Метастазы брюшной полости: УЗИ органов брюшной полости — ФГБУ «НМИЦ ТПМ» Минздрава России

Материалы здравоохранения — новая техника доставки лекарств для усовершенствованных пациентов с раком

CNA938 Опрошена доктор Ким Гууэй, консультант, подразделение NUH Gastrointestinal Surgery), который поделился тем, что процедура внутрибрюшинной аэрозольной химиотерапии под давлением (PIPAC) является новым методом доставки противораковых препаратов, который был успешно внедрен в Сингапуре в NUH и Институте рака Национального университета Сингапура (NCIS). Этот новый подход к лечению рака потенциально может дать надежду пациентам с распространенным раком, которые страдают от многих побочных эффектов и все еще плохо переносят обычную химиотерапию. NUH и NCIS проводят этот новый метод лечения рака в Азии с декабря 2016 года. 

NUH испытывает новую форму химиотерапии для пациентов на поздних стадиях

Новый метод доставки противораковых препаратов, обеспечивающий целенаправленное, более равномерное и большее проникновение в раковые клетки был успешно введен в Сингапуре в NUH и Институте рака Национального университета Сингапура (NCIS).Этот новый подход к лечению рака потенциально может дать надежду пациентам с распространенным раком, которые страдают от многих побочных эффектов и все еще плохо переносят обычную химиотерапию.

Под руководством профессора Джимми Со, руководителя и старшего консультанта отделения общей хирургии NUH (хирургия верхних отделов желудочно-кишечного тракта), и доктора Йонг Вей Пэн, старшего консультанта отделения гематологии-онкологии, NCIS, NUH и NCIS, проводят исследование этого нового рака лечение в Азии с декабря 2016 года. На сегодняшний день выполнено 49 процедур PIPAC у 31 пациента.

Пробное лечение рака желудка, продлевающее жизнь

Д-р Йонг Вей Пэн, старший консультант отдела гематологии-онкологии, NCIS, и профессор Джимми Со, руководитель отделения общей хирургии (верхняя желудочно-кишечная хирургия) NUH, были опрошены в ходе двух исследований рака желудка . Во-первых, это продолжающееся испытание, в ходе которого химиотерапевтический препарат вводили непосредственно в брюшную полость пациентам с определенным типом рака желудка.Второе исследование, посвященное прецизионной медицине, показало, что оксалиплатин работает лучше у пациентов с кишечным подтипом, чем с диффузным подтипом. Своим опытом поделилась и участница первого испытания, доктор медицинских наук Синди Чиа.

将化疗药水导入胃部 新疗法助胃癌末期病患延长寿命

Морская полиция предложила новый метод лечения с использованием внутрибрюшинного Химиотерапия больных раком желудка поздних стадий. В рамках этого целевого лечение, химиожидкость будет введена непосредственно в область желудка. Из 22 пациента, участвовавших в клиническом исследовании, более половины пациенты продлили свою жизнь более чем на 16 месяцев, что было сравнительно дольше, чем обычные три-шесть месяцев для таких пациентов, проходящих традиционное лечение. Проф. Джимми Со, главный и старший консультант, Отделение хирургической онкологии NCIS дало интервью для этого эксклюзивного материала.

Метастазы колоректального рака в брюшную полость: внутрибрюшинная терапия

J Gastrointest Oncol.2015 декабрь; 6(6): 693–698.

Отделение хирургии, Мемориальный онкологический центр Слоана-Кеттеринга, Нью-Йорк, NY 10065, США

Взносы: (I) Концепция и дизайн: Все авторы; (II) Сбор и сборка данных: H. Guend, S. Patel; (III) Анализ и интерпретация данных: все авторы; (IV) Написание рукописи: все авторы; (V) Окончательное утверждение рукописи: все авторы.

Поступила в редакцию 5 марта 2015 г.; Принято 3 июля 2015 г.

Abstract

Пациенты с перитонеальными метастазами колоректального рака представляют собой отдельную подгруппу с регионарным, а не системным заболеванием. Они часто имеют худшие результаты выживаемости при системной химиотерапии.Оптимальная циторедуктивная хирургия и внутрибрюшинная химиотерапия (ИПХ) предлагают таким пациентам более направленную терапию с улучшенной выживаемостью. В этом обзоре мы обсуждаем диагностику, оценку и классификацию, а также рациональное лечение перитонеального карциноматоза (РП), вторичного по отношению к колоректальному раку.

Ключевые слова: Колоректальный перитонеальный карциноматоз (ПК), внутрибрюшинная химиотерапия (ИПХ), циторедуктивная хирургия

Введение

Брюшина представляет собой третью по распространенности локализацию метастатического поражения рака толстой кишки после печени и легких (1). Распространенность синхронного заболевания брюшины составляет 4,3%, при этом брюшина является первым местом последующего метастазирования у 4,8% больных (2). Несмотря на значительные успехи в системной цитотоксической химиотерапии экстраперитонеального метастатического колоректального рака с общим улучшением выживаемости (3), у пациентов с перитонеальным карциноматозом (РП), получавших системную химиотерапию, по-прежнему хуже выживаемость (4,5). Считается, что подмножество РПЖ представляет собой региональное, а не системное заболевание, и его можно лечить соответствующим образом.В этом случае перитонеальные имплантаты, по-видимому, развиваются после отторжения злокачественных клеток после того, как опухоль прорвала перитонеальную оболочку органа; отсюда и обоснование регионарной терапии с оптимальной хирургической циторедукцией и введением внутрибрюшинной химиотерапии (ИПХ) (6).

Исторически сообщалось, что медиана выживаемости пациентов с синхронным РПЖ составляет всего 5,2–7 месяцев, даже при лечении системной химиотерапией (7). Пациенты со злокачественной тонкокишечной непроходимостью, как правило, имеют особенно мрачный прогноз с выживаемостью 3-3.5 месяцев (8,9). Среднее время до постановки диагноза РПЖ при колоректальном раке составляет 16-21 месяц (1). Факторы риска развития РПЖ включают правосторонние опухоли, продвинутую Т-стадию, положительные лимфатические узлы, исследуется менее 12 лимфатических узлов, неотложные процедуры, неполная резекция первичного очага (резекция R1/R2), венозная или периневральная инвазия и метастазы в печень (2,10).

До концепции уменьшения объема брюшины РПЖ считался неизлечимым диагнозом, который большинство онкологов смягчал системной химиотерапией.Тем не менее, циторедуктивная хирургия и IPC показали улучшение результатов выживаемости при злокачественных опухолях, не связанных с желудочно-кишечным трактом, особенно при раке яичников. Например, в рандомизированном исследовании Alberts et al . в которых пациенты с перитонеальными метастазами в яичники получали комбинацию внутрибрюшинного цисплатина плюс внутривенный циклофосфамид или внутривенного цисплатина и циклофосфамида, пациенты, получавшие ППК, значительно улучшили общую выживаемость при снижении токсичности в группе ППК (11). Армстронг и др. . рандомизировали пациентов с раком яичников и отсутствием остаточной массы более 1 см для внутривенного введения паклитаксела с последующим внутривенным введением цисплатина или внутрибрюшинным введением цисплатина и внутрибрюшинного паклитаксела. У пациентов, получавших ИПК, в целом улучшилась выживаемость, хотя у значительно большей части пациентов в этой схеме наблюдались тяжелые или опасные для жизни осложнения (12). Хотя такие исследования продемонстрировали улучшение выживаемости, которое может быть достигнуто с помощью ИПХ, тем самым распространив эти концепции на другие злокачественные новообразования, такие как колоректальный рак, необходимо провести дополнительную работу по оптимизации методов доставки, используемых агентов и общего лечения.О первоначальном опыте применения циторедуктивной хирургии и ИПХ при злокачественных новообразованиях желудочно-кишечного тракта впервые сообщил Sugarbaker, опубликовавший свой опыт лечения перитонеального заболевания с надеждой на улучшение выживаемости (13,14).

Диагностика карциноматоза брюшины (ПК)

У пациентов с РП обычно проявляются неспецифические симптомы, такие как дискомфорт или боль в животе и сильная усталость. Они также могут проявляться абдоминальным асцитом, вызывающим вздутие живота (15). Злокачественная обструкция, как правило, является поздним симптомом, с которым особенно трудно справиться.Хотя визуализация брюшной полости в форме КТ или ПЭТ/КТ может быть полезной для постановки диагноза, было показано, что такие методы визуализации имеют плохую предсказательную ценность степени перитонеальной диссеминации (16-18). В обсервационном проспективном исследовании Esquivel et al. авторы оценили точность индекса перитонеального карциноматоза (PCI) на основе КТ по ​​сравнению с результатами операций в нескольких учреждениях. Они обнаружили, что ЧКВ на основе КТ значительно занижает оценку интраоперационного ЧКВ в 33% случаев.При использовании предоперационного ЧКВ, равного 20, в качестве порогового балла для отбора пациентов, подходящих для лечения, 12% пациентов, отобранных для циторедукции, были признаны нерезектабельными во время операции (16). Это подчеркивает важность проведения диагностической лапароскопии для оценки степени поражения брюшины, прежде чем приступать к уменьшению объема и ИКК (19). Однако лапароскопия может быть невыполнима у многих пациентов из-за доброкачественных или злокачественных спаек на брюшной стенке и используется выборочно.

Помимо постановки диагноза, прогнозировать, какие пациенты лучше всего подходят для циторедуктивной хирургии и ПКИ, сложно без прямого оперативного исследования. Ван Аудхеусден и др. . попытались определить клинические характеристики, которые позволили бы предсказать резектабельность до операции; наличие предшествующей колостомы или оценка по шкале Американского общества анестезиологов (ASA) более 3 были единственными значимыми переменными, связанными с субоптимальной циторедукцией (20).Эти две переменные присутствуют у меньшинства потенциально подходящих пациентов и подчеркивают сложность прогнозирования истинной степени и локализации перитонеального заболевания на основе текущих клинических данных и методов визуализации.

Классификация перитонеальных метастазов

Для измерения РПЖ разработаны шесть важных классификационных индексов. Такие индексы пытаются количественно оценить заболевание брюшины и предлагают прогноз, основанный на тяжести заболевания (21). Наиболее часто используемым показателем является PCI, разработанный Sugarbaker (21-23).Этот индекс делит брюшно-тазовую область на девять областей. Кроме того, оцениваются еще четыре области, которые включают перитонеальные поверхности тонкой кишки и ее брыжейки, простирающиеся от проксимального отдела тощей кишки до дистального отдела подвздошной кишки. Каждой области присваивается оценка от 0 до 3, при этом общая максимальная оценка составляет 39. Оценка каждой области основана на наибольшем размере поражения (LS) после полного лизиса спаек. Оценка LS-3 присваивается поражениям диаметром 5 см и более, LS-2 — поражениям больше 0.5-5 см, а LS-1 при поражениях менее 0,5 см. Нулевой балл присваивается, если очаги поражения не видны. Оценка PCI менее 20 коррелировала с лучшей выживаемостью и, таким образом, предполагалась в качестве порога для заболевания, поддающегося уменьшению объема (24). Хотя высокие баллы PCI указывают на более объемное заболевание, которое труднее оптимально лечить хирургическим путем, другие переменные, такие как локализация заболевания, начальные проявления, гистология опухоли и состояние лимфатических узлов, также должны приниматься во внимание при оценке пациентов для уменьшения объема и IPC (20). ,24,25).

Второй показатель, разработанный Jacquet и Sugarbaker, представляет собой показатель полноты циторедукции (CCR); который направлен на количественную оценку степени заболевания после циторедуктивной хирургии (21,22). В этой системе оценка от 0 до 3 присваивается на основе наибольшего размера поражения, считающегося нерезектабельным после циторедукции. CCR-0 означает отсутствие видимых заболеваний брюшины. Оценка CCR-1 присваивается, когда после циторедукции остаются перитонеальные поражения менее 2,5 мм, в то время как CCR-2 присваивается поражениям между 2.5 мм и 2,5 см. Оценка CCR-3 присваивается поражениям размером более 2,5 см. Предполагается, что IPC работает путем диффузии, таким образом проникая в самые наружные клеточные слои опухоли (26-28). Следовательно, должно быть достигнуто оптимальное удаление опухоли до отсутствия видимого заболевания или поражения размером более 2,5 мм, что считается подходящим для перитонеального проникновения химиотерапии (23, 29, 30).

Недавно введенная система оценки, имеющая прогностическое значение, представляет собой шкалу тяжести заболевания поверхности брюшины (PSDSS) (31). Система PSDSS рассчитывается на основе трех переменных на момент постановки диагноза: бремя карциноматоза, определяемое ЧКВ, гистопатология первичной опухоли и присутствующие симптомы.Каждому из компонентов присваивается взвешенная оценка, а сумма каждого из них дает окончательную оценку PSDSS. Оценка PCI разбита на три подкатегории (<10, 10-20, >20). Тяжесть симптомов зависит от степени потери веса, степени асцита и выраженности болей в животе. Гистопатология основана на агрессивности первичной опухоли. После подсчета окончательного балла PSDSS разбивается на четыре группы (I-IV), каждая из которых имеет прогностическое значение (31).

Преимущество системы PSDSS заключается в том, что ее можно рассчитать во время постановки диагноза без оперативного исследования, поскольку PCI рассчитывается на основе визуализации (КТ ± F-18 FDG PET), а используемая гистология представляет собой гистопатологию первичной опухоли (32 ).Прогностическая полезность PSDSS была оценена Американским обществом злокачественных новообразований перитонеальной поверхности (ASPSM) в многоучрежденческом исследовании с участием 1013 пациентов с колоректальным раком PC (32). У пациентов в группе PSDSS I, получавших только химиотерапию, медиана выживаемости составила 45 месяцев (95% ДИ: 1,1–89,6 месяца), в то время как в группе PSDSS IV она снизилась до 6 месяцев (95% ДИ: 5,0–7,3 месяца). У пациентов, получавших циторедукционную и гипертермическую внутрибрюшинную химиотерапию (HIPEC), медиана выживаемости для группы PSDSS I составила 86 месяцев (95% ДИ: 64.от 4 до недоступно) и 28 месяцев (95% ДИ: 19,9–32,0 месяца) для группы PSDSS IV. В многомерном анализе PSDSS, а также место, где были зарегистрированы пациенты, тип лечения и время возникновения, были независимыми прогностическими факторами для выживания. Группа PSDSS IV имела более высокий риск смерти по сравнению с другими баллами (32).

Обоснование циторедукции и внутрибрюшинной химиотерапии (ИПХ)

Принято считать, что РПЖ развивается после отторжения имплантатов из первичной опухоли, когда опухоль прорывает брюшину органа (6).Системные химиотерапевтические агенты могут плохо проникать в брюшную полость из-за плохого кровоснабжения брюшины и быстрого клиренса таких агентов. Таким образом, направленная терапия с инстилляцией химиотерапевтических агентов в брюшину, по-видимому, обеспечивает более высокие концентрации препарата и проникновение в опухолевые отложения (28,33). Кроме того, агенты с более высокой молекулярной массой достигают большей концентрации в полости, поскольку они не легко диффундируют через париетальную брюшину в большой круг кровообращения.Это также ограничивает системную токсичность таких агентов (33,34). Кроме того, как упоминалось ранее, полная циторедукция перитонеальных отложений перед введением ИПК, по-видимому, имеет решающее значение для успеха ИПК (23, 29, 30). Считается, что агенты, используемые в ИПХ, проникают в опухолевые клетки путем диффузии (26–28). Таким образом, полная циторедукция позволяет IPC лечить оставшееся заболевание, не видимое глазу при осмотре, или небольшие отложения менее 2,5 мм, в которых агенты могут эффективно диффундировать в поверхностные слои клеток, обеспечивая потенциально эффективную терапию.

Лечение изолированных перитонеальных метастазов

За последнее десятилетие возрос интерес к резекции перитонеальных метастазов колоректального рака. Несмотря на это, в литературе было опубликовано лишь ограниченное количество рандомизированных исследований.

Крупнейшее на сегодняшний день (30) исследование включало 105 пациентов с перитонеальными метастазами первичного колоректального рака без признаков метастазирования в печень или легкие. Пациенты были рандомизированы для системного лечения (5FU и лейковорин) с паллиативной хирургией или без нее или для циторедуктивной хирургии с HIPEC с последующей системной терапией. В первоначальной публикации медиана наблюдения за пациентами составила 21,6 месяца. Авторы обнаружили, что у пациентов в группе циторедуктивной хирургии и HIPEC выживаемость была значительно выше (22,3 против , 12,6 месяцев, P = 0,032) по сравнению с пациентами, получавшими стандартную терапию. Кроме того, авторы обнаружили, что выживаемость была выше у тех пациентов, у которых можно было удалить все макроскопические изменения, по сравнению с пациентами с грубым остаточным заболеванием (P<0,0001). Смертность, связанная с лечением, составила 8% в группе циторедуктивной хирургии и HIPEC.Последующий отчет о долгосрочной выживаемости был опубликован авторами в 2008 г. (35). Медиана выживаемости у пациентов с резекцией R1 составила 48 месяцев по сравнению с 18 месяцами у пациентов с резекцией R2a и 8 месяцами у пациентов с резекцией R2b. Это исследование предоставило некоторые доказательства в поддержку эффективности регионарной терапии колоректального рака; однако небольшое число участников исследования, высокая смертность, высокий уровень субоптимальной циторедукции и использование уже устаревшей системной химиотерапии (только 5FU/лейковорин) ограничили принятие этого подхода. Кроме того, поскольку циторедуктивная хирургия проводилась только в группе HIPEC, добавочный эффект IPC остается неизвестным.

Другое предпринятое рандомизированное контролируемое исследование (РКИ) у пациентов с перитонеальными метастазами колоректального рака было прекращено из-за плохого набора данных (36). Только 35 из 90 пациентов были зарегистрированы за период исследования. В исследовании была предпринята попытка оценить эффект ранней послеоперационной внутрибрюшинной химиотерапии (EPIC) в сочетании с системной химиотерапией по сравнению с . только системная химиотерапия у пациентов, перенесших циторедуктивную операцию.Пациентов с метастазами в печень включали при наличии 1 или 2 поражений печени, которые можно было легко удалить. После полного макроскопического удаления опухоли (резекция R1) была обнаружена 60% двухлетняя выживаемость. Из-за небольшого размера выборки и досрочного прекращения исследования нельзя было дать окончательных рекомендаций.

Сравнительные ретроспективные исследования были опубликованы Элиасом и соавторами . (37) и Франко и др. . (38), которые сравнивали циторедуктивную хирургию и HIPEC со стандартной терапией (химиотерапия ± паллиативная хирургия).Исследование Элиаса и др. . включили 48 пациентов в группу циторедуктивной хирургии (ЦРХ) + HIPEC и 48 пациентов в группу стандартной терапии. Пятилетняя общая выживаемость составила 51% в группе CRS + HIPEC по сравнению с 13% в группе стандартной терапии. Медиана выживаемости составила 62,7 месяца в группе CRS + HIPEC по сравнению с 23,9 месяца в группе стандартной терапии (P<0,05) (37). Исследование Франко и др. . включали 67 пациентов, получавших CRS + HIPEC, и 38 пациентов, получавших стандартную терапию.В группе CRS + HIPEC было меньше пациентов с метастазами в печень (15% против ,35%, P = 0,014). Медиана выживаемости была выше в группе CRS + HIPEC (34,7· против ·16,8 месяцев, P<0,001) (38). Эти небольшие исследования имели ограниченную возможность контролировать смешанные факторы.

Крупные обсервационные исследования, опубликованные Elias et al . (39) и Glehen et al . (29) не включали только пациентов с системной химиотерапией. Авторами обоих исследований была одна и та же группа, и совпадение пациентов между исследованиями было неясным.Исследование Элиаса и др. . включили 523 пациента с колоректальным раком, которых лечили с помощью HIPEC или EPIC после циторедуктивной хирургии. Были включены как изолированные перитонеальные метастазы, так и пациенты с комбинированными перитонеальными метастазами. Послеоперационная летальность составила 3,3% во всей популяции, при этом у 31% пациентов возникли осложнения 3 или 4 степени. Медиана выживаемости составила 30,1 месяца, при этом 5-летняя выживаемость составила 27%. У пациентов с резекцией R1 5-летняя выживаемость составила 29%, тогда как у пациентов с узлами >2.5 мм, 5-летняя выживаемость составила 0%. По-видимому, не было никакого преимущества HIPEC или EPIC в общей выживаемости (P = 0,965) (39). Исследование Glehen et al . нашел похожие результаты. Послеоперационная летальность составила 4%, а заболеваемость – 22,9%. Существовала сильная связь между полнотой циторедуктивной хирургии и общей выживаемостью (P<0,0001). Опять же, не было замечено никакой разницы между HIPEC или IPEC или HIPEC + EPIC (P = 0,61). Медиана общей выживаемости составила 19,2 месяца, при этом 5-летняя выживаемость составила 19% (29).

Важность оптимальной циторедуктивной хирургии

Обе большие серии, рассмотренные выше Элиасом и др. . (39) и Глехен и др. . (29) оценили важность оптимальной циторедуктивной хирургии. В исследовании, проведенном Elias et al. , у пациентов без макроскопического заболевания, оставленных in situ , медиана выживаемости составила 33 месяца, а 5-летняя общая выживаемость составила 29%. Это по сравнению с пациентами с оставшимися опухолевыми узлами <2,5 мм (20-месячная медиана выживаемости, 14% 5-летняя выживаемость) и пациентами с опухолевыми узлами ≥2.5 мм (7-месячная медиана выживаемости, 0% 5-летняя выживаемость). После поправки на важные прогностические переменные это различие сохранялось (P<0,001) (39).

Аналогичные результаты были опубликованы Glehen et al . В их группе медиана выживаемости составила 32,4 месяца у пациентов с полной циторедукцией по сравнению с 24 месяцами у пациентов с опухолевыми узлами <5 мм и 8,4 месяца у пациентов с остаточными опухолевыми узлами ≥5 мм (P<0,0001). После поправки на важные прогностические переменные это различие также сохранялось (P<0.0001) (29). Эти результаты были последовательно поддержаны другими исследователями, и неспособность достичь оптимальной циторедукции считается противопоказанием к радикальной хирургии, за исключением чисто паллиативных условий.

Пациенты с комбинированными перитонеальными метастазами и метастазами в печень

Были оценены исходы у пациентов с метастазами в печень, перенесших циторедуктивную операцию и химиотерапию ИПХ; однако в большинстве серий есть небольшая подгруппа таких пациентов. Самая большая серия с таким анализом принадлежит Элиасу и др. .(39) и Глехен и др. . (29) упоминалось ранее.

Исследование Элиаса и др. . (39) включили 77 пациентов с синхронными поражениями печени, которые были подвергнуты резекции. В одномерном анализе эта группа имела аналогичную медиану выживаемости (23 против ,31 месяца) и 5-летнюю общую выживаемость (21% против ,27%) (P = 0,15). Тем не менее, авторы исследования провели многопараметрический анализ с поправкой на степень карциноматоза, учреждение, выполняющее операцию, состояние лимфатических узлов и использование адъювантной химиотерапии.Эта регрессия показала, что уровень смертности был выше у пациентов с метастазами в печень (отношение рисков 1,623, P = 0,01).

Глехен и др. . (29) также обнаружили, что пациенты с метастазами в печень имели более короткую медиану выживаемости по сравнению с пациентами без метастазов в печень (16,8· против ·20,4 месяцев, P=0,008). После многофакторной регрессии Кокса (с поправкой на важные переменные, включая полноту циторедуктивной хирургии, предоперационную химиотерапию и адъювантную терапию) наличие метастазов в печени отрицательно влияло на выживаемость (коэффициент Кокса 0. 52, р=0,004).

Выводы

ПК от колоректального рака представляет собой отдельный подтип метастатического заболевания, которое является региональным, а не системным. Значительные изменения в нашем понимании этой модели заболевания позволили использовать различные стратегии для лечения РПЖ. Оптимальное уменьшение объема и IPC являются критическими переменными в улучшении выживаемости для этой популяции пациентов. Однако необходимы дополнительные исследования, чтобы определить лучший отбор пациентов, оптимальную терапию, методы доставки и общие результаты.

Сноски

Конфликт интересов: У авторов нет конфликта интересов, о котором следует заявить.

Ссылки

Перитонеальные метастазы — StatPearls — NCBI Bookshelf

Непрерывное обучение

Термин перитонеальный карциноматоз (ПК) обычно относится к метастатическому поражению брюшины. Название было впервые придумано в 1931 году Сэмпсоном для подробного описания метастатического поражения перитонеальной стромальной поверхности раковыми клетками яичников. С тех пор это относится практически к любым перитонеальным метастатическим отложениям, метастатический рак в брюшину встречается чаще, чем первичное злокачественное новообразование брюшины.Это часто происходит при желудочно-кишечных или гинекологических злокачественных новообразованиях на поздних стадиях с локорегионарным поражением. В этом упражнении рассказывается, как правильно оценить это состояние, и подчеркивается роль межпрофессиональной команды в уходе за пациентами с этим заболеванием.

Цели:

• Опишите типы злокачественных новообразований брюшины.

• Опишите картину перитонеального метастазирования.

• Кратко о лечении перитонеальных метастазов.

• Объясните способы улучшения координации помощи между членами межпрофессиональной бригады с целью улучшения результатов лечения пациентов с перитонеальными метастазами.

Введение

Брюшина представляет собой непрерывную мембрану, покрывающую брюшную и тазовую полости. Анатомически он состоит из двух слоев, которые сами по себе непрерывны. Один слой — париетальная брюшина, покрывающая внутренние поверхности брюшной и тазовой стенок, а другой — висцеральная брюшина, покрывающая органы брюшной полости и их подвешивающие структуры в брюшно-тазовой полости.[1] Большой сальник, видная складка брюшины, также называемая желудочно-ободочной связкой, называют полицейским живота, признавая его роль в сдерживании воспаления и сведении к минимуму распространения инфекции или локального заболевания в брюшно-тазовой полости. . Эта уникальная природа сальника подвергает его риску вовлечения в любые злокачественные новообразования брюшной полости из-за местного распространения болезни.

Термин перитонеальный карциноматоз (ПК) обычно относится к метастатическому поражению брюшины.Название было впервые придумано в 1931 году Сэмпсоном для подробного описания метастатического поражения перитонеальной стромальной поверхности клетками рака яичников. С тех пор это относится практически к любым перитонеальным метастатическим отложениям, метастатический рак в брюшину встречается чаще, чем первичное злокачественное новообразование брюшины. Это часто происходит при желудочно-кишечных или гинекологических злокачественных новообразованиях на поздних стадиях с локорегионарным поражением. Исторически сложилось так, что наличие метастатических отложений в брюшной полости предполагало неизлечимое, фатальное заболевание, при котором радикальное хирургическое лечение больше не являлось разумным вариантом.Новые хирургические методы и инновации в стратегиях лечения радикально изменили течение болезни за последние годы. Разработаны эффективные подходы к лечению, позволяющие улучшить безрецидивную и общую выживаемость [3].

Этиология

Поражение брюшины наиболее часто встречается при раке желудочно-кишечного (ЖКТ), репродуктивного и мочеполового трактов. Рак яичников, толстой кишки и желудка на сегодняшний день являются наиболее распространенными состояниями, проявляющимися на поздних стадиях с перитонеальными метастазами.Рак, поражающий другие органы, такие как поджелудочная железа, аппендикс, тонкая кишка, эндометрий и предстательная железа, также может вызывать перитонеальные метастазы, но они возникают реже. Хотя перитонеальный карциноматоз может возникать в результате внебрюшных первичных злокачественных новообразований, такие случаи встречаются редко; и на их долю приходится примерно 10% диагностированных случаев перитонеального метастазирования.[4] Примеры включают рак молочной железы, рак легких и злокачественную меланому. Рак яичников является наиболее частым опухолевым заболеванием, вызывающим метастазирование в брюшину в 46% случаев, что обусловлено анатомическим расположением яичников и их тесным контактом с брюшиной, а также эмбриологической преемственностью развития клеток эпителия яичников с клетками мезотелия брюшины. [5][6]

Эпидемиология

Перитонеальные метастазы (ПМ) — относительно редкий диагноз. Из-за отсутствия удовлетворительных предоперационных методов обнаружения и визуализирующих исследований точные данные о заболеваемости отсутствуют. Хотя данные регистра указывают на рост общей заболеваемости злокачественными новообразованиями брюшины за последние два десятилетия, в медицинских технологиях были достигнуты успехи в лечении этого состояния. Перитонеальный карциноматоз имеет первичное перитонеальное происхождение только в 3% случаев; чаще всего это результат метастатического заболевания.Одно крупное популяционное исследование, проведенное в Ирландии, показало, что ежегодная заболеваемость перитонеальными метастазами увеличилась с 228 в 1994 г. до 402 в 2012 г. Большинство случаев приходилось на женщин, а 70% пациентов были в возрасте 60 лет и старше на момент обследования. время постановки диагноза.[12]

Уровень заболеваемости различается среди различных типов первичного рака, приводящего к карциноматозу брюшины. В США колоректальный рак является одним из наиболее распространенных видов рака с более высокой частотой встречаемости. Оценки заболеваемости карциноматозом брюшины при колоректальном раке составляют от 5 до 8%, что составляет от 2 до 3 случаев на 100 000 человек в год.[13][7] Нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта вызывают перитонеальные метастазы у 1,6 на 1 миллион человек в год в США[9]

Патофизиология

Метастазирование раковых клеток представляет собой сложное явление, включающее многостадийный процесс и разнонаправленное распространение. Диссеминация, адгезия, инвазия и пролиферация являются важными этапами развития перитонеального метастазирования любого первичного очага. Первичные злокачественные клетки могут распространяться через местную инвазию, лимфатические сосуды или кровь в отдаленные участки.В случае перитонеального метастазирования злокачественные клетки, происходящие из первичных органов брюшной полости, обычно распространяются через трансцеломический механизм. Перитонеальная жидкость проходит через брюшную полость в определенном направлении, и это может определенным образом распространять раковые клетки. В настоящее время обширные исследования дали более подробные сведения о патофизиологии перитонеального метастазирования. Этот сложный процесс включает многоуровневые реакции между молекулярными и клеточными компонентами первичной опухоли, а также брюшины.Перитонеальные мезотелиальные клетки обеспечивают адгезию к инвазивным раковым клеткам и компонентам стромы, а эндотелиальные клетки способствуют пролиферации [14]. Первоначальная теория Пэджета о «семени и почве» очень хорошо описывает характер перитонеального метастазирования при раке яичников, колоректального рака, рака желудка и т. д. Она предположила, что паттерны предпочтения органов при метастазировании рака являются продуктом благоприятных взаимодействий между метастатическими опухолевыми клетками. («семя») и микроокружение их органов («почва»), что подробно продемонстрировали несколько исследований. [15]

Одна из теорий описывает, что карциноматоз брюшины от рака желудочно-кишечного тракта может возникать двумя различными путями: 1) через поперечный рост и 2) через внутрибрюшинное распространение. Поперечный рост означает, что опухолевые клетки могут отслаиваться от первичной опухоли в брюшную полость, что также известно как синхронный перитонеальный карциноматоз. Этот вариант обычно возникает до операции. Внутрибрюшинное распространение подразумевает распространение из-за хирургической травмы, когда опухолевые клетки непреднамеренно высвобождаются из рассеченного лимфатического узла или кровеносного сосуда или при манипуляциях с первичной опухолью во время манипуляций, что называется метахронным перитонеальным карциноматозом.Наиболее часто диссеминация злокачественных клеток в брюшине происходит за счет спонтанного отслоения. Ассоциированные с лейкоцитами молекулы адгезии, такие как CD44, селектины и/или интегрины, были идентифицированы для адгезии раковых клеток. Перитонеальная строма является богатым источником всех необходимых факторов, необходимых для пролиферации.[16]

Гематогенное распространение с вовлечением брюшной полости может происходить у пациентов со злокачественной меланомой, раком легкого и молочной железы. В таких случаях эмболический метастатический очаг начинается с небольшого узла с последующим прогрессированием.Лимфатическое распространение обычно вращается вокруг связок и брыжейки, и такое распространение может происходить при неходжкинской лимфоме или нейроэндокринной опухоли (НЭО).

Биологические исследования описывают три типа распространения рака брюшины, понимание которых полезно для руководства хирургическим лечением: молекулы на раковых клетках вблизи области опухоли.Примеры включают аденокарциному и карциноид аппендикса, немуцинозный колоректальный рак, рак желудка и серозный рак яичников.

Понимание характера распространения помогает определить наилучший хирургический подход: Лечение РПД лучше всего проводить с помощью селективной перитонэктомии макроскопически вовлеченных областей. В то время как лечение CRD и WCD должно заключаться в полной перитонэктомии и обширной циторедукционной терапии.[17]

Анамнез и физикальное исследование

Пациенты с перитонеальными метастазами обычно проявляются на поздней стадии заболевания.Обычно они проявляются симптомами и признаками, связанными с распространенным первичным раком. Часто перитонеальный карциноматоз является случайной находкой во время оперативного вмешательства по поводу первичной резекции опухоли или во время других плановых вмешательств. Двумя наиболее важными клиническими проявлениями, связанными с карциноматозом брюшины, были асцит и кишечная непроходимость. Однако клинически они обнаруживаются менее чем у 50 % пациентов.[18][19] Как и при любом другом раке, пациенты могут жаловаться на потерю аппетита, органоспецифические симптомы, такие как боль в животе, тошнота, рвота, запор, вздутие живота, потеря веса и т. д.Два основных клинических признака, которые могут вызвать подозрение на перитонеальные метастазы, включают 1) наличие злокачественных клеток в асцитической жидкости (от 28% до 30% пациентов с колоректальным перитонеальным метастазированием) и 2) кишечную непроходимость (от 8% до 20% пациентов с метастазами колоректального рака). колоректальные перитонеальные метастазы [20]

Учитывая неспецифическую клиническую картину, связанную с пациентами с перитонеальными метастазами, крайне непредсказуемо и трудно диагностировать это состояние только на основании клинической картины.Однако всякий раз, когда есть данные, указывающие на возможность рака брюшной полости, клиницисты должны сохранять низкий порог для рассмотрения наличия запущенной стадии заболевания, о чем свидетельствует наличие перитонеальных метастазов, даже если визуализация не показывает этого. Брюшину и любую асцитическую жидкость можно исследовать во время хирургического исследования во время плановой или неотложной процедуры.

Оценка

Метастатический рак брюшины часто является случайной находкой, обнаруживаемой во время хирургического исследования или при диагностической визуализации с помощью таких методов, как КТ или МРТ, выполняемых по другим показаниям.Биопсия обнаруженных опухолей или поражений является подтверждающим тестом для определения типа раковых клеток и дифференциации от первичного рака брюшины.

 Основными целями методов обследования и исследования, применяемых в случаях подозрения на метастазы в брюшину, являются следующие: отдаленных метастазов в экстраабдоминальные области, что становится абсолютным противопоказанием к хирургическому вмешательству с лечебной целью.

Раковые поражения брюшины иногда видны при КТ, МРТ и позитронно-эмиссионной томографии с 18F-фтордезоксиглюкозой (ФДГ) ПЭТ/КТ.Каждый метод имеет свое значение в зависимости от типа рака и области поражения. В настоящее время система оценки индекса перитонеального карциноматоза (PCI), предложенная доктором Sugarbacker, представляет собой полезный инструмент для лучшего отбора пациентов для операции и лучшего понимания прогноза и исхода (описано в разделе «Ведение и определение стадии» ниже). Таким образом, большинство визуализирующих исследований используются для их диагностических параметров, основанных на том, насколько точно они могут повлиять на оценку PCI до операции.[21]

КТ-сканирование : Это может обеспечить соответствующее локализованное раковое поражение в брюшной полости. Решающими признаками перитонеального метастазирования являются очаговое или диффузное утолщение складок брюшины, которые могут проявляться как склеротические, узловатые, ретикулярные, ретикулонодулярные или большие бляшковидные структуры. Иногда между брюшной стенкой и петлями кишечника виден большой толстый слой неоднородной плотности, который иногда называют «сальниковой лепешкой». Это неопластический слой ткани.КТ также выявит макроузелки и микроузелки, если они лежат на поверхности печени или селезенки. Асцит также может быть обнаружен, если он превышает 50 мл.[22] Чувствительность компьютерной томографии брюшной полости и таза для диагностики PM, связанных с колоректальным раком, составляет 90% для раковых узлов размером более 5 см, но падает до менее 25% для поражений размером менее 5 см [23]. Также было обнаружено, что компьютерная томография, используемая для обнаружения опухолей брюшины для принятия будущих решений по лечению, имеет различия между наблюдателями среди радиологов и не считается самым надежным инструментом для этого.[24] Кроме того, КТ неэффективна при оценке поражений тонкой кишки, что может привести к недооценке оценки ЧКВ до операции. Тем не менее, он по-прежнему является действенным инструментом для достижения оптимальной циторедукции в случаях метастазов в яичники с умеренной точностью. [25] В настоящее время КТ брюшной полости и малого таза является первой линией исследования для выявления перитонеальных метастазов при наличии любого первичного очага в брюшной полости.

МРТ: Также является одним из диагностических инструментов для выявления перитонеальных метастазов.Тем не менее, он не показал каких-либо существенных преимуществ перед компьютерной томографией. Одно исследование продемонстрировало преимущество МРТ перед односпиральной КТ для выявления метастазов в брюшине, сальнике и кишечнике [26]. Комбинированное использование МРТ и КТ улучшило предоперационную оценку ЧКВ по сравнению с ЧКВ, определяемым только КТ [27]. Диффузно-взвешенная МРТ используется больше для ее диагностических параметров, и одно недавно опубликованное исследование показало значительные результаты. Диффузно-взвешенная МРТ всего тела (WB-DWI/MRI) была значительно лучше в прогнозировании неоперабельности перитонеального карциноматоза, чем КТ с чувствительностью 90.6%, специфичность 100%, PPV 100% и NPV 90,3%. Только для КТ эти значения составили 25,0, 92,9, 80,0 и 52,0% соответственно.[28]

ПЭТ-сканирование:  Использование ПЭТ-КТ более полезно, чем просто ПЭТ-сканирование, поскольку добавление КТ позволяет лучше визуализировать анатомию. Позитронно-эмиссионная томография с 18F-фтордезоксиглюкозой (ФДГ) ПЭТ/КТ является предпочтительной визуализацией, позволяющей обнаружить наличие раковых поражений на основе поглощения глюкозы клетками. Он может быть ложноотрицательным, если клетки плохо поглощают глюкозу.Таким образом, в случаях, когда он используется для послеоперационной визуализации, было бы лучше задокументировать предоперационные результаты для сравнения, чтобы избежать ложноотрицательных результатов.[22] Для определения точной локализации и площади перитонеального метастаза ПЭТ-КТ обеспечивает более высокую точность и, в особенности, лучшую NPV, чем МРТ [29]. ПЭТ-КТ повышает ценность традиционной визуализации, главным образом, для мониторинга ответа на терапию, особенно при длительном наблюдении [30].

Диагностическая лапароскопия: Хирурги рекомендуют предоперационное использование диагностической лапароскопии для оценки резектабельности опухолевых узлов брюшины перед проведением циторедуктивной хирургии (ЦРС).Этот подход полезен у пациентов, у которых предыдущие исследования визуализации недостаточны для предоставления адекватной информации о степени вовлечения заболевания. Однако иногда это не рекомендуется из-за трудностей, связанных с введением троакара, и опасения рецидива опухоли в месте порта. Но в настоящее время многие хирурги отстаивают его важную роль в принятии утвердительных решений, прежде чем приступить к лапаротомии. В одном исследовании было обнаружено, что его положительная прогностическая ценность составляет 83,3%. Это также помогло избежать ненужной лапаротомии в 45% случаев без рецидивов или осложнений после 18 месяцев.[31] Точно так же другое исследование предложило подробные технические аспекты диагностической лапароскопии, с более чем 94% подтверждающих результатов с использованием только двух троакаров и 99% для всех случаев. [22] Потребуются обширные исследования, чтобы получить больше доказательств его рутинного практического использования.

Новые предлагаемые методы диагностики

Различные группы хирургов предложили новые диагностические методы для оптимального выявления перитонеального карциноматоза и более точного понимания его распространенности и размеров перед рассмотрением хирургического вмешательства: колоректальный рак (КРР) с ПМ.[32]

Другая группа исследователей исследовала использование гибкой эндоскопии с одним разрезом (SIFE) для диагностического стадирования перед операцией и сравнила ее с жесткой эндоскопией (SIRE). Основная цель состояла в том, чтобы избежать метастазирования в месте троакара за счет уменьшения необходимости использования дополнительного троакара. Исследование показало осуществимость в 94% случаев с SIFE и продемонстрировало превосходство над SIRE с точки зрения технического исследования и результатов. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы сравнить это с обычной лапароскопией.[34]

Лечение/управление

Недавние достижения в области хирургических методов и благоприятные результаты, связанные с таргетной химиотерапией, поощряют агрессивное лечение РПЖ, когда это возможно и доступно.Полная циторедуктивная хирургия (CRS) в сочетании с гипертермической внутрибрюшинной химиотерапией (HIPEC) и системной химиотерапией стала основным методом лечения перитонеального карциноматоза (PC), происходящего из большинства карцином желудочно-кишечного и мочеполового трактов. Эффективность этого лечения была подтверждена в 2003 году рандомизированным клиническим исследованием, в котором сравнивали ХРС в сочетании с HIPEC с одной только системной химиотерапией (медиана выживаемости: 22,3 против 12,6 месяцев, P = 0,032) [35]. Макроскопически полный CRS (CRS-R0) является основным прогностическим фактором, при этом 5-летняя выживаемость достигает 45% по сравнению с менее чем 10% при неполном CRS.[36] Доктор Шугарбейкер изменил представление о карциноматозе брюшины с терминальной стадии рака на локо-регионарное заболевание и рекомендовал агрессивный хирургический подход к ХРС, учитывая положительное влияние на выживаемость.

Первым шагом в центрах управления является правильный отбор пациентов для операции.

Выбор пациента

1. Характеристика пациента: возраст, сопутствующие заболевания, общее состояние, функциональный статус. Цель состоит в том, чтобы определить пригодность пациента к ожидаемой хирургической травме и ее периоперационным последствиям.

2. Исключить генерализованное метастатическое заболевание: Как указано в разделе диагностики, КТ и/или МРТ, а иногда и ПЭТ/КТ могут использоваться для исследования потенциальных дистальных метастазов в зависимости от типа рака. Возможные участки для поиска: грудная клетка, кости позвоночника, головной мозг и т. д.

3. Степень поражения брюшины:

КТ/МРТ является основным методом исследования для определения размера, распространенности и типа перитонеальных поражений. . Система оценки ЧКВ, описанная на рисунке 1, обычно используется для определения хирургической резектабельности и, возможно, благоприятного прогноза.Диагностическая лапароскопия обеспечивает очень точную оценку ЧКВ наряду с вероятной полнотой индекса циторедукции (СС) и оценкой результатов с точки зрения безрецидивной выживаемости, общей выживаемости и качества жизни. Вовлечение тонкой кишки влияет на оценку PCI и может указывать на неблагоприятный прогноз. Ниже приведены обычные хирургические места, используемые для предоперационного определения степени заболевания для исключения из CRS. [22]

• Массивная инфильтрация корня брыжейки, не поддающаяся полной циторедукции

• Значительная инфильтрация капсулы поджелудочной железы или вовлечение поджелудочной железы, требующее обширной резекции, которая невозможна или не поддается полной хирургической циторедукции

• вовлечение длины, требующее резекции

• Обширные метастазы в печень

Некоторые хирурги выступают за использование оценки тяжести заболевания перитонеальной поверхности (PSDSS) для ранней предоперационной оценки прогноза на основе симптомов, индекса ЧКВ и гистологии первичной опухоли. Однако для его внедрения в обычную практику необходимы обширные результаты исследований.[37]

Циторедуктивная хирургия (CRS) и гипертермическая внутрибрюшинная химиотерапия

После определения пригодности пациента к хирургическому вмешательству с отбором на основе критериев осуществимости ХРС обычно выполняется через доступ с открытым разрезом брюшной стенки вместе с периоперационной внутрибрюшинной химиотерапией. Этот новый вариант лечения стал реальностью для хирургов благодаря обширной работе доктора С.Sugarbacker [38] и предложенные им хирургические методы. Циторедуктивная хирургия включает перитонэктомию и индивидуализированную ручную резекцию опухолевых образований из различных областей брюшной стенки и брыжейки. Перитонэктомия в настоящее время классифицируется как метод радикального лечения пациентов с карциноматозом брюшины, при этом последний рассматривается как местно-регионарное распространение, а не как системное заболевание. Обычной хирургической целью любого лечения рака является удаление всех раковых клеток посредством резекции единым блоком с четкими краями. Однако при перитонеальном карциноматозе добиться полного удаления злокачественных клеток крайне сложно. Идея циторедукции состоит в том, чтобы достичь полного удаления любых макроскопических поражений, а одновременное использование HIPEC потенциально может удалить микроскопические раковые поражения. Этот технический подход показал огромные преимущества в выживаемости наряду с безрецидивной выживаемостью и улучшением качества жизни пациентов. В настоящее время CRS в сочетании с HIPEC является терапией первой линии для PM, связанных с аппендикулярным и колоректальным раком.[41][42] Он также показал многообещающую роль при опухолях яичников, желудка и нейроэндокринных опухолях.[43][8][44]     

Внутрибрюшинная аэрозольная химиотерапия под давлением (PIPAC)

Это новейшее инновационное терапевтическое вмешательство может быть использовано у пациентов с обширным карциноматозом брюшины, которые могут считаться нерезектабельными или непригодными для хирургического вмешательства. В основе аэрозольной химиотерапии лежит предположение о том, что интраабдоминальное применение химиотерапевтических препаратов под давлением потенциально может усилить проникновение в ткани и увеличить распределение.[45] Также было обнаружено, что доставка лекарств в опухолевую ткань обладает более значительными преимуществами, чем обычная внутрибрюшинная химиотерапия или системная химиотерапия. [46] Этот вариант лечения полезен у пациентов с внебрюшинными метастазами, у которых этот метод может работать как эффективный вариант паллиативного лечения. Дальнейшие продолжающиеся проспективные испытания определят его будущую роль и регулярное использование.

Дифференциальный диагностический диагноз

1. первичный перитонеальный злокачественный

5. Peritoneal Tuberculosis

6. Peritonitis

Медицинская онкология

ХИПЭК

Ограниченная эффективность системной химиотерапии опухолей брюшины, в основном из-за плохого кровоснабжения опухоли и плохой пенетрации, затрудняет ее использование после ХРС. Вместо этого внутрибрюшинная химиотерапия является распространенным вариантом в сочетании с ХРС, особенно при наличии РПЖ. Гипертермия добавляет прямое цитотоксическое преимущество.[47] Основной целью HIPEC является устранение потенциальных микрометастаз, которые не могут быть удалены хирургическим путем. В современной клинической практике используются два основных химиотерапевтических агента: 1) оксалиплатин и 2) митомицин С [48]. Это алкилирующие агенты, не зависящие от клеточного цикла, с повышенной цитотоксичностью при гипертермии и максимальным проникновением в ткани менее или равным 2.5 мм.[49]

Практическая роль этого подхода в отношении дополнительных преимуществ выживания продемонстрировала изменчивость. Одно многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование в Нидерландах показало значительное улучшение безрецидивной выживаемости и общей выживаемости в группе пациенток, получавших CRS+HIPEC, по сравнению с группой, получавшей только хирургическое лечение прогрессирующего заболевания яичников. [50] Кроме того, первое рандомизированное исследование продемонстрировало лучшие результаты выживаемости при лечении HIPEC. Но они также подчеркнули, что полное достижение циторедукции является важным фактором, учитывая исключительную 5-летнюю выживаемость в 45% при резекции R1.[36] В то время как французское исследование Prodige-7 поставило под сомнение фактическую пользу HIPEC по сравнению с системной терапией в отношении распространенного колоректального рака, разница в результатах может быть связана с различиями в параметрах, используемых в HIPEC. Определенные параметры, которые, как было установлено, влияют на эффективность HIPEC, включают тип используемого химиотерапевтического препарата, его концентрацию, раствор-носитель, объем перфузата, температуру перфузата, продолжительность лечения, метод доставки и выбор пациента.[51] Хирурги, проводившие HIPEC-терапию в разных странах, продемонстрировали различия в методах родоразрешения, которые они используют (открытые или закрытые), и температуре перфузата (варьируется от 41 до 43°C). ASPSM (Американское общество злокачественных новообразований поверхности брюшины) предложило стандартизированное использование HIPEC при лечении РПЖ колоректального рака. Консенсус хирургов привел к 7 параметрам HIPEC. Ниже приведены их рекомендуемые спецификации:

• Метод HIPEC: закрытый.

• Препарат: Митомицин С

• Дозировка: 40 мг

• Время доставки препарата: 30 мг за раз 0, 10 мг за 60 мин.

• Объем перфузии: 3 л

• Температура притока: 42 C

• Продолжительность перфузии: 90 мин параметры. Распространение лечебных центров HIPEC и продолжающиеся проспективные испытания, возможно, помогут в стандартизации лечения и отборе пациентов для достижения оптимальных результатов в ближайшем будущем.

  ПИПАК

  Другим новым терапевтическим подходом, недавно принятым для лечения перитонеального карциноматоза, является внутрибрюшинная аэрозольная химиотерапия под давлением (PIPAC). Этот инновационный подход демонстрирует безопасность и осуществимость наряду с системной химиотерапией при лечении пациентов с РПЖ и внебрюшинными метастазами. Он также показал меньшую почечную и гепатотоксичность, а также меньше побочных эффектов. Он основан на предположении и связанных с ним доказательствах эффективности моделей ex-vivo и in vitro, которые показывают, что 1) внутрибрюшное применение химиотерапии под давлением увеличивает поглощение опухолевого препарата, 2) аэрозольная и распыляющая химиотерапия увеличивает площадь покрываемой поверхности брюшины. препаратом, и что этот механический подход (3) приводит к повышению противоопухолевой эффективности.[54] Основным преимуществом аэрозольной химиотерапии является лапароскопическая доставка и меньшая хирургическая травма. Он также показал превосходство в распределении лекарств и проникновении в ткани по сравнению с HIPEC и системной химиотерапией.[46] Текущие клинические испытания продолжаются. Одно исследование на основе реестра показало возможное и безопасное использование нескольких терапий PIPAC с нулевой смертностью и минимальной заболеваемостью. Это значительно улучшило асцит и прогрессию опухоли. Имеющиеся предварительные данные свидетельствуют об улучшении качества жизни и/или отсрочке ухудшения качества жизни в контексте терминальной стадии заболевания.Это лечение является недавно появившимся вариантом паллиативного лечения для пациентов с распространенным раком [54].

  Стадирование

  Классификация Gilly: Эта система используется в основном для прогностической оценки.

  • Стадия 0: Нет макроскопического заболевания

  • Стадия 1: Злокачественные имплантаты размером менее 5 мм, локализованные в одной части живота

  • Стадия 2: Распространение по всему животу

  • 3: Имплантаты от 5 мм до 2 см

  • Стадия 4: Крупные злокачественные узлы – более 2 см

  Оценка PCI: Как показано на рисунке, оценка PCI является методом стадирования, наиболее часто используемым до операции и во время операции для отбора хирургических пациентов , определение прогноза и предсказание будущего результата.

  Оценка CC: Полнота циторедукции: Хирурги используют эту систему оценки для оценки хирургической резекции с целью определения прогностических преимуществ. Они подразделяются на следующие уровни баллов в зависимости от наличия карциноматозных поражений после операции в любом квадранте брюшной полости. CC 0 и CC 1 указывают на лучшие результаты выживания. Усилия по-прежнему направлены на достижение полной циторедукции, когда это возможно.

  Прогноз

  Количественные прогностические показатели, используемые в настоящее время для карциноматоза брюшины, следующие: достижение циторедукции (на основе оценки CC), лечения HIPEC и/или биологической активности рака.

  Перитонеальные метастазы неизвестной первичной опухоли (UPT) имеют плохой прогноз, продолжительность выживания достигает всего трех месяцев. Хотя определенные гистологические подтипы показали благоприятную выживаемость, усилия должны быть сосредоточены на обнаружении и идентификации первичной опухоли, что потенциально увеличивает прогностическую пользу от лечения [11].

  Осложнения

  Усложнение, связанные с необработанным / неоперабельной PC: [56]

  • Огнеупорные асцит

  • кишечная непроходимость

  • Желудочно-кишечные нарушения моторики

  • Легочные тромбоэмболии

  • перитонит

  • Осложнения связанные с портальной гипертензией, включая кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, связанное с варикозным расширением вен пищевода, спленомегалией, печеночной энцефалопатией и асцитом или перитонит.

    Осложнения, связанные с HIPEC:

    • Оксалиплатин используется с растворами декстрозы, поэтому он потенциально может способствовать послеоперационному ацидозу и гипергликемии

    • Митомицин С может вызывать нейтропению примерно у одной трети пациентов побочные эффекты

    Сдерживание и обучение пациентов

    Перитонеальные метастазы в результате метастазирования, естественно, являются огромным бременем для пациентов. Таким образом, медицинские работники должны проконсультировать их по поводу состояния и при необходимости направить к психологу.Кроме того, третьему промежутку, ведущему к асциту, следует противодействовать ограничением соли и воды.

    Улучшение результатов работы медицинских бригад

    Часто, когда пациенты узнают о карциноматозе брюшины, они испытывают страх и тревогу, теряя надежду на излечение. Эволюция хирургического и медикаментозного лечения перитонеального карциноматоза обеспечила столь необходимую поддержку, лучшие результаты и улучшенное качество жизни для некоторых из этих пациентов. Медицинские работники должны все больше осознавать потенциальные преимущества циторедуктивной хирургии и HIPEC при правильном применении.Они должны поощрять и вооружать пациентов с недавно диагностированным диагнозом доступной в настоящее время информацией и помогать организовать соответствующие направления для рассмотрения вариантов хирургического лечения, предпочтительно в межпрофессиональных онкологических учреждениях, когда это возможно.

    В надежде на наилучшие возможные результаты пациентам и их лечащим врачам рекомендуется не недооценивать общие абдоминальные и кишечные симптомы, особенно когда они предполагают кишечную непроходимость, и учитывать злокачественные новообразования, включая перитонеальный карциноматоз, в дифференциальной диагностике для раннее выявление и лечение, когда это возможно.

    Общий прогноз для пациентов с РПЖ неблагоприятный. Таким образом, важно подходить к этим случаям в межпрофессиональной команде, включая врачей, специалистов, специально обученных медсестер и фармацевтов. Фармацевт-онколог, сертифицированный советом директоров, должен работать с онкологом над выбором агента и дозировкой, а также обучать пациента обезболиванию и доступным вариантам. [Уровень 5] Проконсультируйтесь со службой обезболивания, медсестрой хосписа, и паллиативная помощь заслуживает внимания на раннем этапе лечения.

    Рисунок

    Индекс рака брюшины (данные Jacquet P, Sugarbaker PH. Текущие методологии клинической оценки пациентов с карциноматозом брюшины. J Exp Clin Cancer Res 1996;15(1):49–58, доступно под лицензией Creative Commons Attribution (подробнее…)

    Ссылки

    1.

    Blackburn SC, Stanton MP.Анатомия и физиология брюшины.Semin Pediatr Surg.2014 Dec;23(6):326-30.[PubMed: 25459436]

    2.

    Сэмпсон Дж.А.Имплантационный перитонеальный карциноматоз яичников. Ам Джей Патол. 1931 г., сен; 7 (5): 423-444.39. [PMC бесплатная статья: PMC2062808] [PubMed: 19969977]

    3.

    Клос Д., Ришко Дж., Сташек М., Ловечек М., Хануляк Дж., Скалицкий П., Лемстрова Р., Мохельникова Б.Д., Штудентова Х., Мелиораль Дж., , Текущее состояние циторедуктивной хирургии (CRS) и внутрибрюшинной гипертермической химиотерапии (HIPEC) в мультимодальном лечении злокачественных новообразований перитонеальной поверхности. Кас Лек Ческ. 2018 17 декабря; 157 (8): 419-428.[PubMed: 30754979]

    4.

    Фланаган М., Солон Дж., Чанг К.Х., Дэди С., Моран Б., Кэхилл Р., Шилдс С., Малсоу Дж. Перитонеальные метастазы экстраабдоминального рака — популяционное исследование. Eur J Surg Oncol. 2018 ноябрь;44(11):1811-1817. [PubMed: 30139510]

    5.

    Lengyel E. Развитие рака яичников и метастазирование. Ам Джей Патол. 2010 г., сен; 177 (3): 1053-64. [Бесплатная статья PMC: PMC2928939] [PubMed: 20651229]

    6.

    Heintz AP, Odicino F, Maisonneuve P, Quinn MA, Benedet JL, Creasman WT, Ngan HY, Pecorelli S, Beller U.Карцинома яичника. 26-й годовой отчет FIGO о результатах лечения гинекологического рака. Int J Gynaecol Obstet. 2006 ноябрь; 95 Приложение 1: S161-92. [PubMed: 17161157]

    7.

    Quere P, Facy O, Manfredi S, Jooste V, Faivre J, Lepage C, Bouvier AM. Эпидемиология, лечение и выживание перитонеального карциноматоза от колоректального рака: популяционное исследование. Расстройство прямой кишки. 2015 авг; 58 (8): 743-52. [PubMed: 26163953]

    8.

    Гилл Р.С., Аль-Адра Д.П., Нагендран Дж., Кэмпбелл С., Ши Х., Хаазе Э., Шиллер Д.Лечение рака желудка с карциноматозом брюшины с помощью циторедуктивной хирургии и HIPEC: систематический обзор выживаемости, смертности и заболеваемости. Дж. Хирург Онкол. 2011 01 ноября; 104 (6): 692-8. [PubMed: 21713780]

    9.

    Мадани А., Томассен И., ван Гестель YRBM, ван дер Билт JDW, Хаак Х.Р., де Хинг IHJT, Лемменс VEPP. Перитонеальные метастазы гастроэнтеропанкреатических нейроэндокринных опухолей: заболеваемость, факторы риска и прогноз. Энн Сург Онкол. 2017 августа; 24 (8): 2199-2205. [PubMed: 28204963]

    10.

    Серено М., Родригес-Эстебан И., Гомес-Рапозо С., Мерино М., Лопес-Гомес М., Замбрана Ф., Касадо Э. Рак легких и карциноматоз брюшины. Онкол Летт. 2013 г., 6 (3): 705-708. [Бесплатная статья PMC: PMC3789112] [PubMed: 24137394]

    11.

    Томассен I, Верховен Р.Х., ван Гестель Ю.Р., ван де Вау А.Дж., Лемменс В.Е., де Хингх И.Х. Популяционная заболеваемость, лечение и выживаемость пациентов с перитонеальными метастазами неизвестного происхождения. Евр Джей Рак. 2014 Январь; 50 (1): 50-6. [PubMed: 24011935]

    12.

    Solon JG, O’Neill M, Chang KH, Deady S, Cahill R, Moran B, Shields C, Mulsow J. 18-летнее популяционное исследование места возникновения и исхода у пациентов со злокачественными новообразованиями брюшины в Ирландии. Eur J Surg Oncol. 2017 Октябрь;43(10):1924-1931. [PubMed: 28583791]

    13.

    Klaver YL, Lemmens VE, Nienhuijs SW, Luyer MD, de Hingh IH. Перитонеальный карциноматоз колоректального происхождения: заболеваемость, прогноз и варианты лечения. Мир J Гастроэнтерол. 2012 21 октября; 18 (39): 5489-94.[Бесплатная статья PMC: PMC3482634] [PubMed: 23112540]

    14.

    Mikuła-Pietrasik J, Uruski P, Tykarski A, Książek K. Перитонеальная «почва» для ракового «семени»: всесторонний обзор патогенеза внутрибрюшинных метастазов рака. Cell Mol Life Sci. 2018 фев; 75 (3): 509-525. [Бесплатная статья PMC: PMC5765197] [PubMed: 28956065]

    15.

    Langley RR, Fidler IJ. Пересмотр гипотезы о семенах и почве — роль взаимодействий опухоль-строма в метастазировании в различные органы.Инт Джей Рак. 01 июня 2011 г .; 128 (11): 2527-35. [Бесплатная статья PMC: PMC3075088] [PubMed: 21365651]

    16.

    Terzi C, Arslan NC, Canda AE. Перитонеальный карциноматоз опухолей желудочно-кишечного тракта: где мы сейчас? Мир J Гастроэнтерол. 2014 21 октября; 20 (39): 14371-80. [Бесплатная статья PMC: PMC4202366] [PubMed: 25339824]

    17.

    Кусамура С., Баратти Д., Заффарони Н., Вилла Р., Латерца Б., Балестра М.Р., Дерако М. Патофизиология и биология перитонеального карциноматоза. World J Gastrointest Oncol.2010 15 января; 2(1):12-8. [Бесплатная статья PMC: PMC2999153] [PubMed: 21160812]

    18.

    Chu DZ, Lang NP, Thompson C, Osteen PK, Westbrook KC. Карциноматоз брюшины при негинекологических злокачественных новообразованиях. Проспективное исследование прогностических факторов. Рак. 1989 15 января; 63 (2): 364-7. [PubMed: 2

    4]

    19.

    Садеги Б., Арвье С., Глехен О., Божар А.С., Ривуар М., Болье Дж., Фонтомар Э., Браше А., Кайо Дж.Л., Фор Дж.Л., Поршерон Дж., Пейкс Дж. Л., Франсуа Ю., Виньял Дж., Гилли Ф.Н.Перитонеальный карциноматоз негинекологических злокачественных новообразований: результаты многоцентрового проспективного исследования EVOCAPE 1. Рак. 2000 15 января; 88 (2): 358-63. [PubMed: 10640968]

    20.

    Jayne DG, Fook S, Loi C, Seow-Choen F. Карциноматоз брюшины от колоректального рака. Бр Дж Сур. 2002 г., декабрь 89 (12): 1545-50. [PubMed: 12445064]

    21.

    Harmon RL, Sugarbaker PH. Прогностические показатели при карциноматозе брюшины от рака желудочно-кишечного тракта. Int Semin Surg Oncol.2005 г., 08 февраля; 2(1):3. [Статья бесплатно PMC: PMC549516] [PubMed: 15701175]

    22.

    Valle M, Federici O, Garofalo A. Отбор пациентов для циторедуктивной хирургии и гипертермической внутрибрюшинной химиотерапии, а также роль лапароскопии в диагностике, постановке и лечении. Surg Oncol Clin N Am. 2012 окт; 21 (4): 515-31. [PubMed: 23021713]

    23.

    Archer AG, Sugarbaker PH, Jelinek JS. Рентгенологическое исследование карциноматоза брюшины. Лечение рака Res. 1996;82:263-88. [PubMed: 8849956]

    24.

    де Бри Э., Купс В., Крёгер Р., ван Рут С., Виткамп А.Дж., Зутмулдер Ф.А. Перитонеальный карциноматоз колоректального или аппендикулярного происхождения: корреляция предоперационной КТ с интраоперационными данными и оценка согласия между наблюдателями. Дж. Хирург Онкол. 2004 01 мая; 86 (2): 64-73. [PubMed: 15112247]

    25.

    Ferrandina G, Sallustio G, Fagotti A, Vizzielli G, Paglia A, Cucci E, Margariti A, Aquilani L, Garganese G, Scambia G. Роль компьютерной томографии и клиническая оценка в предоперационном прогнозировании оптимальной циторедукции при распространенном раке яичников: проспективное исследование.Бр Дж Рак. 2009 06 октября; 101 (7): 1066-73. [Бесплатная статья PMC: PMC2768100] [PubMed: 19738608]

    26.

    Low RN, Semelka RC, Worawatanakul S, Alzate GD. Внепеченочная визуализация брюшной полости у пациентов со злокачественными новообразованиями: сравнение МРТ и спиральной КТ у 164 пациентов. J Magn Reson Imaging. 2000 авг; 12 (2): 269-77. [PubMed: 10931590]

    27.

    Дохан А., Хоффель С., Сойер П., Джаннот А.С., Валетт П.Дж., Тиволе А., Пассо Г., Глеэн О, Руссе П. Оценка индекса карциноматоза брюшины с помощью КТ и МРТ.Бр Дж Сур. 2017 авг; 104 (9): 1244-1249. [PubMed: 28376270]

    28.

    Dresen RC, De Vuysere S, De Keyzer F, Van Cutsem E, Prenen H, Vanslembrouck R, De Hertogh G, Wolthuis A, D’Hoore A, Vandecaveye V. Всего тела диффузионно-взвешенная МРТ для оценки операбельности больных колоректальным раком с метастазами в брюшину. Визуализация рака. 2019 07 января; 19 (1): 1. [Бесплатная статья PMC: PMC6322317] [PubMed: 30616608]

    29.

    Klumpp BD, Schwenzer N, Aschoff P, Miller S, Kramer U, Claussen CD, Bruecher B, Koenigsrainer A, Pfannenberg C.Предоперационная оценка карциноматоза брюшины: индивидуальное сравнение ПЭТ/КТ и МРТ с 18F-ФДГ. Визуализация брюшной полости. 2013 фев; 38 (1): 64-71. [PubMed: 22476333]

    30.

    De Gaetano AM, Calcagni ML, Rufini V, Valenza V, Giordano A, Bonomo L. Визуализация карциноматоза брюшины с помощью ФДГ ПЭТ-КТ: диагностические модели, примеры случаев и подводные камни. Визуализация брюшной полости. 2009 г., май-июнь; 34(3):391-402. [PubMed: 18446399]

    31.

    Bravo R, Jafari MD, Pigazzi A. Полезность диагностической лапароскопии у пациентов, проходящих оценку для циторедуктивной хирургии и гипертермической перитонеальной химиотерапии.Am J Clin Oncol. 2018 дек;41(12):1231-1234. [PubMed: 29782364]

    32.

    Song SE, Choi P, Kim JH, Jung K, Kim SE, Moon W, Park MI, Park SJ. Диагностическая ценность карциноэмбрионального антигена при асците колоректального рака с перитонеальным карциноматозом. Корейский J Гастроэнтерол. 2018 25 июня; 71 (6): 332-337. [PubMed: 29943560]

    33.

    Куркуцакис Н., Тентес А.А., Астринакис Э., Зезос П., Прассопулос П. КТ-энтероклизис в предоперационной оценке поражения тонкой кишки у пациентов с карциноматозом брюшины, кандидатов на циторедуктивную хирургию и гипертермическая внутрибрюшинная химиотерапия. Визуализация брюшной полости. 2013 фев; 38 (1): 56-63. [PubMed: 22410875]

    34.

    Najah H, Lo Dico R, Grienay M, Dohan A, Dray X, Pocard M. Гибкая эндоскопия с одним разрезом (SIFE) для выявления и определения стадии перитонеального карциноматоза. Surg Endosc. 2016 сен; 30 (9): 3808-15. [PubMed: 26659231]

    35.

    Verwaal VJ, van Ruth S, de Bree E, van Sloothen GW, van Tinteren H, Boot H, Zoetmulder FA. Рандомизированное исследование циторедукции и гипертермической внутрибрюшинной химиотерапии по сравнению с системной химиотерапией и паллиативной хирургией у пациентов с перитонеальным карциноматозом колоректального рака.Дж. Клин Онкол. 2003 15 октября; 21 (20): 3737-43. [PubMed: 14551293]

    36.

    Verwaal VJ, Bruin S, Boot H, van Slooten G, van Tinteren H. карциноматоз колоректального рака. Энн Сург Онкол. 2008 Сентябрь; 15 (9): 2426-32. [PubMed: 18521686]

    37.

    Esquivel J, Lowy AM, Markman M, Chua T, Pelz J, Baratti D, Baumgartner JM, Berri R, Bretcha-Boix P, Deraco M, Flores-Ayala G, Glehen O , Гомес-Портилья А. , Гонсалес-Морено С., Гудман М., Халкия Э., Кусамура С., Моллер М., Пассот Г., Покард М., Салти Г., Сарди А., Сентил М., Спилиотис Дж., Торрес-Мелеро Дж., Турага К., Траут Р.Американское общество перитонеальных поверхностных злокачественных новообразований (ASPSM) Многоучрежденческая оценка степени тяжести заболевания перитонеальной поверхности (PSDSS) у 1013 пациентов с колоректальным раком с перитонеальным карциноматозом. Энн Сург Онкол. 2014 Декабрь; 21 (13): 4195-201. [PubMed: 24854493]

    38.

    Sugarbaker PH. Процедуры перитонэктомии. Surg Oncol Clin N Am. 2003 г., июль; 12(3):703-27, xiii. [PubMed: 14567026]

    39.

    Sugarbaker PH. Эволюция циторедуктивной хирургии и периоперационной внутрибрюшинной химиотерапии перитонеального карциноматоза: есть ли альтернативы лечению? Am J Surg.2011 февраль; 201(2):157-9. [PubMed: 20870209]

    40.

    Sugarbaker PH. Хирургические обязанности при лечении карциноматоза брюшины. Дж. Хирург Онкол. 2010 15 июня; 101 (8): 713-24. [PubMed: 20512948]

    41.

    Бирн Р.М., Гилберт Э.В., Дьюи Э.Н., Герциг Д.О., Лу К.С., Биллингсли К.Г., Девени К.Е., Цикитис В.Л. Кто подвергается циторедуктивной хирургии и периоперационной внутрибрюшинной химиотерапии при аппендикулярном раке? Анализ Национальной базы данных по раку. J Surg Res.2019 июнь; 238: 198-206. [PubMed: 30772678]

    42.

    Elias D, Gilly F, Boutitie F, Quenet F, Bereder JM, Mansvelt B, Lorimier G, Dubè P, Glehen O. Перитонеальный колоректальный карциноматоз лечится хирургическим путем и периоперационной внутрибрюшинной химиотерапией: ретроспективно анализ 523 пациентов из многоцентрового французского исследования. Дж. Клин Онкол. 2010 01 января; 28 (1): 63-8. [PubMed: 193]

    43.

    Дерако М., Кусамура С., Вирзи С., Пуччо Ф., Макри А., Фамулари С., Солаццо М., Бономи С., Юско Д.Р., Баратти Д.Циторедуктивная хирургия и гипертермическая внутрибрюшинная химиотерапия в качестве предварительной терапии распространенного эпителиального рака яичников: многоучрежденческое исследование фазы II. Гинекол Онкол. 2011 авг.; 122(2):215-20. [PubMed: 21665254]

    44.

    Elias D, David A, Sourrouille I, Honoré C, Goéré D, Dumont F, Stoclin A, Baudin E. Нейроэндокринные карциномы: оптимальная хирургия перитонеальных метастазов (и связанных с ними внутрибрюшных метастазов) ). Операция. 2014 Январь; 155(1):5-12. [PubMed: 24084595]

    45.

    Grass F, Vuagniaux A, Teixeira-Farinha H, Lehmann K, Demartines N, Hübner M. Систематический обзор внутрибрюшинной аэрозольной химиотерапии под давлением для лечения распространенного перитонеального карциноматоза. Бр Дж Сур. 2017 Май; 104 (6): 669-678. [PubMed: 28407227]

    46.

    Hübner M, Teixeira H, Boussaha T, Cachemaille M, Lehmann K, Demartines N. [PIPAC — внутрибрюшинная аэрозольная химиотерапия под давлением. Новое лечение карциноматоза брюшины. Преподобный Мед Свисс. 2015 17 июня; 11 (479): 1325-30.[PubMed: 26255492]

    47.

    Roti Roti JL. Клеточные реакции на гипертермию (40-46 градусов C): гибель клеток и молекулярные события. Int J Гипертермия. 2008 фев; 24 (1): 3-15. [PubMed: 18214765]

    48.

    Prada-Villaverde A, Esquivel J, Lowy AM, Markman M, Chua T, Pelz J, Baratti D, Baumgartner JM, Berri R, Bretcha-Boix P, Deraco M, Flores- Айяла Г., Глехен О., Гомес-Портилья А., Гонсалес-Морено С., Гудман М., Халкия Э., Кусамура С., Моллер М., Пассот Г., Покард М., Салти Г., Сарди А., Сентил М., Спилиотис Х., Торрес-Мелеро Х. , Турага К., Траут Р.Оценка Американским обществом поверхностных злокачественных новообразований брюшины HIPEC с митомицином С по сравнению с оксалиплатином у 539 пациентов с раком толстой кишки, перенесших полную циторедуктивную операцию. Дж. Хирург Онкол. 2014 декабрь; 110 (7): 779-85. [PubMed: 25088304]

    49.

    Доверн Э., де Хинг И.Х., Вервал В.Дж., ван Дриэль В.Дж., Ниенхуйс С.В. Гипертермическая внутрибрюшинная химиотерапия добавлена ​​к лечению рака яичников. Обзор достигнутых результатов и осложнений. Eur J Gynaecol Oncol. 2010;31(3):256-61.[PubMed: 21077465]

    50.

    ван Дриэль В.Дж., Кул С.Н., Сикорска К., Шаген ван Леувен Дж.Х., Шредер Х.В.Р., Германс Р.Х. Verwaal VJ, Kieffer JM, Van de Vijver KK, van Tinteren H, Aaronson NK, Sonke GS. Гипертермическая внутрибрюшинная химиотерапия при раке яичников. N Engl J Med. 2018 18 января; 378 (3): 230-240. [PubMed: 29342393]

    51.

    Helderman RFCPA, Löke DR, Kok HP, Oei AL, Tanis PJ, Franken NAPK, Crezee J.Варианты клинического применения гипертермической внутрибрюшинной химиотерапии: обзор. Раков (Базель). 11 января 2019 г., 11(1) [бесплатная статья PMC: PMC6357036] [PubMed: 30641919]

    52.

    Турага К., Левин Э., Бароне Р., Стикка Р., Петрелли Н., Ламберт Л., Нэш Г., Морс М., Адбель-Мисих Р., Александр Х.Р., Аттия Ф., Бартлетт Д., Бастидас А., Блейзер Т., Чу К., Чанг К., Домингес-Парра Л., Эспат Н.Дж., Фостер Дж., Фурнье К., Гарсия Р., Гудман М., Ханна Н., Харрисон Л., Хофер Р., Хольцман М., Кейн Дж., Лабоу Д., Ли Б., Лоуи А., Мэнсфилд П., Онг Э., Памейер С., Пингпанк Дж. , Хиноны М., Роял Р., Салти Г., Сарди А., Шен П., Скитцки Дж., Спеллман Дж., Стюарт Дж., Эскивель Дж.Согласованное руководство Американского общества поверхностных злокачественных новообразований брюшины по стандартизации проведения гипертермической внутрибрюшинной химиотерапии (HIPEC) у пациентов с колоректальным раком в Соединенных Штатах. Энн Сург Онкол. 2014 май; 21(5):1501-5. [PubMed: 23793364]

    53.

    Robella M, Vaira M, De Simone M. Безопасность и осуществимость внутрибрюшинной аэрозольной химиотерапии под давлением (PIPAC), связанной с системной химиотерапией: инновационный подход к лечению перитонеального карциноматоза.World J Surg Oncol. 2016 29 апр; 14:128. [Бесплатная статья PMC: PMC4850728] [PubMed: 27125996]

    54.

    Tempfer CB. Внутрибрюшинная аэрозольная химиотерапия под давлением как инновационный подход к лечению карциноматоза брюшины. Мед Гипотезы. 2015 Октябрь; 85 (4): 480-4. [PubMed: 26277656]

    55.

    Kurtz F, Struller F, Horvath P, Solass W, Bösmüller H, Königsrainer A, Reymond MA. Осуществимость, безопасность и эффективность внутрибрюшинной аэрозольной химиотерапии под давлением (PIPAC) при перитонеальных метастазах: регистрационное исследование.Гастроэнтерол Рез Практ. 2018;2018:2743985. [Бесплатная статья PMC: PMC6220392] [PubMed: 30473706]

    56.

    Ламберт Л.А., Хендрикс Р.Дж. Паллиативное лечение прогрессирующего карциноматоза брюшины. Surg Oncol Clin N Am. 2018 июль; 27 (3): 585-602. [PubMed: 29935691]

    Границы | Перитонеальные метастазы колоректального рака: определение и решение проблем

    Введение

    Колоректальный рак (КРР) является одной из наиболее распространенных форм рака и второй ведущей причиной смертности от рака в западном мире.Смерть от CRC практически всегда является следствием метастатического распространения в отдаленные участки тела, такие как печень, брюшная полость и легкие. Наихудший прогноз имеют пациенты с метастазами в брюшную полость (peritoneal metastases, PM) (1, 2).

    В целом ПМ недостаточно диагностируются, поскольку их обнаружение с помощью обычных протоколов визуализации затруднено из-за их небольшого размера и ограниченного контрастного разрешения в мягких тканях (3, 4). Таким образом, истинная заболеваемость ПМ неясна, хотя в серии вскрытий сообщалось, что она достигает 40–80% (5, 6) (таблица 1).Развитие ПМ у больных КРР часто связано с быстрым ухудшением функционального состояния, включая рецидивирующую кишечную непроходимость, формирование злокачественного асцита, висцеральную боль и нарушение питания (табл. 1) (7). В большинстве случаев это исключает хирургическое вмешательство и системную терапию, оставляя только паллиативную помощь для обеспечения наилучшего качества жизни. При отсутствии лечения медиана общей выживаемости в этой группе пациентов составляет ~ 5 месяцев (8). Польза системной химиотерапии резко снижена в подгруппе больных КРР с ПМ (2, 9), а их плохая визуализация затрудняет оценку их ответа на лечение.В последнее десятилетие это привело к активному исключению пациентов с ПМ из клинических испытаний (10). В совокупности КРР с ПМ является очень распространенным и крайне агрессивным, но недостаточно диагностируемым и малоизученным заболеванием.

    Таблица 1 . Заболеваемость ТЧ и бремя болезней.

    В этом отчете мы представляем обзор основных проблем в области ТЧ от CRC (рис. 1) и описываем структуру исследования, направленную на решение этих проблем (рис. 2).Центральная предпосылка заключается в том, что инновационные и более эффективные концепции лечения могут быть разработаны только на основе глубокого понимания болезни.

    Рисунок 1 . Проблемы в лечении ПМ от CRC. 1. Пациенты с ПМ не диагностируются из-за плохого выполнения рутинных процедур визуализации. 2. Оценка риска метахронного развития ПМ недостаточна. Для этого требуется всесторонний анализ клинических параметров и (эпи)генетических особенностей опухолей и пациентов, информирующий о разработке (составных) биомаркеров.3. У 40–60% пациентов, отобранных в настоящее время для CRS HIPEC, наблюдаются быстрые рецидивы заболевания и чрезмерное лечение. Частота недостаточного лечения (пациенты, которые могли бы получить пользу, но не были отобраны) неизвестна. Улучшенный отбор пациентов требует лучших методов визуализации для надежной оценки ЧКВ в сочетании с клиническими и (эпи-)генетическими признаками, как в 2. 4. Неполная резекция оставляет остатки опухоли, которые могут инициировать внутрибрюшной рецидив. Для управления CRS необходимы новые стратегии интраоперационной визуализации.5. Используемые в настоящее время монотерапии в HIPEC вряд ли будут эффективными. Необходимо разработать новые более эффективные стратегии лечения. 6. Пациентам с ПМ меньше всего помогают современные схемы химиотерапии. Необходимо определить факторы, определяющие резистентность ПМ к системной терапии. 7. Некоторым пациентам с ПМ действительно помогает длительная химиотерапия. Срочно необходимы биомаркеры, предсказывающие такую ​​пользу. 8. Используемые в настоящее время монотерапии в/б. химиотерапия вряд ли будет эффективной. Необходимо разработать новые более эффективные стратегии лечения.9. Оценка реакции на и.п. химиотерапия является сложной задачей из-за недостаточной эффективности КТ. Улучшение требует разработки лучших методов визуализации. CRC, колоректальный рак; PM, Перитонеальные метастазы; CRS, циторедуктивная хирургия; HIPEC, гипертермическая (горячая) внутрибрюшинная химиотерапия.

    Рисунок 2 . Структура исследования, направленная на решение проблем. Стандартизированная коллекция тканей и биологических жидкостей, полученных от пациентов с перитонеальными метастазами CRC, создает биобанки замороженных и фиксированных тканей для последующего молекулярного анализа.Более того, технология органоидов позволяет совместно создавать «живые биобанки», в которых отдельные больные раком представлены органоидами, полученными из их опухолей. Эти органоиды можно использовать в исследованиях по трансплантации, создавая модели спонтанных метастазов у ​​мышей. Анализ молекулярной ткани даст новые возможности для обнаружения и лечения ПМ, для понимания механизмов резистентности, пластичности опухолевых клеток и (эпи)генетической гетерогенности внутри и между очагами поражения. Понимание биологии ТЧ приведет к формулированию новых концепций лечения, которые впоследствии можно будет протестировать в созданных новых модельных системах ТЧ.Эти усилия должны привести к ряду доклинически подтвержденных новых стратегий лечения, возможно, ограниченных конкретными, идентифицируемыми подгруппами пациентов. Затем эти стратегии могут быть проверены в небольших исследованиях по проверке концепции для получения биологических доказательств обоснованности концепции лечения у онкологических больных, а затем в регулярных клинических испытаниях фазы 1–3. Анализ тканей из таких испытаний может впоследствии выявить потенциальные механизмы резистентности и помочь разработать доклинические исследования, направленные на дальнейшее совершенствование стратегии.Этот трансляционный подход с прямой связью может повлиять на клинический результат в ближайшие годы. ПМ, перитонеальные метастазы; WGS, полногеномное секвенирование; RNAseq, секвенирование РНК; (P)-протеомика, (фосфо-)протеомика.

    Диагностика

    Несколько подходов используются для диагностики и количественного определения ТЧ из CRC (Таблица 2). Индекс перитонеального рака (PCI; полуколичественная мера внутрибрюшинной опухолевой нагрузки) является золотым стандартом для оценки распространенности PM и важным инструментом для отбора пациентов для потенциально излечивающей циторедуктивной хирургии (CRS; см. ниже).Исследовательская лапароскопия выполняется до ХРС в случае подозрения на обширный ПМ, но эта процедура оставляет неисследованными важные внутри- и внебрюшинные области (11). Поэтому крайне необходимы предоперационные неинвазивные методы визуализации для определения ЧКВ у пациентов с (подозрением на) ПМ (рис. 1). Как правило, размер отдельных перитонеальных опухолевых узлов ниже уровня обнаружения обычной КТ или ПЭТ. Действительно, при существующих стратегиях отбора CRS прекращается в 40% процедур из-за высокого балла PCI (12, 13).Совсем недавно было показано, что диффузионно-взвешенная МРТ (DW-MRI) превосходит другие методы визуализации в отношении чувствительности и специфичности (14–16). DW-MRI также выявляет внебрюшинные заболевания, такие как скрытые метастазы в печени, с высокой чувствительностью. Наконец, недавнее исследование использовало молекулярную визуализацию с использованием ингибитора белка активации фибробластов (FAP) (FAPI) в качестве индикатора ПЭТ для обнаружения PM и продемонстрировало превосходство над стандартным ФДГ-ПЭТ (17). Основа для обнаружения PM на основе FAP, по-видимому, связана с обычно высоким количеством FAP-позитивных рак-ассоциированных фибробластов (CAF) в этих поражениях.

    Таблица 2 . Диагностические инструменты.

    Теперь необходимо разработать проспективные исследования, чтобы оценить, действительно ли DW-MRI или FAPI-PET являются лучшими методами для диагностики и количественного определения PM и для отбора пациентов для CRS.

    Оценка рисков

    ПМ могут быть обнаружены при первом диагнозе КРР (синхронный ПМ), но они также могут развиваться в течение месяцев или лет после удаления первичной опухоли (рецидивирующий/метахронный ПМ) (18, 19). Факторами риска развития рецидивирующего ПМ являются наличие синхронного ПМ, возраст (<60 лет), первичная опухоль Т4, локализация первичной опухоли в проксимальном отделе толстой кишки, наличие активирующих мутаций в BRAF , муцинозная или гистология перстневидных клеток и молекулярный подтип CMS4 (1, 5, 20–24).Некоторые из этих особенностей использовались для отбора пациентов для хирургического вмешательства второго взгляда (22, 23, 25–28), но проверенные подходы к отбору пациентов с риском для альтернативной более агрессивной стратегии лечения в настоящее время недоступны.

    Срочно необходимы новые биомаркеры, предсказывающие развитие ПМ с высокой точностью (рис. 1). Они могут быть основаны на генетических или биологических признаках резецированной первичной опухоли. Кроме того, генетические и негенетические вариации в популяции пациентов также, вероятно, определяют риск развития ПМ независимо от внутренних переменных опухоли (29).В качестве альтернативы, сверхчувствительное обнаружение биологического материала опухоли (например, внеклеточной опухолевой ДНК, РНК или белка), выделяемого микроскопическими опухолевыми отложениями, также может служить биомаркером для прогнозирования рецидива. Например, обнаружение циркулирующей опухолевой ДНК (цДНК) в плазме позволяет выявить пациентов со стадией II и стадией III с высоким риском развития (любых) отдаленных метастазов (30–33). Однако уровни цтДНК в плазме чрезвычайно низки у пациентов с ПМ. Скорее, цДНК, полученную из PM, можно легко измерить в перитонеальной жидкости, предлагая альтернативный источник биомаркеров, сообщающих о потенциальном присутствии микрометастазов в брюшине (34).Действительно, присутствие раковых молекулярных биомаркеров в перитонеальной жидкости предсказывает образование ТМ при раке желудка и поджелудочной железы (35, 36).

    Лечение

    Обзор доступных в настоящее время методов лечения операбельных и неоперабельных ПМ показан в таблице 3.

    Таблица 3 . Способы лечения.

    Адъювантная терапия

    Разработка биомаркеров, предсказывающих образование ПМ после резекции первичной опухоли, требует разработки эффективных стратегий адъювантного лечения. В настоящее время возможности адъювантной терапии ограничены. Адъювантная системная химиотерапия у пациентов с опухолями II и III стадий высокого риска снижает риск рецидива всего на ~15%. Пациенты с ПМ еще реже получают пользу от системного лечения, возможно, из-за низкого проникновения системно доставляемой химиотерапии в брюшную полость (2, 9). Следовательно, применение адъювантной внутрибрюшинной химиотерапии после резекции первичной опухоли является привлекательным альтернативным местным подходом, направленным на уничтожение любого микроскопического заболевания внутри брюшины (27, 28).Хотя эта адъювантная стратегия недавно не показала преимуществ при использовании нагревания оксалиплатина в течение 30 минут (27, 28), ее следует пересмотреть после определения эффективных схем внутрибрюшинной химиотерапии. Такие режимы в настоящее время отсутствуют (рис. 1). Недавно стали доступны новые системы культивирования ТЧ, основанные на органоидной технологии, и в настоящее время они используются для разработки и тестирования новых эффективных методов лечения (37, 38). Важно отметить, что органоидная технология представляет собой единственную доступную платформу для прогнозирования ответа на терапию у отдельных пациентов с раком ЖКТ (39–43).

    Циторедуктивная хирургия и гипертермическая внутрибрюшинная химиотерапия

    После постановки диагноза ПМ единственным лечением, обеспечивающим долгосрочное выживание, является радикальная операция по удалению всех видимых заболеваний (СВК). Добавление внутрибрюшинной химиотерапии с подогревом (HIPEC) может дополнительно улучшить выживаемость (44, 45). Эта процедура была впервые предложена Полом Шугарбейкером для лечения псевдомиксомы брюшины (ПМП) (46) и с тех пор широко адаптирована для лечения ПМ различных типов рака.Однако недавно в исследовании PRODIGE7 была поставлена ​​под сомнение польза ГИПХ по сравнению с одной лишь ХРС для лечения колоректального ПМ (47). CRS с HIPEC или без нее является дорогостоящей процедурой, связанной со значительными показателями заболеваемости и смертности (48, 49). Поэтому необходим тщательный отбор пациентов. Прогностические факторы, связанные с неблагоприятным исходом после ХРС, включают (i) проявления с обструкцией или перфорацией первичной опухоли, (ii) высокий уровень ЧКВ и (iii) завершенность ХРС.Используемые в настоящее время критерии включения и исключения хирургического лечения основаны исключительно на ЧКВ, оценке резектабельности и наличии отдаленных метастазов за пределами брюшины. Несмотря на эти критерии отбора, примерно у половины пациентов наблюдается быстрое прогрессирование заболевания в течение первого года после CRS-HIPEC, которое еще больше увеличивается до 70% через 2 года (50). В конце концов, рецидив после CRS-HIPEC приводит к 2- и 10-летней общей выживаемости ~ 60% и ~ 20% соответственно (50–53).

    Используемые в настоящее время критерии отбора не содержат биологической информации, включая, например, генетические или гистологические подтипы или внутрибрюшную локализацию. Такие переменные могут оказывать глубокое влияние на поведение опухоли и частоту рецидивов. Поэтому основной задачей является выявление биологических и/или генетических переменных, ориентированных на опухоль или пациента, которые связаны с рецидивом после CRS-HIPEC (рис. 1).

    Точное прогнозирование пользы от CRS потребует разработки составных биомаркеров, в которых надежная (на основе изображений) система оценки ЧКВ сочетается с соответствующими клиническими и биологическими/генетическими параметрами.Затем такие биомаркеры можно использовать для создания инструментов принятия решений, уравновешивающих клиническую пользу и заболеваемость, чтобы улучшить отбор пациентов для хирургического лечения.

    Оптимизация CRS: обнаружение микрометастаз

    Успех хирургического лечения во многом определяется полнотой резекции. Более эффективным подходом к радикальному удалению внутрибрюшинных микрометастаз является их идентификация с помощью интраоперационной визуализации, которая потенциально может использоваться в хирургии (54–57).В настоящее время продемонстрирована клиническая осуществимость этого процесса (56, 57). Обнадеживает тот факт, что системное введение флуоресцентных моноклональных антител против СЕА было безопасным и позволяло последующее интраоперационное обнаружение PM. Важно отметить, что этот метод не только идентифицировал поверхностно растущие метастазы, но и более глубоко расположенные метастазы, которые в противном случае остались бы необнаруженными, что привело к изменению хирургической стратегии примерно в одной трети случаев (56). Это исследование демонстрирует доказательство концепции того, что интраоперационная визуализация может улучшить полноту резекции.Использование этой технологии для улучшения клинических результатов потребует дальнейшей идентификации соответствующих мишеней, экспрессируемых на ТЧ из CRC, и оптимизации основ индикаторов, методов визуализации и путей введения (рис. 1, 2). Важный вопрос заключается в том, имеют ли микроскопические внутрибрюшинные очаги-мишени достаточно функционирующих кровеносных сосудов, чтобы их можно было обнаружить с помощью системно вводимых индикаторов.

    Оптимизация процедуры HIPEC

    Комбинация CRS и HIPEC у пациентов с PM от CRC может привести к 5-летней выживаемости более 40% (50, 51, 53).Главный вопрос заключается в том, связано ли это только с CRS или HIPEC имеет дополнительную ценность. Явное преимущество процедуры HIPEC после CRS недавно было продемонстрировано у пациенток с ПМ вследствие рака яичников (58). Однако в исследовании PRODIGE7 не удалось доказать дополнительную ценность ГИПХ у пациентов, получавших лечение по поводу ПМ вследствие КРР (47). Однако апостериорный анализ подгрупп показал, что HIPEC улучшила безрецидивную и общую выживаемость, особенно в подгруппе с промежуточным ЧКВ (11–15), предполагая, что будущая оптимизация процедуры должна быть сосредоточена на этой подгруппе с потенциалом (почти -) полная хирургическая резекция ПМ.В целом, необходимо понимать, что исследование PRODIGE7 проводилось с использованием высокодозированной короткой (30 мин) схемы HIPEC на основе оксалиплатина у пациентов, которые были отобраны после 6 месяцев системного лечения схемами, содержащими оксалиплатин. Дополнительная ценность других режимов ГИПХ (в том числе с рационально подобранными комбинациями препаратов) у больных колоректальным раком еще не рассматривалась в рандомизированных исследованиях.

    Доклинические исследования органоидов, полученных из ТЧ, показали, что монотерапия оксалипатином или ММС нагреванием не приводит к их эрадикации (38).Несмотря на их весьма гетерогенное представление, PM из CRC в основном относятся к молекулярному подтипу CMS4 (20). Важно отметить, что добавление оксалиплатина к адъювантной терапии CMS4 CRC не приносит пользы (59, 60). Таким образом, несмотря на то, что концепция ГИПХ после ХРС кажется обоснованной и может привести к значительному улучшению выживаемости при раке яичников (58), препараты, используемые в настоящее время в ГИПХ для ПМ от КРР, вряд ли будут эффективны в качестве монотерапии.

    Таким образом, оптимизация режима HIPEC является серьезной проблемой (рис. 1).Можно рассмотреть несколько подходов. Во-первых, необходимо определить комбинации препаратов, которые способны уничтожать микрометастазы CMS4-типа за очень короткий период времени (<90 мин). Кроме того, необходимо оценить добавленную стоимость тепла, и в случае муцинозных опухолей можно рассмотреть подход к (предварительной) очистке от слизи. Недавно была продемонстрирована осуществимость и безопасность внутрибрюшного растворения муцина при комбинированном введении бромелаина и ацетилцистеина у онкологических больных со муцинозными ПМ (61).Наконец, альтернативные лекарственные формы, которые продлевают время внутрибрюшинного введения лекарств (например, с использованием наночастиц, гидрогелей или альбумина), представляют собой привлекательный инновационный подход к повышению местной эффективности лекарств (62, 63).

    Периоперационная химиотерапия

    В то время как системная химиотерапия продлевает выживаемость пациентов с неоперабельными ПМ, это преимущество заметно выше у пациентов с отдаленными метастазами, не относящимися к ПМ (2, 9). Дополнительные преимущества стандартной системной периоперационной химиотерапии по сравнению с одной CRS-HIPEC в настоящее время изучаются в крупном исследовании фазы 3 с использованием HIPEC на основе MMC (CAIRO6) (64).

    Третий подход к нацеливанию на микроскопические остатки опухоли заключается в улучшении (нео-) адъювантных схем лечения химио- и/или таргетной терапией. Ключевые вопросы, связанные с этим подходом, следующие: (i) Имеют ли внутрибрюшинные микрометастазы достаточно функционирующих кровеносных сосудов, чтобы позволить системно вводимым лекарствам достигать их и сортировать положительный эффект? местонахождение РМ создает определенные уязвимые места, пригодные для терапевтического использования?

    Системная химиотерапия при неоперабельных заболеваниях

    Системная терапия широко используется для лечения метастатического КРР.Наиболее эффективные схемы продлевают медиану общей выживаемости до более чем 2 лет (65). Однако польза от системной терапии (включая режимы с новыми таргетными агентами) резко снижается у пациентов с ПМ, как с точки зрения ответа, так и с точки зрения выживаемости (2). В настоящее время неизвестно, какие факторы вызывают дифференциальный ответ на системную терапию. Такие факторы могут включать специфические для участка различия в доставке лекарственного средства и проникновении в опухоль, биологию опухоли, внутреннюю резистентность [e.g., вызванный статусом CMS4 (20) или мутантным BRAF (1)], и метаболизмом лекарств. Понимание факторов, вызывающих относительную резистентность ПМ к современным системным методам лечения, имеет центральное значение для разработки более эффективных схем системного лечения (рис. 1, 2).

    Внутрибрюшинная химиотерапия

    Замкнутый характер перитонеального пространства предлагает уникальную, но недостаточно изученную возможность разработки и тестирования новых стратегий внутрибрюшинного лечения. Ограниченное системное поглощение препаратов, вводимых внутрибрюшинно, также позволяет использовать гораздо более высокие концентрации лекарств, чем когда-либо можно было бы вводить системно.Кроме того, ТЧ подвергаются непосредственному воздействию препаратов, которые могут помочь воздействовать даже на плохо васкуляризированные опухоли.

    Внутрибрюшинная аэрозольная химиотерапия под давлением (PIPAC) используется для достижения однородного распространения химиотерапии по всей брюшной полости. Процедура безопасна и допускает повторные циклы лечения (66). До сих пор PIPAC основывался на монотерапии оксалиплатином. Однако эффективность монотерапии оксалиплатином при системном лечении отдаленных метастазов никогда не демонстрировалась.Более того, как указано выше, как экспериментальные, так и клинические данные указывают на то, что маловероятно, что монотерапия оксалиплатином будет эффективным средством против ПМ от CRC, учитывая внутреннюю резистентность, связанную с их статусом CMS4 (38). Чтобы в полной мере использовать потенциальные преимущества процедуры, необходимо определить и протестировать более эффективные комбинации препаратов. Небольшие исследования PIPAC для подтверждения концепции с участием десятков пациентов идеально подходят для проверки таких новых комбинаций лечения, например.g., идентифицированных на платформе органоидов PM, – за относительно короткий период времени.

    Альтернативная процедура включает повторное введение лекарств в брюшную полость через порт доступа к брюшине. В исследовании INTERACT этот подход исследуется с использованием иринотекана в качестве монотерапии (67). Монотерапия иринотеканом продемонстрировала эффективность при системном лечении отдаленных метастазов (68). Однако различия в способе введения, сроках лечения и биологических различиях между ПМ и метастазами в других местах могут влиять на то, как метастазы реагируют на монотерапию иринотеканом.

    Конструкции PIPAC и INTERACT, а также закрытая перитонеальная полость дают прекрасную возможность быстро протестировать существующие и новые препараты, по отдельности или в комбинации, на предмет их активности против ПМ в относительно небольших группах пациентов. На самом деле должна быть возможность определить местные схемы воздействия на ТЧ, которые более эффективны, чем используемые в настоящее время монотерапии (следующий раздел, рис. 2).

    Направления будущего

    Понимание биологии PM

    Эволюционная история метастазов является предметом интенсивных исследований многих видов рака (29, 69, 70).Модели эволюции опухоли описывают процессы, которые приводят к образованию способных к метастазированию клонов в первичных опухолях, сроки их диссеминации и факторы, определяющие успешный рост в отдаленных местах. Первичные опухоли, прорвавшие стенку толстой кишки, имеют непосредственный доступ в брюшную полость. Таким образом, образование ПМ может не требовать внутрисосудистого и экстравазационного этапов. Кроме того, объекты PM-посева представляют собой кластеры опухолевых клеток, которые отпочковываются от первичной опухоли (71).Связанные с раком фибробласты в микроокружении брюшины могут играть важную роль в процессе перитонеального обсеменения раковыми клетками (72). Для подробного описания роли микроокружения в формировании ТЧ мы отсылаем читателя к превосходному недавнему обзору по этой теме (73). По-видимому, при этом способе диссеминации также не требуется одноклеточная стадия. Интересно, что опухоли, которые не полностью прорывают стенку толстой кишки (т. е. Т1-Т3), также часто вызывают ПМ (74).Это может быть связано с предвзятостью выборки, которая присуща гистологическому стадированию TNM. В качестве альтернативы раковые клетки могут отслоиться от первичной опухоли во время операции и впоследствии засеять брюшину. Тем не менее, также возможно существование альтернативных биологических путей образования ТЧ, которые в настоящее время неизвестны. Определение эволюционных взаимосвязей между множественными областями первичной опухоли, ПМ и метастазами в других местах даст представление об этом вопросе.

    Pseudomyxoma Peritonei (PMP) представляет собой уникальную форму PM с уникальными клиническими проблемами и лежащей в основе биологией.Мы отсылаем читателя к недавнему целенаправленному обзору ПМП, в котором обсуждаются биологические процессы, лежащие в основе образования ПМ, и последствия для лечения (75).

    Микроокружение в отдаленных органах сильно различается. Следовательно, фенотипические и генотипические признаки, которые отбираются во время образования метастазов, вероятно, зависят от места. Однако секвенирование всего генома показало, что драйверные мутации в отдаленных метастазах, отличных от PM, в высокой степени однородны у отдельных пациентов, предположительно потому, что все они произошли от определенного субклона в первичной опухоли (76–78).Несмотря на это общее сходство, между метастазами КРР в печени и головном мозге существуют специфические генетические различия, влияющие на различные биологические процессы, что иллюстрирует принцип локализованной адаптации (79, 80). Очень мало известно об эволюционных процессах (мутации, изменение количества копий, эпигенетические модификации и т. д.), которые специфически формируют геном опухоли, компетентный в отношении PM. Тем не менее, специфические гистологические подтипы, в частности муцинозная аденокарцинома и перстневидно-клеточная карцинома, демонстрируют заметное предпочтение метастазирования в брюшину.Кроме того, опухоли с активирующими мутациями в BRAF и опухоли молекулярного подтипа CMS4 также склонны к формированию ПМ. Понимание того, почему эти специфические гистологические и генетические подтипы опухолей связаны с образованием ПМ, приведет к разработке новых методов лечения и диагностических инструментов.

    Даже в пределах брюшины требования для успешной локализованной адаптации могут различаться в зависимости от участка внутри брюшины, например, сальниковой клетчатки, диафрагмы и поверхности внутрибрюшных органов.Процессы, регулирующие местно-специфическую адаптацию (посредством любого эволюционного механизма) и (эпи)генетическое разнообразие внутри и между ПМ, вероятно, будут иметь большое значение для потенциального успеха внутрибрюшинной терапии. Метаболическая адаптация ТЧ к микроокружению брюшной полости, богатому жирными кислотами, может создать целевую, общую, специфичную для ТЧ уязвимость (81).

    Наконец, несмотря на то, что подавляющее большинство исследований образования метастазов сосредоточено на опухолецентрических параметрах, на этот процесс, вероятно, также влияют генетические и эпигенетические вариации в человеческой популяции (29, 82).Следовательно, для полного понимания биологии ПМ потребуется (эпи-)генетический анализ как опухоли, так и пациента.

    Исследовательская основа для решения ключевых задач

    Глубокое понимание биологии ПМ очень поможет в решении клинических задач, перечисленных на рис. 1. Мы предполагаем исследовательскую основу, основанную на получении опухолевой ткани, асцита, крови и нормальных тканей пациентов с ПМ. от CRC (рис. 2). Всегда и везде, где это возможно, ткани и асцит следует собирать продольно, что позволяет проводить стационарный анализ прогрессирования опухоли и ответа на лечение с течением времени.Прямой перекрестный анализ множественных поражений и парных образцов первичной опухоли (полученных, например, в результате процедур CRS) даст беспрецедентное понимание многих аспектов биологии ПМ, включая их эволюционную историю, генетическую и эпигенетическую внутри- и межопухолевую гетерогенность. , связь со специфическими (эпи-) генетическими особенностями, экспрессией маркеров, специфичных для ТЧ (поверхность клеток), активацией специфических сигнальных и метаболических путей, молекулярными подтипами и т. д. Эти данные станут прочной основой для разработки эффективных методов обнаружения ТЧ. и стратегии лечения.Например, обнаружение того, что PM в основном относятся к молекулярному подтипу CMS4 и часто несут активирующие мутации в онкогене BRAF, уже обеспечило два новых направления для разработки и тестирования альтернативных терапевтических подходов. Например, TGFb является центральным игроком в агрессивном CRC (83) и управляет ассоциированным с опухолью фиброзом и перекрестными помехами фибробласт-раковые клетки, что является отличительной чертой CMS4 CRC (83-85). Несколько агентов, направленных на TGFb, находятся в стадии разработки для лечения CRC (номера испытаний: NCT03470350; NCT03436563) и могут быть особенно эффективны для нацеливания на CMS4 CRC, включая PM.

    Доклиническая оценка потенциальной ценности любой новой стратегии лечения требует наличия клинически значимых модельных систем. Доклинические модельные системы, которые использовались до настоящего времени, основаны на традиционных клеточных линиях CRC in vitro или инъецированы в брюшную полость мышей или крыс. К сожалению, этот подход не принимает во внимание, что ПМ являются высокоспецифическим заболеванием с особенностями, которые не обязательно воспроизводятся в традиционных моделях клеточных линий.Более того, метод культивирования, который используется для создания традиционных клеточных линий, вызывает глубокие геномные перестройки, что приводит к росту тщательно отобранных субклонов, плохо напоминающих исходные опухоли. Таким образом, обоснованность этих моделей при изучении биологии ПМ сомнительна.

    В качестве альтернативы мы предлагаем использовать образцы тканей и асцита, полученные от пациентов с ПМ, для создания репрезентативных модельных систем ПМ, особенно на основе органоидной технологии (37, 38).Органоидная технология в настоящее время считается наиболее подходящим методом культивирования многих типов рака и нормальных тканей, поскольку она сохраняет генетические и фенотипические характеристики исходной (опухолевой) ткани и позволяет неограниченное увеличение ткани в культуре (39). Органоидные культуры фиксируют (по крайней мере, до некоторой степени) функциональную и генетическую гетерогенность, характерную для CRC (86, 87). Кроме того, органоиды также могут быть использованы для создания моделей спонтанных метастазов с использованием методов микрохирургической трансплантации (88).Технология органоидов уже доказала свою клиническую значимость при первичном и метастатическом КРР, поскольку ответ на лечение, наблюдаемый у органоидов, очень похож на наблюдаемый у онкологических больных в многочисленных независимых исследованиях (40–43). Однако до сих пор PM не были включены в эти исследования. Мы и другие недавно показали, что органоидная технология может быть использована для создания новых моделей ПМ и что эти модели могут улучшить лечение ПМ либо за счет рационального подхода к выбору и тестированию лекарств, либо за счет беспристрастного скрининга лекарств (37, 38). ).Действительно, лекарственный скрининг органоидов, полученных из ТЧ, может выявить альтернативные персонализированные варианты лечения для пациентов, у которых стандартное лечение оказалось неэффективным (37).

    В идеале все гистологические, молекулярные и генетические подтипы представлены в биобанке органоидов PM. Генерация органоидов из всех подтипов ТЧ и из всех внутрибрюшинных мест может потребовать дальнейшей оптимизации условий культивирования. Результаты, полученные в результате прямого анализа образцов опухолевой ткани ПМ, могут дать информацию о такой адаптации условий культивирования.Например, специфические нишевые факторы и/или популяции стромальных клеток (например, адипоциты, фибробласты, мезотелиальные клетки, факторы, присутствующие в асците и т. д.) могут быть протестированы на предмет их влияния на рост и поведение органоидов и ответ на терапию. В конечном счете, ценность моделей органоидов, полученных из PM, для прогнозирования ответа на терапию должна быть проверена в клинических испытаниях, аналогичных тем, которые проводятся у пациентов с первичным и метастатическим CRC без PM (40–43). Ясно, что это также потребует оптимизации обнаружения внутрибрюшинного ответа на лекарство.DW-MRI или молекулярная визуализация, основанная на экспрессии FAP, может иметь достаточную специфичность и селективность для планирования таких исследований (14, 15). Кроме того, на основе анализа ткани PM можно определить специфические для PM маркеры или метаболические пути. Они могут послужить целями для разработки альтернативных методов обнаружения и лечения ТЧ.

    Модели на основе органоидов ( in vitro и на животных) также идеально подходят для изучения новых комбинаций лекарственных средств, руководствуясь результатами прямого анализа PM (см. выше).Эффективность любого препарата на любом типе клеток прямо пропорциональна времени воздействия. Время воздействия лекарственного средства во время используемых в настоящее время процедур HIPEC очень короткое (30–90 мин). Новые лекарственные формы на основе наночастиц, гидрогеля или альбумина можно использовать для повышения эффективности местного лечения просто за счет увеличения времени воздействия препарата после такой же короткой процедуры (62). В частности, гидрогели со свойствами самовосстановления имеют большие перспективы в этой области и должны быть протестированы на доклинических моделях in vitro и in vivo с использованием органоидов, полученных из PM.

    Еще одна проблема, требующая решения, — добавленная стоимость тепла. С первых клинических испытаний, изучающих пользу HIPEC, тепло всегда было неотъемлемой частью стратегии лечения (51, 52, 89), но добавленная ценность тепла по сравнению с одним только медикаментозным лечением никогда не оценивалась. Следует отметить, что нагревание может снизить активность лекарственного средства, и это должно быть оценено для любого лекарственного средства-кандидата, которое будет включено в процедуру HIPEC. Системы моделей, специфичные для PM, теперь можно использовать для непосредственного решения этого вопроса без необходимости планирования клинических исследований.Естественная клеточная защитная реакция на тепло включает активацию пути контрольной точки повреждения ДНК ATR (90), для которой доступно множество лекарств. Действительно, ингибирование ATR продемонстрировало большой синергизм в уничтожении органоидов, происходящих из PM, в сочетании со стандартным лекарственным средством MMC при 42 ° C (38). Чтобы максимизировать противоопухолевые эффекты применения тепла во время HIPEC, эта и другие концепции теперь должны быть дополнительно проверены на платформе органоидов и на доклинических животных моделях с инициируемыми органоидами PM.

    Выводы

    Мы предвидим, что недавние разработки в области, описанные здесь, в частности, применение органоидной технологии, использование DW-MRI и молекулярной визуализации для обнаружения PM, дальнейшее улучшение внутрибрюшинной доставки лекарств и разработка новые клинические исследования, подтверждающие концепцию, будут способствовать инновациям в клиническом ведении ПМ из CRC.Для углубленного понимания биологии ТЧ по-прежнему потребуется обширная интеграция исследований и ухода, и это станет основой для разработки и тестирования более эффективных стратегий обнаружения и лечения ТЧ. Мы надеемся, что описанная здесь структура исследования поможет структурировать усилия по достижению этой цели.

    Вклад авторов

    Все авторы внесли свой вклад в концептуализацию и написание рукописи.

    Конфликт интересов

    Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

    Каталожные номера

    1. Franko J, Shi Q, Meyers JP, Maughan TS, Adams RA, Seymour MT, et al. Исследования рака пищеварительной системы: прогноз пациентов с перитонеальным метастатическим колоректальным раком при системной терапии: анализ данных отдельных пациентов из проспективных рандомизированных исследований из базы данных анализа и исследований рака пищеварительной системы (ARCAD). Ланцет Онкол. (2016) 17:1709–19. дои: 10.1016/S144444470-2045(16)30500-9

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    2.Franko J. Терапевтическая эффективность системной терапии колоректального перитонеального карциноматоза: взгляд хирурга. Плевра Брюшина . (2018) 3:20180102. doi: 10.1515/pp-2018-0102

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    3. Кох Дж.Л., Ян Т.Д., Гленн Д., Моррис Д.Л. Оценка предоперационной компьютерной томографии в оценке индекса рака брюшины при колоректальном перитонеальном карциноматозе. Энн Сург Онкол. (2009) 16:327–33. дои: 10.1245/с10434-008-0234-2

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    4. Ривард Д.Д., Темпл В.Дж., МакКоннелл Ю.Дж., Султан Х., Мак Л.А. Предоперационная компьютерная томография не позволяет прогнозировать резектабельность при карциноматозе брюшины. Am J Surg. (2014) 207:760–4. doi: 10.1016/j.amjsurg.2013.12.024

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    5. Hugen N, van de Velde CJ, de Wilt JH, Nagtegaal ID. Метастатическая картина колоректального рака сильно зависит от гистологического подтипа. Энн Онкол. (2014) 25:651–7. doi: 10.1093/annonc/mdt591

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    6. Koppe MJ, Boerman OC, Oyen WJ, Bleichrodt RP. Перитонеальный карциноматоз колоректального происхождения: заболеваемость и современные стратегии лечения. Энн Сург. (2006) 243:212–22. doi: 10.1097/01.sla.0000197702.46394.16

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    7. Франке Дж., Икбал А., Старр Дж.С., Наир Р.М., Джордж Т.Дж. мл.Лечение злокачественной кишечной непроходимости, связанной с раком ЖКТ. J Oncol Pract. (2017) 13:426–34. doi: 10.1200/JOP.2017.022210

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    8. Sadeghi Arvieux C, Glehen O, Beaujard AC, Rivoire M, Baulieux J, Fontaumard E, et al. Перитонеальный карциноматоз негинекологических злокачественных новообразований: результаты многоцентрового проспективного исследования EVOCAPE 1. Рак. (2000) 88:358–63. doi: 10.1002/(sici)1097-0142(20000115)88:2<358::aid-cncr16>3.0.co;2-o

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    9. Franko J, Shi Q, Goldman CD, Pockaj BA, Nelson GD, Goldberg RM, et al. Лечение колоректального перитонеального карциноматоза системной химиотерапией: объединенный анализ исследований фазы III северной центральной группы лечения рака N9741 и N9841. J Клин Онкол. (2012) 30:263–7. doi: 10.1200/JCO.2011.37.1039

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    10.Ценг Дж., Брайан Д.С., Поли Э., Шарма М., Полите Б.Н., Турага К.К. Недопредставленность перитонеальных метастазов в опубликованных клинических испытаниях метастатического колоректального рака. Ланцет Онкол. (2017) 18:711–2. дои: 10.1016/S1470-2045(17)30336-4

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    11. Джаякришнан Т.Т., Захариас А.Дж., Шарма А., Паппас С.Г., Гамблин Т.К., Турага К.К. Роль лапароскопии у пациентов с перитонеальными метастазами, рассматриваемая для циторедуктивной хирургии и гипертермической внутрибрюшинной химиотерапии (HIPEC). World J Surg Oncol. (2014) 12:270. дои: 10.1186/1477-7819-12-270

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    12. ван Аудхеусден Т.Р., Браам Х.Дж., Луйер М.Д., Визер М.Дж., ван Рамсхорст Б., Ниенхуйс С.В. и соавт. Пациенты с раком брюшины, не подходящие для циторедуктивной хирургии и HIPEC во время диагностической операции: факторы риска, варианты лечения и прогноз. Энн Сург Онкол. (2015) 22:1236–42. doi: 10.1245/s10434-014-4148-x

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    13.Гере Д., Суадка А., Фарон М., Клотье А.С., Виана Б., Оноре К. и др. Степень колоректального перитонеального карциноматоза: попытка определить порог, выше которого HIPEC не дает преимущества в выживаемости: сравнительное исследование. Энн Сург Онкол. (2015) 22:2958–64. doi: 10.1245/s10434-015-4387-5

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    14. Дрезен Р.С., Де Вюйзер С., Де Кейзер Ф., Ван Катсем Э., Пренен Х., Ванслембрук Р. и соавт. Диффузионно-взвешенная МРТ всего тела для оценки операбельности больных колоректальным раком и перитонеальными метастазами. Визуализация рака. (2019) 19:1. doi: 10.1186/s40644-018-0187-z

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    15. van ‘t Sant I, van Eden WJ, Engbersen MP, Kok NFM, Woensdregt K, Lambregts DMJ, et al. Диффузионно-взвешенная МРТ-оценка индекса рака брюшины перед циторедуктивной операцией. Бр J Хирург. (2019) 106:491–8. дои: 10.1002/bjs.10989

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    16. van ‘t Sant I, Engbersen MP, Bhairosing PA, Lambregts DMJ, Beets-Tan RGH, van Driel WJ, et al.Диагностическая эффективность визуализации для обнаружения перитонеальных метастазов: метаанализ. Евро Радиол. (2020) 30:3101–12. doi: 10.1007/s00330-019-06524-x

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    17. Zhao L, Pang Y, Luo Z, Fu K, Yang T, Zhao L, et al. Роль [(68)Ga]Ga-DOTA-FAPI-04 ПЭТ/КТ в оценке карциноматоза брюшины и сравнение с [(18)F]-ФДГ ПЭТ/КТ. Eur J Nucl Med Mol Imaging . (2021). doi: 10.1007/s00259-020-05146-6

    Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

    18.ван Гестель Ю.Р., де Хингх И.Х., ван Херк-Сукель М.П., ​​ван Эрнинг Ф.Н., Берепут Л.В., Вийсман Дж.Х. и др. Закономерности метахронного метастазирования после радикального лечения колоректального рака. Рак Эпидемиол. (2014) 38:448–54. doi: 10.1016/j.canep.2014.04.004

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    19. van Gestel YR, Thomassen I, Lemmens VE, Pruijt JF, van Herk-Sukel MP, Rutten HJ, et al. Метахронный перитонеальный карциноматоз после радикального лечения колоректального рака. Eur J Surg Oncol. (2014) 40:963–9. doi: 10.1016/j.ejso.2013.10.001

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    20. Убинк И., ван Эден В.Дж., Снаебьернссон П., Кок Н.Ф.М., ван Куик Дж., ван Гревенштайн ВМУ и др. Гистопатологическая и молекулярная классификация колоректального рака и соответствующих перитонеальных метастазов. Бр J Хирург. (2018) 105:e204–11. doi: 10.1002/bjs.10788

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    21.Оноре С., Джелли М., Франкуаль Дж., Бенхайм Л., Элиас Д.Д. Гере: девяносто процентов неблагоприятных исходов возникают у 10% пациентов: можем ли мы определить группы населения с высоким риском развития перитонеальных метастазов после хирургического лечения колоректального рака? Int J Гипертермия. (2017) 33:505–10. дои: 10.1080/02656736.2017.1306119

    Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

    22. Segelman Akre O, Gustafsson UO, Bottai M, Martling A. Индивидуальное прогнозирование риска метахронного перитонеального карциноматоза при колоректальном раке. Колоректальный дис. (2014) 16:359–67. doi: 10.1111/codi.12552

    Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

    23. Segelman Akre O, Gustafsson UO, Bottai M, Martling A. Внешняя проверка моделей, прогнозирующих индивидуальный риск метахронного перитонеального карциноматоза от рака толстой и прямой кишки. Колоректальный дис. (2016) 18:378–85. doi: 10.1111/codi.13219

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    24. Lurvink RJ, Bakkers C, Rijken A, van Erning FN, Nienhuijs SW, Burger JW, et al.Увеличение частоты синхронных и метахронных перитонеальных метастазов у ​​больных колоректальным раком: общероссийское исследование. Eur J Surg Oncol . (2020). S0748-7983:31031–3. doi: 10.1016/j.ejso.2020.11.135

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    25. Шугарбейкер РН. Хирургия второго взгляда на колоректальный рак: пересмотренные факторы выбора и новые варианты лечения для большего успеха. Int J Surg Oncol . (2011) 2011:

    8. дои: 10.1155/2011/
    8

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    26. Elias D, Honore C, Dumont F, Ducreux M, Boige V, Malka D, et al. Результаты систематической хирургии второго взгляда плюс HIPEC у бессимптомных пациентов с высоким риском развития колоректального перитонеального карциноматоза. Энн Сург. (2011) 254:289–93. doi: 10.1097/SLA.0b013e31822638f6

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    27. Klaver CEL, Wisselink DD, Punt CJA, Snaebjornsson P, Crezee J, Aalbers AGJ, et al.в. группа: адъювантная гипертермическая внутрибрюшинная химиотерапия у больных местнораспространенным раком толстой кишки (COLOPEC): многоцентровое открытое рандомизированное исследование. Ланцет Гастроэнтерол Гепатол. (2019) 4: 761–70. дои: 10.1016/S2468-1253(19)30239-0

    Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

    28. Goere D, Glehen O, Quenet F, Ducreux M, Guilloit J-M, Texier M, et al. Результаты рандомизированного исследования фазы 3, в котором оценивалась потенциальная польза операции второго взгляда в сочетании с HIPEC у пациентов с высоким риском развития колоректальных перитонеальных метастазов (PROPHYLOCHIP-NTC01226394). J Клин Онкол . (2018) 36:3531. doi: 10.1200/JCO.2018.36.15_suppl.3531

    Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

    30. Wang Y, Li L, Cohen JD, Kinde I, Ptak J, Popoli M, et al. Прогностический потенциал измерения ДНК циркулирующей опухоли при послеоперационном наблюдении за неметастатическим колоректальным раком. JAMA Oncol . (2019) 95:1118–23. doi: 10.1001/jamaoncol.2019.0512

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    31.Ти Ван И, Томасетти С, Ли Л, Спрингер С, Кинде И, Силлиман Н и др. Анализ ДНК циркулирующей опухоли выявляет минимальное остаточное заболевание и прогнозирует рецидив у пациентов с раком толстой кишки II стадии. Sci Transl Med. (2016) 8:346ra92. doi: 10.1126/scitranslmed.aaf6219

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    32. Tie J, Cohen JD, Wang Y, Christie M, Simons K, Lee M, et al. Анализ ДНК циркулирующей опухоли как маркер риска рецидива и преимущества адъювантной терапии рака толстой кишки III стадии. JAMA Oncol . (2019) 5:1710–7. doi: 10.1001/jamaoncol.2019.3616

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    33. Tie J, Cohen JD, Wang Y, Li L, Christie M, Simons K, et al. Серийный анализ ДНК циркулирующей опухоли во время мультимодального лечения местно-распространенного рака прямой кишки: проспективное исследование биомаркеров. Гут. (2019) 68: 663–71. doi: 10.1136/gutjnl-2017-315852

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    34.van t Erve I. Обнаружение бесклеточной ДНК опухоли из перитонеальных метастазов колоректального рака в плазме и перитонеальной жидкости. Дж Патол . в печати (2021)

    Реферат PubMed | Академия Google

    35. Kelly J, Wong J, Gladdy R, Moore-Dalal K, Woo Y, Gonen M, et al. Прогностическое значение обнаружения перитонеальных микрометастаз на основе ОТ-ПЦР у пациентов с раком поджелудочной железы, подвергающихся радикальной резекции. Энн Сург Онкол. (2009) 16:3333–9. дои: 10.1245/с10434-009-0683-2

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    36. Yu L, Lv P, Han J, Zhu X, Hong LL, Zhu WY, et al. Метилированная ДНК TIMP-3 в жидкостях организма является независимым прогностическим фактором рака желудка. Arch Pathol Lab Med. (2014) 138:1466–73. doi: 10.5858/arpa.2013-0285-OA

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    37. Нарасимхан В., Райт Дж. А., Черчилль М., Ван Т., Розати Р., Ланнаган Т. Р. и соавт.Медикаментозный скрининг органоидов, полученных от пациентов, от колоректальных перитонеальных метастазов до прямой персонализированной терапии со средней пропускной способностью. Clin Cancer Res. (2020). 26:3662–70. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-20-0073

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    38. Ubink Bolhaqueiro ACF, Elias SG, Raats DAE, Constantinides A, Peters NA, Wassenaar ECE, et al. Органоиды колоректальных перитонеальных метастазов как платформа для улучшения гипертермической внутрибрюшинной химиотерапии. Бр J Хирург. (2019) 106:1404–14. doi: 10.1002/bjs.11206

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    39. Lau HCH, Kranenburg O, Xiao H, Yu J. Органоидные модели рака желудочно-кишечного тракта в фундаментальных и трансляционных исследованиях. Nat Rev Гастроэнтерол Гепатол . (2020) 17: 203–22. doi: 10.1038/s41575-019-0255-2

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    40. Ganesh Wu C, O’Rourke KP, Szeglin BC, Zheng Y, Sauve CG, Adileh M, et al.Платформа органоидов рака прямой кишки для изучения индивидуальной реакции на химиолучевую терапию. Нац. мед. (2019) 25:1607–14. doi: 10.1038/s41591-019-0584-2

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    41. Ooft SN, Weeber F, Dijkstra KK, McLean CM, Kaing S, van Werkhoven E, et al. Органоиды, полученные от пациентов, могут предсказать реакцию на химиотерапию у пациентов с метастатическим колоректальным раком. Sci Transl Med . (2019) 11:eaay2574. doi: 10.1126/scitranslmed.аай2574

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    42. Vlachogiannis G, Hedayat S, Vatsiou A, Jamin Y, Fernandez-Mateos J, Khan K, et al. Полученные от пациентов органоиды моделируют реакцию на лечение метастатического рака желудочно-кишечного тракта. Наука. (2018) 359:920–6. doi: 10.1126/science.aao2774

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    43. Yao Y, Xu X, Yang L, Zhu J, Wan J, Shen L, et al. Органоиды, полученные от пациентов, позволяют прогнозировать реакцию химиолучевой терапии при местно-распространенном раке прямой кишки. Стволовая клетка. (2020) 26:17–26e6. doi: 10.1016/j.stem.2019.10.010

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    44. Холл Б., Падуссис Дж., Фостер Дж.М. Циторедукция и гипертермическая внутрибрюшинная химиотерапия в лечении колоректального перитонеального метастазирования. Surg Clin North Am. (2017) 97:671–82. doi: 10.1016/j.suc.2017.01.013

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    45. Razenberg G, Lemmens VE, Verwaal VJ, Punt CJ, Tanis PJ, Creemers GJ, et al.Оспаривание догмы колоректальных перитонеальных метастазов как неизлечимого состояния: результаты популяционного исследования. Евро J Рак. (2016) 65:113–20. doi: 10.1016/j.ejca.2016.07.002

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    46. Sugarbaker PH, Zhu BW, Sese GB, Shmookler B. Перитонеальный карциноматоз от рака аппендикса: результаты лечения 69 пациентов с помощью циторедуктивной хирургии и внутрибрюшинной химиотерапии. Рассечение прямой кишки. (1993) 36:323–9. дои: 10.1007/BF02053933

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    47. Quenet F, Elias D, Roca L, Goere D, Ghouti L, Pocard M, et al. Группа: циторедуктивная хирургия в сочетании с гипертермической внутрибрюшинной химиотерапией в сравнении с циторедуктивной хирургией только при колоректальных перитонеальных метастазах (PRODIGE 7): многоцентровое рандомизированное открытое исследование фазы 3. Ланцет Онкол. (2021) 22: 256–66. дои: 10.1016/S1470-2045(20)30599-4

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    48.Verwaal VJ, van Tinteren H, Ruth SV, Zoetmulder FA. Токсичность циторедуктивной хирургии и гипертермической внутрибрюшинной химиотерапии. J Хирургическая онкология. (2004) 85:61–7. doi: 10.1002/jso.20013

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    49. Халлам С., Тайлер Р., Прайс М., Беггс А., Юссеф Х. Метаанализ прогностических факторов для пациентов с колоректальным перитонеальным метастазом, перенесших циторедуктивную операцию и внутрибрюшинную химиотерапию с подогревом. БДЖ открытый. (2019) 3: 585–94. дои: 10.1002/bjs5.50179

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    50. Kuijpers M, Mirck B, Aalbers AG, Nienhuijs SW, de Hingh IH, Wiezer MJ, et al. Циторедукция и HIPEC в Нидерландах: общенациональный долгосрочный результат в соответствии с голландским протоколом. Энн Сург Онкол. (2013) 20:4224–30. doi: 10.1245/s10434-013-3145-9

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    51. Verwaal VJ, Bruin S, Boot H, van Slooten G, van Tinteren H.8-летнее наблюдение за рандомизированным исследованием: циторедукционная и гипертермическая внутрибрюшинная химиотерапия по сравнению с системной химиотерапией у пациентов с перитонеальным карциноматозом колоректального рака. Энн Сург Онкол. (2008) 15:2426–32. doi: 10.1245/s10434-008-9966-2

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    52. Verwaal VJ, van Ruth S, de Bree E, van Sloothen GW, van Tinteren H, Boot H, et al. Рандомизированное исследование циторедукции и гипертермической внутрибрюшинной химиотерапии по сравнению с системной химиотерапией и паллиативной хирургией у пациентов с перитонеальным карциноматозом колоректального рака. J Клин Онкол. (2003) 21:3737–43. doi: 10.1200/JCO.2003.04.187

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    53. Glehen O, Gilly FN, Boutitie F, Bereder JM, Quenet F, Sideris L, et al. Французская хирургия: к радикальному лечению перитонеального карциноматоза неяичникового происхождения с помощью циторедуктивной хирургии в сочетании с периоперационной внутрибрюшинной химиотерапией: многоцентровое исследование 1290 пациентов. Рак. (2010) 116:5608–18.doi: 10.1002/cncr.25356

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    54. van Dam GM, Themelis G, Crane LM, Harlaar NJ, Pleijhuis RG, Kelder W, et al. Интраоперационная опухолеспецифическая флуоресцентная визуализация при раке яичников путем нацеливания на рецептор фолиевой кислоты-альфа: первые результаты на людях. Нац. мед. (2011) 17:1315–9. дои: 10.1038/nm.2472

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    55. Алам С., Стейнберг И., Вермеш О.Н., ван ден Берг С., Розенталь Э.Л., ван Дам Г.М. и соавт.Новые методы интраоперационной визуализации для повышения хирургической точности. Mol Imaging Biol. (2018) 20:705–15. doi: 10.1007/s11307-018-1227-6

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    56. Boogerd SF, Hoogstins CES, Schaap DP, Kusters M, Handgraaf HJM, van der Valk MJM, et al. Безопасность и эффективность SGM-101, флуоресцентного антитела, нацеленного на карциноэмбриональный антиген, для интраоперационного выявления колоректального рака: пилотное исследование с повышением дозы. Ланцет Гастроэнтерол Гепатол. (2018) 3:181–91. doi: 10.1016/S2468-1253(17)30395-3

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    57. Harlaar J, Koller M, de Jongh SJ, van Leeuwen BL, Hemmer PH, Kruijff S, et al. Молекулярно-флюоресцентная хирургия перитонеального карциноматоза колоректального происхождения: одноцентровое технико-экономическое обоснование. Ланцет Гастроэнтерол Гепатол. (2016) 1: 283–90. дои: 10.1016/S2468-1253(16)30082-6

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    58.ван Дриэль В.Дж., Куле С.Н., Сикорска К., Шаген ван Леувен Дж.Х., Шреудер Х.В.Р., Германс Р. и др. Гипертермическая внутрибрюшинная химиотерапия при раке яичников. N Engl J Med. (2018) 378:230–40. дои: 10.1056/NEJMoa1708618

    Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

    59. Song Pogue-Geile KL, Gavin PG, Yothers G, Kim SR, Johnson NL, Lipchik C, et al. Клинические результаты лечения оксалиплатином при раке толстой кишки II/III стадии в соответствии с внутренними подтипами: вторичный анализ рандомизированного клинического исследования онкологии NSABP C-07/NRG. JAMA Oncol. (2016) 2:1162–9. doi: 10.1001/jamaoncol.2016.2314

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    60. Трумпи Убинк И., Трин А., Джафарихамедани М., Йонген Дж.М., Говарт К.М., Элиас С.Г. и соавт. Неоадъювантная химиотерапия влияет на молекулярную классификацию колоректальных опухолей. Онкогенез. (2017) 6:e357. doi: 10.1038/oncsis.2017.48

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    61. Valle SJ, Akhter J, Mekkawy AH, Lodh S, Pillai K, Badar S, et al.Новое лечение бромелаином и ацетилцистеином (BromAc) у пациентов с перитонеальными муцинозными опухолями: первая фаза исследования на людях. Eur J Surg Oncol. (2021) 47:115–22. doi: 10.1016/j.ejso.2019.10.033

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    62. Van Oudheusden TR, Grull H, Dankers PY, De Hingh IH. Ориентация на брюшину с помощью новых систем доставки лекарств при карциноматозе брюшины: обзор литературы. Противораковый рез. (2015) 35:627–34.

    Реферат PubMed | Академия Google

    63. Van de Sande Cosyns S, Willaert W, Ceelen W. Терапия рака на основе альбумина для внутрибрюшинной доставки лекарств: обзор. Делив наркотиков. (2020) 27:40–53. дои: 10.1080/10717544.2019.1704945

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    64. Rovers P, Bakkers C, Simkens G, Burger JWA, Nienhuijs SW, Creemers GM, et al. Dutch Peritoneal Oncology и G. Dutch Colourectal Cancer: Периоперационная системная терапия и циторедуктивная хирургия с HIPEC по сравнению с предварительной циторедуктивной хирургией только с HIPEC для изолированных операбельных колоректальных перитонеальных метастазов: протокол многоцентрового, открытого исследования, параллельная группа, фаза II-III, рандомизированное исследование превосходства (CAIRO6). Рак BMC. (2019) 19:390. doi: 10.1186/s12885-019-5545-0

    Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

    65. Punt CJ, Koopman M, Vermeulen L. От неоднородности опухоли к достижениям в прецизионном лечении колоректального рака. Nat Rev Clin Oncol. (2017) 14: 235–46. doi: 10.1038/nrclinonc.2016.171

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    66. Alyami Hubner M, Grass F, Bakrin N, Villeneuve L, Laplace N, Passot G, et al.Внутрибрюшинная аэрозольная химиотерапия под давлением: обоснование, доказательства и потенциальные показания. Ланцет Онкол. (2019) 20:e368–77. дои: 10.1016/S1470-2045(19)30318-3

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    67. де Бур Л., Брандт-Керкхоф А.М., Мэдсен Э.В., Дипевеен М., ван Меертен Э., ван Эрден Р.Г. и др. Dutch Peritoneal Oncology и G. Dutch Colourectal Cancer: Сопутствующая внутрибрюшинная и системная химиотерапия при обширных перитонеальных метастазах колоректального происхождения: протокол многоцентрового открытого исследования фазы I с повышением дозы INTERACT. BMJ Открытый. (2019) 9:e034508. doi: 10.1136/bmjopen-2019-034508

    Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

    68. Остендорп Дж., Сталмайер П.Ф., Паскер-де Йонг П.С., Ван дер Грааф В.Т., Оттевангер П.Б. Систематический обзор преимуществ и рисков монотерапии иринотеканом второй линии при распространенном колоректальном раке. Противораковые препараты. (2010) 21:749–58. дои: 10.1097/CAD.0b013e32833c57cf

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    69.Турайлик С., Сотторива А., Грэм Т., Суонтон С. Разрешение генетической гетерогенности при раке. Nat Rev Genet. (2019) 20:404–16. doi: 10.1038/s41576-019-0114-6

    Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

    70. Turajlic S, Swanton C. Метастазирование как эволюционный процесс. Наука. (2016) 352:169–75. doi: 10.1126/science.aaf2784

    Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

    71. Zajac Raingeaud J, Libanje F, Lefebvre C, Sabino D, Martins I, Roy P, et al.Опухолевые сферы с инвертированной полярностью вызывают образование перитонеальных метастазов у ​​пациентов с гиперметилированными колоректальными карциномами. Nat Cell Biol. (2018) 20: 296–306. doi: 10.1038/s41556-017-0027-6

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    72. Demuytere Ceelen W, Van Dorpe J, Hoorens A. Роль перитонеального микроокружения в патогенезе колоректального перитонеального карциноматоза. Опыт Мол Патол. (2020) 115:104442.doi: 10.1016/j.yexmp.2020.104442

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    73. Силен В., Рамсей Р.Г., Нарасимхан В., Хериот А.Г., Де Вевер О. Ориентация на микроокружение опухоли при колоректальных перитонеальных метастазах. Тенденции Рак. (2020) 6: 236–46. doi: 10.1016/j.trecan.2019.12.008

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    74. Lemmens VE, Klaver YL, Verwaal VJ, Rutten HJ, Coebergh JW, de Hingh IH. Предикторы и выживаемость синхронного карциноматоза брюшины колоректального происхождения: популяционное исследование. Int J Рак. (2011) 128:2717–25. doi: 10.1002/ijc.25596

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    75. Калабро Л., Лаццари Н., Риготто Г., Тонелло М., Соммарива А. Роль эпителиально-мезенхимальной пластичности в псевдомиксоме брюшины: значение для местного лечения. Int J Mol Sci . (2020) 21:9120. дои: 10.3390/ijms21239120

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    76. Brannon R, Vakiani E, Sylvester BE, Scott SN, McDermott G, Shah RH, et al.Сравнительный анализ секвенирования показывает высокую геномную согласованность между совпадающими первичными и метастатическими поражениями колоректального рака. Геном Биол. (2014) 15:454. doi: 10.1186/s13059-014-0454-7

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    77. Yaeger R, Chatila WK, Lipsyc MD, Hechtman JF, Cercek A, Sanchez-Vega F, et al. Клиническое секвенирование определяет геномный ландшафт метастатического колоректального рака. Раковая клетка. (2018) 33:125–36e3.doi: 10.1016/j.ccell.2017.12.004

    Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

    78. Priestley Baber J, Lolkema MP, Steeghs N, de Bruijn E, Shale C, Duyvesteyn K, et al. Панраковый полногеномный анализ метастатических солидных опухолей. Природа. (2019) 575:210–6. doi: 10.1038/s41586-019-1689-y

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    79. Ishaque N, Abba ML, Hauser C, Patil N, Paramasivam N, Huebschmann D, et al. Полногеномное секвенирование выдвигает гипотезы об эволюции метастазирования и терапии колоректального рака. Нац.коммун. (2018) 9:4782. doi: 10.1038/s41467-018-07041-z

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    80. Sun J, Wang C, Zhang Y, Xu L, Fang W, Zhu Y, et al. Геномные сигнатуры выявляют дефицит ответа на повреждение ДНК при метастазах колоректального рака в головной мозг. Нац.коммун. (2019) 10:3190. doi: 10.1038/s41467-019-10987-3

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    81. Ладаньи Мукерджи А., Кенни Х.А., Джонсон А., Митра А.К., Сундаресан С., Ниман К.М. и соавт.Индуцируемая адипоцитами экспрессия CD36 приводит к прогрессированию и метастазированию рака яичников. Онкоген. (2018) 37:2285–301. doi: 10.1038/s41388-017-0093-z

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    82. Gartner K. Commentary: случайная изменчивость количественных характеристик, нематериальный эпигеномный продукт, поддерживающий адаптацию. Int J Epidemiol. (2012) 41:342–6. doi: 10.1093/ije/dyr221

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    83.Калон А., Эспинет Э., Паломо-Понсе С., Тауриелло Д.В., Иглесиас М., Сеспедес М.В. и др. Зависимость колоректального рака от TGF-бета-управляемой программы в стромальных клетках для инициации метастазирования. Раковая клетка. (2012) 22:571–84. doi: 10.1016/j.ccr.2012.08.013

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    84. Калон А., Лонардо Э., Беренгер-Ллерго А., Эспинет Э., Эрнандо-Момблона Х, Иглесиас М. и другие. Экспрессия стромальных генов определяет неблагоприятные подтипы колоректального рака. Нат Жене . (2015) 47:320–9. doi: 10.1038/ng.3225

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    85. Isella C, Terrasi A, Bellomo SE, Petti C, Galatola G, Muratore A, et al. Вклад стромы в транскриптом колоректального рака. Нат Жене. (2015). 47:312–9. doi: 10.1158/1538-7445.AM2015-4760

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    86. Реринк С.Ф., Сасаки Н., Ли-Сикс Х., Янг М.Д., Александров Л.Б., Бехджати С. и соавт.Внутриопухолевая диверсификация при колоректальном раке на уровне одной клетки. Природа. (2018) 556:457–62. doi: 10.1038/s41586-018-0024-3

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    87. Weeber F, van de Wetering M, Hoogstraat M, Dijkstra KK, Krijgsman O, Kuilman T, et al. Сохранившееся генетическое разнообразие в органоидах, культивированных из биопсий метастазов колоректального рака человека. Proc Natl Acad Sci U S A. (2015) 112:13308–1. doi: 10.1073/pnas.1516689112

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    88. Fumagalli A, Suijkerbuijk SJE, Begthel H, Beerling E, Oost KC, Snippert HJ, et al. Хирургический ортотопический подход к трансплантации органоидов у мышей для визуализации и изучения прогрессирования колоректального рака. Нац.протокол . (2018) 13: 235–47. doi: 10.1038/nprot.2017.137

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    89. Kok HP, Cressman ENK, Ceelen W, Brace CL, Ivkov R, Grull H, et al.Нагревательная технология при злокачественных опухолях: обзор. Int J Гипертермия. (2020) 37:711–41. дои: 10.1080/02656736.2020.1779357

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Рак брюшины | Кедры-Синай

    Что такое рак брюшины?

    Рак, который распространился на слизистую оболочку брюшной (брюшной) полости из-за рака яичников, первичного колоректального рака, рака аппендикса или мезотелиомы и псевдомиксомы брюшины, известных как перитонеальный карциноматоз, представляет собой рак, который часто называют раком брюшины.Независимо от того, начинается ли перитонеальный рак в брюшине или распространяется откуда-то еще (толстая кишка, аппендикс, яичник), он считается запущенным (стадия IV), если он находится в брюшине, и может называться перитонеальным карциноматозом.

    Кто подвержен риску рака брюшины?

    Точно неизвестно, что вызывает рак брюшины, хотя процесс начинается, когда серия мутаций в клетках брюшины приводит к неконтролируемому росту. Это может быть связано с предыдущим раком, который теперь распространился на брюшину, или с другим типом рака, известным как первичный рак брюшины.

    Как это лечится?

    • В зависимости от типа опухоли вам может быть показана операция по удалению всей опухоли, известная как циторедукция, с последующей HIPEC. Этот метод, который сочетает хирургию с химиотерапией, произвел революцию в лечении рака абдоминальной (перитонеальной) оболочки, возникающего в результате рака толстой кишки, желудка, яичников и аппендикса, а также мезотелиомы и псевдомиксомы брюшины. HIPEC, по сути, представляет собой химиотерапевтическую «ванну», которая доставляет нагретую химиотерапию непосредственно в брюшную полость, где она проникает непосредственно в пораженную ткань.Этот целенаправленный контакт нагретого препарата убивает опухолевые узлы, что увеличивает абсорбцию химиотерапевтического раствора. Имеются существенные клинические доказательства того, что HIPEC является эффективным лечением пациентов с псевдомиксомой брюшины, муцинозной аденокарциномой аппендикса и мезотелиомой брюшины. Кроме того, перитонеальные метастазы рака толстой кишки можно успешно лечить у значительного числа пациентов.
    • В зависимости от типа опухоли вам может потребоваться внутривенная или пероральная химиотерапия до или после операции.Это будет определено вашей лечащей командой.
    • Дополнительные методы лечения также могут быть использованы при лечении вашего конкретного типа опухоли. Таргетная терапия может использоваться для лечения некоторых запущенных форм первичной карциномы брюшины. Иногда препарат таргетной терапии комбинируют с химиотерапевтическим препаратом. Гормональная терапия может быть назначена в дополнение к химиотерапии для лечения распространенной первичной перитонеальной карциномы. Наконец, лучевая терапия иногда используется для лечения распространенной первичной или рецидивирующей карциномы брюшины.

     Когда мне следует позвонить своему поставщику услуг?

    Вам следует позвонить своему лечащему врачу, если у вас есть такие симптомы, как необъяснимая потеря веса, анорексия, боль в животе, вздутие живота, тошнота или рвота или изменения в работе кишечника.
    

     

    
    Основные сведения о раке брюшины
    • Многие виды рака, которые лечат с помощью HIPEC, лечатся несколькими дисциплинами в медицине и хирургии. Важно, чтобы пациент обсудил HIPEC-терапию со своим онкологом и хирургом, которые могут правильно направить его терапию.
    HIPEC
    • имеет ряд преимуществ перед стандартной химиотерапией:
      • Это однократное лечение в операционной вместо нескольких процедур в течение нескольких недель.
      • 90% препарата остается в брюшной полости (непосредственно в области рака), уменьшая токсическое воздействие на остальные части тела.
      • Позволяет проводить более интенсивную дозу химиотерапии.
    • Если операция невозможна из-за особенностей расположения опухолей и невозможности удаления всего видимого рака, мы будем работать с вами, чтобы порекомендовать другие варианты, которые могут включать таргетную терапию или иммунную терапию для персонализации вашего рака лечение.

    © 2000-2021 The StayWell Company, LLC. Все права защищены. Эта информация не предназначена для замены профессиональной медицинской помощи. Всегда следуйте инструкциям своего лечащего врача.

    Диагностика и лечение перитонеальных метастазов рака яичников

    Представлены лечение и исход перитонеальных метастазов или рецидивов эпителиального рака яичников. Обсуждаются биология и диагностические инструменты перитонеального метастазирования ЭРЯ с комплексным подходом и самыми последними литературными данными.Представлены определение и роль хирургии и химиотерапии, чтобы акцентировать внимание на спорных моментах. Наконец, в статье обсуждаются новые данные о внедрении циторедуктивной хирургии и гипертермической внутрибрюшинной химиотерапии (ГИПХ) в лечение распространенного эпителиального рака яичников.

    1. Введение

    Эпителиальный рак яичников (ЭРЯ) поражает более 210 000 женщин и ежегодно вызывает 128 000 смертей во всем мире [1]. Этот рак остается ведущей причиной смерти от гинекологических злокачественных новообразований в США и стал причиной 14 600 смертей в 2009 году [2].Ежегодные показатели заболеваемости и смертности снижались в среднем на 1,6% и 0,3% в год за период 1997–2006 гг. [3]. Текущим стандартным лечением ЭРЯ является циторедуктивная хирургия (ЦРС) для удаления первичной опухоли и уменьшения объема любого метастатического заболевания в сочетании с системной химиотерапией паклитакселом и препаратами на основе платины (карбоплатин или цисплатин).

    Несмотря на это лечение, только 46–49% женщин с ЭРЯ выживают в течение 5 лет [4, 5]. В то время как заболеваемость низкая до менопаузы, она возрастает после нее, при этом средний возраст на момент постановки диагноза составляет 63 года.Риск рака яичников в течение жизни составляет 1 из 70, но есть женщины с гораздо более высоким риском, особенно с мутациями зародышевой линии генов-супрессоров опухолей BRCA ₁ и BRCA ₂ [6, 7].

    При наличии ответа на системную химиотерапию заболевание часто рецидивирует в течение 12–18 месяцев. Характер неэффективности лечения преимущественно местно-регионарный, вовлекающий только брюшину и прилежащие внутрибрюшные органы. При таком естественном течении пациенты с ЭРЯ могут быть кандидатами на местно-регионарное лечение в дополнение к системной химиотерапии [8].

    2. Биология перитонеальных метастазов

    рака яичников

    Злокачественные новообразования, которые лечат как ЭРЯ, могут иметь в качестве первичной локализации эпителий яичника, саму брюшину (первичная перитонеальная аденокарцинома) или маточную трубу. Они гистологически и клинически схожи и лечатся одинаково [9]. В этой статье они сгруппированы как EOC.

    ЭРЯ часто распространяется прямым распространением из первичной локализации опухоли на соседние органы, такие как мочевой пузырь и толстая кишка.Кроме того, эксфолиированные опухолевые клетки отделяются от первичной опухоли и транспортируются по перитонеальному пространству с перитонеальной жидкостью и диссеминируют в брюшную полость. Обширное заседение брюшной полости опухолевыми клетками часто сочетается с асцитом, особенно при запущенных высокозлокачественных серозных карциномах. Обычно пациенты с ЭРЯ имеют перитонеальные отложения в малом тазу с непрерывным распространением на внутренние половые органы (матку, фаллопиевы трубы, яичники) и ректосигмовидную кишку.В отличие от других гинекологических опухолей, ЭРЯ редко распространяется по кровотоку. Однако могут быть вовлечены тазовые и/или парааортальные лимфатические узлы [10, 11]. Большой сальник обладает большой фагоцитарной способностью в отношении раковых клеток, поэтому этот орган почти всегда инфильтрирован опухолью [12].

    2.1. Отшелушивание эпителиального рака яичников Перитонеальные метастазы

    Биологическое поведение ЭРЯ заметно отличается от хорошо изученной модели гематогенного метастазирования, обнаруживаемой при большинстве других видов рака.Прогрессирование метастазов на поверхности брюшины, по-видимому, очень прямое для рака яичников [12, 13]. После отделения раковых клеток от первичного рака в виде одиночных клеток или скоплений раковых клеток они метастазируют посредством пассивного механизма, осуществляемого физиологическим движением перитонеальной жидкости на поверхности брюшины и сальник.

    Важная молекула, помогающая отсоединяться клеткам яичников, — это E-кадгерин , мембранный гликопротеин, расположенный в клеточных соединениях [14].При перитонеальных метастазах ЭРЯ экспрессия Е-кадгерина клетками рака яичников в перитонеальной жидкости ниже, чем в первичной опухоли. Это наблюдение предполагает, что клетки с низкой экспрессией E-кадгерина более инвазивны, а отсутствие экспрессии E-кадгерина при карциноматозе брюшины яичников предсказывает плохую выживаемость пациентов [15].

    2.2. Эпителиальный рак яичников в перитонеальной жидкости

    После отделения раковых клеток они плавают в перитонеальной жидкости в виде одиночных клеток или многоклеточных сфероидов.Внутри сфероидов раковые клетки сохраняют эпителиальный фенотип и экспрессируют Sip 1, регулятор E-кадгерина и матриксной металлопротеиназы (MMP-2) [16]. В этой фазе интегрины (a ₅ b ₁ ) и их лиганды, фибронектин, присутствуют на поверхности раковых клеток и играют с другими интегринами (a ₆ B ₁ и ₂ B). ₁ ) играет важную роль в росте и прикреплении сфероидов. Эти молекулы модифицируют микроокружение перитонеальных метастазов яичников, находясь в асцитной жидкости.Это микроокружение обеспечивает клетки яичников и сфероиды рецепторами клеточной поверхности для прикрепления к поверхностям брюшины или сальника [17].

    Протеолитическая активность также очень важна в этом путешествии клеток яичников. Матриксные металлопротеазы, такие как MMP-14 или MMP-2, возможно, способствуют быстрой дезагрегации сфероидов для увеличения адгезии к слою мезотелиальных клеток на поверхности брюшины.

    2.3. Имплантация эпителиального рака яичников

    Распределение метастазов рака яичников по органам не является случайным.Первоначальная имплантация находится в фаллопиевой трубе и контралатеральном яичнике. Тогда наиболее частыми местами отдаленного метастазирования являются сальник и брюшина. Преимущественно колонизируются брюшина под правой диафрагмой и брыжейка тонкой кишки [18].

    Механизмы имплантации раковых клеток еще точно не определены. Это первичная опухоль яичника, которая подготавливает сальник и брюшину к успешной колонизации секрецией факторов? Привлекаются ли мобилизованные клетки костного мозга для подготовки места метастазирования [12, 13]? Или взаимодействие между раковыми клетками и мезотелиальными клетками, покрывающими базальную мембрану, стимулирует интегрины, молекулы сосудистой адгезии и CD44, основной рецептор гиалуроновой кислоты на клеточной поверхности? Когда раковые клетки прикрепляются и внедряются, мезотелий стимулирует MMP2/9, чтобы вызвать апоптоз мезотелиальных клеток.Этому способствует секреция Fas-лиганда, который затем связывается с Fas-рецептором (CD 95) на мезотелиальных клетках [19–21]. Этот процесс может регулироваться белком трансглютаминазой 2, который секретируется в асците [22] и модулирует внеклеточный матрикс мезотелия.

    2.4. Прогрессирование имплантации эпителиального рака яичников

    Мало что известно о прогрессировании клеток рака яичников после имплантации. Изучение других видов рака предполагает, что, как только метастатическая опухоль достигает определенного размера, им требуются новые кровеносные сосуды, чтобы обеспечить питательными веществами растущую опухоль.Аналогично перитонеальным метастазам яичников, колония раковых клеток яичников и сфероиды привлекают новые кровеносные сосуды для поддержки своего роста. Группа факторов роста эндотелия сосудов (VEGF) стимулирует сосудистый и лимфатический эндотелий для образования новых кровеносных сосудов, поддерживающих их рост. Эти высокие уровни VEGF в сыворотке, асцит и экспрессия в ткани карциномы яичников были связаны с прогрессированием опухоли яичников и плохим прогнозом [23]. Недавние исследования с микрочипом демонстрируют, что метастатический процесс при перитонеальном метастазировании яичников требует генетических изменений, присутствующих в первичной опухоли [24].

    3. Стадирование и симптомы перитонеальных метастазов в яичники

    3.1. Стадирование

    Прогрессирование заболевания описано для всех трех типов рака яичников по системам стадирования TNM и FIGO [25, 26]. Стадии, связанные с перитонеальными метастазами, представляют собой FIGO III, который включает заболевание, которое распространилось из яичников с видимыми перитонеальными имплантатами за пределами таза (III _b ) и поражением забрюшинных лимфатических узлов (III _c ). Стадии III _b и III _c по номенклатуре FIGO составляют 60% случаев ЭРЯ [27].Для описания распространения и распространенности метастазов используют индекс перитонеального рака (PCI), описанный Jacquet и Sugarbaker [28]. Этот индекс является количественной оценкой как распределения рака, так и размера раковых имплантатов в брюшной полости и тазу. В его расчете участвуют две составляющие. Одним компонентом является распределение опухоли в брюшно-тазовой области, а другим — оценка размера поражения (рис. 1).

    
    

    4. Симптомы

    Симптомы перитонеального прогрессирования ЭРЯ часто неспецифичны и часто вызваны прогрессирующим заболеванием.Присутствующие симптомы включают боль в области таза или живота, вздутие живота, расстройство желудка, вздутие живота, раннее насыщение и боль при половом акте. Для выявления женщин с риском перитонеального карциноматоза существует индекс симптомов [29, 30]. Неизвестно, обычно ли асцит присутствует, когда опухолевые клетки первоначально метастазируют, или же асцит является признаком более запущенного заболевания с большим объемом. Сочетание факторов может способствовать формированию асцита при раке яичников. Раковые клетки могут закупоривать подбрюшинные лимфатические каналы и препятствовать абсорбции физиологически вырабатываемой перитонеальной жидкости.Кроме того, секреция VEGF клетками рака яичников увеличивает проницаемость сосудов и способствует формированию асцита [31, 32].

    5. Диагностика перитонеальных метастазов

    рака яичников

    Целью предоперационной диагностической оценки у пациенток с ЭРЯ является как можно более точная оценка распространенности и анатомической локализации заболевания.

    5.1. Опухолевые маркеры

    Хотя уровень СА-125 (и других маркеров) повышен у большинства пациентов с запущенным заболеванием, он не является специфичным для карциноматоза брюшины, вызванного ЭРЯ.СА-125 может быть повышен при многих других состояниях. Также при наличии рака яичников CA-125 не различает локализованное или диффузное заболевание брюшины [33–35]. Недавние исследования проанализировали сывороточный катепсин L (CL), гепаран (Hpa) и MMg, а также сывороточный сурвивин для определения степени инвазии в яичники и перитонеальных метастазов перед операцией. Повышенные уровни всех этих факторов коррелируют с инвазией и прогрессированием рака яичников [36, 37]. Серийные измерения СА-125 полезны для мониторинга рецидива или метастатического заболевания при условии, что он был повышен до лечения и нормализовался во время лечения.

    5.2. Ультразвук

    Ультразвук является полезным инструментом для первоначальной диагностики рака яичников. Для определения степени перитонеальных метастазов он менее точен. Он может обнаруживать асцит, метастазы в селезенку и печень, но недостаточно точно отображает перитонеальные узлы, чтобы оценить степень заболевания [35].

    5.3. КТ

    Роль КТ в предоперационном обследовании пациентов с раком яичников противоречива. Также мало внимания уделялось роли КТ при рецидиве или перитонеальной диссеминации рака яичников, и она не была выяснена.Показана потенциальная роль КТ для выявления нерезектабельного заболевания при первичном раке яичников [38]. Однако точная роль визуализации поперечного сечения не была определена в планировании, мониторинге ответа на лечение или в оценке рефрактерного к химиотерапии или рецидивирующего рака яичников. Недавние исследования пытаются сопоставить результаты КТ с хирургическим исходом и индексом ЧКВ, чтобы помочь в определении респектабельности опухоли. КТ, по-видимому, полезна у пациентов с единственным очагом как причиной кишечной непроходимости.С другой стороны, успешное лечение или паллиативная помощь по-прежнему возможны при наличии перитонеальных метастазов, выявленных при компьютерной томографии. Сам по себе этот вывод не должен быть причиной для отказа от операции у хорошо отобранных пациентов [39]. Недавно оценка мультидетекторной КТ (МДКТ) при выявлении перитонеальных отложений до операции продемонстрировала, что эта процедура полезна для оценки заболевания в определенных местах в брюшной полости и тазу (мешок Дугласа и правая поддиафрагмальная область) [40].

    5.4. Магнитно-резонансная томография

    Магнитно-резонансная томография (МРТ) приобретает все большее значение в диагностике ЭРЯ. МРТ продемонстрировала ценность в оценке пациентов с прогрессирующим заболеванием. Некоторые исследования показали, что более высокая чувствительность может быть достигнута при использовании пероральных контрастных веществ для выявления перитонеальной или сальниковой диссеминации [41]. Усилия в последние годы были сосредоточены на разработке системных контрастных веществ для МРТ, которые либо нацелены на биомаркеры, либо используют другую физиологию раковых клеток.

    Диффузионно-взвешенная визуализация перитонеальных метастазов рака яичников представляет собой функциональный метод МРТ, использующий ограниченную подвижность воды в гиперклеточных опухолях для увеличения контраста между этими поражениями и окружающей тканью [42]. Некоторые группы предполагают, что эта технология улучшает обнаружение и оконтуривание перитонеальных имплантатов как на начальной стадии, так и при последующем наблюдении.

    5.5. Позитронно-эмиссионная томография

    Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) оценивает биохимические и физиологические характеристики опухолевых клеток, создавая рентгенографическую картину метаболической активности ракового узла, что невозможно с помощью других методов визуализации, таких как КТ или МРТ.

    Очевидна повышенная точность ПЭТ-КТ при перитонеальных метастазах рака яичников или рецидивах рака яичников [43]. Недавний отчет из Австралии демонстрирует, что ПЭТ-КТ сканирование [44] (а) изменяет тактику лечения почти у 60% пациентов с перитонеальным карциноматозом от рака яичников, (б) выявляет больше очагов заболевания, чем КТ брюшной полости и таза, (с) обеспечивает превосходное обнаружение узловой перитонеальной и субкапсулярной болезни печени, (d) предлагает возможность замены технологии в этой ситуации.При сравнении КТ с контрастированием и ПЭТ-КТ наблюдается одинаковая точность обнаружения рецидива рака яичников [45].

    6. Хирургическое лечение перитонеальных метастазов

    Эпителиальные метастазы яичников Рак

    Циторедуктивная хирургия (CRS) может быть рассмотрена при ЭРЯ во время начального лечения (передовой линии) после неоадъювантной химиотерапии (интервальное уменьшение объема) и при рецидиве [46 , 47]. Установлено, что улучшение выживаемости после операции связано с минимальным объемом остаточной болезни.В табл. 1 приведены возможные показания и сроки хирургического вмешательства при раке яичников [48].

    Диагностическая лапаротомия или лапароскопия Исследование, проводимое в любой момент течения рака яичников для получения гистологического диагноза. Операция второго взгляда проводится у пациентов, которые клинически, биохимически и рентгенологически здоровы после завершения химиотерапии, с целью подтверждения статуса ответа. Постановочная лапаротомия Хирургическое вмешательство, проводимое у больных клинически ранним раком яичников с целью выявления распространения опухоли. Первичная циторедуктивная хирургия Операция с целью полной резекции всей макроскопической опухоли у пациенток с впервые диагностированным распространенным раком яичников перед любым другим лечением (например, химиотерапией). Вторичная хирургия/интервальное удаление опухоли Хирургическое вмешательство, проводимое у пациентов, как правило, после 3 курсов химиотерапии, с попыткой удалить любую оставшуюся опухоль, которая не была ликвидирована химиотерапией. Операции по поводу прогрессирующего рака яичников Операции с целью удаления заведомо резистентных опухолей, не ответивших на химиотерапию и прогрессировавших на фоне первичной химиотерапии. Операции по поводу рецидива рака яичников Операции, направленные на полную резекцию всех макроскопических опухолей у больных с рецидивами рака яичников после завершения первичной терапии, включая последующий период без каких-либо признаков заболевания. Паллиативная хирургия Операция, выполняемая пациентам с симптомами, вызванными прогрессирующим заболеванием или последствиями, с целью облегчения симптомов, а не для увеличения продолжительности жизни.

    В прошлом ХРС с остаточными раковыми поражениями >1 см или <2 см в наибольшем измерении считался «оптимальным». Тем не менее, точное определение оптимальной или полной циторедукции было открыто для широких разногласий и значительно изменилось с течением времени.Оптимальная циторедукция определенно улучшает выживаемость и требует процедур перитонэктомии и висцеральных резекций в зависимости от распространенности перитонеальных метастазов [49–51]. После завершения CRS важно определить полноту шкалы циторедукции (CC). CC-0 указывает на отсутствие видимой остаточной опухоли. CC-1 указывает на остаточные узлы <2,5 мм. CC-2 указывает на остаточные узлы >2,5 мм и <2,5 см. CC-3 указывает на остаточные узлы > 2,5 см. Этот показатель, предложенный Шугарбейкером и Чангом, был принят во всем мире группами, занимающимися лечением злокачественных новообразований на поверхности брюшины [52].

    6.1. Оптимальное уменьшение объема

    Фраза «оптимальное уменьшение объема» была введена для первичного CRS. В ретроспективных исследованиях сообщалось о пороге остаточной опухоли ≤1  см в качестве порога для критериев включения в качестве полной циторедукции [53, 54]. В настоящее время определение полного CRS изменилось, чтобы указать на полную резекцию всей видимой опухоли, и Гинекологическая группа по изучению рака (GCIG) изменила официальную номенклатуру, чтобы указать на это [55]. Однако концепция «оптимального уменьшения объема» не была установлена ​​в CRS для рецидивирующего заболевания.

    Частота пациентов с полной циторедукцией, как определено выше (оценка CC 0 или 1), варьировала от 9 до 82% в систематическом обзоре, включающем ретроспективные исследования с более чем 20 пациентами [56], и от 9 до 100% в метаанализе. -анализ, опубликованный в 2009 г. [57]. Серия, включающая более 100 пациентов с циторедуктивной операцией по поводу рецидива или перитонеального рецидива, показала противоречивые данные о влиянии полной циторедуктивной терапии на выживаемость. В некоторых исследованиях [56, 58, 59] сообщается о значительном улучшении выживаемости только у пациентов с полной резекцией; другие указали на пользу также у пациентов с резидуальной болезнью до 0.5 см или менее 1 см [53, 60].

    Недавний метаанализ нескольких исследований по хирургии рецидива заболевания или перитонеальных метастазов показал, что полная циторедукция еще у 10% пациентов увеличивает медиану выживаемости на 3,0 месяца [57]. Первой целью операции должна быть оптимальная ХРС. Однако, если полная резекция невозможна, операцию можно модифицировать, чтобы свести к минимуму хирургическую заболеваемость и смертность.

    6.2. Предикторы полной циторедукции при перитонеальных метастазах в яичники

    Трудно установить критерии выбора для хирургического вмешательства при перитонеальных метастазах в яичники.Было обнаружено, что повышение СА-125 является прогностическим фактором, и частота полной резекции снижается примерно на 3% в неделю после того, как было замечено первое повышение СА-125 и не было выполнено хирургического вмешательства [61]. Многофакторный анализ четырех ретроспективных исследований показал, что отсутствие предоперационной спасительной химиотерапии, хорошее общее состояние и размер рецидива менее 10 см были предикторами полной циторедукции [58]. Также независимым фактором для полной циторедукции было количество очагов поражения (одиночных или множественных) [62].Полная циторедукция невозможна при наличии отдаленных или нерезектабельных метастазов или обширном обсеменении тонкой кишки [63].

    Исследование DESKTOP I, проведенное Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie (AGO), определило комбинацию прогностических параметров для полной резекции: хорошее функциональное состояние (ECOG), отсутствие остаточной болезни после операции по поводу первичной опухоли яичника или, альтернативно, ранняя начальная стадия FIGO и отсутствие асцита при рентгенологическом исследовании. Полная резекция была достигнута у 79% пациентов с учетом всех этих факторов.Если не все факторы были положительными, полная резекция была достигнута только в 43% [64]. Последнюю группу можно было дополнительно дифференцировать: полная резекция была достигнута в 74% этой подгруппы, если не было обнаружено перитонеальных метастазов во время операции, в противном случае только 26% могли быть полностью резецированы [65].

    В исследовании DESKTOP II «оценка AGO» была подтверждена в проспективном многоцентровом исследовании. Из 512 пациентов с первичным заболеванием у 261 пациента (51%) был хороший общий статус, полная резекция при первичной операции и отсутствие асцита, что было определено как положительная оценка по шкале AGO.Из них 129 (49,4%) имели первый рецидив и были оперированы по поводу рецидива заболевания. У этих пациентов с положительной «оценкой AGO» частота полной резекции составила 76% [66]. В заключение, «оценка AGO» может помочь выявить пациенток, у которых полная резекция рецидива рака яичников наиболее вероятна.

    6.3. Прогностические факторы, связанные с продолжительной выживаемостью у пациентов, перенесших хирургическое вмешательство по поводу рецидивирующего или распространенного рака яичников

    Во многих исследованиях сообщалось о взаимосвязи между выживаемостью и хирургическим исходом.Полная циторедукция была самым сильным предиктором выживаемости во всех проведенных многофакторных анализах. Все остальные анализируемые факторы дали противоречивые результаты. Интервал без лечения между первоначальным лечением и циторедуктивной хирургией не показал значительного влияния на исход при одномерном анализе в 50% серий, но другие сообщили о значительной роли [56].

    Исследование DESKTOP I показало пользу при интервале без лечения, превышающем 6 месяцев, но никаких различий, если интервал был больше 6 месяцев.То же самое относится и к серии Chi et al., [67]. Аналогичное наблюдение было сообщено Zang et al. которые увидели преимущество в более длительных интервалах без прогрессирования в одномерном анализе, что не могло быть подтверждено многомерным анализом [60].

    6.4. Метастазы в лимфатические узлы у пациентов с перитонеальными метастазами рака яичников

    Наличие метастазов в лимфатических узлах у пациентов с распространенным раком яичников или с перитонеальными метастазами указывает на неблагоприятный прогноз. Его роль в диагностике ясна, но его терапевтическая роль остается спорной, а роль систематического удаления забрюшинных лимфатических узлов в рамках максимальной циторедукции до сих пор не ясна [68].

    Недавнее исследование в Италии [69] показало, что добавление систематической лимфаденэктомии к циторедуктивной хирургии продлевает выживаемость без прогрессирования, что, в свою очередь, может иметь важное влияние на качество жизни пациентов с прогрессирующим заболеванием. Однако систематическая лимфаденэктомия не увеличивала общую выживаемость. Превосходная оценка состояния лимфатических узлов у пациентов, перенесших лимфаденэктомию, может помочь уточнить прогноз у пациентов с распространенным раком яичников.

    7.Заболеваемость и смертность при циторедуктивной хирургии

    по поводу метастазов в брюшину Рак яичников

    Показатели послеоперационной заболеваемости и смертности сильно различаются между учреждениями. Средняя 30-дневная заболеваемость колеблется от 19,2% до 34% [57, 67, 70]. Частота осложнений при циторедуктивной хирургии рецидива рака яичников ненамного выше, чем при первичной операции по удалению опухоли [71]. Средняя 30-дневная смертность колеблется от 0,7 до 2,8% при первичной операции по удалению опухоли, в то время как смертность при хирургическом вмешательстве при рецидиве заболевания колеблется от 1.2 и 5,5% [57, 59, 66, 72].

    7.1. Долгосрочная системная плюс внутрибрюшинная химиотерапия для лечения основного заболевания

    Внутрибрюшинная химиотерапия (ВП) предназначена для улучшения фармакокинетического профиля химиотерапевтических средств и, таким образом, доставки более высоких доз в анатомические отделы, подверженные наибольшему риску рецидива заболевания. Большая часть внутрибрюшинного химиотерапевтического раствора остается в перитонеальном компартменте с ограниченным глубоким проникновением в ткани; поэтому он показан только пациентам, завершившим циторедуктивную операцию в сочетании с внутривенной химиотерапией в качестве начального лечения со значительным улучшением общей выживаемости 65.5 месяцев в группе IV + IP против 49,7 месяцев в группе только IV [73]. Необходимы исследования рецидива рака яичников после вторичной циторедуктивной хирургии, чтобы определить возможную пользу этой стратегии при рецидивирующем заболевании. Немецкая ассоциация гинекологической онкологии (AGO) начала исследование распространенного рака яичников (LION), в котором сравнивается ценность систематической диссекции лимфатических узлов с отсутствием резекции лимфатических узлов у пациентов без каких-либо видимых остатков опухоли (NCT00712218).До тех пор, пока эти данные фактически не будут доступны, пациентки с распространенным раком яичников должны быть подробно проинформированы о преимуществах и недостатках систематической диссекции лимфатических узлов.

    8. Системная химиотерапия при рецидивах

    Заболевание

    Несмотря на увеличение числа пациентов с раком яичников, у которых наблюдается 5-летняя выживаемость, у 90% субоптимально удаленных пациентов и у 70% оптимально удаленных пациенток возникает рецидив через 18–24 месяца после первичного лечения [73]. , 74]. Традиционно пациенток с рецидивирующим чувствительным к платине раком яичников, определяемым как безрецидивный период после завершения основного лечения не менее 6 месяцев, повторно лечили химиотерапией на основе платины, часто в комбинации с другим цитостатическим агентом.

    В исследовании ICON 4 пациенты с рецидивирующим заболеванием были рандомизированы для получения схемы на основе платины с таксаном или без таксана. В группе, содержащей таксан, 90% получали паклитаксел в составе дуплета. Результаты показали, что у пациентов в группе таксана наблюдалась более высокая частота ответа, более длительная выживаемость без прогрессирования заболевания и более высокая общая выживаемость по сравнению с теми, кто получил повторное лечение монопрепаратом платины [75]. Основной проблемой повторного лечения является кумулятивная токсичность первичной терапии.

    В другом исследовании, AGO OVAR 2.5, монотерапия карбоплатином сравнивалась с комбинацией гемцитабина и карбоплатина при рецидивирующем заболевании. Исследование показало, что двойная лекарственная терапия показала более высокую частоту ответа и лучшую выживаемость без прогрессирования, но не разницу в общей выживаемости, и пришла к выводу, что дуплет гемцитабина и карбоплатина был приемлемым режимом лечения рецидива заболевания [76]. В настоящее время в исследовании OCEANS оцениваются результаты предыдущих двойных препаратов в комбинации с бевацизумабом [77].

    В качестве альтернативной стратегии пациенты в исследовании CALYPSO были рандомизированы для получения дуплета пегилированного липосомального доксорубицина (PLD) и карбоплатина по сравнению с паклитакселом и карбоплатином [78]. Исследование продемонстрировало улучшение выживаемости без прогрессирования заболевания в группе ПЛД/карбоплатина (медиана 11,3 месяца по сравнению с 9,4 месяца, 20%) с меньшей токсичностью костного мозга и реакциями гиперчувствительности к карбоплатину.

    В то время как комбинированное лечение с дуплетом платины часто используется для пациентов с рецидивирующей чувствительностью к платине, монотерапия в настоящее время является предпочтительным подходом для пациентов с резистентностью к платине или для чувствительных к платине пациентов, у которых короткий период времени до рецидива, например, 6 — к 12-месячному безрецидивному периоду [79].Доступны многочисленные препараты, которые можно использовать в качестве монотерапии: гемцитабин, PLD, топотекан, паклитаксел, доцетаксел, пероральный этопозид и гормональные препараты. Также заслуживают внимания ожидаемые пациентами переносимость и кумулятивная токсичность терапии первой линии при выборе индивидуального лечения рецидивирующего заболевания.

    9. Таргетная терапия рецидивирующих заболеваний

    В настоящее время таргетные терапевтические агенты анализируются в клинических испытаниях для оценки поступательных конечных точек с целью отбора пациентов и мониторинга терапевтического ответа.

    9.1. Антиангиогенные агенты

    В настоящее время открыты многочисленные протоколы, оценивающие антиангиогенные агенты в сочетании с цитотоксической химиотерапией при рецидивирующем заболевании [80]. Использование бевацизумаба при рецидивирующем раке яичников было изучено с многообещающими результатами и частотой ответа до 24% [81].

    9.2. Ингибиторы mTOR

    Многие ингибиторы mTOR проходят клинические испытания. GOG 1701, исследование фазы II рецидивирующего/персистирующего рака яичников, оценивало использование темсиролимуса при рецидивирующем раке яичников и первичном раке брюшины.Результаты, представленные в 2010 г., свидетельствуют о умеренной активности темсиролимуса, принимаемого еженедельно в качестве монотерапии, при персистирующей или рецидивирующей болезни с 24,1% выживаемостью без прогрессирования ≥6 месяцев [82].

    9.3. Ингибиторы PARP

    Ингибирование полиаденозиндифосфатрибозополимеразы (PARP), ключевого фермента репарации ДНК, может привести к накоплению разрывов в двухцепочечной ДНК и гибели клеток. Исследование фазы II с этими ингибиторами продемонстрировало клиническую пользу у 57,6% пациентов с чувствительным к платине раком яичников в качестве лечения рецидивирующего заболевания [83].

    9.4. Ингибиторы гистондеацетилазы

    Исследование фазы II, проведенное GOG (протокол 0126T), изучает использование белиностата в комбинации с карбоплатином у пациентов с рецидивирующим или персистирующим заболеванием, резистентным к препаратам платины. Гипоацетилирование гистонов было связано со злокачественными новообразованиями из-за подавления транскрипции генов-супрессоров опухолей [84].

    10. Гипертермическая внутрибрюшинная химиотерапия

    Химиотерапия перитонеальных метастазов эпителиального рака яичников

    Первое сообщение об использовании гипертермической внутрибрюшинной химиотерапии (HIPEC) для EOC было в 1994 году [85].С того времени было опубликовано большое количество исследований, оценивающих этот метод в сочетании с CRS. Опубликованные отчеты в основном представляют собой серии случаев и ранние исследования фазы II. Пациенты находятся на разных стадиях заболевания, при этом HIPEC используется в качестве терапии первой линии, интервальной терапии уменьшения объема или в качестве адъювантной терапии при рецидивирующем заболевании. Недавно Spiliotis et al. [86] в небольшом проспективном исследовании III фазы оценивали роль CRS и HIPEC в сочетании с системной химиотерапией по сравнению с CRS в сочетании с системной химиотерапией у женщин с рецидивирующим ЭРЯ после начальной операции по уменьшению объема и системной химиотерапии.Медиана выживаемости составила 19,5 мес против 11,2 мес (2), а трехлетняя выживаемость составила 50 % против 18 % в пользу группы HIPEC [86].

    Интернет-реестр HYPER-O собрал и проанализировал данные из нескольких центров, чтобы понять текущую практику и результаты [87]. В первоначальном отчете лечили 141 женщину; как линия фронта (), как уменьшение объема интервала (), для консолидации () или для повторения (). Средняя продолжительность ГИПХ составила 100 мин (диапазон 30–120), средняя температура перфузии — 38.5–43,6°С (медиана 41,9°С). Препарат HIPEC был с платиной (), митомицином () или их комбинацией (). Медиана общей выживаемости составила 30,3 м.

    Результаты исследования Hyper-O представлены в таблице 2.

    Time-Point Hipec используются N OS (M) 2 года% 5 лет % Итого 141 30.3 49,1 25,4 Фронтовая 26 41,7 57,0 33,3 Интервал иссечением 19 68,6 80,4 50,2 Объединение 12 53,7 63,6 42,4 Рецидив 83 23,5 40,9 18,0

    OS: общая выживаемость.

    10.1. HIPEC в качестве передовой терапии

    Эволюция лечения распространенного EOC в последнее десятилетие характеризовалась валидацией внутрибрюшинной химиотерапии. Кокрановский метаанализ всех рандомизированных исследований внутрибрюшинного и внутривенного введения показал, что отношение рисков 0,79 для безрецидивной выживаемости и 0,79 для общей выживаемости в пользу внутрибрюшинных групп [88]. Использование HIPEC в качестве лечения первой линии представлено в нескольких исследованиях с небольшим числом пациентов.Данные свидетельствуют о том, что при HIPEC 2-летняя общая выживаемость и выживаемость без прогрессирования существенно не отличались от таковых при циторедуктивной хирургии и системной химиотерапии. Руфиан и др. сообщили о 19 пациентах с раком III стадии, получавших паклитаксел в течение 60 минут при температуре 41–43 °C перед операцией на передовой [89]. Средняя общая 3- и 5-летняя выживаемость составила 46 и 37%. У пациентов с полной циторедукцией медиана общей выживаемости составила 66 месяцев. Сходные результаты недавно были продемонстрированы Дерако и соавт. [90].Эти результаты сопоставимы, но не превышают результаты исследований с максимальным ХРС с последующей системной химиотерапией в качестве основного лечения ЭРЯ.

    10.2. Использование HIPEC во время интервальной циторедукции

    Основные разногласия касаются оптимального момента времени в естественном течении EOC для выполнения CRS + HIPEC [91]. Данные свидетельствуют о том, что максимальные хирургические усилия в сочетании с системной и внутрибрюшинной химиотерапией в первичных условиях представляют собой косвенные доказательства того, что CRS + HIPEC могут быть протестированы в качестве начального лечения в контексте исследования фазы III [92].Использование CRS после достижения максимального ответа на неоадъювантную системную химиотерапию теоретически является наиболее оптимальным моментом времени для HIPEC [92].

    Цифры из разных исследований и особенно из HYPERO малы, а данные трудно интерпретировать. При сравнении выживаемости между пациентами, когда HIPEC использовалась в качестве первой линии или использовалась во время интервального уменьшения объема после неоадъювантной химиотерапии, не было обнаружено значительной разницы [87]. Тем не менее, крупное рандомизированное исследование не показало различий в общей выживаемости у женщин со стадиями заболевания IIIc и IV, рандомизированных для начальной ХРС, затем внутривенной химиотерапии или неоадъювантной химиотерапии с последующей интервальной операцией по уменьшению объема, а затем дальнейшей системной химиотерапией [93].Недавно Spiliotis et al. сообщили о продолжающемся исследовании неоадъювантной HIPEC с лапароскопической поддержкой у пациентов с раком яичников IIIc или IV стадии в сочетании системной химиотерапии с последующим интервальным уменьшением объема + HIPEC и последующей системной химиотерапией [94].

    10.3. HIPEC при рецидивирующем EOC

    Выживаемость пациентов с рецидивирующим EOC, получавших только химиотерапию, как правило, ниже, чем при вторичном CRS. Влияние вторичного ХРС без HIPEC на исходы выживаемости рассматривалось в значительном количестве исследований и недавно подвергалось систематическому обзору [95].Тем не менее, это были неконтролируемые исследования, строго не сопоставимые, поскольку испытания химиотерапии будут включать пациентов, которым не подходит традиционная циторедукция, в том числе пациентов с высоким ЧКВ. Ожидается, что последовательные данные о выживаемости, сравнивающие вторичный ХРС с химиотерапией, будут получены в ходе продолжающегося рандомизированного исследования AGO-OVAR OP4 [96].

    Результаты исследований, сообщающих о медиане и среднем значении общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования, приведены в табл. 3 [86, 97–103]. Эти данные свидетельствуют о том, что HIPEC является интересным и многообещающим методом лечения рецидивирующего ЭРЯ, когда она сочетается с полной циторедукцией.Цифры невелики, но интересны тем, что 3-летняя и 5-летняя выживаемость были значительно лучше в группе HIPEC по сравнению с традиционным лечением [101–103].

    Автор Год N OS (месяцев) PFS (месяцев) Медиана Среднее Медиана Среднее Deraco et al.[97] 2001 27 21,8 Zanon et al. [98] 2004 30 28,1 Raspagliesi et al. [99] 2006 40 41,4 23,9 Helm et al. [100] 2007 18 31 10 Di Giorgio et al.[101] 2008 25 22,5 15,5 Fagotti et al. [102] 2009 25 10 Carrabin et al. [103] 2010 8 10 Spiliotis et al. [86] 2011 25 25 19.5 14.59 1 14.5758

    ОС: Общая выживание; ВБП: выживаемость без прогрессирования.

    Прогностические факторы, которые могут предсказать исход выживания, определяют также критерии «оптимальной» HIPEC при рецидивирующем раке яичников [86, 104]. Это возраст, общий статус, интервал от начала лечения до рецидива, ЧКВ, полнота циторедукции, наличие лимфатических узлов и первоначальный ответ на платину (таблица 4).

    14. HIPEC в качестве консолидирующего лечения

    Консолидирующее лечение определяется как дополнительное лечение после полного ответа на передовую терапию. Пациенты с начальной стадией ЭРЯ получали HIPEC при второй лапаротомии по сравнению с пациентами, которые имели полный ответ, но не получали HIPEC [105]. Пятилетняя выживаемость составила 66,1% в группе ГИПХ против 31,3% в контрольной группе.

    В другом исследовании 51 пациенту с ЭРЯ была проведена операция на переднем крае с CRS и системной химиотерапией, а также циторедукция CC-0/CC-1.Тридцать два пациента подверглись повторной лапаротомии с помощью HIPEC, а остальные 19 человек, которые отказались от второго взгляда, были использованы в качестве контрольной группы. Медиана выживаемости составила 64,4 месяца в группе HIPEC по сравнению с 46,4 месяца в контрольной группе [106]. Будущий проект заключается в использовании консолидации HIPEC при лапароскопии второго взгляда, чтобы снизить хирургическую заболеваемость.

    10.5. Заболеваемость и смертность при HIPEC

    При обсуждении заболеваемости и смертности при этом лечении возникает вопрос.Неясно, связана ли повышенная заболеваемость и смертность с CRS или с HIPEC. Оценка заболеваемости и смертности, связанных с родоразрешением HIPEC, затруднена тем фактом, что обширная операция с висцеральными резекциями и процедурами перитонэктомии сама по себе связана с высокой заболеваемостью. В недавнем исследовании Fagotti et al. при рецидивирующем раке яичников с CRS и HIPEC уровень заболеваемости составил 34,8% без летальности. Наиболее частыми осложнениями были кишечная непроходимость, несостоятельность анастомоза, кровотечение, раневая инфекция, образование свищей, плевральный выпот и тромбоцитопения [107].

    Послеоперационное кровотечение является серьезным осложнением, особенно если для HIPEC используется оксалиплатин. В одном исследовании сообщалось о преждевременном закрытии из-за уровня тяжелой заболеваемости 29% [108]. Частота несостоятельности анастомоза при отсутствии отводящей стомы остается неизвестной и колеблется от 1,6 до 3% [109]. Спонтанная перфорация кишечника может отражать воздействие горячей химиотерапии на кишечник, который был травмирован во время энтеролиза.

    Гематологические осложнения, вызванные HIPEC, распространены и являются лекарственно-зависимыми осложнениями.Заболеваемость и смертность у пациентов с ЭРЯ, имеющих ХРС и ГИПХ, по-прежнему зависят от возраста пациента и функционального состояния, количества и типа процедур перитонэктомии, а также продолжительности ГИПХ.

    Важным фактором снижения заболеваемости и смертности при циторедуктивной хирургии и HIPEC является кривая обучения. Выполнение не менее 130 процедур необходимо для признания врача специалистом в области циторедукции по методике Sugarbaker [110].

    11. Выводы

    Перитонеальные метастазы у пациентов с ЭРЯ являются плохим прогностическим фактором выживания. Оптимальная стратегия ведения включает CC-0/CC-1 CRS, но роль HIPEC при этом заболевании остается на уровне 4 [111]. Инновационные клинические исследования с достаточным количеством данных должны сравнивать традиционное лечение с HIPEC и без него [111].

    Проблема оценки HIPEC для лечения рака яичников связана с адекватностью режима химиотерапии HIPEC.Во многих случаях использовался только митомицин С. В других схемах химиотерапии HIPEC использовалась умеренная доза цисплатина в сочетании с доксорубицином. На данный момент не проводилось крупных исследований фазы II с использованием двунаправленной химиотерапии в максимальных дозах. Кроме того, HIPEC не комбинировали с EPIC, чтобы максимизировать периоперационное использование паклитаксела. Паклитаксел обычно используется в качестве EPIC в умеренных дозах в течение 5 дней после операции. Необходимо провести испытания фазы II с более современным режимом периоперационной химиотерапии, который будет иметь более высокую частоту ответа.Периоперационная химиотерапия должна быть достаточно эффективной для поддержания полного хирургического ответа, который может быть достигнут при оптимальной циторедукции с использованием как перитонэктомии, так и висцеральных резекций.

    В будущем понимание как изменчивости структуры генома, так и функциональной дерегуляции при раке может предсказать, какие пациенты с ЭРЯ являются кандидатами на развитие перитонеальных метастазов и какие пациенты получат пользу от выбранных химиотерапевтических агентов [112].

    профилактика и лечение перитонеальных метастазов

    1.Берретта М., Физикелла Р., Борсатти Э., Ллеши А., Иоффредо С., Менегуццо Н., Канцоньери В., Ди Грация А., Канниццаро ​​Р., Тирелли У., Берретта С. Возможность внутрибрюшинного лечения трастузумабом у пациента с перитонеальным карциноматозом от рака желудка. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2014;18:689-92.

    PubMed

    2. Джемал А., Брей Ф., Центр М.М., Ферли Дж., Уорд Э., Форман Д. Глобальная статистика рака. CA Cancer J Clin 2011;61:69-90.

    DOIPubMed

    3. Сарела А.И., Майнер Т.Дж., Карпе М.С., Койт Д.Г., Жак Д.П., Бреннан М.Ф.Клинические исходы при лапароскопической стадии М1, нерезецированной аденокарциноме желудка. Энн Сург 2006; 243:189-95.

    DOIPubMed PMC

    4. Brenner H, Rothenbacher D, Arndt V. Эпидемиология рака желудка. Методы Мол Биол 2009;472:467-77.

    DOIPubMed

    5. Каппеллани А., Занги А., Ди Вита М., Занет Э., Веру П., Какопардо Б., Кавалларо А., Пикколо Г., Ло Мензо Э., Мурабито П., Берретта М. Клинические и биологические маркеры при раке желудка: обновление и перспективы. Front Biosci (School Ed) 2010; 2: 403-12.

    DOI

    6. Хиоки М., Готохда Н., Кониши М., Накагохри Т., Такахаши С., Киношита Т. Прогностические факторы, улучшающие выживаемость после гастрэктомии у больных раком желудка с карциноматозом брюшины. Мир J Surg 2010; 34: 555-62.

    DOIPubMed

    7. Sugarbaker PH, Yu W, Yonemura Y. Гастрэктомия, перитонэктомия и периоперационная внутрибрюшинная химиотерапия: эволюция стратегий лечения распространенного рака желудка. Semin Surg Oncol 2003;21:233-48.

    DOIPubMed

    8.Глехен О., Мохамед Ф., Гилли Ф.Н. Перитонеальный карциноматоз от рака пищеварительного тракта: новое лечение с помощью циторедуктивной хирургии и внутрибрюшинной химиогипертермии. Ланцет Онкол 2004; 5:219-28.

    DOI

    9. Elias D, Gilly F, Boutitie F, Quenet F, Bereder JM, Mansvelt B, Lorimier G, Dubè P, Glehen O. Перитонеальный колоректальный карциноматоз, леченный хирургическим путем и периоперационной внутрибрюшинной химиотерапией: ретроспективный анализ 523 пациентов из многоцентрового французского исследования.Дж. Клин Онкол 2010; 28:63-8.

    DOIPubMed

    10. Yan TD, Deraco M, Baratti D, Kusamura S, Elias D, Glehen O, Gilly FN, Levine EA, Shen P, Mohamed F, Moran BJ, Morris DL, Chua TC, Piso P, Sugarbaker РН. Циторедуктивная хирургия и гипертермическая внутрибрюшинная химиотерапия при злокачественной мезотелиоме брюшины: опыт нескольких учреждений. Дж. Клин Онкол 2009; 27:6237-42.

    DOIPubMed

    11. Sugarbaker PH. Новый стандарт лечения аппендикулярных эпителиальных новообразований и синдрома псевдомиксомы брюшины? Ланцет Онкол 2006;7:69-76.

    DOI

    12. Гундерсон Л.Л., Сосин Х. Аденокарцинома желудка: области неудачи в серии повторных операций (второй или симптоматический осмотр), клинико-патологическая корреляция и значение для адъювантной терапии. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1982;8:1-11.

    DOI

    13. Wisbeck WM, Becher EM, Russell AH. Аденокарцинома желудка: наблюдения вскрытия с терапевтическими последствиями для онколога-радиолога. Радиотер Онкол 1986;7:13-8.

    ДОИ

    14.Лэндри Дж., Теппер Дж. Э., Вуд В. С., Моултон Э. О., Кернер Ф., Саллинджер Дж. Неудачи после радикальной резекции карциномы желудка. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1990;19:1357-62.

    DOI

    15. Wils J, Meyer HJ, Wilke H. Текущее состояние и будущие направления лечения локализованного рака желудка. Энн Онкол 1994; 5:69-72.

    DOIPubMed

    16. Маруяма К., Окабаяси К., Киношита Т. Прогресс в хирургии рака желудка в Японии и его пределы радикальности.World J Surg 1987; 11:418-25.

    DOIPubMed

    17. Kaibara N, Sumi K, Yonekawa M, Ohta M, Makino M, Kimura O, Nishidoi H, Koga S. Улучшает ли обширная диссекция лимфатических узлов результаты хирургического лечения рака желудка? Ам Дж. Сург 1990; 159: 218-21.

    DOI

    18. Коренага Д., Моригути С., Орита Х., Какеджи Й., Харагути М., Маэхара Й., Сугимати К. Тенденции выживаемости японских пациентов с распространенным раком желудка. Surg Gynecol Obstet 1992;174:387-93.на японском языке

    PubMed

    19. Boku T, Nakane Y, Minoura T, Takada H, Yamamura M, Hioki K, Yamamoto M. Прогностическое значение серозной инвазии и свободных внутрибрюшинных раковых клеток при раке желудка. Бр Дж. Сург 1990; 77: 436-9.

    DOIPubMed

    20. Fujimoto S, Takahashi M, Mutou T, Kobayashi K, Toyosawa T, Isawa E, Sumida M, Ohkubo H. Повышение уровня смертности пациентов с карциномой желудка с карциноматозом брюшины, получавших внутрибрюшинную гипертермическую химиоперфузию в сочетании с хирургическим вмешательством.Рак 1997;79:884-91.

    DOI

    21. Kodera Y, Yamamura Y, Shimizu Y, Torii A, Hirai T, Yasui K, Morimoto T, Kato T. Цитологическое исследование смывов брюшины: прогностическое значение положительных результатов у пациентов с карциномой желудка, перенесших потенциально излечивающую резекцию . J Surg Oncol 1999;72:60-4; обсуждение 64-5.

    DOI

    22. Bando E, Yonemura Y, Takeshita Y, Taniguchi K, Yasui T, Yoshimitsu Y, Fushida S, Fujimura T, Nishimura G, Miwa K. Интраоперационный лаваж для цитологического исследования у 1297 пациентов с карциномой желудка.Ам Дж. Сург 1999; 178:256-62.

    DOI

    23. Fujimura T, Yonemura Y, Ninomiya I, Miwa K, Miyazaki I, Endo Y, Ishikawa N, Obata T, Tanaka M, Sasaki T. Раннее выявление перитонеального распространения рака желудочно-кишечного тракта полимеразой с обратной транскриптазой цепная реакция. Oncol Rep 1997;4:1015-9.

    DOI

    24. Marutsuka T, Shimada S, Shiomori K, Hayashi N, Yagi Y, Yamane T, Ogawa M. Механизмы перитонеального метастазирования после операции несерозно-инвазивной карциномы желудка: система сверхбыстрого обнаружения для внутрибрюшинной свободной раковые клетки и профилактическая стратегия перитонеального метастазирования.Clin Cancer Res 2003;9:678-85.

    PubMed

    25. Takebayashi K, Murata S, Yamamoto H, Ishida M, Yamaguchi T, Kojima M, Shimizu T, Shiomi H, Sonoda H, Naka S, Mekata E, Okabe H, Tani T. Surgery-induced peritoneal cancer cells in patients who have undergone curative gastrectomy for gastric cancer. Ann Surg Oncol 2014;21:1991-7.

    DOIPubMed

    26. Arita T, Ichikawa D, Konishi H, Komatsu S, Shiozaki A, Hiramoto H, Hamada J, Shoda K, Kawaguchi T, Hirajima S, Nagata H, Fujiwara H, Okamoto K, Otsuji E.Увеличение перитонеального рецидива, вызванного интраоперационным кровотечением при гастрэктомии. Энн Сург Онкол 2015; 22: 758-64.

    DOIPubMed

    27. Сетна К.С., Sugarbaker PH. Новые перспективы борьбы с перитонеальной поверхностной диссеминацией рака желудка с помощью периоперационной внутрибрюшинной химиотерапии. Рак Тер 2004; 2:79-84.

    28. Лос Г., Мутсарс П. Х., Ленглет В. Дж., Балдью Г. С., Макви Дж. Г. Распределение платины во внутрибрюшинных опухолях после внутрибрюшинного лечения цисплатином.Cancer Chemother Pharmacol 1990; 25:389-94.

    DOIPubMed

    29. Xu DZ, Zhan YQ, Sun XW, Cao SM, Geng QR. Метаанализ внутрибрюшинной химиотерапии рака желудка. World J Gastroenterol 2004;10:2727-30.

    DOI PMC

    30. Yan TD, Black D, Sugarbaker PH, Zhu J, Yonemura Y, Petrou G, Morris DL. Систематический обзор и метаанализ рандомизированных контролируемых исследований по адъювантной внутрибрюшинной химиотерапии операбельного рака желудка. Энн Сург Онкол 2007; 14: 2702-13.

    DOIPubMed

    31. Feingold PL, Kwong ML, Sabesan A, Sorber R, Rudloff U. Циторедуктивная хирургия и гипертермическая внутрибрюшинная химиотерапия при раке желудка и других менее распространенных гистологиях заболеваний: пора? J Gastrointest Oncol 2016;7:87-98.

    PubMed PMC

    32. Yonemura Y, Kawamura T, Bandou E, Takahashi S, Sawa T, Matsuki N. Лечение перитонеальной диссеминации рака желудка с помощью перитонэктомии и химиогипертермической перитонеальной перфузии.Бр Дж. Сург 2005; 92: 370-5.

    DOIPubMed

    33. Глехен О., Гилли Ф.Н., Арвьё С., Котт Э., Бутити Ф., Мансвельт Б., Бередер Дж.М., Лоримье Г., Кене Ф., Элиас Д.; Французская ассоциация хирургии. Перитонеальный карциноматоз от рака желудка: многоцентровое исследование 159 пациентов, получавших циторедуктивную хирургию в сочетании с периоперационной внутрибрюшинной химиотерапией. Энн Сург Онкол 2010;17:2370-7.

    DOIPubMed

    34. Hall JJ, Loggie BW, Shen P, Beamer S, Douglas Case L, McQuellon R, Geisinger KR, Levine EA.Циторедуктивная хирургия с внутрибрюшинной гипертермической химиотерапией при распространенном раке желудка. J Gastrointest Surg 2004;8:454-63.

    DOIPubMed

    35. Yu W, Whang I, Chung HY, Averbach A, Sugarbaker PH. Показания к ранней послеоперационной внутрибрюшинной химиотерапии распространенного рака желудка: результаты проспективного рандомизированного исследования. World J Surg 2001; 25:985-90.

    DOIPubMed

    36. Садеги Б., Арвье С., Глехен О., Божар А.С., Ривуар М., Болье Ж., Фонтомар Э., Браше А., Кайло Ж.Л., Фор Ж.Л., Поршерон Ж., Пейкс Ж.Л., Франсуа И., Виньяль Ж., Гилли ФН.Перитонеальный карциноматоз негинекологических злокачественных новообразований: результаты многоцентрового проспективного исследования EVOCAPE 1. Рак 2000;88:358-63.

    DOI

    37. Боку Н.; Исследовательская группа желудочно-кишечной онкологии Японской группы клинической онкологии. Химиотерапия при метастатическом заболевании: обзор испытаний JCOG. Int J Clin Oncol 2008; 13:196-200.

    DOIPubMed

    38. Хиросе К., Катаяма К., Иида А., Ямагути А., Накагавара Г., Умеда С., Кусака Ю. Эффективность непрерывной гипертермической перитонеальной перфузии для профилактики и лечения перитонеальных метастазов распространенного рака желудка: оценка с помощью многофакторной оценки регрессионный анализ.Онкология 1999;57:106-14.

    DOIPubMed

    39. Rossi CR, Pilati P, Mocellin S, Foletto M, Ori C, Innocente F, Nitti D, Lise M. Гипертермическая внутрибрюшинная интраоперационная химиотерапия перитонеального карциноматоза, возникающего в результате аденокарциномы желудка. Приложение Тумори 2003;2:S54-7.

    PubMed

    40. Глехен О., Шрайбер В., Котте Э., Саяг-Божар А.С., Осинский Д., Фрейер Г., Франсуа И., Виньял Дж., Гилли Ф.Н. Циторедуктивная хирургия и внутрибрюшинная химиогипертермия при перитонеальном карциноматозе, возникающем при раке желудка.Arch Surg 2004; 139: 20-6.

    DOIPubMed

    41. Scaringi S, Kianmanesh R, Sabate JM, Facchiano E, Jouet P, Coffin B, Parmentier G, Hay JM, Flamant Y, Msika S. Распространенный рак желудка с перитонеальным карциноматозом или без него, леченный гипертермической внутрибрюшинной химиотерапией : опыт единого западного центра. Eur J Surg Oncol 2008;34:1246-52.

    DOIPubMed

    42. Йонемура Ю., Фуджимура Т., Нисимура Г., Фалла Р., Сава Т., Катаяма К., Цугава К., Фусида С., Миядзаки И., Танака М., Эндо Ю., Сасаки Т.Эффекты интраоперационной химиогипертермии у больных раком желудка с перитонеальной диссеминацией. Хирургия 1996;119:437-44.

    DOI

    43. Sugarbaker PH, Deraco M, Glehen O, Helm CW, Morris DL, Van der Speeten K. Циторедуктивная хирургия и периоперационная химиотерапия злокачественных новообразований на поверхности брюшины: учебник и видеоатлас. Вудбери: Ciné-Med; 2012. С. 79-94.

    44. Жаке П., Шугарбейкер П.Х. Клинические методы исследования в диагностике и стадировании больных карциноматозом брюшины.Лечение рака Res 1996; 82: 359-74.

    DOIPubMed

    45. Yonemura Y, Kawamura T, Bandou E, Takahashi S, Sawa T, Matsuki N. Лечение перитонеальной диссеминации рака желудка путем перитонэктомии и химиогипертермической перитонеальной перфузии. Бр Дж. Сург 2005; 92: 370-5.

    DOIPubMed

    46. Yang XJ, Huang CQ, Suo T, Mei LJ, Yang GL, Cheng FL, Zhou YF, Xiong B, Yonemura Y, Li Y. Циторедуктивная хирургия и гипертермическая внутрибрюшинная химиотерапия улучшают выживаемость пациентов с карциноматозом брюшины. от рака желудка: окончательные результаты рандомизированного клинического исследования фазы III.Энн Сург Онкол 2011; 18:1575-81.

    DOIPubMed PMC

    47. Валле М., Ван дер Спитен К., Гарофало А. Лапароскопическая гипертермическая внутрибрюшинная периоперационная химиотерапия (HIPEC) при лечении рефрактерного злокачественного асцита: многоцентровый ретроспективный анализ у 52 пациентов. J Surg Oncol 2009;100:331-4.

    DOIPubMed

    48. Glehen O, Gilly FN, Cotte E. Гипертермическая внутрибрюшинная химиотерапия при распространенном раке желудка: конец скептицизма? Энн Сург Онкол 2011; 18:1524-6.

    DOIPubMed

    49. Jacquet P, Jelinek JS, Steves MA, Sugarbaker PH. Оценка компьютерной томографии у больных карциноматозом брюшины. Рак 1993;72:1631-6.

    DOI

    50. Гарофало А., Валле М. Лапароскопия при лечении карциноматоза брюшины. Рак Дж. 2009; 15:190-5.

    DOIPubMed

    51. Badgwell B, Cormier JN, Krishnan S, Yao J, Staerkel GA, Lupo PJ, Pisters PW, Feig B, Mansfield P. Улучшает ли неоадъювантное лечение больных раком желудка с положительной перитонеальной цитологией при постановке лапароскопии выживаемость ? Энн Сург Онкол 2008; 15: 2684-91.

    DOIPubMed

    52. Cunningham D, Allum WH, Stenning SP, Thompson JN, Van de Velde CJ, Nicolson M, Scarffe JH, Lofts FJ, Falk SJ, Iveson TJ, Smith DB, Langley RE, Verma M, Weeden S , Чуа Ю.Дж.; Участники испытания MAGIC. Периоперационная химиотерапия по сравнению с хирургическим вмешательством при операбельном раке желудка. N Engl J Med 2006; 355: 11-20.

    DOIPubMed

    53. Preusser P, Wilke H, Achterrath W, Fink U, Lenaz L, Heinicke A, Meyer J, Meyer HJ, Buente H. Исследование фазы II с комбинацией этопозида, доксорубицина и цисплатина при запущенных поддающихся измерению желудочных заболеваниях. рак.Дж. Клин Онкол, 1989; 7:1310-7.

    DOIPubMed

    54. Аджани Дж. А., Ота Д. М., Джессуп Дж. М., Эймс Ф. К., Макбрайд С., Бодди А., Левин Б., Джексон Д. Е., Ро М., Хон Д. Оперативный рак желудка. Оценка предоперационной и послеоперационной химиотерапии. Рак 1991;68:1501-6.

    DOI

    55. Yonemura Y, Bandou E, Sawa T, Yoshimitsu Y, Endou Y, Sasaki T, Sugarbaker PH. Неоадъювантное лечение рака желудка с перитонеальной диссеминацией. Eur J Surg Oncol 2006;32:661-5.

    DOIPubMed

    56.Sugarbaker PH. Peritonectomy procedures. Ann Surg 1995;221:29-42.

    DOIPubMed PMC

    57. Yonemura Y, Fujimura T, Fushida S, Fujita H, Bando E, Taniguchi K, Nishimura GI, Miwa K, Ohyama S, Sugiyama K, Sasaki T, Endo Y. Peritonectomy as a Treatment Modality for Patients with Peritoneal Dissemination from Gastric Cancer. In: Nakajima T, Yamaguchi T, editors. Multimodality Therapy for Gastric Cancer. Tokyo: Springer Japan; 1999:71-80.

    DOI

    58. Canbay E, Mizumoto A, Ichinose M, Ishibashi H, Sako S, Hirano M, Takao N, Yonemura Y.Данные о результатах лечения пациентов с карциноматозом брюшины желудочного генеза, получавших двунаправленную химиотерапию до циторедуктивной хирургии и гипертермическую внутрибрюшинную химиотерапию в одном специализированном центре. Энн Сург Онкол 2014; 21:1147-52.

    DOIPubMed

    59. Китаяма Дж., Ишигами Х., Ямагути Х., Ямашита Х., Эмото С., Кайсаки С., Ватанабэ Т. Спасительная гастрэктомия после внутривенного и внутрибрюшинного введения паклитаксела 9PTX0 с пероральным S-1 для перитонеального распространения распространенного рака желудка с злокачественный асцит.Энн Сург Онкол 2014; 21: 539-46.

    DOIPubMed

    60. Fujiwara Y, Takiguchi S, Nakajima K, Miyata H, Yamasaki M, Kurokawa Y, Mori M, Doki Y. Внутрибрюшинное введение доцетаксела в сочетании с S-1 при распространенном раке желудка с перитонеальной диссеминацией. J Surg Oncol 2012;105:38-42.

    DOIPubMed

    61. Al-Batran SE, Homann N, Pauligk C, Illerhaus G, Martens UM, Stoehlmacher J, Schmalenberg H, Luley KB, Prasnikar N, Egger M, Probst S, Messmann H, Moehler M, Fischbach W , Хартманн Дж.Т., Майер Ф., Хоффкес Х.Г., Кенигсманн М., Арнольд Д., Краус Т.В., Гримм К., Беркхофф С., Пост С., Ягер Э., Бехштейн В., Ронелленфитш У., Мёниг С., Хофхайнц Р.Д.Влияние неоадъювантной химиотерапии с последующей хирургической резекцией на выживаемость пациентов с ограниченным метастатическим раком желудка или желудочно-пищеводного соединения. JAMA Oncol 2017;3:1237-44.

    DOIPubMed

    62. Walker JL, Armstrong DK, Huang HQ, Fowler J, Webster K, Burger RA, Clarke-Pearson D. Результаты внутрибрюшинного катетера в исследовании фазы 3 внутривенной и внутрибрюшинной химиотерапии при оптимальной стадии III яичников и первичный рак брюшины: исследование группы гинекологической онкологии.Gynecol Oncol 2006; 100:27-32.

    DOIPubMed

    63. Yonemura Y, Elnemr A, Endou Y, Ishibashi H, Mizumoto A, Miura M, Li Y. Эффекты неоадъювантной внутрибрюшинной/системной химиотерапии (двунаправленная химиотерапия) для лечения пациентов с перитонеальными метастазами рака желудка . Int J Surg Oncol 2012; 2012:148420.

    64. Sugarbaker PH, Steves MA, Hafner GH. Лечение перитонеального карциноматоза от рака толстой кишки или аппендикса с помощью индукционной внутрибрюшинной химиотерапии.Reg Cancer Treat 1993; 4:183-7.

    65. Sugarbaker PH, Alderman R, Edwards G, Marquardt CE, Gushchin V, Esquivel J, Chang D. Проспективная оценка заболеваемости и смертности при циторедуктивной хирургии плюс периоперационная внутрибрюшинная химиотерапия для лечения перитонеальной диссеминации аппендикулярной муцинозной злокачественной опухоли. Энн Сург Онкол 2006; 13: 635-44.

    DOIPubMed

    66. Yan TD, Edwards G, Alderman R, Marquardt CE, Sugarbaker PH. Оценка заболеваемости и смертности при циторедуктивной хирургии и периоперационной внутрибрюшинной химиотерапии при диффузной злокачественной мезотелиоме брюшины — проспективное исследование 70 последовательных случаев.Энн Сург Онкол 2007; 14: 515-25.

    DOIPubMed

    67. Канлифф В.Дж. Обоснование ранней послеоперационной внутрибрюшинной химиотерапии рака желудка. Лечение рака Res 1991; 55: 143-59.

    DOIPubMed

    68. Morgan RJ Jr, Doroshow JH, Synold T, Lim D, Shibata S, Margolin K, Schwarz R, Leong L, Somlo G, Twardowski P, Yen Y, Chow W, Lin P, Paz B, Чу Д., Франкель П., Сталтер С. Испытание фазы I внутрибрюшинного доцетаксела при лечении запущенных злокачественных новообразований, в основном ограниченных перитонеальной полостью: дозолимитирующая токсичность и фармакокинетика.Clin Cancer Res 2003; 9:5896-901.

    PubMed

    69. Фусида С., Нао Ф., Кинами С., Ниномия И., Фуджимура Т., Нисимура Г., Охта Т., Йокогава К., Миямото К., Мива К. Фармакологическое исследование внутрибрюшинного доцетаксела у пациентов с раком желудка с перитонеальной диссеминацией. Ган То Кагаку Риохо 2002; 29: 1759-63. на японском языке

    PubMed

    70. Мальмстрем Х., Ларссон Д., Симонсен Э. Исследование фазы I внутрибрюшинного введения карбоплатина в качестве адъювантной терапии при раннем раке яичников. Gynecol Oncol 1990;39:289-94.

    DOI

    71. Оно М1, Хирокава М, Хандо Т. Фармакокинетика карбоплатина после внутрибрюшинного введения и клинический эффект при раке яичников. Ган То Кагаку Риохо 1992; 19: 2355-61. на японском языке

    PubMed

    72. Boku T, Nakane Y, Minoura T, Takada H, Yamamura M, Hioki K, Yamamoto M. Прогностическое значение серозной инвазии и свободных внутрибрюшинных раковых клеток при раке желудка. Бр Дж. Сург 1990; 77: 436-9.

    DOIPubMed

    73.Coccolini F, Catena F, Glehen O, Yonemura Y, Sugarbaker PH, Piso Piso, Ceresoli M, Montori G, Ansaloni L. Влияние внутрибрюшинной химиотерапии и перитонеального лаважа на положительную перитонеальную цитологию при раке желудка. Систематический обзор и метаанализ. Eur J Surg Oncol 2016;42:1261-7.

    DOIPubMed

    74. Shimada S, Tanaka E, Marutsuka T, Honmyo U, Tokunaga H, Yagi Y, Aoki N, Ogawa M. Обширный интраоперационный перитонеальный лаваж и химиотерапия для больных раком желудка с перитонеальными свободными раковыми клетками.Рак желудка 2002; 5:168-72.

    DOIPubMed

    75. Kuramoto M, Shimada S, Ikeshima S, Matsuo A, Yagi Y, Matsuda M, Yonemura Y, Baba H. Обширный интраоперационный перитонеальный лаваж как стандартная профилактическая стратегия перитонеального рецидива у пациентов с карциномой желудка. Энн Сург 2009; 250: 242-6.

    DOIPubMed

    76. Исследование ToGA – исследование Герцептина (трастузумаба) в комбинации с химиотерапией по сравнению с химиотерапией отдельно у пациентов с HER2-положительным прогрессирующим раком желудка.

    Метастазы брюшной полости: УЗИ органов брюшной полости — ФГБУ «НМИЦ ТПМ» Минздрава России

    Добавить комментарий Отменить ответ

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

    Комментарий *

    Имя *

    Email *

    Сайт

    Возраст <65 Статус Производительность> 80 интервал от начальной диагностики> 12 месяцев перитонеальный индекс рака <20 Полнота циторедукции CC-0 или CC-1 Отсутствие забрюшинных лимфатических узлов Чувствительность к платине