Нейроэндокринный рак мелкоклеточный – симптомы, причины возникновения, лечение, прогноз

4.5.5 Мелкоклеточный рак

В гистологической классификации опухолей легких ВОЗ (1981) мелкоклеточный рак представлен тремя вариантами: овсяноклеточный рак, рак из клеток промежуточного типа и комбинированный овсяноклеточный рак. Мелкоклеточный тип составляет 1-4 % всех эпителиальных новообразований трахеи и является высокозлокачественной опухолью, состоящей из мелких довольно однотипных клеток со скудной цитоплазмой и нежным диффузно распределенным по всему ядру хроматином, иногда выявляются гипертрофированные ядрышки.

Как правило, при светооптическом исследовании в опухолевых клетках не выявляются какие-либо признаки дифференцировки, хотя при электронной микроскопии в отдельных случаях обнаруживаются единичные или небольшие группы клеток, имеющих признаки плоскоэпителиальной или железистой дифференцировок. Эта группа опухолей характеризуется также продукцией различных гормонов, таких как АКТГ, серотонин, антидиуретический гормон, кальцитонин, соматотропный гормон, меланоцитостимулирующий гормон, эстрогены.

В последние годы в литературе особенно подчеркивается, что группа мелкоклеточного рака неоднородна и представлена вариантами, различающимися по характеру роста, антигенному составу, продукции биомаркеров, цитогенетическими признаками, экспрессией и амплификацией онкогенов, различной чувствительностью к противоопухолевой терапии. Наиболее общим и характерным биологическим признаком является продукция в клетках 4 маркеров, два из которых являются ферментами APUD-системы (L-ДОФА-декарбоксилаза, нейронспецифическая енолаза), остальные — пептидный гормон бомбезин (гастрин-рилизинг пептид) и ВВ изоэнзим креатин-киназы.

Мелкоклеточный рак отличается выраженной склонностью к метастазированию уже на ранних стадиях развития опухоли, плохим прогнозом и малой продолжительностью жизни больных.

Таким образом, мелкоклеточный рак трахеи характеризуется наличием следующих основных признаков: мелкие размеры клеток, отсутствие светооптических признаков дифференцировки, быстрый рост, раннее и обширное метастазирование, высокая чувствительность к специфической терапии, наличие специфических биомаркеров, продукция различных гормонов. Первые пять признаков отличают мелкоклеточный рак от гормонпродуцирующих немелкоклеточных типов рака трахеи и карциноидов.

В настоящее время существуют две точки зрения относительно гистогенеза мелкоклеточного рака дыхательных путей.

Согласно первой гипотезе мелкоклеточный рак развивается из клеток диффузной эндокринной системы (APUD-системы), которые в эмбриональном периоде мигрируют в легкие из неврального гребешка.

Вторая гипотеза утверждает, что эта группа опухолей возникает из клеток бронхиальной выстилки, имеющих энтодермальное происхождение и обладающих теми же морфологическими и биохимическими признаками, что и клетки мелкоклеточного рака.

Сторонники первой точки зрения обосновывают свою гипотезу тем, что в элементах мелкоклеточного рака дыхательных путей обнаруживают морфологические структуры (нейроэндокринные гранулы размерами от 50 до 500 нм), а также биохимические маркеры, свойственные клеточным элементам APUD-системы, происхождение которых связывают с невральным гребешком. У человека доказано наличие таких клеток в бронхиальных железах, крупных бронхах и бронхиолах. Эти данные обусловили широкое распространение мнения о том, что мелкоклеточный рак трахеи относится к опухолям APUD-системы и является крайне агрессивной разновидностью злокачественного карциноида. При этом постулируется, что нейроэндокринная дифференцировка присуща только клеткам — производным неврального гребешка.

Сторонники второй гипотезы полагают, что мелкоклеточный рак трахеи, также как и другие гистологические типы, развивается из клеток энтодермального происхождения. Эта гипотеза подтверждается наличием в элементах мелкоклеточного рака дыхательных путейобщих признаков, свойственных всем гистологическим типам, отличием мелкоклеточного рака трахеи от других нейроэндокринных новообразований. Кроме того, экспериментальные данные свидетельствуют о том, что признаки нейроэндокринной дифференцировки могут быть присущи и клеточным элементам, имеющим энтодермальное происхождение.

В последние годы в ряде экспериментальных работ было показано, что энтерохромаффинные клетки желудочно-кишечного тракта, островковые клетки поджелудочной железы, ранее рассматривающиеся как производные нейроэктодермы, на самом деле имеют энтодермальное происхождение — общее с другими эпителиальными элементами этих систем.

В настоящее время считается, что APUD-клетки желудочно-кишечного тракта не являются производными неврального гребешка. Пока мы не располагаем убедительными данными относительно миграции клеток неврального гребешка в трахею. В то же время нейроэндокринные гранулы нередко обнаруживаются в слизепродуцирующих клетках нормальной бронхиальной выстилки. Однако полностью отрицать возможность миграции элементов нейроэктодермы в трахею нельзя, так как в пользу этого свидетельствует развитие в трахее такой опухоли, как меланома.

К перечисленным фактам следует добавить, что мелкоклеточный рак трахеи существенно отличается от карциноида ( в том числе, от его атипической разновидности) этиологическими факторами ( курение, лучевое воздействие, воздействие хлор-метил-метилового эфира). Нередко при мелкоклеточном раке трахеи опухолевые элементы с нейроэндокринной дифференцировкой сочетаются с неэндокринными злокачественными клетками с признаками плоскоэпителиальной или железистой дифференцировки (G.Saccomаno et al.,1974). Такая гетерогенность может свидетельствовать о наличии для всех типов рака трахеи единой стволовой клетки (A.Gazdar et al.,1985).

В то же время для опухолей APUD-системы гетерогенность не характерна. Мелкоклеточный рак дыхательных путей обычно не встречается как проявление синдрома множественной эндокринной неоплазии. Что касается морфологического сходства мелкоклеточного рака трахеи с другими опухолями APUD-системы, то нейроэндокринные гранулы выявляются также в небольшом количестве опухолевых клеток немелкоклеточного рака дыхательных путей, количество гранул в клетках мелкоклеточного типа меньше и они имеют небольшие размеры. Важно подчеркнуть, что клеточные элементы многих опухолей, расцениваемых клинически и морфологически как мелкоклеточный рак трахеи, вообще не содержат нейросекреторных гранул, а имеют хорошо развитые десмосомы и тонофиламенты, то есть, по сути дела, являются низкодифференцированными плоскоклеточными формами рака (Mackay и соавт.,1977). Помимо этого показано, что секреция гормонов присуща не только мелкоклеточному, но и другим типам рака дыхательных путей.

Таким образом, достаточно убедительных данных, свидетельствующих о приоритете первой или второй гипотезы, в настоящее время не имеется. В связи с этим, следует рассматривать мелкоклеточный рак трахеи как разновидность бронхогенного рака, происходящую из бронхиального эпителия, но имеющую биохимические и ультраструктурные признаки, сходные с опухолями APUD-системы.

Цитологическая характеристика. При исследовании мокроты наиболее характерным цитологическим признаком мелкоклеточного рака является небольшой размер опухолевых клеток (примерно в 1,5-2 раза крупнее лимфоцита), располагающихся либо в виде массивных скоплений, либо цепочками (“гуськом”) по ходу тяжей слизи(рис18). В бронхоскопическом материале часто обнаруживаются своеобразные гроздевидные скопления опухолевых клеток. Ядра клеток округлые, овальные, полулунные или неправильной треугольной формы с наличием уплощений или вдавлений на соприкасающихся поверхностях соседних клеток, обозначаемых “фасетками” или “конгруэнтными площадками”. Этот признак можно считать патогномоничным для мелкоклеточного рака.

Важно отметить, что применение различных красителей (тканевых или гематологических) дает различные результаты окраски ядерного хроматина. При окраске по методу Папаниколау (или его модификаций) ядра элементов мелкоклеточного рака гиперхромные с сетчатым или грубозернистым хроматином. При окраске по методу Паппенгейма хроматин в ядрах представляется тонкодисперсным,ядра бледные, оптически пустые. Именно этот признак позволяет достоверно отличить данную опухоль от низкодифференцированного плоскоклеточного рака. Ободок цитоплазмы очень узкий, в большинстве опухолевых клеток практически не выявляется. Особые трудности возникают при дифференциальной диагностике этой формы рака с лимфобластным вариантом лимфосаркомы в случаях, когда имеет место метастатическое поражение лимфатических узлов средостения без выявленного в трахее первичного очага.

Другим вариантом мелкоклеточного рака является рак из клеток промежуточного типа. Мы диагностируем этот вариант, когда материал представлен анаплазированными опухолевыми клетками, ядра которых по размеру приблизительно равны ядрам овсяноклеточного рака, но хроматин более компактный, гранулярный или тяжистый, а ободок цитоплазмы довольно широкий. В клетках этой опухоли, как правило, большое количество патологических митозов, что отличает ее от низкодифференцированного плоскоклеточного рака. Следует подчеркнуть, что в метастатически пораженных лимфатических узлах средостения при овсяноклеточном раке нередко обнаруживаются участки рака, состоящие исключительно из клеток промежуточного типа

Цитологическая характеристика комбинированного овсяноклеточного рака основывается на одновременном присутствии признаков, характерных для овсяноклеточного рака и плоскоклеточного рака или аденокарциномы.

Гистологическая характеристика. Овсяноклеточный рак состоит из довольно мономорфных, небольших по размеру клеток округлой, полигональной или вытянутой формы (рис.19). Однако может иметь место умеренный полиморфизм в размерах и форме клеток. Как правило, клетки в два раза крупнее лимфоцита, содержат центрально расположенное ядро с тонкодисперсным хроматином и непостоянными ядрышками. Отдельные клетки имеют более плотные гиперхромные ядра, особенно в полях с дегенеративными и некротическими изменениями. Цитоплазма скудная, обычно базофильная. Несмотря на быстрый рост опухоли, митозы выявляются редко.

Клеточные элементы располагаются, как правило, рыхло, строма скудная, отсутствует лимфоцитарная или другая воспалительная инфильтрация, даже в областях с некротическими изменениями. Обычно опухоль растет в виде широких тяжей, в отдельных участках отмечается наличие трабекулярных, альвеолярных структур или палисадообразно расположенных клеток вокруг нежных кровеносных сосудов — псевдорозетки. Некротические и дегенеративные изменения в опухоли имеют характерный вид: вдоль стенок сосудов и других соединительнотканных структур отмечается накопление базофильного вещества вследствие отложения ядерного материала, что не встречается в других типах рака и карциноидах.

Рак из клеток промежуточного типа представлен довольно полиморфными опухолевыми элементами полигональной или веретенообразной формы, более крупными, чем при классическом мелкоклеточном раке, размеры клеток в три раза больше лимфоцита. Ядра этих клеток содержат заметное количество глыбок хроматина и непостоянные ядрышки. Часть клеток имеет скудную цитоплазму, в других отмечается более выраженная нежнобазофильная или светооптически прозрачная цитоплазма. В клетках этого типа отмечается выраженная митотическая активность.

В отдельных новообразованиях, наряду с мелкоклеточным раком, могут выявляться участки, где опухолевые элементы имеют строение плоскоклеточного или железистого рака различной дифференцировки — комбинированный овсяноклеточный рак.

Наибольшие трудности в дифференциальной диагностике мелкоклеточного рака трахеи с другими гистологическими типами возникают при оценке материала бронхобиопсии, где опухолевые элементы вследствие большой чувствительности к механическому воздействию могут быть сильно разрушены и напоминать лимфоцитарные скопления или воспалительную инфильтрацию. Особые трудности возникают при дифференциальной диагностике мелкоклеточного рака трахеи с атипическим карциноидом и другими малодифференцированными формами рака.

Наиболее часто мелкоклеточный рак приходится дифференцировать с низкодифференцированным плоскоклеточным раком, клетки которого, как правило, имеют обильную четко очерченную цитоплазму. С помощью зеленого светофильтра в отдельных участках можно выявить и межклеточные мостики. Ядра более гиперхромные, а цитоплазма эозинофильная, что указывает на эпидермоидную дифференцировку. В отдельных же случаях без применения специальных методов исследования дифференциальный диагноз мелкоклеточного рака трахеи с другими микроскопически сходными опухолями практически невозможен.

Ультраструктура. Выявляются мелкие округлые, овальные или вытянутые клетки,лежащие отдельно или мелкими группами в коллагенволокнистой строме (рис.19). Ядра неправильной формы с крупноглыбчатым хроматином. Цитоплазма скудная с небольшим количеством органелл (рибосомы, полисомы, мелкие митохондрии,короткие профили ШЭР) и единичными округлыми или полиморфными нейросекреторными гранулами. Единичные нейросекреторные гранулы могут встречаться в немелкоклеточных типах рака, состоящего преимущественно из более крупных недифференцированных клеток и элементов со слабыми признаками железистой дифференцировки (микроворсинки). Цитоплазма в этих клетках более обильная, содержит рибосомы, полисомы,митохондрии, множественные профили шероховатого и гладкого эндоплазматического ретикулума.

studfiles.net

Мелкоклеточный рак легкого

ГУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН, Москва

М.Б. Бычков, Э.Н. Дгебуадзе, С.А. Большакова

В настоящее время ведутся исследования новых методов терапии при МРЛ. С одной стороны, разрабатываются новые схемы и комбинации с меньшим уровнем токсичности и большей эффективностью, с другой стороны, изучаются новые препараты. Основной целью проводимых исследований является увеличение выживаемости пациентов и уменьшение частоты рецидивов. Необходимо продолжить изучение эффективности новых препаратов с новым механизмом действия.

Рак легкого является одним из наиболее распространенных онкологических заболеваний в мире. Немелкоклеточная (НМРЛ) и мелкоклеточная (МРЛ) формы рака легкого встречаются в 80-85% и 10-15% случаев, соответственно [41]. Как правило, мелкоклеточная его форма чаще всего встречается у курящих и очень редко у некурящих больных.

МРЛ относится к наиболее злокачественно текущим опухолям и характеризу­ется коротким анамнезом, быстрым течением, имеет тенденцию к раннему метастазированию. Мелкоклеточный рак легкого является опухолью, высокочувстви­тельной к химиотерапии, при этом у большинства пациентов можно получить объективный эффект. При достижении полной регрессии опухоли проводится профилактическое облучение головного мозга, что позволяет уменьшить риск отдаленного метастазирования и увеличить уровень общей выживаемости [4].

При диагностике МРЛ особое значение имеет оценка распространенности про­цесса, определяющая выбор терапевтической тактики. После морфологического подтверждения диагноза (бронхоскопия с биопсией, трансторакальная пункция, биопсия метастатических узлов) проводится компьютерная томография (КТ) груд­ной клетки и брюшной полости, а также КТ или магнитно-резонансная томогра­фия (МРТ) головного мозга (с контрастированием) и сканирование костей.

В последнее время появились сообщения о том, что позитронно-эмиссионная томография позволяет дополнительно уточнить стадию процесса.

При МРЛ, как и при других формах рака легкого, используется стадирование по международной системе TNM, однако большинство больных МРЛ уже имеют на момент установления диагноза III-IV стадию заболевания, в связи с этим до настоящего времени не потеряла свое значение классификация, согласно кото­рой различают локализованную и распространенную формы заболевания.

При локализованной стадии МРЛ опухолевое поражение ограничено одним гемитораксом с вовлечением в процесс регионарных ипсилатеральных лимфа­тических узлов корня и средостения, а также и ипсилатеральных надключичных лимфатических узлов, когда технически можно выполнить облучение с исполь­зованием одного поля.

Распространенной стадией заболевания считается процесс, когда опухолевое поражение не ограничено одним гемитораксом, с наличием контралатеральных лимфогенных метастазов или опухолевого плеврита.

Стадия процесса, определяющая терапевтические возможности, является ос­новным прогностическим фактором при МРЛ [1].

Прогностические факторы:

1.  Степень распространенности процесса: у больных с локализованным про­цессом (не выходящим за пределы грудной клетки) достигаются лучшие резуль­таты при химиолучевой терапии.

2.  Достижение полной регрессии первичной опухоли и метастазов: отмечает­ся существенное увеличение длительности жизни и имеется возможность полно­го выздоровления.

3.  Общее состояние больного: пациенты, начинающие лечение в хорошем со­стоянии, имеют более высокую эффективность лечения, большую выживаемость, чем пациенты в тяжелом состоянии, истощенные, с выраженными симптомами болезни, гематологическими и биохимическими изменениями.

Принципы терапии мелкоклеточного рака легкого

Оперативное лечение показано только при ранних стадиях МРЛ (T1-2N0—1). Оно должно дополняться послеоперационной полихимиотерапией (4 курса). У данной группы больных 5-летняя выживаемость составляет 39% [33].

Лучевая терапия приводит к регрессии опухоли у 60­80% пациентов, однако в самостоятельном виде она не увеличивает продолжительность жизни из-за появления отдаленных метастазов [9].

Химиотерапия является краеугольным камнем лечения МРЛ. Среди активных препаратов следует отметить: цик- лофосфан, доксорубицин, винкристин, этопозид, топотекан, иринотекан, паклитаксел, доцетаксел, гемцитабин, винорельбин. Их эффективность в монотерапии колеб­лется от 25 до 50% [23, 35]. В табл. 1 представлены схемы современной комбинированной химиотерапии МРЛ.

Лечение больных с локализованной формой МРЛ

Эффективность современной терапии данной формы МРЛ колеблется от 65% до 90%, с полной регрессией опу­холи у 45-75% больных и медианой выживаемости 18­24 мес [15, 38]. Больные, начавшие лечение в хорошем общем состоянии (PS 0-1) и ответившие на индукцион­ную терапию, имеют шансы на 5-летнюю безрецидивную выживаемость.

При локализованной форме МРЛ проводится химио­терапия (ХТ) по одной из вышеуказанных схем (2-4 кур­са) в сочетании с лучевой терапией (ЛТ) на область пер­вичного очага, корня легкого и средостения с подведе­нием суммарной очаговой дозы 30-45 Гр (50-60 Гр по изоэффекту) [6, 7, 37]. Начало лучевой терапии должно быть максимально приближено к началу химиотерапии, т.е. лучше всего ЛТ начинать либо на фоне проведения 1-2 курсов химиотерапии, либо после проведения оцен­ки эффективности лечения двух курсов ХТ.

Больным, у которых достигнута полная ремиссия, ре­комендуется проведение профилактического облучения головного мозга в суммарной дозе 30 Гр в связи с высоким риском (до 70%) метастазирования в головной мозг [4].

Медиана выживаемости больных с локализованной формой МРЛ при использовании комбинированного ле­чения составляет 16-24 мес, при этом 2-летняя выживае­мость равна 40-50%, 5-летняя — 10%. У группы больных, начавших лечение в хорошем общем состоянии, возмож­ности достижения 5-летней выживаемости составляют 25% [15, 38].

Лечение больных с распространенной формой МРЛ

У таких больных основным методом лечения является комбинированная химиотерапия в тех же режимах, а облучение проводится только по специальным показаниям. Общая эффективность химиотерапии составляет 70%, но полная регрессия достигается только у 20% больных [15]. В то же время, выживаемость пациентов при достижении полной регрессии опухоли достоверно выше, чем при получении частичной регрессии, и приближается к выживаемости больных с локализованной формой МРЛ.

Таблица №1. 

Схемы современной комбинированной химиотерапии МРЛ

Препараты	Схема химиотерапии	Интервал между курсами
ЕР Цисплатин Этопозид	80 мг/м2 внутривенно в 1-й день 120 мг/м2 внутривенно в 1,2,3-й дни	1 раз в 3 нед
CDE Циклофосфамид Доксорубицин Этопозид	1000 мг/м2 внутривенно в 1-й день 45 мг/м2 внутривенно в 1-й день 100 мг/м2 внутривенно в 1,2,3-й дни или 1,3,5-й дни	1 раз в 3 нед
CAV Циклофосфамид Доксорубицин Винкристин	1000 мг/м2 внутривенно в 1-й день 50 мг/м2 внутривенно в 1-й день 1,4 мг/м2 внутривенно в 1-й день	1 раз в 3 нед
AVP Нимустин (CCNU) Этопозид Цисплатин	2-3 мг/кг внутривенно в 1-й день 100 мг/м2 внутривенно в 4,5,6-й дни 40 мг/м2 внутривенно в 1,2,3-й дни	1 раз в 4-6 нед
CODE Цисплатин Винкристин Доксорубицин Этопозид	25 мг/м2 внутривенно в 1-й день 1 мг/м2 внутривенно в 1-й день 40 мг/м2 внутривенно в 1-й день 80 мг/м2 внутривенно в 1,2,3-й дни	1 раз в неделю в течение 8 нед
TC Паклитаксел Карбоплатин	135 мг/м2 внутривенно в 1-й день AUC 5 мг/м2 внутривенно в 1-й день	1 раз в 3-4 нед
TP Доцетаксел Цисплатин	75 мг/м2 внутривенно в 1-й день 75 мг/м2 внутривенно в 1-й день	1 раз в 3 нед
IP Иринотекан Цисплатин	60 мг/м2 внутривенно в 1,8,15-й дни 60 мг/м2 внутривенно в 1-й день	1 раз в 3 нед
GP Гемцитабин Цисплатин	1000 мг/м2 внутривенно в 1,8-й дни 70 мг/м2 внутривенно в 1-й день	1 раз в 3 нед

При метастатическом поражении костного мозга, от­даленных лимфатических узлов, при метастатическом плеврите основным методом лечения является химиоте­рапия. При метастатическом поражении лимфатических узлов средостения с синдромом сдавления верхней по­лой вены целесообразно применять комбинированное лечение (химиотерапию в сочетании с лучевой). При метастатическом поражении костей, головного мозга, надпочечников методом выбора является лучевая тера­пия. При метастазах в головной мозг лучевая терапия в суммарной очаговой дозе (СОД) 30 Гр позволяет полу­чить клинический эффект у 70% больных, причем, у по­ловины из них регистрируется полная регрессия опухо­ли по данным КТ [4]. В последнее время появились сооб­щения о возможности использования системной химио­терапии при метастазах в головной мозг. В табл. 2 пред­ставлена современная тактика лечения различных форм МРЛ.

Терапевтическая тактика при рецидиве МРЛ

Несмотря на высокую чувствительность к химиотера­пии и лучевой терапии МРЛ, это заболевание имеет вы­сокий уровень рецидивов, в таком случае выбор препа­ратов для химиотерапии второй линии зависит от уров­ня ответа на первую линию лечения, длительности безрецидивного промежутка и от локализации метастати­ческих очагов.

Принято различать больных с чувствительным реци­дивом МРЛ, т.е. имевших в анамнезе полный или частич­ный эффект от первой линии химиотерапии и наличи­ем прогрессирования не менее чем через 3 мес после окончания индукционной химиотерапии. В этом случае, возможно, повторно использовать схему лечения, на фоне которой выявлен эффект. Существуют пациенты с рефрактерным рецидивом, т.е. когда отмечается прогрес­сирование заболевания в процессе первой линии химио­терапии или менее чем через 3 мес после ее окончания. Прогноз заболевания у больных МРЛ особенно небла­гоприятен для пациентов с рефрактерным рецидивом — в этом случае медиана выживаемости после диагности­ки рецидива не превышает 3-4 мес. При наличии реф­рактерного рецидива целесообразно применение ранее не использовавшихся цитостатиков и/или их комбина­ций.

В последнее время изучаются и уже используются но­вые препараты в терапии МРЛ, к ним относятся гемцитабин, топотекан, винорельбин, иринотекан, таксаны, а так­же таргетные препараты.

Гемцитабин. Гемцитабин является аналогом деокситидина и относится к пиримидиновым антиметаболи­там. По данным исследования Y. Cornier и соавт., его эф­фективность в монотерапии составила 27%, по резуль­татам датского исследования уровень общей эффектив­ности составляет 13% [8]. Поэтому стали изучать ком­бинированные режимы химиотерапии с включением гемцитабина. В итальянском исследовании проводилось лечение по схеме PEG (гемцитабин, цисплатин, этопо- зид), при этом уровень объективной эффективности составил 72%, однако отмечена высокая токсичность [10]. London Lung Group опубликовали данные рандо­мизированного исследования III фазы по прямому срав­нению двух схем лечения GC (гемцитабин + циспла­тин) и РЕ. Различий в медианах выживаемости не было получено, здесь также отмечен высокий уровень токсич­ности схемы GC [20].

Топотекан. Топотекан — это водорастворимый препа­рат, являющийся полусинтетическим аналогом камптотецина, он не обладает перекрестной токсичностью с другими цитостатиками, использующимися при лечении МРЛ. Результаты некоторых исследований отмечают его эффективность и при наличии резистентных форм за­болевания [3, 11, 13, 39, 40]. Также в этих работах выявле­на хорошая переносимость топотекана, характеризую­щаяся управляемой некумулятивной миелосупрессией, низким уровнем негематологической токсичности и зна­чительным уменьшением клинических проявлений за­болевания [2, 12, 29, 30]. Использование топотекана во второй линии терапии МРЛ одобрено приблизительно в 40 странах мира, включая США и Швейцарию.

Винорельбин. Винорельбин является полусинтетическим винкаалкалоидом, который участвует в предотвращении процессов деполимеризации тубулина. По данным некоторых исследований, уровень ответа при монотерапии винорельбином составляет 17% [16, 21]. Было также выявлено, что комбинация винорельбина и гемцитабина является достаточно эффективной и обладает невысоким уровнем токсичности. В работе J.D. Hainsworth и соавт. уровень частичной регрессии составил 28% [19]. Несколько исследовательских групп оценивали эффективность и токсический профиль комбинации карбоплатина и винорельбина [18, 24]. Полученные данные указывают на то, что эта схема активно работает при мелкоклеточном раке легкого, однако, токсичность ее довольно высока, в связи с чем, необходимо определить оптимальные дозы для вышеуказанной комбинации.

Таблица №2. 

Современная тактика лечения МРЛ

Локализованный процесс	Распространенный процесс
1. Химиотерапия Схема ЕР: этопозид + цисплатин Схема CAV: циклофосфамид+ доксорубицин+ винкристин  2. Лучевая терапия  Ранняя одновременно с 1-м или 2-м курсом ХТ Поздняя — с 3-м курсом ХТ Суммарная доза ЛТ — 45 Гр  3. При наличии полной регрессии  Проводится профилактическое облучение головного мозга — СОД 30 Гр	1. Химиотерапия Схемы EP, CAV или CDE (4-6 курсов) 2. Лучевая терапия  Проводится на отдельные очаги поражения

Иринотекан. Основываясь на результатах исследова­ния II фазы Japan Clinical Oncology Group начали рандо­мизированное исследование III фазы JCOG-9511 по пря­мому сравнению двух схем химиотерапии цисплатин + иринотекан (PI) и цисплатин + этопозид (РЕ) у ранее нелеченных пациентов с МРЛ [27]. В первой комбинации доза иринотекана составила 60 мг/м² в 1, 8-й и 15-й дни, цисплатина — 60 мг/м² в 1-й день каждые 4 нед, во вто­рой комбинации цисплатин вводили в дозе 80 мг/м², этопозид — 100 мг/м² в 1-3-й дни, каждые 3 нед. Всего в пер­вой и второй группе было проведено по 4 курса химио­терапии. В работу планировалось включить 230 больных, однако, набор был остановлен после проведения пред­варительного анализа полученных результатов (n=154), так как выявлено достоверное увеличение выживаемос­ти в группе, получающей лечение по схеме PI (медиана выживаемости равна 12,8 против 9,4 месяцев, соответ­ственно). Однако следует отметить, что только 29% боль­ных, рандомизированных в группу PI, смогли получить необходимую дозу препаратов. По данным этого иссле­дования, схема PI была признана в Японии стандартом лечения локализованной формы МРЛ. В связи с неболь­шим количеством пациентов данные этой работы необ­ходимо было подтвердить.

Поэтому в Северной Америке было начато исследова­ние III фазы [32]. С учетом уже имеющихся результатов дозы препаратов были редуцированы. В схеме PI доза цисплатина составила 30 мг/м² в 1-й день, иринотекана —    65 мг/м² в 1-й и 8-й дни 3-недельного цикла. Что каса­ется токсичности, то диарея IV степени не была зарегис­трирована, предварительные данные по эффективности ожидаются.

Таксаны. В работе J.E. Smyth и соавт. проводилось изу­чение эффективности доцетаксела 100 мг/м² в моноте­рапии у ранее леченных больных (n=28), объективная эффективность составила 25% [32].

В исследование ECOG включено 36 ранее нелеченных пациентов с МРЛ, которые получали паклитаксел 250 мг/м²в виде 24-часовой инфузии каждые 3 нед [14]. При этом уровень частичной регрессии составил 30%, в 56% случа­ев была зарегистрирована лейкопения IV степени. Одна­ко интерес к этому цитостатику не ослабевал, в связи с чем, в США было начато Intergroup Study, где изучалась комбинация паклитаксела с этопозидом и цисплатином (ТЕР) или карбоплатином — (ТЕС) [26]. В первой группе химиотерапия проводилась по схеме ТЕР (паклитаксел 175 мг/м² в 1-й день, этопозид 80 мг/м² в 1-3-й дни и цисплатин 80 мг/м² в 1-й день, при этом обязательным условием было введение колониестимулирующих факто­ров с 4-го по 14-й дни), в схеме РЕ дозы препаратов были идентичными. Более высокий уровень токсичности на­блюдался в группе ТЕР, к сожалению, различий в медиане выживаемости не было получено (10,4 против 9,9 меся­цев).

M. Reck и соавт. представили данные рандомизирован­ного исследования III фазы, в котором в одной группе изучалась комбинация ТЕС (паклитаксел 175 мг/м² в 4-й день, этопозид в 1-3-й дни в дозе 125 мг/м² и 102,2 мг/м²пациентам с I-IIffi и IV стадией заболевания, соответ­ственно, и карбоплатин AUC 5 в 4-й день), в другой груп­пе — CEV (винкристин 2 мг в 1-й и 8-й дни, этопозид с 1­го по 3-й день в дозе 159 мг/м² и 125 мг/м² больным с I- ШВ и IV стадией и карбоплатин AUC 5 в 1-й день) [28]. Медиана общей выживаемости составила 12,7 против 10,9 месяцев, соответственно, однако, полученные различия недостоверны (р=0,24). Уровень токсических реакций был приблизительно одинаков в обеих группах. По дан­ным других исследований, аналогичных результатов не получилось, так что на сегодняшний день препараты таксанового ряда редко применяются при лечении мелко­клеточного рака легкого.

В терапии МРЛ исследуются новые направления лекар­ственного лечения, имеющие тенденцию к переходу от неспецифических лекарственных средств к так называе­мой таргетной терапии, направленной на определенные гены, рецепторы, ферменты. В ближайшие годы именно характер молекулярно-генетических нарушений будет определять выбор лекарственных схем лечения у боль­ных МРЛ.

Таргетная терапия

Таргетная терапия aHmu-CD56. Известно, что клет­ки мелкоклеточного рака легкого экспрессируют CD56 [25]. Он экспрессируется периферическими нервными окончаниями, нейроэндокринными тканями, миокардом. Для подавления экспрессии CD56 были получены конъ­югированные моноклональные антитела N901-bR. В I фазе исследования приняли участие пациенты (n=21) с рецидивом МРЛ, им в течение 7 дней проводилась инфузия препарата [31]. В одном случае была зарегистрирова­на частичная регрессия опухоли, длительность которой составила 3 мес. В работе British Biotech (I фаза) изучали моноклональные антитела mAb, которые конъюгируют­ся в токсин DM1. DM1 ингибирует полимеризацию тубулина и микротрубочек, что приводит к смерти клетки. Исследования в этой области продолжаются.

Талидомид. Имеется мнение о том, что рост солидных опухолей зависит от процессов неоангиогенеза. С уче­том роли неоангиогенеза в росте и развитии опухолей разрабатываются препараты, направленные на прекраще­ние процессов ангиогенеза.

Например, талидомид был известен как лекарственное средство против бессонницы, который впоследствии пе­рестал применяться в связи с наличием у него тератоген­ных свойств. К сожалению, механизм его антиангиогенного действия не известен, однако, талидомид блокиру­ет процессы васкуляризации, индуцированные фактором роста фибробластов и эндотелиальным фактором роста [5]. Во II фазе исследования 26 больным с ранее нелеченным МРЛ было проведено 6 курсов стандартной химио­терапии по схеме РЕ, а затем в течение 2 лет они получа­ли лечение талидомидом (100 мг в день) с минимальным уровнем токсичности [22]. У 2 пациентов зарегистриро­вана ПР, у 13 — ЧР, медиана выживаемости составила 10 мес, 1-летняя выживаемость — 42%. С учетом полученных многообещающих результатов решено начать исследо­вания III фазы по изучению талидомида.

Ингибиторы матриксной металлопротеиназы. Металлопротеиназы являются важными ферментами, уча­ствующими в неоангиогенезе, основной их ролью яв­ляется участие в процессах ремоделирования ткани и продолженного роста опухоли. Как выяснилось, инва­зия опухоли, а также ее метастазирование зависят от синтеза и высвобождения этих ферментов опухолевы­ми клетками. Некоторые ингибиторы металлопротеиназ уже синтезированы и опробованы при мелкокле­точном раке легкого, как, например, маримастат (British Biothech) и BAY12-9566 (Bayer).

В большом исследовании по изучению маримастата участвовало более 500 больных с локализованной и дис­семинированной формами мелкоклеточного рака лег­кого, после проведения химиотерапии или химиолучевого лечения одной группе пациентов назначали маримастат (10 мг 2 раза в день), другой — плацебо [34]. Уве­личения выживаемости получить не удалось. В работе по изучению BAY12-9566 в группе изучаемого препара­та было отмечено уменьшение выживаемости, поэтому исследования ингибиторов металлопротеиназы при МРЛ были прекращены.

Также при МРЛ проводили изучение препаратов, ин­гибирующих рецепторы тирозинкиназы (гефитиниб, иматиниб) [17]. Только при исследовании иматиниба (гливек) были получены обещающие результаты, в свя­зи с чем, продолжаются работы в этом направлении.

Таким образом, в заключение следует еще раз под­черкнуть, что в настоящее время ведутся исследования новых методов терапии при МРЛ. С одной стороны, раз­рабатываются новые схемы и комбинации с меньшим уровнем токсичности и большей эффективностью, с другой стороны, изучаются новые препараты. Основ­ной целью проводимых исследований является увели­чение выживаемости пациентов и уменьшение частоты рецидивов. Необходимо продолжить изучение эффек­тивности новых препаратов с новым механизмом дей­ствия. В этом обзоре представлены результаты некото­рых исследований, в которых отражены данные химио­терапии и таргетной терапии. Таргетные препараты обладают новым механизмом действия, что дает осно­вание надеяться на возможность более успешного ле­чения такого заболевания, как мелкоклеточный рак лег­кого.

Литература 

1. Бычков М.Б. Мелкоклеточный рак легкого. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний / Под ред. Н.И. Переводчиковой. — М., 2005. — P. 203-208.

2. Anzai H., Frost P., Abbuzzese J.L. Synergistic cytotoxicity with combined inhibition of topoisomerase (Topo) I and II // Proc. Amer. Assoc. Cancer. Res. — 1992. — Vol. 33. — P. 431.

3. Ardizzoni A., Hansen H, Dombernowsky P. et al. Topotecan, a new active drug in the second-line treatment of small-cell lung cancer: a phase II study in patients with refractory and sensitive disease. The European Organization of Research and Treatment of Cancer Early Clinical Studies Group and New Drug Development Office, and the Lung Cancer Cooperative Group // J. Clin. Oncol. — 1997. — Vol. 15. — P. 2090-2096.

4. Auperin A., Arriagada R., PignonJP. et al. Prophylactic cranial irradiation for patients with non-small cell lung cancer in complete remission. Profilactic Cranial Irradiation Collaborative Group // New Engl. J. Med. — 1999. — Vol. 341. — P. 476-484.

5. Bauer KS, Dixon S.C., Figg W.D. et al. Inhibition of angiogenesis by thalidomide requires metabolic activation, which is species0dependent // Biochem. Pharmacol. — 1998. — Vol. 55. — P. 1827-1834.

6. Bleehen NM, Girling DJ, Machin D. et al. A randomized trial of three or six courses of etoposide cyclophosphamide methotrexate and vincristine or six courses of etoposide and ifosfamide in small cell lung cancer (SCLC). I: survival and prognostic factors. Medical Research Council Lung Cancer Working Party // Brit. J. Cancer. — 1993. — Vol. 68. — P. 1150-1156.

7. Bleehen N.M., Girling D.J., Machin D. et al. A randomized trial of three or six courses of etoposide cyclophosphamide methotrexate and vincristine or six courses of etoposide and ifosfamide in small cell lung cancer (SCLC). II: quality of life. Medical research Council Lung Cancer Working Party // Brit. J. Cancer. — 1993. — Vol. 68. — P. 1157-1166.

8. Cormier Y., EisenhauerE, MuldalA et al. Gemcitabine is an active new agent in previously untreated extensive small cell lung cancer (SCLC). A study of National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group // Ann. Oncol. — 1994. — Vol. 5. — P. 283-285.

9. Cullen M, Morgan D, Gregory W. et al. Maintenance chemotherapy for anaplastic small cell carcinoma of the bronchus: a randomized, controlled trial // Cancer Chemother. Pharmacol. — 1986. — Vol. 17. — P. 157-160.

10. De Marinis F, Migliorino MR, Paoluzzi L. et al. Phase I/II trial of gemcitabine plus cisplatin and etoposide in patients with small-cell lung cancer // Lung Cancer. — 2003. — Vol. 39. — P- 331-338.

11. Depierrie A., von PawelJ., Hans K et al. Evaluation of topotecan (Hycamtin TM) in relapsed small cell lung cancer (SCLC). A multicentre phase Ii study // Lung Cancer. — 1997. — Vol. 18 (Suppl. 1). — P. 35.

12. Dowlati A, Levitan N., Gordon NH. et al. Phase II and pharmacokinetic/pharmacodynamic trial of sequential topoi- somerase I and II inhibition with topotecan and etoposide in advanced non-small-cell lung cancer // Cancer Chemother. Pharmacol. — 2001. — Vol. 47. — P. 141-148.

13. Eckardt J, Gralla R., Pallmer M.C. et al. Topotecan (T) as second-line therapy in patients with small cell lung cancer (SCLC): a phase II study // Ann. Oncol. — 1996. — Vol. 7 (Suppl. 5). — P. 107.

14. Ettinger DS, Finkelstein DM, Sarma RP. et al. Phase Ii study of paclitaxel in patients with extensive-disease small-cell lung cancer: an Eastern Cooperative Oncology Group study // J. Clin. Oncol. — 1995. — Vol. 13. — P. 1430-1435.

15. Evans W.K., Shepherd Fa, Feld R et al. VP-16 and cisplatin as first-line therapy for small-cell lung cancer // J. Clin. Oncol. — 1985. — Vol. 3. — P. 1471-1477.

16. Furuse K., Kubota K., Kawahara M. et al. Phase II study of vinorelbine in heavily previously treated small cell lung cancer. Japan Lung Cancer Vinorelbine Group // Oncology. — 1996. — Vol. 53. — P. 169-172.

17. Gamou S., Hunts J, Harigai H. et al. Molecular evidence for lack of epidermal growth factor receptor gene expression in small cell lung carcinoma cells // Cancer Res. — 1987. — Vol. 47. — P. 2668-2673.

18. Gridelli C., Rossi A., Barletta E. et al. Carboplatin plus vinorelbine plus G-CSF in elderly patients with extensive-stage small¬cell lung cancer: a poorly tolerated regimen. Results of a multicenter phase II study // Lung Cancer. — 2002. — Vol. 36. — P. 327-332.

19. Hainsworth JD, Burris III HA, ErlandJB. et al. Combination chemotherapy with gemcitabine and vinorelbine in the treatment of patients with relapsed or refractory small cell lung cancer: a phase II trial of the Minnie Pearl Cancer Research Network // Cancer. Invest. — 2003. — Vol. 21. — P. 193-199.

20. James L.E., Rudd R., Gower N. et al. A phase III randomized comparison of gemcitabine/carboplatin (GC) with cisplatin/ etoposide (PE) in patients with poor prognosis small cell lung cancer (SCLC) // Proc. Amer. Clin. Oncol. — 2002. — Vol. 21. — Abstr. 1170.

21. Jassem J., Karnicka-Mlodkowska H., van Pottelsberghe C. et al. Phase II study of vinorelbine (Navelbine) in previously treated small cell lung cancer patients. EORTC Lung Cancer Cooperative Group // Europ. J. Cancer. — 1993. — Vol. 29A. — P. 1720-1722.

22. Lee SM.,JamesLE,Mohmmaed-Ali V. et al. A phase II study of carboplatin/etoposide with thalidomide in small cell lung cancer (SCLC) // Proc. Amer. Soc. Clin. Oncol. — 2002. — Vol. 21. — Abstr. 1251.

23. Lowebraun S., BartolucciA., Smalley RV. et al. The superiority of combination chemotherapy over single agent chemo¬therapy in small cell lung cancinoma // Cancer. — 1979. — Vol. 44. — P. 406-413.

24. Mackay HJ, O’Brien M, Hill S. et al. A phase II study of carboplatin and vinorelbine in patients with poor prognosis small cell lung cancer // Clin. Oncol. — (R. Coll. Radiol.). — 2003. — Vol. 15. — P. 181-185.

25. Moolenaar CE, Muller EJ., Schol DJ. et al. Expression of neural cell adhesion molecule-related sialoglycoprotein in small cell lung cancer and neuroblastoma cell lines H69 and CHP-212 // Cancer. Res. — 1990. — Vol. 50. — P. 1102-1106.

26. Niell H.B., Herndon J.E., Miller AA et al. Final report of a randomized phase III Intergroup trial of etoposide (VP-16) and cisplatin (DDP) with or without paclitaxel (TAX) and G-CSP in patients with extensive stage small cell lung cancer (ED-SCLC) // Lung Cancer. — 2003. — Vol. 41 (Suppl. 2). — S. 81.

27. Noda K., Nishiwaki Y., KawaharaM. et al. Irinitecan plus cisplatin compared with etiposide plus cisplatin for extensive small-cell lung cancer // New Engl. J. Med. — 2003. — Vol. 346. — P. 85-91.

28. Reck M, von Pawel J., Macha HN. et al. Randomized phase III trial of paclitaxel etoposide, and carboplatin versus carboplatin, and vincristine in patients with small-cell lung cancer // J. Natl. Cancer. Inst. — 2003. — Vol. 95. — P. 1118-1127.

29. Rinaldi D., Lorman N., BrierreJ. et al. A phase I-II trial of topotecan and gemcitabine in patients with previously treated, advanced non-small cell lung cancer (LOA-3) // Cancer. Invest. — 2001. — Vol. 19. — P 467-474.

30. Rinaldi D., Lorman N., Brierre J. et al. A phase II trial of topotecan and gemcitabine in patients with previously treated, advanced nonsmall cell lung carcinoma // Cancer. — 2002. — Vol. 95. — P. 1274-1278.

31. Roy D.C., Ouellet S., Le Houillier et al. Elimination of neuroblastoma and small-cell lung cancer cells with an antineural cell adhesion molecule immunotoxin // J. Natl. Cancer. Inst. — 1996. — Vol. 88. — P. 1136-1145.

32. Sandler A, Langer C., BunnJrPA. et al. Interim safety analysis of irinotecan and cisplatin combination chemotherapy for previously untreated extensive small cell lung cancer // Proc. Amer. Soc. Clin. Oncol. — 2003. — Vol. 22. — Abstr. 2537.

33. Seifter EJ, Ihde D.C. Therapy of small cell lung cancer: a prospective on two decades of clinical research // Semin. Oncol. — 1988. — Vol. 15. — P. 278-299.

34. Shepherd FA, Giaccone G, Seymour L. et al. Prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled trial of marim- astat after response to first-line chemotherapy in patients with small-cell lung cancer: a trial of national Cancer. Institute of Canada — Clinical Trials Group and European Organization for Research and Treatment of Cancer // J. Clin. Oncol. — 2002. — Vol. 20. — P. 4434-4439.

35. Smith I.E, Evans BD. Carboplatin (JM8) as a single agent in combination in the treatment of small cell lung cancer // Cancer. Treat. Rev. — 1985. — Vol. 12 (Suppl. A). — P. 73-75.

36. Smyth JF, Smith IE, Sessa C. et al. Activity of docetaxel (Taxotere) in small cell lung cancer. The Early Clinical Trials Group of EORTC // Europ. J. Cancer. — 1994. — Vol. 30A. — P. 1058-1060.

37. Spiro S.G., Souhami RL, Geddes D.M. et al. Duration of chemotherapy in small cell lung cancer: a Cancer Research Campaign trial // Brit. J. Cancer. — 1989. — Vol. 59. — P. 578-583.

38. Sundstrom S., Bremenes RM, Kaasa S. et al. Cisplatin and etoposide regimen is superior to cyclophosphamide. Epirubi- cin, and vincristine regimen in small-cell lung cancer: results from randomized phase III trial with 5 year’follow-up // J. Clin. Oncol. — 2002. — Vol. 20. — P. 4665-4672.

39. von PawelJ., DepierreA., Hans K. et al. Topotecan (Hycamtin TM) in small cell lung cancer (SCLC) after failure of first line therapy: multicentre phase II study // Europ. J. Cancer. — 1997. — Vol. 33. (Suppl. 8). — P. S229.

40. von Pawel J, Schiller J.H., Shepherd FA et al. Topotecan versus cyclophosphamide, doxorubicin, and vincristine for the treatment of recurrent small-cell lung cancer // J. Clin. Oncol. — 1999. — Vol. 17. — P. 658-667.

41. Wu AH, Henderson B.E., Thomas D.C. et al. Secular trends in histologic types of lung cancer // J. Natl. Cancer. Inst. — 1986. — Vol. 77. — P. 53-56.

Поступила в редакцию 16.11.2005 г.

www.molneo.com

Эпидемиология и биология нейроэндокринных опухолей

ГУН НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова, Санкт-Петербург

Е.Н. Имянитов

Термин «нейроэндокринные опухоли» объединяет гетерогенную группу совершенно разных новообразований, происходящих из клеток с одноименным названием. Нейроэндокринные клетки могут выделять те же вещества, что и нейроны, но, в отличие от последних, они участвуют не в топической, а в паракринной регуляции органов и тканей.

Термин «нейроэндокринные опухоли» объединяет гетерогенную группу совер­шенно разных новообразований, происходящих из клеток с одноименным на­званием. Само понятие «нейроэндокринная клетка» неоднократно подвергалось переоценке. В частности, в 1969 г. A. Pearse предложил использовать аббревиатуру APUD (amino precursor uptake and decarboxylation) для клеток, способных проду­цировать нейрон-специфические полипептидные гормоны и биогенные амины [11]. Таким образом, нейроэндокринные клетки могут выделять те же вещества, что и нейроны, но, в отличие от последних, они участвуют не в топической, а в паракринной регуляции органов и тканей. Они разбросаны по всему организму и являются важнейшим компонентом поддержания гомеостаза. Нейроэндокрин­ной обычно считается клетка, обладающая следующими характеристиками:

1)  продукция нейротрансмиттеров, нейромодуляторов или нейропептидных гормонов;

2) наличие специфических секреторных гранул, которые высвобождают биоло­гически активные вещества в ответ на действия каких-либо сигналов;

3) отсутствие аксонов и синапсов.

Развитие новых лабораторных технологий значительно упростило идентифи­кацию нейроэндокринных клеток. Одним из наиболее характерных маркеров нейроэндокринных компонентов является хромогранин А [7, 8, 15]. Другим уни­версальным антигеном опухолей данной группы является рецептор CD56; послед­нее свойство легло в основу разработки таргетного иммуноконъюгата ВВ-10901, состоящего из CD56-специфического гуманизированного антитела huN901 и клеточного токсина DM1 [9].

В зависимости от контекста, к нейроэндокринным опухолям относят совершен­но разные группы новообразований. При наиболее узкой трактовке этого термина в основном упоминаются карциноиды и нейроэндокринные опухоли желудочно­кишечного тракта. Эта же категория неоплазий может включать новообразования эндокринных клеток желёз внутренней секреции, в частности медуллярный рак щитовидной железы, феохромоцитому, опухоли гипофиза. К нейроэндокринным опухолям также относят так называемую карциному Меркеля, происходящую из тех клеток кожи, которые обеспечивают тактильную чувствительность. Все пере­численные выше неоплазмы исключительно редки, в отличие от ещё одной опухо­ли с нейроэндокринными свойствами — мелкоклеточного рака лёгкого (МКРЛ). Однако предположение о нейроэндокринном происхождении МКРЛ последнее время стало подвергаться ожесточённой критике [1, 5, 8, 10].

Основные разновидности нейроэндокринных опухолей

Карциноиды представляют наиболее частую группу нейроэндокринных ново­образований. Их встречаемость составляет 1-2 случая на 100 000 человек. Они развиваются из так называемых клеток Кульчицкого. Характерной особенностью карциноидов является продукция серотонина. При высоком уровне серотонина у пациентов наблюдается так называемых карциноидный синдром, характеризую­щийся повышением артериального давления, диареей, сердечными расстройства­ми и т.д. Наиболее часто карциноиды обнаруживаются в лёгких, тонкой кишке и прямой кишке. Встречаемость карциноидов в других органах, в частности в тол­стой кишке, желудке, аппендиксе, яичниках и т.д. заметно ниже [1, 6].

Сходную с карциноидами частоту обнаруживают нейроэндокринные опухо­ли гастропанкреатодуоденальной зоны [2]. Большинство из них располагается непосредственно в поджелудочной железе, в незначительном проценте случаев объектом поражения выступает двенадцатиперстная киш­ка. Примечательно, что нейроэндокринные новообразо­вания поджелудочной железы зачастую характеризуют­ся довольно вялым течением и поэтому не диагностиру­ются. Результаты аутопсий свидетельствуют, что число носителей индолентных нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы может достигать 10%. Нейроэн­докринные панкреатокарциномы принято подразделять на функционирующие и нефункционирующие. Функци­онирующие опухоли секретируют биологически актив­ные вещества, что значительно облегчает их диагности­ку. Наиболее характерной опухолью этого класса являет­ся инсулинома, составляющая до 70-75% нейроэндокрин­ных опухолей поджелудочной железы. 20-25% карцином могут представлять гастриномы. Остальные разновидно­сти (VIP-омы, глюкагономы, соматостатиномы и т.д.) встречаются достаточно редко. Секреция того или ино­го гормона не является стабильным параметром опухо­ли: многие неоплазмы могут секретировать несколько биологически активных веществ, причём, по мере про­грессирования опухоли спектр продуцируемых молекул зачастую подвергается изменениям. Нефункционирую­щие неоплазмы могут обнаруживаться на более поздних стадиях, чем функционирующие и характеризуются от­носительно агрессивным течением [1, 6, 7, 12].

Молекулярная генетика спорадических и наследственных нейроэндокринных опухолей

Патогенез нейроэндокринных опухолей, как и других карцином, сопряжён с накоплением соматических мута­ций в онкогенах и антионкогенах. Многие характерные для карцином нарушения, в частности делеции участков хромосом («потери гетерозиготности»), метилирование регуляторных областей генома, аномалии экспрессии генов, обнаруживаются и в новообразованиях нейроэн­докринного происхождения, однако, в последнем случае подавляющая часть известных на сегодняшний день ге­номных дефектов не проявляет какой-либо специфич­ности [8].

Наиболее заметными являются успехи в области иден­тификации генетических детерминант множественных эндокринных неоплазий наследственного характера. Примечательно, что гены, зародышевые мутации в кото­рых были выявлены при изучении семейных раков, иг­рают ключевую роль и в патогенезе спорадических опу­холей; в последнем случае мутация носит не наследствен­ный, а спорадический характер [8].

Носительство герминальной мутации является един­ственным известным фактором, увеличивающим риск нейроэндокринного новообразования. Внешние фак­торы, такие как алкоголь, курение, производственные вредности, не влияют на развитие новообразований данной группы, за исключением мелкоклеточного рака лёгкого [1].

Наибольшую известность получили мутации гена MEN-I, лежащие в основе синдрома множественных эн­докринных неоплазий I типа (MEN-I). Данный синдром характеризуется развитием аденом щитовидной железы, нейроэндокринных карцином гастропанкреатодуоденальной зоны, а также опухолей гипофиза. В случае об­наружения мутации индивидуальный риск поражения паращитовидных желёз составляет около 90%, т.е. в дан­ном случае наблюдается исключительно высокая пенетрантность мутантного гена. Сходная пенетрантность на­блюдается для коллагеном и ангиофибром лица. Другие опухоли, например гастриномы, инсулиномы, пролактиномы, наблюдаются менее чем у половины носителей дефектов гена MEN-I [1].

Ген MEN-I кодирует белок, участвующий в регуляции целостности клеточного генома. Помимо этого, он осу­ществляет координацию транскрипции ряда генов. Сле­дует ещё раз подчеркнуть, что мутации в гене MEN-I вы­являются не только в семейных случаях неоплазий, но и в качестве соматического события в спорадических ней­роэндокринных опухолях. Идентификация носителей MEN-I необходима исключительно для организации мер по ранней диагностике новообразований; профилакти­ческие операции при синдроме множественных эндо­кринных неоплазий первого типа не проводятся [8].

Причиной синдрома множественных эндокринных неоплазий II типа (MEN-II), как правило, является акти­вация гена RET. Необходимо заострить внимание на нео­бычности подобной ситуации: как правило, в основе па­тогенеза наследственных опухолевых синдромов лежит не стимуляция функции онкогена, как в данном случае, а инактивирующее событие, мишенью которого является ген-супрессор. Наиболее характерная черта синдрома MEN-II — частая встречаемость медуллярных карцином щитовидной железы. Так как пенетрантность мутаций RET по отношению к щитовидной железе достигает почти 100%, у носителей дефектного варианта этого гена прак­тикуется профилактическая тиреоидэктомия в раннем детском возрасте. Другой характерной опухолью для RET является феохромоцитома [3]. Помимо гена RET, синд­ром множественных эндокринных неоплазий II типа может инициироваться мутациями в генах VHL, SDHD и SDHB [1].

Мелкоклеточный рак лёгкого

Мелкоклеточный рак лёгкого — наиболее агрессивная форма бронхолегочных карцином, составляющая при­мерно 20% от онкологических заболеваний этого орга­на. МКРЛ характеризуется исключительно злокачествен­ным течением. Менее 5% пациентов с МКРЛ диагности­руются на ещё операбельной стадии заболевания. Мел­коклеточный рак лёгкого характеризуется относитель­ной химиочувствительностью, однако, вскоре после от­вета на назначение цитостатиков обычно развивается фатальный рецидив [14].

Мелкоклеточный рак лёгкого зачастую противопостав­лялся немелкоклеточным гистологическим типам этого заболевания. Помимо агрессивного течения и химиочув­ствительности, для МКРЛ характерны многие черты ней­роэндокринных опухолей, в частности своеобразная форма клеток, напоминающая элементы APUD-системы, а также способность секретировать некоторые биологи­чески активные вещества. В последнее время гипотеза о нейроэндокринном происхождении МКРЛ утратила свою популярность. Многие специалисты считают, что нейро­эндокринные черты МКРЛ являются не сохранёнными признаками исходных нормальных клеток, а, напротив, представляют из себя особенности, приобретённые в ходе опухолевой прогрессии. Весьма вероятно, что в ос­нове всех гистологических типов рака лёгкого (РЛ) ле­жит единый предшественник, так называемая плюрипотентная стволовая клетка эпителия дыхательных путей. Подобная гипотеза вызывают симпатию многих специа­листов, так как действительно, мелкоклеточные и немел­коклеточные формы лёгочных карцином демонстриру­ют намного больше сходства, чем различий [4, 5, 10].

В частности, эпидемиология МКРЛ не отличается от таковой при других гистологических разновидностях РЛ (рис. 1). Основным этиологическим фактором заболева­ния является курение. По-видимому, существенный вклад в формирование онкологического риска вносит также наследственность [4].

Для опухолей лёгкого характерна аутокринная акти­вация множественных сигнальных каскадов (рис. 2). В частности, в большинстве РЛ наблюдается избыточность сигналов, посылаемых рецепторными тирозинкиназами. Например, во многих МКРЛ отмечается повышение экс­прессии онкогена KIT. При этом KIT сохраняет интактную структуру белка, что объясняет неудачи попыток лечения МКРЛ при помощи препарата гливек. Другой характерной особенностью МКРЛ является аутоактива­ция рецепторов, ассоциированных с G-белками. Данные рецепторы имеют весьма необычную структуру: они пе­ресекают клеточную мембрану 7 раз за счёт наличия семи трансмембранных доменов. От мембранных рецепторов сигнал передаётся по так называемому RAS/RAF/mEk/ MAPK-каскаду. Примечательно, что активация упомяну­того каскада может происходить и без вовлечения ре­цепторов, например вследствие мутации в генах семей­ства rAs. В случае мутации, белки RAS теряют способность гидролизовать связанный с ними ГТФ в ГДФ, что сопро­вождается утратой механизма негативной ауторегуляции. Практически во всех РЛ наблюдается инактивация суп­рессорных биохимических каскадов. В частности, нару­шения в работе сигнальных путей, ассоциированных с белками RB1 и р53, приводят к безостановочному деле­нию клетки вследствие потери контроля над клеточным циклом. В МКРЛ инактивация RB1 часто осуществляется непосредственно за счёт делеции гена, что отличает мел­коклеточные раки от немелкоклеточных; в последних утрата функции RB1-каскада достигается за счёт мутаци­онных событий в белках-регуляторах ретинобластомного протеина [4, 9, 13].

Для мелкоклеточных опухолей лёгкого весьма харак­терна амплификация онкогенов семейства MYC, что со­провождается целым спектром биологических эффектов.

Рис. 1. Этиология опухолей лёгкого. Адаптировано из [4].

Рис. 2. Сигнальные каскады в опухолях лёгкого. Адаптировано из [4].

МКРЛ активно продуцирует факторы ангиогенеза, что открывает многообещающие перспективы для специфи­ческой антиангиогенной терапии. В большинстве МКРЛ наблюдается активация онкогена BCL-2, с которой свя­зывают угнетение процессов апоптоза в трансформиро­ванных клетках. Практически во всех мелкоклеточных раках лёгкого наблюдается делеция короткого плеча хро­мосомы 3. Патогенетическое значение этого события остаётся неясным, так как в этом сегменте генома распо­ложено несколько генов-супрессоров. В числе кандидатных антионкогенов наиболее часто называют FHIT и бета-рецептор ретиноевой кислоты [13].

И, наконец, большой интерес вызвало обнаружение в опухолях у человека фермента, называемого теломеразой. Данная молекула отвечает за целостность тер­минальных последовательностей ДНК. Дело в том, что при каждом делении клетки концевые участки хромо­сом укорачиваются, что связано с физико-биохимичес­кими особенностями механизмов репликации ДНК. Многие исследователи полагают, что укорочение ДНК лежит в основе так называемого лимита Хэйфлика, т.е. ограничения репликативного потенциала клеток. При­мечательно, что те немногие клетки, которые облада­ют способностью к бесконечному делению, экспрес­сируют теломеразу. Теломераза обладает способностью восстанавливать утраченные при делении фрагменты ДНК, что обеспечивает бессмертие клеточного клона. Примечательно, что теломераза практически не выяв­ляется в нормальных тканях, в то время как большин­ство новообразований, включая мелкоклеточные раки лёгкого, экспрессируют заметные количества этого фермента. Предполагается, что теломераза может ока­заться удачной мишенью для противоопухолевой те­рапии [9, 13].

Работа выполнена при поддержке гранта Прави­тельства Москвы (проект 15/05-Ген-М). Автор благо­дарит канд. биол. наук ЕШ. Кулигину за подготовку ри­сунков для публикации.

Литература

1. Barakat M.T, Meeran K., Bloom SR. Neuroendocrine tumours // Endocrin. Relat. Cancer. — 2004. — Vol. 11. — P. 1-18.

2 Gore RM, Berlin JW, Mehta U.K. et al. GI carcinoid tumours: appearance of the primary and detecting metastases // Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. — 2005. — Vol. 19. — P. 245-263.

3. IchiharaM.,Murakumo Y, TakahashiM. RET and neuroendocrine tumors // Cancer Lett. — 2004. — Vol. 204. — P. 197-211.

4. Imyanitov EN, Kuligina ESh, Belogubova E.V. et al. Mechanisms of lung cancer // Drug. Discov. Today: Dis. Mech. — 2005. — Vol. 2. — P. 213-223.

5. Junker K., Wiethege T, Muller KM. Pathology of small-cell lung cancer // J. Cancer. Res. Clin. Oncol. — 2000. — Vol. 126. — P. 361-368.

6. Kaltsas G., Rockall A., Papadogias D. Et al. Recent advances in radiological and radionuclide imaging and therapy of neuroendocrine tumours // Europ. J. Endocrinol. — 2004. — Vol. 151. — P. 15-27.

7. Kulke MH. Neuroendocrine tumours: clinical presentation and management of localized disease // Cancer Treat. Rev. — 2003. — Vol. 29. — P. 363-370.

8. Leotlela PD, Jauch A., Holtgreve-Grez H., Thakker RV. Genetics of neuroendocrine and carcinoid tumours // Endocrin. Relat. Cancer. — 2003. — Vol. 10. — P. 437-450.

9. Murray N, Salgia R., Fossella F.V. Targeted molecules in small cell lung cancer // Semin. Oncol. — 2004. — Vol. 31 (Suppl. 1). — P. 106-111.

10. Otto W.R Lung epithelial stem cells // J. Pathol. — 2002. — Vol. 197. — P. 527-535.

11. Pearse AG. The cytochemistry and ultrastructure of polypeptide hormone-producing cells of the APUD series and the embryologic, physiologic and pathologic implications of the concept // J. Histochem. Cytochem. — 1969. — Vol. 17. — P. 303-313.

12. Rindi G, Bordi C. Highlights of the biology of endocrine tumours of the gut and pancreas // Endocrin. Relat. Cancer. — 2003. — Vol. 10. — P. 427-436.

13. SattlerM., Salgia R Molecular and cellular biology of small cell lung cancer // Semin. Oncol. — 2003. — Vol. 30. — P. 57-71.

14. Simon GR, WagnerH. American College of Chest Physicians. Small cell lung cancer // Chest. — 2003. — Vol. 123 (Suppl. 1). — P. 259-271.

15. Taupenot L, Harper K.L., O’Connor D.T. The chromogranin-secretogranin family // New Engl. J. Med. — 2003. — Vol. 348. — P. 1134-1149.

Поступила в редакцию 27.11.2005 г.

www.molneo.com

НЕЙРОЭНДОКРИННЫЕ ОПУХОЛИ ЛЕГКИХ — Здоровье Инфо

div > .uk-panel’>» data-uk-grid-margin>

МОСКВА
Центр Инновационных Технологий в Онкологии,при поддержке компаний Берингер Ингельхайм и Рош,
в рамках мультидисциплинарных мероприятий«Актуальные вопросы диагностики и лечения онкологических заболеванийпроводит науно — практический образовательный курс
«Диагностика и молекулярно направленное лечение НМРЛ.»
►►►►

div > .uk-panel’>» data-uk-grid-margin>

(ВОЗ Классификация опухолей шейки матки 2014)

TNM/FIGO classification uterine cervix 2014

Зачем тестируют опухоли на мутации? Читайте на форуме.
Только для зарегистрированных пользователей .

Posted in Публикации

Рейтинг:   5  /  5

Трахтенберг А. Х. Франк Г.А. Пикин О.В. Соколов В.В. Бойко А.В. Колбанов К.И.

(МНИОИ им. П.А. Герцена)

Среди нейроэндокринных опухолей ( H ЭО) легких выделяют, согласно Международной гистологической классификации*), карциноид (типичный и атипичный). а также нейроэндокринный крупноклеточный и мелкоклеточный рак.

1. Карциноид выявляется у 3-5% оперированных по поводу новообразований легких. В отличие от рака легкого при карциноидах не выявлено четкой взаимосвязи с курением и воздействием канцерогенов (хотя отмечено, что у курящих пациентов преобладает (64-80%) атипичный тип карциноида). Благодаря высоким показателям выживаемости карциноиды рассматривались как доброкачественные новообразования.

Своеобразие гистологической структуры (наличие специфических нейросекреторных гранул в цитоплазме клеточных элементов) и функциональной активности (в 5-7% клетки опухоли могут секретировать гормонально-активные вещества – серотонин, адреналин, АКТГ и др.), наличие лимфогенного и гематогенного метастазирования, возможность рецидивирования обосновали выделение карциноидов в самостоятельную группу злокачественных эпителиальных опухолей легкого. Карциноиды подразделяют на типичные и атипичные. что обусловлено различной степенью дифференцировки клеток, их пролиферативной активностью и способностью к метастазированию. На основании морфологической структуры, электронномикроскопической характеристики, гистоиммунохимических реакций, клинического течения и прогноза в МНИОИ выделены три подтипа карциноида: высокодифференцированный (типичный), умереннодифференцированный (атипичный), низкодифференцированнный (анаплазированный). Подобное деление более удобно с клинических позиций, т.к. клетки отличаются между собой различным потенциалом злокачественности в виде выраженности инфильтративного роста, темпа прогрессии и способности к метастазированию.

Карциноид может локализоваться и в легочной паренхиме и в бронхах, что, по аналогии с раком легкого, предопределяет выделение для этой опухоли центральной и периферической клинико-анатомических форм. По отношению к стенке бронха карциноид характеризуется экзофитным, эндофитным и смешанным типами роста. При центральной форме карциноида течение болезни бессимптомно в каждом четвертом случае, в каждом втором отмечается кровохарканье, что обусловлено выраженной васкуляризацией опухоли. Клинические проявления определяются уровнем поражения бронха, степенью нарушения легочной вентиляции. Типичный карциноид, обладая более медленным темпом роста, как правило, не приводит к резкой декомпенсации дыхания. В некоторых случаях жалобы на одышку соответствуют приступам бронхиальной астмы, что обусловливается, по всей видимости, клапанным механизмом обтурации крупного бронха.

Несмотря на секрецию опухолью гормонов и биологически активных веществ карциноидный синдром наблюдается лишь у 1-5% больных и характеризуется жалобами на приступы жара или приливов крови к голове, шее, рукам; проявлениями бронхоспазма, диареи, дерматозов; в некоторых случаях – расстройствами сознания. У 2% больных также выявляется акромегалия, синдром Иценко-Кушинга.

*) Классификация заменяет термин «карциноид» на определения «эндокринная опухоль» и «эндокринная карцинома», однако для НЭО легких и бронхов термин «карциноид» сохранен как исключение.

См. также «Вестник Общества» № 10; 2010.– Нейроэндокринные опухоли. 1) Морфологическая и лабораторная диагностика.

При центральном карциноиде на томограммах в каждом втором случае определяется типичная картина «аденомы» бронха; в каждом третьем – выявляется культя в виде «обрубленного» бронха, с вогнутой линией обрыва, с выпуклостью в сторону главного бронха. При компьютерной томографии органов грудной клетки карциноидные опухоли проявляются высокой интенсивностью сигнала. Для типичного центрального карциноида характерны ровные, четкие контуры узла в просвете бронха, чаще при отсутствии утолщения стенки бронха и перибронхиальных тканей. При периферической локализации карциноида опухоль небольших размеров имеет круглую или овоидную форму с ровными очерченными контурами. Нередко в структуре новообразования определяются очаги повышенной плотности. Карциноид может локализоваться в любом бронхе. При фибробронхоскопии определяются четкие, ровные контуры опухоли, выраженная сосудистая сеть, розово-красноватый или темно-вишневый цвет и гладкая поверхность за счет неповрежденной слизистой. При инструментальной пальпации опухоль чаще мягкоэластичной, реже плотной консистенции, как правило, подвижная, ее можно обойти инструментом. Биопсия сопряжена с повышенным риском кровоточивости.

С 2000-х гг. как для дифференциальной диагностики карциноидов, так и для контроля эффективности лечения все чаще применяются исследования специфических опухолевых маркеров: хромогранина А, нейронспецифической енолазы, фракции гликопротеиновых гормонов и др.

Основным методом радикального лечения локализованного карциноида является хирургический. Собщается о целесообразности послеоперационной лучевой терапии при метастазах во внутригрудных лимфоузлах, особенно средостенных. Химиотерапия имеет ограниченные возможности и целесообразна только при генерализованных формах заболевания. В случаях клинической картины карциноидного синдрома назначается октреотид и его аналоги. Характер и объем оперативного вмешательства отличается от такового при раке легкого в 3 раза более редким выполнением пневмонэктомий (7-16%). Необходимость пневмонэктомии при центральном карциноиде обычно обусловлена вторичными необратимыми гнойно-воспалительными изменениями в легочной паренхиме в результате длительной обтурации главного бронха. При карциноидах, в отличие от рака легкого, линия пересечения бронха, без ущерба для радикализма, может отдаляться от видимого края опухоли всего на 5-7 мм (при условии негативного результата интраоперационного морфологического исследования линии разреза). Основными операциями при карциноидах являются органосохранные хирургические вмешательства типа лобэктомии; несмотря на меньшую в целом частоту регионарного лимфогенного метастазирования с ледует удалять клетчатку с лимфатическими узлами средостения, соблюдая принципы онкологического радикализма.

Хирургическое лечение по поводу бронхолегочного карциноида выполнено 217 пациентам МНИОИ. Согласно принятой нами систематизации карциноидных опухолей легких, высокодифференцированный тип (типичный карциноид) диагностирован у 120, умереннодифференцированный (атипичный) – у 45 и низкодифференцированный (анаплазированный) – у 52 больных. Регионарные метастазы ( N +) выявлены в 3,0% наблюдений при типичном, в 17,5% – при атипичном и в 74,0% – при анаплазированном карциноиде. Преобладали органосохранные операции: лоб- и билобэктомии выполнены у 40,0%, лобэктомии с резекцией и пластикой бронхов – у 30,0%, сегментэктомии – у 4,0% больных. При центральном карциноиде у 14 пациентов выполнена изолированная резекция бронха(ов) с моно- или полибронхиальными анастомозами, т.е. сохранением непораженной паренхимы легкого.

Пятилетняя выживаемость соответствовала 81%, составив при типичном карциноиде – 100, атипичном – 90%. Отдаленные результаты при низкодифференцированном (анаплазированном) карциноиде мало-утешительны – более 5 лет жили лишь 37% пациентов (у которых не выявлялось метастазов в лимфоузлах). В 1990-х–2000-х гг. при типичном центральном карциноиде активно применяются эндобронхоскопические операции. Помимо восстановления проходимости дыхательных путей, устранения ателектаза/ обтурационной пневмонии, данный метод лечения может считаться радикальным при высокодифференцированном карциноиде с экзофитным типом роста, при отсутствии перибронхиального компонента и увеличенных внутригрудных лимфатических узлов.

Эндобронхоскопическое лечение нами проведено 32 пациентам трахео-бронхиальными карциноидными опухолями – высокодифференцированными (21), умереннодифференцированными (9) и низкодифференцированными (2). Поражение главного бронха наблюдалось у 21 больного, долевого – у 7, трахеи – у 3, а у одного пациента имелись первично-множественные карциноидные опухоли с локализацией в трахее и бронхах. Размер удаляемой экзофитной части опухоли соответствовал 0,5-6,0 см. Радикальное эндоскопическое лечение удалость выполнить 18 (56,2%) больным. Местный рецидив возник у одного пациента через 8 лет, ему повторно проведено эндобронхоскопическое лечение. Остальным 14 больным после эндоскопических воздействий выполнены органосохранные операции из трансторакального доступа.

2. Крупноклеточный нейроэндокринный рак легкого – это редкая высокозлокачественная морфологическая форма немелкоклеточного рака. Ее частота составляет 3%. Многие аспекты диагностики остаются нерешенными ввиду недостаточного числа наблюдений. Прогноз после хирургического лечения неблагоприятный – 5-летняя выживаемость значительно уступает продолжительности жизни при «классическом» крупноклеточном раке и других формах немелкоклеточного рака легкого.

Среди 178 больных морфологически верифицированным крупноклеточным раком легкого лишь у 12 (6,7%), по результатам гистоиммунохимического исследования операционного материала, диагностирован нейроэндокринный вариант; 1; 3 и 5-летняя выживаемость при этом составила 40; 10; и 0%.

3. Мелкоклеточный рак легкого – наиболее частая нейроэндокринная опухоль данной локализации. Она составляет 20-25% от всех гистологических форм рака легкого. К ее биологическим особенностям относят высокую степень злокачественности, быстрый рост, склонность к раннему лимфогенному и гематогенному метастазированию, высокую чувствительность к лекарственному и лучевому лечению. Общепринятая систематизация мелкоклеточного рака на «локализованный» (в пределах гемиторакса) и «распространенный» правомочно дополняется оценкой распространенности (стадии) процесса в соответствии с классификацией TNM. С учетом особенностей клинического течения к обязательным методам обследования (фибробронхоскопия, компьютерная томография легких, ультразвуковое исследование регионарных зон, брюшной полости и забрюшинного пространства) пациентов с морфологически подтвержденным мелкоклеточным раком легкого относят радионуклидную диагностику костей скелета, лабораторное исследование костного мозга и томографию головного мозга. Применение химио- и лучевой терапии при мелкоклеточном раке легкого получило всеобщие признание. Эффективность этих методов подтверждена многочисленными исследованиями. В 2000-х гг. появляется все больше сведений о применении хирургического компонента комбинированного лечения при I стадии заболевания. Пятилетняя выживаемость составляет 28,0-36,0%, лучшие результаты достигаются при отсутствии метастазов в лимфатических узлах (45,0-49,0%). МНИОИ располагает опытом хирургического (комбинированного) лечения 52 больных I стадией мелкоклеточного рака. Все операции выполнены по принципам онкологического радикализма с обязательным удалением лимфатических узлов средостения. Общая 5-летняя выживаемость составила 43,2%.

Таким образом. карциноиды – наиболее благоприятно протекающие злокачественные нейроэндокринные опухоли легкого. Морфологические подтипы карциноида отличаются разным потенциалом злокачественности в виде выраженности инфильтративного роста, темпа прогрессии и способности к метастазированию. При центральной клинико-анатомичекой форме опухоли клинические проявления и рентгенологические признаки связаны с нарушением бронхиальной проходимости. Основным методом лечения признан хирургический. Большинству пациентов удается выполнить органосохранные операции. Значительному числу больных удается продлить жизнь на 5 и более лет. Крупноклеточный нейроэндокринный рак по прогнозу соответствует мелкоклеточному, в связи с этим целесообразен расширенный диагностический поиск очагов отдаленного метастазирования на дооперационном этапе. Необходимо совершенствование вариантов комбинированного лечения с применением современных лекарственных препаратов. Мелкоклеточный рак легкого, несмотря на высокую чувствительность к консервативным методам лечения, является самым прогностически неблагоприятным новообразованием. Однако, несмотря на злокачественность клинического течения, на локорегионарной стадии этих опухолей правомерна операция как компонент комбинированного лечения.

healthyorgans.ru

Мелкоклеточный рак легкого, пути исследования, диагностики и лечения

Рак легкого — основная причина смертности от злокачественных новообразований в 2011 г. было выявлено более 172 000 новых случаев и более 163 000 летальных исходов. Приблизительно 15% случаев рака легкого, диагностированных в 2011 г., составлял мелкоклеточный рак легкого (МРЛ), оставшиеся случаи были представлены различными подтипами немелкоклеточного рака, такими как аденокарцинома, плоскоклеточный и крупноклеточный рак. В течение последних десятилетий отмечается уменьшение заболеваемости. Причины этих изменений не ясны, однако считается, что отчасти они обусловлены изменением состава сигарет и вдыхаемого воздуха. В большинстве случаев опухоль возникает на фоне курения. Риск возникновения рака легких напрямую зависит как от продолжительности курения, так и от количества выкуриваемых в день сигарет. У бросивших курить риск значительно снижается, хотя и не до тех показателей, которые отмечаются у никогда не куривших людей.

Патоморфология относит данный диагноз к нейроэндокринным опухолям высокой степени злокачественности. В группу нейроэндокринных опухолей легких входят различные опухоли, значительно отличающиеся по прогнозу, — от типичного карциноида низкой степени злокачественности и атипичного карциноида умеренной степени злокачественности до опухолей высокой степени злокачественности, таких как крупноклеточный нейроэндокринный рак и МРЛ. Мелкоклеточный рак легкого и крупноклеточный нейроэндокринный рак легкого характеризуются сходными течением и прогнозом. При мелкоклеточном раке легкого происходит пролиферация мелких клеток (разрастание ткани в организме через образования новых клеток), имеющих характерные морфологические признаки: скудная цитоплазма, нечеткие границы, мелкие гранулы хроматина с рисунком «соль и перец», ядрышки отсутствуют или неприметны, ядра часто гиперхромные, наблюдается высокая митотическая активность. При иммуногистохимическом окрашивании, как правило, выявляются эпителиальные клеточные маркеры, такие как кератин и эпителиальный мембранный антиген. Кроме того, в большинстве случаев выявляются нейроэндокринные онкомаркеры, такие как хромогранин А и синаптофизин.

Мелкоклеточный рак легкого, симптомы

В большинстве случаев симптомы обусловлены наличием объемного образования в грудной клетке или отдаленными метастазами. Наиболее характерны кашель, одышка, снижение массы тела и общая слабость.
Также при мелкоклеточном раке легкого наблюдаются разнообразные паранеопластические синдромы. Паранеопластические эндокринные нарушения, как правило, обусловлены эктопической продукцией гормонов. В частности, могут иметь место гипонатриемия (обусловленная эктопической выработкой антидиуретического гормона), синдром Кушинга (вследствие эктопической выработки адренокортикотропного гормона), а также акромегалия (вследствие эктопической выработки соматолиберина). К паранеопластическим неврологическим синдромам относится синдром Ламберта-Итона, развивающийся вследствие повреждения нервной системы аутоантителами.

Для разработки плана лечения после верификации диагноза очень важно точно определить стадию. В отличие от НМРЛ, когда стадию определяют с помощью классификации TNM, при мелкоклеточном раке легкого стадию определяют по классификации Veteran’s Administration Lung Group, согласно которой выделяют локализованные и распространенные опухоли. Локализованными считаются опухоли, при которых поражена одна половина грудной клетки или размеры опухоли не превышают размеры одного поля облучения. К распространенным относят опухоли, которые превышают указанные параметры. В подавляющем большинстве случаев выявляют распространенный мелкоклеточный рак. При определении стадии рака важно установить, имеются ли у больного метастазы, что существенно влияет как на прогноз, так и на план лечения. Обследование должно включать КТ грудной клетки и брюшной полости, чтобы оценить состояние печени и надпочечников, в которые опухоль часто метастазирует. Так как при МРЛ часто наблюдаются метастазы в ЦНС, показано КТ или МРТ головного мозга, однако предпочтение следует отдавать МРТ, поскольку этот метод обладает большей чувствительностью при выявлении метастазов. Для выявления метастазов в кости применяют сцинтиграфию костей. В настоящее время все более широко применяется ПЭТ, однако диагностическая ценность этого метода еще не установлена.

Лечим локализованный мелкоклеточный рак

При использовании химиотерапии в сочетании с лучевой терапией отмечается увеличение выживаемости; в частности, на 5% увеличивается число больных, переживших 2- и 3-летний рубеж, по сравнению с теми, кто получал только химиотерапию. Наилучшие результаты отмечаются при раннем начале лучевой терапии. Чтобы определить наиболее оптимальное время для начала лучевой терапии, было проведено несколько клинических испытаний. В испытании, проведенном Национальным онкологическим институтом Канады (the National Cancer Institute of Canada), 308 пациентов, получавших химиотерапию, были разделены на две группы. В 1-й группе лучевую терапию начинали рано (во время 2-го курса химиотерапии), а во 2-й группе — на более поздних этапах (начиная с 6-го курса химиотерапии). Несмотря на то что в обеих группах больные получили одинаковые дозы химиотерапии, в 1-й группе (ранняя лучевая терапия) показатели общей и безрецидивной выживаемости были выше. При проведении метаанализа результатов 7 клинических испытаний, посвященных этому вопросу, также была подтверждена большая эффективность ранней лучевой терапии.

Применение при лучевой терапии гиперфракционирования также улучшает результаты лечения. В исследовании, проведенном Turrisi и соавт., 417 больных с диагнозом локализованный мелкоклеточный рак, получавших химиотерапию по схеме цисплатин/этопозид, были разделены на две группы. В 1-й группе лучевую терапию проводили 1 раз в сутки (суммарная очаговая доза (СОД) — 45 Гр, разовая -1,8 Гр), во 2-й — 2 раза в сутки (СОД — 45 Гр, разовая — 1,5 Гр). У больных, получавших лучевую терапию 2 раза в сутки, медиана выживаемости (23 мес. против 19 мес.), а также 5-летняя выживаемость (26% против 16%) были выше, чем у больных, получавших лучевую терапию раз в сутки. Однако при гиперфракционировании чаще наблюдались тяжелые побочные эффекты, в частности эзофагит III степени тяжести при таком лечении развился у 27% больных, тогда как при обычном режиме лучевой терапии — у 11% больных. На сегодняшний день гиперфракционирование применяется не во всех клиниках; вопрос о том, что в большей мере влияет на эффективность лечения — гиперфракционирование или суммарная очаговая доза — остается предметом обсуждения. Choi и соавт. изучали эффективность повышенных доз лучевой терапии в режимах 1 и 2 раза в сутки. При облучении раза в сутки СОД не превышала 55 Гр, тогда как при облучении 1 раз в сутки СОД была увеличена до 70 Гр. Более высокая медиана выживаемости (24 мес. против 29,8 мес.) и 5-летняя выживаемость (20% против 36%) были отмечены у больных, получавших лучевую терапию 1 раз в сутки.

Согласно рекомендациям Национальной всеобщей онкологической сети США, лучевую терапию следует начинать не позднее первых 2 курсов химиотерапии. Лучевую терапию можно использовать как 2 раза в сутки (СОД — 45 Гр, разовая — 1,5 Гр), так и 1 раз в сутки (СОД — 50 Гр, разовая-1,8 Гр)

Лечим распространенный мелкоклеточный рак

В основном мелкоклеточный рак легкого лечат с помощью химиотерапии. Так же как и при локализованном МРЛ, в США наиболее часто применяют комбинацию цисплатина и этопозида. Частота ремиссий в этом случае достигает 60-70%, однако общая выживаемость невысока, менее 5% больных переживают 2-летний рубеж. Медиана выживаемости составляет 9-11 мес. Большой интерес вызвали результаты III фазы клинического испытания, проведенного в Японии, в котором для лечения больных с распространенным МРЛ применяли комбинацию цисплатина и иринотекана. Было отмечено значительное увеличение продолжительности жизни больных, получавших цисплатин и иринотекан, по сравнению с теми, кто получал цисплатин и этопозид (12,8 и 9,4 мес. соответственно). Однако в последующих исследованиях значительной разницы в частоте ремиссий и показателях выживаемости при использовании этих двух схем химиотерапии выявить не удалось.
В ходе многочисленных клинических исследований предпринимались попытки применить другие схемы химиотерапии или добавить к стандартной схеме третий препарат, однако ни одна из тестируемых схем не показала большей эффективности, чем схема цисплатин/этопозид. Кроме того, в ходе III фазы клинических исследований также не удалось доказать эффективность высокодозной химиотерапии в сочетании с аутотрансплантацией костного мозга. Таким образом, схема цисплатин/этопозид продолжает оставаться стандартным методом лечения патологии. Как правило, применяют от 4 до 6 курсов химиотерапии, поскольку длительная поддерживающая терапия не увеличивает выживаемость и повышает риск развития побочных эффектов. Часто химиотерапия при метастатическом мелкоклеточном раке легкого проводится паллиативно, цисплатин заменяют на карбоплатин, чтобы уменьшить часть побочных эффектов.

Лечим рецидивирующий мелкоклеточный рак

Резистентная опухоль развивается в течение трех месяцев после лечения химиотерапией, а также при отрицательной динамике на фоне лечения. В случаях, когда рецидив начинается после 3 месяцев, опухоль называют рецидивирующей. Несмотря на то что при заболевании рецидивирующий мелкоклеточный рак применяют похожие схемы химиотерапии второй линии, прогноз в данных группах значительно различается: при рефрактерных опухолях эффективность лечения значительно ниже. Медиана выживаемости после рецидива мелкоклеточного рака легкого составляет от 2 до 6 месяцев. Поэтому с больным и членами его семьи следует обсудить цели химиотерапии спасения и уделить основное внимание паллиативной терапии.

При неэффективности схемы карбоплатин/этопозид, а также цисплатин/этопозид, в качестве второй линии терапии применяют топотекан. В ходе II фазы клинического испытания, в котором применяли монотерапию топотеканом при прогрессировании заболевания после первой линии химиотерапии, частота ремиссий составила 22%. У больных с рецидивом заболевания частота полных и частичных ремиссий (полные ремиссии — 13%, частичные — 24%) была выше, чем при рефрактерных опухолях (полные ремиссии — 2%, частичные — 4%). В качестве химиотерапии второй линии также эффективны иринотекан, таксаны и гемцитабин. Так как лечение в этом случае, по сути, носит паллиативный характер и токсичность должна быть минимальной, монохимиотерапия предпочтительнее полихимиотерапии. Поскольку ни одна из перечисленных схем не показала высокой эффективности, требуются дальнейшие клинические испытания.

www.onkodoktor.ru

Мелкоклеточная кар­цинома — Онкология

Мелкоклеточная кар­цинома — редкая злокачествен­ная эпителиальная опухоль, характе­ризующаяся пролиферацией мелких анаплазированных клеток со скудной цитоплазмой, нежным ядерным хро­матином и незаметными ядрышками.

Синонимы: мелкоклеточный не­дифференцированный рак, мелкокле­точный анапласгический рак, овсяно­клеточный рак, нейроэндокринный рак.

Возраст большин­ства пациентов на момент постановки диагноза — старше 50 лет, но, тем не менее, опухоль описана и у молодых лиц. Несколько чаще данное новооб­разование поражает мужчин.

Клинически пациенты жалуются на безболезненную, быстро растущую в течение нескольких месяцев опухоль. Увеличение лимфатических узлов и паралич мышц — частые находки. Паранеопластический синдром, связанный с продукцией эк­топических гормонов, не характерен.

Макроскопически мелкоклеточная карцинома — плотная опухоль с не­четкими границами, часто с признака­ми инфильтрации соседней паренхи­мы и прилежащих мягких тканей. Опухоль обычно имеет сероватый или белесоватый цвет, как правило, с участками кровоизлияний и некроза.

Гистологически мелкоклеточная карцинома характеризуется пучка­ми, гнездами неправильной фор­мы, состоящими из анапластических клеток и различного количества фи­брозной стромы. Гнезда опухолевых клеток могут формировать палисад­ные структуры по периферии опухо­ли. Изредка видны розеткоподобные структуры. Опухолевые клетки по раз­меру обычно в 2-3 раза больше, чем зрелые лимфоциты, и имеют округлое или овальное ядро со скудной цито­плазмой.

Иммунопрофиль большинства мелкоклеточных карцином характе­ризуется тем, что опухоль экспрес­сирует хотя бы один нейроэндокрин­ный маркер, как то: хромогранин А, синаптофизин, CD57 (Leu-7), CD56 и нейрофиламенты. Тем не менее, иммунореактивность одной лишь нейрон-специфической енолазы не достаточно для подтверждения нейро­эндокринной дифференцировки опу­холи. Мелкоклеточные карциномы так же как и рак из клеток Мерке­ля, но не так как мелкоклеточный рак легкого, в ³/₄ случаев положительны к цитокератину 20.

Прогноз при мелкоклеточной кар­циноме в целом неблагоприятный: местные рецидивы и отдаленные ме­тастазы возни кают более чем у 50% пациентов. Метастазирование в регионарные лимфатические узлы шеи наблюдается реже, чем отдаленное метастазирование. Уровень 5-летней выживаемости колеблется от 13 до 46%, по данным различных авторов. Уро­вень выживаемости еще ниже у боль­ных первичной опухолью, размерами более 3 см, негативным окрашивани­ем на цитокератин 20 и сниженной иммунореактивностью к нейроэндо­кринным маркерам.

 

---

Статью подготовил и отредактировал: врач-хирург Пигович И.Б.

---

Видео:

Полезно:

surgeryzone.net

Классификация карциноидных опухолей легкого

Карциноиды легких в Международной гистологической классификации опухолей легких (ВОЗ, 1981, 1999) отнесены в группу злокачественных новообразований с выделением подгрупп типичных и атипичных карциноидов.

Они относятся к опухолям эндокринной системы, возникающим из клеточных элементов типа клеток Кульчицкого.

Мелкоклеточный рак — наиболее многочисленная группа нейроэндокринных опухолей легких. В 1991 г. W. D. Travis и соавт. выделили четвертую подгруппу — крупноклеточный рак нейроэндокринной системы.

Таким образом, при световой микроскопии выделяют четыре типа опухолей эндокринной системы.

Опухоли нейроэндокринной системы из элементов типа клеток Кульчицкого:

А. Типичный карциноид
Б. Атипичный карциноид
В. Мелкоклеточный рак

• Мелкоклеточный рак
• Смешанный мелкоклеточный и крупноклеточный рак
• Комбинированный мелкоклеточный рак

Г. Крупноклеточный нейроэндокринный рак (LCNЕC)

Крупноклеточный эндокринный рак, установленный с помощью иммуногистохимии или электронной микроскопии Крупноклеточный рак с морфологическими признаками нейроэндокринной опухоли

Следует подчеркнуть недостаточную адекватность классификации карциноидов ВОЗ клиническому течению и прогнозу. Морфологическая картина этих опухолей позволяет нам выделить по степени катаплазии не два, а три варианта: высокодифференцированный (типичный), умеренно дифференцированный (атипичный) и низкодифференииронанный (анаплазированный и комбинированный).

Такая группировка основана на клеточных и структурных характеристиках новообразования, имеет большую практическую значимость, поскольку определяет клиническое течение заболевания, лечебную тактику и прогноз.

Высокодифференцированный (типичный) карциноид

Высокодифференцированный (типичный) карциноид микроскопически соответствует новообразованию со структурами альвеолярного, тубулярного, трабекулярного, солидного строения (рис. 2.20).

Рис. 2.20. Высокодифференцированный (типичный) карциноид альвеолярного строения. Окраска гематоксилином и эозином. х 200.

Клетки опухоли полигональные с зернистой эозинофильной или светлой цитоплазмой и правильными овальными ядрами. Ядрышки обычно хорошо сформированы. Митозы наблюдаются редко. В большинстве случаев выявляется положительная реакция окрашивания серебром (при реакции по Гримслиусу).

При электронно-микроскопическом исследовании в Цитоплазме аргирофильные гранулы соответствуют электронно-плотным, нейросекреторным гранулам. Строма опухолей чате скудная, васкуляризованная, некрозы отмечаются редко.

Умеренно дифференцированный (атипичный) карциноид

Умеренно дифференцированный (атипичный) карциноид гистологически характеризуется нарастанием клеточности, появлением полиморфизма клеток и их ядер, наличием митозов, увеличением объема ядер и увеличением ядерноцитоплазматического соотношения (рис. 2.21).

Рис. 2.21. Умеренно дифференцированный (атипичный) карциноид трабекулярного строения.
а — макропрепарат; б — микрофото. Окраска гематоксилином и эозином. х 200.

Встречаются очаги дискомплексации трабекулярных, тубулярных, солидных структур. Стромальный компонент аналогичен таковому при типичном карциноиде. Следовательно, признаки клеточной и структурной атипии, а также инвазивный рост при этих опухолях отмечаются не только микроскопически, но и макроскопически.

Низкодифференцированный анаплазированный и комбинированный арциноид

Низкодифференцированный анаплазированный и комбинированный арциноид характеризуется выраженной структурной и клеточной атипией, наличием очагов некроза и инфильтративным ростом (рис. 2.22).

Рис. 2.22 Низкодифференцированный (анаплазированный) карциноид. Окраска гематоксилином и эозином. х 400

При комбинированном подварианте структуры анаплазированного карциноида сочетаются со структурами рака, в том числе плоскоклеточного и аденокарциномы. Макроскопически анаплазированный карциноид обычно неотличим от рака.

Карциноидные опухоли составляют 1-2% всех новообразований легких. Перечисленные варианты различаются разным потенциалом злокачественности в виде выраженности инфильтративного роста, темпа прогрессии, способности к метастазированию. Прогноз коррелирует с вариантом карциноида, стадией заболевания, размером опухоли, состоянием внутригрудных лимфатических узлов, инвазией сосудов.

По нашим данным, регионарные метастазы при высокодифференцированном карциноиде обнаружены у 3%, умеренно дифференцированном — у 17,5%, низкодифференцированном — у 74% больных. Рациональность выделенных нами трех морфологических вариантов карциноидов подтверждается результатами оценки объема операции и продолжительности жизни больных.

Трахтенберг А.Х., Чиссов В.И.

medbe.ru

Нейроэндокринный рак мелкоклеточный – симптомы, причины возникновения, лечение, прогноз