Повышен билирубин связанный: «Почему повышен билирубин в крови, и что это значит?» – Яндекс.Кью

1-БИЛИРУБИН ПРОИЗВОДСТВО

HEME

OXY- HEME

БИЛИВЕРДИН

Патология производства билирубина

Гипрбилирубинимия

2-БИЛИРУБИН ТРАНСПОРТ В КРОВИ

Патология транспорта билирубина в крови.

3-ГЕПАТОЦЕЛЛУЛЯРНЫЙ АКТИВАЦИЯ БИЛИРУБИНА.

Патология поглощения билирубина гепатоцитами.

1) Мужской папоротниковая масляная желтуха. Это масло использовалось для лечения ленточного червя. (Аспидиум).

3) Jegzichte овец.

4-ВНУТРИКЛЕТОЧНЫЙ ТРАНСПОРТ БИЛИРУБИНА В ГЕПАТОЦИТАХ.

В гепатоце билирубин связан с цитоплазматическими белками : лигандинами и Z белок. Лигандины представляют собой группу ферментов, которые составляют 2% цитозольного белки. Z-белки связывают жирные кислоты. Основная функция этих белков — то, чтобы избежать рефлюкса свободного билирубина в кровь.Судя по всему, Промежуток времени между поглощением билирубина и коюгацией относительно велик.

Нет Известно, что гипербилирубинемия и желтуха связаны с дефицитом лигандинов.

Глюкуронизация желчи проходит в два этапа: первая глюкуроновая помощь (GA) — это синтезируется из цитозольной глюкозы, которая образует комплекс с уридиндифосфатом (UDP) ad образует удпглюкуроновую кислоту (UDPGA ).Из этого соединения глюкуроновая кислота кислота переходит в блирубин. Первая реакция катализируется UP- глюкоза дегидрогенат , вторая реакция катализируется билирубином — ДУГАН- переносчик , синтезируемый микросомами. Любой дефицит эти два фермента приведут к нарушению конъюгации и устранению билирубин. С другой стороны, введение индукторов микросомальных ферментов, таких как фенобарбитал, глютетимид и антипирин способствуют конъюгации билирубина и устранение за счет увеличения активности трансферазы блирубина.Конъюгация происходит в эндоплазматической сети и состоит из образования сложного эфира между глюкуроновой кислота и одна или обе пропионовые боковые цепи билирубина. Результат будет образование моно и диглюкуронидов билирубина . В целом около 80% образуются ди и менее 20% моно. Котины желчи человека также малы количества неконъюгированного билирубина. Итого:

ГЛЮКОЗА + UDP-глюкозодегидрогеназа = UDP — ГЛЮКУРОННАЯ КИСЛОТА (UDPGA)

UDPGA + БИЛИРУБИН + Глюкуронилтрансфераза = БИЛИРУБИН МОНО и

DI- ГЛЮКУРОНИДЫ.

Патология конъюгации билирубина

ГИЛЬБЕРТСИНДРОМ

Из-за очень легкий дефицит глюкуронилтрансферазы — очень частое заболевание. Это затрагивает от 5 до 7% населения в целом. Чаще встречается у мужчин. Это состоит из легкая флуктуирующая желтуха из-за негемолитической неконъюгированной гипербилирубинемии в диапазоне от 5 до 7 мг / дл или редко выше. Печень морфологически обычный.Самочувствие и продолжительность жизни в норме. Гемолиз, низкокалорийная диета, никотиновая кислота усиливает желтуху. Липидная диета снизит желтуха. Фенобарбитал и другие агенты, индуцирующие ферменты, являются полезными. Некоторые люди с этим синдромом у дефекта билирубина

КРИГЛЕР-НАДЖАР СИНДРОМ, ТИП I

Из-за тяжелого дефицит глюкуронилтранферазы. При родах развивается глубокая желтуха. неконъюгированная гипербилирубинемия сыворотки крови> 20 мг / дл., не отвечая на фенобарбитал. Отсутствие образования диглюкуронидов. Смерть обычно в первую год или два с ядерной желтушкой. Фототерапия, плазмоферезис и альбуминовый обмен полезны. Трансплантация печени может спасти жизнь. Печень гистологически нормальный. Подобное состояние существует у крысы Ганна. К счастью, этот синдром редко. Описано всего 100 и более случаев. По-видимому, это наследственный аутосомно-рецессивный признак.

КРИГЛЕР- НАДЖАРСКИЙ СИНДРОМ II ТИПА

Из-за умеренный дефицит глюкуронилтрансферазы.Более мягкий неконъюгированный гипербилирубинемия в ответ на препараты, индуцирующие ферменты: фенобарбитал, глтетимид, феназон, хлорпромазин. И моно, и диглюкурониды являются сформирован. Пациенты развиваются нормально, но у некоторых может наблюдаться билирубиновая энцефалопатия. ядерная желтуха. У них на всю жизнь будет неослабевающая желтуха. Это семейное расстройство. Способ генетической передачи не ясен. может иметь ассоциированный дефект захвата билирубина гепатоцитами.

ПИЗИЛОЛОГИЧЕСКИЙ ЖЕЛТЫЙ НОВОРОЖДЕННЫЙ.

Это связано с очень преходящая недостаточность глюкуронилтрансферазы. В течение первых нескольких дней жизни наблюдается перепроизводство билирубина и недоразвитость механизм печени избавляться от билирубина.

Вместе с недостаточная конъюгация, выработка билирубина, транспорт крови, печеночный захват и секреция все недостаточна. Иногда существуют внепеченочные факторы, которые усугубляют ситуация: инфекции, препараты, конкурирующие за сайты связывания билирубина и прежде всего грудное вскармливание.Длинные цепочки жирных кислот грудного молока мешают сайтам связывания билирубина и альбумина.

Печень — это эндокринная и внешнесекреторная железа. Он выделяет синтезированные продукты внутри в кровь через синусоидальную поверхность, такую ​​как белки крови, коагуляция факторы и т. д. и выделяет наружу в желчевыводящие пути и кишечник желчь и многие другие вещества, конечные продукты детоксикации.Механизм этой внешней секреции наименее ясен в физиологии печень. Похоже, что в этом процессе задействованы многие клеточные органеллы: везикулы, комплексы Гольджи, лизосомы, плазматические мембраны, митохондрии, цитоскелет, плазматические мембраны, канальцевые ворсинки. Однако ясно последствия неисправности этого аппарата особенно в секреции желчи, что приведет к конъюгированной гипербилирубинемии.

Патология желчи

ДУБЕН-ДЖОНСОН СИНДРОМ.

Синдром состоит из хронических доброкачественных желтуха из-за конъюгированной гипербилирубинемии без зуда

Нажмите на картинках для увеличения

РОТОР СИНДРОМ.

Это условие похож на Дубина-Джонсона. Возникает перемежающаяся желтуха с сопряженными гипербилирубинемия, аналогичное клиническое течение, отличный прогноз, но нет пигмент в ткани печени.

ДОБРО ПОЖАЛОВАТЬ РЕАКТИВНЫЙ ИНТРАГЕПАТИЧЕСКИЙ ХОЛЕСТАЗ.

А синдром характеризуется повторяющимися приступами довольно тяжелой желтухи.Атаки начинаются обычно до полового созревания, но они могут начаться позже. Им предшествуют 2-4 недели. зуда, недомогания, анорексии с последующим

увеличение желтуха без боли и лихорадки, продолжающаяся в среднем 2-3 месяца в течение каждого атака. Это может длиться от двух недель до двух лет.

Тошнота, рвота, В некоторых случаях возникают боли в животе и кожная сыпь. Пострадавший может иметь до 30 приступов в течение жизни. Биохимически у этих пациентов повышен билирубин в сыворотке от 10 до 20 мг / дл, в основном конъюгированный, повышенный щелочной фосфатаза и желчные кислоты.Альпа-глутамилтрансфераза (GGT) повышена. Сыворотка желчные кислоты повышены в 2-30 раз. Трансаминазы иногда заметно повышаются. Эти аномалии и клинические симптомы полностью исчезают в безболезненные интервалы. В холестатической фазе имеется ацинарная зона 3. холестаз с желчными пробками и инфильтрацией мононуклеарных клеток в холестатическом площадь. В некоторых случаях может наблюдаться легкое поражение гепатоцитов и портальные мононуклеары. проникнуть. Эти изменения не вызывают фиброза или цирроза печени.Печень биопсии, взятые в четкие промежутки времени, были нормальными. Заболевание встречается довольно редко. и, по-видимому, имеет семейный аутосомно-рецессивный характер.

СЕМЕЙНЫЙ РЕАКЦИОННЫЙ ВНУТРИГЕПАТИЧЕСКИЙ ХОЛЕСТАЗ БЕРЕМЕННОСТИ.

Это нарушение клинически и биохимически сходен с доброкачественным внутрипеченочным холестазом. Это возникает в третьем триместре беременности, когда уровень эстрогена самый высокий и исчезает в послеродовом периоде.Пострадавшие, похоже, принадлежат к семьям. с доброкачественным признаком внутрипеченочного холестаза. Гонадные стероиды, по-видимому, играют определяющую роль. роль в причине этого синдрома. Гистология печени показывает центролобулярный холестаз похож на доброкачественный внутрипеченочный холестаз. Это самый часто встречается в Скандинавии (1/100), Боливии и Чили (1/10). Заболевание безопасно для матери, но не для плода, который перенесет преждевременные роды и мертворождения из-за инфарктов плаценты.У матерей чаще встречается камни в желчном пузыре. Иногда нарушение проявляется только при наличии кожный зуд без желтухи. (Pruritus gravidarum) . Пациенты не тяжело болеет ожирением печени при беременности, гепатитом, механической желтухой.

ЛЕКАРСТВО- ИНДУЦИРОВАННЫЙ ИНТРАГЕПАТИЧЕСКИЙ ХОЛЕСТАЗ.

Многие лекарства производят холестаз. Первые зарегистрированные случаи были связаны с хлопромазином и синтетическими препаратами. стероиды сейчас не продаются (Nilavar).Синтетические оральные контрацептивы с высоким содержанием список. Оказалось, что они действуют на основе чувствительности и воздействуют только на чувствительные частные лица. Многие из них нарушают секреторную функцию гепатоцитов. А также список увеличивается с появлением новых лекарств. Печень в этих случаях может показать

отмеченных и фатальных некроз.

ПОСЛЕОПЕРАЦИОННЫЙ ВНУТРИГЕПАТИЧЕСКИЙ ХОЛЕСТАЗ

Приписывается на комбинированный эффект перегрузки билирубином, вызванной переливаниями крови и нарушению секреторной функции гепатоцитов.Обычно желтуха появляется в 1-2 дня после операции и исчезает через одну-две недели, гипербилирубинемия преимущественно конъюгирован с нормальным щелочным

фосфатаза и трансаминазы.

БАКТЕРИАЛЬНЫЙ ИНФЕКЦИИ

Это форма внутрипеченочный холестаз. Гипербилирубинемия сопряжена во всех случаях. В некоторых случаях повышение уровня щелочной фосфатазы в сыворотке. Гистология печени без сильное гепатоцеллюлярное повреждение.

Три типа морфологических изменений описано:

1- канальцевый холестаз , наиболее частый, в основном перицентральный, без гепатоцеллюлярный повреждать.

2-канальный холестаз, характеризующийся наличием в желчи больших желчных тромбов протоки и каналы Геринга на периферии портальных полей. Нет желчных пробок в междольковых желчных протоках.

Синдром 3-токсического шока из-за заражения золотистым стафилококком, вызывающим токсичные Токсин-1 шокового синдрома (ЦСТ-1).Этот токсин был произведен этим организмом растет в полиакрилатных тампонах у менструирующих женщин. Страдает печень воспаление внутрипеченочных желчных протоков и канальцев.

с разрывом желчные протоки и микровезикулярный стеатоз. Воспалительная реакция поля портала с

нейтрофилов, эозинофилы, лимфоциты и моноциты. В 50% случаев центролобулярный холестаз. случаев.

Билирубин в кишечник восстанавливается до уробилинов по следующему каскаду:

БИЛИРУБИН БЕСПЛАТНО + бактериальная дегидрогеназа = УРОБИЛИНОГЕН (бесцветный)

УРОБИЛИНОГЕН + дегидрогеназа = УРОБИЛИН (оранжево-желтый).

Основная часть билирубин, уробилиноген и уробилин выводится с калом. Небольшие количества билирубин и уробилиноген реабсорбируются кишечником и возвращаются в печень. Билирубин повторно выводится в печени и снова выводится с калом. Реабсорбированный уробилиноген выводится с мочой, примерно 4 мг / день и 0,1 мг / сут. 1 мг в произвольной выборке мочи.

Патология желчевыводящих путей в кишечник

ЗАВЕРШИТЬ БИЛИАРНАЯ ОБСТРУКЦИЯ.

Желчь не достигают кишечника, поэтому кал ахолический. Сопряжено гипербилирубинемия и билирубинурия. Уробилиноген не образуется в кишечник и в моче нет уробилиногена. потому что желчь делает не попадают в кишечник, уролиноген не образуется.

ЧАСТИЧНЫЙ БИЛИАРНАЯ ОБСТРУКЦИЯ.

Меньше достигает желчи кишечник. Уробилиноген образуется, но в меньших количествах.Меньше конъюгированная гипербилирубинемия, отсутствие билирубинурии и небольшое количество уробилиноген в моче.

ГЕМОЛИЗ.

Гемолиз вызывает неконъюгированных гипербилирубинемия. Нет билирубинурии из-за неконъюгированного билирубина не является гидрофильным и не выводится с мочой. В моче повышено содержание уробилиногена, потому что больше билрубина достигает кишечника и больше уробилиноген образует реабсорбированный.

8- ПОЧЕЧНАЯ ЭКСКРЕЦИЯ БИЛИРУБИНА

Только конъюгированный билирубин (прямая фракция) выводится с мочой при его уровень в плазме повышен выше нормы. Его нет в моче нормальных субъектов и не выводится с мочой в случаях неконъюгированная (непрямая фракция) гипербилирубинемия, например, в случаях гемолиз.

небольшая часть небелкового билирубина в плазме переходит в моча.Некоторые препараты и соли желчных кислот, которые конкурируют за связывание с белками (салицилаты, софосоксазол) увеличивают Срок выведения зависит от степени связывание с белками, которое варьируется, и его количество в моче не имеет клинических проявлений. актуальность.

Конъюгированные билирубин может быть обнаружен в проксимальных почечных канальцах.

Уробилиноген образуется бактериями в тонком кишечнике и в двоеточие.

Это затем реабсорбируется тонкой и толстой кишками и повторно выделяется печень почти полностью попадает в кишечник. Поэтому очень небольшая сумма выводится с мочой: 0-4 мг / сут. Эта сумма увеличится, когда будет больше уробилиноген образуется или когда печень больна и не может его повторно выводить. Это количество будет уменьшаться, когда его образование в кишечнике уменьшится, например, как в случае полной непроходимости желчных протоков, когда желчь не может поступать в кишечник, где уробилиноген вырабатывается определенными бактериями.В уробилиноген, образованный бактериями в тонком кишечнике, повторно всасывается лучше, чем образуется в толстой кишке.

СОДЕРЖАНИЕ / К ДВОЙНОЙ СИСТЕМЕ

Гипербилирубинемия новорожденных (желтуха)

Желтуха встречается примерно у половины всех новорожденных. Хотя неонатальная гипербилирубинемия обычно является доброкачественным и физиологическим состоянием, очень высокие уровни билирубина возникают при определенных патологических состояниях и потенциально опасны для центральной нервной системы.

Метаболизм билирубина

Билирубин — продукт катаболизма гема. Гемоглобин эритроцитов составляет примерно 85% всего билирубина. У новорожденных нормальный уровень гемоглобина составляет 15-18 мг / дл. Скорость разрушения эритроцитов у новорожденных выше, чем у взрослых, что приводит к высвобождению большего количества гемоглобина. Чрезмерные кровоподтеки от родовой травмы или аномальные скопления крови, такие как кефалогематома, могут еще больше увеличить скорость разрушения эритроцитов и образования билирубина.

Гем катаболизируется до неконъюгированного билирубина в ретикулоэндотелиальной системе. Неконъюгированный билирубин связывается с альбумином в плазме и транспортируется связанным с альбумином в печень и конъюгируется с глюкуроновой кислотой в гепатоцитах; конъюгация катализируется глюкуронилтрансферазой. Конъюгированный билирубин выделяется с желчью и попадает в двенадцатиперстную кишку. В тонкой кишке часть билирубина гидролизуется с образованием неконъюгированного билирубина и глюкуроновой кислоты. Большая часть неконъюгированного билирубина выводится с калом, но некоторая часть реабсорбируется и возвращается в печень для повторной конъюгации (энтерогепатическая циркуляция).

Уровень глюкуронилтрансферазы у новорожденного изначально низкий, и любое увеличение скорости образования билирубина может подавить способность к конъюгированию, что приводит к повышению уровня билирубина.

Токсичность билирубина

Когда уровень неконъюгированного билирубина в сыворотке превышает способность связывания альбумина, билирубин диффундирует в центральную нервную систему и может привести к необратимому неврологическому повреждению или смерти (билирубиновая энцефалопатия с ядерной желтухой).

Конъюгированный билирубин растворим в воде и не проникает в центральную нервную систему, поэтому он не может вызывать ядерную желтуху.

Такие факторы, как ацидоз и гипоальбуминемия, могут снижать способность альбумина связываться с конъюгированным билирубином. Конкретный уровень неконъюгированного билирубина в сыворотке, который приводит к ядерной желтухе, неизвестен, но для доношенных детей он традиционно определяется как концентрация 20 мг / дл. У младенца с низкой массой тела при рождении этот уровень пропорционально ниже.

Дополнительная информация о желтухе

Физиологическая (непатологическая) гипербилирубинемия

Наиболее частой причиной желтухи новорожденных является физиологическая гипербилирубинемия.

У доношенных детей физиологическая гипербилирубинемия появляется примерно в двухдневном возрасте, достигает пика при 10–12 мг / дл через три-четыре дня и исчезает через четыре-семь дней. У младенцев с низкой массой тела при рождении наблюдается преувеличенная и длительная физиологическая гипербилирубинемия, которая может сохраняться от 10 до 14 дней.

Патологическая гипербилирубинемия

Следующие сценарии предполагают патологическую гипербилирубинемию:

• Клиническая желтуха в течение первых 24 часов жизни.
• Общий билирубин в сыворотке более 12 мг / дл у доношенного ребенка.
• Клиническая желтуха у доношенного ребенка, сохраняющаяся более 10 дней.

Патологическая гипербилирубинемия может быть результатом перепроизводства или недостаточной секреции билирубина, а иногда и их комбинации.

toc | вернуться наверх | предыдущая страница | следующая страница

Метаболизм билирубина — несопряженный — желтуха

Билирубин — это желтый желчный пигмент, образующийся в результате распада красных кровяных телец, известного как гемолиз. Билирубин метаболизируется до выведения с калом и мочой.

В этой статье мы исследуем различные типы билирубина, процесс метаболизма билирубина в кишечнике, а также кратко исследуем значение билирубина для клинической практики.

Формы билирубина

Билирубин существует в двух формах; неконъюгированные, и конъюгированные. Неконъюгированный билирубин нерастворим в воде. Это означает, что он может перемещаться в кровотоке только в том случае, если он связан с альбумином, и он не может напрямую выводиться из организма.

Напротив, c онъюгированный билирубин является водорастворимым . Это позволяет ему перемещаться по кровотоку, не требуя транспортных белков, таких как альбумин, а это означает, что он также может выводиться из организма.

В следующем разделе мы более подробно исследуем метаболический путь билирубина.

Метаболизм билирубина

Ретикулоэндотелиальные клетки — это макрофаги, которые отвечают за поддержание крови за счет разрушения старых или аномальных клеток. Они поглощают красные кровяные тельца и метаболизируют гемоглобин на его отдельные компоненты; h aem и globin. Глобин далее расщепляется на аминокислоты, которые впоследствии перерабатываются.

Между тем, гем расщепляется на железо и биливердин, процесс, который катализируется оксигеназой гем . Железо перерабатывается, а биливердин восстанавливается с образованием неконъюгированного билирубина .

2 — Конъюгация билирубина

В кровотоке неконъюгированный билирубин связывается с альбумином, облегчая его транспортировку в печень. Попадая в печень, глюкуроновая кислота добавляется к неконъюгированному билирубину ферментом глюкуронилтрансферазой .Это образует конъюгированный билирубин, который является растворимым. Это позволяет конъюгированному билирубину выводиться в двенадцатиперстную кишку с желчью.

3 — Выведение билирубина

Попадая в толстую кишку, бактерии толстой кишки деконъюгируют билирубин и превращают его в уробилиноген. Около 80% этого уробилиногена дополнительно окисляется кишечными бактериями и превращается в стеркобилин , а затем выводится с фекалиями. Цвет фекалий придает стеркобилин.

Около 20% уробилиногена реабсорбируется в кровоток как часть энтерогепатической циркуляции.Он переносится в печень, где часть перерабатывается для производства желчи, а небольшая часть попадает в почки. Здесь он дополнительно окисляется до уробилина и затем выводится с мочой.

[старт-клиника]

Клиническая значимость

Желтуха описывает изменение цвета склеры и / или кожи на желтый цвет в ответ на повышенный уровень билирубина.Причины желтухи можно разделить на пре-печеночную, печеночную, или постпеченочную;

• Предпеченочная желтуха вызвана усилением гемолиза . Это приводит к увеличению присутствия неконъюгированного билирубина в крови, поскольку печень не может конъюгировать его все с одинаковой скоростью. Это вызвано
  • Тропические болезни, например малярия, желтая лихорадка
  • Генетические нарушения, например серповидноклеточная анемия, синдром Жильбера
  • Гемолитические анемии
• Печеночная желтуха вызвана поражением печени .Это вызывает снижение способности печени конъюгировать билирубин, что приводит к присутствию конъюгированного и неконъюгированного билирубина в крови. Повреждение печени может возникнуть в результате:
  • Вирусный гепатит
  • Гепатотоксические препараты, например передозировка парацетамолом, злоупотребление алкоголем
• Постпеченочная желтуха вызвана закупоркой желчных протоков . Это приводит к обратному току конъюгированного билирубина в кровь, поскольку он не может пройти через препятствие.Обструкция желчных протоков может быть вызвана:
  • Камни в желчном пузыре
  • Опухоли печени
  • Опухоли поджелудочной железы

Синдром Жильбера — наследственное заболевание, при котором наблюдается гипербилирубинемия (избыток билирубина в кровотоке) из-за неисправности гена UGT1A1, ведущей к дефициту UDP-глюконорилтрансферазы. Этот дефектный ген приводит к более медленной конъюгации билирубина в печени, и поэтому он накапливается в кровотоке, а не выводится через желчные протоки.

В хорошем состоянии пациенты обычно протекают бессимптомно и имеют нормальный уровень билирубина. Однако под воздействием физиологических факторов стресса, таких как болезнь, злоупотребление алкоголем и экстремальные физические нагрузки, у пациентов может появиться заметная желтуха.

[окончание клинической]

Взаимосвязь уровней связанного с альбумином и несвязанного билирубина в …

Контекст 1

… хотя несвязанный циркулирующий билирубин имеет биологические эффекты в мозге, сам по себе уровень не определяет риск билирубиновой энцефалопатии .Вызванная билирубином нейротоксичность зависит от сложного взаимодействия между уровнем и продолжительностью воздействия на ЦНС несвязанного билирубина и врожденными клеточными характеристиками развивающейся ЦНС, которые могут обеспечивать предрасположенность к повреждению нейронов, вызванное билирубином, или защиту от него. 30 Измерение уровней несвязанного билирубина в ЦНС представляет проблемы и ограничения 31, 32, учитывая возможные эффекты окисления билирубина в ЦНС 33 и опосредованного носителями оттока билирубина через барьеры кровь-мозг и кровь-спинномозговая жидкость (рис.1). 34,35 Также мало единого мнения о том, что составляет порог нейротоксического несвязанного билирубина 32,36 (то есть концентрация несвязанного билирубина, вызывающая изменения клеточной функции, которые могут привести к необратимому повреждению клеток и гибели клеток). Кроме того, существуют ограниченные данные о значениях несвязанного циркулирующего билирубина, которые следует использовать в качестве установленных пороговых значений для начала лечения. 37 Даже большой набор данных для когорты младенцев с чрезвычайно низкой массой тела при рождении в испытании фототерапии сети новорожденных Национального института здоровья детей и человеческого развития им. Юнис Кеннеди Шрайвер 38 не может быть использован для оценки референсных уровней несвязанной циркулирующей плазмы. билирубин.В этом исследовании критерии исхода не обязательно были специфичными для билирубина, сопутствующие поражения ЦНС были обычным явлением, и половина младенцев умерли или имели нарушения нервного развития. 38 Гестационный возраст и масса тела при рождении были самыми сильными предикторами неблагоприятного исхода 38; эти факторы также могли быть связаны с различиями в аффинности связывания альбумина с билирубином в разном возрасте развития. 39 Клиническое ведение также влияет на риск токсичности билирубина для ЦНС, вызванной билирубином.Например, фотоизомеры, на которые приходится до 25% общего билирубина, продуцируемого во время фототерапии, 40 могут влиять на связывание билирубина с альбумином, изменяя уровень несвязанного циркулирующего билирубина. 26,41 Наличие и степень воздействия фотоизомеров все еще низки …

Контекст 2

… в последние несколько лет возобновился интерес к измерению несвязанного циркулирующего билирубина и его полезности в прогнозирование неврологического повреждения, вызванного билирубином.Несвязанный циркулирующий билирубин находится в динамическом равновесии с внесосудистыми тканями, включая ЦНС, и обеспечивает измерение относительного количества билирубина, которое покидает сосудистое пространство при заданном уровне общего билирубина сыворотки, концентрации альбумина и константа (или константы) связывания альбумин-билирубина 18,22 (рис. 1). Последние два значения различаются у новорожденных. 23 Способность альбумина связывать билирубин снижается у младенцев в нестабильном состоянии 21,24, а также снижается из-за присутствия конкурирующих соединений [25] [26] [27] и из-за низкого уровня сывороточного альбумина.Хотя низкая концентрация альбумина увеличивает аффинность связывания билирубина с альбумином in vitro, 28,29 этот эффект существенен только при очень низком уровне альбумина, что не характерно для новорожденных. Соответственно, уровень несвязанного циркулирующего билирубина должен быть более надежным показателем риска нейротоксичности, чем уровень общей сыворотки …

появления довольно часто обманчивы

Абстрактные

На основании многочисленных исследовательских данных и гипотез в литературе, согласно нашей концепции, BIND представляет собой нейродегенеративное заболевание (ND) незрелого мозга, вызванное накоплением свободных металлов и неконъюгированного билирубина (UCB) и комплекса UCB-Cu (как прооксидант), соответственно, в базальных ганглиях (BG) и других частях центральной нервной системы (ЦНС), имеющих отношение к BIND.Основная причина — гемолиз эритроцитов новорожденных. Таким образом, большое количество тяжелых металлов высвобождается вместе с накоплением активных форм кислорода (АФК). Циркулирующие элементы в кровотоке могут проходить через незрелый гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), попадая в ЦНС. Кроме того, ROS увеличивает проницаемость ГЭБ, создавая опасный вититный круг в головном мозге новорожденного, особенно в базальных ганглиях (BG). Окрашивание БГ билирубином и нейротоксические эффекты желчного пигмента в ЦНС (которые в прошлом веке изучались почти исключительно как фон ядерной желтухи) составляют лишь, по-видимому, главный фактор билирубиновой энцефалопатии.

Ключевые слова

Токсичность меди; Неврологическая дисфункция, вызванная билирубином; Окислительный стресс; Медно-билирубиновый комплекс; D-пеницилламин в неонатальном периоде

Сокращения

год нашей эры: болезнь Альцгеймера; BG: базальные ганглии; BBB: Кровяной мозговой барьер; BIND: неврологическая дисфункция, вызванная билирубином; Cp: ​​церулоплазмин; ЦНС: центральная нервная система; D-PA: D-пеницилламин; MD: Металлический дисомеостаз; MT: Металлотионеин; NHBI: неонатальная гипербилирубинемия; ND: нейродегенеративное заболевание; PD: болезнь Паркинсона; ROS: активные формы кислорода; ROP: ретинопатия недоношенных; WD: Болезнь Вильсона.

Введение

Более 8 миллионов американцев и 450 миллионов людей во всем мире страдают неврологическими расстройствами (включая врожденные дефекты и BIND). Экономическое бремя этих болезней составляет 2014 миллиардов долларов в год. Для разработки новых исследований побуждает исследователей их ценная работа действительно важна для неврологии [1]. Долгое время проводились обширные исследования возможных биохимических превращений UCB, который образуется при разложении гемоглобина.Особое внимание было уделено его фотохимическим и окислительно-восстановительным реакциям, но соответствующие публикации составляют лишь очень небольшую часть тех, которые касаются молекулярной биохимии UCB и взаимодействий металлов [2].

Неонатальная гипербилирубинемия (NHBI) — частое заболевание в первую неделю постнатальной жизни. В последние десятилетия интерес к повреждению головного мозга билирубином вновь пробудился в связи с увеличением его распространенности из-за отсутствия пристального наблюдения за младенцами, выписанными из больницы задолго до пика NHBI.Существует огромная вариативность уязвимости младенцев к UCB по причинам, которые еще не объяснены, кроме преждевременных родов, сепсиса, гипоксии, гипоперфузии, гиперосмоляльности, ацидоза, гипальбуминемии и гемолитической болезни и т. Д. (основные заболевания или сопутствующие заболевания) входят в число факторов риска, поэтому уровни UCB и неврологические отклонения строго не коррелированы. Незаметное повреждение UCB может быть причиной многих других случаев: неспособности к обучению, нарушений центральной слуховой обработки, дислексии, глазодвигательной диспраксии, двигательных расстройств и заболеваний аутистического спектра (РАС), и даже может предрасполагать к болезни Паркинсона (PD) или шизофрении во взрослом возрасте. [ 3].Патомеханизмы BIND еще полностью не изучены. Механизмы нейротоксичности UCB также остаются неясными, и мало что известно о длительных последствиях, связанных с NHBI. Наша гипотеза касается медицинской необходимости хелатной терапии (с D-PA) в неонатальном периоде [4], поскольку возможно, что молекула UCB восстанавливает особое сродство к меди, хранящейся в BG головного мозга новорожденного, где может образовываться комплекс медь-билирубин. вместе с образованием гидроксильного радикала (OH ^— ).Кроме того, при гемолитических процессах во внутрисосудистом пространстве и в тканях (особенно в БГ) может накапливаться различное количество свободных ионов металлов.

Обсуждение

1. Патологическая активность базальных ганглиев [5]

BG представляют собой большие подкорковые ядерные массы. Принято считать, что основные компоненты включают хвостатое ядро, прилежащее ядро, скорлупу и бледный шар.Хвостатое ядро ​​и скорлупа вместе иногда называют полосатым телом, а скорлупа и бледный шар вместе иногда описываются как лентиформное ядро. Функционально BG имеет значительные связи с корой головного мозга, таламусом и стволом мозга; Итак, анатомы рассматривают части таламуса как компоненты BG. Обзор литературы был направлен на то, чтобы помочь нам (как педиатрам) обеспечить более глубокое понимание двусторонних симметричных BG и таламических поражений на магнитно-резонансной томографии (МРТ).Поражения с высокой интенсивностью сигнала на T2-взвешенных изображениях могут быть вызваны отеком, глиозом, демиелинизацией, некрозом нейронов или кистозной дегенерацией как при WD, так и при BIND.

2 . Роль металлов и окислительного стресса в нейродегенеративном и нервном развитии человека расстройства [ 6 ]

Мозг (в основном, BG) накапливает в организме самые высокие уровни переходных металлов для нормального функционирования, включая окислительно-восстановительную медь.Эта высокая окислительно-восстановительная нагрузка металлов в сочетании с непропорционально активным метаболизмом кислорода в мозге делает этот орган особенно восприимчивым к окислительному стрессу [ 7 ]. Ионы металлов, таких как кальций, цинк, железо и медь, являются ключевыми фигурами в нейробиологии мозга; их гомеостаз изменен в большинстве состояний ND. Металлический дисомеостаз (МД) в головном мозге и связанных с ним органах и потеря строгой регуляции связаны с нейротоксическим стрессом и множеством НБ, включая BIND, прион-опосредованные энцефалопатии и другие заболевания [8,9].Патологические изменения ЦНС при этих заболеваниях всегда связаны со значительным дисомеостазом тканевых металлов (особенно меди). Избыток меди может реагировать на сульфгидрильные, карбоксильные или аминогруппы, что приводит к неправильной ферментативной активности или повреждению клеточной структуры. Несмотря на повсеместное присутствие токсичной меди в головном мозге, патологические находки ограничиваются главным образом ГК, таламусом и стволом мозга. Гистопатологические исследования показали отклонения во всей этой системе у пациентов, страдающих MD.Эти аномалии включают атрофию, губчатое размягчение, кавитацию, общее сокращение нейронов, повышенную клеточность и наличие характерных частиц (тельца Опальского, тельца Леви). Патологические изменения приводят к увеличению количества внеклеточной меди, что вызывает окислительный стресс и разрушение клеток. Многие заболевания BG имеют в качестве основного симптома некоторые нарушения движений, варьирующиеся от избыточных (ненормальных) непроизвольных движений, таких как хорея, до бедности и медлительности движений, как при PD, болезни Альцгеймера (AD) и WD, как показано на несколько клинических случаев и энцефалопатия UCB, когда характерное желтое окрашивание может наблюдаться на свежих или замороженных срезах головного мозга, полученных в течение 7-10 дней после первоначального инсульта билирубина.Если пораженный младенец выживает в неонатальном периоде и впоследствии умирает, желтого окрашивания может больше не быть, но ГК будет отображать микроскопические доказательства повреждения клеток, потери нейронов и замещения глии. Новорожденные, особенно недоношенные, особенно уязвимы для реактивных АФК, поскольку они демонстрируют ускоренное производство свободных радикалов и ограниченную антиоксидантную защиту, что увеличивает восприимчивость быстрорастущих тканей к повреждению. В настоящее время существует большое количество литературы, демонстрирующей, что свободные или слабосвязанные Ионы железа и меди могут оказывать токсическое действие на ГК.Преимущественно клеточное содержание меди определяет индуцированную медью токсичность для астроцитов головного мозга.

3 . Возможные молекулярные механизмы неврологической дисфункции, вызванной билирубином

Возникают вопросы: (1) Как называть UCB: друг или враг? (2) Если билирубин действительно «враг», как он вызывает свои опасные эффекты?

Ad (1) Точная концентрация UCB, связанная с ядерной желтерией

у здорового доношенного ребенка непредсказуемо.В датском популяционном исследовании у новорожденных с уровнем общего билирубина в сыворотке ≥ 25 мг / дл не было выявлено каких-либо неврологических дисфункций через 5 лет наблюдения [10]. Билирубин, производный от его метаболического предшественника биливердина, является конечным продуктом катаболизма гема. Было высказано предположение, что UCB является отличным антиоксидантом эндогена, присутствующим во внеклеточных жидкостях человека [11]. Билирубин может подавлять окисление лизосом при физиологически значимых концентрациях кислорода. Он может действовать как важный цитопротектор тканей, которые плохо оснащены системами антиоксидантной защиты, включая миокард и нервную ткань.Более высокие концентрации UCB приводили к более низким уровням гидропероксида липидов. Поэтому мы думаем, что UCB сам по себе на самом деле наш друг, то есть: Билирубин, The Gold Within [12].

Ad (2) Токсичная сторона билирубина

Морфологические изменения эритроцитов наблюдались при инкубации клеток с различным молярным соотношением UCB. Эти изменения происходят по мере увеличения молярного соотношения билирубин / человеческий сывороточный альбумин. Это указывает на то, что билирубин может вызывать незаконную токсичность в мембране эритроцитов в зависимости от концентрации и температуры, вызывая гемолиз [13].Несколько исследований показали, что NHBI ассоциируется с более высоким риском двигательных расстройств и, даже в большей степени, с задержкой развития. Дилемма управления для клинициста заключается в том, что UCB является полезным антиоксидантом при низких (и может быть умеренно более высоких) уровнях, но нейротоксином при уровнях> 20 мг / дл («вигинтофобия» [14]), где он может нарушать нормальное созревание неонатального мозга.

4. Гомеостаз меди у младенца [15]

Медь необходима для нормального роста и развития человеческих плодов, младенцев и детей, а также для нормального развития мозга, который имеет один из самых высоких уровней в организме меди, а также железа и цинка.Медь — интересный важный микроэлемент. И дефицит, и избыточное потребление вызывают множество клинических проявлений, влияющих в основном на кроветворную систему, скелет, печень и мозг. Хотя транспорт меди к плоду высок, а хранение в печени эффективно, экспорт меди из гепатоцитов в желчь и церулоплазмин (ЦП) крови снижается на этом этапе жизни из-за незрелости функции печени. Это приводит к высокому накоплению меди в печени и головном мозге, величина которого аналогична наблюдаемой при WD.Повышенное накопление меди в печени и мозге плода может иметь избирательное эволюционное преимущество, поскольку оно может предотвратить дефицит меди в течение первых месяцев жизни, когда ребенок получает относительно небольшое количество меди с грудным молоком [16].

5. Металл-регуляторные белки в неонатальном периоде [17,18]

Различные белки участвуют в регуляции метаболизма металлов и окислительной реакции, и многие из них участвуют в метаболизме железа или меди из-за окислительно-восстановительной активности этих металлов.Неправильная укладка белков и конформационные изменения также являются краеугольным камнем ND. Все металлы с известными физиологическими функциями связываются альбумином [19]. Уменьшение связывания альбумина с металлами означает, что больше свободного металла, доступного для создания окислительного стресса и других физиологических эффектов, таких как влияние гомеостаза кальция (Ca ++), происходит за счет изменения конформационной структуры насосов, ферментов, связывающих белков и каналов, регулирующих поток Ca ++. Часто это приводит к повышению уровня свободного внутриклеточного Ca ++, что может вызывать истощение глутатиона / GSH с последующей индукцией повреждения ДНК и, в конечном итоге, гибели клеток [20].Следовательно, нейротоксичность, опосредованная билирубином, частично обусловлена ​​повышенной скоростью апоптоза клеток и более высокими уровнями внутриклеточных свободных ионов Са ++. ЦП — это большой белок крови, синтезируемый печенью, который играет главную роль в транспортировке меди. Если болезненный процесс (например, печеночная недостаточность) или недостаточный синтез в неонатальном периоде снижает выработку ЦП, свободная медь будет увеличиваться, и окислительный стресс, опосредованный медью, будет усилен. Кроме того, есть некоторые свидетельства того, что в условиях окислительного стресса ЦП может вызывать дальнейший окислительный стресс способом, подобным механизму положительной обратной связи [21].Транспортер меди 1 (Ctr1) имеет высокое сродство к меди и служит для транспортировки меди внутрь клетки. Он не сильно выражен в головном мозге, где сосудистое сплетение может содержать большую долю. Однако более низкие уровни экспрессии в головном мозге не следует воспринимать как признак того, что метаболизм Cu не важен в головном мозге, так как несколько нейронных патологий (БА, губчатые энцефалопатии) связаны с нарушением метаболизма меди [22]. Металлотионеин (МТ) — это богатый цистеином белок, участвующий в регуляции цинка и других металлов (в основном меди и селена).Этот белок обнаружен в различных формах (I-IV) у млекопитающих, и MTII являются наиболее распространенными в ЦНС, где MT обнаруживается в основном в астроцитах. MT играет важную роль в передаче сигналов в клетке. В мозге новорожденного концентрация МТ ниже, чем в мозге взрослого человека, и к 21 дню повышается до уровня взрослого [23]. Выясняя роль металло-шаперона Atox1, очевидно, что клетки с дефицитом Atox1 накапливают высокие уровни внутриклеточной меди, и исследования метаболизма показывают: этот дефект возник из-за нарушенного оттока меди из клеток.Эти данные показывают прямую роль Atox1 в транспортировке внутриклеточной меди к секреторному пути клеток млекопитающих и демонстрируют, что металло-шаперон играет критическую роль в перинатальном гомеостазе меди [24].

6 . Синдром токсичности меди и других металлов [25]

Отравление медью — это состояние, которое становится все более распространенным в наши дни из-за широкого распространения меди в наших продуктах питания, медных фунгицидах, электронных сигаретах, медных ВМС, трубах с горячей водой, наряду с обычным дефицитом цинка в питательных веществах, марганец и другие микроэлементы, которые помогают поддерживать баланс меди.Медь является очень стимулирующим минералом для нервов и ЦНС. Его влияние на уровни нейротрансмиттеров может вызвать множество психологических дисбалансов, таких как перепады настроения, депрессия, психическое возбуждение, чувство чрезмерной стимуляции, беспокойство, беспокойство и бессонница. Ряд токсических эффектов меди обусловлен ее способностью принимать и отдавать отдельные электроны при изменении степени окисления. Это повышение уровня неопосредованных АФК обычно называют окислительным стрессом. Когда женщины беременеют, уровень их эстрогенов повышается, что значительно увеличивает удержание меди в организме.Этот металл пройдет через плаценту к будущему ребенку. Так много детей рождается с токсичными уровнями меди и других тяжелых металлов, которые хранятся в организме матери (ВСТАВКА 1) .

_____________________________________________________________________

Недавний отчет Национального исследовательского совета показал, что 50% всех беременностей в США в настоящее время приводят к внутриутробной или послеродовой смертности, значительным врожденным дефектам, неврологическим проблемам развития или другим хроническим нездоровым младенцам.

_____________________________________________________________________

ВСТАВКА 1. Многие дети рождаются с токсичным уровнем тяжелых металлов [26].

Исследования также показали, что тяжелые металлы истощают глутатион и связываются с белками-связанными сульфгидрильными группами, что приводит к ингибированию SH-содержащих ферментов и выработке активных форм кислорода, таких как супероксид-ион, перекись водорода и гидроксильный радикал.Здесь следует отметить, насколько существенное сходство существует между WD и новорожденными с ядерной желтушкой в ​​отношении метаболизма меди, психоневрологических проявлений и гистопатологических данных (ВСТАВКА 2.).

_____________________________________________________________________

НЕЙРОПСИХИАТРИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ

WD: Двигательные расстройства, тремор непроизвольные

движения, хореоатетоз, дизартрия, дистония,

изменения личности, неконтролируемые эмоциональные

вспышки

Ядро: генерализованная дистония, атетоид

детский церебральный паралич, паралич взора вверх, сенсор-

нервная тугоухость. BIND: Аудиологические нарушения,

речи и языковой обработки, а также

нарушения зрительно-моторных и когнитивных функций

связано с нарушением тонкого нейромоторного контроля

(экстрапирамидные признаки

 При AUTOPSY (как в WD, так и в

kernicterus): заметная потеря нейронов с

демиелинизация и замещение астроцитов [27].

ВСТАВКА 2. Общие психоневрологические проявления и патологические изменения при ББ и билирубиновой энцефалопатии

В неонатальном периоде способность печени синтезировать ЦП еще не полностью развита, и взрослые уровни белка не обнаруживаются в крови примерно до трехмесячного возраста. Поэтому интересно, что в детской печени содержание меди намного выше, чем у взрослого, и снижение концентрации не происходит до тех пор, пока полностью не разовьется способность синтезировать ЦП.

7 . Новая концепция разработки из привязка

Долгое время проводились обширные исследования возможных биохимических превращений UCB, который образуется при разложении гемоглобина. Особое внимание было уделено его фотохимическим и окислительно-восстановительным реакциям [2], но соответствующие публикации составляют лишь очень небольшую часть тех, которые касаются молекулярной биохимии взаимодействия UCB и металлов.UCB имеет особое сродство к бледному глобусу, гиппокампу и субталамическому ядру, потому что они также являются целевыми областями мозга для двухвалентных металлов (Cu, Fe, Zn и др.). Нейродегенерация: возвращение к незрелости [25]? Этот вопрос, безусловно, привлекает внимание неонатологов, поскольку незрелые и поразительно уязвимые нейроны играют важную роль в патогенезе BIND. Повышенная уязвимость недоношенных детей к повреждению головного мозга может быть связана со склонностью незрелых нервных клеток к токсическим раздражителям.Развивающиеся нейроны подвергаются запрограммированной гибели клеток, что является необходимым явлением для правильного развития нервной системы. После периода развития нейроны созревают и ограничивают путь апоптоза, чтобы обеспечить долгосрочное выживание. На основании вышеописанных многочисленных исследовательских данных и гипотез, согласно нашей концепции, BIND — это ND незрелого мозга, вызванная накоплением свободных металлов и комплекса UCB-Cu (в качестве прооксиданта) в BG и других частях ЦНС, имеющих отношение к СВЯЗЫВАТЬ. Говоря строго биологическим языком, существует по крайней мере 3 локуса, где UCB и медь могут «слиться» в неонатальном периоде: (1) во время гемолиза в крови может развиться высокий уровень UCB и меди; (2) один альбумин может связывать один Cu ⁺⁺ в первичном сайте связывания.При более высокой концентрации меди (если возможно при определенных условиях) атомы слабо связаны и могут быть очень легко удалены UCB. Сам желчный пигмент может вытеснять слабо связанные ионы меди, которые прикрепляются электростатически из-за высокого отрицательного заряда на поверхности альбумина; (3) в базальных ганглиях [27]. Основная сопутствующая патология — гемолиз эритроцитов крови новорожденных. Во время этого процесса большое количество тяжелых металлов (в основном железа и меди) может циркулировать в свободной форме в кровотоке и проходить через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), попадая также в ЦНС.Понимание различий между неонатальными и взрослыми эритроцитами имеет решающее значение при оценке перинатальных нарушений эритроцитов. Причина снижения выживаемости эритроцитов у новорожденных неизвестна, хотя существует множество биохимических различий между эритроцитами (эритроцитами) взрослых и новорожденных. Повышенная чувствительность эритроцитов новорожденных к окислителям и относительная нестабильность гемоглобина плода рассматривались как возможные причины сокращения продолжительности жизни.

Заключение

Основная роль ионов металлов в неврологических патологиях общепринята, за исключением случая BIND.Свободный ион меди сам по себе или связывание с UCB и формирование комплекса (ов) металл-билирубин, участвующих в неврологической дисфункции, поэтому они являются важными факторами для процессов повреждения всего мозга при BIND [28]. Мы полагаем, что на основании доказательств, написанных выше, UCB не может считаться «злым» в этиологии NHBI в неонатальном периоде. ( Рисунок 1 ) демонстрирует нашу концепцию хронической билирубиновой энцефалопатии.

Рисунок 1. Молекулярный механизм BIND.

(UCB = неконъюгированный билирубин, UCB _f = свободный неконъюгированный билирубин, Cu _f = свободный Cu, ROS = активные формы кислорода, BBB = гематоэнцефалический барьер)

Мы надеемся, что наша теория поможет ответить на некоторые нерешенные вопросы и проблемы, связанные с этиологией и патомеханизмом BIND. Благоприятное нейрофармакологическое действие нацеленных на металлы (хелатирующих) агентов, скорее всего, является результатом местного перераспределения металлов, а не массового удаления металла.[29]. Хелатная терапия при показаниях к неметаллической перегрузке продолжает изучаться. В нашем настоящем обзоре рассматривается медицинская необходимость использования хелатирующего агента (D-PA) в неонатальном периоде (в основном для профилактики или лечения BIND и ROP) [30].

Список литературы

1. Оливер Ф. (2017) Личное общение.
2. Хансен Т.В. (2016) Биология фотоизомеров билирубина. Clin Perinatol 43: 277-290.[Crossref]
3. Maisels MJ, Newman TB (1998) Желтуха у доношенных и недоношенных детей, которые выписываются из больницы в течение 36 часов. Немезида педиатра. Clin Perinatol 25: 295-302. [Crossref]
4. Balla G, Lakatos L, Vekerdy-Nagy Z (2015) Хелатная терапия в период новорожденности: D-пеницилламин может оказывать нейропротекторное действие при ядерной желтухе и ретинопатии недоношенных. IJPSR 6: 4269-4276.
5. Wichmann T, Dostrovsky JO (2011) Патологическая активность базальных ганглиев при двигательных расстройствах. Неврология 198: 232-244. [Crossref]
6. Barnham KJ, Bush AI (2014) Биологические металлы и соединения, нацеленные на металлы, при основных нейродегенеративных заболеваниях. Chem Soc Rev 43: 6727-6749. [Crossref]
7. Ривлин-Эцион М1, Мармор О, Сабан Г., Канифоль Б., Хабер С.Н. и др. (2008) Свойства фильтра нижних частот петель кортикальных мышц базальных ганглиев в модели паркинсонизма у нормальных и MPTP приматов. J Neurosci 28: 633-649.[Crossref]
8. Марселья Л., Д’Анджело Г., Манти С., Арриго Т., Барбери И. и др. (2014) Опосредованное окислительным стрессом старение во внутриутробном и перинатальном периодах. Oxid Med Cell Longev 2014: 358375. [Crossref]
9. Bulcke F, Santofimia-Castaño P, Gonzalez-Mateoset A, Dringen R (2015) Модуляция накопления меди и вызванная медью токсичность антиоксидантами и хелаторами меди в культивируемых астроцитах первичного мозга. J Trace Elem Med Biol 32: 168-176.[Crossref]
10. Vandborg PK, Hansen BM, Greisen G, Jepsen M, Ebbesen F (2012) Последующее наблюдение за новорожденными с уровнем общего билирубина в сыворотке крови â ¥ 25 мг / дл: датское популяционное исследование. Педиатрия 130: 61-66. [Crossref]
11. Stocker R, Yamamoto Y, McDonagh AF, Glazer AN, Ames BN (1987) Билирубин является антиоксидантом, имеющим возможное физиологическое значение. Наука 235: 1043-1046. [Crossref]
12. Сеппен Дж., Босма П. (2012) Билирубин, золото внутри. Тираж 126: 2547-2549. [Crossref]
13. Bhutani VK, Wong R2 (2015) Билирубин-индуцированная неврологическая дисфункция (BIND). Semin Fetal Neonatal Med 20: 1 [Crossref]
14. Watchko JF, Oski FA (1983) Билирубин 20 мг / дл = вигинтифобия. Педиатрия 71: 660-663. [Crossref]
15. Olivares M, Araya M, Uauy R (2000) Гомеостаз меди в питании младенцев: дефицит и избыток. J Pediatr Gastroenterol Nutr 31: 102-111.[Crossref]
16. de Romaña DL, Olivares M, Uauy R, Araya M (2011) Риски и преимущества меди в свете новых взглядов на гомеостаз меди. J Trace Elem Med Biol 25: 3-13. [Crossref]
17. Oettl K, Stauber RE (2007) Физиологические и патологические изменения окислительно-восстановительного состояния человеческого сывороточного альбумина критически влияют на его связывающие свойства. Br J Pharmacol 151: 580-590. [Crossref]
18. Simms BA, Zamponi GW (2012) Перемещение и стабильность потенциал-управляемых кальциевых каналов. Cell Mol Life Sci 69: 843-856. [Crossref]
19. Paradis M, Gagn´e J, Mateescu MA (2010) Влияние оксидазы азота и предполагаемой глутатионпероксидазной активности церулоплазмина на жизнеспособность кардиомиоцитов, подвергшихся воздействию перекиси водорода. Free Rad Biol Med 49: 2019–2027. [Crossref]
20. Hamza I, Faisst A, Prohaska J, Chen J, Gruss P, et al. (2001) Металлохаперон Atox1 играет решающую роль в перинатальном гомеостазе меди. Proc Natl Acad Sci U S A 98: 6848-6852. [Crossref]
21. Bulcke F, Santofimia-Castaño P, Gonzalez-Mateos A (2015) Модуляция накопления меди и индуцированная медью токсичность антиоксидантами и хелаторами меди в культивируемых астроцитах первичного мозга. J Trace Elem Med Biol 32: 168–176. [Crossref]
22. Петерс Т-младший (1995) Все об альбумине. 3 — Связывание лиганда альбумином: биохимия, генетика и медицинские применения.ISBN: 978-0-12-552110-9; 76–132.
23. Wilson L (2015) Синдром токсичности меди. © Редакция, сентябрь 2015 г. Центр развития.
24. Parashari UC, Singh R, Yadav R, Aga P (2009) Изменения бледного шара при хронической ядерной желтухе. J Pediatr Neurosci 4: 117-119. [Crossref]
25. Kole AJ, Annis RP, Deshmukh M (2013) Зрелые нейроны: приспособлены для выживания. Смерть клетки 4: e689. [Crossref]
26. Токсичность металлов для репродуктивной системы и развития Эд Кларксон Т.В., Нордберг Г.Ф., Сагер PR (1983) New York Plenum Press · Нью-Йорк и Лондон
27. Adhikari S, Joshi R, Gopinathan C (1998) Билирубин как антиреципитант против медь-опосредованной денатурации бычьего сывороточного альбумина: образование комплекса медь-билирубин. Biochim Biophys Acta 1380: 109–114. [Crossref]
28. Луценко С., Бхаттачарджи А., Хаббард А.Л. (2010) Механизм работы мозга с медью. Металломика 2: 596-608. [Crossref]
29. Mot AI, Wedd AG, Sinclair L, Brown DR, Collins SJ, et al. (2011) Методы ослабления металлов при нейродегенеративных заболеваниях. Expert Rev Neurother 11: 1717-1745. [Crossref]
30. Lakatos L, Balla G, Pataki I (2017) Медь-индуцированный окислительный / нитрозативный стресс и экситоксичность в неонатальном периоде: нейрозащита с помощью D-пеницилламина.
    Повышен билирубин связанный: «Почему повышен билирубин в крови, и что это значит?» – Яндекс.Кью