Перинатальное гипоксическое поражение цнс: Перинатальные поражения центральной нервной системы в ЦКБ РАН

Перинатальные поражения центральной нервной системы в ЦКБ РАН

Перинатальные поражения центральной нервной системы (ПП ЦНС) или гипоксически-ишемическая энцефалопатия — это группа патологических состояний, связанная с повреждением головного мозга в перинатальный период.

Основные причины ПП ЦНС:

• Гипоксия плода (хроническая внутриутробная; острая в родах)
• Родовая травма
• Интоксикация (билирубиновая энцефалопатия)
• Гипогликемия
• Инфекционный фактор

Клинические проявления ПП ЦНС

• Синдром возбудимости нервной системы: избыточные и множественные движения, тремор подбородка, языка, конечностей, срыгивания, нарушения сна (избыточное бодрствование), спонтанный рефлекс Моро (раскидывание ручек в положении на спине)
• Синдром угнетения нервной системы: снижение спонтанной двигательной активности, кратковременное бодрствование, избыточный сон, слабость сосательного рефлекса, недостаточная ответная эмоциональная реакция при взаимодействии с ребенком.
• Синдром вегетативно-висцеральных дисфункций: расстройства терморегуляции, преходящий цианоз, нарушение частоты сердечных сокращений и ритма дыхания, мраморность кожи, гипотермия конечностей, вегетативно-сосудистые пятна на коже, срыгивания, рвота, неустойчивый стул.
• Синдром внутричерепной гипертензии, гидроцефальный синдром: избыточный прирост окружности головы, выбухание родничка, запрокидывание головы назад, громкий монотонный плач (мозговой крик), запрокидывание головы назад вплоть до выгибания туловища (опистотонус), упорные рвоты и срыгивания не связанные с приемом пищи, повышенная чувствительность к звуковым раздражителям (гиперестезия), спонтанные выпучивание глаз (синдром Грефе), трудности засыпания (хочет спать, а уснуть не может), кратковременный и поверхностный сон, возбудимость.
• Судорожный синдром: разнообразные внезапные и повторяющиеся сокращения век, мышц лица, отведение глаз, пароксизмально возникающие жевание, глотание, сосание, высовывания языка, плавательные движения рук,  педалирование, тоническое напряжение туловища или конечностей, единичные или групповые подергивания мышц конечностей, сопровождающиеся судорожными движениями глаз или «остановкой» взора, апноэ.
• Нарушение регуляции мышечного тонуса (мышечные дистонии) повышенный, пониженный, смешанный  тонус мышц в конечностях, объем движений в суставах, спонтанная поза во сне и в бодрствовании, положение кистей и стоп, опора при вертикализации, положение головы при тракции ( подтягивании) за ручки.

Исходы и последствия ПП ЦНС

Последствия ПП ЦНС можно определить к 1 году жизни. Ниже представлены основные их проявления:

• Нарушение моторного развития: задержка приобретения навыков удерживания головы, переворотов, сидения, ползания, вставания, самостоятельной ходьбы относительно физического возраста ребенка.
• Формирование парезов и параличей как одной, так и нескольких конечностей (моноплегия, диплегия, гемипарез, тетрапарез), которые относятся к различным формам детского церебрального паралича.
• Нарушение психо-речевого развития: задержка приобретения навыка гуления, лепета, первых слов и фраз, качество произносимых звуков, сроки формирования пинцетного захвата и указательного жеста, понимание обращенной речи, интерес к окружающим предметам и использование их по назначению, характер игры, запоминание новой информации, концентрация внимания с формированием синдрома дефицита внимания с гиперактивностью.
• Нарушение поведения и эмоций: сроки формирования комплекса оживления, дифференцировка родных и чужих, эмоциональный резонанс, степень выраженности эмоций, общение со сверстниками и взрослыми, возможность совместной игры, формирование навыков опрятности, возможно приводящие к расстройствам аутистического спектра.
• Гидроцефалия: избыточный прирост окружности головы, деформация головы, выраженность подкожных вен в височных областях, признаки гипертензионного и гидроцефального синдромов.
• Пароксизмальные состояния не эпилептического генеза: аффективно-респираторные приступы, доброкачественный миоклонус младенчества ( синдром Фиджермана), доброкачественные неонатальный миоклонус сна, синдром Сандиффера, младенческий тортиколис, беспокойный сон, ночные страхи, ритмичные движения во сне (раскачивания, мотание головой, сосание пальца, скрежет зубов).
• Возрастзависимые эпилептические синдромы: ранняя инфантильная эпилептическая энцефалопатия ( синдром Отахара), ранняя миоклоническая энцефалопатия, синдром Драве, синдром Веста, доброкачественные неонатальные эпилептические синдромы, доброкачественная миоклоническая эпилепсия младенчества, доброкачественная парциальная эпилепсия младенчества.

Инструментальная диагностика

В КДЦ НИИ педиатрии и восстановительного лечения проводят инструментальную диагностику с целью уточнения диагноза:

• УЗИ мозга ( нейросонография)
• ЭЭГ дневного сна и бодрствования
• КТ головного мозга
• МРТ головного мозга и позвоночника

Наша помощь

На базе КДЦ работают специалисты отдела нейробиологии развития НИИ педиатрии и охраны здоровья ЦКБ РАН:

• Диагностику, наблюдение и лечение проводят опытные неврологи, кандидаты медицинских наук с 20 летним стажем работы с этой проблемой. Наши специалисты являются авторами книги «Современные нейробиологические аспекты перинатальных поражений ЦНС», выпущенной издательством российской академии наук.
• К  диагностике привлекаются дефектологи и клинические психологи, которые помогают уточнить наличие нарушений в развитии. Оценка развития проводится по унифицированным таблицам развития.
• При необходимости дети могут получить специализированные лечебно-коррекционные, развивающие занятия со специалистами по раннему развитию, направленные на а стимуляцию сенсорных, зрительных, аудиальных, тактильных, координаторных функций.
• Имеется возможность комплексного наблюдения детей с перинатальным поражением ЦНС с привлечение квалифицированных специалистов, кандидатов медицинских наук.
• Сопровождение опытного педиатра, который ответит на все вопросы по уходу, питанию, профилактике рахита и ОРВИ, закаливанию.
• Отделение вакцинопрофилактики: консультация вакцинолога-иммунолога с целью составления индивидуального календаря прививок и непосредственное проведение вакцинации под его контролем.
• Привлечение любых других специалистов педиатрического профиля, включая ортопедов и офтальмологов.

Перинатальные поражения ЦНС — ПроМедицина Уфа

Диагноз «перинатальное поражение ЦНС» объединяет большую группу различных по причине и происхождению поражений головного и спинного мозга, возникающих во время беременности, родов и в первые дни жизни малыша.

От 5 до 55% детей первого года жизни получают такой диагноз, поскольку в это число иногда включают детей с лёгкими преходящими нарушениями со стороны нервной системы. Тяжёлые формы перинатальных поражений ЦНС наблюдаются у 1,5–10% доношенных и у 60–70% недоношенных детей.

Тяжёлые перинатальные поражения мозга (в том числе внутричерепные кровоизлияния, тяжёлая ишемия мозга) представляют реальную угрозу для жизни и здоровья ребёнка, даже при своевременно оказанной высококвалифицированной медицинской помощи в условиях перинатального центра. Среднетяжёлые и лёгкие формы поражения мозга непосредственной угрозы для жизни не представляют, но они могут быть причиной нарушений психики и развития двигательной активности у ребёнка.

Причины

Основная причина перинатального поражения ЦНС у плода и новорождённого — гипоксия (кислородная недостаточность), возникающая под влиянием различных факторов. Неблагоприятные условия для развития плода в утробе матери могут быть заложены задолго до наступления беременности вследствие различных заболеваний у девочки-подростка, будущей матери. Инфекционные и неинфекционные заболевания, гормональные нарушения, вредные привычки, производственные вредности во время беременности вызывают усиление гипоксии будущего ребёнка. Предшествующие аборты приводят к нарушению кровотока между матерью и плодом и, следовательно, к внутриутробной гипоксии.

Важную роль в развитии перинатальных поражений ЦНС играют инфекции, передающиеся половым путём (хламидиоз, герпес, сифилис).

Причиной острой асфиксии в родах могут быть различные нарушения нормального течения родов, стремительные или затяжные роды, неправильное положение петель пуповины. Механическая травма ребёнка реже приводит к перинатальному повреждению ЦНС (особенно головного мозга).

Симптомы

При легких повреждениях ЦНС у новорожденных наиболее часто отмечается синдром повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, который проявляется вздрагиванием, повышением или понижением мышечного тонуса, усилением рефлексов, тремором (дрожанием) подбородка и конечностей, беспокойным поверхностным сном, частым «беспричинным» плачем.

При поражении ЦНС средней степени тяжести в первые дни жизни дети чаще имеют угнетение ЦНС в виде снижения двигательной активности и снижения мышечного тонуса, ослабления рефлексов новорожденных, в том числе рефлексов сосания и глотания. К концу 1-го месяца жизни угнетение ЦНС постепенно исчезает, а у некоторых детей сменяется повышенным возбуждением.

При средней степени поражения ЦНС наблюдаются нарушения в работе внутренних органов и систем в виде неравномерной окраски кожи (мраморность кожи) вследствие несовершенства регуляции тонуса сосудов, нарушений ритма дыхания и сердечных сокращений, дисфункции желудочно-кишечного тракта в виде неустойчивого стула, запоров, частых срыгиваний, метеоризма. Реже может отмечаться судорожный синдром,при котором наблюдаются приступообразные подергивания конечностей и головы, эпизоды вздрагиваний и другие проявления судорог.

Длительно сохраняющиеся нарушения тонуса мышц нередко приводят к появлению у детей задержки психомоторного развития. При задержке моторного развития ребенок позднее начинает держать голову, сидеть, ползать, ходить. Бедность мимики, позднее появление улыбки, сниженный интерес к игрушкам и предметам окружающей среды, а также слабый монотонный крик, задержка появления гуления и лепета должны насторожить родителей в плане задержки психического развития у малыша.

К годовалому возрасту у большинства детей проявления перинатальных поражений ЦНС постепенно исчезают либо сохраняются их незначительные проявления. К частым последствиям перинатальных поражений относят:задержку психического, моторного или речевого развития;цереброастенический синдром (он проявляется перепадами настроения, двигательным беспокойством, тревожным беспокойным сном, метеозависимостью), синдром гиперактивности с дефицитом внимания.

Наиболее неблагоприятными исходами являются эпилепсия, гидроцефалия, детский церебральный паралич, свидетельствующие о тяжелых перинатальных повреждениях ЦНС.

Диагностика

Диагноз основывается на данных врачебного осмотра, анамнестических данных и подтверждается инструментальными исследованиями. Большое значение имеет ультразвуковое исследование (УЗИ) мозга с оценкой состояния его сосудов (допплерографией). При необходимости используют рентгенологическое исследование черепа, позвоночника, компьютерную томографию (КТ), магнитно-резонансную томографию (МРТ).

Лечение

В остром периоде тяжёлых перинатальных поражений мозга лечение проводят в отделении реанимации и интенсивной терапии новорождённых. В первую очередь устраняют нарушения в работе дыхательной, сердечно-сосудистой системы и нарушения обмена веществ, ликвидируют судороги (при необходимости проводят искусственную вентиляцию лёгких, внутривенные вливания, парентеральное питание). Далее новорождённых переводят в специальное отделение, где продолжают индивидуальное лечение в зависимости от характера и тяжести поражения мозга: применяют противосудорожные препараты, при развивающейся гидроцефалии — дегидратационные, а также средства, стимулирующие рост капилляров и улучшающие питание повреждённых тканей мозга.   Эти же препараты по назначению невролога можно применять на протяжении первого года жизни повторными курсами.

При среднетяжёлых и особенно лёгких поражениях ЦНС используют в основном нелекарственную терапию.

В восстановительном периоде (с конца первого года жизни) решающее значение имеют нелекарственные методы реабилитации: лечебный массаж и гимнастика, упражнения в воде, физиотерапия, педагогические методики музыкотерапии (оздоровление и лечение организма с помощью музыки).

ДИАГНОСТИКА ЗАДЕРЖКИ В РАЗВИТИИ

Ожидание рождения ребенка – это всегда большое событие для всех членов этой семьи. И, не секрет, что каждая семья хочет, чтобы ребенок обязательно, родился здоровым, красивым, а, в последствии, вырос и стал умнее, удачливее и счастливее своих родителей. Но, к сожалению, так бывает не всегда. По статистике, одним их самых частых повреждений во внутриутробном развитии, во время родов и сразу после рождения ребенка подвержена именно его нервная система, как одна из наиболее сложно-организованных и слаборазвитых систем организма к рождению человека.

Анализируя выписки из родильных домов, детей, мне, как педиатру и детскому неврологу с большим стажем работы, очень редко приходилось видеть выписки с диагнозом: «Здоров». Чаще всего, даже если ребенок неонатологами и представляется практически здоровым, то у него в диагнозе все же появляется так называется фраза: «Угрожаемый по гипоксическому поражению центральной нервной системы», а иногда ребенок уже перенес перинатальное поражение центральной нервной системы, о чем так же сообщается в выписке. Но далеко не всегда набор букв вроде — ППП ЦНС (Перинатальное поражение центральной нервной системы) или ГТП ЦНС (гипоксически-травматическое поражение центральной нервной системы) объясняется родителям таких малышей и им даются квалифицированные конкретные рекомендации по дальнейшему наблюдению в детской поликлинике. 

Считается, что это функция участкового педиатра, который в свою очередь из – за загруженности не всегда обратит на это должное внимание, особенно, если у родителей нет жалоб. Если еще учесть, что не все дети, как положено, попадают на профилактические осмотры к неврологу в установленные сроки по разным причинам, не вовремя выполняют скрининговые исследования, то когда такой малыш, наконец, попадает в руки грамотных специалистов – начинаются огромные проблемы: не вовремя поставленный диагноз и задержка в лечении, упущенное время, паника со стороны родителей, которые впервые вдруг узнают от невролога о проблемах с их ребенком.

Реакция родителей тоже бывает не однозначна: одни родители, от страха , начинают, в прямом смысле, бегать по разным неврологам, чтобы удостовериться в реальности проблемы с ребенком, другие не верят в проблему вообще, считая, что «с возрастом все пройдет». Такое пассивное ожидание выздоровления грозит ребенку неблагоприятными последствиями. Знаменитый детский невролог и педиатр А.Ю. Ратнер говорил: «Малейшая беда в первые дни жизни ребенка может обернуться трагедией при последующем его развитии».

Из статистики известно, что 10% новорожденных детей имеют выраженные неврологические нарушения, их неврологи иногда называют «грубыми неврологическими нарушениями», 23 – 27% детей имеют умеренно выраженные неврологические нарушения («негрубые неврологические нарушения»), остальные же имеют — легкие, спонтанно проходящие нарушения, о которых многие родители забывают в последующем. Но даже у этих детей, в периоде роста и взросления остаются последствия этих перинатальных поражений центральной нервной системы в виде остеохондроза, близорукости, головных болей, вегето – сосудистой дистонии, появлении ортопедических осложнений, нарушений речевого развития, обучения, поведения и т.д. Все это затрудняет детям социальную адаптацию, создает трудности при обучении, выборе дальнейшей профессии, а значит и влияет на будущее ребенка в целом.

Когда малыш подрастает, становится очевидным, что один врач невролог уже не может справиться с новыми возникающими сложностями, к работе привлекаются специалисты психолого – педагогического профиля, такие как логопед, дефектолог, психолог, психотерапевт, и даже детский психиатр. Поэтому необходимо комплексное воздействие на здоровье и воспитание ребенка усилиями врачей, педагогов и родителей.

С чего все началось и когда?

Этот вопрос обязательно задают родители детей, когда приходят к детскому неврологу или педиатру на прием с ребенком.

Начинается все еще во внутриутробном периоде развития ребенка, в самом начале, на 4 – 5 неделях беременности, когда идет закладка и формирование нервной системы и будущая мама даже не всегда знает о своей беременности.

Одним из основных факторов, формирующих патологию центральной нервной системы в этот период, является внутриутробная гипоксия плода (так называемое кислородное голодание). А, учитывая, что нервная система очень чувствительна к недостатку кислорода, она очень страдает при этом, и, как следствие, формируются разные поломки и дефекты в ходе ее закладки и формирования.

Степень поломки будет определяться тем, в какой срок беременности наступила внутриутробная гипоксия и как долго она воздействовала на плод. Но гипоксия может произойти также и в родах или сразу после них (так называемая интранатальная и постнатальная гипоксия новорожденного). Причины такой гипоксии достаточно разнообразны — патология сердечно – сосудистой системы, заболевания легких, недоношенность и незрелость ребенка, выраженные метаболические нарушениями различной этиологии и т. д. Главное понимать, что первичной является всегда, именно, внутриутробная гипоксия.

Поэтому, когда мама с малышом приходит на прием к врачу, врач очень тщательно собирает со слов мамы анамнез (историю) того, как протекала беременность, чем болела мама во время беременности, какие были проблемы, в какой срок они возникли, собирает информацию о том, как протекали роды, какую оценку получил ребенок после рождения по, так называемой, «Шкале Апгар», оказывалось ли ему пособие в родах, какое состояние было при рождении, когда приложен к груди и т.д. Это все очень важно и имеет огромную прогностическую ценность для врачей разных специальностей, особенно для детского невролога, помогая оценить степень изначального повреждения нервной системы.

Что же делать, если у ребенка все же случилось поражение нервной системы?

Если беда случилась, не нужно отчаиваться. Самое главное понимать, что выводы делать рано, что мозг ребенка обладает высокой нейропластичностью (способностью восстанавливаться), хотя степень этого восстановления находится в прямой зависимости от тяжести повреждения нервной системы, от правильно поставленного диагноза и от сроков начала лечения.

Первый срок посещения детского невролога (в плановой ситуации, если нет дополнительных жалоб) – 1 месяц жизни. Вашему малышу также будут обязательны осмотры и других специалистов (по стандарту профилактических осмотров детей до 1 года), выполнение некоторых инструментальных методов исследования. В частности, для невролога особенно важными будут: выписка из родильного дома, заключение (осмотр) педиатра об общесоматическом статусе ребенка, данные нейросонографии, консультации окулиста (оценка глазного дна). Если детский невролог после осмотра и результатов исследования в заключении напишет: «Неврологический статус соответствует возрасту» или «Симптомов очагового поражения нервной системы не выявлено», — значит нужно успокоиться, в настоящее время с нервной системой все благополучно. Придерживаться рекомендаций по формированию здорового образа жизни ребенка, рациональному питанию, вакцинации, профилактике и т.д., которые вам обязательно предложит и разъяснит педиатр.

Записаться на консультацию и узнать подробнее Вы можете у администратора по телефону 8 (495) 356-30-03.

Гипоксически ишемическое поражение ЦНС: особенности заболевания

Периоды протекания патологий ЦНС

Синдром поражения и угнетения нервной системы объединяет в себе несколько патологических состояний, возникающих в период внутриутробного развития, во время родовой деятельности, а также в первые часы жизни грудничка. Несмотря на наличие множества предрасполагающих факторов, в течение болезни выделяют всего лишь 3 периода, а именно:

• острый;
• восстановительный;
• исход болезни.

В каждом периоде поражение ЦНС у новорожденных имеет различные клинические проявления. Помимо этого, у детей может наблюдаться сочетание нескольких различных синдромов. Выраженность каждого протекающего синдрома позволяет определить степень тяжести повреждений нервной системы.

Симптоматика

Симптомы ГИЭ у новорожденного обнаруживаются при помощи тестирования по шкале Апгар. Нередко в околоплодных водах обнаруживаются следы мекония (первые фекалии). Умеренная степень гипоксии может проявляться у новорожденного незначительно. Позже изменения, в том числе неврологический дефицит, обнаруживаются во время осмотра неврологом или планового УЗИ-исследования.

В некоторых случаях младенцу сразу требуется интенсивная терапия. Обычно наблюдаются клинические синдромы:

• Угнетения. Вялость, апатия, гиподинамия, мышечная гипотония, ослабление рефлексов.
• Коматозный. Врожденные рефлексы не возникают на болевые, световые и другие раздражители, атония (отсутствие тонуса мышц), отсутствие двигательной активности.
• Судорожный. Судороги тонико-клонического или тонического типа.

Признаки гипоксически-ишемической энцефалопатии у новорожденных выявляются в ходе инструментальной диагностики и визуального осмотра. Течение заболевания варьируется у разных пациентов. Обычно патология сопровождается оживлением рефлексов, повышенной нервной возбудимостью (спонтанная моторная активность, оживление коленных рефлексов, тремор конечностей). Параллельно выявляются признаки церебральной гипертензии:

1. Набухание, выпирание родничка.
2. Запрокидывание головы в направлении назад.
3. Беспричинный, частый плач.
4. Снижение аппетита, отказ от еды.
5. Нарушение сна.
6. Увеличение диаметра черепа.
7. Горизонтальный нистагм.
8. Косоглазие сходящегося (зрительная ось отклонена в направлении к носу) типа.
9. Мышечная дистония (патологическое сокращение мышц, сопровождающееся непроизвольными движениями).

Для пациентов характерны периоды остановки дыхания во время сна (эпизоды апноэ), апатия, вялость. Пониженная концентрация гемоглобина, характерная для гипоксически-ишемического поражения головного мозга у новорожденных, усугубляет течение церебральной гипертензии. Длительно текущий патологический процесс провоцирует развитие тканевого отека. Клиническая картина (по данным нейросонографии) включает:

1. Кровоизлияния перивентрикулярной (в области желудочковой системы) локализации (40% случаев).
2. Расширение желудочков (20% случаев).
3. Ишемическое поражение подкорковых (базальных) ядер (10% случаев).
4. Изменения диффузного типа в мозговой ткани – ишемическое поражение мозгового вещества в области желудочковой системы, отек паренхимы (структуры, образованные нейронами).

Перивентрикулярное кровоизлияние в сочетании с ишемическим поражением подкорковых ядер выявляется с частотой около 16%. Перивентрикулярное кровоизлияние в сочетании с гидроцефалией и ишемией базальных ядер диагностируется с частотой 14%. Подобные нарушения свидетельствуют о функциональной недостаточности мозга и нарушении мозгового кровотока.

Гипоксическое состояние, спровоцированное отравлением фармацевтическими средствами, нейротропными ядами и другими токсическими веществами, у детей и взрослых сопровождается симптомами, обусловленными специфическим действием ядов и нарушением нервной регуляции на фоне повреждения нервных структур.

Основные признаки: расстройство сознания, протекающее по типу психоза, сбои в работе вегетативной системы, психомоторное возбуждение, судорожный синдром. Первичное нарушение сознания стремительно прогрессирует, трансформируясь в дефицитные формы (сопор, кома). Обычно при этом ослаблена или отсутствует реакция зрачка на свет.

Перинатальное поражение ЦНС

Перинатальное поражение ЦНС у новорожденных – собирательное понятие, подразумевающее под собой нарушение функционирования мозга. Подобные нарушения наблюдаются в антенатальный, интранатальный и неонатальный период.

Антенатальный начинается с 28-й недели внутриутробного развития и заканчивается после рождения. Интранатальный включает в себя период родов, начиная от начала протекания родовой деятельности и до момента рождения ребенка. Неонатальный период наступает после рождения и характеризуется адаптацией грудничка к условиям внешней среды.

Основной причиной, по которой возникает перинатальное поражение ЦНС у новорожденных, является гипоксия, которая развивается при неблагополучном протекании беременности, родовых травмах, асфиксии, инфекционных болезнях плода.

Причиной поражения мозга считаются внутриутробные инфекции, а также родовые травмы. Кроме того, может быть поражение спинного мозга, возникающее при травмах во время родов.

Симптомы во многом зависят от периода протекания болезни и степени тяжести поражения. В первый месяц после рождения ребенка наблюдается острый период протекания болезни, характеризующийся угнетением нервной системы, а также гипервозбудимостью. Постепенно нормализуется тонус мышц. Степень восстановления во многом зависит от степени поражения.

Диагностируется болезнь еще в роддоме доктором-неонатологом. Специалист проводит комплексный осмотр малыша и на основании имеющихся признаков ставит диагноз. После выписки из родильного дома ребенок находится под наблюдением невролога. Для постановки более точного диагноза проводится аппаратное обследование.

Лечение должно проводиться с первых часов после рождения ребенка и постановки диагноза. При острой форме терапия проводится строго в условиях стационара под постоянным контролем доктора. Если болезнь имеет легкое течение, то лечение можно проводить в домашних условиях под наблюдением невролога.

Восстановительный период осуществляется комплексно, и при этом вместе с медикаментозными препаратами применяются физиотерапевтические методы, такие как лечебная физкультура, плавание, мануальная терапия, массажи, логопедические занятия. Основной целью таких методов является коррекция психического и физического развития в соответствии с возрастными изменениями.

Профилактика поражения ЦНС

Чтобы не допустить возникновения тяжелой и опасной болезни, нужно проводить профилактику поражений ЦНС грудничка. Для этого доктора рекомендуют планировать беременность заранее, своевременно проходить требуемые обследования и отказаться от вредных привычек. При надобности проводится противовирусная терапия, делаются все необходимые прививки, а также нормализуется гормональный фон.

Если же поражение ЦНС грудничка все же произошло, то важно оказать помощь новорожденному с первых часов его жизни и проводить постоянный контроль за состоянием малыша.

Особенность строения нервной системы новорожденного

Грудной ребенок отличается от взрослого не только внешними расхождениями, но и строением своего организма, так как все системы и органы не до конца сформированы. В период формирования мозга у ребенка ярко выражены безусловные рефлексы. Сразу же после рождения повышается уровень веществ, регулирующих гормоны, отвечающие за функционирование пищеварительной системы. В то же самое время все рецепторы развиты уже достаточно хорошо.

Профилактика последствий перинатальных гипоксических поражений центральной нервной системы у детей

Причины патологий нервной системы у детей

Перинатальный период (с 28 недель беременности до 7 дней жизни ребенка) — один из важнейших этапов онтогенеза, «события» которого влияют на возникновение заболеваний нервной системы и внутренних органов у детей.

Большая часть патологии нервной системы у детей (от задержки психомоторного развития до тяжелых форм детского церебрального паралича) связана с перене­сенной гипоксией. Понятия «гипоксия плода» или «асфиксия новорожденного» включают патологические состояния, которые проявляются расстройствами деятельности жизненно важных систем (ЦНС, кровообращения, дыхания) и развиваются из-за острой или хронической кислородной недостаточности. Чаще всего причинами хронической внутриутробной гипоксии (кислородной недостаточности) плода являются заболевания беременной (диабет, инфекция, повышение артериального давления, многоводие, маловодие, многоплодная беременность и др.). Острая гипоксия (асфиксия) возникает в результате нарушения маточно-плацентарного кровообращения в родах при преждевременной отслойке плаценты, тяжелых кровотечениях, замедлении кровотока при сжатии головы плода в родах в полости малого таза и др. Асфиксия новорожденного при рождении в большинстве случаев является следствием гипоксии плода.

Клинически гипоксические поражения ЦНС могут проявляться в виде различных синдромов: возбуждения, угнетения, внутричерепной гипертензии (повышенного внутричерепного давления), судорожного и др.

Основные этапы восстановительного лечения и диспансерного наблюдения детей с перенесенной перинатальной гипоксией

Восстановительное лечение — мероприятия, направленные на восстановление здоровья больного или травмированного ребенка и предупреждение хронизации процесса.

Выделяют три основных этапа:

Первый этап — это отделение патологии новорож­денных, неврологическое отделение детской больницы, ку­да непосредственно из родильного дома направляют детей, пере­несших внутриутробную гипоксию, асфиксию в родах.

Второй этап — послебольничный, который может осуществляться в реабилитационном отделении больницы, восстановительном центре или в домашних условиях.

Третий этап — диспансерный, восстановительный, амбулаторно-поликлинический, может проходить под наблюдением врача поликлиники.

Методы и средства восстановительного лечения

Первый этап

Ранняя клиническая и лабораторная диагностика поражений ЦНС позволяет тотчас приступить к терапии. Основная стратегия лечебных меро­приятий состоит в том, чтобы терапевтическое вме­шательство пришлось на фазу обратимых нарушений и, таким образом, удалось бы сохра­нить возможно большее число функционирующих нервных клеток. На этом этапе осуществляется этиотропное, па­тогенетическое лечение, по показаниям — интенсивная те­рапия. Подбор медикаментозных средств зависит от ведущего синдрома перинатального поражения ЦНС: применяются препараты для стимуляции развития мозго­вой ткани, психической деятельности, улучшающие микроциркуляцию, снижающие мышечный тонус и др.

В зависимости от характера патологии ребенок находится в стационаре в течение 1-2 месяцев. Прием пре­паратов может сочетаться с массажем. Например, у детей с синдромом угнетения часто встречается ослабление или полное угнетение сосательного рефлекса. Его восстановление идет медленно, и с первых дней пребывания в стационаре можно стимулиро­вать этот рефлекс массажем мускулатуры, участвующей в акте сосания и глотания, точечной стимуляцией. Локальный массаж можно начинать с 7 дня жизни. Оптимальные сроки назначения лечебной физкультуры: при легкой степени поражения нервной системы — 14 день жизни, при среднетяжелой — 20 день жизни, при тяжелой — 23 день.

У многих детей, несмотря на клиническое улучшение или выздоровление, отмечаются резидуальные (остаточные) явления, снижен­ные функциональные резервы. Поэтому для их ликвидации важен второй этап восстановительного лечения.

Это этап проводится в отделении (центре) восстановительного лечения и способствует нормализации функций нервной системы, обменных процессов, иммунологической реактивно­сти. В составлении индивидуальной программы реабилитации принимают участие многие специалисты: педиатр, невропатолог, сотрудник функциональной диагности­ки, физиотерапевт, специалист ЛФК, психолог, другие специалисты (ортопед, кардиолог, оку­лист, сурдолог).

Существенное значение в уточнении степени наруше­ний функции ЦНС, зрения, слуха имеют специальные методы: реоэнцефало-, электроэнцефа­лография, эхоэнцефалография, аудиометрия, исследование полей зрения, глазного дна, рентгенография черепа. Назначается рациональное питание, лечебная физическая культура и массаж, бальнео-, теплолечение, психолого-педагогическая коррекция и др.

Массаж и лечебная физическая культура (ЛФК)

Это — важнейшие факторы физического лечения больных детей, они проводятся в одни и те же ут­ренние часы, ежедневно, через 40-60 минут после кормления на пеленальном столике. Дети, обильно и часто срыгивающие, получают массаж через 1,5 часа после еды. У большинства детей, которым проводятся массаж и ЛФК, положительная клиническая динамика определяется уже после первых 4-5 сеансов воздействия при легком поражении ЦНС, пос­ле 7 занятий — при среднетяжелом, 10 сеансов — при тяжелом по­ражении.

При синдроме нервно-мышечной возбудимости мероприятия направлены на снижение общей возбудимости и мышечного тонуса. С этой целью применяются: покачивания в позе эмбриона или на мяче, общий расслабляющий массаж, то­чечный массаж для расслабления гипертоничных мышц по общеприня­тым точкам. При парезе конечностей и их порочном положении применяется локальный массаж для выведения конечностей в пра­вильное положение и фиксация в этом положении 2 часа (сапожок, лонгеты, «варежка» и др.).

При синдроме угнетения нервной системы следует помнить, что после общей вялости, мышечной гипотонии, гипорефлексии через период ложной нормализации может наступить период спастических явлений, поэтому приемы стимуляции можно применять только при стойком угнетении нервной системы без динамики неврологического статуса в течение месяца. Для активизации нервной системы при­меняются: общий поглаживающий массаж, стимуляция рефлексов спинального автоматизма с помощью рефлекторных упражнений, укреп­ляющий массаж мышц спины, ягодичных мышц, мышц живота и паретич-ных конечностей. При необходимости — лечение положением, упраж­нения в воде, направленные на стимуляцию рефлекторных движений и повышение общей активности ребенка, подводный стимулирующий массаж.

При гипертензионном синдроме начи­нать занятия можно при стабилизации внутричерепного давления. Методика массажа и лечебной гимнастики зависят от наличия ведущих симптомов: возбуждения и мышечного гипертонуса или вялости и мышечной гипотонии. Во время занятия следует избегать резких движений, резких пере­мен позы. При этом синдроме особенно эффективны упражнения в воде.

Упражнения в воде

Упражнения проводятся в обычных ваннах, длительность одного занятия увеличивается от 5-7 минут до 15 минут.

У большинства детей, занимавшихся в воде, положительная ди­намика становится заметной уже с 3-5 занятия. Возбужденные дети стано­вятся более спокойными, у них нормализуется сон, появляется воз­можность снижать дозу седативных препаратов. Вялые дети, наобо­рот, становятся более активными. Особенно эффективными упраж­нения в воде являются для возбужденных детей с высоким мышеч­ным тонусом и угнетенными рефлексами спинального автоматизма.

Подводный душ-массаж

Массаж проводится в теплой ванне. Воз­действие проводится на мышцы при небольшом давлении (0,5 атм). Широкий наконечник передвигается медленно от пе­риферии к центру на расстоянии 10-20 см от поверхности тела. При отсутствии аппарата можно проводить ручной массаж под водой.

Аппаратная физиотерапия

Различные методы фи­зиотерапии (импульсные токи, лекарственный электрофорез, ультразвук и др.) используют на всех этапах реабилита­ции

Так, лекарственный электро­форез способствует улучшению крово-, лимфообращения, рассасыванию продуктов воспаления и улучшению двигательных функций. Воздействие на воротни­ковую зону улучшает мозговое кровообращение, стимулирует регуляторную деятельность головного мозга.

Теплолечение

Тепловые процедуры вызывают согре­вание тканей, расширение сосудов, усиливают крово- и лим­фообращение, улучшают регенераторные про­цессы, снижают мышечный тонус. Рефлекторно развиваются из­менения состояния сердечно-сосудистой и нервной систем, дыхания, обмена веществ. Для теплолечения, в основном, используется озокерит, песок, горячие укутывания.

Озокеритолечение. Озокерит (горный воск) — темная плотная масса, плавится при температу­ре 52-60°С. Детям проводятся аппликации при температуре 39-42°С. Озокерит содержит некоторые химические, биоло­гически активные вещества (эстрогены, холиноподобные вещества), которые могут проникать в организм через нагре­тую кожу. Озокерит нагревают до температуры 95- 100°С в специ­альных автоклавах или на водяной бане. Для повышения пла­стичности в процессе нагревания к нему можно добавлять вазелин или вазелиновое масло. Наиболее широко используется кюветно-аппликационная методика проведения про­цедур. Расплавленный озокерит разливается в кю­веты (на дно которых положена клеенка) слоем 2-3 см и остужается до температуры 40-42°С. Застывший, но еще мягкий озоке­рит вынимается вместе с клеенкой и накладывается на соответ­ствующий участок конечности и покрывается специаль­ным ватником и одеялом. При салфетно-аппликационной ме­тодике прокладка из 8-10 слоев марли (150-300 см²) погру­жается корнцангом в расплавленный озокерит, отжимается деревянными пластинами, охлаждается до нужной температуры, накладывается на место воздействия. Первая про­кладка, несколько большая по размерам, пропитанная озокеритом (38-40°С), накладывается на кожу, а на нее вторая, меньшая площади, нагретая до 42-50°С. Прокладки покрываются мягкой клеенкой, ватни­ком, одеялом. Продолжительность процедуры составляет 15-30 мин, в зависимости от возраста, на курс назначается от 15 до 20 процедур, проводимых через день.

Бальнеотерапия

Бальнеотерапия — лечение мине­ральными водами. Учитывая особенности кожного покрова детей (тонкий эпидермис, богатство кровоснабжения, нервной рецепции, активное участие в процессах обмена), обосно­вано широкое применение водных процедур. У малышей можно применять искусственно приготовленные хлоридные натриевые ванны. Наличие в воде растворенных солей усиливает температур­ное, механическое действие ванны благодаря поступлению химических ингредиентов в ткани и более активному образо­ванию в коже биологически активных веществ. Под влиянием раство­ренных солей меняется импульсация с периферии, что ска­зывается на течении регулирующих нейрогормональных про­цессов, улучшается кровоснабжение головного мозга и мы­шечной ткани. Для приготовления хлоридной натриевой ванны небольшой кон­центрации берется 1 кг поваренной или мор­ской соли на 100 л воды, температура воды 36°С, продолжи­тельность пребывания в воде 10-15 мин, через день, курс лечения: 10-13 ванн.

Иглорефлексотерапия (ИРТ)

Это метод, использующий для достижения лечебного эффекта особые чувствительные точ­ки. Применяется для стимуляции рефлексов, необходимых для нормального психомоторного развития. При воздействии на точки акупунктуры иглой или импульсным электрическим током, лазерным излучением, магнитным полем возникают сдвиги в области сегментарного рефлекторного звена, вегета­тивных ганглиев и центральных звеньев регуляции всего орга­низма. Такая широкая зона действия ИРТ помогает форми­ровать улучшение не только двигательной, но и эмоци­ональной сферы ребенка. Лечение ИРТ можно начинать с З-б месяцев жизни. В этом возрасте рефлекторная сфера легче поддается коррекции.

Метод «сухой иммерсии»

Новым средством является метод «сухой иммерсии», используемый в реабилитации детей до 3 месяцев жизни. Он особенно эффективен для недоношенных детей. Метод основан на частичной имитации внутриутробного состояния ребенка и заключается в помещении ребенка на полиэтиленовую пленку, свободно лежащую на поверхности воды. Температура воды от 35,5 до 37. Во время проведения сеансов дети с преобладанием синдрома возбуждения успокаиваются, часто засыпают, у них отме­чаются снижение мышечного тонуса; угнетенные дети слегка активизируются. Отмечается улучшение окраски кожных покровов: исчезает «мраморный» рисунок. Выявлена тенден­ция к снижению выраженности патологических изменении в голов­ном мозге детей за время курса сухой иммер­сии, а снижение частоты ОРВИ и инфекционно-воспали­тельных процессов свидетельствует о возможном закаливаю­щем эффекте этого метода (по типу воздушной ванны).

Музыкотерапия

При наблюдении за детьми во время сеансов прослушивания специальных музыкальных программ чаще всего отмечается ожидаемая реакция (успокоитель­ная у возбужденных детей при прослушивании медленных компози­ций, умеренная активизация на фоне музыкальных произведений в быстром темпе). Влияние музыки на клинико-неврологический статус детей оценивается как нормализующее.

Положительный эффект музыкотерапии, по-видимому, вызван благоприятными изменениями в нейроэндокринной системе, кото­рые оптимизи­руют течение адаптационных процессов в организме.

Третий этап — амбулаторно-поликлинический — осуществляется под наблюдением врача поликли­ники в тесном контакте с родителями, психологами, педагогами, что­бы обеспечить единство тактики, сохранение достигнутых результатов, улучшение параметров здоровья по мере роста ребенка. Такой подход обеспечивает профилактику возможных последствий перенесенной гипоксии виде болезней нервной системы.

О.В. Гончарова, доктор медицинских наук, педиатр-врач восстановительной медицины, главный научный сотрудник ФГУ «ЦНИИОИЗ Минздравсоцразвития РФ»

Ижевская государственная медицинская академия

№ занятия	Тема занятия	Продолжительность, акад.час.
Неонатология
1	Потребности в питательных веществах и энергии у новорожденных. Энтеральное и парентеральное питание.	5
2	Перинатальное поражение ЦНС различного генеза, стандарты диагностики и терапии, исходы и последствия.	5
3	Анемии новорожденных.	5
4	Дифференциальный диагноз перинатальных инфекций (вирусной, бактериальной, грибковой, протозойной этиологии).	5
5	Заболевания желудочно-кишечного тракта у новорожденных детей.	5
Патология детей раннего возраста
1	Современные подходы к питанию детей грудного и раннего возраста.	5
2	Дифференциальная диагностика рахитоподобных заболеваний и остеопатий.	5
3	Иммунодефицитные состояния.	5
4	Синдром нарушенного кишечного всасывания.	5
Пульмонология
1	Хронический облитерирующий бронхиолит. Дыхательная недостаточность.	5
2	Пороки развития бронхо-легочной системы как причина хронического бронхита и бронхоэктатической болезни.	5
3	Наследственные заболевания бронхо-легочной системы (муковисцидоз, синдром Хамана-Рича, Картагенера и др.). Альвеолиты.	5
4	Респираторные аллергозы. Дифференциальный диагноз бронхообструктивного синдрома у детей.	5
Кардиоревматология
1	Неревматические кардиты. Сердечная недостаточность.	5
2	Кардиомиопатии. Инфекционный эндокардит. Болезни перикарда.	5
3	Синдром вегетативной дисфункции. Артериальная гипертония.	5
4	Нарушения сердечного ритма.	5
5	Дифференциальный диагноз артритов: ЮРА, ЮХА, Реактивный артрит.	5
6	Диффузные болезни соединительной ткани. Системные васкулиты.	5
Гастроэнтерология
1	Болезни пищевода и верхних отделов пищеварительного тракта.	5
2	Хронические неспецифические заболевания кишечника.	5
3	Болезни поджелудочной железы.	5
4	Хронические гепатиты.	5
5	Цирроз печени. Хроническая печеночная недостаточность.	5
Гематология
1	Дефицитные анемии и гемолитические анемии у детей. Депрессии кроветворения (апластические анемии).	5
2	Гемобластозы.	5
3	Тромбоцитопатии и тромбоцитопении.	5
4	Коагулопатии. Диссеминированное внутрисосудистое свертывание.	5
Нефрология
1	Инфекции мочевой системы: стандарты диагностики и терапии. Интерстициальный нефрит.	5
2	Приобретенные и наследственные гломерулопатии. Первичный и вторичный нефротический синдром.	5
3	Дисплазии почек (с кистозной и без кистозной трансформации): врожденный нефротический синдром, нефронофтиз Фанкони, гипопластическая дисплазия, рефлюкс-нефропатия.	5
4	Дизметаболические нефропатии.	5
5	Острая почечная недостаточность. Хроническая почечная недостаточность.	5

Время начала перинатального гипоксически-ишемического повреждения головного мозга

Перинатальное гипоксически-ишемическое повреждение головного мозга в результате хронического, подострого и острого инсульта представляет собой патологическое последствие дистресса плода и родов или перинатальной асфиксии, то есть «не обнадеживающее». статус плода ». Гипоксически-ишемическое повреждение (HII) обычно характеризуется ранней фазой повреждения, за которой следует отсроченный воспалительный местный ответ в континууме апоптоза-некроза. На ранней стадии имеет место цитотоксический отек и, в конечном итоге, острый лизис; при реперфузии дополнительное повреждение следует отнести к эксайтотоксичности и окислительному стрессу.Наконец, более поздняя фаза включает всю воспалительную активность и долгосрочное восстановление и ремоделирование нервной ткани. В этом модельном механизме предполагается, что потеря митохондриальной функции является признаком прогрессирования вторичного повреждения, а аутофагия, опосредованная лизосомами, играет роль в усилении повреждения мозга. Ранее индуцированные молекулы, вызываемые гипоксией, такие как шаперонины HSP и ORP150, помимо общих маркеров воспалительных реакций, имеют прогностическую ценность в определении времени начала неонатального HII; с другой стороны, клинические биомаркеры для диагностики HII, такие как CK-BB, LDH, S-100beta и NSE, могут быть полезны для прогнозирования результатов.

1. Введение

Определить область интересов этого обзора не так просто, как может показаться. Фактически, говоря о перинатальном гипоксически-ишемическом повреждении головного мозга, в литературе можно найти совершенно разные определения и диагностические категории. Когда мы используем термин гипоксически-ишемическое повреждение (HII) для развивающегося мозга, мы имеем в виду то, что уже произошло с ребенком, за которым мы, вероятно, наблюдали, по крайней мере, от родов до начала явной энцефалопатии.В противном случае клиницисты, особенно гинекологи и акушеры, столкнувшиеся с беременной женщиной с проблемами во время родов, обычно говорили бы о дистрессе плода и родах или перинатальной асфиксии [1]. Более того, в последние несколько лет они предпочитают говорить о «неутешительном статусе плода», а не о дистрессе плода, поскольку трудно установить эффективные состояния плода до оценки состояния ребенка при рождении и в первые дни его жизни [2–4] . HII представляет собой патологическое следствие вышеупомянутых состояний.Трудно установить точное соответствие между ними, потому что часто после четко установленного дистресса плода и трудных родов или родоразрешения не возникают неонатальные проблемы [5].

Эти патологические состояния можно разделить на 3 основных подтипа в зависимости от времени начала. Таким образом, мы должны различать хронические, подострые и острые инсульты. Первое обычно легко распознать, поскольку имеется явное нарушение нормального внутриутробного развития во втором или начале третьего триместра беременности; обычно есть четкие корреляты и при патологии плаценты [6].В большинстве случаев эти случаи заканчиваются внутриутробной смертью плода или мертворождением; даже если роды продолжаются или затруднены, этот факт представляет собой скорее следствие, чем причину патологического развития новорожденного. В противном случае подострые и острые формы возникают в перинатальном периоде, который может начаться даже за 48 часов до рождения; их непросто отличить друг от друга, так как отсутствуют клинические и инструментальные параметры для четкой идентификации пренатальной травмы. Кроме того, следует учитывать, что подострое состояние может перерасти в острое; Фактически, основное различие заключается в быстроте, которая более очевидна при острой форме и приводит к более быстрому развитию от первоначального повреждения до поражений и клинических коррелятов.

Исходы подострого и острого дистресса плода варьируются от внутриутробной смерти, мертворождения и неонатальной смерти до неонатальной энцефалопатии. Это общий термин, предпочтительный по сравнению с более специфической гипоксически-ишемической энцефалопатией (ГИЭ), когда еще не установлено, была ли причина перинатальным ГИИ или нет [7]. Кстати, общепринятого определения обоих этих терминов до сих пор нет [8].

Проблема, которую мы хотим подчеркнуть в настоящем обзоре, заключается в том, что в реальных условиях вышеупомянутые условия накладываются друг на друга, так что трудно установить этиологический диагноз для данного случая.Даже хроническая травма плода может пройти незамеченной во время беременности, а ее патологические корреляты можно спутать с подострыми и острыми событиями. Еще одним фактором, усложняющим эту картину, является гестационный возраст плода, поскольку хорошо известно, что недоношенность сама по себе ведет к дополнительным рискам и уязвимости в раннем послеродовом периоде.

С клинической точки зрения может показаться не таким важным рассматривать каждое последствие по конкретной причине и относительному началу, но это имеет первостепенное значение в судебной медицине и судебно-медицинской практике, где решение о медицинской ответственности должно быть вынесено после установления причинно-следственных связей как в гражданских, так и в уголовных процессах.

1.1. Эпидемиология

В последние несколько лет неонатальная смертность, связанная с родами, занимала пятое место в таблице наиболее распространенных причин смерти среди детей младше 5 лет [9]. Это дает мировую оценку более чем 800 000 смертей в год. Учитывая все перинатальные летальные исходы, на эти случаи приходится около четверти из 3 миллионов смертей и почти половина из 2,6 миллиона мертворождений в третьем триместре [10].

Имея дело с различными отчетами и метаанализом, касающимися доношенных родов [11], перинатальная асфиксия имеет частоту 1–6 случаев на 1000 живорождений с уровнем смертности до 20%.Около половины выживших страдают от нейропсихологических осложнений с немедленным или отсроченным началом [12], в то время как у 25% наблюдаются серьезные неврологические нарушения.

Если рассматривать неонатальную энцефалопатию, по оценкам, от 1 до 3 на 1000 живорождений, половина из них была причиной гипоксически-ишемической причины [13].

В этих данных есть существенные расхождения между странами с высоким доходом, развивающимися и странами с низким доходом; в первых выживаемость определенно выше, в то время как у вторых частота неонатальной энцефалопатии ниже ожидаемой.Это, очевидно, связано с недооценкой, связанной с более коротким общим временем выживания, которое не позволяет иметь место энцефалопатии. Более того, его можно расценивать как своеобразное доказательство внутриродовой гипоксии-ишемии в 30% или 60% случаев соответственно в развитых и развивающихся странах.

1.2. Роль перинатальной гипоксии

В случае хронического внутриутробного инсульта можно выявить явные этиопатогенные факторы, такие как плацентарная недостаточность, хориоамнионит, генетические аномалии или токсическое воздействие.В противном случае, когда черепно-мозговая травма происходит в острой или подострой форме, может сыграть роль множество различных факторов.

Асфиксия при рождении определяется как «состояние нарушения газообмена крови, ведущее, если оно сохраняется, к прогрессирующей гипоксемии и гиперкапнии». К сожалению, это утверждение не дает каких-либо точных клинических параметров для подтверждения такого диагноза в конкретном случае или в когорте исследования.

Основные клинические события, связанные с перинатальной асфиксией, можно резюмировать следующим образом: отслойка плаценты, окрашивание мекония, родовая дистоция (аномальные сокращения матки, затрудненные роды), узелки пуповины, выпадение пуповины и разрыв матки.Существенная проблема заключается в том, что иногда клиницисты просто констатируют «неспособность новорожденного успешно начать дышать», поэтому неудивительно, что ВОЗ в своем «практическом руководстве по реанимации новорожденных» предпочла выбрать последнее в качестве единственного предоставленного определения [14]. Вкратце, мы должны столкнуться со сложным сценарием, в котором причины и последствия, как клинические корреляты перинатальной асфиксии, смешиваются друг с другом.

В некоторых недавно опубликованных статьях авторы, кажется, рассматривают «асфиксию при рождении» и «перинатальную гипоксию-ишемию» как идеальные синонимы [15], но это не может упростить проблему само по себе.Фактически, хотя наиболее объективной оценкой наличия гипоксии-ишемии во время родов является метаболический ацидоз в пуповинной артериальной крови во время рождения [16], не все авторы ссылаются на одни и те же пороговые значения или строго измеряют эти параметры в своих исследованиях. Основные противоречия существуют также относительно определения неонатальной энцефалопатии (NE) и гипоксически-ишемической энцефалопатии (HIE) [17].

Все эти факты частично объясняют, почему авторы так сильно расходятся во взглядах на частоту интранатальных причин повреждения головного мозга новорожденных: некоторые из них подтверждают второстепенную роль [18–20], в то время как другие все же считают их определенно преобладающими [21, 22], по крайней мере, при исключении серьезных врожденных пороков развития и хромосомных нарушений [23, 24].

Другая причина разногласий заключается в том, что в настоящее время хорошо известно, что детский церебральный паралич связан с событием во время родов только в 10–20% случаев [25]; необходимо иметь в виду, что часто детский церебральный паралич в первые недели жизни не имеет патологической картины. Действительно, младенцы с энцефалопатией при рождении и дети, страдающие церебральным параличом, не являются двумя идентичными группами.

1.3. Представленные эпидемиологические данные подчеркивают, что ГИЭ представляет собой проблему не только для общественного здравоохранения.В последние два десятилетия количество судебных исков, связанных с перинатальной травмой головного мозга, постоянно росло. По недавним оценкам, на события, связанные с родами, приходится около половины всех дел, рассматриваемых Управлением судебных разбирательств Национальной службы здравоохранения Великобритании. Если в развитых странах этот процесс широко известен как судебный процесс по врачебной халатности, который достиг огромных масштабов, важное место следует отвести компенсации неонатальной травмы головного мозга. Согласно отчету консорциума страховых компаний в США, этот вид ущерба занимает первое место в списке педиатрических претензий (с 1985 по 2008 год) со средней суммой возмещения около 500 000 долларов [26].

Нынешняя система, особенно в гражданских судах, основана на результатах, и этот факт состоит из предубеждения в отношении врачей. Это, в частности, зависит от отсутствия четких и однозначных критериев, но также и от недоступности тех доказательств и тестов, которые позволяют достичь причинной корреляции на основе доказательств. Эта неопределенность приводит к непредсказуемым судебным процессам, в которых аналогичные дела часто оцениваются противоположным образом: обвинительный приговор и приговоры об освобождении от должности, таким образом, иногда основываются на необъективной судебно-медицинской и судебно-медицинской экспертизе, особенно когда некоторые элементы игнорируются или игнорируются.

Судебно-медицинская экспертиза, безусловно, гораздо более ориентирована при рассмотрении смертельного случая, так что судебное вскрытие уже назначено. В литературе широко представлено, как полное патологоанатомическое исследование, включая полное вскрытие, может предоставить элементы первостепенной важности как с количественной, так и с качественной точки зрения [27, 28]. Тем не менее, вскрытие само по себе не может дать всех решений для правильного решения.

Время получения травмы, безусловно, является ключевым элементом на юридической арене, поскольку защита всегда будет пытаться доказать, что травма произошла в другой момент, а не в строго родовой период; На самом деле, опровержение причинно-следственной связи будет подавляющим в заявлениях о неправомерных действиях врачей, которые в конечном итоге станут предметом споров [29].Кстати, когда дела особенно деликатны, особенно в гражданских судах, необходимо четко различать сопутствующие причины между человеческими и естественными [30], а затем естественные причины между предотвратимыми и непредотвратимыми; при этом следует дать объяснение относительного веса каждого из них. Легко понять, почему выбор времени для получения травмы и последующего ухудшения является важным вопросом, не ограничиваясь простой оценкой, является ли это началом беременности или родов, но и с точки зрения своевременности процедур, выполняемых всем медицинским персоналом.

2. Патобиология гипоксически-ишемической травмы головного мозга

2.1. Патофизиология

Поскольку определить точный этиологический фактор, связанный с HII в головном мозге новорожденного, непросто, точно так же остается неопределенность в отношении всех процессов, ведущих к хорошо описанным нейропатологическим особенностям, рассмотренным ниже. Первым событием в патофизиологии этого состояния является обострение центральной гипоксемии плода, поскольку установлено нарушение фетоплацентарной гемодинамики и газообмена крови [31].Быстро гипоксия сменяется ишемией; по этой причине мы говорим о «гипоксически-ишемическом» поражении, и оба компонента всегда должны рассматриваться вместе при последующих поражениях. Таким образом, помимо снижения содержания кислорода, в повреждение головного мозга вовлечены также уменьшение поступления глюкозы и увеличение содержания углекислого газа, что приводит к сложным метаболическим нарушениям, характерным для HII [32].

Было продемонстрировано, что ишемия вызывается сочетанием дисфункции миокарда и потери церебральной саморегуляции кровотока.Внутричерепная гипотензия и гипоперфузия усугубляют аноксию тканей и снижают поставку метаболического субстрата. Кстати, критической характеристикой HII в перинатальном периоде является внутренняя уязвимость незрелого мозга [33, 34]. Это зависит от высокой потребности нейронов в энергии, специфических межнейронных связей [35] и незрелости линии олигодендроцитов [36, 37].

Ранняя фаза повреждения затрагивает также сосудистые механизмы. С одной стороны, имеет место сужение сосудов и, прежде всего, гипотензия может привести к сосудистому коллапсу; с другой стороны, эндотелиальное повреждение микроциркуляции вызывает заметное открытие гематоэнцефалического барьера.Когда строго избирательная проницаемость этого района нарушается, токсичные вещества пропускают и усугубляют повреждение мозга.

Ранняя фаза повреждения, которая длится первые 24–48 часов с момента первоначального повреждения, сменяется отложенной травмой [38]. Это в основном обусловлено воспалительной местной реакцией [39, 40]. Сосредоточившись на дальнейшем развитии центральной нервной системы, перинатальный HII может быть интерпретирован как начальный noxa последующей измененной миграции и дифференцировки нейронов из-за индуцированного гипоксией ангиогенеза и активации сосудов [41, 42].

Наконец, рассматривая сложную патофизиологию ГИЭ, следует помнить, что общие состояния новорожденного, которые обычно осложняют перинатальную асфиксию (глюкоза, электролиты и дисбаланс аммония), могут играть роль в ухудшении повреждения мозга и ускорении средней и длительной краткосрочный прогноз [43].

2.2. Молекулярные пути

Нейроны, пораженные гипоксически-ишемическим инсультом, подвергаются обычным эффектам, наблюдаемым в общей цитопатологии. Нарушение окислительного энергетического метаболизма в обеспечении достаточного уровня АТФ определяет потерю внутриклеточного гомеостаза; функция насоса Na ⁺ / K ⁺ прекращается, и последующий осмотический и электрохимический градиент вызывает набухание клеток.В зависимости от интенсивности и продолжительности поражения этот процесс может достигать острого лизиса клеток.

Между прочим, в большинстве случаев черепно-мозговых травм существует сеть перекрестных клеточных процессов, результатом которых является сочетание двух основных клеточных смертей: некроза и апоптоза. Апоптоз играет важную роль в развитии мозга, поскольку незрелые клетки, вероятно, более склонны к апоптозу даже в физиологических условиях [44]. Когда происходит гипоксически-ишемическое повреждение, апоптоз и некроз перекрываются настолько, что в настоящее время принято говорить о континууме апоптоза-некроза в данной поврежденной области мозга [45, 46].

Этот факт можно объяснить описанием типичного ответа на HII в нервной ткани, который фактически является общим также для других видов noxa ; он известен как «эксайтотоксичность» [47] и показывает, как накопление возбуждающих аминокислот (EEA) во внеклеточной среде способствует гибели нейронов [48]. Механизмы, первоначально выведенные в экспериментах in vitro и подтвержденные моделями in vivo , похожи на порочный круг, в котором центральную роль играют рецепторы NMDA [49].Фактически, они активируются внеклеточным глутаматом (основным возбуждающим нейромедиатором ЦНС) и управляют самовоспроизводящимся притоком Ca2 ⁺ с участием каналов Na ⁺ [50]. Это запускает все ферментативные Са-зависимые каскады, которые приводят как к апоптозу, так и к некрозу [51].

Возможно, решающую роль в определении более ориентированного прогрессирования к некрозу, а не к апоптозу, играет специфическая митохондриальная дисфункция [52]. Это повреждение глубоко исследуется в области травм головного мозга, поскольку потеря митохондриальной функции считается признаком прогрессирования вторичного повреждения [53].

Все эти механизмы были недавно рассмотрены [54]. Хорошо показано, что существует по крайней мере три хронологически различных стадии: на ранней стадии имеет место цитотоксический отек и, в конечном итоге, острый лизис; при реперфузии дополнительное повреждение следует отнести к эксайтотоксичности и оксидативному стрессу; наконец, более поздняя фаза включает в себя всю воспалительную активность и долгосрочное восстановление и ремоделирование нервной ткани. Это подтверждает, что зависящее от времени представление невропатологических результатов, как более подробно описано ниже, имеет биологическую и молекулярную основу, потому что только несколько нейронов умирают во время фактического ишемического события, в то время как отсроченная гибель клеток продолжается в латентной фазе.

Тем не менее, это хронологическое распределение само по себе не может обеспечить надежную парадигму для ответа на вопрос, началось ли данное HII во время родов или связано с предыдущим оскорблением.

2.3. Новое понимание механизмов повреждения

Помимо апоптоза и некроза, исследуется недавно открытый вид клеточной смерти, связанный с неонатальным повреждением головного мозга, то есть аутофагия. Аутофагия — это контролируемая лизосомно-опосредованная клеточная функция, направленная на устранение поврежденных или старых органелл и поддержание выживания клеток при множественных стрессах; к сожалению, при определенных условиях этот гомеостатический процесс приводит к гибели клеток [55].Исторически сложилось так, что казалось по меньшей мере двусмысленным, может ли этот своеобразный адаптивный ответ играть эффективную защитную функцию в области HII мозга. В литературе можно было найти противоположные выводы по этому важному вопросу: некоторые авторы, применяя экспериментальные фармакологические тесты, утверждали, что аутофагия активно контрастирует с прогрессированием поражения, ограничивая распространение некроза [56]; с другой стороны, некоторые авторы, используя нокаутных крыс, пришли к выводу, что этот процесс вреден [57].

Мы полагаем, что недавнее исследование Ginet et al. [58] дает однозначный и надежный ответ. Они объединили подходы in vitro, и in vivo, в одном и том же эксперименте и ясно показали с обеих сторон патологическую роль аутофагии при действии гипоксически-ишемического инсульта: аутофагия добавляется к континууму апоптоза-некроза и усиливает повреждение головного мозга. Примечательно, как они получили in vivo и доказательства реализации метода индукции подавления специфического гена с помощью целевых лентивирусных векторов.

При аналогичных экспериментальных стратегиях другие молекулы были связаны с центральными механизмами в этом виде нейрональных повреждений. Недавно была подчеркнута потенциальная роль продукта окисления сероводорода (h3S) [59]: согласно работе Lechpammer et al. [60], он связывает связанную с повреждением активацию фермента цистатионин-бета-синтазы с mTOR-зависимым путем. Фактически авторы обнаружили нейропротекторный потенциал рапамицина, известного прототипа ингибитора mTOR.

Захватывающая информация о патогенезе HII была получена в результате эпигенетических исследований, даже если они изначально предназначались для рака и опухолевых клеток [61]. Исследователи в этой области начали с глубокого исследования экспрессии генов в развивающемся мозге, сосредоточив внимание на контрольных точках клеточной и тканевой дифференцировки. Затем они искали молекулярные связи между уже известными триггерами травм и промежуточными или поздними процессами [62]. Обрисована эпигенетическая дисрегуляция, ведущая к основной клеточной ферментативной активности, участвующей во всех механизмах, описанных выше [63].Эпигенетика также может объяснить, каким образом конкретные условия взаимодействуют и ухудшают HII. Это происходит, например, когда антенатальный стресс плода и последующее эпигенетическое подавление экспрессии в мозге GR (глюкокортикоидных рецепторов) отменяют нейропротекторное действие кортикостероидов [64, 65]. Согласно уровню техники среди миРНК, которые являются наиболее изученными модуляторами экспрессии белков, те, которые были связаны с гипоксически-ишемическим повреждением головного мозга, — это miRNA 210 [66], хорошо известный медиатор, активируемый гипоксией [67], miRNA 128. [68] и, прежде всего, miRNA 9.

Все эти экспериментальные доказательства еще далеки от того, чтобы их можно было применить в клинических условиях; их недостаточно, чтобы прояснить все аспекты патобиологии HII головного мозга новорожденных. Тем не менее, мы полагаем, что изучение и картирование также чувствительным ко времени способом, спектр экспрессии miRNA в поврежденных и перилезионных тканях может обеспечить очень точные диагностические инструменты, если их совместить с передовой микроскопией и молекулярной биологией.

3. Оценка времени начала

3.1. Клинический подход

Что касается клинической картины ГИЭ, нельзя установить определенную временную зависимость от времени получения травмы. Было замечено, что латентный период для первых наблюдаемых приступов может варьироваться от минут до нескольких дней с момента рождения, даже если произошло явное асфиксическое событие [69]. Эти диапазоны могут исключать отнесение травмы ко времени родов [70].

Некоторые авторы проанализировали литературу для определения надежного таймера и предположили, что стойкая брадикардия плода может работать; кстати, он был получен только на экспериментальных моделях приматов, которые подвергались значительной критике из-за плохого сходства с реальными клиническими условиями.Некоторые другие параметры, такие как лимфоцитоз и тромбоцитопения в крови новорожденных, были проверены ретроспективным обзором медицинских карт. В заключениях признается, что даже если лимфоцитоз может быть надежным, это относится только к строгому временному интервалу между первоначальным инсультом и забором крови; более того, это применимо только в определенных условиях, и существует множество мешающих факторов.

Еще одна проблема — поздние обращения беременных с трудностями в родах; если нет предыдущего недавнего клинического наблюдения, даже такого впечатляющего события, как шевеление плода, остановка может оказаться бесполезной.

В любом случае в клинических условиях определение времени начала заболевания само по себе не имеет большого значения, поскольку неонатологи больше заинтересованы в быстром прогнозе и назначении новорожденному наиболее подходящей терапевтической стратегии. Фактически, в настоящее время в этой области доступны некоторые новые ресурсы [71], а другие разрабатываются [72], например, внутривенное введение аутологичных клеток пуповинной крови [73] или эритропоэтиновая поддержка [74]. Однако самый важный из них — лечебная гипотермия [75, 76], проводится лишь в нескольких центрах.С другой стороны, некоторые современные лекарства потенциально опасны, и младенцы, которые, вероятно, не получат пользы, должны быть освобождены от риска.

3.2. Невропатология

Результаты невропатологии, связанные с неонатальными энцефалопатиями и повреждениями головного мозга, неоднократно рассматривались в литературе. Мы предлагаем обратиться к некоторым из этих монографий для более подробного описания каждого паттерна, приведенного ниже [77–79]. Наша цель — сосредоточить внимание на противоречиях, связанных с оценкой определенного этиологического диагноза и установлением времени начала.

Эта область детской невропатологии, по сути, характеризуется огромным разнообразием аспектов, вытекающих из сложной биологии неврологических повреждений в развивающемся мозге. Этические проблемы, которые разумно ограничивают доступ исследований к случаям смерти, присоединяются к очевидной недоступности человеческих образцов, взятых у еще живых пациентов. Таким образом, множество доказательств получено на экспериментальных моделях новорожденных млекопитающих, у которых повреждения почти всегда вызываются полной окклюзией основных церебральных артерий.Одна из наиболее популярных процедур — это процедура Райса-Ваннуччи, которая состоит из одностороннего лигирования общей сонной артерии с последующим воздействием гипоксической среды (pO2 = 8%) [80, 81]. Обычно такой эксперимент дает феномен «все или ничего», который явно ограничивает по сравнению с количеством комбинаций различных поражений, наблюдаемых в реальных случаях у людей.

Классические модели были разделены на подтипы и классы частоты, связанные с гестационным возрастом новорожденного.Однако мы не считаем эту классификацию достаточно полезной для нашей основной цели, поскольку нас больше всего интересует отнесение поражений к точным хронологическим отношениям с родами. Прежде чем резюмировать эти аспекты, важно напомнить, что множество факторов, помимо времени начала, вносят вклад в конкретную патологическую картину. Прежде всего, необходимо учитывать продолжительность оскорбления, которая во многом, но не полностью определяет интенсивность самого оскорбления; сопутствующие заболевания, как со стороны плода, так и со стороны матери; эффективный рост плода по отношению к гестационному возрасту; и топографическое распределение, когда предполагается, что к травме были задействованы механические силы.

Принимая во внимание все эти факты в литературе, существует консенсус в признании по крайней мере трех стадий патологического прогрессирования развивающегося повреждения головного мозга [82]. В «острой» фазе (ограниченной временным окном 8–24 часов) преобладают аспекты клеточной смерти с гиперэозинофильными нейронами и ядерным пикнозом в сером веществе, в то время как коагуляционный некроз и классические аксональные сфероиды в белом веществе. «Подострая» воспалительная фаза начинается по крайней мере через 72 часа после первого начала и характеризуется инфильтрацией макрофагами или небольшими скоплениями и «глиозом» (активация глии), что означает узелки микроглии, окружающие мертвые нейроны, и минерализацию клеточных остатков (серое вещество ) и реактивные астроциты (как серые, так и белые).

В этой прогрессии кто-то [83] индивидуализировал другое временное окно в острой фазе с появлением нейронального кариорексиса, который происходил бы между 24 и 48 часами, но это не принимается в другой литературе. Напротив, несомненно, что это ярлык хронических последствий (недели-месяцы) для грубых патологических проявлений, таких как кавитация или грубый спонгиоз коры головного мозга или перивентрикулярные кисты и глиальные рубцы. Хорошо описанный поздний паттерн — это «мраморное состояние» базальных ганглиев, которое, как предполагается, является результатом измененного процесса реактивной долговременной гипермиелинизации неаксональных волокон.Аналог в белом веществе можно распознать в так называемой «перивентрикулярной лейкомаляции» (ПВЛ), которая состоит из двух основных компонентов: результатов очагового некроза более глубокого белого вещества (кисты, рубцы, но больше всего вентрикуломегалии) и более диффузное поражение с выраженным микроглиозом и астроцитозом. Этот аспект был в другом месте описан как DWMG (диффузный глиоз белого вещества), характеризующийся гипертрофией астроцитов, пролиферацией капиллярных клеток и периваскулярными «глобулами», в конечном итоге минерализованными [84].

Предлагаемая хронологическая прогрессия явно зависит от интервала выживания после травмы и последующих модификаций in vivo и . Производная оценка времени начала заболевания основана на ретроспективном (a fortiori) измерении без внутренней связи с событиями, связанными с родами или родами. Другая проблема заключается в том, что было хорошо продемонстрировано, как соответствующая острая фаза хронических базальных ганглиев и измененная морфология таламуса могут приводить только к малозаметным находкам апоптоза и / или некроза, которые можно легко не заметить гистопатологически.

Кроме того, использование вышеупомянутых параметров влечет за собой несколько ограничений: временные окна слишком длинные, что позволяет включать как дородовые, так и послеродовые события; существует временная «пустота» от 24 до 72 часов без каких-либо конкретных выводов; и через несколько дней после доставки он становится бесполезным.

Чтобы преодолеть эти ограничения, нам потребуются более глубокие знания о корреляции между типом интранатального инсульта или фактора риска (см. Выше) и топографическим или качественным представлением поражений и соответствующих патологических последствий.К настоящему моменту мы можем просто считать, что некоторые нарушения вращения с наблюдаемой цитоархитектурной дезорганизацией обычно относятся к определенному гестационному интервалу; аналогично, мы знаем, что ПВЛ, если она уже установлена ​​при рождении, вероятно, связана с инсультом, произошедшим между 24-й и 34-й неделями гестации. Эти корреляции согласуются с хорошо известным принципом, согласно которому паттерн поражения в развивающемся головном мозге определяется специфической восприимчивостью нейронов к гипоксически-ишемическому повреждению, связанной со структурой и морфогенезом.

Другой аспект, который заслуживает анализа и дальнейшего исследования, — это влияние времени получения травмы на определение конкретной комбинации серого и белого вещества. Речь идет о возможной ассоциации с PVL повреждений, локализованных в сером веществе, на нейронах субпластинки, коры головного мозга, базальных ганглиев и таламуса [85].

3.3. Нейровизуализация

Нейровизуализация приобретает все большее значение для неонатологов, поскольку позволяет искать патологического аналога в клинических условиях.Почти все, как в исследованиях, так и в реальном мире, имеют дело с МРТ, так как компьютерная томография требует опасного ионизирующего излучения, а транскраниальные ультразвуковые исследования имеют низкую чувствительность [86]. Более того, технический прогресс и использование знаний при выполнении всех возможных последовательностей и параметров повысили его диагностическую ценность и потенциальное применение для определения времени начала травмы.

Патологические паттерны традиционно классифицируются на 4 типа на основе топографического поражения: более глубокие структуры, кора, перивентрикулярное белое вещество и смешанные [87].Ясно, что изображения на МРТ несопоставимы с наблюдаемыми нейропатологическими паттернами с точки зрения разрешения и характеристики деталей; с другой стороны, они обладают одинаковой вариабельностью, зависящей не только от интенсивности и продолжительности гипоксии-ишемии, но, прежде всего, от стадии развития головного мозга новорожденного и от промежутка времени от травмы до обследования [88]. Во-первых, мы должны заметить, что, опять же, это время задержки определяется временем клинической картины, а не эффективным началом травмы головного мозга.Кроме того, в литературе возникают споры о том, когда следует проводить МРТ новорожденным, когда возникает клинический вопрос о возможных поражениях головного мозга.

Помимо простого распознавания паттернов и поддержки точного диагноза, на самом деле, клиницисты проявляют интерес к нейровизуализации, поскольку она может привести к более ранней оценке заболевания и даже к прогнозу [89, 90]. Решая первую проблему, по чьему-то мнению, картина гипоксического повреждения на МРТ не является диагностической в ​​течение 7–14 дней [91], поскольку перинатальные поражения головного мозга наиболее визуально очевидны между 1 и 2 неделями после родов [92].Этот факт может быть важным ограничением в тех случаях, когда интервал выживания короче [93]. В то же время обнаружение ограничения диффузии на DWI-MR позволяет раннее обнаружение травмы, даже в первый день [94]; Это причина, по которой некоторые авторы утверждают, что такой вид визуализации последовательности оптимально достигается через 3-5 дней после родов [95]. В любом случае параметры, взвешенные по диффузии, по-прежнему не чувствительны и могут привести к недооценке степени поражения [96, 97], особенно когда речь идет о глубоком сером веществе.Еще один метод, применяемый для прогнозирования обнаружения ГИЭ при МРТ, заключается в сочетании обычного получения изображений и протонной МР-спектроскопии для маркеров анаэробного метаболизма (повышенного содержания лактата и пониженного содержания N-ацетил-аспартата) [98]. Во всяком случае, не все авторы согласны с его осуществимостью из-за плохой специфичности. Наконец, модификации диффузионного тензорного изображения (DTI) картируются в отношении неонатального мозга HII [99, 100] и отдаленных результатов [101].

Что касается прогноза, то конкретная система оценки МРТ была предложена еще в 90-х годах, но она состояла из взвешенного анализа топографически различных аномалий сигнала, чтобы найти корреляцию с нейромоторными нарушениями в течение первых 12 месяцев жизни [102].Вместо того, чтобы быть настоящим прогностическим инструментом, он помогает интерпретировать малозаметные результаты, когда четкие патологические паттерны не очевидны. То же самое и для обсуждаемого «прогностического» значения изменения сигнала в задней конечности внутренней капсулы (ПЛИК) [103].

Если существует неопределенность в отношении эффективной временной специфичности изменений сигнала при каждой последовательности получения МРТ, результаты нейровизуализации, полученные в первые недели жизни, считаются эффективными для исключения древнего дородового процесса [70].Фактически, обычно они используются в клинических исследованиях в качестве критериев, указывающих на антенатальный инсульт, при выявлении типичных поздних последствий, уже упомянутых в параграфе невропатологии, или генерализованных энцефальных пороков развития и аномалий развития. Точно так же признаки набухания мозга, выделения коры головного мозга, потеря дифференциации серого и белого вещества, аномалии сигналов в базальных ганглиях и таламусах обычно предназначены для предположения о перинатальном инсульте. Однако ни один из этих признаков не является полностью специфичным, поскольку каждый из них связан с признаками воспаления плаценты и отсутствием асфиксии при родах [104].Неудивительно, что даже при обсуждении результатов, полученных в больших сериях случаев, нейрорадиологи соглашаются с тем, что результаты визуализации следует рассматривать в контексте клинических условий, чтобы определить основную этиологию и время начала HII.

В конце концов, мы не должны забывать, что даже в самом точном и продвинутом приложении ложноотрицательные случаи последующих неврологических дефектов все еще наблюдаются на МРТ [105], и этот факт значительно ограничивает его общую отрицательную прогностическую ценность.Конечно, вместо этого нейровизуализация представляет собой единственный суррогат патологической оценки в нелетальных случаях.

4. Новые перспективы объективной оценки

4.1. Пределы фактически доступного уровня техники

Нелегко выделить правильный сценарий из всех этих свидетельств, обычно противоречащих друг другу. Наиболее правдоподобным выводом должно быть то, что существуют две явно несовместимые точки зрения.

С одной стороны, научные общества клиницистов склонны приписывать интранатальную или, по крайней мере, родовую этиологию неонатальному повреждению головного мозга и расстройствам нервного развития только в нескольких случаях [106].Согласно этому, его можно будет определить только при современной оценке ацидоза на образце артериальной крови пуповины, раннем начале умеренно-тяжелой энцефалопатии, спастических или дискинетических нейромоторных нарушениях и отсутствии других возможных причин [107]. С другой стороны, обзоры, ориентированные на невропатологию, по-прежнему учитывают преобладающую роль асфиксии при рождении и послеродового инсульта мозга. Таким образом, они считают указанные критерии слишком строгими и по существу не подходящими для описания реальной эпидемиологии.

Для расширения клинической оценки было предложено несколько интересных диагностических списков [108, 109]. Они состоят из невзвешенных списков показателей, основанных преимущественно на клиническом анамнезе матери и гестации, которые в значительной степени оцениваются в литературе как единичные факторы риска неврологических нарушений в детстве. К сожалению, этот вид клинического инструмента вряд ли является решающим в судебной практике, потому что в данном случае обычно сосуществуют более одного фактора, что объясняется противоположной причинно-следственной связью согласно самому контрольному списку.Еще сложнее в случае уголовных процессов, когда судья делает вид, что судья-патологоанатом или судебно-медицинский консультант отвечает на основании достоверности (или «почти уверенности»).

Насколько нам известно, к настоящему моменту в этой работе мы рассмотрели, что теоретически можно доверять нейровизуализации для оценки того, произошло ли повреждение во время родов или уже было установлено во время беременности. Однако в реальном мире фактического наличия необходимых экзаменов недостаточно для решения большинства случаев.Более того, до сих пор не хватает опытных радиологов в этой узкоспециализированной и сложной области. Очевидно, как мы уже говорили ранее, когда период выживания новорожденного короткий или происходит мертворождение и проводится вскрытие, невропатологические находки в значительной степени преобладают при визуализации. Тем не менее, многие дела, особенно в гражданских судах, рассматриваются без аутоптического результата. В других обстоятельствах смерть может произойти после значительного периода времени с момента рождения, поэтому патологические данные будут неспецифичными по времени начала во время МРТ-сканирования, если бы они были получены в первые дни жизни, это было бы более полезно.

В любом случае, несмотря на доступность исследований и наблюдений как при клинической визуализации, так и при патологоанатомическом исследовании, все наблюдаемые параметры являются субъективными и зависят от оператора. Это представляет собой значительный предел использования аналогичных доказательств для бремени доказывания в данных условиях судебного разбирательства.

4.2. Новые инструменты для основанной на доказательствах судебно-медицинской экспертизы

Судебная патология показывает растущий интерес к применению эссе по иммуногистохимии для подтверждения качественных доказательств с помощью полуколичественных параметров.Поэтому неудивительно, что различные иммуногистохимические маркеры были протестированы на предмет их прогностической ценности при определении времени начала неонатального HII. Прежде всего, общие маркеры воспалительных реакций, такие как CD68, CD45, KP1 и HAM56, реагируют на активированные микроглии или макрофаги; более конкретно, в нервной ткани иммунное окрашивание на глиальный фибриллярный кислый белок обычно используется для выделения реактивных астроцитов. Считается, что эти реакции позволяют определить время начала травмы, по крайней мере, за 1 или более дней до обследования; у них есть приемлемый предел в все еще плохом разрешении времени задержки, и они также неспецифичны в отношении вида оскорбления.

Специфические иммуногистохимические исследования апоптоза, такие как TUNEL (метка ник-концов дезоксиуридинтрифосфата, опосредованная терминальной дезоксинуклеотидилтрансферазой), Bcl-2 и Bcl-x, были протестированы для характеристики гипоксически-ишемических поражений головного мозга, но не во времени перспектива [110]; то же самое произошло с картированием VEGF (фактора роста сосудистого эндотелия) в гипоксической центральной нервной ткани. Вместо этого недавно Riezzo et al. предоставили ценные свидетельства поиска молекул, индуцированных на ранней стадии, вызванных гипоксией [111].Они обнаружили четко определенный паттерн экспрессии шаперонинов HSP и ORP150 (остеогенетический регуляторный белок) во времени; они пришли к выводу, что положительность как для HSP70, так и для ORP150 неизменно связана с задержкой времени от воздействия менее 8 часов, в то время как HSP90 становится положительной только после этого промежутка времени примерно до 48 часов. Неудивительно, что HSP70, который уже был связан с ишемической нервной тканью [112], может быть защитным клеточным фактором от апоптоза, поддерживая гомеостаз Ca2 ⁺ [113].

В будущих исследованиях мы можем предположить растущую глубину молекулярного картирования поврежденной ткани мозга не только в зависимости от времени, но и в зависимости от типа повреждения, как мы уже видим с применением передовых методов блоттинга [114] и количественная ОТ-ПЦР для экстрагированной РНК [115]. Несомненно, большие усилия будут интересны микродиссекции и целенаправленному анализу miRNA и экспрессии генов.

Аналог объективных иммуногистохимических и молекулярных данных для неавтоптических случаев может вскоре стать биомаркером сыворотки или спинномозговой жидкости для неонатальной энцефалопатии [116, 117].В настоящее время клинически используемые биомаркеры для диагностики ГИЭ представляют собой довольно общие цитолитические биомаркеры, такие как изофермент креатинкиназы (СК-ВВ) и лактатдегидрогеназа (ЛДГ). Многие другие оцениваются в экспериментальных условиях с учетом молекулярных характеристик центральной нервной ткани по аналогии с исследованиями травм головного мозга [118]. В недавнем обзоре потенциальных биомаркеров предлагается использовать GFAP и продукты распада белка спектрина в качестве надежных сывороточных маркеров для оценки повреждения головного мозга.По мнению других авторов, нейрональный белок S-100betha и нейрон-специфическая энолаза (NSE) могут быть полезны для прогнозирования исходов у детей с энцефалопатией [119, 120], в то время как соотношение глиальных и нейрональных биомаркеров было предложено в качестве индикатора для дифференциации очаговых и диффузных травма [121]. Примечательно, что ни один из них не изучался для этиологического диагноза или в качестве таймера [122], но разумно полагать, что, если бы они стали обычным явлением в клинической практике, их корреляция в реальном времени с клиническими особенностями была бы действительно полезной для определения времени начала. , особенно ретроспективно.

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов в отношении публикации этой статьи.

Вклад авторов

Все авторы в равной степени участвовали в составлении рукописи и критическом обсуждении и одобрили окончательную версию.

Перинатальная гипоксически-ишемическая энцефалопатия

Перинатальная гипоксически-ишемическая энцефалопатия (ГИЭ) является важной причиной травм головного мозга у новорожденных и может иметь долгосрочные разрушительные последствия.Перинатальная гипоксия является жизненно важной причиной длительных неврологических осложнений, варьирующихся от легких поведенческих нарушений до тяжелых припадков, умственной отсталости и / или церебрального паралича у новорожденных. В развивающемся мозге млекопитающих продолжающиеся исследования патофизиологического механизма повреждения нейронов и терапевтической стратегии после перинатальной гипоксии все еще ограничены. С появлением многообещающей терапии гипотермии при ГИЭ в данной статье рассматривается патофизиология ГИЭ и будущие потенциальные нейрозащитные стратегии для клинического потенциала больных гипоксией.

1. Введение

Перинатальная гипоксически-ишемическая энцефалопатия (ГИЭ) встречается у 1–3 случаев на 1000 доношенных живых детей [1]. Из пораженных новорожденных 15-20% пораженных новорожденных умрут в послеродовой период, и еще у 25% разовьются тяжелые и постоянные нейропсихологические последствия, включая умственную отсталость, зрительно-моторную или зрительную перцептивную дисфункцию, повышенную гиперактивность, церебральный паралич и эпилепсия [2]. Результаты HIE разрушительны и необратимы, что делает его тяжелым бременем для пациента, семьи и общества.Очень важно определить и разработать терапевтические стратегии для уменьшения травм головного мозга у новорожденных с ГИЭ. Патофизиологию перинатального ГИЭ трудно изучить на людях, поэтому для моделирования этого состояния человека была разработана модель неонатальной крысиной травмы головного мозга ГИ. Многое из того, что мы знаем, получено в результате исследований, проведенных на моделях животных. Грызуны были наиболее часто используемыми животными в исследованиях HIE, за ними следуют поросята и овцы [3].

2. Гестационный и хронологический возраст

Невропатологические особенности перинатального ГИЭ значительно различаются в зависимости от гестационного возраста младенца, природы инсульта и типов вмешательства.Исследования влияния гипоксемии на энергетический метаболизм мозга в незрелом мозге крысы очертили особое окно уязвимости, характеризующееся большей уязвимостью во вторую постнатальную неделю, сравнимую с человеческим мозгом в срок, чем в первую постнатальную неделю, сравнимым с человеческий преждевременный мозг. Кроме того, на основании доказательств большей устойчивости мозгового энергетического метаболизма и большей продолжительности выживания в незрелом мозге, чем во взрослом мозге, подвергающемся асфиксии, существует давнее общее представление о том, что перинатальный мозг более терпим к асфиксии, чем мозг взрослого [4, 5].Однако нейропатологические исследования показывают, что многие критические нейрональные группы более уязвимы к повреждению HI у неполовозрелых животных, особенно в связи с повышенной плотностью и функцией возбуждающих рецепторов аминокислот и повышенной уязвимостью к атакам со стороны активных форм кислорода (АФК) и активных форм азота ( РНС) [5].

2.1. Основная невропатология

Развитие травмы головного мозга после инсульта HI — это развивающийся процесс, имитируемый во время острого инсульта и переходящий в фазу реперфузии.Основным патогенетическим механизмом, лежащим в основе неврологического повреждения при ГИЭ в результате гипоксемии / ишемии или того и другого, является лишение поступления глюкозы и кислорода, которое вызывает сбой первичной энергии и запускает каскад биохимических событий, ведущих к дисфункции клеток и, в конечном итоге, к гибели клеток [6, 7] . Последующее реперфузионное повреждение часто ухудшает метаболизм мозга за счет увеличения повреждения, вызванного окислительным стрессом. Подчеркивается особая роль в увеличении внеклеточного глутамата, чрезмерной активации рецепторов глутамата (эксайтотоксичность), увеличении цитозольного кальция (Ca ²⁺ ) и генерации свободных радикалов.

Были идентифицированы временные аспекты изменений глюкозы и энергетического метаболизма после инсульта HI, включая первичный и вторичный энергетический отказ [8–13]. Сразу после инсульта HI первичная энергетическая недостаточность, истощение кислорода предотвращает окислительное фосфорилирование (уменьшение высокоэнергетических фосфорилированных соединений, таких как АТФ и фосфокреатин) и приводит к переключению на анаэробный метаболизм, вызывая накопление лактата и связанного с ним H ⁺ .Накопление лактата и связанного с ним H ⁺ изначально полезно для адаптации к кислородной недостаточности, но позже, с прогрессированием образования лактата, оно оказывает пагубное влияние на (1) нарушение ауторегуляции сосудов, потенциал для серьезного ишемического повреждения, ( 2) ингибирование активности фосфофруктокиназы низким pH и (3) биохимический каскад, приводящий к повреждению клеток [8]. Возникновение вторичного энергетического сбоя варьируется в зависимости от вида и характера повреждения, начиная с 8 ~ 16 часов и заканчивая надиром через 24 ~ 48 часов.Уровни высокоэнергетического фосфата восстановились до исходного уровня через 2–3 часа после реперфузии и реоксигенации, а второе снижение уровня высокоэнергетического фосфата было выражено в следующие 48 часов [9, 11, 12].

Первоначальное снижение уровня высокоэнергетического фосфата запускает ряд дополнительных механизмов, начиная с отказа АТФ-зависимого насоса Na ⁺ -K ⁺ . Отказ трансцеллюлярного ионного насоса приводит к внутриклеточному накоплению Na ⁺ , Ca ²⁺ и воды (цитотоксический отек) с последующей деполяризацией мембраны, избыточным высвобождением возбуждающих нейротрансмиттеров, в частности глутамата, увеличением цитозольного Ca ²⁺ , активация фосфолипазы и образование свободных радикалов.В течение последних двух десятилетий замечательные исследования продемонстрировали критическую роль глутамата как медиатора гибели нейронов при инсульте HI [14–16]. Глутамат является преобладающим возбуждающим аминокислотным нейротрансмиттером в головном мозге и имеет 3 основных типа ионотропных рецепторов, NMDA, AMPA и KA, а также группу метаботропных глутаматных рецепторов, связанных с G-белком, присутствующих в большинстве нейронов и глии. Обычно глутамат-ионотропные рецепторы работают совместно в стабилизации синапсов и проявляют последовательное участие в зависимой от активности пластичности нейронов и возбуждении нейронов для выполнения обычных задач, таких как обучение и память.Однако их жизненно важная роль и улучшенная функция в перинатальном периоде также делают нейроны более уязвимыми для эксайтотоксичности. Концентрации внеклеточного глутамата многократно увеличиваются при поражении HI [17–19], а специфические блокаторы каналов рецептора глутамата улучшают повреждение головного мозга при HIE [20]. Онтогенез глутамата, кратковременная плотная экспрессия рецепторов NMDA и GluR2-дефицитных рецепторов AMPA, имеет отношение к уязвимости незрелых областей мозга к гибели эксайтотоксических клеток при ГИЭ [21, 22].Присутствие субъединицы GluR2 делает рецепторы AMPA непроницаемыми для кальция. Приблизительное время максимальной чувствительности эксайтотоксичности у крыс составляет 6 дней для NMDA и 9-10 дней для AMPA, что соответствует недоношенным людям и доношенным новорожденным, соответственно [23, 24]. Более того, топография глутаматных синапсов, ранняя экспрессия глутаматных рецепторов в гиппокампе, коре головного мозга и глубоких ядерных структурах человека подобна регионам, уязвимым к повреждению HI у новорожденных [18, 19, 25]. Повышение концентрации внеклеточного глутамата и активация рецепторов глутамата после гипоксии-ишемии запускает эксайтотоксический каскад.Происходит увеличение цитозольного Ca ²⁺ за счет притока через открытые NMDA и кальций-проницаемые каналы рецепторов AMPA и другие потенциал-зависимые каналы Ca ²⁺ , а также высвобождение кальция из внутриклеточных запасов. Вредные эффекты повышенного содержания кальция в цитозоле включают активацию нейрональной синтазы оксида азота (nNOS) с образованием оксида азота, образование свободных радикалов и разрушение клеточных липидов за счет активации фосфолипаз, клеточных белков за счет активации протеазы и клеточной ДНК. активацией нуклеаз, а также усилением митохондриальных повреждений [26–28].Проницаемость внешней мембраны митохондрий, в свою очередь, вызывает митохондриальное высвобождение цитохрома С, активацию расщепления каспаз 9 и 3 и фактора, индуцирующего апоптоз (AIF), что приводит к апоптозу [29]. Комбинированные эффекты энергетической недостаточности клетки, ацидоза, высвобождения глутамата, внутриклеточного накопления Ca ²⁺ , перекисного окисления липидов и нейротоксичности оксида азота служат для разрушения основных компонентов клетки с ее окончательной гибелью. Механизм гибели нейрональных клеток после гипоксии-ишемии включает некроз нейронов и апоптоз, в зависимости, главным образом, от тяжести поражения и состояния созревания клетки.Существует континуум некроза и апоптоза, и часто ранняя гибель клеток проявляется некротической, а более поздняя гибель клеток проявляется апоптозом [30, 31]. Первоначальное снижение высокоэнергетических фосфатов приведет к нарушению АТФ-зависимого насоса Na ⁺ -K ⁺ , который при тяжелом инсульте вызывает острый приток Na ⁺ , Cl ^— и воды с последующим набухание клеток, лизис клеток и, следовательно, ранняя гибель клеток из-за некроза, тогда как при менее тяжелом поражении вызывает деполяризацию мембраны, за которой следует каскад эксайтотоксичности и окислительного стресса, приводящий к замедленной гибели клеток, в основном апоптозу.Апоптоз более распространен как способ смерти в перинатальном мозге, и были признаны как каспазозависимые, так и независимые от каспаз механизмы апоптотической гибели клеток (рис. 1).

Экспериментальные исследования показывают, что первое наблюдаемое изменение в нейроне — это цитоплазматическая вакуолизация, вызванная набуханием митохондрий, происходящая в течение 5-30 минут после начала гипоксии, а дифференцирующиеся олигодендроциты проявляют примерно одинаковую чувствительность к глюкозе и кислородной депривации. как и нейроны.В незрелом и зрелом мозге клеточные элементы, уязвимые для гипоксии-ишемии, находятся в следующем порядке: нейрон> олигодендроглия> астроцит> микроглия [32]. Юэ и др. продемонстрировали, что апоптотическая гибель нейронов преобладала среди незрелых нейронов, тогда как некротическая гибель клеток преобладала среди зрелых нейронов [33]. Признак невропатологии варьирует в зависимости от возраста, как гипоксия-ишемия. Три основных региональных паттерна селективного нейронального некроза у новорожденных с ГИЭ, особенно новорожденные, диффузное заболевание, церебрально-глубокая ядерная с выраженным поражением неокортекса головного мозга, гиппокампа и базальных ганглиев-таламус, а также глубокая ядерная болезнь ствола мозга [34, 35].Основная форма гипоксически-ишемического повреждения головного мозга в незрелом головном мозге включает белое вещество головного мозга, вызывающее перивентрикулярную лейкомаляцию (ПВЛ), и данные указывают на причастность особой внутренней уязвимости премиелинизирующих олигодендроцитов (пре-OLs), зависящей от созревания, по отношению к обоим эндогенным факторам. и экзогенные активные формы кислорода [35–37]. Незрелый мозг имеет склонность к ишемии белого вещества головного мозга из-за наличия (1) концевых и пограничных зон сосудов в этой области и (2) нарушения ауторегуляции цереброваскулярной системы [7].Ness et al. отметили переход гибели клеток в белом веществе от ранней некротической гибели к гибели гибридных клеток к классическому апоптозу между 4 и 24 часами восстановления после гипоксии-ишемии [38]. Отсроченный ход апоптоза у новорожденных до OL подтверждает выполнимость вмешательств для улучшения клинических исходов новорожденных, переживших асфиксию при рождении.

3. Возможные методы лечения неонатальной гипоксически-ишемической энцефалопатии

3.1. Поддерживающая интенсивная терапия

Перинатальный ГИЭ является основной причиной смерти и инвалидности во всем мире, которая ограничивается поддерживающей интенсивной терапией.Он включает в себя коррекцию гемодинамических и легочных нарушений (гипотония, метаболический ацидоз и поддержание адекватной вентиляции), коррекцию метаболических нарушений глюкозы, кальция, магния и электролитов, лечение припадков, если они есть, и мониторинг дисфункций других систем органов, таких как как острая почечная недостаточность. Поддержание адекватной вентиляции и адекватной перфузии является центральным аспектом поддерживающей терапии. Кислородная недостаточность может привести к нарушению ауторегуляции цереброваскулярной системы с последствием пассивного давления в мозговом кровообращении и увеличения дополнительных повреждений нейронов и белого вещества.Тяжелая гипероксия в первые часы жизни может способствовать усилению окислительного стресса, пагубному для долгосрочных неврологических последствий [39, 40], а также руководству Международного консенсуса 2010 года по сердечно-легочной реанимации и неотложной сердечно-сосудистой помощи с рекомендациями по лечению (CoSTR) Международный комитет по связям по реанимации (ILCOR) рекомендует доношенным детям начинать реанимацию с комнатным воздухом, а не со 100% кислородом [41]. Кроме того, поддержание адекватной перфузии в мозг, больше связанной с адекватным артериальным кровяным давлением, чем внутричерепным давлением, важно для предотвращения дополнительного ишемического повреждения.

3.2. Контроль над припадками

Наличие припадка, практически происходящего в первые часы, свидетельствует о плохом исходе ГИЭ. Таким образом, противоэпилептические препараты (ПЭП) относятся к числу препаратов, наиболее часто используемых при перинатальном ГИЭ. Энергетический обмен может быть нарушен гиперактивными нейронами, и как острая потеря энергии после инсульта HI, так и судороги связаны с эксайтотоксичностью. Таким образом, терапевтическая ценность AED может включать не только контроль судорожной активности, но также потенциально благоприятное воздействие на нарушенный клеточный энергетический метаболизм.Исследования перинатального ГИЭ показали положительный эффект предварительного лечения барбитуратами [42, 43]. Фенобарбитал остается предпочтительным препаратом для лечения судорог у новорожденных с ГИЭ [7]. Вопрос о том, следует ли проводить лечение фенобарбиталом до приступов судорог, до сих пор остается спорным. Тщательное наблюдение с использованием непрерывной ЭЭГ для выявления приступов является оптимальным для лечения детей, страдающих асфиксией.

3.3. Стратегии нейропротекции

В настоящее время не было доказано, что отдельные нейропротективные агенты безопасны и эффективны для защиты новорожденных от неврологических последствий после инсульта HI.Понимание биохимических и клеточных механизмов повреждения нейронов при перинатальном ГИЭ помогает обеспечить вмешательство, чтобы прервать эти пагубные каскады, в основном сосредотачиваясь на потенциальных эффектах акцепторов свободных радикалов, таких как N-ацетилцистеин (NAC) и аллопуринол, магний, рецептор глутамата. блокаторы, эритропоэтин (Эпо) и переохлаждение. NAC является акцептором свободных радикалов и, как было продемонстрировано, сводит к минимуму повреждение головного мозга, вызванное гипоксией-ишемией, на различных моделях острых состояний [44–46].Комбинированная терапия NAC и системной гипотермией улучшает объем инфаркта, экспрессию миелина после очагового повреждения HI [44]. Лечение аллопуринолом, ингибитором ксантиноксидазы и поглотителем свободных радикалов, также оказывает положительное влияние на уменьшение отека мозга и невропатологического повреждения после неонатальной ГИЭ [47]. В настоящее время считается, что эпо, основной фактор роста кроветворения, оказывает благотворное влияние на различные расстройства нервной системы, основанные на эффектах предотвращения метаболических нарушений, дегенерации нейронов и сосудов и активации воспалительных клеток [48–50].Gonzalez et al. продемонстрировали, что лечение Epo сохраняет объем полушарий мозга после окклюзионного церебрального повреждения у крыс P10 [48]. Другие экспериментальные исследования потенциальной ценности сульфата магния показывают, что блокаторы глутаматных рецепторов дают противоречивые результаты. Однако наиболее действенным и многообещающим средством предотвращения истощения энергии является переохлаждение. Экспериментально снижение температуры тела до 3 ~ 5 ° C ниже нормального уровня снижает церебральные травмы, включая снижение использования энергии мозга, уменьшение размера инфаркта и уменьшение потери нейрональных клеток и структуры гиппокампа, а также улучшает неврологические исходы после асфиксии [51 –54].Благоприятные эффекты легкой гипотермии проявляются в нескольких участках каскада, ведущего к гибели клеток. Гипотермию необходимо начинать до начала отсроченного энергетического сбоя и, в частности, возбуждающих явлений, таких как судороги [7]. Раннее индуцирование гипотермии у младенцев, перенесших перинатальный ГИЭ, улучшает выживаемость и снижает уровень инвалидности у выживших [41, 55–58]. Рекомендации ILCOR CoSTR 2010 рекомендуют терапевтическую гипотермию в качестве стандартной практики для доношенных и близких к родам детей с умеренным и тяжелым ГИЭ [41].

4. Заключение

Гипоксия-ишемия в перинатальном периоде является основной причиной неонатальной смертности и длительной нетрудоспособности. За последние два десятилетия достигнуты успехи в исследовании клеточных процессов и молекулярных механизмов, лежащих в основе ГИЭ. В настоящее время гипотермия является единственным эффективным методом лечения ГИЭ у новорожденных. Ожидается, что комбинированная терапия гипотермии и других нейропротекторных стратегий, направленная на предотвращение острых травм, увеличение терапевтического временного окна и усиление восстановления нервной системы, улучшит неврологические исходы ГИЭ.

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Гипоксическая ишемическая энцефалопатия — обзор

Гипоксико-ишемическая энцефалопатия

Гипоксически-ишемическая энцефалопатия — наиболее частая причина неонатальных судорог как у доношенных, так и у недоношенных детей, составляющая почти половину причин (см. Главы 16). и 18). ^a Бремя приступов часто бывает высоким у доношенных новорожденных с гипоксически-ишемической энцефалопатией и может привести к электрографическому эпилептическому статусу в 10–15% случаев.Многоцентровое обсервационное исследование 90 новорожденных, получавших терапевтическую гипотермию по поводу гипоксически-ишемической энцефалопатии и подвергшихся стандартному мониторингу ЭЭГ, выявило электрографические припадки у 48%, в том числе у 10% с электрографическим эпилептическим статусом. Аномальные фоновые характеристики ЭЭГ (чрезмерная прерывистость, депрессивные и недифференцированные паттерны, подавление вспышек или чрезвычайно низкое напряжение) были связаны с приступами, но не наблюдались перинатальные переменные, включая pH менее 6,8, избыток основания ≤ −20 или 10-минутный уровень Апгар ≤3 , предсказал возникновение приступа. ²³¹ Аналогичным образом, ранее единый центр из 26 последовательных новорожденных с гипоксически-ишемической энцефалопатией, перенесших терапевтическую гипотермию и непрерывный традиционный мониторинг ЭЭГ, выявил электрографические припадки у 65%, которые были полностью несудорожными у 47% с припадками, и составили электрографический эпилептический статус у 23 % с судорогами. ²³³ Что касается времени приступов при гипоксически-ишемической энцефалопатии (ГИЭ), традиционное учение состоит в том, что приступы обычно возникают в первые 24 часа жизни и учащаются через 12–24 часа после рождения.Недавние исследования с использованием мониторинга ЭЭГ у последовательных новорожденных с гипоксически-ишемической энцефалопатией подтвердили, что судороги чаще всего возникают в первые 24 часа, но они могут возникать во время гипотермии или согревания, а редко после возвращения к нормотермии (рис. 12.12). ^232,306,307

Имеются некоторые свидетельства того, что терапевтическая гипотермия может уменьшить воздействие электрографических припадков у новорожденных . Однако сравнение частоты приступов в исследованиях, проведенных до и после использования терапевтической гипотермии, может не отражать снижение количества приступов, потому что большинство исследований, проведенных первоначально, основывались на клинических наблюдениях для выявления приступов, в то время как в большинстве исследований, проведенных позже, для выявления приступов использовался мониторинг ЭЭГ.Данные, полученные до применения терапевтической гипотермии в качестве нейропротективной стратегии, сообщили о припадках на ЭЭГ у 22–64% новорожденных. ^307-309 У новорожденных с гипоксически-ишемической энцефалопатией от умеренной до тяжелой степени, излеченных с помощью терапевтической гипотермии, судороги были выявлены в 30–65% случаев. ^231,310,311 Одноцентровое исследование отметило значительное снижение бремени приступов на ЭЭГ у новорожденных с умеренной (но не тяжелой) гипоксически-ишемической энцефалопатией, перенесших терапевтическую гипотермию, по сравнению с теми, кто не получал это лечение, после контроля степени магнитного поля. резонансная томография (МРТ) — оцениваемое повреждение, предполагающее, что терапевтическая гипотермия имела противосудорожный терапевтический эффект. ³¹² Аналогичным образом ретроспективное исследование 107 новорожденных с гипоксически-ишемической энцефалопатией выявило судороги у 37 с мониторингом ЭЭГ. Записи ЭЭГ можно было проанализировать у 31 новорожденного, в том числе у 15 новорожденных, получивших терапевтическую гипотермию, и у 16, не получавших терапевтическую гипотермию. Мониторинг ЭЭГ был начат раньше у новорожденных, получивших терапевтическую гипотермию, и, несмотря на то, что у этой группы была более длительная возможность выявления приступов с помощью ЭЭГ-мониторинга, записанная электрографическая нагрузка приступов в охлажденной группе была значительно ниже, чем в неохлаждаемой группе (60 vs.203 минуты). Однако эта разница была очевидна только у пациентов с умеренной гипоксически-ишемической энцефалопатией. ³¹³

Как описано ранее, многочисленные исследования на животных и людях показывают, что судороги усугубляют существующее церебральное повреждение. ^149,314-317 Таким образом, большинство врачей стремятся выявлять судороги и управлять ими у этих новорожденных. В заявлении Американской академии педиатрии рекомендуется, чтобы центры, выполняющие терапевтическую гипотермию у новорожденных с гипоксически-ишемической энцефалопатией, имели либо аЭЭГ, либо обычную ЭЭГ для выявления приступов . ¹⁷²

Спасение головного мозга новорожденного от гипоксического повреждения с использованием аутологичной пуповинной крови

1

Graham EM, Ruis KA, Hartman AL, Northington FJ, Fox HE. Систематический обзор роли гипоксии-ишемии во время родов в возникновении неонатальной энцефалопатии. Am J Obstet Gynecol 2008; 199 : 587–595.

CAS PubMed Google Scholar

2

Американский конгресс акушеров и гинекологов и Американская академия педиатрии. Неонатальная энцефалопатия и церебральный паралич. Определение патогенеза 2003. Американский колледж акушеров и гинекологов, Вашингтон, округ Колумбия.

3

Sarnat HB, Sarnat MS. Неонатальная энцефалопатия, вызванная дистрессом плода. Клиническое и электроэнцефалографическое исследование. Arch Neurol 1976; 33 : 696–705.

CAS PubMed Google Scholar

4

Робертсон К.М., Файнер Н.Н., Грейс М.Г.Школьная успеваемость выживших после неонатальной энцефалопатии, связанной с асфиксией при рождении в срок. J Pediatr 1989; 114 : 753–760.

CAS PubMed Google Scholar

5

Шанкаран С., Вольдт Э., Кёпке Т., Бедард М.П., ​​Нандьял Р. Острая неонатальная заболеваемость и отдаленные последствия перинатальной асфиксии для центральной нервной системы у доношенных детей. Early Hum Dev 1991; 25 : 135–148.

CAS PubMed Google Scholar

6

Бадави Н., Феликс Дж. Ф., Куринчук Дж. Дж., Диксон Дж., Уотсон Л., Кио Дж. М. и др. .ДЦП после термина энцефалопатия новорожденных: популяционное исследование. Dev Med Child Neurol 2005; 47 : 293–298.

PubMed Google Scholar

7

Аззопарди Д., Стром Б., Эдвардс А.Д., Халлидей Х., Ющак Э., Левене М. и др. . Лечение асфиксированных новорожденных с умеренной гипотермией в рутинной клинической практике: как охлаждение осуществляется в Великобритании вне клинических испытаний. Arch Disease Child Fetal Neonatal Ed 2009; 94 : F260 – F264.

CAS Google Scholar

8

Национальный институт здравоохранения и клинического совершенства Терапевтическая гипотермия с внутрикорпоральным мониторингом температуры при гипоксических перинатальных повреждениях головного мозга: руководство по интервенционной процедуре 347.

9

Коттен CM, Шанкаран С. Гипотермия при гипоксически-ишемической энцефалопатии. Expert Rev Obstet Gynecol 2010; 5 : 227–239.

PubMed PubMed Central Google Scholar

10

Родригес-Гомес Дж. А., Лу Дж. К., Веласко И., Ривера С., Зогби СС, Лиоу Дж. С. и др. .Устойчивые дофаминовые функции нейронов, происходящих из эмбриональных стволовых клеток в модели болезни Паркинсона на грызунах. стволовые клетки 2007; 25 : 918–928.

CAS PubMed Google Scholar

11

Рой Н.С., Клерен С., Сингх С.К., Ян Л., Бил М.Ф., Голдман С.А. Функциональное приживление дофаминергических нейронов, происходящих из ES-клеток человека, обогащенных сокультивированием с астроцитами среднего мозга, иммортализованными теломеразой. Nat Med 2006; 12 : 1259–1268.

CAS PubMed Google Scholar

12

Dimos JT, Rodolfa KT, Niakan KK, Weisenthal LM, Mitsumoto H, Chung W et al . Индуцированные плюрипотентные стволовые клетки, полученные от пациентов с БАС, можно дифференцировать в двигательные нейроны. Science 2008; 321 : 1218–1221.

CAS PubMed Google Scholar

13

Bliss T, Guzman R, Daadi M, Steinberg GK.Клеточная трансплантация при инсульте. Stroke 2007; 38 (Дополнение): 817–826.

Google Scholar

14

Шира Дж., Гасис М., Эстрада В., Хендрикс М., Шмитц С., Трапп Т. и др. . Значительное клиническое, невропатологическое и поведенческое восстановление после острой травмы спинного мозга путем трансплантации четко определенных соматических стволовых клеток из пуповинной крови человека. Brain 2012; 135 (Pt 2): 431–446.

PubMed Google Scholar

15

Прасад В.К., Курцберг Дж. Новые тенденции в трансплантации наследственных заболеваний обмена веществ. Пересадка костного мозга 2008; 41 : 99–108.

CAS PubMed Google Scholar

16

Прасад В.К., Мендизабал А., Парих С.Х., Сабольч П., Дрисколл Т.А., Пейдж К и др. . Трансплантация неродственной донорской пуповинной крови при наследственных метаболических нарушениях у 159 педиатрических пациентов из единого центра: влияние клеточного состава трансплантата на результаты трансплантации. Кровь 2008; 112 : 2979–2989.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

17

Ляо Й, Гейер М.Б., Ян А.Дж., Каир, MS. Трансплантация пуповинной крови и регенеративный потенциал стволовых клеток. Exp Hematol 39 : 393–412.

18

Курцберг Дж., Каир М.С., Фрейзер Дж. К., Бакстер-Лоу Л., Коэн Дж., Картер С.Л. и др. . Результаты исследования трансплантации пуповинной крови (COBLT), не связанной с программой банковского обслуживания доноров. Transfusion 2005; 45 : 842–855.

PubMed Google Scholar

19

Маклин К., Ферриеро Д. Механизмы гипоксически-ишемического поражения у доношенных детей. Семинары Перинатол 2004; 28 : 425–432.

Google Scholar

20

Джонстон М.В., Фатеми А, Уилсон Массачусетс, Нортингтон Ф. Успехи в лечении неонатальной нейропротекции и нейроинтенсивной терапии. Lancet Neurol 2011; 10 : 372–382.

PubMed PubMed Central Google Scholar

21

Рамасвами В., Хортон Дж., Вандермейр Б., Бушеми Н., Миллер С., Ягер Дж. Систематический обзор биомаркеров черепно-мозговой травмы при доношенной неонатальной энцефалопатии. Pediat Neurol 2009; 40 : 215–226.

PubMed Google Scholar

22

Лорек А., Такей Ю., Кэди Э. Б., Вятт Дж. С., Пенрис Дж., Эдвардс А. Д. и др. .Отсроченная («вторичная») церебральная энергетическая недостаточность после острой гипоксии-ишемии у новорожденного поросенка: непрерывные 48-часовые исследования с помощью фосфорной магнитно-резонансной спектроскопии. Pediatr Res 1994; 36 : 699–706.

CAS PubMed Google Scholar

23

Freeman JP. Травма головного мозга у новорожденного. Семин Перинатол 2004; 28 : 415–424.

Google Scholar

24

Mehmet H, Yue X, Squier MV, Lorek A, Cady E, Penrice J et al .Повышенный апоптоз в поясной борозде новорожденных поросят после преходящей гипоксии-ишемии связан со степенью истощения высокоэнергетических фосфатов во время инсульта. Neurosci Lett 1994; 181 : 121–125.

CAS PubMed Google Scholar

25

Fellman V, Raivio KO. Реперфузионное повреждение как механизм поражения головного мозга после перинатальной асфиксии. Pediatr Res 1997; 41 : 599–606.

CAS PubMed Google Scholar

26

Лю XH, Kwon D, Schielke GP, Yang GY, Silverstein FS, Barks JD. Мыши с дефицитом фермента, превращающего интерлейкин-1, устойчивы к гипоксически-ишемическому повреждению головного мозга у новорожденных. J Cereb Blood Flow Metab 1999; 19 : 1099–1108.

CAS PubMed Google Scholar

27

Тан В.К., Уильямс К.Э., Во время MJ, Маллард К.Э., Ганнинг М.И., Ганн А.Дж. и др. .Накопление цитотоксинов при развитии судорог и отеков после гипоксически-ишемической травмы у плода овец на поздних сроках беременности. Pediatr Res 1996; 39 : 791–797.

CAS PubMed Google Scholar

28

Глюкман П.Д., Гуан Дж., Уильямс К., Шипенс А., Чжан Р., Беннет Л. и др. . Асфиксическое повреждение головного мозга — роль системы IGF. Mol Cell Endocrinol 1998; 140 : 95–99.

CAS PubMed Google Scholar

29

Roth SC, Edwards AD, Cady EB, Delpy DT, Wyatt JS, Azzopardi D и др. . Связь между церебральным окислительным метаболизмом после асфиксии при рождении и исходом развития нервной системы и ростом мозга через год. Dev Med Child Neurol 1992; 34 : 285–295.

CAS PubMed Google Scholar

30

Мартин Л.Дж., Аль-Абдулла Н.А., Брамбринк А.М., Кирш Дж.Р., Зибер Ф.Е., Портера-Кайо К.Нейродегенерация при эксайтотоксичности, глобальной церебральной ишемии и целевой депривации: взгляд на вклад апоптоза и некроза. Brain Res Bull 1998; 46 : 281–309.

CAS PubMed Google Scholar

31

Ferriero DM. Неонатальная травма головного мозга. N Engl J Med 2004; 351 : 1985–1995.

CAS PubMed Google Scholar

32

Hu BR, Liu CL, Ouyang Y, Blomgren K, Siesjo BK.Участие каспазы-3 в гибели клеток после гипоксии-ишемии снижается по мере созревания мозга. J Cereb Blood Flow Metab 2000; 20 : 1294–1300.

CAS PubMed Google Scholar

33

Эдвардс А.Д., Юэ Х, Сквайер М.В., Торесен М., Кэди Э.Б., Пенрис Дж. и др. . Специфическое подавление апоптоза после церебральной гипоксии-ишемии умеренной постинсультной гипотермией. Biochem Biophys Res Commun 1995; 217 : 1193–1199.

CAS PubMed Google Scholar

34

Ротштейн Р.П., Левисон SW. Предшественники олигодендроцитов и нейроны серого вещества умирают, опосредованной каспазой-3, после умеренных перинатальных гипоксических / ишемических инсультов. Dev Neurosci 2005; 27 : 149–159.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

35

Геддес Р., Ваннуччи Р.С., Ваннуччи С.Дж.Отсроченная церебральная атрофия после умеренной гипоксии-ишемии у неполовозрелых крыс. Dev Neurosci 2001; 23 : 180–185.

CAS PubMed Google Scholar

36

Stone BS, Zhang J, Mack DW, Mori S, Martin LJ, Northington FJ. Задержка дегенерации нейронной сети после неонатальной гипоксии-ишемии. Ann Neurol 2008; 64 : 535–546.

PubMed PubMed Central Google Scholar

37

Миллер С.П., Ферриеро Д.М.От избирательной уязвимости к подключению: выводы, полученные при визуализации мозга новорожденного. Trends Neurosci 2009; 32 : 496–505.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

38

Имитола Дж. Перспективы терапии неврологических заболеваний на основе нервных стволовых клеток. Neurotherapeutics 2007; 4 : 701–714.

CAS PubMed Google Scholar

39

Мартино Г., Плучино С.Терапевтический потенциал нервных стволовых клеток. Nat Rev Neurosci 2006; 7 : 395–406.

CAS PubMed Google Scholar

40

Laywell ED, Rakic ​​P, Kukekov VG, Holland EC, Steindler DA. Идентификация мультипотентных астроцитарных стволовых клеток в головном мозге незрелых и взрослых мышей. Proc Natl Acad Sci USA 2000; 97 : 13883–13888.

CAS PubMed Google Scholar

41

Doetsch F, Caille I, Lim DA, Garcia-Verdugo JM, Alvarez-Buylla A.Астроциты субвентрикулярной зоны представляют собой нервные стволовые клетки в головном мозге взрослых млекопитающих. Cell 1999; 97 : 703–716.

CAS PubMed Google Scholar

42

Plane JM, Liu R, Wang TW, Silverstein FS, Parent JM. Неонатальное гипоксически-ишемическое повреждение увеличивает нейрогенез субвентрикулярной зоны переднего мозга у мышей. Neurobiol Dis 2004; 16 : 585–595.

CAS PubMed Google Scholar

43

Felling RJ, Снайдер MJ, Романко MJ, Rothstein RP, Ziegler AN, Yang Z et al .Нервные стволовые клетки / клетки-предшественники участвуют в регенеративной реакции на перинатальную гипоксию / ишемию. J Neurosci 2006; 26 : 4359–4369.

CAS PubMed Google Scholar

44

Ян З., Ю Й, Левисон SW. Гипоксическое / ишемическое повреждение головного мозга новорожденного вызывает образование интернейронов, экспрессирующих кальретинин, в полосатом теле. J Comp Neurol 2008; 511 : 19–33.

PubMed PubMed Central Google Scholar

45

Блашке А.Дж., Стейли К., Чун Дж.Распространенная запрограммированная гибель клеток в пролиферативных и постмитотических областях коры головного мозга плода. Development 1996; 122 : 1165–1174.

CAS PubMed Google Scholar

46

Gunn AJ, Gunn TR. «Фармакология» спасения нейронов при церебральной гипотермии. Early Hum Dev 1998; 53 : 19–35.

CAS PubMed Google Scholar

47

Gunn AJ, Gunn TR, de Haan HH, Williams CE, Gluckman PD.Драматическое спасение нейронов с длительным избирательным охлаждением головы после ишемии у плодов ягнят. J Clin Invest 1997; 99 : 248–256.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

48

Gunn AJ, Gunn TR, Gunning MI, Williams CE, Gluckman PD. Нейропротекция с длительным охлаждением головы начиналась перед постишемическими припадками у плодов овцы. Педиатрия 1998; 102 : 1098–1106.

CAS PubMed Google Scholar

49

Ганн А.Дж., Беннет Л., Ганнинг М.И., Глюкман П.Д., Ганн Т.Р. Церебральная гипотермия не оказывает нейропротекторного действия, если начинается после постишемических припадков у плодов овцы. Pediatr Res 1999; 46 : 274–280.

CAS PubMed Google Scholar

50

Thoresen M, Bagenholm R, Loberg EM, Apricena F, Kjellmer I.Постгипоксическое охлаждение новорожденных крыс обеспечивает защиту от травм головного мозга. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 1996; 74 : F3 – F9.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

51

Фукуда Х., Томимацу Т., Ватанабэ Н., Му Дж. У., Кохзуки М., Эндо М и др. . Постишемическая гипотермия блокирует активацию каспазы-3 в головном мозге новорожденных крыс после гипоксии-ишемии. Brain Res 2001; 910 : 187–191.

CAS PubMed Google Scholar

52

Thoresen M, Satas S, Puka-Sundvall M, Whitelaw A, Hallstrom A, Loberg EM et al . Постгипоксическая гипотермия снижает цереброкортикальное высвобождение NO и эксайтотоксинов. Neuroreport 1997; 8 : 3359–3362.

CAS PubMed Google Scholar

53

Эдвардс А.Д., Аззопарди Д.В. Лечебное переохлаждение после перинатальной асфиксии. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2006; 91 : F127 – F131.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

54

Schulzke SM, Rao S, Patole SK. Систематический обзор охлаждения для нейрозащиты у новорожденных с гипоксической ишемической энцефалопатией — мы еще там? BMC Pediatr 2007; 7 : 30.

PubMed PubMed Central Google Scholar

55

Шах П.С., Олссон А., Перлман М.Гипотермия для лечения неонатальной гипоксической ишемической энцефалопатии: систематический обзор. Arch Pediatr Adolesc Med 2007; 161 : 951–958.

PubMed Google Scholar

56

Джейкобс С., Хант Р., Тарнов-Морди В., Индер Т., Дэвис П. Охлаждение новорожденных с гипоксической ишемической энцефалопатией. Cochrane Database Syst Rev 2007 (электронный паб перед печатью 17 октября 2007 г .; DOI: 10.1002 / 14651858.CD003311).

57

Аззопарди Д.В., Стром Б., Эдвардс А.Д., Дайет Л., Халлидей Х.Л., Ющак Е и др. .Умеренное переохлаждение для лечения перинатальной асфиксической энцефалопатии. N Engl J Med 2009; 361 : 1349–1358.

CAS PubMed Google Scholar

58

Escolar ML, Poe MD, Provenzale JM, Richards KC, Allison J, Wood S и др. . Трансплантация пуповинной крови младенцам с инфантильной болезнью Краббе. N Engl J Med 2005; 352 : 2069–2081.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

59

Сан Дж., Эллисон Дж., Маклафлин К., Следж Л., Уотерс-Пик Б, Уиз С. и др. .Различия в качестве между частными и государственными отделениями пуповинной крови: пилотное исследование инфузии аутологичной пуповинной крови у детей с приобретенными неврологическими расстройствами. Transfusion 2010; 50 : 1980–1987.

PubMed Google Scholar

60

Коттен С.М., Голдберг Р., Смит П.Б., Гротегут С., Голдштейн Р.Ф., Фишер К.А. и др. . Аутологичные клетки пуповинной крови для младенцев с гипоксически-ишемической энцефалопатией (ГИЭ): технико-экономическое обоснование. Педиатрические академические общества. . Денвер, Колорадо, 2011 г., стр. E-PAS20113833.327.

Google Scholar

61

McGuckin C, Jurga M, Ali H, Strbad M, Forraz N. Культура эмбрионоподобных стволовых клеток из пуповинной крови человека и дальнейшая дифференцировка в нервные клетки in vitro. Nat Protoc 2008; 3 : 1046–1055.

CAS PubMed Google Scholar

62

Kucia M, Halasa M, Wysoczynski M, Baskiewicz-Masiuk M, Moldenhawer S, Zuba-Surma E и др. .Морфологическая и молекулярная характеристика новой популяции CXCR4 + SSEA-4 + Oct-4 + очень маленьких эмбрионоподобных клеток, очищенных из пуповинной крови человека: предварительный отчет. Лейкемия 2007; 21 : 297–303.

CAS PubMed Google Scholar

63

van de Ven C, Collins D, Bradley MB, Morris E, Cairo MS. Потенциал мультипотентных стволовых клеток пуповинной крови для негематопоэтической ткани и регенерации клеток. Exp Hematol 2007; 35 : 1753–1765.

CAS PubMed Google Scholar

64

Коглер Г., Сенскен С., Эйри Дж. А., Трапп Т., Мушен М., Фельдхан Н. и др. . Новые соматические стволовые клетки человека из плацентарной пуповинной крови с внутренним потенциалом плюрипотентной дифференцировки. J Exp Med 2004; 200 : 123–135.

PubMed PubMed Central Google Scholar

65

Грешат С., Шира Дж., Кури П., Розенбаум С., де Соуза Силва М.А., Коглер Г. и др. .Неограниченные соматические стволовые клетки из пуповинной крови человека можно дифференцировать в нейроны с дофаминергическим фенотипом. Stem Cells Dev 2008; 17 : 221–232.

CAS Google Scholar

66

Xia G, Hong X, Chen X, Lan F, Zhang G, Liao L. Внутрицеребральная трансплантация мезенхимальных стволовых клеток, полученных из пуповинной крови человека, облегчает гипоксическое ишемическое повреждение головного мозга у новорожденных крыс. J Perinat Med 38 : 215–221.

67

van Velthoven CT, Kavelaars A, van Bel F, Heijnen CJ. Лечение мезенхимальными стволовыми клетками после неонатального гипоксически-ишемического повреждения головного мозга улучшает поведенческий исход и индуцирует регенерацию нейронов и олигодендроцитов. Иммунное поведение мозга 24 : 387–393.

68

van Velthoven CT, Kavelaars A, van Bel F, Heijnen CJ. Повторное лечение мезенхимальными стволовыми клетками после неонатальной гипоксии-ишемии оказывает отчетливое влияние на образование и созревание новых нейронов и олигодендроцитов, что приводит к восстановлению повреждений, активности кортикоспинального моторного тракта и сенсомоторной функции. J Neurosci 30 : 9603–9611.

69

Ясухара Т., Мацукава Н., Ю Джи, Сюй Л., Мейс Р.В., Ковач Дж. и др. . Поведенческая и гистологическая характеристика внутригиппокампальных трансплантатов мультипотентных клеток-предшественников, полученных из костного мозга человека, у новорожденных крыс с гипоксически-ишемическим повреждением. Трансплантация клеток 2006; 15 : 231–238.

PubMed Google Scholar

70

Ясухара Т., Хара К., Маки М., Мейс Р.В., Динс Р.Дж., Хесс округ Колумбия и др. .Внутривенные трансплантаты воспроизводят нейровосстановление, обеспечиваемое интрацеребрально доставленными мультипотентными взрослыми клетками-предшественниками у новорожденных крыс с гипоксически-ишемией. J Cereb Blood Flow Metab 2008; 28 : 1804–1810.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

71

Buzanska L, Jurga M, Stachowiak EK, Stachowiak MK, Domanska-Janik K. Линия нервных стволовых клеток, полученная из негематопоэтической популяции пуповинной крови человека. Stem Cells Dev 2006; 15 : 391–406.

CAS Google Scholar

72

Юрга М., Липковски А.В., Лукомска Б., Бузанская Л., Курзепа К., Собанский Т. и др. . Создание функциональной нервной искусственной ткани из стволовых клеток пуповинной крови человека. Tissue Eng Part C Methods 2009; 15 : 365–372.

CAS PubMed Google Scholar

73

Tracy ET, Zhang CY, Gentry T, Shoulars KW, Kurtzberg J.Выделение и размножение клеток-предшественников олигодендроцитов из криоконсервированной пуповинной крови человека. Цитотерапия 2011; 13 : 722–729.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

74

Sanberg PR, Park DH, Kuzmin-Nichols N, Cruz E, Hossne NA, Buffolo E et al . Трансплантация моноцитов для восстановления нервной и сердечно-сосудистой ишемии. J Cell Mol Med 2010; 14 : 553–563.

CAS PubMed Google Scholar

75

Gornicka-Pawlak el B, Janowski M, Habich A, Jablonska A, Drela K, Kozlowska H et al . Системное лечение очаговой травмы головного мозга крысы клетками пуповинной крови человека, находящимися на разном уровне нейронной приверженности. Acta Neurobiol Exp 2011; 71 : 46–64.

Google Scholar

76

Тан С., Дробышевский А., Джиллинг Т., Джи Х, Ульман Л.М., Энглоф И. и др. .Модель детского церебрального паралича у кролика в перинатальном периоде. J Детский Neurol 2005; 20 : 972–979.

PubMed Google Scholar

77

Деррик М, Дробышевский А, Джи Х, Тан С. Модель детского церебрального паралича от гипоксии-ишемии плода. Stroke 2007; 38 (Дополнение): 731–735.

PubMed Google Scholar

78

Jacobson Misbe EN, Richards TL, McPherson RJ, Burbacher TM, Juul SE.Перинатальная асфиксия на модели нечеловеческих приматов. Dev Neurosci 2011; 33 : 210–221.

CAS PubMed Google Scholar

79

Juul SE, Aylward E, Richards T, McPherson RJ, Kuratani J, Burbacher TM. Пренатальное пережатие пуповины у новорожденного Macaca nemestrina: модель перинатальной асфиксии. Dev Neurosci 2007; 29 : 311–320.

CAS PubMed Google Scholar

80

Райс Дж. Э., Ваннуччи Р. С., Бриерли Дж. Б..Влияние незрелости на гипоксически-ишемическое поражение головного мозга крысы. Ann Neurol 1981; 9 : 131–141.

PubMed Google Scholar

81

Ваннуччи Р.К., Коннор Дж. Р., Маугер Д. Т., Палмер С., Смит МБ, Тауфиги Дж. и др. . Модель перинатального гипоксико-ишемического поражения головного мозга на крысах. J Neurosci Res 1999; 55 : 158–163.

CAS PubMed Google Scholar

82

Доббинг Дж., Сэндс Дж.Сравнительные аспекты скачка роста мозга. Early Hum Dev 1979; 3 : 79–83.

CAS PubMed Google Scholar

83

Romijn HJ, Hofman MA, Gramsbergen A. В каком возрасте развивающаяся кора головного мозга крысы сопоставима с таковой у доношенного новорожденного человека? Early Hum Dev 1991; 26 : 61–67.

CAS PubMed Google Scholar

84

Мейер С., Мидделанис Дж., Василевски Б., Нойхофф С., Рот-Херер А., Гантерт М. и др. .Спастический парез после перинатального повреждения головного мозга у крыс снижается мононуклеарными клетками пуповинной крови человека. Pediatr Res 2006; 59 : 244–249.

Google Scholar

85

Geissler M, Dinse HR, Neuhoff S, Kreikemeier K, Meier C. Клетки пуповинной крови человека восстанавливают вызванные повреждением мозга изменения в соматосенсорной коре крыс. PLoS One 2011 г .; 6 : e20194.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

86

Pimentel-Coelho PM, Magalhaes ES, Lopes LM, deAzevedo LC, Santiago MF, Mendez-Otero R.Трансплантация пуповинной крови человека на модели гипоксически-ишемического повреждения головного мозга у новорожденных крыс: функциональный результат, связанный с нейропротекцией в полосатом теле. Разработка стволовых клеток 19 : 351–358.

PubMed Google Scholar

87

Ясухара Т., Хара К., Маки М., Сюй Л., Ю Г, Али М.М. и др. . Маннитол способствует активации нейротрофического фактора и восстановлению поведения у новорожденных крыс с гипоксически-ишемией, перенесших трансплантаты из пуповинной крови человека. J Cell Mol Med 14 : 914–921.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

88

де Паула С., Витола А.С., Греджио С., де Паула Д., Мелло ПБ, Лубианка Дж. М. и др. . Полушарное повреждение головного мозга и поведенческие расстройства, вызванные тяжелой неонатальной гипоксией-ишемией у крыс, не ослабляются внутривенным введением клеток пуповинной крови человека. Pediatr Res 2009; 65 : 631–635.

PubMed Google Scholar

89

Чен Дж., Санберг П.Р., Ли И, Ван Л., Лу М., Уиллинг А.Е. и др. . Внутривенное введение пуповинной крови человека снижает поведенческий дефицит у крыс после инсульта. Stroke 2001; 32 : 2682–2688.

CAS Google Scholar

90

Виллинг А.Е., Ликсиан Дж., Милликен М., Поулос С., Зигова Т., Сонг С. и др. .Внутривенное и интрастриатальное введение пуповинной крови на модели инсульта на грызунах. J Neurosci Res 2003; 73 : 296–307.

CAS Google Scholar

91

Vendrame M, Кэссиди Дж., Ньюкомб Дж., Батлер Т., Пеннипакер К.Р., Зигова Т. и др. . Инфузия клеток пуповинной крови человека в модели инсульта на крысах дозозависимо устраняет поведенческий дефицит и уменьшает объем инфаркта. Stroke 2004; 35 : 2390–2395.

Google Scholar

92

Ньюман М.Б., Виллинг А.Е., Манреса Дж. Дж., Дэвис-Санберг К., Санберг ПР. Инсульт-индуцированная миграция клеток пуповинной крови человека: динамика и цитокины. Stem Cells Dev 2005; 14 : 576–586.

CAS PubMed Google Scholar

93

Borlongan CV, Hadman M, Sanberg CD, Sanberg PR. Поступление в центральную нервную систему клеток пуповинной крови с периферической инъекцией не требуется для нейрозащиты при инсульте. Stroke 2004; 35 : 2385–2389.

PubMed Google Scholar

94

Ньюкомб Дж.Д., Аджмо, Коннектикут, Санберг, CD, Санберг ПР, Пеннипакер К.Р., Уиллинг А.Е. Сроки лечения пуповинной кровью после экспериментального инсульта определяют терапевтическую эффективность. Трансплантация клеток 2006; 15 : 213–223.

Google Scholar

95

Vendrame M, Gemma C, de Mesquita D, Collier L, Bickford PC, Sanberg CD и др. .Противовоспалительные эффекты клеток пуповинной крови человека в модели инсульта на крысах. Stem Cells Dev 2005; 14 : 595–604.

CAS Google Scholar

96

Цзян Л., Уомбл Т., Сапорта С., Чен Н., Санберг С.Д., Санберг ПР и др. . Клетки пуповинной крови человека снижают выживаемость микроглии in vitro. Разработка стволовых клеток 19 : 221–228.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

97

де Паула С., Грегжио С., ДаКоста Дж.Использование стволовых клеток при перинатальной асфиксии: от скамьи к постели. J Pediatr 86 : 451–464.

Google Scholar

98

Пиментель-Коэльо П.М., Мендес-Отеро Р. Клеточная терапия неонатальной гипоксически-ишемической энцефалопатии. Разработка стволовых клеток 19 : 299–310.

PubMed Google Scholar

99

Рисдон Дж., Гэдди Дж., Броксмайер Х.Аллогенные ответы пуповинной крови человека Клетки крови 1994; 20 : 566–570 обсуждение 571–572.

CAS PubMed Google Scholar

100

Рейнсфорд Э., Рин Д. Интерлейкин 10, в большом количестве продуцируемый новорожденными Т-клетками человека, может быть регулятором повышенной толерантности, связанной с трансплантацией стволовых клеток пуповинной крови. Br J Haematol 2002; 116 : 702–709.

CAS PubMed Google Scholar

101

van Velthoven CT, Kavelaars A, van Bel F, Heijnen CJ.Назальное введение стволовых клеток: новый многообещающий способ лечения ишемического повреждения головного мозга у новорожденных. Pediatr Res 2010; 68 : 419–422.

PubMed Google Scholar

102

Ли Дж. А., Ким Б. И., Джо Ч., Чой К. В., Ким Е. К., Ким Х. С. и др. . Трансплантация мезенхимальных стволовых клеток при гипоксически-ишемическом повреждении головного мозга на модели новорожденных крыс. Pediatr Res 2010; 67 : 42–46.

CAS PubMed Google Scholar

103

Ся Г, Хун Х, Чен Х, Лань Ф, Чжан Г, Ляо Л.Внутрицеребральная трансплантация мезенхимальных стволовых клеток, полученных из пуповинной крови человека, облегчает гипоксическое ишемическое повреждение головного мозга у новорожденных крыс. J Perinat Med 2010; 38 : 215–221.

PubMed Google Scholar

104

Ли И.С., Юнг К., Ким М., Пак К.И. Нервные стволовые клетки: свойства и терапевтические возможности при гипоксически-ишемическом поражении головного мозга у новорожденных. Pediatr Int 52 : 855–865.

PubMed Google Scholar

105

Нодари ЛР, Феррари Д, Джани Ф, Босси М, Родригес-Менендес В, Тредичи Г и др. . Долгосрочное выживание нервных стволовых клеток человека в ишемизированном мозге крысы при временной иммуносупрессии. PLoS One 2010; 5 : e14035.

Google Scholar

106

Park KI, Teng YD, Snyder EY. Поврежденный мозг взаимодействует реципрокно с нервными стволовыми клетками, поддерживаемыми каркасами, для восстановления утраченной ткани. Nat Biotechnol 2002; 20 : 1111–1117.

CAS PubMed Google Scholar

107

Кацураги С., Икеда Т., Дате I, Синго Т., Ясухара Т., Икеноуэ Т. Прививка клеток, секретирующих нейротрофический фактор линии глиальных клеток, для лечения гипоксически-ишемической энцефалопатии у новорожденных крыс. Am J Obstet Gynecol 2005; 192 : 1137–1145.

CAS PubMed Google Scholar

108

Кацураги С., Икеда Т., Дате I, Шинго Т., Ясухара Т., Мисима К. и др. .Имплантация инкапсулированных клеток, секретирующих нейротрофический фактор линии глиальных клеток, предотвращает длительное нарушение обучаемости у крыс после гипоксически-ишемического инсульта у новорожденных. Am J Obstet Gynecol 2005; 192 : 1028–1037.

CAS PubMed Google Scholar

109

Ли Х.Дж., Лим И.Дж., Ли М.К., Ким Су. Нервные стволовые клетки человека, генетически модифицированные для сверхэкспрессии нейротрофического фактора головного мозга, способствуют функциональному восстановлению и нейропротекции в модели инсульта у мышей. J Neurosci Res 88 : 3282–3294.

CAS PubMed Google Scholar

110

Park KI, Himes BT, Stieg PE, Tessler A, Fischer I, Snyder EY. Нервные стволовые клетки могут быть уникально подходящими для комбинированной генной терапии и замены клеток: данные приживления стволовых клеток, экспрессирующих нейротрофин-3, при гипоксически-ишемическом повреждении головного мозга. Exp Neurol 2006; 199 : 179–190.

CAS PubMed Google Scholar

111

Келли С., Блисс TM, Шах А.К., Сан Г.Х., Ма М., Фу В.К. и др. .Трансплантированные нейральные стволовые клетки плода человека выживают, мигрируют и дифференцируются в ишемической коре головного мозга крыс. Proc Natl Acad Sci USA 2004; 101 : 11839–11844.

CAS Google Scholar

112

Park KI, Hack MA, Ourednik J, Yandava B, Flax JD, Stieg PE и др. . Острое повреждение управляет миграцией, пролиферацией и дифференцировкой стволовых клеток твердых органов: данные о влиянии гипоксии-ишемии в ЦНС на клональные «репортерные» нервные стволовые клетки. Exp Neurol 2006; 199 : 156–178.

PubMed Google Scholar

113

Лаппалайнен Р.С., Наркилахти С., Хухтала Т., Лииматайнен Т., Сууронен Т., Нарванен А. и др. . Изображение SPECT показывает накопление нервных клеток-предшественников во внутренних органах после системного введения крысам с окклюзией средней мозговой артерии. Neurosci Lett 2008; 440 : 246–250.

CAS PubMed Google Scholar

114

Ли Л., Цзян Кью, Дин Джи, Чжан Л., Чжан З.Г., Ли Кью и др. .Влияние пути введения на миграцию и распределение нервных клеток-предшественников, трансплантированных крысам с очаговой церебральной ишемией, исследование МРТ. J Cereb Blood Flow Metab 2010; 30 : 653–662.

PubMed Google Scholar

115

Вальчак П., Чжан Дж., Гилад А.А., Кедзиорек Д.А., Руис-Кабелло Дж., Янг Р.Г. и др. . Двойной модальный мониторинг целевой внутриартериальной доставки мезенхимальных стволовых клеток после временной ишемии. Stroke 2008; 39 : 1569–1574.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

116

Modo M, Stroemer RP, Tang E, Patel S, Hodges H. Влияние места имплантации трансплантатов стволовых клеток на восстановление поведения после инсульта. Stroke 2002; 33 : 2270–2278.

PubMed Google Scholar

117

van Velthoven CT, Kavelaars A, van Bel F, Heijnen CJ.Лечение мезенхимальными стволовыми клетками после неонатального гипоксически-ишемического повреждения головного мозга улучшает поведенческий исход и индуцирует регенерацию нейронов и олигодендроцитов. Brain Behav Immun 2010; 24 : 387–393.

CAS PubMed Google Scholar

118

Даади М.М., Дэвис А.С., Арак А., Ли З., Мааг А.Л., Бхатнагар Р. и др. . Трансплантаты нервных стволовых клеток изменяют реакцию микроглии и усиливают отрастание аксонов при гипоксически-ишемическом повреждении головного мозга у новорожденных. Инсульт 2010; 41 : 516–523.

PubMed PubMed Central Google Scholar

УЗИ головы при неонатальной гипоксически-ишемической травме и ее имитаторах для клиницистов: обзор моделей травм и эволюция результатов с течением времени — FullText — Neonatology 2018, Vol. 114, № 3

Аннотация

Гипоксически-ишемическое повреждение (HII) головного мозга новорожденных и, как следствие, клиническая гипоксически-ишемическая энцефалопатия, остается важной причиной заболеваемости и смертности в популяции новорожденных.Ультразвук (УЗИ) стал мощным инструментом скрининга новорожденных с подозрением на HII. Картина травмы на изображениях головного мозга имеет решающее значение для терапии и предсказывает исходы развития нервной системы. УЗИ становится все более эффективным для определения характера, сроков и степени повреждения при HII, а также для дифференциации этих результатов от множества диагнозов, которые могут привести к аналогичной клинической картине. Повторные ультразвуковые исследования на протяжении всего курса лечения пациента могут определить эволюцию результатов от острой до хронической фазы в дополнение к выявлению любых осложнений терапии.УЗИ также имеет дополнительные преимущества, заключающиеся в простоте переноски, отсутствии необходимости в седации пациента и относительно низкой стоимости по сравнению с другими методами визуализации, такими как магнитно-резонансная томография (МРТ). Крайне важно, чтобы клиницисты понимали все возможности усовершенствованного УЗИ в выявлении основного диагноза, назначении соответствующей терапии, мониторинге развития болезни и, наконец, в прогнозировании исходов, тем самым улучшая уход за новорожденными с энцефалопатией. В следующей статье демонстрируется широта использования УЗИ у доношенных новорожденных с энцефалопатией, ее ограничения, наблюдаемые паттерны травм и их эволюция с течением времени.Мы также кратко рассмотрим несколько клинических имитаторов HII для сравнения.

© 2018 S. Karger AG, Базель

---

Ультразвуковое исследование при гипоксически-ишемической травме

Гипоксико-ишемическое повреждение (HII) головного мозга новорожденного и последующая клиническая гипоксически-ишемическая энцефалопатия (HIE) поражает 1-3 на 1000 живорожденных в развитых странах и является причиной значительного бремени заболеваемость и смертность в педиатрической популяции [1].Различные методы визуализации, включая ультразвук (УЗИ) и магнитно-резонансную томографию (МРТ), использовались для классификации паттернов церебрального повреждения в сфере повреждения, связанного с ГИЭ. Правильная классификация травмы дает информацию о вариантах лечения, позволяет отслеживать ход лечения и часто позволяет прогнозировать двигательные и нейрокогнитивные исходы. МРТ позволяет прогнозировать отдаленные исходы у пациентов с HII / HIE в нескольких исследованиях [2-5]. Однако МРТ является дорогостоящим, непереносимым, требует много времени и, следовательно, имеет ограниченную полезность в неакадемических центрах, в странах с низким уровнем дохода и с тяжелобольными пациентами, которые слишком нестабильны для перемещения.УЗИ мозга стало мощным, недорогим дополнительным средством и альтернативой МРТ. УЗИ широко доступно, может проводиться у постели больного без седативных средств, может повторяться столько раз, сколько необходимо, не имеет побочных эффектов и, если его выполняет опытный сонографист с использованием высококлассного оборудования, предоставляет обширную анатомическую и функциональную информацию. На рис. 1 показан пример УЗИ головы новорожденного, родившегося в срок. Он демонстрирует высокий уровень детализации, которого можно достичь с помощью США.

Фиг.1.

УЗИ головы доношенного новорожденного в норме через 1 день после рождения. Вид на коронку через передний родничок ( a ), демонстрирующий нормальную конфигурацию тел боковых желудочков (стрелки). Боковые желудочки могут казаться несколько маленькими на начальном УЗИ головы у доношенных новорожденных. Обратите внимание на нормальную эхогенность паренхимы головного мозга: у доношенных новорожденных эхогенность серого и белого вещества сочетается без особого различия. b Сагиттальный вид через передний родничок, демонстрирующий структуры средней линии.Нормальное мозолистое тело (стрелка) и таламус (звездочка). Брюшко моста (толстая стрелка) и червя (линия) демонстрируют нормальную гиперэхогенность. Парасагиттальный вид ( c ) через передний родничок, демонстрирующий каудоталамическую вырезку (стрелка), наиболее частое место расположения остаточного зародышевого матрикса. Острие стрелки указывает на хвостатую часть головы, а звездочка обозначает таламус. Коронарное изображение через сосцевидный родничок ( d ), показывающее полушария мозжечка с максимальной детализацией, поскольку зонд находится ближе всего к задней ямке на этом снимке.Червь мозжечка находится посередине с относительно высокой эхогенностью. Стебли головного мозга видны по средней линии сразу над червем (стрелки).

Использование нескольких акустических окон и ультразвуковых преобразователей с переменной частотой значительно улучшило диагностическую чувствительность и специфичность УЗИ [6]. Преобразователи переменной частоты позволяют сонографисту сосредоточиться на патологиях ближнего, среднего и дальнего поля. Многие поражения, такие как субдуральные гематомы или глубокие аномалии серого вещества, которые раньше плохо визуализировались при УЗИ, теперь становятся более очевидными [7].Используя оптимальную технику и обзор, УЗИ может выявить множественные очаговые внутричерепные патологии, такие как внутричерепные кровоизлияния, кальцификаты, ишемия и абсцессы головного мозга. Кроме того, может быть обнаружен широкий спектр нарушений развития, таких как пороки развития Киари и Денди-Уокера и агенез / дисгенезия мозолистого тела, а также сосудистые аномалии, такие как аневризматическая деформация вены Галена, вентрикуломегалия и миграционные аномалии [8]. Выявление патологий задней черепной ямки было значительно улучшено за счет добавления изображений заднего и сосцевидного родничка к стандартному доступу через передний родничок [9, 10].

Черепное УЗИ играет важную роль в оценке пациентов, когда есть опасения по поводу неонатального HII. Результаты США со временем меняются, как и сама травма [11]. Таким образом, конкретные паттерны травмы и очаговые находки могут дать важные ключи к разгадке тяжести и продолжительности травмы [12]. Повторяя исследования с течением времени, можно увидеть полную эволюцию болезненного процесса от острой фазы к хронической [13, 14]. Как только картина травмы головного мозга обнаружена, это может помочь определить прогноз [13].Фокусные результаты УЗИ иногда могут объяснить конкретные клинические проявления, такие как наличие односторонних припадков на фоне фокального артериального инсульта. УЗИ-диагностика инсульта улучшается, но остается менее чувствительной по сравнению с МРТ [15]. Кроме того, УЗИ — это быстрый и простой инструмент, который можно использовать для оценки состояния пациента во время острого клинического ухудшения, что позволяет практикующему врачу быстрее применять соответствующие методы лечения [14]. Важно отметить, что УЗИ может также перенаправить диагностическое обследование, если результаты не согласуются с HII [16].Есть несколько имитаторов ГИЭ, и наличие у постели больного инструмента быстрого скрининга для постановки диагноза и принятия решений полезно.

Терапевтическая гипотермия и визуализация

Терапевтическая гипотермия (TH) в настоящее время является единственной терапией для младенцев с энцефалопатией средней и тяжелой степени, вызванной HII. Было показано, что TH улучшает исходы развития нервной системы и снижает тяжесть результатов визуализации при МРТ [17, 18].

Помимо уменьшения невропатологии из-за предполагаемого ограничения / улучшения травмы головного мозга, еще не до конца понятно, как TH влияет на результаты визуализации, в частности на результаты традиционной и диффузной МРТ.Есть некоторые свидетельства того, что это задерживает заметность изменений МРТ. Например, появление и развитие результатов визуализации, взвешенных по диффузии, в частности, так называемой псевдонормализации ограничения диффузии, откладывается на несколько дней после TH [19]. Учитывая, что предложенный нейрозащитный механизм повреждения TH представляет собой уменьшение вторичного повреждения, существует биологическая основа для задержки изменений изображения, которые наблюдались клинически. Другие не обнаружили разницы в результатах МРТ во время или после гипотермии [20].Прогностическая ценность МРТ не зависит от TH [21].

УЗИ может выполняться во время или до начала TH для оценки наличия установленного повреждения от инсульта до времени родов или от особенно тяжелого перинатального события. Важно отметить, что предварительное УЗИ должно оценивать патологию головного мозга, которая клинически имитирует ГИЭ, или патологию, которая будет относительным противопоказанием к ТГ, например очаговое кровоизлияние, очаговый артериальный инсульт, метаболические заболевания, инфекции или пороки развития головного мозга.Все это относительные противопоказания, поскольку ТГ использовался при фокальном артериальном инсульте и рассматривается как средство лечения некоторых метаболических заболеваний [22, 23]. Следует проявлять осторожность, поскольку УЗИ не дает оптимальной информации о некоторых из этих заболеваний [15]. Всегда следует учитывать корреляцию с клиническим статусом. УЗИ обычно повторяют по завершении TH для оценки сохранения исходных показателей травмы или появления новых результатов. Во время TH УЗИ можно использовать для быстрого выявления аномалий, таких как острое кровотечение, при значительном клиническом изменении.

Допплерография и индексы резистивности

Дуплекс-УЗИ со спектральным анализом кривых кровотока во время систолы и диастолы позволяет рассчитать резистивный индекс (RI). Он обеспечивает измерение динамики сосудов головного мозга и целостности ауторегуляции головного мозга. Нарушения в RI коррелировали с прогнозом. Было обнаружено, что аномальный RI (равный или менее 0,55) в первые 72 часа после рождения очень предсказывает плохой прогноз со смертью или тяжелой инвалидностью [24–28].Примечательно, что эти исследования проводились в до-TH эру. В исследовании, проведенном в 2011 году [29], положительная прогностическая ценность низкого значения RI для неблагоприятного исхода снизилась с примерно 84% для пациентов, которые не подвергались гипотермической терапии, до только 60% для тех, кто ее прошел. Нормальный RI на ранней стадии травмы (в течение первых 6–12 часов) может вводить в заблуждение, поскольку у этих пациентов все еще может развиться значительная инвалидность или смерть [24, 25]. Это может быть связано с смешивающим эффектом повышенного внутричерепного давления, открытого артериального протока или сердечной дисфункции.Если RI выполняется достаточно рано после поступления и до или одновременно с началом TH, низкое значение RI может сохранить часть своего прогностического значения [30]. Его прогностическая ценность возвращается после того, как младенца согревают [31]. Причина потери прогностической ценности низкого RI во время TH не совсем понятна. Гипотезы включают относительное сужение сосудов в мозговом кровообращении или изменения метаболических требований при ТГ [29, 32, 33].

Развитие и характер травмы в HII

Острая фаза

Острая фаза HII начинается, когда происходит травма, и продолжается от 6 до 15 часов [34].Он характеризуется первичной гибелью нейрональных клеток из-за гипоксии-ишемии с участием окислительного стресса, эксайтотоксичности и воспаления [35]. Это вначале приводит к дополнительной гибели клеток и развитию отека головного мозга [15, 16, 35]. Вторичный энергетический отказ распространяет первоначальное повреждение, вызывая дальнейшее повреждение ткани мозга [34].

Для развития отека мозга требуется время, и на ранних стадиях он может быть очень легким. Соответственно, результаты УЗИ могут быть отрицательными в течение 24–48 часов после инсульта.Также следует отметить, что в некоторых случаях инсульт может быть далек от времени родов, и поэтому отек мог уже развиться и исчезнуть к моменту рождения. Результаты обычно становятся очевидными при УЗИ через 24–48 ч после HII, с некоторой вариабельностью, зависящей от тяжести травмы и наличия сопутствующих осложнений [11, 25, 36]. Отек белого вещества демонстрируется на УЗИ усилением дифференциации серого и белого вещества. Эхогенность белого вещества увеличивается по сравнению с менее эхогенным, более компактным корковым серым веществом [37].Повышенное количественное соотношение эхогенности белого и серого вещества было связано с HII и маркерами повреждения белого вещества на DTI [30, неопубликованные данные]. Другие признаки отека паренхимы включают стирание борозд головного мозга, сжатие щелевидных желудочков и сужение внутриполушарной щели и базальных цистерн. Важно отметить, что желудочки могут быть маленькими в первые 36 часов после рождения у новорожденных без травм или с отеком, поэтому следует проявлять осторожность при интерпретации этого открытия [38].Отек наблюдается на рисунках 2-4 вместе с дополнительными данными, соответствующими индивидуальным типам травм. Дуплексная сонография обычно показывает пониженные значения RI, т.е. менее 0,60 со значительным отеком.

Рис. 2.

Центральная картина травмы. Доношенный новорожденный с полной отслойкой плаценты. Корональное ( a ) и парасагиттальное ( b , c ) изображения через передний родничок. a , b Получено изображений 2.5 ч после рождения. Обратите внимание на двустороннюю симметричную повышенную эхогенность таламуса, распространяющуюся на ножки головного мозга, что свидетельствует о ишемическом повреждении. Желудочки имеют щелевидную форму из-за отека центральных структур. Последующее ультразвуковое исследование головы в течение 48 часов ( c – f ) демонстрирует интервал эволюции / созревания ишемии, которая в настоящее время оседает во всех базальных ганглиях и таламусе снова двусторонним симметричным образом ( d , e ). Некоторая эхогенность может быть связана с кровотечением после реперфузионного повреждения в дополнение к ишемии.Обратите внимание на гиперэхогенность в перироландии f . Этот младенец умер через 3 дня после рождения.

Рис. 4.

Почти полное повреждение белого и серого вещества у доношенного новорожденного. УЗИ головы через передний родничок в коронарной ( a , c ) и парасагиттальной ( b ) плоскостях в течение первых 24 часов после рождения. «Раздутый» вид супратенториального мозга обусловлен двусторонним симметричным и значительным цитотоксическим отеком, поражающим белое вещество.Существует заметная дифференциация между серым веществом и белым веществом, хорошо заметная по всему мозгу как в переднем, так и в заднем распределении. Повышенная эхогенность базальных ганглиев и таламусов при плохом различении их границ снова отражает отек. На магнитно-резонансных изображениях, полученных через 4 дня после рождения, Т2-взвешенное изображение ( d ) показывает диффузный повышенный сигнал белого вещества, коры, базальных ганглиев и таламуса с плохой дифференциацией серого и белого вещества.Карты кажущихся коэффициентов диффузии ( e , f ) показывают диффузную супратенториальную ограниченную диффузию (изображение следа диффузии не показано). Диффузное симметричное повреждение паренхимы супратенториального мозга по сравнению с нормальным мозжечком, как показано в и , имеет решающее значение для идентификации этого повреждения. Это также известно как белый знак мозжечка.

Подострая фаза

По мере развития первичной и вторичной травмы в течение нескольких дней после рождения травма переходит в подострую стадию.У доношенных новорожденных подострое повреждение характеризуется прогрессирующим разграничением центрального серого вещества и повреждения / отека белого вещества. В зависимости от типа и продолжительности HII могут быть выявлены четыре различных типа травм. Майерс [39] описал наиболее широко используемую систему в современной литературе. Наличие нескольких моделей травм (и нескольких различных систем классификации), вероятно, отражает сложность травмы головного мозга человека и различия во времени, типе и тяжести травмы в различных клинических сценариях.Для целей данного обзора будет использована классификация Майерса.

Почти полная асфиксия

Отслойка плаценты или выпадение пуповины являются типичными факторами серьезного нарушения кровотока у плода, которое наблюдается при почти полной асфиксии. Области мозга, наиболее уязвимые для почти полной асфиксии, — это базальные ганглии, таламус, сохраняющий внутреннюю капсулу, ствол мозга и мозжечок [40, 41]. Этот тип травмы характеризуется обширными областями гиперэхогенности серого и белого вещества при УЗИ и обычно описывается как центральный паттерн повреждения (рис.2). Часто наблюдается гиперэхогенная скорлупа или таламическая структура рядом с относительно менее эхогенной внутренней капсулой [42]. Эти находки могут быть двусторонними, односторонними или очаговыми. Как правило, результаты становятся более выраженными после первых 24–48 часов, до которых УЗИ может быть отрицательным.

В среднем, младенцы с почти полной асфиксией имеют более высокий риск смерти при серьезном диагнозе по сравнению с младенцами с травмами водораздела. Если они выживут, у детей с этим типом травм будет значительный риск когнитивных и двигательных нарушений [2, 42, 43].В особо тяжелых случаях поражение ствола мозга является независимым фактором риска смерти в неонатальном периоде [44, 45].

Травма водораздела

Травма водораздела обычно возникает после частичной продолжительной асфиксии с одновременным гипоксическим ацидотическим состоянием [39, 46]. Гипоперфузия коры происходит на периферии основных артериальных перфузионных территорий [47, 48]. Это может проявиться в головном УЗИ несколькими способами. Обычно это проявляется в виде клиновидной области гиперэхогенности в пограничных зонах.Пограничные зоны возникают в лобной доле, возле заднего рога, в парафальциновой области подкоркового белого вещества и в теменно-затылочной области. Кортикальное повреждение также может проявляться в виде общего периферического отека. По сравнению с почти полной асфиксией пациенты с травмой пограничной зоны, как правило, имеют более легкие клинические признаки и менее тяжелые исходы [2]. Однако у этой популяции пациентов наблюдается церебральный паралич, когда при УЗИ возникает фокальная гиральная атрофия [42]. МРТ обычно превосходит УЗИ при обнаружении такого типа повреждений [42].

Первичная травма белого вещества

Первичная травма белого вещества возникает при частичной асфиксии в анамнезе на фоне устойчивой гипоксии [39]. Классическим признаком УЗИ является гиперэхогенность подкоркового и перивентрикулярного белого вещества, лежащая в основе относительно темной коры головного мозга, что приводит к повышенной кортико-медуллярной дифференциации при УЗИ [42].

У доношенных новорожденных этот тип травмы, особенно у пациентов с поражением внутренней капсулы, обычно предшествует общей задержке развития, нарушению зрения и судорогам [3].Однако это должно быть соотнесено с клиническими данными при постановке диагноза УЗИ, поскольку исходы могут быть разными [42].

Параллельная частичная и почти полная асфиксия

Базальные ганглии — это первично пораженная область, обычно проявляющаяся как двусторонняя гиперэхогенность при УЗИ [39]. Поражение водораздела коры, очаговые инфаркты или глобальное повреждение часто сопровождают находки базальных ганглиев [42] (рис. 3, 4). Сочетание частичной и полной асфиксии связано с более опасными последствиями, чем другие виды травм.Двустороннее поражение и более высокая интенсивность эхогенности предсказывают худшие исходы нервного развития и смертность в краткосрочной перспективе, а также худшие когнитивные и моторные исходы в долгосрочной перспективе, чем менее обширные травмы [4, 5].

Рис. 3.

Почти полное повреждение серого и белого вещества у доношенного новорожденного. Ультразвуковое исследование головы выполнено через 17 часов после рождения доношенному новорожденному с тяжелой гипоксически-ишемической энцефалопатией. Отек представлен относительно высоким сигналом по всему белому веществу по сравнению с заметным низким сигналом коры, который лучше всего проявляется в области поясной извилины (длинные стрелки).Обратите внимание на щелевидные желудочки ( a ) из-за диффузного отека мозга. Значения индекса резистентности в передней мозговой артерии также снизились на 0,34–0,4 у этого пациента (не показано), что является еще одним признаком этого отека. Также обратите внимание на высокую эхогенность таламуса с двух сторон, лучше всего отмеченную в и (звездочки). МРТ головного мозга, выполненная на 10-й день жизни. Осевое Т2-взвешенное изображение ( d ) демонстрирует общую потерю объема паренхимы. Темный сигнал Т2 вдоль коры указывает на ламинарный некроз коры (тонкие стрелки).Обратите внимание на кистозные изменения в подкорковом белом веществе (толстая стрелка). Обобщенный высокий сигнал Т2 белого вещества и таламуса, отражающий отек. Изображение индикатора диффузии ( e ) и карта кажущегося коэффициента диффузии ( f ), демонстрирующие ограниченную диффузию в коленке (звездочка) и звездочке (острие стрелки) мозолистого тела и внутренних капсул с двух сторон (стрелки), отражая валлеровскую дегенерацию.

Хроническая фаза

Хроническая фаза травмы наступает через несколько недель после первоначального повреждения.Некроз пораженных участков перерастает в рубцевание начальных участков повреждения. В тяжелых случаях это часто приводит к генерализованной атрофии этих областей. Прогрессирующая потеря объема центрального серого вещества чаще всего наблюдается у доношенных новорожденных. Также возможна потеря объема белого вещества и может привести к вентрикуломегалии ex-vacuo, иногда сопровождающейся расширением субарахноидального пространства и микроцефалией в хронической фазе.

Другие возможные результаты

Поражение мозжечка

Повреждение мозжечка не входило в четко определенный аспект первоначальной классификации Майерса; однако это заслуживает внимания.Аномалии, включая очаговую гиперэхогенность, требуют просмотра заднего и сосцевидного родничка. Травма в этой области чаще всего возникает при тяжелой форме HII и имеет серьезные последствия для развития [49, 50].

Нормальный US

Важно отметить, что у младенцев с HII / HIE могут быть нормальные анатомические данные УЗИ / МРТ при последующем наблюдении. Отсутствие результатов визуализации не исключает риска задержки развития [51]. Обнаружение аномалий может быть улучшено с помощью передовых методов визуализации, как обсуждается позже [52].

Возможные осложнения

Помимо первичных и вторичных механизмов травмы, несколько осложнений могут усугубить течение болезни; однако они редки в этой популяции. Внутричерепное кровоизлияние, включая кровотечение из сосудистого сплетения, более глубокое внутрижелудочковое кровоизлияние или внутрипаренхиматозное кровоизлияние, может произойти во время первоначальной травмы. Это также может произойти при реперфузии после первичного эпизода ишемии или при венозном тромбозе [53, 54]. Острые кровоизлияния представляют собой гиперэхогенные очаговые поражения, которые могут стать изо-, а затем и гипоэхогенными при последующем наблюдении во время инволюции.

Подражатели

Есть несколько состояний, которые могут проявляться неонатальной энцефалопатией и имитировать ГИЭ. УЗИ может выявить характерные признаки этих состояний, чтобы перенаправить поставщика на подходящую терапию. Ниже приведены несколько распространенных имитаторов ГИЭ, паттерны визуализации которых можно идентифицировать на УЗИ.

Гипогликемия

Новорожденные с тяжелой симптоматической гипогликемией могут иметь неврологические признаки, имитирующие ГИЭ. УЗИ черепа в этом случае обычно выявляет гиперэхогенность заднего подкоркового белого вещества и вышележащей коры с сохранением центрального серого вещества.Обнаружение улучшается при просмотре заднего родничка. Однако эти данные не являются конкретными и не всегда наблюдаются при УЗИ, несмотря на использование изображений заднего родничка. Для подтверждения подозрения на гипогликемическое повреждение головного мозга необходимо выполнить МРТ. Тяжелая гипогликемия также может возникать одновременно с ГИЭ, вызывая смешанную картину травм.

Неонатальный инсульт

Инсульт может проявляться судорожными припадками, гипотонией, летаргией и плохим кормлением — все это можно принять за признаки ГИЭ.УЗИ черепа может первоначально выявить только небольшую гиперэхогенность коры и белого вещества в сосудистом распределении, чаще всего в области средней мозговой артерии [55]. Часто встречается гиперэхогенность в периферических полушариях головного мозга, базальных ганглиях и таламусе. Сонографические аномалии становятся более выраженными по мере развития инсульта [15]. Очаговая природа поражения является ключом к диагностике (рис. 5). Важно отметить, что в редких случаях инсульт и ГИЭ могут возникать вместе.

Рис. 5.

Артериальный инсульт у доношенного новорожденного. Парасагиттальное изображение, полученное через передний родничок через 3 дня после рождения, демонстрирует очаговую периферическую гиперэхогенность, затрагивающую кору и подкорковое белое вещество в левой теменной доле, что представляет собой унифокальный удар ( a ). Обратите внимание на высокий сигнал на изображении с индикатором диффузии, полученном через 6 дней после рождения (соответствующая карта кажущегося коэффициента диффузии не показана), вторичный по отношению к ограниченной диффузии ( b ).

Инфекции

Менингит с сопутствующими абсцессами головного мозга или без них может проявляться у новорожденного с плохим внешним видом, вялостью и гипотонией, возможно, с одновременной судорожной активностью. Наиболее частыми результатами УЗИ являются расширение субарахноидального и субдурального пространства, гиперэхогенная мягкая мозговая оболочка, выступающие субарахноидальные сосуды, наслоение обломков внутри субарахноидального пространства и гиперперфузия мозговых оболочек при ультразвуковой допплерографии. При последующем наблюдении вентрикуломегалия может привести к образованию спаек / перепонок внутри желудочков.Круглые очаги гиперемии, разбросанные в паренхиме головного мозга, могут представлять развивающиеся абсцессы головного мозга. Бактериальный менингит может проявляться инфарктом мозга, вторичным по отношению к артериальному васкулиту или тромбофлебиту [56].

Болезни обмена веществ

Нарушения цикла мочевины, некетотическая гиперглицинемия и другие симптомы могут имитировать ГИЭ. Результаты визуализации новорожденных с метаболическими заболеваниями могут варьироваться от изменений объема белого вещества и эхогенности до кист, кальцификатов и структурных аномалий [16].Ниже приведены конкретные примеры.

Дефицит сульфитоксидазы

Признаки дефицита сульфитоксидазы при УЗИ включают большие кистозные структуры в белом веществе, возможную гипоплазию мозолистого тела и вентрикуломегалию. Поражение базальных ганглиев возможно и может имитировать определенные паттерны ГИЭ [57-59].

Дефицит кофактора молибдена

Дефицит кофактора молибдена часто показывает первоначальные данные УЗИ о диффузной повышенной эхогенности, а затем последующей гиперэхогенности паренхимы и кальцификации базальных ганглиев, кистах белого вещества и более поздней церебральной атрофии [60].

Синдром Зеллвегера

Синдром Зеллвегера, пероксисомное расстройство с миграционными аномалиями, при УЗИ может проявляться субэпендимными кистами, увеличением желудочков, лентикулостриатной васкулопатией и гиральными пороками. Несмотря на схожесть симптомов, новорожденных с синдромом Зеллвегера легче отличить от новорожденных с HII на основании результатов визуализации [16, 61, 62].

Некетотическая гиперглицинемия

США обычно демонстрирует гипоплазию мозолистого тела у новорожденных с некетотической гиперглицинемией [63, 64].

Заболевание мочи кленовым сиропом

При заболевании мочи кленовым сиропом можно наблюдать отек, гиперэхогенность белого вещества и гиперэхогенность центрального серого вещества (рис. 6) с соответствующим заболеванием тракта белого вещества, очевидным на МРТ. У новорожденных с кленовым сиропом болезнь мочи часто не проявляется до 4-7 дней после рождения [65].

Рис. 6.

Болезнь мочи кленовым сиропом. Доношенный новорожденный с плохим кормлением и летаргией на 6-й день жизни.УЗИ головы выполнено через 16 дней после рождения. Коронарное ультразвуковое исследование ( a ) и сагиттальное ультразвуковое исследование ( b ) через передний родничок выявляет нормальную эхогенность белого вещества с незначительной повышенной эхогенностью таламуса. Магнитно-резонансная томография головного мозга была выполнена через 20 дней после рождения. Осевое Т2-взвешенное изображение показывает глобальную гиперинтенсивность белого вещества в супратенториальном мозге с вовлечением задней конечности внутренних капсул с нормальным кортикальным сигналом.Изображение с индикатором диффузии ( d ) на корональной плоскости отражает эти результаты с сильно ограниченной диффузией в кортикоспинальных трактах, которая простирается от двусторонней внутренней капсулы в тракты мозжечка и ствол мозга (карта очевидных коэффициентов диффузии не показана).

Надежность и прогностическая ценность результатов США

США имеет ценность в качестве инструмента скрининга младенцев с ГИЭ, как указано выше; однако нередко значительные отклонения не обнаруживаются до 24–96 часов после рождения [11, 25, 36].Таким образом, HII может быть не сразу очевиден, и прогностическая ценность нормального УЗИ головы на этой ранней стадии низка. Если на этой стадии уже имеется значительная аномалия (менее чем через 24 часа после рождения), это позволяет предсказать неблагоприятный исход из-за особо тяжелого инсульта или из-за того, что травма произошла до начала родов [13].

Резерфорд и др. [43] продемонстрировали, что изменения базальных ганглиев и таламуса с большей вероятностью визуализируются на МРТ, чем на УЗИ. У младенцев, у которых есть отклонения на УЗИ, развивается значительный двигательный дефицит, особенно если отклонения также видны на МРТ [43].Инфаркты и поражения в области выпуклости головного мозга требуют линейного датчика высокого разрешения (14–16 МГц) для оценки на УЗИ. Повреждения коры головного мозга гораздо реже выявляются при УЗИ по сравнению с МРТ [43]. По сравнению с результатами вскрытия, когда УЗИ проводится менее чем за 12 ч до смерти, чувствительность и специфичность для таламических поражений составляет 100 и 83% соответственно, а для поражений в коре головного мозга — 76,9 и 100% соответственно [36].

Многие из ранних исследований, в которых сравнивали УЗИ и МРТ у новорожденных, проводились с менее сложными датчиками и методами, чем доступные сегодня, что, вероятно, ограничивало их способность определять малозаметные результаты [6].Также часто проводилось сравнение раннего УЗИ с МРТ, сделанной несколько дней спустя. Травма обычно со временем становится более очевидной, что частично объясняет, почему МРТ более диагностическая, чем УЗИ [66, 67]. Высококачественное УЗИ, проводимое одновременно с МРТ, имеет диагностическую точность 95% по сравнению с МРТ [68].

В более поздних исследованиях наблюдается улучшенная корреляция [13]; тем не менее, УЗИ и МРТ все еще не идентичны по своим возможностям обнаружения и способности определять степень поражения.Существует лишь небольшая разница в положительной прогностической ценности неблагоприятных исходов между результатами УЗИ головы и результатами МРТ. Однако нормальные или слегка отклоняющиеся от нормы результаты не были сильными прогностическими факторами для хорошего исхода ни при УЗИ, ни при МРТ [13]. Это еще раз подтверждает, что ранняя визуализация полезна для прогноза при значительных отклонениях от нормы как при ГУС, так и при МРТ; однако нормальные результаты не являются окончательными предикторами благоприятного исхода. УЗИ выполнялось в среднем за 2 дня до МРТ (средний возраст на МРТ составлял 5 лет.4 дня) предсказывало благоприятный прогноз, когда УЗИ было нормальным или имели эхогенные изменения только в коре головного мозга. Изменения глубокого серого вещества на УЗИ имели положительную прогностическую ценность 67% и отрицательную прогностическую ценность 100% для неблагоприятного исхода. Тем не менее, МРТ остается более надежным в определении степени повреждения и связи с исходами [69]. МРТ — золотой стандарт для определения наличия и степени гипоксически-ишемического поражения головного мозга; даже в этом случае необходимы дополнительные методы количественной визуализации для улучшения прогнозирования результатов, особенно у младенцев, у которых нормальная визуализация на обычных последовательностях.

Диффузионно-взвешенная МРТ используется в HIE для выявления травмы на ранней стадии, когда она может не быть очевидной на других изображениях, для количественной корреляции травмы головного мозга с исходами и для более точной дифференциации имитаторов, таких как ишемические повреждения другой этиологии, например метаболической болезни и инсульт [52, 70-72]. Нарушения сигналов T1 / T2 могут отсутствовать или быть очень незначительными в первые 48 часов после рождения; однако кажущиеся значения коэффициента диффузии значительно ниже нормального в поврежденном мозге новорожденного даже в течение первых 48 часов после рождения [67, 73].Нарушения диффузии имеют тенденцию развиваться с течением времени, начиная с более локализованных изменений в первые 48 часов, становясь более диффузными и очевидными к 4–5 дню, а затем псевдонормализуясь примерно через 7 дней после рождения. Младенцы, получавшие TH, демонстрируют более отсроченную псевдонормализацию примерно через 8–10 дней после рождения [67, 74]. Кажущиеся значения коэффициента диффузии также коррелировали с благоприятными или неблагоприятными исходами [69, 75-77]. Протонная МР-спектроскопия стала дополнительным методом визуализации, превосходящим по своей способности обнаруживать полную степень повреждения в первые 24 часа.В частности, соотношение лактата к N-ацетиласпартату коррелирует с долгосрочным прогнозом [73, 75, 76, 78-80]. Мечение артериального спина неинвазивно оценивает церебральный кровоток путем инвертирования артериальных протонов водорода и в последнее время все чаще используется в педиатрической популяции [81, 82]. В исследованиях использовалась маркировка спина артерий, чтобы охарактеризовать график и характер изменений мозгового кровотока у новорожденных с ГИЭ [83, 84]; Значения перфузии с меткой артериального спина, особенно в базальных ганглиях и таламусе, коррелируют с результатами, особенно в сочетании с данными МР-спектроскопии [85].Все эти дополнительные методы позволяют повысить эффективность результатов визуализации для надежного определения тяжести травмы и прогнозирования результатов.

Достижения в методах ультразвуковой диагностики

Передовые методы нейросонографии могут повысить диагностическую чувствительность обычного УЗИ с оттенками серого и цветного допплера. УЗИ с усилением контраста — это метод, при котором заполненные газом микропузырьки размером меньше эритроцитов создают несоответствие акустического импеданса для генерации контрастного сигнала внутри внутрисосудистого отсека.Этот метод позволяет в реальном времени количественно оценить перфузию тканей, в частности, путем создания кривых кинетики перфузии, на основе которых могут быть получены параметры перфузии, включая промывку, время до пика, интенсивность пика и площадь под кривой. Применение метода УЗИ с контрастным усилением находится на предварительных этапах из-за его использования в мозге новорожденных не по назначению, но оно показывает многообещающие результаты на основе исходной серии случаев неонатального HII [86]. Динамическая цветная допплеровская сонография позволяет количественно оценить перфузию интересующей области без внутривенного контраста.Метод количественно оценивает перфузию ткани путем определения количества кровотока через конкретную область ткани во время сердечного цикла на основе средней скорости перфузии сосудов и средней перфузируемой площади, которая затем отражает различия в перфузии мелких сосудов между систолической и диастолической фазами. . Недавно он был использован в HII для количественной оценки реперфузионного повреждения [87].

Эластография — это метод, с помощью которого жесткость ткани можно количественно оценить на основе перпендикулярных акустических волн, создаваемых кратковременной деформацией ткани сфокусированным ультразвуковым импульсом, и ее применение в головном мозге новорожденных для оценки HII еще предстоит изучить [88] .Другие методы количественной оценки перфузии Допплеровские методы включают сверхбыструю Допплерографию, которая позволяет быстро картировать сосудистую динамику большой интересующей области [89]. Это может помочь в выявлении полной степени травмы в HII, но необходимы дополнительные исследования, чтобы определить применимость этого метода на практике.

Резюме

УЗИ черепа — ценный инструмент скрининга в диагностике и лечении новорожденных с энцефалопатией. В острые временные рамки, когда может быть трудно получить более продвинутую визуализацию, УЗИ помогает определить этиологию энцефалопатии, вызванную ли она HII или множеством имитаторов, которые могут потребовать альтернативных методов лечения.Путем повторных оценок он может дополнительно определить характер, время и тяжесть травмы. Он обладает дополнительными преимуществами в том, что он безопасен, экономичен и портативен. Достижения в области американского оборудования и технологий значительно улучшили его возможности обнаружения. Наличие аномалий при высококачественном УЗИ доказало свою полезность в прогнозировании результатов; поэтому медицинские решения не следует откладывать из-за отсутствия МРТ, когда результаты УЗИ соответствуют клинической картине. Результаты визуализации всегда должны сочетаться с результатами обследования, электрофизиологическими данными и другими клиническими данными, чтобы определять лечение и прогноз.МРТ остается золотым стандартом для оценки новорожденных с HII, инсультом и другими имитаторами, поскольку исследования УЗИ иногда могут упускать или недооценивать патологию. Тем не менее, медработники должны понимать развивающиеся возможности и ограничения высококачественного УЗИ при неонатальной энцефалопатии, чтобы его можно было оптимизировать, особенно для тех пациентов, у которых дополнительная визуализация невозможна.

Заявление о раскрытии информации

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Список литературы

1. Куринчук Дж. Дж., Уайт-Конинг М., Бадави Н.: Эпидемиология неонатальной энцефалопатии и гипоксически-ишемической энцефалопатии.Early Hum Dev 2010; 86: 329–338.
2. Миллер С.П., Рамасвами В., Михельсон Д., Баркович А.Дж., Хольшоузер Б., Уиклифф Н., Глидден Д.В., Деминг Д., Партридж Дж. К., Ву Ю. В., Ашвал С., Ферриеро Д. М.: Паттерны черепно-мозговой травмы при неонатальной энцефалопатии. J Pediatr 2005; 146: 453–460.
3. Мартинес-Биардж М., Брегант Т., Вустхофф С.Дж., Чу А.Т., Диз-Себастьян Дж., Резерфорд М.А., Коуэн FM: Белое вещество и кортикальное повреждение при гипоксически-ишемической энцефалопатии: предшествующие факторы и двухлетний исход.J Pediatr 2012; 161: 799–807.
4. Okereafor A, Allsop J, Counsell SJ, Fitzpatrick J, Azzopardi D, Rutherford MA, Cowan FM: Модели травм головного мозга у новорожденных, подвергшихся перинатальным дозорным событиям. Педиатрия 2008; 121: 906–914.
5. van Kooij BJ, van Handel M, Nievelstein RA, Groenendaal F, Jongmans MJ, de Vries LS: Серийная МРТ и исходы нервного развития у детей от 9 до 10 лет с неонатальной энцефалопатией.J Pediatr 2010; 157: 221–227.e2.
6. Daneman A, Epelman M, Blaser S, Jarrin JR: Визуализация мозга доношенных новорожденных: играет ли сонография еще какую-то роль? Педиатр Радиол 2006; 36: 636–646.
7. Динан Д., Данеман А., Гимарайнш К.В., Шовен Н.А., Виктория Т., Эпельман М.: Легко упускаемые из виду результаты сонографии при оценке неонатальной энцефалопатии: уроки, извлеченные из магнитно-резонансной томографии.Semin Ultrasound CT MR 2014; 35: 627–651.
8. Орман Дж., Бенсон Дж. Э., Квелдам К. Ф., Боземани Т., Текес А., де Йонг М. Р., Сейферт Д., Нортингтон Ф. Дж., Поретти А., Хьюисман Т. А.: Ультрасонография головы новорожденных сегодня: мощный инструмент визуализации! J Neuroimaging 2015; 25: 31–55.
9. Steggerda SJ, Leijser LM, Wiggers-de Bruine FT, van der Grond J, Walther FJ, van Wezel-Meijler G: Травма мозжечка у недоношенных детей: частота и результаты на УЗИ и МРТ изображениях.Радиология 2009; 252: 190–199.
10. Steggerda SJ, de Bruine FT, Smits-Wintjens VE, Verbon P, Walther FJ, van Wezel-Meijler G: Аномалии задней черепной ямки у доношенных новорожденных высокого риска: сравнение УЗИ и МРТ. Eur Radiol 2015; 25: 2575–2583.
11. Танн CJ, Nakakeeto M, Hagmann C, Webb EL, Nyombi N, Namiiro F, Harvey-Jones K, Muhumuza A, Burgoine K, Elliott AM, Kurinczuk JJ, Robertson NJ, Cowan FM: ранние результаты ультразвукового исследования черепа у младенцев с неонатальной энцефалопатией в Уганде: обсервационное исследование.Pediatr Res 2016; 80: 190–196.
12. Вольпе Дж. Дж .: Неонатальная энцефалопатия: неадекватный термин для гипоксически-ишемической энцефалопатии. Ann Neurol 2012; 72: 156–166.
13. Leijser LM, Vein AA, Liauw L, Strauss T, Veen S, Wezel-Meijler G: Прогнозирование краткосрочного неврологического исхода у доношенных новорожденных с гипоксически-ишемической энцефалопатией на основе комбинированного использования электроэнцефалограммы и нейровизуализации.Нейропедиатрия 2007; 38: 219–227.
14. van Wezel-Meijler G, Steggerda SJ, Leijser LM: Ультрасонография черепа у новорожденных: роль и ограничения. Семин Перинатол 2010; 34: 28–38.
15. Коуэн Ф., Меркури Э., Гренендал Ф., Басси Л., Риччи Д., Резерфорд М., де Фрис Л.: Выявляет ли ультразвуковое исследование черепа инфаркт артерии у доношенных новорожденных? Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2005; 90: F252 – F256.
16. Leijser LM, de Vries LS, Rutherford MA, Manzur AY, Groenendaal F, de Koning TJ, van der Heide-Jalving M, Cowan FM: УЗИ черепа при метаболических нарушениях, проявляющихся в неонатальном периоде: характерные особенности и сравнение с МРТ. AJNR Am J Neuroradiol 2007; 28: 1223–1231.
17. Cheong JL, Coleman L, Hunt RW, Lee KJ, Doyle LW, Inder TE, Jacobs SE: Прогностическая полезность магнитно-резонансной томографии при неонатальной гипоксически-ишемической энцефалопатии: часть рандомизированного исследования. Arch Pediatr Adolesc Med 2012; 166: 634–640.
18. Azzopardi D, Brocklehurst P, Edwards D, Halliday H, Levene M, Thoresen M, Whitelaw A: Исследование TOBY: гипотермия всего тела для лечения перинатальной асфиксической энцефалопатии — рандомизированное контролируемое исследование.BMC Pediatr 2008; 8:17.
19. Беднарек Н., Матур А., Индер Т., Уилкинсон Дж., Нил Дж., Шимони Дж.: Влияние терапевтической гипотермии на диффузионные изменения МРТ при неонатальной энцефалопатии. Неврология 2012; 78: 1420–1427.
20. Boudes E, Tan X, Saint-Martin C, Shevell M, Wintermark P: МРТ, полученное во время или после гипотермии у новорожденных с асфиксией.Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2015; 100: F238 – F242.
21. Резерфорд М., Раменги Л.А., Эдвардс А.Д., Броклхерст П., Холлидей Х., Левен М., Стром Б., Торесен М., Уайтлоу А., Аззопарди Д. Оценка повреждения ткани мозга после умеренной гипотермии у новорожденных с гипоксически-ишемической энцефалопатией: вложенное исследование рандомизированное контролируемое исследование.Lancet Neurol 2010; 9: 39–45.
22. Harbert MJ, Tam EW, Glass HC, Bonifacio SL, Haeusslein LA, Barkovich AJ, Jeremy RJ, Rogers EE, Glidden DV, Ferriero DM: Гипотермия коррелирует с отсутствием припадков при перинатальном инсульте. J Child Neurol 2011; 26: 1126–1130.
23. Lichter-Konecki U: пилотное исследование по лечению гипотермии при гипераммониемической энцефалопатии у новорожденных и детей раннего возраста.2007. http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01624311.
24. Ильвес П., Линтроп М., Метсват Т., Вахер У., Талвик Т.: Скорость церебрального кровотока в прогнозировании исхода асфиксии новорожденных. Acta Paediatr 2004; 93: 523–528.
25. Eken P, Toet MC, Groenendaal F, de Vries LS: Прогностическая ценность ранней нейровизуализации, импульсной допплерографии и нейрофизиологии у доношенных детей с гипоксически-ишемической энцефалопатией.Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 1995; 73: F75 – F80.
26. Кирими Э., Тунцер О., Атас Б., Сакарья М.Э., Джейлан А.: Клиническая ценность измерений цветного допплерографии доношенных новорожденных с перинатальной асфиксией и гипоксической ишемической энцефалопатией в первые 12 часов жизни и долгосрочный прогноз.Tohoku J Exp Med 2002; 197: 27–33.
27. Арчер Л.Н., Левен М.И., Эванс Д.Х.: Допплерография церебральной артерии для прогнозирования исхода после перинатальной асфиксии. Lancet 1986; 2: 1116–1118.
28. Старк Дж. Э., Зайберт Дж. Дж.: Допплерография церебральной артерии для прогнозирования исхода после перинатальной асфиксии.J Ultrasound Med 1994; 13: 595–600.
29. Элстад М., Уайтлоу А., Торесен М.: Индекс церебральной резистентности менее предсказуем для новорожденных с гипотермической энцефалопатией. Acta Paediatr 2011; 100: 1344–1349.
30. Gerner GJ, Burton VJ, Poretti A: Индексы сопротивления трансфонтанеллярной дуплексной ультрасонографии головного мозга как прогностический инструмент при неонатальной гипоксически-ишемической энцефалопатии до и после лечения терапевтической гипотермией.J Perinatol 2016; 36: 202–206.
31. Skranes JH, Elstad M, Thoresen M, Cowan FM, Stiris T, Fugelseth D: Гипотермия делает индекс церебральной резистентности плохим прогностическим инструментом у новорожденных с энцефалопатией. Неонатология 2014; 106: 17–23.
32. Лю Ю., Хардер Д. Р., Ломбард Дж. Х .: Взаимодействие миогенных механизмов и гипоксического расширения в средних мозговых артериях крыс.Am J Physiol Heart Circ Physiol 2002; 283: h3276 – h3281.
33. Хааланд К., Карлссон Б., Сковлунд Э., Торесен М.: Одновременные измерения мозгового кровообращения с помощью электромагнитной флоуметрии и скорости ультразвукового допплера у новорожденной свиньи. Pediatr Res 1994; 36: 601–606.
34. Gunn AJ, Laptook AR, Робертсон NJ, Баркс JD, Thoresen M, Wassink G, Bennet L: Терапевтическая гипотермия переводится из древней истории в практику.Pediatr Res 2017; 81: 202–209.
35. Ферриеро Д.М.: Неонатальная черепно-мозговая травма. N Engl J Med 2004; 351: 1985–1995.
36. Eken P, Jansen GH, Groenendaal F, Rademaker KJ, de Vries LS: Внутричерепные поражения у доношенных новорожденных с гипоксической ишемической энцефалопатией: корреляция между ультразвуком и аутопсией.Нейропедиатрия 1994; 25: 301–307.
37. Pinto PS, Tekes A, Singhi S, Northington FJ, Parkinson C, Huisman TA: Соотношение эхогенности белого и серого вещества и индекс резистентности: сонографические прикроватные маркеры церебрального гипоксически-ишемического повреждения / отека? J Perinatol 2012; 32: 448–453.
38. Nelson MD Jr, Tavare CJ, Petrus L, Kim P, Gilles FH: Изменения размера боковых желудочков у здоровых новорожденных после родов через естественные родовые пути.Педиатр Радиол 2003; 33: 831–835.
39. Майерс RE: Четыре модели перинатального повреждения мозга и условия их возникновения у приматов. Adv Neurol 1975; 10: 223–234.
40. Аззарелли Б., Кальдемейер К.С., Филлипс Дж. П., Демайер В. Е.: Гипоксически-ишемическая энцефалопатия в областях первичной миелинизации: нейровизуализационное исследование и исследование ПЭТ.Pediatr Neurol 1996; 14: 108–116.
41. Джонстон М.В., Хун А.Х. Младший: Возможные механизмы у младенцев для избирательного повреждения базальных ганглиев от асфиксии, ядерной желтухи или митохондриальной энцефалопатии. J Child Neurol 2000; 15: 588–591.
42. Swarte R, Lequin M, Cherian P, Zecic A, van Goudoever J, Govaert P: Образцы изображений черепно-мозговой травмы при асфиксии при доношенных родах.Acta Paediatr 2009; 98: 586–592.
43. Резерфорд М.А., Пеннок Дж. М., Дубовиц Л. М.: Ультразвук черепа и магнитно-резонансная томография при гипоксически-ишемической энцефалопатии: сравнение с исходом. Dev Med Child Neurol 1994; 36: 813–825.
44. Мартинес-Биарж М., Диез-Себастьян Дж., Капеллоу О., Гинднер Д., Оллсоп Дж. М., Резерфорд М. А., Коуэн Ф. М.: Прогнозирование двигательного исхода и смерти при терминальной гипоксически-ишемической энцефалопатии.Неврология 2011; 76: 2055–2061.
45. Ashwal S, Majcher JS, Longo LD: Модели регионального церебрального кровотока ягненка у плода во время и после длительной гипоксии: исследования в период постгипоксического восстановления. Am J Obstet Gynecol 1981; 139: 365–372.
46. Пастернак Дж. Ф., Горей М. Т.: Синдром острой почти тотальной внутриутробной асфиксии у доношенных детей.Pediatr Neurol 1998; 18: 391–398.
47. Volpe JJ, Herscovitch P, Perlman JM, Kreusser KL, Raichle ME: Позитронно-эмиссионная томография у доношенных новорожденных с асфиксией: парасагиттальное нарушение мозгового кровотока. Ann Neurol 1985; 17: 287–296.
48. Yikilmaz A, Taylor GA: Сонография черепа у доношенных и недоношенных младенцев.Педиатр Радиол 2008; 38: 605–616, тест 718–609.
49. Коннолли Д. Д., Виджая Э., Гриффитс П. Д.: Вовлечение передней доли червя мозжечка в перинатальную глубокую гипоксию. AJNR Am J Neuroradiol 2007; 28: 16–19.
50. Лимперопулос С, Робертсон Р.Л., Салливан Н.Р., Бассан Х., дю Плесси А.Дж.: Повреждение мозжечка у доношенных детей: клинические характеристики, результаты магнитно-резонансной томографии и исход.Pediatr Neurol 2009; 41: 1–8.
51. Роллинз Н., Бут Т., Моррисс М.К., Санчес П., Хейн Р., Чалак Л.: Прогностическая ценность неонатальной МРТ, показывающей отсутствие или незначительные степени повреждения головного мозга после переохлаждения. Pediatr Neurol 2014; 50: 447–451.
52. Tusor N, Wusthoff C, Smee N, Merchant N, Arichi T, Allsop JM, Cowan FM, Azzopardi D, Edwards AD, Counsell SJ: Прогнозирование исходов нервного развития после лечения гипотермии гипоксически-ишемической энцефалопатией с помощью визуализации тензора диффузии, анализируемой с помощью на основе пространственной статистики.Pediatr Res 2012; 72: 63–69.
53. Nanba E, Eda I, Takashima S, Ohta S, Ohtani K, Takeshita K: Внутричерепное кровоизлияние у доношенных новорожденных и новорожденных: корреляция локализации и исхода. Brain Dev 1984; 6: 435–443.
54. Wu YW, Hamrick SEG, Miller SP, Haward MF, Lai MC, Callen PW, Barkovich AJ, Ferriero DM: Внутрижелудочковое кровоизлияние у доношенных новорожденных, вызванное синовенозным тромбозом.Ann Neurol 2003; 54: 123–126.
55. Раджу Т. Н., Нельсон К. Б., Ферриеро Д., Линч Дж. К.: Ишемический перинатальный инсульт: краткое изложение семинара, спонсируемого Национальным институтом здоровья детей и развития человека и Национальным институтом неврологических расстройств и инсульта. Педиатрия 2007; 120: 609–616.
56. Тейшейра Дж., Циммерман Р.А., Хазелгроув Дж. К., Биланюк Л.Т., Хантер Дж. В.: Диффузионная визуализация при инфекциях центральной нервной системы у детей. Нейрорадиология 2001; 43: 1031–1039.
57. Westerlinck H, Meylaerts L, Van Hoestenberghe MR, Rossi A: Дефицит сульфитоксидазы у новорожденного.JBR-BTR 2014; 97: 113–114.
58. Chen LW, Tsai YS, Huang CC: Пренатальная поликистозная энцефалопатия при изолированном дефиците сульфитоксидазы с новой мутацией. Pediatr Neurol 2014; 51: 181–182.
59. Hoffmann C, Ben-Zeev B, Anikster Y, Nissenkorn A, Brand N, Kuint J, Kushnir T: Магнитно-резонансная томография и магнитно-резонансная спектроскопия при изолированном дефиците сульфитоксидазы.J Child Neurol 2007; 22: 1214–1221.
60. Серрано М., Лисаррага И., Рейсс Дж., Диас А. П., Перес-Дуэнас Б., Виласека М. А., Артуч Р., Кампистол Дж., Гарсия-Касорла А. Ультразвук черепа и хронологические изменения дефицита кофактора молибдена. Педиатр Радиол 2007; 37: 1043–1046.
61. Луизири А., Сотело-Авила С., Зильберштейн MJ, Graviss ER: сонография синдрома Зеллвегера.J Ultrasound Med 1988; 7: 169–173.
62. Mochel F, Grebille AG, Benachi A, Martinovic J, Razavi F, Rabier D, Simon I, Boddaert N, Brunelle F, Sonigo P: Вклад МРТ плода в пренатальную диагностику синдрома Зеллвегера. AJNR Am J Neuroradiol 2006; 27: 333–336.
63. Паупе А., Бидат Л., Сониго П., Ленклен Р., Молхо М., Вилле Ю.: Пренатальная диагностика гипоплазии мозолистого тела в сочетании с некетотической гиперглицинемией.Ультразвуковой акушерский гинеколь 2002; 20: 616–619.
64. McAdams RM, Richards TL: Обнаружение некетотической гиперглицинемии у новорожденных с помощью протонной магнитно-резонансной спектроскопии. Radiol Case Rep 2009; 4: 310.
65. Fariello G, Dionisi-Vici C, Orazi C, Malena S, Bartuli A, Schingo P, Carnevale E, Saponara I, Sabetta G: УЗИ черепа при болезни мочи кленового сиропа.AJNR Am J Neuroradiol 1996; 17: 311–315.
66. Wintermark P, Hansen A, Soul J, Labrecque M, Robertson RL, Warfield SK: ранняя и поздняя МРТ у новорожденных с асфиксией, получавших лечение гипотермией. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2011; 96: F36 – F44.
67. Баркович А.Дж., Миллер С.П., Барта А., Ньютон Н., Хамрик С.Е., Мукерджи П., Гленн О.А., Сюй Д., Партридж Дж. К., Ферриеро Д.М., Вигнерон ДБ: МРТ, МР-спектроскопия и диффузионно-тензорная визуализация последовательных исследований у новорожденных с энцефалопатией .AJNR Am J Neuroradiol 2006; 27: 533–547.
68. Эпельман М., Данеман А., Келленбергер С.Дж., Азиз А., Конен О., Мойеддин Р., Уайт Х., Блазер С.: Неонатальная энцефалопатия: перспективное сравнение УЗИ головы и МРТ. Педиатр Радиол 2010; 40: 1640–1650.
69. Twomey E, Twomey A, Ryan S, Murphy J, Donoghue VB: МРТ доношенных детей с гипоксически-ишемической энцефалопатией как прогностический фактор исхода развития нервной системы и поздних проявлений МРТ.Педиатр Радиол 2010; 40: 1526–1535.
70. Де Фрис Л.С., Ван дер Гронд Дж., Ван Хаастерт И.К., Гренендал Ф.: Прогнозирование исхода у новорожденных с артериальным ишемическим инсультом с использованием диффузно-взвешенной магнитно-резонансной томографии. Нейропедиатрия 2005; 36: 12–20.
71. Массаро А.Н., Евангелу И., Фатеми А., Везина Г., Маккартер Р., Гласс П., Лимперопулос С. Целостность тракта белого вещества и исход развития у новорожденных с гипоксически-ишемической энцефалопатией, получавших лечение гипотермией.Dev Med Child Neurol 2015; 57: 441–448.
72. Малик Г.К., Триведи Р., Гупта Р.К., Хасан К.М., Хасан М., Гупта А., Панди С.М., Нараяна П.А.: серийная количественная МРТ с тензором диффузии доношенных новорожденных с гипоксически-ишемической энцефалопатией (ГИЭ). Нейропедиатрия 2006; 37: 337–343.
73. Баркович AJ, Westmark KD, Bedi HS, Partridge JC, Ferriero DM, Vigneron DB: Протонная спектроскопия и диффузионная визуализация в первый день жизни после перинатальной асфиксии: предварительный отчет.AJNR Am J Neuroradiol 2001; 22: 1786–1794.
74. Ли Ю.К., Пенн А., Патель М., Пандит Р., Сонг Д., Ха. BY: Получавшие лечение гипотермией новорожденные с гипоксически-ишемической энцефалопатией: оптимальное время количественного измерения ADC для прогнозирования тяжести заболевания. Neuroradiol J 2017; 30: 28–35.
75. Boichot C, Walker PM, Durand C, Grimaldi M, Chapuis S, Gouyon JB, Brunotte F: Прогнозы срочных новорожденных после перинатальной асфиксии: вклад МРТ, МР-спектроскопии, времени релаксации и кажущихся коэффициентов диффузии.Радиология 2006; 239: 839–848.
76. Alderliesten T, de Vries LS, Benders MJ, Koopman C, Groenendaal F: МРТ и исход доношенных новорожденных с перинатальной асфиксией: значение диффузионно-взвешенной МР-визуализации и (1) H-МР-спектроскопии. Радиология 2011; 261: 235–242.
77. Liauw L, van Wezel-Meijler G, Veen S, van Buchem MA, van der Grond J: Предсказывают ли измерения кажущегося коэффициента диффузии исход у детей с неонатальной гипоксически-ишемической энцефалопатией? AJNR Am J Neuroradiol 2009; 30: 264–270.
78. Groenendaal F, Veenhoven RH, van der Grond J, Jansen GH, Witkamp TD, de Vries LS: Соотношения церебрального лактата и N-ацетил-аспартата / холина у доношенных новорожденных, подвергшихся асфиксии, продемонстрированы in vivo с помощью протонной магнитно-резонансной спектроскопии. Pediatr Res 1994; 35: 148–151.
79. Shanmugalingam S, Thornton JS, Iwata O, Bainbridge A, O’Brien FE, Priest AN, Ordidge RJ, Cady EB, Wyatt JS, Robertson NJ: сравнительные прогностические возможности ранней количественной магнитно-резонансной томографии, спин-спиновой релаксометрии и протонной магнитно-резонансной спектроскопии при неонатальной энцефалопатии.Педиатрия 2006; 118: 1467–1477.
80. Amess PN, Penrice J, Wylezinska M, Lorek A, Townsend J, Wyatt JS, Amiel-Tison C, Cady EB, Stewart A: Ранняя протонная магнитно-резонансная спектроскопия головного мозга и неонатальная неврология, связанные с исходом нервного развития у доношенных детей через 1 год после предполагаемого гипоксически-ишемическое повреждение головного мозга.Dev Med Child Neurol 1999; 41: 436–445.
81. Haller S, Zaharchuk G, Thomas DL, Lovblad KO, Barkhof F, Golay X: Артериальная перфузия спинового мозга: новые клинические применения. Радиология 2016; 281: 337–356.
82. Petersen ET, Zimine I, Ho YC, Golay X: Неинвазивное измерение перфузии: критический обзор методов маркировки артериального спина.Br J Radiol 2006; 79: 688–701.
83. Wintermark P, Hansen A, Gregas MC, Soul J, Labrecque M, Robertson RL, Warfield SK: Перфузия головного мозга у новорожденных с асфиксией, получавших терапевтическую гипотермию. AJNR Am J Neuroradiol 2011; 32: 2023–2029.
84. Массаро А.Н., Буисси-Кобар М., Чанг Т., Везина Л.Г., дю Плесси А.Дж., Лимперопулос С. Перфузия головного мозга у новорожденных с энцефалопатией после терапевтической гипотермии.AJNR Am J Neuroradiol 2013; 34: 1649–1655.
85. De Vis JB, Hendrikse J, Petersen ET, de Vries LS, van Bel F, Alderliesten T, Negro S, Groenendaal F, Benders MJ: МРТ перфузии с спин-меткой артериальной крови и исходы у новорожденных с гипоксически-ишемической энцефалопатией. Eur Radiol 2015; 25: 113–121.
86. Hwang M, De Jong RM, Jr., Herman S, Boss R, Riggs B, Tekes-Brady A, Spevak M, Poretti A, Soares BP, Bailey CR, Dunn E, Shin SS, Shrot S, Huisman T: новый контраст -расширенная ультразвуковая оценка при гипоксическом ишемическом поражении новорожденных: клиническое применение и будущие направления.J Ultrasound Med 2017; 36: 2379–2386.
87. Кассия Г.С., Файнгольд Р., Бернар С., Сант’Анна Г.М.: Неонатальное гипоксически-ишемическое повреждение: сонография и динамическая цветная допплеровская сонография перфузии головного мозга и брюшной полости с патологической корреляцией. AJR Am J Roentgenol 2012; 199: W743 – W752.
88. Бейли С., Хьюисман Т., де Йонг Р.М., Хван М.: Ультразвук с контрастированием и эластография головного мозга новорожденного: обзор. J Neuroimaging 2017; 27: 437–441.
89. Демене С., Перно М., Биран В., Элисон М., Финк М., Бауд О., Тантер М.: Сверхбыстрая допплерография выявляет отображение резистентности сосудов головного мозга у новорожденных.J Cereb Blood Flow Metab 2014; 34: 1009–1017.

---

Автор Контакты

Жаклин Салас, доктор медицины

Отделение неонатологии, Медицинский факультет Университета Джона Хопкинса

Детский центр Шарлотты Р. Блумберг, 1800 Орлеан-стрит,

Балтимор, Мэриленд 21287 (США)

Электронная почта jpipino1 @ jhmi.edu

---

Подробности статьи / публикации

Предварительный просмотр первой страницы

Поступила в редакцию: 6 июня 2017 г.
Дата принятия: 22 февраля 2018 г.
Опубликована онлайн: 22 июня 2018 г.
Дата выпуска: сентябрь 2018 г.

Количество страниц для печати: 13
Количество фигур: 6
Количество столов: 0

ISSN: 1661-7800 (печатный)
eISSN: 1661-7819 (онлайн)

Для дополнительной информации: https: // www.karger.com/NEO

---

Авторские права / Дозировка препарата / Заявление об ограничении ответственности

Авторские права: Все права защищены. Никакая часть данной публикации не может быть переведена на другие языки, воспроизведена или использована в любой форме и любыми средствами, электронными или механическими, включая фотокопирование, запись, микрокопирование, или какой-либо системой хранения и поиска информации, без письменного разрешения издателя. .
Дозировка лекарств: авторы и издатель приложили все усилия, чтобы гарантировать, что выбор и дозировка лекарств, указанные в этом тексте, соответствуют текущим рекомендациям и практике на момент публикации.Тем не менее, ввиду продолжающихся исследований, изменений в правительственных постановлениях и постоянного потока информации, касающейся лекарственной терапии и реакций на них, читателю рекомендуется проверять листок-вкладыш для каждого препарата на предмет любых изменений показаний и дозировки, а также дополнительных предупреждений. и меры предосторожности. Это особенно важно, когда рекомендованным агентом является новое и / или редко применяемое лекарство.
Отказ от ответственности: утверждения, мнения и данные, содержащиеся в этой публикации, принадлежат исключительно отдельным авторам и соавторам, а не издателям и редакторам.Появление в публикации рекламы и / или ссылок на продукты не является гарантией, одобрением или одобрением рекламируемых продуктов или услуг или их эффективности, качества или безопасности. Издатель и редактор (-ы) не несут ответственности за любой ущерб, причиненный людям или имуществу в результате любых идей, методов, инструкций или продуктов, упомянутых в контенте или рекламе.

Характеристика нейроноспецифических маркеров у недоношенных детей с гипоксически-ишемической энцефалопатией

^* Автор для переписки: Лилит Галстян, кафедра неврологии, Ереванский государственный медицинский университет, Ереван, Армения, тел .: 37410484280, электронная почта: [адрес электронной почты защищен]

Дата поступления: 05.02.2018 г. / Дата принятия: 26 февраля 2018 г. / Дата публикации: 7 марта 2018 г.

Ключевые слова: Гипоксико-ишемическая энцефалопатия; Маркеры, специфичные для нейронов; Перивентрикулярная лейкомаляция; Центральная нервная система

Введение

Известно, что новорожденные с низкой и очень низкой массой тела составляют наиболее высокорисковую перинатальную смертность и группу инвалидности [1], среди которых перинатальная смертность в 16-20 раз выше, чем такой же показатель у малышей с массой тела при рождении 2500 г [2].

Изучение литературных данных [3] показывает, что для указанного контингента значительную и важную роль имеют последствия перинатального поражения головного мозга центральной нервной системы (ЦНС).

По мнению группы авторов [4], нельзя недооценивать роль поражения ЦНС в формировании инвалидизирующей системы детской патологии, структура инвалидности составляет около 50%, перинатальная патология составляет 70-80%.

Согласно литературным источникам, с одной стороны, использование современных инструментальных методов перинатальных внутричерепных поражений, таких как нейросонография, магнитно-резонансная томография, допплерография и др., не всегда могут получить окончательную информацию о достоверности оценки неонатальных заболеваний ЦНС, с другой стороны, не до конца изучен и не изучен ряд других проблем их лечения лекарственными и немедикаментозными средствами.

Текущее состояние проблемы

Было указано, что клинические исследования новорожденных с низкой и очень низкой массой тела в первые часы жизни, даже в дни и месяцы, не всегда позволяют выявить четкую и простую картину неврологических заболеваний. дефект [5].

Обнаружено, что в зрелом мозге новорожденного с тяжелой церебральной ишемией уровень нейроноспецифической енолазы (NSE) и глиального фибриллярного кислого белка повышен [6].

Согласно литературным данным, при гипоксических ишемических поражениях центральной нервной системы активированные молекулы адгезии лейкоцитарных клеток (ALCAM), белок S100 и маркер апоптоза DR5 первых недель жизни новорожденного могут быть использованы для прогнозирования исхода структурных изменений ткани нерва [5].

Некоторые авторы изучили изменения нейротрофического фактора головного мозга (BDNF), цилиарного нейротрофического фактора (CNTF), фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), молекулы адгезии активированных лейкоцитов (ALCAM) и маркера апоптоза DR5 среди 120 новорожденных с диагнозом перинатальной гипоксии. Поражения ЦНС в возрасте 25-42 недель беременности. По результатам нейросонографического исследования дети разделены на 4 группы. I группа из 30 новорожденных, без изменений, II группа из 30 новорожденных с перивентрикулярной лейкомаляцией, III группа из 30 новорожденных с перивентрикулярным кровоизлиянием, IV группа из 30 новорожденных с перивентрикулярной лейкомаляцией и кровоизлиянием.Авторы определили группы новорожденных 2-4 со значительным повышением уровней DR5 и ALCAM в крови, снижением BDNF и VEGF. CNTF обнаруживается только у младенцев с сочетанным внутрижелудочковым кровоизлиянием и перивентрикулярной лейкомаляцией [7].

О проблемах лечения

Некоторые авторы [8-10] предлагают применять гипотермию. Другие врачи [11,12] предлагают для лечения новорожденных гипотермию с учетом их тяжелого патологического развития, достаточно сложные диагностические средства, комплекс мероприятий по применению метода гипотермии с комбинированием ноотропных препаратов.

В последние годы ряд авторов выдвинули кандидатуры на позицию, согласно которой окислительный стресс играет непосредственную роль в повреждении клеток мозга, вызванном ишемией мозга [13].

Окислительный стресс может развиваться как на фоне уже имеющегося заболевания, усугубляя тяжесть его течения, так и выступать ключевым фактором развития патологического процесса [14].

Литературные данные показывают, что возможности лечения нарушений ЦНС и гипоксии, окислительного стресса, из имеющихся применяемых лекарственных средств лишь единицы используются в перинатальной практике.

Проведены исследования [15], в которых установлено, что увеличение на 2,1% модели гипоксии новорожденного вдыхаемого воздуха, водорода может сохранить морфологию мозга.

Заключение

Работы авторов доказали [16], что эндогенный водород возникает в результате анаэробного метаболизма через толстую кишку, показали, что пероральный прием лактулозы значительно увеличивает количество эндогенного водорода [17].

Лактулоза применяется при лечении церебральных ишемических заболеваний.Механизм заключался в том, что эндогенный водород в результате взаимодействия с лактулозой и бактериями в желудочно-кишечном тракте улучшает состояние мозга, уменьшая повреждение нейронов и может предотвратить апоптоз [18].

Модель инсульта была изготовлена ​​на крысах Sprague-Dawley посредством окклюзии средней мозговой артерии. Внутрижелудочное введение лактулозы значительно увеличивало концентрацию водорода в выдыхаемом воздухе. Поведенческие и гистопатологические подтверждения соответствовали биохимическим результатам.В поведенческом отношении крысы в ​​группе введения лактулозы получили более высокие неврологические оценки и показали более короткое латентное время побега в тесте Морриса.

Zhai et al. продемонстрировали новый терапевтический эффект лактулозы на церебральную ишемию / реперфузионное повреждение и возможные лежащие в основе механизмы. Лактулоза, вводимая внутрижелудочно, обладала нейропротекторным действием на церебральные повреждения I / R у крыс, что можно было объяснить выработкой водорода при ферментации лактулозы кишечными бактериями и активацией Nrf2 [19].

Сделан вывод, что лактулоза способствует выработке эндогенного водорода, снижает окислительный стресс и может назначаться при ишемическом поражении головного мозга.

Ссылки

1. Chen X, Zuo Q, Hai Y, Sun XJ (2011) Лактулоза: непрямой антиоксидант, улучшающий воспалительные заболевания кишечника за счет увеличения производства водорода. Med Hypotheses 76: 325-327.
2. Барашнев Ю.И. (2002) Гипоксическая энцефалопатия: гипотезы патогенеза церебральных нарушений и поиск методов лекарственной терапии.Российский вестник перинатологии и педиатрии. 47: 6-13.
3. Мощич П.С., Сулима О.Г. (2004) Педиатрия. Учебник для студентов медицинских вузов. Украина Стр .: 407.
4. Волосовец А.П., Кривопустов С.П., Логинова И.А., Шакотко М.А. (2008) Последствия перинатального поражения центральной нервной системы: вопросы для обсуждения. Здоровье ребенка.
5. Альбагачиева Д.И. (2010) Проапоптотические факторы в патогенезе гипоксически-ишемического поражения центральной нервной системы у новорожденных.Тезис.
6. Демьянова И.М. (2009) Предикторы и последствия перинатальной гипоксической энцефалопатии у детей первого года жизни. Тезис. Красноярск Пп: 164.
7. Петрухин А.С., Голосная Г.С., Герасимов А.Ю. (2010) Взаимодействие нейротрофических и проапоптотических факторов в патогенезе гипоксического поражения головного мозга у новорожденных. Педиатрия 1: 20-25.
8. Jung JE, Kim GS, Narasimhan P, Song YS, Chan PH (2009) Регулирование активности Mn-супероксиддисмутазы и нейропротекции с помощью STAT3 у мышей после церебральной ишемии.J Neurosci 29: 7003-7014.
9. Массаро А.Н., Джеромин А., Кадом Н., Везина Г., Хавес Р.Л. и др. (2013) Сывороточные биомаркеры повреждения мозга при МРТ при неонатальной гипоксической ишемической энцефалопатии, леченной гипотермией всего тела: пилотное исследование. Pediatr Crit Care Med 14: 310-317.
10. Thakur NH, Spencer AJ, Kilbride HW, Lowe LH (2013) Результаты и образцы МРТ и МР-спектроскопии у новорожденных после терапевтической гипотермии для лечения гипоксической ишемической энцефалопатии. South Med J 106: 350-355.
11. Buonocore G, Perrone S, Turrisi G, Kramer BW, Balduini W (2012) Новые фармакологические подходы у младенцев с гипоксически-ишемической энцефалопатией. Curr Pharm Des 18: 3086-3100.
12. Perrone S, Stazzoni G, Tataranno ML, Buonocore G (2012) Новые фармакологические и терапевтические подходы к гипоксически-ишемической энцефалопатии у новорожденных. J Matern Fetal Neonatal Med 25: 83-88.
13. Соловьева Е.Ю., Миронова О.П., Баранова О.А. (2008) Свободнорадикальные процессы и антиоксидантная терапия хронической ишемии головного мозга.Журнал неврологии и психиатрии 6: 98-104.
14. Добротворская И.С. (2009) Защитное действие антиоксидантов и модуляторов активности глутаматных рецепторов от окислительного повреждения головного мозга. Диссертация Стр .: 21.
15. Райли М., Холидей Дж. (1999) Роды в Виктории. Консультативный совет по акушерской и детской смертности и заболеваемости. Подразделение сбора перинатальных данных — Отдел общественного здравоохранения и развития.
16. Sobko T, Norman M, Norin E, Gustafsson LE, Lungberg JO (2005) Связанное с рождением увеличение содержания газа водорода и оксида азота в толстой кишке как индикатора взаимодействий между хозяином и микробами.Аллергия 60: 396-400.
17. Domoki F, Olah O, Zimmermann A, Nemeth I, Tóth-Szuki V, et al. (2010) Водород оказывает нейропротекторное действие и сохраняет цереброваскулярную реактивность у новорожденных свиней, подвергшихся асфиксии. Pediatr Res 65: 387-392.
18. Chen X, Zhai X, Kang Z, Sun X (2012) Лактулоза: эффективный профилактический и терапевтический вариант ишемического инсульта путем производства водорода. Med Gas Res 2: 3.
19. Zhai X, Chen X, Shi J, Shi D, Ye Z, et al. (2013) Лактулоза улучшает церебральную ишемию-реперфузию у крыс, индуцируя водород путем активации экспрессии Nrf2.Free Radic Biol Med 65: 731-734.

БЕЛКОВЫХ МАРКЕРОВ ГИПОКСИКО-ИШЕМИЧЕСКОГО ПОВРЕЖДЕНИЯ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ В ПЕРИНАТАЛЬНОМ ПЕРИОДЕ | Блинов

1. Ашмарин И.П., Стукалов П.В. Нейрохимия. 1996; 470 с.

2. Блинов Д.В. Акушерство, гинекология и репродукция / Акушерство, гинекология и репродукция. 2011; 2: 5-12.

3.Блинов Д.В. Эпилепсия и пароксизмальные состояния. Эпилепсия и пароксизмальные состояния. 2011; 2: 28-33

4. Блинов Д.В. Иммуноферментный анализ нейрон-специфических антигенов в оценке проницаемости гематоэнцефалического барьера при перинатальном гипоксически-ишемическом поражении ЦНС (клиническое и экспериментальное исследование). Кандидатская диссертация. [Иммуноферментный анализ нейроспецифических антигенов в оценке проницаемости гематоэнцефалического бара при перинатальном гипоксическишемическом поражении ЦНС (клинико-экспериментальное исследование).… Канд. мед. наук]. Москва. 2004; 153 с.

5. Блинов Д.В., Сандуковская С.И. Эпилепсия и пароксизмальные состояния / Эпилепсия и пароксизмальные состояния. 2010; 2 (4): 12-22.

6. Бредбери М. Концепция гематоэнцефалического барьера. Москва. 1983; 480 с.

7. Гурина О.И., Дмитриева Т.Б., Лебедев С.В., Блинов Д.В., Рябухин И.А., Петров С.В., Семенова А.В., Рогаткин С.О., Володин Н.Н., Чехонин В.П. Глава в книге: Чехонин В.П., Гурина О.И., Дмитриева Т.Б. Моноклональные антитела к нейроспецифическим белкам. Москва. 2007; 344 с.

8. Классификация последствий перинатального поражения нервной системы у новорожденных. Методические рекомендации [Классификация последствий перинатальных поражений нервной системы у новорожденных.Методические рекомендации. Москва. 2005; 40 с.

9. Мухтарова С.Н. Медицинские новости Грузии. 2010; 4 (181): 49-54.

10. Приказ Минздрава России № 1687н от 27 декабря 2011 г. [Приказ Минздравсоцразвития России № 1687н от 27 декабря 2011 г. (на русском языке)]

11. Чехонин В.П., Дмитриева Т.Б., Жирков Ю.А. Иммунохимический анализ нейроспецифических антигенов.Москва. 2000; 416 с.

12. Чехонин В.П., Лебедев С.В., Блинов Д.В., Гурина О.И., Семенова А.В., Лазаренко И.П., Петров С.В., Рябухин И.А., Рогаткин С.О., Володин Н.Н. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2004; 3 (2) 50-56.

13. Якунин Ю.А., Перминов В.С. Рос. Жилет. перинат. я пед. 1993; 38 (2): 20-24.

14. Бергер Р., Пирс М., Вишневски С., Адельсон П., Кларк Р., Руппель Р., Кочанек П. Педиатрия. 2002; 109 (2): 34-38.

15. Blennow M., Savman K., Ilves P., Thoresen M., Rosengren L. Acta Paediatr. 2001; 90: 1171-1175.

16. Кларк Р., Кочалек П., Адельсон П. Дж. Педиатр. 2000; 137: 197-204.

17. Ди Доменико Ф., Кочча Р., Баттерфилд Д.А., Перлуиджи М. Biochimica Et Biophysica Acta. 2011; 1814 (12): 1785-1795.

18. Эйнав С., Кауфман Н., Алгур Н., Карк Дж. Д. Дж. Ам Колл Кардиол. 2012; 60 (4): 304-311.

19. Элимиан А., Фигероа Р., Верма У., Визинтайнер П., Сегал П., Теджани Н. Обст. Гинеколь. 1998; 92 (1): 546-55.

20. Энг Л.Ф., Гирникар Р.С., Ли Ю.Л. Neurochem. Res. 2000; 9-10: 1439-1451.

21. Эннен К.С., Хьюисман Т.A., Savage W.J., Northington F.J., Jennings J.M., Everett A.D., Graham E.M., Am J Obstet Gynecol. 2011; 205 (3): 251-257.

22. Гарсия-Аликс А., Кабанас Ф., Пеллисер А., Эрнанц А., Стирис Т.А., Куеро Дж. Педиатрия. 1994; 93: 234-240.

23. Greishen G. Biol. Новорожденный. 1992; 62: 243-247.

24. Kamphuis W., Mamber C., Moeton M., Kooijman L., Sluijs J.A., Jansen A.Х., Вервеер М., де Гроот Л.Р., Смит В.Д., Рангараджан С., Родригес Дж.Дж., Орре М., Хол Э.М. PLoS One. 2012; 7 (8): e42823.

25. Левен М. Биол для новорожденных. 1992; 62: 248-251.

26. Middeldorp J., Hol E.M. Prog Neurobiol. 2011; 93 (3): 421-443.

27. Нагдыман Н., Кёмен В., Ко Х., Мюллер К., Обладен М. Педиатрические исследования. 2001; 49 (4): 133-139.

28.Нганкам Л., Казанцева Н.В., Герасимова М.М. Ж. Неврол Психиатр Им С. С. Корсакова. 2011; 111 (7): 61-65.

29. О С.Х., Ли Дж.Г., На С.Дж., Пак Дж.Х., Чой Ю.С., Ким В.Дж. Арч. Neurol. 2003; 60 (1): 37-41.

30. Palmio J., Huuhka M., Laine S., Huhtala H., Peltola J., Leinonen E., Suhonen J., Keränen T. Psychiatry Res. 2010; 177 (1-2): 97-100.

31. Паулюс В.Acta Neuropathol. 2009; 118 (5): 603-604.

32. Рай А., Маурья С.К., Шарма Р., Али С. Методы токсикол и мех. 2012; DOI: 10.3109 / 15376516.2012.721809.

33. Ramaswamy V., Horton J., Vandermeer B., Buscemi N., Miller S., Yager J. Pediatr Neurol. 2009; 40 (3): 215-226.

34. Schiff L., Hadker N., Weiser S., Rausch C. Mol Diagn Ther. 2012; 16 (2): 79-92.

35.Сехба Ф.А., Хоу Дж., Плута Р.М., Чжан Дж. Х. Prog Neurobiol. 2012; 97 (1): 14-37.

36. Сехба Ф.А., Плута Р.М., Чжан Дж. Х. Mol Neurobiol. 2011; 43 (1): 27-40.

37. Шинозаки К., Ода С., Садахиро Т., Накамура М., Абэ Р., Накада Т.А., Номура Ф., Наканиси К., Китамура Н., Хирасава Х. Реанимация. 2009; 80 (8): 870-875.

38. Зигель Г., Шратт Г. Идентификация новых регуляторных белков микроРНК в нейронах с использованием скрининга на основе РНКи.2012. http://www.sfn.org/siteobjects/published/3Schratt.pdf. Дата обращения: 13.02.2012.

39. Steinacker P., Aitken A., Otto M. Semin Cell Dev Biol. 2011; 22 (7): 696-704.

40. Streitbürger D.P., Arelin K., Kratzsch J., Thiery .J, Steiner J., Villringer A., ​​Mueller K., Schroeter M.L. PLoS One. 2012; 7 (8): e43284.

41. Томберг Э., Тирингер К., Хагберг Х., Кьельмер И.Arch. Дис. Ребенок. Фетальный. Неонатальный. 1995; 72: 39-42.

42. van den Berge S.A., Middeldorp J., Zhang C.E., Curtis M.A., Leonard B.W., Mastroeni D., Voorn P., van de Berg W.D., Huitinga I., Hol E.M. Aging Cell. 2010; 9 (3): 313-326.

43. Volpe J.J. Неврология новорожденных. Saunders Elsevier. 2008; п. 1120.

.

Перинатальное гипоксическое поражение цнс: Перинатальные поражения центральной нервной системы в ЦКБ РАН