Парацетамол как жаропонижающее: Врачи рассказали, когда нужно принимать парацетамол — Российская газета

Жаропонижающие средства при высокой температуре (таблетки, порошки)

29.06.2021 г.

203 296

8 минут

Содержание:

Почему повышается температура?
Когда сбивать температуру?
Как действуют препараты для снижения температуры?
РИНЗА^® и РИНЗАСИП^® с витамином С против температуры и других симптомов простуды и гриппа

Когда организм подвергается воздействию со стороны некоторых микробов или вирусов, мы часто заболеваем. Пожалуй, всем знакомы неприятные ощущения, связанные с повышением температуры тела при простуде или гриппе: жар, который нередко сопровождается ломотой в теле, головной болью и общим недомоганием. Такое состояние является защитной реакцией организма, однако его совсем не обязательно терпеть³. Чтобы сбить температуру при простуде и гриппе, можно применять современные жаропонижающие средства с парацетамолом, такие как таблетки РИНЗА^® и порошок для приготовления горячего напитка^*

 РИНЗАСИП^® с витамином C^1,2.

Почему повышается температура

От чего же защищает повышение температуры тела? Самыми распространенными причинами лихорадки являются бактерии и вирусы – возбудители инфекционных заболеваний^3,6. Именно они запускают образование особых веществ, которые воздействуют на центр терморегуляции  в головном мозге. Это воздействие и вызывает лихорадочное состояние. Горячая среда является губительной для бактерий и вирусов, препятствует их размножению. Таким образом, жар может быть первым признаком борьбы организма с инфекцией^3,6.

Наверх к содержанию

Когда сбивать температуру

В большинстве случаев нам хочется скорее сбить высокую температуру, чтобы облегчить свое состояние. Однако принимать жаропонижающие средства с парацетамолом или другими активными компонентами нужно не всегда. В каких случаях стоит прибегнуть к помощи препаратов, зависит от выраженности неприятных симптомов, возраста, общего состояния здоровья и, конечно, показаний термометра

3,4,5.

• Взрослым жаропонижающие следует пить при температуре от 38−38,5 °С.
• Детям, беременным женщинам, лицам с хроническими патологиями сердечно-сосудистой, нервной и дыхательной систем может быть рекомендовано снижение температуры даже при более низких значениях.

Если после приема жаропонижающего средства температура снизилась до нормальных или близких к нормальным цифрам (35,5–37,4 °C), то стоит воздержаться от повторной дозы таблеток или порошка на основе парацетамола или другого активного вещества. Рекомендуемый интервал между приемом препарата можно посмотреть в инструкции по применению препарата. В любом случае рекомендуется дождаться момента, когда температура снова поднимется.

Но в некоторых случаях даже незначительный жар должен насторожить:

• если он сопровождается тошнотой, рвотой или сильной головной болью;
• если при повышении температуры наблюдались ранее или наблюдаются судороги;
• если у Вас есть хронические заболевания⁴.

Особенно внимательными нужно быть людям с эндокринными заболеваниями, патологиями сердечно-сосудистой и кровеносной систем. Им нужно своевременно сбивать даже не слишком высокую температуру, предварительно проконсультировавшись со своим лечащим врачом.

Кроме того, можно принимать жаропонижающее людям, которые плохо переносят лихорадочное состояние, даже если термометр показывает меньше 38,5 °С⁴. Чтобы избавиться от неприятных симптомов, используйте подходящие медикаментозные средства (например, на основе парацетамола). Помните, что подбирать жаропонижающее при высокой температуре у взрослых и детей должен врач^4,6.

Наверх к содержанию

Как действуют препараты для снижения температуры

Все жаропонижающие для взрослых и детей делятся на 2 группы: нестероидные противовоспалительные препараты и анальгетики-антипиретики (например, парацетамол)^3,4,6. Механизм их воздействия на организм различается. Данные лекарства в разной степени обладают обезболивающим, жаропонижающим и противовоспалительным свойствами. Средства влияют на центр терморегуляции в головном мозге, угнетая образование простагландинов – веществ, вызывающих высокую температуру

3,4,6.

Рассмотрим наиболее распространенные жаропонижающие препараты.

Парацетамол. Это сильное жаропонижающее и обезболивающее средство^3,4,6. Оно хорошо изучено и давно применяется в клинической практике. Выпускается в различных лекарственных формах. При правильно подобранной дозировке парацетамол действует 3–6 часов.

Ибупрофен. Это жаропонижающий противовоспалительный препарат^3,4,6. Эффект применения средства при лихорадке может быть менее выраженным, чем у парацетамола.

Ацетилсалициловая кислота. Помогает при температуре, а также используется для уменьшения боли и воспаления, способна понижать свертываемость крови. В отличие от парацетамола не подходит для лечения детей из-за высокого риска побочных эффектов

3,6.

Все указанные препараты с ацетилсалициловой кислотой, ибупрофеном, парацетамолом и другими активным компонентами имеют противопоказания, перед приемом следует проконсультироваться с врачом. Если сбить высокую температуру у взрослого или ребенка не удается, вызовите терапевта или скорую помощь. В этом случае назначать конкретные препараты должен специалист после осмотра больного.

К числу самых известных народных средств для помощи при температуре относятся следующие.

Черная смородина. В народной медицине допускается прием как свежих ягод и сока, так и настоя почек и листьев. Содержание полезных веществ в отварах и настоях снижается из-за термической обработки, поэтому такое лечение малоэффективно в отличие от использования медикаментозных препаратов с парацетамолом или другими активными веществами.

Травяные сборы. Наиболее часто в состав применяемых при температуре жаропонижающих настоев и отваров входят цветы липы, ромашка, плоды шиповника, подорожник, мать-и-мачеха. Какой бы народный рецепт вы ни выбрали, нужно учитывать, что он основан на приблизительной дозировке растительных компонентов, поэтому лечение при помощи травяных сборов редко оказывается действенным.

Мед. Чтобы снять жар и облегчить другие симптомы простуды, его применяют как в обычном виде, так и с чаем. Мед является аллергенным продуктом, кроме того, в горячей воде его полезные свойства практически утрачиваются (активные вещества разрушаются под действием высоких температур).

Лимон. Употребляют в свежем виде, смешанный с водой сок или теплый чай с лимоном. Однако реальное содержание витамина С в лимоне и других цитрусовых не удовлетворяет суточную потребность борющегося с простудой организма.

Помните, что клиническая эффективность народных средств для снижения жара не доказана!

Наверх к содержанию

РИНЗА

^® и РИНЗАСИП^® с витамином С против температуры и других симптомов простуды и гриппа

Таблетки РИНЗА

® и порошок для приготовления раствора для приема внутрь РИНЗАСИП^® с витамином С с парацетамолом являются комбинированными препаратами^1,2. Каждый из них содержит несколько активных компонентов, воздействующих на свой симптом простуды или гриппа, а вместе – устраняющих основные симптомы. Могут принимать порошок или таблетки при температуре взрослые и дети старше 15 лет. РИНЗАСИП^® для детей разрешен для применения детям с 6 лет⁷.

С высокой температурой помогает бороться входящий в состав обоих препаратов (таблеток и порошка) парацетамол. Он воздействует на центры боли и терморегуляции в центральной нервной системе. Парацетамол не только помогает снизить температуру при гриппе и простуде, но и оказывает анальгезирующее действие: способствует уменьшению боли в горле, головной, мышечной боли.

Другие активные вещества в составе жаропонижающих таблеток РИНЗА^® и порошка для приготовления раствора для приема внутрь РИНЗАСИП

® с витамином С способствуют устранению прочих симптомов гриппа и других ОРВИ^1,2.

Фенилэфрин (не входит в состав РИНЗАСИП^® для детей) обладает умеренным сосудосуживающим действием^1,2. Благодаря этому средство способствует уменьшению покраснения и отека слизистых оболочек носоглотки и придаточных пазух носа.

Фенирамин (хлорфенамин) обеспечивает противоаллергический эффект^1,2,7. За счет этого препарат помогает устранить зуд в носу, глазах и горле, отечность и покраснение слизистых оболочек полости носа, носоглотки, придаточных пазух, а также насморк и чихание.

Аскорбиновая кислота (витамин С)^** принимает участие в регуляции окислительно-восстановительных процессов, свертываемости крови, углеводного обмена, регенерации тканей, синтезе гормонов; уменьшает проницаемость сосудов и способствует повышению иммунитета^2,7

.

Благодаря такому сочетанию парацетамола с другими активными компонентами препараты РИНЗА^® и РИНЗАСИП^® с витамином С помогают не только снизить жар, но и устранить другие симптомы простуды и гриппа (боль, отек и покраснение слизистой оболочки и др.)^1,2.

Наверх к содержанию

Информация в данной статье носит справочный характер и не заменяет профессиональной консультации врача. Для постановки диагноза и назначения лечения обратитесь к квалифицированному специалисту.

Литература

1. Инструкция по применению препарата РИНЗА®. Регистрационный номер:
   П N015798/01.
2. Инструкция по применению препарата РИНЗАсип® с ВИТАМИНОМ С. Регистрационный номер: ЛС-002579.
3. Н.Г. Бердникова. Комбинированная терапия острых респираторных вирусных инфекций с позиций клинического фармаколога. / Медицинский Совет №6, 2018, с. 66-70.
4. А.А. Зайцев. Грипп и острые респираторные вирусные инфекции: рациональная симптоматическая терапия. // Лечебное дело. №3, 2016,
   
   с. 21-28.
5. Делягин В.М. Лихорадка (новые штрихи на древней картине). / Consilium Medicum, №2, 2018, с. 89–93.
6. Л.И. Калюжная. Нарушения теплообмена и лихорадка // Л.И. Калюжная, Д.А. Земляной / Педиатр, том VI, № 1, 2015, с. 124-133.
7. Инструкция по применению препарата РИНЗА® для детей. Регистрационный номер: ЛП-001821.

 

* В соответствии с инструкцией по применению содержимое 1 саше (пакетика) нужно залить горячей водой и перемешать до полного растворения, в результате чего получается горячий напиток.

** Входит в состав линейки препаратов РИНЗАСИП^®.

Вам также будет интересно:

Осложнения простудных заболеваний

Что МОЖНО и что НЕЛЬЗЯ делать при высокой температуре у ребенка (7 правил)

✔1. Как и когда сбивать температуру у ребенка

Сбиваем, если выше 39
Ваша задача — снизить температуру до 38.9 С в попке (38.5 С подмышечная впадина).
• для снижения температуры используйте парацетамол (ацетоминофен), ибупрофен. Никогда не используйте аспирин, особенно, если у ребенка ветрянка.
• разденьте ребенка (не укутывайте!). Не забудьте о прохладном , свежем воздухе в комнате.
• для снижения температуры можно использовать также прохладные ванны (температура воды соответствует нормальной температуре тела ).
• не используйте спиртовые обтирания, особенно у маленьких детей. Помните, алкоголь — яд для ребенка.

✔2. Почему Парацетомол и Ибупрофен не всегда помогают?

Дело в том, что все препараты в педиатрической практике рассчитываются на вес конкретного ребенка.
Препараты нужно принимать, правильно рассчитывая дозу на вес конкретного ребенка, с помощью специальных мерных шприцев
Производители, особенно дешевых парацетамолов, почему-то занижают дозы, а ориентироваться на рекомендацию – «от 6 месяцев до 3 лет» так же не разумнотак как не может одна доза препарата подходить ребенку весом от 8 до 18 кг.

✔3. Как правильно принимать жаропонижающие? (Рассчитываем дозу лекарства)

Парацетамол (Панадол, Эффералган, Цефекон Д) разовая доза препарата – 15 мг/кг.
То есть для ребенка весом 10 кг разовая доза будет 10кг Х 15 =150 мг.
Для ребенка весом в 15 кг — 15Х15=225 мг.
Такую дозу можно давать до 4 раз в сутки, если это нужно.

Ибупрофен (нурофен, ибуфен)
Разовая доза препарата 10 мг/кг.
То есть ребенку весом 8 кг нужно 80 мг, а весом 20 кг – 200мг.
Препарат можно давать не более 3 раз в сутки.

Препараты снижают температуру в течении часа-полутора, примерно на 1-1,5 градуса, ожидать снижения температуры до «нормы» 36,6 не следует.

✔4. Какие препараты НЕЛЬЗЯ давать ребенку

Анальгин (метамизол натрия). Применение препарата в цивилизованном мире не одобрено из-за высокой токсичности, угнетающего действия на кроветворение.
В России используется широко, особенно в условиях неотложной помощи, в составе «литической смеси». Возможно однократное введение препарата в условиях, когда другие, более безопасные препараты недоступны. Но постоянный прием анальгина при каждом повышении температуры абсолютно недопустим.

Аспирин (Ацетилсалициловая кислота) — применение препарата у детей до 12 лет при вирусных инфекциях запрещено из-за возможного развития токсической энцефалопатиии с повреждением печени – синдрома Рейе.

Нимесулид (Найз, Нимулид) – несколько лет назад широко рекламировался как жаропонижающее у детей из-за пробелов в законодательстве. Температуру снижает замечательно. Производится только в Индии. В цивилизованном мире применение в детском возрасте запрещено из-за возможности развития тяжелого поражения печени (токсического гепатита). На данный момент применение препарата у детей до 12 лет в России запрещено фармкомитетом.

✔5. Нельзя!

— Прикладывать холодные предметы к «температурящему» телу ребенка – это провоцирует спазм сосудов кожи. И если снижение температуры кожи и происходит, то температура внутренних органов, наоборот, увеличивается, что представляет исключительную опасность.
— Растирать спиртом или уксусом нельзя, поскольку через кожу эти вещества попадают в организм ребенка, а значит, возможно отравление.

✔6. Что делать при «белой лихорадке»?

Если кожа вашего ребенка, несмотря на высокую температуру, розовая и влажная на ощупь, вы можете быть относительно спокойны – баланс между теплопродукцией и теплоотдачей не нарушен. Но если при высокой температуре кожа бледная, руки и ноги холодные, а ребенка бьет озноб, то это «белая лихорадка», при которой возникает спазм сосудов. Причиной могут быть повреждения в ЦНС, нехватка жидкости, снижение давления и др. причины.

При белой лихорадке:
1) Попробуйте дать пол таблетки Нош-пы и интенсивно растирайте руками холодные конечности ребенка. Учтите, что жаропонижающие не начнут действовать в полную силу, пока не пройдет спазм сосудов. Обязательно вызывайте скорую помощь — они сделают инъекцию «литической смеси»!

2) Исключите любые методы физического охлаждения – обтирания, завертывание в холодные простыни и т.д.! У вашего ребенка и так уже происходит спазм сосудов кожи.

✔7. Какую форму лекарства выбрать?

При выборе формы лекарства (жидкой микстуры, сиропа, жевательных таблеток, свечей) следует учитывать, что препараты в растворе или сиропе действуют через 20-30 минут, в свечах — через 30-45 минут, но их эффект более длительный. Свечами можно воспользоваться в ситуации, когда у ребенка возникает рвота при приеме жидкости или он отказывается пить лекарство. Свечи лучше использовать после дефекации ребенка, их удобно вводить на ночь

Батин А.А, врач педиатр, аллерголог медицинского центра «Врач плюс»

Какие жаропонижающие препараты во время инфекционных заболеваний следует принимать заболевшему.

В связи со сложившейся эпидемиологической обстановкой по распространению коронавирусной инфекции на территории региона, граждан, находящихся в режиме самоизоляции, просим не впадать в панику, и не поддаваться «фейковым» слухам, статьям и постам в различных информационных источниках (интернет-сайтах и социальных сетях)!

Если у Вас температура, помните, что жаропонижающим эффектом обладает большая группа нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). Эти лекарственные средства могут быть в различных формах: таблетки, суспензии, свечи, растворы для внутримышечного введения.

Жаропонижающие назначают пациентам при температуре выше 38 ºС. Если человек плохо переносит лихорадочный синдром, его мучают головные боли, повышается давление, начинается сильное сердцебиение (выраженная тахикардия), то жаропонижающие используют и при более низких цифрах температуры.

Наиболее безопасными препаратами являются ибупрофен и парацетамол.Однако надо помнить каждый из этих препаратов имеет свои противопоказания, особенности применения, дозирования и побочные эффекты!

Парацетамол (Эффералган, Панадол и др.) разрешен к применению у детей с 3 месяцев, он имеет ряд противопоказаний: повышенная чувствительность, тяжелые нарушения функции почек и печени. Следует принимать наименьшую эффективную дозу, у детей доза рассчитывается на килограмм веса, поэтому применение только по назначению врача! Обязательны интервал между приемами не менее 4 часов! Выдерживание интервала очень важно, т.к. высока вероятность побочных эффектов! Продолжительность не более 3 дней.

Парацетамол  нельзя применять одновременно с другими парацетамол-содержащими препаратами, так как он имеет ряд побочных эффектов основным из которых является нарушение функции печени (гепатотоксичночть).

19 марта ВОЗ отменила ранее распространенную рекомендацию не использовать ибупрофен при лечении пациентов с коронавирусом. По данным организации, врачи, лечащие пациентов COVID-19, не сообщают о каких-либо негативных эффектах ибупрофена, помимо обычных известных побочных эффектов.

Ибупрофен (Нурофен, Долгит, Ибуфен, МИГ и др.) также разрешен к применению с 3 месяцев, у него есть противопоказания: эрозивно-язвенные заболевания ЖКТ в фазе обострения, «аспириновая» бронхиальная астма и др. По сравнению с парацетамолом более длительный эффект, назначается 2-3 раза в сутки.

В РФ зарегистрированы комбинированные препараты парацетамола и ибупрофена (Ибуклин, Некст).

В качестве жаропонижающих препаратов можно использовать другие нестероидные НПВП, чаще всего это диклофенак (Вольтарен, Ортафен и др., в том числе и в свечах), индометацин, кетопрофен (ОКИ, Кетонал, Артрозилен и др), мелоксикам (Мовалис, Артрозан, Амелотекс, Моовасин и др, нимесулид (Нимесил, Найз, Нимулид, Немулекс и др.)

Все препараты из группы НПВП имеют противопоказания, при их применении могут возникнуть побочные эффекты, чаще всего это поражение желудочно-кишечного тракта.

Необходимо помнить, что перед применением этих препаратов необходимо обязательно проконсультироваться с врачом, четко соблюдать режим дозирования: максимально низкие эффективные дозы и короткий курс!

 

 

 

Врач рассказала, когда не надо пить жаропонижающее

https://ria.ru/20210306/temperatura-1600177237.html

Врач рассказала, когда не надо пить жаропонижающее

Врач рассказала, когда не надо пить жаропонижающее — РИА Новости, 06.03.2021

Врач рассказала, когда не надо пить жаропонижающее

Температуру в пределах 38-38,5 градуса сбивать не стоит, рассказала «Звезде» врач-терапевт Елена Карякина. РИА Новости, 06.03.2021

2021-03-06T09:17

2021-03-06T09:17

2021-03-06T09:17

температура

здоровье — общество

общество

/html/head/meta[@name=’og:title’]/@content

/html/head/meta[@name=’og:description’]/@content

https://cdn25.img.ria.ru/images/131995/85/1319958540_46:0:1954:1073_1920x0_80_0_0_88a860266fc298a73ac760c3a56636a0.jpg

МОСКВА, 6 мар — РИА Новости. Температуру в пределах 38-38,5 градуса сбивать не стоит, рассказала «Звезде» врач-терапевт Елена Карякина.Она посоветовала попытаться пережить все неприятные ощущения, поскольку это является следствием борьбы организма с инфекцией. Чтобы облегчить состояние, она предложила пить чай с малиной или пропотеть.»Если все-таки вы совсем плохо себя чувствуете, принимайте широко известный жаропонижающий препарат», — пояснила Карякина, подчеркнув, что люди по-разному переносят высокую температуру: кто-то ее и вовсе не замечает, а у кого-то болит голова и сильный озноб.Хуже всего, по ее словам, температуру воспринимает мужской организм, однако во многих случаях — это психологический фактор. Кроме того, медик посоветовала обратиться к врачу, если сильно болит голова — это может свидетельствовать о серьезной инфекции в организме.Ранее врачи из испанского университета Наварры, рассказали о препаратах, которые нужно принимать при высокой температуры. Обычно, как отметили медики, принимают ибупрофен и парацетамол, однако они имеют разные свойства и пить их нужно в зависимости от симптомов. Так, парацетамол не имеет противовоспалительных свойств, а ибупрофен можно пить при легкой или умеренной боли, вызванной в том числе высокой температурой.

https://ria.ru/20200413/1569964902.html

РИА Новости

[email protected]

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

2021

РИА Новости

[email protected]

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

Новости

ru-RU

https://ria.ru/docs/about/copyright.html

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/

РИА Новости

[email protected]

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

https://cdn22.img.ria.ru/images/131995/85/1319958540_285:0:1716:1073_1920x0_80_0_0_7518efef9e4540114a4c83bf99c5e746.jpg

РИА Новости

[email protected]

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

РИА Новости

[email protected]

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

температура, здоровье — общество, общество

МОСКВА, 6 мар — РИА Новости. Температуру в пределах 38-38,5 градуса сбивать не стоит, рассказала «Звезде» врач-терапевт Елена Карякина.

Она посоветовала попытаться пережить все неприятные ощущения, поскольку это является следствием борьбы организма с инфекцией. Чтобы облегчить состояние, она предложила пить чай с малиной или пропотеть.

«Если все-таки вы совсем плохо себя чувствуете, принимайте широко известный жаропонижающий препарат», — пояснила Карякина, подчеркнув, что люди по-разному переносят высокую температуру: кто-то ее и вовсе не замечает, а у кого-то болит голова и сильный озноб.

Хуже всего, по ее словам, температуру воспринимает мужской организм, однако во многих случаях — это психологический фактор. Кроме того, медик посоветовала обратиться к врачу, если сильно болит голова — это может свидетельствовать о серьезной инфекции в организме.

Ранее врачи из испанского университета Наварры, рассказали о препаратах, которые нужно принимать при высокой температуры. Обычно, как отметили медики, принимают ибупрофен и парацетамол, однако они имеют разные свойства и пить их нужно в зависимости от симптомов.

Так, парацетамол не имеет противовоспалительных свойств, а ибупрофен можно пить при легкой или умеренной боли, вызванной в том числе высокой температурой.

13 апреля 2020, 14:26НаукаКаким градусником лучше измерять температуру

Комитет по здравоохранению Санкт-Петербурга | Новости

Памятка для пациента, у которого установлен диагноз COVID-19

14 декабря 2020

 У вас на сегодняшний день легкое течение заболевания, которое наблюдается у 80-85 пациентов, и, скорее всего, через 7-10 дней вы поправитесь и будете чувствовать себя хорошо. Однако в течение 14 дней вам необходимо соблюдать режим самоизоляции.

 Вы должны находиться в отдельной комнате, питаться и посещать туалет, когда рядом нет других членов семьи, обрабатывать руки дезинфицирующим раствором.

 Посуда, из которой вы едите, должна быть индивидуальной и обработана после еды раствором хлора. Это обычный отбеливатель или средство бытовой химии, содержащее хлор. Если у вас есть посудомоечная машина, мойте посуду при температуре 90 градусов.

 Обрабатывайте раствором хлора все поверхности, к которым вы прикасались. Это касается столов, водопроводных кранов, ручек дверей, клавиатуры компьютера, пультов и других предметов. По возможности используйте одноразовые перчатки. Стирать ваши вещи также необходимо при температуре 90 градусов.

 На 10 день у вас возьмут итоговый тест. Повторный тест больше не нужен. При отрицательном результате по прошествии 14 дней вы сможете приступить к работе.

 Вы должны сообщить врачу, если у вас повысится температура после периода нормализации, если появятся одышка, боль в груди и ощущение нехватки воздуха, усилится кашель и произойдет общее ухудшение самочувствия.

 В случае ухудшения состояния вам может быть назначено КТ-исследование. Его нецелесообразно проводить в первые дни болезни – оно будет неинформативно. При легком течении болезни данное исследование не рекомендуется, так как сопряжено с большой лучевой нагрузкой на организм и не меняет тактику лечения.

 При температуре выше 38,5 градусов рекомендовано принимать парацетамол 500 мг не более 3-4 раз в день. Не следует принимать других жаропонижающих без назначения врача. Старайтесь пить больше жидкости. Не стоит употреблять алкоголь и иммуностимуляторы. Не допустимо самостоятельное назначение антибиотиков, так как они не действуют на вирус!

Запарились: парацетамол снижает иммунный ответ при вакцинации | Статьи

Прием жаропонижающих препаратов может привести к снижению количества антител, формируемых организмом при вакцинации. К такому выводу пришли зарубежные ученые, проанализировав ряд исследований на эту тему. Эффект особенно заметен, когда жаропонижающие принимают еще до возникновения температуры как средство профилактики. Кроме того, влияние парацетамола зафиксировали только при введении первой дозы вакцины. Российские эксперты согласились с выводами зарубежных коллег, пояснив, что жаропонижающие могут нарушить «общение» между клетками иммунной системы и антигенами вакцины. Впрочем, они уверены, что уровень антител после прививки от COVID-19 всё равно будет достаточным для защиты.

Негативное влияние

Довольно часто после вакцинации от COVID-19 в течение пары дней после укола поднимается температура. Этот незначительный побочный эффект характерен и при введении российских препаратов. Организм довольно быстро приходит в норму, но для снижения дискомфорта люди нередко принимают жаропонижающие и легкие обезболивающие — например, парацетамол, анальгин, ибупрофен. Но, как оказалось, это может повлиять на формирование антител к SARS-CoV-2.

Ученые из медицинской школы Университета Дьюка (США) проанализировали влияние жаропонижающих (их еще называют антипиретиками) на иммунный ответ при вакцинации, изучив публикации на эту тему. Некоторые клинические испытания показали, что применение таких препаратов притупляет иммунный ответ организма.

Роль нестероидных противовоспалительных препаратов в формировании иммунных реакций была впервые исследована век тому назад. В экспериментах с кроликами было показано, что такие вещества отрицательно сказывались на формировании антител у грызунов против стрептококковых бактерий.

Фото: РИА Новости/Сергей Пятаков

Далее подобные исследования провели и на людях. 15 здоровых мужчин и женщин принимали индометацин (оказывает противовоспалительное, обезболивающее и жаропонижающее действие) в течение 12 дней, начав накануне вакцинации против гриппа. 15 человек из контрольной группы, сопоставимых по возрасту и полу, тоже были привиты, но индометацин не получали. В первой группе антитела к штамму гриппа А/Нью-Джерси (здесь и далее — географические происхождение штаммов) были немного ниже, к A/Виктория — немного выше. При этом воздействию первого штамма участники исследования ранее не подвергались, а со вторым их организм был знаком. Авторы исследования сделали вывод, что жаропонижающее средство влияет на иммунный ответ при столкновении с новыми, незнакомыми организму антигенами.

12 лет назад в Университете обороны Чешской Республики оценили влияние профилактического введения парацетамола при вакцинации на иммунный ответ у детей. Прививки были разные — пневмококковая, от дифтерии, гепатита D, столбняка. Средние концентрации антител были значительно ниже в группе, где дети получали парацетамол.

Антипиретики могут влиять на иммунный ответ из-за подавления путей, через которые клеткам передаются определенные сигналы, полагают ученые Университета Дьюка. Например, в экспериментах в пробирке было показано, что аспирин и ибупрофен способны подавлять деятельность белка, который контролирует экспрессию генов иммунного ответа. Другие нестероидные противовоспалительные препараты подавляли активацию Т-клеток, которые также способны научиться защищать организм от вируса. Кроме того, жаропонижающие и анальгетики могут снизить способность клеток размножаться или даже вызывать их гибель.

Фото: ТАСС/Донат Сорокин

«Во всех исследованиях, которые сообщили о негативном влиянии на реакцию антител, лекарства были даны профилактически. Кроме того, все зарегистрированные сокращения реакции на антитела происходили только при первичной вакцинации. Эти выводы подчеркивают, что связь между воздействием антигена и сроками дозировки лекарства играет жизненно важную роль в изменении иммунного ответа. Такой набор наблюдений может оказаться в центре внимания для будущих исследований по изучению механизма влияния жаропонижающих на иммунный ответ», — сообщили авторы работы.

Тонкости иммунитета

Точного ответа на вопрос, как антипиретики могут повлиять на иммунный ответ при вакцинации от COVID-19, пока нет. Однако существования такой связи часть российских экспертов не исключает.

— Основной опыт по данному вопросу накоплен по другим вакцинациям, — отметил ведущий научный сотрудник лаборатории молекулярной биологии МГУ им. М.В. Ломоносова Роман Зиновкин. — К тому же часть исследований относится к детям, а не взрослым. Ребенку врачи зачастую рекомендуют начинать принимать жаропонижающие еще до укола, чтобы максимально снизить его страдания. И действительно, в этом случае нередко наблюдается незначительное снижение иммунного ответа. Впрочем, шанс того, что такой эффект проявит себя и у взрослого человека, есть. Однако такого, чтобы вакцина вообще не сработала из-за анальгетиков, не бывает. Да и значительного влияния ожидать не стоит.

При этом он согласен с зарубежными коллегами в части описания механизмов, которые способны обусловить описанный в публикации эффект.

Фото: ИЗВЕСТИЯ/Кристина Кормилицына

— Когда в организм проникает искусственный антиген, содержащийся в вакцине, он должен определенным образом провзаимодействовать с различными компонентами иммунной системы, — пояснил вирусолог. — Они должны вступить в тонкую связь, которую жаропонижающие средства могут разрушить. Эти препараты снижают концентрацию молекул, являющихся посредниками воспалительных реакций. Клетки иммунной системы общаются с антигеном с помощью этих молекул, а когда и концентрация снижена, то и «разговор» становится «неполным». Но точных механизмов нарушения никто пока не знает, это лишь одна из гипотез.

Некоторые эксперты отнеслись к результатам исследования скептически.

— Я не увидел в приведенных авторами исследования статьях абсолютного доказательства влияния жаропонижающих на титр антител после вакцинации, — сказал иммунолог-аллерголог Андрей Продеус. – Скорее такой эффект связан с состоянием здоровья людей, вынужденных принимать антипиретики перед вакцинацией. Возможно, их иммунная система в целом работает хуже, поэтому и защитных антител меньше.

Врач-инфекционист, главный врач клинико-диагностической лаборатории «Инвитро — Сибирь» Андрей Поздняков отметил, что даже если прием антипиретиков у некоторых людей снижает уровень выработки антител после первой вакцинации, то этот уровень всё равно будет «защитным», то есть выше порогового значения.

Фото: ИЗВЕСТИЯ/Дмитрий Коротаев

— Кроме того, практически все вакцины не вводятся однократно, а имеют положенную кратность ревакцинаций, — добавил эксперт. — После же ревакцинации уровень антител у всех людей увеличивается независимо от того, пили они парацетамол или нет.

ВОЗ рекомендует принимать жаропонижающее, только если температура после прививки поднимется выше 38 градусов Цельсия. Ущерб от воспалительного процесса может быть больше вреда от небольшого снижения количества антител из-за приема препарата.

Парацетамол инструкция по применению: показания, противопоказания, побочное действие – описание Paracetamol таб. 200 мг: 10, 20, 30 или 10000 шт. (15767)

При одновременном применении с индукторами микросомальных ферментов печени, средствами, обладающими гепатотоксическим действием, возникает риск усиления гепатотоксического действия парацетамола.

При одновременном применении с антикоагулянтами возможно небольшое или умеренно выраженное повышение протромбинового времени.

При одновременном применении с антихолинергическими средствами возможно уменьшение всасывания парацетамола.

При одновременном применении с пероральными контрацептивами ускоряется выведение парацетамола из организма и возможно уменьшение его анальгетического действия.

При одновременном применении с урикозурическими средствами снижается их эффективность.

При одновременном применении активированного угля снижается биодоступность парацетамола.

При одновременном применении с диазепамом возможно уменьшение экскреции диазепама.

Имеются сообщения о возможности усиления миелодепрессивного эффекта зидовудина при одновременном применении с парацетамолом. Описан случай тяжелого токсического поражения печени.

Описаны случаи проявлений токсического действия парацетамола при одновременном применении с изониазидом.

При одновременном применении с карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом, примидоном уменьшается эффективность парацетамола, что обусловлено повышением его метаболизма (процессов глюкуронизации и окисления) и выведения из организма. Описаны случаи гепатотоксичности при одновременном применении парацетамола и фенобарбитала.

При применении колестирамина в течение периода менее 1 ч после приема парацетамола возможно уменьшение абсорбции последнего.

При одновременном применении с ламотриджином умеренно повышается выведение ламотриджина из организма.

При одновременном применении с метоклопрамидом возможно увеличение абсорбции парацетамола и повышение его концентрации в плазме крови.

При одновременном применении с пробенецидом возможно уменьшение клиренса парацетамола; с рифампицином, сульфинпиразоном — возможно повышение клиренса парацетамола вследствие повышения его метаболизма в печени.

При одновременном применении с этинилэстрадиолом повышается всасывание парацетамола из кишечника.

Парацетамол как жаропонижающее и обезболивающее средство — Просмотр полного текста

Хотя современная терапия нацелена на продление выживаемости, несмотря на основное заболевание, она также нацелена на улучшение качества жизни. Два основных симптома значительно влияют на качество жизни: жар и боль. Оба симптома являются общими знаменателями огромного количества клинических ситуаций, некоторые из которых имеют хороший прогноз, а некоторые нет. Среди них преобладают такие ситуации, как инфекционные заболевания, гематологические злокачественные новообразования, злокачественные новообразования солидных опухолей, нарушения соединительной ткани и факторы, связанные с хирургическими операциями.Послеоперационная боль длится слишком долго и серьезно влияет на послеоперационное течение пациента.

Для снятия лихорадки и боли был разработан ряд соединений, наиболее успешными из которых являются нестероидные противовоспалительные препараты. Они существуют в различных формах для различных типов управления. Те, которые вводятся парентерально, считаются более эффективными, чем те, которые вводятся перорально, с точки зрения скорости достигаемого клинического эффекта. Кроме того, парентеральное введение необходимо при некоторых условиях.

Парацетамол — хорошо известное жаропонижающее и обезболивающее средство, доступное в течение многих лет для перорального применения, поскольку внутривенное вливание затрудняется нерастворимостью в воде. Его пролекарство, а именно пропарацетамол, применялось для внутривенной инфузии, где количество 2 г было равно силе с 1 г парацетамола. Пропарацетамол с успехом применялся в качестве обезболивающего препарата у женщин, перенесших лапароскопическую операцию, в качестве жаропонижающего средства у пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями, в качестве жаропонижающего средства у детей с инфекционными заболеваниями и в качестве жаропонижающего средства у пациентов в критическом состоянии.

Готовый парацетамол для внутривенного вливания продается в некоторых европейских странах. Он прошел четыре клинических испытания. В первом исследовании он применялся в качестве послеоперационной анальгезии в дозе 1 г x 4 у 80 пациентов, перенесших лапароскопическую холецистэктомию. Клиническая эффективность была сопоставима с парекоксибом и вальдекоксибом. В трех других исследованиях он применялся как послеоперационная анальгезия после эктомии тела позвоночника и после резекции третьей родинки, что дало противоречивые результаты.Однако во всех трех последних исследованиях количество пациентов, получавших парацетамол, было ограниченным.

В Греции парацетамол для внутривенной инфузии во флаконах по 1 г / 6,7 мл производится компанией Uni-Pharma (ΑPOTEL®). Основываясь на: а) ограниченном количестве пациентов, включенных в исследования, упомянутые ранее, и б) применении этой формы только после лапароскопической холецистэктомии и эктомии тела позвоночника, настоящее исследование направлено на раскрытие клинической эффективности вышеуказанной формулы 1 г парацетамол внутривенно как жаропонижающее и обезболивающее при различных заболеваниях.

Парацетамол: механизмы и обновления | BJA Education

• Парацетамол является эффективным анальгетиком, особенно при внутривенном введении, полезным при широком диапазоне клинических состояний.

• Его механизм действия еще не полностью определен, и, вероятно, он включает ряд болевых путей.

• Хотя его клиническое значение может быть неоднозначным, парацетамол может оказывать действие практически на все системы органов, что требует дальнейших исследований.

• Токсичность может возникать даже в пределах рекомендуемого диапазона доз у определенных групп пациентов из-за изменения метаболизма.

• Имеется ряд сообщений о токсичности парацетамола у детей после введения в / в. формулировка, что вызвало недавнее обновление руководящих принципов дозирования Управлением по регулированию лекарственных средств и товаров медицинского назначения.

Парацетамол был впервые синтезирован в 1878 году Морзе и представлен для медицинского применения в 1883 году.Однако из-за неправильной интерпретации его профиля безопасности он имел ограниченное применение до 1950-х годов, когда химически подобный и до тех пор предпочитаемый анальгетик фенацетин был отменен из-за токсичности для почек. Парацетамол в настоящее время, вероятно, является наиболее часто используемым лекарством во всем мире, доступен без рецепта, используется почти в любом возрасте и составляет 1 ступень анальгетической лестницы ВОЗ.

Препарат первой линии для лечения боли и гипертермии, играет важную роль в мультимодальной анальгезии, ^1,2 и, как полагают, обладает в целом отличным профилем безопасности, за исключением значительной передозировки и небольшого количества лекарственных взаимодействий.Пероральное и ректальное введение может вызвать обезболивание в течение 40 минут, с максимальным эффектом через 1 час, но большие различия в биодоступности (от 63 до 89% для пероральных препаратов и от 24 до 98% для ректально вводимых препаратов) могут привести к началу и продолжительности действие непредсказуемо. Внедрение его i.v. введенный препарат в течение последнего десятилетия не только преодолевает проблему биодоступности, которая ограничивает скорость его появления, но его простота использования, когда энтеральное введение невозможно, также укрепляет его позицию практически в каждом плане обезболивания / пероперационного обезболивания.Начало обезболивания после в / в. парацетамол появляется в течение 5 минут, достигает максимума через 40–60 минут и длится 4–6 часов. ³

Механизмы действия

Удивительно, что спустя более 100 лет точный механизм действия парацетамола еще предстоит определить. Имеются данные о ряде центральных механизмов, включая влияние на выработку простагландинов, а также на серотонинергические, опиоидные, оксид азота (NO) и каннабиноидные пути, и вполне вероятно, что на самом деле задействована комбинация взаимосвязанных путей.Некоторые из них описаны ниже. ^{1, 4}

Ингибирование простагландина

Парацетамол называют простым анальгетиком и жаропонижающим средством. Несмотря на устойчивые утверждения о том, что он действует путем ингибирования опосредованной циклооксигеназой (ЦОГ) продукции простагландинов, в отличие от нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), парацетамол не снижает воспаление тканей. Этому были выдвинуты два объяснения.

Фермент, ответственный за метаболизм арахидоновой кислоты в простаноиды (включая простагландины и тромбоксаны), обычно называемый циклооксигеназой, также более уместно называется синтетазой простагландина H ₂ (PGHS) и имеет два активных центра: COX и сайты пероксидазы (POX).Превращение арахидоновой кислоты в простаноиды на самом деле представляет собой двухэтапный процесс, требующий активности на участке ЦОГ, чтобы сначала продуцировать нестабильный промежуточный гидропероксид, простагландин G ₂ (PGG ₂ ), который затем превращается в простагландин H. ₂ (PGH ₂ ) через POX. Ферментативная активность ЦОГ зависит от его нахождения в окисленной форме, и предполагается, что парацетамол косвенно вмешивается в это, действуя как восстанавливающий вспомогательный субстрат на участке ПОХ.В интактных клетках при низком уровне арахидоновой кислоты парацетамол является мощным ингибитором синтеза PG, блокируя физиологическую регенерацию POX. Однако в разрушенных клетках, где концентрация гидропероксидов высока, синтез простагландинов подавляется слабо. Это пероксид-зависимое ингибирование ЦОГ объясняет различную активность парацетамола в головном мозге с низкими концентрациями пероксида: против периферических очагов воспаления с высокими уровнями пероксида (рис.1).

Рис. 1

Роль парацетамола в ингибировании продукции простагландинов.

Рис. 1

Роль парацетамола в ингибировании продукции простагландинов.

Альтернативное предположение заключалось в том, что, в отличие от НПВП, которые действуют на ЦОГ-1 и ЦОГ-2, парацетамол может действовать на дискретный вариант сплайсинга ЦОГ-1 (первоначально считавшийся отдельным изоферментом ЦОГ-3). Считалось, что этот вариант ЦОГ-1 активен в центральной нервной системе, а не на участке поврежденной или воспаленной ткани, так что ингибирование парацетамолом здесь могло бы объяснить его отсутствие противовоспалительной и антитромбоцитарной активности, в то же время обеспечивая обладает высокоэффективными обезболивающими и жаропонижающими свойствами.Однако первоначальная работа для этого была проведена на собачьей ткани, в которой вариант сплайсинга ЦОГ-1 сохраняет действие, подобное ЦОГ; Однако у людей экспрессированный белок не играет роли в физиологии простагландинов. ^{1, 4, 5}

Активация серотонинергического пути

Серотонинергические пути являются частью нисходящей системы боли, берут начало в ядрах ствола мозга, гипоталамусе и коре головного мозга и взаимодействуют с болевыми афферентами в спинном роге. Рецепторы серотонина присутствуют во всей центральной нервной системе, участвуют в ряде функций, включая сознание, настроение, память, тошноту и рвоту, последние из которых опосредуются через подтип рецепторов 5-HT ₃ .Стало широко признано, что активация нисходящих серотонинергических путей играет ключевую роль в действии парацетамола, и было продемонстрировано, что антиноцицептивные эффекты парацетамола могут быть частично подавлены совместным введением 5-HT ₃ антагонисты рецепторов, что интересно с использованием противорвотных препаратов, которые действительно часто назначают вместе с парацетамолом в периоперационном периоде. ⁵

Эндоканнабиноидное усиление

В присутствии амидгидролазы жирных кислот (FAAH) фермент, обнаруживаемый преимущественно в центральной нервной системе, парацетамол (через посредник, p -аминофенол, образующийся в печени) конъюгируется с арахидоновой кислотой с образованием активного метаболита , N -арахидоноилфеноламин (AM404).Аналогично действию ингибиторов обратного захвата серотонина или норадреналина, AM404 ингибирует обратный захват эндоканнабиноида, анандамида, из синаптических щелей, увеличивая активацию каннабиноидных рецепторов на постсинаптической мембране. Это могло бы объяснить переживания расслабления, умиротворения и эйфории, о которых сообщают многие принимающие парацетамол, очевидно, независимо от обезболивания.

AM404, по-видимому, играет ключевую роль в ряде болевых путей. Помимо ингибирования обратного захвата эндоканнабиноидов, также было показано, что он активирует временный рецепторный потенциал ваниллоида типа 1 (TRPV1) и ингибирует циклооксигеназу, NO и фактор некроза опухоли-альфа (TNF-α), которые участвуют в состояниях острой и хронической боли.Центральное производство AM404 также объясняет жаропонижающий эффект парацетамола, который, как известно, связан с ингибированием выработки простагландинов в головном мозге, но без периферического действия (рис. 2).

Рис. 2

Превращение парацетамола в AM404, ингибитор обратного захвата эндоканнабиноидов.

Рис. 2

Превращение парацетамола в AM404, ингибитор обратного захвата эндоканнабиноидов.

Эффективность

Парацетамол демонстрирует эффективность, сопоставимую с эффективностью стандартных эквивалентных доз многих НПВП (включая ибупрофен, диклофенак, кеторолак и парекоксиб), трамадола и 10 мг внутривенно.v. морфин с меньшим количеством побочных эффектов. ⁶ Это относится к различным хирургическим процедурам, а также к другим источникам острой и хронической боли, такой как скелетно-мышечная боль и головные боли, включая головную боль напряжения и мигрень. Считается, что как компонент мультимодального анальгетического режима он оказывает полезные опиоидсберегающие эффекты; снижение потребления опиоидов в основном, если не повсеместно, подтверждается статистической значимостью в клинических исследованиях, но добавление обычного парацетамола неизменно снижает показатели боли и частоту тошноты и рвоты, а также повышает удовлетворенность пациентов. ⁷

Это полезный препарат первой линии, который работает в синергии в сочетании с рядом других агентов, включая ибупрофен, кодеин, трамадол и кофеин, улучшая анальгетическую эффективность и сводя к минимуму побочные эффекты вспомогательного агента.

Хотя начало действия в / в. парацетамол действует намного быстрее по сравнению с пероральным приемом, недавнее исследование не показало существенной разницы в общей эффективности между двумя способами, как измерено с использованием баллов по шкале боли через 1 час после приема у пациентов с удалением третьих моляров.Однако это было у здоровых, голодных людей с предполагаемым нормальным опорожнением желудка, перенесших операцию в дневном стационаре, и результаты не могут быть легко экстраполированы на другие группы пациентов. ⁸

Доза

Доза парацетамола, лицензированная Агентством по регулированию лекарственных средств и товаров медицинского назначения (MHRA), одинакова для всех способов введения взрослым с массой тела более 50 кг (то есть от 1 г до четырех раз в день) с минимальным интервалом в 4 часа между каждым введением ( 6 часов для пациентов с почечной недостаточностью, i.е. клиренс креатинина ≤30 мл мин ^-1 ).

Несмотря на его высокую растворимость в липидах и низкое связывание с белками, режим дозирования с корректировкой по весу никогда не одобрялся. Однако, принимая во внимание фармакокинетические данные парацетамола, было доказано, что однократная ударная доза составляет 2 г с последующими 4–6-часовыми дозами по 1 г, и в последние годы это нашло свое применение в клинической практике. Исследования, сравнивающие нагрузочные дозы 2 г и 1 г для послеоперационной анальгезии у здоровых взрослых пациентов, продемонстрировали более низкие показатели боли и большую продолжительность эффективного обезболивания без увеличения побочных эффектов или маркеров токсичности.

Дозирование в педиатрии

По состоянию на 31 мая 2010 г. было зарегистрировано 23 случая случайной передозировки Perfalgan ™, наиболее часто используемого в / в. Состав парацетамола был зарегистрирован во всем мире у детей в возрасте до 1 года, один из которых закончился смертельным исходом. В Великобритании было семь сообщений о передозировке у младенцев и новорожденных. В большинстве этих случаев сообщалось о 10-кратной передозировке, скорее всего, из-за путаницы между дозами, рассчитанными в миллиграммах и миллилитров.Кроме того, при введении 100% биодоступного лекарственного средства различия в фармакокинетике между различными стадиями развития органов, от новорожденного (особенно у недоношенных) до подросткового возраста, влияют на концентрации в плазме и, следовательно, на риск токсичности, намного больше, чем с энтеральными препаратами.

С этой целью в июле 2010 года MHRA выпустило отчет о безопасности лекарственных средств и опубликовало новые рекомендации по дозированию внутривенных инъекций. парацетамола у новорожденных, младенцев и детей, что отражено в рекомендациях, опубликованных в мае 2013 года Королевской коллегией анестезиологов по вопросам безопасной анестезии.Таким образом, доза для детей с массой тела ≤10 кг: 7,5 мг / кг ^-1 ; > 10 кг: 15 мг кг ^-1 (Таблица 1).

Таблица 1 Рекомендации MHRA

для в.в. Дозирование парацетамола у детей

.	Доза на прием .	Макс. Дневная доза .
Доношенные новорожденные, до детей <10 кг	7,5 мг кг -1	30 мг кг -1
Вес 10-33 кг	15 мг кг — 1	60 мг кг −1 до макс.2 г
Вес 33–50 кг	15 мг кг -1	60 мг кг -1 (макс. 3 г)
Вес> 50 кг	1 г	4 г

.	Доза на прием .	Макс. Дневная доза .
Доношенные новорожденные, до детей <10 кг	7.5 мг кг -1	30 мг кг -1
Масса 10–33 кг	15 мг кг -1	60 мг кг -1 до макс. 2 г
Вес 33–50 кг	15 мг кг -1	60 мг кг -1 (макс. 3 г)
Вес> 50 кг	1 г	4 g

Таблица 1

Рекомендации MHRA для iv Дозирование парацетамола у детей

.	Доза на прием .	Макс. Дневная доза .
Доношенные новорожденные, до детей <10 кг	7,5 мг кг -1	30 мг кг -1
Вес 10-33 кг	15 мг кг — 1	60 мг кг −1 до макс. 2 г
Масса 33–50 кг	15 мг кг −1	60 мг кг −1 (макс.3 г)
Вес> 50 кг	1 г	4 г

.	Доза на прием .	Макс. Дневная доза .
Доношенные новорожденные, до детей <10 кг	7,5 мг кг -1	30 мг кг -1
Вес 10-33 кг	15 мг кг — 1	60 мг кг −1 до макс.2 г
Вес 33–50 кг	15 мг кг -1	60 мг кг -1 (макс. 3 г)
Вес> 50 кг	1 г	4 г

Фармакокинетика

Парацетамол при пероральном приеме всасывается, в основном, из тонкой кишки путем пассивного транспорта и имеет высокую, хотя и непостоянную, биодоступность. Он метаболизируется в печени, преимущественно путем глюкуронизации и сульфатирования до нетоксичных конъюгатов, но небольшое количество также окисляется через ферментную систему цитохрома P450 с образованием высокотоксичного метаболита, N -ацетил- p -бензо- хинонимин (НАПКИ).В нормальных условиях NAPQI детоксифицируется путем конъюгации с глутатионом с образованием конъюгатов цистеина и меркаптуратной кислоты, которые затем выводятся почками. Однако при недостатке глутатиона (например, при передозировке парацетамола) или дефиците глутатиона NAPQI вступает в реакцию с молекулами клеточной мембраны, вызывая острый некроз печени.

Было показано, что несколько форм P450 у людей катализируют окисление парацетамола до NAPQI, по крайней мере один из которых, CYP-2D6, подвержен генетическому полиморфизму и может способствовать значительно различающимся скоростям продукции NAPQI.Таким образом, сверхбыстрый и обширный метаболизатор CYP-2D6 подвержен более высокому риску развития токсичности, чем медленный метаболизатор.

Хотя в информации о продукте не рекомендуется регулировать дозу для пожилых людей, поскольку фармакокинетика парацетамола специально не изменяется, запасы глутатиона могут быть низкими у определенных групп пациентов и состояний, включая пожилых людей, младенцев, а также при голодании или мальабсорбции и т. Д. .., вызывая предрасположенность к токсичности, и может потребовать снижения дозы.

При тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина 10–30 мл мин. ^–1 ) выведение парацетамола немного задерживается; выведение конъюгатов глюкуронида и сульфата в три раза медленнее, чем у здоровых людей. Хотя это не исключает использования парацетамола, интервал между дозами должен составлять минимум 6 часов.

Обработка наркотиков в период родов

Парацетамол безопасен для использования во время беременности и кормления грудью, при этом лишь незначительное количество препарата достигает грудного молока.Интересно, что общий клиренс парацетамола был выше у женщин при родах (включая кесарево сечение) по сравнению с 10-15 неделями послеродового периода, что само по себе было значительно ниже, чем у здоровых добровольцев. Повышенный общий клиренс парацетамола при родах объясняется непропорциональным увеличением клиренса глюкуронизации и пропорциональным увеличением как его клиренса окисления, так и неизмененного парацетамола.

Лекарственные взаимодействия

Может возникнуть взаимодействие с рядом других препаратов, поэтому при совместном применении следует соблюдать осторожность.Например, одновременный прием веществ, индуцирующих ферменты, таких как карбамазепин, фенитоин или барбитураты, а также хронический избыток алкоголя могут увеличить выработку NAPQI и риск токсичности парацетамола. Одновременное применение с изониазидом также увеличивает риск токсичности, хотя механизм действия ингибитора ферментов не совсем ясен.

Одновременный прием парацетамола (4 г в день в течение не менее 4 дней) с пероральными антикоагулянтами может привести к незначительным изменениям значений МНО. Повышенный мониторинг МНО следует проводить в период одновременного применения, а также в течение 1 недели после прекращения лечения парацетамолом (таблица 2).

Таблица 2

Лекарственные взаимодействия с парацетамолом

• Абсорбция парацетамола увеличивается за счет веществ, которые увеличивают опорожнение желудка (например, метоклопрамида)

• Абсорбция парацетамола снижается веществами, уменьшающими опорожнение желудка (например, антихолинергическими агентами) и опиоидами

• Холестирамин (ионообменная смола) снижает абсорбцию парацетамола при приеме парацетамола в течение 1 часа

• С осторожностью при одновременном приеме ферментно-индуцирующих веществ, таких как карбамазепин, фенитоин, барбитураты или изониазид. , может увеличить риск токсичности парацетамола

• Пробенецид вызывает почти двукратное снижение клиренса парацетамола, ингибируя его конъюгацию с глюкуроновой кислотой.При сопутствующем лечении пробенецидом следует рассмотреть возможность снижения дозы парацетамола.

• Салициламид (анальгетик и жаропонижающий) может продлить период полувыведения парацетамола

• Одновременное применение парацетамола (4 г в день не менее 4 дня) с пероральными антикоагулянтами может привести к незначительным колебаниям значений МНО

• Парацетамол может также повышать концентрацию хлорамфеникола

• Абсорбция парацетамола увеличивается за счет веществ, ускоряющих опорожнение желудка (например.г. метоклопрамид)

• Абсорбция парацетамола снижается веществами, которые уменьшают опорожнение желудка (например, антихолинергическими агентами и опиоидами)

• Холестирамин (ионообменная смола) снижает абсорбцию парацетамола при введении парацетамола в течение 1 часа

• Осторожность при одновременном приеме фермент-индуцирующих веществ, таких как карбамазепин, фенитоин, барбитураты или изониазид, может увеличить риск токсичности парацетамола.

• Пробенецид вызывает почти двукратное снижение клиренса парацетамола. путем ингибирования его конъюгации с глюкуроновой кислотой.Следует рассмотреть возможность снижения дозы парацетамола для сопутствующего лечения пробенецидом

• Салициламид (анальгетик и жаропонижающий) может продлить период полувыведения парацетамола

• Одновременное использование парацетамола (4 г в день не менее 4 дня) с пероральными антикоагулянтами может привести к незначительным изменениям значений INR

• Парацетамол может также повышать концентрацию хлорамфеникола

Таблица 2

Лекарственные взаимодействия с парацетамолом

• Абсорбция парацетамола увеличивается за счет веществ, которые увеличивают абсорбцию парацетамола опорожнение желудка (напр.г. метоклопрамид)

• Абсорбция парацетамола снижается веществами, которые уменьшают опорожнение желудка (например, антихолинергическими агентами и опиоидами)

• Холестирамин (ионообменная смола) снижает абсорбцию парацетамола при введении парацетамола в течение 1 часа

• Осторожность при одновременном приеме фермент-индуцирующих веществ, таких как карбамазепин, фенитоин, барбитураты или изониазид, может увеличить риск токсичности парацетамола.

• Пробенецид вызывает почти двукратное снижение клиренса парацетамола. путем ингибирования его конъюгации с глюкуроновой кислотой.При сопутствующем лечении пробенецидом следует рассмотреть возможность снижения дозы парацетамола.

• Салициламид (анальгетик и жаропонижающий) может продлить период полувыведения парацетамола

• Одновременное применение парацетамола (4 г в день не менее 4 дня) с пероральными антикоагулянтами может привести к незначительным колебаниям значений МНО

• Парацетамол может также повышать концентрацию хлорамфеникола

• Абсорбция парацетамола увеличивается за счет веществ, ускоряющих опорожнение желудка (например.г. метоклопрамид)

• Абсорбция парацетамола снижается веществами, которые уменьшают опорожнение желудка (например, антихолинергическими агентами и опиоидами)

• Холестирамин (ионообменная смола) снижает абсорбцию парацетамола при введении парацетамола в течение 1 часа

• Осторожность при одновременном приеме фермент-индуцирующих веществ, таких как карбамазепин, фенитоин, барбитураты или изониазид, может увеличить риск токсичности парацетамола.

• Пробенецид вызывает почти двукратное снижение клиренса парацетамола. путем ингибирования его конъюгации с глюкуроновой кислотой.При сопутствующем лечении пробенецидом следует рассмотреть возможность снижения дозы парацетамола.

• Салициламид (анальгетик и жаропонижающий) может продлить период полувыведения парацетамола

• Одновременное применение парацетамола (4 г в день не менее 4 дня) с пероральными антикоагулянтами может привести к незначительным изменениям значений МНО

• Парацетамол также может повышать концентрацию хлорамфеникола

Токсичность

Хотя в целом безопасно, потенциально смертельное поражение почек, головного мозга и печени может быть вызвано острой передозировкой парацетамола, а у редких людей даже после терапевтической дозы, что, возможно, связано с наличием субклинических факторов риска, таких как «быстро метаболизатор». статус, дефицит глутатиона или и то, и другое.

Однако использование в терапевтических целях, особенно частое регулярное использование, также может влиять на другие системы органов, с эффектами, которые менее широко признаны.

Печеночная

Токсичность парацетамола является основной причиной острой печеночной недостаточности и является причиной большинства передозировок наркотиков в Великобритании, США, Австралии и Новой Зеландии. Передозировка парацетамолом является наиболее частой и предсказуемой причиной, но у некоторых людей гепатотоксичность может возникать при дозах в терапевтических пределах.Это может быть вторичным по отношению к дефициту глутатиона из-за неадекватного питания, индукции фермента P450 из-за хронического избытка алкоголя или одновременного приема других лекарств.

Парацетамол действительно хорошо переносится при гепатоцеллюлярной недостаточности и даже циррозе в пределах нормальных рекомендуемых доз, хотя и с осторожностью.

Почечная

В целом считается, что парацетамол оказывает лишь незначительное влияние на функцию почек и не имеет клинического значения для подавляющего большинства пациентов.Редкие эффекты включают острую почечную недостаточность, острый некроз канальцев и интерстициальный нефрит, но они обычно наблюдаются либо после острой передозировки, хронического злоупотребления (часто с применением нескольких анальгетиков), либо в сочетании с гепатотоксичностью, связанной с парацетамолом; при этом острый некроз канальцев наблюдался как единичный случай в редких случаях.

Существуют неоднозначные данные относительно того, может ли умеренное и долгосрочное использование увеличить риск терминальной стадии почечной недостаточности. Считается, что механизм повреждения снова связан с истощением глутатиона — известного антиоксиданта, делающего почечные клетки особенно чувствительными к окислительному повреждению.Поэтому оптимизация гидратации и статуса питания особенно важна для тех, кто регулярно принимает парацетамол.

GI эффекты

Парацетамол может быть связан с неспецифическими желудочно-кишечными симптомами, такими как тошнота и рвота, диспепсия, боли в животе и вздутие живота. В двух крупных исследованиях с участием пациентов с мышечно-скелетной болью парацетамол действительно был связан с большим количеством «пищеварительных побочных эффектов», чем ибупрофен, после 6–14 дней регулярного перорального приема, хотя и гораздо меньше, чем диклофенак.Эти эффекты, однако, заключались в основном в боли в животе и некоторой тошноте и не привели к дальнейшим осложнениям.

В редких случаях сообщалось о случаях острого панкреатита, и одно исследование показало, что ацетаминофен может вызывать острую боль желчных путей и холестаз, возможно, связанный с ингибированием простагландина и изменениями в регуляции сфинктера Одди.

Гемодинамические изменения

Гипотония, хотя и редко, является признанным побочным эффектом, перечисленным в информации о продукте парацетамола.Ограниченные данные по этому вопросу позволяют предположить, что взрослые и новорожденные в условиях интенсивной терапии, у которых либо лихорадка, либо ранее существовавшее низкое артериальное давление, могли иметь повышенную предрасположенность к периоду гипотонии после энтерального или внутривенного введения. парацетамол. Хотя часто они были скромными и непродолжительными, часть этих эпизодов гипотонии все же требовала поддерживающего вмешательства, хотя о долгосрочных последствиях не сообщалось. У взрослых пациентов гипотензия была связана с усилением кровотока в коже, что соответствовало его жаропонижающему действию; эти эффекты не были продемонстрированы у здоровых добровольцев с отсутствием лихорадки или у пациентов с плановым хирургическим вмешательством при периоперационном введении парацетамола. ^9,10

Напротив, регулярное употребление парацетамола перорально связано с повышением артериального давления. Хотя большая часть этих данных получена из ретроспективных обсервационных исследований, результаты двух небольших рандомизированных плацебо-контролируемых перекрестных испытаний, проведенных у пациентов с известным заболеванием коронарной артерии или леченной гипертонией, предполагают, что всего через 2 недели парацетамола в субмаксимальных дозах 1 г три раз в день частота сердечных сокращений и артериальное давление могут показывать статистически, хотя, возможно, и не клинически, значительные повышения.

Дыхательные эффекты

Хотя парацетамол определенно не является НПВП, он может быть причинно связан с развитием астмы. С 2000 года появляется все больше доказательств связи между астмой и использованием парацетамола, настолько сильной, что некоторые считают, что она во многом способствовала резкому увеличению заболеваемости астмой у детей за последние 30 лет. Информация о продукте для некоторых коммерческих препаратов самого парацетамола включает в свой список возможных побочных эффектов затрудненное дыхание и бронхоспазм у пациентов, склонных к анальгетической астме.

Помимо своей роли в детоксикации парацетамола в печени, глутатион является легочным антиоксидантом, который может ограничивать воспаление дыхательных путей при астме. В соответствии с результатами исследований на животных и исследований in vitro о том, что парацетамол может истощать легкие глутатиона, множество данных, в основном эпидемиологических, убедительно свидетельствуют о том, что частое употребление парацетамола может быть прямым фактором риска хрипов, ринита и заболеваемости астмой у пациентов. взрослые и дети. ¹¹

Когнитивные эффекты

Парацетамол почти повсеместно признан «не вызывающим сонливость» обезболивающим, и нет литературы, подтверждающей утверждения о связанных изменениях сознания у людей.Однако существует множество анекдотических сообщений об эйфории или сонливости (особенно у детей и пожилых людей — группы, в которых метаболизм может быть снижен) после приема парацетамола, даже при отсутствии боли или гипертермии. ⁵ Поскольку парацетамол не входит ни в одну группу седативных препаратов, эти переживания обычно не учитываются как из-за эффекта плацебо, совместного приема с другим лекарством или обезболивающего, позволяющего пользователю расслабиться. Однако механизм действия парацетамола еще предстоит определить; Пути, вызывающие доверие, включают серотонинергическую и эндоканнабиноидную системы, обе из которых неразрывно связаны с сознанием и когнитивной функцией.С учетом этого и на фоне некоторых исследований на животных, которые продемонстрировали некоторое ухудшение памяти после приема высоких доз парацетамола, это может быть перспективой для дальнейших исследований. ¹²

Гематологические / онкологические эффекты

Тромбоцитопения, лейкопения и нейтропения перечислены как очень редкие (<1/10 000) побочные эффекты. Сообщалось также, что острая тромбоцитопения вызвана чувствительностью к глюкурониду ацетаминофена. Метгемоглобинемия с последующим цианозом наблюдалась при острой передозировке.

Рассматривая более долгосрочные эффекты, одно проспективное когортное исследование почти 64000 мужчин и женщин в возрасте 50–76 лет показало связь между «высоким потреблением» парацетамола (определяемым как использование в течение ≥4 дней в неделю. ≥4 лет) и почти двукратное повышение риска развития злокачественных гематологических заболеваний, чего не было у НПВП. К ним относятся миелоидные новообразования, неходжкинская лимфома и заболевания плазматических клеток, но не хронический лимфолейкоз или мелкая лимфоцитарная лимфома.

Несколько в противоположность этому было высказано предположение о защитном эффекте парацетамола при развитии рака яичников. Метаанализ восьми проспективных обсервационных исследований с включением данных более чем 746000 пациентов показал, что « регулярное использование » (определения варьируются от использования 4 или более дней в месяц в течение более 6 месяцев до более одного раза в день в течение года ) был связан со статистически значимым 30% снижением риска развития рака яичников по сравнению с неиспользованием.

Механизмы этих предполагаемых эффектов неизвестны, и нельзя исключить роль любого количества вмешивающихся факторов.

Дерматологические эффекты

После внутривенного введения в месте инъекции может появиться боль или чувство жжения. введение и объем 100 мл следует вводить в течение 15 мин, но, несмотря на неудобство, это кратковременное действие и не препятствует дальнейшему введению. Случаи гиперчувствительности очень редки (<1/10 000), реакции варьируются от простой кожной сыпи или крапивницы до анафилактического шока.

Сообщалось о ряде других, чрезвычайно редких дерматологических эффектов, от неспецифических и преходящих, таких как эритема, приливы, периферические отеки и зуд, до тяжелых, опасных для жизни состояний, таких как буллезная эритема, молниеносная пурпура и т. токсический эпидермальный некролиз (TEN), синдром Стивенса – Джонсона (SJS) и острый генерализованный экзантематозный пустулез.

Головная боль

Парацетамол эффективен при лечении головной боли напряжения и мигрени, но не при кластерных головных болях.В метаанализе шести исследований парацетамол был эквивалентен низким дозам НПВП при лечении головной боли напряжения. Также было показано, что комбинация парацетамола и кофеина эквивалентна суматриптану при остром лечении мигрени. ¹³

Однако, хотя парацетамол полезен при лечении головных болей, он также может способствовать развитию головной боли при чрезмерном употреблении лекарств, связанной с чрезмерным приемом анальгетиков для облегчения других причин хронической боли, включая головную боль напряжения и мигрень.Парацетамол считается «злоупотребляемым», если он принимается более 15 дней каждого месяца в течение более 3 месяцев.

Новый использует

Помимо хорошо известных анальгетических и жаропонижающих эффектов, i.v. Препарат нашел больше новых применений, как показали проспективные рандомизированные плацебо-контролируемые исследования в последние годы.

При введении перед индукцией анестезии 1 г в / в. парацетамол оказался столь же успешным, как кетамин (0.Болюс 5 мг / кг ^-1 перед индукцией, затем 5 мкг кг ( ^-1 мин ^-1 ) для предотвращения гипералгезии, вызванной ремифентанилом, с дополнительным преимуществом в сокращении времени до экстубации и полного восстановления после анестезии. ¹⁴

Во время в.в. Было показано, что региональная анестезия с добавлением парацетамола к введенному лидокаину улучшает общее качество блока. Моторный блок развивался раньше, боль при наложении жгута была уменьшена, а восстановление моторного и сенсорного блока было отложено, что привело к снижению показателей интраоперационной боли и общей потребности в системных анальгетиках. ¹⁵ Принимая во внимание общее мнение о том, что действие парацетамола опосредуется централизованно, анальгетический эффект от его добавления к периферически изолированному пулу лекарственного средства является неожиданным открытием.

Список литературы

1,.

Что анестезиологи должны знать о парацетамоле (ацетаминофене)

,

Minerva Anestesiol

,

2009

, vol.

75

(стр.

644

—

53

) 2,,.

Внутривенный ацетаминофен: обзор фармакоэкономической науки о периоперационном применении

,

Am J Ther

,

2013

, vol.

20

(стр.

189

—

99

) 3,,,,,.

Начало анальгезии ацетаминофеном: сравнение перорального и внутривенного путей введения после операции на третьем моляре

,

Br J Anaesth

,

2005

, vol.

94

(стр.

642

—

8

) 4.

Потенциальный анальгетический механизм парацетамола

,

Pain Physician

,

2009

, vol.

12

(стр.

269

—

20

) 5,,,,,.

Парацетамол: новые перспективы старого препарата

,

CNS Drug Rev

,

2006

, vol.

12

(стр.

250

—

75

) 6,,,.

Рандомизированное сравнение внутривенного парацетамола и внутривенного морфина при острой травматической боли в конечностях в отделении неотложной помощи

,

Emerg Med J

,

2012

, vol.

29

(стр.

37

—

9

) 7,,,,.

Внутривенный ацетаминофен уменьшает послеоперационную тошноту и рвоту: систематический обзор и метаанализ

,

Боль

,

2013

, vol.

154

(стр.

677

—

89

) 8« et al.

Парацетамол перорально или внутривенно при удалении третьего моляра нижней челюсти под общей анестезией: хуже ли пероральное введение?

,

Br J Anaesth

,

2013

, vol.

110

(стр.

432

—

7

) 9,.

Гемодинамика парацетамола при внутривенном введении новорожденным

,

Eur J Clin Pharmacol

,

2010

, vol.

66

(стр.

855

—

8

) 10,,, et al.

Парацетамол индуцировал кожный кровоток и изменения артериального давления у пациентов с лихорадкой интенсивной терапии: обсервационное исследование

,

Aust Crit Care

,

2010

, vol.

23

(стр.

208

—

14

) 11,,,.

Ацетаминофен и риск астмы: эпидемиологические и патофизиологические данные

,

Chest

,

2005

, vol.

127

(стр.

604

—

12

) 12,,,,,.

Влияние ацетаминофена, ингибитора циклооксигеназы, на выполнение задач в водном лабиринте Морриса у мышей

,

J Psychopharmacol

,

2007

, vol.

21

(стр.

757

—

67

) 13,,,,,.

Сравнение переносимости и эффективности комбинации парацетамол + кофеин и суматриптан при лечении приступа мигрени: рандомизированное двойное слепое перекрестное исследование с двойной фиксацией

,

J Headache Pain

,

2012

, vol. .

13

(стр.

669

—

75

) 14,,,,.

Сравнение кетамина и парацетамола для предотвращения гипералгезии, вызванной ремифентанилом, у пациентов, перенесших тотальную абдоминальную гистерэктомию

,

Int J Med Sci

,

2012

, vol.

9

(стр.

327

—

33

) 15,,,,,.

Обезболивающее действие парацетамола при добавлении лидокаина для внутривенной регионарной анестезии

,

Anesth Analg

,

2009

, vol.

109

(стр.

1327

—

30

)

© Автор [2013]. Опубликовано Oxford University Press от имени Британского журнала анестезии. Все права защищены. Для получения разрешений, пожалуйста, напишите: журналы[email protected]

Парацетамол: механизмы и обновления | BJA Education

• Парацетамол является эффективным анальгетиком, особенно при внутривенном введении, полезным при широком диапазоне клинических состояний.

• Его механизм действия еще не полностью определен, и, вероятно, он включает ряд болевых путей.

• Хотя его клиническое значение может быть неоднозначным, парацетамол может оказывать действие практически на все системы органов, что требует дальнейших исследований.

• Токсичность может возникать даже в пределах рекомендуемого диапазона доз у определенных групп пациентов из-за изменения метаболизма.

• Имеется ряд сообщений о токсичности парацетамола у детей после введения в / в. формулировка, что вызвало недавнее обновление руководящих принципов дозирования Управлением по регулированию лекарственных средств и товаров медицинского назначения.

Парацетамол был впервые синтезирован в 1878 году Морзе и представлен для медицинского применения в 1883 году.Однако из-за неправильной интерпретации его профиля безопасности он имел ограниченное применение до 1950-х годов, когда химически подобный и до тех пор предпочитаемый анальгетик фенацетин был отменен из-за токсичности для почек. Парацетамол в настоящее время, вероятно, является наиболее часто используемым лекарством во всем мире, доступен без рецепта, используется почти в любом возрасте и составляет 1 ступень анальгетической лестницы ВОЗ.

Препарат первой линии для лечения боли и гипертермии, играет важную роль в мультимодальной анальгезии, ^1,2 и, как полагают, обладает в целом отличным профилем безопасности, за исключением значительной передозировки и небольшого количества лекарственных взаимодействий.Пероральное и ректальное введение может вызвать обезболивание в течение 40 минут, с максимальным эффектом через 1 час, но большие различия в биодоступности (от 63 до 89% для пероральных препаратов и от 24 до 98% для ректально вводимых препаратов) могут привести к началу и продолжительности действие непредсказуемо. Внедрение его i.v. введенный препарат в течение последнего десятилетия не только преодолевает проблему биодоступности, которая ограничивает скорость его появления, но его простота использования, когда энтеральное введение невозможно, также укрепляет его позицию практически в каждом плане обезболивания / пероперационного обезболивания.Начало обезболивания после в / в. парацетамол появляется в течение 5 минут, достигает максимума через 40–60 минут и длится 4–6 часов. ³

Механизмы действия

Удивительно, что спустя более 100 лет точный механизм действия парацетамола еще предстоит определить. Имеются данные о ряде центральных механизмов, включая влияние на выработку простагландинов, а также на серотонинергические, опиоидные, оксид азота (NO) и каннабиноидные пути, и вполне вероятно, что на самом деле задействована комбинация взаимосвязанных путей.Некоторые из них описаны ниже. ^{1, 4}

Ингибирование простагландина

Парацетамол называют простым анальгетиком и жаропонижающим средством. Несмотря на устойчивые утверждения о том, что он действует путем ингибирования опосредованной циклооксигеназой (ЦОГ) продукции простагландинов, в отличие от нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), парацетамол не снижает воспаление тканей. Этому были выдвинуты два объяснения.

Фермент, ответственный за метаболизм арахидоновой кислоты в простаноиды (включая простагландины и тромбоксаны), обычно называемый циклооксигеназой, также более уместно называется синтетазой простагландина H ₂ (PGHS) и имеет два активных центра: COX и сайты пероксидазы (POX).Превращение арахидоновой кислоты в простаноиды на самом деле представляет собой двухэтапный процесс, требующий активности на участке ЦОГ, чтобы сначала продуцировать нестабильный промежуточный гидропероксид, простагландин G ₂ (PGG ₂ ), который затем превращается в простагландин H. ₂ (PGH ₂ ) через POX. Ферментативная активность ЦОГ зависит от его нахождения в окисленной форме, и предполагается, что парацетамол косвенно вмешивается в это, действуя как восстанавливающий вспомогательный субстрат на участке ПОХ.В интактных клетках при низком уровне арахидоновой кислоты парацетамол является мощным ингибитором синтеза PG, блокируя физиологическую регенерацию POX. Однако в разрушенных клетках, где концентрация гидропероксидов высока, синтез простагландинов подавляется слабо. Это пероксид-зависимое ингибирование ЦОГ объясняет различную активность парацетамола в головном мозге с низкими концентрациями пероксида: против периферических очагов воспаления с высокими уровнями пероксида (рис.1).

Рис. 1

Роль парацетамола в ингибировании продукции простагландинов.

Рис. 1

Роль парацетамола в ингибировании продукции простагландинов.

Альтернативное предположение заключалось в том, что, в отличие от НПВП, которые действуют на ЦОГ-1 и ЦОГ-2, парацетамол может действовать на дискретный вариант сплайсинга ЦОГ-1 (первоначально считавшийся отдельным изоферментом ЦОГ-3). Считалось, что этот вариант ЦОГ-1 активен в центральной нервной системе, а не на участке поврежденной или воспаленной ткани, так что ингибирование парацетамолом здесь могло бы объяснить его отсутствие противовоспалительной и антитромбоцитарной активности, в то же время обеспечивая обладает высокоэффективными обезболивающими и жаропонижающими свойствами.Однако первоначальная работа для этого была проведена на собачьей ткани, в которой вариант сплайсинга ЦОГ-1 сохраняет действие, подобное ЦОГ; Однако у людей экспрессированный белок не играет роли в физиологии простагландинов. ^{1, 4, 5}

Активация серотонинергического пути

Серотонинергические пути являются частью нисходящей системы боли, берут начало в ядрах ствола мозга, гипоталамусе и коре головного мозга и взаимодействуют с болевыми афферентами в спинном роге. Рецепторы серотонина присутствуют во всей центральной нервной системе, участвуют в ряде функций, включая сознание, настроение, память, тошноту и рвоту, последние из которых опосредуются через подтип рецепторов 5-HT ₃ .Стало широко признано, что активация нисходящих серотонинергических путей играет ключевую роль в действии парацетамола, и было продемонстрировано, что антиноцицептивные эффекты парацетамола могут быть частично подавлены совместным введением 5-HT ₃ антагонисты рецепторов, что интересно с использованием противорвотных препаратов, которые действительно часто назначают вместе с парацетамолом в периоперационном периоде. ⁵

Эндоканнабиноидное усиление

В присутствии амидгидролазы жирных кислот (FAAH) фермент, обнаруживаемый преимущественно в центральной нервной системе, парацетамол (через посредник, p -аминофенол, образующийся в печени) конъюгируется с арахидоновой кислотой с образованием активного метаболита , N -арахидоноилфеноламин (AM404).Аналогично действию ингибиторов обратного захвата серотонина или норадреналина, AM404 ингибирует обратный захват эндоканнабиноида, анандамида, из синаптических щелей, увеличивая активацию каннабиноидных рецепторов на постсинаптической мембране. Это могло бы объяснить переживания расслабления, умиротворения и эйфории, о которых сообщают многие принимающие парацетамол, очевидно, независимо от обезболивания.

AM404, по-видимому, играет ключевую роль в ряде болевых путей. Помимо ингибирования обратного захвата эндоканнабиноидов, также было показано, что он активирует временный рецепторный потенциал ваниллоида типа 1 (TRPV1) и ингибирует циклооксигеназу, NO и фактор некроза опухоли-альфа (TNF-α), которые участвуют в состояниях острой и хронической боли.Центральное производство AM404 также объясняет жаропонижающий эффект парацетамола, который, как известно, связан с ингибированием выработки простагландинов в головном мозге, но без периферического действия (рис. 2).

Рис. 2

Превращение парацетамола в AM404, ингибитор обратного захвата эндоканнабиноидов.

Рис. 2

Превращение парацетамола в AM404, ингибитор обратного захвата эндоканнабиноидов.

Эффективность

Парацетамол демонстрирует эффективность, сопоставимую с эффективностью стандартных эквивалентных доз многих НПВП (включая ибупрофен, диклофенак, кеторолак и парекоксиб), трамадола и 10 мг внутривенно.v. морфин с меньшим количеством побочных эффектов. ⁶ Это относится к различным хирургическим процедурам, а также к другим источникам острой и хронической боли, такой как скелетно-мышечная боль и головные боли, включая головную боль напряжения и мигрень. Считается, что как компонент мультимодального анальгетического режима он оказывает полезные опиоидсберегающие эффекты; снижение потребления опиоидов в основном, если не повсеместно, подтверждается статистической значимостью в клинических исследованиях, но добавление обычного парацетамола неизменно снижает показатели боли и частоту тошноты и рвоты, а также повышает удовлетворенность пациентов. ⁷

Это полезный препарат первой линии, который работает в синергии в сочетании с рядом других агентов, включая ибупрофен, кодеин, трамадол и кофеин, улучшая анальгетическую эффективность и сводя к минимуму побочные эффекты вспомогательного агента.

Хотя начало действия в / в. парацетамол действует намного быстрее по сравнению с пероральным приемом, недавнее исследование не показало существенной разницы в общей эффективности между двумя способами, как измерено с использованием баллов по шкале боли через 1 час после приема у пациентов с удалением третьих моляров.Однако это было у здоровых, голодных людей с предполагаемым нормальным опорожнением желудка, перенесших операцию в дневном стационаре, и результаты не могут быть легко экстраполированы на другие группы пациентов. ⁸

Доза

Доза парацетамола, лицензированная Агентством по регулированию лекарственных средств и товаров медицинского назначения (MHRA), одинакова для всех способов введения взрослым с массой тела более 50 кг (то есть от 1 г до четырех раз в день) с минимальным интервалом в 4 часа между каждым введением ( 6 часов для пациентов с почечной недостаточностью, i.е. клиренс креатинина ≤30 мл мин ^-1 ).

Несмотря на его высокую растворимость в липидах и низкое связывание с белками, режим дозирования с корректировкой по весу никогда не одобрялся. Однако, принимая во внимание фармакокинетические данные парацетамола, было доказано, что однократная ударная доза составляет 2 г с последующими 4–6-часовыми дозами по 1 г, и в последние годы это нашло свое применение в клинической практике. Исследования, сравнивающие нагрузочные дозы 2 г и 1 г для послеоперационной анальгезии у здоровых взрослых пациентов, продемонстрировали более низкие показатели боли и большую продолжительность эффективного обезболивания без увеличения побочных эффектов или маркеров токсичности.

Дозирование в педиатрии

По состоянию на 31 мая 2010 г. было зарегистрировано 23 случая случайной передозировки Perfalgan ™, наиболее часто используемого в / в. Состав парацетамола был зарегистрирован во всем мире у детей в возрасте до 1 года, один из которых закончился смертельным исходом. В Великобритании было семь сообщений о передозировке у младенцев и новорожденных. В большинстве этих случаев сообщалось о 10-кратной передозировке, скорее всего, из-за путаницы между дозами, рассчитанными в миллиграммах и миллилитров.Кроме того, при введении 100% биодоступного лекарственного средства различия в фармакокинетике между различными стадиями развития органов, от новорожденного (особенно у недоношенных) до подросткового возраста, влияют на концентрации в плазме и, следовательно, на риск токсичности, намного больше, чем с энтеральными препаратами.

С этой целью в июле 2010 года MHRA выпустило отчет о безопасности лекарственных средств и опубликовало новые рекомендации по дозированию внутривенных инъекций. парацетамола у новорожденных, младенцев и детей, что отражено в рекомендациях, опубликованных в мае 2013 года Королевской коллегией анестезиологов по вопросам безопасной анестезии.Таким образом, доза для детей с массой тела ≤10 кг: 7,5 мг / кг ^-1 ; > 10 кг: 15 мг кг ^-1 (Таблица 1).

Таблица 1 Рекомендации MHRA

для в.в. Дозирование парацетамола у детей

.	Доза на прием .	Макс. Дневная доза .
Доношенные новорожденные, до детей <10 кг	7,5 мг кг -1	30 мг кг -1
Вес 10-33 кг	15 мг кг — 1	60 мг кг −1 до макс.2 г
Вес 33–50 кг	15 мг кг -1	60 мг кг -1 (макс. 3 г)
Вес> 50 кг	1 г	4 г

.	Доза на прием .	Макс. Дневная доза .
Доношенные новорожденные, до детей <10 кг	7.5 мг кг -1	30 мг кг -1
Масса 10–33 кг	15 мг кг -1	60 мг кг -1 до макс. 2 г
Вес 33–50 кг	15 мг кг -1	60 мг кг -1 (макс. 3 г)
Вес> 50 кг	1 г	4 g

Таблица 1

Рекомендации MHRA для iv Дозирование парацетамола у детей

.	Доза на прием .	Макс. Дневная доза .
Доношенные новорожденные, до детей <10 кг	7,5 мг кг -1	30 мг кг -1
Вес 10-33 кг	15 мг кг — 1	60 мг кг −1 до макс. 2 г
Масса 33–50 кг	15 мг кг −1	60 мг кг −1 (макс.3 г)
Вес> 50 кг	1 г	4 г

.	Доза на прием .	Макс. Дневная доза .
Доношенные новорожденные, до детей <10 кг	7,5 мг кг -1	30 мг кг -1
Вес 10-33 кг	15 мг кг — 1	60 мг кг −1 до макс.2 г
Вес 33–50 кг	15 мг кг -1	60 мг кг -1 (макс. 3 г)
Вес> 50 кг	1 г	4 г

Фармакокинетика

Парацетамол при пероральном приеме всасывается, в основном, из тонкой кишки путем пассивного транспорта и имеет высокую, хотя и непостоянную, биодоступность. Он метаболизируется в печени, преимущественно путем глюкуронизации и сульфатирования до нетоксичных конъюгатов, но небольшое количество также окисляется через ферментную систему цитохрома P450 с образованием высокотоксичного метаболита, N -ацетил- p -бензо- хинонимин (НАПКИ).В нормальных условиях NAPQI детоксифицируется путем конъюгации с глутатионом с образованием конъюгатов цистеина и меркаптуратной кислоты, которые затем выводятся почками. Однако при недостатке глутатиона (например, при передозировке парацетамола) или дефиците глутатиона NAPQI вступает в реакцию с молекулами клеточной мембраны, вызывая острый некроз печени.

Было показано, что несколько форм P450 у людей катализируют окисление парацетамола до NAPQI, по крайней мере один из которых, CYP-2D6, подвержен генетическому полиморфизму и может способствовать значительно различающимся скоростям продукции NAPQI.Таким образом, сверхбыстрый и обширный метаболизатор CYP-2D6 подвержен более высокому риску развития токсичности, чем медленный метаболизатор.

Хотя в информации о продукте не рекомендуется регулировать дозу для пожилых людей, поскольку фармакокинетика парацетамола специально не изменяется, запасы глутатиона могут быть низкими у определенных групп пациентов и состояний, включая пожилых людей, младенцев, а также при голодании или мальабсорбции и т. Д. .., вызывая предрасположенность к токсичности, и может потребовать снижения дозы.

При тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина 10–30 мл мин. ^–1 ) выведение парацетамола немного задерживается; выведение конъюгатов глюкуронида и сульфата в три раза медленнее, чем у здоровых людей. Хотя это не исключает использования парацетамола, интервал между дозами должен составлять минимум 6 часов.

Обработка наркотиков в период родов

Парацетамол безопасен для использования во время беременности и кормления грудью, при этом лишь незначительное количество препарата достигает грудного молока.Интересно, что общий клиренс парацетамола был выше у женщин при родах (включая кесарево сечение) по сравнению с 10-15 неделями послеродового периода, что само по себе было значительно ниже, чем у здоровых добровольцев. Повышенный общий клиренс парацетамола при родах объясняется непропорциональным увеличением клиренса глюкуронизации и пропорциональным увеличением как его клиренса окисления, так и неизмененного парацетамола.

Лекарственные взаимодействия

Может возникнуть взаимодействие с рядом других препаратов, поэтому при совместном применении следует соблюдать осторожность.Например, одновременный прием веществ, индуцирующих ферменты, таких как карбамазепин, фенитоин или барбитураты, а также хронический избыток алкоголя могут увеличить выработку NAPQI и риск токсичности парацетамола. Одновременное применение с изониазидом также увеличивает риск токсичности, хотя механизм действия ингибитора ферментов не совсем ясен.

Одновременный прием парацетамола (4 г в день в течение не менее 4 дней) с пероральными антикоагулянтами может привести к незначительным изменениям значений МНО. Повышенный мониторинг МНО следует проводить в период одновременного применения, а также в течение 1 недели после прекращения лечения парацетамолом (таблица 2).

Таблица 2

Лекарственные взаимодействия с парацетамолом

• Абсорбция парацетамола увеличивается за счет веществ, которые увеличивают опорожнение желудка (например, метоклопрамида)

• Абсорбция парацетамола снижается веществами, уменьшающими опорожнение желудка (например, антихолинергическими агентами) и опиоидами

• Холестирамин (ионообменная смола) снижает абсорбцию парацетамола при приеме парацетамола в течение 1 часа

• С осторожностью при одновременном приеме ферментно-индуцирующих веществ, таких как карбамазепин, фенитоин, барбитураты или изониазид. , может увеличить риск токсичности парацетамола

• Пробенецид вызывает почти двукратное снижение клиренса парацетамола, ингибируя его конъюгацию с глюкуроновой кислотой.При сопутствующем лечении пробенецидом следует рассмотреть возможность снижения дозы парацетамола.

• Салициламид (анальгетик и жаропонижающий) может продлить период полувыведения парацетамола

• Одновременное применение парацетамола (4 г в день не менее 4 дня) с пероральными антикоагулянтами может привести к незначительным колебаниям значений МНО

• Парацетамол может также повышать концентрацию хлорамфеникола

• Абсорбция парацетамола увеличивается за счет веществ, ускоряющих опорожнение желудка (например.г. метоклопрамид)

• Абсорбция парацетамола снижается веществами, которые уменьшают опорожнение желудка (например, антихолинергическими агентами и опиоидами)

• Холестирамин (ионообменная смола) снижает абсорбцию парацетамола при введении парацетамола в течение 1 часа

• Осторожность при одновременном приеме фермент-индуцирующих веществ, таких как карбамазепин, фенитоин, барбитураты или изониазид, может увеличить риск токсичности парацетамола.

• Пробенецид вызывает почти двукратное снижение клиренса парацетамола. путем ингибирования его конъюгации с глюкуроновой кислотой.Следует рассмотреть возможность снижения дозы парацетамола для сопутствующего лечения пробенецидом

• Салициламид (анальгетик и жаропонижающий) может продлить период полувыведения парацетамола

• Одновременное использование парацетамола (4 г в день не менее 4 дня) с пероральными антикоагулянтами может привести к незначительным изменениям значений INR

• Парацетамол может также повышать концентрацию хлорамфеникола

Таблица 2

Лекарственные взаимодействия с парацетамолом

• Абсорбция парацетамола увеличивается за счет веществ, которые увеличивают абсорбцию парацетамола опорожнение желудка (напр.г. метоклопрамид)

• Абсорбция парацетамола снижается веществами, которые уменьшают опорожнение желудка (например, антихолинергическими агентами и опиоидами)

• Холестирамин (ионообменная смола) снижает абсорбцию парацетамола при введении парацетамола в течение 1 часа

• Осторожность при одновременном приеме фермент-индуцирующих веществ, таких как карбамазепин, фенитоин, барбитураты или изониазид, может увеличить риск токсичности парацетамола.

• Пробенецид вызывает почти двукратное снижение клиренса парацетамола. путем ингибирования его конъюгации с глюкуроновой кислотой.При сопутствующем лечении пробенецидом следует рассмотреть возможность снижения дозы парацетамола.

• Салициламид (анальгетик и жаропонижающий) может продлить период полувыведения парацетамола

• Одновременное применение парацетамола (4 г в день не менее 4 дня) с пероральными антикоагулянтами может привести к незначительным колебаниям значений МНО

• Парацетамол может также повышать концентрацию хлорамфеникола

• Абсорбция парацетамола увеличивается за счет веществ, ускоряющих опорожнение желудка (например.г. метоклопрамид)

• Абсорбция парацетамола снижается веществами, которые уменьшают опорожнение желудка (например, антихолинергическими агентами и опиоидами)

• Холестирамин (ионообменная смола) снижает абсорбцию парацетамола при введении парацетамола в течение 1 часа

• Осторожность при одновременном приеме фермент-индуцирующих веществ, таких как карбамазепин, фенитоин, барбитураты или изониазид, может увеличить риск токсичности парацетамола.

• Пробенецид вызывает почти двукратное снижение клиренса парацетамола. путем ингибирования его конъюгации с глюкуроновой кислотой.При сопутствующем лечении пробенецидом следует рассмотреть возможность снижения дозы парацетамола.

• Салициламид (анальгетик и жаропонижающий) может продлить период полувыведения парацетамола

• Одновременное применение парацетамола (4 г в день не менее 4 дня) с пероральными антикоагулянтами может привести к незначительным изменениям значений МНО

• Парацетамол также может повышать концентрацию хлорамфеникола

Токсичность

Хотя в целом безопасно, потенциально смертельное поражение почек, головного мозга и печени может быть вызвано острой передозировкой парацетамола, а у редких людей даже после терапевтической дозы, что, возможно, связано с наличием субклинических факторов риска, таких как «быстро метаболизатор». статус, дефицит глутатиона или и то, и другое.

Однако использование в терапевтических целях, особенно частое регулярное использование, также может влиять на другие системы органов, с эффектами, которые менее широко признаны.

Печеночная

Токсичность парацетамола является основной причиной острой печеночной недостаточности и является причиной большинства передозировок наркотиков в Великобритании, США, Австралии и Новой Зеландии. Передозировка парацетамолом является наиболее частой и предсказуемой причиной, но у некоторых людей гепатотоксичность может возникать при дозах в терапевтических пределах.Это может быть вторичным по отношению к дефициту глутатиона из-за неадекватного питания, индукции фермента P450 из-за хронического избытка алкоголя или одновременного приема других лекарств.

Парацетамол действительно хорошо переносится при гепатоцеллюлярной недостаточности и даже циррозе в пределах нормальных рекомендуемых доз, хотя и с осторожностью.

Почечная

В целом считается, что парацетамол оказывает лишь незначительное влияние на функцию почек и не имеет клинического значения для подавляющего большинства пациентов.Редкие эффекты включают острую почечную недостаточность, острый некроз канальцев и интерстициальный нефрит, но они обычно наблюдаются либо после острой передозировки, хронического злоупотребления (часто с применением нескольких анальгетиков), либо в сочетании с гепатотоксичностью, связанной с парацетамолом; при этом острый некроз канальцев наблюдался как единичный случай в редких случаях.

Существуют неоднозначные данные относительно того, может ли умеренное и долгосрочное использование увеличить риск терминальной стадии почечной недостаточности. Считается, что механизм повреждения снова связан с истощением глутатиона — известного антиоксиданта, делающего почечные клетки особенно чувствительными к окислительному повреждению.Поэтому оптимизация гидратации и статуса питания особенно важна для тех, кто регулярно принимает парацетамол.

GI эффекты

Парацетамол может быть связан с неспецифическими желудочно-кишечными симптомами, такими как тошнота и рвота, диспепсия, боли в животе и вздутие живота. В двух крупных исследованиях с участием пациентов с мышечно-скелетной болью парацетамол действительно был связан с большим количеством «пищеварительных побочных эффектов», чем ибупрофен, после 6–14 дней регулярного перорального приема, хотя и гораздо меньше, чем диклофенак.Эти эффекты, однако, заключались в основном в боли в животе и некоторой тошноте и не привели к дальнейшим осложнениям.

В редких случаях сообщалось о случаях острого панкреатита, и одно исследование показало, что ацетаминофен может вызывать острую боль желчных путей и холестаз, возможно, связанный с ингибированием простагландина и изменениями в регуляции сфинктера Одди.

Гемодинамические изменения

Гипотония, хотя и редко, является признанным побочным эффектом, перечисленным в информации о продукте парацетамола.Ограниченные данные по этому вопросу позволяют предположить, что взрослые и новорожденные в условиях интенсивной терапии, у которых либо лихорадка, либо ранее существовавшее низкое артериальное давление, могли иметь повышенную предрасположенность к периоду гипотонии после энтерального или внутривенного введения. парацетамол. Хотя часто они были скромными и непродолжительными, часть этих эпизодов гипотонии все же требовала поддерживающего вмешательства, хотя о долгосрочных последствиях не сообщалось. У взрослых пациентов гипотензия была связана с усилением кровотока в коже, что соответствовало его жаропонижающему действию; эти эффекты не были продемонстрированы у здоровых добровольцев с отсутствием лихорадки или у пациентов с плановым хирургическим вмешательством при периоперационном введении парацетамола. ^9,10

Напротив, регулярное употребление парацетамола перорально связано с повышением артериального давления. Хотя большая часть этих данных получена из ретроспективных обсервационных исследований, результаты двух небольших рандомизированных плацебо-контролируемых перекрестных испытаний, проведенных у пациентов с известным заболеванием коронарной артерии или леченной гипертонией, предполагают, что всего через 2 недели парацетамола в субмаксимальных дозах 1 г три раз в день частота сердечных сокращений и артериальное давление могут показывать статистически, хотя, возможно, и не клинически, значительные повышения.

Дыхательные эффекты

Хотя парацетамол определенно не является НПВП, он может быть причинно связан с развитием астмы. С 2000 года появляется все больше доказательств связи между астмой и использованием парацетамола, настолько сильной, что некоторые считают, что она во многом способствовала резкому увеличению заболеваемости астмой у детей за последние 30 лет. Информация о продукте для некоторых коммерческих препаратов самого парацетамола включает в свой список возможных побочных эффектов затрудненное дыхание и бронхоспазм у пациентов, склонных к анальгетической астме.

Помимо своей роли в детоксикации парацетамола в печени, глутатион является легочным антиоксидантом, который может ограничивать воспаление дыхательных путей при астме. В соответствии с результатами исследований на животных и исследований in vitro о том, что парацетамол может истощать легкие глутатиона, множество данных, в основном эпидемиологических, убедительно свидетельствуют о том, что частое употребление парацетамола может быть прямым фактором риска хрипов, ринита и заболеваемости астмой у пациентов. взрослые и дети. ¹¹

Когнитивные эффекты

Парацетамол почти повсеместно признан «не вызывающим сонливость» обезболивающим, и нет литературы, подтверждающей утверждения о связанных изменениях сознания у людей.Однако существует множество анекдотических сообщений об эйфории или сонливости (особенно у детей и пожилых людей — группы, в которых метаболизм может быть снижен) после приема парацетамола, даже при отсутствии боли или гипертермии. ⁵ Поскольку парацетамол не входит ни в одну группу седативных препаратов, эти переживания обычно не учитываются как из-за эффекта плацебо, совместного приема с другим лекарством или обезболивающего, позволяющего пользователю расслабиться. Однако механизм действия парацетамола еще предстоит определить; Пути, вызывающие доверие, включают серотонинергическую и эндоканнабиноидную системы, обе из которых неразрывно связаны с сознанием и когнитивной функцией.С учетом этого и на фоне некоторых исследований на животных, которые продемонстрировали некоторое ухудшение памяти после приема высоких доз парацетамола, это может быть перспективой для дальнейших исследований. ¹²

Гематологические / онкологические эффекты

Тромбоцитопения, лейкопения и нейтропения перечислены как очень редкие (<1/10 000) побочные эффекты. Сообщалось также, что острая тромбоцитопения вызвана чувствительностью к глюкурониду ацетаминофена. Метгемоглобинемия с последующим цианозом наблюдалась при острой передозировке.

Рассматривая более долгосрочные эффекты, одно проспективное когортное исследование почти 64000 мужчин и женщин в возрасте 50–76 лет показало связь между «высоким потреблением» парацетамола (определяемым как использование в течение ≥4 дней в неделю. ≥4 лет) и почти двукратное повышение риска развития злокачественных гематологических заболеваний, чего не было у НПВП. К ним относятся миелоидные новообразования, неходжкинская лимфома и заболевания плазматических клеток, но не хронический лимфолейкоз или мелкая лимфоцитарная лимфома.

Несколько в противоположность этому было высказано предположение о защитном эффекте парацетамола при развитии рака яичников. Метаанализ восьми проспективных обсервационных исследований с включением данных более чем 746000 пациентов показал, что « регулярное использование » (определения варьируются от использования 4 или более дней в месяц в течение более 6 месяцев до более одного раза в день в течение года ) был связан со статистически значимым 30% снижением риска развития рака яичников по сравнению с неиспользованием.

Механизмы этих предполагаемых эффектов неизвестны, и нельзя исключить роль любого количества вмешивающихся факторов.

Дерматологические эффекты

После внутривенного введения в месте инъекции может появиться боль или чувство жжения. введение и объем 100 мл следует вводить в течение 15 мин, но, несмотря на неудобство, это кратковременное действие и не препятствует дальнейшему введению. Случаи гиперчувствительности очень редки (<1/10 000), реакции варьируются от простой кожной сыпи или крапивницы до анафилактического шока.

Сообщалось о ряде других, чрезвычайно редких дерматологических эффектов, от неспецифических и преходящих, таких как эритема, приливы, периферические отеки и зуд, до тяжелых, опасных для жизни состояний, таких как буллезная эритема, молниеносная пурпура и т. токсический эпидермальный некролиз (TEN), синдром Стивенса – Джонсона (SJS) и острый генерализованный экзантематозный пустулез.

Головная боль

Парацетамол эффективен при лечении головной боли напряжения и мигрени, но не при кластерных головных болях.В метаанализе шести исследований парацетамол был эквивалентен низким дозам НПВП при лечении головной боли напряжения. Также было показано, что комбинация парацетамола и кофеина эквивалентна суматриптану при остром лечении мигрени. ¹³

Однако, хотя парацетамол полезен при лечении головных болей, он также может способствовать развитию головной боли при чрезмерном употреблении лекарств, связанной с чрезмерным приемом анальгетиков для облегчения других причин хронической боли, включая головную боль напряжения и мигрень.Парацетамол считается «злоупотребляемым», если он принимается более 15 дней каждого месяца в течение более 3 месяцев.

Новый использует

Помимо хорошо известных анальгетических и жаропонижающих эффектов, i.v. Препарат нашел больше новых применений, как показали проспективные рандомизированные плацебо-контролируемые исследования в последние годы.

При введении перед индукцией анестезии 1 г в / в. парацетамол оказался столь же успешным, как кетамин (0.Болюс 5 мг / кг ^-1 перед индукцией, затем 5 мкг кг ( ^-1 мин ^-1 ) для предотвращения гипералгезии, вызванной ремифентанилом, с дополнительным преимуществом в сокращении времени до экстубации и полного восстановления после анестезии. ¹⁴

Во время в.в. Было показано, что региональная анестезия с добавлением парацетамола к введенному лидокаину улучшает общее качество блока. Моторный блок развивался раньше, боль при наложении жгута была уменьшена, а восстановление моторного и сенсорного блока было отложено, что привело к снижению показателей интраоперационной боли и общей потребности в системных анальгетиках. ¹⁵ Принимая во внимание общее мнение о том, что действие парацетамола опосредуется централизованно, анальгетический эффект от его добавления к периферически изолированному пулу лекарственного средства является неожиданным открытием.

Список литературы

1,.

Что анестезиологи должны знать о парацетамоле (ацетаминофене)

,

Minerva Anestesiol

,

2009

, vol.

75

(стр.

644

—

53

) 2,,.

Внутривенный ацетаминофен: обзор фармакоэкономической науки о периоперационном применении

,

Am J Ther

,

2013

, vol.

20

(стр.

189

—

99

) 3,,,,,.

Начало анальгезии ацетаминофеном: сравнение перорального и внутривенного путей введения после операции на третьем моляре

,

Br J Anaesth

,

2005

, vol.

94

(стр.

642

—

8

) 4.

Потенциальный анальгетический механизм парацетамола

,

Pain Physician

,

2009

, vol.

12

(стр.

269

—

20

) 5,,,,,.

Парацетамол: новые перспективы старого препарата

,

CNS Drug Rev

,

2006

, vol.

12

(стр.

250

—

75

) 6,,,.

Рандомизированное сравнение внутривенного парацетамола и внутривенного морфина при острой травматической боли в конечностях в отделении неотложной помощи

,

Emerg Med J

,

2012

, vol.

29

(стр.

37

—

9

) 7,,,,.

Внутривенный ацетаминофен уменьшает послеоперационную тошноту и рвоту: систематический обзор и метаанализ

,

Боль

,

2013

, vol.

154

(стр.

677

—

89

) 8« et al.

Парацетамол перорально или внутривенно при удалении третьего моляра нижней челюсти под общей анестезией: хуже ли пероральное введение?

,

Br J Anaesth

,

2013

, vol.

110

(стр.

432

—

7

) 9,.

Гемодинамика парацетамола при внутривенном введении новорожденным

,

Eur J Clin Pharmacol

,

2010

, vol.

66

(стр.

855

—

8

) 10,,, et al.

Парацетамол индуцировал кожный кровоток и изменения артериального давления у пациентов с лихорадкой интенсивной терапии: обсервационное исследование

,

Aust Crit Care

,

2010

, vol.

23

(стр.

208

—

14

) 11,,,.

Ацетаминофен и риск астмы: эпидемиологические и патофизиологические данные

,

Chest

,

2005

, vol.

127

(стр.

604

—

12

) 12,,,,,.

Влияние ацетаминофена, ингибитора циклооксигеназы, на выполнение задач в водном лабиринте Морриса у мышей

,

J Psychopharmacol

,

2007

, vol.

21

(стр.

757

—

67

) 13,,,,,.

Сравнение переносимости и эффективности комбинации парацетамол + кофеин и суматриптан при лечении приступа мигрени: рандомизированное двойное слепое перекрестное исследование с двойной фиксацией

,

J Headache Pain

,

2012

, vol. .

13

(стр.

669

—

75

) 14,,,,.

Сравнение кетамина и парацетамола для предотвращения гипералгезии, вызванной ремифентанилом, у пациентов, перенесших тотальную абдоминальную гистерэктомию

,

Int J Med Sci

,

2012

, vol.

9

(стр.

327

—

33

) 15,,,,,.

Обезболивающее действие парацетамола при добавлении лидокаина для внутривенной регионарной анестезии

,

Anesth Analg

,

2009

, vol.

109

(стр.

1327

—

30

)

© Автор [2013]. Опубликовано Oxford University Press от имени Британского журнала анестезии. Все права защищены. Для получения разрешений, пожалуйста, напишите: журналы[email protected]

Парацетамол: механизмы и обновления | BJA Education

• Парацетамол является эффективным анальгетиком, особенно при внутривенном введении, полезным при широком диапазоне клинических состояний.

• Его механизм действия еще не полностью определен, и, вероятно, он включает ряд болевых путей.

• Хотя его клиническое значение может быть неоднозначным, парацетамол может оказывать действие практически на все системы органов, что требует дальнейших исследований.

• Токсичность может возникать даже в пределах рекомендуемого диапазона доз у определенных групп пациентов из-за изменения метаболизма.

• Имеется ряд сообщений о токсичности парацетамола у детей после введения в / в. формулировка, что вызвало недавнее обновление руководящих принципов дозирования Управлением по регулированию лекарственных средств и товаров медицинского назначения.

Парацетамол был впервые синтезирован в 1878 году Морзе и представлен для медицинского применения в 1883 году.Однако из-за неправильной интерпретации его профиля безопасности он имел ограниченное применение до 1950-х годов, когда химически подобный и до тех пор предпочитаемый анальгетик фенацетин был отменен из-за токсичности для почек. Парацетамол в настоящее время, вероятно, является наиболее часто используемым лекарством во всем мире, доступен без рецепта, используется почти в любом возрасте и составляет 1 ступень анальгетической лестницы ВОЗ.

Препарат первой линии для лечения боли и гипертермии, играет важную роль в мультимодальной анальгезии, ^1,2 и, как полагают, обладает в целом отличным профилем безопасности, за исключением значительной передозировки и небольшого количества лекарственных взаимодействий.Пероральное и ректальное введение может вызвать обезболивание в течение 40 минут, с максимальным эффектом через 1 час, но большие различия в биодоступности (от 63 до 89% для пероральных препаратов и от 24 до 98% для ректально вводимых препаратов) могут привести к началу и продолжительности действие непредсказуемо. Внедрение его i.v. введенный препарат в течение последнего десятилетия не только преодолевает проблему биодоступности, которая ограничивает скорость его появления, но его простота использования, когда энтеральное введение невозможно, также укрепляет его позицию практически в каждом плане обезболивания / пероперационного обезболивания.Начало обезболивания после в / в. парацетамол появляется в течение 5 минут, достигает максимума через 40–60 минут и длится 4–6 часов. ³

Механизмы действия

Удивительно, что спустя более 100 лет точный механизм действия парацетамола еще предстоит определить. Имеются данные о ряде центральных механизмов, включая влияние на выработку простагландинов, а также на серотонинергические, опиоидные, оксид азота (NO) и каннабиноидные пути, и вполне вероятно, что на самом деле задействована комбинация взаимосвязанных путей.Некоторые из них описаны ниже. ^{1, 4}

Ингибирование простагландина

Парацетамол называют простым анальгетиком и жаропонижающим средством. Несмотря на устойчивые утверждения о том, что он действует путем ингибирования опосредованной циклооксигеназой (ЦОГ) продукции простагландинов, в отличие от нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), парацетамол не снижает воспаление тканей. Этому были выдвинуты два объяснения.

Фермент, ответственный за метаболизм арахидоновой кислоты в простаноиды (включая простагландины и тромбоксаны), обычно называемый циклооксигеназой, также более уместно называется синтетазой простагландина H ₂ (PGHS) и имеет два активных центра: COX и сайты пероксидазы (POX).Превращение арахидоновой кислоты в простаноиды на самом деле представляет собой двухэтапный процесс, требующий активности на участке ЦОГ, чтобы сначала продуцировать нестабильный промежуточный гидропероксид, простагландин G ₂ (PGG ₂ ), который затем превращается в простагландин H. ₂ (PGH ₂ ) через POX. Ферментативная активность ЦОГ зависит от его нахождения в окисленной форме, и предполагается, что парацетамол косвенно вмешивается в это, действуя как восстанавливающий вспомогательный субстрат на участке ПОХ.В интактных клетках при низком уровне арахидоновой кислоты парацетамол является мощным ингибитором синтеза PG, блокируя физиологическую регенерацию POX. Однако в разрушенных клетках, где концентрация гидропероксидов высока, синтез простагландинов подавляется слабо. Это пероксид-зависимое ингибирование ЦОГ объясняет различную активность парацетамола в головном мозге с низкими концентрациями пероксида: против периферических очагов воспаления с высокими уровнями пероксида (рис.1).

Рис. 1

Роль парацетамола в ингибировании продукции простагландинов.

Рис. 1

Роль парацетамола в ингибировании продукции простагландинов.

Альтернативное предположение заключалось в том, что, в отличие от НПВП, которые действуют на ЦОГ-1 и ЦОГ-2, парацетамол может действовать на дискретный вариант сплайсинга ЦОГ-1 (первоначально считавшийся отдельным изоферментом ЦОГ-3). Считалось, что этот вариант ЦОГ-1 активен в центральной нервной системе, а не на участке поврежденной или воспаленной ткани, так что ингибирование парацетамолом здесь могло бы объяснить его отсутствие противовоспалительной и антитромбоцитарной активности, в то же время обеспечивая обладает высокоэффективными обезболивающими и жаропонижающими свойствами.Однако первоначальная работа для этого была проведена на собачьей ткани, в которой вариант сплайсинга ЦОГ-1 сохраняет действие, подобное ЦОГ; Однако у людей экспрессированный белок не играет роли в физиологии простагландинов. ^{1, 4, 5}

Активация серотонинергического пути

Серотонинергические пути являются частью нисходящей системы боли, берут начало в ядрах ствола мозга, гипоталамусе и коре головного мозга и взаимодействуют с болевыми афферентами в спинном роге. Рецепторы серотонина присутствуют во всей центральной нервной системе, участвуют в ряде функций, включая сознание, настроение, память, тошноту и рвоту, последние из которых опосредуются через подтип рецепторов 5-HT ₃ .Стало широко признано, что активация нисходящих серотонинергических путей играет ключевую роль в действии парацетамола, и было продемонстрировано, что антиноцицептивные эффекты парацетамола могут быть частично подавлены совместным введением 5-HT ₃ антагонисты рецепторов, что интересно с использованием противорвотных препаратов, которые действительно часто назначают вместе с парацетамолом в периоперационном периоде. ⁵

Эндоканнабиноидное усиление

В присутствии амидгидролазы жирных кислот (FAAH) фермент, обнаруживаемый преимущественно в центральной нервной системе, парацетамол (через посредник, p -аминофенол, образующийся в печени) конъюгируется с арахидоновой кислотой с образованием активного метаболита , N -арахидоноилфеноламин (AM404).Аналогично действию ингибиторов обратного захвата серотонина или норадреналина, AM404 ингибирует обратный захват эндоканнабиноида, анандамида, из синаптических щелей, увеличивая активацию каннабиноидных рецепторов на постсинаптической мембране. Это могло бы объяснить переживания расслабления, умиротворения и эйфории, о которых сообщают многие принимающие парацетамол, очевидно, независимо от обезболивания.

AM404, по-видимому, играет ключевую роль в ряде болевых путей. Помимо ингибирования обратного захвата эндоканнабиноидов, также было показано, что он активирует временный рецепторный потенциал ваниллоида типа 1 (TRPV1) и ингибирует циклооксигеназу, NO и фактор некроза опухоли-альфа (TNF-α), которые участвуют в состояниях острой и хронической боли.Центральное производство AM404 также объясняет жаропонижающий эффект парацетамола, который, как известно, связан с ингибированием выработки простагландинов в головном мозге, но без периферического действия (рис. 2).

Рис. 2

Превращение парацетамола в AM404, ингибитор обратного захвата эндоканнабиноидов.

Рис. 2

Превращение парацетамола в AM404, ингибитор обратного захвата эндоканнабиноидов.

Эффективность

Парацетамол демонстрирует эффективность, сопоставимую с эффективностью стандартных эквивалентных доз многих НПВП (включая ибупрофен, диклофенак, кеторолак и парекоксиб), трамадола и 10 мг внутривенно.v. морфин с меньшим количеством побочных эффектов. ⁶ Это относится к различным хирургическим процедурам, а также к другим источникам острой и хронической боли, такой как скелетно-мышечная боль и головные боли, включая головную боль напряжения и мигрень. Считается, что как компонент мультимодального анальгетического режима он оказывает полезные опиоидсберегающие эффекты; снижение потребления опиоидов в основном, если не повсеместно, подтверждается статистической значимостью в клинических исследованиях, но добавление обычного парацетамола неизменно снижает показатели боли и частоту тошноты и рвоты, а также повышает удовлетворенность пациентов. ⁷

Это полезный препарат первой линии, который работает в синергии в сочетании с рядом других агентов, включая ибупрофен, кодеин, трамадол и кофеин, улучшая анальгетическую эффективность и сводя к минимуму побочные эффекты вспомогательного агента.

Хотя начало действия в / в. парацетамол действует намного быстрее по сравнению с пероральным приемом, недавнее исследование не показало существенной разницы в общей эффективности между двумя способами, как измерено с использованием баллов по шкале боли через 1 час после приема у пациентов с удалением третьих моляров.Однако это было у здоровых, голодных людей с предполагаемым нормальным опорожнением желудка, перенесших операцию в дневном стационаре, и результаты не могут быть легко экстраполированы на другие группы пациентов. ⁸

Доза

Доза парацетамола, лицензированная Агентством по регулированию лекарственных средств и товаров медицинского назначения (MHRA), одинакова для всех способов введения взрослым с массой тела более 50 кг (то есть от 1 г до четырех раз в день) с минимальным интервалом в 4 часа между каждым введением ( 6 часов для пациентов с почечной недостаточностью, i.е. клиренс креатинина ≤30 мл мин ^-1 ).

Несмотря на его высокую растворимость в липидах и низкое связывание с белками, режим дозирования с корректировкой по весу никогда не одобрялся. Однако, принимая во внимание фармакокинетические данные парацетамола, было доказано, что однократная ударная доза составляет 2 г с последующими 4–6-часовыми дозами по 1 г, и в последние годы это нашло свое применение в клинической практике. Исследования, сравнивающие нагрузочные дозы 2 г и 1 г для послеоперационной анальгезии у здоровых взрослых пациентов, продемонстрировали более низкие показатели боли и большую продолжительность эффективного обезболивания без увеличения побочных эффектов или маркеров токсичности.

Дозирование в педиатрии

По состоянию на 31 мая 2010 г. было зарегистрировано 23 случая случайной передозировки Perfalgan ™, наиболее часто используемого в / в. Состав парацетамола был зарегистрирован во всем мире у детей в возрасте до 1 года, один из которых закончился смертельным исходом. В Великобритании было семь сообщений о передозировке у младенцев и новорожденных. В большинстве этих случаев сообщалось о 10-кратной передозировке, скорее всего, из-за путаницы между дозами, рассчитанными в миллиграммах и миллилитров.Кроме того, при введении 100% биодоступного лекарственного средства различия в фармакокинетике между различными стадиями развития органов, от новорожденного (особенно у недоношенных) до подросткового возраста, влияют на концентрации в плазме и, следовательно, на риск токсичности, намного больше, чем с энтеральными препаратами.

С этой целью в июле 2010 года MHRA выпустило отчет о безопасности лекарственных средств и опубликовало новые рекомендации по дозированию внутривенных инъекций. парацетамола у новорожденных, младенцев и детей, что отражено в рекомендациях, опубликованных в мае 2013 года Королевской коллегией анестезиологов по вопросам безопасной анестезии.Таким образом, доза для детей с массой тела ≤10 кг: 7,5 мг / кг ^-1 ; > 10 кг: 15 мг кг ^-1 (Таблица 1).

Таблица 1 Рекомендации MHRA

для в.в. Дозирование парацетамола у детей

.	Доза на прием .	Макс. Дневная доза .
Доношенные новорожденные, до детей <10 кг	7,5 мг кг -1	30 мг кг -1
Вес 10-33 кг	15 мг кг — 1	60 мг кг −1 до макс.2 г
Вес 33–50 кг	15 мг кг -1	60 мг кг -1 (макс. 3 г)
Вес> 50 кг	1 г	4 г

.	Доза на прием .	Макс. Дневная доза .
Доношенные новорожденные, до детей <10 кг	7.5 мг кг -1	30 мг кг -1
Масса 10–33 кг	15 мг кг -1	60 мг кг -1 до макс. 2 г
Вес 33–50 кг	15 мг кг -1	60 мг кг -1 (макс. 3 г)
Вес> 50 кг	1 г	4 g

Таблица 1

Рекомендации MHRA для iv Дозирование парацетамола у детей

.	Доза на прием .	Макс. Дневная доза .
Доношенные новорожденные, до детей <10 кг	7,5 мг кг -1	30 мг кг -1
Вес 10-33 кг	15 мг кг — 1	60 мг кг −1 до макс. 2 г
Масса 33–50 кг	15 мг кг −1	60 мг кг −1 (макс.3 г)
Вес> 50 кг	1 г	4 г

.	Доза на прием .	Макс. Дневная доза .
Доношенные новорожденные, до детей <10 кг	7,5 мг кг -1	30 мг кг -1
Вес 10-33 кг	15 мг кг — 1	60 мг кг −1 до макс.2 г
Вес 33–50 кг	15 мг кг -1	60 мг кг -1 (макс. 3 г)
Вес> 50 кг	1 г	4 г

Фармакокинетика

Парацетамол при пероральном приеме всасывается, в основном, из тонкой кишки путем пассивного транспорта и имеет высокую, хотя и непостоянную, биодоступность. Он метаболизируется в печени, преимущественно путем глюкуронизации и сульфатирования до нетоксичных конъюгатов, но небольшое количество также окисляется через ферментную систему цитохрома P450 с образованием высокотоксичного метаболита, N -ацетил- p -бензо- хинонимин (НАПКИ).В нормальных условиях NAPQI детоксифицируется путем конъюгации с глутатионом с образованием конъюгатов цистеина и меркаптуратной кислоты, которые затем выводятся почками. Однако при недостатке глутатиона (например, при передозировке парацетамола) или дефиците глутатиона NAPQI вступает в реакцию с молекулами клеточной мембраны, вызывая острый некроз печени.

Было показано, что несколько форм P450 у людей катализируют окисление парацетамола до NAPQI, по крайней мере один из которых, CYP-2D6, подвержен генетическому полиморфизму и может способствовать значительно различающимся скоростям продукции NAPQI.Таким образом, сверхбыстрый и обширный метаболизатор CYP-2D6 подвержен более высокому риску развития токсичности, чем медленный метаболизатор.

Хотя в информации о продукте не рекомендуется регулировать дозу для пожилых людей, поскольку фармакокинетика парацетамола специально не изменяется, запасы глутатиона могут быть низкими у определенных групп пациентов и состояний, включая пожилых людей, младенцев, а также при голодании или мальабсорбции и т. Д. .., вызывая предрасположенность к токсичности, и может потребовать снижения дозы.

При тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина 10–30 мл мин. ^–1 ) выведение парацетамола немного задерживается; выведение конъюгатов глюкуронида и сульфата в три раза медленнее, чем у здоровых людей. Хотя это не исключает использования парацетамола, интервал между дозами должен составлять минимум 6 часов.

Обработка наркотиков в период родов

Парацетамол безопасен для использования во время беременности и кормления грудью, при этом лишь незначительное количество препарата достигает грудного молока.Интересно, что общий клиренс парацетамола был выше у женщин при родах (включая кесарево сечение) по сравнению с 10-15 неделями послеродового периода, что само по себе было значительно ниже, чем у здоровых добровольцев. Повышенный общий клиренс парацетамола при родах объясняется непропорциональным увеличением клиренса глюкуронизации и пропорциональным увеличением как его клиренса окисления, так и неизмененного парацетамола.

Лекарственные взаимодействия

Может возникнуть взаимодействие с рядом других препаратов, поэтому при совместном применении следует соблюдать осторожность.Например, одновременный прием веществ, индуцирующих ферменты, таких как карбамазепин, фенитоин или барбитураты, а также хронический избыток алкоголя могут увеличить выработку NAPQI и риск токсичности парацетамола. Одновременное применение с изониазидом также увеличивает риск токсичности, хотя механизм действия ингибитора ферментов не совсем ясен.

Одновременный прием парацетамола (4 г в день в течение не менее 4 дней) с пероральными антикоагулянтами может привести к незначительным изменениям значений МНО. Повышенный мониторинг МНО следует проводить в период одновременного применения, а также в течение 1 недели после прекращения лечения парацетамолом (таблица 2).

Таблица 2

Лекарственные взаимодействия с парацетамолом

• Абсорбция парацетамола увеличивается за счет веществ, которые увеличивают опорожнение желудка (например, метоклопрамида)

• Абсорбция парацетамола снижается веществами, уменьшающими опорожнение желудка (например, антихолинергическими агентами) и опиоидами

• Холестирамин (ионообменная смола) снижает абсорбцию парацетамола при приеме парацетамола в течение 1 часа

• С осторожностью при одновременном приеме ферментно-индуцирующих веществ, таких как карбамазепин, фенитоин, барбитураты или изониазид. , может увеличить риск токсичности парацетамола

• Пробенецид вызывает почти двукратное снижение клиренса парацетамола, ингибируя его конъюгацию с глюкуроновой кислотой.При сопутствующем лечении пробенецидом следует рассмотреть возможность снижения дозы парацетамола.

• Салициламид (анальгетик и жаропонижающий) может продлить период полувыведения парацетамола

• Одновременное применение парацетамола (4 г в день не менее 4 дня) с пероральными антикоагулянтами может привести к незначительным колебаниям значений МНО

• Парацетамол может также повышать концентрацию хлорамфеникола

• Абсорбция парацетамола увеличивается за счет веществ, ускоряющих опорожнение желудка (например.г. метоклопрамид)

• Абсорбция парацетамола снижается веществами, которые уменьшают опорожнение желудка (например, антихолинергическими агентами и опиоидами)

• Холестирамин (ионообменная смола) снижает абсорбцию парацетамола при введении парацетамола в течение 1 часа

• Осторожность при одновременном приеме фермент-индуцирующих веществ, таких как карбамазепин, фенитоин, барбитураты или изониазид, может увеличить риск токсичности парацетамола.

• Пробенецид вызывает почти двукратное снижение клиренса парацетамола. путем ингибирования его конъюгации с глюкуроновой кислотой.Следует рассмотреть возможность снижения дозы парацетамола для сопутствующего лечения пробенецидом

• Салициламид (анальгетик и жаропонижающий) может продлить период полувыведения парацетамола

• Одновременное использование парацетамола (4 г в день не менее 4 дня) с пероральными антикоагулянтами может привести к незначительным изменениям значений INR

• Парацетамол может также повышать концентрацию хлорамфеникола

Таблица 2

Лекарственные взаимодействия с парацетамолом

• Абсорбция парацетамола увеличивается за счет веществ, которые увеличивают абсорбцию парацетамола опорожнение желудка (напр.г. метоклопрамид)

• Абсорбция парацетамола снижается веществами, которые уменьшают опорожнение желудка (например, антихолинергическими агентами и опиоидами)

• Холестирамин (ионообменная смола) снижает абсорбцию парацетамола при введении парацетамола в течение 1 часа

• Осторожность при одновременном приеме фермент-индуцирующих веществ, таких как карбамазепин, фенитоин, барбитураты или изониазид, может увеличить риск токсичности парацетамола.

• Пробенецид вызывает почти двукратное снижение клиренса парацетамола. путем ингибирования его конъюгации с глюкуроновой кислотой.При сопутствующем лечении пробенецидом следует рассмотреть возможность снижения дозы парацетамола.

• Салициламид (анальгетик и жаропонижающий) может продлить период полувыведения парацетамола

• Одновременное применение парацетамола (4 г в день не менее 4 дня) с пероральными антикоагулянтами может привести к незначительным колебаниям значений МНО

• Парацетамол может также повышать концентрацию хлорамфеникола

• Абсорбция парацетамола увеличивается за счет веществ, ускоряющих опорожнение желудка (например.г. метоклопрамид)

• Абсорбция парацетамола снижается веществами, которые уменьшают опорожнение желудка (например, антихолинергическими агентами и опиоидами)

• Холестирамин (ионообменная смола) снижает абсорбцию парацетамола при введении парацетамола в течение 1 часа

• Осторожность при одновременном приеме фермент-индуцирующих веществ, таких как карбамазепин, фенитоин, барбитураты или изониазид, может увеличить риск токсичности парацетамола.

• Пробенецид вызывает почти двукратное снижение клиренса парацетамола. путем ингибирования его конъюгации с глюкуроновой кислотой.При сопутствующем лечении пробенецидом следует рассмотреть возможность снижения дозы парацетамола.

• Салициламид (анальгетик и жаропонижающий) может продлить период полувыведения парацетамола

• Одновременное применение парацетамола (4 г в день не менее 4 дня) с пероральными антикоагулянтами может привести к незначительным изменениям значений МНО

• Парацетамол также может повышать концентрацию хлорамфеникола

Токсичность

Хотя в целом безопасно, потенциально смертельное поражение почек, головного мозга и печени может быть вызвано острой передозировкой парацетамола, а у редких людей даже после терапевтической дозы, что, возможно, связано с наличием субклинических факторов риска, таких как «быстро метаболизатор». статус, дефицит глутатиона или и то, и другое.

Однако использование в терапевтических целях, особенно частое регулярное использование, также может влиять на другие системы органов, с эффектами, которые менее широко признаны.

Печеночная

Токсичность парацетамола является основной причиной острой печеночной недостаточности и является причиной большинства передозировок наркотиков в Великобритании, США, Австралии и Новой Зеландии. Передозировка парацетамолом является наиболее частой и предсказуемой причиной, но у некоторых людей гепатотоксичность может возникать при дозах в терапевтических пределах.Это может быть вторичным по отношению к дефициту глутатиона из-за неадекватного питания, индукции фермента P450 из-за хронического избытка алкоголя или одновременного приема других лекарств.

Парацетамол действительно хорошо переносится при гепатоцеллюлярной недостаточности и даже циррозе в пределах нормальных рекомендуемых доз, хотя и с осторожностью.

Почечная

В целом считается, что парацетамол оказывает лишь незначительное влияние на функцию почек и не имеет клинического значения для подавляющего большинства пациентов.Редкие эффекты включают острую почечную недостаточность, острый некроз канальцев и интерстициальный нефрит, но они обычно наблюдаются либо после острой передозировки, хронического злоупотребления (часто с применением нескольких анальгетиков), либо в сочетании с гепатотоксичностью, связанной с парацетамолом; при этом острый некроз канальцев наблюдался как единичный случай в редких случаях.

Существуют неоднозначные данные относительно того, может ли умеренное и долгосрочное использование увеличить риск терминальной стадии почечной недостаточности. Считается, что механизм повреждения снова связан с истощением глутатиона — известного антиоксиданта, делающего почечные клетки особенно чувствительными к окислительному повреждению.Поэтому оптимизация гидратации и статуса питания особенно важна для тех, кто регулярно принимает парацетамол.

GI эффекты

Парацетамол может быть связан с неспецифическими желудочно-кишечными симптомами, такими как тошнота и рвота, диспепсия, боли в животе и вздутие живота. В двух крупных исследованиях с участием пациентов с мышечно-скелетной болью парацетамол действительно был связан с большим количеством «пищеварительных побочных эффектов», чем ибупрофен, после 6–14 дней регулярного перорального приема, хотя и гораздо меньше, чем диклофенак.Эти эффекты, однако, заключались в основном в боли в животе и некоторой тошноте и не привели к дальнейшим осложнениям.

В редких случаях сообщалось о случаях острого панкреатита, и одно исследование показало, что ацетаминофен может вызывать острую боль желчных путей и холестаз, возможно, связанный с ингибированием простагландина и изменениями в регуляции сфинктера Одди.

Гемодинамические изменения

Гипотония, хотя и редко, является признанным побочным эффектом, перечисленным в информации о продукте парацетамола.Ограниченные данные по этому вопросу позволяют предположить, что взрослые и новорожденные в условиях интенсивной терапии, у которых либо лихорадка, либо ранее существовавшее низкое артериальное давление, могли иметь повышенную предрасположенность к периоду гипотонии после энтерального или внутривенного введения. парацетамол. Хотя часто они были скромными и непродолжительными, часть этих эпизодов гипотонии все же требовала поддерживающего вмешательства, хотя о долгосрочных последствиях не сообщалось. У взрослых пациентов гипотензия была связана с усилением кровотока в коже, что соответствовало его жаропонижающему действию; эти эффекты не были продемонстрированы у здоровых добровольцев с отсутствием лихорадки или у пациентов с плановым хирургическим вмешательством при периоперационном введении парацетамола. ^9,10

Напротив, регулярное употребление парацетамола перорально связано с повышением артериального давления. Хотя большая часть этих данных получена из ретроспективных обсервационных исследований, результаты двух небольших рандомизированных плацебо-контролируемых перекрестных испытаний, проведенных у пациентов с известным заболеванием коронарной артерии или леченной гипертонией, предполагают, что всего через 2 недели парацетамола в субмаксимальных дозах 1 г три раз в день частота сердечных сокращений и артериальное давление могут показывать статистически, хотя, возможно, и не клинически, значительные повышения.

Дыхательные эффекты

Хотя парацетамол определенно не является НПВП, он может быть причинно связан с развитием астмы. С 2000 года появляется все больше доказательств связи между астмой и использованием парацетамола, настолько сильной, что некоторые считают, что она во многом способствовала резкому увеличению заболеваемости астмой у детей за последние 30 лет. Информация о продукте для некоторых коммерческих препаратов самого парацетамола включает в свой список возможных побочных эффектов затрудненное дыхание и бронхоспазм у пациентов, склонных к анальгетической астме.

Помимо своей роли в детоксикации парацетамола в печени, глутатион является легочным антиоксидантом, который может ограничивать воспаление дыхательных путей при астме. В соответствии с результатами исследований на животных и исследований in vitro о том, что парацетамол может истощать легкие глутатиона, множество данных, в основном эпидемиологических, убедительно свидетельствуют о том, что частое употребление парацетамола может быть прямым фактором риска хрипов, ринита и заболеваемости астмой у пациентов. взрослые и дети. ¹¹

Когнитивные эффекты

Парацетамол почти повсеместно признан «не вызывающим сонливость» обезболивающим, и нет литературы, подтверждающей утверждения о связанных изменениях сознания у людей.Однако существует множество анекдотических сообщений об эйфории или сонливости (особенно у детей и пожилых людей — группы, в которых метаболизм может быть снижен) после приема парацетамола, даже при отсутствии боли или гипертермии. ⁵ Поскольку парацетамол не входит ни в одну группу седативных препаратов, эти переживания обычно не учитываются как из-за эффекта плацебо, совместного приема с другим лекарством или обезболивающего, позволяющего пользователю расслабиться. Однако механизм действия парацетамола еще предстоит определить; Пути, вызывающие доверие, включают серотонинергическую и эндоканнабиноидную системы, обе из которых неразрывно связаны с сознанием и когнитивной функцией.С учетом этого и на фоне некоторых исследований на животных, которые продемонстрировали некоторое ухудшение памяти после приема высоких доз парацетамола, это может быть перспективой для дальнейших исследований. ¹²

Гематологические / онкологические эффекты

Тромбоцитопения, лейкопения и нейтропения перечислены как очень редкие (<1/10 000) побочные эффекты. Сообщалось также, что острая тромбоцитопения вызвана чувствительностью к глюкурониду ацетаминофена. Метгемоглобинемия с последующим цианозом наблюдалась при острой передозировке.

Рассматривая более долгосрочные эффекты, одно проспективное когортное исследование почти 64000 мужчин и женщин в возрасте 50–76 лет показало связь между «высоким потреблением» парацетамола (определяемым как использование в течение ≥4 дней в неделю. ≥4 лет) и почти двукратное повышение риска развития злокачественных гематологических заболеваний, чего не было у НПВП. К ним относятся миелоидные новообразования, неходжкинская лимфома и заболевания плазматических клеток, но не хронический лимфолейкоз или мелкая лимфоцитарная лимфома.

Несколько в противоположность этому было высказано предположение о защитном эффекте парацетамола при развитии рака яичников. Метаанализ восьми проспективных обсервационных исследований с включением данных более чем 746000 пациентов показал, что « регулярное использование » (определения варьируются от использования 4 или более дней в месяц в течение более 6 месяцев до более одного раза в день в течение года ) был связан со статистически значимым 30% снижением риска развития рака яичников по сравнению с неиспользованием.

Механизмы этих предполагаемых эффектов неизвестны, и нельзя исключить роль любого количества вмешивающихся факторов.

Дерматологические эффекты

После внутривенного введения в месте инъекции может появиться боль или чувство жжения. введение и объем 100 мл следует вводить в течение 15 мин, но, несмотря на неудобство, это кратковременное действие и не препятствует дальнейшему введению. Случаи гиперчувствительности очень редки (<1/10 000), реакции варьируются от простой кожной сыпи или крапивницы до анафилактического шока.

Сообщалось о ряде других, чрезвычайно редких дерматологических эффектов, от неспецифических и преходящих, таких как эритема, приливы, периферические отеки и зуд, до тяжелых, опасных для жизни состояний, таких как буллезная эритема, молниеносная пурпура и т. токсический эпидермальный некролиз (TEN), синдром Стивенса – Джонсона (SJS) и острый генерализованный экзантематозный пустулез.

Головная боль

Парацетамол эффективен при лечении головной боли напряжения и мигрени, но не при кластерных головных болях.В метаанализе шести исследований парацетамол был эквивалентен низким дозам НПВП при лечении головной боли напряжения. Также было показано, что комбинация парацетамола и кофеина эквивалентна суматриптану при остром лечении мигрени. ¹³

Однако, хотя парацетамол полезен при лечении головных болей, он также может способствовать развитию головной боли при чрезмерном употреблении лекарств, связанной с чрезмерным приемом анальгетиков для облегчения других причин хронической боли, включая головную боль напряжения и мигрень.Парацетамол считается «злоупотребляемым», если он принимается более 15 дней каждого месяца в течение более 3 месяцев.

Новый использует

Помимо хорошо известных анальгетических и жаропонижающих эффектов, i.v. Препарат нашел больше новых применений, как показали проспективные рандомизированные плацебо-контролируемые исследования в последние годы.

При введении перед индукцией анестезии 1 г в / в. парацетамол оказался столь же успешным, как кетамин (0.Болюс 5 мг / кг ^-1 перед индукцией, затем 5 мкг кг ( ^-1 мин ^-1 ) для предотвращения гипералгезии, вызванной ремифентанилом, с дополнительным преимуществом в сокращении времени до экстубации и полного восстановления после анестезии. ¹⁴

Во время в.в. Было показано, что региональная анестезия с добавлением парацетамола к введенному лидокаину улучшает общее качество блока. Моторный блок развивался раньше, боль при наложении жгута была уменьшена, а восстановление моторного и сенсорного блока было отложено, что привело к снижению показателей интраоперационной боли и общей потребности в системных анальгетиках. ¹⁵ Принимая во внимание общее мнение о том, что действие парацетамола опосредуется централизованно, анальгетический эффект от его добавления к периферически изолированному пулу лекарственного средства является неожиданным открытием.

Список литературы

1,.

Что анестезиологи должны знать о парацетамоле (ацетаминофене)

,

Minerva Anestesiol

,

2009

, vol.

75

(стр.

644

—

53

) 2,,.

Внутривенный ацетаминофен: обзор фармакоэкономической науки о периоперационном применении

,

Am J Ther

,

2013

, vol.

20

(стр.

189

—

99

) 3,,,,,.

Начало анальгезии ацетаминофеном: сравнение перорального и внутривенного путей введения после операции на третьем моляре

,

Br J Anaesth

,

2005

, vol.

94

(стр.

642

—

8

) 4.

Потенциальный анальгетический механизм парацетамола

,

Pain Physician

,

2009

, vol.

12

(стр.

269

—

20

) 5,,,,,.

Парацетамол: новые перспективы старого препарата

,

CNS Drug Rev

,

2006

, vol.

12

(стр.

250

—

75

) 6,,,.

Рандомизированное сравнение внутривенного парацетамола и внутривенного морфина при острой травматической боли в конечностях в отделении неотложной помощи

,

Emerg Med J

,

2012

, vol.

29

(стр.

37

—

9

) 7,,,,.

Внутривенный ацетаминофен уменьшает послеоперационную тошноту и рвоту: систематический обзор и метаанализ

,

Боль

,

2013

, vol.

154

(стр.

677

—

89

) 8« et al.

Парацетамол перорально или внутривенно при удалении третьего моляра нижней челюсти под общей анестезией: хуже ли пероральное введение?

,

Br J Anaesth

,

2013

, vol.

110

(стр.

432

—

7

) 9,.

Гемодинамика парацетамола при внутривенном введении новорожденным

,

Eur J Clin Pharmacol

,

2010

, vol.

66

(стр.

855

—

8

) 10,,, et al.

Парацетамол индуцировал кожный кровоток и изменения артериального давления у пациентов с лихорадкой интенсивной терапии: обсервационное исследование

,

Aust Crit Care

,

2010

, vol.

23

(стр.

208

—

14

) 11,,,.

Ацетаминофен и риск астмы: эпидемиологические и патофизиологические данные

,

Chest

,

2005

, vol.

127

(стр.

604

—

12

) 12,,,,,.

Влияние ацетаминофена, ингибитора циклооксигеназы, на выполнение задач в водном лабиринте Морриса у мышей

,

J Psychopharmacol

,

2007

, vol.

21

(стр.

757

—

67

) 13,,,,,.

Сравнение переносимости и эффективности комбинации парацетамол + кофеин и суматриптан при лечении приступа мигрени: рандомизированное двойное слепое перекрестное исследование с двойной фиксацией

,

J Headache Pain

,

2012

, vol. .

13

(стр.

669

—

75

) 14,,,,.

Сравнение кетамина и парацетамола для предотвращения гипералгезии, вызванной ремифентанилом, у пациентов, перенесших тотальную абдоминальную гистерэктомию

,

Int J Med Sci

,

2012

, vol.

9

(стр.

327

—

33

) 15,,,,,.

Обезболивающее действие парацетамола при добавлении лидокаина для внутривенной регионарной анестезии

,

Anesth Analg

,

2009

, vol.

109

(стр.

1327

—

30

)

© Автор [2013]. Опубликовано Oxford University Press от имени Британского журнала анестезии. Все права защищены. Для получения разрешений, пожалуйста, напишите: журналы[email protected]

Парацетамол: механизмы и обновления | BJA Education

• Парацетамол является эффективным анальгетиком, особенно при внутривенном введении, полезным при широком диапазоне клинических состояний.

• Его механизм действия еще не полностью определен, и, вероятно, он включает ряд болевых путей.

• Хотя его клиническое значение может быть неоднозначным, парацетамол может оказывать действие практически на все системы органов, что требует дальнейших исследований.

• Токсичность может возникать даже в пределах рекомендуемого диапазона доз у определенных групп пациентов из-за изменения метаболизма.

• Имеется ряд сообщений о токсичности парацетамола у детей после введения в / в. формулировка, что вызвало недавнее обновление руководящих принципов дозирования Управлением по регулированию лекарственных средств и товаров медицинского назначения.

Парацетамол был впервые синтезирован в 1878 году Морзе и представлен для медицинского применения в 1883 году.Однако из-за неправильной интерпретации его профиля безопасности он имел ограниченное применение до 1950-х годов, когда химически подобный и до тех пор предпочитаемый анальгетик фенацетин был отменен из-за токсичности для почек. Парацетамол в настоящее время, вероятно, является наиболее часто используемым лекарством во всем мире, доступен без рецепта, используется почти в любом возрасте и составляет 1 ступень анальгетической лестницы ВОЗ.

Препарат первой линии для лечения боли и гипертермии, играет важную роль в мультимодальной анальгезии, ^1,2 и, как полагают, обладает в целом отличным профилем безопасности, за исключением значительной передозировки и небольшого количества лекарственных взаимодействий.Пероральное и ректальное введение может вызвать обезболивание в течение 40 минут, с максимальным эффектом через 1 час, но большие различия в биодоступности (от 63 до 89% для пероральных препаратов и от 24 до 98% для ректально вводимых препаратов) могут привести к началу и продолжительности действие непредсказуемо. Внедрение его i.v. введенный препарат в течение последнего десятилетия не только преодолевает проблему биодоступности, которая ограничивает скорость его появления, но его простота использования, когда энтеральное введение невозможно, также укрепляет его позицию практически в каждом плане обезболивания / пероперационного обезболивания.Начало обезболивания после в / в. парацетамол появляется в течение 5 минут, достигает максимума через 40–60 минут и длится 4–6 часов. ³

Механизмы действия

Удивительно, что спустя более 100 лет точный механизм действия парацетамола еще предстоит определить. Имеются данные о ряде центральных механизмов, включая влияние на выработку простагландинов, а также на серотонинергические, опиоидные, оксид азота (NO) и каннабиноидные пути, и вполне вероятно, что на самом деле задействована комбинация взаимосвязанных путей.Некоторые из них описаны ниже. ^{1, 4}

Ингибирование простагландина

Парацетамол называют простым анальгетиком и жаропонижающим средством. Несмотря на устойчивые утверждения о том, что он действует путем ингибирования опосредованной циклооксигеназой (ЦОГ) продукции простагландинов, в отличие от нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), парацетамол не снижает воспаление тканей. Этому были выдвинуты два объяснения.

Фермент, ответственный за метаболизм арахидоновой кислоты в простаноиды (включая простагландины и тромбоксаны), обычно называемый циклооксигеназой, также более уместно называется синтетазой простагландина H ₂ (PGHS) и имеет два активных центра: COX и сайты пероксидазы (POX).Превращение арахидоновой кислоты в простаноиды на самом деле представляет собой двухэтапный процесс, требующий активности на участке ЦОГ, чтобы сначала продуцировать нестабильный промежуточный гидропероксид, простагландин G ₂ (PGG ₂ ), который затем превращается в простагландин H. ₂ (PGH ₂ ) через POX. Ферментативная активность ЦОГ зависит от его нахождения в окисленной форме, и предполагается, что парацетамол косвенно вмешивается в это, действуя как восстанавливающий вспомогательный субстрат на участке ПОХ.В интактных клетках при низком уровне арахидоновой кислоты парацетамол является мощным ингибитором синтеза PG, блокируя физиологическую регенерацию POX. Однако в разрушенных клетках, где концентрация гидропероксидов высока, синтез простагландинов подавляется слабо. Это пероксид-зависимое ингибирование ЦОГ объясняет различную активность парацетамола в головном мозге с низкими концентрациями пероксида: против периферических очагов воспаления с высокими уровнями пероксида (рис.1).

Рис. 1

Роль парацетамола в ингибировании продукции простагландинов.

Рис. 1

Роль парацетамола в ингибировании продукции простагландинов.

Альтернативное предположение заключалось в том, что, в отличие от НПВП, которые действуют на ЦОГ-1 и ЦОГ-2, парацетамол может действовать на дискретный вариант сплайсинга ЦОГ-1 (первоначально считавшийся отдельным изоферментом ЦОГ-3). Считалось, что этот вариант ЦОГ-1 активен в центральной нервной системе, а не на участке поврежденной или воспаленной ткани, так что ингибирование парацетамолом здесь могло бы объяснить его отсутствие противовоспалительной и антитромбоцитарной активности, в то же время обеспечивая обладает высокоэффективными обезболивающими и жаропонижающими свойствами.Однако первоначальная работа для этого была проведена на собачьей ткани, в которой вариант сплайсинга ЦОГ-1 сохраняет действие, подобное ЦОГ; Однако у людей экспрессированный белок не играет роли в физиологии простагландинов. ^{1, 4, 5}

Активация серотонинергического пути

Серотонинергические пути являются частью нисходящей системы боли, берут начало в ядрах ствола мозга, гипоталамусе и коре головного мозга и взаимодействуют с болевыми афферентами в спинном роге. Рецепторы серотонина присутствуют во всей центральной нервной системе, участвуют в ряде функций, включая сознание, настроение, память, тошноту и рвоту, последние из которых опосредуются через подтип рецепторов 5-HT ₃ .Стало широко признано, что активация нисходящих серотонинергических путей играет ключевую роль в действии парацетамола, и было продемонстрировано, что антиноцицептивные эффекты парацетамола могут быть частично подавлены совместным введением 5-HT ₃ антагонисты рецепторов, что интересно с использованием противорвотных препаратов, которые действительно часто назначают вместе с парацетамолом в периоперационном периоде. ⁵

Эндоканнабиноидное усиление

В присутствии амидгидролазы жирных кислот (FAAH) фермент, обнаруживаемый преимущественно в центральной нервной системе, парацетамол (через посредник, p -аминофенол, образующийся в печени) конъюгируется с арахидоновой кислотой с образованием активного метаболита , N -арахидоноилфеноламин (AM404).Аналогично действию ингибиторов обратного захвата серотонина или норадреналина, AM404 ингибирует обратный захват эндоканнабиноида, анандамида, из синаптических щелей, увеличивая активацию каннабиноидных рецепторов на постсинаптической мембране. Это могло бы объяснить переживания расслабления, умиротворения и эйфории, о которых сообщают многие принимающие парацетамол, очевидно, независимо от обезболивания.

AM404, по-видимому, играет ключевую роль в ряде болевых путей. Помимо ингибирования обратного захвата эндоканнабиноидов, также было показано, что он активирует временный рецепторный потенциал ваниллоида типа 1 (TRPV1) и ингибирует циклооксигеназу, NO и фактор некроза опухоли-альфа (TNF-α), которые участвуют в состояниях острой и хронической боли.Центральное производство AM404 также объясняет жаропонижающий эффект парацетамола, который, как известно, связан с ингибированием выработки простагландинов в головном мозге, но без периферического действия (рис. 2).

Рис. 2

Превращение парацетамола в AM404, ингибитор обратного захвата эндоканнабиноидов.

Рис. 2

Превращение парацетамола в AM404, ингибитор обратного захвата эндоканнабиноидов.

Эффективность

Парацетамол демонстрирует эффективность, сопоставимую с эффективностью стандартных эквивалентных доз многих НПВП (включая ибупрофен, диклофенак, кеторолак и парекоксиб), трамадола и 10 мг внутривенно.v. морфин с меньшим количеством побочных эффектов. ⁶ Это относится к различным хирургическим процедурам, а также к другим источникам острой и хронической боли, такой как скелетно-мышечная боль и головные боли, включая головную боль напряжения и мигрень. Считается, что как компонент мультимодального анальгетического режима он оказывает полезные опиоидсберегающие эффекты; снижение потребления опиоидов в основном, если не повсеместно, подтверждается статистической значимостью в клинических исследованиях, но добавление обычного парацетамола неизменно снижает показатели боли и частоту тошноты и рвоты, а также повышает удовлетворенность пациентов. ⁷

Это полезный препарат первой линии, который работает в синергии в сочетании с рядом других агентов, включая ибупрофен, кодеин, трамадол и кофеин, улучшая анальгетическую эффективность и сводя к минимуму побочные эффекты вспомогательного агента.

Хотя начало действия в / в. парацетамол действует намного быстрее по сравнению с пероральным приемом, недавнее исследование не показало существенной разницы в общей эффективности между двумя способами, как измерено с использованием баллов по шкале боли через 1 час после приема у пациентов с удалением третьих моляров.Однако это было у здоровых, голодных людей с предполагаемым нормальным опорожнением желудка, перенесших операцию в дневном стационаре, и результаты не могут быть легко экстраполированы на другие группы пациентов. ⁸

Доза

Доза парацетамола, лицензированная Агентством по регулированию лекарственных средств и товаров медицинского назначения (MHRA), одинакова для всех способов введения взрослым с массой тела более 50 кг (то есть от 1 г до четырех раз в день) с минимальным интервалом в 4 часа между каждым введением ( 6 часов для пациентов с почечной недостаточностью, i.е. клиренс креатинина ≤30 мл мин ^-1 ).

Несмотря на его высокую растворимость в липидах и низкое связывание с белками, режим дозирования с корректировкой по весу никогда не одобрялся. Однако, принимая во внимание фармакокинетические данные парацетамола, было доказано, что однократная ударная доза составляет 2 г с последующими 4–6-часовыми дозами по 1 г, и в последние годы это нашло свое применение в клинической практике. Исследования, сравнивающие нагрузочные дозы 2 г и 1 г для послеоперационной анальгезии у здоровых взрослых пациентов, продемонстрировали более низкие показатели боли и большую продолжительность эффективного обезболивания без увеличения побочных эффектов или маркеров токсичности.

Дозирование в педиатрии

По состоянию на 31 мая 2010 г. было зарегистрировано 23 случая случайной передозировки Perfalgan ™, наиболее часто используемого в / в. Состав парацетамола был зарегистрирован во всем мире у детей в возрасте до 1 года, один из которых закончился смертельным исходом. В Великобритании было семь сообщений о передозировке у младенцев и новорожденных. В большинстве этих случаев сообщалось о 10-кратной передозировке, скорее всего, из-за путаницы между дозами, рассчитанными в миллиграммах и миллилитров.Кроме того, при введении 100% биодоступного лекарственного средства различия в фармакокинетике между различными стадиями развития органов, от новорожденного (особенно у недоношенных) до подросткового возраста, влияют на концентрации в плазме и, следовательно, на риск токсичности, намного больше, чем с энтеральными препаратами.

С этой целью в июле 2010 года MHRA выпустило отчет о безопасности лекарственных средств и опубликовало новые рекомендации по дозированию внутривенных инъекций. парацетамола у новорожденных, младенцев и детей, что отражено в рекомендациях, опубликованных в мае 2013 года Королевской коллегией анестезиологов по вопросам безопасной анестезии.Таким образом, доза для детей с массой тела ≤10 кг: 7,5 мг / кг ^-1 ; > 10 кг: 15 мг кг ^-1 (Таблица 1).

Таблица 1 Рекомендации MHRA

для в.в. Дозирование парацетамола у детей

.	Доза на прием .	Макс. Дневная доза .
Доношенные новорожденные, до детей <10 кг	7,5 мг кг -1	30 мг кг -1
Вес 10-33 кг	15 мг кг — 1	60 мг кг −1 до макс.2 г
Вес 33–50 кг	15 мг кг -1	60 мг кг -1 (макс. 3 г)
Вес> 50 кг	1 г	4 г

.	Доза на прием .	Макс. Дневная доза .
Доношенные новорожденные, до детей <10 кг	7.5 мг кг -1	30 мг кг -1
Масса 10–33 кг	15 мг кг -1	60 мг кг -1 до макс. 2 г
Вес 33–50 кг	15 мг кг -1	60 мг кг -1 (макс. 3 г)
Вес> 50 кг	1 г	4 g

Таблица 1

Рекомендации MHRA для iv Дозирование парацетамола у детей

.	Доза на прием .	Макс. Дневная доза .
Доношенные новорожденные, до детей <10 кг	7,5 мг кг -1	30 мг кг -1
Вес 10-33 кг	15 мг кг — 1	60 мг кг −1 до макс. 2 г
Масса 33–50 кг	15 мг кг −1	60 мг кг −1 (макс.3 г)
Вес> 50 кг	1 г	4 г

.	Доза на прием .	Макс. Дневная доза .
Доношенные новорожденные, до детей <10 кг	7,5 мг кг -1	30 мг кг -1
Вес 10-33 кг	15 мг кг — 1	60 мг кг −1 до макс.2 г
Вес 33–50 кг	15 мг кг -1	60 мг кг -1 (макс. 3 г)
Вес> 50 кг	1 г	4 г

Фармакокинетика

Парацетамол при пероральном приеме всасывается, в основном, из тонкой кишки путем пассивного транспорта и имеет высокую, хотя и непостоянную, биодоступность. Он метаболизируется в печени, преимущественно путем глюкуронизации и сульфатирования до нетоксичных конъюгатов, но небольшое количество также окисляется через ферментную систему цитохрома P450 с образованием высокотоксичного метаболита, N -ацетил- p -бензо- хинонимин (НАПКИ).В нормальных условиях NAPQI детоксифицируется путем конъюгации с глутатионом с образованием конъюгатов цистеина и меркаптуратной кислоты, которые затем выводятся почками. Однако при недостатке глутатиона (например, при передозировке парацетамола) или дефиците глутатиона NAPQI вступает в реакцию с молекулами клеточной мембраны, вызывая острый некроз печени.

Было показано, что несколько форм P450 у людей катализируют окисление парацетамола до NAPQI, по крайней мере один из которых, CYP-2D6, подвержен генетическому полиморфизму и может способствовать значительно различающимся скоростям продукции NAPQI.Таким образом, сверхбыстрый и обширный метаболизатор CYP-2D6 подвержен более высокому риску развития токсичности, чем медленный метаболизатор.

Хотя в информации о продукте не рекомендуется регулировать дозу для пожилых людей, поскольку фармакокинетика парацетамола специально не изменяется, запасы глутатиона могут быть низкими у определенных групп пациентов и состояний, включая пожилых людей, младенцев, а также при голодании или мальабсорбции и т. Д. .., вызывая предрасположенность к токсичности, и может потребовать снижения дозы.

При тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина 10–30 мл мин. ^–1 ) выведение парацетамола немного задерживается; выведение конъюгатов глюкуронида и сульфата в три раза медленнее, чем у здоровых людей. Хотя это не исключает использования парацетамола, интервал между дозами должен составлять минимум 6 часов.

Обработка наркотиков в период родов

Парацетамол безопасен для использования во время беременности и кормления грудью, при этом лишь незначительное количество препарата достигает грудного молока.Интересно, что общий клиренс парацетамола был выше у женщин при родах (включая кесарево сечение) по сравнению с 10-15 неделями послеродового периода, что само по себе было значительно ниже, чем у здоровых добровольцев. Повышенный общий клиренс парацетамола при родах объясняется непропорциональным увеличением клиренса глюкуронизации и пропорциональным увеличением как его клиренса окисления, так и неизмененного парацетамола.

Лекарственные взаимодействия

Может возникнуть взаимодействие с рядом других препаратов, поэтому при совместном применении следует соблюдать осторожность.Например, одновременный прием веществ, индуцирующих ферменты, таких как карбамазепин, фенитоин или барбитураты, а также хронический избыток алкоголя могут увеличить выработку NAPQI и риск токсичности парацетамола. Одновременное применение с изониазидом также увеличивает риск токсичности, хотя механизм действия ингибитора ферментов не совсем ясен.

Одновременный прием парацетамола (4 г в день в течение не менее 4 дней) с пероральными антикоагулянтами может привести к незначительным изменениям значений МНО. Повышенный мониторинг МНО следует проводить в период одновременного применения, а также в течение 1 недели после прекращения лечения парацетамолом (таблица 2).

Таблица 2

Лекарственные взаимодействия с парацетамолом

• Абсорбция парацетамола увеличивается за счет веществ, которые увеличивают опорожнение желудка (например, метоклопрамида)

• Абсорбция парацетамола снижается веществами, уменьшающими опорожнение желудка (например, антихолинергическими агентами) и опиоидами

• Холестирамин (ионообменная смола) снижает абсорбцию парацетамола при приеме парацетамола в течение 1 часа

• С осторожностью при одновременном приеме ферментно-индуцирующих веществ, таких как карбамазепин, фенитоин, барбитураты или изониазид. , может увеличить риск токсичности парацетамола

• Пробенецид вызывает почти двукратное снижение клиренса парацетамола, ингибируя его конъюгацию с глюкуроновой кислотой.При сопутствующем лечении пробенецидом следует рассмотреть возможность снижения дозы парацетамола.

• Салициламид (анальгетик и жаропонижающий) может продлить период полувыведения парацетамола

• Одновременное применение парацетамола (4 г в день не менее 4 дня) с пероральными антикоагулянтами может привести к незначительным колебаниям значений МНО

• Парацетамол может также повышать концентрацию хлорамфеникола

• Абсорбция парацетамола увеличивается за счет веществ, ускоряющих опорожнение желудка (например.г. метоклопрамид)

• Абсорбция парацетамола снижается веществами, которые уменьшают опорожнение желудка (например, антихолинергическими агентами и опиоидами)

• Холестирамин (ионообменная смола) снижает абсорбцию парацетамола при введении парацетамола в течение 1 часа

• Осторожность при одновременном приеме фермент-индуцирующих веществ, таких как карбамазепин, фенитоин, барбитураты или изониазид, может увеличить риск токсичности парацетамола.

• Пробенецид вызывает почти двукратное снижение клиренса парацетамола. путем ингибирования его конъюгации с глюкуроновой кислотой.Следует рассмотреть возможность снижения дозы парацетамола для сопутствующего лечения пробенецидом

• Салициламид (анальгетик и жаропонижающий) может продлить период полувыведения парацетамола

• Одновременное использование парацетамола (4 г в день не менее 4 дня) с пероральными антикоагулянтами может привести к незначительным изменениям значений INR

• Парацетамол может также повышать концентрацию хлорамфеникола

Таблица 2

Лекарственные взаимодействия с парацетамолом

• Абсорбция парацетамола увеличивается за счет веществ, которые увеличивают абсорбцию парацетамола опорожнение желудка (напр.г. метоклопрамид)

• Абсорбция парацетамола снижается веществами, которые уменьшают опорожнение желудка (например, антихолинергическими агентами и опиоидами)

• Холестирамин (ионообменная смола) снижает абсорбцию парацетамола при введении парацетамола в течение 1 часа

• Осторожность при одновременном приеме фермент-индуцирующих веществ, таких как карбамазепин, фенитоин, барбитураты или изониазид, может увеличить риск токсичности парацетамола.

• Пробенецид вызывает почти двукратное снижение клиренса парацетамола. путем ингибирования его конъюгации с глюкуроновой кислотой.При сопутствующем лечении пробенецидом следует рассмотреть возможность снижения дозы парацетамола.

• Салициламид (анальгетик и жаропонижающий) может продлить период полувыведения парацетамола

• Одновременное применение парацетамола (4 г в день не менее 4 дня) с пероральными антикоагулянтами может привести к незначительным колебаниям значений МНО

• Парацетамол может также повышать концентрацию хлорамфеникола

• Абсорбция парацетамола увеличивается за счет веществ, ускоряющих опорожнение желудка (например.г. метоклопрамид)

• Абсорбция парацетамола снижается веществами, которые уменьшают опорожнение желудка (например, антихолинергическими агентами и опиоидами)

• Холестирамин (ионообменная смола) снижает абсорбцию парацетамола при введении парацетамола в течение 1 часа

• Осторожность при одновременном приеме фермент-индуцирующих веществ, таких как карбамазепин, фенитоин, барбитураты или изониазид, может увеличить риск токсичности парацетамола.

• Пробенецид вызывает почти двукратное снижение клиренса парацетамола. путем ингибирования его конъюгации с глюкуроновой кислотой.При сопутствующем лечении пробенецидом следует рассмотреть возможность снижения дозы парацетамола.

• Салициламид (анальгетик и жаропонижающий) может продлить период полувыведения парацетамола

• Одновременное применение парацетамола (4 г в день не менее 4 дня) с пероральными антикоагулянтами может привести к незначительным изменениям значений МНО

• Парацетамол также может повышать концентрацию хлорамфеникола

Токсичность

Хотя в целом безопасно, потенциально смертельное поражение почек, головного мозга и печени может быть вызвано острой передозировкой парацетамола, а у редких людей даже после терапевтической дозы, что, возможно, связано с наличием субклинических факторов риска, таких как «быстро метаболизатор». статус, дефицит глутатиона или и то, и другое.

Однако использование в терапевтических целях, особенно частое регулярное использование, также может влиять на другие системы органов, с эффектами, которые менее широко признаны.

Печеночная

Токсичность парацетамола является основной причиной острой печеночной недостаточности и является причиной большинства передозировок наркотиков в Великобритании, США, Австралии и Новой Зеландии. Передозировка парацетамолом является наиболее частой и предсказуемой причиной, но у некоторых людей гепатотоксичность может возникать при дозах в терапевтических пределах.Это может быть вторичным по отношению к дефициту глутатиона из-за неадекватного питания, индукции фермента P450 из-за хронического избытка алкоголя или одновременного приема других лекарств.

Парацетамол действительно хорошо переносится при гепатоцеллюлярной недостаточности и даже циррозе в пределах нормальных рекомендуемых доз, хотя и с осторожностью.

Почечная

В целом считается, что парацетамол оказывает лишь незначительное влияние на функцию почек и не имеет клинического значения для подавляющего большинства пациентов.Редкие эффекты включают острую почечную недостаточность, острый некроз канальцев и интерстициальный нефрит, но они обычно наблюдаются либо после острой передозировки, хронического злоупотребления (часто с применением нескольких анальгетиков), либо в сочетании с гепатотоксичностью, связанной с парацетамолом; при этом острый некроз канальцев наблюдался как единичный случай в редких случаях.

Существуют неоднозначные данные относительно того, может ли умеренное и долгосрочное использование увеличить риск терминальной стадии почечной недостаточности. Считается, что механизм повреждения снова связан с истощением глутатиона — известного антиоксиданта, делающего почечные клетки особенно чувствительными к окислительному повреждению.Поэтому оптимизация гидратации и статуса питания особенно важна для тех, кто регулярно принимает парацетамол.

GI эффекты

Парацетамол может быть связан с неспецифическими желудочно-кишечными симптомами, такими как тошнота и рвота, диспепсия, боли в животе и вздутие живота. В двух крупных исследованиях с участием пациентов с мышечно-скелетной болью парацетамол действительно был связан с большим количеством «пищеварительных побочных эффектов», чем ибупрофен, после 6–14 дней регулярного перорального приема, хотя и гораздо меньше, чем диклофенак.Эти эффекты, однако, заключались в основном в боли в животе и некоторой тошноте и не привели к дальнейшим осложнениям.

В редких случаях сообщалось о случаях острого панкреатита, и одно исследование показало, что ацетаминофен может вызывать острую боль желчных путей и холестаз, возможно, связанный с ингибированием простагландина и изменениями в регуляции сфинктера Одди.

Гемодинамические изменения

Гипотония, хотя и редко, является признанным побочным эффектом, перечисленным в информации о продукте парацетамола.Ограниченные данные по этому вопросу позволяют предположить, что взрослые и новорожденные в условиях интенсивной терапии, у которых либо лихорадка, либо ранее существовавшее низкое артериальное давление, могли иметь повышенную предрасположенность к периоду гипотонии после энтерального или внутривенного введения. парацетамол. Хотя часто они были скромными и непродолжительными, часть этих эпизодов гипотонии все же требовала поддерживающего вмешательства, хотя о долгосрочных последствиях не сообщалось. У взрослых пациентов гипотензия была связана с усилением кровотока в коже, что соответствовало его жаропонижающему действию; эти эффекты не были продемонстрированы у здоровых добровольцев с отсутствием лихорадки или у пациентов с плановым хирургическим вмешательством при периоперационном введении парацетамола. ^9,10

Напротив, регулярное употребление парацетамола перорально связано с повышением артериального давления. Хотя большая часть этих данных получена из ретроспективных обсервационных исследований, результаты двух небольших рандомизированных плацебо-контролируемых перекрестных испытаний, проведенных у пациентов с известным заболеванием коронарной артерии или леченной гипертонией, предполагают, что всего через 2 недели парацетамола в субмаксимальных дозах 1 г три раз в день частота сердечных сокращений и артериальное давление могут показывать статистически, хотя, возможно, и не клинически, значительные повышения.

Дыхательные эффекты

Хотя парацетамол определенно не является НПВП, он может быть причинно связан с развитием астмы. С 2000 года появляется все больше доказательств связи между астмой и использованием парацетамола, настолько сильной, что некоторые считают, что она во многом способствовала резкому увеличению заболеваемости астмой у детей за последние 30 лет. Информация о продукте для некоторых коммерческих препаратов самого парацетамола включает в свой список возможных побочных эффектов затрудненное дыхание и бронхоспазм у пациентов, склонных к анальгетической астме.

Помимо своей роли в детоксикации парацетамола в печени, глутатион является легочным антиоксидантом, который может ограничивать воспаление дыхательных путей при астме. В соответствии с результатами исследований на животных и исследований in vitro о том, что парацетамол может истощать легкие глутатиона, множество данных, в основном эпидемиологических, убедительно свидетельствуют о том, что частое употребление парацетамола может быть прямым фактором риска хрипов, ринита и заболеваемости астмой у пациентов. взрослые и дети. ¹¹

Когнитивные эффекты

Парацетамол почти повсеместно признан «не вызывающим сонливость» обезболивающим, и нет литературы, подтверждающей утверждения о связанных изменениях сознания у людей.Однако существует множество анекдотических сообщений об эйфории или сонливости (особенно у детей и пожилых людей — группы, в которых метаболизм может быть снижен) после приема парацетамола, даже при отсутствии боли или гипертермии. ⁵ Поскольку парацетамол не входит ни в одну группу седативных препаратов, эти переживания обычно не учитываются как из-за эффекта плацебо, совместного приема с другим лекарством или обезболивающего, позволяющего пользователю расслабиться. Однако механизм действия парацетамола еще предстоит определить; Пути, вызывающие доверие, включают серотонинергическую и эндоканнабиноидную системы, обе из которых неразрывно связаны с сознанием и когнитивной функцией.С учетом этого и на фоне некоторых исследований на животных, которые продемонстрировали некоторое ухудшение памяти после приема высоких доз парацетамола, это может быть перспективой для дальнейших исследований. ¹²

Гематологические / онкологические эффекты

Тромбоцитопения, лейкопения и нейтропения перечислены как очень редкие (<1/10 000) побочные эффекты. Сообщалось также, что острая тромбоцитопения вызвана чувствительностью к глюкурониду ацетаминофена. Метгемоглобинемия с последующим цианозом наблюдалась при острой передозировке.

Рассматривая более долгосрочные эффекты, одно проспективное когортное исследование почти 64000 мужчин и женщин в возрасте 50–76 лет показало связь между «высоким потреблением» парацетамола (определяемым как использование в течение ≥4 дней в неделю. ≥4 лет) и почти двукратное повышение риска развития злокачественных гематологических заболеваний, чего не было у НПВП. К ним относятся миелоидные новообразования, неходжкинская лимфома и заболевания плазматических клеток, но не хронический лимфолейкоз или мелкая лимфоцитарная лимфома.

Несколько в противоположность этому было высказано предположение о защитном эффекте парацетамола при развитии рака яичников. Метаанализ восьми проспективных обсервационных исследований с включением данных более чем 746000 пациентов показал, что « регулярное использование » (определения варьируются от использования 4 или более дней в месяц в течение более 6 месяцев до более одного раза в день в течение года ) был связан со статистически значимым 30% снижением риска развития рака яичников по сравнению с неиспользованием.

Механизмы этих предполагаемых эффектов неизвестны, и нельзя исключить роль любого количества вмешивающихся факторов.

Дерматологические эффекты

После внутривенного введения в месте инъекции может появиться боль или чувство жжения. введение и объем 100 мл следует вводить в течение 15 мин, но, несмотря на неудобство, это кратковременное действие и не препятствует дальнейшему введению. Случаи гиперчувствительности очень редки (<1/10 000), реакции варьируются от простой кожной сыпи или крапивницы до анафилактического шока.

Сообщалось о ряде других, чрезвычайно редких дерматологических эффектов, от неспецифических и преходящих, таких как эритема, приливы, периферические отеки и зуд, до тяжелых, опасных для жизни состояний, таких как буллезная эритема, молниеносная пурпура и т. токсический эпидермальный некролиз (TEN), синдром Стивенса – Джонсона (SJS) и острый генерализованный экзантематозный пустулез.

Головная боль

Парацетамол эффективен при лечении головной боли напряжения и мигрени, но не при кластерных головных болях.В метаанализе шести исследований парацетамол был эквивалентен низким дозам НПВП при лечении головной боли напряжения. Также было показано, что комбинация парацетамола и кофеина эквивалентна суматриптану при остром лечении мигрени. ¹³

Однако, хотя парацетамол полезен при лечении головных болей, он также может способствовать развитию головной боли при чрезмерном употреблении лекарств, связанной с чрезмерным приемом анальгетиков для облегчения других причин хронической боли, включая головную боль напряжения и мигрень.Парацетамол считается «злоупотребляемым», если он принимается более 15 дней каждого месяца в течение более 3 месяцев.

Новый использует

Помимо хорошо известных анальгетических и жаропонижающих эффектов, i.v. Препарат нашел больше новых применений, как показали проспективные рандомизированные плацебо-контролируемые исследования в последние годы.

При введении перед индукцией анестезии 1 г в / в. парацетамол оказался столь же успешным, как кетамин (0.Болюс 5 мг / кг ^-1 перед индукцией, затем 5 мкг кг ( ^-1 мин ^-1 ) для предотвращения гипералгезии, вызванной ремифентанилом, с дополнительным преимуществом в сокращении времени до экстубации и полного восстановления после анестезии. ¹⁴

Во время в.в. Было показано, что региональная анестезия с добавлением парацетамола к введенному лидокаину улучшает общее качество блока. Моторный блок развивался раньше, боль при наложении жгута была уменьшена, а восстановление моторного и сенсорного блока было отложено, что привело к снижению показателей интраоперационной боли и общей потребности в системных анальгетиках. ¹⁵ Принимая во внимание общее мнение о том, что действие парацетамола опосредуется централизованно, анальгетический эффект от его добавления к периферически изолированному пулу лекарственного средства является неожиданным открытием.

Список литературы

1,.

Что анестезиологи должны знать о парацетамоле (ацетаминофене)

,

Minerva Anestesiol

,

2009

, vol.

75

(стр.

644

—

53

) 2,,.

Внутривенный ацетаминофен: обзор фармакоэкономической науки о периоперационном применении

,

Am J Ther

,

2013

, vol.

20

(стр.

189

—

99

) 3,,,,,.

Начало анальгезии ацетаминофеном: сравнение перорального и внутривенного путей введения после операции на третьем моляре

,

Br J Anaesth

,

2005

, vol.

94

(стр.

642

—

8

) 4.

Потенциальный анальгетический механизм парацетамола

,

Pain Physician

,

2009

, vol.

12

(стр.

269

—

20

) 5,,,,,.

Парацетамол: новые перспективы старого препарата

,

CNS Drug Rev

,

2006

, vol.

12

(стр.

250

—

75

) 6,,,.

Рандомизированное сравнение внутривенного парацетамола и внутривенного морфина при острой травматической боли в конечностях в отделении неотложной помощи

,

Emerg Med J

,

2012

, vol.

29

(стр.

37

—

9

) 7,,,,.

Внутривенный ацетаминофен уменьшает послеоперационную тошноту и рвоту: систематический обзор и метаанализ

,

Боль

,

2013

, vol.

154

(стр.

677

—

89

) 8« et al.

Парацетамол перорально или внутривенно при удалении третьего моляра нижней челюсти под общей анестезией: хуже ли пероральное введение?

,

Br J Anaesth

,

2013

, vol.

110

(стр.

432

—

7

) 9,.

Гемодинамика парацетамола при внутривенном введении новорожденным

,

Eur J Clin Pharmacol

,

2010

, vol.

66

(стр.

855

—

8

) 10,,, et al.

Парацетамол индуцировал кожный кровоток и изменения артериального давления у пациентов с лихорадкой интенсивной терапии: обсервационное исследование

,

Aust Crit Care

,

2010

, vol.

23

(стр.

208

—

14

) 11,,,.

Ацетаминофен и риск астмы: эпидемиологические и патофизиологические данные

,

Chest

,

2005

, vol.

127

(стр.

604

—

12

) 12,,,,,.

Влияние ацетаминофена, ингибитора циклооксигеназы, на выполнение задач в водном лабиринте Морриса у мышей

,

J Psychopharmacol

,

2007

, vol.

21

(стр.

757

—

67

) 13,,,,,.

Сравнение переносимости и эффективности комбинации парацетамол + кофеин и суматриптан при лечении приступа мигрени: рандомизированное двойное слепое перекрестное исследование с двойной фиксацией

,

J Headache Pain

,

2012

, vol. .

13

(стр.

669

—

75

) 14,,,,.

Сравнение кетамина и парацетамола для предотвращения гипералгезии, вызванной ремифентанилом, у пациентов, перенесших тотальную абдоминальную гистерэктомию

,

Int J Med Sci

,

2012

, vol.

9

(стр.

327

—

33

) 15,,,,,.

Обезболивающее действие парацетамола при добавлении лидокаина для внутривенной регионарной анестезии

,

Anesth Analg

,

2009

, vol.

109

(стр.

1327

—

30

)

© Автор [2013]. Опубликовано Oxford University Press от имени Британского журнала анестезии. Все права защищены. Для получения разрешений, пожалуйста, напишите: журналы[email protected]

Жаропонижающее действие — обзор

ЛЕЧЕНИЕ

Жаропонижающий препарат вызывает споры среди клиницистов, ученых, лиц, осуществляющих уход, и пациентов. «Фобия лихорадки» или нереалистичное беспокойство, основанное на неправильном восприятии лихорадки, сохраняется. ³ Многие лица, осуществляющие уход, полагают, что лихорадка — это болезнь (а не симптом), и что сама по себе лихорадка может иметь опасные для жизни или повреждающие действие эффекты. Отчасти это может быть связано с тем, что система здравоохранения делает упор на лихорадку, когда дети проходят обследование на предмет болезни.

Преимущества снижения температуры включают комфорт пациента, улучшенное пероральное потребление, снижение незаметной потери жидкости, улучшенную способность оценивать поведение пациента и потенциальное снижение риска фебрильных судорог. ⁵ Дети с высокой лихорадкой часто имеют токсичный вид, и может быть полезно обследовать ребенка с лихорадочным заболеванием после снижения температуры. Однако реакция лихорадки на жаропонижающие средства не является диагностической и не дает информации о ее причине.Детям с серьезными бактериальными инфекциями и детям с самоограниченными доброкачественными вирусными заболеваниями аналогичным образом откладывают прием жаропонижающих средств. Есть также некоторые свидетельства того, что те же пирогенные цитокины, вызывающие лихорадку, имеют потенциально пагубные эффекты. ⁵

Остается беспокойство, что снижение температуры тела может ухудшить способность организма бороться с инфекцией, удалить важные диагностические ключи, касающиеся характера лихорадки, и помешать интерпретации ответа на терапию для провоцирующего состояния.Например, некоторые виды бактерий погибают или их рост замедляется из-за повышенных температур. ⁶ Дальнейшие данные свидетельствуют о том, что лихорадка может благотворно повлиять на исход многих инфекций. ⁷ Недавно были идентифицированы белки, вызываемые лихорадкой, которые могут защищать от окислительного повреждения. ⁸

Жаропонижающие препараты чаще всего применяют фармакологически. PGE ₂ , который играет центральную роль в возникновении лихорадки, синтезируется из арахидоновой кислоты, опосредованной ферментом циклооксигеназой (ЦОГ). ⁴ Существует две изоформы этого фермента, ЦОГ-1 и ЦОГ-2. ЦОГ-1 конститутивно экспрессируется по всему телу и считается важным для множества «домашних» функций по поддержанию гомеостаза. ЦОГ-2 индуцируется рядом пирогенных цитокинов и считается ключевым поставщиком PGE ₂ во время фебрильной и воспалительной реакции.

Аспирин и другие нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), такие как ибупрофен, препятствуют выработке простагландинов за счет неселективного ингибирования ЦОГ и подавления экспрессии ферментов ЦОГ. ⁴ В результате они обладают как жаропонижающим, так и противовоспалительным действием. Новые селективные ингибиторы ЦОГ-2 были созданы для поддержания жаропонижающих и противовоспалительных эффектов неселективных агентов, но вызывают меньше нежелательных побочных эффектов ингибирования ЦОГ-1, таких как желудочно-кишечные кровотечения. Тем не менее, Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов недавно потребовало, чтобы производители селективных ингибиторов ЦОГ-2 поместили на вкладыш в упаковке предупреждение о потенциальных желудочно-кишечных и сердечно-сосудистых рисках, связанных с этим препаратом. ⁹

Удивительно, но точный механизм действия парацетамола, наиболее часто используемого жаропонижающего средства в педиатрии, остается неизвестным. Обладает отличным жаропонижающим, но относительно слабым противовоспалительным действием. Это слабый ингибитор ЦОГ, но его действие может быть основано на тканеспецифических ингибиторах ЦОГ. Ацетаминофен проникает через гематоэнцефалический барьер и вызывает снижение выработки PGE ₂ центральной нервной системы.

Несмотря на разногласия и сомнения, практически все родители ожидают, что их дети получат лечение от лихорадки.Основой лечения является ацетаминофен (15 мг / кг каждые 4 часа) или ибупрофен (10 мг / кг каждые 6 часов). Теплые ванны с губкой не рекомендуются для снижения температуры, поскольку данные показали, что они не более эффективны, чем одни жаропонижающие средства, и значительно увеличивают оценку дискомфорта пациента. ¹⁰

Жаропонижающая терапия: физиологическое обоснование, диагностическое значение и клинические последствия | Медицина боли | JAMA Internal Medicine

С древних времен для подавления лихорадки применялись различные препараты.Удивительно, но было проведено мало исследований для выяснения физиологических последствий жаропонижающего и подтверждения обоснованности такой терапии. Что еще более важно, не было окончательно установлено, что преимущества жаропонижающей терапии перевешивают ее риски. В настоящем обзоре эти вопросы рассматриваются в свете имеющихся в настоящее время данных и на основе этих данных сформулированы рекомендации по жаропонижающей терапии.

Жаропонижающие средства используются для снижения фебрильной температуры тела более двух тысячелетий. ^{1 , 2} Древние ассирийские, египетские и греческие врачи, очевидно, знали и использовали жаропонижающие свойства экстрактов коры ивы ( Salix alba ). ² Однако только в 1763 году преподобный Эдвард Стоун дал Лондонскому королевскому обществу первое научное описание клинических преимуществ коры ивы. ³ Менее 80 лет спустя Piria ⁴ удалось получить салициловую кислоту из салицина, гликозидного компонента коры ивы.Салициловая кислота была впервые синтезирована Герландом ⁵ в 1852 году, примерно за 8 лет до Кольбе и Лаутеманна, ⁶ , которым часто приписывают это достижение, и всего за год до того, как фон Герхардт ⁷ в ходе своих усилий разработал ацетилсалициловую кислоту (аспирин). чтобы найти более вкусную форму салицилата. В 1899 году компания Bayer начала современную эру жаропонижающей терапии, представив аспирин как первое в мире коммерчески доступное жаропонижающее средство. ¹ В тот же период ацетанилид и фенацетин были получены из соединений пара-аминофенола в каменноугольной смоле, и были разработаны соединения пиразолона, такие как аминопирин. ²

Чуть менее века спустя рынок изобилует лекарствами, способными подавлять жар. Их широкое применение врачами первичного звена, ⁸ медсестрами отделения неотложной помощи, ⁹ фармацевтами, ¹⁰ родителями и другими лицами, обеспечивающими уход ^{11 , 12} , было, по крайней мере частично, мотивировано общим подозрением, что лихорадка по своей природе вреден.Это подозрение отражено в результатах опросов, в которых сообщается, что примерно 40% родителей и других лиц, осуществляющих уход, считают температуру, возникающую во время лихорадки, вредной, ^{11 , 12} и что 12% врачей считают, что лихорадка может вызывать повреждение головного мозга. . ⁸ Пожалуй, наиболее показательным признаком врожденной антипатии медиков к лихорадке является тот факт, что примерно 70% медсестер и 30% врачей обычно используют жаропонижающие препараты для подавления лихорадки. ^{8 , 9}

В настоящем обзоре критически оценивается физиологическое обоснование, диагностическое значение и клинические последствия жаропонижающей терапии. Рассмотренные данные также используются для формулирования рекомендаций относительно надлежащего клинического применения такой терапии.

Лихорадка — это «состояние повышенной внутренней температуры, которое часто, но не обязательно, является частью защитной реакции многоклеточных организмов (хозяев) на вторжение живых (микроорганизмов) или неодушевленных веществ, признанных хозяином патогенными или чужеродными.» ¹³ Лихорадочный ответ, из которых лихорадка является лишь одним компонентом, представляет собой сложную физиологическую реакцию на заболевание, включающую опосредованное цитокинами повышение внутренней температуры, образование острофазовых реагентов и активацию множества физиологических, эндокринологических и иммунологических ¹⁴ Повышение внутренней температуры во время лихорадки следует отличать от нерегулируемого повышения, которое происходит во время гипертермии, в которой пирогенные цитокины не участвуют напрямую и против которой стандартные жаропонижающие средства в значительной степени неэффективны.Жаропонижающие средства блокируют или восстанавливают опосредованное цитокинами повышение внутренней температуры при лихорадке, но не влияют на температуру тела в афебрильном состоянии. Их следует отличать от агентов переохлаждения (криогенов), которые способны снижать внутреннюю температуру даже при отсутствии лихорадки.

При назначении жаропонижающей терапии делаются два важных предположения. Один из них заключается в том, что лихорадка, по крайней мере частично, ядовита, а другая в том, что подавление лихорадки уменьшит, если не устранит вредные эффекты лихорадки.Ни одно из предположений не было подтверждено экспериментально. Фактически, существует множество доказательств того, что лихорадка является важным защитным механизмом, который способствует способности хозяина противостоять инфекции. ^{15 , 16} Более того, у людей никогда не было доказано, что повышение внутренней температуры во время лихорадки, которая редко превышает 41 ° C (105,8 ° F), вредно само по себе. ¹⁷ Тем не менее, многие клиницисты считают, что даже относительно небольшое повышение внутренней температуры, наблюдаемое во время лихорадки, вредно для определенных пациентов и поэтому должно подавляться.

Дети, в основном в возрасте от 3 месяцев до 5 лет, являются 1 такой категорией пациентов. У этих детей судороги возникали во время эпизодов лихорадки с частотой от 2% до 5% в США и Западной Европе ^{18 , 19} до 14% в других выбранных странах. ²⁰ Хотя у большинства детей во время приступа температура составляет 39,0 ° C или ниже, ²¹ многие из них переносят повышение температуры в более поздние сроки без конвульсий. ²² К сожалению, в нескольких контролируемых исследованиях, проведенных до сих пор, не было показано, что жаропонижающая терапия защищает от рецидивов фебрильных судорог. ²³

Также было высказано предположение, что пациенты с сердечно-сосудистыми или легочными заболеваниями могут быть особенно восприимчивы к побочным эффектам лихорадки из-за повышенных метаболических требований, вызванных повышенной температурой. ²⁴ Такие потребности, которые достигают пика во время фазы озноба, в основном из-за дрожи, включают повышение симпатического тонуса, ²⁵ потребления кислорода, минутного объема дыхания и коэффициента дыхания. ²⁶ Хотя они были предложены как prima facie обоснование жаропонижающей терапии у пациентов с сердечно-легочными заболеваниями, соотношение риска и пользы от такой терапии еще предстоит определить.

Жаропонижающая терапия также может быть оправдана, по крайней мере теоретически, если метаболические издержки лихорадки превышают ее физиологическую пользу, если лечение обеспечивает симптоматическое облегчение без неблагоприятного воздействия на течение лихорадочного заболевания и / или если токсикологические затраты (побочные эффекты) жаропонижающий режим был значительно ниже его положительного эффекта.К сожалению, хотя клиницисты уже давно доказывают обоснованность каждого из этих утверждений как оправдание жаропонижающей терапии, существует мало экспериментальных наблюдений, подтверждающих любой из этих аргументов. ²⁷

Существенными элементами физиологического пути лихорадки являются высвобождение пирогенных цитокинов воспалительными клетками в ответ на некоторый экзогенный пироген (например, инфекция), индукция циклооксигеназы (ЦОГ) 2 активации каскада арахидоновой кислоты и усиленный биосинтез простагландина E ₂ (PGE ₂ ) эндотелиальными клетками сосудов гипоталамуса. ²⁸ Благодаря своему влиянию на терморегуляторные нейроны, расположенные в преоптической области переднего гипоталамуса, PGE ₂ повышает заданную температуру гипоталамуса (рис. 1) и тем самым стимулирует периферические и термогенные механизмы повышения внутренней температуры. Теоретически жаропонижающие средства могут прервать реакцию лихорадки на любом этапе этого пути. ²⁹

Сегодня для подавления лихорадки чаще всего используются салицилаты (например, салицилат натрия и ацетилсалициловая кислота), ибупрофен и другие нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и производное пара-аминофенола ацетаминофен.До 1970-х годов было мало известно о механизмах, ответственных за жаропонижающее действие любого из этих соединений. В 1970 году Милтон и Вендландт ³⁰ продемонстрировали, что простагландины серии E вызывают быстрое начало лихорадки при введении в желудочки головного мозга кошек и кроликов, и что PGE ₂ выделяется в головном мозге во время лихорадки. Эти наблюдения в сочетании с наблюдениями Vane ³¹ , показывающими, что аспирин и другие жаропонижающие препараты ингибируют синтез простагландинов, предполагают, что жаропонижающие препараты снижают лихорадку, прежде всего, путем ингибирования образования PGE ₂ в головном мозге.Однако не все экспериментальные данные, полученные после ранних работ Милтона и Вендландта ³⁰ и Вэйна ³¹ , подтвердили эту гипотезу. Инъекция PGE ₂ в соответствующие области мозга животных, способных вызывать лихорадочную реакцию на эндотоксин, например, не всегда вызывает лихорадку у животных. ³² Более того, инфузия салицилата в область вентральной перегородки экспериментальных животных блокирует лихорадочную реакцию, вызванную внутрижелудочковой инъекцией PGE, ³³ , предполагая, что механизмы действия по крайней мере некоторых жаропонижающих препаратов могут включать больше, чем простое ингибирование синтеза PGE .

Ацетаминофен, аспирин и другие НПВП, по-видимому, блокируют превращение арахидоновой кислоты в PGE ₂ путем ингибирования ЦОГ. ²¹ Производство PGE ₂ в ключевых участках гипоталамуса широко рассматривается как критический этап в процессе активации физиологического каскада, ответственного за повышение внутренней температуры во время лихорадочной реакции. ³⁴ Циклооксигеназа имеет по крайней мере 2 отдельные изоформы: конститутивная изоформа, СОХ-1, и преимущественно индуцибельная изоформа, СОХ-2, которая не обнаруживается в большинстве покоящихся клеток. ¹ Первый инициирует выработку простациклина, который обладает как антитромбогенными, так и цитопротекторными свойствами, тогда как последний является основным медиатором воспалительной реакции. Считается, что противовоспалительное действие НПВП является результатом ингибирования ЦОГ-2, а нежелательные побочные эффекты, такие как раздражение желудка, — ингибированием ЦОГ-1.

Структура и каталитическая активность двух изоформ ЦОГ схожи. ³⁵ Оба содержат примерно 600 аминокислот, из которых 63% имеют идентичную последовательность.Их активные центры расположены на вершине длинного узкого гидрофобного канала. Аминокислоты, образующие канал, а также каталитические центры и соседние остатки идентичны в двух изоформах за двумя исключениями. Валин в СОХ-1 заменяет изолейцин в положениях 434 и 523 в СОХ-2. Эти вариации объясняют многие, но не все различия в реакционной способности 2 изоформ. Например, аспирин ацетилирует серин 530 обеих изоформ. В СОХ-1 это блокирует доступ арахидоновой кислоты к каталитическому сайту, вызывая необратимое ингибирование фермента.Из-за более широкого гидрофобного канала ЦОГ-2 доступ арахидоновой кислоты к активному центру сохраняется после ацетилирования серина 530 аспирином.

Ацетаминофен и НПВП различаются по своей относительной активности в качестве ингибиторов ЦОГ периферической и центральной нервной системы. Например, ацетаминофен почти так же эффективен, как аспирин, и на 10% эффективнее индометацина в ингибировании центральной ЦОГ, но только на 5% эффективнее аспирина и 0,02% эффективнее индометацина в ингибировании периферической ЦОГ. ^{35 -37} Относительно слабая активность ацетаминофена против периферических ЦОГ, скорее всего, объясняет его слабую противовоспалительную активность.

Продолжительность действия жаропонижающего препарата зависит как от его концентрации в месте действия, так и от того, ингибирует ли он ЦОГ обратимо или необратимо. Поскольку аспирин необратимо подавляет ЦОГ, ³⁸ его жаропонижающий эффект сохраняется до тех пор, пока в месте действия не будет образован новый фермент. Другие НПВП являются обратимыми ингибиторами ЦОГ, и, как таковые, можно ожидать, что их активность напрямую зависит от их концентрации в месте действия. ³⁸ Однако многие NSAID (например, производные 2-арилпропионовой кислоты, ибупрофен и кетопрофен) являются хиральными соединениями, то есть они существуют как S-, так и R-энантиомеры. R-энантиомер, который в 100-500 раз менее активен против COX-2, чем S-энантиомер, действует как депо лекарственного средства, превращаясь в S-энантиомер in vivo. В результате рацемические смеси двух энантиомеров, форма, в которой продаются многие НПВП, проявляют более длительную продолжительность действия, чем можно было бы ожидать, исходя из фармакокинетики одного S-энантиомера. ^{39 -41}

Поскольку каскаду лихорадки (рис. 1) требуется время, чтобы задействовать механизмы удержания тепла и выработки, существует необходимая задержка между высвобождением эндогенных пирогенов и вызванным пирогеном повышением внутренней температуры. По тем же причинам существует задержка между достижением жаропонижающим средством места действия и началом падения внутренней температуры. На этот латентный период жаропонижающего действия может также влиять способность метаболитов арахидоновой кислоты, таких как PGE ₂ , подавлять продукцию по крайней мере некоторых пирогенных цитокинов. ⁴² Подавляя продукцию PGE ₂ , ингибиторы ЦОГ вызывают парадоксальное увеличение трансляции пирогенных цитокинов.

Исследования относительной силы различных классов жаропонижающих средств включали различные клинические параметры, многочисленные дозировки и составы жаропонижающих средств, а также различные показатели клинической эффективности. В результате полноценный мета-анализ накопленного набора данных невозможен. Тем не менее, несколько исследований, сравнивающих ибупрофен с парацетамолом у детей с лихорадкой, поучительны. ^{41 , 43 -51} В совокупности они предполагают, что пероральный ибупрофен является более сильным жаропонижающим средством, чем пероральный ацетаминофен. Однако разница в эффективности невелика, и жаропонижающие эффекты двух агентов имеют одинаковый временной ход, причем оба препарата проявляют максимальную активность через 3-4 часа после перорального приема. ^{41 , 43 -51}

Педиатрические исследования относительной активности других НПВП немногочисленны.В тех, кто сравнивает пероральный (5 мг / кг в день) и ректальный (100-400 мг / день) нимесулид с пероральным плацебо и ректальным парацетамолом (200-800 мг / день), ^{52 , 53} 2 препарата нимесулида были почти эквивалентны. Более того, 100 мг ректального нимесулида оказались не менее эффективными, чем суппозитории с ацетаминофеном на 200 мг, когда их вводили в дозах, варьирующихся от 1 до 4 суппозиториев в день, в зависимости от индивидуальных потребностей. ⁵³

Несколько исследований сравнивали жаропонижающее действие НПВП у взрослых.У взрослых добровольцев, принимавших эндотоксин, ибупрофен (800 мг перорально) является эффективным жаропонижающим, если вводится непосредственно перед или одновременно с провокацией эндотоксином, ^{42 , 54} и превосходит ацетаминофен в снижении температуры пациентов с сепсисом. ⁵⁵ Внутримышечный кеторолак (30 мг) оказался столь же эффективным, как ацетаминофен (650 мг перорально) в подавлении лихорадки у взрослых добровольцев, подвергшихся воздействию эндотоксина. ⁵⁶ В перекрестном исследовании однократной дозы с участием пациентов с различными лихорадочными расстройствами пероральный прием нимесулида (200 мг) и дипирона (500 мг) был более эффективен, чем пероральный аспирин (500 мг) для снижения температуры. ⁵⁷ Наконец, в клинических испытаниях, сравнивающих ректально нимесулид (200 мг) с ацетаминофеном (500 мг ректально), ⁵⁸ и диклофенак (100 мг ректально) с плацебо, ⁵⁹ 3 агента показали аналогичную жаропонижающую активность.

Одна из наиболее важных характеристик, разделяющих различные жаропонижающие препараты, связана с токсическим действием. Например, аспирин обладает уникальной способностью вызывать синдром Рейе, ^{60 , 61} — детское заболевание, характеризующееся печеночной недостаточностью и энцефалопатией из-за ингибирования окислительного фосфорилирования митохондрий. ⁶² Множество других побочных эффектов было приписано НПВП (Таблица 1), ⁶³ наиболее важные из которых, почечная дисфункция и желудочно-кишечные кровотечения, проистекают из их способности ингибировать ЦОГ. ⁶³ Неселективные ингибиторы ЦОГ особенно склонны вызывать такие токсические эффекты. ^{35 , 64} Субъекты, которые используют пироксикам, лекарство с высоким сродством, например, к ЦОГ-1, примерно в 11 раз чаще испытывают неблагоприятное желудочно-кишечное событие, чем субъекты, не принимающие НПВП. ^{35 , 64} Для сравнения, у тех, кто принимает напроксен, препарат с большим сродством к ЦОГ-2, риск серьезных желудочно-кишечных токсических эффектов только в 3 раза выше, чем у лиц, не принимающих НПВП. ^{35 , 64} Другие факторы, которые, по-видимому, увеличивают риск желудочно-кишечных токсических эффектов у пользователей НПВП, включают возраст старше 60 лет, наличие в анамнезе желудочно-кишечного расстройства, сопутствующую терапию кортикостероидами и продолжительность приема НПВП. Токсические эффекты чаще всего возникают в течение первого месяца терапии. ⁶⁴ Результаты продольной эндоскопической оценки субъектов, длительно принимавших аспирин, позволяют предположить, что устойчивость слизистой оболочки желудка к токсическим эффектам НПВП со временем увеличивается. ⁶⁵ В результате частота побочных реакций, связанных с хроническим приемом неселективных ингибиторов ЦОГ, может недооценивать риск серьезных осложнений, связанных со спорадическим использованием таких агентов. Добровольцы, получавшие аспирин в низких дозах (650 мг два раза в день), восстанавливали вызванные аспирином язвы слизистой оболочки значительно быстрее (среднее время до заживления, 1 неделя), чем те, кто получал аспирин в высоких дозах (650 мг 4 раза в день; среднее время до заживление, 5 недель). ⁶⁶

В большом исследовании по изучению токсического действия жаропонижающих препаратов Леско и Митчелл ⁶⁷ рандомизировали более 84000 детей (в возрасте от 8 месяцев до 10 лет) на пероральный прием ибупрофена (5 мг / кг или 10 мг / кг) или ацетаминофена (12 мг / кг). ) каждые 4–6 часов, позже опрашивая родителей о нежелательных медицинских явлениях. Средняя продолжительность лечения у их субъектов составляла 3 дня, в течение которых в среднем вводили от 6 до 10 доз жаропонижающих препаратов. Примерно 1% субъектов в каждой группе были госпитализированы во время исследования, в основном для лечения инфекционных заболеваний.Однако четверо детей были госпитализированы с желудочно-кишечным кровотечением. Все получали ибупрофен, по 2 в каждой дозе. Риск госпитализации по поводу острого желудочно-кишечного кровотечения у тех, кто принимал ибупрофен, составлял 7,2 на 100000. Хотя ни один ребенок не был госпитализирован из-за острого желудочно-кишечного кровотечения в группе ацетаминофена, частота госпитализаций в 2 группах лечения существенно не различалась. Среди 55 785 детей, получавших ибупрофен, не было эпизодов синдрома Рея, анафилаксии или острой почечной недостаточности. ⁶⁷

Поскольку ацетаминофен имеет низкую активность против периферических ЦОГ, ^{35 , 37} он вызывает небольшую желудочную или почечную токсичность. Хотя ацетаминофен метаболизируется преимущественно путем глюкуронизации и сульфатирования, он также метаболизируется в меньшей степени через путь p450 2E1 до высоко электрофильного метаболита, N -ацетил-п-бензохинонимина (NAPQ1). Когда первичные пути превышены, NAPQ1 накапливается и ковалентно связывается с клеточными белками и ДНК. ⁶⁸ Когда такое связывание является обширным и затрагивает гепатоциты, возникает острая гепатотоксичность. В нормальных условиях NAPQ1 детоксифицируется путем конъюгации с глутатионом. Если запасы глутатиона истощаются, например, во время хронического злоупотребления этанолом или голодания, риск гепатотоксичности, вызванной ацетаминофеном, заметно возрастает. ^{68 , 69}

В то время как острая печеночная недостаточность в условиях попытки самоубийства с помощью ацетаминофена хорошо известна, только недавно внимание было сосредоточено на риске повреждения печени из-за ацетаминофена, вводимого в дозах в пределах или немного выше рекомендованного диапазона (4 г за 24 часа). .В недавней серии из 71 случая гепатотоксичности, вызванной ацетаминофеном, 30% случаев были показаны в результате случайной передозировки у пациентов, принимавших препарат для снятия боли. ⁶⁸ Причины чрезмерного дозирования включали слишком частое дозирование, одновременный прием нескольких соединений, содержащих ацетаминофен, а также прием средств от кашля и простуды, не содержащих парацетамол.

Физические методы жаропонижающего действия

Внешнее охлаждение использовалось с древних времен для лечения лихорадки.Александр Великий получал внешнее охлаждение в виде многократных холодных ванн в качестве основного лечения лихорадочного заболевания, от которого он умер в 323 году до нашей эры. ⁷⁰ Внешнее охлаждение продолжает использоваться, чаще всего в сочетании с жаропонижающими препаратами, для лечения детей с лихорадкой, не поддающейся лечению такими препаратами, и взрослых в отделениях интенсивной терапии. ⁷¹

Для физического охлаждения пациентов используются различные методы. К ним относятся обтирание различными растворами (например, прохладной водой или спиртом), наложение пакетов со льдом или охлаждающих одеял и воздействие циркулирующих вентиляторов (чаще всего в сочетании с обтиранием).В отличие от жаропонижающих препаратов, внешнее охлаждение снижает температуру у пациентов с лихорадкой за счет подавляющих эффекторных механизмов, которые были вызваны повышенным заданным значением терморегуляции, а не снижением этого заданного значения. Следовательно, если сопутствующая терапия жаропонижающими средствами не снизила заданное значение температуры или дрожь не подавлена ​​другими фармакологическими средствами, внешнему охлаждению у пациента с лихорадкой категорически противодействуют механизмы терморегуляции, пытающиеся поддерживать повышенную температуру тела.

Физические методы способствуют потере тепла за счет теплопроводности (например, при погружении в холодную воду), конвекции (например, при прохождении холодного воздуха по поверхности тела) и испарения (например, во время ванн с водой или спиртовой губкой). Испарительные методы традиционно рекламируются как наиболее эффективные физические средства, способствующие потере тепла у пациентов с лихорадкой, потому что такие методы считаются наименее вероятным способом вызвать дрожь. ⁷¹ Однако тщательно спланированные сравнительные исследования еще не подтвердили, что какой-либо физический метод жаропонижающего действия является лучшим.

Прямые сравнения фармакологических и физических методов жаропонижающего действия также практически отсутствуют. В единственном контролируемом исследовании Венцель и Вернер ⁷² сообщили, что салицилаты уменьшают вторую фазу индуцированной эндотоксинами лихорадки у кроликов, тогда как охлаждение кожи живота увеличивает выработку тепла и не снижает внутреннюю температуру, если животные одновременно не подвергались воздействию теплой среды. Ни один из жаропонижающих средств не устранял начальную фазу лихорадочного ответа.

Несколько проведенных клинических исследований эффективности физических методов жаропонижающего разошлись в своих выводах. Интерпретация этих данных была затруднена, поскольку фармакологические агенты почти всегда применялись одновременно с внешним охлаждением. Steele et al. ⁷³ обнаружили, что пероральный ацетаминофен (в дозировках от 80 до 320 мг) и обтирания ледяной водой или спиртом в воде одинаково эффективны для снижения температуры у детей.Сообщается, что обтирания прохладной водой менее эффективно в снижении температуры тела, чем обтирания ледяной водой или спиртом в воде. ⁷³ Когда ацетаминофен сочетался с губкой, происходило более быстрое охлаждение, чем при использовании любого другого метода по отдельности. Newman, ⁷⁴ , с другой стороны, сообщил, что обтирания теплой водой в сочетании с пероральным ацетаминофеном от 5 до 10 мг / кг не более эффективны, чем один ацетаминофен для снижения температуры у детей с лихорадкой.В проспективном обсервационном исследовании взрослых с лихорадкой, проходящих лечение в отделениях интенсивной терапии, О’Доннелл и др. ⁷¹ пришли к выводу, что, хотя общая терапия гипотермией мало добавляла к действию фармакологических агентов по снижению температуры, она вызывала более широкие колебания температуры и большее количество эпизодов. переохлаждения.

Многие исследователи наблюдали прямую корреляцию между уровнем лихорадки и частотой серьезных бактериальных инфекций у детей, при этом вероятность таких инфекций у детей с лихорадкой выше 40 ° C резко возрастает. ^{74 -78} Было также высказано предположение, что реакция лихорадки на жаропонижающую терапию может иметь важное диагностическое значение, поскольку снижение температуры и / или улучшение общего внешнего вида ребенка с лихорадкой указывает на то, что лихорадка не проявляется. из-за тяжелой болезни. ⁷⁹ Этот вывод, однако, не подтверждается несколькими исследованиями, сравнивающими реакцию детей на жаропонижающие средства (в первую очередь, ацетаминофен перорально) во время бактериемических и небактериемических инфекций. ^{80 -85} (Таблица 2).Из 6 таких исследований, опубликованных в последние годы, только 1 ⁸⁵ обнаружили разницу в жаропонижающей способности бактериальной и небактериемической лихорадки. В этом исследовании бактериальные лихорадки значительно хуже реагировали на ацетаминофен, чем небактериемические лихорадки. Однако, в отличие от 5 других проспективных исследований, которые не показали такой разницы, это исследование было ретроспективным. Таким образом, за 1 ретроспективным исключением опубликованные исследования показывают, что у детей лихорадка, вызванная серьезными инфекциями (например, бактериемией), так же чувствительна к жаропонижающей терапии, как и менее серьезные инфекции.

В нескольких исследованиях было высказано предположение, что неопластические лихорадки более чувствительны к НПВП, чем инфекционные лихорадки, и что это различие в жаропонижающей способности можно использовать для различения лихорадок инфекционного происхождения от лихорадок, вызванных раком. ^{86 -88} К сожалению, поскольку пациенты с явными инфекциями были исключены из анализа в этих исследованиях, результаты могли быть предвзятыми. Напроксен был одним из первых подобных препаратов, изученных в этом отношении. ⁸⁶ Последующие рандомизированные сравнения показали, что напроксен, индометацин и диклофенак одинаково эффективны в подавлении лихорадки, вызванной раком. ⁸⁸ На сегодняшний день не было предложено удовлетворительного объяснения того, почему НПВП могут быть более эффективными в снижении лихорадки из-за рака, чем из-за инфекции.

Соображения риска и выгоды

Одна из причин, обычно приводимых в качестве оправдания для подавления лихорадки, заключается в том, что метаболические издержки лихорадки превышают ее клинические преимущества.Фактически, метаболические и сердечно-сосудистые издержки лихорадки значительны, особенно во время фазы озноба в ответ на повышение скорости метаболизма, вызванное дрожью, опосредованную норэпинефрином периферическую вазоконстрикцию и повышение артериального кровяного давления. ²⁵ Из-за потенциальных неблагоприятных последствий этих метаболических воздействий на сердечно-сосудистую и легочную функцию, лихорадка подвергалась атаке с особой силой у пациентов с сердечно-сосудистыми и / или легочными заболеваниями. ⁷¹ Хотя жаропонижающая терапия имеет теоретические преимущества в этом отношении (если она не вызывает дрожь ⁸⁹ ), ни пагубное воздействие лихорадки, ни благотворное действие жаропонижающей терапии не были подтверждены экспериментально, даже у пациентов с сердечно-сосудистыми и легочными заболеваниями. болезни.

Внешнее охлаждение, которое широко используется у таких пациентов для подавления лихорадки, не реагирующей на жаропонижающие препараты, снижает потребление кислорода на целых 20% у пациентов с лихорадкой в ​​критическом состоянии, если дрожь предотвращается терапевтическим параличом. ⁸⁹ Если дрожь не подавляется, внешнее охлаждение вызывает повышение потребления кислорода. ⁸⁹ Возможно, более важным для пациентов с лихорадкой и основным сердечно-сосудистым заболеванием является то, что внешнее охлаждение способно вызывать спазм сосудов пораженных коронарных артерий, вызывая реакцию холодного пресса. ^{90 , 91} По этим причинам было высказано предположение, что более рациональная стратегия лечения лихорадки, не поддающейся лечению жаропонижающими препаратами, состоит в том, чтобы согревать, а не охлаждать отдельные поверхности кожи, тем самым снижая пороги сужения сосудов и дрожи, продиктованные повышенным гипоталамическим потенциалом. уставка температуры и, таким образом, способствуя потере тепла. ⁹²

К сожалению, некоторые жаропонижающие препараты также вызывают сужение коронарных сосудов у пациентов с ишемической болезнью сердца. Friedman et al., ⁹³ наблюдали значительное повышение среднего артериального давления, сопротивления коронарных сосудов и разницы между артериовенозным кислородом миокарда после внутривенного введения индометацина (0,5 мг / кг) у таких пациентов. Среднее значение ± SEM коронарного кровотока одновременно снизилось с 181 ± 29 до 111 ± 14 мл / мин ( P <.05). Таким образом, в этом исследовании потребность миокарда в кислороде увеличивалась в связи с падением коронарного кровотока после введения индометацина. Авторы предположили, что сосудосуживающий эффект индометацина обусловлен его способностью блокировать синтез сосудорасширяющих простагландинов.

Также обычно применяется жаропонижающая терапия для повышения комфорта пациента. ⁹⁴ Общий опыт применения жаропонижающих средств, которые по большей части также являются анальгетиками, похоже, подтверждает это обоснование.Однако тщательно контролируемые исследования эффективности никогда не позволяли количественно оценить степень, в которой жаропонижающая терапия улучшает комфорт пациентов с лихорадкой. Более того, относительная стоимость такого облегчения симптомов с точки зрения токсичности лекарств и побочных эффектов жаропонижающих средств на течение болезни, вызывающей лихорадку, никогда не определялась. Важность такой информации подчеркивается сообщениями о том, что ацетаминофен продлевает время образования корки на кожных поражениях у детей с ветряной оспой ⁹⁵ и что ацетаминофен и аспирин усиливают выделение вируса и носовые признаки и симптомы, подавляя при этом реакцию нейтрализующих сыворотку антител у взрослых. при риновирусных инфекциях. ^{96 , 97} Результаты исследований на людях-добровольцах предполагают, что способность жаропонижающих средств продлевать течение инфекций риновируса и ветряной оспы может распространяться и на такие вирусы, как вирус гриппа (KIP, S. Kudaravalli, MD, SS Вассерман, MD, и PAM, неопубликованные данные, 1999 г.). Наконец, недавно сообщалось, что парацетамол продлевает паразитемию у детей, инфицированных Plasmodium falciparum , предположительно за счет снижения выработки фактора некроза опухоли и кислородных радикалов. ⁹⁸

Также иногда назначают жаропонижающие средства для предотвращения фебрильных судорог у детей и предотвращения или устранения связанной с лихорадкой психической дисфункции у ослабленных пожилых пациентов. Beisel et al. ⁹⁹ показали, что аспирин (в комбинации с пропоксифеном) улучшает связанные с лихорадкой снижения умственной работы у молодых добровольцев, инфицированных вирусом москитов, даже при частичном облегчении либо лихорадки, либо других симптомов заболевания. болезнь.В свете этих наблюдений можно ожидать, что жаропонижающая терапия будет иметь положительный эффект на связанную с лихорадкой психическую дисфункцию у ослабленных пожилых пациентов. Однако исследований, призванных проверить эту гипотезу, не проводилось.

К сожалению, жаропонижающая терапия еще не доказала свою эффективность в предотвращении фебрильных судорог. ²³ Camfield et al. ¹⁰⁰ провели рандомизированное двойное слепое исследование, в котором сравнивали однократную суточную дозу фенобарбитала и жаропонижающих препаратов с плацебо и жаропонижающими средствами для предотвращения повторных фебрильных судорог после начального простого фебрильного приступа.У детей, получавших фенобарбитал и жаропонижающие средства, частота рецидивов фебрильных приступов составляла 5%, тогда как у детей, получавших плацебо и жаропонижающие средства, этот показатель составлял 25%, что позволяет предположить, что однократная суточная доза фенобарбитала более эффективна, чем консультирование родителей по поводу жаропонижающей терапии для предотвращения повторяющиеся фебрильные судороги. Более поздние исследования у детей показали, что независимо от того, вводятся ли они в умеренных дозах (10 мг / кг на дозу, 4 раза в день) ¹⁰¹ или в относительно высоких дозах (15-20 мг / кг на дозу каждые 4 часа), ^{102 Ацетаминофен} не снижает частоту повторения фебрильных припадков.

Наконец, в последнее время наблюдается значительный интерес к использованию жаропонижающих препаратов для модуляции активности пирогенных цитокинов во время бактериального сепсиса. ¹⁰³ В некоторых моделях на животных жаропонижающие препараты, ингибирующие ЦОГ, обеспечивают защиту при введении вскоре после бактериального заражения, предположительно за счет ослабления побочных эффектов фактора некроза опухоли α и интерлейкина 1. В недавнем крупном клиническом исследовании Бернард и др. ⁵⁵ сообщили, что 48 часов внутривенной терапии ингибитором ЦОГ ибупрофеном снизили внутреннюю температуру, частоту сердечных сокращений, потребление кислорода и уровень молочной кислоты в крови, но не снизили частоту органной недостаточности или 30-дневную смертность у пациентов с сепсисом.Таким образом, несмотря на многообещающие результаты, полученные на некоторых экспериментальных моделях, жаропонижающее средство ибупрофен еще не продемонстрировало клинической ценности при лечении бактериального сепсиса.

Хотя клиницисты использовали различные формы жаропонижающей терапии с незапамятных времен, данных о пользе и относительном риске такого лечения недостаточно. Тем не менее, некоторые предварительные выводы относительно жаропонижающей терапии кажутся оправданными в свете ограниченного количества доступных данных.Ясно, например, что короткие курсы одобренных доз стандартных жаропонижающих препаратов несут низкий риск токсических эффектов. Большинство этих препаратов обладают обезболивающими, а также жаропонижающими свойствами. Следовательно, если нет других противопоказаний (например, аспирин у маленьких детей из-за риска синдрома Рея), такие препараты можно использовать для облегчения симптомов у пациентов с лихорадкой, для снижения метаболических требований лихорадки у хронически ослабленных пациентов и, возможно, для предотвращения или облегчения психической дисфункции, связанной с лихорадкой, у пожилых людей.Чтобы свести к минимуму колебания температуры, вызванные жаропонижающими средствами (и риск повторяющейся дрожи и повышенных метаболических требований), жаропонижающие агенты следует назначать пациентам с лихорадкой через регулярные промежутки времени, чтобы предотвратить резкие рецидивы лихорадки, а не по мере необходимости при температурах выше некоторого произвольного уровня. . При назначении таких лекарств врачи должны осознавать, что каждое из них несет в себе риск токсических эффектов и может продлить течение по крайней мере некоторых инфекций. Следует также отметить, что нет убедительных доказательств того, что ответ на жаропонижающие препараты полезен с диагностической точки зрения для различения серьезных заболеваний от самостоятельно ограниченных, а также нет доказательств того, что такие препараты эффективны для подавления фебрильных судорог, даже если их вводить профилактически.

Ввиду способности внешних охлаждающих средств вызывать реакцию холодного пресса, ^{89 , 91} сомнительно, следует ли когда-либо назначать эту форму жаропонижающей терапии пациентам с лихорадкой (а тем более пациентам в отделениях интенсивной терапии). единицы, которым его чаще всего назначают). Если для лечения лихорадки используется внешнее охлаждение, необходимо принять меры для предотвращения озноба из-за связанного с этим увеличения потребления кислорода. К сожалению, даже если дрожь предотвращена, нет никакой гарантии, что реакция холодного пресса будет предотвращена.Принимая во внимание способность индометацина вызывать сужение коронарных сосудов у пациентов с ишемической болезнью сердца, необходимо с осторожностью применять ⁹³ НПВП для подавления лихорадки у таких пациентов.

Принята к публикации 30 июня 1999 г.

Работа поддержана Департаментом по делам ветеранов Вашингтона, округ Колумбия.

Авторы хотели бы поблагодарить доктора медицины Шелдона Э. Грейсмана за полезные советы.

Отпечатки: Филип А.Mackowiak, MD, Клинический центр медицинской помощи, Система здравоохранения штата Мэриленд по делам ветеранов, 10 N Greene St, Baltimore, MD 21201.

1. флюгер JRBotting Р.М. Механизм действия нестероидных противовоспалительных средств. Am J Med. 1998; 104 ((Suppl)) 2S- 8SGoogle ScholarCrossref 3.

Cooper KE Лихорадка и жаропонижающий: роль нервной системы . Кембридж, Mass Cambridge University Press, 1995; 100-105

4.Пирия R Sur des nouveaux produits extraits de la salicin. C R Acad Sci Paris. 1838; 6620-624Google Scholar5, Германия H Новое образование салициловой кислоты. J Chem Soc. 1852; 5133Google Scholar6.Kolbe HLautemann E Über die Construction und Basicität der Salicylsäure. Justus Liebigs Annals Chem. 1860; 115157-206Google ScholarCrossref 7. фон Герхардт C Untersuchungen über die wasserfreien organischen Sären. Justus Leibig Annals Chem. 1853; 87149-178Google ScholarCrossref 8.Ipp MJaffe D Отношение врачей к диагностике и лечению лихорадки у детей от 3 месяцев до 2 лет. Clin Pediatr (Phila). 1993; 3266-70Google ScholarCrossref 9. Томас VRiegel Бандреа JMurray PGerhart AGocka I Национальное исследование практики лечения детской лихорадки среди медсестер отделения неотложной помощи. J Emerg Nurs. 1994; 20505-510Google Scholar 10.Эскеруд Дж. Р. Эндрю MStromnes BToverud Э.Л. Аптечный персонал и лихорадка. Pharm World Sci. 1993; 15156-160Google ScholarCrossref 11.Kramer MSNiamark LLeduc Д.Г. Родительская фобия лихорадки и ее корреляты. Педиатрия. 1985; 751110–1113Google Scholar12.Kelly LMorin KYoung D Улучшение знаний воспитателей о контроле температуры у детей дошкольного возраста: возможно ли это? J Педиатр здравоохранения. 1996; 10167-173Google ScholarCrossref 13. IUPS Thermal Commission, Глоссарий терминов по термической физиологии, 2-е изд. . Pflugers Arch. 1987; 410567-587Google ScholarCrossref 14. Mackowiak ПАБартлетт JGBorden EC и другие. Понятия о лихорадке. Clin Infect Dis. 1997; 25119-138 Google ScholarCrossref 15. Клюгер MJKozak WConn CA и другие. Адаптивное значение лихорадки. Mackowiak PAed. Основные механизмы и лечение лихорадки 2-е изд.Филадельфия, Па Липпинкотт-Рэйвен Паблишерс, 1997; 255–266. П.А. Лихорадка: благословение или проклятие? объединяющая гипотеза. Ann Intern Med. 1994; 1201037-1040Google ScholarCrossref 18.Hirtz Д.Г. Генерализованные тонические клонические и фебрильные судороги. Pediatr Clin North Am. 1989; 36365-382Google Scholar19.Berg AT Фебрильные судороги и эпилепсия: вклад эпидемиологии. Paediatr Perinat Epidemiol. 1992; 6145-152Google ScholarCrossref 20.Lessell Сторрес JMKurland LT Судорожные расстройства в гуамской деревне. Arch Neurol. 1962; 737-44Google ScholarCrossref 21.Aicardi J Фебрильные судороги. Айкарди Джед. Эпилепсия у детей 2-е изд. Нью-Йорк, Нью-Йорк Рэйвен Пресс, 1994; 253–275 Google Scholar 22.

Леннокс-Бухталь MA Фебрильные судороги: переоценка . Амстердам, Нидерланды, Elsevier Science Inc, 1973; 1-138

23, Росман Н.П. Фебрильные судороги.Mackowiak PAed. Основные механизмы и лечение лихорадки 2-е изд. Филадельфия, Па Липпинкотт-Рэйвен Паблишерс, 1997; 267–277, Google Scholar, 25. Грейсман. SE Сердечно-сосудистые изменения во время лихорадки. Mackowiak PAed. Основные механизмы и лечение лихорадки 2-е изд. Филадельфия, Pa Lippincott-Raven Publishers, 1997; 143–165. SMSpurr GBHutt Б.К.Гамильтон LH Метаболические издержки дрожи. J Appl Physiol. 1956; 8595-602Google Scholar27.Mackowiak Папа К.И. Польза и риски жаропонижающей терапии. Ann N Y Acad Sci. 1998; 856214-223Google ScholarCrossref 29.

Grundmann MJ Исследования действия жаропонижающих веществ . [докторская диссертация]. Оксфорд, Оксфордский университет Англии, 1969;

30. Милтон ASWendlandt S Влияние на температуру тела простагландинов серий A, E и F при введении в третий желудочек кошек и кроликов, не подвергшихся анестезии. J Physiol (Лондон). 1971; 218325-336Google Scholar31.Vane JR Ингибирование синтеза простагландинов как механизм действия аспириноподобных препаратов. Nature New Biol. 1971; 231232-235Google ScholarCrossref 32.Mitchell DLaburn HCooper KEHellon RFCranston WITownsend Y Является ли простагландин E нервным медиатором фебрильной реакции? Дело против доказанной обязательной роли. Yale J Biol Med. 1986; 59159-168.Александр SJCooper KEVeale WL Салицилат натрия: альтернативный механизм центрального жаропонижающего действия у крыс. Pflugers Arch. 1989; 413451-455Google ScholarCrossref 34.Blatteis CMSehic E Простагландин E2: предполагаемый медиатор лихорадки. Mackowiak PAed. Основные механизмы и лечение лихорадки 2-е изд. Филадельфия, Па Липпинкотт-Рэйвен Паблишерс, 1997; 117–145 Google Scholar 35.Vane JRBakhle YSBotting RM Циклооксигеназы 1 и 2. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 1998; 3897-120Google ScholarCrossref 36.Vane JRBotting RM Новые сведения о механизме действия противовоспалительных препаратов. Inflamm Res. 1995; 441-10Google ScholarCrossref 37.Цветок RJVane JR Подавление простагландин синтетазы в головном мозге объясняет жаропонижающее действие парацетамола (4-ацетамидофенола). Природа. 1972; 240410-411Google ScholarCrossref 38.Insel PA Обезболивающие, жаропонижающие и противовоспалительные средства и препараты, применяемые при лечении подагры.Суровый мужчина JGLimbird LEeds Фармакологические основы терапии Гудмана и Гилмана 9-е изд. Нью-Йорк, штат Нью-Йорк, McGraw-Hill Co, 1996; 617-657Google Scholar39.Carabaza ACabre FRotllan E и другие. Стереоселективное ингибирование индуцируемой циклооксигеназы хиральными нестероидными противовоспалительными препаратами. J Clin Pharmacol. 1996; 36505-512Google ScholarCrossref 40.Evans AM Фармакодинамика и фармакокинетика профенов: энантиоселективность, клиническое значение и специальная ссылка на S (+) — ибупрофен. J Clin Pharmacol. 1996; 36 ((Suppl)) 7–15 с. Google Scholar, 41. Келли. MTWalson PDEdge JHCox SMortensen ME Фармакокинетика и фармакодинамика изомеров ибупрофена и ацетаминофена у детей с лихорадкой. Clin Pharmacol Ther. 1992; 52181-189Google ScholarCrossref 42.Spinos Г.А.Блоеш Д.Келлер Узиммерли WCammisuli S Предварительная обработка ибупрофеном увеличивает циркулирующий фактор некроза опухоли-α, интерлейкин-6 и эластазу во время острой эндотоксинемии. J Infect Dis. 1991; 16389-95Google ScholarCrossref 43.Nahata MCPowell Д.А.Дуррелл DEMiller МАГупта N Эффективность ибупрофена у детей с лихорадкой. Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol. 1992; 3094-96Google Scholar44.Autret EBreart GJonville APCourcier SLassale CGoehrs JM Сравнительная эффективность и переносимость сиропа ибупрофена у детей с гипертермией, связанной с инфекционными заболеваниями и леченных антибиотиками. Eur J Clin Pharamcol. 1994; 46197-201Google Scholar 45. Уолсон PDGalletta GBraden NJАлександр L Ибупрофен, ацетаминофен и плацебо для лечения детей с лихорадкой. Clin Pharmacol Ther. 1989; 469-17Google ScholarCrossref 46. Wilson JTBrown RDKearns GL и другие. Одноразовое плацебо-контролируемое сравнительное исследование жаропонижающего действия ибупрофена и ацетаминофена у детей. J Pediatr. 1991; 119803-811Google ScholarCrossref 47.Макинтайр JHull D Сравнение эффективности и переносимости ибупрофена и парацетамола при лихорадке. Arch Dis Child. 1996; 74164-167Google ScholarCrossref 48. Kauffman RESawyer Л.А.Шейнбаум ML Жаропонижающее действие ибупрофена по сравнению с ацетаминофеном. AJDC. 1992; 146622-625Google Scholar 49. Уолсон PDGalletta ГХомило FBraden NJSawyer Л.А.Шейнбаум ML Сравнение многодозовой терапии ибупрофеном и ацетаминофеном у детей с лихорадкой. AJDC. 1992; 146626-632Google Scholar 50.Marriott SCStephenson TJHull DPownall RSmith CMButler A Исследование диапазона доз суспензии ибупрофена в качестве жаропонижающего средства. Arch Dis Child. 1991; 661037-1041Google ScholarCrossref 51. Ван Эш Аван Стеннзель-Молл HASteyerberg EWOffringa MHabbema JDFDerksen-Lubsen G Антипретическая эффективность ибупрофена и ацетаминофена у детей с фебрильными судорогами. Arch Pediatr Adolesc Med. 1995; 149632-637Google ScholarCrossref 52.Lecomte JMonti Т.Почобрадский MG Жаропонижающие эффекты нимесулида в педиатрической практике: двойное слепое исследование. Curr Med Res Opin. 1991; 12296-303Google ScholarCrossref 53.D’Apuzzo VMonti T Пилотное исследование жаропонижающей и анальгезирующей активности детских суппозиториев нимесулида. Drugs Exp Clin Res. , 1992; 1863-68, Google Scholar, 54. Мичи. HRManouge KRSpriggs DR и другие.Обнаружение циркулирующего фактора некроза опухоли после введения эндотоксина. N Engl J Med. 1988; 3181481–1486Google ScholarCrossref 55.Bernard GRWheller APRussell JA и другие. Влияние ибупрофена на физиологию и выживаемость пациентов с сепсисом. N Engl J Med. 1997; 336912-918Google ScholarCrossref 56.Vargas RManeatis TBynum Л.Петерсон CMcMahon FG Оценка жаропонижающего действия кеторолака, ацетаминофена и плацебо при лихорадке, вызванной эндотоксинами. J Clin Pharmacol. 1994; 34848-853Google ScholarCrossref 57.Reiner MMassera EMagni E Нимесулид в лечении лихорадки: двойное слепое перекрестное клиническое испытание. J Int Med Res. 1984; 12102-107 Google Scholar58.Cunietti EMonti MVigano А и другие. Нимесулид в лечении гиперпирексии у пожилых людей: двойное слепое сравнение с парацетамолом. Arzneimittelforschung. 1993; 43160-162Google Scholar 59.Райнер MCereghetti Шаузерманн MMonti T Жаропонижающее действие суппозиториев нимесулида: двойной слепой по сравнению с диклофенаком и плацебо. Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol. 1985; 23673–677Google Scholar60.Hurwitz ESBarrett MJBregman D и другие. Исследование службы общественного здравоохранения по синдрому Рейе и лекарствам: отчет о пилотной фазе. N Engl J Med. 1985; 313849-857Google ScholarCrossref 61. Hurwitz ESMarret MJBregman D и другие.Исследование общественного здравоохранения синдрома Рейе и лекарств: отчет основного исследования. JAMA. 1987; 2571905-1911Google ScholarCrossref 62. Rahwan GLRahwan Р.Г. Аспирин и синдром Рея: изменение привычек прописывания медикаментов. Препарат Intell Clin Pharm. 1986; 20143-145Google Scholar63.Brooks P Использование и преимущества нестероидных противовоспалительных средств. Am J Med. 1998; 104 ((Suppl 3A)) 9S- 13SGoogle ScholarCrossref 64.Габриэль SEJaakkimainen LBombardier C Риск серьезных желудочно-кишечных осложнений, связанных с применением нестероидных противовоспалительных препаратов: метаанализ. Ann Intern Med. 1991; 115787-796Google ScholarCrossref 66. Грэм DYSmith JLSpjut HJTorres E Желудочная адаптация: исследования на людях при непрерывном приеме аспирина. Гастроэнтерология. 1988; 95327-333Google Scholar 67.Lesko С.М.Митчелл AA Оценка безопасности педиатрического ибупрофена: рандомизированное клиническое исследование, проведенное практикующим врачом. JAMA. 1995; 273929- 933Google ScholarCrossref 68.Schiodt FVRochling FACasey DLLee WM Отравление ацетаминофеном в городской районной больнице. N Engl J Med. 1997; 3371112-11117Google ScholarCrossref 69.Whitcomb DCBlock GD Связь гепатотоксичности парацетамола с голоданием и употреблением алкоголя. JAMA. 1994; 2721845-1850Google ScholarCrossref 70.Oldach DWRichard RBorza ENBenitez Р.М. «Загадочная смерть.» N Engl J Med. 1998; 3381764-1769Google ScholarCrossref 71.O’Donnell Джаксельрод П.Фишер CLorber B Использование и эффективность одеял для переохлаждения пациентов с лихорадкой в ​​отделении интенсивной терапии. Clin Infect Dis. 1997; 241208-1213Google ScholarCrossref 72. Венцель CWerner J Физические и фармакологические контрмеры. Eur J Appl Physiol. 1988; 5781-88Google ScholarCrossref 73.Steele RWТанака PTLara RPBass JW Оценка использования губок и пероральной жаропонижающей терапии для снижения температуры. J Pediatr. 1970; 77824-829Google ScholarCrossref 74.Newman J Оценка использования губок для снижения температуры тела у детей с лихорадкой. CMAJ. 1985; 132641-642Google Scholar75.McCarthy PLGrundy GWSpiesel SZDolan Т.Ф. Бактериемия у детей: амбулаторный клинический обзор. Педиатрия. 1976; 57861-868Google Scholar76.McGowan JEBratton Л.Кляйн JOFinland M Бактериемия у детей с лихорадкой, наблюдаемых в детской поликлинике. N Engl J Med. 1973; 2881309-1312Google ScholarCrossref 77.Teele DWPelton SIGrant MJ и другие. Бактериемия у детей с лихорадкой в ​​возрасте до 2 лет: результаты посевов крови 600 последовательных детей с лихорадкой, наблюдаемых в стационаре. J Pediatr. 1975; 87227-230Google ScholarCrossref 78.Bonadio WARomine К.Гюро J Связь степени лихорадки с частотой серьезных бактериальных инфекций у новорожденных. J Pediatr. 1990; 116733-735Google ScholarCrossref 79.McCarthy П.Л. Лихорадка у младенцев и детей. Mackowiak PAed. Основные механизмы и лечение лихорадки 2-е изд. Филадельфия, Pa Lippincott-Raven Publishers, 1997; 351–362 Google Scholar 80.Toney SBHenretig FFleisher г и другие. Температурный ответ на жаропонижающую терапию у детей: связь с скрытой бактериемией. Am J Emerg Med. 1985; 3190–192Google ScholarCrossref 81.Baker МДФосарелли PDCarpenter РО Детская лихорадка: корреляция диагноза с температурной реакцией на ацетаминофен. Педиатрия. 1987; 80315-318Google Scholar 82. Ямамото LTWigder HNFligner Диджей и другие. Связь бактериемии с жаропонижающей терапией у детей с лихорадкой. Скорая помощь педиатру. 1987; 3223-227Google ScholarCrossref 83.Weisse MEMiller GBrien JH Реакция лихорадки на ацетаминофен при вирусных и бактериальных инфекциях. Pediatr Infect Dis J. 1987; 61091-1094Google ScholarCrossref 84.Baker RCTiller TBausher JC и другие.Тяжесть заболевания коррелировала со снижением температуры у младенцев с лихорадкой. Педиатрия. 1989; 831016-1019Google Scholar 85. Мазур LJJones TMKozinetz CA Температурная реакция на ацетаминофен и риск скрытой бактериемии: исследование случай-контроль. J Pediatr. 1989; 115888-891Google ScholarCrossref 86.Chang JCGross HM Полезность напроксена в дифференциальной диагностике лихорадки неустановленного происхождения у онкологических больных. Am J Med. 1984; 76597-603Google ScholarCrossref 87.Chang JC NSAID test для различения инфекционной и неопластической лихорадки у онкологических больных. Postgrad Med. 1988; 8471-72Google Scholar 88.Tsavaris NZinelis AKarabelis А и другие. Рандомизированное испытание эффекта трех нестероидных противовоспалительных средств на уменьшение лихорадки, вызванной раком. J Intern Med. 1990; 228451-455Google ScholarCrossref 89. Manthores CAHall JBOlson D и другие.Влияние охлаждения на потребление кислорода у пациентов с лихорадкой в ​​критическом состоянии. Am J Respir Crit Care Med. 1995; 15110-14Google ScholarCrossref 90.Raizner А.Е. Шахин РАИшимори Т и другие. Провокация спазма коронарной артерии холодовой прессорной пробой: гемодинамические, артериографические и количественные артериографические наблюдения. Тираж. 1980; 62925-932Google ScholarCrossref 91.Nobel EGGang ПГордон JB и другие. Расширение нормальных и сужение атеросклеротических коронарных артерий, вызванное холодным прессорным тестом. Тираж. 1987; 7743-52Google ScholarCrossref 92.Lenhardt RKurz А.С.есслер Д.И. Терморегуляция и гипертермия. Acta Anaesthesiol Scand Suppl. 1996; 10934-38Google Scholar93.Friedman PLКоричневый EJ Младший Гюнтер S и другие. Коронарный сосудосуживающий эффект индометацина у пациентов с ишемической болезнью сердца. N Engl J Med. 1981; 3051171-1175Google ScholarCrossref 94.Isaacs Снаксельрод PILorber B Назначение жаропонижающих в университетской больнице. Am J Med. 1990; 8831-35Google ScholarCrossref 95.Dorna TFDeAngelis CBaumgardner РА и другие. Ацетаминофен: от ветряной оспы больше вреда, чем пользы? J Pediatr. 1989; 1141045-1048Google ScholarCrossref 96.Stanley ЭДДжексон GGPanusarn C и другие. Увеличение выделения вируса при лечении риновирусной инфекции аспирином. JAMA. 1975; 2311248-1251Google ScholarCrossref 97. Грэм MHBurrell CJDouglas RM и другие.Неблагоприятные эффекты аспирина, ацетаминофена и ибупрофена на иммунную функцию, выделение вируса и клинический статус у добровольцев, инфицированных риновирусом. J Infect Dis. 1990; 1621277-1282Google ScholarCrossref 98.Brandts CHNdjavé MGraninger В. Кремснер PG Влияние парацетамола на время выведения паразитов при малярии Plasmodium falciparum . Ланцет. 1997; 350704-709Google ScholarCrossref 99.Beisel WRMorgan BB JrBartelloni Пижама и другие.Симптоматическая терапия при вирусных заболеваниях. Контролируемое исследование влияния на производительность труда. JAMA. 1974; 228581-584Google ScholarCrossref 100.Camfield PRCamfield CSShapiro SH и другие. Первый фебрильный приступ: инструкция по применению жаропонижающих средств плюс фенобарбитал или плацебо для предотвращения рецидива. J Pediatr. 1980; 9716-21Google ScholarCrossref 101.Uhari MRantala HVainionpää L и другие. Влияние парацетамола и низких интервальных доз диазепама на предотвращение рецидивов фебрильных судорог. J Pediatr.

Парацетамол как жаропонижающее: Врачи рассказали, когда нужно принимать парацетамол — Российская газета