Нейроэндокринная мелкоклеточная карцинома – симптомы, причины возникновения, лечение, прогноз

docplayer.ru

Карциномы слюнных желез низкой степени злокачественности

Лимфоэпителиальная карцинома

Синонимы: лимфоэпителиоподобный рак, злокачественная лимфоэпителиальная опухоль, недифференцированный рак с лимфоидной стромой, недифференцированный рак, рак из лимфоэпителиальной опухоли.

Как вариант недифференцированного рака, одни считают злокачественным аналогом доброкачественного лимфоэпителиального поражения, другие — как низкодифференцированный плоскоклеточный рак с лимфоидной стромой (Т.А. Белоус, 1993).

Макроскопически опухоль может быть четко отграниченной или иметь выраженные признаки инвазии в окружающую ткань железы и прилежащие к ней мягкие ткани. Узлы опухоли имеют плотную консистенцию и размеры от 1 до 10 см (в среднем 2-3 см).

Гистологически опухоль растет в виде инфильтративных очагов, пучков, островков, разделенных лимфоидной стромой. Опухолевые клетки имеют нечеткие границы, светлую оксифильную цитоплазму и овальное пузырьковидное ядро с хорошо заметным ядрышком. Ядра обычно умеренно варьируют по размерам, хотя в редких случаях бывают совсем мономорфными. Обычно легко обнаруживаются поля некроза и множество митотических фигур. Иногда опухолевые клетки имеют «пухлую» и веретеновидную форму и формируют характерного вида пучки. Иногда встречаются фокусы плоскоклеточной дифференцировки в виде увеличения объема оксифильной цитоплазмы опухолевых клеток и появления нечетко выраженных межклеточных мостиков.

Опухоль густо инфильтрирована лимфоцитами и плазматическими клетками, часто с образованием реактивных лимфоидных фолликулов. Лимфоидный компонент может быть столь выраженным, что маскирует эпителиальную природу опухоли. В некоторых случаях в островках опухоли обнаруживаются в большом количестве гистиоциты, создавая картину так называемого «звездного неба». К другим непостоянным признакам относят: образование «неказеозных» гранулем с наличием или без гигантских многоядерных клеток, отложения амилоида, формирование кист в островках некоторых опухолей, периневральную или лимфоваскулярную инвазию.

Клетки опухоли иммунореактивны в отношении панцитокератина и эпителиального мембранного антигена. Лимфоидные клетки представлены смесью Т- и В-клеток. Электронная микроскопия выявляет признаки плоскоклеточной дифференцировки в виде десмосом и тонофиламентов.

В опухолевых клетках при помощи методов FISH или CISH можно выявить вирусную РНК и ДНК, принадлежащую вирусу Эпштейна—Барр. Иммуногистохимическое определение мембранного протеина 1 вируса Эпштейна—Барр более вариабельно.

Дифференциальный диагноз проводится с метастазом недифференцированного рака, злокачественной лимфомой, лимфоэпителиальным сиалоаденитом, лимфаденомой, а также крупноклеточным недифференцированным раком. При лимфоэпителиальном сиалоадените нет выраженной клеточной атипии, присутствует базальная мембрана, нет десмопластической реакции стромы, нет связи с инфекцией, вызванной вирусом Эпштейна—Барр. Для лимфаденомы характерно более или менее выраженное формирование железистых структур, нет клеточной атипии, нет десмопластической стромы и связи с инфекцией, вызванной вирусом Эпштейна—Барр.

Большинство лимфоэпителиальных карцином растут de novo, но иногда они могут развиваться в лимфоэпителиальном сиалоадените (прежнее название — миоэпителиальный сиалоаденит). Сообщают о семейной предрасположенности к лимфоэпителиальной карциноме слюнной железы (СЖ) при доминантно наследуемой трихоэпителиоме, что, предположительно, связано с общими генами-супрессорами.

Лимфоэпителиальная карцинома СЖ редкая опухоль, составляющая менее 1 % всех опухолей слюнной железы. Имеется расовая предрасположенность к заболеванию: чаще болеют эскимосы в арктических регионах (Гренландия, Канада, Аляска), юго-восточные китайцы и японцы. Эскимосское племя инуитов имеет наивысшую в мире частоту встречаемости по опухолям СЖ большинство из которых представлено лимфоэпителиальной карциномой. Легкое преобладание женщин, частое вовлечение околоушной железы, более частое наблюдение запущенных стадий заболевания и, вероятно, более агрессивное клиническое течение заболевания — все это отмечено у инуитов. Возраст больных лимфоэпителиальной карциномой лежит в широком диапазоне — 10-90 лет, наиболее часто болеют лица 40-50 лет.

Этиологически почти в 100% случаев имеется связь лимфоэпителиальной карциномы СЖ с вирусом Эпштейна— Барр в эндемичных районах, что предполагает важную роль этого вируса в онкогенезе. Серологическое исследование выявляет повышенные титры антител: IgA — к капсидному и/ или IgG — к ядерному антигену вируса Эпштейна—Барр более, чем у 50% пациентов с лимфоэпителиальной карциномой в эндемичных районах У больных из неэндемичных районов вирус Эпштейна—Барр обнаруживается в редких случаях. Эти данные указывают на целый комплекс взаимодействий этнических, географических и вирусных факторов в патогенезе лимфоэпителиальной карциномы слюнной железы.

Локализация лимфоэпителиальной карциномы в 80% наблюдений связана с околоушной СЖ за ней следует поднижнечелюстная СЖ. Изредка лимфоэпителиальная карцинома возникает в малых слюнных железах ротовой полости и ротоглотки.

Клинически лимфоэпителиальная карцинома представляет собой увеличение околоушной и поднижнечелюстной СЖ нередко длительно существующее, но с внезапно быстрым ростом. Боль может отсутствовать. В запущенных стадиях опухоль может быть спаяна с окружающими тканями или кожей. Поражение лицевого нерва встречается не более чем в 20% случаев. Метастазы в лимфатических узлах наблюдаются в 10-40% случаев. Не отмечается ни клинических, ни серологических данных, подтверждающих связь заболевания с синдромом Шегрена.

Поскольку лимфоэпителиальный рак СЖ морфологически не отличим от назофарингеального рака (который встречается гораздо чаще), важно также брать и исследовать биопсию из носоглотки до того, как утверждать первичную природу опухоли в качестве лимфоэпителиальной карциномы слюнной железы.

Лимфоэпителиальная карцинома имеет склонность к метастатическому распространению в регионарные лимфатические узлы. Приблизительно в 20% случаев обнаруживаются отдаленные метастазы, среди локализаций которых чаще встречаются легкие, печень, кости и головной мозг. Характерная лимфоплазмоцитарная инфильтрация, выраженная в первичной опухоли, может быть слабой или вообще отсутствовать в метастазах.

Прогностически у пациентов с комбинированным лечением (операция с лучевой терапией) 5-летняя выживаемость достигает 75-86%, несмотря на возможность местного рецидива. Главным и самым значимым прогностическим фактором является стадия заболевания. Предпринимались попытки классифицировать «грейд» лимфоэпителиальной карциномы в зависимости от числа митозов и степени клеточного полиморфизма, однако на настоящий момент нет такой системы подразделения лимфоэпителиальной карциномы по степени злокачественности, которая была бы общепринята или хотя бы широко распространена.

Мелкоклеточная карцинома

Синонимы: мелкоклеточный недифференцированный рак, мелкоклеточный анапластический рак, овсяно-клеточный рак, нейроэндокринный рак.

Мелкоклеточная карцинома составляет менее 1 % всех опухолей СЖ и приблизительно — 2% злокачественных опухолей СЖ. Возраст большинства пациентов на момент постановки диагноза — старше 50 лет, но, тем не менее, опухоль описана и у молодых лиц. Несколько чаще данное новообразование поражает мужчин.

Локализация опухоли связана с большими и с малыми слюнными железами, а наиболее часто встречается в околоушной СЖ.

Клинически пациенты жалуются на безболезненную, быстро растушую в течение нескольких месяцев опухоль. Увеличение шейных лимфатических узлов и паралич мимических мышц — частые находки. Паранеопластический синдром, связанный с продукцией эктопических гормонов, не характерен.

Макроскопически мелкоклеточная карцинома — плотная опухоль с нечеткими границами, часто с признаками инфильтрации соседней паренхимы СЖ и прилежащих мягких тканей. Опухоль обычно имеет сероватый или белесоватый цвет, как правило, с участками кровоизлияний и некроза.

Гистологически мелкоклеточная карцинома характеризуется пучками, гнездами неправильной формы, состоящими из анапластических клеток и различного количества фиброзной стромы. Гнезда опухолевых клеток могут формировать палисадные структуры по периферии опухоли. Изредка видны розеткоподобные структуры. Опухолевые клетки по размеру обычно в 2-3 раза больше, чем зрелые лимфоциты, и имеют округлое или овальное ядро со скудной цитоплазмой. Иногда встречаются единичные полигональные, а также крупные клетки.

Хроматин в ядрах нежный, а ядрышки незаметны или отсутствуют. Границы клеток определяются плохо, и часто наблюдается «напластование» ядер друг на друга. Обнаруживают множество митотических фигур. Опухоль может иметь мелкие и редкие фокусы протоковой дифференцировки. Также описаны фокусы плоскоклеточной дифференцировки. Частое явление — обширные поля некроза, кровоизлияния, признаки периневральной инвазии.

Иммунопрофиль большинства мелкоклеточных карцином характеризуется тем, что опухоль экспрессирует хотя бы один нейроэндокринный маркер, как то: хромогранин А, синаптофизин, CD57 (Leu-7), CD56 и нейрофиламенты. Тем не менее, иммунореактивность одной лишь нейронспецифической енолазы не достаточно для подтверждения нейроэндокринной дифференцировки опухоли.

Большинство мелкоклеточных карцином позитивны по экспрессии цитокератинов, которые часто характеризуются точечным околоядерным примером реакции. Большинство опухолей также являются позитивными на ЭМА. Мелкоклеточные карциномы слюнной железы так же как и рак из клеток Меркеля, но не так как мелкоклеточный рак легкого, в 3/4 случаев положительны к цито кератину 20. Следует сказать, что мелкоклеточный рак СЖ негативен к белку S-100 и НМВ-45.

Электронная микроскопия демонстрирует нейроэндокринные гранулы, связанные с мембраной, примерно в 1/3 случаев мелкоклеточной карциномы. Опухолевые клетки содержат редкие органеллы, а в разной степени сформированные десмосомы обеспечивают контакты между ними. Присутствие в них микрофиламентов и тонофиламентов свидетельствует о разнонаправленной дифференцировке клеток.

Прогноз при мелкоклеточной карциноме в целом неблагоприятный: местные рецидивы и отдаленные метастазы возникают более чем у 50% пациентов. Метастазирование в регионарные лимфатические узлы шеи наблюдается реже, чем отдаленное метастазирование. Уровень 5-летней выживаемости при мелкоклеточной карциноме колеблется от 13 до 46%, по данным различных авторов. Уровень выживаемости еще ниже у больных первичной опухолью, размерами более 3 см, негативным окрашиванием на цитокератин 20 и сниженной иммунореактивностью к нейроэндокринным маркерам.

Крупноклеточная карцинома

Синоним: крупноклеточный недифференцированный рак.

Крупноклеточная карцинома встречается чрезвычайно редко. Мужчины и женщины поражаются с одинаковой частотой, а средний возраст большинства пациентов — старше 60 лет.

Локализуется крупноклеточная карцинома в больших слюнных железах, особенно в околоушной СЖ. Имеется описание нескольких опухолей, возникавших в малых СЖ. Клинически крупноклеточная карцинома у большинства пациентов протекает в виде быстро растущей плотной опухоли, часто с фиксацией к окружающим тканям. Увеличение лимфатических узлов шеи и паралич лицевого нерва — частые явления.

Макроскопически опухоль обычно имеет нечеткие границы, плотную консистенцию с серовато-белесоватой или буроватой поверхностью на разрезе. Можно обнаружить некрозы и кровоизлияния. Нередка инвазия в окружающую жировую клетчатку или прилежащую ткань слюнной железы.

Гистологически опухоль состоит из крупных плеоморфных клеток (> 30 мкм) с обильной эозинофильной или, иногда, светлой цитоплазмой. В некоторых опухолях имеется несвязанная структура, напоминающая лимфому. Ядра опухолевых клеток имеют полигональную или неправильную форму, выделяющиеся ядрышки и грубодисперсный с везикулярными изменениями хроматин. Обычно границы клеток определяются четко. Могут присутствовать уродливые гигантские опухолевые клетки. Легко определяются митотические фигуры.

Структура опухоли состоит из пучков и трабекул с выраженной склонностью к некрозу. В некоторых крупноклеточных карциномах попадаются органоидные, розеткоподобные, периферические палисадные структуры. Также в крупноклеточных карциномах могут присутствовать редкие фокусы протоковой или плоскоклеточной дифференцировки. Инфильтрация лимфоидными элементами обычно очаговая. Видны признаки сосудистой и периневральной инвазии.

Иммунопрофиль крупноклеточной карциномы в некоторых случаях позитивен к одному из эндокринных маркеров, таким как: хромогранин А, синаптофизин, CD57, CD56, PGP9.5. Не было найдено признаков позитивности к цитокератину 20. Индекс мечения Ki-67 высок и часто достигает 50% и выше. В одном из сообщений о двух случаях опухолевые клетки в крупноклеточной карциноме были диффузно позитивны к bcl-2, циклину D1 и эпидермальному фактору роста. Там же отмечалась сниженная экспрессия p21/wafl и p27/kipl. Диффузная ядерная экспрессия TP53 отмечалась в 4 из 5 наблюдений.

Электронная микроскопия при крупноклеточном раке показывает редкие признаки плоскоклеточной или железистой дифференцировки, не заметные на светооптическом уровне. Признаки нейроэндокринной дифференцировки крайне редки, нейросекреторные гранулы описаны всего лишь в 3 случаях. Опухолевые клетки объединены выраженными десмосомоподобными соединениями. Молекулярно-генетические исследования скудны. В 2/3 случаев определяются мутации гена ТР53. Описаны случаи потери гетерозиготности в хромосомах 17р и 9р21.

Прогностически крупноклеточная карцинома — агрессивная опухоль, со склонностью к местным рецидивам, метастазированию в лимфатические узлы шеи и отдаленные органы. По некоторым данным, размер клеток не имеет значимого прогностического значения. Показано, что размер опухоли — хороший индикатор прогноза: все больные с опухолью более 4 см в диаметре умирают от заболевания с отдаленными метастазами.

Сиалобластома

Синонимы: врожденная базальноклеточная аденома, базальноклеточная аденома, базалоидная аденокарцинома, врожденная опухоль-гибрид базальноклеточной аденомы и аденокистозного рака, эмбриома.

Большинство сиалоаденом диагностируется в момент или в течение короткого периода после рождения. В редких случаях диагноз устанавливается у детей в возрасте 2 лет. На сегодняшний день имеются сообщения не более чем о 25 случаях сиалобластомы. Соотношение по полу М:Ж = 2:1. Локализация опухоли — околоушная или поднижнечелюстная слюнная железа с соотношением между ними приблизительно 3:1.

Клинически у младенцев отмечается появление припухлости в области щеки или поднижнечелюстной области. Некоторые опухоли могут достигать больших размеров, вызывать изъязвление кожи над ними. Опухоль может сочетаться с другими новообразованиями — врожденными невусами, гепатобластомой. Диагноз иногда ставится по данным пренатальной сонографии. Рентгенологически сиалобластома выглядит в виде дольчатой массы с экспансивным ростом. Правильно взятая биопсия может иметь большое значение для дифференциальной диагностики данной опухоли с другой — требующей неоадьювантной химиотерапии, как, например, рабдомиосаркома.

Гистологически сиалобластома состоит из базалоидных эпителиальных клеток с пестрой цитоплазмой, округло-овальными ядрами с одиночным или множественными ядрышками и относительно нежным хроматином. Также можно увидеть более зрелые кубические эпителиальные клетки с розовой цитоплазмой. Эти клетки образуют маленькие протоки, почковидные структуры и солидные органоидные гнезда, и могут иметь палисадный вид по периферии.

Строма опухоли выглядит рыхлой и незрелой. Могут быть видны миоэпителиальные клетки, что подтверждается данными электронной микроскопии. Встречаются и более знакомые типы структуры опухолей СЖ, как, например, криброзный, по типу аденокистозного. Митотическая активность внутри сиалобластомы варьирует в широких пределах, но может возрастать при рецидивах, так же, как и некротические изменения, полиморфизм и индекс мечения Ki-67.

Предполагают, что на основании таких признаков, как наличие или отсутствие периневральной или сосудистой инвазии, степени клеточной атипии и выраженности некроза, эти опухоли можно подразделять на доброкачественные и злокачественные. Иммуногистохимически в сиалобластоме отмечается диффузная экспрессия белка S-100 и виментина; экспрессия цитокератина ограничена протоковыми структурами. Гистогенез сиалобластомы предположительно связан скорее с бластомной стволовой клеткой, чем с базальной клеткой резервного эпителия. Описаны сопутствующие этой опухоли дисэмрионогенетические изменения прилежащей ткани околоушной СЖ и пролиферация терминальных эпителиальных луковиц протоков.

Прогностически сиалобластома склонна давать рецидивы (22% случаев), иногда — регионарные метастазы (9%), а также описан один случай с летальным исходом. Большинство же детей излечивается полностью после первичного хирургического вмешательства.

Опухоли мягких тканей

Наиболее часто среди доброкачественных новообразований встречаются сосудистые опухоли слюнной железы они составляют около 40% доброкачественных опухолей СЖ 75-80% опухолей — гемангиомы, обычно, ювенильного или клеточного типа, с наибольшей частотой встречаемости в первые десять лет жизни. Большинство других сосудистых опухолей — лимфангиомы. Еще одна большая группа доброкачественных мягкотканных опухолей СЖ включает в себя нейрогенные опухоли (нейрофиброму или шванному), фибробластические/миофибробластические опухоли (нодулярный фасциит), фиброматоз, фиброму гемангиоперицитому, солитарную фиброзную опухоль) и воспалительную псевдоопухоль (воспалительная миофибробластическая опухоль).

Также встречаются и описаны липомы (в том числе и плеоморфные варианты) и много других новообразований, включающих в себя: гранулярно-клеточную опухоль, ангиому гломангиому, миксому, фиброзную гистиоцитому гигантоклеточную опухоль и остеохондрому. Изредка можно встретить метастаз саркомы в слюнной железе из другого первичного источника. Описано несколько случаев липом, «вмурованных» в ткань СЖ которые стали именовать сиалолипомы, в том числе и врожденные случаи.

Саркомы СЖ возникают у лиц более старшего возраста по сравнению с доброкачественными опухолями слюнной железы. Саркомы — крайне редкие новообразования СЖ они составляют не более 0,3% случаев опухолей данной локализации. Почти любой тип саркомы может возникнуть в СЖ. В больших исследовательских сериях отмечено, что чаще остальных в слюнной железе встречаются гемангиоперицитома, злокачественная шваннома, фибросаркома и злокачественная фиброзная гистиоцитома.

Эти агрессивные опухоли склонны к частым рецидивам — порядка 40-64%, а также к отдаленным метастазам — 38-64%. Примерно в таких же пределах (38-64%) находится и уровень смертности от сарком в течение первых трех лет после постановки диагноза. Наиболее радикальным методом лечения сарком СЖ является максимально широкое оперативное вмешательство с последующей лучевой терапией. Гистологическое строение сарком в СЖ не отличается от такового при этих опухолях других локализаций.

Гемангиома

Синонимы: доброкачественная инфантильная гемангиоэндотелиома, инфантильная гемангиома, клеточная гемангиома, незрелая капиллярная гемангиома, ювенильная гемангиома.

Частота возникновения гемангиомы слюнной железы — около 0,4% от всех опухолей СЖ. Новообразование может встречаться в любом возрасте, но чаще — примерно в 2/3 всех случаев в первые 20 лет жизни. У женщин гемангиома встречается в 2 раза чаще, чем у мужчин.

Локализация гемангиомы СЖ практически исключительно связана с околоушной слюнной железой.

Клинически опухоль бессимптомная или в виде безболезненной мягкой припухлости. Эта припухлость обычно появляется в первые 6 месяцев жизни и постепенно медленно увеличивается в размерах. Большое количество гемангиом, очевидно, подвергается самостоятельной инволюции к 5-6 годам. Синеватый цвет образования может быть виден через кожу, однако сама кожа не поражается заболеванием. Процесс обычно ограничен околоушной СЖ, но в некоторых случаях имеется ангиоматоз, распространяющийся на парафарингеальное пространство, внутреннюю височную ямку или основание черепа.

В диагностике этой опухоли и ее распространения помогают инструментальные методы исследования.

Макроскопически опухоль вызывает диффузное увеличение железы.

Гистологически новообразование состоит из сосудистых щелей и пространств различных размеров и формы. Ювенильный вариант представлен мелкими округлыми плотно упакованными в виде очагов эндотелиальными клетками и перицитами, которые располагаются диффузно по всему протяжению органа, но разделяются на дольки соединительнотканными прослойками железы. Опухолевые клетки замещают ацинарные клетки, увеличивают в размерах дольки, но оставляют непораженными протоки и их просветы.

Митозы немногочисленны или умеренны при ювенильной форме. На начальных стадиях заболевания сосудистые пространства с просветами отсутствуют, но по мере развития процесса развиваются и становятся доминирующим признаком. Зрелые опухоли — типичные капиллярные гемангиомы с тонкой эндотелиальной выстилкой и без признаков атипии. Тромбы и флеболиты также могут обнаруживаться в гемангиоме, как и очаги сохранившейся нормальной ткани СЖ, они могут быть видны в зрелом новообразовании.

Прогноз при гемангиоме в целом благоприятный. Прогрессирующий рост отмечается лишь в редких случаях.

Опухоли лимфогемопоэтической системы

Лимфома Ходжкина

Неходжкинские лимфомы

Наиболее часто из больших желез поражается околоушная СЖ (до 75%), за ней следует — поднижнечелюстная слюнная железа (порядка 20%). Большинство пациентов — в возрасте 60 лет и старше, билатеральное поражение отмечается примерно в 10% случаев. У больных обнаруживается пальпируемое образование, боль и повышенная чувствительность отмечается в меньшей части наблюдений.

Гистологические типы неходжкинских лимфом, наблюдаемые в СЖ, в большинстве своем относятся к В-клеточным лимфомам. Ранее отмечалось, что наиболее частый тип — фолликулярная лимфома, составлявшая до 50% случаев. Однако в настоящее время считается, что многие из тех опухолей, по-видимому, были нодальными, так как они возникали из лимфатического узла внутри железы с последующей инфильтрацией паренхимы СЖ или представляли собой экстранодальную В-клеточную лимфому маргинальной зоны MALT-типа с выраженной фолликулярной колонизацией.

Эстранодальная В-клеточная лимфома маргинальной зоны MALT-типа — вероятнее всего, наиболее частый тип лимфомы истинного происхождения из слюнной железы. Она часто ассоциирована с синдромом Шегрена. Лимфома зоны мантии также может вовлекать в процесс ткань СЖ, но пациенты часто обращаются к врачу уже на далеко зашедшей стадии заболевания, когда имеются поражения других органов и локализаций. Очень важно не спутать лимфому зоны мантии с экстранодальной В-клеточной лимфомой маргинальной зоны, так как первая имеет намного худший прогноз, чем вторая.

Диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома составляет до 15% всех неходжкинских лимфом СЖ. Опухоль обладает инфильтративным ростом с разрушением железистой паренхимы слюнной железы и интерстициальной инфильтрацией среди остатков ацинусов СЖ. Опухоль состоит из крупных лимфоидных клеток, которые могут напоминать центробласты или иммунобласты, а также экспрессировать В-клеточные иммуногистохимические маркеры. Некоторые случаи пердставляют собой трансформацию из экстранодальной В-клеточной лимфомы маргинальной зоны MALT-типа.

Анапластическая крупноклеточная лимфома, периферическая Т-клеточная лимфома и экстранодальная лимфома из NK/T-клеток назального типа изредка также могут поражать СЖ.

Редкие случаи неходжкинских лимфом могут возникать из лимфоидной стромы опухоли Уортина, чаще других — фолликулярная лимфома. Кроме того, необходимо помнить, что лимфома, обнаруженная в опухоли Уортина, может быть проявлением генерализованного процесса.

Дифференциальная диагностика необходима с некоторыми доброкачественными состояниями, которые могут имитировать лимфому. Лимфоэпителиальный сиалоаденит — состояние, связанное с синдромом Шегрена, является заболеванием, предшествующим экстранодальной В-клеточной лимфоме маргинальной зоны MALT-типа.

Болезнь Кимура

Хронический склерозирующий сиалоаденит

На ранних стадиях заболевания выраженный лимфоидный инфильтрат может привести к ошибочному диагнозу: лимфома. В противоположность лимфоме, фолликулы выглядят реактивными, междуфолликулярные лимфоидные клетки лишены атипии, нет признаков инфильтративного роста, имеется смесь В- и Т-клеток, а В-клетки обладают поликлональным характером.

Болезнь Rosai-Dorfman (синоним: синусный гистиоцитоз с массивной лимфоаденопатией) может также поражать большие слюнные железы.

Прогноз при лимфоме СЖ зависит от ее типа и клинической стадии заболевания. Т-клеточные и экстранодальные NК/Т-клеточные лимфомы, в общем, связаны с худшим прогнозом. Считается, что в случаях нодального происхождения лимфомы прогноз хуже, чем при экстранодально-паренхиматозном.

Вторичные опухоли

Подавляющее большинство метастазов локализуется в околоушной СЖ, затем в — поднижнечелюстной СЖ. Метастазы встречаются в интерстициальной ткани и интра- или перигландулярных лимфатических узлах с небольшим преобладанием экстранодальных инфильтратов. Клинически в 80% случаев в слюнной железе метастазируют опухоли из области головы и шеи. С другой стороны, в 85% случаев опухоли отдаленных локализаций метастазируют в поднижнечелюстную СЖ.

Первичный очаг — чаще верхняя и средняя часть области лица, в том числе и кожа, слизистые оболочки, глубокие мягкие ткани, а также глаза и уши. Из отдаленных локализаций чаще других в СЖ метастазируют раки легкого, (особенно мелкоклеточный рак), почки и молочной железы. Тем не менее, почти в 10% случаев метастатических поражений первичный источник остается невыявленным. Гистологически метастазы повторяют в целом тип структуры и клеточные характеристики соответствующей первичной опухоли.

А.И. Пачес, Т.Д. Таболиновская

medbe.ru

Карциноидные опухоли торакальной локализации — современное состояние проблемы

ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т.6, № 4 – 2005 

ГУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН, Москва

Карциноидные опухоли бронхолегочной локализации — это медленнорастущие опухоли, характеризующиеся достаточно хорошим прогнозом, даже в случае наличия регионарных лимфогенных метастазов, при условии адекватного хирургического лечения.

Адекватный характер хирургического лечения при условии хорошего локального контроля способен максимально улучшить прогноз течения заболевания и удлинить ремиссию. В то же время, наиболее злокачественная форма нейроэндокринной опухоли легкого — мелкоклеточный рак a priori определяет неблагоприятный прогноз течения заболевания.

Карциноидные опухоли были впервые описаны более 100 лет назад O.Lubarsch [24]  , который на секционном материале обнаружил в дистальном отделе тощей киш­ки множественные подслизистые образования. Впервые термин «karzinoide» был предложен СОберндорфом [29] в 1907 г для описания сходных между собой опухо­лей, морфологически напоминающих аденокарциному, но характеризующихся бо­лее торпидным течением. Карциноидные опухоли могут возникать в различных орга­нах, однако, наиболее часто встречаются в органах ЖКТ, легких и бронхах.

В соответствии с Международной гистологической классификацией ВОЗ карциноиды относят к эндокриноклеточным опухолям (АПУДомам — Amine Precursors Uptake and Decarboxilation).

Биологические особенности карциноидных опухолей

Карциноидные опухоли происходят из клеток диффузной нейроэндокринной системы, возникающей из клеток нервного гребешка в период эмбриогенеза и мигрирующих в различные органы. Клетки этого типа опухолей характеризуются положительной окраской серебром, а также при использовании специфических иммуногистохимических методов окраски на специфические маркеры нейроэн­докринной дифференцировки — нейронспецифическую энолазу [НСЭ], синаптофизин, хромогранин, бомбезин и другие. При исследовании с использованием элек­тронной микроскопии клетки карциноидной опухоли содержат специфические нейросекреторные гранулы, содержащие широкий спектр гормонов и биогенных аминов различной тканевой принадлежности. Наиболее частым и значимым гор­моном, секретируемым клетками карциноидов, является серотонин [5-гидроксит- риптамин] — производное 5-гидрокситриптофана путем декарбоксилирования последнего [21]. Впоследствии серотонин метаболизируется с участием фермента моноаминоксидазы с образованием 5-гидроксииндолуксусной кислоты, выделяе­мой с мочой (определяемый маркер серотониновых кризов). Помимо серотонина, карциноидные опухоли синтезируют широкий спектр гормонов — АКТГ, гистамин, допамин, субстанция Р, нейротензин, простагландины и калликреин [6].

Одним из основных патогномоничных признаков развития карциноидной опухоли является появление развернутой клинической картины карциноидного синдрома — состояния, обусловленного выбросом в кровоток серотонина и дру­гих вазоактивных субстанций с развитием характерной клинической картины: приливы с последовательным изменением цвета кожи от красного до лилового с проливным потоотделением, бронхоспазмом по типу астматического, диареей и возможным развитием сердечной недостаточности по правому типу [37].

Классификация

С учетом предложения E.D.Williams и M.Sanders [46], карциноидные опухоли тра­диционно различаются по отделу первичной кишки, из которой возникла неоплазия. Проксимальный тип опухолей относится к карциноиду легкого, бронхов, же­лудка, поджелудочной железы. Особенностью этого типа карциноидов является от­сутствие или низкая секреторная активность, не сопровождающаяся развернутой картиной карциноидного синдрома. Медио-кишечный тип локализуется в области тонкой и проксимальных отделов толстой кишки, включая аппендикс. Дистально­кишечный тип характеризуется локализацией в дистальных отделах сигмовидной кишки и в прямой кишке. В пределах подгрупп опухоли характеризуются достаточно различным течением, что связано с их гистогенезом и определяет тактику лечения в целом.

С учетом особенностей течения карциноидных опухо­лей различных локализаций в последнее десятилетие про­изошел пересмотр традиционной классификации [5, 20]. Так, типичный карциноид классифицируется как высокодиф­ференцированная нейроэндокринная опухоль. Эти опухо­ли на ультраструктурном уровне характеризуются мелки­ми клетками с выраженным ядром, секреторными гранула­ми. Опухоли этого типа разделяются на пять подтипов: инсулярный, трабекулярный, железистый, недифференциро­ванный и смешанный. Опухоли с более выраженной кле­точной атипией, высокой митотической активностью и очагами некрозов рассматриваются либо как атипичный карциноид, либо как анапластический карциноид. В после­днее время эти опухоли чаще классифицируются как низ­кодифференцированный нейроэндокринный рак.

Эпидемиологические данные

Общемировая статистика свидетельствует, что часто­та встречаемости карциноидов в мире колеблется от 1 до 6 человек на 100 тысяч населения. С учетом торпидности течения можно предположить, что истинная час­тота несколько выше, однако в связи с отсутствием кли­нических проявлений опухоли не диагностируются, либо диагностируются на поздних стадиях, что с учетом слож­ностей морфологической диагностики не позволяет пра­вильно поставить диагноз.

США, по данным канцер-регистра, было отмечено, что среди карциноидных опухолей превалирует карциноид аппендикса, с последующим снижением частоты в порядке убывания: прямая кишка, тонкая кишка, легкие, бронхиаль­ное дерево, желудок и тд. Данные последнего эпидемиоло­гического исследования по программе «Скрининг, Эпиде­миология и Заключительные результаты (SEER) Националь­ного Онкологического института» (1973-1991 гг) показа­ли, что отмечается рост частоты карциноидных опухолей легких и желудка на фоне снижения частоты локализации опухолей в аппендиксе и тонкой кишке [табл. 1].

Карциноидные опухоли легких

Первичный карциноид легкого составляет приблизи­тельно 2% от всех первичных опухолей легкого [18, 40]. Источником опухолевого роста являются нейроэндо­кринные клетки Кульчицкого, локализованные в слизис­той оболочке бронхиального дерева [16, 30]. Эти клетки не имеют ворсинок, характеризуются эозинофильной окраской и имеют цитоплазматические выросты — по современным представлениям они относятся к диффуз­ной нейроэндокринной системе [15]. Однако до сих пор нет четких морфологических доказательств происхож­дения нейроэндокринных опухолей из клеток Кульчиц­кого, что позволяет предположить возможное их проис­хождение из плюрипотентных примитивных стволовых клеток слизистой оболочки бронхиального дерева.

Спектр нейроэндокринных опухолей бронхиального дерева и легких крайне широк (табл.2). Если этот спектр разделить на составляющие по степени злокачественности, то в начале будет доброкачественный типичный карциноид, характеризующийся торпидным течением с образованием локализованных опухолевых узлов, переходящий далее в атипичный карциноид (АК) — инфильтративную опухоль с наличием 1 -2 митозов на поле зрение (при сильном увеличении), плеоморфизм и гиперхромное состояние ядер, дезорганизацию архитектоники ткани опухоли с появлением очагов некроза. Впервые этот тип карциноидной опухоли легкого был описан еще в 1972 г. M.G.Arrigoni и соавт. [3], которые выделили 4 основные особенности этих опухолей. Далее по степени злокачественности следует крупноклеточный нейроэндокринный рак — опухоль, состоящая из крупных, плеоморфных клеток. Крайнее положение в спектре злокачественности занимает мелкоклеточный рак легкого (МКРЛ) [9].

Таблица №1. 

Динамика частоты выявления различных типов карциноидных опухолей в США в период 1950–1991 гг.

Таблица №2. 

Типы карциноидных опухолей легких

Другой попыткой классификации нейроэндокринных опухолей легких является предложение J.R.Benfield и соавт. [11, 30] о разделении опухолей по степени злокачественно­сти на карциномы из клеток Кульчицкого I степени — ти­пичный карциноид (КСС 1), II степени — атипичный карциноид (КСС 2) и III степени — МКРЛ (КСС 3). По мнению ав­торов, такое разделение более четко стратифицирует опу­холи по степени злокачественности и прогнозирует тече­ние некоторых типов карциноидных опухолей [39].

Клиническое течение карциноидных опухолей

Карциноидные опухоли встречаются у пациентов в достаточно широком диапазоне возрастов — от 10 до 83 лет (в среднем 45-55 лет). Согласно данным мета­анализа литературных источников, включавших наблю­дение за 1874 пациентами, более половины (52%) со­ставляют женщины, причем, отсутствует связь заболе­вания с известными факторами развития рака легкого и в первую очередь с курением. Более 60% опухолей имеют центральную локализацию (доступны при бронхоскопии), тогда как менее 30% локализуется в паренхиме легких [22].

Эпидемиологически пациенты с типичным карциноидом легких наиболее часто встречаются на 5-м десятке жизни [38]. В большинстве случаев опухоль имеет цент­ральную локализацию, располагаясь в области корня лег­кого. Зачастую это обусловливает характер манифеста­ции заболевания с развитием рецидивирующей пневмо­нии, непродуктивного кашля, кровохарканья, боли в груд­ной клетке. Другим манифестным проявлением опухо­ли является эктопированный тип какого-либо нейроэн­докринного синдрома. Наиболее частым паранеопластическим проявлением болезни является синдром Кушин­га, составляющий около 1% от всех видов этого заболе­вания [23]. Карциноидный синдром в различных прояв­лениях встречается с частотой около 5% [8, 27, 31]. Этот тип опухоли характеризуется крайне торпидным тече­нием, с низкой частотой выявления метастазов, не пре­вышающей 10-15% [34]. Наиболее частыми зонами лока­лизации вторичных опухолей являются медиастинальные лимфатические узлы, печень, кости, а иногда и мягкие ткани. Наличие регионарных лимфогенных метастазов в сочетании с паранеопластическим синдромом являет­ся стигмой плохого прогноза [18]. Однако в целом 5-лет­няя выживаемость в группе типичного карциноида со­ставляет порядка 90%, а по данным РОНЦ РАМН — 100% [1, 2, 21, 35].

Приблизительно одна треть карциноидных опухолей легких имеет атипичное гистологическое строение, по­этому в англоязычной литературе более часто классифи­цируется как высокодифференцированный нейроэндо­кринный рак легкого — термин, введенный в 1983 г. W.H.Warren и V.E. Gould [42]. Это сделано с целью созда­ния единой номенклатуры с выделением атипичных карциноидов, характеризующихся агрессивным злокаче­ственным течением, в отдельную группу, терминологи­чески отличную от типичных карциноидов. Эти опухо­ли наиболее часто встречаются в более старшей возраст­ной группе — после 60 лет. В отличие от типичного карциноида, атипичные карциноидные опухоли характери­зуются большим размером и чаще локализуются в пери­ферических отделах легочного поля. Эти опухоли отли­чает крайне агрессивное течение, раннее метастазирование в медиастинальные лимфатические узлы, частота которых составляет от 40 до 50% [26]. Такое клиническое течение определяет малоудовлетворительные результа­ты 5-летней выживаемости — от 40 до 60%, и еще более низкие показатели 10 летней выживаемости — менее 40% [8, 10,21, 28]. Согласно данным РОНЦ РАМН, показатель выживаемости в этой группе составляют 43,7% [1].

Симптомы заболевания, как правило, появляются за мно­го лет до диагностики опухоли, причем, у более 30% паци­ентов протекают бессимптомно, а заболевание выявляется случайно при профилактическом обследовании. При цен­тральной локализации поражения симптомы могут напо­минать бронхообструктивный синдром и даже бронхиаль­ную астму. Часто встречается сухой непродуктивный кашель, однако нарастание бронхообструкции может сопровож­даться развитием рецидивирующих пневмоний, ателектаза доли или легкого и даже кровохарканьем.

Паранеопластические синдромы встречаются доста­точно редко. Карциноидный синдром (приливы, этапное изменение окраски кожных покровов, бронхоспазм, ди­арея, схваткообразные боли, карциноидные сердечные пороки и т.д.) встречается приблизительно в 2% случаев. Причем, появление этих симптомов может свидетель­ствовать о появлении отдаленных метастазов опухоли (наиболее часто в печень), либо сопровождать пункционную биопсию опухоли или индукционный наркоз пе­ред хирургическим вмешательством.

Синдром Кушинга также встречается приблизительно в 2% случаев при карциноиде легкого, причем, в случае криптогенного эктопированного синдрома последующее выявление бронхолегочного карциноида составляет око­ло 1% [23].

Лечение карциноидных опухолей легкого

Методом выбора в лечении карциноидных опухолей легких является хирургический. Для типичных карциноидных опухолей операцией выбора является анатомичес­кая резекция в объеме сегментэктомии или лобэктомии с сохранением незаинтересованной паренхимы легкого [12]. Вмешательства такого объема сопровождаются край­не низкой частотой локального рецидива в сочетании с хорошими отдаленными результатами. При центральной локализации опухоли в главном или долевом бронхе воз­можно выполнение резекции бронха (бронхопластичес­кая лобэктомия) с формированием межбронхиального анастомоза. В некоторых случаях, особенно в случае ти­пичного карциноида при условии центральной локали­зации, возможно выполнение бронхотомии с резекцией основания опухоли в пределах здоровых тканей. Такая тактика определяется низкой частотой локального реци­дива опухоли, даже в случаях оставления клеток по ли­нии резекции. Так, по данным AJ.M.Schreurs и соавт. [34] у 4   пациентов с микроскопической резидуальной опухо­лью по линии резекции отмечено длительное безрецидивное выживание — 1, 11, 23 и 24 лет.

На основании опыта торакоабдоминального отделения РОНЦ РАМН можно отметить, что с учетом онкологичес­кой радикальности операцией выбора является лобэктомия с возможным выполнением бронхопластики и формиро­ванием межбронхиального анастомоза. Учитывая, что час­то опухоль обтурирует сегментарный или долевой бронх с ателектазом доли легкого в плевральной полости бывает выраженный спаечный процесс. В этой ситуации опера­ции должны выполняться острым путем с предварительной сосудистой и лимфатической изоляцией, т.е. лимфодиссекция является гармоничным элементом мобилизации комп­лекса, а не отдельным этапом операции [1]. Таким образом, хирургическое лечение бронхолегочного карциноида ос­новано на трех основных принципах:

—     полное удаление опухоли в пределах здоровых тканей;

—    максимальное сохранение не вовлеченной парен­химы легкого;

—     выполнение ипсилатеральной медиастинальной лимфодиссекции.

В случаях атипичного карциноида легких многие авто­ры не считают целесообразным выполнение органосох­ранных операций. Однако эта точка зрения также не мо­жет быть окончательной, учитывая низкую частоту локаль­ного рецидива заболевания, в случае адекватного выпол­нения вмешательства, на фоне высокой частоты систем­ного прогрессирования болезни в виде рецидива в медиастинальных лимфатических узлах и отдаленных метаста­зах (преимущественно при поражении печени) [45].

Обязательным элементом радикального вмешатель­ства при карциноиде легких является выполнение ипсилатеральной медиастинальной лимфодиссекции. Это определяется частотой выявления лимфогенных метаста­зов, которые даже при типичном карциноиде составля­ют от 10 до 15%, возрастая в случаях атипичного карци­ноида до 30- 50% [35, 36]. Учитывая низкую чувствитель­ность опухоли к химио- и лучевой терапии, а также их сочетанию, обязательным условием вмешательства явля­ется выполнение радикальной операции без оставления резидуальной опухоли. Рецидив в регионарных лимфа­тических узлах средостения может быть диагностирован даже спустя годы после первичного лечения [31].

По данным РОНЦ РАМН [1], также отмечена прогнос­тическая значимость состояния внутригрудных лимфати­ческих узлов. При отсутствии метастазов 5-летняя выжи­ваемость пациентов составила 54,5%, тогда как при пора­жении лимфатических узлов — лишь 20%. Полученные результаты свидетельствуют о необходимости соблюдения принципов онкологического радикализма с обязательным моноблочным удалением медиастинальной клетчатки с регионарными лимфатическими узлами.

Вышеизложенные данные позволяют отметить, что наиболее частым вмешательством при легочном карциноиде является лоб- или билобэктомия. Пневмонэктомия выполняется в связи с техническими особенностями — при центральной локализации атипичного карциноида в сочетании с инвазивным ростом и при поражении бронхопульмональных или медиастинальных лимфати­ческих узлов. Атипичные резекции легкого обычно вы­полняются при периферической локализации типично­го карциноида малого размера (до 2 см) в плащевой зоне паренхимы легкого.

Эндоскопические резекции или фотоабляцию следует рассматривать как симптоматические операции, направ­ленные лишь на купирование местных появлений заболе­вания и не отвечающих требованиям радикализма. Это определяется наличием перибронхиального компонента опухоли (феномен айсберга), и, как следствие, крайне высокую частоту локо-регионарного рецидива болезни [15, 40]. Эндоскопическую резекцию эндобронхиального ком­понента некоторые авторы предлагают выполнять при наличии центрального ателектаза в предоперационном периоде для восстановления вентиляции выключенных отделов легкого перед радикальным лечением [34]. Таким образом, как самостоятельный метод лечения эндобронхиальные резекции используются с паллиативной и сим­птоматической целью у ослабленных пациентов с небольшим сроком прогнозируемой жизни, либо при наличии системной диссеминации процесса.

При наличии клинически значимых появлений карциноидных опухолей, что в случае бронхолегочной локализации бывает крайне редко, проводят лекарственную коррекцию с хорошим симптоматическим эффектом. В случае диареи проводят терапию лоперамидом, препаратами кодеина или вытяжками из опия. В случае развития бронхоспазмов или симптоматической бронхиальной астмы используют бронхолитики, предпочтительно ингаляторы с p-адреномиметиками. 

При развитии развернутой картины карциноидного синдрома (серотониновые кризы) с некоторым эффектом могут применяться антагонисты — парахлорфенилаланин, кетансерин, ципрогептадин, ондансетрон [17]. Однако наиболее эффективным препаратом является аналог соматостатина — октреотид (сандостатин). Этот препарат с высокой эффективностью контролирует симптомы в виде приливов, диареи и астматических приступов, а также при карциноидных опухолях, сопровождающихся синдромом Кушинга [17]. Октреотид может использоваться с профилактической целью при хирургических вмешательствах по поводу карциноидных опухолей. В сочетании с интерфероном-а октреотид может использоваться для лечения диссеминированных карциноидных опухолей — описана стабилизация и даже регрессия опухолевых очагов при проведении комбинированной терапии [41].

Прогноз пациентов с типичным карциноидом легких достаточно благоприятный, так как 5- и 10-летняя выжи­ваемость, по данным различных авторов, превышает 90%, а причиной смерти являются, как правило, интеркуррентные заболевания (табл.3). Наличие лимфогенных мета­стазов, как и при другой онкопатологии, является небла­гоприятным прогностическим фактором, однако все же превышает таковую при атипичном карциноиде, при соответствующей распространенности. Так, по данным N. Martini и соавт. [25], у наблюдавшихся пациентов с ти­пичным карциноидом и метастазами в регионарные лим­фатические узлы 5- и 10-летняя выживаемость соста­вили соответственно 92% и 76%.

Пациенты с атипичным карциноидом характеризуют­ся более высокой частотой лимфогенных метастазов на момент хирургического лечения, если оно возможно, а выживаемость достоверно ниже, чем при типичном карциноиде. Так, по данным исследования N. Martini и соавт. [24]    , 5- и 10-летняя выживаемость при наличии лимфо­генных метастазов составляет соответственно 60% и 24%.

Таким образом, при проведении многофакторного анализа основными факторами благоприятного прогноза у пациентов с карциноидными опухолями бронхолегоч­ной локализации является типичный характер карциноидной опухоли в сочетании с отсутствием лимфогенных метастазов на момент хирургического лечения. В то же время, размер опухоли более 3 см является отрицатель­ным прогностическим фактором [14, 18, 19].

К другим отрицательным прогностическим факторам относится наличие повышенного уровня РЭА на момент лечения [4].

Наличие других форм нейроэндокринных опухолей легких — крупноклеточного нейроэндокринного рака [ККНР] и МКРЛ — является синонимом неблагоприятно­го прогноза. Так, по данным различных исследований, в группе хирургического лечения ККНР отмечены лишь единичные наблюдения даже 2-летней выживаемости, что соответствует таковой при МКРЛ [12, 39]. Согласно на­блюдением за 29 пациентами с ККНР в Институте пато­логии Вооруженных Сил, актуариальная 5- и 10-летняя выживаемость составила соответственно 33% и 11% — до­статочно очевиднее признаки неблагоприятного прогно­за течения заболевания [9].

Карциноидные опухоли тимуса

Карциноидные опухоли тимуса впервые были выделе­ны из группы тимом лишь в 1992 г. T. Rosai и E. Higa. [33]. Это достаточно редкая локализация карциноидных опу­холей, причем, наиболее часто — более 90% случаев, встре­чается у молодых мужчин [43]. Как и в случае с карциноидными опухолями легкого, они имеют нейроэндокринное происхождение из проксимальных отделов первичной кишки, поэтому практически не сопровождаются разви­тием карциноидного синдрома, столь характерного для опухолей из медиальных отделов первичной кишки.

В дифференциальной диагностике карциноида тиму­са от истинных тимом обязательным является окраска на нейрон-специфическую энолазу (NSE). Также необхо­димо выполнить электронную микроскопию, позволяю­щую выявить крайне специфическую нейросекреторную зернистость. Причем, по мнению Н.Т. Райхлина и соавт. [2], электронная микроскопия подчас более информатив­на и имеет большее прогностическое значение, чем стан­дартная световая микроскопия, позволяя выявить ультраструктурные особенности опухоли.

Карциноидные опухоли тимуса наиболее часто выявля­ются при профилактическом обследовании. В случаях симптомного течения наиболее часто клиницист сталкивается с неспецифическими проявлениями: болью в грудной клет­ке, отдышкой и болью в надплечьях Часто присоединяют­ся неспецифические симптомы воспаления: слабость, ли­хорадка, ночные и профузные поты. Иногда у пациентов встречаются специфические эндокринологические симп­томы, в первую очередь синдром Кушинга.

С учетом течения карциноидных опухолей тимуса на основании наибольшего обобщенного опыта крупной клиники Mayo W.R. Wick и соавт. [44] выделили три типа течения:

1)  течение заболевания с повышением уровня АКТГ и развитием синдрома Кушинга;

2)   течение заболевания с проявлениями синдрома множественной эндокринной неоплазии I типа (МЭН-I — синдром Вермера), сочетающегося с гиперпаратиреоидизмом и опухолью поджелудочной железы;

3)   асимптоматическое течение.

На момент диагностики все опухоли характеризовались выраженной местной распространенностью и наличием лимфогенных метастазов в 73% наблюдений. С учетом отдаленных результатов лечения первая группа пациентов с наличием синдрома Кушинга характеризуется наихудшим прогнозом течения заболевания [12]. Схожие данные были опубликованы на основании 38-летнего периода наблюдения в Henry Ford Hospital (Detroit) [13]. Также карциноидные опухоли тимуса могут встречаться в структуре синдрома множественной эндокринной неоплазии II типа (МЭН-II) либо сочетаться с несахарным диабетом.

Таблица №3. 

Прогноз выживаемости пациентов с карциноидом легких

Методом выбора в лечении карциноидных опухолей тимуса является хирургический. Как и при других лока­лизациях опухоли, прогностическую значимость име­ет радикальность выполненного вмешательства в соче­тании с распространенностью процесса на момент ле­чения и характеристиками самой опухоли. Лучевая и хи­миотерапия самостоятельного значения в лечении за­болевания не имеют и используются либо с адъювант­ной или дополнительной целью либо для симптомати­ческого воздействия на неудалимую или рецидивную опухоль в случае противопоказаний к хирургическому лечению [47].

В крайне редких случаях в ткани вилочковой железы может возникать мелкоклеточный (овсяноклеточный) рак внелегочной локализации [32]. Эти опухоли также имеют нейроэндокринную дифференцировку и относят­ся к АПУД-омам. В этом случае прогноз заболевания ха­рактеризуется лишь распространенностью опухоли на момент диагностики.

Заключение

Карциноидные опухоли бронхолегочной локализации — это медленнорастущие опухоли, характеризующиеся достаточно хорошим прогнозом, даже в случае наличия регионарных лимфогенных метастазов, при условии адекватного хирургического лечения. Адекватный харак­тер хирургического лечения при условии хорошего ло­кального контроля способен максимально улучшить про­гноз течения заболевания и удлинить ремиссию. В то же время, наиболее злокачественная форма нейроэндокрин­ной опухоли легкого — мелкоклеточный рак a priori оп­ределяет неблагоприятный прогноз течения заболевания.

Методом выбора в лечении опухолей нейроэндокрин­ного происхождения является по большей части хирур­гический, однако, в случае системой распространеннос­ти заболевания повышается роль консервативного лече­ния с применением широкого спектра препаратов, в том числе а-интерферона и октреотида, как с лечебной, так и с симптоматической целью.

Отдельную группу представляют карциноидные опу­холи тимуса, характеризующиеся неблагоприятным про­гнозом течения заболевания, даже в случае хирургичес­кого лечения.

Литература 

1. Бебезов Б.Х., Карциноидные опухоли легкого (клиника, диагностика, хирургическое лечение и прогноз): Дисс… канд. мед. наук. — Москва, 1998. — C . 67-82.

2. Райхлин Н.Т., Смирнова ЕА, Бебезов БХ. и др. Эндокрино-клеточные опухоли легкого: ультраструктурные осо­бенности и клиническое течение // Вест. РОНЦ РАМН. — 2000. — № 2. — С. 13-22.

3. Arrigoni M.G., Woolner LB., Bernatz PE. Atypical carcinoid tumors of the lung // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. — 1972. — Vol. 64. — P. 413.

4. Bishopric GA, Ordonez N.G. Carcinoembryonic antigen in primary carcinoid tumors of the lung // Cancer. — 1986. — Vol. 58. — E 1316.

5. Capella C., Heitz P.U, Hofler H. et al. Revised classification of neuroendocrine tumours of the lung, pancreas and gut // Virchows Arch. — 1995. — Vol. 425. — P. 547.

6. Caplin M.E., BuscombeJR., Hilson AJ. et al. Carcinoid tumour // Lancet. — 1998. — Vol. 352. — P. 799.

7. Cheung NW., Boyages S.C. Failure of somatostatin analogue to control Cushing’s syndrome in two cases of ACTH-produc- ing carcinoid tumors // Clin. Endocrinol. (Oxford). — 1992. — Vol. 36. — P. 361.

8. Chughtai T.S, Morin J.E., Sheiner NM. et al. Bronchial carcinoid — twenty years’ experience defines a selective surgical approach // Surgery. — 1997. — Vol. 122. — P. 801-808.

9. Colby T.V, Koss MN, Travis WD. Carcinoid and other neuroendocrine tumors. In Tumors of the Lower Respiratory Tract. Atlas of Tumor Pathology (3rd series). — Bethesda: Armed Forces Institute of Pathology. — 1994. — P. 235-257, 287-317.

10. Davila D.G, Dunn WF, Tazelaar HD, Pairolero PC. Bronchial carcinoid tumors // Mayo Clin. Proc. — 1993. — Vol. 68. — P. 795.

11. DeCaro LF, Paladugu R., Benfield JR. et al. Typical and atypical carcinoids within the pulmonary APUD tumor spectrum // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. — 1983. — Vol. 86. — P. 528.

12. DusmetME, McKneally MF. Pulmonary and thymic carcinoid tumors // World J. Surg. — 1996. — Vol. 20. — P. 189-195.

13. Economopoulos G.C., LewisJW. Jr., Lee M.W., Silverman NA Carcinoid Tumours of the Thymus // Ann. Thorac. Surg. — 1990. — Vol. 50. — P. 58.

14. El-Naggar A.K., Ballance W., Karim FWA. et al. Typical and atypical bronchopulmonary carcinoids: a clinicopathological and flow cytometric study // Amer. J. Clin. Pathol. — 1991. — Vol. 95. — P. 828.

15. Fraser RG, Pare JAP, Pare PD. et al. Neoplastic diseases of the lungs (neoplasms of pulmonary neuroendocrine cells) / / Diagnosis of Diseases of the Chest (3rd ed.). — Philadelphia: Saunders, 1989. — P. 1476-1494.

16. Gould V.E, Linnoila R.I, Memoli VA, Warren WH. Neuroendocrine components of the bronchopulmonary tract: hyper­plasias, dysplasias, and neoplasms // Lab. Invest. — 1983. — Vol. 49. — P. 519-537.

17. Gregor M. Therapeutic principles in the management of metastasizing carcinoid tumors: drugs for symptomatic treat­ment. Digestion — 1994. — Vol. 55 (Suppl. 3).- P. 60.

18. Harpole D.H. Jr., Feldman JM, Buchanan S. et al. Bronchial carcinoid tumors: a retrospective analysis of 126 patients // Ann. Thorac. Surg. — 1992. — Vol. 54. — P. 50-55.

19. Jensen RT, Norton JA. Carcinoid tumors and the carcinoid syndrome // Cancer: principles and practice of oncology, 4 th ed. DeVita V.T. Jr., Hellman S., Rosenberg S.A., eds. — Philadelphia: Lippincott Raven, 1997. — P. 1704.

20. Kloppel G, Heitz P.U. Classification of normal and neoplastic neuroendocrine cells // Ann. N.Y. Acad. Sci. — 1994. — Vol. 733. — P. 18.

21. Kulke MH, Mayer RJ. Carcinoid tumors // New Engl. J. Med. — 1999. — Vol.340. — P.858.

22. Langley K. The neuroendocrine concept today // Ann. N. Y. Acad. Sci. — 1994. — Vol. 733. — P. 1.

23. Limper AH, CarpenterP.C., ScheithauerB, StaatsBA The Cushing syndrome induced by bronchial carcinoid tumors // Ann. Intern. Med. — 1992. — Vol. 117. — P. 209-214.

24. Lubarsch O. Ueber den primgren Krebs des Ileum, nebst Bemerkungen ber das gleichzeitige Vorkommen von Krebs und Tuberkolose // Virchows Arch. — 1888. — Vol.111. — P. 280-317.

25. Martini N, Zaman MB, Bains M.S. et al. Treatment and prognosis in bronchial carcinoids involving regional lymph nodes // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. — 1994. — Vol. 107. — P. 1.

26. Marty-Ane CH., Costes V, PujolJ.L. et al. Carcinoid tumors of the lung: do atypical features require aggressive manage­ment? // Ann. Thorac. Surg. — 1995. — Vol. 59. — P- 78-83.

27. McCaughan B.C., MartiniN, BainsM.S. Bronchial carcinoids: review of 124 cases // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. — 1985. — Vol. 89. — P. 8-17.

28. Moertel C.G., Kvols LK, O’Connell MJ, Rubin J. Treatment on neuroendocrine carcinomas with combined etoposide and cisplatin: evidence of major therapeutic activity in the anaplastic variants of these neoplasms // Cancer. — 1991. — Vol. 68. — P. 227.

29. Oberndorfer S. Karzinoide Tumoren des Dunndarms // Frankf. Z. Pathol. — 1907. — Vol. 1. — P. 425-429.

30. Paladugu RR, BenfieldJ.R., Pak H.Y. et al. Bronchopulmonary Kulchitzky cell carcinomas: a new classification scheme for typical and atypical carcinoids // Cancer. — 1985. — Vol. 55. — P. 1303-1311.

31. Rea F, Binda R., Spreafico G. et al. Bronchial carcinoids: a review of 60 patients // Ann. Thorac. Surg. — 1989. — Vol. 47. — P. 412-414.

32. Remick S.C, Hafez R, Carbone PP. Extrapulmonary small-cell carcinoma // Medicine . — 1987. — Vol. 66. — P. 457-471.

33. Rosai T, Higa E. Mediastinal endocrine neoplasm of probably thymic origin, related to carcinoid tumours: clinicopatho- logic study of 8 cases // Cancer. — 1992. — Vol. 29. — P. 1061-1074.

34. Schreurs AJ, Westermann C.J, Bosch JM. et al. A twenty-five-year follow-up of ninety-three resected typical carcinoid tumors of the lung // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. — 1992. — Vol. 104. — P. 1470-1475.

35. Smolle-Juttner FM, Popper H, Klemen H. et al. Clinical features and therapy of «typical» and «atypical» bronchial carci­noid tumors (grade 1 and grade 2 neuroendocrine carcinoma) // Europ. J. Cardiothorac. Surg. — 1993. — Vol. 7. — P. 121-125.

36. Stamatis G, Freitag L., Greschuchna D. Limited and radical resection for tracheal and bronchopulmonary carcinoid tumor; report on 227 cases // Europ. J. Cardiothorac. Surg. — 1990. — Vol. 4. — P. 527.

37. Thorson Е, Biorck G, Bjorkman G, Waldenstrom J. Malignant carcinoid of the small intestine with metastases to the liver, valvular disease of the right side of the heart (pulmonary stenosis and tricuspid regurgitation without septal defects), periph­eral vasomotor symptoms, bronchoconstriction, and an unusual type of cyanosis: a clinical and pathological syndrome // Amer. Heart. J. — 1954. — Vol. 47. — P. 795-817.

38. Torre M, Barberis M, Barbieri B. et al. Typical and atypical bronchial carcinoids // Respir. Med. — 1989. — Vol. 83. — P 305-308.

39. Travis W.D, Linnoila RJ, Tsokos M.G. et al. Neuroendocrine tumors of the lung with proposed criteria for large-cell neuroendocrine carcinoma: an ultrastructural, immunohistochemical, and flowcytometric study of 35 cases // Amer. J. Surg. Pathol. — 1991. — Vol. 15. — P. 529.

40. Vadesz P., Palffy G, Egervary M, Schaff Z. Diagnosis and treatment of bronchial carcinoid tumors: clinical and pathologi­cal review of 120 operated patients // Europ. J. Cardiothorac. Surg. — 1993. — Vol. 7. — P. 8.

41. Veenhof CHN, de Witt R, Taal B.G. et al. A dose-escalation study of recombinant interferon-alpha in patients with a metastatic carcinoid tumor // Europ. J. Cancer. — 1992. — Vol. 28. — P. 75.

42. Warren WH, Gould VE, Faber L.P. et al. Neuroendocrine neoplasms of the bronchopulmonary tract: a classification of the spectrum of carcinoid to small cell carcinoma and intervening variants // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. — 1985. — Vol. 89. — P. 819.

43. Wick MR, Carney JA, Bernatz PE, Brown L.R Primary mediastinal carcinoid tumors // Amer. J. Surg. Pathol. — 1982. — Vol. 6. — P. 195.

44. Wick MR, Scott RE., Li CY. et al. Carcinoid tumours of the thymus: a clinicopathologic report of seven cases with a review of the literature // Mayo Clinic. Prot. — 1980. — Vol. 55. — P. 246-254.

45. Wilkins EW., Grillo H.C., Moncure A.C, Scannell J.G. Changing times in surgical management of bronchopulmonary carcinoid tumor // Ann. Thorac. Surg. — 1984. — Vol. 38. — P. 339.

46. Williams ED, Sandes M. The classification of carcinoid tumours // Lancet. — 1963.

47. Zeiger MA , Swartz SE, Macgillivray B.C. et al. Thymic carcinoid in associatuion with MEN syndromes // Amer. Surgeon. — 1994. — Vol. 58. — P. 430-434.

Поступила в редакцию 17.11.2005 г.

www.molneo.com