Детская городская поликлиника № 5

Медицинский портал — советы лечения и профилактики заболеваний

Железо внутривенно препараты: Лечение препаратами железа взрослых и детей со сниженной функцией почек

Содержание

Феринжект инструкция по применению: показания, противопоказания, побочное действие – описание Ferinject Раствор для в/в введения (29503)

Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000, включая отдельные случаи), частота неизвестна.

Сообщалось о следующих нежелательных реакциях, выявленных в ходе проведения клинических исследований, в рамках которых лекарственный препарат Феринжект® принимали более 8000 пациентов, а также реакциях, сообщения о которых были получены в постмаркетинговый период.

Со стороны иммунной системы: нечасто — гиперчувствительность; редко — анафилактические/анафилактоидные реакции.

Со стороны обмена веществ: часто — гипофосфатемия.

Со стороны нервной системы:

часто — головная боль, головокружение; нечасто — парестезия, искажение вкуса; частота неизвестна — потеря сознания1.

Нарушения психики: редко — тревога2.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — «прилив» крови к лицу, артериальная гипертензия; нечасто — тахикардия, артериальная гипотензия; редко — флебит, обморок2, предобморочное состояние2; частота неизвестна — синдром Коуниса1.

Со стороны дыхательной системы: нечасто — одышка; редко — бронхоспазм2.

Со стороны пищеварительной системы: часто — тошнота; нечасто — рвота, диспепсия, боль в животе, запор, диарея; редко — вздутие живота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — кожный зуд, крапивница, эритема, кожная сыпь3; редко — ангионевротический отек2, бледность2; частота неизвестна — отек лица1.

Со стороны костно-мышечной системы:

нечасто — миалгия, боль в спине, боль в суставах, боль в конечностях, судороги мышц.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — реакции в области инъекции/инфузии4; нечасто — лихорадка, слабость, боль в груди, периферические отеки, озноб; редко — недомогание, гриппоподобное состояние (может возникнуть через промежуток времени, варьирующийся от нескольких часов до нескольких дней)2.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто — повышение активности АЛТ в крови, повышение активности АСТ в крови, повышение активности ГГТ в крови, повышение активности ЛДГ в крови, повышение активности ЩФ в крови.

Наиболее частой нежелательной реакцией является тошнота, встречающаяся у 2.9% пациентов, за которой следуют реакции в месте инъекции/инфузии, гипофосфатемия, головная боль, приливы крови, головокружение и гипертензия. Реакции в месте инъекции/инфузии включают несколько нежелательных реакций, которые по отдельности являются нечастыми или редкими.

Для участников клинических испытаний, которые показали снижение уровня фосфора в сыворотке, минимальные значения были получены примерно через 2 недели, а в большинстве случаев возвращались к исходным значениям через 12 недель после лечения препаратом Феринжект®. Наиболее серьезными нежелательными реакциями являются анафилактоидные/анафилактические реакции, частота встречаемости которых оценивается как редкая (см. раздел «Особые указания»).

1 Нежелательные реакции, которые отмечались исключительно в постмаркетинговый период: частота встречаемости оценивается как редкая.
2 Нежелательные реакции, которые отмечались как в постмаркетинговый период, так и в клинических исследованиях.
3 Включая нежелательные реакции, обозначаемые следующими предпочтительными терминами: кожная сыпь (индивидуальная частота этой нежелательной реакции оценивается как нечастая) и эритематозная сыпь, генерализованная, макулезная, макуло-папулезная, зудящая (индивидуальная частота всех нежелательных реакций оценивается как редкая).

4 Включая, но не ограничиваясь нежелательными реакциями, обозначаемыми следующими предпочтительными терминами: боль в месте введения, гематома, изменение цвета кожи, экстравазация, раздражение, реакция в месте введения (индивидуальная частота всех нежелательных реакций оценивается как нечастая) и парестезия (индивидуальная частота нежелательной реакции оценивается как редкая).

ФАРМАТЕКА » Внутривенные препараты железа в лечении железодефицитной анемии

Показания к внутривенному введению препаратов железа для лечения железодефицитной анемии (ЖДА) включают в себя неэффективность или плохую переносимость пероральных препаратов железа, тяжелую степень анемии, ЖДА в предоперационном периоде, ЖДА при воспалительных заболеваниях кишечника, сопровождающихся нарушением всасывания, также существуют рекомендации комплексной терапии со стимуляторами эритропоэза. В ряде клинических исследований проанализированы результаты внутривенного введения препаратов железа в разных режимах для лечения ЖДА.

По данным экспертов Всемирной организации здравоохранения, в мире анемией страдают около 1,6 млрд человек, или 24,8% от общего населения [1]. Значительная доля случаев анемии связана с дефицитом железа [2], который может быть следствием недостаточного поступления его с пищей, в частности при хроническом алкоголизме, повышенной потребности (детский и подростковый возраст, беременность, послеродовый период), хронической кровопотере, нарушениях всасывания (например, при воспалительных заболеваниях кишечника) [3]. При функциональном дефиците железа, например при лечении стимуляторами эритропоэза, нормальное или даже повышенное общее содержание его в организме оказывается недостаточным на фоне увеличения потребности в железе костного мозга [4]. В регуляции обмена железа принимает участие гепсидин, который синтезируется в печени и подавляет всасывание железа в кишечнике и его высвобождение из депо и макрофагов [5]. Повышение концентрации гепсидина способствует развитию анемии при хронических заболеваниях, нефрогенной анемии с возможной резистентностью к стимуляторам эритропоэза [6].

Анемия встречается у трети женщин репродуктивного возраста, а во время беременности ее частота достигает 23–52% [2]. У женщин железодефицитная анемия (ЖДА) чаще всего развивается при обильных и длительных менструациях (более 5 дней), дисфункциональных маточных кровотечениях, миоме матки [7]. При низком потреблении железа анемия может развиваться даже при относительной небольшой кровопотере [8]. Высокая встречаемость анемии во время беременности отражает значительное увеличение потребности в железе в связи с усилением эритропоэза у женщины и ростом плода [9].

При ЖДА увеличение потребления железа с пищей не позволяет компенсировать его дефицит, т.к. предельное всасывание железа составляет всего 2,5–3 мг/сут [9]. В связи с этим основной метод лечения ЖДА – пероральное или внутривенное введение препаратов железа.

Внутривенные препараты железа и показания к их применению

Для внутривенного введения используют железоуглеводные соединения (карбоксимальтозат, сахарат, глюконат и декстран железа). Углеводная оболочка стабилизирует комплекс и замедляет высвобождение железа в крови. Комплексы с низкой молекулярной массой, такие как глюконат железа, менее стабильны и быстрее высвобождают в плазму железо, которое в свободном виде может катализировать образование реактивных форм кислорода, вызывающих перекисное окисление липидов и повреждение тканей [26]. Значительная часть дозы подобных препаратов выводится через почки в первые 4 часа после приема препарата и не используется для эритропоэза. Недостатком декстрана железа, который обладает высокими молекулярной массой и стабильностью, является повышенный риск аллергических реакций [26].

Карбоксимальтозат железа (Феринжект) представляет собой стабильный высокомолекулярной комплекс, который обеспечивает медленное и физиологичное высвобождение железа. Он обладает меньшим иммуногенным потенциалом и в отличие от сахарата и глюконата железа может вводиться в высокой дозе [10].

В рандомизированном контролируемом исследовании карбоксимальтозат железа сравнивали с декстраном железа у 160 больных ЖДА [11]. По эффективности два препарата существенно не различались, однако реакции гиперчувствительности не были зарегистрированы ни у одного из больных в группе карбоксимальтозата железа и отмечались среди 10,3% больных в группе сравнения (р=0,003). Частота кожных реакций также была достоверно ниже при лечении карбоксимальтозатом железа (7,3 и 24,4% соответственно; р=0,004).

При применении карбоксимальтозата железа 1000 мг железа можно ввести внутривенно капельно в течение 15 минут, в то время как максимальная доза железа в виде сахарата составляет 500 мг и вводится в течение 3,5 часа, а длительность инфузии декстрана железа достигает 6 часов, согласно инструкциям по медицинскому применению. Причем в двух последних случаях перед началом инфузии необходимо ввести пробную дозу. Максимальные рекомендуемые однократные дозы большинства препаратов железа для внутривенного введения ниже таковой карбоксимальтозата железа, поэтому для восполнения запасов железа необходимо многократное их введение, в то время как при применении карбоксимальтоза железа кратность инфузий, соответственно, меньше.

При легкой анемии препараты железа чаще всего назначают внутрь. Основное преимущество пероральных препаратов железа перед внутривенными – удобство применения, хотя оно нивелируется высокой частотой (10–40%) побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ [10]) и необходимостью в длительном лечении. Внутривенное введение препаратов железа позволяет быстро восполнять его запасы в организме для восстановления концентрации гемоглобина (Hb). Данный эффект имеет особое значение при более тяжелой анемии, особенно для пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, а также при предоперационной анемии, когда оперативное вмешательство не может быть отложено [12]. Следует учитывать, что предоперационная анемия (в т.ч. легкая) не только часто встречается в клинической практике, но и ассоциируется с достоверным увеличением риска смерти и других осложнений в течение 30 дней после оперативного вмешательства [13]. По данным систематизированного обзора 24 рандомизированных и 15 нерандомизированных исследований [14], внутривенное введение препаратов железа при предоперационной анемии давало более быстрый и надежный эффект, чем их пероральный прием. Внутривенное введение железа используют пациенты, получающие лечение препаратами, стимулирующими эритропоэз, больные хронической болезнью почек, воспалительными заболеваниями кишечника, злокачественными опухолями [15]. Причиной дефицита железа у онкологических больных могут быть не только кровотечение или нарушение поступления железа при анорексии или после резекции опухолей ЖКТ, но и другие факторы, в частности увеличение секреции гепсидина, который подавляет всасывание железа в кишечнике и его высвобождение из депо и макрофагов [5, 15].

В нескольких рандомизированных клинических исследованиях внутривенное введение препаратов железа позволило увеличить частоту ответа на лечение эпоэтинами у онкологических больных с 25–70 до 68–93% [16], в то время как пероральные препараты для таких больных были малоэффективными или неэффективными. Переход на внутривенное введение препаратов железа показан также больным, для которых лечение пероральными препаратами оказывается малоэффективным или плохо переносится [17].

Сегодня мировым врачебным сообществом обсуждается также возможность применения препаратов железа и при его латентном дефиците, который не сопровождается анемией, но может быть причиной утомляемости. В многоцентровое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование PREFER были включены 290 женщин с утомляемостью (индекс по шкале Piper Fatigue Scale [PFS] score ≥5), дефицитом железа (ферритин <50 мкг/л и степенью насыщения трансферрина <20% или ферритин <15 мкг/л) и нормальным или пограничным уровнем Hb (≥11,5 г/дл), которым однократно вводили карбоксимальтозат железа (1000 мг железа) или физиологический раствор [18]. Утомляемость уменьшилась у 65,3% женщин, получавших карбоксимальтозат железа, и у 52,7% пациенток группы плацебо (р=0,03), а индекс PFS снизился по крайней мере в два раза у 33,3 и 16,4% женщин соответственно (p<0,001). Введение карбоксимальтозата железа привело к более значительному улучшению индексов психического состояния и когнитивной функции. Таким образом, результаты данного исследования показали, что внутривенное введение препарата железа женщинам с дефицитом железа может приводить к уменьшению утомляемости и улучшению показателей качества жизни и когнитивной функции даже в отсутствие анемии. В России на сегодняшний день карбоксимальтозат железа применяется, согласно утвержденной инструкции, только при ЖДА.

Выбор дозы внутривенных препаратов железа

Перед началом лечения внутривенными препаратами железа следует определить оптимальную кумулятивную дозу препарата, которую не следует превышать. Кумулятивную дозу, необходимую для восстановления уровня Hb в крови и восполнения запасов железа в организме, традиционно вычисляют по формуле Ганзони: кумулятивный дефицит железа (мг)=масса тела [кг]×(15-фактический Hb) [г/дл]×2,4+500 [мг] [19]. Для перевода уровня Hb в ммоль/л показатель в г/дл следует умножить на 1,61145 [10]. В инструкциях по применению некоторых препаратов, например Феринжекта, Венофера и Космофера, приведены таблицы, которые позволяют рассчитывать требуемую дозу с учетом фактического содержания Hb и массы тела больного. На практике суммарная доза железа, вводимого внутривенно, обычно составляет около 1000 мг [19]. Фактически некоторым пациентам с ЖДА может потребоваться более высокая суммарная доза на весь курс.

Выраженность дефицита железа у пациентов с ЖДА, которым в клинических исследованиях вводили внутривенные препараты железа, и потенциальная польза увеличения их суммарной дозы были изучены в работе T. Koch и соавт. [19]. Далее мы рассмотрим результаты 7 исследований, в которые включены пациенты с ЖДА различного происхождения, включая женщин с послеродовой анемией или анемией, развившейся после тяжелого маточного кровотечения, пациенты с желудочно-кишечными заболеваниями и нефрогенной анемией [11, 20–25]. Во всех исследованиях применяли карбоксимальтозат железа, который сравнивали с пероральными или другими внутривенными препаратами железа. В двух исследованиях специально изучали эффективность и безопасность карбоксимальтозата железа в более высокой суммарной дозе – 1500 мг. В этих исследованиях пациенты групп сравнения получали стандартную терапию (пероральные или внутривенные препараты железа по выбору исследователей) [24] или внутривенно сахарат железа в дозе 1000 мг [25].

Степень дефицита железа рассчитывали по формуле Ганзони/модифицированной формуле Ганзони. У пациентов с исходной степенью насыщения трансферрина >20% и концентрацией ферритина >50 нг/мл при расчете дефицита железа не учитывали 500 мг, необходимых для восполнения запасов железа [19]. Средние кумулятивные дозы потребления железа в 5 клинических исследованиях потребление карбоксимальтозата железа представлено в табл. 1.

J. Onken и соавт. изучали эффективность и безопасность двух инфузий карбоксимальтозата железа по 750 мг с интервалом в неделю по сравнению с пероральным приемом препарата железа 1011 пациентами с ЖДА различного происхождения, которых разделили на две когорты [24]. Первую когорту составили 507 больных, для которых лечение пероральными препаратами железа в течение 14 дней не привело к существенному росту концентрации Hb (на величину до 10 г/л). В этой когорте сравнивали карбоксмальтозат железа в режиме двукратной инфузии (группа А) и пероральный препарат железа в дозе 325 мг/сут в течение 14 дней (группа В). Через 35 дней концентрация Hb в двух группах увеличилась в среднем на 15,7 и 8,0 г/л соответственно (p=0,001), а доля пациентов, у которых она достигла по крайней мере 120 г/л, составила 57,0 и 29,1% соответственно (р=0,001) (рис. 1). Во вторую когорту были включены 504 пациента, которые не переносили пероральные препараты железа. В этой когорте применяли карбоксимальтозат железа (группа С) или другие внутривенные препараты железа (группа D). Суммарная доза железа в двух группах составила в среднем 1432 и 813 мг соответственно. Средняя концентрация Hb через 35 дней после введения карбоксимальтозата железа в более высокой дозе увеличилась на 29,0 г/л, а при введении других препаратов железа – на 21,6 г/л (р=0,001). Преимущества более высокой дозы железа были показаны и при анализе числа пациентов, достигших концентрации Hb по крайней 120 г/л, их численность составила 50,6 и 24,5% в двух группах соответственно (р=0,001). Таким образом, в этом исследовании было показано, что две инфузии карбоксимальтозата железа по 750 мг с интервалом в одну неделю, – эффективные и безопасные методы лечения ЖДА при недостаточной эффективности или плохой переносимости пероральных препаратов железа.

В исследовании REPAIR-IDA сравнивали эффективность и безопасность внутривенного введения карбоксимальтозата железа (две инфузии по 750 мг с интервалом в неделю) и сахарата железа (до 5 инфузий по 200 мг в течение 14 дней) 2584 больным ЖДА и додиализными стадиями хронической болезни почек (ХБП) [25]. Первичным показателем эффективности было среднее изменение концентрации Hb через 56 дней по сравнению с исходным, а композитной первичной конечной точкой безопасности – частота смертей от любых причин, нефатальных инфаркта миокарда и инсульта, нестабильной стенокардии, хронической сердечной недостаточности, аритмий, эпизодов повышения давления и гипотонии. Суммарная доза железа составила 1464 мг в группе карбоксимальтозата железа и 963 мг в группе сравнения. Исходная концентрация Hb была сопоставимой в двух группах (103,1 и 103,2 г/л соответственно).

Содержание Hb увеличилось в среднем на 11,3 г/л при введении карбоксимальтозата железа в дозе 750 мг двукратно с интервалом в неделю и на 9,2 г/л при введении сахарата железа в суммарной дозе для 5 инъекций – 1000 мг. Доля пациентов, у которых через 56 дней концентрация Hb после введения карбоксимальтозата железа увеличилась более чем на 10 г/л, была выше, чем после введения сахарата железа (48,6 и 41,0%). При этом доля пациентов, которым потребовалось повторное внутривенное введение препарата железа через 56–90 дней, в основной группе была значительно ниже, чем в группе сравнения (5,6 и 11,1% соответственно; p<0,001; рис. 2) [19].

Достоверные преимущества внутривенного введения более высокой дозы препарата железа были выявлены и при анализе числа больных, у которых концентрация Hb в течение 56 дней увеличилась до 110 и 120 г/л или по крайней мере на 10 г/л (табл. 2) [19]. Время до указанных изменений концентрации Hb было короче в группе карбоксимальтозата железа (рис. 3) [19]. Безопасность двух режимов внутривенного введения железа существенно не различалась.

День 56-й был последним в исследовании. По решению исследователя допускалось повторное введение препарата железа с 56-го по 90-й день [19].

Заключение

В клинической практике врачи обычно обсуждают возможность внутривенного введения препаратов железа больным ЖДА при неэффективности или плохой переносимости пероральных препаратов железа, хотя во многих ситуациях внутривенное введение железа является методом выбора. Примером могут служить тяжелая или предоперационная анемии, когда необходимо добиваться прогрессивного увеличения концентрации Hb, чтобы избежать неблагоприятных исходов или не откладывать оперативное вмешательство.

Пероральные препараты железа могут быть недостаточно эффективными в лечении ЖДА у больных воспалительными заболеваниями кишечника, онкологическими заболеваниями и ХБП. Анализ расчетного дефицита железа в клинических исследованиях больных ЖДА показал, что в среднем он может составлять около 1500 мг. Таким образом, общая доза железа, которая нередко не превышает 1000 мг, может оказаться недостаточной для некоторых пациентов с ЖДА. Результаты рандомизированных клинических исследований свидетельствуют о том, что внутривенное введение препарата железа до кумулятивной дозы 1500 мг позволяет добиваться более быстрого значительного повышения концентрации Hb и увеличить срок до повторных инфузий препаратов железа по сравнению с таковыми при введении дозы 1000 мг.

Для введения высоких доз железа может быть использован карбоксимальтозат железа, однократная доза которого может составлять 1000 мг. Соответственно, бóльшую дозу можно вводить путем повторных инфузий препарата с интервалом в одну неделю, в то время как при применении сахарата железа для введения аналогичной дозы потребуется большее число инфузий.

  1. Worldwide prevalence of anaemia 1993–2005.WHO global database of anaemia. Edited by de B. Benoist, et al. World Health Organisation. 2008.
  2. Iron deficiency anaemia: assessment, prevention, and control. A guide for programme managers. Geneva, World Health Organization, 2001 (WHO/NHD/01.3).
  3. Авдеев В.Г., Моисеев С.В. Анемия при болезни Крона. Клин фармакол тер. 2013;22(1):10–5.
  4. Goodnough L.T. Iron deficiency syndromes and iron-restricted erythropoiesis. Transfusion (Paris) 2012;52(7):1584–92.
  5. Coyne D. Hepcidin: clinical utility as a diagnostic tool and therapeutic target. Kidney Int., 2011;80(3):240–44.
  6. Милованов Ю.С., Милованова Л.Ю., Козловская Л.В. Нефрогенная анемия: патогенез, прогностическое значение, принципы лечения. Клин. нефрол. 2010;6:7–18.
  7. Серов В.Н., Дубровина Н.В., Балушкина А.А. Железодефицитная анемия в гинекологической практике: основные принципы лечения. РМЖ, Мать и дитя. Акушерство и гинекология. 2011;1:1–4.
  8. Виноградова М.А. Карбоксимальтозат железа в лечении анемии в акушерско-гинекологической практике. Клин. фармакол. тер. 2014;23(4):36–40.
  9. Серов В.Н. Анемия при беременности. Клин. фармакол. тер. 2005;14(2):78–83.
  10. Моисеев С.В. Железа карбоксимальтозат (Феринжект) – новый внутривенный препарат для лечения железодефицитной анемии. Клин. Фармакол. тер. 2012;21(2):48–53.
  11. Hussain I., Bhoyroo J., Butcher A., Koch T.A., He A., Bregman D.B. Direct comparison of the safety and efficacy of ferric carboxymaltose versus iron dextran in patients with iron deficiency anemia. Anemia. 2013;2013:169107.
  12. Рогачевский О.В., Моисеев С.В. Клиническое значение и лечение анемии в предоперационном периоде. Клин. Фармакол. тер. 2014;23(2):55–60.
  13. Musallam K.M., Tamim H.M., Richards T., Spahn D.R., Rosendaal F.R., Habbal A., Khreiss M., Dahdaleh F.S., Khavandi K., Sfeir P.M., Soweid A., Hoballah J.J., Taher A.T., Jamali F.R. Preoperative anaemia and postoperative outcomes in non-cardiac surgery: a retrospective cohort study. Lancet. 2011;378:1396–407.
  14. Lin D.M., Lin E.S., Tran M.H. Efficacy and safety of erythropoietin and intravenous iron in perioperative blood management: a systematic review. Transfus. Med. Rev. 2013;27(4):221–34.
  15. Auerbach M., Ballard H., Glaspy J. Clinical update: intravenous iron for anaemia. Lancet. 2007;369:1502–4.
  16. Hedenus M., Birgegхrd G. The role of iron supplementation during epoietin treatment for cancer-related anemia. Med. Oncol. 2009;26(1):105–15.
  17. Crichton R., Danielson B., Geisser P. Iron therapy with special emphasis on intravenous administration. 4th edition. London, Boston: International Medical Publishers. 2008.
  18. Favrat B., Balck K., Breymann C., Hedenus M., Keller T., Mezzacasa A., Gasche C. Evaluation of a single dose of ferric carboxymaltose in fatigued, iron-deficient women – PREFER a randomized, placebo-controlled study. PLoS One. 2014;9(4):e94217.
  19. Koch T.A., Myers J., Goodnough L.T. Intravenous iron therapy in patients with iron deficiency anemia: sosing considerations. Anemia. 2015;http://dx.doi.org/10.1155/2015/763576.
  20. Van Wyck D.B., Martens M.G., Seid M., Baker J.B., Mangione A. Intravenous ferric carboxymaltose compared with oral iron in the treatment of postpartum anemia: a randomized controlled trial. Obstetrics Gynecol. 2007;110(2):267–78.
  21. Van Wyck D.B., Mangione A., Morrison J., Hadley P.E., Jehle J.A., Goodnough L.T. Large-dose intravenous ferric carboxymaltose injection for iron deficiency anemia in heavy uterine bleeding: a randomized, controlled trial. Transfusion. 2009;49(12):2719–28.
  22. Seid M.H., Derman R.J., Baker J.B., Banach W., Goldberg C., Rogers R. Ferric carboxymaltose injection in the treatment of postpartum iron deficiency anemia: a randomized controlled clinical trial. Am. J. Obstet. Gynecol. 2008;199(4):435.e1–7.
  23. Barish C.F., Koch T., Butcher A., Morris D., Bregman D.B. Safety and efficacy of intravenous ferric carboxymaltose (750 mg) in the treatment of iron deficiency anemia: two randomized, controlled trials. Anemia. 2012;2012:172104.
  24. Onken J.E., Bregman D.B., Harrington R.A., Morris D., Acs P., Akright B., Barish C., Bhaskar B.S., Smith-Nguyen G.N., Butcher A., Koch T.A., Goodnough L.T. A multicenter, randomized, active-controlled study to investigate the efficacy and safety of intravenous ferric carboxymaltose in patients with iron deficiency anemia. Transfusion. 2014;54(2):306–15.
  25. Onken J.E., Bregman D.B., Harrington R.A., Morris D., Buerkert J., Hamerski D., Iftikhar H., Mangoo-Karim R., Martin E.R., Martinez C.O., Newman G.E., Qunibi W.Y., Ross D.L., Singh B., Smith M.T., Butcher A., Koch T.A., Goodnough L.T. Ferric carboxymaltose in patients with iron-deficiency anemia and impaired renal function: the REPAIR-IDA trial. Nephrology. 2014;29(4):833–42.
  26. Horl W.H., Vanrenterghem Y., Aljama P., et al. OPTA-therapy with iron and erythropoiesis-stimulating agents in chronic kidney disease. Nephrology Dialysis Transplantation. 2007;22(Suppl. 3):2–6.

С.В. Моисеев – д.м.н., проф. кафедры внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России, проф. кафедры внутренних болезней ФФМ МГУ им. М.В. Ломоносова, Москва; e-mail: [email protected]

Клинико-биохимические особенности некоторых комплексов железа для внутривенного введения | Абашин

1. Сельчук В.Ю., Чистяков С.С., Толокнов Б.О. и др. Железодефицитная анемия: современное состояние проблемы. Русский мед журн 2012;17:1–7.

2. Jahn M.R., Andreasen H.B., Fütterer S. et al. A comparative study of the physicochemical properties of iron isomaltoside 1000 (MonoFer®), a new intravenous iron preparation and its clinical implications. Euro J Pharm Biopharm 2011;78:480–91.

3. Crichton R.R., Danielson B.G., Geisser P. Iron therapy with special emphasis on intravenous administration, 3rd ed. Bremen: UNI-MED Verlag, Germany, 2005. P. 83.

4. Моисеев С.В. Железа карбоксимальтозат (Феринжект®) – новый внутривенный препарат для лечения железодефицитной анемии. Клин фармакол и терап 2012;21(2):2–7.

5. Преображенская М.Е. Декстраны и декстраназы. Успехи биологической химии, т. 16. М., 1975. С. 214–235.

6. Bailie G.R., Clark J.A., Lane C.E., Lane P.L. Hypersensitivity reactions and deaths associated with intravenous iron preparations. Nephrol Dial Transplant 2005;20:1443–9. 7. Павлов А.Д., Моршакова Е.Ф., Румянцев А.Г. Эритропоэз, эритропоэтин, железо. Молекулярные и клинические аспекты. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011.

7. Richter A.W., Hedin H.I. Dextran hypersensitivity. Immunol Today 1982;3:132–8.

8. Ljungström K.G., Renck H., Hedin H. et al. Hapten inhibition and dexrtan anaphylaxis Anesthesia 1988;3:729–33.

9. Neiser S., Wilhelm M., Schwarz K. et al. Assessment of dextran antigenicity of intravenous iron products by an immunodiffusion assay. Port J Nephrol Hypert 2011;25(3):219–24.

10. Инструкция по применению препарата КосмоФер®.

11. McCarthy J.T., Regnier C.E., Loebertmann C.L., Bergstralh E.J. Adverse events in chronic hemodialysis patients receiving intravenous iron dextran – a comparison of two products. Am J Nephrol 2000;20:455–62.

12. Fletes R. Lazarus J.M., Gage J., Chertow G.M. Suspected iron dextran-related adverse drug events in hemodialysis patients. Am J Kidney Dis 2001;37:743–9.

13. Chertow G.M., Mason P.D., Vaage-Nilsen O., Ahlmen J. On the relative safety of parenteral iron formulations. Nephrol Dialys Transplant 2004;19:1571–5.

14. Chertow G.M., Mason P.D., Vaage-Nilsen O., Ahlmen J. Update on adverse drug events associated with parenteral iron. Nephrol Dialys Transplant 2006;21:378–82.

15. Инструкция по медицинскому применению препарата Феринжект®.

16. Geisser Р. The pharmacology and safety profile of ferric carboxymaltose (Ferinject®): structure/reactivity relationships of iron preparations. Port J Nephrol Hypert 2009;23(1):11–6.

17. Инструкция по медицинскому применению препарата МоноФер®.

18. Richter W. Minimal molecular size of dextran required to elicit heterologous passive cutaneous anaphylaxis in guinea pigs. Int Arch Allergy 1972;43:252–68.

19. Messmer K. Risiken der Infusion kolloidaler Losungen. Infusionsther Transfusionsmed 1993;20:284–5.

20. Richter W., Hedin H., Ring J. et al. Anaphylaktoide Reaktionen nac Dextran. Allergologie 1980;3:51–8.

21. Allhoff T., Lenhart F.P. Schwere dextraninduzierte anaphaylaktische/ anaphylaktoide Reaktion (DIAR) trotz Haptenprophylaxe. Infusionsther Transfusion med 1993;20:301–6.

Лечение железодефицитной анемии одной инъекцией

Железо является одним из важнейших элементов в организме человека и входит в состав многих субстратов и ферментов, отвечающих за транспорт кислорода к клеткам, функционирование дыхательной цепи митохондрий, окислительно-восстановительные клеточные реакции, антиоксидантную защиту, функционирование нервной и иммунной систем.  

Около двух милиардов человек в мире страдают анемией, при этом скрытый дефицит железа, предшествующий железодефицитной анемии,  наблюдается почти у половины женщин детородного возраста.  Большую роль в развитии железодефицитного состояния у женщин играют повторные беременности и гинекологическая патология: миома матки, эндометриоз тела матки и нарушения менструального цикла.  Особенно важно корректировать уровень железа при железодефицитной анемии перед предстоящим оперативным вмешательством, например, перед кесаревым сечением или удалением миоматозного узла, при планировании беременности.

Лечение железодефицитной анемии заключается в назначении диеты  с повышенным содержанием пищевого железа, а также препаратов железа, которые могут поступать в организм как через желудочно-кишечный тракт, так и путем внутримышечных или внутривенных инъекций. К сожалению, коррекция железодефицитной анемии только диетой не приносит желаемого повышения уровня железа, а препараты железа, поступающие через желудочно-кишечный тракт, плохо переносятся 80% пациенток. Плохая переносимость, как правило, выражается в диспептических явлениях из-за способности раздражать слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта, темном окрашивании зубов, металлическом привкусе во рту, снижении эффективности при  взаимодействии с другими лекарственными препаратами.

              

Выход из этой ситуации есть!

Современные внутривенные препараты железа, такие, как Феринжект и Монофер, безопасны, эффективны, удобны, так как применяются однократно и не требуют сочетания с пероральными препаратами железа.  Их применение разрешено при беременности и внесено в протоколы ведения железодефицитной анемии у будущих мам. Но эти препараты могут быть использованы для лечения железодефицитной анемии у пациентов любого возраста, как у женщин, так и у мужчин. Феринжект и Монофер приводят к быстрому  повышению концентрации гемоглобина и пополнению запасов железа в организме за счет максимальной однократной дозы, при этом частота побочных реакций составляет менее 0,5%. Длительная циркуляция в кровотоке препарата, высвобождающего железо, способствует физиологическому повышению уровня микроэлемента и поддержанию его на оптимальном уровне в течение нескольких месяцев. 

 

Велферрум раствор для инъекций, внутривенно 20мг/мл 5мл №5 (Железа (III) гидроксид сахарозный комплекс)

Железа [III] гидроксид сахарозный комплекс применяется для лечения железодефицитных состояний в следующих случаях: — при необходимости быстрого восполнения железа; — у больных, которые не переносят пероральные препараты железа или не соблюдают режим лечения; — при наличии активных воспалительных заболеваний кишечника, когда пероральные препараты железа неэффективны.

Применение препарата Железа [III] гидроксид сахарозный комплекс противопоказано в случае, если: — анемия не связана с дефицитом железа; — имеются признаки перегрузки железом (гемосидероз, гемохроматоз) или нарушение процесса его утилизации; — имеется повышенная чувствительность к препарату Железа [III] гидроксид сахарозный комплекс или его компонентам; — I триместр беременности. С осторожностью: Больным бронхиальной астмой, экземой, поливалентной аллергией, аллергическими реакциями на иные парентеральные препараты железа и лицам, имеющим низкую железо-связывающую способность сыворотки и/или дефицит фолиевой кислоты Железа [III] гидроксид сахарозный комплекс нужно назначать с осторожностью. Также осторожность требуется при введении препаратов железа пациентам с печеночной недостаточностью, с острыми или хроническими инфекционными заболеваниями и лицам, у которых повышены показатели ферритина сыворотки крови в связи с тем, что парентерально вводимое железо может оказывать неблагоприятное действие при наличии бактериальной или вирусной инфекции. Применение при беременности и в период грудного вскармливания Ограниченный опыт применения препарата Железа [III] гидроксид сахарозный комплекс у беременных пациенток показал отсутствие нежелательного влияния сахарата железа на течение беременности и здоровье плода/новорожденного. До настоящего времени не проводилось хорошо контролируемых исследований у беременных женщин. Результаты исследований репродукции у животных не выявили прямых или опосредованных вредных воздействий на развитие эмбриона/плода, роды или постнатальное развитие. Тем не менее, требуется оценка соотношения риск/польза. Поступление неметаболизированного сахарата железа в грудное молоко маловероятно. Таким образом, Железа [III] гидроксид сахарозный комплекс не представляет опасности для младенцев, находящихся на грудном вскармливании.

Действующее вещество: концентрат железа [III] гидроксида сахарозного комплекса — 2678,57 мг, эквивалентно содержанию железа — 100 мг. Форма выпуска: раствор для внутривенного введения 20мг/мл в ампулах по 5мл №5.

Введение: Железа [III] гидроксид сахарозный комплекс вводится только внутривенно — медленно струйно или капельно, а также в венозный участок диализной системы и не предназначен для внутримышечного введения. Недопустимо одномоментное введение полной терапевтической дозы препарата. Перед введением первой терапевтической дозы, необходимо назначить тест-дозу. Если в течение периода наблюдения возникли явления непереносимости, введение препарата следует немедленно прекратить. Перед вскрытием ампулы нужно осмотреть на наличие возможного осадка и повреждений. Можно использовать только коричневый раствор без осадка. Капельное введение: Железа [III] гидроксид сахарозный комплекс предпочтительнее вводить в ходе капельной инфузии для того, чтобы уменьшить риск выраженного снижения артериального давления (АД) и опасность попадания раствора в околовенозное пространство. Непосредственно перед инфузией препарат Железа [III] гидроксид сахарозный комплекс нужно развести 0,9% раствором натрия хлорида в соотношении 1:20 [например, 1 мл (20 мг железа) в 20 мл 0,9% раствора натрия хлорида]. Полученный раствор вводится со следующей скоростью: 100 мг железа — не менее чем за 15 мин; 200 мг железа — в течение 30 мин; 300 мг железа — в течение 1,5 ч; 400 мг железа — в течение 2,5 ч; 500 мг железа — в течение 3,5 ч. Введение максимально переносимой разовой дозы, составляющей 7 мг железа/кг массы тела, следует производить в течение минимум 3,5 ч, независимо от общей дозы препарата. Перед первым капельным введением терапевтической дозы препарата Железа [III] гидроксид сахарозный комплекс необходимо ввести тест-дозу: 20 мг железа взрослым и детям с массой тела более 14 кг и половину дневной дозы (1,5 мг железа/кг) детям, имеющим массу тела менее 14 кг, в течение 15 мин. При отсутствии нежелательных явлений, оставшуюся часть раствора следует вводить с рекомендованной скоростью. Струйное введение: препарат Железа [III] гидроксид сахарозный комплекс также можно вводить в виде неразведенного раствора внутривенно медленно, со скоростью (норма) 1 мл препарата Железа [III] гидроксид сахарозный комплекс (20 мг железа) в одну минуту (5 мл препарата Железа [III] гидроксид сахарозный комплекс (100 мг железа) вводится минимум за 5 мин). Максимальный объем не должен превышать 10 мл препарата Железа [III] гидроксид сахарозный комплекс (200 мг железа) за одну инъекцию. Перед первым струйным введением терапевтической дозы препарата Железа [III] гидроксид сахарозный комплекс, следует назначить тест-дозу: 1 мл препарата Железа [III] гидроксид сахарозный комплекс (20 мг железа) взрослым и детям с массой тела более 14 кг, и половину дневной дозы (1,5 мг железа/кг) детям, имеющим массу тела менее 14 кг в течение 1-2 мин. При отсутствии нежелательных явлений в течение последующих 15 мин наблюдения оставшуюся часть раствора следует вводить с рекомендованной скоростью. После инъекции больному рекомендуется на некоторое время зафиксировать руку в вытянутом положении. Введение в диализную систему: Железа [III] гидроксид сахарозный комплекс возможно вводить непосредственно в венозный участок диализной системы, строго соблюдая правила, описанные для внутривенной инъекции. Расчет дозы: Доза рассчитывается индивидуально в соответствии с общим дефицитом железа в организме по формуле: Общий дефицит железа (мг) = масса тела (кг) х (нормальный уровень Нb — Нb больного) (г/л) х 0,24* + депонированное железо (мг). Для больных с массой тела менее 35 кг: нормальный уровень Нb = 130 г/л, количество депонированного железа = 15 мг/кг массы тела. Для больных с массой тела более 35 кг: нормальный уровень Нb = 150 г/л, количество депонированного железа = 500 мг. *Коэффициент 0,24 = 0,0034 х 0,07 х 1000 (Содержание железа в Нb =0,34%; Объем крови = 7% от массы тела; коэффициент 1000 = перевод «г» в «мг»). Общий объем препарата Железа [III] гидроксид сахарозный комплекс, который необходимо ввести (в мл) = Общий дефицит железа (мг)/ 20 мг/мл Масса тела Кумулятивная терапевтическая доза препарата Велферрум для введения: кг Нb 60 г/л Нb 75г/л Нb 90 г/л Нb 105 г/л мг Fe мл мг Fe мл мг Fe мл мг Fe мл 5 160 8 140 7 120 6 100 5 10 320 16 280 14 240 12 220 11 15 480 24 420 21 380 19 320 16 20 640 32 560 28 500 25 420 21 25 800 40 700 35 620 31 520 26 30 960 48 840 42 740 37 640 32 35 1260 63 1140 57 1000 50 880 44 40 1360 68 1220 61 1080 54 940 47 45 1480 74 1320 66 1140 57 980 49 50 1580 79 1400 70 1220 61 1040 52 55 1680 84 1500 75 1300 65 1100 55 60 1800 90 1580 79 1360 68 1140 57 65 1900 95 1680 84 1440 72 1200 60 70 2020 101 1760 88 1500 75 1260 63 75 2120 106 1860 93 1580 79 1320 66 80 2220 111 1940 97 1660 83 1360 68 85 2340 117 2040 102 1720 86 1420 71 90 2440 122 2120 106 1800 90 1480 74 В случае, когда общая терапевтическая доза превышает максимальную допустимую разовую дозу, рекомендуется дробное введение препарата. Если спустя 1-2 недели после начала лечения препаратом Железа [III] гидроксид сахарозный комплекс не происходит улучшения гематологических показателей, необходимо пересмотреть первоначальный диагноз Расчет дозы для восполнения дефицита железа после кровопотери или сдачи аутологичной крови: Доза препарата Велферрум, необходимая для компенсации дефицита железа, подсчитывается по следующей формуле: Если количество потерянной крови известно: внутривенное введение 200 мг железа (= 10 мл препарата Железа [III] гидроксид сахарозный комплекс) приводит к такому же повышению концентрации Hb, как и переливание 1 единицы крови (= 400 мл. с концентрацией Hb 150 г/л). Количество железа, которое необходимо восполнить (мг) = количество единиц потерянной крови х 200 или Необходимый объем препарата Железа [III] гидроксид сахарозный комплекс (мл) = количество единиц потерянной крови х 10 При снижении Hb: используйте предыдущую формулу при условии, что депо железа пополнять не требуется. Количество железа, которое нужно восполнить [мг] = масса тела [кг] х 0,24 х (нормальный уровень Hb — уровень Hb больного) (г/л), Например, масса тела 60 кг, дефицит Hb= 10 г/л => необходимое количество железа в 150 мг => необходимый объем препарата Велферрум = 7,5 мл Стандартная дозировка: Взрослые и пожилые больные: 5-10 мл Железа [III] гидроксид сахарозный комплекс (100-200 мг железа) 1-3 раза в неделю в зависимости от уровня гемоглобина. Дети: Имеются лишь ограниченные данные о применении препарата у детей до 3 лет. Рекомендуемая доза для детей остальных возрастных групп — не более 0,15 мл, препарата Железа [III] гидроксид сахарозный комплекс (3 мг железа) на кг массы тела 1-3 раза в неделю в зависимости от уровня гемоглобина. Максимально переносимая разовая доза: Взрослые и пожилые больные: — Для струйного введения: 10 мл препарата Железа [III] гидроксид сахарозный комплекс (200 мг железа), продолжительность введения не менее 10 мин. — Для капельного введения: в зависимости от показаний разовая доза может достигать 500 мг железа. Максимально допустимая разовая доза составляет 7 мг железа на кг массы тела и вводится один раз в неделю, но она не должна превышать 500 мг железа. Время введения препарата и способ разведения смотрите в разделе «Способы применения и дозы».

Особые указания: Железа [III] гидроксид сахарозный комплекс должен назначаться только тем больным, у которых диагноз анемии подтвержден соответствующими лабораторными данными (например, результатами определения ферритина сыворотки или уровня гемоглобина и гематокрита, количества эритроцитов и их параметров — среднего объема эритроцита, среднего содержания гемоглобина в эритроците или средней концентрации гемоглобина в эритроците). Внутривенные препараты железа могут вызывать аллергические или анафилактоидные реакции, которые могут быть потенциально опасными для жизни. Следует строго соблюдать скорость введения препарата Велферрум (при быстром введении препарата может снижаться артериальное давление). Более высокая частота развития нежелательных побочных явлений (в особенности — снижения АД), которые также могут быть и тяжелыми, ассоциируется с увеличением дозы. Таким образом, время введения препарата, приводимое в разделе «Способы применения и дозы», должно строго соблюдаться, даже если пациент не получает препарат в максимально переносимой разовой дозе. Исследования, проведенные у пациентов, имеющих реакции повышенной чувствительности к декстрану железа, показали отсутствие осложнений на фоне лечения препаратами железа [III] гидроксид сахарозного комплекса. Срок хранения после первого вскрытия контейнера: С микробиологической точки зрения, препарат следует использовать незамедлительно. Влияние на способность к управлению транспортными средствами и обслуживанию движущихся механизмов Маловероятно, что препарат Железа [III] гидроксид сахарозный комплекс может оказывать нежелательное действие на способность к вождению автомобиля и работе с механизмами. Однако при развитии таких симптомов, как головокружение, спутанное сознание или полуобморочное состояние, пациенты не должны управлять транспортными средствами или механизмами до исчезновения этих симптомов. Хранить при температуре не выше 25 °С, в недоступном для детей месте. Взаимодействие с другими препаратами: Железа [III] гидроксид сахарозный комплекс не должен назначаться одновременно с лекарственными формами железа для приема внутрь, так как способствует уменьшению всасывания железа из желудочно-кишечного тракта. Лечение пероральными препаратами железа можно начинать не ранее, чем через 5 дней после последней инъекции. Препарат Железа [III] гидроксид сахарозный комплекс можно смешивать в одном шприце только со стерильным 0,9 % раствором натрия хлорида. Несовместим с другими растворами для внутривенного введения и терапевтическими препаратами из-за риска преципитации и/или иного фармацевтического взаимодействия. Совместимость с контейнерами из других материалов (полиэтилен и поливинилхлорид), за исключением стекла, не изучена. Побочные эффекты: Наиболее часто регистрируемыми нежелательными лекарственными реакциями при применении препаратов железа [III] гидроксид сахарозного комплекса являлись изменение вкусовых ощущений, снижение АД, пирексия и озноб, реакции в месте инъекции и тошнота. Очень частые (>1/10), частые (>1/100 и 1/1000 и 1/10000 и

Анна Солощенко: Железодефицит и железодефицитная анемия

На прошлой неделе мы говорили про сердцебиение и его причины – частый симптом при обращении к врачу. Наиболее распространенной причиной сердцебиения ,а также других неприятных симптомов – слабости, утомляемости, снижения толерантности к физической нагрузке, — является железодефицитная анемия или латентный дефицит железа. Что это за состояния? 

Железодефицитная анемия – это самое выраженное проявление нехватки железа в организме, когда огранизм уже не может его самостоятельно компенсировать, вытаскивая железо из так называемых депо, т.е. запасов железа в нашем теле. В таких ситуациях снижается гемоглобин и количество “красных” кровяных телец (эритроцитов), которые разносят ко всем нашим органам и клеткам жизненно необходимый им кислород. Если дефицит железа настолько выражен, что проявляется анемией, то страдают все органы и системы, поэтому лучше решать проблему на более ранних стадиях, т.е. на этапах латентного (скрытого, без падения гемоглобина) дефицита железа.

Подписывайтесь на новости “КиевVласть”

 

Каковы причины нехватки железа в организме? Их можно разделить на две группы. 

1) Недостаточное поступление железа

2) Чрезмерные потери этого важного микроэлемента

Причиной нехватки поступления железа в наш организм может быть как особенности питания (вегетарианство, небольшие порции красных сортов мяса в рационе), так и плохое всасывание микроэлемента в желудочно-кишечном тракте (например, при хроническом гастрите). Куда может “теряться” железо? Потери происходят при острой или хронической кровопотере (например, при язвенной болезни, геморрое, нарушениях менструального цикла), выраженных хронических воспалениях или даже злокачественных опухолях. Именно поэтому так важно вовремя обратиться к грамотному врачу для определения причины железодефицита.

После правильной постановки диагноза мы, конечно же, лечим причину нехватки железа и параллельно восполняем дефицит. Для последнего рекомендуется правильное питание (употребление в пищу “красных” сортов мяса) и препараты железа. Важно понимать, что железо из продуктов растительного происхождения (яблоки, гранатовый сок) всасывается в нашем кишечнике только на 20 процентов, поэтому лечить ими железодефицит неправильно и опасно (быстрее можно заработать гастрит или язву). Поэтому рекомендуем говядину. К примеру, чтобы восполнить суточный дефицит железа, нам нужно скушать 300 гр. говядины или мешок яблок. 

Вы не можете или не хотите съедать столько мяса? Это не проблема, так современная фармакологическая индустрия выпускает достаточное количество качественных препаратов железа, про которые я вам сейчас немного расскажу. Но в начале я хочу поставить акцент на том, что я против самолечения и категорически за то, чтобы каждый пациент в условиях современной медицины неустанно искал “своего” врача, которому можно доверить свое здоровье. Поэтому этот короткий экскурс в фармакологию лечения железодефицита я составляю для того, чтобы разобраться, а не лечиться самим. Ведь у врача иногда просто не хватает времени разложить все “по полочкам” и подробно объяснить что и почему.

Итак, на сегодняшний день существует два способа введения препаратов железа – пероральный (через рот) или внутривенный. Вводить железо внутримышечно нельзя! Это неэффективно и практически всегда имеет побочное действие. Внутривенно железо вводиться в двух случаях – в критических ситуациях, когда дефицит привел к тяжелой анемии, которая угрожает жизни, и нужно очень быстро его пополнить. Или когда из-за заболеваний желудочно-кишечного тракта железо просто не всасывается. Но и в последнем случае можно обойтись иногда без капельниц, так существует препарат, который всасывается в ротовой полости(о нем ниже). 

Итак, если мы с пациентом остановили свой выбор на пероральном препарате железа для пополнения его дефицита, мы должны обсудить, что препараты эти делятся на две группы – двухвалентное или трехвалентное железо. Зачем пациенту эта биохимия? А для того, чтобы не бросить лечение на полпути, ведь прием препаратов железа часто сопровождается диспептическими явлениями (боли в животе, запоры, поносы, вздутие). Иногда с этим можно справиться с помощью коррекции режима приема, например, разделив суточную дозу на несколько приемов. А иногда нужно менять группу. Почему я это так подробно объясняю? Потому что многие пациенты приходят с уже запущенными стадиями железодефицита и с порога говорят, что им уже назначали эти препараты, но они не смогли их принимать. Думаю, что просто не все объяснили. 

Так вот, препараты железа делятся на такие группы:

1) Двухвалентное железо (сорбифер, актиферрин, тардиферон, тотема). Препараты более эффективны, но в то же время при их применении чаще развиваются нежелательные явления такие как запоры, поносы, вздутие, потемнение зубов и боли в животе. Если это все же произошло, переходим на прием второй группы.

2) Трехвалентное железо (феррум-лек, мальтофер). При применении этой группы побочные эффекты встречаются реже и менее выражены, но иногда они требуют более длительного приема. Последний также хорош тем, что выпускается в жевательных таблетках и его можно применять при нарушениях всасывания железа.

Последнее, что нужно сказать в этой непростой теме – это лабораторный контроль. Акцентирую внимание на 3-х основных показателях. 

1) Гемоглобин (ниже 110 г\л) снижается при уже выраженном и длительном дефиците, а повышается первым, но его нормализация не говорит, что можно отменять прием препаратов. Важно запомнить, что, если вы контролируете только гемоглобин, то принимайте препараты железа до нормализации гемоглобина и еще 3 месяца! Иначе через несколько месяцев все повторится. 

2) Железо – отображает наличие железа в сыворотке крови. Снижается при железодефицитах средней степени выраженности, следующая стадия – уже наступление анемии.

3) Ферритин – отображает наличие депо, запасов железа в организме, показатель первый снижается при дефиците, т.е. самый ранний маркер, и последний нормализуется при лечении. Правильно прекращать прием препаратов только тогда, когда наполнятся наши депо, т.е. после нормализации ферритина.

Читайте: 

Сердцебиение – один из самых частых симптомов, с которым приходят на прием к кардиологу

Что мы можем сделать, чтобы не заболеть сердечно-сосудистыми заболеваниями?

Анна Солощенко, врач-кардиолог высшей категории в Александровской клинической больнице и клинике «Инго»

Источник

КиевVласть

показания и противопоказания, состав и дозировка – АптекаМос

Способ применения и дозировка Аргеферр раствор для внутривенных инъекций 20 мг/мл 5мл

Введение: Аргеферр вводится только внутривенно (медленно струйно или капельно), а также в венозный участок диализной системы, и не предназначен для внутримышечного введения. Недопустимо одномоментное введение полной терапевтической дозы препарата. Перед введением первой терапевтической дозы необходимо ввести тест-дозу. Если в течение периода наблюдения возникли явления непереносимости, введение препарата следует немедленно прекратить. Перед вскрытием ампулы необходимо осмотреть на наличие осадка и повреждения. Можно использовать только коричневый раствор без осадка. Капельное введение: Аргеферр предпочтительнее вводить при помощи капельной инфузии для того, чтобы уменьшить риск выраженного снижения артериального давления и опасность попадания раствора в околовенозное пространство. Непосредственно перед инфузией препарат Аргеферр нужно развести 0,9 % раствором натрия хлорида в соотношении 1:20 [например, 1 мл (20 мг железа) в 20 мл 0,9 % раствора натрия хлорида]. Полученный раствор вводится со следующей скоростью: 100 мг железа — не менее чем за 15 минут; 200 мг железа — в течение 30 минут; 300 мг железа — в течение 1,5 часов; 400 мг железа — в течение 2,5 часов; 500 мг железа — в течение 3,5 часов. Введение максимально переносимой разовой дозы, составляющей 7 мг железа/кг массы тела, следует производить в течение минимум 3,5 часов, независимо от общей дозы препарата. Перед первым капельным введением терапевтической дозы препарата необходимо ввести тест-дозу: 1 мл препарата (20 мг) железа взрослым и детям с массой тела более 14 кг и половину дневной дозы (1,5 мг железа/кг) детям, имеющим массу тела менее 14 кг, в течение 15 минут. При отсутствии нежелательных явлений, оставшуюся часть раствора следует вводить с рекомендованной скоростью. Струйное введение: Препарат Аргеферр также можно вводить в виде неразведенного раствора внутривенно медленно, со скоростью 1 мл препарата Аргеферр (20 мг железа) в минуту (например, 5 мл препарата Аргеферр (100 мг железа) вводится в течение 5 минут). Максимальный объем не должен превышать 10 мл препарата Аргеферр (200 мг железа) за одну инъекцию. После инъекции больному рекомендуется на некоторое время зафиксировать руку в вытянутом положении. Перед первым струйным введением терапевтической дозы препарата Аргеферр, следует ввести тест-дозу: 1 мл препарата Аргеферр (20 мг железа) взрослым и детям с массой тела более 14 кг, и половину дневной дозы (1,5 мг железа/кг) детям, имеющим массу тела менее 14 кг в течение 1 -2 минут. При отсутствии нежелательных явлений в течение последующих 15 минут наблюдения, оставшуюся часть раствора следует вводить с рекомендованной скоростью. После инъекции, больному рекомендуется на некоторое время зафиксировать руку в вытянутом положении. Аргеферр возможно вводить непосредственно в венозный участок диализной системы, строго соблюдая правила, описанные для внутривенной инъекции. Доза рассчитывается индивидуально в соответствии с общим дефицитом железа в организме, по формуле: Общий дефицит железа (мг) — масса тела (кг) х (Hb в норме — Hb больного) (г/л) х 0,24 + депонированное железо (мг). Коэффициент 0,24 = 0,0034 х 0,07 х 1000 (содержание железа в гемоглобине = 0,34%; объем крови = 7 % от массы тела; коэффициент 1000 = перевод «г» в «мг»). Для больных с массой тела менее 35 кг: Hbв норме = 130 г/л, количество депонированного железа = 15 мг/кг массы тела. Для больных с массой тела более 35 кг: Hb в норме =150 г/л, количество депонированного железа = 500 мг. Общий объем (кумулятивная терапевтическая доза) препарата Аргеферр, который необходимо ввести (в мл) для восполнения дефицита железа в организме, равен: общий дефицит железа (мг)/20 мг/мл. Данные отображены следующим образом: уровень гемоглобина (Hb)- масса тела (кг)/дефицит железа (мг)/объем препарата Аргеферр (мл), соответственно: Hb 60 г/л – 5/160/8; 10/320/16; 15/480/24; 20/640/32; 25/800/40; 30/960/48; 35/1260/63; 40/1360/68; 45/1480/74; 50/1580/79; 55/1680/84; 60/1800/90; 65/1900/95; 70/2020/101; 75/2120/106; 80/2220/111; 85/2340/117; 90/2440/122. Hb 75 г/л – 5/140/7; 10/280/14; 15/420/21; 20/560/28; 25/700/35; 30/840/42; 35/1140/57; 40/1220/61; 45/1320/66; 50/1400/70; 55/1500/75; 60/1580/79; 65/1680/84; 70/1760/88; 75/1860/93; 80/1940/97; 85/2040/102; 90/2120/106. Hb 90 г/л – 5/120/6; 10/240/12; 15/380/19; 20/500/25; 25/620/31; 30/740/37; 35/1000/50; 40/1080/54; 45/1140/57; 50/1220/61; 55/1300/65; 60/1360/68; 65/1440/72; 70/1500/75; 75/1580/79; 80/1660/83; 85/1720/86; 90/1800/90. Hb 105 г/л – 5/100/5; 10/20/11; 15/320/16; 20/420/21; 25/520/26; 30/640/32; 35/880/44; 40/940/47; 45/980/49; 50/1040/52; 55/1100/55; 60/1140/57; 65/1200/60; 70/1260/63; 75/1320/66; 80/1360/68; 85/1420/71; 90/1480/74. Кратность введения определяется врачом, но не чаще, чем через день. Стандартная доза: Взрослые, в том числе пожилые (старше 65 лет) больные: 5-10 мл Аргеферра (100-200 мг железа) 1 -3 раза в неделю в зависимости от уровня гемоглобина. Дети: имеются лишь ограниченные данные о применении препарата у детей. В случае необходимости рекомендуется вводить не более 0,15 мл препарата Аргеферр (3 мг железа) на кг массы тела 1-3 раза в неделю в зависимости от уровня гемоглобина. Максимально переносимая разовая доза: Взрослые, в том числе пожилые (старше 65 лет) больные: Для струйного введения: 10 мл препарата Аргеферр (200 мг железа), продолжительность введения не менее 10 минут. Для капельного введения: в зависимости от показаний разовая доза может достигать 500 мг железа. Максимально допустимая разовая доза составляет 7 мг железа на кг массы тела и вводится один раз в неделю, но она не должна превышать 500 мг железа. В случае, когда общая терапевтическая доза превышает максимальную допустимую разовую дозу, рекомендуется дробное введение препарата. Если спустя 1 -2 недели после начала лечения препаратом Аргеферр не происходит улучшения гематологических показателей, необходимо пересмотреть первоначальный диагноз. Как правило, большие дозы ассоциируются с более высокой частотой нежелательных явлений. Расчет дозы для восполнения содержания железа после кровопотери или сдачи аутологичной крови: Доза препарата Аргеферр, необходимая для компенсации дефицита железа, рассчитываете по следующей формуле: Если количество потерянной крови известно: внутривенное введение 200 мг железа (= 10 мл препарата Аргеферр) приводит к такому же повышению концентрации Hb, как и переливание 1 единицы крови (= 400 мл с концентрат ей Hb 150 г/л). Количество железа, которое необходимо восполнить (мг) = количество единиц потерянно крови х 200 или необходимый объем препарата Аргеферр (мл) = количество единиц потерянной крови х 10. При снижении содержания Hb: используйте предыдущую формулу при условии, что депо железа пополнять не требуется. Количество железа, которое нужно восполнить [мг] = масса тела [кг] х 0,24 х (Hb в норме — Hb больного) (г/л), Например: масса тела 60 кг, дефицит НЬ =10 г/л — необходимое количество железа примерно150 мг необходимый объем препарата Аргеферр равен 7,5 мл. Лечение больных с хроническими почечными заболеваниями, находящихся на гемодиализе и получающих дополнительное лечение эритропоэтином. Препарат вводится строго внутривенно. Инъекция проводится как можно медленнее, продолжительность введения увеличивается по мере повышения дозы. Процедура не представляет особой сложности для больных, находящихся на гемодиализе, так как у них обычно имеется подходящий внутривенный доступ. Препарат вводится в 0,9 % растворе натрия хлорид в течение не менее 15 минут в течение 2 последних часов сеанса гемодиализа. При абсолютном дефиците железа (фаза коррекции анемии) необходимо 30-50 мг железа/сеанс диализа или 1000 мг железа в течение 6 — 10 недель. В фазе поддерживающей терапии назначаются различные дозы в различных режимах: 10-25 мг железа/сеанс диализа или 100 мг железа/1 раз в месяц (в зависимости от концентрации ферритина сыворотки). В фазе коррекции гемоглобина 150 мг железа для повышения концентрации на 10 г/л.

[97] Внутривенное (IV) железо при тяжелой недостаточности железа

Немия поражает примерно одну треть людей; Наиболее частой причиной является дефицит железа (Fe). 1 В Канаде (2009-11 гг.) Дефицит ферритина в сыворотке крови <15 мкг / л оценивался у 13% женщин в возрасте 12-19 лет и 9% женщин в возрасте 20-49 лет. 2 Эта оценка, вероятно, занижена, поскольку ограничение по ферритину произвольно и не включает жителей резерваций коренных народов, где питание часто хуже, чем в остальной части Канады.Железо необходимо для транспорта кислорода гемоглобином (Hb), а также для энергетического метаболизма, включая митохондриальную цепь переноса электронов. Дефицит без анемии может вызывать неспецифические симптомы (например, утомляемость, нарушение концентрации внимания, слабость) и признаки (например, выпадение волос, изменения ногтей и слизистых оболочек), но на удивление мало доказательств того, является ли лечение полезным. 3,4,5 Выявление причины всегда важно. Лечение пероральным железом и / или диетой обычно несложно, хотя абсорбируется лишь малая часть поступившего внутрь элементарного железа. 6,7

Однако иногда железо необходимо вводить парентерально. Внутривенное введение железа может спасти пациентов, которые не могут переносить или усваивать пероральное железо или быстро теряют кровь. Примеры включают обильные менструации, целиакию, обходной желудочный анастомоз, воспалительное заболевание кишечника и желудочно-кишечное кровотечение. Когда восполнение запасов железа необходимо срочно, внутривенное введение экономит время, переливание крови и деньги, а также используется недостаточно. 8,9 В этом письме не обсуждаются разногласия по поводу внутривенного введения железа пациентам, находящимся на гемодиализе. 10

3 случая иллюстрируют правильное использование

  • Меноррагия: студентка университета 20 лет страдала одышкой из-за анемии, вызванной хронической менструальной кровопотерей. Ее частота сердечных сокращений в состоянии покоя составляла 126, Hb 70 г / л (120-155), средний объем клеток (MCV) 55 мкг / л (82-98), ферритин 2 мкг / л (10-150). Она собиралась поехать за границу и получила 1 г декстрана железа внутривенно в течение 4 часов, а не эритроцитов. В течение 24 дней ее гемоглобин составил 117 г / л, MCV 71 мкг / л, ферритин 28 мкг / л.Ее симптомы исчезли, и ее меноррагия была устранена.
  • Хроническое кровотечение из верхних отделов ЖКТ и недоедание: Бездомный мужчина 56 лет, страдавший шизофренией и алкоголизмом. Он был госпитализирован после рвоты кровью и потерял сознание на улице. Его исходный гемоглобин составлял 36 г / л, MCV 78 мкг / л, ферритин 20 мкг / л. При эндоскопии пролечили большую язву желудка, и он получил 3 единицы эритроцитов. В картах скорой помощи выявлена ​​хроническая железодефицитная анемия в течение как минимум 7 лет. Во время госпитализации ему в течение 2 дней вводили 2 г декстрана железа внутривенно.Два месяца спустя его гемоглобин повысился до 123 г / л, а MCV — до 95 фл.
  • Хроническое кровотечение из нижних отделов ЖКТ и ограниченное всасывание железа: У мальчика 14 лет с тяжелым язвенным колитом ежедневный кровянистый стул. Сопутствующая целиакия ограничивает всасывание железа из вегетарианской диеты. Его гемоглобин составлял 44 г / л, (MCV) 58 мкл, а ферритин плазмы <1 мкг / л. Пробная доза декстрана железа вызвала хрипы, боли в спине и животе, но после 25 мг дифенгидрамина внутривенно он переносил 600 мг сахарозы железа. Семь недель спустя его гемоглобин составлял 120 г / л, а MCV 79 фл.Дополнительное количество сахарозы железа компенсировало продолжающееся кровотечение из нижних отделов ЖКТ, и его Hb достиг пика 143 г / л с ферритином 89 мкг / л.

Показания и дозирование

Тяжелый дефицит железа плюс неспособность переносить или усваивать пероральное железо является основным показанием. В условиях продолжающейся кровопотери или срочного хирургического вмешательства внутривенное введение железа лечит анемию намного быстрее, чем пероральное железо. В организме хорошо питающихся людей содержится около 4-5 граммов элементарного железа, половина из которых циркулирует в эритроцитах. Остальное хранится в костном мозге, печени и селезенке.Взрослым пациентам с глубоким дефицитом железа требуется не менее 1 грамма элементарного железа для пополнения запасов в организме. Для коррекции анемии требуется еще 200 мг на 10 г / л прироста гемоглобина. Удобство пополнения запасов железа зависит от политики больницы в отношении администрации, включая наличие предварительно распечатанных заказов. 11

Преимущества

Мета-анализ сообщает об умеренном увеличении гемоглобина и сокращении трансфузий для внутривенного (и перорального) железа, но не вызывает убедительного вреда. 12-14 Скромные преимущества объясняются исследованиями, в которых участвовали пациенты с относительно умеренным дефицитом железа или с хроническими состояниями, ограничивающими кроветворение.

Хармс

Ранние препараты декстрана железа вызывали частую анафилаксию и некоторые смертельные случаи. Хотя сейчас это случается редко, монографии предупреждают о возможной анафилаксии и против использования во время активной инфекции, а для использования декстрана железа требуется присутствие врача во время приема тестовой дозы. В течение 2013-2015 гг. Европейское агентство по лекарственным средствам потребовало усиленных предупреждений о смертельной анафилаксии для всех препаратов железа для парентерального введения. 15 Министерство здравоохранения Канады и FDA США ужесточили предупреждения о ферумокситоле, который официально противопоказан людям с любой лекарственной аллергией. 16 Последующее снижение использования привело к прекращению доступности ферумокситола в Канаде в январе 2016 года.
Невозможно установить сравнительную безопасность декстранового железа по сравнению с недекстрановым железом, поскольку рандомизированные контролируемые клинические испытания (РКИ) слишком малы для надежного сравнения редких серьезных нежелательных явлений. включая смерть. РКИ, сравнивающие глюконат железа, сахарозу железа или ферумокситол, не установили различий в частоте анафилаксии. 17
Наблюдательные исследования не продемонстрировали убедительного общего преимущества в отношении безопасности какого-либо продукта. 18,19 Новый ретроспективный анализ FDA 688 183 реципиентов без диализа в США, получавших внутривенное введение железа в период с 2003 по 2013 гг. (Декстран, сахароза, глюконат или ферумокситол), выявил 274 случая анафилаксии при первом воздействии и еще 170 эпизодов при повторных дозах. . Вероятность анафилактической реакции при восполнении 1000 мг Fe была наименьшей с сахарозой железа (21: 100 000) и наибольшей с декстраном железа (82: 100 000). 20 Однако количество смертей в тот же день, что и инфузия железа, не различалась между препаратами (см. Таблицу 2).Приблизительная частота смерти численно предпочтительнее декстрана железа (4: 100 000) по сравнению с сахарозой железа (7-9: 100 000), глюконатом железа (6-12: 100 000) или ферумокситолом (7: 100 000). 21 У диализных пациентов частота смертельных или опасных для жизни побочных эффектов от декстрана железа оценивалась FDA в пределах от 2 до 300 на миллион воздействий. 22 Риск причинения вреда при переливании эритроцитов схож по частоте. 23
Неаллергическая токсичность включает местные реакции на инфузат, отсроченные боли в мышцах и суставах, преходящую гипотензию и лихорадку.Обычно это самоограничение.
О долгосрочной токсичности ничего не известно. Повышенный риск инфицирования после в / в введения железа не установлен.

Повышает ли безопасность премедикация или внутримышечная инъекция?

Премедикация не требуется и, как известно, предотвращает опасную гиперчувствительность. Дифенгидрамин внутривенно 25 мг предсказуемо вызывает седативный эффект. 24 Внутримышечная инъекция железа не безопаснее, но имеет недостатки, заключающиеся в местной боли и отсроченном улучшении.

Составы железа для парентерального введения

В таблице 1 показаны продукты, доступные в Канаде по состоянию на февраль 2016 г., и их утвержденные показания. 25 Хотя официально для инфузии полной дозы не утверждены, препараты железа широко используются в Канаде для быстрого восполнения запасов железа.
IV предпочтительнее внутримышечного (IM) введения, потому что внутримышечные инъекции болезненны и абсорбция неполная.

Выводы

  • Внутривенное введение железа приносит ощутимую пользу соответствующим образом отобранным людям с хроническим тяжелым дефицитом железа.
  • Редкие, но потенциально смертельные реакции происходят со всеми продуктами железа, вводимыми внутривенно.Это требует введения в условиях, когда доступно немедленное лечение, включая адреналин.
  • Ни один препарат не является более безопасным, чем другие. Внутривенное введение железа предпочтительнее, чем внутримышечное введение.

Таблица 1: Продукты из железа для внутривенного введения, доступные в Канаде, и их утвержденные показания

Продукт
(торговая марка)		 Утвержденные показания Частота гиперчувствительности, указанная в монографии * Концентрация Цена за 100 мг Fe **
декстран железа (Дексирон) дефицит железа при пероральном недостаточном количестве железа оценка не предоставлена ​​ 50 мг / мл $ 27.50
глюконат натрия и железа (Феррлецит) железодефицитная анемия гемодиализа 3,3 на миллион до не менее 6 на тысячу 12,5 мг / мл 44,29 $
сахароза железа (Венофер) железодефицитная анемия при ХБП 23 на миллион 20 мг / мл 38,15 $

* эти цифры нельзя сравнивать напрямую, так как они частично основаны на спонтанных отчетах ADR.
** Больница Ванкувера и аптека Центра медицинских наук, январь 2016 г.

Таблица 2: Показатели смертности в день введения железа после инцидента IV среди населения, не получающего диализ *

IV Утюг
2003-2013		 # Смерти # Новые пользователи Уровень заболеваемости на 100 000 человек
(95% ДИ)
Декстран железа 10 247 500 4,0 (1,9, 7.4)
Глюконат железа 11 94 400 11,7 (5,8, 20,8)
Сахароза железа 19 264 166 7,2 (4,3, 11,2)
2010-2013

Декстран железа

3

77 935

3,8 (0,8, 11,2)

Глюконат железа 2 34 029 5.9 (0,7, 21,2)
Сахароза железа 12 134 836 8,9 (4,6, 15,5)
Ферумокситол 6 82,117 7,3 (2,7, 15,9)

* С любезного разрешения д-р Канлин Ван, FDA США, личное сообщение, январь 2016 г.

Черновик этого терапевтического письма был представлен на рассмотрение 70 экспертам и врачам первичного звена с целью исправления любых неточностей и обеспечения краткости и актуальности информации для клиницистов.

The терапевтическая инициатива финансируется Министерством здравоохранения Британской Колумбии через грант Университета Британской Колумбии. Therapeutics Initiative предоставляет научно обоснованные советы по лекарственной терапии и не несет ответственности за формулирование или принятие решений провинциальной политики в отношении лекарственных средств.

Список литературы

  1. Kassebaum NJ, Jasrasaria R, Naghavi M et al. Систематический анализ глобального бремени анемии с 1990 по 2010 гг. Кровь. 2014; 123 (5): 615-24. DOI: 10.1182 / кровь-2013-06-508325.
  2. Cooper M, Greene-Finestone, L, Lowell H et al. Железная обеспеченность канадцев. Статистическое управление Канады. 23 (4), ноябрь 2012 г. http://www.statcan.gc.ca/pub/82-003-x/2012004/article/11742-eng.htm
  3. Pratt JJ, Khan KS. Неанемический дефицит железа — заболевание, требующее распознавания диагноза: систематический обзор. Наша гематология J 2015; DOI: 10.1111 / ejh.12645.
  4. Фаврат Б., Бальк К., Брейманн С. и др. Оценка однократной дозы карбоксимальтозы железа (III) у утомленных женщин с дефицитом железа — ПРЕДПОЧТИТЕ рандомизированное плацебо-контролируемое исследование.PLoS ONE [Электронный ресурс] 2014; 9 (4): e94217. DOI: 10.1371 / journal.pone.0094217.
  5. Авни Т., Лейбовичи Л., Гафтер-Гвили А. Добавки железа для лечения хронической сердечной недостаточности и дефицита железа: систематический обзор и метаанализ. Eur J Heart Fail 2012; 14 (4): 423-9. DOI: 10.1093 / eurjhf / hfs017.
  6. г. до н.э. Консультативный комитет по руководствам и протоколам. Дефицит железа — исследование и управление. BC Guidelines.ca 15 июня 2010 г. http://www2.gov.bc.ca/gov/content/health/practitioner-professionalresources/bc-guidelines/iron-deficiency
  7. Камашелла К.Железодефицитная анемия. N Engl J Med 2015; 372 (19): 1832-43. DOI: 10.1056 / NEJMra1401038.
  8. Ауэрбах М., Адамсон Дж., Бирчер А. и др. Доказательства безопасности внутривенного введения железа важнее предположений. Haematologica, май 2015 г .; 100 (5): e214-5. DOI: 10.3324 / haematol.2014.121004.
  9. Каллум Дж, Лин И, Химмель В., Киллиан М. и Хелман А. IV. Железо для анемии в неотложной медицине. Подкаст «Скорая медицинская помощь». Эпизод 65; Май 2015 г. http://emergencymedicinecases.com/iv-iron-foranemia-in-emergency-medicine/
  10. Charytan DM, Pai AB, Chan CT et al.Соображения и проблемы при определении оптимального использования железа при гемодиализе. J Am Soc Nephron 2015; 26 (6): 1238-47. DOI: 10.1681 / ASN.20140.
  11. Саннибрук Центр медицинских наук. Назначения врача: Внутривенное введение железа (Венофер, Ферахема) в амбулаторных условиях. PR 50006; 2015, 18 февраля. Http://emergencymedicinecases.com/wpcontent/uploads/filebase/pdf/IV_Iron_Outpatient_Orders_Form_PR50006.pdf
  12. Gurusamy KS, Nagendran M, Broadhurst JF et al. Терапия железом у взрослых с анемией без хронической болезни почек (обзор).Кокрановская библиотека, 2014 г., выпуск 12. Артикул: CD010640. DOI: 10.1002 / 14651858.CD010640.pub2.
  13. Авни Т., Бибер А., Гроссман А. и др. Безопасность внутривенных препаратов железа: систематический обзор и метаанализ. Mayo Clin Proc 2015; 90 (1): 12-23. DOI: 10.1016 / j.mayocp.2014.10.007.
  14. Litton E, Xiao J, Ho KM. Безопасность и эффективность внутривенной терапии железом в снижении потребности в аллогенном переливании крови: систематический обзор и метаанализ рандомизированных клинических испытаний.BMJ 2013; 347: f4822. DOI: 10.1136 / bmj.f4822.
  15. Европейское агентство по лекарственным средствам. Отчет об оценке: железосодержащие препараты для внутривенного (в / в) введения. 2013; www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Referrals_document/IV_iron_31/WC500150771.pdf
  16. Health Canada. Письмо уважаемого специалиста в области здравоохранения: Министерство здравоохранения Канады одобрило важную информацию о безопасности препарата FERAHEME (ферумокситол). Важная информация по безопасности RA-42607, 21 ноября 2014 г. http://healthycanadians.gc.ca/recall-alertrappel-avis/hc-sc/2014/42607a-eng.php
    FDA. Информация о безопасности лекарств: FDA усиливает предупреждения и изменяет инструкции по назначению, чтобы снизить риск серьезных аллергических реакций на лекарство от анемии Feraheme (ферумокситол). MedWatch 30 марта 2015 г. http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm440138.htm
  17. Macdougall IC, Strauss WE, McLaughlin J et al. Рандомизированное сравнение ферумокситола и сахарозы железа для лечения железодефицитной анемии у пациентов с ХБП. Clin J Am Soc Nephron 2014; 9 (4): 704-12. DOI: 10.2215 / CJN.05320513.
  18. Brookhart, MA, Freburger JK, Ellis AR et al. Сравнительная краткосрочная безопасность глюконата натрия и железа с сахарозой у пациентов, находящихся на гемодиализе. Am J. Kidney Dis. 2016; 67 (1): 119-27. DOI: 10.1053 / j.ajkd.2015.07.026.
  19. Эйри М., Мандаям С., Митани А.А. и др. Сравнительные результаты преобладающего использования ферумокситола на уровне учреждения по сравнению с другими внутривенными препаратами железа у пациентов, находящихся на гемодиализе. Трансплантация циферблата нефрона 2015; 30 (12): 2068-75. DOI: 10.1093 / ndt / gfv305.
  20. Wang C, Graham DJ, Kane RC et al. Сравнительный риск анафилактических реакций, связанных с внутривенными препаратами железа. ДЖАМА. 2015; 314 (19): 2062-8. DOI: 10.1001 / jama.2015.15572.
  21. Wang, C. FDA США. Личное сообщение, январь 2016 г. См. Таблицу 2 в html-версии настоящего Письма.
  22. Wysowski DK, Swartz L, Borders-Hemphill BV и др. Использование препаратов железа для парентерального введения и серьезные реакции анафилактического типа. Am J Hematol 2010; 85 (9): 650-4. DOI: 10.1002 / ajh.21794.
  23. Callum JL, Lin Y, Pinkerton PH et al. Bloody Easy 3: Переливание крови, альтернативы крови и реакции на переливание. Руководство по трансфузионной медицине (третье издание). Региональная координационная сеть по крови Онтарио, 2011 г. http://transfusionontario.org/en/cmdownloads/categories/bloody_easy/
  24. Barton JC, Barton EH, Bertoli LF et al. Внутривенная терапия декстраном железа у пациентов с дефицитом железа и нормальной функцией почек, которые не реагировали на пероральные добавки железа или не переносили их.Am J Med. 2000; 109 (1): 27-32.
  25. База данных по лекарственным препаратам Министерства здравоохранения Канады. Монографии по продукту:
    — Декстран железа (Дексирон): http://webprod5.hc-sc.gc.ca/dpd-bdpp/itemiteme.do?pm-mp=00018869
    — Глюконат натрия и железа (Феррлецит): http: / /webprod5.hc-sc.gc.ca/dpdbdpp/item-iteme.do?pm-mp=00019077
    — Сахароза железа (Venofer): http://webprod5.hc-sc.gc.ca/dpd-bdpp/ itemiteme.do?pm-mp=00018889

Парентеральное железо

6.4: Парентеральное железо

Пероральное железо является предпочтительной и самой безопасной терапией первой линии для большинства пациентов с железодефицитной анемией, но многие пользователи испытывают побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта и плохо соблюдают режим лечения. У пациентов, получающих ЭСС, пероральная заместительная терапия железом часто оказывается недостаточной, а «функциональный дефицит железа» ограничивает ответ на лечение. Парентеральное введение железа вызывает более быстрые реакции и лучшее пополнение запасов железа в нескольких клинических условиях, но до недавнего времени его использование было ограничено значительным риском тяжелых, иногда летальных, аллергических реакций на доступные препараты (особенно высокомолекулярный декстран железа).Доступные в настоящее время препараты имеют очень низкую частоту серьезных реакций и вернули парентеральное введение железа в обычную практику. Общие показания к применению внутривенного железа включают:

  • Железодефицитная анемия с непереносимостью перорального железа, особенно при воспалительном заболевании кишечника, или при неэффективности перорального приема железа.
  • Для поддержки использования средств, стимулирующих эритропоэз (включая пациентов, находящихся на диализе почек).
  • В качестве альтернативы переливанию крови, когда требуется быстрое повышение гемоглобина (например,г. периоперационная анемия, тяжелая анемия на поздних сроках беременности или послеродовая анемия).

Несколько препаратов железа для парентерального введения в настоящее время лицензированы в Великобритании. Некоторые, такие как сахароза железа (Венофер ® ), вводятся до трех раз в неделю путем медленной внутривенной инъекции или короткой инфузии, и может потребоваться несколько недель лечения для введения полной замещающей дозы. Другие, такие как низкомолекулярные декстраны железа (Cosmofer ® ), можно вводить в виде инфузии однократной общей дозы в течение нескольких часов.Недавно представленные агенты, такие как карбоксимальтоза железа (Ferinject ® ) или изомальтозид железа (Monofer ® ), обладают преимуществом более быстрого введения больших замещающих доз (от 15 до 60 минут).

Новые препараты более дорогие, и клинический опыт все еще ограничен. Парентеральное введение железа противопоказано в первом триместре беременности. Доступность индивидуальных препаратов железа для парентерального введения варьируется в зависимости от больницы, и их следует использовать в соответствии с местными правилами и политиками.Подробная информация о дозах и способах приема доступна в индивидуальном обзоре характеристик продукта и в Британском национальном фармакологическом справочнике (http://bnf.org/bnf).

Последнее обновление 02.04.2014

новых методов внутривенной заместительной терапии железом — гематология и онкология

Михаэль Ауэрбах, Мэриленд

Клинический профессор медицины
Медицинский факультет Джорджтаунского университета
Вашингтон, округ Колумбия

H&O Насколько распространена анемия у онкологических больных?

MA До 70% больных раком разовьются клинически значимой анемией во время курса лечения.Анемия чаще развивается при раке, связанном с кровотечением.

H&O Может ли анемия повлиять на клинический исход?

MA Анемия связана с худшими исходами, более короткой выживаемостью и повышенной частотой рецидивов. Неизвестно, является ли анемия фактором, способствующим этим неблагоприятным исходам. Эта ассоциация может существовать, потому что у более больных пациентов выше вероятность развития анемии. Лечение анемии при раке не было связано с улучшением выживаемости.Переливания у онкологических больных всегда были связаны с уменьшением выживаемости. Вероятно, что анемия может влиять на клинические исходы, вызывая у пациентов большую утомляемость и худшие результаты, что связано с худшими исходами.

H&O Каковы различные формы замены железа?

MA Не было доказано, что пероральное железо полезно для онкологических пациентов. Никогда не следует вводить внутримышечное железо. Согласно рекомендациям Национальной комплексной онкологической сети (NCCN), если железо назначается, его следует вводить внутривенно.

Существует 5 препаратов железа для внутривенного введения. Двумя из них являются декстраны железа: препарат с низким молекулярным весом (INFeD, Watson) и препарат с высоким молекулярным весом (Dexferrum, American Regent). Низкомолекулярный декстран железа вызывает очень мало побочных эффектов. Было показано, что высокомолекулярный декстран железа — в большинстве литературных источников — связан со значительно более высокой частотой нежелательных явлений, чем низкомолекулярный декстран железа.

Есть 2 соли: глюконат железа (Феррлецит, Санофи-Авентис) и сахароза железа (Венофер, American Regent).Ни один из солевых препаратов не имеет преимуществ перед низкомолекулярным декстраном железа. Они не могут быть полностью заменены в одном месте, и ни то, ни другое не было одобрено в онкологии. На мой взгляд, солевые составы не следует применять онкологическим больным, за исключением тех, кто чувствителен к декстрану железа.

Существует новый препарат железа под названием ферумокситол (Feraheme, AMAG Pharmaceuticals). Половина полной замещающей дозы может быть введена за 17 секунд, что делает это чрезвычайно удобным.Этот препарат предназначен для лечения анемии при хронической почечной недостаточности и, по-видимому, имеет профиль безопасности, соответствующий профилям безопасности низкомолекулярного декстрана железа, глюконата железа и сахарозы железа. В настоящее время нет доступных данных о полной замене дозировки этого агента, и он намного дороже, чем другие. Исследования продолжаются, и мы с нетерпением ждем данных.

H&O Какие пациенты с большей вероятностью получат пользу от использования внутривенной заместительной терапии железом?

MA Внутривенное замещение железа может быть вариантом для пациентов с абсолютным дефицитом железа или функциональным дефицитом железа (железо-ограниченный эритропоэз).Его следует рассматривать у пациентов с уровнем ферритина ниже 1000 нг / мл и уровнем насыщения трансферрина (TSAT) ниже 50%, а также у которых наблюдается гипореактивность к средствам, стимулирующим эритропоэз (ESAs).

H&O Как внутривенное введение железа по сравнению с переливанием?

MA Внутривенное введение железа намного безопаснее переливания. Было проведено 9 исследований в области онкологии, и все они показали, что внутривенное введение железа было связано с улучшенным ответом гемоглобина, а также уменьшением количества ESA, необходимого для достижения целевого гемоглобина. 1 Только 2 исследования показали снижение количества переливаний, 2,3 , но они также были единственными 2, способными сделать это. Внутривенное введение железа намного дешевле и безопаснее, и это более физиологичное средство лечения анемии.

H&O Какие данные свидетельствуют о применении премедикации, такой как дифенгидрамин, перед применением внутривенного железа?

MA Нет данных, свидетельствующих о том, что использование премедикатиона является полезным.В исследовании 2000 г., проведенном Бартоном и его коллегами у пациентов, получавших премедикацию перед внутривенным введением декстрана железа, наиболее частой побочной реакцией была сонливость из-за дифенгидрамина. 4 Кроме того, дифенгидрамин может вызывать реакции, которые могут быть ошибочно приписаны замещению железа. Для пациентов с аллергическим диатезом или аллергией на несколько препаратов целесообразно премедикация кортикостероидами.

H&O Какие существуют новые методы внутривенной заместительной терапии железом?

MA Есть 2 новых препарата, которые были одобрены в Европе, но не в США.Карбоксимальтоза железа (Ferinject, Syner-Med) широко используется в Европе в акушерстве / гинекологии, воспалительных заболеваниях кишечника, почечной недостаточности и онкологии. Его можно вводить в виде инфузии 1000 мг за 15 минут. Этот препарат был отклонен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) 2 года назад на основании данных исследования, показывающих необъяснимую гипофосфатемию через 2 недели и увеличение числа смертей и сердечно-сосудистых событий в группе лечения (хотя неизвестно, были ли эти события связаны с железо).Карбоксимальтоза железа, вероятно, будет повторно представлена ​​в FDA.

Изомальтозид железа (Монофер, Pharmacosmos A / S) — еще одно соединение, которое недавно было одобрено в Европе. Это лекарство можно ввести в дозе 20 мг / кг за 15 минут — человеку весом 70 кг это будет введение 1400 мг. Данные по безопасности и эффективности согласуются с данными низкомолекулярного декстрана железа, сахарозы железа, глюконата железа и ферумокситола. Мы ожидаем дополнительных данных по применению этого агента при онкологии и других состояниях дефицита железа.

H&O Каковы будущие направления внутривенной заместительной терапии железом?

MA Большинство людей, получающих по рецепту на пероральное железо, не проходят весь курс лечения. Учитывая это несоответствие, следует подумать о более эффективных средствах замены железа. Мои коллеги и я скоро опубликуем результаты исследования 1100 последовательных неизбираемых пациентов с дефицитом железа, которые получали грамм железа, который у большинства пациентов полностью или почти полностью замещается за 1 час.Данные убедительны: из 1100 пациентов только 2 не получили полную дозу. При пероральном приеме железа можно было ожидать, что минимум 700 пациентов не получат полную дозу.

Будущее железа — это более быстрое и безопасное введение полной дозы. Повышенное образование необходимо, чтобы прояснить недопонимание относительно частоты и характера нежелательных явлений. Впервые на собрании Американского общества гематологов в декабре состоится образовательная сессия по клиническому применению внутривенного железа.

Ссылки

1. Ауэрбах М., Гудноу Л.Т., Пикард Д., Маниатис А. Роль внутривенного железа в управлении анемией и предотвращении переливания крови. Переливание крови . 2008; 48:
988-1000.

2. Бастит Л., Вандебрук А., Алтинтас С. и др. Рандомизированное многоцентровое контролируемое исследование, сравнивающее эффективность и безопасность дарбэпоэтина альфа, вводимого каждые 3 недели с внутривенным введением железа или без него, у пациентов с анемией, вызванной химиотерапией. Дж Клин Онкол .2008; 26: 1611-1618.

3. Ким Ю.Т., Ким С.В., Юн Б.С. и др. Влияние внутривенного введения сахарозы железа на профилактику анемии у пациентов с раком шейки матки, получающих одновременную химиолучевую терапию. Гинеколь Онкол . 2007; 105: 199-204.

4. Бартон Дж. К., Бартон Е. Х., Бертоли Л. Ф., Готард С. К., Шерер Дж. С.. Внутривенная терапия декстраном железа у пациентов с дефицитом железа и нормальной функцией почек, которые не реагировали на пероральные добавки железа или не переносили их. Am J Med . 2000; 109: 27-32.

Безопасность перорального и внутривенного железа — FullText — Acta Haematologica 2019, Vol. 142, № 1

Абстрактные

Поскольку побочные эффекты дефицита железа стали более очевидными, резко возросло использование перорального и внутривенного железа. Пероральное железо часто плохо переносится, и до 70% или более пациентов отмечают желудочно-кишечные проблемы; это может повлиять на приверженность к терапии.Кроме того, многие пациенты не реагируют на пероральное введение железа из-за своего основного заболевания. Внутривенное железо все чаще используется для пополнения запасов железа. Истинная анафилаксия встречается очень редко, но реакции на инфузию, опосредованные комплементом, могут наблюдаться примерно у 1 из 200 пациентов. Предыдущие опасения по поводу внутривенного введения железа, повышающего риск инфекций или сердечно-сосудистых заболеваний, необоснованны.

© 2019 S. Karger AG, Базель

Введение

Одним из наиболее распространенных состояний, которые лечат врачи, является железодефицитная анемия.Несмотря на то, что есть много интересных новых открытий в понимании и лечении дефицита железа, лечебная практика врачей может основываться на старых и устаревших представлениях и информации, особенно в отношении безопасности пероральной и внутривенной терапии железом. В этом обзоре будут рассмотрены риски доступных в настоящее время препаратов железа.

Показания для замещения железа

За последние несколько лет показания для замещения железа увеличились, поскольку появились доказательства того, что дефицит железа может иметь пагубные последствия, помимо анемии.Например, 2 исследования показали, что пероральная заместительная терапия железом может улучшить симптомы усталости у неанемичных женщин, у которых уровень ферритина <50 нг / дл [1, 2]. Было показано, что агрессивное замещение железа полезно у пациентов с сердечной недостаточностью даже при уровне ферритина до 300 нг / дл [3]. Недавнее исследование PIVOTAL продемонстрировало, что агрессивное внутривенное замещение железа у диализных пациентов - до уровней ферритина 700 нг / дл или насыщения железом 45% - было связано со снижением дозировки эритропоэтина на 23% и тенденцией к снижению смертности [4].Неблагоприятные эффекты дефицита железа во время беременности и преимущества заместительной терапии железом для матери и ребенка в этой ситуации теперь лучше изучены [5].

Риски перорального железа

Для многих пациентов пероральное введение железа является первой линией терапии. Для лечения дефицита железа доступны многие продукты, от соединений двухвалентного железа, таких как сульфат двухвалентного железа, до соединений трехвалентного железа, таких как комплекс трехвалентного полимальтозы. Хотя соединения двухвалентного железа, возможно, переносятся лучше, чем соединения двухвалентного железа, исследования показали, что они уступают соединениям двухвалентного железа по эффективности замены железа во многих группах пациентов [6].

Хотя железо считается достаточно безопасным, чтобы продавать его без рецепта, его использование связано со многими проблемами [7]. До 30–70% пациентов будут иметь жалобы на расстройство желудочно-кишечного тракта. Хотя запор является классическим явлением, многие пациенты также сообщают о диарее. Часто наблюдается диспепсия, особенно когда таблетки принимаются натощак. В метаанализе желудочно-кишечных проблем с пероральным приемом железа, проведенном Толкином и соавт. [8] запор был зарегистрирован у 12% пациентов, диарея — у 8%, а тошнота — у 11%.Это исследование также показало, что побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта при пероральном приеме в два раза выше, чем у контрольной группы плацебо в клинических испытаниях, и в три раза больше, чем при внутривенном введении железа. Эти осложнения часто приводят к преждевременному прекращению приема перорального железа.

Пероральное железо также связано с повреждением слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта. Эндоскопия выявила отложение железа в слизистой оболочке у 16% пациентов, принимавших пероральное железо [9]. У большинства этих пациентов также есть сосуществующий гастрит или даже эрозия пищевода.У пациентов с уже существующими желудочно-кишечными проблемами прием перорального железа может усугубить эти проблемы из-за токсического воздействия на слизистые оболочки.

Недавние исследования показали, что железо играет роль в развитии неблагоприятного микробиома кишечника. Применение перорального приема железа у лабораторных животных может усугубить ранее существовавшее воспаление кишечника [10, 11]. Исследования на детях показывают сдвиг в сторону стимулирования роста патогенных организмов (таких как Escherichia coli ) за счет полезных видов, таких как бифидобактерии и лактобациллы [12, 13].Этот сдвиг был связан с усилением воспаления кишечника. Сдвиг в сторону патогенного микробиома также наблюдался у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника при приеме перорального железа [14].

У беременных женщин с риском малярии высказывались опасения, что пероральное введение железа увеличивает риск этой инфекции [15]. Железо имеет решающее значение для поддержки роста патогенных организмов, таких как малярия, и ранние исследования показали, что добавление железа может увеличить риск этой инфекции.Этот страх перед повышением инфекции был развеян двумя рандомизированными испытаниями, которые не показали повышенного риска малярийной инфекции при антенатальном пероральном приеме железа [16, 17].

Наконец, во многих ситуациях применение перорального железа вряд ли принесет пользу, и его использование без необходимости подвергает пациента побочным эффектам. У пациентов с воспалительным заболеванием кишечника пероральное введение железа часто неэффективно из-за недостаточной абсорбции железа из пораженного кишечника, неспособности компенсировать желудочно-кишечную кровопотерю и воспаления, вызывающего более высокие уровни гепсидина, тем самым блокируя всасывание железа.Кроме того, как отмечалось выше, пероральное железо может усугубить воспаление кишечника и отрицательно повлиять на микробиом. У пациентов с умеренно активным воспалительным заболеванием кишечника пероральное введение железа связано со снижением качества жизни [18]. У пациентов, перенесших бариатрическую операцию, частота дефицита железа достигает 50%, при этом метаанализ показывает 23% [19]. Пероральное введение железа часто неэффективно для этих пациентов из-за ограниченной доступности железа в тонком кишечнике и непереносимости таблеток.Беременные пациенты очень часто не переносят таблетки железа из-за тошноты, рвоты и запора [5].

Снижение риска

Одним из простых шагов для улучшения толерантности к пероральному железу является снижение дозы, поскольку многие из этих побочных эффектов могут быть дозозависимыми. В исследовании, сравнивающем пероральную дозу 15, 50 и 150 мг элементарного железа в день, желудочно-кишечные эффекты были более распространены в группе, принимавшей более высокие дозы железа [20]. Многим пациентам достаточно одной таблетки в день для увеличения запасов железа; после перорального приема начальной дозы железа уровень гепсидина в сыворотке повышается, а затем блокируется дальнейшее всасывание железа более чем на 24 часа [21].Есть любопытное исследование, показывающее, что железо, вводимое через день, может увеличивать абсорбцию по сравнению с ежедневным употреблением, и это может быть вариантом для пациентов, которые не переносят ежедневное употребление железа [22]. Также может помочь снижение дозы элементарного железа. Например, сульфат двухвалентного железа содержит около 60 мг элементарного железа, а глюконат железа — около 30 мг. Многие пациенты улучшают желудочно-кишечную переносимость, принимая железо с пищей, и, фактически, прием железа с мясным белком может увеличить абсорбцию железа [23].Введение витамина С с железом может блокировать негативное влияние кальция и клетчатки на абсорбцию железа [24]. Во время приема таблеток железа следует исключить только чай и кофе, поскольку они ингибируют абсорбцию железа [25]. Также может помочь предотвращение подавления кислотности ингибиторами протонной помпы [26]. Однако, если пациент испытывает трудности с переносимостью перорального железа, не отвечает или находится в группе пациентов, которые вряд ли ответят на пероральное введение железа, следующим шагом будет внутривенное введение железа, учитывая его широкую доступность и безопасность.

Риски внутривенного введения железа

Использование внутривенного железа значительно возросло как из-за признания неблагоприятных осложнений перорального дефицита железа, так и из-за простоты парентерального введения железа. При внутривенном введении железа можно выбирать из нескольких продуктов (таблицы 1, 2). Все железные продукты состоят из многоядерного железного ядра с окружающей оболочкой из углеводов для стабилизации [7]. Состав углеводной оболочки отличает продукты железа друг от друга.

Таблица 1.
Таблица 2.

Препараты железа для внутривенного введения

Хотя использование парентерального железа в сознании некоторых поставщиков услуг связано с большими рисками, недавние исследования показывают, что они значительно завышены. Более старый препарат железа — высокомолекулярный декстран железа — был связан с высокой скоростью реакций [27]. Однако в настоящее время он отсутствует на рынке и заменен новыми препаратами железа, такими как низкомолекулярный декстран железа, ферумокситол, карбоксимальтоза железа и изомальтозид железа.Исследования показали, что все препараты железа имеют хорошие показатели безопасности и имеют более низкую скорость реакций, чем ритуксимаб или пенициллин [28]. Современные препараты железа связаны с низким риском реакций и, по данным нескольких исследований, имеют меньше побочных эффектов, чем пероральное железо. В метаанализе Avni et al. [29] о побочных эффектах внутривенного введения железа, в 97 клинических испытаниях было показано, что не было повышенного риска серьезных побочных явлений по сравнению с контролем, а в двойных слепых испытаниях наблюдалась тенденция к меньшему количеству реакций (отношение рисков [ RR] 0.83, доверительный интервал 0,64–1,03). По сравнению с пероральным приемом железа частота желудочно-кишечных реакций была значительно меньше, с ОР 0,55. У пациентов с сердечной недостаточностью, получавших внутривенное введение железа, не было повышенного риска неблагоприятных исходов [3]. Точно так же метаанализ агрессивного внутривенного применения железа (> 200 мг / мес) не показал увеличения нежелательных явлений у диализных пациентов [30]. У беременных женщин внутривенное введение железа было более эффективным для повышения показателей крови со значительным снижением риска побочных эффектов — отношение шансов 0.35 [31]. Преобладание данных подтверждает безопасность и низкую скорость реакции внутривенного железа.

Основным побочным эффектом внутривенного введения железа являются инфузионные реакции. Исследования показывают, что частота легких реакций составляет ~ 1 из 200, а основных реакций ~ 1 из 200 000 [29]. Это не классические аллергические реакции, а вызванные активацией системы комплемента [28, 32]. По патогенезу это похоже на реакции, наблюдаемые при вливании биологических препаратов, таких как ритуксимаб (но гораздо реже) [33].Эта реакция называется псевдоаллергией, связанной с активацией комплемента [34]. Активация комплемента приводит к выработке химических медиаторов, таких как C5a и C3a, что приводит к приливу крови из-за расширения сосудов, крапивницы и хрипов среди других симптомов. Это объясняет, почему реакции могут быть идиосинкразическими, и пациенты могут повторно подвергаться воздействию того же продукта железа. Кроме того, при измерении уровень триптазы в сыворотке нормален и не повышен, как это было бы при истинной аллергической реакции [35]. Лечение этих реакций зависит от степени тяжести (таблица 3) [32].Во-первых, следует избегать приема дифенгидрамина, так как это может ухудшить симптомы. Фактически, в проспективном исследовании сообщалось, что большинство реакций, приписываемых внутривенному введению железа, на самом деле были вызваны премедикацией дифенгидрамином [36]. При легких реакциях инфузию прекращают, а затем возобновляют более медленными темпами после исчезновения симптомов. При более тяжелых реакциях используются жидкости и стероиды. Учитывая роль свободного железа в стимулировании роста патогенных микроорганизмов [37], существуют опасения, что внутривенное железо может предрасполагать к инфекциям.Обзоры и метаанализы не показали повышенного риска инфекций при внутривенном введении железа [29, 30, 38]. Недавнее исследование PIVOTAL также не показало повышенного риска инфицирования при агрессивном внутривенном введении добавок железа у диализных пациентов [4]. Кроме того, по сравнению с пероральным железом, внутривенное введение железа не приводило к неблагоприятным изменениям микробиома кишечника у пациентов с воспалительным заболеванием кишечника [14]. Учитывая способность железа способствовать окислению, высказывались опасения по поводу использования внутривенного железа, приводящего к окислительному повреждению эндотелиальных клеток и атеросклерозу, но это беспокойство не было подтверждено в клинических исследованиях [30, 38].В исследованиях применения железа при застойной сердечной недостаточности, в которых участвовали многие пациенты с установленной ишемической болезнью сердца, повышенного риска не наблюдалось [3, 39]. Таким образом, несмотря на эти теоретические опасения по поводу безопасности внутривенного введения железа, надежные клинические данные показывают, что эти опасения необоснованны.

Таблица 3.

Протокол лечения инфузионных реакций 1

Единственным уникальным побочным эффектом, связанным с карбоксимальтозой железа, является гипофосфатемия [40]. В недавнем рандомизированном исследовании 50% пациентов, получающих этот препарат, имели уровень фосфора в сыворотке <2.0 мг / дл, 10% - <1,3 мг / дл [41]. Уровень фосфора достиг своего нижнего предела через 2 недели после инфузии, которая длилась более 5 недель у одной трети пациентов. Гипофосфатемия часто может протекать бессимптомно, но очень тяжелая гипофосфатемия может быть связана с усталостью, мышечной слабостью и особенно остеомаляцией, о которой все чаще сообщается после многократного внутривенного введения железа [40].

Снижение риска

Учитывая, что реакции на железо не вызывают аллергии, нет смысла давать тестовую дозу [28].Важно убедить пациентов в низком риске внутривенного введения железа и симптомах инфузионных реакций, поскольку беспокойство со стороны плохо информированного пациента может увеличить риск реакции [35]. Пациентам, у которых ранее были реакции на внутривенное введение железа, можно назначать одинаковые или разные препараты железа. Премедикации имеют ограниченную ценность, но снижение скорости инфузии может помочь предотвратить повторные реакции [35]. Ферумокситол также является контрастным веществом для МРТ, и его можно увидеть при сканировании в течение до 3 месяцев.Вкладыш в упаковку ферумокситола рекомендует использовать МР-импульсы, взвешенные по Т1 или плотности протонов, чтобы минимизировать его эффекты, если МРТ требуется в течение 3 месяцев после его введения. Перед МРТ с использованием Т2-взвешенных импульсных последовательностей следует подождать 4 недели.

Заключение

Восполнение запасов железа у пациентов с дефицитом железа — одно из самых приятных методов лечения, которое врач может назначить. Хотя риски низкие, необходимо знать о побочных эффектах как перорального, так и внутривенного железа.Часто можно выполнить простые шаги, чтобы избежать или уменьшить эти эффекты. Внутривенное введение железа — привлекательный и безопасный вариант для пациентов, которые не переносят пероральное введение железа.

Заявление об этике

Неприменимо, поскольку это обзорная статья.

Заявление о раскрытии информации

Авторы не заявляют о конфликте интересов. Работа не имеет источников финансирования.

Список литературы

  1. Vaucher P, Druais PL, Waldvogel S, Favrat B.Влияние добавок железа на усталость у неанемичных менструирующих женщин с низким содержанием ферритина: рандомизированное контролируемое исследование. CMAJ. 2012 август; 184 (11): 1247–54.
  2. Verdon F, Burnand B, Stubi CL, Bonard C, Graff M, Michaud A и др. Добавки железа при необъяснимой усталости у женщин без анемии: двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование.BMJ. 24 мая 2003 г .; 326 (7399): 1124.
  3. Анкер С.Д., Кирван Б.А., ван Велдхуизен Д.Д., Филиппатос Дж., Комин-Колет Дж., Рушицка Ф. и др. Влияние карбоксимальтозы железа на госпитализацию и уровень смертности у пациентов с сердечной недостаточностью с дефицитом железа: метаанализ индивидуальных данных пациентов.Eur J Heart Fail. 2018 Янв; 20 (1): 125–33.
  4. Макдугалл И.К., Уайт С., Анкер С.Д., Бхандари С., Фаррингтон К., Калра П.А. и др .; ОСНОВНЫЕ следователи и комитеты. Внутривенное введение железа у пациентов, находящихся на поддерживающем гемодиализе. N Engl J Med. 31 января 2019 г .; 380 (5): 447–58.
  5. Брейманн Ч., Ауэрбах М.Дефицит железа в гинекологии и акушерстве: клинические последствия и лечение. Образовательная программа Hematology Am Soc Hematol. 2017 декабрь; 2017 (1): 152–9.
  6. Муньос М., Гомес-Рамирес С., Бхандари С. Безопасность доступных вариантов лечения железодефицитной анемии. Экспертное мнение Drug Saf.2018 Февраль; 17 (2): 149–59.
  7. Джирелли Д., Уголини С., Бусти Ф, Марчи Г., Кастанья А. Современная заместительная терапия железом: клинические и патофизиологические исследования. Int J Hematol. 2018 Янв; 107 (1): 16–30.
  8. Толкин З., Стехер Л., Мандер А. П., Перейра Д. И., Пауэлл Дж. Дж.Добавка сульфата железа вызывает значительные побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта у взрослых: систематический обзор и метаанализ. PLoS One. 2015 Февраль; 10 (2): e0117383.
  9. Кэй П., Абдулла К., Вуд Дж., Джеймс П., Фоли С., Рагунат К. и др. Железо-индуцированная патология слизистой оболочки верхних отделов желудочно-кишечного тракта: частая находка у пациентов, получающих пероральную терапию железом.Гистопатология. 2008 сентябрь; 53 (3): 311–7.
  10. Йилмаз Б., Ли Х. Микробиота кишечника и железо: решающие факторы здоровья и болезней. Фармацевтические препараты (Базель). 2018 Октябрь; 11 (4): 11.
  11. Mahalhal A, Williams JM, Johnson S, Ellaby N, Duckworth CA, Burkitt MD, et al.Пероральное железо обостряет колит и влияет на микробиом кишечника. PLoS One. Октябрь 2018; 13 (10): e0202460.
  12. Паганини Д., Циммерманн МБ. Влияние обогащения и добавок железа на микробиом кишечника и диарею у младенцев и детей: обзор. Am J Clin Nutr.2017 декабрь; 106 (Приложение 6): 1688S – 93S.
  13. Джегги Т., Кортман Г.А., Моретти Д., Чассар С., Холдинг П., Досталь А. и др. Обогащение железом отрицательно влияет на микробиом кишечника, увеличивает количество патогенных микроорганизмов и вызывает воспаление кишечника у кенийских младенцев. Кишечник. 2015 Май; 64 (5): 731–42.
  14. Ли Т., Клавель Т., Смирнов К., Шмидт А., Лагкувардос И., Уокер А. и др. Пероральная и внутривенная заместительная терапия железом заметно изменяет микробиоту кишечника и метаболом у пациентов с ВЗК. Кишечник. 2017 Май; 66 (5): 863–71.
  15. Мванги М.Н., Прентис А.М., Верхоф Х.Безопасность и преимущества дородового перорального приема препаратов железа в странах с низким уровнем дохода: обзор. Br J Haematol. 2017 июнь; 177 (6): 884–95.
  16. Etheredge AJ, Premji Z, Gunaratna NS, Abioye AI, Aboud S, Duggan C, et al. Добавки железа у богатых железом и неанемичных беременных женщин в Танзании: рандомизированное клиническое испытание.JAMA Pediatr. 2015 Октябрь; 169 (10): 947–55.
  17. Mwangi MN, Roth JM, Smit MR, Trijsburg L, Mwangi AM, Demir AY, et al. Влияние ежедневного дородового приема железа на инфекцию плазмодиев у кенийских женщин: рандомизированное клиническое испытание. ДЖАМА. 2015 Сен; 314 (10): 1009–20.
  18. Пауэлл Дж. Дж., Кук В. Б., Хатчинсон С., Толкин З., Чатфилд М., Перейра Д. И. и др.Прием обогащенного железа с пищей отрицательно влияет на качество жизни пациентов с умеренно активным воспалительным заболеванием кишечника. Нутр Метаб (Лондон). 2013 Янв; 10 (1): 9.
  19. Любовь А.Л., Биллетт Х.Х. Ожирение, бариатрическая хирургия и дефицит железа: верно, верно, верно и взаимосвязано.Am J Hematol. 2008 Май; 83 (5): 403–409.
  20. Римон Э., Каганский Н., Каганский М., Мечник Л., Машиа Т., Намир М. и др. Мы даем слишком много железа? У восьмидесятилетних детей эффективна терапия низкими дозами железа. Am J Med. 2005 Октябрь; 118 (10): 1142–7.
  21. Moretti D, Goede JS, Zeder C, Jiskra M, Chatzinakou V, Tjalsma H, et al.Пероральные добавки железа повышают уровень гепсидина и снижают абсорбцию железа при приеме ежедневных или двукратных доз у молодых женщин с дефицитом железа. Кровь. 2015 Октябрь; 126 (17): 1981–9.
  22. Стоффель Н.Ю., Черкамонди К.И., Бриттенхэм Дж., Зедер С., Геуртс-Моеспот А.Дж., Свинкелс Д.В. и др. Абсорбция железа из пероральных добавок железа, вводимых в последовательные или альтернативные дни, и в виде однократных утренних доз по сравнению с раздельным приемом дважды в день у истощенных по железу женщин: два открытых рандомизированных контролируемых исследования.Lancet Haematol. 2017 ноя; 4 (11): e524–33.
  23. Кук JD, Monsen ER. Поглощение пищевого железа у людей. III. Сравнение влияния животных белков на всасывание негемового железа. Am J Clin Nutr. 1976, август; 29 (8): 859–67.
  24. Харрелл Р., Эгли И.Биодоступность железа и рекомендуемые диетические значения. Am J Clin Nutr. 2010 Май; 91 (5): 1461S – 7S.
  25. ДеЛугери Т.Г. Железодефицитная анемия. Med Clin North Am. 2017 Март; 101 (2): 319–32.
  26. Лам JR, Schneider JL, Quesenberry CP, Corley DA: Использование ингибитора протонной помпы и антагониста рецептора гистамина-2 и дефицит железа.Гастроэнтерология, март 2017; 152 (4): 821–9.e1.
  27. ДеЛугери Т.Г., Ауэрбах М. Действительно ли низкомолекулярный декстран железа является наиболее опасным железом? — неубедительные данные неубедительного исследования. Am J Hematol. 2016 Май; 91 (5): 451–2.
  28. Szebeni J, Fishbane S, Hedenus M, Howaldt S, Locatelli F, Patni S и др.Повышенная чувствительность к внутривенному железу: классификация, терминология, механизмы и лечение. Br J Pharmacol. 2015 ноя; 172 (21): 5025–36.
  29. Авни Т., Бибер А., Гроссман А., Грин Х., Лейбовичи Л., Гафтер-Гвили А. Безопасность внутривенных препаратов железа: систематический обзор и метаанализ.Mayo Clin Proc. 2015 Янв; 90 (1): 12–23.
  30. Hougen I, Collister D, Bourrier M, Ferguson T., Hochheim L, Komenda P и др. Безопасность внутривенного железа при диализе: систематический обзор и метаанализ. Clin J Am Soc Nephrol. Март 2018; 13 (3): 457–67.
  31. Govindappagari S, Burwick RM.Лечение железодефицитной анемии при беременности с помощью внутривенного введения железа в сравнении с пероральным железом: систематический обзор и метаанализ. Am J Perinatol. 2018 Авг; DOI: 10.1055 / с-0038-1668555.
  32. Рэмптон Д., Фолкерсен Дж., Фишбейн С., Хеденус М., Ховальдт С., Локателли Ф. и др. Реакции гиперчувствительности на внутривенное введение железа: руководство по минимизации риска и управлению.Haematologica. 2014 ноябрь; 99 (11): 1671–6.
  33. Флетес Р., Лазарус Дж. М., Гейдж Дж., Чертов Г. М.. Подозреваемые побочные эффекты, связанные с декстраном железа, у пациентов, находящихся на гемодиализе. Am J Kidney Dis. 2001 апр; 37 (4): 743–9.
  34. Себени Дж.Псевдоаллергия, связанная с активацией комплемента: новый класс лекарственной острой иммунной токсичности. Токсикология. 2005 декабрь; 216 (2–3): 106–21.
  35. Моралес Мателуна, Калифорния, Шерер Хофмайер К., Бирчер А.Дж. Подход к реакциям гиперчувствительности от внутривенных препаратов железа. Аллергия.2017 Май; 72 (5): 827–30.
  36. Бартон Дж. К., Бартон Э. Х., Бертоли Л. Ф., Готард СН, Шерер Дж. С.. Внутривенная терапия декстраном железа у пациентов с дефицитом железа и нормальной функцией почек, которые не реагировали на пероральные добавки железа или не переносили их. Am J Med. 2000 Июль; 109 (1): 27–32.
  37. Cassat JE, Skaar EP. Железо в инфекции и иммунитете. Клеточный микроб-хозяин. 2013 Май; 13 (5): 509–19.
  38. Калра П.А., Бхандари С.Безопасность внутривенного применения железа при хронической болезни почек. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2016 ноя; 25 (6): 529–35.
  39. Цянь Ц., Вей Б., Дин Дж., Ву Х., Ван Ю. Эффективность и безопасность добавок железа у пациентов с сердечной недостаточностью и дефицитом железа: систематический обзор и метаанализ.Может J Cardiol. 2016 Февраль; 32 (2): 151–9.
  40. Золлер Х., Шефер Б., Глодный Б. Гипофосфатемия, индуцированная железом: возникающее осложнение. Curr Opin Nephrol Hypertens. Июль 2017; 26 (4): 266–75.
  41. Вольф М., Чертов Г.М., Макдугалл И.К., Капер Р., Кроп Дж., Штраус В.Рандомизированное исследование гипофосфатемии, вызванной внутривенным введением железа. JCI Insight. 2018 декабрь; 3 (23): 3.

Автор Контакты

Thomas G. DeLoughery, MD, MACP, FAWM

Департамент патологии

Орегонский университет здравоохранения и науки, гематологический центр L586

3181 SW Sam Jackson Park Road, Портленд, штат Орегон, 97239 (США)

Электронная почта отправлена ​​по адресу @ охсу.edu

Подробности статьи / публикации

Предварительный просмотр первой страницы

Поступила: 11 декабря 2018 г.
Одобрена: 16 января 2019 г.
Опубликована онлайн: 10 апреля 2019 г.
Дата выпуска: май 2019 г.

Количество страниц для печати: 5
Количество рисунков: 0
Количество столов: 3

ISSN: 0001-5792 (печатный)
eISSN: 1421-9662 (онлайн)

Для дополнительной информации: https: // www.karger.com/AHA

Авторские права / Дозировка препарата / Заявление об ограничении ответственности

Авторские права: Все права защищены. Никакая часть данной публикации не может быть переведена на другие языки, воспроизведена или использована в любой форме и любыми средствами, электронными или механическими, включая фотокопирование, запись, микрокопирование или с помощью какой-либо системы хранения и поиска информации, без письменного разрешения издателя. .
Дозировка лекарства: авторы и издатель приложили все усилия, чтобы гарантировать, что выбор и дозировка лекарства, указанные в этом тексте, соответствуют текущим рекомендациям и практике на момент публикации.Однако ввиду продолжающихся исследований, изменений в правительственных постановлениях и постоянного потока информации, касающейся лекарственной терапии и реакций на них, читателю настоятельно рекомендуется проверять листок-вкладыш для каждого препарата на предмет любых изменений показаний и дозировки, а также дополнительных предупреждений. и меры предосторожности. Это особенно важно, когда рекомендованным агентом является новое и / или редко применяемое лекарство.
Отказ от ответственности: утверждения, мнения и данные, содержащиеся в этой публикации, принадлежат исключительно отдельным авторам и соавторам, а не издателям и редакторам.Появление в публикации рекламы и / или ссылок на продукты не является гарантией, одобрением или одобрением рекламируемых продуктов или услуг или их эффективности, качества или безопасности. Издатель и редактор (-ы) не несут ответственности за любой ущерб, причиненный людям или имуществу в результате любых идей, методов, инструкций или продуктов, упомянутых в контенте или рекламе.

Однократное внутривенное введение железа при дефиците железа: новая парадигма | Гематология, Образовательная программа ASH

Прошло 6 лет с тех пор, как на ежегодном собрании Американского общества гематологов была представлена ​​первая образовательная сессия по теме внутривенного введения железа при дефиците железа (ID).На этом сеансе мы обобщили данные, позволяющие предположить, что внутривенное введение железа безопаснее, чем думает большинство врачей, и, вероятно, используется недостаточно.

Многие врачи обеспокоены использованием препаратов железа для парентерального введения, которые появились в те времена, когда высокомолекулярный декстран железа (HMWID) — продукт, часто связанный с тяжелыми инфузионными реакциями, — был широко доступен. Впоследствии 4 новых препарата с углеводными оболочками, более прочно связывающими элементарное железо, улучшающими профили побочных эффектов и позволяющими получать полную замену за 15-60 минут, были одобрены Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) или Европейским агентством по лекарственным средствам в последние годы.Эти новые продукты включают низкомолекулярный декстран железа (LMWID) (INFeD, Allergan, Parsippany, NJ), ферумокситол (Feraheme, AMAG Pharma, Waltham, MA), карбоксимальтоза железа (FCM) (InjectoFer US, Luitpold / American Regent, Shirley, NY; Ferinject Europe and Asia, Vifor, Glattbrugg, Switzerland) и изомальтозид железа 1000 (Monofer, Pharmacosmos, Holbaek, Дания, только Европа). Характеристики имеющихся составов приведены в таблице 1.

Таблица 1.

Препараты железа для внутривенного введения

Да 9011 2 Предупреждение о черном ящике
Торговое наименование INFeD-US Cosmofer-Europe Feraheme Injectafer-US Ferinject-Europe Monofer-Europe Only
Фарм Luitpold Pharmaceuticals Pharmacosmos
Углеводы Низкомолекулярный декстран железа Ферумокситол Карбоксимальтоза Изомальтозид
Общая доза Общая доза
Требуется пробная доза Да Нет Нет Нет
Утвержденная доза 100 мг на дозу 510 мг за 15 минут 750 мг за 15 минут 20129 кг (1000 мг, если> 66 кг)
Рекомендуемая доза 1000 мг 510 мг × 2 750 мг × 2 1000 мг
Время инфузии 1 час 15 минут 15 минут 15 минут Да Да Нет NA
Инфузия с низкомолекулярными соединениями железа 90 мин12
Торговое название INFeD-US Cosmofer-Europe Feraheme Injectafer-Europe
Производитель Allergan AMAG Pharmaceuticals Luitpold Pharmaceuticals Pharmacosmos
Углеводы Низкомолекулярная доза декстранов железа Isofolom TDI) Да Нет Да Да
Требуется пробная доза Да Нет Нет Нет
Утвержденная доза 100 мг на дозу 510 мг за 15 мин 20 мг / кг (1000 мг, если> 66 кг)
Рекомендуемая доза 1000 мг 510 мг × 2 750 мг × 2 1000 мг
Время инфузии 1 час 15 мин 15 мин 15 мин
Предупреждение о черном ящике Да Да Нет NA

Учитывая доступность этих более безопасных продуктов, внутривенное введение железа стало стандартной терапией первой линии при воспалительном заболевании кишечника (ВЗК) в Европе. 1 Хотя внутривенное введение железа в Соединенных Штатах растет среди этой группы населения, пероральное введение железа по-прежнему рекомендуется в качестве терапии первой линии. 2 Однако недавний метаанализ 3 показал, что 70% тех, кому назначают пероральное железо, жаловались на значительные желудочно-кишечные расстройства (Рисунок 1). В настоящее время внутривенное введение железа также является рекомендуемым путем замены для железодефицитных пациентов, перенесших бариатрическую операцию по Ру или билиопанкреатической хирургии, и считается ранним вариантом при непереносимости перорального железа после операций рукавной резекции желудка и сшивания скобами. 4 Несмотря на то, что внутривенное введение железа все еще носит спорадический характер, в последние годы оно резко возросло у акушерских и гинекологических пациентов, например, у пациентов с тяжелым маточным кровотечением (HUB), у которых пероральное железо не может справиться с потерями, а также у беременных с непереносимостью или отсутствием реакции на него. , пероральное железо. За тот же период было показано, что внутривенное введение железа также эффективно и хорошо переносится при синдроме беспокойных ног 5,6 и может предотвращать горную болезнь у богатых железом альпинистов. 7 Внутривенное введение железа стало стандартом при диализе и хронической почечной недостаточности, а также было показано, что оно заметно улучшает реакцию на агенты, стимулирующие эритропоэз (ЭСС) при анемии, вызванной химиотерапией. 8 Двенадцать из 12 исследований анемии, вызванной раком и химиотерапией, сообщают об улучшении времени достижения цели и снижении доз гораздо более дорогих ЭСС. Несомненно, этот сдвиг парадигмы в лечении одного из самых распространенных заболеваний на Земле был вызван новыми составами с улучшенными профилями побочных эффектов и графиками инфузий, которые позволяют полностью заменить дозировку за один короткий промежуток времени («универсальный магазин»). .

Рисунок 1.

Влияние ежедневного приема сульфата железа на частоту желудочно-кишечных побочных эффектов в IV рандомизированных контролируемых исследованиях с контролем железа. Перепечатано из Толкиена и др. 3 с разрешения.

Рисунок 1.

Влияние ежедневного приема сульфата железа на частоту желудочно-кишечных побочных эффектов в рандомизированных контролируемых исследованиях, контролируемых внутривенным введением железа. Перепечатано из Толкиена и др. 3 с разрешения.

Основное внимание в этой главе будет уделено практическим аспектам однократной внутривенной замены железа для практикующих гематологов.Впоследствии широко используемые соли железа, глюконат железа и сахароза железа, углеводные оболочки которых менее прочно связывают железо и поэтому их можно вводить только в небольших дозах <250 мг за раз, не будут обсуждаться далее.

За последние 6 лет многие наблюдательные, ретроспективные, проспективные открытые и двойные слепые исследования внутри учреждения показали резкое улучшение лечения железодефицитной анемии (ЖДА) в группах населения, у которых пероральное введение железа либо плохо переносится, либо неэффективно.Постоянным выводом всех испытаний является минимальная токсичность. Тем не менее, несмотря на то, что внутривенное введение железа явно растет в использовании, существует множество проблем с безопасностью, частично вызванных публикациями, в которых сообщается о различиях в профилях безопасности, основанных на запрещенных методологиях, 9 ненадлежащем использовании антигистаминных препаратов для премедикации и лечении самостоятельно ограниченных инфузионных реакций с помощью вазопрессоров. , которые могут превратить безобидную реакцию, не требующую агрессивной терапии, в серьезное неблагоприятное событие. 10

В этой главе мы представим доказательства, подтверждающие безопасность внутривенного введения железа, а также его эффективность при различных состояниях, связанных с недостатком железа.Мы подробно рассмотрим утвержденные методы введения, в то же время предоставив основанные на фактических данных практические предложения по методам введения, которые, хотя и не по назначению, более удобны для пациентов и врачей.

Самые ранние доступные препараты железа для внутривенного введения были связаны с высоким уровнем лабильного железа, вызывающего серьезную гемодинамическую токсичность. В 1954 году Бэрд и Падмор 11 представили раствор декстрана железа, углеводное ядро ​​которого более прочно удерживало элементарное железо, что позволяло безопасное внутримышечное введение.Когда стало ясно, что профиль эффективности и безопасности внутривенного введения был равен болезненным и неудобным внутримышечным инъекциям, внутривенное введение железа вскоре получило признание, поскольку оно ассоциировалось с быстрым гематологическим ответом с низкой частотой нежелательных явлений. 12 Тем не менее, редкие случаи анафилактических реакций и смертельных исходов приводили к увещаниям использовать парентеральное железо только в тех случаях, когда пероральное железо нельзя было использовать и при наличии тяжелой анемии. В нескольких ранних отчетах описывалась полезность внутривенного введения железа, 13,14 , а в 1964 году Марчасин и Валлерстайн опубликовали результаты 37 пациентов, получивших инфузию полной дозы HMWID (ImFeron, Fisons, Homes Chapel, Великобритания, больше не доступно. ). 15 Все испытали эритроидный ответ, только с одной отсроченной реакцией, состоящей из лихорадки и озноба без гипотонии или хрипов. В 1980 г. Hamstra и др. Опубликовали результаты 471 пациента с дефицитом железа, которые получили инфузию полной дозы HMWID. Опять же, все испытали эритроидный ответ; однако у 5 пациентов развились признаки анафилаксии. Хотя смертей не было, был снова сделан вывод о том, что внутривенное введение железа следует использовать только в тех клинических ситуациях, когда пероральное введение железа невозможно. 16

Учитывая эту историю опасности и постоянное обучение врачей и медсестер на протяжении многих лет серьезному риску, связанному с внутривенным введением железа, неудивительно, что по-прежнему существует сопротивление его использованию, даже несмотря на то, что проблемы безопасности гораздо меньше с доступными в настоящее время продуктами. Производитель HMWID продолжал продавать его для клинических условий, в которых нельзя было использовать пероральное железо. В 1989 г. рекомбинантный эритропоэтин был одобрен для пациентов, находящихся на гемодиализе, что дало надежду на облегчение удручающих симптомов тяжелой анемии.Тем не менее, через 3 года после выпуска эритропоэтина только небольшая часть пациентов, подвергшихся гемодиализу, была пролечена до целевого уровня гемоглобина, а многие вообще не лечились. В 1989 году в основополагающей работе Eschbach and Adamson, 17 и позже Fishbane et al, 18 было обнаружено, что ограниченный железом эритропоэз притупляет реакцию эритропоэтина, объясняя необходимость в железе внутривенно. К началу 1990-х годов было показано, что внутривенное введение железа при добавлении к эритропоэтину было связано с резким улучшением энергии, активности, качества жизни, работы, сексуальной функции, сердечных симптомов и даже выживаемости.Дозы эритропоэтина, который является более дорогим, чем железо, можно было снизить для достижения аналогичных преимуществ, 18 и внутривенное введение железа стало стандартом в условиях гемодиализа.

В 1991 году производственная проблема привела к удалению оригинального HMWID с рынков. Однако LMWID был выпущен примерно в то же время, а позже был выпущен другой HMWID (Dexferrum, American Regent / Luitpold, Shirley, NY).Проблемы безопасности сохранялись с этим новым продуктом HMWID из-за сообщений об анафилактических реакциях. В 1999 и 2000 годах 2 соли железа, глюконат железа и сахароза железа были одобрены для использования в Соединенных Штатах, якобы с лучшим профилем безопасности, чем декстран железа. 19 Результаты сравнительных исследований были статистически значимыми в пользу новых солей железа, но были основаны на ретроспективных отчетах о спонтанных нежелательных явлениях, а не на проспективных сравнительных исследованиях.Использование декстрана железа в диализе заметно сократилось и было быстро заменено двумя солями.

В 2006 году Chertow et al опубликовали ретроспективный анализ> 30 миллионов доз железа внутривенно и отметили, что практически все серьезные побочные эффекты были вызваны препаратом HMWID, который впоследствии был удален с рынка. В результате этого анализа был сделан вывод о том, что, когда HMWID избегали, частота серьезных нежелательных явлений при внутривенном введении железа была чрезвычайно редкой, с оценочной частотой <1: 200 000 доз. 20 Эти выводы подтверждаются проспективными 21-24 и ретроспективными исследованиями внутри учреждения. 25

Подтверждая эти выводы, Avni et al опубликовали результаты метаанализа, в котором участвовали 10 391 пациент, получавший внутривенное введение железа, по сравнению с 4044 пациентами, получавшими пероральное железо, 1329 — без железа и 3335 — с плацебо. 26 Всего было изучено 103 исследования, опубликованных с 1965 по 2013 год.Хотя инфузионные реакции наблюдались при внутривенном введении железа, серьезных побочных эффектов не наблюдалось по сравнению с любыми препаратами сравнения, или наблюдалась повышенная частота инфекций. Сообщалось о значительном снижении желудочно-кишечной токсичности по сравнению с пероральным приемом железа. Авторы пришли к выводу, что препараты железа для внутривенного введения безопасны и, в отличие от перорального железа, хорошо переносятся и должны быть альтернативой переливанию эритроцитов, которое связано с событиями, вызывающими серьезную заболеваемость в 1 из 21 413 выданных компонентов по сравнению с предполагаемым серьезным заболеванием. частота нежелательных явлений <1: 200 000 при внутривенном введении железа (таблица 2).Ни один состав не оказался более или менее токсичным, чем любой другой доступный состав. В соответствии с этими данными Wysoski et al, включая исследователей из FDA, использовали базу данных IMS (разработанную фармацевтической исследовательской компанией), посещения отделений неотложной помощи, свидетельства о смерти и сообщения о спонтанных нежелательных явлениях, и пришли к выводу, что невозможно использовать текущие данные. системы мониторинга для определения относительной частоты нежелательных явлений среди доступных составов при отсутствии прямых исследований. 9

Таблица 2.

Сообщалось о тяжелых нежелательных явлениях при внутривенном введении железа по сравнению с любыми препаратами сравнения (плацебо, отсутствие железа, пероральное железо, внутримышечное введение железа)

0,71-1,53 декстран железа24 1,05 .06 (0,81-1,39)
Тяжелые нежелательные явления . РУ (95%) .
Все исследования железа 1,04 (0,93-1,17)
SAE по соединению
Карбоксимальтоза железа 0.82 (0,64-1,06)
Глюконат железа 1,12 (0,96-1,30)
Ферумокситол 1,04 (0,71-1,53)
Изомальтоза / полимальтоза железа 1,09 (0,43-2,80)
Сахароза железа 1,33 (0,96-1,83)
Инфузионные реакции 2,47 (1,43-4,28) *
Инфекции 1,17 (0,83-1,65)
Желудочно-кишечный тракт 0,55 (0,51-0,61) *
901 Тяжелые нежелательные явления 0,71-1,53 декстран железа24 1,05 .06 (0,81-1,39)
. РУ (95%) .
Все исследования железа 1,04 (0,93-1,17)
SAE по соединению
Карбоксимальтоза железа 0.82 (0,64-1,06)
Глюконат железа 1,12 (0,96-1,30)
Ферумокситол 1,04 (0,71-1,53)
Изомальтоза / полимальтоза железа 1,09 (0,43-2,80)
Сахароза железа 1,33 (0,96-1,83)
Инфузионные реакции 2,47 (1,43-4,28) *
Инфекции 1,17 (0,83-1,65)
Желудочно-кишечный тракт 0,55 (0,51-0,61) *

Эти выводы были поставлены под сомнение еще одним крупным ретроспективным анализом, проведенным FDA. 27 Используя ретроспективное когортное исследование реципиентов внутривенного введения железа с участием 688 183 человек, участвовавших в платной программе Medicare в США с января 2003 г. по декабрь 2013 г., исследователи пришли к выводу, что нежелательное явление «анафилаксия» было более вероятным. декстран железа по сравнению с сахарозой железа.Эти результаты не согласуются с дополнительными материалами к рукописи (найденными на веб-сайте Blood ), в которых сообщается о самом низком уровне смертности с декстраном железа по сравнению с другими препаратами (Таблица 3). Кроме того, в ходе анализа авторы не смогли различить высокий и LMWID, оба из которых были доступны в течение периода времени, рассматриваемого в исследовании. Случаи анафилаксии были выведены из алгоритма, основанного на кодах МКБ-9, которые могли пропустить некоторые случаи и ошибочно включить другие. 28 Кроме того, в этом анализе средний возраст проанализированных пациентов составлял 70 лет, тогда как более молодые пациенты часто получали внутривенное введение железа при HUB, беременности, бариатрической хирургии и ВЗК.

Таблица 3.

Смертность от продуктов с внутривенным введением железа, 2003-2012 гг.

6 сахароза
Состав железа . Смерть / 100 000 . Доверительные интервалы .
Декстран железа 0,81 (1,93, 0,0)
Глюконат железа 6,36 (11,45, 1,27)
Ферумокситол * 3,5 (7,78, 0,0)
9100 сахароза
Состав железа . Смерть / 100 000 . Доверительные интервалы .
Декстран железа 0,81 (1,93, 0,0)
Глюконат железа 6,36 (11,45, 1,27)
Ферумокситол * 3,5 (7,78, 0,0)

В недавнем отчете о лечении железом при хронической болезни почек (ХБП), выводах конференции по спорам о заболевании почек: улучшение глобальных результатов (KDIGO), 29 было подчеркнуто, что незначительные инфузионные реакции с внутривенным введением железа встречаются редко (∼ 1: 200) и почти всегда являются самоограниченными и не подлежат лечению антигистаминными или вазопрессорными средствами.Повторный вызов безопасен и почти никогда не связан с повторением симптомов. Премедикация антигистаминными препаратами запрещена. Есть даже данные о том, что большинство предполагаемых реакций на внутривенное введение железа вызвано премедикацией и ошибочно приписывается железу. 30 Врачи, не знакомые с этими наставлениями, часто лечат незначительные инфузионные реакции, состоящие из миалгии грудной клетки или спины или покраснения лица без сопутствующего тахипноэ, тахикардии, гипотонии, свистящего дыхания, стридора или периорбитального отека, антигистаминными препаратами или вазопрессорами, превращая самоограничивающаяся незначительная реакция на серьезное нежелательное явление, предположительно из-за внутривенного введения железа.Пациент на Рисунке 2A-B испытал такую ​​незначительную реакцию и наблюдался в течение 3-4 минут, после чего все симптомы исчезли. Метилпреднизолон вводили эмпирически перед повторным назначением, после чего запланированная доза была завершена. Поскольку подавляющее большинство опубликованных данных сообщает об отсутствии количественно значимой серьезной токсичности при внутривенном введении железа, возможно, что многие серьезные побочные эффекты, связанные с введением парентерального железа, являются ятрогенными из-за несоответствующего вмешательства при незначительных инфузионных реакциях.

Рисунок 2.

(A) Незначительная инфузионная реакция. (B) После (используется с разрешения пациента).

Рис. 2.

(A) Незначительная инфузионная реакция. (B) После (используется с разрешения пациента).

Недавнее законодательство об объединении платежей в гемодиализе привело к сокращению использования ESA и увеличению внутривенного введения железа.Это, в свою очередь, привело к опасениям по поводу долгосрочной токсичности внутривенного введения железа из-за образования свободных радикалов в ответ на лабильные свободные формы железа. Хотя мы не хотим преуменьшать потенциальную важность этих опасений, преобладающие доказательства наблюдаются в группах пациентов, находящихся на гемодиализе, где часто вводятся небольшие дозы железа внутривенно. Маловероятно, что эти данные относятся к популяции, получающей 1 или 2 большие дозы железа внутривенно. Нет данных, предполагающих клинические последствия, вызванные образованием свободных радикалов в клинических проявлениях, обсуждаемых в этой главе.

Завышение токсичности внутривенного введения железа потенциально опасно. Ограничение его использования резко увеличит использование ESA, а также количество переливаний и связанных с ними осложнений. 31 Практически все интерпретируемые доказательства подтверждают эквивалентную эффективность и безопасность всех доступных в настоящее время составов. Если происходит незначительная инфузионная реакция с переключением одной рецептуры на другую, это целесообразно и безопасно. 29,31

Дефицит железа можно рассчитать с использованием множества различных опубликованных формул. Расчетный дефицит часто превышает 1 грамм, но нет никаких доказательств того, что люди могут использовать более грамма железа за один раз. Эндрюс предположил, что емкость макрофагального железа составляла 600 мг. 32 Infused IV iron имеет период полувыведения из кровообращения около 2 недель.В течение этого времени трансферрин регулярно снабжается элементарным железом для эритропоэза. Таким образом, маловероятно, что> 1000 мг железа можно использовать в одном приеме, и имеющиеся данные не подтверждают преимущества терапевтических доз, превышающих 1000-1500 мг. Следовательно, это обсуждение ограничит его рекомендации этим диапазоном доз.

Самым старым из 4 составов, которые можно вводить в качестве полной замещающей дозы за один (или иногда 2 раза) сеанс, является LMWID.LMWID одобрен FDA для всех состояний, включая беременность, непереносимость перорального железа или в тех состояниях, при которых пероральное введение железа неэффективно или вредно. Он одобрен в виде болюсной инъекции 100 мг; однако обширная литература поддерживает доказательства его безопасности, эффективности и удобства при введении в виде инфузии 1000 мг в течение 1 часа. 4,10,33 В нашей практике мы обычно вводим LMWID в виде инфузии 1000 мг в течение 1 часа после тестовой дозы 25 мг, что является требованием в соответствии с инструкцией по применению, даже если нет никаких доказательств в поддержку использования тестовой дозы или что это меняет терапевтический план. 34 Следует отметить, что в Европе использование тестовых доз было прекращено с рекомендацией начинать все препараты медленно. LMWID разводят в 250 мл физиологического раствора, и из разбавленного раствора берут тестовую дозу 25 мг. После 10-15-минутного периода наблюдения, если реакции на инфузию не наблюдаются, оставшийся раствор вводят в течение оставшегося часа. На следующий день после инфузии некоторые пациенты будут испытывать скованность, артралгию или миалгию, которые проходят самостоятельно и проходят без терапии.Нестероидные противовоспалительные препараты могут сократить продолжительность этих симптомов. 35 Примерно 1: 200 субъектов испытает незначительную инфузионную реакцию, как описано ранее. Когда это происходит, мы следуем рекомендациям алгоритма в обзоре реакций гиперчувствительности с внутривенным введением железа 36 (Рисунок 3). После исчезновения симптомов, что обычно занимает от 3 до 5 минут, мы часто назначаем премедикацию метилпреднизолоном перед возобновлением приема препарата. Рецидив инфузионной реакции случается редко.Если это повторится, мы меняем рецептуру и вводим новый продукт в следующий удобный для обеих сторон день.

Рисунок 3.

Обработка реакций железа. Перепечатано из Rampton et al. 36 с разрешения.

Рисунок 3.

Обработка реакций железа. Перепечатано из Rampton et al. 36 с разрешения.

Второй из выпущенных препаратов, доступных только в США, — это ферумокситол.Прежде чем описывать маркировку этого очень интересного продукта, стоит остановиться на его легендарной истории. Ферумокситол изначально был разработан как краситель для МРТ, потому что он парамагнитен. Когда стало известно, что лабильное железо доступно для эритропоэза, были разработаны клинические испытания абсолютного или функционального дефицита железа, связанного с ХБП. 37 Первоначально FDA одобрило болюсное введение 510 мг не менее чем за 17 секунд. Это быстрое введение большой дозы было связано с ожиданиями, что диализные специалисты воспользуются удобством этого метода введения, чтобы ввести состав в парадигму диализного лечения.К сожалению, вскоре после выпуска ферумокситола в США стало появляться большое количество постмаркетинговых отчетов о серьезных побочных эффектах. При рассмотрении данных отчетов о нежелательных явлениях, полученных в соответствии с Законом о свободе информации, было невозможно различить истинную гиперчувствительность и вмешательство при незначительных инфузионных реакциях. Хотя химический состав ферумокситола позволяет быстро вводить большую дозу, лабильное железо после болюсного введения составляет ~ 60% от показателя LMWID 38 (рис. 4).По нашему мнению, подавляющее большинство этих серьезных нежелательных явлений после быстрого болюсного введения ферумокситола являются ожидаемыми побочными эффектами в результате приема свободного железа. 29,39 В одной из наших практик (МА) первые 90 доз, вводимых за 17 секунд, были связаны с 3 эпизодами гипотонии, которые быстро разрешились с приемом жидкости без последствий. Уровни триптазы в сыворотке были нормальными, что позволяет предположить, что это не анафилактические реакции. Впоследствии, после снижения скорости инфузии до 90-180 секунд, было введено> 2500 доз без клинически значимого побочного эффекта.Тем не менее, большое количество SAE, о которых сообщалось через SAER, привело к предупреждению о черном ящике, неспособности достичь широкой маркировки для состояний, отличных от дефицита железа, связанных с ХБП, и нового предупреждения FDA о назначении 510-мг доз в виде 15- минутная инфузия в соответствии с рекомендациями для двух других новых парентеральных утюгов (FCM и изомальтозид железа 1000).

Рис. 4.

Лабильное железо по составу железа.Перепечатано из Jahn et al. 38 с разрешения.

Рис. 4.

Лабильное железо по составу железа. Перепечатано из Jahn et al. 38 с разрешения.

Пациентам с ХБП II-V стадий, у которых лабораторные параметры соответствуют железо-ограниченному эритропоэзу или абсолютному дефициту железа, в нашей практике ферумокситол вводят в виде инъекции 510 мг дважды в течение 1-3 недель.Из-за парамагнитных свойств препарата пациенту всегда рекомендуется проинформировать рентгенолога о том, что МРТ будет проведена в течение следующих 3 месяцев. Присутствие препарата не ухудшает и потенциально может улучшить интерпретацию МРТ. Опубликованные данные свидетельствуют о безопасном и эффективном введении полной замещающей дозы (1020 мг) за 15 минут, а не двух доз по 510 мг. 40 Хотя мы согласны с тем, что этот метод введения представляет собой повышенное удобство без снижения безопасности или эффективности, мы не рекомендуем вводить ферумокситол таким способом, если это специально не одобрено страховкой, поскольку часто отказывают в оплате дозы 1020 мг.В нашей практике мы вводим ферумокситол в виде болюса 510 мг в течение 2–3 минут, потому что мы считаем, что 15-минутная инфузия не улучшает безопасность или эффективность. Тем не менее, из-за отсутствия значительного опыта введения 2–3-минутной болюсной инъекции ферумокситола, мы считаем, что практикующим врачам следует ограничить введение 15-минутной инфузией, как рекомендовано во вкладыше к упаковке, за исключением случаев, когда клиническое испытание.

Следующим из новых агентов, которые можно вводить в качестве полной замещающей дозы, является FCM.Этот состав был фактически одобрен в Европе до того, как ферумокситол был одобрен в Соединенных Штатах. Согласно первоначальной регистрации в США, гипофосфатемия и опасения по поводу гемодинамических нежелательных явлений задержали одобрение почти на 2 года. Однако после того, как большой объем проспективных данных пришел к выводу, что гипофосфатемия не имеет клинического значения, 41 FCM получил широкое одобрение от FDA в 2013 году. Разрешения различаются в Европе и США, в основном из-за размеров флаконов. .В Европе FCM обычно вводят в виде 15-минутной инфузии 1000 мг. Однако в Соединенных Штатах размер флакона составляет 750 мг, что требует, чтобы терапевтическая доза была либо 750 мг, либо 1500 мг (2 посещения). FCM одобрен для лечения всех причин дефицита железа, включая беременность, у пациентов с непереносимостью или невосприимчивостью к пероральному железу или в тех состояниях, при которых пероральное железо запрещено. Хотя незначительные инфузионные реакции на FCM возникают редко, они нечасты и обрабатываются так же, как второстепенные инфузионные реакции с другими препаратами.По нашему опыту, мы вводили только 750 мг за 15 минут либо в виде разовой терапевтической дозы, либо в виде 2 доз в сумме 1500 мг. Мы не наблюдали серьезных побочных эффектов. Этот состав был первым из новых соединений железа для внутривенного введения, который продемонстрировал эффективность при анемии, вызванной химиотерапией, при введении без ЭСС. 42 FCM широко используется в Европе и США для лечения множества состояний, связанных с недостатком железа, включая IBD, 43 HUB, 44 беременность, 45 и в периоперационном периоде. 46

Последним из новых препаратов, которые можно вводить в качестве полной замещающей дозы за один прием, является изомальтозид железа. Изомальтозид железа еще не одобрен в США, но был одобрен в Европе в 2009 году для лечения ЖДА. Это соединение имеет уникальную матричную структуру с высокой стабильностью, подобную ферумокситолу и FCM, ограничивая высвобождение лабильного железа, что позволяет быстро вливать высокие дозы. 38 Изомальтозид железа можно вводить в максимальной разовой дозе 20 мг / кг без пробной дозы. Дозы до 1000 мг можно вводить за 15 минут, а дозы> 1000 мг следует вводить в течение 30 минут. В ходе крупных клинических испытаний было показано, что этот состав хорошо переносится и эффективен в коррекции ID при широком спектре заболеваний, связанных с недостатком железа. Примеры включают диализ, недиализно-зависимую ХБП, хроническую сердечную недостаточность, ВЗК, рак и анемию, вызванную химиотерапией, кардиохирургию и послеродовое кровотечение. 47 В настоящее время в США проводятся крупные клинические испытания.

Все терапевтические рекомендации по добавлению железа во время беременности относятся к женщинам с HUB, за одним исключением. Мы считаем, что оральное железо следует запретить женщинам с меноррагией, потому что оральное железо не всасывается в достаточной степени, чтобы справиться с его потерями. Ожидание неэффективности лечения или его непереносимости неосмотрительно, и, исходя из безопасности и эффективности в популяциях с HUB, логично вывести внутривенное железо на передний план.Недавно мы сообщили о результатах 1266 инфузий LMWID 888 пациентам с непереносимостью перорального железа, причем HUB является наиболее частым показанием. Не было отмечено клинически значимых побочных эффектов, а гемоглобин или гемопоэтический ответ наблюдались у> 85%.

Помимо симптомов дефицита железа у беременных, дефицит железа у матери также связан с неблагоприятными исходами для новорожденных. К ним относятся задержка роста и развития, а также статистически значимое увеличение как когнитивных, так и поведенческих аномалий, которые сохраняются до 10 лет после восполнения запасов железа. 48,49 Мы считаем, что нынешний стандарт приема перорального железа следует пересмотреть, поскольку значительное большинство беременных женщин сообщают о желудочно-кишечной токсичности, ограничивающей прием перорального железа, наиболее распространенной из которых является обострение запоров. 50 Рекомендация подтверждена исследованием с участием 1258 беременных женщин, которые получали пероральные добавки ежедневно или один или два раза в неделю, которые не вызвали клинически значимых различий в массе тела при рождении или уровнях гемоглобина. 51 Беременные женщины часто страдают запорами из-за высоких уровней прогестерона, которые замедляют прохождение кишечника, и увеличения давления беременной матки на прямую кишку, которое ухудшается при пероральном приеме железа.

Несколько недавних публикаций подтверждают безопасность и эффективность внутривенного введения железа для лечения гравидаса. Общей чертой всех этих анализов является отсутствие серьезных побочных эффектов. В недавнем проспективном исследовании 65 больных с анемией gravidas Froessler et al сообщили о безопасном эффективном применении FCM во втором и третьем триместрах без каких-либо значительных побочных эффектов. 52 Эти результаты подтверждают предыдущее исследование с использованием LMWID в качестве инфузии однократной общей дозы у 100 беременных с дефицитом железа. 53 И снова не было зарегистрировано никаких клинически значимых побочных эффектов. О дальнейшем подтверждении этих выводов сообщалось в проспективном рандомизированном исследовании, в котором сравнивали LMWID и FCM у 92 железодефицитных гравидасов. Авторы пришли к выводу, что оба препарата эффективны и безопасны без риска серьезных побочных эффектов. 45 Аналогичный вывод был сделан при сравнении сахарозы железа и FCM у 206 беременных женщин с непереносимостью перорального железа. 53 В недавней публикации Wong et al., Поддерживая быстрое вливание общей дозы 1000 мг LMWID беременным женщинам с дефицитом железа во втором и третьем триместрах, не переносящих пероральное железо, сообщили об эффективности, безопасности и увеличении удобство полной замены дозировки за одно короткое посещение. 54 Лечение прошли сто восемьдесят девять последовательных неизбирательных беременных женщин с дефицитом железа. Только 2% испытали преходящие инфузионные реакции, которые исчезли без лечения.О серьезных побочных эффектах не сообщалось. Уровень гемоглобина улучшился на 1–1,9 г / дл у 82% и> 2 г у 24%. Анемия разрешилась в 95% случаев (рис. 5). Эти результаты совпадают по всему спектру опубликованных доказательств. На этой встрече мы сообщаем о результатах первого американского проспективного исследования внутривенного введения железа у беременных с непереносимостью перорального железа (IND 114 696, ClinTrials.gov NCT # 020038023). Эти результаты отражают опубликованные данные, подтверждающие безопасность и эффективность внутривенного введения железа при анемии.

Рисунок 5.

Внутривенное введение железа во время беременности — повышение гемоглобина. Перепечатано из Wong et al. 54 с разрешения.

Рисунок 5.

Внутривенное введение железа во время беременности — повышение гемоглобина. Перепечатано из Wong et al. 54 с разрешения.

Преобладающее количество опубликованных данных подтверждает удобство, безопасность и эффективность внутривенного введения железа при ЖДА при беременности.Мы считаем, что внутривенное введение железа следует вводить при возникновении непереносимости перорального железа или в качестве терапии первой линии тем, у кого пероральное введение железа неэффективно или вредно. Кроме того, учитывая отсутствие серьезных нежелательных явлений и неизменную безопасность и эффективность в опубликованных клинических испытаниях, а также новые составы, которые позволяют полностью заменить дозировку за 15-60 минут, можно спросить, является ли клинический результат более быстрым, более быстрым и менее токсичным. могло бы быть достигнуто, если бы пероральное введение железа не было частью парадигмы лечения.

Люди, перенесшие операцию по снижению веса, представляют собой уникальную проблему. Когда человек с неповрежденным желудочно-кишечным трактом глотает железо, оно в присутствии кислоты соединяется в желудке с витамином С, аминокислотами и сахаром (рис. 6), что защищает железо от превращения в гидроксид железа в проксимальном отделе двенадцатиперстной кишки. где происходят массивные щелочные выделения поджелудочной железы (личное сообщение д-раДжерри Спивак, Медицинская школа Джонса Хопкинса). Гидроксид железа не всасывается и выводится с калом. Пероральное железо, даже если оно всасывается, еще больше усугубляет уже существующие желудочно-кишечные расстройства, присутствующие у пациентов с измененным маршрутом желудочно-кишечного тракта. Регулярным упражнениям, которые обычно рекомендуются в качестве дополнения к изменениям в питании после операции, препятствует повышенная утомляемость, которая возникает при дефиците железа, даже без анемии, или даже в большей степени из-за явной ЖДА.Таким образом, мы считаем, что внутривенное введение железа должно быть рутинным и передовым лечением бариатрических пациентов с признаками нехватки железа.

Рисунок 6.

Поглощение железа. С разрешения доктора Джерри Спивака, Медицинский факультет Университета Джонса Хопкинса.

Рисунок 6.

Поглощение железа. С разрешения доктора Джерри Спивака, Медицинский факультет Университета Джонса Хопкинса.

Есть даже свидетельства того, что у пациентов с ожирением перед операцией наблюдается повышенная анемия и дефицит железа.Салгадо и др. Сообщили, что 21,5% и 20% пациентов с ожирением до операции имели анемию и дефицит железа, соответственно. 55 Обинванн и др. Сообщили о 51,3% случаев пациентов с дефицитом железа, половина из которых имела тяжелый дефицит железа с уровнем ферритина <30 нг / мл. 56 В этой серии было подсчитано, что по крайней мере у 50% пациенток разовьется клинически значимый дефицит железа после операции по шунтированию желудка по Ру. Они пришли к выводу, что все пациенты бариатрической хирургии должны находиться под тщательным наблюдением и лечиться от дефицита железа.Рекомендации подтверждаются обзором Munoz et al., В котором сообщается о высокой частоте дефицита железа в периоперационном периоде, а также о несоблюдении режима приема перорального железа. 57 Они пришли к выводу, что железо внутривенно, а не перорально, безопасно, эффективно и связано со 100% соблюдением режима лечения, указывая на легкость введения новых лекарственных форм в качестве полной замещающей дозы за один прием. Эти выводы подтверждаются проспективным рандомизированным открытым исследованием 281 бариатрического пациента с непереносимостью железа и дефицитом железа, получавшим 1000 мг FCM или сахарозы железа. 58 Аналогичная эффективность и безопасность наблюдалась при скорости ответа, приближающейся к 100%. Однократная инфузия FCM добавила удобства врачам и пациентам. Эти результаты согласуются с нашей ранее описанной серией из 888 пациентов, 90 из которых перенесли операцию по снижению веса и получили 1000 мг LMWID в течение 1 часа. 33 Этот вывод подтверждается преимуществом ферумокситола по сравнению с плацебо у бариатрических пациентов с непереносимостью железа и железодефицитом. 59

Мы предпочитаем внутривенное введение железа для большинства пациентов, перенесших резекцию желудка, процедуру Roux-en-Y, билиопанкреатическое отведение или аналогичные процедуры, поскольку оно обеспечивает адекватное родоразрешение и позволяет избежать желудочно-кишечной токсичности, которая особенно обременительна для этих пациентов. 3 Хотя некоторые пациенты, перенесшие минимально инвазивные процедуры, такие как бандажирование желудка или сшивание скоб, могут переносить пероральное введение железа, учитывая целый ряд побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта, внутривенное введение железа упрощает уход.

Дефицит железа, почти повсеместно встречающийся при ВЗК, усложняет множество выводящих из строя симптомов основного заболевания. Кроме того, воспаление и последующая активация гепсидина ингибируют утилизацию железа в этой популяции. Опубликованные данные свидетельствуют о том, что пероральное введение железа вызывает серьезные побочные эффекты и усугубляет основную патологию. 1,60 Эти данные подтверждаются рандомизированным сравнением перорального приема фумарата железа и сахарозы железа, которое показало, что пероральный прием фумарата двухвалентного железа, но не сахарозы железа внутривенно, увеличивает клиническую активность заболевания при ВЗК. 61 В недавней публикации Lee et al. Сообщалось об ухудшении кишечной флоры при пероральном приеме железа по сравнению с внутривенным введением железа. 62

В ряде исследований представлены сравнительные данные, демонстрирующие превосходство внутривенного железа над пероральным железом как по эффективности, так и по токсичности. 61,63 С появлением 4 новых составов, которые позволяют безопасно и быстро вводить полную замену за 15-60 минут, невозможность рутинного введения железа внутривенно пациентам с анемией с ВЗК может представлять собой неудовлетворенную клиническую потребность.Доказано, что все 4 препарата безопасны и эффективны, когда ИН сопровождает ВЗК.

Тем не менее, на сегодняшний день европейские и американские нормы различаются. Европейские руководящие принципы гласят, что предпочтительный путь приема добавок железа при ВЗК — внутривенный, хотя некоторые пациенты могут лучше реагировать на пероральное введение железа. Внутривенное введение железа более эффективно, лучше переносится и улучшает качество жизни в большей степени, чем пероральное железо (степень А). 1 В американских руководствах говорится, что «пероральные препараты более удобны и менее дороги и могут использоваться в качестве варианта первой линии для пациентов с умеренной активностью ВЗК и анемией» 64 . Европейские рекомендации подкреплены недавней публикацией, демонстрирующей не только безопасность и эффективность однократной инфузии FCM уже через 2 недели после терапии, с достижением полного ответа> 80% через 12 недель, но и статистически значимое улучшение параметров качества. жизни тоже. 65

Результаты преобладания опубликованных данных подтверждают большую и более раннюю роль внутривенного железа в парадигме лечения ID, связанного с IBD. И снова можно с уверенностью спросить, можно ли было бы достичь улучшенных и менее дорогостоящих клинических результатов, если бы пероральное введение железа было исключено из парадигмы лечения. Мы считаем, что Соединенным Штатам следует принять европейские руководящие принципы.

Синдром беспокойных ног (СБН) встречается примерно у трети пациентов с ЖДА.Синдром характеризуется короткими, быстрыми, непроизвольными движениями в покое и во время бодрствования, а также полуритмичными движениями во сне. Нарушения сна тяжелы у> 70% людей с синдромом и могут вызывать выраженную утомляемость и снижение работоспособности. 66 Хотя точный механизм неизвестен, значительное снижение концентрации железа в черной субстанции было зарегистрировано с помощью МРТ. 67,68 Состояние периферического железа коррелирует с тяжестью RLS 69 , а пероральное и внутривенное введение железа значительно снижает симптомы RLS по сравнению с плацебо. 5

В 2014 году Mehmood et al опубликовали первую серию последовательных случаев, в которых оценивали влияние внутривенной терапии железом на RLS, возникающий при IDA. 70 Пациенты с RLS – IDA были обследованы до и через 7–12 месяцев после инфузии LMWID в дозе 1000 мг с использованием проверенных вопросников и стандартизированных телефонных интервью с последующей классификацией на ответ и отсутствие ответа на улучшение RLS. У 70% из 60 последовательных, неизбираемых пациентов с RLS-IDA симптомы уменьшились у 76% (32/42), при этом 47% (20/42) показали расширенный ответ, продолжающийся> 6 месяцев.Ответы не зависели от возраста или пола. На сегодняшний день не опубликовано статистически значимых сравнений перорального и внутривенного железа. Чтобы ответить на этот вопрос, мы в настоящее время проводим рандомизированное двойное слепое исследование перорального приема железа и ферумокситола у железодефицитных субъектов с СБН с использованием проверенных критериев для обоих диагнозов.

Мы завершаем обсуждение конкретных категорий болезней относительно неизвестным, но интересным состоянием, при котором может быть улучшено внутривенное введение железа: острая высокогорная болезнь.Двадцать четыре здоровых жителя на уровне моря были случайным образом отобраны для получения внутривенного введения железа (4 дозы сахарозы железа) или отсутствия лечения (плацебо) перед быстрым восхождением на Серро-де-Паско в Перу на высоте 3400 метров. Система баллов Lake Louise, нынешний стандарт, использовалась для оценки острой горной болезни до и после первого дня. 7 Внутривенное введение железа предотвращало возникновение острой горной болезни (рис. 7), а показатели по Лейк-Луизе, независимо от уровня гемоглобина, были значительно выше в группе плацебо, чем у пациентов, получавших внутривенное введение железа.Хотя механизм неизвестен, различия, как полагают, основаны на способности железа внутривенно влиять на клеточные пути восприятия кислорода, которые не зависят от гемоглобина, поскольку чувствительные к кислороду ферменты диоксигеназы, которые регулируют фактор, индуцируемый гипоксией, очень чувствительны к изменяющейся доступности железа. 71

Рисунок 7.

Защитный эффект внутривенного введения железа в профилактике острой горной болезни.Повышение балла Lake Louise — маркера тяжести горной болезни после быстрого подъема на 4340 метров. Перед восхождением группа, принимавшая железо, получала 200 мг сахарозы железа и плацебо физиологический раствор. Разница между группами значительна ( P, <0,05). Перепечатано из Talbot et al 7 с разрешения.

Рисунок 7.

Защитный эффект внутривенного введения железа в профилактике острой горной болезни. Повышение балла Lake Louise — маркера тяжести горной болезни после быстрого подъема на 4340 метров.Перед восхождением группа, принимавшая железо, получала 200 мг сахарозы железа и плацебо физиологический раствор. Разница между группами значительна ( P, <0,05). Перепечатано из Talbot et al 7 с разрешения.

Эти данные подтверждаются работой Robbins et al, 72 , в которой сообщается, что у здоровых субъектов, подвергнутых гипоксической камере в течение 8 часов, а затем введенных внутривенно железом или десфероксамином, снижено давление в легочной артерии.У людей с избытком железа введение железа внутривенно устраняет повышение давления в легочной артерии, которое сопровождает гипоксию, вызванную гипоксической нагрузкой, а также сопутствующее увеличение острой гипоксической вазореактивности. Эти данные предполагают, что неспособность решить проблему применения внутривенного введения железа альпинистам может быть еще одной неудовлетворенной клинической потребностью.

Увеличение использования внутривенного введения железа — это новая парадигма в лечении множественных состояний дефицита железа.В настоящее время существует 4 препарата, которые позволяют полностью заменить железо за 1-2 сеанса введения, и появляется все больше данных о безопасности внутривенного введения железа и осознании того, что многие второстепенные инфузионные реакции превратились в серьезные из-за ненужных вмешательств.

Хотя превосходство внутривенного введения железа при анемии, ХБП и раке хорошо известно, мы представили доказательства его эффективности в нескольких других распространенных клинических ситуациях.В условиях HUB и беременности внутривенное введение железа более эффективно и лучше переносится, чем пероральное железо. Учитывая проблемы желудочно-кишечной непереносимости и нарушения всасывания, внутривенное введение железа является методом выбора для пациентов, перенесших бариатрическую операцию. При ВЗК пероральное введение железа часто вредно, и его, вероятно, не следует использовать. Многим пациентам с СБН требуется заместительная терапия железом, что наиболее эффективно достигается с помощью внутривенного введения железа. Наконец, эффективность внутривенного введения железа в профилактике острой горной болезни демонстрирует множество многогранных нарушений, вызванных ID.В свете этих открытий, внутривенное введение железа должно быть ключевой частью репертуара каждого практикующего гематолога.

Внутривенное введение железа при ВЗК — какой препарат лучше?

Железодефицитная анемия может развиться вторично по отношению к ВЗК. Новое клиническое исследование демонстрирует, что карбоксимальтоза трехвалентного железа более экономична, удобна и эффективна, чем сахароза железа, для лечения железодефицитной анемии у пациентов с ВЗК — инновация, которая может облегчить лечение анемии как для врачей, так и для пациентов и медицинских работников.

У вас есть полный доступ к этой статье через ваше учреждение.

«… анемия является наиболее важным внекишечным проявлением ВЗК»

Железо — ключевой элемент жизни. 1 Если быть точным, клеткам и организмам требуется очень точное количество железа: слишком мало железа плохо для метаболизма, а слишком много может быть токсичным. 2 Поскольку запасы железа иногда недостаточны, конкуренция за железо является нормой в природе, что объясняет, почему железо находится под строгой метаболической регуляцией, а также почему механизмы контроля железа жестко регулируются путями воспаления. 3 Хотя дефицит железа имеет много последствий, наиболее актуальным является железодефицитная анемия. Скудные ресурсы (в том числе диетические) являются причиной того, что дефицит железа настолько распространен в развивающихся странах (в некоторых регионах более 40% людей болеют анемией), но в развитых странах, где железо гораздо более доступно, распространены несколько хронических заболеваний. составляют 2–5% взрослых, страдающих железодефицитной анемией. 4 Фактически, анемия является наиболее важным внекишечным проявлением ВЗК. 5 Евстатиев и его коллеги 6 из исследовательской группы FERGI теперь сообщили о результатах клинического исследования по сравнению карбоксимальтозы железа с сахарозой железа для лечения железодефицитной анемии у пациентов с ВЗК. Благодаря тщательному дизайну испытаний эти исследователи изучили не только клиническую эффективность, но также качество жизни, стоимость и удобство этих различных схем лечения.Этот подход добавляет другие точки зрения (например, точку зрения поставщика медицинских услуг и пациента) к традиционной точке зрения, ориентированной на врача, что делает это исследование обязательным для чтения клиницистами, лечащими пациентов с ВЗК.

Основные принципы лечения железодефицитной анемии у пациентов с хроническими воспалительными состояниями были установлены еще в 1950-х годах. 7 Однако клинические достижения не всегда быстро достигаются в клинической практике, и многие пациенты с ВЗК и анемией остаются недолеченными даже сегодня. 8 Кристоф Гаше (Венский медицинский университет, Австрия, член исследовательской группы FERGI) отстаивал эту тему в последнее десятилетие, помогая установить и распространить концепции, а также продемонстрировав, что контроль анемии при ВЗК может быть осуществлен. достигается в большинстве случаев. Для достижения этой цели может потребоваться контроль воспаления, терапия железом и эритропоэтические средства.

Внутривенное введение железа стало стандартом лечения в нескольких клинических случаях, когда наблюдается тяжелая железодефицитная анемия и / или непереносимость перорального железа. 9 За последние 10 лет ряд исследований продемонстрировал, что внутривенное введение железа безопасно, быстрее достигает ответа на лечение и контролирует анемию и более эффективно, чем пероральное железо для лечения анемии у пациентов с ВЗК. 4 В настоящее время доступен ряд новых препаратов железа для внутривенного введения, которые имеют хорошие показатели безопасности при других заболеваниях. 4 При ВЗК сахароза железа стала стандартом лечения благодаря доказанной эффективности, широкой доступности и отличным показателям безопасности. 4 Однако у него есть ограничение по дозе: максимальная доза 200 мг может вводиться только один раз за инфузию, чтобы избежать высвобождения потенциально токсичного свободного железа. Поскольку дефицит железа при ВЗК обычно находится в диапазоне 1000–2 500 мг, необходимо несколько инфузий продолжительностью 1 час (обычно 3–10). Напротив, новый препарат железа для внутривенного введения карбоксимальтоза трехвалентного железа оказался лучше, чем пероральное введение железа в предыдущем исследовании 4 , и однократная доза 1000 мг может быть введена за 15-минутный сеанс инфузии.

Чтобы ответить на вопрос о том, следует ли применять карбоксимальтозу трехвалентного железа у пациентов с ВЗК, Евстатиев и его коллеги 6 разработали и провели многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование не меньшей эффективности (названное «FERGIcor») для сравнения использования карбоксимальтозы железа и железа. сахароза у амбулаторных пациентов с ВЗК и анемией. В исследование были включены 485 пациентов с железодефицитной анемией и ВЗК из 88 больниц и клиник в 14 разных странах, при этом 240 пациентов получали карбоксимальтозу железа (максимум три инфузии по 500 мг или 1000 мг, продолжительностью не менее 15 минут каждая) и 235, получающих сахарозу железа (рассчитанная Гонзани дозировка до 11 инфузий по 200 мг, каждая продолжительностью не менее 30 мин).

Оба препарата железа были эффективны, хорошо переносились и демонстрировали аналогичные улучшения качества жизни, измеряемые по общим индексам (Краткая форма 36 Health Survey), а также по физическим и психическим компонентам или более конкретным индексам, связанным с ВЗК (баллы по опроснику ВЗК). ). Однако карбоксимальтоза железа значительно лучше корригировала анемию, чем сахароза железа; у большего числа пациентов, получавших карбоксимальтозу железа (III), уровень гемоглобина увеличился на ≥20 г / л или достигнута нормализация уровня гемоглобина, чем у пациентов, получавших сахарозу железа.Более того, карбоксимальтоза железа была намного удобнее для пациентов, поскольку для успешного лечения требовалось в среднем 2,1 инфузии продолжительностью 15 минут по сравнению с 5,8 инфузии продолжительностью 1 час в группе, принимавшей сахарозу железа. Конечно, в пересчете на массу «новый» препарат карбоксимальтозы железа (III) дороже, чем «старый» препарат на основе сахарозы на основе железа, но это новое исследование также включало формальный анализ экономической эффективности. Используя в качестве справочной информации данные о государственных расходах на лекарственные препараты в Швейцарии, были рассчитаны административные и материальные затраты на каждый препарат.С точки зрения полного цикла лечения карбоксимальтоза трехвалентного железа была дешевле (средние общие затраты на лечение карбоксимальтозы железа составляли 653 доллара США по сравнению с 891 долларом США для сахарозы железа). Принимая во внимание эти данные, в этом конкретном соревновании новое и явно дорогое превосходит старое и явно дешевое, что, вероятно, является примером инновации, повышающей «ценность» для пациентов. 10 Мы также должны учитывать, что пациенты, принимающие карбоксимальтозное железо, получают больше времени дома или на работе (или даже на том и другом) — в среднем 3.Чтобы добиться еще большей эффективности, необходимо на 7 посещений клиники меньше.

Однако необходимо сделать одно предостережение. Показатели безопасности сахарозы железа превосходны, как показали миллионы курсов лечения, даже у пациентов из группы высокого риска с хроническим заболеванием почек. 9 Напротив, некоторые опасения по поводу лечения карбоксимальтозой железа сохраняются, и, хотя оно было одобрено Европейским агентством по лекарственным средствам в 2007 году, одобрение FDA было отложено до тех пор, пока данные о безопасности не будут подтверждены дальнейшими испытаниями.Преходящая гипофосфатемия наблюдается у некоторых лиц, получавших карбоксимальтозу железа (например, 2,5% пациентов в исследовании Евстатиева 6 ), хотя потенциальные последствия и клиническая значимость этого явления пока неизвестны, а ранние исследования показали необъяснимость. различия в уровне смертности между экспериментальной и контрольной группами. 9 Что наиболее важно, клинический опыт применения карбоксимальтозы железа в настоящее время ограничен тысячами (а не миллионами) случаев.По мере накопления клинического опыта перспективные данные фармаконадзора предоставят истинный профиль безопасности карбоксимальтозы железа (III) в будущем. Фактически, ни одно новое испытание не подтвердило ранее сообщенный сигнал о смертности, наблюдаемый в группах лечения ранних испытаний, даже в серьезно больных группах населения с сердечной и / или почечной недостаточностью. В любом случае внутривенное введение железа кажется отличным лечением для многих пациентов с железодефицитной анемией. По мере появления новых, более удобных и безопасных препаратов не остается никаких очевидных причин для недостаточного лечения железодефицитной анемии при ВЗК. 4,8

Ссылки

  1. 1

    Руо Т. Патогенные бактерии предпочитают гем. Наука 305 , 1577–1578 (2004).

    CAS Статья Google Scholar

  2. 2

    Келл, Д. Б. Плохое поведение железа: несоответствующее хелатирование железа как основной фактор этиологии сосудистых и других прогрессирующих воспалительных и дегенеративных заболеваний. BMC Med.Геномика 2 , 2 (2009).

    Артикул Google Scholar

  3. 3

    Ганц, Т. Гепсидин и регулирование железа: десять лет спустя. Кровь 117 , 4425–4433 (2011).

    CAS Статья Google Scholar

  4. 4

    Кларк, С.Ф. Железодефицитная анемия. Nutr. Clin. Практик. 34 , 699–718 (2008).

    Google Scholar

  5. 5

    Штейн, Дж., Hartmann, F. & Dignass, A.U. Диагностика и лечение железодефицитной анемии у пациентов с ВЗК. Nat. Преподобный Гастроэнтерол. Гепатол. 7 , 599–610 (2010).

    CAS Статья Google Scholar

  6. 6

    Евстатиев Р. и др. . FERGIcor, рандомизированное контролируемое исследование железодефицитной анемии при воспалительном заболевании кишечника. Гастроэнтерология http://dx.doi.org/10.1053/j.gastro.2011.06.005.

  7. 7

    Росс, Д. Н. Пероральная и внутривенная терапия железом при анемии ревматоидного артрита. Ann. Реум. Дис. 9 , 358–362 (1950).

    CAS Статья Google Scholar

  8. 8

    Гудхенд, Дж. Р. и др. . Распространенность и лечение анемии у детей, подростков и взрослых с воспалительными заболеваниями кишечника. Inflamm. Кишечник. http://dx.doi.org/10.1002 / ibd.21740.

  9. 9

    Auerbach, M. & Ballard, H. Клиническое использование внутривенного железа: введение, эффективность и безопасность. Hematology Am. Soc. Гематол. Educ. Программа. 338–347 (2010).

  10. 10

    Портер, М. Э. В чем ценность здравоохранения? N. Engl. J. Med. 363 , 2477–2481 (2010).

    CAS Статья Google Scholar

Скачать ссылки

Информация об авторе

Принадлежность

  1. Servicio de Aparato Digestivo, Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, CIBEREHD, Avenida San Juan Bosco 15, Zaragoza, 50009, Испания

    2

    Fernio

    de Aparato Digestivo, Госпиталь Universitario de la Princesa, CIBEREHD, Calle de Diego de León 62, Madrid, 28006, Spain

    Javier P.Гисберт

Автор, ответственный за переписку

Переписка на Фернандо Гомоллон.

Декларации этики

Конкурирующие интересы

Авторы заявляют об отсутствии конкурирующих финансовых интересов.

Об этой статье

Цитируйте эту статью

Gomollón, F., Gisbert, J. Внутривенное введение железа при ВЗК — какой препарат лучше ?. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 8, 477–478 (2011).https://doi.org/10.1038/nrgastro.2011.132

Ссылка для скачивания

Выбор высокодозного препарата железа для внутривенного введения определяет риск гипофосфатемии

Абстрактные

Фон

Карбоксимальтоза железа (FCM) и изомальтозид железа 1000 (IIM) все чаще используются, поскольку они позволяют корректировать тяжелый дефицит железа за одну инфузию. Кратковременное снижение концентрации фосфата в сыворотке крови является частым побочным эффектом FCM.

Цель

Для характеристики этого нежелательного явления и поиска его предикторов в когорте пациентов гастроэнтерологической клиники.

Методы

Электронные медицинские карты пациентов, посещающих университетскую больницу Инсбрука, подвергались поиску по ключевым словам карбоксимальтоза железа или изомальтозид железа. В исследование был включен 81 пациент с задокументированным введением FCM или IIM с концентрациями фосфата в плазме до и после лечения.

Результаты

Распространенность гипофосфатемии (<0,8 ммоль / л) увеличилась с 11% до 32,1% после лечения в / в. железо. Риск гипофосфатемии был выше после FCM (45.5%) по сравнению с IIM (4%). Тяжелая гипофосфатемия (<0,6 ммоль / л) возникла исключительно после ФКМ (32,7%). Вероятность гипофосфатемии после в / в. лечение железом независимо определялось исходным уровнем фосфата и выбором внутривенного введения. препарат железа (FCM против IIM - OR = 20,8; 95% CI, 2,6–166; p = 0,004). Среднее время гипофосфатемии составляло 41 день, но длительная гипофосфатемия ≥ 2 месяцев была зарегистрирована у 13 из 17 пациентов, за которыми было доступно последующее наблюдение. Значительное повышение уровня фосфатурического гормона интактного FGF-23 у пациентов с гипофосфатемией показывает, что это нежелательное явление вызвано FCM-индуцированной дисрегуляцией гормона.

Заключение

Лечение FCM связано с высоким риском развития тяжелой и продолжительной гипофосфатемии, поэтому его следует контролировать. Риск гипофосфатемии, по-видимому, значительно ниже при использовании IIM.

Образец цитирования: Schaefer B, Würtinger P, Finkenstedt A, Braithwaite V, Viveiros A, Effenberger M, et al. (2016) Выбор высокодозного внутривенного препарата железа определяет риск гипофосфатемии. PLoS ONE 11 (12): e0167146.https://doi.org/10.1371/journal.pone.0167146

Редактор: Костас Пантопулос, Институт медицинских исследований леди Дэвис, КАНАДА

Поступила: 27 сентября 2016 г .; Принята к печати: 9 ноября 2016 г .; Опубликован: 1 декабря 2016 г.

Авторские права: © 2016 Schaefer et al. Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии указания автора и источника.

Доступность данных: Все соответствующие данные находятся в документе и его файлах с вспомогательной информацией.

Финансирование: Исследование финансировалось Медицинским университетом Инсбрука и Советом по медицинским исследованиям. Бенедикт Шефер получил грант от «Verein zur Foerderung der Wissenschaft в области гастроэнтерологии и гепатологии». Финансирующие организации не играли никакой роли в дизайне исследования, сборе и анализе данных, принятии решения о публикации или подготовке рукописи.

Конкурирующие интересы: HZ & VB получила гонорары за консультации от Pharmacosmos, а AM получила гонорары за чтение лекций от Vifor. Всем остальным авторам нечего раскрывать в отношении этой работы. Это не влияет на нашу приверженность политике PLOS ONE в отношении обмена данными и материалами.

Сокращения: 25 (ОН) Д, 25-гидроксивитамин D; БМД, минеральная плотность костей; FCM, карбоксимальтоза железа; FGF-23, фактор роста фибробластов; Злокачественная опухоль желудочно-кишечного тракта, малигнома желудочно-кишечного тракта; я.v., внутривенный; ПТГ, паратиреоидный гормон; IBD, воспалительные заболевания кишечника; IIM, изомальтозид железа 1000

Введение

Карбоксимальтоза железа и изомальтозид железа представляют собой железо-углеводные комплексы, которые показали высокую эффективность и низкий риск аллергических реакций в клинических испытаниях. Даже у пациентов с тяжелым дефицитом железа общий дефицит железа можно легко исправить за 1-2 инфузии. Таким образом, внедрение этих препаратов железа побудило к разработке новых руководств по лечению пациентов с железодефицитной анемией, вызванной воспалительным заболеванием кишечника, анемией, связанной с раком, и у беременных [1–4].

Преходящая гипопосфатемия является наиболее частым нежелательным явлением после лечения железодефицитной анемии карбоксимальтозой железа (FCM) у пациентов с воспалительным заболеванием кишечника (IBD) [5, 6]. Когда исключаются испытания с участием пациентов с хроническими заболеваниями почек, сообщаемая частота гипофосфатемии после лечения FCM составляет 41–70% по сравнению с 5–8% после лечения IIM [7–10]. Не сообщалось о прямом сравнении FCM и IIM, и неизвестно, связаны ли эти различия с разными фармакологическими свойствами или отражают гетерогенность исследуемых популяций или дозирования.

Исследования также показывают, что после однократного приема действие FCM и IIM на концентрацию фосфата в плазме является временным, и средний уровень фосфата возвращается к норме в течение 4–12 недель. В клинической практике у отдельных пациентов с продолжающейся кровопотерей может потребоваться повторное дозирование. Сообщалось о длительной гипофосфатемии, вызывающей остеомаляцию и мышечную слабость у таких пациентов [11–18].

Снижение концентрации фосфата в плазме после инфузии FCM опосредовано увеличением биологически активного, интактного фактора роста фибробластов 23 (iFGF-23).Это приводит к снижению канальцевой реабсорбции и почечной недостаточности фосфатов. Сам по себе дефицит железа вызывает повышенную транскрипцию FGF-23, которая обычно не приводит к гипофосфатемии из-за одновременного увеличения расщепления и дезактивации iFGF-23. Хотя эти биохимические события хорошо задокументированы, фермент, инактивирующий iFGF-23, который ингибируется FCM, неизвестен [19, 20].

Целью этого ретроспективного исследования было сравнение склонности FCM и IIM вызывать гипофосфатемию в реальной когорте пациентов гастроэнтерологической клиники.

Пациенты и методы

Выбор пациентов

Протокол исследования был одобрен этическим комитетом Медицинского университета Инсбрука (Ethikkommission der Medizinischen Universitaet Innsbruck, номер исследования AN2015-0239 354 / 4.8). В соответствии с утвержденным протоколом исследования и австрийским законодательством для проведения данного ретроспективного анализа не требуется специального согласия. Дополнительные параметры (1,25 (ОН) 2-витамин D, 25-ОН-витамин D, партироидный гормон, С-конец и iFGF23) были определены в архивных образцах крови, которые были собраны для исследовательских целей после получения письменного информированного согласия. от каждого пациента во время сбора.Пациенты, получавшие в / в. лечение железом было выявлено в результате поиска в электронных медицинских картах документов отделения гастроэнтерологии и гепатологии университетской больницы Инсбрука, Австрия, по ключевым словам «феринжект», «карбоксимальтоза», «монофер» и «изомальтозид». Всего за период поиска с 01.01.2002 по 01.10.2015 было выявлено 539 документов. Эти документы относятся к 202 отдельным пациентам, получавшим «феринжект или карбоксимальтозу», и 123 пациентам, у которых упоминался «монофер или изомальтозид».Критериями включения были документально подтвержденная инфузия FCM или IIM и наличие концентрации фосфата в плазме для каждого пациента за период до 6 месяцев до даты инфузии и до 12 месяцев после даты инфузии. Этим критериям включения соответствовал 81 пациент, из которых 27% (55 из 202 пациентов) из группы FCM и 21% из группы IIM (26 из 123 пациентов) могли быть включены в исследование. Выбор используемого препарата железа основывался на его доступности, поэтому IIM стали доступны в нашем учреждении после сентября 2012 года.Таким образом, все 46 пациентов, проходивших лечение в период с февраля 2010 г. по август 2012 г., получили FCM. Из 35 пациентов, пролеченных в период с сентября 2012 г. по июнь 2015 г., 9 пациентов получали FCM.

Для изучения продолжительности гипофосфатемии все измерения фосфатов были извлечены из электронных медицинских карт и проанализированы. Из группы пациентов, у которых развилась гипофосфатемия, 9 пациентов были исключены по следующим причинам: (i) только одно измерение фосфата после внутривенного введения. лечение железом было доступно (2 пациента), (ii) последующее лечение еще одним i.v. инфузия железа до нормализации фосфатов (3 пациента) и (iii) у пациента была гипофосфатемия до внутривенного введения. введение железа (4 пациента).

Концентрации кальция, фосфата, щелочной фосфатазы и альбумина в плазме, концентрация гемоглобина в цельной крови и параметры сывороточного железа (включая сывороточное железо, ферритин, трансферрин и насыщение трансферрина) были определены с помощью стандартных лабораторных тестов в Центральном институте медико-химической лабораторной диагностики, Университетская больница Инсбрука и параметры были извлечены из медицинских записей.Кальций в плазме (CV погрешности между анализами <1,2%), концентрация фосфата (CV погрешности между анализами <2,1%), концентрация щелочной фосфатазы (CV погрешности между анализами <3%), параметры железа в сыворотке крови: железо, ферритин и трансферрин (CV погрешности между анализами <2%, <5% и <3%) и концентрацию альбумина (CV погрешности между анализами <4%) определяли с помощью модульной системы (Roche Diagnostics GmbH, Мангейм, Германия), а концентрацию гемоглобина были определяется на гематологическом анализаторе Sysmex XE-5000 (Sysmex Corp., Кобе, Япония, CV погрешности между анализами <1%).

Степень тяжести гипофосфатемии оценивалась в соответствии с Общими критериями терминологии для нежелательных явлений (CTCAE, версия 4.0) [21]. В подгруппе из 34 пациентов сохраненный образец сыворотки до и у 29 пациентов сохраненный образец сыворотки после в / в. обработка железом была доступна для дальнейшего анализа. Два образца до и после были доступны от 26 пациентов, что позволило провести парный анализ в этой подгруппе. Концентрацию паратиреоидного гормона (ПТГ) определяли с помощью электрохемилюминесцентного иммуноанализа на основе моноклональных антител, которые выявляют как N-концевой фрагмент, так и C-концевой фрагмент гормона ПТГ (Modular, Roche Diagnostics GmbH, Мангейм, Германия; неточность между анализами CV <7%).25-гидроксивитамин D (25 (OH) D) измеряли с помощью жидкостной хроматографии высокого давления (ВЭЖХ) (Chromsystems, Мюнхен, Германия; межисследовательская погрешность CV <6%, стандартизована с помощью эталонного материала NIST). Анализ выявляет как 25 (OH) D2, так и 25 (OH) D3, поэтому общий 25 (OH) D представлен как сумма обеих изоформ. Измерение 1,25-дигидроксивитамина D (1,25 (OH) 2 D) проводили с помощью автоматизированного анализа 1,25-дигидроксивитамина D IDS-iSYS (IDS Immuno-Diagnostic Systems, Болдон, Великобритания; неточность между исследованиями) CV <18%).Фактор роста C-концевых фибробластов (cFGF-23) был количественно определен с помощью твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA) (Biomedica, Biomedica Medizinprodukte, Вена, Австрия; межисследованная погрешность CV <10%), который обнаруживает эпитопы на карбоксильном конце. FGF-23 с поликлональными антителами. Интактный FGF-23 (iFGF-23) количественно определяли с помощью ELISA, который выявляет как N-, так и C-концевой фрагмент (Kainos Laboratories, Токио, Япония; межисследовательская погрешность CV <10%).

Статистический анализ

Данные были извлечены из историй болезни и выражены как средние значения ± стандартное отклонение при нормальном распределении или для переменных с ненормальным распределением как медианы с первым и третьим квартилями.Нормальность распределения определялась тестом Колмогорова-Смирнова. Частоты представлены в виде абсолютных чисел или процентов, как указано. Количественные переменные сравнивались с использованием парного или непарного t-критерия Стьюдента или непараметрического критерия Манна-Уитни U или знакового рангового критерия Вилкоксона, в зависимости от ситуации. Таблицы вероятностей были проверены на значимость с использованием точного критерия Фишера или критерия χ 2 . Значение p ≤0,05 считалось статистически значимым. Все статистические анализы были выполнены с использованием SPSS Statistics 22 (IBM, Чикаго, Иллинойс, США).

Результаты

Распространенность гипофосфатемии (<0,8 ммоль / л или <2,5 мг / дл) после лечения высокими дозами внутривенного (в / в) железа в этой группе пациентов составила 32,1% (26 из 81). Когда 9 пациентов с априорной гипофосфатемией были исключены, частота de novo гипофосфатемии после терапии железом составила 26,4% (19 из 72). Общие терминологические критерии для нежелательных явлений (CTCAE, версия 4.0) [21] определяют тяжелую гипофосфатемию как 0,3–0,59 ммоль / л и угрожающую жизни гипофосфатемию как <0.3 ммоль / л. Тяжелая и опасная для жизни гипофосфатемия возникла исключительно после инфузии FCM с частотой 29,1% и 3,6% соответственно (рис. 1 и 2).

Рис. 2.

(A) Концентрация фосфата в плазме до и после FCM или IIM. Средний уровень фосфата в плазме значительно снизился в группе FCM. Тяжелая гипофосфатемия (<0,6 ммоль / л) была обнаружена только после ФКМ. (B) Парный анализ показывает снижение концентрации фосфата в плазме от до и после инфузии FCM у большинства пациентов.Только у одного пациента после инфузии IIM развилась умеренная гипофосфатемия.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0167146.g002

Сравнение исходных характеристик у пациентов с постинфузионной гипофосфатемией и без нее после в / в. железо показало значительные различия в исходном уровне фосфата, гемоглобина и выборе внутривенного введения. препарат железа (таблица 1, таблица B в файле S1). Этот вывод подтвердился, когда из анализа были исключены 8 пациентов с априорной гипофосфатемией.В группе гипофосфатемии больше пациентов получали в / в. дозы железа> 0,5 г (88,4% против 65,4%, p = 0,09), но эта разница не достигла статистической значимости. Регрессионный анализ исходных предикторов гипофосфатемии показал, что только выбор вещества (FCM или IIM) и исходная концентрация фосфата были независимыми предикторами развития гипофосфатемии после внутривенного введения. обработка железом (таблица 2).

Таблица 2. Бинарный логистический регрессионный анализ для прогнозирования гипофосфатемии после лечения i.v. железо.

Все переменные, перечисленные в таблице A файла S1, были протестированы, но ниже перечислены только значимые предикторы гипофосфатемии, полученные при однофакторном анализе.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0167146.t002

Временные отношения между i.v. железо и гипофосфатемия показаны на рис. 3, который подчеркивает, что самые низкие концентрации фосфатов были обнаружены у тех пациентов, у которых было первое измерение фосфата в течение первых 60 дней после i.v. железная администрация. Однако умеренная гипофосфатемия также была обнаружена у пациентов с более длительными интервалами времени между лечением и последующим наблюдением. У 17 пациентов с последующим измерением уровня фосфата среднее время нормализации уровня фосфата после однократной инфузии железа составило 84 дня (первый – третий квартиль: 62–185 дней), а среднее время документально подтвержденной гипофосфатемии составило 41 день (первый– третий квартиль: 62–185 дней). третий квартиль: 22–81 день). У всех 13 из 17 пациентов длительная гипофосфатемия более 2 месяцев была подтверждена повторными измерениями уровня фосфата.Трем пациентам, получившим повторные в / в. железо до нормализации уровня фосфата в плазме было исключено из этого анализа.

Для изучения возможных причин гипофосфатемии у этой группы пациентов в архивных образцах были измерены основные регуляторы фосфатного гомеостаза iFGF-23, cFGF-23, ПТГ и витамин D. В группе пациентов, у которых развилась гипофосфатемия, медиана iFGF-23 увеличилась, тогда как медиана iFGF23 снизилась у пациентов, у которых уровень фосфата оставался в пределах нормы (34.3 пг / мл против -9,7 пг / мл). Это различие было статистически значимым (р = 0,049, таблица 3). Напротив, изменения сывороточных концентраций биологически неактивного С-концевого фрагмента FGF-23, витамина D или паратироидного гормона (ПТГ) не различались между обеими группами пациентов. При сравнении маркеров фосфатного гомеостаза во всей группе пациентов до и после в / в. терапии железом, медиана cFGF-23 была значительно ниже, а медиана щелочной фосфатазы была значительно выше после i.v. железа, чем на исходном уровне (Таблица 4).

Обсуждение

Временное снижение концентрации фосфата после введения FCM и в меньшей степени IIM было зарегистрировано в исследованиях фазы 3. Хотя сообщалось о средней концентрации фосфата или частоте гипофосфатемии, тяжесть и продолжительность этого связанного с лечением нежелательного явления для отдельных пациентов неизвестны [5, 10]. Тяжелая краткосрочная и умеренная длительная гипофосфатемия, вызванная в / в. Железо было связано с мышечной слабостью, болью и остеомаляцией в отчетах и ​​небольших сериях случаев [11–18].Настоящее исследование подтверждает, что гипофосфатемия имеет высокую распространенность — 32,1% после лечения дефицита железа высокими дозами в / в. железо у реальных пациентов с желудочно-кишечными расстройствами. Единственным наиболее важным фактором риска развития этого осложнения, по-видимому, является выбор внутривенного введения. Препарат железа, при котором FCM был связан с 20-кратным более высоким риском, чем IIM, и все 18 случаев тяжелой и опасной для жизни гипофосфатемии (<0,6 ммоль / л) развились после введения FCM.Истинная распространенность преходящей гипофосфатемии может быть даже выше, потому что у некоторых пациентов более длительный интервал времени между внутривенными вкраплениями. Обработка железа и измерение фосфатов могли позволить спонтанно разрешить низкую концентрацию фосфата. Среднее время исчезновения гипофосфатемии составило 84 дня. В совокупности это ретроспективное исследование показывает, что после лечения ФКМ у значительной части гастроэнтерологических пациентов наблюдается гипофосфатемия клинически значимой степени тяжести и / или продолжительности, тогда как только у одного пациента после IIM развилась легкая гипофосфатемия.Эти результаты должны быть подтверждены в проспективных клинических исследованиях с прямым сравнением FCM и IIM у пациентов с различными основными заболеваниями.

Легкая преходящая гипофосфатемия обычно протекает бессимптомно, но даже краткосрочная тяжелая гипофосфатемия связана с клиническими осложнениями [22]. К ним могут относиться боли в костях и суставах, общая слабость, изменение психического статуса и даже судороги. Тяжелая гипофосфатемия (<0,6 ммоль / л) наблюдалась у 32,7% пациентов после ФКМ.Поскольку эти симптомы частично неспецифичны и могут также присутствовать у пациентов с дефицитом железа, клинические симптомы гипофосфатемии могут быть ошибочно отнесены к основному дефициту железа.

У пациентов с документально подтвержденной длительной гипофосфатемией, вызванной однократной или повторяющейся инфузией FCM, необходимо учитывать долгосрочные осложнения. Здоровье костей является серьезной проблемой для пациентов, включенных в это исследование. Хроническая гипофосфатемия может вызывать остеомаляцию, которая, как известно, трудно диагностировать и может быть ошибочно принята за остеопороз.Точно так же гипофосфатемия может быть связана с дефицитом витамина D или кишечной мальабсорбцией [23]. Наши результаты показывают, что i.v. Терапия железом с FCM является дополнительным фактором риска гипофосфатемии. Распространенность заболевания костей и другие отдаленные исходы в этом исследовании не оценивались, но наши результаты требуют дальнейшего изучения заболевания костей после (повторных) внутривенных инъекций. железная терапия.

Одним из ограничений этого исследования является то, что концентрации фосфатов в моче не были доступны, поскольку в отличие от концентраций фосфатов в плазме, фосфаты в моче не входили в стандартную панель лабораторных тестов в течение периода исследования.Для исследования гипотезы о том, что концентрация фосфата в плазме поддерживается у некоторых пациентов с почечной недостаточностью фосфата за счет минералов костей, была проанализирована щелочная фосфатаза (ЩФ). Обнаружение того, что ALP увеличивается после в / в. железо предполагает, что это лечение может увеличить метаболизм костной ткани, что может быть ответом на гипофосфатемию (Таблица 1). Еще одним потенциальным ограничением является тот факт, что средняя концентрация фосфата была ниже в группе пациентов, у которых развилась гипофосфатемия. Это говорит о том, что другие факторы риска низкого уровня фосфата в плазме, такие как недоедание, были более распространены или более серьезны среди пациентов, у которых развилась гипофосфатемия после i.v. железо. В ретроспективном исследовании учет таких искажающих факторов невозможен, что еще раз подчеркивает необходимость проспективных исследований и повышения осведомленности.

Всестороннее исследование механизма гипофосфатемии показало, что FCM опосредует почечную недостаточность фосфатов, вторичную по отношению к повышенным концентрациям iFGF-23 [19]. Наши результаты подтверждают эту концепцию, поскольку медианная концентрация iFGF-23 значительно увеличилась только в образцах сыворотки пациентов, у которых развилась гипофосфатемия после i.v. лечение железом. Наблюдение, что cFGF-23 значительно уменьшилось после внутривенного введения. Обработка железом предполагает, что cFGF-23 отражает транскрипционную активность промотора FGF-23, которая индуцируется дефицитом железа через фактор, индуцируемый гипоксией 1 альфа (HIF-1α) [24, 25]. Хотя оба i.v. препараты железа (FCM и IIM) снижают продукцию FGF-23 путем лечения дефицита железа, FCM, по-видимому, стабилизирует вновь синтезированный FGF-23, что отражается в значительном увеличении iFGF-23 [19], наблюдаемом только у пациентов, у которых возникла гипофосфатемия. .

В заключение, это исследование подтверждает высокий уровень преходящей гипофосфатемии и показывает, что это нежелательное явление является серьезным и продолжительным у значительной части пациентов-гастроэнтерологов после коррекции дефицита железа с помощью FCM, но в меньшей степени — с IIM. Основное значение наших результатов состоит в том, что концентрацию фосфатов в плазме следует проверять до и контролировать после в / в. лечение железом — особенно у пациентов, получающих FCM.

Вспомогательная информация

Файл S1.

Характеристика пациентов, клинические, биохимические и гематологические параметры до и после вливания в / в. железо (Таблица А). Сравнение исходных характеристик пациентов, клинических, биохимических и гематологических показателей в подгруппе пациентов, у которых развилась гипофосфатемия, по сравнению с группой пациентов, у которых гипофосфатемия не развивалась (Таблица B). Относительные изменения от исходного уровня до периода после лечения, сравнивающие средние или медианные значения в когорте пациентов с гипофосфатемией с группой пациентов, которые поддерживали нормальный уровень фосфата в плазме (Таблица C).Сравнение биохимических и гематологических параметров после лечения в подгруппе пациентов, получавших FCM, по сравнению с подгруппой пациентов, получавших IIM (Таблица D). Относительные изменения от исходного уровня до периода после лечения, сравнивающие средние или медианные значения в когорте пациентов, получавших FCM или IIM. Небольшое количество пациентов, получавших IIM, у которых были доступны парные хранящиеся образцы сыворотки для тестирования iFGF-23, не позволяет провести прямое сравнение эффектов IIM и FCM на iFGF-23, cFGF-23, 25 (OH) витамин D3, 1 , 25 (ОН) витамин D3 и паратиреоидный гормон (Таблица E).

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0167146.s001

(PDF)

Благодарности

Мы благодарим Кристин Кантнер за ее поддержку при извлечении данных.

Вклад авторов

  1. Концептуализация: BS HZ.
  2. Обработка данных: BS PW AF VB AV ME IS AM AG HZ.
  3. Формальный анализ: BS HZ.
  4. Получение финансирования: WV.
  5. Расследование: БС ГЗ.
  6. Методология: BS HZ.
  7. Администрация проекта: BS HZ.
  8. Ресурсы: BS PW AF VB AV ME IS AM AG HZ.
  9. Контроль: Гц.
  10. Проверка: BS HZ.
  11. Визуализация: BS HZ.
  12. Написание — черновик: BS HZ.
  13. Написание — просмотр и редактирование: BS HZ VB HT.

Ссылки

  1. 1.Кульнигг С., Стойнов С., Симаненков В., Дудар Л.В., Карнафель В., Гарсия Л.С. и др. Новый препарат железа для внутривенного введения для лечения анемии при воспалительном заболевании кишечника: рандомизированное контролируемое исследование карбоксимальтозы железа (FERINJECT). Американский журнал гастроэнтерологии. 2008. 103 (5): 1182–92. pmid: 18371137
  2. 2. Райниш В., Алторджай И., Жигмонд Ф., Примас С., Фогельсанг Х., Новачек Г. и др. Годовое испытание многократного внутривенного введения высоких доз изомальтозида железа 1000 для поддержания стабильного уровня гемоглобина при воспалительном заболевании кишечника.Сканд Дж Гастроэнтерол. 2015; 50 (10): 1226–33. Идентификатор PubMed Central PMCID: PMCPMC4673551. pmid: 255
  3. 3. Dignass AU, Gasche C, Bettenworth D, Birgegard G, Danese S, Gisbert JP и др. Европейский консенсус по диагностике и лечению дефицита железа и анемии при воспалительных заболеваниях кишечника. Колит Дж. Крона. 2015; 9 (3): 211–22. Epub 2014/12/18. pmid: 25518052
  4. 4. Паворд С., Майерс Б., Робинсон С., Аллард С., Стронг Дж., Оппенгеймер С. и др. Руководящие принципы Великобритании по ведению дефицита железа во время беременности.Британский гематологический журнал. 2012. 156 (5): 588–600. pmid: 22512001
  5. 5. Китинг GM. Карбоксимальтоза железа: обзор его использования при дефиците железа. Наркотики. 2015; 75 (1): 101–27. Epub 2014/11/28. pmid: 25428711
  6. 6. Евстатиев Р., Марто П., Икбал Т., Халиф И.Л., Штейн Дж., Бокемейер Б. и др. FERGIcor, рандомизированное контролируемое исследование карбоксимальтозы железа при железодефицитной анемии при воспалительном заболевании кишечника. Гастроэнтерология. 2011; 141 (3): 846–53 e1-2. pmid: 21699794
  7. 7.Заявка на новый лекарственный препарат (NDA) 22–054 для инъекционного препарата (карбоксимальтоза железа) для лечения железодефицитной анемии у пациенток с тяжелым маточным кровотечением или у пациентов в послеродовом периоде Информационный документ Консультативного комитета FDA. 2008.
  8. 8. Ван Вик Д.Б., Менджионе А, Моррисон Дж., Хэдли П.Е., Джеле Дж.А., Гудноу ЛТ. Внутривенная инъекция карбоксимальтозы железа в больших дозах при железодефицитной анемии при тяжелом маточном кровотечении: рандомизированное контролируемое исследование. Переливание. 2009. 49 (12): 2719–28.Epub 2009/08/18. pmid: 19682342
  9. 9. Онкен Дж. Э., Брегман Д. Б., Харрингтон Р. А., Моррис Д., Ас П., Акрайт Б. и др. Многоцентровое рандомизированное активно-контролируемое исследование по изучению эффективности и безопасности внутривенного введения карбоксимальтозы железа (III) у пациентов с железодефицитной анемией. Переливание. 2014; 54 (2): 306–15. pmid: 23772856
  10. 10. Soeren AS, Claes CS, Lars LT. Уровни фосфатов после приема изомальтозида железа. Плакат European Iron Club Meeting 2016, Инсбрук.2016.
  11. 11. Бареа Мендоза Дж. А., Гредилла Зубирия И., Гонсалес Олмедо Дж., Матео Альварес С. [Гипофосфатемия, малоизвестная побочная реакция при внутривенном применении железа]. Medicina Clinica. 2014. 143 (6): 284–5. pmid: 24461741
  12. 12. Блажевич А., Хунце Дж., Бутс Дж. М.. Тяжелая гипофосфатемия после внутривенного введения железа. Нидерландский медицинский журнал. 2014. 72 (1): 49–53. Epub 2014/01/25. pmid: 24457442
  13. 13. Фирц Ю.К., Кенмени Р., Гонтье А., Льер Ф., Пралонг Ф., Коти Бертран П.Тяжелая и продолжительная гипофосфатемия после внутривенного введения железа у истощенного пациента. Европейский журнал лечебного питания. 2014; 68 (4): 531–3. pmid: 24569537
  14. 14. Mani LY, Nseir G, Venetz JP, Pascual M. Тяжелая гипофосфатемия после внутривенного введения карбоксимальтозы железа у стабильного реципиента почечного трансплантата. Трансплантация. 2010. 90 (7): 804–5. Epub 2010/10/01. pmid: 20881582
  15. 15. Мур К.Л., Килдаль-Андерсен О., Килдаль-Андерсен Р., Тьённфьорд Дж. Э..Необычный побочный эффект обычного лекарства. Tidsskr Nor Laegeforen. 2013; 133 (2): 165. pmid: 23344600
  16. 16. Poursac N. Hypophosphatémie et FGF23 élevé. Румато. 2015; 12 (105): 61–4.
  17. 17. Vandemergel X, Vandergheynst F. Потенциально опасный для жизни фосфатный диабет, вызванный инъекцией карбоксимальтозы железа: отчет о болезни и обзор литературы. Case Rep Endocrinol. 2014; 2014: 843689. Идентификатор PubMed Central PMCID: PMCPMC4247964. pmid: 25478250
  18. 18.Сангрос Сахун MJ, Гони Хиронес E, Камареро Салазар A, Эстебанес Эстебанес C, Лосано Мартинес ME. Симптоматическая гипофосфатемическая остеомаляция, вторичная по отношению к лечению карбоксимальтозой железа, обнаруженная при сцинтиграфии костей. Rev Esp Med Nucl Imagen Mol. 2016.
  19. 19. Вольф М., Кох Т.А., Брегман ДБ. Влияние железодефицитной анемии и ее лечения на фактор роста фибробластов 23 и гомеостаз фосфатов у женщин. Журнал исследований костей и минералов: официальный журнал Американского общества исследований костей и минералов.2013. 28 (8): 1793–803.
  20. 20. Волк М, Белый КЕ. Сопряжение образования и расщепления фактора роста фибробластов 23: дефицит железа, рахит и заболевание почек. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2014; 23 (4): 411–9. Epub 2014/05/29. Идентификатор PubMed Central PMCID: PMCPMC4322859. pmid: 24867675
  21. 21. Критерии общей терминологии для нежелательных явлений Национального института рака, версия 4.0 NCI, NIH, DHHS. Публикация NIH. 2009; # 09–7473.
  22. 22. Финч П.Дж., Анг Л., Иствуд Дж. Б., Максвелл Дж. Д..Клинический и гистологический спектр остеомаляции среди азиатов на юге Лондона. Q J Med. 1992. 83 (302): 439–48. pmid: 1448545
  23. 23. Баша Б., Рао Д.С., Хан Ч., Парфит А.М. Остеомаляция из-за истощения запасов витамина D: запущенное последствие кишечной мальабсорбции. Американский журнал медицины. 2000. 108 (4): 296–300. Epub 2000/10/03. pmid: 11014722
  24. 24. Фэрроу EG, Yu X, Summers LJ, Davis SI, Fleet JC, Allen MR, et al. Дефицит железа вызывает аутосомно-доминантный гипофосфатемический рахит (ADHR) у мышей с нокаутом фактора роста фибробластов-23 (Fgf23).Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 2011; 108 (46): E1146–55. PubMed Central PMCID: PMC3219119. pmid: 22006328
  25. 25. Дэвид В.
    Железо внутривенно препараты: Лечение препаратами железа взрослых и детей со сниженной функцией почек

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *