Патологическая анатомия некроз апоптоз: Некроз, апоптоз. Морфогенез, этиология, патогенез. : Farmf

КГМУ

Вопросы к устному экзамену.

Вопросы для подготовки к государственному экзамену

 

1. Патологоанатомическая служба: принципы организации, структура, задачи. Взаимодействие с органами здравоохранения. Структура патологоанатомического бюро, патологоанатомического отделения.
2. Патологическая анатомия, содержание, задачи, объекты, методы исследования. Клинико-анатомическое направление патологической анатомии.
3. Современные методы морфологических исследований.
4. Некроз. Апоптоз. Определение. Морфогенез некроза. Микроскопические признаки некроза клетки, межклеточного вещества.  Апоптоз, морфология, биологическая сущность. Прямой и непрямой некроз.
5. Клинико-морфологические формы некроза. Коагуляционный и колликвационный некроз. Морфология гангрены. Секвестр.  Исходы.
6. Инфаркт. Определение. Виды инфаркта, морфология. Причины развития инфаркта. Морфологические особенности развития инфаркта в сердце, головном мозге, почках, легких, селезенке. Исход и значение инфаркта.
7. Дистрофии. Определение понятия. Классификация. Причины развития дистрофий. Морфогенез дистрофий. Виды и сущность паренхиматозных белковых дистрофий.
8. Жировые дистрофии. Гистохимические окраски на жир. Патоморфология жировой дистрофии миокарда. Патоморфология жировой дистрофии печени. Исход и значение.
9. Стромально-сосудистые дистрофии. Мукоидное и фибриноидное набухание. Гиалиновые изменения. Гиалиновые изменения при различных патологических состояниях.
10. Амилоидоз. Сущность амилоидоза. Состав амилоида. Классификация, причины развития. Гистохимические реакции на амилоид. Морфологическая картина селезенки.  Изменения печени, почек и других органов.
11.  Стромально-сосудистые жировые дистрофии. Нарушение обмена нейтральных жиров.  Классификация. Морфологические изменения при ожирении. Причины и меха­низм развития общего ожирения. Значение, исходы.
12. Нарушения обмена пигментов, классификация. Гемоглобиногенные пигменты, виды. Примеры общего гемосидероза. Примеры местного гемосидероза. Понятие о гемохроматозе, его виды.
13. Нарушение обмена билирубина. Липидогенные пигменты. Этапы транспорта билирубина.  Желтухи, виды. Меха­низм надпеченочной желтухи.  Механизм печеночной и подпе­ченочной желтухи. Характеристика липидогенных пигментов.
14. Нарушение обмена протеиногенных (тирозиногенных) пигмен­тов.  Характеристика меланина, меланогенез. Общие нарушения обмена меланина. Местные нарушения об­мена меланина.
15. Нарушения обмена нуклеопротеидов. Природа нуклеопротеидов. Морфология подагры. Моче­каменная болезнь, мочекислый инфаркт. Причины нарушения обмена нуклеопротеидов. Исходы.
16. Нарушения минерального обмена.  Морфология и причины метастатического обызвествле­ния.   Дистрофическое обызвествление, морфология, причины. Метаболическое обызвествление, морфология, причины.
17. Нарушения кровообращения. Виды нарушения кровообращения.   Определение артериаль­ного полнокровия.  Виды патологической артериальной гипе­ремии.   Характеристика ангионевротической, коллатеральной гиперемии. Гиперемия после анемии, вакатная гиперемия.
18. Венозное полнокровие. Определение понятия.  Виды.  Причины развития. Морфология общего и местного острого венозного полнокровия. 
19. Хроническое общее венозное полнокровие. Причины развития.  Морфологические процессы, возникающие в ходе развития общего хронического венозного застоя. Изменения печени, легких, почек, селезенки при хроническом венозном застое. Исходы.
20. Малокровие. Определение понятия. Виды малокровия. Морфология острого и хронического малокровия. Стаз. Определение понятия.  Значение стаза. Сладж-феномен.
21. Тромбоз. Определение понятия, причины. Механизм развития тромбообразования. Виды тромбов. Морфология тромбов. Отличие тромба от посмертного сгустка крови.
22. Тромбоз. Патогенез и морфогенез тромбоза.  Исходы тромбоза. Значение тромбоза. Определение, причины и механизм развития ДВС-синдрома.  Морфологические проявления ДВС-синдрома.
23. Эмболия. Определение эмболии. Пути перемещения эмболов. Виды эмболии.  Характеристика жировой, воздушной и газовой эмболий. Тканевая эмболия.
24. Тромбоэмболия. Тромбоэмболия легочной артерии. Источники и причины тромбоэмболии легочной артерии. Исходы Тромбоэмболический синдром. Источники, проявления и исходы.
25. Кровотечения, кровоизлияния. Определение понятий.   Виды кровотечений.  Причины и механизм возникновения кровотечений. Шок, определение по­нятия, виды шока. Патоморфология шока.
26. Воспаление. Определение. Биологическая сущность и причины воспаления. Классификация. Патогенез и морфогенез.
27. Фибринозное воспаление. Морфология крупозного воспаления, примеры. Морфология дифтеритического воспаления, примеры. Исходы.
28. Гнойное воспаление. Виды гнойного воспаления.  Течение и исход гнойного воспаления. Геморрагическое воспаление. Катаральное воспаление.
29. Пролиферативное (продуктивное) воспаление. Определение.  Виды. Межуточное воспаление. Грану­лематозное воспаление, причины, морфогенез гранулемы.
30. Специфическое воспаление. Определение, его отличие от банального воспаления. Морфология туберкулезной гранулемы, гуммы.  Лепрозная гранулема. Склеромная гранулема.
31. Иммунопатологические процессы. Изменения тимуса и изменения лимфоидной ткани при наруше­ниях иммуногенеза. Патоморфология реакций гиперчувстви­тельности.  Аутоиммунные болезни. Понятие об иммуноде­фицитных синдромах.
32. Регенерация. Определение. Уровни регенерации. Морфогенез регене¬аторного процесса.  Физиологическая и репаративная регенерация. Патологическая регенерация.
33. Атрофия. Определение процесса. Виды атрофий. Общая атрофия.  Виды местной атрофии. Исходы и значение для организма.
34. Гипертрофия. Гиперплазия. Определение.  Виды гипертрофии. Примеры гиперплазии. Гипертрофия сердца, причины ее развития. Морфология компенсации и декомпенсации сердца.
35. Опухоли. Определение опухоли.  Сущность опухолевого роста.  Облигатный предрак, факультатив­ный предрак (примеры). Гистогенетическая классификация опухолей. Прогрессия опухоли. Виды роста опухолей.
36. Признаки доброкачественной опухоли. Признаки злокачественной  опухоли. Метастазирование. Понятие о рецидиве опухоли. Влияние опухоли на организм.
37. Доброкачественные и злокачественные эпителиальные опухоли без специфической локализации. Классификация. Морфология. 
38. Доброкачественные и злокачественные опухоли из мезенхи­мальной ткани. Гистогенез мезенхимальных опухолей.
39. Опухоли меланинобразующей ткани.  Опухоли нервной ткани и оболочек мозга.
40. Атеросклероз. Определение болезни.  Этиология атеросклероза. Макроскопические виды атеросклеротических изменений.  Стадии морфогенеза атеросклероза.  Признаки волнообразного течения и прогрессирования атеросклероза.
41. Атеросклероз. Типичные осложнения атеросклероза. Атеросклероз аорты, виды аневризм. Атеросклероз сосудов головного мозга. Атеросклероз почечных артерий. Атеросклероз сосудов кишечника, нижних конечностей.
42. Гипертоническая болезнь. Определение.  Понятие о симптоматической гипертензии.  Патогенез гипертонической болезни. Морфологическая характеристика стадий болезни, изменения сосудов. Клинико-морфологические формы болезни.  Изменения органов. Причины смерти.
43. Ишемическая болезнь сердца. Определение, этиология и патогенез, факторы риска. Ишемическая дистрофия миокарда. Острый инфаркт миокарда, морфология. Осложнения инфаркта миокарда.
44. Хроническая ишемическая болезнь сердца. Определение. Морфология заживления инфаркта миокарда. Кардиосклероз. Хроническая аневризма сердца. Причины смерти больных ИБС.
45. Ревматизм. Морфология поражения эндокарда, виды эндокардита. Ревматический миокардит, формы. Ревматический перикардит. Клинико-анатомические формы ревматизма.
46. Ревматоидный артрит. Этиология и патогенез, изменения околосуставной соединительной ткани. Стадии и морфология ревматоидного артрита.
47. Острый бронхит — этиология, патогенез и патологическая анатомия. Определение бронхопневмонии, этиология и патогенез. Патологическая анатомия бронхопневмонии. Морфологические особенности бронхопневмонии в зависимости от инфекционного агента. Болезнь легионеров.
48. Крупозная пневмония. Определение, этиология и патогенез. Патологическая анатомия стадий болезни. Общие проявления крупозной пневмонии. Легочные осложнения. Внелегочные осложнения.
49. Хронические диффузные заболевания легких. Хронический бронхит. Бронхоэктазы, механизм развития. Бронхоэктатическая болезнь, патоморфология. Пневмофиброз.
50. Эмфизема легких. Определение. Этиология и патогенез. Классификация. Патологическая анатомия эмфиземы. «Легочное сердце», причины и механизмы развития, морфология.
51. Рак легкого. Предраковые состояния.
    Классификация. Патогенез и морфогенез центрального и периферического рака легких. Микроскопические типы. Осложнения рака легких.
52. Первичный туберкулез. Определение, этиология, патогенез. Морфология первичного туберкулезного комплекса в легких. Заживление первичного комплекса. Формы прогрессирования первичного туберкулеза.
53. Вторичный туберкулез. Определение, отличительные черты. Патогенез, формы. Острый очаговый туберкулез. Фиброзно-очаговый туберкулез. Инфильтративный туберкулез.
54. Вторичный туберкулез. Туберкулема. Казеозная пневмония. Патоморфология фиброзно-кавернозного туберкулеза. Строение стенки острой и хронической каверны. Морфология цирротического туберкулеза.
55. Вирусные болезни. Грипп. Особенности вирусной инфекции.  Взаимоотношения вируса с клеткой-мишенью.      Грипп — этиология, патогенез. Пато­морфология форм гриппа.
56. ВИЧ-инфекция. Этиология и патогенез. Периоды, их клинико-морфологическая характеристика. Причины смерти больных при  СПИДе.
57. Корь. Определение.  Этиология и патогенез.  Энантема. Экзантема. Осложнения.
58. Сифилис. Этиология и патогенез. Патологическая анатомия первичного сифилиса. Патоморфология вторичного сифилиса. Патоморфология третичного сифилиса. Висцеральный сифилис.
59. Дифтерия. Определение. Этиология и патогенез. Патоморфология местных изменений. Морфология общих токсических изменений.  Осложнения и причины смерти.
60. Менингококковая инфекция. Этиология и патогенез. Классификация. Роль иммунных комплексов в патогенезе. Патоморфология основных форм. Осложнения.
61. Брюшной тиф. Этиология, патогенез. Местные изменения в кишечнике. Патоморфология стадий болезни. Общие изменения. Осложнения брюшного тифа.
62. Дизентерия. Этиология. Эпидемиология и патогенез. Патологическая анатомия стадий дизентерии. Осложнения.
63. Сепсис. Определение, особенности инфекции. Патогенез. Патологические изменения — местные, общие. Классификация. Морфология септицемии и септикопиемии.
64. Гастрит. Этиология и патогенез.  Формы острого гастрита, морфо­логия.  Классификация хронического гастрита. Морфология хронического поверхностного и атрофического гастрита. Осложнения. Исходы.
65. Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки. Определение. Этиология и патогенез. Острые язвы желудка. Морфология хронической язвы в период обострения, заживления. Осложнения язвенной болезни.
66.  Рак желудка. Предраковые состояния. Классификация. Гистологичес­кие типы.  Патологическая анатомия. Закономерности ме­тастазирования.
67. Аппендицит. Определение. Морфологические формы острого аппендицита. Патологи­ческая анатомия форм острого аппендицита. Определение морфология хронического аппендицита. Осложнения острого и хронического аппендицита.
68. Общая характеристика болезней печени, определение гепатоза. Массивный прогрессирующий некроз печени, этиология, патогенез, патологическая анатомия, исходы. Жировой гепатоз, этиология и патогенез, патологическая анатомия, исходы.
69. Вирусный гепатит. Этиология. Патогенез. Виды вирусного гепатита.  Морфологическая характеристика. Исходы.
70. Цирроз печени. Определение, этиология. Морфогенез. Морфогенетические типы цирроза печени. Патологическая анатомия цирроза. Осложнения. Рак печени.
71. Гломерулонефрит. Определение болезни. Этиология и патогенез. Топог­рафия воспаления в клубочках. Патоморфология острого и подострого гломерулонефрита. Хронический гломерулонефрит, морфология его типов.
72. Нефротический синдром — определение, классификация. Липоидный нефроз, мембранозная нефропатия, фокальный сегмен­тарный гломерулярный склероз. Амилоидоз почек.  Ос­ложнения. Внепочечные изменения.
73. Тубулопатии. Некротический нефроз. Острая почечная недостаточность.
74. Интерстициальный нефрит. Пиелонефрит. Определение.  Этиология. Патогенез. Патоморфоло­гия острого и хронического пиелонефрита.   Осложнения, ис­ход.
75. Нефросклероз. Определение, этиология, классификация. Патологическая анатомия нефросклероза. Определение понятия хронической почечной недостаточности. Патологическая анатомия уремии. Опухоли почек.
76. Болезни беременности и послеродового периода.  Понятие о гестозе, этиология и патоге­нез.  Эклампсия, патоморфология. Внематочная беремен­ность, самопроизвольный аборт. Пузырный занос.
77. Болезни молочных желез. Фиброзно-кистозная болезнь. Болезни шейки и тела матки.
78. Рак молочной железы. Предраковые состояния.  Макроскопическая характеристи­ка. Гистологические типы. Рак Педжета. Метастазиро­вание.
79. Рак матки. Предраковые состояния.  Рак шейки матки. Гистологи­ческие типы рака шейки матки. Рак тела матки. Осложне­ния, метастазирование.
80. Зоб (струма) — виды микро- и мак­роскопические. Эндемический и спорадический зоб. Диф­фузный токсический зоб (Базедова болезнь) — патоморфология. Тиреоидиты. Аддисонова болезнь. Опухоли эндокринных желез.
81. Сахарный диабет. Определение. Классификация. Этиология и патогенез. Патологическая анатомия сахарного диабета, ангиопатии. Поражение почек при диабете. Осложнения сахарного диабета.
82. Понятие о нозологии. Нозологическая единица. Номенклатура и принципы классификации болезней. Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем (МКБ-X).
83. Международные гистологические классификации опухолей. Классификация стадий анатомического распространения злокачественных опухолей (система ТNМ).
84. Прижизненные патолого-анатомические исследования. Понятие биопсии, виды биопсии. Предмет и условия прижизненного патолого-анатомического исследования.
85. Правила взятия, консервации и направления биопсийного (операционного) материала на прижизненное патолого-анатомическое исследование. 
86. Требования к оформлению Направления на прижизненное патолого-анатомическое исследование.
87. Задачи и этапы проведения прижизненного патолого-анатомического исследования биопсийного (операционного) материала.
88. Сроки и правила заполнения Протокола прижизненного патолого-анатомического исследования биопсийного (операционного) материала и его выдачи.
89. Танатология. Диагноз, определение, его виды.
90. Структура заключительного клинического и патологоанатомического диагнозов.
91. Требования к формулировке и кодированию заключительного клинического и патологоанатомического диагнозов.
92. Основное заболевание. Определение и характеристика.
93. Осложнения основного заболевания. Определение и характеристика.
94. Сопутствующие заболевания. Определение и характеристика.
95. Понятие первоначальной и непосрественной причины смерти.
96. Монокаузальный диагноз. Коморбизм. Формулировка диагноза при коморбизме.
97. Констатация биологической смерти, транспортировка, порядок приема и хранения трупов, выдачи тела покойного.
98.  Деонтологические аспекты работы врача-патологоанатома.
99. Порядок проведения патологоанатомических вскрытий.
100. Протокол патологоанатомического вскрытия, структура и правила оформления.
101. Клинико-морфологические сопоставления. Клинико-анатомический эпикриз.
102. Медицинское свидетельство о смерти, правила оформления.
103. Правила сопоставления заключительного клинического и патологоанатомического диагнозов.
104. Расхождение диагнозов. Причины и категории расхождения диагнозов.
105. Врачебные ошибки. Ятрогенная патология.
106. Клинико-анатомические конференции.

Патологическая анатомия — Медицинский университет инноваций и развития — Учёба.ру

Высшее образование онлайн

Федеральный проект дистанционного образования.

Я б в нефтяники пошел!

Пройди тест, узнай свою будущую профессию и как её получить.

Химия и биотехнологии в РТУ МИРЭА

120 лет опыта подготовки

Международный колледж искусств и коммуникаций

МКИК — современный колледж

Английский язык

Совместно с экспертами Wall Street English мы решили рассказать об английском языке так, чтобы его захотелось выучить.

15 правил безопасного поведения в интернете

Простые, но важные правила безопасного поведения в Сети.

Олимпиады для школьников

Перечень, календарь, уровни, льготы.

Первый экономический

Рассказываем о том, чем живёт и как устроен РЭУ имени Г. В. Плеханова.

Билет в Голландию

Участвуй в конкурсе и выиграй поездку в Голландию на обучение в одной из летних школ Университета Радбауд.

Цифровые герои

Они создают интернет-сервисы, социальные сети, игры и приложения, которыми ежедневно пользуются миллионы людей во всём мире.

Работа будущего

Как новые технологии, научные открытия и инновации изменят ландшафт на рынке труда в ближайшие 20-30 лет

Профессии мечты

Совместно с центром онлайн-обучения Фоксфорд мы решили узнать у школьников, кем они мечтают стать и куда планируют поступать.

Экономическое образование

О том, что собой представляет современная экономика, и какие карьерные перспективы открываются перед будущими экономистами.

Гуманитарная сфера

Разговариваем с экспертами о важности гуманитарного образования и областях его применения на практике.

Молодые инженеры

Инженерные специальности становятся всё более востребованными и перспективными.

Табель о рангах

Что такое гражданская служба, кто такие госслужащие и какое образование является хорошим стартом для будущих чиновников.

Карьера в нефтехимии

Нефтехимия — это инновации, реальное производство продукции, которая есть в каждом доме.

АПОПТОЗ — это… Что такое АПОПТОЗ?

АПОПТО́З (от греч. apoptosis — «отпадающий»), генетически обусловленный процесс физиологической гибели клеток. В основе роста тканей и полового размножения лежит деление клеток. В организме клетки большинства тканей постоянно разрушаются, омертвевают и замещаются. Необратимое прекращение функций отдельных клеток происходит не только вследствие патологии, но представляет необходимый компонент нормальной жизнедеятельности в процессе физиологической регенерации. Разрушение и гибель клеток играет важную роль в период эмбрионального развития во время закладки органов и дифференцировки тканей. В настоящее время различают гибель клеток двух, внешне похожих, но принципиально различных, типов: апоптоз и некроз (см. НЕКРОЗ). Явления апоптоза и некроза настолько похожи, а механизм апоптоза выяснен совсем недавно, что еще нередко для описания некоторых физиологических процессов разрушения клеток вместо термина «апоптоз» используют термин «некроз». Сейчас считают, что апоптоз — это процесс естественной, генетически обусловленной гибели клеток, тогда как некроз, омертвение отдельных органов, их частей, тканей или клеток — патологический. При апоптозе и некрозе возникают характерные изменения клетки и межклеточного вещества: ядро и цитоплазма сморщиваются, распадаются на глыбки и растворяются, лизируются, что связано с активацией гидролитических ферментов лизосом — рибо- и дезоксирибонуклеаз, кислой фосфатазы и других в результате повышения проницаемости клеточных мембран, концентрации водородных ионов (ацидоза), изменения осмотического равновесия. Значение некроза для организма определяется, прежде всего, выпадением функции в связи с гибелью структурных элементов ткани или органа и интоксикацией, обусловленной наличием очага воспаления. Некроз клеток возникает в нефизиологических условиях, в связи с действием неблагоприятных факторов. Апоптоз же распространен и типичен в физиологических условиях. Он является естественным, эволюционно обусловленным и генетически контролируемым механизмом морфогенеза. Наряду с пролиферацией, сортировкой и миграцией клеток, он обеспечивает дифференцировку и специализацию тканей, способствует приобретению характерных для определенного биологического вида черт морфофункциональной организации. Очевидно, избирательная гибель клеток не менее важна для морфогенеза, чем другие процессы. Так, постэмбриональное развитие некоторых насекомых и земноводных происходит с метаморфозом: у личинок насекомых после окукливания разрушается большинство внутренних органов, у головастиков резорбируются (рассасываются) хвост, кишечник и жаберные крышки. В ходе эмбрионального развития высших позвоночных и человека также имеет место дегенерация и исчезновение вначале имевшихся органов. У эмбриона человека ребра вначале закладываются у VII шейного и IX и X хвостовых позвонков, затем исчезают и закладки этих ребер и зачатки хвоста, так что шейные позвонки ребер не несут, и в копчике остается лишь 4—5 позвонков. Вследствие, по-видимому, влияния половых гормонов у эмбрионов женского и мужского пола дегенерируют несвойственные закладки органов. Образование полостей тела и просветов сосудов также сопровождается гибелью клеток. В нервной системе возникает больше нервных клеток, чем затем сохраняется, так как часть нейронов, не установивших синаптических связей с другими клетками-мишенями, погибает. Опытным путем установили, что разрушение клеток имеет три уровня регуляции: генетический контроль, межклеточные взаимодействия и организменный.
Наилучшим образом генетический контроль апоптоза иллюстрирует недавно открытый ген p53. Белок, контролируемый этим геном, обладает способностью при определенных условиях блокировать клеточное деление, митоз, и запускать механизмы апоптоза. Вызванная повреждением ДНК остановка клеточного цикла в сочетании с невозможностью молекулярной репарации (восстановления) измененного наследственного материала может с участием белка, синтез которого контролирует ген p53, приводить к активации процесса самоликвидации, апоптоза дефектной клетки. Мутации и дефекты этого гена или регулирующих его активность нуклеотидных фрагментов ДНК встречаются в опухолевых клетках и обнаружены у 55—70% раковых больных. Открытие гена p53 удостоено Нобелевской премии по физиологии и медицине за 2002.
Наиболее изучены процессы гибели клеток при образовании дефинитивной формы конечностей птиц и млекопитающих. У цыпленка почки конечностей закладываются примерно на 55-м часу развития в виде боковых утолщений, вырастающих из тела зародыша выступов. По мере роста начинают вырисовываться контуры конечностей, причем процесс их формирования сопровождается отмиранием клеток в ряде участков почки. Максимальной протяженности участки гибели достигают к 96-му часу развития. К этому времени 1,5—2 тыс. клеток поглощается примерно 150 макрофагами. Другие же клетки, примыкающие к этой зоне, не погибают. В эксперименте участки почки, клетки которых в будущем отомрут, были выделены с помощью метода прижизненного окрашивания тканей. Затем группу клеток будущей зоны апоптоза за 40 часов до начала ожидаемого процесса пересаживали со своего местонахождения на боковую поверхность тела зародыша, однако они все равно гибли в те же сроки, что и на своем обычном месте. Очевидно, гибель определенных клеток была генетически запрограммирована и произошла по сигналу, так сказать, «внутренних часов смерти». Если же клетки этой зоны пересаживали на дорсальную поверхность почки крыла, то они сохранялись. Значит, их гибель предотвращали какие-то другие факторы. Ими могли быть клетки дорсальной поверхности почки крыла, «судьбой» не предназначенные к апоптозу. Контакт трансплантированных клеток с клетками «защищающими» их от гибели, должен продолжаться не менее 6 суток, после чего они могут продолжать существовать и без такого контакта, самостоятельно. Таким образом, разрушение клеток контролируется не только генетически, но и на уровне клеточных взаимодействий.
Генетическая детерминация апоптоза прослеживается также на примере мутаций. При аутосомно-рецессивной мутации, названной ta (talpid), у цыпленка в конечности отсутствуют зоны апоптоза, вследствие чего не происходит сужения конечности, и лапка получается очень широкой. Кроме того, у таких мутантов отсутствует область апоптоза под названием темного пятна, в результате большая и малая берцовые кости не разделяются. Эти дефекты сочетаются с костной полидактилией — многопалостью, и сращением мягких тканей ноги: широкая и веслообразная конечность имеет 6—7 пальцев. Аналогичные дефекты описаны у человека. Существуют мутации, расширяющие зоны апоптоза. Так, у дрозофилы вследствие мутации Bar сильно уменьшены глаза, а мутации vestigial — крылья, так как клетки гибнут на значительной площади.

Некроз — StatPearls — Книжная полка NCBI

Введение

Необратимое повреждение клеток и возможная гибель клеток из-за патологических процессов называют некрозом. Это неконтролируемая гибель клеток, которая приводит к набуханию клеточных органелл, разрыву плазматической мембраны и возможному лизису клетки, а также попаданию внутриклеточного содержимого в окружающие ткани, что приводит к повреждению тканей. [1] В отличие от запрограммированной гибели клеток, известной как апоптоз, который генерируется внутренними сигналами, некроз возникает из-за подавляющего ядовитого стимула извне клетки и почти всегда связан с воспалительными реакциями из-за высвобождения белков теплового шока, мочевой кислоты, АТФ, ДНК и ядер. белки, которые вызывают активацию инфламмасом и секрецию провоспалительного цитокина интерлейкина-1 бета (IL1).[2] Обычно некроз не связан с активацией каспаз или нормальным развитием, но описаны различные типы регулируемого некроза, такие как некроптоз, пироптоз и ферроптоз. как и апоптоз, ферментные пути, такие как каспазы, киназы и полиубиквитиновая система, играют основную роль в некроптозе и пироптозе. [3] [4] [5] В частности, некроптоз разделяет несколько ключевых процессов как с апоптозом, так и с аутофагией. [6] [7] Синхронизированный регулируемый некроз является результатом специфического перекисного окисления липидов при ферроптозе.[5]

Причины

Повреждение клеток может варьироваться от внешнего повреждения до внутренних аномалий. Наиболее частые причины повреждающего стимула включают [1]:

1. Гипоксия: это может произойти из-за ишемии, шока или дыхательной недостаточности.

2. Физические агенты: к ним относятся внешние травмы, такие как травмы, экстремальные температуры, радиационное воздействие или поражение электрическим током.

3. Химические агенты: к ним относятся яды, производственное воздействие, токсичность наркотиков или рекреационные наркотики.

4. Биологические агенты: бактерии, вирусы или грибки

5. Иммунологические реакции: аутоиммунные реакции

Анатомическая патология

Клеточный механизм, который приводит к некрозу, — это потеря целостности клеточной мембраны в результате воздействия вредный раздражитель; это позволяет внеклеточным ионам перемещаться внутри клетки, а затем жидкости, что в конечном итоге приводит к набуханию клетки и ее органелл. Другой клеточный механизм — это разрушение лизосомальной мембраны, что приводит к высвобождению протеолитических ферментов в клетку, таких как протеазы, РНКазы, ДНКазы и фосфатазы.Они, когда активируются в цитозоле, приводят к повреждению ДНК, РНК и белков. [8] Эти ферменты вызывают переваривание клеточных компонентов, вызывая разрушение клеток. Оба эти механизма приводят к разрушению плазматической мембраны, что приводит к попаданию внутриклеточного содержимого в окружающие ткани. [1]

Гистопатологические признаки [9] — окраска гематоксилином и эозином:

Существуют различные модели некроза в зависимости от природы поражения и ткани:

1. Одноклеточные — отдельные несмежные клетки в ткани, которые характеризуются за счет набухания клетки и ядра и бледной цитоплазмы

2. Фокальный — Содержит смежные клетки

3. Мультифокальный

4. Диффузный — Содержит смежные клетки

5. Центрилобулярный

6. Зональные

   некроза:

   • Набухание клетки

   • Набухание ядра

   • Кариолиз (растворение ядра)

   • Кариорексис (фрагментация ядра)

   • 004 Палеофиловый пикноз цитоплазма

   • Цитоплазматический вакуоль они могут присутствовать в областях некроза

   • Прилегающие клеточные остатки и воспалительные клетки могут присутствовать, если есть утечка клеточной мембраны

   Клиническая патология

   Классический нейрон «мертвого красного» был описан как самый обычное морфологическое проявление гибели нейронов в некротической клетке центральной нервной системы. [10] Но было доказано, что одна и та же клетка может возникнуть в результате апоптоза или некроза. [11] Поскольку дифференцировать апоптоз от некроза почек и головного мозга весьма сложно, рекомендуется использовать любой термин, если есть уверенность (на основании опыта или специальных исследований) в типе имеющейся гибели клеток [9].

   Морфология

   Когда клетки умирают от некроза, они проявляют различный микроскопический и макроскопический вид. [5] Эти различные модели некроза представлены ниже:

   1) Коагуляционный некроз: Ишемия в большинстве органов, за исключением головного мозга, может привести к коагуляционному некрозу.При этом типе некроза клеточная архитектура остается сохраненной . Под микроскопом клетки выглядят безъядерными, эозинофильными, с сохраненной структурой. В конце концов, мертвые клетки очищаются фагоцитозом и лейкоцитами. [12]

   2) Разжижающийся некроз: эта морфология чаще всего наблюдается в центральной нервной системе. [13] Умирающие клетки перевариваются гидролитическими ферментами и, следовательно, теряют свою структурную целостность и превращаются в вязкую массу. Эта морфология также встречается при большинстве бактериальных инфекций, и скопление такого некротического материала называется гноем.

   3) Казеозный некроз: Термин казеозный означает «сыроподобный», который указывает на беловатый вид некротической области. Этот некроз возникает при туберкулезной инфекции, и некротическая область называется гранулемой.

   4) Гангренозный некроз: это не морфологическая картина, а скорее клинический термин для ишемического некроза конечностей. Он бывает двух типов: i) сухой (ишемия, приводящая к коагуляционному некрозу) и ii) влажный (ишемия с наложенной бактериальной инфекцией, ведущей к разжижающему некрозу).[14]

   5) Некроз жира: Этот тип некроза возникает при остром панкреатите. Высвобождение ферментов поджелудочной железы приводит к разжижению жировых клеток в брюшной полости. Эти жидкие жировые клетки затем соединяются с кальцием и идентифицируются как меловые белые участки. Этот процесс называется омылением. Под микроскопом это видно в виде базофильных отложений кальция на контурах некротических жировых клеток. Некроз жира также происходит в тканях груди из-за омыления жира.[15]

   6) Фибриноидный некроз: Этот тип некроза возникает в кровеносных сосудах из-за отложения иммунных комплексов в стенках кровеносных сосудов, что приводит к утечке фибрина. Наблюдаемое окрашивание выглядит как ярко-розовый аморфный материал [16].

   Механизмы

   Морфологически для некротических клеток характерно набухание органелл, таких как эндоплазматический ретикулум и митохондрии, разрыв плазматической мембраны и лизис клетки. [17] Эти изменения делают клетки более эозинофильными, стекловидными и вакуолизированными.К этому добавляется потеря целостности клеточной мембраны и нарушение целостности мембран органелл. Истощение запасов АТФ или снижение синтеза — первое биохимическое изменение, наблюдаемое при травме. АТФ продуцируется окислительным фосфорилированием в митохондриях в присутствии кислорода. При некрозе, связанном с гипоксией или химическим повреждением, отсутствует снабжение клеток кислородом, что приводит к снижению выработки АТФ. Этот недостаток АТФ приводит к отказу энергозависимого натриевого насоса в плазматической мембране, вызывая приток кальция и воды, что приводит к набуханию клеток и отделению рибосом от эндоплазматического ретикулума.Повышенный цитозольный кальций и окислительный стресс приводят к повреждению митохондрий. Цитозольный кальций также может приводить к активации нескольких цитозольных ферментов, включая фосфолипазы и протеазы, что приводит к разрушению обеих мембран (включая лизосомальные мембраны) и белков.

   Некротическая смерть почти всегда связана с воспалительной реакцией. Некротические клетки выделяют такие факторы, как белок группы 1 с высокой подвижностью (HMGB1) и фактор роста гепатомы (HDGF). [18] [19] Эти факторы воспринимаются nod-подобным рецепторным белком 3 (NLRP3), который является основным белком инфламмасомы.[20] Это приводит к активации инфламмасом и вызывает высвобождение провоспалительного цитокина IL1β. Активация инфламмасомы NLRP3 запускается главным образом через АТФ, продуцируемый митохондриями, высвобождаемыми из поврежденных клеток. [21] Некроз обычно не коррелирует с активацией каспаз и, по-видимому, вызывает гибель клеток в ответ на повреждение или патологию, но не во время нормального развития. Несмотря на это, оказывается, что запрограммированная форма некротической смерти (называемая некроптозом , ) очень распространена in vivo, в основном при различных формах нейродегенерации и смерти, вызванных ишемией или инфекцией.В отличие от неупорядоченного некроза, некроптоз является более физиологичным и запрограммированным типом некроптозной смерти и разделяет несколько ключевых процессов с апоптозом. Это происходит из-за активации киназного домена рецептор-взаимодействующего белка 1 (RIP1) и сборки сигнального комплекса, содержащего RIP1 / RIP3. Он запускается членами семейства фактора некроза опухоли (TNF), требует ингибирования каспазы 8 и сборки некросомы (комплекс IIb RIPK1-RIPK3). [9] [19]

   Клинико-патологические корреляции

   Некроз является признаком различных заболеваний, и различные паттерны некроза, наблюдаемые в разных органах, помогают определить механизм повреждения клеток и возможные вредные стимулы, вызывающие их. Один из таких примеров — острый канальцевый некроз почек. Различные препараты были связаны с повреждением почек, включая фенилбутазон, ибупрофен и мефенамовую кислоту. [22] Точно так же было изучено, что употребление алкоголя приводит к воспалению, некрозу и стеатозу печени. Было высказано предположение, что воспаление является прогрессирующим событием в развитии алкогольного стеатогепатита. [23] [24] Ишемия сердца, приводящая к повреждению миокарда, ишемия мозга, приводящая к инсульту, и ишемия конечностей, приводящая к гангрене, — все это клинические примеры некроза.Таким образом, некроз помогает описать патологический механизм наиболее часто встречающихся заболеваний. [25]

   Клиническая значимость

   Выявление различных типов некроза и основной причины некроза может помочь в выборе целевого лечения нескольких заболеваний. В большинстве случаев выявление причины некроза и ее лечение важнее, чем удаление мертвой ткани. В случае инфаркта миокарда мы знаем, что некроз возникает из-за гипоксии из-за окклюзии коронарных сосудов. Поэтому лечение направлено на открытие коронарных сосудов путем тромболизиса или ЧКВ для восстановления кровоснабжения. [25]

   Воспалительная реакция сопровождает некроз, поэтому было бы полезно изучить влияние противовоспалительных препаратов на подавление некроза. [26]

   Каталожные номера

   1.

   RUFFOLO PR. ПАТОГЕНЕЗ НЕКРОЗА. I. СВЕТОВЫЕ И ЭЛЕКТРОННЫЕ МИКРОСКОПИЧЕСКИЕ НАБЛЮДЕНИЯ НЕКРОЗА МИОКАРДА, ВЫЗВАННОГО ВНУТРИВЕННОЙ ИНЪЕКЦИЕЙ ПАПАИНА.Am J Pathol. 1964 Ноябрь; 45: 741-56. [Бесплатная статья PMC: PMC1

   2] [PubMed: 14223579]

   2.

   Festjens N, Vanden Berghe T., Vandenabeele P. Некроз, хорошо организованная форма гибели клеток: сигнальные каскады, важные медиаторы и сопутствующий иммунный ответ. Biochim Biophys Acta. 2006 сентябрь-октябрь; 1757 (9-10): 1371-87. [PubMed: 16950166]

   3.

   LOCKSHIN RA, WILLIAMS CM. ЗАПРОГРАММИРОВАННАЯ КЛЕТОЧНАЯ СМЕРТЬ — I. ЦИТОЛОГИЯ ДЕГЕНЕРАЦИИ МЕЖСЕГМЕНТНЫХ МЫШЦ ПЕРНИЙ ШЕЛКОВОЙ МОЛОДЦЫ. J. Insect Physiol. 1965 Февраль; 11: 123-33. [PubMed: 14287218]

   4.

   Локшин Р.А., Закери З. Запрограммированная гибель клеток и апоптоз: истоки теории. Nat Rev Mol Cell Biol. 2001 июл; 2 (7): 545-50. [PubMed: 11433369]

   5.

   Тоннус В., Мейер С., Палиге А., Белавгени А., фон Мессенхаузен А., Борнштейн С.Р., Хьюго С., Беккер Ю.Ю., Линкерманн А. Патологические особенности регулируемого некроза. J Pathol. 2019 Апрель; 247 (5): 697-707. [PubMed: 30714148]

   6.

   Kroemer G, El-Deiry WS, Golstein P, Peter ME, Vaux D, Vandenabeele P, Zhivotovsky B, Blagosklonny MV, Malorni W, Knight RA, Piacentini M, Nagata S, Melino ГРАММ., Номенклатурный комитет по клеточной смерти. Классификация клеточной смерти: рекомендации Номенклатурного комитета по клеточной смерти. Смерть клетки отличается. 2005 ноя; 12 Дополнение 2: 1463-7. [PubMed: 16247491]

   7.

   D’Arcy MS. Смерть клетки: обзор основных форм апоптоза, некроза и аутофагии. Cell Biol Int. 2019 июн; 43 (6): 582-592. [PubMed: 30958602]

   8.

   Guicciardi ME, Gores GJ. Полный разрыв лизосомы: путь к некрозу, а не к инфламмасомам.Клеточный цикл. 01 июля 2013 г .; 12 (13): 1995. [Бесплатная статья PMC: PMC3737299] [PubMed: 23759574]

   9.

   Элмор С.А., Диксон Д., Хейли Дж. Р., Харада Т., Герберт Р. А., Маронпот Р. Р., Нольте Т., Рег Дж. Э., Риттингхаузен С., Розол Т. Дж., Сато Х. , Видал Дж.Д., Уиллард-Мак К.Л., Кризи Д.М. Рекомендации Рабочей группы INHAND по апоптозу / некрозу. Toxicol Pathol. 2016 Февраль; 44 (2): 173-88. [Бесплатная статья PMC: PMC4785073] [PubMed: 26879688]

   10.

   Morgan DL, Little PB, Herr DW, Moser VC, Collins B, Herbert R, Johnson GA, Maronpot RR, Harry GJ, Sills RC.Нейротоксичность карбонилсульфида у крыс F344 после ингаляционного воздействия на срок до 12 недель. Toxicol Appl Pharmacol. 2004, 15 октября; 200 (2): 131-45. [PubMed: 15476866]

   11.

   Zhang XM, Zhu J. Нейротоксичность, индуцированная каиновой кислотой: нацеливание на глиальные ответы и цитокины, происходящие из глии. Curr Neuropharmacol. 2011 июн; 9 (2): 388-98. [Бесплатная статья PMC: PMC3131729] [PubMed: 22131947]

   12.

   Маруноути Т., Танонака К. Смерть клеток в сердечном миоците. Биол Фарм Булл.2015; 38 (8): 1094-7. [PubMed: 26235571]

   13.

   Чанг А.Г., Фрай Дж. Б., Збеско Дж. К., Константопулос Е., Хейс М., Фигероа А. Г., Бектел Д. А., Энтони Дэй В., Конхилас Дж. П., Маккей Б. С., Нгуен Т. В., Дойл К. П.. Разжижение мозга после инсульта имеет сходный молекулярный и морфологический профиль с атеросклерозом и опосредует вторичную нейродегенерацию в остеопонтин-зависимом механизме. eNeuro. 2018 сен-октябрь; 5 (5) [Бесплатная статья PMC: PMC6223114] [PubMed: 30417081]

   14.

   Тадж-Алдин С.Дж., Джин Дж., Аль Бозом И., Бузина В., Кано Дж. Ф., Гуарро Дж.Гангренозный некроз диабетической стопы, вызванный Fusarium acutatum. Med Mycol. 2006 сентябрь; 44 (6): 547-52. [PubMed: 16966172]

   15.

   Васей Н., Шишегар А., Галхани Ф., Дарвиши М. Некроз жира в груди: систематический клинический обзор. Lipids Health Dis. 2019 июн 11; 18 (1): 139. [Бесплатная статья PMC: PMC6560815] [PubMed: 31185981]

   16.

   Jog NR, Caricchio R. Роль некротической гибели клеток в патогенезе иммуноопосредованных нефропатий. Clin Immunol.2014 Август; 153 (2): 243-53. [Бесплатная статья PMC: PMC4348018] [PubMed: 24845790]

   17.

   Сархан М., Лэнд В.Г., Тоннус В., Хьюго С.П., Линкерманн А. Происхождение и последствия некровоспаления. Physiol Rev.1 апреля 2018 г .; 98 (2): 727-780. [PubMed: 29465288]

   18.

   Raucci A, Palumbo R, Bianchi ME. HMGB1: сигнал некроза. Аутоиммунитет. 2007 июн; 40 (4): 285-9. [PubMed: 17516211]

   19.

   Николетопулу В., Маркаки М., Паликарас К., Тавернаракис Н. Перекрестные помехи между апоптозом, некрозом и аутофагией.Biochim Biophys Acta. 2013 декабрь; 1833 (12): 3448-3459. [PubMed: 23770045]

   20.

   Fu C, Zhang X, Lu Y, Wang F, Xu Z, Liu S, Zheng H, Liu X. Генипозид ингибирует активацию воспаления NLRP3 посредством аутофагии в клетках микроглии BV-2, подвергшихся воздействию кислородно-глюкозная депривация / реоксигенация. Int Immunopharmacol. 2020 Июль; 84: 106547. [PubMed: 32361652]

   21.

   Nazarian-Samani Z, Sewell RDE, Rafieian-Kopaei M. Передача сигналов инфламмасом и другие факторы, влияющие на развитие и прогрессирование атеросклероза.Curr Pharm Des. 2020; 26 (22): 2583-2590. [PubMed: 32364068]

   22.

   Sabatini S. Патофизиология лекарственно-индуцированного папиллярного некроза. Fundam Appl Toxicol. 1984 декабрь; 4 (6): 909-21. [PubMed: 6394414]

   23.

   Кришна М. Паттерны некроза при заболевании печени. Clin Liver Dis (Хобокен). 2017 Август; 10 (2): 53-56. [Бесплатная статья PMC: PMC6467231] [PubMed: 309]

   24.

   Malhi H, Gores GJ, Lemasters JJ. Апоптоз и некроз печени: история двух смертей? Гепатология.2006 февраль; 43 (2 приложение 1): S31-44. [PubMed: 16447272]

   25.

   Пасотти М., Прати Ф., Арбустини Э. Патология инфаркта миокарда в до и после вмешательства. Сердце. 2006 ноя; 92 (11): 1552-6. [Бесплатная статья PMC: PMC1861214] [PubMed: 16621872]

   26.

   Гарсия-Мартинес И., Шейкер М.Э., Мехал В.З. Терапевтические возможности при метаболических заболеваниях, связанных с повреждениями. Антиоксидный окислительно-восстановительный сигнал. 2015 10 декабря; 23 (17): 1305-15. [Бесплатная статья PMC: PMC4685500] [PubMed: 26055926]

   Некроз — StatPearls — Книжная полка NCBI

   Введение

   Необратимое повреждение клеток и возможная гибель клеток из-за патологических процессов называют некрозом.Это неконтролируемая гибель клеток, которая приводит к набуханию клеточных органелл, разрыву плазматической мембраны и возможному лизису клетки, а также попаданию внутриклеточного содержимого в окружающие ткани, что приводит к повреждению тканей. [1] В отличие от запрограммированной гибели клеток, известной как апоптоз, который генерируется внутренними сигналами, некроз возникает из-за подавляющего ядовитого стимула извне клетки и почти всегда связан с воспалительными реакциями из-за высвобождения белков теплового шока, мочевой кислоты, АТФ, ДНК и ядер. белки, которые вызывают активацию инфламмасом и секрецию провоспалительного цитокина интерлейкина-1 бета (IL1).[2] Обычно некроз не связан с активацией каспаз или нормальным развитием, но описаны различные типы регулируемого некроза, такие как некроптоз, пироптоз и ферроптоз. как и апоптоз, ферментные пути, такие как каспазы, киназы и полиубиквитиновая система, играют основную роль в некроптозе и пироптозе. [3] [4] [5] В частности, некроптоз разделяет несколько ключевых процессов как с апоптозом, так и с аутофагией. [6] [7] Синхронизированный регулируемый некроз является результатом специфического перекисного окисления липидов при ферроптозе.[5]

   Причины

   Повреждение клеток может варьироваться от внешнего повреждения до внутренних аномалий. Наиболее частые причины повреждающего стимула включают [1]:

   1. Гипоксия: это может произойти из-за ишемии, шока или дыхательной недостаточности.

   2. Физические агенты: к ним относятся внешние травмы, такие как травмы, экстремальные температуры, радиационное воздействие или поражение электрическим током.

   3. Химические агенты: к ним относятся яды, производственное воздействие, токсичность наркотиков или рекреационные наркотики.

   4. Биологические агенты: бактерии, вирусы или грибки

   5. Иммунологические реакции: аутоиммунные реакции

   Анатомическая патология

   Клеточный механизм, который приводит к некрозу, — это потеря целостности клеточной мембраны в результате воздействия вредный раздражитель; это позволяет внеклеточным ионам перемещаться внутри клетки, а затем жидкости, что в конечном итоге приводит к набуханию клетки и ее органелл. Другой клеточный механизм — это разрушение лизосомальной мембраны, что приводит к высвобождению протеолитических ферментов в клетку, таких как протеазы, РНКазы, ДНКазы и фосфатазы.Они, когда активируются в цитозоле, приводят к повреждению ДНК, РНК и белков. [8] Эти ферменты вызывают переваривание клеточных компонентов, вызывая разрушение клеток. Оба эти механизма приводят к разрушению плазматической мембраны, что приводит к попаданию внутриклеточного содержимого в окружающие ткани. [1]

   Гистопатологические признаки [9] — окраска гематоксилином и эозином:

   Существуют различные модели некроза в зависимости от природы поражения и ткани:

   1. Одноклеточные — отдельные несмежные клетки в ткани, которые характеризуются за счет набухания клетки и ядра и бледной цитоплазмы

   2. Фокальный — Содержит смежные клетки

   3. Мультифокальный

   4. Диффузный — Содержит смежные клетки

   5. Центрилобулярный

   6. Зональные

      некроза:

      • Набухание клетки

      • Набухание ядра

      • Кариолиз (растворение ядра)

      • Кариорексис (фрагментация ядра)

      • 004 Палеофиловый пикноз цитоплазма

      • Цитоплазматический вакуоль они могут присутствовать в областях некроза

      • Прилегающие клеточные остатки и воспалительные клетки могут присутствовать, если есть утечка клеточной мембраны

      Клиническая патология

      Классический нейрон «мертвого красного» был описан как самый обычное морфологическое проявление гибели нейронов в некротической клетке центральной нервной системы.[10] Но было доказано, что одна и та же клетка может возникнуть в результате апоптоза или некроза. [11] Поскольку дифференцировать апоптоз от некроза почек и головного мозга весьма сложно, рекомендуется использовать любой термин, если есть уверенность (на основании опыта или специальных исследований) в типе имеющейся гибели клеток [9].

      Морфология

      Когда клетки умирают от некроза, они проявляют различный микроскопический и макроскопический вид. [5] Эти различные модели некроза представлены ниже:

      1) Коагуляционный некроз: Ишемия в большинстве органов, за исключением головного мозга, может привести к коагуляционному некрозу.При этом типе некроза клеточная архитектура остается сохраненной . Под микроскопом клетки выглядят безъядерными, эозинофильными, с сохраненной структурой. В конце концов, мертвые клетки очищаются фагоцитозом и лейкоцитами. [12]

      2) Разжижающийся некроз: эта морфология чаще всего наблюдается в центральной нервной системе. [13] Умирающие клетки перевариваются гидролитическими ферментами и, следовательно, теряют свою структурную целостность и превращаются в вязкую массу. Эта морфология также встречается при большинстве бактериальных инфекций, и скопление такого некротического материала называется гноем.

      3) Казеозный некроз: Термин казеозный означает «сыроподобный», который указывает на беловатый вид некротической области. Этот некроз возникает при туберкулезной инфекции, и некротическая область называется гранулемой.

      4) Гангренозный некроз: это не морфологическая картина, а скорее клинический термин для ишемического некроза конечностей. Он бывает двух типов: i) сухой (ишемия, приводящая к коагуляционному некрозу) и ii) влажный (ишемия с наложенной бактериальной инфекцией, ведущей к разжижающему некрозу).[14]

      5) Некроз жира: Этот тип некроза возникает при остром панкреатите. Высвобождение ферментов поджелудочной железы приводит к разжижению жировых клеток в брюшной полости. Эти жидкие жировые клетки затем соединяются с кальцием и идентифицируются как меловые белые участки. Этот процесс называется омылением. Под микроскопом это видно в виде базофильных отложений кальция на контурах некротических жировых клеток. Некроз жира также происходит в тканях груди из-за омыления жира.[15]

      6) Фибриноидный некроз: Этот тип некроза возникает в кровеносных сосудах из-за отложения иммунных комплексов в стенках кровеносных сосудов, что приводит к утечке фибрина. Наблюдаемое окрашивание выглядит как ярко-розовый аморфный материал [16].

      Механизмы

      Морфологически для некротических клеток характерно набухание органелл, таких как эндоплазматический ретикулум и митохондрии, разрыв плазматической мембраны и лизис клетки. [17] Эти изменения делают клетки более эозинофильными, стекловидными и вакуолизированными.К этому добавляется потеря целостности клеточной мембраны и нарушение целостности мембран органелл. Истощение запасов АТФ или снижение синтеза — первое биохимическое изменение, наблюдаемое при травме. АТФ продуцируется окислительным фосфорилированием в митохондриях в присутствии кислорода. При некрозе, связанном с гипоксией или химическим повреждением, отсутствует снабжение клеток кислородом, что приводит к снижению выработки АТФ. Этот недостаток АТФ приводит к отказу энергозависимого натриевого насоса в плазматической мембране, вызывая приток кальция и воды, что приводит к набуханию клеток и отделению рибосом от эндоплазматического ретикулума.Повышенный цитозольный кальций и окислительный стресс приводят к повреждению митохондрий. Цитозольный кальций также может приводить к активации нескольких цитозольных ферментов, включая фосфолипазы и протеазы, что приводит к разрушению обеих мембран (включая лизосомальные мембраны) и белков.

      Некротическая смерть почти всегда связана с воспалительной реакцией. Некротические клетки выделяют такие факторы, как белок группы 1 с высокой подвижностью (HMGB1) и фактор роста гепатомы (HDGF). [18] [19] Эти факторы воспринимаются nod-подобным рецепторным белком 3 (NLRP3), который является основным белком инфламмасомы.[20] Это приводит к активации инфламмасом и вызывает высвобождение провоспалительного цитокина IL1β. Активация инфламмасомы NLRP3 запускается главным образом через АТФ, продуцируемый митохондриями, высвобождаемыми из поврежденных клеток. [21] Некроз обычно не коррелирует с активацией каспаз и, по-видимому, вызывает гибель клеток в ответ на повреждение или патологию, но не во время нормального развития. Несмотря на это, оказывается, что запрограммированная форма некротической смерти (называемая некроптозом , ) очень распространена in vivo, в основном при различных формах нейродегенерации и смерти, вызванных ишемией или инфекцией.В отличие от неупорядоченного некроза, некроптоз является более физиологичным и запрограммированным типом некроптозной смерти и разделяет несколько ключевых процессов с апоптозом. Это происходит из-за активации киназного домена рецептор-взаимодействующего белка 1 (RIP1) и сборки сигнального комплекса, содержащего RIP1 / RIP3. Он запускается членами семейства фактора некроза опухоли (TNF), требует ингибирования каспазы 8 и сборки некросомы (комплекс IIb RIPK1-RIPK3). [9] [19]

      Клинико-патологические корреляции

      Некроз является признаком различных заболеваний, и различные паттерны некроза, наблюдаемые в разных органах, помогают определить механизм повреждения клеток и возможные вредные стимулы, вызывающие их.Один из таких примеров — острый канальцевый некроз почек. Различные препараты были связаны с повреждением почек, включая фенилбутазон, ибупрофен и мефенамовую кислоту. [22] Точно так же было изучено, что употребление алкоголя приводит к воспалению, некрозу и стеатозу печени. Было высказано предположение, что воспаление является прогрессирующим событием в развитии алкогольного стеатогепатита. [23] [24] Ишемия сердца, приводящая к повреждению миокарда, ишемия мозга, приводящая к инсульту, и ишемия конечностей, приводящая к гангрене, — все это клинические примеры некроза.Таким образом, некроз помогает описать патологический механизм наиболее часто встречающихся заболеваний. [25]

      Клиническая значимость

      Выявление различных типов некроза и основной причины некроза может помочь в выборе целевого лечения нескольких заболеваний. В большинстве случаев выявление причины некроза и ее лечение важнее, чем удаление мертвой ткани. В случае инфаркта миокарда мы знаем, что некроз возникает из-за гипоксии из-за окклюзии коронарных сосудов.Поэтому лечение направлено на открытие коронарных сосудов путем тромболизиса или ЧКВ для восстановления кровоснабжения. [25]

      Воспалительная реакция сопровождает некроз, поэтому было бы полезно изучить влияние противовоспалительных препаратов на подавление некроза. [26]

      Каталожные номера

      1.

      RUFFOLO PR. ПАТОГЕНЕЗ НЕКРОЗА. I. СВЕТОВЫЕ И ЭЛЕКТРОННЫЕ МИКРОСКОПИЧЕСКИЕ НАБЛЮДЕНИЯ НЕКРОЗА МИОКАРДА, ВЫЗВАННОГО ВНУТРИВЕННОЙ ИНЪЕКЦИЕЙ ПАПАИНА.Am J Pathol. 1964 Ноябрь; 45: 741-56. [Бесплатная статья PMC: PMC1

      2] [PubMed: 14223579]

      2.

      Festjens N, Vanden Berghe T., Vandenabeele P. Некроз, хорошо организованная форма гибели клеток: сигнальные каскады, важные медиаторы и сопутствующий иммунный ответ. Biochim Biophys Acta. 2006 сентябрь-октябрь; 1757 (9-10): 1371-87. [PubMed: 16950166]

      3.

      LOCKSHIN RA, WILLIAMS CM. ЗАПРОГРАММИРОВАННАЯ КЛЕТОЧНАЯ СМЕРТЬ — I. ЦИТОЛОГИЯ ДЕГЕНЕРАЦИИ МЕЖСЕГМЕНТНЫХ МЫШЦ ПЕРНИЙ ШЕЛКОВОЙ МОЛОДЦЫ.J. Insect Physiol. 1965 Февраль; 11: 123-33. [PubMed: 14287218]

      4.

      Локшин Р.А., Закери З. Запрограммированная гибель клеток и апоптоз: истоки теории. Nat Rev Mol Cell Biol. 2001 июл; 2 (7): 545-50. [PubMed: 11433369]

      5.

      Тоннус В., Мейер С., Палиге А., Белавгени А., фон Мессенхаузен А., Борнштейн С.Р., Хьюго С., Беккер Ю.Ю., Линкерманн А. Патологические особенности регулируемого некроза. J Pathol. 2019 Апрель; 247 (5): 697-707. [PubMed: 30714148]

      6.

      Kroemer G, El-Deiry WS, Golstein P, Peter ME, Vaux D, Vandenabeele P, Zhivotovsky B, Blagosklonny MV, Malorni W, Knight RA, Piacentini M, Nagata S, Melino ГРАММ., Номенклатурный комитет по клеточной смерти. Классификация клеточной смерти: рекомендации Номенклатурного комитета по клеточной смерти. Смерть клетки отличается. 2005 ноя; 12 Дополнение 2: 1463-7. [PubMed: 16247491]

      7.

      D’Arcy MS. Смерть клетки: обзор основных форм апоптоза, некроза и аутофагии. Cell Biol Int. 2019 июн; 43 (6): 582-592. [PubMed: 30958602]

      8.

      Guicciardi ME, Gores GJ. Полный разрыв лизосомы: путь к некрозу, а не к инфламмасомам.Клеточный цикл. 01 июля 2013 г .; 12 (13): 1995. [Бесплатная статья PMC: PMC3737299] [PubMed: 23759574]

      9.

      Элмор С.А., Диксон Д., Хейли Дж. Р., Харада Т., Герберт Р. А., Маронпот Р. Р., Нольте Т., Рег Дж. Э., Риттингхаузен С., Розол Т. Дж., Сато Х. , Видал Дж.Д., Уиллард-Мак К.Л., Кризи Д.М. Рекомендации Рабочей группы INHAND по апоптозу / некрозу. Toxicol Pathol. 2016 Февраль; 44 (2): 173-88. [Бесплатная статья PMC: PMC4785073] [PubMed: 26879688]

      10.

      Morgan DL, Little PB, Herr DW, Moser VC, Collins B, Herbert R, Johnson GA, Maronpot RR, Harry GJ, Sills RC.Нейротоксичность карбонилсульфида у крыс F344 после ингаляционного воздействия на срок до 12 недель. Toxicol Appl Pharmacol. 2004, 15 октября; 200 (2): 131-45. [PubMed: 15476866]

      11.

      Zhang XM, Zhu J. Нейротоксичность, индуцированная каиновой кислотой: нацеливание на глиальные ответы и цитокины, происходящие из глии. Curr Neuropharmacol. 2011 июн; 9 (2): 388-98. [Бесплатная статья PMC: PMC3131729] [PubMed: 22131947]

      12.

      Маруноути Т., Танонака К. Смерть клеток в сердечном миоците. Биол Фарм Булл.2015; 38 (8): 1094-7. [PubMed: 26235571]

      13.

      Чанг А.Г., Фрай Дж. Б., Збеско Дж. К., Константопулос Е., Хейс М., Фигероа А. Г., Бектел Д. А., Энтони Дэй В., Конхилас Дж. П., Маккей Б. С., Нгуен Т. В., Дойл К. П.. Разжижение мозга после инсульта имеет сходный молекулярный и морфологический профиль с атеросклерозом и опосредует вторичную нейродегенерацию в остеопонтин-зависимом механизме. eNeuro. 2018 сен-октябрь; 5 (5) [Бесплатная статья PMC: PMC6223114] [PubMed: 30417081]

      14.

      Тадж-Алдин С.Дж., Джин Дж., Аль Бозом И., Бузина В., Кано Дж. Ф., Гуарро Дж.Гангренозный некроз диабетической стопы, вызванный Fusarium acutatum. Med Mycol. 2006 сентябрь; 44 (6): 547-52. [PubMed: 16966172]

      15.

      Васей Н., Шишегар А., Галхани Ф., Дарвиши М. Некроз жира в груди: систематический клинический обзор. Lipids Health Dis. 2019 июн 11; 18 (1): 139. [Бесплатная статья PMC: PMC6560815] [PubMed: 31185981]

      16.

      Jog NR, Caricchio R. Роль некротической гибели клеток в патогенезе иммуноопосредованных нефропатий. Clin Immunol.2014 Август; 153 (2): 243-53. [Бесплатная статья PMC: PMC4348018] [PubMed: 24845790]

      17.

      Сархан М., Лэнд В.Г., Тоннус В., Хьюго С.П., Линкерманн А. Происхождение и последствия некровоспаления. Physiol Rev.1 апреля 2018 г .; 98 (2): 727-780. [PubMed: 29465288]

      18.

      Raucci A, Palumbo R, Bianchi ME. HMGB1: сигнал некроза. Аутоиммунитет. 2007 июн; 40 (4): 285-9. [PubMed: 17516211]

      19.

      Николетопулу В., Маркаки М., Паликарас К., Тавернаракис Н. Перекрестные помехи между апоптозом, некрозом и аутофагией.Biochim Biophys Acta. 2013 декабрь; 1833 (12): 3448-3459. [PubMed: 23770045]

      20.

      Fu C, Zhang X, Lu Y, Wang F, Xu Z, Liu S, Zheng H, Liu X. Генипозид ингибирует активацию воспаления NLRP3 посредством аутофагии в клетках микроглии BV-2, подвергшихся воздействию кислородно-глюкозная депривация / реоксигенация. Int Immunopharmacol. 2020 Июль; 84: 106547. [PubMed: 32361652]

      21.

      Nazarian-Samani Z, Sewell RDE, Rafieian-Kopaei M. Передача сигналов инфламмасом и другие факторы, влияющие на развитие и прогрессирование атеросклероза.Curr Pharm Des. 2020; 26 (22): 2583-2590. [PubMed: 32364068]

      22.

      Sabatini S. Патофизиология лекарственно-индуцированного папиллярного некроза. Fundam Appl Toxicol. 1984 декабрь; 4 (6): 909-21. [PubMed: 6394414]

      23.

      Кришна М. Паттерны некроза при заболевании печени. Clin Liver Dis (Хобокен). 2017 Август; 10 (2): 53-56. [Бесплатная статья PMC: PMC6467231] [PubMed: 309]

      24.

      Malhi H, Gores GJ, Lemasters JJ. Апоптоз и некроз печени: история двух смертей? Гепатология.2006 февраль; 43 (2 приложение 1): S31-44. [PubMed: 16447272]

      25.

      Пасотти М., Прати Ф., Арбустини Э. Патология инфаркта миокарда в до и после вмешательства. Сердце. 2006 ноя; 92 (11): 1552-6. [Бесплатная статья PMC: PMC1861214] [PubMed: 16621872]

      26.

      Гарсия-Мартинес И., Шейкер М.Э., Мехал В.З. Терапевтические возможности при метаболических заболеваниях, связанных с повреждениями. Антиоксидный окислительно-восстановительный сигнал. 2015 10 декабря; 23 (17): 1305-15. [Бесплатная статья PMC: PMC4685500] [PubMed: 26055926]

      Некроз — StatPearls — Книжная полка NCBI

      Введение

      Необратимое повреждение клеток и возможная гибель клеток из-за патологических процессов называют некрозом.Это неконтролируемая гибель клеток, которая приводит к набуханию клеточных органелл, разрыву плазматической мембраны и возможному лизису клетки, а также попаданию внутриклеточного содержимого в окружающие ткани, что приводит к повреждению тканей. [1] В отличие от запрограммированной гибели клеток, известной как апоптоз, который генерируется внутренними сигналами, некроз возникает из-за подавляющего ядовитого стимула извне клетки и почти всегда связан с воспалительными реакциями из-за высвобождения белков теплового шока, мочевой кислоты, АТФ, ДНК и ядер. белки, которые вызывают активацию инфламмасом и секрецию провоспалительного цитокина интерлейкина-1 бета (IL1).[2] Обычно некроз не связан с активацией каспаз или нормальным развитием, но описаны различные типы регулируемого некроза, такие как некроптоз, пироптоз и ферроптоз. как и апоптоз, ферментные пути, такие как каспазы, киназы и полиубиквитиновая система, играют основную роль в некроптозе и пироптозе. [3] [4] [5] В частности, некроптоз разделяет несколько ключевых процессов как с апоптозом, так и с аутофагией. [6] [7] Синхронизированный регулируемый некроз является результатом специфического перекисного окисления липидов при ферроптозе.[5]

      Причины

      Повреждение клеток может варьироваться от внешнего повреждения до внутренних аномалий. Наиболее частые причины повреждающего стимула включают [1]:

      1. Гипоксия: это может произойти из-за ишемии, шока или дыхательной недостаточности.

      2. Физические агенты: к ним относятся внешние травмы, такие как травмы, экстремальные температуры, радиационное воздействие или поражение электрическим током.

      3. Химические агенты: к ним относятся яды, производственное воздействие, токсичность наркотиков или рекреационные наркотики.

      4. Биологические агенты: бактерии, вирусы или грибки

      5. Иммунологические реакции: аутоиммунные реакции

      Анатомическая патология

      Клеточный механизм, который приводит к некрозу, — это потеря целостности клеточной мембраны в результате воздействия вредный раздражитель; это позволяет внеклеточным ионам перемещаться внутри клетки, а затем жидкости, что в конечном итоге приводит к набуханию клетки и ее органелл. Другой клеточный механизм — это разрушение лизосомальной мембраны, что приводит к высвобождению протеолитических ферментов в клетку, таких как протеазы, РНКазы, ДНКазы и фосфатазы.Они, когда активируются в цитозоле, приводят к повреждению ДНК, РНК и белков. [8] Эти ферменты вызывают переваривание клеточных компонентов, вызывая разрушение клеток. Оба эти механизма приводят к разрушению плазматической мембраны, что приводит к попаданию внутриклеточного содержимого в окружающие ткани. [1]

      Гистопатологические признаки [9] — окраска гематоксилином и эозином:

      Существуют различные модели некроза в зависимости от природы поражения и ткани:

      1. Одноклеточные — отдельные несмежные клетки в ткани, которые характеризуются за счет набухания клетки и ядра и бледной цитоплазмы

      2. Фокальный — Содержит смежные клетки

      3. Мультифокальный

      4. Диффузный — Содержит смежные клетки

      5. Центрилобулярный

      6. Зональные

         некроза:

         • Набухание клетки

         • Набухание ядра

         • Кариолиз (растворение ядра)

         • Кариорексис (фрагментация ядра)

         • 004 Палеофиловый пикноз цитоплазма

         • Цитоплазматический вакуоль они могут присутствовать в областях некроза

         • Прилегающие клеточные остатки и воспалительные клетки могут присутствовать, если есть утечка клеточной мембраны

         Клиническая патология

         Классический нейрон «мертвого красного» был описан как самый обычное морфологическое проявление гибели нейронов в некротической клетке центральной нервной системы.[10] Но было доказано, что одна и та же клетка может возникнуть в результате апоптоза или некроза. [11] Поскольку дифференцировать апоптоз от некроза почек и головного мозга весьма сложно, рекомендуется использовать любой термин, если есть уверенность (на основании опыта или специальных исследований) в типе имеющейся гибели клеток [9].

         Морфология

         Когда клетки умирают от некроза, они проявляют различный микроскопический и макроскопический вид. [5] Эти различные модели некроза представлены ниже:

         1) Коагуляционный некроз: Ишемия в большинстве органов, за исключением головного мозга, может привести к коагуляционному некрозу.При этом типе некроза клеточная архитектура остается сохраненной . Под микроскопом клетки выглядят безъядерными, эозинофильными, с сохраненной структурой. В конце концов, мертвые клетки очищаются фагоцитозом и лейкоцитами. [12]

         2) Разжижающийся некроз: эта морфология чаще всего наблюдается в центральной нервной системе. [13] Умирающие клетки перевариваются гидролитическими ферментами и, следовательно, теряют свою структурную целостность и превращаются в вязкую массу. Эта морфология также встречается при большинстве бактериальных инфекций, и скопление такого некротического материала называется гноем.

         3) Казеозный некроз: Термин казеозный означает «сыроподобный», который указывает на беловатый вид некротической области. Этот некроз возникает при туберкулезной инфекции, и некротическая область называется гранулемой.

         4) Гангренозный некроз: это не морфологическая картина, а скорее клинический термин для ишемического некроза конечностей. Он бывает двух типов: i) сухой (ишемия, приводящая к коагуляционному некрозу) и ii) влажный (ишемия с наложенной бактериальной инфекцией, ведущей к разжижающему некрозу).[14]

         5) Некроз жира: Этот тип некроза возникает при остром панкреатите. Высвобождение ферментов поджелудочной железы приводит к разжижению жировых клеток в брюшной полости. Эти жидкие жировые клетки затем соединяются с кальцием и идентифицируются как меловые белые участки. Этот процесс называется омылением. Под микроскопом это видно в виде базофильных отложений кальция на контурах некротических жировых клеток. Некроз жира также происходит в тканях груди из-за омыления жира.[15]

         6) Фибриноидный некроз: Этот тип некроза возникает в кровеносных сосудах из-за отложения иммунных комплексов в стенках кровеносных сосудов, что приводит к утечке фибрина. Наблюдаемое окрашивание выглядит как ярко-розовый аморфный материал [16].

         Механизмы

         Морфологически для некротических клеток характерно набухание органелл, таких как эндоплазматический ретикулум и митохондрии, разрыв плазматической мембраны и лизис клетки. [17] Эти изменения делают клетки более эозинофильными, стекловидными и вакуолизированными.К этому добавляется потеря целостности клеточной мембраны и нарушение целостности мембран органелл. Истощение запасов АТФ или снижение синтеза — первое биохимическое изменение, наблюдаемое при травме. АТФ продуцируется окислительным фосфорилированием в митохондриях в присутствии кислорода. При некрозе, связанном с гипоксией или химическим повреждением, отсутствует снабжение клеток кислородом, что приводит к снижению выработки АТФ. Этот недостаток АТФ приводит к отказу энергозависимого натриевого насоса в плазматической мембране, вызывая приток кальция и воды, что приводит к набуханию клеток и отделению рибосом от эндоплазматического ретикулума.Повышенный цитозольный кальций и окислительный стресс приводят к повреждению митохондрий. Цитозольный кальций также может приводить к активации нескольких цитозольных ферментов, включая фосфолипазы и протеазы, что приводит к разрушению обеих мембран (включая лизосомальные мембраны) и белков.

         Некротическая смерть почти всегда связана с воспалительной реакцией. Некротические клетки выделяют такие факторы, как белок группы 1 с высокой подвижностью (HMGB1) и фактор роста гепатомы (HDGF). [18] [19] Эти факторы воспринимаются nod-подобным рецепторным белком 3 (NLRP3), который является основным белком инфламмасомы.[20] Это приводит к активации инфламмасом и вызывает высвобождение провоспалительного цитокина IL1β. Активация инфламмасомы NLRP3 запускается главным образом через АТФ, продуцируемый митохондриями, высвобождаемыми из поврежденных клеток. [21] Некроз обычно не коррелирует с активацией каспаз и, по-видимому, вызывает гибель клеток в ответ на повреждение или патологию, но не во время нормального развития. Несмотря на это, оказывается, что запрограммированная форма некротической смерти (называемая некроптозом , ) очень распространена in vivo, в основном при различных формах нейродегенерации и смерти, вызванных ишемией или инфекцией.В отличие от неупорядоченного некроза, некроптоз является более физиологичным и запрограммированным типом некроптозной смерти и разделяет несколько ключевых процессов с апоптозом. Это происходит из-за активации киназного домена рецептор-взаимодействующего белка 1 (RIP1) и сборки сигнального комплекса, содержащего RIP1 / RIP3. Он запускается членами семейства фактора некроза опухоли (TNF), требует ингибирования каспазы 8 и сборки некросомы (комплекс IIb RIPK1-RIPK3). [9] [19]

         Клинико-патологические корреляции

         Некроз является признаком различных заболеваний, и различные паттерны некроза, наблюдаемые в разных органах, помогают определить механизм повреждения клеток и возможные вредные стимулы, вызывающие их.Один из таких примеров — острый канальцевый некроз почек. Различные препараты были связаны с повреждением почек, включая фенилбутазон, ибупрофен и мефенамовую кислоту. [22] Точно так же было изучено, что употребление алкоголя приводит к воспалению, некрозу и стеатозу печени. Было высказано предположение, что воспаление является прогрессирующим событием в развитии алкогольного стеатогепатита. [23] [24] Ишемия сердца, приводящая к повреждению миокарда, ишемия мозга, приводящая к инсульту, и ишемия конечностей, приводящая к гангрене, — все это клинические примеры некроза.Таким образом, некроз помогает описать патологический механизм наиболее часто встречающихся заболеваний. [25]

         Клиническая значимость

         Выявление различных типов некроза и основной причины некроза может помочь в выборе целевого лечения нескольких заболеваний. В большинстве случаев выявление причины некроза и ее лечение важнее, чем удаление мертвой ткани. В случае инфаркта миокарда мы знаем, что некроз возникает из-за гипоксии из-за окклюзии коронарных сосудов.Поэтому лечение направлено на открытие коронарных сосудов путем тромболизиса или ЧКВ для восстановления кровоснабжения. [25]

         Воспалительная реакция сопровождает некроз, поэтому было бы полезно изучить влияние противовоспалительных препаратов на подавление некроза. [26]

         Каталожные номера

         1.

         RUFFOLO PR. ПАТОГЕНЕЗ НЕКРОЗА. I. СВЕТОВЫЕ И ЭЛЕКТРОННЫЕ МИКРОСКОПИЧЕСКИЕ НАБЛЮДЕНИЯ НЕКРОЗА МИОКАРДА, ВЫЗВАННОГО ВНУТРИВЕННОЙ ИНЪЕКЦИЕЙ ПАПАИНА.Am J Pathol. 1964 Ноябрь; 45: 741-56. [Бесплатная статья PMC: PMC1

         2] [PubMed: 14223579]

         2.

         Festjens N, Vanden Berghe T., Vandenabeele P. Некроз, хорошо организованная форма гибели клеток: сигнальные каскады, важные медиаторы и сопутствующий иммунный ответ. Biochim Biophys Acta. 2006 сентябрь-октябрь; 1757 (9-10): 1371-87. [PubMed: 16950166]

         3.

         LOCKSHIN RA, WILLIAMS CM. ЗАПРОГРАММИРОВАННАЯ КЛЕТОЧНАЯ СМЕРТЬ — I. ЦИТОЛОГИЯ ДЕГЕНЕРАЦИИ МЕЖСЕГМЕНТНЫХ МЫШЦ ПЕРНИЙ ШЕЛКОВОЙ МОЛОДЦЫ.J. Insect Physiol. 1965 Февраль; 11: 123-33. [PubMed: 14287218]

         4.

         Локшин Р.А., Закери З. Запрограммированная гибель клеток и апоптоз: истоки теории. Nat Rev Mol Cell Biol. 2001 июл; 2 (7): 545-50. [PubMed: 11433369]

         5.

         Тоннус В., Мейер С., Палиге А., Белавгени А., фон Мессенхаузен А., Борнштейн С.Р., Хьюго С., Беккер Ю.Ю., Линкерманн А. Патологические особенности регулируемого некроза. J Pathol. 2019 Апрель; 247 (5): 697-707. [PubMed: 30714148]

         6.

         Kroemer G, El-Deiry WS, Golstein P, Peter ME, Vaux D, Vandenabeele P, Zhivotovsky B, Blagosklonny MV, Malorni W, Knight RA, Piacentini M, Nagata S, Melino ГРАММ., Номенклатурный комитет по клеточной смерти. Классификация клеточной смерти: рекомендации Номенклатурного комитета по клеточной смерти. Смерть клетки отличается. 2005 ноя; 12 Дополнение 2: 1463-7. [PubMed: 16247491]

         7.

         D’Arcy MS. Смерть клетки: обзор основных форм апоптоза, некроза и аутофагии. Cell Biol Int. 2019 июн; 43 (6): 582-592. [PubMed: 30958602]

         8.

         Guicciardi ME, Gores GJ. Полный разрыв лизосомы: путь к некрозу, а не к инфламмасомам.Клеточный цикл. 01 июля 2013 г .; 12 (13): 1995. [Бесплатная статья PMC: PMC3737299] [PubMed: 23759574]

         9.

         Элмор С.А., Диксон Д., Хейли Дж. Р., Харада Т., Герберт Р. А., Маронпот Р. Р., Нольте Т., Рег Дж. Э., Риттингхаузен С., Розол Т. Дж., Сато Х. , Видал Дж.Д., Уиллард-Мак К.Л., Кризи Д.М. Рекомендации Рабочей группы INHAND по апоптозу / некрозу. Toxicol Pathol. 2016 Февраль; 44 (2): 173-88. [Бесплатная статья PMC: PMC4785073] [PubMed: 26879688]

         10.

         Morgan DL, Little PB, Herr DW, Moser VC, Collins B, Herbert R, Johnson GA, Maronpot RR, Harry GJ, Sills RC.Нейротоксичность карбонилсульфида у крыс F344 после ингаляционного воздействия на срок до 12 недель. Toxicol Appl Pharmacol. 2004, 15 октября; 200 (2): 131-45. [PubMed: 15476866]

         11.

         Zhang XM, Zhu J. Нейротоксичность, индуцированная каиновой кислотой: нацеливание на глиальные ответы и цитокины, происходящие из глии. Curr Neuropharmacol. 2011 июн; 9 (2): 388-98. [Бесплатная статья PMC: PMC3131729] [PubMed: 22131947]

         12.

         Маруноути Т., Танонака К. Смерть клеток в сердечном миоците. Биол Фарм Булл.2015; 38 (8): 1094-7. [PubMed: 26235571]

         13.

         Чанг А.Г., Фрай Дж. Б., Збеско Дж. К., Константопулос Е., Хейс М., Фигероа А. Г., Бектел Д. А., Энтони Дэй В., Конхилас Дж. П., Маккей Б. С., Нгуен Т. В., Дойл К. П.. Разжижение мозга после инсульта имеет сходный молекулярный и морфологический профиль с атеросклерозом и опосредует вторичную нейродегенерацию в остеопонтин-зависимом механизме. eNeuro. 2018 сен-октябрь; 5 (5) [Бесплатная статья PMC: PMC6223114] [PubMed: 30417081]

         14.

         Тадж-Алдин С.Дж., Джин Дж., Аль Бозом И., Бузина В., Кано Дж. Ф., Гуарро Дж.Гангренозный некроз диабетической стопы, вызванный Fusarium acutatum. Med Mycol. 2006 сентябрь; 44 (6): 547-52. [PubMed: 16966172]

         15.

         Васей Н., Шишегар А., Галхани Ф., Дарвиши М. Некроз жира в груди: систематический клинический обзор. Lipids Health Dis. 2019 июн 11; 18 (1): 139. [Бесплатная статья PMC: PMC6560815] [PubMed: 31185981]

         16.

         Jog NR, Caricchio R. Роль некротической гибели клеток в патогенезе иммуноопосредованных нефропатий. Clin Immunol.2014 Август; 153 (2): 243-53. [Бесплатная статья PMC: PMC4348018] [PubMed: 24845790]

         17.

         Сархан М., Лэнд В.Г., Тоннус В., Хьюго С.П., Линкерманн А. Происхождение и последствия некровоспаления. Physiol Rev.1 апреля 2018 г .; 98 (2): 727-780. [PubMed: 29465288]

         18.

         Raucci A, Palumbo R, Bianchi ME. HMGB1: сигнал некроза. Аутоиммунитет. 2007 июн; 40 (4): 285-9. [PubMed: 17516211]

         19.

         Николетопулу В., Маркаки М., Паликарас К., Тавернаракис Н. Перекрестные помехи между апоптозом, некрозом и аутофагией.Biochim Biophys Acta. 2013 декабрь; 1833 (12): 3448-3459. [PubMed: 23770045]

         20.

         Fu C, Zhang X, Lu Y, Wang F, Xu Z, Liu S, Zheng H, Liu X. Генипозид ингибирует активацию воспаления NLRP3 посредством аутофагии в клетках микроглии BV-2, подвергшихся воздействию кислородно-глюкозная депривация / реоксигенация. Int Immunopharmacol. 2020 Июль; 84: 106547. [PubMed: 32361652]

         21.

         Nazarian-Samani Z, Sewell RDE, Rafieian-Kopaei M. Передача сигналов инфламмасом и другие факторы, влияющие на развитие и прогрессирование атеросклероза.Curr Pharm Des. 2020; 26 (22): 2583-2590. [PubMed: 32364068]

         22.

         Sabatini S. Патофизиология лекарственно-индуцированного папиллярного некроза. Fundam Appl Toxicol. 1984 декабрь; 4 (6): 909-21. [PubMed: 6394414]

         23.

         Кришна М. Паттерны некроза при заболевании печени. Clin Liver Dis (Хобокен). 2017 Август; 10 (2): 53-56. [Бесплатная статья PMC: PMC6467231] [PubMed: 309]

         24.

         Malhi H, Gores GJ, Lemasters JJ. Апоптоз и некроз печени: история двух смертей? Гепатология.2006 февраль; 43 (2 приложение 1): S31-44. [PubMed: 16447272]

         25.

         Пасотти М., Прати Ф., Арбустини Э. Патология инфаркта миокарда в до и после вмешательства. Сердце. 2006 ноя; 92 (11): 1552-6. [Бесплатная статья PMC: PMC1861214] [PubMed: 16621872]

         26.

         Гарсия-Мартинес И., Шейкер М.Э., Мехал В.З. Терапевтические возможности при метаболических заболеваниях, связанных с повреждениями. Антиоксидный окислительно-восстановительный сигнал. 2015 10 декабря; 23 (17): 1305-15. [Бесплатная статья PMC: PMC4685500] [PubMed: 26055926]

         Некроз — StatPearls — Книжная полка NCBI

         Введение

         Необратимое повреждение клеток и возможная гибель клеток из-за патологических процессов называют некрозом.Это неконтролируемая гибель клеток, которая приводит к набуханию клеточных органелл, разрыву плазматической мембраны и возможному лизису клетки, а также попаданию внутриклеточного содержимого в окружающие ткани, что приводит к повреждению тканей. [1] В отличие от запрограммированной гибели клеток, известной как апоптоз, который генерируется внутренними сигналами, некроз возникает из-за подавляющего ядовитого стимула извне клетки и почти всегда связан с воспалительными реакциями из-за высвобождения белков теплового шока, мочевой кислоты, АТФ, ДНК и ядер. белки, которые вызывают активацию инфламмасом и секрецию провоспалительного цитокина интерлейкина-1 бета (IL1).[2] Обычно некроз не связан с активацией каспаз или нормальным развитием, но описаны различные типы регулируемого некроза, такие как некроптоз, пироптоз и ферроптоз. как и апоптоз, ферментные пути, такие как каспазы, киназы и полиубиквитиновая система, играют основную роль в некроптозе и пироптозе. [3] [4] [5] В частности, некроптоз разделяет несколько ключевых процессов как с апоптозом, так и с аутофагией. [6] [7] Синхронизированный регулируемый некроз является результатом специфического перекисного окисления липидов при ферроптозе.[5]

         Причины

         Повреждение клеток может варьироваться от внешнего повреждения до внутренних аномалий. Наиболее частые причины повреждающего стимула включают [1]:

         1. Гипоксия: это может произойти из-за ишемии, шока или дыхательной недостаточности.

         2. Физические агенты: к ним относятся внешние травмы, такие как травмы, экстремальные температуры, радиационное воздействие или поражение электрическим током.

         3. Химические агенты: к ним относятся яды, производственное воздействие, токсичность наркотиков или рекреационные наркотики.

         4. Биологические агенты: бактерии, вирусы или грибки

         5. Иммунологические реакции: аутоиммунные реакции

         Анатомическая патология

         Клеточный механизм, который приводит к некрозу, — это потеря целостности клеточной мембраны в результате воздействия вредный раздражитель; это позволяет внеклеточным ионам перемещаться внутри клетки, а затем жидкости, что в конечном итоге приводит к набуханию клетки и ее органелл. Другой клеточный механизм — это разрушение лизосомальной мембраны, что приводит к высвобождению протеолитических ферментов в клетку, таких как протеазы, РНКазы, ДНКазы и фосфатазы.Они, когда активируются в цитозоле, приводят к повреждению ДНК, РНК и белков. [8] Эти ферменты вызывают переваривание клеточных компонентов, вызывая разрушение клеток. Оба эти механизма приводят к разрушению плазматической мембраны, что приводит к попаданию внутриклеточного содержимого в окружающие ткани. [1]

         Гистопатологические признаки [9] — окраска гематоксилином и эозином:

         Существуют различные модели некроза в зависимости от природы поражения и ткани:

         1. Одноклеточные — отдельные несмежные клетки в ткани, которые характеризуются за счет набухания клетки и ядра и бледной цитоплазмы

         2. Фокальный — Содержит смежные клетки

         3. Мультифокальный

         4. Диффузный — Содержит смежные клетки

         5. Центрилобулярный

         6. Зональные

            некроза:

            • Набухание клетки

            • Набухание ядра

            • Кариолиз (растворение ядра)

            • Кариорексис (фрагментация ядра)

            • 004 Палеофиловый пикноз цитоплазма

            • Цитоплазматический вакуоль они могут присутствовать в областях некроза

            • Прилегающие клеточные остатки и воспалительные клетки могут присутствовать, если есть утечка клеточной мембраны

            Клиническая патология

            Классический нейрон «мертвого красного» был описан как самый обычное морфологическое проявление гибели нейронов в некротической клетке центральной нервной системы.[10] Но было доказано, что одна и та же клетка может возникнуть в результате апоптоза или некроза. [11] Поскольку дифференцировать апоптоз от некроза почек и головного мозга весьма сложно, рекомендуется использовать любой термин, если есть уверенность (на основании опыта или специальных исследований) в типе имеющейся гибели клеток [9].

            Морфология

            Когда клетки умирают от некроза, они проявляют различный микроскопический и макроскопический вид. [5] Эти различные модели некроза представлены ниже:

            1) Коагуляционный некроз: Ишемия в большинстве органов, за исключением головного мозга, может привести к коагуляционному некрозу.При этом типе некроза клеточная архитектура остается сохраненной . Под микроскопом клетки выглядят безъядерными, эозинофильными, с сохраненной структурой. В конце концов, мертвые клетки очищаются фагоцитозом и лейкоцитами. [12]

            2) Разжижающийся некроз: эта морфология чаще всего наблюдается в центральной нервной системе. [13] Умирающие клетки перевариваются гидролитическими ферментами и, следовательно, теряют свою структурную целостность и превращаются в вязкую массу. Эта морфология также встречается при большинстве бактериальных инфекций, и скопление такого некротического материала называется гноем.

            3) Казеозный некроз: Термин казеозный означает «сыроподобный», который указывает на беловатый вид некротической области. Этот некроз возникает при туберкулезной инфекции, и некротическая область называется гранулемой.

            4) Гангренозный некроз: это не морфологическая картина, а скорее клинический термин для ишемического некроза конечностей. Он бывает двух типов: i) сухой (ишемия, приводящая к коагуляционному некрозу) и ii) влажный (ишемия с наложенной бактериальной инфекцией, ведущей к разжижающему некрозу).[14]

            5) Некроз жира: Этот тип некроза возникает при остром панкреатите. Высвобождение ферментов поджелудочной железы приводит к разжижению жировых клеток в брюшной полости. Эти жидкие жировые клетки затем соединяются с кальцием и идентифицируются как меловые белые участки. Этот процесс называется омылением. Под микроскопом это видно в виде базофильных отложений кальция на контурах некротических жировых клеток. Некроз жира также происходит в тканях груди из-за омыления жира.[15]

            6) Фибриноидный некроз: Этот тип некроза возникает в кровеносных сосудах из-за отложения иммунных комплексов в стенках кровеносных сосудов, что приводит к утечке фибрина. Наблюдаемое окрашивание выглядит как ярко-розовый аморфный материал [16].

            Механизмы

            Морфологически для некротических клеток характерно набухание органелл, таких как эндоплазматический ретикулум и митохондрии, разрыв плазматической мембраны и лизис клетки. [17] Эти изменения делают клетки более эозинофильными, стекловидными и вакуолизированными.К этому добавляется потеря целостности клеточной мембраны и нарушение целостности мембран органелл. Истощение запасов АТФ или снижение синтеза — первое биохимическое изменение, наблюдаемое при травме. АТФ продуцируется окислительным фосфорилированием в митохондриях в присутствии кислорода. При некрозе, связанном с гипоксией или химическим повреждением, отсутствует снабжение клеток кислородом, что приводит к снижению выработки АТФ. Этот недостаток АТФ приводит к отказу энергозависимого натриевого насоса в плазматической мембране, вызывая приток кальция и воды, что приводит к набуханию клеток и отделению рибосом от эндоплазматического ретикулума.Повышенный цитозольный кальций и окислительный стресс приводят к повреждению митохондрий. Цитозольный кальций также может приводить к активации нескольких цитозольных ферментов, включая фосфолипазы и протеазы, что приводит к разрушению обеих мембран (включая лизосомальные мембраны) и белков.

            Некротическая смерть почти всегда связана с воспалительной реакцией. Некротические клетки выделяют такие факторы, как белок группы 1 с высокой подвижностью (HMGB1) и фактор роста гепатомы (HDGF). [18] [19] Эти факторы воспринимаются nod-подобным рецепторным белком 3 (NLRP3), который является основным белком инфламмасомы.[20] Это приводит к активации инфламмасом и вызывает высвобождение провоспалительного цитокина IL1β. Активация инфламмасомы NLRP3 запускается главным образом через АТФ, продуцируемый митохондриями, высвобождаемыми из поврежденных клеток. [21] Некроз обычно не коррелирует с активацией каспаз и, по-видимому, вызывает гибель клеток в ответ на повреждение или патологию, но не во время нормального развития. Несмотря на это, оказывается, что запрограммированная форма некротической смерти (называемая некроптозом , ) очень распространена in vivo, в основном при различных формах нейродегенерации и смерти, вызванных ишемией или инфекцией.В отличие от неупорядоченного некроза, некроптоз является более физиологичным и запрограммированным типом некроптозной смерти и разделяет несколько ключевых процессов с апоптозом. Это происходит из-за активации киназного домена рецептор-взаимодействующего белка 1 (RIP1) и сборки сигнального комплекса, содержащего RIP1 / RIP3. Он запускается членами семейства фактора некроза опухоли (TNF), требует ингибирования каспазы 8 и сборки некросомы (комплекс IIb RIPK1-RIPK3). [9] [19]

            Клинико-патологические корреляции

            Некроз является признаком различных заболеваний, и различные паттерны некроза, наблюдаемые в разных органах, помогают определить механизм повреждения клеток и возможные вредные стимулы, вызывающие их.Один из таких примеров — острый канальцевый некроз почек. Различные препараты были связаны с повреждением почек, включая фенилбутазон, ибупрофен и мефенамовую кислоту. [22] Точно так же было изучено, что употребление алкоголя приводит к воспалению, некрозу и стеатозу печени. Было высказано предположение, что воспаление является прогрессирующим событием в развитии алкогольного стеатогепатита. [23] [24] Ишемия сердца, приводящая к повреждению миокарда, ишемия мозга, приводящая к инсульту, и ишемия конечностей, приводящая к гангрене, — все это клинические примеры некроза.Таким образом, некроз помогает описать патологический механизм наиболее часто встречающихся заболеваний. [25]

            Клиническая значимость

            Выявление различных типов некроза и основной причины некроза может помочь в выборе целевого лечения нескольких заболеваний. В большинстве случаев выявление причины некроза и ее лечение важнее, чем удаление мертвой ткани. В случае инфаркта миокарда мы знаем, что некроз возникает из-за гипоксии из-за окклюзии коронарных сосудов.Поэтому лечение направлено на открытие коронарных сосудов путем тромболизиса или ЧКВ для восстановления кровоснабжения. [25]

            Воспалительная реакция сопровождает некроз, поэтому было бы полезно изучить влияние противовоспалительных препаратов на подавление некроза. [26]

            Каталожные номера

            1.

            RUFFOLO PR. ПАТОГЕНЕЗ НЕКРОЗА. I. СВЕТОВЫЕ И ЭЛЕКТРОННЫЕ МИКРОСКОПИЧЕСКИЕ НАБЛЮДЕНИЯ НЕКРОЗА МИОКАРДА, ВЫЗВАННОГО ВНУТРИВЕННОЙ ИНЪЕКЦИЕЙ ПАПАИНА.Am J Pathol. 1964 Ноябрь; 45: 741-56. [Бесплатная статья PMC: PMC1

            2] [PubMed: 14223579]

            2.

            Festjens N, Vanden Berghe T., Vandenabeele P. Некроз, хорошо организованная форма гибели клеток: сигнальные каскады, важные медиаторы и сопутствующий иммунный ответ. Biochim Biophys Acta. 2006 сентябрь-октябрь; 1757 (9-10): 1371-87. [PubMed: 16950166]

            3.

            LOCKSHIN RA, WILLIAMS CM. ЗАПРОГРАММИРОВАННАЯ КЛЕТОЧНАЯ СМЕРТЬ — I. ЦИТОЛОГИЯ ДЕГЕНЕРАЦИИ МЕЖСЕГМЕНТНЫХ МЫШЦ ПЕРНИЙ ШЕЛКОВОЙ МОЛОДЦЫ.J. Insect Physiol. 1965 Февраль; 11: 123-33. [PubMed: 14287218]

            4.

            Локшин Р.А., Закери З. Запрограммированная гибель клеток и апоптоз: истоки теории. Nat Rev Mol Cell Biol. 2001 июл; 2 (7): 545-50. [PubMed: 11433369]

            5.

            Тоннус В., Мейер С., Палиге А., Белавгени А., фон Мессенхаузен А., Борнштейн С.Р., Хьюго С., Беккер Ю.Ю., Линкерманн А. Патологические особенности регулируемого некроза. J Pathol. 2019 Апрель; 247 (5): 697-707. [PubMed: 30714148]

            6.

            Kroemer G, El-Deiry WS, Golstein P, Peter ME, Vaux D, Vandenabeele P, Zhivotovsky B, Blagosklonny MV, Malorni W, Knight RA, Piacentini M, Nagata S, Melino ГРАММ., Номенклатурный комитет по клеточной смерти. Классификация клеточной смерти: рекомендации Номенклатурного комитета по клеточной смерти. Смерть клетки отличается. 2005 ноя; 12 Дополнение 2: 1463-7. [PubMed: 16247491]

            7.

            D’Arcy MS. Смерть клетки: обзор основных форм апоптоза, некроза и аутофагии. Cell Biol Int. 2019 июн; 43 (6): 582-592. [PubMed: 30958602]

            8.

            Guicciardi ME, Gores GJ. Полный разрыв лизосомы: путь к некрозу, а не к инфламмасомам.Клеточный цикл. 01 июля 2013 г .; 12 (13): 1995. [Бесплатная статья PMC: PMC3737299] [PubMed: 23759574]

            9.

            Элмор С.А., Диксон Д., Хейли Дж. Р., Харада Т., Герберт Р. А., Маронпот Р. Р., Нольте Т., Рег Дж. Э., Риттингхаузен С., Розол Т. Дж., Сато Х. , Видал Дж.Д., Уиллард-Мак К.Л., Кризи Д.М. Рекомендации Рабочей группы INHAND по апоптозу / некрозу. Toxicol Pathol. 2016 Февраль; 44 (2): 173-88. [Бесплатная статья PMC: PMC4785073] [PubMed: 26879688]

            10.

            Morgan DL, Little PB, Herr DW, Moser VC, Collins B, Herbert R, Johnson GA, Maronpot RR, Harry GJ, Sills RC.Нейротоксичность карбонилсульфида у крыс F344 после ингаляционного воздействия на срок до 12 недель. Toxicol Appl Pharmacol. 2004, 15 октября; 200 (2): 131-45. [PubMed: 15476866]

            11.

            Zhang XM, Zhu J. Нейротоксичность, индуцированная каиновой кислотой: нацеливание на глиальные ответы и цитокины, происходящие из глии. Curr Neuropharmacol. 2011 июн; 9 (2): 388-98. [Бесплатная статья PMC: PMC3131729] [PubMed: 22131947]

            12.

            Маруноути Т., Танонака К. Смерть клеток в сердечном миоците. Биол Фарм Булл.2015; 38 (8): 1094-7. [PubMed: 26235571]

            13.

            Чанг А.Г., Фрай Дж. Б., Збеско Дж. К., Константопулос Е., Хейс М., Фигероа А. Г., Бектел Д. А., Энтони Дэй В., Конхилас Дж. П., Маккей Б. С., Нгуен Т. В., Дойл К. П.. Разжижение мозга после инсульта имеет сходный молекулярный и морфологический профиль с атеросклерозом и опосредует вторичную нейродегенерацию в остеопонтин-зависимом механизме. eNeuro. 2018 сен-октябрь; 5 (5) [Бесплатная статья PMC: PMC6223114] [PubMed: 30417081]

            14.

            Тадж-Алдин С.Дж., Джин Дж., Аль Бозом И., Бузина В., Кано Дж. Ф., Гуарро Дж.Гангренозный некроз диабетической стопы, вызванный Fusarium acutatum. Med Mycol. 2006 сентябрь; 44 (6): 547-52. [PubMed: 16966172]

            15.

            Васей Н., Шишегар А., Галхани Ф., Дарвиши М. Некроз жира в груди: систематический клинический обзор. Lipids Health Dis. 2019 июн 11; 18 (1): 139. [Бесплатная статья PMC: PMC6560815] [PubMed: 31185981]

            16.

            Jog NR, Caricchio R. Роль некротической гибели клеток в патогенезе иммуноопосредованных нефропатий. Clin Immunol.2014 Август; 153 (2): 243-53. [Бесплатная статья PMC: PMC4348018] [PubMed: 24845790]

            17.

            Сархан М., Лэнд В.Г., Тоннус В., Хьюго С.П., Линкерманн А. Происхождение и последствия некровоспаления. Physiol Rev.1 апреля 2018 г .; 98 (2): 727-780. [PubMed: 29465288]

            18.

            Raucci A, Palumbo R, Bianchi ME. HMGB1: сигнал некроза. Аутоиммунитет. 2007 июн; 40 (4): 285-9. [PubMed: 17516211]

            19.

            Николетопулу В., Маркаки М., Паликарас К., Тавернаракис Н. Перекрестные помехи между апоптозом, некрозом и аутофагией.Biochim Biophys Acta. 2013 декабрь; 1833 (12): 3448-3459. [PubMed: 23770045]

            20.

            Fu C, Zhang X, Lu Y, Wang F, Xu Z, Liu S, Zheng H, Liu X. Генипозид ингибирует активацию воспаления NLRP3 посредством аутофагии в клетках микроглии BV-2, подвергшихся воздействию кислородно-глюкозная депривация / реоксигенация. Int Immunopharmacol. 2020 Июль; 84: 106547. [PubMed: 32361652]

            21.

            Nazarian-Samani Z, Sewell RDE, Rafieian-Kopaei M. Передача сигналов инфламмасом и другие факторы, влияющие на развитие и прогрессирование атеросклероза.Curr Pharm Des. 2020; 26 (22): 2583-2590. [PubMed: 32364068]

            22.

            Sabatini S. Патофизиология лекарственно-индуцированного папиллярного некроза. Fundam Appl Toxicol. 1984 декабрь; 4 (6): 909-21. [PubMed: 6394414]

            23.

            Кришна М. Паттерны некроза при заболевании печени. Clin Liver Dis (Хобокен). 2017 Август; 10 (2): 53-56. [Бесплатная статья PMC: PMC6467231] [PubMed: 309]

            24.

            Malhi H, Gores GJ, Lemasters JJ. Апоптоз и некроз печени: история двух смертей? Гепатология.2006 февраль; 43 (2 приложение 1): S31-44. [PubMed: 16447272]

            25.

            Пасотти М., Прати Ф., Арбустини Э. Патология инфаркта миокарда в до и после вмешательства. Сердце. 2006 ноя; 92 (11): 1552-6. [Бесплатная статья PMC: PMC1861214] [PubMed: 16621872]

            26.

            Гарсия-Мартинес И., Шейкер М.Э., Мехал В.З. Терапевтические возможности при метаболических заболеваниях, связанных с повреждениями. Антиоксидный окислительно-восстановительный сигнал. 2015 10 декабря; 23 (17): 1305-15. [Бесплатная статья PMC: PMC4685500] [PubMed: 26055926]

            Некроз — StatPearls — Книжная полка NCBI

            Введение

            Необратимое повреждение клеток и возможная гибель клеток из-за патологических процессов называют некрозом.Это неконтролируемая гибель клеток, которая приводит к набуханию клеточных органелл, разрыву плазматической мембраны и возможному лизису клетки, а также попаданию внутриклеточного содержимого в окружающие ткани, что приводит к повреждению тканей. [1] В отличие от запрограммированной гибели клеток, известной как апоптоз, который генерируется внутренними сигналами, некроз возникает из-за подавляющего ядовитого стимула извне клетки и почти всегда связан с воспалительными реакциями из-за высвобождения белков теплового шока, мочевой кислоты, АТФ, ДНК и ядер. белки, которые вызывают активацию инфламмасом и секрецию провоспалительного цитокина интерлейкина-1 бета (IL1).[2] Обычно некроз не связан с активацией каспаз или нормальным развитием, но описаны различные типы регулируемого некроза, такие как некроптоз, пироптоз и ферроптоз. как и апоптоз, ферментные пути, такие как каспазы, киназы и полиубиквитиновая система, играют основную роль в некроптозе и пироптозе. [3] [4] [5] В частности, некроптоз разделяет несколько ключевых процессов как с апоптозом, так и с аутофагией. [6] [7] Синхронизированный регулируемый некроз является результатом специфического перекисного окисления липидов при ферроптозе.[5]

            Причины

            Повреждение клеток может варьироваться от внешнего повреждения до внутренних аномалий. Наиболее частые причины повреждающего стимула включают [1]:

            1. Гипоксия: это может произойти из-за ишемии, шока или дыхательной недостаточности.

            2. Физические агенты: к ним относятся внешние травмы, такие как травмы, экстремальные температуры, радиационное воздействие или поражение электрическим током.

            3. Химические агенты: к ним относятся яды, производственное воздействие, токсичность наркотиков или рекреационные наркотики.

            4. Биологические агенты: бактерии, вирусы или грибки

            5. Иммунологические реакции: аутоиммунные реакции

            Анатомическая патология

            Клеточный механизм, который приводит к некрозу, — это потеря целостности клеточной мембраны в результате воздействия вредный раздражитель; это позволяет внеклеточным ионам перемещаться внутри клетки, а затем жидкости, что в конечном итоге приводит к набуханию клетки и ее органелл. Другой клеточный механизм — это разрушение лизосомальной мембраны, что приводит к высвобождению протеолитических ферментов в клетку, таких как протеазы, РНКазы, ДНКазы и фосфатазы.Они, когда активируются в цитозоле, приводят к повреждению ДНК, РНК и белков. [8] Эти ферменты вызывают переваривание клеточных компонентов, вызывая разрушение клеток. Оба эти механизма приводят к разрушению плазматической мембраны, что приводит к попаданию внутриклеточного содержимого в окружающие ткани. [1]

            Гистопатологические признаки [9] — окраска гематоксилином и эозином:

            Существуют различные модели некроза в зависимости от природы поражения и ткани:

            1. Одноклеточные — отдельные несмежные клетки в ткани, которые характеризуются за счет набухания клетки и ядра и бледной цитоплазмы

            2. Фокальный — Содержит смежные клетки

            3. Мультифокальный

            4. Диффузный — Содержит смежные клетки

            5. Центрилобулярный

            6. Зональные

               некроза:

               • Набухание клетки

               • Набухание ядра

               • Кариолиз (растворение ядра)

               • Кариорексис (фрагментация ядра)

               • 004 Палеофиловый пикноз цитоплазма

               • Цитоплазматический вакуоль они могут присутствовать в областях некроза

               • Прилегающие клеточные остатки и воспалительные клетки могут присутствовать, если есть утечка клеточной мембраны

               Клиническая патология

               Классический нейрон «мертвого красного» был описан как самый обычное морфологическое проявление гибели нейронов в некротической клетке центральной нервной системы.[10] Но было доказано, что одна и та же клетка может возникнуть в результате апоптоза или некроза. [11] Поскольку дифференцировать апоптоз от некроза почек и головного мозга весьма сложно, рекомендуется использовать любой термин, если есть уверенность (на основании опыта или специальных исследований) в типе имеющейся гибели клеток [9].

               Морфология

               Когда клетки умирают от некроза, они проявляют различный микроскопический и макроскопический вид. [5] Эти различные модели некроза представлены ниже:

               1) Коагуляционный некроз: Ишемия в большинстве органов, за исключением головного мозга, может привести к коагуляционному некрозу.При этом типе некроза клеточная архитектура остается сохраненной . Под микроскопом клетки выглядят безъядерными, эозинофильными, с сохраненной структурой. В конце концов, мертвые клетки очищаются фагоцитозом и лейкоцитами. [12]

               2) Разжижающийся некроз: эта морфология чаще всего наблюдается в центральной нервной системе. [13] Умирающие клетки перевариваются гидролитическими ферментами и, следовательно, теряют свою структурную целостность и превращаются в вязкую массу. Эта морфология также встречается при большинстве бактериальных инфекций, и скопление такого некротического материала называется гноем.

               3) Казеозный некроз: Термин казеозный означает «сыроподобный», который указывает на беловатый вид некротической области. Этот некроз возникает при туберкулезной инфекции, и некротическая область называется гранулемой.

               4) Гангренозный некроз: это не морфологическая картина, а скорее клинический термин для ишемического некроза конечностей. Он бывает двух типов: i) сухой (ишемия, приводящая к коагуляционному некрозу) и ii) влажный (ишемия с наложенной бактериальной инфекцией, ведущей к разжижающему некрозу).[14]

               5) Некроз жира: Этот тип некроза возникает при остром панкреатите. Высвобождение ферментов поджелудочной железы приводит к разжижению жировых клеток в брюшной полости. Эти жидкие жировые клетки затем соединяются с кальцием и идентифицируются как меловые белые участки. Этот процесс называется омылением. Под микроскопом это видно в виде базофильных отложений кальция на контурах некротических жировых клеток. Некроз жира также происходит в тканях груди из-за омыления жира.[15]

               6) Фибриноидный некроз: Этот тип некроза возникает в кровеносных сосудах из-за отложения иммунных комплексов в стенках кровеносных сосудов, что приводит к утечке фибрина. Наблюдаемое окрашивание выглядит как ярко-розовый аморфный материал [16].

               Механизмы

               Морфологически для некротических клеток характерно набухание органелл, таких как эндоплазматический ретикулум и митохондрии, разрыв плазматической мембраны и лизис клетки. [17] Эти изменения делают клетки более эозинофильными, стекловидными и вакуолизированными.К этому добавляется потеря целостности клеточной мембраны и нарушение целостности мембран органелл. Истощение запасов АТФ или снижение синтеза — первое биохимическое изменение, наблюдаемое при травме. АТФ продуцируется окислительным фосфорилированием в митохондриях в присутствии кислорода. При некрозе, связанном с гипоксией или химическим повреждением, отсутствует снабжение клеток кислородом, что приводит к снижению выработки АТФ. Этот недостаток АТФ приводит к отказу энергозависимого натриевого насоса в плазматической мембране, вызывая приток кальция и воды, что приводит к набуханию клеток и отделению рибосом от эндоплазматического ретикулума.Повышенный цитозольный кальций и окислительный стресс приводят к повреждению митохондрий. Цитозольный кальций также может приводить к активации нескольких цитозольных ферментов, включая фосфолипазы и протеазы, что приводит к разрушению обеих мембран (включая лизосомальные мембраны) и белков.

               Некротическая смерть почти всегда связана с воспалительной реакцией. Некротические клетки выделяют такие факторы, как белок группы 1 с высокой подвижностью (HMGB1) и фактор роста гепатомы (HDGF). [18] [19] Эти факторы воспринимаются nod-подобным рецепторным белком 3 (NLRP3), который является основным белком инфламмасомы.[20] Это приводит к активации инфламмасом и вызывает высвобождение провоспалительного цитокина IL1β. Активация инфламмасомы NLRP3 запускается главным образом через АТФ, продуцируемый митохондриями, высвобождаемыми из поврежденных клеток. [21] Некроз обычно не коррелирует с активацией каспаз и, по-видимому, вызывает гибель клеток в ответ на повреждение или патологию, но не во время нормального развития. Несмотря на это, оказывается, что запрограммированная форма некротической смерти (называемая некроптозом , ) очень распространена in vivo, в основном при различных формах нейродегенерации и смерти, вызванных ишемией или инфекцией.В отличие от неупорядоченного некроза, некроптоз является более физиологичным и запрограммированным типом некроптозной смерти и разделяет несколько ключевых процессов с апоптозом. Это происходит из-за активации киназного домена рецептор-взаимодействующего белка 1 (RIP1) и сборки сигнального комплекса, содержащего RIP1 / RIP3. Он запускается членами семейства фактора некроза опухоли (TNF), требует ингибирования каспазы 8 и сборки некросомы (комплекс IIb RIPK1-RIPK3). [9] [19]

               Клинико-патологические корреляции

               Некроз является признаком различных заболеваний, и различные паттерны некроза, наблюдаемые в разных органах, помогают определить механизм повреждения клеток и возможные вредные стимулы, вызывающие их.Один из таких примеров — острый канальцевый некроз почек. Различные препараты были связаны с повреждением почек, включая фенилбутазон, ибупрофен и мефенамовую кислоту. [22] Точно так же было изучено, что употребление алкоголя приводит к воспалению, некрозу и стеатозу печени. Было высказано предположение, что воспаление является прогрессирующим событием в развитии алкогольного стеатогепатита. [23] [24] Ишемия сердца, приводящая к повреждению миокарда, ишемия мозга, приводящая к инсульту, и ишемия конечностей, приводящая к гангрене, — все это клинические примеры некроза.Таким образом, некроз помогает описать патологический механизм наиболее часто встречающихся заболеваний. [25]

               Клиническая значимость

               Выявление различных типов некроза и основной причины некроза может помочь в выборе целевого лечения нескольких заболеваний. В большинстве случаев выявление причины некроза и ее лечение важнее, чем удаление мертвой ткани. В случае инфаркта миокарда мы знаем, что некроз возникает из-за гипоксии из-за окклюзии коронарных сосудов.Поэтому лечение направлено на открытие коронарных сосудов путем тромболизиса или ЧКВ для восстановления кровоснабжения. [25]

               Воспалительная реакция сопровождает некроз, поэтому было бы полезно изучить влияние противовоспалительных препаратов на подавление некроза. [26]

               Каталожные номера

               1.

               RUFFOLO PR. ПАТОГЕНЕЗ НЕКРОЗА. I. СВЕТОВЫЕ И ЭЛЕКТРОННЫЕ МИКРОСКОПИЧЕСКИЕ НАБЛЮДЕНИЯ НЕКРОЗА МИОКАРДА, ВЫЗВАННОГО ВНУТРИВЕННОЙ ИНЪЕКЦИЕЙ ПАПАИНА.Am J Pathol. 1964 Ноябрь; 45: 741-56. [Бесплатная статья PMC: PMC1

               2] [PubMed: 14223579]

               2.

               Festjens N, Vanden Berghe T., Vandenabeele P. Некроз, хорошо организованная форма гибели клеток: сигнальные каскады, важные медиаторы и сопутствующий иммунный ответ. Biochim Biophys Acta. 2006 сентябрь-октябрь; 1757 (9-10): 1371-87. [PubMed: 16950166]

               3.

               LOCKSHIN RA, WILLIAMS CM. ЗАПРОГРАММИРОВАННАЯ КЛЕТОЧНАЯ СМЕРТЬ — I. ЦИТОЛОГИЯ ДЕГЕНЕРАЦИИ МЕЖСЕГМЕНТНЫХ МЫШЦ ПЕРНИЙ ШЕЛКОВОЙ МОЛОДЦЫ.J. Insect Physiol. 1965 Февраль; 11: 123-33. [PubMed: 14287218]

               4.

               Локшин Р.А., Закери З. Запрограммированная гибель клеток и апоптоз: истоки теории. Nat Rev Mol Cell Biol. 2001 июл; 2 (7): 545-50. [PubMed: 11433369]

               5.

               Тоннус В., Мейер С., Палиге А., Белавгени А., фон Мессенхаузен А., Борнштейн С.Р., Хьюго С., Беккер Ю.Ю., Линкерманн А. Патологические особенности регулируемого некроза. J Pathol. 2019 Апрель; 247 (5): 697-707. [PubMed: 30714148]

               6.

               Kroemer G, El-Deiry WS, Golstein P, Peter ME, Vaux D, Vandenabeele P, Zhivotovsky B, Blagosklonny MV, Malorni W, Knight RA, Piacentini M, Nagata S, Melino ГРАММ., Номенклатурный комитет по клеточной смерти. Классификация клеточной смерти: рекомендации Номенклатурного комитета по клеточной смерти. Смерть клетки отличается. 2005 ноя; 12 Дополнение 2: 1463-7. [PubMed: 16247491]

               7.

               D’Arcy MS. Смерть клетки: обзор основных форм апоптоза, некроза и аутофагии. Cell Biol Int. 2019 июн; 43 (6): 582-592. [PubMed: 30958602]

               8.

               Guicciardi ME, Gores GJ. Полный разрыв лизосомы: путь к некрозу, а не к инфламмасомам.Клеточный цикл. 01 июля 2013 г .; 12 (13): 1995. [Бесплатная статья PMC: PMC3737299] [PubMed: 23759574]

               9.

               Элмор С.А., Диксон Д., Хейли Дж. Р., Харада Т., Герберт Р. А., Маронпот Р. Р., Нольте Т., Рег Дж. Э., Риттингхаузен С., Розол Т. Дж., Сато Х. , Видал Дж.Д., Уиллард-Мак К.Л., Кризи Д.М. Рекомендации Рабочей группы INHAND по апоптозу / некрозу. Toxicol Pathol. 2016 Февраль; 44 (2): 173-88. [Бесплатная статья PMC: PMC4785073] [PubMed: 26879688]

               10.

               Morgan DL, Little PB, Herr DW, Moser VC, Collins B, Herbert R, Johnson GA, Maronpot RR, Harry GJ, Sills RC.Нейротоксичность карбонилсульфида у крыс F344 после ингаляционного воздействия на срок до 12 недель. Toxicol Appl Pharmacol. 2004, 15 октября; 200 (2): 131-45. [PubMed: 15476866]

               11.

               Zhang XM, Zhu J. Нейротоксичность, индуцированная каиновой кислотой: нацеливание на глиальные ответы и цитокины, происходящие из глии. Curr Neuropharmacol. 2011 июн; 9 (2): 388-98. [Бесплатная статья PMC: PMC3131729] [PubMed: 22131947]

               12.

               Маруноути Т., Танонака К. Смерть клеток в сердечном миоците. Биол Фарм Булл.2015; 38 (8): 1094-7. [PubMed: 26235571]

               13.

               Чанг А.Г., Фрай Дж. Б., Збеско Дж. К., Константопулос Е., Хейс М., Фигероа А. Г., Бектел Д. А., Энтони Дэй В., Конхилас Дж. П., Маккей Б. С., Нгуен Т. В., Дойл К. П.. Разжижение мозга после инсульта имеет сходный молекулярный и морфологический профиль с атеросклерозом и опосредует вторичную нейродегенерацию в остеопонтин-зависимом механизме. eNeuro. 2018 сен-октябрь; 5 (5) [Бесплатная статья PMC: PMC6223114] [PubMed: 30417081]

               14.

               Тадж-Алдин С.Дж., Джин Дж., Аль Бозом И., Бузина В., Кано Дж. Ф., Гуарро Дж.Гангренозный некроз диабетической стопы, вызванный Fusarium acutatum. Med Mycol. 2006 сентябрь; 44 (6): 547-52. [PubMed: 16966172]

               15.

               Васей Н., Шишегар А., Галхани Ф., Дарвиши М. Некроз жира в груди: систематический клинический обзор. Lipids Health Dis. 2019 июн 11; 18 (1): 139. [Бесплатная статья PMC: PMC6560815] [PubMed: 31185981]

               16.

               Jog NR, Caricchio R. Роль некротической гибели клеток в патогенезе иммуноопосредованных нефропатий. Clin Immunol.2014 Август; 153 (2): 243-53. [Бесплатная статья PMC: PMC4348018] [PubMed: 24845790]

               17.

               Сархан М., Лэнд В.Г., Тоннус В., Хьюго С.П., Линкерманн А. Происхождение и последствия некровоспаления. Physiol Rev.1 апреля 2018 г .; 98 (2): 727-780. [PubMed: 29465288]

               18.

               Raucci A, Palumbo R, Bianchi ME. HMGB1: сигнал некроза. Аутоиммунитет. 2007 июн; 40 (4): 285-9. [PubMed: 17516211]

               19.

               Николетопулу В., Маркаки М., Паликарас К., Тавернаракис Н. Перекрестные помехи между апоптозом, некрозом и аутофагией.Biochim Biophys Acta. 2013 декабрь; 1833 (12): 3448-3459. [PubMed: 23770045]

               20.

               Fu C, Zhang X, Lu Y, Wang F, Xu Z, Liu S, Zheng H, Liu X. Генипозид ингибирует активацию воспаления NLRP3 посредством аутофагии в клетках микроглии BV-2, подвергшихся воздействию кислородно-глюкозная депривация / реоксигенация. Int Immunopharmacol. 2020 Июль; 84: 106547. [PubMed: 32361652]

               21.

               Nazarian-Samani Z, Sewell RDE, Rafieian-Kopaei M. Передача сигналов инфламмасом и другие факторы, влияющие на развитие и прогрессирование атеросклероза.Curr Pharm Des. 2020; 26 (22): 2583-2590. [PubMed: 32364068]

               22.

               Sabatini S. Патофизиология лекарственно-индуцированного папиллярного некроза. Fundam Appl Toxicol. 1984 декабрь; 4 (6): 909-21. [PubMed: 6394414]

               23.

               Кришна М. Паттерны некроза при заболевании печени. Clin Liver Dis (Хобокен). 2017 Август; 10 (2): 53-56. [Бесплатная статья PMC: PMC6467231] [PubMed: 309]

               24.

               Malhi H, Gores GJ, Lemasters JJ. Апоптоз и некроз печени: история двух смертей? Гепатология.2006 февраль; 43 (2 приложение 1): S31-44. [PubMed: 16447272]

               25.

               Пасотти М., Прати Ф., Арбустини Э. Патология инфаркта миокарда в до и после вмешательства. Сердце. 2006 ноя; 92 (11): 1552-6. [Бесплатная статья PMC: PMC1861214] [PubMed: 16621872]

               26.

               Гарсия-Мартинес И., Шейкер М.Э., Мехал В.З. Терапевтические возможности при метаболических заболеваниях, связанных с повреждениями. Антиоксидный окислительно-восстановительный сигнал. 2015 10 декабря; 23 (17): 1305-15. [Бесплатная статья PMC: PMC4685500] [PubMed: 26055926]

               Некроз ткани — обзор

               Некроз

               Некроз ткани (смерть) — это пассивный процесс, приводящий к нарушению упорядоченной структуры и функции в результате необратимого травматического повреждения.Некроз клеток обычно распознается микроскопически по изменениям ядра. Эти изменения включают набухание ядра, за которым следует конденсация ядерного хроматина (пикноз) и, наконец, растворение ядра (кариолиз) (рис. 4-7).

               Макро и микроскопический вид некротических клеток зависит от пораженного органа, а также от типа и степени повреждения. При некрозе тканей, связанном с внезапным и полным прекращением кровоснабжения (инфаркт), пораженная ткань обычно имеет потерю прозрачности, то есть непрозрачный вид при общем осмотре и твердую консистенцию, как сваренное вкрутую яйцо.Микроскопическое исследование пораженной ткани обычно выявляет сохранение структурной анатомии с сохранением призрачных очертаний клеток (рис. 4-8). С другой стороны, при большинстве бактериальных повреждений клетки полностью разрушаются, в результате образуется мягкая бесформенная ткань, в которой не распознаются структурные элементы клетки (рис. 4-9).

               В соединительной ткани, поскольку нежизнеспособный внеклеточный матрикс часто представляет собой неизмененную клетку, некроз можно легко не заметить. В костном мозге наиболее очевидным доказательством клеточного некроза является костный мозг, например, некроз жира и дистрофический кальциноз или осколки кроветворной ткани (рис.4-10). С другой стороны, изменения в остеоцитах может быть трудно распознать (рис. 4-11), и в целом можно сказать, что оценка жизнеспособности остеоцитов — плохой способ диагностики некроза кости. В хрящах при артритах часто встречаются ореолы, а иногда и кальцификация хондроцитов (рис. 4-12). Воспалительный артрит часто характеризуется значительным увеличением лакуны хондроцитов, называемых лакунами Вейксельбаума, которые содержат пикнотические ядра или не содержат явных клеточных элементов (рис.4-13).

               Независимость и ассоциации между апоптозом, аутофагией и некрозом

            7. 1.

               Дегтерев А. и Юань Дж. Расширение и эволюция программ клеточной смерти. Нат. Rev. Mol. Cell Biol. 9 , 378–390 (2008).

               PubMed Статья CAS Google ученый

            8. 2.

               Kroemer, G. et al. Классификация клеточной смерти: рекомендации Номенклатурного комитета по клеточной смерти. Cell Death Differ. 12 , 1463–1467 (2005).

               PubMed Статья CAS Google ученый

            9. 3.

               Эллис, Х. М. и Хорвиц, Х. Р. Генетический контроль запрограммированной гибели клеток нематоды C. elegans. Cell 44 ​​, 817–829 (1986).

               PubMed Статья CAS Google ученый

            10. 4.

                Миура, М., Чжу, Х., Rotello, R., Hartwieg, E. A. и Yuan, J. Индукция апоптоза в фибробластах ферментом, превращающим IL-1β, гомологом гена смерти клеток C. elegans ced-3 у млекопитающих. Cell 75 , 653–660 (1993).

                PubMed Статья CAS Google ученый

            11. 5.

                Керр, Дж. Ф., Уилли, А. Х. и Карри, А. Р. Апоптоз: основной биологический феномен с широким спектром влияния на кинетику тканей. Br.J. Cancer 26 , 239–257 (1972).

                PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

            12. 6.

                Трамп Б., Гольдблатт П. и Стоуэлл Р. Исследования некроза in vitro паренхимных клеток печени мышей. Ультраструктурные изменения эндоплазматического ретикулума, аппарата Гольджи, плазматической мембраны и липидных капель. Lab. Инвестировать. 14 , 2000–2028 (1965).

                PubMed CAS Google ученый

            13. 7.

                Коно, Х. и Рок, К. Л. Как умирающие клетки предупреждают иммунную систему об опасности. Нат. Rev. Immunol. 8 , 279–289 (2008).

                PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

            14. 8.

                He, C. & Klionsky, D. J. Механизмы регуляции и сигнальные пути аутофагии. Annu. Преподобный Жене. 43 , 67–93 (2009).

                PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

            15. 9.

                Гамп, Дж. М. и Торберн, А. Аутофагия и апоптоз: какова связь? Trends Cell Biol. 21 , 387–392 (2011).

                PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

            16. 10.

                Мариньо, Г., Нисо-Сантано, М., Бэреке, Э. Х. и Кремер, Г. Самопотребление: взаимодействие аутофагии и апоптоза. Нат. Rev. Mol. Cell Biol. 15 , 81–94 (2014).

                PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

            17. 11.

                Hitomi, J. et al. Идентификация молекулярной сигнальной сети, которая регулирует путь клеточной некротической гибели клеток. Ячейка 135 , 1311–1323 (2008).

                PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

            18. 12.

                Ванденабеле П., Галлуцци Л., Берге Т. В. и Кремер Г. Молекулярные механизмы некроптоза: упорядоченный клеточный взрыв. Нат. Rev. Mol. Cell Biol. 11 , 700–714 (2010).

                PubMed Статья CAS Google ученый

            19. 13.

                Алерс С., Лёффлер А. С., Вессельборг С. и Сторк Б. Роль AMPK-mTOR-Ulk1 / 2 в регуляции аутофагии: перекрестные разговоры, ярлыки и обратная связь. Мол. Cell Biol. 32 , 2–11 (2012).

                PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

            20. 14.

                Луо, С.& Rubinsztein, D. Апоптоз блокирует Beclin 1-зависимый синтез аутофагосом: эффект, спасаемый Bcl-xL. Cell Death Differ. 17 , 268–277 (2010).

                PubMed Статья CAS Google ученый

            21. 15.

                Деклерк В., Берге Т. В. и Ванденабил П. Киназы RIP на перекрестке гибели и выживания клеток. Cell 138 , 229–232 (2009).

                PubMed Статья CAS Google ученый

            22. 16.

                Wang, L., Du, F. и Wang, X. TNF-α индуцирует два различных пути активации каспазы-8. Ячейка 133 , 693–703 (2008).

                PubMed Статья CAS Google ученый

            23. 17.

                Гарридо К. и Кремер Г. Улыбка жизни, ухмылка смерти: жизненно важные функции белков, осуществляющих апоптоз. Curr. Opin. Cell Biol. 16 , 639–646 (2004).

                PubMed Статья CAS Google ученый

            24. 18.

                Galluzzi, L. et al. Нет смерти без жизни: жизнедеятельность апоптозных эффекторов. Cell Death Differ. 15 , 1113–1123 (2008).

                PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

            25. 19.

                Локшин Р. А., Закери З. Запрограммированная гибель клеток и апоптоз: истоки теории. Нат. Rev. Mol. Cell Biol. 2 , 545–550 (2001).

                PubMed Статья CAS Google ученый

            26. 20.

                Дегтерев А., Бойс М. и Юань Дж. Десятилетие каспасов. Онкоген 22 , 8543–8567 (2003).

                PubMed Статья CAS Google ученый

            27. 21.

                Даниал, Н. и Корсмейер, С. Дж. Гибель клеток: критические контрольные точки. Cell 116 , 205–219 (2004).

                PubMed Статья CAS Google ученый

            28. 22.

                Nakagawa, T. et al. Каспаза-12 опосредует специфический для эндоплазматического ретикулума апоптоз и цитотоксичность за счет амилоида-β. Nature 403 , 98–103 (2000).

                PubMed Статья CAS Google ученый

            29. 23.

                Лаврик И., Голкс А. и Краммер П. Х. Передача сигналов рецептора смерти. J. Cell Sci. 118 , 265–267 (2005).

                PubMed Статья CAS Google ученый

            30. 24.

                Wang, S. & El-Deiry, W. S. TRAIL и индукция апоптоза рецепторами смерти семейства TNF. Онкоген 22 , 8628–8633 (2003).

                PubMed Статья CAS Google ученый

            31. 25.

                Дюпрез, Л., Вираван, Э., Берге, Т. В. и Ванденабеле, П. Краткий обзор основных путей гибели клеток. Microbes Infect. 11 , 1050–1062 (2009).

                PubMed Статья CAS Google ученый

            32. 26.

                Wang, Y. & Tjandra, N. Структурное понимание tBid, Bid, активируемого каспазой-8, и его домена Bh4. J. Biol. Chem. 288 , 35840–35851 (2013).

                PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

            33. 27.

                Fan, T.-J., Han, L.-H., Cong, R.-S. И Лян, Дж. Протеазы семейства каспаз и апоптоз. Acta Biochem. Биофиз. Грех. 37 , 719–727 (2005).

                Артикул CAS Google ученый

            34. 28.

                Макилвейн, Д. Р., Бергер, Т. и Мак, Т. В. Функции каспазы при гибели и заболеваниях клеток. Cold Spring Harb. Перспектива. Биол. 5 , а008656 (2013).

                PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

            35. 29.

                Фавалоро, Б., Аллокати, Н., Грациано, В., Ди Илио, С. и Де Лауренци, В. Роль апоптоза в заболевании. Старение 4 , 330–349 (2012).

                PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

            36. 30.

                Ricci, J.-E. и другие. Нарушение функции митохондрий во время апоптоза опосредуется каспазным расщеплением субъединицы p75 комплекса I электронной транспортной цепи. Cell 117 , 773–786 (2004).

                PubMed Статья CAS Google ученый

            37. 31.

                Озорен, Н. и Эль-Дейри, В. С. Определение характеристик апоптотических клеток типов I и II в ответ на TRAIL. Неоплазия 4 , 551–557 (2002).

                PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

            38. 32.

                Гросс, А., МакДоннелл, Дж. М. и Корсмейер, С. Дж. Члены семейства BCL-2 и митохондрии в апоптозе. Genes Dev. 13 , 1899–1911 (1999).

                PubMed Статья CAS Google ученый

            39. 33.

                Юань С. и Эйки К. В. Структура апоптосомы, сборка и активация прокаспазы. Структура 21 , 501–515 (2013).

                PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

            40. 34.

                Soldani, C. et al. Расщепление поли (АДФ-рибозы) полимеразы при апоптозе: когда и где? Exp. Cell Res. 269 , 193–201 (2001).

                PubMed Статья CAS Google ученый

            41. 35.

                Моришима, Н., Наканиши, К., Такенучи, Х., Шибата, Т. и Ясухико, Ю. Стресс-специфический каспазный каскад эндоплазматического ретикулума в апоптозном цитохроме с-независимой активации каспазы-9 каспазой-12. J. Biol. Chem. 277 , 34287–34294 (2002).

                PubMed Статья CAS Google ученый

            42. 36.

                Yoneda, T. et al. Активация каспазы-12, каспазы, резидентной эндопластического ретикулума (ER), посредством зависимого от рецептора фактора 2 фактора некроза опухоли механизма в ответ на стресс ER. J. Biol. Chem. 276 , 13935–13940 (2001).

                PubMed Статья CAS Google ученый

            43. 37.

                Tan, Y. et al. Повсеместно распространенные кальпаины способствуют активации каспазы-12 и JNK во время апоптоза, вызванного стрессом эндоплазматического ретикулума. J. Biol. Chem. 281 , 16016–16024 (2006).

                PubMed Статья CAS Google ученый

            44. 38.

                Cheong, H., Nair, U., Geng, J. & Klionsky, D. J. Киназный комплекс Atg1 участвует в регуляции рекрутирования белка, чтобы инициировать образование секвестрирующих пузырьков для неспецифической аутофагии у Saccharomyces cerevisiae. Мол. Биол. Ячейка 19 , 668–681 (2008).

                PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

            45. 39.

                Кавамата, Т., Камада, Ю., Кабея, Ю., Секито, Т. и Осуми, Ю.Организация преаутофагосомной структуры, ответственной за образование аутофагосом. Мол. Биол. Ячейка 19 , 2039–2050 (2008 г.).

                PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

            46. 40.

                Hamasaki, M. et al. Аутофагосомы образуются в сайтах контакта ER с митохондриями. Природа 495 , 389–393 (2013).

                PubMed Статья CAS Google ученый

            47. 41.

                Jung, C.H. et al. Комплексы ULK-Atg13-FIP200 опосредуют передачу сигналов mTOR в аппарат аутофагии. Мол. Биол. Ячейка 20 , 1992–2003 (2009).

                PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

            48. 42.

                He, C. & Klionsky, D. J. Торговля Atg9 в путях, связанных с аутофагией. Аутофагия 3 , 271–274 (2007).

                PubMed Статья CAS Google ученый

            49. 43.

                Molejon, M. I., Ropolo, A. & Vaccaro, M. I. VMP1 — новый игрок в регуляции активации комплекса фосфатидилинозитол-3-киназы, специфичного для аутофагии. Аутофагия 9 , 933–935 (2013).

                PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

            50. 44.

                Осуми, Ю. Убиквитин и протеасомы: Молекулярное рассечение аутофагии: две системы, подобные убиквитину. Нат. Rev. Mol. Cell Biol. 2 , 211–216 (2001).

                PubMed Статья CAS Google ученый

            51. 45.

                Mizushima, N. et al. Система конъюгации белков, необходимая для аутофагии. Nature 395 , 395–398 (1998).

                PubMed Статья CAS Google ученый

            52. 46.

                Mizushima, N., Noda, T. & Ohsumi, Y. Apg16p необходим для функции конъюгата Apg12p – Apg5p в пути аутофагии дрожжей. EMBO J. 18 , 3888–3896 (1999).

                PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

            53. 47.

                Shintani, T. et al. Apg10p, новый белок-конъюгированный фермент, необходимый для аутофагии у дрожжей. EMBO J. 18 , 5234–5241 (1999).

                PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

            54. 48.

                Ichimura, Y. et al. Убиквитин-подобная система опосредует липидирование белков. Nature 408 , 488–492 (2000).

                PubMed Статья CAS Google ученый

            55. 49.

                Kirisako, T. et al. Обратимая модификация регулирует состояние связывания с мембраной Apg8 / Aut7, необходимое для аутофагии и пути нацеливания цитоплазмы на вакуоль. J. Cell Biol. 151 , 263–276 (2000).

                PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

            56. 50.

                Hanada, T. et al. Конъюгат Atg12-Atg5 обладает новой E3-подобной активностью в отношении липидирования белков при аутофагии. J. Biol. Chem. 282 , 37298–37302 (2007).

                PubMed Статья CAS Google ученый

            57. 51.

                Diao, J., Li, L., Lai, Y. & Zhong, Q. Восстановление слияния аутофагосома-лизосома in vitro. Methods Enzymol. 587, 365–376 (2017).

                Google ученый

            58. 52.

                Cheng, X. et al. Pacer опосредует функцию комплексов PI3K и HOPS класса III в созревании аутофагосом, задействуя Stx17. Мол. Ячейка 65 , 1029–1043 (2017).

                PubMed Статья CAS Google ученый

            59. 53.

                Itakura, E., Kishi-Itakura, C. & Mizushima, N. Синтаксин SNARE 17, закрепленный на хвосте шпильки, нацелен на аутофагосомы для слияния с эндосомами / лизосомами. Ячейка 151 , 1256–1269 (2012).

                PubMed Статья CAS Google ученый

            60. 54.

                Nair, U. et al. Белки SNARE необходимы для макроаутофагии. Ячейка 146 , 290–302 (2011).

                PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

            61. 55.

                Mizushima, N., Yoshimori, T. & Ohsumi, Y. Роль белков Atg в формировании аутофагосом. Annu.Rev. Cell Dev. Биол. 27 , 107–132 (2011).

                PubMed Статья CAS Google ученый

            62. 56.

                Galluzzi, L. et al. Молекулярные определения подпрограмм клеточной смерти: рекомендации Номенклатурного комитета по клеточной смерти 2012. Cell Death Differ. 19 , 107–120 (2012).

                PubMed Статья CAS Google ученый

            63. 57.

                Сюй, Ж.-К. и другие. Культивированные сети возбуждающих проекционных нейронов и тормозных интернейронов для изучения корковой нейротоксичности человека. Sci. Пер. Med. 8 , 333ra348 (2016).

                Артикул CAS Google ученый

            64. 58.

                Shimada, K. et al. Глобальный обзор механизмов гибели клеток показывает метаболическую регуляцию ферроптоза. Нат. Chem. Биол. 12 , 497–503 (2016).

                PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

            65. 59.

                Abe, J.-i & Morrell, C. Пироптоз как регулируемая форма некроза: PI + / аннексин V– / высокая активность каспазы 1 / низкая активность каспазы 9 в клетках = пироптоз? Circ. Res. 118 , 1457–1460 (2016).

                PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

            66. 60.

                Dwivedi, N. & Radic, M. Цитруллинирование аутоантигенов вовлекает НЕТоз в индукцию аутоиммунитета. Ann. Реум. Дис. 73 , 483–491 (2014).

                PubMed Статья CAS Google ученый

            67. 61.

                Попа, К., Нетеа, М. Г., Ван Риель, П. Л., ван дер Меер, Дж. У. и Сталенхёф, А. Ф. Роль TNF-α в хронических воспалительных состояниях, промежуточном метаболизме и риске сердечно-сосудистых заболеваний. J. Lipid Res. 48 , 751–762 (2007).

                PubMed Статья CAS Google ученый

            68. 62.

                Vercammen, D. et al. Ингибирование каспаз увеличивает чувствительность клеток L929 к некрозу, опосредованному фактором некроза опухоли. J. Exp. Med. 187 , 1477–1485 (1998).

                PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

            69. 63.

                Дегтерев А. и др. Идентификация киназы RIP1 как специфической клеточной мишени некростатинов. Нат. Chem. Биол. 4 , 313–321 (2008).

                PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

            70. 64.

                Дегтерев А. и др. Химический ингибитор неапоптотической гибели клеток с терапевтическим потенциалом при ишемическом повреждении головного мозга. Нат. Chem. Биол. 1 , 112–119 (2005).

                PubMed Статья CAS Google ученый

            71. 65.

                Вайнлих, Р., Диллон, К. П. и Грин, Д.Р. Разорван насмерть. Trends Cell Biol. 21 , 630–637 (2011).

                PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

            72. 66.

                Оберст, А. и Грин, Д. Р. Это режет оба пути: согласование двойной роли каспазы 8 в гибели и выживании клеток. Нат. Rev. Mol. Cell Biol. 12 , 757–763 (2011).

                PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

            73. 67.

                Чалла, С. и Чан, Ф. К.-М. В огне: некротические поражения клеток и воспалительные заболевания. Cell Mol. Life Sci. 67 , 3241–3253 (2010).

                PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

            74. 68.

                Kim, S. & Li, J. Блокада каспазы индуцирует RIP3-опосредованный запрограммированный некроз в микроглии, активируемой Toll-подобным рецептором. Cell Death Dis. 4 , e716 (2013).

                PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

            75. 69.

                Seya, T. et al. Передача сигналов TLR3 / TICAM-1 при RIP3-зависимом некроптозе опухолевых клеток. Онкоиммунология 1 , 917–923 (2012).

                PubMed PubMed Central Статья Google ученый

            76. 70.

                Kaiser, W. J. et al. RIP3 опосредует эмбриональную летальность мышей с дефицитом каспазы-8. Природа 471 , 368–372 (2011).

                PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

            77. 71.

                Силке, Дж. И Бринк, Р. Регулирование TNFRSF и сигнальных комплексов врожденного иммунитета с помощью TRAF и cIAP. Cell Death Differ. 17 , 35–45 (2010).

                PubMed Статья CAS Google ученый

            78. 72.

                Демпси, П. В., Дойл, С. Е., Хе, Дж. К. и Ченг, Г. Адаптеры передачи сигналов и пути, активируемые суперсемейством TNF. Cytokine Growth Factor Rev. 14 , 193–209 (2003).

                PubMed Статья CAS Google ученый

            79. 73.

                Reiley, W. W. et al. Деубиквитинирующий фермент CYLD отрицательно регулирует убиквитин-зависимую киназу Tak1 и предотвращает патологические ответы Т-клеток. J. Exp. Med. 204 , 1475–1485 (2007).

                PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

            80. 74.

                Micheau, O. & Tschopp, J. Индукция апоптоза, опосредованного рецептором I TNF, посредством двух последовательных сигнальных комплексов. Ячейка 114 , 181–190 (2003).

                PubMed Статья CAS Google ученый

            81. 75.

                Келлихер, М.A. et al. Киназа домена смерти RIP опосредует TNF-индуцированный сигнал NF-κB. Иммунитет 8 , 297–303 (1998).

                PubMed Статья CAS Google ученый

            82. 76.

                Dondelinger, Y. et al. RIPK3 способствует TNFR1-опосредованному киназозависимому апоптозу RIPK1 в условиях истощения cIAP1 / 2 или ингибирования киназы TAK1. Cell Death Differ. 20 , 1381–1392 (2013).

                PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

            83. 77.

                Yang, S. et al. Pellino3 нацелен на RIP1 и регулирует проапоптотические эффекты TNF-α. Нат. Commun. 4 , 2583 (2013).

                PubMed Статья CAS Google ученый

            84. 78.

                Orozco, S. et al. RIPK1 как положительно, так и отрицательно регулирует олигомеризацию и некроптоз RIPK3. Cell Death Differ. 21 , 1511–1521 (2014).

                PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

            85. 79.

                Wu, X. et al. Различная роль RIP1-RIP3 гетеро- и RIP3-RIP3 гомовзаимодействия в обеспечении некроптоза. Cell Death Differ. 21 , 1709–1720 (2014).

                PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

            86. 80.

                Murphy, J. M. et al. Псевдокиназа MLKL опосредует некроптоз через механизм молекулярного переключения. Иммунитет 39 , 443–453 (2013).

                PubMed Статья CAS Google ученый

            87. 81.

                Wang, Z., Jiang, H., Chen, S., Du, F. и Wang, X. Митохондриальная фосфатаза PGAM5 функционирует в точке схождения множественных путей некротической смерти. Ячейка 148 , 228–243 (2012).

                PubMed Статья CAS Google ученый

            88. 82.

                Scheidereit, Комплексы киназ C. IκB: пути к активации и транскрипции NF-κB. Онкоген 25 , 6685–6705 (2006).

                PubMed Статья CAS Google ученый

            89. 83.

                Феоктистова М. и др. cIAP блокируют образование рипоптосом, RIP1 / каспаза-8, содержащего комплекс внутриклеточной гибели клеток, дифференцированно регулируемый изоформами cFLIP. Мол. Ячейка 43 , 449–463 (2011).

                PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

            90. 84.

                Cho, Y. et al. Управляемая фосфорилированием сборка комплекса RIP1-RIP3 регулирует запрограммированный некроз и вызванное вирусом воспаление. Ячейка 137 , 1112–1123 (2009 г.).

                PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

            91. 85.

                He, S. et al. Взаимодействующая с рецептором протеинкиназа-3 определяет некротический ответ клеток на TNF-α. Ячейка 137 , 1100–1111 (2009 г.).

                PubMed Статья CAS Google ученый

            92. 86.

                Такеучи, О.& Акира, С. Рецепторы распознавания образов и воспаление. Ячейка 140 , 805–820 (2010).

                PubMed Статья CAS PubMed Central Google ученый

            93. 87.

                He, S., Liang, Y., Shao, F. и Wang, X. Толл-подобные рецепторы активируют запрограммированный некроз в макрофагах через рецептор-взаимодействующий путь, опосредованный киназой-3. Proc. Natl. Акад. Sci. США 108 , 20054–20059 (2011).

                PubMed PubMed Central Статья Google ученый

            94. 88.

                Kaiser, W. J. et al. Некроз, опосредованный Toll-подобным рецептором 3 через TRIF, RIP3 и MLKL. J. Biol. Chem. 288 , 31268–31279 (2013).

                PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

            95. 89.

                Polykratis, A. et al. Передний край: мыши, неактивные к киназе RIPK1, жизнеспособны и защищены от TNF-индуцированного некроптоза in vivo. J. Immunol. 193 , 1539–1543 (2014).

                PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

            96. 90.

                Welz, P.-S. & Паспаракис, М. Путь к DAI. Cell Host. Микроб 11 , 223–225 (2012).

                PubMed Статья CAS Google ученый

            97. 91.

                Аптон, Дж. У., Кайзер, У. Дж. И Мокарски, Э.Комплексы S. DAI / ZBP1 / DLM-1 с RIP3 для опосредования вирус-индуцированного запрограммированного некроза, на который нацелен мышиный цитомегаловирус vIRA. Cell Host. Микроб 11 , 290–297 (2012).

                PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

            98. 92.

                Wei, X. et al. Катионные наноносители вызывают некроз клеток за счет нарушения Na + / K + -АТФазы и вызывают последующий воспалительный ответ. Cell Res. 25 , 237–253 (2015).

                PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

            99. 93.

                Zhang, L., Wang, H., Ding, K. & Xu, J. FTY720 индуцирует связанные с аутофагией апоптоз и некроптоз в клетках глиобластомы человека. Toxicol. Lett. 236 , 43–59 (2015).

                PubMed Статья CAS Google ученый

            100. 94.

                 Leist, M. & Jäättelä, M. Четыре смерти и похороны: от каспаса до альтернативных механизмов. Нат. Rev. Mol. Cell Biol. 2 , 589–598 (2001).

                 PubMed Статья CAS Google ученый

            101. 95.

                 Wang, X. et al. Некротическая гибель клеток в ответ на оксидантный стресс включает активацию апоптогенного пути каспаза-8 / bid. J. Biol. Chem. 278 , 29184–29191 (2003).

                 PubMed Статья CAS Google ученый

            102. 96.

                 Ашкенази А., Диксит В. М. Рецепторы смерти: передача сигналов и модуляция. Наука 281 , 1305–1308.

            103. 97.

                 Лин Ю., Девин А., Родригес Ю. и Лю З.-г. Расщепление RIP киназы домена смерти каспазой-8 вызывает апоптоз, индуцированный TNF. Genes Dev. 13 , 2514–2526 (1999).

                 PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

            104. 98.

                 Feng, S. et al. Расщепление RIP3 инактивирует его независимый от каспаз путь апоптоза за счет удаления киназного домена. Cell Signal. 19 , 2056–2067 (2007).

                 PubMed Статья CAS Google ученый

            105. 99.

                 Moquin, D. & Chan, F. K.-M. Молекулярная регуляция запрограммированного некротического повреждения клеток. Trends Biochem. Sci. 35 , 434–441 (2010).

                 PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

            106. 100.

                 Holler, N. et al. Fas запускает альтернативный, независимый от каспазы-8 путь гибели клеток с использованием киназы RIP в качестве эффекторной молекулы. Нат. Иммунол. 1 , 489–495 (2000).

                 PubMed Статья CAS Google ученый

            107. 101.

                 Eguchi, Y., Shimizu, S. & Tsujimoto, Y. Уровни внутриклеточного АТФ определяют судьбу гибели клеток в результате апоптоза или некроза. Cancer Res. 57 , 1835–1840 (1997).

                 PubMed CAS Google ученый

            108. 102.

                 Лейст, М., Сингл, Б., Кастольди, А. Ф., Кюнле, С. и Никотера, П. Концентрация внутриклеточного аденозинтрифосфата (АТФ): переключение между апоптозом и некрозом. J. Exp. Med. 185 , 1481–1486 (1997).

                 PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

            109. 103.

                 Los, M. et al. Активация и опосредованное каспазой ингибирование PARP: молекулярный переключатель между некрозом фибробластов и апоптозом в передаче сигналов рецептора смерти. Мол. Биол. Ячейка 13 , 978–988 (2002).

                 PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

            110. 104.

                 Сабо, С. и Доусон, В. Л. Роль поли (АДФ-рибоза) синтетазы в воспалении и ишемии-реперфузии. Trends Pharmacol.Sci. 19 , 287–298 (1998).

                 PubMed Статья Google ученый

            111. 105.

                 Sims, JL, Berger, SJ & Berger, NA Ингибиторы поли (АДФ-рибозы) полимеразы сохраняют пулы окисленных никотинамидадениндинуклеотидов и аденозин-5′-трифосфата в ДНК-поврежденных клетках: механизм стимуляции незапланированного синтеза ДНК . Биохимия 22 , 5188–5194 (1983).

                 PubMed Статья CAS Google ученый

            112. 106.

                 Denecker, G. et al. Апоптотическая и некротическая смерть клеток, индуцированная рецептором смерти: дифференциальная роль каспаз и митохондрий. Cell Death Differ. 8 , 829–840 (2001).

                 PubMed Статья CAS Google ученый

            113. 107.

                 Yu, L. et al. Регулирование программы ATG7-беклин 1 аутофагической гибели клеток каспазой-8. Наука 304 , 1500–1502 (2004). (80-).

                 PubMed Статья CAS Google ученый

            114. 108.

                 Shimizu, S. et al. Роль белков семейства Bcl-2 в неапоптотической программируемой гибели клеток, зависящей от генов аутофагии. Нат. Cell Biol. 6 , 1221–1228 (2004).

                 PubMed Статья CAS Google ученый

            115. 109.

                 Bursch, W. Аутофагосомно-лизосомный компартмент в запрограммированной гибели клеток. Cell Death Differ. 8 , 569–581 (2001).

                 PubMed Статья CAS Google ученый

            116. 110.

                 Li, Y. et al. Подавление аутофагии усиливает подавление роста и апоптоз интерферона-β в клетках глиомы человека. Мол. Neurobiol. 47 , 1000–1010 (2013).

                 PubMed Статья CAS Google ученый

            117. 111.

                 Maiuri, M. C., Zalckvar, E., Kimchi, A. & Kroemer, G. Самопоедание и самоубийство: перекрестные помехи между аутофагией и апоптозом. Нат. Rev. Mol. Cell Biol. 8 , 741–752 (2007).

                 PubMed Статья CAS Google ученый

            118. 112.

                 Фундерберк, С. Ф., Ван, К. Дж. И Юэ, З. Комплекс Beclin 1 – VPS34 — на перекрестке аутофагии и за ее пределами. Trends Cell Biol. 20 , 355–362 (2010).

                 PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

            119. 113.

                 Cao, Y. & Klionsky, D. J. Физиологические функции Atg6 / Beclin 1: уникальный белок, связанный с аутофагией. Cell Res. 17 , 839–849 (2007).

                 PubMed Статья CAS Google ученый

            120. 114.

                 Эдингер, А. Л. и Томпсон, К. Б. Смерть по умыслу: апоптоз, некроз и аутофагия. Curr. Opin. Cell Biol. 16 , 663–669 (2004).

                 PubMed Статья CAS Google ученый

            121. 115.

                 Erlich, S. et al. Дифференциальные взаимодействия между членами семейства Beclin 1 и Bcl-2. Аутофагия 3 , 561–568 (2007).

                 PubMed Статья CAS Google ученый

            122. 116.

                 Kihara, A., Kabeya, Y., Ohsumi, Y. & Yoshimori, T. Комплекс Беклин – фосфатидилинозитол-3-киназа функционирует в сети транс-Гольджи. EMBO Rep. 2 , 330–335 (2001).

                 PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

            123. 117.

                 Liang, X.H. et al. Индукция аутофагии и ингибирование онкогенеза беклином 1. Nature 402 , 672–676 (1999).

                 PubMed Статья CAS Google ученый

            124. 118.

                 He, C. & Levine, B. Интерактом беклина-1. Curr. Opin. Cell Biol. 22 , 140–149 (2010).

                 PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

            125. 119.

                 Morselli, E. et al. Противоопухолевые и проопухолевые функции аутофагии. BBA-Mol. Cell Res. 1793 , 1524–1532 (2009).

                 CAS Google ученый

            126. 120.

                 Robert, G. et al. Антиапоптотический белок Bcl-B ингибирует BECN1-зависимую гибель аутофагических клеток. Аутофагия 8 , 637–649 (2012).

                 PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

            127. 121.

                 Itakura, E., Kishi, C., Inoue, K. & Mizushima, N. Beclin 1 образует два различных комплекса фосфатидилинозитол-3-киназы с Atg14 и UVRAG млекопитающих. Мол. Биол. Ячейка 19 , 5360–5372 (2008).

                 PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

            128. 122.

                 Эльгенды М., Шеридан С., Бруматти Г. и Мартин С. Дж. Онкогенная Ras-индуцированная экспрессия Noxa и Beclin-1 способствует гибели аутофагических клеток и ограничивает клоногенную выживаемость. Мол. Ячейка 42 , 23–35 (2011).

                 PubMed Статья CAS Google ученый

            129. 123.

                 Maiuri, M. C. et al. Функциональное и физическое взаимодействие между Bcl-XL и Bh4-подобным доменом в Beclin-1. EMBO J. 26 , 2527–2539 (2007).

                 PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

            130. 124.

                 Вираван, Э.и другие. Опосредованное каспазой расщепление Beclin-1 инактивирует индуцированную Beclin-1 аутофагию и усиливает апоптоз, способствуя высвобождению проапоптотических факторов из митохондрий. Cell Death Dis. 1 , e18 (2011).

                 Артикул CAS Google ученый

            131. 125.

                 Фаркас Т., Даугаард М. и Яаттеля М. Идентификация низкомолекулярных ингибиторов фосфатидилинозитол-3-киназы и аутофагии. J. Biol.Chem. 286 , 38904–38912 (2011).

                 PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

            132. 126.

                 Bell, B.D. et al. FADD и каспаза-8 контролируют исход аутофагической передачи сигналов в пролиферирующих Т-клетках. Proc. Natl. Акад. Sci. США 105 , 16677–16682 (2008).

                 PubMed PubMed Central Статья Google ученый

            133. 127.

                 Bonapace, L. et al. Индукция зависимого от аутофагии некроптоза необходима клеткам острого лимфобластного лейкоза у детей для преодоления устойчивости к глюкокортикоидам. J. Clin. Инвестировать. 120 , 1310–1323 (2010).

                 PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

            134. 128.

                 Khan, M. J. et al. Подавление аутофагии устраняет вызванный пальмитиновой кислотой некроптоз эндотелиальных клеток. Дж.Биол. Chem. 287 , 21110–21120 (2012).

                 PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

            135. 129.

                 Kim, Y. C. & Guan, K.-L. mTOR: фармакологическая мишень для регуляции аутофагии. J. Clin. Инвестировать. 125 , 25–32 (2015).

                 PubMed PubMed Central Статья Google ученый

            136. 130.

                 Ким, Дж., Кунду, М., Виоллет, Б. и Гуан, К.-Л. AMPK и mTOR регулируют аутофагию посредством прямого фосфорилирования Ulk1. Нат. Cell Biol. 13 , 132–141 (2011).

                 PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

            137. 131.

                 Hosokawa, N. et al. Зависимая от питательных веществ ассоциация mTORC1 с комплексом ULK1-Atg13-FIP200, необходимая для аутофагии. Мол. Биол. Ячейка 20 , 1981–1991 (2009).

                 PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

            138. 132.

                 Gwinn, D. M. et al. Фосфорилирование AMPK раптора опосредует контрольную точку метаболизма. Мол. Ячейка 30 , 214–226 (2008).

                 PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

            139. 133.

                 Болстер, Д. Р., Крозье, С. Дж., Кимбалл, С. Р. и Джефферсон, Л.S. AMP-активированная протеинкиназа подавляет синтез белка в скелетных мышцах крысы посредством подавления передачи сигналов рапамицина (mTOR) млекопитающим. J. Biol. Chem. 277 , 23977–23980 (2002).

                 PubMed Статья CAS Google ученый

            140. 134.

                 Egan, D. F. et al. Фосфорилирование ULK1 (hATG1) активированной АМФ протеинкиназой связывает восприятие энергии с митофагией. Наука 331 , 456–461 (2011).(80-).

                 PubMed Статья CAS Google ученый

            141. 135.

                 Yang, J.-C. и другие. Селективное нацеливание на клетки рака молочной железы с помощью механизмов, опосредованных ROS, потенцирует летальность паклитаксела за счет нового дитерпена, геломулида K. Free Radic. Биол. Med. 51 , 641–657 (2011).

                 PubMed Статья CAS Google ученый

            142. 136.

                 Hwang, J-w. и другие. Аутофагия, индуцированная сигаретным дымом, регулируется SIRT1 – PARP-1-зависимым механизмом: участие в патогенезе ХОБЛ. Arch. Biochem. Биофиз. 500 , 203–209 (2010).

                 Артикул CAS Google ученый

            143. 137.

                 Alexander, A. et al. ATM передает сигнал TSC2 в цитоплазме, чтобы регулировать mTORC1 в ответ на ROS. Proc. Natl. Акад. Sci. США 107 , 4153–4158 (2010).

                 PubMed PubMed Central Статья Google ученый

            144. 138.

                 Muñoz-Gámez, J. A. et al. PARP-1 участвует в аутофагии, вызванной повреждением ДНК. Аутофагия 5 , 61–74 (2009).

                 PubMed Статья Google ученый

            145. 139.

                 Huang, Q. & Shen, H.-M. Умереть или жить: двойная роль поли (АДФ-рибозы) полимеразы-1 в аутофагии и некрозе при окислительном стрессе и повреждении ДНК. Аутофагия 5 , 273–276 (2009).

                 PubMed Статья CAS Google ученый

            146. 140.

                 Амаравади, Р. К. и Томпсон, К. Б. Роли аутофагии и некроза, вызванной терапией, в лечении рака. Clin. Cancer Res. 13 , 7271–7279 (2007).

                 PubMed Статья CAS Google ученый

            147. 141.

                 Альберт, Дж.M. et al. Ингибирование поли (АДФ-рибозы) полимеразы усиливает гибель клеток и улучшает задержку роста опухоли в облученных моделях рака легких. Clin. Cancer Res. 13 , 3033–3042 (2007).

                 PubMed Статья CAS Google ученый

            148. 142.

                 Lum, J. J. et al. Регулирование факторами роста аутофагии и выживаемости клеток в отсутствие апоптоза. Ячейка 120 , 237–248 (2005).

                 PubMed Статья CAS Google ученый

            149. 143.

                 Николетопулу, В., Маркаки, ​​М., Паликарас, К. и Тавернаракис, Н. Пересечение апоптоза, некроза и аутофагии. Biochim. Биофиз. Acta 1833 , 3448–3459 (2013).

                 PubMed Статья CAS Google ученый

            150. 144.

                 Сафа А. Р. и Поллок К. Е. Нацеливание на антиапоптотический белок c-FLIP для лечения рака. Раки 3, (1639–1671 (2011).

                 Google ученый

            151. 145.

                 Мишо, О. Клеточный белок, ингибирующий FLICE: привлекательная терапевтическая мишень? Эксперт. Opin. Ther. Цели 7 , 559–573 (2003).

                 PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

            152. 146.

                 Bagnoli, M., Canevari, S. & Mezzanzanica, D. Передача сигналов клеточного FLICE-ингибирующего белка (c-FLIP): ключевой регулятор рецептор-опосредованного апоптоза в физиологическом контексте и при раке. Внутр. J. Biochem. Cell Biol. 42 , 210–213 (2010).

                 PubMed Статья CAS Google ученый

            153. 147.

                 Сафа, А. Р., Дэй, Т. У. и Ву, С.-Х. Клеточный FLICE-подобный ингибирующий белок (C-FLIP): новая мишень для лечения рака. Curr. Раковый препарат. Задачи 8 , 37–46 (2008).

                 PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

            154. 148.

                 Кубли Д. А. и Густафссон А. Б. Митохондрии и митофагия: инь и янь контроля гибели клеток. Circ. Res. 111 , 1208–1221 (2012).

                 PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

            155. 149.

                 Suzuki, Y., Nakabayashi, Y. & Takahashi, R. Убиквитин-протеинлигазная активность X-связанного ингибитора белка апоптоза способствует протеасомной деградации каспазы-3 и усиливает ее антиапоптотический эффект в Fas- индуцированная гибель клеток. Proc. Natl. Акад. Sci. США 98 , 8662–8667 (2001).

                 PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

            156. 150.

                 Li, F.-Y., Jeffrey, P. D., Jong, W. Y. & Shi, Y. Кристаллическая структура вирусного переворота позволяет понять опосредованное переворотом ингибирование передачи сигналов рецептора смерти. J. Biol. Chem. 281 , 2960–2968 (2006).

                 PubMed Статья CAS Google ученый

            157. 151.

                 Budd, R.C., Yeh, W.-C. & Tschopp, J. Регуляция cFLIP активации и развития лимфоцитов. Нат. Rev. Immunol. 6 , 196–204 (2006).

                 PubMed Статья CAS Google ученый

            158. 152.

                 Lee, J.-S. и другие. FLIP-опосредованная регуляция аутофагии в контроле гибели клеток. Нат. Cell Biol. 11 , 1355–1362 (2009).

                 PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

            159. 153.

                 Xilouri, M. & Stefanis, L. Аутофагия в центральной нервной системе: последствия для нейродегенеративных расстройств. CNS Neurol. Disord.-DR 9 , 701–719 (2010).

                 Артикул CAS Google ученый

            160. 154.

                 Уокер, Л. К. и Левин, Х. Церебральные протеопатии. Мол. Neurobiol. 21 , 83–95 (2000).

                 PubMed Статья CAS Google ученый

            161. 155.

                 Duyckaerts, C., Delatour, B. & Potier, M.-C. Классификация и основные патологии болезни Альцгеймера. Acta Neuropathol. 118 , 5–36 (2009).

                 PubMed Статья CAS Google ученый

            162. 156.

                 Lustbader, J. W. et al. ABAD напрямую связывает Aß с митохондриальной токсичностью при болезни Альцгеймера. Наука 304 , 448–452 (2004). (80-).

                 PubMed Статья CAS Google ученый

            163. 157.

                 Rohn, T. T. Роль каспаз в болезни Альцгеймера; потенциальные новые терапевтические возможности. Апоптоз 15 , 1403–1409 (2010).

                 PubMed Статья CAS Google ученый

            164. 158.

                 Rohn, T. T. et al. Истощение Беклина-1 из-за протеолитического расщепления каспазами в мозге при болезни Альцгеймера. Neurobiol. Дис. 43 , 68–78 (2011).

                 PubMed Статья CAS Google ученый

            165. 159.

                 Ким, Х.-С. & Suh, Y.-H. Миноциклин и нейродегенеративные заболевания. Behav. Головной мозг. Res. 196 , 168–179 (2009).

                 PubMed Статья CAS Google ученый

            166. 160.

                 Li, Y., Yang, X., Ma, C., Qiao, J. & Zhang, C. Некроптоз способствует индуцированной NMDA эксайтотоксичности культивируемых корковых нейронов крыс. Neurosci. Lett. 447 , 120–123 (2008).

                 PubMed Статья CAS Google ученый

            167. 161.

                 Xu, X. et al. Некростатин-1 защищает клетки HT-22 от вызванного глутаматом истощения глутатиона и не зависящей от каспазы гибели клеток. J. Neurochem. 103 , 2004–2014 (2007).

                 PubMed Статья CAS Google ученый

            168. 162.

                 Zhu, S., Zhang, Y., Bai, G. & Li, H. Некростатин-1 улучшает симптомы в модели болезни Хантингтона у трансгенных мышей R6 / 2. Cell Death Dis. 2 , e115 (2011).

                 PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

            169. 163.

                 Ravikumar, B. et al. Ингибирование mTOR вызывает аутофагию и снижает токсичность разложения полиглутамина на моделях болезни Хантингтона у мышей и мышей. Нат. Genet. 36 , 585–595 (2004).

                 PubMed Статья CAS Google ученый

            170. 164.

                 Равикумар, Б., Duden, R. & Rubinsztein, D. C. Склонные к агрегации белки с полиглутаминовыми и полиаланиновыми расширениями разрушаются в результате аутофагии. Хум. Мол. Genet. 11 , 1107–1117 (2002).

                 PubMed Статья CAS Google ученый

            171. 165.

                 Ву, Ю.-Т. и другие. Аутофагия играет защитную роль во время вызванной zVAD некротической гибели клеток. Аутофагия 4 , 457–466 (2008).

                 PubMed Статья CAS Google ученый

            172. 166.

                 Равикумар, Б., Бергер, З., Вашер, К., Окане, К. Дж., Рубинштейн, Д. С. Предварительная обработка рапамицином защищает от апоптоза. Хум. Мол. Genet. 15 , 1209–1216 (2006).

                 PubMed Статья CAS Google ученый

            173. 167.

                 Ханахан Д. и Вайнберг Р. А. Признаки рака: следующее поколение. Ячейка 144 , 646–674 (2011).

                 PubMed Статья CAS Google ученый

            174. 168.

                 Уайт, Э. Деконволюция контекстно-зависимой роли аутофагии при раке. Нат. Rev. Cancer 12 , 401–410 (2012).

                 PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

            175. 169.

                 Дикич И., Йохансен Т. и Киркин В. Избирательная аутофагия в развитии и лечении рака. Cancer Res. 70 , 3431–3434 (2010).

                 PubMed Статья CAS Google ученый

            176. 170.

                 Sotelo, J., Briceno, E. & López-González, M. A. Добавление хлорохина к традиционному лечению мультиформной глиобластомы: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. Ann. Междунар. Med. 144 , 337–343 (2006).

                 PubMed Статья CAS Google ученый

            177. 171.

                 Кондо Ю. и Кондо С. Аутофагия и терапия рака. Аутофагия 2 , 85–90 (2006).

                 PubMed Статья Google ученый

            178. 172.

                 Wang, K. et al. Кверцетин индуцирует защитную аутофагию в клетках рака желудка: участие Akt-mTOR- и индуцированной гипоксией передачи сигналов фактора 1α. Аутофагия 7 , 966–978 (2011).

                 PubMed Статья CAS Google ученый

            179. 173.

                 Li, J. et al. Протеомный анализ выявил ассоциацию аберрантной передачи сигналов АФК с индуцированной субероиланилидом гидроксамовой кислотой аутофагией в клетках Т-лейкемии Jurkat. Аутофагия 6 , 711–724 (2010).

                 PubMed Статья CAS Google ученый

            180. 174.

                 Ou, W.-B. и другие. HDACi ингибирует липосаркому посредством нацеливания на сигнальную ось MDM2-p53 и PTEN, независимо от мутационного статуса p53. Oncotarget 6 , 10510–10520 (2015).

                 PubMed PubMed Central Google ученый

            181. 175.

                 He, G. et al. Сверхэкспрессия опухолевого супрессора TSLC1 регулируемым сурвивином онколитическим аденовирусом значительно подавляет рост гепатоцеллюлярной карциномы. J. Cancer Res. Clin. Онкол. 138 , 657–670 (2012).

                 PubMed Статья CAS Google ученый

            182. 176.

                 Игни, Ф. Х. и Краммер, П. Х. Смерть и анти-смерть: устойчивость опухоли к апоптозу. Нат. Rev. Cancer 2 , 277–288 (2002).

                 PubMed Статья CAS Google ученый

            183. 177.

                 Ambrosini, G., Adida, C. & Altieri, D. C. Новый антиапоптозный ген, сурвивин, экспрессируется при раке и лимфоме. Нат. Med. 3 , 917–921 (1997).

                 PubMed Статья CAS Google ученый

            184. 178.

                 Jäger, U. et al. Фолликулярные лимфомы9 Соединения BCL-2 / IgH содержат шаблонные вставки нуклеотидов: новое понимание механизма транслокации t (14; 18). Кровь 95 , 3520–3529 (2000).

                 PubMed Google ученый

            185. 179.

                 Lawrence, M. S. et al. Обнаружение и анализ насыщения раковых генов по 21 типу опухолей. Природа 505 , 495–501 (2014).

                 PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

            186. 180.

                 Tse, C. et al. ABT-263: мощный и биодоступный при пероральном приеме ингибитор семейства Bcl-2. Cancer Res. 68 , 3421–3428 (2008).

                 PubMed Статья CAS Google ученый

            187. 181.

                 Oltersdorf, T. et al. Ингибитор белков семейства Bcl-2 вызывает регресс солидных опухолей. Природа 435 , 677–681 (2005).

                 PubMed Статья CAS Google ученый

            188. 182.

                 Tan, N. et al. Навитоклакс увеличивает эффективность таксанов в моделях немелкоклеточного рака легкого. Clin. Cancer Res. 17 , 1394–1404 (2011).

                 PubMed Статья CAS Google ученый

            189. 183.

                 Крэгг, М. С., Харрис, К., Штрассер, А. и Скотт, К. Л. Раскрытие силы ингибиторов онкогенных киназ с помощью миметиков Bh4. Нат. Rev. Cancer 9 , 321–326 (2009).

                 PubMed Статья CAS Google ученый

            190. 184.

                 Kerr, E. et al. Идентификация зависимого от ацетилирования комплекса Ku70 / FLIP, который регулирует экспрессию FLIP и апоптоз, индуцированный ингибитором HDAC. Cell Death Differ. 19 , 1317–1327 (2012).

                 PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

            191. 185.

                 Bangert, A. et al. Ингибиторы гистондеацетилазы сенсибилизируют клетки глиобластомы к TRAIL-индуцированному апоптозу за счет опосредованного c-myc подавления cFLIP. Онкоген 31 , 4677–4688 (2012).

                 PubMed Статья CAS Google ученый

            192. 186.

                 Pathil, A. et al. Обработка клеток гепатомы ингибитором HDAC вызывает как TRAIL-независимый апоптоз, так и восстановление чувствительности к TRAIL. Гепатология 43 , 425–434 (2006).

                 PubMed Статья CAS Google ученый

            193. 187.

                 Vercammen, D. et al. Двойная передача сигналов рецептора Fas: инициирование путей апоптотической и некротической гибели клеток. J. Exp. Med. 188 , 919–930 (1998).

                 PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

            194. 188.

                 Gulbins, E. et al. Fas-индуцированная запрограммированная гибель клеток опосредуется Ras-регулируемым синтезом O2–. Иммунология 89 , 205–212 (1996).

                 PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

            195. 189.

                 Sato, T. et al. Fas-опосредованное образование апоптосом зависит от активных форм кислорода, происходящих из перехода митохондриальной проницаемости в клетках Jurkat. J. Immunol. 173 , 285–296 (2004).

                 PubMed Статья CAS Google ученый

            196. 190.

                 Medan, D. et al. Регулирование индуцированной Fas (CD95) апоптотической и некротической гибели клеток реактивными формами кислорода в макрофагах. J. Cell Physiol. 203 , 78–84 (2005).

                 PubMed Статья CAS Google ученый

            197. 191.

                 Wang, L. et al. Сигнальный путь гибели Fas, связывающий образование активных форм кислорода и подавление ингибирующего белка FLICE. J. Immunol. 180 , 3072–3080 (2008).

                 PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

            198. 192.

                 Ryter, S. W. et al. Механизмы гибели клеток при окислительном стрессе. Антиоксид. Редокс-сигнал. 9 , 49–89 (2007).

                 PubMed Статья CAS Google ученый

            199. 193.

                 Мацузава А. и Итиджо Х. Редокс-контроль судьбы клеток с помощью киназы MAP: физиологические роли пути киназы ASK1-MAP в передаче сигналов стресса. Biochem. Биофиз. Acta 1780 , 1325–1336 (2008).

                 PubMed Статья CAS Google ученый

            200. 194.

                 Dewaele, M., Maes, H. & Agostinis, P. ROS-опосредованные механизмы стимуляции аутофагии и их значение в терапии рака. Аутофагия 6 , 838–854 (2010).

                 PubMed Статья CAS Google ученый

            201. 195.

                 Mathew, R. et al. Аутофагия подавляет прогрессирование опухоли, ограничивая хромосомную нестабильность. Genes Dev. 21 , 1367–1381 (2007).

                 PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

            202. 196.

                 Degenhardt, K. et al. Аутофагия способствует выживанию опухолевых клеток и ограничивает некроз, воспаление и туморогенез. Cancer Cell 10 , 51–64 (2006).

                 PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

            203. 197.

                 Trachootham, D., Alexandre, J. & Huang, P. Нацеливание на раковые клетки с помощью ROS-опосредованных механизмов: радикальный терапевтический подход? Нат. Rev. Drug. Discov. 8 , 579–591 (2009).

                 PubMed Статья CAS Google ученый

            204. 198.

                 Pignanelli, C. et al. Селективное нацеливание на раковые клетки за счет окислительной уязвимости с новыми аналогами куркумина. Sci. Реп. 7 , 1105 (2017).

                 PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

            205. 199.

                 млн лет назад D. et al. Нацеливание на митохондрии раковых клеток аналогами панкратистатина зависит от функционального комплекса II и III. Sci. Отчет 7 , 42957 (2017).

                 PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

            206. 200.

                 Raj, L. et al. Селективное уничтожение раковых клеток небольшой молекулой, направленной на стрессовую реакцию на АФК. Природа 475 , 231–234 (2011).

                 PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

            207. 201.

                 Патель К. и Стаппенбек Т. С. Аутофагия и гомеостаз кишечника. Annu. Rev. Physiol. 75 , 241–262 (2013).

                 PubMed Статья CAS Google ученый

            208. 202.

                 Левин Б., Пакер М. и Кодоньо П. Разработка индукторов аутофагии в клинической медицине. J. Clin. Инвестировать. 125 , 14–24 (2015).

                 PubMed PubMed Central Статья Google ученый

            209. 203.

                 Мидзусима, Н. и Комацу, М. Аутофагия: обновление клеток и тканей. Ячейка 147 , 728–741 (2011).

                 PubMed Статья CAS PubMed Central Google ученый

            210. 204.

                 Флеминг А., Нода Т., Йошимори Т. и Рубинштейн Д. С. Химические модуляторы аутофагии как биологические зонды и потенциальные терапевтические средства. Нат. Chem. Биол. 7 , 9–17 (2011).

                 PubMed Статья CAS Google ученый

            211. 205.

                 Левин Б. и Кремер Г. Аутофагия в патогенезе болезней. Cell 132 , 27–42 (2008).

                 PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

            212. 206.

                 Han, W., Sun, Y., Wang, X., Zhu, C. & Blomgren, K. Отсроченное длительное введение ингибитора каспаз Q-VD-OPh уменьшало повреждение головного мозга, вызванное неонатальная гипоксия-ишемия. Dev. Neurosci. 36 , 64–72 (2014).

                 PubMed Статья CAS Google ученый

            213. 207.

                 Renolleau, S. et al. Специфический ингибитор каспаз Q-VD-OPh предотвращает неонатальный инсульт у крыс P7: роль пола. J. Neurochem. 100 , 1062–1071 (2007).

                 PubMed Статья CAS Google ученый

            214. 208.

                 Карлсон, Д. Л., Маасс, Д. Л., Уайт, Дж., Сайкс, П. и Хортон, Дж.W. Ингибирование каспазы снижает дисгомеостаз сердечных миоцитов и улучшает сократительную функцию сердца после тяжелой ожоговой травмы. J. Appl. Physiol. 103 , 323–330 (2007).

                 PubMed Статья CAS Google ученый

            215. 209.

                 Turmel, H. et al. Активация каспазы-3 у мышей, получавших 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин (МРТР). Mov. Disord. 16 , 185–189 (2001).

                 PubMed Статья CAS Google ученый

            216. 210.

                 Linkermann, A. et al. Rip1 (взаимодействующая с рецептором протеинкиназа 1) опосредует некроптоз и способствует ишемии / реперфузионному повреждению почек. Kidney Int. 81 , 751–761 (2012).

                 PubMed Статья CAS Google ученый

            217. 211.

                 Ofengeim, D. et al. Активация некроптоза при рассеянном склерозе. Cell Rep. 10 , 1836–1849 (2015).

                 PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

            218. 212.

                 Smith, C.C. et al. Некростатин: потенциально новый кардиозащитный агент? Cardiovasc, Drug Ther. 21 , 227–233 (2007).

                 Артикул CAS Google ученый

            219. 213.

                 Wu, J. et al. Мыши с нокаутом Mlkl демонстрируют незаменимую роль Mlkl в некроптозе. Cell Res. 23 , 994–1006 (2013).

                 PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

            220. 214.

                 Кинси, Г. Р. и Окуса, М. Д. Патогенез острого повреждения почек: основы клинической практики. Am. Ж. Кидены Дис. 58 , 291–301 (2011).

                 Артикул Google ученый

            221. 215.

                 Wang, X. et al. Прямая активация RIP3 / MLKL-зависимого некроза белком ICP6 вируса простого герпеса 1 (HSV-1) запускает противовирусную защиту хозяина. Proc. Natl. Акад. Sci. США 111 , 15438–15443 (2014).

                 PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

            222. 216.

                 Кайзер У. Дж., Аптон Дж. У. и Мокарски Э. С. Вирусная модуляция запрограммированного некроза. Curr. Opin. Virol. 3 , 296–306 (2013).

                 PubMed Статья CAS Google ученый

            223. 217.

                 Чо, Ю., Маккуэйд, Т., Чжан, Х., Чжан, Дж. И Чан, Ф. К.-M. RIP1-зависимые и независимые эффекты некростатина-1 при некрозе и активации Т-клеток. PLoS ONE 6 , e23209 (2011 г.).

                 PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

            224. 218.

                 Oerlemans, M. I. et al. Ингибирование RIP1-зависимого некроза предотвращает неблагоприятное ремоделирование сердца после ишемии-реперфузии миокарда in vivo. Базовый. Res. Кардиол. 107 , 270 (2012).

                 PubMed Статья CAS Google ученый

            225. 219.

                 Peri, P., Nuutila, K., Vuorinen, T., Saukko, P. & Hukkanen, V. Катепсины участвуют в индуцированной вирусом гибели клеток в ICP4 и делеции Us3 мутантного вируса простого герпеса типа 1 -инфицированные моноцитарные клетки. J.

                 Патологическая анатомия некроз апоптоз: Некроз, апоптоз. Морфогенез, этиология, патогенез. : Farmf