Люминальный в тип рака молочной железы: Лечение молочной железы | Клиника Рассвет

Принципы лечения локальных рецидивов рака молочной железы с учетом изменения иммунофенотипа первичной опухоли

Дружков М.О., Гатауллин И.Г., Дружков О.Б.

Государственное автономное учреждение здравоохранения «Республиканский клинический онкологический диспансер», Казань, Россия

В статье рассмотрены принципы лечения локальных рецидивов рака молочной железы.

Материалы и методы. Нами проведен ретроспективный анализ историй болезней больных, прошедших лечение в республиканском онкологическом диспансере за период с 2000 по 2011 гг. Отобранные 130 клинических случаев возникновения локального рецидива были проанализированы по следующим параметрам: иммуногистохимическое исследование гормональных рецепторов, опухолевого тканевого маркера HER2/neu и индекса пролиферативной активности Ki67. Полученные результаты подлежали сравнению с соответствующими показателями первичных опухолей у данных пациентов.

Результаты.

По нашим наблюдениям фенотип (молекулярно-генетический подтип) рака молочной железы меняется в 31,9% случаев.

Изменения в опухолях люминального А фенотипа произошли у 10% пациентов (p<0,05). Рак молочной железы люминального В HER2-позитивного подтипа поменял иммунофенотип в рецидивных опухолях у 75% пациентов (p=0,005). Трижды-негативные опухоли поменяли иммунофенотип в 33,3% случаев. Динамика иммунофенотипа рака молочной железы HER2-позитивного молекулярно-генетического типа опухолей наблюдалась у 28,6% пациентов.

Больные раком молочной железы люминального А типа имеют благоприятный прогноз локального рецидивирования. У большинства (75,6%) больных с люминальным А типом рака молочной железы локальный рецидив возникает в сроки более 30 месяцев, у 24,4% – в период до 30 месяцев (p<0,05). Для люминального В типа, как с гиперэкспрессией онкогена HER2/neu, так и без нее, наиболее характерны средние сроки (от 30 до 60 месяцев) возникновения рецидива – 60% больных.

Трижды-негативный и HER2-позитивный тип первичной опухоли сопряжен с неблагоприятным прогнозом локального рецидивирования. Трижды-негативный тип рака молочной железы статистически достоверно (p<0,05) локально рецидивирует в ранние сроки (до 30 месяцев) – 61,5% больных. У пациентов HER2-позитивного типа первичной опухоли локальный рецидив диагностируют у 83,3% больных в сроки до 60 месяцев.

Опираясь на общие принципы лечения рака молочной железы, но с учетом изменения иммуногистохимических свойств раковой опухоли, нами разработан алгоритм комплексной терапии локальных рецидивов рака молочной железы.

Выводы. К лечению локальных рецидивов рака молочной железы необходимо подходить комплексно. В тактике лечения должны учитываться молекулярно-биологические свойства локального рецидива. Внедрение в клиническую практику разработанного алгоритма позволит улучшить отдаленные результаты комплексного лечения локальных рецидивов рака молочной железы.

Ключевые слова: рак молочной железы, локальный рецидив, иммунофенотип рецидивной опухоли, молекулярно-генетические подтипы рака молочной железы.

---

Изучением проблемы локальных рецидивов рака молочной железы занимаются крупные мировые онкологические институты, проведены многочисленные исследования, наиболее значимые из них: Milan1, Milan2, NSABP, DBGC, SPORE, PP [1]. В вышеперечисленных исследованиях изучались сроки возникновения локальных рецидивов в зависимости от объема оперативного лечения, различных схем комплексного лечения, молекулярно-генетических подтипов рака молочной железы [2]. По результатам данных исследований разработаны практические рекомендации Американского Общества Онкологов (NCCN), Европейского общества онкологов (EORTC) [3]. Благодаря внедрению разработанных стандартов лечения рака молочной железы удалось снизить показатели смертности и увеличить выживаемость пациентов, страдающих данным заболеванием [4].

Но, несмотря на успехи комплексного лечения рака молочной железы, частота возникновения локальных рецидивов остается достаточно высокой [5]. По различным данным, частота локального рецидивирования рака молочной железы зависит от стадии заболевания и локорегионарного распространения и достигает от 4% до 22%. Перечисленные выше клинические исследования не учитывали изменения иммунофенотипа рака молочной железы. Однако иммуногистохимические показатели определяют во многом тактику лечения данной болезни. Известно, что раковая опухоль гетерогенна по клеточному составу, кроме того, геном злокачественной опухоли неустойчив и подвержен влиянию многочисленных мутационных процессов, приводящих к изменению ее фенотипических признаков [6].

Цель исследования: разработка тактики комплексного лечения локальных рецидивов с учетом изменения иммунофенотипов первичной опухоли и локального рецидива рака молочной железы.

Материалы и методы исследования

Нами проведен ретроспективный анализ историй болезней больных, прошедших лечение в республиканском онкологическом диспансере за период 10 лет. Отобранные 130 клинических случаев возникновения локального рецидива были проанализированы по следующим параметрам: результаты клинических, лабораторных методов диагностики, иммуногистохимического исследования гормональных рецепторов опухолевого тканевого маркера HER2/neu и индекса пролиферативной активности Ki67. Полученные результаты подлежали сравнению с соответствующими показателями первичных опухолей у данных пациентов. Данные историй болезней и амбулаторных карт были закодированы для обработки в статистической программе SPSS 12.0. Всего были проанализированы 20 признаков с их градациями – клинические данные, морфологические факторы и тактика лечения опухолей. После мастэктомии рецидивы возникли у 76 пациентов (1,4%), после органосохранной операции – у 54 пациентов (5,7%). Объем хирургического вмешательства при локальном рецидиве зависел от объема предшествующего хирургического лечения, размеров рецидивной опухоли и был представлен несколькими вариантами. Широкое иссечение рецидива в области послеоперационного рубца или на передней грудной стенке проведено 77 больным (59,3%), ампутация остатка молочной железы (простая мастэктомия) после органосохранной операции – 37 пациентам (28,3%), повторная органосохранная операция (в сочетании с пластической коррекцией и без) – 16 человек (12,4%).

Результаты исследования и их обсуждение

На основании исследования мы подтвердили, что раковая опухоль на фоне проводимого лечения часто меняет свои молекулярно-биологические свойства. По нашим наблюдениям, изменения произошли у 45,7% пациентов. Все возможные изменения иммунофенотипа рака молочной железы отражены на рисунке 1.

Рисунок 1. Динамика иммунофенотипа первичной опухоли РМЖ.

На рисунке представлены сочетания ИГХ-показателей рака молочной железы. В отношении каждого из них показаны изменения в процентном соотношении. Мы подтвердили большую предрасположенность к изменениям некоторых иммунофенотипов первичной опухоли по сравнению с другими. Первичные опухоли с иммунофенотипом ER+PR-Neu+, ER+PR-Neu-, ER-PR+Neu- более предрасположены к изменениям (100%, p<0,005) при возникновении локального рецидива. Опухоли с иммунофенотипом ER+PR+Neu- значительно реже меняли свой иммунофенотип (20,0%).

Для анализа клинического значения обнаруженных изменений иммуногистохимических показателей рака молочной железы полученные результаты были объединены согласно общепринятой молекулярно-генетической классификации. По нашим наблюдениям, фенотип (молекулярно-генетический подтип) рака молочной железы меняется в 31,9% случаев. Результаты распределения пациентов по иммуногистохимическим показателям первичной опухоли и локального рецидива представлены на рисунке 2.

Рисунок 2. Распределение пациентов с первичной опухолью и локальными рецидивами
по молекулярно-генетическим подтипам, чел.

По нашим наблюдениям, отраженные на схеме (рис.4) изменения фенотипа рака молочной железы имеют общие принципы. По мере увеличения числа исследованных опухолей менялись только количественные (рис.3), но не качественные характеристики динамики фенотипа РМЖ. То есть можно говорить о том, что изменения иммунофенотипа рака молочной железы имеют закономерный характер.

Рисунок 3. Динамика иммунофенотипа РМЖ.

Опухоли HER2-позитивного типа изменили свои молекулярно-генетические свойства в рецидивной опухоли у трети пациентов. Опухоли люминального В типа HER2-позитивного поменялись в 75% случаев. Опухоли люминального А молекулярно-генетического типа практически не менялись (10% опухолей). Опухоли трижды-негативного типа в 33,3% случаев перешли в другой подтип. Опухоли люминального B HER2-позитивного подтипа достоверно чаще других (75%, p<0,05) изменили свой иммунофенотип в рецидивной опухоли. Опухоли люминального А типа менее других молекулярно-генетических типов РМЖ склонны к динамике – 90% (p<0,05) не поменяли иммунофенотип в рецидивной опухоли. Опухоли люминального А типа, утратив экспрессию рецепторов стероидных гормонов, переходили в трижды-негативный тип. Опухоли люминального В типа, утрачивая гиперэкпрессию онкогена HER2/neu, индекса пролиферативной активности Ki67 или экспрессию рецепторов эстрогена и прогестерона либо экспрессию и тех и других, переходили в люминальный А тип, трижды-негативный или в HER2-позитивный тип.

Опухоли HER2-позитивного типа начинали экспрессировать рецепторы стероидных гормонов и при этом утрачивали гиерэкспрессию онкогена HER2/neu, таким образом приобретая люминальный А фенотип в рецидивных опухолях, а утратив только экспрессию онкогена HER2/neu, становились трижды-негативными. Опухоли трижды-негативного типа, начиная экспрессировать рецепторы эстрогена и прогестерона в рецидивной опухоли, приобретали признаки люминального А фенотипа.

Рисунок 4. Сводная схема динамики иммунофенотипа РМЖ.

Опираясь на общие принципы лечения рака молочной железы, но с учетом изменения иммуногистохимических свойств раковой опухоли, нами разработан алгоритм комплексной терапии локальных рецидивов рака молочной железы (рис.5). Внедрение в клиническую практику разработанного алгоритма, по нашему мнению, позволит улучшить отдаленные результаты комплексного лечения локальных рецидивов рака молочной железы.

В основу алгоритма положено деление локальных рецидивов на первично-резектабельные и первично-нерезектабельные формы, ключевым является иммунодиагностика локального рецидива рака молочной железы (рис. 5).

Рисунок 5. Алгоритм комплексной терапии локальных рецидивов (ЛР) РМЖ
(ИДО – иммунодиагностика опухоли).

Комплексное лечение пациентов с операбельной формой локального рецидива начинаем с хирургического удаления рецидивной опухоли. Объем хирургического вмешательства зависит от размеров рецидивной опухоли, предшествующей операции и представлен несколькими вариантами. После радикальных мастэктомий проводится иссечение рецидива в области послеоперационного рубца или на передней грудной стенке. После предшествующей органосохранной операции проводится ампутация остатка молочной железы (простая мастэктомия), если размер рецидивной опухоли превышает 2 см в наибольшем измерении. В случае, когда размер рецидивной опухоли не превышает 2 см, проводится повторная органосохранная операция (в сочетании с пластической коррекцией и без), отступая от краев опухоли не менее 2 см, и гистологическое исследование резекционных линий на степень их «чистоты». Все удаленные опухоли подвергаются гистологическому и иммуногистохимическому исследованию. В зависимости от результатов назначается лекарственная терапия. Если опухоль оказывается гормонозависимой с высокой экспрессией рецепторов стероидных гормонов (7-8 баллов), то целесообразнее всего проведение гормонотерапии II-III линии. В случае низкой экспрессии рецепторов стероидных гормонов в рецидивной опухоли или ее отсутствия проводится полихимиотерапия с последующей эндокринотерапией.

Хирургическое лечение локальных рецидивов осложненной формы в большинстве случаев затруднительно ввиду врастания в переднюю грудную стенку или близлежащие крупные сосудисто-нервные пучки, либо ввиду больших размеров рецидивной опухоли, отсутствия ее четких границ и отсутствия возможности закрытия кожного дефекта операционной раны. Поэтому комплексное лечение неоперабельных локальных рецидивов целесообразно начинать с системного лечения, основной целью которого является уменьшение размеров рецидивной опухоли для возможности дальнейшего ее удаления. В первую очередь должна проводиться системная терапия осложненной (неоперабельной) формы локальных рецидивов рака молочной железы, которая включает в себя химиотерапию и эндокринотерапию. Пациентам, ранее получавшим ПХТ I линии с антрациклин-содержащими схемами (FAC, CAF, AC), целесообразнее проводить более «агрессивные» таксан- и платино-содержащие схемы химиотерапии.

В случае, если неоперабельная форма локального рецидива сопровождается отдаленным метастазированием, рецидивная опухоль на фоне системного лечения будет являться своеобразным маркером прогрессирования заболевания и показателем ее эффективности. Данным пациентам дальнейшее оперативное лечение целесообразнее всего проводить только в случае стабилизации заболевания и его длительной ремиссии. Местное воздействие является следующим этапом комплексной терапии осложненных (неоперабельных) форм ЛР. К оперативному лечению рецидивной опухоли следует приступать только в случае регресса опухоли под воздействием системной терапии. В том случае, если достигнуть положительного эффекта от лекарственного лечения не удалось и опухоль по-прежнему хирургически нерезектабельна, целесообразно проведение лучевой терапии.

Выводы

К лечению локальных рецидивов рака молочной железы необходимо подходить комплексно. В тактике лечения должны учитываться молекулярно-биологические свойства локального рецидива. Внедрение в клиническую практику разработанного алгоритма позволит улучшить отдаленные результаты комплексного лечения локальных рецидивов рака молочной железы.

Литература

1. Clarke M, Collins R, Darby S, et al. Effects of radiotherapy and of differences in the extent of surgery for early breast cancer on local recurrence and 15-year survival: an overview of the randomized trials. Lancet 2005; 366(9503): 2087-106.
2. Smid M, Wang Y, Zhang Y, et al. Subtypes of breast cancer show preferential site of relapse. Cancer Res. 2008; 68: 3108-3114.
3. Elkhuizen PHM, van Slooten H, Clahsen PC, et. al. High Local Recurrence Risk Breast-Conserving Therapy in Node-Negative Premenopausal Breast Cancer Patients Is Greatly Reduced by One Course of Perioperative Chemotherapy: A European Organization for Research and Treatment of Cancer Breast Cancer Cooperative Group Study. J.Clin.Oncol. 2000; 18: 1075-1083.
4. Paridaens R, Piccart M. First line hormonal treatment for metastatic breast cancer with exemestane or tamoxifen in postmenopausal patients – A randomized phase III trial of the EORTC Breast Group. Proceeding of ASCO 40 Annual Meeting. New Orleans, 2004; 23: 6.abs.515.
5. Колядина И.В., Поддубная И.В., Комов Д.В. и соавт. Срок наступления локальных рецидивов у больных первично-операбельным раком молочной железы при различной лечебной тактике. Сибирский онкологический журнал 2008; 6(30): 17-20.
6. Iorio MV, Croce CM. MicroRNAs in cancer: small molecules with a huge impact. J. Clin. Oncol 2009; 27: 5848-5856.

Люминальный тип А и B рака молочной железы, особенности лечения

Люминальный рак молочной железы — гормонозависимый вид, представленный тремя разными подтипами. По новой лечебно-профилактической классификации такой вариант заболевания называют «гормон-рецептор-позитивный», и подтипы уже не «А» и «В», а с прибавкой «HER2-позитивный» и «HER2-негативный» к основному названию.

Имя болезни «люминальный рак молочной железы» плохо приживалось в профессиональной среде, в практической онкологии чаще использовали термин «позитивный по гормональному статусу», точнее отражающий характер заболевания и потребности пациентки в лечении. Тем не менее, возврат к давнему именованию «гормонозависимая карцинома молочной железы» невозможен, так имя несёт ограниченную информацию.

Развитие люминального типа А и В рака молочной железы

Официально разделять рак молочной железы на биологические типы, определяющие выбор лечения и, отчасти, прогноз заболевания, стали с 2013 года, когда стало ясно, что карцинома молочной железы совсем неоднородна и подходы к её терапии должны различаться.

Известно, что раковые клетки молочной железы несут на своей поверхности рецепторы эстрогенов (ЭР) и прогестинов (ПР), привлекающие натуральные половые гормоны для стимуляции роста и деления. С ЭР в клетках карциномы молочной железе научились «управляться» с помощью эндокринных препаратов, ПР пока только учитываются, но лекарств для манипулирования ими нет.

Доказано, что повышает эффективность гормональных препаратов при раке молочной железы и существенно влияет на прогноз наличие обоих вариантов рецепторов и в большой концентрации. Формально положительна по эстрогенам карцинома железы с концентрацией рецепторов эстрогенов от 1%, но уровень до 9% признаётся сомнительно позитивным. Прогестерон-рецептор положительной считается концентрация от 20%.

Кроме учёта количества рецепторов в градации по биологическим типам используется антиген пролиферации Ki-67, существующий только в активно делящихся клетках молочной железы, по этому критерию определяют способность злокачественной опухоли к росту. Именно клеточное размножение, проявляющееся избыточной пролиферацией железистой ткани железы — главная причина любого новообразования в груди. В каждой лаборатории — собственная норма среднего Ki-67, от которой отсчитывают высокий или низкий уровень пролиферации, чаще всего разграничение пролегает на уровне 20%.

Название «люминальный» рак получил без какой-либо связи с половыми гормонами, а по преимущественному типу белков — цитокератинов, находящихся внутри раковой клетки.

Группы риска

Люминальный тип карциномы развивается не сам по себе, а вследствие гормональной разбалансировки. Вне зависимости от гормонального фона все женщины старше 39 лет считаются группой риска и каждые 24 месяца нуждаются в маммологическом обследовании.

Высока вероятность развития РМЖ у женщин из семей, где уже были карциномы органов репродуктивной системы и толстой кишки, поэтому им необходимо пройти генетическое обследование на гены BRCA. Среди всех злокачественных заболеваний груди группа наследственных раков немногочисленна — 3-5%.

Важным фактором риска признается очень плотная ткань железы, что легко выявляется при маммографии. При возрастании плотности с 5% до 75% вероятность карциномы усугубляется вчетверо. Кроме того, при высокой плотности сложно найти ранние негативные изменения.

Симптомы и признаки

Клинические проявления люминального рака ничем не отличаются от симптомов, сопровождающих другие биологические типы РМЖ: такие же внешние признаки опухоли, те же лимфатические коллекторы и зоны метастазирования.

При люминальном раке используется стандартная градация по системе TNM, аналогично распределение по стадиям, но есть отличие в прогнозе заболевания. Люминальные подтипы протекают лучше остальных и наиболее благоприятен тип А с индолентным, то есть неагрессивным развитием. При прочих равных условиях именно в этой подгруппе фиксируется максимальная выживаемость, но онкологическая статистика пока не учитывает выживаемость в зависимости от молекулярно-генетического типа.

Люминальный тип А рака молочной железы

Главная особенность люминального подтипа А — в высокой чувствительности рака к гормональным препаратам, потому что в наличии оба вида гормональных рецепторов и нет гена лекарственной устойчивости HER2, позволяющего клеткам не реагировать на лекарства или быстро формировать защиту от них.

Высокий уровень прогестиновых рецепторов — больше 20% обещает хороший результат лечения, если сочетается со значительной концентрацией эстрогенных рецепторов. Низкая пролиферативная активность с критерием Ki67 обещает медленное развитие злокачественного процесса.

Хороший прогноз при люминальной А форме не данность, в не меньшей мере на него влияет распространенность карциномы на начало лечения и возможность хирургического лечения. После радикальной операции такой молекулярный вид рака подлежит исключительно гормональной терапии:

• менструирующая женщина получает тамоксифен;
• при противопоказаниях к тамоксифену молодая женщина должна пройти кастрацию, по выбору хирургическую, лучевую или лекарственную, чтобы начать прием ингибитора ароматазы;
• пережившие менопаузу пациенты лечатся ингибитором ароматазы.

Не избежать 4 циклов профилактической химиотерапии с последующим приемом гормональных препаратов:

• при опухолевом конгломерате в груди больше 5 сантиметров;
• при метастазах в четырёх подмышечных лимфоузлах, не говоря о большем их числе;
• при низкодифференцированной карциноме, и такой морфологический негатив тоже случается при относительно благоприятной генетической форме.

Метастазирование при люминальном варианте А рака преимущественно локализуется в костях и лечится эндокринными препаратами, при множественных метастазах в первой линии назначается химиотерапия.

Люминальный тип В рака молочной железы

Эта форма карциномы отличается от подтипа А наличием двух вариантов — с геном НЕR2 и без него. Клетки отрицательные по HER2 могут иметь высокий уровень Ki67 или мало ПР, что в любом случае неблагоприятно, поэтому при любой стадии прооперированной пациентке с таким генотипом перед профилактическим гормональным лечением будет обязательно предложена химиотерапия, если новообразования больше полсантиметра.

При наличии в клетках гена HER2 уже не важно, сколько в них Ki67 и ПР, прогностически это неблагоприятный в сравнении с двумя другими люминальными вариантами процесс. Ген HER2 автоматическое показание для таргетной терапии трастузумабом параллельно остальному противоопухолевому лечению: обязательное начало с химиотерапии, по ее завершении показана длительная гормонотерапия по тому же алгоритму, что и при люминальном подтипе А.

Диагностика и дифференциация

Биология клеток рака молочной железы определяется при генетическом тестировании или ИГХ анализе. Генетическая классификация опухоли не обещает абсолютно одинакового течения заболевания, но помогает подобрать оптимальное лечение, что невозможно сделать с учётом одной только морфологии.

Гистологическое исследование показывает степень захвата злокачественными клетками ткани молочной железы и близлежащих лимфоузлов, позволяет косвенно отследить вероятность раннего метастазирования. Рентген, КТ и МРТ, УЗИ и ПЭТ помогут найти метастазы, но только молекулярный анализ выберет оптимальную терапию.

Любой люминальный вариант рака молочной железы предполагает чувствительность к эндокринному воздействию, но не исключает и позитивную реакцию на химиотерапию, а при наличии гена НЕR2 противоопухолевая эффективность повышается таргетным трастузумабом. Сочетание гормонотерапии с таргетным препаратом пока не стало рутиной, но и не исключается.

Методы лечения

Во всех случаях при люминальном биотипе на первом этапе рассматривается возможность оперативного лечения — главного гаранта излечения от рака молочной железы. При сохранении железы и радикальной, но не обширной операции — резекции обязательно дополнение в виде облучения.

При необходимости проведения профилактической химиотерапии, лучевая на молочную железу начинается только после завершения всех циклов ХТ, но совместима с гормональными препаратами.

Высокая чувствительность к гормонотерапии даже в метастатической стадии рака молочной железы позволяет на многие годы отодвинуть прогрессирование болезни, но не излечить. Разработано три линии эндокринной терапии, когда смена фармакологической группы позволяет достичь позитивного результата, продляя активную жизнь пациентки.

При недостаточной реакции на эндокринное воздействие всегда применяется химиотерапия, выбор активных цитостатиков сегодня достаточен. При наличии HER2 каждые три недели обязательны капельницы с таргетными средствами, их не отменяют даже при прогрессировании болезни.

Прогноз

Статистика не поспевает за онкологической наукой, поэтому сегодня неизвестен точный процент женщин с различными стадиями люминального рака молочной железы, переживших пятилетие и десятилетие. Тем не менее, у большинства пациенток по первичной реакции на терапию можно предположить отдаленный результат, понятно, что многое зависит от точности подбора лекарств.

В «Евроонко» проводится индивидуальное тестирование рака молочной железы по 21 гену, позволяющее прицельный индивидуальный подбор противоопухолевых лекарств. Оптимизация и индивидуализация лечения обязательно скажется на прогнозе.

Список литературы:

1. Клинические рекомендации РООМ по скринингу рака молочной железы под ред. В.Ф. Семиглазова, Р.М. Палтуева//-М.: ГЭОТАР-МедиА; 2018.
2. Имянитов Е.Н., Хансон К.П./Молекулярная онкология: клинические аспекты// С-Пб; 2007.
3. Семиглазова В.Ф., Семиглазов В.В., Манихас А.Г/ Рак молочной железы. Химиотерапия и таргетная терапия//-М.: Медпресс-информ; 2012.
4. Ithimakin S., Day K.C., Malik F., et al. /HER2 Drives Luminal Breast Cancer Stem Cells in the Absence of HER2 Amplification: Implications for Efficacy of Adjuvant Trastuzumab// Cancer Res. ; 2013 Mar 1. 73(5).

Лечение рака молочной железы — CON-MED.RU

Рак молочной железы (РМЖ) — наиболее распространенное онкологическое заболевание в Европе, Америке и некоторых странах Азии. По данным ВОЗ в мире ежегодно регистрируется более одного миллиона случаев этого заболевания. Онколог Европейского медицинского центра, зав. кафедрой онкологии и лучевой терапии МГМСУ, доктор медицинских наук, профессор Гелена Генс рассказала о современных подходах к лечению рака молочной железы.

Риск множества онкологических заболеваний увеличивается с возрастом, и РМЖ не является исключением. Чем дольше мы живем, тем выше риск повреждения генов и ниже вероятность их восстановления. Однако, рак молочной железы встречается и в молодом возрасте. По данным Американского онкологического общества в одном из восьми случаев рак молочной железы развивается у женщин моложе 45 лет.

Особенности лечения рака молочной железы

За последние несколько лет лечение женщин с диагнозом «рак молочной железы» изменилось коренным образом. Исследования фундаментальной онкологии показали, что РМЖ — это не одна болезнь, а как минимум четыре отличающихся друг от друга заболевания. Ранее у онкологов не было ответа на вопрос о том, почему болезнь с одинаковой стадией и гистологической формой у разных пациенток протекает неодинаково. Сейчас врачи выяснили, что все зависит от формы рака, молекулярно-биологического подтипа опухоли, который определяется с помощью иммуногистохимического исследования.

В настоящее время подход к лечению РМЖ персонализированный:учитываются генетические особенности каждой пациентки, и на основании молекулярного «портрета» опухоли подбирается план индивидуального лечения.

Рак по наследству. О роли генетики в развитии РМЖ

Всегда существовали семьи, где несколько поколений женщин заболевали раком молочной железы и/или раком яичников. По мере развития онкогенетики стала понятна причина возникновения этой наследственности. В 1990-х годах были открыты антионкогены, несущие информацию о белках, блокирующих процессы злокачественной трансформации клеток. Сейчас науке известно множество генов с такой функцией, но наибольшее практические значение имеют антионкогены BRCA1 и BRCA2 (сокращения английского словосочетания Breast Сancer), мутации в которых и являются причиной возникновения рака молочной железы.

У женщин с этим синдромом риск заболеть раком молочной железы составляет 45-87%, в то время как средняя вероятность этого заболевания гораздо ниже — 5,6%. Кроме того, увеличивается вероятность развития рака и в других органах: яичниках, поджелудочной железе, а у мужчин —в предстательной железе.

Молекулярно-генетическое тестирование как инструмент развития таргетной терапии

Молекулярно-генетическое тестирование – это стандартное   исследование, которое может проводиться в любой лаборатории. Без данного тестирования сегодня невозможен выбор правильной тактики лечения рака молочной железы, поскольку в нем «зашита» возможность таргетной терапии. К примеру, если результаты исследования показывают, что у женщины рак типа HER2/neuпозитивный, то для его лечения уже есть таргетное лекарство – герцептин (трастузумаб).

Диагноз РМЖ. Что дальше?

После того, как врач поставил диагноз РМЖ, необходимо провести стадирование болезни: установить, распространилась ли опухоль в подмышечные лимфоузлы, а также в другие органы и ткани (т.е. появились ли отдаленные метастазы). В России для этого часто используется УЗИ, в то время как европейские и американские стандарты рекомендуют компьютерную томографию трех областей –органов грудной клетки, брюшной полости и малого таза. Еще более четкую картину болезни предоставит исследование, называемое позитронно-эмиссионной томографией, которая совмещена с компьютерной томографией (ПЭТ/КТ).

Подтипы опухоли и их персонализированное лечение

После того, как онколог выяснил, что опухоль находится только в молочной железе и отдаленных метастазов нет, для дальнейшего лечения нужно определить ее молекулярно-биологический подтип. Их четыре: люминальный А, люминальный В, тройной негативный и HER2 позитивный.

Самый агрессивный подтип из всех —тройной негативный рак. Его название обусловлено тем, что все три маркера, которые определяют тактику лечения у этого вида опухоли, отрицательные: в опухоли отсутствуют рецепторы эстрогена и прогестерона, а также нет экспрессии HER2/neu.

Тройной негативный рак молочной железы как правило, характеризуется высокой скоростью роста опухолевых клеток. Хотя такая опухоль агрессивна и очень чувствительна к химиотерапии.

Молекулярно-биологический подтипы люминальный А и люминальный B — это гормонально-зависимые опухоли. Когда лечение пациенток с данным подтипом рака полностью заканчивается, врач назначает гормонотерапию. Женщины будут находиться под наблюдением онколога и принимать одну таблетку в день в течение пяти лет или более, что защитит их от рецидива болезни. Люминальные опухоли гормоночувствительны и прогноз их лечения более благоприятен.

Четвертый подтип опухоли молочной железы —HER2/neu. Назван он по имени рецепторов, которые находятся на поверхности опухолевой клетки и их наличие определяется при помощи иммуногистохимического исследования. Это значит, что пациентке, у которой определен этот подтип рака, в течение года или больше нужно принимать препарат герцептин.

Различая и анализируя подтипы рака, онколог в каждом конкретном случае предлагает пациентке персонализированное, так называемое таргетное лечение, которое не только улучшает качество жизни, но и увеличивает общую выживаемость. В этом, несомненно, заключается большой прогресс в лечении рака молочной железы.

Мультидисциплинарное лечение

Когда определен молекулярно-биологический подтип опухоли, нет отдаленных метастазов и становится понятно, что опухоль операбельная, консилиум врачей, который обычно состоит из онколога-хирурга, онколога-химиотерапевта, онколога-радиолога, патоморфолога, и, в некоторых учреждениях включает и онкопсихолога, определяет, какой вид лечения необходимо применить пациентке в первую очередь. Проведение консилиума – необходимый и важный этап, от которого зависит выбор правильной тактики лечения и его эффективность.

Хирургическое лечение

Как правило, на первом этапе это хирургия. Если она невозможна из-за больших размеров опухоли, проводится химиотерапия. С ее помощью уменьшаются размеры опухоли, она становится «операбельной».

На ранних стадиях чаще проводят органосохраняющее лечение, то есть удаляют только пораженную часть молочной железы. Сегодня в развитых странах практически 60-70 % операций органосохраняющие. Такой же подход используется в ведущих российских клиниках, в том числе и в нашем центре. Даже когда речь идет об удалении груди, есть возможности для последующей реконструкции груди с хорошими косметическими результатами.

Важный показатель – состояние подмышечных лимфоузлов. Раньше при раке молочной железы женщине удаляли все подмышечные лимфоузлы. Сейчас есть возможность удалить только так называемые сторожевые лимфоузлы — ближайшие на пути распространения опухоли (обычно от 1 до 3). Пациенткам с «чистыми», «свободными» от опухолевых клеток сторожевыми лимфоузлами остальные лимфоузлы удалять не нужно. Это помогает избежать серьезных осложнений, таких как отек руки, или лимфедема.

После хирургического лечения в большинстве случаев проводится лучевая терапия. Радиологи облучают то место, где была молочная железа или послеоперационный рубец (если молочная железа сохранена и удалили только ее часть). На данный момент существуют высокоточные системы, которые позволяют проводить лучевую терапию с максимальной защитой здоровых тканей, в том числе с защитой сердца,что очень важно, если опухоль находится в левой молочной железе. Кроме того, на ранних стадиях возможно провести интраоперационную лучевую терапию — облучение ложа удаленной опухоли однократно во время операции.

Химиотерапия. Делать или нет?

На вопрос «нужна ли химиотерапия на ранних стадиях рака?» после операции отвечает генетическое обследование «Онкотайп» или «Маммапринт». Опухоль исследуют на определенные генетические параметры, после чего пациентке предоставляются прогнозы о возможности рецидива. Но даже если такой риск высок, пациентки не всегда соглашаются на проведение химиотерапии, так как боятся побочных эффектов (к примеру, потеря волос). В этом случае может помочь специальное устройство —«хладошлем», которое в большинстве случаев позволяет сохранять женщинам волосы во время химиотерапии.

Таким образом, сегодня с уверенностью можно сказать, что рак молочной железы больше не считается смертельной болезнью. К нему надо относится как к хроническому заболеванию, которое даже в метастатической стадии можно длительно держать под контролем. Благодаря внедрению новых научных разработок и исследований, вероятность полного выздоровления в последние годы значительно повысилась. Персонализированное лечение рака молочной является основным фактором, который дает положительный прогноз на результат для каждой конкретной пациентки.

 

ОСОБЕННОСТИ МЕТАСТАЗИРОВАНИЯ В ГОЛОВНОЙ МОЗГ У ПАЦИЕНТОК С ЛЮМИНАЛЬНЫМ ПОДТИПОМ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ | Балканов

1. Гуров АН, Балканов АС, Катунцева НА, Огнева ЕЮ. Анализ онкозаболеваемости и смертности населения Московской области за 2014 год. Альманах клинической медицины. 2015;41:6–11. doi: 10.18786/2072-0505-2015-41-6-11.

2. Gaudet MM, Press MF, Haile RW, Lynch CF, Glaser SL, Schildkraut J, Gammon MD, Douglas Thompson W, Bernstein JL. Risk factors by molecular subtypes of breast cancer across a population-based study of women 56 years or younger. Breast Cancer Res Treat. 2011;130(2): 587–97. doi: 10.1007/s10549-011-1616-x.

3. Saha A, Ghosh SK, Roy C, Choudhury KB, Chakrabarty B, Sarkar R. Demographic and clinical profile of patients with brain metastases: A retrospective study. Asian J Neurosurg. 2013;8(3): 157–61. doi: 10.4103/1793-5482.121688.

4. Barnholtz-Sloan JS, Sloan AE, Davis FG, Vi-gneau FD, Lai P, Sawaya RE. Incidence proportions of brain metastases in patients diagnosed (1973 to 2001) in the Metropolitan Detroit Cancer Surveillance System. J Clin Oncol. 2004;22(14): 2865–72. doi: 10.1200/ JCO.2004.12.149.

5. Demircioglu F, Demirci U, Akmansu M. Lymph node ratio assessment of brain metastasis in early breast cancer cases. Asian Pac J Cancer Prev. 2013;14(3): 1665–7.

6. Dawood S, Lei X, Litton JK, Buchholz TA, Hortobagyi GN, Gonzalez-Angulo AM. Incidence of brain metastases as a first site of recurrence among women with triple receptor-negative breast cancer. Cancer. 2012;118(19): 4652–9. doi: 10.1002/cncr.27434.

7. Niikura N, Saji S, Tokuda Y, Iwata H. Brain metastases in breast cancer. Jpn J Clin On-col. 2014;44(12): 1133–40. doi: 10.1093/jjco/ hyu156.

8. Neman J, Termini J, Wilczynski S, Vaidehi N, Choy C, Kowolik CM, Li H, Hambrecht AC, Roberts E, Jandial R. Human breast cancer metastases to the brain display GABAergic properties in the neural niche. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014;111(3): 984–9. doi: 10.1073/ pnas.1322098111.

9. Duchnowska R, Jassem J, Goswami CP, Dun-dar M, Gökmen-Polar Y, Li L, Woditschka S, Biernat W, Sosińska-Mielcarek K, Czartoryska-Arłukowicz B, Radecka B, Tomasevic Z, Stępniak P, Wojdan K, Sledge GW Jr, Steeg PS, Badve S. Predicting early brain metastases based on clinicopathological factors and gene expression analysis in advanced HER2-positive breast cancer patients. J Neurooncol. 2015;122(1): 205–16. doi: 10.1007/s11060-014-1704-y.

10. Zhang T, Li Q, Xu B, Zhang P, Yuan P, Ma F, Wang J, Fan Y. Breast cancer brain metastases: clinical and prognostic characteristics of different biological subtypes. Zhonghua Zhong Liu Za Zhi. 2014;36(9): 697–702.

11. Berghoff AS, Bago-Horvath Z, Ilhan-Mutlu A, Magerle M, Dieckmann K, Marosi C, Birner P, Widhalm G, Steger GG, Zielinski CC, Bartsch R, Preusser M. Brain-only metastatic breast cancer is a distinct clinical entity characterised by favourable median overall survival time and a high rate of long-term survivors. Br J Cancer. 2012;107(9): 1454–8. doi: 10.1038/ bjc.2012.440.

Инвазивный рак: особенности, причины

Независимо от вида и степени онкологии, следует отметить, что это крайне тяжелое заболевание. Причем его течение и развитие крайне сложно предугадать. Оно имеет определенные особенности.

«Инвазивный рак» – таким термином специалисты называют вид онкологии, при котором ткани, подвергшиеся мутации, распространяются за границы пораженной области на здоровые части тела. Начальная стадия инвазивного рака проявляется как развивающаяся опухоль. Этот процесс подразумевает проникновение измененных онкологией клеток в ткани на глубину до 6 мм за пределами пораженного участка.

Практика показывает, что больше всего шансов на эффективное лечение болезни наблюдается в момент стадии микроинвазии. Раковые опухоли имеют одинаковую природу происхождения с инвазивной карциномой.

Какие виды инвазивного рака существуют

Сегодня врачи-онкологи выделяют три разновидности инвазивного рака.

Первая. Карцинома протоковая. Данная патология возникает у женщин. Измененные клетки атакуют проток, по которому во время лактации течет молоко. Такой вид заболевания является наиболее распространенным и считается чрезвычайно опасным. Аномальные клетки в случае возникновения такой карциномы быстро проникают в лимфоток или системные кровотоки. Такая онкология проявляется в изменении формы женских сосков, приводя их деформации. Чаще всего с подобной проблемой сталкиваются женщины от 55 лет. Есть три стадии протокового карцинома:

• высокая, в таком случае строение ядра действующих аномальных клеток имеет идентичную форму. Такая степень считается наименее злокачественной;
• промежуточная степень, в этом случае клетки опухоли похожи на неинвазивный рак с малой злокачественностью;
• низкая, при такой форме клетки имеют большие различия, аномалия быстро распространяется, не только протку, но и по соседним структурам.

Вторая. Рак протоковый преинвазивный. В этой стадии патология еще не может распространяться на ткани других органов, однако есть высокий шанс того что рак перейдет в инвазивную форму.

Третья. Рак дальковый инвазивный. Такой вид онкологии развивается из частей клеточных желез. Этот вид заболевания встречается в 10-16% случаев. При таком раке возникает одна или несколько опухолей. Еще стоит отметить, что данный тип рака крайне сложно диагностируется, так как при его развитии нет внешних факторов указывающих на заболевание.

Неспецифированные формы инвазивной онкологии

Данная форма заболевания отличается тем, что ее сложно отнести к конкретному виду: пртоковой карциноме или дольковому раку. Сегодня специалисты выделяют следующие виды неспецифированного рака:

• вид медуллярный. Такой вид онкологии врачи считают менее инвазивным чем другие разновидности. Болезнь отличается тем, что довольно медленно проникает внутрь тканей, однако очень быстро распространяется по поверхности, увеличивая собственную структуру. Данная патология по статистике диагностируется в 10% случаев.
• опухоль протоковая инфильтрующая. Такая разновидность карциномы может быстро проникать в ткани и органы, давая метастазы. Примерно в 70% случаев инвазивныого рака молочной железы, инвазивного рака шейки матки, инвазивного рака неспецифического типа составляют именно такие образования.
• карцинома воспалительного типа. Данная патология проявляется как мастит, на груди возникает небольшое уплотнение, вокруг которого образуются красные пятна. Такой вариант болезни диагностируют у 10% пациентов.
• онкология Педжета. Этот вид рака поражает сосково-ареолярную область. Первые признаки болезни похожи на экзему (появляется воспаление, которое невозможно убрать простыми средствами). Место поражение очень зудит.

Общим свойством всех выше перечисленных патологий является их гормонозависомость. Рак имеет эстрогены и рецепторы, поэтому его можно эффективно лечить с помощью специальной гормональной терапии. Однако если болезнь изначально образовалась в предменопаузе, то это значит, что она не имеет рецепторов и нужно применять другие средства борьбы.

Специалисты считают, что при развитии инвазивного рака, медуллярный вид опухолей лучше подается терапии и лечению, чем дольковая карцинома, протоковый рак или онкология Педжета.

Симптомы заболевания

В зависимости от того, на какой стадии находится инвазивный рак молочной железы, или инвазивный рак неспецифического типа, их симптомы могут проявляться по-разному. До того момента пока рак не выходит за границы своей изначальной структуры многие женщины в принципе не обращают на него внимание. Некоторые могут жаловаться на дискомфорт в момент касания молочных желез. Признаки морфологического типа на ранних стадиях инвазивного рака диагностировать крайне сложно. Только после того как опухоль начнет расти, появятся явные симптомы в виде:

• боли в молочных железах;
• грудь может изменить форму;
• из сосков начинает выделяться кровянистая субстанция;
• на груди появляются шишки;
• грудь может покраснеть в одном месте и побледнеть в другом.

Когда обращаться к специалисту

Инвазивный рак, как понятно из всего вышесказанного, очень сложно определить на первых стадиях. Однако женщины должны знать при появлении первых симптомов им следует идти к специалисту.

Сегодня диагностировать инвазивный рак молочной железы или инвазивный рак неспецифического типа могут опытные специалисты онкоцентра София, который расположен в центре Москвы.

Стадии заболевания

Врачи выделяют несколько стадий инвазивного рака.

• Стадия развития инвазивной карциномы. В этот момент на теле или в конкретном органе появляется новообразование размером не больше 2 см. Образование не распространяет метастазы и не проникает в соседние органы, часто наблюдается при инвазивном раке шейки матки.
• На второй стадии инвазивного рака появившееся новообразование увеличивается в размерах до 5 см, опухоль локализирована в одном месте, метастаз на этом этапе не наблюдается.
• На третьей стадии опухоль становится еще больше. Теперь невозможно определить ее границы, возникают протоковые или дольковые образования, которые соединяются друг с другом, метастаз все еще нет.
• Четвертая стадия (самая тяжелая). Поражены не только конкретные органы, но и лимфоузлы. Метастазы проникают даже в отдаленные части организма и нарушают его работу.

Инвазивный рак шейки матки как развивается болезнь

Рак матки по статистике находится на втором месте по распространенности после рака молочных желез. Данное заболевание может иметь как неинвазивную так инвазивную форму. При этом переход от одного этапа болезни к другому может происходить очень долго.

В основном инвазивный рак шейки матки, как и инвазивный плоскоклеточный рак, встречается у женщин старше 40 лет. Фактором развития заболевания могут быть разные обстоятельства, в том числе он может развитья на фоне других болезней, например:

• ВИЧ и венерические инфекции;
• частая смена половых партнеров;
• половая жизнь в раннем возрасте;
• частые роды;
• применение гормональных препаратов.

Какая бы ни была причина возникновения инвазивного плоскоклеточного рака или другого типа онкологии в онкоцентре София всегда готовы помочь людям с их проблемами. Здесь проводят эффективное лечение инвазивного рака.

Симптомы инвазивного рака матки

Среди симптомов данного заболевания доктора отмечают следующие факторы:

• появление кровотечение в процессе полового акта;
• нестабильный менструальный цикл;
• сложно с мочеиспусканием;
• выделения водянистого типа.

Все эти признаки повод пойти к врачу. В онкоцентре София квалифицированные специалисты проведут необходимые обследования, применяя самое современное диагностическое оборудование. В случае выявления патологии здесь предложат лучшее лечение инвазивного рака. Также специалисты смогут сделать прогноз по инвазивному раку для конкретного пациента. Найти центр можно в центральном округе Москвы.

Диагностирование рака

Сегодня диагностирование онкологии находится на очень высоком уровне. Благодаря современным технологиям врачи могут выявлять болезнь на ранних стадиях и проводить терапию. Среди средств, которые применяют специалисты, следует отметить:

• рентген;
• МРТ;
• УЗИ.

А также многие другие аппараты.

Онкоцентр София располагается в ЦАО Москвы по адресу: 2-й Тверской-Ямской переулок, дом 10, метро «Маяковская». Записаться на прием можно через форму обратной связи или по телефону +7 (495) 995-00-34.

Публикации

Общие рекомендации по лечению раннего рака молочной железы St. Gallen-2015, адаптированные экспертами Российского общества онкомаммологов.

20.10.2016

В.Ф. Семиглазов, Р.М. Палтуев, В.В. Семиглазов, Г.А. Дашян, Т.Ю. Семиглазова, П.В. Криворотько, К.С. Николаев

Статья была размещена в журнале «Опухоли женской репродуктивной системы» № 3 за 2015 год.

 

В марте 2015 г. завершила работу 14-я Международная конференция по раку молочной железы St. Gallen-2015, проведенная в Вене впервые.

Как и прежде, конференция закончилась принятием консенсус-документа о рекомендациях по местному и системному лечению ранних (операбельных) стадий рака молочной железы. Не все страны, включая Европу и Северную Америку, безоговорочно принимают отдельные положения рекомендаций. В частности, эксперты Российского общества онкомаммологов (РООМ) подходят с осторожностью к оценке «чистых» хирургических краев при выполнении органосохраняющего лечения, а также к планированию лечения минимальных опухолей pT1b–cN0M0. Впервые в практике работы конференции St. Gallen были рассмотрены и учтены в общих рекомендациях отдельные предложения экспертов РООМ по планированию адъювантного лечения в зависимости от биологических и клинико-анатомических характеристик заболевания. Многие положения наших рекомендаций 2012–2013 гг. нашли свое отражение в итоговой резолюции международного консенсуса St. Gallen. Это касается как лечебно-ориентированной классификации подгрупп рака молочной железы в целом, так и проблем стандартизации оценки маркера активности опухоли Ki-67 в различных лабораториях и вопроса об улучшении прогностической эффективности использования маркеров ER и PR.

Основные положения рекомендаций St. Gallen учитываются при разработке ESMO.

Под редакцией члена Панели экспертов St. Gallen, чл.-корр. РАН, заслуженного деятеля науки РФ, проф. В.Ф. Семиглазова

 

 

Оглавление

• Введение
• Подтипы рака молочной железы
• Обсуждение Панели экспертов
• Хирургия первично-операбельных форм
• Хирургия подмышечной области
• Лучевая терапия
• Морфология (иммуногистохимическое исследование)
• Адъювантная эндокринотерапия пременопаузальных пациенток
• Адъювантная эндокринотерапия постменопаузальных пациенток
• Адъювантная цитотоксическая химиотерапия
• Адъювантная анти-HER-2-терапия
• Неоадъювантная цитотоксическая химиотерапия при люминальных подтипах рака молочной железы
• Неоадъювантная системная терапия при HER-2-позитивном раке молочной железы II стадии
• Неоадъювантная системная терапия для пациенток с трижды негативным раком молочной железы
• Неоадъювантная эндокринотерапия
• Бисфосфонаты Пожилые пациентки Молодые пациентки
• Мутации высокого риска
• Рак молочной железы, диагностируемый во время беременности
• Беременность после лечения рака молочной железы
• Рак молочной железы у мужчин
• Факторы образа жизни, снижающие риск рецидива
• Краткое изложение рекомендаций лечения рака молочной железы ранних (операбельных) стадий
• Заключение
• Литература

 

Введение

В большинстве стран мира наблюдается нарастающая частота заболеваемости раком молочной железы (РМЖ), но ресурсы для лечения данной патологии ограничены. Большинство новых случаев РМЖ и смертельных исходов наблюдается в настоящее время в менее развитых регионах мира [1]. Многие страны имеют низкие затраты на здравоохранение в пересчете на душу населения, что резко ограничивает использование дорогих лабораторных тестов. Разработка эффективных, но менее дорогих видов лечения является важным приоритетом [2]. Панель экспертов одобрила результаты нескольких недавно проведенных клинических испытаний, включая SOFT и TEXT, проясняющие роль супрессии овариальной функции (ovarian function suppression, OFS) в комбинации с тамоксифеном или эксеместаном в эндокринотерапии пременопаузальных пациенток, а также испытание POEMS, подтверждающее протективную ценность лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона (ЛГРГ) для сохранения овариальной функции при проведении адъювантной  цитотоксической овариэктомии [3–5]. Всплыл странный парадокс в обосновании локальных видов лечения. Что касается хирургического лечения, то здесь продолжается тенденция к менее экстенсивной (органосохраняющей) хирургии, приводящей к благоприятным исходам [6]. Но метаанализ 3 недавно  проведенных клинических испытаний лучевой терапии у N-позитивных пациентов выявил превосходство местного контроля заболевания и выживаемости при расширении полей радиации, включающих зоны регионарных лимфатических узлов (ЛУ) [7]. Однако в условиях популяционного исследования не наблюдалось такого благоприятного эффекта [8]. Гипофракционированные короткие курсы радиотерапии становятся приемлемой стандартной опцией, обеспечивая удобства для пациентов и сокращая стоимость лечения [9, 10]. Недавний обновленный обзор адъювантного применения ингибиторов ароматазы (ИА) свидетельствует о том, что стратегии первоначального лечения ИА лучше, чем исходная терапия тамоксифеном [11]. Метаанализ выявил превосходство результатов применения ИА в сравнении с тамоксифеном в этот период (когда виды лечения отличались), и этот дефицит не восполнялся после переключения с тамоксифена на ИА. Возможно, это и так для пациентов более высокого риска. Анализ исследования BIG 1-98 свидетельствует о том, что пациенты промежуточного риска характеризуются благоприятными исходами при любом режиме, включающем ИА, в то время как пациенты самого низкого риска имеют благоприятные отдаленные результаты на одном тамоксифене [12, 13]. Если лечение up-front ИА плохо переносится, переключение на тамоксифен безопасно и эффективно [14].

Подтипы рака молочной железы

Экстенсивный геномный  анализ  опухолей у больных РМЖ открыл 4 когерентные (последовательные) группы [15], схожие с биологическими подтипами, определяемыми профилированием генной экспрессии [16]. Подтипы РМЖ (табл. 1) могут быть определены мультипараметрическими молекулярными тестами, такими как PAM-50 [7] или Mamma Print / Blue Print [17]. Однако в клинической практике ключевым вопросом является не разделение на формальные «внутренне присущие» подтипы РМЖ, а распознавание пациентов, которые получат или не получат пользу от специфической терапии. В этих целях используется несколько мультипараметрических молекулярных маркеров [18, 19]. Поскольку в большинстве стран мира такие тесты неприменимы из-за логистических или финансовых причин, разработаны суррогатные подходы, использующие приемлемые иммуногистохимические (ИГХ) тесты для рецепторов эстрогенов (ER),  рецепторов прогестерона (PR), индекса Ki-67 и сверхэкспрессии или амплификации HER-2 с помощью in situ гибридизации (FISH), хотя с меньшей прогностической информацией, чем формальное молекулярное тестирование [20, 21]. Стандартные патоморфологические характеристики представляются адекватными для выделения клинически полезных групп, таких как трижды негативный, HER-2-позитивный гормонрецептор-негативный и HER-2-позитивный гормонрецептор-позитивный РМЖ, для которых лечебные рекомендации обычно не являются спорными. Зато наиболее часто возникают споры при выборе лечения  пациентов с люминальным заболеванием, определяемым наличием ER и / или PR, когда клиницисты стремятся избежать как избыточного, так и недостаточного лечения. Судя по сообщениям, наблюдаются существенные отличия использования химиотерапии у таких пациентов в различных географических зонах [22, 23].

Различные мультипараметрические оценки молекулярных маркеров всегда включают гены, отражающие пролиферативную активность. Поэтому можно полагать, что прогностическая информация в этих тестах в основном зависит от включенных пролиферативных генов [24]. ИГХ-измерение пролиферативной активности, использующее оценку Ki-67, оказалось спорным. При  этом мало сомнений, что измерение индекса Ki-67 обеспечивает надежную прогностическую информацию [25] и высокий его уровень предсказывает пользу от дополнительной цитотоксической химиотерапии. Однако  определение единственного (стандартного) полезного «разделительного среза» (cut-point) оказалось пока невозможным из-за остающихся аналитических и преаналитических барьеров [26, 27].

Таблица 1. Лечебно-ориентированная классификация подгрупп РМЖ (St. Gallen, 2015)

Клиническая группа	Примечания
Трижды негативный	Негативные ER, PR и HER-2
Гормон-рецептор-негативный HER-2-позитивный (ER–/HER-2+)	Рекомендации ASCO/CAP
Гормон-рецептор-позитивный HER-2-позитивный (ER+/HER-2+)	Рекомендации ASCO/CAP
Гормон-рецептор-позитивный HER-2-негативный (ER+/HER-2–)	ERи/или PR-позитивные > 1 %1
Высокая экспрессия рецепторов стероидных гормонов, низкая пролиферация, ограниченное распространение опухоли (tumour burden) (люминальный А), благоприятный прогноз, низкий риск рецидива заболевания	Прогностически благоприятные мультипараметрические молекулярные маркеры. Высокая экспрессия ER/PR и низкий индекс Ki-672, малое число или отсутствие метастатических ЛУ (0–3), маленький размер опухоли (Т1, 2)
Промежуточный прогноз	Промежуточное значение только по 21-генной шкале риска среди нескольких мультипараметрических молекулярных маркеров. Неопределенная степень риска и чувствительность к эндокринотерапии и цитотоксическому лечению
Низкая экспрессия рецепторов стероидных гормонов, высокая пролиферация, значительное распространение опухоли (tumour burden) (люминальный В), высокий риск рецидива заболевания	Неблагоприятные мультипараметрические молекулярные маркеры. Низкая экспрессия ER/PR и высокий индекс Ki-671, большее число метастатических ЛУ, III степень гистологической злокачественности, выраженная лимфоваскулярная инвазия, большой размер опухоли (Т3)

¹ Значения ER между 1 и 9 % считаются сомнительными. Одна эндокринотерапия не может быть назначена больным с такими значениями ER;
² оценка Ki-67 должна интерпретироваться с учетом местных лабораторных показателей, например, если в лаборатории среднее значениеKi-67 при гормон-рецептор-положительном РМЖ составляет 20 %, значение 30 % или выше может считаться высоким, а 10 %или менее – низким.

Таблица 2. Результаты недавних исследований, представленные на 14-й Международной конференции по первичной терапии раннего РМЖ, и их влияние на тактику лечения больных (St. Gallen, Vienna, 2015)

Область и лечение	Состояние исследований/влияние на тактику лечения
Хирургическое лечение	За последние десятилетия местно-регионарные рецидивы возникают реже [28]. Метаанализ исследований хирургического  лечения не показал дальнейшей выгоды при достижении более широких «чистых» краев резекции, чем «отсутствие красителя на опухоли» [29]. Этот вывод применим независимо от характеристик опухоли, таких как дольковый гистотип рака, обширный внутрипротоковый компонент, молодой возраст или неблагоприятный биологический подтип [6]. Как было показано в ряде крупных исследований, у женщин с опухолями T1–2 и клинически негативными ЛУ (cN0) отказ от подмышечной лимфаденэктомии при наличии макрометастазов в 1 или 2 ЛУ [30, 31] оказался безопасным [32]. В большом популяционном исследовании в США, включавшем более 200 тыс. женщин, было отмечено, что 7 % из них подверглись контралатеральной профилактической мастэктомии. Хотя наблюдалось небольшое преимущество в показателе выживаемости [33], не была доступна информация о статусе BRCA, который, как известно, является показанием к профилактической мастэктомии и маркером получения пользы от такой операции [34]. За последние 2 десятилетия в США отмечается увеличение частоты выполнения контралатеральных профилактических мастэктомий, в частности у женщин моложе 40 лет [35]. В Европе такая тенденция менее выражена [36, 37]. Биопсия сигнальных ЛУ у пациентов, получивших неоадъювантную химиотерапию, является выполнимым и точным методом [38–41]. У больных с поражением подмышечных ЛУ до начала неоадъювантной химиотерапии частота ложноотрицательных результатов биопсии сигнальных ЛУ высоко коррелирует с числом выявленных и удаленных для исследования сигнальных ЛУ. Органосохраняющее лечение после неоадъювантной химиотерапии возможно даже при мультифокальной или мультицентричной опухоли при условии достижения «чистых» краев резекции или в случае, если в результате неоадъювантного лечения был достигнут полный патоморфологический регресс опухоли (рCR) [42]
Местно-регионарная лучевая терапия	Обзор 3 последних исследований по лучевой терапии, включавших  N-позитивных пациентов (pN+), показал превосходный контроль за заболеванием и более высокие показатели выживаемости при включении в поля облучения зон регионарного лимфооттока [7]
Прогностическое значение мультипараметрических молекулярных маркеров	В исследовании NSABP B-14 было показано, что Oncotype DX® является предиктором отдаленного рецидива [43]. Тем не менее в исследовании ATAC он не являлся предиктором отдаленного рецидива после эндокринотерапии, в то время как шкала PAM-50 ROR® и основанная на ИГХ шкала IHC4® являлись прогностически значимыми и после завершения 5 лет эндокринотерапии [44, 45]. Кроме того, в австрийских исследованиях ABCSG 6 и ABCSG 8 молекулярный маркер EndoPredict® был прогностически значимым спустя 5 лет, особенно в сочетании с клиническими факторами [46]. В 2 исследованиях было показано, что маркер Breast Cancer Index® (BCI) был значимым в оценке прогноза раннего и позднего дистанционного (метастатического) рецидива [47]
Улучшение адъювантной эндокринотерапии у пременопаузальных женщин	Комбинированный анализ испытаний TEXT и SOFT показал явное преимущество применения ИА эксеместана против тамоксифена в сочетании с подавлением функции яичников, в основном с использованием трипторелина [5]. Последующий анализ исследования SOFT показал небольшую выгоду от добавления OFS к тамоксифену у пациенток низкого  риска, не получавших цитотоксическую химиотерапию. Напротив, среди пациенток, остающихся в пременопаузе после цитотоксической химиотерапии, добавление OFS улучшает результаты в сравнении с одним тамоксифеном, в то время как комбинация эксеместана и подавления функции яичников была еще более эффективной. Выгода от подавления функции яичников оказалась особенно значительна среди молодых пациенток [3]
Снижение риска преждевременного угасания функции яичников, индуцированного химиотерапией	Подавление функции яичников в комбинации с аналогами ЛГРГ во время химиотерапии у больных с гормон-рецептор-негативным РМЖ снижает вероятность развития преждевременной недостаточности функции яичников, повышает частоту последующих успешных беременностей и не повышает при этом риск рецидива заболевания [4]. Эти данные не подтверждаются в исследовании немецкой группы ZORO
Наблюдательные (обсервационные) регистрационные данные	Поскольку только небольшая часть пациенток участвует в рандомизированных клинических испытаниях, отобранные наборы данных стандартизированного регистра могут предоставить информацию, которая может быть характерна для всей популяции больных. Хотя статистические отклонения (biases) никогда не могут быть полностью исключены из таких наборов, их полезная информация уже описана во многих клинических исследованиях, включая онкологию [48]
Геномика рака	В нескольких недавних исследованиях был представлен расширенный список мутаций и других генетических аномалий у пациенток с рецидивирующим РМЖ. За исключением небольшого количества часто повторяющихся мутантных генов, существует длинный «хвост» генетических аномалий, которые являются редкими, но могут группироваться в отдельные патогенетические пути, такие как путь JUN-киназы [49]
Геномные  методики для оценки маркеров	Геномные  тесты дают мало дополнительной информации к ИГХ для оценки ER и чуть больше для оценки PR, в то время как были показаны более существенные разногласия между стандартным (обычным) и геномным тестированием на HER-2 [50, 51]
Внутренние подтипы	Попытки воспроизвести внутритиповое различие между люминальным А и люминальным В подтипами, используя обычные патоморфологические характеристики, оказались неудачными. Хотя возможно улучшить определение «внутренне присущих» подтипов [52–54], использование порогового значения некоторых признаков (например, Ki-67) не приносит клинической пользы при выборе тактики лечения. Внутренние подтипы в пределах HER-2-позитивного РМЖ гетерогенны и различаются  по прогнозу [55]. Разница между гормон-рецептор-отрицательными и гормон-рецептор-положительными когортами при HER-2-позитивном РМЖ иллюстрируется более высокой частотой pCR на неоадъювантную терапию у больных гормон-рецептор-отрицательным РМЖ [50, 56]. Хотя большинство трижды негативных РМЖ относятся к базальноподобному подтипу [53], различие между этим и другими подтипами является важным для выбора химиотерапии, поскольку карбоплатин столь же эффективен, как доцетаксел, при базальноподобном РМЖ, но менее пригоден при других подтипах [57]. Внутри трижды негативного РМЖ выделяют 7 различных групп, которые заметно отличаются по клиническому ответу на неоадъювантную химиотерапию [58]. Доклинические исследования также показывают неоднородность ответа на терапию другими противоопухолевыми агентами в клеточных линиях различных подвидов трижды негативного РМЖ [59]
Инфильтрирующие опухоль лимфоциты (tumour-infiltrating lymphocytes, TILs)	TILs чаще всего обнаруживаются при трижды негативном, HER-2-позитивном и других высокопролиферирующих РМЖ. Наличие лимфоцитарной инфильтрации опухоли ассоциируется с нарастанием частоты pCR в ответ на неоадъювантную химиотерапию с увеличением безрецидивной выживаемости и улучшением общей выживаемости безотносительно других прогностических признаков [60, 61], но не среди пациентов, леченных трастузумабом в исследовании N9841 [62]
Иммуносвязанные пути	Доклинические исследования подчеркивают важность воспаления и иммунного окружения в строме и указывают на дополнительные преимущества комбинации лечения, направленного на иммунную систему (например, антилейкин-6), с малыми молекулами, такими как гефитиниб, ингибирующими рецептор EGF, экспрессия которого в противном случае будет повышена [58]. Иммунотаргетные препараты  могут быть полезны, имеются последние данные в отношении ингибирования PD-1 [63–65]
Таргетный путь CDK 4/6 (преодоление резистентности к эндокринотерапии)	Палбоциклиб, ингибитор  CDK 4/6, в комбинации с летрозолом показали превосходную клиническую эффективность по сравнению с одним летрозолом в рандомизированном исследовании II фазы PALOMA-l/TRIO-18 [66]
Таргетные пути репарации ДНК	У пациентов с дефицитом репарации ДНК, связанным с мутацией генов BRCA1 или BRCA2, была показана высокая частота pCR на химиотерапию препаратами платины [67, 68]. Карбоплатин оказался более активным, чем доцетаксел, у пациентов с метастатическим РМЖ и мутацией BRCA [68]
Таргетный путь PI3K	Сочетание  BYL719 (специфического ингибитора PIK3CA-?) и фулвестранта продемонстрировало синергетический эффект на доклинических моделях [69]
Таргетный путь FGFR	Предварительные исследования ингибиторов FGFR довитиниба [70] и люцитиниба [71] продемонстрировали многообещающую частоту ответов, но выраженную токсичность обоих препаратов
Генетические особенности	Тамоксифен снижает риск рака контралатеральной молочной железы у пациентов с мутациями генов BRCA1 и BRCA2 при ER-положительных или ER-отрицательных опухолях [72]
Первичная профилактика	Последние данные подчеркивают роль предшествующей доброкачественной патологии с наличием атипии или без (но в меньшей степени) как фактора риска возникновения РМЖ [73]
Тестирование на ER и PR	Опыт некоторых учреждений показывает, что сомнительное значение окрашивания ER (от 1 до 9 %) чаще наблюдается у молодых пациентов с опухолями высокой степени злокачественности или при HER-2-позитивных или PR-негативных опухолях. При этом более точный прогноз в отношении безрецидивной выживаемости отмечается при ER-отрицательных опухолях [74]. Так как эти пациенты не получают эндокринотерапию, нет информации о прогностической ценности данных значений уровня ER
Преодоление резистентности к эндокринотерапии	Комбинация эндокринотерапии и блокаторов факторов роста может быть полезной стратегией для преодоления резистентности к эндокринотерапии [75]
Определение Ki-67	Большое количество исследований подтверждает прогностическую ценность Кi-67, но в клинической практике  возникли трудности. В то время как высокие и низкие значения Кi-67 воспроизводимы и клинически полезны, оказывается, нет оптимального разделительного значения (cut point), по крайней мере предсказывающего pCR только по уровню Кi-67 [76–78]. Международное сотрудничество  привело к улучшению согласованности в оценке уровня Кi-67 [27, 78]. Визуальный анализ может помочь уменьшить различия  [79]
Неоадъювантная системная терапия	Наблюдалось повышение частоты pCR у пациентов с трижды негативным РМЖ, получавших карбоплатин [80, 81]. Такие результаты не отмечались при HER-2-позитивном заболевании [57, 81]. Также наблюдалось повышение частоты pCR у пациентов с трижды негативным РМЖ, получавших наб-паклитаксел, в сравнении со «стандартным» паклитакселом [57]. Частота pCR была выше у пациентов, в опухолях которых отмечалась лимфоцитарная инфильтрация, или трижды негативный, или HER-2-позитивный РМЖ, получавших лечение карбоплатином [77, 78]. В нескольких исследованиях неоадъювантной терапии было показано, что у пациентов с мутацией PIK3CA, получавших анти-HER-2-терапию, отмечалась более низкая частота pCR [82–84]. Неоадъювантная эндокринотерапия, как правило, требует больше времени для достижения ответа опухоли; лечение может быть продолжено до достижения максимального ответа [85]. Тем не менее отсутствие снижения Ki-67 через 2 нед эндокринотерапии помогает определить группы пациентов, являющихся кандидатами для более раннего перехода на альтернативные виды лечения [11, 86]. Хотя неоадъювантное исследование neo-ALTTO показало явно положительные результаты применения двойной HER-2-блокады [87], адъювантное исследование ALTTO [88], напротив, продемонстрировало неутешительные результаты применения данного вида лечения. Эти, казалось  бы, противоречивые результаты могут измениться и исчезнуть при более длительных сроках наблюдения [89]. Отношение рисков (ОР) в исследовании ALTTO, составляющее 0,84, при сравнении двойной блокады с одним трастузумабом [88], как оказалось, было более высоким, чем ожидалось [89]. А значение р = 0,048 интерпретировалось как незначимое, потому что в план статистического анализа включалось как двойное ингибирование, так и последовательное применение трастузумаба и лапатиниба
Лучевая терапия	В 2 исследованиях по гипофракционированной лучевой терапии после органосохраняющего лечения были рассмотрены по существу аналогичные схемы [9, 10]. Гипофракционированные режимы, включающие 15 или 16 фракций, в настоящее  время широко приняты в качестве стандарта лечения [90, 91]. Данные из популяционного регистра свидетельствуют о том, что радиотерапия на внутренние маммарные (парастернальные) ЛУ также ассоциируется с улучшением выживаемости у пациентов с метастатическими аксиллярными ЛУ [92]
Адъювантная эндокринотерапия у пременопаузальных женщин	Результаты исследований SOFT и TEXT показали, что пременопаузальным женщинам с гормон-рецепторположительными опухолями комбинация овариальной супрессии (трипторелин) и тамоксифена или OFS и ИА должна быть рассмотрена только при высоком риске рецидива, а именно у женщин, оставшихся в пременопаузе после завершения химиотерапии с массивным поражением ЛУ, и у женщин моложе 35 лет [3, 5, 93]. Учитывая потенциальную долгосрочную токсичность OFS и отсутствие явных улучшений выживаемости благодаря этим стратегиям и даже некоторое ухудшение общей выживаемости судя по Австрийскому испытанию ABCSG 12, использовавшему OFS + анастрозол [94], следует строго учитывать и предпочтения пациента при решении вопроса о применении OFS. В 3 исследованиях эндокринотерапии [95–97] было показано существенное влияние такого лечения на вазомоторные, климактерические и сексуальные симптомы. Не отмечалось различий в качестве жизни между различными видами лечения, включавшего OFS. В исследованиях SOFT и TEXT для пременопаузальных женщин была разработана комбинированная шкала риска и показано, что более интенсивные методы лечения, такие как подавление функции яичников и эксеместан, особенно полезны для пациенток из группы высокого риска [12]
Адъювантная эндокринотерапия у постменопаузальных женщин	В исследовании BIG 1-98 оригинальная комбинированная оценка риска, которая предсказывала 5-летнюю безрецидивную выживаемость [13], была также прогностически полезной для определения отдаленных результатов свыше 5 лет наблюдения. Частота поздних рецидивов  не различалась в зависимости от вида лечения (тамоксифен или летрозол) в течение первых 5 лет [12]
Стиль жизни и ожирение	Ожирение ассоциируется с плохими отдаленными результатами лечения. Использование анастрозола (но не летрозола) в адъювантной или расширенной терапии ассоциируется с меньшей пользой у женщин с ожирением [98]
Адъювантная системная цитотоксическая химиотерапия	В исследовании пациентов с поражением 0–3 ЛУ независимо от уровня гормональных рецепторов, HER-2 или менопаузального статуса не было показано преимуществ 6 циклов химиотерапии (АС и паклитаксел) по сравнению с 4 циклами [99]. Изучение возникновения опухолей костного мозга после системного лечения РМЖ показало немного более высокую их частоту (0,3–0,5 % в течение 10 лет) в сравнении с более ранними исследованиями [100]. Нейротоксичность отмечалась при завершении таксансодержащей химиотерапии у 1/4 пациентов, при этом у 1/3 из них сохранялись симптомы в течение 1–3 лет после завершения терапии [101]. В исследовании HERA с увеличением времени наблюдения не отмечалось нарастание признаков кардиотоксичности после завершения химиотерапии и анти-HER-2-терапии трастузумабом [87]
Адъювантная анти-HER 2-терапия при РМЖ I стадии (pT1N0M0)	Исследование II фазы по адъювантному применению паклитаксела и трастузумаба (без антрациклинов) показало высокие результаты у больных с HER-2-позитивными опухолями категории pN0, pT1b и pT1c. Несмотря на отсутствие в данном исследовании контрольной группы, этот режим в настоящее  время принят в качестве стандарта лечения для пациентов с минимальными HER-2-позитивными опухолями pT1bсN0 [102]
Молодые женщины	В исследовании HERA возраст не являлся ни прогностическим, ни предсказывающим маркером при терапии трастузумабом [103]. Терапия агонистами ЛГРГ во время химиотерапии оказалась эффективным методом защиты от преждевременного истощения яичников и сохранения фертильности у молодых женщин с ER-отрицательным РМЖ, получавших химиотерапию [4, 103]. В настоящее  время продолжается крупное исследование по оценке безопасности прерывания эндокринотерапии при планировании беременности [103]

 

Обсуждение Панели экспертов

Панель рассмотрела 200 вопросов, касающихся местного (хирургического и лучевого) и системного лечения РМЖ, разработанных экспертами заранее в течение нескольких месяцев, предшествующих конференции (табл. 2). Голосование по большинству вопросов проходило в формате: «да», «нет» или «воздержался», в некоторых случаях в виде нескольких взаимоисключающих альтернатив. Воздерживаться было рекомендовано в случае, если у членов Панели не было достаточных доказательств в поддержку своего мнения, или в случае недостаточного соответствующего опыта.

Хирургия первично-операбельных форм

Группа экспертов поддержала недавние результаты, которые определяют минимально допустимый хирургический край как отсутствие красителя на инвазивной опухоли или на дуктальной карциноме in situ, и что данное требование не зависит от неблагоприятного биологического подтипа опухоли, молодого возраста, наличия долькового рака, обширного внутрипротокового компонента, наличия мультифокальности или мультицентричности. Те же требования к «чистоте» хирургического края должны применяться при выполнении органосохраняющих операций после неоадъювантной системной терапии. Подавляющее большинство членов Панели согласились, что при мультифокальных и мультицентричных опухолях возможно выполнение органосохраняющей операции при условии достижения «чистых» краев резекции и планировании в дальнейшем лучевой терапии оставшейся ткани молочной железы.

После неоадъювантной химиотерапии Панель не считает необходимым удаление всей площади исходной первичной опухоли в случае, если в результате лечения произошло понижение стадии.

Хирургия подмышечной области

В свете последних результатов исследований Панель рассмотрела тактику лечения больных с макрометастазами в 1 или 2 сигнальных ЛУ. Панель единогласно согласилась с тем, что при выполнении мастэктомии таким пациентам необходима подмышечная лимфаденэктомия, если лучевая терапия не планируется, однако голоса распределились почти поровну в случае, если мастэктомия в дальнейшем будет дополнена лучевой терапией. Подавляющее большинство членов Панели допускают не выполнять подмышечную лимфаденэктомию при органосохраняющей операции и планировании стандартной тангенциальной лучевой терапии с включением в поля облучения подмышечных ЛУ.

У пациенток с клинически определяемыми ЛУ, которые после неоадъювантной химиотерапии были рестадированы до более низкой стадии, Панель считает возможным выполнение биопсии сигнальных ЛУ, но с обязательной подмышечной лимфаденэктомией даже при наличии поражения только 1 сигнального ЛУ. Частота ложноотрицательных заключений, однако, остается высокой, если не исследованы 3 сигнальных ЛУ и более.

Лучевая терапия

Курсы гипофракционированной лучевой терапии считаются адекватными независимо от возраста пациентов без предшествующей химиотерапии или без клинически вовлеченных ЛУ. Незначительное большинство членов Панели (51 %) одобряют применение гипофракционированной лучевой терапии даже для пациенток с метастатическими подмышечными ЛУ или получавших предшествующую химиотерапию.

Панель считает, что после органосохраняющей операции при отсутствии поражения подмышечных ЛУ необходимо облучать только молочную железу. При позитивных подмышечных ЛУ можно ограничиться только их облучением, и значительно меньшее число экспертов поддерживают облучение внутригрудных (парастернальных) ЛУ.

По мнению Панели экспертов, после мастэктомии лучевая терапия должна быть стандартной для пациентов с размером опухоли ? 5 см, наличием макрометастазов в сигнальных ЛУ (но без подмышечной лимфаденэктомии) и для пациентов с 1–3 позитивными ЛУ и неблагоприятными патоморфологическими характеристиками. При отсутствии неблагоприятных патоморфологических характеристик пациентки с 1–3 пораженными ЛУ, подвергшиеся мастэктомии, могут лечиться без лучевой терапии. Однако незначительное большинство членов Панели (51 %) допускают проведение  лучевой терапии в таких случаях для пациентов моложе 40 лет. Эксперты считают, что такие же показания к лучевой терапии применимы после подмышечной лимфаденэктомии без предшествующей биопсии сигнальных ЛУ, даже если исследованы менее 8 ЛУ.

Эксперты придерживаются мнения, что лучевая терапия после мастэктомии должна включать облучение грудной стенки и зон регионарного лимфооттока, при этом 50 % голосовавших допускают не облучать внутригрудные  (парастернальные) ЛУ. После одномоментной реконструкции молочной железы лучевая терапия должна включать зоны лимфооттока и в большинстве случаев реконструированную молочную железу.

Лучевая терапия после неоадъювантной химиотерапии должна быть основана на стадии распространения заболевания до неоадъювантной системной терапии.

Морфология (иммуногистохимическое исследование)

Как и в предыдущих конференциях в Санкт-Галлене, Панель единогласно высказала мнение, что различия между явно гормоночувствительными, низкопролиферативными и прогностически благоприятными люминальными А и менее эндокриночувствительными, высокопролиферативными с более худшим прогнозом люминальными В (HER-2-негативными) опухолями  могут  быть  определены  при  помощи ИГХ-оценки рецепторов стероидных  гормонов (ER, PR) и уровня Ki-67, хотя для использования Ki-67 необходимо знание местных лабораторных значений. Понимая, что ИГХ-тесты не вполне точно определяют истинные подтипы РМЖ, все же явное большинство экспертов не считают, что мультипараметрические молекулярные маркеры необходимы для выявления данных различий. Большинство членов Панели для определения люминальных В (HER-2-негативных) опухолей готовы принять пороговое значение Ki-67 в пределах от 20 до 29 %, однако около 1/5 экспертов полагают, что Ki-67 не должен использоваться вообще для определения данного различия. Только четверть членов Панели считают, что определение подтипа опухоли может быть заменено шкалами риска, рассчитанными с помощью мультипараметрических молекулярных маркеров.

Подавляющее большинство членов   Панели не принимают наличие TILs в качестве прогностического или предсказательного (предиктивного) маркера при трижды негативном и HER-2-позитивном РМЖ.

Эксперты рассмотрели роль мультипараметрических молекулярных маркеров для анализа прогноза в течение первых 5 лет и свыше 5 лет, и их значение в отборе пациентов, нуждающихся в химиотерапии. Oncotype DX®, Mammaprint®, шкала PAM-50 ROR®, EndoPredict® и Breast Cancer Index® были одобрены как полезные маркеры для оценки прогноза в течение первых 5 лет. Для оценки прогноза свыше 5 лет мнения членов Панели разделились почти поровну в отношении прогностической ценности Oncotype DX® (несмотря на данные, полученные из исследования NSABP Trial B-14 [43]), EndoPredict® (несмотря на доклад Dubsk и соавт. (2013)) и Breast Cancer Index® (несмотря на доклад Zhang и соавт. (2013)). Лишь PAM-50 ROR® была одобрена для оценки прогноза свыше 5 лет. Большинство членов Панели отклонили значение Mammaprint® для оценки прогноза свыше 5 лет. Только тест Oncotype DX® был одобрен в отношении предсказания пользы от химиотерапии. В клинической практике тесты, являющиеся прогностическими, но не специфически предиктивными (предсказывающими эффективность цитотоксической терапии), обычно используются для принятия решения о проведении такой терапии. Это делается исходя из того, что можно определить группу пациентов с таким хорошим прогнозом, что даже если химиотерапия была бы у них столь же эффективна, как и у пациентов более высокого риска, абсолютный выигрыш оказывается настолько малым (1–2 %), чтобы оправдать такое токсичное лечение.

Подобно этому результат теста, показывающий плохой прогноз, может быть использован в целях оправдания назначения эффективной, но значительно более токсичной эндокринотерапии, такой как OFS + ИА, или более интенсивной и продолжительной цитотоксической химиотерапии.

Адъювантная эндокринотерапия пременопаузальных пациенток

В свете недавно опубликованных результатов исследований SOFT и TEXT Панель рассмотрела рекомендации по лечению на примере 2 клинических случаев. В первом случае женщина 42 лет с негативными ЛУ, G2, T1, ER-положительным РМЖ не получала химиотерапию. Большинство членов Панели назначили бы такой пациентке только тамоксифен. Во втором случае 34-летняя женщина с метастатическими ЛУ, G3, T1, ER-положительным РМЖ оставалась в пременопаузе после  адъювантной химиотерапии. Подавляющее большинство членов Панели рекомендовали бы ей подавление OFS и назначили дополнительно экcеместан, а не тамоксифен. В целом эксперты Панели считают, что факторами, аргументирующими дополнительное применение OFS, являются возраст моложе 35 лет, сохраняющийся пременопаузальный уровень эстрогенов после адъювантной химиотерапии или метастатическое поражение 4 подмышечных ЛУ или более. Почти 56 % экспертов добавляют G3 или неблагоприятные результаты мультипараметрических молекулярных тестов в качестве показаний к OFS.

К факторам, свидетельствующим в пользу применения ИА (а не тамоксифена) в комбинации с OFS, относятся: метастатическое поражение 4 ЛУ и более (92,5 % голосовавших), возраст 35 лет и менее (59,4 % голосовавших), G3 (55,9 %) или неблагоприятные результаты мультипараметрических молекулярных маркеров (65,8 %). Мнение членов Панели распределилось почти поровну (44 % против 51 %) в отношении сохраняющегося пременопаузального уровня эстрогенов после адъювантной химиотерапии как фактора в пользу назначения ИА, а не тамоксифена дополнительно к OFS.

Эксперты считают: если OFS включена в план лечения, оптимальная продолжительность подавления функции яичников должна достигать 5 лет. Кроме того, они полагают, что расширенная (продленная) эндокринотерапия в течение 10 лет должна рекомендоваться пременопаузальным пациенткам с вовлеченными ЛУ (pN+) или другой отягчающей патологией.

Адъювантная эндокринотерапия постменопаузальных пациенток

Эксперты практически единогласно считают, что пациентки низкого риска (люминальный А) в постменопаузе  могут получать только тамоксифен. Тем не менее практически все члены Панели рассматривают метастатическое поражение 4 подмышечных ЛУ и более, G3 или высокий индекс Ki-67 в качестве факторов в пользу назначения ИА. Почти 3/4 членов Панели также считают, что HER-2-позитивный статус опухоли может являться основанием в пользу включения ИА. Эксперты практически единогласно выступили  за то, что у пациенток с высоким риском рецидива необходимо изначальное (up-front) назначение ИА, в то время как в отношении их раннего назначения всем больным мнение Панели разделилось почти поровну. Панель одобряет при необходимости переключение с ИА на тамоксифен после 2 лет терапии.

Панель единогласно считает, что после 5 лет терапии тамоксифеном пациенткам с первичным РМЖ с регионарными метастазами (pN+) следует продолжить эндокринотерапию до 10 лет независимо от менопаузального статуса, но не поддерживает такую тактику при первичном РМЖ без поражения подмышечных ЛУ (pN0).

Подавляющее большинство членов Панели выступают за продолжение эндокринотерапии до 10 лет пациенткам с опухолями G3, высоким индексом Ki-67 и пременопаузальным больным, у которых после 5 лет терапии тамоксифеном наступила менопауза.

Затем эксперты рассмотрели более сложную ситуацию, когда пациентки, получавшие 5 лет адъювантное лечение, были переключены с тамоксифена на ИА. Подавляющее большинство высказалось в пользу продолжения терапии ИА до 5 лет.

После завершения первоначальной терапии ИА в течение 5 лет мнение группы экспертов разделилось поровну в отношении дальнейшего назначения тамоксифена до 3–5 лет или ИА в течение 3–5 лет или более или завершения эндокринотерапии.

Адъювантная цитотоксическая химиотерапия

Ожидая результаты проводящихся клинических испытаний и несмотря на результаты Оксфордского обзора (EBCTCG, 2012), Панель почти единодушно высказала мнение о том, что относительными показаниями для включения адъювантной цитотоксической химиотерапии для пациентов с люминальными типами заболевания являются: G3, метастазы в 4 ЛУ и более, низкий уровень гормональных рецепторов, высокий индекс Ki-67, экстенсивная лимфососудистая инвазия. Большинство экспертов не считают, что метастатическое вовлечение 1–3 ЛУ или возраст моложе 35 лет являются сами по себе показаниями для такого лечения.

Подавляющее большинство членов Панели считают, что люминальный А подтип опухоли менее чувствителен к химиотерапии, и не рекомендуют добавлять данный вид лечения таким больным, основываясь на размере опухоли (категории T), наличии лимфоваскулярной инвазии или 1–3 метастатических ЛУ. Однако они считают необходимым ставить вопрос о назначении химиотерапии у больных с 4 метастатическими ЛУ и более, опасаясь «недолечения» (under-treatment) таких пациенток.

Панель не считает, что химиотерапия должна быть рекомендована всем больным с люминальным В РМЖ. В частности, в химиотерапии не нуждаются больные с низкими значения шкал риска Oncotype DX®, Mammaprint®, PAM-50 ROR® или EndoPredict®. Мнение экспертов разделилось поровну в отношении показаний к химиотерапии при промежуточных значениях шкалы риска Oncotype DX®.

При  люминальном В РМЖ эксперты рекомендуют при наличии показаний к химиотерапии включение антрациклинов и таксанов. При люминальном А рекомендуются «старые» режимы, такие как AC и CMF  [104]. Некоторые эксперты  считаю т, что больным группы высокого риска предпочтительнее дозоуплотненные режимы химиотерапии с поддержкой гранулоцит-колониестимулирующими факторами.

Панель считает, что при трижды негативном РМЖ химиотерапия должна включать антрациклины и таксаны, несмотря на отсутствие доказательств из рандомизированных испытаний. Эксперты рассматривают платиносодержащие схемы химиотерапии у молодых пациентов только при наличии  мутации BRCA, однако большинство членов Панели считают, что стандартная антрациклини таксансодержащая химиотерапия необходима всем таким больным. Платиносодержащие режимы не должны использоваться рутинно у пациентов без мутации BRCA. В отношении значения дозоуплотненной химиотерапии с поддержкой факторами роста мнения экспертов разделились.

Панель почти единогласно считает, что пациентам с HER-2-позитивным РМЖ II стадии необходима химиотерапия, содержащая антрациклины и таксаны, с анти-HER-2-терапией, причем при химиотерапии таксанами анти-HER-2-терапия должна быть назначена одновременно.

Адъювантная анти-HER-2-терапия

Панель отдельно рассмотрела тактику лечения пациенток с I стадией HER-2-позитивного РМЖ. Подавляющее большинство считают, что анти-HER-2-терапия не требуется при опухолях категории T1a, в то время как большинство считают необходимым назначить данный вид лечения при опухолях T1b и все члены Панели рекомендуют анти-HER-2-терапию больным с опухолями категории T1c. Большинство экспертов  готовы рассмотреть комбинацию паклитаксела и трастузумаба без антрациклинов как приемлемый вариант лечения больных с I стадией с размером опухоли до 1 см. Эксперты не были единогласны в отношении целесообразности такого лечения больных с I стадией и размером опухоли > 1 см с незначительным перевесом голосов в пользу назначения антрациклин/таксансодержащей химиотерапии таким больным. Учитывая, что не проводилось клинических испытаний адъювантной анти-HER-2-терапии при опухолях рT1b–c, а рекомендации St. Gallen (2015) основаны на косвенных ретроспективных данных, едва ли они войдут в стандарты лечения таких пациентов во многих странах, включая РФ. Кроме того, надо учесть, что прогноз для таких больных даже при отсутствии адъювантного системного лечения хороший. Показатели 10-летней общей выживаемости достигают почти 90 %.

Ожидая отдаленные результаты проводящихся испытаний APHINITI и ALTTO, Панель не поддерживает пока двойную анти-HER-2-блокаду с добавлением пертузумаба или лапатиниба к трастузумабу в адъювантной терапии.

Неоадъювантная цитотоксическая химиотерапия при люминальных подтипах рака молочной железы

Панель в целом не поддерживает неоадъювантную цитотоксическую химиотерапию при люминальном А РМЖ, но рассматривает данный вид лечения у женщин, настаивающих на выполнении в дальнейшем органосохраняющей операции. В отношении такой тактики у пациентов с люминальным В (HER-2-отрицательным) РМЖ мнения экспертов разделились. Однако менее половины членов Панели (45,9 %) рекомендовали бы такое лечение.

Неоадъювантная системная терапия

при HER-2-позитивном раке молочной железы II стадии Большинство членов Панели (97,2 %) поддерживает двойную анти-HER-2-терапию трастузумабом и пертузумабом  на основе таксансодержащей химиотерапии таким пациентам, причем предпочтительнее данный вид лечения назначать после антрациклинов.

Неоадъювантная системная терапия для пациенток с трижды негативным раком молочной железы

Большинство членов Панели считают необходмым назначение больным с трижды негативным РМЖ антрациклин / таксансодержащей  химиотерапии и не поддерживают использование высокодозной химиотерапии алкилирующими агентами или применение препаратов платины.

Неоадъювантная эндокринотерапия

Эксперты считают, что неоадъювантная эндокринотерапия без цитотоксической химиотерапии является приемлемым вариантом лечения постменопаузальных больных с гормон-рецептор-положительным РМЖ. Неоадъювантная эндокринотерапия у женщин в постменопаузе с люминальным А подтипом РМЖ в целях выполнения в дальнейшем органосохраняющей операции является более длительным видом лечения по сравнению с цитотоксической неоадъювантной терапией. Панель считает, что такое лечение должно быть продолжено до 4–8 мес или хотя бы до максимального ответа.

Бисфосфонаты

Мнение экспертов разделилось  в отношении использования бисфосфонатов, таких как золедроновая кислота или клодронат, вместе с адъювантной эндокринотерапией в целях улучшения безрецидивной выживаемости. Большинство экспертов (58,3 %) поддерживают такое лечение у больных в постменопаузе. Менее половины членов Панели (43,6 %) поддерживают такое лечение у пременопаузальных пациенток, получающих агонисты ЛГРГ и тамоксифен. Панель была практически единогласна в отказе от такого лечения пременопаузальным больным, не получающим ЛГРГ, и не поддерживает использование деносумаба в качестве альтернативы бисфосфонатам.

Пожилые пациентки

Панель считает, что нет абсолютного возрастного предела для использования стандартных схем химиотерапии. Скорее всего, использование такого лечения должно зависеть от характеристик заболевания, сопутствующей патологии, вероятной продолжительности жизни и предпочтений пациента.

Кроме того, эксперты придерживаются мнения, что нет возрастного предела назначения лучевой терапии.

Молодые пациентки

Панель считает, что тестирование на мутацию генов BRCA1 и BRCA2 показано пациентам моложе

40 лет и больным с отягощенным наследственным анамнезом. Однако нет единого мнения в отношении необходимости тестирования на мутации высокого риска в других генах. Панель рекомендует тестирование пациентам в возрасте до 50 лет с трижды негативным РМЖ.

Эксперты полагают, что сохранение фертильности при помощи консервации ткани яичника или яйцеклетки должно быть предложено по желанию пациенткам моложе 40 лет.

Панель экспертов настоятельно поддерживает использование OFS во время химиотерапии при гормонрецептор-отрицательном РМЖ в целях сохранения функции яичников и фертильности.

Мутации высокого риска

Наличие мутации BRCA1 или BRCA2 влияет на тактику местно-регионарного и неоадъювантного лечения, но не влияет на тактику адъювантной терапии. Вместе с тем 57,9 % при голосовании высказались за включение платины в режимы адъювантной химиотерапии трижды негативного РМЖ у пациентов с мутацией BRCA.

Рак молочной железы, диагностируемый во время беременности

Панель считает, что для пациенток, у которых РМЖ был диагностирован во время беременности, следует по возможности избегать преждевременных родов, а стандартную  химиотерапию проводить вo II или III триместре. Органосохраняющее лечение является приемлемым вариантом хирургического лечения, а выполнение лимфосцинтиграфии и биопсии сигнальных ЛУ таким больным безопасно. После мастэктомии должен быть рассмотрен вопрос об одномоментной реконструкции. Анти-HER-2-терапия должна быть назначена после родов.

Беременность после лечения рака молочной железы

Панель поддерживает возможность прерывания эндокринотерапии после 18–30  мес лечения в целях попытки  забеременеть, но только при отсутствии признаков высокого риска.

Рак молочной железы у мужчин

Признавая, что методом выбора адъювантной  терапии РМЖ у мужчин является  тамоксифен, Панель не поддерживает использование ИА в сочетании с агонистами ЛГРГ или без них.

Факторы образа жизни, снижающие риск рецидива

Панель поддерживает использование физических упражнений и диеты в целях снижения массы  тела (или предотвращение нарастания массы тела). Нет конкретных рекомендаций по диете для улучшения прогноза, но большинство поддерживает применение добавок,  содержащих  витамин  D, у пациентов с его дефицитом.

Краткое изложение рекомендаций лечения рака молочной железы ранних (операбельных) стадий

Хирургическое лечение

Метаанализ серии исследований хирургического лечения показал, что нет дополнительной пользы (снижения риска локального  рецидива)  от расширения краев резекции свыше, чем «отсутствие красителя на инвазивной опухоли или на протоковой карциноме in situ», включая пациентов с лобулярным раком, экстенсивным внутрипротоковым компонентом, больных молодого возраста и с неблагоприятным биологическим подтипом.

Подмышечной диссекции можно избежать у пациентов с 1 или 2 макрометастатическими ЛУ (при условии проведения послеоперационной лучевой терапии на аксиллярную область).

Лучевая терапия

Контроль заболевания и выживаемость улучшаются, когда у пациентов с метастатическими ЛУ поля облучения расширяются и включают регионарные лимфатические зоны (аксиллярную, парастернальную).

Неоадъювантная системная терапия

Несмотря  на  то,  что неоадъювантная терапия не улучшает выживаемость по сравнению с такой же адъювантной терапией, становится предпочтительнее проведение  цитотоксической терапии  у пациентов со II стадией трижды негативного рака, комбинированной химиотерапии и анти-HER-2-терапии (при  возможности трастузумабом  и пертузумабом) у больных с HER-2-позитивным РМЖ.

Послеоперационная системная адъювантная терапия

Как кратко представлено  в табл. 3, большинство пациентов с трижды негативным РМЖ  должны получать цитотоксическую химиотерапию, содержащую антрациклины и таксаны  (92,3 % проголосовавших членов Панели). Хотя чуть больше половины  экспертов (57,9 %) допускают,  что платиносодержащая терапия может рассматриваться у пациентов с мутацией  BRCA .  У  пациентов  с  HER-2-позитивным заболеванием, без метастазов в ЛУ, с размером  опухоли < 2 см (pT1b–cN0M0) рекомендуются неантрациклиновые режимы,   включающие   паклитаксел и трастузумаб в течение 1 года. При этом следует отметить, что почти 80 % экспертов  против назначения анти-HER-2-терапии при  pT1a  и  каждый  пятый из числа экспертов  возражает против таргетной терапии (анти-HER-2) при опухолях pT1b. Не вызывает сомнения то, что при более распространенном заболевании  лечение  должно начинаться с антрациклинов с последующим одновременным применением таксанов и трастузумаба (лечение последним продолжается до 1 года).

Пациентки с положительными гормональными рецепторами и позитивным HER-2  (ER+ / HER-2+) нуждаются в эндокринотерапии, соответствующей их менопаузальному статусу, в дополнение к первоначальной цитотоксической химиотерапии и анти-HER-2-терапии.

Для пациентов с положительными гормональными рецепторами, но HER-2-негативным заболеванием существует спектр различных видов терапии в зависимости  от величины  риска  и чувствительности к цитотоксической химиотерапии. Пациенты низкого риска с высокой  экспрессией гормональных рецепторов  (люминальный А) могут быть адекватно лечены   с  помощью   одной   эндокринотерапии (в основном  тамоксифеном безотносительно менопаузального статуса). Сопоставление относительного уровня экспрессии гормональных рецепторов  и пролиферативной активности является  важным  в определении прогноза и необходимости адъювантной химиотерапии. Мультипараметрические, иммуногистохимические (IHC4 по Cuzick и Dowsett) или молекулярные  (Oncotype  DX®,  Endopredict®,  PAM-50 ROR®  и BCI®) оценки  способны  идентифицировать группу пациентов с настолько  благоприятным прогнозом, что даже если химиотерапия эффективна, польза ее настолько мала, что не перевешивает  риски. Пациенты с отягченными анатомическими признаками (крупная T4-опухоль, метастазы в 4 ЛУ и более), а также с высоким Ki-67, низким уровнем гормональных рецепторов, даже при благоприятных результатах молекулярных мультипараметрических оценок могут иметь достаточно высокий риск рецидива заболевания,  для них оправданно проведение  адъювантной химиотерапии.

Таблица 3. Рекомендаци по адъювантному системному лечению

Клиническая группа	Вид лечения	Примечания к лечению
Трижды негативный РМЖ	Цитотоксическая химиотерапия, включающая антрациклины и таксаны	Платиносодержащая химиотерапия может рассматриваться у пациентов с BRCA-мутацией
pT1aN0	Без системного  лечения
pT1b–cN0	Химиотерапия + трастузумаб	Рассмотреть паклитаксел + трастузумаб в течение 12 мес (без антрациклинов)
Более высокие стадии Т или N	Антрациклины и таксаны + одновременно трастузумаб в течение 12 мес	Пациенты, не подходящие для терапии антрациклинами, могут получать химиотерапию по схеме TCH® (таксотер, карбоплатин, герцептин)
ER-позитивный HER-2-позитивный	Как выше + последовательно эндокринотерапия в зависимости от менопаузального статуса
Без экспрессии маркеров низкой гормональной чувствительности (люминальный А)	Одна эндокринотерапия в соответствии с менопаузальным статусом	Рассмотреть применение химиотерапии при метастатическом вовлечении  4 ЛУ и более
Пременопаузальные больные низкого  риска	Тамоксифен 5 лет
Другие пременопаузальные пациенты	Тамоксифен 5–10 лет или OFS + тамоксифен или эксеместан	См. критерии  в работах [3, 5, 105]
Постменопаузальные пациенты  низкого риска	Тамоксифен 5 лет
Другие постменопаузальные больные (более высокого риска)	Предпочтительнее раннее начало терапии (up-front) ИА. Продленная адъювантная  терапия (5 лет тамоксифен и 5 лет ИА)	Нет доказательств безопасности или эффективности терапии ИА более 5 лет
С экспрессией маркеров низкой  эндокриночувствительности (люминальный В)	Адъювантная химиотерапия в большинстве случаев + последовательно эндокринотерапия	См. табл. 1
Факторы, поддерживающие отказ от цитотоксической химиотерапии, несмотря на люминальный В фенотип		Благоприятные результаты мультипараметрических молекулярных тестов, если доступны

 

Эндокринотерапия пременопаузальных пациентов низкого риска заключается в применении тамоксифена в течение 5 лет. В то время как при более высоком риске следует рекомендовать OFS в комбинации с эксеместаном  или тамоксифеном. У пациентов высокого риска, закончивших 5-летнее адъювантное лечение тамоксифеном, оправданно продолжение такого же лечения до 10 лет. Если пациенты  стали постменопаузальными, допустим переход с 5-летнего тамоксифена на ИА еще на 5 лет.

У постменопаузальных женщин низкого риска достаточно применение одного тамоксифена. Для других пациентов рекомендуется применение ИА, назначаемых изначально (up-front), особенно при высоком риске рецидива.

Многие пациенты в настоящее время получают ИА в течение 5 лет или в более короткие сроки. Пока нет доказательств рекомендовать расширенную эндокри- нотерапию у таких пациентов. Общая продолжитель- ность применения ИА в течение 5 лет считается впол- не подходящей. К тому же еще нет доказательств безопасности или эффективности продолжительных периодов терапии ИА, хотя такие исследования уже проводятся.

 

Заключение

На 14-й Международной конференции по РМЖ (St. Gallen,  2015) были рассмотрены существенные новые  сведения  по местно-регионарному лечению и системной терапии раннего РМЖ. При рассмотрении люминального заболевания Панель экспертов больше концентрировалась на показаниях к применению  специфических видов терапии,  чем на формальном  суррогатном  определении подтипов  РМЖ, идентифицируемых точнее с помощью  мультипараметрических  молекулярных тестов. Панель одобрила упрощенный режим, включающий паклитаксел и трастузумаб, без антрациклинов в качестве адъювантной терапии у пациентов с маленькими HER-2-позитивными  (pT1b–cN0) опухолями.  Для пременопау-зальных пациентов с эндокриночувствительным заболеванием Панель по существу одобрила применение OFS в сочетании с тамоксифеном или эксеместаном  у пациентов высокого  риска. Панель отметила значение применения агонистов ЛГРГ во время  химиотерапии у пременопаузальных  женщин с ER-негативным заболеванием для предотвращения овариальной недостаточности и сохранения  фертильности. Панель указала на растущие доказательства прогностической ценности все чаще используемых мультипараметрических молекулярных маркеров,  некоторые из которых дают прогностическую информацию позднего (до 10 лет) рецидива заболевания. Было отмечено,  что результаты таких тестов, где они доступны,  часто используются  при принятии решения о включении цитотоксической химиотерапии в общий план лечения  пациентов с люминальным заболеванием.  При этом пороговые значения этих тестов еще не установлены  для данной цели. Остается неизменным, что мультипараметрические молекулярные оценки  являются  дорогими  по стоимости  и поэтому недоступными в большей части мира.

Большинство новых  случаев  РМЖ  и  смертей от данной патологии  сейчас случается в менее развитых регионах мира. Рекомендации Панели  о лечении не ставят целью применение их у 100 % пациентов, а скорее устанавливают приемлемые для большинства нормы. Экономические соображения могут потребовать менее дорогостоящих, но в то же время слегка менее эффективных видов терапии.

Доклад Панели экспертов  (St. Gallen, 2015) фокусируется на практическом подходе к выбору подходящих видов лечения  индивидуально в свете новейшей информации из клинических испытаний и результатов лабораторных исследований. При этом рассматриваются факторы, характеризующие опухоль и состояние организма. В отношении опухоли важны прежде всего таргетные характеристики, такие как гормональные рецепторы, HER-2  и ее метастатический потенциал, отражающийся пролиферативной активностью клеток и анатомическим распространением заболевания. Факторы, характеризующие пациента, включают менопаузальный статус, возраст, сопутствующие заболевания и предпочтения пациента.

 

ЛИТЕРАТУРА

1. Ferlay J., Soerjomataram I., Ervik M. et al. GLOBOCAN 2012 v 1.0, Cancer Incidence and Mortality Worldwide. IARC CancerBase No. 11. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer, 2013.
2. Coates A.S. Evolution of the St. Gallen Consensus process for the optimal treatment of women with breast cancer. The Breast 2015;24(Suppl 1):PG 0.1.
3. Francis P.A., Regan M.M., Fleming G.F. et al. Adjuvant ovarian suppression in premenopausal breast cancer. N Engl J Med 2015;372:436–46.
4. Moore H.C.F., Unger J.M., Phillips K.A. et al. Goserelin for Ovarian Protection during Breast-Cancer Adjuvant Chemotherapy. N Engl J Med 2015;372:923–32.
5. Pagani О., Regan M.M., Walley B.A. et al. Adjuvant exemestane with ovarian suppression in premenopausal breast cancer. N Engl J Med 2014;371:107–18.
6. Moran M.S., Schnitt S.J., Giuliano A.E. et al. Society of Surgical Oncology – American Society for Radiation Oncology consensus guideline on margins for breast-conserving surgery with whole-breast irradiation in stages I and II invasive breast cancer. J Clin Oncol 2014;32:1507–15.
7. Budach W., Kammers K., Boelke E. et al. Adjuvant radiotherapy of regional lymph nodes in breast cancer – a meta-analysis of randomized trials. Radiat Oncol 2013;8:267.
8. Nordenskjold  A.E., Fohlin H.I., Albertsson P. et al. No clear effect of postoperative radiotherapy on survival of breast cancer patients with 1–3 positive nodes: а population-based study. Ann Oncol 2015;26(6):1149–54.
9. Haviland J.S., Owen J.R., Dewar J.A. et al. The UK Standardisation of Breast Radiotherapy  (START) trials of radiotherapy hypofractionation for treatment of early breast cancer: 10-year follow-up results of two randomised controlled trials. Lancet Oncol 2013;14:1086–94.
10. Whelan T.J., Pignol J.P., Levine M.N. et al. Long-term  results of hypofractionated radiation therapy for breast cancer. N Engl J Med 2010;362:513–20.
11. Dowsett M. Neoadjuvant endocrine therapy: patient selection, treatment duration and surrogate endpoints. Breast 2015;24(Suppl 1):PG 8.02.
12. Regan M. Predicting benefit of endocrine therapy. Breast 2015;24(Suppl 1):PG 11.03.
13. Viale G., Regan M.M., Dell’Orto P. et al. Which patients benefit most from adjuvant aromatase inhibitors? Results using a composite measure of prognostic risk in the BIG 1-98 randomized trial. Ann Oncol 2011;22:2201–7.
14. Regan M.M., Neven P., Giobbie-Hurder A. et al. Assessment of letrozole and tamoxifen alone and in sequence for postmenopausal women with steroid hormone receptor-positive breast cancer: the BIG 1-98 randomised clinical trial at 8.1 years median follow-up. Lancet Oncol 2011;12:1101–8.
15. The Cancer Genome  Atlas Network. Comprehensive  molecular portraits of human breast tumours. Nature 2012;490:61–70.
16. Sorlie T., Perou C.M., Tibshirani R. et al. Gene expression patterns of breast carcinomas distinguish tumor subclasses with clinical implications. Proc Natl Acad Sci USA 2001;98:10869–74.
17. Bayraktar S., Royce M., Stork-Sloots L. et al. Molecular subtyping predict pathologic tumor response in early-stage breast cancer treated with neoadjuvant docetaxel plus capecitabine with or without trastuzumab. Med Oncol 2014;31:163–73.
18. Dowsett M., Sestak I., Lopez-Knowles E. et al. Comparison of PAM50 risk of recurrence score with oncotype DX and IHC4 for predicting risk of distant recurrence after endocrine therapy. J Clin Oncol 2013;31:2783–90.
19. Eiermann  W., Rezai M., Kummel S. et al. The 21-gene recurrence score assay impacts adjuvant therapy recommendations for ERpositive, node-negative  and node-positive early breast cancer resulting in a risk-adapted change in chemotherapy use. Ann Oncol 2013;24:618–24.
20. Nielsen T.O., Parker J.S., Leung S. et al. A comparison of PAM50 intrinsic subtyping with immunohistochemistry and clinical prognostic factors in tamoxifen-treated estrogen receptor-positive breast cancer. Clin Cancer Res 2010;16:5222–32.
21. Prat A., Adamo B., Cheang M.C. et al. Molecular characterization of basal-like and non-basal-like triple-negative breast cancer. Oncologist 2013;18:123–33.
22. Coates A.S., Millar E.K., O’Toole S.A. et al. Prognostic interaction  between expression of p53 and estrogen receptor in patients with node-negative  breast cancer: results from IBCSG Trials VIII and IX. Breast Cancer Res 2012;14:143.
23. Regan M.M., Pagani О., Walley В. et al. Premenopausal endocrine-responsive early breast cancer: who receives chemotherapy? Ann Oncol 2008;19:1231–41.
24. Wirapati P., Sotiriou C., Kunkel S. et al. Meta-analysis of gene expression profiles in breast cancer: toward a unified understanding  of breast cancer subtyping and prognosis signatures. Breast Cancer Res 008;10:R65.
25. de Azambuja E., Cardoso F., de Castro G. Jr et al. Ki-67 as prognostic marker in early breast cancer: a meta-analysis of published studies involving 12 155 patients. Br J Cancer 2007;96:1504–13.
26. Denkert C., von M.G. Reply to Ki-67 in breast cancer: a useful prognostic marker! Ann Oncol 2014;25:542–3.
27. Polley M.Y., Leung S.C., McShane L.M. et al. An international Ki-67 reproducibility study. J Natl Cancer Inst 2013;105:1897–906.
28. Bastien R.R., Rodriguez-Lescure A., Ebbert M.T. et al. PAM50 breast cancer subtyping by RT-qPCR and concordance with standard clinical molecular markers. BMC Med Genomics  2012;5:44.
29. Houssami N., Morrow M. Margins in breast conservation: a clinician’s perspective and what the literature tells us. J Surg Oncol 2014;110:2–7.
30. Donker M., van Tienhoven G., Straver M.E. et al. Radiotherapy  or surgery of the axilla after a positive sentinel node in breast cancer (EORTC  10981-22023 AMAROS): a randomised,  multicentre, open-label, phase 3 non-inferiority trial. Lancet Oncol 2014;15:1303–10.
31. Giuliano A.E., Hunt K.K., Ballman K.V. et al. Axillary dissection vs no axillary dissection in women with invasive breast cancer and sentinel node metastasis. JAMA 2011;305:569–75.
32. Dengel L.T., van Zee K.J., King Т.А. et al. Axillary dissection can be avoided in the majority of clinically node-negative  patients undergoing breast-conserving therapy. Ann Surg Oncol 2014;21:22–7.
33. Yao K., Winchester D.J., Czechura T. et al. Contralateral prophylactic mastectomy and survival: report from the National Cancer Data Base, 1998–2002. Breast Cancer Res Treat 2013;142:465–76.
34. Narod S.A. The impact of contralateral mastectomy on mortality in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers with breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2011;128:581–3.
35. Kurian A.W., Lichtensztajn  D.Y., Keegan T.H. et al. Use of and mortality after bilateral mastectomy compared with other surgical treatments for breast cancer in California, 1998–2011. JAMA 2014;312:902–14.
36. Guth U., Myrick M.E., Viehl C.T. et al. Increasing rates of contralateral  prophylactic mastectomy – a trend made in USA? Eur J Surg Oncol 2012;38:296–301.
37. Partridge A.H., Gelber S., Piccart Gebhart M.J. et al. Effect of age on breast cancer outcomes in women with human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer: results from a herceptin adjuvant trial. J Clin Oncol 2013;31:2692–8.
38. Boileau J.F., Poirier B., Basik M. et al. Sentinel node biopsy after neoadjuvant chemotherapy in biopsy-proven node-positive breast cancer: the SN FNAC Study. J Clin Oncol 2015;33:258–64.
39. Boughey J.C., Suman V.J., Mittendorf E.A. et al. Factors affecting sentinel lymph node identification rate after neoadjuvant chemotherapy for breast cancer patients enrolled in ACOSOG Z1071 (Alliance). Ann Surg 2015;261:547–52.
40. Galimberti V. Feasibility of sentinel node biopsy in breast cancer after neoadjuvant treatment. Breast 2015;24(Suppl 1):PG 9.02.
41. Kuehn T., Bauerfeind I., Fehm T. et al. Sentinel-lymph-node biopsy in patients with breast cancer before and after neoadjuvant chemotherapy (SENTINA): a prospective, multicentre  cohort study. Lancet Oncol 2013;14:609–18.
42. Ataseven B., Lederer B., Blohmer J.U. et al. Impact of multifocal or multicentric disease on surgery and locoregional, distant and overall survival of 6,134 breast cancer patients treated with neoadjuvant chemotherapy. Ann Surg Oncol 2015;22:1118–27.
43. Wolmark N., Mamounas E.P., Baehner F.L. et al. Recurence score and quantitative ER expression to predict in late distant recurrence risk in ER+ BC after 5 years of tamoxifen. J Clin Oncol 2014;32(Suppl):Abstr 11024.
44. Sestak I., Cuzick J., Dowsett M. et al. Prediction  of late distant recurrence after 5 years of endocrine treatment:  a combined analysis of patients from the Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group 8 and Arimidex, Tamoxifen Alone or in Combination randomized trials using the PAM50 risk of recurrence score. J Clin Oncol 2015;33:916–22.
45. Sestak I., Dowsett M., Zabaglo L. et al. Factors predicting late recurrence for estrogen receptor positive breast cancer. J Natl Cancer Inst 2013;105:1504–11.
46. Dubsky P., Brase J.C., Jakesz R. et al. The EndoPredict score provides prognostic information  on late distant metastases in ER+/ HER-2– breast cancer patients. Br J Cancer 2013;109:2959–64.
47. Zhang Y., Schnabel C.A., Schroeder B.E. et al. Breast cancer index identifies early-stage estrogen receptor-positive breast cancer patients at risk for earlyand late-distant recurrence. Clin Cancer Res 2013;19:4196–205.
48. Sledge G.W., Hudis C.A., Swain S.M. et al. ASCO’s approach to a learning health care system in oncology. J Oncol Pract 2013;9(3):145–8.
49. Campbell P. Interpreting  genomics data at a functional level: What are we learning from large molecular screening projects? Breast 2015;24(Suppl 1):G 2.01.
50. Reis-Filho  J., Weigelt B. Discrepancies between genetic tools and immunohistochemistry: bad pathology and good signature, and vice-versa. Breast 2015;24(Suppl 1):PG 2.03.
51. Viale G., Slaets L., Bogaerts J. et al. High concordance of protein (by IHC),  gene (by FISH;  HER2 only), and microarray readout (by TargetPrint)  of ER, PgR, and HER2: results from the EORTC 10041/BIG 03-04 MINDACT trial. Ann Oncol 2014;25:816–23.
52. Maisonneuve P., Disalvatore D., Rotmensz N. et al. Proposed new clinicopathological surrogate definitions of luminal A and luminal В (HER-2-negative) intrinsic breast cancer subtypes. Breast Cancer Res 2014;16:R65.
53. Prat A., Cheang M.C., Martin M. et al. Prognostic significance of progesterone receptor-positive tumor cells within immunohistochemically defined luminal a breast cancer. J Clin Oncol 2013;31:203–9.
54. Viale G. A bad tumor biomarker is as bad as a bad drug: the gap between genomics data and phenotype to predict response. Breast 2015;24(Suppl 1):PG 2.04.
55. Prat A., Bianchini G., Thomas M. et al. Research-based PAM50 subtype predictor identifies higher responses and improved survival outcomes in HER2-positive breast cancer in the NOAH study. Clin Cancer Res 2014;20:511–21.
56. Schneeweiss A., Chia S., Hickish T. et al. Pertuzumab  plus trastuzumab in combination with standard neoadjuvant anthracyclinecontaining and anthracycline-free chemotherapy regimens in patients with HER2-positive early breast cancer: a randomized phase II cardiac safety study (TRVPHAENA). Ann Oncol 2013;24:2278–84.
57. Loibl S. Primary systemic therapy for clinicians: medical and research perspectives. Breast 2015;24(Suppl 1):PG 8.01.
58. Masuda H., Baggerly K.A., Wang Y. et al. Differential response to neoadjuvant chemotherapy among 7 triple-negative breast cancer molecular subtypes. Clin Cancer Res 2013;19:5533–40.
59. Lehmann B.D., Bauer J.A., Chen X. et al. Identification of human triple-negative breast cancer subtypes and preclinical models forselection of targeted therapies. J Clin Invest 2011;121:2750–67.
60. Adams S., Gray R.J., Demaria S. et al. Prognostic value of tumor-infiltrating lymphocytes in triple-negative breast cancer from two phase III randomized breast cancer trials: ECOG 2197 and ECOG 1199. J Clin Oncol 2014;32(27):2959–66.
61. Loibl S. Primary systemic therapy for clinicians: medical and research perspectives. Breast 2015;24(Suppl 1):PG 8.01.
62. Perez E.A., Ballman K.V., Anderson S.K. et al. Stromal tumor-infiltrating lymphocytes (S-TILs): in the alliance N9831 S-TILs are associated with chemotherapy benefit but not associated with trastuzumab benefit. Proc SABCG 2014:S1-06.
63. Curigliano G. Immune pathways and immunome as a target. Breast 2015;24(Suppl 1):PG 4.02.
64. Herbst R.S., Soria J.C., Kowanetz M. et al. Predictive correlates of response to the anti-PD-Ll  antibody MPDL3280A in cancer patients. Nature 2014;515:563–7.
65. Nanda R., Chow L.Q., Dees E.C. et al.A phase lb study of pembrolizumab (MK-3475) in patients with advanced triple-negative breast cancer. Cancer Res 2015; Suppl:S1–9.
66. Finn R.S., Crown J.P., Lang I. et al. The cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor palbocidib in combination  with letrozole versus letrozole alone as first-line treatment of oestrogen receptor-positive, HER2-negative, advanced breast cancer (PALOMA-l/TRIO-18): a randomised phase 2 study. Lancet Oncol 2015;16:25–35.
67. Byrski T., Huzarski T., Dent R. et al. Pathologic complete response to neoadjuvant cisplatin in BRCAl-positive breast cancer patients. Breast Cancer Res Treat 2014;147:401–5.
68. Tutt A., Ellis P., Kilbum L.S. et al. TNT: A randomized phase III trial of carboplatin (C) compared with docetaxel (D) for patients with metastatic or recurrent locally advanced triple negative or BRCA1/2 breast cancer (CRUK/07/012). Cancer Res 2014;Suppl:S3-01.
69. Baselga J. Targeting PIK3CA pathway. Breast 2015;24(Suppl 1).
70. Andre F., Bachelot T., Campone M. et al. Targeting FGFR with dovitinib (TKI258): predinical and clinical data in breast cancer. Clin Cancer Res 2013;19:3693–3702.
71. Soria J.C., DeBraud F., Bahleda R. et al. Phase I/IIa study evaluating the safety, efficacy, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of lucitanib in advanced solid tumors. Ann Oncol 2014;25:2244–51.
72. Phillips K.A., Milne R.L., Rookus M.A. et al. Tamoxifen and risk of contralateral  breast cancer for BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. J Clin Oncol 2013;31:3091–9.
73. Hartmann L.C., Degnim A.C., Santen R.J. et al. Atypical hyperplasia of the breast – risk assessment and management options. N Engl J Med 2015;372:78–89.
74. Yi M., Huo L., Koenig K.B. et al. Which threshold for ER positivity? A retrospective study based on 9639 patients. Ann Oncol 2014;25:1004–11.
75. Feng Q., Zhang Z., Shea M.J. et al. An epigenomic approach to therapy for tamoxifen-resistant breast cancer. Cell Res 2014;24:809–19.
76. Denkert C., Loibl S., Muller B.M. et al. Ki-67 levels as predictive and prognostic parameters in pretherapeutic breast cancer core biopsies: a translational investigation in the neoadjuvant GeparTrio  trial. Ann Oncol 2013;24:2786–93.
77. Denkert C., von Minckwitz G., Brase J.C. et al. Tumor-infiltrating lymphocytes and response to neoadjuvant chemotherapy with or without carboplatin in human epidermal growth factor receptor 2-positive and triplenegative primary breast cancers. J Clin Oncol 2015;33:983–91.
78. Denkert C. Developing Ki67 as a useful marker. The Breast 2015;24(Suppl 1).PG 7.04.
79. Klauschen F., Wienert S., Schmitt W. et al. Standardized Ki-67 diagnostics using automated scoring – clinical validation in the Gepar Trio breast cancer study. Clin Cancer Res 2014.
80. Sikov W.M., Berry D.A., Perou C.M. et al. Impact of the addition of carboplatin and/or bevacizumab to neoadjuvant once-per-week paclitaxel followed by dose-dense doxorubicin and cyclophosphamide on pathologic complete response rates in stage II to III triple-negative breast cancer: CALGB 40603 (Alliance). J Clin Oncol 2015;33:13–21.
81. von Minckwitz G., Schneeweiss A., Loibl S. et al. Neoadjuvant carboplatin in patients with triple-negative and HER2positive early breast cancer (GeparSixto; GBG 66): a randomised phase 2 trial. Lancet Oncol 2014;15:747–56.
82. Guarneri  V., Dieci M., Carbognin L. et al. Activity of neoadjuvant lapatinib plus trastuzumabfor early breast cancer according to PIK3CA mutations: pathological complete response (pCR) rate in the CherLOB study and pooled analyss of randomized trials. Proc ESMO 2014. Abstr. 2540.
83. Loibl S., von Minckwitz G., Schneeweiss A. et al. PIK3CA mutations are associated with lower rates of pathologic complete response to anti-human epidermal growth factor receptor 2 (HER-2) therapy in primary HER-2-overexpressing breast cancer. J Clin Oncol 2014;32:3212–20.
84. Majewski I.J., Nuciforo P., Mittempergher L. et al. PIK3CA mutations are associated with decreased benefit to neoadjuvant human epidermal growth factor receptor 2-targeted therapies in breast cancer. J Clin Oncol 2015.
85. Allevi G., Strina C., Andreis D. et al. Increased pathological complete response rate after a long-term neoadjuvant letrozole treatment in postmenopausal oestrogen and/or progesterone receptor-positive breast cancer. Br J Cancer 2013;108:1587–92.
86. Dowsett M., Smith I.E., Ebbs S.R. et al. Prognostic value of Ki67 expression after shortterm presurgical endocrine therapy for primary breast cancer. J Natl Cancer Inst 2007;99: 167–70.
87. de Azambuja E., Procter M.J., van Veldhuisen D.J. et al. Trastuzumabassociated cardiac events at 8 years of median follow-up in the Herceptin  Adjuvant trial (BIG 1-01). J Clin Oncol 2014;32:2159–65.
88. Piccart-Gebhart M.J., Holmes A.P., Baselga J. et al. First results from the phase III ALTTO trial (BIG 2-06; NCCTG [Alliance] N063D) comparing one year of anti-HER2 therapy with lapatinib alone (L), trastuzumab alone (T), their sequence (T->L), or their combination  (T+L)  in the adjuvant treatment of HER2-positive early breast cancer (EBC).J Clin Oncol 2014;32(Suppl 15):LBA4.
89. DeMichele A., Yee D., Berry D.A. et al. The neoadjuvant model is still the future for drug development in breast cancer. Clin Cancer Res 2015;21(13):2911–5.
90. Whelan T. Evolving standards in breast cancer radiotherapy: who should receive locoregional RT? Breast 2015;24(Suppl 1): PG 10.02.
91. Yarnold J. Hypofractionated radiotherapy in early breast cancer: clinical, dosimetric and radio-genomic issues. Breast 2015;24(Suppl 1):PG 10.01.
92. Thorsen L.B., Thomsen M.S., Berg M. et al. CT-planned internal mammary node radiotherapy in the DBCG-IMN study: benefit versus potentially harmful effects. Acta Oncol 2014;53:1027–34.
93. Davidson N. Endocrine  therapy for premenopausal women: type and duration. Breast 2015;24(Suppl 1):PG 11.01.
94. Gnant  M., Mlineritsch B., Stoeger H. et al. Zoledronic acid combined with adjuvant endocrine therapy of tamoxifene versus anastrozol plus ovarian function suppression in premenopausal early breast cancer: final analysis of the ABCG12 Trial 12. Ann Oncol 2015;26:313–20.
95. Bernhard J., Luo W., Ribi К. et al. Patient-reported endocrine symptoms, sexual functioning,  and quality of life (QoL) in the IBCSG TEXT and SOFT trials: adjuvant treatment with exemestane (E) plus ovarian function suppression (OFS) versus tamoxifen (T) plus OFS in premenopausal women with hormone receptor-positive (HR+) early breast cancer (BC). J Clin Oncol 2015;32 (Suppl 15):аbstr. 557.
96. Ribi K., Luo W., Francis P. et al. Patientreported endocrine symptoms, sexual functioning and quality of life (QoL) in the IBCSG SOFT trial: Adjuvant treatment with tamoxifen (T) alone versus T plus ovarian function suppression (OFS) in premenopausal women with hormone receptorpositive (HR+) early breast cancer (BC). Cancer Res 2014;Suppl:S3-09.
97. Tevaarwerk A.J., Wang M., Zhao F. et al. Phase III comparison of tamoxifen versus tamoxifen plus ovarian function suppression in premenopausal women with node-negative, hormone receptor-positive breast cancer (E-3193, INT-0142): a trial of the Eastern Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol 2014;32:3948–58.
98. Goodwin P.J. Obesity and insulin: сlinical relevance and research priorities. Breast 2015;24(Suppl 1):PG 6.03.
99. Shulman L.N., Cirrincione  C.T., Berry D.A. et al. Six cycles of doxorubicin and cyclophosphamide or paclitaxel are not superior to four cycles as adjuvant chemotherapy for breast cancer in women with zero to three positive axillary nodes: Cancer and Leukemia Group В 40101. J Clin Oncol 2012;30:4071–6.100. Wolff A.C., Blackford A.L., Visvanathan К. et al. Risk of marrow neoplasms after adjuvant breast cancer therapy: The National Comprehensive  Cancer Network Experience. J Clin Oncol 2015;33:340–8.
100. Eckhoff L., Knoop A., Jensen M.B. et al. Persistence of docetaxel-induced neuropathy and impact on quality of life among breast cancer survivors. Eur J Cancer 2015;51:292–300.
101. Tolaney S.M., Barry W.T., Dang C.T. et al. Adjuvant paclitaxel and trastuzumab for node-negative, HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 2015;372:134–41.
102. Pagani О., Ruggeri M., Manunta  S. et al. Pregnancy after breast cancer: Are young patients willing to participate in clinical studies? Breast 2015.
103. Hart C.D., Di Leo A. Defining optimal duration and predicting benefit from chemotherapy in patients with luminal-like subtypes. Breast 2015;24(Suppl 1):PG 12.02.
104. Davies C., Pan H., Godwin J. et al. Long-term  effects of continuing  adjuvant tamoxifen to 10 years versus stopping at 5 years after diagnosis of oestrogen receptor-positive breast cancer: ATLAS, a randomised  trial. Lancet 2013;381: 805–16.

 

Прикрепленные документы

Смотрите также

Особенности морфологического строения люминального а типа рака молочной железы Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

УДК: 618.19-006.6-091.8-033.2

особенности морфологического строения люминального а типа рака молочной железы

М.В. Завьялова12, Н.С. Телегина2, С.В. Вторушин12, В.М. Перельмутер12 Е.М. Слонимская12, Е.В. Денисов1, Н.В.Чердынцева12, С.В. Паталяк1

ФГБУ «НИИ онкологии СО РАМН», г. Томск1 ГОУ ВПО «Сибирский государственный медицинский университет», г. Томск2 634050, г. Томск, пер. Кооперативный, 5, e-mail: [email protected]

Показано, что люминальный А тип рака молочной железы характеризуется выраженной морфологической гетерогенностью. Это проявляется разнообразием строения инфильтративного компонента первичного опухолевого узла, в котором широко варьирует представительство разных типов структур. С разнообразием инфильтративного компонента опухоли и наличием в нем микроальвеолярных структур оказалась сопряженной частота метастатического поражения лимфатических узлов. При этом ни морфологические особенности новообразования, ни параметры лимфогенного метастазирования не были сопряжены с гематогенной диссеминацией, что не позволяет рассматривать их в качестве прогностических критериев.

Ключевые слова: рак молочной железы, люминальный А тип, лимфогенное метастазирование, гематогенное метастазирование.

MORPHOLOGICAL STUDY OF LUMINAL BREAST CANCER M.V. Zavyalova12, N.S. Telegina2, S.V. Vtorushin1,2, V.M. Perelmuter1,2, Е.М. Slonimskaya1,2,

E.V Denisov 1, N.V.Cherdyntseva12, S.V. Patalyak1 Cancer Research Institute, SB RAMS, Tomsk1 Siberian State Medical University, Tomsk2 5, Kooperativny Street, 634050-Tomsk, Russia, e-mail: [email protected]

Luminal A breast cancer has been shown to be characterized by the marked morphological heterogeneity. It is manifested by the variety of the infiltrative component structure of the primary tumor in which different structure types vary widely. The frequency of metastatic involvement of lymph nodes has appeared to associate with a variety of infiltrative component of the tumor and the presence of microalveolar structures in it. Neither morphological patterns of the lesion nor parameters of lymphogenic metastasis were associated with hematogenous dissemination, thus allowing no them to be considered as prognostic criteria.

Key words: breast cancer, luminal A subtype, lymphogenic metastasis, hematogenous metastasis.

Согласно современным воззрениям, рак молочной железы (РМЖ) является гетерогенным заболеванием. Предложенная С.М. Реши et а1. (2000) молекулярная классификация базируется на основе генетического анализа и выделяет несколько биологических подтипов опухолей [4]. Наиболее часто встречается люминальный А тип, составляющий 3045 % наблюдений. Эти опухоли являются эстроген-зависимыми, преимущественно диагностируются у женщин, находящихся в менопаузе, характеризуются позитивным рецепторным статусом и, как следствие, обладают высокой чувствительностью к гормональной терапии (тамоксифен, ингибиторы ароматазы) [1, 3]. Кроме того, при люминальном А типе РМЖ определяется негативная экспрессия HER-2/neu и низкая пролиферативная активность (экспрессия Ю67 менее 14 %). Для этой группы,

по сравнению с остальными, характерны низкие показатели рецидивирования и высокий уровень общей выживаемости [5]._3М проходившей лечение в отделении общей онкологии ФГБУ «НИИ онкологии» СО РАМН в период с 2000 по 2007 г. Средний возраст больных составил 55,9 ± 10,5 года. Большинство больных находилось в состоянии менопаузы — 66 % (р=0,0000) (средний возраст —

60,8 ± 6,9 года), у 34 % пациенток менструаль-

ная функция была сохранена (средний возраст -43,4 ± 3,7 года). При оценке распространенности опухолевого процесса чаще отмечались I (32,6 %) и II А (36,6 %) стадии заболевания.

В большинстве случаев (95 %) регистрировалось одностороннее поражение, при этом в 52 % наблюдений опухоли локализовались в левой и в 48 % — в правой молочной железе. У 5 (5 %) больных опухоли были обнаружены в двух молочных железах, причем в 3 (60 %) случаях они возникали синхронно, в 2 (40 %) — метахронно. При одностороннем поражении новообразования чаще располагались в наружных квадрантах — в 54 %, реже на границе наружных и внутренних квадрантов — 26 %, во внутренних квадрантах — в 10,5 %, в центральных отделах молочной железы — в 9,5 % наблюдений. В 21 (20,7 %) случае определялся мультицен-трический характер роста РМЖ, который у 10 больных проявлялся клинически, у 11 пациенток был диагностирован только при гистологическом исследовании операционного материала. У 79 % женщин выявлялся только один опухолевый узел в молочной железе.

Все больные получили комбинированное лечение в виде оперативного вмешательства в объеме радикальной мастэктомии или радикальной резекции и гормональной терапии (ингибиторы ароматазы или тамоксифен) в течение 5 лет. Макроскопической оценке подвергалась ткань первичной опухоли, ткань молочной железы вне новообразования (для определения возможного скрытого мультицентрического роста опухоли) и все удаленные лимфатические узлы.

Материал фиксировался в 10-12 % растворе нейтрального формалина. Проводка материала и изготовление гистологических препаратов осуществлялись по стандартной методике. Препараты окрашивались гематоксилином и эозином. Гистологический тип рака устанавливался согласно рекомендациям ВОЗ (2003). Степень злокачественности оценивалась по модифицированной схеме Р. Scarff,

H. Bloom, W. Richardson. При этом учитывали количество тубулярных и протоковых структур, число митозов и клеточный полиморфизм.

В препаратах, окрашенных гематоксилином и эозином, в случаях уницентрического одностороннего инвазивного протокового рака молочной железы детально оценивалось строение инфильтративного компонента [2, 6]. В нем выделялись микроальвеолярные, трабекулярные, тубулярные, солидные структуры и дискретные группы опухолевых клеток. В каждом случае подсчитывалось число разных типов структур в инфильтративном компоненте. Выраженность стромального компо-нета опухоли определялась по 3-балльной системе:

1 балл — слабо выражена (паренхиматозный компонент составляет >70 %), 2 балла — умеренно выраженная (паренхиматозный компонент составляет <70 % — >10 %), 3 балла — резко выраженная (паренхиматозный компонент составляет <10 %). Также по 3-балльной системе оценивалась выраженность воспалительной инфильтрации и гиалиноза стромы (1 балл — слабо выражено, 2 балла — умеренно выражено, 3 балла — резко выражено).

Иммуногистохимическое исследование осуществлялось по стандартной методике. Применялись антитела фирмы «Dako» к рецепторам эстрогена (клон 1D5, RTU, мышиные), к рецепторам прогестерона (клон PgR636, RTU, мышиные), к онкопротеину c-erbB-2 (рабочее разведение 1:500, кроличьи), к Ki67 (клон MIB-1, RTU, мышиные), фирмы «Novocastra» к р53 (клон CM1, рабочее разведение 1:150), к bcl2 (клон bcl2/100/D5, рабочее разведение 1:80), к Е-кадхерину (клон 36В5, рабочее разведение 1:30), к TGFß (клон TGFß17, рабочее разведение 1:50), к TGFßR1 (клон 8А11, рабочее разведение 1:50), фирмы «Diagnostic Biosistem» к а-катенину (поликлональные, рабочее разведение 1:50).

Оценка экспрессии рецепторов к половым гормонам проводилась количественным методом гисто-счета (Histo-Score). При этом подсчитывались процент позитивных клеток и показатель экспрессии в баллах.

HER-2/neu негативными считали случаи с отсутствием окрашивания или слабым прерывистым мембранным окрашиванием. К HER-2/neu позитивным относили препараты с интенсивным непрерывным мембранным окрашиванием более чем в 30 % клеток. Случаи с умеренным непрерывным мембранным окрашиванием более чем в 30 % клеток или интенсивным непрерывным мем-

бранным окрашиванием менее чем в 10 % клеток, требующие выявления наличия амплификации гена HER-2/neu методом FISH или CICH/SlSH, не включались в исследование. Экспрессия Ki67, р53, bcl2, Е-кадхерина, а-катенина, TGFP, к TGFpR оценивалась в процентом содержании клеток с экспрессией изучаемых маркеров на 1000 клеток в 10 полях зрения при большом увеличении микроскопа (*400). Люминальными А считались опухоли с позитивной экспрессией рецепторов к эстрогенам и прогестерону, негативной экспрессией HER-2/neu и низкой пролиферативной активностью с экспрессией KI67 менее 14 %.

Обработка полученных данных выполнялась с использованием пакета программ «Statistica 6.0 for Windows». Применялся дисперсионный анализ и критерий х2. Обсуждаются результаты с достоверностью различий при р<0,05 и с тенденцией различий при р<0,1.

Результаты и обсуждение

Доминирующей гистологической формой, встречающейся в 92 (91 %) наблюдениях, являлся инвазивный протоковый рак, гораздо реже диагностировался инвазивный дольковый — в 4 % (р=0,0000) и редкие формы опухоли, такие как слизистый, тубулярный, медуллярный, микро-папиллярный — в 5 % случаев (р=0,0000). У больных с инвазивным протоковым раком (ИПР) молочной железы преобладали опухоли со второй (умеренной) степенью злокачественности — 90 % наблюдений, реже наблюдались случаи с первой (низкой) — 8 % (р=0,0000) и с третьей (высокой) —

2 % (р=0,0001) степенью злокачественности.

Опухоли мономорфного строения, состоящие преимущественно из одного типа структур, выявлялись редко — в 3 % случаев. В основном встречались более разнообразные опухоли, состоящие из двух — 18 % (р=0,005), трех — 41 % (р=0,0000), четырех — 24 % (р=0,0000) или даже пяти — 14 % случаев (р=0,004) разных типов структур. В ин-фильтративном компоненте преимущественно выявлялись трабекулярные (86 %) и микроальвео-лярные (73 %) структуры, а также мелкие группы опухолевых клеток (71 %) (табл. 1).

В целом, стромальный компонент опухоли был слабо — 35 % (р=0,0003) или умеренно — 52 % (р=0,0000) выраженным. При этом в большинстве опухолей наблюдалась либо минимально (59 %), либо умеренно выраженная (34 %) воспалительная инфильтрация. Выраженные проявления инфиль-

Таблица 1

Представительство разных типов структур в инфильтративном компоненте опухоли

Тип структур Количество больных (абс. ч., %)

Нет Есть

1 Трабекуляр- ные 13/92 (14 %) 79/92 (86 %) р2=0,0000 р,=0,0000

2 Тубулярные 49/92 (53 %) 43/92 (47 %)

3 Солидные 46/92 (50 %) 46/92 (50 %)

4 Микроаль- веолярные 25/92 (27 %) 67/92 (73 %) р2=0,0002 р,=0,0008

5 Группы опухолевых клеток 27/92 (29 %) 65/92 (71 %) р2=0,0006 р3=0,002

трации стромы были отмечены в 7 % наблюдений (р=0,0000 и р=0,0000 соответственно).

При анализе рецепторного статуса отмечались, преимущественно, высокие значения экспрессии рецепторов к эстрогенам и к прогестерону. Средние показатели составляли 71,4 ± 25,5 % и

62,9 ± 33,1 % соответственно. Аналогичными оказались и результаты исследования показателей экспрессии рецепторов к эстрогенам и к прогестерону — 139,4 ± 74,3 и 132,7 ± 85,3.

Большая часть изученных опухолей обладала благоприятными биологическими характеристиками: в них достаточно часто наблюдалась позитивная экспрессия показателей апоптоза: р53 — в 67 %, Ьс12 — в 79 %, позитивная экспрессия маркеров межклеточной адгезии: Е-кадхерина — в 79 %, а-катенина — в 71 %, экспрессия TGFp — в 62 % и рецептора к TGFp — в 67 % новообразований. Эти новообразования характеризовались низкой пролиферативной активностью, высоким процентом экспрессии Ьс12, Е-кадхерина и а-катенина (табл. 2).

В настоящем исследовании проводилось сопоставление морфологических и биологических параметров первичной опухоли с разными формами прогрессии: ростом опухолевого узла, лимфогенным и гематогенным метастазированием. При этом выявлена взаимосвязь размера первичной опухоли с некоторыми морфологическими параметрами новообразования. Так, при локализации опухолевого узла в центральных отделах молочной железы определялись более крупные образования, чем при локализации в наружных квадрантах — 4,3 ± 5,2 см и 1,9 ± 1,4 см (р=0,009). При этом опухоли размером более 5 см в сравнении с новообразованиями

Таблица 2

Доля опухолевых клеток, экспрессирующих маркеры апоптоза, пролиферативной активности, межклеточной адгезии, TGFpR и TGFpL

Маркеры Уровень экспрессии, %

р53(n=16) 66,6 ± 40,5

bcl2 (n=19) 73,4 ± 32,6

Ki67 (n=101) 3,6 ± 3,1

Е-кадхерин (n=19) 51,3 ± 33,0

а-катенин (n=24) 61,5 ± 33,2

TGFßL (n=15) 57,3 ± 38,5

TGFßR (n=16) 18,3 ± 12,1

величиной от 2 до 5 см характеризовались более выраженной воспалительной инфильтрацией -3,6 ± 3,1 балла и 1,9 ± 1,0 балл (р=0,01) и более низким уровнем экспрессии рецепторов к прогестерону — 23,7 ± 16,5 % и 6б,3 ± 31,9 % соответственно.

По результатам морфологического исследования операционного материала метастазы в аксилярные лимфатические узлы диагностированы у 40 % больных. У большей части пациентов — в 64 % наблюдений — их количество не превышало 3 (N,). по сравнению с N2 — 25 % (р=0,002) и N3 — 11 % (р=0,0001). Анализ сопряженности лимфогенного метастазирования и морфологического строения первичной опухоли показал, что опухолевое поражение лимфатических узлов выявлялось чаще при большом разнообразии инфильтративного компонента первичного опухолевого узла (х2=13,3; р=0,009) и наличии в нем микроальвеолярных структур (х2=4,4; р=0,03). Следует отметить, что данная закономерность прослеживалась только у больных, находящихся в менопаузе. Каких-либо других значимых взаимосвязей выявлено не было.

Отдаленные гематогенные метастазы за 5-летний период наблюдения развились у 10,1 % больных. Сопряженности этого вида прогрессирования заболевания с параметрами, характеризующими особенности морфологического строения первичного опухолевого узла, а также лимфогенного метастазирования не отмечено.

Заключение

Выполненное исследование показало, что люминальный А РМЖ с точки зрения морфологического строения не является мономорфным. Разнообразие, прежде всего, нашло отражение в спектре нозологи-

ческих форм. Наряду с доминирующим инвазивным протоковым раком молочной железы наблюдались инвазивный дольковый и редкие формы опухоли. Кроме того, в случаях с инвазивным протоковым раком инфильтративный компонент был разнообразным, представленным несколькими типами структур. Чаще это были микроальвеолярные, трабекулярные структуры или дискретно расположенные группы опухолевых клеток. С определенными особенностями морфологического строения первичной опухоли, в частности с большим разнообразием инфильтративного компонента и наличием в нем микроальвеолярных структур, оказалась связанной частота метастатического поражения лимфатических узлов. В целом, эти данные аналогичны тем, которые были выявлены нами ранее и показаны на общей выборке РМЖ [6]. Однако следует отметить, что ни морфологические особенности первичной опухоли, ни параметры лимфогенного метастази-рования не были сопряжены с гематогенной дис-семинацией, от которой в большей мере и зависит продолжительность и качество жизни больных раком молочной железы. Подобного рода факт можно рассматривать как особенность люминального А типа рака молочной железы, при котором характеристики морфологического строения первичной опухоли, а также наличие и выраженность лимфогенного метастазирования не могут рассматриваться в качестве прогностических параметров.

Работа поддержана ФЦП «Научные и научнопедагогические кадры инновационной России на 2009-2013 годы» (16.740.11.0606 и 8595) и Грантом Президента Российской Федерации (договор 14.122.13.491-МД).

ЛИТЕРАТУРА

1. Кулигина Е.Ш. Эпидемиологические и молекулярные аспекты рака молочной железы // Практическая онкология. 2010. Т. 11, № 4. С. 203-216.

2. Перельмутер В.М., Завьялова М.В., Вторушин С.В. и др. Взаимосвязь морфологической гетерогенности инфильтрирующего протокового рака молочной железы с различными формами опухолевой прогрессии // Сибирский онкологический журнал. 2007. № 3 (23). С. 58-64.

3. Parker J.S., Mullins M., Cheang M.C. et al. Supervised risk predictor of breast cancer based on intrinsic subtypes // J. Clin. Oncol. 2009. Vol. 27 (8). P 1160-1167.

4. Perou C.M., Sorlie T., EisenM.B. et al. Molecular portraits of human breast tumours // Nature. 2000. Vol. 406 (6797). Р 747-752.

5. Weigelt B., Mackay A., A’hern R. et al. Breast cancer molecular profiling with single sample predictors: a retrospective analysis // Lancet Oncol. 2010. Vol. 11 (4). P. 339-349.

6. Zavyalova M.V, Perelmuter VM., Vtorushin S.V et al. The presence of alveolar structures in invasive ductal NOS breast carcinoma is associated with lymph node metastasis // Diagn. Cytopathol. 2013. Vol. 41 (3). P. 279-282.

Поступила 12.10.12

Молекулярных подтипов рака молочной железы

Существует пять основных внутренних или молекулярных подтипов рака груди, которые основаны на генах, экспрессируемых раком:

• Luminal A Рак молочной железы является положительным по рецепторам гормонов (положительным по рецепторам эстрогена и / или прогестерону), отрицательным по HER2 и имеет низкий уровень белка Ki-67, который помогает контролировать скорость роста раковых клеток. Рак просвета A низкосортный, имеет тенденцию к медленному росту и имеет наилучший прогноз.
• Luminal B Рак молочной железы является положительным по рецепторам гормонов (положительным по рецепторам эстрогена и / или прогестерону), а также положительным по HER2 или отрицательным по HER2 с высоким уровнем Ki-67. Рак просвета B обычно растет немного быстрее, чем рак просвета A, и их прогноз немного хуже.
• Тройной отрицательный / базальный рак молочной железы отрицательный по рецепторам гормонов (отрицательный по рецепторам эстрогена и прогестерона) и отрицательный по HER2.Этот тип рака чаще встречается у женщин с мутациями гена BRCA1 . Исследователи не уверены, почему, но этот тип рака также чаще встречается среди молодых и чернокожих женщин. Узнайте больше о тройном отрицательном раке груди.
• HER2-обогащенный рак молочной железы является отрицательным по рецепторам гормонов (отрицательным по рецепторам эстрогена и прогестерона) и положительным по HER2. Раковые образования, обогащенные HER2, имеют тенденцию расти быстрее, чем рак просвета, и могут иметь худший прогноз, но они часто успешно лечатся целевыми методами лечения, направленными на белок HER2, такими как Enhertu (химическое название: fam-trastuzumab-deruxtecan-nxki), Herceptin (химическое название: трастузумаб), Perjeta (химическое название: пертузумаб), Tykerb (химическое название: лапатиниб), Nerlynx (химическое название: нератиниб) и Kadcyla (химическое название: T-DM1 или адо-трастузумаб эмтанзин).
• Нормальный рак молочной железы похож на заболевание просвета А: положительный по рецепторам гормона (положительный по рецепторам эстрогена и / или прогестерона), отрицательный по HER2 и имеет низкий уровень белка Ki-67, который помогает контролировать скорость раковые клетки растут. Тем не менее, хотя у нормального рака груди есть хороший прогноз, его прогноз немного хуже, чем прогноз рака просвета А.

---

Была ли эта статья полезна? Да / Нет Была ли эта статья полезна?

---

Последнее изменение 7 апреля 2021 г. в 9:02

самых распространенных молекулярных подтипов рака молочной железы

Исследования рака груди раскрывают все больше и больше о различных типах клеток рака груди, основываясь на факторах, участвующих в росте опухоли.Различные виды рака груди ведут себя по-разному и растут по-разному. Это привело к определению рака груди на молекулярном уровне или уровне мельчайших клеток.

Молекулярная классификация рака груди относится к типу присутствующих раковых клеток, а также к паттерну и поведению, которые эти клетки проявляют. Более глубокое понимание различных подтипов рака груди позволило ученым разработать целевые методы лечения, а также узнать, какой тип рака реагирует на то, какие методы лечения улучшают результаты.

Молекулярные подтипы рака груди

Рак молочной железы имеет четыре основных молекулярных подтипа, в значительной степени определяемых рецепторами гормонов (HR) и другими типами белков, участвующих (или не участвующих) в каждом раке:

• Люминал A или HR + / HER2- (HR-положительный / HER2-отрицательный)
• Люминал B или HR + / HER2 + (HR-положительный / HER2-положительный)
• Тройной отрицательный или HR- / HER2- (HR / HER2-отрицательный)
• HER2-положительный

Пятый подтип, известный как рак молочной железы, похожий на нормальный, очень похож на люминальный А.

По данным Американского онкологического общества, в США на просвет A приходится 73 процента случаев рака груди, на просвет B — 11 процентов, на просвет — 12 процентов, а на просвет HER2 — около 4 процентов.

Люминал A

Опухоли просвета A, наиболее распространенный молекулярный тип, имеют тенденцию расти медленнее, чем другие типы рака. Они называются HR-положительными, потому что они определяются их рецепторами гормонов, в частности, как положительные по рецепторам эстрогена (ER) и / или как положительные по рецепторам прогестерона (PR).Рак, который является ER- и / или PR-положительным, вырастает из эстрогена и / или прогестерона. Лекарства, снижающие количество этих гормонов, как правило, полезны при лечении этого типа рака груди.

Рак просвета А также описывается как HER2-отрицательный. HER2 означает рецептор-2 эпидермального фактора роста человека, который в норме вырабатывается организмом. С точки зрения генов, HER2 играет важную роль в росте и восстановлении здоровых клеток груди. Пациент с раком груди с нормальным количеством белка HER2 имеет HER2-отрицательный рак.

Люминал B

Раковые клетки просвета В имеют тенденцию расти быстрее, чем клетки просвета А типа, и считаются более агрессивными. Они положительны по рецепторам гормонов и к количеству HER2, превышающему норму, поэтому они являются как HR-положительными, так и HER2-положительными.

Тройно-отрицательный

Что такое тройной отрицательный рак груди? При этом типе рака клетки не содержат рецепторов эстрогена, прогестерона или HER2. Этот тип рака груди обычно инвазивен и обычно начинается в протоках груди.

Здоровые клетки груди содержат рецепторы гормонов эстрогена и прогестерона. Они также содержат рецепторы белка HER2, который стимулирует нормальный рост клеток. Примерно у двух из трех женщин с раком груди есть клетки, которые содержат рецепторы эстрогена и прогестерона, а от 20 до 30 процентов рака груди имеют слишком много рецепторов HER2.

Рак груди, который является положительным по рецепторам эстрогена (ER) и прогестерона (PR), можно лечить с помощью гормональной терапии.Рак груди с избыточным количеством HER2 можно лечить с помощью препаратов таргетной терапии против HER2, таких как трастузумаб.

У женщин с трижды отрицательным раком груди злокачественные клетки не содержат рецепторов эстрогена, прогестерона или HER2. ER-, PR- и HER2-отрицательный рак груди нельзя лечить гормональной терапией или лекарствами, которые блокируют HER2, такими как трастузумаб. К счастью, тройной отрицательный рак груди можно лечить другими методами, такими как химиотерапия, лучевая терапия и таргетная терапия без HER2.

HER2-положительный / HER2-обогащенный

Каждый пятый инвазивный рак груди является HER2-положительным, что делает его одним из наиболее распространенных подтипов рака груди в Соединенных Штатах. HER2-положительные злокачественные опухоли являются ER- и PR-отрицательными, а рецептор 2 эпидермального фактора роста человека (HER2) -положителен.

HER2-положительные клетки рака груди несут слишком много копий гена HER2, который вырабатывает рецепторы белка HER2, обнаруженные на клетках груди. Когда они работают нормально, рецепторы HER2 контролируют рост, деление и восстановление здоровой клетки груди.Когда они размножаются, рецепторы приказывают клеткам делиться и расти быстро и бесконтрольно. Это потому, что их клетки поглощают слишком много вещества, называемого фактором роста эпидермиса человека 2, которое стимулирует рост клеток. Врачи часто проверяют ткань рака груди на наличие избытка HER2-положительных генов, чтобы определить, может ли пациент получить пользу от вариантов таргетной терапии, которые предназначены для блокирования HER2 от активизации роста раковых клеток.

Симптомы HER2-положительного рака молочной железы аналогичны симптомам других типов рака молочной железы.К ним относятся уплотнение в груди, изменение формы груди, боль, отек и аномальные выделения.

В зависимости от стадии рака варианты лечения HER2-положительного рака молочной железы могут включать комбинацию хирургического вмешательства, лучевой терапии, химиотерапии и / или назначения целевой терапии, такой как иммунные моноклональные антитела, трастузумаб (Герцептин ^® ).

Молекулярная классификация инфильтрирующего рака груди

Проникающий рак груди, также называемый инвазивным раком груди, — это рак, который распространился из своего первоначального местоположения в груди на другие части тела.Самый распространенный тип — инфильтрирующая протоковая карцинома, которая начинается в слизистой оболочке молочных протоков. Другой тип — дольчатая карцинома, которая начинается в молочных железах. Инвазивная протоковая карцинома и лобулярная карцинома могут быть отнесены к любому из четырех молекулярных подтипов.

Согласно исследованию, опубликованному в Annals of Medicine and Surgery , около 85 процентов случаев рака груди — это протоковые карциномы, а 11,4 процента — лобулярные карциномы. Более трех четвертей лобулярных карцином попадают в категорию опухолей просвета А и тройной отрицательной опухоли.

Как ваш молекулярный подтип помогает определить план лечения

Лечение зависит от множества факторов, включая тип рака груди, размер опухоли, ее распространение, любые ранее существовавшие состояния и ваши предпочтения в лечении. Также принимается во внимание молекулярный подтип, поскольку рак, вызванный определенными гормонами или другими белками, может иметь лучшие результаты при лечении целевыми вариантами, которые могут включать гормональную терапию, которую также называют эндокринной терапией.

Некоторые пациенты, особенно из группы высокого риска инфильтрации рака груди, могут пройти адъювантную химиотерапию после первоначального лечения, которое часто представляет собой хирургическое вмешательство. Адъювант означает, что он вводится в дополнение к основному лечению.

Ниже приведены некоторые из наиболее распространенных способов лечения каждого молекулярного типа рака груди.

Люминал A

Поскольку рак просвета А является HR-положительным, пациенты, перенесшие операцию по удалению опухоли, могут получать гормональную терапию, чтобы блокировать гормоны, способствующие росту рака.

Люминал B

Опухоли в группе просвета В часто лечат химиотерапией и терапиями, направленными на белок HER2.

Тройно-отрицательный

Если рак не распространился, хирургическое вмешательство часто является первым вариантом лечения. Бригада по уходу также может предложить химиотерапию, а иногда и лучевую терапию. Для запущенного рака груди варианты лечения включают ингибиторы PARP, химиотерапию платиной или иммунотерапию. Гормональная терапия обычно не применяется при этом типе рака, потому что эти раковые клетки не реагируют на эстроген, прогестерон или HER2.

HER2-положительный

Нацеленность на белок HER2, питающий этот тип рака груди, может помочь его замедлить. Моноклональные антитела — это синтетические белки, предназначенные для атаки и нацеливания на клетки HER2, останавливая их рост. Врачи могут назначить эти препараты отдельно или назначить их в сочетании с химиотерапией. Также можно лечить этот тип рака груди с помощью конъюгата антитело-лекарственное средство с помощью лечения, которое направляет точную химиотерапию на раковые клетки, на которые ваша бригада медиков стремится воздействовать.

Узнайте больше о молекулярном раке груди

Понимание молекулярных типов и их важности для рака имеет жизненно важное значение. Попросите свою медицинскую бригаду четко объяснить, что означает ваш молекулярный тип и как он влияет на ваше здоровье.

Также может быть полезно поговорить с другими пациентами с раком груди. Подключитесь через группу поддержки, онлайн-форум или в вашем лечебном центре. Просто помните, что каждый человек сталкивается с раком груди по-разному, и ваше лечение может отличаться от лечения другого человека, даже если этот человек имеет тот же молекулярный тип, что и ваш.

Как и в случае со всеми аспектами вашего лечения, получите как можно больше информации, чтобы сделать осознанный выбор в отношении вашего лечения.

Молекулярных подтипов рака молочной железы

Исследователи изучают, как молекулярные подтипы рака груди могут быть полезны при планировании лечения и разработке новых методов лечения.

Сложный профиль каждого подтипа определяется с использованием молекулярной и генетической информации от опухолевых клеток.

Большинство исследований делят рак груди на 4 основных молекулярных подтипа:

• Просвет A
• Просвет B
• Тройной отрицательный / базальный
• HER2-обогащенный

Эти подтипы также появляются при протоковой карциноме in situ (DCIS) [46].

Есть много других менее распространенных молекулярных подтипов, включая клаудиновый и молекулярно-апокринный типы.

Как используются молекулярные подтипы?

Молекулярные подтипы используются в основном в исследовательских учреждениях.

Молекулярный подтип вашей опухоли не является частью вашего отчета о патологии и не используется для руководства вашим лечением.

Прогноз и решения о лечении зависят в основном от стадии опухоли, степени опухоли, статуса рецепторов гормонов и статуса HER2.

Люминал А

Люминальные опухолевые клетки больше всего похожи на клетки рака груди, которые начинаются во внутренних (просветных) клетках, выстилающих молочные протоки.

Опухоли просвета А имеют тенденцию быть:

• Положительный по рецепторам эстрогена (ER-положительный)
• Отрицательный к рецепторам HER2 (HER2-отрицательный)
• Опухоль 1 или 2 степени

Около 30–45 процентов рака молочной железы являются опухолями просвета A [47–49].

Из 4 основных подтипов опухоли просвета А, как правило, имеют лучший прогноз с довольно высокой выживаемостью и довольно низкой частотой рецидивов [47-52].

Люминал B

Люминальные опухолевые клетки выглядят как клетки рака молочной железы, которые начинаются во внутренних (просветных) клетках, выстилающих молочные протоки.

Опухоли просвета В имеют тенденцию быть ER-положительными. Они могут быть HER2-отрицательными или HER2-положительными.

Женщины с опухолями просвета В часто диагностируются в более молодом возрасте, чем с опухолями просвета А [51,53].

По сравнению с опухолями просвета А, опухоли просвета В, как правило, имеют факторы, которые приводят к худшему прогнозу, включая [47-48,51,54]:

• Более низкая степень опухоли
• Более крупный размер опухоли
• Положительный результат по лимфатическим узлам

Около 10–20 процентов случаев рака молочной железы являются опухолями просвета В [47–49].

Женщины с опухолями просвета В обычно имеют довольно высокие показатели выживаемости, хотя и не такие высокие, как у женщин с опухолями просвета А [51-52].

Тройной отрицательный / базальный

Тройной отрицательный рак груди:

• Отрицательные по рецептору эстрогена (ER-отрицательные)
• Отрицательные по рецепторам прогестерона (PR-отрицательные)
• HER2-отрицательные

В базальных опухолях есть клетки, которые похожи на клетки внешних (базальных) клеток, окружающих молочные протоки.

Большинство тройно-отрицательных опухолей базальноподобны (см. Рисунок ниже).

Около 15-20 процентов случаев рака груди являются тройными отрицательными / базальными [47-49,55-56].

Эти опухоли чаще встречаются в [53,55-58]:

Тройные отрицательные опухоли также могут быть более распространены среди латиноамериканских женщин по сравнению с некоторыми другими женщинами [57–60].

Большинство видов рака молочной железы, связанных с BRCA1 , являются как тройными отрицательными, так и базальными [61-63].

Узнайте больше о мутациях гена BRCA1 .

Прогноз

Тройные отрицательные / базальные опухоли часто агрессивны и имеют худший прогноз по сравнению с ER-положительными подтипами (опухоли просвета А и просвета В) [47,52,56].

Однако их можно эффективно лечить.

Узнайте больше о тройном отрицательном раке груди, включая прогноз и лечение.

Узнайте о клинических испытаниях для людей с тройным отрицательным / базальным раком груди.

Комен Перспективы

Прочтите нашу точку зрения на тройной негативный рак груди. *

Узнать больше

HER2-обогащенный

Молекулярный подтип, обогащенный HER2, отличается от HER2-положительного подтипа и не используется для лечения.

Хотя большинство опухолей, обогащенных HER2, являются HER2-положительными (и названы по этой причине), многие из них являются HER2-отрицательными [49].

Опухоли, обогащенные HER2, обычно [47,49,51]:

• ER-отрицательный
• PR-отрицательный
• Лимфатический узел
• Более низкая степень опухоли

Около 10-15 процентов рака груди относятся к подтипу, обогащенному HER2 [47-49].

Женщины с опухолями, обогащенными HER2, могут быть диагностированы в более молодом возрасте, чем женщины с опухолями просвета А и В [51,53].

HER2-обогащенный рак молочной железы, который является HER2-положительным, можно лечить с помощью HER2-нацеленной терапии, такой как трастузумаб (герцептин).

Раса / этническая принадлежность и подтипы рака груди

Распространенность

Показатели распространенности некоторых молекулярных подтипов рака груди различаются в зависимости от расы.

Тройные отрицательные / базальные опухоли, по-видимому, более распространены среди чернокожих, неиспаноязычных чернокожих и афроамериканских женщин (особенно перед менопаузой) по сравнению с женщинами других национальностей [53,55-58].

Тройные отрицательные опухоли могут быть более распространены среди латиноамериканских женщин по сравнению с белыми / неиспаноязычными белыми женщинами [57-60].

Хотя причины этих различий не ясны, некоторые факторы образа жизни могут иметь значение [60,64].

Показатели распространенности опухолей люминального типа B и HER2 не отличаются в зависимости от расы [57].

Узнайте больше о расе / этнической принадлежности и раке груди.

Узнайте больше о расе / этнической принадлежности и факторах риска тройного отрицательного рака груди.

Прогноз

Более высокая частота тройных отрицательных / базальных опухолей может до некоторой степени объяснять плохой прогноз рака груди, диагностированного у молодых афроамериканских и неиспаноязычных чернокожих женщин [57,64].

Кроме того, опухоли просвета А, которые имеют лучший прогноз из всех подтипов, реже возникают у чернокожих женщин в пременопаузе и у чернокожих женщин неиспаноязычного происхождения по сравнению с чернокожими женщинами в постменопаузе и чернокожими женщинами неиспаноязычного происхождения и по сравнению с белыми женщинами неиспаноязычного происхождения с любым менопаузальным статусом. [57,65].

* Обратите внимание, что информация, представленная в статьях Komen Perspectives, актуальна только на дату публикации. Поэтому некоторая информация может быть устаревшей.

Рак молочной железы просвета: от биологии к лечению

1

Мальвецци, М., Бертуччо, П., Леви, Ф., Ла Веккья, К. и Негри, Е. Прогноз смертности от рака в Европе на 2013 год. Ann. Онкол. 24 , 792–800 (2013).

CAS Статья Google Scholar

2

Гольдхирш, А. и др. . Стратегии для подтипов — работа с разнообразием рака груди: основные моменты Санкт-Галленского международного экспертного консенсуса по первичной терапии раннего рака груди 2011 г. Ann. Онкол. 22 , 1736–1747 (2011).

CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

3

Коллеони, М. и др. . Исход особых видов рака просвета молочной железы. Ann. Онкол. 23 , 1428–1436 (2012).

CAS Статья Google Scholar

4

Перу, К. М. и др. . Молекулярные портреты опухолей груди человека. Nature 406 , 747–752 (2000).

CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

5

Sørlie, T. и др. . Паттерны экспрессии генов карциномы молочной железы различают подклассы опухолей с клиническими последствиями. Proc. Natl Acad. Sci. США 98 , 10869–10874 (2001).

Артикул Google Scholar

6

Сотириу, К. и др. . Классификация и прогноз рака молочной железы на основе профилей экспрессии генов из популяционного исследования. Proc. Natl Acad. Sci. США 100 , 10393–10398 (2003).

CAS Статья Google Scholar

7

Крейтон, К.J. Молекулярный профиль рака молочной железы просвета B. Biologics 6 , 289–297 (2012).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

8

Сотириу, К. и Пуштаи, Л. Сигнатуры экспрессии генов при раке груди. N. Engl. J. Med. 360 , 790–800 (2009).

CAS Статья Google Scholar

9

Игнатиадис, М. и др. . Генные модули и ответ на неоадъювантную химиотерапию при подтипах рака груди: объединенный анализ. J. Clin. Онкол. 30 , 1996–2004 (2012).

CAS Статья Google Scholar

10

Rouzier, R. и др. . Молекулярные подтипы рака груди по-разному реагируют на предоперационную химиотерапию. Clin. Cancer Res. 11 , 5678–5685 (2005).

CAS Статья Google Scholar

11

Сорли Т. и др. . Повторное наблюдение подтипов опухолей молочной железы в независимых наборах данных экспрессии генов. Proc. Natl Acad. Sci. США 100 , 8418–8423 (2003).

CAS Статья Google Scholar

12

Ху, З. и др. . Молекулярные портреты опухолей молочной железы сохраняются на микрочиповых платформах. BMC Genomics 7 , 96 (2006).

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

13

Паркер, Дж.С. и др. . Предиктор контролируемого риска рака груди на основе внутренних подтипов. J. Clin. Онкол. 27 , 1160–1167 (2009).

Артикул PubMed PubMed Central Google Scholar

14

Desmedt, C. и др. . Биологические процессы, связанные с клиническим исходом рака груди, зависят от молекулярных подтипов. Clin. Cancer Res. 14 , 5158–5165 (2008).

CAS Статья Google Scholar

15

Вирапати, П. и др. . Мета-анализ профилей экспрессии генов при раке молочной железы: к единому пониманию подтипов рака молочной железы и признаков прогноза. Breast Cancer Res. 10 , R65 (2008).

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

16

Хайбе-Каинс, Б. и др. . Трехгенная модель для надежной идентификации молекулярных подтипов рака груди. J. Natl Cancer Inst. 104 , 311–325 (2012).

CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

17

Weigelt, B. и др. . Молекулярное профилирование рака молочной железы с предикторами одного образца: ретроспективный анализ. Ланцет Онкол. 11 , 339–349 (2010).

CAS Статья Google Scholar

18

Пайк, С. и др. . Мультигенный анализ для прогнозирования рецидива рака молочной железы без лимфоузлов после лечения тамоксифеном. N. Engl. J. Med. 351 , 2817–2826 (2004).

CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

19

Вант Веер, Л. Дж. и др. . Профилирование экспрессии генов позволяет прогнозировать клинический исход рака груди. Nature 415 , 530–536 (2002).

CAS Статья Google Scholar

20

Вентилятор, К. и др. . Соответствие между предикторами рака груди, основанными на экспрессии генов. N. Engl. J. Med. 355 , 560–569 (2006).

CAS Статья Google Scholar

21

Teutsch, S. M. и др. . Инициатива Evaluation of Genomic Applications in Practice and Prevention (EGAPP): методы рабочей группы EGAPP. Genet. Med. 11 , 3–14 (2009).

Артикул PubMed PubMed Central Google Scholar

22

Саймон, Р. М., Пайк, С. и Хейс, Д. Ф. Использование архивных образцов для оценки прогностических и прогностических биомаркеров. J. Natl Cancer Inst. 101 , 1446–1452 (2009).

Артикул PubMed PubMed Central Google Scholar

23

Азим, Х.A. Jr и др. . Полезность прогностических геномных тестов в практике рака груди: Консенсусное заявление Рабочей группы IMPAKT 2012. Ann. Онкол. 24 , 647–654 (2013).

Артикул PubMed PubMed Central Google Scholar

24

Национальная медицинская библиотека США. ClinicalTrials.gov [онлайн], (2013).

25

Национальная медицинская библиотека США. ClinicalTrials.gov [онлайн], (2013).

26

Национальная медицинская библиотека США. ClinicalTrials.gov [онлайн], (2013).

27

Даусетт М. и др. . Оценка Ki67 при раке груди: рекомендации Международной рабочей группы Ki67 при раке груди. J. Natl Cancer Inst. 103 , 1656–1664 (2011).

CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

28

Нильсен, Т.О. и др. . Международное исследование воспроизводимости Ki67 [аннотация]. Cancer Res. 72 (Приложение 3), S4 – S6 (2012).

Google Scholar

29

Curtis, C. и др. . Геномная и транскриптомная архитектура 2000 опухолей молочной железы позволяет выявить новые подгруппы. Природа 486 , 346–352 (2012).

CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

30

Стивенс, П.J. и др. . Пейзаж генов рака и мутационных процессов при раке груди. Природа 486 , 400–404 (2012).

CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

31

Ник-Зайнал С. и др. . Мутационные процессы, формирующие геномы 21 вида рака груди. Cell 149 , 979–993 (2012).

CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

32

Ник-Зайнал, С. и др. . История жизни 21 рака груди. Cell 149 , 994–1007 (2012).

CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

33

Сеть Атласа генома рака. Комплексные молекулярные портреты опухолей груди человека. Природа 490 , 61–70 (2012).

34

Banerji, S. и др. . Анализ последовательности мутаций и транслокаций между подтипами рака груди. Природа 486 , 405–409 (2012).

CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

35

Эллис, М. Дж. и др. . Полногеномный анализ сообщает о реакции рака груди на ингибирование ароматазы. Природа 486 , 353–360 (2012).

CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

36

Эллис, М.Дж. И Перу, К. М. Геномный ландшафт рака груди как терапевтическая дорожная карта. Рак Discov. 3 , 27–34 (2013).

CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

37

Пето, Р. и др. . Сравнение различных схем полихимиотерапии при раннем раке груди: метаанализ долгосрочных результатов среди 100 000 женщин в 123 рандомизированных испытаниях. Ланцет 379 , 432–444 (2012).

CAS Статья Google Scholar

38

Сотириу, К. и др. . Профилирование экспрессии генов при раке груди: понимание молекулярной основы гистологической степени злокачественности для улучшения прогноза. J. Natl Cancer Inst. 98 , 262–272 (2006).

CAS Статья Google Scholar

39

Гнант, М. и др. . Клиническая проверка оценки риска рецидива (ROR) PAM50 для прогнозирования остаточного риска отдаленного рецидива (DR) после эндокринной терапии у женщин в постменопаузе с ER + ранним раком груди (EBC): исследование ABCSG [аннотация]. Cancer Res. 72 (Приложение 3), P2-10-02 (2012).

Google Scholar

40

млн лет назад X. J. и др. . Индекс молекулярной степени злокачественности с пятью генами и HOXB13: IL17BR являются дополнительными прогностическими факторами на ранней стадии рака груди. Clin. Cancer Res. 14 , 2601–2608 (2008).

CAS Статья Google Scholar

41

Филипиц, М. и др. . Новый молекулярный предиктор отдаленного рецидива ER-положительного и HER2-отрицательного рака молочной железы добавляет независимую информацию к общепринятым клиническим факторам риска. Clin Cancer Res. 17 , 6012–6020 (2011).

CAS Статья Google Scholar

42

Дубский П. и др. . EndoPredict улучшает прогностическую классификацию, основанную на общих клинических рекомендациях при ER-положительном и HER2-отрицательном раке молочной железы на ранней стадии. Ann. Онкол. 24 , 640–647 (2013).

CAS Статья Google Scholar

43

Dowsett, M. и др. . Прогнозирование риска отдаленного рецидива с использованием показателя рецидива по 21 гену у пациенток с отрицательными и положительными узлами в постменопаузе с раком груди, получавших анастрозол или тамоксифен: исследование TransATAC. J. Clin. Онкол. 28 , 1829–1834 (2010).

Артикул Google Scholar

44

Рутгерс, Э. и др. . Испытание EORTC 10041 / BIG 03–04 MINDACT возможно: результаты пилотной фазы. Eur. J. Cancer 47 , 2742–2749 (2011).

Артикул Google Scholar

45

Равдин П.М. и др. . Компьютерная программа для помощи в принятии решения об адъювантной терапии для женщин с ранним раком груди. J. Clin. Онкол. 19 , 980–991 (2001).

CAS Статья Google Scholar

46

Пайк, С. и др. . Экспрессия генов и преимущества химиотерапии у женщин с раком молочной железы с отрицательными узлами и положительными рецепторами эстрогена. J. Clin. Онкол. 24 , 3726–3734 (2006).

CAS Статья Google Scholar

47

Albain, K. S. и др. . Прогностическая и прогностическая ценность теста рецидива 21-гена у женщин в постменопаузе с лимфоузловым, эстроген-рецептор-положительным раком молочной железы при химиотерапии: ретроспективный анализ рандомизированного исследования. Ланцет Онкол. 11 , 55–65 (2010).

CAS Статья Google Scholar

48

Смолл, Г. В., Ши, Ю. Ю., Хиггинс, Л. С. и Орловски, Р. З. Митоген-активированная протеинкиназа фосфатаза-1 является медиатором химиорезистентности рака молочной железы. Cancer Res. 67 , 4459–4466 (2007).

CAS Статья Google Scholar

49

Дэвис, К. и др. . Релевантность рецепторов гормонов рака молочной железы и других факторов для эффективности адъювантного тамоксифена: метаанализ рандомизированных исследований на уровне пациентов. Ланцет 378 , 771–784 (2011).

CAS Статья Google Scholar

50

Dowsett, M. и др. . Мета-анализ исходов рака молочной железы в адъювантных испытаниях ингибиторов ароматазы по сравнению с тамоксифеном. J. Clin. Онкол. 28 , 509–518 (2010).

CAS Статья Google Scholar

51

Госс, П. Э. и др. . Рандомизированное испытание летрозола у женщин в постменопаузе после пяти лет терапии тамоксифеном при ранней стадии рака груди. N. Engl. J. Med. 349 , 1793–1802 (2003).

CAS Статья Google Scholar

52

Якес, Р. и др. . Расширенная адъювантная терапия анастрозолом у пациентов с раком молочной железы в постменопаузе: результаты рандомизированного исследования 6a австрийской группы исследования рака молочной железы и колоректального рака. J. Natl Cancer Inst. 99 , 1845–1853 (2007).

CAS Статья Google Scholar

53

Мамунас, Э. П. и др. . Польза от экземестана в качестве расширенной адъювантной терапии после 5 лет адъювантного тамоксифена: анализ намерения лечить в исследовании Национального проекта хирургического адъюванта груди и кишечника B-33. J. Clin. Онкол. 26 , 1965–1971 (2008).

CAS Статья Google Scholar

54

Госс, П. Э. и др. . Рандомизированное испытание летрозола после тамоксифена в качестве расширенной адъювантной терапии при рецептор-положительном раке молочной железы: обновленные результаты NCIC CTG MA.17. J. Natl Cancer Inst. 97 , 1262–1271 (2005).

CAS Статья Google Scholar

55

Национальная медицинская библиотека США. ClinicalTrials.gov [онлайн], (2010).

56

Национальная медицинская библиотека США. ClinicalTrials.gov [онлайн], (2012).

57

Национальная медицинская библиотека США. ClinicalTrials.gov [онлайн], (2012).

58

Национальная медицинская библиотека США. ClinicalTrials.gov [онлайн], (2013).

59

Национальная медицинская библиотека США. ClinicalTrials.gov [онлайн], (2012).

60

Национальная медицинская библиотека США. ClinicalTrials.gov [онлайн], (2012).

61

Госс, П. Э. и Чемберс, А. Ф. Предлагает ли покой опухоли терапевтическую мишень? Нат. Rev. Cancer 10 , 871–877 (2010).

CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

62

Дэвис, К. и др. . Долгосрочные эффекты продолжения приема тамоксифена в адъювантном режиме до 10 лет по сравнению с прекращением лечения через 5 лет после постановки диагноза рака молочной железы, положительного по рецепторам эстрогена: ATLAS, рандомизированное исследование. Ланцет 381 , 805–816 (2013).

CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

63

Fisher, B., Dignam, J., Bryant, J. & Wolmark, N. Пять против более пяти лет тамоксифена при раке молочной железы без лимфатических узлов: обновленные данные Национального хирургического адъюванта груди и кишечника Рандомизированное исследование проекта B-14. J. Natl Cancer Inst. 93 , 684–690 (2001).

CAS Статья Google Scholar

64

Стюарт, Х. Дж. и др. . Рандомизированное сравнение пятилетнего адъювантного тамоксифена с непрерывной терапией операбельного рака молочной железы. Шотландская группа исследования рака груди. Br. J. Cancer 74 , 297–299 (1996).

CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

65

Торми, Д.С., Грей, Р. и Фалксон, Х. С. Адъювантная терапия тамоксифеном после химиотерапии более пяти лет у пациентов с раком молочной железы с положительным лимфоузлом. Восточная кооперативная онкологическая группа. J. Natl Cancer Inst. 88 , 1828–1833 (1996).

CAS Статья Google Scholar

66

Национальная медицинская библиотека США. ClinicalTrials.gov [онлайн], (2007).

67

Kennecke, H. F. и др. . Поздний риск рецидива и смертности среди женщин в постменопаузе с эстроген-чувствительным ранним раком молочной железы после 5 лет приема тамоксифена. Ann. Онкол. 18 , 45–51 (2007).

CAS Статья Google Scholar

68

Госс, П. Э. и др. . Влияние пременопаузального статуса на диагностику рака груди у женщин, участвовавших в плацебо-контролируемом исследовании расширенного адъювантного летрозола NCIC CTG MA17. Ann. Онкол. 24 , 355–361 (2013).

CAS Статья Google Scholar

69

Госс, П. Э. и др. . Эффективность пролонгированной адъювантной терапии летрозолом в зависимости от рецепторов эстрогена и рецепторов прогестерона первичной опухоли: Группа клинических исследований Национального института рака Канады MA.17. J. Clin. Онкол. 25 , 2006–2011 (2007).

CAS Статья Google Scholar

70

Сгрой, Д.С. и др. . Сравнительная эффективность индекса рака молочной железы (BCI) по сравнению с онкотипом DX и IHC4 в прогнозировании позднего рецидива у пациентов с гормонально-положительным лимфоузлом-отрицательным раком молочной железы: исследование TransATAC [аннотация]. Cancer Res. 72 (Приложение 3), S1 – S9 (2012).

Google Scholar

71

Дубский П. и др. . Оценка EndoPredict выявляет отдаленные отдаленные метастазы у пациентов с раком молочной железы ER + / HER2– [аннотация]. Cancer Res. 72 (Приложение 3), S4 – S3 (2012).

Google Scholar

72

Гнант, М. и др. . Прогнозирование риска поздних метастазов: оценка риска рецидива (ROR) PAM50 после 5 лет эндокринной терапии у женщин в постменопаузе с HR + ранним раком груди: исследование с участием 1478 пациентов из исследования ABCSG-8 [аннотация]. Ann. Онкол. 24 (Приложение 3), 53O_PR (2013).

Google Scholar

73

Сестак, И. и др. . Сравнение пяти различных оценок для прогнозирования позднего рецидива рака молочной железы, положительного по рецепторам эстрогена [аннотация]. Ann. Онкол. 24 (Приложение 3), 54O_PR (2013).

Google Scholar

74

Агирре-Гизо, Дж. А. Модели, механизмы и клинические доказательства покоя рака. Нат. Rev. Cancer 7 , 834–846 (2007).

CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

75

Брагадо, П., Соса, М. С., Кили, П., Кондилис, Дж. И Агирре-Гизо, Дж. А. Микросреда, определяющая состояние покоя опухолевых клеток. Последние результаты Cancer Res. 195 , 25–39 (2012).

Артикул PubMed PubMed Central Google Scholar

76

Ур, Дж. У. и Пантел, К. Споры о клиническом покое рака. Proc. Natl Acad. Sci. США 108 , 12396–12400 (2011).

CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

77

Рудман, Г.D. Механизмы костного метастазирования. N. Engl. J. Med. 350 , 1655–1664 (2004).

CAS Статья Google Scholar

78

Ахтари М., Мансури Дж., Ньюман К. А., Гиз Т. М. и Сет П. Биология метастазов в кости при раке груди. Cancer Biol. Ther. 7 , 3–9 (2008).

CAS Статья Google Scholar

79

Коулман, Р., Гнант, М., Морган, Г. и Клезардин, П. Влияние нацеленных на кости агентов на прогрессирование рака и смертность. J. Natl Cancer Inst. 104 , 1059–1067 (2012).

CAS Статья Google Scholar

80

Корма, R. и др. . Влияние золедроновой кислоты на диссеминированные опухолевые клетки у женщин с местнораспространенным раком молочной железы: открытое рандомизированное исследование фазы 2. Ланцет Онкол. 11 , 421–428 (2010).

CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

81

Соломайер, Э. Ф. и др. . Влияние золедроновой кислоты на диссеминированные опухолевые клетки у пациентов с первичным раком молочной железы. Ann. Онкол. 23 , 2271–2277 (2012).

Артикул Google Scholar

82

Коулман Р. Э. и др. . Адъювантная терапия рака груди золедроновой кислотой. N. Engl. J. Med. 365 , 1396–1405 (2011).

CAS Статья Google Scholar

83

Гнант, М. и др. . Эндокринная терапия плюс золедроновая кислота при пременопаузальном раке молочной железы. N. Engl. J. Med. 360 , 679–691 (2009).

CAS Статья Google Scholar

84

Гнант, М. и др. .Долгосрочное наблюдение в ABCSG-12: значительное улучшение общей выживаемости с адъювантной золедроновой кислотой у пациенток в пременопаузе с эндокринно-рецептор-положительным раком груди на ранней стадии [аннотация]. Cancer Res. 24 (Приложение 3), S1 – S2 (2011).

Google Scholar

85

Коулман Р. и др. . Золедроновая кислота (золедронат) для женщин в постменопаузе с ранним раком груди, получающих адъювантный летрозол (исследование ZO-FAST): окончательные результаты за 60 месяцев. Ann. Онкол. 24 , 398–405 (2013).

CAS Статья Google Scholar

86

Патерсон, А. Х. и др. . Клодронат для перорального применения для адъювантного лечения операбельного рака груди (протокол B-34 Национального хирургического адъювантного проекта груди и кишечника): многоцентровое плацебо-контролируемое рандомизированное исследование. Ланцет Онкол. 13 , 734–742 (2012).

CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

87

Национальная медицинская библиотека США. ClinicalTrials.gov [онлайн], (2013).

88

Dubsky, P. & Bartsch, R. Бисфосфонаты на ранних стадиях рака груди. Ланцет Онкол. 13 , 660–661 (2012).

Артикул Google Scholar

89

Национальная медицинская библиотека США. ClinicalTrials.gov [онлайн], (2013).

90

Пантель, К., Бракенхофф, Р. Х. и Брандт, Б. Обнаружение, клиническая значимость и специфические биологические свойства диссеминированных опухолевых клеток. Нат. Rev. Cancer 8 , 329–340 (2008).

CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

91

Игнатиадис, М. и Пиккарт, М. Жидкая биопсия для проверки новых стратегий лечения рака груди: мы еще там? Ann. Онкол. 23 , 1653–1655 (2012).

CAS Статья Google Scholar

92

Lianidou, E.S. Циркулирующие опухолевые клетки — впереди новые задачи. Clin. Chem. 58 , 805–807 (2012).

CAS Статья Google Scholar

93

Бидар, Ф. К. и др. . Обнаружение единичных циркулирующих опухолевых клеток и общая выживаемость при неметастатическом раке молочной железы. Ann. Онкол. 21 , 729–733 (2010).

Артикул Google Scholar

94

Луччи, А. и др. . Циркулирующие опухолевые клетки при неметастатическом раке молочной железы: проспективное исследование. Ланцет Онкол. 13 , 688–695 (2012).

Артикул Google Scholar

95

Rack, B., Andergassen, U., Janni, W. & Neugebauer, J. ЦОК при первичном раке молочной железы (I). Последние результаты Cancer Res. 195 , 179–185 (2012).

Артикул Google Scholar

96

Пайк, С.Kim, C. & Wolmark, N. Статус HER2 и преимущества адъювантного трастузумаба при раке груди. N. Engl. J. Med. 358 , 1409–1411 (2008).

CAS Статья Google Scholar

97

Bozionellou, V. et al . Введение трастузумаба может эффективно воздействовать на устойчивые к химиотерапии цитокератин-19 мессенджерные РНК-положительные опухолевые клетки в периферической крови и костном мозге пациентов с раком груди. Clin. Cancer Res. 10 , 8185–8194 (2004).

CAS Статья Google Scholar

98

Георгулиас, В. и др. . Трастузумаб снижает частоту клинических рецидивов у пациентов с ранним раком молочной железы, представляющих устойчивые к химиотерапии мРНК CK19-позитивные циркулирующие опухолевые клетки: результаты рандомизированного исследования фазы II. Ann. Онкол. 23 , 1744–1750 (2012).

CAS Статья Google Scholar

99

Итимакин, С. и др. . HER2 управляет стволовыми клетками рака молочной железы в просвете в отсутствие амплификации HER2: последствия для эффективности адъювантного трастузумаба. Cancer Res. 73 , 1635–1646 (2013).

CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

100

Национальная медицинская библиотека США. ClinicalTrials.gov [онлайн], (2013).

101

Национальная медицинская библиотека США. ClinicalTrials.gov [онлайн], (2013).

102

Ди Лео, А. и др. . Результаты исследования фазы III CONFIRM, в котором сравнивали фулвестрант 250 мг и фулвестрант 500 мг у женщин в постменопаузе с распространенным раком молочной железы, положительным по рецепторам эстрогена. J. Clin. Онкол. 28 , 4594–4600 (2010).

CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

103

Мехта, Р.С. и др. . Комбинация анастрозола и фулвестранта при метастатическом раке молочной железы. N. Engl. J. Med. 367 , 435–444 (2012).

CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

104

Берг Дж. и др. . ФАКТ: открытое рандомизированное исследование фазы III комбинации фулвестранта и анастрозола в сравнении с одним анастрозолом в качестве терапии первой линии для пациентов с рецептор-положительным раком молочной железы в постменопаузе. J. Clin. Онкол. 30 , 1919–1925 (2012).

CAS Статья Google Scholar

105

Johnston, S. и др. . Фулвестрант отдельно или с сопутствующим анастрозолом по сравнению с экземестаном после прогрессирования на фоне приема нестероидных ингибиторов ароматазы — первые результаты исследования SoFEa (CRUKE / 03/021 и CRUK / 09/007) (ISRCTN44195747) [аннотация]. Eur. J. Cancer 48 (Приложение 3), 2LBA (2012).

Артикул Google Scholar

106

Баум, М. и др. . Анастрозол отдельно или в комбинации с тамоксифеном по сравнению с одним тамоксифеном для адъювантного лечения женщин в постменопаузе с ранним раком груди: первые результаты рандомизированного исследования ATAC. Ланцет 359 , 2131–2139 (2002).

CAS Статья Google Scholar

107

Шифф Р. и др. . Перекрестный разговор между рецепторами эстрогена и факторами роста как молекулярной мишенью для преодоления эндокринной резистентности. Clin. Cancer Res. 10 (1 балл 2), 331S – 336S (2004 г.).

CAS Статья Google Scholar

108

Johnston, S. и др. . Лапатиниб в сочетании с летрозолом по сравнению с летрозолом и плацебо в качестве терапии первой линии при метастатическом раке молочной железы, положительном по рецепторам гормонов в постменопаузе. J. Clin. Онкол. 27 , 5538–5546 (2009).

CAS Статья Google Scholar

109

Кауфман Б. и др. . Трастузумаб плюс анастрозол по сравнению с одним анастрозолом для лечения женщин в постменопаузе с положительным рецептором 2 эпидермального фактора роста человека и положительным по рецептору гормона метастатическим раком молочной железы: результаты рандомизированного исследования III фазы TAnDEM. J. Clin. Онкол. 27 , 5529–5537 (2009).

CAS Статья Google Scholar

110

Зонку, Р., Эфеян, А. и Сабатини, Д. М. mTOR: от интеграции сигналов роста к раку, диабету и старению. Нат. Rev. Mol. Клетка. Биол. 12 , 21–35 (2011).

CAS Статья Google Scholar

111

Sabine, V. S. и др. . Мутации PIK3CA связаны с экспрессией PgR: международное исследование патологии тамоксифен-экземестан-адъювант (TEAM) [аннотация]. Cancer Res. 72 (Приложение 3), S1 – S5 (2012).

Google Scholar

112

Краудер Р. Дж. и др. . Ингибирование PIK3CA и PIK3CB приводит к синтетической летальности в сочетании с депривацией эстрогена при раке молочной железы, положительном по рецепторам эстрогена. Cancer Res. 69 , 3955–3962 (2009).

CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

113

Стемке-Хейл, К. и др. . Интегративный геномный и протеомный анализ мутаций PIK3CA, PTEN и AKT при раке груди. Cancer Res. 68 , 6084–6091 (2008).

CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

114

Лой, С. и др. . Мутации PIK3CA, связанные с сигнатурой гена низкой передачи сигналов mTORC1 и лучшими результатами при раке молочной железы, положительном по рецепторам эстрогена. Proc. Natl Acad. Sci. США 107 , 10208–10213 (2010).

CAS Статья Google Scholar

115

Родон, Дж., Динстманн, Р., Серра, В. и Табернеро, Дж. Разработка ингибиторов PI3K: уроки, извлеченные из ранних клинических испытаний. Нат. Преподобный Clin. Онкол. 10 , 143–153 (2013).

CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

116

Зардавас, Д., Базельга, Дж. И Пиккарт, М. Новые целевые агенты при метастатическом раке молочной железы. Нат. Преподобный Clin. Онкол. 10 , 191–210 (2013).

CAS Статья Google Scholar

117

Базельга, Дж. и др. . Эверолимус при прогрессирующем раке молочной железы, положительном по рецепторам гормонов в постменопаузе. N. Engl. J. Med. 366 , 520–529 (2012).

CAS Статья Google Scholar

118

Бачелот, Т. и др. . Рандомизированное испытание фазы II эверолимуса в комбинации с тамоксифеном у пациентов с гормональным рецептором и отрицательным рецептором эпидермального фактора роста 2 метастатическим раком молочной железы с предшествующим воздействием ингибиторов ароматазы: исследование GINECO. J. Clin. Онкол. 30 , 2718–2724 (2012).

CAS Статья Google Scholar

119

Вольф А.С. и др. . Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование III фазы летрозола в сочетании с темсиролимусом перорально в качестве эндокринной терапии первой линии у женщин в постменопаузе с местнораспространенным или метастатическим раком молочной железы. J. Clin. Онкол. 31 , 195–202 (2013).

CAS Статья Google Scholar

120

Baselga, J. и др. . Фаза II рандомизированного исследования неоадъювантного эверолимуса плюс летрозол по сравнению с плацебо плюс летрозол у пациентов с эстроген-положительным раком молочной железы. J. Clin. Онкол. 27 , 2630–2637 (2009).

CAS Статья Google Scholar

121

Национальная медицинская библиотека США. ClinicalTrials.gov [онлайн], (2013).

122

Национальная медицинская библиотека США. ClinicalTrials.gov [онлайн], (2013).

123

Национальная медицинская библиотека США. ClinicalTrials.gov [онлайн], (2013).

124

Национальная медицинская библиотека США. ClinicalTrials.gov [онлайн], (2013).

125

Национальная медицинская библиотека США. ClinicalTrials.gov [онлайн], (2013).

126

Национальная медицинская библиотека США. ClinicalTrials.gov [онлайн], (2013).

127

Национальная медицинская библиотека США. ClinicalTrials.gov [онлайн], (2012).

128

Национальная медицинская библиотека США. ClinicalTrials.gov [онлайн], (2013).

129

Национальная медицинская библиотека США. ClinicalTrials.gov [онлайн], (2013).

130

Национальная медицинская библиотека США. ClinicalTrials.gov [онлайн], (2013).

131

Национальная медицинская библиотека США. ClinicalTrials.gov [онлайн], (2013).

132

Национальная медицинская библиотека США. ClinicalTrials.gov [онлайн], (2013).

133

Янку, Ф. и др. . Мутации PIK3CA у пациентов с запущенными формами рака, получавших ингибиторы оси PI3K / AKT / mTOR. Мол. Рак Тер. 10 , 558–565 (2011).

CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

134

Oliveira, M. и др. . Нарушение регуляции пути PI3K (PI3Kp) и ответ на пан-PI3K / AKT / mTOR / двойные ингибиторы PI3K-mTOR (PI3Kpi) у пациентов с метастатическим раком молочной железы (MBC) (пациенты) [аннотация]. J. Clin. Онкол. 30 (доп.), А509 (2012).

Google Scholar

135

Айер, Г. и др. . Секвенирование генома определяет основу чувствительности к эверолимусу. Наука 338 , 221 (2012).

CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

136

Клюмпен, Х. Дж. и др. . Лечение рака поджелудочной железы ингибитором mTOR у пациента с синдромом Пейтца-Егерса. J. Clin. Онкол. 29 , e150 – e153 (2011).

Артикул Google Scholar

137

Loi, S. и др. . Генотип PIK3CA и сигнатура гена, связанного с мутацией PIK3CA, и ответ на эверолимус и летрозол при раке молочной железы, положительном по рецепторам эстрогена. PLoS ONE 8 , e53292 (2013).

CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

138

Бачелот, Т. и др. . Трансляционные исследования в рамках рандомизированного исследования Gineco TAMRAD: доказательства маркера активации TORC1 как прогностического фактора эффективности эверолимуса при метастатическом раке молочной железы [аннотация]. Ann. Онкол. 23 (Приложение 2), 13O_PR (2012).

Google Scholar

139

Табернеро, Дж. и др. . Зависимое от дозы и графика ингибирование мишени рапамицинового пути у млекопитающих с помощью эверолимуса: фармакодинамическое исследование опухоли фазы I у пациентов с развитыми солидными опухолями. J. Clin. Онкол. 26 , 1603–1610 (2008).

CAS Статья Google Scholar

140

Карраседо, А. и др. . Ингибирование mTORC1 приводит к активации пути MAPK через PI3K-зависимую петлю обратной связи при раке человека. J. Clin. Вкладывать деньги. 118 , 3065–3074 (2008).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

141

Ди Козимо, С. и др. . Фаза I исследования перорального ингибитора mTOR ридафоролимуса (RIDA) в сочетании с далотозумабом (DALO) к IGF-1R у пациентов (пациентов) с развитыми солидными опухолями [аннотация]. J. Clin. Онкол. 28 (Приложение 15), a3008 (2010).

Артикул Google Scholar

142

Вилар, Э., Перес-Гарсия, Дж. И Табернеро, Дж. Расширяя границы пути mTOR: второе поколение ингибиторов. Мол. Рак Тер. 10 , 395–403 (2011).

CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

143

Пикарт, М. и др. . Оценка генетических изменений у женщин в постменопаузе с гормонально-рецептор-положительным, HER2-отрицательным распространенным раком молочной железы из исследования BOLERO-2 с помощью секвенирования следующего поколения [аннотация]. Ann. Онкол. 24 (Приложение 3), 420-ПР (2013).

Google Scholar

144

Родон Дж. и др. . На пути к определению генетической основы клинического ответа на лечение BYL719, ингибитором, специфичным для PI3Kalpha [аннотация]. Cancer Res. 72 (Приложение 1), LB-65 (2013).

Google Scholar

145

Вайнберг Р. А. Белок ретинобластомы и контроль клеточного цикла. Cell 81 , 323–330 (1995).

CAS Статья Google Scholar

146

Харбор, Дж. У., Луо, Р. X., Дей, С. А., Постиго, А. А. и Дин, Д. С. Фосфорилирование Cdk запускает последовательные внутримолекулярные взаимодействия, которые постепенно блокируют функции Rb по мере продвижения клеток через G1. Cell 98 , 859–869 (1999).

CAS Статья Google Scholar

147

Финн Р.С. и др. . PD 0332991, селективный ингибитор циклин D-киназы 4/6, предпочтительно ингибирует пролиферацию клеточных линий рака молочной железы человека, положительных по люминальному рецептору эстрогена, in vitro . Breast Cancer Res. 11 , R77 (2009).

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

148

Финн, Р.С. и др. . Результаты рандомизированного исследования фазы 2 PD 0332991, ингибитора циклин-зависимой киназы (CDK) 4/6, в комбинации с летрозолом по сравнению с одним летрозолом для лечения первой линии ER + / HER2– распространенного рака молочной железы (РМЖ) [аннотация] . Cancer Res. 72 (Приложение 3), S1 – S6 (2012).

Google Scholar

149

Национальная медицинская библиотека США. ClinicalTrials.gov [онлайн], (2013).

150

Национальная медицинская библиотека США. ClinicalTrials.gov [онлайн], (2013).

151

Национальная медицинская библиотека США. ClinicalTrials.gov [онлайн], (2013).

152

Тернер, Н. и Гроуз, Р. Передача сигналов фактора роста фибробластов: от развития до рака. Нат. Rev. Cancer 10 , 116–129 (2010).

CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

153

Dieci, M.В., Арнедос, М., Андре, Ф. и Сориа, Дж. С. Ингибиторы рецепторов фактора роста фибробластов как лечение рака: от биологического обоснования к медицинским перспективам. Рак Discov. 3 , 264–279 (2013).

CAS Статья Google Scholar

154

Эльбауомы Эльшаих, С. и др. . Амплификация FGFR1 в карциномах молочной железы: хромогенный гибридизационный анализ in situ . Breast Cancer Res. 9 , R23 (2007).

Артикул CAS Google Scholar

155

Тернер, Н. и др. . Амплификация FGFR1 вызывает резистентность к эндокринной терапии и является терапевтической мишенью при раке груди. Cancer Res. 70 , 2085–2094 (2010).

CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

156

Андре, Ф. и др. . Многоцентровое открытое исследование фазы II довитиниба, ингибитора рецептора 1 фактора роста фибробластов (FGFR1), при FGFR1-амплифицированном и неамплифицированном метастатическом раке молочной железы (РМЖ) [аннотация]. J. Clin. Онкол. 29 (Приложение 27), а289 (2011).

Артикул Google Scholar

157

Национальная медицинская библиотека США. ClinicalTrials.gov [онлайн], (2013).

158

Динстманн, Р. и др. . Значительная противоопухолевая активность E-3810, нового ингибитора FGFR и VEGFR, у пациентов с раком молочной железы, усиленным FGFR1 [аннотация]. Ann. Онкол. 23 (Приложение 9), а2115 (2012).

Google Scholar

159

Ярдли Д. А. и др. . Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы II экземестана с энтиностатом или без него у женщин в постменопаузе с местно рецидивирующим или метастатическим эстроген-положительным раком молочной железы, прогрессирующим при лечении нестероидным ингибитором ароматазы. J. Clin. Онкол. 31 , 2128–2135 (2013).

CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

160

Пикар-Гебхарт, М. Дж. и др. . Трастузумаб после адъювантной химиотерапии при HER2-положительном раке молочной железы. N. Engl. J. Med. 353 , 1659–1672 (2005).

CAS Статья Google Scholar

161

Друкер, Б.J. и др. . Эффективность и безопасность специфического ингибитора тирозинкиназы BCR-ABL при хроническом миелоидном лейкозе. N. Engl. J. Med. 344 , 1031–1037 (2001).

CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

162

Эшворт, А., Лорд, К. Дж. И Рейс-Филхо, Дж. С. Генетические взаимодействия в прогрессировании и лечении рака. Cell 145 , 30–38 (2011).

CAS Статья Google Scholar

163

Йейтс, Л. Р. и Кэмпбелл, П. Дж. Эволюция генома рака. Нат. Преподобный Жене. 13 , 795–806 (2012).

CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

164

Фонг, П. К. и др. . Ингибирование полимеразы поли (АДФ-рибозы) в опухолях от носителей мутации BRCA. N. Engl. J. Med. 361 , 123–134 (2009).

CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

165

Бернс К. и др. . Функциональный генетический подход определяет путь PI3K как главный детерминант устойчивости к трастузумабу при раке молочной железы. Cancer Cell 12 , 395–402 (2007).

CAS Статья Google Scholar

166

Базельга, Дж. и др. . Анализ биомаркеров в CLEOPATRA: плацебо-контролируемое исследование III фазы пертузумаба при HER2-положительном метастатическом раке молочной железы первой линии (MBC) [аннотация]. Cancer Res. 72 (Приложение 3), S5 – S1 (2012).

Google Scholar

167

Йоэнсуу, Х. и др. . Адъювант доцетаксел или винорелбин с трастузумабом или без него при раке молочной железы. N. Engl. J. Med. 354 , 809–820 (2006).

CAS Статья Google Scholar

168

Лой, С. и др. . Профилирование соматических мутаций и ассоциации с прогнозом, а также эффективность трастузумаба при раннем раке молочной железы. J. Natl Cancer Inst. 105 , 960–967 (2013).

CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

169

Courjal, F. и др. .Картирование амплификаций ДНК в 15 хромосомных локализациях в 1875 опухолях молочной железы: определение фенотипических групп. Cancer Res. 57 , 4360–4367 (1997).

CAS PubMed Google Scholar

170

Карлседер Дж. и др. . Паттерны амплификации ДНК в полосе q13 хромосомы 11 при раке груди человека. Гены Хромосомы Рак 9 , 42–48 (1994).

CAS Статья Google Scholar

171

Ginestier, C. и др. . Прогноз и профили экспрессии генов рака молочной железы с амплификацией 20q13. Clin. Cancer Res. 12 , 4533–4544 (2006).

CAS Статья Google Scholar

172

Navin, N. E. Исследование рака груди с помощью одноклеточного секвенирования [аннотация]. Cancer Res. 72 (Приложение 3), ES5 – ES3 (2012).

Google Scholar

173

Гонг, Ю., Booser, D. J. & Sneige, N. Сравнение статуса HER-2, определенного флуоресцентной гибридизацией in situ в первичной и метастатической карциноме молочной железы. Рак 103 , 1763–1769 (2005).

CAS Статья Google Scholar

174

Линдстрём, Л. С. и др. . Клинически используемые маркеры рака молочной железы, такие как рецептор эстрогена, рецептор прогестерона и рецептор 2 эпидермального фактора роста человека, нестабильны на протяжении всего развития опухоли. J. Clin. Онкол. 30 , 2601–2608 (2012).

Артикул Google Scholar

175

Хефнагель, Л. Д. и др. . Конверсия рецепторов при отдаленных метастазах рака груди. Breast Cancer Res. 12 , R75 (2010).

Артикул PubMed PubMed Central Google Scholar

176

Кардосо, Ф. и др. .Местно-рецидивирующий или метастатический рак молочной железы: Руководство ESMO по клинической практике по диагностике, лечению и последующему наблюдению. Ann. Онкол. 22 (Приложение 6), v25 – v30 (2011).

Google Scholar

177

Герлингер М. и др. . Внутриопухолевая гетерогенность и разветвленная эволюция выявлены с помощью мультирегионального секвенирования. N. Engl. J. Med. 366 , 883–892 (2012).

CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

178

Гарравэй, Л.A. & Baselga, J. Секвенирование всего генома и терапия рака: никогда не бывает достаточно? Рак Discov. 2 , 766–768 (2012).

Артикул Google Scholar

179

Игнатиадис М. и Рейнхольц М. М. Минимальная остаточная болезнь и циркулирующие опухолевые клетки при раке молочной железы. Breast Cancer Res. 13 , 222 (2011).

CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

180

Доусон, С.J. и др. . Анализ циркулирующей опухолевой ДНК для мониторинга метастатического рака груди. N. Engl. J. Med. 368 , 1199–1209 (2013).

CAS Статья Google Scholar

181

Муртаза, М. и др. . Неинвазивный анализ приобретенной устойчивости к терапии рака путем секвенирования ДНК плазмы. Природа 497 , 108–112 (2013).

CAS Статья Google Scholar

182

de Vries, E.Г., Ауде Маннинк, Т. Х., ван Вугт, М. А. и Нагенгаст, В. Б. К разработке лекарств в онкологии на основе молекулярной визуализации. Рак Discov. 1 , 25–28 (2011).

CAS Статья Google Scholar

183

Белтран, Х. и др. . Целенаправленное секвенирование поздних стадий рака предстательной железы следующего поколения определяет потенциальные терапевтические цели и неоднородность заболевания. Eur. Урол. 63 , 920–926 (2012).

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

184

Roychowdhury, S. и др. . Персонализированная онкология посредством комплексного высокопроизводительного секвенирования: пилотное исследование. Sci. Пер. Med. 3 , 111ra121 (2011).

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

185

Родон, Дж. и др. . Предварительный молекулярный скрининг для отбора популяции пациентов для ранних клинических испытаний. Нат. Преподобный Clin. Онкол. 9 , 359–366 (2012).

Артикул CAS Google Scholar

186

Тентлер, Дж. Дж. и др. . Ксенотрансплантаты опухолей, полученные от пациентов, как модели для разработки онкологических препаратов. Нат. Преподобный Clin. Онкол. 9 , 338–350 (2012).

CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

Биологические подтипы рака груди: прогностические и терапевтические последствия

Резюме

Рак груди — это гетерогенный комплекс заболеваний, спектр множества подтипов с различными биологическими особенностями, которые приводят к различиям в моделях реакции на различные методы лечения и клинические исходы .Традиционные системы классификации биологических характеристик могут иметь ограничения для индивидуальных стратегий лечения. Опухоли с похожими клиническими и патологическими проявлениями могут иметь разное поведение. Анализ рака груди с помощью новых молекулярных методов обещает разработать более точные тесты для прогнозирования рецидива. Сигнатуры генов были разработаны в качестве предикторов ответа на терапию, а белковые генные продукты, которые играют непосредственную роль в управлении биологией и клиническим поведением раковых клеток, являются потенциальными мишенями для разработки новых терапевтических средств.В настоящем обзоре обобщены современные знания в области молекулярной биологии рака молочной железы с уделением особого внимания новым прогностическим и прогностическим факторам.

Ключевые слова: Рак молочной железы, биология опухоли, подтипы, прогностические факторы, прогностические факторы

Основной совет: Рак груди — это гетерогенное заболевание с множеством подтипов, которые имеют разные реакции на лечение и клинические результаты. В настоящем обзоре обобщены современные знания в области молекулярной биологии рака молочной железы с уделением особого внимания новым классификациям, прогностическим и прогностическим факторам.

ВВЕДЕНИЕ

Рак молочной железы — это гетерогенный комплекс заболеваний, состоящий из множества подтипов с различными биологическими особенностями, которые приводят к различиям в ответах на различные методы лечения и клинические исходы. Традиционные системы классификации, касающиеся биологических характеристик, таких как размер опухоли, поражение лимфатических узлов, гистологический класс, возраст пациента, рецепторы эстрогена (ER), рецепторы прогестерона (PR) и статус рецептора 2 эпидермального фактора роста человека (HER2 или c-erbB2), могут имеют ограничения для индивидуальных стратегий лечения.Более того, гистологического вида опухолей может быть недостаточно для установления лежащих в основе сложных генетических изменений и биологических событий, вовлеченных в развитие и прогрессирование рака. Опухоли с похожими клиническими и патологическими проявлениями могут иметь разное поведение. Таким образом, недавние исследования были сосредоточены на определении более подробных биологических характеристик для улучшения стратификации риска для пациентов и обеспечения наибольших шансов на пользу и наименьшей токсичности от конкретного метода лечения.Исследования глобального профилирования экспрессии генов (GEP) предоставили доказательства классификации рака груди по отдельным биологическим классам, связанным с выживаемостью пациентов, на основе паттернов экспрессии генов [1,2].

Программы скрининга населения привели к значительному переходу к ранней стадии заболевания и повысили интерес к изучению биологических прогностических и прогностических факторов [3]. Новые молекулярные исследования открыли широкое поле в исследованиях рака, которое позволяет исследователям фундаментального и трансляционного направлений искать новые потенциальные цели.Анализ рака груди с помощью новых молекулярных методов обещает разработать более точные тесты для прогнозирования рецидива. Сигнатуры генов были разработаны в качестве предикторов ответа на терапию, и белковые генные продукты, которые играют непосредственную роль в управлении биологией и клиническим поведением раковых клеток, являются потенциальными мишенями для разработки новых терапевтических средств [4]. В настоящем обзоре обобщены современные знания в области молекулярной биологии рака молочной железы с уделением особого внимания новым классификациям, прогностическим и прогностическим факторам.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ ПОДТИПОВ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ С ПОМОЩЬЮ ИССЛЕДОВАНИЙ GEP

Исследования экспрессии генов на микрочипах выявили различные классы молекулярных опухолей на основе анализа одновременной экспрессии тысяч генов в одном эксперименте. Перу и др. [5] впервые проанализировали паттерны экспрессии генов в грубо рассеченных нормальных или злокачественных тканях груди человека в 65 образцах опухолей от 42 человек с местнораспространенным раком груди, получавших неоадъювантный доксорубицин, с использованием дополнительных микрочипов, представляющих 8102 гена человека.Авторы выбрали 496 генов на основе критериев значительно большей вариабельности экспрессии между разными опухолями и минимальной вариабельности между парными образцами от одного и того же пациента, и эти гены были названы подмножеством внутренних генов. Образцы и гены были агрегированы по сходству друг с другом (неконтролируемая кластеризация). Кластерный анализ подмножества выявил дендограмму с двумя основными ветвями, которые были клинически описаны как ER-положительные и ER-отрицательные .Опухоли в группе ER-позитивных характеризовались относительно высокой экспрессией многих генов, экспрессируемых клетками просвета груди (ER-чувствительные гены, люминальные цитокератины и другие люминальные ассоциированные маркеры), поэтому они были названы группой люминал . Группа ER-отрицательных была далее разделена на базальных подклассов , ErbB2-положительных и нормальных подклассов . Базально-подобные опухоли выражали многие характеристики базальных эпителиальных клеток молочной железы, которые не экспрессировали ER, и проявляли окрашивание базальным кератином.Другой кластер опухолей характеризовался экспрессией высоких уровней онкогена HER2, который также демонстрировал низкие уровни экспрессии ER и других генов, связанных с экспрессией ER. В конце концов, авторы выделили четыре группы образцов с использованием внутреннего набора генов, которые могут быть связаны с различными молекулярными особенностями биологии эпителия молочных желез, и назвали их ER-позитивными люминально-подобными , базальными , ErbB2-положительными . и нормальный аналог .Эти результаты были подтверждены в последующих экспериментах с большим количеством случаев [6].

Последующие исследования показали, что аналогичные молекулярные подтипы рака молочной железы могут быть идентифицированы во многих когортах рака молочной железы, и что опухолей просвета можно подразделить на 2 или 3 группы, и было показано, что разные молекулярные подтипы имеют различные клинические исходы. Sørlie et al [7] исследовали клиническую значимость профилей экспрессии генов у 78 пациентов с карциномой молочной железы.Из этих пациентов 51 участвовал в проспективном исследовании с местнораспространенными (T3-T4 и / или N2) опухолями и до операции получали химиотерапию на основе доксорубицина. Авторы показали весьма значительную разницу в общей выживаемости между подтипами. Оба подтипа базальноподобного и ErbB2-положительного подтипа были связаны с самым коротким временем выживания. Авторы разделили рак молочной железы luminal-like на три подкласса, включая luminal-A , luminal-B и luminal-C , и определили подгруппу luminal-A из ER-положительных опухолей как ассоциированные. с лучшим исходом.Van’t Veer и др. [8] также исследовали пациентов с раком молочной железы без лимфатических узлов и обнаружили 231 ген, значимо связанный с исходом заболевания, что определяется наличием отдаленных метастазов на 5 годах. Эти данные показали, что каждая опухоль молочной железы имеет свой уникальный молекулярный портрет, что является основой для улучшенной молекулярной таксономии болезни.

ПОДКЛАССИФИКАЦИЯ ЛЮМИНАЛЬНО-ПОДОБНОГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Примерно 75% случаев рака молочной железы положительны на ER и / или PR. ER-позитивные опухоли экспрессируют ER, PR, ER-чувствительные гены и другие гены, которые кодируют типичные белки люминальных эпителиальных клеток, поэтому их называют группой luminal . Характеристика просветоподобного рака молочной железы варьировалась в разных исследованиях, вероятно, из-за идентификации и использования различных наборов внутренних генов для кластерного анализа. Hu et al [9] оценили внутренний набор генов, полученный в результате трех независимых исследований (Sørlie et al [7], 2001; Van’t Veer et al [8], 2002; Sotiriou et al [10], 2003), присоединились к ним. вместе в объединенный набор данных и идентифицировали два основных подкласса luminal-like , соответствующих luminal-A и luminal-B .Большинство последующих исследований подтвердили концепцию двух люминально-подобных подклассов [10-12].

Luminal-A

luminal-A является наиболее распространенным подтипом и составляет 50-60% всех случаев рака груди. Эти опухоли часто имеют низкую гистологическую степень, низкую степень ядерного плеоморфизма, низкую митотическую активность и включают особые гистологические типы (, т.е. ., тубулярные, инвазивные решетчатые, муцинозные и дольчатые) с хорошим прогнозом. Luminal-A характеризуется более высокими уровнями ER и более низкими уровнями генов, связанных с пролиферацией.Он характеризуется экспрессией цитокератинов просвета эпителия (CK) 8 и 18, других маркеров, связанных с просветом, включая ER1, гены, связанные с функцией ER, такие как LIV1 (транспортер цинка ZIP6 или SLC39A6 ; семейство переносчиков растворенных веществ 39 цинк транспортер, член 6), ядерный фактор гепатоцитов 3 альфа (FOXA1), X-бокс-связывающий белок 1 (XBP1), GATA-связывающий белок 3 (GATA3), В-клеточная лимфома 2 (BCL2), erbB3 и erbB4 [13 ]. Luminal-A Подтип определяется как ER-положительные и / или PR-положительные опухоли с отрицательным HER2 и низким индексом Ki67 (ядерный антиген пролиферирующих клеток) с помощью иммуногистохимии [14].

Пациенты с раком груди luminal-A имеют хороший прогноз; частота рецидивов значительно ниже, чем у других подтипов. Рецидивы распространены в костях, тогда как метастазы в печень, легкие и центральную нервную систему встречаются менее чем у 10% пациентов, и лечение в основном основано на гормональной терапии [15,16].

Luminal-B

Luminal-B Опухоли составляют 15–20% случаев рака груди и имеют более агрессивный фенотип, более высокую гистологическую степень, пролиферативный индекс и худший прогноз [17].Этот подтип имеет более высокую частоту рецидивов и более низкую выживаемость после рецидива по сравнению с подтипом luminal-A [18].

Основное различие между обеими подгруппами luminal заключается в повышенной экспрессии генов, связанных с пролиферацией, таких как гомолог вирусного онкогена птичьего миелобластоза (v-MYB), гамма-глутамилгидролаза (GGH), трансмембранный белок 4-бета, связанный с лизосомами (LAPTMB4). ), белок 1, связывающий чувствительный к нуклеазе элемент (NSEP1) и циклин E1 (CCNE1) , при раке молочной железы luminal-B .Опухоли Luminal-B также демонстрируют повышенную экспрессию сигнальных генов рецепторов роста [19]. Приблизительно 30% из HER2-положительных опухолей , определенных иммуногистохимическим анализом, относятся к подтипу luminal-B [20].

Следует отметить, что уровни экспрессии генов, связанных с пролиферацией, при ER-положительном заболевании образуют континуум; следовательно, пороговые значения для определения раковых заболеваний luminal-A, и luminal-B устанавливаются произвольным образом, а не возникают из бимодального распределения уровней экспрессии этих генов [21].Различные исследования, проведенные для дифференциации подтипов luminal-A и luminal-B , определили более прагматические критерии, которые могут широко применяться в клинической практике. Индекс Ki67 предлагается в качестве потенциального маркера пролиферации, который может успешно дифференцировать опухоли luminal-B от luminal-A в клинической практике. Cheang et al [22] изучили 357 подтипов рака молочной железы, используя профили экспрессии генов на основе микрочипов, а также рецептор гормона Ki67 и статус HER2 с помощью иммуногистохимии.Авторы определили точку отсечения Ki67 (14%), которая отличает опухоли luminal-A от luminal-B , затем применили ее к независимой серии микрочипов из 4046 раковых опухолей молочной железы и пришли к выводу, что два подтипа можно различить по Индекс Ki67. Однако иммуногистохимия Ki67 имеет известные ограничения, такие как низкая внутри- и межлабораторная воспроизводимость, произвольный выбор оптимальных антител для тестирования и различные методы подсчета клеток (ручной против автоматический) в дополнение к потенциальным проблемам, связанным с гетерогенностью опухоли [23 ].Также существует острая необходимость в стандартизации анализа экспрессии Ki67 и валидации его клинической применимости.

С иммуногистохимической точки зрения подтип luminal-B определяется как ER-положительные, HER2-отрицательные и Ki 67 high или ER и HER-2-положительные опухоли, но это определение не включает все luminal-B опухоли, так как до 6% из них отрицательны как по ER, так и по HER2. Более того, точка отсечения Ki67 для различения luminal-A и — B не стандартизирована [24].

Общая выживаемость при нелеченом раке молочной железы luminal-B аналогична подтипам базальноподобных и HER2-положительных , которые широко признаны опухолями высокого риска [9]. Luminal-B Опухоли имеют худшие результаты при гормонотерапии. Несколько исследований показали, что рак молочной железы luminal-B был относительно нечувствителен к эндокринной терапии по сравнению с раком груди luminal-A и предоперационной химиотерапией, содержащей паклитаксел и доксорубицин, по сравнению с HER2-положительным и базальным рак груди.Однако рак молочной железы luminal-B лучше реагирует на неоадъювантную химиотерапию, чем подтип luminal-A, обеспечивая более высокую частоту полного патологического ответа [25–29]. Повышенная частота рецидивов, наблюдаемая в опухолях luminal-B , ограничивается первыми 5 годами после постановки диагноза [30].

Недавние данные свидетельствуют о том, что определенные альтернативные пути факторов роста, такие как рецептор 1 фактора роста фибробластов (FGFR1), HER1, фосфоинозитид-3-киназа (PI3K) каталитический альфа-полипептид и протоонкоген саркомы (Src) , могут способствовать к более высокой пролиферации и худшему прогнозу рака молочной железы luminal-B и соответствующие терапевтические агенты находятся в активной клинической разработке [31].

При раке груди изменения в передаче сигналов фактора роста фибробластов считаются важными для онкогенеза, в основном за счет амплификации FGFR1 и FGFR2 . FGFR1 усиливается в 10% всех случаев рака груди. Недавние данные предполагают, что подтип luminal-B обогащен амплификацией гена FGFR1 [32]. Исследования показали, что амплификация гена FGFR1 может быть причиной плохого прогноза, наблюдаемого при раке груди luminal-B из-за повышенной пролиферации и устойчивости к эндокринной терапии.Несколько антител и низкомолекулярных ингибиторов FGFR в настоящее время проходят клинические исследования.

При раке груди часто активируется путь PI3K. Амплификация вышележащих рецепторов, таких как HER2, потеря негативных регуляторов, таких как PTEN, амплификация нижележащих мишеней, таких как протеинкиназа B (PKB или Akt), и активирующие мутации или генетическая амплификация альфа-каталитической субъединицы PI3K были описаны при раке молочной железы. . Нацеливание на путь PI3K представляется многообещающим, хотя требуются более обширные исследования [33].

HER2-позитивный

Рецептор-2 эпидермального фактора роста человека является членом семейства четырех мембранных тирозинкиназ. Рецептор HER2 кодируется геном HER2, который представляет собой протоонкоген, картированный в хромосоме 17q21. После связывания лиганда с их внеклеточными доменами белки HER подвергаются димеризации и трансфосфорилированию своих внеклеточных доменов. HER2 не имеет лиганда и зависит от гетеродимеризации с другим членом семейства или гомодимеризации с самим собой, чтобы активироваться при очень высокой экспрессии.Эти фосфорилированные остатки тирозина взаимодействуют с многочисленными внутриклеточными сигнальными молекулами, что приводит к активации нисходящих путей вторичных мессенджеров и перекрестных помех с другими сигнальными путями мембран. Факторы транскрипции, активируемые этим путем, регулируют многие гены, участвующие в пролиферации, выживании, дифференцировке, ангиогенезе, инвазии и метастазировании клеток [34–37].

HER2-положительный рак составляет 15-20% подтипов рака груди. Положительность HER2 предполагает более агрессивное биологическое и клиническое поведение.Эти опухоли характеризуются высокой экспрессией гена HER2 и других генов, связанных с путем HER2 и / или ампликоном HER2, расположенным в хромосоме 17q12. Морфологически эти опухоли имеют высокую пролиферацию, 75% имеют высокую гистологическую и ядерную степень, а более 40% имеют мутации p53 [38]. Почти половина из HER2-положительных опухолей молочной железы положительны на ER, но обычно они выражают более низкие уровни ER.

Иммуногистохимический профиль ER-отрицательного и HER2-положительного не полностью соответствует внутреннему подтипу, поскольку только 70% опухолей HER2 с помощью микроматрицы имеют сверхэкспрессию белка по данным иммуногистохимии.Напротив, все опухоли с амплификацией или сверхэкспрессией HER2 не включаются в кластер HER2 по результатам анализа микрочипов [39,40].

Staaf et al [41] идентифицировали три отдельных подтипа HER2-положительных опухолей , один с явно плохим прогнозом с 10-летней выживаемостью 12% по сравнению с 50-55% выживаемостью в двух других группах с использованием прогнозов на основе HER2. анализ гена предиктора (HDPP). HDPP не был напрямую связан с экспрессией гена пролиферации и пути HER2, но в основном был связан с генами, связанными с иммунным ответом на инвазию и метастазирование опухоли.

При отсутствии лечения HER2-положительных опухолей имеют плохой прогноз. У них повышенная чувствительность к определенным цитотоксическим агентам, таким как доксорубицин, относительная устойчивость к гормональным агентам и склонность к метастазированию в мозг и внутренние органы. Чувствительность к доксорубицину, возможно, связана с коамплификацией гена топоизомеразы-2, который находится рядом с локусом HER2 на хромосоме 17 и является мишенью для этого препарата [42,43]. Достижения трансляционной науки привели к развитию широкого спектра методов лечения, направленных на HER.

Базальноподобный

Подтип базальноподобный представляет от 8% до 37% всех случаев рака молочной железы, в зависимости от доли низкодифференцированных случаев G3, включенных в изученную популяцию [44]. Базальный рак связан с высокой гистологической и ядерной степенью, плохим образованием канальцев и наличием центральных некротических или фиброзных зон, раздвигающимися границами, заметным лимфоцитарным инфильтратом и костномозговыми элементами с исключительно высокими митотическими и пролиферативными индексами.Большинство этих опухолей представляют собой инфильтрирующие протоковые опухоли с твердой структурой роста, агрессивным клиническим поведением и высокой скоростью метастазов в головной мозг и легкие [45].

Опухоли, принадлежащие к подгруппе базальноподобных , экспрессируют высокие уровни базальных миоэпителиальных маркеров, таких как CK5, CK 14, CK 17 и ламинин, и не экспрессируют ER, PR и HER2, поэтому их называют трижды отрицательными. . Они также сверхэкспрессируют Р-кадгерин, фасцин, кавеолины 1 и 2, альфа-бета кристаллин и рецептор эпидермального фактора роста (EGFR). Базальный рак присутствует с частыми мутациями в гене опухолевого белка 53 (TP53) , что свидетельствует о нестабильности генома и инактивации пути ретинобластомы (Rb) . Дерегулированная экспрессия интегрина также была обнаружена и может вносить вклад в агрессивное поведение и прогрессирование клеток этого подтипа [45].

Важно уточнить, что термины тройной отрицательный и базальный не являются полностью синонимичными, и между исследованиями существует примерно 20-30% расхождений.Термин трижды отрицательный относится к иммуногистохимической классификации опухолей молочной железы, лишенных экспрессии белков ER, PR и HER2, тогда как подтип базально-подобный определяется как с помощью анализа микроматрицы экспрессии генов . Классификация базально-подобная на сегодняшний день доступна только в рамках исследований, и, таким образом, тройной отрицательный фенотип в настоящее время является надежным суррогатом в клинических условиях [46].

Имеется несколько зарегистрированных биомаркеров, связанных с базальной группой , а также предполагаемых кандидатов, подходящих для иммуногистохимического скрининга.Однако в настоящее время нет определенного международного консенсуса по дополнительным биомаркерам, которые могут определять базальных опухолей, подобных [47].

Несколько генов, относящихся к подтипу базальноподобного , вовлечены в стимулирование клеточной пролиферации, выживания клеток, миграции клеток и инвазии. Несмотря на широкое разнообразие задействованных путей, сигнальные молекулы, такие как митоген-активированная протеинкиназа (MAPK), PI3K, Akt и ядерный фактор каппа B (NF-κB), обычно не регулируются, как это наблюдается при других подтипах рака молочной железы.Другие изменения, такие как накопление бета-катенина в цитоплазме и ядре, также наблюдались в базальных раковых опухолях , что является маркером, предложенным в качестве потенциальной терапевтической мишени для этого рака [48].

Микроматричный и иммуногистохимический анализы показали, что базальный подтип составляет примерно три четверти от рака молочной железы, связанного с геном рака молочной железы 1 (BRCA1) . Этот ген, часто называемый , отвечающий за геном , расположен на 17-й хромосоме и связан как с присущими ему процессами распознавания повреждений ДНК, так и с механизмами восстановления ДНК.Рак молочной железы, связанный с BRCA1, часто выражает тройной отрицательный фенотип и часто является положительным для базальных цитокератинов Ki67, TP53, EGFR и P-кадгерина и аномалий Х-хромосомы. Результаты для женщин с базальноподобными опухолями и раком груди, связанным с BRCA1, аналогичны, в частности, для раннего рецидива и характера метастатического заболевания [49]. Базальный рак с недостаточным путем BRCA1 может реагировать на определенные терапевтические схемы, такие как ингибиторы фермента поли-АДФ-рибозо-полимеразы (PARP).Кроме того, клетки с дефицитом BRCA1 имеют дефекты в механизмах репарации двухцепочечных разрывов ДНК, которые могут сделать их особенно чувствительными к терапевтическим агентам, которые генерируют двухцепочечные разрывы ДНК, таким как ингибиторы фермента PARP [50]. EGFR, который часто сверхэкспрессируется при базальноподобном раке , также может быть другой потенциальной терапевтической мишенью. Dong et al [51] идентифицировали путь notch как один из механизмов устойчивости к ингибированию EGFR в базальноподобном раке груди как ценную информацию для преодоления этой устойчивости.Ингибирование двойного пути может быть жизнеспособной клинической стратегией при базальных опухолях .

Как один из трижды отрицательных подтипов , рак молочной железы с низким содержанием клаудина был описан Herschkowitz et al [52]. Этот подтип характеризуется низкой экспрессией генов, участвующих в плотных контактах и ​​межклеточных адгезиях, включая клаудины 3, 4 и 7, окклюдин и Е кадгерин, демонстрируя высокую экспрессию генов перехода эпителия в мезенхиму и особенности стволовых клеток.В настоящее время сообщается, что пациенты с опухолями с низким содержанием клаудина также имеют плохие клинические результаты, как и другие опухоли с тройным отрицательным результатом.

Нормальная грудь, подобная

Эти опухоли составляют около 5-10% всех карцином груди. Они плохо охарактеризованы и были сгруппированы в классификацию внутренних подтипов с фиброаденомами и нормальными образцами молочной железы. Они экспрессируют генные характеристики жировой ткани, представляющие промежуточный прогноз между опухолями просвета и базальноподобными опухолями и обычно не реагируют на неоадъювантную химиотерапию.Поскольку в них отсутствует экспрессия ER, PR и HER2, эти опухоли также могут быть классифицированы как тройно-отрицательные , но они не считаются базальноподобными раками , поскольку они отрицательны для CK5 и EGFR. Исследования этого подтипа немногочисленны, и их клиническое значение остается неопределенным. Существуют сомнения относительно их существования как подтипа рака груди, и некоторые исследователи полагают, что они могут быть техническим артефактом из-за сильного загрязнения нормальной ткани во время микроматриц [53].Фактически, в большой серии образцов, в которых неопластические клетки были выделены с помощью микродиссекции, не было обнаружено ни одного случая нормального подобного груди подтипа , что подтверждает эту гипотезу.

Значение молекулярной классификации в терапевтическую эпоху было принято международными комиссиями. На международных конференциях по раку молочной железы в Санкт-Галлене в 2011 и 2013 годах члены экспертной группы согласились с тем, что терапевтические решения должны приниматься на основе признания внутренних подтипов рака молочной железы.Члены группы согласились с тем, что различные подтипы рака молочной железы могут быть определены только с помощью тестирования генетического массива, но приближение к этой классификации можно сделать с помощью иммуногистохимии [54,55] (таблица).

Таблица 1

2013 Санкт-Галлен — внутренние подтипы рака груди

92-646

Внутренний подтип	Клинико-патологическое суррогатное определение
Luminal 92-646
Luminal	Luminal все из: ER и PgR-положительные HER2-отрицательные Ki-67 «низкий» a Риск рецидива «низкий» на основании анализа мультигенной экспрессии (если доступен) b	a Уровень <14% лучше всего коррелирует с экспрессией гена определение Luminal A на основе результатов в одной референс-лаборатории b PgR-точка отсечения ≥ 20%, чтобы наилучшим образом соответствовать подтипу Luminal A
Luminal-B	Luminal-B-подобный (HER 2 положительный) ER положительный HER2 отрицательный и по крайней мере один из: Ki-67 «высокий» PgR «отрицательный или низкий» Риск рецидива «высокий» на основании анализа мультигенной экспрессии (если доступен) Luminal-B (HER 2 отрицательный) ER положительный HER2 сверхэкспрессирован или усиленный Any Ki-67 Any PgR
Сверхэкспрессия Erb-B2	HER 2-положительный (не просветный) HER2 сверхэкспрессированный или усиленный ER и PgR отсутствуют
Базально-подобный	Тройной отрицательный (протоковый) ER и PgR отсутствуют HER2 отрицательный	80% совпадение между «тройным отрицательным» и внутренним «базальным» подтипом

Хотя молекулярная систематика рака груди привлекла большое внимание, на сегодняшний день фактическая практическая адаптация кажется ограниченной.Были подняты некоторые критические вопросы, такие как проверка, воспроизводимость и клиническая применимость. Четыре основных молекулярных класса, о которых часто сообщают, можно рассматривать как чрезмерное упрощение новой системы молекулярной классификации и мало что добавляют к нашему пониманию биологии и поведения рака груди. Подклассификация самого большого люминала класса остается нерешенной. Большинство опухолей просвета являются положительными по рецепторам гормонов и могут быть идентифицированы в повседневной практике с помощью иммуногистохимии.Экспрессия рецепторов гормонов в фенотипе luminal признана подтвержденным предиктором гормонального лечения. Разница между базально-подобным и тройным отрицательным оспаривается, а тройная отрицательность в клинической практике обеспечивает более практичную и обычно применимую классификацию. Точно так же HER2-позитивным пациентам с раком молочной железы по данным иммуногистохимии, вероятно, будут предложены анти-HER2-терапия, особенно если их опухоли демонстрируют признаки амплификации гена HER2, независимо от их молекулярной классификации.Более того, нормальный грудной класс не определен должным образом, и доля некоторых классов, определенных GEP, существенно варьируется. Наконец, вклад этой молекулярной таксономии в текущую клиническую практику — это всего лишь модификация протоколов лечения, связанных со статусом ER, PR, HER2 и Ki67 рака молочной железы. Молекулярная классификация, основанная на комбинации классических четко определенных иммуногистохимических маркеров, может считаться более простым и более практичным подходом, и ожидается, что она останется таковой до тех пор, пока не будут идентифицированы новые целевые молекулы, управляющие отдельными классами.

BIG 1-98 — рандомизированное исследование III фазы, в котором сравнивали пятилетний курс тамоксифена или летрозола и их последовательности у женщин в постменопаузе с ER-положительным раком груди на ранней стадии. Metzger et al [56] обновили информацию о преимуществах эндокринного лечения среди подгрупп Luminal в этом исследовании. ER-положительные подтипы были определены как Luminal-A (ER + и / или PR + HER2- и Ki67 <14%) или Luminal-B (ER + и / или PR +, HER2- и Ki67 ≥ 14%). В подмножестве инвазивной протоковой карциномы 1436 (44%) и 1163 (36%) были классифицированы как Luminal-A и Luminal-B , а в подмножестве инвазивной дольковой карциномы 237 (59%) и 87 (22). %) были классифицированы как Luminal-A и Luminal-B соответственно.У пациентов с лобулярной карциномой соотношение рисков выживания без заболевания для летрозола и тамоксифена составляло 0,51 (95% ДИ: от 0,33 до 0,79) для Luminal-A и 0,35 (95% ДИ: от 0,21 до 0,56) для Luminal-B . подтипы. Соотношение рисков выживания без заболевания для летрозола и тамоксифена составило 0,93 (95% ДИ: 0,74–1,77) для инвазивной карциномы протоков Luminal-A и 0,64 (ДИ 95%: 0,52–0,78) для инвазивной карциномы протоков Luminal- В . У женщин с Luminal B как при инвазивной протоковой карциноме, так и при инвазивной лобулярной карциноме было показано большее снижение риска безрецидивного выживания [56].

В настоящее время доступные молекулярные тесты дают возможность бросить вызов молекулярной сложности рака груди, но не предоставляют достаточно надежной информации для изменения установленных схем лечения. Эти тесты требуют валидации в больших сериях и сравнения с традиционными системами классификации в контексте всеобъемлющих клинических испытаний.

КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ НА ОСНОВЕ ЭКСПРЕССИИ ГЕНОВ

Хотя до 70% пациентов с ранним раком груди в настоящее время получают адъювантную химиотерапию, только определенная подгруппа этих пациентов получает пользу от этого лечения.Таким образом, параллельно с достижениями в молекулярной подклассификации рака груди было разработано несколько мультигенных предикторов исхода (таблица). Было задумано, что сигнатуры генов на основе микрочипов позволяют идентифицировать подгруппу пациентов с хорошим прогнозом, которые не будут лечиться адъювантной химиотерапией. В настоящее время создано множество классификаторов с использованием различных технологий, таких как массивы кДНК и олигонуклеотидов и анализ мультиплексной полимеразной цепной реакции (ПЦР).Эти геномные тесты оценивают экспрессию разных, но иногда перекрывающихся наборов генов. Несмотря на различия в генах-кандидатах в каждом из анализов, большинство из них может достаточно надежно предсказать биологию исследуемых опухолей. Фактически, когда некоторые из этих тестов сравнивали друг с другом, было обнаружено, что они весьма схожи по своим способностям предсказывать выживаемость без метастазов и общую выживаемость. Было показано, что пять различных прогностических признаков имеют высокую корреляцию, даже среди тестов, в которых используется экспрессия очень небольшого числа общих генов.Одним из важных выводов анализа различных геномных тестов является тот факт, что они относят почти всех пациентов с гормонально-отрицательной болезнью к группе высокого риска. Следовательно, большинство из этих тестов более применимо к пациентам с ER-положительным раком, которые составляют более гетерогенную группу по прогнозу и вероятности ответа на химиотерапию. Учитывая это различие, полезность этих тестов на практике по-прежнему будет зависеть от клинических и гистологических оценок для выявления конкретных пациентов, которые затем будут подходящими для дополнительного тестирования с сигнатурами экспрессии генов.

Таблица 2

Сигнатуры экспрессии генов первого поколения

0 0 MapQuantDX 0 926 92 -1 Microarray 92 -1 qp2 , qRT-PCR 9 2641 Все, узел (-) без лечения 9261

5

Сигнатуры гена	MammaPrint	OncotypeDX	MapQuantDX	MapQuantDX
Исходный материал	FF или стабилизированная РНК, FFPE	FFPE	FFPE, FF	FFPE	FFPE
Аналитическая платформа PCRR	qRT-PCR	nCounter
Количество генов	70	21	97/9	7	50
II1 Показания 5 , ER (+), Узел (-) / [1-3 Узел (+)]	ER (+), Узел (-)	ER (+), G2	ER (+)
Приложение	Клинический результат	Клинический результат, польза от химиотерапии	Прогнозирование реакции на TMX по молекулярной классификации	Клинический результат, прогноз ответа на TMX	Определение подтипа, риск рецидива без лечения
Одобрено FDA	Да	Нет	Нет	Нет	Нет
Рекомендация ASCO и NCCN	Нет	Да

PAM 50

PAM 50 — это анализ экспрессии 50 генов, основанный на микрочипе и количественной ПЦР в реальном времени (qRT), который был разработан путем анализа 189 образцов опухоли груди для разделения их на четыре подтипа молекулярного рака груди ( luminal-A , luminal-B, HER2-позитивный и базальный ) [57].

Анализ PAM 50 может предоставить оценку риска рецидива, которая предсказывает безрецидивную выживаемость для пациентов с раком молочной железы без лимфатических узлов, которые не получали адъювантную системную терапию. Валидационное исследование показало, что пациенты с подтипом luminal-A имели лучший прогноз по сравнению с другими типами и были менее восприимчивы к химиотерапии [58].

Наиболее хорошо описанный, хотя и исследовательский, классификатор для внутренних подтипов, который может быть выполнен на фиксированной ткани, доступный в большинстве лабораторий патологии, — это анализ PAM 50; однако этот анализ требует дальнейшей валидации для повседневной клинической практики [59].

MammaPrint

MammaPrint — это анализ профиля экспрессии генов на основе микрочипов, который был разработан после анализа данных 78 пациентов с ER-положительным и отрицательным лимфатическими узлами, которые не получали адъювантную системную терапию. Из 78 пациентов у 34 развились отдаленные метастазы и у 44 не было болезни на 5 ^– годах. МРНК опухолей экстрагировали для обратной транскрипции в кДНК, которую тестировали на микрочипе, содержащем 25000 генов человека. Семьдесят генов, которые имели самую сильную связь с результатом i.e ., были точно выбраны прогнозируемые хорошие и плохие болезни риска [60]. Гены, составляющие анализ MammaPrint, представляют собой гены пролиферации и гены, связанные с инвазией и ангиогенезом. Этот тест основан на результатах микроматрицы и, следовательно, требует высококачественной РНК из свежесобранных тканей [61]. Экспрессия выбранных генов определяет прогностическую классификацию пациентов с хорошим или плохим прогнозом. Этот тест был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) для пациентов с раком молочной железы без лимфатических узлов моложе 61 года с опухолями размером менее 5 см.

Исследование microarRAy-prognoSTics-in-груди-рака (RASTER) — первое исследование, разработанное для проспективной оценки эффективности сигнатуры 70 генов. 427 пациентов с раком молочной железы cT1-3N0M0 прошли лечение в соответствии с руководящими принципами голландского CBO 2004, сигнатурой 70 генов и предпочтениями врачей и пациентов. Вероятность пятилетнего интервала без рецидива сравнивалась между подгруппами на основе сигнатуры 70 генов и адъюванта! Онлайн. Пятнадцать процентов (33/219) пациентов низкого риска с сигнатурой 70 генов и 81% (169/208) пациентов с высоким риском сигнатуры 70 генов получали адъювантную химиотерапию.Вероятность 5-летнего безрецидивного интервала для пациентов с низким риском ( n = 219) и высоким риском ( n = 208) с сигнатурой 70 генов составила 97,0% и 91,7%. Вероятность 5-летнего безрецидивного интервала для адъювантных онлайн-пациентов с низким риском ( n = 132) и высоким риском ( n = 295) составила 96,7% и 93,4% соответственно. Для пациентов с высоким риском адъюванта низкого риска с сигнатурой 70 генов ( n = 124), из которых 76% ( n = 94) не получали адъювантную химиотерапию, 5-летний DRFI составил 98.4%. В этом проспективном обсервационном исследовании на уровне сообщества 5-летние отдаленные интервалы без рецидивов подтвердили дополнительную прогностическую ценность сигнатуры 70 генов для оценки клинико-патологического риска [62].

MammaPrint еще не получил достаточной оценки как инструмент прогнозирования. MINDACT (микроматрица в лимфатических узлах и 1–3 лимфатических узлах позволяет избежать химиотерапии) — это большое проспективное рандомизированное исследование, разработанное для документирования того, когда химиотерапия может быть исключена, если геномная информация и традиционная система определения клинического риска противоречат друг другу [63].

Oncotype DX

Oncotype Dx — это наиболее широко используемый прогностический и прогностический клинический анализ на основе кОТ-ПЦР на 21 ген для женщин с положительным по рецепторам гормоном и отрицательным узлом раком груди [64]. Тест основан на технологии qRT-PCR, в которой используются короткие и однородные ампликоны. Этот метод точно измеряет экспрессию генов даже в присутствии фрагментации мРНК, которая происходит в фиксированных формалином тканях, залитых парафином. Тест основан на 21 отобранном гене, в основном связанном с пролиферацией, передачей сигналов ER и HER2, и был разработан и подтвержден посредством ретроспективного анализа материалов, содержащих фиксированный формалин и парафин, из трех независимых клинических испытаний [65,66].Паттерн экспрессии гена был переведен в количественную оценку рецидива, используемую в качестве непрерывной переменной для оценки вероятности рецидива. Оценка рецидива разделила пациентов на 3 группы: категории низкого, среднего и высокого риска. Сигнатура гена 21 была впоследствии оценена в других когортах пациентов с раком молочной железы, и было показано, что она является независимым прогностическим параметром у пациентов с ER-положительными опухолями с до 3-х положительных узлов, получающих адъювантную химиотерапию, и у пациентов в постменопаузе с ER-положительными опухолями, получавших лечение. с анастрозолом [67].

Множественные ретроспективные валидационные исследования в различных клинических условиях подтвердили прогностическую и прогностическую точность анализа Oncotype Dx. Исследование генов профиля 21 гена по внутреннему подтипу предполагает, что практически все опухоли luminal-B будут иметь высокие показатели рецидива, тогда как 29% опухолей luminal-A будут иметь высокие показатели рецидивов из-за относительной эндокринной резистентности [68 ]. Высокий показатель рецидива может предсказать худший исход среди опухолей, положительных по рецепторам гормонов, несмотря на эндокринную терапию, а также предсказать чувствительность к различным адъювантным цитотоксическим режимам [69].По этой причине считается, что оценка рецидива позволяет прогнозировать общую химиочувствительность при раке молочной железы, положительном по рецепторам гормонов, и является разумным методом анализа для принятия решения о химиотерапии, особенно в популяции без лимфоузлов.

Oncotype DX предложен Американским обществом клинической онкологии и Национальной комплексной онкологической сетью для решения о назначении адъювантной химиотерапии у ER-положительных пациентов с раком молочной железы без лимфоузлов [70,71]. Tailor X — это большое проспективное рандомизированное исследование, предназначенное для проверки OncotypeDx в клинической практике путем более точного определения страты промежуточного риска [72].

ИНДЕКС РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Прогностический анализ индекса рака молочной железы (ИМК) обеспечивает оценку вероятности отдаленных рецидивов у пациентов с диагнозом ER-положительный и отрицательный по лимфатическим узлам рак молочной железы. Этот анализ был разработан на основе комбинации двух индексов: соотношения генов HOXB13 / IL17BR, которое предсказывает отдаленный рецидив у ER-положительных пациентов, получавших тамоксифен, и индекса молекулярной степени злокачественности с пятью генами, связанного с пролиферацией, который отличает степень 1 от степени 3. болезнь.Тест основан на кОТ-ПЦР с использованием РНК из залитых парафином тканей [75,76].

Биологическая роль генов, включенных в большинство этих тестов, полностью не изучена, и часто неясно, какие клинические характеристики или характеристики опухоли измеряются. Хотя гены, связанные с пролиферацией, являются важными компонентами большинства классификаторов, между различными сериями генов существует небольшое совпадение и нестабильность.

Эти прогностические профили были гораздо лучше изучены в популяции с отрицательными узлами, поскольку оценка риска по сигнатуре может быть более сложной для узлов с положительным результатом.Паттерны экспрессии рецепторов гормонов и Ki67 могут особенно показывать различия в опухолевых клетках в лимфатических узлах и первичном поражении, вероятно, из-за гетерогенности опухолевых клеток параллельно с увеличением опухолевой нагрузки [77].

Хотя результаты исследований показывают, что эти мультигенные молекулярные анализы могут переклассифицировать некоторых пациентов с раком молочной железы, отнесенных к группе высокого риска с использованием традиционных систем классификации, в группу низкого риска (, т.е. ., что снижает количество пациентов, которые могут без необходимости проходить химиотерапию) и наоборот. напротив, имеющихся данных недостаточно, чтобы бросить вызов классическим системам классификации и оправдать отказ от химиотерапии для пациентов с высоким риском, если они классифицируются как пациенты с низким риском с использованием мультигенных тестов.Однако следует понимать, что эти анализы потенциально могут предоставить важную прогностическую информацию в клинически неопределенных подгруппах, и в таких ситуациях объединение этих тестов с традиционными предикторами может дать ценную информацию. Например, высокозлокачественному, но небольшому (10 мм) раку молочной железы с отрицательными лимфатическими узлами может быть предложена системная терапия, если он классифицируется как высокий риск с помощью мультигенных анализов, поскольку информации о стадиях в таких случаях может быть недостаточно, чтобы отразить поведение этих рано обнаруженных опухоли.

ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЬ ПОКОЛЕНИЙ

Профилирование экспрессии генов и анализ микрочипов привели к созданию новых систем молекулярной классификации рака груди. В последние годы исследования перешли от профилирования экспрессии генов к более подробному обзору биологического механизма канцерогенеза и прогрессирования опухоли с помощью мутационного профилирования. Технологические достижения, такие как матричная сравнительная геномная гибридизация (array-CGH), однонуклеотидный полиморфизм (SNP) и высокопроизводительный скрининг (HTS), применяются в дальнейших исследованиях in vitro и in vivo с целью улучшения знаний о биологии рака груди и понять сложный процесс метастазирования [78].

Секвенирование следующего поколения основано на глубоком секвенировании, при котором одновременно создаются миллиарды коротких последовательностей. Он является количественным и может анализировать весь геном при разрешении репарации оснований без ограничений микроматриц [79].

Секвенирование по Сэнгеру было первым подходом к секвенированию генома, но оно было дорогостоящим и отнимало много времени. Секвенирование следующего поколения (NGS), известное как массивное параллельное секвенирование, может применяться для изучения всего генома (экзоны, интроны и межгенные области примерно для 22000 генов), более конкретно для всего экзома или 200-400 потенциально целевых экзонов.Высокая чувствительность этого метода позволяет оценивать варианты одиночных нуклеотидов, небольшие вставки, делеции, чередования копий (усиление и потеря) и структурные вариации (транслокации, инверсии). NGS также может применяться к РНК для анализа уровня экспрессии и для альтернативного сплайсинга, редактирования РНК и слияния транскриптов. NGS может применяться к опухоли для выявления соматических мутаций по сравнению с нормальными тканями или с образцами периферической крови для исследования изменений зародышевой линии.Изучение аберраций зародышевой линии может дать больше информации о мутациях, воздействующих на зародышевую линию, о предрасположенности к токсичности, метаболизме лекарств и предрасположенности к семейным заболеваниям [80].

Применение NGS привело к расширению знаний для создания всеобъемлющего каталога вероятных геномных факторов наиболее распространенных подтипов рака молочной железы. Сеть Атласа генома рака проанализировала более 800 случаев первичного рака груди с использованием всех передовых технологий. Они продемонстрировали четыре основных класса рака груди, каждый из которых демонстрирует значительную молекулярную гетерогенность.Они показали, что соматические мутации только в трех генах (TP 53, PIK3A и GATA 3) встречались в 10% случаев во всех случаях рака молочной железы. Было обнаружено множество связанных с подтипом новых генных мутаций, включая обогащение специфических мутаций в GATA3, PIK3CA и MAP3K1 с подтипом luminal-A [81].

Хотя NGS создает огромное количество информации, каждая мутация / изменение не является хорошим кандидатом на то, чтобы стать мишенью для конкретных терапевтических средств. Исследование международного консорциума по молекулярной таксономии рака молочной железы (METABRICK) выявило десять различных подтипов, каждый из которых характеризуется общими генетическими изменениями, такими как делеции PPR2A, MAP2K4 и MTAP, которые потенциально могут быть нацелены и связаны с выживаемостью [82].Изменения в ландшафте экспрессии генов также могут быть полезны для руководства лечением с помощью обычных и экспериментальных терапевтических средств.

Недавно в рамках проспективного многоцентрового молекулярного скринингового исследования SAFIR 01 (Высокопроизводительные технологии для привлечения пациентов с раком молочной железы к испытаниям целевых агентов фазы I / II) были проанализированы 423 пациента с метастатическим раком молочной железы. Метастатические сайты были биопсированы и профилированы с использованием массива изменений числа копий и секвенирования по Сэнгеру PIK3CA (экзон 10/21) и AKT1 (экзон 3).Целевое геномное изменение было выявлено у 204 пациентов. Наиболее частыми геномными изменениями были мутации PIK3CA, амплификации CCND1, FGF4 и FGFR1. В этом исследовании 46 из 277 (17%) пациентов с геномным анализом получали таргетную терапию, соответствующую геномному изменению, охватывающую двенадцать различных целей [83].

Клиническое применение NGS связано с множеством трудностей. Поиск каждого отдельного изменения гена или аномалии пути является неопределенным. Существуют биологические проблемы из-за неоднородности опухоли, клональной оценки и сложности различения мутаций водителя и пассажира.Существуют также некоторые технические проблемы с точки зрения доступности опухолевой ткани, интерференции стромы и лабораторной воспроизводимости результатов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Одним из основных вкладов прорыва в исследованиях рака является интеграция молекулярных исследований в клинические испытания. Достижения молекулярной биологии рака груди за последнее десятилетие привели к классификации этого заболевания с молекулярной точки зрения. Включение мультигенных молекулярных классификаторов в обычные системы классификации рака молочной железы кажется более реалистичным и практичным для поддержки более эффективной адаптации терапии.Эти мультигенные классификаторы могут дополнять традиционные методы, предоставляя дополнительную биологическую прогностическую и прогностическую информацию, идентифицируя важные, клинически значимые биологические процессы лучше, чем те, которые определены с использованием морфологических факторов или индивидуальных молекулярных маркеров.

Новые молекулярные методы обещают улучшить диагностику и подтипирование, лучшую оценку риска рецидива, тщательный выбор терапии и идентификацию мишеней, участвующих в канцерогенезе и функции опухолевых клеток, что приведет к открытию селективных лекарств.Понимание путей, регулирующих процессы, участвующие в развитии опухолей, помогает в планировании клинических испытаний, направленных на пациентов с конкретными характеристиками, которые являются кандидатами на получение пользы от конкретного лечения. Белковые генные продукты, которые играют непосредственную роль в развитии биологии и клинического поведения раковых клеток, являются потенциальными мишенями для разработки новых терапевтических средств. Научные усилия были сосредоточены на изучении и идентификации новых молекулярных факторов, которые могут улучшить предсказуемость риска метастазирования и вероятность ответа на терапию.

Вероятно, в ближайшем будущем ключевые механизмы регуляции опухолей будут определены индивидуально, и лечение будет более специфичным и эффективным с минимальной токсичностью. Многочисленные агенты, нацеленные на различные биологические пути, в настоящее время находятся в стадии клинической разработки для достижения идеального индивидуального терапевтического подхода к лечению рака груди.

Рак молочной железы Luminal B — обзор

8.2.3.4 Рак

Роль SIRT3 при раке нельзя просто определить как онкогенное или подавляющее опухоль.Хотя SIRT3 был первоначально идентифицирован как опухолевый супрессор, повышенные уровни SIRT3 наблюдались при некоторых типах рака, что указывает на то, что SIRT3 может обладать протуморигенными функциями. ⁸⁶ Эти противоположные наблюдения могут быть связаны с центральной функцией SIRT3 в опосредовании определенных типов клеток, специфичных для стрессовых реакций.

Уровни SIRT3 снижаются при раке человека, включая рак яичек, мультиформную глиобластому, простату, светлоклеточную почку, рак груди и желудка. При раке печени снижение уровня SIRT3 связано с увеличением рецидивов, снижением выживаемости, степенью дифференциации и тромбом опухоли воротной вены. ⁸⁷ Уровни SIRT3 также снижаются при плоскоклеточной карциноме головы и шеи и далее подавляются на поздних стадиях этого заболевания. ⁸⁸ Более того, уровень SIRT3 значительно подавлялся при метастазирующем раке яичников. ⁸⁹ Наряду с этими коррелятивными исследованиями роль SIRT3 при раке была изучена механистическим образом на клеточных линиях и на моделях мышей. У мышей SIRT3 KO спонтанно развиваются опухоли, которые напоминают рак молочной железы просвета B человека, и демонстрируют высокий уровень ROS и повышенное ацетилирование SOD2. ⁹⁰ При раке молочной железы потеря SIRT3 приводит к стабилизации HIF1альфа, индукции экспрессии гликолитического гена и метаболическому перепрограммированию для стимулирования роста опухоли. ^56,57 В культивируемых клетках аденокарциномы легких сверхэкспрессия SIRT3 увеличивала отношения BAX / BCL-2 и BAD / BCL-x / L, повышала уровни белков p53 и p21, повышала уровни ROS и вызывала апоптоз. ⁹¹ В клетках рака желудка сверхэкспрессия SIRT3 подавляла пролиферацию и образование колоний. ⁹² Более того, сверхэкспрессия SIRT3 в злокачественных линиях B-клеток снижает рост клеток и снижает фенотип, подобный Варбургу, вероятно, за счет снижения продукции ROS посредством деацетилирования IDh3. ⁹³ С другой стороны, истощение SIRT3 усиливает рост опухолевых клеток и образование колоний в клетках рака желудка. ⁹² Отсутствие SIRT3 также делало линии злокачественных B-клеток более восприимчивыми к поглотителю ROS ⁹³ и спасало линию клеток пигментного эпителия сетчатки человека от Bcl-2 siRNA-индуцированной остановки клеточного цикла G1. ⁹⁴

До сих пор не ясно, какие митохондриальные мишени SIRT3 вносят наибольший вклад в его противоопухолевую активность. Механически антиоксидантная функция SIRT3, по-видимому, включает деацетилирование и активацию IDh3 и SOD2 при раке. ^90,93 Повышенные уровни ROS, вызванные потерей SIRT3, стабилизировали HIF-1α и способствовали эффекту Варбурга, отличительному признаку многих видов рака. ^56,57 Кроме того, потеря SIRT3 и усиление окислительного стресса привели к усилению нестабильности генома. ⁵⁵ Деацетилирование с помощью SIRT3 индуцировало апоптоз через BCL-2-зависимый путь. ⁹⁴ Потеря SIRT3 также делает раковые клетки более уязвимыми для противоопухолевого лечения. Избыточная экспрессия SIRT3 приводила к тому, что лейкозные клетки K562 становились более чувствительными к кемпферолу ⁹⁵ и делали немелкоклеточный рак легких с дефицитом р53 более восприимчивым к лечению миннелидом / триптолидом за счет спасения митохондриальной биоэнергетики. ⁹⁶ Таким образом, SIRT3 действует как опухолевый супрессор при многих различных типах рака, уравновешивая уровни ROS. Поскольку многочисленные метаболические пути вносят вклад в генерацию ROS, для будущих исследований будет интересно тщательно исследовать источник генерации ROS, регулируемый SIRT3, при раке.

SIRT3 может также функционировать как онкоген при различных типах рака. В ткани немелкоклеточного рака легкого, раке полости рта, меланоме и раке пищевода уровни SIRT3 повышаются. ⁸⁶ Более того, высокие уровни SIRT3 коррелируют с более короткой общей продолжительностью выживания, тогда как сниженные уровни SIRT3 вызывают индуцированную чувствительность к радиации и повышенную чувствительность к цисплатину. ^97–100 Остается неясным, как функция SIRT3 способствует росту опухоли. Интересно, что положительный эффект SIRT3 на распространение рака пищевода может быть связан со способностью опухолей адаптироваться к повышенным уровням АФК. Хотя все эти исследования показывают, что SIRT3 играет важную роль в развитии рака, необходимы дальнейшие исследования для изучения контекстно-зависимых функций SIRT3 в развитии, прогрессировании и устойчивости опухоли к терапии.

Luminal A Рак молочной железы — обзор

Подтип и события рецидива

Подтип рака груди связан с местным и региональным рецидивом.Voduc et al. ⁹⁰ исследовали 2985 женщин с ПБЦ, диагностированных в период с 1986 по 1992 год в Британской Колумбии, Канада. Средний возраст при постановке диагноза составлял 59 лет, а среднее время наблюдения — 12 лет. Шесть подтипов ( Luminal A, Luminal B, Luminal-HER2, HER2, Basal и трижды отрицательный небазальный ) были классифицированы на основе тканевых микрочипов, построенных из архивных тканевых блоков PBC. Факторы, использованные в классификации, включали ER, PR, HER2, Ki-67, EGFR и CK 5/6. Сорок два процента пациентов получали BCT, включая лучевую терапию, и 58% получали мастэктомию, а 25% пациентов после мастэктомии также получали лучевую терапию.Пятьдесят семь процентов пациентов получали адъювантную системную терапию, либо химиотерапию (20%), либо эндокринную терапию (31%), либо и то, и другое (7%). Ни один из пациентов не получал трастузумаб.

Для LR, определяемого как рецидив внутри ипсилатеральной груди или грудной стенки (и, таким образом, выявляемый с помощью контрольной маммографии), 10-летняя частота событий значительно варьировала в зависимости от подтипов. Среди женщин, получавших BCT или мастэктомию, у женщин с раком груди Luminal A был самый низкий уровень LR (8% через 10 лет). В то время как женщины с раком подтипа HER2 имели значительно более высокие 10-летние показатели LR (21% после BCT и 17% после мастэктомии), также важно отметить, что руководящие принципы лечения, действовавшие на момент постановки диагноза, не включали рутинное использование трастузумаб.Многопараметрический анализ показал, что более молодой возраст на момент постановки диагноза (<40 лет) и подтип HER2 независимо предсказывали LR у женщин, получавших BCT. Для женщин, которым была проведена мастэктомия, многофакторный анализ выявил , отличные от , — подтип просвета A в качестве независимого предиктора рецидива грудной стенки и рецидива регионарных узлов.

Подобные результаты были получены в США. В двух исследованиях исследовали женщин с диагнозом инвазивный рак груди, получавших лечение с помощью консервативной терапии и лучевой терапии, с Nguyen et al.Изученная популяция ⁹¹ является частью последующего исследования Арволда и др. ⁹² Из 1434 последовательных пациентов с диагнозом инвазивный рак груди с 1997 по 2006 год в академическом комплексном онкологическом центре, пять подтипов рака груди были приблизительно определены по результатам анализа IHC: Luminal A (ER- или PR-положительный, HER2-отрицательный, степень 1 или 2), Luminal B (ER / PR-положительный, HER2-отрицательный, степень 3), Luminal-HER2 (ER / PR-положительный, HER2-положительный), HER2 (ER / PR-отрицательный , HER2-положительный) и Triple Negative (ER, PR и HER2-отрицательный).В то время как 91% пациентов получали адъювантную системную терапию, ни один из пациентов не получал трастузумаб.

Пятилетние показатели LR значительно различались в зависимости от подтипа рака груди: подтип Luminal A имел лучший прогноз (0,8%), а подтипы HER2 и Triple Negative имели самые высокие показатели LR (10,8% и 6,7%). , соответственно). Многопараметрический анализ подтвердил связь несветового подтипа с повышенным риском LR, а выявленный более молодой возраст был дополнительным независимым предиктором риска LR.

Подтип рака груди также связан с риском развития отдаленных метастазов. Nguyen et al. ⁹¹ сообщил, что подтипы Luminal B и Basal были связаны с увеличением 5-летней частоты отдаленных метастазов. Kennecke et al. ⁹³ обследовали 3726 пациентов, которым был поставлен диагноз с 1986 по 1992 год в Британской Колумбии, со средним сроком наблюдения 14,8 лет. Их результаты показали, что подтипы рака груди не только связаны с различной скоростью развития отдаленных метастазов, они также связаны с различными паттернами метастатического распространения и значительными различиями в выживаемости после рецидива.Кость была наиболее частым местом метастазирования во всех подтипах, за исключением опухолей Basal , у которых была более высокая частота метастазов в головной мозг, легкие и отдаленные узловые метастазы. Также были явные различия во времени отдаленного рецидива. Женщины с подтипами, не относящимися к просвету, испытали отдаленный рецидив в основном в течение первых 5 лет после лечения ПБЦ, в то время как женщины с подтипами просвета, включая Luminal-HER2 , испытали более постоянную частоту рецидивов в период между 5 и 15 годами после лечения.Следует отметить, что опухоли Luminal B имели частоту отдаленных рецидивов через 15 лет, что было эквивалентно таковой для опухолей базального подтипа. Многопараметрический анализ показал, что даже после развития отдаленных метастазов женщины с раком груди подтипа Luminal A имели самую длинную медианную продолжительность выживания (2,2 года), в то время как женщины с раком подтипа Basal имели самую короткую медианную выживаемость (0,5 года, ). p <0,001).

Несмотря на то, что в разных исследованиях существуют различия в определениях, используемых для классификации подтипов рака молочной железы, результаты всех исследований согласуются в сообщении о том, что подтип Luminal A имеет наиболее благоприятный прогноз, а подтипы HER2 и Basal имеют наиболее благоприятный прогноз. наименее благоприятный прогноз.Данные также свидетельствуют в пользу улучшения прогноза с течением времени для женщин с HER2-обогащенным раком молочной железы из-за все более широкого использования трастузумаба для лечения этого подтипа.

Имеется меньше данных относительно связи подтипов рака молочной железы и новых видов рака контралатеральной молочной железы после лечения ПБЦ. Николс и др. ⁹⁴ исследовали заболеваемость общим анализом крови с использованием базы данных эпиднадзора, эпидемиологии и конечных результатов США с 1975 по 2006 год. Рак молочной железы был стратифицирован по ER-статусу, с недостаточными данными для полного картирования молекулярных подтипов на основе маркеров IHC.Анализ выявил снижение заболеваемости общим анализом крови с 1985 года. Это общее снижение было обусловлено снижением показателей общего анализа крови у женщин с ER-положительным раком молочной железы, что, вероятно, связано с увеличением использования адъювантной эндокринной терапии для лечения этих видов рака молочной железы. Дальнейший анализ показал, что показатели общего анализа крови зависели от возраста на момент постановки диагноза первого рака груди и ER-статуса. Заболеваемость клиническим анализом крови продемонстрировала бимодальный характер, связанный с возрастом на момент постановки диагноза, с относительными пиками в возрасте от 30 до 70 лет. Заболеваемость клиническим анализом крови также была выше после ER-отрицательных первых раковых заболеваний по сравнению с ER-положительными первыми раками (годовые диапазоны заболеваемости для женщин в возрасте 40–69 лет : 0.0045–0,0053 против 0,0024–0,0036 соответственно). На показатели общего анализа крови не повлияла корректировка времени с момента постановки диагноза.