Содержание

Факты о меланоме

Еще около 40 лет назад меланома кожи была относительно редким заболеванием. Однако в последние десятилетия частота ее значительно увеличилась, и годовые темпы роста составляют до 5%. Чем опасна меланома?

Причины развития и факторы риска

Меланома — это одна из разновидностей кожных злокачественных новообразований, которая развивается из пигментных клеток – меланоцитов, продуцирующих меланины, и характеризующаяся агрессивным, часто непредсказуемым и вариабельным характером клинического течения.

Наиболее частая ее локализация — кожные покровы, значительно реже — слизистая оболочка глаз, полости носа, рта, гортани, кожа наружного слухового прохода, заднепроходного отверстия, женских наружных половых органов. Эта опухоль является одной из наиболее тяжелых форм рака, непропорционально часто поражающей людей молодого (15-40 лет) возраста, и занимающей 6-е место в числе всех злокачественных опухолей у мужчин и 2-е место — у женщин (после рака шейки матки).

Она может развиваться самостоятельно, но чаще «маскируется» на фоне родимых пятен, что не вызывает беспокойства у людей и создает значительные трудности для врачей в плане ее максимально ранней диагностики. В том, как быстро развивается и трудно выявляется на начальных стадиях это новообразование, заключается еще одна опасность, часто мешающая своевременной диагностике. Уже в течение 1 года оно распространяется (метастазирует) в лимфатические узлы, а вскоре по лимфатическим и кровеносным сосудам, практически, во все органы — кости, головной мозг, печень, легкие.

Причины

Основной современной теорией возникновения и механизма развития меланомы является молекулярно-генетическая. В соответствии с ней в нормальных клетках происходит повреждение ДНК по типу генных мутаций, изменения числа генов, хромосомных перестроек (аберраций), нарушения хромосомной целостности, ферментной системы ДНК. Такие клетки становятся способными к опухолевому росту, неограниченному размножению и быстрому метастазированию.

Подобные нарушения вызываются или провоцируются повреждающими факторами риска экзогенного или эндогенного характера, а также их сочетанным воздействием.

Экзогенные факторы риска:

Химические, физические или биологические агенты внешней среды, обладающие непосредственным воздействием на кожу.

Физические факторы риска:

  • Ультрафиолетовый спектр солнечного излучения. .
  • Повышенный фон ионизирующей радиации.
  • Электромагнитное излучение — опухоль встречается чаще среди лиц, профессионально связанных с телекоммуникационным оборудованием и электронной промышленностью.
  • Механическая травма родимых пятен, независимо от ее кратности, представляет собой высокий риск. Окончательно неясно, является ли она причиной или пусковым механизмом, однако этот фактор сопутствует 30-85% случаев заболевания меланомой.

Химические факторы имеют значение преимущественно среди работающих в области нефтехимической, угольной или фармацевтической промышленности, а также в производстве резины, пластмасс, винил- и поливинилхлорида, ароматических красителей.

Из биологических факторов наибольшее значение имеют особенности питания. Высокий уровень ежедневного употребления в пищу белков и жиров животного происхождения, низкое потребление свежих фруктов и овощей с высоким содержанием витаминов “A” и “C”.

В отношении систематического употребления алкогольных напитков теоретически предполагается возможность провоцирования ими роста меланом, но практических подтверждений этому нет. Точно доказано отсутствие связи между употреблением напитков, содержащих кофеин (крепкий чай, кофе), и злокачественными новообразованиями. Поэтому питание при меланоме кожи должно быть сбалансированным преимущественно за счет продуктов растительного происхождения, особенно фруктов и овощей, и содержать богатое количество витаминов и антиоксидантов (черника, зеленый чай, абрикосы и др.).

Прием оральных контрацептивных препаратов, а также эстрогенных средств, назначаемых с целью лечения нарушений менструального цикла и вегетативных расстройств, сопутствующих периоду менопаузы. Их влияние на развитие меланомы пока остается только предположением, поскольку четкой взаимосвязи не прослеживается. Эндогенные факторы риска подразделяются на две группы, одну из которых составляют факторы, являющиеся биологической особенностью организма:

  • низкая степень пигментации — белая кожа, голубые и светлые глаза, рыжий или светлый цвет волос, большое количество веснушек, особенно розовых, или тенденция к их возникновению;
  • наследственная (семейная) предрасположенность — значение имеет в основном заболевание меланомой у родителей; риск повышается, если болела мать или в семье было более двух человек с меланомой;
  • антропометрические данные — более высокий риск ее развития у людей с площадью кожи более 1,86 м2;
  • эндокринные расстройства — высокое содержание половых гормонов, особенно эстрогенов, и меланостимулирующего гормона (мелатонин), вырабатываемого в средней и промежуточной долях гипофиза; уменьшение их продукции в возрасте после 50 лет совпадает со снижением частоты развития меланомы, хотя отдельные авторы, наоборот, свидетельствуют об увеличении ее частоты в старшем возрасте;
  • состояния иммунодефицита;
  • беременность и лактация, стимулирующие трансформацию пигментных невусов в меланому; это свойственно преимущественно для женщин с поздней первой беременностью (в возрасте после 31 года), и беременностью крупным плодом.

Вторая группа — это невусы, представляющие собой кожные изменения патологического характера и характеризующиеся максимальной степенью вероятности перерождения в меланому, а также являющиеся ее предшественниками. Это доброкачественные образования, состоящие из пигментных клеток (меланоцитов) разной степени зрелости (дифференцировки), расположенных в различном количестве в разных слоях кожи. Врожденный невус называется родимым пятном, но в быту все образования этого типа (врожденные и приобретенные) называют родимыми пятнами. Наибольший риск представляют собой черные или темно-коричневые пигментные невусы размером от 15 мм и более.

Симптомы меланомы

На начальных этапах развития злокачественной опухоли на здоровой коже, а тем более на фоне невуса, явных визуальных отличий между ними мало. Доброкачественные родимые пятна характерны:

  • Симметричной формой.
  • Плавными ровными очертаниями.
  • Равномерной пигментацией, придающей образованию окраску от желтой до коричневой и даже иногда черной.
  • Плоской поверхностью, находящейся на одном уровне с поверхностью окружающей кожи или незначительно равномерно над ней возвышающейся.
  • Отсутствием увеличения в размерах или незначительным ростом в течение длительного времени.

Как выглядит меланома?

Она может иметь вид плоского пигментного или непигментированного пятна с небольшим возвышением, округлой, полигональной, овальной или неправильной формы с размером в диаметре более 6 мм. Она длительное время может сохранять гладкую блестящую поверхность, на которой в дальнейшем возникают небольшие изъязвления, неровности, кровоточивость при незначительной травме.

Пигментация чаще носит неравномерный характер, но более интенсивная в центральной части, иногда с характерным ободком черной окраски вокруг основания. Окраска всего новообразования может быть коричневой, черной с синеватым оттенком, багровой, пестрой в виде отдельных неравномерно распределенных пятнышек.

В ряде случаев оно приобретает вид разросшихся папиллом, напоминая «цветную капусту», или форму гриба на широком основании или на ножке. Рядом с меланомой иногда возникают дополнительные отдельные или сливающиеся с основной опухолью очаги («сателлиты»). Изредка опухоль проявляется ограниченным покраснением, превращающимся в постоянную язву, дно которой заполняется разрастаниями. При развитии на фоне родимого пятна злокачественная опухоль может развиваться на его периферии, формируя асимметричное образовани

Большое значение имеет знание достоверных и значимых симптомов перехода доброкачественных образований в активное состояние. Как распознать злокачественное образование и момент трансформации в него родимого пятна? Ранние признаки следующие:

  • Увеличение плоскостных размеров до того неизменной или очень медленно увеличивающейся родинки, или быстрый рост вновь возникшего невуса.
  • Изменение формы или очертаний уже существовавшего образования. Возникновение на каком-либо его участке уплотнений или асимметрии контуров.
  • Изменение цвета или исчезновение равномерности окраски существовавшего или приобретенного «родимого» пятна.
  • Изменение интенсивности (увеличение или уменьшение) пигментации.
  • Появление необычных ощущений — зуд, покалывание, жжение, «распирание».
  • Возникновение покраснения вокруг родимого пятна в виде венчика.
  • Исчезновение волос с поверхности образования, если они были, исчезновение кожного рисунка.
  • Появление трещин, шелушения и кровоточивости при незначительных травмах (легкое трение одеждой) или даже без них, а также разрастаний по типу папилломы.

Наличие одного из этих симптомов, а тем более их сочетание — повод для обращения пациента в специализированное лечебно-профилактическое учреждение онкологической направленности для проведения дифференциальной диагностики и решения вопроса о том, как лечить меланому, что зависит от ее типа и стадии развития.

Диагностика злокачественной опухоли осуществляется в основном посредством:

  • Ознакомления с жалобами пациента, уточнения характера изменений «подозрительного» образования, его визуального осмотра, осмотра всего пациента в целях подсчета количества родимых пятен, выделения среди них отличающихся и дальнейшего их исследования.
  • Проведения общеклинических исследований крови и мочи.
  • Аппаратной дерматоскопии, позволяющей осмотреть в кожных слоях, увеличенных в несколько десятков раз (от 10 до 40), новообразование и сделать достаточно точный вывод о его характере и границах по соответствующим критериям диагностики.
  • Ультразвукового исследования органов брюшной полости, компьютерной и магнито-резонансной томографии спинного и головного мозга, рентгенографии органов грудной клетки, позволяющих определить распространение и наличие метастазов в других органах.
  • Цитологическое исследование мазка (при наличии изъязвлений) или/и материала, полученного с помощью пункции лимфатического узла (в редких случаях). Иногда исследование пунктата из увеличенного лимфатического узла позволяет диагностировать наличие заболевания при кажущемся отсутствии первичной опухоли.

Главный метод — это хирургическое ножевое, лазерное или радиоволновое иссечение опухоли. При наличии метастатических очагов применяется сочетание хирургического метода с химио- и иммунотерапией.

Как удаляют злокачественное новообразование?

Если метастазы опухоли не выявлены, пораженный участок кожи на теле и конечностях иссекают на расстоянии 3-5 см от видимого ее края вместе с подкожной жировой клетчаткой, апоневрозом или мышечной фасцией. При локализации на коже лица, кистей и вблизи естественного отверстия — на расстоянии 2-3 см, на пальцах (подногтевая форма) — осуществляется ампутация или экзартикуляция, на верхних и средних отделах ушной раковины — удаление последней.

При наличии изъязвлений опухоли, которая прорастает в дерму, а также наличии метастазов в ближайшем («дежурном») лимфатическом узле проводится одновременное удаление всего «пакета» лимфоузлов с подкожной клетчаткой.

Лечение после операции

Терапия осуществляется в основном при наличии метастазов или хотя бы при подозрении на такую возможность. В этих целях применяется химиотерапия, иммунотерапия или их сочетание. Наиболее распространенные препараты для лечения — внутривенное или внутримышечное введение Циклофосфана, Имидазолкарбоксамида, Цисплатина, Дакарбамазина, Кармустина. Чаще проводится комбинированное лечение этими препаратами с Винбластином и Метатриксатом, а также с иммунопрепаратами — Интерлейкином-2 или Интерфероном-альфа. Такая комбинация способствует предотвращению возникновения рецидивов.

Меланома характеризуется низкой чувствительностью к радиоактивному излучению. Поэтому лучевая терапия проводится только как симптоматическое или паллиативное воздействие, а также в случаях отказа больного от радикальной хирургической операции. Кроме того, она иногда применяется в качестве предоперационной подготовки и после операции.

После радикального лечения все больные подлежат постоянной диспансеризации в целях своевременного выявления и лечения рецидива ракового новообразования.

Врач-дерматолог Назарова Н.Г.

Меланома

Классификация TNM

В настоящее время используют классификацию меланомы TNM.

Т – это характеристика первичной опухоли, ее размер, толщина и глубина прорастания в слои кожи, а также наличие изъязвления после полного ее удаления.

Поражение регионарных лимфоузлов  — N и наличие отдаленных метастазов – М. Эти параметры оценивают по данным обследования пациента, включающего рентгенологические и лабораторные методы.

Решающее значение в диагностике, лечении  и прогнозе имеет толщина опухоли.

Диагностика

При оценке внешнего вида родинки используют диагностическую тест-система ABCDE, по которой возможно заподозрить первичную меланому кожи.

А — asymmetry (ассиметрия образования)

В — borderline (неровность края)

С — colorvariegation (цвет: однотонное или многоцветное окрашивание пятна)

D— diameter (диаметр более 6 мм)

Е — elevation (возвышение над уровнем кожи)

В дополнение к клинической оценке пигментного новообразования используется дерматоскопия (эпилюминесцентная диагностика), которая позволяет увеличивать образование в 40-60 раз. Существуют определенные группы симптомов, с помощью которых врач отличает доброкачественное пигментное образование и меланома кожи. Данная методика активно внедрена и применяется для раннего выявления меланомы кожи.

Проводят цитологическое исследование мазка-отпечатка с поверхности опухоли. При подозрении на меланому кожи не следует проводить частичную биопсию, так как это может привести к ошибкам в измерении толщины опухоли и неверному определению стадии процесса. Изучение клеток образования и глубину поражения кожи проводят, исследуя ткани удаленной опухоли.

Первоначальный диагноз метастазов меланомы кожи может быть поставлен на основании результатов пункционной биопсии увеличенных лимфоузлов. В сомнительных случаях возникает необходимость получения дополнительного материала для анализа, что требует выполнения биопсии.

Метастазы выявляют, проводя дополнительные исследования: 

  • рентгенографию грудной клетки и компьютерную томографию – для выявления метастазов в легкие, печень;
  • магнитно-резонансную томографию – для исследования головного и спинного мозга
  • позитронно-эмиссионную томографию – при подозрении на широкое распространение метастазов по всему организму
  • сцинтиграфию – для выявления метастазов в кости или печень 

Лечение меланомы

Основной метод — хирургический. Главной задачей хирурга является определение границ иссечения первичной опухоли, т.е. границ хирургического отступа. Величина его зависит от предполагаемой толщины первичной опухоли. Поскольку толщина опухоли определяется с помощью микроскопического исследования, на первом этапе необходима иссечение всей опухоли с минимальным отступом. Когда толщина установлена, проводят операцию с адекватным иссечением здоровой окружающей ткани.

При меланоме кожи лица важен и косметический результат проведенной операции. Поэтому возможно уменьшение отступа от наружной границы опухоли с морфологическим контролем полиции резекции. Для закрытия дефекта ткани после иссечения меланомы кожи головы и лица проводят пересадку кожи.

Сигнальный лимфатический узел. По современным данным исследование сторожевых лимфатических узлов при меланоме кожи рекомендуется пациентам, начиная со стадии IA(инвазия 0,76-1мм, без изъязвления). Данная методика является более эффективным инструментом в правильной оценке распространенности заболевания, чем неинвазивные методы (ультразвуковое исследование).  

Радикальное удаление единичных отдаленных метастазов увеличивает продолжительность жизни отдельных пациентов

Послеоперационная терапия  – это дополнительная мера, предназначенная для усиления радикализма операции у больных с высоким риском последующего метастазирования. Обычно в качестве кандидатов на этот вид терапии рассматриваются две категории больных: те, у кого удалены пораженные регионарные лимфоузлы, и те, у кого удалена первичная опухоль, имеющая толщину опухоли более 4 мм.

К сожалению, химиотерапия при запущенных формах меланомы недостаточно эффективна и какой-либо результат достигается не более чем в 20% случаев

В настоящее время используют  различные режимы дозирования интерферона альфа-2.   Применение некоторых вариантов вакцин является темой клинических исследований.

Лучевая терапия

Меланома относится к опухолям, резистентным к лучевому воздействию. В тоже время определенный паллиативный эффект может быть достигнут при метастазах меланомы кожи в кости и головной мозг. Для купирования болевого синдрома при метастазах в кости, лучевая терапия может применяться совместно с высокими дозами нестероидных противовоспалительных препаратов.

В последние годы активно используются методы лучевой терапии (гамма-нож, кибер-нож) прицельно воздействующие на метастатические очаги в головном мозге. 

Таргетная терапия. Иммунотерапия.

В последние годы произошел большой прорыв в лекарственной терапии меланом. Изучение определенных механизмов регуляции роста опухолевой клетки привели к открытию мутаций генов RAS и нарушение каскада Ras-Raf-MAPK. Синтезированные таргетные препараты Вемурафениб,    Дабрафениб, Кобиметиниб    и Треметиниб резко изменили прогноз больных с IY стадией меланомы и позволили получить 3-5летнюю выживаемость  у пациентов ранее имеющих шансов на жизнь в течение 6-12 месяцев. Последующие фундаментальсные исследования позволили перенести в клинику другие, новые по механизму препараты. Речь идет о возможности изменения иммунитета больного меланомой путем изменения  работы T лимфоцитов. Последние, после воздействия препаратов (Пембрализумаб, ипилимумаб, Нивлумаб,атезолизумаб) начинают правильно распознавать и уничтожать клетки меланомы. Высокая эффективность (60%) терапии позволит в ближайшем будущем использовать эти препараты в профилактическом режиме. 

Регионарная гипертермическая изолированная перфузия является методом выбора при местнораспространенных процессах локализованных на конечностях (транзиторные метастазы, множественные поражение подкожной клетчатки и мягких тканей). Метод высокотехнологичен и исполним в крупных лечебных учреждениях сертифицированных на данный вид терапии. 

Прогноз и профилактика

К сожалению, меланома кожи плохо излечивается, особенно при обнаружении на поздних стадиях.

Именно поэтому так важна профилактика этого заболевания.

Следует максимально избегать длительного нахождения на солнце, особенно людям со светлой кожей или с большим количеством родинок. Если полностью избежать длительного пребывания на открытом воздухе не удается, обязательно нужно использовать солнцезащитные средства, носить специальную одежду. Очень важно беречь от солнца детей и подростков.

Посещение соляриев не рекомендуется. ВОЗ относят все виды устройств для искусственного загара к потенциально канцерогенному оборудованию. Детям посещать солярии запрещено.

Другое направление профилактики – это контроль и проверка уже существующих пигментных образований.  Любые подозрительные родинки следует показать онкологу. Их своевременное удаление предупреждает развитие меланомы

лечение, симптомы, что это такое, цены, фото до и после, показания и противопоказания – Санкт-Петербург.

Онколог-дерматолог, врач высшей категории

Гражданский проспект, д.107, к.4

Онколог-дерматолог, врач высшей категории

Московский проспект, д. 143

Онколог-дерматолог, врач высшей категории

Московский проспект, д. 143

Коломяжский проспект, д. 20

Онколог-дерматолог, врач высшей категории

Гражданский проспект, д. 107, к.4

Коломяжский проспект, д. 20

Дерматолог, специалист лазерных технологий в онкодерматологии, врач высшей категории

Коломяжский проспект, д. 20

Дерматолог, специалист лазерных технологий в онкодерматологии, врач высшей категории

Московский проспект, д. 143

Дерматолог, специалист лазерных технологий в онкодерматологии

Московский проспект, д. 143

Гражданский проспект, д.107, к.4

Коломяжский проспект, д. 20

Дерматовенеролог, трихолог, косметолог, специалист лазерных технологий

Московский проспект, д. 143

Гражданский проспект, д.107, к.4

Коломяжский проспект, д. 20

Врач дерматовенеролог, трихолог, косметолог. Высшая квалификационная категория.

Московский проспект, д. 143

Дерматолог, косметолог, специалист лазерных технологий

Московский проспект, д. 143

Дерматолог, косметолог, Специалист лазерных технологий в онкодерматологии

Коломяжский проспект, д. 20

Дерматовенеролог, специалист лазерных технологий в онкодерматологии

Московский проспект, д. 143

Коломяжский проспект, д. 20

дерматолог, косметолог, специалист лазерных технологий

Гражданский проспект, д.107, к.4

Онколог-дерматолог, кандидат медицинских наук

Московский проспект, д. 143

Гражданский проспект, д.107, к.4

Коломяжский проспект, д. 20

Not Found (#404)

Выбрана услуга:

Выбор услуги специлиста Нажмите для выбора услуги

Выбрать дату и адрес

Назад

Повторной считается консультация одного специалиста в течение 30 дней с даты предыдущего приёма. На 31-й день от предыдущего посещения специалиста данного профиля конультация будет первичной.

Лечение меланомы — Онкологічна клініка ІННОВАЦІЯ

Выбор метода лечения меланомы зависит от стадии заболевания. После проведения диагностики, и установления точного диагноза, на междисциплинарном консилиуме врачи разрабатывают схему лечения индивидуально для каждого пациента.

 

Ниже мы приводим стандартные схемы лечения по стадиям заболевания, не учитывая индивидуальные особенности пациента:

 

Стадия 0 (in situ)
Иссечение меланомы

 

На 0 стадии заболевание еще не проникает глубже эпидермиса. В этом случае подходит широкое хирургическое иссечения и удаления опухоли. Если по краям удаленного фрагмента будут обнаружены раковые клетки, то пациенту назначается радиотерапия или повторное иссечение очага. Если меланома локализируется на чувствительных участках кожи лица, может быть проведена операция по методу Моса.

 

Стадия I
Удаление меланомы с возможным удалением сторожевого лимфоузла.

 

На данной стадии болезни, опухоль располагается в верхнем эпителиальном слое. Лечение заболевания в этом случае предполагает широкое иссечение очага и окружающей его части здоровой кожи (размер данного участка зависит от толщины меланомы). При появлении признаков вовлечения в опухолевый процесс лимфатических узлов проводять биопсию «сторожевого» лимфатического узла. Это необходимо на стадии болезни Ib (при размере опухоли 0,75–1,5 см). Целесообразность проведения биопсии обсуждается на консилиуме отдельно в каждом конкретном случае.

 

Стадия II
Хирургическое удаление меланомы с возможным удалением сторожевого лимфоузла.

 

На II стадии заболевание достигает сосочкового слоя дермы и прорастает через базальную мембрану. Для лечения на этом этапе также применяется широкое иссечение – удаление очага заболевания и участка здоровой кожи вокруг опухоли на расстоянии не более 2 см от края. Чтобы выявить возможное метастазирование меланомы в регионарные лимфоузлы, рекомендуется пройти биопсию «сторожевого» лимфатического узла. При необходимости проводится иссечение пораженного участка и дополнительная медикаментозная терапия.

 

Стадия III
Иссечение с возможным удалением сторожевого лимфоузла.
Адъювантная терапия и иммунотерапия.

 

На данной стадии меланома поражает лимфатические узлы. Как и ранее, пациенту необходимо широкое иссечение первичного очага опухоли и части здоровой кожи с лимфоузлами. Достаточно часто для предупреждения рецидива пациенту назначается терапия интерфероном. Иногда необходимо пройти радиотерапию на области удаленных лимфоузлов. Если было выявлено более одного очага, то каждый из них обязательно должен быть удален. В ряде случаев может назначаться лучевая терапия. Также, к возможным способам лечения меланомы на этой стадии можно отнести иммуно-, химио- или таргетную терапию.

 

Стадия IV
Иммунотерапия, ингибиторы сигнальной трансдукции, таргет-терапия, радиологический метод, локальная паллиативная терапия.

 

Как правило, на данной стадии развития заболевания происходит метастазирование лимфатических узлов и других органов. Опухоли на коже и пораженные лимфоузлы подлежат иссечению или облучению. В ряде случаев удаляются и метастазы во внутренних органах. Успех хирургического вмешательства зависит от количества пораженных участков, локализации и наличия симптомов. Если у пациента ухудшилось самочувствие, а также были выявлены метастазы, которые невозможно удалить, применяется лучевая, таргетная, иммуно- или химиотерапия.


Несмотря на то, что прогноз при IV стадии заболевания в большинстве случаев неблагоприятен, у некоторых пациентов меланома все же поддается лечению, и они живут еще долгие годы.

 

Наблюдение после лечения

 

Если был установлен диагноз меланома, никогда нельзя быть уверенным, что опухоль не даст метастазов. В случае лечения заболевания на ранней стадии развития риск метастазирования низкий, но если меланома распространена в коже или имеет изъязвление, то всегда остается риск рецидивирования заболевания. Этот риск сохраняется на всю жизнь, поэтому требуется регулярно посещать онколога для проведения контрольных исследований. Частоту данных исследований назначит врач в зависимости от степени риска рецидивирования.

лечение и диагностика – Киев – Симптомы

Что такое меланома кожи?

Меланома – одна из наиболее злокачественных опухолей кожи. Заболевание может возникнуть в любом возрасте. Злокачественная опухоль развивается из меланоцитов (пигментных клеток кожи, которые вырабатывают меланин) как нормальной кожи, так и пигментных невусов (родимых пятен).

Меланома — каждая из этих опухолей, несмотря на небольшой размер, требует срочного лечения

Опасность заболевания состоит в том, что для опухоли характерно стремительное развитие — новообразование распространяется (метастазирует) не только на кожный покров, но и в другие органы и кости.

Ввиду агрессивности меланомы кожи, лечение заболевания — сложный и многогранный процесс,  результат которого зависит, в первую очередь, от своевременного обращения к специалисту по поводу любых изменений кожного покрова.

Лечение меланомы в Киеве

Лечение современными препаратами химио-, таргетной и иммунотерапии

Решение о тактике лечения должно приниматься с учетом всех особенностей конкретного клинического случая — размер новообразования, его расположение, прорастание, наличие метастазов. Междисциплинарный консилиум врачей определяет методы лечения с учетом максимальной эффективности терапии, а также качества жизни пациента во время прохождения лечения и после его окончания.

Основным методом лечения опухоли является хирургия, которая, в зависимости от особенностей заболевания, может быть дополнена химиотерапией, курсом лучевой терапии, радиохирургией на системе КиберНож.

Лечение на ранней стадии

Если заболевание удалось выявить на ранней стадии, до наличия метастазов, то речь может идти о хирургическом лечении с последующим проведением химиотерапии. Как правило, операция заключается в хирургическом иссечении новообразования и небольшого объема здоровых тканей вокруг него.

В случае, когда удаленный объем меланомы поразил ткани организма на значительную глубину, но метастазов не выявлено, в дополнение к химиотерапии выполняется облучение ложа удаленной опухоли. Данный метод лечения рака называется лучевой терапией выполняется на высокоточном линейном ускорителе Elekta. Лучевое лечение позволяет предотвратить вторичное развитие рака кожи.

Лучевая терапия опухолей IMRT

Подвести равномерную высокую дозу, смертельную для возможных злокачественных клеток, оставшихся в удаленной зоне, позволяет технология IMRT. Согласно данной технологии общая доза облучения формируется из дозы пересекающихся полей излучения, каждое из которых может принимать произвольную форму. Таким образом, губительная для опухолевых тканей доза радиации будет сформирована в объеме, отвечающем контуру края удаленной опухоли, на заданную глубину от края резекции. При этом здоровые ткани менее чувствительны к воздействию ионизирующего излучения, а значит будут наблюдаться прогнозируемые и контролируемые лучевые реакции умеренной выраженности.

Электронотерапия — лучевая терапия электронами на линейном ускорителе также применяется в лечении ранних стадий меланомы после удаления опухоли хирургическим путем. Электронотерапия позволяет доставить дозу ионизирующего излучениями с помощью других элементарных частиц — электронов. В отличие от фотонов, используемых в IMRT-лучевой терапии, электроны проникают в человеческое тело на небольшую глубину. поэтому при электронотерапии здоровые ткани организма, находящиеся под облучаемой областью, не подвергаются воздействию облучения.

Это позволяет применять электронотерапию для профилактического облучения ложа удаленной опухоли (меланомы) на коже головы и шеи. Сложный контур удаленной зоны, вокруг которой требуется провести облучение, формируется защитным металлическим коллиматоромом, который отливается индивидуально в соответствии с контурами требуемой зоны.

Лечение метастатической меланомы: иммунотерапия, лучевая терапия, КиберНож

Современные стандарты лечения меланомы на той стадии, когда выявлены метастазы, включают иммунотерапию, направленную не на уничтожение сильнодействующими препаратами клеток меланомы, а на мобилизацию естественных защитных процессов организма — иммунитета.

Радиохирургическая система КиберНож — инновационный метод лечения единичных и множественных метастазов рака

При наличии отдельных метастазов, угрожающих жизни пациента или резко снижающих ее качество, эффективность в мировой клинической практике доказало применение для их бесконтактного удаления радиохирургии на КиберНоже. Данный метод лечения наиболее часто применяется в лечении метастазов опухоли, поскольку лечение не связано с разрезами и кровопотерями, как при хирургии, а проводится дистанционно высокими дозами ионизирующего излучения.

В отличие от хирургической операции, КиберНож лечит до 10 метастазов одновременно, в том числе расположенных в различных частях организма. Также, радиохирургия ввиду своей неинвазивности, не требует восстановительного периода, а значит, и отсутствуют затраты на соответствующие медикаменты и процедуры, нет необходимости в косметической коррекции.

Лечение на КиберНоже абсолютно безболезненное, не имеет побочных эффектов, рецидивы отмечаются крайне в редких случаях, а результат всегда — полное уничтожение клеток рака.

Современное лечение меланомы чаще всего предусматривает сочетание таких методов лечения, как химиотерапия и хирургия. Но методы лучевого лечения — стереотаксическая (точно наведенная в заданную пространственную точку) радиохирургия на КиберНоже и высокоточная лучевая терапия (фотонная терапия IMRT и электронотерапия) позволяют повысить выживаемость и уменьшить вероятность рецидивов заболевания.

Без КиберНожа тяжело себе представить лечение метастазов меланомы, а лучевая терапия — эффективный спутник хирургического удаления меланомы, если таковое показано пациенту, как часть сочетанного лечения.

Лучевая терапия IMRT при меланоме кожи  также имеет место в тех случаях, когда речь идет о лечении метастазов опухоли. Практика лечения меланомы показала, что в тех случаях, когда пациенту показано хирургическое удаление меланомы, эффективным является применение каждого из методов лучевого лечения, которое можно реализовать на высокотехнологичном линейном ускорителе.

Паллиативное лечение меланомы

Нередко пациенты с меланомой кожи обращаются за помощью к специалистам на поздних стадиях развития опухоли (3-4-ая стадия), при этом не имея жалоб на особые симптомы. В этом и состоит опасность заболевания. На поздних стадиях, когда справиться с болезнью не представляется возможным, проводится паллиативное лечение. Такая терапия направлена на облегчение симптомов и устранение болезненных ощущений при раке. Паллиативная помощь при онкологии может включать также: лучевую терапию IMRT, оперативное лечение, химио- и гормонотерапию.

Диагностика

Цифровая дерматоскопия

Диагностика опухоли должна проводиться очень тщательно, с исследованием всех симптомов и факторов риска. Должны быть изучены все пятна и родинки, которые могут иметь отношение к раку кожи, а также лимфатические узлы в паховых и подмышечных областях, на шее и особенно вблизи подозрительного очага, так как они тоже могут быть поражены злокачественной опухолью.

Биопсия кожи также является важным методом, с помощью которого можно определить злокачественную опухоль кожи. При диагностике заболевания очень важно учитывать активную метастазируемость опухоли.

Первый метод диагностики при самостоятельном обращении пациента с жалобами на симптомы, характерные для меланомы, является цифровая дерматосокпия. Скорее всего, дерматоонколог вас успокоит, невус не будет иметь признаков злокачественного новообразования. Поэтому, чтобы избавиться от излишних переживаний, лучше сразу обратиться к профильному специалисту.

К тому же, если родимое пятно, которое имеет доброкачественную природу, доставляет вам какой-либо дискомфорт (например, зудит или имеет такую форму, при которой повышен риск задеть родинку и поранить ее), его можно будет безболезненно удалить сразу же после консультации и осмотра врача. Обратите внимание, крайне важно, чтобы удаление родинки проводилось именно врачом-дерматоонкологом, который предварительно проведет тщательный осмотр, убедившись в доброкачественности невуса, и удалит его правильно, согласно требованиям медицинских стандартов.

Для установления диагноза, помимо биопсии с последующим гистологическим исследованием, которое позволит установить морфологические характеристики, имеющие важнейшее значение при выборе тактики лечения заболевания, также применяются инструментальные методы диагностики — КТ, МРТ, УЗИ и лабораторные исследования.

Симптомы

Несмотря на высокий риск для жизни, которую становит заболевание, к сожалению, до сих пор осведомленность об этой опухоли среди украинского населения крайне низкая, как и низкая осведомленность о том, с какими симптомами и факторами риска необходимо незамедлительно обратиться к врачу-онкологу. Нередко при поиске информации о лечении меланомы кожи допускаются ошибки в названии болезни, такие как “миланома”, “мелонома”, “малонома”.

Согласно статистике, онкологические заболевания кожи в структуре общей заболеваемости раком во всем мире составляет не более 30%, среди них — меланома кожи составляет 10%. Развитие злокачественных заболеваний кожи, в том числе и меланомы, по большей мере характерно для людей, в семейной истории которых имел место рак кожи. Этому заболеванию одинаково подвержены как лица молодого, так и лица старшего возраста.

Первыми признаками превращения невусов в меланому является увеличение размеров, уплотнение, кровотечение, появление трещин, краснота, появление зуда, жжения, а также увеличение лимфатических узлов.

Меланома растет в трех направлениях: над кожей, по ее поверхности и вглубь, последовательно прорастая слои кожи и подлежащие ткани.

Заболевание характеризуется ранним метастазированием. Метастазы поражают чаще всего регионарные лимфатические узлы. Часто также встречаются метастазы в кожу. Они имеют вид мелких множественных высыпаний на коже коричневого или черного цвета. Метастазы, образовавшиеся из крови больного, могут возникнуть в любом органе, но чаще всего поражаются легкие, печень, головной мозг и надпочечники.

Обнаружить тревожные сигналы на ранних этапах развития опухоли меланомы можно. Для этого необходимо отслеживать любые изменения родимых пятен на коже. Изменение размера родинки, появление неровных краев, жжение, зуд, боли — не обязательно свидетельствуют об онкологическом заболевании, НО это повод обратиться за консультацией к дерматоонкологу и пройти профилактическое обследование — как минимум, сделать дерматоскопию.

Врачи стали чаще выявлять меланому на ранних стадиях, заявил эксперт

https://ria.ru/20190520/1553626739.html

Врачи стали чаще выявлять меланому на ранних стадиях, заявил эксперт

Врачи стали чаще выявлять меланому на ранних стадиях, заявил эксперт — РИА Новости, 03.03.2020

Врачи стали чаще выявлять меланому на ранних стадиях, заявил эксперт

Врачи стали чаще выявлять меланому на первой и второй стадии, когда ее еще возможно вылечить, заявил главный дерматовенеролог департамента здравоохранения. .. РИА Новости, 03.03.2020

2019-05-20T10:31

2019-05-20T10:31

2020-03-03T14:18

наука

россия

/html/head/meta[@name=’og:title’]/@content

/html/head/meta[@name=’og:description’]/@content

https://cdnn21.img.ria.ru/images/149478/20/1494782045_0:263:5433:3319_1920x0_80_0_0_529c84e7292c2f57ebb2fd9f3920c0f7.jpg

МОСКВА, 20 мая – РИА Новости. Врачи стали чаще выявлять меланому на первой и второй стадии, когда ее еще возможно вылечить, заявил главный дерматовенеролог департамента здравоохранения Москвы, директор «Московского научно-практического центра дерматовенерологии и косметологии», профессор Николай Потекаев.День диагностики меланомы проходит в России в понедельник. Меланома – злокачественная опухоль, которая, как правило, начинается с видоизменения родинки или появления нового образования на коже.»В 2006 году на первой-второй стадии выявлялось примерно 70% случаев, а на третьей-четвертой – 30%. То есть запущенная стадия выявлялась у каждого третьего, соответственно, и прогнозы были не очень хорошие. Но уже в 2017 году произошли изменения, и третья-четвертая стадия стали выявляться уже лишь у 17%», — рассказал РИА Новости Потекаев.Он уточнил, что очень важно выявить заболевание на ранней стадии, так как на третьей и четвертой в организме уже начинают появляться метастазы.Увеличение доли пациентов с меланомой на ранней стадии связано с несколькими факторами. Прежде всего, с тем, что ежегодно повышается квалификация врачей – для них проводят различные семинары и объясняют, как отличить обычную родинку от меланомы. Кроме того, стало больше информации в СМИ, повысился уровень знания населения о заболевании. А также появилось новое оборудование – ручные дерматоскопы (приборы, позволяющие рассмотреть родинку под увеличением в 20 раз), пояснил Потекаев.В целом рост заболеваемости меланомой происходит в мире в среднем на 3% ежегодно, отметил эксперт. По его словам, объясняется это с одной стороны тем, что повышается качество диагностики, а с другой – увеличением риска развития меланомы.»Люди стали чаще посещать солярии. Появилась возможность ездить отдыхать на море круглогодично», — уточнил Потекаев.Чтобы избежать развития меланомы, врач рекомендует по возможности меньше загорать и реже ходить в солярий. Во время отдыха на море обязательно использовать солнцезащитный крем с защитой 50+ и загорать только до 11 утра и после 16.00. При этом если есть какие-то факторы развития меланомы, раз в год проходить обследование.»Признаки развития меланомы – рост родинки, изменение цвета, воспаление, не связанное с травматизацией, зуд и более редкое – если на родинке были волосы, а вдруг они выпали», — пояснил Потекаев.

https://ria.ru/20190520/1553622780.html

https://ria.ru/20190328/1552199497.html

https://ria.ru/20190415/1552686356.html

россия

РИА Новости

[email protected]

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

2019

РИА Новости

[email protected]

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og. xn--p1ai/awards/

Новости

ru-RU

https://ria.ru/docs/about/copyright.html

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/

РИА Новости

[email protected]

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

https://cdnn21.img.ria.ru/images/149478/20/1494782045_599:0:5428:3622_1920x0_80_0_0_8a0d45b39693e3696e53000ecd53f2cd.jpg

РИА Новости

[email protected]

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

РИА Новости

[email protected]

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

россия

МОСКВА, 20 мая – РИА Новости. Врачи стали чаще выявлять меланому на первой и второй стадии, когда ее еще возможно вылечить, заявил главный дерматовенеролог департамента здравоохранения Москвы, директор «Московского научно-практического центра дерматовенерологии и косметологии», профессор Николай Потекаев.

День диагностики меланомы проходит в России в понедельник. Меланома – злокачественная опухоль, которая, как правило, начинается с видоизменения родинки или появления нового образования на коже.

«В 2006 году на первой-второй стадии выявлялось примерно 70% случаев, а на третьей-четвертой – 30%. То есть запущенная стадия выявлялась у каждого третьего, соответственно, и прогнозы были не очень хорошие. Но уже в 2017 году произошли изменения, и третья-четвертая стадия стали выявляться уже лишь у 17%», — рассказал РИА Новости Потекаев.

20 мая 2019, 03:23НаукаЭксперт рассказал о внедрении в России нового метода диагностики меланомы

Он уточнил, что очень важно выявить заболевание на ранней стадии, так как на третьей и четвертой в организме уже начинают появляться метастазы.

Увеличение доли пациентов с меланомой на ранней стадии связано с несколькими факторами. Прежде всего, с тем, что ежегодно повышается квалификация врачей – для них проводят различные семинары и объясняют, как отличить обычную родинку от меланомы. Кроме того, стало больше информации в СМИ, повысился уровень знания населения о заболевании. А также появилось новое оборудование – ручные дерматоскопы (приборы, позволяющие рассмотреть родинку под увеличением в 20 раз), пояснил Потекаев.

В целом рост заболеваемости меланомой происходит в мире в среднем на 3% ежегодно, отметил эксперт. По его словам, объясняется это с одной стороны тем, что повышается качество диагностики, а с другой – увеличением риска развития меланомы.

28 марта 2019, 17:02НаукаУченые из России предложили уничтожать раковые клетки с помощью чужой крови

«Люди стали чаще посещать солярии. Появилась возможность ездить отдыхать на море круглогодично», — уточнил Потекаев.

Чтобы избежать развития меланомы, врач рекомендует по возможности меньше загорать и реже ходить в солярий. Во время отдыха на море обязательно использовать солнцезащитный крем с защитой 50+ и загорать только до 11 утра и после 16.00. При этом если есть какие-то факторы развития меланомы, раз в год проходить обследование.

«Признаки развития меланомы – рост родинки, изменение цвета, воспаление, не связанное с травматизацией, зуд и более редкое – если на родинке были волосы, а вдруг они выпали», — пояснил Потекаев.

15 апреля 2019, 03:31НаукаУченые создали препарат, повышающий эффективность терапии рака

вариантов лечения меланомы III стадии

Назначение : Yervoy представляет собой моноклональное антитело против CTLA-4. Он предназначен для восстановления и укрепления иммунной системы путем поддержки активации и пролиферации Т-клеток, критически важного компонента иммунной системы. Поддерживая Т-клетки, Yervoy помогает поддерживать активный иммунный ответ для борьбы с раковыми клетками. У пациентов со стадией III это помогает снизить риск рецидива меланомы после операции.

Как это работает : Yervoy представляет собой человеческое моноклональное антитело, предназначенное для блокирования активности молекулы, называемой CTLA-4, белка, который обычно помогает контролировать клетки иммунной системы, называемые Т-клетками. Когда Ервой блокирует CTLA-4, препарат «снимает перерывы в работе иммунной системы» и позволяет Т-клеткам активироваться и размножаться, чтобы атаковать клетки меланомы.

Для каких пациентов : Ервой одобрен для лечения пациентов с меланомой стадии III или стадии IV.

Как вводится : Ервой вводится внутривенно. Проводится в амбулаторных условиях и не требует госпитализации. Для адъювантной меланомы: 10 мг/кг вводят в течение 90 минут каждые 3 недели в виде 4 доз, затем 10 мг/кг каждые 12 недель на срок до 3 лет или до документально подтвержденного рецидива заболевания или неприемлемой токсичности.При нерезектабельной или метастатической меланоме: 3 мг/кг вводят внутривенно в течение 90 минут каждые 3 недели, всего 4 дозы.

Эффективность : В крупном клиническом исследовании у пациентов на стадии IV, получавших пептидную вакцину Yervoy plus GP100, наблюдалось значительное улучшение общей выживаемости по сравнению с теми, кто получал только GP100. Более высокие оценочные показатели выживаемости наблюдались через один год (46% против 25%) и через два года (24% против 14%). Ервой улучшил общую медиану выживаемости на четыре месяца.

При анализе данных 12 проспективных и ретроспективных исследований 1861 пациента, проведенном в 2013 г., было показано, что медиана общей выживаемости пациентов, получавших препарат Ервой, составила 11,4 месяца. Среди этих пациентов 22% были еще живы через три года. Среди пациентов, проживших более семи лет, летальных исходов не было, при этом общая выживаемость составляла 17%.

В крупном клиническом исследовании пациенты с меланомой III стадии получали либо Ервой, либо плацебо после полного хирургического удаления меланомы.При среднем периоде наблюдения 5,3 года 5-летняя общая выживаемость пациентов, получавших Ервой, составила 65,4% по сравнению с 54,4% пациентов, получавших плацебо. Лечение Ервоем снижало риск смерти на 28%.

Побочные эффекты : Поскольку Yervoy делает Т-клетки более чувствительными ко многим раздражителям (не только к раковым клеткам), препарат может вызывать сильные аутоиммунные реакции, при которых иммунная система атакует нормальные клетки в организме. 15% пациентов сообщили об аутоиммунных реакциях, которые были классифицированы как тяжелые, и в исследованиях Ервой действительно произошло несколько летальных исходов.

Колит (воспаление толстой кишки) возникает примерно у 12% пациентов. У 5% пациентов симптомы умеренные, в то время как у 7% пациентов симптомы могут быть тяжелыми или опасными для жизни, что приводит к летальному исходу менее чем в 1% случаев. Признаки и симптомы колита:

    • диарея (жидкий стул) или более частое опорожнение кишечника, чем обычно
    • кровь в стуле или темный, дегтеобразный, липкий стул
    • боль в животе (боль в животе) или болезненность

Важно : Если у вас развилась диарея, вам следует немедленно обратиться к врачу.Если вы не можете связаться с врачом, обратитесь в ближайшее отделение неотложной помощи. У большинства пациентов при раннем обнаружении диарею можно контролировать в течение нескольких дней.

Гепатит: воспаление печени, которое встречается менее чем в 5-10% случаев, но может привести к печеночной недостаточности. Поскольку он редко имеет симптомы, важно проверить функцию печени до начала приема Ервоя и во время лечения, чтобы выявить любое повышение активности печеночных ферментов. Признаки и симптомы гепатита могут включать:

  • пожелтение кожи или белков глаз
  • темная моча (цвета чая)
  • тошнота или рвота
  • боль в правой части живота
  • кровотечения или синяки более легкие, чем обычно

Важно : Перед каждой дозой Ервой необходимо проверить кровь на функцию печени.

Кожа/токсичность/сыпь: встречается примерно у 50% пациентов. Как правило, это сыпь, которая появляется и проходит без зуда. Однако может проявляться более тяжелой кожной реакцией (токсический эпидермолиз-некролиз). Признаки и симптомы тяжелой кожной реакции:

  • кожная сыпь с зудом или без него
  • язвы во рту
  • кожные волдыри и/или шелушение

Воспаление гормональных желез: Дисфункция гипофиза, надпочечников или щитовидной железы, возникающая менее чем в 10% случаев. Признаки и симптомы того, что ваши железы не работают должным образом, включают:

  • постоянные или необычные головные боли
  • необычная вялость, постоянное ощущение холода или увеличение веса
  • изменения настроения или поведения, такие как снижение полового влечения, раздражительность или забывчивость
    головокружение или обмороки

Важно : Наиболее распространенным способом определения воспаления гормональных желез является анализ крови. Ваш врач должен контролировать это через регулярные промежутки времени.Если у вас уже есть проблемы со щитовидной железой, прежде чем вы начнете принимать это лекарство, еще более важно следить за показателями крови и сообщать об этом своему врачу, чтобы это можно было безопасно контролировать.

Другие побочные эффекты:

Воспаление нервов: может привести к параличу. Симптомы нервных проблем могут включать:

  • необычная слабость ног, рук или лица
  • онемение или покалывание в руках или ногах

Воспаление глаз: симптомы могут включать:

  • нечеткость зрения, двоение в глазах или другие проблемы со зрением
  • боль или покраснение глаз

Наиболее распространенные побочные эффекты:

К наиболее частым побочным эффектам ЕРВОЙ относятся: усталость, диарея, зуд, сыпь, головная боль, потеря веса и тошнота.

Важно : Беременным женщинам не следует принимать Ервой, поскольку это может нанести вред развивающемуся плоду.

Финансовая поддержка : Нажмите здесь
Y.E.S. Программа : Нажмите здесь
Стратегия оценки и снижения рисков (программа REMS) : Нажмите здесь

вариантов лечения меланомы II стадии

Что такое меланома II стадии?

При меланоме стадии II раковые клетки находятся как в первом слое кожи — эпидермисе, так и во втором слое кожи — дерме.Меланома представляет более высокий риск, чем стадия I, либо из-за глубины опухоли, либо из-за наличия изъязвления, но нет никаких доказательств того, что рак распространился на лимфатические узлы или отдаленные места (метастазы). Меланома II стадии — это локальная меланома , что означает, что она не распространилась за пределы первичной опухоли. Выделяют три подгруппы меланомы II стадии: IIA, IIB и IIC. Меланома стадии II является инвазивной меланомой, как и стадии I, III и IV; Стадия 0 не считается инвазивной меланомой.

Подгруппы IIA, IIB, IIC

  • Меланома II стадии определяется по толщине опухоли (глубина Бреслоу) и изъязвлению
  • Нет распространения на близлежащие лимфатические узлы или отдаленные участки
  • Риск: от среднего до высокого для регионального или отдаленного распространения

Характеристики меланомы II стадии

Меланомы стадии II определяются двумя основными характеристиками: толщиной опухоли и изъязвлением.

Толщина опухоли (глубина Бреслоу): насколько глубоко опухоль проникла в кожу. Толщина измеряется в миллиметрах (мм). Эти сравнения дадут вам представление о размере:

  • 1 мм = 0,04 дюйма или менее 1/16 дюйма — примерно равен ребру пенни
  • 2 мм = от 1/16 до 1/8 дюйма — примерно равно грани никеля
  • 4 мм = от 1/8 до 1/4 дюйма — примерно равны краям двух пятицентовых монет

Изъязвление : когда эпидермис (или верхний слой кожи), покрывающий часть первичной меланомы, поврежден.Изъязвление можно увидеть только под микроскопом, а не невооруженным глазом.

Подгруппы меланомы II стадии

Существует три подгруппы меланомы II стадии:

Меланома: Стадии | Cancer.Net

НА ЭТОЙ СТРАНИЦЕ:  Вы узнаете, как врачи описывают рост или распространение меланомы. Это называется этапом. Используйте меню для просмотра других страниц.

Стадирование — это способ описания того, где находится рак, если он распространился и где он распространился, а также влияет ли он на другие части тела.

Врачи используют диагностические тесты, чтобы определить стадию рака, поэтому определение стадии может быть неполным, пока не будут завершены все тесты. Знание стадии помогает врачам решить, какой тип лечения лучше, и может помочь предсказать прогноз пациента, то есть вероятность выздоровления. Существуют разные описания стадий для разных типов рака.

Факторы, используемые для определения стадии меланомы

Чтобы определить стадию меланомы, необходимо хирургическим путем удалить очаг поражения и окружающие его здоровые ткани и проанализировать их под микроскопом.Врачи используют толщину меланомы, измеренную в миллиметрах (мм), и другие характеристики, описанные в разделе «Диагностика», чтобы определить стадию заболевания.

Врачи также используют результаты диагностических тестов, чтобы ответить на следующие вопросы о стадии меланомы:

  • Насколько толстой или глубокой является исходная меланома, которую часто называют первичной меланомой или первичной опухолью?

  • Где находится меланома?

  • Меланома распространилась на лимфатические узлы? Если да, то где и сколько?

  • Имеются ли метастазы меланомы в другие части тела? Если да, то где и сколько?

Результаты объединяются для определения стадии меланомы у каждого человека. Стадии меланомы включают: стадию 0 (ноль) и стадии с I по IV (с 1 по 4). Стадия обеспечивает общий способ описания рака, поэтому врачи могут работать вместе, чтобы создать лучший план лечения и понять прогноз пациента.

Группировка стадии меланомы

Стадия 0:  Относится к меланоме in situ, что означает, что клетки меланомы обнаруживаются только во внешнем слое кожи или эпидермисе. Эта стадия меланомы очень маловероятна для распространения на другие части тела.

Стадия I:  Первичная меланома все еще находится только в коже и относительно тонкая. Стадия I делится на 2 подгруппы, IA или IB, в зависимости от толщины меланомы и того, видит ли патологоанатом изъязвление под микроскопом.

Стадия II:  Меланома стадии II более толстая, чем меланома стадии I, распространяется через эпидермис и далее в дерму, плотный внутренний слой кожи. У него больше шансов на распространение. Стадия II делится на 3 подгруппы — А, В или С — в зависимости от толщины меланомы и наличия изъязвлений.

Стадия III:  Эта стадия описывает меланому, которая распространилась локально или через лимфатическую систему в регионарный лимфатический узел, расположенный рядом с местом возникновения рака, или на участок кожи на пути к лимфатическому узлу, что называется транзитным метастазированием, сателлитным метастазирование или микросателлитная болезнь. Лимфатическая система является частью иммунной системы и выводит жидкость из тканей организма через ряд трубок или сосудов. Стадия III делится на 4 подгруппы — A, B, C или D — в зависимости от размера и количества лимфатических узлов, пораженных меланомой, наличия у первичной опухоли сателлитных или транзиторных поражений и наличия изъязвлений под микроскопом. .

Стадия IV:  Эта стадия описывает меланому, которая распространилась с током крови на другие части тела, такие как отдаленные участки кожи или мягких тканей, отдаленные лимфатические узлы или другие органы, такие как легкие, печень, мозг, кости , или желудочно-кишечного тракта. Стадия IV дополнительно оценивается на основании локализации отдаленных метастазов:

  • M1a:  Рак распространился только на отдаленные участки кожи и/или мягких тканей.

  • M1b:  Рак распространился на легкое.

  • M1c:  Рак распространился на любое другое место, не затрагивающее центральную нервную систему.

  • M1d:  Рак распространился на центральную нервную систему, включая головной и спинной мозг и/или спинномозговую жидкость, или оболочку головного и/или спинного мозга.

Рецидивирующая:  Рецидивирующая меланома — это меланома, которая вернулась после лечения. Если меланома вернется, будет проведен ряд тестов, чтобы узнать степень рецидива. Эти тесты и сканирование могут быть аналогичны тем, которые проводились во время первоначального диагноза.

Используется с разрешения Американского колледжа хирургов, Чикаго, Иллинойс. Первоначальным и основным источником этой информации является Руководство по стадированию рака AJCC, восьмое издание (2017 г.) , опубликованное издательством Springer International Publishing.

Информация о стадии рака поможет врачу порекомендовать конкретный план лечения. Следующий раздел в этом руководстве — Виды лечения .Используйте меню, чтобы выбрать другой раздел для чтения в этом руководстве.

стадий меланомы: стадирование TNM и показатели выживаемости

Хотя меланома является относительно редкой формой рака кожи, по оценкам Американского онкологического общества, в 2021 году будет диагностировано около 106 110 новых случаев. Около 1 процента случаев рака кожи составляют меланомы — большинство других — базально-клеточный и плоскоклеточный рак кожи, — но меланомы составляют большую часть смертей от рака кожи.

Прежде чем рекомендовать лечение, врачи должны больше узнать о меланоме и о том, что происходит внутри кожи.

Стадирование меланомы по TNM

Процесс определения стадии меланомы может быть сложным. Стадии назначаются в зависимости от размера или толщины опухоли, независимо от того, распространилась ли она на лимфатические узлы или другие органы, а также некоторых других характеристик, таких как скорость роста.

Стадии варьируются от 1 до 4, при этом более высокие цифры указывают на более продвинутую меланому. За некоторыми номерами стадий следуют заглавные буквы от A до D для дальнейшего описания опухоли и ее потенциального распространения.

Американский объединенный комитет по раку разработал единую систему стадирования, которая позволяет врачам определять, насколько развита меланома, и обмениваться этой информацией друг с другом осмысленным образом.

Эта система стадирования меланомы, известная как стадирование TNM, измеряет три характеристики рака.

T (опухоль): Описывает толщину опухоли или то, насколько глубоко она проросла в кожу. Толщина меланомы, также известная как измерение Бреслоу, является важным фактором в прогнозировании того, распространилась ли опухоль.Чем толще меланома, тем выше вероятность ее распространения. Скорость деления опухолевых клеток (также известная как митотическая скорость) и наличие или отсутствие изъязвления (открытая кровоточащая язва) также учитываются при определении категории Т.

N (узел): Указывает, распространилась ли меланома на близлежащие лимфатические узлы или каналы, соединяющие лимфатические узлы.

M (метастазы): Относится к тому, распространилась ли меланома на отдаленные органы, а также к уровню лактатдегидрогеназы (ЛДГ), вещества в крови.Другими словами, если он дал метастазы.

Категории TNM также имеют подтипы.

Толщина опухоли (Т)

  • TX: основная опухоль не может быть измерена
  • T0: основная опухоль не может быть найдена
  • Tis: меланома in situ (аномальные клетки, обнаруженные во внешнем слое кожи или эпидермисе)
  • T1: ≤1,0 мм
  • Т2: >1,0-2,0 мм
  • T3: >2,0–4,0 мм
  • Т4: >4. 0 мм

Поражение лимфатических узлов (N): Чем выше число после N, тем больше лимфатических узлов поражено раком.

  • NX: рак в близлежащих лимфатических узлах не может быть измерен
  • N0: Нет рака в близлежащих лимфатических узлах
  • N1-N3: Относится к количеству лимфатических узлов, содержащих рак.

Метастазы (М): Меланома может распространяться практически в любом месте, но имеет тенденцию поражать легкие, печень, головной мозг, кости и кожу или лимфатические узлы в других частях тела.Буква М указывает на потенциальное распространение меланомы по всему телу.

  • MX: невозможно измерить спред
  • M0: Рак не распространился на другие части тела
  • M1: Рак распространился на другие части тела

Стадии меланомы

Как только врачи соберут всю возможную информацию о раке, они назначат стадию. Стадия дает врачу и пациенту общий язык, чтобы понять, насколько далеко зашел рак, где он расположен и какие варианты лечения доступны.

Меланома стадии 0 или меланома in situ

Меланома in situ означает наличие клеток меланоцитов, которые могут стать раковыми на вашей коже. Это самая ранняя стадия — здесь лучше всего выявлять и лечить меланоциты, прежде чем у них появится шанс превратиться в рак.

Меланома 1 стадии

Как правило, меланома 1 стадии прорастает глубже в кожу, но не распространяется на лимфатические узлы или другие части тела.

  • При меланоме 1А стадии опухоль толщиной не более 1 мм, с изъязвлением или без него.
  • При меланоме 1Б стадии опухоль имеет толщину более 1 мм, но не более 2 мм, без изъязвления.

Меланома 2 стадии

Меланома 2 стадии проросла глубже в кожу и имеет признаки высокого риска, но еще не распространилась.

  • При меланоме 2А стадии опухоль либо более 1 мм, но не более 2 мм, с изъязвлением, либо более 2 мм, но не более 4 мм, без изъязвления.
  • При меланоме стадии 2В опухоль имеет толщину более 2 мм, но не более 4 мм с изъязвлением или толщину более 4 мм без изъязвления.
  • При меланоме 2С стадии опухоль имеет толщину более 4 мм, с изъязвлением. Меланома толщиной более 4 мм имеет высокий риск распространения.

Меланомы стадии 3 и 4 считаются распространенными меланомами.

Меланома 3 стадии

Диагноз меланомы 3 стадии означает, что раковые клетки распространились на близлежащие лимфатические узлы, но не на отдаленные органы или другие части тела.

  • Меланома 3 стадии делится на 3А, 3В, 3С и 3D.Эти буквы отражают масштабы и степень роста лимфатических узлов.

Меланома 4 стадии

На стадии 4 меланома распространилась на другие органы и/или отдаленные лимфатические узлы. Хотя все это относится к стадии 4 рака, буква M в системе TNM может указывать на то, где именно рак распространился, например, на другие участки кожи (M1A), легкие (M1B), другие органы или области тела ( M1C), или — в наиболее развитом виде — центральная нервная система (M1D).

Узнайте больше о метастатической меланоме

Клиническая и патологоанатомическая стадии

Чтобы усложнить стадирование, рак также может иметь клиническую стадию и патологическую стадию.

Клиническая стадия определяется перед операцией на основе анализов крови, физических осмотров или визуализирующих исследований, таких как рентген, компьютерная томография (КТ), магнитно-резонансная томография (МРТ) или позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ).

То, что врачи узнают во время операции, может дать более подробную информацию о размере и распространении рака. Часто после операции исследуют некоторые ткани после операции, чтобы получить больше подсказок. Этот процесс известен как патологическая или хирургическая стадия.

Если операция невозможна, врачи будут использовать клиническую стадию при определении плана лечения.

Рецидивирующая меланома

Рецидив меланомы в пределах 2 см от исходного очага опухоли считается местным рецидивом. Рецидив в лимфатических узлах и отдаленный рецидив — это термины, используемые для описания рака, который имеет те же характеристики ДНК, что и исходная опухоль, но развивается в другом месте тела, например, в лимфатических узлах.

Рецидив лимфатического узла развивается в лимфатическом узле (узлах) в области, ближайшей к исходной опухоли меланомы.Это считается отдаленным рецидивом, когда клетки меланомы попадают в кровоток и превращаются в опухоли в другом месте тела. Как только они попадают в систему кровообращения, раковые клетки меланомы могут перемещаться в отдаленные места. Они могут развиваться в любой ткани, но обычно они растут в легких, печени или головном мозге. Метастазы могут также возникать в костях, сердце, поджелудочной железе, почках или щитовидной железе, а также в других местах.

Система из пяти стадий показывает, насколько далеко зашла ваша меланома и может помочь в принятии решения о лечении является.Это числа от 0 до римских цифр от I до IV. Меланома стадии 0 развилась меньше всего.

Четвертая стадия зашла дальше всего.

Ваша стадия поможет вашему врачу решить, как лечить рак. Большинство врачей используют систему TNM для определения стадии. Он основан на следующих вопросах:

  • T (юмор): Насколько глубоко в кожу проникла опухоль? Кожа над ним не порвалась? (Это может указывать на то, что ваша кожа избавляется от мертвых клеток, и может означать, что опухоль быстро растет.Возможно, вы слышали, как ваш врач называет это изъязвлением.)
  • Лимфа N (оды): Рак распространился на крошечные бобовидные лимфатические узлы, разбросанные по всему телу? (Они содержат лейкоциты, которые помогают бороться с болезнью.)
  • M (метастаз): Рак распространился на ваши легкие, мозг или другие органы? Если это так, ваш врач может сказать, что рак дал метастазы.

Стадия 0

Это означает, что рак находится в самых верхних слоях кожи и не распространяется на другие области.Ваш врач может назвать это меланомой in situ.

Стадия I

Это означает, что у вас раковая опухоль толщиной менее 2 миллиметров. (Острие острого карандаша имеет ширину около 1 миллиметра, а ластик на новом карандаше имеет ширину около 5 миллиметров.)

Врачи делят стадию I на два уровня:

Стадия IA — Опухоль не более 1 миллиметр толщиной. Возможно, кожа над ним порвалась.

Стадия IB — Толщина опухоли составляет 1-2 миллиметра, но кожа над ней не повреждена.

Если у вас меланома I стадии, она не распространилась за пределы исходной опухоли.

Стадия II

На этой стадии раковая опухоль увеличивается.

Стадия IIA — Рак имеет:

  • толщину от 1 до 2 миллиметров с разрушением кожи поверх него, ИЛИ
  • толщину от 2 до 4 миллиметров без повреждения кожи поверх него .

Стадия IIB — Раковая опухоль:

  • имеет толщину от 2 до 4 миллиметров и имеет разрушение кожи, ИЛИ
  • Толщина более 4 миллиметров, но не имеет повреждения кожи.

Стадия IIC — Толщина опухоли превышает 4 миллиметра, поверх нее повреждена кожа.

Стадия III

На этой стадии рак начал распространяться. Он находится в:

  • Более одного лимфатического узла, ИЛИ
  • Крошечные новые опухоли (называемые сателлитными или микросателлитными опухолями) рядом с исходным раком, ИЛИ
  • Клетки между исходным раком и ближайшим лимфатическим узлом (называемые транзитной опухолью) распространять).

Врачи делят стадию III на четыре подробные категории (A, B, C и D) в зависимости от таких факторов, как размер и степень распространения.

Стадия IV

Это означает, что рак распространился на легкие, мозг, кости или другие части тела. Меланома также может появиться на коже в тех частях тела, которые находятся далеко от исходной опухоли.

Ваш врач может рассказать о стадии IV в более мелких категориях, начинающихся с буквы М. Это означает «метастазирование» — термин, который врачи используют при распространении рака.

M1a — Рак находится в коже в другой части тела, отличной от первоначальной опухоли.

M1b — Рак в легких.

M1c — Рак находится в какой-то другой части вашего тела, но не в вашей центральной нервной системе.

M1d — Рак головного, спинного мозга или другой части центральной нервной системы.

Шансы победить меланому

Ваша медицинская бригада поможет вам разобраться в вашем лечении и определить вероятность вашего выздоровления. Как правило, чем ниже уровень, тем выше ваши шансы.

Но все люди разные. Ваши шансы на выздоровление могут зависеть от многих факторов, таких как общее состояние здоровья и эффективность лечения.

Границы | Расшифровка развития и прогрессирования меланомы: выявление терапевтических уязвимостей

Введение в меланому

В Соединенных Штатах рак является второй ведущей причиной смерти и, как ожидается, через несколько лет превзойдет болезни сердца (1). Рак кожи на сегодняшний день является наиболее распространенным из всех видов рака, частота которого за последние три десятилетия увеличилась, включая базально-клеточную карциному (БКК), плоскоклеточную карциному (ПКР) и меланому. Хотя на меланому приходится лишь 1% всех случаев рака кожи, она является причиной большинства смертельных исходов, связанных с раком кожи.Меланома – наиболее агрессивная и опасная форма рака кожи, развивающаяся из трансформированных пигментообразующих клеток кожи – меланоцитов (2). Диагностика меланомы на ранних стадиях, in situ , имеет решающее значение для прогноза и выживания при этом смертельном заболевании, поскольку 5-летняя выживаемость при первичной меланоме составляет 99%, а при метастатической меланоме — всего 27% (1). Глобальные показатели заболеваемости меланомой с годами неуклонно возрастали; в Соединенных Штатах в 2021 г. будет диагностировано примерно 100 000 новых случаев инвазивной меланомы, и около 7 000 из этих пациентов с меланомой умрут от этого заболевания (1, 3).Существуют различные факторы риска, связанные с меланомой: семейный анамнез рака кожи, принадлежность к мужскому полу, светлая кожа, количество родинок, возраст и воздействие УФ-излучения (1, 3–9). Наиболее распространенными наследственными генетическими дефектами, связанными с предрасположенностью к развитию меланомы, являются гены, регулирующие клеточный цикл: CDKN2A , CDK4 , ген, отвечающий за пигментацию кожи: MC1R , и генетическое заболевание пигментная ксеродерма (XP), которое нарушает надлежащее восстановление повреждений ДНК, вызванных УФ-излучением, что приводит к более высокой частоте мутаций (10–17).

Дерматолог обычно диагностирует меланому у пациента, используя критерии ABCDEF с помощью дерматоскопа, инструмента, который удаляет поверхностные отражения кожи, чтобы точно отличить доброкачественное или злокачественное поражение (18–20). Критерии ABCDEF: асимметрия, неравномерность границ, пестрота цвета, диаметр > 6 мм, эволюция невусов и забавный вид, когда злокачественные невусы не соответствуют обычным профилям невусов, обнаруживаемых у пациента (18). После постановки диагноза меланому определяют по стадии с использованием набора принципов, разработанных Американским объединенным комитетом по раку (AJCC) для определения лечения и прогноза пациента (21). Пациентов с меланомой можно разделить на пять различных стадий: 0, I, II, III и IV, по мере увеличения стадии прогноз ухудшается (21). Стадия 0 определяется как меланома in situ , тогда как меланома стадии IV известна как метастатическая меланома. Метастатическая меланома определяется диссеминацией клеток первичной меланомы в отдаленные органы, включая, помимо прочего, лимфатические узлы, легкие, печень, головной мозг и кости (21, 22). Критерии AJCC используют различные перестановки системы TNM для классификации меланомы от ранней до поздней стадии меланомы (21).Система TNM определяется как: толщина опухоли с изъязвлением или без него, поражение узлов и метастазирование (21). Большой прогресс был достигнут в понимании патогенеза меланомы, что привело к улучшению результатов лечения заболевания, включая таргетную терапию: ингибиторы BRAF и MEK и иммунотерапию: моноклональные антитела, нацеленные на CTLA-4, PD-1 и PD-L1, однако не у всех пациентов реагируют, и в конечном итоге к этим агентам развивается резистентность. Это подчеркивает важность анализа молекулярных путей, опосредующих метастазирование, процессов перехода неподвижной клетки меланомы в подвижную клетку, которая может успешно колонизировать отдаленные органы.Лучшее понимание этих путей поможет в идентификации биологических маркеров (биомаркеров) для лучшей диагностики и обеспечит рациональные терапевтические стратегии для прогнозирования благоприятного ответа на лечение.

Внутренние и внешние функции опухоли, необходимые для успешного распространения опухолевых клеток. ошибки репликации (8, 23).Все эти мутации вносят вклад в различные аспекты меланоцитарной неоплазии; однако некоторые мутации считаются драйверными мутациями, поскольку они могут инициировать меланоцитарную трансформацию, ранние этапы формирования, прогрессирования и диссеминации опухоли. Vogelstein et al. и Shain et al. элегантно описали генетическую эволюцию, происходящую во время трансформации меланоцитарного поражения в злокачественную меланому (рис. 1) (6, 24, 25).

Сначала нормальный меланоцит приобретает инициирующую драйверную мутацию, которая приводит к гиперплазии меланоцитов и развитию невусов (6, 25–28).Эти этапы известны как фаза прорыва, с низкой мутационной нагрузкой и изменениями числа копий (24, 25). Распространенными мутациями, обнаруженными в меланоцитарных невусах, являются мутации BRAF (26–28). Мутации BRAF и NRAS часто являются взаимоисключающими, при этом мутации NRAS иногда обнаруживаются в невусах, особенно врожденных невусах (29, 30). Следующий этап, известный как фаза экспансии, когда некоторые из меланоцитарных невусов прогрессируют в промежуточные поражения и со временем превращаются в меланому in situ , что сопровождается приобретением мутаций промотора TERT и высокой мутационной нагрузкой (6, 24, 25, 31).Ген TERT кодирует теломеразную обратную транскриптазу, каталитический компонент теломеразы, фермент, необходимый для поддержания теломер (31). Аберрантная экспрессия теломеразы позволяет клеткам меланомы стать репликативно бессмертными (31). После накопления различных мутаций, таких как: CDKN2A , TP53 , PTEN и генов, кодирующих субъединицы комплекса ремоделирования хроматина SWI/SWF, первичная меланома переходит в инвазивную фазу и становится злокачественной меланомой (6, 24, 25).Эта фаза характеризуется высокой мутационной нагрузкой опухоли и повышенным числом копий изменений (6, 25). Следует отметить, что только 20–40% меланом возникают из невусов, а остальные являются меланомами de novo , однако меланом de novo могут возникать из клинически не поддающихся обнаружению предшествующих поражений, и эти поражения могут следовать той же траектории, что и обнаруживаемые поражения (рис. 1). (6, 25, 32, 33).

Рисунок 1 Факторы, способствующие трансформации меланоцитов. Создан с помощью BioRender.ком.

В дополнение к генетическим дефектам, связанным с развитием метастатической меланомы, во время прогрессирования меланомы происходит нарушение регуляции нескольких ключевых сигнальных путей, таких как пути WNT, MAPK и PI3K/AKT (22, 34, 35). Эти пути участвуют в пролиферации, росте, выживании клеток меланомы, предотвращении гибели клеток и приобретении метастатических свойств (34, 35). Пути MAPK и PI3K/AKT могут взаимодействовать друг с другом при передаче сигналов выживания (36).Сигнальный каскад WNT играет фундаментальную роль в эмбриогенезе (37). Участие такого центрального пути, пути WNT, в диссеминации клеток меланомы предполагает, что реактивация элементов, связанных с эмбриогенезом, имеет решающее значение для выявления метастазов раковых клеток (37, 38). Эмбриогенез требует, чтобы одна клетка пролиферировала и дифференцировалась в различные типы клеток и приобрела миграционные/инвазивные свойства, необходимые для формирования паттерна тела, аналогичного канцерогенезу (37, 38).Передача сигналов путей WNT, MAPK и PI3K/AKT в клетках меланомы способствует изменению экспрессии молекул клеточной адгезии и пептидаз, что позволяет ремоделировать внеклеточный матрикс (ECM) для облегчения миграции раковых клеток (34, 39–42). Во время прогрессирования меланомы была обнаружена повышенная экспрессия и функция матриксной металлопептидазы (ММП) (34, 43, 44). MMP способствует деградации ECM, который поддерживает рост меланомы на ранних стадиях и, в конечном итоге, миграцию в отдаленные органы (34, 43, 44).Повышению авидности ММР в микроокружении опухоли способствует как продукция ММР опухолью, так и индуцированная опухолью продукция ММР фибробластами (39–47). Потеря внеклеточного матрикса позволяет клеткам меланомы стать независимыми от якоря и стать резистентными к anoikis, что способствует распространению меланомы по системе кровообращения. В дополнение к тому, что MMP расщепляет связи между клетками меланомы и ECM, потеря молекул адгезии, таких как интегрины и кадгерины, также способствует подвижности клеток меланомы из первичного участка (22, 34, 48-51).Молекулы клеточной адгезии необходимы для прикрепления клеток к базальной мембране и межклеточных взаимодействий, обеспечивающих правильное развитие тканей и органов. В нормальных физиологических условиях молекулы клеточной адгезии, интегрины и Е-кадгерины участвуют в прикреплении меланоцитов к базальной мембране и опосредуют взаимодействия между кератиноцитами и меланоцитами (52, 53). Во время прогрессирования меланомы E-кадгерины постепенно сокращаются, чтобы обеспечить диссоциацию между меланоцитами и кератиноцитами, за которой следует сопутствующая активация N-кадгеринов для обеспечения выживания клеток меланомы и миграции через ткани, процесс, регулируемый путем PI3K/AKT (54–54). 56).В дополнение к модулированию экспрессии кадгеринов во время метастазирования, интегрины могут модулироваться для поддержки подвижности и миграции в пригодные метастатические ниши путем модификации взаимодействий с базальной мембраной, поддерживая формирование ангиогенеза и экспрессию MMPs (34, 51, 57-59). Существуют специфические микроРНК (миРНК), metastamiR, которые, как было показано, усиливают метастазирование раковых клеток, регулируя критические этапы, связанные с эпителиальным и мезенхимальным переходом (ЕМТ), ангиогенезом, колонизацией, адгезией, миграцией и инвазией (60). Взаимодействия клеток меланомы с соседними клетками необходимы для их выживания, пролиферации и распространения, в соответствии с этим мы обсудим важность уклонения от иммунитета при метастазировании меланомы.

Взаимодействие между иммунной системой хозяина и клетками меланомы для поддержки роста и распространения клеток меланомы

Наша иммунная система необходима для защиты от чужеродных патогенов, проникающих в наш организм. Рак — это искаженная версия нашего нормального «я», и под этой маской он может избежать иммунного разрушения в процессе иммунного редактирования (61, 62).Процесс иммунного редактирования занимает много лет, прежде чем появится клинически обнаруживаемая меланома (или другие виды рака) (61, 62). Иммунное редактирование состоит из трех фаз: элиминации, равновесия и фазы ускользания (61, 62). Иммуногенные клоны меланомы во время фазы элиминации выявляются антигенпрезентирующими клетками, фагоцитируются и перекрестно представляются меланомоспецифическим цитотоксическим Т-клеткам для активации с целью индуцирования противоопухолевого ответа против ассоциированных с меланомой антигенов (61). Этот процесс по своей сути позволяет отбирать низкоиммуногенные клеточные клоны меланомы, чтобы выжить и избежать иммунного обнаружения хозяина, в то время как высокоиммуногенные клеточные клоны элиминируются, процесс, называемый фазой равновесия (61).Иммунорезистентные клоны клеток меланомы, которые выжили, способны размножаться и мигрировать в отдаленные органы без иммунного обнаружения, термин, придуманный как фаза ускользания (61). Процесс иммунного редактирования поддерживается представлением о том, что первый очаг метастазирования меланомы обнаруживается в лимфатических узлах, органе, состоящем из множества цитотоксических иммунных клеток (рис. 2) (22). Если иммунная система не подавлена, то эти клетки меланомы не смогут выжить и развиваться в этом месте (рис. 2).Миграция клеток первичной меланомы с низкой иммуногенностью в лимфатические узлы может быть связана не только с пассивной миграцией этих клеток из первичной ниши в метастатическую, а скорее преимущественной миграцией в лимфатические узлы для улучшения приспособленности опухоли и способности к колонизации (63). –65). Миграция клеток меланомы из кожи в лимфатические узлы объясняется их способностью секретировать растворимые факторы, а также наличием небольших везикул, экзосом, содержащих груз, способствующий расширению лимфатической системы сосудами (65) (рис. 2).Кроме того, лимфатические эндотелиальные клетки секретируют цитокины и хемокины, которые поддерживают перемещение опухолевых клеток в лимфатические узлы (65). Все эти факторы являются ключевыми факторами успешной колонизации клеток меланомы в лимфатических тканях (65). Одним из шагов, ограничивающих скорость образования отдаленных метастазов, является окислительный стресс (65). Чтобы преодолеть этот барьер, первичные клетки меланомы предпочтительно мигрируют в лимфатические узлы, где они обучаются, чтобы стать устойчивыми к окислительному стрессу (65).Эта адаптация позволяет этим опухолевым клеткам успешно засевать и колонизировать отдаленные органы по сравнению с циркулирующими клетками меланомы (64, 65). Далее мы обсудим критических участников метастазирования опухоли, включая генетические мутации, сигнальные пути, микроокружение опухоли и участие небольших везикул, экзосом (рис. 2).

Рисунок 2 Экзосомы. Экзосомы меланомы создают предметастатическую нишу в дистальных участках для поддержки диссеминации клеток меланомы. Создан с помощью BioRender.ком.

Экспериментальные модели для изучения метастазов меланомы

Экспериментальные модели, воспроизводящие начало и прогрессирование заболеваний человека, необходимы в биомедицинских исследованиях для преодоления разрыва между фундаментальной наукой и лечением болезней. Существует очень мало животных моделей метастазирования опухоли, при этом клеточная линия мышиной меланомы B16 является очень популярной. Родительская клеточная линия B16 была получена от мыши C57BL/6, у которой спонтанно развились поражения, и впоследствии она была адаптирована для роста в условиях культивирования (66).Существует несколько субклонов клеток В16 с различными метастатическими способностями (66, 67). Эти субклоны были получены путем подкожной инъекции клеток B16 сингенным мышам C57BL/6 (спонтанное метастазирование) или путем внутривенной инъекции этих клеток в кровоток (экспериментальное метастазирование) (66). Наша модель мышей, склонных к спонтанной меланоме, обусловлена ​​эктопической экспрессией нормального нейронального рецептора, метаботропного глутаматного рецептора 1 (белок: mGluR1; ген: GRM1 ) в меланоцитах, который является полезной моделью для изучения спонтанного метастазирования в биологически и физиологически соответствующим образом (68–72).Мы продемонстрировали, что эта склонная к меланоме мышиная модель имеет несколько преимуществ: у нее развивается спонтанная метастатическая меланома со 100% пенетрантностью, прогрессирование заболевания имитирует прогрессирование меланомы человека и метастатическое распространение, при этом меланомы обнаруживаются сначала в лимфатических узлах, а на более поздних стадиях в легких. , головной мозг и другие участки (68–72). В некоторых случаях меланотические опухоли могут претерпевать фенотипические изменения в амеланотические метастатические опухоли, подобные меланомам человека (72). Недавно Кос и его коллеги использовали флуоресцентную визуализацию для отслеживания диссеминации клеток меланомы в интактных условиях in vivo с использованием скрещивания наших мышей, этот новый штамм будет полезным инструментом для изучения спонтанного метастазирования (73). Изучение спонтанного метастазирования затруднено, поскольку необходимый интервал для возникновения спонтанного метастазирования 90–140 in vivo 90–141 занимает гораздо больше времени, чем обычно используемая внутривенная инокуляция опухолевых клеток, кроме того, правила благополучия животных почти во всех учреждениях часто препятствуют сохранению опухоли. — вынашивание мышей в течение длительного периода времени.

Механизмы и пути метастазирования меланомы

Переход от ЕМТ к МЕТ

Клетки меланомы, как и другие раковые клетки, должны пройти множество этапов для успешного распространения в отдаленные органы.Клетки меланомы должны сначала отделиться от первичной опухоли и подвергнуться эпителиально-мезенхимальному переходу (ЭМП), процессу, при котором эпителиальные клетки претерпевают морфологические и фенотипические изменения, которые позволяют им становиться более мигрирующими и инвазивными через ткани и попадать в кровоток. Tsuji и его коллеги предположили, что опухолевые клетки, которые не подвергались ЭМП, называемые опухолевыми клетками без ЭМП, прикрепляются к опухолевым клеткам ЭМП и «приезжают в путь» к дистальным органам (рис. 3) (74). Bockhorn и коллеги предложили понятие пассивной и активной интравазации (75).При пассивной интравазации опухолевые клетки пассивно выделяются во время прогрессирования опухоли в результате сильно стрессовой среды (рис. 3) (75). Активная интравазация — это когда раковые клетки активно претерпевают молекулярные изменения до метастатического фенотипа и следуют градиенту хемокинов, чтобы достичь места метастазирования (рис. 3) (75). Мы предполагаем, что как пассивные, так и активные интравазации происходят по мере прогрессирования опухоли, поскольку окружающий внеклеточный матрикс (ECM) деградирует и позволяет как EMT, так и не-EMT опухолевым клеткам проникать в кровеносные сосуды (рис. 3) (74, 75).В этом сценарии клетки ЕМТ активно проникают в кровоток, а клетки, не являющиеся ЕМТ, являются пассажирами, как и при пассивной интравазации (рис. 3) (74, 75). Оказавшись в циркуляции, эти путешествующие клетки меланомы будут мигрировать в свои предпочтительные метастатические органы, опосредованные хемотаксисом специфических взаимодействий хемокинового лиганда с рецептором или путем пассивной миграции (22, 74, 75). В кровотоке клетки меланомы могут трансдифференцироваться в эндотелиальные клетки, где они остаются в состоянии покоя во внутрисосудистой нише рядом с местом метастазирования (рис. 3) (73).Транзитные клетки меланомы в состоянии покоя устойчивы к терапии, что позволяет предположить, что эти клетки меланомы могли трансдифференцироваться в эндотелиоподобные клетки и способствовать рецидиву меланомы у пациентов, ранее ответивших на терапию (73). Интересно, что было показано, что клетки меланомы с высокой степенью метастазирования могут образовывать собственные сосудистые трубки для улучшения притока крови к месту опухоли и способствовать диссеминации раковых клеток, явление, известное как сосудистая мимикрия (76, 77). Было высказано предположение, что эти трансдифференцированные покоящиеся клетки меланомы могут подвергаться эндотелиально-мезенхимальному переходу (EndMT) для экстравазации в метастатическую нишу (73).Таким образом, вполне возможно, что существует по крайней мере два различных механизма успешного закрепления циркулирующих клеток меланомы на вторичном участке в зависимости от того, являются ли они активными или спящими раковыми клетками: 1) каноническая экстравазация или 2) предполагаемый переход покоящейся подобно клеткам эндотелиальной меланомы, чтобы преобразоваться в мезенхимальный фенотип, чтобы успешно проникнуть в метастатическую нишу (рис. 3) (73, 78). Если среда метастатической ниши благоприятна, клетки меланомы могут успешно там колонизироваться и стать клинически выявляемыми опухолями.Были предложены альтернативные механизмы диссеминации опухолевых клеток. Один из этих механизмов заключается в том, что метастазирование меланомы происходит параллельно с первичной опухолью, а поэтапно, в отличие от ЕМТ (6). Эта концепция основана на наблюдении, что у некоторых больных меланомой с локализованными меланомами, у которых были удалены сигнальные лимфатические узлы, но не наблюдалось улучшения их выживаемости, можно предположить, что опухолевые клетки, возможно, уже мигрировали в дистальные органы (6, 63, 79, 80).Кроме того, у пациентов с локализованной меланомой или вообще без метастазов было обнаружено присутствие циркулирующих клеток меланомы (6, 81). Другое интригующее предположение состоит в том, что доброкачественные меланоцитарные невусы могут мигрировать в дистальные участки и приобретать онкогенные мутации, позволяющие им трансформироваться в клетки меланомы в месте метастазирования, процесс, известный как доброкачественное метастазирование (6, 82–84). Доброкачественные метастазы могут объяснить, почему у 4% пациентов с меланомой развиваются «метастазированные» меланомы, несмотря на отсутствие обнаруживаемых первичных опухолей (6).Эти результаты еще больше усложняют наше понимание метастазирования меланомы; однако возможно, что в некоторых случаях как ступенчатая, так и параллельная диссеминация меланомы происходят одновременно.

Рисунок 3 Метастазы меланомы. Выделены три пути первичной диссеминации меланомы. Первичная меланома может подвергаться 1) пассивному отщеплению опухолевых клеток, не-ЭМП (переход из эпителия в мезенхиму) с последующим пассивным интравазированием, 2) опухолевые клетки могут подвергаться ЕМТ и активному интравазированию или 3) клетки меланомы могут подвергаться ЕМТ и приносить не-ЭМП. Опухолевые клетки ЕМТ, где клетки ЕМТ активно проникают в сосуды, в то время как клетки, не являющиеся ЕМТ, подвергаются пассивной интравазации.Попав в кровоток, опухолевые клетки мигрируют к месту метастазирования. Если опухолевые клетки активны, они будут подвергаться канонической экстравазации путем мезенхимально-эпителиального перехода (MET). Если опухолевые клетки находятся в состоянии покоя, они трансдифференцируются в эндотелиальные клетки во внутрисосудистой нише, подвергаются эндотелиально-мезенхимальному переходу (EndMT) и выходят в нишу. Создано с BioRender.com.

Ангиогенез

Ангиогенез — это биологический процесс, который знаменует собой критическую стадию развития опухоли, когда клетки переходят из аваскулярной в сосудистую фазу, что служит поворотным моментом в росте и метастазировании опухоли меланомы (рис. 4).Клетки меланомы служат источником нескольких классических ангиогенных факторов роста, включая, помимо прочего, фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), также известный как фактор проницаемости сосудов (VPF), фактор роста фибробластов (FGF), интерлейкин-8 (IL-8). ) и плацентарный фактор роста (PlGF), все они являются мощными участниками ангиогенеза (рис. 4) (85). VEGF часто считается одним из наиболее важных медиаторов ангиогенеза, и было показано, что он имеет повышенную экспрессию во всех известных солидных опухолях, включая злокачественную меланому (86).Клетки меланомы продуцируют и секретируют VEGF во внеклеточный матрикс (87). Экспрессия специфической изоформы VEGF в неканцерогенной, неэкспрессирующей VEGF клеточной линии меланомы приводит к агрессивной опухоли с очень обширной поддерживающей сосудистой сетью, что предполагает ее бесспорную роль в стимулировании ангиогенеза (88). Полагают, что активация IL-8 и VEGF способствует развитию резистентности к химиотерапевтическим агентам при меланоме (89). VEGF опосредует свои эффекты, взаимодействуя и стимулируя свое высокоаффинное трансмембранное семейство тирозинкиназных рецепторов, рецепторов VEGF (VEGFR).На молекулярном уровне взаимодействия между VEGF и VEGFR-опосредованной передачей сигнала способствуют перепрограммированию экспрессии специфических генов в эндотелиальных клетках, включая повышенную экспрессию нескольких белков, в том числе прокоагулянтного тканевого фактора, белков, связанных с фибринолитическим путем, ММП и ряда антигенов. -факторы апоптоза (90, 91). Последствия этой измененной экспрессии генов включают стимуляцию пролиферации и миграции эндотелиальных клеток, образование просвета, увеличение расширения и проницаемости сосудов, что обеспечивает постоянную поставку как кислорода, так и питательных веществ для поддержки растущей опухоли (92).Ингибирование ангиогенеза путем нацеливания на различные драйверные гены, преимущественно VEGF, рекламировалось как новая альтернатива или дополнение к традиционной терапии рака (93–95). Поскольку было показано, что антиангиогенные агенты эффективно замедляют рост и метастазирование меланомы человека, неудивительно, что эффективность этих агентов в усилении преимуществ других многообещающих методов лечения проверяется в клинических испытаниях (87, 96). К сожалению, антиангиогенная монотерапия меланомы не показала заметного клинического ответа, и было высказано предположение, что сосудистая мимикрия играет важную роль в улучшении кровоснабжения опухоли, поддерживая ее рост и диссеминацию (97, 98). Возможно, введение терапевтических средств, блокирующих ангиогенез или сосудистую мимикрию, у пациентов с меланомой на ранней стадии может препятствовать метастазированию двумя способами: 1) блокировать приток питательных веществ и кислорода к первичной опухоли и 2) препятствовать диссеминации первичных опухолевых клеток путем ингибирования проникновения в обращение.

Рисунок 4 Ангиогенез при меланоме. Механизм обеспечения питания растущих опухолевых клеток и установления путей к отдаленным местам метастазирования. Сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF), фактор роста фибробластов (FGF), интерлейкин-8 (IL-8) и плацентарный фактор роста (PlGF).Создано с BioRender.com.

Экзосомы

Все типы клеток выделяют экзосомы, но раковые клетки выделяют большее количество экзосом по сравнению со своими нормальными аналогами (2). Раковые экзосомы играют важную роль в создании благоприятной среды для развития раковых клеток; что можно объяснить подавлением противоопухолевого иммунного ответа и созданием преметастатической ниши (рис. 2) (2). Накопленные данные свидетельствуют о том, что горизонтальный перенос экзосомального груза опухоли, состоящего из нуклеиновой кислоты, липидов и белков, в клетки-реципиенты в лимфоидной ткани способствует иммуносупрессии, что приводит к дефектной презентации антигена, снижению антиген-специфического противоопухолевого иммунного ответа и усилению иммуносупрессивных цитокинов. которые поддерживают метастазирование меланомы в лимфатические узлы и за их пределы (рис. 2) (99–105).Эти уникальные особенности плюс экспрессия PD-L1 на поверхности экзосом способствуют нарушению функции иммунных эффекторных клеток как на локальном, так и на системном уровнях (106-108). В дополнение к их роли в модуляции иммунной системы экзосомному грузу приписывают и другие функции, включая повышенную проницаемость сосудов, отложение фибронектина и доставку растворимых факторов, которые участвуют в ремоделировании ВКМ для поддержки образования метастатической ниши для опухолевых клеток, включая меланомы (рис. 2) (2, 104, 109–112).Экзосомы поддерживают гипотезу «семян и почвы» распространения раковых клеток (111–113). Экзосомы меланомы, расположенные в наиболее распространенных местах метастазирования, лимфатических узлах, печени и легких, создают «плодородную почву» для клеток меланомы, которые «засеваются» по прибытии, а затем пролиферируют и проявляются в злокачественную опухоль (111–113). В нашей модели меланомы, управляемой mGluR1, мы продемонстрировали, что экзосомы меланомы mGluR1 + при поглощении клетками-реципиентами mGluR1 способствуют тому, чтобы эти клетки становились более мигрирующими, инвазивными и развивали фенотип роста, не зависящий от привязки, по сравнению с mGluR1 . экзосомы меланомы (114).В совокупности становится ясно, что каждый шаг диссеминации опухоли имеет решающее значение для ее успешной колонизации в отдаленных местах. Лучшее понимание этих необходимых молекулярных и теоретических шагов обеспечит рациональные терапевтические схемы для повышения эффективности лечения, а также для уменьшения рецидивов заболевания.

Биомаркеры злокачественной меланомы

Биомаркеры меланомы можно разделить на различные категории в зависимости от уровня их экспрессии по сравнению с нормальными тканями, а также их способности служить прогностическими или прогнозирующими маркерами (115).Эти маркеры можно далее разделить на две группы (сывороточные и тканеспецифичные) в зависимости от их доминирующего места экспрессии. Из-за сложности и гетерогенности опухолей меланомы для диагностики меланомы часто используют иммуногистохимическое окрашивание на тканеспецифические меланоцитарные маркеры. Транскрипционный фактор, ассоциированный с микрофтальмом (MITF), преобладающий тканеспецифический маркер, играет критическую роль в наследственной фиксации меланоцитов и меланомы (116). Нормальная дифференцировка и пролиферация меланоцитов регулируются MITF.Экспрессия MITF также важна для пролиферации и выживания клеток меланомы (117). С помощью интегративного геномного анализа было обнаружено, что он амплифицируется примерно в 16% меланом. Было показано, что мутация BRAF V600E вместе с эктопической экспрессией MITF трансформирует первичные меланоциты в злокачественную меланому (118). Кроме того, MITF также стимулирует регулятор клеточного цикла, INK4A , для эффективной дифференцировки меланоцитов (119). В нескольких исследованиях изучался потенциал MITF в отношении специфичности и чувствительности при отличии меланомы от других видов рака, однако открытие присутствия MITF в других типах немеланоцитарных клеток в микроокружении опухоли усложнило это представление (120–122).Аналогичные опасения, касающиеся других тканеспецифических биомаркеров, включая тирозиназу, ММП, циклооксигеназу-2 (ЦОГ-2), хондроитинсульфатпротеогликан 4 (CSPG4) и черную меланому человека-45 (HMB-45), среди прочих, также были зарегистрированы (123). ). Отсутствие «опухолеспецифических» неинвазивных и доступных инструментов, включая специфические антитела, сильно затрудняет использование биомаркеров в диагностике, прогнозировании и предсказании результатов лечения. Крайне важно улучшить открытия биомаркеров и инструменты обнаружения.Многообещающими кандидатами являются исследования «OMICS», которые включают различные образцы раковых и нормальных тканей, а также подходы машинного обучения, которые могут иметь потенциал для продвижения таких результатов.

Что касается сывороточных биомаркеров, то лактатдегидрогеназа (ЛДГ) является одним из лучших прогностических факторов при метастатической меланоме (124). Раковые клетки, включая меланому, используют другую метаболическую стратегию, чем нормальные клетки, чтобы удовлетворить свои потребности в энергии и поддерживать клеточную пролиферацию. В аэробных условиях нормальные клетки получают энергию в основном за счет превращения глюкозы в пируват в ходе процесса, известного как гликолиз, который происходит в цитозоле.Затем пируват входит в цикл трикарбоновых кислот (TCA), где он превращается в углекислый газ в митохондриях 90–140 посредством 90–141 клеточного дыхания, потребляющего кислород (125, 126). Однако в условиях гипоксии, например, в большинстве опухолей, где кислород недоступен, клетки предпочитают больше полагаться на анаэробный гликолиз, который превращает глюкозу в лактат, а не в пируват. Было показано, что повышенный уровень ЛДГ, фермента, катализирующего превращение пирувата в лактат, в системном кровотоке предсказывает выживаемость у пациентов с метастатической меланомой (127).Повышение уровня ЛДГ в сыворотке крови связано с плохой выживаемостью, что является одним из последствий перерастания клеток меланомы и превышения их кровоснабжения (124). Подобно тканеспецифическим биомаркерам, о различной чувствительности и специфичности также сообщают сывороточные маркеры, включая, помимо прочего, ЛДГ, S100 и ингибирующую меланому активность (МИА) (128). Важность раковых экзосом в опосредовании опухолевой прогрессии побудила многих исследователей оценить их диагностическую и прогностическую ценность в качестве биомаркера (2).Было показано, что раковые экзосомы, несущие специфические молекулы, такие как PD-L1, CD63, кавелоин-1, MIA, S100B, глипикан-1 и некодирующие РНК, и многие другие, разделяют пациентов, участвующих в различных клинических испытаниях, на респондеров и респондентов. лица, не ответившие на лечение, здоровые контроли и пациенты без признаков заболевания 90 140 по сравнению с 90 141 онкологическими больными и/или онкологическими больными с разными исходами выживания (104, 107, 129–133). Взятые вместе, проблемы, стоящие перед идентификацией надежного биомаркера меланомы, подчеркивают необходимость исследования и проверки новых биомаркеров-кандидатов в клинике для реализации их диагностических, прогностических и прогностических значений.

Идентификация надежного прогностического клинического биомаркера имеет решающее значение для прецизионной медицины. Прогностические биомаркеры — это биологические молекулы, обнаруживаемые у большинства пациентов и часто коррелирующие с ответами на лечение (134). Персонализированная / точная медицина — это будущее лечения заболеваний человека, и очень важно определить клинически значимые биомаркеры, которые можно легко применять в клинике. Большинство доклинических исследований рака оценивают только эффективность лекарственного средства (препаратов) при прогрессировании опухоли, но крайне важно также определить прогностические биомаркеры для ответа на лечение. Идентификация этих биомаркеров предоставит клиницистам возможность принимать подходящие и рациональные решения в отношении вариантов лечения.

Лечение меланомы

Химиотерапия и таргетная терапия

Для пациентов с первичной меланомой хирургическое удаление опухоли (опухолей) дает наилучшие шансы на окончательное излечение. Меланому на поздних стадиях трудно лечить из-за метастазирования, рефрактерности к большинству методов лечения и высокой геномной изменчивости гетерогенной меланоцитарной опухоли (135).Понимание того, как различные генетические мутации связаны с возникновением и прогрессированием меланомы, позволяет внедрять инновации и последующее внедрение новых терапевтических стратегий, нацеленных на конкретные онкогены. За последнее десятилетие в лечении метастатической меланомы был достигнут значительный прогресс. Более ранние исследования показали, что лечение сорафенибом (BAY 43-9006), общим мультикиназным ингибитором, приводило к ингибированию пролиферации клеток меланомы 90–140 in vitro 90–141 и 90–140 in vivo 90–141 (136). Однако в ходе фазы 2 рандомизированного клинического исследования сорафениба у пациентов с меланомой на поздних стадиях было обнаружено незначительное противоопухолевое действие или его отсутствие было обнаружено, поэтому исследование было прекращено (137). Первоначально сообщалось, что высокоселективный низкомолекулярный ингибитор вемурафениб/зелбораф (PLX4720/PLX4032) против клеток, несущих наиболее распространенную мутацию при меланоме, мутантный BRAF V600E , оказывает терапевтическое действие на пациентов с запущенной меланомой, но его эффективность был омрачен рецидивом заболевания в течение 8–12 месяцев (138–141).Ответы на лечение были кратковременными из-за реактивации пути МАРК и/или других мутаций (36, 142–144). Комбинация ингибиторов BRAF с другими низкомолекулярными ингибиторами, нацеленными на другие компоненты пути MAPK, такими как MEK и ERK, по-видимому, является улучшением по сравнению с монотерапией, но также имеет повышенную токсичность (36, 145, 146). Примечательно, что до недавнего времени не удавалось разработать ингибитор РАС (147). Christensen et al. сообщили об ингибиторе KRAS G12C , который продемонстрировал выраженную регрессию опухоли на множественных моделях KRAS -мутантных опухолей (148).Мутации KRAS редки при меланоме, где они составляют около 1,7% и почти исключительно в кодоне G12, однако неизвестно, будет ли недавно разработанный ингибитор KRAS G12C оказывать какое-либо влияние на меланомы с мутациями KRAS , кроме того, возможная эффективность мутантного ингибитора KRAS в отношении мутантных меланом NRAS не тестировалась (149). Несмотря на номинальные успехи, описанные выше для некоторых пациентов, они составляют лишь меньшинство всех пациентов.

Immunotherapies

Меланома является одним из наиболее иммуногенных типов рака, что делает его хорошим кандидатом на терапию блокадой иммунных контрольных точек (ICB) (150). Эта терапия использует собственную иммунную систему пациента для атаки раковых клеток с сильным противоопухолевым ответом, долгосрочным иммунитетом и длительным выживанием. Концепция иммунотерапии существует примерно 130 лет с момента раннего использования токсина Коли, а затем, почти столетие спустя, с применением интерферона (ИФН), высоких доз интерлейкина-2 (ИЛ-2) и противораковой вакцины Bacillus- Calmette-Guerin (BCG) были описаны для лечения меланомы (151-153).Эти ранние иммунотерапевтические средства были неспецифическими, однако за последнее десятилетие использование таргетных иммунотерапевтических средств возросло с использованием моноклональных антител, которые блокируют молекулы иммунных контрольных точек, такие как белок-4, ассоциированный с цитотоксическими Т-лимфоцитами (CTLA-4), белок запрограммированной гибели клеток. 1 (PD-1) и лиганд запрограммированной смерти-1 (PD-L1), адоптивную Т-клеточную терапию и онколитические вирусы (151, 153–155). Эти новые таргетные иммунотерапии продемонстрировали замечательные противоопухолевые иммунные реакции с улучшенной выживаемостью; однако они приносят пользу только части пациентов.

Во время инфекции повышается иммунная активность, чтобы правильно идентифицировать и устранить источник инфекции. Чтобы снизить вероятность развития аутоиммунитета, организм использует иммунные контрольные точки, такие как CTLA-4, PD-1 и PD-L1, для сдерживания сверхактивного иммунного ответа (156–161). Раковые клетки используют эти иммунные контрольные точки, чтобы вызвать местное и системное подавление иммунитета. Поскольку рак является хроническим заболеванием, Т-клетки в лимфатических узлах постоянно подвергаются воздействию раковых антигенов, что приводит к активизации CTLA-4 на их клеточной поверхности и ингибированию правильной активации Т-клеток, нарушая противоопухолевые цитотоксические функции Т-клеток. это приводит к анергии Т-клеток (162–164).Ось PD-1/PD-L1 функционирует в микроокружении опухоли, рецепторы PD-1 экспрессируются на поверхности Т-клеток, а опухолевые клетки экспрессируют свой лиганд, PD-L1 (152). Ось PD-1/PD-L1 ингибирует ответ цитотоксических Т-клеток против опухолевых клеток (152). Интересно, что было показано, что эта ось способствует анергии Т-клеток в лимфатических узлах, дренирующих опухоль, и что взаимодействия PD-1/PD-L1 в лимфатических узлах, дренирующих опухоль, можно использовать в качестве прогностического маркера для определения результатов лечения меланомы (165). Моноклональные антитела были разработаны для блокирования этих взаимодействий иммунных контрольных точек. Ипилимумаб блокирует CTLA-4, а пембролизумаб/ниволумаб блокирует PD-1. FDA одобрило эти антитела для пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой, и было показано, что эти агенты дают сильный стойкий ответ с улучшением выживаемости у части пациентов (151, 152, 166–169). Пациентам с меланомой III стадии, у которых была проведена резекция меланомы, могут быть назначены различные схемы лечения в зависимости от их генотипа BRAF (170).Пациентам с мутацией BRAF назначают адъювантную терапию против PD-1 в сочетании с ингибиторами BRAF и MEK, в то время как пациентам с диким типом BRAF назначают анти-PD-1, а не анти-CTLA-4 из-за к токсичности (170). Антитело к PD-L1, атезолизумаб, было одобрено для пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой с мутацией BRAF V600 в комбинации с ингибиторами BRAF и MEK, вемурафенибом и кобиметинибом (153). Неудивительно, что различные комбинаторные исследования с использованием различных комбинаций препаратов в сочетании с анти-PD-1/анти-PD-L1 могут улучшать реакцию пациентов на терапию блокаторами контрольных точек иммунного ответа. рак, включая меланому (169).

Обсуждение и перспективы на будущее

Лучшее понимание метастатических процессов, управляющих миграцией первичной меланомы в отдаленные метастатические ниши, такие как лимфатические узлы, печень, легкие и головной мозг, может помочь в клинической разработке новых противораковых методов лечения в будущее. Было разработано несколько методов лечения, нацеленных на пути запуска метастазирования меланомы: ингибиторы BRAF и MEK, антиангиогенные методы лечения и иммунотерапия, которые омолаживают иммунную систему для обнаружения и уничтожения раковых клеток.Эти методы лечения имеют замечательную эффективность в отношении результатов лечения злокачественной меланомы в последнее десятилетие, однако только небольшая часть пациентов отвечает на них. Это означает, что наше понимание прогрессирования меланомы является неполным. Чтобы улучшить наше понимание сигнальных каскадов, участвующих в прогрессировании меланомы (или других видов рака), мы предлагаем провести широкомасштабный объективный скрининг профиля сыворотки биомаркеров здоровых доноров, здоровых пациентов и пациентов с меланомой на разных стадиях меланомы.Биомаркеры — это молекулы, которые связаны с патогенезом заболевания, и идентификация биомаркеров позволит выявить биологические пути, участвующие в прогрессировании меланомы. Идентификация сывороточных маркеров с повышенной или пониженной экспрессией, таких как нуклеиновые кислоты, белки, экзосомы, липиды и циркулирующие опухолевые клетки, может раскрыть новые или ключевые пути метастазирования, которые могут быть дополнительно изучены, и разработана терапия против них. Эта предлагаемая концепция отражает передовую генетику, мы знаем, что внешним фенотипом является меланома, поэтому проведение высокопроизводительного беспристрастного скрининга биомаркеров сыворотки покажет изменения экспрессии биомаркеров между здоровым контролем, здоровыми пациентами и пациентами с меланомой, что даст понимание в ключевые драйверные пути, регулирующие метастазирование. Использование этого подхода станет точкой зарождения для дальнейшего анализа этих путей и разработки более надежного антиметастатического препарата с лучшим ответом, чем современные методы лечения. Кроме того, все еще продолжается идентификация надежного биомаркера меланомы, который может точно предсказать исход лечения заболевания у пациентов и правильно определить пациентов, которым будет полезна терапия. Поскольку меланома представляет собой молекулярно сложное и гетерогенное заболевание с внутри- и межопухолевой изменчивостью, одновременная оценка нескольких биомаркеров может повысить точность и достоверность прогностических маркеров по сравнению с каждым отдельным маркером.

Вклад авторов

Концептуализация, КЭ, РС и СК. Письмо — подготовка исходного проекта, КЭ и РС. Написание — обзор и редактирование, KE, RS и SC. Надзор, СК. Приобретение финансирования, KE, RS и SC. Все авторы внесли свой вклад в статью и одобрили представленную версию.

Финансирование

Эта работа финансировалась Преддокторской стипендией Комиссии Нью-Джерси по исследованию рака (NJCCR) (DCHS19PPC027) для KE, Национального института рака, исследования инноваций в малом бизнесе (NCI SBIR) (R44CA156781-04) для SC, Управления по делам ветеранов. Награда за исследовательские заслуги (101BX003742) для SC.SC и RS благодарны за поддержку учебного гранта NIEHS T32 по экологической токсикологии (ES007148). Авторы также заявляют, что это исследование получило финансирование от Bristol-Myers Squibb Graduate Research Fellowship для RS. Спонсор не участвовал в разработке исследования, сборе, анализе, интерпретации данных, написании этой статьи или решении представить ее для публикации.​​​​​​

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что исследование была проведена в отсутствие каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Ссылки

1. Siegel RL, Miller KD, Fuchs HE, Jemal A. Cancer Statistics, 2021. CA Cancer J Clin (2021) 70(1):7–33. doi: 10.3322/caac.21654

Полный текст CrossRef | Google Scholar

2. Изола А.Л., Эдди К., Чен С. Биология, терапия и влияние опухолевых экзосом на прогрессирование меланомы. Раков (Базель) (2016) 8(12):110. doi: 10.3390/cancers8120110

Полный текст CrossRef | Google Scholar

3. Мэтьюз Н.Х., Ли В.К., Куреши А.А., Вайншток М.А., Чо Э.«Эпидемиология меланомы». В: Ward WH, Farma JM, редакторы. Меланома кожи: этиология и терапия . Брисбен (AU: Codon Publications (2017). Авторы.

Google Scholar

5. Scoggins CR, Ross MI, Reintgen DS, Noyes RD, Goydos JS, Beitsch PD, et al. Гендерные различия в результатах лечения пациентов с меланомой. Энн Сург (2006) 243(5):693–8; обсуждение 8-700. doi: 10.1097/01.sla.0000216771.81362.6b

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

7.Холли Э.А., Келли Дж.В., Шпалл С.Н., Чиу С-Х. Количество меланоцитарных невусов как основной фактор риска злокачественной меланомы. J Am Acad Dermatol (1987) 17(3):459–68. doi: 10.1016/S0190-9622(87)70230-8

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

8. Александров Л.Б., Ник-Зайнал С., Ведж Д. К., Апарисио С.А., Бехжати С., Бьянкин А.В. Признаки мутационных процессов при раке человека. Природа (2013) 500(7463):415–21. doi: 10.1038/nature12477

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

9.Форд Д., Блисс Дж. М., Свердлоу А. Дж., Армстронг Б. К., Франчески С., Грин А. и др. Риск меланомы кожи, связанный с семейным анамнезом заболевания. Международная группа анализа меланомы (IMAGE). Int J Cancer (1995) 62(4):377–81. doi: 10.1002/ijc.2

0403

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

10. Суфир Н., Аврил М. Ф., Шомпрет А., Деменаис Ф., Бомблед Дж., Спатц А. и другие. Распространенность мутаций зародышевой линии p16 и CDK4 в 48 семьях, склонных к меланоме, во Франции. Hum Mol Genet (1998) 7(2):209–16. doi: 10.1093/hmg/7.2.209

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

11. Puntervoll HE, Yang XR, Vetti HH, Bachmann IM, Avril MF, Benfodda M, et al. Семьи, склонные к меланоме, с мутацией зародышевой линии CDK4: фенотипический профиль и ассоциации с вариантами MC1R. J Med Genet (2013) 50(4):264–70. doi: 10.1136/jmedgenet-2012-101455

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

12.Hussussian CJ, Struewing JP, Goldstein AM, Higgins PA, Ally DS, Sheahan MD, et al. Мутации p16 зародышевой линии при семейной меланоме. Nat Genet (1994) 8(1):15–21. doi: 10.1038/ng0994-15

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

13. Zuo L, Weger J, Yang Q, Goldstein AM, Tucker MA, Walker GJ, et al. Мутации зародышевой линии в связывающем домене p16INK4a CDK4 при семейной меланоме. Nat Genet (1996) 12(1):97–9. doi: 10.1038/ng0196-97

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

14.Камб А., Шаттак-Эйденс Д., Илес Р., Лю К., Груис Н.А., Дин В. и др. Анализ гена p16 (CDKN2) как кандидата на локус восприимчивости к меланоме хромосомы 9p. Nat Genet (1994) 8(1):22–6. doi: 10.1038/ng0994-22

Полный текст CrossRef | Google Scholar

15. Molven A, Grimstvedt MB, Steine ​​SJ, Harland M, Avril MF, Hayward NK, et al. Большая норвежская семья с унаследованной злокачественной меланомой, множественными атипичными невусами и мутацией CDK4. Гены Хромосомы Рак (2005) 44(1):10–8.doi: 10.1002/gcc.20202

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

16. Tagliabue E, Gandini S, Bellocco R, Maisonneuve P, Newton-Bishop J, Polsky D, et al. Варианты MC1R как факторы риска меланомы, независимые от фенотипических характеристик риска: объединенный анализ проекта M-SKIP. Cancer Manag Res (2018) 10:1143–54. doi: 10.2147/cmar.S155283

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

18. Daniel Jensen J, Elewski BE.Правило ABCDEF: сочетание «правила ABCDE» и «знака гадкого утенка» в попытке улучшить самостоятельные обследования пациентов. J Clin Aestet Dermatol (2015) 8(2):15.

Реферат PubMed | Google Scholar

19. Холмс Г.А., Вассантахарт Дж.М., Лимон Б.А., Зумвальт М., Хирокан Дж., Джейкоб С.Е. Использование дерматоскопии для выявления меланомы и улучшения диагностической дискриминации. Fed Pract (2018) 35 (Приложение 4): S39–45.

Реферат PubMed | Google Scholar

20.Sonthalia S, Kaliyadan F. Обзор дерматоскопии и экстрадиагностические приложения. StatPearls . Остров сокровищ (Флорида: StatPearls Publishing Copyright © 2020, StatPearls Publishing LLC (2020).

Google Scholar

21. Gershenwald JE, Scolyer RA, Hess KR, Sondak VK, Long GV, Ross MI, et al. Постановка меланомы: основанные на фактических данных изменения в руководстве по стадированию рака восьмого издания Американского объединенного комитета по раку. CA Cancer J Clin (2017) 67(6):472–92. дои: 10.3322/caac.21409

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

23. Лоуренс М.С., Стоянов П., Полак П., Крюков Г.В., Цибульскис К., Сиваченко А. и др. Мутационная гетерогенность при раке и поиск новых генов, ассоциированных с раком. Природа (2013) 499(7457):214–8. doi: 10.1038/nature12213

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

25. Shain AH, Yeh I, Kovalyshyn I, Sriharan A, Talevich E, Gagnon A, et al. Генетическая эволюция меланомы из предшествующих поражений. N Engl J Med (2015) 373 (20): 1926–36. doi: 10.1056/NEJMoa1502583

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

26. Sensi M, Nicolini G, Petti C, Bersani I, Lozupone F, Molla A, et al. Взаимоисключающие мутации NRASQ61R и BRAFV600E на уровне одной клетки в одной и той же меланоме человека. Онкоген (2006) 25(24):3357–64. doi: 10.1038/sj.onc.1209379

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

27. Пойнтер Дж. Н., Элдер Дж. Т., Фуллен Д. Р., Наир Р. П., Соенгас М. С., Джонсон Т. М. и другие.Мутации BRAF и NRAS при меланоме и меланоцитарных невусах. Меланома Res (2006) 16(4):267–73. doi: 10.1097/01.cmr.0000222600.73179.f3

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

29. Бауэр Дж., Кертин Дж. А., Пинкель Д., Бастиан BC. Врожденные меланоцитарные невусы часто содержат мутации NRAS, но не мутации BRAF. J Invest Dermatol (2007) 127(1):179–82. doi: 10.1038/sj.jid.5700490

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

30.Мартинс да Силва В., Мартинес-Барриос Э., Телль-Марти Г., Дабад М., Каррера С., Агилера П. и др. Генетические аномалии в больших и гигантских врожденных невусах: помимо мутаций NRAS. J Invest Dermatol (2019) 139(4):900–8. doi: 10.1016/j.jid.2018.07.045

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

31. Chiba K, Lorbeer FK, Shain AH, McSwiggen DT, Schruf E, Oh A, et al. Мутации в промоторе гена теломеразы TERT способствуют онкогенезу по двухэтапному механизму. Наука (2017) 357(6358):1416–20. doi: 10.1126/science.aao0535

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

32. Shitara D, Nascimento MM, Puig S, Yamada S, Enokihara MM, Michalany N, et al. Меланомы, связанные с невусом: клинико-патологические особенности. Am J Clin Pathol (2014) 142(4):485–91. doi: 10.1309/ajcp4l5cjgktjvdd

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

33. Старейшина Д.Е., Бастиан Б.К., Кри И.А., Масси Д., Скольер Р.А.Классификация меланомы кожи, слизистых оболочек и сосудистой оболочки глаза Всемирной организации здравоохранения 2018 года: подробный анализ 9 различных подтипов, определяемых их эволюционным путем. Arch Pathol Lab Med (2020) 144(4):500–22. doi: 10.5858/arpa.2019-0561-RA

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

36. McCubrey JA, Steelman LS, Chappell WH, Abrams SL, Franklin RA, Montalto G, et al. Ингибиторы каскадов Ras/Raf/MEK/ERK и PI3K/PTEN/Akt/mTOR: как мутации могут привести к резистентности к терапии и как преодолеть резистентность. Oncotarget (2012) 3(10):1068–111. doi: 10.18632/oncotarget.659

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

38. Манзо Г. Сходство между развитием эмбриона и раковым процессом предлагает новые стратегии исследования и терапии опухолей: новая точка зрения. Front Cell Dev Biol (2019) 7:20. doi: 10.3389/fcell.2019.00020

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

39. Хантингтон Дж.Т., Шилдс Дж.М., Дер С.Дж., Вятт К.А., Бенбоу У., Слинглафф С.Л. мл., и другие. Сверхэкспрессия коллагеназы 1 (MMP-1) опосредуется путем ERK в инвазивных клетках меланомы: роль мутации BRAF и передачи сигналов фактора роста фибробластов. J Biol Chem (2004) 279(32):33168–76. doi: 10.1074/jbc.M405102200

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

40. Lee KR, Lee JS, Kim YR, Song IG, Hong EK. Полисахарид из Inonotus obliquus ингибирует миграцию и инвазию в клетки B16-F10 путем подавления MMP-2 и MMP-9 посредством подавления сигнального пути NF-κB. Oncol Rep (2014) 31(5):2447–53. doi: 10.3892/or.2014.3103

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

41. Yao X, Jiang W, Yu D, Yan Z. Лютеолин ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз клеток меланомы человека in vivo и in vitro путем подавления MMP-2 и MMP-9 посредством пути PI3K/AKT. Food Funct (2019) 10(2):703–12. doi: 10.1039/c8fo02013b

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

42.Гесс А.Р., Сефтор Э.А., Сефтор Р.Э., Хендрикс М.Дж. Фосфоинозитид-3-киназа регулирует активность матриксной металлопротеиназы мембранного типа 1 (ММР) и ММР-2 во время васкулогенной мимикрии клеток меланомы. Cancer Res (2003) 63(16):4757–62.

Реферат PubMed | Google Scholar

43. Hofmann UB, Westphal JR, Waas ET, Zendman AJ, Cornelissen IM, Ruiter DJ, et al. Матриксные металлопротеиназы в клеточных линиях и ксенотрансплантатах меланомы человека: повышенная экспрессия активированной матриксной металлопротеиназы-2 (ММР-2) коррелирует с прогрессированием меланомы. Br J Cancer (1999) 81(5):774–82. doi: 10.1038/sj.bjc.66

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

44. Hofmann UB, Westphal JR, Zendman AJ, Becker JC, Ruiter DJ, van Muijen GN. Экспрессия и активация матриксной металлопротеиназы-2 (ММР-2) и ее совместная локализация с матриксной металлопротеиназой мембранного типа 1 (МТ1-ММР) коррелируют с прогрессированием меланомы. J Pathol (2000) 191(3):245–56. doi: 10.1002/1096-9896(2000)9999:9999<::Aid-path632>3.0.Co;2-

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

45. Löffek S, Zigrino P, Angel P, Anwald B, Krieg T, Mauch C. Высокоинвазивные клетки меланомы индуцируют синтез матриксной металлопротеиназы-1 в фибробластах с помощью механизмов, опосредованных интерлейкином-1альфа и основным фактором роста фибробластов. J Invest Dermatol (2005) 124(3):638–43. doi: 10.1111/j.0022-202X.2005.23629.x ​​

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

46. Нтайи С., Хорнебек В., Бернард П.Влияние культивируемых дермальных фибробластов на пролиферацию клеток меланомы человека, экспрессию матриксной металлопротеиназы-2 (ММР-2) и инвазию in vitro. Arch Dermatol Res (2003) 295(6):236–41. doi: 10.1007/s00403-003-0429-0

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

47. Мур-Смит Л.Д., Исаева Т., Ли Дж.Х., Фрост А., Поннажаган С. Замалчивание TGF-β1 в опухолевых клетках влияет на MMP-9 в микроокружении опухоли. Научный представитель (2017) 7(1):8678. дои: 10.1038/s41598-017-09062-y

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

48. Paluncic J, Kovacevic Z, Jansson PJ, Kalinowski D, Merlot AM, Huang ML, et al. Пути к меланоме: ключевые пути и новые игроки в развитии меланомы и онкогенной сигнализации. Biochim Biophys Acta (2016) 1863(4):770–84. doi: 10.1016/j.bbamcr.2016.01.025

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

49. Tucci MG, Lucarini G, Brancorsini D, Zizzi A, Pugnaloni A, Giacchetti A, et al.Участие E-кадгерина, бета-катенина, Cdc42 и CXCR4 в прогрессировании и прогнозе меланомы кожи. Br J Dermatol (2007) 157(6):1212–6. doi: 10.1111/j.1365-2133.2007.08246.x

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

50. Хсу М.Ю., Уилок М.Дж., Джонсон К.Р., Херлин М. Сдвиги профилей кадгерина между нормальными меланоцитами человека и меланомами. J Invest Dermatol Symp Proc (1996) 1(2):188–94.

Google Scholar

53.Танг А., Эллер М.С., Хара М., Яар М., Хирохаши С., Гилкрест Б.А. Е-кадгерин является основным медиатором адгезии меланоцитов человека к кератиноцитам in vitro. J Cell Sci (1994) 107 (Pt 4): 983–92.

Реферат PubMed | Google Scholar

55. Ладе-Келлер Дж., Рибер-Хансен Р., Гульдберг П., Шмидт Х., Гамильтон-Дютуа С.Дж. Steiniche T. Переключение E-на N-кадгерин при меланоме связано со снижением экспрессии гомологов фосфатазы и тензина и прогрессированием рака. Br J Dermatol (2013) 169(3):618–28.doi: 10.1111/bjd.12426

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

56. Hao L, Ha JR, Kuzel P, Garcia E, Persad S. Переключение кадгерина с E- на N-кадгерин при прогрессировании меланомы регулируется путем PI3K/PTEN через Twist и Snail. Br J Dermatol (2012) 166(6):1184–97. doi: 10.1111/j.1365-2133.2012.10824.x

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

57. Kumar CC, Malkowski M, Yin Z, Tanghetti E, Yaremko B, Nechuta T, et al.Ингибирование ангиогенеза и роста опухоли с помощью SCh321153, двойного антагониста интегриновых рецепторов альфа(v)бета3 и альфа(v)бета5. Cancer Res (2001) 61(5):2232–8.

Реферат PubMed | Google Scholar

58. Jiao Y, Feng X, Zhan Y, Wang R, Zheng S, Liu W, et al. Матриксная металлопротеиназа-2 способствует опосредованной интегрином αvβ3 адгезии и миграции клеток меланомы человека путем расщепления фибронектина. PLoS One (2012) 7(7):e41591. doi: 10.1371/journal.pone.0041591

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

59.Das A, Monteiro M, Barai A, Kumar S, Sen S. Протеолитическая активность MMP регулирует инвазивность рака путем модуляции интегринов. Научный представитель (2017) 7(1):14219. doi: 10.1038/s41598-017-14340-w

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

61. Туччи М., Пассарелли А., Маннавола Ф., Феличи С., Стуччи Л.С., Сивес М. и другие. Уклонение от иммунной системы как признак прогрессирования меланомы: роль дендритных клеток. Фронт Онкол (2019) 9:1148. doi: 10.3389/fonc.2019.01148

PubMed Аннотация | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

63. Браун М., Ассен Ф.П., Лейтнер А., Эйб Дж., Шахнер Х., Асфур Г. и др. Кровеносные сосуды лимфатических узлов обеспечивают пути выхода метастатических опухолевых клеток у мышей. Наука (2018) 359(6382):1408–11. doi: 10.1126/science.aal3662

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

64. Убеллакер Дж.М., Тасдоган А., Рамеш В., Шен Б., Митчелл Э.К., Мартин-Сандовал М.С. и др.Лимфа защищает метастазирующие клетки меланомы от ферроптоза. Природа (2020) 585(7823):113–8. doi: 10.1038/s41586-020-2623-z

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

66. Poste G, Doll J, Brown AE, Tzeng J, Zeidman I. Сравнение метастатических свойств клонов меланомы B16, выделенных из культивируемых клеточных линий, подкожных опухолей и отдельных метастазов в легких. Cancer Res (1982) 42(7):2770–8.

Реферат PubMed | Google Scholar

67.Стэкпол CW. Генерация фенотипического разнообразия меланомы мыши B16 по сравнению со спонтанным метастазированием. Cancer Res (1983) 43(7):3057–65.

Реферат PubMed | Google Scholar

68. Поллок П.М., Коэн-Солал К., Суд Р., Намкунг Дж., Мартино Дж.Дж. , Коганти А. и др. Модель мышиной меланомы предполагает метаботропную передачу сигналов глутамата в меланоцитарной неоплазии. Nat Genet (2003) 34(1):108–12. doi: 10.1038/ng1148

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

70.Zhu H, Reuhl K, Zhang X, Botha R, Ryan K, Wei J и др. Развитие наследственной меланомы у трансгенных мышей. J Invest Dermatol (1998) 110(3):247–52. doi: 10.1046/j.1523-1747.1998.00133.x

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

71. Шин С.С., Намкунг Дж., Уолл Б.А., Глисон Р., Ли Х.Дж., Чен С. Онкогенная активность метаботропного глутаматного рецептора 1 (Grm1) в трансформации меланоцитов. Pigment Cell Melanoma Res (2008) 21(3):368–78. дои: 10.1111/j.1755-148X.2008.00452.x

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

72. Schiffner S, Chen S, Becker JC, Bosserhoff AK. В высокопигментированной мышиной меланоме Tg(Grm1) развиваются непигментированные клетки меланомы в отдаленных метастазах. Exp Dermatol (2012) 21(10):786–8. doi: 10.1111/j.1600-0625.2012.01560.x

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

73. Li X, Karras P, Torres R, Rambow F, van den Oord J, Marine JC, et al.Клетки диссеминированной меланомы трансдифференцируются в эндотелиальные клетки во внутрисосудистых нишах в местах метастазирования. Cell Rep (2020) 31(11):107765. doi: 10.1016/j.celrep.2020.107765

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

75. Бокхорн М., Джейн Р.К., Манн Л.Л. Активные и пассивные механизмы метастазирования: раковые клетки заползают в сосуды или выталкиваются? Lancet Oncol (2007) 8(5):444–8. doi: 10.1016/s1470-2045(07)70140-7

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

76.Маниотис А.Дж., Фолберг Р., Хесс А., Сефтор Э.А., Гарднер Л.М., Пеер Дж. и соавт. Формирование сосудистых каналов клетками меланомы человека in vivo и in vitro: васкулогенная мимикрия. Am J Pathol (1999) 155(3):739–52. doi: 10.1016/s0002-9440(10)65173-5

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

78. Yao D, Dai C, Peng S. Механизм мезенхимально-эпителиального перехода и его связь с образованием метастатической опухоли. Mol Cancer Res (2011) 9(12):1608–20.doi: 10.1158/1541-7786.Mcr-10-0568

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

79. Balch CM, Soong SJ, Bartolucci AA, Urist MM, Karakousis CP, Smith TJ, et al. Эффективность плановой диссекции регионарных лимфатических узлов при меланомах толщиной от 1 до 4 мм у пациентов в возрасте 60 лет и моложе. Ann Surg (1996) 224(3):255–63; обсуждение 63-6. doi: 10.1097/00000658-199609000-00002

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

80.Мортон Д.Л., Томпсон Дж.Ф., Кокран А.Дж., Моззилло Н., Нивег О.Е., Розес Д.Ф. и др. Заключительный отчет о клиническом исследовании биопсии сторожевого лимфатического узла по сравнению с узловым наблюдением при меланоме. N Engl J Med (2014) 370(7):599–609. doi: 10.1056/NEJMoa1310460

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

81. Reid AL, Millward M, Pearce R, Lee M, Frank MH, Ireland A, et al. Маркеры циркулирующих опухолевых клеток в периферической крови больных меланомой коррелируют с рецидивами и прогрессированием заболевания. Br J Dermatol (2013) 168(1):85–92. doi: 10.1111/bjd.12057

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

83. Баутиста Н.К., Коэн С., Андерс К.Х. Доброкачественные меланоцитарные невусные клетки в подмышечных лимфатических узлах. Проспективная заболеваемость и иммуногистохимическое исследование с обзором литературы. Am J Clin Pathol (1994) 102(1):102–8. doi: 10.1093/ajcp/102.1.102

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

84. Holt JB, Sangueza OP, Levine EA, Shen P, Bergman S, Geisinger KR, et al.Узловые меланоцитарные невусы в сторожевых лимфатических узлах. Корреляция с невусами кожи, связанными с меланомой. Am J Clin Pathol (2004) 121(1):58–63. doi: 10.1309/y5qa-d623-mya2-1puy

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

85. Wanebo HJ, Argiris A, Bergsland E, Agarwala S, Rugo H. Ориентация на факторы роста и ангиогенез; использование малых молекул при злокачественных новообразованиях. Раковые метастазы, ред. (2006) 25(2):279–92. doi: 10.1007/s10555-006-8508-2

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

86.Дворак ХФ. Фактор проницаемости сосудов/фактор роста эндотелия сосудов: критический цитокин в опухолевом ангиогенезе и потенциальная мишень для диагностики и терапии. J Clin Oncol (2002) 20(21):4368–80. doi: 10.1200/jco.2002.10.088

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

87. Рофстад Э.К., Хальсёр Э.Ф. Сосудистый эндотелиальный фактор роста, интерлейкин 8, тромбоцитарный фактор роста эндотелиальных клеток и основной фактор роста фибробластов способствуют ангиогенезу и метастазированию в ксенотрансплантатах меланомы человека. Cancer Res (2000) 60(17):4932–8.

Реферат PubMed | Google Scholar

88. Ю Дж.Л., Рак Дж.В., Клемент Г., Кербель Р.С. Экспрессия изоформы сосудистого эндотелиального фактора роста как детерминанта формирования паттерна кровеносных сосудов в ксенотрансплантатах меланомы человека. Cancer Res (2002) 62(6):1838–46.

Реферат PubMed | Google Scholar

89. Huang S, Mills L, Mian B, Tellez C, McCarty M, Yang XD, et al. Полностью гуманизированные нейтрализующие антитела к интерлейкину-8 (ABX-IL8) ингибируют ангиогенез, рост опухоли и метастазирование меланомы человека. Am J Pathol (2002) 161(1):125–34. doi: 10.1016/s0002-9440(10)64164-8

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

90. Brown LF, Detmar M, Claffey K, Nagy JA, Feng D, Dvorak AM, et al. Фактор проницаемости сосудов/фактор роста эндотелия сосудов: многофункциональный ангиогенный цитокин. Exs (1997) 79: 233–69. doi: 10.1007/978-3-0348-9006-9_10

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

92. Бейтс Д.О., Хиллман Н.Дж., Уильямс Б., Нил Ч.Р., Покок Т.М.Регуляция проницаемости микрососудов факторами роста эндотелия сосудов. J Anat (2002) 200(6):581–97. doi: 10.1046/j.1469-7580.2002.00066.x

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

93. Кербель Р.С. Ингибирование опухолевого ангиогенеза как стратегия обхода приобретенной устойчивости к противораковым терапевтическим агентам. Новости BioEssays Rev Mol Cell Dev Biol (1991) 13(1):31–6. doi: 10.1002/bies.950130106

Полный текст CrossRef | Академия Google

96.Оку Т., Тьюваев Дж. Г., Миягава Т., Сасаджима Т., Джоши А., Джоши Р. и др. Модуляция роста опухоли с помощью смысловой и антисмысловой экспрессии генов фактора роста эндотелия сосудов: влияние на ангиогенез, сосудистую проницаемость, объем крови, кровоток, поглощение фтордезоксиглюкозы и пролиферацию внутримозговых ксенотрансплантатов меланомы человека. Cancer Res (1998) 58(18):4185–92.

Реферат PubMed | Google Scholar

97. Fathi Maroufi N, Taefehshokr S, Rashidi MR, Taefehshokr N, Khoshakhlagh M, Isazadeh A, et al.Сосудистая мимикрия: изменение терапевтических парадигм при раке. Mol Biol Rep (2020) 47(6):4749–65. doi: 10.1007/s11033-020-05515-2

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

98. Фелхт М., Томас М. Ангиогенез при злокачественной меланоме. J Der Deutschen Dermatol Gesellschaft J German Soc Dermatol JDDG (2015) 13(2):125–36. doi: 10.1111/ddg.12580

Полный текст CrossRef | Google Scholar

99. Hood JL, San RS, Wickline SA.Экзосомы, высвобождаемые клетками меланомы, подготавливают сигнальные лимфатические узлы к метастазированию опухоли. Cancer Res (2011) 71(11):3792–801. doi: 10.1158/0008-5472.Can-10-4455

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

101. Дюхлер М., Чернек Л., Печек Л., Циприк В., Штиллер-Сикорска М., Чиз М. Внеклеточные везикулы, полученные из меланомы, обладают потенциалом индукции антиген-специфической толерантности. Cells (2019) 8(7):665. doi: 10.3390/cells8070665

Полный текст CrossRef | Академия Google

102.Gerloff D, Lützkendorf J, Moritz RKC, Wersig T, Mäder K, Müller LP, et al. Экзосомальная миР-125b-5p, полученная из меланомы, обучает ассоциированные с опухолью макрофаги (ТАМ) путем нацеливания на лизосомальную кислую липазу А (LIPA). Раков (Базель) (2020) 12(2):464. doi: 10.3390/cancers12020464

CrossRef Полный текст | Google Scholar

103. Xiang X, Poliakov A, Liu C, Liu Y, Deng ZB, Wang J, et al. Индукция супрессорных клеток миелоидного происхождения опухолевыми экзосомами. Int J Cancer (2009) 124(11):2621–33.doi: 10.1002/ijc.24249

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

104. Peinado H, Alečković M, Lavotshkin S, Matei I, Costa-Silva B, Moreno-Bueno G, et al. Экзосомы меланомы обучают клетки-предшественники костного мозга прометастатическому фенотипу посредством MET. Nat Med (2012) 18(6):883–91. doi: 10.1038/nm.2753

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

105. Chow A, Zhou W, Liu L, Fong MY, Champer J, Van Haute D, et al.Иммуномодуляция макрофагов экзосомами, полученными из рака молочной железы, требует опосредованной Toll-подобным рецептором 2 активации NF-κB. Научный представитель (2014) 4:5750. doi: 10.1038/srep05750

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

106. Sharma P, Diergaarde B, Ferrone S, Kirkwood JM, Whiteside TL. Экзосомы клеток меланомы в плазме больных меланомой подавляют функции иммунных эффекторных клеток. Научный представитель (2020) 10(1):92. doi: 10.1038/s41598-019-56542-4

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

107.Чен Г., Хуанг А.С., Чжан В., Чжан Г., Ву М., Сюй В. и др. Экзосомальный PD-L1 способствует иммуносупрессии и связан с анти-PD-1 ответом. Природа (2018) 560(7718):382–6. doi: 10.1038/s41586-018-0392-8

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

108. Poggio M, Hu T, Pai CC, Chu B, Belair CD, Chang A, et al. Подавление экзосомального PD-L1 вызывает системный противоопухолевый иммунитет и память. Cell (2019) 177(2):414–27.e13. doi: 10.1016/j.cell.2019.02.016

PubMed Аннотация | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

109. Erler JT, Bennewith KL, Cox TR, Lang G, Bird D, Koong A, et al. Индуцированная гипоксией лизилоксидаза является важным медиатором рекрутирования клеток костного мозга для формирования преметастатической ниши. Раковая клетка (2009) 15(1):35–44. doi: 10.1016/j.ccr.2008.11.012

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

110. Коста-Сильва Б., Айелло Н.М., Оушен А.Дж., Сингх С., Чжан Х., Такур Б.К. и др.Экзосомы рака поджелудочной железы инициируют формирование преметастатической ниши в печени. Nat Cell Biol (2015) 17(6):816–26. doi: 10.1038/ncb3169

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

111. Morishita M, Takahashi Y, Nishikawa M, Sano K, Kato K, Yamashita T, et al. Количественный анализ распределения в тканях экзосом, полученных из B16BL6, с использованием слитого белка стрептавидин-лактадгерин и меченного йодом-125 производного биотина после внутривенной инъекции мышам. J Pharm Sci (2015) 104(2):705–13. doi: 10.1002/jps.24251

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

112. Takahashi Y, Nishikawa M, Shinotsuka H, ​​Matsui Y, Ohara S, Imai T, et al. Визуализация и отслеживание in vivo экзосом клеток мышиной меланомы B16-BL6 у мышей после внутривенной инъекции. J Biotechnol (2013) 165(2):77–84. doi: 10.1016/j.jbiotec.2013.03.013

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

113.Paget S. Распределение вторичных новообразований при раке молочной железы. 1889. Раковые метастазы, ред. (1989) 8(2):98–101.

Реферат PubMed | Google Scholar

114. Isola AL, Eddy K, Zembrzuski K, Goydos JS, Chen S. Экзосомы, высвобождаемые метаботропным глутаматным рецептором 1 (GRM1), экспрессирующими клетки меланомы, увеличивают миграцию клеток и инвазивность. Oncotarget (2017) 9(1):1187–99. doi: 10.18632/oncotarget.23455

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

115.Верекен П., Корнелис Ф., Ван Барен Н., Вандерслейен В., Баурайн Дж. Ф. Краткий обзор биомаркеров сыворотки у пациентов с меланомой кожи. Dermatol Res Pract (2012) 2012:260643. doi: 10.1155/2012/260643

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

116. Tachibana M, Takeda K, Nobukuni Y, Urabe K, Long JE, Meyers KA, et al. Эктопическая экспрессия MITF, гена синдрома Ваарденбурга типа 2, превращает фибробласты в клетки с характеристиками меланоцитов. Nat Genet (1996) 14(1):50–4.doi: 10.1038/ng0996-50

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

118. Garraway LA, Widlund HR, Rubin MA, Getz G, Berger AJ, Ramaswamy S, et al. Интегративный геномный анализ идентифицирует MITF как онкоген выживания линии, амплифицированный при злокачественной меланоме. Природа (2005a) 436 (7047): 117–22. doi: 10.1038/nature03664

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

119. Loercher AE, Tank EMH, Delston RB, Harbour JW. MITF связывает дифференцировку с остановкой клеточного цикла в меланоцитах путем активации транскрипции INK4A. J Cell Biol (2005) 168(1):35–40. doi: 10.1083/jcb.200410115

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

120. Dorvault CC, Weilbaecher KN, Yee H, Fisher DE, Chiriboga LA, Xu Y, et al. Транскрипционный фактор микрофтальмии: чувствительный и специфический маркер злокачественной меланомы в цитологических препаратах. Рак (2001) 93(5):337–43. doi: 10.1002/cncr.9049

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

121.Кинг Р., Вайльбахер К.Н., Макгилл Г., Кули Э. , Михм М., Фишер Д.Е. Фактор транскрипции микрофтальма. Чувствительный и специфический маркер меланоцитов для диагностики меланомы. Am J Pathol (1999) 155(3):731–8. doi: 10.1016/s0002-9440(10)65172-3

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

122. Miettinen M, Fernandez M, Franssila K, Gatalica Z, Lasota J, Sarlomo-Rikala M. Фактор транскрипции Microphthalmia в иммуногистохимической диагностике метастатической меланомы: сравнение с четырьмя другими маркерами меланомы. Am J Surg Pathol (2001) 25(2):205–11. doi: 10.1097/00000478-200102000-00008

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

123. Weinstein D, Leininger J, Hamby C, Safai B. Диагностические и прогностические биомаркеры при меланоме. J Clin Aesthetic Dermatol (2014) 7(6):13–24.

Google Scholar

124. Balch CM, Buzaid AC, Soong SJ, Atkins MB, Cascinelli N, Coit DG, et al. Окончательная версия системы стадирования меланомы кожи Американского объединенного комитета по раку. J Clin Oncol (2001) 19(16):3635–48. doi: 10.1200/JCO.2001.19.16.3635

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

125. Вандер Хейден М.Г., Кантли Л.С., Томпсон С.Б. Понимание эффекта Варбурга: метаболические требования к пролиферации клеток. Science (Нью-Йорк, штат Нью-Йорк) (2009) 324 (5930): 1029–33. doi: 10.1126/science.1160809

CrossRef Полный текст | Google Scholar

126. Лант С.Ю., Хайден MGV. Аэробный гликолиз: удовлетворение метаболических потребностей пролиферации клеток. Annu Rev Cell Dev Biol (2011) 27(1):441–64. doi: 10.1146/annurev-cellbio-092910-154237

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

127. Gray MR, SMd C, Zhang X, Zhang H, FF S, WEC III и др. Метастатическая меланома: уровни лактатдегидрогеназы и данные КТ деваскуляризации опухоли позволяют точно прогнозировать выживаемость пациентов, получавших бевацизумаб. Радиология (2014) 270(2):425–34. doi: 10.1148/radiol.13130776

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

128.Услу У., Шлип С., Шлип К., Эрдманн М., Кох Х.У., Парш Х. и др. Сравнение сывороточных опухолевых маркеров S100 и меланомо-ингибирующей активности (МИА) при мониторинге пациентов с метастатической меланомой, получающих вакциноиммунотерапию дендритными клетками. Anticancer Res (2017) 37(9):5033–7. doi: 10.21873/anticanres.11918

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

129. Логоцци М., Де Милито А., Луджини Л., Борги М., Калабро Л., Спада М. и др. Высокий уровень экзосом, экспрессирующих CD63 и кавеолин-1, в плазме больных меланомой. PLoS One (2009) 4(4):e5219. doi: 10.1371/journal.pone.0005219

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

130. Alegre E, Zubiri L, Perez-Gracia JL, Gonzalez-Cao M, Soria L, Martin-Algarra S, et al. Циркулирующие экзосомы меланомы как биомаркеры диагностики и прогноза. Clin Chim Acta (2016) 454:28–32. doi: 10.1016/j.cca.2015.12.031

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

131. Melo SA, Sugimoto H, O’Connell JT, Kato N, Villanueva A, Vidal A, et al.Раковые экзосомы осуществляют клеточно-независимый биогенез микроРНК и способствуют онкогенезу. Раковая клетка (2014) 26(5):707–21. doi: 10.1016/j.ccell.2014.09.005

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

132. Melo SA, Luecke LB, Kahlert C, Fernandez AF, Gammon ST, Kaye J, et al. Glypican-1 идентифицирует экзосомы рака и обнаруживает ранний рак поджелудочной железы. Природа (2015) 523(7559):177–82. doi: 10.1038/nature14581

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

133.Зебровска А., Видлак П., Уайтсайд Т., Петровска М. Сигнализация опухолевого sEV влияет на прогрессирование меланомы. Int J Mol Sci (2020) 21(14):5066. doi: 10.3390/ijms21145066

Полный текст CrossRef | Google Scholar

134. Группа F-NBW. Понимание прогностических и прогностических биомаркеров. Администрация F, редактор. Silver Spring (MD): Национальные институты здравоохранения (2016 г.).

Google Scholar

136. Karasarides M, Chiloeches A, Hayward R, Niculescu-Duvaz D, Scanlon I, Friedlos F, et al.B-RAF является терапевтической мишенью при меланоме. Онкоген (2004) 23(37):6292–8. doi: 10.1038/sj.onc.1207785

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

137. Eisen T, Ahmad T, Flaherty KT, Gore M, Kaye S, Marais R, et al. Сорафениб при распространенной меланоме: анализ рандомизированного исследования прекращения лечения фазы II. Br J Cancer (2006) 95(5):581–6. doi: 10.1038/sj.bjc.6603291

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

139.Джонсон Д.Б., Сосман Дж.А. Терапевтические достижения и варианты лечения метастатической меланомы. JAMA Oncol (2015) 1(3):380–6. doi: 10.1001/jamaoncol. 2015.0565. doi: 2276102 [pii].

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

140. Bollag G, Hirth P, Tsai J, Zhang J, Ibrahim PN, Cho H, et al. Клиническая эффективность ингибитора RAF требует широкой блокады мишени при меланоме с мутацией BRAF. Природа (2010) 467(7315):596–9. doi: 10.1038/nature09454

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

141.Флаэрти К.Т., Пузанов И., Ким К.Б., Рибас А., Макартур Г.А., Сосман Дж.А. и др. Ингибирование мутировавшего активированного BRAF при метастатической меланоме. N Engl J Med (2010) 363(9):809–19. doi: 10.1056/NEJMoa1002011

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

143. Сигел Р.Л., Миллер К.Д., Джемал А. Статистика рака, 2016. CA: A Cancer J Clin (2016) 66(1):7–30. doi: 10.3322/caac.21332

Полный текст CrossRef | Google Scholar

144. Chapman PB, Hauschild A, Robert C, Haanen JB, Ascierto P, Larkin J, et al. Улучшение выживаемости при применении вемурафениба при меланоме с мутацией BRAF V600E. N Engl J Med (2011) 364(26):2507–16. doi: 10.1056/NEJMoa1103782

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

145. Beloueche-Babari M, Jamin Y, Arunan V, Walker-Samuel S, Revill M, Smith PD, et al. Острый ответ опухоли на ингибитор MEK1/2 селуметиниб (AZD6244, ARRY-142886) оценивали с помощью неинвазивной диффузионно-взвешенной МРТ. Br J Рак (2013) 109(6):1562–9. дои: 10.1038/bjc.2013.456

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

146. Hatzivassiliou G, Song K, Yen I, Brandhuber BJ, Anderson DJ, Alvarado R, et al. Ингибиторы RAF инициируют RAF дикого типа для активации пути MAPK и усиления роста. Природа (7287) 2010) 464:431–5. doi: 10.1038/nature08833. doi: nature08833 [pii].

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Google Scholar

148. Christensen JG, Hallin J, Engstrom LD, Hargis L, Calinisan A, Aranda R, et al. Ингибитор KRASG12C, MRTX849, дает представление о терапевтической восприимчивости мутантных видов рака KRAS на моделях мышей и у пациентов. Cancer Discov (2019) 10(1):CD–19-1167. doi: 10.1158/2159-8290.Cd-19-1167

CrossRef Full Text | Google Scholar

149. Milagre C, Dhomen N, Geyer FC, Hayward R, Lambros M, Reis-Filho JS, et al. Мышиная модель меланомы, вызываемая онкогенным KRAS. Cancer Res (2010) 70(13):5549–57. doi: 10.1158/0008-5472.Can-09-4254

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

154.Боммаредди П.К., Шеттигар М., Кауфман Х.Л. Интеграция онколитических вирусов в комбинированную иммунотерапию рака. Nat Rev Immunol (2018) 18(8):498–513. doi: 10.1038/s41577-018-0014-6

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

155. Вальдман А.Д., Фриц Дж.М., Ленардо М.Дж. Руководство по иммунотерапии рака: от фундаментальной науки о Т-клетках до клинической практики. Nat Rev Immunol (2020) 20:1–18. doi: 10.1038/s41577-020-0306-5

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

156.Нисимура Х., Окадзаки Т., Танака Ю., Накатани К., Хара М., Мацумори А. и др. Аутоиммунная дилатационная кардиомиопатия у мышей с дефицитом рецептора PD-1. Science (2001) 291(5502):319–22. doi: 10.1126/science.291.5502.319

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

157. Nishimura H, Nose M, Hiai H, Minato N, Honjo T. Развитие волчаночноподобных аутоиммунных заболеваний путем нарушения гена PD-1, кодирующего иммунорецептор, несущий мотив ITIM. Иммунитет (1999) 11(2):141–51.doi: 10.1016/s1074-7613(00)80089-8

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

158. Klocke K, Sakaguchi S, Holmdahl R, Wing K. Индукция аутоиммунного заболевания делецией CTLA-4 у мышей во взрослом возрасте. Proc Natl Acad Sci U S A (2016) 113(17):E2383–92. doi: 10.1073/pnas.1603892113

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

159. Waterhouse P, Penninger JM, Timms E, Wakeham A, Shahinian A, Lee KP, et al. Лимфопролиферативные заболевания с ранней летальностью у мышей с дефицитом Ctla-4. Science (1995) 270(5238):985–8. doi: 10.1126/science.270.5238.985

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

160. Тивол Э.А., Борриелло Ф., Швейцер А.Н., Линч В.П., Блюстоун Дж.А., Шарп А.Х. Потеря CTLA-4 приводит к массивной лимфопролиферации и фатальной полиорганной деструкции ткани, что свидетельствует о критической негативной регуляторной роли CTLA-4. Иммунитет (1995) 3(5):541–7. doi: 10.1016/1074-7613(95)-6

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

161.Latchman YE, Liang SC, Wu Y, Chernova T, Sobel RA, Klemm M, et al. У мышей с дефицитом PD-L1 показано, что PD-L1 на Т-клетках, антигенпрезентирующих клетках и тканях хозяина негативно регулирует Т-клетки. Proc Natl Acad Sci U S A (2004) 101(29):10691–6. doi: 10. 1073/pnas.0307252101

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

162. Рибас А., Шин Д.С., Зарецкий Дж., Фредериксен Дж., Корниш А., Аврамис Э. и др. Блокада PD-1 увеличивает количество внутриопухолевых Т-клеток памяти. Cancer Immunol Res (2016) 4(3):194–203.doi: 10.1158/2326-6066.CIR-15-0210

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

163. Гунтерманн С., Александр Д.Р. CTLA-4 подавляет передачу сигналов проксимального TCR в покоящихся Т-клетках CD4(+) человека путем ингибирования фосфорилирования ZAP-70 Tyr(319): возможная роль тирозинфосфатазы. J Immunol (2002) 168(9):4420–9. doi: 10.4049/jimmunol.168.9.4420

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

164. Чемберс К.А., Кунс М.С., Эген Дж.Г., Эллисон Дж.П.CTLA-4-опосредованное ингибирование в регуляции ответов Т-клеток: механизмы и манипуляции в иммунотерапии опухолей. Annu Rev Immunol (2001) 19:565–94. doi: 10.1146/annurev.immunol.19.1.565

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

165. Dammeijer F, van Gulijk M, Mulder EE, Lukkes M, Klaase L, van den Bosch T, et al. Контрольная точка PD-1/PD-L1 сдерживает Т-клеточный иммунитет в дренирующих опухоль лимфатических узлах. Раковая клетка (2020) 38(35):685–700.doi: 10.1016/j.ccell.2020.09.001

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

166. Hodi FS, O’Day SJ, McDermott DF, Weber RW, Sosman JA, Haanen JB, et al. Улучшение выживаемости при применении ипилимумаба у пациентов с метастатической меланомой. N Engl J Med (2010) 363(8):711–23. doi: 10.1056/NEJMoa1003466. doi: NEJMoa1003466 [pii].

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

167. Eroglu Z, Kim DW, Wang X, Camacho LH, Chmielowski B, Seja E, et al.Долгосрочная выживаемость при блокаде антигена 4, ассоциированного с цитотоксическими Т-лимфоцитами, с использованием тремелимумаба. Eur J Cancer (2015) 51(17):2689–97. doi: 10.1016/j.ejca.2015.08.012

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

168. Schadendorf D, Hodi FS, Robert C, Weber JS, Margolin K, Hamid O, et al. Объединенный анализ данных о долгосрочной выживаемости из испытаний фазы II и фазы III ипилимумаба при нерезектабельной или метастатической меланоме. J Clin Oncol (2015) 33(17):1889–94.doi: 10.1200/jco.2014.56.2736

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

169. Карретеро-Гонсалес А., Лора Д., Ганем И., Сугазагоитиа Дж., Кастеллано Д., Сепульведа Дж.М. и др. Анализ частоты ответа с помощью моноклональных антител ANTI PD1/PD-L1 при распространенных солидных опухолях: метаанализ рандомизированных клинических испытаний. Онкотарджет (2018) 9(9):8706–15. doi: 10.18632/oncotarget.24283

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

170.Kudchadkar RR, Michielin O, van Akkooi ACJ. Изменения в практике лечения меланомы III стадии: хирургия, адъювантная таргетная терапия и иммунотерапия. Am Soc Clin Oncol Educ Book Am Soc Clin Oncol Annu Meet (2018) 38: 759–62. doi: 10.1200/edbk_200241

Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Симптомы, стадии, диагностика, лечение и профилактика

Обзор

Что такое меланома?

Меланома, что означает «черная опухоль», — самый опасный вид рака кожи.Он быстро растет и имеет способность распространяться на любой орган.

Меланома возникает из клеток кожи, называемых меланоцитами. Эти клетки производят меланин, темный пигмент, который придает коже ее цвет. Большинство меланом имеют черный или коричневый цвет, но некоторые из них имеют розовый, красный, фиолетовый или телесный цвет.

Около 30% меланом начинаются на существующих родинках, остальные — на нормальной коже. Это делает особенно важным обращать внимание на изменения на вашей коже, потому что большинство меланом не начинаются как родинки.Однако количество родинок у вас может помочь предсказать риск развития меланомы на вашей коже. Важно знать, находитесь ли вы в группе высокого риска развития меланомного рака кожи. Из-за быстрого роста меланом отсрочка лечения иногда может означать разницу между жизнью и смертью. Знание своего риска может помочь вам проявлять особую бдительность при наблюдении за изменениями в вашей коже и проведении обследований кожи, поскольку вероятность излечения меланомы на самых ранних стадиях составляет 99%. Раннее выявление важно, потому что успех лечения напрямую связан с глубиной ракового роста.

Насколько распространена меланома?

Меланома составляет лишь около 1% всех видов рака кожи, но является причиной подавляющего большинства смертей, связанных с раком кожи. Это один из самых распространенных видов рака у молодых людей до 30 лет, особенно у молодых женщин.

Заболеваемость меланомой резко возросла за последние 30 лет. Широко признано, что повышение уровня воздействия ультрафиолета (УФ) является одной из основных причин такого быстрого роста числа случаев меланомы.

Где взять меланому на теле?

Вы можете заболеть меланомой на любом участке тела.Меланома может образоваться даже на глазах и внутренних органах. Мужчины более склонны к развитию меланомы на туловище — часто в верхней части спины. У женщин чаще встречается меланома на ногах.

Каковы признаки меланомы?

Очень важно знать, как обнаружить меланому, потому что ранние меланомы хорошо поддаются лечению. Меланома может проявляться в виде родинок, чешуйчатых пятен, открытых язв или приподнятых бугорков.

Используйте устройство памяти «ABCDE» Американской академии дерматологии, чтобы узнать предупреждающие признаки того, что пятно на вашей коже может быть меланомой:

  • Симметрия A : одна половина не соответствует другой половине.
  • B заказ: Края не ровные.
  • C Цвет: Окрас пятнистый и неравномерный, с оттенками коричневого, черного, серого, красного или белого.
  • D Диаметр: пятно больше кончика ластика (6,0 мм).
  • E volving: Пятно новое или меняет размер, форму или цвет.

Некоторые меланомы не соответствуют правилу ABCDE, поэтому сообщите своему врачу о любых язвах, которые не проходят, о необычных шишках или сыпи или изменениях на коже или о любых существующих родинках.

Еще одним инструментом для распознавания меланомы является знак гадкого утенка. Если одна из ваших родинок отличается от других, это гадкий утенок, и вам следует обратиться к дерматологу.

Симптомы и причины

Что вызывает меланому?

Большинство экспертов сходятся во мнении, что основным фактором риска развития меланомы является чрезмерное воздействие солнечных лучей, особенно солнечные ожоги в молодом возрасте. Статистика говорит нам, что 86% меланом вызваны солнечными ультрафиолетовыми (УФ) лучами. Как солнце вызывает рак кожи? Воздействие ультрафиолета может привести к повреждению ДНК клетки, внося изменения в определенные гены, влияющие на рост и деление клеток.Потенциальные проблемы возникают, когда ДНК вашей кожи повреждена, и эти клетки начинают воспроизводиться.

Ультрафиолетовое излучение от соляриев также увеличивает риск развития меланомы и было признано Всемирной организацией здравоохранения канцерогенным (вызывающим рак). Использование солярия может быть связано с более чем 6000 случаев меланомы в год в Соединенных Штатах.

Хотя меланома может развиться у любого человека, повышенный риск развития заболевания наблюдается у людей с:

  • Личная история меланомы.
  • Меланома в семейном анамнезе.
  • Светлая кожа, веснушки, светлые или рыжие волосы и голубые глаза.
  • Чрезмерное пребывание на солнце, включая солнечные ожоги с образованием волдырей.
  • Адрес рядом с экватором или на большой высоте — проживание в этих местах может увеличить воздействие ультрафиолета.
  • История использования солярия.
  • Много родинок, особенно нетипичных родинок.
  • Ослабленная иммунная система.

Меланома чаще встречается у белых людей, но может возникать у людей с любым типом кожи.Люди с более темной кожей чаще всего заболевают меланомой на ладонях, подошвах и ногтях.

Диагностика и тесты

Как диагностируется меланома?

Если у вас есть родинка или другое пятно, которое выглядит подозрительно, ваш врач может удалить его и рассмотреть под микроскопом, чтобы определить, содержит ли оно раковые клетки. Это называется биопсия.

После того, как ваш врач получит результаты биопсии кожи, показывающие наличие клеток меланомы, следующим шагом будет определение распространения меланомы.Это называется постановкой. После постановки диагноза меланома классифицируется на основе нескольких факторов, таких как глубина ее распространения и ее внешний вид под микроскопом. Толщина опухоли является наиболее важной характеристикой в ​​прогнозировании результатов.

Меланомы сгруппированы по следующим стадиям:

  • Стадия 0 (меланома in situ) : Меланома находится только в верхнем слое кожи (эпидермисе).
  • Стадия I : Первичная меланома низкого риска без признаков распространения.Эта стадия обычно лечится хирургическим путем.
  • Стадия II : Присутствуют признаки, указывающие на повышенный риск рецидива, но признаков распространения нет.
  • Стадия III : Меланома распространилась на близлежащие лимфатические узлы или кожу.
  • Стадия IV : Меланома распространилась на более отдаленные лимфатические узлы или кожу или распространилась на внутренние органы.

Какие тесты используются для определения стадии меланомы?

Существует несколько тестов, которые врач может использовать для определения стадии меланомы.Ваш врач может использовать эти тесты:

  • Биопсия сторожевых лимфатических узлов : Пациентам с меланомами глубже 0,8 мм, тем, у кого под микроскопом обнаруживаются изъязвления в опухолях любого размера или другие менее распространенные признаки под микроскопом, может потребоваться биопсия сторожевых лимфатических узлов для определить, распространилась ли меланома. Пациенты, у которых диагностирована биопсия сторожевого лимфатического узла, имеют более высокие показатели выживаемости, чем у пациентов с меланомой лимфатических узлов, у которых диагностирована меланома в лимфатических узлах при физическом осмотре.
  • Компьютерная томография (КТ): КТ может показать наличие меланомы во внутренних органах.
  • Магнитно-резонансная томография (МРТ): МРТ используется для проверки меланомы в головном или спинном мозге.
  • Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ): С помощью ПЭТ можно выявить наличие меланомы в лимфатических узлах и других частях тела, удаленных от исходного очага меланомы на коже.
  • Анализ крови: Анализы крови можно использовать для измерения уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ) перед лечением.Другие тесты включают уровни химического состава крови и количество клеток крови.

Управление и лечение

Как лечат меланому?

Ваше лечение меланомы будет зависеть от стадии меланомы и вашего общего состояния здоровья.

Хирургия обычно является основным методом лечения меланомы. Процедура включает в себя вырезание опухоли и части нормальной кожи вокруг нее. Количество удаляемой здоровой кожи будет зависеть от размера и локализации рака кожи.Как правило, хирургическое иссечение (удаление) меланомы может быть выполнено под местной анестезией в кабинете дерматолога. В более запущенных случаях могут потребоваться другие виды лечения в дополнение к хирургическому вмешательству или вместо него.

Лечение меланомы:

  • Хирургия меланомы: На ранних стадиях меланома может быть излечена хирургическим путем. Дерматолог, обычно выполняемый в кабинете, обезболивает кожу местным анестетиком и удаляет меланому и края (здоровую окружающую кожу).
  • Лимфаденэктомия : В случаях распространения меланомы может потребоваться удаление лимфатических узлов рядом с местом первичного диагноза. Это может предотвратить распространение на другие области вашего тела.
  • Метастазэктомия : Метастазэктомия используется для удаления небольших кусочков меланомы из органов.
  • Таргетная терапия рака : В этом варианте лечения используются лекарства для атаки на определенные раковые клетки. Этот «целевой» подход направлен на раковые клетки, оставляя здоровые клетки нетронутыми.
  • Лучевая терапия: Лучевая терапия включает лечение высокоэнергетическими лучами для поражения раковых клеток и уменьшения опухоли.
  • Иммунотерапия: иммунотерапия стимулирует вашу собственную иммунную систему для борьбы с раком.

Некоторые пациенты с раком кожи могут участвовать в клинических испытаниях. Клинические испытания — это исследовательская программа, проводимая с участием пациентов для оценки медицинского лечения, лекарственного средства или устройства.

Профилактика

Можно ли предотвратить меланому?

Вы можете снизить риск развития меланомы, защищая себя от чрезмерного пребывания на солнце и солнечных ожогов.

  • Избегайте солнца и ищите тень, особенно с 10:00 до 16:00.
  • Не пользуйтесь соляриями. Вместо этого используйте спрей для загара (косметический).
  • По возможности носите шляпы с полями, солнцезащитные очки, рубашки с длинными рукавами и брюки.
  • Используйте солнцезащитный крем широкого спектра действия с фактором защиты кожи (SPF) 30 или выше и часто наносите его повторно, обычно каждые 1,5 часа или чаще, если вы плаваете или потеете.
  • Используйте бальзам для губ с солнцезащитным фильтром.
  • Не забывайте наносить солнцезащитный крем на маленьких детей и младенцев старше 6 месяцев.

Раннее выявление важно для сведения к минимуму рисков, связанных с меланомой. Обязательно сообщите своему врачу о любых новых или изменяющихся родинках, язвах или обесцвечивании кожи. Кроме того, попросите своего врача регулярно проводить общее обследование кожи для выявления признаков рака кожи.

Может ли изменение диеты помочь предотвратить меланому?

Американское онкологическое общество выступает за то, чтобы перейти на растительную диету, а не на животную, как часть здорового плана по предотвращению всех видов рака.Все больше данных свидетельствует о том, что растения наносят мощный удар в любой борьбе с раком, потому что они питательны, не содержат холестерина и богаты клетчаткой.

Нет никаких сомнений в том, что здоровое питание может защитить вашу иммунную систему. Иметь сильную иммунную систему важно, чтобы помочь вашему телу бороться с болезнью. Некоторые исследования показали, что средиземноморская диета является здоровым выбором, который может помочь предотвратить развитие рака. Поговорите со своим лечащим врачом о роли пищи в снижении риска развития рака.

Некоторые продукты, полезные для кожи и иммунной системы, которые следует учитывать, включают:

  • Ежедневное чаепитие: Полифенолы (антиоксиданты, содержащиеся в растениях) в чае помогают укрепить вашу иммунную систему. Зеленый чай содержит больше полифенолов, чем черный.
  • Высокое потребление овощей: Употребление в пищу моркови, крестоцветных и листовых овощей связано с профилактикой кожной (инвазивной) меланомы.
  • Еженедельное потребление рыбы: Участники исследования, которые ели рыбу еженедельно, избегали развития болезни по сравнению с теми, кто не ел рыбу еженедельно.

После многолетних дебатов среди дерматологов о защитном действии антиоксидантов на предотвращение рака кожи недавние исследования показали связь между потреблением антиоксидантов из свежих продуктов и предотвращением развития болезни. Антиоксиданты в добавках не доказали свою эффективность в качестве профилактики рака кожи. Сегодня все больше дерматологов рекомендуют диету, богатую цельными продуктами с высоким содержанием антиоксидантов.

Перспективы/прогноз

Каковы перспективы для людей с меланомой?

Большинство видов рака кожи можно вылечить, если начать лечение до того, как они начнут распространяться.Однако более запущенные случаи меланомы могут привести к летальному исходу. Чем раньше будет обнаружен и удален рак кожи, тем выше ваши шансы на полное выздоровление.

Жить с

Когда мне следует позвонить своему врачу?

Вам следует пройти осмотр кожи у врача, если у вас есть что-либо из следующего:

  • Рак кожи или атипичные родинки (невусы) в анамнезе.
  • Семейный анамнез рака кожи.
  • Интенсивное пребывание на солнце в молодости и болезненные солнечные ожоги или образование волдырей в анамнезе.
  • Новые или многочисленные крупные родинки.
  • Родинка, меняющая размер, цвет или форму.
  • Любая родинка, которая чешется, кровоточит или болезненна.

Записка из клиники Кливленда

Получение диагноза меланомы может быть пугающим. Наблюдайте за своей кожей и родинками на предмет любых изменений и регулярно посещайте врача для осмотра кожи, особенно если у вас светлая кожа, это даст вам наилучшие шансы заразиться меланомой на ранней стадии, когда она наиболее поддается лечению.

.
Стадии развития меланомы: диагностика и лечение в Минске

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *