Почему может быть повышена соя в крови: Что показывает высокое СОЭ в анализе крови у женщин после 50 лет, повышенное СОЭ у ребенка

Содержание

Что показывает высокое СОЭ в анализе крови у женщин после 50 лет, повышенное СОЭ у ребенка

Аббревиатура СОЭ означает «скорость оседания эритроцитов», измеряемая миллиметрами в час. (В старых справочниках этот анализ назывался РОЭ). В основе исследования лежит процесс, обусловленный гравитационными силами. Поскольку эритроциты тяжелее других элементов крови, они первыми выпадают в осадок. Их подсчет в вертикально установленной пробирке через час и является основой анализа.

Скорость, с которой эритроциты опускаются на дно, зависит от многих факторов, как физиологических, так и патологических. Значения СОЭ отличаются в зависимости от возраста, пола. Изменения показателей возможны в связи с особенностями питания, прохождением пациентом курса лечения определенными видами медикаментозных препаратов, кортикостероидами, противовоспалительными средствами.

Знать, что показывает высокое СОЭ, особенно важно, так как превышение нормативов наиболее часто свидетельствует в пользу развития того или иного заболевания.

Высокие цифры СОЭ могут свидетельствовать о наличии в организме онкопатологии, воспалительного процесса, инфекционного, ревматологического, анемии. Показатель будет превышать норму при инфаркте миокарда, травме, аллергии, беременности.

Несмотря на то, что СОЭ – неспецифичный показатель, диагностическая ценность исследования огромна. Она обусловлена его высокой чувствительностью. Изменение данного показателя отмечается уже на ранних стадиях развития патологического процесса, когда другие анализы еще не являются информативными, остаются в норме. Повышенный показатель СОЭ в анализе крови является поводом к продолжению обследования, уточнению ситуации.

Почему значение параметра повышается

Причины, почему значение параметра СОЭ повышается у женщин в норме:

менструальный период;
применение оральных контрацептивов;
беременность;
послеродовый период.

У женщины после 50 лет увлечение СОЭ связано с гормональной перестройкой организма при приближении климакса.

У ребенка значение показателя СОЭ зависит от его возраста. У новорожденного максимальное значение – 2,8 мм/ч, что связано с очень низкой концентрацией белка в крови, и значит, отсутствием условий у эритроцитов для быстрого оседания. Поскольку с развитием ребенка вязкость крови увеличивается, к 14 годам этот показатель у девочек становится – 2-15 мм/ч, у мальчиков – 1-10 мм/ч.

Расшифровка анализа

Все нормативные показатели СОЭ имеются в специальной таблице, где они указаны в соответствии с полом и возрастом. При этом интерпретировать полученный ответ должен только врач, поскольку результат проведенного исследования может варьировать в любую сторону в зависимости от физиологических или патологических процессов. Для оценки ситуации специалист будет учитывать целый круг сопутствующих факторов. При этом нужно знать, что у 5% жителей Земли анализ показывает высокое СОЭ без видимых причин.

Возраст	Норма, мм/ч
до 13 лет	4-12 мм/ч
13-18 лет	3-18 мм/ч
18-30 лет	2-15 мм/ч
30-40 лет	2-20 мм/ч
40-50 лет	0-26 мм/ч
50-60 лет	0-26 мм/ч
после 60 лет	2-55 мм/ч
При беременности	до 45 мм/ч

норма и патологии, что такое СОЭ и что показывает повышенная и пониженная скорость оседания эритроцитов?

Состав крови очень чувствителен к любым изменениям в работе организма. Поэтому одной из самых распространенных диагностических процедур является клинический анализ крови. С его помощью определяется концентрация гемоглобина, эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов и другие характеристики крови, например СОЭ[1]. Давайте разберемся, что означает этот показатель и почему он так важен.

СОЭ в анализе крови

Механизм анализа на скорость оседания эритроцитов (СОЭ) довольно прост. Эритроциты значительно тяжелее плазмы крови и других форменных элементов[2], поэтому если кровь оставить в вертикально установленной пробирке, то через некоторое время на ее дне появится густой бордовый эритроцитарный осадок, а сверху останется полупрозрачная жидкость (плазма и буферный слой остальных элементов крови). Это совершенно естественный процесс, обусловленный действием силы тяжести.

Эритроциты способны «слипаться» друг с другом, образуя комплексы. Последние оседают на дно значительно быстрее отдельно существующих эритроцитарных клеток за счет большей массы. При воспалительном процессе способность эритроцитов к образованию комплексов существенно повышается, следовательно, скорость оседания увеличивается.

Точность метода определения СОЭ зависит от некоторых факторов: от соблюдения правил подготовки пациента к исследованию, профессионализма сотрудника лаборатории и качества реагентов, используемых для проведения анализа. Если все требования соблюдены, то и в результате сомневаться не придется.

Подготовка к процедуре и забор крови

Анализ на СОЭ показывает, например, наличие воспалительного процесса в организме пациента, поэтому исследование с успехом применяют в профилактических целях, а также для контроля течения болезни. При выявлении отклонений от нормы в анализе на СОЭ, скорее всего, придется сдать кровь на биохимический анализ. Это объясняется тем, что показатель неспецифичен, диагностировать конкретное заболевание на основании одного этого исследования невозможно. Поэтому при повышенном или пониженном уровне СОЭ для выявления болезни потребуется выяснить уровень определенных белков. Как подготовиться к анализу на СОЭ?

Сдача крови на СОЭ не требует от пациента сложной подготовки. Достаточно исключить употребление пищи как минимум за четыре часа до анализа.

Для пациента процесс длится 5–10 минут. Если требуется капиллярная кровь, то перед тем как проколоть третий или четвертый палец на левой руке, его протирают спиртом, а затем с помощью специального лезвия делают аккуратный надрез глубиной 2–3 мм на подушечке. Выступившую каплю крови протирают салфеткой, потом приступают к взятию биоматериала. После того как собрано нужное количество, место прокола смазывают дезинфекционным раствором и прикладывают смоченную в эфире ватку — при этом палец лучше прижать к ладони, чтобы кровотечение остановилось быстрее.

В случае когда предметом исследования является венозная кровь, предплечье перетягивают специальным ремешком, а в вену на локтевом сгибе вводят иглу, предварительно смазав место прокола спиртом. Выпущенная кровь попадает в специальную пробирку, а когда набирается нужное количество материала, извлекают иглу и прижимают к проколу смоченную в спирте ватку.

Методы анализа СОЭ

Существует два метода определения уровня СОЭ в крови. Для каждого из них характерной особенностью служит смешивание материала анализа со специальным веществом, которое препятствует свертыванию крови, — антикоагулянтом. Но точность результата и даже вид крови в обоих случаях различаются.

Метод Панченкова

Для этого метода анализа используют капиллярную кровь (из пальца) и специальную пипетку, так называемый капилляр Панченкова, градуированную на 100 делений тонкую трубку из стекла. Сначала определенное количество антикоагулянта наносят на вогнутое стекло, а затем сюда же добавляют исследуемую кровь в соотношении 1 к 4. Теперь материал исследования потеряет способность к свертыванию, так что можно набрать его в капилляр, установить в вертикальном положении и ждать результатов. Обычно срок ожидания составляет один час — по истечении этого времени лаборант замеряет высоту полупрозрачной жидкости (плазмы крови) без учета осадка. Именно поэтому результатом анализа становится значение с единицей измерения «мм».

Этот способ определения СОЭ в крови является одним из самых распространенных в России. Но существует более чувствительный метод, эффективность которого признана международным медицинским сообществом.

Метод Вестергрена

Основное отличие этого метода от описанного выше состоит в использовании более точной шкалы (на 200 делений) с градуировкой на каждый миллиметр. К тому же кровь по методу Вестергрена берут не из пальца, а из вены. Смешивание с антикоагулянтом происходит непосредственно в пробирке. По истечении одного часа столбик плазмы подлежит измерению — таким образом выясняют скорость оседания эритроцитов в единицах «мм/ч».

После того как стало известно значение СОЭ, нужно показать результат исследования лечащему врачу — ставить диагноз или назначать дополнительные анализы может только профессионал. Тем не менее предварительно можно самостоятельно оценить полученный результат, сверившись со значениями нормы.

Расшифровка результатов

Существует три разновидности результатов, которые можно получить по окончании анализа. Остановимся подробнее на каждом из них.

Норма СОЭ

Скорость оседания эритроцитов крови здорового человека зависит от возраста и пола пациента. Для новорожденных детей (до месяца) нормальным является значение СОЭ — 1–2 мм/ч[3]. Это связано с очень низкой концентрацией белка в крови. У ребенка в возрасте до 10 лет норма анализа СОЭ составляет 0–10 мм/ч[4].

В связи со спецификой химического состава крови и уровня ее вязкости норма СОЭ в крови мужчин и женщин различна[5].

Скорость оседания эритроцитов у здоровой пациентки от 10 до 50 лет составляет 0–20 мм/ч, а в более старшем возрасте верхняя граница поднимается до 30 мм/ч.

Для мужчин от 10 до 50 лет нормальное значение СОЭ — 0–15 мм/ч, а в возрасте от 50 лет и выше норма меняется на 0–20 мм/ч.

Почему СОЭ может быть увеличена?

Если был получен результат анализа с повышенным уровнем СОЭ, то сначала следует исключить физиологические причины такого нарушения. Для лиц любого пола они могут быть связаны с пожилым возрастом, а конкретно у женщин — с послеродовым периодом, беременностью или менструацией.

Если особенности физиологии не повлияли на результат, то повышенная СОЭ является следствием патологических причин. К ним относятся различные воспалительные процессы, отравление, острые и хронические инфекции, инфаркт миокарда, травмы и переломы, шоковые и послеоперационные состояния, наличие злокачественных опухолей, анемия, заболевания почек и так далее[6]. Помимо этого высокие показатели СОЭ могут быть характерны для пациентов, проходящих курс лечения определенными видами лекарств (эстрогенов, глюкокортикоидов)[7].

Обратите внимание!

Существуют люди, показатели скорости оседания эритроцитов в крови которых от рождения отличаются от нормы, хотя никаких патологических причин для этого не существует. Такая особенность наблюдается, по некоторым данным, у 5% населения Земли[8].

Почему СОЭ может быть уменьшена?

Низкая скорость оседания эритроцитов может быть признаком нарушения водно-солевого обмена в организме (гипергидратации) или наблюдаться при прогрессирующей дистрофии мышц (миодистрофии)[9]. Остальные причины нельзя отнести к патологическим — низкую СОЭ вызывают голодание, вегетарианская диета, беременность в I и II триместрах[10], а также прием некоторых стероидных гормонов (кортикостероидов)[11].

Итак, мы рассмотрели основные методы измерения скорости оседания эритроцитов в крови, нормальные показатели СОЭ, а также причины повышенных и пониженных значений. Эта информация может дать предварительное представление о состоянии организма. Но в случае отклонения показателей исследования от нормы следует сразу же обратиться к врачу для уточнения окончательного диагноза.

Вся информация, касающаяся здоровья и медицины, представлена исключительно в ознакомительных целях и не является поводом для самодиагностики или самолечения.

Почему СОЭ повышенное и нужно ли это лечить

Что такое СОЭ

Скорость оседания эритроцитов, или СОЭ ^{, — это часть общего анализа крови. Показатель зависит от состояния мембраны эритроцитов и присутствия в крови разных белков. СОЭ может изменяться по естественным причинам или указывать на воспалительный процесс в организме.}

Какова норма СОЭ и как его определяют, мы уже рассказывали здесь. А в этой статье разберёмся, почему оно повышается и когда это опасно.

Когда повышенное СОЭ неопасно

СОЭ зависит от особенностей оболочки эритроцитов и концентрации некоторых белков в крови. Иногда их количество изменяется, но это не связано с болезнью, а является нормой. Например, повышенные значения могут быть у следующих людей:

У беременных ^{. Чем больше срок, тем выше СОЭ. В первой половине показатель может увеличиваться до 18–48 мм/ч, а на позднем сроке — до 30–70 мм/ч. Если женщина страдает анемией, то результаты будут ещё выше — до 95 мм/ч.}
У пожилых ^{. СОЭ повышается с возрастом. Даже у здоровых людей после 60 лет скорость оседания эритроцитов может быть 35–40 мм/ч.}
У тех, кто любит жирную ^{пищу. Из-за такого питания в крови становится больше липидов, СОЭ тоже растёт.}

Это не значит, что не нужно обращать внимание на повышенное СОЭ. В некоторых случаях это признак заболеваний, поэтому лучше доверить расшифровку анализа терапевту.

О каких заболеваниях может говорить повышенное СОЭ

Чаще всего увеличение скорости оседания эритроцитов связывают с различными воспалительными процессами. Но помните: показатель не помогает определить, какая болезнь у человека. СОЭ нужно только для контроля состояния. А его повышение может указывать на определённую группу патологий.

Инфекции

СОЭ увеличивается ^{при любом инфекционном заболевании. Это может быть простая ОРВИ, острые воспалительные процессы в мочеполовых органах или кишечнике. После выздоровления этот показатель обычно постепенно снижается. Но у людей с хроническими или тяжёлыми инфекциями отклонения могут сохраняться долго. Например, при мононуклеозе ^{, туберкулёзе.}}

Асептическое воспаление

При некоторых болезнях разрушаются и воспаляются ткани, но это не связано с действием микроорганизмов. К таким патологиям относятся:

инфаркт;
инсульт ^;
цирроз ^{печени;}
неспецифический ^{язвенный колит.}

Иммунные нарушения

Если у человека есть состояние, при котором иммунные клетки атакуют собственные ткани или чужеродные белки, это вызывает иммунные нарушения и приводит к увеличению СОЭ. Из-за патологии в крови становится больше иммуноглобулинов, белка фибриногена, которые участвуют в воспалительных реакциях и усиливают оседание эритроцитов.

СОЭ может повышаться при сахарном ^{диабете, аллергии ^{и следующих аутоиммунных патологиях:}}

системная красная волчанка ^;
ревматоидный артрит ^;
гигантоклеточный артериит ^;
ревматическая полимиалгия;
гломерулонефрит ^.

Болезни крови

Изменения состава крови, формы или концентрации клеток могут привести к ускорению СОЭ. Это происходит ^{в таких случаях:}

при железодефицитной анемии, когда снижается уровень гемоглобина;
при серповидно-клеточной анемии, когда эритроциты приобретают форму полумесяца;
при макроцитозе ^{— заболевании, при котором увеличивается объём клетки эритроцита.}

Онкология

При злокачественных опухолях в крови появляются различные антитела, воспалительные белки, токсичные вещества, которые являются результатом распада опухоли. Они значительно ускоряют СОЭ. Изменения в анализе крови появятся при миеломной ^{болезни, остром лейкозе, лимфоме ^{, раке простаты ^{или другого органа.}}}

Редкие болезни и состояния

Скорость оседания эритроцитов может увеличиться и по другим причинам ^{. Иногда это происходит при повышенном холестерине, гипер- или гипотиреозе, дефиците белка. У некоторых людей повышение СОЭ — это побочное действие некоторых препаратов. Например, морфина, добавок витамина А, средств от давления.}

Что делать при повышенном СОЭ

Если человек во время планового медосмотра сдавал анализ крови и в нём нашли повышенное СОЭ, а других отклонений от нормы нет, скорее всего, это не страшно. Чтобы избавиться от сомнений, врач должен назначить ^{повторный тест через несколько месяцев.}

Но тем, у кого есть другие изменения в крови, может понадобиться дополнительное обследование. Какое — будет решать специалист, который заметил повышенное СОЭ.

Анализ крови СОЭ | Норма скорости оседания эритроцитов

Показания для сдачи анализа

Кровь является одним из самых информативных ресурсов человеческого организма. Отправив ее на лабораторное исследование можно с высокой точностью диагностировать подавляющее большинство заболеваний. Клинический анализ содержит множество показателей, каждый из которых отражает определенный процесс и функцию, служит важным диагностическим критерием. Однако несмотря на изобилие обследований, самым распространённым и востребованным в клинике МедАрт служит общий анализ крови СОЭ.

Скорость оседания эритроцитов — это важнейший показатель, нередко подтверждающий присутствие воспаления или прочей патологии (в острой и скрытой стадии). Механизм этого анализа достаточно прост, поэтому для получения результата не нужно тратить несколько дней. Эритроциты намного тяжелее плазмы и прочих клеточных элементов, в связи с чем, разместив кровь в вертикально размещённой пробирке, спустя определенный промежуток времени на дне ёмкости образуется специфичный осадок, а вверху появится полупрозрачная жидкость.

Это полностью природное явление, которое возникает в результате воздействия силы тяжести. Эритроциты могут слипаться между собой, формируя целые колонии, оседающие на дне сильно быстрее отдельных элементов. Это объясняется большей массой, что может говорить о наличии проблемы.

Как подготовиться к сдаче анализа

СОЭ входит в список стандартных показателей, которые отображаются во всех исследованиях крови (общих и клинических). Однако особое внимание ему уделяется в следующих ситуациях:

Подтверждение диагноза
Профилактическое обследование
Оценка эффективности назначенного лечения
Инфекционные и воспалительные патологии
Аутоиммунные расстройства
Опухоли (злокачественные и доброкачественные) любой локализации

Многие патологии внутренних органов просекают бессимптомно и нередко выявление отклонения СОЭ от нормы становится поводом начать более детальную диагностику, благодаря чему удаётся определить проблему на ранних этапах и начать эффективное лечение. Чаще всего, после нахождения каких-либо отклонений назначается дополнительный биохимический анализ, позволяющий более детально изучить кровяное русло.

Как проводится исследование

Точность этого диагностического метода зависит от многих нюансов: правильная подготовка к сдаче, профессионализм работника лаборатории и качество реагентов. При соблюдении этих условий можно гарантировать получение максимально достоверного результата. И если на последние 2 пункта человек, сдающий кровь, повлиять не может, то подготовительный этап полностью зависит от него. Несмотря на то, что в этом случае не требуется специальная и сложная подготовка, есть ряд обязательных общих правил, которых настоятельно рекомендуется придерживаться.

В первую очередь, за 1 день до сдачи необходимо отказаться от распития алкогольных напитков, а также воздержаться от приема пищи за 4-5 часов. Допускается только питье обычной воды. Также, за час до анализа рекомендуется отказаться от курения.

Во-вторых, если пациент принимает (на постоянной основе или только в данный момент) какие-либо лекарственные препараты, то об этом необходимо заблаговременно сообщить врачу. Некоторые медикаменты могут искажать результаты, из-за чего их приём может быть приостановлен и восстановлен после сдачи крови. В третьих, накануне процедуры не стоит посещать спортивные или тренажёрные залы. Также стоит воздержаться от сильных физических нагрузок и избегать эмоциональных стрессов.

Если же вы сомневаетесь в чем-то, то просто позвоните нам по данному номеру +375(29) 666-30-96 либо запишитесь на консультацию к врачу с помощью нашей онлайн формы.

Как подготовиться

Длительность анализа не превышает 5-10 минут. Как правило, процедура сопровождается незначительной болезненностью и дискомфортом в области прокола, но неприятные ощущения проходят очень быстро. Если необходима капиллярная кровь, то прежде, чем проколоть третий или четвёртый палец левой руки, кожа в этом месте обрабатывается спиртовым ватным шариком.

После этого, при помощи специального медицинского лезвия, осуществляется небольшой надрез на подушечке пальца (его глубина не превышает 3 миллиметров). Полученная капля крови утилизируемая стерильной салфеткой, посла чего лаборант проступаете к сбору биоматериала. Собрав нужное количество, раневая поверхность смазывается антисептиком, а на место проколах прикладывается ватка со спиртом.

Если анализ предусматривает взятие биоматериала из вены, то предплечье пациента стягивается медицинским жгутом или ремешком, после чего он должен немного поработать кулаком (сжать и разжать) для лучшего сосудистого наполнения. Место предполагаемого прокола обрабатывается спиртовой салфеткой, после чего в выбранный сосуд вводится игла, к которой подсоединяется пробирка для накопления выпущенной крови. Набрав достаточное количество биоматериала, игла извлекается, а к ране прикладывается ватка со спиртом.

Для подсчета СОЭ в биологический материал помещается антикоагулянт, не допускающий свертывание. Затем она отправляется в вертикально расположенную ёмкость на 60 минут. Так как удельный вес эритроцитов превышает вес плазмы, сила тяжести спускают их на дно ёмкости. Из-за этого в пробирке образуется 2 видимых слоя: верхний (бесцветная плазма) и нижний (эритроцитарные скопления). Затем лаборант осуществляет замер верхнего слоя. Показатель, соответствующий отметке между эритроцитами и плазменной зоной на пробирочной шкале — это СОЭ (указывается в мм/ч).

Сегодня применяется 2 основных способа выявления СОЭ:

Метод Панченкова. Капилляр разделяется ровно на сто отделений, позже в него добавляется 5% цитрат натрия до уровня «Р». Затем капилляр наполняется биоматериалом до буквы «К». Полученная смесь смешивается и устанавливается вертикально. Оценивание проводится спустя 60 минут.

Метод Вестергрена. Здесь используется венозная кровь, перемешиваемая с цитратом натрия 3,8% в отношении 4:1. Допускается её смешение с трилот Б с последующим добавлением цитрата натрия или физ раствора в количестве 4:1. Исследование осуществляется в пробирках, оснащённых шкалой в 200 мм. Результат оценивается через 60 минут. Эта методика используется повсеместно, а ее принципиальной отличительной чертой является тип применяемых пробирок и мерной шкалы.

Несмотря на совпадение результатов этих способов, метод Вестергрена славится большей чувствительностью к превышению показателя СОЭ, в связи с чем он считается высокоточным и информативным.

Расшифровка анализа крови MCH

Существует три возможных варианта исхода: соответствие нормальным показателям, увеличение или уменьшение скорости эритроцитарного оседания. Они все имеют свои особенности и план дальнейших действий.

Показатели нормы MCH

Цифра варьируется у разного от пола и возраста. Для новорожденных (до 1 месяца) СОЭ составляет от 1 до 2 мм/ч. Эти границы объясняются пониженной белковой концентрацией. От 1 месяца до полугода он составляет от 12 до 17 мм/ч. Это резкое увеличение нормы объясняется возрастными процессами, возникающими в подрастающем организме. Затем данные стабилизируются — для ребенка до 10 лет нормальными границами считаются цифры от 1 до 10 мм/ч.

Так как вязкость крови имеет несколько половых отличий, то норма СОЭ будет различной для мужчин и женщин. У представительниц прекрасного пола от 10 до 50 лет допустимыми границами являются 0-20 мм/ч, а от 50 лет — от 0 до 30 мм/ч. Цифра может изменяться во время беременности, что служит нормальным явлением, но требует контроля лечащего врача. У мужчин от 10 до 50 лет этот показатель должен составлять от 0 до 15 мм/ч, а старше 50 лет — от 0 до 20 мм/ч.

Возраст, лет	Норма СОЭ
Ребенок до 1 месяца	1-2 мм/ч
Ребенок 1 месяц — 6 месяцев	12-17 мм/ч
Ребенок до 10 лет	1-10 мм/ч
Женщина 10-50	0-20 мм/ч
Женщина старше 50	0-30 мм/ч
Мужчина 10-50	0-15 мм/ч
Мужчина старше 50	0-20 мм/ч

На конечный результат оказывает влияние множество факторов: неправильная подготовка, волнение, приём лекарственных препаратов и многое другое. Помимо этого, значение может зависть даже от времени дня. Как правило, максимум определяется около полудня.

Повышение СОЭ

Подобный результат может обуславливаться следующими патологиями:

Инфекция или воспаление.
Заболевания соединительной ткани (РА, СКВ, васкулит и т.д.).
Ожоговая болезнь.
Новообразования разной этиологии и локализации.
Инфаркт миокарда. В постинфарктном периоде максимум наступает спустя примерно 7 дней (в таком случае вам необходимо обратиться к сосудистому хирургу).
Анемии. Для этих болезней характерно снижение эритроцитов и повышение скорости их оседания.
Травмирование.
Амилоидоз (патология, характеризующаяся формированием патологического белка — амилоида).

Несмотря на несоответствие нормальным границам, если общий анализ крови СОЭ показал увеличение этого показателя, это не обязательно указывает на присутствие проблемы. Такой результат возникает и у здоровых лиц: у женщин во время менструального цикла, в период беременности или у лиц с лишним весом. Также это возникает при приёме ряда лекарственных веществ, поэтому нужно заранее проконсультироваться с врачом.

Понижение СОЭ

Сниженная скорость оседания эритроцитов нередко сигнализирует о присутствии расстройств водно-солевого обмена или активной мышечной дистрофии. Нередко это симптом эритроцитоза, лейкоцитоза, наследственного сфероцитоза, гепатитов и ДВС-синдрома. Кроме этого, подобный результат характерен для полицитемии и приводящих к ней состояний (ХСН или поражение лёгочной системы). Низкая СОЭ также может быть следствием голодания, вегетарианства, приема ряда стероидных гормонов, а также часто выявляется в 1 и 2 триместре беременности.

Сдать анализ СОЭ а также пройти другие гематологические исследования вы сможете в нашем медицинском центре МедАрт. С помощью современного оборудования вы сможете узнать абсолютно точные показатели, а высококвалифицированные работники грамотно проконсультируют вас по тому или иному вопросу.

Болезнь или норма? О чем расскажет СОЭ

Клинический анализ крови стоит на первом месте в перечне обязательных методов оценки нашего здоровья и имеет важное значение для выявления целого ряда заболеваний. Несмотря на то что кровь здорового человека стремится к постоянству своего количественного и качественного состава, в повседневной практике врачи отмечают те или иные его колебания. Это касается и скорости оседания эритроцитов (СОЭ). И хотя грамотная интерпретация общего анализа крови находится в компетенции врача, некое общее представление о гематологических показателях поможет в случае чего своевременно обратиться к специалисту. Что же скрывается за аббревиатурой «СОЭ» и стоит ли волноваться, если результат не совпадает с нормой?

Скорость оседания эритроцитов демонстрирует, насколько быстро кровь разделяется на плазму (жидкую часть) и форменные элементы. Если в вертикально установленную пробирку добавить антикоагулянт (вещество, предотвращающее свертывание), то кровь под действием силы тяжести постепенно разделится на два слоя: сверху будет полупрозрачная плазма, а на дне — осевшие эритроциты. Таким образом, СОЭ оценивается по высоте (в миллиметрах) верхнего слоя, сформировавшегося в течение одного часа. Нормальное значение этого показателя зависит от возраста, пола и некоторых физиологических состояний организма (например, беременности, менструации). У взрослого человека СОЭ может колебаться в довольно широких пределах: 0 — 15 мм/ч у мужчин и 0 — 20 мм/ч у женщин, что связано с гендерными и другими отличиями химического состава крови и уровня ее вязкости. Во время беременности (начиная с 5–й недели) и в послеродовый период значения СОЭ увеличиваются до 20 — 25 мм/ч, а у людей пожилого возраста могут достигать 30 мм/ч и выше.

В ряде случаев рост СОЭ сверх нормы связан с наличием вредных привычек (курения, пристрастия к алкоголю), характером питания (низкокалорийной

диетой или, наоборот, перееданием), индивидуальными особенностями организма. Скажем, по некоторым данным, почти у 5% населения планеты от рождения ускорена реакция оседания эритроцитов, однако каких–либо явных патологических причин для этого нет. Поэтому, если вы получили результат анализа с повышенным уровнем СОЭ, в первую очередь следует исключить влияние перечисленных выше факторов. В противном случае слишком быстрое выпадение эритроцитов в осадок — знак развития одного или даже нескольких воспалительных (в том числе инфекционных) заболеваний: вирусного гепатита, гриппа, пневмонии, пиелонефрита, ревматизма, артрита и т.д. Ведь воспалительные процессы в организме человека приводят к накоплению в крови особых белковых молекул, ускоряющих реакцию склеивания эритроцитов. Другими причинами высокой СОЭ могут быть перенесенные травма или хирургическое вмешательство, анемия, патология почек или щитовидной железы, злокачественные опухоли, прием некоторых медикаментов (эстрогенов, оральных контрацептивов). Пониженный (близкий к нулю) уровень СОЭ встречается относительно редко и обусловлен прежде всего хроническими заболеваниями сердца и печени, избыточной продукцией красных клеток крови, лечением аспирином, преднизолоном и т.д.

Чтобы результаты анализа (в особенности развернутого) были достоверными, сдавать кровь для исследования желательно натощак или по меньшей мере не ранее чем через 4 часа после еды, исключив накануне повышенные физические нагрузки, стресс и волнение, а также прием алкоголя. И помните: только на основании показателя СОЭ правильный диагноз поставить невозможно — для этого необходимо участие врача–специалиста и, как правило, более углубленное обследование.

Владимир ХРЫЩАНОВИЧ, доктор медицинских наук

Советская Белоруссия, 22 ноября 2018

Поделитесь

Сдать анализ крови на СОЭ (скорость оседания эритроцитов) в лаборатории KDL

Скорость оседания эритроцитов (СОЭ) — неспецифический показатель; назначается, как правило, вместе с общим анализом крови. Этот тест не является диагностическим признаком конкретного заболевания, не должен использоваться для скрининга бессимптомных пациентов. Реакция оседания эритроцитов во многом зависит от изменения состава белков крови при физиологических и патологических процессах в организме.

В каких случаях обычно назначают исследование СОЭ?

Чаще всего скорость оседания эритроцитов используется как маркер воспалительного процесса. В случае острых инфекционных и воспалительных заболеваний СОЭ быстро повышается (также как и другой маркер воспаления – С- реактивный белок) после выздоровления СОЭ может оставаться умеренно повышенной еще некоторое время (когда С- реактивный белок уже приходит в норму).

Воспаление зависит от иммунного ответа организма. Воспалительная реакция может быть острой, возникнуть после травмы, хирургической операции или инфекции. В других случаях воспаление может быть длительным (хроническим) и сопровождать такие состояния, как аутоиммунные или онкологические заболевания.

Что именно определяется в процессе анализа?

Если образец крови поместить в специальную узкую трубку, то можно с течением времени увидеть, что клетки крови (эритроциты) оседают на дно, а над ними появляется слой прозрачной плазмы. Это процесс происходитт с определенной постоянной скоростью. Если в крови присутствуют белки воспалительного ответа, такие как С-реактивный белок или фибриноген, то клетки красной крови оседают быстрее. При определении СОЭ фактически измеряется скорость падения (оседания) эритроцитов в крови.

Что означают результаты теста?

Случайное выявление повышенного значения СОЭ в анализе крови у пациентов без жалоб не имеет клинического значения, в этом случае целесообразно повторное исследование СОЭ через 2-3 недели.

Стойкое значительное повышение СОЭ, повторяющееся в нескольких последовательных анализах, служит лабораторным диагностическим критерием при некоторых системных воспалительных (ревматических) заболеваниях: ревматоидный артрит, гигантоклеточный артериит, ревматическая полимиалгия.

Обычно используется международный метод определения СОЭ по Вестергрену. Значение верхней границы нормальных значений СОЭ зависит от возраста пациента и его пола. Индивидуальная норма для пациента рассчитывается по следующей формуле: у женщин СОЭ (мм/час) = (возраст в годах+10)/2; у мужчин СОЭ (мм/час) = (возраст в годах)/2. Эту методику определения нормальных значений не применяют для беременных женщин, СОЭ во время беременности обычно повышена.

Обычный срок выполнения теста

Обычно результат СОЭ можно получить в течение 1-2 дней

Нужна ли специальная подготовка к анализу?

Специальная подготовка не требуется. Подробнее про условия сдачи можно прочитать в разделе «Подготовка»

что показывает, где можно сдать и сколько это стоит

Скорость оседания эритроцитов (СОЭ) — анализ, во время которого кровь заливают в длинную стеклянную трубочку с делениями и оставляют на час.

А потом замеряют, сколько эритроцитов — красных кровяных клеток — успело осесть на дно трубки. Иногда этот анализ делают автоматически, но принцип остается таким же.

Даниил Давыдов

специалист по клинико-лабораторной диагностике

Сходите к врачу

Наши статьи написаны с любовью к доказательной медицине. Мы ссылаемся на авторитетные источники и ходим за комментариями к докторам с хорошей репутацией. Но помните: ответственность за ваше здоровье лежит на вас и на лечащем враче. Мы не выписываем рецептов, мы даем рекомендации. Полагаться на нашу точку зрения или нет — решать вам.

Когда кровь находится внутри человека, она очень быстро движется по сосудам и постоянно перемешивается. Эритроциты равномерно распределяются в плазме — жидкой составляющей крови, — поэтому свежая кровь похожа на красную краску. Но если налить кровь в пробирку, через некоторое время она расслоится: на поверхности пробирки окажется желтоватая плазма, а эритроциты под действием силы тяжести опустятся на дно и превратятся в красный осадок.

У здоровых людей поверхность эритроцитов заряжена отрицательно, так что они отталкиваются друг от друга. А поскольку эритроциты очень легкие, они находятся в плазме во взвешенном состоянии и поэтому оседают медленно.

Скорость оседания эритроцитов — международный учебник для лаборантов

Как работает СОЭ — педиатрический журнал США

Если нет воспаления, эритроциты не слипаются друг с другом и оседают медленно

Если с организмом что-то не так, в плазме крови могут появиться белки, которых в норме там нет — или есть, но очень мало. Например, при многих внешних и внутренних повреждениях в крови повышается концентрация защитных белков-иммуноглобулинов и фибриногена — белка, который «зашивает» раны. Фибриноген и иммуноглобулины прилипают к поверхности эритроцитов, заставляя их слипаться друг с другом в тяжелые комочки. В результате у людей, в организме которых идет воспалительный процесс, эритроциты тонут быстрее, чем у здоровых.

На этой простой идее основан метод СОЭ: если красный осадок появился в пробирке быстрее, чем положено, значит, в крови много лишнего белка. Это может говорить о том, что где-то в организме идет скрытое воспаление.

Если есть воспаление, эритроциты слипаются в комочки и быстро идут ко дну

Зачем назначают СОЭ

Чтобы обнаружить воспаление. Как правило, врачи назначают анализ, если у человека есть симптомы, позволяющие заподозрить скрытый воспалительный процесс:

головная боль;
температура выше 37 °C;
тугоподвижность суставов;
боль в шее или плечах;
необъяснимая потеря веса;
потеря аппетита.

Зачем назначают СОЭ — международная медицинская энциклопедия MedlinePlus

При этом разобраться, какая причина вызвала воспаление, СОЭ не помогает. В международной медицинской практике этот анализ используют как вспомогательный метод при диагностике всего трех воспалительных заболеваний, при которых СОЭ повышается очень сильно — больше 100 мм/ч:

Височного артериита — хронического воспаления крупных артерий лица и головы.
Системного васкулита — воспаления кровеносных сосудов по всему телу.
Ревматической полимиалгии — воспаления мышц.

Во всех остальных случаях СОЭ может только намекнуть, что со здоровьем что-то не так — и, возможно, причина именно в воспалении.

Дело в том, что на скорость оседания эритроцитов, помимо воспаления, влияют многие другие состояния: от изменения размеров и формы эритроцитов, как это бывает при серповидноклеточной анемии, до беременности, сахарного диабета и сердечно-сосудистых болезней, при которых тоже повышается уровень фибриногена в крови.

Чтобы избежать такой путаницы, в современной лабораторной практике СОЭ все чаще дополняют или даже заменяют прямым измерением специфических белков, которые появляются в разгар воспалительной реакции, например С-реактивного белка. Так меньше шанс перепутать воспаление с особенностями организма.

Когда СОЭ работает хуже, чем С-реактивный белок

Чтобы понять, помогает ли лечение. В большинстве случаев СОЭ назначают не столько для диагностики, сколько для контроля за лечением воспалительных заболеваний. Если СОЭ уменьшается — значит, лечение помогает.

Как быть здоровым и богатым

Рассказываем, как выбрать хорошего врача и не платить за лишние анализы. Дважды в неделю — в вашей почте вместе с другими статьями о деньгах. Подпишитесь, это бесплатно

Как делают СОЭ: методы анализа

СОЭ — один из самых старых лабораторных анализов на свете. Еще в конце 18 века британский военный хирург Джон Хантер обнаружил, что у больных людей осадок в крови появляется быстрее, чем у здоровых. Почему это происходит, доктор не знал, однако написал об этом в статье, которая вышла уже после его смерти.

История СОЭ — международная библиотека для врачей StatPearls Publishing

В 19 веке идею подхватил и развил польский врач Эдмунд Бернацкий. Он предположил, что дело может быть в изменении белкового состава крови. А в начале 20 века два шведских доктора — Роберт Фареус и Альф Вестергрен — установили, что СОЭ помогает предсказывать исход туберкулеза, и предложили способ измерения оседания эритроцитов, который до сих пор почти без изменений используют лаборатории во всем мире.

Рекомендации ICSH по измерению скорости оседания эритроцитов — последнее издание, 1993 год

В лабораторной диагностике применяется еще несколько методов измерения скорости оседания эритроцитов. Все они занимают час, но их результаты отличаются друг от друга.

Метод Вестергрена. У пациента забирают 2 мл венозной крови в специальную вакуумную пробирку, смешивают с антикоагулянтом и засасывают в градуированную тридцатисантиметровую стеклянную трубку — для анализа кровь набирают до отметки в 200 мм, то есть заполняют ⅔ трубки. Затем трубку ставят вертикально в специальный штатив и оставляют на час. Результат фиксируют либо вручную, либо автоматически в специальных анализаторах.

Международный совет по стандартизации в гематологии (ICSH) признал метод Вестергрена эталонным способом измерения СОЭ. Большая часть международных клинических рекомендаций и учебников опирается на результаты, полученные именно этим методом, — в том числе и потому, что исследование делается на венозной крови.

ГОСТ Р 53079.4-2008 — о том, как добиться наилучших результатов анализов

Кровь из вены считается наиболее подходящей для лабораторных исследований, потому что при заборе капиллярной крови могут образовываться микросгустки, способные повлиять на результаты анализа.

Метод Винтроба. Это модифицированный метод Вестергрена, при котором кровь не разводят, а для анализа используются трубки длиной 10 см.

Метод Винтроба используется в основном за рубежом и гораздо реже, чем метод Вестергрена, потому что считается менее точным.

Метод Панченкова. У пациента забирают примерно 100 мкл крови из пальца — прямо в тонкую стеклянную трубочку длиной 17,2 см, предварительно промытую антикоагулянтом. Затем кровь переливают на стекло, перемешивают с антикоагулянтом и снова засасывают в трубочку до уровня 10 см — и так четыре раза. В конце концов трубку устанавливают в стойку вертикально и оставляют на час.

Метод Панченкова подразумевает использование капиллярной крови и поэтому считается менее точным, чем метод Вестергрена. Применяется только на территории России и стран СНГ. Некоторые частные лаборатории указывают, что делают анализ по методу Вестергрена, но из капиллярной крови — так что, скорее всего, это модификация метода Панченкова.

Нормы СОЭ

Нормы СОЭ, полученные методами Вестергрена и Панченкова, похожи — однако в зоне повышенных значений измерения СОЭ немного отличаются. Трубка, которую используют при измерении СОЭ методом Вестергрена, длиннее, чем трубка, которую используют в методе Панченкова. Так что при использовании первого метода результаты тоже могут быть выше.

Почему результаты, полученные разными методами, могут различаться — пост клиники доказательной медицины «Рассвет»

Нормы СОЭ по Панченкову и Вестергрену

	Значение СОЭ по методу Панченкова	Значение СОЭ по методу Вестергрена
Дети до 11 лет	4—11 мм/ч	2—10 мм/ч
Мужчины до 50 лет	1—10 мм/ч	2—15 мм/ч
Мужчины старше 50 лет	1—10 мм/ч	2—20 мм/ч
Женщины до 50 лет	2—15 мм/ч	2—20 мм/ч
Женщины старше 50 лет	2—15 мм/ч	2—30 мм/ч

Нормы СОЭ

По методу Панченкова

Дети до 11 лет

4—11 мм/ч

Мужчины до 50 лет

1—10 мм/ч

Мужчины старше 50 лет

1—10 мм/ч

Женщины до 50 лет

2—15 мм/ч

Женщины старше 50 лет

2—15 мм/ч

По методу Вестергрена

Дети до 11 лет

2—10 мм/ч

Мужчины до 50 лет

2—15 мм/ч

Мужчины старше 50 лет

2—20 мм/ч

Женщины до 50 лет

2—20 мм/ч

Женщины старше 50 лет

2—30 мм/ч

Прежде чем сдавать кровь, имеет смысл поинтересоваться, каким методом в выбранной лаборатории планируют измерять СОЭ. Повторять анализ надо будет либо в той же лаборатории, либо в другой, где СОЭ измеряют таким же способом.

Что означает СОЭ: расшифровка анализа

СОЭ — слишком «расплывчатый» анализ, чтобы делать на его основании какие-либо выводы о состоянии здоровья. Такие анализы врачи называют неспецифическими, а расшифровывать результаты имеет смысл только в совокупности с результатами других исследований, например с общим анализом крови.

Как понимать результаты анализа СОЭ — Клиника Майо

Однако результат анализа может навести доктора на определенные подозрения.

Повышенный СОЭ. Очень высокое значение СОЭ — больше 100 мм/ч — может указывать на наличие височного артериита, ревматической полимиалгии и гиперчувствительного васкулита. Кроме того, высокий уровень СОЭ позволяет заподозрить бактериальную инфекцию, множественную миелому и макроглобулинемию Вальденстрема.

Еще СОЭ повышается при анемии, артрите, заболеваниях почек, волчанке, лимфоме, заболеваниях щитовидной железы, ишемической болезни сердца и многих других состояниях, при которых в плазме увеличивается количество белка.

Пониженный СОЭ. СОЭ может снижаться:

при полицитемии — когда в крови очень много эритроцитов, так что она становится слишком вязкой;
при гемоглобинопатиях, из-за которых эритроциты изменяют форму, например при серповидноклеточной анемии, когда эритроцит становится похож на полумесяц, или при макроцитарной анемии, когда эритроцит напоминает шарик.
у людей, употребляющих некоторые лекарства, например нестероидные противовоспалительные препараты или статины;
у спортсменов с умеренными и высокими физическими нагрузками.

Как сдать анализ на СОЭ

Как подготовиться. За рубежом считается, что готовиться к анализу крови на СОЭ не нужно. Отечественные лаборанты полагают, что анализ будет точнее, если сдавать кровь утром натощак или в любое время в течение дня, но минимум через три часа после приема пищи. Чистую воду перед анализом пить можно.

Сколько стоит. Сдать анализ крови на СОЭ можно бесплатно по полису ОМС — его, как правило, назначают вместе с развернутым общим (клиническим) анализом крови. Альтернатива — частная лаборатория.

Кровь на СОЭ берут практически во всех лабораториях. Цена в сетевой лаборатории будет зависеть от региона: жителям Москвы и Московской области он обойдется дороже. Мы указываем цены вместе со взятием биоматериала.

Лаборатория «Ситилаб» по методу Вестергрена:

Лаборатория KDL по методу Вестергрена:

Лаборатория «Инвитро» по методу Панченкова:

Лаборатория «Гемотест» — по методу Вестергрена, но почему-то из капиллярной крови — так что, скорее всего, это модификация метода Панченкова:

Регулирование абсорбции железа и гомеостаза

Clin Biochem Ред. 2016 Май; 37 (2): 51–62.

¹ QIMR Медицинский научно-исследовательский институт Бергхофера, Брисбен, Квинсленд, 4006 Австралия;

² Школа биомедицинских наук, Технологический университет Квинсленда, Брисбен, Квинсленд, 4059 Австралия

Содержание статей или рекламных объявлений в The Clinical Biochemist — Reviews не должно рассматриваться как официальные заявления, оценки или одобрения AACB. его официальные органы или его агенты.Изложения мнения в публикациях AACB принадлежат авторам. Печатная публикация утверждена — PP255003 / 01665. Авторские права © 2005 Австралазийская ассоциация клинических биохимиков, Inc. Никакие литературные материалы в «Клиническом биохимике — обзоры» не должны воспроизводиться, храниться в поисковой системе или передаваться в любой форме электронными или механическими средствами, фотокопированием или записью без разрешения. Запросы на это следует направлять редактору. ISSN 0159 — 8090Эта статья цитируется в других статьях PMC.

Abstract

Железо — важный элемент биологии, необходимый для многих клеточных процессов. Слишком много или слишком мало железа может быть вредным, и организмы разработали механизмы для балансировки железа в безопасных пределах. У млекопитающих нет контролируемых механизмов выведения избыточного железа, поэтому гомеостаз железа в организме регулируется в местах его абсорбции, утилизации и рециркуляции. В этом обзоре будут обсуждаться открытия, сделанные за последние 20 лет в продвижении нашего понимания гомеостаза железа и его регуляции.Изучение связанных с железом заболеваний, таких как наследственный гемохроматоз, связанное с перегрузкой железом, и различные формы анемии сыграли важную роль в расширении наших знаний в этой области, равно как и исследования на клеточных моделях и животных. Печень стала основным местом системной регуляции железа, где вырабатывается гормон, регулирующий железо, гепсидин. Гепсидин является негативным регулятором абсорбции и рециркуляции железа, достигая этого путем связывания с единственным известным клеточным экспортером железа ферропортином и вызывая его интернализацию и деградацию, тем самым уменьшая отток железа из клеток-мишеней и снижая уровни железа в сыворотке.Большая часть исследований в области метаболизма железа сосредоточена на регуляции гепсидина и его взаимодействии с ферропортином. Достижения в этой области значительно расширили наши знания о метаболизме железа и его регуляции и привели к разработке новых методов диагностики и лечения заболеваний, связанных с железом.

Железо в биологии

Железо является важным элементом биологии. Его способность легко подвергаться окислительно-восстановительному циклу между двумя преобладающими состояниями окисления, Fe ³⁺ (трехвалентное) и Fe ²⁺ (двухвалентное железо), лежит в основе его функционального значения как кофактора, необходимого для активности многих основных ферментов и других молекул. .В частности, железо содержится в функциональной группе гема, компоненте цепи переноса электронов, а также в молекуле гемоглобина, несущей кислород. Действительно, большая часть железа в организме человека (примерно 65%) содержится в гемоглобине, несущем эритроциты. Несмотря на то, что на Земле много железа, большая его часть находится в нерастворимом и биологически недоступном состоянии Fe ³⁺, поэтому организмы выработали сложные механизмы получения железа из окружающей среды.В этом обзоре будут обсуждаться механизмы, с помощью которых млекопитающие поглощают железо из своего рациона, а также то, как регулируется гомеостаз железа для поддержания уровня железа в организме в безопасных пределах.

Изучение заболеваний, связанных с дефицитом железа или перегрузкой железом, сыграло ключевую роль в улучшении нашего понимания гомеостаза железа и его регуляции. Дефицит железа — самый распространенный дефицит питания во всем мире. По данным Всемирной организации здравоохранения, около 25% населения мира страдает железодефицитной анемией.¹ Большая часть этой анемии возникает из-за плохого потребления железа с пищей, но инфекционные заболевания и другие причины хронического воспаления также могут снижать абсорбцию и доступность железа с помощью механизмов, которые будут обсуждены позже. Снижение доступности железа вызывает ограниченный железом эритропоэз в костном мозге, что приводит к анемии, характеризующейся меньшим размером эритроцитов, содержащих меньше гемоглобина. Снижение подачи кислорода к тканям, вызванное анемией, может привести к слабости, утомляемости и когнитивным нарушениям.¹

Помимо пагубного воздействия дефицита железа, перегрузка железом также может быть вредной для здоровья. Перегрузка железом обычно наследуется генетически и вызвана первичными дефектами в молекулах, регулирующих гомеостаз железа, и называется наследственным гемохроматозом (HH). Другие формы перегрузки железом, называемые вторичной перегрузкой железом, не связаны с первичными дефектами гомеостатических механизмов железа и могут иметь множество приобретенных причин, которые будут обсуждаться позже. Избыточное накопление железа в тканях может привести к повреждению тканей и заболеванию, включая фиброз печени, сахарный диабет, артропатию, эндокринную дисфункцию и кардиомиопатию.² Мутации в гене HFE являются наиболее частой причиной HH, при этом гомозиготность по мутации p.C282Y затрагивает примерно 1 из 200 человек североевропейского происхождения. ³ ^— ⁷ В то время как мутация p.C282Y относительно распространена в популяциях северной Европы, она реже встречается у южных европейцев ⁸ ^, ⁹ и редко встречается у неевропейцев. ¹⁰ Биохимические показатели перегрузки железом включают повышенный уровень ферритина в сыворотке крови, уровень железа в сыворотке и насыщение трансферрина.¹¹ ^, ¹² Сывороточный ферритин является маркером содержания железа в тканях, ферритин является белком, запасающим железо в клетках. Трансферрин — это белок, транспортирующий железо, который часто насыщается железом в условиях перегрузки железом. Когда в 1996 году был открыт ген HFE , было очень мало известно о молекулярных механизмах, ответственных за абсорбцию железа и поддержание гомеостаза железа. ³ С этого времени идентификация других форм перегрузки железом и анемии и выяснение их причин сыграли важную роль в определении механизмов, регулирующих абсорбцию железа и гомеостаз.

Поглощение железа

Приблизительно 2 мг железа ежедневно всасывается в двенадцатиперстной кишке и проксимальном отделе тощей кишки. Это уравновешивается потерями в результате шелушения кожи, слущивания эпителиальных клеток кишечника и кровопотери. В организме человека нет контролируемых механизмов выведения железа, и уровни уравновешиваются регулированием всасывания железа. Железо в рационе может быть в форме гемового или негемного железа. Поскольку большая часть негемного железа в рационе содержится в трехвалентной форме, его сначала необходимо восстановить до Fe ²⁺, прежде чем оно сможет всасываться; это может быть достигнуто действием мембраносвязанного ферроредуктазы дуоденального цитохрома B (DCYTB или CYBRD1), который экспрессируется на мембране апикальной щеточной каймы кишечных эпителиальных клеток.¹³ Двухвалентное железо затем транспортируется через апикальную мембрану энтероцитов переносчиком двухвалентного металла 1 (DMT1), интегральным 12 трансмембранным доменом белка, который обладает способностью переносить ряд двухвалентных катионов, включая Fe ²⁺. ¹⁴ ^, ¹⁵ Чтобы попасть в системный кровоток, железо должно пройти через базолатеральную мембрану кишечных энтероцитов. Это достигается с помощью единственного известного экспортера железа, ферропортина, белка из 12 трансмембранных доменов, кодируемого геном SLC40A1 .¹⁶ ^— ¹⁸. Ферропортин также необходим для высвобождения железа из других типов клеток, в частности из макрофагов и гепатоцитов, где он также сильно экспрессируется. ¹⁸ Высвобождению двухвалентного железа из запасов ферропортином способствует фермент медьсодержащая ферроксидаза церулоплазмин ¹⁹ или, в кишечнике, его мембраносвязанный аналог гепестин. ²⁰ Эти ферменты окисляют Fe ²⁺ до Fe ³⁺ до того, как железо свяжется с транспортирующим железо белком трансферрином.

Поглощение железа тканями

Железо транспортируется в кровотоке, связанное с трансферрином, хотя циркулирующее железо также может существовать в форме, не связанной с трансферрином, особенно когда уровни сывороточного железа высоки и трансферрин насыщен, как в случае HH и другие условия загрузки железа. ²¹ Рецептор трансферрина 1 (TFR1) повсеместно экспрессируется на поверхности клетки и отвечает за захват железа, связанного с трансферрином, посредством хорошо изученных механизмов, которые включают опосредованный рецепторами эндоцитоз.²² После интернализации эндоцитарные везикулы подкисляются, позволяя железу высвобождаться из трансферрина, а апотрансферрин, все еще связанный с TFR1, возвращается обратно на поверхность клетки, где он высвобождается. ²² Железо выходит из эндосомы и проникает в цитоплазму клеток через DMT1. Ферриредуктаза шестистрансмембранный эпителиальный антиген простаты 3 (STEAP3) также облегчает этот процесс, восстанавливая Fe ³⁺ до Fe ²⁺ перед транспортировкой через DMT1.²³ Уровни многих белков, связанных с метаболизмом железа, включая TFR1 и DMT1, регулируются на посттранскрипционном уровне через систему железо-чувствительный элемент / железо-чувствительный белок (IRE / IRP). Структуры IRE-стволовых петель в 3′-нетранслируемых областях (UTR) этих мРНК связываются с IRP 1 или 2 в условиях дефицита железа и стабилизируют мРНК, усиливая трансляцию белков и увеличивая захват железа. IRE также присутствуют в 5’UTR мРНК ферритина и ферропортина, и в отличие от TFR1 и DMT1, трансляция этих белков репрессируется в условиях дефицита железа.Более подробную информацию об этой важной и элегантной системе балансировки гомеостаза клеточного железа можно найти в другом месте. ²⁴

Эритроидный костный мозг имеет высокую потребность в железе, поэтому мутация или делеция генов, участвующих в поглощении трансферрина-связанного железа у людей и мышей, приводят к анемии различной степени из-за снижения транспорта железа. в клетки. Например, делеция TFR1 у мышей приводит к гибели эмбрионов из-за тяжелой анемии. ²⁵ Мутации в DMT1 приводят к микроцитарной анемии у мышей и крыс.¹⁵ ^, ²⁶ У людей с мутациями DMT1 также развивается микроцитарная анемия, однако, в отличие от мышей и крыс, это также сопровождается перегрузкой железа в печени. ²⁷ Мутации STEAP3 также вызывают форму микроцитарной анемии у людей и мышей. ²⁸

Недавно был предложен механизм поглощения несвязанного трансферрином железа (NTBI), который включает переносчик цинка, ZIP14 (SLC39A14). ²⁹ Мыши с удалением SLC39A14 заметно снизили захват NTBI в печени и поджелудочной железе, а удаление SLC39A14 также предотвратило загрузку железом паренхиматозных клеток в печени и поджелудочной железе мышей, моделирующих HH.²⁹

Переработка железа

Как упоминалось ранее, большая часть железа в организме человека содержится в красных кровяных тельцах. Железо, высвобождаемое этими клетками, когда они достигают конца своей жизни, является основным источником системно доступного железа, которое можно повторно использовать для производства новых эритроцитов в костном мозге. Ретикулоэндотелиальные макрофаги ответственны за поглощение стареющих эритроцитов в процессе, называемом эритрофагоцитозом. ³⁰ Во время этого процесса эритроциты перевариваются в фаголизосоме.Отсюда железо, высвобождаемое из гема, посредством пока неизвестных механизмов, транспортируется в цитозоль через связанный с естественной резистентностью белок макрофага 1 (NRAMP1), переносчик двухвалентного металла и паралог DMT1. ³¹ Сам гем может также транспортироваться через фаголизосомальную мембрану через недавно описанный переносчик гема, гомолог Caenorhabditis elegans haem-чувствительного гена 1 (HRG1). ³² Попадая в цитозоль, железо может высвобождаться из гема под действием оксигеназы 1 гема.³³ Получающееся в результате железо, высвобождающееся при распаде эритроцитов, может затем либо храниться в ферритине, либо высвобождаться обратно в системный кровоток посредством ферропортин-опосредованного транспорта через плазматическую мембрану.

Системная регуляция железа

Поддержание оптимального уровня железа в кровотоке имеет решающее значение для функционирования клеток и тканей. Например, слишком мало железа может привести к ограниченному железом эритропоэзу и, как следствие, анемии, тогда как слишком большое количество может привести к перегрузке тканей железом и связанным с этим заболеваниям.

Регулирование уровня железа во время инфекций также важно для врожденного иммунного ответа на патогены. Чтобы удовлетворить потребности организма в железе, были разработаны сложные механизмы, позволяющие определять уровни железа и соответствующим образом регулировать абсорбцию и рециркуляцию железа для поддержания гомеостаза железа. Эти механизмы также реагируют на воспалительные / инфекционные раздражители, а также на гипоксию и эритропоэтические сигналы, уменьшая или увеличивая доступность железа. Механизмы, регулирующие системный гомеостаз железа, в основном сосредоточены в печени и включают две молекулы, гепсидин и ферропортин, которые работают вместе, чтобы регулировать поток железа из клеток в системный кровоток.На диаграмме представлены наиболее важные игроки, участвующие в системной регуляции гомеостаза железа.

Регуляция гомеостаза гепсидина и железа.

Схема, показывающая основные молекулы и пути, участвующие в регуляции экспрессии гена гепсидина ( HAMP ) в гепатоцитах, и функции гепсидина в регуляции поверхностной экспрессии белка экспорта железа ферропортина (FPN) в других типах клеток. Основные молекулы и пути, ответственные за железо, воспаление и эритропоэтическую регуляцию HAMP в гепатоцитах, изображены в верхней части рисунка.Роль гепсидина, полученного из гепатоцитов, в регуляции абсорбции железа в двенадцатиперстных энтероцитах и рециклинга железа в макрофагах через его взаимодействие с FPN изображена в нижней части рисунка. Маленькие красные кружки обозначают железо. ИЛ-6, интерлейкин 6; ИЛ-6-Р, рецептор ИЛ-6; JAK, киназа Януса; STAT3, преобразователь сигнала и активатор транскрипции 3; BMP6, костный морфогенетический белок 6; BMP-R, рецептор BMP; HJV, гемоювелин; МТ-2, матриптаза-2; HFE, белок гемохроматоза; ТФ, трансферрин; TFR1, рецептор 1 TF; TFR2, рецептор 2 TF; GDF15, фактор дифференциации роста 15; TWSG1, витая гаструляция; ERFE, эритроферрон; SMAD, матери против гомолога декапентаплегии; DMT1, переносчик двухвалентного металла 1; DcytB, дуоденальный цитохром B; Геф, гефестин; ЦП, церулоплазмин; RBC, эритроциты.

Как упоминалось ранее, ферропортин является единственным известным белком, экспортирующим клеточное железо. Наиболее сильно он экспрессируется в макрофагах, энтероцитах двенадцатиперстной кишки и гепатоцитах, важных типах клеток, участвующих в рециркуляции, абсорбции, хранении и регуляции железа. ¹⁸ Экспрессию ферропортина можно контролировать на транскрипционном, трансляционном и посттрансляционном уровнях. МРНК ферропортина содержит функциональную IRE в своем 5’UTR и, подобно H и L ферритину, ее трансляция репрессируется в условиях дефицита железа, что приводит к снижению экспорта клеточного железа.¹⁸ Транскрипция гена макрофагального ферропортина может стимулироваться гемом ³⁴ и подавляться воспалительными стимулами. ³⁵ На системном уровне наиболее важным механизмом, регулирующим ферропортин, является экспрессируемый печенью гормон, регулирующий железо, гепсидин. Первоначально гепсидин был идентифицирован в плазме и моче как небольшой антимикробный пептид, экспрессируемый печенью с высокой степенью дисульфидных связей и состоящий из 25 аминокислот. ³⁶ ^, ³⁷ Вскоре стало очевидно, что он также играет важную роль в регуляции системного гомеостаза железа.³⁸ ^— ⁴⁰ В 2004 году было показано, что гепсидин снижает экспорт клеточного железа, связываясь с ферропортином и вызывая его интернализацию и деградацию. ⁴¹ Связывание гепсидина с ферропортином вызывает быстрое убиквитинирование и интернализацию комплекса гепсидин-ферропортин, тем самым снижая экспрессию на клеточной поверхности и экспорт железа. ⁴² ^, ⁴³ С момента открытия гепсидина в 2000 году стало очевидно, что его взаимодействие с ферропортином имеет решающее значение для системной регуляции железа и что нарушения в этой оси гепсидин-ферропортин являются основой многих заболеваний, связанных с железом. .⁴⁴

Заболевания железа

Первичная перегрузка железом

HFE -ассоциированный HH ( HFE -HH или тип 1 HH), наиболее распространенная форма HH, имеет аутосомно-рецессивное наследование. ³ Дефицит гепсидина как причина перегрузки железом был впервые обнаружен только в 2003 году. ⁴⁵ Было показано, что пациенты и животные модели HFE -HH имели более низкую экспрессию гепсидина в печени по сравнению с контролем. ⁴⁵ ^, ⁴⁶ Эти наблюдения также показали, что печень играет важную роль в патофизиологии ГГ и системной регуляции гомеостаза железа.

После того, как в 1996 г. был идентифицирован ген HFE , сразу стало очевидно, что существуют формы первичной перегрузки железом, которые не были вызваны мутациями в гене HFE . Среди этих форм, отличных от HFE , были случаи тяжелого раннего ювенильного гемохроматоза (JH), который ранее был признан отличным от типичной формы HFE . ⁴⁷ Ген подмножества JH (также известного как тип 2A HH), картированный на хромосоме 1, ⁴⁸, и в конечном итоге было обнаружено, что ген ( HFE2 ) кодирует геможувелин (HJV) или RGMc, гликозилфосфатидилинозит (GPI ) заякоренный белок в семействе белков отталкивающих направляющих молекул (RGM).⁴⁹ Пациенты с мутациями HFE2 также имели низкие уровни сывороточного гепсидина, что указывает на то, что дефицит гепсидина также лежит в основе этой более тяжелой формы перегрузки железом. ⁴⁹ Другая менее распространенная форма JH (тип 2B) вызвана мутациями в гене, кодирующем сам регулирующий железо гормон гепсидин ( HAMP ). ⁵⁰ Пациенты, гомозиготные или компаунд-гетерозиготные по мутациям в HAMP , не могут регулировать поверхностную экспрессию ферропортина системно и, следовательно, у них развивается тяжелая, ранняя перегрузка железом из-за конститутивно активного ферропортина.Важность HJV и гепсидина как причины JH и их роль в регуляции гомеостаза железа была подтверждена анализом моделей этих заболеваний на мышах. ⁵¹ ^, ⁵²

Первой генетически охарактеризованной формой не HFE HH была TFR2 -HH или тип 3 HH. ⁵³ Было показано, что мутации в гене, кодирующем рецептор трансферрина 2 ( TFR2 ), вызывают заболевание, фенотипически очень похожее на HFE -HH, но с несколько более ранним началом.⁵⁴ ^, ⁵⁵ Исследования на пациентах и животных моделях TFR2 -HH также показали, что, как и HFE -HH, восстановленный гепсидин относительно запасов железа лежит в основе перегрузки железом. ⁵⁶ ^— ⁵⁸ TFR2, паралог TFR1, экспрессируется преимущественно в гепатоцитах и вместо того, чтобы отвечать за захват железа, связанного с трансферрином, участвует в регуляции гепсидина в ответ на железо, хотя механизмы вовлеченные не до конца понятны.Недавние исследования также показали, что TFR2 играет еще одну функциональную роль в эритроидных клетках, где он также экспрессируется, участвуя в дифференцировке эритроцитов. ⁵⁹ ^, ⁶⁰

Также были описаны пациенты с гомозиготными или сложными гетерозиготными мутациями в генах HFE и TFR2 , с более ранним началом тяжелой перегрузки железом, аналогичной JH. ⁶¹ Мышиные модели с делецией как Hfe , так и Tfr2 повторяют эту серьезную перегрузку железом и показывают, что это происходит из-за заметно сниженного гепсидина, предполагая, что HFE и TFR2 могут функционировать независимо, регулируя гепсидин.⁶² ^, ⁶³

Также описаны аутосомно-доминантные формы перегрузки железом. ⁶⁴ Мутации ферропортина ( SLC40A1 ) были связаны с аутосомно-доминантной формой перегрузки железом, называемой болезнью ферропортина или типом 4 HH. ⁶⁵ ^— ⁶⁷ Интересно, что мутации, которые влияют на различные аспекты функции ферропортина, приводят к двум различным подтипам болезни ферропортина, которые имеют разные паттерны перегрузки железом.⁶⁸ Мутации, вызывающие дефекты способности ферропортина к транспорту железа, приводят к классической ферропортиновой болезни, которая характеризуется нормальным или лишь слегка повышенным насыщением трансферрина и загрузкой железа преимущественно в ретикулоэндотелиальных клетках. ⁶⁹ ^, ⁷⁰ Атипичная форма болезни ферропортина вызвана мутациями, которые приводят к нечувствительности ферропортина к гепсидину, и имеет фенотип, более похожий на аутосомно-рецессивные формы HH, с повышенным насыщением трансферрина и загрузкой железа, преимущественно в гепатоцитах .⁷⁰ ^, ⁷¹

Вторичная перегрузка железом

Перегрузка железом, которая не вызвана первичными генетическими дефектами регуляции гомеостаза железа, называется вторичной перегрузкой железом. Вторичная перегрузка железом может возникать по разным причинам. К ним относятся прием большого количества диетического железа, повторные переливания крови и различные гематологические состояния, которые приводят к увеличению абсорбции и накопления избыточного железа. Клинически важной причиной вторичной перегрузки железом является повторное переливание крови из-за наследственных гемоглобинопатий, таких как талассемия.⁷² Накопление избыточного железа с течением времени является основной причиной заболеваемости у пациентов с талассемией, и лечение хелаторами железа является основным методом лечения заболеваний, связанных с перегрузкой железом. ⁷³ Помимо перегрузки железом, вызванной переливанием крови, при некоторых гемоглобинопатиях может возникать перегрузка железом, не зависящая от переливания, из-за повышенной абсорбции железа. При β-талассемии неэффективный эритропоэз и расширенный эритроидный компартмент могут влиять на системный гомеостаз железа, подавляя гепсидин в печени, что приводит к увеличению абсорбции железа.⁷⁴ ^, ⁷⁵

Дефицит железа

Генетические формы дефицита железа могут быть вызваны мутациями в генах, участвующих в регуляции транспорта и метаболизма железа. Как упоминалось ранее, мутации в STEAP3 и DMT1 приводят к микроцитарной анемии, вызываемой ²⁷ ^, ²⁸ Железодефицитная анемия, резистентная к железу (IRIDA), форма анемии, которая устойчива к пероральной терапии железом. мутациями в трансмембранной протеазе, гене серина 6 ( TMPRSS6 ), который кодирует матриптазу-2, мембранно-связанную сериновую протеазу, экспрессируемую преимущественно в гепатоцитах, которая, как было показано, регулирует экспрессию гепсидина.⁷⁶ ^— ⁷⁸ В отличие от пациентов с HH, пациенты с IRIDA имеют аномально повышенные уровни сывороточного гепсидина, что приводит к подавлению абсорбции и рециркуляции железа. ⁷⁶

Передача сигналов BMP в регуляции железа

Костный морфогенетический белок-матери против декапентаплегического гомолога (BMP-SMAD) сигнальный путь стал основным сигнальным путем, ответственным за регулируемую железом экспрессию гепсидина. ⁷⁹ BMP являются частью суперсемейства лигандов трансформирующего фактора роста бета (TGF-β) и, подобно TGF-β, передают сигнал через ассоциированные с клеткой рецепторы и нижестоящие белки SMAD для регулирования экспрессии генов.Рецепторы BMP типа I и II представляют собой рецепторы серин-треонинкиназы; после связывания BMP рецепторы типа II активируют рецепторы типа I путем фосфорилирования. Различные комбинации 3-х рецепторов BMP типа I и 3 типа II участвуют в передаче сигналов BMP. После активации рецепторов типа I затем фосфорилируют регулируемые рецептором SMAD (R-SMAD), которые связываются с общим медиатором SMAD (SMAD4), и комплекс затем перемещается в ядро, чтобы регулировать экспрессию генов-мишеней (). ⁸⁰ Функционально связанные R-SMAD 1, 5 и 8 используются сигнальным путем BMP, тогда как R-SMAD 2 и 3 используются путем TGF-β.Ингибирующие SMAD (SMAD 6 и 7) паралогичны другим белкам SMAD и функционируют для снижения передачи сигналов через пути BMP и TGF-β путем конкурентного связывания либо с рецепторами BMP, либо с другими белками SMAD. ⁸⁰

Первым ключом к разгадке роли пути BMP-SMAD в регуляции гепсидина стало наблюдение, что специфическое для гепатоцитов удаление SMAD4 у мышей приводит к тяжелой перегрузке железом. ⁸¹ Дальнейшие исследования показали, что HJV является корецептором BMP, который усиливает передачу сигналов по пути SMAD.⁸² Потеря HJV, как и у пациентов с JH, приводит к значительному снижению передачи сигналов BMP и низкой экспрессии гепсидина. HJV также может расщепляться пропротеинконвертазами и существовать в виде секретируемой растворимой формы (sHJV), которая может конкурировать с ассоциированным с клеткой HJV и ингибировать передачу сигналов BMP-SMAD для снижения экспрессии гепсидина. ⁸³ ^, ⁸⁴ Что касается передачи сигналов, регулируемой железом, было показано, что HJV может использовать рецепторы типа II BMPRII и ACTRIIA и рецепторы типа I ALK2 и ALK3.⁸⁵ Гепатоцит-специфическая делеция Alk2 или Alk3 у мышей приводит к перегрузке железом, подтверждая важность этих рецепторов типа I в регуляции гомеостаза железа. ⁸⁶ Сходным образом одновременная делеция BmprII и ActrIIa приводит к перегрузке железом, тогда как индивидуальная делеция 2 генов — нет, что позволяет предположить, что эти рецепторы типа II имеют избыточные функции в регуляции гомеостаза гепсидина и железа.⁸⁷ Другие молекулы, участвующие в гомеостазе железа, также являются важными компонентами передачи сигналов BMP-SMAD. Было показано, что матриптаза-2 является негативным регулятором экспрессии гепсидина за счет снижения передачи сигналов BMP-SMAD посредством расщепления HJV. ⁷⁸ Было высказано предположение, что HFE может усиливать передачу сигналов BMP-SMAD посредством взаимодействия с рецептором BMP типа 1 ALK3. ⁸⁸ Вероятно, что TFR2 также изменяет передачу сигналов SMAD посредством механизмов, которые не совсем понятны, но могут включать BMP6.⁸⁹

Многие BMP могут активировать экспрессию гепсидина in vitro , включая BMP 2, 4, 5, 6, 7 и 9. ⁹⁰ BMP, который, по-видимому, наиболее физиологически релевантен для регуляции гомеостаза железа, — это BMP6. . Было показано, что железо регулирует экспрессию BMP6 в печени ⁹¹ и что нокаут Bmp6 у мышей приводит к тяжелой перегрузке железом из-за дефицита гепсидина. ⁹² ^, ⁹³ Какие типы клеток вносят вклад в экспрессию BMP6 и как она регулируется железом, еще полностью не изучены, хотя было высказано предположение, что BMP6, экспрессируемый в непаренхимных клетках печени, может регулироваться железом. и может действовать паракринным образом, регулируя гепсидин в гепатоцитах.⁹⁴

Другие данные свидетельствуют о том, что путь BMP-SMAD является центральным для регуляции гепсидина и железа. Например, было показано, что ингибирующий SMAD, SMAD7, является мощным ингибитором экспрессии гепсидина. ⁹⁵ Другим потенциальным негативным регулятором гепсидина является известный ингибитор BMP BMP-связывающий регулятор, производный от предшественника эндотелиальных клеток (BMPER). ⁹⁶ Недавно было показано, что эндофин адапторного белка SMAD важен для усиления передачи сигналов через путь BMP-SMAD для регулирования гепсидина.⁹⁷ В настоящее время имеется большое количество доказательств участия сигнального пути BMP-SMAD в железозависимой регуляции гепсидина и гомеостаза железа.

Воспалительная регуляция гомеостаза железа

Регуляция гомеостаза железа воспалительными стимулами важна для врожденного иммунного ответа на инфекции и рак. Повышение уровня гепсидина во время инфекции имеет эффект связывания железа в тканях и снижения уровня железа в сыворотке крови, эффективно препятствуя проникновению железа в организм патогенов.В течение продолжительных периодов времени, например, при хроническом воспалении, это может привести к снижению доступности железа для производства красных кровяных телец и, как следствие, к анемии. Считается, что повышенный уровень гепсидина является основным фактором анемии хронического заболевания, наиболее распространенной формы анемии у госпитализированных пациентов. ⁹⁸ ^, ⁹⁹

Было показано, что гепсидин печени активируется воспалительными стимулами. ⁹⁸ ^, ¹⁰⁰ Воспалительный цитокин интерлейкин 6 (ИЛ-6) в значительной степени ответственен за этот процесс, поскольку характерный гипоферремический ответ на острые воспалительные стимулы полностью исчез у мышей, лишенных ИЛ-6.¹⁰¹ Элегантные эксперименты на трансгенных мышах показали, что сигнальный преобразователь и активатор сигнального пути транскрипции 3 (STAT3) отвечает за опосредованную IL-6 регуляцию гепсидина в печени. ¹⁰² Другие воспалительные цитокины также были предложены в качестве регуляторов гепсидина печени, такие как IL-1 ¹⁰³ и IL-22, ¹⁰⁴ ^, ¹⁰⁵, однако роль этих цитокинов в индукции гипоферремического ответа на воспаление in vivo менее ясно.¹⁰⁶

Эритропоэтическая и гипоксическая регуляция гомеостаза железа

Поскольку большая часть железа в организме человека требуется для производства эритроцитов, неудивительно, что эритропоэз и регуляция гомеостаза железа неразрывно связаны. Давно известно, что потребность в эритропоэтических средствах увеличивает абсорбцию железа, ¹⁰⁷, хотя механизмы, лежащие в основе этой ассоциации, были обнаружены только недавно и до сих пор не полностью изучены.Эритропоэз и гипоксия подавляют экспрессию гепсидина в печени, увеличивая всасывание железа. ⁹⁸

Гипоксия тканей может быть результатом анемии и может привести к выработке основного гормона, стимулирующего эритропоэз, эритропоэтина (ЭПО). Было высказано предположение, что сама по себе гипоксия может непосредственно подавлять транскрипцию гепсидина в печени посредством индукции индуцируемых гипоксией факторов ¹⁰⁸ и посредством воздействия на передачу сигналов матриптазы-2 и BMP-SMAD.¹⁰⁹ Также было высказано предположение, что ЭПО может напрямую подавлять гепсидин в гепатоцитах, ¹¹⁰, хотя другие предполагали более косвенный эффект ЭПО через стимуляцию эритропоэза и высвобождение гуморального фактора, подавляющего гепсидин. ¹¹¹ Было предложено несколько факторов эритроидного происхождения, включая фактор дифференцировки роста 15 (GDF15) и витую гаструляцию (TWSG1), оба из которых высвобождаются предшественниками эритроидов и могут подавлять экспрессию гена гепсидина в печени.⁷⁴ ^, ¹¹² Совсем недавно был предложен еще один кандидат на регулятор гепсидина на основе эритроидов, эритроферрон (ERFE), который экспрессируется предшественниками эритроидов и подавляет гепсидин во время стрессового эритропоэза. ¹¹³ После кровотечения было показано, что мыши с дефицитом Erfe не способны подавлять гепсидин и выздоравливают от анемии медленнее, чем мыши дикого типа. ¹¹³

Диагностика и лечение заболеваний, связанных с железом

Расширение наших знаний о механизмах, регулирующих абсорбцию железа и гомеостаз, привело к новым диагностическим и терапевтическим возможностям для заболеваний, связанных с железом.Измерения сывороточного железа, насыщения трансферрина и сывороточного ферритина были основными анализами крови для оценки уровня железа. С открытием гепсидина были разработаны новые диагностические тесты для измерения уровней в сыворотке, которые вскоре могут войти в повседневную клиническую практику для дифференциальной диагностики различных форм перегрузки железом и анемии. ¹¹⁴

В то время как генный тест HFE существует уже почти 20 лет, ³ открытие генов не HFE форм HH и анемии и недавние достижения в секвенировании ДНК означают, что теперь становится все более возможной генетическая диагностика этих более необычных заболеваний, связанных с железом.¹¹⁵

Ось гепсидин-ферропортин является очень привлекательной мишенью для разработки новых терапевтических средств для лечения заболеваний, связанных с железом. Например, агонисты гепсидина можно использовать для лечения перегрузки железом, вызванной дефицитом гепсидина, такой как различные формы HH или анемий с нагрузкой железом, таких как талассемия. Были разработаны более мелкие пептиды на основе гепсидина (минигепцидины), которые показали некоторый успех в предотвращении перегрузки железом на мышиных моделях HH. ¹¹⁶ Нацеленность на вышестоящий регулятор гепсидина, TMPRSS6, с использованием инкапсулированных в липид малых интерферирующих РНК (миРНК) ¹¹⁷ или антисмысловых олигонуклеотидов, ¹¹⁸ оказался успешным в лечении перегрузки железом на мышиных моделях HH и β-талассемии.

Антагонисты гепсидина могут быть одинаково полезны при лечении железодефицитной анемии, связанной с аномально повышенным уровнем гепсидина, такой как IRIDA или анемия хронического заболевания. Лексаптепид Шпейгельмера, РНК-подобная молекула, связывается с гепсидином и ингибирует его, и показал многообещающие результаты в клинических испытаниях для лечения анемии при хронических заболеваниях. ¹¹⁹

Выводы

Таким образом, в этом обзоре выделены основные прорывы, произошедшие за последние 20 лет или около того, которые значительно улучшили наше понимание того, как регулируются абсорбция железа и гомеостаз.Эти открытия в значительной степени повлияли на сочетание клинической медицины, фундаментальных исследований на клетках и животных. В то время как наше понимание регуляции железа сейчас более полно, есть еще много неизвестных аспектов и новых игроков, которые должны быть обнаружены, которые лягут в основу будущих исследований в этой области.

Сноски

Конкурирующие интересы : Не заявлены.

Ссылки

1. Маклин Э., Когсуэлл М., Эгли И., Войдыла Д., де Бенуа Б.Распространенность анемии во всем мире, Информационная система ВОЗ по витаминам и минеральному питанию, 1993–2005 гг. Public Health Nutr. 2009; 12: 444–54. [PubMed] [Google Scholar] 2. Niederau C, Fischer R, Pürschel A, Stremmel W, Häussinger D, Strohmeyer G. Долгосрочная выживаемость пациентов с наследственным гемохроматозом. Гастроэнтерология. 1996; 110: 1107–19. [PubMed] [Google Scholar] 3. Федер Дж. Н., Гнирке А., Томас В., Цучихаши З., Рудди Д. А., Басава А. и др. Новый ген, подобный MHC класса I, мутирован у пациентов с наследственным гемохроматозом.Нат Жене. 1996. 13: 399–408. [PubMed] [Google Scholar] 4. Бэкон Б.Р., Пауэлл Л.В., Адамс П.С., Кресина Т.Ф., Хофнэгл Дж. Молекулярная медицина и гемохроматоз: на перепутье. Гастроэнтерология. 1999; 116: 193–207. [PubMed] [Google Scholar] 5. Олиник Дж. К., Каллен Диджей, Аквилия С., Росси Е., Саммервилл Л., Пауэлл Л. В.. Популяционное исследование клинической экспрессии гена гемохроматоза. N Engl J Med. 1999; 341: 718–24. [PubMed] [Google Scholar] 6. Adams PC, Reboussin DM, Barton JC, McLaren CE, Eckfeldt JH, McLaren GD и др.Исследователи исследования гемохроматоза и перегрузки железом (HEIRS). Гемохроматоз и скрининг на перегрузку железом в расово разнообразном населении. N Engl J Med. 2005; 352: 1769–78. [PubMed] [Google Scholar] 7. Аллен К.Дж., Гуррин Л.К., Константин С.К., Осборн Н.Дж., Делатицкий МБ, Николл А.Дж. и др. Заболевание, связанное с перегрузкой железом, при наследственном гемохроматозе с HFE. N Engl J Med. 2008; 358: 221–30. [PubMed] [Google Scholar] 8. Пиперно А., Сампьетро М., Пьетранджело А., Арозио С., Лупика Л., Монтози Дж. И др.Неоднородность гемохроматоза в Италии. Гастроэнтерология. 1998. 114: 996–1002. [PubMed] [Google Scholar] 9. Санчес М., Вилла М., Ингельмо М., Санз К., Бругера М., Аскасо С. и др. Скрининг населения на гемохроматоз: исследование с участием 5370 испанских доноров крови. J Hepatol. 2003; 38: 745–50. [PubMed] [Google Scholar] 10. Уоллес Д.Ф., Субраманиам В.Н. Глобальная распространенность гемохроматоза HFE и не-HFE оценивается на основе анализа данных секвенирования следующего поколения. Genet Med. 2015 [PubMed] [Google Scholar] 11.Addison GM, Beamish MR, Hales CN, Hodgkins M, Jacobs A, Llewellin P. Иммунорадиометрический анализ ферритина в сыворотке здоровых субъектов и пациентов с дефицитом железа и перегрузкой железом. J Clin Pathol. 1972; 25: 326–9. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 12. Джейкобс А., Миллер Ф., Ворвуд М., Бимиш М.Р., Уордроп, Калифорния. Ферритин в сыворотке крови здоровых людей и пациентов с дефицитом железа и перегрузкой железом. Br Med J. 1972, 4: 206–8. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 13. McKie AT, Barrow D, Latunde-Dada GO, Rolfs A, Sager G, Mudaly E, et al.Железо-регулируемая редуктаза железа, связанная с абсорбцией пищевого железа. Наука. 2001; 291: 1755–9. [PubMed] [Google Scholar] 14. Gunshin H, Mackenzie B, Berger UV, Gunshin Y, Romero MF, Boron WF и др. Клонирование и характеристика переносчика ионов металлов, связанных с протонами. Природа. 1997. 388: 482–8. [PubMed] [Google Scholar] 15. Fleming MD, Trenor CC, 3rd, Su MA, Foernzler D, Beier DR, Dietrich WF, et al. Мыши с микроцитарной анемией имеют мутацию в Nramp2, гене-кандидате в переносчик железа.Нат Жене. 1997. 16: 383–6. [PubMed] [Google Scholar] 16. Донован А., Браунли А., Чжоу Ю., Шепард Дж., Пратт С.Дж., Мойнихан Дж. И др. Позиционное клонирование ferroportin1 рыбок данио идентифицирует консервативного экспортера железа позвоночных. Природа. 2000; 403: 776–81. [PubMed] [Google Scholar] 17. Маккай А.Т., Марчиани П., Рольфс А., Бреннан К., Вер К., Барроу Д. и др. Новый дуоденальный транспортер железа, регулируемый IREG1, участвует в базолатеральном переносе железа в кровоток. Mol Cell. 2000. 5: 299–309. [PubMed] [Google Scholar] 18.Abboud S, Haile DJ. Новый регулируемый железом белок млекопитающих, участвующий во внутриклеточном метаболизме железа. J Biol Chem. 2000; 275: 19906–12. [PubMed] [Google Scholar] 19. Осаки С., Джонсон Д.А., Фриден Э. Возможное значение активности оксидазы железа церулоплазмина в нормальной сыворотке крови человека. J Biol Chem. 1966; 241: 2746–51. [PubMed] [Google Scholar] 20. Vulpe CD, Kuo YM, Murphy TL, Cowley L, Askwith C, Libina N и др. Гефестин, гомолог церулоплазмина, участвующий в транспорте железа в кишечнике, является дефектным у мышей sla.Нат Жене. 1999; 21: 195–9. [PubMed] [Google Scholar] 21. Chua AC, Olynyk JK, Leedman PJ, Trinder D. Захват железа, связанного с нетрансферрином, гепатоцитами увеличен в модели наследственного гемохроматоза у мышей с нокаутом Hfe. Кровь. 2004. 104: 1519–25. [PubMed] [Google Scholar] 22. Цянь З.М., Тан ПЛ. Механизмы захвата железа клетками млекопитающих. Biochim Biophys Acta. 1995; 1269: 205–14. [PubMed] [Google Scholar] 23. Ohgami RS, Campagna DR, Greer EL, Antiochos B, McDonald A, Chen J, et al. Идентификация ферриредуктазы, необходимой для эффективного трансферрин-зависимого захвата железа эритроидными клетками.Нат Жене. 2005; 37: 1264–9. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 24. Чжан Д.Л., Гош М.К., Руо Т.А. Физиологические функции белков, регулирующих железо, в гомеостазе железа — обновленная информация. Front Pharmacol. 2014; 5: 124. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 25. Леви Дж. Э., Джин О, Фудзивара Ю., Куо Ф., Эндрюс, Северная Каролина. Рецептор трансферрина необходим для развития эритроцитов и нервной системы. Нат Жене. 1999; 21: 396–9. [PubMed] [Google Scholar] 26. Флеминг, доктор медицины, Романо, Массачусетс, Су МА, Гаррик Л.М., Гаррик, доктор медицины, Эндрюс, Северная Каролина.Nramp2 мутирован у анемичных крыс Belgrade (b): доказательство роли Nramp2 в эндосомном транспорте железа. Proc Natl Acad Sci USA. 1998. 95: 1148–53. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 27. Мимс М.П., Гуан Ю., Посписилова Д., Привицерова М., Индрак К., Понка П. и др. Выявление человеческой мутации DMT1 у пациента с микроцитарной анемией и перегрузкой железом. Кровь. 2005; 105: 1337–42. [PubMed] [Google Scholar] 28. Грандшамп Б., Хетет Г., Канненгессер С., Оудин С., Бомонт С., Родригес-Феррейра С. и др.Новый тип врожденной гипохромной анемии, связанный с нонсенс-мутацией в гене STEAP3 / TSAP6. Кровь. 2011; 118: 6660–6. [PubMed] [Google Scholar] 29. Jenkitkasemwong S, Wang CY, Coffey R, Zhang W, Chan A, Biel T. и др. SLC39A14 необходим для развития перегрузки гепатоцеллюлярным железом в моделях наследственного гемохроматоза у мышей. Cell Metab. 2015; 22: 138–50. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 31. Soe-Lin S, Apte SS, Andriopoulos B, Jr, Andrews MC, Schranzhofer M, Kahawita T. и др.Nramp1 способствует эффективному рециклированию железа макрофагами после эритрофагоцитоза in vivo. Proc Natl Acad Sci USA. 2009; 106: 5960–5. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 32. Уайт С., Юань Х, Шмидт П.Дж., Брешиани Э., Самуэль Т.К., Кампанья Д. и др. HRG1 необходим для транспорта гема из фаголизосом макрофагов во время эритрофагоцитоза. Cell Metab. 2013; 17: 261–70. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 34. Марро С., Кьябрандо Д., Мессана Е., Столте Дж., Турко Е., Толозано Е. и др.Гем контролирует транскрипцию ферропортина1 (FPN1) с участием Bach2, Nrf2 и мотива последовательности MARE / ARE в положении -7007 промотора FPN1. Haematologica. 2010; 95: 1261–8. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 35. Лю XB, Nguyen NB, Marquess KD, Yang F, Haile DJ. Регулирование экспрессии гепсидина и ферропортина липополисахаридом в макрофагах селезенки. Blood Cells Mol Dis. 2005; 35: 47–56. [PubMed] [Google Scholar] 36. Краузе А., Нейтц С., Мегерт Х. Дж., Шульц А., Форссманн В. Г., Шульц-Кнаппе П. и др.LEAP-1, новый пептид человека с высокой степенью дисульфидной связи, проявляет антимикробную активность. FEBS Lett. 2000; 480: 147–50. [PubMed] [Google Scholar] 37. Park CH, Valore EV, Waring AJ, Ganz T. Hepcidin, мочевой антимикробный пептид, синтезируемый в печени. J Biol Chem. 2001; 276: 7806–10. [PubMed] [Google Scholar] 38. Голубь C, Ильин G, Courselaud B, Leroyer P, Turlin B, Brissot P и др. Новый ген, специфичный для печени мыши, кодирующий белок, гомологичный человеческому антимикробному пептиду гепсидину, сверхэкспрессируется во время перегрузки железом.J Biol Chem. 2001; 276: 7811–9. [PubMed] [Google Scholar] 39. Николас Дж., Беннун М., Дево И., Бомон С., Грандшамп Б., Кан А. и др. Отсутствие экспрессии гена гепсидина и тяжелая перегрузка тканями железом у мышей с нокаутом по вышестоящему стимулирующему фактору 2 (USF2). Proc Natl Acad Sci USA. 2001; 98: 8780–5. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 40. Николас Дж., Беннун М., Портеу А., Мативе С., Бомонт С., Грандшамп Б. и др. Тяжелая железодефицитная анемия у трансгенных мышей, экспрессирующих гепсидин печени. Proc Natl Acad Sci USA.2002; 99: 4596–601. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 41. Немет Э., Таттл М.С., Пауэлсон Дж., Вон М.Б., Донован А., Уорд Д.М. и др. Гепсидин регулирует отток клеточного железа, связываясь с ферропортином и индуцируя его интернализацию. Наука. 2004; 306: 2090–3. [PubMed] [Google Scholar] 42. Росс С.Л., Тран Л., Винтерс А., Ли К.Дж., Плева С., Фольц И. и др. Молекулярный механизм опосредованной гепсидином интернализации ферропортина требует лизинов ферропортина, а не тирозинов или JAK-STAT. Cell Metab. 2012; 15: 905–17.[PubMed] [Google Scholar] 43. Цяо Б., Суганто П., Фунг Э., Дель-Кастильо-Руэда А., Моран-Хименес М.Дж., Ганц Т. и др. Эндоцитоз ферропортина, индуцированный гепсидином, зависит от убиквитинирования ферропортина. Cell Metab. 2012; 15: 918–24. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 45. Bridle KR, Frazer DM, Wilkins SJ, Dixon JL, Purdie DM, Crawford DH и др. Нарушение регуляции гепсидина при HFE-ассоциированном гемохроматозе и печени как регуляторе гомеостаза железа в организме. Ланцет. 2003. 361: 669–73. [PubMed] [Google Scholar] 46.Ахмад К.А., Ахманн Дж. Р., Мигас М.С., Вахид А., Бриттон Р.С., Бэкон Б.Р. и др. Снижение экспрессии гепсидина в печени у мышей с нокаутом Hfe. Blood Cells Mol Dis. 2002; 29: 361–6. [PubMed] [Google Scholar] 47. Lamon JM, Marynick SP, Roseblatt R, Donnelly S. Идиопатический гемохроматоз у молодой женщины. Тематическое исследование и обзор синдрома у молодых людей. Гастроэнтерология. 1979; 76: 178–83. [PubMed] [Google Scholar] 48. Ротто А., Тотаро А., Каццола М., Чичилано М., Босио С., Д’Аскола Дж. И др. Локус ювенильного гемохроматоза отображается на хромосоме 1q.Am J Hum Genet. 1999; 64: 1388–93. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 49. Папаниколау Г., Сэмюэлс М.Э., Людвиг Э.Х., Макдональд М.Л., Франкини П.Л., Дюбе М.П. и др. Мутации в HFE2 вызывают перегрузку железом при ювенильном гемохроматозе, сцепленном с хромосомой 1q. Нат Жене. 2004. 36: 77–82. [PubMed] [Google Scholar] 50. Роэтто А., Папаниколау Г., Политоу М., Альберти Ф., Джирелли Д., Кристакис Дж. И др. Мутантный антимикробный пептид гепсидин связан с тяжелым ювенильным гемохроматозом. Нат Жене. 2003; 33: 21–2.[PubMed] [Google Scholar] 51. Niederkofler V, Salie R, Arber S. Hemojuvelin необходим для определения железа в рационе питания, и его мутация приводит к серьезной перегрузке железом. J Clin Invest. 2005; 115: 2180–6. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 52. Lesbordes-Brion JC, Viatte L, Bennoun M, Lou DQ, Ramey G, Houbron C и др. Целенаправленное нарушение гена гепсидина 1 приводит к тяжелому гемохроматозу. Кровь. 2006; 108: 1402–5. [PubMed] [Google Scholar] 53. Camaschella C, Roetto A, Calì A, De Gobbi M, Garozzo G, Carella M и др.Ген TFR2 мутирован при картировании нового типа гемохроматоза на 7q22. Нат Жене. 2000; 25: 14–5. [PubMed] [Google Scholar] 54. Le Gac G, Mons F, Jacolot S, Scotet V, Férec C, Frébourg T. Ранний наследственный гемохроматоз, возникший в результате новой бессмысленной мутации гена TFR2 (R105X) у двух братьев и сестер северо-французского происхождения. Br J Haematol. 2004; 125: 674–8. [PubMed] [Google Scholar] 55. Majore S, Milano F, Binni F, Stuppia L, Cerrone A, Tafuri A и др. Гомозиготная мутация p.M172K гена TFR2 в итальянской семье с наследственным гемохроматозом 3 типа и перегрузкой железом с ранним началом.Haematologica. 2006; 91 (Дополнение): ECR33. [PubMed] [Google Scholar] 56. Nemeth E, Roetto A, Garozzo G, Ganz T, Camaschella C. Гепсидин снижается при гемохроматозе TFR2. Кровь. 2005; 105: 1803–6. [PubMed] [Google Scholar] 57. Уоллес Д.Ф., Саммервилл Л., Лусби П.Е., Субраманиам В.Н. Первое фенотипическое описание мыши с нокаутом по рецептору трансферрина 2 и роль гепсидина. Кишечник. 2005; 54: 980–6. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 58. Кавабата Х., Флеминг Р.Э., Гуй Д., Мун С.И., Сайто Т., О’Келли Дж. И др.Экспрессия гепсидина подавляется у мышей с мутантом TfR2, проявляющих фенотип наследственного гемохроматоза. Кровь. 2005; 105: 376–81. [PubMed] [Google Scholar] 59. Най А., Пеллегрино Р.М., Рауса М., Пагани А., Боеро М., Сильвестри Л. и др. Эритроидная функция рецептора трансферрина 2, выявленная путем инактивации Tmprss6 на различных моделях мышей с нокаутом рецептора трансферрина 2. Haematologica. 2014; 99: 1016–21. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 60. Уоллес Д.Ф., Секундес Э.С., Риши Г., Остини Л., Макдональд С.Дж., Лейн С.В. и др.Критическая роль мышиного рецептора трансферрина 2 в эритропоэзе при ограничении железа. Br J Haematol. 2015; 168: 891–901. [PubMed] [Google Scholar] 61. Пьетранджело А., Калеффи А., Генрион Дж., Феррара Ф., Коррадини Э., Кулаксиз Х. и др. Юношеский гемохроматоз, связанный с патогенными мутациями генов гемохроматоза взрослых. Гастроэнтерология. 2005; 128: 470–9. [PubMed] [Google Scholar] 62. Уоллес Д.Ф., Саммервилл Л., Крэмптон Е.М., Фрейзер Д.М., Андерсон Г.Дж., Субраманиам В.Н. Комбинированная делеция Hfe и рецептора трансферрина 2 у мышей приводит к заметному нарушению регуляции гепсидина и перегрузке железом.Гепатология. 2009; 50: 1992–2000. [PubMed] [Google Scholar] 63. Делима Р.Д., Чуа А.С., Тирниц-Паркер Дж.Э., Ган Е.К., Крофт К.Д., Грэм Р.М. и др. Нарушение белка гемохроматоза и рецептора трансферрина 2 вызывает железо-индуцированное повреждение печени у мышей. Гепатология. 2012; 56: 585–93. [PubMed] [Google Scholar] 64. Eason RJ, Adams PC, Aston CE, Searle J. Семейная перегрузка железом с возможным аутосомно-доминантным наследованием. Aust N Z J Med. 1990; 20: 226–30. [PubMed] [Google Scholar] 65. Njajou OT, Vaessen N, Joosse M, Berghuis B., van Dongen JW, Breuning MH, et al.Мутация в SLC11A3 связана с аутосомно-доминантным гемохроматозом. Нат Жене. 2001; 28: 213–4. [PubMed] [Google Scholar] 66. Монтози Дж., Донован А., Тотаро А., Гарути С., Пигнатти Е., Кассанелли С. и др. Аутосомно-доминантный гемохроматоз связан с мутацией в гене ферропортина (SLC11A3). J Clin Invest. 2001; 108: 619–23. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 67. Пьетранджело А. Ферропортиновая болезнь. Blood Cells Mol Dis. 2004. 32: 131–8. [PubMed] [Google Scholar] 69. Schimanski LM, Drakesmith H, Merryweather-Clarke AT, Viprakasit V, Edwards JP, Sweetland E, et al.Функциональный анализ in vitro ферропортина человека (FPN) и мутаций FPN, связанных с гемохроматозом. Кровь. 2005; 105: 4096–102. [PubMed] [Google Scholar] 70. Де Доменико I, Уорд Д.М., Немет Э., Вон М.Б., Муши Г., Ганц Т. и др. Молекулярные основы ферропортин-сцепленного гемохроматоза. Proc Natl Acad Sci USA. 2005; 102: 89: 55–60. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 71. Drakesmith H, Schimanski LM, Ormerod E, Merryweather-Clarke AT, Viprakasit V, Edwards JP, et al. Устойчивость к гепсидину обеспечивается мутациями ферропортина, связанными с гемохроматозом.Кровь. 2005; 106: 1092–7. [PubMed] [Google Scholar] 72. Портер JB. Патофизиология трансфузионной перегрузки железом: контрастирующие модели при большой талассемии и серповидно-клеточной анемии. Гемоглобин. 2009; 33 (Приложение 1): S37–45. [PubMed] [Google Scholar] 74. Танно Т., Бхану Н.В., Онеал П.А., Го С.Х., Стакер П., Ли Ю.Т. и др. Высокие уровни GDF15 при талассемии подавляют экспрессию регуляторного белка железа гепсидина. Nat Med. 2007; 13: 1096–101. [PubMed] [Google Scholar] 75. Каутц Л., Юнг Дж., Ду Икс, Габаян В., Чепмен Дж., Насофф М. и др.Эритроферрон способствует подавлению гепсидина и перегрузке железом на мышиной модели β-талассемии. Кровь. 2015; 126: 2031–7. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 76. Finberg KE, Heeney MM, Campagna DR, Aydinok Y, Pearson HA, Hartman KR, et al. Мутации в TMPRSS6 вызывают железо-рефрактерную железодефицитную анемию (IRIDA) Nat Genet. 2008; 40: 569–71. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 77. Хупер Дж. Д., Кампаньоло Л., Гударзи Дж., Чыонг Т. Н., Стульманн Г., Куигли Дж. П. Матриптаза-2 мыши: идентификация, характеристика и сравнительный анализ экспрессии мРНК с мышиным гепсином во взрослых и эмбриональных тканях.Биохим Дж. 2003; 373: 689–702. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 78. Silvestri L, Pagani A, Nai A., De Domenico I, Kaplan J, Camaschella C. Сериновая протеаза матриптаза-2 (TMPRSS6) ингибирует активацию гепсидина путем расщепления геможувелина мембраны. Cell Metab. 2008; 8: 502–11. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 80. Массагуэ Дж., Сеоан Дж., Уоттон Д. Факторы транскрипции Смада. Genes Dev. 2005; 19: 2783–810. [PubMed] [Google Scholar] 81. Ван РХ, Ли Ц., Сюй Х, Чжэн И, Сяо Ц., Зерфас П. и др.Роль SMAD4 в метаболизме железа через положительную регуляцию экспрессии гепсидина. Cell Metab. 2005; 2: 399–409. [PubMed] [Google Scholar] 82. Babitt JL, Huang FW, Wrighting DM, Xia Y, Sidis Y, Samad TA и др. Передача сигналов костного морфогенетического белка гемодувелином регулирует экспрессию гепсидина. Нат Жене. 2006; 38: 531–9. [PubMed] [Google Scholar] 83. Линь Л., Гольдберг Ю.П., Ганц Т. Конкурентная регуляция мРНК гепсидина с помощью растворимого и ассоциированного с клетками гемоювелина. Кровь. 2005; 106: 2884–9. [PubMed] [Google Scholar] 84.Lin L, Nemeth E, Goodnough JB, Thapa DR, Gabayan V, Ganz T. Растворимый геможувелин высвобождается посредством опосредованного пропротеин-конвертазой расщепления в консервативном многоосновном сайте RNRR. Blood Cells Mol Dis. 2008. 40: 122–31. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 85. Ся Й, Бабитт Дж. Л., Сидис Й, Чунг Р. Т., Линь Х. Гемоджувелин регулирует экспрессию гепсидина через селективную подгруппу лигандов и рецепторов BMP независимо от неогенина. Кровь. 2008; 111: 5195–204. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 86. Steinbicker AU, Bartnikas TB, Lohmeyer LK, Leyton P, Mayeur C, Kao SM, et al.Нарушение экспрессии гепсидина из-за делеции рецептора BMP I типа вызывает перегрузку железом у мышей. Кровь. 2011; 118: 4224–30. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 87. Mayeur C, Leyton PA, Kolodziej SA, Yu B, Bloch KD. Рецепторы BMP типа II играют избыточную роль в регуляции экспрессии гена гепсидина в печени и метаболизма железа. Кровь. 2014; 124: 2116–23. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 88. Wu XG, Wang Y, Wu Q, Cheng WH, Liu W, Zhao Y и др. HFE взаимодействует с рецептором BMP типа I ALK3, регулируя экспрессию гепсидина.Кровь. 2014; 124: 1335–43. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 89. Макдональд С.Дж., Уоллес Д.Ф., Остини Л., Субраманиам В.Н. Парентеральное или пероральное железо: влияние на сигнальные пути гепсидина посредством анализа Hfe / Tfr2-нулевых мышей. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2014; 306: G132–9. [PubMed] [Google Scholar] 90. Бабитт Дж. Л., Хуанг Ф. В., Ся Й, Сидис Ю., Эндрюс, Северная Каролина, Линь Х. Модуляция передачи сигналов костного морфогенетического белка in vivo регулирует системный баланс железа. J Clin Invest. 2007; 117: 1933–9. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 91.Каутц Л., Мейнар Д., Монье А., Дарно В., Буве Р., Ван Р. Х. и др. Железо регулирует фосфорилирование Smad1 / 5/8 и экспрессию генов Bmp6, Smad7, Id1 и Atoh8 в печени мыши. Кровь. 2008; 112: 1503–9. [PubMed] [Google Scholar] 92. Meynard D, Kautz L, Darnaud V, Canonne-Hergaux F, Coppin H, Roth MP. Недостаток костного морфогенетического белка BMP6 вызывает массивную перегрузку железом. Нат Жене. 2009; 41: 478–81. [PubMed] [Google Scholar] 93. Андриопулос Б. мл., Коррадини Э., Ся Ю., Фаасс С.А., Чен С., Гргуревич Л. и др.BMP6 является ключевым эндогенным регулятором экспрессии гепсидина и метаболизма железа. Нат Жене. 2009. 41: 482–7. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 94. Эннс Калифорния, Ахмед Р., Ван Дж., Уэно А., Вортен С., Цукамото Х. и др. Повышенная нагрузка железом индуцирует экспрессию Bmp6 в непаренхимальных клетках печени независимо от пути передачи сигналов BMP. PLoS One. 2013; 8: e60534. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 95. Млечко-Санецка К., Казановас Г., Рагаб А., Брейткопф К., Мюллер А., Бутрос М. и др.SMAD7 контролирует метаболизм железа как мощный ингибитор экспрессии гепсидина. Кровь. 2010; 115: 2657–65. [PubMed] [Google Scholar] 96. Патель Н., Масаратана П., Диас-Кастро Дж., Латунде-Дада Г.О., Куреши А., Локьер П. и др. Белок BMPER является негативным регулятором гепсидина и активируется у мышей с гипотрансферринемией. J Biol Chem. 2012; 287: 4099–106. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 97. Го Дж. Б., Уоллес Д. Ф., Хонг В., Субраманиам В. Н.. Эндофин, новый регулятор BMP-SMAD железо-регулирующего гормона гепсидина.Научный доклад 2015; 5: 13986. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 98. Николя Дж., Шове С., Виатт Л., Данан Дж. Л., Бигард Х, Дево И. и др. Ген, кодирующий регуляторный пептид железа гепсидин, регулируется анемией, гипоксией и воспалением. J Clin Invest. 2002; 110: 1037–44. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 99. Ганц Т. Гепсидин, ключевой регулятор метаболизма железа и медиатор анемии воспаления. Кровь. 2003. 102: 783–8. [PubMed] [Google Scholar] 100. Nemeth E, Valore EV, Territo M, Schiller G, Lichtenstein A, Ganz T.Гепсидин, предполагаемый медиатор воспаления при анемии, является белком острой фазы II типа. Кровь. 2003. 101: 2461–3. [PubMed] [Google Scholar] 101. Немет Э., Ривера С., Габаян В., Келлер С., Таудорф С., Педерсен Б.К. и др. IL-6 опосредует гипоферремию воспаления, индуцируя синтез гормона, регулирующего железо, гепсидина. J Clin Invest. 2004. 113: 1271–6. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 102. Пьетранджело А., Дирссен Ю., Валли Л., Гарути С., Рамп А., Коррадини Е. и др. STAT3 необходим для IL-6-gp130-зависимой активации гепсидина in vivo.Гастроэнтерология. 2007. 132: 294–300. [PubMed] [Google Scholar] 103. Ли П., Пенг Х., Гелбарт Т., Ван Л., Бейтлер Э. Регулирование транскрипции гепсидина интерлейкином-1 и интерлейкином-6. Proc Natl Acad Sci USA. 2005; 102: 1906–10. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 104. Armitage AE, Eddowes LA, Gileadi U, Cole S, Spottiswoode N, Selvakumar TA и др. Регулирование гепсидина с помощью врожденного иммунитета и инфекционных стимулов. Кровь. 2011; 118: 4129–39. [PubMed] [Google Scholar] 105. Smith CL, Arvedson TL, Cooke KS, Dickmann LJ, Forte C, Li H и др.IL-22 регулирует доступность железа in vivo за счет индукции гепсидина. J Immunol. 2013; 191: 1845–55. [PubMed] [Google Scholar] 106. Уоллес Д.Ф., Субраманиам В.Н. Анализ вклада IL-22 в индукцию гепсидина и гипоферремию во время ответа на LPS in vivo. Int Immunol. 2015; 27: 281–7. [PubMed] [Google Scholar] 107. Мендель Г.А. Исследования абсорбции железа. I. Взаимосвязь между скоростью эритропоэза, гипоксии и абсорбции железа. Кровь. 1961; 18: 727–36. [PubMed] [Google Scholar] 108.Peyssonnaux C, Zinkernagel AS, Schuepbach RA, Rankin E, Vaulont S, Haase VH, et al. Регулирование гомеостаза железа факторами транскрипции, индуцируемыми гипоксией (HIF) J Clin Invest. 2007; 117: 1926–32. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 109. Лакхал С., Шедель Дж., Таунсенд А.Р., Пью К.В., Рэтклифф П.Дж., Крот Д.Р. Регулирование трансмембранной сериновой протеиназы типа II TMPRSS6 с помощью факторов, индуцируемых гипоксией: новая связь между передачей сигналов гипоксии и гомеостазом железа. J Biol Chem. 2011; 286: 4090–7. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 110.Пинто Дж. П., Рибейро С., Понтес Х., Тоуфик С., Тош Д., Карвалью Ф. и др. Эритропоэтин опосредует экспрессию гепсидина в гепатоцитах посредством передачи сигналов EPOR и регуляции C / EBPalpha. Кровь. 2008; 111: 5727–33. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 111. Лю Q, Davidoff O, Niss K, Haase VH. Фактор, индуцируемый гипоксией, регулирует гепсидин через эритропоэтин-индуцированный эритропоэз. J Clin Invest. 2012; 122: 4635–44. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 112. Танно Т., Порайетт П., Срипичаи О., Но С.Дж., Бирнс С., Бхупатираджу А. и др.Идентификация TWSG1 как второго нового эритроидного регулятора экспрессии гепсидина в клетках мыши и человека. Кровь. 2009. 114: 181–6. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 113. Kautz L, Jung G, Valore EV, Rivella S, Nemeth E, Ganz T. Идентификация эритроферрона как эритроидного регулятора метаболизма железа. Нат Жене. 2014; 46: 678–84. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 114. Крут Дж. Дж., Ван Херваарден А. Э., Тьялсма Х., Янсен RT, Хендрикс Дж. К., Свинкелс Д. В.. Второй круговой алгоритм для методов плазменного гепсидина: первые шаги к гармонизации.Am J Hematol. 2012; 87: 977–83. [PubMed] [Google Scholar] 115. Макдональд С.Дж., Остини Л., Уоллес Д.Ф., Лион А., Кроуфорд Д.Х., Субраманиам В.Н. Секвенирование следующего поколения: применение новой платформы для анализа атипичных нарушений железа. J Hepatol. 2015; 63: 1288–93. [PubMed] [Google Scholar] 116. Рамос Е., Ручала П., Гудноу Дж. Б., Каутц Л., Преза Г. К., Немет Е. и др. Минигепцидины предотвращают перегрузку железом у мышей с дефицитом гепсидина с тяжелым гемохроматозом. Кровь. 2012; 120: 3829–36. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 117.Schmidt PJ, Toudjarska I., Sendamarai AK, Racie T., Milstein S, Bettencourt BR, et al. Терапевтическая РНКи, нацеленная на Tmprss6, снижает перегрузку железом у мышей Hfe (- / -) и уменьшает анемию и перегрузку железом при промежуточной β-талассемии у мышей. Кровь. 2013; 121: 1200–8. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 118. Guo S, Casu C, Gardenghi S, Booten S, Aghajan M, Peralta R и др. Снижение TMPRSS6 улучшает гемохроматоз и β-талассемию у мышей. J Clin Invest. 2013; 123: 1531–41. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 119.ван Эйк Л.Т., Джон А.С., Швёбель Ф., Суммо Л., Ваулеон С., Цёлльнер С. и др. Влияние антигепсидинового лексаптепида Spiegelmer на вызванное воспалением снижение сывороточного железа у людей. Кровь. 2014; 124: 2643–6. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

Несбалансированность — системный гомеостаз железа при заболеваниях, связанных с железом

Abstract

Железо является важным элементом нашего повседневного рациона. Большая часть железа требуется для синтеза красных кровяных телец de novo , где оно играет решающую роль в связывании кислорода с гемоглобином.Таким образом, дефицит железа вызывает анемию — серьезное бремя для общественного здравоохранения во всем мире. С другой стороны, накопление железа в критических органах, таких как печень, сердце и поджелудочная железа, вызывает дисфункцию органов из-за образования окислительного стресса. Следовательно, системные уровни железа должны быть тщательно сбалансированы. Здесь мы сосредоточимся на регулирующей роли цепи гепсидин / ферропортин как главного регулятора системного гомеостаза железа. Мы обсуждаем, как регуляторные сигналы (например, железо, воспаление или гипоксия) влияют на ответ гепсидина и как нарушение регуляторной системы гепсидин / ферропортин вызывает нарушения метаболизма железа.

Ключевые слова: регуляция железа, гепсидин, анемия, перегрузка железом

1. Введение

Железо является важным питательным веществом и потенциальным токсином, поэтому его доступность должна строго контролироваться. Он является важным компонентом гемовых групп, белков, содержащих кластеры железа и серы, и ферментов, участвующих в митохондриальном дыхании и синтезе ДНК, и, таким образом, играет важную роль в клеточном метаболизме, выживании и пролиферации. Дефицит железа вызывает анемию — серьезную проблему для общественного здравоохранения, от которой страдают до миллиарда человек во всем мире [1].Однако железо также потенциально токсично. Он реагирует с кислородом с образованием активных форм кислорода (АФК), которые вызывают повреждение клеток. Метаболизм железа у млекопитающих уравновешивается тремя регуляторными системами: одна преимущественно контролирует клеточный метаболизм железа с помощью регуляторных белков железа (IRP), которые связывают железо-чувствительные элементы (IRE) в регулируемых мРНК [2] (). Другая регуляторная система функционирует системно и зависит от гормона гепсидина и ферропортина, экспортера клеточного железа (FPN1). Кроме того, факторы, индуцируемые гипоксией (HIF), контролируют транскрипцию множества генов, поддерживающих метаболизм железа [3].В этом обзоре основное внимание будет уделено регуляции системного гомеостаза железа регуляторной цепью гепсидин / ферропортин и его нарушению при заболевании.

Всасывание железа в кишечнике. В рационе человека железо присутствует в виде гемового или негемового железа. Поглощение гемового железа (Fe ²⁺) изучено не полностью и, вероятно, опосредовано переносчиком гема. Внутриклеточно железо высвобождается из гема гемоксигеназой-1 (HO-1). Негемовое железо (Fe ³⁺) восстанавливается ассоциированной с мембраной трехвалентной редуктазой CYBRD1 (DCYTB) и транспортируется в кишечные энтероциты переносчиком двухвалентного металла (DMT1).В энтероцитах железо может храниться в ферритине или экспортироваться в кровоток ферропортином, экспортирующим железо (FPN1, SLC40A1). Экспрессия FPN контролируется гепсидином. Гефестин, мультикоппероксидаза, необходим для включения двух Fe ³⁺ в одну молекулу трансферрина (Tf). Фактор 2, индуцируемый гипоксией (HIF-2), контролирует экспрессию мРНК CYBRD1, DMT1, FPN и HO-1 (показаны зеленым), а регуляторные белки железа (IRP) посттранскрипционно контролируют экспрессию DMT1, ферритина и FPN (изображены на апельсин).

Здоровый взрослый человек содержит около 3–5 г железа, что соответствует примерно 45–60 мг / кг массы тела. Две трети общего содержания железа в организме связано с гемоглобином эритроцитов, при этом примерно 0,5 мг железа содержится в 1 мл крови (в условиях с концентрацией гемоглобина 15 г / 100 мл). Двадцать миллиграммов (20 мг) железа требуется ежедневно для синтеза гемоглобина de novo , который в основном становится доступным путем рециркуляции железа из стареющих эритроцитов.Еще 5 мг железа ежедневно обменивается с железосодержащими ферментами и запасами железа [4]. Поскольку не существует регулируемого пути выведения железа, только небольшое количество железа (1-2 мг), которое теряется из-за кровотечения, потоотделения, шелушения кожи или выделения с мочой, компенсируется железом, абсорбированным с пищей. Повышенная потребность в железе во время беременности или после кровотечения поддерживается за счет увеличения абсорбции железа.

В вегетарианской диете железо преимущественно присутствует в окисленном (Fe ³⁺) состоянии.Для транспорта в кишечные энтероциты переносчиком двухвалентного металла (DMT1) он должен быть восстановлен ассоциированной с мембраной ферриредуктазой CYBRD1 (DCYTB) (). Дополнительные ферменты могут играть роль в восстановлении железа, поскольку мыши с нокаутом Cybrd1 не обнаруживают фенотипа железа в стационарных условиях [5]. Однако в условиях гипоксии мыши с нокаутом Cybrd1 обнаруживают аномальный эритопоэз и сниженные запасы железа в селезенке, указывая тем самым, что Cybrd1 необходим для обеспечения повышенных потребностей в железе в условиях стресса [6].

В мясной диете железо присутствует преимущественно в гемовой форме. Переносчик гема может участвовать в транспорте гема в энтероцит, но его идентичность в настоящее время не решена (). Внутриклеточно железо высвобождается из гема гемоксигеназой-1 (HO-1).

Внутри энтероцита железо хранится в ферритине, и у мышей была идентифицирована специфическая для энтероцитов роль ферритина в контроле абсорбции железа [7]. Как железо достигает базолатеральной мембраны в настоящее время полностью не изучено.Экспорт железа в кровоток требует экспортера железа FPN1 (SLC40A1), который регулируется гепсидином, HIF-2a [8] и IRP [9,10]. Гефестин, мультикоппероксидаза, гомологичная церулоплазмину, необходим для включения Fe ³⁺ в плазменный белок трансферрин (Tf) () [11]. Диферрик трансферрин циркулирует в крови и обеспечивает железо для большинства клеток организма. Кроме того, связанное с трансферрином железо (Tf-Fe ₂) является основным индикатором и детерминантом системного гомеостаза железа.Насыщение трансферрина железом в основном определяется количеством железа: (1) всасывается из кишечника; (2) рециркулируются из стареющих красных кровяных телец и высвобождаются макрофагами; и (3) используется для эритропоэза [12].

Системные потоки железа контролируются печеночным пептидным гормоном гепсидином [12]. Гепсидин в основном синтезируется в гепатоцитах и циркулирует в плазме в связке с альфа-2-макроглобулином [13]. Другие типы клеток и органы, такие как моноциты [14], макрофаги [15], сердце [16], почки [17], мозг [18] и жировая ткань [19], также производят гепсидин, хотя и в гораздо меньшей степени.Гепсидин контролирует поверхностную экспрессию экспортера железа FPN1 в энтероцитах [20], макрофагах и гепатоцитах, которые экспрессируют высокие уровни FPN1. Он связывается с FPN1, запускает его интернализацию, убиквитинирование и деградацию [21,22]. В то же время гепсидин выводится из кровообращения. Как следствие, меньше железа экспортируется из кишечника и из запасов железа в гепатоцитах и макрофагах (обзор Ганца и Немета) [23]. Гепсидин выводится через почки [24].

Синтез гепсидина в печени регулируется различными стимулами: (1) доступность железа, (2) воспалительные стимулы, (3) эритропоэтическая потребность, (4) гипоксия и (5) эндокринные сигналы.предоставляет обзор растворимых факторов, рецепторов, сигнальных молекул и факторов транскрипции, участвующих в регуляции системного гомеостаза железа.

Таблица 1

Гены, белки и рецепторы, участвующие в регуляции системного гомеостаза железа и их функции.

Регуляторы гомеостаза железа	Сокращение	Механизмы регуляции железа
Активин-рецептор, подобный киназе 2	Alk2 = ACVRL	BMP-рецептор, необходимый для индуцирования рецептора типа I.Активация приводит к повышению уровня гепсидина [25,26,27].
Активин-рецептор, подобный киназе 3	Alk3 = BMPR1a	Рецептор BMP типа I, необходимый для базовой экспрессии гепсидина. Активация приводит к увеличению гепсидина [25,26,28,29,30].
Рецептор активина A, тип IIA и II B	ActRII a и ActRIIb	Рецепторы BMP типа II. Активация приводит к индукции гепсидина [31,32,33].
Костный рецептор морфогенного белка 2	BMPRII	Рецептор BMP типа II.Активация приводит к индукции гепсидина [31,32,33].
Костный морфогенетический белок 6	BMP6	Агонист рецептора BMP, лиганд для сигнального пути BMP-SMAD в клетках и мышах; уровни повышены печеночным железом; индуцирует экспрессию гепсидина [34,35,36].
Костный рецептор морфогенетического белка БМПЕР	БМПР BMPER	Рецептор лигандов BMP. Индуцирует фосфорилирование SMAD, которое активирует сигнальный каскад для стимуляции экспрессии гепсидина [25,26,28,29,30]. Регулятор, происходящий из предшественников эндотелиальных клеток BMP, ингибирует передачу сигналов BMP и снижает экспрессию гепсидина в печени [37,38].
Транспортер двухвалентного металла 1	DMT1	Транспортер железа (Fe ²⁺) в энтероцитах двенадцатиперстной кишки и эндосомах большинства типов клеток [39].
Мембранно-ассоциированная ферриредуктаза Cybrd1 (DcytB)	Cybrd1	Ферриредуктаза, расположенная на апикальной мембране энтероцитов, восстанавливает Fe ³⁺ до Fe ²⁺ [40].
Ферропортин	FPN	Белок экспорта железа, интернализируемый и расщепляемый гепсидином [20,21,22,41,42,43].
Фактор роста и дифференциации 15	GDF15	Возможный эритропоэтический супрессор уровней гепсидина [44,45,46].
Гепцидин	HAMP1, Leap1	Гормон, регулирующий железо, синтезируется в основном печенью [12,23,47,48,49,50,51,52] (здесь цитируются только некоторые статьи, пожалуйста, обратите внимание на цитирование указатель в конце рукописи).
HFE	HFE	Название гена, мутировавшего в наиболее часто встречающемся подтипе HH. Белок, подобный MHC class1, участвующий в чувствительности к железу; сенсибилизирует клетки к стимулам BMP; активатор транскрипции гепсидина [53,54,55,56,57,58,59].
Гемоксигеназа-1	HO-1	Высвобождает внутриклеточное железо из гема [60].
Hemojuvelin	HJV	Мутация в гене HJV вызывает подтип ювенильного гемохроматоза, корецептор BMP, который сенсибилизирует гепатоциты к низким уровням эндогенного BMP и активатор транскрипции гепсидина [61].
Гефестин		Мульти-медная оксидаза, гомологичная церулоплазмину, которая окисляет Fe ²⁺ до Fe ³⁺ [11].
Интерлейкин-6	IL-6	Цитокин, индуцированный воспалением. Связывается с рецептором ИЛ-6. Активирует экспрессию гепсидина посредством фосфорилирования STAT-3 [62,63,64,65].
Белок-регулятор железа 1 и 2	IRP-1 и IRP2	Клеточные регуляторы гомеостаза железа, которые контролируют экспрессию регулируемой железом мРНК на посттранскрипционном уровне [2].
Неогенин		Взаимодействует с HJV и BMP, может регулировать секрецию HJV и захват железа [31,66,67].
Семейство носителей растворенных веществ 11, член 2	SLC11A2	Ген, кодирующий переносчик двухвалентного металла 1 (DMT1 = NRAMP2 = DCT1). Канал поглощения железа выражен на стороне щеточной каемки энтероцитов двенадцатиперстной кишки [12,68,69,70].
	Smad 1/5/8	Сигнальные молекулы, фосфорилированные рецепторами BMP [71].
	Smad 4	Фактор транскрипции, который контролирует передачу сигналов, опосредованную BMP, и активатор экспрессии гепсидина [71].
	Smad 6/7	Ингибирующие белки SMAD, которые регулируют передачу сигналов BMP и / или TGFbeta посредством отрицательной обратной связи [72].
	STAT3	Внутриклеточная сигнальная молекула пути IL-6, ее фосфорилирование вызывает индукцию гепсидина [62,63,65,73].
Рецептор трансферрина 1	TFR1	Рецептор связанного с железом трансферрина, возможно, участвует в чувствительности к железу, взаимодействуя с HFE [57,74,75].
Рецептор трансферрина 2	TFR2	Рецептор для переноса, связанного с железом, возможно, участвует в чувствительности к железу, взаимодействуя с HFE [76,77].
Трансмембранная протеаза серин 6	TMPRSS6	Подавляет экспрессию гепсидина путем расщепления HJV, сенсора дефицита железа; фосфорилирует Smad5 [78,79,80].
Гомолог скрученной гаструляции 1	TWSG1	Возможный супрессор, секретируемый эритропоэтическими клетками-предшественниками для подавления уровней гепсидина [81].

1.1. Доступность железа

Tf-Fe ₂ активирует транскрипцию гепсидина в гепатоцитах, что затем снижает абсорбцию железа из рациона и высвобождение железа из макрофагов и гепатоцитов в режиме отрицательной обратной связи (). Транскрипционный ответ гепсидина на железо контролируется сигнальным путем костного морфогенетического белка (BMP).

Регулирование производства гепсидина в печени. Синтез гепсидина в печени регулируется железом, передачей сигналов морфогенетического белка кости, воспалением, эритропоэзом, гипоксией или эндокринными стимулами. FPN1, который экспрессируется преимущественно в гепатоцитах, макрофагах и энтероцитах, интернализуется и разрушается после связывания гепсидина. Железо транспортируется в крови в связке с трансферрином. Больше всего железа требуется для эритропоэза. Старые эритроциты, продолжительность жизни которых превышает приблизительно 120 дней, повторно используются в макрофагах.Трансферрин-железо является важным индикатором системного гомеостаза железа и регулятором экспрессии гепсидина.

Понимание железо-опосредованной регуляции гепсидина было получено путем исследования молекулярных механизмов, лежащих в основе наиболее частого генетического заболевания в западном мире — наследственного гемохроматоза (HH). Регулируемые белок / белковые взаимодействия между тремя мембранными белками, мутированными в HH (ген, кодирующий HFE), рецептор трансферрина 2 (TfR2) и гемоювелин (HJV), интегрируют сигналы, вызванные концентрацией Tf-Fe ₂ и запасами железа в гепатоцитах [60] .Поскольку HJV представляет собой связанный с гликозилфосфатидилинозитолом (GPI) мембранный белок, который функционирует как корецептор BMP, передача сигналов BMP была идентифицирована как основной путь передачи сигналов, который контролирует регуляцию гепсидина [61]. Bmp6, член суперсемейства трансформирующего фактора роста-бета (TFG-β), по-видимому, является основным лигандом, который активирует уровни гепсидина, потому что мыши с нокаутом Bmp6 демонстрируют серьезную перегрузку железом из-за неспособности активировать экспрессию гепсидина [35,82 ]. Связывание лиганда Bmp6 с рецепторами BMP типа I (Alk1, Alk2, Alk3 и Alk6) и рецепторами BMP типа II (BMPRII, ActRIIa или ActRIIb) индуцирует фосфорилирование рецептора типа II и активацию рецептора BMP типа I.Рецепторы BMP типа I, которые экспрессируются в печени, называются Alk2 и Alk3 () (из других рецепторов BMP типа I Alk1 преимущественно экспрессируется в эндотелиальных клетках, а Alk6 не экспрессируется в гепатоцитах) [83,84]. У мышей с печеночно-специфическим дефицитом Alk2 и Alk3 развивается перегрузка железом от умеренной до тяжелой, соответственно, из-за снижения экспрессии мРНК гепсидина [25]. Хотя известно, что BMP2, BMP4 и BMP6 являются эндогенными лигандами для HJV в клетках гепатомы человека, а HJV избирательно использует рецепторы BMP типа II BMPRII и ActRIIA [31], специфические роли отдельных рецепторов BMP типа II в метаболизме железа еще не определены. для расследования.Активированный рецептор BMP типа I приводит к фосфорилированию внутриклеточных сигнальных молекул, называемых рецептор-ассоциированными белками SMAD (R-SMAD), которые передаются вместе с SMAD4 в ядро гепатоцита, чтобы индуцировать транскрипцию гепсидина () [60]. В отличие от активации экспрессии гена гепсидина с помощью Smad1 / 5/8 и Smad4, ингибирующие Smad6 и Smad7 снижают уровень гепсидина в ответ на высокую нагрузку железом [72,85]. Другим регулятором передачи сигналов BMP является костный морфогенетический белок-связывающий регулятор предшественников эндотелиальных клеток (Bmper), который сверхэкспрессируется у мышей с гипотрансферринемией (Trf (hpx / hpx)).Растворимый BMPER ингибирует опосредованную BMP2 или BMP6 активность промотора гепсидина в клетках HepG2 и HuH7 человека [37].

Регулирование индукции печеночного гепсидина на клеточном уровне. Связанное с трансферрином железо (Tf-Fe) контролируется «железосенсорным комплексом», который состоит из рецепторов трансферрина (TfR) 1 и 2, HFE и HJV. HJV представляет собой связанный с гликозилфосфатидилинозитолом (GPI) мембранно-ассоциированный белок, который функционирует как корецептор BMP и усиливает передачу сигналов костного морфогенетического белка (BMP).Связывание одного из более чем 25 известных лигандов BMP (таких как BMP6) с рецепторами BMP типа I и II индуцирует фосфорилирование рецептора типа II и активацию рецептора BMP типа I. Существует четыре рецептора BMP типа I (называемые ALK1, ALK2, ALK3 и ALK6) и три рецептора BMP типа II (BMPR2, ActRIIA и ActRIIB). Активированный рецептор BMP типа I приводит к фосфорилированию внутриклеточных сигнальных молекул, называемых рецептор-ассоциированными белками SMAD (R-SMAD). Фосфорилированные R-SMAD переносятся вместе со SMAD 4 в ядро гепатоцита и индуцируют транскрипцию гепсидина.SMAD6 и SMAD7 являются тормозящими SMAD. BMPER, регулятор, производный от предшественников эндотелиальных клеток BMP, ингибирует передачу сигналов BMP и снижает экспрессию гепсидина в печени. МикроРНК 122 активируется HFE или HJV и ингибирует последний в регуляторной петле отрицательной обратной связи. Трансмембранная сериновая протеаза (TMPRSS6) расщепляет HJV и тем самым снижает BMP-опосредованную индукцию гепсидина. Неогенин, трансмембранный белок, о котором известно, что он взаимодействует с HJV, также может взаимодействовать с TMPRSS6, обеспечивая расщепление HJV в трансфицированных клетках.Растворимый HJV генерируется активностью пропротеинконвертазы и был предложен для связывания BMP. Воспалительные стимулы, такие как интерлейкин-6 (IL-6), индуцируют транскрипцию гепсидина через сигнальный путь JAK / STAT. SMAD- и STAT-связывающий элемент был идентифицирован в промоторе гепсидина.

Два мотива последовательности (BMP-чувствительные элементы) являются критическими для активности промотора гепсидина, опосредованной HJV, BMP6 и SMAD4. У пациентов с дефицитом HFE и мышей с дефицитом Hfe или Tfr2 наблюдается ослабление передачи сигналов BMP, что предполагает, что эти белки контролируют эффективность пути передачи сигналов BMP () [55,75].Биохимические данные подтверждают эти данные, демонстрируя, что HJV, HFE и TfR2 образуют мембранно-ассоциированный комплекс в клетках гепатомы человека [57]. Экспрессия гепсидина контролируется не только сигнальными молекулами и факторами транскрипции, но и микроРНК (miRNA). Интересно, что экспрессируемая печенью miRNA-122 участвует в ауторегуляторной схеме, в которой ее высокий уровень экспрессии зависит от HFE и HJV, двух генов-мишеней miRNA-122 (). Соответственно, мыши, лишенные miRNA-122, обнаруживают повышенные уровни мРНК HFE и HJV, которые вызывают повышенные уровни мРНК гепсидина и дефицит железа в плазме [86,87].Кроме того, miRNA-130a, по-видимому, подавляет экспрессию мРНК гепсидина в условиях дефицита железа, воздействуя на ALK2 и SMAD5 [88].

HJV дополнительно расщепляется трансмембранной сериновой протеазой TMPRSS6 (матриптаза-2) в клетках, сверхэкспрессирующих оба белка, и тем самым снижает BMP-опосредованную индукцию гепсидина () [80]. Инактивирующие мутации в TMPRSS6 вызывают железо-рефрактерную железодефицитную анемию (IRIDA) из-за неадекватно высоких уровней гепсидина [78,79].

Экспрессия TMPRSS6 регулируется множеством стимулов, таких как гипоксия [89,90], острый диетический дефицит железа [91], хроническая диета с высоким содержанием железа или BMP6 [36], которые способствуют ответу гепсидина.Трансмембранный белок neogenin взаимодействует с HJV и TMPRSS6, облегчая расщепление HJV в трансфицированных клетках () [66]. Напротив, у мышей с гомозиготной мутацией в неогенине характерны дефицит гепсидина и перегрузка железом [67]. Далее HJV расщепляется пропротеинконвертазой с образованием растворимого HJV (sHJV), который может изолировать BMP. Было высказано предположение, что sHJV высвобождается в основном из скелетных мышц для модуляции экспрессии гепсидина в ответ на метаболические потребности. Однако мыши с мышечно-специфической недостаточностью HJV не смогли выявить роль sHJV в регуляции системного баланса железа [92,93].

1.2. Воспаление

При анемии хронического заболевания (ACD) экспрессия гепсидина высока, и гипоферемия быстро развивается из-за снижения высвобождения железа макрофагами (). Если воспалительный стимул сохраняется, количество железа, необходимого для эритропоэза, слишком мало, и разовьется анемия. Считается, что это представляет собой стратегию защиты от (железозависимых) вторгающихся патогенов. Транскрипция гепсидина активируется воспалительными цитокинами, особенно интерлейкином-6 (IL-6), но также и другими (например, интерлейкином-6).g., IL-1, IL-22) (), а также врожденный иммунный ответ на внеклеточные патогены, такие как Candida albicans или грипп A (как описано, например, в [23,64,94,95]). IL-6 активирует гепсидин путем связывания с рецепторным комплексом белка gp130, который запускает JAK1 / 2 (внутриклеточная тирозинкиназа), опосредованное фосфорилированием STAT3. Фосфорилированный STAT3 перемещается в ядро и активирует STAT3-связывающий мотив промотора гепсидина (62,63,65,94).

Было установлено несколько животных моделей, которые частично имитируют ACD: (1) инъекции IL-6 индуцируют гепсидин и вызывают гипоферремию у мышей дикого типа, но не у мышей SMAD4, специфичных для печени. Этот путь дополнительно необходим для активации гепсидина [96].(2) Инъекции скипидара мышам [26,97] и крысам [29] вызывают стерильные абсцессы и индуцируют экспрессию генов IL-6 и гепсидина [26,73,98]. Низкомолекулярный ингибитор BMP LDN-193189, который ингибирует активность рецепторов BMP типа I Alk2, Alk3 и Alk6, был способен обратить активацию гепсидина и ACD у грызунов, получавших скипидар, что дополнительно указывает на перекрестную связь между BMP- и пути передачи сигналов IL-6 [26,29]. (3) Липополисахарид (ЛПС), составляющая мембраны грамотрицательных бактерий, часто вводится мышам, чтобы вызвать экспрессию гепсидина и гипоферремию IL-6-зависимым образом.Притупленные ответы гепсидина у мышей с нокаутом Hfe и Tfr2 , инъецированных LPS, указывают на функциональное взаимодействие с передачей сигналов BMP [99,100]. Более того, инъекции LPS мышам дикого типа выявили роль активина B, члена суперсемейства TGF-β, в LPS-опосредованном ответе на гепсидин [101]. (4) ACD дополнительно имитируется инъекциями убитой нагреванием brucella abortus мышам, модель, используемая для тестирования антител против гепсидина на реверсию ACD [102]. Все эти исследования указывают на критическую роль как воспалительных JAK / STAT, так и связанных с железом сигнальных путей BMP в контроле ответа гепсидина на воспаление.Эти данные подтверждаются анализом промотора гепсидина, который демонстрирует необходимость как в сайте связывания STAT, так и в элементе BMP-ответа для стимуляции гепсидина IL-6 [58,63].

1.3. Эритропоэз

Ежедневно для эритропоэза требуется двадцать миллиграммов железа. Если потребность в железе для синтеза новых эритроцитов увеличивается (например, в результате флеботомии или гемолиза), экспрессия гепсидина подавляется, чтобы удовлетворить повышенную потребность в железе (см. Обзор [23,95]).Повышенный эритропоэз в результате флеботомии или инъекции эритропоэтина подавляет гепсидин [103]. Два растворимых фактора и члена суперсемейства TGFbeta, фактор роста и дифференцировки 15 (GDF15) и гомолог 1 скрученной гаструляции (TWSG1), которые высвобождаются из клеток-предшественников эритроида, подавляют транскрипцию гепсидина в клеточных анализах и коррелируют с неадекватно низким уровнем гепсидина у пациентов неэффективный эритропоэз (например, β-талассемия) [46,81]. Однако недавно было показано, что мыши GDF15 ^{— / —} реагируют снижением уровней гепсидина в ответ на кровопускание, аналогично мышам дикого типа [44], что позволяет предположить, что, по крайней мере, у мышей GDF-15 не контролирует ответ гепсидина на потеря крови.

1,4. Гипоксия

Гипоксия стимулирует выработку эритропоэтина и эритропоэз. Как следствие, потребность в железе повышается, а уровень гепсидина снижается, чтобы обеспечить повышенное всасывание железа и его высвобождение из запасов (и). Точно так же гипоксия, вызванная большой высотой у людей, приводит к снижению уровня гепсидина [104,105]. HIF-1 и HIF-2 представляют собой факторы транскрипции, которые стабилизируются в условиях гипоксии и регулируют транскрипцию большого числа генов, связанных с железом (например,г., TfR1 , Tf , церулоплазмин , DMT-1 , FPN1 ) (). Эксперименты на мышах, которые либо лишены HIF-2α, либо экспрессируют конститутивно стабилизированный HIF-2α ( Vhlh / Hif-1α), предполагают, что HIF-2α способствует репрессии гепсидина через эритропоэтин-опосредованное усиление эритропоэза, но не через прямую репрессию гепсидина. транскрипция [106]. Напротив, в культивируемых клетках гепатоцитов химические стабилизаторы HIF напрямую подавляют мРНК гепсидина [107].Кроме того, гипоксические условия увеличивают транскрипцию TMPRSS6 [89], опосредованную гипоксически чувствительным элементом в промоторе TMPRSS6 [90]. Однако потеря Hfe или Tfr2 и Tmprss6 у генетически модифицированных мышей не влияет на гипоксический ответ гепсидина [108].

1.5. Регламент эндокринной системы

Совсем недавно было показано, что гормоны роста контролируют уровни сывороточного железа и экспрессию гена гепсидина. Уровни гепсидина повышаются при продолжительном голодании в течение трех дней, возможно, из-за подавления эритропоэза, которое может происходить во время голодания, чтобы сохранить концентрацию железа в тканях [109].Кроме того, введение гормона роста снижает уровень гепсидина у здоровых добровольцев, предположительно, за счет стимуляции эритропоэза [109]. Фактор роста гепатоцитов (HGF) и фактор роста эпидермиса (EGF) подавляют синтез гепсидина в печени, частично опосредованный путями PI3-киназа-MEK / ERK-киназа, которые модулируют ядерную локализацию регуляторов транскрипции пути BMP, включая активированные Smads1 / 5 / 8 и корепрессор, трансформирующий фактор роста β-индуцированный фактор 1 (TGIF-1) [45].

Кроме того, половые гормоны контролируют уровень гепсидина, что может частично объяснить половые различия в уровнях железа.Обработка первичных гепатоцитов эстрадиолом снижает экспрессию гепсидина, опосредованную G-белком, рецептором, 30-BMP6-зависимой передачей сигналов [34]. Элемент эстрогенового ответа (ERE) был идентифицирован в промоторе гепсидина, который объясняет эстроген-опосредованную регуляцию гепсидина [34, 110]. Точно так же тестостерон, который применяется для повышения уровня гемоглобина и лечения ACD у людей, подавляет экспрессию мРНК гепсидина в печени, вмешиваясь в сигнальный путь BMP / Smad. В частности, тестостерон способствует ассоциации рецептора андрогена с Smad1 и Smad4, чтобы уменьшить их связывание с BMP-RE в печени у мышей [111].Кроме того, глюкоза увеличивает концентрацию гепсидина в сыворотке и тем самым модулирует уровень железа в сыворотке [112]. Интересно, что мыши, гетерозиготные по рецептору Alk3 типа I BMP (Bmpr1a), демонстрируют аномалии метаболизма глюкозы при внутрибрюшинном тесте на толерантность к глюкозе [30] из-за изменений пути определения глюкозы и повышения уровней мРНК инсулина 1 и 2. Влияет ли это на метаболизм железа, еще предстоит определить.

3. Добавки железа

Большая часть железа в организме млекопитающих используется для эритропоэза.Таким образом, дефицит пищевого железа вызывает железодефицитную анемию, отличительной чертой которой является низкое количество микроцитарных гипоферремических эритроцитов. Кроме того, снижаются два маркера системной доступности железа, сывороточного железа и ферритина. Поскольку необходимо поддерживать эритропоэз, а железо имеет решающее значение для развития нейронов в развивающемся эмбрионе до подросткового возраста, при дефиците железа необходимо добавлять железо перорально или внутривенно [119].

Прием пероральных добавок железа является предпочтительным способом лечения, поскольку он легко абсорбируется, а составы являются экономически эффективными.Пероральное железо применяется, например, в виде таблеток сульфата железа (200 мг). Здоровые беременные женщины дополнительно принимают 100 мг железа в день. Сообщалось о побочных эффектах пероральной терапии железом: 10% случаев диспепсии, 5% запоров и 3% диареи [120]. Эти побочные эффекты усиливаются с увеличением количества вводимого железа [121]. Врачи также должны учитывать взаимодействие между абсорбцией перорального железа и другими лекарственными средствами, такими как антациды, блокаторы H ₂ или тироксин. Внутримышечные инъекции железа сегодня больше не практикуются из-за токсичности.

Альтернативный способ восполнения запасов железа — внутривенное введение. Внутривенное введение препаратов железа имеет долгую историю и практиковалось уже в 1932 г. [122]. Биодоступность внутривенного железа выше, чем у пероральных добавок, и оно более эффективно пополняет запасы железа. Однако, поскольку внутривенное железо накапливается в макрофагах, энтероцитах и гепатоцитах, очень важно контролировать уровень железа у пациента, чтобы избежать токсичности железа.

Во время инфекций следует тщательно продумывать введение железа.Недавнее клиническое исследование очень убедительно продемонстрировало опасную роль железа в развитии инфекции, в результате чего добавление железа в рацион детей в районе с высокой распространенностью бактериальных инфекций и малярии (Восточная Африка) привело к резкому увеличению заболеваемости и тяжести заболевания. бактериального менингита и малярии наряду с увеличением смертности по сравнению с детьми, не получающими железо [123,124]. Кроме того, у пациентов, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), железо приводит к более высокой репликации вируса и не должно назначаться этим пациентам без серьезных показаний [125].

5. Дефицит железа и частые заболевания

Острый коронарный синдром (ОКС) является ведущей причиной смерти во всем мире. Это происходит из-за недостатка кислорода в мышце миокарда. Анемия, вызванная либо недостаточностью пищевого железа, либо ACD (см. Раздел 4.1.2.), Часто наблюдается у людей с повышенным риском развития ACS и инфаркта миокарда [150]. Неизвестно, вызывает ли анемия ОКС, или если анемия усугубляет тяжесть заболевания, ОКС и инфаркт миокарда.Поскольку лечение обычно должно происходить быстро, замещение железа в этой ситуации является вторичным, и в случае низкого уровня гемоглобина пациенты получают переливание крови.

Метаболический синдром влияет на гомеостаз железа за счет нарушения регуляторной цепи гепсидин / ферропортин. Примерно у одной трети пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени или метаболическим синдромом гиперферритинемия возникает при нормальном или слегка повышенном насыщении трансферрина. Небольшая перегрузка железом, по-видимому, стимулирует экспрессию гепсидина, и, как следствие, FPN1 расщепляется, и всасывается меньше железа.Следовательно, длительное ожирение часто связано с повышенным уровнем гепсидина, дефицитом железа и анемией. Интересно, что как дефицит железа (особенно у пациентов с тяжелым ожирением), так и его избыток (синдром дисметаболической перегрузки железом) хорошо задокументированы в связи с состояниями, связанными с ожирением, и подробно рассмотрены Datz et al. [151].

Перегрузка железом

Низкие уровни гепсидина вызывают у людей перегрузку железом (IO) , также называемую гемохроматозом (HH) .HH вызывается повышенным экспортом железа из энтероцитов, гепатоцитов и макрофагов вследствие низких уровней гепсидина и сверхэкспрессии ферропортина. Железо накапливается в важнейших органах, таких как сердце, печень и поджелудочная железа, где вызывает окислительный стресс, который приводит к циррозу, раку, диабету и кардиомиопатии [152]. HH является наиболее частым генетическим заболеванием (с частотой аллеля один из восьми) у людей европейского происхождения (см. Обзор [152]). Он развивается из-за мутаций в генах, кодирующих активаторы транскрипции гепсидина ( HFE , рецептор трансферрина 2 ( TFR2) , гемоювелин ( HFE2 или HJV) , FPN или гепсидин ( HAMP) ). сам [152].Наиболее распространенная форма HH вызывается мутацией в гене HFE .

Хотя ген уже был идентифицирован в 1996 году, патофизиология еще не изучена [56, 153]. Мутации в гене HFE приводят к развитию HH у взрослых, в то время как мутации в TFR2 , HJV и HAMP вызывают более агрессивный ювенильный подтип. При уровне сывороточного железа HH повышается насыщение трансферрина и уровни ферритина. Если HH диагностирован достаточно рано, повреждение органа можно предотвратить с помощью повторной флеботомии.Однако, учитывая, что симптомы HH обычно неспецифичны (например, усталость, артралгия, недомогание, более темная кожа или увеличение насыщения трансферрина), болезнь часто не диагностируется в течение десятилетий. Если произошло железо-опосредованное повреждение органа, повторная флеботомия не может обратить вспять вызванное железом повреждение органа [152].

В то время как ГГ является заболеванием печени, вторичный гемохроматоз вызывается наследственными или приобретенными подтипами анемии, которые возникают в результате мутаций в генах, которые приводят к недостаточному количеству или сбоям в работе эритроцитов (например,g., МДС, талассемии или серповидно-клеточная анемия). При этих так называемых железо-нагруженных анемиях [149, 154] пролиферирующие эритроциты посылают сигнал в печень, чтобы снизить уровень гепсидина в печени и увеличить потребление железа двенадцатиперстной кишкой и высвобождение железа макрофагами. Поскольку железо не может использоваться для эритропоэза, оно накапливается в различных органах, вызывая повреждения. Этим пациентам часто требуется переливание крови, что усугубляет перегрузку железом (одна единица эритроцитов содержит 200–250 мг железа).В этом случае перегрузка железом из-за переливания крови компенсируется лечением хелаторами железа, чтобы избежать токсичности железа [149,154,155,156].

Гемохроматоз новорожденных (НГ) вызывается тяжелым заболеванием печени плода новорожденного с перегрузкой железом печени и внепеченочных тканей. Его также называют гестационной аллоиммунной болезнью печени (GALD) [157]. Печень плода контролирует поток железа от матери к плоду, чтобы удовлетворить потребность в железе для роста, синтеза гемоглобина и функций органов.Отток железа из плаценты зависит от FPN1. Интересно, что печень плода и новорожденных с GALD экспрессируют только низкие уровни гепсидина по сравнению со здоровыми плодами. Таким образом, вызванная повреждением печени неспособность продуцировать адекватное количество гепсидина может увеличивать FPN1-опосредованный экспорт плацентарного железа и объяснять перегрузку железом, наблюдаемую у пациентов с GALD [157].

Вы и ваши гормоны от Общества эндокринологов

Альтернативные названия эритропоэтина

Эритропоэтин обычно называют ЭПО.Его также называют гемопоэтином или гемопоэтином, но сегодня эти названия используются редко.

Что такое эритропоэтин?

Эритропоэтин (ЭПО) — это гормон, который вырабатывается преимущественно специализированными клетками, называемыми интерстициальными клетками в почках. После того, как он сделан, он воздействует на красные кровяные тельца, защищая их от разрушения. В то же время он стимулирует стволовые клетки костного мозга, чтобы увеличить производство красных кровяных телец.

Тестирование эритропоэтина в спорте.Проба крови проверяется на наличие гормона эритропоэтина, повышающего работоспособность.

Хотя точные механизмы, которые контролируют выработку эритропоэтина, плохо изучены, хорошо известно, что специализированные клетки в почках способны обнаруживать низкие уровни кислорода (гипоксемия) и реагировать на них за счет увеличения выработки эритропоэтина. Когда в кровообращении достаточно кислорода, производство эритропоэтина снижается, но когда уровень кислорода снижается, производство эритропоэтина возрастает.Это адаптивный механизм, потому что он способствует производству большего количества красных кровяных телец для транспортировки большего количества кислорода по телу, тем самым повышая уровень кислорода в тканях. Например, при перемещении на большую высоту давление воздуха падает, и это может вызвать гипоксию, которая стимулирует увеличение выработки эритропоэтина. В состояниях с низким содержанием кислорода люди рискуют развить гипоксию — кислородное голодание. Гипоксия также может возникать при плохой вентиляции легких, например, при хронических заболеваниях легких, эмфиземе и сердечно-сосудистых заболеваниях.Производство эритропоэтина снижается при определенных состояниях, таких как почечная недостаточность, хронические заболевания, такие как ВИЧ / СПИД, и некоторые виды рака, а также при хронических воспалительных заболеваниях, таких как ревматоидный артрит.

Что произойдет, если у меня будет слишком много эритропоэтина?

Избыток эритропоэтина возникает в результате хронического воздействия низких уровней кислорода или из-за редких опухолей, которые продуцируют высокие уровни эритропоэтина. Это вызывает состояние, известное как полицитемия, что означает повышенное количество эритроцитов.У многих людей полицитемия не вызывает никаких симптомов. Однако есть некоторые общие и неспецифические симптомы, включая слабость, утомляемость, головную боль, зуд, боль в суставах и головокружение.

Что произойдет, если у меня слишком мало эритропоэтина?

Если у вас слишком мало эритропоэтина, что обычно вызвано хроническим заболеванием почек, будет меньше эритроцитов и у вас будет анемия. Эритропоэтин был получен синтетическим путем для лечения анемии, которая возникает в результате хронической почечной недостаточности.Его также назначают пациентам с некоторыми более редкими видами рака.
Некоторые профессиональные спортсмены использовали этот тип эритропоэтина (известный как кровяной допинг) для улучшения своих результатов, особенно для увеличения выносливости. Искусственное повышение уровня эритропоэтина производит больше гемоглобина и красных кровяных телец и, следовательно, улучшает количество кислорода, которое может быть доставлено в ткани, особенно в мышцы. Это может улучшить работоспособность, хотя этот вид допинговой практики запрещен большинством профессиональных спортивных комитетов.

Можно ли измерить эритропоэтин в крови?

Да, уровень гормона эритропоэтина можно измерить в крови. Тест проводится с помощью простого анализа крови, желательно утреннего сбора пробы. Игла используется для забора крови из вены на руке. Вам не нужны никакие специальные препараты перед анализом крови, однако вы должны сообщить своему лечащему врачу, если вы принимаете какие-либо лекарства, витаминные добавки или какие-либо запрещенные лекарства или травы.

Результаты тестирования

Результаты теста могут различаться в зависимости от вашего возраста, пола, состояния здоровья и даже метода, использованного для тестирования.Ваш лечащий врач обсудит с вами ваши результаты.

Слишком низкое содержание эритропоэтина может быть связано с анемией (низким содержанием эритроцитов), особенно с анемией, вызванной заболеванием почек. Повышенный уровень эритропоэтина может быть следствием состояния, называемого полицитемией (слишком много красных кровяных телец), или может свидетельствовать об опухоли почки.

Допинг ЕПО у спортсменов

Повышенный уровень эритропоэтина у спортсменов указывает на злоупотребление эритропоэтином (допинг). Допинг ЭПО может увеличить количество красных кровяных телец и увеличить доступность кислорода к мышцам.Это может помочь спортсмену повысить работоспособность и выносливость. Кровяной допинг запрещен, особенно в профессиональном спорте. Профессиональных спортсменов просят пройти этот тест, чтобы узнать, нарушают ли они антидопинговый закон.

Последний раз отзыв: июнь 2021 г.

Печень: проводник системного баланса железа | Кровь

В настоящее время четко установлено, что центральным сигнальным путем, участвующим в регуляции экспрессии гепсидина железом, является путь BMP-SMAD.³⁴ Промотор гепсидина содержит ключевые BMP-чувствительные элементы, которые регулируют его транскрипцию. ³⁵ Костные морфогенетические белки (BMP) представляют собой большое подсемейство, принадлежащее к суперсемейству лигандов трансформирующего фактора роста-β (TGF-β). BMP опосредуют многие фундаментальные процессы, такие как эмбриональный морфогенез, развитие костей и восстановление тканей. ³⁶ Специфичность пути BMP-SMAD в печени и его роль в гомеостазе железа, по-видимому, зависит от комбинации двух факторов, которые в основном экспрессируются в печени: регулируемого железом лиганда BMP6 и GPI-мембранного якоря. корецептор гемодювелина (HJV) (рис. 2).

Все члены суперсемейства TGF-β, включая BMPs, обладают общими структурными особенностями и общей моделью передачи сигналов. Активная форма BMP представляет собой димерный белок с дисульфидной связью, который отщепляется от более крупного белка-предшественника и секретируется. Существенная роль BMP6 в регуляции гепсидина подчеркивается неадекватно низким уровнем гепсидина и массивной перегрузкой железом у мышей, лишенных BMP6. ^22,23 Однако стоит отметить, что существенная роль BMP6 в регуляции экспрессии гепсидина у людей еще не описана.Другие эндогенные BMP не способны компенсировать потерю BMP6 в регуляции гепсидина (по крайней мере, у мышей), несмотря на способность экзогенных BMP2, 4, 5, 7 и 9 стимулировать экспрессию гепсидина. ³⁷ После секреции BMP действуют путем связывания с 2 различными типами рецепторов: типом I и типом II. Существует 4 рецептора типа I (ALK1, ALK2, ALK3, ALK6) и 3 рецептора типа II (ACTRIIA, ACTRIIB, BMPRII) для подсемейства BMP. Для регуляции гепсидина в ответ на железо задействованными рецепторами BMP, скорее всего, являются ALK3, ALK2 и ACTRIIA ³⁸, потому что специфическая для печени делеция либо Alk3 , либо (в меньшей степени) Alk2 вызывает перегрузку железом у мышей. ³⁹ и потому, что ACTRIIA является преобладающим рецептором типа II, экспрессируемым в печени человека.³⁸ При связывании BMP рецепторы типа II фосфорилируют рецепторы типа I, что приводит к фосфорилированию и активации специфических белков SMAD. Регулируемые рецептором SMAD, активируемые в ответ на связывание BMP с сигнальными рецепторами, представляют собой SMAD1, 5 и 8. Эти фосфорилированные SMAD, в свою очередь, связываются с SMAD4, и комплекс SMAD перемещается в ядро. В ядре комплекс SMAD связывается со специфическими промоторными элементами генов-мишеней, включая гепсидин, чтобы регулировать их транскрипцию.³⁶ Важность пути BMP-SMAD в регуляции экспрессии гепсидина также была продемонстрирована у мышей, специфичных для печени Smad4 ^{— / —}, которые также имеют значительную перегрузку железом, аналогичную фенотипу мышей с нокаутом гепсидина. . ²⁵

Чтобы способствовать передаче сигнала в физиологических условиях, когда уровни лиганда BMP низкие, и для генерации специфического сигнала в ответ на подмножество лигандов BMP с использованием подмножества рецепторов BMP, требуется корецептор BMP.Белки RGM представляют собой первое известное семейство высокоаффинных корецепторов, специфичных для BMP. Семейство RGM состоит из 3 членов у млекопитающих; RGMc, также известный как HJV, экспрессируется в печени и участвует в регуляции экспрессии гепсидина в ответ на железо. Этот ген был идентифицирован как ген гемохроматоза в 2004 году с помощью стратегии позиционного клонирования локуса, ассоциированного с ювенильным гемохроматозом у людей. ²⁴ Однако связь между регуляцией гепсидина железом и путем HJV / BMP-SMAD была установлена двумя годами позже Babitt et al, ³⁴, когда было продемонстрировано, что лечение клеток гепатомы BMP в сочетании с HJV сверхэкспрессия приводит к усилению экспрессии гепсидина.Интересно, что с помощью поверхностного плазмонного резонанса было продемонстрировано, что среди всех RGMs HJV имеет самое высокое сродство к BMP6. ⁴⁰ Global Hjv , нокаутные мыши и люди с мутациями HJV не имеют другого фенотипа функций BMP, не связанных с железом, ^41,42, что позволяет предположить, что HJV играет роль, которая однозначно не избыточна для регуляции метаболизма железа . Хотя HJV экспрессируется в других тканях, таких как сердце и мышцы, ²⁴ анализ мышей с тканеспецифическим нокаутом HJV предполагает, что экспрессия HJV преимущественно важна в гепатоцитах.^43,44

HJV может выделяться из клеток как растворимый HJV (sHJV) и обнаруживаться в сыворотке нескольких видов, включая человека. ^45,46 Кроме того, было продемонстрировано, что растворимый рекомбинантный HJV обладает способностью ингибировать сигнальный путь BMP-SMAD и экспрессию гепсидина, ³⁷, но источник и функция эндогенного sHJV все еще плохо изучены. In vitro было показано, что полноразмерный sHJV может высвобождаться в среду для культивирования клеток под действием эндогенной фосфатидилинозитол-специфической фосфолипазы C (PI-PLC).⁴⁷ Фурин, про-протеиновая конвертаза, также может расщеплять HJV с образованием меньшего фрагмента sHJV. ^48,49 Матриптаза-2, кодируемая трансмембранной сериновой протеазой TMPRSS6, , также продемонстрировала способность расщеплять sHJV в системах сверхэкспрессии in vitro, ^50,51, и это было предложено в качестве механизма, с помощью которого мутации в TMPRSS6 приводит к избытку гепсидина и железодефицитной анемии, резистентной к железу.

Неогенин, белок семейства делетированных при раке толстой кишки (DCC), как было показано, способен взаимодействовать с HJV ⁵² и матриптазой-2 ⁵³ и может играть роль в метаболизме железа, поскольку гипоморфная мышь с неогенином имеет железо. скопление в печени.⁵⁴ Неогенин был предложен в некоторых исследованиях, ⁵⁵, но не в других, ³⁸, чтобы влиять на секрецию HJV и передачу сигналов BMP-SMAD. Точная роль и функция неогенина в метаболизме железа еще предстоит полностью выяснить. Дальнейшее подтверждение того, что путь HJV / BMP играет роль в регуляции гепсидина, исходит из работы, показывающей, что SMAD7, ингибирующий белок SMAD, который опосредует петлю отрицательной обратной связи как для передачи сигналов TGF-β, так и для BMP, служит ингибитором экспрессии гепсидина.⁵⁶

Ингибирование гемоксигеназы облегчает анемию и снижает перегрузку железом на модели мышей с β-талассемией | Кровь

Талассемии представляют собой гетерогенную группу нарушений эритроцитов (эритроцитов), характеризующихся неэффективным эритропоэзом, периферическим гемолизом и анемией. ¹ Среди наследственных генетических заболеваний β-талассемия считается основной причиной заболеваемости и смертности во всем мире.Однако до сих пор не существует оптимального лечения или универсально доступного лекарства для легких и тяжелых форм этого заболевания. К настоящему времени созданы три мышиные модели β-талассемии ( th2 , th3 и th4 ). Мыши Th4 , использованные в этом исследовании, имеют делецию как основного , так и минорного гена ^{. ² Мыши, гомозиготные по делеции (Th4 / Th4), умирают на поздних сроках беременности, а гетерозиготы (Th4 / ⁺) выживают и развивают фенотип, аналогичный промежуточной β-талассемии у людей (анемия, перегрузка тканями железом и неэффективный эритропоэз) .²}

Гем — это комплекс железа с протопорфирином IX, который необходим для функционирования всех аэробных клеток. У человека большая часть гема организма (75% -80%) присутствует в циркулирующих эритроцитах в качестве простетической группы гемоглобина. Старые эритроциты фагоцитируются макрофагами селезенки и печени, а гем катаболизируется ³ гемоксигеназой 1 (HO-1), индуцируемой гемом, с образованием железа, билирубина и монооксида углерода.^4,5 HO-1 — это мембраносвязанный фермент с молекулярной массой 32,8 кДа, наиболее высокий уровень которого обнаруживается в макрофагах печени и селезенки, где активность HO-1 важна для рециркуляции гемового железа. ⁶ Кроме того, HO-1 увеличивается в тканях животных не только за счет его физиологического субстрата гема, но также за счет различных металлов, ксенобиотиков, эндокринных факторов, синтетических металлопорфиринов, ⁷ и некоторых агентов, вызывающих окислительное повреждение. ^8-10

Катаболизм гема в ретикулоэндотелиальной системе дает около 25 мг железа в день, которое в основном потребляется незрелыми эритроидными клетками костного мозга для синтеза гемоглобина.³ Недавно мы показали, что HO-1 высоко экспрессируется в мышиных эритроидных клетках и что, как и в других типах клеток, его экспрессия индуцируется гемом. ¹¹ В этих клетках HO-1 действует как корегулятор дифференцировки эритроидов, в котором фермент модулирует «пул регуляции гема». ¹¹ В эритроидных клетках регуляторный пул гема находится на низких микромолярных уровнях. ^12,13 Тем не менее, он имеет решающее значение для регуляции синтеза гемоглобина, потому что он индуцирует рецептор трансферрина 1 (TfR1), ^11,14 HO-1, ¹¹ и α / β глобин ^15-17 и подавляет приобретение железа из трансферрина в эритроидных клетках.¹⁸

Талассемия возникает в результате несбалансированного производства цепей глобина. При β-талассемии наблюдается снижение экспрессии генов β-глобина, что приводит к избытку цепей α-глобина и наоборот при α-талассемии. ¹⁹ Накопление избыточных несопоставленных цепей глобина приводит к преждевременному разрушению предшественников эритроидов в костном мозге и гемолизу эритроцитов в периферической крови.¹⁹ Следовательно, при талассемии наблюдается повышенная скорость рециркуляции гема и оборота железа, что напрямую связано с активностью HO-1. HO-1 широко представлен в литературе как защитный фермент, ^20-23, поскольку он потенциально удаляет «свободный» от прооксидантов гем, образующийся в стрессовых условиях, и высвобождает биливердин и билирубин, которые являются метаболитами с антиоксидантными свойствами. ^24,25 Однако реакция, катализируемая HO-1, также высвобождает железо, которое является мощным прооксидантом и может вызывать повреждение тканей и гибель клеток.Перегрузка тканями железом — одна из основных особенностей талассемии. Кроме того, при талассемии избыточная доставка железа в костный мозг значительно сокращает продолжительность жизни эритроцитов и вызывает анемию. ²⁶ Таким образом, мы предполагаем, что опосредованная HO-1 рециклинг гем-железа усугубляет талассемический фенотип.

В настоящем исследовании мы демонстрируем, что ингибирование HO улучшает анемию, подавляет неэффективный эритропоэз и снижает перегрузку железом в печени у β-талассемических (Th4 / ⁺) мышей.Ингибирование HO в эритроидных клетках костного мозга привело к снижению катаболизма гема и высвобождению железа. Наши результаты показывают, что подавление HO может улучшить патологию β-талассемии за счет снижения опосредованного HO высвобождения железа.

⁵⁹ Исследования рециркуляции Fe были выполнены, как и раньше, ³⁶ с некоторыми изменениями, которые более подробно описаны в дополнительных методах.Вкратце, ⁵⁹ Fe-меченных RBC опсонизировали и вводили внутрибрюшинно мышам, обработанным «Wt + PBS,» WT + SnPP, Th4 / ⁺ + PBS и Th4 / ⁺ + SnPP. Через 7 часов мышей умерщвляли, перфузировали и измеряли радиоактивность крови, печени, селезенки, почек, сердца и бедер с помощью γ-счетчика Packard Cobra (PerkinElmer, Калифорния).

Как показано на рисунке 3, мы наблюдали заметный защитный эффект SnPP, вероятно, за счет уменьшения рециркуляции гемового железа у мышей Th4 / ⁺.Затем мы исследовали эффект ингибирования HO в костном мозге животных, получавших SnPP. Исследование проточной цитометрии на основе маркеров CD71 и Ter119 клеточной поверхности показало снижение процента базофильных эритробластов в костном мозге мышей Th4 / ⁺, которым инъецировали SnPP, по сравнению с контрольными Th4 / ⁺, инъецированными PBS (рис. 4A ). Точно так же в селезенках мышей Th4 / ⁺, которым вводили SnPP, также наблюдалось уменьшение базофильных эритробластов (рис. 4A).

Рисунок 4.

Подавление HO-1 восстанавливает дифференцировку эритроидных клеток, подавляет экспансию эритробластов и снижает экспрессию Fam132b в костном мозге мышей Th4 / ⁺ мышей. (A) Типичные точечные диаграммы анализа проточной цитометрии экспрессии CD71 (ось y) и Ter119 (ось x) и ее количественного определения в костном мозге и селезенке мышей Wt и Th4 / ⁺, которым вводили PBS или СнаЭС (n = 3).(B) Анализ проточной цитометрии клеток Ter119 ^— и Ter119 ⁺, присутствующих в костном мозге (n = 3) и селезенке (n = 5) мышей Wt и Th4 / ⁺, которым вводили PBS или SnPP . (C) qRT-PCR анализ экспрессии мРНК Fam132b в костном мозге, выделенном от мышей Wt и Th4 / ⁺, которым инъецировали PBS или SnPP. Результаты представлены в виде кратного изменения относительно образцов Wt + PBS (n = 3). * P <.05, *** P <.001.

Рис. 4.

β-талассемия связана с неэффективным эритропоэзом, который характеризуется увеличением эритробластов («эритроидная гиперплазия») вместе с их преждевременной гибелью в костном мозге. ^38,41 Как проявление экспансии эритроидных клеток, мыши Th4 / ⁺ демонстрируют увеличение процента клеток Ter119 ⁺ как в костном мозге, так и в селезенке (рис. 4B).Важно отметить, что это расширение было заметно подавлено администрацией SnPP (рис. 4B). Известно, что эритробласты продуцируют эритроферрон (кодируемый геном Fam132b ), ⁴³, который был описан как фактор, ответственный за подавление экспрессии гепсидина в печени мыши. ⁴⁴ По сравнению с мышами, которым вводили PBS дикого типа, экспрессия мРНК Fam132b была увеличена в клетках костного мозга аналогичным образом обработанных мышей Th4 / ⁺ (фиг. 4C).Это увеличение мРНК Fam132b было почти полностью восстановлено до контрольных уровней после введения SnPP мышам Th4 / ⁺ (рис. 4C), что согласуется с увеличением уровней гепсидина, обнаруженным в Th4 / ⁺, обработанных SnPP. мышей (рис. 3C-D).

При талассемии дисбаланс между субъединицами глобина играет центральную роль в патофизиологии заболевания, вызывая неэффективный эритропоэз и медуллярный, а также внутрисосудистый гемолиз.Можно ожидать, что нарушение гомеостаза гема в организме, вызванное преждевременной гибелью эритроидных клеток, вызовет экспрессию HO-1.

Экспрессия HO-1 никогда не исследовалась в контексте талассемии. Используя модель мыши Th4 / ⁺, мы наблюдали, что уровни мРНК и белка HO-1 значительно увеличились в печени мышей Th4 / ⁺ по сравнению с контрольными животными Wt (рис. 1A-C).Это можно объяснить неэффективным эритропоэзом и, как следствие, более короткой продолжительностью жизни Th4 / ⁺ RBC (Рисунок 5B), что, как ожидается, увеличит рециркуляцию гемового железа в печени животных Th4 / ⁺.

Ранее мы продемонстрировали, что HO-1 экспрессируется в костном мозге мышей (in vivo) и более высоко экспрессируется во время дифференцировки эритроидных предшественников in vitro. ¹¹ Мы также установили, что, как и другие типы клеток, эритроидный HO-1 индуцируется гемом.¹¹ Здесь мы показали, что экспрессия HO-1 ниже в Ter119 ⁺ клетках костного мозга и селезенки мышей Th4 / ⁺ по сравнению с контролем Wt (рис. 1D, E, G). Th4 / ⁺ -Ter119 ⁺ клетки костного мозга и селезенки имеют более низкие общие уровни внутриклеточного гема (рисунки 1F и 2H), что согласуется с подавлением экспрессии HO-1 при подавлении продукции гема. ¹¹ Интересно, что наши данные предполагают, что снижение экспрессии HO-1 как в костном мозге, так и в селезенке ограничивается эритробластами на базофильной стадии (дополнительная фигура 2A-B).Увеличение количества HO-1 в ортохроматических эритробластах Th4 / ⁺ селезенки является неожиданным и, вероятно, вызвано относительно высокими уровнями незафиксированного гема на этой стадии (дополнительная фигура 2B).

Недавние исследования показали, что снижение абсорбции железа и / или мобилизации железа из запасов печени (оба снижают насыщение трансферрина в плазме) может иметь терапевтическое значение для пациентов с β-талассемией.⁴⁷ Такое ограничение доступности железа для эритроидных клеток было связано с улучшением как анемии, так и неэффективного эритропоэза в моделях β-талассемии на мышах. ^48-52 Уменьшение насыщения трансферрина в плазме может быть достигнуто за счет увеличения уровня гепсидина в плазме, который, в свою очередь, снижает всасывание железа в кишечнике и высвобождение железа из макрофагов печени и селезенки, рециркулирующих гем. ⁵³ Сверхэкспрессия гепсидина путем нацеливания на репрессор гепсидина, Tmprss6, ^49-52 или с использованием минигепцидинов, ^48,54 показали некоторый успех в обращении талассемического фенотипа на моделях мышей.

Накапливающиеся данные подтверждают мнение о том, что при β-талассемии избыточное количество железа в плазме оказывает пагубное влияние на выживаемость эритроцитов и, как следствие, анемию, ^48-52,54, предполагая, что активность HO может вносить вклад в патогенез заболевания. В наших экспериментах мы подавляли HO, вводя мышам Wt и Th4 / ⁺ конкурентный ингибитор HO, SnPP (дополнительная фигура 3A). После 4 недель инъекций SnPP значительно уменьшил спленомегалию и ретикулоцитоз у мышей Th4 / ⁺ (рис. 2F-H).Кроме того, ингибирование HO улучшило анемию, на что указывает увеличение количества эритроцитов, а также уровней Hb и HCT у мышей Th4 / ⁺, которым вводили SnPP (рис. 2A-C). Обработка SnPP вызвала снижение уровней железа в плазме и насыщения трансферрина (рис. 2I-J), что, как можно ожидать, ограничит доступность железа для эритропоэза. ⁵³ Снижение MCV и MCH также поддерживает идею ограничения железа после инъекций SnPP мышам Wt и Th4 / ⁺ (рисунок 2D-E).Увеличение продолжительности жизни Th4 / ⁺ RBC после обработки SnPP у мышей Th4 / ⁺ (Рисунок 5B), вероятно, уравновешивает снижение продукции Hb.

Железо отвечает за посттранскрипционную регуляцию мРНК FPN. ⁵⁵ Введение SnPP привело к снижению содержания железа в печени у мышей Th4 / ⁺ по сравнению с контролем (рис. 3A-B). Это объясняет, по крайней мере частично, снижение уровней белка FPN, наблюдаемое в печени мышей Th4 / ⁺, обработанных SnPP (рис. 3E-F).Кроме того, увеличение мРНК гепсидина в печени и плазме (рис. 3C-D) способствует снижению экспрессии FPN в печени (рис. 3E-F) и снижает экспорт железа после ингибирования HO.

При талассемии неэффективный эритропоэз вызван недостаточностью созревания предшественников эритроидов, что приводит к анемии. ^56,57 У мышей Th4 / ⁺ неэффективный эритропоэз наблюдается как в костном мозге, так и в селезенке, на что указывает накопление эритроидных клеток на базофильной стадии (рис. 4A).Также наблюдается повышенный апоптоз и окислительный стресс в костном мозге (дополнительная фигура 4A-D) и более короткая продолжительность жизни эритроцитов в периферической крови (фигура 5B). Нарушение созревания эритроидных клеток вызывает снижение количества эритроцитов и уровней Hb у мышей Th4 / ⁺ (рис. 2A-B). Снижение оксигенации тканей из-за недостаточного уровня гемоглобина приводит к увеличению выработки ЭПО (рис. 2L), что увеличивает эритропоэз ^58-60; это объясняет увеличение популяции клеток Ter119 ⁺ как в костном мозге, так и в селезенке мышей Th4 / ⁺ (рис. 4B).

Увеличение популяции эритробластов вызывает увеличение экспрессии мРНК Fam132b у мышей Th4 / ⁺ (рис. 4C). Было показано, что эритроферрон реагирует на ЭПО и продуцируется эритробластами костного мозга. ⁴³ SnPP-обработка мышей Th4 / ⁺ улучшила анемию (рис. 2A-C), увеличила продолжительность жизни эритроцитов (рис. 5B), уменьшила апоптоз и уменьшила окислительный стресс (дополнительная фигура 4A-D), что, скорее всего, уменьшило бы гипоксию тканей. к снижению уровней ЭПО в плазме (рис. 2L).Следовательно, увеличенная популяция клеток Th4 / ⁺ Ter119 ⁺ резко уменьшилась в костном мозге и селезенке после обработки SnPP (фиг. 4B). SnPP-опосредованное препятствие экспансии эритробластов привело к снижению экспрессии Fam132b (рис. 4C). На системном уровне подавление эритроферрона приводило к увеличению уровней гепсидина (рис. 3C-D), предотвращая мобилизацию железа из запасов (рис. 3E-G).

Эти обсуждаемые системные изменения в распределении железа, вызванные ингибированием HO у мышей Th4 / ⁺, по большей части являются результатом локального подавления рециркуляции гемового железа в печени.Мы заметили, что обработка SnPP привела к увеличению процентного содержания ⁵⁹ Fe в печени (рис. 3G). Введение SnPP подавляло рециркуляцию гемового железа в печени, о чем свидетельствует наблюдение, что большая часть ⁵⁹ Fe, накопленного в печени после инъекций SnPP (рис. 3G), находится в форме гема (рис. 3H). Снижение способности мышей Wt и Th4 / ⁺, обработанных SnPP, мобилизовать железо из опсонизированных эритроцитов означает, что меньше ⁵⁹ Fe доступно для производства новых эритроцитов.Этот вывод совместим с нашим выводом о том, что существует тенденция к снижению содержания Fe в крови ⁵⁹ у мышей Wt и Th4 / ⁺ после лечения SnPP (рис. 3I). В отличие от наших наблюдений в печени, инъекции SnPP снижали содержание ⁵⁹ Fe в селезенке, тогда как его процентное содержание в геме оставалось неизменным у мышей Th4 / ⁺ (дополнительная фигура 5A-B). Эти наблюдения согласуются с недавним отчетом, который предполагает, что печень, а не селезенка является основным местом рециркуляции гемового железа у мышей.⁶¹ Тот факт, что лечение SnPP снижает ⁵⁹ Fe в селезенке, возможно, можно объяснить снижением эритропоэза в этом органе.

Наши результаты показали, что SnPP ингибирует активность HO, что продемонстрировано снижением деградации гема, а также высвобождением железа, вызывая снижение экспрессии ферритина ^11,46 в клетках костного мозга Ter119 ⁺ -Th4 / ⁺ (рис. 6A).Более того, ингибирование HO подтверждается снижением фосфорилирования eIF2α в этих клетках (фиг. 6A). eIF2α фосфорилируется регуляторным ингибитором гема, активность которого подавляется при увеличении пула регуляторов гема. ¹⁷ Несмотря на ингибирование катаболизма гема и увеличение пула регуляторов гема, мы не наблюдали никаких изменений в уровнях TfR1 (дополнительная фигура 6A-C). Наконец, мы не обнаружили никаких изменений в экспрессии мРНК предполагаемого экспортера гема, Flvcr1a, ⁶² в костном мозге мышей Wt и Th4 / ⁺ после инъекций SnPP (дополнительная фигура 7).

Кроме того, мы исследовали влияние SnPP на развитие эритроидных колоний. Мы не наблюдали никаких изменений в количестве колоний BFU-E и CFU-E, образовавшихся при ингибировании HO (рис. 6B-C). Как упоминалось ранее, снижение доступности железа для эритробластов улучшает общую выживаемость эритроцитов при талассемии. ^48-52,54 Наши данные подтверждают, что подавление рециркуляции гемового железа является основным фактором, способствующим снижению неэффективного эритропоэза у мышей Th4 / ⁺.

SnPP — это один из различных типов металлопорфиринов (МП), в которых железо заменено другим металлом. ⁶³ SnPP использовался в клинических исследованиях с участием взрослых людей, где было показано, что он эффективно ингибирует активность HO у здоровых взрослых ²⁸ и подавляет гипербилирубинемию у пациентов с билиарным циррозом печени и синдромом Жильбера. ⁶⁴ Было показано, что длительное введение другого МП, олова-мезопорфирина, вызывает железодефицитную анемию у 2 пациентов с синдромом Криглера-Наджара типа I.²⁹ Следовательно, SnPP или другие MP могут иметь терапевтическое значение для лечения талассемии у людей.

В настоящей работе мы впервые продемонстрировали, что анемия у мышей Th4 / ⁺ может быть уменьшена путем ингибирования катаболизма гема. Ингибирование HO обращает вспять неэффективный эритропоэз и увеличивает продолжительность жизни Th4 / ⁺ -RBC. Следовательно, ингибирование HO имеет большой потенциал для использования в качестве терапевтического подхода для лечения талассемии.

Онлайн-версия этой статьи содержит дополнение с данными.

Расходы на публикацию этой статьи были частично оплачены за счет оплаты страницы. Таким образом, и исключительно для того, чтобы указать на этот факт, данная статья помечена как «реклама» в соответствии с разделом 18 USC 1734.

Вклад: Д.Г.-С., А.Х. и М.Х. разработал и провел эксперименты, проанализировал данные и написал рукопись; К.Ф. и З.С. проводил эксперименты и анализировал данные; К.П. проанализированные данные; и П. задумал исследование, спланировал эксперименты, проанализировал данные и написал рукопись.

Раскрытие информации о конфликте интересов: авторы заявляют об отсутствии конкурирующих финансовых интересов.

Для корреспонденции: Прем Понка, факультет физиологии, Университет Макгилла, 3755 Chemin Cote-Ste-Catherine, Монреаль, Квебек, h4T1E2, Канада; электронная почта: прем[email protected].

Таблетки с расширенным высвобождением изосорбида мононитрата

Что это за лекарство?

ИЗОСОРБИД МОНОНИТРАТ (глазная впадина SOR bide mon oh NYE trate) является сосудорасширяющим средством. Он расслабляет кровеносные сосуды, увеличивая приток крови и кислорода к сердцу. Это лекарство используется для предотвращения боли в груди, вызванной стенокардией. Это не поможет остановить приступ боли в груди.

Это лекарство можно использовать для других целей; Если у вас есть вопросы, обратитесь к своему врачу или фармацевту.

ОБЩЕЕ НАИМЕНОВАНИЕ БРЕНДА: Imdur, Isotrate ER

Что мне следует сказать своему врачу, прежде чем я приму это лекарство?

Им необходимо знать, есть ли у вас какое-либо из этих условий:

перенесенный инфаркт или сердечная недостаточность
необычная или аллергическая реакция на изосорбид мононитрат, нитраты, другие лекарства, пищевые продукты, красители или консерванты
беременна или пытается забеременеть
грудное вскармливание

Как мне использовать это лекарство?

Принимайте это лекарство внутрь, запивая стаканом воды.Следуйте инструкциям на этикетке с рецептом. Не раздавливайте и не жуйте. Принимайте лекарство через регулярные промежутки времени. Не принимай свои лекарства чаще, чем указано. Не прекращайте прием этого лекарства, кроме как по совету врача или медицинского работника.

Проконсультируйтесь со своим педиатром по поводу использования этого лекарства у детей. Особое внимание может быть необходимо.

Передозировка: Если вы считаете, что приняли слишком много этого лекарства, немедленно обратитесь в токсикологический центр или в отделение неотложной помощи.

ПРИМЕЧАНИЕ: Это лекарство предназначено только для вас. Не делись этим лекарством с другими.

Что делать, если я пропущу дозу?

Если вы пропустите прием, примите его как можно скорее. Если пришло время для следующей дозы, примите только эту дозу. Не принимайте двойные или дополнительные дозы.

Что может взаимодействовать с этим лекарством?

Не принимайте это лекарство с какими-либо из следующих лекарств:

лекарственных средств, используемых для лечения эректильной дисфункции (ЭД), таких как аванафил, силденафил, тадалафил и варденафил
риоцигуат

Это лекарство может также взаимодействовать со следующими лекарствами:

лекарства от повышенного давления
другие лекарства от стенокардии или сердечной недостаточности

Этот список может не описывать все возможные взаимодействия.Предоставьте своему врачу список всех лекарств, трав, безрецептурных препаратов или пищевых добавок, которые вы используете. Также сообщите им, если вы курите, употребляете алкоголь или запрещенные наркотики. Некоторые предметы могут контактировать с вашим лекарством.

На что следует обращать внимание при использовании этого лекарства?

Регулярно проверяйте частоту сердечных сокращений и артериальное давление, пока вы принимаете это лекарство. Спросите своего врача или медицинского работника, какой должна быть ваша частота пульса и артериальное давление и когда вам следует с ним или с ней связаться.Сообщите своему врачу или медицинскому работнику, если вы чувствуете, что ваше лекарство больше не работает.

У вас может закружиться голова. Не садитесь за руль, не используйте механизмы и не делайте ничего, что требует умственной активности, пока вы не узнаете, как это лекарство влияет на вас. Чтобы снизить риск головокружения или обморока, не садитесь и не вставайте быстро, особенно если вы пожилой пациент. Алкоголь может вызвать у вас головокружение, прилив крови к лицу и учащенное сердцебиение. Избегайте алкогольных напитков.

Не лечите себя от кашля, простуды или боли, пока вы принимаете это лекарство, не посоветовавшись с врачом или медицинским работником.Некоторые ингредиенты могут повышать кровяное давление.

Какие побочные эффекты я могу заметить при приеме этого лекарства?

Побочные эффекты, о которых вы должны как можно скорее сообщить своему врачу или медицинскому работнику:

голубоватое изменение цвета губ, ногтей или ладоней
нерегулярное сердцебиение, учащенное сердцебиение
низкое артериальное давление
тошнота, рвота
постоянная головная боль
необычно слабый или усталый

Побочные эффекты, которые обычно не требуют медицинской помощи (сообщите своему врачу или медицинскому работнику, если они продолжаются или вызывают беспокойство):

промывание лица или шеи
сыпь

Этот список может не описывать все возможные побочные эффекты.Спросите у своего доктора о побочных эффектах. Вы можете сообщить о побочных эффектах в FDA по телефону 1-800-FDA-1088.

Где мне хранить лекарство?

Хранить в недоступном для детей месте.

Хранить при температуре от 15 до 30 градусов C (от 59 до 86 градусов F). Хранить контейнер плотно закрытым. После окончания срока годности, выбрасывайте все неиспользованные медикаменты.

ПРИМЕЧАНИЕ. Этот лист является сводным. Он может не покрывать всю возможную информацию. Если у вас есть вопросы об этом лекарстве, поговорите со своим врачом, фармацевтом или поставщиком медицинских услуг.

Потребление натрия и калия: влияние на исходы и риски хронических заболеваний

Эти отчеты доступны только в формате PDF (полный отчет [13,3 МБ]; сводка доказательств [361,4 КБ]; удаление комментариев [712,7 КБ]). Люди, использующие вспомогательные технологии, могут не иметь полного доступа к информации в этих файлах. Для получения дополнительной помощи свяжитесь с нами.

Цель проверки

Синтезировать данные о влиянии снижения содержания натрия с пищей и повышенного потребления калия на артериальное давление и риск сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), исходы заболеваний почек и связанные с ними факторы риска.

Ключевые сообщения

Снижение потребления натрия с пищей, скорее всего, снижает артериальное давление у взрослых с нормальным АД и в большей степени у людей с гипертонией
Более высокое потребление натрия может быть связано с повышенным риском развития гипертонии
Использование калийсодержащих заменителей соли в рационе для снижения потребления натрия, скорее всего, снижает артериальное давление у взрослых
Увеличение потребления калия, скорее всего, снижает артериальное давление у взрослых с гипертонией
Смертность от всех причин может быть связана с потреблением натрия
Снижение потребления натрия может снизить риск сочетанной заболеваемости и смертности от ССЗ

Структурированный абстрактный

Цели. В этом систематическом обзоре обобщены данные о влиянии вмешательств по снижению потребления натрия или увеличения потребления калия на исходы сердечно-сосудистых и почечных заболеваний и связанные с ними факторы риска, а также данные проспективных когортных исследований о связи между натрием, калием или натрием и калием. соотношение и эти результаты. Цель обзора — предоставить будущему комитету рекомендуемых диетических доз (DRI) данные о конечных точках хронических заболеваний для рассмотрения при рассмотрении DRI для натрия и калия.

Источники данных. PubMed, EMBASE, Кокрановская база данных систематических обзоров, Кокрановский центральный регистр контролируемых испытаний, CINAHL, Web of Science, ссылки на предыдущие обзоры, ручной поиск серой литературы и рекомендации экспертов.

Методы обзора. Два рецензента независимо проверяли цитаты и полнотекстовые публикации. Соответствующие критериям исследования включали рандомизированные контролируемые испытания (РКИ), нерандомизированные контролируемые испытания и проспективные обсервационные исследования, опубликованные до 2017 г., в которых участвовали здоровые группы населения или люди с ранее существовавшей гипертонией, сердечно-сосудистыми заболеваниями, диабетом или ожирением и оценивали артериальное давление, случайную гипертензию, достижение заранее определенные целевые показатели артериального давления, смертность от всех причин, заболеваемость и смертность от ССЗ, заболеваемость и смертность от ИБС, инсульт, инфаркт миокарда, заболеваемость и смертность почек, камни в почках и побочные эффекты.Мы извлекали данные, оценивали риск систематической ошибки (RoB или качество исследования), обобщали и синтезировали результаты и оценивали силу доказательств (SoE), подтверждающих выводы, отдельно для выводов, основанных на контролируемых испытаниях и на основе проспективных когортных исследований.

Результаты. Мы идентифицировали 15 912 уникальных ссылок, из которых 257 публикаций, сообщающих о 171 исследовании, были признаны подходящими для обзора.

Доказательства умеренной силы из 48 РКИ подтверждают значительный эффект снижения артериального давления за счет снижения содержания натрия с пищей у взрослых (например,g., снижение систолического артериального давления на 3,23 мм рт. низкий SoE). Сравнение результатов исследований у взрослых с артериальной гипертензией и у взрослых с нормальным артериальным давлением показало, что снижение уровня натрия имеет больший эффект снижения артериального давления у взрослых с артериальной гипертензией, чем у взрослых с нормальным АД (умеренное СОЭ).Снижение содержания натрия может также увеличить долю участников исследования, которые достигли заранее установленного целевого артериального давления (низкий SoE), но доказательства относительно влияния снижения потребления натрия на частоту гипертонии неясны (из-за небольшого количества испытаний). Проспективные когортные исследования предполагают связь между снижением экскреции натрия с мочой и снижением риска гипертонии (низкий SoE из-за высокого RoB и отсутствия согласованности).

Лишь в небольшом количестве РКИ оценивалось влияние снижения содержания натрия на долгосрочные исходы хронических заболеваний: снижение содержания натрия снижало риск комбинированного исхода смертности / заболеваемости сердечно-сосудистыми заболеваниями и комбинированного исхода любых сердечно-сосудистых событий (низкий SoE).Хотя уровни натрия, по-видимому, связаны со смертностью от всех причин (низкий SoE), форму этой взаимосвязи не удалось определить (недостаточное SoE), и данных проспективных когортных исследований было недостаточно, чтобы сделать выводы относительно связи с комбинированной заболеваемостью / смертностью от сердечно-сосудистых заболеваний. и риск инсульта.

Использование заменителей калиевой соли вместо хлорида натрия и само увеличение потребления калия за счет использования добавок значительно снижает артериальное давление (умеренная SoE), но данных недостаточно для оценки их влияния на риск гипертонии, камней в почках или долгосрочного исходы, включая смертность от всех причин или сердечно-сосудистые заболевания, инсульт, почечную заболеваемость или смертность; потенциальные смягчающие эффекты других факторов, а также то, смягчаются ли эти эффекты изменениями в потреблении натрия.Данные проспективных когортных исследований свидетельствуют о том, что потребление калия может быть связано со снижением риска образования камней в почках, но их недостаточно для оценки связи потребления калия с другими интересующими исходами.

Выводы. Снижение потребления натрия, увеличение потребления калия и использование в рационе заменителей соли, содержащих калий, значительно снижает артериальное давление, особенно у людей с гипертонией. Ограниченные данные также предполагают, что потребление натрия связано с риском смерти от всех причин и что снижение потребления натрия может снизить риск заболеваемости и смертности от ССЗ.

Цитата

Предлагаемая ссылка: Newberry SJ, Chung M, Anderson CAM, Chen C, Fu Z, Tang A, Zhao N, Booth M, Marks J, Hollands S, Motala A, Larkin JK, Shanman R, Hempel S. Потребление калия: влияние на исходы и риски хронических заболеваний. Сравнительный обзор эффективности № 206. (Подготовлен научно-практическим центром RAND в Южной Калифорнии в соответствии с контрактом № 290-2015-00010-I.) Публикация AHRQ № 18-EHC009-EF. Роквилл, Мэриленд: Агентство медицинских исследований и качества; Июнь 2018 г.Опубликованные заключительные отчеты находятся на странице поиска по программе «Эффективное здравоохранение».

Почему может быть повышена соя в крови: Что показывает высокое СОЭ в анализе крови у женщин после 50 лет, повышенное СОЭ у ребенка