Ттг уровень норма: Тиреотропный гормон (ТТГ)

Тиреотропный гормон (ТТГ)

Тиреотропный гормон (ТТГ) – основной регулятор функции щитовидной железы, синтезирующийся гипофизом – небольшой железой, которая расположена на нижней поверхности головного мозга. Основная его функция – поддерживать постоянную концентрацию гормонов щитовидной железы – тиреоидных гормонов, которые регулируют процессы образования энергии в организме. Когда их содержание в крови понижается, гипоталамус высвобождает гормон, стимулирующий секрецию ТТГ гипофизом.

Синонимы русские

Тиреостимулирующий гормон, тиреотропин, ТТУ.

Синонимы английские

Thyroid-stimulating Hormone (THS), Thyrotropin.

Метод исследования

Иммунохемилюминесцентный анализ.

Диапазон определения: 0,005 — 1000 мкМЕ/мл.

Единицы измерения

МкМЕ/мл (микромеждународная единица на миллилитр).

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Венозную кровь.

Как правильно подготовиться к исследованию?

• Не принимать пищу в течение 2-3 часов перед исследованием (можно пить чистую негазированную воду).
• Исключить прием стероидных и тиреоидных гормонов за 48 часов до исследования (по согласованию с врачом).
• Исключить физическое и эмоциональное перенапряжение за 24 часа до исследования.
• Не курить в течение 3 часов до исследования.

Общая информация об исследовании

Тиреотропный гормон (ТТГ) вырабатывается гипофизом, небольшой железой, расположенной на нижней поверхности головного мозга позади синусной впадины. Он регулирует выработку гормонов щитовидной железы (тироксина и трийодтиронина) по «системе обратной связи», которая позволяет поддерживать стабильную концентрацию этих гормонов в крови. При снижении концентрации тиреоидных гормонов повышается секреция тиреотропного гормона и стимулируется их выработка щитовидной железой, и наоборот – при повышении концентрации тироксина и трийодтиронина секреция тиреотропного гормона падает.

Гормоны щитовидной железы являются основными регуляторами расхода энергии в организме, и поддержание их концентрации на необходимом уровне крайне важно для нормальной деятельности практически всех органов и систем.

Дисфункция гипофиза может вызывать повышение или понижение уровня тиреотропного гормона. При повышении его концентрации тиреоидные гормоны выделяются в кровь в аномальных количествах, вызывая гипертиреоз. При снижении концентрации тиреотропного гормона выработка тиреоидных гормонов также снижается и развиваются симптомы гипотиреоза.

Причинами нарушения выработки тиреотропного гормона могут быть заболевания гипоталамуса, который начинает продуцировать повышенные или пониженные количества тиреолиберина – регулятора секреции ТТГ гипофизом. Заболевания щитовидной железы, сопровождающиеся нарушением секреции тиреоидных гормонов, могут опосредованно (по механизму обратной связи) влиять на секрецию тиреотропного гормона, вызывая понижение или повышение его концентрации в крови.

Таким образом, исследование ТТГ — это один из важнейших анализов на гормоны.

Для чего используется исследование?

• Для определения состояния щитовидной железы, косвенной оценки выработки гормонов щитовидной железы.
• Для контроля за терапией заболеваний щитовидной железы.
• Для диагностики нарушения функции щитовидной железы у новорождённых.
• Для диагностики женского бесплодия и контроля за его лечением.

Когда назначается исследование?

1. При увеличении щитовидной железы, а также при симптомах гипер- и гипотиреоза. 
   • Симптомы гипертиреоза:
     • учащенное сердцебиение,
     • повышенная тревожность,
     • снижение массы тела,
     • бессонница,
     • дрожание рук,
     • слабость, быстрая утомляемость,
     • диарея,
     • непереносимость яркого света,
     • снижение остроты зрения,
     • отечность вокруг глаз, их сухость, гиперемия, выпучивание.
   • Симптомы гипотиреоза:
     • сухость кожи,
     • запоры,
     • непереносимость холода,
     • отеки,
     • выпадение волос,
     • слабость, повышенная утомляемость,
     • нарушение менструального цикла у женщин.

• Через регулярные интервалы времени анализ может назначаться для контроля за эффективностью терапии заболеваний щитовидной железы. Уровень ТТГ часто оценивается у новорождённых, входящих в группу риска по заболеваниям щитовидной железы.

Что означают результаты?

Референсные значения (норма ТТГ):

Возраст	Референсные значения
	0,7 — 11 мкМЕ/мл
4 месяца — 1 год	0,7 — 8,35 мкМЕ/мл
1 — 7 лет	0,7 — 6 мкМЕ/мл
7 — 12 лет	0,6 — 4,8 мкМЕ/мл
12 — 20 лет	0,5 — 4,3 мкМЕ/мл
> 20 лет	0,3 — 4,2 мкМЕ/мл

Причины повышения концентрации тиреотропного гормона:

• гипотиреоз (первичный и вторичный),
• опухоль гипофиза (тиреотропинома, базофильная аденома),
• тиреоидит Хашимото,
• синдром нерегулируемой секреции ТТГ,
• тиротропин-секретирующие опухоли легкого,
• надпочечниковая недостаточность,
• преэклампсия,
• отравления свинцом,
• психические заболевания.

Причины понижения концентрации тиреотропного гормона:

• диффузный токсический зоб,
• ТТГ-независимый тиреотоксикоз,
• тиреотоксическая аденома (болезнь Пламмера),
• гипертиреоз беременных,
• аутоиммунный тиреоидит с проявлениями тиреотоксикоза,
• психические заболевания,
• кахексия.

Повышение и понижение уровня тиреотропного гормона указывает на нарушения в регуляции функции щитовидной железы, однако выяснить точную их причину по одному лишь уровню ТТГ часто невозможно. Обычно для этого дополнительно определяют уровень тироксина (Т4) и трийодтиронина (Т3).

Трийодтиронин общий (Т3)

Трийодтиронин (Т3) – один из двух главных гормонов щитовидной железы, основной функцией которого является регуляция энергетического (главным образом поглощения кислорода тканями) и пластического обмена в организме. Общий трийодтиронин – это сумма двух фракций: связанной и не связанной с белками плазмы крови.

Синонимы русские

Т3 общий.

Синонимы английские

Total Triiodthyronine, TT3.

Метод исследования

Иммунохемилюминесцентный анализ.

Диапазон определения: 0,3 — 10 нмоль/л.

Единицы измерения

Нмоль/л (наномоль на литр).

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Венозную кровь.

Как правильно подготовиться к исследованию?

1. Не принимать пищу в течение 2-3 часов перед исследованием, можно пить чистую негазированную воду.
2. Исключить прием стероидных и тиреоидных гормонов за 48 часов до исследования (по согласованию с врачом).
3. Исключить физическое и эмоциональное перенапряжение за 24 часа до исследования.
4. Не курить в течение 3 часов до исследования.

Общая информация об исследовании

Трийодтиронин (Т3) – гормон щитовидной железы, биологическая активность которого в 3-5 раз превышает активность тироксина (Т4). Некоторое количество трийодтиронина синтезируется в щитовидной железе, однако в основном он образуется при дейодировании тироксина вне ее. Большая часть цирку­лирующего в крови трийодтиронина связана с белками плазмы, в частности с тироксинсвязывающим глобулином, тироксин-связывающим преальбумином и альбумином. Оставшаяся доля (менее 1  %) трийодтиронина является биологически активной (свободной) фракцией.

Трийодтиронин регулирует скорость потребления тканями кислорода, стимулирует синтез белка, глюконеогенез и гликогенолиз (что приводит к повышению концентрации глюкозы в крови), липолиз, моторную функцию кишечника, усиливает катаболизм и выведение с желчью холестерина, способствует синтезу витамина А и всасыванию в кишечнике витамина B₁₂, росту костей, производству половых гормонов. Детям этот гормон необходим для роста и развития центральной нервной системы.

Для чего используется исследование?

Для диагностики и мониторинга трийодтиронин-обусловленного тиреотоксикоза и гипотиреоза.

Когда назначается исследование?

• Когда уровень ТТГ понижен при нормальном содержании свободного тироксина (Т4).
• При симптомах гипертиреоза (тиреотоксикоза) и нормальном уровне свободного тироксина
  • Симптомы гипертиреоза:
    • учащенное сердцебиение,
    • повышенная раздражительность,
    • снижение массы тела,
    • бессонница,
    • дрожание рук,
    • слабость, быстрая утомляемость,
    • диарея,
    • повышенная чувствительность к свету,
    • нарушение зрения,
    • отечность вокруг глаз, их сухость, покраснение, экзофтальм («выпячивание» глазных яблок).
  • Симптомы гипотиреоза:
    • увеличение массы тела,
    • сухость кожи,
    • запор,
    • непереносимость холода,
    • отеки,
    • сухость, выпадение волос,
    • нерегулярные менструации у женщин.
• При бессимптомном повышении Т4 (что иногда может встречаться при эутиреозе, в таких случаях повышение тироксина связано с изменением концентрации тироксинсвязывающего глобулина).

Что означают результаты?

Референсные значения

Возраст	Референсные значения
	1,23 — 4,22 нмоль/л
4 месяца — 1 год	1,32 — 4,07 нмоль/л
1 — 7 лет	1,42 — 3,80 нмоль/л
7 — 12 лет	1,43 — 3,55 нмоль/л
12 — 20 лет	1,40 -3,34 нмоль/л
> 20 лет	1,2 — 3,1 нмоль/л

Причины повышения Т3 общего:

• гипертиреоз,
• изолированный трийодтиронинобусловленный тиреотоксикоз,
• ТТГ-независимый тиреотоксикоз,
• болезнь Грейвса,
• тиреоидит,
• послеродовая дисфункция щитовидной железы,
• аденома щитовидной железы,
• нефротический синдром,
• синдром резистентности к тиреоидным гормонам,
• синдром Пендреда.

Причины снижения уровня Т3 общего:

• гипотиреоз,
• острый и подострый тиреоидит,
• послеоперационные состояния и тяжелые заболевания,
• пониженный уровень тироксинсвязывающего глобулина,
• нервная анорексия,
• цирроз печени,
• почечная недостаточность,
• дефицит йода (тяжелый),
• тиреоидэктомия,
• преэклампсия и эклампсия,
• лечение изотопами радиоактивного йода.

Что может влиять на результат?

Понижению концентрации трийодтиронина способствует прием амиодарона, анаболических стероидов, андрогенов, дексаметазона, пропранолола, салицилатов, производных кумарина, антитиреиодных препаратов, аспирина, атенолола, карбамазепина, циметидина, фуросемида, препаратов лития, теофиллина.

К повышению концентрации трийодтиронина может приводить прием эстрогенов, контрацептивов, метадона, амиодарона (редко), клофибрата, тамоксифена, фенотиазинов, тербуталина, вальпроевой кислоты, препаратов лития, антитиреоидных препаратов, рифампицина.

Ложно завышенные значения трийодтиронина могут наблюдаться при беременности, миеломе, а также при тяжелых заболева­ниях печени (за счет повышения концентрации в плазме крови тироксинсвязывающего глобулина).

Забор крови одноразовыми стерильными системами

Тиреотропный гормон (ТТГ)

Что такое Тиреотропный гормон (ТТГ)?

Тиреотропный гормон (ТТГ) – это специальный гормон, который синтезируется передней долей гипофиза и секретируется на изменения концентрации свободных трийодтиронина и тироксина по обратной отрицательной связи. Гормон состоит из α и β субъединиц, где α – общая у ТТГ, ФСГ, ЛГ, ХГЧ, а β – разная и обуславливает биохимические специфичности. Гормон имеет взаимодействие со специфическими рецепторами поверхности клеток щитовидной железы и стимулирует размножение клеток, их гипертрофию и стимуляцию синтеза и секреции щитовидной железы трийодтиронина и тироксина (ТТГ регулирует деятельность щитовидной железы).

Роль и значение ТТГ в организме

Тиреотропный гормон проводит регулировку активности тиреоидных гормонов, таких как трийодтиронин (Т3) и тироксин (Т4).   Данные гормоны тесно связаны типом обратной связи. Недостаток трийодтиронина и тироксина приводит к стимуляции выработки тиреотропного гормона, а избыток Т3 и Т4 приводит к угнетению синтеза тиреотропина.

Кроме своей главной функции, ТТГ выполняет и такие действия в организме человека:

• Проводит контроль поступления йода в ткань щитовидной железы;
• Приводит в действие процесс расщепления жиров;
• Приводит к ускорению образования белков, фосфолипидов, ДНК и РНК в организме.

Если выработка тиреотропного гормона нарушается, то ткани щитовидной железы разрастаются и увеличивается их размер (такое заболевание называется зоб). В случае наличия зоба нарушается функция гипертрофированной железы и это приводит к изменениям в обменных процессах всего организма.

Чтобы определить уровень тиреотропного гормона необходимо сдать кров. Количество ТТГ измеряется в мЕдл и меняется от таких обстоятельств: возраст, время суток, состояние пациента и вид употребляемых лекарств накануне.

Показания к назначению анализов на ТТГ

Зачастую, направление на анализ можно получить у эндокринолога, гинеколога, терапевта, педиатра, неонатолога. Каждый врач исходит из индивидуальных показателей пациента и направляет на проведение необходимых исследований, если есть такая необходимость.

Эндокринолог может назначить анализ на ТТГ в таких случаях:

• При косвенном определении уровня гормонов в щитовидной железе;
• Если предвидятся симптомы гипер- или гипотиреоза;
• При контроле успешности лечения;
• В случае увеличения размера щитовидной железы.

Неонатолог назначает анализ на ТТГ младенцам, которые могут входить в группу риска по развитию болезней щитовидной железы

Гинеколог дает направление на анализ тиреотропного гормона в случае:

• Диагностики и лечения бесплодия;
• При симптомах гипо- или гипертиреоза во время беременности;
• При риске наличия преэклампсии.

Терапевт и педиатр могут выписать назначение на ТТГ при:

• Наличии симптомов гипотиреоза (сильная реакция на холод, при сухости кожи, выпадении волос, отечности, слабости, нарушении менструального цикла, запорах, наборе веса без видимых причин)
• Наличии симптомов гипертиреоза (при снижении веса, усиленном сердцебиении, беспокойстве, бессоннице, треморе, экзофтальме, сухости глаз, гиперемии глаз).

Референсные значения (нормы ТТГ)

Циркадный ритм для ТТГ – это норма, т.к. величина ТТГ в крови достигает максимума к 2-4 часам ночи и в 6-8 утра, а минимум ТТГ приходится на 16-19 часов вечера. Кроме того, чем старше человек, тем выше уровень ТТГ, а количество его гормонов в ночное время уменьшается. При бодрствовании ночью нормальный ритм секреции нарушается.

Во время беременности с повышением уровня ХГЧ снижается ТТГ почти у 19% случаев.

При наличии неукротимой рвоты беременной чаще всего речь идет о синдроме транзиторного тиреотоксикоза.

Также, снижаться уровень ТТГ может при пузырном заносе и хорионкарциноме через значительное повышение уровня хорионического гонадотропина человека. Нормальный уровень ТТГ, но со снижением его биологической активности может наблюдаться при вторичном (центральном) гипотиреозе.  При наличии гиперпролактинемии, необходимо обязательно исключить гипотиреоз.

Правильно расшифровать анализы и поставить нужный диагноз может только лечащий врач. Не занимайтесь самолечением!

Нормы ТТГ:

Дети:

• 0-12 месяцев: 1,36-8,8 мкМО/мл;
• 1-6 лет: 0,85-6,5 мкМО/мл;
• 7-12 лет: 0,28-4,3 мкМО/мл.

Взрослые:

Факторы, влияющие на результат

Причинами повышения уровня ТТГ могут быть:

• гипотиреоз (первичный и вторичный),
• опухоль гипофиза (тиреотропинома, базофильная аденома),
• тиреоидит Хашимото,
• синдром нерегулируемой секреции ТТГ,
• тиротропин-секретирующие опухоли легкого,
• надпочечниковая недостаточность,
• преэклампсия,
• отравления свинцом,
• психические заболевания.

Также, на повышение концентрации ТТГ может влиять прием противосудорожных препаратов (вальпроевой кислоты, фенитоина, бензеразида), бета-адреноблокаторов (атенолола, метопролола, пропранолола), амиодаронов (у эутиреоидных и гипотиреоидных больных), кальцитонина, нейролептиков (производные фенотиазина, аминоглютетимида), кломифена, противорвотных средств (мотилиума, метоклопрамида), сульфата железа, фуросемида, йодиды, рентгеноконтрастных средств, ловастатина, метимазола (мерказолила), морфина, дифенина (фенитоина), преднизона, рифампицина.

Причинами понижения уровня ТТГ могут быть:

• диффузный токсический зоб,
• ТТГ-независимый тиреотоксикоз,
• тиреотоксическая аденома (болезнь Пламмера),
• гипертиреоз беременных,
• аутоиммунный тиреоидит с проявлениями тиреотоксикоза,
• психические заболевания,
• кахексия.

Также, на понижение концентрации ТТГ может влиять прием анаболических стероидов, кортикостероидов, цитостатиков, бета-адреномиметиков (добутамина, допексамина), допамина, амиодарона (гипертиреоидные больные), тироксина, трийодтиронина, карбамазепина, соматостатина и октреотида, нифедипина, средств для лечения гиперпролактинемии (метерголина, пирибедила, бромокриптина).

Неадекватное лечение гипотиреоза ассоциируется с увеличением риска развития фибрилляции предсердий и инсульта

Гипертиреоз – известный фактор риска развития фибрилляции предсердий (ФП) и иной сердечно-сопутствующей патологии.

На 89-й ежегодной конференции Американского Общества Тиреоидологов были доложены результаты наблюдательного исследования, призванного оценить возможное влияние неадекватной гормонзаместительной терапии гипотиреоза на риск развития ФП и инсульта.

В исследование было включено 643,054 пациентов, наблюдавшихся в США с 2004 по 2017г. в рамках программы управления по делам ветеранов, для которых были доступны данные хотя бы по двум измерениям уровня ТТГ на фоне проводимой гормонзаместительной терапии (левотироксином или комбинацией левотироксина и лиотиронина – синтетического аналога Т3).

В исследование не включались пациенты с раком щитовидной железы, для которых супрессивная терапия синтетическими аналогами гормонов щитовидной железы применяется для профилактики рецидива опухоли, а также больные, у которых колебания уровня ТТГ могут быть связаны с приемом лекарственных средств, оказывающих действие на функцию щитовидной железы (например, амиодарона).

Как оказалось, у трети пациентов был регистрировался уровень ТТГ, отражающий избыточную дозу синтетических аналогов гормонов щитовидной железы (<0,5 мкМЕ/мл). (В США нормальным считается уровень ТТГ 0,5-5,5 мкМЕ/мл). Слишком низкий уровень ТТГ (<0,1 мкМЕ/мл) ожидаемо ассоциировался с увеличением риска развития ФП — ОШ 1.16 (95% ДИ 1.10 — 1.22). ТТГ в диапазоне 0.1-0.5 мкМЕ/мл не увеличивал риск развития ФП.

Гораздо неожиданнее оказалась другая находка: вероятность ФП увеличивалась у пациентов с недостаточной терапией гипотиреоза при значениях ТТГ более 5,5 мкМЕ/мл: ОШ 1.18 (95% ДИ 1.52 — 1.21).

Риск инсульта увеличивался во всех трех когортах пациентов с неадекватной терапией гипотиреоза: при ТТГ менее 0,1 мкМЕ/мл ОШ инсульта составлял 1.16 (95% ДИ 1.05 — 1.28), при ТТГ 0,1-0,5 мкМЕ/мл ОШ составлял 1.11 (95% ДИ 1.04 — 1.14), у лиц с гипотиреозом (ТТГ ≥ 5.5 мкМЕ/мл) риск инсульта был наибольшим – ОШ 1.33 (95% ДИ 1.27 — 1.39) в сравнении с лицами с эутиреоидным статусом.

Данное исследование выявило еще один потенциальный модифицируемый фактор риска инсульта – неадекватный медикаментозный контроль гипотиреоза. Механизмы повышения риска инсульта при гипотиреозе требуют дальнейшего изучения и не объясняются только увеличением риска развития артериальной гипертонии и гиперхолестеринемии (поскольку эти факторы учитывались в многофакторной модели, и уровень ТТГ оказался независимым предиктором инсульта).

По материалам:

D. Reyes Gastelum et al. Understanding the risks of thyroid hormone replacement: is there a relationship between TSH level and atrial fibrillation and stroke? Thyroid.Oct 2019.ahead of print http://doi.org/10.1089/thy.2019.29085.abstracts

Текст: Шахматова О.О.

изменения в современных лечебно-диагностических парадигмах

Проблема взаимосвязи аутоиммунной патологии щитовидной железы (ЩЖ) и нарушений репродуктивной функции в последние годы становится все более обсуждаемой. Клиническими и экспериментальными исследованиями показано, что нарушение функции ЩЖ приводит к тяжелым осложнениям беременности: самопроизвольному патологическому прерыванию беременности, мертворождению, невынашиванию беременности, аномалиям развития плода. Данная взаимосвязь подтверждена не только у женщин с тиреотоксикозом и гипотиреозом, но и у женщин с сохранной функцией ЩЖ, в сыворотке крови у которых выявлены высокие титры антител (АТ) к тиреопероксидазе (АТ-ТПО), тиреоглобулину (АТ-ТГ) и рецепторам тиреотропного гормона (АТ-рТТГ) [1].

Распространенность первичного манифестного гипотиреоза среди беременных составляет 2%, субклинического — до 15% [2]. Гипотиреоз во время беременности наиболее опасен для развития плода и в первую очередь для его центральной нервной системы (ЦНС) [3]. Причем заболевание матери оказывает более неблагоприятное воздействие на формирование и функционирование центральных структур мозга плода, чем гипотиреоз, обусловленный нарушением закладки самой ЩЖ плода [4, 5]. Это объясняется тем, что в первую половину беременности (до 18—20 нед) ЩЖ плода практически не функционирует, миграция нейронов и другие важные ранние стадии внутриутробного развития мозга во многом зависят от поступления материнских гормонов ЩЖ матери.

В последние годы особое внимание уделяется вопросу взаимосвязи между носительством АТ к ЩЖ и репродуктивной функцией у женщин. Частота выявления тиреоидных АТ (АТ-ТПО, АТ-ТГ) у беременных по различным источникам составляет 10—20% [6]. Отмечено, что у женщин с повышенным уровнем тиреоидных АТ, даже при эутиреоидном состоянии, значительно выше частота осложнений беременности и родов. У 16% беременных с носительством АТ к ЩЖ и нормальным уровнем тиреотропного гормона (ТТГ) в I триместре в последующем отмечалось повышение ТТГ более 4 мЕд/л, а у 33—50% развивался послеродовый тиреоидит [7]. Рядом исследователей представлены доказательства негативного влияния субклинического изменения уровня ТТГ при наличии носительства АТ-ТПО на частоту развития акушерских осложнений — это повышение риска преждевременных родов и спонтанных патологических прерываний беременности, задержка внутриутробного развития плода, гестационная гипертензия и другая патология [8]. Ассоциацию между носительством АТ-ТПО и риском преждевременных родов (1,7-кратное повышение) удалось выявить по результатам двух проспективных популяционных исследований, включивших в целом 7585 беременных из двух голландских когорт [9].

В последнее время в научном сообществе возникают спорные ситуации, связанные с интерпретацией лабораторных тестов для оценки функции ЩЖ во время беременности. Это прежде всего связано с тем, что во время беременности происходит изменение метаболизма тиреоидных гормонов и динамически меняющееся взаимодействие гипофизарно-тиреоидных систем матери и плода. Доступные в настоящее время иммунометрические методы определения тиреоидных гормонов по существу представляют собой приблизительные и оценочные тесты, не являются прямыми методами определения концентрации гормона и очень чувствительны к изменениям уровня связывающих белков. В связи с этим чрезвычайно актуальным является использование высокоэффективной жидкостной хроматографии в сочетании с тандемной масс-спектрометрией (ВЭЖХ-МС/МС) для разработки надежных и точных триместр-специфичных интервалов для тиреоидных гормонов во время беременности.

В данном обзоре мы представили современные принципы диагностики и лечебные подходы ведения беременности у женщин с аутоиммунной патологией ЩЖ.

По данным литературы известно, что аутоиммунные заболевания встречаются у 3—8% населения мира [10], развиваются до 10 раз чаще у женщин, чем у мужчин, и характеризуются длительным течением. Большой интерес в настоящее время уделяется диагностике и лечебной тактике при аутоиммунных заболеваниях ЩЖ, особенно у женщин, так как данная патология в последние десятилетия активно прогрессирует [11] и оказывает влияние на репродуктивный статус [12]. В настоящее время не существует единой точки зрения на роль АТ к ткани ЩЖ в генезе нарушения репродуктивной функции женщин. В общей популяции в среднем 10% беременных являются носительницами АТ-ТПО [13].

АИТ является HLA-ассоциированным заболеванием. При этом атрофическая и гипертрофическая формы АИТ связаны с разными гаплотипами. Однако пусковые процессы при хроническом АИТ до конца не ясны. В крови пациентов с АИТ, как правило, обнаруживают АТ к различным антигенам ЩЖ, наиболее часто определяются АТ-ТПО, АТ-ТГ, реже — блокирующие АТ-рТТГ. Кроме того, в начале заболевания могут транзиторно определяться и стимулирующие АТ-рТТГ. Тем не менее одним из спорных моментов в механизме развития АИТ является роль антитиреоидных АТ. В соответствии с данными исследователей, АТ-ТПО могут приводить к образованию иммунных комплексов, способствующих выделению биологически активных веществ, которые осуществляют деструктивные изменения в ЩЖ, снижая ее функцию [14]. Согласно мнению других авторов, АТ-ТПО — показатель деструктивных проявлений ЩЖ, а АТ-ТГ — результат компенсаторных механизмов организма, так как уровень этих АТ зависит от числа стимулированных рецепторов к тиреоидным гормонам [15].

На данный момент доказано, что частота встречаемости антитиреоидных АТ не совпадает с распространенностью как манифестного, так и субклинического гипотиреоза. Этот факт указывает на то, что АТ могут выявляться даже у лиц, не имеющих функциональных или структурных изменений ЩЖ [16]. По данным J. Hollowell и соавт. [17], у 12% обследованных пациентов без заболеваний ЩЖ обнаружены АТ-ТПО и у 10% — АТ-ТГ [17]. При этом некоторые исследователи считают выявление АТ-ТПО признаком возможного нарушения функции ЩЖ в будущем, и даже низкие титры этих АТ коррелируют с лимфоидной инфильтрацией ткани Щ.Ж. Зарубежные исследователи утверждают, что повышенный уровень AT-ТПО является статистически значимым признаком АИТ, и наличие тиреоид-специфических АТ в сыворотке крови (АТ-ТГ 1:100 и выше, АТ-ТПО 1:32 и выше) является показателем аутоиммунного поражения ЩЖ [17]. По данным исследовательской работы G. Karanikas и соавт. [19], повышенные титры АТ-ТПО коррелируют с высокой частотой продукции Т-клетками Тh/Тс1-цитокинов, отвечающих за поражение клеток ЩЖ.

Однако, несмотря на заметный интерес исследователей к данной патологии, единого мнения по поводу этиологии АИТ в настоящее время нет. Некоторые ученые предполагают генетическую предрасположенность в качестве главенствующей причины в развитии АИТ [20], в частности, при изучении генов системы HLA указывалось сочетание с генами HLA-B8, HLA-DR3, HLA-DR4 [21].

Выявлено также 5 новых вариаций генов TPO, ATXN2, BACh3, MAGI3 и KALRN, ассоциирующихся с носительством АТ-ТПО. Сочетание этих вариантов генов ассоциировалось с повышением риска развития гипотиреоза и понижением риска развития зоба. Вариации в генах MAGI3 и BACh3 связаны с повышенным риском развития гипертиреоза, а вариант MAGI3 также связан с повышенным риском развития гипотиреоза [22].

Отдельным пунктом для обсуждения является микрохимеризм (МХ) — присутствие в тканях и/или кровеносной системе «организма—хозяина» небольшого количества генетически отличных клеток, способных к длительному персистированию. Присутствие микрохимерных клеток в организме женщины является распространенным явлением и следствием нормально протекающей беременности. Отдаленные последствия этого феномена стали предметом пристального внимания сравнительно недавно. В настоящий момент МХ рассматривается как одна из перспективных теорий патогенеза аутоиммунных заболеваний. Данное явление ассоциировано с риском развития нарушения функции ЩЖ в результате ее аутоиммунного поражения, а также способно оказывать непосредственное влияние на течение последующих беременностей и реализацию аутоиммунных реакций. Фетальные и материнские микрохимерные клетки способны длительно сохраняться в организме и могут быть обнаружены в крови и тканях спустя десятилетия после завершения беременности [23—25]. МХ чаще определяется в ткани ЩЖ и периферической крови у пациенток с аутоиммунными тиреопатиями, чем у здоровых лиц [26]. Предполагается, что МХ способен провоцировать локальную иммунную реакцию против материнских антигенов в ткани железы, а также представлять собой мишень для иммунной системы матери. В пользу участия МХ в патогенезе аутоиммунных тиреопатий также свидетельствует распространенность подозреваемых генетических маркеров среди пар мать—ребенок с фетальным М.Х. Данный феномен рассматривается как одна из привлекательных гипотез генеза аутоиммунных тиреопатий, которая могла бы объяснить преобладание заболеваемости среди женщин репродуктивного возраста и частую манифестацию в послеродовом периоде.

Аутоиммунный тиреоидит и беременность

При наступлении беременности у женщин, являющихся носительницами АТ-ТПО без нарушения функции ЩЖ, повышается риск развития гипотиреоза и относительной гестационной гипотироксинемии, что может привести к ряду перинатальных и акушерских осложнений [27]. Патогенез этих нарушений на сегодняшний день остается невыясненным. Возможно, антитиреоидные АТ являются маркером генерализованной аутоиммунной дисфункции, в результате которой и происходит самопроизвольное патологическое прерывание беременности. Согласно данным литературы, у 30—50% носительниц АТ развиваются нарушения функции ЩЖ после родов. По данным разных авторов, дисфункция ЩЖ в послеродовом периоде может развиваться у женщин и в отсутствие АТ к Щ.Ж. Таким образом, четкие прогностические критерии развития нарушения функции ЩЖ как на фоне беременности, в послеродовом периоде, так и в течение жизни, отсутствуют.

Сложности диагностики

Дисфункция ЩЖ может возникать в любом сроке беременности, при этом следует учитывать, что принципы диагностики и лечения заболеваний ЩЖ у беременных существенно отличаются от общепринятых. Существуют различные методы скрининга на дисфункцию ЩЖ: как простое обследование только беременных женщин из группы высокого риска, так и тотальный скрининг всех беременных женщин независимо от срока беременности. С одной стороны, учитывая распространенность и потенциальную опасность нарушений тиреоидного статуса во время беременности, ряд профессиональных ассоциаций и сообществ рекомендует проводить оценку функции ЩЖ у всех беременных и женщин, планирующих беременность. С другой стороны, исследователи из Американского колледжа акушерства и гинекологии еще в 2002 г. утверждали, что предложения в отношении проведения рутинного скрининга беременных являются преждевременными в отсутствие данных, показывающих улучшение результатов при назначении терапии левотироксином натрия [28]. Современные работы в этой области демонстрируют неоднозначные выводы. На сегодняшний день мы располагаем докладом Кокрейновской группы исследователей, опубликовавшей в 2015 г. анализ двух рандомизированных контролируемых исследований с участием 26 408 женщин (одно исследование включало 21 839 женщин и другое — 4562) [29]. Авторы сообщают, что универсальный скрининг на дисфункцию ЩЖ при беременности увеличил число женщин с диагнозом гипо- и гипертиреоз и, как следствие, увеличилось количество пациенток, получающих лечение по поводу этих состояний. Однако рутинный скрининг и последующее лечение не способствовали выявлению явных преимуществ или негативных реакций для женщин и/или их детей. Не изменились доля женщин с преэклампсией и преждевременными родами (по результатам исследования с участием 4562 женщин), число детей с инвалидностью (коэффициент интеллекта (IQ) менее 85 в возрасте 3 лет) — исследование с участием 794 детей, родившихся от матерей с гипотиреозом). Несмотря на то что исследования включали большую выборку, не установлено четких различий в исходах для матерей и их детей между рутинным скринингом и обследованием при обращении за медицинской помощью (выявлением случаев заболеваний) или полным отсутствием обследования. Таким образом, очевидно, что необходимы дополнительные исследования и доказательства для оценки потенциальных краткосрочных и долгосрочных преимуществ или недостатков различных методов скрининга.

Важно уточнить, что обнаружение повышения уровня ТТГ не всегда является синонимом снижения концентрации свободного тироксина 4 (свT₄). Чаще всего повышенный уровень ТТГ у беременной обнаруживается, когда содержание свT₄ является нормальным — это расценивается как субклинический гипотиреоз. Наоборот, низкий уровень свT₄ может быть выявлен на фоне нормального содержания ТТГ — подобная ситуация называется изолированной гипотироксинемией (ИГ). ИГ беременных встречается редко, в случае ее установления в I триместре может быть рекомендована терапия левотироксином натрия. Обоснованием для назначения терапии является доказанная ассоциация ИГ в начале беременности с нарушениями нервно-психического развития ребенка. Но в настоящий момент нет исследований, демонстрирующих клинически значимое улучшение нейрокогнитивных функций у детей, рожденных от матерей с ИГ, благодаря проводимому лечению. Терапия левотироксином натрия не рекомендуется при ИГ, выявленной во II и III триместрах беременности. Поскольку минимальный уровень свТ₄ часто наблюдается и физиологически обусловлен в конце беременности, имеется высокий риск развития ятрогенного тиреотоксикоза в отсутствие доказательств потенциального положительного влияния терапии левотироксином натрия. Повышенное содержание тиреоидных гормонов во время беременности расценивается как физиологический процесс адаптации, но, согласно последним исследованиям, чрезмерно высокие концентрации свТ₄ оказывают не менее негативное влияние на ЦНС ребенка, чем низкое его содержание: гипертироксинемия может способствовать снижению IQ ребенка и уменьшению объема серого вещества [30]. В этой связи необходимо очень взвешенно подходить к назначению левотироксина натрия и оценивать оправданность любых медицинских вмешательств во время беременности, принимая во внимание не только здоровье женщины, но и ребенка.

В виду того, что во время беременности происходит изменение активности ЩЖ и динамически меняется взаимодействие гипофизарно-тиреоидных систем матери и плода, точная оценка функции ЩЖ у матери остается сложной задачей по настоящее время. В научном сообществе ведется активная дискуссия и пока не достигнуто единое соглашение относительно значений «нормы» и соответственно тактики ведения. Принципиальным моментом дискуссий является вопрос определения диагностических референсных уровней и интерпретации результатов лабораторных тестов для оценки гормонального статуса во время беременности.

Уровень ТТГ первым реагирует на повышение активности ЩЖ во время беременности: происходит сдвиг уровня ТТГ вниз, при этом снижаются как нижний (примерно на 0,1—0,2 мЕд/л), так и верхний предел уровня материнского ТТГ (примерно на 0,5—1,0 мЕд/л) относительно стандартных границ ТТГ [31]. Наибольшее снижение уровня ТТГ в сыворотке наблюдается в течение I триместра (пик секреции ТТГ к 8-й неделе беременности) из-за непосредственной стимуляции плацентарным человеческим хорионическим гонадотропином (чХГ) рецептора ТТГ, тем самым напрямую увеличивается производство гормонов ЩЖ. В дальнейшем, по мере прогрессирования беременности, уровень ТТГ постепенно повышается и максимален в III триместре, но в целом остается ниже, чем у небеременных женщин [32]. Поскольку при многоплодной беременности концентрация чХГ выше, чем при одноплодной, то и снижение границ контрольного интервала для уровня ТТГ в данном случае значительнее [31].

За последние два десятилетия опубликован целый ряд рекомендаций и руководств, касающихся аспектов диагностики и лечения заболеваний ЩЖ во время беременности и послеродового периода. Экспертами Американской тиреоидологической ассоциации (АТА) принято, что референсные интервалы для уровня ТТГ во время беременности должны быть сужены за счет верхнего показателя, и с 2011 г. во многих странах мира и у нас использовались триместр-специфичные нормы уровня ТТГ. Отметим, что рекомендации АТА базировались на результатах 6 когортных исследований, проведенных в США и некоторых странах Европы, а также отдельно оговаривалось, что данные нормы предлагаются только для лабораторий, которые по каким-либо причинам не имеют собственных установленных норм. Рекомендуемые триместр-специфические референсные интервалы для ТТГ были следующими: I триместр 0,1—2,5 мЕд/л; II триместр 0,2—3 мЕд/л; III триместр 0,3—3 мЕд/л.

Европейские рекомендации по диагностике и лечению заболеваний ЩЖ во время беременности, вышедшие в 2012 г., демонстрируют согласие экспертного сообщества относительно снижения верхних границ триместр-специфических референсных диапазонов для уровня ТТГ у беременных [33]. Именно эти диапазоны используются по настоящее время отечественными клиницистами для оценки функции ЩЖ и как целевые при проведении беременным заместительной терапии при гипотиреозе. В 2017 г. вышли обновленные клинические рекомендации АТА, в которых подвергнуты пересмотру референсные значения ТТГ для беременных. Основанием для этого послужили скрининговые исследования последних лет, свидетельствующие, что для беременности в целом характерен относительно низкий уровень ТТГ практически у всех популяций, однако степень этого снижения значительно варьирует между различными расовыми и этническими группами. Необходимо также учитывать и различия в йодной обеспеченности. Исследования с участием беременных женщин в Азии, Индии и некоторых странах Европы продемонстрировали существенную географическую неоднородность в интенсивности падения уровня ТТГ в I триместре, выявив преобладание слабого снижения верхних значений [34—37]. Аналогичные данные получены по результатам исследований беременных в Корее — умеренное снижение ТТГ в I триместре на 0,5—1,0 мЕд/л [38]. Недавнее исследование, проведенное с участием 4800 беременных женщин в Китае, показало, что хотя сдвиг вниз в контрольном диапазоне ТТГ произошел на 7—12-й неделе, но верхний контрольный предел был несущественно снижен с 5,31 до 4,34 мЕд/л [35].

Большинством исследовательских групп признается ограниченная практическая значимость применяемых в настоящее время триместр-специфических диапазонов для ТТГ, поскольку они рассчитаны для популяций с адекватным потреблением йода, а в выборку включались женщины без носительства тиреоидных А.Т. Становится очевидной актуальность проведения национальных исследований с целью установления популяционных референсных значений тиреоидных гормонов, учитывая потребление йода, наличие АТ к ткани ЩЖ и, согласно некоторым исследованиям, индекса массы тела.

Таким образом, учитывая накопленные данные и последние рекомендации АТА, в настоящее время идеальным вариантом является использование интервалов «нормы» ТТГ для беременных, определенных для конкретного региона (страны) с учетом этнических и географических особенностей. К сожалению, в России в настоящее время нет данных национальных популяционных исследований уровня ТТГ и базирующихся на них клинических рекомендаций по диагностике и лечению заболеваний ЩЖ во время беременности. В такой ситуации в клинических рекомендациях АТА специалистам предлагается использовать в качестве верхнего контрольного значения «нормы» уровень ТТГ 4 мЕд/л, который для большинства лабораторных анализов представляет собой уменьшение верхнего популяционного значения ТТГ примерно на 0,5 мЕд/л.

Определение уровня Т₄ во время беременности

Свободный Т₄ — биологически активная часть общего Т₄, составляющая всего около 0,03%, а основной объем гормона связан с белками сыворотки, в первую очередь с тироксинсвязывающим глобулином (ТСГ). Определение содержания свТ₄ в преобладающем большинстве лабораторий осуществляется иммунометрическими методами, точность результатов которых зависит от множества факторов: разведения, температурного режима, буферного состава, аффинности АТ и прочее [39]. Доступные в настоящее время иммунометрические методы определения тиреоидных гормонов по существу являются приблизительными и оценочными тестами (не дают точного указания концентрации гормона) и очень чувствительны к изменениям уровня связывающих белков [40]. Определение содержания свТ₄ во время беременности сопряжено с методическими сложностями, возникающими в результате происходящих в организме матери биохимических изменений [41]. Сыворотка беременных характеризуется более высокими концентрациями ТСГ, пик которого приходится примерно на 16-ю неделю беременности, неэстерифицированных жирных кислот и более низким уровнем альбумина по сравнению с показателями у небеременных женщин. Высокие концентрации ТСГ, как правило, приводят к более высоким значениям общего T₄ и соответственно к закономерному, с методической точки зрения, занижению уровня свТ₄ [42]. В итоге у клиницистов возникает необходимость дифференциальной диагностики истинной гипотироксинемии беременных, при которой необходимо назначение заместительной терапии левотироксином натрия, и методически обусловленного занижения уровня свТ₄, не требующего никаких вмешательств. Поскольку во время беременности содержание свT₄ в сыворотке крови подвергается значительным колебаниям, и имеет место широкая вариабельность между методиками измерения его уровня, интерпретация значений измерений свТ₄ требует применения диапазонов, специфичных как для конкретного метода, так и для триместров.

Широко обсуждается возможность использования новой технологии ВЭЖХ-МС/МС для разработки надежных и доказанных триместр-специфичных интервалов для тиреоидных гормонов во время беременности. Появление и развитие технологии ВЭЖХ-МС/МС обеспечивает высокую производительность, практически 100% специфичность, необходимую чувствительность по сравнению с методами иммуноанализа [43, 44]. В настоящее время технология МС/МС получает широкое распространение для рутинной диагностики в эндокринологических лабораториях, и прежде всего для определения основного спектра стероидов, а также их многочисленных метаболитов.

Субклинический гипотиреоз (СГ) во время беременности

Наблюдательные исследования, охватывающие более чем три последних десятилетия, свидетельствуют, что СГ статистически значимо повышает акушерский риск, частоту развития осложнений течения беременности и неблагоприятных исходов для ребенка, в первую очередь для его ЦНС [45]. При этом доказательно не подтверждено, что лечение субклинического гипотиреоза во время беременности левотироксином натрия улучшает когнитивные функции у ребенка. Это продемонстрировано в исследовании CATS, в ходе которого проведен скрининг функции ЩЖ у 21 846 беременных женщин [46]. Совсем недавно проведенное в США проспективное 5-летнее исследование оценило результаты терапии субклинического гипотиреоза, выявленного впервые в I триместре беременности [47]. В общей сложности по итогам скрининга 97 288 беременных в исследование включено 677 женщин с СГ, определяемым как повышение уровня ТТГ более 4,0 мЕд/л при нормальном показателе концентрации свТ₄. Анализ «контрольной» точки — показателя IQ у детей в возрасте 5 лет — не выявил преимуществ лечения субклинического гипотиреоза во время беременности: терапия левотироксином натрия не привела к клинически значимому улучшению познавательных функций у детей в возрасте до 5 лет. Равно как не выявлено преимуществ терапии левотироксином натрия в отношении течения беременности и снижения риска акушерских осложнений. Интерес представляют отдельные результаты исследования, например, динамическая оценка показателей тиреоидных гормонов в I триместре — отмечена тенденция снижения содержания свT₄ только при достижении уровня ТТГ — 4,8 мЕд/л и более.

При выявлении СГ у пытающейся зачать естественным путем женщины в отсутствие АТ к ЩЖ может быть рекомендована терапия низкими дозами левотироксина натрия (25—50 мкг) во избежание прогрессирования гипотиреоза в случае наступления беременности.

При выявлении СГ у женщины, планирующей экстракорпоральное оплодотворение, рекомендуется назначение левотироксина натрия для достижения уровня ТТГ менее 2,5 мЕд/л. Нет достаточных доказательств того, что терапия левотироксином натрия улучшает успех беременности после вспомогательных репродуктивных технологий у женщин — носителей АТ-ТПО без снижения функции Щ.Ж. Вместе с тем назначение левотироксина натрия в данной ситуации может рассматриваться с учетом его потенциальных преимуществ по сравнению с его минимальным риском. В таких случаях 25—50 мкг левотироксина натрия является типичной начальной дозой.

Имеющиеся данные подтверждают преимущества максимально ранней инициализации терапии. Поэтому при впервые выявленном во время беременности манифестном гипотиреозе необходимо оперативно назначить левотироксин натрия. Расчет дозы препарата для старта лечения определяется как 2,3 мкг на 1 кг массы тела в сутки с первым контролем уровня ТТГ через 2 нед. В дальнейшем для коррекции терапии контрольные определения уровня ТТГ следует выполнять каждые 4 нед всю первую половину беременности (до 16—20 нед беременности) и, по крайней мере, однократно в период с 26-й по 32-ю неделю. Целью терапии гипотиреоза является поддержание уровня ТТГ в пределах триместр-специфических референсных интервалов (если они определены), а если это недоступно, то целесообразно поддерживать концентрацию ТТГ ниже 2,5 мЕд/л [31]. Не подтверждено, что достижение более низкого уровня ТТГ (менее 1,5 мЕд/л) ассоциировано с клинической выгодой подобной терапии [48]. Если женщина уже получает левотироксин натрия, его дозу необходимо увеличить на 30—50%.

При наличии повышенного риска развития гипотиреоза во время беременности рекомендуется только динамическое наблюдение, в частности, это относится к пациенткам с эутиреозом и носительством АТ к ткани ЩЖ или после хирургического лечения (резекции ЩЖ, гемитиреоидэктомии) или радиойодтерапии по поводу заболевания Щ.Ж. Опираясь на выводы, сделанные на основе исследований методов лечения гипотиреоза во время беременности, можно рекомендовать мониторинг уровня ТТГ у этих женщин каждые 4 недели в течение первой половины беременности, в дальнейшем достаточным считают контроль уровня ТТГ в сроке 26—32 недели беременности [31, 49]. Поскольку не доказано, что терапия левотироксином натрия позволяет снизить риск преждевременных родов и самопроизвольного патологического прерывания беременности у носителей АТ беременных без нарушений функции ЩЖ, профилактическое лечение препаратами левотироксина натрия у данной группы не проводится [31].

Женщинам, которые получали терапию левотироксином натрия до беременности, после родов следует снизить дозу препарата до исходной с контролем ТТГ через 6 нед. Если прием левотироксина натрия впервые начат во время беременности (особенно, когда доза препарата ≤50 мкг/сут), то после родов лечение следует отменить с контролем ТТГ также через 6 нед [31]. Современная клиническая практика в основном фокусируется на предотвращении негативных последствий низких концентраций гормонов ЩЖ во время беременности. Вместе с тем данные исследований последних лет показали, что как низкие, так и высокие концентрации тиреоидных гормонов оказывают негативное влияние на развитие мозга плода и его морфологическое строение, а также тесно связаны с нервно-психическими расстройствами у детей и подростков [30, 50, 51].

В 2016 г. опубликованы результаты проспективного когорного популяционного исследования, встроенного в исследование Generation R Study (Роттердам, Нидерланды), в котором изучали ассоциацию функции ЩЖ у матери с IQ ребенка (оценивали с помощью невербальных тестов интеллекта) и морфологией мозга (оценивали посредством магнитно-резонансной томографии, МРТ) [30].

Данные уровня IQ получены от 3839 детей, а МРТ головного мозга проведена у 646 детей. Концентрация свТ₄ в сыворотке крови матери показала инвертированную U-образную связь с IQ и объемом серого вещества головного мозга у ребенка. В равной степени как для низких, так и для высоких концентраций свТ₄ эта ассоциация соответствовала сокращению среднего уровня IQ на 1,4—3,8 балла. При этом уровень материнского ТТГ не ассоциировался со снижением уровня детского IQ или нарушениями морфологии мозга. Все ассоциации оставались сходными после исключения женщин с манифестным гипотиреозом и гипертиреозом. Установленная зависимость между уровнем свТ₄ матери и объемом коры мозга ребенка позволяет предполагать, что терапия левотироксином натрия во время беременности, которая часто инициируется у женщин с субклиническим гипотиреозом, может быть сопряжена с потенциальным риском неблагоприятных результатов развития нервной системы ребенка, в случае, когда целью лечения является поддержание уровня свТ₄ на верхней границе нормы.

Микронутриенты и аутоиммунный тиреоидит

Представляется целесообразным рассмотреть отдельно вопрос о назначении микронутриентов пациентам с АИТ. Йод в физиологической дозе (около 200 мкг/сут) не способен индуцировать развитие гипотиреоза и не оказывает отрицательного влияния на функцию ЩЖ при уже существующем гипотиреозе, вызванном АИТ. При наличии АТ к ЩЖ и в отсутствие снижения ее функции рекомендовано назначение препаратов йода на весь период беременности и лактации [52]. При назначении больным АИТ препаратов, содержащих йод в фармакологических дозах (более 1 мг/сут), следует помнить о возможном риске манифестации гипотиреоза (или повышении потребности в тиреоидных гормонах при субклиническом и манифестном гипотиреозе) и контролировать функцию ЩЖ. В настоящее время ведутся дискуссии о положительном влиянии селена, однако в соответствии с рекомендациями ATA 2017 г. назначение препаратов селена беременным с высокими титрами АТ-ТПО не рекомендуется [31]. Необходимы дальнейшие исследования по данной теме.

Актуальность проблемы диагностики и лечения гипотиреоза у женщин репродуктивного возраста определяется высокой частотой бесплодия, акушерских и перинатальных осложнений, поскольку важную роль играет сниженная функция щитовидной железы. У беременной женщины с гипотиреозом имеется повышенный риск развития акушерских осложнений: внутриутробной гибели плода, гипертензии, отслойки плаценты, перинатальных осложнений. Терапия тиреоидными гормонами значительно улучшает результат беременности. Гипотиреоз у беременных — это абсолютное показание к назначению заместительной терапии из расчетной дозы 2,3 мкг на 1 кг массы тела в сутки. Если женщина с компенсированным гипотиреозом планирует беременность, дозу левотироксина натрия необходимо увеличить сразу после ее наступления на 25—30%. В дальнейшем контроль адекватности терапии осуществляется по уровню тиреотропного гормона, который необходимо осуществлять каждые 6—8 нед.

Дискутабельной остается тактика ведения субклинического гипотиреоза и назначение заместительной терапии. Основываясь на мнении большинства экспертов, учитывая наличие доказанных потенциальных рисков для матери и плода, рекомендуется начинать заместительную терапию левотироксином натрия при субклиническом повышении уровня тиреотропного гормона на фоне наличия повышенного титра антител к щитовидной железе.

Согласно последним представлениям, верхние триместр-специфичные пороговые значения для тиреотропного гормона могут быть повышены и допустимо использовать уровень тиреотропного гормона — 4 мЕд/л.

Поскольку географические и этнические различия в популяции оказывают влияние на уровень тиреотропного гормона у беременных, это должно учитываться при разработке референсных интервалов наряду с уровнем потребления йода и носительством антител к ткани щитовидной железы с использованием метода высокоэффективной жидкостной хроматографии в сочетании с тандемной масс-спектрометрией.

Источник финансирования. Поисково-аналитическая работа при подготовке рукописи проведена при финансовой поддержке гранта РНФ № 17−75−30035 «Аутоиммунные эндокринопатии с полиорганными поражениями: геномные, постгеномные и метаболомные маркеры. Генетическое прогнозирование рисков, мониторинг, ранние предикторы, персонализированная коррекция и реабилитация».

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Платонова Надежда Михайловна — https://orcid.org/0000-0001-6388-1544; eLibrary SPIN: 4053-3033

Маколина Наталья Павловна — https://orcid.org/0000-0003-3805-7574; eLibrary SPIN: 7210-9512

Рыбакова Анастасия Андреевна — e-mail: [email protected]; https://orcid.org/0000-0002-1248-9099; eLibrary SPIN: 8275-6161

Трошина Екатерина Анатольевна — https://orcid.org/0000-0002-8520-8702; eLibrary SPIN: 8821-8990

Автор, ответственный за переписку: Рыбакова Анастасия Андреевна — https://orcid.org/0000-0002-1248-9099;br />eLibrary SPIN: 8275-6161

Заместительная гормональная терапия при гипотиреозе Medical On Group Севастополь

На рынке РФ есть два достойных препарата Л-тироксина. У каждого из них есть свои плюсы. 
Л-тироксин Берлин-Хеми: его огромный плюс — безлактозная оболочка. Многие люди не знают, что у них в разной степени есть непереносимость лактозы. Если такая имеется, то действующее вещество лекарства может усвоиться не в полной мере.

Второй препарат: Эутирокс — достойный конкурент очень хорошего качества, оболочка содержит лактозу, но есть промежуточные дозы с шагом 12,5 мкг, о том почему такие дозы полезны, читайте далее. Доза Л-тироксина практически не зависит от погоды и температуры окружающей среды, только от уровня ТиреоТропного Гормона (ТТГ) и от возраста: у людей после 70 лет снижается потребность в тироксине, у беременных потребность в этом гормоне резко возрастает (на 30-50%).

Гипофиз (эндокринный главнокомандующий) снижает секрецию ТТГ в ответ на прием гормона Л-тироксин и врач может добиться поставленных целей в лечении. Целевой уровень ТТГ при заместительной терапии гипотиреоза = 0,4-2,5 мЕд/л (Да-да, если уж доктор полез в заместительную терапию, пусть доводит дело до конца, исключение: пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями).

При первичном гипотиреозе в исходе ХАИТ возможны колебания ТТГ.
1 причина — заболевание может прогрессировать, что требует изменения дозы. 
2 причина — изменение состояния, например: беременность — чаще всего необходимо увеличение дозы Л-тироксина. 
3 причина — неправильный прием препарата. Для правильного усваивания: необходимо принимать Л-тироксин за 30-60 минут до завтрака утром. 
4 причина — бывают ситуации, когда сложно исключить подделку, тогда можно попробовать сменить производителя препарата, сменить аптеку (только сетевые аптеки, никаких аптек через интернет или аптек с названием «Аптека»). Есть ещё хитрый ход: использовать дозы о которых знают не все врачи и не все провизоры аптек (меньше подделывают): Эутирокс 88 мкг, Эутирокс 137 мкг, Эутирокс 112 мкг, перед сменой дозы обязательно консультироваться с лечащим врачом-эндокринологом.
5 причина: для адекватного контроля дозы при гипотиреозе, нужно динамическое наблюдение ТТГ — 1 раз в 6 месяцев, или через 2 месяца после смены дозы, или внепланово при наступлении беременности. Обратите внимание, что далеко не все лаборатории точно и правильно выполняют анализ на ТТГ — это уже 6 причина плохих лабораторных данных.
7 причина — нельзя делить таблетку, если на ней нет разделительной полосы, отламывать четвертинку и т.д. В этой четвертинке может быть максимальный процент действующего вещества, а остальные 3/4 — вспомогательные вещества.
8 причина — вы употребляете вместе с Л-тироксином вещества, которые мешают ему усвоиться, например с омепразолом.
Запоминать все лекарства-антогонисты: нудная история, просто примите за правило: Л-тироксин не дружит с едой и другими лекарствами. Еда через 30-60 минут, другие лекарства через 3-4 часа.

Самое главное: чтобы корректировать вам дозу Л-тироксина, врач-эндокринолог обучался минимум 7 лет, не занимайтесь самолечением, консультируйтесь со специалистами.

Тиреотропный гормон (Тиреотропин, ТТГ)

Материал для исследования: Сыворотка или плазма

Физиологические состояния приводящие к изменению уровня ТТГ в крови

У здоровых новорожденных при рождении отмечается резкий подъем уровня ТТГ в крови, и к к концу 1-й недели жизни он достигает уровня как у взрослых. У женщин концентрация ТТГ в крови выше, чем у мужчин примерно на 20%. С возрастом концентрация ТТГ незначительно повышается. Для ТТГ характерен суточный ритм: наивысших величин ТТГ в крови достигает к 2-4 ч ночи, в утренние часы наибольший уровень в крови определяется в 6 ч утра, минимальные значения ТТГ отмечаются в 17-18 ч вечера. У женщин среднего возраста и старых мужчин максимальный пик ТТГ (тиреотропин) в сыворотке крови приходится на декабрь.

Заболевания и состояния при которых возможны изменения уровня ТТГ в крови

Булимия, тепловой стресс, голодание, преморбидное состояние, курение, хирургические вмешательства вызывают снижение тиреотропного гормона в сыворотке; прекращение курения, электроконвульсивная терапия, упражнения на велоэргометре, контакт со свинцом, беременность (III триместр), преэклампсия, некоторые хирургические вмешательства (холецистэктомия), гемодиализ – увеличение.

Лекарственные препараты, оказывающие влияние на уровень ТТГ в крови

Снижению ТТГ (тиреотропин) способствует прием следующих препаратов: амиодарон (гипертиреоидные больные), анаболические стероиды, апоморфин, аспирин, бомбезин, клофибрат, кортикостероиды, цитостатики, диназол, добутамин, допамин, допексамин, фенолдропан, фудариковая кислота, глюкокортикоиды, соматотропинрилизинг-гормон, гидрокортизон, интерферон-2, иодоамид и другие рентгеноконтрастные средства, иозамицин, левотироксин, лизурид, метерголин, нифедипин, октреотид, перибедил, пимозид, пиридоксин, соматостатин, тироксин, периорфинпронин, тролеандомицин.

Повышению ТТГ (тиреотропин) способствует прием таких препаратов, как: аминоглютетимид, амиодарон (у эутириоидных и гипотиреоидных больных), атенолол, бензеразид, кальцитонин, хлорпромазин, кломифен, домперидон, эритрозин, сульфат железа, флунаризин, фуросемид, иобензаминовая кислота, иодиды, глицерин с йодом, иопаноевая кислота, иподейт, литий, ловастатин, метимазол, метоклопрамид, метопролол, моноиодтирозин, морфин, фенитоин, паразосин, преднизон, пропранолол, рифампин, тиротропинрилизинг-гормон, тиропаноевая кислота, вальпроевая кислота.

Увеличение концентрации	Снижение концентрации
Первичная гипофункция щитовидной железы	Первичная гиперфункция щитовидной железы
Подострый тиреоидит	Гипоталамно-гипофизарная недостаточность
Тиреоидит Хашимото	Опухоль гипофиза
Опухоль гипофиза	Послеродовой некроз гипофиза
Эктопическая секреция при опухолях легкого, молочной железы	Прием гормонов щитовидной железы
Эндемический зоб	Синдром Иценко-Кушинга
Воспаление щитовидной железы	Прием ацетилсаллициловой кислоты, гепарина, кортикостероидов
Состояние после иодотерапии
Рак щитовидной железы

Повышение уровня антител IgG к тканевой трансглютаминазе как диагностический инструмент целиакии при селективном дефиците IgA

Селективный дефицит IgA является наиболее распространенным первичным иммунодефицитом у людей, встречающимся с частотой 1:400–500. ^{1, 2} Генетические исследования показывают, что один важный локус восприимчивости связан с наследственным гаплотипом, HLA-A1, Cw7, B8, DR3, DQ2. ³ Основной иммунорегуляторный дефект созревания В-лимфоцитов до конца не изучен и может иметь различную степень тяжести.Присоединение вариабельных областей иммуноглобулина к константным сегментам типа IgA изменяется, что приводит к дефектному переключению IgA, в то время как у большинства пациентов все еще сохраняется эффективный иммунный ответ с помощью антител класса IgG. ¹

Большинство субъектов с дефицитом IgA не имеют явных клинических симптомов, но с этим состоянием могут быть связаны различные инфекции, аллергии и аутоиммунные заболевания, ⁴ включая 10–20-кратное повышение риска глютеновой болезни, еще одного заболевания, связанного с HLA -DQ2 и DQ8. ^{5– 8} Клиническое течение, результаты терапии и частота осложнений существенно не различаются у пациентов с глютеновой болезнью с IgA-дефицитом и IgA-компетентных пациентов. ^{6, 8, 9} Однако серологическое выявление и мониторинг лечения пациентов с глютеновой болезнью с дефицитом IgA более сложны, поскольку они будут отрицательными в обычных тестах, определяющих антитела IgA в сыворотке против эндомизия (EMA), ретикулин (ARA), и тканевая трансглутаминаза (тТГ).

У пациентов с дефицитом IgA с энтеральными симптомами и подозрением на глютеновую болезнь традиционный диагностический подход включал либо рутинную биопсию тощей кишки, либо предварительный отбор пациентов с тестами на антитела IgG к антиглиадиновым антителам (AGA). ^{5, 7} Однако положительный результат на IgG AGA даже у субъектов с дефицитом IgA не предсказывал целиакию в популяционных и клинических исследованиях и не снижал эффективно ненужных инвазивных процедур. ^{10, 11} В нескольких сообщениях о небольшом количестве пациентов показано, что аналоги класса IgG аутоантител к EMA, ARA и tTG часто обнаруживаются у пациентов с глютеновой болезнью с дефицитом IgA. ^{12– 18} Однако как иммунофлуоресцентные методы, так и твердофазный иммуноферментный анализ (ИФА) для выявления антител IgG, как правило, технически сложны, ¹⁹ , и ни один из этих анализов не был валидирован в отношении большого числа биоптатов с дефицитом IgA контролирует.Недавно рекомбинантные антигены тТГ человека высокой чистоты стали доступны для обнаружения антител IgA целиакии с помощью ИФА ^{20, 21} , и целью нашего исследования была оценка диагностического потенциала антител IgG к тТГ, измеренного с помощью иммуноферментного иммуноферментного анализа на тТГ человека. в большой группе клинических пациентов с дефицитом IgA (глютеновой и нецелиакальной) и в группе доноров крови с дефицитом IgA.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

пациентов

Для выявления пациентов с глютеновой болезнью с дефицитом IgA в детской больнице Heim Pál в Будапеште применялась следующая политика.Образцы сыворотки, представленные для анализа IgA EMA и признанные отрицательными, анализировали на IgG EMA в тех случаях, когда общий уровень IgA в сыворотке был низким. Пороговые значения для тестирования IgG EMA были установлены на основе возрастных диапазонов сывороточного IgA нормальных венгерских детей ²² : <0,2 г/л у детей в возрасте 0–10 лет и <0,4 г/л у пожилых пациентов.

В течение 1989–2001 гг. образцы сыворотки от 1807 новых пациентов с низким уровнем сывороточного IgA были проспективно протестированы на IgG EMA, а пациентам с положительными результатами EMA была предложена биопсия тонкой кишки.Пациентам с дефицитом IgA и клиническим подозрением на целиакию также выполняли биопсию тонкой кишки, независимо от результатов ЭМА. Всего у 78 пациентов с дефицитом IgA (средний возраст 7,9 года (диапазон 0,9–73), средняя концентрация IgA в сыворотке 0,01 г/л (диапазон 0,00–0,11)) была диагностирована глютеновая болезнь в соответствии с пересмотренными критериями ESPGHAN, ²³ и последующие образцы были собраны у 36 из этих пациентов после длительного периода безглютеновой диеты (диапазон 0,4–4,7 года).

Кроме того, в исследование были включены образцы сыворотки от 73 пациентов с дефицитом IgA без целиакии (средний возраст 2 года (диапазон 1–40)), которые были отрицательными как для IgA, так и для IgG EMA и имели уровни общего сывороточного IgA <0,2 г/л. . У сорока шести из этих контрольных пациентов (контрольная группа I) была выполнена биопсия тощей кишки, и у всех была нормальная архитектура ворсинок; другим 27 пациентам (контрольная группа II) биопсия тонкой кишки не выполнялась. В таблице 1 показаны клинические симптомы пациентов с глютеновой и нецелиакальной недостаточностью IgA, у которых диарея, потеря веса, гипопротеинемия и дефицит витамина К были распределены поровну.Однако пациенты с глютеновой болезнью с дефицитом IgA имели значительно более высокую частоту дефицита железа, низкого роста и гипокальциемии (таблица 1).

Таблица 1

Наличие клинических симптомов (признаков) и сопутствующих заболеваний у пациентов с глютеновой болезнью с дефицитом IgA и контрольных пациентов без целиакии (%)

IgG EMA и анти-тТГ-антитела также были проанализированы в образцах сыворотки от 174 доноров крови, у которых был селективный дефицит IgA с уровнем общего сывороточного IgA <0. 02 г/л. Эти образцы были собраны в 1991–1992 годах в Службе переливания крови Красного Креста Финляндии, Хельсинки, Финляндия. ²⁴

Измерение аутоантител в сыворотке

Антитела

Anti-tTG измеряли в аликвотах сыворотки с кодовым номером, хранившихся при -40°C. Специфические антитела IgA против tTG измеряли с помощью анализа Целикея (Pharmacia Diagnostics Freiburg, Германия) в соответствии с инструкциями производителя. Антитела IgG против tTG измеряли с помощью исследовательского ELISA (Pharmacia Diagnostics), как описано ранее. ²⁵ Содержание антител в сыворотке рассчитывали в ЕД/мл с использованием стандартной кривой, и значения выше 5 ЕД/мл и 10 ЕД/мл, соответственно, считались положительными для антител IgA и IgG к тТГ.

IgG EMA оценивали с использованием непрямого иммунофлуоресцентного метода на составном блоке пищевода обезьяны, тощей кишки человека и аппендикса или на пуповине человека недоношенных новорожденных (образцы донорской крови), как описано в другом месте. ^{19, 26} Положительные результаты (1:⩾2.5 разведение) количественно определяли дальнейшим титрованием с использованием секций приложения.

Генетическое типирование

Цельная кровь была получена от 19 пациентов с глютеновой болезнью с дефицитом IgA и от 12 доноров крови с положительной реакцией на IgG EMA для определения аллелей HLA-DQB1*, которое было выполнено с помощью Dynal AllSet SSP DQ низкого разрешения (Dynal AS, Осло, Норвегия) и Olerup SSP. Комплекты низкого разрешения DQ (GenoVision, Сальтшёбаден, Швеция).

Уровни иммуноглобулинов

Общий сывороточный IgA определяли у клинических пациентов с использованием анализатора Boehringer Mannheim/Hitachi 912 (Boehringer Mannheim Corporation, Индианаполис, Индиана, США) с реагентами Tina-quant IgA (Roche Diagnostics GmbH, Мангейм, Германия).У доноров крови уровни IgA в сыворотке измеряли с помощью иммуноферментного анализа. ²⁷

Статистика

Уровни антител выражены в виде медианных значений (5-й и 95-й центиль). U-критерий Манна-Уитни (двусторонний) использовали для оценки различий в уровнях антител между группами, знаковый ранговый критерий Уилкоксона для сравнения уровней антител до и после диеты и ранговый метод Спирмена (двухсторонний) для расчета корреляции между Уровни IgG EMA и антител к tTG.Пороговый уровень анализа анти-tTG рассчитывали на основе анализа рабочих характеристик приемника (ROC) ²¹ , проведенного с пациентами с глютеновой болезнью и всеми контрольными субъектами (контроль I + контроль II).

РЕЗУЛЬТАТЫ

Сывороточные антитела при обычном питании

Уровни сывороточных антител IgG к тТГ у пациентов с дефицитом IgA с глютеновой болезнью, контрольных пациентов и доноров крови показаны на рис. 1А и 1В.Площадь под ROC-кривой составила 0,996, а при пороговом значении 10 ЕД/мл чувствительность и специфичность анализа IgG анти-тТГ у клинических пациентов составили 98,7% и 98,6% соответственно. Частота положительных результатов на аутоантитела IgG против тТГ составила 9,8% среди доноров крови с дефицитом IgA. Наблюдалась положительная корреляция ( r _s =0,91, p<0,0001) между антителами IgG к тТГ и уровнями IgG EMA (рис. 2).

Рисунок 1

Уровни сывороточных антител IgG против рекомбинантной трансглютаминазы тканей человека (тТГ) у (А) пациентов с глютеновой болезнью, контрольных субъектов, которым была выполнена биопсия тонкого кишечника (контрольная группа I), и контрольной группы без биопсии (контрольная группа II) и в (В) 174 донора крови с дефицитом IgA.Представлены положительные (титр 1:⩾2,5) и отрицательные (титр 1:<2,5) сывороточные антитела IgG против эндомизия (ЕМА). Горизонтальные линии представляют средние значения. Отсечка = 10 ЕД/мл.

Рисунок 2

Уровни сывороточных антител IgG против рекомбинантной трансглютаминазы тканей человека (tTG) в зависимости от реципрокных титров сывороточных антител IgG против эндомизия (EMA). Коэффициент корреляции Спирмена составил 0,91 (95% доверительный интервал 0,91).877–935; р<0,0001). Вертикальные и горизонтальные линии представляют собой уровни отсечения.

У самого молодого пациента с глютеновой болезнью (11 месяцев), у которого изначально не было всех аутоантител, наблюдались повышенные уровни антител IgG EMA и IgG анти-тТГ во время последующего воздействия глютена. У двух пациентов из контрольной группы уровни антител IgG к тТГ были близки к пороговому уровню, а у одного из пациентов с глютеновой болезнью (в возрасте трех лет) были положительные уровни антител IgA к тТГ (12 ЕД/мл), несмотря на низкие уровни общего IgA. 0.04 г/л). Этот пациент и еще три пациента с глютеновой болезнью, отрицательные по антителам IgA к тТГ и общему IgA в сыворотке <0,05 г/л, восстановили нормальные уровни IgA в сыворотке на безглютеновой диете. Ни у одного из других субъектов не было повышенных уровней антител IgA против tTG.

У 17 доноров крови с дефицитом IgA, положительных на IgG EMA, уровни антител к тТГ были ниже (медиана 162 (40–990) ЕД/мл), чем у 78 пациентов с глютеновой болезнью с клинически манифестным заболеванием (медиана 602 (58–4330) ЕД/мл). мл). Кроме того, титры IgG EMA у доноров крови (медиана 1:160 (1:20–1:2560)) были ниже, чем у пациентов с глютеновой болезнью (медиана 1:640 (1:<2.5–1:10 240)).

Сывороточные антитела при безглютеновой диете

Исходные уровни антител IgG к тТГ у 36 пациентов с целиакией и уровни после разного времени на безглютеновой диете показаны на рис. 3. Медианный уровень антител IgG к EMA снизился с 1:640 (диапазон 1:80–1:10 240) до 1:10 (диапазон 1:<2,5–1:640) в контрольной выборке (p<0,001). Исходные значения антител IgG к тТГ (медиана 928 (92–4346) ЕД/мл) также показали значительное снижение в последующем образце (медиана 40 (3–384) ЕД/мл; p<0.0001).

Рисунок 3

Сывороточные уровни антител IgG против тканевой трансглютаминазы (тТГ) у 36 пациентов с глютеновой болезнью до и во время безглютеновой диеты. Представлены титры IgG против эндомизия (EMA) 1:⩾2,5 (положительные) и титры IgG против эндомизия 1:<2,5 (отрицательные). Отсечка = 10 ЕД/мл.

Только у 10 из 36 пациентов восстановились нормальные титры IgG EMA и у восьми из 36 нормальные уровни антител IgG к тТГ после длительного соблюдения безглютеновой диеты.Однако контрольные биопсии тощей кишки, выполненные после безглютеновой диеты у 17 пациентов с целиакией с отрицательными (n=9) или низкими (1:<20) титрами IgG EMA (n=8), выявили восстановление ворсинок у всех. У одного из пациентов с глютеновой болезнью не было отмечено снижения уровней IgG EMA или антител к тТГ после четырех месяцев безглютеновой диеты, в то время как у другого пациента с глютеновой болезнью с неизмененными титрами IgG EMA наблюдалось пятикратное снижение уровней антител IgG к тТГ (с 2326 до 448). Ед/мл) после 15 месяцев безглютеновой диеты. Конкордантность положительных и отрицательных результатов между IgG EMA и анти-тТГ-антителами наблюдалась у 32 из 36 пациентов после безглютеновой диеты.

Генетическое типирование

Восемнадцать из 19 пациентов с глютеновой болезнью и 10 из 12 IgG анти-тТГ-положительных доноров крови были положительными на HLA-DQ2, и один в каждой группе был положительным на HLA-DQ8. Единственный донор крови, отрицательный по DQ2 и отрицательный по DQ8, имел только аллель DQB1*02 (то есть только часть DQB1, но не часть DQA1 гетеродимера DQ2).

ОБСУЖДЕНИЕ

Циркулирующие аутоантитела к тТГ класса IgA и EMA широко распространены и характерны для активной глютеновой болезни. ^{15, 20, 21} Наши результаты показывают, что у 98,7% пациентов с глютеновой болезнью с дефицитом IgA могут быть обнаружены специфические антитела IgG к тТГ и EMA. Следовательно, гуморальный ответ, нацеленный на tTG как на аутоантиген, следует рассматривать как регулярный и диагностически полезный признак у всех пациентов с глютеновой болезнью, как IgA-компетентных, так и IgA-дефицитных.

ELISA на основе человеческого рекомбинантного tTG, использованный в этом исследовании, явно превосходит результаты теста на антитела к tTG класса IgG на основе субстрата морской свинки, который ранее показал высокую неспецифичность. ¹⁵ Иммунофлуоресцентное исследование IgG в сыворотке EMA имеет серьезные технические недостатки, поскольку вторичные антитела против IgG человека часто связываются с соединительными волокнами ткани аналогичным неспецифическим образом. ²⁸ Хотя положительную реакцию на ЭМА легко распознать, до 50% отрицательных образцов могут демонстрировать эндомизиальное окрашивание при использовании субстрата пищевода обезьяны. ²⁶ Для получения более конкретных результатов необходимы вторичные антитела, специфичные к IgG1 человека или предварительно адсорбированные иммуноглобулином обезьяны, ^{18, 29, 30} или субстраты с низким фоном (ткани плода человека, тощая кишка или аппендикс). ^{14, 19} Учитывая эти технические требования, только несколько лабораторий предлагают рутинное тестирование на антитела к целиакии класса IgG. Напротив, хотя эффективность тестов IgG AGA не оптимальна, они широко доступны, поскольку их можно проводить с помощью простых методов ELISA. Внедрение эффективного ИФА для тестирования антител IgG против тТГ могло бы явно повысить осуществимость обнаружения целиакальных аутоантител IgG для лабораторий, которые не освоили метод IgG EMA.

Преимущество измерения антител IgG к тТГ с помощью ИФА заключается в более точном количественном определении концентрации антител в сыворотке, что может сделать мониторинг безглютеновой диеты эффективным и более удобным. В настоящем исследовании было обнаружено явное снижение даже у пациентов, у которых IgG-EMA все еще был значительно положительным.

Из-за нарушения реакции на иммунные стимулы слизистых оболочек пациенты с дефицитом IgA часто предъявляют энтеральные жалобы ¹ , но глютеновая болезнь в сочетании с дефицитом IgA в целом составляет лишь несколько случаев в каждом гастроэнтерологическом центре. ⁹ Перспективное использование IgG EMA позволило нам выявить большое количество пациентов с глютеновой болезнью с дефицитом IgA, а также пациентов с умеренными и легкими симптомами, и поэтому мы включили всех пациентов с дефицитом IgA, обследованных с помощью биопсии в тот же период, чтобы избежать существенной систематической ошибки. . Используемый здесь ELISA эффективно идентифицировал пациентов с целиакией, тогда как ни у одного из субъектов без целиакии не было уровней антител IgG против tTG в диапазоне нелеченных пациентов с целиакией (рис. 1).

Кроме того, снижение аутоантител IgG, по-видимому, происходит очень медленно у пациентов с глютеновой болезнью с дефицитом IgA, и у большинства наших пациентов все еще был положительный результат после более чем двух или трех лет безглютеновой диеты.Напротив, IgA-компетентные пациенты с целиакией стали отрицательными как по IgA, так и по IgG анти-тТГ-антител к одному году на безглютеновой диете. ³¹ Диетические опросы в нашем центре не выявили большего количества срывов у больных целиакией с дефицитом IgA, чем у пациентов без дефицита IgA (данные не показаны), а заживление слизистой оболочки наблюдалось при низких уровнях положительности аутоантител IgG. Фактически, у всех этих пациентов было несколько кратное снижение концентрации антител IgG против тТГ на безглютеновой диете, что ясно показывает, что аутоантитела IgG целиакии действительно зависят от глютена. Продукция специфических антител зависит от функции Т-хелперных лимфоцитов, а примирование Т-клеток, профили цитокинов и реактивность В-клеток показывают изменения при дефиците IgA. ^{32, 33} Таким образом, кинетика медленного исчезновения антител IgG целиакии может быть частью иммунорегуляторного дефекта, наблюдаемого при дефиците IgA. Тем не менее, есть ряд сообщений, показывающих, что у людей с гаплотипами HLA B8 DR3 наблюдаются изменения в их иммунном ответе, независимо от их статуса IgA, и, следовательно, неясно, связаны ли эти особенности непосредственно с дефицитом IgA как таковым или ассоциированными генами HLA. . ³⁴

Мы также обнаружили, что 9,8% здоровых взрослых доноров крови с дефицитом IgA были положительными как на IgG EMA, так и на антитела к тТГ, и, возможно, у них была невыявленная целиакия. Биопсия у этих пациентов не проводилась, но они были генетически сходны с пациентами с клинически диагностированной глютеновой недостаточностью IgA. Учитывая высокую специфичность тестов EMA и анти-тТГ-антител в наших клинических случаях, результаты еще раз подтверждают тот факт, что субъекты с известным дефицитом IgA имеют как минимум 10-кратный повышенный риск целиакии ⁶ и должны быть важной мишенью. группа для выявления случаев.

Однако дефицит IgA часто неизвестен во время тестирования на антитела к глютеновой болезни, и первое использование IgG EMA вместо измерения IgA в сыворотке оказалось успешным при скрининге населения. ¹⁴ ELISA на антитела IgG против тТГ кажется простым инструментом для оценки образцов с отрицательными антителами IgA EMA или антителами к тТГ и неизвестными уровнями IgA в сыворотке. Тем не менее, экономическая эффективность этого подхода еще предстоит установить.

Дефицит гуморального IgA обычно определяется как общий сывороточный IgA <0.05 г/л, но уровни могут колебаться в зависимости от антигенов слизистой оболочки и цитокинов. ³⁵ Четыре из наших пациентов с дефицитом IgA восстановили нормальные уровни IgA в сыворотке на безглютеновой диете, хотя IgA у IgA-компетентных пациентов с целиакией обычно снижается на безглютеновой диете. ³⁶ Одним из важных регуляторов переключения класса IgA является трансформирующий фактор роста β (TGF-β), и у мышей, лишенных рецептора TGF-β типа II, развивается дефицит IgA в сыворотке. ³⁷ Хотя уровень TGF-β1 увеличивается в слизистой оболочке чревного ствола, ³⁸ его действие по стимулированию дифференцировки эпителиальных клеток на оси крипта-ворсинка, по-видимому, нарушено. ³⁹ Действие TGF-β на переключение IgA также может быть изменено у генетически предрасположенных лиц, которые также могут получить пользу от раннего выявления и лечения глютеновой болезни с точки зрения продукции IgA и связанной с ней патологии.

В заключение, антитела IgG к тТГ, измеренные с человеческим тТГ, являются высоконадежными сывороточными маркерами глютеновой болезни у субъектов с дефицитом IgA. Чтобы обеспечить выявление таких пациентов, измерения IgG анти-тТГ должны быть интегрированы в стратегии диагностики и скрининга, а целиакия должна рассматриваться у всех лиц с дефицитом IgA.

Благодарности

Авторы благодарят докторов Маргит Лоринц, Каталин Сабадос, Агнес Хорват и Марту Балог за их работу по уходу за пациентами. Исследование было поддержано Фондом медицинских исследований Университетской больницы Тампере, Фондом Пяйвикки и Сакари Сольберг, Фондом друзей Университетской детской больницы в Финляндии и Финским обществом больных целиакией.

ССЫЛКИ

1. ↵

   Каннингем-Рандлс C .Физиология IgA и недостаточности IgA. J Clin Immunol2001;21:303–9.

2. ↵

   Койстинен Дж . Селективный дефицит IgA у доноров крови. Vox Sang1975; 29: 192–202.

3. ↵

   Воречовский I , Каллен М., Кэррингтон М., и др. Точное картирование IGAD1 при дефиците IgA и общем вариабельном иммунодефиците: идентификация и характеристика гаплотипов, общих для пораженных членов 101 семьи с множественными случаями. J Immunol2000;164:4408–16.

4. ↵

   Коскинен С . Долгосрочное наблюдение за состоянием здоровья доноров крови с первичным селективным дефицитом IgA. J Clin Immunol1996;16:165–70.

5. ↵

   Савилахти Э. , Пелконен П., Висакорпи Дж.К. Дефицит IgA у детей. Клиническое исследование со специальной ссылкой на кишечные данные. Арх Дис Чайлд 1971; 46: 665–70.

6. ↵

   Коллин П. , Мяки М., Кейрилайнен О., и др. Селективный дефицит IgA и глютеновая болезнь. Scand J Gastroenterol1992;27:367–71.

7. ↵

   Meini A , Pillan NM, Villanacci V, и др. Распространенность и диагностика глютеновой болезни у детей с дефицитом IgA. Ann Allergy Asthma Immunol1996;77:333–6.

8. ↵

   Heneghan MA , Stevens FM, Cryan EM, et al. Глютеновая спру и иммунодефицитные состояния: 25-летний обзор.J Clin Gastroenterol1997;25:421–5.

9. ↵

   Cataldo F , Marino V, Ventura A, и др. Распространенность и клинические признаки дефицита селективного иммуноглобулина А при целиакии: итальянское многоцентровое исследование. Gut1998;42:362–5.

10. ↵

    Catassi C , Fanciulli G, D’Appello AR, и др. Antiendomysium против антиглиадиновых антител при скрининге населения в целом на целиакию.Scand J Gastroenterol2000;35:732–6.

11. ↵

    Schober E , Bittmann B, Granditsch G, и др. Скрининг на целиакию у детей и подростков с диабетом в Австрии с помощью антител к эндомизиуму. J Pediatr Gastroenterol Nutr2000;30:391–6.

12. ↵

    Beutner EH , Kumar V, Chorzelski TP, et al. Эндомизиальные антитела IgG у пациентов с глютеновой болезнью с дефицитом IgA.Ланцет 1989;1:1261–2.

13. Mäki M , Hällström O, Vesikari T, и др. Оценка сывороточного теста на антитела к ретикулину класса IgA для выявления детской целиакии. J Pediatr1984;105:901–5.

14. ↵

    Korponay-Szabó IR , Kovács JB, Czinner A, et al. Высокая распространенность бессимптомной глютеновой болезни у детей дошкольного возраста, прошедших скрининг на антитела IgA/IgG к эндомизиуму.J Pediatr Gastroenterol Nutr1999;28:26–30.

15. ↵

    Сулканен С. , Халттунен Т., Лаурила К., и др. Иммуноферментный анализ на аутоантитела к тканевой трансглютаминазе для выявления целиакии. Гастроэнтерология, 1998; 115:1322–8.

16. Баззигалуппи E , Лампасона В. , Барера Г., и др. Сравнение анализов антител, специфичных к тканевой трансглутаминазе, с установленными измерениями антител для целиакии.J Аутоиммун1999;12:51–6.

17. Cataldo F , Lio D, Marino V, и др. Антитела IgG(1) к эндомизию и IgG к тканевой трансглутаминазе (анти-тТГ) у пациентов с глютеновой болезнью с селективным дефицитом IgA. Gut2000;47:366–9.

18. ↵

    Кумар В. , Ярзабек-Чоржельска М., Сулей Дж., и др. Целиакия и дефицит иммуноглобулина А: насколько эффективны серологические методы диагностики? Clin Diagn Lab Immunol2002;9:1295–300.

19. ↵

    Сулканен С. , Коллин П., Лаурила К., и др. Тесты на антитела к пуповине человека классов IgA и IgG при целиакии у взрослых. Scand J Gastroenterol1998;33:251–4.

20. ↵

    Сблаттеро Д , Берти I, Тревизиол С, и др. ELISA с рекомбинантной тканевой трансглютаминазой человека: инновационный диагностический анализ целиакии. Am J Gastroenterol2000;95:1253–7.

21. ↵

    Bürgin-Wolff A , Dahlbom I, Hadziselimovic F, et al. Антитела против трансглютаминазы тканей человека и эндомизия в диагностике и мониторинге глютеновой болезни. Scand J Gastroenterol2002;37:685–91.

22. ↵

    Csorba S , Karmazsin L. Значения сывороточного иммуноглобулина у здоровых младенцев и детей (венгерский). Gyermekgyógyászat1977; 28:32–5.

23. ↵

    Walker-Smith JA , Guandalini S, Schmitz J, и др. Пересмотренные критерии диагностики целиакии. Arch Dis Child1990;65:909–11.

24. ↵

    Коскинен С. , Толё Х., Хирвонен М., и др. Длительное сохранение селективного дефицита IgA у здоровых взрослых. J Clin Immunol1994;2:116–19.

25. ↵

    Ханссон Т. , Дальбом И., Рогберг С., и др. Рекомбинантная трансглютаминаза тканей человека для диагностики и последующего наблюдения за детской целиакией. Pediatr Res2002;51:700–5.

26. ↵

    Korponay-Szabó IR , Kovács JB, Lörincz M, et al. Проспективное значение положительного результата на антитела к эндомизиуму при впоследствии верифицированной глютеновой болезни. J Pediatr Gastroenterol Nutr1997;25:56–63.

27. ↵

    Хирвонен М. , Коскинен С., Тёлё Х.Чувствительный иммуноферментный анализ для измерения низких концентраций IgA. J Immunol Methods1993;163:559–65.

28. ↵

    Козловска Х , Ровински Дж, Бем В, и др. Волокнистая соединительная ткань крысы связывает антитела против иммуноглобулинов. Folia Histochem Cytobiol1997;35:123–4.

29. ↵

    Пикарелли А , Саббателла Л, Ди Тола М, и др. Диагностика целиакии у детей с ошибочным диагнозом.Pediatr Res2000;48:590–2.

30. ↵

    Принц HE , Норман Г.Л., Биндер В.Л. Дефицит иммуноглобулина А (IgA) и альтернативные антитела, связанные с глютеновой болезнью, в сыворотке, переданной в референс-лабораторию для тестирования эндомизиального IgA. Clin Diagn Lab Immunol2000;7:192–6.

31. ↵

    Basso D , Guariso G, Plebani M. Серологическое тестирование на целиакию. Clin Chem2002;48:2082–3.

32. ↵

    Zhang Y , Pacheco S, Acuna CL, и др. У мышей с дефицитом иммуноглобулина А проявляются измененные иммунные ответы типа Т-хелперов 1, но сохраняется иммунитет слизистых оболочек к вирусу гриппа. Иммунология 2002; 105: 286–94.

33. ↵

    ван Гинкель Ф.В. , Валь С.М., Кирни Дж.Ф., и др. Частичный дефицит IgA с повышенным уровнем цитокинов Th3-типа у мышей с нокаутом TGF-бета 1.J Immunol1999;163:1951–7.

34. ↵

    Прайс P , Witt C, Allcock R, и др. Генетическая основа ассоциации предкового гаплотипа 8.1 (A1,B8,DR3) с множественными иммунопатологическими заболеваниями. Immunol Rev1999;167:257–74.

35. ↵

    Маркони М. , Плебани А., Аванзини М.А., и др. ИЛ-10 и ИЛ-4 совместно нормализуют продукцию IgA in vitro у пациентов с дефицитом IgA (IgAD).Clin Exp Immunol1998;112:528–32.

36. ↵

    Ratnaike RN , Wangel AG. Иммунологические нарушения при целиакии и их реакция на диетические ограничения. I. Сывороточные иммуноглобулины, антитела и комплемент. Aust NZ J Med1977;7:349–52.

37. ↵

    Cazac BB , Roes J. Рецептор TGF-бета контролирует реактивность В-клеток и индукцию IgA in vivo. Иммунитет 2000;13:443–51.

38. ↵

    Hansson T , Ulfgren AK, Lindroos E, и др. Трансформирующий фактор роста-бета (TGF-бета) и экспрессия тканевой трансглутаминазы в тонком кишечнике у детей с глютеновой болезнью. Scand J Immunol2002;56:530–7.

39. ↵

    Halttunen T , Mäki M. Сывороточный иммуноглобулин А пациентов с глютеновой болезнью ингибирует дифференцировку эпителиальных клеток T84 кишечных крипт человека.Гастроэнтерология, 1999; 116:566–72.

Можно ли доверять отрицательному анализу крови на целиакию?

7 июня 2021 г.

Точность теста, наиболее часто используемого для диагностики целиакии, поставлена ​​под сомнение в новом исследовании.

Эми Ратнер, директор по научным вопросам

Согласно новому исследованию, когда анализ крови, чаще всего используемый для диагностики целиакии, дает отрицательный результат, результат может быть неточным.

Ложноотрицательные результаты теста на иммуноглобулин А против тканевой трансглютаминазы (TTG-IgA) могут привести к неправильной диагностике целиакии, заключает исследование, проведенное исследователями из клиники Майо и их коллегами.

Исследование не предполагает каких-либо проблем с положительными результатами TTG-IgA.

Целиакия часто диагностируется при положительном тесте на ТТГ-IgA с последующей эндоскопией и биопсией, которые показывают повреждение слизистой оболочки тонкой кишки. Симптомы и семейный анамнез также могут играть роль, но когда анализ крови отрицательный, биопсию часто не проводят.Биопсия является золотым стандартом диагностики целиакии у детей и взрослых в США.

Но новое исследование, опубликованное в Journal of Clinical Gastroenterology , ставит под вопрос чувствительность теста TTG-IgA и поднимает вопрос о частых ложноотрицательных результатах.

Тест TTG-IgA рекомендуется в качестве первого диагностического теста на целиакию, поскольку считается, что он обладает высокой чувствительностью. Высокочувствительный тест выявит почти всех, у кого есть заболевание, и даст некоторые, хотя в идеале немного, ложноотрицательные результаты.

Проверка точности ТТГ

В 2017 году Целевая группа профилактических служб США (USPSTF) отметила в большом систематическом обзоре точности теста TTG при выявлении глютеновой болезни, что чувствительность теста составляет не менее 90 процентов. Это делает его очень эффективным инструментом для скрининга целиакии, заключила USPSTF. USPSTF — это независимая группа национальных экспертов по профилактике заболеваний, которая дает основанные на фактических данных рекомендации по клиническим профилактическим услугам.

Отрицательный результат теста следует «рассматривать с осторожностью», говорится в исследовании, отмечая, что часто следует проводить дальнейшее тестирование.

Авторы исследования написали, что «потенциально существенное искажение» диагностического теста имеет серьезные клинические последствия для целиакии.

Проверка возможной предвзятости

Предвзятость: любая тенденция или отклонение от истины при сборе данных, анализе данных, интерпретации и публикации, которые могут привести к ложным выводам

 

Исследователи решили оценить влияние предвзятости проверки на точность теста TTG-IgA.Они обнаружили, что многие исследования в крупномасштабном обзоре подвержены риску такого рода систематической ошибки.

«Мы обнаружили, что при поправке на предвзятость верификации чувствительность [TTG-IgA] может составлять всего 35,4 процента», — сказала Изабель Худжоэль, доктор медицинских наук, ведущий автор исследования. «Если это правда, это будет означать, что [TTG-IgA] может работать хуже, чем бросок монеты, сообщая нам, есть ли у кого-то глютеновая болезнь».

Одним из факторов, влияющих на предвзятость при проверке диагностического теста, является то, измеряется ли заболевание в случайно выбранной группе участников исследования, независимо от того, был ли результат их теста положительным или отрицательным.Когда у лиц с положительным результатом скрининга статус заболевания будет подтвержден с большей вероятностью, чем у лиц с отрицательным результатом теста, может иметь место переоценка чувствительности и недооценка специфичности. Тест с высокой специфичностью правильно исключит почти всех, у кого нет заболевания, и не даст много ложноположительных результатов.

Положительные и отрицательные результаты

В случае обзора эффективности TTG-IgA сыграла роль разница в количестве людей с положительными и отрицательными результатами теста, направленных на биопсию для подтверждения диагноза целиакии.

После поправки на предвзятость верификации расчетная чувствительность [TTG-IgA] падает до уровня, при котором он «больше не может быть клинически полезен в качестве скринингового теста», говорится в исследовании.

В исследовании изучалась доля лиц с положительными и отрицательными результатами теста на ТТГ-IgA в девяти исследованиях с 2007 по 2017 год, которые были направлены на биопсию для подтверждения целиакии. Затем исследователи скорректировали чувствительность и специфичность, указанные в крупномасштабном обзоре, с учетом количества направлений.

Исследователи обнаружили, что около 4 процентов пациентов с отрицательными результатами TTG-IgA были направлены на биопсию, по сравнению с почти 80 процентами тех, у кого тест был положительным.

После того, как были внесены поправки для учета этих показателей направления, чувствительность теста TTG-IgA, рассчитанного в обзоре, снизилась с примерно 93 процентов до примерно 57 процентов.

Тем временем специфичность немного увеличилась с примерно 98 процентов в крупномасштабном обзоре эффективности до почти 100 процентов.

После поправки на предвзятость верификации расчетная чувствительность [TTG-IgA] падает до уровня, при котором он «больше не может быть клинически полезен в качестве скринингового теста», говорится в исследовании.

Диагноз ставится не только на основании результатов анализов

Врачи должны полагаться на свои клинические суждения в дополнение к результатам анализов, сказал Алессио Фазано, доктор медицинских наук, директор Центра исследований и лечения целиакии в Массачусетской больнице общего профиля для детей, который не участвовал в исследовании.«Если у вас есть сильное клиническое подозрение на глютеновую болезнь и исключены другие возможные причины симптомов пациента, всегда следует рассматривать эндоскопию», — сказал он.

Фасано отметил, что некоторые проблемы с анализами крови связаны с вариабельностью пороговых уровней для положительных результатов одного набора тестов по сравнению с другим, что затрудняет анализ нескольких исследований, в которых ТТГ используется в качестве инструмента скрининга. для целиакии.

Кроме того, тесты с высокой чувствительностью имеют большую вероятность положительных результатов, иногда у людей, не страдающих глютеновой болезнью, сказал он, но цена, уплачиваемая за ложноположительные результаты, считается более предпочтительной, чем ложноотрицательные, потому что, как правило, эндоскопия и биопсия при положительном результате теста.

Бенджамин Лебволь, директор по клиническим исследованиям в Центре целиакии при Колумбийском университете, который также не участвовал в исследовании, сказал, что предполагаемая авторами 57-процентная чувствительность теста TTG-IgA не соответствует его опыту.

«В нашем центре мы оценили большое количество людей, особенно лиц с высоким риском из-за семейного анамнеза, у которых был отрицательный TTG-IgA, но, тем не менее, им была проведена биопсия кишечника, и чувствительность этого антитела к глютеновой болезни намного выше, чем 57 процентов, сказал он.«Другими словами, подавляющее большинство пациентов, у которых мы идентифицируем целиакию, имеют повышенный ТТГ-IgA. Хотя авторы отмечают, что погрешность проверки является потенциальной проблемой для отдельных исследований, я не считаю, что истинная чувствительность широко используемых тестов TTG-IgA для целиакии составляет менее 90 процентов».

Тем не менее, он отметил, что тест ТТГ-IgA не идеален. «У кого-то, у кого подозрение на целиакию низкое или среднее, отрицательный TTG-IgA делает крайне маловероятным наличие целиакии. Но если подозрения высоки, биопсия может быть полезной даже при отрицательном TTG-IgA», — сказал Лебволь.

Hujoel согласился с тем, что сильное подозрение на глютеновую болезнь, несмотря на отрицательный TTG-IgA, должно привести к дальнейшему исследованию с другими анализами крови, генетическим тестированием или биопсией. По ее словам, когда подозрение невелико, например, у кого-то, у кого нет симптомов, сопутствующих заболеваний и семейного анамнеза, дополнительное тестирование может не потребоваться. Для тех, кто все еще обеспокоен, Худжоэл предполагает, что генетическое тестирование может быть полезным, поскольку оно менее инвазивно, чем биопсия, и определяет, есть ли у кого-то гены, связанные с глютеновой болезнью.Если у вас нет генов, целиакия маловероятна.

Систематическая ошибка проверки в других тестах

В дополнение к их выводам, связанным с глютеновой болезнью, ученые-исследователи отметили, что предвзятость проверки обнаружена почти в двух третях исследований фекального скрытого тестирования и тестирования на антитела к гепатиту С. Они отмечают, что погрешность верификации в целом влияет на точность диагностики, и предлагают исключить из систематических обзоров исследования, подверженные риску погрешности верификации.

«Наличие точных оценок диагностической точности имеет решающее значение для обеспечения оптимального ухода, и мы должны проводить исследования диагностической точности на высоком уровне», — сказал Худжоэл.

Ограничения исследования заключаются в том, что метод, используемый для учета систематической ошибки проверки, может содержать ошибку и обеспечивает оценку чувствительности и специфичности при различных предположениях. Например, предполагается, что только результат скринингового теста влияет на решение о проведении биопсии. Однако в исследовании говорится, что в клинической практике на это решение может повлиять множество факторов, включая симптомы, семейный анамнез и другие существующие состояния.

Некоторые допущения, используемые в статистическом анализе, могут не соответствовать клинической практике, а на точность может повлиять небольшое количество ложноотрицательных результатов при целиакии, сказал Худжоэл. «Поэтому наш вывод о чувствительности в 57,1 процента является лишь оценкой и не должен рассматриваться как истинная чувствительность», — отметила она.

Подробнее об исследовании можно прочитать здесь.

Test Guide Mobile

Test Guide Mobile Руководство по тестированию LabPLUS

---

• Нажмите на вкладку, расположенную справа от вкладки «Главная» в верхнем левом углу страницы.Введите первые 2–6 букв искомого теста. Нажмите на название теста в левом окне, чтобы отобразить этот тест.
• Пользователи мобильных телефонов . Введите URL-адрес в веб-браузере телефона строчными буквами ( https://TestGuide.adhb.govt.nz/eguidemob ). Добавьте страницу в закладки для дальнейшего использования. Введите первые 2-6 букв в поле поиска и нажмите ссылку Поиск. Выберите отображаемую ссылку имени теста, чтобы отобразить этот тест.
• Лучшая практика поиска
  • При поиске, как правило, лучше печатать меньше, начинать с первых двух букв, а если страниц результатов слишком много, введите больше символов, чтобы отфильтровать результаты.
  • В целом не используйте несколько слов в вашем поиске.
    
  • Используйте * в качестве подстановочного знака (соответствует любому количеству символов или отсутствию символов). Введите «*feto», чтобы найти любое имя, содержащее слово «feto». Выполните поиск «alpha*g», чтобы найти результаты, которые начинаются с «alpha», за которой следует «g» где-то в имени.
  • Просмотрите в алфавитном порядке, просто введя букву, которую вы хотите просмотреть. Введите «g», чтобы просмотреть все имена, начинающиеся с буквы «g».
    

Время оборота (TAT) для большинства анализов включено в запись анализа в Руководстве по тестированию.Если это не так, пожалуйста, свяжитесь с отделом, предоставляющим анализ. Если требуется более быстрое ТАТ, чем указано, лечащий врач должен будет связаться с патологоанатомом в отделении, проводящем анализ.

Политика проверки

LabPlus — медицинская диагностическая лаборатория городской больницы Окленда. Мы предлагаем комплексные услуги по патологии для городской больницы Окленда, Национальной женской больницы, детской больницы Starship и клинического центра Greenlane.

Мы являемся специализированной лабораторией для большей части Северного острова Новой Зеландии и имеем прочные связи с Медицинской школой Оклендского университета.

LabPlus имеет аккредитацию IANZ (Международная аккредитация Новой Зеландии). Мы являемся ведущей медицинской диагностической лабораторией Новой Зеландии.

---

Если у вас возникнут проблемы с работой данного Руководства по тестированию, свяжитесь с Джоном Скоттом [email protected]

Любые вопросы относительно содержания следует направлять в отдельные отделы, с которыми проще всего связаться через Lablink.

Контактная информация Lablink

---

Химическая патология

• Эндокринология,
• Скрининг материнской сыворотки
• Анализ микроэлементов

• ВЭЖХ
• Токсикология
• Наркотики злоупотребления
• Терапевтический наркологический мониторинг и проверка здоровья на рабочем месте

Домашняя страница химической патологии

Скрининг новорожденных

Гематология

• Общая и специальная гематология, гемостаз, молекулярная гематология, иммунофенотипирование и трансплантация стволовых клеток

Микробиология

Микробиология включает следующие услуги:

• Общая аэробная микробиология,
• Анаэробная микробиология,
• Микобактериология,
• Микология,
• Паразитология,
• Определение чувствительности к противомикробным препаратам,
• Инфекции, передающиеся половым путем, и
• Молекулярная диагностика.

Мы также являемся справочным центром Новой Зеландии по анаэробам и микологии и одним из справочных центров Новой Зеландии по микобактериям.

Для получения дополнительной информации, посетите:

Anaerobic Laboratory Homepage

Главная страница

Главная страница

Главная страница

Главная страница

Диагностическая генетика

Cytogenetics

Молекулярная генетика

Молекулярная гематология

Вирология и иммунология

• Вирусная, бактериальная, паразитарная серология, аутоиммунная серология, вирусная культура, иммунохимия, аллергология, молекулярная диагностика (ДНК-вирусология)

Вирусология и иммунология

Анатомическая патология

• Гистология, иммуногистохимия, цитология, электронная микроскопия

Анатомическая патология

Международные испытания Sendaway

Национальные испытания Sendaway

Национальные консультационные испытания

преаналитические услуги

Интеллектуальная информация, содержащаяся в электронном руководстве, защищена авторское право: Департамент здравоохранения округа Окленд. Никакая часть не может быть использована без явного разрешения участников. Авторы этого документа и окружной совет здравоохранения Окленда ни при каких обстоятельствах не несут ответственности за полноту или точность информации, содержащейся в документе, или за любой ущерб, причиненный лицам в результате использования этой информации.

Этот документ предназначен в качестве руководства по индивидуальному тестированию на основе клинических данных и не должен использоваться в качестве полного или авторитетного описания такого тестирования.

Последнее обновление в 14:02:30 03.05.2018

Какие лабораторные анализы доказывают глютеновую болезнь и чувствительность к глютену?

Большинство людей считают, что глютен можно разделить на две группы: целиакия и все остальные. Однако формирующийся научный консенсус указывает на необходимость в третьей группе: тех, кто «чувствителен к глютену».

Но что это значит?

Могут ли лабораторные исследования подтвердить чувствительность к глютену при отсутствии выраженной глютеновой глютеновой болезни?

Где разделительная линия?

Диагностика целиакии

Мы оцениваем гены целиакии в рамках наших индивидуальных планов питания. Если у вас нет генетических маркеров целиакии, очень маловероятно, что у вас есть целиакия, но не на 100%.

Таким образом, диагностика целиакии начинается с анализа крови. Тесты на целиакию определяют, есть ли у вашего организма иммунная реакция, помимо прочего, на тканевую трансглутаминазу («тТГ»).

Этот блог New York Times доктора Шейлы Кроу предлагает одно из лучших объяснений того, почему повышенные антитела к тТГ важны при диагностике проблемы с пшеницей:

Одним из белков является фермент под названием тканевая трансглутаминаза, или содержится во многих клетках нашего тела.ТТГ высвобождается из поврежденного кишечника во время активной глютеновой болезни, а антитела к ТТГ обнаруживаются повышенными в крови у большинства пациентов с нелеченной глютеновой болезнью.

Суть в том, что у всех нас есть некоторые ферменты тТГ, но их уровни увеличиваются при повреждении кишечника, вызванном глютеновой болезнью. В ответ на повреждение организм вырабатывает антитела, и именно эти повышенные антитела вызывают подозрение на целиакию. Антитела IgA являются золотым стандартом в выявлении целиакии, поскольку они вырабатываются в тонкой кишке, и, в конечном счете, именно в тонкой кишке последующая биопсия подтвердит целиакию. ¹ Здесь следует отметить, что некоторые врачи считают, что повышенный уровень tTG IgA — это все, что необходимо для подтверждения целиакии, и биопсия больше не требуется, поскольку маркер IgA является предиктивным. ¹ Фактически, антитела tTG IgA являются уникальными для целиакии. ²

Однако возможно, что антитела к tTG IgG могут присутствовать, даже если антитела к tTG IgA, ориентированные на тонкую кишку, нигде не обнаружены.

Что означает анализ крови, который показывает отрицательный результат на tTG IgA, но показывает положительный результат на tTG IgG? Может ли это различие быть тем, что подсказывает врачу, что она имеет дело с чувствительностью к глютену, а не с чувствительностью к глютену?полная целиакия?

Разница между антителами tTG IgA и tTG IgG?

IgA и IgG — это типы иммуноглобулинов, которые представляют собой антитела, вырабатываемые организмом для нейтрализации захватчиков, таких как бактерии и вирусы. В этой статье WebMD хорошо объясняется разница между антителами IgA (специфичными для носа, ушей, дыхательных путей, пищеварительного тракта и влагалища) и антителами IgG, которые более распространены и обнаруживаются во всех жидкостях организма. .

Антитела tTG IgA

Расшифровывается как тканевый трансглютаминазный иммуноглобулин А.tTG IgA уникален для глютеновой болезни и вырабатывается в тонком кишечнике, где целиакия наносит ущерб.

tTG IgG антитела

Это расшифровывается как тканевой трансглютаминазный иммуноглобулин G. На основании того, что я читал, неясно, являются ли tTG IgG антитела уникальными для целиакии, но мы можем предположить, что это генерализованные антитела, обычно встречающиеся в организме, скорее чем в тонкой кишке. Это действительно интересная ветка форума, в которой обсуждаются последствия положительных результатов теста на tTG IgG.

Процитирую опыт одного человека с ее сыном:

У моего сына отрицательный результат по всем тестам, кроме IgG, и у него было обнаружено обширное повреждение, хотя у него было очень мало симптомов. У него НЕ было дефицита IgA. Исследуя глютеновую болезнь (до его эндоскопии), я нашел книгу, в которой была таблица всех анализов крови и их результатов. Если я правильно помню, положительный результат на ТТГ IgG приводит к «непереносимости глютена», а следующим шагом является эндоскопия для поиска целиакии.По крайней мере, вы вполне можете рассчитывать на непереносимость глютена.

В этой цитате важно помнить о двух вещах. Во-первых, эта мать относится к IgG во множественном числе, и есть три маркера tTG IgG, которые можно тестировать: tTG 2, tTG 3 и tTG 6. потому что я видел лаборатории, где все маркеры глютеновой болезни были отрицательными, кроме tTG 2, и мой врач понятия не имел, почему.

Во-вторых, появляется точка зрения, согласно которой отрицательный результат на tTG IgA может быть ложноотрицательным, если у пациента дефицит IgA .

Дефицит IgA и ложноотрицательный результат на целиакию

Чтобы обезопасить себя при анализе крови, я начал с общего теста на IgA в сыворотке, чтобы исключить ложноотрицательный результат остальных анализов крови на целиакию, и это, вероятно, благоразумный первый шаг для тех, кто подозревает проблему с пшеницей, но имеет отрицательный результат теста на tTG IgA.

Мне удалось пройти тест на общий IgA в Any Lab Test Now в Остине за 69 долларов, и результаты были нормальными.Это исключает ложный отрицательный результат для меня и ставит меня в лагерь чувствительных к глютену.

Еще раз процитируем доктора Кроу:

В некоторых случаях результат теста на ТТГ IgA может быть «ложноотрицательным», то есть результат оказывается отрицательным, даже если целиакия действительно присутствует. Ложноотрицательные результаты могут возникать по разным причинам, но наиболее известной причиной является состояние, называемое дефицитом IgA, с которым люди рождаются. Этот иммунодефицит встречается примерно у одного из 600 здоровых людей, но гораздо чаще встречается у людей с глютеновой болезнью.

Интересно, что мать в ветке форума выше говорит, что у ее сына было повреждение тонкой кишки, несмотря на нормальные уровни IgA и только положительные маркеры IgG для tTG. Доктор Кроу лишь кратко затрагивает тесты на tTG IgG в своей статье в Нью-Йорк Таймс:

Иногда ваш врач может назначить другие анализы крови, такие как TTG IgG или DGP IgG, если они доступны.

В этом исследовании анализировались уровни tTG IgG у пациентов с дефицитом IgA. Авторы считают, что положительные результаты tTG IgG в сочетании с отрицательными результатами IgA свидетельствуют о дефиците IgA и, возможно, целиакии.

В то время как наличие IgG-тТГ имеет ограниченную диагностическую ценность у пациентов с целиакией, наличие этих антител без IgA-тТГ может быть признаком дефицита IgA . Обнаружение IgG-tTG хорошо сочетается с наличием IgG-EmA и может улучшить возможность выявления целиакии у пациентов с дефицитом IgA.

Урок здесь заключается в том, что вам необходимо знать уровень IgA в сыворотке, чтобы правильно рассчитать анализ крови на целиакию, особенно IgG tTG.

Предвзятость биопсии tTG IgA

Существует законное предубеждение против рекомендации пациентам пройти биопсию тонкой кишки, потому что это такая инвазивная процедура, и я процитировал это исследование 2017 года выше из Журнала гастроэнтерологии, которое обнаружило тестирование IgA настолько прогностическим, что делает биопсию ненужной.

Однако до сих пор общепризнано, что диагноз целиакии может быть подтвержден только с помощью биопсии.

Если вы не ели глютен, в вашей крови могут отсутствовать антитела к тТГ, и ваше тело, возможно, зажило до такой степени, что повреждение тонкой кишки также уменьшается.Поскольку tTG IgA является золотым стандартом, отсутствие этих антител, вероятно, не приведет к рекомендации биопсии. Однако это не означает, что глютен не вызывает какой-то аутоиммунной реакции. Помните, что антитела к тТГ (как IgA, так и IgG) повышены в результате повреждения тонкой кишки, и единственный способ подтвердить это повреждение — биопсия, которая в большинстве случаев не годится.

В свете этого факта есть люди, у которых есть реакции на пшеницу, и у которых не диагностирована целиакия, но которые могут достоверно сказать, что они чувствительны к глютену, потому что у них есть анализ крови, подтверждающий это.Если уровни IgA в сыворотке низкие, tTG IgG может быть потенциальным признаком целиакии. ³

Если уровень сывороточного IgA нормальный, как в случае со мной, это признак того, что мой организм не любит глютен. Поскольку я не хочу есть глютен в течение нескольких недель, чтобы вызвать повреждение, чтобы можно было провести точную биопсию, я не буду знать точный уровень вреда, который глютен наносит моей системе. Мое решение состоит в том, чтобы воздержаться от употребления глютена на основании моих положительных результатов tTG 2 IgG.

В конце концов, независимо от того, относимся ли мы к целиакии или к глютену, невозможно узнать, что пшеница делает с тонкой кишкой, без эндоскопии.Никто не утверждает, что чувствительные к глютену люди не могут увидеть повреждение тонкой кишки после употребления пшеницы, и нет доказательств, поскольку большинство людей с неубедительным анализом крови не будут делать биопсию.

Другие темы, связанные с глютеном

Почему безглютеновой диеты может быть недостаточно для лечения кишечника

Является ли глютеновая болезнь генетической?

Будущее тестирования пищевой чувствительности

Антитела к тканевой трансглутаминазе, не связанные с потреблением глютена

Введение

Антитела к тканевой трансглютаминазе (тТГ) высокоспецифичны для диагностики глютеновой болезни (БК). 1,2 Фактически, благодаря усовершенствованию серологических методов обнаружения этих маркеров и в соответствии с новыми диагностическими критериями Европейского общества детской гастроэнтерологии, гепатологии и питания (ESPGHAN) от 2012 г. выполнение биопсии кишечника для диагностики БК при определенных обстоятельствах.3

Однако, несмотря на высокую специфичность анти-тТГ-антител в отношении БК, были сообщения о наличии этих антител у пациентов без БК.Патогенные механизмы, с помощью которых вырабатываются эти антитела, полностью не известны, но они, по-видимому, различаются у людей с БК и у людей без БК. Одним из возможных предложенных механизмов является «модель гаптен-носителя», согласно которой глиадин будет образовывать комплексы с трансглютаминазой в слизистой оболочке кишечника, образуя агрегаты макромолекул, которые будут приводить к синтезу антител против тТГ после обработки В-клетками. Эти В-клетки с антителами, специфичными к tTG, вероятно, присутствуют у всех людей, но зависят от помощи Т-клеток, чтобы начать секретировать иммуноглобулин. 4 Другая гипотеза состоит в том, что выработка трансглютаминазы повышается в очагах воспаления и может генерировать новые антигенные эпитопы за счет перекрестного связывания или дезамидирования нативных белков или белков из экзогенных источников, таких как вирусы, бактерии или продукты питания.5

Были сообщения преходящего повышения уровня антител к тТГ при некоторых аутоиммунных заболеваниях и у пациентов с воспалительным заболеванием кишечника. у которых были отрицательные результаты теста на антиэндомизиальные антитела (ЕМА) и низкие титры анти-тТГ антител по сравнению с пациентами с БК; кроме того, они обнаружили связь между титрами антител и активностью заболевания.

С другой стороны, некоторые инфекционные агенты могут играть роль в выработке антител к тТГ. В проспективном исследовании Ferrara et al. 8 обнаружили доказательства транзиторной продукции анти-тТГ в контексте инфекционного заболевания (инфекция вирусом Эпштейна-Барр и вирусом Коксаки) у пациентов с болезнью Крона и без нее. Продукция анти-тТГ-антител будет отражать иммунологический процесс, вызванный гиперэкспрессией аутоантигенов или вирусной инфекцией. Ни у одного из пациентов с положительным результатом теста на антитела к tTG не было положительных результатов на EMA, что подтверждает гипотезу о том, что иммунологические механизмы, лежащие в основе продукции антител против tTA, различаются у людей с БК по сравнению с теми, у кого нет.

Наконец, в литературе есть данные о том, что некоторые пищевые белки, такие как белок коровьего молока (БКМ), могут вызывать желудочно-кишечные симптомы у некоторых пациентов с БК. Белки крупного рогатого скота могут вызывать воспалительную реакцию в слизистой оболочке больных целиакией. Эта чувствительность к казеину у пациентов с CD, по-видимому, опосредована врожденным иммунным ответом.9 Эти симптомы нельзя объяснить наличием глютена в коровьем молоке, поскольку глютен не был обнаружен в молоке коров, которых кормили пшеницей.10 Вместо этого кажется, что этот ответ обусловлен наличием эпитопов, общих для глиадинов и бычьих казеинов, которые распознаются антителами иммуноглобулина А (IgA) к глиадину (AGA)11,12. Казеин также был идентифицирован как потенциальный триггер. при других аутоиммунных заболеваниях.13

Целью нашего исследования было оценить наличие положительного уровня антител к tTG, не связанного с потреблением глютена, в группе пациентов с подозрением на БК.

Пациенты и методы

Мы провели ретроспективное обсервационное исследование, проанализировав случаи всех пациентов, лечившихся в амбулаторных клиниках нашей больницы в период с 2002 по 2010 год, у которых первоначально подозревалась БК, но чьи серологические картины были атипичными во время последующего наблюдения, т.е. у которых изменение уровня анти-тТГ-антител не было связано с приемом глютена.

Критериями включения являлись повышение уровня антител IgA к тТГ или глиадину в начале наблюдения и биопсия кишечника. Мы исключили пациентов, у которых повышение уровня антител имело доказанную инфекционную этиологию, и пациентов, которым не проводилось генетическое тестирование. В группу А вошли пациенты с характерными гистологическими признаками в биоптатах кишечника, у которых БК была диагностирована на основании критериев EPSGHAN 1990. В этой группе серологическая картина считалась атипичной в случае повышения уровня антител к тТГ, несмотря на безглютеновую диету.Группа B включала пациентов с нормальной биопсией кишечника, которые были переведены на диету без БКМ в диагностических целях из-за подозрения на не-IgE-опосредованную аллергию к БКМ. Диагноз аллергии на БКМ был клиническим и основывался на улучшении симптомов после исключения БКМ и последующем рецидиве при контрольном тесте; Радиоаллергоабсорбционный тест (РАСТ) на аллергию на коровье молоко был отрицательным у всех пациентов, у которых он был запрошен. В этой группе серологическая картина считалась атипичной, если уровни анти-тТГ-антител снижались при исключении из рациона БКМ, несмотря на то, что глютен не исключался.

Анти-тТГ IgA-антитела определяли с помощью автоматизированного метода иммуноферментного анализа флуоресценции (EliA CeliKey, Phadia-Thermo Fisher; интерпретация: отрицательный результат

ед., положительный результат >10 ед.). Мы определили сильный положительный результат (++) как титр, более чем в 10 раз превышающий верхний предел нормы (>100U), а слабый положительный результат (+) как положительный результат с титром менее чем в 10 раз превышающий верхний предел нормы. нормальный (>7U и >100U). Антитела IgA к глиадину измеряли с помощью собственного метода ELISA.Референсный диапазон, выраженный в условных единицах (AU), составлял менее 0,3 AU у детей и менее 0,6 AU у взрослых. Фишер; интерпретация: отрицательный результат
ед., положительный >10 ед.). Наличие антител EMA IgA оценивали с помощью непрямой иммунофлуоресценции с использованием срезов пищевода обезьяны в качестве субстрата (Biosystems). Каждый тест включал положительный и отрицательный контроль.Сыворотку разбавляли 1:5 и инкубировали в течение 30 минут в темной влажной камере с последующей инкубацией с FITC-конъюгированным античеловеческим IgA, разведенным до 1:20, в течение 30 минут. Срезы помещали на предметные стекла для проведения исследования методом флуоресцентной микроскопии вслепую (Motic Trinocular BA400 с фильтрующим кубом Motic FITC FLUO 3).

Типирование человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) проводили с помощью полимеразной реакции преследования для обнаружения аллелей DRB1, DQA1 или DQB1.

Гистологические данные были классифицированы в соответствии с классификацией Марша, модифицированной Оберхубером.15 Для обнаружения субэпителиальных отложений анти-тТГ IgA из образцов биопсии кишечника готовили срезы толщиной 5 мкм, свежезамороженные, помещали на предметные стекла SuperFrost и инкубировали (15 мин, влажная камера, комнатная температура) последовательно с: мышиным моноклональным антителом против трансглутаминазы 2 ( разведение 1:200), TRITC-конъюгированное кроличье антитело против иммуноглобулина мыши (разведение 1:120) и FITC-конъюгированное поликлональное кроличье антитело против IgA человека (разведение 1:40). За этим последовало слепое исследование флуоресцентной микроскопии с использованием программного обеспечения для наложения изображений (Motic Images Plus 2.0).

Мы провели ретроспективный обзор медицинских карт этих пациентов, извлекая данные о возрасте на момент постановки диагноза, симптомах, уровнях антител к тТГ, типе HLA, гистологических особенностях на основе классификации Марша-Оберхубера и изменениях симптомов и уровней антитела IgA к tTG, AGA и EMA на основании наличия в рационе глютена или CMP. Мы также получили данные, записанные во время последующего наблюдения, чтобы проанализировать изменения этих параметров и попытаться поставить окончательный диагноз.

Протокол исследования был одобрен Этическим комитетом Больницы Universitari i Politècnic La Fe (Валенсия).

Мы выразили качественные переменные в виде абсолютных частот (n) и процентов и суммировали качественные переменные в виде медианы и межквартильного диапазона (IQR, 25-75-й процентиль). Мы использовали программное обеспечение SPSS® 21.0 для анализа данных.

Результаты

Из 629 пациентов, обследованных на предмет подозрения на целиакию в период 2002–2010 гг., у 11 (1,7%) была выявлена ​​атипичная серологическая картина. Мы исключили 2 из этих пациентов из-за подтверждения инфекционной этиологии (Giardia lamblia и Campylobacter jejuni).Кишечная инфекция была исключена у 9 остальных пациентов (1,4%). Медиана продолжительности наблюдения составила 10 лет (МКИ 8–12,5).

Мы разделили пациентов на 2 группы. В группу А вошли 5 пациентов с поражением 3 типа по Маршу при первичной биопсии, которым был поставлен диагноз БК; при постановке диагноза этим пациентам была назначена безглютеновая диета. В группу Б вошли оставшиеся 4 пациента, у которых были нормальные результаты первичной биопсии и ничем не примечательные гистологические признаки, этих пациентов не просили исключить глютен из своего рациона.

Диета без БКМ была назначена обеим группам больных по разным показаниям. В группе А причиной диеты было то, что у пациентов были выявлены проблемы с питанием во время диагностической оценки синдрома кишечной мальабсорбции, а в группе В причиной было подозрение, что причиной желудочно-кишечных симптомов была не-IgE-опосредованная аллергия. Таблица 1).

В группе А после получения результатов биопсии кишечника и постановки диагноза БК глютен был исключен из рациона.У пациентов наблюдалось снижение уровня антител к tTG. В последующем, после улучшения нутритивного статуса этих пациентов, в рацион снова вводили ЦМП, и наблюдалось связанное с этим повышение уровня анти-тТГ-антител, которые ранее стали отрицательными, в то время как уровни антител к ЭМА были отрицательными (рис. 1А). Из этих пациентов у одного была диарея, а у остальных заболевание протекало бессимптомно. Результаты были подтверждены у всех этих пациентов при повторном тестировании различных образцов после исключения несоблюдения безглютеновой диеты (диетическое интервью и отрицательные уровни антител к AGA).После повторного исключения ЦМП из рациона серологические маркеры нормализовались. После второго заражения коровьим молоком у пациента 3 по-прежнему были отрицательные результаты анти-tTG, в то время как у пациентов 1, 2 и 4 снова были положительные результаты. Пациент 5 все еще проходит обследование. У 3 из 5 пациентов в этой группе БК была подтверждена глютеновой нагрузкой (пациенты 1, 2 и 3). Из 2 оставшихся пациентов 1 отказался от провокации глютеном (пациент 4), а пациент 5 на момент написания этой статьи подвергается провокации глютеном.У пациентов 1 и 2 сенсибилизация к бычьим белкам сохранялась через 12 и 8 лет наблюдения соответственно (таблица 2). Пациентка 4 потребляет CMP, и уровень ее антител к tTG остается отрицательным, поэтому ее чувствительность к CMP исчезла в течение 5 лет.

В группе B удаление CMP из рациона сопровождалось исчезновением симптомов, при этом значения антител к tTG и EMA становились отрицательными (рис. 1B). У 2 из этих пациентов (6 и 7) серологические маркеры оставались отрицательными, и симптомы не повторялись при повторном введении ЦМП в рацион.С другой стороны, у 2 других пациентов (8 и 9) наблюдался рецидив симптомов и повышение уровня антител к тТГ при повторном введении ЦМП. Пациент 8 перенес вторую провокацию CMP через год, оставшись бессимптомным и с отрицательным уровнем антител к tTG. Пациент 9 прошел вторую провокацию CMP по той же процедуре, после чего тестирование показало дефицит железа и положительные значения анти-tTG и EMA. Это привело к выполнению биопсии кишечника, которая выявила поражения Marsh 3 B и субэпителиальные отложения анти-tTG IgA в слизистой оболочке кишечника.Несмотря на эти данные, CMP снова был удален из рациона с нормализацией значений анти-tTG и EMA. В настоящее время пациенту назначена биопсия кишечника, чтобы исключить латентную БК (таблица 3).

Обсуждение

В исследуемом образце мы обнаружили, что повышение уровня антител к тТГ происходит как часть иммунного ответа на пищевые белки, отличные от глютена, как у пациентов с глютеновой болезнью (группа А), так и у пациентов без целиакии (группа В).

У пациентов с целиакией повышение уровня антител к тТГ совпало с повторным введением в рацион ЦМП.После исключения потребления глютена как причины этого повышения путем опроса пациентов об их приверженности безглютеновой диете во время последовательных посещений, повышение сохранялось в связи с отрицательными уровнями антител к AGA. В настоящее время недавно внедренные методы определения пептидов глютена в кале позволяют нам подтвердить соблюдение диеты.16

Когда пациенты вернулись к диете без коровьего молока, уровень антител к тТГ снова стал отрицательным. Это открытие подтверждает нашу гипотезу о том, что CMP может вызывать этот иммунный ответ, как это было описано ранее в литературе.Кабрера-Чавес и др. представили гипотезу о том, как определенные эпитопы в CMP могут вызывать симптомы у пациентов с болезнью Крона. Высокая гомология некоторых пептидов в α- и β-цепях бычьих казеинов с пептидами глютена может объяснить эту иммунореактивность IgA. сохраняется до настоящего времени еще у 2 пациентов, пациентов 1 и 2, которым в настоящее время 12 и 8 лет соответственно, которые с момента постановки диагноза находились на безглютеновой диете.У нелеченных пациентов с болезнью Крона этот ответ можно объяснить повышенным прохождением макромолекул через кишечный барьер. Однако у пациентов с БК на безглютеновой диете со здоровой слизистой оболочкой кишечника неясно, может ли это быть связано с сохранением повышенной кишечной проницаемости или с другими провоспалительными факторами.7

Все пациенты с БК, у которых это ответ наблюдался после диеты, не содержащей CMP, что могло быть причиной последующей реактивности.Кроме того, все они были в возрасте 2 лет или меньше, возрастная группа, в которой наблюдается повышенная реактивность к диетическим антигенам.17,18 Таким образом, мы должны рассмотреть, следует ли избегать диеты, не содержащей БКМ, у пациентов с сильным подозрением на целиакию.

Атипичная серологическая картина у пациентов в группе В могла быть связана с различными механизмами, поскольку не было доказательств того, что у них была БК, хотя все они имели типы HLA, связанные с более высоким риском БК. Как описано в литературе, некоторые инфекционные агенты также могут вызывать этот иммунный ответ, что приводит к повышению уровня антител к тТГ у пациентов без целиакии.8 Тем не менее, мы не нашли в литературе упоминаний о пищевых белках крупного рогатого скота как о потенциальном триггере повышения уровня антител к tTG у пациентов без целиакии, как это было в случае пациентов в группе B нашего исследования. Все эти пациенты были носителями HLA-DQ2 или DQ8. Может ли казеин играть ту же роль, что и глиадин, у пациентов с болезнью Крона, только не повреждая слизистую оболочку кишечника? Как мы отмечали выше, иммунный ответ на казеин может быть вовлечен в патогенез некоторых аутоиммунных заболеваний, таких как болезнь Бехчета, посредством модуляции Т-клеток и макрофагов. 13

В 80% нашей выборки эта реакция была временной. Однако ответ сохранялся у пациента 9 с возможным повреждением слизистой оболочки кишечника, включая признаки отложений IgA, поэтому нельзя исключать латентную БК.

В дополнение к повышению уровня антител к тТГ у пациента 8 были положительные значения AGA и EMA, которые впоследствии разрешились, без гистологических признаков болезни Крона и постоянной серологической нормализации при диете, из которой не исключали глютен. У пациента 7 также были транзиторные положительные значения AGA.Это можно объяснить повышенной проницаемостью кишечника у детей с воспалением, вторичным по отношению к инфекции или пищевой аллергии. У этих пациентов процессом, спровоцировавшим развитие не-IgE-опосредованной аллергии на БКМ, вероятно, был инфекционный гастроэнтерит, так как оба пациента ранее без проблем употребляли БКМ, а непереносимость появилась через 32 и 18 месяцев. Сама инфекция также могла быть причиной повышения этих маркеров, как было описано ранее. 19

Соблюдение строгой диеты без БКМ является сложной задачей в современном обществе, возможно, в большей степени, чем соблюдение диеты без глютена. Маркировка пищевых продуктов сбивает с толку. Белок коровьего молока может присутствовать во всех видах пищевых продуктов в виде различных добавок, имеющих малопонятные названия. Таким образом, было бы полезно знать маркер, который мог бы помочь определить, может ли этот иммунный ответ быть вызван CMP у пациентов с целиакией, у которых было исключено несоблюдение безглютеновой диеты, прежде чем добавлять дополнительные ограничения к диете. .С другой стороны, поскольку это, по-видимому, IgA-опосредованный ответ, можно было бы ожидать, что у этих пациентов будет более высокий уровень казеин-специфического IgA. Опубликованные данные по этому вопросу показывают, что антитела IgG и IgA к бычьим белкам более повышены у пациентов с БК без лечения по сравнению с пациентами с БК, которые придерживаются безглютеновой диеты и с зажившей слизистой оболочкой, у которых уровни антител ниже,17 хотя дальнейшие исследования необходимо подтвердить эту ассоциацию.

Выборка в нашем исследовании была небольшой, поскольку мы включили только пациентов, которым была проведена биопсия кишечника в одной больнице.Однако большая продолжительность наблюдения позволила нам обнаружить эту нетипичную закономерность.

По нашему опыту, у некоторых пациентов с болезнью Крона повторное введение в рацион CMP после периода исключения вызывало повышение уровня антител к tTG IgA, которое в большинстве случаев было бессимптомным. Мы считаем, что как только будет исключено несоблюдение безглютеновой диеты, CMP следует рассматривать как потенциальный триггер этого иммунного ответа. Мы также обнаружили этот ответ у пациентов с не-IgE-опосредованной аллергией на CMP, которые были носителями HLA-DQ2/DQ8.

В заключение, антитела к тТГ могут быть обнаружены у пациентов с заболеваниями, отличными от БК, и важно, чтобы клиницисты учитывали потенциальную роль пищевых антигенов, особенно ЦМР, в этих случаях.

Конфликт интересов

У авторов нет конфликта интересов, о котором следует заявить.

Диагностическая точность полностью автоматизированной мультиплексной панели антител против целиакии для сыворотки и плазмы

Ссылки

1. Ludvigsson JF, Leffler DA, Bai JC, Biagi F, Fasano A, Green PH, et al.Определения Осло для целиакии и связанных терминов. Gut 2013;62:43–52.Поиск в Google Scholar

2. Catassi C, Alaedini A, Bojarski C, Bonaz B, Bouma G, Carroccio A, et al. Перекрывающаяся область чувствительности к глютену без целиакии (NCGS) и чувствительного к пшенице синдрома раздраженного кишечника (IBS): обновление. Питательные вещества 2017;9:1268. Поиск в Google Scholar

3. Гуандалини С., Поланко И. Чувствительность к глютену без целиакии или синдром непереносимости пшеницы? J Pediatrics 2015; 166:805–11. Поиск в Google Scholar

4.Ludvigsson JF, Ciacci C, Green PH, Kaukinen K, Korponay-Szabo IR, Kurppa K, et al. Критерии исхода в исследованиях целиакии: рекомендации Тампере. Gut 2018;67:1410–24.Поиск в Google Scholar

5. Чунг Р.С., Ларсон С.А., Халеги С., Рубио-Тапия А., Овсянникова И.Г., Кинг К.С., и соавт. Распространенность и заболеваемость невыявленной глютеновой болезнью из исследования на базе сообщества. Gastroenterology 2017;152:830–9.Поиск в Google Scholar

6. Elli L, Branchi F, Tomba C, Villalta D, Norsa L, Ferretti F, et al.Диагностика заболеваний, связанных с глютеном: целиакия, аллергия на пшеницу и чувствительность к глютену, не связанная с целиакией. World J Gastroenterol 2015;21:7110–9.Search in Google Scholar

7. Sicherer SH, Allen K, Lack G, Taylor SL, Donovan SM, Oria M. Критические проблемы пищевой аллергии: консенсусный отчет национальных академий. Pediatrics 2017;140:e20170194.Search in Google Scholar

8. Fasano A, Sapone A, Zevallos V, Schuppan D. Чувствительность к глютену без целиакии. Gastroenterology 2015;148:1195–204.Поиск в Google Scholar

9.Хасби С., Колецко С., Корпонай-Сабо И.Р., Мирин М.Л., Филлипс А., Шамир Р. и др. Рекомендации Европейского общества детской гастроэнтерологии, гепатологии и питания по диагностике целиакии. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2012; 54:136–60. Поиск в Google Scholar

10. Rubio-Tapia A, Hill ID, Kelly CP, Calderwood AH, Murray JA. Клинические рекомендации ACG: диагностика и лечение целиакии. Am J Gastroenterol 2013;108:656–76.Поиск в Google Scholar

11. Elli L, Ferretti F, Orlando S, Vecchi M, Monguzzi E, Roncoroni L, et al.Лечение целиакии в повседневной клинической практике. Eur J Intern Med 2019; 61:15–24. Поиск в Google Scholar

12. Dieterich W, Ehnis T, Bauer M, Donner P, Volta U, Riecken EO, et al. Идентификация тканевой трансглютаминазы как аутоантигена целиакии. Nat Med 1997;3:797–801.Поиск в Google Scholar

13. Schuppan D, Junker Y, Barisani D. Целиакия: от патогенеза к новым методам лечения. Gastroenterology 2009; 137: 1912–33. Поиск в Google Scholar

14.Caja S, Mäki M, Kaukinen K, Lindfors K. Антитела при глютеновой болезни: значение, выходящее за рамки диагностики. Cell Mol Immunol 2011;8:103–9.Поиск в Google Scholar

15. Леффлер Д.А., Шуппан Д. Обновление серологических тестов при целиакии. Am J Gastroenterol 2010;105:2520–4.Search in Google Scholar

16. Trigoni E, Tsirogianni A, Pipi E, Mantzaris G, Papasteriades C. Целиакия у взрослых пациентов: специфические аутоантитела в диагностике, мониторинге и скрининге . Аутоиммунный дис 2014; 2014:7.Поиск в Google Scholar

17. Рашид М., Ли Дж. Серологическое тестирование при целиакии: практическое руководство для клиницистов. Can Fam Physician 2016; 62:38–43. Поиск в Google Scholar

18. Vermeersch P, Richter T, Hauer AC, Stern M, Uhlig HH, Zimmer KP, et al. Использование отношений правдоподобия улучшает клиническую интерпретацию результатов тестирования антител IgG и IgA к DGP при целиакии у взрослых и детей. Clin Biochem 2011;44:248–50.Поиск в Google Scholar

19. Lakos G, Norman GL, Mahler M, Martis P, Bentow C, Santora D, et al.Аналитическое и клиническое сравнение двух полностью автоматизированных систем иммуноанализа для диагностики целиакии. J Immunol Res 2014;2014:371263.Search in Google Scholar

20. Vermeersch P, Geboes K, Mariën G, Hoffman I, Hiele M, Bossuyt X. Серологическая диагностика глютеновой болезни: сравнительный анализ различных стратегий. Clin Chim Acta 2012;413:1761–7.Search in Google Scholar

21. Dahlbom I, Nyberg BI, Berntson L, Hansson T. Одновременное обнаружение антител IgA и IgG к тканевой трансглютаминазе: предпочтительный тест перед биопсией в детском возрасте целиакия.Scand J Clin Lab Invest 2016; 76:208–16. Поиск в Google Scholar

22. Sugai E, Moreno ML, Hwang HJ, Cabanne A, Crivelli A, Nachman F, et al. Серология целиакии у пациентов с различной претестовой вероятностью: можно ли избежать биопсии? World J Gastroenterol 2010;16:3144–52.Поиск в Google Scholar

23. Oyaert M, Vermeersch P, De Hertogh G, Hiele M, Vandeputte N, Hoffman I, et al. Сочетание тестов на антитела и учета уровней антител улучшает серологическую диагностику целиакии.Clin Chem Lab Med 2015; 53:1537–46. Поиск в Google Scholar

24. Rashid M, Butzner JD, Warren R, Molloy M, Case S, Zarkadas M, et al. Домашний анализ крови на целиакию: рекомендации по ведению. Can Fam Physician 2009;55:151–3.Поиск в Google Scholar

25. Korponay-Szabó IR, Szabados K, Pusztai J, Uhrin K, Ludmany E, Nemes E, et al. Скрининг населения на целиакию в учреждениях первичной медико-санитарной помощи районными медсестрами с использованием экспресс-теста на антитела: диагностическая точность и технико-экономическое обоснование.Br Med J 2007;335:1244–7.Поиск в Google Scholar

26. Алмазан М.В., Ортега Э., Морено Торрес Р., Товар М., Ромеро Дж., Лопес-Касадо М.А. и соавт. Диагностический скрининг субклинической целиакии с помощью экспресс-теста у детей 2–4 лет. Pediatr Res 2015; 78:280–5. Поиск в Google Scholar

27. Tommasini A, Not T, Kiren V, Baldas V, Santon D, Trevisiol C, et al. Массовый скрининг на целиакию с использованием анализа антител к трансглютаминазе человека. Arch Dis Child 2004; 89: 512–5. Поиск в Google Scholar

28.Людвигссон Дж.Ф., Брандт Л., Монтгомери С.М., Гранат Ф., Экбом А. Валидационные исследования атрофии ворсинок и воспаления тонкой кишки в шведских регистрах биопсии. BMC Gastroenterol 2009; 9:19. Поиск в Google Scholar

29. Cohen JF, Korevaar DA, Altman DG, Bruns DE, Gatsonis CA, Hooft L, et al. Рекомендации STARD 2015 по отчетам об исследованиях диагностической точности: объяснение и разработка. BMJ Open 2016;6:e012799.Поиск в Google Scholar

30. van Gils T, Senler TG, van der Horst HE, Mulder CJJ, Bouma G, de Vries H.Ежедневная практика ведения (подозрения) на целиакию врачами общей практики: качественный подход. Eur J Gen Pract 2018; 24:236–42. Поиск в Google Scholar

31. Министерство здравоохранения и социальных служб США, Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов, Центр оценки и исследований лекарственных средств, Центр ветеринарной медицины. Валидация биоаналитического метода: Руководство для промышленности, 2018. Поиск в Google Scholar

32. Lee H, Lim SY, Kim KH. Валидация иммуноферментного анализа Всемирной организации здравоохранения для количественного определения специфических антипневмококковых антител серотипа G иммуноглобулина в сыворотке крови человека.J Korean Med Sci 2017; 32:1581–7. Поиск в Google Scholar

33. Парих Р., Парих С., Арун Э., Томас Р. Отношения правдоподобия: клиническое применение в повседневной практике. Indian J Ophthalmol 2009;57:217–21.Поиск в Google Scholar

34. Health Quality Ontario. Клиническая полезность серологического тестирования на целиакию в Онтарио: анализ, основанный на доказательствах. Ont Health Technol Assess Ser 2010; 10:1–111. Поиск в Google Scholar

35. Chou R, Bougatsos C, Blazina I, Mackey K, Grusing S, Selph S.Скрининг на целиакию: отчет о фактических данных и систематический обзор для Целевой группы профилактических служб США. J Am Med Assoc 2017; 317:1258–68. Поиск в Google Scholar

36. Villalta D, Alessio MG, Tampoia M, Tonutti E, Brusca I, Bagnasco M, et al. Тестирование на антитела класса IgG у пациентов с глютеновой болезнью с селективным дефицитом IgA. Сравнение диагностической точности анализов антител 9 IgG против тканевой трансглутаминазы, 1 IgG против глиадина и 1 IgG против дезаминированного глиадинового пептида.Clin Chim Acta 2007; 382:95–9. Поиск в Google Scholar

37. Касвала Д.Х., Вирарагхаван Г., Келли К.П., Леффлер Д.А. Целиакия: диагностические стандарты и дилеммы. Болезни 2015; 3: 86–101. Поиск в Google Scholar

38. Monzani A, Rapa A, Fonio P, Tognato E, Panigati L, Oderda G. Использование дезамидированных антител к пептиду глиадина для контроля соблюдения диеты при глютеновой болезни у детей. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2011; 53:55–60. Поиск в Google Scholar

39. Vermeersch P, Geboes K, Mariën G, Hoffman I, Hiele M, Bossuyt X.Определение пороговых уровней антител улучшает диагностику целиакии. Clin Gastroenterol Hepatol 2013;11:398–403. Поиск в Google Scholar

40. Brusca I. Обзор биомаркеров для диагностики и мониторинга глютеновой болезни. Adv Clin Chem 2015; 68:1–55. Поиск в Google Scholar

41. Loberman-Nachum N, Schvimer M, Avavi C, Barshack I, Lahad A, Fradkin A, et al. Взаимосвязь между клинической картиной, серологией, гистологией и дуоденальными отложениями тканевых трансглютаминазных антител при целиакии у детей.Dig Dis 2018; 36:369–76. Поиск в Google Scholar

42. Reese I, Schäfer C, Kleine-Tebbe J, Ahrens B, Bachmann O, Ballmer-Weber B, et al. Чувствительность к глютену/пшенице без глютеновой болезни (NCGS) – в настоящее время неопределенное заболевание без утвержденных диагностических критериев и с неизвестной распространенностью: заявление о позиции Целевой группы по пищевой аллергии Немецкого общества аллергологов и клинической иммунологии (DGAKI). Allergo J Int 2018;27:147–51. Поиск в Google Scholar

43. Cianferoni A. Аллергия на пшеницу: диагностика и лечение.J Asthma Allergy 2016; 9:13–25. Поиск в Google Scholar

44. Burkhardt JG, Chapa-Rodriguez A, Bahna SL. Непереносимость глютена и аллерголог: обмолот зерна от шелухи. Allergy 2018;73:1359–68.Search in Google Scholar

45. Llanos-Chea A, Fasano A. Глютен и функциональные расстройства боли в животе у детей. Nutrients 2018;10:1491.Search in Google Scholar

46. Zevallos VF, Raker V, Tenzer S, Jimenez-Calvente C, Ashfaq-Khan M, Rüssel N, et al. Пищевые ингибиторы амилазы-трипсина пшеницы способствуют воспалению кишечника посредством активации миелоидных клеток.Gastroenterology 2017;152:1100–13.e12.Search in Google Scholar

47. Schuppan D, Pickert G, Ashfaq-Khan M, Zevallos V. Чувствительность к пшенице без целиакии: дифференциальный диагноз, триггеры и последствия. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2015; 29: 469–76. Поиск в Google Scholar

48. Сансотта Н., Амирикян К., Гуандалини С., Джерико Х. Разрешение симптомов целиакии: эффективность безглютеновой диеты. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2018;66:48–52.Поиск в Google Scholar

Рассмотрение подхода, лабораторные исследования, исследования изображений

• Ludvigsson JF, Zingone F, Tomson T, Ekbom A, Ciacci C.Повышенный риск эпилепсии при целиакии, подтвержденной биопсией: популяционное когортное исследование. Неврология . 2012 1 мая. 78(18):1401-7. [Медлайн].

• [Рекомендации] Rubio-Tapia A, Hill ID, Kelly CP, Calderwood AH, Murray JA, Американский колледж гастроэнтерологии. Клинические рекомендации ACG: диагностика и лечение целиакии. Am J Гастроэнтерол . 2013 май. 108(5):656-76; викторина 677. [Медлайн].

• Зеленый PH, Cellier C.Целиакия. N Английский J Med . 2007 г., 25 октября. 357(17):1731-43. [Медлайн].

• Martucciello S, Paolella G, Esposito C, Lepretti M, Caputo I. Антитела к трансглутаминазе типа 2 как модуляторы функций трансглутаминазы типа 2: возможная патологическая роль при глютеновой болезни. Cell Mol Life Sci . 2018 ноябрь 75 (22): 4107-24. [Медлайн].

• Кагнофф МФ. Целиакия: патогенез модельного иммуногенетического заболевания. Дж Клин Инвест . 2007 янв. 117(1):41-9. [Медлайн].

• Green PH, Lebwohl B, Greywoode R. Целиакия. J Allergy Clin Immunol . 2015 май. 135(5):1099-106; викторина 1107. [Медлайн].

• Келли С.П., Бай Дж.С., Лю Э., Леффлер Д.А. Достижения в диагностике и лечении целиакии. Гастроэнтерология . 2015 май. 148(6):1175-86. [Медлайн].

• Глиссен Браун Дж. Р., Сингх П. Целиакия. Педиатр Int Child Health . 2019 39 февраля (1): 23-31. [Медлайн].

• Турси А., Брандимарт Г., Джорджетти Г.М. Преобладание антител к тканевой трансглутаминазе при различной степени поражения кишечника при целиакии. Дж Клин Гастроэнтерол . 2003 г. 36 марта (3): 219-21. [Медлайн].

• Рубио-Тапия А., Кайл Р.А., Каплан Э.Л. и др. Повышенная распространенность и смертность при невыявленной целиакии. Гастроэнтерология .2009 г., июль 137 (1): 88–93. [Медлайн]. [Полный текст].

• Сингх П., Арора А., Стрэнд Т.А. и др. Глобальная распространенность глютеновой болезни: систематический обзор и метаанализ. Клин Гастроэнтерол Гепатол . 2018 16 июня (6): 823-36.e2. [Медлайн].

• Ячха С.К., Мишра С., Малик А.К., Наги Б., Мехта С. Спектр синдрома мальабсорбции у детей Северной Индии. Индийский J Гастроэнтерол . 1993 12 октября (4): 120-5. [Медлайн].

• Cummins AG, Roberts-Thomson IC.Распространенность целиакии в Азиатско-Тихоокеанском регионе. J Гастроэнтерол Гепатол . 2009 авг. 24 (8): 1347-51. [Медлайн].

• Раштак С., Мюррей Дж.А. Целиакия у пожилых людей. Гастроэнтерол Клин Норт Ам . 2009 Сентябрь 38 (3): 433-46. [Медлайн].

• Моллазадеган К., Кугельберг М., Линдблад Б.Е., Людвигссон Дж.Ф. Повышенный риск катаракты среди 28 000 пациентов с глютеновой болезнью. Am J Эпидемиол . 2011 15 июля.174(2):195-202. [Медлайн].

• Rubio-Tapia A, Herman ML, Ludvigsson JF, et al. Тяжелая спруэподобная энтеропатия, связанная с олмесартаном. Mayo Clin Proc . 2012 авг. 87 (8): 732-8. [Медлайн]. [Полный текст].

• Марти Л., Кадиот Г., Сексик П. и др. Олмесартан-ассоциированная энтеропатия: результаты национального исследования. Алимент Фармакол Тер . 2014 ноябрь 40 (9): 1103-9. [Медлайн]. [Полный текст].

• Негро А., Росси Г.М., Санти Р., Иори В., Де Марко Л.Случай тяжелой спруподобной энтеропатии, связанной с лозартаном. Дж Клин Гастроэнтерол . 2015 Октябрь 49 (9): 794. [Медлайн].

• Герман М.Л., Рубио-Тапия А., Ву Т.Т., Мюррей Дж.А. Случай тяжелой спруподобной энтеропатии, связанной с валсартаном. ACG Case Rep J . 2015 янв. 2 (2): 92-4. [Медлайн]. [Полный текст].

• [Руководство] Дюрксен Д., Пинто-Санчес М.И., Анка А. и соавт. Управление здоровьем костей у пациентов с глютеновой болезнью: практическое руководство для клиницистов. Врач Can Fam . 2018 июнь 64 (6): 433-8. [Медлайн].

• [Руководство] Рубио-Тапия А., Мюррей Дж.А. Обновленные рекомендации Европейского общества по изучению целиакии. United European Gastroenterol J . 7 июня 2019 г. (5): 581-2. [Медлайн]. [Полный текст].

• [Руководство] Аль-Тома А., Вольта У., Ауриккио Р. и соавт. Руководство Европейского общества по изучению целиакии (ESsCD) по целиакии и другим заболеваниям, связанным с глютеном. United European Gastroenterol J . 2019 7 июня (5): 583-613. [Медлайн]. [Полный текст].

• [Руководство] Husby S, Koletzko S, Korponay-Szabo I, et al. Рекомендации Европейского общества детской гастроэнтерологии, гепатологии и питания по диагностике целиакии 2020 г. J Pediatr Gastroenterol Nutr . 2019, 17 октября. [Medline].

• Розен А., Сандстром О., Карлссон А. и др. Полезность симптомов для скрининга целиакии. Педиатрия . 2014 фев. 133(2):211-8. [Медлайн]. [Полный текст].

• Lowry F. Текущие рекомендации по скринингу не позволяют выявить глютеновую болезнь. Медицинские новости Medscape от WebMD. Доступно на http://www.medscape.com/viewarticle/819052. 13 января 2014 г.; Доступ: 25 января 2014 г.

• Caio G, De Giorgio R, Ursini F, Fanaro S, Volta U. Распространенность серологических маркеров целиакии в когорте итальянских ревматологических пациентов. Gastroenterol Hepatol Bed Bench . 2018 Лето. 11(3):244-9. [Медлайн].

• Каур Н., Бхадада С.К., Минц Р.В., Даял Д., Кочхар Р. Взаимодействие между сахарным диабетом 1 типа и глютеновой болезнью: значение в лечении. Dig Dis . 2018. 36(6):399-408. [Медлайн]. [Полный текст].

• Махадев С., Лашковска М., Сандстром Дж. и др. Распространенность целиакии у пациентов с железодефицитной анемией — систематический обзор с метаанализом. Гастроэнтерология . 2018 авг. 155(2):374-82.e1. [Медлайн].

• Boggs W. Генетическое тестирование может улучшить диагностику глютеновой болезни. Медицинские новости Medscape . 10 сентября 2013 г. [Полный текст].

• Андерсон Р.П., Генри М.Дж., Тейлор Р. и др. Новый серогенетический подход определяет распространенность глютеновой болезни в сообществе и информирует об улучшении диагностических путей. БМС Мед . 2013 28 августа. 11(1):188. [Медлайн].[Полный текст].

• Errichiello S, Esposito O, Di Mase R, et al. Целиакия: предикторы соблюдения безглютеновой диеты у подростков и молодых людей. J Педиатр Гастроэнтерол Нутр . 2010 янв. 50 (1): 54-60. [Медлайн].

• Benelli E, Zin A, Martelossi S. Целиакия у детей. Минерва Педиатр . 2019 фев. 71(1):39-46. [Медлайн].

• Abutaleb Y. FDA издает новые правила маркировки продуктов без глютена. Reuters Информация здравоохранения . 2 августа 2013 г. [Полный текст].

• пищевых продуктов и медикаментов США. FDA определяет «глютен» для маркировки пищевых продуктов [пресс-релиз]. 2 августа 2013 г. Доступно на http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm363474.htm. Accessed: 12 августа 2013 г.

• болезнь Макреди Н. Целиакия: новые данные могут изменить рекомендации для детей. Медицинские новости Medscape. Доступен в http://www.medscape.com/viewarticle/832743.2 октября 2014 г.; Доступ: 3 октября 2014 г.

• Вризинга С.Л., Ауриккио Р., Брави Э. и др. Рандомизированное вмешательство в кормление младенцев с высоким риском развития целиакии. N Английский J Med . 2014 2 октября. 371(14):1304-15. [Медлайн].

• Лионетти Э., Кастелланета С., Франкавилла Р. и др. Введение глютена, статус HLA и риск целиакии у детей. N Английский J Med . 2014 2 октября. 371(14):1295-303. [Медлайн].

• Асклинг Дж., Линет М., Гридли Г. и др. Заболеваемость раком в популяционной когорте лиц, госпитализированных с глютеновой болезнью или герпетиформным дерматитом. Гастроэнтерология . 2002 ноябрь 123(5):1428-35. [Медлайн].

• Catassi C, Ratsch IM, Fabiani E, et al. Целиакия в 2000 году: исследуя айсберг. Ланцет . 1994 г., 22 января. 343(8891):200-3. [Медлайн].

• Коллин П., Каукинен К., Фогельсанг Х. и др.Антиэндомизиальные и античеловеческие рекомбинантные тканевые трансглютаминазные антитела в диагностике глютеновой болезни: европейское многоцентровое исследование, подтвержденное биопсией. Eur J Гастроэнтерол Гепатол . 2005 17 января (1): 85-91. [Медлайн].

• Кристофори Ф., Фонтана С., Магиста А. и др. Повышенная распространенность глютеновой болезни среди детей с синдромом раздраженного кишечника: 6-летнее проспективное когортное исследование. JAMA Pediatr . 2014 июнь 168(6):555-60. [Медлайн].

• Дитрих В., Энис Т., Бауэр М. и др. Идентификация тканевой трансглютаминазы как аутоантигена целиакии. Nat Med . 1997 г. 3 июля (7): 797-801. [Медлайн].

• Фаррелл Р.Дж., Келли С.П. Целиакия спру. N Английский J Med . 2002 г., 17 января. 346 (3): 180-8. [Медлайн].

• Фазано А., Берти И., Герардуцци Т. и др. Распространенность глютеновой болезни в группах риска и не в группах риска в Соединенных Штатах: большое многоцентровое исследование. Медицинский стажер Arch . 2003 10 февраля. 163(3):286-92. [Медлайн].

• Фергюсон А., Арранц Э., О’Махони С. Клинический и патологический спектр глютеновой болезни — активный, тихий, латентный, потенциальный. Гут . 1993 г., 34 февраля (2): 150-1. [Медлайн].

• Frellick M. Скрининг целиакии должен быть направлен на детей с СРК. Medscape [сериал онлайн]. Доступно на http://www.medscape.com/viewarticle/823915. 21 апреля 2014 г.; Доступ: 27 апреля 2014 г.

• Годкин А., Джуэлл Д. Патогенез глютеновой болезни. Гастроэнтерология . 1998 г., июль 115 (1): 206-10. [Медлайн].

• Греко Л., Ромино Р., Кото И. и др. Первое крупное популяционное исследование целиакии у близнецов. Гут . 2002 май. 50(5):624-8. [Медлайн].

• Грин П.Х., Джабри Б. Целиакия. Ланцет . 2003 2 августа. 362(9381):383-91. [Медлайн].

• Хардинг А.Эндоскопия без биопсии может пропустить многих пациентов с глютеновой болезнью. Reuters Health Information . 17 марта 2014 г. [Полный текст].

• Джеймс М.В., Скотт Б.Б. Целиакия: причина различных сопутствующих расстройств?. Eur J Гастроэнтерол Гепатол . 2001 Сентябрь 13 (9): 1119-21. [Медлайн].

• Johnson TC, Diamond B, Memeo L и др. Взаимосвязь HLA-DQ8 и тяжести глютеновой болезни: сравнение когорт Нью-Йорка и Парижа. Клин Гастроэнтерол Гепатол . 2004 2 октября (10): 888-94. [Медлайн].

• Льюис Р. Педиатрическая глютеновая болезнь чаще встречается с гаплотипом HLA. Медицинские новости Medscape. Доступно на http://www.medscape.com/viewarticle/827791. 3 июля 2014 г.; Доступ: 6 июля 2014 г.

• Liu E, Lee HS, Aronsson CA, et al. Риск развития целиакии у детей в зависимости от гаплотипа HLA и страны. N Английский J Med . 3 июля 2014 г. 371 (1): 42–9. [Медлайн].

• Упоминание JJ, Ben Ahmed M, Begue B, et al. Интерлейкин 15: ключ к нарушению гомеостаза внутриэпителиальных лимфоцитов и лимфомагенеза при глютеновой болезни. Гастроэнтерология . 2003 г., сентябрь 125(3):730-45. [Медлайн].

• Мюррей Дж.А., Ван Дайк С., Плевак М.Ф. и др. Тенденции в выявлении и клинических особенностях глютеновой болезни в североамериканском сообществе, 1950-2001 гг. Клин Гастроэнтерол Гепатол . 2003 1 января (1): 19-27.[Медлайн].

• Питцак М.М., Шофилд Т.С., МакГиннисс М.Дж., Накамура Р.М. Стратификация риска глютеновой болезни в большой группе риска в США с использованием аллелей HLA. Клин Гастроэнтерол Гепатол . 2009 сен. 7 (9): 966-71. [Медлайн].

• Раштак С., Мюррей Дж.А. Целиакия у пожилых людей. Гастроэнтерол Клин Норт Ам . 2009 Сентябрь 38 (3): 433-46. [Медлайн].

• Робсон К., Ализарт М., Мартин Дж., Нагель Р.Пациенты с глютеновой болезнью не диагностируются при рутинной эндоскопии верхних отделов. PLoS One . 2014. 9(3):e. [Медлайн]. [Полный текст].

• Ростами К., Малекзаде Р., Шахбазхани Б. и др. Целиакия в странах Ближнего Востока: вызов для эволюционной истории этого сложного расстройства? Раскопки печени Dis . 2004 г. 36 октября (10): 694-7. [Медлайн].

• Ростом А., Мюррей Дж.А., Кагнофф М.Ф. Технический обзор института Американской гастроэнтерологической ассоциации (AGA) по диагностике и лечению целиакии. Гастроэнтерология . 2006 г., декабрь 131 (6): 1981–2002. [Медлайн].

• Салми Т.Т., Коллин П., Корпонай-Сабо И.Р. и др. Эндомизиальная антитело-отрицательная глютеновая болезнь: клинические характеристики и отложения аутоантител в кишечнике. Гут . 2006 Декабрь 55 (12): 1746-53. [Медлайн].

• Сандерс Д.С., Херлстоун Д.П., МакАлиндон М.Э. и др. Антитело-отрицательная целиакия у пожилых людей — диагноз, который легко пропустить. БМЖ .2 апреля 2005 г. 330(7494):775-6. [Медлайн].

• Сатенья-Гидетти К., Пулитано Р., Гроссо С. и др. Титры сывороточных IgA антиэндомизиальных антител как маркер поражения кишечника и соблюдения диеты у взрослых с глютеновой спру. Дж Клин Гастроэнтерол . 1993 сен. 17 (2): 123-7. [Медлайн].

• Смедби К.Е., Акерман М., Хильдебранд Х. и др. Злокачественные лимфомы при глютеновой болезни: доказательства повышенного риска для других типов лимфомы, кроме Т-клеточной лимфомы энтеропатического типа. Гут . 2005 янв. 54 (1): 54-9. [Медлайн].

• Сквайрс Дж. Э., Фей Л., Коэн М.Б. Роль скрининга целиакии у детей с функциональными расстройствами желудочно-кишечного тракта. JAMA Pediatr . 2014 июнь 168 (6): 514-5. [Медлайн].

• [Руководство] Эннс Р.А., Хуки Л., Армстронг Д. и соавт. Клинические практические рекомендации по использованию видеокапсульной эндоскопии. Гастроэнтерология . 2017 фев. 152(3):497-514. [Медлайн].

• Bustamante MA, Fernandez-Gil MP, Churruca I, et al.

  Ттг уровень норма: Тиреотропный гормон (ТТГ)