Эрадикация Нelicobacter pylori – пути достижения эффективности | Лоранская И.Д., Степанова Е.В., Ракитская Л.Г., Мамедова Л.Д.
Представлены данные о хеликобактериозе, побочных эффектах эрадикационной терапии Нelicobacter (Н.) pylori, адъювантном варианте эрадикации.
Эрадикационная терапия не всегда является успешной, что сопряжено с растущей резистентностью штаммов Н. pylori к антибактериальным препаратам, а также с низкой комплаентностью пациентов, прекращением терапии из-за развития побочных эффектов. Использование пробиотических препаратов, в частности Lactobacillus (L.) reuteri, позволяет улучшить переносимость эрадикационной терапии, а также снизить количество и активность Н. pylori.
Применение штамма L. reuteri, обладающего выраженной антихеликобактерной активностью, в качестве адъюванта антихеликобактерной терапии представляется перспективным.
Н. pylori – неинвазивный микроб, колонизирующий преимущественно поверхностные слои слизистой оболочки (CO) желудка.
Попадая в желудок, бактерия продуцирует уреазу, которая расщепляет мочевину желудочного содержимого, вследствие чего образуются аммиак и СО2.
Аммиак способствует защите микроба от соляной кислоты и вызывает повреждение СО желудка. Выделяя фермент муциназу, Н. pylori разрушает белок муцин, содержащийся в желудочной слизи, в результате чего создаются условия для проникновения бактерии через слой слизи и адгезии ее на эпителий СО желудка [4, 7].
В микробиоме желудка Н. pylori является «хозяином», хотя эффект его доминирования неясен [25]. Существует 196 штаммов Н. pylori [24]. Маркерами вирулентности Н. pylori могут служить такие гены, как cagА (способствующий индукции воспаления и секреции цитотоксичных веществ), vacА (продуцирующий вакуолизирующий цитотоксин), iceА (наиболее токсичен ice А1, способствующий адгезии Н. pylori на эпителиоцитах СО желудка) [5, 10].
Примерно 60% населения земного шара инфицировано H. рylori; распространена инфекция преимущественно в развивающихся странах, а также у пожилых. Длительное время остается асимптомной. Эффективной вакцины для предотвращения инфекции в настоящее время не существует [13, 28].
Н. pylori-инфекция является наиболее частой причиной (60–75%) развития неатрофического антрального гастрита, который постепенно (в течение 15–18 лет) может эволюционировать в антральный атрофический хронический гастрит, распространяться в антрокардиальном направлении, поражая фундальный отдел желудка, а в части случаев вызывать развитие мультифокального атрофического хронического гастрита, появление в СО желудка очагов кишечной метаплазии, эпителиальной дисплазии, неоплазии (предрака). С Н. рylori ассоциированы язвенная болезнь, реже – рак желудка и МАLТ-лимфома желудка [10, 23].
Протеазы, высвобождающиеся полиморфноядерными лейкоцитами в ответ на инфекцию Н. pylori, разрушают эпителий желез СО желудка, что в конце концов ведет к развитию атрофии [6, 15]. Кроме того, инфекция Н. pylori способствует выработке антител, которые перекрестно реагируют с париетальными клетками и могут вызвать их атрофию. В свою очередь, ахлоргидрия способствует размножению бактерий в желудке, трансформирующих нитраты в нитриты и приводящих к образованию N-нитрозосоединений, обладающих канцерогенными свойствами.
Под действием Н. pylori изменяется баланс между процессами пролиферации и апоптоза, в результате чего нарушается физиологическая регенерация СО желудка, увеличивается образование свободных радикалов, аммиака, оксида азота, также обладающих канцерогенными свойствами. При длительном существовании инфекции Н. pylori возможны мутации гена р53, обеспечивающего противоопухолевую защиту, в результате чего могут появляться эпителиальные клетки с поврежденной ДНК и прогрессировать явления дисплазии эпителия. Инфекция Н. pylori приводит к снижению содержания аскорбиновой кислоты, β-каротина, α-токоферола, обеспечивающих противоопухолевую защиту [6, 14]. В 1994 г. Международным агентством по изучению рака (IARC) Н. pylori отнесен к канцерогенам 1 класса («определенно доказанным»). Наличие инфекции Н. pylori повышает риск развития рака желудка в 4–20 раз [6, 19].
Известно, что некоторые популяции с высоким уровнем инфицирования Н. pylori (в странах Восточной Азии) имеют высокую заболеваемость раком желудка, тогда как другие высокоинфицированные (в странах Южной и Западной Африки) имеют низкую частоту развития рака.
Этот феномен назван «африканской загадкой» и может быть объяснен разностью генотипов Н. pylori, особенно cagА и vacА [25].
Основой лечения заболеваний, ассоциированных с Н. pylori, является эрадикация этой инфекции. Известно, что риск возникновения пептической язвы и рака желудка возрастает с повышением уровня инфицирования Н. pylori, следовательно, подавление Н. pylori-инфекции снижает риск этих заболеваний [20]. Кроме того, эрадикация Н. рylori признана наиболее перспективной стратегией снижения заболеваемости раком желудка [1, 21].
Последнее согласительное совещание «Маастрихт-4» (2010 г.) ограничило число применяемых схем эрадикации инфекции Н. pylori до 5:
– стандартная 3-компонентная терапия (ингибитор протонной помпы (ИПП) в стандартной дозе 2 р./сут + амоксициллин по 1000 мг 2 р./сут + кларитромицин 500 мг 2 р./сут в течение 7–14 дней;
– 4-компонентная терапия с препаратами висмута (ИПП в стандартной дозе 2 р.
– последовательная терапия (в течение первых 5 дней – ИПП в стандартной дозе 2 р./сут + амоксициллин по 1000 мг 2 р./сут, следующие 5 дней – ИПП в стандартной дозе 2 р./сут + кларитромицин 500 мг 2 р./сут + метронидазол 500 мг 3 р./сут;
– 4-компонентная терапия без препаратов висмута (ИПП в стандартной дозе 2 р./сут + амоксициллин 1000 мг 2 р./сут + кларитромицин 500 мг 2 р./сут + еще один антибактериальный препарат, например метронидазол 500 мг 3 р./сут) в течение 10–14 дней;
– 3-компонентная терапия с левофлоксацином (ИПП в стандартной дозе 2 р./сут + амоксициллин 1000 мг 2 р./сут + левофлоксацин 500 мг 2 р./сут) в течение 10–14 дней.
В зонах с низкой (<10%) резистентностью штаммов Н. pylori к кларитромицину (в России этот показатель составляет 7,6%) в качестве схемы первой линии назначают стандартную 3-компонентную терапию, последовательную или 4-компонентную терапию с препаратами висмута.
В зонах с высокой резистентностью к кларитромицину в качестве режимов эрадикации первой линии применяют 4-компонентные схемы с препаратами висмута, последовательную 4-компонентную терапию без препаратов висмута. В качестве терапии второй линии применяется 3-компонентная схема с левофлоксацином, а схема эрадикации третьей линии формируется с учетом результатов определения чувствительности Н. pylori к антибиотикам.
При наличии аллергии к пенициллину в зонах с низкой резистентностью к кларитромицину назначают схему с ИПП, кларитромицином и метронидазолом, в зонах с высокой резистентностью к кларитромицину – 4-компонентные схемы с препаратами висмута.
С целью повышения эффективности стандартной тройной терапии можно использовать следующие меры: назначение удвоенной (по сравнению со стандартной) дозы ИПП, увеличение продолжительности стандартной тройной терапии с 7 до 10–14 дней, добавление к стандартной тройной терапии висмута трикалия дицитрата, добавление к стандартной тройной терапии пробиотика Saсcharomyces boulardii и контроль за соблюдением пациентом режима приема лекарственных препаратов.
Контроль эрадикации следует проводить не ранее чем через 4 нед. после окончания терапии, используя для этого уреазный дыхательный тест (УДТ) или определение антигена в кале [6].
С открытием Н. pylori в 1983 г. австралийскими учеными B.J. Marshall и R. Warren и провозглашением стратегии на тотальную эрадикацию в соответствии с известным постулатом D.Y. Graham («хороший хеликобактер – это мертвый хеликобактер») этот процесс стал лавинообразно нарастать [10]. Однако эффективность эрадикации Н. pylori-инфекции в последние годы снизилась до 80% (а стандартная 3-компонентная схема эрадикации достигает успеха лишь у 70%) [11, 17, 28], в основном за счет увеличения резистентности штаммов Н. pylori к антибиотикам, а также нежелательных лекарственных реакций, которые приводят к низкой комплаентности, ухудшению качества жизни пациентов и самостоятельному прекращению лечения [27, 28].
Побочные эффекты лекарственных препаратов, используемых для эрадикации Н.
pylori, приведены в таблице 1.
В мире проведено более 30 исследований в период с 1993 по 2009 г., показавших общую устойчивость Н. pylori к амоксициллину, кларитромицину, метронидазолу, тетрациклину, фуразолидону, левофлоксацину. Уровни устойчивости Н. pylori к антибиотикам различны в разных странах. Частично это определяется географическими особенностями. В Европе наблюдается большая разница между южной и северной частями (например, устойчивость к кларитромицину у взрослого населения южно-европейских стран более 35%, что на 20% выше по сравнению с северными европейскими странами). В США устойчивость Н. pylori к кларитромицину составила 10–15%, к метронидазолу – 20–40%, а к амоксициллину отмечалась редко. В Китае за период с 2000 по 2009 г. уровень устойчивости Н. pylori к метронидазолу вырос с 12,8 до 56,6%, к кларитромицину – с 12,8 до 23,8%, тогда как к амоксициллину снизился с 2,1 до 0,3%. В Японии уровень устойчивости Н. pylori к кларитромицину возрос с 7 до 15,2%, к метронидазолу – до 69%, а к амоксициллину приблизился к 0%.
Главный механизм устойчивости Н. pylori – это точечные мутации бактериальной хромосомы, вследствие чего значительно изменяется фенотип бактерии. Другой предполагаемый механизм – снижение проницаемости бактериальной клетки к антибиотику. Нужно отметить, что Н. pylori заселяет труднодоступные для терапии участки СО. Первое препятствие для биодоступности антибиотика – кислота полости желудка (например, кларитромицин распадается под действием кислого желудочного содержимого и пепсина; повышение интрагастрального рН при помощи ИПП способствует положительному влиянию на эрадикацию Н. pylori). Второй барьер, который должен преодолеть антибиотик, – пристеночная слизь. Кроме того, антибактериальный препарат должен достичь высокой концентрации на достаточное время для уничтожения бактерии, где бы она ни находилась. Перспективна попытка преодолеть устойчивость Н. pylori к антибиотикам путем выявления генетических механизмов устойчивости Н. pylori [25].
Антибиотико-ассоциированная диарея (ААД) является одним из наиболее частых осложнений эрадикационной терапии, наблюдается у 5–39% пациентов в зависимости от популяции, типа антибиотика.
Повышен риск развития ААД у пациентов старше 65 лет, при применении антибиотиков широкого спектра действия, у находящихся в условиях стационара [29]. Под термином «антибиотико-ассоциированная диарея» понимают необъяснимую другими причинами диарею, развившуюся в связи с приемом антибиотиков (во время их приема или в первые 2 мес., чаще в течение 2–3 нед. после окончания приема). Спектр клинических проявлений ААД широк: от легкой диареи до псевдомембранозного колита. Антибактериальные препараты способны разрушать нормальные колонии кишечной микрофлоры, изменять карбогидратный метаболизм и антимикробную активность кишки, приводя к осмотической диарее и к диарее, вызванной патогенными бактериями. Наибольший риск развития ААД наблюдается на фоне приема амоксициллина с клавулановой кислотой и цефиксима. Ампициллин, амоксициллин, клиндамицин, линкомицин, цефалоспорины II и III поколений – препараты, при приеме которых наиболее часто наблюдается ААД, ассоциированная с Clostridium difficile.
Рост устойчивости Н.
pylori к антибактериальным препаратам, увеличивающиеся сроки и побочные эффекты эрадикационной терапии свидетельствуют о необходимости разработки альтернативного метода лечения и способов профилактики [3, 12]. Ряд исследований показали, что пробиотики могут использоваться и усиливать эффект эрадикационной терапии, а также повысить комплаентность пациента. Предполагались следующие эффекты пробиотиков: улучшение переносимости антибактериальной терапии и уменьшение ее побочных эффектов, повышение уровня завершенности терапии, иммуномодулирующий, антибактериальный эффекты. Указывались возможные эффекты лактобацилл: усиление защитного барьера, снижение адгезии и ингибирование роста Н. pylori за счет выработки лактата, бактериоцинов; некоторые штаммы способны ингибировать уреазу Н. pylori [20, 28].
При проведении эрадикационной терапии Н. pylori с профилактической целью и в случае появления диареи назначают пробиотики. Точный механизм антидиарейного действия пробиотиков не установлен.
Данные метаанализов исследований эффективности пробиотиков, проведенных в 2010–2011 гг., показали, что применение этой группы препаратов значительно ускоряет выздоровление пациентов при лечении диареи различного генеза, в т. ч. ААД [8, 29, 30].
В схемах эрадикации вместе с антибиотиками могут применяться пробиотики как средства адъювантной терапии, что отражено в Маастрихтском соглашении [6]. При условии кислотоустойчивости штамма (доказано для Saсcharomyces boulardii, Lactobacillus ramnosus GG, L. reuteri, Lactobacillus acidophilus) пробиотики могут оказывать прямое антагонистическое действие в отношении Н. pylori, конкурировать с ним за питательные вещества и рецепторы адгезии, вырабатывать метаболиты, подавляющие рост Н. pylori (летучие жирные кислоты, молочную кислоту, перекись водорода, пироглутамат). Многие штаммы пробиотических культур вырабатывают антибактериальные субстанции, ингибирующие рост других микроорганизмов; Lactobacilli и Bifidobacteria выделяют бактериоцины, которые способны ингибировать рост Н.
pylori и уменьшить его адгезию к эпителиоцитам желудка. Кроме того, пробиотики играют важную роль в стабилизации барьерной функции желудка и уменьшают воспаление его СО [20].
Группа немецких исследователей выбрала штамм L. reuteri путем скрининга сотен штаммов Lactobacilli большой коллекции культур. Этот специфический штамм принадлежит к группе Lactobacillus fermentum. L. reuteri специфически коагрегирует с Н. pylori in vitro и в искусственном желудочном соке и не оказывает негативного влияния на другие бактерии симбиотической кишечной флоры. Специфические связи закрывают поверхностные структуры Н. pylori и уменьшают его подвижность, в результате чего связанный патоген не может присоединиться к СО желудка и выводится из него [3].
L. reuteri были обнаружены как в грудном молоке человека, так и в микрофлоре желудочно-кишечного тракта. Было доказано, что штаммы L. reuteri благоприятно влияют на здоровье, в т. ч. при коликах у младенцев, желудочных расстройствах у детей и пищевой непереносимости у недоношенных детей [16].
Микробиологи из Organobalance GmbH (Германия) создали оригинальный штамм L. reuteri DSMZ17648, а затем было начато его производство в концерне Lonza Group Ltd. (Швейцария) под названием Pylopass™. Данный штамм бактерий, имеющий статус GRAS (Generally Recognized AsSafe – абсолютно безопасный), одобрен Управлением по надзору за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA – Foodand Drug Administration). Технология производства этого штамма принципиально отличается от производства других пробиотиков – вместо лиофильной сушки используется сушка путем распыления лактобацилл, затем они подвергаются ферментации и инактивации, после которых выдерживают изменения условий окружающей среды, в т. ч. низкие рН, и остаются высокостабильными при хранении. Данный кислотоустойчивый штамм специально «обучен» распознавать поверхностные рецепторы Н. pylori и прикрепляться к ним, создавая так называемые ко-агрегаты, которые затем естественным путем выводятся из организма.
Pylopass™ коагрегирует с Н. pylori, позволяя уменьшить общую бактериальную обсемененность желудка, что снижает риск развития гастрита, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки. Pylopass™ связывается исключительно с Н. pylori и не влияет на другую микрофлору пищеварительного тракта [9].
H. Mehling et al. провели пилотное слепое плацебо-контролируемое исследование с участием 22 H. рylori-позитивных пациентов, у которых не было гастроинтестинальных симптомов, но они имели положительный результат С13 УДТ выше порога 12‰, что указывало на умеренно высокую колонизацию Н. pylori. Уровень обсеменения Н. pylori в динамике определялся с помощью С13 УДТ после 14 дней приема препарата, а также через 6, 12 и 24 нед. после окончания приема препарата. Всем пациентам назначалась L. reuteri DSMZ17648 Pylopass™ в суточной дозе 2х1010 КОЕ, контрольную группу составили Н. pylori-позитивные волонтеры, которые получали плацебо. В опытной группе наблюдалось значительное снижение концентрации Н.
pylori в динамике (р<0,05). У пациентов не было отмечено нежелательных лекарственных эффектов в течение 14 дней приема плацебо или L. reuteri DSMZ17648 Pylopass™. Результаты исследования подтвердили потенциал Pylopass™ в качестве нового способа снижения нагрузки Н. pylori [9, 22].
В 2014 г. C. Holz et al. опубликовали результаты углубленного пилотного плацебо-контролируемого исследования применения L. reuteri DSMZ17648 Pylopass™ у лиц, инфицированных Н. pylori и не имевших симптомов заболевания. Исследование 364 пациентов (из них 47 пар близнецов) показало существенное снижение уровня колонизации Н. pylori (подтвержденное С13 УДТ) после приема в течение 14 дней пищевой добавки с L. reuteri DSMZ 17648 (в ежедневной дозе 1 капсула – 2х1010 нежизнеспособных лиофилизированных клеток) [3]. С повышением уровня колонизации эффект уменьшения количества Н. pylori, вызванный приемом L. reuteri DSMZ17648 Pylopass™, оказывался сильнее. Этот эффект уменьшения количества Н. pylori продолжался и по окончании лечения.
Потенциальный эффект плацебо был значительно ниже, чем действие L. reuteri DSMZ17648 Pylopass™. В ходе исследования не было зарегистрировано каких-либо изменений качества жизни, например, физической деятельности, питания или здоровья, о которых обследуемые сообщали в анкете. Никаких нежелательных лекарственных реакций не было отмечено ни в одной группе исследования [18].
Противомикробное действие объяснялось не только прямым воздействием на Н. pylori, но и снижением его уреазной активности. Авторы предположили, что уничтожение или замедление роста количественных показателей инфицирования может использоваться в качестве средства профилактики, в т. ч. долговременной (т. к. снижение уровня обсемененности Н. pylori наблюдалось еще 4–6 нед. после лечения) [3]. Это исследование подтвердило, что даже лиофилизированные клетки L. reuteri обладают выраженной антихеликобактерной активностью, что существенно облегчает условия хранения и делает данный вид пробиотика чрезвычайно перспективным.
У лиц, инфицированных Н. pylori, без абсолютных показаний к эрадикации (т. е. при отсутствии пептической язвы, рака и МАLТ-лимфомы желудка) назначение L. reuteri DSMZ17648 представляется обоснованным и эффективным [2].
В конце 2014 г. в России появился продукт L. reuteri DSMZ17648 Pylopass™ под названием ХЕЛИНОРМ® в капсулах по 200 мг. Один грамм этого средства содержит около 1 трлн специально обработанных микробных клеток. Продолжительность курса терапии продуктом ХЕЛИНОРМ® составляет 4 нед. В день достаточно принимать всего 1 капсулу, которую рекомендуется проглатывать, не вскрывая, во время еды, запивая небольшим количеством воды. Благодаря высокой безопасности ХЕЛИНОРМ® может назначаться детям старше 6 лет. ХЕЛИНОРМ® можно назначать в виде монотерапии или в комплексной схеме антихеликобактерного лечения для повышения его эффективности.
Пробиотики, как правило, считаются безопасными агентами для применения, а ряд штаммов уже получили признание для использования в клинической практике.
Введение безопасных пробиотиков в качестве адъюванта антихеликобактерной терапии представляется весьма перспективным. Дальнейшие исследования механизмов прямых и косвенных эффектов влияния пробиотиков на Н. pylori могут помочь не только оптимизировать лечение, но и способствовать новому пониманию некоторых аспектов патогенеза «взаимоотношений» Н. pylori с человеком. Новый продукт ХЕЛИНОРМ® используется для альтернативного лечения, не увеличивает резистентность Н. pylori к антибиотикам и снижает уровень колонизации этим бактериальным агентом [9].
.
Базис и надстройка схем эрадикационной терапии Helicobacter pylori
Юрий Павлович Успенский, профессор, доктор медицинских наук:
– Уважаемые коллеги, следующая часть нашей гастроэнтерологической секции посвящена проблеме хеликобактериоза человека. И я с удовольствием хотел бы предоставить слово глубокоуважаемой Татьяне Львовне Лапиной с таким философичным докладом: «Базис и надстройка схем эрадикационной терапии Helicobacter pylori».
Татьяна Львовна Лапина, доцент, кандидат медицинских наук:
– Спасибо большое, Юрий Павлович. Итак, дорогие коллеги, действительно из старой философии взяты эти термины: «Базис и надстройка схем эрадикационной терапии пилорического хеликобактера». Если говорить о многообразии схем, которые применялись когда-либо и описаны в литературе для того, чтобы провести эрадикацию пилорического хеликобактера, то это многообразие схем невозможно описать. Это такое обилие различных лекарственных препаратов, самые разные комбинации, самая разная продолжительность, попытка давать двухступенчатые схемы и так далее. Но если обратиться к современным стандартным схемам, то по большому счету они известны наперечет. Вот те схемы, которые представлены в IV Маастрихтском консенсусе. В первую очередь, это стандартная тройная терапия с кларитромицином (ингибитор протонной помпы + кларитромицин + амоксициллин). Затем, конечно, нужно говорить о квадротерапии с препаратом висмута (ингибитор протонной помпы + препарат висмута + тетрациклин + метронидазол).
Как резервная схема – тройная терапия с левофлоксацином (ингибитор протонной помпы + левофлоксацином + амоксициллин). И варианты применения широко известных антимикробных агентов для уничтожения пилорического хеликобактера – это кларитромицин + амоксициллин + метронидазол в составе последовательной и так называемой квадротерапии без препарата висмута, то есть сочетанной схемы эрадикации пилорического хеликобактера.
Российская Гастроэнтерологическая Ассоциация в своих рекомендациях по диагностике и лечению инфекции пилорического хеликобактера постаралась очень четко для практикующих врачей обозначить порядок обращения к этим схемам лечения. В качестве первой линии мы можем выбрать стандартную тройную терапию или квадротерапию. В случае неудачи терапии первой линии мы можем обратиться к квадротерапии с препаратом висмута. А в случае неудачи этой схемы лечения мы можем обратиться к резервному антибиотику в составе тройной терапии с «Левофлоксацином».
Так вот, вроде бы мы занимаемся лечением микробного агента.
Может быть, главное в схеме эрадикационной терапии, базис – это антибактериальные препараты. Вы знаете, я бы все-таки говорила о том, что главное в схеме эрадикационной терапии, базис – это ингибиторы протонной помпы. Обратите внимание, при перечислении всех схем на первое место установлены препараты из группы ингибиторов протонной помпы. Почему ингибиторы протонной помпы имеют такое принципиальное значение для эрадикационной терапии? Все дело в том, что мы очень хорошо можем предсказать эффективность ингибиторов протонной помпы. Если обратиться к вот этой классической схеме необходимого поддержания уровня интрагастрального pH для лечения кислотозависимых заболеваний, то мы здесь видим полученный pH >3 для успешного заживления дуоденальной язвы. Напомню, это классическая работа – мета-анализ Борже. (00:04:24) Мы видим здесь пороговое значение – надо выдерживать pH>4 энтерогастрально в течение длительного достаточно периода времени, в течение суток, для того, чтобы успешно заживить эрозии при эрозивном эзофагите.
Это работа Белла – тоже классический мета-анализ. Но вот самое интересное, что нас больше всего интересует сегодня, почему, собственно, мы говорим об ингибиторах протонной помпы как о базисе в схемах эрадикационной терапии – это поддержание энтерогастрального pH>5. Для того, чтобы успешно прошла эрадикация пилорического хеликобактера, для действия кислотосупрессивных препаратов установлены самые жесткие значения поддержания энтерогастрального pH. Почему?
Вернемся к классическим представлениям о пилорическом хеликобактере (Helicobacter pylori). Любая бактерия продуцирует АТФ (ATP) с помощью так называемой протон-движущей силы, то есть электрохимического градиента ионов водорода. Вот редукс-помпа (на схеме это окислительно-восстановительный насос) создает отрицательный заряд электрохимического градиента внутри клетки, что, собственно, и используется для образования АТФ (ATP). Таким образом, клетка бактериальная функционирует нормально. Подсчитано, что если пилорический хеликобактер (Helicobacter pylori) находится в среде с pH-7, то внутренняя среда бактерии имеет pH – 8 и 4.
То есть градиент pH составляет 1,4 и в электрическом выражении он равен 90 милливольтам. Это очень удобное хорошее состояние для пилорического хеликобактера (Helicobacter pylori), нормальная жизнедеятельность его. Но мы понимаем, что хеликобактер живет в кислой среде желудка. Насколько она кислая под слоем слизи на поверхности эпителиальных клеток, конечно, сказать сложно, но если pH в желудке где-то порядка, например, 2-х, то может быть, в пристеночном слое слизи pH составляет порядка 4-х.
Что позволяет хеликобактеру активно выживать? Фермент уреаза, который разлагает мочевину с образованием ионов аммония. Ионы аммония по сути дела предохраняют вот этот самый электрохимический градиент ионов водорода. Совершенно другая ситуация складывается, когда мы назначаем пациенту ингибиторы протонной помпы, и мы искусственно приводим к желаемым значениям pH энтерогастральным для того, чтобы у нас успешно рубцевалась дуоденальная язва, заживали эрозии при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни или проходила эрадикация пилорического хеликобактера.
Все дело в том, что пилорический хеликобактер плохо выдерживает защелачивание внешних условий среды. И это, в общем-то, очень хорошо знает любой практикующий врач, потому что он понимает, что ели он назначит даже два очень хороших антибиотика, то эрадикация, скорее всего, не получится.
Позвольте представить вам очень старое классическое исследование. Мы видим здесь две группы столбиков. Первые столбики показывают нам процент эрадикации при назначении любимых наших антибиотиков «Амоксициллина» и «Кларитромицина», но только желтый столбик без ингибиторов протонной помпы. Посмотрите, пожалуйста – никакой эрадикации, по сути дела, не наступает. А вот если мы даем три препарата на основе ингибиторов протонной помпы, то разница в проценте эрадикации просто колоссальная.
То же самое касается других вариантов стандартной тройной терапии: «Кларитромицин», «Метронидазол». Мы видим, что если мы даем пациенту только «Кларитромицин» с «Метронидазолом» без ингибитора протонной помпы, то существует очень большой прирост в эффективной эрадикации, который дает нам ингибитор протонной помпы.
И, естественно, если мы назначаем мототерапию с ингибитором протонной помпы, то пилорический хеликобактер пытается как-то сохранить свою стандартную хорошую жизнедеятельность. Например, в основном существовал он в антральном отделе, там, где ему было относительно кислотно и практически не очень щелочно. А когда мы назначаем ингибиторы протонной помпы, происходит транслокация пилорического хеликобактера в тело желудка. Там, где расположены железы желудка, там, где среда будет покислее и на фоне ингибиторов протонной помпы приближается к более желанным условиям pH. Для того, чтобы не допустить увеличения плацдарма хронического гастрита, в качестве одного из положения IV Маастрихтского консенсуса рекомендуется проводить эрадикационную терапию тем пациентам, которым планируется длительное лечение ингибиторами протонной помпы. Для чего? Для того, чтобы вылечить гастрит, для того, чтобы у них не было пилорического хеликобактера, для того, чтобы не допустить изменений транслокаций пилорического хеликобактера по поверхности желудка.
Итак, ингибиторы протонной помпы – действительно основа схем эрадикационной терапии, и они тем лучше работают, тем лучше они могут поддерживать энтерогастральный pH>5. Почему? Потому что именно в таких условиях пилорический хеликобактер становится особо чувствительным для действия тех антибиотиков, которые составляют надстройку схемы эрадикационной терапии. В основном мы сегодня будем в качестве примера базиса схемы эрадикационной терапии оперировать препаратом «Рабепразол». С удовольствием обращаю ваше внимание на график биоэквивалентности «Рабепразола» производства компании КРКА оригинальному препарату.
Итак, что является базисом для назначения схемы эрадикационной терапии? Конечно, способность ингибиторов протонной помпы поддерживать энтерогастральный pH в заданных пределах в течение заданного периода времени. И если мы посмотрим недавний мета-анализ, то действительно ингибиторы протонной помпы последнего поколения, в том числе «Рабепразол», с точки зрения процента среднего времени pH>4 при курсовом приеме стандартной дозы, показывают, конечно, очень и очень хороший результат.
Вернемся к схемам эрадикационной терапии. В качестве схемы первой линии лечения принята стандартная тройная схема эрадикационной терапии: ингибитор протонной помпы (ИПП) в стандартной дозе два раза в день, «Кларитромицин» (КЛА) 500 миллиграмм два раза в суки, «Амоксициллин» (АМО) 1000 миллиграмм два раза в сутки.
Возможно выбрать квадротерапию с препаратом висмута в определенных клинических ситуациях. Например, нам очень важно дать схему с максимально высокой эффективностью, например, в случае MALT-лимфомы желудка, когда мы планируем эрадикацию пилорического хеликобактера для того, чтобы достичь гистологической ремиссии опухоли. Это, конечно, комбинация ингибитора протонной помпы в стандартной дозе два раза в сутки, «Висмута трикалия дицитрата» (ВТД) 120 миллиграмм четыре раза в сутки, «Тетрациклина» (ТЕТ) и «Метронидазола» (МЕТ).
В качестве схемы, которую могут назначать гастроэнтерологи в спорных, сложных случаях Российская Гастроэнтерологическая Ассоциация рекомендует использование схемы с «Левофлоксацином».
Еще раз повторюсь, конечно, это не назначение врача первичного звена здравоохранения, это все-таки назначение, которое должен делать гастроэнтеролог. Есть ли в России данные по последовательной терапии? К сожалению, не очень много данных, хотя есть единичные работы, которые говорят о том, что можно применять эту схему. Опять же, вот эта последовательная терапия достаточно сложная, которая стоит из двух этапов назначения препаратов для эрадикации пилорического хеликобактера, скорее, входит в арсенал гастроэнтеролога, чем врача первичного звена здравоохранения. Давайте посмотрим, как работает стандартная тройная терапия на основе «Рабепразола». Посмотрите, пожалуйста, доза «Рабепразола» здесь достаточно маленькая, 10 миллиграмм два раза в сутки. И, несмотря на то, что это азиатская популяция, в которой всегда сложно добиться успешной эрадикации пилорического хеликобактера, все-таки в реальной клинической практике процент эрадикации превышает 80.
Можно ли увеличить эффективность стандартной тройной терапии? Можно, причем работая как с базисом схемы, так и с надстройкой схемы.
Например, мы можем добавить к стандартной тройной терапии препарат висмута. Я думаю, что это очень удачное дополнение к надстройке схемы. Мы можем увеличить дозу ингибитора протонной помпы, и этот дополнительный антикислотный эффект скажется на приросте эрадикации инфекции пилорического хеликобактера. Мы можем увеличить продолжительность стандартной тройной терпи. Сложно, конечно, сказать, что любой из нас получит вот такой замечательный прирост в проценте эрадикации, в зависимости от того, 7, 10 или 14 дней мы назначаем стандартную тройную терапию. Но все-таки современная тенденция, конечно, говорит о том, что чем дольше мы проводим эрадикационную терапию в рамках обозначенных сроков, тем выше процент эрадикации.
И, конечно, хочется обратить внимание еще раз на базисные препараты в схемах эрадикационной терапии. Посмотрите, пожалуйста, 35 исследований, практически 6 тысяч больных. Мета-анализ, который изучал: есть ли преимущества более современных ингибиторов протонной помпы, «Рабепразола» и «Эзомепразола», по сравнению с более старыми, более классическими ингибиторами протонной помпы.
И, видите, здесь число больных, которых необходимо пролечить – 23. Действительно есть данные о том, что схемы на основе «Рабепразола» обладают большей эффективностью. Что мне хочется показать? Мне хочется показать этот мета-анализ с точки зрения разных дозировок ингибиторов протонной помпы. Посмотрите, пожалуйста: здесь 10 миллиграмм два раза в сутки «Рабепразол» использовался. А вот этот же мета-анализ – 20 миллиграмм два раза в сутки. И мы видим, что благодаря мощному, кислотоподавляющему эффекту «Рабепразола» здесь даже доза 10 миллиграмм два раза в сутки отлично действует для эрадикации пилорического хеликобактера.
Я должна сказать, что когда я увидела вот этот терракотовый барельеф Римской эпохи – вы видите Геракла с дубиной, он расправляется с лернейской гидрой – мне сразу показалось, что лернейская гидра кого-то мне сильно напоминает. Мне кажется, что аналогия с пилорическим хеликобактером здесь налицо. И очень приятно сказать в заключение моей лекции, что действительно у нас есть оружие для того, чтобы победить гидру пилорического хеликобактера – это схемы эрадикационной терапии инфекции пилорического хеликобактера.
Только должны мы четко соблюдать стандарты ведения пациентов с инфекцией пилорического хеликобактера.
%PDF-1.6 % 1 0 obj > endobj 4 0 obj /ModDate (D:20160630114939+03’00’) /Subject >> endobj 2 0 obj > stream application/pdf
g[(z0wqiyޖOkx4cìr
$Drٵ=Whr.H JsM1ѻnyC0F\jjՌ`(Qh|LNV)˴AxyOI_K&;!nSYE’9:sa4KCGf
+Оp@DߐS
P}6.5鎊ڕSQAl+QZ,ФАРМАТЕКА » Гибридная схема эрадикационной терапии инфекции Helicobacter pylori: систематизация литературных данных
Снижение эффективности стандартных схем эрадикационной терапии (ЭТ) инфекции Helicobacter pylori, коррелирующее с ростом антибиотикорезистентности микроорганизма, обусловливает целесообразность разработки и комплексного изучения альтернативных вариантов ЭТ. Гибридная схема ЭТ, предложенная в 2011 г. китайскими исследователями и успешно апробированная в ряде стран Азии, Европы и Ближнего Востока, привлекла к себе широкое внимание мирового гастроэнтерологического сообщества благодаря сочетанию высокой эффективности и приемлемой безопасности. В настоящем обзоре систематизированы литературные данные о гибридной схеме ЭТ, включая вопросы ее эффективности, безопасности, переносимости и текущего места в качестве метода профилактики и лечения H. pylori-ассоциированных заболеваний.
Введение
На настоящий момент инфекция Helicobacter pylori является одной из наиболее распространенных патогенных инфекций человека, ассоциированной с развитием ряда заболеваний гастродуоденальной зоны [1–3]. Согласно современным международным консенсусным рекомендациям (Маастихт-V, 2015; Киотский консенсус, 2015; Торонтский консенсус, 2016), базисным методом профилактики и лечения H. pylori-ассоциированных заболеваний является эрадикационная терапия (ЭТ), включающая ингибитор протонной помпы (ИПП) в сочетании с несколькими антибактериальными препаратами [4–6]. Однако сегодняшний этап изучения инфекции H. pylori связан с негативным трендом снижения эффективности классических схем ЭТ, что коррелирует с ростом резистентных к антибиотикам штаммов микроорганизма в популяции [1, 2, 4, 7]. Этот вызов современной медицине обусловливает целесообразность дальнейшего поиска, разработки и комплексного изучения альтернативных вариантов ЭТ.
Гибридная схема ЭТ, предложенная в 2011 г.
P.I. Hsu и соавт. [8] и успешно апробированная в ряде стран Азии, Европы и Ближнего Востока, привлекла к себе широкое внимание мирового гастроэнтерологического сообщества благодаря сочетанию высокой эффективности и приемлемой безопасности. В настоящем обзоре систематизированы литературные данные о гибридной схеме ЭТ, включая вопросы ее эффективности, безопасности, переносимости и текущего места в качестве метода профилактики и лечения H. pylori-ассоциированных заболеваний.
Состав и механизм действия гибридной схемы ЭТ
Гибридная схема ЭТ представляет собой комплексный 14-дневный четырехкомпонентный протокол антихеликобактерного лечения без препаратов висмута и состоит из двух этапов: проведения двойной терапии в течение первых 7 дней (ИПП и амоксициллин) с переходом на четырехкомпонентную терапию в последующие 7 дней (ИПП, амоксициллин, кларитромицин и метронидазол/тинидазол). Разовые дозировки лекарственных средств не отличаются от таковых при использовании классических схем ЭТ: ИПП в стандартной дозе, амоксициллин 1 г, кларитромицин 0,5 г и метронидазол/тинидазол 0,5 г.
Все препараты принимают 2 раза в сутки [8–10].
Таким образом, гибридная схема ЭТ представляет собой сочетание двух других схем ЭТ: двухкомпонентная терапия на первом этапе аналогична последовательной терапии, а четырехкомпонентная терапия на втором этапе соответствует «одномоментной» схеме. В целом гибридная терапия основана на оптимизации последовательной схемы ЭТ: пролонгирован курс ЭТ с 10 до 14 дней, а второй этап ЭТ дополнен амоксициллином [8, 11].
В рамках гибридной схемы ЭТ применяется сразу три антибактериальных препарата с различным альтерирующим действием на клетки H. pylori. Механизм воздействия амоксициллина на Н. pylori заключается в ингибировании процессов синтеза в мембране бактериальной клетки пенициллинсвязывающих белков – ферментов, осуществляющих завершающие стадии биосинтеза основного компонента клеточной стенки микроорганизма – пептидогликана, что приводит к нарушению роста и гибели бактерии [1, 12]. Кларитромицин ингибирует синтез белка бактериальной рибосомы, что приводит к образованию неполноценных белковых молекул и гибели микроорганизма [12].
Механизм действия метронидазола/тинидазола реализуется посредством повреждения ДНК бактериальной клетки. Проникая внутрь клетки, NO2-группа препарата восстанавливается в форму гидроксиламинового производного, вызывая повреждение ДНК и гибель микроорганизма [2, 13].
Механизм комплексного антихеликобактерного действия гибридной терапии аналогичен последовательной терапии. В течение первого этапа применения протокола уничтожаются кларитромицин-резистентные штаммы H. pylori и бóльшая часть бактерий на поверхности слизистой оболочки, а в течение второго этапа – прочие, в т.ч. в глубине желудочных ямок, и адгезированные на эпителии (с учетом действия кларитромицина на биопленки и высокой способности проникновения в ткани) [13–15]. Помимо этого амоксицилин в первые 7 дней применения протокола приводит к значительному снижению бактериальной нагрузки и редукции образования в бактериальной клетке трансмембранных эффлюксных каналов для выведения антибиотиков, что значительно повышает эффективность последующего применения кларитромицина и метронидазола/тинидазола [15–17].
Эффективность гибридной схемы ЭТ
Согласно последнему систематическому обзору, опубликованному в 2016 г., включившем 12 исследований из различных регионов мира (Тайвань, Китай, Иран, Южная Корея, Испания, Италия), уровень эрадикации при использовании гибридной схемы ЭТ составил 77,6–97,4%, по данным анализа intention-to-treat (ITT, «все включенные пациенты»), и 82,6–99,1%, по данным анализа per-protocol (PP, «по протоколу»). Систематизация данных различных исследований показывает, что средний уровень эрадикации при применении гибридной схемы ЭТ составляет 85,1 (ITT) и 91,2% (PP) [18].
В целом эффективность гибридной терапии имеет существенные региональные отличия и требует дальнейшей валидации в различных популяциях. При ранжировании схем ЭТ по эффективности, предложенной специалистами Европейской группы по изучению Н. pylori (EHSG – European Helicobacter Study Group) [19], можно отметить, что гибридная схема ЭТ в подавляющем большинстве исследований продемонстрировала приемлемую (85–89%), высокую (90–95%) и очень высокую (≥95%) эффективность при анализе PP (см.
таблицу).
Эффективность ниже приемлемой, показанная в нескольких работах, по всей видимости, может быть ассоциирована с высоким уровнем полирезистентности к антибиотикам в исследуемых регионах. Согласно консенсусу Маастрихт-V (2015), двойная резистентность к кларитромицину и метронидазолу (>15%) снижает эффективность всех висмутнесодержащих схем ЭТ, включая гибридную схему ЭТ [4]. При анализе исследований эффективности гибридной схемы ЭТ, в которых оценивалась антибиотикорезистентность Н. pylori, показано, что эффективность ЭТ в отсутствие резистентности к кларитромицину и метронидазолу составляет 98,5%, при наличии изолированной резистентности к метронидазолу или кларитромицину – 92,9–97,6%, а при двойной резистентности к кларитромицину и метронидазолу – 80,0% [18].
Другим актуальным аспектом, потенциально оказывающим влияние на эффективность гибридной схемы ЭТ, является длительность протокола лечения. В исследовании, проведенном в Иране, показано, что сокращение курса терапии до 10 дней приводит к редукции эффективности примерно на 10% [20].
Однако в работе, выполненной на Тайване и в Китае, оценивающей эффективность 10-, 12- и 14-дневного курсов гибридной ЭТ, были продемонстрированы примерно эквивалентные результаты, превышающие 90% (анализ PP) [21]. Аналогично в несравнительных работах, проведенных в Южной Корее и Испании, были показаны приемлемые уровни эрадикации Н. pylori при применении 10-дневной гибридной схемы ЭТ, превышающие 85% (анализ PP) [22, 23]. Таким образом, выявленные региональные отличия при оценке эффективности более коротких курсов гибридной схемы ЭТ могут быть ассоциированы с различным паттерном резистентности к антибиотикам в исследуемых регионах.
Безопасность и переносимость гибридной схемы ЭТ
Общая частота регистрации побочных эффектов на фоне применения гибридной схемы ЭТ составила 14,5–67,5%. При систематизации данных различных исследований общий показатель частоты побочных эффектов составил 32,9% [18]. Побочные эффекты включали изменения вкусового восприятия, боль/дискомфорт в животе, тошноту, рвоту, диарею, головокружение, головную боль и другие жалобы, большинство из которых были легкой или умеренной степени выраженности (не влияющие или незначительно влияющие на повседневную деятельность).
Лишь в 2,5% случаев выраженность побочных эффектов оказывала заметное влияние на ежедневную активность пациента и приводила к прекращению курса ЭТ. В свою очередь общий показатель переносимости протокола лечения составил 96,6% [18]. Таким образом, гибридная схема ЭТ продемонстрировала приемлемый профиль безопасности, сопоставимый с другими четырехкомпонентными протоколами антихеликобактерного лечения без препаратов висмута.
Сравнение гибридной терапии с другими режимами ЭТ
Классическая тройная терапия. В исследовании, проведенном в Испании, сравнивалась эффективность 10-дневной гибридной терапии по сравнению с 10-дневной классической тройной терапией. По результатам исследования эффективность гибридной терапии была значительно выше классической тройной терапии (ITT – 90,8 против 70,0%; р=0,002; PP – 93,9 против 72,4%; р=0,001). Отмечена хорошая переносимость обоих режимов (98,5 против 99,6%), в то время как общая частота развития побочных эффектов при использовании гибридной терапии была значительно выше (67,5 против 45,0%; р=0,012) [22].
Последовательная терапия. Эффек-тивность гибридной и последовательной терапии сравнивали в шести исследованиях. По результатам работ, проведенных на Тайване, Китае [8, 24, 25] и Иране [26], уровень эрадикации при использовании гибридной схемы ЭТ был значительно выше по сравнению с последовательной терапией. В двух исследованиях, проведенных в Италии [27, 28], эффективность последовательной терапии была незначительно выше. Подобный результат был также получен в исследовании, проведенном в Корее [29]. Систематизация данных показала, что уровень эффективности при применении гибридной терапии составил 87,8 (ITT) и 93,0% (РР), а при использовании последовательной терапии – 83,8 (ITT) и 86,6% (PP) [18]. В целом определено, что среди населения Азии эффективность гибридной терапии выше, тогда как среди населения Италии последовательная терапия более приемлемой. Показатель переносимости и профиль безопасности анализируемых схем ЭТ между группами существенно не различались.
«Одномоментная» терапия.
Эффек-тивность гибридной и «одномоментной» терапии сравнивалась в пяти исследованиях. В исследовании, проведенном в Италии [28], при анализе PP уровень эрадикации на фоне применения 14-дневной гибридной терапии был значительно выше по сравнению с 5-дневной «одномоментной» терапией (без существенной разницы при анализе ITT). Однако в другом исследовании, проведенном в Италии [27], никаких существенных различий выявлено не было. По результатам исследования, проведенного в Испании и Италии [30], уровень эрадикации на фоне применения 14-дневного курса гибридной терапии был ниже по сравнению с 14-дневной «одномоментной» схемой ЭТ (анализ PP), в то время как существенного различия при анализе ITT выявлено не было. Аналогичные результаты были получены в двух других исследованиях [22, 23]. Объединенный анализ данных показал, что уровень эрадикации при использовании гибридной терапии составил 84,1% (ITT), 91,4 (РР) и 84,6 (ITT), 91,5% (РР) при применении «одномоментной» терапии. Таким образом, эффективность гибридной и «одномоментной» терапии фактически эквивалентная, однако переносимость и безопасность гибридной терапии несколько лучше – частота развития выраженных побочных эффектов примерно на 2,5% ниже [18].
Заключение
Таким образом, гибридная терапия – одна из наиболее перспективных схем ЭТ. Комплексное и последовательное действие нескольких антибактериальных препаратов, входящих в состав данного протокола лечения, обусловливает высокую эффективность эрадикации. Тем не менее эффективность и приемлемая безопасность, продемонстрированные в ряде стран Азии, Европы и Ближнего Востока, требуют дальнейшей валидации в других регионах мира.
1. Маев И.В., Самсонов А.А., Андреев Д.Н. Инфекция Helicobacter pylori. М., 2016. 2. Morgan D.R., Crowe S.E. Helicobacter pylori infection. In: Sleisenger and Fordtran’s Gastrointestinal and Liver Disease: Pathophysiology, Diagnosis, Management/edited by M. Feldman, L.S. Friedman, L.J. Brandt. 10th ed. 2015. 3. Руководство по внутренней медицине / Под ред. Г.П. Арутюнова, А.И. Мартынова, А.А. Спасского. М., 2015. 4. Malfertheiner P., Megraud F., O’Morain C.A., et al. Management of Helicobacter pylori infection-the Maastricht V/Florence Consensus Report. 5. Sugano K., Tack J., Kuipers E.J., et al. Kyoto global consensus report on Helicobacter pylori gastritis. Gut. 2015;64(9):1353–67. 6. Fallone C.A., Chiba N., van Zanten S.V., et al. The Toronto Consensus for the Treatment of Helicobacter pylori Infection in Adults. Gastroenterology. 2016;151(1):51–69.e14 7. Маев И.В., Кучерявый Ю.А., Андреев Д.Н., Баркалова Е.В. Эрадикационная терапия инфекции Helicobacter pylori: обзор мировых тенденций. Тер. архив. 2014;3:94–9. 8. Hsu P.I., Wu D.C., Wu J.Y., Graham D.Y. Modified sequential Helicobacter pylori therapy: Proton pump inhibitor and amoxicillin for 14 days with clarithromycin and metronidazole added as a quadruple (hybrid) therapy for the final 7 days. Helicobacter. 2011;16:139–45. 9. Molina-Infante J., Gisbert J.P. Optimizing clarithromycin-containing therapy for Heli-cobacter pylori in the era of antibiotic resistance. World J. Gastroenterol. 2014;20:10338–47. 10. Graham D. 11. Rimbara E., Fischbach L.A., Graham D.Y. Optimal therapy for Helicobacter pylori infections. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2011;8:79–88. 12. Самсонов А.А. Антибиотики схем эрадикации Helicobacter pylori. Чем мы ограничены в выборе препаратов? Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2008;4:63–8. 13. Самсонов А.А., Андреев Д.Н., Гречушников В.Б., Айвазова Р.А. Резистентность Helicobacter pylori к компонентам эрадикационной терапии и пути ее преодоления. Фарматека. 2015;2:26–30. 14. Кучерявый Ю.А., Андреев Д.Н., Баркалова Е.В. Клинико-молекулярные аспекты резистентности Helicobacter pylori к антибактериальным препаратам. Мед. совет. 2013;10:11–5. 15. Gisbert J.P., Calvet X., O’Connor J.P., Mégraud F., O’Morain C.A. The sequential therapy regimen for Helicobacter pylori eradication. 16. Vaira D., Zullo A., Hassan C., Fiorini G., Vakil N. Sequential therapy for Helicobacter pylori eradication:The time is now! Therap. Adv. Gastroenterol. 2009;2:317–22. 17. Zullo A., De Francesco V., Hassan C., Morini S., Vaira D. The sequential therapy regimen for Helicobacter pylori eradication:A pooled-data analysis. Gut. 2007;56:1353–57. 18. Song Z.Q., Liu J., Zhou L.Y. Hybrid Therapy Regimen for Helicobacter Pylori Eradication. Chin. Med. J. (Engl). 2016;129(8):992–99. 19. Graham D.Y., Lu H., Yamaoka Y. A report card to grade Helicobacter pylori therapy. Helicobacter. 2007;12:275–78. 20. Metanat H.A., Valizadeh S.M., Fakheri H., Maleki I., Taghvaei T., Hosseini V., et al. Comparison between 10- and 14-day hybrid regimens for Helicobacter pylorieradication: a randomized clinical trial. Helicobacter. 2015;20:299–304. 21. Wu J.Y., Hsu P.I., Wu D.C., Graham D.Y., Wang W.M. Feasibility of shortening 14-day hybrid therapy while maintaining an excellent Helicobacter pylori eradication rate. 22. Cuadrado-Lavín A., Salcines-Caviedes J.R., Diaz-Perez A., Carrascosa M.F., Ochagavía M., Fernandez-Forcelledo J.L., et al. First-line eradication rates comparing two shortened non-bismuth quadruple regimens against Helicobacter pylori:An open-label, randomized, multicentre clinical trial. J. Antimicrob. Chemother. 2015;70:2376–81. 23. Heo J., Jeon S.W., Jung J.T., Kwon J.G., Lee D.W., Kim H.S., et al. Concomitant and hybrid therapy for Helicobacter pylori infection:A randomized clinical trial. J. Gastroenterol. Hepatol. 2015;30:1361–66. 24. Chen K.Y., Lin T.J., Lin C.L., Lee H.C., Wang C.K., Wu D.C. Hybrid vs sequential therapy for eradication of Helicobacter pylori in Taiwan: A prospective randomized trial. World J. Gastroenterol. 2015;21:10435–42. 25. Hsu P.I., Wu D.C., Wu J.Y., Graham D.Y. Is there a benefit to extending the duration of Helicobacter pylori sequential therapy to 14 days? Helicobacter. 2011;16:146–52. 26. 27. Zullo A., Scaccianoce G., De Francesco V., Ruggiero V., D’Ambrosio P., Castorani L., et al. Concomitant, sequential, and hybrid therapy for H pylori eradication: A pilot study. Clin. Res. Hepatol. Gastroenterol. 2013;37:647–50. 28. De Francesco V., Hassan C., Ridola L., Giorgio F., Ierardi E., Zullo A. Sequential, concomitant and hybrid first-line therapies for Helicobacter pylori eradication:A prospective randomized study. J. Med. Microbiol. 2014;63(Pt. 5):748–52. 29. Oh D.H., Lee D.H., Kang K.K., Park Y.S., Shin C.M., Kim N., et al. Efficacy of hybrid therapy as first-line regimen for Helicobacter pylori infection compared with sequential therapy. J. Gastroenterol. Hepatol. 2014;29:1171–76. 30. Molina-Infante J., Romano M., Fernandez-Bermejo M.
Gut. 2017;66(1):6–30.
Y., Lee Y.C., Wu M.S. Rational Helicobacter pylori therapy: Evidence-based medicine rather than medicine-based evidence. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2014;12:177–86.e3.
Expert Opin Pharmacother.2010;11:905–18.
Helicobacter. 2014;19:207–13.
Sardarian H., Fakheri H., Hosseini V., Taghvaei T., Maleki I., Mokhtare M. Comparison of hybrid and sequential therapies for Helicobacter pylori eradication in Iran: A prospective randomized trial. Helicobacter. 2013;18:129–34.
, Federico A., Gravina A.G., Pozzati L., et al. Optimized nonbismuth quadruple therapies cure most patients with Helicobacter pylori infection in populations with high rates of antibiotic resistance. Gastroenterology. 2013;145:121–28.
Д.Н. Андреев – к.м.н., ассистент кафедры пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии, науч. сотр. лаборатории функциональных методов исследования в гастроэнтерологии ФГБОУ ВО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России, Москва; e-mail: [email protected]
Эффективная эрадикация Helicobacter pylori: от теории к практике
Авторы: Ю.М. Степанов
Статья в формате PDF.
Cегодня Helicobacter pylori (НР) считается самой распространенной инфекцией человека и наиболее изученным ульцерогенным и канцерогенным фактором. Необходимость эрадикации НР уже не вызывает сомнений, хотя еще несколько лет назад она не считалась обязательной для всех носителей этой бактерии.
Что касается непосредственно методов эрадикации, то они время от времени обновляются.
Наиболее распространена инфекция НР у жителей стран Азии и Африки (80-90%), а также Восточной Европы и Южной Америки (40-70% популяции). В экономически благополучных странах Европы и Северной Америки указанная инфекция диагностирована у 25-30% населения. Распространенность НР среди украинской популяции достигает 80%. Еще в 1994 г. Международное агентство по изучению рака, которое входит в структуру Всемирной организации здравоохранения, признало эту инфекцию канцерогеном 1-го порядка из-за ее эпидемиологической связи с аденокарциномой желудка и MALT-лимфомой (mucosa-associated lymphoid tissue lyphoma) желудка (Свинцицкий А. С., Соловьева Г. А., 2015; Ткач С. М., 2015).
Инфекция Helicobacter pylori и канцерогенез
В Украине ежегодно рак желудка (РЖ) впервые диагностируется примерно у 13 тыс. пациентов, причем у 61,8% из них – в III и IV стадиях; в течение года умирают 58,1% больных с впервые диагностированным РЖ (Ткач С.
М., 2015). Доказанными факторами риска развития РЖ являются НР-инфекция, высокое содержание соли в рационе, пернициозная анемия, аденоматозные полипы, хронический атрофический гастрит, воздействие облучения и перенесенная резекция желудка. Результаты проспективных исследований свидетельствуют, что у больных, инфицированных НР, риск развития РЖ повышен в 3-6 раз.
Инфекция НР – практически единственный неблагоприятный фактор, воздействие на который способно реально уменьшить риск развития некардиального РЖ. Модель последовательной смены гистологических изменений в слизистой желудка при инфекции НР была описана Р. Correa около 15 лет назад и в настоящее время является общепризнанной. Так, в течение 30 лет у 50% инфицированных Н. рylori разовьется атрофия слизистой оболочки желудка, у 40% – кишечная метаплазия, у 8% – дисплазия и у 1-2% – аденокарцинома желудка (Свинцицкий А. С., Соловьева Г. А., 2015; Ткач С. М., 2015).
Основную роль в канцерогенезе играют штаммы НР, которые продуцируют цитотоксин CagA и вакуолизирующий токсин VacA. Высокоиммуногенный белок CagA, пептидогликан и другие факторы патогенности НР повреждают клетки эпителия и межклеточные контакты, стимулируют пролиферацию и воспаление посредством активации выработки интерлейкина‑8. В результате длительного хронического воспаления, характерного для НР-ассоциированного гастрита, нарушается система клеточного обновления, изменяется соотношение процессов апоптоза и пролиферации в пользу последней. Слизистая желудка становится уязвимой к действию мутагенных и канцерогенных факторов, и эпителий желудка в результате атрофии замещается метапластическим, диспластическим и наконец неопластическим.
Эрадикация НР снижает риск развития РЖ (уровень доказательности ІА, сильная рекомендация). Исследования показывают, что эрадикационная терапия снижает риск развития в будущем РЖ на 34%. Массовая эрадикация НР на уровне популяции снижает этот риск на 25% вместе с риском развития атрофического гастрита и пептических язв. НР-ассоциированный гастрит (морфологически подтвержденный с участками атрофии слизистой желудка) считается предраковым состоянием, поэтому важно выявлять НР-инфекцию и проводить ее эрадикацию как можно раньше, до развития интраэпителиальной неоплазии.
В 2012 г. в журнале Endoscopy были опубликованы Европейские рекомендации по ведению предраковых состояний и изменений в желудке (Guidelines for the Management of Precancerous Conditions and Lesions in the Stomach – MAPS), разработанные Европейским обществом по изучению НР, Европейским эндоскопическим обществом и Европейским обществом патологов. В этих рекомендациях указаны две принципиальные позиции:
• пациенты с хроническим атрофическим гастритом и кишечной метаплазией должны рассматриваться как группа высокого риска развития РЖ;
• у пациентов группы высокого риска необходимо предотвращать такие исходы, как развитие дисплазии высокой степени и инвазивный РЖ.
В группе пациентов с предраковыми изменениями слизистой оболочки желудка до начала лечения эффективность эрадикации НР для профилактики РЖ остается недостаточной, такие больные нуждаются в эндоскопическом наблюдении. В этой связи у пациентов с предраковыми состояниями необходимо проводить стратификацию риска, основанную на тяжести и распространенности процесса по системам OLGY и OLGYM.
Вместе с тем даже при наличии атрофии и кишечной метаплазии желудочного эпителия можно добиться регресса этих гистологических изменений, проводя адекватную антихеликобактерную терапию (АХБТ). Недавно проведенный метаанализ 16 клинических исследований (Kong Y. G., 2014) обнаружил, что эрадикация НР приводит к статистически значимому регрессу атрофии слизистой оболочки как в теле, так и в антральном отделе желудка. Что касается регресса кишечной метаплазии после эрадикации HР, то он отмечается только в антральном отделе, но не в теле желудка.
Современные схемы эрадикационной терапии в свете V Маастрихтского консенсуса
В конце 2016 года в журнале Gut была опубликована официальная версия консенсуса Маастрихт V, в котором были пересмотрены некоторые позиции по АХБТ. В разделе «Лечение» положение № 1 гласит, что резистентность НР к антибиотикам (АБ) в мире демонстрирует тенденцию к постоянному росту. Например, резистентность НР к кларитромицину составляет 30% в Италии и Японии, 40% – в Турции, но только около 15% в Швеции и на Тайване. На этом основании в тех регионах земного шара, где уровень устойчивости НР к кларитромицину превышает 15%, не следует использовать стандартную трехкомпонентную схему с кларитромицином без предварительного определения чувствительности к АБ. В регионах с высокой (>15%) резистентностью к кларитромицину рекомендуется проведение квадротерапии с включением в стандартную схему препаратов висмута или нитроимидазола. Продолжительность эрадикации при помощи тройной терапии с кларитромицином должна составлять 14 дней.
В качестве одного из подходов к преодолению кларитромицинрезистентности была предложена последовательная терапия – ингибитор протонной помпы (ИПП) + амоксициллин, затем ИПП + кларитромицин и метронидазол. Однако недавно проведенный метаанализ показал, что одновременный прием препаратов на 51% эффективнее последовательного (р=0,02). В предыдущем консенсусе в качестве второй линии препаратов рекомендовались левофлоксацин, препарат висмута, амоксициллин и эзомепразол. Тем не менее в новом консенсусе этот подход был отвергнут из-за возрастающей резистентности к фторхинолонам. Вместо левофлоксацина в четырехкомпонентных схемах с висмутом можно использовать тетрациклин или рифабутин (Malfertheiner P. et al., 2016).
Украинский хеликобактер и его антибиотикорезистентность
Принятые консенсусом рекомендации хоть и являются вполне универсальными, все же в каждом отдельном регионе их применение должно быть обдуманным. Например, уровень резистентности к метронидазолу в странах СНГ, в том числе и Украине, превышает 40%, что делает крайне проблематичным его использование в схемах АХБТ (Фадеенко Г. Д., Просоленко К. О., 2009). Привычное назначение эмпирической тройной терапии «по старинке» ИПП + кларитромицин + метронидазол приводит к неудовлетворительной эрадикации, экономическим потерям и развитию вторичной резистентности НР к обоим препаратам (Тумак И. М., Никишаев В. И. и соавт., 2012).
Что касается устойчивости НР к кларитромицину, в большинстве публикаций говорится, что в Украине еще не превышен критический порог в 15-20% (Тумак И. М., Никишаев В. И. и соавт., 2012). По разным данным, нечувствительные к кларитромицину штаммы НР составляют от 3-6% (Радченко О. М., 2010) до 11,4% (Гончарук Л. М., Галицкая В. А., 2016). Уровень резистентности НР к кларитромицину выше в детской популяции, что объясняется широким назначением этого препарата педиатрами в случае респираторных инфекций. Например, в Польше резистентность НР к кларитромицину у детей и взрослых составляет 28 и 15% соответственно.
Низкая чувствительность НР к амоксициллину не связана с выработкой β-лактамаз и возможна только в результате мутаций pbp1Q-гена, который определяет способность белков связывать пенициллины. К счастью, такие мутации встречаются крайне редко, поэтому НР сохраняет практически 100% чувствительность к амоксициллину (Фадеенко Г. Д., Просоленко К. О., 2009).
Таким образом, АХБТ показана всем пациентам с НР, не имеющим противопоказаний к ее проведению. Украина все еще остается регионом с низким уровнем резистентности НР к кларитромицину, поэтому для АХБТ у взрослых может применяться тройная схема ИПП + амоксициллин + кларитромицин с/без препарата висмута. Рекомендуемая продолжительность АХБТ – 14 дней.
Мнение эксперта
8-9 июня в г. Днепре проходила V научная сессия Института гастроэнтерологии НАМН Украины «Новітні технології в теоретичній та клінічній гастроентерології». Во время своего выступления в рамках научной программы директор ГУ «Институт гастроэнтерологии НАМН Украины», доктор медицинских наук, профессор Юрий Миронович Степанов рассказал о стратегиях в лечении кислотозависимых заболеваний.
– Сегодня известно, что HP является не только ульцерогенным, но и канцерогенным фактором. В связи с этим АХБТ следует проводить у всех инфицированных НР пациентов, не имеющих противопоказаний к такому лечению. Важно, что эрадикационная терапия полезна и должна быть назначена на любой стадии патологического процесса – воспаления, атрофии, гиперплазии, дисплазии.
В соответствии с новой системой оценки эффективности эрадикационной терапии она классифицируется как отличная (≥95%), хорошая (≥90%), приемлемая (85-89%) и неприемлемая (<85%). Чтобы обеспечить достаточный уровень эрадикации (≥85%), стандартной тройной терапии не всегда бывает достаточно. Пролонгация курса лечения повышает его эффективность на 3-6%. Однако подобный метод может привести к увеличению риска развития побочных эффектов от АХБТ, что, безусловно, снизит комплайенс и негативно повлияет на фармакоэкономические показатели.
В качестве одного из способов усиления АХБТ было предложено использовать двойные дозы ИПП. Это повышает эффективность АХБТ на 6-10%, но приводит к ситуации «off label» (в переводе с англ. – «вне инструкции»). Это означает, что двойная доза не рекомендована ни официальными рекомендательными документами, ни инструкцией, а значит, не может считаться безопасной. Поэтому сегодня в рутинной практике для усиления стандартной тройной схемы АХБТ можно использовать препараты висмута (повышают эффективность на 15-20% без негативных последствий) или пробиотики (повышают эффективность до 13%, а также снижает частоту развития нежелательных явлений от основных препаратов).
Назначая АХБТ в любой комбинации препаратов, важно помнить о создании благоприятного комплайенса. Необходимость принимать одновременно 4-6 препаратов может быть негативно воспринята пациентом. К счастью, на украинском рынке вновь доступен препарат Пилобакт Нео® – фиксированная комбинация омепразола 20 мг, кларитромицина 500 мг и амоксициллина 1000 мг. Собранные в одной упаковке все базисные препараты для тройной АХБТ удобны для приема, что значительно повышает приверженность пациента к лечению. В нашем институте препарат Пилобакт Нео® применяется достаточно широко, так как по соотношению цена/качество является оптимальной фиксированной комбинацией для базисной АХБТ.
Подготовила Мария Маковецкая
Медична газета «Здоров’я України» № 17 (414) вересень 2017 p.
СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Гастроентерологія
15.08.2021 Гастроентерологія Терапія та сімейна медицина Тактика ведення хворих із запальними захворюваннями кишечнику під час пандемії COVID-19Допоки COVID-19 є глобальною надзвичайною ситуацією, пацієнти із запальними захворюваннями кишечнику (ЗЗК) почувають особливе занепокоєння щодо ризику інфікування та продовження ними медикаментозної терапії. Ці оновлені клінічні рекомендації відображають сучасне розуміння проблеми COVID-19 та узагальнюють наявні вказівки для пацієнтів із ЗЗК і тих, хто за ними доглядає….
15.08.2021 Гастроентерологія Терапія та сімейна медицина Фуга назначению пробиотиков при СОVID‑19: использовать или пренебречь?Новый вирус SARS-CoV‑2, виновник коронавирусной болезни‑19 (COVID‑19), внезапно ворвался в жизнь всего человечества, изменив устоявшиеся жизненные привычки и практически толкнув мир на грань гибели, спровоцировав развитие пандемии. Несмотря на появление первых стандартов лечения и активное проведение вакцинации, количество инфицированных и умерших от COVID‑19 пока продолжает измеряться миллионами, появляются новые (более агрессивные) мутации вируса, растет количество случаев с тяжелым течением заболевания и фатальными последствиями; все это делает проблему единоборства и противостояния SARS-CoV‑2 глобальной и животрепещущей….
15.08.2021 Гастроентерологія Терапія та сімейна медицина Потенціал бактерій роду Bacillus як пробіотиківБактерії роду Bacillus завдяки здатності утворювати спори широко розповсюджені в природі й трапляються повсюдно – в ґрунті, воді, повітрі, харчових продуктах, а також в організмі людини та тварин [1, 2]. Характерною особливістю бацил є також їхня висока й різнобічна біологічна активність. Вони характеризуються вираженим антагонізмом до широкого спектра збудників захворювань людини та тварин, синтезують різні за своєю природою й механізмом дії сполуки з протимікробною активністю, а також ферменти, амінокислоти, полісахариди, вітаміни….
15.08.2021 Гастроентерологія Терапія та сімейна медицина Новітні технології в діагностиці та лікуванні хвороб печінки17-18 червня відбулася науково-практична конференція з міжнародною участю «ІХ наукова сесія Інституту гастроентерології НАМН України. Новітні технології в теоретичній та клінічній гастроентерології». Під час заходу пролунали тематичні виступи провідних вітчизняних і закордонних науковців, присвячені актуальним питанням діагностики, лікування та профілактики захворювань травного тракту. Значну увагу аудиторії привернув сателітний симпозіум компанії «Абботт» щодо новітніх технологій у діагностиці та лікуванні хвороб печінки….
Современные аспекты эрадикации Helicobacter pylori | #02/10
Helicobacter pylori — одна из самых распространенных инфекций в мире. Эти бактерии играют ключевую роль в развитии гастрита, язвенной болезни, В-клеточной лимфомы и рака желудка. Эрадикационная терапия считается успешной, если обеспечивает частоту излечения более 80%.
Резистентность к антибиотикам
Резистентность к антибиотикам — ведущий фактор неудачной терапии первой и второй линии. Резистентность варьирует в разных странах, есть также региональные различия (табл.). Это объясняет, почему невозможно предложить стандартизированную терапию, которая могла бы быть применена во всем мире. Кроме того, устойчивость непрерывно изменяется вследствие злоупотребления антибиотиками для лечения других заболеваний и вследствие миграции населения. Ряд авторов считают, что периодически должны проводиться исследования чувствительности к антибиотикам, чтобы использовать в лечении антибиотики с более низкой резистентностью. Консенсус Маастрихт III (2005) также подчеркивает роль устойчивости к антибиотикам при выборе терапии не только первой, но и второй линии [15]. Фактически тройная терапия, которая включает кларитромицин, должна назначаться только в тех регионах, где резистентность к этому антибиотику не превышает 15–20%. Широкое использование кларитромицина для лечения инфекций дыхательных путей, особенно у детей, и метронидазола в гинекологии и при паразитарных инвазиях в развивающихся странах увеличило первичную устойчивость H. pylori к этим двум антибиотикам. Резистентность к метронидазолу в некоторых регионах достигает 100%. В развитых странах, после проведенных исследований, в качестве замены кларитромицина и метронидазола предложены фторхинолоны, к которым H. pylori все еще имеет низкую резистентность. Однако H. pylori может легко развить устойчивость к фторхинолонам, так что они могут быть полезны только в ближайшее время.
Терапия первой линии
Следует подчеркнуть, что в связи с ростом лекарственной резистентности H. pylori к антибиотикам для эрадикации целесообразно применять оригинальные ингибиторы протонной помпы (эзомепразол) и оригинальный кларитромицин (Клацид).
Ингибиторы протонной помпы (ИПП) в основе тройной схемы были терапией первой линии в течение более десяти лет. Согласно Маастрихт III [15] традиционное лечение первой линии — ИПП (два раза в день), амоксициллин (1 г два раза в день) и кларитромицин (500 мг два раза в день) назначают в течение 10 дней. Современный метаанализ [4] продемонстрировал, что 10-дневная и 14-дневная тройная терапия давали большую частоту эрадикации, чем 7-дневный курс лечения. XXII ежегодная конференция европейской группы по изучению Helicobacter (EHSG), прошедшая в сентябре 2009 г. в г. Порту (Португалия), подтвердила лидирующие позиции тройной терапии для эрадикации H. pylori [18].
Маастрихт III (2005) рекомендовал четырехкомпонентную схему в качестве альтернативной терапии первой линии [15]. Для лечения по этой схеме используются следующие препараты: ИПП в стандартной дозе 2 раза в день + Де-нол (висмута трикалия дицитрат) 120 мг 4 раза в день + амоксициллин 1000 мг 2 раза в день + кларитромицин 500 мг 2 раза в день в течение 10 дней. С учетом роста резистентности к кларитромицину четырехкомпонентная терапия в настоящее время занимает лидирующие позиции.
В 2008 г. Европейской группой по изучению H. pylori последовательная терапия была рекомендована в качестве терапии первой линии: 5 дней — ИПП + амоксициллин 1000 мг 2 раза в день; затем 5 дней — ИПП + кларитромицин 500 мг 2 раза в день + тинидазол 500 мг 2 раза в день [20]. Исследования показывают, что последовательная терапия ведет к эрадикации в 90%, то есть превосходит эффективность стандартной тройной терапии. Частота побочных эффектов и отсутствие комплаенса при этом такие же, как при тройной терапии.
В метаанализе 10 клинических исследований 2747 пациентов [12] последовательная терапия оказалась эффективнее стандартной тройной терапии для эрадикации инфекции H. pylori у пациентов, впервые проходящих лечение. Частота эрадикации H. pylori была 93,4% (91,3–95,5%) при последовательной терапии (n = 1363) и 76,9% (71,0–82,8%) при стандартной тройной терапии (n = 1384). Большинство пациентов, включенных в эти исследования, были итальянцами, поэтому необходимо дальнейшее международное исследование. Частота эрадикации у кларитромицин-резистентных пациентов при последовательной терапии составила 83,3%, тройной терапии — 25,9% (отношение шансов (ОШ) 10,21; достоверный интервал (ДИ) 3,01–34,58; р < 0,001) [7].
Терапия второй линии
Европейское исследование показало, что комбинация ИПП (два раза в день) c левофлоксацином (500 мг два раза в день) и амоксициллином (1 г два раза в день) эффективна в качестве терапии второй линии и может иметь меньше побочных эффектов, чем традиционная квадротерапия [9]. Частота эрадикации по этой схеме в качестве терапии второй линии — 77% [8]. Схема с левофлоксацином в настоящее время занимает ведущие позиции в качестве терапии второй линии.
Квадротерапия (ИПП два раза в день, висмут 120 мг четыре раза в день, метронидазол 250 мг четыре раза в день, тетрациклин 500 мг четыре раза в день) в России не должна применяться широко в связи с тотальной резистентностью к метронидазолу.
Терапия третьей линии
XXII конференция Европейской группы по изучению H. pylori (EHSG), прошедшая в Порту (Португалия) в сентябре 2009 г., рекомендовала в качестве терапии третьей линии схему — ИПП (два раза в день), амоксициллин (1 г два раза в день) и рифабутин (150 мг два раза в день) в течение 10 дней [18]. Резистентность к рифабутину также возможна, и, поскольку он входит в терапию первой линии туберкулеза, его использование должно быть ограничено. Недавно выполнено немецкое исследование более чем у 100 пациентов с по крайней мере одной предыдущей неудачной эрадикацией и резистентностью H. pylori к метронидазолу и кларитромицину. У этих больных тройная терапия с эзомепразолом (40 мг), моксифлоксацином (400 мг) и рифабутином (300 мг 1 раз в день) в течение 7 дней дала частоту эрадикации 77,7% [21].
Дополнительная терапия
Возникновение побочных эффектов может уменьшить комплаенс пациентов и ведет к возникновению резистентности бактерий. Это стимулировало множество работ по поиску альтернативных вариантов лечения H. pylori. Недавнее исследование показало, что дополнение терапии пробиотическими штаммами Bacillus и Streptococcus faecium увеличивает комплаенс, уменьшает частоту побочных эффектов и увеличивает частоту эрадикации [10]. Наиболее изученные пробиотики — продуцирующие молочную кислоту бактерии рода Lactobacillus [14]. Пробиотики играют роль в стабилизации барьерной функции желудка и уменьшают воспаление слизистой оболочки [14]. Некоторые пробиотики, такие как Lactobacilli и Bifidobacteria, выделяют бактериоцины, которые могут ингибировать рост H. pylori и уменьшать ее адгезию к эпителиоцитам желудка [19]. Частота эрадикации при применении пробиотиков увеличивалась не всегда, но частота побочных эффектов, особенно диареи, тошноты и нарушения вкуса уменьшалась значительно [19]. Крупный метаанализ стандартной тройной терапии с пробиотиками и без них показал значительное сокращение побочных эффектов и небольшое увеличение частоты эрадикации [17]. В метаанализе 8 рандоминизированных исследований частота эрадикации H. pylori при сочетании тройной терапии с лактобактериями составила 82,26%, без пробиотиков — 76,97% (р = 0,01). Общая частота побочных эффектов не отличалась. Однако при добавлении лактобактерий уменьшалась частота диареи, вздутия живота и нарушения вкуса [22]. Таким образом, применение пробиотиков (например, Линекса) может увеличить частоту эрадикации и уменьшить побочные эффекты.
Терапия будущего
Терапевтическая вакцинация могла бы спасти миллионы жизней, была бы более рентабельна и имела бы меньшее количество потенциальных осложнений, чем назначение антимикробных средств. Первые исследования в моделях на животных продемонстрировали эффективность иммунизации и дали большие надежды на создание человеческой вакцины [1]. Однако разработка вакцины против этого уникального микроорганизма оказалась очень трудной. Первоначально полагалось, что вакцинация должна проводиться перорально, потому что H. pylori — неинвазивный патоген. Однако, из-за кислого содержимого желудка, найти вакцину, которая смогла бы пройти эту среду и сохранить эффективность, оказалось проблематично. Другая трудность развития оральных вакцин — возможность дополнительного стимулирования иммунной системы [1]. При тестировании на людях оральной терапевтической вакцины, которая состояла из рекомбинанта апоэнзима уреазы H. pylori и термолабильного токсина Escherichia coli, у большого количества пациентов возникла диарея. Однако у этих пациентов уменьшилась бактериальная нагрузка H. pylori [16]. Развитие знаний об иммуногенности H. pylori поможет в разработке коммерчески доступной вакцины.
Заключение
XXII конференция EHSG (Порту, Португалия, сентябрь 2009 г.) [18] по-прежнему рекомендует тройную терапию в течение 10 дней в качестве ведущей схемы эрадикации H. pylori. Альтернативой тройной терапии является четырехкомпонентная схема с ИПП, Де-нолом, амоксициллином и кларитромицином. Резистентность H. pylori к антибиотикам — возрастающая проблема, поэтому ее частота должна исследоваться на региональном и международном уровне. Терапия, основанная на левофлоксацине, эффективна в качестве терапии второй линии с меньшим количеством побочных эффектов в сравнении с квадротерапией. Схемы с рифабутином — терапия третьей линии в клинически сложных случаях.
Литература
Aebischer T., Schmitt A., Walduck A. K. et al. Helicobacter pylori vaccine development; facing the challenge // Int. J. Med. Microbiol. 2005. V. 295, № 3. P. 343–353.
Bang S. Y., Han D. S., Eun C. S. et al. Changing patterns of antibiotic resistance of Helicobacter pylori in patients with peptic ulcer disease // Korean J. Gastroenterol. 2007. V. 50. P. 356–362.
Boyanova L., Gergova G., Nikolov R. et al. Prevalence and evolution of Helicobacter pylori resistance to 6 antibacterial agents over 12 years and correlation between susceptibility testing methods // Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 2008. V. 60, № 2. P. 409–415.
Calvet X., Garcia N., Lopez T. et al. A meta-analysis of shorl versus long therapy with a proton pump inhibitor, clarithromycin and either metronidazole or amoxicillin for treating Helicobacter pylori infection // Aliment. Pharmacol. Ther. 2000. V. 14, № 4. P. 603–609.
Chisholm S. A., Teare E. L., Davies K. et al. Surveillance of primary antibiotic resistance of Helicobacter pylori at centers in England and Wales over a six-year period (2000–2005) // Euro Surveill. 2007. № 12. P. E3–E4.
De Francesco V., Zullo A., Hassan С. et al. The prolongation of triple therapy for Helicobacter pylori does not allow reaching therapeutic outcome of sequential scheme: a prospective, randomised study // Dig. Liver. Dis. 2004. V. 36, № 3. P. 322–326.
Gatta L., Vakil N., Leandro G. et al. Sequential Therapy or Triple Therapy for Helicobacter pylori Infection: Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials in Adults and Children // Am. J. Gastroenterol. 2009. Oct 20. [Epub ahead of print.]
Gisbert J. P., Bermejo F., Castro-Fernandez M. et al. H. pylori Study Group of the Asociacion Espanola de Gastroenterologia. Second-line rescue therapy with levofloxacin alter H. pylori treatment failure: a Spanish multicenter study of 300 patients // Am. J. Gastroenterol. 2008. V. 103, № 1. P. 71–76.
Gisbert J. P., De la Morena F. Systematic review and meta-analysis: levofloxacin-based rescue regimens after Helicobacter pylori treatment failure // Aliment. Pharmacol. Ther. 2006. V. 23, № 1. P. 35–44.
Gotteland M., Brunser O., Cruchet S. Systematic review: are probiotics useful in controlling gastric colonization by Helicobacter pylori? Aliment. Pharmacol. Ther. 2006. V. 23, № 10. P. 1077–1086.
Hu C. T., Wu C. C., Lin C. Y. et al. Resistance rate to antibiotics of Helicobacter pylori isolates in eastern Taiwan // J. Gastroenterol. Hepatol. 2007. V. 22, № 7. P. 720–723.
Jafri N. S., Hornung C. A., Howden C. W. Meta-analysis: sequential therapy appears superior to standard therapy for Helicobacter pylori infection in patients naive to treatment // Ann. Intern. Med. 2008. V. 19, № 4. P. 243–248.
Kobayashi I., Murakami K., Kato M. et al. Changing antimicrobial susceptibility epidemiology of Helicobacter pylori strains in Japan between 2002 and 2005 // J. Clin. Microbiol. 2007. V. 45, № 10. P. 4006–4010.
Lesbros-Pantoflickova D., Corthesy-Theulaz I., Blum A. L. Helicobacter pylori and probiotics // J. Nutr. 2007. V. 137, № 8. P. 812S–818S.
Malfertheiner P., Megraud F., O’Morain C. et al. Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection: the Maastricht III Consensus Report // Gut. 2007. V. 56, № 7. P. 772–781.
Michetti P., Kreiss C., Kotloff K. L. et al. Oral immunization with urease and Escherichia coli heat-labile enterotoxin is safe and immunogenic in Helicobacter pylori-infected adults // Gastroenterology. 1999. V. 116, № 6. P. 804–812.
Nista E. C., Candelli M., Cremonini F. et al. Bacillus clausii therapy to reduce side-effects of anti-Helicobacter pylori treatment: randomized, double-blind, placebo controlled trial // Aliment. Pharmacol. Ther. 2004. V. 20, № 6. P. 1181–1188.
O’Connor A., Gisbert J., O’Morain C. Treatment of Helicobacter pylori infection // Helicobacter. 2009. V. 14, Suppl. 1. P. 46–51.
Park S. K., Park D. I., Choi J. S. et al. The effect of probiotics on Helicobacter pylori eradication // Hepatogastroenterology. 2007. V. 54, № 6. P. 2032–2036.
Vaira D., Zullo A., Vakil N. et al. Sequential therapy versus standard triple-drug therapy for Helicobacter pylori eradication: a randomized trial // Ann. Intern. Med. 2007. V. 146, № 3. P. 556–563.
Van der Poorten D., Katelaris P. H. The effectiveness of rifabutin triple therapy for patients with difficull-to-eradicate Helicobacter pylori in clinical practice // Aliment. Pharmacol. Ther. 2007. V. 26, № 7. P. 1537–1542.
Zou J., Dong J., Yu X. Meta-analysis: Lactobacillus containing quadruple therapy versus standard triple first-line therapy for Helicobacter pylori eradication // Helicobacter. 2009. V. 14, № 5. P. 97–107.
Zullo A., Pema F., Hassan C. et al. Primary antibiotic resistance in Helicobacter pylori strains isolated in northern and central Italy // Aliment. Pharmacol. Ther. 2007. V. 25, № 6. P. 1429–1434.
В. В. Цуканов*,
О. С. Амельчугова*,
П. Л. Щербаков**, доктор медицинских наук, профессор
*НИИ медицинских проблем Севера Сибирского отделения РАМН, Красноярск
**ЦНИИ гастроэнтерологии, Москва
Контактная информация об авторах для переписки: [email protected]
Первичная резистентность к антибиотикам (%) в разных странах
Последовательная терапия первой линии в сравнении со стандартной тройной терапией для эрадикации Helicobacter pylori
Вопрос обзора
Для того, чтобы оценить разницу в частоте излечения между обоими методами лечения, и выявить факторы, которые могут улучшить или уменьшить частоту излечения для обоих методов лечения.
Актуальность
Основной причиной язва и рака желудка является инфекция, вызванная бактерией Helicobacter pylori, вредным микроорганизмом, способным колонизировать человеческий желудок. Опубликованные данные свидетельствуют о том, что эта бактерия присутствует почти у половины населения земного шара. Бактериальная колонизация приводит к хронической инфекции, которая с течением времени может изменить функцию желудка, структуру тканей, и даже клеточный цикл, вызывая множество симптомов и заболеваний.
Хотя на этот микроорганизм действуют традиционные антибиотики, он характеризуется сильной резистентностью к лечению, и в высоком проценте случаев может выживать при большинстве схем однокомпонентной и двухкомпонентной терапии. Поэтому применялись различные комбинации антибиотиков, и какое лечение является наилучшим, до сих пор неясно. Наиболее часто рекомендуемой схемой является стандартная тройная терапия (СТТ), содержащая два антибиотика (кларитромицин и нитроимидазол или амоксициллин) и препарат, защищающий желудок (омепразол). Однако, некоторые исследования показали, что СТТ терпит неудачу у более, чем одного из пяти человек, поэтому исследователи предложили заменить её на висмут не содержащую четырехкомпонентную последовательную (ПДТ) терапию, включающую первый этап двойной терапии (амоксициллин и омепразол), и последующий этап тройной терапии (нитроимидазол, кларитромицин и омепразол).
Характеристика исследований
Мы провели поиск в электронных базах данных и в сообщениях конференций, с целью найти любые релевантные исследования. Мы включили 44 исследования, в которых тестировали и сравнили частоту излечения последовательной терапии (ПДТ) по отношению к СТТ. Наш обзор охватывает научные исследования по апрель 2015 года.
Основные результаты
В обзоре указано, что до 2008 года частота излечения при последовательной терапии (ПДТ) была выше, чем при стандартной тройной терапии (СТТ). Однако, частота излечения при обоих методах ниже, чем мы хотели бы. Обзор показал, что эффективность зависит от нескольких факторов, включая географический регион исследования, резистентность бактерий, и дату проведения исследования. Например, мы нашли уменьшение частоты излечения с течением времени как при СТТ, так и при ПДТ, с более сильным снижением частоты излечения при ПДТ. Это означало, что в исследованиях, опубликованных после 2008 года, ПДТ была не более эффективной, чем тройная терапия, когда и ПДТ, и СТТ были применены в течение 10 дней.
Доказательства, собранные и объединенные в этом обзоре, не поддерживают использование последовательной терапии (ПДТ) потому, что ее эффективность соответствует СТТ, и даже может быть улучшена стандартной тройной терапией (СТТ), назначаемой в течение 10 или 14 дней, или с более сильным ингибированием кислотообразования. Результаты при ПДТ были лишь частично успешными. Нам нужно найти другую форму терапии, чтобы обеспечить лучшее лечение для пациентов.
Качество доказательств
Исследования, включенные в этот обзор, были смешанного качества, однако, наши анализы не предполагают, что качество исследований повлияло на частоту излечения.
схем на основе левофлоксацина / амоксициллина по сравнению с четырехкратной терапией для эрадикации Helicobacter pylori во второй линии
World J Gastroenterol. 2012 окт 28; 18 (40): 5669–5678.
Симона Ди Каро, Сара Маккартни, Стюарт Блум, отделение гастроэнтерологии, больница университетского колледжа, Лондон NW1 2PG, Соединенное Королевство
Симона Ди Каро, Антонино де Лоренцо, Лаура Ди Ренцо, Отделение питания человека, Университет Тор Вергата, 00173 Рим, Италия
Лючия Фини, Фабио Грицци, Отделение гастроэнтерологии и Лаборатория молекулярной гастроэнтерологии, Клинический и исследовательский центр Humanitas, Роццано, 20089 Милан, Италия
Яйха Дауд, Антонино Де Лоренцо, Система здравоохранения Бейлор, Институт здравоохранения Исследование и улучшение медицинского обслуживания, Даллас, Техас 75246, США
Антонио Гасбаррини, Отделение внутренней медицины, Госпиталь Джемелли, Католический университет Рима, 00168, Рим, Италия
Вклад авторов: Ди Каро С. и Фини Л. разработали и проанализировали данные и написал статью; Дауд Y проанализировал данные и выполнил статистический анализ; Гриззи Ф., Гасбаррини А., Де Лоренцо А., Ди Ренцо Л., Маккартни С. и Блум С. критически отредактировали и отредактировали статью.Для корреспонденции: Симона Ди Каро, доктор медицины, отделение гастроэнтерологии, больница университетского колледжа, 250 Euston Road, London NW12PG, United Kingdom. ti.oohay@oracidanomis
Телефон: + 44-20-73809126 Факс: + 44-20-73809217
Получено 14 января 2012 г .; Пересмотрено 29 мая 2012 г .; Принято 8 июня 2012 г.
Copyright © 2012 Baishideng Publishing Group Co., Limited. Все права защищены.Эта статья цитировалась в других статьях в PMC.Abstract
Распространенность Helicobacter pylori во всем мире ( H.pylori ) составляет примерно 50%, причем самый высокий показатель приходится на развивающиеся страны. Мы сравнили показатели излечения и переносимость (SE) тройных схем на основе левофлоксацина / амоксициллина (LA) второй линии на основе анти- H. pylori и стандартной четверной терапии (QT) . Поиск литературы на английском языке проводился до октября 2010 г. Был проведен метаанализ, включая рандомизированные клинические испытания, сравнивающие 7- или 10-дневный LA с 7-дневным QT. Всего было отобрано 10 статей и четыре аннотации.Общий уровень эрадикации в LA составил 76,5% (95% ДИ: 64,4–97,6%). Когда были включены только 7-дневные схемы, показатель излечения составил 70,6% (95% ДИ: 40,2-99,1%), тогда как для 10-дневных комбинаций показатель излечения был значительно выше (88,7%; 95% ДИ: 56,1-109,9%). %; P <0,05). Основная частота эрадикации QT составила 67,4% (95% ДИ: 49,7–67,9%). 7-дневный LA и QT показали сравнимую эффективность [отношение шансов (OR): 1,09; 95% ДИ: 0,63–1,87], тогда как 10-дневный режим LA был значительно более эффективным, чем QT (ОШ: 5,05; 95% ДИ: 2.74-9,31; P <0,001; I 2 = 75%). Не было зарегистрировано различий в частоте эрадикации QT среди азиатских и европейских исследований, тогда как схемы LA были более эффективны в европейских популяциях (78,3% против 67,7%; P = 0,05). Частота SE была ниже при терапии LA, чем QT (OR: 0,39; 95% CI: 0,18-0,85; P = 0,02). Сообщалось о более высоком уровне побочных эффектов у азиатских пациентов, получавших QT. Наши результаты подтверждают использование 10-дневного ЛА в качестве простого лечения второй линии для H.pylori с отличной скоростью эрадикации и переносимостью. Оптимальная альтернативная схема второго ряда может отличаться в разных странах в зависимости от устойчивости к хинолонам.
Ключевые слова: Helicobacter pylori , лечение второй линии, левофлоксацин, четырехкратный режим
ВВЕДЕНИЕ
С 1982 года, когда Уоррен и Маршалл впервые обнаружили Helicobacter pylori ( H. pylori ) в желудке, эрадикация Эта инфекция признана решающей для профилактики и лечения гастродуоденальных, а в последнее время даже внекишечных заболеваний [1-4].Распространенность инфекции H. pylori во всем мире составляет примерно 50%, причем самый высокий показатель приходится на развивающиеся страны [5]. Стандартная терапия первой линии состоит из ингибитора протонной помпы (ИПП) плюс кларитромицин и амоксициллин или метронидазол [6] и позволяет добиться успешной эрадикации у 80% пациентов. В течение последнего десятилетия наблюдалось тревожное снижение показателей эрадикации [7], в основном из-за устойчивости к антибиотикам к кларитромицину и метронидазолу [3,8]. И наоборот, устойчивость к амоксициллину и тетрациклину остается редким явлением во всем мире [9-11].Выбор второго или даже третьего курса терапии более спорен [6,9,12-14]. Недавно при лечении инфекции H. pylori была введена концепция кумулятивной скорости эрадикации с упором на окончательную скорость излечения после одного или нескольких курсов лечения. С этой точки зрения, если учитывать общий уровень эрадикации даже после четырех последовательных эмпирических курсов лечения, 99,5% пациентов могут быть излечены [15]. В настоящее время рекомендуемая схема лечения второго ряда представляет собой комплексную схему продолжительностью 7–14 дней, состоящую из ИПП, висмута, тетрациклина и метронидазола [16,17].Однако соли висмута, применяемые для снижения бактериальной нагрузки, больше не доступны во многих странах [18]. Уровень искоренения четырехкратной схемы лечения колеблется от 65% до 80%, при этом отмечается высокая частота побочных эффектов (до 50% пациентов) с, как следствие, плохим соблюдением режима [19–22]. По этой причине в качестве альтернативы рекомендована тройная терапия, состоящая из ИПП, метронидазола и амоксициллина или тетрациклина в течение минимум 7 дней [6]. Между тем, новые препараты, такие как левофлоксацин, рифабутин, фуразолидон и азитромицин, были протестированы в различных комбинациях и дозах, чтобы преодолеть падение показателей эрадикации [13,14,23-31].
Среди них схемы второго ряда на основе левофлоксацина представляют собой наиболее многообещающую альтернативу [32,33]. В частности, широко изучена связь с амоксициллином из-за редкой резистентности H. pylori . В настоящее время 10-дневная тройная терапия на основе левофлоксацина (250 мг BD) / амоксициллина (LA) рекомендована в качестве терапии второй линии в Италии и в качестве эмпирической терапии третьей линии согласно европейским рекомендациям [6,16]. Однако неоднородность дозировки, комбинации и продолжительности лечения не позволяет сделать однозначный вывод.
Кроме того, с учетом различий в устойчивости к хинолонам в разных странах, идеальное лечение второй линии при инфекции H. pylori может различаться в зависимости от региона, страны и расы [10,20,34].
Здесь мы сравниваем уровни эрадикации и переносимость исключительно тройных схем на основе анти- H. pylori LA второго ряда и стандартной четверной терапии (QT) в европейских и азиатских исследованиях, чтобы направлять принятие клинических решений.
Исследования, дающие информацию об использовании анти- H.pylori Тройная терапия на основе LA и стандартная четырехкратная схема во второй линии были выявлены в результате систематического поиска в базах данных MEDLINE и EMBASE с использованием различных комбинаций терминов « H. pylori », «левофлоксацин», «амоксициллин», «четверной», «висмутовый», «второй ряд» и «спасательный». Кроме того, ссылки на найденные статьи были проверены для дальнейших исследований (перекрестные ссылки). Мы также выполнили полный ручной поиск по всем обзорным статьям, недавно опубликованным редакционным статьям и всем найденным оригинальным исследованиям, представленным на Неделе болезней пищеварительной системы, Объединенной европейской неделе гастроэнтерологии и конференциях Европейской группы изучения хеликобактерий.Кроме того, вручную проводился поиск списков литературы из соответствующих идентифицированных статей. Были включены все оригинальные исследовательские статьи и аннотации, опубликованные до 31 октября 2010 года. Поиск был ограничен рандомизированными контролируемыми испытаниями (РКИ) и исследованиями, сравнивающими две схемы (LA и QT). Два исследователя (Ди Каро С. и Фини Л.) независимо извлекали данные с помощью структурированной формы. В анализ были включены только данные пациентов, прошедших курс эрадикационной терапии второй линии.Между двумя исследователями было достигнуто> 95% согласие в извлечении данных.
Из статей были извлечены следующие данные: первый автор, год публикации, характеристики исследуемой популяции (размер выборки, раса, пол, возрастной диапазон и среднее значение участников исследования), схема терапии (препараты, продолжительность лечения, дозировка). , частота искоренения намерения лечить (ITT) и в соответствии с протоколом, частота побочных эффектов, прекращение лечения из-за побочных эффектов.
Результаты исследования для метаанализа: H.pylori и частота побочных эффектов. Были проведены субанализы для сравнения 7-дневных схем лечения на основе левофлоксацина и 10 дней с точки зрения эффективности и нежелательных явлений между европейскими и азиатскими популяциями. Анализ степени эрадикации был основан на данных ITT. В анализ переносимости были включены пациенты, которые прекратили лечение из-за тяжелых побочных эффектов.
Мета-анализ был выполнен с использованием рекомендаций «Предпочтительные элементы отчетности для систематических обзоров» и «Мета-анализы 2009».Отношение шансов (OR) использовалось в качестве меры ассоциации, а суммарные OR вместе с 95% доверительным интервалом были рассчитаны на основе модели случайных эффектов с использованием методов DerSimonian и Laird. Неоднородность оценивалась, чтобы установить, существовала ли какая-либо клиническая, методологическая или статистическая изменчивость среди включенных исследований. Если существовала значительная неоднородность, использовалась модель случайных эффектов. Кроме того, статистика несогласованности ( I 2 ) была рассчитана для оценки уровня неоднородности (0% -30%: однородность; 30% -50%: умеренная неоднородность; 50% -80%: существенная неоднородность;> 80%: значительная неоднородность).Объединенный анализ был использован для оценки различий между режимами левофлоксацина (7 дней против 10 дней) и исследуемыми популяциями. Все статистические тесты были двусторонними и проводились с уровнем значимости 0,05. Статистический анализ был проведен независимыми академическими биостатистами из Медицинского центра Университета Бейлора (Дауд Y). Данные были проанализированы с помощью Review Manager (RevMan) 5.1, разработанного Кокрановским сотрудничеством.
ДЕСЯТИДНЕВНЫЕ СХЕМЫ ВТОРОЙ СТРОКИ ЛЕВОФЛОКСАЦИНА ОТОБРАЖАЮТ ЗНАЧИТЕЛЬНО БОЛЬШУЮ ЧАСТОТУ ЭРАДИКАЦИИ И МЕНЬШУЮ ЧАСТОТУ ПОБОЧНЫХ ЭФФЕКТОВ анализ.Все исследования были опубликованы с сентября 2003 г. по май 2009 г. и включали 677 пациентов в группе тройной терапии на основе LA и 608 пациентов в группе QT. Терапия первой линии представляла собой стандартную схему тройного анти-
H. pylori . Данные о переносимости были доступны в семи статьях. Доступные демографические и клинические данные пациентов представлены в таблице. Исследования были разделены на две категории в зависимости от этнической принадлежности исследуемой популяции (азиатское и кавказское население). Во всех исследованиях H.pylori определяли с помощью 13 дыхательного теста с мочевиной (UBT), экспресс-теста на мочевину, гистологии или посева до лечения и / или 13 C-UBT после проведения эрадикационной терапии. Неоднородность имеющихся данных о дозах левофлоксацина в диапазоне от 300 мг / сут до 1 г / сут (таблица) не позволяет сделать однозначный вывод.Таблица 1
Демографические данные пациентов, взятые из опубликованных статей ( n = 9)
| Ref. | Очки | Дни tp | Тест, подтверждающий инфекцию | Тест, подтверждающий ликвидацию | Возраст (лет) | Мужчины (%) | Smoke (%) Клиника (%) | |||||||
| L + A | Q | 50 | 50 | L + A | Q | L + A | Q | |||||||
| Nista et al [21] | 140 | 10 | UBT и биопсии | UBT | 47 ± 10 | 48 ± 10 | 47 | 49 | NA | NA | UD = 37; ДД = 33; РД = 30 | УД = 40; DD = 34; RD = 26 | ||
| Perri et al [29] | 113 | 7 | UBT | UBT | 46 ± 16 | 45 ± 15 | 47 17 | 20 | N = 63; OE = 3; G = 9; ГУ = 3; D = 10; DU = 9; O = 3 | N = 67; OE = 5; G = 2; ГУ = 0; D = 19; DU = 5; O = 2 | ||||
| Bilardi et al [39] | 90 (40) | 10 | UBT и / или биопсия | UBT | 56 ± 10 | 54 ± 13 | 30 | 35 64 | 52 | NA | NA | |||
| Gisbert et al [28] | 500 (150) | 7-10 | UBT | UBT | 48 ± 13 1 | 9023 1 | FD = 76; DU = 24 1 | |||||||
| Lee et al [80] | 126 (23) | 7 | Экспресс-тест на мочевину | UBT | 50 ± 14 1 | 63 3 1 | 1 | ГУ = 44; DU = 32; GA = 11; А = 3; F = 1; FD = 9 | ||||||
| Wong et al [19] | 106 (61) | 7 | Экспресс-тест на мочевину и / или биопсия | UBT | 47 ± 12 1 | 45 ± 13 1 | 44 1 | 42 1 | 20 1 | 19 1 | N = 64; E = 6; ГУ = 6; DU = 24 | N = 77; E = 8; ГУ = 0; DU = 15 | ||
| Zhang et al [37] | 95 | 7 | 49 | NA | NA | NA | NA | GU / DU = 24 G = 62; GA = 14 | ||||||
| Юнг и др. [42] | 76 | 7 | Экспресс-тест на мочевину и / или UBT | Экспресс-тест на мочевину или UBT | 48 ± 12 | 50 ± 10 | 58 58 | NA | NA | GU = 39; DU = 32; GA = 10; Г = 19 | ГУ = 38; DU = 33; GA = 18; G = 11 | |||
| Kuo et al [41] | 166 | 7 | Экспресс-тест на мочевину и / или биопсия или посев | Экспресс-тест на мочевину и / или биопсия или UBT | 50 ± 12 | 49 ± 14 | 53 | 48 | 14 | 12 | GU = 23; DU = 41; Г = 36 | ГУ = 25; DU = 40; G = 35 | ||
Данные по сравнению тройных схем на основе левофлоксацина второй линии с QT на основе висмута после неудачи одного цикла эрадикационной терапии приведены в таблице.
Таблица 2
Лечебные препараты второй линии на основе левофлоксацина против четырехкратные схемы на основе висмута для лечения Helicobacter pylori
| Ref. | Этническая принадлежность | Схема | Успех | Побочные эффекты | Прекращение терапии из-за побочных эффектов | ||||||||||||||||||||||||||
| Всего | Завершение | ITT% | PP% | Да | Итого | % | Да | Всего| Да | % | | |||||||||||||||||||||
| Ниста и др. [21] | Кавказский | LAR (10 дней; L: 500 мг OD) | 66 | 70 | 70 | 94.3 | 94,3 | 7 | 70 | 10,0 | 0 | 70 | 0,0 | ||||||||||||||||||
| 70 | 21,4 | 5 | 70 | 7 | |||||||||||||||||||||||||||
| Perri et al [29] | Кавказский | LAP (7 дней; L: 500 мг OD) | 37 | 58 56 | 63.8 | 66,1 | 3 | 58 | 5,2 | 1 | 58 | 1,7 | |||||||||||||||||||
| 55 | 30,9 | 3 | 55 | 5,5 | |||||||||||||||||||||||||||
| Орси и др. 1 [38] | Кавказский | LAR (12 д; L: 500 мг OD) | 43 | 47 | 86.0 | 89 | 4 | 47 | 8,5 | NA | NA | NA | |||||||||||||||||||
| Q07 | 44 | 44 | 44 | 25 | NA | NA | NA | ||||||||||||||||||||||||
| Bilardi et al [39] | Кавказский | LAP (10 d; L: 250 мг BD) | 16 | 23 | 16 | 23 | 69.6 | NA | — | — | — | 1 | 44 | ||||||||||||||||||
| Q07 | 6 | 17 | NA | NA | — | 1 | 46 | ||||||||||||||||||||||||
| Nista et al 1 [35] | Кавказский | LAE (10 дней; L: 500 мг OD) | 26 | 30 | 30 | 86,7 | 86.7 | — | — | — | |||||||||||||||||||||
| Q07 | 25 | 35 | 31 | 71,4 | 80,6 | — | — | — | 1 [36]Кавказский | LAR (10 дней; L: 500 мг, OD) | 42 | 46 | 46 | 91,3 | 91,3 | — | — | — | — | LAR (7 дней; L: 500 мг OD) | 37 | 50 | 50 | 74.0 | 74,0 | — | — | — | |||
| Q07 | 34 | 50 | 46 | 68 | 73,9 — | 73,9 — | Гисберт и др. [28]Кавказский | LAO (7 или 10 дней; L: 500 мг BD) | 83 | 112 | NA | 74 | NA | 39 | 112 | NA | NA | NA | |||||||||||||
| Q07 | 21 | 38 | NA | 55 | NA | 6 | 38 | 8NA | NA | NA | |||||||||||||||||||||
| Wong et al 1 [44] | Азиатский | LALa (7 дней; L: 500 мг BD) | 21 | 33 | NA | NA | 63,6 | NA | — | — | — | ||||||||||||||||||||
| Q07 | 22 | 30 | 73,3 | Ли и др. [80] | Азиатский | LAR (10 дней; L: 200 мг BD) | 5 | 9 | 8 | 55.6 | 62,5 | — | — | — | |||||||||||||||||
| Q07 | 4 | 14 | 10 | 28,6 | — Вонг и др. [19] | Азиатский | LALa (7 дней; L: 500 мг BD) | 19 | 31 | NA | 61,3 | NA | 18 | 54 2 | NA | NA | NA | ||||||||||||||
| Q07 | 26 | 30 | NA | 86.7 | NA | 21 | 52 2 | 40,4 | NA | NA | NA | ||||||||||||||||||||
| Zhang et al [43] | Азиатский | LAE 500 (OD 7 мг d; L ) | 42 | 49 | NA | 85,7 | NA | ||||||||||||||||||||||||
| Q07 | 30 | 44 | NA | 68.2 | Азиатский | LAE (7 дней; L: 500 мг OD) | 42 | 48 | 46 | 87.5 | 91,3 | 7 | 48 | ||||||||||||||||||
| Q07 | 33 | 47 | 34 | 70,2 | 97,0 | и др. | Азиатский | LAP (7 d; L: 300 мг BD) | 16 | 31 | 30 | 51,6 | 53,3 | 3 | 30 | 10,0 | 0 | 0||||||||||||||
| Q07 | 22 | 45 | 35 | 48.9 | 62.9 | 11 | 35 | 31.4 | [41] | Азиатский | LAE (7 дней; L: 500 мг OD) | 58 | 83 | 77 | 69,9 | 75,3 | 10 | 80 | 12,5 | 1 | |||||||||||
| Q07 | 53 | 83 | 63 | 63.9 | 84,1 | 25 | 71 | 35,2 | 5 | 83 | |||||||||||||||||||||
В нашем анализе мы экстраполировали исключительно данные, соответствующие нашим строгим критериям включения. Мы также пересчитали все проценты эрадикации из включенных исследований. Во всех случаях результаты совпадали с отчетными данными, за исключением одного.
В итальянском популяционном исследовании 10-дневная тройная схема на основе левофлоксацина в сочетании с амоксициллином или тинидазолом превосходила как 7-дневный, так и 14-дневный интервал QT.В частности, частота эрадикации тройной терапии составила 94% для амоксициллина по сравнению с 63% и 68% через 7 дней и 14 дней соответственно для QT. Высокая частота нежелательных явлений (33%) наблюдалась в группе 14-дневного интервала QT, хотя та же схема, применяемая в течение 7 дней, переносилась хорошо. Прекращение учебы и тяжелые побочные эффекты наблюдались исключительно при четырехкратном приеме [21]. Те же авторы сравнили две тройные схемы на основе 10-дневного левофлоксацина (500 мг 1 раз в сутки) в сочетании с амоксициллином или азитромицином со стандартной схемой QT.Показатели эрадикации в группах, принимавших левофлоксацин, были выше, хотя и незначительно, по сравнению со стандартным QT (86,6% и 71,4% соответственно), но частота побочных эффектов была значительно ниже (26,6% против 60%). Выпадение произошло только в группе QT [35,36].
Что касается продолжительности лечения, те же исследователи сравнили эффективность и переносимость 7-дневного и 10-дневного лечения на основе левофлоксацина / амоксициллина с 7-дневным интервалом QT, демонстрируя более высокую частоту излечения для тройного 10-дневного режима левофлоксацина (91.3%) по сравнению с 7-дневным режимом на основе левофлоксацина или режимом QT (74% и 68% соответственно) с оптимальной переносимостью [35,36]. Чжан и др. [37] также подтвердили аналогичные результаты.
Orsi et al [38] изучали эффективность 12-дневного курса лечения, сравнивая схему на основе левофлоксацина / амоксициллина с QT. Оба режима были одинаково эффективны (86% против 88%), но тройной режим переносился лучше (частота побочных эффектов: 8,6% против 24%).
Резкое различие в показателях эрадикации наблюдалось в другом итальянском исследовании, в котором тройная и четверная схемы на основе левофлоксацина достигли степени эрадикации 70% против 35%, соответственно, при второй линии, даже если пациентам давали полный курс ИПП за 1 неделю до терапии висмутом.Интересно, что тройная схема лечения на основе левофлоксацина была успешной у большинства пациентов со штаммами, резистентными как к метронидазолу, так и к кларитромицину, тогда как QT был менее эффективным, особенно когда возникла резистентность к метронидазолу [39].
Bilardi et al [39] использовали тройную терапию на основе ЛА как в первом, так и во втором рядах по сравнению со стандартными схемами тройного и четверного второго ряда соответственно. В первой линии уровень эрадикации левофлоксацина и стандартной тройной схемы составил 69.8% и 74%, соответственно, в то время как в режиме «спасения» терапия на основе левофлоксацина достигла уровня эрадикации 62,5% по сравнению с 40% для стандартной схемы QT.
Gisbert e t al [40] сравнил 7-дневную терапию на основе левофлоксацина с четырехкратной схемой на основе цитрата висмута ранитидина и сообщил об идентичной частоте эрадикации — 68% для обеих схем с одинаковой частотой побочных эффектов (38%). против — 36% соответственно). Тем не менее, антисекреторная активность ранитидина могла способствовать скорости эрадикации в режиме QT.И наоборот, доза левофлоксацина (500 мг BD) и продолжительность (7 дней) лечения могли повлиять на эффективность (более короткое лечение) и переносимость (высокая доза) тройного режима [40].
В исследовании Kuo et al [41], тройной режим левофлоксацина и эрадикация QT составили 69,9% против 63,9%, соответственно, и, хотя комплаентность была аналогичной, частота побочных эффектов составила 12,6% в LA против 35,2% в группах QT. В этом исследовании была проанализирована резистентность к левофлоксацину, которая является решающим предиктором неэффективности эрадикации (21.2% пациентов).
В корейском испытании 7-дневная терапия на основе левофлоксацина и стандартный интервал QT позволили достичь сопоставимых, но низких показателей излечения (51,6% против 48,9%), даже если тройной режим лучше переносился (частота нежелательных явлений: 10% против ). 31,4%) [42]. Другое азиатское исследование подтвердило высокий уровень излечения от терапии на основе левофлоксацина в течение 7 дней (85,7%) [43].
Наконец, несколько исследований продемонстрировали превосходство рекомендованного режима QT по сравнению с тройным режимом левофлоксацина.В исследовании, проведенном Perri et al [29], QT превосходил схему на основе левофлоксацина для стойкой инфекции H. pylori (уровень эрадикации: 63% в группе левофлоксацина). В этом испытании схемы QT на основе висмута и ранитидина / цитрата висмута достигли уровня излечения 83% и 85% соответственно, хотя более высокая частота побочных эффектов наблюдалась в группе, получавшей висмут (30,9% против 5,1%). ). Напротив, побочные эффекты наблюдались у 3,3% пациентов, получавших левофлоксацин.
Wong et al [44] сообщили о степени эрадикации 73% и 64% при схемах второй линии для QT и схем на основе левофлоксацина, соответственно. Аналогичным образом, в исследовании, проведенном в Гонконге, тройная терапия на основе 7-дневного левофлоксацина второй линии достигла уровня эрадикации 61% против 87% с QT из-за устойчивости к левофлоксацину (18% пациентов) [19] . Тем не менее, исследование включало небольшую выборку рефрактерных пациентов, и скорость эрадикации была выше у субъектов в группе LA с двойной устойчивостью к метронидазолу и кларитромицину по сравнению с устойчивыми к антибиотикам пациентами в группе Q (79% против 65%, соответственно).Однако выбор лечения был основан на анализе чувствительности к антибиотикам и может не отражать общепринятую клиническую практику [19].
Результаты нашего мета-анализа представлены на рисунке. Общий уровень эрадикации (объединенные данные) с левофлоксацином составил 76,5% (95% ДИ: 54,4–97,6%). Когда были включены исключительно 7-дневные схемы, показатель излечения составил 70,6% (95% ДИ: 40,2-99,1%), тогда как для 10-дневного режима частота эрадикации была значительно выше (88,7%; 95% ДИ: 56,1% — 109,9%; P <0,05).Средняя частота эрадикации QT составила 67,4% (95% ДИ: 42,4–91,6%).
Мета-анализ, сравнивающий эффективность анти- Helicobacter pylori тройная терапия на основе левофлоксацина / амоксициллина против четырехкратной терапии 7-10 или 12 дней (A), 7 дней (B), 10 дней (C) левофлоксацина / Были рассмотрены схемы приема амоксициллина. ДИ: доверительный интервал; ЛА: Левофлоксацин / амоксициллин.
Мета-анализ показал тенденцию, указывающую на превосходство любых схем LA (7, 10 или 12 дней) над QT (OR: 1,59; 95% CI: 0.98-2,58; P = 0,06; Фигура ). И 7-дневный режим LA, и режим QT показали сравнимую эффективность (OR: 1,09; 95% CI: 0,63-1,87; P = 0,40; рисунок), тогда как режим 10-d LA был значительно более эффективным (OR: 5,05; 95 % ДИ: 2,74-9,31; P <0,00 001; рисунок).
Не было зарегистрировано различий в частоте эрадикации QT между азиатскими и европейскими исследованиями, тогда как схемы LA были более эффективны у кавказцев (78,3% против 67,7%; P = 0.05). Следует отметить, что если данные по сравнению режимов LA и QT были стратифицированы по этническому признаку (рисунок), любая схема левофлоксацина была более эффективной в популяции европеоидов ( P = 0,09). Эти результаты не подтвердились, когда были включены только 7-дневные схемы лечения левофлоксацином (рисунок). Данных о 10-дневных режимах левофлоксацина в азиатских популяциях не было (рисунок).
Средняя частота побочных эффектов (объединенные данные) была ниже при схемах LA (13,7%, 95% ДИ: 12-24%) по сравнению со стандартным QT (27.2%, 95% ДИ: 24% -34%). OR для этого сравнения составил 0,39 (95% ДИ: 0,18-0,85; P = 0,02) при метаанализе (рисунок). Когда частота побочных эффектов (объединенные данные) была стратифицирована по этническому признаку, не было зарегистрировано различий между двумя географическими регионами для схем левофлоксацина (14,8% против 12,1%, соответственно в Европе и Азии), тогда как сообщалось о несколько более высоком уровне. в азиатской популяции, получавшей QT (32,5% против 23,3%, P = 0,09).Более того, более низкий риск возникновения побочных эффектов в группах левофлоксацина в целом был обусловлен вкладом азиатских исследований.
Мета-анализ, сравнивающий частоту побочных эффектов при тройной терапии на основе левофлоксацина / амоксициллина и четырехкратной терапии для эрадикации Helicobacter pylori . ДИ: доверительный интервал; ЛА: Левофлоксацин / амоксициллин.
ОБСУЖДЕНИЕ
Устойчивость к антибиотикам является основной причиной неудач при лечении H.pylori [45–49]. Другими факторами, определяющими скорость эрадикации, являются: штамм H. pylori , комплаентность пациента и свойства вводимых лекарств [2].
Левофлоксацин, фторхинолон второго поколения с широким спектром действия против грамположительных и грамотрицательных бактерий [50-52], является признанной противомикробной альтернативой стандартным антибиотикам, используемым для лечения инфекции H. pylori . Левофлоксацин в основном показан для лечения инфекций дыхательных и мочеполовых путей, кожи и кожных структур [33,51,53-55].В последние годы его роль была успешно расширена до лечения инфекции H. pylori и включена в рекомендации [15,33,56] в качестве лечения выбора. Его оптимальный спектр переносимости, наиболее частыми побочными эффектами которого являются тошнота и диарея, делает его безопасной альтернативой [57]. Сообщалось только о нескольких случаях удлинения интервала QT, судорог, нарушений глюкозы и тендинита [33,51,56]. Хотя первичная резистентность встречается нечасто, резистентность к хинолонам легко приобретается в районах с высоким потреблением [58].В странах Азии в последнее время повысилась устойчивость к левофлоксацину [59,60]. В частности, в Гонконге, Корее и Японии оценочные показатели устойчивости H. pylori к левофлоксацину составляют 11,5%, 21,5% и 15% соответственно [61,62]. В китайской популяции подростков все штамма H. pylori оказались устойчивыми к левофлоксацину [63,64]. В Европе, например в Испании, Франции, Нидерландах, Австрии и Португалии, устойчивость к фторхинолонам составляет менее 10% [65–69]. Однако, несмотря на то, что уровень резистентности к левофлоксацину составляет 18%, итальянские руководящие принципы рекомендуют схемы левофлоксацина для терапии второй линии с оптимальными результатами [16].Более того, тестирование на устойчивость к антибиотикам обычно не проводится по назначению врача. Поэтому, даже если они широко используются, опубликованные данные о схемах на основе левофлоксацина для эрадикации H. pylori чрезвычайно разнородны. Различия в дозировках, продолжительности лечения, комбинации препаратов, демографических характеристиках пациентов и предыдущих курсах терапии не позволяют сделать окончательный вывод.
Настоящее исследование включало только исследования, сравнивающие частоту излечения и переносимость стандартного режима QT с 7- или 10-дневной комбинацией тройной терапии на основе LA во второй линии, чтобы обеспечить руководство для клинической практики.В соответствии с предыдущими сообщениями [70-72], наши данные показали, что 7-дневный тройной режим на основе LA и QT дают аналогичные результаты эффективности, тогда как режим на основе LA, вводимый в течение 10 дней, был более эффективным, чем QT. Таким образом, переносимость тройной терапии на основе LA была оптимальной, и пациенты испытали меньшую частоту нежелательных явлений по сравнению с пациентами, получавшими стандартный QT, за исключением одного дискордантного исследования [28]. Однако в многоцентровом исследовании тот же автор сообщил о значительно более высокой переносимости при использовании 10-дневного режима на основе левофлоксацина [38,40].
В предыдущих исследованиях доза хинолона оказалась решающим фактором, влияющим на частоту побочных эффектов [70,71,73]. В большинстве исследований, включенных в анализ, левофлоксацин вводили в дозе 500 мг в день. Интересно, что более высокая частота побочных эффектов была зарегистрирована в одном из испытаний при использовании 1 г в два приема [28].
Статистическое сравнение побочных эффектов, испытанных в 7-дневных группах и 10-дневных, не было согласованным из-за структуры выбранных исследований.За исключением исследования Gisbert et al [28], переносимость была превосходной во всех других исследованиях, в которых использовались схемы на основе левофлоксацина в течение 10 дней или дольше. Вероятно, приемлемость терапии ЛА зависит от простоты самой схемы лечения. Хотя новый препарат из отдельных капсул три в одном, содержащий субцитрат висмута калия, метронидазол и тетрациклин, был недавно предложен в качестве первой линии [74], QT по-прежнему состоит из сложной схемы (12 таблеток в день) и солей висмута. больше не доступны во многих странах.Напротив, терапия на основе левофлоксацина кажется простой (5 таблеток в день), эффективной (уровень эрадикации 10-дневной схемы: 88,7%) и безопасной (общая частота побочных эффектов: 13,7%). Продолжительность лечения оказалась единственным фактором, влияющим на эффективность [75].
Тем не менее, учитывая, что идеальный вариант для инфекции H. pylori может отличаться в зависимости от региона, страны и расы [76–78], мы провели дополнительный анализ эффективности в разных частях мира.
В субанализе, сравнивающем азиатские и европейские испытания, QT был одинаково эффективен, в то время как схемы на основе LA были более эффективными в европейской популяции.Различия в показателях эффективности между азиатскими и европейскими популяциями, использующими схемы на основе LA, можно объяснить первичной устойчивостью к антибиотикам и / или генетическим фоном. Метаанализ показал, что схема на основе LA была более эффективной у кавказцев только при включении какой-либо схемы. Однако 10-дневное лечение на основе левофлоксацина никогда не тестировалось в азиатских странах, и его эффективность возрастает с увеличением продолжительности лечения, поэтому трудно установить, зависели ли указанные различия от этнической принадлежности или продолжительности терапии.
Что касается частоты побочных эффектов, оказалось, что этническая принадлежность влияет на переносимость QT по сравнению с терапией на основе LA в азиатских популяциях. Однако единственный выброс среди европейских исследований может исказить этот вывод.
Помимо левофлоксацина, другие схемы, содержащие фторхинолоны, были предложены как для лечения первого, так и второго ряда H. pylori . Среди них представляются интересными схемы на основе моксифлоксацина (уровень эрадикации до 90% и 70% соответственно при первой и второй линиях [72,75,79].Что касается левофлоксацина, то моксифлоксацин был представлен на рынке относительно недавно, что, возможно, привело к снижению устойчивости к антибиотикам. Однако это дороже. Тем не менее, нельзя дать убедительных рекомендаций относительно того, какой фторхинолон следует использовать, поскольку не проводилось испытаний, сравнивающих эти два препарата.
Наши результаты согласуются с предыдущими метаанализами, оценивающими эффективность и безопасность фторхинолонов второго поколения, включая левофлоксацин и моксифлоксацин [13,71,72,79], для H.pylori . Однако, по сравнению с предыдущими исследованиями, наше исследование включало в себя самую последнюю коллекцию РКИ и, что наиболее важно, сравнивало исключительно лечение второй линии и анализировало географическую стратификацию.
Наш метаанализ имел несколько ограничений, в основном из-за неоднородности исследований (разные схемы дозирования и продолжительность лечения). На субанализы в основном повлиял небольшой размер выборки для каждой категории. Наконец, отсутствие данных об использовании 10-дневной терапии на основе LA в азиатских популяциях не позволило сделать окончательный вывод о влиянии этнической принадлежности на успех лечения.Более того, учитывая субоптимальную переносимость QT в азиатских популяциях, были бы желательны альтернативные стратегии, такие как 10-дневная терапия на основе LA и рандомизированные испытания в этой географической среде.
В нашем анализе мы выбрали исключительно РКИ, сравнивающие тройные схемы на основе LA со стандартным QT, чтобы предоставить практические полезные данные о конкретном лечении, которое следует использовать в качестве схемы выбора из-за редкой устойчивости H. pylori к амоксициллину.
В заключение, этот метаанализ решительно поддерживает использование 10-дневного тройного режима на основе LA в качестве простого (5 таблеток / день) лечения второго ряда для H.pylori с отличной скоростью эрадикации и профилем переносимости по сравнению со стандартным QT, рекомендованным в азиатских и европейских странах. Тем не менее, необходим мониторинг устойчивости к хинолонам в различных географических регионах.
Сноски
Рецензенты: д-р Шахаб Абид, доцент кафедры медицины, Университет Ага Хана, Стадион-роуд, почтовый ящик 3500, Карачи 74800, Пакистан; Зигфрид Вагнер, профессор, Medizinische Klinik II, Klinikum Deggendorf, Perlasberger Str.41, 94469 Деггендорф, Германия
S- редактор Lv S L- редактор Керр C E- редактор Xiong L
Ссылки
1. Маршалл Б.Дж., Уоррен-мл. Неопознанные изогнутые бациллы в желудке больных гастритом и язвенной болезнью. Ланцет. 1984; 1: 1311–1315. [PubMed] [Google Scholar] 2. Снайт А., Эль-Омар Э.М. Helicobacter pylori: генетика хозяина и исходы болезней. Эксперт Рев Гастроэнтерол Гепатол. 2008; 2: 577–585. [PubMed] [Google Scholar] 3. Вакил Н., Мегро Ф. Эрадикационная терапия Helicobacter pylori.Гастроэнтерология. 2007; 133: 985–1001. [PubMed] [Google Scholar] 5. Алаккари А., Зулло А., О’Коннор Х. Дж. Helicobacter pylori и незлокачественные заболевания. Helicobacter. 2011; 16 Дополнение 1: 33–37. [PubMed] [Google Scholar] 6. Мальфертхайнер П., Мегроуд Ф., О’Морайн С., Баццоли Ф., Эль-Омар Э., Грэм Д., Хант Р., Роккас Т., Вакил Н., Койперс Э. Дж. Современные концепции лечения инфекции Helicobacter pylori: Маастрихтский консенсусный отчет III. Кишечник. 2007; 56: 772–781. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 7. Зулло А., Перна Ф., Хассан С., Риччи С., Сарачино I, Морини С., Вайра Д.Первичная устойчивость к антибиотикам у штаммов Helicobacter pylori, выделенных в северной и центральной Италии. Алимент Pharmacol Ther. 2007; 25: 1429–1434. [PubMed] [Google Scholar] 8. Мегро Ф. Обнаружение Helicobacter pylori и его чувствительность к антибиотикам. Шаг вперед в использовании молекулярных методов. Гастроэнтерол Clin Biol. 2007; 31: 790–791. [PubMed] [Google Scholar] 9. Иган Б.Дж., Катичич М., О’Коннор Х.Д., О’Морайн, Калифорния. Лечение Helicobacter pylori. Helicobacter. 2007; 12 Дополнение 1: 31–37. [PubMed] [Google Scholar] 11.Wolle K, Malfertheiner P. Лечение Helicobacter pylori. Лучшие Практики Рес Клин Гастроэнтерол. 2007. 21: 315–324. [PubMed] [Google Scholar] 14. Грэм Д.Ю. Эффективная идентификация и оценка эффективных методов лечения Helicobacter pylori. Clin Gastroenterol Hepatol. 2009. 7: 145–148. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 15. Гисберт Дж. П., Бермехо Ф., Кастро-Фернандес М., Перес-Айса А., Фернандес-Бермехо М., Томас А., Баррио Дж., Бори Ф., Альмела П., Санчес-Побре П. и др. Спасательная терапия второй линии левофлоксацином после H.pylori: испанское многоцентровое исследование с участием 300 пациентов. Am J Gastroenterol. 2008. 103: 71–76. [PubMed] [Google Scholar] 16. Caselli M, Zullo A, Maconi G, Parente F, Alvisi V, Casetti T., Sorrentino D, Gasbarrini G. «Отчет Рабочей группы Cervia II за 2006 год»: руководство по диагностике и лечению инфекции Helicobacter pylori в Италии. Dig Liver Dis. 2007; 39: 782–789. [PubMed] [Google Scholar] 17. Мальфертхайнер П., Мегро Ф., О’Морайн С., Хангин А.П., Джонс Р., Аксон А., Грэм Д.Ю., Титгат Г. Современные концепции управления инфекцией Helicobacter pylori — Консенсусный доклад Маастрихта 2-2000.Алимент Pharmacol Ther. 2002; 16: 167–180. [PubMed] [Google Scholar] 18. Klotz U. Фармакокинетические соображения при искоренении Helicobacter pylori. Клин Фармакокинет. 2000; 38: 243–270. [PubMed] [Google Scholar] 19. Wong WM, Gu Q, Chu KM, Yee YK, Fung FM, Tong TS, Chan AO, Lai KC, Chan CK, Wong BC. Тройная терапия лансопразолом, левофлоксацином и амоксициллином по сравнению с четырехкратной терапией в качестве лечения второй линии резистентной инфекции Helicobacter pylori. Алимент Pharmacol Ther. 2006; 23: 421–427. [PubMed] [Google Scholar] 20.Перна Ф., Зулло А., Риччи С., Хассан С., Морини С., Вайра Д. Тройная терапия на основе левофлоксацина для повторного лечения Helicobacter pylori: роль бактериальной устойчивости. Dig Liver Dis. 2007; 39: 1001–1005. [PubMed] [Google Scholar] 21. Nista EC, Candelli M, Cremonini F, Cazzato IA, Di Caro S, Gabrielli M, Santarelli L, Zocco MA, Ojetti V, Carloni E, et al. Тройная терапия на основе левофлоксацина по сравнению с четверной терапией при лечении Helicobacter pylori второй линии: рандомизированное исследование. Алимент Pharmacol Ther. 2003. 18: 627–633.[PubMed] [Google Scholar] 22. Фишбах Л.А., ван Зантен С., Дикасон Дж. Мета-анализ: эффективность, побочные эффекты и приверженность, связанные с четырехкомпонентной терапией против Helicobacter pylori первой линии. Алимент Pharmacol Ther. 2004. 20: 1071–1082. [PubMed] [Google Scholar] 23. Gasbarrini A, Lauritano EC, Nista EC, Candelli M, Gabrielli M, Santoro M, Zocco MA, Cazzato A, Finizio R, Ojetti V и др. Схемы на основе рифаксимина для искоренения Helicobacter pylori: пилотное исследование. Dig Dis. 2006; 24: 195–200. [PubMed] [Google Scholar] 24.Гусланди М. Обзорная статья: альтернативные антибактериальные средства для эрадикации Helicobacter pylori. Алимент Pharmacol Ther. 2001; 15: 1543–1547. [PubMed] [Google Scholar] 25. Cammarota G, Cianci R, Cannizzaro O, Martino A, Fedeli P, Lecca PG, di Caro S, Cesaro P, Branca G, Gasbarrini G. Высокие дозы по сравнению с низкими дозами кларитромицина в однонедельной тройной терапии, включая рабепразол и левофлоксацин , для эрадикации Helicobacter pylori. J Clin Gastroenterol. 2004. 38: 110–114. [PubMed] [Google Scholar] 26. Де Франческо V, Иерарди Э., Хассан Ч., Зулло А.Фуразолидоновая терапия Helicobacter pylori: насколько она эффективна и безопасна? Мир Дж. Гастроэнтерол. 2009; 15: 1914–1915. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 27. Фунг HB, Доан TL. Тинидазол: нитроимидазольное противопротозойное средство. Clin Ther. 2005; 27: 1859–1884. [PubMed] [Google Scholar] 28. Гисберт Дж. П., Гисберт Дж. Л., Маркос С., Хименес-Алонсо И., Морено-Отеро Р., Пахарес Дж. М.. Эмпирическая спасательная терапия после неэффективности лечения Helicobacter pylori: 10-летнее одноцентровое исследование с участием 500 пациентов. Алимент Pharmacol Ther.2008. 27: 346–354. [PubMed] [Google Scholar] 29. Перри Ф., Феста В., Мерла А., Барберани Ф., Пилотто А., Андриулли А. Рандомизированное исследование различных препаратов «второй линии» для лечения инфекции Helicobacter pylori после неудачи стандартной «Маастрихтской тройной терапии» Aliment Pharmacol Ther. 2003. 18: 815–820. [PubMed] [Google Scholar] 30. Осато М.С., Редди С.Г., Пьерджи А.А., Боченек В.Дж., Теста Р.Т., Грэм Д.Ю. Сравнительная эффективность новых исследуемых препаратов против Helicobacter pylori. Алимент Pharmacol Ther. 2001; 15: 487–492.[PubMed] [Google Scholar] 31. Vítor JM, Vale FF. Альтернативные методы лечения Helicobacter pylori: пробиотики и фитомедицины. FEMS Immunol Med Microbiol. 2011; 63: 153–164. [PubMed] [Google Scholar] 32. Андерсон В.Р., Перри СМ. Левофлоксацин: обзор его использования в качестве короткого курса лечения бактериальной инфекции в высоких дозах. Наркотики. 2008. 68: 535–565. [PubMed] [Google Scholar] 33. Wimer SM, Schoonover L, Garrison MW. Левофлоксацин: терапевтический обзор. Clin Ther. 1998. 20: 1049–1070. [PubMed] [Google Scholar] 34.Ким Дж. М., Ким Дж. С., Ким Н., Юнг ХК, Сон И. Распределение МПК фторхинолона в штаммах Helicobacter pylori от корейских пациентов. J Antimicrob Chemother. 2005; 56: 965–967. [PubMed] [Google Scholar] 35. Nista EC, Candelli M, Fini L, Cazzato IA, Finizio R, Laurkano C, Cammarota C, Martino A, Gasbarrini G, Gasbarrini A. 10-дневная тройная терапия на основе левофлоксацина во второй линии лечения эрадикации Helicobacter pylori. Гастроэнтерология. 2004; 126 (4 Приложение 2): A – 74. [Google Scholar] 36. Ниста ЕС, Канделли М., Санторо М., Каззато И.А., Финицио Р., Фини Л., Оджетти В., Зокко М.А., Габриелли М., Сантарелли Л. и др.Тройная терапия на основе левофлоксацина в качестве терапии второй линии для эрадикации H. pylori: обновление. Гастроэнтерология. 2005; 128: А – 63. [Google Scholar] 37. Чжан Ю., Ву Дж, Цзя Ю.Г. Режим спасения после неудачной эрадикации Helicobacter pylori тройной терапией. Chin J Clin Pharmacol. 2008. 24: 361–363. [Google Scholar] 38. Орси П., Пинацци О., Арагона Г., Ди Марио Ф. Тройная терапия на основе рабепразола / левофлоксацина в качестве спасительного лечения после неудачной эрадикации H. pylori стандартными схемами. Helicobacter.2003. 8: 339–493. [Google Scholar] 39. Биларди С., Дульбекко П., Зентилин П., Реглиони С., Ииритано Е., Пароди А., Аккорнеро Л., Саварино Е., Манси С., Мамоне М. и др. 10-дневная терапия на основе левофлоксацина у пациентов с устойчивой инфекцией Helicobacter pylori: контролируемое испытание. Clin Gastroenterol Hepatol. 2004; 2: 997–1002. [PubMed] [Google Scholar] 40. Гисберт Дж. П., Гисберт Дж. Л., Маркос С., Морено-Отеро Р., Пахарес Дж. М.. Левофлоксацин по сравнению с ранитидином, содержащим цитрат висмута, после неэффективности лечения H. pylori.Helicobacter. 2007; 12: 68–73. [PubMed] [Google Scholar] 41. Kuo CH, Hu HM, Kuo FC, Hsu PI, Chen A, Yu FJ, Tsai PY, Wu IC, Wang SW, Li CJ, et al. Эффективность спасательной терапии на основе левофлоксацина при инфекции Helicobacter pylori после стандартной тройной терапии: рандомизированное контролируемое исследование. J Antimicrob Chemother. 2009; 63: 1017–1024. [PubMed] [Google Scholar] 42. Jung HS, Shim KN, Baik SJ, Na YJ, Kang MJ, Jung JM, Ha CY, Jung SA, Yoo K. [Эффективность тройной терапии на основе левофлоксацина в качестве эрадикации Helicobacter pylori второй линии] Korean J Gastroenterol.2008. 51: 285–290. [PubMed] [Google Scholar] 43. Чжан Ю., Ву Дж, Цзя Ю.Г. Наблюдение за эффектом терапии на основе левофлоксацина как терапии, спасающей Helicobacter pylori. Чин Дж Диг. 2007. 19: 320–321. [Google Scholar] 44. Вонг ВМ, Вонг ВМ, Чу К.М., Йи Ю.К. Рандомизированное контролируемое испытание триплотерапии лансопразолом, левофлоксацином и амоксициллином по сравнению с четырехкомпонентной терапией на основе лансопразола в качестве спасательного лечения после неэффективности эрадикации Helicobacter pylori (H. pylori) с помощью стандартной тройной терапии. Кишечник. 2004; 53 (Дополнение VI): A – 124.[Google Scholar] 45. Селград М., Малфертхайнер П. Лечение Helicobacter pylori. Курр Опин Гастроэнтерол. 2011; 27: 565–570. [PubMed] [Google Scholar] 46. Selgrad M, Bornschein J, Malfertheiner P. Рекомендации по лечению Helicobacter pylori на Востоке и Западе. Эксперт Rev Anti Infect Ther. 2011; 9: 581–588. [PubMed] [Google Scholar] 48. Де Франческо В., Джорджио Ф., Хассан С., Манес Дж., Ваннелла Л., Панелла С., Иерарди Е., Зулло А. Всемирная устойчивость к антибиотикам H. pylori: систематический обзор. J Gastrointestin Liver Dis.2010; 19: 409–414. [PubMed] [Google Scholar] 49. McNulty CA, Лассетер Дж., Шоу И., Николс Т., Д’Арси С., Лоусон А.Дж., Глокер Э. Нужен ли эпиднадзор за устойчивостью к антибиотикам Helicobacter pylori и как его можно осуществить? Алимент Pharmacol Ther. 2012; 35: 1221–1230. [PubMed] [Google Scholar] 51. Croom KF, Гоа KL. Левофлоксацин: обзор его использования при лечении бактериальных инфекций в США. Наркотики. 2003. 63: 2769–2802. [PubMed] [Google Scholar] 52. О’Коннор А., Гисберт Дж. П., Макнамара Д., О’Мораин К.Лечение инфекции Helicobacter pylori 2011. Helicobacter. 2011; 16 Дополнение 1: 53–58. [PubMed] [Google Scholar] 53. Альбертсон Т.Э., декан Н.К., Эль-Солх А.А., Готфрид М.Х., Каплан К., Нидерман М.С. Фторхинолоны в лечении внебольничной пневмонии. Int J Clin Pract. 2010. 64: 378–388. [PubMed] [Google Scholar] 54. Шиллер Д.С., Парих А. Идентификация, фармакологические аспекты и лечение простатита. Am J Geriatr Pharmacother. 2011; 9: 37–48. [PubMed] [Google Scholar] 55. Лю Х.Х. Профиль безопасности фторхинолонов: акцент на левофлоксацине.Drug Saf. 2010. 33: 353–369. [PubMed] [Google Scholar] 56. Di Caro S, Zocco MA, Cremonini F, Candelli M, Nista EC, Bartolozzi F, Armuzzi A, Cammarota G, Santarelli L, Gasbarrini A. Схемы на основе левофлоксацина для искоренения Helicobacter pylori. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2002. 14: 1309–1312. [PubMed] [Google Scholar] 57. Спрандель К.А., Родволд К.А. Безопасность и переносимость фторхинолонов. Clin Cornerstone. 2003; Приложение 3: S29 – S36. [PubMed] [Google Scholar] 58. Каротерс Дж. Дж., Брюс М. Г., Хеннесси Т. В., Бенслер М., Моррис Дж. М., Reasonover А. Л., Херлберт Д. А., Паркинсон А. Дж., Коулман Дж. М., МакМахон Б. Дж..Взаимосвязь между предыдущим применением фторхинолонов и устойчивостью к левофлоксацину при инфекции Helicobacter pylori. Clin Infect Dis. 2007; 44: e5 – e8. [PubMed] [Google Scholar] 59. Katelaris PH. Helicobacter pylori: устойчивость к антибиотикам и варианты лечения. J Gastroenterol Hepatol. 2009. 24: 1155–1157. [PubMed] [Google Scholar] 60. Фок К.М., Кателарис П., Сугано К., Энг Т.Л., Хант Р., Талли Нью-Джерси, Лам С.К., Сяо С.Д., Тан Х.Дж., Ву С.Й. и др. Вторые руководящие принципы Азиатско-Тихоокеанского консенсуса по инфекции Helicobacter pylori.J Gastroenterol Hepatol. 2009; 24: 1587–1600. [PubMed] [Google Scholar] 61. Миячи Х., Мики И., Аояма Н., Ширасака Д., Мацумото Ю., Тойода М., Митани Т., Морита Ю., Тамура Т., Киношита С. и др. Первичная устойчивость к левофлоксацину и мутации gyrA / B среди Helicobacter pylori в Японии. Helicobacter. 2006; 11: 243–249. [PubMed] [Google Scholar] 62. Ли CC, Ли VW, Чан Ф.К., Линг Т.К. Устойчивый к левофлоксацину Helicobacter pylori в Гонконге. Химиотерапия. 2008; 54: 50–53. [PubMed] [Google Scholar] 63. Хуан Л.П., Чжуан М.Л., Гу CP.[Устойчивость к противомикробным препаратам 36 штаммов Helicobacter pylori у подростков] Чжунго Дангдай Эрке Зажи. 2009. 11: 210–212. [PubMed] [Google Scholar] 64. Лю G, Xu X, He L, Ding Z, Gu Y, Zhang J, Zhou L. Первичная устойчивость к антибиотикам Helicobacter pylori, выделенных у детей Пекина. Helicobacter. 2011; 16: 356–362. [PubMed] [Google Scholar] 65. Кабрита Дж., Олеастро М., Матос Р., Манхенте А., Кабрал Дж., Баррос Р., Лопес А. И., Рамальо П., Невес BC, Геррейро А.С. Особенности и тенденции устойчивости к антибиотикам Helicobacter pylori в районе Лиссабона, Португалия (1990–1999 гг.) J Antimicrob Chemother.2000; 46: 1029–1031. [PubMed] [Google Scholar] 66. Фудзимура С., Като С., Иинума К., Ватанабе А. Активность фторхинолона in vitro и мутация гена gyrA в штаммах Helicobacter pylori, выделенных от детей. J Med Microbiol. 2004. 53: 1019–1022. [PubMed] [Google Scholar] 67. Heep M, Kist M, Strobel S, Beck D, Lehn N. Вторичная резистентность среди 554 изолятов Helicobacter pylori после неудачной терапии. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2000; 19: 538–541. [PubMed] [Google Scholar] 68. Куадрадо-Лавин А., Сальсинес-Кавьедес Дж. Р., Карраскоса М. Ф., Мелладо П., Монтеагудо I, Льорка Дж., Кобо М., Кампос М. Р., Айестаран Б., Фернандес-Поуза А. и др.Антимикробная чувствительность Helicobacter pylori к шести антибиотикам, которые в настоящее время используются в Испании. J Antimicrob Chemother. 2012. 67: 170–173. [PubMed] [Google Scholar] 69. Vécsei A, Kipet A, Innerhofer A, Graf U, Binder C, Gizci H, Hammer K, Bruckdorfer A, Huber WD, Hirschl AM и др. Динамика устойчивости Helicobacter pylori к антибиотикам у детей, проживающих в Вене, Австрия. Helicobacter. 2010; 15: 214–220. [PubMed] [Google Scholar] 70. Гисберт Дж. П., Морена Ф. Систематический обзор и метаанализ: схемы спасения на основе левофлоксацина после неэффективности лечения Helicobacter pylori.Алимент Pharmacol Ther. 2006; 23: 35–44. [PubMed] [Google Scholar] 71. Саад Р.Дж., Шенфельд П., Ким Х.М., Чей В.Д. Тройная терапия на основе левофлоксацина по сравнению с четверной терапией на основе висмута при персистирующей инфекции Helicobacter pylori: метаанализ. Am J Gastroenterol. 2006; 101: 488–496. [PubMed] [Google Scholar] 72. Ли Й, Хуанг Х, Яо Л., Ши Р., Чжан Г. Преимущества тройной терапии на основе моксифлоксацина и левофлоксацина для лечения второй линии персистирующей инфекции Helicobacter pylori: метаанализ. Wien Klin Wochenschr.2010; 122: 413–422. [PubMed] [Google Scholar] 73. Tursi A, Elisei W, Giorgetti G, Picchio M, Brandimarte G. Эффективность, переносимость и факторы, влияющие на эффективность последовательной терапии при лечении инфекции Helicobacter pylori в клинических условиях. J Investig Med. 2011; 59: 917–920. [PubMed] [Google Scholar] 74. Malfertheiner P, Bazzoli F, Delchier JC, Celiñski K, Giguère M, Rivière M, Mégraud F. Эрадикация Helicobacter pylori с помощью капсулы, содержащей субцитрат висмута калия, метронидазол и тетрациклин, назначаемые с омепразолом против рандомизированной терапии на основе трипразола, открытая терапия на основе кларитромицина -метка, не неполноценность, испытание фазы 3.Ланцет. 2011; 377: 905–913. [PubMed] [Google Scholar] 75. Ди Каро С., Франчески Ф., Мариани А., Томпсон Ф., Раймондо Д., Маски Е., Тестони А., Ла Рокка Е., Гасбаррини А. Тройные схемы на основе левофлоксацина второй линии для ликвидации Helicobacter pylori. Dig Liver Dis. 2009. 41: 480–485. [PubMed] [Google Scholar] 76. Брюс М.Г., Маарус Х.И. Эпидемиология инфекции Helicobacter pylori. Helicobacter. 2008; 13 Дополнение 1: 1–6. [PubMed] [Google Scholar] 77. Го К.Л., Чан В.К., Шиота С., Ямаока Ю. Эпидемиология инфекции Helicobacter pylori и последствия для общественного здравоохранения.Helicobacter. 2011; 16 Дополнение 1: 1–9. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 78. Хори К., Мива Х., Мацумото Т. Эффективность 2-недельной эрадикационной терапии Helicobacter pylori второй линии с использованием рабепразола, амоксициллина и метронидазола для населения Японии. Helicobacter. 2011; 16: 234–240. [PubMed] [Google Scholar] 79. Cheng HC, Chang WL, Chen WY, Yang HB, Wu JJ, Sheu BS. Тройная терапия, содержащая левофлоксацин, для искоренения стойкого H. pylori после неудачной традиционной тройной терапии. Helicobacter.2007; 12: 359–363. [PubMed] [Google Scholar] 80. Ли Дж.Х., Хонг С.П., Квон С.И., Пхюн Л.Х., Ли Б.С., Сон Х.Ю., Ко К.Х., Хван С.Г., Пак П.В., Рим К.С. и др. [Эффективность тройной терапии на основе левофлоксацина для эрадикации Helicobacter pylori] Korean J Gastroenterol. 2006; 48: 19–24. [PubMed] [Google Scholar]Ликвидация Helicobacter pylori — обновленная информация о последних методах лечения
Джулиан Яксли
Бхаскар Чакраварти
Предпосылки
Ликвидация Helicobacter pylori (H.pylori) при определенных обстоятельствах может быть сложной задачей. В настоящее время не существует терапии первой линии, которая лечила бы всех пациентов.
Цель / с
В этой статье обобщается роль новых методов лечения в лечении H. pylori . Считается, что эти новые терапевтические стратегии, известные как последовательная терапия и терапия спасения, обеспечивают более высокую скорость эрадикации по сравнению с рекомендованными в настоящее время терапиями первой линии. В этой статье описывается растущий объем доказательств, подтверждающих их эффективность.
Обсуждение
Последовательная терапия и терапия спасения недавно появились в качестве альтернативных схем для искоренения H. pylori . Хотя текущие руководства по-прежнему рекомендуют традиционные методы лечения H. pylori первой линии, врачи общей практики должны знать об этих новых стратегиях, чтобы эти варианты можно было применять, когда традиционная терапия не помогает.
Связь между Helicobacter pylori ( H.pylori ) и язвенной болезни. Колонизация H. pylori является основным признанным фактором риска развития язвенной болезни (PUD), и ее искоренение произвело революцию в современном лечении язвенной болезни. Примерно 15 лет назад основой терапии было кратковременное заживление язв и облегчение симптомов без уничтожения организма. Это потребовало длительной поддерживающей терапии и способствовало высокой частоте рецидивов.
Сегодня новые схемы эрадикации изменяют естественное течение язвенной болезни и все чаще предлагают долгосрочное лечение.Тем не менее, постоянно меняющееся лицо терапии H. pylori , вызванное устойчивостью организма к различным антибиотикам, по-прежнему представляет собой проблему для врачей.
Патогенез болезни, вызванной H. pylori
H. pylori — это грамотрицательная палочка, которая естественным образом колонизирует желудок человека в течение по крайней мере 50 000 лет. 1 Обычно он приобретается в детстве и в какой-то момент жизни колонизирует слизистую желудка около 50% населения мира. 1 В западных странах распространенность инфекции H. pylori составляет примерно 30%. 1
H. pylori был впервые идентифицирован и выделен из образца биопсии желудка в 1983 году. 2 Открытие было сделано в Австралии Маршаллом и Уорреном, которые осознали, что почти все пациенты с язвой желудка или двенадцатиперстной кишки, которых они наблюдали в период с 1979 по 1984 год, были заражены одним и тем же организмом. 3 H. pylori с тех пор превратился в важный патоген, связанный с гастродуоденальной областью, играющий важную роль в патогенезе большинства случаев ЯБ. 2
Инфекция H. pylori вызывает стойкий иммунный ответ. Поскольку организм обладает многочисленными адаптациями, предотвращающими обнаружение иммунной системы, выведение организмом никогда не бывает полным. В результате устойчивые воспалительные процессы в желудке вызывают сокращение популяции D-клеток, продуцирующих соматостатин. 1 Это вызывает последующее повышение секреции гастрина с последующим увеличением выделения кислоты желудочного сока, что может привести к язвенной болезни у некоторых пациентов.
Во всем мире более 80% язв двенадцатиперстной кишки и более 60% язв желудка связаны с H. pylori . 1 У большинства пациентов, колонизированных этим организмом, не развиваются пептические язвы, хотя у большинства разовьется гастрит. Риск возникновения язвы желудка или двенадцатиперстной кишки в течение жизни составляет всего 10%, 4 , что несколько меньше, чем риск колонизации H. pylori . Причина, по которой только у некоторых развиваются язвы, остается нерешенной, хотя комбинация различий бактериальных штаммов, восприимчивости хозяина и факторов окружающей среды, вероятно, сыграет свою роль. 1
Обследование и диагностика инфекции
Ретроспективное исследование, проведенное в Калифорнии в 1998 году, пришло к выводу, что менее половины пациентов с диагнозом ЯБЛ были обследованы на H. pylori их терапевтом. 5 К счастью, по мере того, как растет понимание естественного течения язв желудка и двенадцатиперстной кишки, тестирование H. pylori стало более распространенным в последнее десятилетие.
Язвенная болезнь, связанная с H. pylori , следует рассматривать у пациентов с болью в эпигастрии или диспепсией.Колонизацию также следует подозревать и проводить скрининг у пациентов с семейным анамнезом рака желудка или лимфомой лимфоидной ткани (MALT), связанной со слизистой оболочкой желудка. 6 Также важно провести скрининг на инфекцию H. pylori у любого пациента, которому предстоит краткосрочная или длительная терапия нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), поскольку эрадикация снижает частоту язвенной болезни у этих пациентов. . 7
Было бы неуместно исследовать H.pylori первоначально при наличии тревожных симптомов, таких как потеря веса, кровотечение, дисфагия или симптомы у пациента старше 55 лет. 4 В этом контексте исследования в первую очередь должны быть направлены на исключение злокачественных новообразований, например, с помощью гастроскопии.
Исследования H. pylori в целом делятся на инвазивные и неинвазивные методы. У каждого метода есть свои преимущества и недостатки ( Таблица 1 ). Наиболее широко используемым неинвазивным тестом в общей практике является серологический тест.Если у пациента наблюдается высокий титр, это указывает на активную инфекцию, тогда как низкий титр может просто отражать предыдущее воздействие H. pylori . Дыхательный тест с мочевиной — лучший тест для контроля успеха эрадикации после лечения, хотя он может быть доступен не всем терапевтам.
| Тест | Механизм | Примечания |
|---|---|---|
| Инвазивный | ||
| Быстрый тест на уреазу |
|
|
| Культура |
|
|
| Гистология |
|
|
| Неинвазивный | ||
| Серология |
|
|
| Дыхательный тест на мочевину |
|
|
| Тест стула на антиген |
|
|
| IgG, иммуноглобулин G; СОЛОД, лимфоидная ткань, связанная со слизистой оболочкой | ||
Традиционные схемы ликвидации
Схемы ликвидации H. pylori продолжали развиваться в течение последних 20 лет.Первоначально основная терапия включала блокаторы гистаминовых рецепторов H 2 с антибиотиком. Уровень успешного искоренения составил 73–84%. 5 Со временем эта терапия использовалась все реже, так как появлялись новые схемы с лучшими результатами.
Примерно 15 лет назад были внедрены тройная терапия на основе висмута и двойная терапия на основе ингибиторов протонной помпы (ИПП). Они стали наиболее широко используемыми методами лечения в течение следующего десятилетия или около того, пока их не вытеснили более новые альтернативы.Двойная терапия на основе ИПП не имела адекватных показателей успеха, в то время как тройная и четверная терапия на основе висмута имела значительные побочные эффекты. Эти побочные эффекты часто наблюдались пожилыми пациентами, которые попадали в больницу в анекдотическом опыте одного из авторов.
Сегодня тройная терапия на основе ИПП является наиболее широко используемым методом во всем мире. 8 Этот режим включает использование ИПП в сочетании с амоксициллином и кларитромицином. Текущие терапевтические рекомендации в Австралии, пересмотренные в июле 2013 года, рекомендуют тройную терапию на основе ИПП в качестве меры первой линии для эрадикации H.pylori 9 ( таблица 2 ).
| Эрадикационная терапия | Компоненты | Примечания |
|---|---|---|
| Тройная терапия на основе ИПП |
|
|
| Четверная терапия |
|
|
| ACG, Американский колледж гастроэнтерологии | ||
В этих рекомендациях указывается, что устойчивость к кларитромицину до лечения в Австралии составляет 5–7% и указывает на вероятность ее роста. 9 Следовательно, чтобы избежать неудачи лечения, было бы разумно рассмотреть рекомендацию Американского колледжа гастроэнтерологии (ACG) о том, что в областях с известной высокой устойчивостью к кларитромицину может быть предпочтительна четырехкратная терапия на основе висмута. 10 Однако висмут доступен только в Австралии по схеме особого доступа. 9
Эффективность тройной терапии была широко проверена и не доказала превосходства схем, применявшихся два десятилетия назад. 11,12 Стандартная тройная терапия на основе ИПП дает 70–85% успеха. 1 Кроме того, недавнее рандомизированное исследование 169 пациентов, которые испытали четырехкратную терапию после неудачной тройной терапии, показало, что четырехкратная терапия, рекомендованная при резистентности к кларитромицину, также не дает результатов в 20–25% случаев. 13 Сравнимые результаты были получены в обширном шведском объединенном анализе, в котором тройная терапия на основе ИПП сравнивалась с различными другими традиционными методами лечения H.pylori . 14 К ним относятся четырехкратная терапия, терапия на основе висмута и двойная терапия на основе ИПП. Во всех группах лечения показатель успешной эрадикации был одинаковым. Вывод, который следует сделать из шведского исследования, заключается в том, что при всех традиционно прописываемых схемах эрадикация успешна лишь частично.
Доказательства для новых методов лечения
Последовательная терапия
В то время как стандартная тройная терапия остается протоколом первой линии для инфекции H. pylori , 15 вызывает беспокойство растущая устойчивость к антибиотикам, используемым в этом лечении.В последнее время это привело к возрождению интереса к новым терапевтическим стратегиям, одной из которых является последовательная терапия.
Доказательства в пользу последовательной терапии обнадеживают: в ряде исследований сообщается, что уровень эрадикации выше, чем у любого широко используемого в настоящее время лечения. Последовательная терапия — это двухэтапная 10-дневная программа, состоящая из введения ИПП с амоксициллином в течение первых 5 дней с последующей тройной терапией, которая включает ИПП, кларитромицин и тинидазол в течение следующих 5 дней.
Примером схемы лечения может быть эзомепразол 20 мг два раза в день в сочетании с амоксициллином 1 г два раза в день, назначаемый в течение 5 дней. Затем необходимо провести тройную терапию эзомепразолом 20 мг два раза в день, кларитромицином 500 мг два раза в день и тинидазолом 500 мг дважды в течение следующих 5 дней. 16
Lancet опубликовал рандомизированное контролируемое исследование в январе 2013 года, в котором сравнивали последовательную терапию с тройной терапией на основе ИПП. Было обнаружено, что группа последовательного лечения давала более высокие показатели эрадикации по сравнению со стандартной терапией 87.0% и 82,3% соответственно. 17 В этом испытании также была протестирована 14-дневная последовательная терапия, которая оказалась еще более эффективной с показателем успеха 90,7%. 15
Последовательная терапия доказала свою высокую эффективность в других исследованиях. Недавний анализ намерения лечить 22 рандомизированных исследования последовательной терапии с участием 2388 пациентов показал уровень эрадикации порядка 91,3%. 18 Если эту серию данных расширить до анализа протокола, последовательная терапия предвещает 93.7% Уровень эрадикации H. pylori . 18
Спасательная терапия
Несмотря на высокую эффективность последовательной терапии, некоторые пациенты не реагируют. Имеются некоторые данные по варианту второй линии для этой когорты, называемому «спасательной терапией». Спасательная терапия представляет собой тройную терапию, включающую ИПП, амоксициллин и левофлоксацин, вводимые в течение 10 дней. Предлагаемый рецепт будет включать эзомепразол 20 мг два раза в день, амоксициллин 500 мг два раза в день и левофлоксацин 500 мг два раза в день. 18
Ограниченные данные, основанные на доказательствах, доступные в настоящее время в Австралии, позволяют предположить, что терапия спасения достигает высоких показателей успеха. 9 ACG сообщает, что спасательная обработка эффективна на 76% при реализации после неудачного последовательного режима. 8 Небольшое проспективное пилотное исследование, проведенное Зулло и другими, также показало, что спасательная терапия является действенной альтернативой в случае неэффективности эрадикации при последовательной терапии. 19 В исследование были включены 35 пациентов, получивших 10-дневную тройную терапию рабепразолом, левофлоксацином и амоксициллином после неудачной последовательной терапии.При анализе намерения лечить это лечение было успешным в 85,7% случаев. 19
Решение проблемы устойчивости к антибиотикам
Устойчивость к противомикробным препаратам к антибиотикам является проблемой при эрадикационной терапии. Считается, что неэффективность лечения обычно происходит из-за роста устойчивости к противомикробным препаратам. Несколько исследований показали, что эрадикация H. pylori более успешна, если до начала лечения проводится тестирование чувствительности. 6 Позволяет подбирать антибиотики в соответствии с восприимчивостью организма.
Также важно спросить пациентов о предыдущих лекарствах. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что предыдущее воздействие метронидазола или макролидных антибиотиков на пациента снижает успех эрадикации. 9 Если они подверглись подобному воздействию в прошлом, следует выбирать препараты замещающих классов, чтобы избежать неудачного лечения.
За последние 10 лет было отмечено снижение эффективности стандартной тройной терапии. 17 Хотя данные указывают на более низкую частоту неудач лечения с помощью новых методов лечения, вполне вероятно, что они также испытают подобное явление. 17 Поскольку развитие лекарственной устойчивости останется проблемой, новые методы лечения должны быть внедрены раньше, чем позже. Таким образом, важно подчеркнуть, что после первоначальной неудачи стандартной тройной терапии этот режим не следует повторять, скорее, 9 следует уделить внимание испытаниям последовательной или спасательной терапии.
Соответствие требованиям
Хорошее соблюдение пациентом режима лечения также является важным предиктором результата. 10 Поэтому важно подчеркнуть его важность для пациентов.Плохое соблюдение не только способствует устойчивости к антибиотикам, но и пациенты, которые не завершили полный курс лечения антибиотиками, также с большей вероятностью потерпят неудачу в лечении. В Австралии неполное соблюдение режима лечения является наиболее частой причиной неудачной эрадикации. 9
Побочные эффекты являются основной причиной несоблюдения схем эрадикации. Хотя они встречаются примерно у 5–20% пациентов, было бы благоразумно сообщить пациентам о возможных побочных эффектах до начала лечения.Важные побочные эффекты перечислены в Таблица 3 . Профили побочных эффектов последовательной терапии и стандартной тройной терапии аналогичны. 16
Финансовые затраты на последовательную и спасительную терапию также являются проблемой, определяющей соблюдение пациентом режима лечения. Поскольку 10-дневная последовательная терапия дает результаты лишь незначительно хуже, чем 14-дневная последовательная терапия, экономически выгодно рекомендовать более короткое лечение. 9,16
| Противомикробное средство | Побочные эффекты | |
|---|---|---|
| Часто | Нечасто | |
| Ингибитор протонной помпы (ИПП) |
|
|
| Кларитромицин |
| |
| Амоксициллин | ||
| Метронидазол |
|
|
| Соли висмута |
|
|
| Тетрациклин | ||
| Тинидазол |
|
|
| Левофлоксацин |
|
|
Заключение
H.pylori остается серьезной причиной заболеваемости во всем мире. На сегодняшний день полностью успешная терапевтическая стратегия остается труднодостижимой, однако последовательная терапия и терапия спасения становятся эффективными альтернативами первой и второй линии. Хотя пока преждевременно рекомендовать их рутинное использование во всех случаях, эти новые варианты следует рассматривать для лечения инфекции H. pylori , когда стандартная тройная терапия не помогает.
Конкурирующие интересы: Нет.
Происхождение и экспертная оценка: Не введен в эксплуатацию; внешняя экспертная оценка.
Список литературы
- Лонг Д., Фаучи А., Каспер Д. и др. Принципы внутренней медицины Харрисона. Нью-Йорк: McGraw Hill Companies; 2012.
- Феннерти М., Либерман Д., Вакил Н. и др. Эффективность лечения Helicobacter pylori в условиях клинической практики. Arch Intern Med 1999; 159: 1562–66.
- Уоррен Дж., Маршалл Б. Неопознанные изогнутые бациллы на эпителии желудка при активном хроническом гастрите.Ланцет 1983; 1: 1273–75.
- Рамакришнан К., Салинас Р. Язвенная болезнь. Am Fam Physician 2007; 76: 1005–12.
- Peura D. Helicobacter pylori: варианты рационального ведения. Am J Med 1998; 105: 424–30.
- Stenstroem B, Mendis A, Marshall B. Helicobacter pylori: новейшие достижения в диагностике и лечении. Врач Aust Fam, 2008; 37: 608–12.
- Талли Н., Вакил Н. Руководство по ведению диспепсии. Am J Gastroenterol 2005; 100: 2324–37.
- Malfertheiner P, Megraud F, O’Morain C, et al.Современные концепции лечения инфекции Helicobacter pylori: Маастрихтский консенсусный отчет III. Кишечник 2007; 56: 772–81.
- Группа экспертов по антибиотикам. Ликвидация Helicobacter pylori и заживление язв В: eTG Complete [Интернет] Мельбурн. ООО «Терапевтические рекомендации», 2013 г. Доступно на сайте www.tg.org.au [Доступно с 15 марта 2013 г.].
- Chey W, Wong B. Руководство Американского колледжа гастроэнтерологии по лечению инфекции Helicobacter pylori. Am J Gastroenterol 2007; 102: 1808–25.
- Лайне Л., Феннерти М., Осато М. и др. Эрадикационная терапия Helicobacter pylori на основе эзомепразола и эффект устойчивости к антибиотикам: результаты трех многоцентровых двойных слепых исследований в США. Am J Gastroenterol 2000; 95: 3393–98.
- Vakil N, Lanza F, Schwartz H, Barth J. Семидневная терапия Helicobacter pylori в Соединенных Штатах. Aliment Pharmacol Ther 2004; 20: 99–107.
- Юн Дж., Байк Дж., Ким Й. и др. Сравнение скорости эрадикации между 1-недельной и 2-недельной висмутсодержащей четырехкратной спасательной терапией для эрадикации Helicobacter pylori.Кишечная печень 2012; 6: 434–39.
- Унге П. Какие еще схемы лечения инфекции Helicobacter pylori исследуются? Гастроэнтерол 1997; 113: 131–48.
- Эдвардс П. Искоренение Helicobacter pylori: какая последняя рекомендованная терапия? Curr Ther 1996; январь: 49–54.
- Кроу С. Схемы лечения Helicobacter pylori. Сан-Диего: UpToDate; 2013.
- Liou J, Chen C, Chen M и др. Последовательная и тройная терапия для лечения Helicobacter pylori первой линии: многоцентровое открытое рандомизированное исследование.Ланцет 2013; 381: 205–13.
- Vaira D, Zullo A, Hassan C, Fiorini G, Vakil N. Последовательная терапия для ликвидации Helicobacter pylori: время пришло! Ther Adv Gastroenterol 2009; 2: 317–22.
- Зулло А., Франческо В., Хассан С., Панелла С., Морини С., Иерарди Е. Лечение второй линии для эрадикации Helicobacter pylori после неудачной последовательной терапии: пилотное исследование. Future Med 2006; 3: 251–54.
- Ди Каро С., Францески Ф., Мариани А. и др. Тройные схемы на основе левофлоксацина второго ряда для эрадикации Helicobacter pylori.Dig Liver Dis 2009; 41: 480–85.
- Micomedix 2.0. 2013 г. [обновлено 13 марта 2013 г.] Доступно по адресу: http://healthcare.thomsonreuters.com/ micromedexMobile / [по состоянию на 26 марта 2013 г.].
- Австралийский справочник по лекарственным средствам. Аделаида: Фармацевтическое общество Австралии; 2010.
Переписка [email protected]
Открытие или сохранение файлов
Файлы на веб-сайте можно открывать или загружать и сохранять на свой компьютер или устройство.
Чтобы открыть, щелкните ссылку, ваш компьютер или устройство попытается открыть файл с помощью совместимого программного обеспечения.
Чтобы сохранить файл, щелкните ссылку правой кнопкой мыши или щелкните ссылку и выберите «Сохранить как …». Следуйте подсказкам, чтобы выбрать место.
Типы файлов
PDF Большинство документов на веб-сайте RACGP имеют формат Portable Document Format (PDF). Эти файлы будут иметь «PDF» в скобках вместе с размером файла для загрузки. Чтобы открыть файл PDF, вам потребуется совместимое программное обеспечение, такое как Adobe Reader.Если у вас его нет, вы можете бесплатно загрузить Adobe Reader.
DOC Некоторые документы на этом сайте представлены в формате Microsoft Word. Они будут иметь «DOC» в скобках вместе с размером файла для загрузки. Для просмотра этих документов вам понадобится программа, которая может читать формат Microsoft Word. Если у вас ничего нет, вы можете бесплатно скачать MS Word Viewer.
MP3 Большинство веб-браузеров воспроизводят аудио в формате MP3 в браузере
Лечение инфекции Helicobacter pylori
US Pharm. 2018; 43 (4): 27-32.
РЕЗЮМЕ: Инфекция Helicobacter pylori распространена примерно у половины населения мира. Инфекция H pylori связана с развитием язвенной болезни, рака желудка и лимфомы лимфоидной ткани, связанной со слизистой оболочкой. Значительный научный прогресс был достигнут в лечении инфекции H. pylori у взрослых; эти достижения рассматриваются в обновленных рекомендациях Американского колледжа гастроэнтерологии и Торонтского консенсуса.Растущая распространенность H pylori , устойчивого к традиционным методам лечения на основе кларитромицина, является глобальной проблемой, требующей обзора данных для включения дополнительных схем.
Helicobacter pylori — грамотрицательная бактерия, колонизирующая желудок человека. Обычно он приобретается в детстве и передается от человека к человеку. 1,2 Факторы риска заражения H. pylori включают низкий социально-экономический статус, увеличение числа братьев и сестер и наличие инфицированного родителя. 1
Почти половина населения мира инфицирована H. pylori . Значительная глобальная распространенность и растущая устойчивость к антибиотикам побудили Всемирную организацию здравоохранения признать H. pylori в качестве высокоприоритетного патогена в 2017 году. Распространенность H. pylori варьируется в зависимости от географического региона, и, по оценкам, 30% США население заражено. 1,3,4 H pylori является основным патогеном, вызывающим желудочно-кишечные заболевания, такие как язвенная болезнь (ЯБ), рак желудка и лимфома, ассоциированная со слизистой оболочкой лимфоидной ткани (MALT), и это связано с нежесточными заболеваниями, включая железодефицитная анемия (ЖДА) и идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП). 5,6 Обновленные рекомендации США и Канады включают последние данные по лечению инфекций H. pylori .
ДиагнозИсторически испытание H. pylori было показано пациентам с клиническими проявлениями инфекции H. pylori , включая анамнез или активную ЯБ-лимфому или лимфому MALT. 1,2,5 Последние данные способствовали расширению тестирования и включили в него группы пациентов, которые ранее считались спорными.Помимо желудочно-кишечных проявлений инфекции H pylori , данные также подтверждают использование теста H pylori при негастральных заболеваниях, таких как необъяснимые ЖДА и ИТП. 1,2,5 См. ТАБЛИЦА 1 .
Тесты на H. pylori делятся на неэндоскопические и эндоскопические ( ТАБЛИЦА 2 ). При выборе диагностического теста следует учитывать возможность его проведения, клиническую ситуацию и стоимость.Хотя не существует стандартного теста для идентификации H pylori , дыхательный тест с мочевиной (UBT) предпочтительнее у пациентов без тревожных симптомов, поскольку он неинвазивный, недорогой, высокочувствительный и специфичный. 2 Культура, еще один метод диагностики H. pylori , позволяет проводить тесты на чувствительность; тем не менее, он не широко доступен в культуре США, и тестирование на чувствительность следует рассматривать в областях с высокой резистентностью к кларитромицину или при неудачной терапии, потому что неудача схемы первого ряда указывает на вероятность развития резистентности от 60% до 70%.
Фармацевты должны знать о лекарствах, которые могут повлиять на различные типы тестов. 2,5 Чтобы избежать ложноотрицательных результатов экспресс-теста на уреазу, UBT или теста на антиген стула (SAT), прием ингибиторов протонной помпы (ИПП) следует прекратить, по крайней мере, за 2 недели до тестирования, а также следует прекратить прием висмута и антибиотиков. отказано по крайней мере за 4 недели до этого. Антагонисты рецептора H 2 оказывают минимальное влияние на чувствительность диагностических тестов для H. pylori , и нет рекомендаций по отмене их до тестирования.Антациды не влияют на диагностические тесты и могут использоваться для облегчения симптомов, пока не назначают терапию ИПП. 2
ЛечениеЛечение H. pylori следует назначать всем пациентам с положительным результатом теста на активную инфекцию, а выбранная схема лечения должна обеспечивать уровень эрадикации не менее 90%. H pylori Схемы включают тройную терапию, последовательную терапию (пациенту назначают одно лечение, затем другое), четырехкратную терапию и тройную терапию на основе левофлоксацина ( ТАБЛИЦА 3 ). 7 При выборе наиболее подходящей эмпирической схемы лечения H. pylori необходимо учитывать предыдущее воздействие антибиотиков, региональные особенности устойчивости к антибиотикам и уровень эрадикации, поскольку эти факторы могут повлиять на успешное лечение. Успешное лечение также зависит от факторов хозяина, таких как аллергия и приверженность. 8-10
Две схемы тройной терапии, которые считаются первой линией, содержат кларитромицин, ИПП и амоксициллин или метронидазол. 1,7-9,11 Терапия на основе кларитромицина считалась наиболее переносимой и безопасной; однако рост устойчивости к антибиотикам привел к снижению эффективности. 12,13 Показатели эрадикации при терапии на основе кларитромицина ниже 80%; Таким образом, эту терапию следует применять только в тех географических регионах, где устойчивость к кларитромицину составляет менее 15%, а также для пациентов, ранее не подвергавшихся воздействию макролидов. 1,7-9,12
Механизм устойчивости H. pylori к кларитромицину изучается, но предполагается, что он связан с двумя основными мутациями (A2142G и A2143G) в области пептидилтрансферазы, кодируемой в домене V 23S рРНК. 6,13 Текущие результаты также предполагают, что по крайней мере четыре семейства эффлюкс-помпы генных кластеров в штаммах H. pylori могут иметь синергетические эффекты, вызывающие устойчивость к антибиотикам. 13 Дополнительные схемы становятся терапией первой линии для искоренения инфекций H. pylori , чтобы вылечить нынешний кризис резистентности к кларитромицину.
Четырехкратная терапия висмутом обеспечивает скорость эрадикации, аналогичную таковой при терапии на основе кларитромицина. 1,2,9 Этот режим первого ряда рекомендуется в областях с высокой резистентностью, в случаях предшествующего воздействия макролидов и в случаях, когда терапия на основе кларитромицина не принесла результатов. Недостатком этого режима является большое количество таблеток; однако приверженность и переносимость аналогичны таковым для терапии на основе кларитромицина. FDA одобрило комбинированный продукт (Pylera), который содержит субцитрат висмута, тетрациклин и метронидазол в сочетании с ИПП; Эти агенты не одобрены FDA для лечения, если они назначаются отдельно. 1,2,9
Четырехкратная терапия без висмута (т. Е. Сопутствующая) в течение 10–14 дней (Торонтский консенсус настоятельно рекомендует 14 дней) — еще одна схема первой линии. 1,2,9 Этот режим также может использоваться в качестве терапии спасения у пациентов с персистирующей инфекцией H. pylori , когда первичная или предпочтительная терапия не дает результатов. Хотя никакие рандомизированные контролируемые исследования в Северной Америке не оценивали сопутствующую терапию, Американский колледж гастроэнтерологии (ACG) рекомендует ее использование на основе метаанализа 19 исследований, включающих более 2000 пациентов, которые продемонстрировали высокие показатели эрадикации (в среднем 88%) даже в регионах с высокой устойчивостью к кларитромицину и метронидазолу. 1,8,14 Примечательно, что, как и в случае с кларитромицином, уровень резистентности к метронидазолу также вызывает тревогу (> 20%). 1,6
Аллергия на пенициллинКакая схема лечения H pylori лучше всего подходит для пациентов с заявленной аллергией на пенициллин? Литература предполагает, что большинство пациентов с задокументированной историей аллергии на пенициллин не имеют истинной гиперчувствительности, которая исключала бы использование схем, содержащих амоксициллин. 1 Амоксициллин является ключевым компонентом в нескольких терапиях H pylori , поскольку показатели устойчивости остаются относительно низкими.Четырехкратная терапия висмутом не содержит амоксициллина и может применяться у пациентов с истинной аллергией на пенициллин. Если у пациента с аллергией на пенициллин не удалось добиться эрадикации после одной или двух схем, следует рассмотреть возможность тестирования на аллергию, чтобы определить, можно ли безопасно использовать схемы спасения, содержащие амоксициллин. Кроме того, метаанализ подтвердил, что трех- и четырехкратные схемы, содержащие доксициклин, эффективны в эрадикации H. pylori и могут быть рассмотрены для использования у пациентов, которые не могут принимать амоксициллин. 1,15
Альтернативные схемы первого рядаACG условно рекомендует использовать последовательные, гибридные схемы и схемы на основе фторхинолонов в качестве лечения первого ряда, тогда как Консенсус Торонто рекомендует не использовать их на основании недостаточных доказательств . 1,9 В настоящее время терапия на основе левофлоксацина является вариантом лечения спасения, но ACG считает, что она предлагает наиболее надежные данные об эффективности первой линии, основанные на международных испытаниях. 1
Эффективность последовательной терапии зависит от географического региона. 1,2,9 Мета-анализ глобальных данных показал, что уровень искоренения составляет 84%; однако последовательная терапия не превосходит тройную терапию (в течение 14 дней) или терапию на основе висмута и невисмута. 8,14 Североамериканские исследования, оценивающие эффективность последовательной терапии, не обнаружили разницы в эффективности по сравнению с терапией на основе кларитромицина и предложили ее в качестве жизнеспособной альтернативы.Последовательная терапия может быть эффективным вариантом первой линии, если используется в течение 14 дней, но необходимы дальнейшие исследования. Кроме того, последовательный режим сложен, что может увеличить частоту неудач. 1,7,8,16
Гибридная терапия сочетает в себе последовательную и сопутствующую терапию и признана ACG многообещающей, поскольку в международных исследованиях она показала высокие показатели излечения. 1,9 Терапия на основе левофлоксацина сравнима с тройной терапией кларитромицином, но в Северной Америке нет достаточных указаний по уровню резистентности к фторхинолонам, и данные свидетельствуют о том, что резистентность может быть выше по сравнению с кларитромицином.(Показатели устойчивости к антибиотикам штаммов H. pylori в США с 2009 по 2011 г. показали, что более 30% штаммов устойчивы к левофлоксацину. 1 ) Тройной режим рифабутина с ИПП и амоксициллином и двойная терапия высокими дозами с ИПП и амоксициллин не имеют достаточных доказательств и не рекомендуются. 1,9
В целом, Торонтский консенсус и ACG пришли к согласию в отношении искоренения H. pylori и рекомендуют более длительную продолжительность лечения (14 дней), ограничение терапии на основе кларитромицина и использование в первую очередь четырехкратного висмута. терапия и сопутствующая терапия. 1,9 Учитывая ограниченные режимы антибиотиков для лечения H pylori и повышенный уровень устойчивости к противомикробным препаратам к этим антибиотикам, существует потребность в более эффективных долгосрочных решениях для предотвращения и борьбы с этим патогеном человека.
Фармацевты могут выполнять важную функцию в лечении инфекций H. pylori , собирая анамнез предыдущего воздействия антибиотиков и аллергии на лекарства, а также будучи знакомыми с рекомендованными схемами первого и альтернативного первого или вспомогательного лечения, а также факторами, влияющими на эмпирический режим. выбор, например модели сопротивления в их географической зоне.Фармацевты также могут обучать пациентов их режиму лечения, подчеркивая важность приема назначенных лекарств для повышения вероятности успешного искоренения.
ПробиотикиИспользование пробиотиков для лечения H. pylori является спорным из-за противоречивых данных, а также из-за того, что формулировки, оптимальная доза, время (до, во время или после эрадикации) и продолжительность терапии не соответствуют друг другу. стандартизированный. 1,9 Хотя ACG предполагает, что пробиотическая терапия может быть многообещающей, Торонтский консенсус рекомендует не добавлять пробиотики.В некоторых литературных источниках предлагается добавлять пробиотики, такие как виды Saccharomyces boulardii и Lactobacillus , в тройные схемы для увеличения показателей эрадикации (абсолютное увеличение на 9% и 5% соответственно) и для уменьшения побочных эффектов, в первую очередь диареи (абсолютное снижение на 14% и 5% соответственно). 7% соответственно). 8,17,18 Однако добавление пробиотиков увеличивает стоимость и нагрузку на таблетки и без того сложного режима.
МониторингВ идеале все пациенты должны пройти тестирование на эрадикацию H. pylori для подтверждения успешного лечения, а также для отслеживания показателей H. pylori ; однако подтверждение эрадикации во всех группах лечения не является рентабельным.Показания для подтверждающего исследования H pylori — эрадикация включают H pylori — ассоциированную язву, стойкие диспептические симптомы, H pylori — ассоциированную лимфому MALT и удаление раннего рака желудка. Подтверждающие тесты следует проводить через 4-8 недель после терапии. 5 UBT — лучший вариант для подтверждения эрадикации H. pylori ; SAT — альтернатива. 2,5 Серология может выявить прошлые инфекции H. pylori и не должна использоваться для контроля эффективности. 2,9
ЗаключениеH. pylori является глобально распространенным патогеном высокого риска. Рекомендуемое тестирование для H pylori было расширено, и все пациенты с положительным результатом должны получить лечение. UBT лучше всего подходит для обнаружения и искоренения. Антибиотики и висмут следует проводить не менее 4 недель, а ИПП следует проводить не менее 2 недель до всех диагностических тестов H. pylori , кроме серологических. Успешное уничтожение H. pylori основано на бактериальных факторах и факторах хозяина.Тройная терапия кларитромицином исторически была лечением первой линии; однако увеличение резистентности к кларитромицину требует дополнительных терапий первой линии. Чтобы выбрать наиболее эффективный эмпирический режим, пациентов следует спросить о предыдущем приеме макролидов и аллергии на лекарства. Доказательства относительно пробиотиков для лечения H pylori противоречивы. Фармацевты должны быть знакомы со схемами лечения H pylori и разъяснять пациентам важность соблюдения режима лечения.Тестирование на эрадикацию рекомендуется в определенных группах пациентов через 4-8 недель после завершения лечения.
ССЫЛКИ 1. Chey WD, Leontiadis GI, Howden CW, Moss SF. Клинические рекомендации ACG: лечение инфекции Helicobacter pylori . Ам Дж. Гастроэнтерол . 2017; 112: 212-239.
2. Malfertheiner P, Megraud F, O’Morain CA, et al. Управление инфекцией Helicobacter pylori — Маастрихтский отчет V / Флорентийский консенсусный доклад. Кишечник . 2017; 66: 6-30.
3. Глобальное руководство Всемирной гастроэнтерологической организации: Helicobacter pylori в развивающихся странах. Дж Клин Гастроэнтерол . 2011; 45: 383-388.
4. Хант Р. Х., Сяо С. Д., Мегро Ф. и др. Helicobacter pylori в развивающихся странах. Глобальное руководство Всемирной гастроэнтерологической организации. J Gastrointestin Liver Dis. 2011; 20: 299-304.
5. Chey WD, Wong BCY. Руководство Американского колледжа гастроэнтерологии по ведению инфекции Helicobacter pylori . Ам Дж. Гастроэнтерол . 2007; 102: 1808-1825.
6. Альба С., Бланко А., Аларкон Т. Устойчивость к антибиотикам в Helicobacter pylori . Curr Opin Infect Dis . 2017; 30: 489-497.
7. Де Франческо В., Беллезиа А., Ридола Л. и др. Терапия первой линии для ликвидации Helicobacter pylori : критическая переоценка обновленных рекомендаций. Энн Гастроэнтерол . 2017; 30: 373-379.
8. Fashner J, Gitu AC. Диагностика и лечение язвенной болезни H.pylori инфекция. Am Fam Physician . 2015; 91: 236-242.
9. Fallone CA, Chiba N, van Zanten SV, et al. Торонтский консенсус по лечению инфекции Helicobacter pylori у взрослых. Гастроэнтерология . 2016; 151: 51-69.e14.
10. Грэм Д.Ю., Фишбах Л. Лечение Helicobacter pylori в эпоху повышения устойчивости к антибиотикам. Кишечник . 2010; 59: 1143-1153.
11. Duck WM, Sobel J, Pruckler JM, et al. Частота возникновения устойчивости к противомикробным препаратам и факторы риска среди Helicobacter pylori –инфицированных лиц, США. Emerg Infect Dis . 2004; 10: 1088-1094.
12. McNulty CA, Lasseter G, Shaw I., et al. Нужен ли Helicobacter pylori надзор за устойчивостью к антибиотикам и как его можно проводить? Алимент Фармакол Тер . 2012; 35: 1221-1230.
13. Abadi ATB. Устойчивость к кларитромицину и постоянство роли гастроэнтеролога в номинации Helicobacter pylori в качестве высокоприоритетного патогена Всемирной организацией здравоохранения. Мир Дж. Гастроэнтерол .2017; 23: 6379-6384.
14. Гисберт Дж. П., Кальвет X. Последние данные о четырехкратной (сопутствующей) терапии без висмута для эрадикации Helicobacter pylori . Clin Exp Гастроэнтерол . 2012; 5: 23-34.
15. Niv Y. Доксициклин в эрадикационной терапии Helicobacter pylori — систематический обзор и метаанализ. Пищеварение . 2016; 93: 167-173.
16. Георгопулос С.Д., Ксироучакис Э., Мартинес-Гонсалес Б. и др. Рандомизированное клиническое испытание, сравнивающее десятидневную сопутствующую и последовательную терапию для эрадикации Helicobacter pylori в зоне с высокой устойчивостью к кларитромицину. Eur J Intern Med . 2016; 32: 84-90.
17. Вильгельм С.М., Джонсон Дж. Л., Кале-Прадхан ПБ. Лечение клопов с помощью клопов: роль пробиотиков в качестве дополнительной терапии для Helicobacter pylori . Энн Фармакотер . 2011; 45: 960-966.
18. Szajewska H, Horvath A, Piwowarczyk A. Мета-анализ: влияние добавок Saccharomyces boulardii на скорость эрадикации Helicobacter pylori и побочные эффекты во время лечения. Алимент Фармакол Тер .2010; 32: 1069-1079.
19. Moayyedi PM, Lacy BE, Andrews CN, et al. Клинические рекомендации ACG и CAG: лечение диспепсии. Ам Дж. Гастроэнтерол . 2017; 112: 988-1013.
20. Кац П.О., Герсон Л.Б., Вела М.Ф. Рекомендации по диагностике и лечению гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Ам Дж. Гастроэнтерол . 2013; 108: 308-328.
Чтобы прокомментировать эту статью, свяжитесь с [email protected].
Фармакологические схемы ликвидации Helicobacter pylori: обзор систематических обзоров и сетевого метаанализа | BMC Gastroenterology
Everhart JE, Kruszon-Moran D, Perez-Perez GI, Tralka TS, McQuillan G. Распространенность серотипа и этнические различия в инфекции Helicobacter pylori среди взрослых в Соединенных Штатах. J Infect Dis. 2000; 181: 1359–63.
CAS Статья PubMed Google ученый
Ford AC, Axon AT. Эпидемиология инфекции Helicobacter pylori и последствия для общественного здравоохранения. Helicobacter. 2010; 15 Дополнение 1: 1–6.
Артикул PubMed Google ученый
Mandeville KL, Krabshuis J, Ladep NG, Mulder CJ, Quigley EM, Khan SA. Гастроэнтерология в развивающихся странах: проблемы и достижения. Мир Дж. Гастроэнтерол. 2009. 15: 2839–54.
Артикул PubMed PubMed Central Google ученый
Парсоннет Дж., Хансен С., Родригес Л., Гелб А.Б., Варнке Р.А., Джеллум Э. и др. Инфекция Helicobacter pylori и лимфома желудка. N Engl J Med. 1994; 330: 1267–71.
CAS Статья PubMed Google ученый
Qadri Q, Rasool R, Gulzar GM, Naqash S, Shah ZA. Инфекция H. pylori, воспаление и рак желудка. J Gastrointest Cancer. 2014; 45: 126–32.
CAS Статья PubMed Google ученый
Паник Н., Мастростефано Э., Леонсини Э., Персиани Р., Арзани Д., Аморе Р. и др. Восприимчивость к инфекции Helicobacter pylori: результаты эпидемиологического исследования среди больных раком желудка. Mol Biol Rep. 2014; 41: 3637–50.
CAS Статья PubMed Google ученый
Hsu WY, Lin CH, Lin CC, Sung FC, Hsu CP, Kao CH. Связь между Helicobacter pylori и риском рака. Eur J Intern Med. 2014; 25: 235–40.
CAS Статья PubMed Google ученый
Chen YS, Xu SX, Ding YB, Huang XE, Deng B. Инфекция Helicobacter pylori и риск колоректальной аденомы и аденокарциномы: обновленный мета-анализ различных методов тестирования.Азиатский Pac J Cancer Prev. 2013; 14: 7613–9.
Артикул PubMed Google ученый
Peek Jr RM, Fiske C, Wilson KT. Роль врожденного иммунитета в злокачественных новообразованиях желудка, вызванных Helicobacter pylori. Physiol Rev.2010; 90: 831–58.
CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый
Gisbert JP, Calvet X, Cosme A, Almela P, Feu F, Bory F, et al.Долгосрочное наблюдение за 1000 пациентами, излечившимися от инфекции Helicobacter pylori после эпизода кровотечения из язвенной болезни. Am J Gastroenterol. 2012; 107: 1197–204.
CAS Статья PubMed Google ученый
Ford AC, Forman D, Hunt RH, Yuan Y, Moayyedi P. Эрадикационная терапия Helicobacter pylori для предотвращения рака желудка у здоровых бессимптомных инфицированных лиц: систематический обзор и метаанализ рандомизированных контролируемых исследований.BMJ. 2014; 348: g3174.
Артикул PubMed PubMed Central Google ученый
Malfertheiner P, Megraud F, O’Morain CA, Atherton J, Axon AT, Bazzoli F, et al. Управление инфекцией Helicobacter pylori — Маастрихтский отчет IV / Флорентийский консенсусный доклад. Кишечник. 2012; 61: 646–64.
CAS Статья PubMed Google ученый
Хант Р., Фаллон С., Велдхуйзан ван Зантен С., Шерман П., Смаилл Ф, Флок Н. и др.Консенсусная конференция канадской группы по изучению Helicobacter: обновленная информация о лечении Helicobacter pylori — научно обоснованная оценка шести тем, имеющих отношение к клиническим исходам у пациентов, обследованных на инфекцию H. pylori. Можно J Гастроэнтерол. 2004. 18: 547–54.
Артикул PubMed Google ученый
Chey WD, Wong BC. Руководство Американского колледжа гастроэнтерологии по лечению инфекции Helicobacter pylori. Am J Gastroenterol.2007; 102: 1808–25.
CAS Статья PubMed Google ученый
Национальный институт здравоохранения и передового опыта. Диспепсия: управление диспепсией у взрослых в системе первичной медико-санитарной помощи. CG17. Лондон: Национальный институт здравоохранения и передового опыта; 2004. Ньюкасл-апон-Тайн, Великобритания: Crown 2004.
Google ученый
Джорджио Ф., Принципи М., Де Франческо В., Зулло А., Лосурдо Дж., Ди Лео А. и др.Первичная резистентность кларитромицина к Helicobacter pylori: это основная причина неудач тройной терапии? Мир J Gastrointest Pathophysiol. 2013; 4: 43–6.
Артикул PubMed PubMed Central Google ученый
Сасаки М., Огасавара Н., Утсуми К., Кавамура Н., Камия Т., Катаока Н. и др. Изменения в 12-летней частоте эрадикации Helicobacter pylori первой линии на основе тройной терапии с ингибитором протонной помпы, амоксициллином и кларитромицином.J Clin Biochem Nutr. 2010; 47: 53–8.
CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый
Шотландская межвузовская сеть рекомендаций (SIGN). Диспепсия. Эдинбург: ЗНАК; 2003. Публикация «ЗНАК» №68.
Google ученый
Smith V, Devane D, Begley CM, Clarke M. Методология проведения систематического обзора систематических обзоров медицинских вмешательств.BMC Med Res Methodol. 2011; 11:15.
Артикул PubMed PubMed Central Google ученый
Шотландская межвузовская сеть рекомендаций (SIGN). Критическая оценка: заметки и контрольные списки. http://www.sign.ac.uk/methodology/checklists.html. По состоянию на 02 февраля 2014 г.
Lumley T. Сетевой мета-анализ для косвенных сравнений лечения. Stat Med. 2002; 21: 2313–24.
Артикул PubMed Google ученый
Миллс Э.Дж., Торлунд К., Иоаннидис Дж. П. Демистификация пробных сетей и сетевого метаанализа. BMJ. 2013; 346: f2914.
Артикул PubMed Google ученый
Ланн Д.Д., Томас А., Бест Н., Шпигельхальтер Д. WinBUGS — Байесовская среда моделирования: концепции, структура и расширяемость. Stat Comput. 2000. 10: 325–37.
Артикул Google ученый
Wang Z, Xiong G, Wu S.Сравнение эффективности эзомепразола и омепразола в сочетании с антибиотиками при эрадикации Helicobacter pylori: метаанализ. Чин Дж Гастроэнтерол. 2006; 11: 598–601.
Google ученый
Чжан Ц.Ф., Чжао Г., Лю Л.Н. Эффективность и безопасность ингибитора протонной помпы и тройной терапии на основе левофлоксацина в эрадикации Helicobacter pylori: метаанализ. Чжунхуа И Сюэ За Чжи. 2008. 88: 2722–5.
PubMed Google ученый
Gou QY, Shi RH, Yu RB. Левофлоксацин, содержащий тройную терапию, по сравнению со стандартной тройной терапией для эрадикации Helicobacter pylori: метаанализ. [Китайский язык]. Ши Цзе Хуа Жэнь Сяо Хуа За Чжи. 2014; 22: 5207–11.
Google ученый
Gisbert JP, Gonzalez L, Calvett X. Систематический обзор и метаанализ: ингибитор протонной помпы против цитрата висмута ранитидина плюс два антибиотика в эрадикации Helicobacter pylori. Helicobacter.2005; 10: 157–71.
CAS Статья PubMed Google ученый
Gisbert JP, De La Morena F. Систематический обзор и метаанализ: схемы спасения на основе левофлоксацина после неэффективности лечения Helicobacter pylori. Алимент Pharmacol Ther. 2006; 23: 35–44.
CAS Статья PubMed Google ученый
Саад Р.Дж., Шенфельд П., Ким Х.М., Чей В.Д.Тройная терапия на основе левофлоксацина в сравнении с четверной терапией на основе висмута при персистирующей инфекции Helicobacter pylori: метаанализ. Am J Gastroenterol. 2006; 101: 488–96.
CAS Статья PubMed Google ученый
Ли Й, Хуанг Х, Яо Л., Ши Р., Чжан Г. Преимущества тройной терапии на основе моксифлоксацина и левофлоксацина для лечения второй линии стойкой инфекции Helicobacter pylori: метаанализ. Wien Klin Wochenschr.2010; 122: 413–22.
CAS Статья PubMed Google ученый
Ву Ц, Чен Х, Лю Дж, Ли М-И, Чжан З-К, Ван З-К. Тройная терапия, содержащая моксифлоксацин, по сравнению с четырехкомпонентной терапией, содержащей висмут, для лечения второй линии инфекции Helicobacter pylori: метаанализ. Helicobacter. 2011; 16: 131–8.
CAS Статья PubMed Google ученый
Ди Каро С., Фини Л., Дауд Ю., Гриззи Ф., Гасбаррини А., Де Лоренцо А. и др. Схемы на основе левофлоксацина / амоксициллина по сравнению с четырехкратной терапией для эрадикации Helicobacter pylori во второй линии. Мир Дж. Гастроэнтерол. 2012; 18: 5669–78.
Артикул PubMed PubMed Central Google ученый
Dong J, Yu X-F, Zou J. Азитромицин-содержащий по сравнению со стандартной тройной терапией для эрадикации Helicobacter pylori: метаанализ.Мир Дж. Гастроэнтерол. 2009; 15: 6102–10.
CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый
Yuan W, Yang K, Ma B, Li Y, Guan Q, Wang D, et al. Тройная терапия на основе моксифлоксацина в сравнении с тройной терапией на основе кларитромицина для лечения первой линии инфекции Helicobacter pylori: метаанализ рандомизированных контролируемых исследований. Intern Med. 2009. 48: 2069–76.
Артикул Google ученый
Е Ц.Л., Ляо Г.П., Хе С., Пань Ю.Н., Кан И.Б., Чжан З.Й. Тройная терапия на основе левофлоксацина и ингибиторов протонной помпы по сравнению со стандартной тройной терапией первой линии для эрадикации Helicobacter pylori. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2014; 23: 443–55.
CAS Статья PubMed Google ученый
Peedikayil MC, Альшайбани FI, Алхенизан AH. Терапия первой линии на основе левофлоксацина в сравнении со стандартной терапией первой линии для эрадикации Helicobacter pylori: метаанализ рандомизированных контролируемых исследований.PLoS One. 2014; 9: e85620.
Артикул PubMed PubMed Central Google ученый
Сяо С.П., Гу М., Чжан Г.Х. Является ли тройная терапия на основе левофлоксацина альтернативой первой линии эрадикации Helicobacter pylori? Систематический обзор и метаанализ. Scand J Gastroentero. 2014; 49: 528–38.
CAS Статья Google ученый
Gene E, Calvet X, Azagra R, Gisbert JP.Тройная и четверная терапия для лечения инфекции Helicobacter pylori: метаанализ. Алимент Pharmacol Ther. 2003; 17: 1137–43.
CAS Статья PubMed Google ученый
Венерито М., Кригер Т., Эккер Т., Леандро Г., Малфертхайнер П. Мета-анализ четырехкратной терапии висмутом по сравнению с тройной терапией кларитромицином для эмпирического первичного лечения инфекции Helicobacter pylori. Пищеварение. 2013; 88: 33–45.
CAS Статья PubMed Google ученый
Гисберт Дж. П., Хоррами С., Кальвет X, Габриэль Р., Карбальо Ф., Пахарес Дж. М.. Мета-анализ: ингибиторы протонной помпы против антагонистов h3-рецепторов — их эффективность с антибиотиками при эрадикации Helicobacter pylori. Алимент Pharmacol Ther. 2003. 18: 757–66.
CAS Статья PubMed Google ученый
Ren Q, Ma B, Yang K, Yan X. Тройная терапия на основе лафутидина для эрадикации Helicobacter pylori. Гепатогастроэнтерология.2010; 57: 1074–81.
CAS PubMed Google ученый
McNicholl AG, Linares PM, Nyssen OP, Calvet X, Gisbert JP. Мета-анализ: эзомепразол или рабепразол в сравнении с ингибиторами помпы первого поколения при лечении инфекции Helicobacter pylori. Алимент Pharmacol Ther. 2012; 36: 414–25.
CAS Статья PubMed Google ученый
Gisbert JP, Khorrami S, Calvet X, Pajares JM.Систематический обзор: терапия на основе рабепразола для эрадикации Helicobacter pylori. Алимент Pharmacol Ther. 2003. 17: 751–64.
CAS Статья PubMed Google ученый
Gisbert JP, Pajares JM. Терапия на основе эзомепразола в эрадикации Helicobacter pylori: метаанализ. Dig Liver Dis. 2004. 36: 253–259.
CAS Статья PubMed Google ученый
Гисберт Дж. П., Хоррами С., Кальвет Х, Пахарес Дж. М.. Терапия на основе пантопразола для эрадикации Helicobacter pylori: систематический обзор и метаанализ. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2004; 16: 89–99.
CAS Статья PubMed Google ученый
Ван Х, Фанг Дж.Й., Лу Р, Сунь Д.Ф. Метаанализ: сравнение эзомепразола и других ингибиторов протонной помпы в эрадикации Helicobacter pylori. Пищеварение. 2006. 73: 178–86.
CAS Статья PubMed Google ученый
Zhang G, Zou J, Liu F, Bao Z, Dong F, Huang Y и др. Эффективность тройной терапии на основе моксифлоксацина в лечении инфекции Helicobacter pylori: систематический обзор и метаанализ рандомизированных клинических исследований. Braz J Med Biol Res. 2013; 46: 607–13.
CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый
Gisbert JP, Calvet X. Обновленная информация о четырехкратной (сопутствующей) терапии без висмута для искоренения Helicobacter pylori. Clin Exp Gastroenterol. 2012; 5: 23–34.
CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый
Lv ZF, Wang FC, Zheng HL, Wang B, Xie Y, Zhou XJ и др. Мета-анализ: подходит ли комбинация тетрациклина и амоксициллина для лечения инфекции Helicobacter pylori? Мир Дж. Гастроэнтерол. 2015; 21: 2522–33.
CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый
Лютер Дж., Хиггинс П.Д., Шенфельд П.С., Моайеди П., Вакил Н., Чей В.Д. Эмпирическая четырехкратная и тройная терапия для первичного лечения инфекции Helicobacter pylori: систематический обзор и метаанализ эффективности и переносимости. Am J Gastroenterol. 2010; 105: 65–73.
Артикул PubMed Google ученый
Vergara M, Vallve M, Gisbert JP, Calvet X. Мета-анализ: сравнительная эффективность различных ингибиторов протонной помпы в тройной терапии для эрадикации Helicobacter pylori. Алимент Pharmacol Ther. 2003. 18: 647–54.
CAS Статья PubMed Google ученый
Ford AC, Malfertheiner P, Giguere M, Santana J, Khan M, Moayyedi P. Неблагоприятные события с солями висмута для искоренения Helicobacter pylori: систематический обзор и метаанализ.Мир Дж. Гастроэнтерол. 2008; 14: 7361–70.
CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый
Graham DY, Hammoud F, El-Zimaity HMT, Kim JG, Osato MS, El-Serag HB. Мета-анализ: ингибитор протонной помпы или антагонист h3-рецептора для эрадикации Helicobacter pylori. Алимент Pharmacol Ther. 2003. 17: 1229–36.
CAS Статья PubMed Google ученый
Nishizawa T., Nishizawa Y, Yahagi N, Kanai T., Takahashi M, Suzuki H. Влияние добавок с ребамипидом для эрадикационной терапии Helicobacter pylori: систематический обзор и метаанализ. J Gastroenterol Hepatol. 2014; 29 Дополнение 4: 20–4.
CAS Статья PubMed Google ученый
Фок К.М., Кателарис П., Сугано К., Анг Т.Л., Хант Р., Талли Нью-Джерси и др. Вторые руководящие принципы Азиатско-Тихоокеанского консенсуса по инфекции Helicobacter pylori.J Gastroenterol Hepatol. 2009; 24: 1587–600.
Артикул PubMed Google ученый
Хант Р.Х., Сяо С.Д., Меграуд Ф., Леон-Баруа Р., Баццоли Ф., ван дер Мерве С. и др. Helicobacter pylori в развивающихся странах. Глобальное руководство Всемирной гастроэнтерологической организации. J Gastrointestin Liver Dis. 2011; 20: 299–304.
CAS PubMed Google ученый
(PDF) Первый шаг эрадикационной терапии Helicobacter pylori.Неужели все так просто? Критический обзор
660 J. ROBOTIS и S. GEORGOPOULOS
21. GRAHAM DY, LEW GM, MALATY HM, EVANS DG, EVANS DJ, KLEIN
PD ET AL.
Факторы, влияющие на эрадикацию Helicobacter
pylori при тройной терапии. Gastroenterology 1992, 102: 493–
496
22.
GISBERT JP, MARCOS S, GISBERT JL, PAJARES JM. Эрадикационная терапия Helicobacter
pylori более эффективна при язвенной болезни
, чем при неязвенной диспепсии.Eur J Gastroenterol Hepatol
2001, 13: 1303–1307
23.
LAHEIJ RJ, ROSSUM LG, JANSEN JB, STRAATMAN H. Оценка схем лечения
для лечения инфекции Helicobacter pylori: анализ 9000-
. Aliment Pharmacol Ther 1999, 13: 857–86424.
BAZZOLI F, ZAGARI RM, FOSSI S, POZZATO P, ALAMPI G, SIMONI P
ET AL.
Краткосрочная тройная терапия низкой дозой для лечения эрадикации
Helicobacter pylori.Eur J Gastroenterol Hepatol
1994, 102: 773–777
25.
BUDA A, DAL BO N, KUSSTATSCHER S, GRASSI SA, CRESTANI B,
BATTAGLIA G.
Лансопразол в различных дозах эрадикационная терапия: проспективное многоцентровое рандомизированное
опущенное исследование, сравнивающее 30 мг 2 раза в день по сравнению с 15 мг два раза в день Gut
1997, 41 (Дополнение 1): A92
26.
TZIVRAS M, ARCHIMANDRITIS A, BALATSOS V, DELIS V, SOU-
GIOULTZIS S, SKANDALIS N ET AL.
Однонедельная терапия омепразолом
, кларитромицином и метронидазолом или орнида-
золом с последующим 3-недельным курсом омепразола, эрад-
, в равной степени эффективно воздействует на Helicobacter pylori и излечивает язву двенадцатиперстной кишки.
Eur J Gastroenterol Hepatol 1997, 9: 1185–1189
27.
LAINE L, ESTRADA R, TRUJILO M, FUKANAGA K, NEIL G. Rand-
упущено сравнение разных периодов поездки дважды в день —
-я терапия для уничтожения Helicobacter pylori.Ali-
ment Pharmacol Ther 1996, 10: 1029–1033
28.
LAMOULIATTE H, FORESTIER S, PERIE H. Лансопразол 30 мг или
60 мг в сочетании с двумя антибиотиками (амоксициллин и клар-
) для искоренения Helicobacter pylori. Гастроэнтерол-
ogy 1998, 114 (Suppl): A194
29.
LIND T, MEGRAUD F, UNGE P, BAYERDORFFER E, O’MORAIN C,
SPILLER R ET AL.
Исследование MACH-2: роль омепразола в искоренении
Helicobacter pylori с помощью тройных тер-
обезьян в течение 1 недели.Gastroenterology 1999, 116: 248–253
30.
SIEG A, SELLINGER M, SCHLAUCH D, HORNER M, FUCHS W. Краткосрочная
тройная терапия лансопразолом 30 мг или 60 мг,
амоксициллина и кларитциллина искоренить Helicobacter
pylori. Aliment Pharmacol Ther 1999, 13: 865–868
31.
MANTZARIS GJ, ARCHAVLIS E, AMBERIADIS P, KOURTESSAS D, PET-
RAKI K, TRIANDAFYLLOU G.
Это гастрит и тяжесть
. и H.pylori, связанная с исходом
анти-H. pylori лечение? Gastroenterology 1998,
114 (Suppl): A214
32.
GEORGOPOULOS S, LADAS S, KARATAPANIS S, MENTIS A, SPILIADI
C, ARTIKIS V ET AL.
Факторы, которые могут повлиять на лечение —
являются результатом тройной эрадикационной терапии Helicobacter pylori с
омепразолом, амоксициллином, кларитромицином. Dig Dis Sci 2000,
45: 63–67
33.
VAN DER HULST RWM, RAUWS EAJ, KOYCU B, KELLER JJ, BRUNO
MJ, TOIJSSEN JGP ET AL.
Профилактика рецидива язвы после искоренения
Helicobacter pylori: проспективное долгосрочное контрольное исследование
. Gastroenterology 1997, 113: 1082–1086
8.
LIND T, VAN ZANTEN S, UNGE P, SPILLER R, BAYERDORFFER E,
O’MORAIN C. ET AL.
Ликвидация H. pylori с использованием однонедельной
тройной терапии, сочетающей омепразол с двумя антимикробными препаратами
: исследование MACH 1. Helicobacter 1996, 1: 138–144
9.
MISIEWICZ J, HARRIS AW, BARDAN KD, LEVI S, O’MORAIN C, COOP-
ER BT ET AL.
Группа изучения лансопразола и хеликобактер. Одна-
-недельная тройная терапия Helicobacter pylori: многоцентровое сравнительное исследование
. Gut 1997, 41: 735–739
10.
HUANG J, HUNT H. Важность дозы кларитромицина в
лечении инфекции Helicobacter pylori: мета-
анализ тройной терапии с ингибитором протонной помпы.
кларитромицин и амоксициллин или метронидазол.Алимент
Pharmacol Ther 1999, 13: 719–729
11.
GRAHAM DÕ. Терапия Helicobacter pylori: Текущее состояние
и проблемы. Гастроэнтерология 2000, 118: s2 – s8
12.
ПИПКИН Г.А., УИЛЬЯМСОН Р., ВУД МЛАДШИЙ. Обзорная статья: недельные схемы тройной терапии кларитромицином
для эрадикации Heli-
cobacter pylori. Aliment Pharmacol Ther 1998, 12: 823–837
13.
WONG BCY, WONG WM, YEE YK, HUNG WK, YIP AWC, SZETO ML
ET AL.
3-дневная и 7-дневная тройная терапия на основе рабепразола по сравнению с7-дневная тройная терапия на основе омепразола для лечения
инфекции Helicobacter pylori. Aliment Pharmacol Ther 2001,
15: 1959–1965
14.
KIHIRA K, SATOH K, SAIFUKU K, KAWAKAMI K, FUKAZAWA K, ISHI-
NO Y ET AL.
Рабепразол, амоксициллин и низкие или высокие дозы
кларитромицин для лечения инфекции Helicobacter pylori. Al-
iment Pharmacol Ther 2000, 14: 1083–1087
15.
MIWA H, OHKURA R, MURAI T, SATO K, NAGAHARA A, HIRAI S ET
AL.
Влияние рабепразола, нового ингибитора протонной помпы, в
тройной терапии инфекции Helicobacter pylori: сравнение
с омепразолом и лансопразолом. Aliment Pharmacol Ther
1999, 13: 741–746
16.
LABENZ J, TILLENBURG B, WEISMULLER J. Эффективность и толерантность —
ти однонедельной тройной терапии, состоящей из пантопразола,
моитромицина и амитромицина. лечение инфекции Helicobacter pylori
у пациентов с язвой двенадцатиперстной кишки.Aliment Pharmacol
Ther 1997, 11: 95–100
17.
MALFERTHEINER P, BAYERDORFFER E, DIETE U, GIL J, LIND T, MISIU-
NA P ET AL.
Исследование GU-MACH: влияние тройной терапии омепразолом
в течение 1 недели на инфекцию Helicobacter pylori
у пациентов с язвой желудка. Aliment Pharmacol Ther 1999,
13: 703–712
18.
JANSSEN MJ, VAN OIJEN AHM, VERBEEK ALM, JANSEN JBMJ, DE
BOER WA.
Систематическое сравнение инфекции Helicobacter pylori
с ингибитором протонной помпы / ранитидином висмута cit-
rate плюс кларитромицин и амоксициллин или нитроим-
идазол. Aliment Pharmacol Ther 2001, 15: 613–624
19.
SAVARINO V, BISSO G, PIVARI M, BILARDI C, BIAGINI R, MELE MR
ET AL.
Сравнение трех 7-дневных тройных схем в
ликвидации инфекции Helicobacter pylori.Предварительная перепроверка
итогов. Гастроэнтерология 1998, 114: A278 (Реферат)
20.
GISBERT JP, GONZALEZ L, CALVET X, ROQUE M, GABRIEL R, PAZA-
RES JM.
Ликвидация Helicobacter pylori: ингибирование протонной помпы
итор против ранитидина цитрата висмута плюс два антибиотика в течение 1-
недель; метаанализ эффективности. Aliment Pharmacol Ther
2000, 14: 1141–1150
10-дневная против 14-дневной сопутствующей PAMC в качестве стратегии лечения первой линии для искоренения H.Pylori Infection — Full Text View
В Греции, хотя эффективность 10-дневной сопутствующей схемы PAMC была недавно установлена, насколько нам известно, прямого сравнения времени лечения (10 против 14 дней) одного и того же терапевтического средства не проводилось. режим был опробован. Мы решили провести рандомизированное двойное слепое контролируемое клиническое исследование, сравнивающее 10-дневную и 14-дневную сопутствующие терапевтические схемы PAMC в качестве стратегии лечения первой линии для искоренения инфекции H. pylori в стране с повышенной двойной устойчивостью к кларитромицину и метронидазол (там, где нет висмута).Первичной конечной точкой нашего исследования будет эффективность лечения (первичная и вторичная резистентность к антибиотикам), а вторичными конечными точками — соблюдение пациентом режима лечения и безопасность.
Это открытое проспективное рандомизированное исследование будет проводиться в больнице с фондом паевых взносов армии (NIMTS) в Афинах, Греция, и будет проводиться отделением гастроэнтерологии больницы. Письменное информированное согласие будет получено от всех участников до зачисления. Исследование должно быть предварительно одобрено институциональным наблюдательным советом больницы.
Вмешательства Врач будет нанят для получения демографических данных и истории болезни пациентов. Используя запечатанные конверты, подходящие пациенты будут случайным образом разделены на две группы, а научный сотрудник назначит терапию в соответствии с назначениями лечения, хранящимися в конвертах. В первой группе пациенты будут назначены на 10-дневную сопутствующую терапию PAMC (40 мг эзомепразола два раза в день, 500 мг кларитромицина два раза в день, 1 г амоксициллина два раза в день и 500 мг метронидазола два раза в день).Во второй группе пациентам будет назначена такая же сопутствующая терапия PAMC в течение 14 дней. Каждый конверт будет содержать точные письменные инструкции относительно графика лечения, дозировки и времени приема лекарств, а дальнейшие инструкции будут доступны, если необходимо, по телефону.
Последующее наблюдение и результат Для подтверждения соответствия всем пациентам будет предложено принести оставшиеся лекарства через 5 дней после окончания лечения, где мы подсчитаем оставшиеся их таблетки.Пациенты с комплаентностью <80% будут исключены из исследования согласно анализу протокола (PP). Пациенты также будут опрошены по причинам, связанным с пропуском любых доз схемы, а также с возникновением любых новых или ухудшившихся заболеваний, которые побудили их обратиться за медицинской помощью. Нежелательные явления будут классифицированы как незначительные или серьезные, а в последнем случае лечение будет прекращено.
Через четыре недели после периода лечения (без введения ИПП или каких-либо антибиотиков) мы подтвердим H.pylori с использованием C13-UBT сотрудником, который не знает, как лечить каждого пациента. В случае неудачи лечения будет проведена повторная эндоскопия с забором образцов биопсии (два из антрального отдела и два из тела желудка). Образцы биопсии будут культивированы, и будет определена чувствительность к антибиотикам для амоксициллина, тетрациклина, кларитромицина, метронидазола и левофлоксацина с помощью теста на разведение в агаре в соответствии со стандартным европейским протоколом.14,15 Микробиолог, который будет проводить тест на разведение в агаре, не будет знать о лечении. Если эрадикационная терапия первой линии не дает результатов, будет назначена терапия второй линии в зависимости от чувствительности к антибиотикам.
Статистический анализ. В этом исследовании клинически значимая разница в эрадикации между двумя группами составит 15%. Чтобы достичь 80% мощности для обнаружения этой разницы, наряду с альфа-уровнем 0,05 и соотношением распределения 1: 1, мы рассчитали необходимую выборку из 364 пациентов.Поскольку это удобный клинический образец, исследование будет прекращено либо по достижении этого числа пациентов, либо по ограничению сроков исследования. Будут сравниваться исходные характеристики и оцениваться разница наблюдаемых показателей эрадикации между исследуемыми группами. Результаты этого исследования будут проанализированы в отношении намерения лечить (ITT) и популяции PP. В ITT-анализ будут включены все рандомизированные пациенты, которые приняли хотя бы одну дозу исследуемого лекарства (независимо от соблюдения режима лечения).Пациенты, чей статус инфекции будет неизвестен после лечения, будут считаться пациентами, не прошедшими лечение, для целей ITT-анализа. В PP-анализ будут включены пациенты с соблюдением не менее 80% (исключая пациентов с неизвестным статусом H. pylori после терапии и пациентов с серьезными нарушениями протокола).
Границы | Лечение вонопразаном и Helicobacter pylori: урок из Японии или ограниченный географический феномен?
Введение
Helicobacter pylori ( H.pylori ) — это бактерия, которая вызывает хроническое воспаление желудка и является наиболее важной причиной язвенной болезни во всем мире. Бактериальная колонизация в большинстве случаев остается активной на протяжении всей жизни, если не применяется эффективная терапия. H. pylori продемонстрировала чувствительность к некоторым распространенным антибиотикам in vitro , поэтому успешное искоренение не должно быть трудным. Однако в последнее время стало трудно лечить инфекцию H. pylori . Неудача терапии в основном связана с наличием устойчивых к антибиотикам организмов.Несмотря на тот факт, что существует общее мнение о том, что основной причиной неэффективности эрадикации является быстрое увеличение бактериальной устойчивости к антибиотикам, плохое соблюдение пациентом режима приема обычных ИПП и быстрый метаболизм обычных ИПП также могут быть решающими элементами этой актуальной проблемы, которую нельзя было решить должным образом. рассматривается в этой настройке.
Что было сделано для решения этой проблемы?
Международные рекомендации (Таблица 1) не рекомендуют использовать кларитромицин и левофлоксацин в регионах с уровнем резистентности выше 15% (Chey, 2012; Malfertheiner et al., 2012, 2016; Ким и др., 2013; Ли, 2014; Sugano et al., 2015; Загари и др., 2015; Fallone et al., 2016). Однако известно, что руководящие принципы сосредоточены на клинической практике в контексте эмпирических условий. Следовательно, предлагаются схемы первой линии с ожидаемым высоким уровнем эрадикации, то есть четырехкратная терапия, содержащая висмут, или сопутствующая четырехкратная терапия без висмута (Zagari et al., 2015). Однако в руководящих принципах Азиатско-Тихоокеанского региона 2009 года подчеркивается аналогичная эффективность как 14-дневной тройной терапии, так и висмутсодержащей четверной терапии в первой линии (Fock et al., 2009). Здесь мы подчеркиваем, что четырехкратная терапия требует ежедневного приема чрезмерного количества таблеток (14 и 8 для расписаний, содержащих висмут и не содержащих висмут, соответственно) (Lee et al., 1999). Следовательно, следует вызвать явное сомнение в соблюдении требований. Полное соблюдение режима лечения можно ожидать от субъектов, которых убеждают серьезные заболевания, такие как лимфома MALT, семейный анамнез рака желудка или язвенной болезни, особенно когда они осложняются эпизодами кровотечения, а также необходимость длительного приема лекарств, способных лечить. вызывают поражения желудка, такие как нестероидные противовоспалительные.И наоборот, большинство из пациентов с положительной реакцией на H. pylori страдают диспепсией или бессимптомным течением и не могут быть вызваны убедительными мотивами, поскольку уничтожение бактерии часто не сопровождается клинической пользой (Zullo et al., 2014). Неполное соблюдение антибиотикотерапии может быть важной причиной возникновения резистентности, поскольку это стимулирует развитие резистентных мутантов (Megraud et al., 2013). Более того, четырехкратная терапия, содержащая висмут, включает использование тетрациклина, резистентность которого в Европе очень низкая (1–5%) (Ierardi et al., 2013). Тем не менее, в Азии сообщалось даже о 19% устойчивости к тетрациклину (Graham and Lee, 2015). Таким образом, в ближайшем будущем повышение устойчивости к этому антибиотику может быть следствием его использования в больших масштабах при неполном соблюдении пациентом режима лечения (Graham et al., 2014). Кроме того, в Азии устойчивость к метронидазолу обычно оценивается не ниже 50%. Сопутствующая терапия подразумевает использование трех обычных антибиотиков с очевидной целью преодолеть резистентность к каждому отдельному лекарству из-за общего комбинированного эффекта схемы.Предположительно, по этой причине сопутствующий график предлагается в качестве лечения выбора по сравнению с последовательной терапией (Losurdo et al., 2016). Последний момент касается продолжительности предложенных терапий первой линии. В коммерческом наборе висмутсодержащего четырехкомпонентного препарата содержится ряд таблеток, необходимых для 10-дневного режима, и этот же период является минимальным временем, требуемым для сопутствующего режима. Тем не менее продление до 14 дней обоих методов лечения, по-видимому, улучшает их эффективность (Fallone et al., 2016; Malfertheiner et al., 2016). Интересно, что в недавнем систематическом обзоре и метаанализе Gao et al. (2016) показали, что двойная терапия высокими дозами ИПП и амоксициллина сопоставима с рекомендованными методами спасения при инфекции H. pylori . Исходя из этого, возможность улучшения результатов лечения H. pylori с помощью новых ИПП, способных повысить эффективность антибиотиков при микронике желудка, должна открыть новый сценарий. Это действие могло бы стать спасательным решением, чтобы помочь клиницистам возобновить войну против рака желудка и других H.pylori -связанных заболеваний.
Таблица 1. Опубликованное руководство по лечению Helicobacter pylori с использованием обычных ингибиторов протонной помпы (ИПП).
Ингибиторы протонной помпы в схемах ликвидации
H. pyloriИнгибиторы протонной помпы (ИПП) обычно используются во всех терапевтических линиях для уничтожения H. pylori . Не существует эмпирической схемы лечения против H. pylori , способной искоренить 100% инфекций, и поэтому исследователи постоянно пытаются найти более эффективные составы.Во время первых попыток эрадикации было обнаружено, что терапия на основе ИПП демонстрирует более высокую эффективность по сравнению с терапией, не основанной на ИПП. Следовательно, назначение антисекреторных препаратов считается необходимым для эффективности антибактериальной терапии. Весь эффект от этой процедуры обусловлен следующими причинами. Во-первых, индуцированная гипохлоридрия — это явление, которое косвенно влияет на успешную колонизацию H. pylori на территории желудка, поэтому бактерицидные эффекты доступных антибиотиков можно легко наблюдать (McColl, 2012).Кроме того, текущие данные настаивают на роли гипохлоридрии в усилении смертельного воздействия на колонизацию бактерий в желудке. Более того, добавление лансопразола (в качестве основного обычного антисекреторного препарата) в питательную среду снижает выживаемость H. pylori . Гипотетически это событие может произойти и в слизистой оболочке желудка (Hagiwara et al., 2015). Таким образом, можно утверждать, что увеличение концентрации лансопразола резко снижает уровень H.pylori , выживаемость при нормальной кислотности. Более того, есть некоторые сообщения, показывающие, что, по крайней мере, для амоксициллина минимальная ингибирующая концентрация (МИК) увеличивается по сравнению с высоким pH после присутствия антисекреторного лекарственного средства. Аналогичным образом повышение pH может значительно улучшить бактерицидное действие кларитромицина в желудочном соке. С другой стороны, длительное использование обычных ИПП может вызвать или усугубить атрофический гастрит у пациентов, колонизированных H. pylori (Hagiwara et al., 2015; Sheu et al., 2017). Поэтому не рекомендуется длительное использование ИПП у пациентов с положительным результатом на H. pylori и пациентов. В этом контексте мы полагаем, что доступность вонопразана в качестве альтернативы ИПП имеет значение для эмпирической терапии инфекции H. pylori .
Преимущества вонопразана по сравнению с другими ИЦП
Существуют некоторые спекулятивные аргументы в пользу применения вонопразана вместо других ИПП в качестве антисекреторных препаратов: (1) он более эффективен в подавлении секреции кислоты, (2) имеет быстрое начало действия, (3) меньше сообщается об антисекреторных вариациях, а также о (4) большей безопасности и (5) лучшей переносимости.Короче говоря, фармакодинамические характеристики вонопразана явно указывают на лучшую эффективность по сравнению с обычными ИПП. На рисунке 1 представлены показатели эрадикации после применения вонопразана по сравнению с обычными ИПП в схемах тройной терапии против H. pylori . В трех ретроспективных исследованиях, проведенных в период с 2013 по 2015 годы (Yamada et al., 2016; Suzuki and Hideki, 2018), изучалась эффективность вонопразана 20 мг 2 раза в день, амоксициллина 750 мг 2 раза в день, кларитромицина 200 мг 2 раза в день в течение 7 дней. . 13 Дыхательный тест с содержанием C-мочевины, рекомендованный действующими руководящими принципами, был подтверждающим тестом в этих исследованиях. В единственном доступном рандомизированном клиническом исследовании Murakami et al. (2016) в течение 7 дней использовали вонопразан 20 мг 2 раза в день, амоксициллин 750 мг 2 раза в день и кларитромицин 200 или 400 мг 2 раза в день. Подобно другим исследованиям, UBT применялся для подтверждения успешного искоренения инфекции H. pylori . Результаты этих исследований обобщены на Рисунке 1. Результаты этих исследований и связанный с ними метаанализ сообщают об очень интересном и удивительном открытии: возможность того, что старый терапевтический режим, который предлагается во всех текущих руководствах, должен быть удален из клинической практики. поскольку он устарел и неэффективен, он снова может быть эффективным в сочетании с новым методом ингибирования кислоты.
Рис. 1. После применения вонопразана наблюдались разные уровни эрадикации по сравнению с обычными ИПП.
Обсуждение
До 2014 г. большинство исследований были посвящены разработке более эффективных методов лечения инфекции H. Pylori с использованием различных антибиотиков в составе тройной или четверной терапии; однако в некоторых отчетах акцентировалось внимание на возможной важной роли ИПП в схемах искоренения (Sugimoto and Yamaoka, 2018).В этом отношении новаторская стратегия была инициирована в Японии появлением нового ИЦП, то есть фонопразана (Sugimoto and Yamaoka, 2018). Резкое снижение показателей эрадикации при терапии с использованием обычных ИПП было основным аргументом в пользу внедрения вонопразана в клиническую практику (Ashida et al., 2016). В целом, актуальная ценность обычных ИПП обсуждается по следующим причинам: (i) медленное начало фармакологического действия при кислой микронике желудка, (ii) нестабильность кислого состояния желудка человека и (iii) наблюдаемые проблемные вариации в генетических полиморфизмах. метаболизма цитохрома P450 (CYP) 2C19.Кроме того, недавние данные демонстрируют, что двойная терапия высокими дозами ИПП и амоксициллина сопоставима с рекомендованными методами спасения (Tai et al., 2019). Предположительно, совокупность всех этих проблем подтолкнула исследователей к разработке нового поколения ИПП под названием «Вонопразан фумарат» (Takecab TM ). С 2015 года он стал первым в своем классе блокатором кислоты, конкурентоспособным в отношении калия в Японии (Garnock-Jones, 2015). Вонопразан показывает биоактивность в 300 раз большую по сравнению с лансопразолом (Garnock-Jones, 2015; Ashida et al., 2016; Грэм, 2016; Маруяма и др., 2017). Подобно ИПП, вонопразан снижает эффекты ингибирования водорода / калиевой кислоты в желудке, даже если он показывает более высокую стабильность в тяжелых условиях желудка. Это свойство может объяснять его эффекты в повышении эффективности традиционной тройной терапии для инфекции H. pylori . Лечение H. pylori было покрыто японской системой страхования, таким образом, большее количество пациентов было госпитализировано для лечения, включая вонопразан, в этой стране с возможностью проведения клинических исследований относительно его эффективности.Недавно Sakurai et al. (2017) показали эффективность эрадикационной терапии H. pylori на основе фонопразана среди населения Японии; они обнаружили, что терапия на основе вонопразана более эффективна, чем традиционная терапия на основе ИПП, по крайней мере, в клинических условиях. Более того, Sue et al. (2017) сообщили, что уровень эрадикации терапии первой линии с использованием амоксициллина на основе фонопразана и кларитромицина в течение недели превосходит традиционную терапию на основе ИПП. Проблема с этим исследованием заключалась в том, что уровень искоренения составил около 90%.Многообещающим моментом в их исследовании была хорошая переносимость пациентами терапии на основе фонопразана. Недавно Сайто и др. (2019) показали, что двойная терапия с использованием вонопразана и амоксициллина может обеспечить более высокий уровень эрадикации, чем стандартное лечение H. pylori . В связи с этим в рандомизированном контрольном исследовании Ozaki et al. (2018) пришли к выводу, что за вонопразаном будущее успешной терапии H. pylori в разных регионах. Опять же, эта исследовательская группа подтвердила отсутствие побочных эффектов из-за применения фонопразана в терапевтических схемах H.pylori . Чтобы изучить эффект вонопразана в терапии третьей линии, Sue et al. (2018) показали, что семидневная тройная терапия, включающая вонопразан, амоксициллин и ситафлоксацин, обеспечивает более высокую эффективность по сравнению с комбинированным режимом с ИПП, ситафлоксацином и амоксициллином. На момент написания этой статьи (февраль 2019 г.) не было других опубликованных испытаний, посвященных изучению эффективности вонопразана у инфицированных H. pylori популяций в других странах, кроме Японии.К настоящему времени многие ИПП были исследованы в клинических испытаниях, но недавно представленный ингибитор кислоты фонопразан дал надежду на более высокую эффективность при лечении инфекции H. pylori . В метаанализе Jung et al. (2017) авторы продемонстрировали множество преимуществ тройной терапии на основе фонопразана по сравнению с той же схемой, включающей обычные ИПП. Однако этот анализ включал ретроспективные обсервационные исследования, что поднимало серьезную проблему относительно реальной пригодности этого метаанализа.Тем не менее, открытие может поддержать спекулятивные соображения, т. е. Переход на вонопразан в качестве нового блокатора кислоты может начать новую эру лечения H. pylori с неожиданной переоценкой тройной терапии, по крайней мере, в регионах с низким уровнем устойчивости к кларитромицину (Maruyama et al., 2017). Следовательно, необходимо проспективное исследование с использованием вонопразана в других регионах, чтобы обобщить предположение о продвижении вонопразана как наиболее полезного антикислотного средства в комбинации антибиотиков против H.pylori , таким образом избегая того, что ограниченное географическое явление может стать запутанной парадигмой, применяемой во всем мире.
Перспектива будущего
Спустя два десятилетия кажется, что эра обычных ИПП может закончиться, и эра фонопразана начинается, чтобы получить более эффективную терапию от инфекции H. pylori . Тем не менее, недавно предложенная схема, включающая вонопразан, должна быть оценена в странах, отличных от Японии, чтобы рассматривать ее как глобальный препарат.В заключение следует отметить, что схемы на основе фонопразана, основанные на повышении уровня устойчивости к антибиотикам, малой надежде на появление новых антибиотиков и слабом энтузиазме компаний, финансирующих разработку эффективной вакцины, могли стать отличным вариантом для тестирования. Отсутствие знаний об эффективности вонопразана в других терапевтических схемах — это пробел, который может быть восполнен в будущих исследованиях (Jung et al., 2017). Более того, фактическая эффективность фонопразана в регионах с высокой устойчивостью к кларитромицину (более 20%) еще не ясна; это еще один важный момент.Тем не менее, согласно современным знаниям, стратегии, направленные на поддержание высокого pH желудочного сока, могут преодолеть проблему устойчивости к антибиотикам, препятствующую успешному лечению H. pylori . Это решение можно перевести на вонопразан. В конце концов, переход на использование вонопразана в качестве нового блокатора кислоты может быть стимулирующей темой в ближайшем будущем, поскольку он может раскрыть новый сценарий лечения H. pylori .
Авторские взносы
Все перечисленные авторы внесли существенный, прямой и интеллектуальный вклад в работу и одобрили ее к публикации.
Заявление о конфликте интересов
Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.
Благодарности
Авторы выражают признательность г-же Полин Баттс за лингвистический обзор.
Список литературы
Ашида К., Сакураи Ю., Хори Т., Кудо К., Нишимура А., Хирамацу Н. и др. (2016). Рандомизированное клиническое исследование: вонопразан, новый калий-конкурентный блокатор кислоты, vs.лансопразол для лечения эрозивного эзофагита. Алимент. Pharmacol. Ther. 43, 240–251. DOI: 10.1111 / apt.13461
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Чей, В. Д. (2012). Текущий консенсус и оставшиеся вопросы относительно диагностики и лечения инфекции Helicobacter pylori . Гастроэнтерол. Гепатол. 8, 623–625.
PubMed Аннотация | Google Scholar
Фаллон, К. А., Чиба, Н., ван Зантен, С. В., Фишбах, Л., Гисберт, Дж. П., Хант, Р. Х. и др. (2016). Консенсус Торонто по лечению инфекции Helicobacter pylori у взрослых. Гастроэнтерология 151, 51.e14–69.e14. DOI: 10.1053 / j.gastro.2016.04.006
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Фок, К. М., Кателарис, П., Сугано, К., Анг, Т. Л., Хант, Р., Талли, Н. Дж. И др. (2009). Второе азиатско-тихоокеанское согласованное руководство по инфекции Helicobacter pylori . J. Gastroenterol. Гепатол. 24, 1587–1600. DOI: 10.1111 / j.1440-1746.2009.05982.x
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Гао, К. П., Чжоу, З., Ван, Дж. З., Хан, С. X., Ли, Л. П., и Лу, Х. (2016). Эффективность и безопасность двойной терапии высокими дозами для терапии спасения Helicobacter pylori : систематический обзор и метаанализ. J. Dig. Дис. 17, 811–819. DOI: 10.1111 / 1751-2980.12432
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Грэм, Д.Ю. (2016). Вонопразан Helicobacter pylori эрадикационная терапия: этические вопросы и вопросы интерпретации. Кишечник 66, 384–386.
PubMed Аннотация | Google Scholar
Graham, D. Y., and Lee, S.-Y. (2015). Как эффективно использовать четверную терапию висмутом: хорошее, плохое и уродливое. Гастроэнтерол. Clin. North Am. 44, 537–563. DOI: 10.1016 / j.gtc.2015.05.003
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Грэм, Д.Ю., Ли, Ю. К., и Ву, М. С. (2014). Рациональная терапия Helicobacter pylori : доказательная медицина, а не доказательная медицина. Clin. Гастроэнтерол. Гепатол. 12, 177.e3–86.e3. DOI: 10.1016 / j.cgh.2013.05.028
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Хагивара, Т., Мукаишо, К.-И., Накаяма, Т., Хаттори, Т., и Сугихара, Х. (2015). Ингибиторы протонной помпы и Helicobacter pylori -ассоциированный патогенез. Asian Pac.J Cancer Prev. 16, 1315–1319. DOI: 10.7314 / APJCP.2015.16.4.1315
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Иерарди, Э., Джорджио, Ф., Лосурдо, Г., Ди Лео, А., и Принципи, М. (2013). Как устойчивость к антибиотикам может изменить лечение Helicobacter pylori : вопрос географии? World J. Gastroenterol. 19, 8168–8180. DOI: 10.3748 / wjg.v19.i45.8168
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Юнг, Ю., Ким, Э., и Парк, К. (2017). Систематический обзор с метаанализом: эффективность тройной терапии на основе фонопразана в отношении эрадикации Helicobacter pylori . Алимент. Pharmacol. Ther. 46, 106–114. DOI: 10.1111 / apt.14130
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Ким, С. Г., Юнг, Х. К., Ли, Х. Л., Джанг, Дж. Й., Ли, Х., Ким, К. Г. и др. (2013). Руководство по диагностике и лечению инфекции Helicobacter pylori в Корее, исправленное издание. J. Gastroenterol. Гепатол. 62, 3–26.
Google Scholar
Ли М., Кемп Дж. А., Каннинг А., Иган К., Татаронис Г. и Фаррей Ф. А. (1999). Рандомизированное контролируемое исследование программы усиленного соблюдения пациентом режима лечения Helicobacter pylori . Arch. Междунар. Med. 159, 2312–2316. DOI: 10.1001 / archinte.159.19.2312
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Лосурдо, Г., Джорджио, Ф., Янноне, А., Principi, M., Barone, M., Di Leo, A., et al. (2016). Роль сопутствующей терапии в эрадикации Helicobacter pylori : техническое примечание. World J. Gastroenterol. 22, 8638–8640. DOI: 10.3748 / wjg.v22.i38.8638
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Malfertheiner, P., Megraud, F., Morain, C.A., Gisbert, J.P., Kuipers, E.J., Axon, A.T., et al. (2016). Управление & it; em & gt; Helicobacter pylori & it; / em & gt; инфекция — консенсусный доклад маастрихта и флоренции. Кишечник 66, 6–30. DOI: 10.1136 / gutjnl-2016-312288
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Мальфертхайнер, П., Мегро, Ф., О’Морайн, К., Баццоли, Ф., Эль-Омар, Э., Грэм, Д., и др. (2007). Современные концепции управления инфекцией Helicobacter pylori : консенсусный доклад Маастрихт III. Кишечник 56, 772–781. DOI: 10.1136 / gut.2006.101634
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Мальфертхайнер, П., Megraud, F., O’Morain, C., Gisbert, J., Kuipers, E., Axon, A., et al. (2017). Европейская группа исследования Helicobacter и микробиоты и консенсусная комиссия. борьба с инфекцией Helicobacter pylori — Маастрихтский V / Флорентийский консенсусный отчет. Кишечник 66, 6–30. DOI: 10.1136 / gutjnl-2016-312288
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Мальфертхайнер П., Мегро Ф., О’Морайн К., Хангин А. П., Джонс Р., Аксон А. и др. (2002).Современные концепции управления инфекцией Helicobacter pylori — консенсусный доклад Маастрихта 2-2000. Алимент. Pharmacol. Ther. 16, 167–180. DOI: 10.1046 / j.1365-2036.2002.01169.x
CrossRef Полный текст | Google Scholar
Мальфертхайнер П., Мегро Ф., О’морен К. А., Атертон Дж., Аксон А. Т., Баццоли Ф. и др. (2012). Управление инфекцией Helicobacter pylori — Маастрихтский IV / Флорентийский консенсусный отчет. Кишечник 61, 646–664.DOI: 10.1136 / gutjnl-2012-302084
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Мальфертайнер П., Мегро Ф., О’Мораэн К., Белл Д., Порро Б. Г., Дельтенр М. и др. (1997). Современные европейские концепции лечения инфекции Helicobacter pylori — Маастрихтский консенсусный доклад. Eur. J. Gastroenterol. Гепатол. 9, 1-2.
Google Scholar
Маруяма, М., Танака, Н., Кубота, Д., Миядзима, М., Кимура, Т., Токутакэ, К., и другие. (2017). Схема на основе вонопразана более полезна, чем схема на основе ИПП, в качестве первой линии эрадикации Helicobacter pylori : рандомизированное контролируемое исследование. Кан. J. Gastroenterol. Гепатол. 2017: 4385161. DOI: 10.1155 / 2017/4385161
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
МакКолл, К. Э. Л. (2012). Helicobacter pylori-инфекция: варианты тестирования и лечения. Гастроэнтерол. Гепатол. 8, 621–623.
PubMed Аннотация | Google Scholar
Мегро, Ф., Coenen, S., Versporten, A., Kist, M., Lopez-Brea, M., Hirschl, A.M, et al. (2013). Helicobacter pylori Устойчивость к антибиотикам в Европе и ее связь с потреблением антибиотиков. Кишечник 62, 34–42. DOI: 10.1136 / gutjnl-2012-302254
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Мураками К., Сакураи Ю., Шиино М., Фунао Н., Нисимура А. и Асака М. (2016). Вонопразан, новый калий-конкурентный блокатор кислоты, как компонент тройной терапии первой и второй линии для эрадикации Helicobacter pylori : рандомизированное двойное слепое исследование фазы III. Gut. 65, 1439–1446. DOI: 10.1136 / gutjnl-2015-311304
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Ozaki, H., Harada, S., Takeuchi, T., Kawaguchi, S., Takahashi, Y., Kojima, Y., et al. (2018). Вонопразан, новый калий-конкурентный блокатор кислоты, следует использовать для эрадикационной терапии Helicobacter pylori в качестве первого выбора: большое выборочное исследование вонопразана в реальном мире по сравнению с нашим рандомизированным контрольным испытанием с использованием ингибиторов протонной помпы второго поколения для Helicobacter pylori эрадикационная терапия. Пищеварение 97, 212–218. DOI: 10.1159 / 000485097
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Сайто Ю., Конно К., Сато М., Накано М., Като Ю., Сайто Х. и др. (2019). Терапия третьей линии на основе вонопразана имеет более высокий уровень эрадикации против ситафлоксацинорезистентной Helicobacter pylori . Раки 11: 116. DOI: 10.3390 / Cancers11010116
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Сакураи, К., Suda, H., Ido, Y., Takeichi, T., Okuda, A., Hasuda, K., et al. (2017). Сравнительное исследование: фонопразан и ингибиторы протонной помпы в эрадикационной терапии Helicobacter pylori . World J. Gastroenterol. 23, 668–675. DOI: 10.3748 / wjg.v23.i4.668
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Шеу, Б.С., Ву, М.С., Чиу, К.Т., Ло, Дж. С., Ву, Д. К., Лиу, Дж. М. и др. (2017). Консенсус по клиническому ведению, скринингу для лечения и эпиднадзору за инфекцией Helicobacter pylori для улучшения борьбы с раком желудка в общенациональном масштабе. Helicobacter 22: e12368. DOI: 10.1111 / hel.12368
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Сью С., Кувашима Х., Ивата Ю., Ока Х., Арима И., Фукути Т. и др. (2017). Превосходство тройной терапии кларитромицином на основе фонопразана: проспективное многоцентровое когортное исследование по эрадикации Helicobacter pylori. Междунар. Med. 56, 1277–1285. DOI: 10.2169 / internalmedicine.56.7833
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Сью, С., Шибата, В., Сасаки, Т., Канеко, Х., Ири, К., Кондо, М., и др. (2018). Рандомизированное испытание тройной терапии на основе фонопразана и ингибитора протонной помпы с ситафлоксацином для Helicobacter pylori . J. Gastroenterol. Гепатол. doi: 10.1111 / jgh.14456 [Epub перед печатью].
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Sugano, K., Tack, J., Kuipers, E.J., Graham, D.Y., El-Omar, E.M., Miura, S., et al. (2015). Киотский глобальный консенсусный отчет по Helicobacter pylori гастриту. Кишечник 64, 1353–1367. DOI: 10.1136 / gutjnl-2015-309252
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Сузуки, Х., Хидеки, М. (2018). Мировые тенденции для стратегии эрадикационной терапии H. pylori и профилактики рака желудка от H. pylori «тест-и-лечь». J. Gastroenterol. 53, 354–361. DOI: 10.1007 / s00535-017-1407-1
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Tai, W.-C., Liang, C.-M., Kuo, C.-M., Huang, P.-Y., Wu, C.-K., Yang, S.-C., et al. (2019). 14-дневная схема двойной терапии, содержащей эзомепразол и амоксициллин, в высоких дозах, обеспечивает высокий уровень эрадикации как лечение первой линии против Helicobacter pylori на Тайване: проспективное рандомизированное исследование. J. Antimicrob. Chemother. doi: 10.1093 / jac / dkz046 [Epub перед печатью].
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Ямада, С., Каваками, Т., Накацугава, Ю., Сузуки, Т., Фуджи, Х., Томацури, Н. и др. (2016). Полезность вонопразана, блокатора кислоты, конкурентного с ионами калия, для первичной эрадикации Helicobacter pylori . World J. Gastrointest. Pharmacol. Ther. 7, 550–555. DOI: 10.4292 / wjgpt.v7.i4.550
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Загари Р. М., Романо М., Ожетти В., Стокбруггер Р., Гуллини С., Аннибале Б. и др. (2015). Руководство по лечению инфекции Helicobacter pylori в Италии: консенсусный отчет рабочей группы III, 2015 г. Dig. Liver Dis. 47, 903–912. DOI: 10.1016 / j.dld.2015.06.010
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Зулло А., Хассан К., Де Франческо В., Репичи А., Манта Р., Томао С. и др. (2014). Helicobacter pylori и функциональная диспепсия: нерешенный вопрос? World J. Gastroenterol. 20, 8957–8963. DOI: 10.3748 / wjg.v20.i27.8957
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
.