Иммунная реакция

ГЛАВА 26

УГНЕТЕНИЕ ИММУНИТЕТА

Д. Л. Брюс (D. L. Вrисе)

На протяжении последних 70 лет в литературе публиковались сообщения о том, что анестетики общего действия являются одновременно иммунодепрессантами [1—3]. В настоящее время нет клинических данных, позволивших бы с абсолютной точностью подтвердить это мнение. Тем не менее эта проблема в наши дни приобретает важное значение, поскольку мы все чаще сталкиваемся с больными, у которых иммунная защита против инфекции или метастатических опухолевых клеток уже исходно ослаблена из-за сепсиса, приема лекарственных средств или нарушений питания, вызванных предшествовавшим инфекционным и/или опухолевым процессом. В тех случаях, когда такому больному предполагается применение наркоза, квалифицированный анестезиолог должен помнить о возможности дополнительного угнетающего действия анестетика на подорванные защитные силы организма больного. Для того чтобы понять роль анестезии в этих процессах, необходимо вначале рассмотреть основные принципы иммунной реакции в норме. По необходимости большая часть изложенных ниже соображений носит спекулятивный характер, для оценки клинического значения иммунодепрессивного действия общих анестетиков необходимы дальнейшие клинические исследования.

Слово «иммунитет» происходит от латинского immunitas, обозначавшего дословно освобождение от общественных работ или, в более переносном смысле, освобождение от нагрузки. Все, что организм человека не воспринимает как «свое», т.е. бактерии, вирусы, пыльцу растений, нормальные клетки другого организма или собственные злокачественные клетки, расценивается организмом как чужеродная нежелательная нагрузка. В основе процессов распознавания чужеродных продуктов и последующей защиты от них находятся механизмы специфического и неспецифического иммунитета, которые могут действовать как вместе, так и по отдельности.

Механизмы неспецифического иммунитета

Механизмы неспецифического иммунитета, вероятно, генетически обусловлены и поэтому для их действия не требуется предшествующего контакта с чужеродными продуктами. Из многочисленных примеров неспецифического иммунитета можно назвать действие реснитчатого эпителия дыхательных путей, перемещающего чужеродные частицы в направлении глотки, действие бактерицидных ферментов в составе слюны и слез, литическое дей-

ствие жирных кислот, входящих в состав секрета потовых и сальных желез кожи.

Если чужеродная частица, например инфекционный микроорганизм, проникает через барьер, отграничивающий организм от окружающей среды, то возникает острая воспалительная реакция, которая должна изолировать, а затем и уничтожить постороннего агента. Этот неспецифический иммунный механизм включает последовательные этапы: для увеличения регионарного кровотока (для доставки белков плазмы и лейкоцитов к месту повреждения), повышение проницаемости эндотелия (для облегчения скопления фагоцитов и бактерицидных агентов в месте повреждения), повышение тонуса сфинктеров венул (для вызывания стаза крови и гипоксии в месте повреждения), сближение инородного агента и фагоцита, фагоцитоз, переваривание чужеродного продукта фагоцитом.

Механизмы специфического иммунитета

Механизмы специфического иммунитета обеспечивают создание приобретенного иммунитета. В результате предшествующего контакта с определенным чужеродным агентом в организме синтезируются специфические белки, называемые антителами. Антитела можно обнаружить в жидких средах организма (гуморальные антитела) или в связанном состоянии на поверхности эффекторных клеток (клеточные антитела), их задачей является реакция с чужеродными продуктами. Существует несколько классов антител, вырабатываемых двумя основными типами лимфоцитов.

В вилочковой железе (тимусе) лимфоциты становятся Т-клетками. Второй основной тип лимфоцитарных иммунных клеток обозначается буквой В, так как эти клетки образуются у птиц в сумке (bursa) Фабрициуса, органе, расположенном рядом с клоакой. У человека В-клетки вырабатываются, вероятно, лимфоидной тканью, обнаруживаемой в органах желудочнокишечного тракта и в селезенке. Эти два типа лимфоцитов очень похожи друг на друга, но их можно отличить по способности Т-клеток связывать эритроциты барана с образованием розеток. Из Т-лимфоцитов образуются эффекторные клетки, обеспечивающие отсроченную гиперреактивность, отторжение трансплантатов и противоопухолевый иммунитет. Из В- лимфоцитов образуются плазматические клетки, синтезирующие циркулирующие антитела. Существуют данные о взаимодействии Т- и В-клеток во многих иммунных реакциях, но природа этого взаимодействия неизвестна.

Активация как Т-, так и В-клеток происходит следующим образом (рис. 77): стимуляция сенсибилизированных клеток антигенами приводит к их трансформации в крупные, бластные формы, начинающие делиться с образованием новых клеток, число которых увеличивается в логарифмической прогрессии. Гуморальная реакция сопровождается дифференцированием родительских В-клеток в плазматические клетки с развитой эндоплазматиче-ской сетью, в которой синтезируются антитела, выделяемые затем в кровь. При клеточном и гуморальном путях иммунитета создаются клетки «памяти».

Развитие этих клеток приостанавливается, они составляют резерв специфически сенсибилизированных клеток, которые могут быстро реактивировать при повторном контакте с антигеном. Таким образом, формируется основа «анамнестической» иммунной реакции, которая при повторном контакте с антигеном протекает очень быстро.

Реакции специфического иммунитета стимулируются антигенами, которые разделяют на полные и неполные. Полные антигены — макромолекулы, обычно белковые, которые одновременно вызывают иммунную реакцию и взаимодействуют специфически с продуктами этой реакции. Неполные антигены, называемые гаптенами, представляют собой более мелкие молекулы, которым, для того чтобы образовать антиген, вызывающий иммунную реакцию необходимо соединиться с белком-носителем. Ни гаптен, ни белокноситель в отдельности но в состоянии вызвать иммунную реакцию. Существуют убедительные данные о том, что макрофаги фагоцитируют и «обрабатывают» многие антигены, чтобы они приобрели способность стимулировать соответствующие лимфоциты.

Рис. 77. Пути специфического иммунитета.

Макрофаги фагоцитируют чужеродные агенты (антигены), обрабатывают антигенную» информацию и передают антигенспецифическую РНК циркулирующим лимфоцитам. В-лимфоциты, приняв антигенную информацию, образуют плазматические клетки, вырабатывающие антигенспецифические иммуноглобулины (антитела). Благодаря аналогичной стимуляции антигеном Т-лимфоциты превращаются в малые циркулирующие лимфоциты, вырабатывающие при непосредственном клеточном контакте с антигеном химические медиаторы (лимфокины). Любой тип лимфоцитов может продуцировать клетки памяти, которые в последующем при контакте с данным антигеном обладают ускоренной реакцией. Система комплемента облегчает реакции гуморального и клеточного иммунитета. Приведены защитные функции каждого из типов иммунных клеток (Duncan, F. G., Cullen, В. F.: Anesthesia and immunology. Anesthesiology, 45 : 522, 1976).

Реакция организма на проникновение антигенов требует образования антител. Антитела — белки, которые при электрофорезе перемещаются медленно, как бетаили гамма-глобулины. Эти белки называются иммуноглобулинами (Ig). Каждая молекула иммуноглобулина состоит из двух пар полипептидных цепей, соединенных дисульфидными связями. Одна из пар, легких (L) цепи, одинакова у всех иммуноглобулинов. Другая пара, тяжелые (Н) цепи, существует в 5 разновидностях, образуя соответственно 5 классов иммуноглобулинов: IgG, IgM, IgA, IgE. Каждый класс иммуноглобулинов предназначен для выполнения особых функций. Например, IgG и IgM участвуют в антибактериальной защите, IgG проникает из крови в ткани, где осуществляет защиту внесосудистых секторов организма, а более крупные молекулы антител IgM постоянно циркулируют в крови. IgA обнаруживается в секретах желез внешней секреции, например в слюне, обеспечивает защиту пищеварительного тракта и верхних дыхательных путей.

Рассмотрев действие антигенов, иммунных клеток и продукцию иммуноглобулинов, необходимо упомянуть еще один, последний, класс иммунореактивных продуктов. Система комплемента состоит по крайней мере из 11 отдельных белков плазмы, организованных в 9 факторов, составляющих комплемент и обозначенных от С1 до С9. Комплемент может активироваться и связываться IgM и большей частью антител IgG. В зависимости от вида антител активация комплемента вызывает характерную ступенчатую цепную реакцию, результатом которой являются процессы хемотаксиса, фагоцитоза и цитолиза.

Воздействие анестетиков на клетки

Анестетики общего действия угнетают многие клеточные процессы, включая сократимость клеток. Эти процессы происходят на всех этапах иммунной реакции, каждый из них может угнетаться анестетиками. Ниже перечислены некоторые компоненты иммунной реакции, включающие элементы клеточной сократимости и угнетаемые общими анестетиками:

—фагоцитоз антигена макрофагами,

—выбрасывание (экзоцитоз) «обработанного» антигена,

—поглощение (пиноцитоз) обработанного антигена лимфоцитами,

—бластная трансформация стимулированных лимфоцитов,

—деление бластных клеток и клональная пролиферация,

—выделение синтезированных антител.

Фагоцитоз и пиноцитоз являются особыми формами эндоцитоза, это понятие включает все активные процессы, при помощи которых клетка поглощает макромолекулы. Различаются эти процессы в основном размерами поглощаемых частиц, макроскопически фагоцитоз близок пиноцитозу. Возвращение поглощенного вещества из клетки в окружающую среду называют экзоцитозом. Существуют свидетельства угнетающего действия анестетиков на указанные функции клеточного транспорта, хотя обычно эти данные по-

лучали при экспериментах, не предназначенных непосредственно для изучения иммунологических функций.

Действие эфира, хлороформа и в последнее время галотана наблюдали на амебах — прототипе активно сокращающейся клетки [4]. В этих исследованиях обнаружено обратимое прекращение движения цитоплазмы и фагоцитоза при воздействии на клетку ингаляционных анестетиков. В 1911 г. Graham показал, что под действием эфирного наркоза обратимо угнетается фагоцитоз у нейтрофилов человека, полученных во время операции [5]. На протяжении последующих 60 лет аналогичные результаты экспериментальных исследований иногда публиковались в европейской литературе. В последние годы возродился интерес к этой проблеме, результаты ее изучения обсуждаются ниже.

Хотя влияние анестетиков на процессы эндо- и экзоцитоза выяснено еще не полностью, зато в последнее время стало известно гораздо больше о воздействии анестезии на процесс бластной трансформации лимфоцитов человека in vitro под влиянием фитогемагглютинина (ФГА). ФГА— растительный экстракт, неспецифическим путем стимулирующий Т- лимфоциты к росту, синтезу белков, РНК и ДНК, а затем к делению. Этот процесс, как полагают, близок специфической реакции сенсибилизированной клетки на антиген.

Галотан вызывает пропорциональное дозе угнетение трансформации лимфоцитов человека in vitro [6, 7]; впрочем, для аналогичного ингибирования активности лимфоцитов используемыми в клинике концентрациями анестетика требуется экспозиция более чем в 24 ч. Галотан в концентрации 2% угнетает рост ядер [8] и синтез белков и РНК [9], возникающие обычно при добавлении ФГА к культуре лимфоцитов. Функция лимфоцитов оказалась нормальной у больных после кратковременных операций [10] и у здоровых обследуемых после длительного наркоза галотаном или энфлураном без операции [11]. Угнетение трансформации лимфоцитов наблюдалось при наркозе закисью азота у здоровых обследуемых [12], зато in vitro этого угнетения не отмечали [13], а степень угнетения реактивности лимфоцитов обнаружила обратную корреляционную связь с кортизоловой реакцией на поверхностный наркоз [12]. На основании этого можно предположить, что нарушение функции лимфоцитов является результатом нейрогуморальной реакции, например, в виде повышения уровня адренокортикостероидов и катехоламинов на хирургический стресс [14, 15].

После того как антиген вызвал бластную трансформацию лимфоцита, иммунная реакция происходит в виде прогрессивного деления клетки, потомство которой увеличивается в логарифмической прогрессии. Потомство одной иммунной клетки называют клоном. Таким образом, деление клеток является сутью иммунитета, а со времени исследований Клода Бернара известно, что анестетики угнетают клеточное деление [16].

Итак, имеются указания на то, что применение анестетиков общего действия может вызывать угнетение иммунитета. Изменения иммунитета, вызываемые операцией и сопутствующим стрессом, вероятно, «перекрыва-

ют» любые эффекты анестетиков, поэтому они не подтверждены клиническими данными. Воздействие анестетиков на иммунитет может затрагивать реакции на инфекцию, на трансплантаты, на опухоли, а также анафилаксию.

Клиническое значение вызываемой анестетиками иммуносупрессии

Инфекция

Сопротивляемость инфекции поддерживается множеством защитных механизмов. Например, инфицирующий агент вызывает образование высокого титра циркулирующих антител в организме, который, кроме того, снабжен активной системой комплемента и фагоцитарными клетками, однако эти факторы иммунитета должны быть доставлены в очаг инфекции благодаря адекватному системному кровотоку и нормальной перфузии тканей, иначе они неэффективны. Ниже при обсуждении проблем иммунитета авторы основываются на нормальном состоянии кровообращения, питания и других неспецифических факторов, рассматривая только собственно иммунные специфические реакции, тем не менее не следует забывать о том, что анестетики могут влиять и на многие неспецифические защитные факторы!

Alexander, Good определили, что при внедрении бактерии в организм число бактерий, необходимое для вызывания клинической картины инфекции в нормальной ткани человека, составляет 106 организмов, при отсутствии специфических антител — 102, а при отсутствии фагоцитов — только 10 микробных организмов [17]. Основным антителом, защищающим организм от грамотрицательных бактерий, является IgM. Для борьбы с другими бактериями, а также с вирусами предназначен IgG. Реакция этих антител с бактериальными антигенами активирует систему комплемента, которая в свою очередь также вызывает ряд важных эффектов, в том числе хемотаксис, в рамках которого фагоциты перемещаются в очаг инфекции; иммуноадгеренцию, которая включает «опсонизацию» бактериальной поверхности, т.е. покрытие бактериальной клетки под действием комплемента слоем антитела, что облегчает прикрепление ее к мембране фагоцита; фагоцитоз бактерий, активацию внутриклеточного переваривания фагоцитированных микробных организмов.

От инфицирования многими вирусами, грибами и относительно маловирулентными бактериями, например, микобактериями, организм защищает механизм клеточного иммунитета. Антитела, находящиеся на поверхности Т- клеток, взаимодействуют с поверхностными антигенами, активируя лимфоциты к синтезу и выделению лимфотоксина, ферментативно разрушающего мембрану чужеродной клетки. Эти реакции могут протекать in vitro в отсутствие комплемента. Больные с серьезно нарушенным клеточным иммунитетом, например с диссеминированным туберкулезом, с запущенными опухолями, принимающие иммунодепрессанты, патологически чувствительны к банальным инфекциям типа краснухи, ветряной оспы, заражению цитомегаловирусом.

В 1903 г. Snel показал, что наркоз эфиром или хлороформом увеличивает летальность морских свинок, страдающих сибирской язвой [18]. Иммунная реакция на это заболевание носит преимущественно клеточный характер, однако вскоре были проведены исследования с инфекционными агентами, вызывающими преимущественно гуморальный иммунитет. В 1904 г. Rubin сообщил, что эфир и хлороформ повышают вирулентность стрептококковой и пневмококковой инфекции у кроликов [19]. После этих исследований были опубликованы другие, и в те годы большинство врачей полагали, что наркоз опасно снижает сопротивляемость организма инфекциям. Интерес к экспериментальным исследованиям этой проблемы уменьшился приблизительно к 1925 г. и в течение многих последующих лет она очень мало освещалась в медицинской хирургической литературе. Позже Koscioiek обнаружил, что у нейтрофилов, полученных у кроликов и людей, находящихся в состоянии галотанового или эфирного наркоза, нарушается способность фагоцитировать стафилококки [20]. У людей стрессовое влияние операции накладывалось на эффект анестезии, но у кроликов операцию не производили, а между тем результаты исследования оказались одинаковыми.

Кроме того, у наркотизированных кроликов в крови обнаруживалась лимфопения, ее выявляли также у крыс Bruce, Koepke [21]. Хотя в экспериментах этих авторов ингаляция галотана продолжалась в течение нескольких дней, лимфопения все же появлялась на ранних этапах эксперимента. Кроме того, был отмечен сдвиг состава нейтрофилов, что может свидетельствовать о блокировании деления миелоидных клеток. Если допустить возможность аналогичного процесса у человека, то оказывается, что состав нейтрофилов периферической крови в первые несколько дней после операции не является информативным [22]. При наркозе галотаном было обнаружено нарушение функции нейтрофилов у мышей, инфицированных сальмонеллами, на фоне наркоза число бактерий, поглощенных нейтрофилами брюшины, уменьшилось с 24,6 до 2,7 микробных тел [23]. Позднее Cullen [1, 24] и другие авторы [2, 3] пришли к выводу о том, что влияние наркоза на фагоциты весьма незначительно по сравнению с нарушениями их функции, сопровождающими хирургическую травму, а полученные ранее довольно существенные изменения могут быть вызваны неспецифической реакцией на «стресс». Таким образом, доказательства влияния анестетиков на число и функцию фагоцитов неполны и противоречивы.

Поскольку в упомянутых выше экспериментах использовали модели гуморального иммунитета, возник интерес к вопросу о влиянии анестезии на синтез антител. Эта проблема исследована только Wingard, Humphrey, Lang, описавшими угнетение функции селезеночных клеток, продуцирующих антитела, у крыс и у мышей, которым проводили наркоз галотаном в течение 2—4 ч [25, 26]. В целом подавление продукции антител коррелировало с длительностью ингаляции анестетика, для восстановления функции требовалось 72 ч. Тем не менее у больных, подвергавшихся обычным операциям, было обнаружено лишь недостоверное изменение уровня иммуноглобулинов в плазме [27—29]. Тем не менее в послеоперационном периоде, когда сущест-

вует вероятность развития раневой инфекции или пневмонии, возможно угнетение клеточных и гуморальпых компонентов иммунитета. Поскольку основным препятствием к развитию вирусного гепатита является преимущественно реакция гуморального иммунитета, то можно заподозрить, что иногда нарушение функции печени после операции может возникнуть из-за нарушений иммунитета.

Способность комплемента взаимодействовать с антителами в условиях анестезии непосредственно не изучали. Комплемент влияет на многие процессы, в том числе и на хемотаксис. При исследовании реакции нейтрофилов брюшины на бактериальные эндотоксины и живые сальмонеллы у мышей при наркозе галотаном обнаружено значительное уменьшение числа нейтрофилов, мобилизованных в очаг инфекции [23]. Это изменение может быть связано с нарушениями функции комплемента, но с такой же вероятностью причиной его может быть нарушение тонкой структуры нейтрофилов или даже уменьшение кровотока в органах брюшной полости. Последнее впрочем маловероятно, так как при введении мышам в аналогичных условиях в кровь синьки Эванса она появляется в брюшной полости спустя нормальный промежуток времени. Хотя в предшествовавших работах описывались смертельные исходы у мышей в состоянии наркоза галотаном при внутрибрюдлинном введении бактерий, при использовании контрольной группы без наркоза оказалось, что показатели летальности мышей в 2 группах не отличаются, только под наркозом смерть животного наступает раньше. В последние годы Duncan, Cullen, Pearsall использовали модель калового перитонита, более чувствительного к действию анестетиков, и обнаружили, что летальность мышей, получавших галотановый наркоз, составила 81%, а в контрольной группе — 44% [30]. Поскольку в другой серии экспериментов выяснилось, что галотан не влияет на размер поврежденной кожи, вызванных грибком кандида, авторы пришли к выводу о том, что анестетик, вероятно, мало влияет на мобилизацию и отложение фагоцитов в очаге инфекции. Стерилизация при высокой температуре имплантируемого фекального материала устраняла различия в показателях летальности, вызываемые галотаном, поэтому можно предположить, что смерть животных в данной модели вызывается скорее активной инфекцией, а не эндотоксином. В заключение указанные авторы пришли к выводу, что повышение летальности при действии галотана объясняется снижением опсонизации плазмы веществами типа комплемента или антител и/или нарушением ретикулоэндотелиального фагоцитоза.

Еще меньше известно о влиянии анестетиков на течение инфекций, против которых развивается в основном клеточный иммунитет. Этой проблеме посвящена лишь одна работа Snel, обнаружившего повышение летальности у мышей от сибирской язвы в условиях наркоза. Поскольку анестетические препараты влияют на нейрогуморальные реакции, сопровождающие операцию [12, 14, 15], то глубина анестезии может играть важную роль в развитии клинической реакции организма на инфекции, сопровождающиеся реакциями клеточного иммунитета.

Во время операции может наблюдаться следующая картина инфицирования: патогенные бактерии попадают в операционную рану, функция нейтрофилов ингибирована, поэтому они медленнее достигают отдаленного внесосудистого очага инфекции и, находясь в очаге, хуже поглощают микроорганизмы, скорость деления пролиферирующих бактерий относительно устойчива к угнетающему действию анестетиков, кроме того, в тканях парциальное напряжение анестетика невелико, некоторые бактерии достигают региональных лимфатических узлов и не фагоцитируются там, как в норме, макрофагами коркового слоя; из-за этого находящиеся в более глубоких слоях лимфатического узла В-лимфоциты не могут подвергаться бластной транформации, поскольку не хватает антигенного материала, «обработанного» макрофагами, в результате образуется недостаточно плазматических клеток, синтезирующих циркулирующие антитела к бактериальным антигенам. В итоге облегчается начальный этап инфицирования, ко 2—3-му дню после операции скорость размножения бактерий может превысить скорость синтеза антител, к этому моменту в результате угнетения миелоидного ростка костного мозга во время операции в крови может находиться меньше, чем требуется в настоящий момент, нейтрофилов. К этим факторам можно добавить снижение реактивности сосудбеи лимфопению, вызванных повышением уровня кортикостероидов и катехоламинов в ответ на хирургический стресс, а также наличие инородных тел в виде шовного материала, создающего для бактерий хорошие условия роста. Все это дает возможность сделать вывод, что операция и наркоз весьма благоприятствуют инфицированию.

Если приведенную гипотезу считать правильной хотя бы частично, то даже удивительно, почему серьезные инфекционные осложнения не случаются чаще, чем мы их наблюдаем? Для точного определения роли наркоза в развитии послеоперационных инфекций еще необходимы окончательные проспективные исследования, не несомненно, что продолжительные операции и наркозы сопровождаются более высокой вероятностью нагноения послеоперационной раны [31, 32]. Безусловно, послеоперационные инфекции могут быть вызваны целым рядом факторов (например, старческий возраст, выраженное ожирение, истощение, диабет) [33—37], но сравнительное значение каждого фактора в отдельности неизвестно. Не исключено, что хирургам придется задуматься и оценить заново важность максимального сокращения длительности наркоза.

Трансплантаты и опухоли

Иммунная реакция настолько высокоспецифична, что даже замена одной аминокислоты в длинной полипептидной цепи белка вызывает «узнавание» ее как «чужой» клетками, образующими антитела. Поэтому неудивительно, что ткани, взятые у индивида с другой генетической конституцией, вызывают иммунную реакцию. По этой же причине злокачественные клетки, которые когда-то были собственными клетками организма хозяина, но потом подверглись настолько существенным изменениям, что стали считаться «чу-

жими», тоже обладают антигенными свойствами. Более того, злокачественное перерождение тканей часто сопровождает прогрессирующие иммунодефицитные состояния и/или терапию иммунодепрессантами [38—41].

Поскольку анестезия в некоторых условиях может подавлять Т-клетки, обеспечивающие клеточный иммунитет [12], следовательно, она может также отрицательно влиять и на противоопухолевую сопротивляемость организма, а также способствовать приживлению пересаженной ткани. Тем не менее экспериментальные доказательства, подтверждающие эту точку зрения, довольно противоречивы. Некоторые исследователи указывают на возможность усиления процесса метастазирования в условиях наркоза [42, 43], другие – этого явления не обнаружили [44—46]. Галотан с закисью азота [47] и тиопентал [48, 49] подавляли процесс уничтожения опухолевых клеток под действием сенсибилизированных лейкоцитов in vitro, причем степень этого угнетения зависела от длительности воздействия анестетика или анестетиков.

Если в будущем исследователи обнаружат, что общие апестетики способствуют развитию опухолевых клеток и подавляют отторжение пересаженной ткани, то роль этих сведений будет различной применительно к каждому клиническому случаю в зависимости от длительности наркоза и, вероятно, ряда других факторов, Впрочем даже несколько часов гипотетического угнетения иммунитета под действием анестетиков достаточно для того, чтобы опухолевый рост «опередил» мобилизацию защитных механизмов по аналогии с гипотезой о распространении инфекции под наркозом, Для полного исключения возможности облегчения роста некоторых опухолей у отдельных больных под влиянием общей анестезии необходимо еще провести дополнительные исследования.

Анафилаксия

Во время анестезии у больных могут возникать аллергические реакции, наиболее тяжелой из них является анафилаксия.* При анализе анафилактических реакций, зарегистрированных у 11526 наблюдавшихся стационарных больных, основными провоцирующими факторами оказались кровь и ее продукты [50]. Анафилактическая реакция проявляется сочетанием тяжелых клинических симптомов, остро возникающих вслед за связыванием попавшего в организм антигена с тучными клетками, сенсибилизированными при помощи антител к данному антигену. Антитела при анафилаксии относятся к классу IgE, связывание их с антигеном приводит к дегрануляции тучных клеток путем экзоцидоза. Выделенные клетками «гранулы» представляют собой комплекс биологически активных веществ, вызывающих сокращение гладких мышц. У человека этими веществами являются в основном гистамин и медленно действующее вещество анафилаксии (МДВ-А, SRS-A). Гистамин вызывает быстрое сокращение гладких мышц, антагонистами его являются антигистаминные препараты. МДВ-А действует более медленно, вызывая такое же сокращение мышц, антагонистом его является атропин. У человека в наи-

studfiles.net

Иммунные реакции

Иммунные реакции

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ: НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЕ

И СПЕЦИФИЧЕСКИЕ ЗАЩИТНЫЕ МЕХАНИЗМЫ

Иммунитет (от лат. immunitas — освобождение, избавление от че­го-либо) — эволюционно выработавшаяся способность организма защи­щать свою целостность. Иммунитет обеспечивается взаимодействием неспецифических и специфических защитных механизмов.

НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЕ ЗАЩИТНЫЕ МЕХАНИЗМЫ

Неспецифические (врожденные) защитные механизмы пред­ставляют собой совокупность всех физиологических факторов, направ­ленных на (а) предотвращение попадания в организм или (б) нейтра­лизацию и разрушение проникших в него чужеродных веществ и час­тиц (в первую очередь, микробного происхождения), а также собствен­ных измененных (опухолевых) клеток. Они не обладают специфич­ностью в отношении воздействующего агента.

Функция неспецифических защитных механизмов обеспечива­ется:

О Механическими факторами — эпителиальными барьерами (кожи и слизистых оболочек), слущиванием (десквамацией) клеток поверх­ностных слоев многослойных эпителиев, выработкой слизи, покрываю­щей слизистые оболочки, биением ресничек, осуществляющим транс-. порт слизи по поверхности эпителия (в воздухоносных путях — мукоци-лиарный транспорт). Микробы удаляются с поверхности эпителиев также током слюны, слез, мочи и др. жидкостей.

© Химическими факторами — низкими рН большинства секретов организма, присутствием в них и в тканевых жидкостях неспецифичес­ких противомикробных веществ (лизощша, лактоферрина, компонен­тов комплемента и др.) — препятствующими развитию микрорганизмов.

© Деятельностью клеток — нейтрофилов, эозинофилов, моноци­тов, макрофагов и NK-клеток, уничтожающих микроорганизмы фаго-цитарными и нефагоцитарными механизмами (см. главу 7).

СПЕЦИФИЧЕСКИЕ (ПРИОБРЕТЕННЫЕ) ЗАЩИТНЫЕ МЕХАНИЗМЫ

Специфические (приобретенные) защитные механизмы обес­печиваются в результате контакта организма с антигенами (вещества-кщ, способными вызвать иммунный ответ). При этом происходит специ­фическое распознавание чужеродных и измененных собственных анти­генов, которое индуцирует активацию клеток, обеспечивающих:

(1) гуморальный иммунитет — путем выработки антител, пере­носимых кровью и тканевыми жидкостями;

(2) клеточный иммунитет — путем непосредственного контакт­ного взаимодействия клеток-эффекторов иммунной системы с клет­ками-мишенями, несущими чужеродные или измененные собственные антигены.

ХАРАКТЕРИСТИКА КЛЕТОК, УЧАСТВУЮЩИХ В РЕАКЦИЯХ СПЕЦИФИЧЕСКОГО ИММУНИТЕТА

Единая общепринятая классификация клеток, обеспечивающих ре­акции специфического иммунитета, отсутствует. Эти клетки можно объединить на основании их функциональных или морфологических особенностей.

Функциональная классификация иммунокомпетентных кле­ток, основанная на их месте и роли в иммунных реакциях, выделяет:

(1)антиген-представляющие клетки (АПК), захватывающие ан­тигены, перерабатывающие их и представляющие другим иммуноком-петентным клеткам;

(2) эффекторные клетки, непосредственно осуществляющие ре­акции иммунитета;

(З)регуляторные клетки, обеспечивающие активацию или угне­тение отдельных звеньев иммунных реакций;

(4) клетки-памяти, хранящие информацию о взаимодействии с конкретным антигеном и тем самым способствующие более активному Развитию иммунного ответа при повторном его воздействии.

Морфологическая классификация иммунокомпетентных кле­ток выделяет несколько цитологически различных клеточных типов, обеспечивающих индукцию и реализацию иммунного ответа. Она су­щественно отличается от функциональной, поскольку клетки, относя­щиеся к одному морфологическому типу, способны участвовать в нес­кольких звеньях иммунных реакций, а клетки различных морфологи­ческих типов могут осуществлять одну функцию (см. ниже). В соот­ветствии с морфологической классификацией, к иммунокомпетентным клеткам относят:

(1) дендритные антиген-представляющие клетки (АПК), кото­рые захватывают антигены и представляют (презентируют) их лим­фоцитам в переработанном виде, обусловливая тем самым «запуск» иммунных реакций.

(2) лимфоциты — основные клетки, обеспечивающие развитие и течение иммунных реакций — путем непосредственного участия в них (эффекторные клетки) или регуляторных воздействий на другие клет­ки. В-лимфоциты способны выполнять роль АПК (см. ниже). Лимфо­циты образуют HecKOjrbKO функционально специализированных групп (субпопуляций), постоянно мигрируют (рециркулируют) в организме и взаимодействуют как друг с другом, так и с клетками других типов посредством адгезивных контактов и цитокинов.

(3) макрофаги, которые, наряду с участием в реакциях неспеци­фической защиты, могут выполнять функции как АПК, так и эффек-торных клеток иммунных реакций (см. главу 7).

studfiles.net

ИММУНИТЕТ | Энциклопедия Кругосвет

Содержание статьи

ИММУНИТЕТ, способность организма человека и животных специфически реагировать на присутствие в нем какого-то вещества, обычно чужеродного. Эта реакция на чужеродные вещества обеспечивает сопротивляемость организма, а потому чрезвычайно важна для его выживания. В основе реакции лежит синтез специальных белков, т.н. антител, способных вступать в соединение с чужеродными веществами – антигенами. Наука, изучающая механизмы иммунитета, называется иммунологией.

В прошлом термин «иммунитет» относился лишь к реакциям, направленным против микроорганизмов. В настоящее время он применяется для обозначения реакций организма на любые антигены. Антиген – это обычно крупная молекула или комбинация молекул, индуцирующая образование антител. Антигенными свойствами обладают белки (особенно, если они содержат определенные аминокислоты типа тирозина) и полисахариды (большой молекулярной массы) всех живых организмов. Молекулы, которые не вызывают образования антител, но тем не менее способны связываться с ними, называют гаптенами или неполными антигенами.

Не все животные, даже одного вида, вырабатывают антитела в ответ на введение определенных антигенов: некоторые антигены вызывают такой ответ лишь у группы особей. Только теплокровные позвоночные, включая человека, способны образовывать преципитирующие (т.е. осаждающие антиген) антитела; однако ряд холоднокровных позвоночных вырабатывают в чем-то схожие вещества, называемые агглютининами. Образование антител у беспозвоночных окончательно не установлено.

Взаимодействие антиген – антитело.

Антитела реагируют только с теми антигенами, которые индуцировали их синтез. Изменения химической или физической структуры антигенов приводят к образованию иных, видоизмененных антител. Такое прямое соответствие между антигенами и антителами известно под названием специфичности.

Пауль Эрлих (1854–1915) одним из первых указал на значение специфичности. Он предположил, что боковые цепи молекулы антигена подходят к рецепторным участкам в молекуле антитела, как ключ к замку. Позже К.Ландштейнеру (1868–1943) удалось показать, что в антисыворотке иммунного животного (т.е. в сыворотке крови, содержащей антитела) обнаруживаются антитела, способные различать молекулы антигенов с одинаковой молекулярной массой и одинаковым набором атомов, но отличающиеся друг от друга пространственной структурой.

В настоящее время представление о том, что комплементарность структуры определенного участка антигена и активного центра антитела определяет специфичность их взаимодействия, является общепризнанным.

Иммунная реакция.

Основными элементами иммунной системы организма являются белые клетки крови – лимфоциты, существующие в двух формах. Обе формы происходят из клеток-предшественников в костном мозге, т.н. стволовых клеток. Незрелые лимфоциты покидают костный мозг и попадают в кровяное русло. Некоторые из них направляются к тимусу (вилочковой железе), расположенному у основания шеи, где происходит их созревание. Прошедшие через тимус лимфоциты известны как Т-лимфоциты, или Т-клетки (Т от «тимус»). В экспериментах на цыплятах было показано, что другая часть незрелых лимфоцитов закрепляется и созревает в сумке Фабрициуса – лимфоидном органе около клоаки. Такие лимфоциты известны как В-лимфоциты, или В-клетки (B от bursa – сумка). У человека и других млекопитающих В-клетки созревают в лимфатических узлах и лимфоидной ткани всего организма, эквивалентных сумке Фабрициуса у птиц.

Оба типа зрелых лимфоцитов имеют на своей поверхности рецепторы, которые могут «узнавать» специфический антиген и связываться с ним. Контакт В-клеточных рецепторов со специфическим антигеном и связывание определенного его количества стимулируют рост этих клеток и последующее многократное деление; в результате образуются многочисленные клетки двух разновидностей: плазматические и «клетки памяти». Плазматические клетки синтезируют антитела, выделяющиеся в кровоток. Клетки памяти являются копиями исходных В-клеток; они отличаются большой продолжительностью жизни, и их накопление обеспечивает возможность быстрого иммунного ответа в случае повторного попадания в организм данного антигена.

Что касается Т-клеток, то при связывании их рецепторами значительного количества определенного антигена они начинают секретировать группу веществ, называемых лимфокинами. Некоторые лимфокины вызывают обычные признаки воспаления: покраснение участков кожи, местное повышение температуры и отек за счет увеличения кровотока и просачивания плазмы крови в ткани. Другие лимфокины привлекают фагоцитирующие макрофаги – клетки, которые могут захватывать и поглощать антиген (вместе со структурой, например бактериальной клеткой, на поверхности которой он находится). В отличие от Т- и В-клеток эти макрофаги не обладают специфичностью и атакуют широкий спектр разных антигенов. Еще одна группа лимфокинов способствует разрушению инфицированных клеток. Наконец, ряд лимфокинов стимулирует добавочное количество Т-клеток к делению, что обеспечивает быстрое возрастание числа клеток, которые отвечают на тот же антиген и выделяют еще больше лимфокинов.

Антитела, вырабатываемые В-клетками и поступающие в кровь и другие жидкости организма, относят к факторам гуморального иммунитета (от лат. humor – жидкость). Защита организма, осуществляемая с помощью Т-клеток, называется клеточным иммунитетом, так как в ее основе лежит взаимодействие отдельных клеток с антигенами. Т-клетки не только активируют другие клетки путем выделения лимфокинов, но и атакуют антигены с помощью содержащих антитела структур на поверхности клетки.

Антиген может индуцировать оба типа иммунного ответа. Более того, в организме происходит определенное взаимодействие между Т- и В-клетками, причем Т-клетки осуществляют контроль над В-клетками. Т-клетки могут подавлять B-клеточный ответ на безвредные для организма чужеродные вещества или, наоборот, побуждать В-клетки вырабатывать антитела в ответ на вредные вещества с антигенными свойствами. Повреждение или недостаточность данной контролирующей системы может проявляться в виде аллергических реакций на вещества, обычно безопасные для организма.

Селекция антител.

Этот процесс определяет, какие именно антитела должны образоваться, чтобы бороться со специфическим антигеном, выделяя его из миллиардов других антигенов, потенциально угрожающих организму. Механизм такой селекции остается еще не до конца ясным. Рассуждая логически, трудно предположить, что в каждом лимфоците содержится информация для синтеза миллиардов разных антител, большинство из которых никогда не пригодится. Одна из ранних теорий, получившая название «инструктивной», постулировала, что антитела синтезируются в незавершенном виде. Когда же антиген попадает в организм, он действует как матрица, на которой происходит окончательное формирование узнающего участка антител; иными словами, сам антиген служит «инструкцией» для создания специфичных именно к нему антител.

В настоящее время известно, что структура белковой молекулы антитела зависит от последовательности и взаимного расположения составляющих ее «кирпичиков» – аминокислот и что внешние причины, в том числе антигены, не могут вызвать существенных структурных перестроек. Поэтому была выдвинута новая теория – «клональной селекции». Согласно этой теории, в организме человека содержится около 10 млрд. слегка отличающихся друг от друга разновидностей лимфоцитов, причем каждая из них весьма немногочисленна. Когда антиген попадает в организм, он связывается только теми лимфоцитами, которые способны узнавать его. Связывание с антигеном создает стимул для их деления; в результате образуется большое число одинаковых клеток – клон, и численность отобранного варианта клеток быстро достигает необходимого уровня.

Теория клональной селекции не давала объяснения, каким образом исходно возникает колоссальное разнообразие лимфоцитов или их предшественников. Однако недавно механизм такой диверсификации как будто прояснился. Показано, что гены клеток, участвующих в иммунной реакции и продукции специфических антител, претерпевают частые случайные изменения за счет перегруппировок их отдельных участков; соответственно меняется закодированная в них информация, т.е. появляются новые, разнообразно измененные по этому признаку клетки, а в целом вся популяция лимфоцитов приобретает способность реагировать с разными антигенами. Кроме того, на протяжении многих клеточных поколений, требующихся для превращения стволовых клеток в зрелые лимфоциты, происходят случайные мутации в генах, кодирующих антитела. Эти мутации дополнительно увеличивают разнообразие лимфоцитов. Примечательно, что те молекулы на поверхности Т-лимфоцитов, которым они обязаны своей специфичностью, имеют во многом ту же структуру, что и циркулирующие в крови антитела, вырабатываемые В-лимфоцитами.

Пассивный иммунитет.

Иммунитет, возникающий в результате инъекции готовых антител, а не работы клеток самого организма, называют пассивным. Такой иммунитет, однако, сохраняется недолго – пока в организме циркулируют введенные антитела (гамма-глобулины). У человека это составляет несколько недель. Наоборот, активный иммунитет, когда в организме продуцируются собственные антитела, часто бывает пожизненным. См. также ВАКЦИНАЦИЯ И ИММУНИЗАЦИЯ.

Изоантитела.

Антитела в крови выявляются не только после активной или пассивной иммунизации. У многих биологических видов, включая человека, постоянно идет (у всех представителей вида) синтез антител определенной специфичности, который не связан с иммунизацией. Такие антитела – их называют изоантителами – специфически направлены против антигенов других особей того же вида, т.е. против изоантигенов. Синтез изоантител обеспечивает естественный (врожденный) иммунитет (в отличие от приобретенного иммунитета, возникающего в результате иммунизации).

Группы крови.

Лучшим примером изоантигенов служит система антигенов, обозначаемая АВ0. Антигены А и В обнаруживаются на поверхности эритроцитов и во многих тканях. Они были выделены в очищенном виде, и анализ показал, что это сложные по структуре молекулы, состоящие из цепочек аминокислот и углеводов. У каждого человека, эритроциты которого несут антиген А или В (но не оба антигена вместе) или же не содержат их вовсе (группа крови 0), в кровяном русле циркулируют изоантитела, агглютинирующие (склеивающие) эритроциты других групп крови, кроме группы 0.

После открытия Ландштейнером системы AB0-антигенов были обнаружены и другие антигены эритроцитов. Таковы, например, различающиеся между собой подгруппы A-антигена и MN-антигены; несоответствие по каждому из них у донора и реципиента может привести к реакциям несовместимости при переливании крови. С открытием новых, редких типов несовместимости обнаруживают и новые антигены групп крови, число которых постоянно увеличивается. Однако в отличие от ситуации с AB0-антигенами антитела к этим дополнительным антигенам в обычных условиях не вырабатываются, а появляются только после предварительного контакта, например предшествующего переливания крови. См. также КРОВЬ.

Пересадка тканей.

Еще один важный иммунологический феномен, связанный с изоантителами, наблюдается при трансплантации тканей. Гомотрансплантаты, т.е. ткани одного и того же организма или однояйцовых близнецов (например, при пересадке кожи или пластических операциях), обычно хорошо приживляются на новом месте. Иммунологическая реакция не развивается, так как гены и кодируемые ими белки в пересаженной ткани и клетках реципиента абсолютно одинаковы. Если же ткань взята от донора, не связанного с реципиентом близким родством, она может сохраняться на месте пересадки некоторое время, но затем отторгается. Следующий трансплантат от нового донора отторгается еще быстрее. Такое отторжение имеет иммунологическую природу – об этом свидетельствует успех трансплантации в случае сходной антигенной специфичности тканей донора и реципиента. Подбор донора по тканевой совместимости с реципиентом имеет жизненно важное значение при пересадках сердца, почек и других органов.

Гены, ответственные за приживляемость или отторжение пересаженной ткани, образуют т.н. «главный комплекс гистосовместимости». Они кодируют синтез не только тканевых антигенов, определяющих успех или неуспех трансплантации, но и некоторых рецепторов на поверхности T-клеток. Определение продуктов этих генов помогает заранее определить, будет ли организм реагировать на специфические антигены пересаженной ткани.

В некоторых условиях, в частности после контакта с каким-либо антигеном в период внутриутробного развития, развивается толерантность, т.е. неспособность реагировать на этот антиген в течение последующей жизни (см. также ПЕРЕСАДКА ОРГАНОВ).

Синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД).

Об этом особо опасном для человека вирусном заболевании, связанном с повреждением иммунной системы, см. статью СИНДРОМ ПРИОБРЕТЕННОГО ИММУНОДЕФИЦИТА (СПИД).

Аутоиммунные заболевания.

Многие болезни, например аутоиммунная гемолитическая анемия, развиваются в результате иммунологических реакций, направленных против антигенов собственных тканей. При этих заболеваниях, называемых также аутоиммунными, в организме образуются антитела, разрушающие собственные клетки (см. также СОЕДИНИТЕЛЬНАЯ ТКАНЬ).

www.krugosvet.ru

Иммунный ответ

Иммунный ответ– это процесс вз/д клеток иммунной системы, который индуцируется антигеном и приводит к образованию АТ или иммунных лимфоцитов. При этом специфические реакции всегда сопровождается неспецифическими: такими как фагоци- тоз, активация комплемента, НК-клеток и т.д.

По механизму формирования различают 2 типа иммунного ответа: гуморальный и клеточный.

Гуморальный иммунный ответ– это основа антитоксического, антибактериального и антигрибкового иммунитета. В его развитии участвуют В-ЛФ: онив плазматические клетки, синтезирующие антитела; и В-клетки памяти.

Клеточный иммунный ответформируется в основном на АГ вирусов, опухолевых клеток и пересаженных чужеродных клеток. Его основные эффекторные клетки – Т-лимфоциты:CD8+–цитотоксические Т-ЛФ и Т-клетки с фенотипомCD4+, ответственные за гиперчувствительность замедленного типа – ТГЗТ-ЛФ, а также Т-клетки памяти.

Развитие того или иного типа иммунного ответанаправляется цитокинами Т-хелперов. В зависимости от секретируемых цитокинов Т-хелперы подразделяются на Т-хелперы 1-го, 2-го и 3-го типа.

Т-хелперы 1го типа выделяют ИЛ —2, 7, 9, 12, 15, γ-ИФН иTNF-α. Эти цитокины – основные индукторыклеточногоиммунного ответа и соответствующего воспаления.

Т-хелперы 2го типа выделяют ИЛ – 2,4,5, 6,10, 13, 14 и др., которые активируютгуморальныйиммунный ответ.

Т-хелперы 3го типа выделяют трансформирующий фактор роста -β (TGF- β) – это основнойсупрессориммунного ответа — их название – Т-супрессоры (не все авторы признают существование отдельной популяции Тх-3).

Др. гуморальные факторы супрессии — см. регуляция им. ответа.

Т-хелперы всех 3-х типов дифференцируются из наивного CD4+-Т-лимфоцита (Тх-0), созревание которого в тот или иной тип Т-хелперов (1-ый, 2-ой или 3-ий) зависит:

  • от природы антигена;

  • наличия в окружающей клетку среде определенных цитокинов.

Лимфоциты получают цитокиновые сигналы от АПК, NK-клеток, тучных клеток и др: для образования Тх-1 нужны ИЛ-12,2,18, ИФН –γ,TNF-α/β; для образования Тх-2 нуженИЛ-4 .

Механизм иммунного ответа

Для реализации иммунного ответа необходимы три типа клеток – макрофаг (или дендритная клетка), Т-лимфоцит и В-лимфоцит (трехклеточная система кооперации).

Основными стадиями иммунного ответаявляются:

1. Эндоцитоз антигена, его обработка и презентация ЛФ;

2. Распознавание антигена лимфоцитами;

3. Активация лимфоцитов;

4. Клональная экспансия или пролиферация лимфоцитов;

5. Созревание эффекторных клеток и клеток памяти.

6. Деструкция антигена.

Гуморальный иммунный ответ.

1.Стадия поглощения, переработки и презентации антигена.

Антигенпрезентирующая клетка (АПК – макрофаг, дендритная клетка или В-ЛФ) фагоцитирует АГ и направляется к лимфоузлам, по пути в клетке идет процессинг (катализ) антигена с помощью ферментов до пептидов. В результате из АГ освобождается антигенная детерминанта (это иммуноактивный пептид или информационная часть), которая загружается на молекулу HLA-2 и выводится на поверхность клетки для презентации. В лимфоузле АПК представляет расщепленный антиген лимфоциту. В этом процессе участвует наивныйCD4+-лимфоцит, который контактирует с несущей частью антигена ( а также получает цитокиновый сигнал – ИЛ -4 от АПК, дендритных кл. и др.) и дифференцируется в Т-хелпер 2-го типа.

2.Стадия распознавания.

В основе современных представлений об этой стадии лежат следующие постулаты:

  1. На мембране ЛФ находятся специфические АГ-связывающие рецепторы, и их экспрессия не зависит от того, встречался ранее организм с данным АГ или нет.

  2. На одном лимфоците находится рецептор только одной специфичности (см. выше).

  3. Лимфоциты с рецепторами определенной специфичности составляют клон (т.е.это потомки одной родительской клетки).

  4. Лимфоциты могут узнать чужеродный АГ на поверхности макрофага только на фоне собственного» HLA-антигена (так называемое двойное распознавание)соединение антигена сHLA-молекулой необходимо.

В -ЛФ распознают антиген (на мембране АПК на фоне HLA-2) с помощью Тх–2 (внеклеточные вирусы) или без него (АГ бактерий).

При этом В-ЛФ распознаёт информационную часть антигена с помощью BCR(это поверхностныеIgMиD, ассоциированные сCD-молекулами (19, 21, 79 или 81).

Т-хелпер несущую, с помощьюTCR, ассоциированного сCD4, некоторые Т –независимые бактериальные АГ распознаются рецепторомBCRбез помощи Т-хелперов).

3.Стадия активации.

Ещё во время распознавания В-лф получает сигналы:

а)специфический – информация об АГ от Тх-2 (ч/з антигенный мостик или путем секреции растворимой части АГ)

б)неспецифические сигналы активации:

— через ИЛ-1, секретируемый макрофагом,

— через цитокины Т-хелпера 2готипа (н-р ИЛ-2), секреция которых также индуцируется макрофагальным ИЛ-1.

Сигнальная трансдукция включает сложные клеточные реакции активируются тирозинкиназы (связанные с CD-79), фосфолипаза С-, протеинкиназа С, происходит мобилизация внутриклеточного Са и включается транскрипция гена, кодирующего ИЛ -2 (этот цитокин — ключевой ростовый фактор для ЛФ в иммунном ответе). Меняется также обмен арахидоновой кислоты и включается транскрипция генов структурных белков, обеспечивавющих митозы.

4.Стадия клональной пролиферации. После распознавания антигена и активации В-лимфоциты начинают размножаться (пролиферировать). Этот процесс протекает в лимфатических узлах и регулируется цитокинами Т-хелпера 2-го типа: ИЛ-2, 4, 5, 6, 10, 13, 14 и др.

5.Стадия дифференцировки.после пролиферации В-лимфоциты созревают и превращаются в плазматические клетки, которые мигрируют в костный мозг и слизистые оболочки, где синтезируют антитела, поступающие в кровь (этоIgM- уже в первые сутки клинического проявления инфекции иIgG– на 5 -7 сутки ; раннее появлениеIgGв сыворотке крови указывает на уже имеющуюся иммунную память к данной инфекции) или в слизистые секреты (этоIgА). Часть активирован- ных В-ЛФ не дифференцируется в плазматические клетки, а сохраняется как долгоживущиеВ-клетки памяти. Они обеспечивают более быстрый и эффективный вторичный иммунный ответ при повторном контакте с антигеном. После окончания иммунного ответа образуются также долгоживущие плазматические клетки, которые поддерживают синтезIgбез антигенной стимуляции1,5 года. В эту стадиюлимфоузлы, миндалины, селезенка.

6.Стадия деструкции антигенапроисходит с привлечением неспецифических факторов защиты.

Механизмы деструкции антигена:

  • Комплементзависимый лизис иммунных комплексов АГ+АТ;

  • Фагоцитоз и расщепление растворимых ИК макрофагами;

  • Антителозависимая клеточная цитотоксичность (АЗКЦ) – АТ опсонизируют клетки-мишени, а затем клетки-киллеры присоединяются к Fc-фрагменту антитела и разрушают клетку-мишень. Киллерами могут быть НК-клетки, моноциты/макрофаги, гранулоциты.

Клеточный иммунный ответреализуется аналогично. В реакциях участвуют 2 типа Т-лимфоцитов — ЦТЛ или ТГЗТ-ЛФ , которые распознают АГ на поверхности АПК (дендритной клетки или м/ф) на фонеHLA–1. В распознавании участвуют Тх–1. Распознавание антигена Т-клетками происходит с помощью рецептораTCR, который как уже говорилось, на ЦТЛ ассоциирован с молекулой (корецептором)CD8, на ТГЗТ-лимфоцитах — с СD4.

Т-хелперы 1-го типа секретируют цитокины – (ИЛ-2, 7, 9, 12, 15, ИФ-, ФНО), стимулирующие в лимфоузлах и селезенке размножение и созревание Т-ЛФ (ЦТЛ или ТГЗТ-клеток) в зрелые клетки.

Клоны CD8+-ЦТЛ нарастают быстро, клоныCD4+-ТГЗТ-лф – медленно.

Часть Т-клеток превращается в Т-клетки памятис фенотипом (соответственно)CD4+ илиCD8+, морфологически, в отличие от В-ЛФ они не меняются.

Конечной стадией клеточного иммунного ответа является деструкция антигена несколькими путями:

цитолизаклеток-мишеней лимфоцитами с помощью белков – перфоринов, образующих поры в клеточной мембране. Перфорины содержатся в гранулахNK-кл и ЦТЛ, в присутствии Са2+образуют трансмембранный канал на мембране кл.-мишени, по структуре близки к С9.

  • индукции апоптоза (из гранул ЦТЛгранзимы, это сериновые эсте- разы, проникающие в клетки-мишени ч/з “перфориновые” поры, они активируют гены, кодирующие Е для фрагментации ДНК или дезинтеграции содержимого клетки ).

  • фагоцитозакл-к – мишеней (при участии в иммунном ответе клеток воспаления -ТГЗТи соответственно реакции ГЗТ). ТГЗТ-лф ч/з секретируемые цитокины ( ИФ-γ и МИФ) привлекают м/ф и нейтрофилы в очаг иммунного воспаления и активируют их. Активированные макрофаги и нейтрофилы фагоцитируют клетки-мишени.

studfiles.net

Иммунная реакция

Основными элементами иммунной системы организма являются белые клетки крови – лимфоциты, существующие в двух формах. Обе формы происходят из клеток-предшественников в костном мозге, т.н. стволовых клеток. Незрелые лимфоциты покидают костный мозг и попадают в кровяное русло. Некоторые из них направляются к тимусу (вилочковой железе), расположенному у основания шеи, где происходит их созревание. Прошедшие через тимус лимфоциты известны как Т-лимфоциты, или Т-клетки (Т от «тимус»). В экспериментах на цыплятах было показано, что другая часть незрелых лимфоцитов закрепляется и созревает в сумке Фабрициуса – лимфоидном органе около клоаки. Такие лимфоциты известны как В-лимфоциты, или В-клетки (B от bursa – сумка). У человека и других млекопитающих В-клетки созревают в лимфатических узлах и лимфоидной ткани всего организма, эквивалентных сумке Фабрициуса у птиц.

Оба типа зрелых лимфоцитов имеют на своей поверхности рецепторы, которые могут «узнавать» специфический антиген и связываться с ним. Контакт В-клеточных рецепторов со специфическим антигеном и связывание определенного его количества стимулируют рост этих клеток и последующее многократное деление; в результате образуются многочисленные клетки двух разновидностей: плазматические и «клетки памяти». Плазматические клетки синтезируют антитела, выделяющиеся в кровоток. Клетки памяти являются копиями исходных В-клеток; они отличаются большой продолжительностью жизни, и их накопление обеспечивает возможность быстрого иммунного ответа в случае повторного попадания в организм данного антигена.

Что касается Т-клеток, то при связывании их рецепторами значительного количества определенного антигена они начинают секретировать группу веществ, называемых лимфокинами. Некоторые лимфокины вызывают обычные признаки воспаления: покраснение участков кожи, местное повышение температуры и отек за счет увеличения кровотока и просачивания плазмы крови в ткани. Другие лимфокины привлекают фагоцитирующие макрофаги – клетки, которые могут захватывать и поглощать антиген (вместе со структурой, например бактериальной клеткой, на поверхности которой он находится). В отличие от Т- и В-клеток эти макрофаги не обладают специфичностью и атакуют широкий спектр разных антигенов. Еще одна группа лимфокинов способствует разрушению инфицированных клеток. Наконец, ряд лимфокинов стимулирует добавочное количество Т-клеток к делению, что обеспечивает быстрое возрастание числа клеток, которые отвечают на тот же антиген и выделяют еще больше лимфокинов.

Антитела, вырабатываемые В-клетками и поступающие в кровь и другие жидкости организма, относят к факторам гуморального иммунитета (от лат. humor – жидкость). Защита организма, осуществляемая с помощью Т-клеток, называется клеточным иммунитетом, так как в ее основе лежит взаимодействие отдельных клеток с антигенами. Т-клетки не только активируют другие клетки путем выделения лимфокинов, но и атакуют антигены с помощью содержащих антитела структур на поверхности клетки.

Антиген может индуцировать оба типа иммунного ответа. Более того, в организме происходит определенное взаимодействие между Т- и В-клетками, причем Т-клетки осуществляют контроль над В-клетками. Т-клетки могут подавлять B-клеточный ответ на безвредные для организма чужеродные вещества или, наоборот, побуждать В-клетки вырабатывать антитела в ответ на вредные вещества с антигенными свойствами. Повреждение или недостаточность данной контролирующей системы может проявляться в виде аллергических реакций на вещества, обычно безопасные для организма.

studfiles.net

Типы иммунитета. Иммунный ответ

Основная функция иммунной системы это поддержание антигенного гомеостаза (постоянства) организма. Состояние невосприимчивости к определенному типу микроорганизмов их токсинам или ядам животных называется иммунитетом. При участии иммунной системы распознаются и разрушаются все генетически чужеродные структуры: вирусы, бактерии, грибы, паразиты, опухолевые клетки. Реакция организма человека на внедрение инфекции или яда носит название иммунного ответа. В процессе эволюции свойства микроорганизмов постоянно совершенствовались (этот процесс происходит и сейчас) – это привело к появлению различных видов иммунитета.

Кроме иммунной системы в защите организма принимают участие другие структуры и факторы, которые препятствуют проникновению микробов. Такими структурами являются, например, кожа (здоровая кожа практически непроницаема для большинства микробов и вирусов), движение ресничек эпителия дыхательных путей, слой слизи, покрывающий слизистые оболочки, кислая среда желудка и пр.

Типы иммунитета
Различаем два основных типа иммунитета: видовой (наследственный) и индивидуальный (приобретенный). Видовой иммунитет одинаков у всех представителей определенного вида животных. Видовой иммунитет человека делает его невосприимчивым по отношению ко многим заболеваниям животных (например, чуме собак), с другой стороны многие животные невосприимчивы к болезням людей. Основу видового иммунитета, видимо, составляет различие микроструктуры. Видовой иммунитет передается по наследству от одного поколения к другому.

Индивидуальный иммунитет формируется на протяжении жизни каждого человека и не передается последующим поколениям. Формирование индивидуального иммунитета происходит, как правило, во время различных инфекционных заболеваний (или отравлений), однако не все болезни оставляют после себя стабильный иммунитет. Так например, после перенесенной гонорей иммунитет очень непродолжителен и слаб, поэтому это заболевание может возникнуть вновь спустя некоторое время после очередного контакта с микробом. Другие заболевания, как, например, ветряная оспа, оставляют стабильный иммунитет, который предотвращает повторное заболевание на протяжении всей жизни. Длительность иммунитета определяется главным образом иммуногенностью микроба (способность вызывать иммунный ответ).

Иммунитет, приобретенный после перенесенного инфекционного заболевания, называется натуральным активным, а после вакцинации – искусственным активным. Эти два типа иммунитета наиболее продолжительны. Во время беременности мать передает плоду часть своих антител, которые защищают ребенка в первые месяцы жизни. Такой иммунитет называется натуральным пассивным. Искусственный пассивный иммунитет развивается при введении человеку сыворотки содержащей антитела против определенного микроба или его яда. Такой иммунитет длится несколько недель, а затем бесследно исчезает.

Стерильный и нестерильный иммунитет
Как уже упоминалось выше, состояние иммунитета (то есть невосприимчивости к определенному типу антигена) возникает после перенесенной инфекции. В результате иммунного ответа большая часть микроорганизмов, поникнувших в организм, разрушается. Однако полное выведение микробов из организма происходит не всегда. При некоторых инфекционных заболеваниях (например, при туберкулезе), часть микробов остаются блокированными в организме. При этом микробы теряют агрессивность и способность активно размножаться. В таких случаях возникает, так называемый нестерильный иммунитет, который поддерживается постоянным присутствием в организме небольшого количества микробов. При нестерильном иммунитете существует возможность реактивации инфекции (так происходит в случае герпеса), на фоне временного снижения функции иммунной системы. Однако в случае реактивации болезнь быстро локализуется и подавляется, так как организм уже приспособился бороться с ней.

Стерильный иммунитет характеризуется полным устранением микробов из организма (например, при вирусном гепатите А). Стерильный иммунитет возникает также при вакцинации.

Виды иммунного ответа
Как уже говорилось выше, иммунный ответ представляет собой реакцию организма на внедрение в него микробов или различных ядов. В целом, любое вещество, чья структура отличается от структуры тканей человека способно вызвать иммунный ответ. Исходя из механизмов, задействованных в его реализации, иммунный ответ может быть различным.

Во-первых, различаем специфический и неспецифический иммунный ответ.
Неспецифический иммунный ответ — это первый этап борьбы с инфекцией он запускается сразу же после попадания микроба в наш организм. В его реализации задействованы система комплимента, лизоцим, тканевые макрофаги. Неспецифический иммунный ответ практически одинаков для всех типов микробов и подразумевает первичное разрушение микроба и формирование очага воспаления. Воспалительная реакция это универсальный защитный процесс, который направлен на предотвращение распространения микроба. Неспецифический иммунитет определяет общую сопротивляемость организма. Люди с ослабленным иммунитетом чаще болеют различными заболеваниями.

Специфический иммунитет это вторая фаза защитной реакции организма. Основной характеристикой специфического иммунного ответа является распознавание микроба и выработка факторов защиты направленных специально против него. Процессы неспецифического и специфического иммунного ответа пересекаются и во многом дополняют друг друга. Во время неспецифического иммунного ответа часть микробов разрушается, а их части выставляются на поверхности клеток (например, макрофагов). Во второй фазе иммунного ответа клетки иммунной системы (лимфоциты) распознают части микробов, выставленные на мембране других клеток, и запускают специфический иммунный ответ как таковой. Специфический иммунный ответ может быть двух типов: клеточный и гуморальный.

Клеточный иммунный ответ подразумевает формирование клона лимфоцитов (К-лимфоциты, цитотоксические лимфоциты), способных разрушать клетки мишени, мембраны которых содержат чужеродные материалы (например, вирусные белки).

Клеточный иммунитет задействован в ликвидации вирусной инфекции, а также таких типов бактериальных инфекций как туберкулез, проказа, риносклерома. Раковые клетки тоже разрушаются активированными лимфоцитами.

Гуморальный иммунный ответ опосредован В-лимфоцитами, которые после распознания микроба начинают активно синтезировать антитела по принципу один тип антигена – один тип антитела. На поверхности одного микроба может быть множество различных антигенов, поэтому обычно вырабатывается целая серия антител, каждое из которых при этом направлено на определенный антиген. Антитела (иммуноглобулины, Ig) – это молекулы белков, способные прилипать к определенной структуре микроорганизма, вызывая его разрушение или скорейшее выведение из организма. Теоретически возможно формирование антител против любого химического вещества, имеющего достаточно большую молекулярную массу. Существует несколько типов иммуноглобулинов, каждый из которых выполняет специфическую функцию. Иммуноглобулины типа А (IgA) синтезируются клетками иммунной системы и выводятся на поверхность кожи и слизистых оболочек. В больших количествах IgA содержатся во всех физиологических жидкостях (слюна, молоко, моча). Иммуноглобулины типа А обеспечивают местный иммунитет, препятствуя проникновению микробов через покровы тела и слизистые оболочки.

Иммуноглобулины типа M (IgM) выделяются в первое время после контакта с инфекцией. Эти антитела представляют собой большие комплексы способные связывать сразу несколько микробов одновременно. Определение IgM в крови является признаком развития в организме острого инфекционного процесса.

Антитела типа G (IgG) появляются вслед за IgM и представляют собой основной фактор гуморального иммунитета. Этот тип антител защищает организм на протяжении длительного времени от различных микроорганизмов.

Иммуноглобулины типа Е (IgE) участвуют в развитии аллергических реакций немедленного типа, тем самым защищая организм от проникновения микробов и ядов через кожу.

Антитела вырабатываются во время всех инфекционных болезней. Период развития гуморального иммунного ответа составляет примерно 2 недели. За это время в организме вырабатывается достаточное количество антител для нейтрализации инфекции.

Клоны цитотоксических лимфоцитов и В-лимфоцитов сохраняются в организме длительное время и при новом контакте с микроорганизмом запускают мощный иммунный ответ. Присутствие в организме активированных иммунных клеток и антител против определенных типов антигенов носит название сенсибилизация. Сенсибилизированный организм способен быстро ограничивать распространение инфекции, предупреждая развитие болезни.

Сила иммунного ответа
Сила иммунного ответа зависит от реактивности организма, то есть от его способности реагировать на внедрение инфекции или ядов. Различаем несколько типов иммунного ответа в зависимости от его силы: нормоэргический, гипоэргический и гиперэргический (от греч. ergos – сила).

Нормоэргический ответ – соответствует силе агрессии со стороны микроорганизмов и приводит к их полному устранению. При нормоэргическом иммунном ответе повреждение тканей в ходе воспалительной реакции умеренно и не вызывает серьезных последствий для организма. Нормоэргический иммунный ответ характерен для людей с нормальной функцией иммунной системы.

Гипоэргический ответ – слабее агрессии со стороны микроорганизмов. Поэтому при таком типе ответа распространение инфекции ограничивается не полностью, а само инфекционное заболевание переходит в хроническую форму. Гипоэргический иммунный ответ характерен для детей и пожилых людей (у этой категории людей иммунная система работает недостаточно в силу возрастных особенностей), а также у лиц с первичными и вторичными иммунодефицитами.

Гиперэргический иммунный ответ развивается на фоне сенсибилизации организма по отношению к какому-либо антигену. Сила гиперэргического иммунного ответа во многом превышает силу агрессии микробов. В ходе гиперэргического иммунного ответа воспалительная реакция достигает значительных значений, что приводит к повреждению здоровых тканей организма. Возникновение гиперэргического иммунного ответа определяется особенностями микроорганизмов и конституциональными характеристиками самой иммунной системы организма. Гиперэргические иммунные реакции лежат в основе формирования аллергии.

Библиография:

  • Лесков,В.П. Клиническая иммунология для врачей , М., 1997
  • Борисов Л.Б. Медицинская Микробиология, вирусология, иммунология, М. : Медицина, 1994
  • Земсков А.М. Клиническая иммунология и аллергология, М., 1997

Сайт предоставляет справочную информацию исключительно для ознакомления. Диагностику и лечение заболеваний нужно проходить под наблюдением специалиста. У всех препаратов имеются противопоказания. Консультация специалиста обязательна!

www.tiensmed.ru

Системы. Патологические состояния иммунной системы. Реакции гиперчувствительности

Иммунная система развилась у человека как механизм защиты против микробных инфекций. Она обеспечивает две формы имму-нитета: специфическую и неспецифическую. Специфический иммун-ный ответ защищает организм от конкретного возбудителя. Он всту-пает в действие тогда, когда неспецифический иммунный ответ

исчерпывает свои возможности.

Неспецифический иммунный ответ. М е х а н и ч е с к а я з а щ и т а . Нормальная кожа и эпителиальные покровы слизистых оболочек образуют простой и весьма эффективный барьер на пути инвазии патогенных возбудителей. В большинстве случаев в слизистых обо-лочках присутствуют механизмы, облегчающие освобождение от таких возбудителей. К ним относятся движение стенок органов, выстланных эпителием, например, при кашле, чихании и рвоте, а также постоянное движение слизи в дыхательных путях в прокси-мальном направлении, обеспечиваемое работой ресничек респира-торного эпителия. В кишечнике сходная функция реализуется с помощью перистальтики. Наконец, ток стерильной мочи способ-ствует очищению мочевых путей, а ток слезной жидкости — очи-щению глаз.

Гу м о р а л ь н ы е м е х а н и з м ы . Жидкости, вырабатываемые большинством тканей организма, содержат факторы, способные убивать или тормозить рост патогенных возбудителей. Пот, кровь, слезная жидкость, слюна и секреторные продукты кишечника богаты ферментом лизоцимом, полиаминами и прочими антибактериаль-ными субстратами. Защитные белки, имеющиеся в крови и других жидких средах организма, содержат компоненты комплемента, С-реактивный белок и интерфероны. Кроме того, в состав кишеч-ных секреторных продуктов входят такие факторы, обладающие не-специфическими иммунными свойствами, как желудочный сок, панкреатические ферменты и соли желчных кислот. Их наличие делает неприемлемой для возбудителей местную окружающую среду. У многих возбудителей имеются механизмы преодоления защитных барьеров.

144

К л е т о ч н ы е м е х а н и з м ы . Множество типов клеток участ-вует в механизмах неспецифического иммунитета: полиморфноядер-ные лейкоциты (нейтрофильные, базофильные и эозинофильные), мононуклеарные фагоциты, тучные клетки и естественные киллеры (NK). Клетки системы мононуклеарных фагоцитов широко распро-странены в тканях. В зависимости от органной принадлежности они имеют разные названия: в соединительной ткани и лимфоидной сис-теме — гистиоциты, в печени — купферовские клетки, в легких — альвеолярные макрофаги, в головном мозгу — клетки микроглии, в по-чечных клубочках — мезангиоциты, в других тканях — макрофаги. Лейкоциты и макрофаги способны поглощать и уничтожать возбуди-телей. NK-клетки составляют субпопуляцию лимфоцитов. С помо-щью неспецифических механизмов они способны уничтожать клет-ки организма хозяина, инфицированные каким-либо возбудителем.

Специфический иммунный ответ. Признаками такого ответа, отличающими его от неспецифических иммунных реакций, являются специфичность, иммунологическая память, распознавание “своего”

    • п е ц и ф и ч н о с т ь проявляется в том, что инфекция, вызван-ная каким-либо возбудителем, приводит к развитию защиты только против этого возбудителя или близкородственного агента.

П а м я т ь возникает после реализации иммунного ответа на какой-либо конкретный возбудитель и сохраняется, как правило, в течение всей последующей жизни в качестве защиты от повторной инфекции, вызываемой этим же возбудителем. Механизм иммуноло-гической памяти обусловливает ускоренный и сильный ответ (вторич-ный иммунный ответ) при повторной инфекции. Он является основой развития иммунизации, т.е. естественной или искусственно создан-ной иммунологической защиты против такой инфекции.

Р а з л и ч е н и е “ с в о е г о ” и “ ч у ж о г о ” — важный меха-низм специфического иммунного ответа, выражающийся в распоз-навании компонентов собственных тканей организма и чужеродных продуктов. Иногда организм принимает указанные компоненты за чужеродные и осуществляет аутоиммунный ответ. Период кон-тактов с компонентами собственных тканей в ходе внутриутробного развития плода является вполне достаточным для возникновения состояния стабильной специфической невосприимчивости к своим тканям. Указанное состояние относят к иммунологической толе-рантности. Специфические иммунные ответы запускаются антиге-нами. Эти ответы проявляются в виде гуморальных и клеточных реакций. Гуморальные иммунные ответы выражаются в синтезе антител,

145

которые нейтрализуют антиген, запустивший синтез. Антитела относятся к группе белков, суммарно обозначаемых как иммуногло-булины. Защита с помощью антител может создаваться искусствен-ным путем: после введения сыворотки крови от иммунного (имею-щего антитела) индивидуума неиммунному. У последнего в этом случае развивается пассивный иммунитет. Клеточные иммунные механизмы не зависят от выработки антител и реализуются c помо-щью лимфоцитов.

Нормальная защитная реакция на инфекцию включает в себя обе формы иммунного ответа и представляет собой сложный про-цесс, при котором происходит взаимодействие между разными вида-ми лимфоцитов, а также между лимфоцитами, макрофагами и дру-гими клетками.

Клеточные основы иммунного ответа. Специфический иммун-ный ответ обеспечивается лимфоцитами. Антитела вырабатываются В-лимфоцитами, а клеточные иммунные реакции реализуются с по-мощью Т-лимфоцитов. Указанные лимфоциты часто именуют В- и Т-клетками. Лимфоциты развиваются в костном мозге из об-щей клетки-предшественника. Далее происходит дифференцировка (созревание) либо в ткани костного мозга (В-клетки), либо в тимусе (Т-клетки). Эти органы обозначают как первичные лимфоидные органы. И гуморальный, и клеточный иммунные ответы нуждаются в един-ственном покоящемся, или “девственном”, лимфоците для связыва-ния с единственной в своем роде антигенной детерминантой. Такое связывание происходит с помощью специфического рецептора, после чего лимфоцит дает начало идентичным дочерним клеткам, сохраняющим антигенную специфичность первоначального пред-шественника. Суммарно эти новые клетки-потомки составляют клон. Именно благодаря клональной пролиферации без утраты спе-цифичности иммунный ответ может быть быстро усилен.

Развитие Т- и В-клеточных клонов представляет собой сложный процесс пролиферации и дифференцировки, который приводит к возникновению популяции коммитирующих (определяющих) эффекторных элементов. Их функция состоит в доведении лимфоци-тов до способности к почти полной ликвидации антигена. В системе В-лимфоцитов такими эффекторными элементами являются плазма-тические клетки, а в системе Т-лимфоцитов — цитотоксические Т-клетки и Т-клетки, участвующие в реакциях гиперчувствительности.

При Т-клеточной дифференцировке вырабатываются лимфоциты, обладающие регуляторными функциями — хелперные и супрессор-ные Т-клетки (“помогающие” и “подавляющие”). Кроме того, кло-

146

нальная пролиферация Т- и В-клеток приводит к возникновению популяций антигенспецифических клеток памяти. Их функция заключается в обеспечении вторичного иммунного ответа. Клеточ-ные механизмы, начинающие свою работу в ходе и после распозна-вания антигена, реализуются во вторичных лимфоидных органах: лим-фатических узлах, селезенке, небных миндалинах, пейеровых бляшках тонкой кишки и лимфатическом аппарате червеобразного отростка слепой кишки.

Различные отделы лимфоидной системы в настоящее время не следует рассматривать по отдельности, так как между ними суще-ствует постоянный обмен лимфоидными клетками, который повы-шает вероятность встречи с антигеном у небольшого количества антигенспецифических лимфоцитов, находящихся в любой части организма.

П у т и с п е ц и а л и з и р о в а н н о й р е ц и р к у л я ц и и . Лим-фоидные ткани, расположенные в слизистых оболочках, не только образуют самостоятельный отдел иммунной системы, но и характе-ризуются своими, присущими только им путями рециркуляции лим-фоцитов. В- или Т-клетки, активированные в пейеровых бляшках или брыжеечных лимфатических узлах, обладают избирательной способностью мигрировать в слизистую оболочку кишечники, в то время как лимфобласты из других лимфоидных органов такой спо-собностью не обладают. Несмотря на то, что это обстоятельство облегчает размещение IgA-детерминированных В-клеток в местах их воздействия в кишечной стенке, в избирательной миграции участву-ют и Т-клетки. Поэтому она не является IgA-детерминированной.

Факторы, воздействующие на иммунный ответ. Форма иммун-ного ответа зависит от природы антигена, его дозы, пути проникнове-ния в организм, а также от генетической конституции индивидуума.

П у т и п о с т у п л е н и я а н т и г е н а в о р г а н и з м . Такие пути оказывают влияние на иммунный ответ и с качественной, и с количественной стороны. Возможно, это обусловлено различия-ми у добавочных клеток, встречающих антиген и участвующих в его представлении. Подкожный, внутримышечный и внутрикожный пути поступления, как правило, сопровождаются сильно выражен-ными иммунными ответами, в то время как внутривенное попадание (или введение) антигена обычно вызывает слабое ответное образова-ние антител и специфическую иммунологическую толерантность. Небольшие объемы растворимых антигенов, поступающих через рот, но избегающих разрушения пищеварительными соками и пото-му всасываемых, как правило, тоже вызывают иммунологическую

147

толерантность. Однако живые организмы и антигены из плотных час-тиц стимулируют активные иммунные ответы при попадании на по-верхность слизистых оболочек. Такие иммунные реакции обычно ог-раничены поверхностью слизистой оболочки, которая первой встречает антиген, в то время как парэнтеральный путь попадания ан-тигена редко вызывает развитие иммунитета в слизистых оболочках.

Д о з а в в о д и м о г о а н т и г е н а . Чем выше доза антигена, по-падающего в организм, тем сильнее иммунный ответ. Однако очень низкие или, наоборот, слишком большие дозы антигена могут при-водить к иммунологической толерантности.

Р о л ь г е н е т и ч е с к о й к о н с т и т у ц и и ч е л о в е к а . Разно-образие специфических иммунных ответов, которые могут наблюдать-ся у индивидуума, зависит от ряда генетически детерминированных факторов. Последние включают в себя различные антигенсвязываю-щие сайты, имеющиеся и на молекулах антител, и на рецепторах кле-точной поверхности Т-клеток. Иммунитет ко многим патогенным возбудителям также может быть детерминирован генами, контроли-рующими неспецифические иммунные факторы, например, фаго-цитарную и расщепляющую функции макрофагов. Кроме того, гены специфического иммунного ответа (Ir-гены), локализующиеся внутри главного комплекса гистосовместимости на хромосоме 6, хотя и не кодируют антигенсвязывающие сайты антител или Т-клеток, но оказывают влияние на представление антигенов этим клеткам.

Гл а в н ы й к о м п л е к с г и с т о с о в м е с т и м о с т и (ГКГС) включает в себя ряд генов, кодирующих группу высокополиморф-ных гликопротеинов плазмолеммы. У человека эти гены называются

лейкоцит-ассоциированными, или HLA-антигенами. Они играют цен-тральную роль в иммунном распознавании. Комплекс генов HLA из районов классов I и II кодирует белки, отвечающие за распознавание антигена, а белки, кодируемые генами района класса III, имеют от-ношение к эффекторному плечу иммунного ответа и тканевому от-вету на повреждение.

Гуморальный иммунитет. Попадание в организм человека ранее неизвестного антигена, приводит к первичному антительному ответу. Во время такого ответа, примерно через 7 дней после попадания антигена, в крови появляется небольшое количество специфических антител IgM, а через две недели — высокая концентрация антител, в основном класса IgG. Повторное попадание того же антигена в ор-ганизм в более отдаленный срок приводит ко вторичному или анам-нестическому ответу (ответу памяти). В этом случае сразу появляют-ся большие количества специфического IgG. Такой вторичный ответ

148

развивается примерно через три-четыре дня и может продолжаться в течение нескольких недель.

Выработка антител зависит от пролиферации и дифференциров-ки В-клеток. Антитела, циркулирующие в кровотоке, вырабатыва-ются в основном плазматическими клетками селезенки, костного мозга и лимфатических узлов. Однако указанные клетки обнаружи-ваются также в лимфатических образованиях слизистых оболочек и в зоне воспаления.

Клеточно-опосредованный иммунитет. Различные эффекторные функции, относимые к клеточно-опосредованному иммунитету, подчинены Т-клеткам, которые играют центральную роль в регуля-ции специфического иммунного ответа и обеспечивают стимуляцию многих неспецифических механизмов воспаления. На Т-клетки приходится около 70% лимфоцитов периферической крови.

Существуют две главные группы эффекторных Т-клеток: цито-токсические Т-лимфоциты (CTL), непосредственно лизирующие соответствующие клетки-мишени, способные к уничтожению неко-торых злокачественных опухолей и трансплантатов, а также Т-клетки, опосредующие ответы гиперчувствительности замедленного типа. Ответы гиперчувствительности замедленного типа осуществляются

  • помощью выработки растворимых медиаторов и цитокинов, кото-рые способствуют восполнению и активации клеток неспецифичес-кого воспалительного ответа, прежде всего макрофагов. Реакции гиперчувствительности замедленного типа чрезвычайно важны при защите от всевозможных возбудителей, склонных к внутриклеточ-ному паразитированию, а также при отторжении трансплантатов и аутоиммунных реакциях.

Имеются по меньшей мере две группы регуляторных Т-клеток. Хелперные Т-лимфоциты помогают в выработке антител в ответ на воздействие большинства антигенов. Супрессорные Т-клетки необ-ходимы для предотвращения аутоиммунных реакций и регуляции общего уровня и устойчивости защитных иммунных ответов.

    • а с п о з н а в а н и е а н т и г е н а Т — к л е т к а м и . Несмотря на то, что распознавание антигена с помощью ГКГС и Т-клеточного рецептора дает первоначальный стимул для активации Т-лимфо-цитов, этого еще недостаточно, чтобы вызвать их пролиферацию. Размножение Т-лимфоцитов требует наличия определенных неспе-цифических костимулирующих факторов. Некоторые из таких фак-торов (цитокинов), в частности интерлейкин-1 (ИЛ-1), вырабатыва-ются антигенпредставляющими клетками после взаимодействия

149

Антигенпредставляющие клетки экспрессируют антигены ГКГС класса II и способны поглощать и обрабатывать сложные антигены. Среди антигенпредставляющих клеток лучше всего охарактеризова-ны интердигитирующие дендритные клетки, выявляемые в Т-кле-точных зонах лимфоидных органов. Сходные дендритные клетки макрофагальной природы обнаружены и в других тканях. Одним из наиболее изученных типов дендритных элементов является клетка Лангерганса эпидермиса. Дендритные клетки представляют собой не единственные антигенпредставляющие элементы, способные к активации Т-хелперов. При определенных обстоятельствах макро-фаги сами могут действовать как антигенпредставляющие клетки. Поскольку макрофаги экспрессируют молекулы ГКГС класса II после активации медиаторами Т-клеток, например, гамма-интерферона, представление антигена на их поверхности происходит, главным образом, в очагах хронического воспаления.

В-клетки тоже способны представлять антиген Т-хелперам. Это может иметь существенное значение для индукции первичного им-мунного ответа. В результате, представление В-лимфоцитами специ-фического антигена CD4+T-хелперам оценивается как в тысячи раз более эффективное, нежели представление других неспецифических антигенов.

Последующее связывание рецептора CD28 на Т-клетках усили-вает костимулирующую функцию. У СВ4+Т-клеток такая последова-тельность событий быстро вызывает синтез множества медиаторов, продолжающих процесс стимуляции. Наиболее важным из этих медиаторов считается интерлейкин (ИЛ) 2 — фактор роста Т-лим-фоцитов. Он необходим для репликации и завершения дифференци-ровки Т-лимфоцитов.

Пролиферация Т-супрессоров также регулируется ИЛ-2. Однако лишь небольшая часть этих клеток способна вырабатывать этот цито-кин. Поэтому для пролиферации и дифференцировки указанных кле-ток требуется наличие CD4+ Т- лимфоцитов, секретирующих ИЛ-2.

В иммунном ответе Т-лимфоциты играют двоякую роль: эффек-торную и иммунорегуляторную. Эффекторные Т-клетки, определя-ющие клеточно-опосредованный иммунный ответ, подразделяются на цитотоксические Т-лимфоциты и Т-лимфоциты, вырабатываю-щие цитокины (Т-клетки, участвующие в гиперчувствительности за-медленного типа).

Цитотоксические Т-клетки (CTL) представляют собой популя-цию полностью дифференцированных, антигенспецифических Т-лимфоцитов, функция которых состоит в реализации антигенспе-

150

цифического лизиса клеток-мишеней путем непосредственного межклеточного контакта. Эти CTL зачастую содержат немногочис-ленные цитоплазматические гранулы и, как правило, но не всегда, относятся к Т-клеткам (тип CD8+ ГКГС класса I) .

Благодаря экспрессии ГКГС класса I на всех клетках, содержащих ядра, и способности ГКГС связываться с эндогенно синтезированны-ми пептидами CD8+, цитотоксические Т-лимфоциты выполняют важные защитные функции при вирусных инфекциях. Более того, поскольку многие вирусные антигены, распознаваемые CTL, синте-зируются на ранних стадиях вирусной репликации, элиминация ин-фицированных клеток может происходить до освобождения и выделе-ния инфицирующего вируса. Менее изученной, но тоже важной представляется роль CTL в отторжении трансплантата и освобожде-нии от бактериальных и паразитарных патогенных возбудителей.

Реакции гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ) и Т-лимфоциты, принимающие в них участие, относят ко второму компоненту клеточно-опосредованного иммунитета. Различные виды реакций ГЗТ будут описаны в этой лекции, а в этом разделе обсуждаются важнейшие их механизмы и роль Т- лимфоцитов.

В большинстве случаев местная реакция инициируется популя-цией Т-лимфоцитов типа CD4+ ГКГС класса II. Важнейшей функци-ей этих клеток является выделение множества цитокинов, которые дополняют и активируют функции других клеток воспалительного инфильтрата: макрофагов, эозинофилов, базофилов и тучных кле-ток. Наиболее изученным из цитокинов является гамма-интерферон (ИФН-γ). Он нужен для реализации эффективного клеточно-опо-средованного иммунного ответа. ИФН-γ активирует макрофаги, стимулируя тем самым их фагоцитарную активность, повышает экс-прессию молекул ГКГС класса II и стимулирует выработку других воспалительных цитокинов, включая ИЛ-1, фактор некроза опухоли α (ФНОα) и ИФН-α/β. В результате ИФН-γ усиливает не только воспалительные и антимикробные функции макрофагов, но и сти-мулирует их способность к обработке и представлению антигенов Т-клеткам. ИФН-γ вызывает также факультативную экспрессию антигенов ГКГС класса II на тканевых клетках и обладает противо-вирусными и антипролиферативными свойствами.

Биологическая роль ГЗТ связана с защитой от устойчивых инфекций и микробов, способных размножаться внутри фаголизосом макрофагов. Продукция цитокинов лежит в основе способности небольшого числа антигенспецифических Т-клеток индуцировать воспалительный ответ, направленный против ограниченных количеств

151

антигена, “ускользающего” от лизосом. Однако сильная активация таких неспецифических иммунных механизмов таит в себе риск нежелательных тканевых повреждений уже в процессе первоначаль-ного защитного ответа.

Естественные киллеры (NK) в ходе клеточно-опосредованных ответов тоже способны проявлять цитотоксическую активность. NK-клетки представляют собой лимфоциты среднего размера, содержащие цитоплазматические гранулы. Эти клетки раньше назы-вали “большими гранулярными лимфоцитами”. Из-за отсутствия у них наиболее типичных маркеров Т- и В-клеток их относят к группе нулевых клеток (или “ни Т-, ни В-клеточных лимфоцитов”, null cells). NK реализуют тот же механизм, что и CTL. Цитотоксичность NK не ограничена ГКГС и не является антигенспецифичной. Киллерное воздействие NK зависит от распознавания ими группы антигенов дифференцировки. Эти антигены могут иметь большое значение

  • качестве барьера, стоящего в первой линии иммунного надзора, направленного против вирусных инфекций. Они могут служить в ка-честве неспецифических регуляторов лимфо- и гемопоэза. Таким образом, NK представляют собой третью популяцию лимфоцитов.

Выделяют еще одну линию киллерных клеток (К), представля-ющих собой популяцию, родственную NK и тоже относимую к ну-левым лимфоцитам. К-клетки обладают Fc-рецепторами и обеспе-чивают киллерное действие посредством антителозависимых механизмов. Для воспроизведения эффективного антительного ответа необходим тесный контакт между специфическими Т-хелпе-рами и В-клетками.

Одной из главных функций иммунной системы является защи-та от пагубных воздействий патогенных возбудителей. Иммунный ответ контролируется также с целью предотвращения прогрессиру-ющего повреждения тканей. При нарушении указанного контроля

Стабильная специфическая невосприимчивость организма к собственным тканям относится к иммунологической толерантнос-ти. Неспособность отвечать на воздействия аутоантигенов лежит в основе предотвращения аутоиммунных болезней. Такая “аутотоле-рантность” зависит прежде всего от клональной селекции аутореак-тивных Т-клеток в тимусе плода. “Безответность” аутореактивных В-клеток тоже может быть частью феномена аутотолерантности.

Способность иммунной системы к развитию приобретенной толерантности такого типа необходима для предотвращения реакций

152

гиперчувствительности во время первоначального защитного ответа на воздействие патогенного агента. Организму выгоднее становиться толерантным к некоторым типам чужеродных антигенов, нежели проявлять иммунологическую реактивность к ним. Например, прием через рот растворимых белковых антигенов иногда вызывает ораль-ную толерантность, поскольку иммунный ответ на пищевые антиге-ны мог бы спровоцировать нежелательные реакции гиперчувстви-тельности на повторные контакты с антигенами.

Патология иммунной системы. Различают четыре основных типа патологических состояний иммунной системы: 1) реакции гиперчувствительности, которые представляют собой механизмы иммунологического повреждения тканей при ряде заболеваний; 2) аутоиммунные болезни, представляющие собой иммунные реак-ции против собственного организма; 3) синдромы иммунного дефи-цита, возникающие вследствие врожденного или приобретенного дефекта нормального иммунного ответа; 4) амилоидоз. В этой лек-ции будет рассмотрен первый тип патологических состояний им-мунной системы.

Иммунное повреждение тканей (реакции гиперчувствительности)

(табл.8.1). Контакт организма с антигеном приводит не только

  • развитию защитного иммунного ответа, но и к появлению реакций, повреждающих ткани. Экзогенные антигены содержатся в пыли, пыльце растений, еде, лекарствах, микробах, химических вещест-вах, во многих препаратах крови, используемых в клинической практике. Реакции гиперчувствительности могут быть инициирова-ны взаимодействием антигена с антителом или клеточными иммун-ными механизмами, Иммунные реакции, повреждающие ткани, могут быть связаны не только с экзогенными, но и эндогенными антигенами.

Болезни гиперчувствительности классифицируют на основе вы-зывающих их иммунологических механизмов. При I типе реакций гиперчувствительности иммунный ответ сопровождается освобож-дением вазоактивных и спазмогенных веществ. При II типе антите-ла участвуют в повреждении клеток, делая их восприимчивыми

  • фагоцитозу или лизису. При III типе реакций гиперчувствительно-сти (иммунокомплексных болезнях) взаимодействие антител с анти-генами приводит к образованию иммунных комплексов, активирую-щих комплемент. Фракции комплемента привлекают нейтрофилы, которые вызывают повреждение тканей. При IV типе реакций гиперчувствительности развивается клеточный иммунный ответ с участием сенсибилизированных лимфоцитов.

153

Таблица 8.1

Особенности реакций гиперчувствительности

Признак

Гиперчувствительность

Немедленного типа

Замедленного типа

Клинические

Анафилаксия,

Туберкулез, туляремия,

проявления

сывороточная болезнь,

бруцеллез, реакция

сенная лихорадка, астма,

на некоторые гаптены,

феномен Артюса

трансплантационные

реакции

Антиген

Сывороточные и другие

Вирусы,

растворимые белки,

некоторые бактерии,

пыльца растений и другие

трансплантационные

аллергены

антигены, некоторые

гаптены

Антитела

Присутствуют

Отсутствуют

в крови

или не играют роли

Сроки

Несколько минут

Не ранее 6–8 ч

проявления

studfiles.net

Иммунная реакция это – ИММУННАЯ РЕАКЦИЯ — это… Что такое ИММУННАЯ РЕАКЦИЯ?

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *