Содержание

Унертан-синдром: сногсшибательные мутации и научные споры

Мутации сшибают с ног в буквальном смысле, ведь их носителям с трудом даётся прямохождение.

Турецкий профессор Унер Тан (Uner Tan)  описал синдром в 2005 году(1,3) и назвал его своим именем. Были уточнены генетические локусы, связанные с Унертан-синдромом: сначала на хромосоме 17p, затем на 9p24. Характерный фенотип, насколько я понял, может вызываться нарушением как в одном, так и в другом локусе. Всего в Турции обнаружены четыре обширных семейства, для которых характерны родственные браки, возможно, и обрекающие некоторых детей на это отклонение.

Открытие синдрома вызвало бурную реакцию. «Семья, передвигающаяся на всех четырех» (The Family That Walks On All Fours, 2006; imdb link) — название документального фильма BBC2, в котором рассказывается о пяти членах многочисленной турецкой семьи Улас (Ulas family), страдающих синдромом. Для таких людей также характерна умственная отсталость разной степени тяжести, неспособность к речевому общению либо очень бедная речь. Анатомически наблюдается гипоплазия мозжечка, в частности, области с названием «червь мозжечка».

Унер Тан преподносит синдром как пример «обратной эволюции» (devolution).(4) Волна сообщений с громкими заголовками вроде «эволюция вспять» и выпуск фильма были подвергнуты критике, в частности, антропологом Джоном Хоксом (John Hawks). Хокс перечислил основные факты и указал, что, во-первых, манера передвижения людей с синдромом отличается от таковой у наших ближайших родственников, шимпанзе и горилл, которые опираются на костяшки пальцев, а не на ладони. Во-вторых, писал Хокс, Тан сам является редактором International Journal of Neuroscience, в котором появлялись многие публикации. И вряд ли при синдроме поражен некий четкий «эволюционный механизм», писал Хокс, ведь мозжечковая атаксия — обширное нарушение, связанное с одним-двумя генами, а двуногость и владение речью — комплексные признаки, зависящие от множества генетических факторов. Документальный фильм Хокс назвал «циничным PR-блицем».

Свежая статья, соавтором которой является Тан, на этот раз в не в Int. J. of Neuroscience, а в престижном PNAS, уточняет «виновный» ген в одной из областей, 9p24. Это ген VLDLR, кодирующий рецептор липопротеинов очень низкой плотности. Совместно с ApoER2, рецептор VLDLR входит в сигнальный каскад белка рилин, регулирующего миграцию нейронов и построение слоев коры мозга. Группа исследователей нашла нонсенсную мутацию R257X в семействе «А» и однонуклеотидную делецию c2339delT в семействе «B». При обоих нарушениях рецепторный белок VLDLR неспособен связываться с рилином.

Интересно, что с мутацией гена VLDLR уже связана VLDLR-ассоциированная мозжечковая гипоплазия (VLDLRCH), ранее носившая название «синдром нарушенного равновесия». Возможно ли, что это расстройство пересекается с Унертан-синдромом, и часть случаев синдрома являются «повторно открытой» и уже описанной гипоплазией? Я написал комментарий об этом в блоге Камбиза Камрани на сайте anthropology.net. До этого в комментариях отметился сам профессор Тан, а чуть позже — и его критик Хокс. В одной из работ (PDF) Унер Тан приводит доводы об отличии VLDLRCH от Унертан-синдрома, но указывает лишь локус 17p; вероятно, тогда еще не была обнаружена связь синдрома с тем же локусом, что и VLDLRCH.

Упоминание Унертан-синдрома впервые встретилось мне лишь вчера, при очередном поиске по слову «reelin» в PubMed.(2) При шизофрении и биполярном расстройстве наблюдается недостаток этого белка, поэтому я периодически ищу новую информацию и пополняю викистатью о нём. И на этот раз был вознагражден неожиданной находкой.. Я не антрополог, так что, возможно, допустил ошибки или упустил что-нибудь. Пока мне кажется оправданным скепсис Джона Хокса относительно связи синдрома с эволюцией прямохождения.

Видеозаписи людей с синдромом можно найти на YouTube, документальный фильм легко обнаруживается в торрент-сетях.

Ссылки:
Unertan Syndrome — статья в энциклопедии Citizendum, созданная профессором Унер Таном.
Mutatons in VLDLR gene in the Quadrupeds from Turkey — anthropology. net, блог-заметка Камбиза Камрани (Kambiz Kamrani). В комментариях отметился Унер Тан.
On pathology and evolution, or, the Turkish tetrapods — критическая заметка Хокса, 2006; (john hawks weblog: paleoanthropology, genetics, and evolution)
Научные публикации:
1. Tan U. A new syndrome with quadrupedal gait, primitive speech, and severe mental retardation as a live model for human evolution.Int J Neurosci. 2006 Mar;116(3):361-9. PMID: 16484061
2. Ozcelik T, Akarsu N, Uz E, Caglayan S, Gulsuner S, Onat OE, Tan M, Tan U. Mutations in the very low-density lipoprotein receptor VLDLR cause cerebellar hypoplasia and quadrupedal locomotion in humans. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008 Mar 7; PMID: 18326629
3. Uner Tan (2005).Unertan syndrome: quadrupedality, primitive language, and severe mental retardation; A new theory on the evolution of human mind. Neuroquantology, 2005, issue 4, page 250-255.
4.   Tan U, Karaca S, Tan M, Yilmaz B, Bagci NK, Ozkur A, Pence S. Unertan syndrome: a case series demonstrating human devolution. Int J Neurosci. 2008 Jan;118(1):1-25.  PMID: 18041603
См. также в моём журнале:
Лимфоциты при шизофрении и секта Хуттеритов (Хаттеритов) 


Ходить прямо не запретишь

Ученые из университета Билкент (Bilkent Üniversitesi), Анкара, Турция во главе с профессором Тайфуном Озчеликом (Tayfun Ozcelik) обнаружили ген, ответственный за прямохождение. Об открытии будет заявлено сегодня на ежегодной конференции Европейского общества генетики человека (European Society of Human Genetics).  

Профессор Озчелик вместе с коллегами изучил ДНК турецких семей, в которых есть случаи Унертан-синдрома – редкого заболевания, которое проявляется в неспособности ходить на двух конечностях. Для таких людей характерна также умственная отсталость разной степени тяжести, неразвитость речевого общения. Анатомически наблюдается недоразвитие части мозжечка, контролирующей двигательную активность. Этот синдром был описан в 2005 году другим турецким генетиком, профессором Унер Таном (Uner Tan), который дал ему свое имя. Всего в Турции обнаружены четыре не родственных друг другу семьи с Унертан-синдромом. Ученые предполагают, что заболевание связано с практикой родственных браков внутри каждой из этих семей.

В результате детального генетического исследования Озчелик и коллеги обнаружили «виновника» болезни. Этоген VLDLR, кодирующий рецептор липопротеинов низкой плотности. Рецептор VLDLR входит в сигнальный каскад белка рилин, который регулирует миграцию нейронов и построение слоев коры мозга. Мутации, связанные с геном VLDLR, вызывают также редчайший синдром нарушенного равновесия (VLDLR-ассоциированную мозжечковую гипоплазию). Эта болезнь встречается у гуттеритов (Hutterites) – членов обособленной секты анабаптистов, проживающих в Северной Америке.

Профессор Унер Тан считал, что открытый им синдром является примером «обратной эволюции» человека. Однако эта точка зрения критикуется некоторыми антропологами, в частности, Джоном Хоксом (John Hawks) из университета Висконсин-Мэдисон (University of Wisconsin-Madison), США.

Таким образом, вопрос остается открытым.

Некоторое время назад группа специалистов университета Аризоны (University of Arizona) под руководством Дэвида Рэйчлена (David Raichlen) предположила, что человек научился ходить на двух ногах, поскольку это требовало меньших затрат энергии, чем хождение на четырех.

Нашли ошибку? Cообщить об ошибке можно, выделив ее и нажав Ctrl+Enter

ФГБНУ НЦПЗ. ‹‹Патология психического развития››

К настоящему времени описаны десятки моногенных дефектов с чертами внутриутробного дисгенеза — врожденными аномалиями. Однако все они являются очень редкими заболеваниями, точная диагностика которых практически осуществляется в специализированных центрах, главным образом в медико-генетических консультативных учреждениях. Только два моногенно наследуемых синдрома с чертами множественных врожденных аномалий и умственной отсталостью имеют значительное распространение. Они должны быть хорошо известны детским психиатрам, которые постоянно наблюдают контингента умственно отсталых больных.

Это синдром Улльриха — Нунан и недавно выделенная и широко изучаемая в последние годы форма — умственная отсталость с ломкой Х-хромосомой.

Синдром Улльриха — Нунан (синдром Нунан, синдром Бонневи — Улльриха, псевдо-Тернер-синдром). Фенотипические признаки, характеризующие этот синдром, впервые были описаны O. Ullrich в 1930 г. у 8-летней девочки. Позднее, в 1949 г., суммируя описанные в литературе случаи, тот же автор отметил значительное преобладание лиц женского пола при данном поражении: соотношение мужчин и женщин составило 1:4. Одновременно с этим автором и независимо друг от друга сходный фенотип описали Н. А. Шерешевский и Н Turner.

После выяснения хромосомной этиологии поражения у части больных синдром стал именоваться синдромом Тернера (или Шерешевского — Тернера) при кариотипе 45, ХО, а для женщин с данным фенотипом и нормальным хромосомным набором, а также для пораженных мужчин было предложено название «синдром Бонневи — Улльриха». В настоящее время название «синдром Тернера» (Шерешевского — Тернера) остается за фенотипом с аномальным кариотипом 45, ХО, а название «синдром Улльриха — Нунан» — за аутосомно-доминантным заболеванием со сходным фенотипом.

Синдром относится к довольно частым заболеваниям из моногенно наследуемых дефектов: его частота составляет от 1:10 000 до 1:20 000 новорожденных. Среди умственно отсталых он встречается нередко, но точная частота его в этом контингенте не определена.

Клиническая картина соответствует таковой при синдроме Тернера: специфическое лицо с гипертелоризмом, антимонголоидным разрезом глаз, узкой верхней и уменьшенной нижней челюстями, низко расположенными ушными раковинами, часто с птозом. Имеется также шейная крыловидная складка или короткая широкая шея со спущенной вниз линией волос; характерен уменьшенный рост больных, отмечаются гонадальный дисгенез и другие аномалии внутренних органов.

Умственная отсталость имеется не у всех больных. Описаны как лица с глубоким интеллектуальным недоразвитием, так и с высоким интеллектом, чаще всего степень умственной отсталости неглубокая. Иногда снижение интеллекта вообще не достигает уровня умственной отсталости: больные лишь имеют более низкий интеллект, чем их непораженные родственники.

Этиология и патогенез. Синдром передается как менделирующий аутосомно-доминантный признак. Мутантный ген локализован в хромосоме 12 [Jamieson C. R. et al, 1994]. В восходящем поколении значительно чаще пораженной оказывается мать, чем отец, что объясняется более частым бесплодием мужчин при данном заболевании, чем женщин. Однако большинство случаев являются спорадическими и, вероятно, вызванными свежими мутациями.

Примечательным является тот факт, что весьма сходный тернеровский фенотип может быть обусловлен и генной мутацией, и хромосомной аномалией. Детальный клинический анализ позволяет все же подметить некоторые различия в фенотипах обоих синдромов: так, для синдрома Нунан характерен стеноз легочной артерии, а для синдрома Тернера — коарктация аорты; отмечаются также различия в дерматоглифике. И все же в тех случаях, когда четко доминантное наследование не прослеживается, окончательный дифференциальный диагноз с синдромом Тернера возможен только на основании цитогенетического исследования.

Лечение включает хирургическую коррекцию имеющихся нарушений и гормональную терапию, аналогичную таковой при синдроме Тернера.

Синдром Мартина — Белл. Это рецессивная, сцепленная с полом умственная отсталость с ломкой Х-хромосомой. Выделение этого заболевания в качестве нозологически самостоятельной формы явилось наиболее значительным достижением в области изучения умственной отсталости за последние десятилетия.

Помимо большой практической значимости дифференциации данной наследственной формы интеллектуального недоразвития, которая оказалась довольно распространенным заболеванием, сам процесс ее выделения демонстрирует продуктивность совместного использования клинических и биологических методов в исследовании большой группы состояний, сопровождающихся умственной отсталостью, и свидетельствует о далеко еще не исчерпанных возможностях ее нозологического разграничения.

Умственная отсталость с неспецифической клинической картиной (т. е.

 с такими проявлениями дефекта, по которым клинически определенная форма заболевания не диагностируется), но с прослеженным в родословной рецессивным, сцепленным с полом типом наследственной передачи, т. е. с наличием поражения только у мужчин, впервые была описана J. Martin, J. Bell в 1943 г. Второе описание неспецифического интеллектуального дефекта с таким ходом наследования появилось в 1962 г. (H. Renpenning). С этого времени число публикаций, описывающих неспецифическую олигофрению, наследуемую как менделирующий, рецессивный, сцепленный с полом признак, непрерывно увеличивается.

Речь стала идти уже не об определенной форме Х-рецессивной умственной отсталости с неспецифической клинической картиной, а о группе моногенных дефектов с таким типом наследования. Хотя все эти поражения сопровождаются умственной отсталостью без четко выраженной специфики фенотипа, высказывалось мнение, что ее отсутствие не исключает возможности дифференциации отдельных форм внутри всей этой группы при более тщательном анализе и дальнейшем накоплении результатов разностороннего обследования больных.

Первый существенный шаг в этом направлении сделал в 1969 г. H. Lubs. Проведя цитогенетическое обследование семьи с Х-сцепленным наследованием умственной отсталости, он обнаружил при определенных условиях культивирования клеток у 4 пораженных мужчин изменения Х-хромосомы — перетяжки в районе 27—28-го длинного плеча. Такие же изменения, но в меньшем проценте клеток были обнаружены и у 2 женщин — носительниц гена.

Этот факт вскоре был подтвержден рядом исследований. Выявленная цитогенетическая аномалия относится к еще не изученному феномену так называемой фрагильности (хрупкости, ломкости), встречающейся и в других хромосомах, и нередко в норме. При данной патологии важно, что ломкость затрагивает всегда один и тот же участок, а именно Xq27.3, где локализован мутантный ген. Ни патогенетическая роль выявленного цитогенетического феномена, ни механизмы его связи с мутантным геном, вызывающим интеллектуальный дефект, еще неясны. Пока он является просто маркером, меткой для одной из форм умственной отсталости, наследуемых как рецессивный Х-сцепленный признак.

Наличие выявленного маркера позволило уже и клинически отграничить своеобразную форму из всей этой группы генных дефектов.

Частота заболевания составляет 1:2000 новорожденных мужского пола [Froster-Iskenins U., 1983, и др.]. Среди мальчиков с выраженной степенью умственной отсталости она составляет около 6—10 % [Денисова Л. В., 1984; Turner G. et al., 1980; Opitz J. et al., 1984], т. е. это заболевание по частоте следует за синдромом Дауна.

Клиническая картина. Соматическое состояние детей характеризуется своеобразной негрубо выраженной диспластичностью, что позволяет отнести это заболевание в разряд malformation-retardation-синдромов. Как правило, у детей большая голова с высоким и широким лбом, большие оттопыренные уши, удлиненное лицо с увеличенным подбородком и несколько уплощенной средней частью. Нос часто бывает своеобразной формы с клювовидным, но округлым кончиком и широким основанием. Кисти и стопы большие, дистальные фаланги пальцев широкие Нередко наблюдаются светлые радужки.

Кожа гиперпластичная, легко растяжима, суставы с повышенной разгибаемостью. У детей более старшего возраста отмечена склонность к избыточной массе тела.

В качестве одной из наиболее выраженных соматических аномалий у подростков и взрослых больных отмечают макроорхизм при отсутствии изменений эндокринной функции. Однако для детей этот признак нехарактерен и диагностического значения не имеет.

Неврологические особенности негрубо выражены и характеризуются в основном некоторой неспецифической симптоматикой, которая часто встречается при умственной отсталости у детей вообще. Отмечаются нерезко выраженная мышечная гипотония, несколько нарушенная координация движений и легкое равномерное оживление сухожильных рефлексов. Иногда можно отметить экстрапирамидные гиперкинезы в виде стереотипных гримас — нахмуривание лба, бровей, зажмуривание глаз, атетоидные движения. Судорожный синдром встречается нечасто — у 8—10 % больных.

В подавляющем большинстве случаев обнаруживаются выраженные нарушения ЭЭГ сходного характера. Они проявляются в отсутствие -ритма и значительном усилении активности 0-диапазона. В затылочных зонах коры преобладает нерегулярная 0- и Д-активность. В центральных, лобных и теменных отделах полушарий доминирует высокоамплитудный (до 160 мкВ) 0-ритм частотой 5—7 Гц, составляющий от 20 до 90 % записи у разных больных.

Психическое состояние больных характеризуется выраженным интеллектуальным недоразвитием (IQ = 30—75). Психическому недоразвитию часто сопутствуют синдром двигательной расторможенности и нерезко выраженная аффективная возбудимость. Помимо этого, в поведении более сохранных больных можно отметить некоторую боязливость, робость, тормозимость.

Весьма важной особенностью, встречающейся с большим постоянством (практически у всех больных), является своеобразная речь, ускоренная по темпу и с выраженными персеверациями. Как правило, персеверации характеризуются быстрым повторением целых фраз или их окончаний. Нарушения речи иногда проявляются также легкой дизартрией, заиканием. Отмеченное своеобразие в виде персеверативности речи с ускоренным темпом может рассматриваться в качестве признака, характерного именно для данной патологии и имеющего диагностическое значение.

Особенность психического состояния больных заключается в заметной диссоциации между степенью интеллектуального недоразвития и уровнем дифференциации эмоциональной сферы. У большинства детей отмечается относительная сохранность, адекватная реакция на ситуационные факторы. Даже у больных с выраженной умственной отсталостью можно нередко наблюдать довольно глубокие и стойкие привязанности. Примерно у 30—40 % больных клинико-психопатологическая картина имеет выраженный шизофреноподобный характер. В первую очередь это аутизм и двигательные расстройства кататоноподобного характера: стереотипные вычурные позы, подпрыгивания, похлопывания, потряхивания и постукивания руками, повороты вокруг собственной оси.

Отмеченные особенности клинической картины в некоторых случаях практически неотличимы от ранней детской шизофрении (в ряде наших наблюдений прежде ставился этот диагноз).

Диагноз может быть поставлен на основании описанных соматических, электрофизиологических и психопатологических особенностей. Для окончательной диагностики в большинстве случаев требуется цитогенетическое исследование: применяют различные методы культивирования крови, но в основе их лежит использование среды с дефицитом фолатов. В исследуемой культуре лимфоцитов процент клеток с ломкой Х-хромосомой сильно варьирует — от 2 до 70. По данным литературы и по нашим наблюдениям, встречаются больные со специфической клинической картиной описанного синдрома, у которых цитогенетический маркер — ломкая Х-хромосома — отсутствует. Это не исключает, однако, диагноза данной нозологической формы — синдрома Мартина — Белл.

Данные патологоанатомического исследования мозга очень бедны: незначительное уменьшение массы мозга без грубых аномалий развития, частичная потеря миелина в centrum semiovale обоих полушарий и явный склероз globus pallidum [Waldstein G., Hagerman R., 1988].

Этиология и патогенез. Заболевание вызывается геном, локализованном в Х-хромосоме. Как уже упоминалось, роль выявленного феномена ломкости («фрагильности») остается неясной. Комплекс соматических изменений позволяет думать о нарушении в формировании (и обмене?) соединительной ткани, так как поражение затрагивает, помимо нервной системы, соединительнотканные структуры — кости, хрящ, связочный аппарат [Opitz J. et al., 1984].

Мутантный ген не является полностью рецессивным: у 1/3 обследованных к настоящему времени женщин-носительниц была отмечена легкая умственная отсталость. Известны случаи выраженного интеллектуального дефекта и у лиц женского пола. В последние годы показано, что в семьях наблюдается феномен утяжеления поражения в нисходящих поколениях, в том числе и у женщин. Это связывают с механизмом «амплификации» — размножением определенного участка ДНК, что увеличивается при передаче последующим поколениям. Современные исследования на молекулярном уровне позволяют выявить женщин-гетерозигот, что очень важно для профилактики заболевания.

Патогенез заболевания остается неясным. На основании того, что феномен ломкости участка Х-хромосомы проявляется в среде, обедненной фолиевой кислотой, предполагают, что дефицит фолатов может иметь значение в патогенезе интеллектуального дефекта. Однако это нельзя считать доказанным.

Лечение и профилактика. На основе предположения о роли дефицита фолиевой кислоты в организме делаются попытки лечения больных введением больших доз фолатов. Этому вопросу посвящены многочисленные работы [Turner G. et al., 1982; Brown W. et al., 1984, и др]. По нашим наблюдениям, большие дозы фолиевой кислоты (20—30 мг/сут) оказывают положительное влияние на редукцию шизофренопсдобной симптоматики и двигательную расторможенность, но не влияют на интеллектуальный дефект.

В профилактике заболевания имеют значение медико-генетическое консультирование и антенатальная диагностика.

Биологи обнаружили гормон, включающий «синдром утенка» в мозге птенцов

Хомма и его коллеги приобрели нескольких новорожденных цыплят, дождались начала процесса импринтинга на второй день жизни птенцов, усыпили и препарировали их мозг. Биологи проанализировали содержимое отдельных нейронов, кровеносных сосудов и других тканей мозга и выделили 18 генов, включившихся в нервных клетках птиц в момент развития «синдрома утенка».

Больше всего ученых заинтересовал ген Dio2, содержащий в себе «инструкции» по сборке молекул одноименного фермента. Это вещество превращает прогормон тироксин, синтезируемый в щитовидной железе, в активированные молекулы гормона трийодтиронина (Т-3). Это вещество стимулирует рост нервных клеток и его недостаток в мозге младенцев приводит к серьезнейшим проблемам в развитии умственных способностей.

Интерес биологов к этому гену и гормону объясняется тем, что Dio2 был наиболее активен в нервных клетках мезопаллиума, где и формируется память о матери цыпленка. Исследователи предположили, что этот ген и гормон Т-3 могут играть ключевую роль в реализации импринтинга.

Они проверили эту гипотезу, попытавшись заблокировать процесс формирования «синдрома утенка» при помощи концентрированной дозы веществ, блокировавших работу фермента Dio2. Эксперимент подтвердил предположение ученых — цыплята так и не запомнили образ матери в лице кубика LEGO до прекращения инъекций ингибиторов.

Убедившись в справедливости своих теорий, ученые проверили, как повлияют инъекции гормона Т-3 на время и скорость развития «синдрома утенка». Оказалось, что искусственно синтезированный гормон позволяет активировать механизмы, управляющие развитием импринтинга, даже на четвертый или шестой день жизни птенца. Более того, инъекция Т-3 заставляла цыплят с уже сформировавшимся «синдромом утенка» запомнить еще один предмет — кубик другого цвета.

Таким образом, Хомма и его коллеги смогли найти ключевой компонент импринтинга — ген Dio2 и связанный с ним гормон Т-3, управляющие процессом формирования и закрепления памяти о матери в мозге птенца. Биологи планируют изучить аналогичные процессы в мозге других птиц для понимания того, насколько универсален этот механизм обретения памяти.

История, клинические оценки, генетика и динамика четвероногого человека

Open Neurol J. 2010; 4: 78–89.

Кафедра физиологии, Университет Чукурова, Медицинский факультет, 01330 Адана, Турция

* Адресная переписка с этим автором на кафедре физиологии, Университет Чукурова, Медицинский факультет, 01330 Адана, Турция; Тел: +90 322 3386084/3805; Факс: +90 322 3386070; E-mail: [email protected]

Поступила в редакцию 3 апреля 2010 г.; Пересмотрено 14 июня 2010 г.; Принято 15 июня 2010 г.

Copyright © Унер Тан; Лицензиат Bentham Open . Это статья с открытым доступом, лицензированная в соответствии с условиями некоммерческой лицензии Creative Commons Attribution (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/3.0/), которая разрешает неограниченную некоммерческую использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии надлежащего цитирования работы. Эта статья цитируется другими статьями в PMC.
Дополнительные материалы

Дополнительные материалы доступны на веб-сайте издателя вместе с опубликованной статьей.

. GUID: E9F33C26-45FE-4FA8-A155-11ACEBCCB9F0. рудиментарная речь. Первая семья была обнаружена в небольшой деревне недалеко от Искендеруна, а позже семьи были обнаружены в Адане и двух других небольших деревнях недалеко от Газиантепа и Чанаккале. У всех больных нарушено динамическое равновесие при прямохождении, они привычно предпочитали ходьбу на всех четырех конечностях.МРТ показала нижнюю мозжечковую гипоплазию со слегка упрощенными извилинами головного мозга в трех семьях, но в четвертой оказалась нормальной. ПЭТ-сканирование показало снижение активности метаболизма глюкозы в мозжечке, червях и, в меньшей степени, в коре головного мозга, за исключением одного пациента, у которого МРТ-сканирование также оказалось нормальным. Все четыре семьи имели кровнородственные браки в своих родословных, что предполагает аутосомно-рецессивную передачу. Синдром был генетически гетерогенным.С момента первоначальных открытий было обнаружено больше случаев, и они демонстрируют факультативное четвероногое передвижение, а в одном случае — начало в позднем детстве. Было высказано предположение, что человеческое четвероногое поведение может быть, по крайней мере, фенотипическим примером обратной эволюции. С точки зрения теории динамических систем был сделан вывод, что не может быть единого фактора, предопределяющего человеческое четвероногое поведение при синдроме Унера Тана, но что он может включать самоорганизацию, пластичность мозга и перенастройку из множества децентрализованных и локальных взаимодействий между нейрональная, генетическая и экологическая подсистемы.

Ключевые слова: Синдром Унера Тана, четвероногое передвижение человека, интеллект, речь, теория систем, мозжечок, локомоция, равновесие, МРТ, ПЭТ, самоорганизация, факультативная четвероногое передвижение, человек.

ВВЕДЕНИЕ

Этот обзор включает в себя динамический системный анализ четвероногого человека при синдроме Унера Тана (первоначально называвшемся синдромом Унертана ), впервые описанном в 2005 [1, 2] и 2006 [3]. Динамический системный анализ относится к средствам описания того, как одно состояние переходит в другое состояние с течением времени.В этом смысле онтогенез двигательной системы можно рассматривать как динамическую систему [4]. Как правило, системная теория включает (а) генетические и биомеханические ограничения и (б) обучение и созревание. Что касается передвижения, поиск решений в адаптивном ландшафте посредством двигательного обучения при вышеупомянутых ограничениях является неотъемлемой частью подходов к динамическим системам.

В 2008 г. была опубликована подробная история синдрома Унера Тана (иногда обозначаемого аббревиатурой UTS) и его возможной связи с обратной эволюцией [5].Первая семья (Таблица 1 ), обнаруженная в 2005 г., проживала в небольшой деревне недалеко от Искендеруна на юге Турции, а затем в Адане, также на юге Турции, была обнаружена вторая семья (В) с тремя больными особями [6, 7]. ]. Затем большая семья (C) была идентифицирована в небольшой деревне недалеко от Газиантепа на юге Турции [8], а четвертая семья (D) была обнаружена в деревне недалеко от Чанаккале на севере Турции [9]. К этому моменту было обнаружено четырнадцать человек с полными симптомами синдрома, а именно: диагональная походка на четвероногих, нарушение интеллекта и рудиментарная речь без сознательного опыта [2-9].Все пациенты, кроме членов семьи С, были из семей с низким социально-экономическим статусом.

С тех пор, как были обнаружены первые семьи, были обнаружены еще трое больных детей, использующих типичную для синдрома Унера Тана передвижение на четвероногих по диагонали (см. видео 1). Внутрисемейных браков в первых двух случаях не было, а в третьем они были. Двое детей (мальчики в возрасте 4 и 12 лет) были выявлены в семьях (E и F) в Адане и Стамбуле [10]. Оба мальчика начали нормально ходить после ползания в младенчестве; их когнитивные функции были в норме, они имели сознательный опыт, могли говорить и понимать, но не могли ходить в тандеме.Они начали передвигаться на четвероногих в возрасте около трех лет, но только для быстрого передвижения. Это намного позже, чем переход на четвероногое передвижение в более ранних случаях, которое произошло до того, как им исполнился год.

Совсем недавно был обнаружен 12-летний мальчик с симптомами синдрома Унера Тана [11]. Мальчик при рождении казался нормальным, нормально ползал, затем ходил прямо, но с туловищной атаксией. В возрасте 10 лет он начал перенимать факультативную четвероножную походку для быстрого передвижения (см. видео 2).Это первый известный случай позднего детского четвероногого поведения пациента . Он никогда не говорил.

ПРИВЫЧНОЕ КВАДРОПЕДАНИЕ

Первичной характеристикой синдрома является привычное передвижение на четвероногих, которым также была походка наших ранних предков [12-14]. Есть два вида передвижения четвероногих: латеральная последовательность и диагональная последовательность. Первый используется неприматами, а второй в основном приматами, хотя и не исключительно [15-17]. При передвижении на четвероногих по диагонали ступня касается земли, а затем контралатеральная рука и наоборот, тогда как при четвероногом движении с латеральной последовательностью стопа касается земли, а затем ипсилатеральная рука и наоборот [18]. Все люди с синдромом Унера Тана демонстрируют походку с диагональной последовательностью [2-9, 11] при передвижении на четвероногих (см. видео 3).

Все люди в первых четырех семьях (кроме одного мужчины в семье B) могли стоять и оставаться в вертикальном положении до тех пор, пока они не пытались двигаться. Баланс туловища был почти нормальным во время стояния, что означало, что они не падали, если стояли прямо. Их главная трудность заключалась в том, чтобы инициировать необходимое движение, чтобы сделать шаг, и когда они это делали, то тут же теряли равновесие.В последнем случае мальчик мог легко стоять и ходить (правда, с туловищной атаксией), но не мог стоять прямо, поставив ноги вместе, с открытыми или закрытыми глазами (отрицательный Ромберг) [11]. [19]. Это говорит о том, что синдром может быть асимметричным нарушением бокового баланса. В соответствии с этим Грамсберген [20] подчеркивал важность постурального контроля для развития паттернов ходьбы.

Как упоминалось выше, несмотря на трудности с равновесием, все люди, кроме мужчины в семье Б, могли ходить прямо, но с атаксией. При использовании четвероногого передвижения (см. видео 3) все пострадавшие могли ходить и даже бегать с большой легкостью и без дисбаланса. По крайней мере, один человек в каждой семье предпочитал нарушение прямохождения, и эти люди были способны говорить лучше, чем те, кто предпочитал передвижение на четвереньках, хотя недавно обнаруженный 12-летний мальчик не говорит [11].К двуногим пациентам с атаксией также было легче подойти и поговорить с ними, чем с обычными четвероногими. Этот вывод согласуется с психомоторной теорией Тана, которая подчеркивает важность двигательной системы в появлении человеческого разума как выразительной характеристики языка [21].

ТРЕХНОГОЕ ПЕРЕДВИЖЕНИЕ

Первым сообщением о трехножном ходунке на запястье был 36-летний мужчина [22]. В 3-месячном возрасте он перенес инфекцию с высокой температурой (возможно, полиомиелит), во время которой ему сделали внутримышечную инъекцию пенициллина, и с тех пор у него парализована левая нога.Во время развития опорно-двигательного аппарата мальчик ни разу не пытался встать на ноги и отказывался от любых средств, помогающих ему стоять и ходить прямо, хотя отец часто заставлял его пользоваться костылями или инвалидной коляской. Он сказал, что ходьба по ладони на двух руках и одной ноге была для него более удобной, чем прямохождение. Это был умный человек, работавший на американской авиабазе в Адане и живший в маленькой деревне недалеко от Аданы на юге Турции. Внутрисемейного брака между отцом и матерью нет.Его речь была беглой, с богатым словарным запасом, без неврологических и психологических признаков и симптомов. МРТ головного мозга также не выявила каких-либо отклонений.

После этого случая в Бурсе (север Турции) были обнаружены один мужчина и одна женщина. В детстве они оба перенесли болезнь с высокой температурой, а одна нога была парализована после инъекции пенициллина. Они также не пользовались костылями или инвалидными колясками, потому что чувствовали себя вполне комфортно при ходьбе на трех ногах. Их речь была нормальной, МРТ головного мозга была нормальной, а клиническая оценка не выявила каких-либо неврологических или психологических признаков или симптомов, кроме парализованной ноги.Они могли ходить и даже бегать втроем с большой легкостью, по улицам и даже вверх и вниз по лестнице. В отличие от первого случая, они не работали, а клянчили деньги на улицах. Это первый опубликованный отчет об этих трехногих запястных ходунках.

Четвертый трехногий случай (см. видео 4), 48-летний мужчина, был найден живущим в небольшой деревне недалеко от побережья Эгейского моря. Отцовского кровного родства не было. Он переболел полиомиелитом в возрасте трех месяцев и получил внутримышечную инъекцию пенициллина от высокой температуры, после чего его правая нога была парализована.Он не мог ходить прямо и не хотел даже пытаться ходить прямо, предпочитая вместо этого ходить на трех конечностях. Как и в предыдущих случаях, он отверг все меры по коррекции способности ходить, включая физиотерапию. Он был динамичным человеком, ходил и бегал, даже поднимался и спускался по лестнице. Структуры его мозга, включая мозжечок (включая червь), таламус, мозолистое тело, кору головного мозга, желудочки, ствол мозга и базальные ганглии, на МРТ-сканировании казались нормальными (рис. ). Он был ярким человеком с нормальной окружностью головы, мог выучить английский язык и работать туристическим гидом. Это первый опубликованный отчет об этих трехногих наручных ходунках.

Сагиттальные МРТ головного мозга; слева — полушария мозжечка; справа, червь, мозолистое тело, кора головного мозга, ствол мозга четвертого тройничного футляра.

Интересно, что в редких случаях встречаются младенцы, которые предпочитают не стоять прямо или пытаются ходить прямо, возможно, используя костыли или инвалидные коляски, и сопротивляются любой силе родителей, чтобы компенсировать парализованную ногу.Вместо этого они предпочитают плавающую ходьбу на запястьях, и они могут с большой легкостью управлять этим способом передвижения, вероятно, используя наследственные локомоторные схемы, в результате адаптационных механизмов самоорганизации во время инфантильного локомоторного развития (см. ЭВОЛЮЦИЯ КВАДРУПЕДАЛЬНОСТИ, ниже ).

На самом деле, первый случай ходьбы на четвереньках с парализованной ногой (см. видео 5) был описан великим фотографом Эдвердом Мейбриджем (1830-1904), который задокументировал движение с помощью своего зоопраксископа, создав движение, показывая отдельные фотографии в быстром темпе. преемственность.В своей книге «Человеческая фигура в движении» [23] он представил покадровые фотографии мужчин, женщин и детей, идущих и ползающих, в том числе ребенка с парализованной в результате полиомиелита ногой, идущего на четвереньках [ 24] (рис. ). Одну из этих фотографий позже нарисовал Фрэнсис Бэкон (1909–1992): ребенок, обнаженный, на руках и ногах, пробирается по голому пространству. Картина создала напряжение в Англии, и неловкость фигуры противостояла зрителям из-за двусмысленности того, был ли это человек или животное.

Фотографии Мейбриджа, изображающие мальчика, идущего на четвереньках.

ВЕСТИБУЛЯРНАЯ СИСТЕМА

Было обнаружено, что у пациентов с УТС поражаются различные отделы вестибулярной системы. В семьях А и В соответственно тест калорического нистагма Барани указывал на нарушение центральной и периферической вестибулярной системы [8], в то время как в семье С вестибулярная система была нормальной [25]. Это означает, что не было уникального вестибулярного дефекта, связанного с синдромом. В соответствии с этим, эксперименты на крысах показали, что нарушения вестибулярного сигнала могут вызывать резкое замедление паттернов, участвующих в постуральном контроле [20], поэтому генетически обусловленные нарушения периферической или центральной вестибулярной системы могут способствовать ограничению равновесия у некоторых пострадавших людей. Но не все из них.

Два новых случая в Адане и Стамбуле [10] не показали нейропсихологических признаков или симптомов, за исключением их неспособности ходить в тандеме и двустороннего положительного симптома Бабинского. Некоординированных движений не совершали, носо-пальцевая проба в норме, интенционного тремора нет; тогда как боковой баланс во время стояния был идеальным. В самом последнем случае [11] у мальчика наблюдалось легкое косоглазие без нистагма, движения глаз были нормальными. Рефлексы с верхних и нижних конечностей снижены.Симптом Бабинского не может быть выявлен на двусторонней основе. Признаков спастичности не было. Тонус мышц туловища и конечностей в норме.

МРТ И ПЭТ-СКАНИРОВАНИЕ

Магнитно-резонансная томография головного мозга (МРТ) была впервые зарегистрирована для одного пострадавшего в семье А [2, 26], но у контрольной группы в той же семье не проводилось сканирование. Затем для семей A и B были выполнены подробные МРТ и позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) [8]. При МРТ-сканировании семейства А были измерены правая и левая области головного мозга, правая и левая области мозжечка, области червя и мозолистого тела, и из этого обследования выяснилось, что базальные ганглии, таламус, луковица и мост были нормальными, но правая а левые мозговые и мозжечковые, червеобразные области и области мозолистого тела были значительно меньше у пациентов, чем у здоровых контрольных субъектов.Области мозжечка и червя не были связаны с размерами тела (ростом и массой тела), но в других областях были значимые корреляции с размерами тела. Разница в средней площади мозоли между пациентами и здоровыми людьми уменьшалась, когда рост рассматривался как ковариант.

В семье В церебральные и мозжечково-вермические области у пораженных лиц (одного четвероногого мужчины, одной четвероногой женщины и одного двуногого атаксического мужчины) существенно не отличались от таковых у здоровых людей.У пораженных лиц семьи Б имелись нарушения периферической вестибулярной системы, что свидетельствовало о том, что их нарушение равновесия имело иное происхождение (периферический вестибулярный дефект) по сравнению с наблюдаемым в семье А (центральный вестибулярный дефект).

В семье А ПЭТ-сканирование показало значительно более низкую скорость метаболизма глюкозы в правом и левом мозжечке, включая червь мозжечка, у больных людей по сравнению с здоровыми людьми. Области головного мозга, кроме мозжечка, не показали существенных различий между пораженными и здоровыми членами семьи, за исключением легкого снижения метаболической активности коры головного мозга.В семье B ПЭТ-сканирование не показало снижения метаболизма глюкозы в мозжечке, червях, лобной коре, теменной коре, височной коре или затылочной коре пораженных лиц по сравнению с контрольной группой [8].

МРТ головного мозга было невозможно провести в двух новых случаях [10] из-за гиперактивности детей. МРТ головного мозга последнего пациента [11] выявила мозжечково-вермиальную гипоплазию. У него были дополнительные мозжечковые признаки, такие как дисдиахокинезия конечностей, дисметрия, указывание в прошлое, чрезмерный отскок, кинетический тремор, титубация туловища и неспособность выполнять тандемную походку.Эти результаты предполагают, что могут быть подгруппы синдрома Унера Тана или ряд характеристик в отношении его генетики и нервного происхождения [27].

На рис. ( ) показаны МРТ-срезы восьми пациентов. У всех пациентов, кроме пациента 1, была обнаружена мозжечково-вермиальная гипоплазия; У пациента 1, казалось, был нормальный мозжечок с легкой гипоплазией червя. Обратите внимание, что в отличие от других пациентов, у пациента 1 были только периферические вестибулярные нарушения, центральная вестибулярная система была нормальной.

МРТ восьми пациентов. Левая колонка: мозжечок в сагиттальном разрезе; средний столбик: червь в сагиттальном разрезе; правая колонка: мозжечок в коронарном срезе.

На рис. ( ) показаны ПЭТ-сканы нормального отца (A1-A6) и его четвероногого сына (B1-B6). ПЭТ-сканирование показывает, что средние скорости метаболизма глюкозы кажутся нормальными во всех областях мозга отца, тогда как средние скорости метаболизма глюкозы ниже, особенно в мозжечково-вермиальных областях и, в меньшей степени, в коре головного мозга пораженного сын; базальные ганглии и таламус проявляют нормальную метаболическую активность [8].

ПЭТ-сканы нормального отца ( A1-A6 ) и четвероногого сына ( B1-B6 ). A1, B1 : венечный срез через затылочную кору и мозжечок; A2, B2 : сагиттальный срез правого полушария, правого мозжечка; A3, B3 : трансаксиальный срез через скорлупу; A4, B4 : трансаксиальный срез нижней височной коры и мозжечка; A5, B5 : сагиттальный срез левого полушария и левого мозжечка; A6, B6 : трансаксиальный срез таламуса.

ПОЗНАВАТЕЛЬНЫЕ СПОСОБНОСТИ

Интеллект был нарушен у всех пострадавших лиц в первых четырех семьях, большинство из которых не могли ответить ни на один вопрос из краткого теста на психическое состояние [2-6], стандартизированного для необразованных турок. Этот тест направлен на измерение реакции пациента в следующих основных областях: дата и место, немедленное припоминание трех слов, обратный счет, припоминание трех предметов, называние нескольких предметов, повторение предложения, складывание бумаги и рисование часов.Все, кроме одного из пострадавших, набрали ноль баллов по этому тесту. Пациент с двуногой атаксией набрал в тесте 2 балла из 30 [3, 6]. Дети в семье Е были довольно сообразительны, а ребенок в семье Ф был умственно отсталым и не мог говорить, но мог произнести один звук.

Больные семьи А страдали дизартрией, общались между собой на языке, которого соседи не понимали, но понимали простые команды. Члены семьи Б понимали простые предложения и отвечали ограниченным словарным запасом, выраженным несколькими малопонятными словами [6, 7]. Четыре пациента в семье С могли понимать простые команды и выражать желания дизартричной речью, используя всего несколько слов [8], в то время как двое других в той же семье использовали несколько звуков вместо слов. В семье D двое из пострадавших демонстрировали дизартричную речь с ограниченным словарным запасом, а двое использовали только один или два звука для общения с другими [9]. Дети в семье Е могли достаточно хорошо понимать и говорить, в то время как ребенок в семье F мог понимать простые команды, но совсем не говорить.Несмотря на нарушение когнитивных функций, окружность головы у всех пациентов была в пределах нормы (неопубликованные наблюдения).

ОКРУЖАЮЩАЯ СРЕДА

Многие из пострадавших проживали в небольших турецких деревнях вблизи крупных городов, в которых они никогда не бывали. Большинство из них были детьми из кровнородственных семей, у которых редко бывали гости. Семья А была бедной семьей с 19 детьми, пятеро из которых страдали синдромом Унера Тана. Пострадавшие люди жили изолированно дома, за исключением одного мужчины, который часто уходил далеко от дома, но часто терялся. У матери был сахарный диабет, а у отца проблем со здоровьем не было. Родители не пытались лечить больных детей, говоря: «Бог дал их нам». Здоровые сестры помогали больным сестрам.

Семья Б жила в большом городе Адана, но тоже была бедна. У них было трое детей, но родители также не обращались за медицинской помощью, чтобы помочь детям-инвалидам ходить прямо. Пострадали двое детей мужского пола. Один был двуногим атаксиком, а другой перешел на привычное четвероногое передвижение.Он просил денег возле больниц.

Семья С была относительно обеспеченной, но они также жили в маленькой деревне, и в расширенной семье были внутрисемейные браки. Один из родственников в этой семье был врачом и пытался физически лечить больных детей, но безуспешно. Мать шесть лет пыталась заставить дочь ходить прямо, прикрепляя ей к ногам камни. В результате дочь теперь ходит прямо, но у нее атаксия. Она также умственно отсталая, у нее дизартричная речь, и она все еще иногда предпочитает передвигаться на четвероногих. Семья Д тоже была бедной семьей, живущей в маленькой деревне. Из новых случаев двое проживали в городах (Адана и Стамбул) и оба были в семьях с высоким социально-экономическим статусом, но ребенок с поздним началом четвероногого был из бедной семьи.

Эти результаты показывают, что социально-экономические факторы не являются первичными в происхождении ходьбы на всех четырех конечностях, и не было никаких факторов окружающей среды, которые заставляли бы пострадавших людей ходить на четвереньках [28], хотя некоторые авторы предполагают, что окружающая среда имеет сильное влияние. определяющее влияние на четвероногость [29].

ГЕНЕТИКА

Синдром Унера Тана связан с внутрисемейными браками, что предполагает аутосомно-рецессивную передачу. Синдром можно рассматривать как отдельную единицу среди непрогрессирующих аутосомно-рецессивных мозжечковых атаксий, но есть перекрывающиеся симптомы с этими формами атаксии. Например, синдром мозжечковой атаксии Каймана вызывается мутациями в гене ATCAY и связан с туловищной атаксией, гипотонией, задержкой психомоторного развития, дизартрией и гипоплазией мозжечка, сходными с синдромом неравновесия (DES-H) [30]. Эти симптомы присутствуют у 75-100% пациентов с мозжечковой атаксией, что свидетельствует о широком совпадении врожденных непрогрессирующих атаксий с растущим числом различных генов, ответственных за эти нарушения [31].

Гомозиготность наблюдалась у пораженных лиц в семьях C и D и была картирована в области на хромосоме 9p24 [27]. Эта область включает ген рецептора липопротеинов очень низкой плотности (VLDLR), который играет роль в миграции нейробластов в головном мозге. Озчелик и др. .[27] впервые выявили мутации в гене VLDLR у пораженных членов семей C и D. Эти авторы предположили, что мутации в гене VLDLR могут приводить к дефициту VLDLR на ключевой стадии развивающегося мозга, что может препятствовать нормальной миграции нейронов во время формирования церебро-мозжечковых структур, важных для ходьбы, что приводит к четвероногой локомоции вместо обычной двуногой локомоции. Однако эта гипотеза еще не проверена. Несмотря на участие одного и того же гена (VLDLR) в DES-H и синдроме Унера Тана, их фенотипы различаются, особенно в отношении опорно-двигательного аппарата. Это различие может зависеть от степени мутации VLDLR при двух синдромах; то есть полная делеция гена VLDLR в DES-H [32], но бессмысленные мутации в семействах C и D синдрома Унера Тана [27].

Эффекты таких мутаций могут быть сложными, и разные мутации в одном гене могут приводить к разным проявлениям одного и того же фенотипа (аллельная гетерогенность), поэтому разные мутации в гене VLDLR разных семейств могут приводить к одному и тому же фенотипу, что приводит к симптомам синдрома [28].Существует много примеров мутаций в одном гене, приводящих к широкому спектру фенотипов, тесно связанных с типом мутации [33]. Также было заявлено, что « сходных генетических поражений могут иметь совершенно разные фенотипы » [34]. Учитывая это, возможно, что различные мутации в гене VLDLR могут быть ответственны за несколько типов аутосомно-рецессивных мозжечковых атаксий. То есть разные мутации VLDLR могут быть ответственны за различные типы передвижения у пораженных людей, такие как привычное передвижение на четвероногих при синдроме Унера Тана, атаксическое двуногое передвижение у некоторых людей с мозжечково-вермиальной гипоплазией или полное отсутствие передвижения при DES-H.

Мутации в гене VLDLR могут приводить к нарушению двуногой локомоции и повторному возникновению диагональной последовательности четвероногой локомоции, поскольку это обеспечивает наилучшее адаптивное решение двигательной системы для компенсации неспособности поддерживать вертикальное положение во время двуногой локомоции . Но мутации в одном-единственном гене, таком как VLDLR [27], не могут быть единственной причиной возникновения у человека четвероногого, поскольку этот синдром генетически гетерогенен, как и многие другие синдромы.

Двумя ключевыми эволюционными особенностями человека являются увеличенный объем мозга и способность ходить прямо, но мутации в одном гене могут предотвратить полное развитие обоих [35]. Один ген может быть вовлечен в четвероногое движение у членов семейств C и D, но другие гены также могут быть вовлечены в привычное четвероногое движение, и на развитие четвероногого передвижения могут влиять несколько источников. Например, у пораженных лиц семьи А была вовлечена хромосома 17р13, в то время как 17р13 и 9р24 не влияли на семью В, что свидетельствует о генетической гетерогенности синдрома [27].

Юинг и Грин [36] оценили число генов человека в 35 000, что не может быть достаточным для того, чтобы наблюдаемая сложность нервной системы человека была жестко закодирована в геноме [37]. Более того, одних генов недостаточно, чтобы индуцировать различные виды обработки информации в головном мозге, а функции нейронных цепей не предопределены генами [38].

СРАВНЕНИЕ С ДРУГИМИ СИНДРОМАМИ

Синдром Унера Тана имеет некоторые общие симптомы с другими синдромами, такими как синдром неравновесия (DES-H), но есть и фундаментальные отличия.DES-H связан с непрогрессирующей аутосомно-рецессивной гипоплазией мозжечка с тяжелой атаксией туловища, умственной отсталостью и гипотонией. Впервые он был описан Шуригом, Орамом и Боуэном в 1981 г. [39] у небольшого числа гуттеритов Дариуслейта [40]. Затем Glass et al. сообщили о подробном анализе этих случаев. [41], а генетика Boycott et al. [42]. Эти три исследования, наряду с упомянутыми выше статьями о синдроме Унера Тана, были приняты во внимание для сравнения синдрома Унера Тана с DES-H. Основные различия между DES-H, синдромом Каймана и синдромом Унера Тана представлены в таблице .

Таблица 2

Сравнение DES-H, синдром Каймана и синдрома Uner Tan

Конг.Гипотония

CHARALTHERICS DES-H Cayman Cayman Uner Tan Syndrome
Genetics
хромосомы
Гены

9p24
VLDLR

19p13.3
ATCAY

Гетерогенные: 17p13, 9p24
(или нет)
Да Да Нет
Quadrupedalism Нет Нет Да
стволовой атаксии Да Да Да
дизартрия Тяжелый Тяжелый Сильная (не речь в семействах 3/4)
умственная отсталость
Mild to Syrecte Мягкий до Devornound
MRI
Cerebellum
Vermis
CORPUS CALLOSUM
CEREBRAL CORPEX


Гипоплазия
HYPOPLASIA
Нормальный
Гирал Упрощение

Гипоплазия
Гипоплазия
Неизвестный
Гипоплазия

Гипоплазия

Гипоплазия (13/14)
Hypoplasia
Тонкий в 5, Нормальный в 9
Гирал Упрощение
Сканирование Pet Неизвестно Неизвестно Снижение скорости метаболизма глюкозы в мозжечково-вермиальных областях и коре; в норме у одного пациента
Рефлексы
Верхняя конечность
Нижняя

Нормальная
Гиперактивная

Неизвестно
Яркая
или нормальная Гиперактивная
Намерение TremOr Настоящее Настоящее Настоящее Присутствует только в 1 из 4 семей
Nystagmus NYSTAGMUS Настоящее Настоящее Настоящий в 3 из 4 семей
Muscle Power снизился на Уменьшен Увеличение
Babinsky Позитивные (8%) не сообщают положительный (42%)
Базальные ганглии не сообщают Нормальный Нормальный
Гиппокамп Обычный Обычный Обычный
Н. Dentatus Не сообщил Нормальный Нормальный Нормальный
Обудкулярная система Неизвестно Неизвестен Центральный, периферийной или нормальный

Первая разница между двумя синдровыми моментами — это разница в локомоторных функциях. Люди с UTS обычно передвигаются на четвероногих, в то время как пациенты с DES-H, о которых сообщалось до сих пор, этого не делали. Как правило, они учились ходить на двух ногах в возрасте от 3 до 15 лет без посторонней помощи (n = 8/12) или с посторонней помощью (n = 3/12) или вообще не учились ходить (n = 1/12). 41, 42].Другое исследование [43] иранской семьи, восемь из десяти членов которой имели ССГ-Г, показало, что пациенты вообще не могли ходить из-за тяжелой атаксии туловища. Напротив, все люди с синдромом Унера Тана ползали в младенчестве и научились стоять и ходить прямо в атаксической манере (за исключением одного человека, который не мог стоять без посторонней помощи). Все они могли легко путешествовать на всех четырех конечностях.

Генетически оба синдрома гетерогенны [27, 32]. Действительно, существует множество синдромов, проявляющих генетическую гетерогенность, таких как мозжечково-окуло-ренальный (Жубер) синдром [44], наследственная спастическая параплегия [45] и аутосомно-доминантная непрогрессирующая врожденная атаксия [46].Как Ozcelik и др. , опубликованном в 2008 г. [28], аллельная гетерогенность является общим свойством практически всех генетических заболеваний человека.

В речи двух синдромов есть сходство. Люди с синдромом Унера Тана обычно имеют дизартричную (непонятную) речь с очень ограниченным словарным запасом, в то время как у членов иранской семьи с DES-H либо не было речи, либо дизартричная речь с ограниченным словарным запасом.

Врожденная гипотония всегда выявлялась у лиц с ССГ-Г [39, 47], в то время как она не отмечалась у ослабленных членов семей с синдромом Унера Тана, которые имели достаточно сильные руки и ноги, что позволяло эффективно проводить и быстрое четвероногое передвижение.Интенционный тремор присутствовал у лиц с DES-H, но присутствовал только в группе А с синдромом Унера Тана. За исключением одного мужчины в семье B, все люди с синдромом Унера Тана могли стоять и инициировать атаксическую локомоцию.

Нистагм присутствовал в случаях DES-H и у членов семей A и B с синдромом Унера Тана, но отсутствовал в семьях C и D. Были также различия между МРТ-сканами головного мозга людей, пораженных двумя синдромами. В DES-H МРТ-сканирование большинства пострадавших людей было сходным, с тяжелой мозжечково-червевой гипоплазией, особенно в нижних отделах, в дополнение к легкому упрощению извилин в коре головного мозга.В случаях синдрома Унера Тана такого общего сходства МРТ головного мозга не было [8] (см. также рис. ): кора головного мозга у пораженных членов семей В и D казалась нормальной, но имела место легкая атрофия у трех членов семьи А и четырех членов семьи С. Мозжечок, особенно червь мозжечка, казался нормальным на МРТ и ПЭТ-сканах из семьи В [8] (см. также рис. ), но гипопластичен в семьях A, C, D и в самом последнем случае [11].Мозолистое тело было тонким в семье A, но нормальным в семьях B, C и D, а также в случаях DES-H. Таким образом, синдром был непоследовательным в отношении МРТ головного мозга и ПЭТ, в отличие от уникального паттерна для DES-H.

Нормальная МРТ головного мозга не всегда связана с клинической картиной. Например, нормальный мозжечок был обнаружен при МРТ у некоторых детей с ССГ-Г, которые имели туловищную атаксию, гипотонию, позднее передвижение и нарушение когнитивных функций [48]. Базальные ганглии, гиппокамп и зубчатое ядро ​​были нормальными у людей с синдромом Унера Тана.При DES-H гиппокамп в норме, в то время как состояние базальных ганглиев и зубчатого ядра в исследованиях не сообщалось.

Гипоплазия мозжечка, связанная с задержкой психомоторного развития, атаксией и генерализованной мышечной гипотонией, более или менее одинакова при различных аутосомно-рецессивных заболеваниях мозжечка, включая глобальную гипоплазию мозжечка, аплазию червя, синдром Жубера, мальформацию Денди-Уокера, мальформацию Киари , латеральная гипоплазия полушарий мозжечка и DES [49].В отличие от них, синдром Унера Тана представляется отдельным заболеванием с хорошо развитой четвероногой локомоцией, гетерогенными генетическими и вестибулярными дефектами, нормальным ростом и нормальным мышечным тонусом.

ЭВОЛЮЦИЯ ДВОПЕДАЛЬНОСТИ

Участие гена VLDLR в нормальной двуногой походке человека и связанной с ним четвероногой походке может иметь важное значение для эволюции двуногого человека. Ген VLDLR является частью сигнального пути рилина, контролирующего миграцию нейробластов в развивающихся церебро-мозжечковых структурах [50], и есть доказательства того, что сигнальный путь рилина играл ключевую роль в эволюции коры головного мозга стволовых амниот (стволовых рептилий). ) к млекопитающим [51].

От стволовых амниот до видов, не относящихся к млекопитающим, таких как цыплята, черепахи, ящерицы и мыши-катушки, созревание кортикальной пластинки направлено снаружи внутрь под влиянием рилина. Согласно записям окаменелостей, возраст которых превышает 200 миллионов лет, этот образец, все еще обнаруживаемый у современных черепах, в основном сохранился в ходе эволюции [52]. Напротив, у млекопитающих наблюдается обратное развитие корковой пластинки, идущее изнутри наружу и представляющее собой эволюционное приобретение.Существует только одна основная модификация рилин-индуцированного изменения направления эмбрионального развития коры, и это переход от внешнего-внутреннего градиента созревания корковой пластинки у всех видов, не относящихся к млекопитающим, к градиенту внутри-наружу у всех видов. млекопитающих, причем первые почти не изменились на протяжении более 200 миллионов лет, а вторые возникли на неизвестной стадии эволюции коры, вероятно, около 70 миллионов лет назад [53]. Эти результаты подчеркивают важность определения генетического кода гена VLDLR, чтобы помочь понять эволюцию прямохождения человека.Экспрессия в разных генах у генетически идентичных разных людей также может играть роль в этом эволюционном процессе [54].

ЭВОЛЮЦИЯ КВАДРОПЕДАНИЯ

Передвижение на четвероногих с диагональной последовательностью, как полагают, первоначально возникло около 400 миллионов лет назад [55], и поэтому этот древний способ передвижения может быть доступен для глубоко консервативной адаптивной реакции на определенные серьезные нарушения, такие как атаксия или вестибулярные проблемы.Привычное двуногие, одна из самых ранних определяющих черт человека, возникла всего около четырех миллионов лет назад [56] после длительного эволюционного процесса, в течение которого существенная система управления движением на четвероногих по существу сохранилась.

Ванье и его коллеги [57] изучали координацию рук и ног во время ходьбы [57], чтобы определить, может ли эта координация быть результатом (а) внутренней организации центральной нервной системы человека или (б) вызванной движением эпифеномен. Они сообщили, что характеристики координации между руками и ногами могут соответствовать характеристикам системы с двумя связанными осцилляторами, также возникающими при передвижении четвероногих. Таким образом, когда предки человека вставали и начинали ходить прямо на двух ногах, во время этого процесса сохранились наследственные спинномозговые сети для четвероногой походки [57].

Многие основные черты организации опорно-двигательного аппарата сохраняются в ходе эволюционного процесса по всему спектру от низших позвоночных до человека, несмотря на усложнение опорно-двигательного аппарата, адаптированного ко всем способам передвижения, включая полет, ползание, плавание, и ходьба [58].Это может быть связано со случайными колебаниями экспрессии отдельных генов у генетически идентичных, но фенотипически разных индивидуумов [54].

Ввиду очень сложных механизмов управления для сбалансированного прямохождения ходьба на четвереньках фактически намного легче, чем двуногое передвижение, так как общая опорная база тела при стоянии у двуногих ходунков меньше, чем у пальмиградных ходоков на четвереньках [59]. Более того, четвероногое передвижение не требует баланса туловища в сагиттальной и фронтальной плоскостях, в отличие от двуногого передвижения [60, 61].

Четвероногие люди также могут быть связаны с центральными генераторами паттернов (CPG), которые представляют собой врожденно установленные нейронные сети, встроенные в спинной мозг и спонтанно производящие ритмическую локомоторную активность [62], не контролируемые супраспинальными центрами над стволом головного мозга [62]. 63]. Эта спинномозговая двигательная система управления с ее интраспинальными взаимосвязями одинакова у всех четвероногих и человека [64]. Более того, нейронная организация этой моторной схемы сходна у разных классов позвоночных, включая головастиков-амфибий и рыбок данио, которые передвигаются с помощью латеральных волнистых движений [65].Все люди с синдромом Унера Тана используют тот же тип передвижений на четвероногих по диагонали, что и другие приматы, вероятно, потому, что они используют общие механизмы нервного контроля, общие для всех приматов [66].

АДАПТИВНАЯ САМООРГАНИЗАЦИЯ

Драматическим процессом, происходящим при появлении четвероногой локомоции у детей раннего возраста с синдромом Унера Тана, может быть самоорганизация, которая происходит в системах с очень большим количеством взаимосвязанных элементов (таких как гены, нервная система, гормональные системы и опорно-двигательного аппарата).Самоорганизация — это спонтанное формирование структур или функций в системах, состоящих из многих компонентов [67]. Соответственно, появление человека на четвероногих можно рассматривать как поведенческую черту, возникающую в результате самоорганизации в центральной и периферической нервной системе во время младенческого развития, как ответ на ограниченный контроль равновесия. У последнего пациента потребовалось 10 лет, чтобы перепрограммировать его двигательную систему, чтобы создать стиль ходьбы на четвероногих, что предполагает, что любая самоорганизация в нервной системе может занять много времени, чтобы установить новую форму передвижения.

Традиционный взгляд на развитие опорно-двигательного аппарата как на постепенное усиление влияния коры в настоящее время заменяется альтернативным взглядом: теорией динамических систем, в которой динамическая система определяется как любая система, изменяющаяся во времени [68]. Эта теория утверждает, что центральная нервная система не является основным источником поведения; это скорее только одна из многих динамически взаимодействующих подсистем. В этом контексте двигательное поведение возникает в результате динамического взаимодействия многих подсистем, которые самоорганизуются для обеспечения движения и не зависят от предварительного существования инструкций, встроенных в центральную нервную систему [69, 70].

В соответствии с теорией динамических систем ни ранее установленный нейронный код, ни какая-либо другая двигательная программа сами по себе не играют роли в установлении определенного паттерна движения, а, скорее, двигательное поведение является результатом динамического взаимодействия участвующих подсистем, таких как как CPG, синхронность суставов, осанка, баланс, ограничения тела, мышечная сила, разгибательные и сгибательные двигательные системы, процессы восприятия, познание и мотивация. Телен и Ульрих [71] заявили, что « шагание и, в конечном счете, ходьба не являются врожденными или предписанными.Скорее, они самоорганизуются и возникают, отражая совокупность множества подсистем в истории активности младенца в контексте ». Таким образом, причина человеческого четвероногого передвижения не должна ограничиваться каким-то одним фактором. Передвижение на четвероногих у людей скорее следует рассматривать как самоорганизующееся и предпочтительное поведение при ходьбе, как функцию взаимодействия многих подсистем. Иными словами, развитие как динамической системы связано с самоорганизацией и эмерджентностью, то есть системы могут генерировать новизну посредством собственной деятельности.Таким образом, аттрактор, привычное четвероногое движение, мог быть создан в результате самоорганизации как адаптивно-эмерджентное поведение к ограниченному балансу туловища.

Современная неврология перешла от исследований отдельных клеток к сложным нейронным интегративным функциям, в то время как мозг рассматривается как динамическая, самоорганизующаяся система, менее ограниченная предопределенными факторами, чем считалось ранее [72]. Самоорганизация — это « реорганизация, которая изменяет систему адаптивным образом, когда она подвергается новым ограничениям » [72].Принцип адаптивной самоорганизации тесно связан с перестройкой центральной нервной системы (нейронной пластичностью), и то и другое связано с взаимодействием с окружающей средой [73]. Они, в свою очередь, могут быть тесно связаны с эволюцией.

СИНДРОМ УНЕРА ТАНА КАК ФИЛОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ЗАБОЛЕВАНИЕ

С палеоневрологической точки зрения синдром Унера Тана можно рассматривать в рамках филогенетических заболеваний [74], связанных с филогенетической регрессией [75], а они, в свою очередь, могут быть связаны с теорией обратная эволюция человека [2, 3, 6, 7].Согласно Ghika [74], филогенетические заболевания, связанные с филогенетической регрессией, включают весь спектр нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера [76], паркинсонизм, мозжечковые атаксии, заболевания двигательных нейронов (боковой амиотрофический склероз, латеральный склероз, бульбоспинальная амиотрофия Кеннеди), архаичные (примитивные) рефлексы, возникающие в результате утраты лобного торможения на стволе мозга, расстройства быстрого сна, кортико-базальный синдром с появлением старческого хватания и позы обезьяноподобных рук и ног, слабоумие, шизофрения, депрессия, тревога, биполярные расстройства и дегенерации лобно-височной доли.

Гика выдвинул гипотезу [74], что большинство дегенеративных заболеваний головного мозга являются возвратом к приматическому стилю познания и передвижения, с обезьяноподобной походкой и позой, заявив: « повторное появление старого автоматизма дочеловеческой походки или даже четвероногое передвижение, которое находится на самом низком уровне с синдромом Унера Тана ». Автор также подчеркнул, что новая дисциплина палеоневрология позволит нам анализировать клинические синдромы как регрессию функций в обратном направлении к палеоневрологии дочеловеческих приматов: примат, такой как синдром Унера Тана, ходит как четвероногий примат с изогнутыми пальцами во время ходьбы на запястье с соотношением рук и ног человекоподобных обезьян и обладает примитивным языком и умственными способностями .

Обратная эволюция (или регрессия) у людей также относится к микрогенетической теории [77] , которая предполагает, что действия и эффекты имеют предысторию, встроенную в вертикальные нейронные модули, которые развиваются снизу вверх в ходе эволюции. Согласно Брауну [77], Хьюлингс Джексон утверждал, что познание последовательно наслаивалось на более высокие стадии развития; функции ствола мозга представлены на уровне неокортекса, и высвобождение на более низком уровне вызовет регрессию к более примитивному поведению.По-видимому, это происходит при регрессии двуногости к четвероногости у пациентов с синдромом Унера Тана. В этом контексте другое клиническое состояние, синдром беспокойных ног — филогенетическое явление — также было связано с синдромом Унера Тана, подчеркивая общие механизмы обоих синдромов в отношении дофаминергической и разгибательной двигательных систем [78]. Ранее предполагалось, что последняя является основной двигательной системой, которая в первую очередь претерпела серьезные изменения в ходе эволюции человека и появления человека прямоходящего, предполагая, что эволюция разгибательной двигательной системы может играть важную роль в психомоторной эволюции человека [2, 3]. , 6, 7].

ТЕОРИЯ ОБРАТНОЙ ЭВОЛЮЦИИ

Теория обратной эволюции (обратной эволюции) означает повторное приобретение производными популяциями тех же состояний признаков, что и у предковых популяций [79]. Теория обратной эволюции человека при синдроме Унера Тана никоим образом не предназначена для оскорбления или ранения любого человека, демонстрирующего четвероногое передвижение, но представляет собой попытку лучше понять переход от четвероногого к двуногому в ходе эволюции человека.Имеются экспериментальные отчеты, предполагающие, что эта теория может быть правдоподобной и поддающейся проверке [79-83]. В соответствии с этим сообщалось, что ген, связанный с болезнью Крона у человека и удаленный около 50 млн лет назад у приматов, мог возродиться в ходе эволюции человека [84]. В другом исследовании был обнаружен мутантный штамм цыплят с зубами, который раньше наблюдался только у их предков, что позволяет предположить, что современные куры без зубов, вероятно, все еще имеют наследственные гены, которые можно включить обратно [85].У мух мутации в гене Ubx привели к появлению четырехкрылых мух, напоминая об анатомии предков, отсутствовавшей у двукрылых более 200 миллионов лет [86], и это также предполагает, что эволюция в обратном направлении может иметь генетические основы. Эволюция в обратном направлении также была продемонстрирована путем реконструкции гена современной мыши возрастом 530 миллионов лет [87]. Еще одно интересное предположение относительно эволюции в обратном направлении состоит в том, что у некоторых человекообразных обезьян могут быть человеческие предки [88].

Вопреки исследованиям, поддерживающим теорию обратной эволюции, недавно было показано, что воскрешение древних белков ограничивает направление эволюции рецепторов, что поддерживает представление о необратимости эволюции [89].Однако авторы не изучали поведенческие корреляты воскресших древних белков в своих лабораторных условиях.

ЗАКЛЮЧИТЕЛЬНЫЕ ЗАМЕЧАНИЯ

В этой обзорной статье синдром Унера Тана был проанализирован в отношении основных характеристик пациентов с привычным или факультативным четвероногим и нарушением когнитивных функций, включая интеллект, речь и сознательный опыт. Тест Барани на калорический нистагм дал три разных результата: нормальный вестибулярный аппарат и центральный или вестибулярный дефект. МРТ и ПЭТ показали легкое упрощение извилин в коре головного мозга и гипоплазию мозжечка, особенно червя, за исключением одного пациента с внешне нормальным мозгом. Показано, что УТС гетерогенен в отношении генетики, поражения головного мозга, вестибулярных дефектов и окружающей среды, что свидетельствует о многофакторном происхождении синдрома. Синдром Унера Тана был представлен как отдельная форма среди хорошо известных непрогрессирующих атаксий, особенно DES-H, который полностью похож на атаксию Каймана.Интересно, что нейронные паттерны для диагональной локомоции четвероногих людей появились 400 миллионов лет назад как древний способ передвижения, предполагая, что человеческое четвероногое поведение является глубоко законсервированной адаптивной реакцией на нарушения равновесия. В связи с этим было высказано предположение, что синдром Унера Тана можно отнести к филогенетическим заболеваниям, связанным с филогенетической регрессией, которая, в свою очередь, тесно связана с обратной эволюцией. Был сделан вывод, что драматический процесс адаптивной самоорганизации с перестройкой нервной системы может играть роль в появлении привычной четвероногой локомоции в младенчестве или даже значительно позже в детстве.Никакой ранее установленный нейронный код или какая-либо другая двигательная программа сами по себе не могут быть ответственны за раннее или позднее появление у человека четвероногих. С точки зрения теории динамических систем аттрактор, человеческое четвероногое поведение, как адаптивное самоорганизованное двигательное поведение, может быть результатом динамического взаимодействия многих подсистем, таких как центральные генераторы паттернов позвоночника, осанка, равновесие, ограничения тела, мышечная сила, разгибательные мышцы. и сгибательно-двигательные системы, процессы восприятия, познание, мотивация, генетика и ограничения окружающей среды, независимо от предшествующего существования инструкций, встроенных в центральную нервную систему.

Таблица 1

Локомоция, генетика, вестибулярное нарушение, МРТ, речь и минимальный государственный экзамен Результаты теста в UTS У пациентов с первых четырех семей

9018m; нормальное мозолистое тело, легкая атрофия коры
Семьи N QL BL Gene Locus ( мутация тонкое мозолистое тело легкая корковая атрофия Дизартрия; Limited Vocabulary 0-2 / 30
B 3 2 1 1 неизвестен (не 17P) Периферийные Нормальный Disarthric; несколько слов 0/30
C 6 4 2 9p24(ген VLDLR) Нормальный Дизартрия; Несколько слов или мало звуков 0/30
D 4 4 0 9P24 (Ген VLDLR 9P24 (VLDLR Gene) Неизвестен Мосебельновещенная гипоплазия Disathric; несколько слов или несколько звуков 0/30

ВСПОМОГАТЕЛЬНЫЕ/ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Дополнительные материалы доступны на веб-сайте издателя вместе с опубликованной статьей.

БЛАГОДАРНОСТИ

Исследования были частично поддержаны Турецкой академией наук.

Особая благодарность доктору Мелихе Тан и доктору Сибель Карака, которые всегда были со мной во время моих визитов к семьям в деревнях и проводили неврологические обследования, когнитивные тесты и тест Барани на калорический нистагм.

Особая благодарность всем членам семей пострадавших, которые всегда были очень любезны и позволили мне сделать все необходимые обследования для научных исследований.

Спасибо также Турецкому научно-исследовательскому совету и Баскентскому университету за поддержку наших проектов, особенно в проведении генетического анализа, а также президенту Университета Чукурова за предоставление мне всех возможностей для изучения синдрома Унера Тана в качестве старшего научного сотрудника в личное исследовательское пространство.

ЛИТЕРАТУРА

1. Tan U. Unertan sendromu ve insan ruhunun evrimine iliskin yeni bir teori. Бийобанк. 2005;3(15) [Google Scholar]2. Синдром Тана У. Унертана; четвероногость, примитивный язык и тяжелая умственная отсталость; Новая теория эволюции человеческого разума.Нейроквантология. 2005; 4: 250–255. [Google Академия]3. Тан У. Новый синдром четвероногой походки, примитивной речи и тяжелой умственной отсталости как живая модель эволюции человека. Int J Neurosci. 2006; 116: 361–9. [PubMed] [Google Scholar]4. Смит Л.Б., Телен Э. Развитие как динамическая система. Тенденции Cogn Sci. 2003; 7: 343–8. [PubMed] [Google Scholar]5. Тан У. Открытие синдрома Унертана и обратной эволюции: как «Ага!» опыт. Нейроквантология. 2008; 6: 80–3. [Google Академия]6. Тан У. Доказательства «синдрома Унертана» и эволюции человеческого разума.Int J Neurosci. 2006; 116: 763–74. [PubMed] [Google Scholar]7. Тан У. Доказательства «синдрома Унертана» как человеческой модели обратной эволюции. Int J Neurosci. 2006; 116:1539–47. [PubMed] [Google Scholar]8. Тан У., Пенс С., Йилмаз М. и др. «Синдром Унертана» в двух турецких семьях в связи с деволюцией и появлением homo erectus: неврологическое обследование, МРТ и ПЭТ. Int J Neurosci. 2008; 118:313–36. [PubMed] [Google Scholar]9. Синдром Тана У. Унертана: обзор и отчет о четырех новых случаях.Int J Neurosci. 2008; 118: 211–25. [PubMed] [Google Scholar] 10. Тан У, Тан М. Новый вариант синдрома Унертана: бег на четвереньках у двух прямоходящих детей. Int J Neurosci. 2009; 119: 909–18. [PubMed] [Google Scholar] 11. Тан М., Каракас С., Тан У. Новый случай синдрома унэр тан — с четвероногим в позднем детстве. Мов Дис. 2010;25:652. [PubMed] [Google Scholar] 12. De la Croix M. Phylogenie de la locomotion prebipéde de l’homme. Преподобный Патол Comp. 1932; 22:326. [Google Академия] 13. Де ла Круа М.Эволюция локомоций у млекопитающих. J Млекопитающее. 1936; 17: 51–4. [Google Академия] 14. Келли РЕ. Трехногая ходьба на костяшках пальцев: предложение об эволюции человеческого передвижения и рук. Дж Теор Биол. 2001; 213:333–58. [PubMed] [Google Scholar] 15. Прост Дж.Х. Методика анализа походки и походки обезьян. Am J Phys Антропол. 1965; 23: 215–40. [PubMed] [Google Scholar] 16. Парчман А.Дж., Рейли С.М., Бикнявичюс А.Р. Механика всего тела и походка серого короткохвостого опоссума monodelphis domestica: интеграция моделей передвижения полустоячего млекопитающего.J Эксперт Биол. 2003; 206:1379–88. [PubMed] [Google Scholar] 17. Роллинсон Дж., Мартин Р.Д. Сравнительные аспекты передвижения приматов с особым упором на древесных церкопитеков. Symp Zool Soc (Лондон) 1981; 48: 377–427. [Google Академия] 18. Шапиро Л.Дж., Райчиен Д.А. Боковая последовательность ходьбы у младенцев papio cynocephalus: значение для эволюции диагональной последовательности ходьбы у приматов. Am J Phys Антропол. 2005; 126: 205–13. [PubMed] [Google Scholar] 19. Сасаки О., Асава С., Катсуно С., Усами С., Тагучи К.Начало ходьбы при двусторонней вестибулярной недостаточности. Гортань Аурис Насус. 2001; 28: 295–99. [PubMed] [Google Scholar] 21. Тан У. Психомоторная теория: триада разум-мозг-тело в норме и болезни. В: Sarbadhikari SH, редактор. Депрессия и деменция: прогресс в исследованиях мозга, клиническое применение. Hauppauge, Нью-Йорк: Nova Science Publishers, Inc.; 2005. С. 21–53. [Google Академия] 22. Тан У. Ходок на запястье без «синдрома Унертана»: теория возможных механизмов перехода человека к атавистическим моделям ходьбы.Int J Neurosci. 2007; 117: 147–56. [PubMed] [Google Scholar] 23. Мейбридж Э. Человеческая фигура в движении. Лондон: Чепмен и Холл, ООО; 1901. [Google Scholar] 25. Тан У., Карака С., Тан М., Багчи Н.К., Озкур А., Пенс С. Синдром Унертана: серия случаев, демонстрирующих деволюцию человека. Int J Neurosci. 2008; 118:1–25. [PubMed] [Google Scholar] 26. Туркмен С., Демирхан О., Хоффманн К. и др. Гипоплазия мозжечка и передвижение на четвероногих у людей как рецессивный признак, отображаемый на хромосоме 17p. Дж. Мед Жене.2006; 43: 461–64. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]27. Озчелик Т., Акарсу Н., Уз Э. и др. Мутации в рецепторе липопротеинов очень низкой плотности VLDLR вызывают гипоплазию мозжечка и передвижение на четвероногих у людей. Proc Natl Acad Sci USA. 2008; 105:4232–6. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]28. Озчелик Т., Акарсу Н., Уз Э. и др. Генетическая гетерогенность гипоплазии мозжечка с четвероногим передвижением. Proc Natl Acad Sci USA. 2008;105:E32–E33. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]31.Машке М., Олерт Г., Се Т.Д. и соавт. Профиль клинических признаков спиноцеребеллярной атаксии 1-8 типов предсказывает генетически определенные подтипы. Мов Дис. 2005; 20:1405–12. [PubMed] [Google Scholar] 32. Бойкот К.М., Боннеманн С., Герц Дж. и др. Мутации в VLDLR как причина аутосомно-рецессивной мозжечковой атаксии с умственной отсталостью (синдром неравновесия) J Child Neurol. 2009; 24:1310–5. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]33. Като М., Добинс В.Б. Лиссэнцефалия и молекулярная основа миграции нейронов.Хум Мол Жене. 2003; 12: Р89–Р96. [PubMed] [Google Scholar] 34. Прасун П., Прадхан М., Агарвал С. Один ген, много фенотипов. J Постград Мед. 2007; 53: 257–61. [PubMed] [Google Scholar] 35. Гарбер КБ. Уголок редактора: этот месяц в генетике; Рецептор VLDLR стоит высоко. Am J Hum Genet. 2008;82:807. [Google Академия] 36. Юинг Б., Грин П. Анализ экспрессированных тегов последовательности указывает на 35 000 генов. Нат Жене. 2000; 25: 232–4. [PubMed] [Google Scholar] 37. Борнхольдт С., Рол Т. Самоорганизующиеся критические нейронные сети.Phys Rev E Stat Nonlin Soft Matter Phys. 2003;67(6Пт 2):066118. [PubMed] [Google Scholar] 39. Шуриг В., Орам А.В., Боуэн П. Непрогрессирующее мозжечковое расстройство с умственной отсталостью и аутосомно-рецессивным наследованием у гуттеритов. Am J Med Genet. 1981; 8: 43–53. [PubMed] [Google Scholar]40. Хостетлер Дж. История и актуальность гуттеритов для генетических исследований. Am J Med Genet. 1985; 22: 453–62. [PubMed] [Google Scholar]41. Гласс Х.К., Бойкот К.М., Адамс С. и др. Аутосомно-рецессивная гипоплазия мозжечка у гуттеритов.Dev Med Child Neurol. 2005; 47: 691–95. [PubMed] [Google Scholar]42. Бойкот К.М., Флавель С., Бюро А и др. Гомозиготная делеция гена рецептора липопротеинов очень низкой плотности вызывает аутосомно-рецессивную гипоплазию мозжечка с упрощением извилин головного мозга. Am J Hum Genet. 2005; 77: 477–83. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]43. Мохеб Л.А., Цшах А., Гаршасби М. и соавт. Идентификация нонсенс-мутации в гене рецептора липопротеинов очень низкой плотности (VLDLR) в иранской семье с синдромом неравновесия.Eur J Hum Genet. 2008;16:270–3. [PubMed] [Google Scholar]44. Валенте Э.М., Сальпиетро Д.К., Бранкати Ф. и др. Описание, номенклатура и картирование нового мозжечково-почечного синдрома с пороком развития коренных зубов. Am J Hum Genet. 2003; 73: 663–70. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]45. Fink JK, Hedera P. Наследственная спастическая параплегия: генетическая гетерогенность и корреляция генотип-фенотип. Семин Нейрол. 1999;19:301–9. [PubMed] [Google Scholar]46. Jen JC, Lee H, Cha YH, Nelson SF, Baloh RW.Генетическая гетерогенность аутосомно-доминантной непрогрессирующей врожденной атаксии. Неврология. 2006; 67: 1704–6. [PubMed] [Google Scholar]47. Паллистер П., Опиц Дж. Синдром неравновесия у гуттеритов Монтаны. Am J Med Genet. 1986; 22: 567–9. [PubMed] [Google Scholar]48. Steinlin M, Zangger B, Boltshauser E. Непрогрессирующая врожденная атаксия с гипоплазией мозжечка или без нее: обзор 34 субъектов. Dev Med Child Neurol. 1998;40:148–54. [PubMed] [Google Scholar]49. Сарнат ХБ. Молекулярно-генетическая классификация пороков развития центральной нервной системы.J Чайлд Нейрол. 2000;15:675–87. [PubMed] [Google Scholar]50. Stockinger W, Brandes C, Fasching D, et al. Рецептор рилина ApoER2 рекрутирует JNK-взаимодействующие белки-1 и -2. Дж. Биол. Хим. 2000; 275:25625–32. [PubMed] [Google Scholar]51. Бар I, Ламбер де Рувруа С, Гоффне А.М. Эволюция коры разработка. Гипотеза, основанная на роли передачи сигналов рилина. путь. Тренды Нейроси. 2000; 23: 633–8. [PubMed] [Google Scholar]52. Кренц Дж. Г., Нейлор Г. Дж. П., Шаффер Х. Б., Янзен Ф. Дж. Молекулярная филогенетика и эволюция черепах.Мол Филогенет Эвол. 2005; 37: 178–91. [PubMed] [Google Scholar]53. Тиссир Ф., де Рувруа К.Л., Гоффне А.М. Роль рилина в развитии и эволюции коры головного мозга. Braz J Med Biol Res. 2002; 35: 1473–84. [PubMed] [Google Scholar]55. Рейли С.М., МакЭлрой Э.Дж., Одум Р.А., Хорняк В.А. Туатары и саламандры показывают, что механика ходьбы и бега является древними особенностями передвижения четвероногих. Proc R Soc B. 2006; 273:1563–8. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]56. Поттс Р. Экологическая гипотеза эволюции гоминина.Годб Физ Антропол. 1998; 41: 93–136. [PubMed] [Google Scholar]57. Wannier T, Bastiaanse C, Colombo G, Dietz V. Координация рук и ног у людей во время ходьбы, ползания и плавания. Опыт Мозг Res. 2001; 141: 375–9. [PubMed] [Google Scholar]58. Фальгайрол М., де Сез М., Жювен Л., Морин Д., Казалетс М.Р. Функционирование координированной сети в спинном мозге: эволюционная перспектива. J Physiol (Париж) 2006; 100: 304–16. [PubMed] [Google Scholar]59. Лакванити Ф., Грассо Р., Заго М. Моторные паттерны при ходьбе.Новости физиол. 1999; 14: 168–74. [PubMed] [Google Scholar] 60. Торстенссон А., Карлсон Х., Зомлефер Р., Нильссон Дж. Активность поясничных мышц спины в связи с движениями туловища во время передвижения у человека. Acta Physiol Scand. 1982; 116: 13–20. [PubMed] [Google Scholar]61. Торстенссон А., Нильссон Дж., Карлсон Х., Зомлефер М.Р. Движения туловища при передвижении человека. Acta Physiol Scand. 1984; 121:9–22. [PubMed] [Google Scholar]63. Хиберт А., Джонкхир Э., Лохсунторн П., Махаджан В., Мусувати С., Стефанович М. Визуализация стационарной спинальной волны, выявляющей CPG.Stud Health Technol Inform. 2006; 119: 198–200. [PubMed] [Google Scholar]64. Дитц В. Используют ли двуногие люди координацию на четвероногих? Тренды Нейроси. 2002; 25: 462–7. [PubMed] [Google Scholar]66. Шапиро Л.Дж., Юнгерс В.Л. Электромиография мышц спины при четвероногой и двуногой ходьбе у приматов. Am J Phys Антропол. 1994; 93: 491–504. [PubMed] [Google Scholar]67. Хакен Х. Самоорганизация. Академия. 2008;3:1401. [Google Академия] 68. Хериза КБ. Последствия динамического системного подхода к пониманию пинкового поведения младенцев. физ. тер. 1991; 71: 222–35. [PubMed] [Google Scholar]69. Thelen E, Kelso JAS, Fogel A. Самоорганизующиеся системы и моторное развитие младенцев. Dev Rev. 1987; 7:39–65. [Google Академия]70. Камм К., Телен Э., Дженсен Дж.Л. Динамический системный подход к моторному развитию. физ. тер. 1991; 71: 763–75. [PubMed] [Google Scholar]71. Телен Э., Ульрих Б.Д. Скрытые навыки: анализ динамических систем степпинга на беговой дорожке в течение первого года. Monogr Soc Res Child Dev. 1991; 56:1–98. [PubMed] [Google Scholar]72. Чиккетти Д., Кертис Дж.Развивающийся мозг и нейронная пластичность: последствия для нормальности, психопатологии и устойчивости. В: Cicchetti D, Cohen DJ, редакторы. Психопатология развития: нейробиология развития. Хобокен, Нью-Джерси: John Wiley & Sons, Inc.; 2006. С. 1–67. [Google Академия] 74. Гика Дж. Палеоневрология: нейродегенеративные заболевания — это возрастные заболевания определенных областей мозга, недавно разработанные homo sapiens. Мед Гипотезы. 2008; 71: 788–801. [PubMed] [Google Scholar]75. Бейли КГ. Концепция филогенетической регрессии.J Am Acad Psychoanal. 1978; 6: 5–35. [PubMed] [Google Scholar]76. Рапопорт С.И. Гипотеза: Болезнь Альцгеймера — филогенетическое заболевание. Мед Гипотезы. 1989; 29: 147–150. [PubMed] [Google Scholar]77. Браун Дж. В. Жизнь разума. Хиллсдейл, Нью-Джерси, Хоув и Лондон: Lawrence Erlbaum Associates; 1998. [Google Scholar]78. Акпинар С. При синдроме беспокойных ног нервные субстраты сенсомоторных симптомов также обычно участвуют в вертикальном стоянии и ходьбе на двух ногах. Мед Гипотезы.2009; 73: 169–76. [PubMed] [Google Scholar]79. Теотонио Х., Роуз М.Р. Перспектива: обратная эволюция. Международная организация по развитию. 2001; 55: 653–60. [PubMed] [Google Scholar]81. Теотонио Х., Роуз М.Р. Изменение обратимости эволюции. Природа. 2000;408:463–66. [PubMed] [Google Scholar]82. Теотонио Х., Роуз М.Р. Обратная эволюция приспособленности Drosophila melanogaster. Дж. Эвол Биол. 2002; 15: 608–17. [Google Академия]83. Портер М.Л., Крэндалл К.А. Заблудшие по пути: значение эволюции в обратном направлении. Тенденции Экол Эвол.2003; 18: 541–7. [Google Академия]85. Харрис М.П., ​​Хассо С.М., Фергюсон М.В., Фэллон Дж.Ф. Развитие зубов первого поколения архозавров у куриного мутанта. Карр Биол. 2006; 21: 371–7. [PubMed] [Google Scholar]86. Льюис ЭБ. Генный комплекс, контролирующий сегментацию у дрозофилы. Природа. 1978; 276: 565–70. [PubMed] [Google Scholar]87. Тврдик П, Капеччи М.Р. Реверсия субфункционализации гена Hox1 у мышей. Ячейка Дев. 2006; 11: 239–50. [PubMed] [Google Scholar]89. Бриджэм Дж.Т., Ортлунд Э.А., Торнтон Дж.В.Эпистатический храповик ограничивает направление эволюции глюкокортикоидных рецепторов. Природа. 2009; 461: 515–9. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

История, клинические оценки, генетика и динамика четвероногого человека

Open Neurol J. 2010; 4: 78–89.

Кафедра физиологии, Университет Чукурова, Медицинский факультет, 01330 Адана, Турция

* Адресная переписка с этим автором на кафедре физиологии, Университет Чукурова, Медицинский факультет, 01330 Адана, Турция; Тел: +90 322 3386084/3805; Факс: +90 322 3386070; Электронная почта: moc. [email protected]

Получено 3 апреля 2010 г .; Пересмотрено 14 июня 2010 г.; Принято 15 июня 2010 г.

Copyright © Uner Tan; Лицензиат Bentham Open . Это статья с открытым доступом, лицензированная в соответствии с условиями некоммерческой лицензии Creative Commons Attribution (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/3.0/), которая разрешает неограниченную некоммерческую использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии надлежащего цитирования работы. Эта статья цитируется другими статьями в PMC.
Дополнительные материалы

Дополнительные материалы доступны на веб-сайте издателя вместе с опубликованной статьей.

. GUID: E9F33C26-45FE-4FA8-A155-11ACEBCCB9F0. рудиментарная речь. Первая семья была обнаружена в небольшой деревне недалеко от Искендеруна, а позже семьи были обнаружены в Адане и двух других небольших деревнях недалеко от Газиантепа и Чанаккале. У всех больных нарушено динамическое равновесие при прямохождении, они привычно предпочитали ходьбу на всех четырех конечностях. МРТ показала нижнюю мозжечковую гипоплазию со слегка упрощенными извилинами головного мозга в трех семьях, но в четвертой оказалась нормальной. ПЭТ-сканирование показало снижение активности метаболизма глюкозы в мозжечке, червях и, в меньшей степени, в коре головного мозга, за исключением одного пациента, у которого МРТ-сканирование также оказалось нормальным. Все четыре семьи имели кровнородственные браки в своих родословных, что предполагает аутосомно-рецессивную передачу. Синдром был генетически гетерогенным.С момента первоначальных открытий было обнаружено больше случаев, и они демонстрируют факультативное четвероногое передвижение, а в одном случае — начало в позднем детстве. Было высказано предположение, что человеческое четвероногое поведение может быть, по крайней мере, фенотипическим примером обратной эволюции. С точки зрения теории динамических систем был сделан вывод, что не может быть единого фактора, предопределяющего человеческое четвероногое поведение при синдроме Унера Тана, но что он может включать самоорганизацию, пластичность мозга и перенастройку из множества децентрализованных и локальных взаимодействий между нейрональная, генетическая и экологическая подсистемы.

Ключевые слова: Синдром Унера Тана, четвероногое передвижение человека, интеллект, речь, теория систем, мозжечок, локомоция, равновесие, МРТ, ПЭТ, самоорганизация, факультативная четвероногое передвижение, человек.

ВВЕДЕНИЕ

Этот обзор включает в себя динамический системный анализ четвероногого человека при синдроме Унера Тана (первоначально называвшемся синдромом Унертана ), впервые описанном в 2005 [1, 2] и 2006 [3]. Динамический системный анализ относится к средствам описания того, как одно состояние переходит в другое состояние с течением времени.В этом смысле онтогенез двигательной системы можно рассматривать как динамическую систему [4]. Как правило, системная теория включает (а) генетические и биомеханические ограничения и (б) обучение и созревание. Что касается передвижения, поиск решений в адаптивном ландшафте посредством двигательного обучения при вышеупомянутых ограничениях является неотъемлемой частью подходов к динамическим системам.

В 2008 г. была опубликована подробная история синдрома Унера Тана (иногда обозначаемого аббревиатурой UTS) и его возможной связи с обратной эволюцией [5].Первая семья (Таблица 1 ), обнаруженная в 2005 г., проживала в небольшой деревне недалеко от Искендеруна на юге Турции, а затем в Адане, также на юге Турции, была обнаружена вторая семья (В) с тремя больными особями [6, 7]. ]. Затем большая семья (C) была идентифицирована в небольшой деревне недалеко от Газиантепа на юге Турции [8], а четвертая семья (D) была обнаружена в деревне недалеко от Чанаккале на севере Турции [9]. К этому моменту было обнаружено четырнадцать человек с полными симптомами синдрома, а именно: диагональная походка на четвероногих, нарушение интеллекта и рудиментарная речь без сознательного опыта [2-9].Все пациенты, кроме членов семьи С, были из семей с низким социально-экономическим статусом.

С тех пор, как были обнаружены первые семьи, были обнаружены еще трое больных детей, использующих типичную для синдрома Унера Тана передвижение на четвероногих по диагонали (см. видео 1). Внутрисемейных браков в первых двух случаях не было, а в третьем они были. Двое детей (мальчики в возрасте 4 и 12 лет) были выявлены в семьях (E и F) в Адане и Стамбуле [10]. Оба мальчика начали нормально ходить после ползания в младенчестве; их когнитивные функции были в норме, они имели сознательный опыт, могли говорить и понимать, но не могли ходить в тандеме.Они начали передвигаться на четвероногих в возрасте около трех лет, но только для быстрого передвижения. Это намного позже, чем переход на четвероногое передвижение в более ранних случаях, которое произошло до того, как им исполнился год.

Совсем недавно был обнаружен 12-летний мальчик с симптомами синдрома Унера Тана [11]. Мальчик при рождении казался нормальным, нормально ползал, затем ходил прямо, но с туловищной атаксией. В возрасте 10 лет он начал перенимать факультативную четвероножную походку для быстрого передвижения (см. видео 2).Это первый известный случай позднего детского четвероногого поведения пациента . Он никогда не говорил.

ПРИВЫЧНОЕ КВАДРОПЕДАНИЕ

Первичной характеристикой синдрома является привычное передвижение на четвероногих, которым также была походка наших ранних предков [12-14]. Есть два вида передвижения четвероногих: латеральная последовательность и диагональная последовательность. Первый используется неприматами, а второй в основном приматами, хотя и не исключительно [15-17]. При передвижении на четвероногих по диагонали ступня касается земли, а затем контралатеральная рука и наоборот, тогда как при четвероногом движении с латеральной последовательностью стопа касается земли, а затем ипсилатеральная рука и наоборот [18].Все люди с синдромом Унера Тана демонстрируют походку с диагональной последовательностью [2-9, 11] при передвижении на четвероногих (см. видео 3).

Все люди в первых четырех семьях (кроме одного мужчины в семье B) могли стоять и оставаться в вертикальном положении до тех пор, пока они не пытались двигаться. Баланс туловища был почти нормальным во время стояния, что означало, что они не падали, если стояли прямо. Их главная трудность заключалась в том, чтобы инициировать необходимое движение, чтобы сделать шаг, и когда они это делали, то тут же теряли равновесие.В последнем случае мальчик мог легко стоять и ходить (правда, с туловищной атаксией), но не мог стоять прямо, поставив ноги вместе, с открытыми или закрытыми глазами (отрицательный Ромберг) [11]. [19]. Это говорит о том, что синдром может быть асимметричным нарушением бокового баланса. В соответствии с этим Грамсберген [20] подчеркивал важность постурального контроля для развития паттернов ходьбы.

Как упоминалось выше, несмотря на трудности с равновесием, все люди, кроме мужчины в семье Б, могли ходить прямо, но с атаксией. При использовании четвероногого передвижения (см. видео 3) все пострадавшие могли ходить и даже бегать с большой легкостью и без дисбаланса. По крайней мере, один человек в каждой семье предпочитал нарушение прямохождения, и эти люди были способны говорить лучше, чем те, кто предпочитал передвижение на четвереньках, хотя недавно обнаруженный 12-летний мальчик не говорит [11]. К двуногим пациентам с атаксией также было легче подойти и поговорить с ними, чем с обычными четвероногими. Этот вывод согласуется с психомоторной теорией Тана, которая подчеркивает важность двигательной системы в появлении человеческого разума как выразительной характеристики языка [21].

ТРЕХНОГОЕ ПЕРЕДВИЖЕНИЕ

Первым сообщением о трехножном ходунке на запястье был 36-летний мужчина [22]. В 3-месячном возрасте он перенес инфекцию с высокой температурой (возможно, полиомиелит), во время которой ему сделали внутримышечную инъекцию пенициллина, и с тех пор у него парализована левая нога.Во время развития опорно-двигательного аппарата мальчик ни разу не пытался встать на ноги и отказывался от любых средств, помогающих ему стоять и ходить прямо, хотя отец часто заставлял его пользоваться костылями или инвалидной коляской. Он сказал, что ходьба по ладони на двух руках и одной ноге была для него более удобной, чем прямохождение. Это был умный человек, работавший на американской авиабазе в Адане и живший в маленькой деревне недалеко от Аданы на юге Турции. Внутрисемейного брака между отцом и матерью нет.Его речь была беглой, с богатым словарным запасом, без неврологических и психологических признаков и симптомов. МРТ головного мозга также не выявила каких-либо отклонений.

После этого случая в Бурсе (север Турции) были обнаружены один мужчина и одна женщина. В детстве они оба перенесли болезнь с высокой температурой, а одна нога была парализована после инъекции пенициллина. Они также не пользовались костылями или инвалидными колясками, потому что чувствовали себя вполне комфортно при ходьбе на трех ногах. Их речь была нормальной, МРТ головного мозга была нормальной, а клиническая оценка не выявила каких-либо неврологических или психологических признаков или симптомов, кроме парализованной ноги.Они могли ходить и даже бегать втроем с большой легкостью, по улицам и даже вверх и вниз по лестнице. В отличие от первого случая, они не работали, а клянчили деньги на улицах. Это первый опубликованный отчет об этих трехногих запястных ходунках.

Четвертый трехногий случай (см. видео 4), 48-летний мужчина, был найден живущим в небольшой деревне недалеко от побережья Эгейского моря. Отцовского кровного родства не было. Он переболел полиомиелитом в возрасте трех месяцев и получил внутримышечную инъекцию пенициллина от высокой температуры, после чего его правая нога была парализована.Он не мог ходить прямо и не хотел даже пытаться ходить прямо, предпочитая вместо этого ходить на трех конечностях. Как и в предыдущих случаях, он отверг все меры по коррекции способности ходить, включая физиотерапию. Он был динамичным человеком, ходил и бегал, даже поднимался и спускался по лестнице. Структуры его мозга, включая мозжечок (включая червь), таламус, мозолистое тело, кору головного мозга, желудочки, ствол мозга и базальные ганглии, на МРТ-сканировании казались нормальными (рис. ). Он был ярким человеком с нормальной окружностью головы, мог выучить английский язык и работать туристическим гидом. Это первый опубликованный отчет об этих трехногих наручных ходунках.

Сагиттальные МРТ головного мозга; слева — полушария мозжечка; справа, червь, мозолистое тело, кора головного мозга, ствол мозга четвертого тройничного футляра.

Интересно, что в редких случаях встречаются младенцы, которые предпочитают не стоять прямо или пытаются ходить прямо, возможно, используя костыли или инвалидные коляски, и сопротивляются любой силе родителей, чтобы компенсировать парализованную ногу.Вместо этого они предпочитают плавающую ходьбу на запястьях, и они могут с большой легкостью управлять этим способом передвижения, вероятно, используя наследственные локомоторные схемы, в результате адаптационных механизмов самоорганизации во время инфантильного локомоторного развития (см. ЭВОЛЮЦИЯ КВАДРУПЕДАЛЬНОСТИ, ниже ).

На самом деле, первый случай ходьбы на четвереньках с парализованной ногой (см. видео 5) был описан великим фотографом Эдвердом Мейбриджем (1830-1904), который задокументировал движение с помощью своего зоопраксископа, создав движение, показывая отдельные фотографии в быстром темпе. преемственность.В своей книге «Человеческая фигура в движении» [23] он представил покадровые фотографии мужчин, женщин и детей, идущих и ползающих, в том числе ребенка с парализованной в результате полиомиелита ногой, идущего на четвереньках [ 24] (рис. ). Одну из этих фотографий позже нарисовал Фрэнсис Бэкон (1909–1992): ребенок, обнаженный, на руках и ногах, пробирается по голому пространству. Картина создала напряжение в Англии, и неловкость фигуры противостояла зрителям из-за двусмысленности того, был ли это человек или животное.

Фотографии Мейбриджа, изображающие мальчика, идущего на четвереньках.

ВЕСТИБУЛЯРНАЯ СИСТЕМА

Было обнаружено, что у пациентов с УТС поражаются различные отделы вестибулярной системы. В семьях А и В соответственно тест калорического нистагма Барани указывал на нарушение центральной и периферической вестибулярной системы [8], в то время как в семье С вестибулярная система была нормальной [25]. Это означает, что не было уникального вестибулярного дефекта, связанного с синдромом. В соответствии с этим, эксперименты на крысах показали, что нарушения вестибулярного сигнала могут вызывать резкое замедление паттернов, участвующих в постуральном контроле [20], поэтому генетически обусловленные нарушения периферической или центральной вестибулярной системы могут способствовать ограничению равновесия у некоторых пострадавших людей. Но не все из них.

Два новых случая в Адане и Стамбуле [10] не показали нейропсихологических признаков или симптомов, за исключением их неспособности ходить в тандеме и двустороннего положительного симптома Бабинского. Некоординированных движений не совершали, носо-пальцевая проба в норме, интенционного тремора нет; тогда как боковой баланс во время стояния был идеальным. В самом последнем случае [11] у мальчика наблюдалось легкое косоглазие без нистагма, движения глаз были нормальными. Рефлексы с верхних и нижних конечностей снижены.Симптом Бабинского не может быть выявлен на двусторонней основе. Признаков спастичности не было. Тонус мышц туловища и конечностей в норме.

МРТ И ПЭТ-СКАНИРОВАНИЕ

Магнитно-резонансная томография головного мозга (МРТ) была впервые зарегистрирована для одного пострадавшего в семье А [2, 26], но у контрольной группы в той же семье не проводилось сканирование. Затем для семей A и B были выполнены подробные МРТ и позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) [8]. При МРТ-сканировании семейства А были измерены правая и левая области головного мозга, правая и левая области мозжечка, области червя и мозолистого тела, и из этого обследования выяснилось, что базальные ганглии, таламус, луковица и мост были нормальными, но правая а левые мозговые и мозжечковые, червеобразные области и области мозолистого тела были значительно меньше у пациентов, чем у здоровых контрольных субъектов.Области мозжечка и червя не были связаны с размерами тела (ростом и массой тела), но в других областях были значимые корреляции с размерами тела. Разница в средней площади мозоли между пациентами и здоровыми людьми уменьшалась, когда рост рассматривался как ковариант.

В семье В церебральные и мозжечково-вермические области у пораженных лиц (одного четвероногого мужчины, одной четвероногой женщины и одного двуногого атаксического мужчины) существенно не отличались от таковых у здоровых людей.У пораженных лиц семьи Б имелись нарушения периферической вестибулярной системы, что свидетельствовало о том, что их нарушение равновесия имело иное происхождение (периферический вестибулярный дефект) по сравнению с наблюдаемым в семье А (центральный вестибулярный дефект).

В семье А ПЭТ-сканирование показало значительно более низкую скорость метаболизма глюкозы в правом и левом мозжечке, включая червь мозжечка, у больных людей по сравнению с здоровыми людьми. Области головного мозга, кроме мозжечка, не показали существенных различий между пораженными и здоровыми членами семьи, за исключением легкого снижения метаболической активности коры головного мозга.В семье B ПЭТ-сканирование не показало снижения метаболизма глюкозы в мозжечке, червях, лобной коре, теменной коре, височной коре или затылочной коре пораженных лиц по сравнению с контрольной группой [8].

МРТ головного мозга было невозможно провести в двух новых случаях [10] из-за гиперактивности детей. МРТ головного мозга последнего пациента [11] выявила мозжечково-вермиальную гипоплазию. У него были дополнительные мозжечковые признаки, такие как дисдиахокинезия конечностей, дисметрия, указывание в прошлое, чрезмерный отскок, кинетический тремор, титубация туловища и неспособность выполнять тандемную походку.Эти результаты предполагают, что могут быть подгруппы синдрома Унера Тана или ряд характеристик в отношении его генетики и нервного происхождения [27].

На рис. ( ) показаны МРТ-срезы восьми пациентов. У всех пациентов, кроме пациента 1, была обнаружена мозжечково-вермиальная гипоплазия; У пациента 1, казалось, был нормальный мозжечок с легкой гипоплазией червя. Обратите внимание, что в отличие от других пациентов, у пациента 1 были только периферические вестибулярные нарушения, центральная вестибулярная система была нормальной.

МРТ восьми пациентов. Левая колонка: мозжечок в сагиттальном разрезе; средний столбик: червь в сагиттальном разрезе; правая колонка: мозжечок в коронарном срезе.

На рис. ( ) показаны ПЭТ-сканы нормального отца (A1-A6) и его четвероногого сына (B1-B6). ПЭТ-сканирование показывает, что средние скорости метаболизма глюкозы кажутся нормальными во всех областях мозга отца, тогда как средние скорости метаболизма глюкозы ниже, особенно в мозжечково-вермиальных областях и, в меньшей степени, в коре головного мозга пораженного сын; базальные ганглии и таламус проявляют нормальную метаболическую активность [8].

ПЭТ-сканы нормального отца ( A1-A6 ) и четвероногого сына ( B1-B6 ). A1, B1 : венечный срез через затылочную кору и мозжечок; A2, B2 : сагиттальный срез правого полушария, правого мозжечка; A3, B3 : трансаксиальный срез через скорлупу; A4, B4 : трансаксиальный срез нижней височной коры и мозжечка; A5, B5 : сагиттальный срез левого полушария и левого мозжечка; A6, B6 : трансаксиальный срез таламуса.

ПОЗНАВАТЕЛЬНЫЕ СПОСОБНОСТИ

Интеллект был нарушен у всех пострадавших лиц в первых четырех семьях, большинство из которых не могли ответить ни на один вопрос из краткого теста на психическое состояние [2-6], стандартизированного для необразованных турок. Этот тест направлен на измерение реакции пациента в следующих основных областях: дата и место, немедленное припоминание трех слов, обратный счет, припоминание трех предметов, называние нескольких предметов, повторение предложения, складывание бумаги и рисование часов.Все, кроме одного из пострадавших, набрали ноль баллов по этому тесту. Пациент с двуногой атаксией набрал в тесте 2 балла из 30 [3, 6]. Дети в семье Е были довольно сообразительны, а ребенок в семье Ф был умственно отсталым и не мог говорить, но мог произнести один звук.

Больные семьи А страдали дизартрией, общались между собой на языке, которого соседи не понимали, но понимали простые команды. Члены семьи Б понимали простые предложения и отвечали ограниченным словарным запасом, выраженным несколькими малопонятными словами [6, 7]. Четыре пациента в семье С могли понимать простые команды и выражать желания дизартричной речью, используя всего несколько слов [8], в то время как двое других в той же семье использовали несколько звуков вместо слов. В семье D двое из пострадавших демонстрировали дизартричную речь с ограниченным словарным запасом, а двое использовали только один или два звука для общения с другими [9]. Дети в семье Е могли достаточно хорошо понимать и говорить, в то время как ребенок в семье F мог понимать простые команды, но совсем не говорить.Несмотря на нарушение когнитивных функций, окружность головы у всех пациентов была в пределах нормы (неопубликованные наблюдения).

ОКРУЖАЮЩАЯ СРЕДА

Многие из пострадавших проживали в небольших турецких деревнях вблизи крупных городов, в которых они никогда не бывали. Большинство из них были детьми из кровнородственных семей, у которых редко бывали гости. Семья А была бедной семьей с 19 детьми, пятеро из которых страдали синдромом Унера Тана. Пострадавшие люди жили изолированно дома, за исключением одного мужчины, который часто уходил далеко от дома, но часто терялся. У матери был сахарный диабет, а у отца проблем со здоровьем не было. Родители не пытались лечить больных детей, говоря: «Бог дал их нам». Здоровые сестры помогали больным сестрам.

Семья Б жила в большом городе Адана, но тоже была бедна. У них было трое детей, но родители также не обращались за медицинской помощью, чтобы помочь детям-инвалидам ходить прямо. Пострадали двое детей мужского пола. Один был двуногим атаксиком, а другой перешел на привычное четвероногое передвижение.Он просил денег возле больниц.

Семья С была относительно обеспеченной, но они также жили в маленькой деревне, и в расширенной семье были внутрисемейные браки. Один из родственников в этой семье был врачом и пытался физически лечить больных детей, но безуспешно. Мать шесть лет пыталась заставить дочь ходить прямо, прикрепляя ей к ногам камни. В результате дочь теперь ходит прямо, но у нее атаксия. Она также умственно отсталая, у нее дизартричная речь, и она все еще иногда предпочитает передвигаться на четвероногих. Семья Д тоже была бедной семьей, живущей в маленькой деревне. Из новых случаев двое проживали в городах (Адана и Стамбул) и оба были в семьях с высоким социально-экономическим статусом, но ребенок с поздним началом четвероногого был из бедной семьи.

Эти результаты показывают, что социально-экономические факторы не являются первичными в происхождении ходьбы на всех четырех конечностях, и не было никаких факторов окружающей среды, которые заставляли бы пострадавших людей ходить на четвереньках [28], хотя некоторые авторы предполагают, что окружающая среда имеет сильное влияние. определяющее влияние на четвероногость [29].

ГЕНЕТИКА

Синдром Унера Тана связан с внутрисемейными браками, что предполагает аутосомно-рецессивную передачу. Синдром можно рассматривать как отдельную единицу среди непрогрессирующих аутосомно-рецессивных мозжечковых атаксий, но есть перекрывающиеся симптомы с этими формами атаксии. Например, синдром мозжечковой атаксии Каймана вызывается мутациями в гене ATCAY и связан с туловищной атаксией, гипотонией, задержкой психомоторного развития, дизартрией и гипоплазией мозжечка, сходными с синдромом неравновесия (DES-H) [30]. Эти симптомы присутствуют у 75-100% пациентов с мозжечковой атаксией, что свидетельствует о широком совпадении врожденных непрогрессирующих атаксий с растущим числом различных генов, ответственных за эти нарушения [31].

Гомозиготность наблюдалась у пораженных лиц в семьях C и D и была картирована в области на хромосоме 9p24 [27]. Эта область включает ген рецептора липопротеинов очень низкой плотности (VLDLR), который играет роль в миграции нейробластов в головном мозге. Озчелик и др. .[27] впервые выявили мутации в гене VLDLR у пораженных членов семей C и D. Эти авторы предположили, что мутации в гене VLDLR могут приводить к дефициту VLDLR на ключевой стадии развивающегося мозга, что может препятствовать нормальной миграции нейронов во время формирования церебро-мозжечковых структур, важных для ходьбы, что приводит к четвероногой локомоции вместо обычной двуногой локомоции. Однако эта гипотеза еще не проверена. Несмотря на участие одного и того же гена (VLDLR) в DES-H и синдроме Унера Тана, их фенотипы различаются, особенно в отношении опорно-двигательного аппарата.Это различие может зависеть от степени мутации VLDLR при двух синдромах; то есть полная делеция гена VLDLR в DES-H [32], но бессмысленные мутации в семействах C и D синдрома Унера Тана [27].

Эффекты таких мутаций могут быть сложными, и разные мутации в одном гене могут приводить к разным проявлениям одного и того же фенотипа (аллельная гетерогенность), поэтому разные мутации в гене VLDLR разных семейств могут приводить к одному и тому же фенотипу, что приводит к симптомам синдрома [28].Существует много примеров мутаций в одном гене, приводящих к широкому спектру фенотипов, тесно связанных с типом мутации [33]. Также было заявлено, что « сходных генетических поражений могут иметь совершенно разные фенотипы » [34]. Учитывая это, возможно, что различные мутации в гене VLDLR могут быть ответственны за несколько типов аутосомно-рецессивных мозжечковых атаксий. То есть разные мутации VLDLR могут быть ответственны за различные типы передвижения у пораженных людей, такие как привычное передвижение на четвероногих при синдроме Унера Тана, атаксическое двуногое передвижение у некоторых людей с мозжечково-вермиальной гипоплазией или полное отсутствие передвижения при DES-H.

Мутации в гене VLDLR могут приводить к нарушению двуногой локомоции и повторному возникновению диагональной последовательности четвероногой локомоции, поскольку это обеспечивает наилучшее адаптивное решение двигательной системы для компенсации неспособности поддерживать вертикальное положение во время двуногой локомоции . Но мутации в одном-единственном гене, таком как VLDLR [27], не могут быть единственной причиной возникновения у человека четвероногого, поскольку этот синдром генетически гетерогенен, как и многие другие синдромы.

Двумя ключевыми эволюционными особенностями человека являются увеличенный объем мозга и способность ходить прямо, но мутации в одном гене могут предотвратить полное развитие обоих [35]. Один ген может быть вовлечен в четвероногое движение у членов семейств C и D, но другие гены также могут быть вовлечены в привычное четвероногое движение, и на развитие четвероногого передвижения могут влиять несколько источников. Например, у пораженных лиц семьи А была вовлечена хромосома 17р13, в то время как 17р13 и 9р24 не влияли на семью В, что свидетельствует о генетической гетерогенности синдрома [27].

Юинг и Грин [36] оценили число генов человека в 35 000, что не может быть достаточным для того, чтобы наблюдаемая сложность нервной системы человека была жестко закодирована в геноме [37]. Более того, одних генов недостаточно, чтобы индуцировать различные виды обработки информации в головном мозге, а функции нейронных цепей не предопределены генами [38].

СРАВНЕНИЕ С ДРУГИМИ СИНДРОМАМИ

Синдром Унера Тана имеет некоторые общие симптомы с другими синдромами, такими как синдром неравновесия (DES-H), но есть и фундаментальные отличия.DES-H связан с непрогрессирующей аутосомно-рецессивной гипоплазией мозжечка с тяжелой атаксией туловища, умственной отсталостью и гипотонией. Впервые он был описан Шуригом, Орамом и Боуэном в 1981 г. [39] у небольшого числа гуттеритов Дариуслейта [40]. Затем Glass et al. сообщили о подробном анализе этих случаев. [41], а генетика Boycott et al. [42]. Эти три исследования, наряду с упомянутыми выше статьями о синдроме Унера Тана, были приняты во внимание для сравнения синдрома Унера Тана с DES-H.Основные различия между DES-H, синдромом Каймана и синдромом Унера Тана представлены в таблице .

Таблица 2

Сравнение DES-H, синдром Каймана и синдрома Uner Tan

Конг.Гипотония

CHARALTHERICS DES-H Cayman Cayman Uner Tan Syndrome
Genetics
хромосомы
Гены

9p24
VLDLR

19p13.3
ATCAY

Гетерогенные: 17p13, 9p24
(или нет)
Да Да Нет
Quadrupedalism Нет Нет Да
стволовой атаксии Да Да Да
дизартрия Тяжелый Тяжелый Сильная (не речь в семействах 3/4)
умственная отсталость
Mild to Syrecte Мягкий до Devornound
MRI
Cerebellum
Vermis
CORPUS CALLOSUM
CEREBRAL CORPEX


Гипоплазия
HYPOPLASIA
Нормальный
Гирал Упрощение

Гипоплазия
Гипоплазия
Неизвестный
Гипоплазия

Гипоплазия

Гипоплазия (13/14)
Hypoplasia
Тонкий в 5, Нормальный в 9
Гирал Упрощение
Сканирование Pet Неизвестно Неизвестно Снижение скорости метаболизма глюкозы в мозжечково-вермиальных областях и коре; в норме у одного пациента
Рефлексы
Верхняя конечность
Нижняя

Нормальная
Гиперактивная

Неизвестно
Яркая
или нормальная Гиперактивная
Намерение TremOr Настоящее Настоящее Настоящее Присутствует только в 1 из 4 семей
Nystagmus NYSTAGMUS Настоящее Настоящее Настоящий в 3 из 4 семей
Muscle Power снизился на Уменьшен Увеличение
Babinsky Позитивные (8%) не сообщают положительный (42%)
Базальные ганглии не сообщают Нормальный Нормальный
Гиппокамп Обычный Обычный Обычный
Н.Dentatus Не сообщил Нормальный Нормальный Нормальный
Обудкулярная система Неизвестно Неизвестен Центральный, периферийной или нормальный

Первая разница между двумя синдровыми моментами — это разница в локомоторных функциях. Люди с UTS обычно передвигаются на четвероногих, в то время как пациенты с DES-H, о которых сообщалось до сих пор, этого не делали. Как правило, они учились ходить на двух ногах в возрасте от 3 до 15 лет без посторонней помощи (n = 8/12) или с посторонней помощью (n = 3/12) или вообще не учились ходить (n = 1/12). 41, 42].Другое исследование [43] иранской семьи, восемь из десяти членов которой имели ССГ-Г, показало, что пациенты вообще не могли ходить из-за тяжелой атаксии туловища. Напротив, все люди с синдромом Унера Тана ползали в младенчестве и научились стоять и ходить прямо в атаксической манере (за исключением одного человека, который не мог стоять без посторонней помощи). Все они могли легко путешествовать на всех четырех конечностях.

Генетически оба синдрома гетерогенны [27, 32]. Действительно, существует множество синдромов, проявляющих генетическую гетерогенность, таких как мозжечково-окуло-ренальный (Жубер) синдром [44], наследственная спастическая параплегия [45] и аутосомно-доминантная непрогрессирующая врожденная атаксия [46].Как Ozcelik и др. , опубликованном в 2008 г. [28], аллельная гетерогенность является общим свойством практически всех генетических заболеваний человека.

В речи двух синдромов есть сходство. Люди с синдромом Унера Тана обычно имеют дизартричную (непонятную) речь с очень ограниченным словарным запасом, в то время как у членов иранской семьи с DES-H либо не было речи, либо дизартричная речь с ограниченным словарным запасом.

Врожденная гипотония всегда выявлялась у лиц с ССГ-Г [39, 47], в то время как она не отмечалась у ослабленных членов семей с синдромом Унера Тана, которые имели достаточно сильные руки и ноги, что позволяло эффективно проводить и быстрое четвероногое передвижение.Интенционный тремор присутствовал у лиц с DES-H, но присутствовал только в группе А с синдромом Унера Тана. За исключением одного мужчины в семье B, все люди с синдромом Унера Тана могли стоять и инициировать атаксическую локомоцию.

Нистагм присутствовал в случаях DES-H и у членов семей A и B с синдромом Унера Тана, но отсутствовал в семьях C и D. Были также различия между МРТ-сканами головного мозга людей, пораженных двумя синдромами. В DES-H МРТ-сканирование большинства пострадавших людей было сходным, с тяжелой мозжечково-червевой гипоплазией, особенно в нижних отделах, в дополнение к легкому упрощению извилин в коре головного мозга.В случаях синдрома Унера Тана такого общего сходства МРТ головного мозга не было [8] (см. также рис. ): кора головного мозга у пораженных членов семей В и D казалась нормальной, но имела место легкая атрофия у трех членов семьи А и четырех членов семьи С. Мозжечок, особенно червь мозжечка, казался нормальным на МРТ и ПЭТ-сканах из семьи В [8] (см. также рис. ), но гипопластичен в семьях A, C, D и в самом последнем случае [11].Мозолистое тело было тонким в семье A, но нормальным в семьях B, C и D, а также в случаях DES-H. Таким образом, синдром был непоследовательным в отношении МРТ головного мозга и ПЭТ, в отличие от уникального паттерна для DES-H.

Нормальная МРТ головного мозга не всегда связана с клинической картиной. Например, нормальный мозжечок был обнаружен при МРТ у некоторых детей с ССГ-Г, которые имели туловищную атаксию, гипотонию, позднее передвижение и нарушение когнитивных функций [48]. Базальные ганглии, гиппокамп и зубчатое ядро ​​были нормальными у людей с синдромом Унера Тана.При DES-H гиппокамп в норме, в то время как состояние базальных ганглиев и зубчатого ядра в исследованиях не сообщалось.

Гипоплазия мозжечка, связанная с задержкой психомоторного развития, атаксией и генерализованной мышечной гипотонией, более или менее одинакова при различных аутосомно-рецессивных заболеваниях мозжечка, включая глобальную гипоплазию мозжечка, аплазию червя, синдром Жубера, мальформацию Денди-Уокера, мальформацию Киари , латеральная гипоплазия полушарий мозжечка и DES [49].В отличие от них, синдром Унера Тана представляется отдельным заболеванием с хорошо развитой четвероногой локомоцией, гетерогенными генетическими и вестибулярными дефектами, нормальным ростом и нормальным мышечным тонусом.

ЭВОЛЮЦИЯ ДВОПЕДАЛЬНОСТИ

Участие гена VLDLR в нормальной двуногой походке человека и связанной с ним четвероногой походке может иметь важное значение для эволюции двуногого человека. Ген VLDLR является частью сигнального пути рилина, контролирующего миграцию нейробластов в развивающихся церебро-мозжечковых структурах [50], и есть доказательства того, что сигнальный путь рилина играл ключевую роль в эволюции коры головного мозга стволовых амниот (стволовых рептилий). ) к млекопитающим [51].

От стволовых амниот до видов, не относящихся к млекопитающим, таких как цыплята, черепахи, ящерицы и мыши-катушки, созревание кортикальной пластинки направлено снаружи внутрь под влиянием рилина. Согласно записям окаменелостей, возраст которых превышает 200 миллионов лет, этот образец, все еще обнаруживаемый у современных черепах, в основном сохранился в ходе эволюции [52]. Напротив, у млекопитающих наблюдается обратное развитие корковой пластинки, идущее изнутри наружу и представляющее собой эволюционное приобретение.Существует только одна основная модификация рилин-индуцированного изменения направления эмбрионального развития коры, и это переход от внешнего-внутреннего градиента созревания корковой пластинки у всех видов, не относящихся к млекопитающим, к градиенту внутри-наружу у всех видов. млекопитающих, причем первые почти не изменились на протяжении более 200 миллионов лет, а вторые возникли на неизвестной стадии эволюции коры, вероятно, около 70 миллионов лет назад [53]. Эти результаты подчеркивают важность определения генетического кода гена VLDLR, чтобы помочь понять эволюцию прямохождения человека.Экспрессия в разных генах у генетически идентичных разных людей также может играть роль в этом эволюционном процессе [54].

ЭВОЛЮЦИЯ КВАДРОПЕДАНИЯ

Передвижение на четвероногих с диагональной последовательностью, как полагают, первоначально возникло около 400 миллионов лет назад [55], и поэтому этот древний способ передвижения может быть доступен для глубоко консервативной адаптивной реакции на определенные серьезные нарушения, такие как атаксия или вестибулярные проблемы.Привычное двуногие, одна из самых ранних определяющих черт человека, возникла всего около четырех миллионов лет назад [56] после длительного эволюционного процесса, в течение которого существенная система управления движением на четвероногих по существу сохранилась.

Ванье и его коллеги [57] изучали координацию рук и ног во время ходьбы [57], чтобы определить, может ли эта координация быть результатом (а) внутренней организации центральной нервной системы человека или (б) вызванной движением эпифеномен.Они сообщили, что характеристики координации между руками и ногами могут соответствовать характеристикам системы с двумя связанными осцилляторами, также возникающими при передвижении четвероногих. Таким образом, когда предки человека вставали и начинали ходить прямо на двух ногах, во время этого процесса сохранились наследственные спинномозговые сети для четвероногой походки [57].

Многие основные черты организации опорно-двигательного аппарата сохраняются в ходе эволюционного процесса по всему спектру от низших позвоночных до человека, несмотря на усложнение опорно-двигательного аппарата, адаптированного ко всем способам передвижения, включая полет, ползание, плавание, и ходьба [58].Это может быть связано со случайными колебаниями экспрессии отдельных генов у генетически идентичных, но фенотипически разных индивидуумов [54].

Ввиду очень сложных механизмов управления для сбалансированного прямохождения ходьба на четвереньках фактически намного легче, чем двуногое передвижение, так как общая опорная база тела при стоянии у двуногих ходунков меньше, чем у пальмиградных ходоков на четвереньках [59]. Более того, четвероногое передвижение не требует баланса туловища в сагиттальной и фронтальной плоскостях, в отличие от двуногого передвижения [60, 61].

Четвероногие люди также могут быть связаны с центральными генераторами паттернов (CPG), которые представляют собой врожденно установленные нейронные сети, встроенные в спинной мозг и спонтанно производящие ритмическую локомоторную активность [62], не контролируемые супраспинальными центрами над стволом головного мозга [62]. 63]. Эта спинномозговая двигательная система управления с ее интраспинальными взаимосвязями одинакова у всех четвероногих и человека [64]. Более того, нейронная организация этой моторной схемы сходна у разных классов позвоночных, включая головастиков-амфибий и рыбок данио, которые передвигаются с помощью латеральных волнистых движений [65].Все люди с синдромом Унера Тана используют тот же тип передвижений на четвероногих по диагонали, что и другие приматы, вероятно, потому, что они используют общие механизмы нервного контроля, общие для всех приматов [66].

АДАПТИВНАЯ САМООРГАНИЗАЦИЯ

Драматическим процессом, происходящим при появлении четвероногой локомоции у детей раннего возраста с синдромом Унера Тана, может быть самоорганизация, которая происходит в системах с очень большим количеством взаимосвязанных элементов (таких как гены, нервная система, гормональные системы и опорно-двигательного аппарата).Самоорганизация — это спонтанное формирование структур или функций в системах, состоящих из многих компонентов [67]. Соответственно, появление человека на четвероногих можно рассматривать как поведенческую черту, возникающую в результате самоорганизации в центральной и периферической нервной системе во время младенческого развития, как ответ на ограниченный контроль равновесия. У последнего пациента потребовалось 10 лет, чтобы перепрограммировать его двигательную систему, чтобы создать стиль ходьбы на четвероногих, что предполагает, что любая самоорганизация в нервной системе может занять много времени, чтобы установить новую форму передвижения.

Традиционный взгляд на развитие опорно-двигательного аппарата как на постепенное усиление влияния коры в настоящее время заменяется альтернативным взглядом: теорией динамических систем, в которой динамическая система определяется как любая система, изменяющаяся во времени [68]. Эта теория утверждает, что центральная нервная система не является основным источником поведения; это скорее только одна из многих динамически взаимодействующих подсистем. В этом контексте двигательное поведение возникает в результате динамического взаимодействия многих подсистем, которые самоорганизуются для обеспечения движения и не зависят от предварительного существования инструкций, встроенных в центральную нервную систему [69, 70].

В соответствии с теорией динамических систем ни ранее установленный нейронный код, ни какая-либо другая двигательная программа сами по себе не играют роли в установлении определенного паттерна движения, а, скорее, двигательное поведение является результатом динамического взаимодействия участвующих подсистем, таких как как CPG, синхронность суставов, осанка, баланс, ограничения тела, мышечная сила, разгибательные и сгибательные двигательные системы, процессы восприятия, познание и мотивация. Телен и Ульрих [71] заявили, что « шагание и, в конечном счете, ходьба не являются врожденными или предписанными.Скорее, они самоорганизуются и возникают, отражая совокупность множества подсистем в истории активности младенца в контексте ». Таким образом, причина человеческого четвероногого передвижения не должна ограничиваться каким-то одним фактором. Передвижение на четвероногих у людей скорее следует рассматривать как самоорганизующееся и предпочтительное поведение при ходьбе, как функцию взаимодействия многих подсистем. Иными словами, развитие как динамической системы связано с самоорганизацией и эмерджентностью, то есть системы могут генерировать новизну посредством собственной деятельности.Таким образом, аттрактор, привычное четвероногое движение, мог быть создан в результате самоорганизации как адаптивно-эмерджентное поведение к ограниченному балансу туловища.

Современная неврология перешла от исследований отдельных клеток к сложным нейронным интегративным функциям, в то время как мозг рассматривается как динамическая, самоорганизующаяся система, менее ограниченная предопределенными факторами, чем считалось ранее [72]. Самоорганизация — это « реорганизация, которая изменяет систему адаптивным образом, когда она подвергается новым ограничениям » [72].Принцип адаптивной самоорганизации тесно связан с перестройкой центральной нервной системы (нейронной пластичностью), и то и другое связано с взаимодействием с окружающей средой [73]. Они, в свою очередь, могут быть тесно связаны с эволюцией.

СИНДРОМ УНЕРА ТАНА КАК ФИЛОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ЗАБОЛЕВАНИЕ

С палеоневрологической точки зрения синдром Унера Тана можно рассматривать в рамках филогенетических заболеваний [74], связанных с филогенетической регрессией [75], а они, в свою очередь, могут быть связаны с теорией обратная эволюция человека [2, 3, 6, 7].Согласно Ghika [74], филогенетические заболевания, связанные с филогенетической регрессией, включают весь спектр нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера [76], паркинсонизм, мозжечковые атаксии, заболевания двигательных нейронов (боковой амиотрофический склероз, латеральный склероз, бульбоспинальная амиотрофия Кеннеди), архаичные (примитивные) рефлексы, возникающие в результате утраты лобного торможения на стволе мозга, расстройства быстрого сна, кортико-базальный синдром с появлением старческого хватания и позы обезьяноподобных рук и ног, слабоумие, шизофрения, депрессия, тревога, биполярные расстройства и дегенерации лобно-височной доли.

Гика выдвинул гипотезу [74], что большинство дегенеративных заболеваний головного мозга являются возвратом к приматическому стилю познания и передвижения, с обезьяноподобной походкой и позой, заявив: « повторное появление старого автоматизма дочеловеческой походки или даже четвероногое передвижение, которое находится на самом низком уровне с синдромом Унера Тана ». Автор также подчеркнул, что новая дисциплина палеоневрология позволит нам анализировать клинические синдромы как регрессию функций в обратном направлении к палеоневрологии дочеловеческих приматов: примат, такой как синдром Унера Тана, ходит как четвероногий примат с изогнутыми пальцами во время ходьбы на запястье с соотношением рук и ног человекоподобных обезьян и обладает примитивным языком и умственными способностями .

Обратная эволюция (или регрессия) у людей также относится к микрогенетической теории [77] , которая предполагает, что действия и эффекты имеют предысторию, встроенную в вертикальные нейронные модули, которые развиваются снизу вверх в ходе эволюции. Согласно Брауну [77], Хьюлингс Джексон утверждал, что познание последовательно наслаивалось на более высокие стадии развития; функции ствола мозга представлены на уровне неокортекса, и высвобождение на более низком уровне вызовет регрессию к более примитивному поведению.По-видимому, это происходит при регрессии двуногости к четвероногости у пациентов с синдромом Унера Тана. В этом контексте другое клиническое состояние, синдром беспокойных ног — филогенетическое явление — также было связано с синдромом Унера Тана, подчеркивая общие механизмы обоих синдромов в отношении дофаминергической и разгибательной двигательных систем [78]. Ранее предполагалось, что последняя является основной двигательной системой, которая в первую очередь претерпела серьезные изменения в ходе эволюции человека и появления человека прямоходящего, предполагая, что эволюция разгибательной двигательной системы может играть важную роль в психомоторной эволюции человека [2, 3]. , 6, 7].

ТЕОРИЯ ОБРАТНОЙ ЭВОЛЮЦИИ

Теория обратной эволюции (обратной эволюции) означает повторное приобретение производными популяциями тех же состояний признаков, что и у предковых популяций [79]. Теория обратной эволюции человека при синдроме Унера Тана никоим образом не предназначена для оскорбления или ранения любого человека, демонстрирующего четвероногое передвижение, но представляет собой попытку лучше понять переход от четвероногого к двуногому в ходе эволюции человека.Имеются экспериментальные отчеты, предполагающие, что эта теория может быть правдоподобной и поддающейся проверке [79-83]. В соответствии с этим сообщалось, что ген, связанный с болезнью Крона у человека и удаленный около 50 млн лет назад у приматов, мог возродиться в ходе эволюции человека [84]. В другом исследовании был обнаружен мутантный штамм цыплят с зубами, который раньше наблюдался только у их предков, что позволяет предположить, что современные куры без зубов, вероятно, все еще имеют наследственные гены, которые можно включить обратно [85].У мух мутации в гене Ubx привели к появлению четырехкрылых мух, напоминая об анатомии предков, отсутствовавшей у двукрылых более 200 миллионов лет [86], и это также предполагает, что эволюция в обратном направлении может иметь генетические основы. Эволюция в обратном направлении также была продемонстрирована путем реконструкции гена современной мыши возрастом 530 миллионов лет [87]. Еще одно интересное предположение относительно эволюции в обратном направлении состоит в том, что у некоторых человекообразных обезьян могут быть человеческие предки [88].

Вопреки исследованиям, поддерживающим теорию обратной эволюции, недавно было показано, что воскрешение древних белков ограничивает направление эволюции рецепторов, что поддерживает представление о необратимости эволюции [89].Однако авторы не изучали поведенческие корреляты воскресших древних белков в своих лабораторных условиях.

ЗАКЛЮЧИТЕЛЬНЫЕ ЗАМЕЧАНИЯ

В этой обзорной статье синдром Унера Тана был проанализирован в отношении основных характеристик пациентов с привычным или факультативным четвероногим и нарушением когнитивных функций, включая интеллект, речь и сознательный опыт. Тест Барани на калорический нистагм дал три разных результата: нормальный вестибулярный аппарат и центральный или вестибулярный дефект.МРТ и ПЭТ показали легкое упрощение извилин в коре головного мозга и гипоплазию мозжечка, особенно червя, за исключением одного пациента с внешне нормальным мозгом. Показано, что УТС гетерогенен в отношении генетики, поражения головного мозга, вестибулярных дефектов и окружающей среды, что свидетельствует о многофакторном происхождении синдрома. Синдром Унера Тана был представлен как отдельная форма среди хорошо известных непрогрессирующих атаксий, особенно DES-H, который полностью похож на атаксию Каймана.Интересно, что нейронные паттерны для диагональной локомоции четвероногих людей появились 400 миллионов лет назад как древний способ передвижения, предполагая, что человеческое четвероногое поведение является глубоко законсервированной адаптивной реакцией на нарушения равновесия. В связи с этим было высказано предположение, что синдром Унера Тана можно отнести к филогенетическим заболеваниям, связанным с филогенетической регрессией, которая, в свою очередь, тесно связана с обратной эволюцией. Был сделан вывод, что драматический процесс адаптивной самоорганизации с перестройкой нервной системы может играть роль в появлении привычной четвероногой локомоции в младенчестве или даже значительно позже в детстве.Никакой ранее установленный нейронный код или какая-либо другая двигательная программа сами по себе не могут быть ответственны за раннее или позднее появление у человека четвероногих. С точки зрения теории динамических систем аттрактор, человеческое четвероногое поведение, как адаптивное самоорганизованное двигательное поведение, может быть результатом динамического взаимодействия многих подсистем, таких как центральные генераторы паттернов позвоночника, осанка, равновесие, ограничения тела, мышечная сила, разгибательные мышцы. и сгибательно-двигательные системы, процессы восприятия, познание, мотивация, генетика и ограничения окружающей среды, независимо от предшествующего существования инструкций, встроенных в центральную нервную систему.

Таблица 1

Локомоция, генетика, вестибулярное нарушение, МРТ, речь и минимальный государственный экзамен Результаты теста в UTS У пациентов с первых четырех семей

9018m; нормальное мозолистое тело, легкая атрофия коры
Семьи N QL BL Gene Locus ( мутация тонкое мозолистое тело легкая корковая атрофия Дизартрия; Limited Vocabulary 0-2 / 30
B 3 2 1 1 неизвестен (не 17P) Периферийные Нормальный Disarthric; несколько слов 0/30
C 6 4 2 9p24(ген VLDLR) Нормальный Дизартрия; Несколько слов или мало звуков 0/30
D 4 4 0 9P24 (Ген VLDLR 9P24 (VLDLR Gene) Неизвестен Мосебельновещенная гипоплазия Disathric; несколько слов или несколько звуков 0/30

ВСПОМОГАТЕЛЬНЫЕ/ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Дополнительные материалы доступны на веб-сайте издателя вместе с опубликованной статьей.

БЛАГОДАРНОСТИ

Исследования были частично поддержаны Турецкой академией наук.

Особая благодарность доктору Мелихе Тан и доктору Сибель Карака, которые всегда были со мной во время моих визитов к семьям в деревнях и проводили неврологические обследования, когнитивные тесты и тест Барани на калорический нистагм.

Особая благодарность всем членам семей пострадавших, которые всегда были очень любезны и позволили мне сделать все необходимые обследования для научных исследований.

Спасибо также Турецкому научно-исследовательскому совету и Баскентскому университету за поддержку наших проектов, особенно в проведении генетического анализа, а также президенту Университета Чукурова за предоставление мне всех возможностей для изучения синдрома Унера Тана в качестве старшего научного сотрудника в личное исследовательское пространство.

ЛИТЕРАТУРА

1. Tan U. Unertan sendromu ve insan ruhunun evrimine iliskin yeni bir teori. Бийобанк. 2005;3(15) [Google Scholar]2. Синдром Тана У. Унертана; четвероногость, примитивный язык и тяжелая умственная отсталость; Новая теория эволюции человеческого разума.Нейроквантология. 2005; 4: 250–255. [Google Академия]3. Тан У. Новый синдром четвероногой походки, примитивной речи и тяжелой умственной отсталости как живая модель эволюции человека. Int J Neurosci. 2006; 116: 361–9. [PubMed] [Google Scholar]4. Смит Л.Б., Телен Э. Развитие как динамическая система. Тенденции Cogn Sci. 2003; 7: 343–8. [PubMed] [Google Scholar]5. Тан У. Открытие синдрома Унертана и обратной эволюции: как «Ага!» опыт. Нейроквантология. 2008; 6: 80–3. [Google Академия]6. Тан У. Доказательства «синдрома Унертана» и эволюции человеческого разума.Int J Neurosci. 2006; 116: 763–74. [PubMed] [Google Scholar]7. Тан У. Доказательства «синдрома Унертана» как человеческой модели обратной эволюции. Int J Neurosci. 2006; 116:1539–47. [PubMed] [Google Scholar]8. Тан У., Пенс С., Йилмаз М. и др. «Синдром Унертана» в двух турецких семьях в связи с деволюцией и появлением homo erectus: неврологическое обследование, МРТ и ПЭТ. Int J Neurosci. 2008; 118:313–36. [PubMed] [Google Scholar]9. Синдром Тана У. Унертана: обзор и отчет о четырех новых случаях.Int J Neurosci. 2008; 118: 211–25. [PubMed] [Google Scholar] 10. Тан У, Тан М. Новый вариант синдрома Унертана: бег на четвереньках у двух прямоходящих детей. Int J Neurosci. 2009; 119: 909–18. [PubMed] [Google Scholar] 11. Тан М., Каракас С., Тан У. Новый случай синдрома унэр тан — с четвероногим в позднем детстве. Мов Дис. 2010;25:652. [PubMed] [Google Scholar] 12. De la Croix M. Phylogenie de la locomotion prebipéde de l’homme. Преподобный Патол Comp. 1932; 22:326. [Google Академия] 13. Де ла Круа М.Эволюция локомоций у млекопитающих. J Млекопитающее. 1936; 17: 51–4. [Google Академия] 14. Келли РЕ. Трехногая ходьба на костяшках пальцев: предложение об эволюции человеческого передвижения и рук. Дж Теор Биол. 2001; 213:333–58. [PubMed] [Google Scholar] 15. Прост Дж.Х. Методика анализа походки и походки обезьян. Am J Phys Антропол. 1965; 23: 215–40. [PubMed] [Google Scholar] 16. Парчман А.Дж., Рейли С.М., Бикнявичюс А.Р. Механика всего тела и походка серого короткохвостого опоссума monodelphis domestica: интеграция моделей передвижения полустоячего млекопитающего.J Эксперт Биол. 2003; 206:1379–88. [PubMed] [Google Scholar] 17. Роллинсон Дж., Мартин Р.Д. Сравнительные аспекты передвижения приматов с особым упором на древесных церкопитеков. Symp Zool Soc (Лондон) 1981; 48: 377–427. [Google Академия] 18. Шапиро Л.Дж., Райчиен Д.А. Боковая последовательность ходьбы у младенцев papio cynocephalus: значение для эволюции диагональной последовательности ходьбы у приматов. Am J Phys Антропол. 2005; 126: 205–13. [PubMed] [Google Scholar] 19. Сасаки О., Асава С., Катсуно С., Усами С., Тагучи К.Начало ходьбы при двусторонней вестибулярной недостаточности. Гортань Аурис Насус. 2001; 28: 295–99. [PubMed] [Google Scholar] 21. Тан У. Психомоторная теория: триада разум-мозг-тело в норме и болезни. В: Sarbadhikari SH, редактор. Депрессия и деменция: прогресс в исследованиях мозга, клиническое применение. Hauppauge, Нью-Йорк: Nova Science Publishers, Inc.; 2005. С. 21–53. [Google Академия] 22. Тан У. Ходок на запястье без «синдрома Унертана»: теория возможных механизмов перехода человека к атавистическим моделям ходьбы.Int J Neurosci. 2007; 117: 147–56. [PubMed] [Google Scholar] 23. Мейбридж Э. Человеческая фигура в движении. Лондон: Чепмен и Холл, ООО; 1901. [Google Scholar] 25. Тан У., Карака С., Тан М., Багчи Н.К., Озкур А., Пенс С. Синдром Унертана: серия случаев, демонстрирующих деволюцию человека. Int J Neurosci. 2008; 118:1–25. [PubMed] [Google Scholar] 26. Туркмен С., Демирхан О., Хоффманн К. и др. Гипоплазия мозжечка и передвижение на четвероногих у людей как рецессивный признак, отображаемый на хромосоме 17p. Дж. Мед Жене.2006; 43: 461–64. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]27. Озчелик Т., Акарсу Н., Уз Э. и др. Мутации в рецепторе липопротеинов очень низкой плотности VLDLR вызывают гипоплазию мозжечка и передвижение на четвероногих у людей. Proc Natl Acad Sci USA. 2008; 105:4232–6. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]28. Озчелик Т., Акарсу Н., Уз Э. и др. Генетическая гетерогенность гипоплазии мозжечка с четвероногим передвижением. Proc Natl Acad Sci USA. 2008;105:E32–E33. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]31.Машке М., Олерт Г., Се Т.Д. и соавт. Профиль клинических признаков спиноцеребеллярной атаксии 1-8 типов предсказывает генетически определенные подтипы. Мов Дис. 2005; 20:1405–12. [PubMed] [Google Scholar] 32. Бойкот К.М., Боннеманн С., Герц Дж. и др. Мутации в VLDLR как причина аутосомно-рецессивной мозжечковой атаксии с умственной отсталостью (синдром неравновесия) J Child Neurol. 2009; 24:1310–5. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]33. Като М., Добинс В.Б. Лиссэнцефалия и молекулярная основа миграции нейронов.Хум Мол Жене. 2003; 12: Р89–Р96. [PubMed] [Google Scholar] 34. Прасун П., Прадхан М., Агарвал С. Один ген, много фенотипов. J Постград Мед. 2007; 53: 257–61. [PubMed] [Google Scholar] 35. Гарбер КБ. Уголок редактора: этот месяц в генетике; Рецептор VLDLR стоит высоко. Am J Hum Genet. 2008;82:807. [Google Академия] 36. Юинг Б., Грин П. Анализ экспрессированных тегов последовательности указывает на 35 000 генов. Нат Жене. 2000; 25: 232–4. [PubMed] [Google Scholar] 37. Борнхольдт С., Рол Т. Самоорганизующиеся критические нейронные сети.Phys Rev E Stat Nonlin Soft Matter Phys. 2003;67(6Пт 2):066118. [PubMed] [Google Scholar] 39. Шуриг В., Орам А.В., Боуэн П. Непрогрессирующее мозжечковое расстройство с умственной отсталостью и аутосомно-рецессивным наследованием у гуттеритов. Am J Med Genet. 1981; 8: 43–53. [PubMed] [Google Scholar]40. Хостетлер Дж. История и актуальность гуттеритов для генетических исследований. Am J Med Genet. 1985; 22: 453–62. [PubMed] [Google Scholar]41. Гласс Х.К., Бойкот К.М., Адамс С. и др. Аутосомно-рецессивная гипоплазия мозжечка у гуттеритов.Dev Med Child Neurol. 2005; 47: 691–95. [PubMed] [Google Scholar]42. Бойкот К.М., Флавель С., Бюро А и др. Гомозиготная делеция гена рецептора липопротеинов очень низкой плотности вызывает аутосомно-рецессивную гипоплазию мозжечка с упрощением извилин головного мозга. Am J Hum Genet. 2005; 77: 477–83. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]43. Мохеб Л.А., Цшах А., Гаршасби М. и соавт. Идентификация нонсенс-мутации в гене рецептора липопротеинов очень низкой плотности (VLDLR) в иранской семье с синдромом неравновесия.Eur J Hum Genet. 2008;16:270–3. [PubMed] [Google Scholar]44. Валенте Э.М., Сальпиетро Д.К., Бранкати Ф. и др. Описание, номенклатура и картирование нового мозжечково-почечного синдрома с пороком развития коренных зубов. Am J Hum Genet. 2003; 73: 663–70. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]45. Fink JK, Hedera P. Наследственная спастическая параплегия: генетическая гетерогенность и корреляция генотип-фенотип. Семин Нейрол. 1999;19:301–9. [PubMed] [Google Scholar]46. Jen JC, Lee H, Cha YH, Nelson SF, Baloh RW.Генетическая гетерогенность аутосомно-доминантной непрогрессирующей врожденной атаксии. Неврология. 2006; 67: 1704–6. [PubMed] [Google Scholar]47. Паллистер П., Опиц Дж. Синдром неравновесия у гуттеритов Монтаны. Am J Med Genet. 1986; 22: 567–9. [PubMed] [Google Scholar]48. Steinlin M, Zangger B, Boltshauser E. Непрогрессирующая врожденная атаксия с гипоплазией мозжечка или без нее: обзор 34 субъектов. Dev Med Child Neurol. 1998;40:148–54. [PubMed] [Google Scholar]49. Сарнат ХБ. Молекулярно-генетическая классификация пороков развития центральной нервной системы.J Чайлд Нейрол. 2000;15:675–87. [PubMed] [Google Scholar]50. Stockinger W, Brandes C, Fasching D, et al. Рецептор рилина ApoER2 рекрутирует JNK-взаимодействующие белки-1 и -2. Дж. Биол. Хим. 2000; 275:25625–32. [PubMed] [Google Scholar]51. Бар I, Ламбер де Рувруа С, Гоффне А.М. Эволюция коры разработка. Гипотеза, основанная на роли передачи сигналов рилина. путь. Тренды Нейроси. 2000; 23: 633–8. [PubMed] [Google Scholar]52. Кренц Дж. Г., Нейлор Г. Дж. П., Шаффер Х. Б., Янзен Ф. Дж. Молекулярная филогенетика и эволюция черепах.Мол Филогенет Эвол. 2005; 37: 178–91. [PubMed] [Google Scholar]53. Тиссир Ф., де Рувруа К.Л., Гоффне А.М. Роль рилина в развитии и эволюции коры головного мозга. Braz J Med Biol Res. 2002; 35: 1473–84. [PubMed] [Google Scholar]55. Рейли С.М., МакЭлрой Э.Дж., Одум Р.А., Хорняк В.А. Туатары и саламандры показывают, что механика ходьбы и бега является древними особенностями передвижения четвероногих. Proc R Soc B. 2006; 273:1563–8. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]56. Поттс Р. Экологическая гипотеза эволюции гоминина.Годб Физ Антропол. 1998; 41: 93–136. [PubMed] [Google Scholar]57. Wannier T, Bastiaanse C, Colombo G, Dietz V. Координация рук и ног у людей во время ходьбы, ползания и плавания. Опыт Мозг Res. 2001; 141: 375–9. [PubMed] [Google Scholar]58. Фальгайрол М., де Сез М., Жювен Л., Морин Д., Казалетс М.Р. Функционирование координированной сети в спинном мозге: эволюционная перспектива. J Physiol (Париж) 2006; 100: 304–16. [PubMed] [Google Scholar]59. Лакванити Ф., Грассо Р., Заго М. Моторные паттерны при ходьбе.Новости физиол. 1999; 14: 168–74. [PubMed] [Google Scholar] 60. Торстенссон А., Карлсон Х., Зомлефер Р., Нильссон Дж. Активность поясничных мышц спины в связи с движениями туловища во время передвижения у человека. Acta Physiol Scand. 1982; 116: 13–20. [PubMed] [Google Scholar]61. Торстенссон А., Нильссон Дж., Карлсон Х., Зомлефер М.Р. Движения туловища при передвижении человека. Acta Physiol Scand. 1984; 121:9–22. [PubMed] [Google Scholar]63. Хиберт А., Джонкхир Э., Лохсунторн П., Махаджан В., Мусувати С., Стефанович М. Визуализация стационарной спинальной волны, выявляющей CPG.Stud Health Technol Inform. 2006; 119: 198–200. [PubMed] [Google Scholar]64. Дитц В. Используют ли двуногие люди координацию на четвероногих? Тренды Нейроси. 2002; 25: 462–7. [PubMed] [Google Scholar]66. Шапиро Л.Дж., Юнгерс В.Л. Электромиография мышц спины при четвероногой и двуногой ходьбе у приматов. Am J Phys Антропол. 1994; 93: 491–504. [PubMed] [Google Scholar]67. Хакен Х. Самоорганизация. Академия. 2008;3:1401. [Google Академия] 68. Хериза КБ. Последствия динамического системного подхода к пониманию пинкового поведения младенцев.физ. тер. 1991; 71: 222–35. [PubMed] [Google Scholar]69. Thelen E, Kelso JAS, Fogel A. Самоорганизующиеся системы и моторное развитие младенцев. Dev Rev. 1987; 7:39–65. [Google Академия]70. Камм К., Телен Э., Дженсен Дж.Л. Динамический системный подход к моторному развитию. физ. тер. 1991; 71: 763–75. [PubMed] [Google Scholar]71. Телен Э., Ульрих Б.Д. Скрытые навыки: анализ динамических систем степпинга на беговой дорожке в течение первого года. Monogr Soc Res Child Dev. 1991; 56:1–98. [PubMed] [Google Scholar]72. Чиккетти Д., Кертис Дж.Развивающийся мозг и нейронная пластичность: последствия для нормальности, психопатологии и устойчивости. В: Cicchetti D, Cohen DJ, редакторы. Психопатология развития: нейробиология развития. Хобокен, Нью-Джерси: John Wiley & Sons, Inc.; 2006. С. 1–67. [Google Академия] 74. Гика Дж. Палеоневрология: нейродегенеративные заболевания — это возрастные заболевания определенных областей мозга, недавно разработанные homo sapiens. Мед Гипотезы. 2008; 71: 788–801. [PubMed] [Google Scholar]75. Бейли КГ. Концепция филогенетической регрессии.J Am Acad Psychoanal. 1978; 6: 5–35. [PubMed] [Google Scholar]76. Рапопорт С.И. Гипотеза: Болезнь Альцгеймера — филогенетическое заболевание. Мед Гипотезы. 1989; 29: 147–150. [PubMed] [Google Scholar]77. Браун Дж. В. Жизнь разума. Хиллсдейл, Нью-Джерси, Хоув и Лондон: Lawrence Erlbaum Associates; 1998. [Google Scholar]78. Акпинар С. При синдроме беспокойных ног нервные субстраты сенсомоторных симптомов также обычно участвуют в вертикальном стоянии и ходьбе на двух ногах. Мед Гипотезы.2009; 73: 169–76. [PubMed] [Google Scholar]79. Теотонио Х., Роуз М.Р. Перспектива: обратная эволюция. Международная организация по развитию. 2001; 55: 653–60. [PubMed] [Google Scholar]81. Теотонио Х., Роуз М.Р. Изменение обратимости эволюции. Природа. 2000;408:463–66. [PubMed] [Google Scholar]82. Теотонио Х., Роуз М.Р. Обратная эволюция приспособленности Drosophila melanogaster. Дж. Эвол Биол. 2002; 15: 608–17. [Google Академия]83. Портер М.Л., Крэндалл К.А. Заблудшие по пути: значение эволюции в обратном направлении. Тенденции Экол Эвол.2003; 18: 541–7. [Google Академия]85. Харрис М.П., ​​Хассо С.М., Фергюсон М.В., Фэллон Дж.Ф. Развитие зубов первого поколения архозавров у куриного мутанта. Карр Биол. 2006; 21: 371–7. [PubMed] [Google Scholar]86. Льюис ЭБ. Генный комплекс, контролирующий сегментацию у дрозофилы. Природа. 1978; 276: 565–70. [PubMed] [Google Scholar]87. Тврдик П, Капеччи М.Р. Реверсия субфункционализации гена Hox1 у мышей. Ячейка Дев. 2006; 11: 239–50. [PubMed] [Google Scholar]89. Бриджэм Дж.Т., Ортлунд Э.А., Торнтон Дж.В.Эпистатический храповик ограничивает направление эволюции глюкокортикоидных рецепторов. Природа. 2009; 461: 515–9. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

История, клинические оценки, генетика и динамика четвероногого человека

Open Neurol J. 2010; 4: 78–89.

Кафедра физиологии, Университет Чукурова, Медицинский факультет, 01330 Адана, Турция

* Адресная переписка с этим автором на кафедре физиологии, Университет Чукурова, Медицинский факультет, 01330 Адана, Турция; Тел: +90 322 3386084/3805; Факс: +90 322 3386070; Электронная почта: [email protected]

Получено 3 апреля 2010 г .; Пересмотрено 14 июня 2010 г.; Принято 15 июня 2010 г.

Copyright © Uner Tan; Лицензиат Bentham Open . Это статья с открытым доступом, лицензированная в соответствии с условиями некоммерческой лицензии Creative Commons Attribution (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/3.0/), которая разрешает неограниченную некоммерческую использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии надлежащего цитирования работы. Эта статья цитируется другими статьями в PMC.
Дополнительные материалы

Дополнительные материалы доступны на веб-сайте издателя вместе с опубликованной статьей.

. GUID: E9F33C26-45FE-4FA8-A155-11ACEBCCB9F0. рудиментарная речь. Первая семья была обнаружена в небольшой деревне недалеко от Искендеруна, а позже семьи были обнаружены в Адане и двух других небольших деревнях недалеко от Газиантепа и Чанаккале. У всех больных нарушено динамическое равновесие при прямохождении, они привычно предпочитали ходьбу на всех четырех конечностях.МРТ показала нижнюю мозжечковую гипоплазию со слегка упрощенными извилинами головного мозга в трех семьях, но в четвертой оказалась нормальной. ПЭТ-сканирование показало снижение активности метаболизма глюкозы в мозжечке, червях и, в меньшей степени, в коре головного мозга, за исключением одного пациента, у которого МРТ-сканирование также оказалось нормальным. Все четыре семьи имели кровнородственные браки в своих родословных, что предполагает аутосомно-рецессивную передачу. Синдром был генетически гетерогенным.С момента первоначальных открытий было обнаружено больше случаев, и они демонстрируют факультативное четвероногое передвижение, а в одном случае — начало в позднем детстве. Было высказано предположение, что человеческое четвероногое поведение может быть, по крайней мере, фенотипическим примером обратной эволюции. С точки зрения теории динамических систем был сделан вывод, что не может быть единого фактора, предопределяющего человеческое четвероногое поведение при синдроме Унера Тана, но что он может включать самоорганизацию, пластичность мозга и перенастройку из множества децентрализованных и локальных взаимодействий между нейрональная, генетическая и экологическая подсистемы.

Ключевые слова: Синдром Унера Тана, четвероногое передвижение человека, интеллект, речь, теория систем, мозжечок, локомоция, равновесие, МРТ, ПЭТ, самоорганизация, факультативная четвероногое передвижение, человек.

ВВЕДЕНИЕ

Этот обзор включает в себя динамический системный анализ четвероногого человека при синдроме Унера Тана (первоначально называвшемся синдромом Унертана ), впервые описанном в 2005 [1, 2] и 2006 [3]. Динамический системный анализ относится к средствам описания того, как одно состояние переходит в другое состояние с течением времени.В этом смысле онтогенез двигательной системы можно рассматривать как динамическую систему [4]. Как правило, системная теория включает (а) генетические и биомеханические ограничения и (б) обучение и созревание. Что касается передвижения, поиск решений в адаптивном ландшафте посредством двигательного обучения при вышеупомянутых ограничениях является неотъемлемой частью подходов к динамическим системам.

В 2008 г. была опубликована подробная история синдрома Унера Тана (иногда обозначаемого аббревиатурой UTS) и его возможной связи с обратной эволюцией [5].Первая семья (Таблица 1 ), обнаруженная в 2005 г., проживала в небольшой деревне недалеко от Искендеруна на юге Турции, а затем в Адане, также на юге Турции, была обнаружена вторая семья (В) с тремя больными особями [6, 7]. ]. Затем большая семья (C) была идентифицирована в небольшой деревне недалеко от Газиантепа на юге Турции [8], а четвертая семья (D) была обнаружена в деревне недалеко от Чанаккале на севере Турции [9]. К этому моменту было обнаружено четырнадцать человек с полными симптомами синдрома, а именно: диагональная походка на четвероногих, нарушение интеллекта и рудиментарная речь без сознательного опыта [2-9].Все пациенты, кроме членов семьи С, были из семей с низким социально-экономическим статусом.

С тех пор, как были обнаружены первые семьи, были обнаружены еще трое больных детей, использующих типичную для синдрома Унера Тана передвижение на четвероногих по диагонали (см. видео 1). Внутрисемейных браков в первых двух случаях не было, а в третьем они были. Двое детей (мальчики в возрасте 4 и 12 лет) были выявлены в семьях (E и F) в Адане и Стамбуле [10]. Оба мальчика начали нормально ходить после ползания в младенчестве; их когнитивные функции были в норме, они имели сознательный опыт, могли говорить и понимать, но не могли ходить в тандеме.Они начали передвигаться на четвероногих в возрасте около трех лет, но только для быстрого передвижения. Это намного позже, чем переход на четвероногое передвижение в более ранних случаях, которое произошло до того, как им исполнился год.

Совсем недавно был обнаружен 12-летний мальчик с симптомами синдрома Унера Тана [11]. Мальчик при рождении казался нормальным, нормально ползал, затем ходил прямо, но с туловищной атаксией. В возрасте 10 лет он начал перенимать факультативную четвероножную походку для быстрого передвижения (см. видео 2).Это первый известный случай позднего детского четвероногого поведения пациента . Он никогда не говорил.

ПРИВЫЧНОЕ КВАДРОПЕДАНИЕ

Первичной характеристикой синдрома является привычное передвижение на четвероногих, которым также была походка наших ранних предков [12-14]. Есть два вида передвижения четвероногих: латеральная последовательность и диагональная последовательность. Первый используется неприматами, а второй в основном приматами, хотя и не исключительно [15-17]. При передвижении на четвероногих по диагонали ступня касается земли, а затем контралатеральная рука и наоборот, тогда как при четвероногом движении с латеральной последовательностью стопа касается земли, а затем ипсилатеральная рука и наоборот [18].Все люди с синдромом Унера Тана демонстрируют походку с диагональной последовательностью [2-9, 11] при передвижении на четвероногих (см. видео 3).

Все люди в первых четырех семьях (кроме одного мужчины в семье B) могли стоять и оставаться в вертикальном положении до тех пор, пока они не пытались двигаться. Баланс туловища был почти нормальным во время стояния, что означало, что они не падали, если стояли прямо. Их главная трудность заключалась в том, чтобы инициировать необходимое движение, чтобы сделать шаг, и когда они это делали, то тут же теряли равновесие.В последнем случае мальчик мог легко стоять и ходить (правда, с туловищной атаксией), но не мог стоять прямо, поставив ноги вместе, с открытыми или закрытыми глазами (отрицательный Ромберг) [11]. [19]. Это говорит о том, что синдром может быть асимметричным нарушением бокового баланса. В соответствии с этим Грамсберген [20] подчеркивал важность постурального контроля для развития паттернов ходьбы.

Как упоминалось выше, несмотря на трудности с равновесием, все люди, кроме мужчины в семье Б, могли ходить прямо, но с атаксией. При использовании четвероногого передвижения (см. видео 3) все пострадавшие могли ходить и даже бегать с большой легкостью и без дисбаланса. По крайней мере, один человек в каждой семье предпочитал нарушение прямохождения, и эти люди были способны говорить лучше, чем те, кто предпочитал передвижение на четвереньках, хотя недавно обнаруженный 12-летний мальчик не говорит [11].К двуногим пациентам с атаксией также было легче подойти и поговорить с ними, чем с обычными четвероногими. Этот вывод согласуется с психомоторной теорией Тана, которая подчеркивает важность двигательной системы в появлении человеческого разума как выразительной характеристики языка [21].

ТРЕХНОГОЕ ПЕРЕДВИЖЕНИЕ

Первым сообщением о трехножном ходунке на запястье был 36-летний мужчина [22]. В 3-месячном возрасте он перенес инфекцию с высокой температурой (возможно, полиомиелит), во время которой ему сделали внутримышечную инъекцию пенициллина, и с тех пор у него парализована левая нога.Во время развития опорно-двигательного аппарата мальчик ни разу не пытался встать на ноги и отказывался от любых средств, помогающих ему стоять и ходить прямо, хотя отец часто заставлял его пользоваться костылями или инвалидной коляской. Он сказал, что ходьба по ладони на двух руках и одной ноге была для него более удобной, чем прямохождение. Это был умный человек, работавший на американской авиабазе в Адане и живший в маленькой деревне недалеко от Аданы на юге Турции. Внутрисемейного брака между отцом и матерью нет.Его речь была беглой, с богатым словарным запасом, без неврологических и психологических признаков и симптомов. МРТ головного мозга также не выявила каких-либо отклонений.

После этого случая в Бурсе (север Турции) были обнаружены один мужчина и одна женщина. В детстве они оба перенесли болезнь с высокой температурой, а одна нога была парализована после инъекции пенициллина. Они также не пользовались костылями или инвалидными колясками, потому что чувствовали себя вполне комфортно при ходьбе на трех ногах. Их речь была нормальной, МРТ головного мозга была нормальной, а клиническая оценка не выявила каких-либо неврологических или психологических признаков или симптомов, кроме парализованной ноги.Они могли ходить и даже бегать втроем с большой легкостью, по улицам и даже вверх и вниз по лестнице. В отличие от первого случая, они не работали, а клянчили деньги на улицах. Это первый опубликованный отчет об этих трехногих запястных ходунках.

Четвертый трехногий случай (см. видео 4), 48-летний мужчина, был найден живущим в небольшой деревне недалеко от побережья Эгейского моря. Отцовского кровного родства не было. Он переболел полиомиелитом в возрасте трех месяцев и получил внутримышечную инъекцию пенициллина от высокой температуры, после чего его правая нога была парализована.Он не мог ходить прямо и не хотел даже пытаться ходить прямо, предпочитая вместо этого ходить на трех конечностях. Как и в предыдущих случаях, он отверг все меры по коррекции способности ходить, включая физиотерапию. Он был динамичным человеком, ходил и бегал, даже поднимался и спускался по лестнице. Структуры его мозга, включая мозжечок (включая червь), таламус, мозолистое тело, кору головного мозга, желудочки, ствол мозга и базальные ганглии, на МРТ-сканировании казались нормальными (рис. ). Он был ярким человеком с нормальной окружностью головы, мог выучить английский язык и работать туристическим гидом. Это первый опубликованный отчет об этих трехногих наручных ходунках.

Сагиттальные МРТ головного мозга; слева — полушария мозжечка; справа, червь, мозолистое тело, кора головного мозга, ствол мозга четвертого тройничного футляра.

Интересно, что в редких случаях встречаются младенцы, которые предпочитают не стоять прямо или пытаются ходить прямо, возможно, используя костыли или инвалидные коляски, и сопротивляются любой силе родителей, чтобы компенсировать парализованную ногу.Вместо этого они предпочитают плавающую ходьбу на запястьях, и они могут с большой легкостью управлять этим способом передвижения, вероятно, используя наследственные локомоторные схемы, в результате адаптационных механизмов самоорганизации во время инфантильного локомоторного развития (см. ЭВОЛЮЦИЯ КВАДРУПЕДАЛЬНОСТИ, ниже ).

На самом деле, первый случай ходьбы на четвереньках с парализованной ногой (см. видео 5) был описан великим фотографом Эдвердом Мейбриджем (1830-1904), который задокументировал движение с помощью своего зоопраксископа, создав движение, показывая отдельные фотографии в быстром темпе. преемственность.В своей книге «Человеческая фигура в движении» [23] он представил покадровые фотографии мужчин, женщин и детей, идущих и ползающих, в том числе ребенка с парализованной в результате полиомиелита ногой, идущего на четвереньках [ 24] (рис. ). Одну из этих фотографий позже нарисовал Фрэнсис Бэкон (1909–1992): ребенок, обнаженный, на руках и ногах, пробирается по голому пространству. Картина создала напряжение в Англии, и неловкость фигуры противостояла зрителям из-за двусмысленности того, был ли это человек или животное.

Фотографии Мейбриджа, изображающие мальчика, идущего на четвереньках.

ВЕСТИБУЛЯРНАЯ СИСТЕМА

Было обнаружено, что у пациентов с УТС поражаются различные отделы вестибулярной системы. В семьях А и В соответственно тест калорического нистагма Барани указывал на нарушение центральной и периферической вестибулярной системы [8], в то время как в семье С вестибулярная система была нормальной [25]. Это означает, что не было уникального вестибулярного дефекта, связанного с синдромом. В соответствии с этим, эксперименты на крысах показали, что нарушения вестибулярного сигнала могут вызывать резкое замедление паттернов, участвующих в постуральном контроле [20], поэтому генетически обусловленные нарушения периферической или центральной вестибулярной системы могут способствовать ограничению равновесия у некоторых пострадавших людей. Но не все из них.

Два новых случая в Адане и Стамбуле [10] не показали нейропсихологических признаков или симптомов, за исключением их неспособности ходить в тандеме и двустороннего положительного симптома Бабинского. Некоординированных движений не совершали, носо-пальцевая проба в норме, интенционного тремора нет; тогда как боковой баланс во время стояния был идеальным. В самом последнем случае [11] у мальчика наблюдалось легкое косоглазие без нистагма, движения глаз были нормальными. Рефлексы с верхних и нижних конечностей снижены.Симптом Бабинского не может быть выявлен на двусторонней основе. Признаков спастичности не было. Тонус мышц туловища и конечностей в норме.

МРТ И ПЭТ-СКАНИРОВАНИЕ

Магнитно-резонансная томография головного мозга (МРТ) была впервые зарегистрирована для одного пострадавшего в семье А [2, 26], но у контрольной группы в той же семье не проводилось сканирование. Затем для семей A и B были выполнены подробные МРТ и позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) [8]. При МРТ-сканировании семейства А были измерены правая и левая области головного мозга, правая и левая области мозжечка, области червя и мозолистого тела, и из этого обследования выяснилось, что базальные ганглии, таламус, луковица и мост были нормальными, но правая а левые мозговые и мозжечковые, червеобразные области и области мозолистого тела были значительно меньше у пациентов, чем у здоровых контрольных субъектов.Области мозжечка и червя не были связаны с размерами тела (ростом и массой тела), но в других областях были значимые корреляции с размерами тела. Разница в средней площади мозоли между пациентами и здоровыми людьми уменьшалась, когда рост рассматривался как ковариант.

В семье В церебральные и мозжечково-вермические области у пораженных лиц (одного четвероногого мужчины, одной четвероногой женщины и одного двуногого атаксического мужчины) существенно не отличались от таковых у здоровых людей.У пораженных лиц семьи Б имелись нарушения периферической вестибулярной системы, что свидетельствовало о том, что их нарушение равновесия имело иное происхождение (периферический вестибулярный дефект) по сравнению с наблюдаемым в семье А (центральный вестибулярный дефект).

В семье А ПЭТ-сканирование показало значительно более низкую скорость метаболизма глюкозы в правом и левом мозжечке, включая червь мозжечка, у больных людей по сравнению с здоровыми людьми. Области головного мозга, кроме мозжечка, не показали существенных различий между пораженными и здоровыми членами семьи, за исключением легкого снижения метаболической активности коры головного мозга.В семье B ПЭТ-сканирование не показало снижения метаболизма глюкозы в мозжечке, червях, лобной коре, теменной коре, височной коре или затылочной коре пораженных лиц по сравнению с контрольной группой [8].

МРТ головного мозга было невозможно провести в двух новых случаях [10] из-за гиперактивности детей. МРТ головного мозга последнего пациента [11] выявила мозжечково-вермиальную гипоплазию. У него были дополнительные мозжечковые признаки, такие как дисдиахокинезия конечностей, дисметрия, указывание в прошлое, чрезмерный отскок, кинетический тремор, титубация туловища и неспособность выполнять тандемную походку.Эти результаты предполагают, что могут быть подгруппы синдрома Унера Тана или ряд характеристик в отношении его генетики и нервного происхождения [27].

На рис. ( ) показаны МРТ-срезы восьми пациентов. У всех пациентов, кроме пациента 1, была обнаружена мозжечково-вермиальная гипоплазия; У пациента 1, казалось, был нормальный мозжечок с легкой гипоплазией червя. Обратите внимание, что в отличие от других пациентов, у пациента 1 были только периферические вестибулярные нарушения, центральная вестибулярная система была нормальной.

МРТ восьми пациентов. Левая колонка: мозжечок в сагиттальном разрезе; средний столбик: червь в сагиттальном разрезе; правая колонка: мозжечок в коронарном срезе.

На рис. ( ) показаны ПЭТ-сканы нормального отца (A1-A6) и его четвероногого сына (B1-B6). ПЭТ-сканирование показывает, что средние скорости метаболизма глюкозы кажутся нормальными во всех областях мозга отца, тогда как средние скорости метаболизма глюкозы ниже, особенно в мозжечково-вермиальных областях и, в меньшей степени, в коре головного мозга пораженного сын; базальные ганглии и таламус проявляют нормальную метаболическую активность [8].

ПЭТ-сканы нормального отца ( A1-A6 ) и четвероногого сына ( B1-B6 ). A1, B1 : венечный срез через затылочную кору и мозжечок; A2, B2 : сагиттальный срез правого полушария, правого мозжечка; A3, B3 : трансаксиальный срез через скорлупу; A4, B4 : трансаксиальный срез нижней височной коры и мозжечка; A5, B5 : сагиттальный срез левого полушария и левого мозжечка; A6, B6 : трансаксиальный срез таламуса.

ПОЗНАВАТЕЛЬНЫЕ СПОСОБНОСТИ

Интеллект был нарушен у всех пострадавших лиц в первых четырех семьях, большинство из которых не могли ответить ни на один вопрос из краткого теста на психическое состояние [2-6], стандартизированного для необразованных турок. Этот тест направлен на измерение реакции пациента в следующих основных областях: дата и место, немедленное припоминание трех слов, обратный счет, припоминание трех предметов, называние нескольких предметов, повторение предложения, складывание бумаги и рисование часов.Все, кроме одного из пострадавших, набрали ноль баллов по этому тесту. Пациент с двуногой атаксией набрал в тесте 2 балла из 30 [3, 6]. Дети в семье Е были довольно сообразительны, а ребенок в семье Ф был умственно отсталым и не мог говорить, но мог произнести один звук.

Больные семьи А страдали дизартрией, общались между собой на языке, которого соседи не понимали, но понимали простые команды. Члены семьи Б понимали простые предложения и отвечали ограниченным словарным запасом, выраженным несколькими малопонятными словами [6, 7].Четыре пациента в семье С могли понимать простые команды и выражать желания дизартричной речью, используя всего несколько слов [8], в то время как двое других в той же семье использовали несколько звуков вместо слов. В семье D двое из пострадавших демонстрировали дизартричную речь с ограниченным словарным запасом, а двое использовали только один или два звука для общения с другими [9]. Дети в семье Е могли достаточно хорошо понимать и говорить, в то время как ребенок в семье F мог понимать простые команды, но совсем не говорить.Несмотря на нарушение когнитивных функций, окружность головы у всех пациентов была в пределах нормы (неопубликованные наблюдения).

ОКРУЖАЮЩАЯ СРЕДА

Многие из пострадавших проживали в небольших турецких деревнях вблизи крупных городов, в которых они никогда не бывали. Большинство из них были детьми из кровнородственных семей, у которых редко бывали гости. Семья А была бедной семьей с 19 детьми, пятеро из которых страдали синдромом Унера Тана. Пострадавшие люди жили изолированно дома, за исключением одного мужчины, который часто уходил далеко от дома, но часто терялся.У матери был сахарный диабет, а у отца проблем со здоровьем не было. Родители не пытались лечить больных детей, говоря: «Бог дал их нам». Здоровые сестры помогали больным сестрам.

Семья Б жила в большом городе Адана, но тоже была бедна. У них было трое детей, но родители также не обращались за медицинской помощью, чтобы помочь детям-инвалидам ходить прямо. Пострадали двое детей мужского пола. Один был двуногим атаксиком, а другой перешел на привычное четвероногое передвижение.Он просил денег возле больниц.

Семья С была относительно обеспеченной, но они также жили в маленькой деревне, и в расширенной семье были внутрисемейные браки. Один из родственников в этой семье был врачом и пытался физически лечить больных детей, но безуспешно. Мать шесть лет пыталась заставить дочь ходить прямо, прикрепляя ей к ногам камни. В результате дочь теперь ходит прямо, но у нее атаксия. Она также умственно отсталая, у нее дизартричная речь, и она все еще иногда предпочитает передвигаться на четвероногих.Семья Д тоже была бедной семьей, живущей в маленькой деревне. Из новых случаев двое проживали в городах (Адана и Стамбул) и оба были в семьях с высоким социально-экономическим статусом, но ребенок с поздним началом четвероногого был из бедной семьи.

Эти результаты показывают, что социально-экономические факторы не являются первичными в происхождении ходьбы на всех четырех конечностях, и не было никаких факторов окружающей среды, которые заставляли бы пострадавших людей ходить на четвереньках [28], хотя некоторые авторы предполагают, что окружающая среда имеет сильное влияние. определяющее влияние на четвероногость [29].

ГЕНЕТИКА

Синдром Унера Тана связан с внутрисемейными браками, что предполагает аутосомно-рецессивную передачу. Синдром можно рассматривать как отдельную единицу среди непрогрессирующих аутосомно-рецессивных мозжечковых атаксий, но есть перекрывающиеся симптомы с этими формами атаксии. Например, синдром мозжечковой атаксии Каймана вызывается мутациями в гене ATCAY и связан с туловищной атаксией, гипотонией, задержкой психомоторного развития, дизартрией и гипоплазией мозжечка, сходными с синдромом неравновесия (DES-H) [30].Эти симптомы присутствуют у 75-100% пациентов с мозжечковой атаксией, что свидетельствует о широком совпадении врожденных непрогрессирующих атаксий с растущим числом различных генов, ответственных за эти нарушения [31].

Гомозиготность наблюдалась у пораженных лиц в семьях C и D и была картирована в области на хромосоме 9p24 [27]. Эта область включает ген рецептора липопротеинов очень низкой плотности (VLDLR), который играет роль в миграции нейробластов в головном мозге. Озчелик и др. .[27] впервые выявили мутации в гене VLDLR у пораженных членов семей C и D. Эти авторы предположили, что мутации в гене VLDLR могут приводить к дефициту VLDLR на ключевой стадии развивающегося мозга, что может препятствовать нормальной миграции нейронов во время формирования церебро-мозжечковых структур, важных для ходьбы, что приводит к четвероногой локомоции вместо обычной двуногой локомоции. Однако эта гипотеза еще не проверена. Несмотря на участие одного и того же гена (VLDLR) в DES-H и синдроме Унера Тана, их фенотипы различаются, особенно в отношении опорно-двигательного аппарата.Это различие может зависеть от степени мутации VLDLR при двух синдромах; то есть полная делеция гена VLDLR в DES-H [32], но бессмысленные мутации в семействах C и D синдрома Унера Тана [27].

Эффекты таких мутаций могут быть сложными, и разные мутации в одном гене могут приводить к разным проявлениям одного и того же фенотипа (аллельная гетерогенность), поэтому разные мутации в гене VLDLR разных семейств могут приводить к одному и тому же фенотипу, что приводит к симптомам синдрома [28].Существует много примеров мутаций в одном гене, приводящих к широкому спектру фенотипов, тесно связанных с типом мутации [33]. Также было заявлено, что « сходных генетических поражений могут иметь совершенно разные фенотипы » [34]. Учитывая это, возможно, что различные мутации в гене VLDLR могут быть ответственны за несколько типов аутосомно-рецессивных мозжечковых атаксий. То есть разные мутации VLDLR могут быть ответственны за различные типы передвижения у пораженных людей, такие как привычное передвижение на четвероногих при синдроме Унера Тана, атаксическое двуногое передвижение у некоторых людей с мозжечково-вермиальной гипоплазией или полное отсутствие передвижения при DES-H.

Мутации в гене VLDLR могут приводить к нарушению двуногой локомоции и повторному возникновению диагональной последовательности четвероногой локомоции, поскольку это обеспечивает наилучшее адаптивное решение двигательной системы для компенсации неспособности поддерживать вертикальное положение во время двуногой локомоции . Но мутации в одном-единственном гене, таком как VLDLR [27], не могут быть единственной причиной возникновения у человека четвероногого, поскольку этот синдром генетически гетерогенен, как и многие другие синдромы.

Двумя ключевыми эволюционными особенностями человека являются увеличенный объем мозга и способность ходить прямо, но мутации в одном гене могут предотвратить полное развитие обоих [35]. Один ген может быть вовлечен в четвероногое движение у членов семейств C и D, но другие гены также могут быть вовлечены в привычное четвероногое движение, и на развитие четвероногого передвижения могут влиять несколько источников. Например, у пораженных лиц семьи А была вовлечена хромосома 17р13, в то время как 17р13 и 9р24 не влияли на семью В, что свидетельствует о генетической гетерогенности синдрома [27].

Юинг и Грин [36] оценили число генов человека в 35 000, что не может быть достаточным для того, чтобы наблюдаемая сложность нервной системы человека была жестко закодирована в геноме [37]. Более того, одних генов недостаточно, чтобы индуцировать различные виды обработки информации в головном мозге, а функции нейронных цепей не предопределены генами [38].

СРАВНЕНИЕ С ДРУГИМИ СИНДРОМАМИ

Синдром Унера Тана имеет некоторые общие симптомы с другими синдромами, такими как синдром неравновесия (DES-H), но есть и фундаментальные отличия.DES-H связан с непрогрессирующей аутосомно-рецессивной гипоплазией мозжечка с тяжелой атаксией туловища, умственной отсталостью и гипотонией. Впервые он был описан Шуригом, Орамом и Боуэном в 1981 г. [39] у небольшого числа гуттеритов Дариуслейта [40]. Затем Glass et al. сообщили о подробном анализе этих случаев. [41], а генетика Boycott et al. [42]. Эти три исследования, наряду с упомянутыми выше статьями о синдроме Унера Тана, были приняты во внимание для сравнения синдрома Унера Тана с DES-H.Основные различия между DES-H, синдромом Каймана и синдромом Унера Тана представлены в таблице .

Таблица 2

Сравнение DES-H, синдром Каймана и синдрома Uner Tan

Конг.Гипотония

CHARALTHERICS DES-H Cayman Cayman Uner Tan Syndrome
Genetics
хромосомы
Гены

9p24
VLDLR

19p13.3
ATCAY

Гетерогенные: 17p13, 9p24
(или нет)
Да Да Нет
Quadrupedalism Нет Нет Да
стволовой атаксии Да Да Да
дизартрия Тяжелый Тяжелый Сильная (не речь в семействах 3/4)
умственная отсталость
Mild to Syrecte Мягкий до Devornound
MRI
Cerebellum
Vermis
CORPUS CALLOSUM
CEREBRAL CORPEX


Гипоплазия
HYPOPLASIA
Нормальный
Гирал Упрощение

Гипоплазия
Гипоплазия
Неизвестный
Гипоплазия

Гипоплазия

Гипоплазия (13/14)
Hypoplasia
Тонкий в 5, Нормальный в 9
Гирал Упрощение
Сканирование Pet Неизвестно Неизвестно Снижение скорости метаболизма глюкозы в мозжечково-вермиальных областях и коре; в норме у одного пациента
Рефлексы
Верхняя конечность
Нижняя

Нормальная
Гиперактивная

Неизвестно
Яркая
или нормальная Гиперактивная
Намерение TremOr Настоящее Настоящее Настоящее Присутствует только в 1 из 4 семей
Nystagmus NYSTAGMUS Настоящее Настоящее Настоящий в 3 из 4 семей
Muscle Power снизился на Уменьшен Увеличение
Babinsky Позитивные (8%) не сообщают положительный (42%)
Базальные ганглии не сообщают Нормальный Нормальный
Гиппокамп Обычный Обычный Обычный
Н.Dentatus Не сообщил Нормальный Нормальный Нормальный
Обудкулярная система Неизвестно Неизвестен Центральный, периферийной или нормальный

Первая разница между двумя синдровыми моментами — это разница в локомоторных функциях. Люди с UTS обычно передвигаются на четвероногих, в то время как пациенты с DES-H, о которых сообщалось до сих пор, этого не делали. Как правило, они учились ходить на двух ногах в возрасте от 3 до 15 лет без посторонней помощи (n = 8/12) или с посторонней помощью (n = 3/12) или вообще не учились ходить (n = 1/12). 41, 42].Другое исследование [43] иранской семьи, восемь из десяти членов которой имели ССГ-Г, показало, что пациенты вообще не могли ходить из-за тяжелой атаксии туловища. Напротив, все люди с синдромом Унера Тана ползали в младенчестве и научились стоять и ходить прямо в атаксической манере (за исключением одного человека, который не мог стоять без посторонней помощи). Все они могли легко путешествовать на всех четырех конечностях.

Генетически оба синдрома гетерогенны [27, 32]. Действительно, существует множество синдромов, проявляющих генетическую гетерогенность, таких как мозжечково-окуло-ренальный (Жубер) синдром [44], наследственная спастическая параплегия [45] и аутосомно-доминантная непрогрессирующая врожденная атаксия [46].Как Ozcelik и др. , опубликованном в 2008 г. [28], аллельная гетерогенность является общим свойством практически всех генетических заболеваний человека.

В речи двух синдромов есть сходство. Люди с синдромом Унера Тана обычно имеют дизартричную (непонятную) речь с очень ограниченным словарным запасом, в то время как у членов иранской семьи с DES-H либо не было речи, либо дизартричная речь с ограниченным словарным запасом.

Врожденная гипотония всегда выявлялась у лиц с ССГ-Г [39, 47], в то время как она не отмечалась у ослабленных членов семей с синдромом Унера Тана, которые имели достаточно сильные руки и ноги, что позволяло эффективно проводить и быстрое четвероногое передвижение.Интенционный тремор присутствовал у лиц с DES-H, но присутствовал только в группе А с синдромом Унера Тана. За исключением одного мужчины в семье B, все люди с синдромом Унера Тана могли стоять и инициировать атаксическую локомоцию.

Нистагм присутствовал в случаях DES-H и у членов семей A и B с синдромом Унера Тана, но отсутствовал в семьях C и D. Были также различия между МРТ-сканами головного мозга людей, пораженных двумя синдромами. В DES-H МРТ-сканирование большинства пострадавших людей было сходным, с тяжелой мозжечково-червевой гипоплазией, особенно в нижних отделах, в дополнение к легкому упрощению извилин в коре головного мозга.В случаях синдрома Унера Тана такого общего сходства МРТ головного мозга не было [8] (см. также рис. ): кора головного мозга у пораженных членов семей В и D казалась нормальной, но имела место легкая атрофия у трех членов семьи А и четырех членов семьи С. Мозжечок, особенно червь мозжечка, казался нормальным на МРТ и ПЭТ-сканах из семьи В [8] (см. также рис. ), но гипопластичен в семьях A, C, D и в самом последнем случае [11].Мозолистое тело было тонким в семье A, но нормальным в семьях B, C и D, а также в случаях DES-H. Таким образом, синдром был непоследовательным в отношении МРТ головного мозга и ПЭТ, в отличие от уникального паттерна для DES-H.

Нормальная МРТ головного мозга не всегда связана с клинической картиной. Например, нормальный мозжечок был обнаружен при МРТ у некоторых детей с ССГ-Г, которые имели туловищную атаксию, гипотонию, позднее передвижение и нарушение когнитивных функций [48]. Базальные ганглии, гиппокамп и зубчатое ядро ​​были нормальными у людей с синдромом Унера Тана.При DES-H гиппокамп в норме, в то время как состояние базальных ганглиев и зубчатого ядра в исследованиях не сообщалось.

Гипоплазия мозжечка, связанная с задержкой психомоторного развития, атаксией и генерализованной мышечной гипотонией, более или менее одинакова при различных аутосомно-рецессивных заболеваниях мозжечка, включая глобальную гипоплазию мозжечка, аплазию червя, синдром Жубера, мальформацию Денди-Уокера, мальформацию Киари , латеральная гипоплазия полушарий мозжечка и DES [49].В отличие от них, синдром Унера Тана представляется отдельным заболеванием с хорошо развитой четвероногой локомоцией, гетерогенными генетическими и вестибулярными дефектами, нормальным ростом и нормальным мышечным тонусом.

ЭВОЛЮЦИЯ ДВОПЕДАЛЬНОСТИ

Участие гена VLDLR в нормальной двуногой походке человека и связанной с ним четвероногой походке может иметь важное значение для эволюции двуногого человека. Ген VLDLR является частью сигнального пути рилина, контролирующего миграцию нейробластов в развивающихся церебро-мозжечковых структурах [50], и есть доказательства того, что сигнальный путь рилина играл ключевую роль в эволюции коры головного мозга стволовых амниот (стволовых рептилий). ) к млекопитающим [51].

От стволовых амниот до видов, не относящихся к млекопитающим, таких как цыплята, черепахи, ящерицы и мыши-катушки, созревание кортикальной пластинки направлено снаружи внутрь под влиянием рилина. Согласно записям окаменелостей, возраст которых превышает 200 миллионов лет, этот образец, все еще обнаруживаемый у современных черепах, в основном сохранился в ходе эволюции [52]. Напротив, у млекопитающих наблюдается обратное развитие корковой пластинки, идущее изнутри наружу и представляющее собой эволюционное приобретение.Существует только одна основная модификация рилин-индуцированного изменения направления эмбрионального развития коры, и это переход от внешнего-внутреннего градиента созревания корковой пластинки у всех видов, не относящихся к млекопитающим, к градиенту внутри-наружу у всех видов. млекопитающих, причем первые почти не изменились на протяжении более 200 миллионов лет, а вторые возникли на неизвестной стадии эволюции коры, вероятно, около 70 миллионов лет назад [53]. Эти результаты подчеркивают важность определения генетического кода гена VLDLR, чтобы помочь понять эволюцию прямохождения человека.Экспрессия в разных генах у генетически идентичных разных людей также может играть роль в этом эволюционном процессе [54].

ЭВОЛЮЦИЯ КВАДРОПЕДАНИЯ

Передвижение на четвероногих с диагональной последовательностью, как полагают, первоначально возникло около 400 миллионов лет назад [55], и поэтому этот древний способ передвижения может быть доступен для глубоко консервативной адаптивной реакции на определенные серьезные нарушения, такие как атаксия или вестибулярные проблемы.Привычное двуногие, одна из самых ранних определяющих черт человека, возникла всего около четырех миллионов лет назад [56] после длительного эволюционного процесса, в течение которого существенная система управления движением на четвероногих по существу сохранилась.

Ванье и его коллеги [57] изучали координацию рук и ног во время ходьбы [57], чтобы определить, может ли эта координация быть результатом (а) внутренней организации центральной нервной системы человека или (б) вызванной движением эпифеномен.Они сообщили, что характеристики координации между руками и ногами могут соответствовать характеристикам системы с двумя связанными осцилляторами, также возникающими при передвижении четвероногих. Таким образом, когда предки человека вставали и начинали ходить прямо на двух ногах, во время этого процесса сохранились наследственные спинномозговые сети для четвероногой походки [57].

Многие основные черты организации опорно-двигательного аппарата сохраняются в ходе эволюционного процесса по всему спектру от низших позвоночных до человека, несмотря на усложнение опорно-двигательного аппарата, адаптированного ко всем способам передвижения, включая полет, ползание, плавание, и ходьба [58].Это может быть связано со случайными колебаниями экспрессии отдельных генов у генетически идентичных, но фенотипически разных индивидуумов [54].

Ввиду очень сложных механизмов управления для сбалансированного прямохождения ходьба на четвереньках фактически намного легче, чем двуногое передвижение, так как общая опорная база тела при стоянии у двуногих ходунков меньше, чем у пальмиградных ходоков на четвереньках [59]. Более того, четвероногое передвижение не требует баланса туловища в сагиттальной и фронтальной плоскостях, в отличие от двуногого передвижения [60, 61].

Четвероногие люди также могут быть связаны с центральными генераторами паттернов (CPG), которые представляют собой врожденно установленные нейронные сети, встроенные в спинной мозг и спонтанно производящие ритмическую локомоторную активность [62], не контролируемые супраспинальными центрами над стволом головного мозга [62]. 63]. Эта спинномозговая двигательная система управления с ее интраспинальными взаимосвязями одинакова у всех четвероногих и человека [64]. Более того, нейронная организация этой моторной схемы сходна у разных классов позвоночных, включая головастиков-амфибий и рыбок данио, которые передвигаются с помощью латеральных волнистых движений [65].Все люди с синдромом Унера Тана используют тот же тип передвижений на четвероногих по диагонали, что и другие приматы, вероятно, потому, что они используют общие механизмы нервного контроля, общие для всех приматов [66].

АДАПТИВНАЯ САМООРГАНИЗАЦИЯ

Драматическим процессом, происходящим при появлении четвероногой локомоции у детей раннего возраста с синдромом Унера Тана, может быть самоорганизация, которая происходит в системах с очень большим количеством взаимосвязанных элементов (таких как гены, нервная система, гормональные системы и опорно-двигательного аппарата).Самоорганизация — это спонтанное формирование структур или функций в системах, состоящих из многих компонентов [67]. Соответственно, появление человека на четвероногих можно рассматривать как поведенческую черту, возникающую в результате самоорганизации в центральной и периферической нервной системе во время младенческого развития, как ответ на ограниченный контроль равновесия. У последнего пациента потребовалось 10 лет, чтобы перепрограммировать его двигательную систему, чтобы создать стиль ходьбы на четвероногих, что предполагает, что любая самоорганизация в нервной системе может занять много времени, чтобы установить новую форму передвижения.

Традиционный взгляд на развитие опорно-двигательного аппарата как на постепенное усиление влияния коры в настоящее время заменяется альтернативным взглядом: теорией динамических систем, в которой динамическая система определяется как любая система, изменяющаяся во времени [68]. Эта теория утверждает, что центральная нервная система не является основным источником поведения; это скорее только одна из многих динамически взаимодействующих подсистем. В этом контексте двигательное поведение возникает в результате динамического взаимодействия многих подсистем, которые самоорганизуются для обеспечения движения и не зависят от предварительного существования инструкций, встроенных в центральную нервную систему [69, 70].

В соответствии с теорией динамических систем ни ранее установленный нейронный код, ни какая-либо другая двигательная программа сами по себе не играют роли в установлении определенного паттерна движения, а, скорее, двигательное поведение является результатом динамического взаимодействия участвующих подсистем, таких как как CPG, синхронность суставов, осанка, баланс, ограничения тела, мышечная сила, разгибательные и сгибательные двигательные системы, процессы восприятия, познание и мотивация. Телен и Ульрих [71] заявили, что « шагание и, в конечном счете, ходьба не являются врожденными или предписанными.Скорее, они самоорганизуются и возникают, отражая совокупность множества подсистем в истории активности младенца в контексте ». Таким образом, причина человеческого четвероногого передвижения не должна ограничиваться каким-то одним фактором. Передвижение на четвероногих у людей скорее следует рассматривать как самоорганизующееся и предпочтительное поведение при ходьбе, как функцию взаимодействия многих подсистем. Иными словами, развитие как динамической системы связано с самоорганизацией и эмерджентностью, то есть системы могут генерировать новизну посредством собственной деятельности.Таким образом, аттрактор, привычное четвероногое движение, мог быть создан в результате самоорганизации как адаптивно-эмерджентное поведение к ограниченному балансу туловища.

Современная неврология перешла от исследований отдельных клеток к сложным нейронным интегративным функциям, в то время как мозг рассматривается как динамическая, самоорганизующаяся система, менее ограниченная предопределенными факторами, чем считалось ранее [72]. Самоорганизация — это « реорганизация, которая изменяет систему адаптивным образом, когда она подвергается новым ограничениям » [72].Принцип адаптивной самоорганизации тесно связан с перестройкой центральной нервной системы (нейронной пластичностью), и то и другое связано с взаимодействием с окружающей средой [73]. Они, в свою очередь, могут быть тесно связаны с эволюцией.

СИНДРОМ УНЕРА ТАНА КАК ФИЛОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ЗАБОЛЕВАНИЕ

С палеоневрологической точки зрения синдром Унера Тана можно рассматривать в рамках филогенетических заболеваний [74], связанных с филогенетической регрессией [75], а они, в свою очередь, могут быть связаны с теорией обратная эволюция человека [2, 3, 6, 7].Согласно Ghika [74], филогенетические заболевания, связанные с филогенетической регрессией, включают весь спектр нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера [76], паркинсонизм, мозжечковые атаксии, заболевания двигательных нейронов (боковой амиотрофический склероз, латеральный склероз, бульбоспинальная амиотрофия Кеннеди), архаичные (примитивные) рефлексы, возникающие в результате утраты лобного торможения на стволе мозга, расстройства быстрого сна, кортико-базальный синдром с появлением старческого хватания и позы обезьяноподобных рук и ног, слабоумие, шизофрения, депрессия, тревога, биполярные расстройства и дегенерации лобно-височной доли.

Гика выдвинул гипотезу [74], что большинство дегенеративных заболеваний головного мозга являются возвратом к приматическому стилю познания и передвижения, с обезьяноподобной походкой и позой, заявив: « повторное появление старого автоматизма дочеловеческой походки или даже четвероногое передвижение, которое находится на самом низком уровне с синдромом Унера Тана ». Автор также подчеркнул, что новая дисциплина палеоневрология позволит нам анализировать клинические синдромы как регрессию функций в обратном направлении к палеоневрологии дочеловеческих приматов: примат, такой как синдром Унера Тана, ходит как четвероногий примат с изогнутыми пальцами во время ходьбы на запястье с соотношением рук и ног человекоподобных обезьян и обладает примитивным языком и умственными способностями .

Обратная эволюция (или регрессия) у людей также относится к микрогенетической теории [77] , которая предполагает, что действия и эффекты имеют предысторию, встроенную в вертикальные нейронные модули, которые развиваются снизу вверх в ходе эволюции. Согласно Брауну [77], Хьюлингс Джексон утверждал, что познание последовательно наслаивалось на более высокие стадии развития; функции ствола мозга представлены на уровне неокортекса, и высвобождение на более низком уровне вызовет регрессию к более примитивному поведению.По-видимому, это происходит при регрессии двуногости к четвероногости у пациентов с синдромом Унера Тана. В этом контексте другое клиническое состояние, синдром беспокойных ног — филогенетическое явление — также было связано с синдромом Унера Тана, подчеркивая общие механизмы обоих синдромов в отношении дофаминергической и разгибательной двигательных систем [78]. Ранее предполагалось, что последняя является основной двигательной системой, которая в первую очередь претерпела серьезные изменения в ходе эволюции человека и появления человека прямоходящего, предполагая, что эволюция разгибательной двигательной системы может играть важную роль в психомоторной эволюции человека [2, 3]. , 6, 7].

ТЕОРИЯ ОБРАТНОЙ ЭВОЛЮЦИИ

Теория обратной эволюции (обратной эволюции) означает повторное приобретение производными популяциями тех же состояний признаков, что и у предковых популяций [79]. Теория обратной эволюции человека при синдроме Унера Тана никоим образом не предназначена для оскорбления или ранения любого человека, демонстрирующего четвероногое передвижение, но представляет собой попытку лучше понять переход от четвероногого к двуногому в ходе эволюции человека.Имеются экспериментальные отчеты, предполагающие, что эта теория может быть правдоподобной и поддающейся проверке [79-83]. В соответствии с этим сообщалось, что ген, связанный с болезнью Крона у человека и удаленный около 50 млн лет назад у приматов, мог возродиться в ходе эволюции человека [84]. В другом исследовании был обнаружен мутантный штамм цыплят с зубами, который раньше наблюдался только у их предков, что позволяет предположить, что современные куры без зубов, вероятно, все еще имеют наследственные гены, которые можно включить обратно [85].У мух мутации в гене Ubx привели к появлению четырехкрылых мух, напоминая об анатомии предков, отсутствовавшей у двукрылых более 200 миллионов лет [86], и это также предполагает, что эволюция в обратном направлении может иметь генетические основы. Эволюция в обратном направлении также была продемонстрирована путем реконструкции гена современной мыши возрастом 530 миллионов лет [87]. Еще одно интересное предположение относительно эволюции в обратном направлении состоит в том, что у некоторых человекообразных обезьян могут быть человеческие предки [88].

Вопреки исследованиям, поддерживающим теорию обратной эволюции, недавно было показано, что воскрешение древних белков ограничивает направление эволюции рецепторов, что поддерживает представление о необратимости эволюции [89].Однако авторы не изучали поведенческие корреляты воскресших древних белков в своих лабораторных условиях.

ЗАКЛЮЧИТЕЛЬНЫЕ ЗАМЕЧАНИЯ

В этой обзорной статье синдром Унера Тана был проанализирован в отношении основных характеристик пациентов с привычным или факультативным четвероногим и нарушением когнитивных функций, включая интеллект, речь и сознательный опыт. Тест Барани на калорический нистагм дал три разных результата: нормальный вестибулярный аппарат и центральный или вестибулярный дефект.МРТ и ПЭТ показали легкое упрощение извилин в коре головного мозга и гипоплазию мозжечка, особенно червя, за исключением одного пациента с внешне нормальным мозгом. Показано, что УТС гетерогенен в отношении генетики, поражения головного мозга, вестибулярных дефектов и окружающей среды, что свидетельствует о многофакторном происхождении синдрома. Синдром Унера Тана был представлен как отдельная форма среди хорошо известных непрогрессирующих атаксий, особенно DES-H, который полностью похож на атаксию Каймана.Интересно, что нейронные паттерны для диагональной локомоции четвероногих людей появились 400 миллионов лет назад как древний способ передвижения, предполагая, что человеческое четвероногое поведение является глубоко законсервированной адаптивной реакцией на нарушения равновесия. В связи с этим было высказано предположение, что синдром Унера Тана можно отнести к филогенетическим заболеваниям, связанным с филогенетической регрессией, которая, в свою очередь, тесно связана с обратной эволюцией. Был сделан вывод, что драматический процесс адаптивной самоорганизации с перестройкой нервной системы может играть роль в появлении привычной четвероногой локомоции в младенчестве или даже значительно позже в детстве.Никакой ранее установленный нейронный код или какая-либо другая двигательная программа сами по себе не могут быть ответственны за раннее или позднее появление у человека четвероногих. С точки зрения теории динамических систем аттрактор, человеческое четвероногое поведение, как адаптивное самоорганизованное двигательное поведение, может быть результатом динамического взаимодействия многих подсистем, таких как центральные генераторы паттернов позвоночника, осанка, равновесие, ограничения тела, мышечная сила, разгибательные мышцы. и сгибательно-двигательные системы, процессы восприятия, познание, мотивация, генетика и ограничения окружающей среды, независимо от предшествующего существования инструкций, встроенных в центральную нервную систему.

Таблица 1

Локомоция, генетика, вестибулярное нарушение, МРТ, речь и минимальный государственный экзамен Результаты теста в UTS У пациентов с первых четырех семей

9018m; нормальное мозолистое тело, легкая атрофия коры
Семьи N QL BL Gene Locus ( мутация тонкое мозолистое тело легкая корковая атрофия Дизартрия; Limited Vocabulary 0-2 / 30
B 3 2 1 1 неизвестен (не 17P) Периферийные Нормальный Disarthric; несколько слов 0/30
C 6 4 2 9p24(ген VLDLR) Нормальный Дизартрия; Несколько слов или мало звуков 0/30
D 4 4 0 9P24 (Ген VLDLR 9P24 (VLDLR Gene) Неизвестен Мосебельновещенная гипоплазия Disathric; несколько слов или несколько звуков 0/30

ВСПОМОГАТЕЛЬНЫЕ/ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Дополнительные материалы доступны на веб-сайте издателя вместе с опубликованной статьей.

БЛАГОДАРНОСТИ

Исследования были частично поддержаны Турецкой академией наук.

Особая благодарность доктору Мелихе Тан и доктору Сибель Карака, которые всегда были со мной во время моих визитов к семьям в деревнях и проводили неврологические обследования, когнитивные тесты и тест Барани на калорический нистагм.

Особая благодарность всем членам семей пострадавших, которые всегда были очень любезны и позволили мне сделать все необходимые обследования для научных исследований.

Спасибо также Турецкому научно-исследовательскому совету и Баскентскому университету за поддержку наших проектов, особенно в проведении генетического анализа, а также президенту Университета Чукурова за предоставление мне всех возможностей для изучения синдрома Унера Тана в качестве старшего научного сотрудника в личное исследовательское пространство.

ЛИТЕРАТУРА

1. Tan U. Unertan sendromu ve insan ruhunun evrimine iliskin yeni bir teori. Бийобанк. 2005;3(15) [Google Scholar]2. Синдром Тана У. Унертана; четвероногость, примитивный язык и тяжелая умственная отсталость; Новая теория эволюции человеческого разума.Нейроквантология. 2005; 4: 250–255. [Google Академия]3. Тан У. Новый синдром четвероногой походки, примитивной речи и тяжелой умственной отсталости как живая модель эволюции человека. Int J Neurosci. 2006; 116: 361–9. [PubMed] [Google Scholar]4. Смит Л.Б., Телен Э. Развитие как динамическая система. Тенденции Cogn Sci. 2003; 7: 343–8. [PubMed] [Google Scholar]5. Тан У. Открытие синдрома Унертана и обратной эволюции: как «Ага!» опыт. Нейроквантология. 2008; 6: 80–3. [Google Академия]6. Тан У. Доказательства «синдрома Унертана» и эволюции человеческого разума.Int J Neurosci. 2006; 116: 763–74. [PubMed] [Google Scholar]7. Тан У. Доказательства «синдрома Унертана» как человеческой модели обратной эволюции. Int J Neurosci. 2006; 116:1539–47. [PubMed] [Google Scholar]8. Тан У., Пенс С., Йилмаз М. и др. «Синдром Унертана» в двух турецких семьях в связи с деволюцией и появлением homo erectus: неврологическое обследование, МРТ и ПЭТ. Int J Neurosci. 2008; 118:313–36. [PubMed] [Google Scholar]9. Синдром Тана У. Унертана: обзор и отчет о четырех новых случаях.Int J Neurosci. 2008; 118: 211–25. [PubMed] [Google Scholar] 10. Тан У, Тан М. Новый вариант синдрома Унертана: бег на четвереньках у двух прямоходящих детей. Int J Neurosci. 2009; 119: 909–18. [PubMed] [Google Scholar] 11. Тан М., Каракас С., Тан У. Новый случай синдрома унэр тан — с четвероногим в позднем детстве. Мов Дис. 2010;25:652. [PubMed] [Google Scholar] 12. De la Croix M. Phylogenie de la locomotion prebipéde de l’homme. Преподобный Патол Comp. 1932; 22:326. [Google Академия] 13. Де ла Круа М.Эволюция локомоций у млекопитающих. J Млекопитающее. 1936; 17: 51–4. [Google Академия] 14. Келли РЕ. Трехногая ходьба на костяшках пальцев: предложение об эволюции человеческого передвижения и рук. Дж Теор Биол. 2001; 213:333–58. [PubMed] [Google Scholar] 15. Прост Дж.Х. Методика анализа походки и походки обезьян. Am J Phys Антропол. 1965; 23: 215–40. [PubMed] [Google Scholar] 16. Парчман А.Дж., Рейли С.М., Бикнявичюс А.Р. Механика всего тела и походка серого короткохвостого опоссума monodelphis domestica: интеграция моделей передвижения полустоячего млекопитающего.J Эксперт Биол. 2003; 206:1379–88. [PubMed] [Google Scholar] 17. Роллинсон Дж., Мартин Р.Д. Сравнительные аспекты передвижения приматов с особым упором на древесных церкопитеков. Symp Zool Soc (Лондон) 1981; 48: 377–427. [Google Академия] 18. Шапиро Л.Дж., Райчиен Д.А. Боковая последовательность ходьбы у младенцев papio cynocephalus: значение для эволюции диагональной последовательности ходьбы у приматов. Am J Phys Антропол. 2005; 126: 205–13. [PubMed] [Google Scholar] 19. Сасаки О., Асава С., Катсуно С., Усами С., Тагучи К.Начало ходьбы при двусторонней вестибулярной недостаточности. Гортань Аурис Насус. 2001; 28: 295–99. [PubMed] [Google Scholar] 21. Тан У. Психомоторная теория: триада разум-мозг-тело в норме и болезни. В: Sarbadhikari SH, редактор. Депрессия и деменция: прогресс в исследованиях мозга, клиническое применение. Hauppauge, Нью-Йорк: Nova Science Publishers, Inc.; 2005. С. 21–53. [Google Академия] 22. Тан У. Ходок на запястье без «синдрома Унертана»: теория возможных механизмов перехода человека к атавистическим моделям ходьбы.Int J Neurosci. 2007; 117: 147–56. [PubMed] [Google Scholar] 23. Мейбридж Э. Человеческая фигура в движении. Лондон: Чепмен и Холл, ООО; 1901. [Google Scholar] 25. Тан У., Карака С., Тан М., Багчи Н.К., Озкур А., Пенс С. Синдром Унертана: серия случаев, демонстрирующих деволюцию человека. Int J Neurosci. 2008; 118:1–25. [PubMed] [Google Scholar] 26. Туркмен С., Демирхан О., Хоффманн К. и др. Гипоплазия мозжечка и передвижение на четвероногих у людей как рецессивный признак, отображаемый на хромосоме 17p. Дж. Мед Жене.2006; 43: 461–64. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]27. Озчелик Т., Акарсу Н., Уз Э. и др. Мутации в рецепторе липопротеинов очень низкой плотности VLDLR вызывают гипоплазию мозжечка и передвижение на четвероногих у людей. Proc Natl Acad Sci USA. 2008; 105:4232–6. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]28. Озчелик Т., Акарсу Н., Уз Э. и др. Генетическая гетерогенность гипоплазии мозжечка с четвероногим передвижением. Proc Natl Acad Sci USA. 2008;105:E32–E33. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]31.Машке М., Олерт Г., Се Т.Д. и соавт. Профиль клинических признаков спиноцеребеллярной атаксии 1-8 типов предсказывает генетически определенные подтипы. Мов Дис. 2005; 20:1405–12. [PubMed] [Google Scholar] 32. Бойкот К.М., Боннеманн С., Герц Дж. и др. Мутации в VLDLR как причина аутосомно-рецессивной мозжечковой атаксии с умственной отсталостью (синдром неравновесия) J Child Neurol. 2009; 24:1310–5. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]33. Като М., Добинс В.Б. Лиссэнцефалия и молекулярная основа миграции нейронов.Хум Мол Жене. 2003; 12: Р89–Р96. [PubMed] [Google Scholar] 34. Прасун П., Прадхан М., Агарвал С. Один ген, много фенотипов. J Постград Мед. 2007; 53: 257–61. [PubMed] [Google Scholar] 35. Гарбер КБ. Уголок редактора: этот месяц в генетике; Рецептор VLDLR стоит высоко. Am J Hum Genet. 2008;82:807. [Google Академия] 36. Юинг Б., Грин П. Анализ экспрессированных тегов последовательности указывает на 35 000 генов. Нат Жене. 2000; 25: 232–4. [PubMed] [Google Scholar] 37. Борнхольдт С., Рол Т. Самоорганизующиеся критические нейронные сети.Phys Rev E Stat Nonlin Soft Matter Phys. 2003;67(6Пт 2):066118. [PubMed] [Google Scholar] 39. Шуриг В., Орам А.В., Боуэн П. Непрогрессирующее мозжечковое расстройство с умственной отсталостью и аутосомно-рецессивным наследованием у гуттеритов. Am J Med Genet. 1981; 8: 43–53. [PubMed] [Google Scholar]40. Хостетлер Дж. История и актуальность гуттеритов для генетических исследований. Am J Med Genet. 1985; 22: 453–62. [PubMed] [Google Scholar]41. Гласс Х.К., Бойкот К.М., Адамс С. и др. Аутосомно-рецессивная гипоплазия мозжечка у гуттеритов.Dev Med Child Neurol. 2005; 47: 691–95. [PubMed] [Google Scholar]42. Бойкот К.М., Флавель С., Бюро А и др. Гомозиготная делеция гена рецептора липопротеинов очень низкой плотности вызывает аутосомно-рецессивную гипоплазию мозжечка с упрощением извилин головного мозга. Am J Hum Genet. 2005; 77: 477–83. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]43. Мохеб Л.А., Цшах А., Гаршасби М. и соавт. Идентификация нонсенс-мутации в гене рецептора липопротеинов очень низкой плотности (VLDLR) в иранской семье с синдромом неравновесия.Eur J Hum Genet. 2008;16:270–3. [PubMed] [Google Scholar]44. Валенте Э.М., Сальпиетро Д.К., Бранкати Ф. и др. Описание, номенклатура и картирование нового мозжечково-почечного синдрома с пороком развития коренных зубов. Am J Hum Genet. 2003; 73: 663–70. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]45. Fink JK, Hedera P. Наследственная спастическая параплегия: генетическая гетерогенность и корреляция генотип-фенотип. Семин Нейрол. 1999;19:301–9. [PubMed] [Google Scholar]46. Jen JC, Lee H, Cha YH, Nelson SF, Baloh RW.Генетическая гетерогенность аутосомно-доминантной непрогрессирующей врожденной атаксии. Неврология. 2006; 67: 1704–6. [PubMed] [Google Scholar]47. Паллистер П., Опиц Дж. Синдром неравновесия у гуттеритов Монтаны. Am J Med Genet. 1986; 22: 567–9. [PubMed] [Google Scholar]48. Steinlin M, Zangger B, Boltshauser E. Непрогрессирующая врожденная атаксия с гипоплазией мозжечка или без нее: обзор 34 субъектов. Dev Med Child Neurol. 1998;40:148–54. [PubMed] [Google Scholar]49. Сарнат ХБ. Молекулярно-генетическая классификация пороков развития центральной нервной системы.J Чайлд Нейрол. 2000;15:675–87. [PubMed] [Google Scholar]50. Stockinger W, Brandes C, Fasching D, et al. Рецептор рилина ApoER2 рекрутирует JNK-взаимодействующие белки-1 и -2. Дж. Биол. Хим. 2000; 275:25625–32. [PubMed] [Google Scholar]51. Бар I, Ламбер де Рувруа С, Гоффне А.М. Эволюция коры разработка. Гипотеза, основанная на роли передачи сигналов рилина. путь. Тренды Нейроси. 2000; 23: 633–8. [PubMed] [Google Scholar]52. Кренц Дж. Г., Нейлор Г. Дж. П., Шаффер Х. Б., Янзен Ф. Дж. Молекулярная филогенетика и эволюция черепах.Мол Филогенет Эвол. 2005; 37: 178–91. [PubMed] [Google Scholar]53. Тиссир Ф., де Рувруа К.Л., Гоффне А.М. Роль рилина в развитии и эволюции коры головного мозга. Braz J Med Biol Res. 2002; 35: 1473–84. [PubMed] [Google Scholar]55. Рейли С.М., МакЭлрой Э.Дж., Одум Р.А., Хорняк В.А. Туатары и саламандры показывают, что механика ходьбы и бега является древними особенностями передвижения четвероногих. Proc R Soc B. 2006; 273:1563–8. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]56. Поттс Р. Экологическая гипотеза эволюции гоминина.Годб Физ Антропол. 1998; 41: 93–136. [PubMed] [Google Scholar]57. Wannier T, Bastiaanse C, Colombo G, Dietz V. Координация рук и ног у людей во время ходьбы, ползания и плавания. Опыт Мозг Res. 2001; 141: 375–9. [PubMed] [Google Scholar]58. Фальгайрол М., де Сез М., Жювен Л., Морин Д., Казалетс М.Р. Функционирование координированной сети в спинном мозге: эволюционная перспектива. J Physiol (Париж) 2006; 100: 304–16. [PubMed] [Google Scholar]59. Лакванити Ф., Грассо Р., Заго М. Моторные паттерны при ходьбе.Новости физиол. 1999; 14: 168–74. [PubMed] [Google Scholar] 60. Торстенссон А., Карлсон Х., Зомлефер Р., Нильссон Дж. Активность поясничных мышц спины в связи с движениями туловища во время передвижения у человека. Acta Physiol Scand. 1982; 116: 13–20. [PubMed] [Google Scholar]61. Торстенссон А., Нильссон Дж., Карлсон Х., Зомлефер М.Р. Движения туловища при передвижении человека. Acta Physiol Scand. 1984; 121:9–22. [PubMed] [Google Scholar]63. Хиберт А., Джонкхир Э., Лохсунторн П., Махаджан В., Мусувати С., Стефанович М. Визуализация стационарной спинальной волны, выявляющей CPG.Stud Health Technol Inform. 2006; 119: 198–200. [PubMed] [Google Scholar]64. Дитц В. Используют ли двуногие люди координацию на четвероногих? Тренды Нейроси. 2002; 25: 462–7. [PubMed] [Google Scholar]66. Шапиро Л.Дж., Юнгерс В.Л. Электромиография мышц спины при четвероногой и двуногой ходьбе у приматов. Am J Phys Антропол. 1994; 93: 491–504. [PubMed] [Google Scholar]67. Хакен Х. Самоорганизация. Академия. 2008;3:1401. [Google Академия] 68. Хериза КБ. Последствия динамического системного подхода к пониманию пинкового поведения младенцев.физ. тер. 1991; 71: 222–35. [PubMed] [Google Scholar]69. Thelen E, Kelso JAS, Fogel A. Самоорганизующиеся системы и моторное развитие младенцев. Dev Rev. 1987; 7:39–65. [Google Академия]70. Камм К., Телен Э., Дженсен Дж.Л. Динамический системный подход к моторному развитию. физ. тер. 1991; 71: 763–75. [PubMed] [Google Scholar]71. Телен Э., Ульрих Б.Д. Скрытые навыки: анализ динамических систем степпинга на беговой дорожке в течение первого года. Monogr Soc Res Child Dev. 1991; 56:1–98. [PubMed] [Google Scholar]72. Чиккетти Д., Кертис Дж.Развивающийся мозг и нейронная пластичность: последствия для нормальности, психопатологии и устойчивости. В: Cicchetti D, Cohen DJ, редакторы. Психопатология развития: нейробиология развития. Хобокен, Нью-Джерси: John Wiley & Sons, Inc.; 2006. С. 1–67. [Google Академия] 74. Гика Дж. Палеоневрология: нейродегенеративные заболевания — это возрастные заболевания определенных областей мозга, недавно разработанные homo sapiens. Мед Гипотезы. 2008; 71: 788–801. [PubMed] [Google Scholar]75. Бейли КГ. Концепция филогенетической регрессии.J Am Acad Psychoanal. 1978; 6: 5–35. [PubMed] [Google Scholar]76. Рапопорт С.И. Гипотеза: Болезнь Альцгеймера — филогенетическое заболевание. Мед Гипотезы. 1989; 29: 147–150. [PubMed] [Google Scholar]77. Браун Дж. В. Жизнь разума. Хиллсдейл, Нью-Джерси, Хоув и Лондон: Lawrence Erlbaum Associates; 1998. [Google Scholar]78. Акпинар С. При синдроме беспокойных ног нервные субстраты сенсомоторных симптомов также обычно участвуют в вертикальном стоянии и ходьбе на двух ногах. Мед Гипотезы.2009; 73: 169–76. [PubMed] [Google Scholar]79. Теотонио Х., Роуз М.Р. Перспектива: обратная эволюция. Международная организация по развитию. 2001; 55: 653–60. [PubMed] [Google Scholar]81. Теотонио Х., Роуз М.Р. Изменение обратимости эволюции. Природа. 2000;408:463–66. [PubMed] [Google Scholar]82. Теотонио Х., Роуз М.Р. Обратная эволюция приспособленности Drosophila melanogaster. Дж. Эвол Биол. 2002; 15: 608–17. [Google Академия]83. Портер М.Л., Крэндалл К.А. Заблудшие по пути: значение эволюции в обратном направлении. Тенденции Экол Эвол.2003; 18: 541–7. [Google Академия]85. Харрис М.П., ​​Хассо С.М., Фергюсон М.В., Фэллон Дж.Ф. Развитие зубов первого поколения архозавров у куриного мутанта. Карр Биол. 2006; 21: 371–7. [PubMed] [Google Scholar]86. Льюис ЭБ. Генный комплекс, контролирующий сегментацию у дрозофилы. Природа. 1978; 276: 565–70. [PubMed] [Google Scholar]87. Тврдик П, Капеччи М.Р. Реверсия субфункционализации гена Hox1 у мышей. Ячейка Дев. 2006; 11: 239–50. [PubMed] [Google Scholar]89. Бриджэм Дж.Т., Ортлунд Э.А., Торнтон Дж.В.Эпистатический храповик ограничивает направление эволюции глюкокортикоидных рецепторов. Природа. 2009; 461: 515–9. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

История, клинические оценки, генетика и динамика четвероногого человека

Open Neurol J. 2010; 4: 78–89.

Кафедра физиологии, Университет Чукурова, Медицинский факультет, 01330 Адана, Турция

* Адресная переписка с этим автором на кафедре физиологии, Университет Чукурова, Медицинский факультет, 01330 Адана, Турция; Тел: +90 322 3386084/3805; Факс: +90 322 3386070; Электронная почта: [email protected]

Получено 3 апреля 2010 г .; Пересмотрено 14 июня 2010 г.; Принято 15 июня 2010 г.

Copyright © Uner Tan; Лицензиат Bentham Open . Это статья с открытым доступом, лицензированная в соответствии с условиями некоммерческой лицензии Creative Commons Attribution (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/3.0/), которая разрешает неограниченную некоммерческую использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии надлежащего цитирования работы. Эта статья цитируется другими статьями в PMC.
Дополнительные материалы

Дополнительные материалы доступны на веб-сайте издателя вместе с опубликованной статьей.

. GUID: E9F33C26-45FE-4FA8-A155-11ACEBCCB9F0. рудиментарная речь. Первая семья была обнаружена в небольшой деревне недалеко от Искендеруна, а позже семьи были обнаружены в Адане и двух других небольших деревнях недалеко от Газиантепа и Чанаккале. У всех больных нарушено динамическое равновесие при прямохождении, они привычно предпочитали ходьбу на всех четырех конечностях.МРТ показала нижнюю мозжечковую гипоплазию со слегка упрощенными извилинами головного мозга в трех семьях, но в четвертой оказалась нормальной. ПЭТ-сканирование показало снижение активности метаболизма глюкозы в мозжечке, червях и, в меньшей степени, в коре головного мозга, за исключением одного пациента, у которого МРТ-сканирование также оказалось нормальным. Все четыре семьи имели кровнородственные браки в своих родословных, что предполагает аутосомно-рецессивную передачу. Синдром был генетически гетерогенным.С момента первоначальных открытий было обнаружено больше случаев, и они демонстрируют факультативное четвероногое передвижение, а в одном случае — начало в позднем детстве. Было высказано предположение, что человеческое четвероногое поведение может быть, по крайней мере, фенотипическим примером обратной эволюции. С точки зрения теории динамических систем был сделан вывод, что не может быть единого фактора, предопределяющего человеческое четвероногое поведение при синдроме Унера Тана, но что он может включать самоорганизацию, пластичность мозга и перенастройку из множества децентрализованных и локальных взаимодействий между нейрональная, генетическая и экологическая подсистемы.

Ключевые слова: Синдром Унера Тана, четвероногое передвижение человека, интеллект, речь, теория систем, мозжечок, локомоция, равновесие, МРТ, ПЭТ, самоорганизация, факультативная четвероногое передвижение, человек.

ВВЕДЕНИЕ

Этот обзор включает в себя динамический системный анализ четвероногого человека при синдроме Унера Тана (первоначально называвшемся синдромом Унертана ), впервые описанном в 2005 [1, 2] и 2006 [3]. Динамический системный анализ относится к средствам описания того, как одно состояние переходит в другое состояние с течением времени.В этом смысле онтогенез двигательной системы можно рассматривать как динамическую систему [4]. Как правило, системная теория включает (а) генетические и биомеханические ограничения и (б) обучение и созревание. Что касается передвижения, поиск решений в адаптивном ландшафте посредством двигательного обучения при вышеупомянутых ограничениях является неотъемлемой частью подходов к динамическим системам.

В 2008 г. была опубликована подробная история синдрома Унера Тана (иногда обозначаемого аббревиатурой UTS) и его возможной связи с обратной эволюцией [5].Первая семья (Таблица 1 ), обнаруженная в 2005 г., проживала в небольшой деревне недалеко от Искендеруна на юге Турции, а затем в Адане, также на юге Турции, была обнаружена вторая семья (В) с тремя больными особями [6, 7]. ]. Затем большая семья (C) была идентифицирована в небольшой деревне недалеко от Газиантепа на юге Турции [8], а четвертая семья (D) была обнаружена в деревне недалеко от Чанаккале на севере Турции [9]. К этому моменту было обнаружено четырнадцать человек с полными симптомами синдрома, а именно: диагональная походка на четвероногих, нарушение интеллекта и рудиментарная речь без сознательного опыта [2-9].Все пациенты, кроме членов семьи С, были из семей с низким социально-экономическим статусом.

С тех пор, как были обнаружены первые семьи, были обнаружены еще трое больных детей, использующих типичную для синдрома Унера Тана передвижение на четвероногих по диагонали (см. видео 1). Внутрисемейных браков в первых двух случаях не было, а в третьем они были. Двое детей (мальчики в возрасте 4 и 12 лет) были выявлены в семьях (E и F) в Адане и Стамбуле [10]. Оба мальчика начали нормально ходить после ползания в младенчестве; их когнитивные функции были в норме, они имели сознательный опыт, могли говорить и понимать, но не могли ходить в тандеме.Они начали передвигаться на четвероногих в возрасте около трех лет, но только для быстрого передвижения. Это намного позже, чем переход на четвероногое передвижение в более ранних случаях, которое произошло до того, как им исполнился год.

Совсем недавно был обнаружен 12-летний мальчик с симптомами синдрома Унера Тана [11]. Мальчик при рождении казался нормальным, нормально ползал, затем ходил прямо, но с туловищной атаксией. В возрасте 10 лет он начал перенимать факультативную четвероножную походку для быстрого передвижения (см. видео 2).Это первый известный случай позднего детского четвероногого поведения пациента . Он никогда не говорил.

ПРИВЫЧНОЕ КВАДРОПЕДАНИЕ

Первичной характеристикой синдрома является привычное передвижение на четвероногих, которым также была походка наших ранних предков [12-14]. Есть два вида передвижения четвероногих: латеральная последовательность и диагональная последовательность. Первый используется неприматами, а второй в основном приматами, хотя и не исключительно [15-17]. При передвижении на четвероногих по диагонали ступня касается земли, а затем контралатеральная рука и наоборот, тогда как при четвероногом движении с латеральной последовательностью стопа касается земли, а затем ипсилатеральная рука и наоборот [18].Все люди с синдромом Унера Тана демонстрируют походку с диагональной последовательностью [2-9, 11] при передвижении на четвероногих (см. видео 3).

Все люди в первых четырех семьях (кроме одного мужчины в семье B) могли стоять и оставаться в вертикальном положении до тех пор, пока они не пытались двигаться. Баланс туловища был почти нормальным во время стояния, что означало, что они не падали, если стояли прямо. Их главная трудность заключалась в том, чтобы инициировать необходимое движение, чтобы сделать шаг, и когда они это делали, то тут же теряли равновесие.В последнем случае мальчик мог легко стоять и ходить (правда, с туловищной атаксией), но не мог стоять прямо, поставив ноги вместе, с открытыми или закрытыми глазами (отрицательный Ромберг) [11]. [19]. Это говорит о том, что синдром может быть асимметричным нарушением бокового баланса. В соответствии с этим Грамсберген [20] подчеркивал важность постурального контроля для развития паттернов ходьбы.

Как упоминалось выше, несмотря на трудности с равновесием, все люди, кроме мужчины в семье Б, могли ходить прямо, но с атаксией. При использовании четвероногого передвижения (см. видео 3) все пострадавшие могли ходить и даже бегать с большой легкостью и без дисбаланса. По крайней мере, один человек в каждой семье предпочитал нарушение прямохождения, и эти люди были способны говорить лучше, чем те, кто предпочитал передвижение на четвереньках, хотя недавно обнаруженный 12-летний мальчик не говорит [11].К двуногим пациентам с атаксией также было легче подойти и поговорить с ними, чем с обычными четвероногими. Этот вывод согласуется с психомоторной теорией Тана, которая подчеркивает важность двигательной системы в появлении человеческого разума как выразительной характеристики языка [21].

ТРЕХНОГОЕ ПЕРЕДВИЖЕНИЕ

Первым сообщением о трехножном ходунке на запястье был 36-летний мужчина [22]. В 3-месячном возрасте он перенес инфекцию с высокой температурой (возможно, полиомиелит), во время которой ему сделали внутримышечную инъекцию пенициллина, и с тех пор у него парализована левая нога.Во время развития опорно-двигательного аппарата мальчик ни разу не пытался встать на ноги и отказывался от любых средств, помогающих ему стоять и ходить прямо, хотя отец часто заставлял его пользоваться костылями или инвалидной коляской. Он сказал, что ходьба по ладони на двух руках и одной ноге была для него более удобной, чем прямохождение. Это был умный человек, работавший на американской авиабазе в Адане и живший в маленькой деревне недалеко от Аданы на юге Турции. Внутрисемейного брака между отцом и матерью нет.Его речь была беглой, с богатым словарным запасом, без неврологических и психологических признаков и симптомов. МРТ головного мозга также не выявила каких-либо отклонений.

После этого случая в Бурсе (север Турции) были обнаружены один мужчина и одна женщина. В детстве они оба перенесли болезнь с высокой температурой, а одна нога была парализована после инъекции пенициллина. Они также не пользовались костылями или инвалидными колясками, потому что чувствовали себя вполне комфортно при ходьбе на трех ногах. Их речь была нормальной, МРТ головного мозга была нормальной, а клиническая оценка не выявила каких-либо неврологических или психологических признаков или симптомов, кроме парализованной ноги.Они могли ходить и даже бегать втроем с большой легкостью, по улицам и даже вверх и вниз по лестнице. В отличие от первого случая, они не работали, а клянчили деньги на улицах. Это первый опубликованный отчет об этих трехногих запястных ходунках.

Четвертый трехногий случай (см. видео 4), 48-летний мужчина, был найден живущим в небольшой деревне недалеко от побережья Эгейского моря. Отцовского кровного родства не было. Он переболел полиомиелитом в возрасте трех месяцев и получил внутримышечную инъекцию пенициллина от высокой температуры, после чего его правая нога была парализована.Он не мог ходить прямо и не хотел даже пытаться ходить прямо, предпочитая вместо этого ходить на трех конечностях. Как и в предыдущих случаях, он отверг все меры по коррекции способности ходить, включая физиотерапию. Он был динамичным человеком, ходил и бегал, даже поднимался и спускался по лестнице. Структуры его мозга, включая мозжечок (включая червь), таламус, мозолистое тело, кору головного мозга, желудочки, ствол мозга и базальные ганглии, на МРТ-сканировании казались нормальными (рис. ). Он был ярким человеком с нормальной окружностью головы, мог выучить английский язык и работать туристическим гидом. Это первый опубликованный отчет об этих трехногих наручных ходунках.

Сагиттальные МРТ головного мозга; слева — полушария мозжечка; справа, червь, мозолистое тело, кора головного мозга, ствол мозга четвертого тройничного футляра.

Интересно, что в редких случаях встречаются младенцы, которые предпочитают не стоять прямо или пытаются ходить прямо, возможно, используя костыли или инвалидные коляски, и сопротивляются любой силе родителей, чтобы компенсировать парализованную ногу.Вместо этого они предпочитают плавающую ходьбу на запястьях, и они могут с большой легкостью управлять этим способом передвижения, вероятно, используя наследственные локомоторные схемы, в результате адаптационных механизмов самоорганизации во время инфантильного локомоторного развития (см. ЭВОЛЮЦИЯ КВАДРУПЕДАЛЬНОСТИ, ниже ).

На самом деле, первый случай ходьбы на четвереньках с парализованной ногой (см. видео 5) был описан великим фотографом Эдвердом Мейбриджем (1830-1904), который задокументировал движение с помощью своего зоопраксископа, создав движение, показывая отдельные фотографии в быстром темпе. преемственность.В своей книге «Человеческая фигура в движении» [23] он представил покадровые фотографии мужчин, женщин и детей, идущих и ползающих, в том числе ребенка с парализованной в результате полиомиелита ногой, идущего на четвереньках [ 24] (рис. ). Одну из этих фотографий позже нарисовал Фрэнсис Бэкон (1909–1992): ребенок, обнаженный, на руках и ногах, пробирается по голому пространству. Картина создала напряжение в Англии, и неловкость фигуры противостояла зрителям из-за двусмысленности того, был ли это человек или животное.

Фотографии Мейбриджа, изображающие мальчика, идущего на четвереньках.

ВЕСТИБУЛЯРНАЯ СИСТЕМА

Было обнаружено, что у пациентов с УТС поражаются различные отделы вестибулярной системы. В семьях А и В соответственно тест калорического нистагма Барани указывал на нарушение центральной и периферической вестибулярной системы [8], в то время как в семье С вестибулярная система была нормальной [25]. Это означает, что не было уникального вестибулярного дефекта, связанного с синдромом. В соответствии с этим, эксперименты на крысах показали, что нарушения вестибулярного сигнала могут вызывать резкое замедление паттернов, участвующих в постуральном контроле [20], поэтому генетически обусловленные нарушения периферической или центральной вестибулярной системы могут способствовать ограничению равновесия у некоторых пострадавших людей. Но не все из них.

Два новых случая в Адане и Стамбуле [10] не показали нейропсихологических признаков или симптомов, за исключением их неспособности ходить в тандеме и двустороннего положительного симптома Бабинского. Некоординированных движений не совершали, носо-пальцевая проба в норме, интенционного тремора нет; тогда как боковой баланс во время стояния был идеальным. В самом последнем случае [11] у мальчика наблюдалось легкое косоглазие без нистагма, движения глаз были нормальными. Рефлексы с верхних и нижних конечностей снижены.Симптом Бабинского не может быть выявлен на двусторонней основе. Признаков спастичности не было. Тонус мышц туловища и конечностей в норме.

МРТ И ПЭТ-СКАНИРОВАНИЕ

Магнитно-резонансная томография головного мозга (МРТ) была впервые зарегистрирована для одного пострадавшего в семье А [2, 26], но у контрольной группы в той же семье не проводилось сканирование. Затем для семей A и B были выполнены подробные МРТ и позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) [8]. При МРТ-сканировании семейства А были измерены правая и левая области головного мозга, правая и левая области мозжечка, области червя и мозолистого тела, и из этого обследования выяснилось, что базальные ганглии, таламус, луковица и мост были нормальными, но правая а левые мозговые и мозжечковые, червеобразные области и области мозолистого тела были значительно меньше у пациентов, чем у здоровых контрольных субъектов.Области мозжечка и червя не были связаны с размерами тела (ростом и массой тела), но в других областях были значимые корреляции с размерами тела. Разница в средней площади мозоли между пациентами и здоровыми людьми уменьшалась, когда рост рассматривался как ковариант.

В семье В церебральные и мозжечково-вермические области у пораженных лиц (одного четвероногого мужчины, одной четвероногой женщины и одного двуногого атаксического мужчины) существенно не отличались от таковых у здоровых людей.У пораженных лиц семьи Б имелись нарушения периферической вестибулярной системы, что свидетельствовало о том, что их нарушение равновесия имело иное происхождение (периферический вестибулярный дефект) по сравнению с наблюдаемым в семье А (центральный вестибулярный дефект).

В семье А ПЭТ-сканирование показало значительно более низкую скорость метаболизма глюкозы в правом и левом мозжечке, включая червь мозжечка, у больных людей по сравнению с здоровыми людьми. Области головного мозга, кроме мозжечка, не показали существенных различий между пораженными и здоровыми членами семьи, за исключением легкого снижения метаболической активности коры головного мозга.В семье B ПЭТ-сканирование не показало снижения метаболизма глюкозы в мозжечке, червях, лобной коре, теменной коре, височной коре или затылочной коре пораженных лиц по сравнению с контрольной группой [8].

МРТ головного мозга было невозможно провести в двух новых случаях [10] из-за гиперактивности детей. МРТ головного мозга последнего пациента [11] выявила мозжечково-вермиальную гипоплазию. У него были дополнительные мозжечковые признаки, такие как дисдиахокинезия конечностей, дисметрия, указывание в прошлое, чрезмерный отскок, кинетический тремор, титубация туловища и неспособность выполнять тандемную походку.Эти результаты предполагают, что могут быть подгруппы синдрома Унера Тана или ряд характеристик в отношении его генетики и нервного происхождения [27].

На рис. ( ) показаны МРТ-срезы восьми пациентов. У всех пациентов, кроме пациента 1, была обнаружена мозжечково-вермиальная гипоплазия; У пациента 1, казалось, был нормальный мозжечок с легкой гипоплазией червя. Обратите внимание, что в отличие от других пациентов, у пациента 1 были только периферические вестибулярные нарушения, центральная вестибулярная система была нормальной.

МРТ восьми пациентов. Левая колонка: мозжечок в сагиттальном разрезе; средний столбик: червь в сагиттальном разрезе; правая колонка: мозжечок в коронарном срезе.

На рис. ( ) показаны ПЭТ-сканы нормального отца (A1-A6) и его четвероногого сына (B1-B6). ПЭТ-сканирование показывает, что средние скорости метаболизма глюкозы кажутся нормальными во всех областях мозга отца, тогда как средние скорости метаболизма глюкозы ниже, особенно в мозжечково-вермиальных областях и, в меньшей степени, в коре головного мозга пораженного сын; базальные ганглии и таламус проявляют нормальную метаболическую активность [8].

ПЭТ-сканы нормального отца ( A1-A6 ) и четвероногого сына ( B1-B6 ). A1, B1 : венечный срез через затылочную кору и мозжечок; A2, B2 : сагиттальный срез правого полушария, правого мозжечка; A3, B3 : трансаксиальный срез через скорлупу; A4, B4 : трансаксиальный срез нижней височной коры и мозжечка; A5, B5 : сагиттальный срез левого полушария и левого мозжечка; A6, B6 : трансаксиальный срез таламуса.

ПОЗНАВАТЕЛЬНЫЕ СПОСОБНОСТИ

Интеллект был нарушен у всех пострадавших лиц в первых четырех семьях, большинство из которых не могли ответить ни на один вопрос из краткого теста на психическое состояние [2-6], стандартизированного для необразованных турок. Этот тест направлен на измерение реакции пациента в следующих основных областях: дата и место, немедленное припоминание трех слов, обратный счет, припоминание трех предметов, называние нескольких предметов, повторение предложения, складывание бумаги и рисование часов.Все, кроме одного из пострадавших, набрали ноль баллов по этому тесту. Пациент с двуногой атаксией набрал в тесте 2 балла из 30 [3, 6]. Дети в семье Е были довольно сообразительны, а ребенок в семье Ф был умственно отсталым и не мог говорить, но мог произнести один звук.

Больные семьи А страдали дизартрией, общались между собой на языке, которого соседи не понимали, но понимали простые команды. Члены семьи Б понимали простые предложения и отвечали ограниченным словарным запасом, выраженным несколькими малопонятными словами [6, 7].Четыре пациента в семье С могли понимать простые команды и выражать желания дизартричной речью, используя всего несколько слов [8], в то время как двое других в той же семье использовали несколько звуков вместо слов. В семье D двое из пострадавших демонстрировали дизартричную речь с ограниченным словарным запасом, а двое использовали только один или два звука для общения с другими [9]. Дети в семье Е могли достаточно хорошо понимать и говорить, в то время как ребенок в семье F мог понимать простые команды, но совсем не говорить.Несмотря на нарушение когнитивных функций, окружность головы у всех пациентов была в пределах нормы (неопубликованные наблюдения).

ОКРУЖАЮЩАЯ СРЕДА

Многие из пострадавших проживали в небольших турецких деревнях вблизи крупных городов, в которых они никогда не бывали. Большинство из них были детьми из кровнородственных семей, у которых редко бывали гости. Семья А была бедной семьей с 19 детьми, пятеро из которых страдали синдромом Унера Тана. Пострадавшие люди жили изолированно дома, за исключением одного мужчины, который часто уходил далеко от дома, но часто терялся.У матери был сахарный диабет, а у отца проблем со здоровьем не было. Родители не пытались лечить больных детей, говоря: «Бог дал их нам». Здоровые сестры помогали больным сестрам.

Семья Б жила в большом городе Адана, но тоже была бедна. У них было трое детей, но родители также не обращались за медицинской помощью, чтобы помочь детям-инвалидам ходить прямо. Пострадали двое детей мужского пола. Один был двуногим атаксиком, а другой перешел на привычное четвероногое передвижение.Он просил денег возле больниц.

Семья С была относительно обеспеченной, но они также жили в маленькой деревне, и в расширенной семье были внутрисемейные браки. Один из родственников в этой семье был врачом и пытался физически лечить больных детей, но безуспешно. Мать шесть лет пыталась заставить дочь ходить прямо, прикрепляя ей к ногам камни. В результате дочь теперь ходит прямо, но у нее атаксия. Она также умственно отсталая, у нее дизартричная речь, и она все еще иногда предпочитает передвигаться на четвероногих.Семья Д тоже была бедной семьей, живущей в маленькой деревне. Из новых случаев двое проживали в городах (Адана и Стамбул) и оба были в семьях с высоким социально-экономическим статусом, но ребенок с поздним началом четвероногого был из бедной семьи.

Эти результаты показывают, что социально-экономические факторы не являются первичными в происхождении ходьбы на всех четырех конечностях, и не было никаких факторов окружающей среды, которые заставляли бы пострадавших людей ходить на четвереньках [28], хотя некоторые авторы предполагают, что окружающая среда имеет сильное влияние. определяющее влияние на четвероногость [29].

ГЕНЕТИКА

Синдром Унера Тана связан с внутрисемейными браками, что предполагает аутосомно-рецессивную передачу. Синдром можно рассматривать как отдельную единицу среди непрогрессирующих аутосомно-рецессивных мозжечковых атаксий, но есть перекрывающиеся симптомы с этими формами атаксии. Например, синдром мозжечковой атаксии Каймана вызывается мутациями в гене ATCAY и связан с туловищной атаксией, гипотонией, задержкой психомоторного развития, дизартрией и гипоплазией мозжечка, сходными с синдромом неравновесия (DES-H) [30].Эти симптомы присутствуют у 75-100% пациентов с мозжечковой атаксией, что свидетельствует о широком совпадении врожденных непрогрессирующих атаксий с растущим числом различных генов, ответственных за эти нарушения [31].

Гомозиготность наблюдалась у пораженных лиц в семьях C и D и была картирована в области на хромосоме 9p24 [27]. Эта область включает ген рецептора липопротеинов очень низкой плотности (VLDLR), который играет роль в миграции нейробластов в головном мозге. Озчелик и др. .[27] впервые выявили мутации в гене VLDLR у пораженных членов семей C и D. Эти авторы предположили, что мутации в гене VLDLR могут приводить к дефициту VLDLR на ключевой стадии развивающегося мозга, что может препятствовать нормальной миграции нейронов во время формирования церебро-мозжечковых структур, важных для ходьбы, что приводит к четвероногой локомоции вместо обычной двуногой локомоции. Однако эта гипотеза еще не проверена. Несмотря на участие одного и того же гена (VLDLR) в DES-H и синдроме Унера Тана, их фенотипы различаются, особенно в отношении опорно-двигательного аппарата.Это различие может зависеть от степени мутации VLDLR при двух синдромах; то есть полная делеция гена VLDLR в DES-H [32], но бессмысленные мутации в семействах C и D синдрома Унера Тана [27].

Эффекты таких мутаций могут быть сложными, и разные мутации в одном гене могут приводить к разным проявлениям одного и того же фенотипа (аллельная гетерогенность), поэтому разные мутации в гене VLDLR разных семейств могут приводить к одному и тому же фенотипу, что приводит к симптомам синдрома [28].Существует много примеров мутаций в одном гене, приводящих к широкому спектру фенотипов, тесно связанных с типом мутации [33]. Также было заявлено, что « сходных генетических поражений могут иметь совершенно разные фенотипы » [34]. Учитывая это, возможно, что различные мутации в гене VLDLR могут быть ответственны за несколько типов аутосомно-рецессивных мозжечковых атаксий. То есть разные мутации VLDLR могут быть ответственны за различные типы передвижения у пораженных людей, такие как привычное передвижение на четвероногих при синдроме Унера Тана, атаксическое двуногое передвижение у некоторых людей с мозжечково-вермиальной гипоплазией или полное отсутствие передвижения при DES-H.

Мутации в гене VLDLR могут приводить к нарушению двуногой локомоции и повторному возникновению диагональной последовательности четвероногой локомоции, поскольку это обеспечивает наилучшее адаптивное решение двигательной системы для компенсации неспособности поддерживать вертикальное положение во время двуногой локомоции . Но мутации в одном-единственном гене, таком как VLDLR [27], не могут быть единственной причиной возникновения у человека четвероногого, поскольку этот синдром генетически гетерогенен, как и многие другие синдромы.

Двумя ключевыми эволюционными особенностями человека являются увеличенный объем мозга и способность ходить прямо, но мутации в одном гене могут предотвратить полное развитие обоих [35]. Один ген может быть вовлечен в четвероногое движение у членов семейств C и D, но другие гены также могут быть вовлечены в привычное четвероногое движение, и на развитие четвероногого передвижения могут влиять несколько источников. Например, у пораженных лиц семьи А была вовлечена хромосома 17р13, в то время как 17р13 и 9р24 не влияли на семью В, что свидетельствует о генетической гетерогенности синдрома [27].

Юинг и Грин [36] оценили число генов человека в 35 000, что не может быть достаточным для того, чтобы наблюдаемая сложность нервной системы человека была жестко закодирована в геноме [37]. Более того, одних генов недостаточно, чтобы индуцировать различные виды обработки информации в головном мозге, а функции нейронных цепей не предопределены генами [38].

СРАВНЕНИЕ С ДРУГИМИ СИНДРОМАМИ

Синдром Унера Тана имеет некоторые общие симптомы с другими синдромами, такими как синдром неравновесия (DES-H), но есть и фундаментальные отличия.DES-H связан с непрогрессирующей аутосомно-рецессивной гипоплазией мозжечка с тяжелой атаксией туловища, умственной отсталостью и гипотонией. Впервые он был описан Шуригом, Орамом и Боуэном в 1981 г. [39] у небольшого числа гуттеритов Дариуслейта [40]. Затем Glass et al. сообщили о подробном анализе этих случаев. [41], а генетика Boycott et al. [42]. Эти три исследования, наряду с упомянутыми выше статьями о синдроме Унера Тана, были приняты во внимание для сравнения синдрома Унера Тана с DES-H.Основные различия между DES-H, синдромом Каймана и синдромом Унера Тана представлены в таблице .

Таблица 2

Сравнение DES-H, синдром Каймана и синдрома Uner Tan

Конг.Гипотония

CHARALTHERICS DES-H Cayman Cayman Uner Tan Syndrome
Genetics
хромосомы
Гены

9p24
VLDLR

19p13.3
ATCAY

Гетерогенные: 17p13, 9p24
(или нет)
Да Да Нет
Quadrupedalism Нет Нет Да
стволовой атаксии Да Да Да
дизартрия Тяжелый Тяжелый Сильная (не речь в семействах 3/4)
умственная отсталость
Mild to Syrecte Мягкий до Devornound
MRI
Cerebellum
Vermis
CORPUS CALLOSUM
CEREBRAL CORPEX


Гипоплазия
HYPOPLASIA
Нормальный
Гирал Упрощение

Гипоплазия
Гипоплазия
Неизвестный
Гипоплазия

Гипоплазия

Гипоплазия (13/14)
Hypoplasia
Тонкий в 5, Нормальный в 9
Гирал Упрощение
Сканирование Pet Неизвестно Неизвестно Снижение скорости метаболизма глюкозы в мозжечково-вермиальных областях и коре; в норме у одного пациента
Рефлексы
Верхняя конечность
Нижняя

Нормальная
Гиперактивная

Неизвестно
Яркая
или нормальная Гиперактивная
Намерение TremOr Настоящее Настоящее Настоящее Присутствует только в 1 из 4 семей
Nystagmus NYSTAGMUS Настоящее Настоящее Настоящий в 3 из 4 семей
Muscle Power снизился на Уменьшен Увеличение
Babinsky Позитивные (8%) не сообщают положительный (42%)
Базальные ганглии не сообщают Нормальный Нормальный
Гиппокамп Обычный Обычный Обычный
Н.Dentatus Не сообщил Нормальный Нормальный Нормальный
Обудкулярная система Неизвестно Неизвестен Центральный, периферийной или нормальный

Первая разница между двумя синдровыми моментами — это разница в локомоторных функциях. Люди с UTS обычно передвигаются на четвероногих, в то время как пациенты с DES-H, о которых сообщалось до сих пор, этого не делали. Как правило, они учились ходить на двух ногах в возрасте от 3 до 15 лет без посторонней помощи (n = 8/12) или с посторонней помощью (n = 3/12) или вообще не учились ходить (n = 1/12). 41, 42].Другое исследование [43] иранской семьи, восемь из десяти членов которой имели ССГ-Г, показало, что пациенты вообще не могли ходить из-за тяжелой атаксии туловища. Напротив, все люди с синдромом Унера Тана ползали в младенчестве и научились стоять и ходить прямо в атаксической манере (за исключением одного человека, который не мог стоять без посторонней помощи). Все они могли легко путешествовать на всех четырех конечностях.

Генетически оба синдрома гетерогенны [27, 32]. Действительно, существует множество синдромов, проявляющих генетическую гетерогенность, таких как мозжечково-окуло-ренальный (Жубер) синдром [44], наследственная спастическая параплегия [45] и аутосомно-доминантная непрогрессирующая врожденная атаксия [46].Как Ozcelik и др. , опубликованном в 2008 г. [28], аллельная гетерогенность является общим свойством практически всех генетических заболеваний человека.

В речи двух синдромов есть сходство. Люди с синдромом Унера Тана обычно имеют дизартричную (непонятную) речь с очень ограниченным словарным запасом, в то время как у членов иранской семьи с DES-H либо не было речи, либо дизартричная речь с ограниченным словарным запасом.

Врожденная гипотония всегда выявлялась у лиц с ССГ-Г [39, 47], в то время как она не отмечалась у ослабленных членов семей с синдромом Унера Тана, которые имели достаточно сильные руки и ноги, что позволяло эффективно проводить и быстрое четвероногое передвижение.Интенционный тремор присутствовал у лиц с DES-H, но присутствовал только в группе А с синдромом Унера Тана. За исключением одного мужчины в семье B, все люди с синдромом Унера Тана могли стоять и инициировать атаксическую локомоцию.

Нистагм присутствовал в случаях DES-H и у членов семей A и B с синдромом Унера Тана, но отсутствовал в семьях C и D. Были также различия между МРТ-сканами головного мозга людей, пораженных двумя синдромами. В DES-H МРТ-сканирование большинства пострадавших людей было сходным, с тяжелой мозжечково-червевой гипоплазией, особенно в нижних отделах, в дополнение к легкому упрощению извилин в коре головного мозга.В случаях синдрома Унера Тана такого общего сходства МРТ головного мозга не было [8] (см. также рис. ): кора головного мозга у пораженных членов семей В и D казалась нормальной, но имела место легкая атрофия у трех членов семьи А и четырех членов семьи С. Мозжечок, особенно червь мозжечка, казался нормальным на МРТ и ПЭТ-сканах из семьи В [8] (см. также рис. ), но гипопластичен в семьях A, C, D и в самом последнем случае [11].Мозолистое тело было тонким в семье A, но нормальным в семьях B, C и D, а также в случаях DES-H. Таким образом, синдром был непоследовательным в отношении МРТ головного мозга и ПЭТ, в отличие от уникального паттерна для DES-H.

Нормальная МРТ головного мозга не всегда связана с клинической картиной. Например, нормальный мозжечок был обнаружен при МРТ у некоторых детей с ССГ-Г, которые имели туловищную атаксию, гипотонию, позднее передвижение и нарушение когнитивных функций [48]. Базальные ганглии, гиппокамп и зубчатое ядро ​​были нормальными у людей с синдромом Унера Тана.При DES-H гиппокамп в норме, в то время как состояние базальных ганглиев и зубчатого ядра в исследованиях не сообщалось.

Гипоплазия мозжечка, связанная с задержкой психомоторного развития, атаксией и генерализованной мышечной гипотонией, более или менее одинакова при различных аутосомно-рецессивных заболеваниях мозжечка, включая глобальную гипоплазию мозжечка, аплазию червя, синдром Жубера, мальформацию Денди-Уокера, мальформацию Киари , латеральная гипоплазия полушарий мозжечка и DES [49].В отличие от них, синдром Унера Тана представляется отдельным заболеванием с хорошо развитой четвероногой локомоцией, гетерогенными генетическими и вестибулярными дефектами, нормальным ростом и нормальным мышечным тонусом.

ЭВОЛЮЦИЯ ДВОПЕДАЛЬНОСТИ

Участие гена VLDLR в нормальной двуногой походке человека и связанной с ним четвероногой походке может иметь важное значение для эволюции двуногого человека. Ген VLDLR является частью сигнального пути рилина, контролирующего миграцию нейробластов в развивающихся церебро-мозжечковых структурах [50], и есть доказательства того, что сигнальный путь рилина играл ключевую роль в эволюции коры головного мозга стволовых амниот (стволовых рептилий). ) к млекопитающим [51].

От стволовых амниот до видов, не относящихся к млекопитающим, таких как цыплята, черепахи, ящерицы и мыши-катушки, созревание кортикальной пластинки направлено снаружи внутрь под влиянием рилина. Согласно записям окаменелостей, возраст которых превышает 200 миллионов лет, этот образец, все еще обнаруживаемый у современных черепах, в основном сохранился в ходе эволюции [52]. Напротив, у млекопитающих наблюдается обратное развитие корковой пластинки, идущее изнутри наружу и представляющее собой эволюционное приобретение.Существует только одна основная модификация рилин-индуцированного изменения направления эмбрионального развития коры, и это переход от внешнего-внутреннего градиента созревания корковой пластинки у всех видов, не относящихся к млекопитающим, к градиенту внутри-наружу у всех видов. млекопитающих, причем первые почти не изменились на протяжении более 200 миллионов лет, а вторые возникли на неизвестной стадии эволюции коры, вероятно, около 70 миллионов лет назад [53]. Эти результаты подчеркивают важность определения генетического кода гена VLDLR, чтобы помочь понять эволюцию прямохождения человека.Экспрессия в разных генах у генетически идентичных разных людей также может играть роль в этом эволюционном процессе [54].

ЭВОЛЮЦИЯ КВАДРОПЕДАНИЯ

Передвижение на четвероногих с диагональной последовательностью, как полагают, первоначально возникло около 400 миллионов лет назад [55], и поэтому этот древний способ передвижения может быть доступен для глубоко консервативной адаптивной реакции на определенные серьезные нарушения, такие как атаксия или вестибулярные проблемы.Привычное двуногие, одна из самых ранних определяющих черт человека, возникла всего около четырех миллионов лет назад [56] после длительного эволюционного процесса, в течение которого существенная система управления движением на четвероногих по существу сохранилась.

Ванье и его коллеги [57] изучали координацию рук и ног во время ходьбы [57], чтобы определить, может ли эта координация быть результатом (а) внутренней организации центральной нервной системы человека или (б) вызванной движением эпифеномен.Они сообщили, что характеристики координации между руками и ногами могут соответствовать характеристикам системы с двумя связанными осцилляторами, также возникающими при передвижении четвероногих. Таким образом, когда предки человека вставали и начинали ходить прямо на двух ногах, во время этого процесса сохранились наследственные спинномозговые сети для четвероногой походки [57].

Многие основные черты организации опорно-двигательного аппарата сохраняются в ходе эволюционного процесса по всему спектру от низших позвоночных до человека, несмотря на усложнение опорно-двигательного аппарата, адаптированного ко всем способам передвижения, включая полет, ползание, плавание, и ходьба [58].Это может быть связано со случайными колебаниями экспрессии отдельных генов у генетически идентичных, но фенотипически разных индивидуумов [54].

Ввиду очень сложных механизмов управления для сбалансированного прямохождения ходьба на четвереньках фактически намного легче, чем двуногое передвижение, так как общая опорная база тела при стоянии у двуногих ходунков меньше, чем у пальмиградных ходоков на четвереньках [59]. Более того, четвероногое передвижение не требует баланса туловища в сагиттальной и фронтальной плоскостях, в отличие от двуногого передвижения [60, 61].

Четвероногие люди также могут быть связаны с центральными генераторами паттернов (CPG), которые представляют собой врожденно установленные нейронные сети, встроенные в спинной мозг и спонтанно производящие ритмическую локомоторную активность [62], не контролируемые супраспинальными центрами над стволом головного мозга [62]. 63]. Эта спинномозговая двигательная система управления с ее интраспинальными взаимосвязями одинакова у всех четвероногих и человека [64]. Более того, нейронная организация этой моторной схемы сходна у разных классов позвоночных, включая головастиков-амфибий и рыбок данио, которые передвигаются с помощью латеральных волнистых движений [65].Все люди с синдромом Унера Тана используют тот же тип передвижений на четвероногих по диагонали, что и другие приматы, вероятно, потому, что они используют общие механизмы нервного контроля, общие для всех приматов [66].

АДАПТИВНАЯ САМООРГАНИЗАЦИЯ

Драматическим процессом, происходящим при появлении четвероногой локомоции у детей раннего возраста с синдромом Унера Тана, может быть самоорганизация, которая происходит в системах с очень большим количеством взаимосвязанных элементов (таких как гены, нервная система, гормональные системы и опорно-двигательного аппарата).Самоорганизация — это спонтанное формирование структур или функций в системах, состоящих из многих компонентов [67]. Соответственно, появление человека на четвероногих можно рассматривать как поведенческую черту, возникающую в результате самоорганизации в центральной и периферической нервной системе во время младенческого развития, как ответ на ограниченный контроль равновесия. У последнего пациента потребовалось 10 лет, чтобы перепрограммировать его двигательную систему, чтобы создать стиль ходьбы на четвероногих, что предполагает, что любая самоорганизация в нервной системе может занять много времени, чтобы установить новую форму передвижения.

Традиционный взгляд на развитие опорно-двигательного аппарата как на постепенное усиление влияния коры в настоящее время заменяется альтернативным взглядом: теорией динамических систем, в которой динамическая система определяется как любая система, изменяющаяся во времени [68]. Эта теория утверждает, что центральная нервная система не является основным источником поведения; это скорее только одна из многих динамически взаимодействующих подсистем. В этом контексте двигательное поведение возникает в результате динамического взаимодействия многих подсистем, которые самоорганизуются для обеспечения движения и не зависят от предварительного существования инструкций, встроенных в центральную нервную систему [69, 70].

В соответствии с теорией динамических систем ни ранее установленный нейронный код, ни какая-либо другая двигательная программа сами по себе не играют роли в установлении определенного паттерна движения, а, скорее, двигательное поведение является результатом динамического взаимодействия участвующих подсистем, таких как как CPG, синхронность суставов, осанка, баланс, ограничения тела, мышечная сила, разгибательные и сгибательные двигательные системы, процессы восприятия, познание и мотивация. Телен и Ульрих [71] заявили, что « шагание и, в конечном счете, ходьба не являются врожденными или предписанными.Скорее, они самоорганизуются и возникают, отражая совокупность множества подсистем в истории активности младенца в контексте ». Таким образом, причина человеческого четвероногого передвижения не должна ограничиваться каким-то одним фактором. Передвижение на четвероногих у людей скорее следует рассматривать как самоорганизующееся и предпочтительное поведение при ходьбе, как функцию взаимодействия многих подсистем. Иными словами, развитие как динамической системы связано с самоорганизацией и эмерджентностью, то есть системы могут генерировать новизну посредством собственной деятельности.Таким образом, аттрактор, привычное четвероногое движение, мог быть создан в результате самоорганизации как адаптивно-эмерджентное поведение к ограниченному балансу туловища.

Современная неврология перешла от исследований отдельных клеток к сложным нейронным интегративным функциям, в то время как мозг рассматривается как динамическая, самоорганизующаяся система, менее ограниченная предопределенными факторами, чем считалось ранее [72]. Самоорганизация — это « реорганизация, которая изменяет систему адаптивным образом, когда она подвергается новым ограничениям » [72].Принцип адаптивной самоорганизации тесно связан с перестройкой центральной нервной системы (нейронной пластичностью), и то и другое связано с взаимодействием с окружающей средой [73]. Они, в свою очередь, могут быть тесно связаны с эволюцией.

СИНДРОМ УНЕРА ТАНА КАК ФИЛОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ЗАБОЛЕВАНИЕ

С палеоневрологической точки зрения синдром Унера Тана можно рассматривать в рамках филогенетических заболеваний [74], связанных с филогенетической регрессией [75], а они, в свою очередь, могут быть связаны с теорией обратная эволюция человека [2, 3, 6, 7].Согласно Ghika [74], филогенетические заболевания, связанные с филогенетической регрессией, включают весь спектр нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера [76], паркинсонизм, мозжечковые атаксии, заболевания двигательных нейронов (боковой амиотрофический склероз, латеральный склероз, бульбоспинальная амиотрофия Кеннеди), архаичные (примитивные) рефлексы, возникающие в результате утраты лобного торможения на стволе мозга, расстройства быстрого сна, кортико-базальный синдром с появлением старческого хватания и позы обезьяноподобных рук и ног, слабоумие, шизофрения, депрессия, тревога, биполярные расстройства и дегенерации лобно-височной доли.

Гика выдвинул гипотезу [74], что большинство дегенеративных заболеваний головного мозга являются возвратом к приматическому стилю познания и передвижения, с обезьяноподобной походкой и позой, заявив: « повторное появление старого автоматизма дочеловеческой походки или даже четвероногое передвижение, которое находится на самом низком уровне с синдромом Унера Тана ». Автор также подчеркнул, что новая дисциплина палеоневрология позволит нам анализировать клинические синдромы как регрессию функций в обратном направлении к палеоневрологии дочеловеческих приматов: примат, такой как синдром Унера Тана, ходит как четвероногий примат с изогнутыми пальцами во время ходьбы на запястье с соотношением рук и ног человекоподобных обезьян и обладает примитивным языком и умственными способностями .

Обратная эволюция (или регрессия) у людей также относится к микрогенетической теории [77] , которая предполагает, что действия и эффекты имеют предысторию, встроенную в вертикальные нейронные модули, которые развиваются снизу вверх в ходе эволюции. Согласно Брауну [77], Хьюлингс Джексон утверждал, что познание последовательно наслаивалось на более высокие стадии развития; функции ствола мозга представлены на уровне неокортекса, и высвобождение на более низком уровне вызовет регрессию к более примитивному поведению.По-видимому, это происходит при регрессии двуногости к четвероногости у пациентов с синдромом Унера Тана. В этом контексте другое клиническое состояние, синдром беспокойных ног — филогенетическое явление — также было связано с синдромом Унера Тана, подчеркивая общие механизмы обоих синдромов в отношении дофаминергической и разгибательной двигательных систем [78]. Ранее предполагалось, что последняя является основной двигательной системой, которая в первую очередь претерпела серьезные изменения в ходе эволюции человека и появления человека прямоходящего, предполагая, что эволюция разгибательной двигательной системы может играть важную роль в психомоторной эволюции человека [2, 3]. , 6, 7].

ТЕОРИЯ ОБРАТНОЙ ЭВОЛЮЦИИ

Теория обратной эволюции (обратной эволюции) означает повторное приобретение производными популяциями тех же состояний признаков, что и у предковых популяций [79]. Теория обратной эволюции человека при синдроме Унера Тана никоим образом не предназначена для оскорбления или ранения любого человека, демонстрирующего четвероногое передвижение, но представляет собой попытку лучше понять переход от четвероногого к двуногому в ходе эволюции человека.Имеются экспериментальные отчеты, предполагающие, что эта теория может быть правдоподобной и поддающейся проверке [79-83]. В соответствии с этим сообщалось, что ген, связанный с болезнью Крона у человека и удаленный около 50 млн лет назад у приматов, мог возродиться в ходе эволюции человека [84]. В другом исследовании был обнаружен мутантный штамм цыплят с зубами, который раньше наблюдался только у их предков, что позволяет предположить, что современные куры без зубов, вероятно, все еще имеют наследственные гены, которые можно включить обратно [85].У мух мутации в гене Ubx привели к появлению четырехкрылых мух, напоминая об анатомии предков, отсутствовавшей у двукрылых более 200 миллионов лет [86], и это также предполагает, что эволюция в обратном направлении может иметь генетические основы. Эволюция в обратном направлении также была продемонстрирована путем реконструкции гена современной мыши возрастом 530 миллионов лет [87]. Еще одно интересное предположение относительно эволюции в обратном направлении состоит в том, что у некоторых человекообразных обезьян могут быть человеческие предки [88].

Вопреки исследованиям, поддерживающим теорию обратной эволюции, недавно было показано, что воскрешение древних белков ограничивает направление эволюции рецепторов, что поддерживает представление о необратимости эволюции [89].Однако авторы не изучали поведенческие корреляты воскресших древних белков в своих лабораторных условиях.

ЗАКЛЮЧИТЕЛЬНЫЕ ЗАМЕЧАНИЯ

В этой обзорной статье синдром Унера Тана был проанализирован в отношении основных характеристик пациентов с привычным или факультативным четвероногим и нарушением когнитивных функций, включая интеллект, речь и сознательный опыт. Тест Барани на калорический нистагм дал три разных результата: нормальный вестибулярный аппарат и центральный или вестибулярный дефект.МРТ и ПЭТ показали легкое упрощение извилин в коре головного мозга и гипоплазию мозжечка, особенно червя, за исключением одного пациента с внешне нормальным мозгом. Показано, что УТС гетерогенен в отношении генетики, поражения головного мозга, вестибулярных дефектов и окружающей среды, что свидетельствует о многофакторном происхождении синдрома. Синдром Унера Тана был представлен как отдельная форма среди хорошо известных непрогрессирующих атаксий, особенно DES-H, который полностью похож на атаксию Каймана.Интересно, что нейронные паттерны для диагональной локомоции четвероногих людей появились 400 миллионов лет назад как древний способ передвижения, предполагая, что человеческое четвероногое поведение является глубоко законсервированной адаптивной реакцией на нарушения равновесия. В связи с этим было высказано предположение, что синдром Унера Тана можно отнести к филогенетическим заболеваниям, связанным с филогенетической регрессией, которая, в свою очередь, тесно связана с обратной эволюцией. Был сделан вывод, что драматический процесс адаптивной самоорганизации с перестройкой нервной системы может играть роль в появлении привычной четвероногой локомоции в младенчестве или даже значительно позже в детстве.Никакой ранее установленный нейронный код или какая-либо другая двигательная программа сами по себе не могут быть ответственны за раннее или позднее появление у человека четвероногих. С точки зрения теории динамических систем аттрактор, человеческое четвероногое поведение, как адаптивное самоорганизованное двигательное поведение, может быть результатом динамического взаимодействия многих подсистем, таких как центральные генераторы паттернов позвоночника, осанка, равновесие, ограничения тела, мышечная сила, разгибательные мышцы. и сгибательно-двигательные системы, процессы восприятия, познание, мотивация, генетика и ограничения окружающей среды, независимо от предшествующего существования инструкций, встроенных в центральную нервную систему.

Таблица 1

Локомоция, генетика, вестибулярное нарушение, МРТ, речь и минимальный государственный экзамен Результаты теста в UTS У пациентов с первых четырех семей

9018m; нормальное мозолистое тело, легкая атрофия коры
Семьи N QL BL Gene Locus ( мутация тонкое мозолистое тело легкая корковая атрофия Дизартрия; Limited Vocabulary 0-2 / 30
B 3 2 1 1 неизвестен (не 17P) Периферийные Нормальный Disarthric; несколько слов 0/30
C 6 4 2 9p24(ген VLDLR) Нормальный Дизартрия; Несколько слов или мало звуков 0/30
D 4 4 0 9P24 (Ген VLDLR 9P24 (VLDLR Gene) Неизвестен Мосебельновещенная гипоплазия Disathric; несколько слов или несколько звуков 0/30

ВСПОМОГАТЕЛЬНЫЕ/ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Дополнительные материалы доступны на веб-сайте издателя вместе с опубликованной статьей.

БЛАГОДАРНОСТИ

Исследования были частично поддержаны Турецкой академией наук.

Особая благодарность доктору Мелихе Тан и доктору Сибель Карака, которые всегда были со мной во время моих визитов к семьям в деревнях и проводили неврологические обследования, когнитивные тесты и тест Барани на калорический нистагм.

Особая благодарность всем членам семей пострадавших, которые всегда были очень любезны и позволили мне сделать все необходимые обследования для научных исследований.

Спасибо также Турецкому научно-исследовательскому совету и Баскентскому университету за поддержку наших проектов, особенно в проведении генетического анализа, а также президенту Университета Чукурова за предоставление мне всех возможностей для изучения синдрома Унера Тана в качестве старшего научного сотрудника в личное исследовательское пространство.

ЛИТЕРАТУРА

1. Tan U. Unertan sendromu ve insan ruhunun evrimine iliskin yeni bir teori. Бийобанк. 2005;3(15) [Google Scholar]2. Синдром Тана У. Унертана; четвероногость, примитивный язык и тяжелая умственная отсталость; Новая теория эволюции человеческого разума.Нейроквантология. 2005; 4: 250–255. [Google Академия]3. Тан У. Новый синдром четвероногой походки, примитивной речи и тяжелой умственной отсталости как живая модель эволюции человека. Int J Neurosci. 2006; 116: 361–9. [PubMed] [Google Scholar]4. Смит Л.Б., Телен Э. Развитие как динамическая система. Тенденции Cogn Sci. 2003; 7: 343–8. [PubMed] [Google Scholar]5. Тан У. Открытие синдрома Унертана и обратной эволюции: как «Ага!» опыт. Нейроквантология. 2008; 6: 80–3. [Google Академия]6. Тан У. Доказательства «синдрома Унертана» и эволюции человеческого разума.Int J Neurosci. 2006; 116: 763–74. [PubMed] [Google Scholar]7. Тан У. Доказательства «синдрома Унертана» как человеческой модели обратной эволюции. Int J Neurosci. 2006; 116:1539–47. [PubMed] [Google Scholar]8. Тан У., Пенс С., Йилмаз М. и др. «Синдром Унертана» в двух турецких семьях в связи с деволюцией и появлением homo erectus: неврологическое обследование, МРТ и ПЭТ. Int J Neurosci. 2008; 118:313–36. [PubMed] [Google Scholar]9. Синдром Тана У. Унертана: обзор и отчет о четырех новых случаях.Int J Neurosci. 2008; 118: 211–25. [PubMed] [Google Scholar] 10. Тан У, Тан М. Новый вариант синдрома Унертана: бег на четвереньках у двух прямоходящих детей. Int J Neurosci. 2009; 119: 909–18. [PubMed] [Google Scholar] 11. Тан М., Каракас С., Тан У. Новый случай синдрома унэр тан — с четвероногим в позднем детстве. Мов Дис. 2010;25:652. [PubMed] [Google Scholar] 12. De la Croix M. Phylogenie de la locomotion prebipéde de l’homme. Преподобный Патол Comp. 1932; 22:326. [Google Академия] 13. Де ла Круа М.Эволюция локомоций у млекопитающих. J Млекопитающее. 1936; 17: 51–4. [Google Академия] 14. Келли РЕ. Трехногая ходьба на костяшках пальцев: предложение об эволюции человеческого передвижения и рук. Дж Теор Биол. 2001; 213:333–58. [PubMed] [Google Scholar] 15. Прост Дж.Х. Методика анализа походки и походки обезьян. Am J Phys Антропол. 1965; 23: 215–40. [PubMed] [Google Scholar] 16. Парчман А.Дж., Рейли С.М., Бикнявичюс А.Р. Механика всего тела и походка серого короткохвостого опоссума monodelphis domestica: интеграция моделей передвижения полустоячего млекопитающего.J Эксперт Биол. 2003; 206:1379–88. [PubMed] [Google Scholar] 17. Роллинсон Дж., Мартин Р.Д. Сравнительные аспекты передвижения приматов с особым упором на древесных церкопитеков. Symp Zool Soc (Лондон) 1981; 48: 377–427. [Google Академия] 18. Шапиро Л.Дж., Райчиен Д.А. Боковая последовательность ходьбы у младенцев papio cynocephalus: значение для эволюции диагональной последовательности ходьбы у приматов. Am J Phys Антропол. 2005; 126: 205–13. [PubMed] [Google Scholar] 19. Сасаки О., Асава С., Катсуно С., Усами С., Тагучи К.Начало ходьбы при двусторонней вестибулярной недостаточности. Гортань Аурис Насус. 2001; 28: 295–99. [PubMed] [Google Scholar] 21. Тан У. Психомоторная теория: триада разум-мозг-тело в норме и болезни. В: Sarbadhikari SH, редактор. Депрессия и деменция: прогресс в исследованиях мозга, клиническое применение. Hauppauge, Нью-Йорк: Nova Science Publishers, Inc.; 2005. С. 21–53. [Google Академия] 22. Тан У. Ходок на запястье без «синдрома Унертана»: теория возможных механизмов перехода человека к атавистическим моделям ходьбы.Int J Neurosci. 2007; 117: 147–56. [PubMed] [Google Scholar] 23. Мейбридж Э. Человеческая фигура в движении. Лондон: Чепмен и Холл, ООО; 1901. [Google Scholar] 25. Тан У., Карака С., Тан М., Багчи Н.К., Озкур А., Пенс С. Синдром Унертана: серия случаев, демонстрирующих деволюцию человека. Int J Neurosci. 2008; 118:1–25. [PubMed] [Google Scholar] 26. Туркмен С., Демирхан О., Хоффманн К. и др. Гипоплазия мозжечка и передвижение на четвероногих у людей как рецессивный признак, отображаемый на хромосоме 17p. Дж. Мед Жене.2006; 43: 461–64. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]27. Озчелик Т., Акарсу Н., Уз Э. и др. Мутации в рецепторе липопротеинов очень низкой плотности VLDLR вызывают гипоплазию мозжечка и передвижение на четвероногих у людей. Proc Natl Acad Sci USA. 2008; 105:4232–6. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]28. Озчелик Т., Акарсу Н., Уз Э. и др. Генетическая гетерогенность гипоплазии мозжечка с четвероногим передвижением. Proc Natl Acad Sci USA. 2008;105:E32–E33. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]31.Машке М., Олерт Г., Се Т.Д. и соавт. Профиль клинических признаков спиноцеребеллярной атаксии 1-8 типов предсказывает генетически определенные подтипы. Мов Дис. 2005; 20:1405–12. [PubMed] [Google Scholar] 32. Бойкот К.М., Боннеманн С., Герц Дж. и др. Мутации в VLDLR как причина аутосомно-рецессивной мозжечковой атаксии с умственной отсталостью (синдром неравновесия) J Child Neurol. 2009; 24:1310–5. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]33. Като М., Добинс В.Б. Лиссэнцефалия и молекулярная основа миграции нейронов.Хум Мол Жене. 2003; 12: Р89–Р96. [PubMed] [Google Scholar] 34. Прасун П., Прадхан М., Агарвал С. Один ген, много фенотипов. J Постград Мед. 2007; 53: 257–61. [PubMed] [Google Scholar] 35. Гарбер КБ. Уголок редактора: этот месяц в генетике; Рецептор VLDLR стоит высоко. Am J Hum Genet. 2008;82:807. [Google Академия] 36. Юинг Б., Грин П. Анализ экспрессированных тегов последовательности указывает на 35 000 генов. Нат Жене. 2000; 25: 232–4. [PubMed] [Google Scholar] 37. Борнхольдт С., Рол Т. Самоорганизующиеся критические нейронные сети.Phys Rev E Stat Nonlin Soft Matter Phys. 2003;67(6Пт 2):066118. [PubMed] [Google Scholar] 39. Шуриг В., Орам А.В., Боуэн П. Непрогрессирующее мозжечковое расстройство с умственной отсталостью и аутосомно-рецессивным наследованием у гуттеритов. Am J Med Genet. 1981; 8: 43–53. [PubMed] [Google Scholar]40. Хостетлер Дж. История и актуальность гуттеритов для генетических исследований. Am J Med Genet. 1985; 22: 453–62. [PubMed] [Google Scholar]41. Гласс Х.К., Бойкот К.М., Адамс С. и др. Аутосомно-рецессивная гипоплазия мозжечка у гуттеритов.Dev Med Child Neurol. 2005; 47: 691–95. [PubMed] [Google Scholar]42. Бойкот К.М., Флавель С., Бюро А и др. Гомозиготная делеция гена рецептора липопротеинов очень низкой плотности вызывает аутосомно-рецессивную гипоплазию мозжечка с упрощением извилин головного мозга. Am J Hum Genet. 2005; 77: 477–83. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]43. Мохеб Л.А., Цшах А., Гаршасби М. и соавт. Идентификация нонсенс-мутации в гене рецептора липопротеинов очень низкой плотности (VLDLR) в иранской семье с синдромом неравновесия.Eur J Hum Genet. 2008;16:270–3. [PubMed] [Google Scholar]44. Валенте Э.М., Сальпиетро Д.К., Бранкати Ф. и др. Описание, номенклатура и картирование нового мозжечково-почечного синдрома с пороком развития коренных зубов. Am J Hum Genet. 2003; 73: 663–70. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]45. Fink JK, Hedera P. Наследственная спастическая параплегия: генетическая гетерогенность и корреляция генотип-фенотип. Семин Нейрол. 1999;19:301–9. [PubMed] [Google Scholar]46. Jen JC, Lee H, Cha YH, Nelson SF, Baloh RW.Генетическая гетерогенность аутосомно-доминантной непрогрессирующей врожденной атаксии. Неврология. 2006; 67: 1704–6. [PubMed] [Google Scholar]47. Паллистер П., Опиц Дж. Синдром неравновесия у гуттеритов Монтаны. Am J Med Genet. 1986; 22: 567–9. [PubMed] [Google Scholar]48. Steinlin M, Zangger B, Boltshauser E. Непрогрессирующая врожденная атаксия с гипоплазией мозжечка или без нее: обзор 34 субъектов. Dev Med Child Neurol. 1998;40:148–54. [PubMed] [Google Scholar]49. Сарнат ХБ. Молекулярно-генетическая классификация пороков развития центральной нервной системы.J Чайлд Нейрол. 2000;15:675–87. [PubMed] [Google Scholar]50. Stockinger W, Brandes C, Fasching D, et al. Рецептор рилина ApoER2 рекрутирует JNK-взаимодействующие белки-1 и -2. Дж. Биол. Хим. 2000; 275:25625–32. [PubMed] [Google Scholar]51. Бар I, Ламбер де Рувруа С, Гоффне А.М. Эволюция коры разработка. Гипотеза, основанная на роли передачи сигналов рилина. путь. Тренды Нейроси. 2000; 23: 633–8. [PubMed] [Google Scholar]52. Кренц Дж. Г., Нейлор Г. Дж. П., Шаффер Х. Б., Янзен Ф. Дж. Молекулярная филогенетика и эволюция черепах.Мол Филогенет Эвол. 2005; 37: 178–91. [PubMed] [Google Scholar]53. Тиссир Ф., де Рувруа К.Л., Гоффне А.М. Роль рилина в развитии и эволюции коры головного мозга. Braz J Med Biol Res. 2002; 35: 1473–84. [PubMed] [Google Scholar]55. Рейли С.М., МакЭлрой Э.Дж., Одум Р.А., Хорняк В.А. Туатары и саламандры показывают, что механика ходьбы и бега является древними особенностями передвижения четвероногих. Proc R Soc B. 2006; 273:1563–8. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]56. Поттс Р. Экологическая гипотеза эволюции гоминина.Годб Физ Антропол. 1998; 41: 93–136. [PubMed] [Google Scholar]57. Wannier T, Bastiaanse C, Colombo G, Dietz V. Координация рук и ног у людей во время ходьбы, ползания и плавания. Опыт Мозг Res. 2001; 141: 375–9. [PubMed] [Google Scholar]58. Фальгайрол М., де Сез М., Жювен Л., Морин Д., Казалетс М.Р. Функционирование координированной сети в спинном мозге: эволюционная перспектива. J Physiol (Париж) 2006; 100: 304–16. [PubMed] [Google Scholar]59. Лакванити Ф., Грассо Р., Заго М. Моторные паттерны при ходьбе.Новости физиол. 1999; 14: 168–74. [PubMed] [Google Scholar] 60. Торстенссон А., Карлсон Х., Зомлефер Р., Нильссон Дж. Активность поясничных мышц спины в связи с движениями туловища во время передвижения у человека. Acta Physiol Scand. 1982; 116: 13–20. [PubMed] [Google Scholar]61. Торстенссон А., Нильссон Дж., Карлсон Х., Зомлефер М.Р. Движения туловища при передвижении человека. Acta Physiol Scand. 1984; 121:9–22. [PubMed] [Google Scholar]63. Хиберт А., Джонкхир Э., Лохсунторн П., Махаджан В., Мусувати С., Стефанович М. Визуализация стационарной спинальной волны, выявляющей CPG.Stud Health Technol Inform. 2006; 119: 198–200. [PubMed] [Google Scholar]64. Дитц В. Используют ли двуногие люди координацию на четвероногих? Тренды Нейроси. 2002; 25: 462–7. [PubMed] [Google Scholar]66. Шапиро Л.Дж., Юнгерс В.Л. Электромиография мышц спины при четвероногой и двуногой ходьбе у приматов. Am J Phys Антропол. 1994; 93: 491–504. [PubMed] [Google Scholar]67. Хакен Х. Самоорганизация. Академия. 2008;3:1401. [Google Академия] 68. Хериза КБ. Последствия динамического системного подхода к пониманию пинкового поведения младенцев.физ. тер. 1991; 71: 222–35. [PubMed] [Google Scholar]69. Thelen E, Kelso JAS, Fogel A. Самоорганизующиеся системы и моторное развитие младенцев. Dev Rev. 1987; 7:39–65. [Google Академия]70. Камм К., Телен Э., Дженсен Дж.Л. Динамический системный подход к моторному развитию. физ. тер. 1991; 71: 763–75. [PubMed] [Google Scholar]71. Телен Э., Ульрих Б.Д. Скрытые навыки: анализ динамических систем степпинга на беговой дорожке в течение первого года. Monogr Soc Res Child Dev. 1991; 56:1–98. [PubMed] [Google Scholar]72. Чиккетти Д., Кертис Дж.Развивающийся мозг и нейронная пластичность: последствия для нормальности, психопатологии и устойчивости. В: Cicchetti D, Cohen DJ, редакторы. Психопатология развития: нейробиология развития. Хобокен, Нью-Джерси: John Wiley & Sons, Inc.; 2006. С. 1–67. [Google Академия] 74. Гика Дж. Палеоневрология: нейродегенеративные заболевания — это возрастные заболевания определенных областей мозга, недавно разработанные homo sapiens. Мед Гипотезы. 2008; 71: 788–801. [PubMed] [Google Scholar]75. Бейли КГ. Концепция филогенетической регрессии.J Am Acad Psychoanal. 1978; 6: 5–35. [PubMed] [Google Scholar]76. Рапопорт С.И. Гипотеза: Болезнь Альцгеймера — филогенетическое заболевание. Мед Гипотезы. 1989; 29: 147–150. [PubMed] [Google Scholar]77. Браун Дж. В. Жизнь разума. Хиллсдейл, Нью-Джерси, Хоув и Лондон: Lawrence Erlbaum Associates; 1998. [Google Scholar]78. Акпинар С. При синдроме беспокойных ног нервные субстраты сенсомоторных симптомов также обычно участвуют в вертикальном стоянии и ходьбе на двух ногах. Мед Гипотезы.2009; 73: 169–76. [PubMed] [Google Scholar]79. Теотонио Х., Роуз М.Р. Перспектива: обратная эволюция. Международная организация по развитию. 2001; 55: 653–60. [PubMed] [Google Scholar]81. Теотонио Х., Роуз М.Р. Изменение обратимости эволюции. Природа. 2000;408:463–66. [PubMed] [Google Scholar]82. Теотонио Х., Роуз М.Р. Обратная эволюция приспособленности Drosophila melanogaster. Дж. Эвол Биол. 2002; 15: 608–17. [Google Академия]83. Портер М.Л., Крэндалл К.А. Заблудшие по пути: значение эволюции в обратном направлении. Тенденции Экол Эвол.2003; 18: 541–7. [Google Академия]85. Харрис М.П., ​​Хассо С.М., Фергюсон М.В., Фэллон Дж.Ф. Развитие зубов первого поколения архозавров у куриного мутанта. Карр Биол. 2006; 21: 371–7. [PubMed] [Google Scholar]86. Льюис ЭБ. Генный комплекс, контролирующий сегментацию у дрозофилы. Природа. 1978; 276: 565–70. [PubMed] [Google Scholar]87. Тврдик П, Капеччи М.Р. Реверсия субфункционализации гена Hox1 у мышей. Ячейка Дев. 2006; 11: 239–50. [PubMed] [Google Scholar]89. Бриджэм Дж.Т., Ортлунд Э.А., Торнтон Дж.В.Эпистатический храповик ограничивает направление эволюции глюкокортикоидных рецепторов. Природа. 2009; 461: 515–9. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

Синдром Унера Тана, чтобы объяснить, почему пятеро турецких детей ходят на четвереньках

Семья Улас такая же, как и любая другая семья, за исключением одного: некоторые дети ходят на четвереньках. У них странное и редкое генетическое заболевание, из-за которого их очень неправильно понимают люди в их сообществе. Названные проклятыми, их преследуют, насмехаются и избегают.Они живут в отдаленной части Турции и избегают посещения большого города, где их не принимают. Семья большая, 12 нормальных детей, пятеро ходят на четвереньках, один сын и четыре дочери. Родители нормальные и беспокоятся о благополучии своих детей, когда они уходят из жизни.

Когда ученые впервые обнаружили это семейство в 2005 году, велись бурные споры о том, являются ли они продуктом обратной эволюции. Унер Тан, турецкий биолог-эволюционист, первым начал разговор.Когда он изучал семью Улас, он пришел к выводу, что у них было заболевание, которое он назвал синдромом Унера Тана, состояние, которое серьезно повреждает мозг.

Синдром, как известно, вызывает умственную отсталость и нарушение координации и равновесия, из-за чего семья Улас передвигается на четвероногих. Тан считал, что эти уникальные дети были доказательством обратной эволюции, то есть их гены восходят к их ранним предкам, которые ходили как обезьяны. Идея обратной эволюции была просто вспышкой, опытом «Ага», — сказал Тан в интервью NeuroQuantology.«Я внезапно понял, что они демонстрируют стиль ходьбы наших обезьяноподобных предков… Я был ученым, который первым предположил существование обратной эволюции у людей».

Не все согласны с теорией Тана. Недавно Лиза Шапиро и ее коллеги рассказали о своем исследовании. Опровергая гипотезу Тана, они говорят, что исследования доказывают, что дети уласов ходят на четвереньках, что является адаптацией к их генетическому состоянию. Ранние приматы ходили по другой диагональной схеме, говорят они в своем исследовании.Их вывод: «Фактически, четвероногое поведение, проявляемое людьми с УТС, напоминает таковое у здоровых взрослых людей, которых попросили ходить на четвероногих в экспериментальных условиях. Мы пришли к выводу, что передвижение на четвероногих у здоровых взрослых или людей с ограниченными физическими возможностями можно объяснить, используя биомеханические принципы, а не эволюционные предположения», — говорится в исследовании.

Улы — это не люди, борющиеся с этой болезнью; их больше, и большинство из них из Турции. Согласно исследованию Open Neurology Journal, в 2005 году было зарегистрировано 14 случаев синдрома Унера Тана, все в Турции.У 12-летнего мальчика в 10 лет развилось четвероногое движение, и он ходил на четвереньках, чтобы быстро передвигаться. Он никогда не мог говорить. Что вызывает это заболевание? Ученые заметили тенденцию во многих случаях: родители детей одной крови. В арабской культуре принято жениться на своей родословной. Это называется кровным родством (общая кровь). Родственное родство делает вас более склонным к генетическим нарушениям. В семье Уласов родители двоюродные братья.

В настоящее время ученые не предлагают лекарство от синдрома Унера Тана, но дети Уласа получили надежду, что однажды они смогут ходить.Врачи дали им ходунки, чтобы помочь с координацией и равновесием. У них также были бары, установленные за пределами их дома, чтобы они могли тренировать верхнюю и нижнюю часть тела. В конце документального фильма один из сыновей, Хусейн, смог пройти несколько шагов.

Источник: Источник: Шапиро Л.Дж., Коул В.Г., Янг Дж.В. и др. (2014) Четвероногие люди, четвероногие приматы и синдром Унера Тана. ПЛОС ОДИН . 2014.

Синдром Унера Тана: история, клинические оценки, генетика и динамика четвероногого поведения человека

Тан, проф.Доктор Унер (2010) Синдром Унера Тана: история, клиническая оценка, генетика и Динамика человеческого четвероногого. [Журнал (с разбивкой на страницы)]

Полный текст доступен по адресу:

Abstract

Abstract: Этот обзор впервые включает динамический системный анализ четвероногого человека при синдроме Унера Тана, который характеризуется привычным четвероногим, нарушением интеллекта и рудиментарной речью. Первая семья была обнаружена в небольшой деревне недалеко от Искендеруна, а позже семьи были обнаружены в Адане и двух других небольших деревнях недалеко от Газиантепа и Чанаккале.У всех больных нарушено динамическое равновесие при прямохождении, они привычно предпочитали ходьбу на всех четырех конечностях. МРТ показала нижнюю мозжечковую гипоплазию со слегка упрощенными извилинами головного мозга в трех семьях, но в четвертой оказалась нормальной. ПЭТ показало снижение активности метаболизма глюкозы в мозжечке, червях и, в меньшей степени, в коре головного мозга, за исключением одного пациента, чье МРТ также оказалось нормальным. Все четыре семьи имели в родословных кровнородственные браки. предполагает аутосомно-рецессивную передачу.Синдром был генетически гетерогенным. С момента первых открытий было обнаружено больше случаев, и они демонстрируют факультативное четвероногое передвижение, а в одном случае — начало в позднем детстве. Было высказано предположение, что человеческое четвероногое поведение может быть, по крайней мере, фенотипическим примером обратной эволюции. С точки зрения теории динамических систем был сделан вывод, что не может быть единого фактора, предопределяющего человеческое четвероногое поведение при синдроме Унера Тана, но что он может включать самоорганизацию, пластичность мозга и перенастройку из множества децентрализованных и локальных взаимодействий между нейрональная, генетическая и экологическая подсистемы.

Тип товара: Журнал (с разбивкой на страницы)
Ключевые слова: Синдром Унера Тана, четвероногое движение человека, интеллект, речь, теория систем, мозжечок, передвижение, равновесие, МРТ, ПЭТ, самоорганизация, факультативная четвероножная локомоция, человек.
Предметы: Neuroscience> Поведенческие Neuroscience
Neuroscience> Brain визуализации
Neuroscience> нейрогенетики
Neuroscience> Неврология
Neuroscience> нейрофизиологии
Neuroscience> Нейропсихология
Neuroscience> Нейропсихиатрия
ID Код: 6939
Депонирован кем: Тан, проф.Доктор Унер
Депонировано: 13 сен 2010 03:59
Последнее изменение: 11 Мар 2011 08:57

Ссылки на статью

Выберите значок поиска, чтобы попытаться найти ссылочную статью . Если он не появится в отпечатках, вы будете перенаправлены в службу paracite. Плохо оформленные ссылки, вероятно, не будут работать.

[1] Tan U. Unertan sendromu ve insan ruhunun evrimine iliskin yeni bir teori.Бийобанк 2005; № 3 (15).

[2] Тан У. Синдром Унертана; четвероногость, примитивный язык и тяжелая умственная отсталость; Новая теория эволюции человеческого разума. Нейроквантология 2005; 4: 250-255.

[3] Тан У. Новый синдром четвероногой походки, примитивной речи и тяжелой умственной отсталости как живая модель эволюции человека. Международный журнал Neurosci, 2006 г.; 116: 361-9.

[4] Смит Л.Б., Телен Э. Развитие как динамическая система. Тенденции Cogn Sci 2003; 7: 343-8.

[5] Тан У. Открытие синдрома Унертана и обратной эволюции: как «Ага!» опыт. Нейроквантология 2008; 6: 80-3.

[6] Тан У. Доказательства «синдрома Унертана» и эволюции человеческого разума. Международный журнал Neurosci, 2006 г.; 116: 763-74.

[7] Тан У. Доказательства «синдрома Унертана» как человеческой модели обратной эволюции. Международный журнал Neurosci, 2006 г.; 116: 1539-47.

[8] Тан У., Пенс С., Йилмаз М. и др. «Синдром Унертана» в двух турецких семьях в связи с деволюцией и появлением homo erectus: неврологическое обследование, МРТ и ПЭТ.Международный журнал Neurosci, 2008 г.; 118: 313-36.

[10] Tan U, Tan M. Новый вариант синдрома Унертана: бег на четвереньках у двух прямоходящих детей. Международный журнал Neurosci, 2009 г.; 119: 909-18.

[11] Tan M, Karacas S, Tan U. Новый случай синдрома uner tan — четвероногое передвижение в позднем детстве. Мов Дис 2010; 25: 652.

[14] Келли RE. Трехногая ходьба на костяшках пальцев: предложение об эволюции человеческого передвижения и рук. Дж Теор Биол 2001; 213: 333-58.

[15] Прост Дж.Х.Методика анализа походки и походки обезьян. Am J Phys Anthropol 1965; 23: 215-40.

[16] Парчман А.Дж., Рейли С.М., Бикнявичюс А.Р. Механика всего тела и походка серого короткохвостого опоссума monodelphis domestica: интеграция моделей передвижения полустоячего млекопитающего. Дж. Эксперт Биол. 2003; 206: 1379-88.

[17] Роллинсон Дж., Мартин Р.Д. Сравнительные аспекты передвижения приматов с особым упором на древесных церкопитеков. Symp Zool Soc (Лондон) 1981; 48: 377-427.

[18] Шапиро Л.Дж., Райчиен Д.А. Боковая последовательность ходьбы у младенцев papio cynocephalus: значение для эволюции диагональной последовательности ходьбы у приматов. Am J Phys Anthropol 2005; 126: 205-13.

[19] Сасаки О., Асава С., Катсуно С., Усами С., Тагучи К. Инициация походки при двусторонней вестибулярной недостаточности. Аурис Насус Гортань 2001; 28: 295-99.

[20] Грамсберген А. Постуральный контроль у человека: филогенетическая перспектива. Нейрал Пласт 2005; 12: 77-88.

[21] Тан У.Психомоторная теория: триада разум-мозг-тело в норме и болезни В Sarbadhikari SH, Ed. Депрессия и деменция: прогресс в исследованиях мозга, клиническое применение. Hauppauge, Нью-Йорк: Nova Science Publishers, Inc., 2005; стр. 21-53.

[22] Тан У. Ходок на запястье без «синдрома Унертана»: теория возможных механизмов эволюции человека к атавистическим моделям ходьбы. Международный журнал Neurosci, 2007 г.; 117: 147-56.

[23] Майбридж Э. Человеческая фигура в движении.Лондон: Chapman & Hall., Ltd., 1901.

[25] Тан У., Караджа С., Тан М., Багчи Н.К., Озкур А., Пенс С. Синдром Унертана: серия случаев, демонстрирующих деволюцию человека. Международный журнал Neurosci, 2008 г.; 118: 1-25.

[26] Туркмен С., Демирхан О., Хоффманн К. и др. Гипоплазия мозжечка и передвижение на четвероногих у людей как рецессивный признак, отображаемый на хромосоме 17p. Дж. Мед Жене, 2006 г.; 43: 461-64.

[27] Ozcelik T, Akarsu N, Uz E, et al. Мутации в рецепторе липопротеинов очень низкой плотности VLDLR вызывают гипоплазию мозжечка и передвижение на четвероногих у людей.Proc Natl Acad Sci USA 2008; 105: 4232-6.

[28] Ozcelik T, Akarsu N, Uz E, et al. Генетическая гетерогенность гипоплазии мозжечка с четвероногим передвижением. Proc Natl Acad Sci USA 2008; 105: Е32-Е33.

[29] Хамфри Н., Мундлос С., Туркмен С. Гены и четвероногие

[30] Palau F, Espinos C. Аутосомно-рецессивные мозжечковые атаксии. Orphanet J Rare Dis 2006; 1:47 дои: 10.1186/1750-1172-1-47.

[31] Maschke M, Oehlert G, Xie TD, et al.Профиль клинических признаков спиноцеребеллярной атаксии 1-8 типов позволяет предсказать наличие генетически определенных подтипов. Мов Дис 2005; 20: 1405-12.

[32] Бойкот К.М., Боннеманн С., Герц Дж. и др. Мутации в VLDLR как причина аутосомно-рецессивной мозжечковой атаксии с умственной отсталостью (синдром неравновесия). Джей Чайлд Нейрол 2009; 24: 1310-5.

[33] Като М., Добинс В.Б. Лиссэнцефалия и молекулярная основа миграции нейронов. Хум Мол Генет 2003; 12: Р89-Р96.

[34] Прасун П., Прадхан М., Агарвал С.Один ген, много фенотипов. J Postgrade Med 2007; 53: 257-61.

[35] Гарбер КБ. Уголок редактора: этот месяц в генетике; Рецептор VLDLR стоит высоко. Am J Hum Genet 2008; 82: 807.

[36] Ewing B, Green P. Анализ тегов экспрессируемых последовательностей указывает на 35 000 генов. Нат Жене 2000; 25: 232-4.

[37] Борнхольд С., Рол Т. Самоорганизующиеся критические нейронные сети. Phys Rev E Stat Nonlin Soft Matter Phys 2003; 67: (6Пт 2): 066118.

[38] Скойлс младший.Палеоантропологические последствия нейронной пластичности. CogPrints 2009; http://cogprints.org/6357.

[39] Шуриг В., Орам А. В., Боуэн П. Непрогрессирующее заболевание мозжечка с умственной отсталостью и аутосомно-рецессивным наследованием у гуттеритов. Am J Med Genet 1981; 8: 43-53.

[40] Хостетлер Дж. История и актуальность гуттеритов для генетических исследований. Am J Med Genet 1985; 22: 453-62.

[41] Glass HC, Boycott KM, Adams C, et al. Аутосомно-рецессивная гипоплазия мозжечка у гуттеритов.Dev Med Child Neurol 2005; 47: 691-95.

[42] Бойкот К.М., Флавель С., Бюро А и др. Гомозиготная делеция гена рецептора липопротеинов очень низкой плотности вызывает аутосомно-рецессивную гипоплазию мозжечка с упрощением извилин головного мозга. Am J Hum Genet 2005; 77: 477-83.

[43] Moheb LA, Tzschach A, Garshasbi M, et al. Идентификация нонсенс-мутации в гене рецептора липопротеинов очень низкой плотности (VLDLR) в иранской семье с синдромом неравновесия.Eur J Hum Genet 2008; 16: 270-3.

[44] Valente EM, Salpietro DC, Brancati F, et al. Описание, номенклатура и картирование нового мозжечково-почечного синдрома с пороком развития коренных зубов. Am J Hum Genet 2003; 73: 663-70.

[45] Fink JK, Hedera P. Наследственная спастическая параплегия: генетическая гетерогенность и корреляция генотип-фенотип. Семин Нейрол 1999; 19: 301-9.

[46] Jen JC, Lee H, Cha YH, Nelson SF, Baloh RW. Генетическая гетерогенность аутосомно-доминантной непрогрессирующей врожденной атаксии.Неврология 2006; 67: 1704-6

[47] Паллистер П., Опиц Дж. Синдром неравновесия у гуттеритов Монтаны. Am J Med Genet 1986; 22: 567-9.

[48] Steinlin M, Zangger B, Boltshauser E. Непрогрессирующая врожденная атаксия с гипоплазией мозжечка или без нее: обзор 34 субъектов. Dev Med Child Neurol 1998; 40: 148-54.

[49] Сарнат ХБ. Молекулярно-генетическая классификация пороков развития центральной нервной системы. Дж. Чайлд Нейрол 2000; 15: 675-87.

[50] Stockinger W, Brandes C, Fasching D, et al.Рецептор рилина ApoER2 рекрутирует JNK-взаимодействующие белки-1 и -2. J Биол Хим 2000; 275: 25625-32.

[51] Бар I, Ламбер де Рувруа С, Гоффне А.М. Эволюция развития коры. Гипотеза, основанная на роли сигнального пути рилина. Тенденции Neurosci 2000; 23: 633-8.

[52] Krenz JG, Naylor GJP, Shaffer HB, Janzen FJ. Молекулярная филогенетика и эволюция черепах. Мол Филогенет Эвол 2005; 37: 178-91.

[53] Тиссир Ф., де Рувруа С.Л., Гоффнет А.М.Роль рилина в развитии и эволюции коры головного мозга. Braz J Med Biol Res 2002; 35: 1473-84.

[54] Радж А., Ван Куденарден А. Природа, природа или случай: стохастическая экспрессия генов и ее последствия. Сотовый 2008; 135: 216-26.

[55] Рейли С.М., МакЭлрой Э.Дж., Одум Р.А., Хорняк В.А. Туатары и саламандры показывают, что механика ходьбы и бега является древними особенностями передвижения четвероногих. Proc R Soc B 2006; 273: 1563-8.

[57] Ванье Т., Бастиансе К., Коломбо Г., Дитц В.Координация рук и ног у людей во время ходьбы, ползания и плавания. Exp Brain Res 2001; 141: 375-9.

[58] Falgairolle M, de Seze M, Juvin L, Morin D, Cazalets JR. Функционирование координированной сети в спинном мозге: эволюционная перспектива. J Physiol (Париж) 2006; 100: 304-16.

[59] Лакванити Ф., Грассо Р., Заго М. Моторные паттерны при ходьбе. Новости Physiol Sci 1999; 14: 168-74.

[60] Торстенссон А., Карлсон Х., Зомлефер Р., Нильссон Дж.Активность поясничных мышц спины в связи с движениями туловища при передвижении человека. Acta Physiol Scand 1982; 116: 13-20.

[61] Торстенссон А., Нильссон Дж., Карлсон Х., Зомлефер М.Р. Движения туловища при передвижении человека. Acta Physiol Scand 1984; 121: 9-22.

[63] Hiebert A, Jonckheere E, Lohsoonthorn P, Mahajan V, Musuvathy S, Stefanovic M. Визуализация стационарной CPG-выявляющей спинальной волны. Stud Health Technol Inform 2006; 119: 198-200.

[66] Шапиро Л.Дж., Юнгерс В.Л.Электромиография мышц спины при четвероногой и двуногой ходьбе у приматов. Am J Phys Anthropol 1994; 93: 491-504.

[68] Heriza CB. Последствия динамического системного подхода к пониманию пинкового поведения младенцев. физ. тер. 1991; 71: 222-35.

[69] Thelen E, Kelso JAS, Fogel A. Самоорганизующиеся системы и моторное развитие младенцев. Дев Версия 1987; 7: 39-65.

[70] Камм К., Телен Э., Дженсен Дж.Л. Динамический системный подход к моторному развитию.физ. тер. 1991; 71: 763-75.

[71] Телен Э., Ульрих Б.Д. Скрытые навыки: анализ динамических систем степпинга на беговой дорожке в течение первого года. Monogr Soc Res Child Dev 1991; 56: 1-98.

[72] Чиккетти Д., Кертис Дж. Развивающийся мозг и нейронная пластичность: последствия для нормальности, психопатологии и устойчивости. In: Cicchetti D, Cohen DJ. ред. Психопатология развития: развитие

Неврология. Хобокен, Нью-Джерси, John Wiley & Sons, Inc.2006 г.; стр. 1-67.

[74] Ghika J. Палеоневрология: нейродегенеративные заболевания — это возрастные заболевания определенных областей мозга, недавно разработанные homo sapiens. Медицинские гипотезы 2008 г.; 71: 788-801.

[76] Рапопорт С.И. Гипотеза: Болезнь Альцгеймера — филогенетическое заболевание. Медицинские гипотезы 1989; 29: 147-150.

[77] Браун Дж.В. Жизнь разума. Хиллсдейл, Нью-Джерси, Хоув и Лондон, Lawrence Erlbaum Associates, 1998.

[78] Акпинар С.При синдроме беспокойных ног нейронные субстраты сенсомоторных симптомов также обычно вовлечены в прямохождение и ходьбу на двух ногах. Мед Гипотезы 2009; 73:169-76.

[79] Теотонио Х., Роуз М.Р. Перспектива: обратная эволюция. Международная организация по развитию, 2001 г.; 55: 653–60.

[80] Bull JJ, Дежа вю. Природа 2000; 408: 416-17.

[81] Теотонио Х., Роуз М.Р. Изменение обратимости эволюции. Природа 2000; 408: 463–66.

[82] Теотонио Х., Роуз М.Р.Обратная эволюция приспособленности Drosophila melanogaster. Дж. Эвол Биол 2002; 15: 608–17.

[83] Портер М.Л., Крэндалл К.А. Заблудшие по пути: значение эволюции в обратном направлении. Тенденции Ecol Evol 2003; 18: 541–547.

[84] Bekpen C, Marques-Bonet T, Alkan C, et al. Смерть и воскрешение человеческого гена IRGM. ПЛоС Генет 2009; 5: e1000403.

[85] Harris MP, Hasso SM, Ferguson MW, Fallon JF. Развитие зубов первого поколения архозавров у куриного мутанта.Карр Биол 2006; 21: 371-7.

[87] Тврдик П., Капеччи М.Р. Реверсия субфункционализации гена Hox1 у мышей. Ячейка разработчиков 2006; 11: 239-50.

[88] Филлер А. Новое определение слова «человек» – есть ли у некоторых обезьян человеческие предки? 24 http://blog.oup.com/2007/12/human/). Доступ

[89] Bridgham JT, Ortlund EA, Thornton JW. Эпистатический храповик ограничивает направление эволюции глюкокортикоидных рецепторов. Природа 2009; 461: 515-9. Получено: 03 апреля 2010 г. Пересмотрено

Метаданные

Только для сотрудников репозитория: страница контроля элементов

(PDF) Доказательства «синдрома Унертана» и эволюции человеческого разума

СИНДРОМ УНЕРТАНА 773

привычное двуногое

важнейшая стадия эволюции человека.Привычная двуногая походка

может считаться самым важным первым шагом, предшествующим другим уникальным

человеческим чертам. Люди с синдромом Унертана имели примитивные формы

всех уникальных человеческих характеристик, таких как интеллект, членораздельная речь

с синтаксисом и сознательный опыт. Следовательно, они могут дать некоторые подсказки

об эволюции человеческого разума. Генетическая природа этого синдрома,

, то есть генетической мутации, влияющей на мозг, согласуется с теориями

прерывистой эволюции.Разумно предположить, что может существовать ген

прямохождения или генофонд дополнительных человеческих характеристик, таких как

артикулированная речь с синтаксисом, высокий интеллект и сознательный опыт.

Итак, генетический фактор может быть ответственным за появление людей

обладающих разумом, сопротивляющимся гравитационным силам. Это был сопротивляющийся человеческий разум.

Системой, отвечающей за прямохождение, является разгибательная двигательная

система, состоящая из скелетных мышц, удерживающих человека в вертикальном положении против

гравитационных сил.У Homo erectus были первые признаки того, что человеческий разум развивался совместно с

разгибательной двигательной системой, наделенной свободной волей сопротивляться, прежде всего,

гравитации. Итак, самый неблагоприятный фактор для дальнейшего развития,

силы земного притяжения, существовали с использованием повышенной активности разгибательной двигательной системы

при вновь развитом человеческом разуме.

На втором этапе эволюции человека, всего 40 000 лет

назад, наблюдается появление человеческого языка, то есть эволюция синтаксиса

, возможно, из-за мутации, затрагивающей человеческий мозг.Согласно

психомоторной теории (см. Tan, 2005a), человеческий разум является эмерджентным свойством

моторной системы, выраженным человеческим языком. Следовательно, можно утверждать, что самый важный скачок в человеческом сознании произошел с появлением в качестве побочного продукта первого современного человеческого языка. Огромные достижения

этого нового, внезапно возникшего человеческого разума хорошо известны.

ВЫВОДЫ

В настоящей работе описана вторая семья с «синдромом Унертана

» и браки между родственниками.Это предоставило дополнительные доказательства

недавно установленного синдрома с основными симптомами четвероногой

ходьбы, тяжелой умственной отсталости и нарушениями речи. Аутосомная

рецессивная передача этого синдрома указывает на генетическую мутацию, вызывающую

деволюцию человеческих характеристик. Считалось, что это согласуется с

теориями прерывистой эволюции. Сгибательно-доминантная поза пациентов,

.
Унертан синдром: History, Clinical Evaluations, Genetics, and the Dynamics of Human Quadrupedalism

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.