Содержание

Лечение лямблиоза у детей — симптомы и причины

Рейтинг статьи

5.00 (Проголосовало: 1)

В детском возрасте достаточно часто встречается такое заболевание, как лямблиоз, которое вызывается простейшими паразитами. Особенности детской иммунной системы, которая является незрелой, пониженная кислотность желудочного сока — вот некоторые причины, которые обуславливают восприимчивость детей к этой инфекции.

Во внешней среде лямблии обитают в водоемах, в загрязненных водостоках, местах выгула животных. Источником инфекции служит больной человек либо носитель. Опасными являются и загрязненные песочницы. В организм ребенка лямблии попадают, как правило, при несоблюдении правил личной гигиены: через грязные руки, игрушки, немытые фрукты и овощи, при купании в загрязненном водоеме, через привычки грызть карандаши, ногти.

Таким образом, пути заражения сходны с путями заражения кишечными инфекциями, с той лишь разницей, что для лямблиоза более характерным является водный путь, а для кишечных инфекций — пищевой. Попадая в организм ребенка, паразиты начинают стремительно размножаться в тонкой кишке и в процессе своего движения могут попасть в желчный пузырь.

Проявления заболевания для каждого возрастного периода имеет свои отличия. В младшем детском возрасте чаще всего возникают аллергические реакции и поражение желудочно-кишечного тракта, сопровождающееся снижением аппетита, вздутием живота, диареей. В старшем возрасте присоединяется болевой и астеноневротический синдромы, а в 25% случаев может встречаться и бессимптомное носительство. Неопределенность клинической картины диктует необходимость проведения лабораторной диагностики для подтверждения диагноза. Объем и частоту обследования определяет только врач. 

Симптомы лямблиоза у детей

Лямблиоз называют «коварная болезнь», так как его проявления крайне разнообразны и могут быть характерны для других болезней. Если у ребенка бывают следующие симптомы, необходимо срочно обратиться к врачу:

  • необоснованные подъемы температуры в течение длительного времени,
  • расстройство желудочно-кишечного тракта, плохо поддающееся лечению,
  • кожные аллергические реакции,
  • нарушение сна,
  • увеличение лимфатических узлов,
  • эмоциональная неустойчивость,
  • частые респираторные заболевания, сопровождающиеся обструкциями.

Лечение лямблиоза

К сожалению, лямблиоз плохо поддается лечению, поэтому всегда существует угроза перехода заболевания в хроническую форму. Объясняется это тем, что при проведении лечебных мероприятий часть паразитов гибнет, а часть образует цисты, которые частично выделяются во внешнюю среду, а частично сохраняются в организме. Через некоторое время, цисты разрушаются, и происходит повторное заражение. Как правило, лечение проводится курсами всем членам семьи, под контролем данных лабораторных исследований, учитывая упорность течения заболевания и цикличность выделения паразитов.

Через полгода лечение повторяют. 

Профилактика заключается, прежде всего, в соблюдении санитарно-гигиенических правил: 

  • мытье рук с мылом, особенно после посещения мест общего пользования; 
  • употребление в пищу только мытых овощей и фруктов, кипяченой воды; 
  • избегания купания в незнакомых водоемах. 

Чем раньше начато лечение, тем больше шансов предотвратить «хронизацию» процесса. Лечение должно проводиться только комплексно под контролем результатов лабораторных исследований. 

ЛЯМБЛИОЗ У ДЕТЕЙ (памятка для родителей) — Мои статьи — — Каталог статей

(памятка для родителей)

По данным Всемирной организации здравоохранения, в России регистрируется около 120 тысяч случаев лямблиоза  в год, из которых более 70% приходится на детей в возрасте до 14 лет.

Лямблиоз – паразитарное заболевание, вызываемое простейшими (лямблиями) и характеризующееся расстройствами функции пищеварительной системы.

Лямблии – единственный вид простейших, которые обитают и размножаются в просвете тонкой кишки человека и могут длительно существовать в организме. Цисты лямблий устойчивы к действию дезинфицирующих веществ, поэтому используемые для очистки воды концентрации хлора не оказывают на них губительного действия. Также не эффективны и бытовые фильтры, так как поры, через которые идет фильтрация воды,  превышают размеры цист. Источником заражения является только человек, зараженный лямблиями. Цисты лямблий выделяются с испражнениями и могут длительно сохраняться во внешней среде.

Пути распространения возбудителя:

Водный – может вызывать вспышки лямблиоза при попадании воды в ротовую полость при купании или употреблении воды из водопроводного крана, открытых водоемов.

Контактно-бытовой – наибольшее значение имеет в детских учреждениях через игрушки, ковры, туалеты, полы. Наиболее интенсивный подъем заболеваемости отмечается в течение первых 3-6 месяцев от начала посещения детского учреждения.

Пищевой – наиболее редкий путь передачи. Заражение происходит при употреблении сырых продуктов, особенно немытых плодов, так как почва является дополнительным фактором передачи лямблиоза, особенно в сельской местности. Дети до 9 лет заболевают лямблиозом в 2-3 раза чаще.

Высокая восприимчивость к лямблиям у детей обусловлена особенностями функции пищеварения в этом возрасте, недостаточной степенью иммунитета, отсутствием у детей навыков общественной и личной гигиены, преобладанием в рационе питания углеводов, широким употреблением низкосортной импортной продукции с высоким содержанием  консервантов, красителей, вкусовых добавок, оказывающих повреждающее действие на слизистую оболочку кишечника.

Лямблиоз может проявляться тошнотой, вздутием и урчанием в животе, учащением стула бледного цвета с примесью слизи. При приеме пищи часто возникают отрыжка, изжога, боли в животе вокруг пупка, отдающие вправо. Потеря массы тела при лямблиозе у детей быстро восстанавливается после лечения.

Однако, наиболее распространено бессимптомное течение лямблиоза, когда возбудитель заболевания обнаруживается при лабораторном исследовании кала или дуоденальном зондировании.

Для того, чтобы лямблиоз не приобрел затяжное течение с расстройством функции желудочно-кишечного тракта и истощением организма очень важно строго выполнять все лечебные назначения врача.

Регулярное ежегодное обследование детей и своевременное лечение при обнаружении лямблий —  важная мера профилактики распространения лямблиоза в детских коллективах и в семье.

Выявление заболевания у одного из членов семьи становится поводом обследования и санации всех родственников.

Кроме того, большое значение имеют социально-гигиенические мероприятия: а)  правильное сбалансированное питание с достаточным употреблением белковых продуктов (мяса, рыбы, яиц, кисломолочных продуктов), без избытка легкоусвояемых углеводов;

б) отказ от пищевой продукции с высоким содержанием вкусовых добавок, консервантов, красителей;

в) использование для питья кипяченой воды;

г)  соблюдение мер личной гигиены: применение индивидуальной посуды и туалетных принадлежностей в семье;  одноразовых полотенец и посуды в местах общественного пользования, при выезде на загородный отдых, на дачных участках; ополаскивание посуды, овощей и фруктов кипяченой водой после мытья; отвыкание от привычек грызть ногти, брать в рот предметы;

д) запрет на купание в водоемах с застойной, непроточной водой;

е) проведение дополнительного обеззараживания воды в бассейнах, концентрация остаточного свободного хлора должна быть в пределах 0,3-0,5 мг/литр, остаточного связанного в пределах 0,8-1,2 мг/литр.

Если ребенок заражен лямблиями, он чаще болеет пневмониями, бронхитами, отитами, ангинами, стоматитами и др. инфекционными и неинфекционными заболеваниями. На фоне лямблиоза могут оказатьтся малоэффективными проводимые профилактические прививки. В то же время родителям следует помнить, что в первую очередь лямблиоз возникает у детей с хроническими заболеваниями органов пищеварения, пищевыми и лекарственными аллергиями, хроническими очагами инфекции носоглотки, страдающих аллергическим дерматитом, ринитом, частыми острыми респираторными вирусными инфекциями, анемиями. Лечение основного заболевания у них также является профилактической мерой, направленной на борьбу с лямблиозом.

Лямбиоз у детей

Лямблиоз — это паразитарное заболевание, поражающее желудочно-кишечный тракт человека. Его возбудителем является внутриклеточный паразит, обитающий в микроворсинках тонкой кишки и желчном пузыре. Заражение лямблиями у детей приводит к нарушению нормальной работы желудочно-кишечного тракта и гепатобилиарной системы.

Специалисты клиники «ЛЕКАРЬ» применяют современные европейские медицинские методики наряду с традиционными восточными практиками, что позволяет как выявить лямблии у ребенка, так и быстро устранить нарушение. При этом оказывается комплексное укрепляющее воздействие, стимулируется иммунитет маленького пациента, и предупреждаются многие заболевания, которые могли бы развиться впоследствии.

Заражение лямблиями у детей происходит фекально-оральным путем. Паразиты попадают в окружающую среду из кала больного ребенка или носителя, после чего заносятся в организм здорового малыша с грязными руками, пищей, предметами обихода. Болезнь развивается при одновременном проглатывании 12 и более цист возбудителя. Паразиты лямблии у детей быстро проникают в кишечник и желчевыводящие пути, активно колонизируя их.

На практике малыши чаще всего заражаются во время пребывания на улице и игр с игрушками. Попадание паразитов в организм возможно также при использовании чужих полотенец в детских садиках, употреблении не кипяченой воды из-под крана, не мытых овощей и фруктов. Гораздо реже болезнь передается от больной матери. В этом случае дети заражаются лямблиозом через материнское молоко.

Лямблиоз может иметь острое или хроническое течение. Примерно в 30% случаев встречается бессимптомное носительство. Заболевание может протекать в разных клинических формах и иметь самые различные симптомы.

В зависимости от того, как проявляются лямблии у ребенка, симптомы и лечение несколько различаются. При остром течении болезни у ребенка наблюдаются:

  • резкое повышение температуры тела,
  • боли и вздутие живота,
  • диарея.

При хроническом лямблиозе на первый план выходят несильные ноющие боли и дискомфорт в эпигастрии (район свода ребер) и правом подреберье, регулярные запоры или поносы.

Для кишечной формы болезни характерно поражение верхнего отдела тонкого кишечника. Вследствие этого у ребенка нарушается всасывание питательных веществ, что приводит к затруднённому усвоению пищи, появлению анемии, слабости, бледности, быстрой утомляемости.

При гепатобилиарной форме страдает печень и желчевыводящие пути. Из-за этого у малыша развивается дискинезия желчного пузыря и застой желчи. У ребенка с токсико-аллергической формой лямблиоза появляются высыпания по типу крапивницы и аллергический отек Квинке.

Другие возможные признаки лямблиоза у детей:

  • раздражительность, плохой сон, частые головокружения;
  • бледность, сухость кожных покровов на конечностях;
  • снижение аппетита, частые приступы тошноты;
  • неравномерная окраска кожи на боковых поверхностях живота, шее, под мышками.

К сожалению, характерных симптомов болезни не достаточно для постановки диагноза. Так как обнаружить лямблии у ребенка можно лишь с помощью лабораторных методов исследования, обращение к врачу неизбежно.

Одним из наиболее простых и доступных методов диагностики у детей является анализ кала на лямблии. В ходе исследования лаборант обнаруживает в исследуемом материале цисты возбудителя, которые указывают на наличие болезни или скрытого носительства. К сожалению, этот анализ не дает полностью достоверных результатов.

Намного информативней исследование крови у детей на наличие антител к лямблиям. ПЦР позволяет выявить иммуноглобулины класса G при хроническом течении болезни и IgM при остром лямблиозе.

Лямблии в печени у детей можно обнаружить с помощью дуоденального зондирования. В ходе исследования получают желчь ребенка, которую затем исследуют на наличие паразитов. К сожалению, данная методика достаточно сложна в применении и сильно пугает малышей, из-за чего в диагностических целях используется крайне редко.

Для диагностики лямблий у детей в клинике «ЛЕКАРЬ» применяется биорезонансное обследование организма. Методика позволяет достоверно определить наличие паразитов, их локализацию в различных органах, степень инфицированности и даже общее состояние здоровья ребенка. Биорезонансная компьютерная диагностика также эффективна в оценке состояния иммунной системы малыша и его способности противостоять инфекциям. Кроме того, такой метод исследование предполагает минимум стресса для маленького пациента.

Так как вылечить лямблии у ребенка достаточно сложно, требуется комплексный подход к борьбе с проблемой. В первую очередь необходимы лекарства, оказывающие противопаразитарное действие. Эти средства позволяют избавиться от лямблий у детей, но не обязательно являются агрессивными медикаментозными препаратами. В качестве лекарства можно использовать специальные целебные травы, индивидуально подбираемые в каждом конкретном случае. Восточной медицине известно немало лечебных растений, которые по эффективности не уступают фармпрепаратам.

В лечение лямблиоза у детей можно включать и другие методики восточной медицины. Они помогают укрепить иммунитет ребенка и повысить его сопротивляемость инфекциям. Иглоукалывание, точечный массаж и специальная гимнастика стимулируют иммунитет малыша, активизируют его организм и помогают быстрее справиться с проблемой.

Чтобы пройти обследование и получить подробную консультацию врача, запишитесь на прием у наших администраторов. В ходе осмотра специалист ответит на все интересующие вас вопросы.

Лямблиоз у детей — признаки, причины, симптомы, лечение и профилактика

Диагностика

Для постановки точного диагноза может понадобиться консультация педиатра, инфекциониста и гастроэнтеролога, а также проведение лабораторных и инструментальных исследований:

  • копрологическое – анализ кала на предмет цист с трехкратным повторением через 3-4 дня;
  • серологическое – иммуноферментное исследование крови на наличие антител;
  • дуоденальное – требуется для оценки состояния системы выведения желчи;
  • ультразвуковое.

При подозрении на наличие инфекции рекомендуется проведение комплексного обследования.

Лечение

При хорошем иммунитете инфицирование может самостоятельно исчезнуть через несколько недель или месяцев, перейти в хроническую форму и протекать бессимптомно. Для лечения применяются фармакологические, гомеопатические и фитотерапевтические методы. Поэтому при обнаружении симптомов заболевания следует записаться на прием к терапевту, инфекционисту, гастроэнтерологу или гомеопату.

Начинать терапию с применения антипаразитарных препаратов не рекомендуется. Это может спровоцировать возникновение аллергической реакции или обострение.

Рекомендовано в качестве подготовительных мероприятий в зависимости от выявленных нарушений нормализовать выведение желчи, скорректировать иммунологический статус, улучшить состояние пищеварительной системы.

Необходимо полноценное питание, ограничение потребления глюкозы, простых углеводов. На втором этапе назначается противопаразитарная терапия, прописываются спазмолитики и желчегонные средства. На третьем в качестве реабилитационных мероприятий можно применить фитотерапию.

При обильном поносе важно давать детям достаточное количество жидкости для предупреждения обезвоживания.

После лечебного курса некоторые симптомы (например, вздутие, понос) могут сохраниться. Это связано с тем, что на восстановление нормальной микрофлоры и способности переваривать пищу может потребоваться некоторое время.

Профилактика

Профилактические меры состоят в обеззараживании питьевой воды, соблюдении санитарных норм и правил личной гигиены, выявлении бессимптомных паразитоносителей.

Литература и источники

  • Популярная медицинская энциклопедия. М.: «Советская энциклопедия», 1979.
  • Авдюхина Т. И., Константинова Т. Н., Кучеря Т. В. и др. Лямлиоз: Учеб. пособие. — М., 2003. 
  • Мочалова А. А. и др. Лечение и диагностика лямблиоза в современных условиях //Актуальная инфектология. – 2013.
  • Видео по теме:

    Симптомы и лечение лямблиоза у детей

    Лямблиоз – это заболевание, вызываемое простейшими-паразитами лямблиями, селящимися в тонком кишечнике. Заболевание это довольно распространенное, при этом носитель паразитов не всегда имеет симптомы поражения, но заражает других людей. Дети заражаются чаще, чем взрослые, и течение лямблиоза у них более тяжелое. Так, согласно статистике, 30% детей дошкольного возраста заражены этими простейшими, но сложность заключается в том, что симптомы заражения могут маскироваться под другие заболевания, либо вообще долгое время не выражаться ни как.

    Лямблии наносят вред организму ребенка своими продуктами жизнедеятельности, которые являются чрезвычайно токсичными, и приводят к появлению различных форм аллергии. Иммунитет подавляется, и в результате этого у ребенка проявляются частые простуды, бронхит, бронхиальная астма, атопический дерматит. При этом заболевания с трудом поддаются лечению, так как истинная причина не устранена.

    Симптомы лямблиоза у детей

    Частые простудные заболевания – это уже осложнения лямблиоза, но помимо этого можно выделить следующие симптомы поражения:

    • температура, которая возникает без причин, и долго держится;
    • боль в области пупка и правого подреберья;
    • увеличение селезенки, печени и лимфоузлов;
    • высыпания на коже;
    • хронические запоры или поносы, не поддающийся лечению дисбактериоз;
    • приступы удушливого кашля;
    • повышенная утомляемость, апатия, сниженное внимание.

    Диагностика лямблиоза у детей

    Для диагностики лямблиоза у детей используют методы лабораторного исследования: анализ крови, анализ кала и доуденального содержимого. При этом повышение уровня эозинофилов в крови является признаком поражения, а в кале и доуденальном содержимом исследуется наличие трофозоитов и цист.

    Лечение лямблиоза у детей

    Лечение этого заболевания у детей обязательно является комплексным и назначается по строгой схеме. Применяются антипаразитные препараты, но так как они действуют только на взрослых лямблий, то через определенное количество времени курс повторяют. Помимо этого назначают такие препараты, как тинидазол, трихопол, фуразолидон, а для вывода токсинов назначают энтеросорбенты (активированный уголь, полифепан, лактофильтрум).

    В последние годы тинидазол, трихопол и фуразолидон заменяют при лечении у детей лямблиоза препаратами нового поколения – ингибиторами тубулина, которые более эффективны, и при этом имеют минимум побочных эффектов.

    Имеются и жесткие требования к диете: из рациона исключаются продукты, насыщенные простыми углеводами, которые представляют собой идеальные условия для жизни и размножения лямблий.

    При выявлении симптомов лямблиоза у детей рекомендуем обратиться к инфекционисту в ЛКК «Сенситив» в Ейске.

    Другие статьи:

    Признаки лямблиоза. Лечение лямблиоза у детей в Москве

    В числе паразитарных инфекций не последнее место по проценту встречаемости занимает лямблиоз. По статистике, в педиатрической практике это заболевание у каждого четвертого ребенка. Затруднение в диагностике составляет то, что оно маскируется под другие болезни, в том числе и неинфекционные, а потому для правильной постановки диагноза требуется долгосрочное и тщательное обследование. Но первыми диагностами ребенка являются  родители.

    Это означает, что с лямблиозом, симптомами и лечением его должны быть ознакомлены каждые родители, чтобы не пропустить детали течения заболевания, которые на первый взгляд  не имеют отношения к болезни, а на самом деле помогают врачу заподозрить правильный диагноз. Лечение заболевания назначает детский инфекционист, а родители контролируют выполнение ребенком назначений доктора в целях скорейшего выздоровления.

    Что такое лямблиоз?

    Лямблий все мы изучали в школе, и все, что запомнилось из далекого общеобразовательного курса биологии – это простейшие организмы, состоящие из одной клетки. Однако даже такой маленький организм способен привести к серьезным сдвигам в состоянии здоровья ребенка.

    Это заболевание распространено повсеместно, и один только этот признак говорит о выживаемости данного микроорганизма во всех природных условиях. Попадая в организм человека, лямблия вызывает бурные клинические проявления инфекционного процесса. Такие больные попадают в стационары, представляя собой меньшую опасность, чем инфицированные люди без признаков инфекции. В эпидемиологическом отношении бессимптомные формы носительства гораздо опаснее манифестных форм, так как инфицированные лица выделяют в окружающую среду паразитов, повышая риск заболевания у контактных лиц.

    Выживаемость лямблий остается на высоком уровне в любых условиях ввиду способности к цистообразованию. В человеческом теле живут вегетативные формы, а попадающие во внешнюю среду микроорганизмы теряют подвижность, приобретая овальные очертания и двухконтурную оболочку. Благодаря такой форме существования паразит может длительно существовать вне человека, а заражение происходит чаще цистами. Для начала размножения лямблий в организме достаточно десяти цист.

    Заражение происходит следующими путями:

    • Контактно-бытовой. Роль фактора передачи в данном случае играют предметы быта: игрушки, посуда и т.д.
    • Водный. Лямблии способны выживать в пресной воде, а потому любой источник пресной воды может считаться источником инфекции. Сюда относятся как водоемы, так и водопроводная вода.
    • Пищевой. Немытые продукты потенциально инфицированы цистами лямблий. Сюда же относят заражение через немытые руки.

    Указанные пути заражения особенно актуальны в детском возрасте, когда ребенок познает окружающий мир или соблазняется овощами и фруктами «прямо с грядки».

    Признаки лямблиоза у детей

    Начиная с момента попадания цист в желудок малыша его организм инфицируется лямблиями. Цисты кислотоустойчивы, а потому проходят через желудок в тонкий кишечник, где и происходят основные процессы жизненного цикла. Здесь циста переходит в вегетативную форму, питается и размножается. Стоит сказать, что при попадании в толстый кишечник паразит снова преобразуется в цисту, которая выделяется во внешнюю среду.

    В зараженном тонком кишечнике размножение лямблий ( а осуществляется оно путем деления) происходит каждые 12 часов. Многократное увеличение числа вегетативных форм, присасывающихся к стенке тонкого кишечника, и обуславливает развитие признаков лямблиоза.

    При инфицировании цистами в большом количестве организм ребенка бурно реагирует и развивается острая форма болезни. В прочих случаях болезнь начинается медленно, и как раз эти случаи требуют от родителей пристального внимания к изменениям в состоянии здоровья малыша.

    Острая форма заболевания встречается чаще у детей дошкольного возраста. Острый лямблиоз проявляется следующими симптомами:

    • Диспептический синдром. Это симптомокомплекс, заявляющий о нарушении нормального процесса пищеварения. Сюда относится тошнота, у детей младшего возраста наблюдается рвота; диарея с частотой до десяти раз в сутки, стул сначала пенистого, водянистого характера, затее сменяющийся на более жирный. Кал зловонный, имеет характерный блестящий вид. Это свидетельствует о содержании в кале непереваренных жиров.  Может появиться вздутие живота, колики.
    • Болевой синдром. Боль, сопровождающая лямблиоз, не относится к патогномоничным признаком заболевания. Она не имеет четкой локализации, распространяясь по всему животу. У части детей боль преимущественную локализуется в верхних и средних частях живота, тогда как другие дети отмечают наибольшую болезненность околопупочной области живота.
    • Лихорадка, достигающая субфебрильных цифр (до 38 градусов Цельсия).
    • Сыпь, которая встречается не во всех случаях, но часто сбивает с правильного пути диагностов. Высыпания маскируются под краснушные или коревые, однако этиология их не инфекционная, а аллергическая.

    Чаще всего на данном этапе лямблиоз не диагностируется. Бактериологические исследования кала не дают результата, и заболевание рассматривают как эпизод острой кишечной инфекции или пищевой токсикоинфекции. Если не провести адекватное лечение в острой стадии заболевания, процесс хронизируется, и тогда заподозрить инфекцию в организме гораздо сложнее.

    Длительная персистенция паразитов в организме малыша приводит к ряду патологических изменений сразу в нескольких системах и органах. В процессе жизнедеятельности микроорганизмы прикрепляются к стенкам тонкого кишечника, что нарушает процесс пристеночного пищеварения. Помимо морфологической трансформации, это препятствует всасыванию питательных веществ, что в свою очередь отражается на здоровье и самочувствии ребенка. Пораженные лямблиями клетки кишечника отечны и атрофированы. В таких энтероцитах уже не происходит нормальный обмен белков, жиров и углеводов.

    Дальнейшее распространение микроорганизмов затрагивает гепатобилиарную систему, что в ста процентах случаев приводит к последующей дисфункции входящих в нее органов. Заболевание также резко снижает показатели местного иммунитета, в частности синтез иммуноглобулина А.

    В процессе жизнедеятельности паразиты формируют синдром эндогенной интоксикации за счет накопления продуктов обмена в организме ребенка. Вслед за этим развивается авитаминоз, и диагностика заболевания уходит в ошибочное русло.
    К симптомам хронического лямблиоза относится:

    • Сухость кожи, шелушение, зуд и дискомфорт.
    • Бледность, темные круги под глазами.
    • Фолликулярный кератоз.
    • Обострение аллергических реакций.
    • Длительные запоры.
    • Снижение массы тела.
    • Тошнота, снижение аппетита.
    • Периодические боли в животе.
    • Увеличение периферических лимфоузлов, гепато- и спленомегалия.
    • Субфебрилитет, носящий перемежающийся характер.
    • Симптомы дискинезии желчных путей.
    • Дисбактериоз.
    • Слабость, излишняя утомляемость, частые головные боли.
    • Эмоциональная лабильность, подавленность.
    • Скрип зубов во сне (бруксизм).

    Длительная интоксикация приводит к расстройству иммунных реакций, что проявляется в ослаблении иммунитета. Ребенок становится болезненным, часто простужается. Нервная система также страдает: помимо упомянутого бруксизма, на который родители должны обращать особо пристальное внимание (это явление часто служит симптомом глистных инвазий), у ребенка появляются тики или гиперкинезы. Аллергический компонент выражается в усилении атопических процессов, в частности бронхиальной астмы, поллинозов, крапивницы, аллергических ринитов, артритов, конъюнктивитов, отека Квинке. Также возможны аллергические реакции со стороны бронхо-легочной системы, выражающиеся в виде периодических покашливаний, формирования эозинофильной инфильтрации (гранулем) легких.

    Диагностика лямблиоза


     Симптомы и лечение лямблиоза – дело тонкое и требует наблюдательности от родителей и достаточной компетенции врача, в руки которого попадает ребенок. Статистика утверждает, что только один из пяти детей получает адекватное лечение лямблиоза.

    Диагностика паразитоза осуществляется сразу в нескольких направлениях:

    • Копрологическое исследование. Данный вид верификации диагноза наиболее субъективен, однако в некоторых условиях является единственным вариантом диагностики. Одним из нюансов копрологического метода исследования является разница во времени между забором диагностического материала и моментом его микроскопии. С этой целью в педиатрической практике используют консервирующие растворы для диагностических сред, в данном случае раствор Берроуза, Сафаралиева или Турдыева. Кал разводят консервантом в соотношении один к трем, что позволяет сохранять цисты в типичном виде до тридцати дней, не деформируя прочие компоненты кала. Квалификация лаборанта  имеет не менее важное значение в диагностике: при неправильном приготовлении мазка цисты могут «затеряться» в толще каловых масс или деформироваться.Важно: «феномен прерывистого цистовыделения»  затрудняет копроскопический метод диагностики ввиду того, что выделение цист происходит с промежутками, которые, по данным литературы, составляют до трех недель. Это требует периодического повторения копроскопии кала. Кроме того, для повышения вероятности выявления цист или даже вегетативных форм паразита в кале используют методы провокации перед забором материала на анализ. Так, перед исследованием кала пациенту назначают желчегонные завтраки и препараты, повышающие отток желчи.
    • Дуоденальное исследование. Принцип данного исследования основан на микроскопии дуоденального содержимого с целью обнаружения вегетативных форм паразита. Перед этим исследованием используют провокационные медикаментозные и немедикаментозные средства.
    • Серологические исследования. В литературе встречаются противоположные данные касательно информативности серологических методов исследования в диагностике лямблиоза. Острый процесс не отражается в крови никак, кроме эозинофилии на высоких цифрах. Достоверная серологическая диагностика возможна со второй недели заболевания, когда начинают синтезироваться диагностические титры специфических антител (иммуноглобулины класса М, а впоследствии – класса G). Для обнаружения иммуноглобулинов используют метод иммунофлюоресцентного анализа (ИФА). Начиная с 10-12 дня становится возможным обнаружение Ig M, отвечающие за иммунитет во время острой инвазии. Антитела Ig G, свидетельствующие о перенесенной или хронической инфекции, появляются в конце первого-начале второго месяца и сохраняются до элиминации возбудителя из организма. После лечения эти антитела исчезают из крови в течение двух месяцев.
    • Вспомогательные методы исследования, в том числе консультации и лечение у врачей смежных специальностей. Сюда относятся ультразвуковые исследования гепатобилиарной системы, аллергологические и иммунологические исследования, консультация пульмонолога, гастроэнтеролога, невропатолога.

    Лечение лямблиоза у детей


    Как лечить лямблиоз у детей правильно, расскажет только доктор. Это связано с тем, что одна лишь диагностика заболевания требует наблюдения у доктора. Лечение длительное, требует контроля и поддержки ребенка со стороны родителей. Выделяют следующие направления в лечении всех форм лямблиоза у детей:

    • Диета. С момента начала лечения следует категорически отказаться от мучных продуктов и  продуктов, содержащих простые углеводы, то есть сахара и всех сладких продуктов, включая напитки. Это важно потому, что в среде, насыщенной углеводами, лямблии размножаются и развиваются активнее. Губительной для них является среда с высоким содержанием желчи и «закисленная» среда. Рекомендуют употребление кисломолочных продуктов, параллельно с этим цельномолочные исключают. Необходимым условием при лечении лямблиоза является правильная термическая обработка и тщательное мытье овощей и фруктов. Последних же следует употреблять как можно больше , помня об авитаминозе.
    • Детоксикация. Важным этапом в лечении как острого, так и хронического лямблиоза у детей является устранение интоксикации на начальных этапах. С этой целью ребенку назначают энтеросорбенты, проводят тюбажи с минеральной водой, разрабатывают питьевой режим лечебных вод.
    • Медикаментозный этап. Подбор препаратов для лечения лямблиоза у детей проводит только врач. Дело в том, что противопаразитарные, в данном случае противолямблиозные препараты обладают высокой токсичностью, и при неверном подборе режима приема препарата или его дозировки возникают нежелательные, а нередко и серьезные осложнения. К препаратам, использующимся для лечения от лямблиоза для детей, относятся несколько групп: нитроимидазолы, нитрофураны и препараты, содержащие акридин (последние в педиатрической практике не используются ввиду высокой токсичности).

      При медикаментозном лечении лямблиоза развивается реакция, известная как феномен Яриш-Гейксгеймера. Он заключается в том, что при массивной гибели паразитов под действием противолямблиозных препаратов токсины высвобождаются во внутреннюю среду ребенка, что провоцирует эпизод усиления интоксикации и сенсибилизации. Это приводит к ухудшению состояния малыша, возникновению тошноты и рвоты, повышения температуры тела, появлению зудящих высыпаний на коже. В течение недели реакция Яриш-Гейксгеймера проходит, а для облегчения состояния ребенка на этот период назначают дополнительные методы детоксикации. Прерывать лечение нельзя даже несмотря на ухудшение самочувствия, потому как эрадикация возбудителя происходит не ранее, чем через 10 дней от начала терапии. Медикаментозное лечение чаще всего назначают курсами на 10 дней с перерывами в 5 дней.После окончания курса терапии рекомендуют проведение повторного периодического исследования кала.

    Лечение лямблиоза у детей в Москве проводится в многопрофильном медицинском центре имени Святослава Федорова. Детские инфекционисты с пониманием и внимательностью отнесутся к диагностике и лечению ребенка. Не пренебрегайте лечением детей!

    Лечение лямблий печении у взрослых и детей в Санкт-Петербурге. Симптомы лямблиоза.

    Лямблии – это простейшие одноклеточные паразиты, паразитирующие в тонком кишечнике человека, преимущественно в двенадцатиперстной кишке (лямблиоз). 

    Как правило, заражение происходит при прямом контакте с носителем или через грязные руки, пищу, воду. Неблагоприятные условия лямблии переносят в виде цист. При попадании цист в тонкий кишечник человека происходит их превращение трофозоиты. Там они размножаются. Из кишечника трофозоиты мигрируют в двенадцатиперстную кишку, а оттуда в желчевыводящие протоки и протоки поджелудочной железы, где они прикрепляются к стенкам протоков специальными образованиями. Периодически они превращаются в цисты и выводятся с калом наружу. Инкубационный период лямблий колеблется от нескольких дней до нескольких недель.

    Чрезвычайно важно при лечении лямблий соблюдение диеты, так как употребление пищи, богатой углеводами, создаёт благоприятные условия для их жизнедеятельности.

    Лямблиоз считается одним из наиболее распространенных причин хронических или периодических болей в животе и диареи, особенно у детей дошкольного и школьного возраста. Именно поэтому обращайте внимание на самочувствие своего ребенка и в случае появления симптомов отправляйте на лечение лямблиоза в СПб.

    Симптомы лямблиоза

    Клиническая картина лямблиоза разнообразна. Течение заболевания зависит от свойств паразита и защитной реакции организма. В большинстве случаев инфекция протекает бессимптомно. Заболевание может начаться внезапно или с постепенно усиливающимися жалобами (примерно 1-3 недели после заражения). В зависимости от поражённой области желудочно-кишечного тракта и иммунного статуса пациента картина симптомов меняется.

    Наиболее распространенными симптомами являются боли в животе (обычно после еды) и диарея (различной степени тяжести). Может доминировать реакция со стороны верхних отделов ЖКТ — тошнота, рвота, отрыжка, вздутие живота, высыпания на коже. Острая стадия болезни длится около недели с частыми рецидивами. Хронический лямблиоз не всегда имеет острую фазу заболевания. Диарея возникает редко, чаще пациенты жалуются на жидкий стул, повышенный метеоризм с запахом серы, потерю веса. В случае поражения желчного пузыря может возникнуть желтуха. Хроническое заболевание вызывает нарушение всасывания, обезвоживание, потерю веса, задержку роста у детей, в крайних случаях, летальный исход. Поэтому необходимо своевременное лечение лямблиоза у детей и взрослых.

    Диагностика лямблиоза

    Диагноз «лямблиоз» ставится на основе анализа кала на наличие цист, который повторяется три раза с интервалом в несколько дней. Кроме того, проводят исследование кишечного сока. Заражение может сопровождаться увеличением эозинофилов в периферической крови, что покажет анализ крови. Диагностика лямблий возможна только в лабораторных условиях, так же можно будет провести анализ на токсоплазмоз.

    Лечение лямблиоза 

    Лечить данное заболевание нужно комплексно. Основой терапии являются противопаразитарные препараты. Следует обратить внимание на то, что существуют препараты, которые действуют только на зрелые формы лямблий, но не уничтожают яйца и личинок. Поэтому назначать препараты для лечения лямблиоза у взрослых и детей должен врач-паразитолог или инфекционист. Кроме того, для симптоматического лечения используют энтеросорбенты (активированный уголь, полисорб, энтеросгель, смекта) для выведения токсических веществ, которые образуются в результате жизнедеятельности паразитов, а также лекарства, восстановливащие печень (для лечения лямблий в печени).

    В Центре гепатологии и вирусных инфекций Вы можете записаться на обследование и пройти его у квалифицированных специалистов, которые помогут вам при лечении лямблий в Санкт-Петербурге.

    Внекишечные и отдаленные последствия инфекций Giardia duodenalis

    Внекишечные последствия инфекций Giardia

    До недавнего времени в научной литературе редко сообщалось о внекишечных проявлениях лямблиоза. Однако недавнее исследование показало, что у 1/3 пациентов, инфицированных этим паразитом, будут проявляться долговременные внекишечные симптомы, что позволяет предположить, что это явление не так необычно, как считалось ранее [46].

    Глазные патологии: Первое описание глазных осложнений у пациентов с лямблиозом было сделано Барракером [47], который сообщил о случаях иридоциклита, хориоидита и кровоизлияний в сетчатку у пациентов с диареей, связанной с наличием лямблий .Более поздние наблюдения описали дегенерацию «соль и перец» (пунктированные участки нормальной гиперпигментации на светло-желтой розовой сетчатке) с вовлечением пигментированного эпителия сетчатки у детей, страдающих лямблиозом [48]. Такое же осложнение было описано у детей с лямблиозом в прошлом, что указывает на то, что наблюдаемые глазные изменения не требовали одновременного присутствия паразита в кишечнике [49]. Маленькие дети, по-видимому, более восприимчивы к глазным поражениям при лямблиозе, и считается, что эти поражения вызваны повреждением клеток сетчатки, сопровождающимся высвобождением пигментных гранул в слоях сетчатки, где они могут быть видны как черноватые точки [ 49].Механизмы, связывающие поражения глаз с лямблиозом, остаются неясными, но они исключают возможность прямого вторжения паразита. Было высказано предположение, что пигментная дегенерация может быть результатом токсичных метаболитов, продуцируемых паразитами, что еще предстоит доказать [48]. Необходимо выяснить роль повышенной кишечной проницаемости в глазных осложнениях, наблюдаемых при лямблиозе.

    Артрит: Реактивный артрит обычно наблюдается после инфицирования кишечными патогенами, такими как Yersinia sp., Salmonella sp., Campylobacter jejuni и Shigella sp., Но воспалительный артрит также был описан после кишечных инфекций, вызванных другими микроорганизмами, такими как Clostridium difficile, Brucella sp. и Giardia sp. [50]. Интервал между предшествующей инфекцией и проявлением артрита составляет от 2 до 4 недель [50]. Постинфекционный артрит имеет предрасположенность к поражению суставов нижних конечностей, особенно коленного и голеностопного [51].Постинфекционный реактивный артрит был классифицирован как классическая спондилоартропатия, связанная с лейкоцитарным антигеном человека (HLA) -B27, аллелем основного комплекса гистосовместимости класса I, присутствующим в 50% случаев у пациентов с артритом, связанным с кишечной инфекцией [51 , 52]. Однако воспалительный артрит после инфицирования Clostridium sp. или G. duodenalis не соответствует классической спондилоартропатии, поскольку не обнаруживает связи с HLA-B27 [50]. Следовательно, они относятся к артритам , связанным с кишечной инфекцией.Хотя на инфекций G. duodenalis приходится значительная часть кишечных инфекций во всем мире, сообщений о связи с постинфекционным артритом относительно мало. Мало что известно о патогенезе артрита в этих условиях. В отличие от пост-энтерального реактивного артрита, эти артриты обычно чувствительны к терапии антибиотиками [52]. Различные степени иммунных ответов хозяина и отсутствие устойчивой системной воспалительной реакции могут объяснять редкость пост-лямблиозного артрита, несмотря на высокую распространенность инфекции [50].Антигены кишечных бактерий были выделены из синовиальной жидкости пораженных суставов [52]. В случае реактивного артрита Yersinia pseudotuberculosis доказательства существования жизнеспособных бактерий в суставе были продемонстрированы более года спустя [53]. Здесь снова возможная роль повышенной кишечной проницаемости при артрите, связанном с кишечной инфекцией, требует дальнейшего изучения.

    Аллергия: Описано сопутствующее присутствие G. duodenalis , кожные аллергические проявления и желудочно-кишечные симптомы, что может объяснить, почему полное разрешение симптомов может быть достигнуто с помощью метронидазола и кортикостероидов [54].Значительные неофициальные данные свидетельствуют о причинной связи между лямблиозом и развитием крапивницы. В недавнем исследовании у детей лямблиоз был связан с повышением уровня общего сывороточного иммуноглобулина E (IgE) и усилением ответа антител IgE на общие аллергены [55]. Эти пациенты также продемонстрировали реактивность IgE к коровьему молоку и антигенам Giardia . Эти наблюдения предполагают, что изменение поглощения антигена тонкой кишкой во время лямблиоза, возможно, в связи с пролиферацией тучных клеток соединительной ткани, может способствовать развитию аллергического заболевания [56-58].Дисфункция кишечного барьера при лямблиозе может способствовать перемещению макромолекул пищи и, в свою очередь, способствовать сенсибилизации хозяина [55].

    Мышечные осложнения: Гипокалиемическая миопатия связана с целиакией, лучевой энтеропатией, иммунодепрессантами и различными инфекционными заболеваниями. У пациента это проявляется в выраженной проксимальной мышечной слабости всех четырех конечностей и шеи [59]. Анализ мышечной биопсии выявляет аномальный размер мышечного волокна из-за наличия многочисленных округлых атрофических и гипертрофических волокон, пролиферации миоядер и некротических волокон [60].Полученные данные согласуются с нарушением возбудимости мышц и денервацией из-за некроза мышц. Анализ этих компонентов волокон показал, что уровни гликогена и липидов, а также структура межмиофибриллярной сети в норме [60]. Сообщалось о нескольких случаях миопатии, вызванной гипокалиемией, вызванной лямблиозом, как у иммунокомпетентных, так и у пациентов с ослабленным иммунитетом [59,60]. Это говорит о том, что инфекций, вызванных G. duodenalis , могут вызывать мышечные проявления независимо от иммунного статуса хозяина.При лямблиозе потеря калия тесно связана с количеством приступов диареи в день [60]. Потеря калия приводит к гипокалиемии, которая может вызвать тяжелую преходящую миопатию [60]. Фактически, мышечные симптомы могут улучшиться при повышении уровня калия и выздоровлении от диареи [59]. Однако диарея G. duodenalis как причина миопатии из-за гипокалиемии встречается редко. Кажется, что продолжительность симптомов имеет решающее значение для развития гипокалиемической миопатии [60]. Гипокалиемия, ассоциированная с лямблиозом, чаще встречается у пожилых людей, особенно у женщин, госпитализированных по поводу лямблиоза [61].Причины и клинические последствия гипокалиемии, ассоциированной с Giardia , остаются неясными. Было высказано предположение, что вызванное лямблиозом нарушение всасывания питательных веществ и электролитов может хотя бы частично способствовать гипокалиемии и гипонатриемии [62].

    «Метаболические» последствия заражения лямблиями

    Последствия для питания: В развивающихся странах мира из-за инфекционных заболеваний и нехватки пищи 206 миллионов детей в возрасте до 5 лет страдают от задержки роста, 50 миллионов — от хронического истощения. , а 167 миллионов имеют значительно меньший вес [63].Нарушение роста, выражающееся в задержке роста, истощении и недостаточном весе, оценивается с помощью антропометрических показателей роста к возрасту, веса к возрасту и веса к росту [64]. Оптимальное здоровье детей давно связано с физическими, социально-культурными, экономическими и экологическими факторами. В развивающихся странах заболеваемость лямблиозом часто более чем в четыре раза выше, чем в промышленно развитых странах [65]. Наиболее восприимчивы дети в возрасте от 6 месяцев до 5 лет [66].В сочетании с диареей инфекция G. duodenalis может вызывать железодефицитную анемию, дефицит питательных микроэлементов, белково-энергетическое недоедание, задержку роста и когнитивных функций, а также мальабсорбцию [63,67]. Исследования, проведенные с участием детей из Бразилии и Перу, показали, что диарейные заболевания, возникающие в первые 2 года жизни, отрицательно коррелируют с когнитивными функциями, беглостью речи и физической подготовкой и могут приводить к замедлению долгосрочного роста [40,68]. Эти исследования показывают, что диарея в раннем детстве имеет более далеко идущие последствия, чем простое обезвоживание.Диарея, вызванная Giardia sp. или Cryptosporidium sp. часто ассоциировался с задержкой роста и снижением когнитивных функций [40,68] (таблица). Интересно, что недавнее исследование показало, что в когорте танзанийских детей, инфицированных Giardia , инфекция играла защитную роль от диареи, и что эта защита терялась при добавлении нескольких питательных веществ [69]. Необходимо провести исследование, чтобы определить, отражают ли эти интересные результаты негативное регулирование со стороны Giardia sp.других кишечных патогенных процессов, которые могут возникнуть у этих детей.

    Таблица 2

    Международные отчеты о метаболических последствиях после лямблиоза

    u 90 142
    Последствия после лямблиоза Страна Избранные ссылки
    Нижняя когнитивная функция, Перу , Турция [40,67,68,76,77]
    Низкий интеллектуальный коэффициент
    Низкий социальный коэффициент
    Низкий вес Бразилия, Колумбия, Эквадора, Гватемала, Иран, Израиль, Мексика , Руанда, Турция, США [37-39,63,64,66-68,72,77,78,124-129]
    Низкая высота
    Задержка в росте
    Отказ в развитии Колумбия, Эквадора, США [64,66,127]
    Дефицит питательных веществ Иран, Мексика, Танзания [38,69,78,81]

    Неспособность развиваться: Детство и юность — период наиболее быстрого роста скелета.Неспособность развиваться (FTT) — это термин, обычно используемый, когда ребенок прибавляет в весе, значительно ниже ожидаемого от аналогичных детей того же пола, возраста и этнической принадлежности. Неспособность развиваться — обычная проблема, которая может присутствовать в любое время в детстве, но обычно преобладает в течение первых 1-2 лет жизни. У детей, страдающих от FTT, могут наблюдаться долгосрочные последствия, затрагивающие все области роста, поведения и развития [70]. Причины FTT обычно включают: (1) недостаточный прием пищи; (2) снижение всасывания или переваривания питательных веществ или чрезмерная потеря питательных веществ; и (3) чрезмерное использование энергии.Существует тесная связь между инфекцией Giardia и недоеданием, истощением и задержкой роста [38,63-65,69,71]. Было показано, что мальабсорбция, нарушение пищеварения и недостаточность питания, вызванные лямблиозом, влияют на антропоморфные факторы, а также на потребление калорий в детстве, чаще всего на втором году жизни у инфицированных детей [37-39,63,72]. Продолжительность эпизодов инфекции и их связь с диареей оказались ключевыми факторами, связанными с нарушением роста и задержкой развития [37].В то время как несколько исследований установили прочную связь между инфекцией Giardia в течение первых двух лет жизни, FTT и нарушением развития, необходимы дополнительные исследования, чтобы раскрыть механизмы и возможные последствия полипаразитизма в этих явлениях.

    Недоедание, обычная черта многих кишечных заболеваний, было связано с увеличением поглощения макромолекул из-за повышенной кишечной проницаемости [73], два явления, которые, как известно, возникают при лямблиозе [19,56]. Инфекция Giardia может снизить потребление пищи и вызвать стеаторею, нарушение пищеварения и нарушение всасывания углеводов и витаминов (включая витамины A, B3, B5, B6, B12, E и фолацин) [3,21,64,74]. Вместе эти эффекты могут, по крайней мере частично, способствовать нарушению нормального развития лямблиоза (таблица).

    Задержка роста: Нарушение роста из-за недоедания и хронических инфекций, таких как лямблиоз, связано с повышением заболеваемости и смертности у детей из развивающихся стран [37,63,64].В частности, значительные нарушения показателей массы тела к возрасту и массы тела к росту были связаны с инфекцией G. duodenalis в течение первых двух лет жизни [72]. Действительно, относительная вероятность низкого роста к возрасту у детей с лямблиозом может быть в 7,7 раза выше [63]. В ряде развивающихся стран диарея, вызванная кишечными паразитическими простейшими в раннем детстве, является предиктором задержки роста [64]. Учитывая высокую распространенность бессимптомной инфекции в исследуемой популяции (78.8%), у детей может казаться нормальное соотношение массы тела к возрасту и массы тела к росту на раннем этапе, но в более позднем возрасте наблюдается задержка роста. Это явление известно как «гомеорез», и, вероятно, ключевую роль в нем может сыграть высокая распространенность бессимптомной инфекции Giardia среди детей. Точно так же инфекция Giardia была связана с уменьшением привеса и снижением эффективности преобразования корма у ягнят и крупного рогатого скота, демонстрируя, что задержка роста, связанная с инфекциями Giardia , также представляет собой важную проблему для сельскохозяйственной отрасли [42-45].В целом лямблиоз человека в сочетании с другими факторами, включая низкий статус питания, а также санитарные и социально-экономические условия, приводят к задержке роста [64]. Однако результаты многочисленных исследований, проведенных на сегодняшний день, показывают, что хорошо известная потеря площади поверхности кишечника, нарушение пищеварения и мальабсорбции, вызванные лямблиозом, могут способствовать задержке роста после инфекции Giardia (таблица).

    Нарушение когнитивной функции: На когнитивную функцию у детей могут влиять факторы окружающей среды и здоровья [75].Факторы риска, влияющие на когнитивные функции, особенно важны в младенчестве, поскольку первые два года жизни являются важным периодом быстрого роста и развития, который характеризуется быстрым ростом и созреванием мозга, ветвлением нейронов, миелинизацией и возникновением мозговых сетей. Таким образом, развитие когнитивной функции в раннем периоде жизни зависит от иерархического созревания неокортикальных ассоциативных областей, а также от взаимодействия с окружающей средой. Было обнаружено, что питание, инфекции и окружающая среда влияют на нейропластичность и оказывают долгосрочное воздействие на развивающихся детей [76].Многие из опасностей для раннего развития мозга хорошо известны и включают травмы головы, асфиксию новорожденных, инфекции мозга в утробе матери и в первый год жизни, генетические дефекты, отравление свинцом и недоедание. Также было обнаружено, что дефицит питательных микроэлементов (, например, , йод) и дефицит железа ухудшают когнитивное развитие [76]. Исследования пытались связать возможные долгосрочные когнитивные нарушения с тяжелой диареей в раннем детстве [40,41,68]. Сложная взаимосвязь между недоеданием, диарейными заболеваниями и факторами окружающей среды, такими как социально-экономический статус и образование, затрудняет определение уникального вклада недоедания или диарейных заболеваний в когнитивное развитие.Однако хроническое недоедание и задержка роста в младенчестве, вызванные инфекциями G. duodenalis , были связаны с плохой когнитивной функцией [40,41,77]. Кроме того, было обнаружено, что диарея в раннем детстве нарушает зрительно-моторную координацию, кратковременную слуховую память, обработку информации и когнитивные функции коры головного мозга [68,76].

    Интересно, что плохое познание языка и нарушение психомоторного развития, по-видимому, связаны с Giardia sp.больше, чем с другими энтеропатогенными паразитами, такими как Entamoeba histolytica, Ascaris lumbricoides, Enterobius vermicularis или Trichuris trichiura [63]. Эти исследования предполагают роль мальабсорбции питательных веществ и дефицита питательных микроэлементов, таких как цинк, железо или витамины (A и B-12), как у людей, так и у животных [63,74,78,79]. Действительно, значительно более низкие уровни железа и ферритина, которые, как известно, влияют на психомоторное развитие, были обнаружены у пациентов с лямблиозом [64].Точно так же диарея, вызванная лямблиозом, была связана с плохой когнитивной функцией, вызывая дефицит микроэлементов цинка и железа, а также дефекты антиоксидантной системы, которые все могут влиять на нейропластичность [76]. Действительно, перинатальный дефицит железа у крыс снижает метаболическую активность нейронов, в частности, поражая области мозга, участвующие в обработке памяти [80]. Недавно было обнаружено, что добавление цинка снижает частоту диареи, вызванной лямблиозом [81]. Сложность этого глубокого воздействия на функциональные нарушения требует дальнейшего изучения.Также необходимы дополнительные исследования, чтобы определить, можно ли и каким образом обратить вспять эти эффекты с помощью целевых противомикробных препаратов, микронутриентов и / или пероральной регидратации или нутритивной терапии [68] (таблица).

    Синдром хронической усталости: Вирусные, бактериальные, а также паразитарные патогены могут вызывать синдром хронической усталости (СХУ) и являются причиной инвалидности, связанной с работой, выражающейся в длительной болезни, отсутствии на учебе и работе [82]. Хотя биологическая основа СХУ неизвестна, обычно считается, что постинфекционная усталость развивается вскоре после острой инфекции.СХУ был описан после Q-лихорадки, инфекции вируса Эпштейна-Барра, инфекции вируса реки Росс, бруцеллеза, болезни Лайма, вирусного менингита и лихорадки Денге [83]. Недавние исследования показали высокую распространенность постинфекционной усталости после вспышки лямблиоза в Бергене, Норвегия, в 2004 г. [15,82-86]. Через 2 года после вспышки Giardia у 41% жителей Бергена была утомляемость, по сравнению с 22% среди населения в целом [82]. В этой популяции пожилой возраст и женский пол были значительно более высокими факторами риска постинфекционной усталости [84,87].

    Хотя Giardia является неинвазивным паразитом, CFS после лямблиоза, вероятно, будет включать иммунологические компоненты [82]. Исследования выявили различия в активации и функции субпопуляций лимфоцитов периферической крови при СХУ после лямблиоза, включая изменение уровней естественных клеток-киллеров и снижение соотношения CD4: CD8 [87,88]. Точная роль иммунных факторов в сопутствующих заболеваниях, связанных с желудочно-кишечными расстройствами и СХУ, требует дальнейшего изучения. Утомляемость — частый симптом у пациентов с функциональными желудочно-кишечными расстройствами (FGID), особенно с синдромом раздраженного кишечника (IBS) [89].

    Хронические желудочно-кишечные последствия инфекций лямблий

    FGID: FGID представляют собой группу заболеваний, характеризующихся повторяющимися или хроническими желудочно-кишечными симптомами без идентифицируемого процесса заболевания. СРК и функциональная диспепсия (ФД) являются наиболее описанными ФГИД. Постинфекционный СРК (ИП-СРК) был зарегистрирован после острого гастроэнтерита, вызванного такими бактериями, как Salmonella sp., Shigella sp. и Campylobacter jejuni [90,91].Недавние данные показывают, что у части пациентов с диагнозом Giardia duodenalis также разовьются симптомы PI-IBS при отсутствии обнаруживаемых паразитарных нагрузок [92,93].

    Постинфекционный синдром раздраженного кишечника: СРК — наиболее частое функциональное желудочно-кишечное расстройство, диагностируемое сегодня гастроэнтерологами. Он характеризуется дискомфортом в животе и изменением режима кишечника без отклонений от нормы при обычных диагностических тестах. Несколько механизмов были рассмотрены в патогенезе СРК, включая генетические, психологические и экологические факторы, а также моторные и сенсорные функции кишечника, связанные с взаимодействиями мозг-кишечник [94].У некоторых пациентов симптомы СРК возникают de novo после острого гастроэнтерита (ГЭ). Этот ИП-СРК означает постоянный дискомфорт в животе, вздутие живота и диарею, несмотря на удаление возбудителя. Недавние метаанализы показали, что риск развития СРК увеличивается в шесть раз после желудочно-кишечной инфекции и остается повышенным в течение как минимум 2-3 лет после инфицирования, и, по оценкам, от 7% до 31% пациентов с инфекционным ГЭ продолжают разработать PI-IBS [90,91].К более высоким факторам риска относятся более длительная продолжительность симптомов, молодой возраст и женский пол. Текущая концептуальная основа, касающаяся патофизиологических механизмов PI-IBS, предполагает, что это связано с повышенной проницаемостью и подвижностью кишечника, увеличением количества энтерохромаффинных клеток и стойким воспалением кишечника, характеризующимся повышенным количеством Т-лимфоцитов и тучных клеток, а также повышенной экспрессией провоспалительные цитокины [95–97]. Возможные механизмы PI-IBS включают генетическую предрасположенность, нарушение моторики, например ускоренный транзит через толстую кишку и гиперреактивность гладких мышц к ацетилхолину, постоянное воздействие антигенов (бактериальных, паразитарных или диетических) или молекулярную имитацию чужеродных антигенов [98].

    Ранние сообщения показали, что Giardia может вызывать длительные симптомы, включая вторичную непереносимость лактозы, в течение нескольких недель после успешного лечения [99]. Хронический лямблиоз напоминает СРК, а симптоматическая инфекция может усугубить существующий СРК [100]. Инфекция Giardia была диагностирована у 5-10% пациентов с СРК [101,102], и недавно было продемонстрировано, что G. duodenalis действительно может вызывать СРК и функциональную диспепсию [93]. Высокая частота микроскопического воспаления двенадцатиперстной кишки была обнаружена у пациентов с пост-лямблиозом, когда инфекция длилась 2–4 мес., Что еще раз подтверждает гипотезу о том, что более длительная продолжительность инфекции является фактором риска для PI-IBS [103].Ранняя диагностика инфекции Giardia и лечение могут сократить продолжительность инфекции и, следовательно, помочь снизить риск таких осложнений [83].

    Взаимодействия между хозяином и микробиотой желудочно-кишечного тракта могут играть ключевую роль в патогенезе СРК. Микробиота кала изменяется у пациентов с СРК, и пациенты с СРК с преобладанием диареи, по-видимому, содержат больше Proteobacteria и меньше Bacteroidetes по сравнению с бессимптомными пациентами [104,105].Механизмы, с помощью которых измененная фекальная флора может вызывать заболевание, плохо изучены. Сообщалось о нарушениях содержания короткоцепочечных жирных кислот у пациентов с СРК с преобладанием диареи [105]. Могут ли эти изменения быть результатом аномалий микробиоты хозяина, требует дальнейшего изучения [14].

    Исторически СРК рассматривался как психосоматическое расстройство с упором на сопутствующую психическую патологию [106,107]. В течение последних десятилетий ГЭ и воспаление слабой степени как механизмы, лежащие в основе дисфункции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), были вовлечены в симптомы СРК [106,108].В настоящее время точно установлено, что существует взаимосвязь между нейронными и иммунологическими сетями в кишечнике, и что центральная нервная система и кишечник участвуют в постоянной двунаправленной коммуникации, часто называемой осью мозг-кишечник (BGA). . Среди патофизиологических механизмов СРК связано нарушение BGA [106,108]. Недавно было получено больше доказательств возникновения дисбактериоза у пациентов с СРК [104], что свидетельствует о важной роли оси микробиота-кишечник-мозг [106-111].Тем не менее, наше понимание механизмов двунаправленных взаимодействий между микробиотой и физиологией желудочно-кишечного тракта и его связи с поведением необходимо изучить, уделяя особое внимание вкладу иммунологических и нервных компонентов во взаимоотношения микробиоты и BGA. Понимание взаимодействий между кишечными патогенами, эпителием хозяина и кишечной микрофлорой необходимо для улучшения нашего понимания болезненных процессов, которые могут инициировать СРК или даже обострять воспаление кишечника у пациентов с ВЗК [112].Исследования лямблиоза предлагают мощную модель для изучения этих механизмов.

    патоген или комменсал для детей в условиях высокой распространенности?

    Curr Opin Infect Dis. Авторская рукопись; доступно в PMC 1 октября 2017 г.

    Опубликован в окончательной отредактированной форме как:

    PMCID: PMC5123436

    NIHMSID: NIHMS831015

    a и b

    Luther A. Инфекционные заболевания, Университет Северной Каролины в Чапел-Хилл, 130 Mason Farm Road, Chapel Hill, NC 27599-7030, Телефон: (919) 966-6152

    James A.Platts-Mills

    b Отдел инфекционных болезней и международного здравоохранения, Система здравоохранения Университета Вирджинии, P.O. Box 801340, Charlottesville, VA 22908, телефон: (434) 243-8997, факс: (434) 924-0075

    a Отдел инфекционных заболеваний, Университет Северной Каролины в Чапел-Хилл, 130 Mason Farm Road, Chapel Hill , NC 27599-7030, Телефон: (919) 966-6152

    b Отдел инфекционных болезней и международного здравоохранения, Система здравоохранения Университета Вирджинии, П.O. Box 801340, Charlottesville, VA 22908, телефон: (434) 243-8997, факс: (434) 924-0075

    Автор, отвечающий за переписку. См. Другие статьи в PMC, в которых цитируется опубликованная статья.

    Abstract

    Цель обзора

    Лямблии — распространенные кишечные паразиты во всем мире, и инфекция может быть связана с четкой, а иногда и стойкой симптоматикой. Однако у детей в условиях высокой распространенности он не связан с острой диареей или, возможно, даже защищает от нее, а связь с долгосрочными результатами было трудно различить.

    Недавние открытия

    Недавние исследования помогли нам распутать этот очевидный парадокс. Во-первых, проспективные, хорошо изученные когортные исследования дополнили данные о связи между Giardia и диареей в этих условиях и дополнительно охарактеризовали связи между инфекцией Giardia и питанием, функцией кишечника и ростом. Во-вторых, животные модели дополнительно охарактеризовали реакцию хозяина на Giardia и помогли выяснить механизмы, с помощью которых Giardia может нарушать развитие ребенка.Наконец, новая работа пролила свет на гетерогенность штаммов Giardia человека, что может объяснить противоречивые данные в литературе и помочь в будущем проводить анализ этого патогена с более высоким разрешением.

    Резюме

    Истинное клиническое воздействие эндемического лямблиоза у детей остается неясным, но недавние проспективные исследования подтвердили высокую распространенность стойких субклинических инфекций Giardia и связанную с ними недостаточность роста. Интеграция того, как переменные питания, микробов, метаболизма и штамма патогена влияют на эти результаты, может уточнить границы между патогенными и потенциально полезными атрибутами этого загадочного паразита.

    Ключевые слова: Лямблии, диарея, рост ребенка, развитие ребенка, энтеропатия окружающей среды

    ВВЕДЕНИЕ: ГДЕ ЧЕРНАЯ КОРОБКА?

    Giardia lamblia (также известная как G. кишечник / двенадцатиперстная кишка ) — одна из наиболее распространенных кишечных паразитарных инфекций как у детей, так и у взрослых во всем мире. Лямблиоз имеет четкое определение случая, характеризующегося мальабсорбционной диареей, вздутием живота / спазмами и потерей веса [1], которая воспроизводима, если зависит от штамма, у добровольцев [2] и разрешается лечением.Инфекция может привести к воспалению кишечника [3], системному клеточному иммунитету [4] и сохранению симптомов даже в течение нескольких лет [5]. Giardia также считается причиной диареи у путешественников из неэндемичных в эндемичные страны [6], с наибольшим риском среди туристов в Азии [7]. Дети, живущие в условиях ограниченных ресурсов, многие из которых страдают от недоедания, несут особенно большое бремя инфекции Giardia .

    Однако недавние оценки патоген-специфической диареи в таких условиях не выявили бремени диареи, связанного с Giardia , в этой популяции [8, 9 *].В самом деле, открытие в нескольких исследованиях, что инфекция Giardia связана со сниженной вероятностью острой диареи [6, 10, 11], породило предположения о том, что такая колонизация не только несущественна, но даже защищает этих детей. Таким образом, несмотря на высокую распространенность в этой уязвимой популяции, Giardia , в отличие от других энтеропатогенов (например, Campylobacter или Cryptosporidium ), полностью отсутствует в оценках глобального бремени болезней [12].Здесь мы рассматриваем недавнюю работу, которая решает эту эпидемиологическую загадку, которая, по-видимому, классифицирует Giardia одновременно как вредный патоген и кишечный комменсал.

    ВЫЗЫВАЕТ ЛИ

    ГИАРДИА ОСТРЫЙ ДИАРЕЙ ПРИ ВЫСОКОЙ РАСПРОСТРАНЕННОСТИ?

    Недавно завершенный проект «Этиология, факторы риска и взаимодействие кишечных инфекций и недоедания и последствия для здоровья и развития ребенка» (MAL-ED) позволяет провести наиболее полный анализ инфекции Giardia в этих условиях на сегодняшний день.За период с ноября 2009 г. по февраль 2014 г. Giardia было обнаружено у двух третей из 1741 ребенка, завершившего исследование в возрасте до 2 лет, с большим разбросом среднего времени до первого обнаружения среди восьми исследовательских центров [13]. Лямблии были обнаружены у 37-95% детей на каждом участке в течение первых двух лет жизни, и хроническая инфекция была обычным явлением. Однако при поправке на обнаружение Giardia в недиарейном стуле и присутствие сопутствующих патогенов, Giardia не было значимо связано с диареей, независимо от места расположения или возраста ребенка [9 *].В другой работе Giardia не была независимым фактором риска диареи у детей, обращающихся в клиники после поездки в страны Африки к югу от Сахары, Латинскую Америку и Южную Азию, хотя она была среди наиболее часто обнаруживаемых патогенов в 10,1% стула. [14]. Поразительно высокая распространенность недиарейных инфекций Giardia [6, 8, 9 *, 15, 16 **] такова, что обнаружение Giardia часто отрицательно ассоциируется с диареей [6, 8, 17, 18]. Несколько факторов могут предпочтительно снизить чувствительность обнаружения Giardia , преимущественно в диарейном стуле.Во-первых, в этих условиях метронидазол обычно используется в качестве эмпирической терапии диареи. Таким образом, диарея может быть маркером воздействия метронидазола, что может снизить обнаружение Giardia в диарейном стуле. Во-вторых, артефакт обнаружения из-за пониженной чувствительности обнаружения на основе микроскопии в жидком стуле может частично объяснить это явление [18]. Однако исследования с использованием диагностики на основе антигенов, которые предположительно более устойчивы к такому эффекту разведения, подтвердили эти результаты [8], а количественная диагностика на основе нуклеиновых кислот также предположила, что более высокие количества Giardia связаны с еще большим сокращением риск диареи [17], инверсия молекулярных постулатов Коха и противоположность тому, что наблюдается с патогенами, которые явно связаны с диареей [17,19,20].Это предположение о защитном эффекте Giardia против диареи в основном было получено из исследований случай-контроль, однако проспективные исследования также нашли доказательства этого [10, 11]. Эти данные не универсальны, и в недавнем когортном исследовании новорожденных в Бангладеш не было обнаружено, что Giardia защищает от диареи [16 **].

    Если это реально, то чем можно объяснить этот защитный эффект? Список возможных объяснений велик, а данных мало. Ранняя инфекция Giardia может быть экологическим маркером воздействия множества энтеропатогенов.Таким образом, дети с инфекцией Giardia на исходном уровне в продольных исследованиях могут иметь более высокий иммунитет к этим патогенам и с меньшей вероятностью иметь последующую клиническую диарею из-за кишечных инфекций. Во-вторых, Giardia может вызывать дефицит определенных питательных микроэлементов (например, железа), который защищает от диареи [21]. Интересно, что в одном проспективном исследовании защитный эффект инфекции Giardia при острой диарее не был выявлен у детей, которые были рандомизированы для получения добавок микронутриентов [11].В-третьих, Giardia может более широко модулировать иммунные ответы на другие патогены [22] или даже напрямую связывать энтеротоксины [23]. Наконец, неустановленные факторы окружающей среды или хозяина, такие как практика грудного вскармливания, генетика или кишечная микробиота, могут по-разному влиять на проявления Giardia у маленьких детей. Необходима дальнейшая работа, чтобы понять специфику и потенциальные механизмы, лежащие в основе этой интригующей ассоциации.

    СВЯЗАННО ЛИ

    ИНФЕКЦИЯ GIARDIA С НЕДОСТАТОЧНЫМ РОСТОМ?

    Рост ребенка, а не эпизодическая диарея, может быть более важным результатом для оценки бремени эндемического педиатрического лямблиоза.Исторически взаимосвязь между Giardia и нарушениями роста ребенка варьировалась в зависимости от исследования, популяции и участка, оставляя без ответа вопросы о причинно-следственных связях между паразитом и последствиями развития ребенка. В MAL-ED не наблюдалось устойчивой связи между высоким бременем инфекции Giardia в течение первых двух лет жизни и достижением роста в течение этого интервала [24]. Однако существует сильная связь между стойкой инфекцией Giardia в течение первых шести месяцев жизни и достижением роста через 2 года (Rogawski ET, Bartelt LA, Platts-Mills JA, неопубликованные данные).Аналогичным образом, в когорте родившихся в одном месте в Бангладеш, где инфекция Giardia была почти универсальной, в среднем 3,5 Giardia положительных стула ежемесячного наблюдения на ребенка в первый год жизни, что влияет на достижение роста в возрасте двух лет. был замечен у детей с первым обнаружением Giardia в первые шесть месяцев жизни [16 **]. Поскольку большинство первых заражений Giardia происходит после достижения ими возраста одного года, другие факторы, такие как общее количество патогенов, имели большее общее влияние на рост детей в возрасте двух лет [24].Эти результаты могут указывать на раннее критическое окно детской уязвимости, которое редко фиксируется целенаправленно. Однако также возможно, что хронические последствия сохранения Giardia на втором году жизни еще не были очевидны при завершении наблюдения. Кроме того, продолжающееся воздействие дегельминтов с антигиардиальной активностью, таких как мебендазол от гельминтов, передающихся через почву, которое перекрывается с распространенностью Giardia [25, 26] у детей старшего возраста, также может прервать сохранение Giardia и нейтрализовать воздействие Giardia . по росту у детей старшего возраста.

    КАКОВЫ ПУТЬ МЕЖДУ

    ГИАРДИЕЙ ИНФЕКЦИЕЙ И НЕДОСТАТОЧНЫМ РОСТОМ?

    Текущая рабочая модель недостаточности роста, связанной с энтеропатогенами, у детей связывает дефицит питательных веществ с кишечным воспалением, вызванным микробами, дисфункцией кишечника и повышенной кишечной проницаемостью, называемой экологической энтеропатией (ЭЭ) [27, 28 **]. Хроническая инфекция Giardia была связана с измененной архитектурой кишечника и хроническим лимфоцитарным воспалением у людей и с некоторыми экспериментальными моделями [4, 29, 30].В MAL-ED инфекция Giardia была связана с повышенным соотношением лактулоза: маннит (L: M), что указывает на повышенную проницаемость кишечника, но фекальная миелопероксидаза (MPO), маркер нейтрофильного воспаления, была парадоксально ниже у детей с . Giardia, и Giardia не была связана с повышенным содержанием неоптерина в фекалиях как маркера активации Т-клеток или гликопротеина α-1-кислоты в острой фазе (Rogawski ET, Bartelt LA, Platts-Mills JA, неопубликованные данные).Таким образом, хотя нарушение функции кишечника представляет собой предполагаемый путь плохого роста при лямблиозе, механизмы, по-видимому, не зависят как от диареи, так и от воспаления.

    Недавние лабораторные исследования подтверждают эти выводы и предлагают новые направления исследований для понимания связи между Giardia и плохим ростом. Во-первых, как паразитические, так и опосредованные клетками или цитокинами изменения в плотных контактах могут участвовать в увеличении проницаемости кишечника при лямблиозе.Напр., Прямой контакт между монослоями кишечных эпителиальных клеток и некоторыми штаммами Giardia ведет к деградации белка цитоскелета ворсин, а также белка плотных соединений zonula occludens 1 (ZO-1) [31 *]. В экспериментальной модели Giardia разрушило белки плотных контактов эпителиальных клеток окклюдин и клаудин-4 [32 *] и увеличило параклеточную транслокацию кишечных бактерий. Воспаление, гиперчувствительность кишечника и свидетельства продолжающейся бактериальной транслокации присутствовали задолго до избавления от паразитов, что позволяет предположить, что вызванные Giardia изменения эпителиального барьера могут объяснить хронические кишечные осложнения после воздействия Giardia [5, 33].Наконец, иммунные ответы хозяина во время экспериментальных инфекций Giardia также вносят вклад в дисфункцию эпителиальных клеток и полностью достаточны, чтобы вызвать изменения микроворсинок в отсутствие паразита [34].

    Во-вторых, отсутствие связи между Giardia и маркерами воспаления в MAL-ED согласуется с частым отсутствием острого воспаления при гистопатологии во время инфекции Giardia , снижением хемотаксических маркеров фекальных нейтрофилов, таких как IL-8, в течение длительного периода времени. пролонгированное инфицирование Giardia [35] и связь между Giardia и более низкими системными уровнями C-реактивного белка [11].В самом деле, Giardia содержит впечатляющий репертуар иммуноэвазивных продуктов [36 *], которые активируются при восприятии секретируемых факторов хозяина еще до прикрепления паразита [37] и могут иметь значение для модуляции ответов хозяина на сопутствующие патогены или резидентную микробиоту. Например, штаммы Giardia , продуцирующие катепсин B, способны расщеплять ИЛ-8 и ослаблять хемотаксис нейтрофилов на воспалительные стимулы [38, 39]. Интересно, что ингибирование катепсина B предотвращает индуцированную Giardia деградацию ворсинового белка эпителиальных клеток, потенциально связывая один фактор вирулентности, который может приводить к дивергентной проницаемости кишечника и проявлениям воспаления [31 *].Перевод аналогичных результатов на детей потребует дальнейшего выяснения различий штаммов Giardia , поскольку этот эффект был ограничен конкретными лабораторными изолятами.

    В-третьих, как открытие, что стойкие инфекции Giardia оказывают наибольшее влияние на рост детей, так и четкая связь между Giardia и стойкой диареей [6], предполагают, что у части детей не наблюдается адекватного иммунного ответа. В то время как факторы хозяина, связанные с клиническим рецидивирующим лямблиозом, как правило, сосредоточены на секреторных IgA, анализы воспоминаний у путешественников с лямблиозом выявили, что продуцирующие IL-17A Т-клетки CD4 + являются преобладающим фенотипом клеток памяти [40 *] у тех, кто избавился от паразитов. быстрее, что согласуется с недавними моделями на мышах, в которых задействована роль клеток Th27 в клиренсе Giardia [41].Специфическая значимость оси Th27 во время инфекции Giardia не выяснена, но, поскольку было показано, что IL17 усиливает барьерную функцию кишечного эпителия [42], определяя, есть ли у детей с персистирующей инфекцией Giardia нарушения в IL17-опосредованном иммунитете и следовательно, дисфункция барьера даже в отсутствие усиленного воспаления может выявить дополнительные механизмы, приводящие к увеличению кишечной проницаемости в этой популяции.

    Наконец, хотя рост является важным результатом проспективных исследований развития детей в раннем возрасте, задержка роста остается неспецифическим исходом для ЭЭ.Продолжающаяся работа над улучшением неинвазивных измерений ЭЭ может также помочь разрешить взаимосвязь между Giardia и детским ростом через ЭЭ [26, 43, 44]. Недавно идентифицированные регуляторы β-окисления и потока энергии через метаболизм никотинамида могут представлять новые метаболические пути, влияющие на детское недоедание [45 *]. Дети с инфекцией Giardia выделяют большее количество липидных маркеров окислительного повреждения с мочой и каталазы эритроцитов, что свидетельствует о хроническом системном окислении [46 *].Экспериментальные модели активно исследуют, как стойкая инфекция Giardia нарушает регуляцию совместной метаболической адаптации кишечного микроба и хозяина к состоянию депривации питательных веществ. Будет важно выяснить, являются ли такие изменения следствием прямого воздействия Giardia или, альтернативно, влияют ли микробные взаимодействия или иммуномодуляция, связанная с инфекцией Giardia , на метабоном.

    GIARDIA НА ЛЮБОЕ ДРУГОЕ НАЗВАНИЕ…

    G.lamblia условно подразделяется на восемь генотипически различных групп, каждая из которых имеет ограниченный диапазон хозяев, при этом большинство инфекций человека Giardia связано с группой A или B. В отличие от характеристик, которые определяют патогенность некоторых других кишечных инфекций, нет единого маркера приписывает потенциал вирулентности клиническим изолятам Giardia . Несмотря на явные различия в экспериментальных моделях и на людях-добровольцах, не существует четкого разграничения между типом инфекции и симптомами [47].Штамм изолята человека (Human Giardia Invader, HGINV) недавно был идентифицирован с инвазивным потенциалом слизистых оболочек, но потеря веса на животной модели была не больше, чем заражение неинвазивным и, как правило, менее вирулентным набором штамма A. [48 *].

    Две группы Giardia генетически и фенотипически различимы [49], разделяя менее 70% идентичности последовательностей в синтенных регионах [50]. Внутри ассоциации B существует постоянно большая степень генетического разнообразия, чем у группы A [51, 52].Кроме того, на всех континентах продолжается расширение популяции гаплотипов Giardia [53]. Даже в пределах одного изолята Giardia демонстрирует высокую степень гетерозиготности аллельной последовательности [54]. Протеомические исследования показывают, что даже в пределах менее генетически гетерогенной группы А специфические различия в белках соответствуют вариабельным семействам генов. Примечательно, что различия в вариантных поверхностных белках среди восьми отдельных изолятов совпадают с двумя разными профилями, которые не зависят от происхождения хозяина, обозначения подгруппы или географического региона [55–57].В связи с растущей базой данных различных лабораторных штаммов Giardia использование оптимизированных методов для выполнения полногеномного секвенирования клинических изолятов может помочь выявить штамм-специфические корреляты заболевания [58 *, 59]. Применительно к полевым исследованиям это дополнительное разрешение может помочь отделить патогенный сигнал от комменсального шума.

    ЗАКЛЮЧЕНИЕ

    В заключение, Giardia имеет отчетливую популяционно-зависимую эпидемиологическую картину. Паразит может вызывать мальабсорбционную диарею, а также хронические кишечные осложнения, когда воздействие нечасто и происходит в более позднем возрасте, но сразу же кажется несущественным или даже полезным для заболеваемости диареей, в то же время способствуя нарушению кишечной проницаемости и достижению роста, когда инфекция происходит в раннем детстве и где часты воздействия.Поэтому рассматривать Giardia как комменсал было бы неуместно, однако нехватка четко определенных факторов для различения вирулентных штаммов ограничивает нашу способность уверенно приписывать патогенность. Между тем, прямое влияние иммунных, пищевых и микробных факторов хозяина на исходы экспериментального лямблиоза может лучше классифицировать Giardia как эукариотический патобионт в условиях высокой распространенности с различным патогенным потенциалом у уникальных изолятов и который обычно существует симбиотически, но ведет себя оппортунистически, когда позволяют генетические и экологические нарушения.Таким образом, определение и устранение неуловимого бремени одной из наиболее распространенных кишечных паразитарных инфекций у людей может потребовать широкого осмысления сложных взаимодействий между микробами и хозяевами, а также тщательного изучения и характеристики долгосрочных последствий.

    КЛЮЧЕВЫЕ МОМЕНТЫ

    • Новые полевые исследования помогли охарактеризовать связи между Giardia и диареей и ростом у детей, живущих в условиях высокой распространенности.

    • Недавняя работа по патогенезу Giardia помогает согласовать возможные механизмы, с помощью которых Giardia может защитить от острой диареи, но в то же время замедлить рост у этих детей.

    • Достижения в сравнительной геномике могут выявить новые характеристики, которые лучше идентифицируют патогенные штаммы Giardia , что, в свою очередь, может помочь уточнить оценки бремени болезни для этого сложного организма.

    Благодарности

    LAB поддерживается грантом Национального института здравоохранения K08AI108730.JPM поддерживается грантом NIH K23AI114888. Мы с благодарностью благодарим Элизабет Рогавски, Паскаля Бессонга и исследователей сети MAL-ED за их вклад и идеи.

    Сноски

    Конфликт интересов

    Конфликтов интересов нет.

    СПРАВОЧНЫЕ МАТЕРИАЛЫ И РЕКОМЕНДУЕМЫЕ ЧТЕНИЯ

    (** настоятельно рекомендуется — * рекомендуется — ссылки, отмеченные * s, потребуют аннотации)

    1. Художник JE, Gargano JW, Collier SA, et al. Эпиднадзор за лямблиозом — США, 2011–2012 гг.MMWR Suppl. 2015; 64: 15–25. [PubMed] [Google Scholar] 2. Нэш Т.Э., Херрингтон Д.А., Лосонский Г.А., Левин М.М. Экспериментальные заражения людей Giardia lamblia. J Infect Dis. 1987; 156: 974–984. [PubMed] [Google Scholar] 3. Ханевик К., Хаускен Т., Моркен М.Х. и др. Сохраняющиеся симптомы и воспаление двенадцатиперстной кишки, связанные с инфекцией Giardia duodenalis. J Infect. 2007; 55: 524–530. [PubMed] [Google Scholar] 4. Ханевик К., Кристофферсен Э., Свард С. и др. Клеточный иммунный ответ человека против Giardia lamblia через 5 лет после острого лямблиоза.J Infect Dis. 2011; 204: 1779–1786. [PubMed] [Google Scholar] 5. Ханевик К., Венсаас К.А., Рортвейт Г. и др. Синдром раздраженного кишечника и хроническая усталость через 6 лет после инфицирования лямблиозом: контролируемое проспективное когортное исследование. Clin Infect Dis. 2014; 59: 1394–1400. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 6. Muhsen K, Levine MM. Систематический обзор и метаанализ связи между Giardia lamblia и эндемической детской диареей в развивающихся странах. Clin Infect Dis. 2012; 55 (Приложение 4): S271 – S293.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 7. Гербингер К.Х., Альберер М., Беренс-Риха Н. и др. Спектр завезенных инфекционных заболеваний: сравнительное исследование распространенности среди 16 817 немецких путешественников и 977 иммигрантов из тропиков и субтропиков. Am J Trop Med Hyg. 2016; 94: 757–766. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 8. Котлофф К.Л., Натаро Дж. П., Blackwelder WC и др. Бремя и этиология диарейных заболеваний у младенцев и детей раннего возраста в развивающихся странах (Глобальное многоцентровое исследование кишечных заболеваний, GEMS): проспективное исследование случай-контроль.Ланцет. 2013; 382: 209–222. [PubMed] [Google Scholar] 9. Платтс-Миллс Дж. А., Бабджи С., Бодхидатта Л. и др. Патоген-специфическое бремя общественной диареи в развивающихся странах: многопрофильное когортное исследование новорожденных (MAL-ED), Lancet Glob Health. 2015; 3: e564 – e575. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] В этом исследовании оценивалось бремя диареи, связанное с патогенами, на основе многопрофильного когортного исследования новорожденных на базе сообщества на трех континентах и ​​в соответствии с GEMS, не было выявлено бремя диареи, связанное с Giardia , даже для подгруппы длительной диареи.10. Muhsen K, Cohen D, Levine MM. Может ли инфекция Giardia lamblia снизить риск острой диареи у детей дошкольного возраста? J Trop Pediatr. 2014; 60: 99–103. [PubMed] [Google Scholar] 11. Венеманс Дж., Манк Т., Оттенхоф М. и др. Защита от диареи, связанной с Giardia Кишечник, теряется с добавлением мульти-нутриентов: исследование на танзанийских детях. PLoS Negl Trop Dis. 2011; 5: e1158. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 12. Смертность и причины смерти участников исследования ГББ, 2013 г.Глобальная, региональная и национальная смертность от всех причин и причин смерти с разбивкой по возрасту и полу от 240 причин смерти, 1990–2013 гг .: систематический анализ для исследования глобального бремени болезней, 2013 г. Lancet. 2015; 385: 117–171. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 13. Исследователи сети MAL-ED. Исследование MAL-ED: многонациональный и междисциплинарный подход к пониманию взаимосвязи между кишечными патогенами, недоеданием, физиологией кишечника, физическим ростом, когнитивным развитием и иммунными реакциями у младенцев и детей в возрасте до 2 лет в условиях ограниченных ресурсов.Clin Infect Dis. 2014; 59: S193 – S206. [PubMed] [Google Scholar] 14. Сориано-Арандес А., Гарсия-Карраско Е., Серре-Делкор Н. и др. Диарея путешественников у детей из группы риска: обсервационное исследование из испанской базы данных. Ped Infect Dis J. 2016; 35: 392–395. [PubMed] [Google Scholar] 15. Теллевик М.Г., Мойо С.Дж., Бломберг Б. и др. Распространенность Cryptosporidium parvum / hominis, Entamoeba histolytica и Giardia lamblia среди детей раннего возраста с диареей и без нее в Дар-эс-Саламе, Танзания. PLoS Negl Trop Dis.2015; 9: e0004125. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 16. Доновиц Дж., Алам М., Кабир М. и др. Проспективная продольная когорта для изучения влияния лямблиоза в раннем возрасте на рост и всех причин диареи. Clin Infect Dis. 2016 16 июня; [Epub перед печатью] [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] В этом крупном исследовании участвовало 629 детей в Бангладеш от рождения до двух лет жизни. Giardia кумулятивная заболеваемость за два года жизни составила 74%, а положительный результат стула Giardia в первые 6 месяцев жизни был связан с более низким уровнем роста в первые 6 месяцев жизни. в возрасте двух лет (Z-показатель длины тела к возрасту уменьшился на 0.40 (95% доверительный интервал (ДИ): от -0,80 до -0,00) 17. Лю Дж., Кабир Ф., Маннех Дж. И др. Разработка и оценка молекулярных диагностических тестов для 15 энтеропатогенов, вызывающих диарею у детей: многоцентровое исследование. Lancet Infect Dis. 2014; 14: 716–724. [PubMed] [Google Scholar] 18. Бререк С., Ванель Н., Бата П. и др. Этиология и эпидемиология диареи у госпитализированных детей из страны с низким доходом: сопоставленное исследование случай-контроль в Центральноафриканской Республике. PLoS Negl Trop Dis. 2016; 10: e0004283.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 19. Фредерикс Д. Н., Релман Д. А.. Последовательная идентификация микробных патогенов: пересмотр постулатов Коха. Clin Microbiol Rev.1996; 9: 18–33. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 20. Platts-Mills JA, Лю Дж., Houpt ER. Новые концепции диагностики инфекционной диареи. Mucosal Immunol. 2013; 6: 876–885. [PubMed] [Google Scholar] 21. Хусейн Е.М., Заки В.М., Ахмед С.А. и др. Преобладание комплекса A Giardia lamblia среди египетских детей дошкольного возраста с железодефицитной анемией.Parasitol Res. 2016; 115: 1537–1545. [PubMed] [Google Scholar] 22. Роксстром-Линдквист К., Палм Д., Райнер Д. и др. Иммунитет к лямблиям — обновление. Trends Parasitol. 2006; 22: 26–31. [PubMed] [Google Scholar] 24. Колфилд Л. Факторы, влияющие на скорость роста, и факторы риска задержки роста в первые 24 месяца жизни. 64-е ежегодное собрание Американского общества тропической медицины и гигиены; Октябрь 2015 г .; Филадельфия, Пенсильвания. [Google Scholar] 25. Феррейра Ф.С., Баптиста-Фернандес Т., Оливейра Д. и др. Giardia duodenalis и гельминтозы, передающиеся через почву, у детей в Сан-Томе и Принсипи: думаем ли мы о лямблиях при борьбе с паразитами? J Trop Pediatr.2015; 61: 106–112. [PubMed] [Google Scholar] 26. Чимино Р.О., Джен Р., Хуарес М. и др. Идентификация кишечных паразитов человека, поражающих бессимптомную пригородную аргентинскую популяцию, с использованием многопараллельной количественной полимеразной цепной реакции в реальном времени. Векторы паразитов. 2015; 8: 380. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 27. Косек М., Геррант Р.Л., Канг Г. и др. Оценка экологической энтеропатии в когортном исследовании MAL-ED: теоретические и аналитические основы. Clin Infect Dis. 2014; 59: S239 – S247.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 27. Ю. Дж., Ордиз М. И., Штаубер Дж. И др. Экологическая кишечная дисфункция включает широкий спектр воспалительных реакций и эпителиальных репараций. Клеточный Мол Гастроэнтерол Гепатол. 2016; 2: 158–174. e1. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Это исследование иллюстрирует новаторские подходы к определению предполагаемых путей нарушения роста у детей и дисфункции кишечника. В ходе исследования была выделена транскриптомика хозяина в образцах фекалий 229 детей с биохимическими признаками нарушения кишечной проницаемости в диапазоне от нулевого до тяжелого.У детей с показателями как нарушения кишечной проницаемости, так и снижения роста было обнаружено больше транскриптов, отображающих широкую иммунную активацию и клеточную адгезию, но меньше транскриптов, связанных с выработкой и поддержанием слизи. Бартельт Л.А., Рош Дж., Коллинг Дж. И др. Устойчивый G. lamblia ухудшает рост на модели мышиной недостаточности питания. J Clin Invest. 2013; 123: 2672–2684. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 30. Troeger H, Epple HJ, Schneider T и др. Влияние хронической инфекции Giardia lamblia на транспорт эпителия и барьерную функцию в двенадцатиперстной кишке человека.Кишечник. 2007. 56: 328–335. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 31. Бхаргава А., Коттон Дж. А., Диксон Б. Р. и др. Поверхностные цистеиновые протеазы Giardia duodenalis индуцируют расщепление кишечного эпителиального цитоскелетного белка Villin через киназу легкой цепи миозина. PLoS One. 2015; 10: e0136102. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Это исследование показало, что деградация ворсинок была как контактно-зависимой, так и результатом Giardia зависящего от штамма увеличения катепсин-цистеиновых протеаз.32. Halliez MC, Motta JP, Feener TD и др. Giardia duodenalis вызывает транслокацию параклеточных бактерий и вызывает постинфекционную висцеральную гиперчувствительность. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2016 ajpgi 00144 2015. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Эта новая модель последствий после Giardia выявила продолжающееся нарушение плотного соединения кишечника вместе с повышенной бактериальной транслокацией слизистой оболочки, которая сохранялась далеко за пределами очищения от паразитов. Litleskare S, Wensaas KA, Eide GE и др.Воспринимаемая пищевая непереносимость и синдром раздраженного кишечника в популяции через 3 года после вспышки лямблиоза: историческое когортное исследование. BMC Gastroenterol. 2015; 15 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 34. Бартельт Л.А., Сартор РБ. Успехи в понимании лямблий: детерминанты и механизмы хронических последствий. F1000Prime Rep.2015; 7: 62. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 35. Long KZ, Rosado JL, Santos JI и др. Связь между врожденным и адаптивным иммунными ответами слизистой оболочки и разрешением инфекций, вызываемых диарейными патогенами.Infect Immun. 2010; 78: 1221–1228. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 36. Хлопок Дж. А., Амат CB, Buret AG. Нарушения иммунитета хозяина и воспаление, вызванное Giardia duodenalis: потенциальные последствия сопутствующих инфекций в желудочно-кишечном тракте. Возбудители. 2015; 4: 764–792. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] В этом всестороннем обзоре исследуются предполагаемые механизмы, посредством которых Giardia может влиять на коэнтеропатогенные инфекции у детей посредством модуляции иммунных ответов слизистых оболочек.37. Эмери SJ, Mirzaei M, Vuong D, et al. Индукция факторов вирулентности в Giardia duodenalis независимо от привязанности к хозяину. Научный доклад 2016; 6: 20765. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 38. Коттон Дж. А., Бхаргава А., Ферраз Дж. Г. и др. Протеазы катепсина B Giardia duodenalis разрушают интерлейкин-8 кишечного эпителия и ослабляют индуцированный интерлейкином-8 хемотаксис нейтрофилов. Infect Immun. 2014; 82: 2772–2787. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 39. Коттон Дж. А., Мотта Дж. П., Шенк Л. П., Хирота С. А., Бек П. Л., Бурет АГ.Инфекция Giardia duodenalis снижает инфильтрацию гранулоцитов в модели in vivo колита, вызванного бактериальным токсином, и ослабляет воспаление в ткани кишечника человека. PLoS One. 2014; 9: e109087. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 40. Сагхауг С.С., Сорнес С., Пейрасмаки Д. и др. Иммунные ответы CD4 + Т-клеток памяти человека против Giardia lamblia. CVI. 2015; 23: 11–18. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Это первое исследование, в котором изучается относительная важность конкретных цитокинов в ответах памяти на инфекцию Giardia у людей.Хотя размер выборки был небольшим, данные о том, что IL-17A, продуцирующий CD4 + Т-клетки памяти, преобладали в ответах, а более высокая продукция IL-17A была связана с короткой продолжительностью инфекции, открывает важные перспективы в понимании иммунитета к Giardia .41 . Данн С.М., Манти С.Ф., Ле С. и др. IL-17A способствует защитным ответам IgA и экспрессии других потенциальных эффекторов против обитающих в просветах кишечных паразитов Giardia. Exp Parasitol. 2015; 156: 68–78. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 42.Ли Джейкоб С., Тато Кристина М., Джойс-Шейх Б. и др. Независимая от интерлейкина 23 продукция IL-17 регулирует проницаемость кишечного эпителия. Иммунитет. 2015; 43: 1022. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 43. Макдональд С.М., Манджи К.П., Госселин К. и др. Повышение уровня сывороточных антител к флагеллину и анти-ЛПС Ig связано с задержкой роста у маленьких танзанийских детей. Am J Clin Nutr. 2016 27 апреля [Epub перед печатью] [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 44. Косек М., Хак Р., Лима А. и др.Фекальные маркеры кишечной проницаемости, связанные с последующим приобретением дефицита линейного роста у младенцев. Am J Trop Med Hyg. 2013. 68: 390–396. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 45. Mayneris-Perxachs J, Lima AA, Guerrant RL, et al. N-метилникотинамид и бета-аминоизомасляная кислота в моче предсказывают догоняющий рост у недоедающих бразильских детей. Научный доклад 2016; 6: 19780. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Это исследование является первым, демонстрирующим способность метабономики мочи прогнозировать рост у детей с недостаточным питанием и выявляет потенциально новые и более легкодоступные маркеры кишечной дисфункции.46. Сото-Мендес MJ, Aguilera CM, Mesa MD, et al. Взаимодействие Giardia Кишечник и системное окисление у детей дошкольного возраста в западных высокогорных районах Гватемалы. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2015, 23 июня [Epub перед печатью] [PubMed] [Google Scholar] Это было еще одно исследование, в котором использовались маркеры мочи в популяции с высокой распространенностью недоедания. Их находки, свидетельствующие о повышении маркеров окислительного стресса, открывают новые потенциальные метаболические пути, при этом Giardia способствует замедлению роста.47. Choy SH, Al-Mekhlafi HM, Mahdy MA, et al. Распространенность и связанные с этим факторы риска заражения лямблиозами среди коренных общин в сельских районах Малайзии. Научный отчет 2014; 4: 6909. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 48. Рейносо-Роблес Р., Понсе-Макотела М., Росас-Лопес Л.Е. и др. Инвазивный потенциал Giardia Кишечник в модели in vivo. Научный доклад 2015; 5: 15168. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Эта группа сообщает о первых доказательствах использования оригинального изолята Giardia человека, которые продемонстрировали признаки инвазии слизистой оболочки как у инфицированного пациента, так и на модели грызунов.Это открытие повышает важность подтверждения инвазивного потенциала с другими изолятами и другими моделями. Franzén O, Jerlström-Hultqvist J, Castro E, et al. Предварительное секвенирование генома изолята B комплекса Giardia Кишечник GS: вызван ли лямблиоз человека двумя разными видами? PLoS Pathog. 2009; 5: e1000560. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 50. Adam RD, Dahlstrom EW, Martens CA и др. Секвенирование генома изолятов генотипов A2 и B Giardia lamblia (DH и GS) и сравнительный анализ с геномами генотипов A1 и E (WB и Pig) Genome Biol Evol.2013; 5: 2498–2511. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 51. Де Лучио А., Мартинес-Руис Р., Мерино Ф. Дж. И др. Молекулярное генотипирование изолятов Giardia duodenalis от лиц с симптомами, посещающих две крупные государственные больницы в Мадриде, Испания. PLoS One. 2015; 10: e0143981. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 52. Соба Б., Исламович С., Скварц М., Каччо С.М. Мультилокусное генотипирование Giardia duodenalis (Lambl, 1859) при симптоматических инфекциях человека в Словении. Folia Parasitol. 2015; 62 [PubMed] [Google Scholar] 53.Чой С.Х., Махди МАК, Аль-Мехлафи Х.М. и др. Расширение популяции и поток генов в Giardia duodenalis, выявленный геном триозофосфатизомеразы. Паразиты-переносчики. 2015; 8: 1–10. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 54. Анкарклев Дж., Франзен О., Пейрасмаки Д. и др. Сравнительный геномный анализ свежевыделенных изолятов комплекса A. Giardia Кишечник. BMC Genomics. 2015; 16 (1): 697. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 55. Эмери SJ, Лейси E, Haynes PA. Данные базового протеомного исследования Assemblage A у Giardia duodenalis.Краткие сведения. 2015; 5: 23–27. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 56. Эмери SJ, Лейси E, Haynes PA. Количественный протеомный анализ сообщества Giardia duodenalis A: исходный уровень для вариаций хозяев, групп и изолятов. Протеомика. 2015; 15: 2281–2285. [PubMed] [Google Scholar] 57. Wielinga C, Thompson RC, Monis P, Ryan U. Идентификация полиморфных генов для использования в анализах генотипирования группы B посредством сравнительной геномики множественных изолятов группы B Giardia duodenalis. Мол Биохим Паразитол.2015; 201: 1–4. [PubMed] [Google Scholar] 58. Агиар Дж. М., Сильва С. О., Сантос В. А. и др. Мультилокусная амплификация геномной ДНК из одиночных кист Giardia duodenalis, выделенных методом микроманипуляции. Exp parasitol. 2015; 157: 84–87. [PubMed] [Google Scholar] Эти исследователи демонстрируют способность изолировать одну кисту Giardia , открывая дверь для более точных сравнительных геномных исследований59. Ханевик К., Баккен Р., Браттбакк Х.Р. и др. Полногеномное секвенирование клинических изолятов Giardia lamblia.Клиническая микробиологическая инфекция. 2015; 21: 192, e1 – e3. [PubMed] [Google Scholar]

    Лямблиоз: общие сведения, патофизиология, этиология

    Автор

    Хишам Назер, MBBCh, FRCP, DTM & H Профессор педиатрии, консультант по детской гастроэнтерологии, гепатологии и клиническому питанию, Медицинский факультет Иорданского университета, Иордания

    Хишам Назер, MBBCh, FRCP, DTM & H является членом следующих медицинских общества: Американская ассоциация врачей-лидеров, Королевский колледж педиатрии и детского здоровья, Королевский колледж хирургов в Ирландии, Королевское общество тропической медицины и гигиены, Королевский колледж врачей и хирургов Соединенного Королевства

    Раскрытие: Ничего не разглашать.

    Главный редактор

    Берт Кагир, доктор медицины, FACS Клинический профессор хирургии Медицинской школы Содружества Гейзингер; Директор программы ординатуры по общей хирургии, больница Гатри Роберт Пакер; Лечащий хирург, Госпиталь Гатри Роберт Пакер и Госпиталь Корнинг

    Берт Кагир, доктор медицины, FACS является членом следующих медицинских обществ: Американского колледжа хирургов, Ассоциации директоров программ по хирургии, Общества хирургии пищеварительного тракта

    Раскрытие информации: Нечего раскрывать.

    Благодарности

    Мануп С. Бутани, доктор медицины Профессор, содиректор Центра эндоскопических исследований, обучения и инноваций (CERTAIN), директор Центра эндоскопического ультразвука, Департамент медицины, Отделение гастроэнтерологии, Медицинское отделение Техасского университета; Директор отдела эндоскопических исследований и разработок, Центр рака Андерсона Техасского университета

    Мануп С. Бутани, доктор медицинских наук, является членом следующих медицинских обществ: Американской ассоциации развития науки, Американского колледжа гастроэнтерологии, Американского колледжа врачей, Американской гастроэнтерологической ассоциации, Американского института ультразвука в медицине и Американского общества гастроэнтерологической эндоскопии.

    Раскрытие: Ничего не раскрывать.

    Брукс Д. Кэш, доктор медицины, FACP Директор клинических исследований, доцент медицины, отделение гастроэнтерологии, Национальный военно-морской медицинский центр

    Брукс Д. Кэш, доктор медицины, FACP является членом следующих медицинских обществ: Alpha Omega Alpha, Американского колледжа гастроэнтерологии, Американской гастроэнтерологической ассоциации и Американского общества гастроэнтерологической эндоскопии

    Раскрытие: Ничего не раскрывать.

    Стивен С. Дронен, доктор медицины, FAAEM Председатель, отделение неотложной медицины, Медицинский центр ЛеКонт

    Стивен К. Дронен, доктор медицины, FAAEM является членом следующих медицинских обществ: Американской академии неотложной медицины и Общества академической неотложной медицины

    Раскрытие: Ничего не раскрывать.

    Мишель Эрвин, доктор медицины , председатель отделения неотложной медицины, больница Ховардского университета

    Мишель Эрвин, доктор медицинских наук, является членом следующих медицинских обществ: Американской академии неотложной медицины, Американского колледжа врачей неотложной помощи, Американской медицинской ассоциации, Национальной медицинской ассоциации и Общества академической неотложной медицины

    Раскрытие: Ничего не раскрывать.

    Гленн Феннелли, доктор медицины, магистр здравоохранения Директор отдела инфекционных заболеваний, отделение педиатрии им. Льюиса М. Фрада, Медицинский центр Якоби; Клинический доцент педиатрии, Медицинский колледж Альберта Эйнштейна

    Гленн Феннелли, доктор медицины, магистр здравоохранения, является членом следующих медицинских обществ: Общество педиатрических инфекционных болезней

    Раскрытие: Ничего не раскрывать.

    Мурат Хёкелек, MD, PhD Технический консультант лаборатории паразитологии, профессор кафедры клинической микробиологии, Медицинская школа Университета Ондокуз Майис, Турция

    Мурат Хёкелек, доктор медицинских наук, является членом следующих медицинских обществ: Турецкое общество паразитологов

    Раскрытие: Ничего не раскрывать.

    Марк Х. Джонстон, доктор медицины Адъюнкт-профессор медицины Университета медико-санитарных служб униформы; Консультант, Lancaster Gastroenterology Inc

    Марк Х. Джонстон, доктор медицинских наук, является членом следующих медицинских обществ: Американского колледжа гастроэнтерологии, Американского колледжа врачей, Американской гастроэнтерологической ассоциации и Христианского медицинского и стоматологического общества

    .

    Раскрытие: Ничего не раскрывать.

    Сандип Мукерджи, MB, BCh, MPH, FRCPC Доцент, Отделение внутренней медицины, Отделение гастроэнтерологии и гепатологии, Медицинский центр Университета Небраски; Консультанты отделения гастроэнтерологии и гепатологии Медицинского центра по делам ветеранов

    Сандип Мукерджи, MB, BCh, MPH, FRCPC является членом следующих медицинских обществ: Королевский колледж врачей и хирургов Канады

    Раскрытие информации: Merck Honoraria Выступление и обучение; Членство в Правлении Ikaria Pharmaceuticals Honoraria

    Майкл Д. Ниссен, MBBS, FRACP, FRCPA Доцент кафедры биомолекулярных, биомедицинских наук и здравоохранения Университета Гриффита; Директор инфекционных болезней и заведующий отделением детской инфекционной лаборатории Квинсленда, Центр вирусных исследований сэра Альберта Сакжевски, Королевская детская больница

    Майкл Д. Ниссен, MBBS, FRACP, FRCPA является членом следующих медицинских обществ: Американской академии педиатрии, Американского общества микробиологов, Общества педиатрических инфекционных болезней, Королевского австралазийского колледжа врачей и Королевского колледжа патологов Австралии

    Раскрытие: Ничего не раскрывать.

    Андре Пеннард, доктор медицины, FACEP, FAAEM, FAWM , доцент кафедры неотложной медицинской помощи, Медицинский колледж Джорджии; Доцент кафедры военной и неотложной медицины Университета медицинских наук военнослужащих; Консультанты, отделения неотложной медицины, авиационной медицины и подводной медицины, Медицинский центр армии Вомак

    Андре Пеннардт, доктор медицины, FACEP, FAAEM, FAWM является членом следующих медицинских обществ: Американской академии неотложной медицины, Американского колледжа врачей неотложной помощи, Ассоциации военных хирургов США, Международного общества горной медицины, Национальной ассоциации скорой медицинской помощи. Врачи, Медицинская ассоциация специальных операций и Медицинское общество дикой природы

    Раскрытие: Ничего не раскрывать.

    Барри Дж. Шеридан, DO Главный воин в переходных службах, Армейский медицинский центр Брук

    Barry J Sheridan, DO является членом следующих медицинских обществ: American Academy of Emergency Medicine

    .

    Раскрытие: Ничего не раскрывать.

    Russell W. Steele, MD Руководитель отделения детских инфекционных болезней Детского оздоровительного центра Ochsner; Клинический профессор кафедры педиатрии медицинского факультета Тулейнского университета

    Рассел Стил, доктор медицины, является членом следующих медицинских обществ: Американской академии педиатрии, Американской ассоциации иммунологов, Американского педиатрического общества, Американского общества микробиологов, Американского общества инфекционных заболеваний, Медицинского общества штата Луизиана, Общества педиатрических инфекционных болезней, Общество педиатрических исследований и Южная медицинская ассоциация

    Раскрытие: Ничего не раскрывать.

    Франсиско Талавера, фармацевт, доктор философии Адъюнкт-профессор, Фармацевтический колледж Медицинского центра Университета Небраски; Главный редактор Medscape Drug Reference

    Раскрытие информации: Medscape Salary Employment

    Лечебно-рефрактерный лямблиоз: проблемы и решения

    1 Отделение инфекционных болезней, Европейская справочная лаборатория паразитов, Istituto Superiore di Sanità, Рим, Италия; 2 Норвежское национальное консультативное подразделение по тропическим инфекционным заболеваниям, медицинский факультет, университетская больница Хаукеланд, Берген, Норвегия; 3 Кафедра клинических наук медицинского факультета Бергенского университета, Берген, Норвегия

    Резюме: Лямблии — наиболее распространенный паразитарный диарейный патоген, поражающий людей, и частая причина паразитарных заболеваний, передающихся через воду / пищу, во всем мире.Распространенность лямблиоза выше у детей, живущих в бедных условиях с низким уровнем гигиены в развивающихся странах, а также у путешественников, возвращающихся из высокоэндемичных районов. Клиническая картина лямблиоза неоднородна, с большой вариабельностью по степени тяжести клинического заболевания. Это может стать хроническим или сопровождаться постинфекционными последствиями. Тревожное увеличение случаев резистентности к традиционному лечению нитроимидазолами (например, метронидазолом) было зарегистрировано в странах с низкой распространенностью, таких как страны Европейского Союза, особенно у пациентов, возвращающихся из Азии.Ввиду его актуальности, мы стремимся в этом обзоре обобщить текущие клинические знания о Giardia , уделяя особое внимание проблеме рефрактерного к лечению лямблиоза. Мы предлагаем рабочее определение лямблиоза с клинической лекарственной устойчивостью, обобщаем знания о механизмах устойчивости и обсуждаем его клиническое ведение в соответствии с данными исследований и медицинской практикой. Достижения в разработке и идентификации новых лекарств и потенциальных немедикаментозных альтернатив также рассматриваются с общей целью определить пробелы в знаниях и предложить будущие направления исследований.

    Ключевые слова: Giardia duodenalis , лямблиоз, лекарственная устойчивость, неэффективность лечения, антигиардиальная терапия

    Введение

    Giardia duodenalis (син. Giardia lamblia , Giardia Кишечник ), далее именуемая Giardia , является этиологическим возбудителем лямблиоза, одного из самых распространенных паразитарных диарейных заболеваний человека. 1,2 Эти жгутиковые простейшие также колонизируют проксимальный отдел тонкой кишки (двенадцатиперстную кишку и тощую кишку) более чем 40 других видов млекопитающих. G. duodenalis можно рассматривать как видовой комплекс из восьми генетических групп (называемых комплексами A – H), характеризующихся различным распределением хозяев и степенью специфичности хозяев. 3 Сборки A и B обычно связаны с инфекциями человека, но также обладают способностью к зоонозным инфекциям. 3,4 Заражение происходит при проглатывании воды или пищевых продуктов, зараженных устойчивой к окружающей среде и инфекционной стадии кисты, или при личном контакте или контакте человека с животным с цист-положительными фекалиями.После проглатывания стадия трофозоитов вылупляется из кисты и активно реплицируется и колонизирует тонкий кишечник, и цикл завершается, когда трофозоиты дифференцируются в цисты и выделяются с калом. 5 Передача через воду является основным путем распространения лямблиоза, но Продовольственная и сельскохозяйственная организация Объединенных Наций (ФАО) / ВОЗ также оценили Giardia как 11-е место среди наиболее распространенных паразитов пищевого происхождения в мире. 6,7 Передача инфекции от человека к человеку была задокументирована в домашних хозяйствах, а вспышки эпидемии были зарегистрированы в детских садах и учреждениях. 8,9 Лямблиоз чаще всего встречается у детей младше 5 лет. Взрослые в возрасте 30–40 лет, возвращающиеся путешественники, иммигранты / беженцы и гомосексуалы также подвергаются риску. 1 Распространенность лямблиоза значительно выше в развивающихся странах (20–30%), чем в промышленно развитых странах (2–5%). 10 Бедность и плохие гигиенические условия явно способствуют передаче, и бремя лямблиоза в Азии, Африке и Латинской Америке по-прежнему велико. 2,11 В промышленно развитых странах более высокие санитарные стандарты ограничивают распространение болезни, а лямблиоз воспринимается как повторно возникающая инфекция, которая в основном и обычно связана со вспышками болезней, передающихся через путешествия и через воду. 7,12 Тем не менее, сообщалось о спорадических и явно местных случаях лямблиоза, не связанных с историей путешествий, и, скорее всего, они не будут диагностированы. 10,13 Обездоленные общины и неоптимальные гигиенические условия также в промышленно развитых странах действительно могут способствовать антропонозной и автохтонной передаче Giardia , первоначально приобретенных во время путешествий. 14 В этом обзоре мы стремимся кратко резюмировать информацию о клинических проявлениях лямблиоза с особым акцентом на резистентном к лечению лямблиозе, ввиду его актуальности в странах, где распространенность инфекции низкая, а воздействие относительно нечасто, таких как Европейский Союз. страны.Рабочее определение клинически лекарственно-устойчивого лямблиоза, множественные механизмы, вызывающие резистентность, и возможные причины его возникновения представлены и обсуждены вместе с его клиническим лечением в соответствии с данными исследований и медицинской практикой. Достижения в разработке и идентификации новых лекарств и потенциальных нефармакологических альтернатив также рассматриваются с конечной целью определить пробелы в знаниях и предложить направления будущих исследований.

    Общий обзор клинических проявлений лямблиоза

    Клиническая картина лямблиоза человека весьма неоднородна с высокой вариабельностью клинического течения болезни.Симптомы обычно появляются в течение 2 недель после проглатывания кист, хотя часто бывает бессимптомная или субклиническая инфекция. 1 Диарея, судороги, тошнота и рвота обычно характеризуют острую фазу и часто связаны с усталостью и потерей веса. 1 Могут также возникать изменения и повреждения поверхности тонкого кишечника, недостаточность ферментов просвета и мальабсорбция. 15 Обычно симптомы исчезают по мере избавления от паразита. Однако у некоторых пациентов инфекция может перейти в хроническую форму, продолжаться в течение месяцев или лет, с симптомами или без них. 16,17

    Как истощение, так и когнитивные нарушения были связаны с лямблиозом у детей, 18 и ранняя персистирующая инфекция Giardia была связана с задержкой роста в возрасте 2 лет, как показано в исследовании MAL-ED. 19 Лямблиоз признан значительным фактором риска развития долгосрочных постинфекционных синдромов, таких как постинфекционный раздраженный кишечник и синдром хронической усталости, а также экстракишечные последствия (например, артрит и аллергия). 20–23 Крайняя вариабельность клинических проявлений лямблиоза, несомненно, является следствием сложного, еще не полностью выясненного взаимодействия между хозяином и паразитом. Несколько попыток связать симптомы острого лямблиоза с комбинациями A или B оказались безрезультатными. 3,24 Хронический лямблиоз связан с недостаточностью иммуноглобулина хозяина (IgA-опосредованное устранение Giardia имеет решающее значение на более поздних стадиях инфекции) 3 , а также недостаточность питания и иммуносупрессия 14,15 Наблюдения на животных моделях подтверждают роль кишечная микробиота хозяина по восприимчивости к инфекции Giardia и по патофизиологии болезни путем реципрокного взаимодействия. 15 Тем не менее, такие доказательства в отношении лямблиоза человека все еще отсутствуют.

    Варианты антигиардиальной терапии первого ряда

    Не существует эффективной и одобренной вакцины против лямблиоза для человека, а фармакотерапия — единственный доступный вариант лечения лямблиоза. В условиях низкой распространенности всегда рекомендуется лечение подтвержденных случаев лямблиоза, чтобы вылечить симптомы и сократить течение болезни. Более того, эффективное лечение может снизить риск постинфекционных осложнений и ограничить распространение инфекции.

    Кокрановский обзор 2012 г. выявил всего 19 рандомизированных контролируемых испытаний (РКИ), сравнивающих метронидазол (МТЗ), вводимый в течение 5–10 дней, с любым из следующих препаратов: МТЗ (однократная доза), тинидазол, альбендазол (ABZ), мебендазол и нитазоксанид. 25 Его основной вывод состоял в том, что MTZ и ABZ имеют схожую эффективность, при этом ABZ имеет меньше побочных эффектов и более простую схему приема лекарств. Для того, чтобы сделать однозначные выводы, недостаточно исследований других препаратов.

    Эффективные одобренные препараты состоят из шести классов соединений, а именно производных 5-нитроимидазолов (5-НИ) и бензимидазолов (БИ), хинакрина, фуразолидона, паромомицина и нитазоксанида (рис. 1). 26

    Рис. 1 Современные и новые варианты лекарств для лечения симптоматического лямблиоза.

    Примечания: Молекулярные структуры соединений соответствуют данным, опубликованным на PubChem (http://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov). МТЗ (номер PubChem, CID 4173), фуразолидон (CID 5323714), нитазоксанид (CID 41684), ABZ (CID 2082), хлорохин (CID 2719), хинакрин (CID 237), паромомицин (CID 165580), бацитрацин (CID 100) , ауранофин (CID 16667669), дисульфирам (CID 3117), фумагиллин (CID 6

    5), омепразол (CID 4594), NBDHEX (CID 9817686).

    Сокращения: ABZ, альбендазол; МТЗ, метронидазол.

    NI представляют собой пролекарства, которые в условиях интенсивного восстановления в анаэробных / микроаэрофильных организмах могут ферментативно восстанавливаться до высокореактивных нитро- или нитрозо-радикалов, которые, в свою очередь, могут образовывать аддукты с ДНК, свободными тиолами (т. Е. Цистеинами) или белковые цистеины. 27 Аддукты вызывают повреждение ДНК, остановку развития клеточного цикла и окислительный стресс, что в конечном итоге приводит к гибели паразитов. 28 БИ влияют на скорость и количество сборки микротрубочек, а индукция окислительного стресса также может играть роль в антипаразитарном механизме. 29 МТЗ — прототип 5-НИ. Он был представлен в 1960-х годах и внесен в список основных лекарственных средств ВОЗ. 30 Он по-прежнему считается антигиардиальным средством первой линии (показатель излечения 80–95%), хотя часто сообщается о неприятных побочных эффектах. 26 Обычный режим — 500 мг МТЗ каждые 8 ​​часов в течение 7–10 дней (или 2 г в течение 3–5 дней).Тинидазол, секнидазол и орнидазол используются в качестве альтернативы в однократной суточной дозе в течение 1 или нескольких дней, имеют более длительный период полувыведения из сыворотки, более высокие показатели клинического / паразитологического излечения и более легкие побочные эффекты, чем МТЗ. 31 BIs ABZ, фенбендазол и мебендазол обладают как антигиардиальной, так и глистогонной активностью. Эффективность ABZ при однократном введении в дозе 400 мг / день в течение 5–10 дней сравнима с MTZ, с меньшим количеством побочных эффектов. 25

    Неэффективность лечения и резистентность в лямблиях : определение

    Независимо от используемого препарата и режима 100% паразитологического излечения редко достигается, что означает, что клиническое лечение некоторых случаев лямблиоза неэффективно. .Как и в случае с бактериями, использование противомикробных препаратов с течением времени в конечном итоге приводит к устойчивости также и у паразитов. В соответствии с определением ВОЗ, лекарственная устойчивость — это «способность штамма паразита выживать и / или размножаться, несмотря на введение и абсорбцию лекарства в дозах, равных или превышающих обычно рекомендуемые, но в пределах переносимости субъекта. ». 32 Таким образом, лекарственная устойчивость Giardia — это способность этого паразита выживать в присутствии дозы антимикробного препарата, которая обычно убивает его или ограничивает его рост.При обсуждении клинических инфекций принято использовать термин «резистентный к лечению», поскольку может быть много причин для неэффективности лечения, одна из которых заключается в том, что изолят Giardia , вызывающий заражение, действительно устойчив к лекарствам. Возможность тестирования или подтверждения лекарственной устойчивости клинических изолятов сильно затруднена из-за хорошо задокументированных трудностей с установлением обычных культур. 33 Культивирование, в случае успеха, может также внести селективную систематическую ошибку, которая может изменить состав и генетическое разнообразие популяции паразитов, изначально присутствующей в инфицированном хозяине. 34 Более того, маркеры устойчивости неизвестны. Ввиду этих ограничений мы предполагаем, что клинически лекарственно-устойчивый лямблиоз для исследовательских целей присутствует, когда образцы стула остаются положительными на Giardia более чем через 1 неделю после завершения лечения, и когда другие причины неэффективности лечения были исключены и риск повторного заражения очень низкий.

    Растущая распространенность рефрактерного к лечению лямблиоза

    Рефрактерные к лечению случаи лямблиоза наблюдались врачами на протяжении десятилетий.Однако хорошему изучению этой проблемы препятствуют несколько изолированных случаев, не поддающихся лечению, непостоянная чувствительность диагностических методов и методологические проблемы исключения других факторов, которые могут повлиять на успех лечения (см. Рисунок 2). Тем не менее, благодаря улучшенным диагностическим методам и большому количеству пациентов, клинически устойчивый к MTZ Giardia недавно был хорошо задокументирован в условиях низкой распространенности. 35–37 Пять десятилетий из чувствительности лямблий к лечению MTZ теперь заменяется нарастающей резистентностью, а также сообщалось о случаях рефрактерного лямблиоза после лечения всеми другими доступными лекарствами.Исследование 170 случаев лямблиоза в Мадриде с 1989 по 2004 гг. Показало, что 10 (5,8%) не дали результатов по одной или нескольким исходным схемам, содержащим НИ; у двоих был дефицит IgA, у одного — рак легких. 38 Позже небольшое исследование в Израиле сообщило о 12 людях с NI-рефрактерным лямблиозом в период с 2008 по 2013 год. Восемь из этих пациентов, у которых не был обнаружен иммунодефицит, были путешественниками, возвращавшимися из Азии. 39 Частота случаев резистентности к лечению НИ у пациентов с лямблиозом, направленных в Больницу тропических болезней в Лондоне, увеличилась с 15% в 2008 году до 45% в 2013 году.Инфекции, происходящие с Индийского субконтинента, были особенно трудными для лечения, рефрактерные случаи доходили до 70%. 35 Аналогичным образом, в ретроспективном исследовании 95 вернувшихся испанских путешественников, посещающих туристическую клинику, 21 (22%) страдали рефрактерным лямблиозом, особенно у тех, кто вернулся из азиатских стран. 37 В более позднем исследовании с участием трех специализированных отделений по лечению тропических болезней в Барселоне, Испания, были проспективно проанализированы пациенты с хроническим лямблиозом, и около 20% оказались невосприимчивыми к лечению тинидазолом или МТЗ. 36 Также это исследование подтверждает, что резистентные инфекции, происходящие из Азии, были более распространены (70%), чем инфекции, происходящие из других мест. Рефрактерные инфекции в испанском исследовании были вызваны как группами A, так и B, что указывает на то, что несколько циркулирующих штаммов обладают потенциалом устойчивости к NI. Подтверждая это, недавнее чешское исследование по генотипированию 47 изолятов показало, что девять из этих (19%) изолятов происходят от пациентов, клинически устойчивых к MTZ. Было представлено несколько подгрупп группы AII и один изолят сборки BIII, а множественная лекарственная устойчивость была связана с одним изолятом AII и одним изолятом AI. 40 Интересно, что в условиях вспышки нескольких генотипов группы B, 41 остался только один генотип, который присутствовал во всех 17 рефрактерных изолятах, исследованных у пациентов, направленных из-за неэффективности лечения. 42 Этот генотип, вероятно, обладал как вирулентностью, так и признаками толерантности к MTZ, которые помогли установить хроническую MTZ-резистентную инфекцию, которая существовала в течение нескольких месяцев у иммунокомпетентных лиц. Сообщалось также о неэффективности лечения ABZ, вводимого отдельно или в комбинации с MTZ. 42–46 Необходимы исследования, чтобы оценить, связано ли это с перекрестной резистентностью к ABZ у изолятов, устойчивых к MTZ в настоящее время, или это является независимым признаком устойчивости. В регионах, эндемичных по лямблиозу, периодическое введение ABZ детям в рамках противоглистных программ с режимом, не оптимальным для лечения лямблиоза, действительно было связано с увеличением бремени лямблий среди пациентов на . 47

    Рис. 2 Обзор известных и потенциальных факторов, связанных с неэффективностью клинического медикаментозного лечения лямблиоза.

    Примечания: Факторы, относящиеся к препарату, хозяину, паразиту и кишечной микробиоте, перечислены здесь и подробно обсуждаются в основном тексте. Факторы, по которым доказательства все еще недостаточны, выделены курсивом.

    Сокращения: ОВИН, общий вариабельный иммунодефицит; LPD, лимфопролиферативные нарушения.

    Неудача лечения лямблий: механизмы лекарственной устойчивости паразитов

    Наши знания о механизмах устойчивости лямблий ограничены и фрагментированы.Устойчивость к лекарствам относительно легко вызвать у аксенических лабораторных линий Giardia , и большая часть исследований потенциальных механизмов устойчивости была проведена на этих клеточных линиях. Устойчивость может быть вызвана воздействием на чувствительные к лекарствам трофозоитов постепенно увеличивающихся концентраций лекарства в течение нескольких месяцев. 28,48 Хотя условия культивирования in vitro не могут полностью воссоздать микроаэрофильную среду кишечника in vivo, устойчивые лабораторные линии являются ценными источниками знаний о регуляторных и метаболических эффектах лекарств и адаптациях, сделанных во время воздействия лекарств.

    Большинство исследований механизмов устойчивости Giardia были сосредоточены в основном на MTZ, но также были изучены механизмы устойчивости к нитазоксаниду, ABZ, фуразолидону и хинакрину, 48 , тогда как механизмы устойчивости к паромомицину, хлорохину и бацитрацину еще не изучены. исследованы. Есть также убедительные доказательства того, что некоторая степень перекрестной устойчивости является обычным явлением в лабораторных линиях, особенно между нитросоединениями. 48,49 Клиническая резистентность к MTZ была связана с повышенной толерантностью к MTZ у Giardia , выделенных от пациентов, которым не удалось пройти курс лечения. 50,51 В Giardia есть несколько ферментов, способных к реакции частичного восстановления, необходимой для превращения MTZ в токсичные метаболиты, включая пируват: ферредоксин оксидоредуктазы (PFOR), Giardia lamblia нитроредуктаза 1 (GlNR1) и тиоредоксинредуктаза. (TrxR). Другая нитроредуктаза, Giardia lamblia, нитроредуктаза 2 (GlNR2), может полностью дезактивировать MTZ, восстанавливая его до нетоксичного аминоимидазола. Достаточно последовательным открытием стало подавление GlNR1 в MTZ-устойчивых линиях, и было показано, что один изолят содержит нонсенс-мутацию в трети транскриптов гена NR1 , эффективно снижая уровни этого белка. 52 Другие исследования показали менее согласованные результаты, указывающие на роль PFOR, NR2 и TrxR и флавинмононуклеотид-зависимых оксидоредуктаз в устойчивости к MTZ. 53 Новые «омические» подходы, учитывающие уровни как РНК, так и белков, позволили провести исследования экспрессии генов и генных продуктов в изогенных MTZ-чувствительных и MTZ-устойчивых лабораторных линиях. Несколько линий доказательств подчеркивают широкие и вариативные адаптивные ответы у устойчивых изотипов, включая посттранскрипционные и посттрансляционные изменения. 53–55 У устойчивых лабораторных линий наблюдается широкий спектр метаболических адаптаций в путях гликолиза, транспорта электронов, антиоксидантов и ацетилирования. 55 Подтверждая это, другие исследования также приписывают устойчивость к транскрипционной пластичности и широким метаболическим изменениям, включая снижение активности FAD-зависимых оксидоредуктаз, с использованием выбранных in vitro линий, устойчивых к MTZ и нитазоксанидам. 54–56 Утверждалось, что лабораторно индуцированная устойчивость к лекарствам напоминает способность этого паразита справляться с изменчивыми физиологическими условиями у всеядного человека-хозяина, 56 , который напоминает всеядного человеческого хозяина, где паразит справляется с изменчивыми физиологическими условиями. условий, включая повышенный нитрозативный стресс, связанный с увеличением потребления мяса за последнее столетие. 57 Возможно, лабораторно-индуцированную лекарственную устойчивость, возникающую в результате метаболической адаптации на многих уровнях, более точно следует назвать «толерантностью». Термин «устойчивые» линии (или изоляты, если они не клонированы) можно использовать для тех, у которых наблюдается стабильное изменение генотипа или приобретенная способность дезактивировать лекарство (например, путем латерального переноса генов), что хорошо задокументировано для бактериальной устойчивости (рис. 2). Однако различение между ними, очевидно, труднее у простейших паразитов, обладающих двумя ядрами и до четырех гаплотипов и, как правило, более развитым арсеналом регуляторных способностей, чем у бактерий.Результаты, полученные на лабораторно индуцированных устойчивых линиях, также следует интерпретировать с некоторой осторожностью. Изоляты, из которых культивируются эти линии, были получены от пациентов несколько десятилетий назад, в основном принадлежат к зоонозному сообществу AI и могут не быть репрезентативными для изолятов Giardia , циркулирующих и инфицирующих людей в настоящее время. 3 Только небольшая часть изолятов Giardia может быть успешно выращена in vitro, и в этих изолятах может быть сильная метаболическая ошибка, что делает их менее репрезентативными.Устойчивость, медленно индуцируемая в лабораторных линиях, может иметь иную природу, чем быстро растущая клиническая устойчивость, наблюдаемая за последнее десятилетие. Растущая устойчивость, особенно у путешественников, возвращающихся из Азии, свидетельствует о наследственной генетической особенности Giardia .

    Лабораторно-индуцированная лекарственная устойчивость обычно утрачивается или значительно снижается после удаления лекарства 58 или прохождения трофозоитов через стадию кисты. 54 Стабильность устойчивости к MTZ у клинических изолятов от пациентов, не прошедших лечение MTZ, вероятна, поскольку исследование показало, что три таких изолята также были менее чувствительны к MTZ при тестировании на модели новорожденных мышей. 50 Устойчивость к MTZ достигается за счет вирулентности для паразита, поскольку некоторые устойчивые к MTZ лабораторные линии либо утратили, либо значительно снизили способность инфицировать сосущих мышей в результате дефекта прикрепления слизистой оболочки, связанного с нарушением метаболизма глюкозы. 49 Напротив, у других лабораторных линий индуцированная устойчивость к MTZ может сосуществовать с сохраненной инфекционностью. 55 Лабораторная линия 106-2ID 10 стабильно сохраняла устойчивость к MTZ после удаления MTZ в течение 12 недель, показала хорошую скорость роста и ранее было показано, что она сохраняет цитоадгезию (хотя и на более низких уровнях) и инфекционность у сосущих мышей. модель. 49 Вариация инфекционности и молекулярных фенотипов устойчивых линий Giardia предполагает, что возможны множественные фенотипы молекулярной устойчивости. Каждый фенотип представляет собой комплекс изменений в генетической последовательности, уровне транскрипции и функциональной регуляции множества белков, что приводит к снижению восприимчивости к MTZ. Обнаружение нескольких подтипов скоплений в клинически резистентных случаях MTZ подтверждает это. 40

    Неэффективное лечение лямблий: факторы хозяина и микробиота кишечника

    Помимо развития / отбора признаков устойчивости у трофозоитов Giardia , с неудачами клинического лечения были связаны несколько причин, включая повторную инфекцию, неправильное введение лекарств и иммунологические статус (рисунок 2). 43 Реинфекция довольно распространена в регионах с высокой распространенностью, где гигиенические условия низкие, а загрязнение окружающей среды высокое, поэтому массовое лечение антигиардиальными препаратами у инфицированных людей, живущих в этих районах, было поставлено под сомнение. 59 В странах с низкой распространенностью следует исключить повторное инфицирование как основную причину неэффективности лечения. С другой стороны, отклонение от режима лечения, такое как плохое соблюдение предписанной частоты и продолжительности приема лекарств, может возникать как следствие вызывающих беспокойство побочных эффектов, связанных с лекарствами, или трудностей с введением некоторых лекарственных форм. 43 Некачественные, поддельные или просроченные лекарства, а также изменения фармакокинетики лекарств должны быть исключены. Хозяева с ослабленным иммунитетом, в том числе пациенты с общим вариабельным иммунодефицитом (CVID), лимфопролиферативными расстройствами (LPD) и ВИЧ / СПИДом, а также пациенты, получающие иммуносупрессивную терапию, такую ​​как трансплантация твердых органов, по-видимому, более восприимчивы к лямблиозу, 60 и их инфекции часто труднее вылечить, поскольку они часто связаны с неэффективностью лечения (рис. 2). 39,43

    Независимо от хозяина и паразита причиной неэффективного лечения может быть коинфекция или отбор других микроорганизмов в микробиоте кишечника. Некоторые из них могут обезвредить лекарство посредством метаболической инактивации (например, путем восстановления нитрогруппы MTZ до нетоксичного аминопроизводного; рис. 2). Несколько микроорганизмов, населяющих кишечник (например, Enterococcus spp., , Clostridium spp., Bacteroides spp.и Escherichia coli ) могут кодировать нечувствительные к кислороду нитроредуктазы I типа, которые инактивируют MTZ. 21 Относительное увеличение количества Firmicutes (включая Clostridium spp.) И Bacteroides spp., 61 или увеличение Protobacteria, 62 или уменьшение количества Lactobacillus spp. В пользу Enterococcus spp. и энтеробактерии 63 наблюдались на нескольких моделях лямблиоза у мышей.Интересно, что лечение антибиотиками, неэффективными против Giardia , происходит у 25% взрослых пациентов с желудочно-кишечными заболеваниями до получения правильного диагноза лямблиоза и введения MTZ. 64 Это интересное открытие заслуживает дальнейшего изучения. Дисбиоз, вызванный Giardia , в дополнение к ненужному лечению антибиотиками может потенциально изменить флору кишечника, способствуя пролиферации потенциально патогенных MTZ-устойчивых бактерий, таких как Clostridium difficile . 21

    Ведение при неэффективности медикаментозного лечения

    Лечение лямблиоза в значительной степени основано на клиническом опыте, и хорошо спланированные испытания лечения немногочисленны. Когда обычные методы лечения первой линии с помощью монотерапии ABZ или MTZ (или тинидазолом или секнидазолом) оказываются неэффективными, исследований по лечению еще меньше.

    Монотерапия

    При рефрактерном к лечению лямблиозе монотерапия с большей продолжительностью или более высокой дозой того же лекарства или лечение новыми альтернативными лекарствами обычно имеет меньший успех, чем первоначальное лечение любым данным лекарством.Например, в исследовании с использованием ABZ в качестве терапии второй линии в 10 случаях, рефрактерных к NI, только четыре были вылечены, а 1 из 4 был излечен нитазоксанидом. 39 В сочетании с другими описанными в литературе случаями эффективность монотерапии ABZ в рефрактерных случаях составляет менее 20%. 39 Разработанный в середине 1970-х годов, нитазоксанид получил окончательное одобрение FDA США для лечения лямблиоза в 2004 году. 65–67 Считается, что препарат влияет на активность фермента PFOR, который необходим для анаэробного энергетического метаболизма. . 68 Нитазоксанид имеет мало побочных эффектов, и схема лечения обычно ограничивается 3 днями с эффективностью от 71% до 85% у пациентов, ранее не получавших лечения. 65,66,69,70 Открытое рандомизированное исследование сравнивало трехдневный прием нитазоксанида два раза в день с однократной дозой тинидазола у кубинских детей и обнаружило, что лечение нитазоксанидом привело к паразитологическому излечению в 78,4% случаев по сравнению с 90,5% с тинидазолом. 70 Однако, как сообщалось, лечение рефрактерных случаев НИ в рамках рутинной клинической практики имеет более низкие показатели успеха: 9 из 18 пациентов были излечены. 35

    Аминогликозиды, хорошо известная группа антибиотиков и ингибиторов синтеза белка, показали свою эффективность против Giardia . Показатели излечения были относительно хорошими при использовании паромомицина в качестве терапии первой линии 39 , но менее перспективны при рефрактерном к лечению лямблиозе (менее 50%). 35 Аналогичным образом, неомицин показал положительные результаты в рандомизированном клиническом исследовании лиц, не получавших лечения, с 20 из 22 пациентов (86%), которые вылечились. 71 Фуразолидон, производное нитрофурана, имеет аналогичную эффективность (частота излечения 80–96%), что и МТЗ, при использовании в качестве начальной терапии. 72 Он повреждает паразита, производя супероксидные радикалы, которые повреждают ДНК и способность дифференцироваться в форму цисты. 73 Однако эффективность аминогликозидов и фуразолидона в случаях неэффективности лечения не исследовалась. Низкая эффективность монотерапии в случаях неэффективности лечения может указывать на перекрестную резистентность, что доказано in vitro между МТЗ и тинидазолом, МТЗ и АБЗ, а также между нитазоксанидом и хинакрином. 26

    Примечательно, что хинакрин (рис. 1), старое антипротозойное соединение, родственное хлорохину и разработанное в 1930-х годах, является единственным препаратом, который оказался успешным в нескольких исследованиях в качестве монотерапии в случаях неэффективности лечения лямблиоза с почти 100% излечением. темп. 35–37,39 Хинакрин часто назначают в виде 7-дневного курса лечения, 35,37 , хотя 5-дневный режим оказался одинаково эффективным даже у одного ребенка, у которого лечение было прекращено через 3 дня из-за побочных эффектов. . 36 Хинакрин обычно используется в качестве препарата третьей линии при лямблиозе, в основном из-за его неблагоприятных побочных эффектов. Во время 3-недельного курса лечения двое из трех пациентов сообщили о замешательстве, один сообщил о головокружении и один сообщил о кошмарах. 42 Перед применением хинакрина следует всегда информировать пациентов о редких, но серьезных нейропсихиатрических побочных эффектах, включая психоз, о которых сообщалось во время использования этого препарата. 74 Во время 5-дневного курса лечения хинакрином в исследовании с участием 61 не лечившегося ребенка с лямблиозом на Кубе временные побочные эффекты включали рвоту (23%), тошноту (23%), головную боль (18%) и желтоватую кожу ( 25%). 75

    Комбинированная терапия

    Клинический опыт низкой эффективности монотерапии привел к использованию комбинаций препаратов в случаях первоначальной неудачи лечения. 76 Раннее исследование с шестью не поддающимися лечению случаями, четыре из которых имели подтвержденный иммунодефицит, 43 показало, что комбинация хинакрина и МТЗ была эффективной в пяти случаях, а шестой случай, наконец, дал ответ на трехнедельную терапию. курс хинакрина и тинидазола. Позже итальянское исследование рандомизировало 20 пациентов, которые не прошли от одного до пяти курсов лечения МТЗ, для получения монотерапии 400 мг ABZ × 2 в течение 7 дней или комбинированной терапии по той же схеме ABZ и 250 мг MTZ × 3 в течение 7 дней. 77 В то время как 9 из 10 ответили в группе комбинированной терапии, только 2 из 10 ответили только на ABZ. Это исследование послужило основой для выбора терапии второй линии у 39 пациентов с MTZ-рефрактерным лямблиозом в Норвегии, где такая же комбинация ABZ и MTZ была успешной у 79% пациентов в исследовании лестницы лечения. Шесть пациентов, которым не улучшалась эта схема, получали паромомицин, который был успешным в 50% случаев, а три оставшихся случая были успешно вылечены с помощью комбинированного лечения 100 мг хинакрина × 2 и повышенной дозы 750 мг MTZ × 3 в течение 2 или 3 случаев. недели. 42 В небольшой серии случаев из 10 пациентов, не получивших результатов при начальном лечении НИ, двойная или тройная комбинированная терапия с MTZ, ABZ, паромомицином или хинакрином были успешными во всех случаях. 38

    При неэффективности препаратов основных классов можно прибегать к препаратам с другим механизмом действия. Слабо изученные препараты для лечения лямблиоза, такие как бацитрацин цинк (рис. 1) 71 , могут снова оказаться актуальными для включения в исследования в качестве монотерапии и в комбинации. Хлорохин также успешно применялся при лечении лямблиоза, 75,78 , но не было опубликовано никаких данных относительно его использования в комбинации с другими лекарствами или в случаях, резистентных к НИ.

    Было показано, что мебендазол BI обладает эффективностью против лямблиоза, 66,75 , но, вероятно, он обладает перекрестной устойчивостью с ABZ. Пирантел памоат, препарат, лицензированный для использования против инфекции Enterobius у людей, показал синергетический эффект с BI febantel против лямблиоза у песчанок. 76 Антигельминтный препарат празиквантел также обладает антигиардиальным действием. Недавно был рассмотрен ряд сообщений о случаях длительного лечения и необычных комбинаций лекарств. 76

    Новые анализы для оценки лекарств

    Внедрение высокопроизводительных скрининговых анализов (HTS) для оценки лекарственной чувствительности Giardia сопровождалось возобновлением усилий по разработке, синтезу и высокоскоростной идентификации кандидатов «далее «поколение» антигиардиальные препараты. Ограничения, связанные с традиционными колориметрическими или флуоресцентными анализами, обусловленные составом среды Giardia и необходимостью обеспечения микроаэрофильных / анаэробных условий, необходимых для роста Giardia в формате 96-луночного планшета, были успешно преодолены.Микроаэрофильные / анаэробные условия можно обеспечить, запечатав культуральный планшет в пакет либо с помощью анаэробных генераторов 79 , либо с помощью герметичной липкой ленты. 80 Оценка клеточного содержания АТФ как показателя количества жизнеспособных клеток без удаления культуральной среды Giardia была использована для скрининга коллекции из 4096 фармакологически активных соединений в миниатюрных 1536-луночных планшетах. в результате получено 11 новых соединений с антигиардиальной активностью, включая фумагиллин, карбадокс и тиоксидазол. 79 Эффективность Malaria Box, коллекции из 400 различных соединений с противомалярийной активностью, а также других 1600 известных биоактивных молекул, была протестирована с использованием автоматизированного анализа цифровой фазово-контрастной микроскопии живых клеток, который позволяет автоматически оценивать Рост Giardia без окрашивания клеток. 81,82 Вместо этого в других анализах используются трансгенные паразиты Giardia , основанные либо на оценке активности глюкуронидазы в трофозоитах 83 , либо на количестве биолюминесценции люциферазы в трофозоитах и ​​энцистирующих паразитах, последнее позволяет контролировать эффективность биолюминесценции лекарств. в модели заражения мышей методами визуализации. 84 Последний вариант имеет первостепенное значение, поскольку для доклинической оценки нежелательных фармакокинетических / фармакодинамических свойств требуется все более широкое использование мышиной модели лямблиоза.

    Новые перспективные препараты против Giardia и лекарственные мишени

    Модификация фармакофора — продуктивная стратегия повышения эффективности существующих антигиардиальных препаратов и преодоления резистентности, принимая во внимание различные фенотипы лекарственной устойчивости у этого паразита.Были предприняты систематические структурные модификации существующих нитрогетероциклических препаратов и БИ. 85,86 В качестве примера более 400 новых нитрогетероциклических производных были получены модификациями имидазольного кольца с использованием клик-химии. Многие из соединений показали лучшую активность in vitro, чем MTZ и нитазоксанид, при этом некоторые из них были эффективны (<100 нМ) против устойчивых к нитропрепаратам линий Giardia . 86 Интересно, что в модели инфицирования мышей активность шести выбранных наиболее многообещающих соединений плохо коррелировала с активностями in vitro. 86 Это наблюдение подчеркивает важность тщательной оценки фармакокинетических / фармакодинамических свойств при выборе соединений для дальнейшего продвижения к оптимизации клинических исследований.

    Создание гибридных (химерных) соединений, сочетающих в себе свойства двух активных молекул, различающихся по структуре и механизмам действия, — еще один путь создания лекарственных препаратов. Аналоги нитазоксанида, полученные путем замены исходного фрагмента ацетилсалициловой кислоты различными нестероидными противовоспалительными препаратами, обладают лучшей антигиардиальной активностью, чем MTZ и нитазоксанид, как in vitro, так и на мышиной модели, и высокий индекс селективности (> 50) по сравнению с млекопитающим. клеточная линия. 87

    Перепрофилирование одобренного лекарственного средства является одной из наиболее выгодных стратегий, используемых для выявления новых активных соединений с доклинической активностью. Благодаря уже проведенным исследованиям безопасности, такие соединения ускоренно переходят к клиническим испытаниям.

    Ауранофин (рис. 1) представляет собой комплекс золота, вводимый перорально, быстро метаболизирующийся до активной формы золота и в настоящее время одобренный FDA для лечения ревматоидного артрита. 88 Соединение эффективно против Giardia in vitro и на различных моделях инфекции грызунов (мыши и песчанки) независимо от используемой группы (A или B) или признака устойчивости к MTZ. 88 Ауранофин ингибирует рекомбинантный TrxR in vitro, но чувствительность к лекарству не увеличивается в линии Giardia , сверхэкспрессирующей TrxR, 88,89 , что указывает на механизм действия, частично независимый от этого фермента. Недавно разработанная структура Giardia TrxR, вероятно, поможет решить эту проблему. 90 В поддержку будущих клинических испытаний антигиардиальных препаратов безопасность и хорошая переносимость ауранофина при краткосрочной терапии (6 мг / день перорально в течение 7 дней) была подтверждена в фазе I испытания на здоровых добровольцах. 91 Более того, количество золота в кале на 7-й день, как мера уровня препарата, было в концентрации, значительно превышающей in vitro IC 50 для Giardia , что подтверждает терапевтическую ценность ауранофина для лечения лямблиоза. 91

    Фумагиллин (рис. 1) — мощный антибиотик гриба Aspergillus fumigatus , лицензированный до 2016 года Европейским агентством по лекарственным средствам (EMEA / COMP / 82/02) против микроспоридных инфекций.Он также представляет собой прототип ряда разрабатываемых ингибиторов ангиогенеза и лекарств от ожирения. 92 Фумагиллин нацелен на фермент метионинаминопептидазу, он также эффективен против Plasmodium spp. 93 Фумагиллин эффективен in vitro в субмикромолярных концентрациях как в отношении Giardia , так и в отношении комплексов A и B, а также в модели инфицирования взрослых мышей с использованием изолятов группы B с выведение паразитов в гораздо более низких дозах, чем при использовании MTZ. 94 Способность фумагиллина преодолевать устойчивость к MTZ in vitro 94 и наблюдение, что он может вылечить пациентов с амебиазом и коинфекцией Giardia 95 , делают этот препарат многообещающим, хотя механизм действия на Giardia все еще нуждается в раскрытии.

    Дисульфирам (рис. 1) — это одобренный FDA препарат, который в течение многих лет используется для лечения алкогольной зависимости. Он предотвращает метаболизм ацетальдегида, основного метаболита алкоголя, ингибируя альдегиддегидрогеназу за счет образования дитиодиэтилкарбамоильного аддукта с остатком цистеина в активном центре.Накопление ацетальдегида в крови вызывает неприятные эффекты. Эффективность дисульфирама против Giardia была продемонстрирована in vitro с трофозоитами группы A и B, на мышиной модели лямблиоза, а также против изолята, устойчивого к MTZ. 96,97 Дисульфирам, по-видимому, имеет несколько мишеней в Giardia , поскольку он инактивирует как карбаматкиназу (конечный фермент в пути аргинин-дигидролазы), так и триозофосфат-изомеразу Giardia lamblia (glTIM), ключевой гликолитический фермент. необходим для этого амитохондриатного паразита путем ковалентного и селективного тиокарбамоилирования определенных остатков цистеина. 97,98

    Омепразол (рис. 1), лансопразол, пантопразол и рабепразол являются ингибиторами протонной помпы (ИПП) и производными БИ, одобренными для лечения кислотозависимых заболеваний желудочно-кишечного тракта и Helicobacter pylori , инфекция и действие как ингибиторы секреции желудочного сока. ИПП накапливаются в виде пролекарств в кислой среде и подвергаются катализируемому кислотой превращению в активное лекарство. Эти препараты необратимо ингибируют Н + / К + -АТФазу за счет ковалентного связывания с остатками цистеина в альфа-субъединице. 99 Кратковременное применение ИПП хорошо переносится с небольшими побочными эффектами. Коммерчески доступные ИПП активны in vitro против трофозоитов Giardia в диапазоне ABZ 100 и сохраняют свою активность также в отношении устойчивых к MTZ штаммов. 101 Токсическая активность была связана с ингибированием glTIM через образование ковалентных аддуктов с Cys-222 (без воздействия на гомолог человеческого фермента). 101 Исследования с использованием моделей лямблиоза на животных не проводились, но косвенные данные свидетельствуют о корреляции между использованием ИПП и снижением риска заражения кишечными простейшими, в том числе лямблиозами. 102

    Использование уникальных метаболических ферментов Giardia — еще одна стратегия, предпринятая для открытия и разработки антижардиальных препаратов. Примером может служить препарат NBDHEX, 6- (7-нитро-2,1,3-бензоксадиазол-4-илтио) гексанол, многообещающее, не одобренное противоопухолевое соединение, более эффективное, чем МТЗ, против трофозоитов Giardia in vitro ( Рисунок 1). 103 Препарат ингибирует необычный FAD-зависимый глицерин-3-фосфатдегидрогеназу, фермент, связанный с гликолизом.Позже плейотропная активность препарата была доказана на Giardia . NBDHEX напрямую ингибирует TrxR, образуя стабильные ковалентные аддукты с каталитическими остатками Cys, которые далее восстанавливаются с помощью TrxR до токсичных нитрорадикалов, которые вступают в реакцию со специфическими белками цистеинами, и, вероятно, выполняет окислительно-восстановительный цикл с образованием токсичных реактивных форм кислорода. 90,104 Пока нет данных о его способности преодолевать резистентность к MTZ или его эффективности в моделях инфицирования животных.

    Альтернативное немедикаментозное лечение лямблиоза

    Использование пробиотиков (препаратов микробных клеток или компонентов микробных клеток) также оценивалось как альтернатива или в сочетании с антигиардиальной фармакотерапией из-за низкой токсичности и стимулирующее действие на иммунную систему хозяина. 105 или Enterococcus faecium или Lactobacillus casei 107,108 Giardia , зараженные песчанками, значительно уменьшили количество кист в стуле и могут уменьшить / предотвратить адгезию трофозоитов к поверхности слизистой оболочки. 108 Сообщалось о значительной синергической активности L. casei в комбинации с ABZ в модели инфекции мышей, 109 , тогда как в случаях лямблиоза у людей введение пробиотических дрожжей Saccharomyces boulardii усиливало активность MTZ. по сравнению с монотерапией МТЗ. 110 Антигиардиальная активность пробиотических бактерий была связана с высвобождением специфических токсичных пептидов, таких как бактериоцины из Lactobacillus acidophilus и Lactobacillus plantarum , 111 и ферментов, таких как гидролазы желчных солей (BSHs) из L. johnsonii ( La1 ) и другие лактобациллы, продуцирующие деконъюгированные соли желчных кислот, токсичные для паразита. 112,113 Введение либо продуцента с высоким BSH Lactobacilli , либо очищенного рекомбинантного BSH новорожденным мышам, экспериментально инфицированным Giardia , способствует очищению от паразитов. 113 Кроме того, введение железосвязывающего гликопротеина лактоферрина, обычно присутствующего в экзокринных секрециях млекопитающих, также должно быть оценено с учетом сообщаемой лямблицидной активности in vitro 114 и более низкой распространенности в колониях Giardia , о которых сообщается у детей, получающих коровий лактоферрин в течение 9 месяцев. 115

    Заключение и перспективы на будущее

    Растущее сопротивление к НИ вызывает тревогу, поскольку оно продлевает период болезни и увеличивает стоимость лечения лямблиоза.Основной проблемой при рефрактерном к лечению лямблиозе является понимание механизмов его устойчивости и доказательная база для его клинического лечения. Первостепенное значение имеет необходимость изучения более свежих изолятов из клинических случаев резистентности к MTZ. Наследственный компонент, вероятно, будет вовлечен в недавнее увеличение числа резистентных к MTZ изолятов, но он может быть полигенным и, по крайней мере частично, зависеть от метаболической адаптации и модуляции путей активации / инактивации MTZ. Более легкий доступ к недорогим платформам секвенирования следующего поколения позволит проводить секвенирование всего генома и поиск наследственных признаков устойчивости клинических изолятов, устойчивых к MTZ. 116 Методы полногеномного секвенирования цист из образцов стула позволяют анализировать образцы независимо от их культивирования. 117 Систематическое и комплексное транскриптомное, протеомное и даже метаболомическое исследование должно выходить за рамки лабораторно индуцированных линий лекарственной устойчивости, с конечной целью определить молекулярные тесты (основанные на количественном анализе ДНК, антител или метаболитов), чтобы помочь клиницистам проводить правильные решения. Поскольку Giardia и микробиота хозяина влияют друг на друга, и эта связь может определять течение заболевания, хорошо спланированные исследования для характеристики (т. Е. С помощью метагеномических подходов) кишечной флоры в большой группе пациентов с рефрактерным к лечению лямблиозом могут помочь. определить возможные сигнатуры микробиома, позволяющие прогнозировать неэффективность лекарственного средства или связанные с ним (например, устойчивые к MTZ бактерии).

    Что касается лечебных растворов, доступны варианты вторичных и третичных препаратов и их комбинации, но существует потребность в более крупных хорошо спланированных клинических испытаниях альтернативных препаратов второго ряда против лямблиоза (например, короткий курс хинакрина). Хотя потребность в совершенно новых лекарствах еще не является насущной, недавно обнаруженные соединения могут обеспечить будущее антигиардиальной фармакотерапии, хотя вопросы, касающиеся их механизмов действия, эффективности против изолятов, устойчивых к известным лекарствам, а также их безопасности и переносимости, должны быть полностью решены. перейти к клиническим испытаниям.Пробиотики или их высвобождаемые пептиды, с учетом нескольких многообещающих исследований, должны быть изучены как потенциально эффективная альтернатива или поддерживающая терапия против лекарственно-устойчивых штаммов Giardia или для лечения резистентных к лечению случаев.

    Благодарности

    Работа в лаборатории машинного обучения поддерживается Генеральным директоратом по охране здоровья и безопасности пищевых продуктов Европейской комиссии.

    Раскрытие информации

    KH поддерживается Норвежским национальным консультативным отделом по тропическим инфекционным заболеваниям больницы университета Хаукеланда в его работе, связанной с Giardia .Авторы не сообщают о других конфликтах интересов в этой работе.

    Ссылки

    1.

    Cacciò SM, Lalle SM. Лямблиоз. В: Сяо Л., Райан У, Фэн И, редакторы. Биология пищевых паразитов . Бока-Ратон: CRC Press; 2015: 175–193.

    2.

    Кирк М.Д., Пирес С.М., Блэк Р.Э. и др. Оценки Всемирной организацией здравоохранения глобального и регионального бремени болезней, вызванных 22 бактериальными, протозойными и вирусными заболеваниями пищевого происхождения, 2010 г .: синтез данных. ПЛоС Мед . 2015; 12 (12): e1001921.

    3.

    Cacciò SM, Lalle M, Svärd SG. Специфичность хозяина в комплексе видов Giardia duodenalis. Заразить Genet Evol . Epub 2017 7 декабря.

    4.

    Cacciò SM, Beck R, Lalle M, Marinculic A, Pozio E. Мультилокусное генотипирование Giardia duodenalis выявляет поразительные различия между комплексами A и B. Int J Паразитол .2008. 38 (13): 1523–1531.

    5.

    Adam RD. Биология лямблий. Clin Microbiol Ред. . 2001. 14 (3): 447–475.

    6.

    Продовольственная и сельскохозяйственная организация Объединенных Наций / Всемирная организация здравоохранения (ФАО / ВОЗ). Многокритериальное ранжирование для управления рисками пищевых паразитов. Серия оценок микробиологического риска № 23 . Рим: ФАО / ВОЗ; 2014 г.Доступно по адресу: http://www.fao.org/3/a-i3649e.pdf. По состоянию на 2 мая 2018 г.

    7.

    Эфстратиу А., Онгерт Дж. Э., Каранис П. Передача простейших паразитов через воду: Обзор мировых вспышек заболеваний — обновление за 2011–2016 гг. Водостойкость . 2017; 114: 14–22.

    8.

    Thompson RCA. Лямблиоз как повторно возникающее инфекционное заболевание и его зоонозный потенциал. Инт Дж. Паразитол .2000. 30 (12-13): 1259–1267.

    9.

    Adam EA, Yoder JS, Gould LH, Hlavsa MC, Gargano JW. Вспышки лямблиоза в США, 1971–2011 гг. Эпидемиол. Инфекция . 2016; 144 (13): 2790–2801.

    10.

    Hörman A, Korpela H, Sutinen J, Wedel H, Hänninen M-L. Метаанализ оценки распространенности и ежегодной заболеваемости Giardia spp. и Cryptosporidium spp.инфекции у людей в странах Северной Европы. Инт Дж. Паразитол . 2004. 34 (12): 1337–1346.

    11.

    Всемирная организация здравоохранения Доклад о состоянии здравоохранения в мире за 1996 год [веб-страница в Интернете]. Борьба с болезнями, способствующая развитию . Женева, Швейцария: Всемирная организация здравоохранения; 1996 г. Доступно по адресу: http://www.who.int/whr/1996/en/. По состоянию на 2 мая 2018 г.

    12.

    Leder K, Torresi J, Libman MD, et al.GeoSentinel эпиднадзор за заболеваниями вернувшихся путешественников, 2007-2011 гг. Ann Intern Med. 2013; 158 (6): 456-468.

    13.

    Currie SL, Stephenson N, Palmer AS, Jones BL, Alexander CL. Заниженная регистрация лямблиоза: время подумать о последствиях для общественного здравоохранения. Эпидемиол. Инфекция . 2017; 145 (14): 3007–3011.

    14.

    Эскобедо А.А., Альмиралл П., Ханевик К. и др.Лямблиоз: диагноз, который следует учитывать независимо от постановки диагноза. Эпидемиол. Инфекция . 2018; 11: 1–3.

    15.

    Fink MY, Singer SM. Взаимодействие иммунных ответов, микробиоты и патогенеза лямблиоза. Trends Parasitol . 2017; 33 (11): 901–913.

    16.

    Эскобедо А.А., Ханевик К., Альмиралл П., Цимерман С., Альфонсо М. Ведение хронической инфекции Giardia . Expert Rev Anti Infect Ther . 2014. 12 (9): 1143–1157.

    17.

    Muhsen K, Levine MM. Систематический обзор и метаанализ связи между Giardia lamblia и эндемической детской диареей в развивающихся странах. Клинические инфекционные болезни . 2012; 55 (Suppl_4): S271 – S293.

    18.

    Аджампур ССР, Коши Б., Венкатарамани М. и др. Влияние криптоспоридиальной и лямблийской диареи на социальную зрелость, интеллект и физический рост детей в полугородских трущобах на юге Индии. Педиатр Энн Троп . 2011. 31 (3): 205–212.

    19.

    Rogawski ET, Bartelt LA, Platts-Mills JA, et al. Детерминанты и влияние инфекции Giardia в первые 2 года жизни в когорте новорожденных MAL-ED. J Pediatric Infect Dis Soc. 2017; 6 (2): 153–160.

    20.

    Litleskare S, Rortveit G, Eide GE, Hanevik K, Langeland N, Wensaas K-A. Распространенность синдрома раздраженного кишечника и хронической усталости через 10 лет после заражения лямблиями. Клиническая гастроэнтерология и гепатология . 2018; 16 (7): 1064–1072.

    21.

    Halliez MCM, Buret AG. Внекишечные и отдаленные последствия инфекций Giardia duodenalis. Мир Дж. Гастроэнтерол . 2013. 19 (47): 8974–8985.

    22.

    Nakao JH, Collier SA, Gargano JW. Лямблиоз и последующий синдром раздраженного кишечника: продольное когортное исследование с использованием данных медицинского страхования. J Заразить Dis . 2017; 215 (5): 798–805.

    23.

    Дормонд М., Гутьеррес Р.Л., Портер К.К. Инфекция лямблий увеличивает риск хронических желудочно-кишечных расстройств. Вакцины Троп Дис Трэвел Мед . 2016; 2 (1): 17.

    24.

    Робертсон Л.Дж., Ханевик К., Эскобедо А.А., Мёрч К., Лангеланд Н. Лямблиоз — почему симптомы иногда не прекращаются? Trends Parasitol .2010. 26 (2): 75–82.

    25.

    Granados CE, Reveiz L, Uribe LG, Criollo CP. Препараты для лечения лямблиоза. Кокрановская база данных Syst Rev . 2012; 12 (5): CD007787.

    26.

    Лалле М. Лямблиоз в постгеномную эру: лечение, лекарственная устойчивость и новые терапевтические перспективы. Цели лекарства от инфекционных расстройств . 2010. 10 (4): 283–294.

    27.

    Дингсдаг С.А., Хантер Н. Метронидазол: последние данные о метаболизме, структуре, цитотоксичности и механизмах резистентности. J Антимикробный препарат Chemother . 2018; 73 (2): 265–279.

    28.

    Ansell BRE, Mcconville MJ, Ma’ayeh SY, et al. Лекарственная устойчивость Giardia duodenalis. Biotechnol Adv . 2015; 33 (6): 888–901.

    29.

    Martínez-Espinosa R, Argüello-García R, Saavedra E, Ortega-Pierres G.Альбендазол вызывает окислительный стресс и повреждение ДНК у паразитических простейших Giardia duodenalis. Передний микробиол . 2015; 6 (286): 800.

    30.

    Всемирная организация здравоохранения [веб-страница в Интернете]. Примерный перечень основных лекарственных средств ВОЗ (20-й список) . 2017. Доступно по адресу: http://www.who.int/medicines/publications/essentialmedicines/en/. По состоянию на 2 мая 2018 г.

    31.

    Ordóñez-Mena JM, Mccarthy ND, Fanshawe TR.Сравнительная эффективность препаратов для лечения лямблиоза: систематическое обновление литературы и сетевой метаанализ рандомизированных клинических исследований. J Антимикробный препарат Chemother . 2018; 73 (3): 596–606.

    32.

    Баско Л., Рингуолд П. Малярия с лекарственной устойчивостью: проблемы с ее определением и технические подходы. Санте . 2000. 10 (1): 47–50.

    33.

    Исаак-Рентон Дж. Л., Шахриари Х., Боуи В. Р..Сравнение метода эксцистации лямблий in vitro и метода in vivo. Аппл Энвирон Микробиол . 1992. 58 (5): 1530–1533.

    34.

    Эндрюс Р.Х., Чилтон Н.Б., Майрхофер Г. Выбор конкретных генотипов лямблий кишечника путем роста in vitro и in vivo. Паразитология . 1992; 105 (03): 375–386.

    35.

    Nabarro LEB, Lever RA, Armstrong M, Chiodini PL.Повышенная заболеваемость нитроимидазолрезистентным лямблиозом в Госпитале тропических болезней, Лондон: 2008–2013 гг. Клиническая микробиология и инфекция . 2015; 21 (8): 791–796.

    36.

    Requena-Méndez A, Goñi P, Rubio E, et al. Использование хинакрина при устойчивости к нитроимидазолу Giardia Duodenalis: старое лекарство от возникающей проблемы. J Заразить Dis . 2017; 215 (6): 946–953.

    37.

    Муньос Гутьеррес Дж., Альдасоро Э., Рекена А. и др. Рефрактерный лямблиоз у испанских путешественников. Travel Med Infect Dis . 2013. 11 (2): 126–129.

    38.

    Lopez-Velez R, Jiménez C, Perez-Molina J, Batlle C, Navarro M, Norman F. Краткосрочная комбинированная терапия лямблиоза после неэффективности нитроимидазола. Ам Дж. Троп Мед Хиг . 2010. 83 (1): 171–173.

    39.

    Мельцер Э., Лахиш Т., Шварц Э. Лечение лямблиоза после отсутствия реакции на нитроимидазол. Emerg Infect Dis . 2014. 20 (10): 1738–1740.

    40.

    Lecová L, Weisz F, Tu˚mová P, Tolarová V, Nohýnková E. Паразитология . 2018; 820: 11–1111. Epub 2018 20 марта.

    41.

    Робертсон Л.Дж., Форберг Т., Хермансен Л., Гьерде Б.К., Лангеланд Н. Молекулярная характеристика изолятов лямблий, вызванных клиническими инфекциями после вспышки, передающейся через воду. J Заражение . 2007. 55 (1): 79–88.

    42.

    Mørch K, Hanevik K, Robertson LJ, Strand EA, Langeland N. Лечебная лестница и генетическая характеристика паразитов при рефрактерном лямблиозе после вспышки в Норвегии. J Заражение .2008. 56 (4): 268–273.

    43.

    Nash TE, Ohl CA, Thomas E, Subramanian G, Keizer P, Moore TA. Лечение больных рефрактерным лямблиозом. Клинические инфекционные болезни . 2001. 33 (1): 22–28.

    44.

    Колларич Х., Йешко Э., Видерманн Г. Альбендазол очень эффективен против кожной мигрирующей личинки, но не против лямбдазола: результаты открытого пилотного испытания на путешественниках, возвращающихся из тропиков. Транс Р Соц Троп Мед Хиг . 1993; 87 (6): 689.

    45.

    Brasseur P, Favennec L. Два случая лямблиоза, безуспешного лечения альбендазолом. Паразит . 1995; 2 (4): 422.

    46.

    Abboud P, Lemée V, Gargala G, et al. Успешное лечение метронидазол- и альбендазолустойчивого лямблиоза нитазоксанидом у пациента с синдромом приобретенного иммунодефицита. Клинические инфекционные болезни . 2001. 32 (12): 1792–1794.

    47.

    Quihui-Cota L, Morales-Figueroa GG. Устойчивость кишечных паразитарных инфекций во время национальной кампании по дегельминтизации школьников на северо-западе Мексики: кросс-секционное исследование. Энн Гастроэнтерол . 2012; 25 (1): 57–60.

    48.

    Лейтч Д. Лекарственная устойчивость микроаэрофильных паразитов Giardia lamblia. Curr Trop Med Rep . 2015; 2 (3): 128–135.

    49.

    Tejman-Yarden N, Millman M, Lauwaet T, et al. Нарушение прикрепления паразитов как цена устойчивости к метронидазолу у Giardia lamblia. Противомикробные агенты Chemother . 2011. 55 (10): 4643–4651.

    50.

    Lemée Vet al. Чувствительность к метронидазолу и альбендазолу 11 клинических изолятов Giardia duodenalis из Франции. J Антимикробный препарат Chemother . 2000. 46 (5): 819–821.

    51.

    Adagu IS, Nolder D, Warhurst DC, Rossignol JF. Активность нитазоксанида и родственных ему соединений in vitro против изолятов Giardia Кишечник, Entamoeba histolytica и Trichomonas vaginalis. J Антимикробный препарат Chemother . 2002. 49 (1): 103–111.

    52.

    Ansell BRE, Baker L, Emery SJ, et al.Транскриптомика указывает на активные и пассивные механизмы устойчивости к метронидазолу в трех семенных линиях лямблий. Передний микробиол . 2017; 8 (Часть 4): 398.

    53.

    Leitsch D. Обзор метронидазола: старого боевого коня в антимикробной химиотерапии. Паразитология . 2017; 6: 1–12. Epub 2017 23 ноября.

    54.

    Müller J, Ley S, Felger I, Hemphill A, Müller N.Идентификация дифференциально экспрессируемых генов в клоне C6 Giardia lamblia WB, устойчивом к нитазоксаниду и метронидазолу. J Антимикробный препарат Chemother . 2008. 62 (1): 72–82.

    55.

    Эмери С.Дж., Бейкер Л., Анселл БРЕ и др. Дифференциальная экспрессия белка и посттрансляционные модификации у устойчивых к метронидазолу Giardia duodenalis. Gigascience . 2018; 7 (4): по состоянию на 14 мая 2018 г. https://academic.oup.com/gigascience/article-abstract/7/4/giy024/4931738.

    56.

    Müller J, Hemphill A, Müller N. Физиологические аспекты устойчивости к нитромедам у Giardia lamblia. Инт Дж. Паразитол . 2018; 8 (2): 271–277.

    57.

    Hughes R, Cross AJ, Pollock JR, Bingham S. Дозозависимый эффект диетического мяса на эндогенное N-нитрозирование толстой кишки. Канцерогенез . 2001. 22 (1): 199–202.

    58.

    Smith NC, Bryant C, Boreham PFL. Возможные роли пирувата: активность ферредоксин оксидоредуктазы и тиол-зависимой пероксидазы и редуктазы в устойчивости к нитрогетероциклическим препаратам у Giardia Кишечник. Инт Дж. Паразитол . 1988. 18 (7): 991–997.

    59.

    Саффар М.Дж., Каффари Дж., Халилиан А.Р., Косарян М. Быстрая реинфекция лямблиями после лечения в гиперэндемичной зоне: аргументы против лечения. East Mediterr Health J . 2005; 11 (1-2): 73–78.

    60.

    Солаймани-Мохаммади С., Зингер С.М. Giardia duodenalis: палка о двух концах иммунных реакций при лямблиозе. Опыт Паразитол . 2010. 126 (3): 292–297.

    61.

    Битти Дж. К., Акиерман С. В., Мотта Дж. П. и др. Giardia duodenalis вызывает патогенный дисбиоз биопленок кишечной микробиоты человека. Инт Дж. Паразитол . 2017; 47 (6): 311–326.

    62.

    Бараш Н.Р., Мэлони Дж.Г., Зингер С.М., Доусон СК. Лямблии изменяют разнообразие комменсальных микроорганизмов в кишечнике мышей. Заражение иммунной . 2017; 85 (6): e00948–16.

    63.

    Паванелли М.Ф., Колли С.М., Гомес М.Л. и др. Сравнительное исследование эффектов комплексов AII и BIV Giardia duodenalis на слизистую оболочку и микробиоту тонкого кишечника мышей. Биомед Фармакотер . 2018; 101: 563–571.

    64.

    Beer KD, Collier SA, du F, Gargano JW. Диагностика и методы лечения лямблиоза среди коммерчески застрахованных лиц в США. Клинические инфекционные болезни . 2017; 64 (9): 1244–1250.

    65.

    Rossignol JF, Ayoub A, Ayers MS. Лечение диареи, вызванной Giardia Кишечник и Entamoeba histolytica или E.dispar: Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование нитазоксанида. J Заразить Dis . 2001. 184 (3): 381–384.

    66.

    Rodríguez-García R, Rodríguez-Guzmán LM, Cruz del Castillo AH. Эффективность и безопасность мебендазола по сравнению с нитазоксанидом при лечении лямблий у детей. Рев Гастроэнтерол Мекс . 1999. 64 (3): 122–126.

    67.

    Fox LM, Saravolatz LD.Нитазоксанид: новый тиазолидный противопаразитарный агент. Клинические инфекционные болезни . 2005. 40 (8): 1173–1180.

    68.

    Hoffman PS, Sisson G, Croxen MA, et al. Противопаразитарный препарат нитазоксанид подавляет пируват-оксидоредуктазы Helicobacter pylori, некоторых анаэробных бактерий и паразитов, а также Campylobacter jejuni. Противомикробные агенты Chemother . 2007. 51 (3): 868–876.

    69.

    Ортис Дж. Дж., Аюб А., Гаргала Г., Чегне Н. Л., Фавеннек Л. Рандомизированное клиническое исследование нитазоксанида по сравнению с метронидазолом при лечении симптоматического лямблиоза у детей из Северного Перу. Пищевая фармакология и терапия . 2001. 15 (9): 1409–1415.

    70.

    Эскобедо А.А., Альварес Г., Гонсалес М.Э. и др. Лечение лямблиоза у детей: однократная доза тинидазола по сравнению с 3-дневным приемом нитазоксанида. Анналы тропической медицины и паразитологии . 2008. 102 (3): 199–207.

    71.

    Эндрюс Б.Дж., Василе-Бугарин А.С., Василиу Р.П., Джипа Г.Х., Панитеску Д., Ронневиг-младший. Химиотерапия лямблиоза: рандомизированное клиническое испытание бацитрацина, бацитрацина цинка и комбинации бацитрацина цинка с неомицином. Ам Дж. Троп Мед Хиг . 1995. 52 (4): 318–321.

    72.

    Quiros-Buelna E.Фуразолидон и метронидазол для лечения лямблиоза у детей. Сканд Дж Гастроэнтерол . 1989; 24 (sup169): 65–69.

    73.

    Hausen MA, Freitas JCM, Monteiro-Leal LH. Эффекты метронидазола и фуразолидона при дифференцировке лямблий в цисты. Опыт Паразитол . 2006. 113 (3): 135–141.

    74.

    Genel F, Erermis S, Aksu G, Ozturk C, Kutukculer N.Психические расстройства, вызванные хинакрином, у ребенка с общим вариабельным иммунодефицитом и хроническим лямблиозом. Человек Психофармакол . 2002. 17 (7): 357–359.

    75.

    Cañete R, Escobedo AA, Gonzalez ME, Almirall P. Рандомизированное клиническое исследование пятидневной апострофной терапии мебендазолом в сравнении с хинакрином при лечении симптоматического лямблиоза у детей. Мир Дж. Гастроэнтерол . 2006. 12 (39): 6366–6370.

    76.

    Эскобедо А.А., Лалле М., Храстник Н.И. и др. Комбинированная терапия в лечении лямблиоза: что на данный момент говорят нам лабораторные и клинические исследования. Acta Trop . 2016; 162: 196–205.

    77.

    Cacopardo B, Patamia I, Bonaccorso V, di Paola O, Bonforte S, Brancati G. Синергетический эффект ассоциации альбендазола и метронидазола при лечении метронидазолустойчивого лямблиоза. Клин Тер . 1995. 146 (12): 761–767.

    78.

    Эскобедо А.А., Нуньес Ф.А., Морейра I, Вега Э, Пареха А., Альмиралл П. Сравнение хлорохина, альбендазола и тинидазола в лечении детей с лямблиозом. Анналы тропической медицины и паразитологии . 2003. 97 (4): 367–371.

    79.

    Chen CZ, Kulakova L, Southall N, et al. Высокопроизводительный анализ жизнеспособности Giardia lamblia с использованием биолюминесцентных измерений содержания АТФ. Противомикробные агенты Chemother . 2011; 55 (2): 667–675.

    80.

    Bénéré E, da Luz RAI, Vermeersch M, Cos P, Maes L. Новый метод количественной микрокультуры in vitro для трофозоитов Giardia duodenalis. Дж. Микробиологические методы . 2007. 71 (2): 101–106.

    81.

    Gut J, Ang KKH, Legac J, Arkin MR, Rosenthal PJ, Mckerrow JH. Анализ на основе изображений для высокопроизводительного скрининга Giardia lamblia. Дж. Микробиологические методы . 2011. 84 (3): 398–405.

    82.

    Hart CJS, Munro T., Andrews KT, et al. Новый анализ, основанный на изображениях invitro, выявляет новые лекарственные препараты для лечения лямблиоза. Инт Дж. Паразитол . 2017; 7 (1): 83–89.

    83.

    Müller J, Nillius D, Hehl A, Hemphill A, Müller N. Стабильная экспрессия Escherichia coli-глюкуронидазы A (GusA) в возбудителях Giardia lamblia. тестирование. J Антимикробный препарат Chemother . 2009. 64 (6): 1187–1191.

    84.

    Бараш Н.Р., Носала С., Фам Дж. К. и др. Лямблии колонизируют и энцисты в очагах высокой плотности в тонком кишечнике мышей. мСфера . 2017; 2 (3): e00343–16.

    85.

    Флорес-Каррильо П., Веласкес-Лопес Дж. М., Агуайо-Ортис Р. и др. Синтез, антипротозойная активность и химиоинформатический анализ производных 2- (метилтио) -1Н-бензимидазол-5-карбоксамида: идентификация новых селективных лямбицидных и трихомоницидных соединений. евро J Med Chem . 2017; 137: 211–220.

    86.

    Kim WJ, Korthals KA, Li S, et al. Щелкните Химическая поддержка структурной диверсификации нитротиазолов, нитрофуранов и нитропирролов, усиливающих противомикробную активность против лямблий лямблий. Противомикробные агенты Chemother . 2017; 61 (6): e02397–16.

    87.

    Colín-Lozano B, León-Rivera I, Chan-Bacab MJ, et al.Синтез, in vitro и in vivo гиардицидная активность нитротиазол-НПВП химер, проявляющих широкий противопротозойный спектр. Bioorg Med Chem Lett . 2017; 27 (15): 3490–3494.

    88.

    Tejman-Yarden N, Miyamoto Y, Leitsch D, et al. Перепрофилированный препарат, ауранофин, эффективен против устойчивых к метронидазолу Giardia lamblia. Противомикробные агенты Chemother . 2013. 57 (5): 2029–2035.

    89.

    Leitsch D, Müller J, Müller N. Оценка тиоредоксинредуктазы Giardia lamblia в качестве фермента, активирующего лекарственное средство, и в качестве мишени для лекарственного средства. Инт Дж. Паразитол . 2016; 6 (3): 148–153.

    90.

    Brogi S, Fiorillo A, Chemi G, et al. Структурная характеристика тиоредоксинредуктазы (gTrxR) Giardia duodenalis и компьютерный анализ ее взаимодействия с NBDHEX. евро J Med Chem . 2017; 135: 479–490.

    91.

    Capparelli EV, Bricker-Ford R, Rogers MJ, Mckerrow JH, Reed SL. Результаты клинических испытаний фазы I ауранофина, нового противопаразитарного агента. Противомикробные агенты Chemother . 2016; 61 (1): e01947–16.

    92.

    Howland RH. Aspergillus , Ангиогенез и ожирение: история Белораниба. J Psychosoc Nurs Ment Health Serv .2015; 53 (3): 13–16.

    93.

    Кан Дж-М, Джу Дж-В, Ким Дж-Й и др. Экспрессия и биохимическая характеристика метионинаминопептидазы I типа Plasmodium vivax. Протеин Expr Purif . 2015; 108: 48–53.

    94.

    Кулакова Л., Галкин А., Чен Ч.З. и др. Открытие новых кандидатов в лекарства от антигиардиоза. Противомикробные агенты Chemother . 2014. 58 (12): 7303–7311.

    95.

    Killough JH, Magill GB, Smith RC. Лечение амебиаза фумагиллином. Наука . 1952, 115 (2977): 71–72.

    96.

    Нэш Т., Райс РГ. Эффективность препаратов, действующих на цинковые пальцы, против лямблий. Противомикробные агенты Chemother . 1998. 42 (6): 1488–1492.

    97.

    Галкин А., Кулакова Л., Лим К. и др.Структурная основа для инактивации Giardia lamblia карбаматкиназы дисульфирамом. Журнал биологической химии . 2014. 289 (15): 10502–10509.

    98.

    Castillo-Villanueva A, Rufino-González Y, Méndez S-T, et al. Дисульфирам как новый инактиватор триозофосфат-изомеразы Giardia lamblia с антигиардиальным потенциалом. Инт Дж. Паразитол . 2017; 7 (3): 425–432.

    99.

    Nehra AK, Alexander JA, Loftus CG, Nehra V. Ингибиторы протонной помпы: обзор возникающих проблем. Mayo Clin Proc . 2018; 93 (2): 240–246.

    100.

    Перес-Вильянуэва Дж., Ромо-Мансильяс А., Эрнандес-Кампос А., Йепес-Мулиа Л., Эрнандес-Луис Ф., Кастильо Р. Антипротозойные ингибиторы протонной помпы. Bioorg Med Chem Lett . 2011. 21 (24): 7351–7354.

    101.

    Reyes-Vivas H, de La Mora-de La Mora I, Castillo-Villanueva A, et al. Giardial Triosephosphate Isomerase как возможная мишень цитотоксического действия омепразола на Giardia lamblia. Противомикробные агенты Chemother . 2014. 58 (12): 7072–7082.

    102.

    Sheele JM. Использование ингибиторов протонной помпы связано со снижением риска заражения кишечными простейшими. Среда дикой природы .2017; 28 (4): 339–341.

    103.

    Лалле М., Камерини С., Чеккетти С. и др. FAD-зависимая глицерин-3-фосфатдегидрогеназа Giardia duodenalis: нетрадиционный фермент, который взаимодействует с g14-3-3 и является мишенью противоопухолевого соединения NBDHEX. Передний микробиол . 2015; 06 (51): 544.

    104.

    Camerini S, Bocedi A, Cecchetti S, et al. Протеомный и функциональный анализы показывают плейотропное действие противоопухолевого соединения NBDHEX на Giardia duodenalis. Инт Дж. Паразитол . 2017; 7 (2): 147–158.

    105.

    Витетта Л., Зальцман Е.Т., Ников Т., Ибрагим И., Холл С. Регулирование кишечной микросреды при лечении кишечных паразитов. Дж Клин Мед . 2016; 5 (11): 102.

    106.

    Humen MA, de Antoni GL, Benyacoub J, et al. Lactobacillus johnsonii La1 противодействует лямблиям кишечника in vivo. Заражение иммунной .2005. 73 (2): 1265–1269.

    107.

    Benyacoub J, Pérez PF, Rochat F, et al. Enterococcus faecium SF68 усиливает иммунный ответ на Giardia Кишечник у мышей. J Nutr . 2005. 135 (5): 1171–1176.

    108.

    Шукла Г., Деви П., Сегал Р. Влияние Lactobacillus casei как пробиотика на модуляцию лямблиоза. Dig Dis Sci . 2008. 53 (10): 2671–2679.

    109.

    Шукла Г., Каур Х., Шарма Л. Сравнительный терапевтический эффект пробиотика Lactobacillus casei отдельно и в сочетании с противопротозойными препаратами при лямблиозе мышей. Parasitol Res . 2013. 112 (6): 2143–2149.

    110.

    Besirbellioglu BA, Ulcay A, Can M, et al. Saccharomyces boulardii и инфекция, вызванная Giardia lamblia. Сканд Дж. Инфекция Дис. .2006. 38 (6-7): 479–481.

    111.

    Amer EI, Mossallam SF, Mahrous H. Терапевтическое усиление новых бактериоцинов против Giardia lamblia. Опыт Паразитол . 2014; 146: 52–63.

    112.

    Travers MA, Sow C, Zirah S, et al. Деконъюгированные соли желчных кислот, продуцируемые внеклеточными солями желчных гидролаз активностью пробиотика Lactobacillus johnsonii Подавляют La1 Giardia duodenalis рост in vitro . Передний микробиол . 2016; 7: 1453.

    113.

    Аллен Т., Чауш С., Томас М. и др. Активность гидролазы желчных солей: новая цель для скрининга против Giardia Lactobacilli? Передний микробиол . 2018; 9: 89.

    114.

    Турчанский Ю.М., Алей С.Б., Гиллинский ФО. Гиардицидная активность лактоферрина и N-концевых пептидов. Заражение иммунной .1995. 63 (11): 4550–4552.

    115.

    Очоа Т.Дж., Чеа-Ву Э, Кампос М. и др. Влияние добавок лактоферрина на рост и распространенность колонизации лямблий у детей. Клин Инфекция Дис . 2008. 46 (12): 1881–1883.

    116.

    Aurrecoechea C, Brestelli J, Brunk BP и др. GiardiaDB и TrichDB: интегрированные геномные ресурсы для возбудителей эукариотических протистов Giardia lamblia и Trichomonas vaginalis. Nucleic Acids Res . 2009; 37 (выпуск базы данных): D526 – D530.

    117.

    Ханевик К., Баккен Р., Браттбакк Х.Р., Сагхауг С.С., Лангеланд Н. Секвенирование полного генома клинических изолятов лямблий лямблий. Clin Microbiol Infect . 2015; 21 (2): 192.e1-3.

    Лямблиоз — обзор | Темы ScienceDirect

    Оценка пациентов, диагностика и дифференциальный диагноз

    Лямблиоз следует подозревать у пациентов с подострой или хронической диареей, особенно когда диарея сопровождается потерей веса.Начало лямблиоза может протекать относительно медленно, и часто пациенты не обращаются на раннее обследование; поэтому лямблиоз следует серьезно рассматривать у пациентов с диареей не менее 5-7 дней. Напротив, большая часть диареи, вызванной вирусными и бактериальными патогенами, проходит в течение 3-5 дней. 17 Кроме того, инкубационный период лямблиоза обычно составляет 1-2 недели, что отличает его от многих других инфекционных заболеваний. Дифференциальный диагноз включает те заболевания, которые проявляются подострой или хронической диареей из тонкого кишечника.Потеря жидкости и электролитов, вызванная некоторыми патогенами тонкого кишечника, явно не характерна для лямблиоза. Таким образом, список патогенов, которые могут вызывать диарею, имитирующую лямблиоз, короткий, но он может включать атипичные проявления инфекций Campylobacter или Salmonella . И глютеновая болезнь, и тропическая спру проявляются хронической диареей, которая может сопровождаться потерей веса. Лямблиоз обычно имеет более выраженное начало симптомов, чем глютеновая болезнь или тропическая спру.Целиакия может быть более частой причиной диареи в Соединенных Штатах, но гораздо реже во многих развивающихся регионах, поэтому важны путешествия и история воздействия. Болезнь Уиппла встречается редко, но может проявляться хронической диареей и потерей веса. Внекишечные проявления обычны при болезни Уиппла, но не наблюдаются при лямблиозе, за исключением случайной крапивницы, о которой сообщалось. Непереносимость лактозы является частой причиной хронической диареи, но не приводит к потере веса и разрешается путем исключения лактозы из рациона.Синдром раздраженного кишечника часто проявляется хронической диареей, но не приводит к потере веса; как отмечалось ниже, это особенно часто встречается после эпизода лямблиоза. Хроническая диарея обычно встречается на поздних стадиях ВИЧ-инфекции при наличии или отсутствии идентифицируемого патогена. Напротив, ВИЧ-инфицированные пациенты подвержены повышенному риску различных кишечных патогенов, но заметного увеличения частоты или тяжести лямблиоза у этих пациентов не наблюдается. Campylobacter или Salmonella spp.может иногда вызывать длительную диарею, поэтому следует учитывать эти возбудители.

    Первым диагностическим тестом при рассмотрении лямблиоза является микроскопическое исследование концентрированного фекального образца на наличие кист или трофозоитов. Цисты встречаются гораздо чаще, чем трофозоиты, и их можно одинаково хорошо идентифицировать по свежим или консервированным образцам. Напротив, для идентификации трофозоитов требуются только что собранные образцы. Когда обнаруживаются трофозоиты, они сильно коррелируют с симптоматической инфекцией.Для обеспечения оптимальной чувствительности необходимо оценить три отдельных образца. В качестве альтернативы доступно несколько коммерческих тестов на цистный антиген Giardia , каждый из которых выявляет цистовые антигены в образцах фекалий либо с помощью иммуноанализа, либо с помощью иммунофлуоресценции или хроматографического обнаружения (таблица 95.2). Они более чувствительны, чем обычная микроскопия, поэтому может быть достаточно одного теста. Чувствительность иммуноанализа находится в диапазоне от 93% до 100%, а теста на флуоресцентные антитела — около 100%, но с оговоркой, что не существует адекватного золотого стандарта для подтверждения диагноза, поэтому к этим числам следует относиться с осторожностью. .Специфичность тестов находится в диапазоне от 98% до 99%, поэтому в популяциях с высокой распространенностью должно быть мало ложноположительных результатов. Одним из ограничений этих тестов на основе антигенов является то, что они обнаруживают цисты, но не трофозоиты. Однако иммуноферментный анализ менее трудоемок и не требует наличия флуоресцентного микроскопа. Сообщалось об использовании тестирования полимеразной цепной реакции (ПЦР), особенно в мультиплексных анализах на множественные желудочно-кишечные патогены (см. Таблицу 95.2). 18,19 Некоторые включают широкую группу паразитов, бактерий и вирусов, тогда как другие ограничены паразитами. Все эти тесты обладают хорошей чувствительностью и специфичностью для G. lamblia, , но точная клиническая роль этих мультиплексных тестов все еще не ясна.

    У некоторых пациентов с лямблиозом анализы кала неоднократно дают отрицательные результаты, но Лямблии трофозоитов могут быть обнаружены в двенадцатиперстной кишке с помощью эндоскопии или струнного теста. Тест струны включает в себя проглатывание пациентом капсулы на конце струны, вытаскивание ее через 4 часа или в течение ночи, а затем микроскопическое исследование конца на наличие трофозоитов.Альтернативный подход — выполнить верхнюю эндоскопию с биопсией и взятием проб дуоденального содержимого (гистологический образец тонкой кишки, показывающий уплощенные ворсинки и мононуклеарную воспалительную реакцию, см. На рис. 95.2), что добавляет возможность выявления других образований, таких как как тропический или глютеновый спру.

    Серологических тестов, полезных для диагностики лямблиоза, не существует.

    В клинической практике очень распространено эмпирическое лечение лямблиоза у пациентов с клиническими проявлениями, соответствующими лямблиозу, особенно в районах с ограниченными ресурсами.

    Лямблиозная инфекция (лямблиоз) у детей

    Лямблиозная инфекция (также называемая лямблиозом) — это кишечное заболевание, вызываемое паразитами лямблии. Этот паразит встречается в продуктах питания или воде, загрязненных стулом инфицированных людей или животных. Инфекция лямблий часто передается через загрязненную воду. Чаще всего это происходит, когда кто-то глотает воду из бассейна, озера или ручья.

    Каковы общие симптомы лямблий?

    Следующие симптомы могут появиться от 1 до 3 недель после заражения:

    Ваш ребенок также может быть инфицирован и не иметь никаких симптомов.

    Как диагностируется лямблиоз?

    Лечащий врач вашего ребенка осмотрит его или ее. Требуется образец стула для проверки наличия Giardia . Может потребоваться более одного образца стула.

    Как лечится лямблии?

    • Болезнь может длиться от 2 до 6 недель.

    • Лекарство может выписать врач вашего ребенка. В большинстве случаев это избавляет от инфекции. Ваш ребенок должен принимать все лекарства, даже если он или она начинает чувствовать себя лучше.

    • Не давайте ребенку противодиарейные лекарства, если только об этом не сказал лечащий врач вашего ребенка. Это может продлить болезнь и снизить способность организма избавляться от лямблий.

    • Давайте ребенку много воды или детский раствор электролита. Это помогает предотвратить обезвоживание.

    Когда звонить лечащему врачу вашего ребенка

    Позвоните в медицинское учреждение вашего ребенка, если у вашего ребенка:

    • Сильная диарея, которая длится дольше 2 дней

    • Имеются признаки обезвоживания (очень темные или незначительные моча, чрезмерная жажда, сухость во рту, отсутствие слез при плаче или головокружении)

    • Быстрая и чрезмерная потеря веса

    • Плачет, и его невозможно утешить

    • Кажется очень усталым, малоподвижным или не отвечает

    Как можно предотвратить заражение лямблиями?

    Чтобы предотвратить заражение вашего ребенка лямблиозом:

    • Хорошо очищайте заднюю часть вашего ребенка при смене подгузников.После этого вымойте руки с мылом и чистой проточной водой. Сделайте то же самое со своим ребенком.

    • Не разрешайте ребенку посещать детский сад или школу до тех пор, пока это не будет разрешено вашим лечащим врачом.

    Чтобы уменьшить вероятность заражения лямблиями в будущем:

    • Не глотайте и не пейте воду из бассейнов, озер, ручьев или рек. Находясь в кемпинге или путешествуя за границу, не пейте и не готовьте воду, если вы не уверены, что это безопасно. При необходимости кипятите воду не менее 1 минут перед использованием.Или возьмите с собой портативный фильтр для воды, специально созданный для удаления паразитов, таких как лямблии.

    • Если вы пьете воду из колодца, проверяйте ее раз в год на наличие микробов, включая лямблии.

    • Часто мойте руки с мылом и чистой проточной водой (в течение 20 секунд и потрите их друг о друга). Делайте это перед приготовлением еды или приемом пищи, после посещения туалета, очистки носа, чихания или кашля. Используйте одноразовые перчатки и мойте руки после ухода за порезами или ранами, прикосновения к мусору или обращения с домашними животными (их едой, лакомствами или отходами).Научите ребенка делать то же самое.

    • При готовке используйте пищевой термометр. Готовьте птицу при температуре не менее 165 ° F (73,8 ° C). Готовьте свинину, говядину и баранину при температуре не менее 145 ° F (62,7 ° C). Готовьте фарш при температуре не менее 160 ° F (71,1 ° C).

    • Вымойте или очистите фрукты и овощи перед едой.

    лямблий | Симптомы и лечение

    Лямблиоз — это инфекция кишечника (инфекция гастроэнтерита). G. Кишечник — простейший паразит.Простейшие — это микроскопические одноклеточные организмы.

    Как можно заболеть лямблиями?

    Зараженный человек выделяет лямблии со стулом (фекалиями). Если вода, еда или напитки загрязнены инфицированными фекалиями, лямблии могут передаваться другим людям. Передача часто происходит через зараженную питьевую воду, содержащую паразитов. Лямблии не уничтожаются стандартным хлорированием питьевой воды. При недостатке фильтрации воды или загрязнении воды сточными водами может передаваться лямблиозная инфекция.

    Вы также можете заразиться при прямом контакте с больным лямблиозом. Это известно как фекально-оральная передача инфекции. Например, инфицированный человек может иметь паразита на руках после посещения туалета. Когда вы вступаете в контакт с этим человеком, он может передать паразита вам в руки. Затем паразит может проникнуть через ваш рот и заразить ваш кишечник. Этот способ передачи инфекции особенно часто встречается у маленьких детей. Распространение в семье таким образом также является обычным явлением.

    Сексуальная активность, связанная с контактом с задним проходом (анусом) другого человека, является еще одним способом заражения лямблиозной инфекцией. Его также может заразить человек, купающийся в загрязненной воде (например, в озерах или реках).

    Насколько распространена лямблия и у кого она возникает?

    Лямблюжная инфекция — частая причина инфекционной диареи во всем мире. Как живое существо, живущее в другом живом организме (паразит) или на нем, оно очень часто встречается в странах с плохими санитарными условиями.Однако его также можно найти в развитых странах, и вспышки заболевания произошли в дневных центрах и учреждениях.

    Это наиболее распространенная кишечная паразитарная инфекция в Великобритании. В 2017 году в Англии и Уэльсе было зарегистрировано 4793 случая лямблии. К числу наиболее подверженных риску заражения относятся путешественники в районы, где распространена лямблия (страны с плохой санитарией), маленькие дети, мужчины, практикующие секс с мужчинами, и люди с ослабленной иммунной системой по какой-либо причине.

    По оценкам, в развивающемся мире примерно каждый пятый ребенок раннего возраста болеет лямблиозной инфекцией.

    Каковы симптомы лямблии?

    У многих людей симптомы после заражения лямблиозом отсутствуют, и инфекция обычно устраняется иммунной системой. Если симптомы действительно возникают, они могут появиться через одну-две недели после первого контакта с лямблиями. Симптомы лямблиозной инфекции могут варьироваться от человека к человеку, но, как правило, их можно разделить на внезапные (острые) и стойкие (хронические) симптомы диареи.

    Симптомы острой диареи

    Острая диарея — наиболее частое проявление инфекции лямблии.Внезапно начинается диарея, которая может быть взрывной и водянистой. Он не кровавый и не содержит слизи. Вы также можете испытывать боль в животе и вздутие живота, а также сильный ветер. Симптомы обычно проходят через несколько дней, но диарея может продолжаться более недели. Тошнота (рвота) и высокая температура (лихорадка) — явление редкое.

    Симптомы хронической диареи

    У некоторых людей симптомы могут быть менее острыми в начале. Может развиться более хроническая диарея, которая может быть постоянной или приходить и уходить.Стул (фекалии) имеет тенденцию к запаху и жирный / жирный. Диарея может длиться от 2 до 6 недель, иногда дольше. Могут возникнуть усталость, плохое самочувствие (тошнота), снижение аппетита и потеря веса, а также отрыжка, вздутие живота и изжога. Дефицит витаминов также может развиться при хронической инфекции. Хроническая инфекция лямблиоза может длиться месяцами или даже годами, если ее не диагностировать и не лечить.

    Симптомы обезвоживания

    Если диарея, вызванная инфекцией лямблиоза, тяжелая, может возникнуть нехватка жидкости в организме (обезвоживание).

    Как диагностируется лямблиоз?

    Лямблиозная инфекция обычно диагностируется при обнаружении лямблий в кале (фекалиях) после отправки образца стула в лабораторию. В идеале следует исследовать три образца стула, взятые в разные дни, из-за возможных различий в выделении лямблий со стулом.

    Лямблиозную инфекцию следует рассматривать, если у вас развивается внезапная (острая) или стойкая (хроническая) диарея, и вы недавно выезжали за границу или находитесь в одной из групп риска заражения.Вам следует посетить врача, чтобы он осмотрел вас и отправил вам образец стула.

    Как лечить лямблиоз?

    Антибиотики

    Обычно лямблии лечат антибиотиками. Метронидазол — наиболее часто используемый антибиотик. Альтернативой, которая может быть использована, является тинидазол.

    Жидкости и продукты питания

    Вам следует следовать советам, данным в отношении других причин диареи путешественников .

    Есть ли осложнения?

    Большинство людей с инфекцией лямблиоза полностью выздоравливают и не имеют никаких осложнений или других проблем.Однако существует риск повторного заражения, если не соблюдать профилактические меры (см. Ниже). Осложнения аналогичны таковым при других причинах диареи путешественника.

    Другие осложнения, характерные для лямблиозной инфекции, включают:

    • Потеря веса — может возникать при персистирующей (хронической) инфекции лямблии.
    • Ограничение роста у детей — может возникать при хронической лямблиозной инфекции. Это особенно проблема в развивающихся странах, где заболевание не поддается лечению и лечению.
    • Нарушение всасывания и недостаточность витаминов — возможны при хронической инфекции лямблиоза. Это связано с тем, что кишечная инфекция может препятствовать усвоению основных питательных веществ из пищи, которую вы едите.
    • Инфекция желчного пузыря и инфекция поджелудочной железы (панкреатит) — тоже может произойти.

    Можно ли предотвратить инфекцию лямблиоза?

    В целом, хорошая гигиена необходима для предотвращения передачи многих инфекций другим людям и уменьшения вероятности заражения от других людей.

    В дополнение к этому, путешествуя по районам с плохими санитарными условиями, вы должны быть осторожны с тем, что вы едите и пьете.

    Сексуальная активность, связанная с контактом с задним проходом (анусом), особенно опасна. Если ваши пальцы соприкасаются с анусом другого человека во время секса или вы касаетесь презерватива, используемого при анальном сексе, обязательно тщательно мойте руки.

    Лямблиоз хронический у детей: современные подходы к диагностике и лечению — Практическая медицина — Практическая медицина. Журнал для практикующих врачей и специалистов

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован.