Содержание

причины, диагностика, лечение — клиника «Добробут»

Лечение гранулемы: клинические рекомендации

Гранулема – небольшое ограниченное узловое скопление грануляций в ткани, развивающееся в ответ на хронический воспалительный процесс или присутствие инородного тела. Причины образования гранулемы – различные инфекционные и неинфекционные агенты. В некоторых случаях этиология заболевания неизвестна. Послеоперационная гранулема представляет собой уплотнение (узелок) на поверхности или в толще рубца. Чаще всего ее образование – это реакция на инородное тело (нерассасывающийся шовный материал). При гнойной гранулеме возникают боль, повышение температуры тела, гиперемия в области уплотнения.

Эозинофильная гранулема

Этим термином обозначают патологию неясной этиологии, характеризующуюся интенсивной пролиферацией ретикулогистиоцитарных элементов с образованием в костях инфильтратов.

Обычно поражаются кости:

  • таза;
  • черепа;
  • позвоночника.

Заболевание развивается медленно. Первые симптомы эозинофильной гранулемы – припухлость и болезненность в очаге поражения. В дальнейшем возможны спонтанные переломы.

У детей отмечаются случаи самопроизвольной стабилизации и регресса процесса (вплоть до полного выздоровления). При необходимости лечения гранулемы назначают глюкокортикостероиды (местно и/или парентерально), проводят ПУВА-терапию.

Заболевание пиогенная гранулема

Пиогенные гранулемы – сосудистые узелки красного цвета с влажной или покрытой корками поверхностью. Размер образований обычно не превышает 20 мм в диаметре. Эпидермис, покрывающий сосудистые узелки, достаточно тонкий, поэтому «болячка» легко кровоточит. Во время беременности образования иногда разрастаются (так называемая опухоль десен беременных, или телеангиэктатический эпулис).

Заболевание пиогенная гранулема диагностируется так: проводят иссечение ткани с последующим гистологическим исследованием. Лечение заключается в удалении (иссечении или кюретаже) и электрокоагуляции. Возможны рецидивы заболевания. Подробнее о патологии читайте на нашем сайте https://www.dobrobut.com

Как вылечить гранулему у ребенка

Причины кольцевидных гранулем у детей неизвестны. Ученые полагают, что в формировании заболевания участвуют клеточные иммунные реакции четвертого типа и патологии тканевых моноцитов. Иногда клинические проявления болезни наблюдаются после длительной инсоляции, укусов насекомых, травм, вакцинации.

Развитие кольцевидной гранулемы – это доброкачественный процесс, характеризующийся образованием узелков или папул, которые формируют своеобразное кольцо вокруг участков неизмененной кожи. Высыпания желтовато-коричневого, телесного или голубоватого цвета расположены в виде единичных или множественных очагов. Характерная локализация – тыльная поверхность кистей, стоп. Очаги поражения могут сливаться, образуя кольца.

У детей часто наблюдается спонтанный регресс высыпаний. Если процесс распространенный или высыпания беспокоят (возникают зуд, боль) – назначают лечение. Вылечить гранулему у ребенка можно с помощью мазей с кортикостероидами и внутриочагового введения гормональных препаратов. Также успешно применяются ПУВА-терапия, импульсный лазер.

Гранулема на корне зуба

Периапикальные и апикальные гранулемы – те, которые развиваются на верхушке корня зуба или вокруг него. Они состоят из пролиферирующей массы грануляционной ткани, населенной бактериями. Формирование «зубных» гранулем – это попытка организма остановить распространение инфекционного процесса из зубов на другие органы и ткани.

Периапикальные гранулемы растут медленно. Они могут достигать нескольких сантиметров в диаметре. Небольшие образования (несколько миллиметров в диаметре) не имеют четко определенных границ, а потому их трудно идентифицировать. Обычно периапикальные гранулемы не «выдают» себя какими-либо симптомами. Лишь присоединившаяся вторичная инфекция может спровоцировать развитие боли.

Гранулема верхушки корня зуба – проявление верхушечного периодонтита с образованием грануляционной ткани. Основной фактор формирования гранулемы на корне зуба – бактериальная инфекция. Вокруг гранулемы образуется капсула из коллагеновых волокон. При удалении зуба мешковидное образование обычно извлекают вместе с зубом.

Удаление гранулемы на корне зуба проводят путем апикальной резекции. К сожалению, ее единственной альтернативой является удаление зуба.

Лечение гранулемы в Нижнем Новгороде

Медицинская наука различает различные виды новообразований, возникающих в тканях человеческого организма. К ним, в том числе, относится гранулема, очаговый рост соединительной ткани, возникающий в результате трансформации клеток, способных к фагоцитозу. Это явление развивается из-за воспалительных процессов различного характера.

Гранулема зуба – достаточно распространенное заболевание, опасное длительным периодом, в течение которого внешних проявлений воспаления не наблюдается. Под действием определенных факторов зубная гранулема может резко обостриться с выраженными болевыми ощущениями, покраснением и припухлостью десны. Это заболевание в течение долгого времени может оставаться незамеченным стоматологом и пациентом.

Диагностика

Диагностика гранулемы в Центре стоматологии «Имплант52» возможна с помощью радиовизиографииили рентгенографии после появления признаков ее роста и начала воспалительного процесса. На ранней стадии она выявляется крайне редко. 

Цена лечения гранулемы зуба в клинике «Имплант52» значительно зависит от степени развития заболевания и применяемых стоматологом методов. Этот процесс необходимо начинать в самые ранние сроки, так как остается шанс обойтись без удаления зуба или иных серьезных осложнений. В случае выявления гранулемы на начальной стадии врачи стараются задействовать терапевтические методы, заключающиеся в применении антибиотиков и сульфаниламидных препаратов. При благоприятном исходе это приведет к избавлению от воспаления и сохранению части зуба для последующего протезирования и восстановления. 

В более сложных случаях при лечении гранулемы зуба невозможно обойтись без хирургической операции, причем раньше она заключалась исключительно в удалении зуба. С учетом развития медицинских технологий в Центре стоматологии «Имплант52» применяются более щадящие методы:гемисекция зуба или резекция верхушки корня. В ряде случаев сохранить зуб не удастся, например, при выявлении вертикальной трещины корня. Также врачи обычно дают неблагоприятный прогноз после обнаружения гранулемы на корне зуба под коронкой, которая может долго скрывать клинические проявления заболевания.

Гранулема зуба — что это такое?

Что такое гранулема зуба?

Гранулема зуба – это гнойное образование во рту, которое окружено своего рода «фиброзной капсулой», плотно примыкающей к верхней части зубного корня.

Увидеть гранулему корня зуба в начале ее развития — возможно только с помощью рентгеновского снимка в стоматологии.

На начальном этапе развития зубная гранулема — это доброкачественное новообразование на верхушке корня зуба, с небольшими размерами – от 0,1 до 0,5 см в диаметре, и долго пациент его просто может не замечать.

В стоматологии гранулема зуба — это небольшой гнойный «мешочек» из гранулярной ткани, располагающийся, как правило, возле самого зубного корня, смотрите фото ниже:

Воспалительный процесс во рту активно прогрессирует на корне зуба, доставляет неприятные и болезненные ощущения. Чаще всего зубная гранулема довольно быстро превращается в гораздо более серьезное стоматологическое заболевание – кисту корня.

Киста корня, в свою очередь, также имеет прогрессирующий характер, и с течением времени может перерасти в свищ на десне, лечение при этом — процесс длительный и трудоемкий.

Фото. Внешнее проявление гранулемы на корне верхнего зуба.

Основные причины гранулемы зубов

  1. Главной причиной развития гранулематозного образования стоматологи называют периодонтит – воспаление зубного корня и окружающих его тканей.
  2. Относительно редко гранулема на корне возникает из-за механического повреждения зуба (например, удара, полученной травмы) или из-за непрофессионально проведенного ортодонтического лечения.
  3. Намного чаще гнойная гранулема возникает на фоне прогрессирующего пульпита. Длительное время пациент может испытывать острые зубные боли, которые со временем прекращаются, так как зубной нерв умирает. После этого (через корневые каналы и кариозные полости) болезнетворные микроорганизмы довольно быстро и легко проникают к верхушкам зубных корней, вызывая периодонтит и воспаления различного типа.
  4. Гранулемы корня зуба не всегда возникают у пациента при наличии кариозных полостей. Зубные нервы могут воспаляться даже после ранее проведенного лечения кариеса. Если лечение было выполнено не очень опытным или недостаточно квалифицированным специалистом, под установленной пломбой могут оказаться остатки кариозных поражений. Именно в таких случаях активно развивается пульпит, периодонтит, и развивается гранулематозный процесс. 
  5. Еще одной причиной появления воспаления на корне могут оказаться плохо запломбированные корневые каналы. Они всегда должны быть запломбированы с особой тщательностью, до самой верхушки корня, иначе пациент неминуемо столкнется с болезненными ощущениями и последующими стоматологическими осложнениями.

Фото. Схематическое изображение гранулемы и механической распломбировки корневого канала.

Также не стоит забывать, что возникновение различных новообразований возможно после стандартной процедуры удаления зубных корней.

Полость, которая остается во рту на месте удаления, всегда является потенциальным стимулом распространения инфекций и воспалительных процессов в организме, таких, например, как альвеолит лунки.

После хирургического вмешательства и любого типа процедур в стоматологии доктор обязан с особым вниманием обработать участок лечения и провести тщательную санацию ротовой полости пациента.

Сам пациент должен с не меньшей заботой и щепетильностью относиться к общим правилам гигиены и конкретным рекомендациям врача, назначенным после прохождения курса лечения гранулемы. 

Мы рекомендуем внимательно подходить к вопросам выбора стоматологической клиники и лечащего врача, так как непрофессионально оказанное лечение гранулем зубов всегда становится причиной появления множественных осложнений.

Если гранулема на зубном корне не была диагностирована вовремя, возможными стоматологическими осложнениями могут стать следующие заболевания:

Основные методы лечения гранулемы зуба

Зубная гранулема – это заболевание, которое никак не может пройти само по себе или быть вылечено пациентом самостоятельно.

На сегодня в арсенале современной стоматологии имеется несколько действенных методик лечения гранулемы на корне зуба.

  • Довольно распространенным является терапевтический способ, который заключается в устранении пораженных клеток и болезнетворных микроорганизмов в области появления гранулематозного образования.
  • Лечение гранулемы под микроскопом в данном случае считается крайне эффективным способом, так как позволяет стоматологу со всей тщательностью обработать участок заражения.

Фото. Работа со стоматологическим микроскопом, стоматология в Киеве Люми-Дент.

  • Процедура озонирования дает возможность вылечить гранулему безоперационным вмешательством. Методика заключается в воздействии пораженного зубного канала озоном, который является сильным окислителем, который убивает все патогенную микрофлору, а также останавливает воспаление в корневых каналах, и стимулирует восстановительные реакции. 

Фото. Стоматологический озоногенератор в клинике Люми-Дент.

  • Также можно вылечить зубную гранулему на корне зуба лазером. При этом доктор с помощью целенаправленного потока лазерных лучей устраняет очаг воспаления и чистит гранулематозную полость.

В процессе этой процедуры лечения гранулемы выполняют введение специальных медикаментозных составов через зубные каналы, которые после тщательно пломбируются.

Фото. Диодный лазер Picasso в клиниках Люми-Дент.

Обращаем Ваше внимание на важность проведения качественного эндодонтического лечения каналов корней. Доктор должен их тщательно прочистить, промыть антисептиком и запломбировать так, чтобы туда ни при каких обстоятельствах не попала какая-либо инфекция.

После проведения терапевтического лечения гранулемы необходимо проходить какое-то время регулярные профилактические осмотры у стоматолога, который будет следить за изменением рисунка на рентгене околозубной области. Спустя 8-10 недель можно провести контрольную рентген диагностику, которая точно покажет эффективность проведенного лечения гранулемы зуба.

  • В особо запущенных случаях и при возникновении новообразования на корнях зуба в труднодоступных областях пациенту может быть назначено хирургическое вмешательство — удаление гранулемы зуба (резекция корня).

Если гранулема во рту переросла в кисту и зуб многокорневой — выполняют гемисекцию зуба — удаление одного воспаленного корня с сохранением наддесневой части. 

Операция удаления гранулемы обычно является надежным методом устранения проблемы. В процессе проведения лечения врач выполняет небольшой надрез, позволяющий добраться до воспаленного участка и вывести скопившийся экссудат специальными дренажными устройствами.

  • В послеоперационный период может быть назначено последующее медикаментозное лечение гранулемы на корне зуба антибиотиками и прочими препаратами, которые имеют антисептические и противовоспалительные свойства.

В это время пациенту рекомендуют придерживаться определенной диеты (к примеру, исключение из своего рациона слишком горячей, холодной или твердой пищи), воздерживаться от больших физических нагрузок, как можно больше отдыхать.

Через несколько дней клиент должен пройти обязательный профилактический осмотр, который подтвердит успешность проведенной операции.

Обратите внимание также на тот факт, что боль после лечения гранулемы зуба – явление довольно частое. Болезненные ощущения не обязательно свидетельствуют о некачественном стоматологическом лечении.

Период заживления и восстановления может сопровождаться болями в зубах разной степени интенсивности, но довольно скоро неприятные ощущения должны начать спадать.

Если этого не происходит, и пациент чувствует постоянно прогрессирующую боль и острый дискомфорт – необходимо в самом срочном порядке обратиться к лечащему врачу, так как такие симптомы могут указывать на наличие серьезных осложнений.

Фото. Врач Скубак О.А. с нашей пациенткой.

Мы настоятельно рекомендуем всем пациентам не забывать о профилактических посещениях стоматолога раз в полгода, так как только регулярное наблюдение позволит выявить заболевания, не имеющие конкретных симптомов на начальной стадии их развития, и предотвратить множество нежелательных проблем.

Лечение гранулемы антибиотиками

Что касается лечения гранулемы во рту антибиотиками, то здесь крайне важно знать, что эти препараты сами по себе не способны устранить данное новообразование.

Антибиотики можно использовать только как временную меру, когда нет возможности получить немедленно профессиональную стоматологическую помощь, или как одну из составляющих курса комплексного лечения гранулемы зуба, назначенного специалистом.

В зависимости от индивидуальных особенностей организма и показаний, для пациента разрабатывается схема приема антибиотиков, которые он принимает строго определенный период времени.

Народные средства

Отдельным пунктом стоит упомянуть о лечении гранулемы зуба народными средствами.

  • Практика и печальный опыт многих пациентов показывает, что подобная затея может оказаться не просто не эффективной, но и в большинстве случаев опасной для здоровья.
  • При помощи различных настоек, отваров, примочек и компрессов нельзя избавиться от гранулемы зуба и различных новообразований подобного рода.
  • Полоскания отварами и настойками из лекарственных трав могут лишь на короткий срок облегчить состояние.

Вылечить раз и навсегда гранулему на корне зуба простым приемом антибиотиков, антисептиков или народных средств не удастся. Это миф, который развеет любой высококвалифицированный врач или профессиональный форум, посвященный данной тематике.

Более подробную и точную информацию о лечении зуба с гранулемой в стоматологических клиниках Люми-Дент, в которых профессионально решают данную проблему, Вы можете прочитать в статье о зубной кисте.

Важно! Наша стоматология предлагает 2 года гарантии на лечение гранулемы зуба и другие услуги, все остальные клиники — 1 год. С нами надежнее!

 

Пиогенная гранулема — причины, симптомы, диагностика и лечение

Пиогенная гранулема – это доброкачественное новообразование кожи или слизистых оболочек сосудистой природы. Внешне представляет собой округлое образование (папулу) диаметром до 1,5 сантиметров ярко-красного, вишневого или черно-коричневого цвета. Объем опухоли заполнен мелкими сосудами и капиллярами, окруженными соединительной тканью. Поверхность легко травмируется и обильно кровоточит. Определить вид новообразования врачу помогает внешний осмотр, дерматоскопия, данные гистологического исследования. Если уплотнение не подвергается обратному развитию самопроизвольно, показано хирургическое лечение (электро-, крио- или лазеркоагуляция).

Общие сведения

В практической дерматологии пиогенная гранулема встречается под названием ботриомикома, телеангиэктатическая гранулема, гемангиома грануляционного типа, эруптивная ангиома. Внутри опухолевого узла соединительная ткань образует прослойки, что определяет наиболее подходящее с точки зрения гистологии определение патологии «дольчатая капиллярная гемангиома». Встречается у подростков, взрослых до 30 лет. Одинаково часто диагностируется у пациентов обоих полов. Гормональные перестройки вызывают частое развитие заболевания у беременных (примерно 5% случаев). Описаны случаи множественной ботриомикомы, ее подкожного или подслизистого расположения, формирования сосудистых образований на внутренней поверхности пищевода и кишечника.

Пиогенная гранулема

Причины

Этиология заболевания до конца не изучена. Предположения о микотическом генезе патологии, высказываемые в XIX в., в дальнейшем не получили своего подтверждения. Несостоятельными оказались теории, согласно которым заболевание имеет воспалительную или вирусную природу. Теперь ботриомикому относят к числу ангиом, развивающихся как реактивный процесс на месте микротравм. В генезе заболевания основное значение имеют:

  • Механическое повреждение слизистых и кожи. Ведущий фактор в развитии заболевания. Об этом свидетельствует локализация новообразований на наиболее подверженных травмам и микроповреждениям участках тела: пальцах рук, стопах, губах, деснах, слизистой оболочке носа и рта. Для запуска образования гранулемы достаточно незначительного воздействия: укола, занозы, небрежной обработки кутикулы ногтя.
  • Гормональный дисбаланс. По статистике, большинство случаев сосудистых новообразований выявляется у подростков, беременных женщин. Значимый провоцирующий фактор — прием гормональных контрацептивов, эндокринная патология. Значение имеет повышение сальности кожи под воздействием гормонов и чрезмерное ее обезжиривание в пубертатном периоде, повышение уровня фактора роста сосудов у беременных.
  • Лекарственное воздействие. Вероятность появления грануляционной гемангиомы повышается при приеме ингибиторов протеазы, некоторых противовирусных препаратов, ретиноидов, используемых для лечения угревой сыпи. Значение имеют препараты как системного (в таблетках, капсулах, инъекциях), так и местного действия (кремы, лосьоны, мази).
  • Кожные заболевания. Пациенты с дерматозами, пламенеющим невусом, телеангиэктатической ангиомой страдают ботриомикомой чаще, чем люди без дерматологических проблем. Множественные поражения развиваются на месте термических и химических ожогов. Раздражение слизистой роговицы и конъюнктивы химическими веществами, непереносимость определенных компонентов косметики, конъюнктивиты и блефариты могут стать причиной появления сосудистых папул на веках. Гигантские гранулемы развиваются у лежачих больных в местах пролежней.

Патогенез

В основе развития папулы лежит реактивное разрастание грануляционной ткани под влиянием внешних и внутренних воздействий. Грануляции состоят из новообразованных сосудов и соединительной ткани, обеспечивают быстрое заживление раны. Они создают условия для последующей эпителизации раневой поверхности, формирования рубца. Гранулема является следствием нарушения нормального процесса формирования грануляций, чрезмерного развития сосудов, активного деления фибробластов, избыточной продукции волокон соединительной ткани при травме. Нормальная толщина грануляционного слоя составляет 1-2 мм. Диаметр патологического образования может достигать полутора сантиметров.

Развитие пиогенной гранулемы во многом повторяет процесс заживления раны. Папула состоит из артериол, венул, капилляров, небольшого количества фибробластов, соединительнотканных волокон. Чем дольше существует новообразование, тем больше в нем становится соединительной ткани. Завершающая стадия – выраженный фиброз папулы, сопровождающийся эпителизацией ее поверхности.

Симптомы пиогенной гранулемы

В 75% случаев рост узла начинается на неизмененной коже. Микротравмы, которые могут привести к появлению ботриомиком, часто остаются незамеченными пациентом. Помимо пальцев и слизистой полости рта, папулы могут появиться на коже лица, тыле кистей, ладонях, шее, груди, верхней части спины. У беременных уплотнения образуются преимущественно на слизистой десен верхней челюсти, внутренней поверхности губ.

Папула растет несколько недель. Максимальный диаметр – 1,5 см, средний – 6 мм. Имеет округлую или дольчатую форму, насыщенный цвет за счет большого количества сосудов, широкое основание, реже — короткую ножку. По консистенции мягкая, эластичная. Поверхность папулы легко травмируется, часто эрозирована или покрыта корками, может быть окружена белой каймой отслоившегося эпителия. Узел безболезненный, т.к. не имеет нервных окончаний. Дискомфорт вызывает наличие выступающего образования на руках, шее, плечах и других частях тела, которое цепляется за одежду, предметы, дает обильное кровотечение при повреждении. Ботриомикома в области ногтевого ложа во время активного роста может отслаивать ногтевую пластинку.

Достигнув определенного размера, папула начинает постепенно уплотняться за счет активного развития соединительнотканных прослоек вплоть до полного фиброза. Тромбозы, запустевание сосудов приводят к очаговым некрозам пиогенной гранулемы. При устранении причинного фактора образование может исчезнуть самостоятельно. Обратное развитие гранулемы может занять несколько месяцев.

Осложнения

Единственное значимое осложнение пиогенной гранулемы – обильное кровотечение, которое открывается при повреждении уплотнения. При длительном истечении крови из множественных узлов у пациента существует риск развития анемии. При наружной локализации образований источник кровопотери можно легко установить. Заподозрить кровотечение из желудочно-кишечного тракта бывает намного сложнее. Трудности может вызвать проведение дифференциальной диагностики ботриомикомы и кровоточащей язвы желудка или кишечника.

Диагностика

Доброкачественную пиогенную гранулему необходимо отличать от целого ряда других патологических образований. Здесь решающее значение имеют внешний вид узла, его микроскопическое строение, любые другие данные, которые помогают дерматологу поставить точный диагноз: скорость роста новообразования, наличие провоцирующих факторов, эффективность проводимого ранее лечения, сопутствующие заболевания. Ценную информацию позволяют получить:

  • Дерматоскопия. Исследование папулы при помощи дерматоскопии позволяет выявить признаки, характерные для ангиоматозного новообразования (однородный узел красноватого цвета, окруженный белым венчиком). Как правило, визуальных признаков достаточно для проведения дифференциальной диагностики заболевания с рядом доброкачественных и злокачественных патологических изменений кожных покровов, внешне похожих на ботриомикому.
  • Биопсия узла. Забор ткани для проведения гистологического исследования часто проводится прямо во время операции по удалению новообразования. Это позволяет подтвердить диагноз ботриомикомы, определить объем хирургического вмешательства. При патоморфологическом исследовании определяется разрастание капилляров и фибробластов, инфильтрация стромы лейкоцитами.

Сложные диагностические случаи могут потребовать осмотра дерматоонколога, хирурга. На ботриомикому внешне похожа беспигментная меланома, плоскоклеточный рак кожи, кожные метастазы опухолей костей, внутренних органов, ряд других злокачественных новообразований. Расположение очагов между лопатками может быть одним из проявлений болезни Ходжкина, что требует внимания гематолога.

Лечение пиогенной гранулемы

Врачебная тактика в отношении новообразования определяется рядом факторов: давностью существования, расположением, обильностью кровотечений, наличием у женщины беременности. Периодически кровоточащий узел пальца придется удалить сразу же, чтобы облегчить пациенту выполнение повседневных дел. Образование слизистой рта, которое появилось во время беременности, рекомендуется наблюдать несколько месяцев после родов. Если пиогенная гранулема не регрессирует самопроизвольно, ее удаляют во время небольшой амбулаторной операции. Методы хирургического лечения включают:

  • Электрокоагуляцию. Позволяет удалить патологически измененные ткани быстро, с минимальной кровопотерей. Вероятность рецидива ботриомикомы после электрокоагуляции ниже по сравнению с другими хирургическими методами. Обязательно обезболивание с применением местных анестетиков. При помощи электрода уплотнение отсекается от поверхности кожи в основании. Полученный фрагмент ткани отправляется на гистологию.
  • Удаление жидким азотом. Криотерапия применяется только в тех случаях, когда другие методики недоступны. Низкая температура также способствует уменьшению кровотечения, однако не так хорошо, как электрокоагуляция. В связи с этим для обезболивания рекомендуется смесь лидокаина с эпинефрином. Эпинефрин вызывает резкое сужение сосудов в месте инъекции, продлевает срок действия местного анестетика.
  • Лазерное удаление. Лазеркоагуляция — практически бескровный метод, после которого при грамотном проведении процедуры не остается заметных рубцов. Клетки крови содержат пигмент гемоглобин, который поглощает энергию лазерных импульсов намного активнее окружающих тканей. Это позволяет лазерному лучу воздействовать на область расположения папулы дифференцированно. Сосудистое образование удаляется, а здоровые клетки остаются неповрежденными.

Независимо от того, какой хирургический метод применялся, в месте проведения манипуляции остается ранка округлой формы, покрытая плотной темной корочкой. Под ней создаются оптимальные условия для эпителизации. Корочку нельзя удалять до полного заживления ранки, иначе есть риск развития рубца. Это единственное ограничение послеоперационного периода. Назначение консервативного лечения целесообразно только при первых признаках рецидива. В этом случае местно применяется мазь, содержащая 5% имиквимод.

Прогноз и профилактика

В случае установленного и подтвержденного диагноза пиогенной гранулемы прогноз для жизни и выздоровления благоприятный. Регресс уплотнения без лечения наблюдается в каждом втором случае. Хирургическая операция дает полное излечение, однако всегда существует риск рецидива. Молодая папула может появиться на том же месте, где располагался удаленный узел. Упорное течение требует более внимательного отношения к причинным факторам появления пиогенной гранулемы, их устранения по мере возможности. Способы профилактики ботриомикомы ввиду отсутствия точных данных об этиологии заболевания не разработаны; следует избегать травмирования кожи и слизистых, своевременно лечить дерматозы.

что это такое и как лечить

Зубная гранулема опасный недуг, так как очень часто может протекать без симптомов и паралельно прогрессировать в это время. Она представляет собой хроническое воспаление верхней части корня зуба (то есть части, ближайшей к челюсти), которая может привести к серьезным повреждениям, если пренебрегать её лечением. Вот почему важно в случае малейших недомоганий в области зубов немедленно воспользоваться профилактическим осмотром у вашего стоматолога.

Что такое зубная гранулема и как она проявляется

Зубная гранулема, также называемая апикальной или периапикальной гранулемой, является хроническим воспалением, которое поражает часть зуба и окружающие ткани. Хотя иногда его путают с формой злокачественной опухоли, но это далеко не рак, а воспалительное состояние, которое, если его выявить вовремя, можно со временем стабилизировать и устранить. Риск заключается в том, что он более серьезно затрагивает зуб до пульпы, вызывая боль или даже некроз зуба.

Классификация заболевания

Классифицируя по тяжести и локализации воспаления, стоматологи выделяют три типа гранулемы:

  1. Простая зубная гранулема, который развивается в апикальной области корня зуба и является наиболее распространенным вариантом;
  2. Абсцесс, когда помимо простой гранулемы появляется также абсцесс;
  3. Нагноение, если возникает острая и гнойная воспалительная фаза.

Зубная гранулема протекает бессимптомно, по крайней мере, на начальных этапах. В противном случае пациенты указывают на наличие локализованной зубной боли в области инфекции, отека десны и, в тяжелых случаях, отдающих болях в глазах, головной боли, опухших лимфатических узлов на шее.

Возможные причины гранулемы

Несколькими факторов могут провоцировать возникновение и развитие зубной гранулемы. Она может появиться в результате неправильного лечения кариеса, что, безусловно, является одной из причин, но не единственной. Среди прочего:

  • сколы или поломки зуба;
  • отмирание нерва зуба;
  • невыявленный вовремя и не устраненный некроз пульпы;
  • неправильная девитализация пульпы;
  • остатки частиц зуба после его удаления;
  • использование материалов, которые не являются полностью стерильными для обтурации или реконструкции зубов.

Как лечить гранулему?

Своевременная диагностика является основополагающим фактором для успешного лечения зубной гранулемы , потому что, если пренебречь, это может привести к хроническим последствиям. Фактически, из-за этого может развиться абсцесс, но наиболее серьезный риск представлен тем фактом, что сама гранулема (является мешком, где находятся бактерии, вызывающие инфекцию, и лейкоциты, которые управляют иммунной защитой организма), может раскрыться, «выпуская» бактерии в организм через кровеносные сосуды. В таком случае легко предсказать что могут возникнуть осложнения, но сложно сказать где они проявятся.

Методы вмешательства, оцениваемые в каждом конкретном случае специалистом и они необязательно связанные с наличием или отсутствием очевидных симптомов, их обычно три:

  1. Apicectomy. Это операция по удалению верхушки корня, где расположена гранулема, это небольшая хирургическая операция, которую также можно выполнить в клинике.
  2. Удаление. Когда гранулема находится в более продвинутом состоянии, может потребоваться перейти к этой операции, которая, безусловно, является радикальной, но решающей.
  3. Повторное лечение канала. В этом случае материал, который мог вызвать гранулему (в случае реконструкции или обтурации), удаляется, зуб очищается и дезинфицируется, прежде чем перейти к безопасному лечению.

В любом случае, зубная гранулема представляет собой проблему, которая должна решаться быстро и с необходимой поддержкой специалиста.

В случае если у Вас есть подозрение на наличие гранулемы,
записывайтесь на осмотр в любую клинику Импладент по телефонам:

м.Славянский бульвар
+7 (499) 142-87-36

м.Тимирязевская
+7 (495) 610-46-06

м.Щёлковская
+7 (499) 290-02-04

Гранулема — обзор | ScienceDirect Topics

ФОРМИРОВАНИЕ И ФУНКЦИЯ ГРАНУЛЕМ

Формирование гранулемы коррелирует с развитием замедленной гиперчувствительности, выявляемой положительным туберкулиновым тестом, появлением субпопуляций активированных Т-клеток, улучшенной реакцией макрофагов в областях локализованной инфекции, а также улучшенным фагоцитозом и уничтожением микобактерий. Гранулема играет ключевую роль в организации взаимодействия между иммунными клетками, что приводит к эффективному ответу, ингибированию и уничтожению М. tuberculosis , сдерживающие инфекцию, препятствующие распространению возбудителя и локализующие воспалительную реакцию и повреждение тканей. 57

Формирование гранулемы можно разделить на четыре фазы: зарождение, накопление, эффектор и разрешение. Очень мало известно о фазе инициации, но макрофаги мигрируют в очаг инфекции и инициируют образование гранулемы. Фаза как инициации, так и накопления включает рекрутирование клеток. 65 Эксперименты с нокаутными мышами установили важность как TNF-α, так и лимфотоксина-α в формировании гранулемы.Эти цитокины достигают своего эффекта, регулируя экспрессию молекул адгезии и рецепторов хемокинов и устанавливая градиенты хемокинов. 49, 57 Т-лимфоциты участвуют во всех четырех фазах. 65

Полностью сформированная туберкулезная гранулема состоит из центральной зоны казеозного некроза, окруженной клеточным инфильтратом, состоящим из активированных макрофагов (эпителиоидных клеток), ДК, Т-лимфоцитов, В-лимфоцитов и фибробластов. Макрофаги располагаются в центре и обладают способностью дифференцироваться в многоядерные гигантские клетки.Наружный слой гранулемы человека структурно напоминает вторичные лимфоидные фолликулы и содержит АПК, CD4+ Т-лимфоциты, CD8+ Т-лимфоциты и В-лимфоциты, где, вероятно, происходит взаимодействие хозяина и патогена (рис. 8.5). 4 Пролиферация Т-лимфоцитов в гранулемах ограничена. Разнообразие Т-клеточных рецепторов определяется клеточной миграцией и, возможно, примированием Т-лимфоцитов, которое, как считается, происходит во внешних слоях гранулемы. 65 В продуктивной гранулеме без распознаваемого казеоза очень немногие клетки проявляют признаки апоптоза, но в казеозных гранулемах наблюдается большое количество макрофагов и лимфоцитов, подвергшихся апоптозу. 66 Формирование гранулемы сопровождается изменением паттерна экспрессии генов микобактерий по мере адаптации организмов к среде гранулемы. Потеря кислотостойкости во время латентного периода предполагает, что структура клеточной стенки покоящихся M. tuberculosis изменена. 67 Местонахождение латентных организмов остается неясным, но одно исследование показывает, что они присутствуют в тканях за пределами областей казеозного некроза. 14

Во время эффекторной фазы кооперация макрофагов и лимфоцитов играет определяющую роль в снижении количества патогенов в гранулемах.В разрешении гранулем участвуют иммуномодулирующие цитокины, включая TGF-β и IL-10. Интерлейкин-13 и TGF-β вызывают фиброз, последний этап разрешения. γδ Т-лимфоциты накапливаются в гранулемах, и исследования на мышах показывают, что они могут способствовать подавлению воспалительных реакций. 65, 68

Легочный саркоидоз | Медицина Джона Хопкинса

Что такое легочный саркоидоз?

Саркоидоз — редкое заболевание, вызванное воспалением.Обычно это происходит в легких и лимфатических узлах, но может возникнуть практически в любом органе.

Саркоидоз легких называется легочным саркоидозом. Это вызывает небольшие глыбы воспалительных клеток в легких. Эти уплотнения называются гранулемами и могут влиять на работу легких. Гранулемы обычно заживают и исчезают сами по себе. Но, если они не заживают, легочная ткань может оставаться воспаленной, рубцовой и жесткой. Это называется легочным фиброзом. Он изменяет структуру легких и может повлиять на ваше дыхание.Также могут возникать бронхоэктазы. Это когда карманы образуются в воздушных трубках легких и инфицируются. Но эти проблемы не являются общими.

Что вызывает легочный саркоидоз?

Причина легочного саркоидоза неизвестна. Эксперты считают, что бактерии, вирусы или химические вещества могут вызвать заболевание. Это также может быть генетическим. Это означает, что у человека с большей вероятностью разовьется саркоидоз, если он есть у кого-то из его или ее близких родственников. Это активная область исследований.

Каковы симптомы легочного саркоидоза?

Большинство людей с саркоидозом не имеют симптомов и, вероятно, не знают, что у них болезнь. Он может поражать многие органы, вызывая различные симптомы. Легочный саркоидоз может уменьшить количество воздуха, которое легкие могут удерживать, и вызвать жесткость легких.

Ниже приведены наиболее распространенные симптомы легочного саркоидоза. Однако каждый человек может испытывать симптомы по-разному. Симптомы могут включать:

  • Одышку, которая часто усиливается при физической активности
  • Сухой кашель, который не проходит
  • Боль в груди
  • Свистящее дыхание

Саркоидоз также может вызывать симптомы, не связанные непосредственно с легкими, такие как :

  • Крайняя усталость
  • Лихорадка
  • Воспаление глаз и боль, жжение, нечеткость зрения и светочувствительность
  • Ночная потливость
  • Боль в суставах и костях
  • Кожная сыпь, припухлости и изменение цвета лица , руки или голени
  • Увеличение лимфатических узлов
  • Потеря веса

Симптомы легочного саркоидоза могут выглядеть как другие состояния или медицинские проблемы. Поговорите со своим врачом для постановки диагноза.

Как диагностируется легочный саркоидоз?

В дополнение к полному анамнезу и медицинскому осмотру, используемые тесты могут включать:

  • Рентген грудной клетки. Тип визуализирующего исследования, используемого для оценки состояния легких и сердца. Рентген грудной клетки может дать важную информацию о размере, форме и расположении легких, бронхов (больших дыхательных трубок) и средостения (области в середине грудной клетки, разделяющей легкие).
  • Компьютерная томография.  Визуализирующий тест, в котором используются рентгеновские лучи и компьютерные технологии для получения горизонтальных или осевых изображений или срезов тела. Компьютерная томография показывает подробные изображения любой части тела, включая легкие. Компьютерная томография более подробна, чем обычный рентген. Их можно использовать для диагностики заболеваний легких, мониторинга прогрессирования заболевания и оценки реакции на лечение.
  • Легочные функциональные тесты.  Это тесты, которые помогают измерить способность легких перемещать воздух в легкие и из легких.Тесты обычно проводятся с помощью специальных аппаратов, в которые человек должен дышать.
  • Анализы крови.  Их можно использовать для проверки количества углекислого газа и кислорода в крови, оценки функции печени и почек, а также выявления инфекций и других заболеваний.
  • Бронхоскопия.  Длинная, тонкая, гибкая трубка со светом на конце вводится в горло и в легкие. Это позволяет врачу осмотреть бронхи, основные дыхательные пути легких. Это делается, чтобы помочь оценить и диагностировать проблемы с легкими.Образцы легочной ткани (биопсия) и легочные смывы (лаваж), которые удаляют клетки из легких, могут быть сделаны через бронхоскоп.
  • Бронхоальвеолярный лаваж.  Это процедура, при которой стерильный физиологический раствор вводится в легкие через бронхоскоп, а затем отсасывается. Солевой раствор выводит клетки из нижних дыхательных путей, которые можно проверить под микроскопом, чтобы выявить воспаление и инфекцию. Это может помочь исключить определенные причины.
  • Биопсия легкого.  Анализ, при котором небольшой кусочек ткани, клеток или жидкости из легких берется и исследуется под микроскопом.

Саркоидоз обычно диагностируется, когда исключены другие заболевания легких.

Как лечится легочный саркоидоз?

Лечение обычно проводится для контроля симптомов и улучшения функции органов, пораженных болезнью. Стероидные лекарства, такие как преднизолон, могут помочь уменьшить воспаление. Его можно принимать внутрь или вдыхать. Другие лекарства, такие как метотрексат, могут использоваться в тяжелых случаях или если стероиды не работают.

Во многих случаях лечение легочного саркоидоза не требуется. Различные методы лечения работают лучше для разных людей. Иногда используется более одного лечения. Большинство лекарств, используемых для лечения саркоидоза, подавляют иммунную систему.

Вы также можете присоединиться к программе реабилитации, которая включает в себя обучение, упражнения и поддержку. В тяжелых случаях, которые встречаются редко, может потребоваться кислородная терапия и даже пересадка легких.

Ключевые моменты о легочном саркоидозе

  • Саркоидоз вызывается воспалением.Большинство случаев саркоидоза обнаруживают в легких и лимфатических узлах, но он может возникнуть практически в любом органе.
  • Саркоидоз легких называется легочным саркоидозом. Он вызывает образование в легких небольших скоплений воспалительных клеток, называемых гранулемами. Они могут повлиять на работу легких.
  • Причина легочного саркоидоза неизвестна.
  • Наиболее распространенными симптомами легочного саркоидоза являются одышка, которая часто ухудшается при физической активности; сухой кашель, который не проходит; грудная боль; и хрипы.
  • Лечение обычно проводится для контроля симптомов или улучшения функции органов, пораженных болезнью. Часто используются стероиды.

Дальнейшие действия

Советы, которые помогут вам получить максимальную отдачу от посещения вашего поставщика медицинских услуг:

  • Знайте причину вашего визита и то, что вы хотите, чтобы произошло.
  • Перед посещением запишите вопросы, на которые вы хотите получить ответы.
  • Возьмите с собой кого-нибудь, кто поможет вам задавать вопросы и помнить, что говорит вам ваш лечащий врач.
  • При посещении запишите название нового диагноза и любые новые лекарства, методы лечения или тесты. Также запишите все новые инструкции, которые дает вам ваш лечащий врач.
  • Знайте, почему прописано новое лекарство или лечение и как оно вам поможет. Также знайте, каковы побочные эффекты.
  • Спросите, можно ли лечить ваше заболевание другими способами.
  • Знайте, почему рекомендуется тест или процедура и что могут означать результаты.
  • Знайте, чего ожидать, если вы не примете лекарство или не пройдете тест или процедуру.
  • Если у вас запланирована повторная встреча, запишите дату, время и цель этого визита.
  • Знайте, как вы можете связаться со своим поставщиком медицинских услуг, если у вас есть вопросы.

Симптомы, диагностика и лечение хронической гранулематозной болезни

Хроническая гранулематозная болезнь (ХГБ) — это наследственное первичное иммунодефицитное заболевание (ПИДД), которое повышает восприимчивость организма к инфекциям, вызываемым некоторыми бактериями и грибками.Гранулемы представляют собой массы иммунных клеток, которые образуются в местах инфекции или воспаления.

Люди с ХГБ не могут бороться с распространенными микробами и сильно заболевают инфекциями, которые у здоровых людей протекают в легкой форме. Это связано с тем, что наличие ХГБ затрудняет выработку перекиси водорода клетками, называемыми нейтрофилами. Иммунной системе требуется перекись водорода для борьбы с определенными видами бактерий и грибков.

Эти тяжелые инфекции могут включать кожные или костные инфекции и абсцессы во внутренних органах (таких как легкие, печень или мозг).

Если не считать нарушения функции нейтрофилов при ХГБ, остальная часть иммунной системы в норме. Люди с ХГБ могут быть в целом здоровыми, пока не заразятся одним из этих микробов. Тяжесть этой инфекции может привести к длительной госпитализации для лечения.

Дети с ХГБ часто здоровы при рождении, но у них развиваются тяжелые инфекции в младенчестве или раннем детстве. Наиболее распространенная форма ХГБ генетически наследуется Х-сцепленным образом, то есть поражает только мальчиков.Существуют также аутосомно-рецессивные формы ХГБ, поражающие оба пола.

Варианты лечения ХГБ включают профилактическое назначение антибиотиков и противогрибковых препаратов, инъекции гамма-интерферона и агрессивное лечение острых инфекций. Трансплантация костного мозга может вылечить ХГБ, однако эта терапия сложна, и кандидатов на трансплантацию и доноров необходимо тщательно отбирать, тщательно взвешивая риски и преимущества. Исследователи изучают другие подходы, включая генную терапию в качестве варианта на будущее.

Будьте в курсе последних новостей и общайтесь с другими. Присоединиться к нам на Facebook.

Симптомы
Люди с ХГБ могут легко бороться с некоторыми инфекциями, но не с теми, которые нуждаются в естественной способности организма вырабатывать перекись водорода для борьбы с болезнью. По этой причине симптомы рецидивирующих бактериальных или грибковых инфекций могут носить спорадический характер.

ХГБ может поражать любую систему органов или ткань тела, но инфекции обычно обнаруживаются в:

  • Кожа
  • Легкие
  • Лимфатические узлы
  • Печень
  • Кости
  • Иногда мозг

Раны также могут плохо заживать, и может развиться воспалительное состояние, известное как гранулема.

Пневмония, вызванная грибком, таким как Aspergillus, является тревожным сигналом для ХГБ и часто требует проведения анализов.

Диагностика
Время диагностики ХГБ часто зависит от того, когда у младенца или ребенка начинаются рецидивирующие бактериальные или грибковые инфекции, связанные с заболеванием.

Самый точный тест для подтверждения ХГБ проводится путем измерения количества перекиси водорода, вырабатываемой клетками организма.

Видео: Мудрый выбор »

Лучшим планом лечения ХГБ является предотвращение возникновения инфекций.Специальные профилактические антибиотики являются основой лечения ХГБ. Они значительно снижают вероятность заражения.

Людям с ХГБ также следует избегать плавания, кроме бассейнов с хлорированной водой. Пресная или соленая вода может содержать микроорганизмы, которые безопасны для здоровых людей, но могут вызвать инфекцию у людей с ХГБ.

Воздействие садовой мульчи может вызвать опасную для жизни форму аспергиллезной пневмонии. Люди с ХГБ никогда не должны использовать мульчу в своих дворах и должны оставаться в помещении, пока она разбрасывается в соседних дворах.

Переворачивание компостных куч, пересадка растений, уборка подвалов и катание на сеновалах — это другие виды деятельности, которых следует избегать. Марихуана также может содержать аспергиллы, и ее нельзя курить пациентам с ХГБ.

При возникновении инфекции назначают лечение антибиотиками, но для достижения эффекта обычно требуется гораздо больше времени.

Трансплантация костного мозга является еще одним вариантом лечения для некоторых людей с тяжелыми симптомами ХГБ.

Чтобы узнать больше о PIDD, посетите веб-сайт Фонда иммунодефицита.

Дифференциальная диагностика гранулематозных заболеваний легких: ключи и подводные камни

Abstract

Гранулематозные заболевания легких представляют собой гетерогенную группу заболеваний, имеющих широкий спектр патологий с вариабельными клиническими проявлениями и исходами. Точная клиническая оценка, лабораторные анализы, исследование функции легких, радиологическая визуализация, включая компьютерную томографию высокого разрешения, и часто гистопатологическая оценка способствуют достоверной диагностике гранулематозных заболеваний легких. Дифференциальная диагностика затруднена и включает как инфекционные (микобактерии и грибы), так и неинфекционные заболевания легких (саркоидоз, некротизирующий саркоидный гранулематоз, гиперчувствительный пневмонит, горячее легкое, бериллиоз, гранулематоз с полиангиитом, эозинофильный гранулематоз с полиангиитом, ревматоидные узелки, тальковый гранулематоз, болезнь Лангерганса). клеточный гистиоцитоз и бронхоцентрический гранулематоз). Бронхоальвеолярный лаваж, эндобронхиальная трансбронхиальная пункционная аспирация под ультразвуковым контролем, трансбронхиальная криобиопсия, позитронно-эмиссионная томография и генетическая оценка являются потенциальными кандидатами для повышения точности диагностики гранулематозных заболеваний легких.Поскольку гранулема сама по себе является неспецифическим гистопатологическим признаком, мультидисциплинарный подход важен для достоверного диагноза.

Определение гранулемы

Гранулема представляет собой очаговое скопление воспалительных клеток, активированных макрофагов (эпителиоидных гистиоцитов), гигантских клеток Лангханса и лимфоцитов. Эпителиоидные гистиоциты имеют нечеткие границы клеток и удлиненные ядра, которые отличаются от четко определенных границ клеток и круглых ядер, наблюдаемых в обычных гистиоцитах.Наличие некроза, лимфоцитов, плазматических клеток или многоядерных гигантских клеток не является существенным для образования гранулемы [1]. Казеозный некроз определяется как участок гранулемы с эозинофильным, зернистым и сыровидным клеточным детритом с некрозом.

Основная диагностическая процедура и трудности

Дифференциальные диагнозы гранулематозной болезни легких перечислены в таблице 1. Поскольку только гистологическая аномалия редко является диагностическим признаком конкретного гранулематозного заболевания, диагностическая процедура должна быть сосредоточена на точной клинической оценке, лабораторных исследованиях, обнаружении инфекционные микроорганизмы и рентгенологическая оценка.Небольшой размер образцов ткани, полученных при трансбронхиальной биопсии легкого (ТБЛБ), вместе с высокой изменчивостью между исследователями среди патологоанатомов усложняет интерпретацию гистопатологии. Хирургическая биопсия легкого может предоставить образцы ткани большего размера по сравнению с TBLB.

ТАБЛИЦА 1

Дифференциальная диагностика гранулематозных заболеваний легких

Поскольку инфекция является частой причиной легочных гранулем, всегда важно исключить инфекционные заболевания легких. Наиболее часто в гранулемах легких обнаруживаются микобактерии и грибки.Хотя при инфекционных заболеваниях легких могут обнаруживаться как некротизирующие, так и ненекротизирующие гранулемы, некротизирующие гранулемы чаще связаны с инфекционными заболеваниями легких [2]. Клиницистам следует учитывать, что при туберкулезе (ТБ) могут также обнаруживаться ненекротизирующие гранулемы, в зависимости от иммунного статуса пациента.

Гистохимические окраски, обычно используемые для патологической оценки инфекционных организмов, включают окраску метенамина серебра по Грокотту (GMS) для грибов и окраску по Цилю-Нильсену для микобактерий.Окрашивание периодической кислотой-Шиффом (PAS) также является полезным гистохимическим окрашиванием грибов. Окрашивание PAS может обнаруживать клеточные стенки живых грибов, тогда как окрашивание GMS обнаруживает клеточные стенки как живых, так и мертвых грибковых организмов [3]. Флуоресценция аурамина-родамина показывает большую чувствительность, чем окрашивание по Цилю-Нильсену, хотя специфичность ниже (аурамин-родамин: чувствительность 80% и специфичность 84%; Циль-Нильсен: чувствительность 60% и специфичность 98%) [4].

При выявлении микобактерий следующим шагом является дифференциация туберкулезных микобактерий от нетуберкулезных микобактерий (НТМ).Однако туберкулезные микобактерии и НТМ морфологически сходны и часто неразличимы. В настоящее время единственными окончательными методами дифференциации микобактерий являются микробиологический посев и ПЦР. Микобактерии могут расти в культуре, даже если специфическое окрашивание дает отрицательный результат. Если микробиологическая культура недоступна, единственным методом дифференциации микроорганизмов является ПЦР.

Инфекционные заболевания легких

Туберкулез

Начало диагностической оценки ТБ обычно основывается на подозрении на ТБ на основании эпидемиологических, клинических и рентгенологических данных. В целом, длительный кашель, лимфаденопатия, лихорадка, ночная потливость и потеря веса указывают на ТБ, но неспецифичны. Типичные рентгенологические признаки туберкулеза включают фокальную инфильтрацию верхней доли (верхних долей), образование полостей, деструкцию тканей, фиброз с тракционными бронхоэктазами, увеличение прикорневых/медиастинальных лимфатических узлов, небольшие узловатые поражения и плевральные выпоты. Обнаружение Mycobacterium tuberculosis в мокроте, бронхоскопических препаратах, желудочном секрете или плевральной жидкости необходимо для достоверного диагноза.Гранулемы туберкулеза обычно некротизируются, располагаются случайным образом или располагаются бронхиолоцентрически и могут также поражать кровеносные сосуды [1].

ТБ-ПЦР с использованием эндобронхиальной трансбронхиальной аспирационной аспирационной иглы под ультразвуковым контролем (EBUS-TBNA) — новый метод дифференциальной диагностики внутригрудной гранулематозной лимфаденопатии [5]. Было обнаружено, что чувствительность, специфичность, положительная прогностическая ценность, отрицательная прогностическая ценность и точность диагностики туберкулеза составляют 56%, 100%, 100%, 81% и 85% соответственно [5]. Неоднородная эхотекстура в признаках EBUS (53% против 13%; p<0,001) и признаки коагуляционного некроза (26% против 3%; p<0,001) в образцах, полученных с помощью EBUS-TBNA, указывают на туберкулез, а не на саркоидоз. [6].

Анализ Xpert MTB/RIF представляет собой новый полуавтоматический тест амплификации нуклеиновых кислот с полугнездом, который может одновременно идентифицировать M. tuberculosis и устойчивость к рифампицину в течение 2 часов [7–10]. Дхурия и др. [11] исследовали роль Xpert MTB/RIF в сочетании с EBUS-TBNA в дифференциации ТБ от саркоидоза у 147 пациентов с медиастинальной лимфаденопатией.Xpert MTB/RIF был положительным у 26 (49%) пациентов с ТБ и у двух (2%) пациентов с саркоидозом. Xpert MTB/RIF показал хорошую специфичность (98%) и положительную прогностическую ценность (93%) при диагностике ТБ. Соответственно, Xpert MTB/RIF в сочетании с EBUS-TBNA может стать новым инструментом, дополняющим микроскопию мазка для быстрой диагностики у пациентов с подозрением на ТБ.

Нетуберкулезный микобактериоз

НТМ представляют собой виды микобактерий, не относящиеся к подгруппе M.Туберкулезный комплекс . На сегодняшний день идентифицировано более 140 видов НТМ. НТМ вызывают поражение широкого спектра органов, наиболее частыми из которых являются легочные инфекции (65–90%) [12]. Легочные поражения NTM вызваны в основном комплексом Mycobacterium avium (90%) и Mycobacterium kansasii (10%). Традиционно считалось, что инфекция NTM в легких связана с иммунодефицитом или ранее существовавшим заболеванием легких, таким как хроническая обструктивная болезнь легких или муковисцидоз.Однако в настоящее время признано, что инфекция NTM в легких также возникает у иммунокомпетентных пациентов без ранее существовавшего заболевания легких [13]. Рентгенологические проявления инфильтратов правой средней доли или язычка характерны для пожилых женщин без предрасполагающих заболеваний легких [14]. У пациентов с ослабленным иммунитетом НТМ-инфекция характеризуется пенистыми гистиоцитами, содержащими микобактерии, плохо сформированными гранулемами или отсутствием соответствующей воспалительной реакции [15]. Однако у иммунокомпетентных пациентов инфекция NTM демонстрирует широкий спектр гистологических признаков, включая воспаление и как некротизирующие, так и ненекротизирующие перибронхиолярные гранулемы [16].Гистологический вид только НТМ неотличим от туберкулеза. Воздействие аэрозольного НТМ может вызвать заболевание, подобное гиперчувствительному пневмониту, известное как «легкие в джакузи» (как обсуждается в следующем разделе).

Грибковая гранулема

У иммунокомпетентных пациентов воздействие небольшого количества грибка приводит к бессимптомной инфекции. Однако воздействие большого количества грибка может привести к острому гриппоподобному или пневмоподобному заболеванию (, например, Coccidioides , Histoplasma и Blastomyces ).Клинические проявления этих инфекций напоминают грипп или внебольничную пневмонию. Диагностика грибковой инфекции проводится преимущественно серологическим, а не гистологическим исследованием [17]. Иногда грибковые организмы сохраняются в хорошо сформированной, некротизирующейся гранулеме, похожей на туберкулёз (, например, Cryptococcus , Coccidioides и Histoplasma ) [18, 19]. Грибковая инфекция иногда прогрессирует, приводя к хроническому грибковому заболеванию легких. Патологическое проявление этой формы состоит из осложненных некротизирующих гранулем в сочетании с фоновыми предрасполагающими заболеваниями ( e.грамм. эмфизема и каверны). У пациентов с ослабленным иммунитетом грибковые инфекции могут проявляться в виде диссеминированной формы с плохо сформированными гранулемами и обширными поражениями [20]. Эта форма заболевания часто поражает лимфогемопоэтическую систему и легкие.

Неинфекционные болезни легких

Саркоидоз

Общая диагностика

Саркоидоз — системное гранулематозное заболевание с гетерогенными клиническими проявлениями. Хотя обычно преобладает поражение легких, могут поражаться и другие органы, и примерно у половины пациентов заболевание протекает бессимптомно.Диагноз саркоидоза может быть поставлен при соблюдении следующих критериев: 1) совместимая клиническая и/или радиологическая аномалия, 2) гистологическое подтверждение неказеозных гранулем и 3) исключение других заболеваний, способных давать сходные гистологические и клинические проявления [21]. . Типичными гистологическими находками саркоидоза являются дискретные, хорошо сформированные, интерстициальные ненекротизирующие эпителиоидно-клеточные гранулемы, имеющие лимфангитарное распределение. Лимфоцитарная инфильтрация и гранулемы могут быть обнаружены в плевре, междольковых перегородках и бронхососудистых пучках.Хотя неказеозные или ненекротические гранулемы являются отличительной чертой саркоидоза, отдельные области фибриноидного некроза могут быть видны в центре некоторых гранулем в случаях типичного саркоидоза. Этот тип некроза отличается от казеоза сохранением интактного ретикулинового паттерна, о чем свидетельствует окрашивание серебром. Частота фибриноидного некроза при саркоидозе колеблется от 6% до 35% [22-25] и может быть связана с выраженными системными симптомами ( например, лихорадка, узловатая эритема и артралгия) и недавним началом саркоидоза.Легочная ткань, за исключением гранулем, при саркоидозе является нормальной, в то время как гиперчувствительный пневмонит показывает значительное интерстициальное воспаление даже в областях, не связанных с гранулемами. Гранулематозный васкулит также может наблюдаться при саркоидозе, чего не наблюдается при гиперчувствительном пневмоните [1].

Мультидисциплинарный подход, включающий клиническую, рентгенологическую и патологическую оценку, необходим для постановки точного диагноза [26].

Бронхоальвеолярный лаваж

Бронхоальвеолярный лаваж (БАЛ) — один из малоинвазивных и наиболее безопасных методов исследования для дифференциальной диагностики диффузных паренхиматозных заболеваний легких [27, 28].Характерные признаки БАЛ для саркоидоза включают нормальное или слегка повышенное общее количество клеток с лимфоцитозом, нормальный процент эозинофилов и нейтрофилов и отсутствие плазматических клеток и пенистых альвеолярных макрофагов [29, 30]. При активном саркоидозе количество лимфоцитов обычно выше, чем при неактивном саркоидозе. Однако результаты БАЛ могут быть нормальными у 10–15% пациентов, несмотря на активность заболевания. При позднем или прогрессирующем саркоидозе также может быть увеличено количество нейтрофилов и тучных клеток [31]. Повышенное количество нейтрофилов в БАЛ может быть связано с неблагоприятным исходом у впервые диагностированных пациентов с саркоидозом [32, 33]. Важность отношения CD4 + / CD8 + для диагностики саркоидоза является спорной. Отношение CD4 + /CD8 + >3,5 указывает на наличие саркоидоза с высокой специфичностью 93-96%, хотя чувствительность низкая, в диапазоне от 53% до 59% [34, 35]. Соотношение CD4 + / CD8 + часто высокое у пациентов с синдромом Лёфгрена и острым саркоидозом, тогда как при неактивном саркоидозе это соотношение обычно находится в пределах нормы.

Оздемир и др. [36] продемонстрировали, что концентрация CD95 (Fas) в жидкости БАЛ (БАЛ) была значительно выше у пациентов с хроническим саркоидозом по сравнению с пациентами со спонтанной ремиссией. Херон и др. [37] оценили полезность интегрина CD103, экспрессированного на CD4 + Т-лимфоцитах в ЖБАЛ для диагностики у 56 пациентов с саркоидозом. Они продемонстрировали, что комбинированное использование соотношения CD103 + CD4 + /CD4 + (<0.2) с соотношением CD4 + / CD8 + в БАЛ (>3) или относительным соотношением CD4 + /CD8 + в БАЛ/периферической крови (>2) можно отличить саркоидоз от других интерстициальных заболеваний легких с чувствительность 66% и специфичность 89%.

Эндобронхиальная трансбронхиальная аспирация иглой под ультразвуковым контролем

TBLB является традиционной диагностической процедурой для демонстрации гранулемы при легочном саркоидозе с диагностической точностью от 40% до 90% [38-40].Тонкоигольная аспирация под контролем эндоскопического УЗИ (EUS-FNA) и EBUS-TBNA являются безопасными и минимально инвазивными методами получения гранулематозных образцов [41]. Гомогенная низкая эхотекстура (88%) и наличие зародышевой центральной структуры (71%) являются специфическими ультразвуковыми находками в лимфатических узлах при саркоидозе [42]. Патологические характеристики саркоидоза включают отсутствие некротического дебриса или экссудата [43]. В недавнем мета-анализе, включающем 14 исследований, диагностическая сила EBUS-TBNA для диагностики саркоидоза оценивалась в последовательных популяциях пациентов с внутригрудной лимфаденопатией, независимо от предполагаемой этиологии [44].Совокупная диагностическая точность, чувствительность и специфичность составляли 79%, 84% и 100%, соответственно, указывая на очень хорошие результаты теста даже в этих невыбранных когортах пациентов с низкой общей распространенностью саркоидоза всего 15%. Однако мало что известно о диагностической точности EBUS-TBNA у пациентов с лимфатическими узлами нормального размера.

Быстрая оценка на месте (ROSE) образцов биопсии, полученных с помощью EBUS-TBNA, может предоставить информацию о количестве лимфатических узлов и проходов, которые необходимо выполнить.Плит и др. [45] продемонстрировали, что EBUS-TBNA с ROSE показал чувствительность, специфичность и положительную прогностическую ценность 88%, 91% и 98%, соответственно, для диагностики саркоидоза. Межнаблюдательное согласие между цитотехнологами и патологоанатомами было хорошим (κ=0,91). Недавнее исследование показало, что ROSE более важен для обычного TBNA, чем для EBUS-TBNA; когда обычный TBNA комбинировался с ROSE, диагностический результат значительно увеличивался и достигал такой же чувствительности, что и для EBUS-TBNA, тогда как ROSE не повышал чувствительность только EBUS-TBNA (TBNA с ROSE 72%, EBUS-TBNA с ROSE 67). %, только EBUS-TBNA 68% и только TBNA 32%, р=0.04) [46].

Необходимо учитывать возможные осложнения пневмоторакса и кровотечения [47, 48]. Систематический обзор, включающий 190 исследований с участием 16 181 пациента с подозрением на саркоидоз, показал, что частота серьезных нежелательных явлений составляла 0,14%, а летальных исходов не наблюдалось. Серьезные нежелательные явления чаще встречались при EUS-FNA, чем при EBUS-TBNA (0,30% против 0,05%) [49].

Трансбронхиальная криобиопсия

Трансбронхиальная криобиопсия — это новая методика, позволяющая получить образцы паренхимы легкого большего размера, чем обычная TBLB [50]. Биопсии получают под рентгеноскопическим контролем с помощью гибкого бронхоскопа, вводимого через жесткую трубку в выбранный бронх. Особое внимание уделяется положению биоптата: криозонд располагают перпендикулярно к грудной стенке, чтобы обеспечить точную оценку расстояния от грудной стенки с помощью рентгеноскопии. Оптимальным считается расстояние ~10 мм от грудной стенки. Зонды охлаждаются углекислым газом, что позволяет снизить температуру на кончике зонда до -75°С за несколько секунд [50].

Томассетти и др. [51] продемонстрировали повышение диагностической достоверности при добавлении трансбронхиальной криобиопсии в мультидисциплинарную диагностику интерстициальной болезни легких (ИЗЛ). Они показали, что трансбронхиальная криобиопсия дает сопоставимые с хирургической биопсией результаты при диагностике различных ИЗЛ. Однако их исследование не оценивало полезность трансбронхиальной криобиопсии для диагностики саркоидоза, потому что были включены только два пациента с окончательным диагнозом саркоидоз, и оба были в группе хирургической биопсии легкого. Ussavarungsi и др. [52] продемонстрировали, что клинические, радиологические и гистопатологические результаты трансбронхиальной криобиопсии дали определенный междисциплинарный диагноз у 51% пациентов с ИЗЛ (38 из 74 пациентов), включая двух пациентов с саркоидозом. Грифф и др. [53] продемонстрировали, что диагностическая ценность трансбронхиальной криобиопсии составила 83% при саркоидозе (10 из 12 пациентов). Бабиак и др. [54] достиг 95% диагностического результата у 41 пациента с ИЗЛ, включая 6 пациентов с саркоидозом.Основываясь на этих результатах, трансбронхиальная криобиопсия имеет потенциал как новый диагностический инструмент для саркоидоза.

Позитронно-эмиссионная томография

18 F-фтордезоксиглюкоза (ФДГ)-позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) широко используется для оценки опухолей, васкулита и воспалительных заболеваний [55] и является более чувствительной, чем сканирование с галлием [56, 57]. ФДГ-ПЭТ, вероятно, будет полезна для оценки степени воспалительной активности при саркоидозе у пациентов с осложненным течением заболевания [58]. Мостард и др. [59] показали, что положительное поглощение ПЭТ в легких было связано с тяжестью HRCT и нарушением функции легких. Vorselaars и др. [60] продемонстрировали, что высокое максимальное стандартизованное значение поглощения легочной паренхимой при ФДГ-ПЭТ на исходном уровне было связано с улучшением форсированной жизненной емкости легких, предполагая, что оценка с помощью ФДГ-ПЭТ на исходном уровне полезна для принятия терапевтических решений при саркоидозе. Однако дифференцировать гранулематозное воспаление и злокачественное новообразование с помощью ФДГ-ПЭТ/КТ все еще сложно из-за высокой частоты ложноположительных результатов [61, 62].

l-3- 18 F-фтор-α-метилтирозин (FMT), аналог аминокислоты, накапливается в опухолевых клетках исключительно через систему транспорта аминокислот, что предполагает его более высокую специфичность для оценки злокачественности по сравнению с ФДГ . Кайра и др. [63] продемонстрировали, что использование FMT-PET в сочетании с FDG-PET может быть полезным для дифференциальной диагностики саркоидоза и злокачественных новообразований. При раке легкого повышенное поглощение ФДГ-ПЭТ наблюдалось у 94% пациентов, а при ТФМ-ПЭТ — у 88% пациентов, в то время как поражения при саркоидозе были положительными только при ФДГ-ПЭТ и всегда отрицательными при ТФМ-ПЭТ. 18 F-фтортимидин (FLT) является новым суррогатным маркером для in vivo оценки синтеза ДНК. FLT использовалась для визуализации пролиферации при нескольких злокачественных заболеваниях [64]. Полезность FLT-PET при саркоидозе все еще остается спорной [65, 66].

Генетика

Генетические факторы, вероятно, связаны с фенотипом заболевания и исходом при саркоидозе. Grunewald и Eklund [67] продемонстрировали у 150 пациентов с острым началом саркоидоза, что примерно у 99% пациентов с HLA-DRB1*0301/DQB1*0201-положительной ремиссией наблюдалась спонтанная ремиссия, тогда как только у 55% ​​HLA-позитивных пациентов наблюдалась спонтанная ремиссия. DRB1*0301/DQB1*0201-отрицательные пациенты имели спонтанную ремиссию.Эти аллели, по-видимому, являются отличными факторами для предсказания прогноза при синдроме Лёфгрена. Синдром Лёфгрена и синдром, отличный от синдрома Лёфгрена, имеют разную генетическую восприимчивость и геномное распределение. Общее перекрытие между этими двумя фенотипами было ограничено только 17 однонуклеотидными полиморфизмами, включая BTNL2 (бутирофилин-подобный 2) и HLA-DRA [68].

Полиморфизм генов BTNL2 [69-71], HLA-DRB1*14 и HLA-DRB1*12 [72] являются независимыми факторами риска саркоидоза.Систематический обзор и метаанализ показали, что полиморфизм гена BTNL2 G16071A был связан с предрасположенностью к гранулематозной болезни (A по сравнению с G: ОШ   1,25; p = 0,005) и особенно с саркоидозом (A по сравнению с G: OR   1,52; р<0,001) [73]. Генотип ангиотензинпревращающего фермента D/D был связан с повышенным риском саркоидоза (ОШ 1,21, 95% ДИ 1,06-1,38; I 2 = 48%) [74]. Однако до сих пор нет рутинного применения генетического тестирования в клинике для диагностики или дифференциальной диагностики саркоидоза.

Некротизирующий саркоидный гранулематоз

Некротизирующий саркоидный гранулематоз (NSG) — редкое гранулематозное заболевание легких с ассоциированным васкулитом. До сих пор остается спорным вопрос, является ли это отдельной единицей или вариантом узлового саркоидоза. Основные признаки NSG включают 1) гистологически саркоидноподобную гранулему с васкулитом и некрозом, 2) рентгенологически множественные узелки в легких без внутригрудной лимфаденопатии и 3) доброкачественное клиническое течение. Клинические симптомы НСГ часто неспецифичны ( e.грамм. лихорадка, боль в груди, потеря веса, кашель и одышка), а рентгенологические признаки сильно различаются ( например, двусторонние узелки и массы, полости и плевральный выпот). НСГ обычно не поражает внелегочные органы [75].

Типичные патологические находки включают большие области паренхиматозного некроза, окруженные саркоидным гранулематозным воспалением и гранулематозным васкулитом, непропорциональным гранулематозному воспалению [76]. Некроз при НСГ обычно коагуляционный или казеозный.Васкулит почти всегда гранулематозный и поражает как вены, так и артерии [75]. Диагноз НСГ требует тщательного исключения других подобных заболеваний. Нодулярный саркоидоз не проявляется таким обширным васкулитом и диффузным паренхиматозным некрозом [3]. Гранулематоз с полиангиитом (ГПА) не связан с саркоидноподобными ненекротизирующими гранулемами [3]. Гранулематозные инфекции можно исключить при отрицательных тестах на возбудителей. Поскольку, несмотря на использование новейших технологий, полностью избежать ложноотрицательных микробиологических результатов невозможно, а при гранулематозных инфекциях также могут проявляться васкулиты, некрозы и саркоидноподобные реакции, особенно важно исключение возможных инфекций.

Бронхоцентрический гранулематоз

Бронхоцентрический гранулематоз ограничивается легкими и характеризуется деструктивным гранулематозным воспалением бронхиол, которое может быть связано с неспецифическим патологическим ответом на различные формы повреждения легких [77]. Частота и распространенность бронхоцентрического гранулематоза до сих пор неизвестны. Примерно половина всех случаев связана с бронхиальной астмой или аллергическим бронхолегочным аспергиллезом.

В таких случаях типичные признаки включают эозинофилию крови, повышенный уровень общего сывороточного IgE и IgE-антител к видам Aspergillus [78].Окраска по Граму и посев мокроты иногда показывают присутствие видов Aspergillus или видов Candida . Поскольку бронхоцентрический гранулематоз является частью сложной тканевой реакции на грибковую колонизацию дыхательных путей, могут также наблюдаться другие сопутствующие тканевые проявления гиперчувствительности, включая закупорку бронхов мукоидом, эозинофильный бронхиолит и эозинофильную пневмонию.

Хотя рентгенологические признаки бронхоцентрического гранулематоза различаются, относительно часто встречаются единичные или множественные легочные узелки и односторонняя консолидация с преобладанием верхних долей [79]. Также могут быть обнаружены объемоподобные поражения, альвеолярные инфильтраты и ретикулонодулярные инфильтраты, тогда как прикорневая лимфаденопатия и кавитация встречаются нечасто [80]. В одном отчете о ФДГ-ПЭТ продемонстрирована промежуточная активность без значительного поглощения ФДГ при бронхоцентрической гранулеме [81].

Бронхоцентрический гранулематоз патологически характеризуется перибронхиолярным некротизирующим гранулематозным воспалением [77]. Преимущественно поражаются бронхиолы по сравнению с более крупными дыхательными путями. Гранулематозное замещение слизистой и подслизистой оболочки палисадными, эпителиоидными и многоядерными гистиоцитами является характерным признаком бронхоцентрического гранулематоза, что приводит к разрушению стенок дыхательных путей [78].Пораженные дыхательные пути могут содержать некротические остатки. Выраженный сопутствующий эозинофильный инфильтрат важен для постановки диагноза. Слизистая закупорка бронхов распространена в более проксимальных крупных бронхах. Часто наблюдается неспецифическое распространение воспалительного инфильтрата на соседние артерии, но некротический васкулит отсутствует, в отличие от ГПА и эозинофильного ГПА (ЭГПА).

Тщательный поиск основной причины, включая аллергический бронхолегочный аспергиллез, микобактериальную и грибковую инфекцию, ревматоидный артрит, ГПА и бронхогенную карциному, необходим для точного диагноза бронхоцентрического гранулематоза.

Воспалительные заболевания кишечника

Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) характеризуются ненекротизирующими гранулемами желудочно-кишечного тракта. Хотя внекишечные проявления встречаются у 21–36% пациентов [82], легочные гранулематозные проявления крайне редки и встречаются у <1% пациентов [83]. Сообщалось о хроническом бронхиолите с ненекротизирующими гранулемами без лимфангита [84]. БАЛ может показать лимфоцитоз [27]. Однако сами по себе патологические и/или микроскопические данные не могут отличить легочное поражение ВЗК от других гранулематозных заболеваний легких.

Гиперчувствительный пневмонит

Общая диагностическая процедура

Гиперчувствительный пневмонит, синоним экзогенного аллергического альвеолита, представляет собой сложный синдром, возникающий в результате многократного воздействия различных антигенных частиц, обнаруженных в окружающей среде [85]. Клинические проявления имеют региональные особенности, напр. гиперчувствительный пневмонит летнего типа встречается только в Японии. Частицы, вызывающие гиперчувствительный пневмонит, отличаются большим разнообразием размером <5  мкм, в том числе грибковыми ( e.грамм. Aspergillus и видов Penicillium ), бактериальные, протозойные, животные (в основном птичьи) и насекомые белки, а также низкомолекулярные химические соединения ( например, изоцианаты, цинк, чернила и красители) [86]. Гиперчувствительный пневмонит проявляется в виде острой, подострой или хронической клинической формы и может сочетаться друг с другом. На клиническую картину гиперчувствительного пневмонита влияет несколько факторов, включая природу и количество вдыхаемого антигена, интенсивность и частоту воздействия, а также иммунный ответ хозяина, который, вероятно, определяется генетическим фоном [85].

Хотя для гиперчувствительного пневмонита были предложены различные диагностические критерии [87, 88], ни один из них не был подтвержден. Лакасс и др. [89] предложил модель клинического прогноза для диагностики гиперчувствительного пневмонита (табл. 2). Если все шесть предикторов в этой модели выполняются, вероятность гиперчувствительного пневмонита составляет 98%. Если ни один из шести предикторов не присутствует, вероятность равна 0%. Гистологическая триада гиперчувствительного пневмонита включает перибронхиолярное хроническое воспаление, плохо сформированные мелкие интерстициальные ненекротизирующие гранулемы и очаги организующейся пневмонии.Многоядерные гигантские клетки беспорядочно разбросаны по интерстициальному воспалению и/или бронхиолярным стенкам.

ТАБЛИЦА 2

Предикторы гиперчувствительного пневмонита

Одной из ловушек в диагностике гиперчувствительного пневмонита является влияние курения сигарет. Гиперчувствительный пневмонит у курильщиков встречается реже, чем у некурящих при одинаковом воздействии [90]. Курение сигарет защищает от развития аллергического пневмонита. Хотя механизмы защитного действия курения на развитие гиперчувствительного пневмонита плохо изучены, в легких курильщиков сигарет нарушаются определенные иммунологические функции, такие как активация макрофагов или пролиферация лимфоцитов [88].

Компьютерная томография высокого разрешения

Рентгенография грудной клетки и КТВР обычно являются первыми шагами при обследовании пациента с подозрением на гиперчувствительный пневмонит. Результаты HRCT при остром гиперчувствительном пневмоните могут быть нормальными [91]. У пациентов с более тяжелыми проявлениями острого гиперчувствительного пневмонита при КТВР выявляются пятнистые или диффузные затухания по типу матового стекла и/или центрилобулярные плохо очерченные небольшие узелки. Консолидация наблюдается редко (рис. 1a–c) [92–97]. Также наблюдается мозаичная перфузия, что является косвенным признаком обструкции мелких дыхательных путей (воздушных ловушек) вследствие сопутствующего бронхиолита. Небольшие узелки не являются специфическими для острого гиперчувствительного пневмонита и также наблюдаются при хроническом гиперчувствительном пневмоните.

РИСУНОК 1

Компьютерная томография грудной клетки с высоким разрешением (HRCT) a–c) острого гиперчувствительного пневмонита и d–f) хронического гиперчувствительного пневмонита. HRCT грудной клетки острого гиперчувствительного пневмонита показывает двустороннюю плотность по типу матового стекла с центролобулярной микронодулярной акцентуацией и незначительной консолидацией. HRCT грудной клетки хронического гиперчувствительного пневмонита показывает двустороннее ретикулярное затенение, тракционные бронхоэктазы и незначительную мозаичную перфузию вместе с некоторыми микроузелками.

При подостром пневмоните, вызванном гиперчувствительностью, на экспираторных сканограммах становятся более заметными неоднородные области захвата воздуха, часто с лобулярным распределением [93, 98]. Плохо очерченные небольшие узелки более заметны при подостром гиперчувствительном пневмоните по сравнению с острым гиперчувствительным пневмонитом, которые обычно имеют диаметр <5  мм и, как правило, имеют центролобулярное распределение. Хотя узелки иногда можно увидеть по всему легкому, обычно они располагаются в верхних и средних долях.В результате значительного совпадения подострого и хронического гиперчувствительного пневмонита признаки хронического гиперчувствительного пневмонита могут наблюдаться при подостром гиперчувствительном пневмоните в различной степени.

При хроническом гиперчувствительном пневмоните характерными признаками КТВР являются признаки фиброза легких в сочетании с ослаблением по типу матового стекла и центрилобулярными небольшими узелками. Признаки фиброза легких включают утолщение междольковых перегородок, потерю объема долей, линейные/ретикулярные затемнения, тракционные бронхоэктазы и сотовидность (рис. 1d–f) [92, 99–101].Тракционные бронхоэктазы являются важным прогностическим фактором хронического гиперчувствительного пневмонита. Идиопатический легочный фиброз (ИЛФ) можно отличить от хронического гиперчувствительного пневмонита по базальному преобладанию сотовой структуры, отсутствию относительного субплеврального щажения и центрилобулярных узелков [99]. Примечательно, что у 64% пациентов с хроническим гиперчувствительным пневмонитом наблюдалось образование сот, что было сходно с частотой, наблюдаемой при ИЛФ [99]. Мозаичная перфузия также может быть полезна для дифференциации ИЛФ от хронического гиперчувствительного пневмонита (отсутствует при ИЛФ, присутствует при гиперчувствительном пневмоните).Неспецифическую интерстициальную пневмонию (НСИП) можно отличить от хронического гиперчувствительного пневмонита по субплевральному сохранению, отсутствию лобулярных участков с затуханием по типу матового стекла и отсутствию сотовой структуры [102]. Саркоидоз можно отличить от хронического гиперчувствительного пневмонита по другому распределению микроузлов (перилимфатические/субплевральные/вдоль фиссур при саркоидозе против центрилобулярных при гиперчувствительном пневмоните) и по отсутствию мозаичной перфузии при саркоидозе [1].

Бронхоальвеолярный лаваж

БАЛ — высокочувствительный метод выявления гиперчувствительного пневмонита. Для гиперчувствительного пневмонита характерно увеличение общего количества клеток (обычно >20×10 6 в 100 мл ЖБАЛ) со значительным приростом лимфоцитов (обычно >50%) [103]. Лимфоциты БАЛ показывают самое высокое количество при гиперчувствительном пневмоните среди всех ИЗЛ. Это увеличение необычно для фиброзных ИЗЛ, таких как ИЛФ [104, 105], а лимфоцитоз БАЛ с пороговым уровнем 30% выгодно отличает хронический гиперчувствительный пневмонит от ИЛФ [104].Увеличение CD8 + Т-клеток в БАЛ пациентов с гиперчувствительным пневмонитом приводит к низкому соотношению CD4 + /CD8 + со средними значениями 0,5–1,5. Однако это соотношение вариабельно и может часто повышаться при хроническом гиперчувствительном пневмоните. Небольшое количество нейтрофилов, эозинофилов, тучных клеток и, что более характерно, плазматических клеток также обнаруживается в ЖБАЛ [95, 106–109].

Активированные Т-клетки при гиперчувствительном пневмоните имеют складчатые ядра и/или широкую цитоплазму и имеют повышенную экспрессию антилиганда CD28 [110]. Макрофаги также активируются при гиперчувствительном пневмоните, демонстрируя пенистые макрофаги и повышенную экспрессию CD80/CD86 [111]. Подмножества лимфоцитов HLA-DR + CD8 + Т-клеток и Т-клеток естественных киллеров в ЖБАЛ могут дифференцировать гиперчувствительный пневмонит от саркоидоза. Т-клетки естественных киллеров были более чем в семь раз выше, а HLA-DR + CD8 + Т-клеток были в два раза выше при гиперчувствительном пневмоните по сравнению с саркоидозом [112].

Цитокины в ЖБАЛ также отличаются при гиперчувствительном пневмоните.CCL18 является членом семейства хемокинов CC и является хемотаксическим для Т-лимфоцитов. Концентрация CCL18 как в сыворотке, так и в ЖБАЛ была значительно повышена при гиперчувствительном пневмоните по сравнению с ИЛФ, респираторным бронхиолитом ИЗЛ/десквамативной интерстициальной пневмонией и криптогенной организующейся пневмонией [113]. Полиморфизм интерлейкина-6 лиганда хемокинового мотива CXC CXCL5 (ENA78) в ЖБАЛ был специфичен для гиперчувствительного пневмонита по сравнению с саркоидозом и ИЛФ [114].

Трансбронхиальная криобиопсия

Tomassetti et al. [51] продемонстрировали, что 17% пациентов, в основном с идиопатическим НСИП и гиперчувствительным пневмонитом, были реклассифицированы как ИЛФ после получения гистопатологической информации из образцов трансбронхиальной криобиопсии. Ussavarungsi и др. [52] исследовали диагностическую ценность трансбронхиальной криобиопсии у 74 пациентов с диффузным паренхиматозным заболеванием легких. Они заметили, что наиболее частым гистопатологическим паттерном было гранулематозное воспаление (n = 12, 16%), в результате чего окончательный диагноз гиперчувствительного пневмонита был поставлен у шести пациентов (8%).Частота пневмоторакса и кровотечения составила 1,4% и 22% соответственно. Грифф и др. [53] продемонстрировали среди 52 пациентов с ИЗЛ, что трансбронхиальная криобиопсия была диагностической у шести из семи пациентов (86%) с гиперчувствительным пневмонитом. Несмотря на обнадеживающие результаты трансбронхиальной криобиопсии, использование этого метода пока не рекомендуется в качестве стандартной процедуры для диагностики подозрения на гиперчувствительный пневмонит, поскольку хронический гиперчувствительный пневмонит и ИЛФ могут быть гистологически сходными, особенно на поздних стадиях. В целом гистологические изменения при хроническом гиперчувствительном пневмоните могут не отличаться от картин, обнаруживаемых при других фиброзных заболеваниях легких. Сообщалось об изолированной обычной интерстициальной пневмонии или фиброзной NSIP-подобной картине при хроническом гиперчувствительном пневмоните. Тем не менее, больший размер образца, полученный при использовании трансбронхиальной криобиопсии, может позволить более уверенно оценить гранулемы и/или другие характерные гистопатологические признаки.

Генетика

Гиперчувствительный пневмонит развивается лишь у небольшой части лиц, подвергшихся воздействию патогенных антигенов, что позволяет предположить, что определенную роль могут играть дополнительные факторы хозяина/окружающей среды.Falfán-Valenciae и др. [115] исследовали генетическую предрасположенность к гиперчувствительному пневмониту и обнаружили, что частота HLA-DRB1*04:07-DQB1*03:02, DRB1*04:05-DQB1*03:02 и DRB1*04:03- Гаплотипы DQB1*03:02 были выше у пациентов с гиперчувствительным пневмонитом по сравнению со здоровым контролем. Кроме того, сочетание аллелей HLA-DRB1*04 и генотипа фактора некроза опухоли-238 GG было значительно повышено в группе гиперчувствительного пневмонита по сравнению со здоровым контролем (ОШ 6.93; р=0,01). Гены низкомолекулярной протеасомы (синоним субъединицы протеасомы β ( PSMB )) кодируют субъединицы фермента, расщепляющего белки до пептидов для пути главного комплекса гистосовместимости класса I. Камарена и др. [116] продемонстрировал значительное увеличение частоты генотипа PSMB8 KQ у пациентов с гиперчувствительным пневмонитом по сравнению со здоровым контролем (ОШ 7,25, 95% ДИ 2,61–21,3; р=0,000034). Хотя эти данные свидетельствуют о том, что различные генотипы могут повышать риск развития гиперчувствительного пневмонита, в настоящее время нет клинической ценности генетического тестирования в диагностике или дифференциальной диагностике гиперчувствительного пневмонита.

Лекарственно-индуцированная гранулематозная болезнь легких

Лекарственно-индуцированная ИЗЛ может проявляться гранулематозной болезнью легких с внутригрудной и/или медиастинальной лимфаденопатией или без нее. Обновленную информацию о токсичности лекарств можно найти на сайте www.pneumotox.com. Гранулемы лекарственно-индуцированной ИЗЛ обычно не некротизируются. В зависимости от иммунного статуса пациентов необходимы специальные окрашивания и молекулярные анализы, чтобы дифференцировать вызванную лекарствами ИЗЛ от микобактерий, Pneumocystis или других инфекций.Ряд препаратов (метотрексат, интерферон, бацилла Кальметта-Герена, инфликсимаб, этанерцепт, лефлуномид, месаламин и сиролимус) могут быть причиной гранулем при лекарственно-индуцированных респираторных заболеваниях. Одно только патологоанатомическое исследование не позволяет диагностировать лекарственную гранулематозную болезнь легких, поскольку для постановки точного диагноза необходима информация о воздействии возбудителя.

Легкие в джакузи

Легкие в джакузи — это синдром, который сочетает в себе признаки гиперчувствительного пневмонита и M.avium комплексная инфекция, возникающая в результате воздействия зараженных горячих ванн, спа и джакузи. HRCT грудной клетки показывает затухание по типу матового стекла и рассеянные небольшие узелки. Патологические данные аналогичны таковым при типичном гиперчувствительном пневмоните. Однако интерстициальная пневмония имеет тенденцию быть менее выраженной, а обычно хорошо сформированные ненекротизирующие гранулемы, которые чаще располагаются в просвете дыхательных путей, а не в перибронхиолярном интерстиции [117]. Культуры и история воздействия необходимы для диагностики.

Бериллиоз

Бериллиоз характеризуется гранулематозной реакцией в легких на вдыхание бериллия. Клинические, радиологические и гистопатологические данные имитируют саркоидоз с лимфангиитом и вовлечением внутригрудных лимфатических узлов [1]. В дополнение к гранулемам гистопатология показывает интерстициальное воспаление, которое скорее напоминает гиперчувствительный пневмонит. История контакта с бериллием и положительный тест на трансформацию бериллиевых лимфоцитов имеют решающее значение для точного диагноза бериллиоза.

Вызванный тальком гранулематоз

У лиц, злоупотребляющих наркотиками, особенно кокаином и крэком, может развиться широкий спектр острых и хронических заболеваний легких. Способ введения (перорально, назально или внутривенно), размер дозы, частота воздействия и наличие сопутствующих веществ связаны с различными проявлениями в легких. Тальк (гидратированный силикат магния) является наиболее часто используемым веществом-носителем для пероральных препаратов. При внутривенном введении таких препаратов наркоманами типичным патологическим признаком является периваскулярное расположение гранулем, содержащих инородные тела.Тальк можно обнаружить в гранулемах в виде пластинчатого вещества [118].

Гранулематоз с полиангиитом

ГПА, ранее известный как гранулематоз Вегенера, и микроскопический полиангиит (МПА) определяются как системные васкулиты, обычно без эозинофилии, которые преимущественно поражают мелкие сосуды, и теперь классифицируются вместе с EGPA в группе, называемой антинейтрофильными цитоплазматическими антителами (антинейтрофильными цитоплазматическими антителами). ANCA)-ассоциированный васкулит (ААВ) [119]. Положительный уровень протеиназы 3 (PRTN3)-ANCA составляет> 90% при расширенном ГПА и 75% при ограниченном ГПА без вовлечения почек [120].Типичными гистологическими данными для ГПА являются некротические гранулемы, сопровождающиеся некротизирующим васкулитом, напоминающие абсцессы при малом увеличении.

Кабрал и др. [121] изучали клинические характеристики детей с AAV в когортном исследовании ARchiVe (A Registry for Childhood Vasculitis: e-entry). Старший возраст начала заболевания (14 против 11  лет), более частые легочные проявления (74% против 44%), менее частые желудочно-кишечные проявления (36% против 58%) и реже почечная недостаточность, требующая диализа (13 % против 25%) сформировали характерный клинический профиль для больных с ГПА по сравнению с больными МПА.Хотя диагностическая ценность ФДГ-ПЭТ/КТ при ГПА ограничена, ФДГ-ПЭТ/КТ может быть полезна для выявления скрытых очагов активности заболевания и степени активности заболевания [122].

Меркель и др. [123] идентифицировали аллели риска, относящиеся к AAV, в полногеномном исследовании ассоциации и последующего репликативного исследования, включающего 1986 пациентов с AAV. Они обнаружили, что варианты HLA-DPB1 и HLA-DPA1 были связаны с GPA, а варианты HLA-DQA2 и HLA-DQB1 были связаны с MPA.Локусы PRTN3 и SERPINA1 (член 1 семейства серпинов А) также были связаны с GPA.

Эозинофильный гранулематоз с полиангиитом. астма и эозинофилия [119]. Астма и эозинофилия >1.5×10

9  л –1 или 10% лейкоцитов можно обнаружить у всех пациентов с ЭГПА [124]. Патоморфологическое исследование способствует диагностике ЭГПА у 57% больных, демонстрируя некротизирующий васкулит сосудов малого и среднего калибра (18%), лейкоцитокластический капиллярит (13%), эозинофильную инфильтрацию артериальной стенки (8%) или прилегающие ткани (18%), экстраваскулярные гранулемы (6%) и/или гигантские клетки (4%). Преобладающие особенности HRCT включают затемнение по типу матового стекла (39%), утолщение бронхиальной стенки (32%), консолидацию (28%) и микроузелки (<3 мм) (24%). Дифференциал клеток БАЛ показывает среднюю эозинофилию 33%. ANCA положительны на момент постановки диагноза у 31% пациентов [124].

Рецептор Fcγ 3B (FCGR3B) в основном экспрессируется на нейтрофилах и способствует выведению иммунных комплексов нейтрофилами. Марторана и др. [125] продемонстрировали, что дефицит FCGR3B предрасполагает к EGPA и особенно связан с васкулитом при биопсии (ОШ 3,23, 95% ДИ 1,3–8,02; p = 0,008).

Ревматоидные узелки

Ревматоидные узелки представляют собой некротические гранулемы, наблюдаемые у 20% пациентов с ревматоидным артритом.Они обычно располагаются подкожно, но могут также возникать в легких в виде субплевральных некробиотических узелков, множественных или одиночных, с частотой <1% [126]. Размер этих узелков колеблется от 1 до 10 мм. Типичные патологические находки включают обильный центральный некроз с ободком палисадных гистиоцитов, окруженных инфильтратами лимфоцитов и плазматических клеток. Хотя васкулит может быть обнаружен, некротизирующий васкулит отсутствует [127].

Легочный лангергансоклеточный гистиоцитоз

Легочный лангергансоклеточный гистиоцитоз (PLCH), синоним эозинофильной гранулемы, представляет собой редкое заболевание легких неизвестной этиологии, поражающее преимущественно молодых людей [128–130].Поскольку почти все пациенты с PLCH взрослых в анамнезе недавно курили сигареты, курение, по-видимому, является одним из важных этиологических факторов. Клиническая картина PLCH обычно неспецифична, и симптомы включают непродуктивный кашель, одышку, утомляемость, боль в груди, потерю веса и лихорадку. Однако у некоторых пациентов с PLCH развивается угрожающая жизни полиорганная недостаточность. HRCT грудной клетки обычно показывает множественные кисты и узлы с преобладанием средней и верхней доли. Эти кисты могут быть изолированными или сливными, иногда имитируя центрилобулярную эмфизему [128].Узелки обычно плохо очерчены или имеют звездчатую форму размером 2–10 мм [131, 132].

PLCH патологически характеризуется накоплением активированных клеток Лангерганса в гранулемах, сопровождаемых эозинофилами и лимфоцитами. Гранулемы PLCH связаны с образованием кистозных структур размером более 1  см. Анализ ЖБАЛ обычно показывает наличие клеток CD1a + и/или CD207 (Langerin) + (клетки Лангерганса), что составляет >5% от общего числа клеток [105].Однако пороговое значение 5% окончательно не установлено, и <5% клеток Лангерганса не исключает диагноз PLCH. Низкую долю клеток Лангерганса можно увидеть и в других клинических условиях, включая курильщиков, другие ИЗЛ и бронхиоло-альвеолярную карциному. Диагностическая ценность TBLB ограничена и составляет от 10% до 40% из-за очагового распределения поражений [133].

ФДГ-ПЭТ показывает повышенное поглощение PLCH гранулемами. Положительное поглощение ФДГ, скорее всего, связано с узловой рентгенологической картиной, тогда как отрицательное поглощение ФДГ, скорее всего, связано с кистозной картиной с меньшим количеством узлов [134].Оберт и др. [135] недавно продемонстрировали, что ФДГ-ПЭТ может иметь некоторую пользу для оценки внелегочных поражений PLCH (, например, костей и щитовидной железы). Однако чувствительность ФДГ-ПЭТ при поражении легких была низкой (у 3 из 12 пациентов (25%)). Соответственно, роль ФДГ-ПЭТ в диагностике PLCH в настоящее время ограничена.

Гранулематозно-лимфоцитарная интерстициальная болезнь легких

Общий вариабельный иммунодефицит (ОВИН) представляет собой первичный иммунодефицит, характеризующийся дисфункцией В-лимфоцитов и гипогаммаглобулинемией.У пациентов с ОВИН часто наблюдаются рецидивирующие инфекции дыхательных путей [136]. Гранулематозное и лимфопролиферативное воспаление иногда поражает мелкие дыхательные пути и легочный интерстиций, это называется гранулематозно-лимфоцитарным ИЗЛ (ГЛИЛД). Патологические изменения сложны и включают фолликулярный бронхиолит, лимфоидную гиперплазию, лимфоцитарную интерстициальную пневмонию и саркоидноподобные гранулематозные реакции. Частота GLILD при ОВИН колеблется от 8% до 22% [137]. Нарушение функции Т-клеток и последующее нарушение обработки антигена рассматривалось как возможный механизм GLILD [138].

Общие физические признаки GLILD включают одышку, спленомегалию, лимфаденопатию и/или заболевание печени в контексте мультисистемного гранулематозного/воспалительного поражения. Легочные функциональные тесты показывают рестриктивную картину с низкой диффузионной способностью легких по монооксиду углерода. Бронхоскопическое исследование на бактериальную и микобактериальную культуру необходимо при диагностике GLILD. Нет единого мнения по другим тестам, включая TBLB, ПЦР на микобактерии, другие атипичные патогены, включая вирусы, рутинные тесты на Pneumocystis , дифференциацию клеток БАЛ и фенотипирование лимфоцитов [137].

Типичные рентгенологические признаки GLILD на HRCT включают солидные узлы (<3  см), полутвердые узлы, чистые затемнения по типу матового стекла, неоднородные уплотнения, ретикулярную плотность, увеличенные внутригрудные и/или медиастинальные лимфатические узлы и спленомегалию [137]. ФДГ-ПЭТ/КТ может быть полезна для выявления областей повышенной метаболической активности в легких и лимфатических узлах, которые могут быть обнаружены с помощью ФДГ-ПЭТ/КТ, даже если лимфатические узлы не увеличены [139].

Рекомендуются патологоанатомические исследования, включая иммуноокрашивание на CD3, CD4, CD8 и CD20, а также оценку клональности для исключения лимфомы, поскольку у пациентов с ОВИН существует повышенный риск развития злокачественной лимфомы [137].Присутствие гранулематозного воспаления, перибронхиолярной лимфоидной пролиферации, интерстициальной лимфоидной пролиферации и преобладание клеток CD4 + указывают на GLILD. И наоборот, наличие эозинофилов не характерно для GLILD.

Аспирационная пневмония

Аспирация различных веществ, включая ротоглоточные бактерии, инородные тела и желудочное содержимое, приводит к аспирационной пневмонии. Типичные патологические находки включают острую некротизирующую бронхопневмонию, сопровождающуюся гранулемами инородных тел или многоядерными гигантскими клетками, содержащими аспирированный инородный материал [140].Также может встречаться организующая пневмония. Не сообщалось о недавних достижениях в повышении точности диагностики аспирационной пневмонии.

Границы | Формирование гранулемы при легочном саркоидозе

Введение

Саркоидоз — гранулематозное заболевание неизвестной этиологии, поражающее несколько органов, но в основном легкие. В 10-30% случаев саркоидоз становится хроническим и прогрессирующим, что приводит к изнурительной болезни и иногда к смерти (1). Его этиология интригует, поскольку часть его определения (т.e., неизвестная причина ) делает его уникальным отличием от гранулематозных заболеваний, возникающих в результате воздействия известного хронически персистирующего антигена, таких как туберкулез, висцеральный лейшманиоз и хронический бериллиоз (2, 3). Тем не менее, несколько наблюдений подтверждают антиген-индуцированную этиологию заболевания. Во-первых, эпидемиологические исследования выявили экологические и профессиональные факторы риска, такие как воздействие затхлых запахов и инсектицидов (4). Во-вторых, инфекционные агенты, включая Propionibacterium acnes ( P. acnes ) и Mycobacterium tuberculosis ( Mtb ), поскольку геномы этих видов обнаружены в саркоидных гранулемах (5). Роль микобактериальных пептидов дополнительно подтверждается присутствием Т-лимфоцитов, которые очень чувствительны к ранним секретируемым антигенным белкам 6 кДа (ESAT-6) или каталазной пероксидазе (KatG) в жидкости бронхо-альвеолярного лаважа (БАЛ) пациентов с саркоидозом. (6–8). В-третьих, ограниченная клональность CD4 + Т-клеток, экспрессирующих Т-клеточный рецептор AV2S3, была продемонстрирована в легких HLA-DRB1*03-положительных пациентов с саркоидозом, что согласуется с антигенным ответом (9-12).Наконец, доказательство антиген-индуцированного заболевания заключается в гранулематозной реакции, которая практически неотличима от саркоидных гранулем и возникает у пациентов с саркоидозом при подкожной инъекции гомогенатов из аллогенной саркоидной селезенки или лимфатических узлов (ЛУ), т. е. в тесте Квейма-Зильцбаха. (13, 14).

Генетические факторы риска при саркоидозе

Люди во всем мире страдают саркоидозом (15). Семейная кластеризация (16), повышенная конкордантность у монозиготных близнецов (17) и различия в восприимчивости и проявлениях заболевания среди разных этнических групп (18) указывают на важность генетических факторов риска в этиологии наряду с факторами риска окружающей среды.

Полногеномные ассоциативные исследования (GWAS) выявили полиморфизмы в генах, кодирующих белки, участвующие в активации, дифференцировке, пролиферации и выживании Т-клеток, включая NOTCH 4 и ANXA11 (19, 20). Кроме того, GWAS и исследования методом случай-контроль выявили важные генетические факторы риска в локусе презентации антигена 6p21.3, который содержит гены, кодирующие белки, участвующие как в презентации антигена, так и в регуляции Т-клеток, включая человеческий лейкоцитарный антиген (HLA) и , подобный бутирофилину. белок (BTNL)-2 соответственно (20–23).

Специфические антигены HLA класса II связаны с некоторыми фенотипами саркоидоза. Например, аллели HLA-DRB1*03 и DQB1*0201 были связаны с острым началом болезни, синдромом Лёфгрена и исчезновением болезни, тогда как HLA-DRB1*15 и DQB1*0601 связаны с хроническим саркоидозом (24-27). ). Возможно, что как разрешающийся, так и персистирующий саркоидоз возникают из-за уникальной комбинации специфического генетического фона и воздействия одного или нескольких триггеров окружающей среды (28).Эта уникальная комбинация может привести к стойкой стимуляции иммунной системы, способствуя формированию и поддержанию гранулемы.

В этой статье мы рассматриваем современные знания о роли иммунной активации при легочном саркоидозе и предлагаем гипотезу о происхождении образования гранулемы. Во-вторых, мы стремимся обсудить целостность гранулемы, выделив области для исследования новых терапевтических целей.

Формирование гранулемы

Хорошо развитая саркоидная гранулема состоит из плотно сформированного конгломерата эпителиоидных и многоядерных гигантских клеток (MGCs), окруженных лимфоцитами, особенно CD4 + T-хелперными (Th) клетками, а также редкими CD8 + T-клетками и В-клетки (1).Как формирование, так и целостность гранулемы зависят от наличия и поступления этих различных клеток (29). Хронологический порядок иммунологических событий и точная роль этих клеток во время саркоидного гранулематозного ответа остаются неясными из-за отсутствия модели саркоидоза на животных. Тем не менее, тщательные клинические наблюдения и углубленные исследования функциональных свойств различных вовлеченных клеток дают важную информацию для разгадки клеточных и молекулярных механизмов образования гранулемы.

Клинические признаки

Основными признаками легочного саркоидоза являются медиастинальная лимфаденопатия, паренхиматозные гранулемы и гранулемы дыхательных путей, приводящие к образованию узлов в верхней доле в перилимфатическом или бронховаскулярном распределении и признаки CD4 + Т-клеточного альвеолита. Классически считается, что интерстициальный пневмонит, обнаруживаемый при открытой биопсии легкого, представляет собой очень раннюю стадию образования гранулемы (30). Спонтанная ремиссия и реактивация саркоидоза затрудняют установление точной последовательности этих основных признаков, однако некоторые находки убедительно указывают на определенный порядок у большинства пациентов, что может дополнить гипотезу о формировании гранулемы, как описано ниже.

Хотя хорошо известно, что пациенты не проходят все стадии болезни, как описано Scadding (от I до IV) последовательно, возможно, легочный саркоидоз начинается в дренирующем ЛУ. Поскольку стадия I (бигиларная лимфаденопатия) чаще всего протекает бессимптомно, можно предположить, что она предшествует поражению легких, наблюдаемому на стадиях II и III. Кроме того, хорошо известно прогрессирование заболевания от I до II стадии, в то время как развитие стадии I после стадии III встречается редко. Наконец, недавнее исследование показало повышенную диагностическую чувствительность тонкоигольных аспиратов, полученных из ВН, по сравнению с трансбронхиальной биопсией легкого (31).Эти данные свидетельствуют о том, что первые гранулемы формируются в пределах медиастинальных ЛУ, и лишь позже гранулемы формируются в легких.

Следовательно, LN-специфические иммунные реакции важны в раннем формировании саркоидной гранулемы, такие как презентация антигена дендритными клетками (DC). ДК являются единственными клетками, способными захватывать антигены и мигрировать в ЛУ, где они представляют антигены наивным Т-клеткам. Тем самым они инициируют высокоспецифичную дифференцировку и пролиферацию клональных Т-клеток (32).Альтернативно, LN-резидентные ДК могут столкнуться с антигенными частицами, которые, как мы предполагаем, являются субмикроскопическими и, следовательно, могут пассивно мигрировать через афферентную лимфу. Активированные и дифференцированные Th-клетки мигрируют к месту воспаления под управлением хемокинов.

Макрофаги способствуют раннему распознаванию предполагаемого саркоидного антигена в легких, тем самым привлекая мононуклеарные клетки, включая моноциты и лимфоциты, активированные лимфоцитами. Последующий приток клеток приводит к интерстициальному пневмониту, характеризующемуся смешанным инфильтратом мононуклеарных клеток в альвеолярной стенке и Т-клеточным альвеолитом CD4 + (30).

В месте контакта с антигеном антигенпрезентирующие клетки (АПК) индуцируют постоянную стимуляцию иммунного ответа, опосредованную белками, связанными с HLA, что приводит к постоянному набору и локальной экспансии лимфоцитов и, в конечном итоге, к образованию гранулемы. Центральная локализация макрофагов в конечном эпителиоидном скоплении поддерживает важную роль в презентации антигена в месте образования гранулемы. Альтернативно, ДК могут играть критическую роль в презентации антигена в гранулеме.Их способность брать пробы антигенов в лимфатической жидкости делает их вероятными кандидатами на участие в индукции локализованных перилимфатических гранулем (33, 34).

В следующих абзацах мы опишем современные знания о роли макрофагов, дендритных клеток и лимфоцитов в формировании саркоидной гранулемы более подробно, также обобщенные на Рисунке 1.

Рисунок 1. Схематическая модель образования гранулемы при легочном саркоидозе .Неизвестный переносимый по воздуху антиген активирует (A) интерстициальных дендритных клеток (DC), (B) альвеолярных макрофагов (AM) и (C) альвеолярных эпителиальных клеток типа II (AEC-II) ( темно-зеленый ), одновременно. Этот процесс инициируется лигандами толл-подобного рецептора-2 (TLR-2), возможно, Mycobacterium tuberculosis , производными ESAT-6 или mKatG. (A) Интерстициальные ДК захватывают предполагаемый антиген и мигрируют к медиастинальным лимфатическим узлам (ЛУ), где инициируют дифференцировку и клональную экспансию Т-хелперов (Th)1 и 17 клеток. (B) Одновременно АМ продуцируют фактор некроза опухоли-α (TNF-α), который инициирует активацию молекул активации (HLA-DR и CD80/86) и адгезии (ICAM-1 и LeuCAM). Макрофаги продуцируют хемокиновые лиганды (MCP-1, CCL20, CXCL10 и CXCL16) при стимуляции как TNF-α, так и интерферона-γ (INF-γ), полученного из клеток естественных киллеров (NK), тем самым привлекая клетки Th2/17, моноциты , регуляторные Т-клетки (Tregs) и В-клетки. (C) Окружающая среда легких характеризуется наличием Th2 и Th27, способствующих выработке цитокинов, таких как IL-6, IL-12, IL-18, IL-23 и TGF-β, продуцируемых макрофагами, перилимфатическими DCs, и АЕС-II. Постоянная стимуляция, опосредованная антигенпрезентирующими клетками (АПК), приводит к непрерывному рекрутированию клеток в очаг воспаления, что приводит к образованию гранулемы. Tregs, инфильтрирующие гранулему, не могут уменьшить выраженный иммунный ответ, тем самым способствуя персистенции и целостности гранулемы.

Макрофаги

При активации макрофаги выделяют ядерный фактор (NF)-κB-зависимые провоспалительные цитокины, такие как интерлейкин (IL)-1 и фактор некроза опухоли-α (TNF-α) (35).При саркоидозе клетки ЖБАЛ и моноциты высоко экспрессируют toll-подобный рецептор (TLR)-2 (36, 37) и продуцируют повышенные количества TNF-α, IL-1β и IL-6 по сравнению с контролем при стимуляции TLR-2. лиганды, включая ESAT-6 и KatG (7, 36–38). Роль TLR-2 в иммунной активации и формировании гранулем при саркоидозе подтверждается генетическими исследованиями и исследованиями на мышах (38, 39). Недавно было предположено, что непрерывное лигирование TLR-2 сывороточным амилоидом A макрофагов способствует постоянной стимуляции иммунного ответа при саркоидозе (37).

Нестимулированные альвеолярные макрофаги (AM) саркоидного происхождения продуцируют повышенное количество IL-1 и TNF-α (40-43) и сильно активируются (44, 45). Количество спонтанно продуцируемого TNF-α клетками ЖБАЛ in vitro коррелирует с наличием агрегатов АМ в ткани (46, 47). Только АМ пациентов с активным и прогрессирующим заболеванием продуцируют повышенное количество ФНО-α (48–51). Эти данные подчеркивают роль TNF-α в формировании и целостности гранулемы, что также подтверждается исследованиями на мышах (52–54).

Важные механизмы действия TNF-α включают активацию макрофагов, стимулирование миграции клеток к очагу воспаления и адгезию лейкоцитов (52, 55, 56). В мышиной модели, управляемой микобактериями, TNF-α отвечает за раннюю продукцию хемокинов, привлекающих мононуклеарные клетки к месту воспаления, таких как RANTES, MIP-1α, MIP-1β, MIP-2 и MCP-1. 55), повышенное количество которых обнаруживается при саркоидозе ЖБАЛ (57-59). При активном саркоидозе АМ продуцируют большое количество CCL20 при стимуляции TNF-α и IL-1β (60). CCL20 представляет собой хемокин с высоким сродством к хемокиновому рецептору CCR6, поэтому он привлекает DC, B-клетки и специфические субпопуляции T-клеток к легким (60, 61). Точно так же CXCL10 и CXCL16, происходящие от AM, способствуют рекрутированию CXCR3 + и CXCR6 + CD4 + Th (62, 63).

В модели гранулемы, вызванной микобактериями, эффективное рекрутирование клеток, опосредованное CXCL10 и CXCL16, происходящими из АМ, зависит от интерферона-γ (INF-γ) (53). Во время раннего врожденного ответа клетки-естественные киллеры (NK) являются важными производителями INF-γ при стимуляции TNF-α, IL-1 и IL-12.При саркоидозе размер отдельной субпопуляции NK-клеток (CD56 яркие CD94 высокие KIR низкие ) увеличен в ЖБАЛ по сравнению с контролем (64). Кроме того, было обнаружено, что более высокая доля NK-клеток коррелирует с плохим исходом (65).

После рекрутирования TNF-α необходим для адгезии лейкоцитов, поскольку после микобактериальной инфекции наблюдается отмена плотно сформированных гранулем у мышей с дефицитом TNF-α (55). При саркоидозе TNF-α индуцирует экспрессию внутриклеточной молекулы адгезии-1 (ICAM-1) на АМ, что приводит к клеточной агрегации (66).Кроме того, экспрессия молекул адгезии лейкоцитов (LeuCAM), таких как CD11a/b/c и CD18 (67), увеличена при саркоидном СП по сравнению с контрольной группой.

После адгезии эпителиоидные гистиоциты и дендритные клетки моноцитарного происхождения (moDC) могут сливаться с MGC при стимуляции местными цитокинами, такими как TNF-α, GM-CSF, IL-17A, CCL20 и INF-γ (68, 69). Макрофаги и моноциты, полученные от пациентов, демонстрируют повышенный потенциал образования MGC in vitro по сравнению со здоровым контролем и другими гранулематозными заболеваниями (70).

Важно отметить, что АМ саркоидного происхождения имеют повышенную вспомогательную функцию на аутологичных Т-лимфоцитах крови и легких по сравнению с контролем (71-73). Макрофаги не способны мигрировать в ЛУ, чтобы вызвать активацию наивных Т-клеток, что делает их слабыми АПК. Тем не менее, при саркоидозе макрофаги могут вносить вклад в локальную презентацию антигена, усиливая пролиферацию рекрутированных хемокинами Th-клеток памяти.

Таким образом, макрофаги важны для начального накопления, агрегации и слияния клеточных строительных блоков, необходимых для образования гранулемы.Этот процесс опосредован сильной иммуномодулирующей способностью TNF-α и поддерживается NK-клетками, которые продуцируют INF-γ.

Дендритные клетки

Только несколько исследований изучали роль DCs в формировании саркоидной гранулемы (47, 74). Наша группа показала, что образование гранулемы вокруг внутривенно введенных антиген-нагруженных шариков, захваченных в сосудистой сети легких, зависит от инициируемой ДК пролиферации Th-клеток в медиастинальном ЛУ (75). При саркоидозе скопление зрелых (Fascin + HLA-DR + DC-LAMP + ) дендритных клеток обнаруживается вокруг гранулем лимфоузлов, прилегающих к CD3 + лимфоцитам, что указывает на взаимодействие DC-T клеток в этом месте. 76).Зрелые (CD11c + CD86 + ) ДК обнаруживаются вокруг гранулем в биоптатах слизистой оболочки саркоидного происхождения (77), что также подтверждает роль ДК в формировании гранулем дыхательных путей и паренхимы.

Было высказано предположение, что нарушение дополнительной функции ex vivo миелоидных ДК (мДК), происходящих из крови, способствует формированию гранулемы, поскольку клиренс предполагаемого антигена может быть неэффективным, и иммунная система превращается в формирование гранулемы в качестве иммунологического ответа по умолчанию ( 78).Напротив, наша группа выделила mDC в ЖБАЛ пациентов с саркоидозом и обнаружила, что они иммунокомпетентны, инициируя пролиферацию аллогенных, наивных Т-лимфоцитов, сравнимую с mDC от здоровых людей (77). Сходным образом, культивируемых in vitro moDCs продемонстрировали сравнимую дополнительную способность с контролем, хотя они по своей природе склонны продуцировать TNF-α (77, 79). Следовательно, наиболее вероятно, что ДК участвуют в формировании гранулемы, а не демонстрируют сниженную антигенпрезентирующую способность.

Дифференцировка Т-лимфоцитов зависит от местных цитокинов, окружающих инициирующий АПК (80). Хотя очень вероятно, что LN-специфические взаимодействия, опосредованные DC, ответственны за начальную поляризацию Т-клеток в сторону фенотипа Th2 и Th27, как это наблюдается при саркоидозе, прямых доказательств все еще недостаточно.

Лимфоциты

Саркоидоз характеризуется как Th2- (81) и совсем недавно как Th27-опосредованное заболевание (61, 82), основанное на накоплении INF-γ, IL-2 и IL-17-продуцирующих Th-клеток в легких пациентов с активный саркоидоз (44, 61, 82–84).

Дифференцировка Th2 зависит от IL-12 и IL-18, которые повышены в ЖБАЛ пациентов с саркоидозом (85, 86). Альвеолярные эпителиальные клетки типа II (AEC-II) могут вносить вклад в эту среду, благоприятную для Th2, поскольку AEC-II, полученные от пациентов, продуцируют IL-18 при стимуляции TLR-2 (87, 88). Кроме того, AEC-II может способствовать рекрутированию клеток CXCR3 + Th2 за счет продукции CXCL10 (89).

Дифференцировка Th27 управляется IL-6 и TGF-β, оба продуцируются клетками ЖБАЛ саркоидного происхождения (90, 91), тогда как выживаемость и пролиферация этой субпопуляции зависит от IL-23 (92-94).Повышенная экспрессия рецептора IL-23 и IL-17, оба экспрессируются клетками Th27, обнаружена в лимфоцитах крови, легких и лимфоцитах пациентов с активным саркоидозом, а не при неактивном заболевании (61, 82). Недавно были обнаружены ESAT-6-специфические клетки Th27 в ЖБАЛ пациентов с саркоидозом (95). Кроме того, IL-17A необходим для образования гранулем в легких при микобактериальной инфекции (96) или при хронической гранулематозной болезни (97).

Недавно мы обнаружили, что пропорции циркулирующих клеток, продуцирующих двойной IL-17A/IFN-γ и IL-17A/IL-4, значительно увеличены в периферической крови пациентов и присутствуют в значительном количестве в ЖБАЛ (82).Находки при нескольких аутоиммунных заболеваниях указывают на патогенный потенциал клеток CD4 + Th, продуцирующих как IL-17, так и IFN-γ (98, 99). Процессы, лежащие в основе индукции клеток Th27 при саркоидозе, остаются неясными, но присутствие этих клеток может указывать на роль аутоиммунных реакций при саркоидозе. В-лимфоциты и плазматические клетки обнаруживаются вокруг саркоидных гранулем (100). Кроме того, у пациентов с активным саркоидозом повышен уровень фактора активации В-клеток (BAFF) в сыворотке (101).Поскольку созревание и функция В-клеток зависят от BAFF, его аберрантная экспрессия может инициировать дефектную селекцию аутореактивных В-клеток, что приводит к продукции аутоантител (101, 102). При саркоидозе примерно у 30-60% пациентов обнаруживаются антинуклеарные антитела (ANA) (101, 103).

SNP в гене рецептора IL-23 связан с хроническим саркоидозом (104), что может способствовать развитию клеток Th27 при саркоидозе. Поскольку ИЛ-23 представляет собой гетеродимер субъединицы р19 и субъединицы р40 ИЛ-12 (105), Th2- и Th27-стимулирующие цитокины имеют общую терапевтическую мишень.Было показано, что устекинумаб, нейтрализующее антитело против IL-12/IL-23 p40, эффективен при Th2/Th27-опосредованном псориазе и болезни Крона (CD) (106, 107), но не при хроническом легочном или кожном саркоидозе. (108, 109).

Целостность гранулемы

У большинства пациентов с саркоидозом гранулемы спонтанно разрешаются в течение нескольких лет без необходимости терапии. Однако у значительной части пациентов развивается хроническое прогрессирующее заболевание, при котором гранулемы персистируют и образуют фиброзные поражения, что приводит к изнурительному заболеванию, а иногда и к смерти (1, 110).Иммунологический ответ, определяющий устойчивость гранулемы, изучен недостаточно.

Регуляторные Т-клетки

Регуляторные Т-клетки (Treg) играют важную роль в снижении специфических ответов Th-клеток и играют ключевую роль в поддержании самопереносимости и иммунного гомеостаза (111). Было высказано предположение, что нарушение иммуносупрессивной функции саркоидных Treg способствует усиленному иммунному ответу, так как саркоидные кроветворные (CD4 + CD25 высокий ) Treg не способны ингибировать рост гранулемы в исследовании in vitro. Модель культуры гранулемы (112, 113).Впоследствии нарушение иммуносупрессивной функции саркоидных Treg, происходящих как из крови, так и из ЖБАЛ, неоднократно было описано при пролиферации аутологичных и аллогенных здоровых Th-клеток (114-116). Эти исследования также показывают, что Treg саркоидного происхождения не способны ингибировать продукцию TNF-α, INF-γ и IL-2, способствуя образованию гранулемы, а не снижая иммунный ответ (112, 113, 116). Остается неизвестным, какой механизм(ы) лежит в основе этой нарушенной функции.

. Активный и персистирующий саркоидоз был недавно связан с глобальной дисфункцией субпопуляции CD4 + Т-клеток (116).Примечательно, что у пациентов с регрессом заболевания восстанавливались нарушения функции Th-анергии и Treg (116). Эти результаты подчеркивают сложное взаимодействие между провоспалительными и противовоспалительными реакциями, необходимыми для целостности гранулемы. Этот тонкий баланс может объяснить противоречивые результаты в отношении количества Treg в ЖБАЛ (112–119) (таблица 1). Низкий уровень Tregs в ЖБАЛ (т. е. меньшая иммуносупрессия) у пациентов был связан с благоприятным прогнозом в скандинавской популяции (118).Напротив, в немецком исследовании сообщалось об уменьшении количества Treg в ЖБАЛ у пациентов с саркоидозом, у которых развилась хроническая (активная) болезнь, по сравнению с контрольной группой и пациентами, у которых развилось спонтанное излечение (115). Сходным образом CD1d-рестриктированные Т-клетки естественных киллеров (NKT) с иммунорегуляторной функцией значительно снижены в периферической крови всех пациентов с саркоидозом, за исключением пациентов с Лёфгреном (120).

Таблица 1 . Обзор исследований, сообщающих о пропорциях и функциональных свойствах регуляторных Т-клеток (Treg) при легочном саркоидозе .

Взятые вместе, эти исследования указывают на различную роль иммунорегуляторных клеток при саркоидозе, либо способствуя, либо предотвращая продолжающийся усиленный иммунный ответ. Возможно, в то время как при раннем саркоидном ответе Treg могут не нуждаться в ингибировании эффективного иммунного ответа, во время постоянной стимуляции иммунные регуляторные клетки должны действовать как естественный тормоз усиленного ответа для предотвращения иммунопатологии и аутоиммунитета.

Нарушение целостности гранулемы

Эффективные терапевтические агенты, используемые при саркоидозе, нарушают целостность гранулемы и в идеале должны предотвращать фиброгенез.Глюкокортикостероиды (ГК), основная часть терапии саркоидоза, частично проявляют свое благотворное влияние путем подавления транскрипции генов цитокинов, связанных с NF-κB, и индукции апоптоза лимфоцитов (121, 122). На мышиной модели обнаружено, что Tregs менее чувствительны к GC-индуцированному апоптозу по сравнению с Th-клетками, что способствует противовоспалительной среде (123, 124). Точно так же анти-ФНО агенты индуцируют апоптоз моноцитов и лимфоцитов (125–127), улучшая при этом количество Treg (123). Интересно, что инфликсимаб, который блокирует связанный с мембраной TNF-α, однозначно связан с высоким риском реактивации латентной инфекции Mtb , в то время как этанерцепт, блокирующий только секретируемый TNF-α, этого не делает (29).Это явление предполагает критическую роль мембраносвязанной передачи сигналов TNF-α в целостности гранулемы (29), что дополнительно подтверждается исследованиями на мышах (128).

Остается выяснить, влияют ли ГК и анти-ФНО агенты на тонкий баланс Th/Treg при легочном саркоидозе. Исследования в этой области прольют больше света на роль Treg в патологии саркоидоза и на то, является ли индукция Treg многообещающей новой терапевтической стратегией. Наконец, недавно было предположено, что взаимодействие между анергическими Th-клетками, IL-10, альтернативно активированными макрофагами (M2), CCL18 и фибробластами легких способствует фиброзному ремоделированию легких при хроническом саркоидозе (129).Эти идеи дают новые терапевтические цели для предотвращения необратимого повреждения органов у пациентов с хроническим легочным саркоидозом.

Заключение

Саркоидоз — интригующе сложное гранулематозное заболевание, характеризующееся преувеличенным иммунным ответом Th2/17, инициируемым APC и поддерживаемым из-за неправильной работы Treg. Уточнение понимания иммунологических событий, определяющих судьбу гранулемы, может помочь определить новые терапевтические цели и пациентов, которым такая терапия принесет пользу в будущем.

Заявление о конфликте интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Ссылки

1. Ханнингхейк Г.В., Костабель У., Андо М., Боуман Р., Кордье Дж.Ф., дю Буа Р. и соавт. Заявление ATS/ERS/WASOG о саркоидозе. Американское торакальное общество/Европейское респираторное общество/Всемирная ассоциация саркоидоза и других гранулематозных заболеваний. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis (1999) 16 (2):149.

2. Гирадо Э., Шлезингер Л.С. Моделирование гранулемы Mycobacterium tuberculosis — критического поля битвы в иммунитете и заболевании хозяина. Фронт Иммунол (2013) 4 :98. doi: 10.3389/fimmu.2013.00098

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

3. Мур Дж.В.Дж., Мойо Д., Битти Л., Эндрюс П.С., Тиммис Дж., Кей П.М.Функциональная сложность гранулемы Leishmania и потенциал моделирования in silico. Фронт Иммунол (2013) 4 :98. doi:10.3389/fimmu.2013.00035

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

4. Ньюман Л.С., Роуз К.С., Бресниц Э.А., Россман М.Д., Барнард Дж., Фредерик М. и соавт. Этиологическое исследование саркоидоза случай-контроль: экологические и профессиональные факторы риска. Am J Respir Crit Care Med (2004) 170 (12):1324–30. doi:10.1164/rccm.200402-249OC

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

5. Эйши Ю., Суга М., Ишиге И., Кобаяши Д., Ямада Т., Такемура Т. и др. Количественный анализ ДНК микобактерий и пропионибактерий в лимфатических узлах японских и европейских пациентов с саркоидозом. J Clin Microbiol (2002) 40 (1):198–204. doi:10.1128/JCM.40.1.198-204.2002

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

6.Chen ES, Wahlström J, Song Z, Willett MH, Wikén M, Yung RC, et al. Ответ Т-клеток на микобактериальную каталазу-пероксидазу составляет профиль патогенного антигена при системном саркоидозе. J Immunol (2008) 181 (12):8784–96.

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст

7. Освальд-Рихтер К.А., Калвер Д.А., Хокинс С., Хаджизаде Р. , Абрахам С., Шеперд Б.Э. и соавт. Клеточные ответы на микобактериальные антигены присутствуют в жидкости бронхоальвеолярного лаважа, используемой для диагностики саркоидоза. Infect Immun (2009) 77 (9):3740–8. doi:10.1128/IAI.00142-09

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

8. Wiken M, Ostadkarampour M, Eklund A, Willett M, Chen E, Moller D, et al. Антиген-специфические многофункциональные Т-клетки у пациентов с саркоидозом и синдромом Лофгрена. Eur Respir J (2012) 40 (1):110–21. дои: 10.1183/036.00166110

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

9.Grunewald J, Berlin M, Olerup O, Eklund A. Т-хелперные клетки легких, экспрессирующие Т-клеточный рецептор AV2S3, связаны с клиническими признаками легочного саркоидоза. Am J Respir Crit Care Med (2000) 161 (3):814–8. doi:10.1164/ajrccm.161.3.9

1

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

10. Grunewald J, Wahlstrom J, Berlin M, Wigzell H, Eklund A, Olerup O. Расширение T-клеточного рецептора AV2S3+ CD4+ легких у пациентов с саркоидозом с общей конформацией цепи HLA-DRbeta. Грудная клетка (2002) 57 (4): 348–52. doi:10.1136/грудная клетка.57.4.348

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

12. Grunewald J, Janson CH, Eklund A, Öhrn M, Olerup O, Persson U, et al. Ограниченное использование гена Vα2.3 CD4+ T-лимфоцитами в жидкости бронхоальвеолярного лаважа у пациентов с саркоидозом коррелирует с HLA-DR3. Eur J Immunol (1992) 22 (1):129–35. дои: 10.1002 / эдзи.1830220120

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

13. Зильцбах Л.Е. Тест Квейма при саркоидозе. Исследование 750 пациентов. JAMA (1961) 178 : 476–82. дои: 10.1001/jama.1961.03040440028006

Полный текст перекрестной ссылки

14. Квейм А. Некоторые замечания об этиологии саркоида Бека. Acta Derm Venereol (1948) 28 (2):169.

15. Рыбицкий Б.А., Яннуцци М.С., ред. Эпидемиология саркоидоза: последние достижения и перспективы на будущее. Семинары по респираторной и интенсивной терапии . Нью-Йорк: Thieme Medical Publishers (2007). c1994 г. р.

16. Рыбицки Б.А., Кирки К.Л., Майор М., Малиарик М.Дж., Попович Дж., Чейз Г.А. и др. Соотношение семейного риска саркоидоза у афроамериканских братьев и сестер и родителей. Am J Epidemiol (2001) 153 (2):188–93.дои: 10.1093/aje/153.2.188

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

18. Рыбицкий Б.А., Майор М., Попович Ю., Малянк М.Ю. Расовые различия в заболеваемости саркоидозом: 5-летнее исследование в организации по поддержанию здоровья. Am J Epidemiol (1997) 145 (3): 234–41. doi: 10.1093/oxfordjournals.aje.a009096

Полный текст перекрестной ссылки

19.Хофманн С., Франке А., Фишер А., Джейкобс Г., Нотнагель М., Геде К.И. и соавт. Полногеномное исследование ассоциации идентифицирует ANXA11 как новый локус восприимчивости к саркоидозу. Nat Genet (2008) 40 (9):1103–6. дои: 10.1038/ng.198

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

20. Адрианто И., Лин С.П., Хейл Дж.Дж., Левин А.М., Датта И., Паркер Р. и др. Полногеномное исследование ассоциаций афроамериканцев и европейцев выявило множественные общие и этнически специфичные локусы в восприимчивости к саркоидозу. PLoS One (2012) 7 (8):e43907. doi:10.1371/journal.pone.0043907

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

21. Valentonyte R, Hampe J, Huse K, Rosenstiel P, Albrecht M, Stenzel A, et al. Саркоидоз связан с укороченной мутацией сайта сплайсинга в BTNL2. Nat Genet (2005) 37 (4): 357–64. дои: 10.1038/ng0605-652a

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

22.Рыбицкий Б.А., Валевский Дж.Л., Малиарик М.Дж., Киан Х., Яннуцци М.С. Ген BTNL2 и восприимчивость к саркоидозу у афроамериканцев и белых. Am J Hum Genet (2005) 77 (3): 491–9. дои: 10.1086/444435

Полный текст перекрестной ссылки

23. Россман М.Д., Томпсон Б., Фредерик М., Малиарик М., Яннуцци М.С., Рыбицки Б.А. и соавт. HLA-DRB1*1101: значительный фактор риска саркоидоза у белых и черных. Am J Hum Genet (2003) 73 (4): 720–35.дои: 10.1086/378097

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

24. Berlin M, Fogdell-Hahn A, Olerup O, Eklund A, Grunewald J. HLA-DR предсказывает прогноз у скандинавских пациентов с легочным саркоидозом. Am J Respir Crit Care Med (1997) 156 (5):1601–5. doi:10.1164/ajrccm.156.5.9704069

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

25.Sato H, Grutters JC, Pantelidis P, Mizzon AN, Ahmad T, van Houte AJ и др. HLA-DQB1* 0201: маркер хорошего прогноза у британских и голландских пациентов с саркоидозом. Am J Respir Cell Mol Biol (2002) 27 (4):406–12. дои: 10.1165/rcmb.4782

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

26. Grunewald J, Eklund A, Olerup O. Аллели человеческого лейкоцитарного антигена класса I и течение болезни у пациентов с саркоидозом. Am J Respir Crit Care Med (2004) 169 (6):696–702. doi:10.1164/rccm.200303-459OC

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

27. Grunewald J, Eklund A. Синдром Лефгрена: человеческий лейкоцитарный антиген сильно влияет на течение болезни. Am J Respir Crit Care Med (2009) 179 (4):307–12. doi:10.1164/rccm.200807-1082OC

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

28.Веннерстрем А., Пьетинальо А., Ласота Дж., Салли К., Суракка И., Сеппанен М. и др. Ассоциации главного комплекса гистосовместимости класса II и BTNL2 при саркоидозе. Eur Respir J (2013) 42 (2):550–3. дои: 10.1183/036.00035213

Полный текст перекрестной ссылки

29. Wallis RS, Ehlers S. Фактор некроза опухоли и биология гранулемы: объяснение дифференциального риска инфицирования этанерцептом и инфликсимабом. Semin Arthritis Rheum (2005) 34 (5):34–8.doi:10.1016/j.semarthrit.2005.01.009

Полный текст перекрестной ссылки

30. Розен Ю., Атанасиадес Т.Дж., Мун С., Лайонс Х.А. Негранулематозный интерстициальный пневмонит при саркоидозе. Связь с развитием эпителиоидных гранулем. Сундук (1978) 74 (2): 122–5. doi:10.1378/сундук.74.2.122

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

31.фон Бартелд М.Б., Деккерс О.М., Шлубовски А., Эберхардт Р., Херт Ф.Дж., де Йонг Ю.П. и соавт. Эндосонография против традиционной бронхоскопии для диагностики саркоидоза: рандомизированное клиническое исследование GRANULOMA. JAMA (2013) 309 (23): 2457–64. дои: 10.1001/jama.2013. 5823

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

32. Баншеро Дж., Штейнман Р.М. Дендритные клетки и регуляция иммунитета. Природа (1998) 392 (6673): 245–52.дои: 10.1038/32588

Полный текст перекрестной ссылки

34. Камбушнер М., Пиричи Д., Уль Дж.-Ф., Могоанта Л., Валейр Д., Бернаудин Дж.-Ф. Лимфатическая и кровеносная микроциркуляторная организация при легочных саркоидных гранулемах. Eur Respir J (2011) 37 (4):835–40. дои: 10.1183/036.00086410

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

36.Wiken M, Grunewald J, Eklund A, Wahlstrom J. Более высокая моноцитарная экспрессия TLR2 и TLR4 и усиленная провоспалительная синергия TLR2 со стимуляцией NOD2 при саркоидозе. J Clin Immunol (2009) 29 (1):78–89. дои: 10.1007/s10875-008-9225-0

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

37. Chen ES, Song Z, Willett MH, Heine S, Yung RC, Liu MC, et al. Сывороточный амилоид А регулирует гранулематозное воспаление при саркоидозе посредством толл-подобного рецептора-2. Am J Respir Crit Care Med (2010) 181 (4):360. doi:10.1164/rccm.200905-0696OC

Полный текст перекрестной ссылки

38. Габрилович М.И., Уолрат Дж., Ван Люнтерен Дж., Нетери Д., Сейфу М., Керн Дж.А. и соавт. Нарушенный ответ toll-подобных рецепторов 2 в патогенезе легочного саркоидоза. Clin Exp Immunol (2013) 173 (3):512–22. дои: 10.1111/cei.12138

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

39.Veltkamp M, Wijnen PAHM, Van Moorsel CHM, Rijkers GT, Ruven HJT, Heron M, et al. Связь между промотором toll-подобного рецептора (TLR) 2 и полиморфизмом интрона: функциональные эффекты и отношение к саркоидозу. Clin Exp Immunol (2007) 149 (3):453–62. doi:10.1111/j.1365-2249.2007.03428.x

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

40. Ханнингхейк Г.В. Высвобождение интерлейкина-1 альвеолярными макрофагами у пациентов с активным легочным саркоидозом. Am Rev Respir Dis (1984) 129 (4): 569–72.

41. Бачвич П.Р., Линч Дж.П. Продукция фактора некроза опухоли саркоидными альвеолярными макрофагами человека. Am J Pathol (1986) 125 (3):421.

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст

42. Baughman RP, Strohofer SA, Buchsbaum J, Lower EE. Высвобождение фактора некроза опухоли альвеолярными макрофагами у пациентов с саркоидозом. J Lab Clin Med (1990) 115 (1):36.

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст

43. Müller-Quernheim J, Pfeifer S, Männel DN, Strausz J, Ferlinz R. Ограниченная легкими активация системы альвеолярных макрофагов/моноцитов при легочном саркоидозе. Am Rev Respir Dis (1992) 145 (1): 187–92. дои: 10.1164/ajrccm/145.1.187

Полный текст перекрестной ссылки

44.Хосино Т., Ито К., Гоухара Р., Ямада А., Танака Ю., Итикава Ю. и др. Спонтанная продукция различных цитокинов, кроме IL-4, CD4+ T-клетками в пораженных органах у пациентов с саркоидозом. Clin Exp Immunol (1995) 102 (2):399–405.

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст

45. Wahlstrom J, Berlin M, Skold CM, Wigzell H, Eklund A, Grunewald J. Фенотипический анализ лимфоцитов и моноцитов/макрофагов в периферической крови и жидкости бронхоальвеолярного лаважа пациентов с легочным саркоидозом. Грудная клетка (1999) 54 (4): 339–46. дои: 10.1136/thx.54.4.339

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

46. ​​Ференбах Х., Зисель Г., Гольдманн Т., Черниг Т., Фоллмер Э., Пабст Р. и соавт. Альвеолярные макрофаги являются основным источником фактора некроза опухоли-α у пациентов с саркоидозом. Eur Respir J (2003) 21 (3):421–8. дои: 10.1183/036.03.00083002

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

47.Zissel G, Prasse A, Müller-Quernheim J, редакторы. Иммунологический ответ саркоидоза. Семинары по респираторной и интенсивной терапии . Нью-Йорк: Thieme Medical Publishers, Inc (2010). п. 390–403. дои: 10.1055/s-0030-1262208

Полный текст перекрестной ссылки

48. Muller-Quernheim J, Pfeifer S, Mannel D, Strausz J, Ferlinz R. Ограниченная легкими активация системы альвеолярных макрофагов/моноцитов при легочном саркоидозе. Am Rev Respir Dis (1992) 145 (1): 187–92.дои: 10.1164/ajrccm/145.1.187

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

49. Zheng L, Teschler H, Guzman J, Hubner K, Striz I, Costabel U. Высвобождение TNF-альфа альвеолярными макрофагами и фенотипы клеток BAL при саркоидозе. Am J Respir Crit Care Med (1995) 152 (3):1061–6. doi:10.1164/ajrccm.152.3.7663784

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

50.Ziegenhagen MW, Schrum S, Zissel G, Zipfel PF, Schlaak M, Muller-Quernheim J. Увеличение экспрессии провоспалительных хемокинов в клетках бронхоальвеолярного лаважа у пациентов с прогрессирующим идиопатическим легочным фиброзом и саркоидозом. J Investig Med (1998) 46 (5): 223–31.

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст

51. Ziegenhagen MW, Rothe ME, Zissel G, Muller-Quernheim J. Преувеличенное высвобождение TNF-альфа альвеолярными макрофагами при саркоидозе, резистентном к кортикостероидам. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis (2002) 19 (3):185–90.

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст

52. Флинн Дж.Л., Гольдштейн М.М., Чан Дж., Триболд К.Дж., Пфеффер К., Ловенштейн С.Дж. и др. Фактор некроза опухоли-альфа необходим для защитного иммунного ответа против Mycobacterium tuberculosis у мышей. Иммунитет (1995) 2 (6):561–72. дои: 10.1016/1074-7613(95)-2

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

53.Smith D, Hansch H, Bancroft G, Ehlers S. Т-клеточно-независимое образование гранулемы в ответ на Mycobacterium avium : роль фактора некроза опухоли-альфа и интерферона-гамма. Иммунология (1997) 92 (4):413–21. doi:10.1046/j.1365-2567.1997.00384.x

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

54. Ehlers S, Kutsch S, Ehlers EM, Benini J, Pfeffer K. Летальный распад гранулемы у инфицированных микобактериями мышей TNFRp55-/- зависит от Т-клеток и IL-12. J Immunol (2000) 165 (1):483–92.

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст

55. Роуч Д.Р., Бин А.Г., Демангель С., член парламента Франции, Бриско Х., Бриттон В.Дж. TNF регулирует индукцию хемокинов, необходимых для рекрутирования клеток, образования гранулем и устранения микобактериальной инфекции. J Immunol (2002) 168 (9):4620–7.

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст

56.Ньютон С.М., Маки С.Л., Мартино А.Р., Уилкинсон К.А., Кампманн Б., Фишер С. и другие. Снижение секреции хемокинов в ответ на микобактерии у пациентов, получавших инфликсимаб. Clin Vaccine Immunol (2008) 15 (3):506–12. doi: 10.1128/CVI.00401-07

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

57. Капелли А., Ди Стефано А., Лусуарди М., Гнемми И., Доннер С.Ф. Повышение уровней воспалительного белка макрофагов-1альфа и воспалительного белка макрофагов-1бета в жидкости бронхоальвеолярного лаважа у пациентов с различными стадиями легочного саркоидоза. Am J Respir Crit Care Med (2002) 165 (2): 236–41. doi:10.1164/ajrccm.165.2.2106084

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

58. Car BD, Meloni F, Luisetti M, Semenzato G, Gialdroni-Grassi G, Walz A. Повышенные уровни IL-8 и MCP-1 в жидкости бронхоальвеолярного лаважа пациентов с идиопатическим легочным фиброзом и легочным саркоидозом. Am J Respir Crit Care Med (1994) 149 (3 Pt 1): 655–9.doi:10.1164/ajrccm.149.3.8118632

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

60. Факко М., Баессо И., Миорин М., Бортоли М., Кабрелле А., Боскаро Э. и соавт. Экспрессия и роль оси хемокинов CCR6/CCL20 при легочном саркоидозе. J Leukoc Biol (2007) 82 (4):946–55. doi:10.1189/jlb.0307133

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

61.Факко М., Кабрелле А., Терамо А., Оливьери В., Гноато М., Теолато С. и др. Саркоидоз является мультисистемным заболеванием Th2/Th27. Грудная клетка (2011) 66 (2): 144–50. дои: 10.1136/thx.2010.140319

Полный текст перекрестной ссылки

62. Агостини С., Кассателла М., Замбелло Р., Трентин Л., Гасперини С., Перин А. и другие. Участие хемокина IP-10 в саркоидных гранулематозных реакциях. J Immunol (1998) 161 (11):6413–20.

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст

63. Агостини С., Кабрелле А., Калабрезе Ф., Бортоли М., Сквиззато Э., Карраро С. и др. Роль CXCR6 и его лиганда CXCL16 в патогенезе Т-клеточного альвеолита при саркоидозе. Am J Respir Crit Care Med (2005) 172 (10):1290–8. doi:10.1164/rccm.200501-142OC

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

64.Katchar K, Soderstrom K, Wahlstrom J, Eklund A, Grunewald J. Характеристика естественных клеток-киллеров и CD56+ T-клеток у пациентов с саркоидозом. Eur Respir J (2005) 26 (1):77–85. дои: 10.1183/036.05.00030805

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

65. Tutor-Ureta P, Citores MJ, Castejon R, Mellor-Pita S, Yebra-Bango M, Romero Y, et al. Прогностическое значение нейтрофилов и NK-клеток в бронхоальвеолярном лаваже при саркоидозе. Цитометрия B Clin Cytom (2006) 70 (6):416–22. doi:10.1002/cyto.b.20120

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

66. Сасаки М., Намиока Ю., Ито Т., Изумияма Н., Фукуи С., Ватанабэ А. и др. Роль ICAM-1 в агрегации и адгезии альвеолярных макрофагов человека в ответ на TNF-α и INF-γ. Медиаторы Inflamm (2001) 10 (6):309–13. дои: 10.1080/09629350120102325

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

67.Schaberg T, Rau M, Stephan H, Lode H. Увеличение количества альвеолярных макрофагов, экспрессирующих поверхностные молекулы семейства CD11/CD18, при саркоидозе и идиопатическом легочном фиброзе связано с продукцией супероксидных анионов этими клетками. Am Rev Respir Dis (1993) 147 : 1507–13. doi:10.1164/ajrccm/147.6_Pt_1.1507

Полный текст перекрестной ссылки

68. Кури Ф., Аннелс Н., Риволье А., Олссон С., Санторо А., Специани С. и другие.Лангергансоклеточный гистиоцитоз выявляет новый IL-17A-зависимый путь слияния дендритных клеток. Nat Med (2008) 14 (1):81–7. дои: 10.1038/nm1694

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

69. Van Maarsseven TCM, Vos W, Van Diest PJ. Образование гигантских клеток при саркоидозе: слияние клеток или пролиферация без деления? Clin Exp Immunol (2009) 155 (3):476–86. дои: 10.1111/j.1365-2249.2008.03841.x

Полный текст перекрестной ссылки

70. Mizuno K, Okamoto H, Horio T. Повышенная способность моноцитов пациентов с саркоидозом образовывать многоядерные гигантские клетки in vitro с помощью супернатантов конканавалин-А-стимулированных мононуклеарных клеток. Clin Exp Immunol (2001) 126 (1):151–6. doi:10.1046/j.1365-2249.2001.01655.x

Полный текст перекрестной ссылки

71.Лем В.М., Липскомб М.Ф., Вайслер Дж.К., Нуньес Г., Болл Э.Дж., Штастны П. и др. Бронхоальвеолярные клетки пациентов с саркоидом демонстрируют повышенную презентацию антигена. J Immunol (1985) 135 (3):1766–71.

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст

72. Венет А., Ханс А.Дж., Салтини С., Робинсон Б.В., Кристал Р.Г. Усиленная антиген-индуцированная пролиферация Т-лимфоцитов, опосредованная альвеолярными макрофагами, при саркоидозе. J Clin Invest (1985) 75 (1): 293–301.дои: 10.1172/JCI111688

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

73. Ina Y, Takada K, Yamamoto M, Morishita M, Miyachi A. Антигенпрезентирующая способность у пациентов с саркоидозом. Сундук (1990) 98 (4):911–6. doi:10.1378/сундук.98.4.911

Полный текст перекрестной ссылки

74. Заба Л.С., Смит Г.П., Санчес М., Пристовский С.Д. Дендритные клетки в патогенезе саркоидоза. Am J Respir Cell Mol Biol (2010) 42 (1):32–9. doi:10.1165/rcmb.2009-0033TR

Полный текст перекрестной ссылки

75. Уилларт М.А., Ян де Хеер Х., Хаммад Х., Соулли Т., Десварте К., Клаузен Б.Е. и соавт. Легочный сосудистый фильтр как место иммунной индукции Т-клеточного ответа на крупный эмболический антиген. J Exp Med (2009) 206 (12): 2823–35. doi:10.1084/jem.20082401

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

76.Ота М., Амакава Р., Уэхира К., Ито Т., Яги Ю., Осиро А. и др. Вовлечение дендритных клеток в саркоидоз. Грудная клетка (2004) 59 (5): 408–13. дои: 10.1136/спасибо.2003.006049

Полный текст перекрестной ссылки

77. Тен Берге Б., Кляйн Ян А., Маскенс Ф., Хаммад Х., Хогстеден Х.К., Хендрикс Р.В. и др. Доказательства локальной активации дендритных клеток при легочном саркоидозе. Respir Res (2012) 13 (1):33. дои: 10.1186/1465-9921-13-33

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

78. Мэтью С., Бауэр К.Л., Фишодер А., Бхардвадж Н., Оливер С.Дж. Анергическое состояние при саркоидозе связано со сниженной функцией дендритных клеток. J Immunol (2008) 181 (1):746–55.

79. Кулакова Н., Урбан Б., МакМайкл А.Дж., Хо Л.П. Функциональный анализ взаимодействия дендритных клеток и Т-клеток при саркоидозе. Clin Exp Immunol (2010) 159 (1):82–6. doi:10.1111/j.1365-2249.2009.04046.x

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

81. Моллер Д.Р. Клетки и цитокины, участвующие в патогенезе саркоидоза. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis (1999) 16 (1):24–31.

82. Тен Берге Б., Паатс М.С., Берген И.М., ван ден Блинк Б., Хогстеден Х.К., Ламбрехт Б.Н. и соавт.Повышенная экспрессия IL-17A в гранулемах и в циркулирующих Т-клетках памяти при саркоидозе. Rheumatology (Оксфорд) (2012) 51 (1):37–46. doi:10.1093/ревматология/ker316

Полный текст перекрестной ссылки

83. Робинсон Б.В., Маклемор Т.Л., Кристал Р.Г. Гамма-интерферон спонтанно высвобождается альвеолярными макрофагами и легочными Т-лимфоцитами у пациентов с легочным саркоидозом. J Clin Invest (1985) 75 (5):1488–95.дои: 10.1172/JCI111852

Полный текст перекрестной ссылки

84. Криегова Е., Филлерова Р., Томанкова Т., Хутырова Б., Мразек Ф., Тичи Т. и соавт. Фактор транскрипции Т-хелперов типа 1 T-bet активируется при легочном саркоидозе. Eur Respir J (2011) 38 (5):1136–44. дои: 10.1183/036.00089910

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

85.Moller DR, Forman JD, Liu MC, Noble PW, Greenlee BM, Vyas P, et al. Повышенная экспрессия IL-12 связана с профилями цитокинов Th2 при активном легочном саркоидозе. J Immunol (1996) 156 (12):4952–60.

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст

86. Шигехара К., Сидзюбо Н., Омичи М., Такахаши Р., Кон С., Окамура Х. и др. IL-12 и IL-18 повышены и стимулируют продукцию IFN-gamma в легких при саркоидозе. J Immunol (2001) 166 (1):642–9.

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст

87. Печковский Д.В., Гольдманн Т., Фоллмер Э., Мюллер-Курнхейм Дж., Зисель Г. Экспрессия интерлейкина-18 альвеолярными эпителиальными клетками II типа при туберкулезе и саркоидозе. FEMS Immunol Med Microbiol (2006) 46 (1):30–8. doi:10.1111/j.1574-695X.2005.00013.x

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

88.Друманн Д., Гольдманн Т., Браншайд Д., Кларк Р., Далхофф К., Забель П. и др. Толл-подобный рецептор 2 экспрессируется альвеолярными эпителиальными клетками типа II и макрофагами в легких человека. Histochem Cell Biol (2003) 119 (2):103–8. дои: 10.1007/s00418-003-0497-4

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

89. Печковский Д.В., Гольдманн Т., Людвиг С., Прассе А., Фоллмер Э., Мюллер-Курнхейм Дж. и соавт. Хемокины-агонисты CCR2 и CXCR3 по-разному экспрессируются и регулируются в альвеолярных эпителиальных клетках человека II типа. Respir Res (2005) 6 :75. дои: 10.1186/1465-9921-6-75

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

90. Zissel G, Homolka J, Schlaak J, Schlaak M, Muller-Quernheim J. Высвобождение противовоспалительных цитокинов альвеолярными макрофагами при легочном саркоидозе. Am J Respir Crit Care Med (1996) 154 (3 Pt 1):713–9. doi:10.1164/ajrccm.154.3.8810610

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

91.Идали Ф., Викен М., Вальстрем Дж., Меллстедт Х., Эклунд А., Раббани Х. и др. Снижение ответа Th2 в легких пациентов HLA-DRB1* 0301 с легочным саркоидозом. Eur Respir J (2006) 27 (3):451–9. дои: 10.1183/036.06.00067105

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

92. Иванов И.И., Маккензи Б.С., Чжоу Л., Тадокоро С.Е., Лепелли А., Лафай Дж.Дж. и соавт. Орфанный ядерный рецептор RORgammat направляет программу дифференцировки провоспалительных IL-17+ Т-хелперных клеток. Сотовый (2006) 126 (6): 1121–33. doi:10.1016/j.cell.2006.07.035

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

93. Bettelli E, Carrier Y, Gao W, Korn T, Strom TB, Oukka M, et al. Реципрокные пути развития образования патогенных эффекторных Th27 и регуляторных Т-клеток. Природа (2006) 441 (7090): 235–8. дои: 10.1038/природа04753

Полный текст перекрестной ссылки

94.Veldhoen M, Hocking RJ, Atkins CJ, Locksley RM, Stockinger B. TGFbeta в контексте воспалительной среды цитокинов поддерживает дифференцировку de novo Т-клеток, продуцирующих IL-17. Иммунитет (2006) 24 (2):179–89. doi:10.1016/j.immuni.2006.01.001

Полный текст перекрестной ссылки

95. Richmond BW, Ploetze K, Isom J, Chambers-Harris I, Braun NA, Taylor T, et al. Клетки Th27 саркоидоза специфичны к антигену ESAT-6, но демонстрируют сниженную экспрессию IFN-γ. J Clin Immunol (2013) 33 (2):446–55. дои: 10.1007/s10875-012-9817-6

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

96. Yoshida YO, Umemura M, Yahagi A, O’Brien RL, Ikuta K, Kishihara K, et al. Существенная роль IL-17A в формировании индуцированной микобактериальной инфекцией гранулемы в легком. J Immunol (2010) 184 (8):4414–22. doi:10.4049/jиммунол.02

Полный текст перекрестной ссылки

97.Романи Л., Фалларино Ф., Де Лука А., Монтаньоли С., Д’Анджело С., Зеланте Т. и др. Дефектный катаболизм триптофана лежит в основе воспаления при хронической гранулематозной болезни мышей. Природа (2008) 451 (7175): 211–5. дои: 10.1038/природа06471

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

98. Duhen R, Glatigny S, Arbelaez CA, Blair TC, Oukka M, Bettelli E. Передний край: патогенность IFN-gamma-продуцирующих клеток Th27 не зависит от T-bet. J Immunol (2013) 190 (9):4478–82. doi:10.4049/jиммунол.1203172

Полный текст перекрестной ссылки

99. Кебир Х., Иферган И., Альварес Дж.И., Бернар М., Пуарье Дж., Арбор Н. и др. Преимущественное привлечение интерферон-гамма-экспрессирующих клеток Th27 при рассеянном склерозе. Энн Нейрол (2009) 66 (3): 390–402. дои: 10.1002/ана.21748

Полный текст перекрестной ссылки

100.Камфуис Л.С., ван Зелм М.К., Лам К.Х., Риммельзваан Г.Ф., Баарсма Г.С., Дик В.А. и соавт. Локализация перигранулемы и аномальное созревание В-клеток: новые ключевые игроки при саркоидозе? Am J Respir Crit Care Med (2013) 187 (4):406–16. doi:10.1164/rccm.201206-1024OC

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

101. Уэда-Хаякава И., Танимура Х., Осава М., Ивасака Х., Охэ С., Ямадзаки Ф. и другие. Повышенные уровни BAFF в сыворотке у пациентов с саркоидозом: связь с активностью заболевания. Rheumatology (Оксфорд) (2013) 52 (9):1658–66. doi:10.1093/ревматология/ket186

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

102. Saussine A, Tazi A, Feuillet S, Rybojad M, Juillard C, Bergeron A, et al. Активный хронический саркоидоз характеризуется увеличением транзиторных В-клеток крови, увеличением количества регуляторных В-клеток, продуцирующих ИЛ-10, и высокими уровнями BAFF. PLoS One (2012) 7 (8):e43588.doi:10.1371/journal.pone.0043588

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

104. Фишер А., Нотнагель М., Франке А., Джейкобс Г., Саадати Х.Р., Геде К.И. и соавт. Ассоциация локусов риска воспалительного заболевания кишечника с саркоидозом и его острыми и хроническими подфенотипами. Eur Respir J (2011) 37 (3):610–6. дои: 10.1183/036.00049410

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

106.Крюгер Г.Г., Лэнгли Р.Г., Леонарди С., Йейлдинг Н., Гуццо С., Ван Ю и др. Человеческое моноклональное антитело к интерлейкину-12/23 для лечения псориаза. N Eng J Med (2007) 356 (6): 580–92. дои: 10.1056/NEJMoa062382

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

107. Sandborn WJ, Feagan BG, Fedorak RN, Scherl E, Fleisher MR, Katz S, et al. Рандомизированное исследование устекинумаба, человеческого моноклонального антитела к интерлейкину-12/23, у пациентов с болезнью Крона средней и тяжелой степени. Гастроэнтерология (2008) 135 (4):1130–41. doi:10.1053/j.gastro.2008.07.014

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

108. Джадсон М.А. Безопасность и эффективность лечения устекинумабом или голимумабом у пациентов с хроническим саркоидозом. Am J Respir Crit Care Med (2013) 187 (A1065).

109. Боуман Р.П. Эффективность лечения устекинумабом или голимумабом у пациентов с хроническим саркоидозом кожи. Am J Respir Crit Care Med (2013) 187 (A1066).

110. Боуман Р.П., Нижний EE. Кто умирает от саркоидоза и почему? Am J Respir Crit Care Med (2011) 183 (11):1446–7. doi:10.1164/rccm.201103-0409ED

Полный текст перекрестной ссылки

112. Мияра М., Амура З., Паризо С., Бадуал С., Доргхэм К., Трад С. и соавт. Иммунный парадокс саркоидоза и регуляторные Т-клетки. J Exp Med (2006) 203 (2):359–70. doi:10.1084/jem.20050648

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

113. Taflin C, Miyara M, Nochy D, Valeyre D, Naccache J-M, Altare F, et al. Регуляторные Т-клетки FoxP3+ подавляют ранние стадии образования гранулемы, но мало влияют на повреждения при саркоидозе. Am J Pathol (2009) 174 (2): 497–508. дои: 10.2353/ajpath.2009.080580

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

114.Раппл Г., Пабст С., Риманн Д., Шмидт А., Викенхаузер С., Шютте В. и др. Регуляторные Т-клетки со сниженной репрессорной способностью сильно амплифицируются при саркоидозе легких и поддерживают формирование гранулемы. Clin Immunol (2011) 140 (1):71–83. doi:10.1016/j.clim.2011.03.015

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

115. Prasse A, Zissel G, Lutzen N, Schupp J, Schmiedlin R, Gonzalez-Rey E, et al.Ингаляционный вазоактивный интестинальный пептид оказывает иммунорегуляторное действие при саркоидозе. Am J Respir Crit Care Med (2010) 182 (4):540–8. doi:10.1164/rccm.200909-1451OC

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

116. Освальд-Рихтер К.А., Ричмонд Б.В., Браун Н.А., Исом Дж., Абрахам С., Тейлор Т.Р. и соавт. Реверсия глобальной дисфункции субпопуляции CD4+ связана со спонтанным клиническим разрешением легочного саркоидоза. J Immunol (2013) 190 (11):5446–53. doi:10.4049/jиммунол.1202891

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

117. Idali F, Wahlström J, Müller Suur C, Eklund A, Grunewald J. Анализ регуляторной Т-клеточной экспрессии forkhead box P3 в легких пациентов с саркоидозом. Clin Exp Immunol (2008) 152 (1):127–37. doi:10.1111/j.1365-2249.2008.03609.x

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

118. Wikén M, Grunewald J, Eklund A, Wahlström J. Многопараметрическое фенотипирование субпопуляций Т-клеток в различных подгруппах пациентов с легочным саркоидозом. J Intern Med (2012) 271 (1):90–103. doi:10.1111/j.1365-2796.2011.02414.x

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

119. Дарлингтон П., Хаугом-Олсен Х., фон Сиверс К., Вальстром Дж., Рунольд М., Святоха В. и др. Фенотипы Т-клеток в жидкости бронхоальвеолярного лаважа, крови и лимфатических узлах при легочном саркоидозе – указание на переносимый по воздуху антиген как пусковой фактор при саркоидозе. J Intern Med (2012) 272 (5):465–71. doi:10.1111/j.1365-2796.2012.02543.x

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

120. Ho LP, Urban BC, Thickett DR, Davies RJ, McMichael AJ. Дефицит субпопуляции Т-клеток с иммунорегуляторными свойствами при саркоидозе. Ланцет (2005) 365 (9464):1062–72. дои: 10.1016/S0140-6736(05)71143-0

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

121.Planey SL, Litwack G. Глюкокортикоид-индуцированный апоптоз в лимфоцитах. Biochem Biophys Res Commun (2000) 279 (2):307–12. doi:10.1006/bbrc.2000.3922

Полный текст перекрестной ссылки

122. Бауманн С., Достерт А., Новак Н., Бауэр А., Шмид В., Фас С.К. и соавт. Глюкокортикоиды ингибируют индуцированную активацией гибель клеток (AICD) посредством прямой ДНК-зависимой репрессии гена лиганда CD95 димером глюкокортикоидного рецептора. Кровь (2005) 106 (2):617–25.doi: 10.1182 / кровь-2004-11-4390

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

123. Чен Х, Мураками Т, Оппенгейм Дж.Дж. , Ховард О.М. Дифференциальный ответ мышиных CD4+ CD25+ и CD4+ CD25-T-клеток на гибель клеток, индуцированную дексаметазоном. Eur J Immunol (2004) 34 (3):859–69. дои: 10.1002/эджи.200324506

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

124.Хуан З., Ян Б., Ши И., Цай Б., Ли И., Фэн В. и др. Терапия анти-ФНО-альфа улучшает Treg и подавляет Teff у пациентов с ревматоидным артритом. Cell Immunol (2012) 279 (1):25–9. doi:10.1016/j.cellimm.2012.09.001

Полный текст перекрестной ссылки

125. Тен Хоув Т., Ван Монфранс С., Пеппеленбош М.П., ​​Ван Девентер С.Дж.Х. Лечение инфликсимабом индуцирует апоптоз Т-лимфоцитов собственной пластинки при болезни Крона. Гут (2002) 50 (2): 206–11.дои: 10.1136/кишка.50.2.206

Полный текст перекрестной ссылки

126. Sieper J, van den Brande J. Различные эффекты инфликсимаба и этанерцепта на Т-лимфоциты. Semin Arthritis Rheum (2005) 34 (5 Suppl 1):23–7. doi:10.1016/j.semarthrit.2005.01.006

Полный текст перекрестной ссылки

127. Ван ден Бранде Дж.М.Х., Браат Х., ван ден Бринк Г.Р., Верстег Х.Х., Бауэр К.А., Худемаекер И. и соавт.Инфликсимаб, но не этанерцепт, индуцирует апоптоз в Т-лимфоцитах собственной пластинки у пациентов с болезнью Крона. Гастроэнтерология (2003) 124 (7):1774–85. дои: 10.1016/S0016-5085(03)00382-2

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

128. Оллерос М.Л., Гулер Р., Корацца Н., Весин Д., Югстер Х.-П., Маршал Г. и соавт. Трансмембранный TNF индуцирует эффективный клеточный иммунитет и устойчивость к инфекции Mycobacterium bovis бациллы Кальметта-Герена в отсутствие секретируемого TNF и лимфотоксина-α. J Immunol (2002) 168 (7): 3394–401.

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст

Факты, симптомы и лечение хронической гранулематозной болезни

Для чего используется ACTIMMUNE
® (интерферон гамма-1b)?

ACTIMMUNE ® является частью схемы лечения, используемой для лечения хронической гранулематозной болезни или ХГБ. ХГБ — это генетическое заболевание, обычно диагностируемое в детстве, которое влияет на некоторые клетки иммунной системы и способность организма эффективно бороться с инфекциями.ХГБ часто лечат (хотя и не излечивают) антибиотиками, противогрибковыми препаратами и препаратом АКТИММУН.

ACTIMMUNE также используется для замедления прогрессирования тяжелого злокачественного остеопетроза (SMO). SMO — это генетическое заболевание, которое влияет на нормальное формирование костей и обычно диагностируется в первые несколько месяцев после рождения.

Когда мне не следует принимать АКТИММУН?

Не используйте ACTIMMUNE, если у вас аллергия на гамма-интерферон, продукты, производные кишечной палочки , или любые ингредиенты, содержащиеся в продукте.

Какие предупреждения следует знать об ACTIMMUNE?

В высоких дозах ACTIMMUNE может вызвать (гриппоподобные) симптомы, которые могут ухудшить некоторые ранее существовавшие сердечные заболевания.

АКТИМУН может вызывать снижение психического статуса, нарушения ходьбы и головокружение, особенно при очень высоких дозах. Эти симптомы обычно обратимы в течение нескольких дней после снижения дозы или прекращения терапии.

Функция костного мозга может быть подавлена ​​с помощью ACTIMMUNE, и может произойти снижение производства клеток, важных для организма.Этот эффект, который может быть тяжелым, обычно обратим при отмене препарата или снижении дозы.

Прием АКТИММУНА может вызвать обратимые изменения функции печени, особенно у пациентов младше 1 года. Ваш врач должен контролировать функцию печени каждые 3 месяца, а у детей в возрасте до 1 года – ежемесячно.

В редких случаях АКТИММУН может вызывать тяжелые аллергические реакции и/или сыпь. Если у вас возникла серьезная реакция на ACTIMMUNE, немедленно прекратите его прием и обратитесь к врачу или обратитесь за медицинской помощью.

Что я должен сказать своему лечащему врачу?

Обязательно сообщите своему врачу обо всех лекарствах, которые вы принимаете.

Сообщите своему врачу, если вы:

  • беременны или планируют забеременеть или планируют кормить грудью
  • имеют сердечное заболевание, такое как нерегулярное сердцебиение, сердечная недостаточность или снижение притока крови к сердцу
  • имеют в анамнезе судороги или другие неврологические расстройства
  • имеют или имели сниженную функцию костного мозга.Ваш врач будет контролировать эти клетки с помощью анализов крови в начале терапии и с 3-месячными интервалами терапии ACIMMUNE
Каковы побочные эффекты АКТИМУН?

Наиболее частыми побочными эффектами при приеме АКТИМУН являются гриппоподобные симптомы, такие как лихорадка, головная боль, озноб, мышечная боль или утомляемость, степень тяжести которых может уменьшаться по мере продолжения лечения. Прием Actimmune перед сном может помочь уменьшить некоторые из этих симптомов. Ацетаминофен может помочь предотвратить лихорадку и головную боль.

Какие другие лекарства могут взаимодействовать с АКТИММУН?

Некоторые препараты могут взаимодействовать с ACTIMMUNE, потенциально повышая риск повреждения сердца или нервной системы, например, некоторые химиотерапевтические препараты. Расскажите своему врачу обо всех других лекарствах, которые вы принимаете.

Не принимайте АКТИМУН одновременно с вакцинацией.

Вам рекомендуется сообщать в FDA о негативных побочных эффектах отпускаемых по рецепту лекарств. Посетите сайт www.fda.gov/medwatch или позвоните по телефону 1-800-FDA-1088.

Представленная здесь информация о рисках не является исчерпывающей. Чтобы узнать больше, поговорите об АКТИМУНЕ со своим поставщиком медицинских услуг или фармацевтом. Маркировку продукта, одобренную FDA, можно найти на сайте http://www.ACTIMMUNE.com или по телефону 1-866-479-6742 .

Гранулема/контактная язва | Медицинский центр Колумбийского университета Отделение отоларингологии Хирургия головы и шеи

Что такое гранулема?

Гранулема, или контактная язва, представляет собой доброкачественную (не раковую) область воспаления, обычно расположенную в задней части гортани.Контактные гранулемы могут быть двусторонними (обе голосовые складки) или односторонними (одна голосовая складка).

Что вызывает гранулему?

Эти поражения часто связаны с:

  • Повреждение гортани при интубации после операции или длительной вентиляции дыхательных путей
  • Пищеводный рефлюкс, который, как считается, раздражает ткани задней стенки гортани и подвергает эту область повышенному риску повреждения или изъязвления (например, гранулемы или контактной язвы)
  • Злоупотребление/злоупотребление вокалом – особенно использование нажатого, громкого, низкого качества голоса

Каковы симптомы гранулемы?

Если область воспаления невелика, наличие гранулемы часто не влияет на вибрацию голосовых складок и, следовательно, не оказывает существенного влияния на качество голоса.Однако многие пациенты жалуются на:

  • боль в горле
  • раздражение горла
  • ощущение кома в горле
  • вокальная усталость

Как лечат гранулему?

Как правило, первой линией лечения гранулемы/контактной язвы является медикаментозное лечение рефлюкса. Кроме того, пациенты будут строго проинструктированы прекратить откашливать горло или кашлять, чтобы уменьшить дальнейшее раздражение поражения. Голосовая терапия также может быть полезной.Голосовая терапия может помочь улучшить голосовые паттерны, чтобы уменьшить давление на заднюю часть гортани, что способствует заживлению поражения.

Для заживления этих поражений может потребоваться много месяцев или даже год или два. Хирургическое лечение, как правило, не рекомендуется, потому что поражения обычно возвращаются после операции (часто больше, чем раньше). Однако, если медикаментозное лечение и поведенческие методы не улучшают состояние поражений или если поражения влияют на качество жизни; Могут быть предложены или гарантированы лазеры в кабинете, стероиды или хирургическое лечение в крайнем случае.

Гранулема что это такое фото: Страница не найдена

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.