Вирус гепатита б: Гепатит Б / В — симптомы, профилактика, как лечить гепатит б

Гепатит Б / В — симптомы, профилактика, как лечить гепатит б

Вирусный гепатит Б – это инфекционное заболевание печени, широко распространенное в мире. Его опасность заключается в том, что поражение печени, вызванное вирусом, может привести к тяжелым последствиям – циррозу и раку.

В случае, когда лечение пациента с диагнозом вирусный гепатит Б было назначено не своевременно или не было назначено вовсе, развитие болезни приводит к разрушению печени, причем не заметно для пациента. Именно по этой причине необходимо своевременно обратиться к специалисту гепатологу.

Чем раньше начато лечение гепатита Б / В, тем лучше его прогноз и выше вероятность сохранить здоровую печень на долгие годы.

Симптомы гепатита В

• усталость, повышенная утомляемость
• тяжесть в правом подреберье
• тошнота, потеря аппетита
• желтуха, желтый цвет кожи и пожелтение склеры глаза
• светлый цвет кала
• темный цвет мочи
• боли в суставах

Рис. 1 — Стадии развития хронического гепатита В

На сегодняшний день нет противовирусных препаратов, которые могли бы гарантировать выздоровление и полное удаление вируса из организма. Однако, терапия, дающая возможность сохранить здоровье печени надолго, существует и уже сейчас помогает миллионам пациентов с вирусом гепатита В. Подробнее о лечении гепатита Б / В и контроле над вирусом

Формы вирусного гепатита Б

Вирус гепатита В поражает печень в острой или хронической форме. При острой форме заболевания в течение 6 месяцев после заражения появляются характерные симптомы — желтизна кожи, тошнота, темная моча, повышенная утомляемость, температура, абдоминальные боли. Иногда острое течение вирусного гепатита В приводит к развитию печеночной недостаточности со смертельным исходом. У 15-20 % острый вирусный гепатит переходит в хроническую, бессимптомную форму, 30% из них — с прогрессирующим течением, из них в 70% случаев приводящим к циррозу печени в течение 2—5 лет.

Гепатит В является высоким риском смерти от цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы (рака печени).

Как можно заразиться вирусным гепатитом Б?

Гепатит В может попасть в кровь при различных медицинских манипуляциях — хирургических операциях, переливании крови, лечении зубов. Также заразиться можно при пирсинге, нанесении татуировок, при введении наркотиков внутривенно, а также половым путем. Вероятность заражения от полового партнера составляет 30%. Кроме того, возможно заражение ребенка от инфицированной матери во время беременности и родов.

Обследования на вирус гепатита Б

Поскольку хронический вирусный гепатит В протекает бессимптомно, диагностика возможна только лабораторными методами. Основной показатель наличия вируса – антитела к поверхностному антигену – HbsAg.

Для острого гепатита характерно наличие антител класса IgM к ядерному антигену – anti-HBcor IgM, маркер высокого уровня активности и заразности вируса – HBeAg. Главным показателем опасности вируса является вирусная нагрузка, которая определяется методом ПЦР с количественной оценкой концентрации вируса в мл крови – HBV-ДНК.

Для опредения в крови вируса гепатита В необходимо сдать три анализа :

• HBsAg — показывает наличие или отсутствие вируса в настоящее время;
• Анти-HBcor – показывает наличие или отсутствие вируса в прошлом;
• Анти-HBs – показывает наличие или отсутствие защитных антител.
• Стоимость комплексного обследования — 1850 руб.

Запишитесь на бесплатную консультацию для назначения обследования и возможности вакцинации. АНОНИМНО.

Пройти обследование вы можете:

• с 9:00 до 17:30 по будням
• с 9:00 до 15:00 в субботу

Запишитесь по телефону

+7 (495) 255-10-60

Без выходных с 9:00 до 21:00

Возможен ли бытовой путь передачи вируса гепатита В?

Контактно-бытовым путем вирус гепатита В не передается.

Для окружающих пациент не опасен. Подробнее о том как передается гепатит В (Б)

Насколько заразен вирус гепатита В?

Вирус гепатита В очень заразен. Кроме того, он устойчив во внешней среде и может сохраняться в ней в течении целой недели.

Гепатитом В болеет более 2 миллионов человек в мире, а носителей вируса около 350 миллионов. 1 миллион человек ежегодно погибает от этого заболевания. Острый вирусный гепатит В отмечается у 4 миллионов человек в год.

В развитых странах болеет в основном взрослое население. Дети до 9 лет защищены прививкой, которую им делают по закону в первые часы после рождения.

Что происходит после проникновения вируса гепатита В в кровь?

Вирус гепатита В попадает в печень, внутрь печеночных клеток (гепатоцитов), и начинает там размножаться. Это приводит к гибели гепатоцитов, повреждению тканей печени и, при отсутствии своевременного лечения, циррозу.

Как протекает гепатит В?

Гепатит В может быть острым и хроническим.

Острый гепатит наступает через короткое время после заражения (до 6 месяцев) и проявляется чаще всего выраженными симптомами: температурой, ознобом, тошнотой, желтухой. Он продолжается 6-8 недель и может закончится либо выздоровлением с формированием естественного иммунитета, либо переходом гепатита в хроническую форму. При этом хроническая форма может быть как неактивной, без размножения вируса, так и активной.

В первом случае противовирусное лечение не требуется, но необходим контроль заболевания, во втором случае может возникнуть необходимость в противовирусных препаратах.

Хронический гепатит В остается пожизненным диагнозом

Течение хронического гепатита В и его исход зависят от скорости прогрессирования заболевания. Более чем в половине случаев болезнь прогрессирует очень медленно, а риск развития цирроза и рака печени довольно низок.

При активно прогрессирующем заболевании, риск развития цирроза и рака печени составляет около 20 %, однако при злоупотреблении алкоголем он намного выше.

Поскольку оценить характер течения и опасность прогрессирования гепатита Б может только специалист, во избежании необратимых последствий необходимо, как можно раньше, обращаться к гепатологу для уточнения тактики лечения и контроля над вирусным гепатитом В.

Когда появляются первые признаки гепатита B?

Инкубационный (скрытый) период составляет от 3-х недель до 6 месяцев. Симптомы появляются у 70 % заболевших, чаще всего это усталость, повышенная утомляемость, желтуха, темная моча, светлый кал, боли в суставах.

Что может сопровождать вирусный гепатит В?

Для вирусного гепатита В также характерны внепеченочные проявления – поражения сосудов, почек, боли в суставах.

Какие анализы подтверждает наличие вирусного гепатита В?

HbsAg — положительный. Лабораторные маркеры вирусного гепатита В появляются в среднем через 4 недели после заражения. Кроме того в крови значительно увеличиваются биохимические показатели АЛТ и АСТ, при желтушной форме также повышается билирубин.

Как протекает острый вирусный гепатит В?

Острый вирусный гепатит В может иметь одну из трех форм: безжелтушную форму, желтушную с признаками холестаза и затяжную форму.

При безшелтушной форме характерно легкое течение заболевания с невысокими биохимическими показателями.
Желтушная форма сопровождается желтухой, интоксикацией, выраженными биохимическими изменениями показателей крови.

При холестатической форме острого гепатита Б значительно выражены признаки функционального поражения печени.

Вирус гепатита D / Д – возможная опасная сочетанная инфекция

Вирус гепатита В может сопровождаться вирусом гепатита D (Д, дельта-вирус) , который практически всегда вызывает в печени необратимые изменения (цирроз), поэтому во всех случаях выявления гепатита Б необходимо проводить исследование на вирус гепатита D.

Какие обследования надо делать при остром вирусном гепатите В?

К лабораторным маркерам вирусного гепатита В относятся следующие: HBsAg, anti-HBcor JgM, anti-HBcor JgG, HBeAg, anti-HBe, anti-HBs и HBV-ДНК.

Разные сочетания этих маркеров дают различную информацию, в том числе о давности заболевания, активности вируса, возможном выздоровлении. Анализы на гепатит В.
Отдельно необходимо провести оценку состояния печени. Для этого выполняют биохимический анализ крови с показателями АЛТ, АСТ, ГГТП, щелочная фосфатаза, общий белок и белковые фракции, билирубин, Также проводится УЗИ органов брюшной полости.

Какими препаратами лечат острый вирусный гепатит В?

При остром вирусном гепатите В противовирусные препараты не назначаются. Лечение направлено на детоксикацию и восстановление печени.

Каких результатов лечения вирусного гепатита В можно ожидать?

Большинство пациентов с острым вирусным гепатитом В выздоравливает. Если острый вирусный гепатит переходит в хроническую форму, полное выздоровление происходит крайне редко. Современные препараты позволяют рассчитывать на полное выздоровления в 10-15% случаев.

Как правило целью лечения хронического вирусного гепатита В является снижение вирусной нагрузки и предотвращение перехода гепатита в цирроз или рак печени.

Какие препараты используются для лечения хронического вирусного гепатита В?

В настоящее время нет противовирусных препаратов для лечение гепатита В, которые могут обеспечить полное удаление вируса. Поэтому существующие в мире противовирусные препараты – аналоги нуклеозидов (нуклеотидов) применяются с целью подавить репликацию вируса, чтобы остановить или замедлить развитие цирроза, сократить риск рака печени и увеличить продолжительность и качество жизни пациентов с вирусным гепатитом В. К таким препаратам относятся энтекавир, тенофовир и другие препараты. В ряде случаев назначается альфа-интерферон.

В настоящее время идет разработка нового препарата – МЕРКЛЮДЕКС.

Выбор схемы терапии проводит квалифицированный гепатолог в зависимости от результатов полного обследования. Обследование позволяет установить не только степень поражения печени, но и активность и агрессивность вируса у конкретного человека.

Кому может быть назначена противовирусная терапия при гепатите В.

Для назначения противовирусной терапии необходимы серьезные основания. Поводом для начала терапии является высокий уровень ДНК HBV в крови, повышенная активность печеночных ферментов и умеренно или сильно выраженный фиброз (больше F2 по шкале МЕТАВИР).

Длительность терапии не может быть меньше, чем 5 лет. Иногда курс лечения назначается пожизненно, если степень поражения печени близка к циррозу, или цирроз уже сформирован. Противовирусные препараты представляют собой таблетки, которые хорошо переносятся и редко вызывают лекарственную устойчивость. Препараты обладают противофиброзным действием (обратное развитие фиброза).

Решение о назначении терапии должен принимать врач-гепатолог после соответствующего обследования. По рекомендациям Европейской ассоциации по изучению печени, все пациенты с циррозом печени должны получать лечение независимо от уровня виремии, также как и пациенты с семейным анамнезом по раку печени и циррозу.

Пациентам с уровнем виремии больше 20 000 МЕ в мл крови и АЛТ в 2 раза превышающим норму лечение назначается независимо от степени фиброза.

Пожизненный контроль при лечении

Если оснований для применения противовирусной терапии гепатита Б нет, то необходим регулярный контроль, не реже 1 раза в год. Под контролем должна быть вирусная нагрузка и состояние печени по биохимическим данным и степени фиброза

Побочные действия препаратов

Препараты интерферона имеют выраженные побочные действия (см. лечение вирусного гепатита С). Однако, преимуществом этой схемы лечения является ограниченный по срокам курс лечения (1 год).
Аналоги нуклеозоидов выраженными побочными действиями не обладают. Крайне редко отмечается головная боль.

Заразна ли кровь пациента, прошедшего курс противовирусной терапии?

После курса терапии противовирусными препаратами вирус сохраняется в организме, поэтому кровь пациента заразна.

Как нельзя лечить вирусный гепатит В?

В последнее время появилось много рекламных предложений чудодейственных, или так называемых «народных» средств для лечения гепатита В. Они якобы активизируют иммунную систему, восстанавливают печень и способны удалить вирус из организма. Однако никакими методами доказательной медицины эффективность этих средств не подтверждена.

К сожалению, препаратов, позволяющих быстро и гарантированно получить выздоровление, не существует и в ближайшее время не ожидается. Однако, при правильном и вовремя начатом лечении сохранить здоровье печени удается в подавляющем большинстве случаев. Подробнее о лечении гепатита В

Как можно защититься от гепатита В?

Для профилактики гепатита В в мире уже больше 20 лет делают прививки. Вакцина вводится в мышцу плеча по стандартной схеме: после первой вакцинации через месяц вторая и через 5 месяцев после этого – третья.

Есть ли у вакцины побочные действия?

Крайне редко (примерно в 2 % случаев) возможно легкое повышение температуры.

Нужно ли специальное обследование для того, чтобы сделать прививку?

Прежде, чем вакцинироваться, необходимо пройти вирусологическое обследование, (анализы для прививки) подтверждающее отсутствие вируса не только в данный момент, но и в прошлом: HBsAg, anti-HBcor, anti-HBs.
Только при отрицательных значениях этих лабораторных показателей можно делать прививку.

Через полгода после вакцинации необходимо оценить результат прививки, сделав анализ anti-HBs количественный. Если титр составляет больше 100 МЕ/мл, можно считать себя защищенным от гепатита В.

Иммунитет сохраняется от 5 до 8 лет.

Кому нужно делать прививку от гепатита Б?

Всем. Учитывая легкость заражения, необходимость в вакцинации является актуальной для всех. По закону, согласно нормативным документам Минздрава, всем новорожденным делают первую прививку в течение 12 часов после рождения, вторую – в один месяц, третью – в шесть месяцев.

Детям, рожденным от инфицированной матери, прививку делают по особой схеме.

Гепатит В / Б (Видеоуроки)

Иммуноглобулин против гепатита В (ИГГВ) во время беременности для предотвращения передачи вируса гепатита B (ВГВ) от матери к ребенку

Вопрос обзора
Нашей целью было рассмотреть доказательства пользы и вреда инъекции ИГГВ беременным женщинам в течение последних трёх месяцев беременности в сравнении с отсутствием лечения для предотвращения передачи вируса гепатита B от матери к ребенку.

Актуальность
 Вирус гепатита В является вирусом, поражающим печень. Когда инфекция продолжается в течение длительного времени, ее называют «хронической». Это может привести к поражению печени, а также стать причиной печеночной недостаточности и рака печени.

В основном, гепатит B передается при контакте с зараженной кровью, но чаще всего от матери к ребенку в утробе. Гепатит B широко распространен в Африке и Азии, и при заражении во время беременности инфекция представляет большую опасность для будущего ребенка. Как правило, на ранних стадиях инфекции не проявляются никакие симптомы. Однако у 85% детей, зараженных от своих матерей при рождении, развивается хроническая инфекция ВГВ.

ИГГВ — это вещество, полученное из человеческой крови, которое используется для предотвращения передачи инфекции ВГВ от матери к ребенку. При введении ИГГВ беременным женщинам, зараженным ВГB, высокий уровень антител (белки, вырабатываемые иммунной системой) к вирусу легко проникают через плаценту к ребенку для защиты от инфекции. Это эффективнее всего в течение последней трети беременности.

Дата поиска

Мы провели поиск доказательств 22 декабря 2016 года.

Источники финансирования исследований

Четыре клинических испытания были финансированы фармацевтической компанией или группой с финансовой (или другой) заинтересованностью в результатах исследований.

Характеристика исследований

После поиска медицинской литературы на предмет соответствующих испытаний, мы выявили 36 клинических испытаний, в которых приняли участие 6044 беременные женщины с признаками инфекции ВГB. Все испытания были проведены в Китае. Все клинические испытания и их результаты были подвержены высоким рискам смещения, что делает более вероятной переоценку пользы и недооценку вреда.

Основные результаты

В исследованиях оценивали только статус поверхностного антигена гепатита В (HBsAg) (белки на поверхности ВГВ, которые провоцируют выработку антител иммунной системой организма при контакте с ВГВ), ДНК вируса гепатита B (HBV-DNA) (саморазделяющийся материал ВГВ, который несет в себе генетическую информацию) и антигена «е» гепатита B (HBeAg) (белки крови, которые указывают на то, что вирус в печени все еще активен) у новорожденных. Не было какой-либо информации о влиянии ИГГВ на смертность по всем причинам (новорожденного или матери), об антителах к внутреннему антигену вируса гепатита B (белки, производимые иммунной системой, которые прикрепляются к вирусу и разрушают его), об эффективности ИГГВ с точки зрения затрат и побочных эффектов.

Антенатальное (до рождения) введение ИГГВ может повлиять на профилактику передачи ВГВ от матери к ребенку, поскольку большее число младенцев, которые подверглись лечению, по сравнению с младенцами, не получившими лечение, не имели антигена HBsAg или HBV-DNA; однако, оба результата могли оказаться под влиянием способа проведения испытаний и быть с высоким риском смещения. Авторы не смогли сформулировать какие-либо выводы о побочных эффектах ИГГВ у беременных женщин c ВГВ инфекцией. Необходимо провести хорошо продуманные клинические испытания с низким риском смещения, чтобы выявить пользу и вред ИГГВ в сравнении с отсутствием лечения у беременных женщин с ВГВ.

Качество доказательств

Из-за очень низкого качества доказательств в этом обзоре мы не знаем, оказывает ли антенатальное введение ИГГВ влияние на процент новорожденных с HBsAg и HBV-DNA, по сравнению с отсутствием лечения. Мы не смогли сформулировать какие-либо выводы о смертности новорожденных и матерей, поскольку не обнаружили данных.

Вирусные гепатиты — ОГАУЗ «Межвузовская поликлиника»

Инфекционные болезни занимают значительное место среди всех болезней человека и среди причин смертности населения во всем мире. На сегодняшний день по своей социально — экономической значимости, то есть по наносимому ущербу здоровью людей, одно из лидирующих положений занимают вирусные гепатиты. Вирусный гепатит B широко распространен и имеет большое клиническое значение. Болеют преимущественно люди молодого возраста, заболевание часто сопровождается с наркоманией и сопровождается инфекциями, передающимися половым путем, у новорожденных от болеющей матери вирусным гепатитом B риск инфицирования достигает 70-90%, при развитии заболевания в возрасте до 1 года практически 100% пациентов становятся хроническими носителями вируса.

Сегодня в группе вирусных гепатитов выделяют, по меньшей мере, шесть самостоятельных болезней отличающихся по свойствам их возбудителей, причинами возникновения, клиническим показаниям и исходам. В настоящее время их называют по возбудителям, обозначенным, как вирусы гепатита, латинскими буквами A, B, C, D, E, G, TTV, Sen.

По главным признакам и особенностям вирусные гепатиты можно разделить на две группы. Гепатитам A и E присущ фекально-оральный механизм заражения — через воду, пищу, в результате бытовых контактов. Для гепатитов B, C, D и G характерна так называемая парентеральная передача вируса — через поврежденную кожу, слизистые с инфицированной кровью. Вторую групп отличает склонность к затяжному и хроническому течению.

Возбудителями гепатитов инфекционной природы являются вирусы. Вирусы мельче всех других организмов, имеют относительно простое строение со сложным проявлением функций.

По отдельности все вирусные гепатиты имеют свои особенности. Знать их в общих чертах полезно каждому человеку. Это позволит, осознано соблюдать правила поведения, предупреждающее заражение.

Гепатит A

Гепатит A является широко распространенной инфекцией. Вирусный гепатит A считается одним из наиболее устойчивых к воздействию внешней среды и хорошо сохраняется в ней.

Пути передачи:

• всегда следует мыть руки перед едой, при приготовлении пищи, после посещения мест общественного пользования;
• овощи, фрукты, ягоды, тщательно мыть с мылом и ополаскивать водой;
• воду для питья из неизвестного источника всегда употреблять только кипяченую;
• не употреблять продукты питания (куры гриль, шашлык, блины и др.) в местах, где нет условий для мытья рук.

Проникнув в организм человека, вирус интенсивно размножается в печени, оттуда через желчные протоки попадает в кишечник и далее во внешнюю среду.

Очень разнообразные клинические проявления болезни: от незаметно протекающих желтушных форм до тяжелого заболевания с желтухой. От момента заражения до проявления симптомов проходит в среднем 10-40 дней. Распознать в домашних условиях начало болезни трудно, так как ее проявления сходны с многими другими заболеваниями: слабость, головная боль, утомляемость, тошнота, головная боль, повышение температуры.

Поставить диагноз позволяет биохимический анализ крови и мочи.

В подавляющем большинстве гепатит A независимо от тяжести течения заканчивается полным выздоровлением больного и восстановлением функции печени. Переход острого гепатита в хронический не наблюдается.

Профилактика

Радикального снижения заболеваемости можно достичь созданием должных санитарно — гигиенических условий жизни, качественного водоснабжения, обеспечения канализацией, соблюдения режима на предприятиях общественного питания, а также выполнение правил личной гигиены.

Водопользование из случайных источников и водоемов следует исключить. При отсутствии надежного источника воды ее необходимо кипятить не только для питьевых целей, но и для мытья овощей и фруктов. С целью профилактики используются прививки против гепатита A.

Гепатит B

Для гепатита B очень характерно вирусоносительство. Оно может развиваться как после острого заболевания, так и после бессимптомного инфицирования. Инкубационный период до 180 дней. Порой человек даже не подозревает, что в его организме находится, возбудитель гепатита B. Это выявляется лишь при лабораторном исследовании.

Попадание вируса гепатита B в организм человека приводит к развитию инфекций с острым или хроническим течением.

Острый гепатит протекает в желтушной, безжелтушной или стертой, слабо выраженной форме.

В большинстве случаев острый гепатит B заканчивается выздоровлением. У незначительной части заболевших (менее 10%) болезнь может принять тяжелое течение.

Пути передачи

Вирус гепатита передается от человека к человеку как естественным путем, так и искусственным путем, при этом достаточно ничтожно малого количества крови, содержащий вирус.

• Естественный путь передачи вируса гепатита B:
  1. вертикальный — от матери ребенку внутриутробно, во время родов или после родов, во время ухода за ребенком и при кормлении грудью;
  2. половой путь передачи инфекции. Повышенный риск заражения по понятным причинам существует среди лиц, ведущих беспорядочную половую жизнь, занимающихся проституцией;
  3. передача вируса возможна и при тесных бытовых контактах, через заражение кровью бритвенные принадлежности, зубные щетки, мочалки и т.д.;
  4. кроме того, передача вируса возможна в процессе трудовой деятельности — через ссадины, невидимые микротравмы.;
  5. при употреблении внутривенных наркотиков.
• Искусственные пути передачи:
  1. инъекции;
  2. переливание крови;
  3. стоматологическая помощь;
  4. при прокалывании ушей, нанесения татуировок, эпиляции, маникюре, педикюре;
  5. посещения косметических кабинетов;
  6. через предметы, которыми пользовался инфицированный — бритва, расческа, зубная щетка.

Профилактика

Единственный способ обезопасить себя — сделать прививку от вирусного гепатита B. Приказом Министерства России вакцинация против гепатита B в 1997 году включена в Национальный календарь профилактических прививок, что закреплено в Федеральном законе «Об иммунопрофилактике инфекционных болезней». Законом предусмотрено приобретение вакцин против инфекции, которые включены в этот календарь, за счет государственного бюджета, то есть бесплатно для новорожденных и лиц от 18 до 35 лет.

Курс вакцинации от вирусного гепатита состоит из трех прививок. Проведя неполный курс вакцинации человек, не прививается от вирусного гепатита. Вакцинация вызывает выработку антител, которые защищают человека против вируса гепатита B.

Гепатит C

Вызывается вирусом гепатита C. Специалисты считают, что половой путь передачи при этой инфекции реализуется менее интенсивно, чем при гепатите B. Как и гепатит B, это заболевание в случаях с выраженной клиникой протекает с острым поражением и умеренной интоксикацией; довольно часто после острой фазы развивается хронический гепатит.

Острый гепатит C может протекать в желтушной и безжелтушной форме. Инкубационный период, от заражения до появление первых признаков болезни, составляет 7 недель с широким диапазоном от 1 до 30 недель. У переболевших 60-70% развивается хронический гепатит C.

Источниками инфекции являются больные всеми формами острого гепатита C и вирусоносители.

В профилактике передачи половым путем вирусов гепатитов B и C, равно как и возбудителей ВИЧ-инфекции и многих других болезней, передающихся половым путем, чрезвычайно важную роль играет безопасный секс. Безопасный секс предполагает, прежде всего, сокращение числа половых партнеров, в идеале до одного, и пользование презервативом.

Профилактика

Вакцина против этого заболевания пока не создана.

Гепатит D или дельта-инфекция

Болезнь вызывается вирусом D. Для нее характерны острые поражения печени и интоксикация. И протекает она тяжелее, чем другие вирусные гепатиты. Обязательным условием ее развития является наличие в организме вируса гепатита B.

Заражение гепатитом D наступает только при попадании вируса непосредственно в кровь. С кровотоком вирус D попадает в печень, где размножается, что приводит к развитию острого заболевания. С момента попадания вируса D в организм до наступления болезни проходит от 3 до 7 недель. Заражение гепатитом D может заподозрить только врач, лабораторные анализы крови позволяют поставить точный диагноз.

Острый гепатит D может или выздоровлением или переходом в хронический гепатит. Почти у всех больных отмечается кровоточивость десен, носовые кровотечения, появление синяков при незначительных ушибах. Это связанно с нарушением образования в печени компонентов свертывания крови.

Пути заражения

Распространение гепатита D может происходить естественным или искусственным путем при попадании вируса в организм человека с кровью.

• Естественный путь:
  1. Половой путь передачи инфекции может реализовываться и при обычных контактах, и при гомосексуальных половых контактах.
  2. развития инфекции у новорожденных детей, чьи матери были инфицированы вирусом.
  3. Имеются семейные очаги инфекции. Распространение вируса среди членов одной семьи происходит при тесных бытовых контактах.
• Искусственными путями является попадание вируса в кровь человека во время медицинских и немедицинских манипуляций, при которых нарушается целостность кожных покровов.

Профилактика

Вакцина против этого заболевания пока не создана.

Заключение

В нашей стране по статистике последних лет 60-80% общего числа больных гепатитом приходится на возрастную группу 15-29 лет. Такая ситуация объясняется причинами, ранее несвойственны для нас: резко увеличившейся частотой передачи вируса при инъекционном введении наркотиков и большой распространенностью рискованного сексуального поведения.

Более тяжелое течение и чаще неблагоприятный исход имеют острые и хронические вирусные гепатиты, которые развиваются на фоне злоупотребления алкоголя. Длительный прием алкоголя способен привести к развитию хронического гепатита с постепенным формированием цирроза печени с неблагоприятным течением и исходом.

Также существуют гепатиты G, TTV, Sen. Они изучаются, механизмы заражения ими сходен с гепатитами B, C, D.

В заключении хочется отметить следующее. Среди множества болезней человека принято выделять отдельно так называемые социальные болезни, то есть болезни, обусловленные отношениями в обществе, условиями быта, образом жизни. К ним относятся вирусы гепатита, ВИЧ-инфекция, сифилис, туберкулез и другие инфекции, передающиеся половым путем.

Сегодня следует говорить о здоровом образе жизни, который зависит от индивидуума.

Если конкретный человек не может изменить социальные устои общества, то он в состоянии поразмыслить о том, что основой здорового образа жизни является рациональное и ответственное поведение, основанное на владении информацией, адекватной оценке ситуации, и что, немаловажно, на самоуважении.

Здоровье общества в целом зависит от того, насколько каждый из нас заботится о собственном здоровье. Многие относятся к своему здоровью пассивно, ожидают, что хорошее здоровье им обеспечит кто-то другой. Однако в мире появляется все больше людей, которые активно заботятся о своем здоровье и здоровье окружающих. Они стараются предотвратить болезнь, избегать ситуаций, в которых их здоровью может быть нанесен вред. Они овладевают знаниями и передают свои знания тем, кто их не имеет.

Ваша приверженность к здоровому образу жизни позволит активно действовать и строить гармоничные отношения с миром и самим собой.

Anti-HBs (антитела к HBs-антигену вируса гепатита B)

Метод определения Иммуноферментный анализ (ИФА).

Исследуемый материал Сыворотка крови

Показатель наличия защитного иммунитета против вируса гепатита В.

Anti-HBs-антитела появляются в фазе выздоровления после острого гепатита В, обычно через 3 — 4 месяца после элиминации HBsAg (так называемая фаза «окна»). Продолжительность фазы окна может варьировать от 1 месяца до 1 года, в зависимости от состояния иммунной системы больного. В этот период «окна» важно обследовать пациента на anti-HBc IgM. Anti-HBs-антитела особенно важны в обеспечении иммунной защиты против данного вируса, поэтому количественное определение анти-HBs-антител обычно используют в контроле эффективности иммунитета при вакцинации против гепатита В. Со временем, титр антител снижается вплоть до необнаружения. Иногда возможна пожизненная циркуляция anti-HBs-антител. Появление анти-HBs на фоне клинического улучшения у больного гепатитом В и исчезновение HBsAg является хорошим прогностическим признаком и показателем выздоровления. При хроническом течении гепатита В возможно параллельное определение поверхностного антигена и антител к нему. Обнаружение анти-HBs в острой фазе гепатита В параллельно с HBsAg свидетельствует о неблагоприятном прогнозе заболевания. Особенности инфекции. Гепатит B (ВГВ, HВV) острое системное вирусное заболевание. Характеризуется поражением печени и различными внепечёночными проявлениями. Протекает остро или хронически, в желтушной (35%) или безжелтушной (65%) формах. Вирус гепатита В является ретровирусом семейства гепаднавирусов — Hepadnaviridae, содержит ДНК, чрезвычайно устойчив во внешней среде (к УФ-лучам, температуре, детергентам). Гепатит В передаётся с кровью и биологическими жидкостями парентеральным, трансплацентарным, половым и бытовым путями. Группу повышенного риска составляют лица, практикующие внутривенную наркоманию, беспорядочные половые связи, а также медицинские работники, пациенты, нуждающиеся в гемодиализе или переливаниях крови, заключённые, члены семей HBs-положительных лиц, новорождённые от HBs-положительных матерей. Проникая в организм, вирус гепатита попадает в макрофаги крови и разносится по организму. Репликация вируса происходит в лимфатических узлах, костном мозге, фолликулах селезёнки, макрофагах, гепатоцитах. Повреждение печени обусловлено, в основном, за счёт иммунного лизиса; также вирус оказывает прямое цитопатическое действие. Сходство антигенов вируса с антигенами системы гистосовместимости человека обусловливает возникновение аутоиммунных («системных») реакций. Поверхностные (HBsAg) и сердцевинные (HBcAg) белки вируса являются антигенами, обусловливая выработку anti-HBs и anti-HBс соответственно. Сердцевинный антиген, попадая в кровь, расщепляется на более устойчивые составные части, одна из которых HBe-Ag также несёт антигеные свойства. На неё и вырабатываются anti-HBe антитела. Генетическая изменчивость HВV способствует «ускользанию» вируса из-под иммунного ответа. С этим связаны трудности в лабораторной диагностике (серонегативный гепатит В), а также хронизация заболевания. Появление атипичных участков ДНК в геноме вируса приводит к фульминантному течению гепатита В. Инкубационный период в среднем составляет 50 дней, но может растягиваться до 6 месяцев. В конце инкубационного периода повышаются уровни печёночных трансаминаз, увеличиваются печень и селезёнка. Возможно повышение концентрации билирубина до 2 — 2,5 нормальных значений, хотя это не приводит к потемнению мочи. Встречаются гриппоподобный, артралгический, диспептический или смешанный варианты клинического течения продромы. Наиболее неблагоприятным является течение продромы по типу сывороточной болезни (зуд, мигрирующие околосуставные высыпания). Острый период (2 — 12 дней) протекает с интоксикационным синдромом: снижением аппетита, диспепсией, инверсией сна. В трети случаев возникает желтуха: резко повышается уровень билирубина, слизистые оболочки и кожа окрашиваются в различные оттенки жёлтого цвета, появляется зуд. Наиболее тревожным симптомом является снижение протромбинового индекса и альбумина крови, свидетельствующие о печёночно-клеточной недостаточности. Осложнение заболевания печёночной энцефалопатией свидетельствует об острой гепатодистрофии. Бурный гуморальный иммунный ответ зачастую приводит к появлению иммунных комплексов, оседающих на эндотелии сосудов почек, щитовидной железы, половых органов и др. Возникают васкулиты. В программе системных проявлений HBV-инфекции могут возникать аутоиммунный тиреоидит, хронический гастрит, синдром Шегрена, идеопатическая тромбоцитопеническая пурпура, узелковый периартериит, гломерулонефрит, синдром Гийена Барре, ревматоидный артрит и др. Фаза выздоровления характеризуется исчезновением признаков холестаза, нормализацией процессов обмена веществ, восстановлением функции печени, на первый план выходят системные проявления заболевания. По сравнению с другими вирусными гепатитами, гепатит В имеет более системный характер, менее благоприятно протекает у детей. Хроническое течение возникает в 5% случаев. «Здоровые носители» HBsAg, также как и больные хроническим гепатитом В, подвержены высокому риску развития цирроза печени и гепато-целлюлярной карциномы. Системные проявления не всегда исчезают вместе с излечением гепатита В. Разработанные на сегодняшний день вакцины не вызывают вакцино-обусловленного гепатита В, т. к. представляют собой генно-инженерный HBs-антиген. Однако вакцинопрофилактика обеспечивает защиту от гепатита В только на 5 — 7 лет. До вакцинации, по итогам вакцинации и по прошествии 5 лет после вакцинации необходимо исследовать уровень anti-HBs-антител.

Гепатит B — сделать прививку в Москве в ЦКБ РАН

Гепатит В — опасная, тяжелая вирусная инфекция, поражающая печень. Вирус гепатита В контагиознее (заразнее) ВИЧ в 50-100 раз. В мире хроническим гепатитом В страдают около 350 млн человек.

Течение болезни может быть острым — с полным выздоровлением – лишь малая доля пациентов, но чаще всего приобретает хроническое течение — с возможным переходом в цирроз печени, рак (гепатоцеллюлярную карциному), аутоиммунные заболевания.

!!!Опасность в том, что часто заражение вирусом гепатита В протекает незаметно, особенно у детей до 5 лет. И чем младше ребенок, тем выше риск перехода гепатита В в хроническую форму.

Риск хронизации заболевания наиболее высок у новорожденного младенца от инфицированной матери — в 90% случаев 2) в возрасте с 1 до 5 лет — 20-50% 3) среди детей старше 5 лет и взрослых — около 5-10%.

Жалобы могут появиться лишь спустя 6 месяцев после инфицирования. Начало сходно с обычным течением острой вирусной инфекции (субфебрильная температура, слабость, диспепсия), далее появляется пожелтение кожи и слизистых, моча приобретает темный оттенок, а кал – наоборот обесцвечивается. Однако очень часто никаких явных признаков заболевания нет, и человек может долго не знать о том, что заразился.

Путь передачи вируса — парентеральный. Вирус присутствует во всех жидкостях организма, кроме кала. Заражение происходит от матери к ребенку в процессе родов, а также при контакте через поврежденную кожу и слизистые, при микротравмах, переливании крови, татуаже, пирсинге, маникюре, при половом контакте.

Лечение: в детском возрасте используется только интерферонотерапия, которая менее эффективна, чем противовирусные комбинированные схемы у взрослых. Препараты имеют много побочных эффектов и тяжело переносятся.

Единственно верный путь защиты от этой тяжелой инфекции — вакцинация, которая жизненно необходима абсолютно всем, особенно в первые дни жизни, что позволяет защитить наиболее восприимчивых к инфекции детей раннего возраста, у который гепатит В чаще всего принимает хронические формы.

Именно благодаря иммунизации, проводимой всем детям в рамках национального календаря уже два десятилетия, резко снизился уровень носительства вируса и заболеваемости острыми и хроническими формами гепатита В среди молодёжи.

Вирусный гепатит В | Биомедика

Вирусный гепатит В (HBV) – воспалительное заболевание печени, которое вызывается ДНК-содержащим вирусом гепатита В. Ежегодно в мире регистрируется около 58 миллионов больных только острой формой инфекции. Всего же, по оценке экспертов ВОЗ, в разных странах мира общая численность больных гепатитом В и носителей превышает 1млрд. А по данным Центра по изучению клиники и болезней, предающихся, половым путем (Франция), в настоящее время в мире гепатитом В заражено более 2 млрд. человек.

В подавляющем большинстве случаев при условии своевременной диагностики и адекватного лечения больные острым гепатитом B успешно выздоравливают и приобретают пожизненный иммунитет к повторному заражению. Но если же у инфицированного человека снижен иммунитет, острый период болезни проходит незамеченным, то постепенно течение инфекции затягивается и становится хроническим. В этом случае заболевание медленно прогрессирует и может в дальнейшем перейти в цирроз печени (риск 10-20%) и даже рак печени.

Источником инфекции при гепатите В является больной человек или вирусоноситель. Передается вирус с любой био­логической жидкостью организма, но в первую очередь с кровью. Передача вируса происходит через нарушенные кожные и слизистые покровы, при гемотрансфузиях инфицирован­ной кровью, использовании препаратов из зараженной крови и плохо стерилизованного инструментария. Возможна также передача гепатита В новорожденному от инфицированной матери при родах или после. HBV отличается исключительно высокой инфекционностью.

В организме больного вирусом гепатита В обнаруживаются лабораторным методом маркеры – антигены и антитела, определение которых дает разную информацию, в том числе диагностическую и прогностическую. В зависимости от сочетания этих маркеров можно судить об активности и опасности процесса. При активном вирусном процессе естественное течение заболевания, чаще всего, приводит к формированию в печени фиброза с переходом в цирроз или первичный рак печени.

Именно поэтому, при обнаружении вирусного гепатита В рекомендуется провести ряд лабораторных исследований для определения тактики лечения.Все эти анализы на гепатит В могут быть выполнены в лаборатории медицинского центра «Биомедика», но помните – только лечащий врач может правильно интерпретировать полученные результаты .

Маркеры гепатита В

Поверхностный антиген (HBsAg, австралийский антиген) является основным серологическим маркером BГВ. Он может быть обнаружен в крови при остром или хроническом гепатите. Этот антиген, чаще всего, вызывает образование антител к HBsAg, как часть нормальной иммунной реакции на инфекцию.

Положительный анализ крови на HBs антиген означает наличие острой или хронической HBV-инфекции (носительство HBs антигена) и возможность передачи вируса здоровым людям.

Отрицательный тест означает с большой долей вероятности отсутствие вируса гепатита В в крови.

Антитела к поверхностному антигену (анти-HBsAg) представляют собой протекционные антитела, которые вырабатываются в ответ на попадание в организм поверхностного антигена гепатита B.

Положительный тест означает, что человек защищен иммунитетом от попадания вируса гепатита В по одной из двух причин:

• Успешно была сделана прививка от гепатита B;
• Организм справился с острой инфекцией и человек не может заразиться гепатитом снова.

Ядерный «е» антиген гепатита B (HBeAg) является белком, который свидетельствует об активной репликации HBV в тканях печени.

Положительный тест означает высокую инфекционность крови и высокий риск передачи вируса другим людям. Так, его обнаружение в крови беременной указывает на высокую опасность инфицирования новорожденного HBV. Этот маркер используется также для контроля эффективности лечения хронического гепатита В. У большинства больных хроническим гепатитом с высокой активностью процесса HBeAg сохраняется на длительный срок (до нескольких лет).

Антитела к HBeAg (анти-HBe) представляют собой белки, которые образуются в организме в ответ на «e» антиген гепатита B.

В случае благоприятного развития вируса гепатита В у больных постепенно происходит замещение в крови HBеAg на антитела к нему (сероконверсия HBеAg – анти-HBе). На ранней стадии сероконверсии оба эти маркёра могут обнаруживаться одновременно.

Исчезновение HBeAg и быстрое нарастание титра анти-HBе у больного практически исключает угрозу хронизации HBV. Отсутствие такой динамики и выявление монотонно низких концентраций анти-НВе, наоборот, может свидетельствовать о развитии хронического HBV с невысокой репликативной активностью (HBeAg-негативный хронический HBV).

Длительное сохранение HBеAg в крови больного и отсутствие анти-HBе может быть показателем угрозы развития хронического гепатита с высокой репликативной активностью HBV (HBеAg-позитивный хронический ГВ). Таким образом, динамический контроль за системой HBeAg – антиНВе позволяет уже в острую стадию гепатита В надежно прогнозировать его исход.

Антитела к сердцевинному антигену (анти-HBcоr) представляет собой антитела, которые вырабатываются в организме в ответ на присутствие в организме части вируса гепатита, называемого «основной антиген» или «сердцевинный антиген». Смысл этого теста часто зависит от результатов двух других тестов: анти-HBs и HBsAg.

IgM антитела к сердцевинному антигену (анти-HBcorM) используется для выявления острой инфекции.

Положительный тест означает инфицированность вирусом гепатита В в течение последних 6-12 месяцев или обострение хронической инфекции.

Описанные маркеры HBV определяются в клинической практике методом ИФА и позволяют правильно определить тактику лечения острого и хронического гепатита В.

Определение ДНК вирусного гепатита В

Определение ДНК HBV – тест на присутствие ДНК вируса гепатита В у пациента в крови методом ПЦР.

Положительный тест означает, что вирус активно размножается в организме человека и такой человек несет потенциальную опасность заражения вирусом гепатита В.

Количественное определение ДНК HBV (вирусная нагрузка) – это тест на определение количества единиц ДНК вируса гепатита В, которые присутствуют в определенном объеме крови.

Количественный метод определения содержания ДНК вируса в плазме дает важную информацию об интенсивности развития заболевания, об эффективности лекарственной терапии и о развитии резистентности к антивирусным препаратам. От вирусной нагрузки зависят не только дозы препаратов, но и длительность лечения и прогнозы.

Лечение вирусного гепатита В

Основу лечения вирусного гепатита В составляют противовирусные препараты. Цель этого лечения – подавление размножения вируса, снижение воспаления и регресс фиброзного процесса, профилактика цирроза и рака.

Для лечения хронического гепатита В используются препараты интерферона и аналоги нуклеозидов. Тактику лечения теми или иными препаратами определяет лечащий врач в зависимости от целого ряда обстоятельств, в первую очередь, активности вирусного процесса, а также состояния печени по данным биохимических анализов, УЗИ и степени фиброза. Для определения степени фиброза существуют безопасные и информативные методы – эластометерия (на специальном аппарате) и фибротест (по маркерам фиброза в крови).

В настоящее время в клиническую практику внедрены современные противовирусные препараты прямого антивирусного действия – аналоги нуклеозидов, которые вводятся в виде таблеток, быстро и эффективно подавляют размножение вируса. Большинство из них не имеет выраженных побочных действий, что выгодно отличает их от интерферонов.

Вирус гепатита В может сопровождаться вирусом D, который попадает в организм человека только вместе с вирусом В. Этот вирус быстро и часто вызывает в печени необратимые изменения и требует назначения противовирусной терапии как можно раньше для предотвращения формирования цирроза.

Лечение вирусного гепатита В длительное, повторяющимися курсами, если вирус активируется после успешно проведенного курса противовирусного лечения. Вирус гепатита В требует пожизненного контроля. Только в этом случае можно сохранить навсегда нормальную здоровую печень без цирроза или рака печени. С вирусным гепатитом В можно успешно бороться.

В медицинском центре «Биомедика» нашим пациентам могут быть выполнены все необходимые лабораторные исследования на определение вируса гепатита В, сделаны УЗИ органов брюшной полости и проведена консультация врача-инфекциониста (гепатолога). Наши специалисты имеют высшую квалификационную категорию, регулярно участвуют в международных конференциях гепатологов и имеют клинический опыт современной терапии хронического гепатита В.

Реактивация вируса гепатита B при проведении противоопухолевой терапиис или без использования ритуксимаба у пациентов с лимфомой

Hepatitis B Virus Reactivation in Lymphoma Patients With Prior Resolved Hepatitis B
Undergoing Anticancer Therapy With or Without Rituximab

Yeo W, Chan TC, Leung NWY, Lam WY, Mo FKF, Chu MT, Chan HLY, Hui EP, Lei KIK, Mok TSK, Chan PKS
Опубликовано: J Clin Oncol. 2009 Feb 1;27(4):605-611.

Вирусная реактивация – признанное осложнение химиотерапии у пациентов с наличием вируса гепатита B (HBV). Клинические сценарии вирусной реактивации колеблются от бессимптомного гепатита до фатальной печеночной недостаточности. Вирусная реактивация может произойти у пациентов как с хроническим, так и с пролеченным HBV. У пациентов с хроническим HBV реактивация выявляется на основании изменения клинических и биохимических показателей, а также определением ДНК HBV в сыворотке. Пациенты с пролеченным HBV, отрицательные по HBsAg, могут развить антитела к гепатиту B (anti-HBc) или (anti-HBs).

Ритуксимаб – препарат, проявляющий активность против CD20 + неходжкинских лимфом (НХЛ), используется в комбинации с химиотерапией в качестве стандартного метода лечения. Использование ритуксимаба было связано с вирусной реактивацией у HBV-инфицированных пациентов с НХЛ. Однако уровень реактивации HBV у таких пациентов не был достаточно хорошо описан. Для оценки степени вирусной реактивации у пациентов с диффузной В-крупноклеточной лимфомой, HBsAg-негативными и положительными anti-HBc, которым проводилась химиотерапия в комбинации с ритуксимабом, китайские ученые провели исследование. Результаты показали, что у пациентов, получавших режим R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизолон), был увеличен риск реактивации HBV.

В исследование было вовлечено 104 пациента с диагностированной CD20 + DLBCL, наблюдавшихся в единственном учреждении с января 2003 г. по декабрь 2006 г. У всех пациентов был статус HBsAg, определенный до начала терапии по схеме R-CHOP. Поскольку затраты на ритуксимаб больница не возмещала, пациенты могли выбрать терапию R-CHOP на платной основе. Пациенты с HBsAg-отрицательным статусом были проверены на Г-антитела иммуноглобулина-G anti-HBc (IgG). У anti-HBc IgG положительных собрали сыворотку и сохранили для более позднего анализа антител anti-HBs и ДНК HBV. У пациентов с впоследствии развившимся гепатитом были своя ДНК HBV, anti-HBc IgG, anti-HBc IgM, и гепатит C вирусные измеренные уровни РНК. Нормы реактивации HBV сравнивались у пациентов, лечившихся курсом СНОР против R-СНОР.

Большинство участников исследования были отрицательны по HBsAg (n=80). 46 HBsAg-отрицательных пациентов были пролечены и являлись негативными по HBsAg и положительными по anti-HBc. Из этих 46 пациентов у 30 пациентов был также положительный anti-HBs. Среди этих 46 больных 25 пациентов лечились по схеме СНОР и 21 – R-СНОР. Четверо больных из первой группы развили гепатит, однако ни один из этих случаев не был вызван вирусной реактивацией. Наоборот, среди пациентов из группы R- 5 пациентов (23.8 %) развили гепатит с доказанной вирусной реактивацией. Гепатит был пролечен у 3 из 4 пациентов с использованием ламивудина, и один пациент скончался от печеночной недостаточности.

Анализ показал, что мужской пол (P=.0299), отсутствие антител anti-HBs (P=.0025), повышенный уровень ЛДГ (P=.07) и терапия ритуксимабом (P=.05) были связаны с реактивацией HPV и продолжительностью выявления до 170 дней после окончания R-CHOP.

Результаты предполагают, что дополнение ритуксимаба вызывает реактивацию HBV у пациентов с CD20 + DLBCL с негативным HBsAg и положительным anti-HBc. Профилактическую антивирусную терапию можно рассматривать как метод выбора для этих пациентов. Однако вирусная реактивация может произойти через несколько месяцев после окончания терапии R-СНОР, контроль необходим в течение, по крайней мере, 6 месяцев после завершения лечения. Контроль уровня CD20+ может использоваться для определения времени прекращения противовирусной терапии.

Что такое гепатит В

Гепатит B — самая распространенная серьезная инфекция печени в мире. Это вызвано вирусом гепатита В, который поражает печень. Два миллиарда человек (или каждый третий) инфицированы, и около 300 миллионов человек живут с хронической инфекцией гепатита В. Ежегодно от гепатита B умирает до 1 миллиона человек, несмотря на то, что его можно предотвратить и вылечить.

Вирус гепатита В (HBV) передается через кровь и инфицированные жидкости организма.Он может передаваться другим людям через прямой контакт с кровью, незащищенный секс, использование запрещенных препаратов, нестерилизованных или зараженных игл, а также от инфицированной женщины к ее новорожденному во время беременности или родов.

Гепатит B — это «тихая эпидемия», потому что у большинства людей нет симптомов при новом или хроническом инфицировании. Таким образом, они могут неосознанно распространять вирус среди других и продолжать тихое распространение гепатита В. У людей, которые хронически инфицированы, но не имеют никаких симптомов, их печень все еще незаметно повреждается, что может перерасти в серьезное заболевание печени, такое как цирроз. или рак печени.

Хорошая новость в том, что гепатит В можно предотвратить и вылечить. Существует простой анализ крови, чтобы диагностировать инфекцию гепатита В. Тестирование — единственный способ точно узнать, инфицированы ли вы. Существует безопасная вакцина для предотвращения гепатита B. Существуют эффективные лекарственные препараты, которые могут помочь справиться с хронической инфекцией гепатита B, и лекарство уже не за горами.

Гепатит B и ваша печень

Печень — настолько важный орган, что мы можем прожить всего один или два дня, если она полностью отключится. Если печень откажет, выйдет из строя и ваше тело.К счастью, печень может функционировать даже тогда, когда до 80% ее поражено или удалено. Это потому, что он обладает удивительной способностью регенерировать — или создавать — себя из здоровых клеток печени, которые все еще существуют.

Если бы ваше тело было автомобилем, ваша печень считалась бы двигателем. Он выполняет сотни жизненно важных функций, чтобы все работало бесперебойно:

• Хранит витамины, сахар и железо, чтобы помочь вашему телу энергии
• Контролирует производство и удаление холестерина
• Очищает вашу кровь от продуктов жизнедеятельности, лекарств и других ядовитых веществ
• Вызывает факторы свертывания крови, чтобы остановить чрезмерное кровотечение после порезов или травм
• Вырабатывает иммунные факторы и удаляет бактерии из кровотока для борьбы с инфекцией
• Выделяет вещество, называемое «желчью», которое помогает переваривать пищу и усваивать важные питательные вещества.

Слово «гепатит» на самом деле означает «воспаление» печени.Таким образом, «гепатит B» относится к воспалению печени, вызванному вирусом гепатита B. При раннем выявлении и соответствующем последующем медицинском обслуживании люди, живущие с хронической инфекцией гепатита B, могут рассчитывать на долгую и здоровую жизнь.

О вирусе гепатита В

Вирус гепатита В представляет собой небольшой ДНК-вирус, принадлежащий к семейству «Hepadnaviridae». Родственные вирусы этого семейства также встречаются у сурков, сусликов, древесных белок, уток по-пекински и цапель.

Структура вируса гепатита B
Вирус гепатита B содержит внешнюю оболочку и внутреннее ядро.

• Внешняя оболочка вируса состоит из поверхностного белка, называемого поверхностным антигеном гепатита В или «HBsAg». HBsAg может быть обнаружен с помощью простого анализа крови, и положительный результат теста указывает на то, что человек инфицирован вирусом гепатита B.
• Внутреннее ядро ​​вируса — это белковая оболочка, называемая коровым антигеном гепатита В или «HBcAg», которая содержит ДНК вируса гепатита В и ферменты, используемые для репликации вируса.

Жизненный цикл вируса гепатита B

У вируса гепатита B (HBV) сложный жизненный цикл. Вирус проникает в клетку печени хозяина и переносится в ядро ​​клетки печени. Оказавшись внутри ядра, вирусная ДНК трансформируется в ковалентно замкнутую кольцевую ДНК (кзкДНК), которая служит шаблоном для вирусной репликации (создания нового вируса гепатита В). Новый вирус HBV упаковывается и покидает клетку печени, при этом стабильная вирусная кзкДНК остается в ядре, где она может интегрироваться в ДНК клетки печени хозяина, а также продолжать создавать новый вирус гепатита B.Хотя жизненный цикл до конца не изучен, некоторые части этого репликативного процесса подвержены ошибкам, что объясняет разные генотипы или «генетические коды» вируса гепатита B.

Гепатит B: вирус и болезнь

Гепатология. Авторская рукопись; доступно в PMC 2010 20 января.

Опубликован в окончательной отредактированной форме как:

PMCID: PMC2809016

NIHMSID: NIHMS164711

T. Jake Liang

Отделение заболеваний печени, Национальный институт диабета, болезней пищеварения и почек ( NIDDK), Национальные институты здравоохранения (NIH), Bethesda, MD

T.Джейк Лян, отделение болезней печени, Национальный институт диабета, болезней органов пищеварения и почек (NIDDK), Национальные институты здравоохранения (NIH), Бетесда, Мэриленд;

Окончательная отредактированная версия этой статьи издателем доступна на сайте Hepatology. См. Другие статьи в PMC, в которых цитируется опубликованная статья.

Abstract

Вирус гепатита B (HBV) поражает более 300 миллионов человек во всем мире и является частой причиной заболеваний печени и рака печени. HBV, член семейства Hepadnaviridae , представляет собой небольшой ДНК-вирус с необычными характеристиками, похожими на ретровирусы.HBV реплицируется через промежуточную РНК и может интегрироваться в геном хозяина. Уникальные особенности цикла репликации HBV придают вирусу особую способность сохраняться в инфицированных клетках. Были разработаны вирусологические и серологические анализы для диагностики различных форм заболеваний, связанных с HBV, и для лечения хронической инфекции гепатита B. Инфекция HBV приводит к широкому спектру заболеваний печени, от острых (включая фульминантную печеночную недостаточность) до хронического гепатита, цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы.Острая инфекция HBV может протекать бессимптомно или проявляться симптоматическим острым гепатитом. Большинство взрослых, инфицированных этим вирусом, выздоравливают, но 5–10% не могут избавиться от вируса и становятся хронически инфицированными. Многие хронически инфицированные люди имеют легкое заболевание печени с незначительной или нулевой долгосрочной заболеваемостью или смертностью. У других людей с хронической инфекцией HBV развивается активное заболевание, которое может прогрессировать до цирроза и рака печени. Эти пациенты требуют тщательного наблюдения и терапевтического вмешательства.Внепеченочные проявления инфекции HBV редки, но их трудно диагностировать и лечить. Проблемы в области заболеваний, связанных с ВГВ, заключаются в отсутствии знаний о прогнозировании исхода и прогрессирования инфекции ВГВ, а также в неудовлетворенной потребности в понимании молекулярных, клеточных, иммунологических и генетических основ различных проявлений заболевания, связанных с инфекцией ВГВ.

Вирусология

Вирус гепатита В (HBV) — небольшой ДНК-вирус с необычными свойствами, похожими на ретровирусы. ^{1 , 2} Это прототип вируса семейства Hepadnaviridae . Родственные вирусы обнаружены у сурков, сусликов, древесных белок, уток по-пекински и цапель. На основе сравнения последовательностей HBV классифицируется на восемь генотипов, от A до H. Каждый генотип имеет свое географическое распределение. С помощью электронной микроскопии в инфекционной сыворотке визуализируются три типа вирусных частиц. Две вирусные частицы представляют собой более мелкие сферические структуры диаметром 20 нм и нити переменной длины с шириной 22 нм ().Сферы и филаменты состоят из поверхностного антигена гепатита B (HBsAg) и липидов, происходящих от хозяина, без вирусных нуклеиновых кислот и поэтому не являются инфекционными. ³ Инфекционный вирион HBV (частица датчанина) имеет сферическую структуру с двойной оболочкой диаметром 42 нм, состоящую из липидной оболочки, содержащей HBsAg, который окружает внутренний нуклеокапсид, состоящий из корового антигена гепатита B (HBcAg) в комплексе с кодируемой вирусом полимеразой. и геном вирусной ДНК. Геном HBV представляет собой частично двухцепочечную кольцевую ДНК размером около 3.2 пары килобаз (kb). Вирусная полимераза ковалентно присоединена к 5′-концу минусовой цепи. ⁴

Электронная микрофотография циркулирующих форм частиц HBV в крови показана вверху, а схематический рисунок частицы датчанина, инфекционной частицы HBV, показан внизу с различными структурными особенностями.

Вирусный геном кодирует четыре перекрывающиеся открытые рамки считывания (ORF: S , C , P и X ) (). ^{1 , 2} ORF S кодирует белки поверхностной оболочки вируса, HBsAg, и может быть структурно и функционально разделен на области pre-S1, pre-S2 и S. Ядро, или ген C , имеет области предсердия и ядра. Множественные кодоны инициации трансляции в рамке считывания являются особенностью генов S и C , которые дают родственные, но функционально разные белки. ORF C кодирует вирусный нуклеокапсид HBcAg или е-антиген гепатита B (HBeAg), в зависимости от того, инициируется ли трансляция из сердцевинных или предкоровых областей соответственно ().Корбовый белок имеет внутреннее свойство самосборки в капсидоподобную структуру и содержит высокоосновной кластер аминокислот на своем С-конце с РНК-связывающей активностью. ⁵ ORF прекоры кодирует сигнальный пептид, который направляет продукт трансляции в эндоплазматический ретикулум, где белок подвергается дальнейшему процессингу с образованием секретируемого HBeAg. Функция HBeAg остается в значительной степени неопределенной, хотя он считается иммунным толерогеном, функция которого заключается в стимулировании стойкой инфекции. ⁶ Полимераза (pol) представляет собой большой белок (около 800 аминокислот), кодируемый ORF P и функционально разделенный на три домена: концевой домен белка, который участвует в инкапсидации и инициации синтеза минус-цепи. ; домен обратной транскриптазы (RT), катализирующий синтез генома; и домен рибонуклеазы H, который разрушает прегеномную РНК и облегчает репликацию. ORF HBV X кодирует белок размером 16,5 кДа (HBxAg) с множеством функций, включая передачу сигнала, активацию транскрипции, репарацию ДНК и ингибирование деградации белка. ^{7 — 10} Механизм этой активности и биологическая функция HBxAg в жизненном цикле вируса остаются в значительной степени неизвестными. Однако хорошо известно, что HBxAg необходим для продуктивной инфекции HBV in vivo и может способствовать онкогенному потенциалу HBV.

Геном HBV. (A) Геномная организация, транскрипты РНК и генные продукты показаны с несколькими ключевыми регуляторными элементами. (B) Сайты начала транскрипции различных транскриптов HBV и белков, которые они кодируют (подробности см. В тексте).

Другие функционально важные элементы в геноме HBV включают два прямых повтора (DR1 и DR2) на 5′-концах плюс-цепи, которые необходимы для специфического для цепи синтеза ДНК во время репликации. ¹¹ Два элемента энхансера, обозначенные как En1 и En2, обеспечивают печеночно-специфическую экспрессию продуктов вирусных генов. ¹² Последовательность глюкокортикоид-зависимого элемента (GRE) в S-домене, ¹³ сигнал полиаденилирования в коровом гене и посттранскрипционный регуляторный элемент, перекрывающий En1 и часть ORF HBxAg. ¹⁴

Путь репликации HBV изучен очень подробно и кратко описан в. Начальная фаза инфекции HBV включает прикрепление зрелых вирионов к мембранам клетки-хозяина, вероятно, с участием пре-S домена поверхностного белка. ¹⁵ Были предложены различные клеточные факторы в качестве вирусных рецепторов, но было показано, что только карбоксипептидаза D играет существенную роль в проникновении вируса HBV утки. ¹⁶ Механизмы вирусной разборки и внутриклеточного транспорта вирусного генома в ядро ​​недостаточно изучены и, вероятно, включают модификацию ядерного белка нуклеокапсида. ¹⁷ После проникновения вирусного генома в ядро ​​одноцепочечный разрыв в вирусном геноме репарируется вирусным белком pol, и вирусная ДНК циркулирует до ковалентно замкнутой кольцевой (ксДНК) формы. ¹⁸ Эта форма ДНК HBV служит матрицей для транскрипции нескольких видов геномных и субгеномных РНК и является стабильным компонентом цикла репликации, который относительно устойчив к противовирусному действию и иммунному клиренсу ().

Цикл репликации HBV (подробности см. В тексте).

Транскрипты кзкДНК не сплайсированы, полиаденилированы и обладают 5′-кэп-структурой. Геномные транскрипты размером 3,5 т.п.н. состоят из двух видов с разными 5′-концами: прегеномная и прекоровая РНК. Прегеномная РНК (пгРНК) служит матрицей для обратной транскрипции и информационной РНК для ядра и полимеразы; предварительная РНК управляет трансляцией генного продукта, предшествующего ядру. Трансляция полимеразы инициируется в стартовом кодоне pol pgRNA, вероятно, в результате механизма сканирования рибосом. ¹⁹ Большой белок HBsAg (L-HBsAg) транслируется с субгеномной РНК размером 2,4 т.п.н., среднего (M-HBsAg) и малого белков HBsAg (S-HBsAg) из различных форм РНК размером 2,1 т.п. Белок HBxAg из РНК размером 0,7 т.п.н.

S-HBsAg является основным продуктом гена S , а белки L и M являются второстепенными видами. Каждый поверхностный белок имеет сайт гликозилирования в S-домене. Дополнительные модификации белков L и M происходят в пре-S2 домене с N-связанным олигосахаридом и миристиновой кислотой у аминоконцевого остатка глицина пре-S1 домена. ²⁰ Распределение трех гликопротеинов оболочки варьируется среди типов вирусных частиц, с небольшим количеством белков L и M или их отсутствием в частицах размером 20 нм, но относительно большим количеством белка L в частицах датчанина.

Репликация HBV начинается с инкапсидации генома. Сигнал упаковки — это cis -действующий элемент, называемый эпсилон, который содержит структуру стержень-петля. ²¹ Конечный белок pol взаимодействует с эпсилон и вместе с коровым белком образует нуклеокапсид.После инкапсидации pol опосредует обратную транскрипцию пгРНК в минус-цепь ДНК и последующий синтез позитивной цепи. Кольцевая форма ДНК завершается несколькими сложными этапами переноса цепи. ²² Затем нуклеокапсид взаимодействует с белками оболочки в эндоплазматическом ретикулуме, собираясь в зрелые вирионы, которые затем секретируются во внеклеточную среду.

Диагностика и серология

Инфекция HBV приводит к широкому спектру заболеваний печени от острого гепатита (включая фульминантную печеночную недостаточность) до хронического гепатита, цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК). ² Диагноз HBV-инфекции и связанного с ней заболевания основывается на совокупности клинических, биохимических, гистологических и серологических данных. Ряд вирусных антигенов и соответствующих им антител можно обнаружить в сыворотке после инфицирования HBV, и правильная интерпретация результатов имеет важное значение для правильной диагностики различных клинических форм инфекции HBV ().

Таблица 1

Серологические и вирусологические маркеры вируса гепатита В

HBsAg	Инфекция HBV, острая и хроническая
HBeAg	Высокий уровень репликации и инфекционности HBV; маркер ответа на лечение
ДНК HBV	Уровень репликации HBV; первичный вирусологический маркер ответа на лечение
Anti-HBc (IgM)	Острая инфекция HBV; можно было увидеть при обострении хронического гепатита B
Anti-HBc (IgG)	Вылеченная или хроническая инфекция HBV
Anti-HBs	Вылеченная инфекция HBV или маркер вакцинации против HBV; иммунитет к инфекции HBV (титр можно измерить для оценки эффективности вакцины)
Anti-HBe	Низкий уровень репликации и инфекционности HBV; маркер ответа на лечение
Анти-HBc (IgG) и анти-HBs	Прошедшая инфекция HBV; может потерять anti-HBs
Anti-HBc (IgG) и HBsAg	Хроническая инфекция HBV
Anti-HBc (IgG) и / или anti-HBs и ДНК HBV (PCR)	Скрытый или скрытый HBV инфекция

Типичное течение острого гепатита B показано в.ДНК HBV, за которой вскоре последовали HBsAg и HBeAg, являются первыми вирусными маркерами, обнаруженными в сыворотке крови. ²³ HBsAg может быть обнаружен уже через 1–2 недели или через 11–12 недель после заражения, и его стойкость является маркером хронического заболевания. HBeAg коррелирует с наличием высоких уровней репликации и инфекционности HBV. ²⁴ В течение нескольких недель после появления вирусных маркеров уровни сывороточного аланина и аспартатаминотрансферазы (АЛТ, АСТ) начинают повышаться, и может появиться желтуха.HBeAg обычно выводится рано, на пике клинического заболевания, тогда как HBsAg и ДНК HBV обычно сохраняются в сыворотке на время клинических симптомов и выводятся при выздоровлении. Антитела к белкам HBV возникают по-разному во время острого гепатита B. Антитела к HBcAg (анти-HBc) обычно появляются незадолго до начала клинического заболевания, исходные антитела в основном представляют собой класс иммуноглобулинов M (IgM), титр которых затем снижается по мере увеличения уровня. IgG anti-HBc возникают. Антитела к HBeAg (анти-HBe) обычно появляются вскоре после выведения HBeAg, часто на пике клинического заболевания.Таким образом, потеря HBeAg и появление анти-HBe является благоприятным серологическим маркером при остром гепатите B, указывающим на начало выздоровления. Антитела к HBsAg возникают поздно во время инфекции, обычно во время выздоровления или выздоровления после выведения HB-sAg. Anti-HBs сохраняется после выздоровления, будучи антителом, связанным с иммунитетом против HBV. Однако от 10% до 15% пациентов, выздоравливающих от гепатита B, не вырабатывают обнаруживаемые анти-HBs и имеют только анти-HBc в качестве маркера предыдущей инфекции.По этой причине тестирование на анти-HBc является наиболее надежным средством оценки предшествующей инфекции HBV, тогда как тестирование на анти-HBs используется для оценки иммунитета и ответа на вакцину против HBV. ²⁵

Клиническое течение и серологические профили (A) острого и (B) хронического гепатита B.

Пациенты, у которых развивается хронический гепатит B (), имеют сходный исходный образец серологических маркеров с появлением ДНК HBV, HBsAg, HBeAg и анти-HBc. Однако у этих людей репликация вируса сохраняется, и HBsAg, HBeAg и ДНК HBV продолжают обнаруживаться в сыворотке, часто в высоких титрах.Последующее течение хронического гепатита В весьма вариабельно. Большинство людей остаются HBsAg-положительными в течение многих лет, если не на всю жизнь, и имеют некоторую степень хронического повреждения печени (хронический гепатит), которое может привести к значительному фиброзу и циррозу. Люди с хронической инфекцией ВГВ также подвержены высокому риску в конечном итоге развития ГЦК.

Диагноз острого гепатита B надежно устанавливается по обнаружению IgM anti-HBc в сыворотке крови, особенно у пациента с HBsAg и признаками, симптомами или лабораторными особенностями острого гепатита.Тем не менее, в некоторых случаях HBsAg быстро выводится из сыворотки, и IgM anti-HBc является единственным маркером, обнаруживаемым у пациента с гепатитом. Тесты на анти-HBc (общий) и анти-HBs бесполезны в диагностике, а тестирование на HBeAg и анти-HBe следует использовать только для людей, у которых положительный результат теста на HBsAg. Обнаружение HBsAg без анти-HBc IgM предполагает наличие хронического гепатита B, но этот диагноз обычно также основывается на обнаружении персистенции HBsAg в течение как минимум 6 месяцев. ^{23 , 26} Анализ ДНК HBV также может быть полезным при оценке уровня репликации вируса и, возможно, полезен при оценке прогноза и необходимости противовирусной терапии. Анализы на уровень ДНК HBV за прошедшие годы значительно улучшились. ²⁷ Текущий анализ на основе полимеразной цепной реакции в реальном времени (TaqMan) имеет нижний предел обнаружения 5–10 копий ДНК HBV / мл и может точно определять количественно широкий диапазон уровней (). При такой степени чувствительности ДНК HBV может быть обнаружена на ранней стадии развития инфекции, возникающей до появления других серологических маркеров, таких как HBsAg или анти-HBc.Как следствие, тестирование на ДНК HBV стало основным методом диагностики и лечения инфекции HBV. В настоящее время тестирование ДНК ВГВ стало рутинным методом при скрининге продуктов крови (тестирование на нуклеиновые кислоты) ²⁸ и мониторинге пациентов с ВГВ во время лечения. ²⁹ Устойчиво высокие уровни ДНК HBV после излечения гепатита могут указывать на неспособность контролировать инфекцию и переход в хроническую инфекцию.

Пределы обнаружения и динамические диапазоны анализов на ДНК HBV.

Острый гепатит B

Около двух третей пациентов с острой инфекцией ВГВ имеют легкое, бессимптомное и субклиническое заболевание, которое обычно остается невыявленным. ³⁰ Примерно у одной трети взрослых с острой инфекцией ВГВ развиваются клинические симптомы и признаки гепатита, которые варьируются от легких конституциональных симптомов усталости и тошноты до более выраженных симптомов и желтухи и редко до острой печеночной недостаточности. Клинический инкубационный период острого гепатита B составляет в среднем 2–3 месяца и может варьироваться от 1 до 6 месяцев после заражения, причем продолжительность инкубационного периода в некоторой степени коррелирует с уровнем воздействия вируса. ³¹ Инкубационный период сопровождается коротким преджелтушным или продромальным периодом конституциональных симптомов, таких как лихорадка, усталость, анорексия, тошнота и ломота в теле. Во время этой фазы повышается уровень АЛТ в сыворотке и определяется высокий уровень HBsAg и ДНК HBV. Преджелтушная фаза длится от нескольких дней до недели и сопровождается появлением желтухи или темной мочи. Желтушная фаза гепатита B длится разный период, в среднем 1-2 недели, в течение которого уровни вируса снижаются. В период выздоровления желтуха проходит, но конституциональные симптомы могут сохраняться в течение недель или даже месяцев.Во время этой фазы HBsAg выводится с последующим исчезновением детектируемой ДНК HBV из сыворотки.

Острая печеночная недостаточность встречается примерно у 1% пациентов с острым гепатитом В и желтухой. ³² Начало молниеносного гепатита обычно отмечается внезапным появлением лихорадки, боли в животе, рвоты и желтухи, за которыми следует дезориентация, спутанность сознания и кома. Уровни HBsAg и ДНК HBV обычно быстро падают по мере развития печеночной недостаточности, а некоторые пациенты становятся HBsAg-отрицательными к моменту начала печеночной комы.Пациенты с острой печеночной недостаточностью, вызванной гепатитом В, нуждаются в тщательном лечении и наблюдении, и их следует незамедлительно направить в специализированный медицинский центр с возможностью трансплантации печени. ³³

Хронический гепатит В

Хронический гепатит В имеет вариабельное и динамическое течение. На ранних этапах инфицирования HBeAg, HBsAg и ДНК HBV обычно присутствуют в высоких титрах, а уровни аминотрансфераз в сыворотке крови повышаются от легкого до умеренного (). Однако со временем активность заболевания может исчезнуть либо с сохранением высоких уровней HBeAg и ДНК HBV («фаза иммунной толерантности»), либо с потерей HBeAg и падением ДНК HBV до низких или неопределяемых уровней («состояние неактивного носителя». ).У других пациентов сохраняется хронический гепатит B, хотя некоторые теряют HBeAg и вырабатывают анти-HBe (HBeAg-отрицательный хронический гепатит B). Течение и естественное течение гепатита B подробно обсуждаются в других разделах этих материалов. ³⁴

Общий прогноз пациентов с хроническим гепатитом напрямую зависит от тяжести заболевания. Для людей с тяжелым хроническим гепатитом и циррозом 5-летняя выживаемость составляет около 50%. ^{35 — 37} Среди пациентов с признаками хронического гепатита (повышенный уровень АЛТ и воспаление и / или фиброз при биопсии печени) многие из них не имеют симптомов или имеют неспецифические симптомы, такие как усталость и легкий дискомфорт в правом подреберье.Пациенты с более тяжелым заболеванием или циррозом могут иметь выраженные конституциональные симптомы, желтуху и периферические стигматы терминальной стадии заболевания печени, включая ангиомы паука, ладонную эритему, спленомегалию, гинекомастию и печень плода. Асцит, периферические отеки, энцефалопатия и желудочно-кишечные кровотечения наблюдаются у пациентов с циррозом на более поздних стадиях. АлАТ и АСТ часто повышены, но могут плохо коррелировать с тяжестью заболевания печени. Билирубин, протромбиновое время и альбумин часто становятся ненормальными при прогрессировании заболевания.Снижение количества тромбоцитов часто является плохим прогностическим признаком.

У пациентов с хроническим гепатитом могут развиться обострения с заметно повышенным уровнем АЛТ в сыворотке крови. Этот сценарий чаще описывается у пациентов с HBeAg-отрицательным хроническим гепатитом B. ⁶ Чтобы отличить острый гепатит B от хронического гепатита B с обострением, анти-HBc IgM является полезным маркером, как описано в предыдущем разделе. Однако анти-HBc класса IgM иногда могут быть обнаружены у пациентов с хроническим гепатитом В с обострением.Альфа-фетопротеин (АФП), используемый в качестве маркера ГЦК, часто повышается параллельно с уровнем АЛТ во время обострения. ³⁸ Однако вряд ли он превысит 400 нг / мл. У пациентов с уровнем АФП, значительно превышающим этот уровень, следует подозревать развитие ГЦК. ³⁹

По оценкам, у одной трети людей с хронической инфекцией ВГВ в конечном итоге разовьются долгосрочные последствия заболевания, такие как цирроз, терминальная стадия заболевания печени или ГЦК. Детерминанты исхода хронического гепатита B, по-видимому, являются как вирусными (уровни ДНК HBV, генотип HBV, некоторые паттерны мутаций HBV), так и специфическими для хозяина (возраст, пол, генетический фон, иммунный статус).

Внепеченочные проявления гепатита B

Внепеченочные проявления гепатита B присутствуют у 1–10% пациентов, инфицированных HBV, и включают синдром, подобный сывороточной болезни, острый некротический васкулит (узелковый полиартериит), мембранозный гломерулонефрит и папулезный акродерматит. детство (синдром Джанотти-Крости). ^{40 , 41} Хотя патогенез этих нарушений неясен, считается, что причиной является опосредованное иммунным комплексом повреждение, связанное с высоким уровнем антигенемии HBV.

Синдром, похожий на сывороточную болезнь, возникает при остром гепатите В, часто предшествующем появлению желтухи. ⁴² Клинические признаки: лихорадка, кожная сыпь и полиартериит. Симптомы часто проходят вскоре после начала желтухи, но могут сохраняться на протяжении всего периода острого гепатита B. Течение этого синдрома часто совпадает с продолжительностью и уровнем вирусемии HBV: быстрое выведение вируса приводит к быстрому разрешению болезни. Это расстройство напоминает экспериментальную сывороточную болезнь, при которой иммунные комплексы активируют пути комплемента, что приводит к поражению, опосредованному комплементом.У пациентов с этим синдромом низкий уровень комплемента и высокий уровень циркулирующих иммунных комплексов, содержащих антигены HBV и компоненты комплемента.

Около 30–50% пациентов с острым некротическим васкулитом (узелковый полиартериит) являются носителями HBV. ^{41 , 43} Это заболевание чаще встречается у пациентов, недавно перенесших ВГВ. Иммуноопосредованное повреждение сосудов может включать крупные, средние и мелкие сосуды. Ранние клинические признаки включают выраженные конституциональные симптомы, высокую температуру, анемию и лейкоцитоз.Часто встречается мультисистемное поражение, включая артрит, заболевание почек (протеинурия и гематурия), сердечные заболевания (перикардит и застойная сердечная недостаточность), гипертония, желудочно-кишечные заболевания (острая абдоминальная боль и кровотечение), поражение кожи (васкулитные поражения) и неврологические расстройства (мононеврит. мультиплекс и аномалии центральной нервной системы). Заболевание очень вариабельно, и если его не лечить, уровень смертности составляет 30% в течение 5 лет.

ВГВ-ассоциированная нефропатия описана у взрослых, но чаще встречается у детей. ^{44 , 45} Мембранозный гломерулонефрит — наиболее частая форма. У многих из этих пациентов заболевание печени может быть легким или отсутствовать. Это расстройство часто наблюдается в странах с высокой распространенностью инфекции HBV. Около 30–60% детей с этим заболеванием испытывают спонтанную ремиссию, особенно при сероконверсии HBeAg. Однако около 30% взрослых с этим заболеванием может прогрессировать до почечной недостаточности, причем до 10% нуждаются в диализе или трансплантации почки. ⁴⁶

Папулезный акродерматит (синдром Джанотти-Крости) — яркое кожное проявление острой инфекции HBV в детстве. ⁴⁷ Поражения кожи бывают пятнисто-папулезными, эритематозными и незудящими, затрагивают лицо и конечности. Синдром длится около 15–20 дней и может предшествовать или следовать за появлением желтухи при остром гепатите B. Описаны генерализованная лимфаденопатия и гепатомегалия.

Другие иммуноопосредованные гематологические нарушения, такие как эссенциальная смешанная криоглобулинемия и апластическая анемия, были описаны как часть внепеченочных проявлений инфекции HBV, но их связь не так четко определена; следовательно, их, вероятно, не следует считать этиологически связанными с HBV.

Скрытая или скрытая инфекция HBV

Другие атипичные инфекции HBV включают серонегативные скрытые или латентные инфекции HBV. Эта гетерогенная группа состоит из HBsAg-отрицательных пациентов, которые либо серонегативны по всем маркерам HBV, либо положительны по анти-HBc и / или анти-HBs. ^{48 — 52} Многие из этих пациентов имеют положительный результат на ДНК HBV в результате полимеразной цепной реакции в печени или сыворотке, либо в обоих случаях. У некоторых из этих пациентов имеется основное заболевание печени, указывающее на продолжающееся гепатоцеллюлярное повреждение в результате стойкой инфекции HBV.Исследования на животных моделях продемонстрировали долгосрочное сохранение вирусных геномов в сыворотке и / или печени животных, у которых есть биохимические и серологические доказательства выведения вируса и выздоровления после инфекции. ^{49 , 53} Важный вопрос заключается в том, представляет ли это наблюдение продолжающуюся репликацию вируса и, следовательно, клинически значимую инфекцию с точки зрения заболевания печени и передачи. Существующие данные подтверждают мнение о том, что это действительно указывает на низкий уровень репликации вируса, способный к передаче. ^{49 , 54} Исследования по трансплантации печени выявили передачу инфекции HBV реципиентам, если доноры несли маркер анти-HBc. ⁵⁵ Кроме того, сообщалось о реактивации инфекции HBV у пациентов с серологическими доказательствами выздоровления, перенесших иммуносупрессию или химиотерапию. ^{56 — 59} Эти наблюдения вместе с иммунологическими исследованиями, описанными выше, предоставляют убедительные доказательства того, что невозможно полностью устранить инфекцию HBV.Пациенты с серологическими признаками выздоровления, вероятно, имеют низкий уровень репликации вируса, который эффективно контролируется активным иммунным ответом. Было высказано предположение, что эти скрытые инфекции вызваны мутантами HBV. Хотя сообщалось о мутациях в различных областях вирусного генома, ^{60 — 63} окончательных доказательств в поддержку патогенной роли этих мутантов нет. Более того, вопрос о том, действительно ли заболевание печени может быть результатом этих скрытых инфекций HBV, является спорным.В настоящее время нет убедительных исследований, подтверждающих причинно-следственную связь. Следовательно, эти скрытые инфекции HBV, за исключением особых ситуаций, описанных выше, могут не иметь клинического значения.

Важные вопросы и потребности для будущих исследований

1. Как HBV вызывает продуктивную инфекцию in vivo и какова реакция хозяина на ранней стадии инфекции? Несмотря на хорошо описанную информацию о клинических проявлениях и естественном течении острой инфекции HBV, подробные сведения о взаимодействии вируса с хозяином на этой стадии остаются плохо определенными.Достижения в этой области позволят лучше понять патогенез инфекции HBV и связанного с ней заболевания.

2. Какова иммунологическая основа хронической инфекции и гепатоцеллюлярного повреждения? Были достигнуты большие успехи в понимании вирусологии и иммунного ответа на инфекцию HBV, но молекулярные механизмы, при которых хозяин не может избавиться от вируса и развивает хроническую инфекцию, остаются в значительной степени неизвестными. Кроме того, еще предстоит выяснить адаптивную эволюцию вируса под давлением иммунной системы хозяина.Наконец, плохо изучен патогенез различных внепеченочных проявлений, связанных с инфекцией HBV. Дальнейшие исследования в этих областях имеют решающее значение не только для лучшего понимания естественного течения и прогрессирования заболевания, но и для улучшения лечения хронического гепатита B.

3. Какова генетическая основа разнообразных клинических проявлений и исходов инфекции HBV? Благодаря недавним достижениям в области генетической и геномной медицины появляются все большие возможности для выяснения генетической основы вариаций экспрессии и восприимчивости к заболеваниям, связанным с HBV.Полногеномные ассоциативные исследования и другие достижения в области геномных технологий предоставят важную информацию для определения полезных генетических маркеров исхода заболевания, клинических проявлений и реакции на лечение заболевания, связанного с HBV.

Благодарности

При поддержке программы внутренних исследований NIDDK, NIH.

Аббревиатуры

AFP

альфа-фетопротеин

ALT

аланинаминотрансфераза

anti-HBc

антитело к HBcAg

anti-HBe

s антитело HBe

s HB4

s антитело HB4

g

AST

аспартатаминотрансфераза

кзкДНК

ковалентно замкнутая кольцевая ДНК

DR

прямые повторы

HBsAg

гепатит B Поверхностный антиген

HBe420 B-антиген

HBepatAg

HBepatAg

HBV

вирус гепатита B

HBxAg

гепатит B x белок

HCC

гепатоцеллюлярная карцинома

IgM

иммуноглобулин M

kbA

килобаза HB4

килобаза

килобаза HB4

средний HBsAg

ORF

опе n рамка считывания

пгРНК

прегеномная РНК

pol

ДНК-полимераза HBV

RT

обратная транскриптаза

S-HBsAg

small HBsAg

Сообщение о потенциальном конфликте интересов.

Ссылки

1. Ганем Д., Шнайдер Р.Дж. Hepadnaviridae и их размножение. В: Книп Д.М., Хоули П.М., Гриффин Д.Е., Мартин М.А., Лэмб Р.А., Ройзман Б. и др., Редакторы. Области вирусологии. 4. Филадельфия, Пенсильвания: издательство Lippincott-Raven Publishers; 2001. [Google Scholar] 2. Холлингер Ф. Б., Лян Т. Дж. Вирус гепатита В. В: Книп Д.М., Хоули П.М., Гриффин Д.Е., Лэмб Р.А., Мартин М.А., Ройзман Б. и др., Редакторы. Области вирусологии. 4. Филадельфия, Пенсильвания: Lippincott-Raven Publishers; 2001. С. 2971–3036. [Google Scholar] 3.Гавиланес Ф., Гонсалес-Рос А., Петерсон Д. Структура поверхностного антигена гепатита В: характеристика липидных компонентов и их связь с вирусными белками. J Biol Chem. 1982; 257: 7770–7777. [PubMed] [Google Scholar] 4. Герлих В, Робинсон У. Вирус гепатита B содержит белок, прикрепленный к 5′-концу его полной цепи. Клетка. 1980; 21: 801–811. [PubMed] [Google Scholar] 5. Хаттон Т., Чжоу С., Постоянный DN. РНК- и ДНК-связывающая активность в капсидном белке вируса гепатита В: модель их роли в репликации вируса.J Virol. 1992; 66: 5232–5241. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 6. Милич Д., Лян Т.Дж. Изучение биологической основы е-антигена гепатита В при инфицировании вирусом гепатита В. Гепатология. 2003; 38: 1075–1086. [PubMed] [Google Scholar] 7. Zhang Z, Torii N, Hu Z, Jacob J, Liang TJ. Х-дефицитные мутанты вируса гепатита сурков ведут себя как аттенуированные вирусы и вызывают защитный иммунитет in vivo. J Clin Invest. 2001; 108: 1523–1531. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 8. Кросс Дж. К., Вэнь П., Раттер В.Трансактивация белком Х вируса гепатита В происходит беспорядочно и зависит от митоген-активируемых клеточных серин / треониновых киназ. Proc Natl Acad Sci U S. A. 1993; 90: 8078–8082. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 9. Ху З, Чжан З, Ким Дж. У., Хуанг Ю, Лян Т. Дж.. Измененный протеолиз и глобальная экспрессия генов в печени трансгенной мыши вируса гепатита B. J Virol. 2006; 80: 1405–1413. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 11. Сигер С., Ганем Д., Вармус Х. Генетические и биохимические доказательства стратегии репликации вируса гепатита В.Наука. 1986; 232: 477–485. [PubMed] [Google Scholar] 12. Йи Дж. Специфический для печени энхансер в области корового промотора вируса гепатита В человека. Наука. 1989; 246: 658–670. [PubMed] [Google Scholar] 13. Тур-Каспа Р., Бурк Р., Шауль И., Шафриц Д. ДНК вируса гепатита В содержит элемент ответа глюкокортоида. Proc Natl Acad Sci U S. A. 1986; 83: 1627–1631. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 14. Хуанг Дж., Лян Т.Дж. Новый генетический элемент вируса гепатита B (HBV) со свойствами, подобными элементу ответа Rev, который необходим для экспрессии продуктов гена HBV.Mol Cell Biol. 1993; 13: 7476–7486. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 15. Клингмюллер У., Шаллер Х. Гепаднавирусная инфекция требует взаимодействия между вирусным пре-S доменом и специфическим гепатоцеллюлярным рецептором. J Virol. 1993; 67: 7414–7422. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 16. Брейнер К.М., Урбан С., Шаллер Х. Карбоксипептидаза D (gp180), резидентный белок Гольджи, участвует в прикреплении и проникновении вирусов птичьего гепатита В. J Virol. 1998. 72: 8098–8104. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 17.Kang HY, Lee S, Park SG, Yu J, Kim Y, Jung G. Фосфорилирование Cp вируса гепатита B в Ser87 облегчает сборку ядра. Биохим Дж. 2006; 398: 311–317. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 18. Kock J, Schilicht HJ. Анализ самых ранних этапов репарации репликационного генома гепаднавируса после проникновения инфекции в гепатоциты не зависит от активности вирусной полимеразы. J Virol. 1993; 67: 4867–4874. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 19. Жан-Жан О, Веймер Т., де Рекондо А.М., Уилл Н, Россиньоль Дж. М..Внутренний вход рибосом и сканирование рибосом, участвующих в экспрессии гена P вируса гепатита B. J Virol. 1989; 63: 5451–5454. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 20. Persing DH, Varmus HE, Ganem D. Белок preS1 вируса гепатита B ацилируется на своем аминоконце миристиновой кислотой. J Virol. 1987; 61: 1672–1677. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 22. Уилл Х, Райзер В., Веймер Т., Пфафф Э., Бушер М., Шпренгель Р. и др. Стратегия репликации вируса гепатита В человека. J Virol.1987. 61: 904–911. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 23. Кругман С., Оверби Л.Р., Мушахвар И.К., Линг С.М., Фроснер Г.Г., Дейнхардт Ф. Вирусный гепатит, тип B. Исследования естествознания и профилактики пересмотрены. N Engl J Med. 1979; 300: 101–106. [PubMed] [Google Scholar] 24. Лян Т.Дж., Гани М. е-антиген гепатита В — опасный финал гепатита В. N Engl J Med. 2002; 347: 208–210. [PubMed] [Google Scholar] 25. Табор Э., Хофнэгл Дж. Х., Баркер Л. Ф., Пинеда-Тамондонг Дж., Нат Н., Смоллвуд Л. А. и др. Антитела к кор-антигену гепатита В у доноров крови с гепатитом в анамнезе.Переливание. 1981; 21: 366–371. [PubMed] [Google Scholar] 26. Перрилло Р.П., Чау К.Х., Оверби Л.Р., Деккер Р.Х. Основной иммуноглобулин M против гепатита B в серологической оценке инфекции вируса гепатита B и одновременной инфекции типом B, дельта-агентом и вирусами не-A, не-B. Гастроэнтерология. 1983; 85: 163–167. [PubMed] [Google Scholar] 27. Павлоцкий JM, Dusheiko G, Hatzakis A, Lau D, Lau G, Liang TJ, et al. Вирусологический мониторинг терапии вирусом гепатита В в клинических испытаниях и практике: рекомендации по стандартизированному подходу.Гастроэнтерология. 2008. 134: 405–415. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 28. Kuhns MC, Busch MP. Новые стратегии скрининга доноров крови на вирус гепатита B: тестирование нуклеиновых кислот в сравнении с методами иммуноанализа. Mol Diagn Ther. 2006; 10: 77–91. [PubMed] [Google Scholar] 29. Лумба Р., Лян Т.Дж. Лечение хронического гепатита B. Antivir Ther. 2007; 12 (Приложение 3): h43 – h51. [PubMed] [Google Scholar] 30. МакМахон Б.Дж., Алвард В.Л., Холл Д.Б., Хейворд В.Л., Бендер Т.Р., Фрэнсис Д.П. и др. Острая вирусная инфекция гепатита В: связь возраста с клиническим проявлением болезни и последующим развитием состояния носительства.J Infect Dis. 1985; 151: 599–603. [PubMed] [Google Scholar] 31. Баркер Л.Ф., Мюррей Р. Зависимость дозы вируса от времени инкубации клинического гепатита и времени появления антигена, ассоциированного с гепатитом. Am J Med Sci. 1972: 263: 27–33. [PubMed] [Google Scholar] 32. Берк П.Д., Поппер Х. Фульминантная печеночная недостаточность. Am J Gastroenterol. 1978; 69: 349–400. [PubMed] [Google Scholar] 33. Hoofnagle JH, Carithers RL, Jr, Shapiro C, Ascher N. Фульминантная печеночная недостаточность: итоги семинара. Гепатология. 1995; 21: 240–252.[PubMed] [Google Scholar] 34. McMahon Естественная история хронической инфекции вируса гепаатита B. Гепатология. 2009; 49 (доп.): S45 – S55. [PubMed] [Google Scholar] 35. Weissberg JI, Andres LL, Smith CI, Weick S, Nichols JE, Garcia G, et al. Выживаемость при хроническом гепатите B. Анализ 379 больных. Ann Intern Med. 1984; 101: 613–616. [PubMed] [Google Scholar] 36. Liaw YF, Tai DI, Chu CM, Chen TJ. Развитие цирроза печени у пациентов с хроническим гепатитом B: проспективное исследование. Гепатология.1988. 8: 493–496. [PubMed] [Google Scholar] 37. de Jongh FE, Janssen HL, de Man RA, Hop WC, Schalm SW, van Blankenstein M. Выживаемость и прогностические показатели при гепатите B поверхностном антиген-положительном циррозе печени. Гастроэнтерология. 1992; 103: 1630–1635. [PubMed] [Google Scholar] 38. Лок А.С., Лай КЛ. Мониторинг альфа-фетопротеинов у китайских пациентов с хронической инфекцией вируса гепатита B: роль в раннем обнаружении гепатоцеллюлярной карциномы. Гепатология. 1989. 9: 110–115. [PubMed] [Google Scholar] 39.Спангенберг Х.С., Тимме Р., Блюм Х. Сывороточные маркеры гепатоцеллюлярной карциномы. Semin Liver Dis. 2006; 26: 385–390. [PubMed] [Google Scholar] 40. Dienstag JL. Гепатит В как заболевание иммунного комплекса. Semin Liver Dis. 1981; 1: 45–57. [PubMed] [Google Scholar] 41. Trepo C, Guillevin L. Узелковый полиартериит и внепеченочные проявления инфекции HBV: аргументы против аутоиммунного вмешательства в патогенез. J Autoimmun. 2001. 16: 269–274. [PubMed] [Google Scholar] 42. Альперт Э., Иссельбахер К.Дж., Шур PH.Патогенез артрита, связанного с вирусным гепатитом. Комплементарные исследования. N Engl J Med. 1971; 285: 185–189. [PubMed] [Google Scholar] 43. Gocke DJ, Hsu K, Morgan C, Bombardieri S, Lockshin M, Christian CL. Связь полиартериита с австралийским антигеном. Ланцет. 1970; 2: 1149–1153. [PubMed] [Google Scholar] 44. Лай К.Н., Ли ПК, Луи С.Ф., Ау ТК, Там Дж.С., Тонг К.Л. и др. Мембранозная нефропатия, связанная с вирусом гепатита В, у взрослых. N Engl J Med. 1991; 324: 1457–1463. [PubMed] [Google Scholar] 45.Takekoshi Y, Tanaka M, Shida N, Satake Y, Saheki Y, Matsumoto S. Сильная связь между мембранозной нефропатией и поверхностной антигенемией гепатита B у японских детей. Ланцет. 1978; 2: 1065–1068. [PubMed] [Google Scholar] 46. Лай К.Н., Лай FM. Клинические особенности и естественное течение гломерулопатии, связанной с вирусом гепатита В, у взрослых. Kidney Int Suppl. 1991; 35: S40 – S45. [PubMed] [Google Scholar] 47. Ишимару Ю., Ишимару Х., Тода Г., Баба К., Маюми М. Эпидемия детского папулезного акродерматита (болезнь Джанотти) в Японии, связанная с подтипом поверхностного антигена гепатита В ayw.Ланцет. 1976; 1: 707–709. [PubMed] [Google Scholar] 48. Лян Т.Дж., Барух И., Бен-Порат Э., Энат Р., Бассан Л., Браун Н.В. и др. Инфекция вирусом гепатита В у пациентов с идиопатическим заболеванием печени. Гепатология. 1991; 13: 1044–1051. [PubMed] [Google Scholar] 49. Лян Т.Дж., Блюм Х.Э., Вандс-младший. Характеристика и биологические свойства гепатита B, изолированного от пациента без серологических маркеров HBV. ГЕПАТОЛОГИЯ. 1990; 12: 204–212. [PubMed] [Google Scholar] 50. Патерлини П., Геркен Дж., Накадзима Е., Терре С., Д’Эррико А., Григиони В. и др.Полимеразная цепная реакция для обнаружения последовательностей ДНК и РНК вируса гепатита В при первичном раке печени у пациентов, отрицательных по поверхностному антигену гепатита В. N Engl J Med. 1990; 323: 80–85. [PubMed] [Google Scholar] 51. Rehermann B, Ferrari C, Pasquinelli C, Chisari FV. Вирус гепатита B сохраняется в течение десятилетий после выздоровления пациентов от острого вирусного гепатита, несмотря на активное поддержание ответа цитотоксических Т-лимфоцитов. Nat Med. 1996; 2: 1104–1108. [PubMed] [Google Scholar] 52. Yotsuyanagi H, Yasuda K, Iino S, Moriya K, Shintani Y, Fujie H, et al.Стойкая виремия после выздоровления после самостоятельного купирования острого гепатита В. Гепатология. 1998. 27: 1377–1382. [PubMed] [Google Scholar] 53. Korba BE, Cote PJ, Wells FV, ​​Baldwin B, Popper H, Purcell RH и др. Естественный анамнез заражения вирусом гепатита сурков в ходе экспериментальной вирусной инфекции: молекулярно-вирусологические особенности печени и лимфоидных тканей. J Virol. 1989; 63: 1360–1370. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 54. Thiers V, Nakajima E, Kremsdorf D, Mack D, Schellekens H, Driss F и др.Передача гепатита В от субъектов с серонегативным гепатитом В. Ланцет. 1988; 2: 1273–1276. [PubMed] [Google Scholar] 55. Dickson RC, Everhart JE, Lake JR, Wei Y, Seaberg EC, Wiesner RH и др. Передача гепатита В при трансплантации печени от доноров, положительных на антитела к кор-антигену гепатита В. База данных по трансплантации печени Национального института диабета, болезней органов пищеварения и почек. Гастроэнтерология. 1997. 113: 1668–1674. [PubMed] [Google Scholar] 56. Blanpain C, Knoop C, Delforge ML, Antoine M, Peny MO, Liesnard C и др.Реактивация гепатита B после трансплантации у пациентов с уже существующими антителами к поверхностному антигену гепатита B: отчет о трех случаях и обзор литературы. Трансплантация. 1998. 66: 883–886. [PubMed] [Google Scholar] 57. Лок А.С., Лян Р.Х., Чиу Е.К., Вонг К.Л., Чан Т.К., Тодд Д. Реактивация репликации вируса гепатита В у пациентов, получающих цитотоксическую терапию. Отчет о проспективном исследовании. Гастроэнтерология. 1991; 100: 182–188. [PubMed] [Google Scholar] 58. Hui CK, Cheung WW, Zhang HY, Au WY, Yueng YH, Leung AY и др.Кинетика и риск заражения гепатитом B de novo у HBsAg-отрицательных пациентов, проходящих цитотоксическую химиотерапию. Гастроэнтерология. 2006. 131: 59–68. [PubMed] [Google Scholar] 59. Лумба Р., Роули А., Уэсли Р., Лян Т.Дж., Хофнэгл Дж. Х., Пусино Ф. и др. Систематический обзор: влияние профилактического ламивудина на реактивацию гепатита В во время химиотерапии. Ann Intern Med. 2008. 148: 519–528. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 60. Блюм Х.Э., Галун Э., Лян Т.Дж., фон Вайцзеккер Ф., Вандс-младший. Встречающаяся в природе миссенс-мутация в гене полимеразы, приводящая к прекращению репликации вируса гепатита В.J Virol. 1991; 65: 1836–1842. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 61. Хоу Дж., Караяннис П., Уотерс Дж., Ло К., Лян С., Томас ХК. Уникальная вставка в ген S китайских носителей вируса гепатита B, отрицательных по поверхностному антигену. Гепатология. 1995; 21: 273–278. [PubMed] [Google Scholar] 62. Като Дж., Хасегава К., Тории Н., Ямаути К., Хаяси Н. Молекулярный анализ вирусной персистенции при поверхностном антиген-отрицательном хроническом гепатите В. Гепатология. 1996; 23: 389–395. [PubMed] [Google Scholar] 63. Ямамото К., Хорикита М., Цуда Ф., Ито К., Акахане Ю., Йоцумото С. и др.Встречающиеся в природе мутанты вируса гепатита B с различными мутациями в гене S у носителей, серопозитивных в отношении антител к поверхностному антигену гепатита B. J Virol. 1994; 68: 2671–2676. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

Вирус гепатита B — обзор

Клинические характеристики

Цирроз, вызванный HBV, является основным показанием для трансплантации печени в Китае. ²²³ , ²²⁴ Однако в других регионах мира это менее распространено (см. Таблицу 44-1) из-за воздействия программ вакцинации.Таким образом, инфекция HBV в аллотрансплантатах в значительной степени ограничена пациентами, у которых исходное заболевание печени было связано с HBV. Кроме того, печень, полученная от анти-HBc-положительных доноров, может передавать HBV реципиентам, особенно тем, кто ранее не подвергался воздействию вируса. ²³ , ²²⁵

Как упоминалось ранее, почти все пациенты с HBV, у которых до трансплантации была обнаружена активная репликация вируса, будут повторно инфицировать свой аллотрансплантат. Активная репликация вируса HBV обычно распознается по серопозитивности HBeAg или обнаружению ДНК HBV в кровотоке.Реинфекция HBV и рецидив заболевания менее предсказуемы у пациентов, у которых была вызванная HBV фульминантная печеночная недостаточность или хроническое заболевание печени, связанное с антителами к HBe и ДНК HBV в сыворотке, и у которых до трансплантации не было HBeAg. ^226–232 Эти последние обстоятельства подразумевают эффективный иммунологический контроль инфекции и / или интеграцию нерепликативной вирусной ДНК HBV в геном. От 10% до 25% этих пациентов не инфицируют свой аллотрансплантат печени и не заболевают HBV-индуцированным заболеванием.Несмотря на широко распространенный скрининг доноров и продуктов крови, небольшое количество пациентов приобретает первичную инфекцию HBV либо во время трансплантации, либо через некоторое время после нее. ²²¹ , ²³³

Различные методы лечения, такие как иммуноглобулин HBV (поликлональный и моноклональный), вакцинация HBsAg, IFN-α и противовирусными препаратами, такими как фоскарнет, ганцикловир, фамцикловир и ламивудин, ²³⁴ . используется для снижения риска рецидива инфекции и прогрессирующего заболевания печени после трансплантации.К сожалению, повторное инфицирование является обычным явлением из-за многих факторов, таких как высокая инфекционность HBV, наличие внепеченочных резервуаров HBV и способность HBV интегрироваться в геном хозяина. ²³⁴ Тем не менее, в результате противовирусной терапии частота и тяжесть рецидивов ВГВ снижается. ²³⁵ , ²³⁶

Трансплантация печени пациентам с гепатитом HBV и HDV — редкость. В таких случаях, как и при первоначальном заболевании, повторное инфицирование трансплантата зависит от биологии повторного инфицирования HBV.

Рецидив гепатита ВГВ обычно проявляется через 6–8 недель после трансплантации. Наиболее частым клиническим признаком является умеренное повышение функциональных проб печени. Тошнота, рвота, желтуха и печеночная недостаточность свидетельствуют о тяжелом рецидиве заболевания. Клинический синдром аналогичен таковому у населения в целом. ^226–229

Терапевтические стратегии при инфицировании вирусом гепатита B: к излечению

1.

Nassal, M. cccDNA HBV: резервуар персистентности вируса и ключевое препятствие для лечения хронического гепатита B. Кишечник 64 , 1972–1984 (2015).

CAS PubMed Google ученый

2.

Сигер, К. и Мейсон, У. С. Молекулярная биология вирусной инфекции гепатита В. Вирусология 479–480 , 672–686 (2015).

PubMed Google ученый

3.

Fletcher, S.P. et al. Сигнатура внутрипеченочной транскрипции, связанная с ответом на лечение интерфероном-α в модели хронического гепатита B. PLOS Pathog. 11 , e1005103 (2015).

PubMed PubMed Central Google ученый

4.

Европейская ассоциация изучения печени. Руководство EASL 2017 по клинической практике лечения инфекции, вызванной вирусом гепатита B. J. Hepatol. 67 , 370–398 (2017).

Google ученый

5.

Hou, J. et al. Руководство по профилактике и лечению хронического гепатита B (обновление 2015 г.). J. Clin. Перевод Hepatol. 5 , 297–318 (2017).

PubMed PubMed Central Google ученый

6.

Durantel, D. & Zoulim, F. Новые противовирусные мишени для инновационных концепций лечения вируса гепатита B и вируса гепатита дельта. J. Hepatol. 64 , S117 – S131 (2016).

CAS PubMed Google ученый

7.

Liang, T. J. et al. Современные и будущие методы лечения гепатита B: от открытия до лечения. Гепатология 62 , 1893–1908 (2015).

PubMed PubMed Central Google ученый

8.

Terrault, N.A. et al. Обновленная информация о профилактике, диагностике и лечении хронического гепатита B: руководство AASLD 2018 по гепатиту B. Гепатология 4 , 1560–1599 (2018).

Google ученый

9.

Лок, А.С., Зулим, Ф., Душейко, Г. и Гани, М.Г. Лечение гепатита В: от открытия до утверждения регулирующими органами. J. Hepatol. 67 , 847–861 (2017).

PubMed Google ученый

10.

Всемирная организация здравоохранения. Глобальный доклад о гепатите, 2017 г. (ВОЗ, 2017).

11.

Cooke, G. S. et al. Ускорение ликвидации вирусного гепатита: комиссия по гастроэнтерологии и гепатологии Lancet. Ланцет Гастроэнтерол. Гепатол. 4 , 135–184 (2019).

PubMed Google ученый

12.

Yan, H. et al. Ко-транспортный полипептид таурохолата натрия является функциональным рецептором вируса гепатита B и D человека. eLife 1 , e00049 (2012).

PubMed PubMed Central Google ученый

13.

Ли, М., Сон, Дж.А. и Сигер, С. Распространение ядерной ДНК вируса гепатита В. J. Virol. 92 , e01391-17 (2017).

PubMed PubMed Central Google ученый

14.

Decorsière, A. et al. Белок X вируса гепатита B определяет комплекс Smc5 / 6 как фактор ограничения хозяина. Nature 531 , 386–389 (2016).

PubMed Google ученый

15.

Сигер К., Ганем Д. и Вармус Х. Э. Биохимические и генетические доказательства стратегии репликации вируса гепатита В. Science 232 , 477–484 (1986).

CAS PubMed Google ученый

16.

Wang, J. et al. Сывороточная РНК вируса гепатита В представляет собой инкапсидированную прегеномную РНК, которая может быть связана с персистированием вирусной инфекции и ее рецидивом. J. Hepatol. 65 , 700–710 (2016).

CAS PubMed Google ученый

17.

Bayliss, J. et al. Сплайсинг вируса гепатита B усиливается до развития гепатоцеллюлярной карциномы. J. Hepatol. 59 , 1022–1028 (2013).

CAS PubMed Google ученый

18.

Soussan, P. et al. Экспрессия дефектных вирусных частиц гепатита B, полученных из однократно сплайсированной РНК, связана с заболеванием печени. J. Infect. Дис. 198 , 218–225 (2008).

CAS PubMed Google ученый

19.

Werle-Lapostolle, B. et al. Сохранение кзкДНК в течение естественного течения хронического гепатита В и снижение во время терапии адефовиром дипивоксилом. Гастроэнтерология 126 , 1750–1758 (2004).

CAS PubMed Google ученый

20.

Boyd, A. et al. Распад ccc-ДНК свидетельствует о сохранении внутрипеченочного синтеза вирусной ДНК под действием тенофовира у пациентов с коинфекцией ВИЧ-HBV. J. Hepatol. 65 , 683–691 (2016).

CAS PubMed Google ученый

21.

Le Guerhier, F. et al. Характеристика противовирусного действия 2 ‘, 3′-дидезокси-2′, 3’-дидегидро-бета-L-5-фторцитидина на модели инфицирования вирусом гепатита В у уток. Антимикробный.Агенты Chemother. 44 , 111–122 (2000).

PubMed PubMed Central Google ученый

22.

Burdette, D. et al. Доказательства наличия инфекционного вируса в сыворотке от пациентов с хроническим гепатитом В, подавленных на нуклеоз (т) идной терапии с обнаруживаемой, но не поддающейся количественной оценке ДНК HBV [аннотация PS-150]. J. Hepatol. 70 , e95 (2019).

Google ученый

23.

Allweiss, L. et al. Пролиферация первичных гепатоцитов человека и предотвращение повторного инфицирования вирусом гепатита B эффективно истощают ядерную кзкДНК in vivo. Кишечник 67 , 542–552 (2018).

CAS PubMed Google ученый

24.

Schulze, A., Schieck, A., Ni, Y., Mier, W. & Urban, S. Тонкое картирование требований последовательности pre-S для взаимодействия рецепторов, опосредованных белками большой оболочки вируса гепатита B. J. Virol. 84 , 1989–2000 (2010).

CAS PubMed Google ученый

25.

Wedemeyer, H. et al. Окончательные результаты многоцентрового открытого клинического исследования фазы 2 (MYR203) для оценки безопасности и эффективности мирклюдекса B в сочетании с ПЭГ-интерфероном альфа 2а у пациентов с хронической коинфекцией HBV / HDV [аннотация GS-13]. J. Hepatol. 70 , e81 (2019).

Google ученый

26.

Люцифора, Дж., Эссер, К. и Протцер, У. Эзетимиб блокирует заражение вирусом гепатита В после поглощения вируса гепатоцитами. Antiviral Res. 97 , 195–197 (2013).

CAS PubMed Google ученый

27.

Watashi, K. et al. Циклоспорин А и его аналоги подавляют проникновение вируса гепатита В в культивируемые гепатоциты посредством нацеливания на мембранный транспортер, котранспортный полипептид таурохолата натрия (NTCP). Гепатология 59 , 1726–1737 (2014).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

28.

Shimura, S. et al. Производные циклоспорина подавляют проникновение вируса гепатита В, не влияя на активность переносчика NTCP. J. Hepatol. 66 , 685–692 (2017).

CAS PubMed Google ученый

29.

Ли, Д.и другие. Мощное человеческое нейтрализующее антитело Fc-зависимо снижает установленную инфекцию HBV. eLife 6 , 213 (2017).

Google ученый

30.

Zhang, T. Y. et al. Длительное подавление HBV у мышей с помощью нового антитела, нацеленного на уникальный эпитоп на поверхностном антигене гепатита B. Кишечник 65 , 658–671 (2016).

CAS PubMed Google ученый

31.

Neumann, A.U. et al. Новый механизм антител к вирусу гепатита B в блокировании высвобождения вирусных частиц из клеток. Гепатология 52 , 875–885 (2010).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

32.

Galun, E. et al. Клиническая оценка (фаза I) комбинации двух человеческих моноклональных антител к HBV: безопасность и противовирусные свойства. Гепатология 35 , 673–679 (2002).

CAS PubMed Google ученый

33.

Freitas, N., Cunha, C., Menne, S. & Gudima, S.O. Белки оболочки, полученные из естественно интегрированной ДНК вируса гепатита B, поддерживают сборку и высвобождение частиц инфекционного гепатита дельта-вируса. J. Virol. 88 , 5742–5754 (2014).

PubMed PubMed Central Google ученый

34.

Königer, C. et al. Участие фермента репарации ДНК хозяина TDP2 в формировании ковалентно замкнутого кольцевого резервуара персистентности ДНК вирусов гепатита В. Proc. Natl Acad. Sci. США 111 , 4244–4253 (2014).

Google ученый

35.

Long, Q. et al. Роль лигаз ДНК хозяина в формировании ковалентно замкнутой кольцевой ДНК гепаднавируса. PLOS Pathog. 13 , e1006784 (2017).

PubMed PubMed Central Google ученый

36.

Маепа, М. Б., Рулофсе, И., Абдулла, Э. и Патрик, А. Прогресс и перспективы развития генной терапии против HBV. Внутр. J. Mol. Sci. 16 , 17589–17610 (2015).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

37.

Блум, К., Маепа, М. Б., Эли, А. и Арбутнот, П.Генная терапия хронического ВГВ — можем ли мы устранить кзкДНК? Гены. 9 , 207 (2018).

PubMed Central Google ученый

38.

Seeger, C. & Sohn, J. A. Полный спектр CRISPR / Cas9-индуцированных мутаций на кскДНК HBV. Мол. Ther. 7 , 1258–1266 (2016).

Google ученый

39.

Wang, L. et al. Первый в своем классе орально доступный дестабилизатор cccDNA HBV ccc_R08 обеспечил устойчивое подавление HBsAg и HBV ДНК в модели HBV-кружка на мышах посредством элиминации cccDNA-подобных молекул в печени мышей [аннотация PS-074]. J. Hepatol. 70 , e48 (2019).

Google ученый

40.

Seeger, C. Контроль вирусных транскриптов как концепция для будущих терапий HBV. Curr. Opin. Virol. 30 , 18–23 (2018).

CAS PubMed Google ученый

41.

Rivière, L. et al. HBx снимает опосредованную хроматином репрессию транскрипции кзкДНК вируса гепатита В с участием гистон-метилтрансферазы SETDB1. J. Hepatol. 105 , 1093–1102 (2015).

Google ученый

42.

Belloni, L. et al. Ядерный HBx связывает минихромосому HBV и изменяет эпигенетическую регуляцию функции кзкДНК. Proc. Natl Acad. Sci. США 106 , 19975–19979 (2009).

CAS PubMed Google ученый

43.

Lucifora, J. et al. Белок X вируса гепатита B необходим для инициации и поддержания репликации вируса после заражения. J. Hepatol. 55 , 996–1003 (2011).

CAS PubMed Google ученый

44.

Murphy, C.M. et al. Белок X вируса гепатита B способствует расщеплению SMC5 / 6 для усиления репликации HBV. Cell Rep. 16 , 2846–2854 (2016).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

45.

Sekiba, K. et al.Певонедистат, ингибитор фермента, активирующего протеин 8, экспрессируемый клетками-предшественниками нейронов, является мощным ингибитором вируса гепатита B. Гепатология 69 , 1903–1915 (2019).

CAS PubMed Google ученый

46.

Belloni, L. et al. IFN-α ингибирует транскрипцию и репликацию HBV в клеточной культуре и у гуманизированных мышей, воздействуя на эпигенетическую регуляцию ядерной минихромосомы кзкДНК. J. Clin. Инвестировать. 122 , 529–537 (2012).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

47.

Sekiba, K. et al. Ингибирование транскрипции HBV с кзкДНК с помощью нитазоксанида путем нацеливания на взаимодействие HBx-DDB1. Cell. Мол. Гастроэнтерол. Гепатол. 7 , 297–312 (2019).

PubMed Google ученый

48.

Chong, C.K. et al. Роль корового белка гепатита В в транскрипции HBV и привлечении гистоновых ацетилтрансфераз к минихромосомам кзкДНК. Antiviral Res. 144 , 1–7 (2017).

CAS PubMed Google ученый

49.

Tropberger, P. et al. Картирование модификаций гистонов в эписомальной кзкДНК HBV раскрывает необычную организацию хроматина, поддающуюся эпигенетическим манипуляциям. Proc.Natl Acad. Sci. США 112 , E5715 – E5724 (2015).

CAS PubMed Google ученый

50.

Cougot, D. et al. Белок X вируса гепатита B функционально взаимодействует с CREB-связывающим белком / p300 в регуляции CREB-опосредованной транскрипции. J. Biol. Chem. 282 , 4277–4287 (2007).

CAS PubMed Google ученый

51.

Gilmore, S. et al. Противовирусная активность GS-5801, пролекарства ингибитора лизиндеметилазы 5, нацеленного на печень, в модели первичной инфекции гепатоцитов человека вирусом гепатита B [аннотация SAT-160]. J. Hepatol. 66 , S690 – S691 (2017).

Google ученый

52.

Маепа, М. Б., Рулофсе, И., Эли, А. и Арбутнот, П. Прогресс и перспективы развития генной терапии против HBV. Внутр. J. Mol. Sci. 16 , 17589–17610 (2015).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

53.

Wooddell, C. I. et al. Лечение хронически инфицированных пациентов и шимпанзе на основе РНКи показывает, что интегрированная ДНК вируса гепатита В является источником HBsAg. Sci. Transl Med. 9 , eaan0241 (2017).

PubMed PubMed Central Google ученый

54.

Billioud, G. et al. Снижение in vivo антигенемии и виремии вируса гепатита B с помощью антисмысловых олигонуклеотидов. J. Hepatol. 64 , 781–789 (2016).

CAS PubMed Google ученый

55.

Yuen, M. F. et al. Краткосрочная РНК-интерференционная терапия при хроническом гепатите B с использованием JNJ-3989 приводит большинство пациентов к порогу HBsAg <100 МЕ / мл [аннотация PS-080]. J. Hepatol. 70 , e51 (2019).

Google ученый

56.

Mueller, H. et al. Новая перорально доступная малая молекула, подавляющая экспрессию вируса гепатита В. J. Hepatol. 68 , 412–420 (2018).

CAS PubMed Google ученый

57.

Zhou, T. et al. Деградация мРНК HBsAg, индуцированная соединением дигидрохинолизинона, зависит от посттранскрипционного регуляторного элемента HBV. Antiviral Res. 149 , 191–201 (2018).

CAS PubMed Google ученый

58.

Zhang, H. et al. Безопасность, фармакокинетика и противовирусная эффективность нового аллостерического модификатора основного белка GLS4 у пациентов с хроническим гепатитом B: промежуточные результаты 48-недельного исследования фазы 2a [аннотация LB-13]. Гепатология 68 , 1454A – 1455A (2018).

59.

Gane, E. et al.RO7049389, аллостерический модулятор корового белка, демонстрирует устойчивое снижение ДНК HBV и РНК HBV у пациентов с хронической HBV-инфекцией [аннотация]. J. Hepatol. 70 , e491 (2019).

Google ученый

60.

Катен, С. П., Чирапу, С. Р., Финн, М. Г. и Злотник, А. Улавливание промежуточных продуктов сборки капсида вируса гепатита В с помощью ускорителей сборки фенилпропенамида. ACS Chem. Биол. 5 , 1125–1136 (2010).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

61.

Sari, O. et al. Синтез производных сульфамоилбензамида как эффектора сборки капсида HBV. Eur. J. Med. Chem. 138 , 407–421 (2017).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

62.

Yuen, M. F. et al. Противовирусная активность, безопасность и фармакокинетика модулятора сборки капсида NVR 3–778 у пациентов с хронической инфекцией HBV. Гастроэнтерология 156 , 1392–1403 (2019).

CAS PubMed Google ученый

63.

Zoulim, F. et al. Безопасность, фармакокинетика и противовирусная активность нового модулятора сборки капсида вируса гепатита B (HBV), JNJ-56136379, у пациентов с хроническим гепатитом B (ХГВ) [аннотация]. Гепатология 68 , 47A (2018).

Google ученый

64.

Kakuda, T. et al. JNJ64530440, новый модулятор сборки капсида: безопасность, переносимость и фармакокинетика однократной и многократной возрастающей дозы у здоровых добровольцев [аннотация FRI-180]. J. Hepatol. 70 , e469 (2019).

Google ученый

65.

Eley, T. et al. Безопасность, переносимость и фармакокинетика однократной дозы AB-423 у здоровых добровольцев из продолжающегося исследования однократной и многократной возрастающей дозы AB-423-001 [аннотация]. Гепатология 66 , A490 (2017).

Google ученый

66.

млн лет назад X. et al. Промежуточные результаты безопасности и эффективности программы ABI-H0731 фазы 2a, изучающей комбинацию ABI-H0731 с терапией Nuc у пациентов с хроническим гепатитом B, ранее не получавших лечения, и пациентов с подавленным лечением [аннотация LBO-06]. J. Hepatol. 70 , e130 (2019).

Google ученый

67.

Lahlali, T. et al. Новые мощные модуляторы сборки капсида регулируют несколько этапов жизненного цикла вируса гепатита В. Антимикробный. Агенты Chemother. 62 , e00835 (2018).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

68.

Vaillant, A. Полимеры нуклеиновых кислот: широкий спектр противовирусной активности, противовирусные механизмы и оптимизация для лечения гепатита B и инфекции гепатита D. Antiviral Res. 133 , 32–40 (2016).

CAS PubMed Google ученый

69.

Bazinet, M. et al. Безопасность и эффективность REP 2139 и пегилированного интерферона альфа-2a для не получавших лечения пациентов с хроническим вирусом гепатита B и коинфекцией вируса гепатита D (REP 301 и REP 301-LTF): нерандомизированная, открытая, фаза 2 испытание. Ланцет Гастроэнтерол. Гепатол. 12 , 877–889 (2017).

Google ученый

70.

Bazinet, M. et al. Установление высоких показателей функционального излечения HBeAg-отрицательной хронической инфекции HBV с помощью комбинированной терапии на основе REP 2139-Mg: текущие результаты наблюдения в исследовании REP 401 [аннотация FRI-210]. J. Hepatol. 70 , e486 (2019).

Google ученый

71.

Чжоу, К., Контаг, К., Уитакер, Э.И Терро, Н. Спонтанная потеря поверхностного антигена среди взрослых, живущих с хронической инфекцией вируса гепатита В: систематический обзор и объединенные метаанализы. Ланцет Гастроэнтерол. Гепатол. 4 , 227–238 (2019).

PubMed Google ученый

72.

Бертолетти А. и Феррари К. Врожденные и адаптивные иммунные ответы при хронических вирусных инфекциях гепатита В: к восстановлению иммунного контроля вирусной инфекции. Кишечник 61 , 1754–1764 (2012).

CAS PubMed Google ученый

73.

Lau, G. K. et al. Клиренс поверхностного антигена гепатита B после трансплантации костного мозга: роль переноса адоптивного иммунитета. Гепатология 25 , 1497–1501 (1997).

CAS PubMed Google ученый

74.

Ilan, Y. et al. Адаптивный перенос иммунитета к вирусу гепатита B после аллогенной трансплантации костного мозга с истощением Т-лимфоцитов. Гепатология 18 , 246–252 (1993).

CAS PubMed Google ученый

75.

Thimme, R. et al. CD8 ⁺ Т-клетки опосредуют вирусный клиренс и патогенез заболевания при острой вирусной инфекции гепатита В. J. Virol. 77 , 68–76 (2003).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

76.

Yeo, W. et al. Реактивация вируса гепатита В у пациентов с лимфомой с ранее разрешенным гепатитом В, получающих противоопухолевую терапию с ритуксимабом или без него. J. Clin. Онкол. 27 , 605–611 (2009).

CAS PubMed Google ученый

77.

Lebossé, F. et al. Пути внутрипеченочного врожденного иммунного ответа подавляются при нелеченом хроническом гепатите B. J. Hepatol. 66 , 897–909 (2017).

PubMed Google ученый

78.

Виланд, С., Тимм, Р., Перселл, Р. Х. и Чизари, Ф. В. Геномный анализ ответа хозяина на инфекцию вирусом гепатита В. Proc. Natl Acad. Sci. США 101 , 6669–6674 (2004).

CAS PubMed Google ученый

79.

Mutz, P. et al. HBV обходит врожденный иммунный ответ и не защищает HCV от противовирусной активности интерферона. Гастроэнтерология 154 , 1791–1804 (2018).

PubMed Google ученый

80.

Суслов, А., Болданова, Т., Ван, X., Виланд, С. и Хайм, М. Х. Вирус гепатита В не влияет на врожденные иммунные реакции в печени человека. Гастроэнтерология 154 , 1778–1790 (2018).

CAS PubMed Google ученый

81.

Геринг, А. Дж. И Энн Д’Анджело, Дж. Рассмотрение противоречий между дендритными клетками при хронической инфекции вируса гепатита В. Cell. Мол. Иммунол. 12 , 283–291 (2015).

CAS PubMed Google ученый

82.

Майни, М. К. и Геринг, А. Дж. Роль врожденного иммунитета в иммунопатологии и лечении инфекции HBV. J. Hepatol. 64 , S60 – S70 (2016).

CAS PubMed Google ученый

83.

Геринг, А. Дж. И Протцер, У. Нацеливание на врожденные и адаптивные иммунные ответы для лечения хронической инфекции HBV. 156 , 325–337 (2019).

84.

Liaw, Y. F. et al. Влияние острой суперинфекции вирусом гепатита С у пациентов с хронической вирусной инфекцией гепатита В. Гастроэнтерология 126 , 1024–1029 (2004).

PubMed Google ученый

85.

Sagnelli, E. et al.Суперинфекция HBV у хронических носителей вируса гепатита С, вирусные взаимодействия и клиническое течение. Гепатология 36 , 1285–1291 (2002).

PubMed Google ученый

86.

Sato, S. et al. РНК-сенсор RIG-I одновременно выполняет функции врожденного сенсора и прямого противовирусного фактора для вируса гепатита В. Иммунитет 42 , 123–132 (2015).

CAS PubMed Google ученый

87.

Lucifora, J. et al. Специфическая и негепатотоксическая деградация кзкДНК ядерного вируса гепатита В. Наука 343 , 1221–1228 (2014).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

88.

McClary, H., Koch, R., Chisari, F. V. & Guidotti, L.G. Относительная чувствительность вируса гепатита B и других гепатотропных вирусов к противовирусным эффектам цитокинов. J. Virol. 74 , 2255–2264 (2000).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

89.

Watashi, K. et al. Интерлейкин-1 и фактор некроза опухоли-α запускают ограничение инфицирования вирусом гепатита B через активацию цитидиндезаминазы, индуцированную цитидиндезаминазой (AID). J. Biol. Chem. 288 , 31715–31727 (2013).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

90.

Puro, R. & Schneider, R.J. Фактор некроза опухоли активирует консервативный врожденный противовирусный ответ на вирус гепатита B, который дестабилизирует нуклеокапсиды и снижает ядерную вирусную ДНК. J. Virol. 81 , 7351–7362 (2007).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

91.

Suslov, A., Wieland, S. & Menne, S. Модуляторы врожденного иммунитета как новые терапевтические средства для лечения хронического гепатита B. Curr. Opin. Virol. 30 , 9–17 (2018).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

92.

Майни, М. К. и Пеппа, Д. NK-клетки: палка о двух концах при хронической инфекции вируса гепатита В. Фронт. Иммунол. 4 , 57 (2013).

PubMed PubMed Central Google ученый

93.

Тимме, Р. и Дандри, М.Рассмотрение различных эффектов интерферона-альфа на иммунные клетки: время переосмыслить комбинированную терапию при хроническом гепатите B? J. Hepatol. 58 , 205–209 (2013).

PubMed Google ученый

94.

Fisicaro, P. et al. Ранняя кинетика врожденного и адаптивного иммунных ответов при инфицировании вирусом гепатита В. Кишечник 58 , 974–982 (2009).

CAS PubMed Google ученый

95.

Webster, G.J. et al. Инкубационная фаза острого гепатита В у человека: динамика клеточных иммунных механизмов. Гепатология 32 , 1117–1124 (2000).

CAS PubMed Google ученый

96.

Peppa, D. et al. Повышение регуляции рецептора смерти делает противовирусные Т-клетки восприимчивыми к делеции, опосредованной NK-клетками. J. Exp. Med. 210 , 99–114 (2013).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

97.

Бертолетти, А. и Геринг, А. J. ​​Стратегии иммунотерапии при хронической вирусной инфекции гепатита В: контроль вируса или воспаления? PLOS Pathog. 9 , e1003784 (2013).

PubMed PubMed Central Google ученый

98.

Zoulim, F., Luangsay, S. & Durantel, D. Нацеливание на врожденный иммунитет: новый шаг в развитии комбинированной терапии хронического гепатита B. Гастроэнтерология 144 , 1342–1344 (2013 г.) ).

PubMed Google ученый

99.

Peppa, D. et al. Интерферон альфа вызывает устойчивые изменения в реакции NK-клеток на подавление вирусной нагрузки гепатита B in vivo. PLOS Pathog. 12 , e1005788 (2016).

PubMed PubMed Central Google ученый

100.

Micco, L. et al. Дифференциальное усиление врожденного и адаптивного противовирусного ответа во время терапии пегилированным интерфероном-альфа хронического гепатита B. J. Hepatol. 58 , 225–233 (2013).

CAS PubMed Google ученый

101.

Xia, Y. et al. Интерферон-γ и фактор некроза опухоли-α, продуцируемые Т-клетками, снижают форму персистенции HBV, кзкДНК, без цитолиза. Гастроэнтерология 150 , 194–205 (2016).

CAS PubMed Google ученый

102.

Chisari, F.В., Мейсон, В. С. и Сигер, К. Комментарий к «Специфической и негепатотоксической деградации кзкДНК ядерного вируса гепатита В». Наука 344 , 1237 (2014).

CAS PubMed Google ученый

103.

Ji, C. et al. Направленная доставка интерферона-α к клеткам, инфицированным вирусом гепатита В, с использованием антител, подобных рецепторам Т-клеток. Гепатология 56 , 2027–2038 (2012).

CAS PubMed Google ученый

104.

Guo, H. et al. Активация врожденного иммунитета, опосредованного рецептором распознавания образов, подавляет репликацию вируса гепатита В в клетках, происходящих из гепатоцитов человека. J. Virol. 83 , 847–858 (2009).

CAS PubMed Google ученый

105.

Guo, F. et al. Агонисты СТИНГА вызывают врожденный противовирусный иммунный ответ против вируса гепатита В. Антимикробный. Агенты Chemother. 59 , 1273–1281 (2015).

PubMed PubMed Central Google ученый

106.

Lanford, R.E. et al. GS-9620, пероральный агонист Toll-подобного рецептора-7, вызывает длительное подавление вируса гепатита B у хронически инфицированных шимпанзе. Гастроэнтерология 144 , 1508–1517 (2013).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

107.

Колледж, Д.и другие. Инаригивир — новый селективный ингибитор комплекса репликазы HBV in vitro [аннотация]. Гепатология 68 , 229A (2018).

Google ученый

108.

Yuen, M. F. et al. Когортное исследование с возрастающей дозой инаригивира — нового агониста RIG I у пациентов с хроническим HBV: окончательные результаты исследования ACHIEVE [аннотация GS-12]. J. Hepatol. 70 , e47 – e48 (2019).

Google ученый

109.

Menne, S. et al. Устойчивая эффективность и сероконверсия с агонистом Toll-подобного рецептора 7 GS-9620 в модели хронического гепатита B у сурка. J. Hepatol. 62 , 1237–1245 (2015).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

110.

Gane, E.J. et al. Оральный агонист Toll-подобного рецептора-7 GS-9620 у пациентов с хронической инфекцией вируса гепатита В. J. Hepatol. 63 , 320–328 (2015).

CAS PubMed Google ученый

111.

Boni, C. et al. Агонист TLR7 увеличивает ответные реакции Т-клеток, специфичных к вирусу гепатита В, и естественных клеток-киллеров у пациентов с хроническим гепатитом В, леченных аналогами нуклеоз (т) идов. Гастроэнтерология 154 , 1764–1777 (2018).

CAS PubMed Google ученый

112.

Jo, J. et al.Агонист Toll-подобного рецептора 8 и бактерии вызывают сильную активацию клеток врожденного иммунитета в печени человека. PLOS Pathog. 10 , e1004210 (2014).

PubMed PubMed Central Google ученый

113.

Tang, X. Z. et al. ИЛ-7 лицензирует активацию инвариантных Т-клеток, ассоциированных с интрасинусоидальными слизистыми оболочками печени человека. J. Immunol. 190 , 3142–3152 (2013).

CAS PubMed Google ученый

114.

Schurich, A. et al. Третий сигнальный цитокин IL-12 восстанавливает противовирусную функцию истощенных HBV-специфических CD8 T-клеток. PLOS Pathog. 9 , e1003208 (2013).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

115.

Boni, C. et al. Характеристика специфической для вируса гепатита В (HBV) дисфункции Т-клеток при хронической инфекции HBV. J. Virol. 81 , 4215–4225 (2007).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

116.

Fisicaro, P. et al. Противовирусные внутрипеченочные Т-клеточные ответы могут быть восстановлены путем блокирования пути запрограммированной смерти-1 при хроническом гепатите B. Гастроэнтерология 138 , 682–693 (2010).

CAS PubMed Google ученый

117.

Salimzadeh, L. et al. Блокада PD-1 частично восстанавливает дисфункциональные вирус-специфические В-клетки при хронической инфекции гепатита В. J. Clin. Инвестировать. 128 , 4573–4587 (2018).

PubMed PubMed Central Google ученый

118.

Burton, A. R. et al. Циркулирующие и внутрипеченочные противовирусные В-клетки являются дефектными при гепатите В. J. Clin. Инвестировать. 128 , 4588–4603 (2018).

PubMed PubMed Central Google ученый

119.

Вердон, Д.и другие. Иммунологическая оценка HBeAg-отрицательных ответов пациентов с хроническим гепатитом B после лечения анти-PD-1 [аннотация 41]. Гепатология 66 (Приложение 1), 23А (2017).

Google ученый

120.

Мишель М. Л., Поль С., Брехот С. и Тиолле П. Иммунотерапия хронического гепатита В вакциной против HBV: от настоящего к будущему. Вакцина 19 , 2395–2399 (2001).

CAS PubMed Google ученый

121.

Mancini-Bourgine, M. et al. Индукция или усиление Т-клеточного ответа ДНК-вакциной против гепатита В, вводимой хроническим носителям HBV. Гепатология 40 , 874–882 (2004).

CAS PubMed Google ученый

122.

Vandepapelière, P. et al. Терапевтическая вакцинация пациентов с хроническим гепатитом В с подавлением вируса с помощью противовирусной терапии: рандомизированное контролируемое исследование совместного введения вакцины-кандидата HBsAg / AS02 и ламивудина. Вакцина 25 , 8585–8597 (2007).

PubMed Google ученый

123.

Xu, D. Z. et al. Результаты клинического исследования фазы III иммуногенной комплексной терапевтической вакцины HBsAg-HBIG для пациентов с хроническим гепатитом B: опыт и результаты. J. Hepatol. 59 , 450–456 (2013).

CAS PubMed Google ученый

124.

Godon, O. et al. Иммунологические и противовирусные реакции после терапевтической иммунизации ДНК у пациентов с хроническим гепатитом В, эффективно леченных аналогами. Мол. Ther. 22 , 675–684 (2013).

PubMed Google ученый

125.

Lok, A. S. et al. Рандомизированное исследование фазы II GS-4774 в качестве терапевтической вакцины у пациентов с подавленным вирусом и хроническим гепатитом B. J. Hepatol. 65 , 509–516 (2016).

CAS PubMed Google ученый

126.

Boni, C. et al. Комбинированная терапия GS-4774 и тенофовиром может улучшить HBV-специфические Т-клеточные ответы у пациентов с хроническим гепатитом. Гастроэнтерология 157 , 227–241 (2019).

CAS PubMed Google ученый

127.

Liu, J. et al. Повышение вирус-специфического иммунитета in vivo путем сочетания терапевтической вакцинации и блокады PD-L1 при хронической гепаднавирусной инфекции. PLOS Pathog. 10 , e1003856 (2014).

PubMed PubMed Central Google ученый

128.

Wu, W. et al. Блокада передачи сигналов Tim-3 восстанавливает вирус-специфический Т-клеточный ответ CD8 ⁺ у пациентов с хроническим гепатитом B. Eur. J. Immunol. 42 , 1180–1191 (2012).

CAS PubMed Google ученый

129.

Куркчиев П.Д. и др. Дисфункциональные CD8 ⁺ T-клетки при гепатите B и C характеризуются отсутствием индукции антиген-специфической T-bet. J. Exp. Med. 211 , 167 (2014).

Google ученый

130.

Bengsch, B., Martin, B. & Thimme, R. Восстановление HBV-специфической функции Т-лимфоцитов CD8 ⁺ посредством блокады PD-1 у пациентов с неактивным носителем связано с дифференцировкой Т-клеток. J. Hepatol. 61 , 1212–1219 (2014).

CAS PubMed Google ученый

131.

Schurich, A. et al. Четкие метаболические потребности истощенных и функциональных вирус-специфических CD8 Т-клеток у одного и того же хозяина. Cell Rep. 16 , 1243–1252 (2016).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

132.

Fisicaro, P.и другие. Устранение митохондриальной дисфункции может восстановить противовирусную активность истощенных HBV-специфических CD8 T-клеток при хроническом гепатите B. Nat. Med. 23 , 327–336 (2017).

CAS PubMed Google ученый

133.

Kah, J. et al. Лимфоциты, временно экспрессирующие вирус-специфические рецепторы Т-клеток, снижают инфицирование вирусом гепатита В. J. Clin. Инвестировать. 127 , 3177–3188 (2017).

PubMed PubMed Central Google ученый

134.

Koh, S. et al. Нелитические лимфоциты, сконструированные для экспрессии вирус-специфических рецепторов Т-клеток, ограничивают инфекцию HBV, активируя APOBEC3. Гастроэнтерология 155 , 180–193 (2018).

CAS PubMed Google ученый

135.

Bohne, F. et al. Т-клетки, перенаправленные против поверхностных белков вируса гепатита В, уничтожают инфицированные гепатоциты. Гастроэнтерология 134 , 239–247 (2008).

CAS PubMed Google ученый

136.

Gehring, A.J. et al. Разработка вирус-специфических Т-клеток, которые нацелены на инфицированные HBV гепатоциты и клеточные линии гепатоцеллюлярной карциномы. J. Hepatol. 55 , 103–110 (2011).

CAS PubMed Google ученый

137.

Krebs, K. et al. Т-клетки, экспрессирующие химерный антигенный рецептор, который связывает белки оболочки вируса гепатита В, контролируют репликацию вируса у мышей. Гастроэнтерология 145 , 456–465 (2013).

CAS PubMed Google ученый

138.

Qasim, W. et al. Иммунотерапия метастазов ГЦК аутологичными Т-клеточными рецепторами, перенаправленными Т-клетками, нацеленными на HBsAg у пациента после трансплантации печени. J. Hepatol. 62 , 486–491 (2015).

CAS PubMed Google ученый

139.

Kaiser, A. D. et al. На пути к коммерческому процессу производства генетически модифицированных Т-клеток для терапии. Cancer Gene Ther. 22 , 72–78 (2015).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

140.

Sastry, K. S. et al. Нацеливание на клетки, инфицированные вирусом гепатита B, с помощью антител, подобных рецептору Т-клеток. J. Virol. 85 , 1935–1942 (2011).

CAS PubMed Google ученый

141.

Оутс, Дж., Хассан, Н. Дж. И Якобсен, Б. К. ImmTAC для таргетной терапии рака: почему, что, как и что. Мол. Иммунол. 67 , 67–74 (2015).

CAS PubMed Google ученый

142.

Yang, H. et al. Устранение латентно ВИЧ-инфицированных клеток у субъектов, подавленных антиретровирусной терапией, с помощью иммуно-мобилизующих рецепторов Т-клеток. Мол. Ther. 24 , 1913–1925 (2016).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

143.

Liu, F. et al. Альфа-интерферон подавляет транскрипцию гепаднавируса, изменяя эпигенетическую модификацию минихромосом кзкДНК. PLOS Pathog. 9 , e1003613 (2013).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

144.

Kim, K. A. et al. Экспрессия SOCS3 в печени тесно связана с отсутствием ответа на терапию и расой при инфицировании HCV и HCV / HIV. J. Hepatol. 50 , 705–711 (2009).

PubMed PubMed Central Google ученый

145.

Fletcher, S.P. et al. Транскриптомный анализ модели хронического гепатита B на сурках. Hepatology 11 , 820–830 (2012).

Google ученый

146.

Koeberlein, B. et al. Вирус гепатита B сверхэкспрессирует супрессор передачи сигналов цитокина-3 (SOCS3), тем самым увеличивая тяжесть воспаления в печени. Virus Res. 148 , 51–59 (2010).

CAS PubMed Google ученый

147.

Tan-Garcia, A. et al. Внутрипеченочные макрофаги CD206 ⁺ способствуют воспалению при запущенных вирусных заболеваниях печени. J. Hepatol. 67 , 490–500 (2017).

CAS PubMed Google ученый

148.

Бейер, М.и другие. Фактор некроза опухоли нарушает иммунологический контроль, опосредованный Т-лимфоцитами CD4 ⁺ , при хронической вирусной инфекции. Нат. Иммунол. 17 , 593–603 (2016).

CAS PubMed Google ученый

149.

Das, A. et al. Функциональный перекос глобальной популяции Т-лимфоцитов CD8 при хронической инфекции вируса гепатита В. J. Exp. Med. 205 , 2111–2124 (2008).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

150.

Сандалова Е. и соавт. Повышенные уровни аргиназы у пациентов с острым гепатитом B подавляют противовирусные Т-клетки. Гастроэнтерология 143 , 78–87 (2012).

CAS PubMed Google ученый

151.

Pallett, L.J. et al. Метаболическая регуляция иммунопатологии гепатита В миелоидными клетками-супрессорами. Нат. Med. 21 , 591–600 (2015).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

152.

Guidotti, L.G. et al. Иммунное наблюдение печени с помощью внутрисосудистых эффекторных Т-клеток CD8 ⁺ . Cell 161 , 486–500 (2015).

CAS PubMed Google ученый

153.

Op den Brouw, M. L. et al. Поверхностный антиген вируса гепатита B нарушает функцию миелоидных дендритных клеток: возможный механизм иммунного ускользания вируса гепатита B. Иммунология 126 , 280–289 (2009).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

154.

Woltman, A. M. et al. Вирус гепатита B не обладает способностью к активации иммунной системы, но активно подавляет функцию плазмоцитоидных дендритных клеток. PLOS ONE 6 , e15324 (2011).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

155.

Xu, Y. et al. HBsAg ингибирует TLR9-опосредованную активацию и продукцию IFN-α в плазматических дендритных клетках. Мол. Иммунол. 46 , 2640–2646 (2009).

CAS PubMed Google ученый

156.

Shi, B. et al. HBsAg подавляет продукцию IFN-α в плазматических дендритных клетках посредством индукции TNF-α и IL-10 в моноцитах. PLOS ONE 7 , e44900 (2017).

Google ученый

157.

Visvanathan, K. et al. Регулирование экспрессии Toll-подобного рецептора-2 при хроническом гепатите B с помощью pre-core белка. Гепатология 45 , 102–110 (2006).

Google ученый

158.

Wu, J. et al. Вирус гепатита B подавляет врожденные иммунные реакции, опосредованные толл-подобными рецепторами, в паренхимных и непаренхиматозных клетках печени мышей. Гепатология 49 , 1132–1140 (2009).

CAS PubMed Google ученый

159.

Martinet, J. et al.Изменены функции плазматических дендритных клеток и снижена цитолитическая активность естественных клеток-киллеров у пациентов с хронической инфекцией HBV. Гастроэнтерология 143 , 1586–1596 (2012).

CAS PubMed Google ученый

160.

Gehring, A.J. et al. Мобилизация моноцитов для перекрестного присутствия циркулирующего вирусного антигена при хронической инфекции. J. Clin. Инвестировать. 123 , 3766–3776 (2013).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

161.

Andrade, B. B. et al. Инфекция гепатита B связана с бессимптомной малярией в бразильской Амазонии. PLOS ONE 6 , e19841 (2011).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

162.

Hong, M. et al. Тренированный иммунитет у новорожденных от HBV-инфицированных матерей. Нат. Commun. 6 , 6588 (2015).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

163.

Milich, D. R. et al. Может ли секретируемый е антиген гепатита В вызывать иммунологическую толерантность в утробе матери? Proc. Natl Acad. Sci. США 87 , 6599–6603 (1990).

CAS PubMed Google ученый

164.

Park, J.J. et al. Вирус гепатита B — специфическая и глобальная дисфункция Т-клеток при хроническом гепатите B. Гастроэнтерология 150 , 684–695 (2015).

PubMed PubMed Central Google ученый

165.

Schuch, A. et al. Фенотипические и функциональные различия Т-клеток CD8 ⁺ , специфичных для ядра HBV и специфичных для полимеразы HBV, у хронически инфицированных HBV пациентов с низкой вирусной нагрузкой. Кишечник 68 , 905–915 (2019).

CAS PubMed Google ученый

166.

Hoogeveen, R.C. et al. Фенотип и функция HBV-специфических Т-клеток определяется целевым эпитопом в дополнение к стадии инфекции. Кишечник 68 , 893–904 (2019).

CAS PubMed Google ученый

167.

Бертолетти А. и Кеннеди П. Т. Иммунная толерантная фаза хронической инфекции HBV: новые взгляды на старую концепцию. Cell. Мол. Иммунол. 12 , 258–263 (2015).

CAS PubMed Google ученый

168.

Долман, Г. Э., Коффас, А., Мейсон, У. С. и Кеннеди, П. Т. Почему, кому и когда начинать лечение хронической инфекции вируса гепатита В. Curr. Opin. Virol. 30 , 39–47 (2018).

PubMed Google ученый

169.

Revill, P.A. et al. Глобальная научная стратегия лечения гепатита B. Ланцет Гастроэнтерол. Гепатол. 4 , 545–558 (2019).

PubMed PubMed Central Google ученый

170.

Андерсон, Р. Т. и др. Проблемы, соображения и принципы для руководства испытаниями комбинированной терапии хронической инфекции HBV. Гастроэнтерология 156 , 529–533 (2019).

PubMed Google ученый

171.

Zoulim, F. & Mason, W. S. Причины рассмотреть возможность более раннего лечения хронических инфекций HBV. Кишечник 61 , 333–336 (2012).

CAS PubMed Google ученый

172.

Armas, D. et al. Исследование фазы I однократной возрастающей дозы CRV431 [аннотация]. J. Hepatol. 70 , e464 (2019).

Google ученый

173.

Агарвал, К.и другие. Двухнедельное введение ARB-1467 LNP siRNA у HBeAg-отрицательных пациентов с вирусной супрессией с хронической HBV-инфекцией приводит к более глубокому снижению HBsAg и потенциальной связи с IL28b [аннотация]. Гепатология 66 , LB17 (2017).

Google ученый

174.

Han, K. et al. Безопасность, переносимость и фармакокинетика GSK3389404, антисмыслового олигонуклеотида для лечения хронического гепатита В (ХГВ): рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с увеличением дозы, первое исследование на людях [аннотация]. Гепатология 66 , A490 (2017).

Google ученый

175.

Arbutus Biopharma. Пресс-релиз: Arbutus сообщает финансовые результаты за первый квартал 2019 года и предоставляет обновленную корпоративную информацию. Земляничное дерево Biopharma https://investor.arbutusbio.com/news-releases/news-release-details/arbutus-reports-first-quarter-2019-financial-results-and (2019).

176.

Gane, E. et al. Агонист TLR7 RO7020531 запускает иммунную активацию после многократных доз у пациентов с хроническим гепатитом B [аннотация]. Гепатология 68 , LB – 33 (2018).

Google ученый

177.

Reyes, M. et al. Впервые в исследовании на людях GS-9688, перорального агониста Toll-подобного рецептора 8 (TLR8), на здоровых добровольцах: оценка безопасности, переносимости, фармакокинетики, фармакодинамики и влияния пищи [аннотация]. Гепатология 68 , 233A (2018).

Google ученый

178.

Fournier, C. et al. Безопасность и иммуногенность однократных и многократных инъекций терапевтической вакцины TG1050 пациентам с NUC-супрессивным хроническим гепатитом B (ХГВ): открытый анализ двойного слепого плацебо-контролируемого исследования фазы 1b [аннотация]. Гепатология 68 , 252A (2018).

Google ученый

179.

Hu, Y. et al. Фаза 1 клинических испытаний терапевтической вакцины t101 у пациентов с хроническим гепатитом В: рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, однократное и многократное введение, исследование с увеличением дозы [аннотация]. J. Hepatol. 70 , e153 (2019).

Google ученый

180.

Lim, Y. S. et al. Оценка фазы 1b HepTcell HBV-специфической иммунотерапии при ядерно-контролируемой, eAg-отрицательной хронической инфекции HBV [аннотация]. J. Hepatol. 70 , e50 (2019).

Google ученый

181.

Ван, Ф. С., Фань, Дж. Г., Чжан, З., Гао, Б. и Ван, Х.Y. Глобальное бремя болезней печени: главное влияние Китая. Гепатология 60 , 2099–2108 (2014).

PubMed PubMed Central Google ученый

182.

Lozano, R. et al. Глобальная и региональная смертность от 235 причин смерти для 20 возрастных групп в 1990 и 2010 годах: систематический анализ для исследования глобального бремени болезней. Ланцет 380 , 2095–2128 (2010).

Google ученый

183.

Xia, G. ‑L. и другие. Распространенность вирусных инфекций гепатита B и C среди населения Китая в целом. Результаты общенационального поперечного сероэпидемиологического исследования вирусных инфекций гепатита A, B, C, D и E в Китае, 1992. Int. Гепатол. Comm. 5 , 62–73 (1996).

Google ученый

184.

Liang, X. et al. Оценка воздействия вакцинации против гепатита В среди детей, родившихся в 1992–2005 гг. В Китае. J. Infect. Дис. 200 , 39–47 (2009).

PubMed Google ученый

185.

Отт, Дж. Дж., Стивенс, Г. А., Грегер, Дж. И Виерсма, С. Т. Глобальная эпидемиология инфекции вируса гепатита В: новые оценки возрастной серопространственности и эндемичности HBsAg. Вакцина 30 , 2212–2219 (2012).

CAS PubMed Google ученый

186.

Велков, С., Отт, Дж. Дж., Протцер, У. и Михлер, Т. Глобальное распределение генотипов вируса гепатита В, приближенное к имеющимся данным генотипирования. Гены 9 , 495 (2018).

PubMed Central Google ученый

187.

Rajoriya, N., Combet, C., Zoulim, F. & Janssen, H. L.A. Как вирусные генетические варианты и генотипы влияют на заболевание и исход лечения хронического гепатита B. Пришло время для индивидуального подхода? Дж.Гепатол. 67 , 1281–1297 (2017).

PubMed Google ученый

188.

Testoni, B., Levrero, M. & Zoulim, F. Проблемы, связанные с лечением инфекции HBV. Семин. Liver Dis. 37 , 231–242 (2017).

PubMed Google ученый

189.

Cornberg, M. et al. Пересмотр роли количественного поверхностного антигена гепатита В. J. Hepatol. 66 , 398–411 (2017).

CAS PubMed Google ученый

190.

Butler, E. K. et al. ДНК и РНК вируса гепатита B в сыворотке крови у пациентов, получавших или не получавших лечение аналогами нуклеоз (т) идов, во время хронической и острой инфекции. Гепатология 68 , 2106–2117 (2018).

CAS PubMed Google ученый

191.

Liu, S. et al. РНК: новый потенциальный биомаркер хронической инфекции вируса гепатита В. Гепатология 69 , 1816–1827 (2019).

PubMed Google ученый

192.

Honda, M. et al. Корневой антиген вируса гепатита B (HBV) во время терапии аналогом нуклеоз (т) идов связан с внутрипеченочной репликацией HBV и развитием гепатоцеллюлярной карциномы. J. Infect. Дис. 213 , 1096–1106 (2016).

CAS PubMed Google ученый

193.

Testoni, B. et al. Сывороточный антиген, связанный с ядром гепатита B (HBcrAg), коррелирует с активностью транскрипции ковалентно замкнутой кольцевой ДНК у пациентов с хроническим гепатитом B. J. Hepatol. 70 , 615–625 (2019).

CAS PubMed Google ученый

194.

Джилберт, А. Р., Миллер, Д. С., Скугалл, К.A., Turnbull, H. & Burrell, C.J. Кинетика инфицирования вирусом гепатита B уток после инокуляции вируса низкой дозой: геном ДНК одного вируса является инфекционным у новорожденных уток. Вирусология 226 , 338–345 (1996).

CAS PubMed Google ученый

195.

Chen, X. et al. Новый количественный анализ захвата антител с помощью микроматрицы определяет чрезвычайно высокую распространенность дельта-вируса гепатита среди монголов, инфицированных вирусом гепатита В. Гепатология 66 , 1739–1749 (2017).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

196.

Liao, B. et al. Эпидемиологические, клинические и гистологические характеристики сочетанной инфекции HBV / HDV: ретроспективное перекрестное исследование в провинции Гуандун. PLOS ONE 9 , e115888 (2014).

PubMed PubMed Central Google ученый

197.

Лемпп, Ф. А., Ни, Ю. и Урбан, С. Вирус гепатита дельта: понимание специфического возбудителя и новые варианты лечения. Нат. Преподобный Гастроэнтерол. Гепатол. 13 , 580–589 (2016).

CAS PubMed Google ученый

198.

Yurdaydin, C. et al. Оптимизация лечения лонафарнибом для лечения хронического гепатита дельта: исследование LOWR HDV-1. Гепатология 67 , 1224–1236 (2018).

CAS PubMed Google ученый

199.

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. Совместная разработка двух или более новых исследуемых препаратов для использования в комбинации. FDA https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/codevelopment-two-or-more-new-investigational-drugs-use-combination (2013).

200.

Lempp, F. A. et al. Ко-транспортный полипептид таурохолата натрия является лимитирующим фактором-хозяином инфицирования вирусом гепатита В в гепатоцитах макак и свиней. Гепатология 66 , 703–716 (2017).

CAS PubMed Google ученый

201.

Дандри М. и Петерсен Дж. Животные модели инфекции HBV. Передовая практика. Res. Clin. Гастроэнтерол. 31 , 273–279 (2017).

PubMed Google ученый

202.

Strick-Marchand, H. et al. Новая модель мыши для стабильного приживления иммунной системы человека и гепатоцитов человека. PLOS ONE 10 , e0119820 (2015).

PubMed PubMed Central Google ученый

203.

Cote, P.J. et al. Влияние возраста и вирусных детерминант на хронизацию экспериментального заражения вирусом гепатита сурков. Гепатология 31 , 190–200 (2000).

CAS PubMed Google ученый

204.

Бурвиц, Б.J. et al. Гепатоцитарная экспрессия человеческого полипептида, транспортирующего таурохолат натрия, делает возможным инфицирование макак вирусом гепатита В. Нат. Commun. 8 , 2146 (2017).

PubMed PubMed Central Google ученый

205.

Xu, D. et al. Циркулирующие и резидентные в печени CD4 ⁺ CD25 ⁺ регуляторные Т-клетки активно влияют на противовирусный иммунный ответ и прогрессирование заболевания у пациентов с гепатитом В. J. Immunol. 177 , 739–747 (2006).

CAS PubMed Google ученый

206.

Liang, X. et al. Перепечатка: Эпидемиологическое серологическое исследование гепатита В в Китае — снижение распространенности ВГВ из-за вакцинации против гепатита В. Вакцина 31 , J21 – J28 (2013).

PubMed Google ученый

207.

Liu, J. et al. Сероэпидемиология инфицирования вирусом гепатита В у 2 миллионов мужчин в возрасте 21–49 лет в сельских районах Китая: популяционное кросс-секционное исследование. Lancet Infect. Дис. 16 , 80–86 (2016).

PubMed Google ученый

208.

Cui, F. et al. Профилактика хронического гепатита В после трех десятилетий эскалации политики вакцинации, Китай. Возникающая инфекция. Дис. 23 , 765 (2017).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

Вирус гепатита B вызывает хронические инфекции у непарнокопытных во всем мире

Значение

Разработка срочно необходимых средств лечения вируса гепатита B (HBV) затруднена из-за отсутствия подходящих животных моделей.Здесь мы описываем связанный с HBV вирус, который встречается во всем мире у ослов и зебр (Equid HBV, EqHBV). Предположительно, EqHBV возник в Африке, примерно в то время, когда началось одомашнивание ослов. EqHBV вызывает гепатотропное заболевание, сравнимое с инфекцией HBV у человека и длительными инфекциями, напоминающими хронический гепатит B у людей. Исследования инфекций in vitro показали, что лошади также восприимчивы к EqHBV. И ослы, и лошади также являются носителями вируса гепатита С (ВГС). EqHBV предлагает уникальные возможности для исследований in vivo хронического гепатита B и коинфекций HBV / HCV с точки зрения патогенеза и оптимизации терапии.

Abstract

Для доклинических испытаний новых лекарственных средств от хронического гепатита В (ХГВ) требуются подходящие модели на животных. Гомологи вируса гепатита C (HCV) являются хозяевами лошадей. Поскольку коинфекция вируса гепатита В (ВГВ) и ВГС встречается у людей, мы проверили 2 917 образцов от непарнокопытных с пяти континентов на ВГВ. Мы обнаружили отдельные виды HBV (Equid HBV, EqHBV) у 3,2% ослов и зебр с помощью ПЦР и антитела против EqHBV у 5,4% ослов и зебр. Молекулярный, гистопатологический и биохимический анализы показали, что паттерны заражения EqHBV напоминают паттерны HBV у людей, включая гепатотропизм, умеренное повреждение печени, эволюционный застой и потенциальную горизонтальную передачу вируса.У естественно инфицированных ослов наблюдались хронические инфекции, напоминающие ХГВ, с высокими вирусными нагрузками до 2,6 × 10 ⁹ средних копий на миллилитр сыворотки в течение> 6 месяцев и слабыми ответами антител. Антитела против HCV лошадиных были кодированы у 26,5% ослов, серопозитивных по EqHBV, что подтверждает предрасположенность к обоим вирусам гепатита. Псевдотипы дельтавируса, несущие поверхностные белки EqHBV, были неспособны инфицировать клетки человека через рецептор HBV NTCP (Na ⁺ / полипептид, переносящий таурохолат), что указывает на альтернативные механизмы проникновения вируса.Оба псевдотипа дельтавируса HBV и EqHBV инфицировали первичные гепатоциты лошади in vitro, поддерживая широкий диапазон хозяев для EqHBV среди непарнокопытных и предполагая, что лошади могут подходить для инфекций EqHBV и HBV in vivo. Эволюционный анализ показал, что EqHBV возник в Африке несколько тысяч лет назад, что соответствует одомашниванию ослов. В общем, EqHBV естественным образом инфицирует различных непарнокопытных и имитирует характер инфицирования HBV. Конные животные предоставляют уникальную возможность для доклинических испытаний новых терапевтических средств от ХГВ и изучения взаимодействия ВГВ / ВГС при коинфекции.

Хронический гепатит В (ХГВ) — серьезное бремя для здоровья человека. ХГВ вызывается инфекцией вирусом гепатита В (HBV), прототипом вирусного семейства Hepadnaviridae . Несмотря на доступность эффективной вакцины, ХГВ вызывает около 900 000 смертей во всем мире ежегодно (1) из-за цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы (2). Лечение ХГВ в настоящее время ограничивается введением пегилированного интерферона-α (PegIFN-α) и аналогов нуклеоз (т) идов, которые являются дорогостоящими и могут иметь побочные эффекты.Репликацию HBV можно эффективно подавить длительным лечением, но лечения ХГВ нет (3). Многообещающие новые лекарственные препараты-кандидаты от ХГВ препятствуют проникновению HBV, ковалентно замкнутому образованию кольцевой ДНК, транскрипции, сборке капсида и выходу или действуют как иммуномодуляторы (см. Ссылку 4).

Прогресс в разработке лекарств от ХГВ сдерживается отсутствием подходящих доклинических моделей на животных (5). Традиционные модели животных включают шимпанзе, землероек и сурков. Однако экспериментальное инфицирование шимпанзе HBV ограничено по этическим соображениям.Эффективность инфицирования HBV землероек низка, а автохтонные гепаднавирусы древесных бурозубок неизвестны. Вирус гепатита В сурков может вызывать хроническую инфекцию, но спячка сурков влияет на течение инфекции и усложняет экспериментальные установки (6). Химерные гуманизированные мыши могут быть инфицированы HBV, но обладают иммунодефицитом и поэтому обычно не подходят для изучения новых лекарственных препаратов-кандидатов (7).

Недавно обнаруженные животные-гомологи вирусов человека могут дать новые модели in vivo (6), примером которых являются новые модели инфекции гепатита С, основанные на вирусах, связанных с вирусом гепатита С (ВГС), от крыс и лошадей (8–10).Разнообразные гепаднавирусы, отдаленно связанные с ВГВ, были недавно идентифицированы у различных животных, таких как летучие мыши и землеройки (см. Ссылку 6). Однако их потенциальная применимость в качестве животных моделей ХГВ неясна из-за проблем с содержанием этих животных, короткой продолжительности жизни и неясных схем заражения.

Поскольку лошади и ослы являются хозяевами ближайшего известного гомолога ВГС (6), а также потому, что инфекции HBV / HCV у людей часто возникают вместе из-за сходных путей передачи (11), мы исследовали глобальные пробы лошадей на предмет гомологов HBV.Мы охарактеризовали повсеместно распространенный новый вид HBV, заражающий ослов и зебр, который вызывает хронические инфекции, напоминающие хронический гепатит B у человека.

Результаты

Дивергентный вид гепаднавируса у ослов и зебр.

Чтобы определить, встречаются ли гепаднавирусы у непарнокопытных, мы исследовали 2 917 образцов от ослов, мулов, лошадей и зебр, взятых в 13 странах на пяти континентах (Таблица 1). Используя широко реактивный и высокочувствительный метод вложенной ПЦР (12), мы обнаружили ДНК гепаднавируса у 24 домашних ослов ( Equus asinus ) из Болгарии, Италии, Германии, Израиля, Кении и Ганы и у пяти диких равнинных зебр ( Equus quagga ) из Танзании (3.2% ослов и зебр; 95% ДИ, от 2,2 до 4,6). Напротив, 1958 лошадей дали отрицательный результат в том же анализе (точный тест Фишера, P <0,001) (Таблица 1). Полные вирусные геномы были охарактеризованы с использованием подхода на основе ПЦР ( SI Приложение ) из 21 штамма (номера доступа в GenBank MT134279, MT134282 – MT134284, MT134294, MT134306 – MT134321), в то время как ограниченное количество вирусной ДНК затрудняло полную характеристику генома оставшиеся образцы ПЦР ⁺ . Во всех случаях состав генома напоминал HBV по размеру и его организации, характеризующейся четырьмя перекрывающимися открытыми рамками считывания (ORF), кодирующими полимеразу, поверхностные, X и коровые белки, включая вероятную продукцию е-антигена (HBeAg), как было установлено на основе наличие домена preC.Необычные геномные паттерны включали отсутствие области, кодирующей MHB, в поверхностной ORF и отсутствие перекрытия между preC-кодирующей областью и X ORF (рис. 1 A ). Максимальное разнообразие нуклеотидных последовательностей среди геномов гепаднавируса лошадей было низким и составляло 4,6% (4,1% среди последовательностей, полученных из осла, и 0,6% среди последовательностей, полученных из зебры). Это было ниже 8% порога расстояния между последовательностями, разделяющего генотипы HBV человека, что позволяет предположить, что все штаммы HBV, ассоциированные с лошадьми, соответствуют одному генотипу.На основании расстояний нуклеотидных последовательностей до гепаднавирусов других млекопитающих, превышающих от 30,4 до 42,7% ( SI Приложение , таблица S1), ассоциированный с лошадьми гепаднавирус образовал отдельный вид, названный Equid HBV (EqHBV). В филогенезе с максимальной вероятностью, основанном на полном вирусном геноме, EqHBV кластеризовался удаленно с недавно описанными вирусами гепатита B Duiker и кошачьими (рис. 1 B ) и был приблизительно одинаково удален от эталонных видов гепаднавирусов по всему вирусному геному ( SI Приложение , Инжир.S1). Глубокое секвенирование ампликонов ПЦР не показало никаких доказательств присутствия другого гепаднавируса в образцах ПЦР ⁺ , что позволяет предположить, что EqHBV является основным гепаднавирусом, поражающим лошадиных.

Таблица 1.

Характеристики выборки

Рис. 1.

Филогения и эпидемиология EqHBV. ( A ) Организация геномов HBV и EqHBV. ( B ) Полная филогения максимального правдоподобия на основе генома. ( C ) Оценка иммунофлуоресценции с использованием ослиной сыворотки против EqHBV ⁺ (Do-15, Германия) и кроличьей сыворотки против HBc.( D ) Выявление ДНК и антител EqHBV у ослов и зебр. ( E — G ) Распространенность серы по стране ( E ), полу ( F ) и возрастной группе ( G ). Ат, антитела; EqHBV, Equid HBV; EqHCV, Equid HCV; S, поверхностный белок; Pol, полимераза; HBx, белок X вируса гепатита B.

У зебр и ослов есть антитела к гепаднавирусам.

Чтобы выяснить географическое распределение EqHBV и проверить, вызывает ли EqHBV адаптивный иммунный ответ, мы провели иммунофлуоресцентный анализ (IFA), полагаясь на антигенно консервативный коровый белок HBV (HBc) для обнаружения антител (12).Картина серологической реактивности ослиной сыворотки была распределена как по цитоплазме, так и по ядру, напоминая реактивность человеческого анти-HBc-антитела (фиг. 1 C ). Антитела против HBV были обнаружены в 5,4% (95% ДИ, 4,0–7,2) сывороток осла и зебры, происходящих почти из всех стран, в которые были включены образцы (рис. 1 D и таблица 1), что свидетельствует о распространении EqHBV во всем мире. В соответствии с отсутствием положительных результатов во время тестирования ПЦР, 150 лошадей, взятых в пробы в Германии, Испании и Бразилии, не показали никаких доказательств наличия антител к HBV в том же IFA (точный тест Фишера, P = 0.002). Общая распространенность EqHBV среди ослов и зебр была низкой по сравнению с примерно 20% распространенностью антител к HBV в невакцинированных популяциях людей (13) или у нечеловеческих приматов (от 20 до 40%) (14, 15). Однако такие же низкие показатели серологической распространенности наблюдаются и у других хозяев, не являющихся приматами гепаднавируса, таких как летучие мыши и землеройки, от 1,2 до 3,4% (16, 17), что свидетельствует об устойчивости серологического тестирования и общности распространения ВГВ у неприматных хозяев. Примечательно, что общая распространенность EqHBV близко соответствовала скорости обнаружения ДНК EqHBV с помощью ПЦР, что свидетельствует о необычной абортивной инфекции или спонтанном удалении вируса.

Коциркуляция EqHBV и EqHCV у ослов.

У людей коинфекции HBV и HCV часто возникают из-за общих путей передачи (11). Ранее мы обнаружили гомолог HCV у ослов, получивший название Equid HCV (EqHCV) (18). Из 34 EqHBV-серопозитивных ослов девять животных (26,5%; 95% ДИ, от 14,4 до 43,3), происходящие из Италии и Болгарии, были серопозитивными по EqHCV с использованием установленного метода иммунопреципитации люциферазы (18), который подтвердил чувствительность ослов к обоим вирусам гепатита. (Инжир.1 E ). Не было обнаружено статистически значимых различий в распространенности EqHBV между полами (точный критерий Фишера, P = 1.000) (рис.1 F ) или возрастными группами (χ ² тест на тенденцию, P = 0,067) (рис. . 1 G и SI Приложение , Таблица S2). Для кодирования антител EqHBV / EqHCV не наблюдалось значительных различий между полами (точный тест Фишера, P = 0,108) (рис. 1 F , красная полоса). Однако было обнаружено статистически значимое увеличение кодетекций с возрастом (критерий χ ² для тренда, P = 0.026) (рис. 1 G , красная полоса), что может быть объяснено повышенной серопространственностью EqHCV у старых животных (рис. 1 G , светло-серая полоса). Таким образом, ослы разных возрастных групп, полов и географического происхождения подвергаются конным гомологам HBV и HCV с низкой частотой.

EqHBV является гепатотропным.

Чтобы выяснить, сходны ли органный тропизм и патогенность EqHBV с HBV, мы проверили образцы органов и крови 84 ослов со скотобойни в северной Гане. Средние концентрации вируса в печени были значительно выше, чем в других твердых органах и крови (тест t , P = 0.001) (рис.2 A ). По аналогии с инфекциями HBV человека, концентрации вируса у отдельных ослов варьировались, достигая высоких уровней до 10 ¹¹ копий на грамм ткани печени и до 10 ⁹ копий на миллилитр крови, вероятно, из-за распространения вируса от инфицированные гепатоциты. Далее мы исследовали патологические изменения у инфицированных ослов. У людей хронический гепатит обычно приводит к портальному и перипортальному воспалению и последовательно вызывает прогрессирующий фиброз (19).В образцах антитела EqHBV ⁺ или ДНК ⁺ мы наблюдали значительно более высокую воспалительную активность (баллы Людвига-Баттса I и II, пример на рис.2 B ) (точный тест Фишера, P = 0,002), и портал к перипортальному фиброзу (оценка Ishak 3 и 4, пример на рис.2 C ) (точный тест Фишера, P = 0,038) по сравнению с EqHBV PCR ^— и антителами ^— животных ( SI Приложение , Таблица S3). Острая инфекция EqHCV была исключена с помощью специфичной для штамма ОТ-ПЦР в реальном времени (18), но все животные были EqHCV-серопозитивными.В целом, EqHBV демонстрирует тропизм печени и может приводить к умеренному повреждению печени, напоминающему начальные стадии ХГВ у людей.

Рис. 2.

Гепатотропность и патогенность EqHBV. ( A ) Концентрации EqHBV в образцах ганских ослов. Черные полосы, медианы. ( B и C ) Патологические анализы. Окрашенная H & E ( B ) и окрашенная Сириусом красным ( C ) ткань печени ослов. Показаны три представителя, ID образцов ( B , слева направо) Li-40, Li-34, Li-35 и ( C , слева направо) Li-09, Li-10, Li-41.EqHBV, Equid HBV; отрицательный, отрицательный; поз., полож.

EqHBV и HBV различаются по использованию рецепторов.

HBV человека проникает в гепатоциты через полипептид, кото- рый переносит Na ⁺ / таурохолат (NTCP) (20). Несмотря на большое генетическое расхождение EqHBV и HBV человека, EqHBV и HBV показали сходство в домене связывания рецептора HBV, включая важный аминокислотный мотив NPLGF в N-концевом домене больших HBs (рис. 3 A ). Этот мотив присутствует во всех гепаднавирусах, которые, как известно, используют NTCP для проникновения вируса, включая все HBV приматов и HBV летучих мышей (TBHBV) (12).Однако он отсутствует у гепаднавирусов землероек и сурков, которые, вероятно, проникают в клетки через неизвестный рецептор (16). Чтобы исследовать способность поверхностного белка EqHBV проникать в клетки через ортолога equid NTCP, мы создали вирусы гепатита D (HDV), псевдотипированные поверхностными белками HBV (HDV _HBV ) и двумя штаммами EqHBV от осла (HDV _{Do- EqHBV} ) и зебра (HDV _Ze-EqHBV ). HDV _Do-EqHBV и HDV _Ze-EqHBV не могли инфицировать ни клетки гепатомы, экспрессирующие NTCP человека, ни ортолог NTCP осла (рис.3 В ). Соответственно, ни HDV _Do-EqHBV , ни HDV _Ze-EqHBV не могли инфицировать первичные гепатоциты человека (PHH) (фиг. 3 C ). Для оценки постентарной репликативной способности EqHBV клетки HepG2 трансфицировали 1,5-мерными сверхдлинными конструкциями, кодирующими EqHBV. Обнаружение внутриклеточного HBc и секретируемого HBeAg двух штаммов EqHBV, связанных с ослиной и зеброй, показало способность клеток гепатомы человека экспрессировать белки EqHBV под действием эндогенных вирусных промоторов ( SI, приложение , рис.S2). Эти данные предполагают, что EqHBV проникает в клетки через другой рецептор или зависит от неизвестных корецепторов, и что вход является основным барьером, ограничивающим зоонозный потенциал EqHBV.

Рис. 3.

Исследования проникновения в клетки EqHBV и HBV. ( A ) область кодирования preS1. Выделенный, важный NTCP-связывающий домен в HBV человека. Точки, одинаковые аминокислоты. Транслируемая последовательность EqHBV была идентична для всех штаммов. Дополнительные элементы последовательности в генотипе А HBV не показаны для ясности представления.( B ) Инфекция клеток HepG2, экспрессирующих ортолог NTCP человека или осла. ( C ) Инфекция PHH и ( D ) Инфекция PEH с HDV, псевдотипированным EqHBV-производным (HDV _Do-EqHBV / HDV _Ze-EqHBV ) или HBV-производным HBs (HDV _HBV ) . Красные инфицированные клетки обнаруживают путем окрашивания дельта-антигеном с использованием полученной от пациента поликлональной антисыворотки к HDV. Синий, ядра. ( E ) Производство HBeAg в PEH (архитектор; Abbott). S / CO, отношение сигнал / отсечка.анти-EqHBV, EqHBV-антитело ⁺ ослиная сыворотка; anti-HBs, антисыворотка вакцинного происхождения; CSHBV, бурозубка венценосная HBV; WHV, вирус гепатита B сурков; WMHBV, шерстистая обезьяна HBV.

EqHBV и HBV инфицируют гепатоциты лошадиного происхождения in vitro.

Поскольку межвидовая передача (CST) может происходить в гепаднавирусах и поскольку генетическое родство с хозяином может способствовать CST (12, 21), мы исследовали, восприимчивы ли первичные лошадиные гепатоциты (PEH) к EqHBV. Экспрессия и физиологическая функциональность ортолога NTCP в PEH была подтверждена с помощью IFA с использованием перекрестно-реактивного NTCP-антитела и анализа транспорта таурохолатов (16) ( SI Приложение , рис.S3). PEH были чувствительны как к HDV _HBV , так и к HDV _Ze-EqHBV , но не к HDV _Do-EqHBV (рис. 3 D ), потенциально ассоциированным с 10 аминокислотными остатками, различающимися между ослами и зеброй. ассоциированные штаммы EqHBV в пределах ORF, кодирующие поверхностные белки вируса, вероятно, опосредуют проникновение ( SI, приложение , рис. S4). Для дальнейшего анализа способности человеческого HBV реплицироваться в PEH мы использовали инфекционные частицы HBV, полученные из клеточных культур. Успешное инфицирование было продемонстрировано по выработке HBeAg de novo, характерной для инфекции HBV (22) ( SI Приложение , рис.S5). Продуктивная инфекция HBV может подавляться вакцинными анти-HBs-антителами (500 МЕ / мл), но не высокотитровыми антителами EqHBV ⁺ ослиной сывороткой (конечный титр IFA 1: 4000), совместимой с антигенной дивергенцией. поверхностных белков HBV и EqHBV. Заражение PEH сывороткой EqHBV ⁺ от ослов или зебр не наблюдалось, возможно из-за деградации после длительного хранения и отбора проб в тропических условиях, а также из-за ограниченных объемов образцов, препятствующих образованию высокотитровых инокул (рис.3 E ).

EqHBV вызывает ХГВ у ослов.

У людей ХГВ определяется как длительная инфекция HBV, превышающая 6 месяцев (23). Признаки ХГВ включают высокую вирусную нагрузку и ограниченное воспаление, связанное с присутствием иммунорегуляторного вирусного белка HBeAg (3). Чтобы выяснить, приводит ли инфекция EqHBV к ХГВ, мы оценили биохимические маркеры и индивидуальные истории заражения EqHBV у семи ослов-самок из Германии, которые были естественно инфицированы EqHBV и взяты пробы в течение периода беременности до 12 месяцев (24).Все дженни были отрицательными на РНК EqHCV и антитела. Из семи дженни один был вновь инфицирован в течение периода исследования, что указывает на то, что EqHBV может передаваться взрослым животным (рис. 4 A ). Еще два дженни показали серологические доказательства прошлой инфекции EqHBV (рис. 4 B и C ), у одного из них потенциально имел место виремический обострение в течение периода исследования (рис. 4 C ). У четырех оставшихся дженни были обнаружены признаки хронической инфекции EqHBV, на что указала пролонгированная виремия EqHBV в течение> 6 месяцев с динамической вирусной нагрузкой до 2.6 × 10 ⁹ средних копий на миллилитр сыворотки и наличие относительно постоянных уровней анти-HBc-антител (рис. 4 D — G ). Биохимические параметры функции печени были в пределах нормы у всех инфицированных EqHBV дженни по сравнению с таковыми у неинфицированных животных (Рис. 4 и SI Приложение , Рис. S6). Высокопроизводительное секвенирование (HTS) области preC / Core образцов из всех временных точек подтвердило наличие функциональной области, кодирующей HBeAg, в течение всего периода инфекции, включая отсутствие однонуклеотидных вариантов, гипотетически предотвращающих трансляцию HBeAg (обозначено символами + на верх панелей на рис.4).

Рис. 4.

( A – G ) маркеры инфекции EqHBV у ослов, отобранных в продольном направлении. Щелочная фосфатаза (ЩФ), аспартатаминотрансфераза (АСТ), γ-глутамилтрансфераза (γ-GT) единиц на литр (Ед / л). Верхний предел для пяти животных EqHBV ^– ( SI Приложение , рис. S6): AP, 140 Ед / л; АСТ, 180 Ед / л; γ-GT, 35 Ед / л. н.о., данных нет. LOD, предел обнаружения.

Затем мы проанализировали внутрихозяйственную геномную изменчивость у животных с ХГВ с помощью HTS. Консенсусные внутрихозяйственные нуклеотидные последовательности штаммов EqHBV не изменялись в течение периода времени до 15 мес.Однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) (определяемые по встречаемости> 2,5% из не менее 200 считываний) встречались со средней частотой 0,5 на 100 нуклеотидов. Это было низким по сравнению со средней частотой 1,8 SNP на 100 нуклеотидов, обнаруженных в HTS-анализах HBV обезьяны-капуцина (25), и напоминало HBV во время фазы HBeAg ⁺ CHB (26). В общем, EqHBV может вызывать хронические инфекции, напоминающие HBeAg ⁺ ХГВ человека в отношении маркеров вирусной инфекции и консервации генома.

EqHBV, скорее всего, не в последнее время возник у африканских ослов.

Гепаднавирусы — это древние вирусы, которые, вероятно, существовали у позвоночных более 200 миллионов лет назад (27) и эволюционировали внутри линии млекопитающих примерно 80 миллионов лет назад (16). Наше обнаружение EqHBV в отряде Perissodactyla (однопалые копытные) увеличивает количество отрядов млекопитающих, содержащих гепаднавирусы, до семи (Fig. 5 A ). Почти глобальное распространение EqHBV и обнаружение EqHBV как у ослов, так и у зебр вызывают вопросы о продолжительности существования гепаднавируса у непарнокопытных.Сложные модели рекомбинации в геномах EqHBV и с неэквидными гепаднавирусами были предложены с помощью различных топологий филогении, основанных на индивидуальных ORF ( SI, приложение , рис. S7, A ) и формальных анализах рекомбинации (рис. 5 B и SI, приложение ). , Рис. S7 B ). По нашим данным, острая инфекция EqHBV встречается нечасто. Таким образом, сложные модели рекомбинации за счет коинфекции сильно дивергентных вирусов, вероятно, возникли в течение длительного периода времени, что указывает на не недавнее происхождение EqHBV.Чтобы исследовать время и место происхождения EqHBV, мы реконструировали географическое происхождение EqHBV, используя реконструкцию предкового состояния (ASR) в байесовской структуре ( SI, приложение ). Географическое происхождение EqHBV было реконструировано для Африки со значительными доказательствами (байесовский фактор [BF], 3,1) (28) (рис. 5 C ). Поскольку одомашнивание ослов предположительно началось в Африке (29, 30), ASR совместим с долгой эволюционной историей EqHBV у непарнокопытных. Следует отметить, что EqHBV, ассоциированный с зеброй и ослом, не образовывал отдельных клад (рис.5 C ), противопоставляя филогению их хозяев (рис. 5 D ). ASR предполагаемого хозяина предка EqHBV дал решающее доказательство для ослов по сравнению с зебрами (BF, 141.9) (28). Это указывает на CST среди генетически связанных и часто симпатичных видов ослов и зебр, что согласуется с нашими экспериментальными данными, показывающими восприимчивость гепатоцитов лошади к некаббалиновому, связанному с зеброй EqHBV. Примечательно, что вероятное происхождение ассоциированного с зеброй EqHBV у предков, переносимых ослами, может указывать на большее генетическое разнообразие EqHBV, существующее у ослов.

Рис. 5.

Эволюционное происхождение EqHBV. ( A ) Упрощенная кладограмма млекопитающих (47). Красный, таксон положительный на гепаднавирусы. ( B ) График загрузочного сканирования EqHBV и эталонных последовательностей. Ниже филогенетические деревья областей генома, обозначенные черными полосами. ( C ) Состояние предков и реконструкция TMRCA с использованием полных последовательностей генома EqHBV. Закрашенные точки, апостериорная вероятность группировки> 0,90. ( D ) Проверка гипотез. ( Слева ) Кладограмма Perissodactyla (48).Приоры, используемые для проверки гипотез, обозначены цифрами. ( Right ) Байесовские факторы (BF), подтверждающие сравнение двух априорных значений. Подробности приведены в Приложении SI . кя, тысячу лет назад; mya, миллион лет назад; да, много лет назад. 2 ln BF, удвоенный натуральный логарифм BF.

Происхождение EqHBV совпадает с одомашниванием ослов.

Затем мы оценили время до последнего общего предка (TMRCA) в калиброванной по времени байесовской системе, предполагая среднюю скорость эволюции 1 × 10 ^-5 в соответствии с данными древней ДНК HBV человека (31).Этот анализ показал, что общий предок EqHBV датируется примерно 2400 лет назад (Рис. 5 C ). Чтобы проверить, подходит ли этот расчет, мы использовали второй подход, основанный на вероятности различных априорных значений для TMRCA EqHBV. Для этого анализа мы построили набор данных, включающий все виды гепаднавирусов, инфицирующих представителей клады млекопитающих, которая включает копытных, названных Laurasiatheria (рис. 5 A ), и откалибровали корень полученной филогении по происхождению Laurasiatherian млекопитающих (16) ( SI Приложение , рис.S7 C ). Затем TMRCA EqHBV был откалиброван с помощью различных априорных значений, описывающих эволюцию и расселение его хозяев, включая возникновение неккабальной клады, время одомашнивания ослов и время глобального расселения ослов, откалиброванное по прибытии Христофора Колумба в Америки в 1492 году ( SI Приложение , рис. S5 D ). Априор, описывающий время одомашнивания осла ~ 5000-6000 лет назад (32), получил сильную или решающую статистическую поддержку по сравнению со всеми другими априорными данными (рис.5 D ). Устойчивость этих эволюционных реконструкций, несмотря на не недавнюю рекомбинацию в наборе данных, была подтверждена аналогичным анализом, проведенным ранее (16). Таким образом, оба анализа с калибровкой по времени отдавали предпочтение сценарию, в котором EqHBV возникла несколько тысяч лет назад. Деятельность человека, такая как выращивание и обращение с животными или ветеринарная практика, предположительно распространила EqHBV среди популяций ослов во всем мире, аналогично тому, как это предлагалось ранее для EqHCV (18).

Обсуждение

Здесь мы выяснили характер заражения и происхождение различных видов гепаднавирусов, поражающих непарнокопытных во всем мире, названных EqHBV.

Трудно оценить стоимость недавно описанных патогенов для здоровья. Ослов выращивают и продают в качестве домашнего скота и для перевозки по всему миру (33). Во многих засушливых и полузасушливых странах Африки и Азии ослы — самые важные домашние животные, используемые в основном для работы, производства молока и мяса (34). По нашим данным, EqHBV вызывает умеренные проблемы со здоровьем у инфицированных животных. Поскольку ослы являются долгожителями с ожидаемой продолжительностью жизни от 25 до 30 лет в дикой природе и до 50 лет в неволе (35), следует учитывать средне- и долгосрочные последствия инфекции HBV для этих важных сельскохозяйственных животных. исследованы, в идеале путем сочетания тематических исследований и лонгитюдных исследований.Важно отметить, что потенциальное воздействие инфекции EqHBV на генетически родственных периссодактилановых хозяев, которым угрожает исчезновение, таких как носорог, заслуживает исследования.

Текущая пандемия коронавируса иллюстрирует влияние зоонозных патогенов на здоровье человека (36). Долгое время считалось, что вирус гепатита В является в высшей степени специфичным для хозяина (37), что оспаривается недавними данными о новых гепаднавирусах животных, включая EqHBV, для которого, согласно нашим данным, вероятен CST от ослов до зебр. Ранее мы показали, что HBV летучих мышей Нового Света может проникать в гепатоциты человека через рецептор HBV NTCP, предполагая, что нельзя исключить зоонозную передачу HBV, связанного с резервуаром, человеку (12).Однако прямой контакт с кровью между хозяевами предположительно потребуется для случая передачи зооноза с участием гепаднавирусов, а прямой контакт летучей мыши с человеком очень редок (38). Напротив, практика забоя ослов может увеличить вероятность передачи патогенов через кровь, что лучше всего иллюстрируется вероятным CST предков ВИЧ от нечеловеческих приматов к человеку (39). Помимо забоя ослов на мясо, растет спрос на желатин из ослиной кожи, называемый ejiao , используемый в традиционной китайской медицине, что привело к значительному сокращению популяций ослов в африканских странах (40).В то время как потенциальный риск заражения зоонозом EqHBV во время обработки и забоя ослов кажется ограниченным из-за неспособности EqHBs-псевдотипированного HDV установить инфекцию в PHH, постентрийная репликационная способность наблюдалась в клетках гепатомы человека. Определенные оценки зоонозного потенциала EqHBV потребуют идентификации клеточных рецепторов EqHBV, что в конечном итоге позволит создать суррогатные модели приматов (41).

Описание моделей заражения вновь обнаруженными вирусами имеет первостепенное значение для понимания передачи вируса и патогенеза, а также для разработки новых моделей на животных.Хотя HBV человека и EqHBV генетически не связаны, мы обнаружили поразительное сходство между паттернами инфицирования этих двух видов HBV, включая тропизм печени, умеренное повреждение печени, высокую виремию и, что наиболее поразительно, развитие хронической инфекции с характеристиками, напоминающими человеческий CHB. . Чтобы подтвердить эти полевые данные и исследовать восприимчивость непарнокопытных к ВГВ человека, необходимы эксперименты по инфицированию лошадей как EqHBV, так и HBV in vivo. Пригодность использования непарнокопытных для борьбы с вирусными инфекциями гепатита лучше всего продемонстрирована на примере использования лошадей в качестве моделей гепацивирусной инфекции в последние годы (9).

Наконец, понимание механизмов интерференции HBV / HCV имеет большое клиническое значение. Повышенная репликация HBV и прогрессирование до тяжелого заболевания печени могут происходить как следствие лечения HCV, а коинфекции с HBV и HCV связаны с более высоким риском гепатоцеллюлярной карциномы по сравнению с моноинфекциями HBV (см. Ссылку 42). Интерференцию HBV / HCV невозможно смоделировать с помощью систем in vitro (43, 44). В прошлом землеройки использовались для экспериментальной коинфекции как HBV, так и HCV.Однако низкая эффективность заражения, ограниченная доступность инструментов для конкретных хозяев и различия между линиями животных серьезно ограничили использование землероек в экспериментах по заражению (5). Наши данные предполагают, что лошадиные представляют собой уникального животного-хозяина, не являющегося приматом, которое естественно инфицировано гомологами HBV и HCV (6). Высокая вирусная нагрузка EqHBV и EqHCV (18) у инфицированных непарнокопытных позволяет предположить, что оба вируса могут быть эффективно использованы для исследований инфекции in vivo.

У нашего исследования есть три основных ограничения.Во-первых, хотя наша коллекция включает почти 3000 образцов и примерно сопоставимое количество с разных континентов, нельзя исключить систематическую ошибку выборки. Это может главным образом влиять на кажущееся отсутствие EqHBV у лошадей, несмотря на восприимчивость первичных гепатоцитов лошади к EqHBV, и хотя ослы и лошади часто содержатся в непосредственной близости друг от друга (45), потенциально способствуя CST. С другой стороны, одомашнивание и разведение лошадей могло привести к исчезновению EqHBV у лошадей по аналогии с дифференциальным распространением герпесвирусов лошадиных среди ослов, зебр и лошадей (46).Точно так же небольшое количество молодых животных в нашем исследовании не позволяет сделать определенные выводы относительно вертикальной передачи вируса, которая является признаком инфекции HBV у человека. Кроме того, количество отобранных зебр в нашем исследовании было небольшим и включало всего две популяции. Таким образом, географическое распределение EqHBV у зебр неясно. Последующие эпидемиологические исследования, изучающие естественную инфекцию лошадей и других периссодактилановых хозяев EqHBV, могут быть легко проведены с использованием инструментов, разработанных в нашем исследовании.Во-вторых, количество ослов EqHBV ⁺ , используемых для патологического исследования, было низким из-за трудностей доступа к скотобойням ослов в Африке. Кроме того, сопоставление гистопатологических изменений с конкретным патогеном в дикой природе является сложной задачей, поскольку нельзя исключить инфицирование различными другими патогенами, потенциально вызывающими повреждение печени. Чтобы сделать определенные выводы, потребуются исследования контролируемых инфекций. В-третьих, наши исследования инфекций in vitro основаны на псевдотипах HDV с поверхностными белками EqHBV, таким образом обращаясь только к проникновению EqHBV.Может ли EqHBV успешно завершить свой цикл репликации в гепатоцитах лошади, необходимо подтверждение с использованием полных частиц EqHBV, что требует высокоэффективного восстановления EqHBV на основе клеточной культуры.

Несмотря на эти ограничения, наше новаторское исследование дает новые перспективы эволюции животных-гомологов вирусов гепатита человека и предоставляет уникальные возможности для разработки новых моделей животных для изучения возможностей лечения коинфекций ХГВ и ВГВ / ВГС.

Материалы и методы

Отбор и отгрузка проб были одобрены местными властями ( SI Приложение ).Скрининг и количественная оценка гепаднавирусов, филогенетические анализы, обнаружение антител, создание псевдотипов, исследования инфекций in vitro и патологические исследования были проведены, как описано ранее и подробно описано в приложении SI (12, 16).

Доступность данных

Все данные исследования включены в статью и SI Приложение .

Благодарности

Мы благодарим Виктора М. Кормана, Кристиана Дростена, Себастьяна Брюнинка, Монику Эшбах-Блудау, Тобиаса Блейкера, Арне Кюне, Брено Ф.К. Д. Соуза, Хайдрун Гевенслебен, Дайан Гольц, Йорг Мельцхаймер, Карин Хениг, Сигрун Брёль, Катрин Эшке, Лоретта Ямтулегья, Анжелика Бернхардт-Велте, Карл-Хайнц Мёллер, Чери Морккрафт и Чери Морккрафт. Это исследование финансировалось Немецким исследовательским фондом (B08 / SFB 1021/2, DR 810 / 1-1, GL 595 / 4-1) и исследовательской и инновационной программой Европейского Союза Horizon 2020 в рамках проекта ZIKAlliance (грант договор 734548). Национальный справочный центр вирусов гепатита B и вирусов гепатита D поддерживается Министерством здравоохранения Германии через Институт Роберта Коха.A.D.G., N.O. и Питер А. Сибер были поддержаны фондами Leibniz Gemeinschaft, SAW-2015-IZW-1 440.

Footnotes

• Вклад авторов: D.G. и J.F.D. спланированное исследование; A.R., F.L., N.G., M.N., A.M.-S., D.N., I.d.O.C., N.O., A.D.G., E.S., A.N.L., G.S. и Equid HBV Consortium провели исследования; Консорциум Equid HBV предоставил новые реагенты / аналитические инструменты; A.R., F.L., N.G., M.N., A.M.-S., D.N., I.d.O.C., N.O., A.D.G., E.S., A.N.L. и G.S. проанализировали данные; Д.G. и J.F.D. курированная концепция исследования и получение финансирования; и A.R., F.L., D.G. и J.F.D. написал газету.

• Авторы заявляют об отсутствии конкурирующей заинтересованности.

• Эта статья представляет собой прямое представление PNAS. C.S. — приглашенный редактор, приглашенный редакционной коллегией.

• Эта статья содержит вспомогательную информацию в Интернете по адресу https://www.pnas.org/lookup/suppl/doi:10.1073/pnas.2013982118/-/DCSupplemental.

Гепатит B | Мичиган Медицина

Обзор темы

Что такое гепатит В?

Гепатит B — это вирус, поражающий печень.У большинства взрослых это заболевание возникает на короткое время, а затем становится лучше. Это называется острым гепатитом B.

Иногда вирус вызывает длительную инфекцию, называемую хроническим гепатитом B. Со временем он может повредить вашу печень. Младенцы и дети младшего возраста, инфицированные этим вирусом, более подвержены хроническому гепатиту B.

Вы можете болеть гепатитом В и не знать об этом. У вас может не быть симптомов. Если вы это сделаете, они могут заставить вас почувствовать, что у вас грипп. Но пока у вас есть вирус, вы можете передавать его другим.

Что вызывает гепатит В?

Это вызвано вирусом гепатита B. Он передается при контакте с кровью и биологическими жидкостями инфицированного человека.

Вы можете заразиться гепатитом B, если вы:

• Заниматься сексом с инфицированным человеком без презерватива.
• Используйте общие иглы (используемые для инъекций наркотиков) с инфицированным человеком.
• Сделайте татуировку или пирсинг инструментами, которые не были стерилизованы.
• Делитесь личными вещами, такими как бритвы или зубные щетки, с инфицированным человеком.

Мать, у которой вирус, может передать его своему ребенку во время родов. Медицинские эксперты рекомендуют всем беременным женщинам пройти тестирование на гепатит B. Если у вас есть вирус, вашему ребенку могут сделать прививки, чтобы предотвратить заражение вирусом.

Вы, , не можете заразиться гепатитом В от случайных контактов, таких как объятия, поцелуи, чихание, кашель или совместное использование еды или напитков.

Какие симптомы?

Многие люди с гепатитом B не знают, что у них он есть, потому что у них нет симптомов. Если у вас есть симптомы, вы можете просто почувствовать, что у вас грипп. Симптомы включают:

• Чувствую себя очень уставшим.
• Легкая лихорадка.
• Головная боль.
• Не хочу есть.
• Чувство тошноты или рвоты.
• Боль в животе.
• Желто-коричневый стул (стул).
• Темная моча.
• Желтоватые глаза и кожа (желтуха). Желтуха обычно появляется только после того, как начали исчезать другие симптомы.

У большинства людей с хроническим гепатитом В симптомы отсутствуют.

Как диагностируется гепатит В?

Простой анализ крови поможет врачу определить, есть ли у вас вирус гепатита В сейчас или он был у вас в прошлом.Ваш врач также может сказать, делали ли вы вакцину для предотвращения вируса.

Если ваш врач считает, что у вас может быть повреждение печени из-за гепатита B, он или она может использовать иглу, чтобы взять крошечный образец вашей печени для анализа. Это называется биопсией печени.

Как лечится?

В большинстве случаев гепатит В проходит сам по себе. Вы можете облегчить симптомы дома, если будете отдыхать, есть здоровую пищу, пить много воды и избегать употребления алкоголя и наркотиков.Кроме того, узнайте у своего врача, каких лекарств и растительных продуктов следует избегать, потому что некоторые из них могут усугубить повреждение печени, вызванное гепатитом B.

Лечение хронического гепатита B зависит от того, ухудшается ли инфекция и есть ли у вас повреждение печени. Большинство людей с хроническим гепатитом B могут вести активную и полноценную жизнь, если будут хорошо заботиться о себе и регулярно проходить медицинские осмотры. Существуют лекарства от хронического гепатита В, но они могут подойти не всем. Посоветуйтесь со своим врачом, чтобы решить, подходит ли вам лекарство.

Иногда хронический гепатит В может привести к тяжелому поражению печени. Если это произойдет, вам может потребоваться пересадка печени.

Можно ли предотвратить гепатит В?

Вакцина против гепатита В — лучший способ предотвратить заражение. Вакцина представляет собой серию из 2, 3 или 4 прививок. Взрослые из группы риска и все младенцы, дети и подростки должны быть вакцинированы.

Также доступна комбинированная вакцина, защищающая как от гепатита В, так и от гепатита А.

Во избежание заражения или передачи вируса другим людям:

• Используйте презерватив во время секса.
• Не используйте общие иглы.
• Наденьте одноразовые перчатки, если вам нужно прикоснуться к крови.
• Не используйте совместно зубные щетки или бритвы.
• Не делайте татуировку и убедитесь, что используемые иглы были должным образом очищены и стерильны.

Причина

Гепатит B — заболевание печени, вызванное инфицированием вирусом гепатита B.

Как передается гепатит В

Вирус распространяется, когда кровь, сперма или вагинальные жидкости (включая менструальную кровь) инфицированного человека попадают в организм другого человека. Обычно это происходит через:

• Сексуальный контакт . Вирус гепатита В может попасть в организм через разрыв слизистой оболочки прямой кишки, влагалища, уретры (трубки, по которой моча выводится из организма) или рта.
• Совместное использование игл и другого оборудования (например, хлопка, ложек и воды), используемых для инъекций запрещенных наркотиков.
• Рабочие задания . Люди, работающие с кровью или инструментами, используемыми для забора крови, могут заразиться. Медицинские работники подвергаются риску заражения, если они случайно уколоть использованную иглу или другой острый инструмент, на котором есть кровь инфицированного человека. Заражение также может произойти при попадании брызг крови на открытую поверхность, например на глаза, рот или порез на коже.
• Роды . Новорожденный ребенок может заразиться вирусом от матери.Это может произойти во время родов, когда ребенок контактирует с жидкостями организма матери в родовых путях. Но грудное вскармливание не передает вирус от женщины к ее ребенку.
• Пирсинг и татуировки . Вирус может распространяться, если иглы, используемые для пирсинга или татуажа, не стерилизованы, а инфицированная кровь попадает на кожу человека.
• Туалетные принадлежности . Предметы для ухода, такие как бритвы и зубные щетки, могут распространять вирус, если они несут кровь инфицированного человека.

В прошлом переливание крови было обычным способом распространения гепатита B. Трансплантация органов также могла распространить болезнь. Сегодня вся донорская кровь и органы в Соединенных Штатах проверяются на наличие вируса. Поэтому крайне маловероятно, что вы заразитесь в результате переливания крови или трансплантации органов.

Инфекционный и инкубационный периоды

Симптомы появляются примерно через 3 месяца после контакта с вирусом (инкубационный период).Но они могут появиться от 1 до 6 месяцев после контакта. Кровь, сперма и влагалищные жидкости, свежие или высушенные, очень заразны в этот период и в течение нескольких недель после появления симптомов.

Если у вас кратковременная (острая) инфекция, в большинстве случаев вы не можете распространять вирус после того, как ваш организм начинает вырабатывать определенный тип антител к гепатиту B. Обычно это занимает несколько недель. Если у вас длительная (хроническая) инфекция, вы можете распространять вирус, пока у вас есть активная инфекция.

Симптомы

У большинства людей с острой инфекцией гепатита В симптомы отсутствуют. Но если у вас есть симптомы, они могут включать:

• Сильная усталость (утомляемость).
• Легкая лихорадка.
• Головная боль.
• Потеря аппетита, тошнота и рвота.
• Постоянный дискомфорт в правой части живота под грудной клеткой. (Вот где находится печень.)
• Желто-коричневый стул (стул).
• Темная моча.
• Желтуха. Это означает, что кожа и белки глаз выглядят желтыми. Желтуха — главный признак поражения печени. Обычно он появляется после того, как начали исчезать другие симптомы.

У большинства людей с хронической инфекцией симптомы отсутствуют.

Вы можете заразиться, даже не подозревая об этом. Вы можете не узнать, что у вас инфекция, пока не сдадите обычный анализ крови или не сдадите кровь.Выяснение того, что член семьи или кто-то из ваших близких инфицирован, также может стать причиной вашего обследования. Некоторые люди никогда не узнают, что у них гепатит В, пока врач не обнаружит у них цирроз или рак печени.

Что происходит

Большинство людей с гепатитом В страдают острой (краткосрочной) инфекцией.

• Они начинают чувствовать себя лучше через 2–3 недели. У них вырабатываются антитела к гепатиту B. Эти антитела обеспечивают пожизненную защиту от инфекции в будущем.
• У небольшого числа людей симптомы длятся месяцами, а иногда и годами.
• Заболевание может протекать тяжелее у людей старше 60 лет.

Если вы остаетесь инфицированным вирусом в течение 6 месяцев или дольше, у вас хроническая инфекция.

Риск хронической инфекции зависит от возраста, в котором вы впервые заразились. Риск наиболее высок для новорожденных, инфицированных при рождении, и детей в возрасте до 5 лет.

У многих людей с хроническим гепатитом B не развиваются осложнения. Но от 15 до 25 из 100 человек, страдающих хронической инфекцией, умрут от цирроза или рака печени. ^{сноска 1} (Это означает, что от 75 до 85 человек из 100, страдающих хронической инфекцией, не умрут от этих заболеваний). Наличие большого количества вируса в организме (высокая вирусная нагрузка) увеличивает риск цирроза и рак печени.

• У вас больше шансов заболеть циррозом, если вы носите определенный антиген гепатита B, вы старше 40 лет и у вас высокий уровень ферментов печени.Для получения дополнительной информации см. Тему Цирроз.
• Факторы риска развития рака печени после хронической инфекции включают мужское начало, семейный анамнез рака печени, возраст старше 40 лет, цирроз печени, а также гепатит С.

Инфекция, вызванная вирусом гепатита D (дельта) это проблема, которая может развиться в связи с инфекцией гепатита B, но не является распространенной. Это происходит только у людей с гепатитом B. И это может усугубить инфекцию.

Люди с гепатитом B, которые ведут рискованное поведение (например, имеют несколько половых партнеров или употребляют запрещенные наркотики путем инъекций), подвергаются повышенному риску заражения гепатитом C. Они также подвергаются более высокому риску заражения ВИЧ, вирусом, вызывающим СПИД.

Что увеличивает ваш риск

Люди с определенным поведением или определенной работой подвергаются высокому риску заражения гепатитом B.

Факторы риска занятости включают:

• Работа с кровью или биологическими жидкостями как обычная часть вашей работы.Сюда входят медицинские работники, такие как врачи, стоматологи, медсестры, техники крови и лаборатории, а также студенты, выполняющие эти рабочие места. Также сюда входят гробовщики и бальзамировщики.
• Быть сотрудником или резидентом учреждения для людей с отклонениями в развитии.
• Работник или заключенный тюрьмы.

Факторы риска, связанные с образом жизни включают:

• Родиться или путешествовать по тем частям мира, где гепатит B распространен или где большое количество людей были инфицированы в течение длительного времени.К таким регионам относятся Юго-Восточная и Центральная Азия, острова южной части Тихого океана, бассейн реки Амазонки, Ближний Восток, Африка, Восточная Европа и Китай.
• Быть мужчиной, практикующим секс с мужчинами.
• Ведет половую жизнь. Это включает в себя незащищенный секс с кем-то, кто инфицирован вирусом или чья сексуальная история вам неизвестна.
• Наличие более одного полового партнера. (Ваш риск выше, если у вас другая инфекция, передающаяся половым путем, например хламидиоз.)
• Проживает с больным хроническим гепатитом В.
• Получение пирсинга или татуировки от человека, который не стерилизует свое оборудование.
• Совместное использование игл или другого оборудования (например, ваты, ложек и воды) для инъекций запрещенных наркотиков.

Прочие факторы включают:

• Родиться от женщины, инфицированной гепатитом В (если новорожденный не получит вовремя вакцину против гепатита В и иммуноглобулин против гепатита В).Но грудное вскармливание не передает вирус ребенку.
• Наличие нарушения свертываемости крови, например гемофилии, при котором вам необходимо получить факторы свертывания крови от доноров-людей.
• Тяжелое заболевание почек, при котором кровь должна проходить аппаратную фильтрацию (гемодиализ).
• Хроническое заболевание печени.
• ВИЧ-положительный.
• Быть укушенным человеком, у которого есть вирус.

Когда вам следует позвонить своему врачу?

Если вы видите, что человек с гепатитом B потерял сознание, позвоните в службу 911 или в другие службы экстренной помощи.

Немедленно позвоните врачу , если вам поставили диагноз гепатит B и у вас сильное обезвоживание или эти признаки печеночной недостаточности:

• Сильная раздражительность.
• Проблемы с ясным мышлением.
• Сильная сонливость.
• Отек рук, ног, кистей, стоп, живота или лица.
• Сильное кровотечение из носа, рта или прямой кишки (включая кровь в стуле) или под кожей.
• Пожелтение кожи и белков глаз.

Позвоните, чтобы записаться на прием, если:

• У вас есть факторы риска заражения гепатитом B, такие как работа с кровью или биологическими жидкостями в качестве рутинной части вашей работы или наличие большого количества половых партнеров.
• У вас есть какие-либо симптомы гепатита B (см. Симптомы).
• Кому-то в вашей семье был поставлен диагноз гепатит B.
• Вашему половому партнеру поставлен диагноз гепатит B.
• Вы были укушены или подверглись контакту с кровью или биологическими жидкостями (такими как сперма или вагинальные жидкости, включая менструальную кровь) человека, больного гепатитом B.

Бдительное ожидание

Бдительное ожидание — это период времени, в течение которого вы и ваш врач наблюдаете за вашими симптомами или состоянием, не прибегая к медицинской помощи. Из-за необходимости предотвратить распространение гепатита B не рекомендуется осторожное ожидание, если у вас есть симптомы вируса или если вы думаете, что вступили в контакт с вирусом.

Кого смотреть

Гепатит B обычно можно диагностировать по:

Эти специалисты могут вместе с вашим врачом спланировать лечение:

Экзамены и тесты

Ваш врач диагностирует гепатит B на основании медицинского осмотра и анализов крови. Он также спросит о вашей истории болезни (включая возможные риски для вируса, такие как ваша работа и сексуальная активность).

Анализы крови на гепатит В

Анализы крови проводятся для диагностики гепатита В.В их числе:

• Антигены и антитела гепатита В. Они помогают определить, инфицированы ли вы вирусом или заразились им. Они также могут показать, были ли вы вакцинированы и есть ли у вас длительная (хроническая) инфекция. Вы также можете пройти тестирование на генетический материал вируса (ДНК HBV). Для получения дополнительной информации см. Тесты на вирус гепатита B.
• Тесты, чтобы определить, являются ли вирусы гепатита А, С или Эпштейна-Барра причиной вашего гепатита.
• Тесты, чтобы определить, инфицированы ли вы гепатитом D вместе с гепатитом B.

Анализы крови на повреждение печени

Могут быть сделаны анализы крови, чтобы определить, повреждена ли ваша печень. В их числе:

Обследование, если вы лечитесь или думаете об этом

Анализы могут быть выполнены, если у вас хронический гепатит и вы планируете противовирусное лечение. Эти тесты также могут использоваться, чтобы выяснить, помогло ли лечение контролировать повреждение печени. В число тестов вошли:

• Визуальные тесты.
• Удаление образца ткани из печени (биопсия печени).

Тест на рак печени

Может быть проведен тест на альфа-фетопротеин (AFP). Высокий уровень АФП может указывать на рак печени.

Контрольные визиты

Если у вас хроническая инфекция, вам необходимо регулярно посещать врача. Он или она сделает анализы крови, чтобы проверить вашу функцию печени и активность вируса в вашем организме.

Некоторые тесты могут сказать вашему врачу, размножается ли вирус в вашей печени.Это повышает риск развития хронического гепатита.

Раннее обнаружение

Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC) рекомендуют всем беременным женщинам пройти тест на поверхностный антиген гепатита B. Тест может показать, есть ли у женщины инфекция гепатита B. Этот тест также можно повторить на более поздних сроках беременности, если женщина подвержена высокому риску заражения.

Вы можете пройти тест на гепатит B до вакцинации.

• Обследование покажет, есть ли у вас активная инфекция гепатита В и требуется ли лечение.
• Если тестирование показывает, что вы уже защищены от гепатита B, вам не нужно делать вакцину против гепатита B.
• Сделать вакцину не вредно, даже если в вашей крови уже есть антитела против вируса.

Обзор лечения

Лечение гепатита B зависит от того, насколько активен вирус и есть ли у вас риск повреждения печени, например цирроза.

Лечение краткосрочного (острого) гепатита В

Лечение зависит от того, являетесь ли вы:

• Недавно были заражены вирусом.
• Имеются симптомы острой инфекции.
• Хроническая инфекция.

Если вы не получили вакцину против гепатита В и считаете, что могли подвергнуться воздействию этого вируса, вам следует сделать прививку иммуноглобулина против гепатита В (HBIG) и сделать первую из трех прививок вакцины против гепатита В. Важно получить это лечение в течение 7 дней после укола иглой и в течение 2 недель после полового контакта, в результате которого вы могли заразиться вирусом.Чем раньше вы получите лечение после заражения, тем лучше будет лечение.

Если у вас симптомы острой инфекции, лечение противовирусными препаратами обычно не требуется. Домашнее лечение, такое как правильное питание, употребление большого количества жидкости и отказ от алкоголя и наркотиков, обычно облегчает ваши симптомы.

В некоторых случаях вам могут дать лекарство от острой инфекции. Но использование лекарств обычно не применяется, если человек не очень болен.

Лечение длительного (хронического) гепатита В

Лечение зависит от того, насколько активен вирус в вашем организме и от вероятности повреждения печени.Цель лечения — остановить повреждение печени, не давая вирусу размножаться.

Противовирусное лекарство используется, если вирус активен и вы подвержены риску повреждения печени. Лекарство замедляет способность вируса к размножению.

Противовирусное лечение получают не все больные хроническим гепатитом В.

Контрольные визиты

Независимо от того, принимаете ли вы лекарства, вам необходимо регулярно посещать врача. Он или она сделает анализы крови, чтобы проверить вашу печень и активность вируса гепатита B в вашем организме.

Некоторые тесты могут определить, размножается ли вирус в вашей печени, что увеличивает риск повреждения печени.

Пересадка печени

Если у вас развивается серьезное повреждение печени и ваше состояние становится опасным для жизни, вам может потребоваться пересадка печени. Но не все подходят для пересадки печени.

Профилактика

Вы можете защитить себя от инфекции гепатита B, избегая контакта с биологическими жидкостями человека, чье здоровье и сексуальная история вам неизвестны.Для предотвращения заражения:

• Используйте презерватив во время секса.
• Не использовать общие иглы.
• Не используйте совместно зубные щетки или бритвы.
• Наденьте одноразовые перчатки, если вам нужно прикоснуться к крови.
• Не делайте татуировку, если вы не уверены, что иглы очищены должным образом и стерильны.

Вакцина против гепатита В

Вакцина против гепатита В — самый эффективный способ предотвратить заражение, если вы получите все прививки в серии.Вакцина вводится сериями из 2, 3 или 4 прививок.

Вакцина обеспечивает защиту от инфекции не менее 20 лет. ^{сноска 2} Также доступна комбинированная вакцина против гепатита A и B.

Вакцинация рекомендована определенным группам людей, таким как медицинские работники, люди, имеющие более одного полового партнера, и люди, страдающие определенными заболеваниями.

Обсудите вакцинацию со своим врачом, даже если вы не входите в одну из рекомендуемых групп.В Соединенных Штатах около 15 из 100 инфицированных не знают, как они заразились. ^{сноска 3}

В некоторых случаях врач назначает тестирование после вакцинации, чтобы убедиться, что у вас выработался иммунитет к вирусу. В этом тесте нуждаются люди с ослабленной иммунной системой, работники здравоохранения или сексуальные партнеры людей с хронической инфекцией.

Если вы подверглись воздействию вируса до того, как получили все прививки из серии вакцинации, вскоре после этого вам могут дать дозу иммуноглобулина против гепатита В (HBIG).В большинстве случаев это предотвратит заражение до тех пор, пока вакцина не подействует.

Если у вас был секс с кем-то, кто болен гепатитом В, и вы не получили все дозы вакцины против гепатита В, вы должны получить прививку HBIG — в дополнение к продолжению серии вакцинации — в течение 14 дней после контакта с вирусом гепатита В. вирус.

Как избежать распространения вируса, если он у вас есть

Если вы уже инфицированы, вы можете принять меры, чтобы предотвратить распространение вируса среди других.Это включает в себя отказ от сдачи крови, а также от совместного использования бритв или других туалетных принадлежностей.

Дополнительную информацию о профилактике см .:

Домашнее лечение

Домашнее лечение может помочь облегчить симптомы и предотвратить распространение вируса гепатита B (HBV).

Притормозить

• Уменьшите активность, чтобы она соответствовала вашей энергии. Вам не нужно оставаться в постели, но прислушивайтесь к своему телу. Если вы устали, сбавьте скорость.
• Если вы чувствуете усталость на работе или в школе, постарайтесь снизить нагрузку.
• Избегайте физических упражнений.
• Когда вы почувствуете себя лучше, медленно вернитесь к своим обычным занятиям. Если вы слишком рано попытаетесь вернуться к своему обычному ритму, вы можете снова заболеть.

Правильно питаться

• Даже если еда может вам не нравиться, важно хорошо питаться. У большинства людей тошнота и потеря аппетита ухудшаются с течением дня.Старайтесь есть плотную (но не тяжелую) еду утром и более легкую пищу днем.
• Врачи рекомендовали людям, страдающим гепатитом, высококалорийную, богатую белками диету. Считается, что это уже не помогает. И такие продукты может быть трудно есть, когда вас тошнит. Постарайтесь придерживаться сбалансированной диеты, употребляя в пищу продукты, которые вам нравятся.

Избегать обезвоживания

При гепатите В важно поддерживать организм в достаточном количестве жидкости, особенно если у вас рвота.

• Пейте много воды.
• Если вы можете их переносить, фруктовые соки и бульоны — еще один хороший выбор, поскольку они обеспечивают дополнительные калории.
• Многие спортивные напитки, такие как Gatorade или Powerade, могут помочь восполнить важные минералы (электролиты), которые теряются во время рвоты. Вы также можете приготовить напиток для регидратации самостоятельно.

Избегать алкоголя и наркотиков

Гепатит мешает вашей печени перерабатывать наркотики и алкоголь.Если вы принимаете наркотики (рецептурные или незаконные) или употребляете алкоголь во время гепатита, их воздействие может быть более сильным и может длиться дольше. Они также могут усугубить повреждение печени.

• Если вы принимаете лекарства по рецепту, ваш врач может посоветовать вам прекратить их использование, пока ваша печень не заживет. Не прекращайте прием лекарств, если врач не сказал вам об этом.
• Проконсультируйтесь с врачом, прежде чем принимать какие-либо лекарства, отпускаемые без рецепта, включая растительные продукты и ацетаминофен (например, тайленол).Ацетаминофен может усугубить заболевание печени, особенно если вы продолжаете употреблять алкоголь.
• Избегайте алкоголя, пока врач не почувствует, что ваша печень полностью выздоровела. Это может занять от 3 до 4 месяцев.

Попытайтесь контролировать зуд

У людей, больных гепатитом, иногда бывает кожный зуд. Вы можете контролировать зуд, сохраняя прохладу и не выходя на солнце, нося хлопчатобумажную одежду или используя безрецептурные антигистаминные препараты, такие как не вызывающие сонливость, такие как лоратадин (кларитин), или те, которые могут вызвать сонливость, например дифенгидрамин (бенадрил).Перед приемом этих лекарств проконсультируйтесь с врачом.

Лекарства

Лечение лекарствами обычно не рекомендуется для людей с острым гепатитом B. Противовирусные препараты могут использоваться при хронической инфекции, если вирус размножается. Вы также можете принимать лекарство, если у вас есть повреждение печени, например, цирроз, или если оно может развиться.

Противовирусная терапия может не помочь, если у вас уже серьезно повреждена печень.

Американская ассоциация по изучению заболеваний печени дала рекомендации о том, кто должен получать противовирусное лечение хронического гепатита B.

Важно взвесить преимущества лечения и риски. Лечение хронического гепатита В не излечивает болезнь, но подавляет ее.

Выбор лекарств

• Интерфероны, такие как интерферон альфа-2b и пегилированный интерферон альфа-2а
• Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ), такие как адефовир, энтекавир, ламивудин, телбивудин и тенофовир

Что думать о

• Интерфероны имеют общие побочные эффекты, включая лихорадку, головные боли и выпадение волос.Они также могут вызвать психические проблемы или усугубить их.
• Если у вас цирроз, вы не можете использовать интерфероны. Но вы можете использовать адефовир, энтекавир, ламивудин, телбивудин и тенофовир.
• После любого лечения гепатита В вирус может снова стать активным (рецидив).

Хирургия

Хирургического лечения гепатита В не существует.

Если у вас серьезное повреждение печени из-за гепатита, и ваше состояние становится опасным для жизни, вам может потребоваться пересадка печени.

В редких случаях острый гепатит B быстро прогрессирует до печеночной недостаточности, смертельного состояния, называемого фульминантным гепатитом. Для людей, у которых развивается это состояние, трансплантация печени — единственный выбор лечения.

Другое лечение

У некоторых людей с острым гепатитом В наблюдается сильная тошнота и обезвоживание. Если это произойдет, вам, возможно, придется остаться в больнице, чтобы вы могли получать жидкости внутривенно.

Список литературы

Цитаты

1. Американская ассоциация общественного здравоохранения (2015 г.).Гепатит B. В издании DL Heymann, Контроль инфекционных заболеваний , 20-е изд., Стр. 257–264. Вашингтон, округ Колумбия: Американская ассоциация общественного здравоохранения.
2. Всемирная организация здравоохранения (2015 г.). Информационный бюллетень о гепатите B. Доступно в Интернете: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs204/en/index.html. По состоянию на 7 мая 2015 г.
3. Перрилло Р. (2010). Гепатит B и D. В M Feldman et al., Eds., , «Заболевания желудочно-кишечного тракта и печени Слейзенгера и Фордтрана» , 9-е изд., т. 2. С. 1287–1312. Филадельфия: Сондерс Эльзевьер.

Консультации по другим работам

• Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC) (2012). Обновленные рекомендации CDC по ведению медицинских работников и студентов, инфицированных вирусом гепатита B. MMWR, 61 (RR03): 1–12.
• Янссен, Х (2005). Пегилированный интерферон альфа-2b отдельно или в комбинации с ламивудином при HBeAg-положительном хроническом гепатите B: рандомизированное исследование.Ланцет, 365 (9454): 123–129.
• Лок SFL, МакМахон Б.Дж. (2009). Хронический гепатит B: обновление 2009 г. Доступно в Интернете: http://www.aasld.org/practiceguidelines/Documents/Bookmarked%20Practice%20Guidelines/Chronic_Hep_B_Update_2009%208_24_2009.pdf.
• Papatheodoridis GV, et al. (2008). Текущие показания и стратегии лечения хронической вирусной инфекции гепатита В. Всемирный журнал гастроэнтерологии, 14 (45): 6902–6910.
• Соррелл М.Ф. и др.(2009). Заявление конференции по развитию консенсуса Национального института здравоохранения: Управление гепатитом B. Annals of Internal Medicine, 150 (2): 104–110.
• Целевая группа по профилактическим услугам США (2009 г.). Скрининг на вирус гепатита B во время беременности: заявление о подтверждении рекомендаций Целевой группы профилактических служб США. Анналы внутренней медицины, 150 (12): 869–874.
• Weinbaum CM, et al. (2008). Рекомендации по выявлению и ведению общественного здравоохранения лиц с хронической инфекцией вируса гепатита В.MMWR, 57 (RR-08): 1–20. Также доступно в Интернете: http://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/rr5708a1.htm.

Кредиты

Текущий по состоянию на: 23 сентября 2020 г.

Автор: Healthwise Staff
Медицинский обзор:
Кэтлин Ромито, доктор медицины, семейная медицина
Э. Грегори Томпсон, врач, внутренняя медицина
Адам Хасни, доктор медицины, семейная медицина,
W.Томас Лондон, доктор медицины, гепатология,

Десять тысячелетий эволюции вируса гепатита B

I. Olalde, S. Brace, ME Allentoft, I. Armit, K. Kristiansen, T. Booth, N. Rohland, S. Mallick, A. Szécsényi-Nagy, A. Mittnik , E. Altena, M. Lipson, I. Lazaridis, TK Harper, N. Patterson, N. Broomandkhoshbacht, Y. Diekmann, Z. Faltyskova, D. Fernandes, M. Ferry, E. Harney, P. de Knijff, M Мишель, Дж. Оппенгеймер, К. Стюардсон, А. Барклай, К. В. Альт, К. Лизау, П.Риос, К. Бласко, И. В. Мигель, Р. М. Гарсия, А. А. Фернандес, Э. Банфи, М. Бернабо-Бреа, Д. Биллойн, К. Бонсалл, Л. Бонсалл, Т. Аллен, Л. Бюстер, С. Карвер, LC Наварро, О. Э. Крейг, Г. Т. Кук, Б. Канлифф, А. Денер, К. Э. Динвидди, Н. Додвелл, М. Эрне, К. Эванс, М. Кухаржик, Дж. Ф. Фарре, К. Фаулер, М. Газенбек, Р. Г. Пена, М. Хабер-Уриарте, Э. Хадуч, Г. Хей, Н. Джоуэтт, Т. Ноулз, К. Масси, С. Пфренгл, П. Лефранк, О. Лемерсье, А. Лефевр, С.Х. Мартинес, В.Г. Ольмо, А.Б. Рамирес, Дж.Л. Мауранди, Т. Майо, Дж. И. МакКинли, К. Максуини, Б. Г. Менде, А. Моди, Г. Кульчар, В. Кисс, А. Чене, Р. Патай, А. Эндруди, К. Келер, Т. Хайду, T. Szeniczey, J. Dani, Z. Bernert, M. Hoole, O. Cheronet, D. Keating, P. Velemínský, M. Dobeš, F. Candilio, F. Brown, RF Fernández, A.-M. Эрреро-Корраль, С. Туса, Э. Карниери, Л. Лентини, А. Валенти, А. Занини, К. Уоддингтон, Дж. Делибес, Э. Герра-Доче, Б. Нил, М. Бриттен, М. Люк, Р.