Гранулема что это такое фото: Страница не найдена

Предикторы гиперчувствительного пневмонита

Одной из ловушек в диагностике гиперчувствительного пневмонита является влияние курения сигарет. Гиперчувствительный пневмонит у курильщиков встречается реже, чем у некурящих при одинаковом воздействии [90]. Курение сигарет защищает от развития аллергического пневмонита. Хотя механизмы защитного действия курения на развитие гиперчувствительного пневмонита плохо изучены, в легких курильщиков сигарет нарушаются определенные иммунологические функции, такие как активация макрофагов или пролиферация лимфоцитов [88].

Компьютерная томография высокого разрешения

Рентгенография грудной клетки и КТВР обычно являются первыми шагами при обследовании пациента с подозрением на гиперчувствительный пневмонит. Результаты HRCT при остром гиперчувствительном пневмоните могут быть нормальными [91]. У пациентов с более тяжелыми проявлениями острого гиперчувствительного пневмонита при КТВР выявляются пятнистые или диффузные затухания по типу матового стекла и/или центрилобулярные плохо очерченные небольшие узелки. Консолидация наблюдается редко (рис. 1a–c) [92–97]. Также наблюдается мозаичная перфузия, что является косвенным признаком обструкции мелких дыхательных путей (воздушных ловушек) вследствие сопутствующего бронхиолита. Небольшие узелки не являются специфическими для острого гиперчувствительного пневмонита и также наблюдаются при хроническом гиперчувствительном пневмоните.

Компьютерная томография грудной клетки с высоким разрешением (HRCT) a–c) острого гиперчувствительного пневмонита и d–f) хронического гиперчувствительного пневмонита. HRCT грудной клетки острого гиперчувствительного пневмонита показывает двустороннюю плотность по типу матового стекла с центролобулярной микронодулярной акцентуацией и незначительной консолидацией. HRCT грудной клетки хронического гиперчувствительного пневмонита показывает двустороннее ретикулярное затенение, тракционные бронхоэктазы и незначительную мозаичную перфузию вместе с некоторыми микроузелками.

При подостром пневмоните, вызванном гиперчувствительностью, на экспираторных сканограммах становятся более заметными неоднородные области захвата воздуха, часто с лобулярным распределением [93, 98]. Плохо очерченные небольшие узелки более заметны при подостром гиперчувствительном пневмоните по сравнению с острым гиперчувствительным пневмонитом, которые обычно имеют диаметр <5  мм и, как правило, имеют центролобулярное распределение. Хотя узелки иногда можно увидеть по всему легкому, обычно они располагаются в верхних и средних долях.В результате значительного совпадения подострого и хронического гиперчувствительного пневмонита признаки хронического гиперчувствительного пневмонита могут наблюдаться при подостром гиперчувствительном пневмоните в различной степени.

При хроническом гиперчувствительном пневмоните характерными признаками КТВР являются признаки фиброза легких в сочетании с ослаблением по типу матового стекла и центрилобулярными небольшими узелками. Признаки фиброза легких включают утолщение междольковых перегородок, потерю объема долей, линейные/ретикулярные затемнения, тракционные бронхоэктазы и сотовидность (рис. 1d–f) [92, 99–101].Тракционные бронхоэктазы являются важным прогностическим фактором хронического гиперчувствительного пневмонита. Идиопатический легочный фиброз (ИЛФ) можно отличить от хронического гиперчувствительного пневмонита по базальному преобладанию сотовой структуры, отсутствию относительного субплеврального щажения и центрилобулярных узелков [99]. Примечательно, что у 64% пациентов с хроническим гиперчувствительным пневмонитом наблюдалось образование сот, что было сходно с частотой, наблюдаемой при ИЛФ [99]. Мозаичная перфузия также может быть полезна для дифференциации ИЛФ от хронического гиперчувствительного пневмонита (отсутствует при ИЛФ, присутствует при гиперчувствительном пневмоните).Неспецифическую интерстициальную пневмонию (НСИП) можно отличить от хронического гиперчувствительного пневмонита по субплевральному сохранению, отсутствию лобулярных участков с затуханием по типу матового стекла и отсутствию сотовой структуры [102]. Саркоидоз можно отличить от хронического гиперчувствительного пневмонита по другому распределению микроузлов (перилимфатические/субплевральные/вдоль фиссур при саркоидозе против центрилобулярных при гиперчувствительном пневмоните) и по отсутствию мозаичной перфузии при саркоидозе [1].

Бронхоальвеолярный лаваж

БАЛ — высокочувствительный метод выявления гиперчувствительного пневмонита. Для гиперчувствительного пневмонита характерно увеличение общего количества клеток (обычно >20×10 ⁶ в 100 мл ЖБАЛ) со значительным приростом лимфоцитов (обычно >50%) [103]. Лимфоциты БАЛ показывают самое высокое количество при гиперчувствительном пневмоните среди всех ИЗЛ. Это увеличение необычно для фиброзных ИЗЛ, таких как ИЛФ [104, 105], а лимфоцитоз БАЛ с пороговым уровнем 30% выгодно отличает хронический гиперчувствительный пневмонит от ИЛФ [104].Увеличение CD8 ⁺ Т-клеток в БАЛ пациентов с гиперчувствительным пневмонитом приводит к низкому соотношению CD4 ⁺ /CD8 ⁺ со средними значениями 0,5–1,5. Однако это соотношение вариабельно и может часто повышаться при хроническом гиперчувствительном пневмоните. Небольшое количество нейтрофилов, эозинофилов, тучных клеток и, что более характерно, плазматических клеток также обнаруживается в ЖБАЛ [95, 106–109].

Активированные Т-клетки при гиперчувствительном пневмоните имеют складчатые ядра и/или широкую цитоплазму и имеют повышенную экспрессию антилиганда CD28 [110]. Макрофаги также активируются при гиперчувствительном пневмоните, демонстрируя пенистые макрофаги и повышенную экспрессию CD80/CD86 [111]. Подмножества лимфоцитов HLA-DR ⁺ CD8 ⁺ Т-клеток и Т-клеток естественных киллеров в ЖБАЛ могут дифференцировать гиперчувствительный пневмонит от саркоидоза. Т-клетки естественных киллеров были более чем в семь раз выше, а HLA-DR ⁺ CD8 ⁺ Т-клеток были в два раза выше при гиперчувствительном пневмоните по сравнению с саркоидозом [112].

Цитокины в ЖБАЛ также отличаются при гиперчувствительном пневмоните.CCL18 является членом семейства хемокинов CC и является хемотаксическим для Т-лимфоцитов. Концентрация CCL18 как в сыворотке, так и в ЖБАЛ была значительно повышена при гиперчувствительном пневмоните по сравнению с ИЛФ, респираторным бронхиолитом ИЗЛ/десквамативной интерстициальной пневмонией и криптогенной организующейся пневмонией [113]. Полиморфизм интерлейкина-6 лиганда хемокинового мотива CXC CXCL5 (ENA78) в ЖБАЛ был специфичен для гиперчувствительного пневмонита по сравнению с саркоидозом и ИЛФ [114].

Трансбронхиальная криобиопсия

Tomassetti et al. [51] продемонстрировали, что 17% пациентов, в основном с идиопатическим НСИП и гиперчувствительным пневмонитом, были реклассифицированы как ИЛФ после получения гистопатологической информации из образцов трансбронхиальной криобиопсии. Ussavarungsi и др. [52] исследовали диагностическую ценность трансбронхиальной криобиопсии у 74 пациентов с диффузным паренхиматозным заболеванием легких. Они заметили, что наиболее частым гистопатологическим паттерном было гранулематозное воспаление (n = 12, 16%), в результате чего окончательный диагноз гиперчувствительного пневмонита был поставлен у шести пациентов (8%).Частота пневмоторакса и кровотечения составила 1,4% и 22% соответственно. Грифф и др. [53] продемонстрировали среди 52 пациентов с ИЗЛ, что трансбронхиальная криобиопсия была диагностической у шести из семи пациентов (86%) с гиперчувствительным пневмонитом. Несмотря на обнадеживающие результаты трансбронхиальной криобиопсии, использование этого метода пока не рекомендуется в качестве стандартной процедуры для диагностики подозрения на гиперчувствительный пневмонит, поскольку хронический гиперчувствительный пневмонит и ИЛФ могут быть гистологически сходными, особенно на поздних стадиях. В целом гистологические изменения при хроническом гиперчувствительном пневмоните могут не отличаться от картин, обнаруживаемых при других фиброзных заболеваниях легких. Сообщалось об изолированной обычной интерстициальной пневмонии или фиброзной NSIP-подобной картине при хроническом гиперчувствительном пневмоните. Тем не менее, больший размер образца, полученный при использовании трансбронхиальной криобиопсии, может позволить более уверенно оценить гранулемы и/или другие характерные гистопатологические признаки.

Генетика

Гиперчувствительный пневмонит развивается лишь у небольшой части лиц, подвергшихся воздействию патогенных антигенов, что позволяет предположить, что определенную роль могут играть дополнительные факторы хозяина/окружающей среды.Falfán-Valenciae и др. [115] исследовали генетическую предрасположенность к гиперчувствительному пневмониту и обнаружили, что частота HLA-DRB1*04:07-DQB1*03:02, DRB1*04:05-DQB1*03:02 и DRB1*04:03- Гаплотипы DQB1*03:02 были выше у пациентов с гиперчувствительным пневмонитом по сравнению со здоровым контролем. Кроме того, сочетание аллелей HLA-DRB1*04 и генотипа фактора некроза опухоли-238 GG было значительно повышено в группе гиперчувствительного пневмонита по сравнению со здоровым контролем (ОШ 6.93; р=0,01). Гены низкомолекулярной протеасомы (синоним субъединицы протеасомы β ( PSMB )) кодируют субъединицы фермента, расщепляющего белки до пептидов для пути главного комплекса гистосовместимости класса I. Камарена и др. [116] продемонстрировал значительное увеличение частоты генотипа PSMB8 KQ у пациентов с гиперчувствительным пневмонитом по сравнению со здоровым контролем (ОШ 7,25, 95% ДИ 2,61–21,3; р=0,000034). Хотя эти данные свидетельствуют о том, что различные генотипы могут повышать риск развития гиперчувствительного пневмонита, в настоящее время нет клинической ценности генетического тестирования в диагностике или дифференциальной диагностике гиперчувствительного пневмонита.

Лекарственно-индуцированная гранулематозная болезнь легких

Лекарственно-индуцированная ИЗЛ может проявляться гранулематозной болезнью легких с внутригрудной и/или медиастинальной лимфаденопатией или без нее. Обновленную информацию о токсичности лекарств можно найти на сайте www.pneumotox.com. Гранулемы лекарственно-индуцированной ИЗЛ обычно не некротизируются. В зависимости от иммунного статуса пациентов необходимы специальные окрашивания и молекулярные анализы, чтобы дифференцировать вызванную лекарствами ИЗЛ от микобактерий, Pneumocystis или других инфекций.Ряд препаратов (метотрексат, интерферон, бацилла Кальметта-Герена, инфликсимаб, этанерцепт, лефлуномид, месаламин и сиролимус) могут быть причиной гранулем при лекарственно-индуцированных респираторных заболеваниях. Одно только патологоанатомическое исследование не позволяет диагностировать лекарственную гранулематозную болезнь легких, поскольку для постановки точного диагноза необходима информация о воздействии возбудителя.

Легкие в джакузи

Легкие в джакузи — это синдром, который сочетает в себе признаки гиперчувствительного пневмонита и M.avium комплексная инфекция, возникающая в результате воздействия зараженных горячих ванн, спа и джакузи. HRCT грудной клетки показывает затухание по типу матового стекла и рассеянные небольшие узелки. Патологические данные аналогичны таковым при типичном гиперчувствительном пневмоните. Однако интерстициальная пневмония имеет тенденцию быть менее выраженной, а обычно хорошо сформированные ненекротизирующие гранулемы, которые чаще располагаются в просвете дыхательных путей, а не в перибронхиолярном интерстиции [117]. Культуры и история воздействия необходимы для диагностики.

Бериллиоз

Бериллиоз характеризуется гранулематозной реакцией в легких на вдыхание бериллия. Клинические, радиологические и гистопатологические данные имитируют саркоидоз с лимфангиитом и вовлечением внутригрудных лимфатических узлов [1]. В дополнение к гранулемам гистопатология показывает интерстициальное воспаление, которое скорее напоминает гиперчувствительный пневмонит. История контакта с бериллием и положительный тест на трансформацию бериллиевых лимфоцитов имеют решающее значение для точного диагноза бериллиоза.

Вызванный тальком гранулематоз

У лиц, злоупотребляющих наркотиками, особенно кокаином и крэком, может развиться широкий спектр острых и хронических заболеваний легких. Способ введения (перорально, назально или внутривенно), размер дозы, частота воздействия и наличие сопутствующих веществ связаны с различными проявлениями в легких. Тальк (гидратированный силикат магния) является наиболее часто используемым веществом-носителем для пероральных препаратов. При внутривенном введении таких препаратов наркоманами типичным патологическим признаком является периваскулярное расположение гранулем, содержащих инородные тела.Тальк можно обнаружить в гранулемах в виде пластинчатого вещества [118].

Гранулематоз с полиангиитом

ГПА, ранее известный как гранулематоз Вегенера, и микроскопический полиангиит (МПА) определяются как системные васкулиты, обычно без эозинофилии, которые преимущественно поражают мелкие сосуды, и теперь классифицируются вместе с EGPA в группе, называемой антинейтрофильными цитоплазматическими антителами (антинейтрофильными цитоплазматическими антителами). ANCA)-ассоциированный васкулит (ААВ) [119]. Положительный уровень протеиназы 3 (PRTN3)-ANCA составляет> 90% при расширенном ГПА и 75% при ограниченном ГПА без вовлечения почек [120].Типичными гистологическими данными для ГПА являются некротические гранулемы, сопровождающиеся некротизирующим васкулитом, напоминающие абсцессы при малом увеличении.

Кабрал и др. [121] изучали клинические характеристики детей с AAV в когортном исследовании ARchiVe (A Registry for Childhood Vasculitis: e-entry). Старший возраст начала заболевания (14 против 11  лет), более частые легочные проявления (74% против 44%), менее частые желудочно-кишечные проявления (36% против 58%) и реже почечная недостаточность, требующая диализа (13 % против 25%) сформировали характерный клинический профиль для больных с ГПА по сравнению с больными МПА.Хотя диагностическая ценность ФДГ-ПЭТ/КТ при ГПА ограничена, ФДГ-ПЭТ/КТ может быть полезна для выявления скрытых очагов активности заболевания и степени активности заболевания [122].

Меркель и др. [123] идентифицировали аллели риска, относящиеся к AAV, в полногеномном исследовании ассоциации и последующего репликативного исследования, включающего 1986 пациентов с AAV. Они обнаружили, что варианты HLA-DPB1 и HLA-DPA1 были связаны с GPA, а варианты HLA-DQA2 и HLA-DQB1 были связаны с MPA.Локусы PRTN3 и SERPINA1 (член 1 семейства серпинов А) также были связаны с GPA.

Эозинофильный гранулематоз с полиангиитом. астма и эозинофилия [119]. Астма и эозинофилия >1.5×10

Рецептор Fcγ 3B (FCGR3B) в основном экспрессируется на нейтрофилах и способствует выведению иммунных комплексов нейтрофилами. Марторана и др. [125] продемонстрировали, что дефицит FCGR3B предрасполагает к EGPA и особенно связан с васкулитом при биопсии (ОШ 3,23, 95% ДИ 1,3–8,02; p = 0,008).

Ревматоидные узелки

Ревматоидные узелки представляют собой некротические гранулемы, наблюдаемые у 20% пациентов с ревматоидным артритом.Они обычно располагаются подкожно, но могут также возникать в легких в виде субплевральных некробиотических узелков, множественных или одиночных, с частотой <1% [126]. Размер этих узелков колеблется от 1 до 10 мм. Типичные патологические находки включают обильный центральный некроз с ободком палисадных гистиоцитов, окруженных инфильтратами лимфоцитов и плазматических клеток. Хотя васкулит может быть обнаружен, некротизирующий васкулит отсутствует [127].

Легочный лангергансоклеточный гистиоцитоз

Легочный лангергансоклеточный гистиоцитоз (PLCH), синоним эозинофильной гранулемы, представляет собой редкое заболевание легких неизвестной этиологии, поражающее преимущественно молодых людей [128–130].Поскольку почти все пациенты с PLCH взрослых в анамнезе недавно курили сигареты, курение, по-видимому, является одним из важных этиологических факторов. Клиническая картина PLCH обычно неспецифична, и симптомы включают непродуктивный кашель, одышку, утомляемость, боль в груди, потерю веса и лихорадку. Однако у некоторых пациентов с PLCH развивается угрожающая жизни полиорганная недостаточность. HRCT грудной клетки обычно показывает множественные кисты и узлы с преобладанием средней и верхней доли. Эти кисты могут быть изолированными или сливными, иногда имитируя центрилобулярную эмфизему [128].Узелки обычно плохо очерчены или имеют звездчатую форму размером 2–10 мм [131, 132].

PLCH патологически характеризуется накоплением активированных клеток Лангерганса в гранулемах, сопровождаемых эозинофилами и лимфоцитами. Гранулемы PLCH связаны с образованием кистозных структур размером более 1  см. Анализ ЖБАЛ обычно показывает наличие клеток CD1a ⁺ и/или CD207 (Langerin) ⁺ (клетки Лангерганса), что составляет >5% от общего числа клеток [105].Однако пороговое значение 5% окончательно не установлено, и <5% клеток Лангерганса не исключает диагноз PLCH. Низкую долю клеток Лангерганса можно увидеть и в других клинических условиях, включая курильщиков, другие ИЗЛ и бронхиоло-альвеолярную карциному. Диагностическая ценность TBLB ограничена и составляет от 10% до 40% из-за очагового распределения поражений [133].

ФДГ-ПЭТ показывает повышенное поглощение PLCH гранулемами. Положительное поглощение ФДГ, скорее всего, связано с узловой рентгенологической картиной, тогда как отрицательное поглощение ФДГ, скорее всего, связано с кистозной картиной с меньшим количеством узлов [134].Оберт и др. [135] недавно продемонстрировали, что ФДГ-ПЭТ может иметь некоторую пользу для оценки внелегочных поражений PLCH (, например, костей и щитовидной железы). Однако чувствительность ФДГ-ПЭТ при поражении легких была низкой (у 3 из 12 пациентов (25%)). Соответственно, роль ФДГ-ПЭТ в диагностике PLCH в настоящее время ограничена.

Гранулематозно-лимфоцитарная интерстициальная болезнь легких

Общий вариабельный иммунодефицит (ОВИН) представляет собой первичный иммунодефицит, характеризующийся дисфункцией В-лимфоцитов и гипогаммаглобулинемией.У пациентов с ОВИН часто наблюдаются рецидивирующие инфекции дыхательных путей [136]. Гранулематозное и лимфопролиферативное воспаление иногда поражает мелкие дыхательные пути и легочный интерстиций, это называется гранулематозно-лимфоцитарным ИЗЛ (ГЛИЛД). Патологические изменения сложны и включают фолликулярный бронхиолит, лимфоидную гиперплазию, лимфоцитарную интерстициальную пневмонию и саркоидноподобные гранулематозные реакции. Частота GLILD при ОВИН колеблется от 8% до 22% [137]. Нарушение функции Т-клеток и последующее нарушение обработки антигена рассматривалось как возможный механизм GLILD [138].

Общие физические признаки GLILD включают одышку, спленомегалию, лимфаденопатию и/или заболевание печени в контексте мультисистемного гранулематозного/воспалительного поражения. Легочные функциональные тесты показывают рестриктивную картину с низкой диффузионной способностью легких по монооксиду углерода. Бронхоскопическое исследование на бактериальную и микобактериальную культуру необходимо при диагностике GLILD. Нет единого мнения по другим тестам, включая TBLB, ПЦР на микобактерии, другие атипичные патогены, включая вирусы, рутинные тесты на Pneumocystis , дифференциацию клеток БАЛ и фенотипирование лимфоцитов [137].

Типичные рентгенологические признаки GLILD на HRCT включают солидные узлы (<3  см), полутвердые узлы, чистые затемнения по типу матового стекла, неоднородные уплотнения, ретикулярную плотность, увеличенные внутригрудные и/или медиастинальные лимфатические узлы и спленомегалию [137]. ФДГ-ПЭТ/КТ может быть полезна для выявления областей повышенной метаболической активности в легких и лимфатических узлах, которые могут быть обнаружены с помощью ФДГ-ПЭТ/КТ, даже если лимфатические узлы не увеличены [139].

Рекомендуются патологоанатомические исследования, включая иммуноокрашивание на CD3, CD4, CD8 и CD20, а также оценку клональности для исключения лимфомы, поскольку у пациентов с ОВИН существует повышенный риск развития злокачественной лимфомы [137].Присутствие гранулематозного воспаления, перибронхиолярной лимфоидной пролиферации, интерстициальной лимфоидной пролиферации и преобладание клеток CD4 ⁺ указывают на GLILD. И наоборот, наличие эозинофилов не характерно для GLILD.

Аспирационная пневмония

Аспирация различных веществ, включая ротоглоточные бактерии, инородные тела и желудочное содержимое, приводит к аспирационной пневмонии. Типичные патологические находки включают острую некротизирующую бронхопневмонию, сопровождающуюся гранулемами инородных тел или многоядерными гигантскими клетками, содержащими аспирированный инородный материал [140].Также может встречаться организующая пневмония. Не сообщалось о недавних достижениях в повышении точности диагностики аспирационной пневмонии.

Границы | Формирование гранулемы при легочном саркоидозе

Введение

Саркоидоз — гранулематозное заболевание неизвестной этиологии, поражающее несколько органов, но в основном легкие. В 10-30% случаев саркоидоз становится хроническим и прогрессирующим, что приводит к изнурительной болезни и иногда к смерти (1). Его этиология интригует, поскольку часть его определения (т.e., неизвестная причина ) делает его уникальным отличием от гранулематозных заболеваний, возникающих в результате воздействия известного хронически персистирующего антигена, таких как туберкулез, висцеральный лейшманиоз и хронический бериллиоз (2, 3). Тем не менее, несколько наблюдений подтверждают антиген-индуцированную этиологию заболевания. Во-первых, эпидемиологические исследования выявили экологические и профессиональные факторы риска, такие как воздействие затхлых запахов и инсектицидов (4). Во-вторых, инфекционные агенты, включая Propionibacterium acnes ( P. acnes ) и Mycobacterium tuberculosis ( Mtb ), поскольку геномы этих видов обнаружены в саркоидных гранулемах (5). Роль микобактериальных пептидов дополнительно подтверждается присутствием Т-лимфоцитов, которые очень чувствительны к ранним секретируемым антигенным белкам 6 кДа (ESAT-6) или каталазной пероксидазе (KatG) в жидкости бронхо-альвеолярного лаважа (БАЛ) пациентов с саркоидозом. (6–8). В-третьих, ограниченная клональность CD4 ⁺ Т-клеток, экспрессирующих Т-клеточный рецептор AV2S3, была продемонстрирована в легких HLA-DRB1*03-положительных пациентов с саркоидозом, что согласуется с антигенным ответом (9-12).Наконец, доказательство антиген-индуцированного заболевания заключается в гранулематозной реакции, которая практически неотличима от саркоидных гранулем и возникает у пациентов с саркоидозом при подкожной инъекции гомогенатов из аллогенной саркоидной селезенки или лимфатических узлов (ЛУ), т. е. в тесте Квейма-Зильцбаха. (13, 14).

Генетические факторы риска при саркоидозе

Люди во всем мире страдают саркоидозом (15). Семейная кластеризация (16), повышенная конкордантность у монозиготных близнецов (17) и различия в восприимчивости и проявлениях заболевания среди разных этнических групп (18) указывают на важность генетических факторов риска в этиологии наряду с факторами риска окружающей среды.

Полногеномные ассоциативные исследования (GWAS) выявили полиморфизмы в генах, кодирующих белки, участвующие в активации, дифференцировке, пролиферации и выживании Т-клеток, включая NOTCH 4 и ANXA11 (19, 20). Кроме того, GWAS и исследования методом случай-контроль выявили важные генетические факторы риска в локусе презентации антигена 6p21.3, который содержит гены, кодирующие белки, участвующие как в презентации антигена, так и в регуляции Т-клеток, включая человеческий лейкоцитарный антиген (HLA) и , подобный бутирофилину. белок (BTNL)-2 соответственно (20–23).

Специфические антигены HLA класса II связаны с некоторыми фенотипами саркоидоза. Например, аллели HLA-DRB1*03 и DQB1*0201 были связаны с острым началом болезни, синдромом Лёфгрена и исчезновением болезни, тогда как HLA-DRB1*15 и DQB1*0601 связаны с хроническим саркоидозом (24-27). ). Возможно, что как разрешающийся, так и персистирующий саркоидоз возникают из-за уникальной комбинации специфического генетического фона и воздействия одного или нескольких триггеров окружающей среды (28).Эта уникальная комбинация может привести к стойкой стимуляции иммунной системы, способствуя формированию и поддержанию гранулемы.

В этой статье мы рассматриваем современные знания о роли иммунной активации при легочном саркоидозе и предлагаем гипотезу о происхождении образования гранулемы. Во-вторых, мы стремимся обсудить целостность гранулемы, выделив области для исследования новых терапевтических целей.

Формирование гранулемы

Хорошо развитая саркоидная гранулема состоит из плотно сформированного конгломерата эпителиоидных и многоядерных гигантских клеток (MGCs), окруженных лимфоцитами, особенно CD4 ⁺ T-хелперными (Th) клетками, а также редкими CD8 ⁺ T-клетками и В-клетки (1).Как формирование, так и целостность гранулемы зависят от наличия и поступления этих различных клеток (29). Хронологический порядок иммунологических событий и точная роль этих клеток во время саркоидного гранулематозного ответа остаются неясными из-за отсутствия модели саркоидоза на животных. Тем не менее, тщательные клинические наблюдения и углубленные исследования функциональных свойств различных вовлеченных клеток дают важную информацию для разгадки клеточных и молекулярных механизмов образования гранулемы.

Клинические признаки

Основными признаками легочного саркоидоза являются медиастинальная лимфаденопатия, паренхиматозные гранулемы и гранулемы дыхательных путей, приводящие к образованию узлов в верхней доле в перилимфатическом или бронховаскулярном распределении и признаки CD4 ⁺ Т-клеточного альвеолита. Классически считается, что интерстициальный пневмонит, обнаруживаемый при открытой биопсии легкого, представляет собой очень раннюю стадию образования гранулемы (30). Спонтанная ремиссия и реактивация саркоидоза затрудняют установление точной последовательности этих основных признаков, однако некоторые находки убедительно указывают на определенный порядок у большинства пациентов, что может дополнить гипотезу о формировании гранулемы, как описано ниже.

Хотя хорошо известно, что пациенты не проходят все стадии болезни, как описано Scadding (от I до IV) последовательно, возможно, легочный саркоидоз начинается в дренирующем ЛУ. Поскольку стадия I (бигиларная лимфаденопатия) чаще всего протекает бессимптомно, можно предположить, что она предшествует поражению легких, наблюдаемому на стадиях II и III. Кроме того, хорошо известно прогрессирование заболевания от I до II стадии, в то время как развитие стадии I после стадии III встречается редко. Наконец, недавнее исследование показало повышенную диагностическую чувствительность тонкоигольных аспиратов, полученных из ВН, по сравнению с трансбронхиальной биопсией легкого (31).Эти данные свидетельствуют о том, что первые гранулемы формируются в пределах медиастинальных ЛУ, и лишь позже гранулемы формируются в легких.

Следовательно, LN-специфические иммунные реакции важны в раннем формировании саркоидной гранулемы, такие как презентация антигена дендритными клетками (DC). ДК являются единственными клетками, способными захватывать антигены и мигрировать в ЛУ, где они представляют антигены наивным Т-клеткам. Тем самым они инициируют высокоспецифичную дифференцировку и пролиферацию клональных Т-клеток (32).Альтернативно, LN-резидентные ДК могут столкнуться с антигенными частицами, которые, как мы предполагаем, являются субмикроскопическими и, следовательно, могут пассивно мигрировать через афферентную лимфу. Активированные и дифференцированные Th-клетки мигрируют к месту воспаления под управлением хемокинов.

Макрофаги способствуют раннему распознаванию предполагаемого саркоидного антигена в легких, тем самым привлекая мононуклеарные клетки, включая моноциты и лимфоциты, активированные лимфоцитами. Последующий приток клеток приводит к интерстициальному пневмониту, характеризующемуся смешанным инфильтратом мононуклеарных клеток в альвеолярной стенке и Т-клеточным альвеолитом CD4 ⁺ (30).

В месте контакта с антигеном антигенпрезентирующие клетки (АПК) индуцируют постоянную стимуляцию иммунного ответа, опосредованную белками, связанными с HLA, что приводит к постоянному набору и локальной экспансии лимфоцитов и, в конечном итоге, к образованию гранулемы. Центральная локализация макрофагов в конечном эпителиоидном скоплении поддерживает важную роль в презентации антигена в месте образования гранулемы. Альтернативно, ДК могут играть критическую роль в презентации антигена в гранулеме.Их способность брать пробы антигенов в лимфатической жидкости делает их вероятными кандидатами на участие в индукции локализованных перилимфатических гранулем (33, 34).

В следующих абзацах мы опишем современные знания о роли макрофагов, дендритных клеток и лимфоцитов в формировании саркоидной гранулемы более подробно, также обобщенные на Рисунке 1.

Рисунок 1. Схематическая модель образования гранулемы при легочном саркоидозе .Неизвестный переносимый по воздуху антиген активирует (A) интерстициальных дендритных клеток (DC), (B) альвеолярных макрофагов (AM) и (C) альвеолярных эпителиальных клеток типа II (AEC-II) ( темно-зеленый ), одновременно. Этот процесс инициируется лигандами толл-подобного рецептора-2 (TLR-2), возможно, Mycobacterium tuberculosis , производными ESAT-6 или mKatG. (A) Интерстициальные ДК захватывают предполагаемый антиген и мигрируют к медиастинальным лимфатическим узлам (ЛУ), где инициируют дифференцировку и клональную экспансию Т-хелперов (Th)1 и 17 клеток. (B) Одновременно АМ продуцируют фактор некроза опухоли-α (TNF-α), который инициирует активацию молекул активации (HLA-DR и CD80/86) и адгезии (ICAM-1 и LeuCAM). Макрофаги продуцируют хемокиновые лиганды (MCP-1, CCL20, CXCL10 и CXCL16) при стимуляции как TNF-α, так и интерферона-γ (INF-γ), полученного из клеток естественных киллеров (NK), тем самым привлекая клетки Th2/17, моноциты , регуляторные Т-клетки (Tregs) и В-клетки. (C) Окружающая среда легких характеризуется наличием Th2 и Th27, способствующих выработке цитокинов, таких как IL-6, IL-12, IL-18, IL-23 и TGF-β, продуцируемых макрофагами, перилимфатическими DCs, и АЕС-II. Постоянная стимуляция, опосредованная антигенпрезентирующими клетками (АПК), приводит к непрерывному рекрутированию клеток в очаг воспаления, что приводит к образованию гранулемы. Tregs, инфильтрирующие гранулему, не могут уменьшить выраженный иммунный ответ, тем самым способствуя персистенции и целостности гранулемы.

Макрофаги

При активации макрофаги выделяют ядерный фактор (NF)-κB-зависимые провоспалительные цитокины, такие как интерлейкин (IL)-1 и фактор некроза опухоли-α (TNF-α) (35).При саркоидозе клетки ЖБАЛ и моноциты высоко экспрессируют toll-подобный рецептор (TLR)-2 (36, 37) и продуцируют повышенные количества TNF-α, IL-1β и IL-6 по сравнению с контролем при стимуляции TLR-2. лиганды, включая ESAT-6 и KatG (7, 36–38). Роль TLR-2 в иммунной активации и формировании гранулем при саркоидозе подтверждается генетическими исследованиями и исследованиями на мышах (38, 39). Недавно было предположено, что непрерывное лигирование TLR-2 сывороточным амилоидом A макрофагов способствует постоянной стимуляции иммунного ответа при саркоидозе (37).

Нестимулированные альвеолярные макрофаги (AM) саркоидного происхождения продуцируют повышенное количество IL-1 и TNF-α (40-43) и сильно активируются (44, 45). Количество спонтанно продуцируемого TNF-α клетками ЖБАЛ in vitro коррелирует с наличием агрегатов АМ в ткани (46, 47). Только АМ пациентов с активным и прогрессирующим заболеванием продуцируют повышенное количество ФНО-α (48–51). Эти данные подчеркивают роль TNF-α в формировании и целостности гранулемы, что также подтверждается исследованиями на мышах (52–54).

Важные механизмы действия TNF-α включают активацию макрофагов, стимулирование миграции клеток к очагу воспаления и адгезию лейкоцитов (52, 55, 56). В мышиной модели, управляемой микобактериями, TNF-α отвечает за раннюю продукцию хемокинов, привлекающих мононуклеарные клетки к месту воспаления, таких как RANTES, MIP-1α, MIP-1β, MIP-2 и MCP-1. 55), повышенное количество которых обнаруживается при саркоидозе ЖБАЛ (57-59). При активном саркоидозе АМ продуцируют большое количество CCL20 при стимуляции TNF-α и IL-1β (60). CCL20 представляет собой хемокин с высоким сродством к хемокиновому рецептору CCR6, поэтому он привлекает DC, B-клетки и специфические субпопуляции T-клеток к легким (60, 61). Точно так же CXCL10 и CXCL16, происходящие от AM, способствуют рекрутированию CXCR3 ⁺ и CXCR6 ⁺ CD4 ⁺ Th (62, 63).

В модели гранулемы, вызванной микобактериями, эффективное рекрутирование клеток, опосредованное CXCL10 и CXCL16, происходящими из АМ, зависит от интерферона-γ (INF-γ) (53). Во время раннего врожденного ответа клетки-естественные киллеры (NK) являются важными производителями INF-γ при стимуляции TNF-α, IL-1 и IL-12.При саркоидозе размер отдельной субпопуляции NK-клеток (CD56 ^яркие CD94 ^{высокие} KIR ^низкие ) увеличен в ЖБАЛ по сравнению с контролем (64). Кроме того, было обнаружено, что более высокая доля NK-клеток коррелирует с плохим исходом (65).

После рекрутирования TNF-α необходим для адгезии лейкоцитов, поскольку после микобактериальной инфекции наблюдается отмена плотно сформированных гранулем у мышей с дефицитом TNF-α (55). При саркоидозе TNF-α индуцирует экспрессию внутриклеточной молекулы адгезии-1 (ICAM-1) на АМ, что приводит к клеточной агрегации (66).Кроме того, экспрессия молекул адгезии лейкоцитов (LeuCAM), таких как CD11a/b/c и CD18 (67), увеличена при саркоидном СП по сравнению с контрольной группой.

После адгезии эпителиоидные гистиоциты и дендритные клетки моноцитарного происхождения (moDC) могут сливаться с MGC при стимуляции местными цитокинами, такими как TNF-α, GM-CSF, IL-17A, CCL20 и INF-γ (68, 69). Макрофаги и моноциты, полученные от пациентов, демонстрируют повышенный потенциал образования MGC in vitro по сравнению со здоровым контролем и другими гранулематозными заболеваниями (70).

Важно отметить, что АМ саркоидного происхождения имеют повышенную вспомогательную функцию на аутологичных Т-лимфоцитах крови и легких по сравнению с контролем (71-73). Макрофаги не способны мигрировать в ЛУ, чтобы вызвать активацию наивных Т-клеток, что делает их слабыми АПК. Тем не менее, при саркоидозе макрофаги могут вносить вклад в локальную презентацию антигена, усиливая пролиферацию рекрутированных хемокинами Th-клеток памяти.

Таким образом, макрофаги важны для начального накопления, агрегации и слияния клеточных строительных блоков, необходимых для образования гранулемы.Этот процесс опосредован сильной иммуномодулирующей способностью TNF-α и поддерживается NK-клетками, которые продуцируют INF-γ.

Дендритные клетки

Только несколько исследований изучали роль DCs в формировании саркоидной гранулемы (47, 74). Наша группа показала, что образование гранулемы вокруг внутривенно введенных антиген-нагруженных шариков, захваченных в сосудистой сети легких, зависит от инициируемой ДК пролиферации Th-клеток в медиастинальном ЛУ (75). При саркоидозе скопление зрелых (Fascin ⁺ HLA-DR ⁺ DC-LAMP ⁺ ) дендритных клеток обнаруживается вокруг гранулем лимфоузлов, прилегающих к CD3 ⁺ лимфоцитам, что указывает на взаимодействие DC-T клеток в этом месте. 76).Зрелые (CD11c ⁺ CD86 ⁺ ) ДК обнаруживаются вокруг гранулем в биоптатах слизистой оболочки саркоидного происхождения (77), что также подтверждает роль ДК в формировании гранулем дыхательных путей и паренхимы.

Было высказано предположение, что нарушение дополнительной функции ex vivo миелоидных ДК (мДК), происходящих из крови, способствует формированию гранулемы, поскольку клиренс предполагаемого антигена может быть неэффективным, и иммунная система превращается в формирование гранулемы в качестве иммунологического ответа по умолчанию ( 78).Напротив, наша группа выделила mDC в ЖБАЛ пациентов с саркоидозом и обнаружила, что они иммунокомпетентны, инициируя пролиферацию аллогенных, наивных Т-лимфоцитов, сравнимую с mDC от здоровых людей (77). Сходным образом, культивируемых in vitro moDCs продемонстрировали сравнимую дополнительную способность с контролем, хотя они по своей природе склонны продуцировать TNF-α (77, 79). Следовательно, наиболее вероятно, что ДК участвуют в формировании гранулемы, а не демонстрируют сниженную антигенпрезентирующую способность.

Дифференцировка Т-лимфоцитов зависит от местных цитокинов, окружающих инициирующий АПК (80). Хотя очень вероятно, что LN-специфические взаимодействия, опосредованные DC, ответственны за начальную поляризацию Т-клеток в сторону фенотипа Th2 и Th27, как это наблюдается при саркоидозе, прямых доказательств все еще недостаточно.

Лимфоциты

Саркоидоз характеризуется как Th2- (81) и совсем недавно как Th27-опосредованное заболевание (61, 82), основанное на накоплении INF-γ, IL-2 и IL-17-продуцирующих Th-клеток в легких пациентов с активный саркоидоз (44, 61, 82–84).

Дифференцировка Th2 зависит от IL-12 и IL-18, которые повышены в ЖБАЛ пациентов с саркоидозом (85, 86). Альвеолярные эпителиальные клетки типа II (AEC-II) могут вносить вклад в эту среду, благоприятную для Th2, поскольку AEC-II, полученные от пациентов, продуцируют IL-18 при стимуляции TLR-2 (87, 88). Кроме того, AEC-II может способствовать рекрутированию клеток CXCR3 ⁺ Th2 за счет продукции CXCL10 (89).

Дифференцировка Th27 управляется IL-6 и TGF-β, оба продуцируются клетками ЖБАЛ саркоидного происхождения (90, 91), тогда как выживаемость и пролиферация этой субпопуляции зависит от IL-23 (92-94).Повышенная экспрессия рецептора IL-23 и IL-17, оба экспрессируются клетками Th27, обнаружена в лимфоцитах крови, легких и лимфоцитах пациентов с активным саркоидозом, а не при неактивном заболевании (61, 82). Недавно были обнаружены ESAT-6-специфические клетки Th27 в ЖБАЛ пациентов с саркоидозом (95). Кроме того, IL-17A необходим для образования гранулем в легких при микобактериальной инфекции (96) или при хронической гранулематозной болезни (97).

Недавно мы обнаружили, что пропорции циркулирующих клеток, продуцирующих двойной IL-17A/IFN-γ и IL-17A/IL-4, значительно увеличены в периферической крови пациентов и присутствуют в значительном количестве в ЖБАЛ (82).Находки при нескольких аутоиммунных заболеваниях указывают на патогенный потенциал клеток CD4 ⁺ Th, продуцирующих как IL-17, так и IFN-γ (98, 99). Процессы, лежащие в основе индукции клеток Th27 при саркоидозе, остаются неясными, но присутствие этих клеток может указывать на роль аутоиммунных реакций при саркоидозе. В-лимфоциты и плазматические клетки обнаруживаются вокруг саркоидных гранулем (100). Кроме того, у пациентов с активным саркоидозом повышен уровень фактора активации В-клеток (BAFF) в сыворотке (101).Поскольку созревание и функция В-клеток зависят от BAFF, его аберрантная экспрессия может инициировать дефектную селекцию аутореактивных В-клеток, что приводит к продукции аутоантител (101, 102). При саркоидозе примерно у 30-60% пациентов обнаруживаются антинуклеарные антитела (ANA) (101, 103).

SNP в гене рецептора IL-23 связан с хроническим саркоидозом (104), что может способствовать развитию клеток Th27 при саркоидозе. Поскольку ИЛ-23 представляет собой гетеродимер субъединицы р19 и субъединицы р40 ИЛ-12 (105), Th2- и Th27-стимулирующие цитокины имеют общую терапевтическую мишень.Было показано, что устекинумаб, нейтрализующее антитело против IL-12/IL-23 p40, эффективен при Th2/Th27-опосредованном псориазе и болезни Крона (CD) (106, 107), но не при хроническом легочном или кожном саркоидозе. (108, 109).

Целостность гранулемы

У большинства пациентов с саркоидозом гранулемы спонтанно разрешаются в течение нескольких лет без необходимости терапии. Однако у значительной части пациентов развивается хроническое прогрессирующее заболевание, при котором гранулемы персистируют и образуют фиброзные поражения, что приводит к изнурительному заболеванию, а иногда и к смерти (1, 110).Иммунологический ответ, определяющий устойчивость гранулемы, изучен недостаточно.

Регуляторные Т-клетки

Регуляторные Т-клетки (Treg) играют важную роль в снижении специфических ответов Th-клеток и играют ключевую роль в поддержании самопереносимости и иммунного гомеостаза (111). Было высказано предположение, что нарушение иммуносупрессивной функции саркоидных Treg способствует усиленному иммунному ответу, так как саркоидные кроветворные (CD4 ⁺ CD25 ^{высокий} ) Treg не способны ингибировать рост гранулемы в исследовании in vitro. Модель культуры гранулемы (112, 113).Впоследствии нарушение иммуносупрессивной функции саркоидных Treg, происходящих как из крови, так и из ЖБАЛ, неоднократно было описано при пролиферации аутологичных и аллогенных здоровых Th-клеток (114-116). Эти исследования также показывают, что Treg саркоидного происхождения не способны ингибировать продукцию TNF-α, INF-γ и IL-2, способствуя образованию гранулемы, а не снижая иммунный ответ (112, 113, 116). Остается неизвестным, какой механизм(ы) лежит в основе этой нарушенной функции.

. Активный и персистирующий саркоидоз был недавно связан с глобальной дисфункцией субпопуляции CD4 ⁺ Т-клеток (116).Примечательно, что у пациентов с регрессом заболевания восстанавливались нарушения функции Th-анергии и Treg (116). Эти результаты подчеркивают сложное взаимодействие между провоспалительными и противовоспалительными реакциями, необходимыми для целостности гранулемы. Этот тонкий баланс может объяснить противоречивые результаты в отношении количества Treg в ЖБАЛ (112–119) (таблица 1). Низкий уровень Tregs в ЖБАЛ (т. е. меньшая иммуносупрессия) у пациентов был связан с благоприятным прогнозом в скандинавской популяции (118).Напротив, в немецком исследовании сообщалось об уменьшении количества Treg в ЖБАЛ у пациентов с саркоидозом, у которых развилась хроническая (активная) болезнь, по сравнению с контрольной группой и пациентами, у которых развилось спонтанное излечение (115). Сходным образом CD1d-рестриктированные Т-клетки естественных киллеров (NKT) с иммунорегуляторной функцией значительно снижены в периферической крови всех пациентов с саркоидозом, за исключением пациентов с Лёфгреном (120).

Таблица 1 . Обзор исследований, сообщающих о пропорциях и функциональных свойствах регуляторных Т-клеток (Treg) при легочном саркоидозе .

Взятые вместе, эти исследования указывают на различную роль иммунорегуляторных клеток при саркоидозе, либо способствуя, либо предотвращая продолжающийся усиленный иммунный ответ. Возможно, в то время как при раннем саркоидном ответе Treg могут не нуждаться в ингибировании эффективного иммунного ответа, во время постоянной стимуляции иммунные регуляторные клетки должны действовать как естественный тормоз усиленного ответа для предотвращения иммунопатологии и аутоиммунитета.

Нарушение целостности гранулемы

Эффективные терапевтические агенты, используемые при саркоидозе, нарушают целостность гранулемы и в идеале должны предотвращать фиброгенез.Глюкокортикостероиды (ГК), основная часть терапии саркоидоза, частично проявляют свое благотворное влияние путем подавления транскрипции генов цитокинов, связанных с NF-κB, и индукции апоптоза лимфоцитов (121, 122). На мышиной модели обнаружено, что Tregs менее чувствительны к GC-индуцированному апоптозу по сравнению с Th-клетками, что способствует противовоспалительной среде (123, 124). Точно так же анти-ФНО агенты индуцируют апоптоз моноцитов и лимфоцитов (125–127), улучшая при этом количество Treg (123). Интересно, что инфликсимаб, который блокирует связанный с мембраной TNF-α, однозначно связан с высоким риском реактивации латентной инфекции Mtb , в то время как этанерцепт, блокирующий только секретируемый TNF-α, этого не делает (29).Это явление предполагает критическую роль мембраносвязанной передачи сигналов TNF-α в целостности гранулемы (29), что дополнительно подтверждается исследованиями на мышах (128).

Остается выяснить, влияют ли ГК и анти-ФНО агенты на тонкий баланс Th/Treg при легочном саркоидозе. Исследования в этой области прольют больше света на роль Treg в патологии саркоидоза и на то, является ли индукция Treg многообещающей новой терапевтической стратегией. Наконец, недавно было предположено, что взаимодействие между анергическими Th-клетками, IL-10, альтернативно активированными макрофагами (M2), CCL18 и фибробластами легких способствует фиброзному ремоделированию легких при хроническом саркоидозе (129).Эти идеи дают новые терапевтические цели для предотвращения необратимого повреждения органов у пациентов с хроническим легочным саркоидозом.

Заключение

Саркоидоз — интригующе сложное гранулематозное заболевание, характеризующееся преувеличенным иммунным ответом Th2/17, инициируемым APC и поддерживаемым из-за неправильной работы Treg. Уточнение понимания иммунологических событий, определяющих судьбу гранулемы, может помочь определить новые терапевтические цели и пациентов, которым такая терапия принесет пользу в будущем.

Заявление о конфликте интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Ссылки

1. Ханнингхейк Г.В., Костабель У., Андо М., Боуман Р., Кордье Дж.Ф., дю Буа Р. и соавт. Заявление ATS/ERS/WASOG о саркоидозе. Американское торакальное общество/Европейское респираторное общество/Всемирная ассоциация саркоидоза и других гранулематозных заболеваний. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis (1999) 16 (2):149.

2. Гирадо Э., Шлезингер Л.С. Моделирование гранулемы Mycobacterium tuberculosis — критического поля битвы в иммунитете и заболевании хозяина. Фронт Иммунол (2013) 4 :98. doi: 10.3389/fimmu.2013.00098

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

3. Мур Дж.В.Дж., Мойо Д., Битти Л., Эндрюс П.С., Тиммис Дж., Кей П.М.Функциональная сложность гранулемы Leishmania и потенциал моделирования in silico. Фронт Иммунол (2013) 4 :98. doi:10.3389/fimmu.2013.00035

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

4. Ньюман Л.С., Роуз К.С., Бресниц Э.А., Россман М.Д., Барнард Дж., Фредерик М. и соавт. Этиологическое исследование саркоидоза случай-контроль: экологические и профессиональные факторы риска. Am J Respir Crit Care Med (2004) 170 (12):1324–30. doi:10.1164/rccm.200402-249OC

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

5. Эйши Ю., Суга М., Ишиге И., Кобаяши Д., Ямада Т., Такемура Т. и др. Количественный анализ ДНК микобактерий и пропионибактерий в лимфатических узлах японских и европейских пациентов с саркоидозом. J Clin Microbiol (2002) 40 (1):198–204. doi:10.1128/JCM.40.1.198-204.2002

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

6.Chen ES, Wahlström J, Song Z, Willett MH, Wikén M, Yung RC, et al. Ответ Т-клеток на микобактериальную каталазу-пероксидазу составляет профиль патогенного антигена при системном саркоидозе. J Immunol (2008) 181 (12):8784–96.

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст

7. Освальд-Рихтер К.А., Калвер Д.А., Хокинс С., Хаджизаде Р. , Абрахам С., Шеперд Б.Э. и соавт. Клеточные ответы на микобактериальные антигены присутствуют в жидкости бронхоальвеолярного лаважа, используемой для диагностики саркоидоза. Infect Immun (2009) 77 (9):3740–8. doi:10.1128/IAI.00142-09

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

8. Wiken M, Ostadkarampour M, Eklund A, Willett M, Chen E, Moller D, et al. Антиген-специфические многофункциональные Т-клетки у пациентов с саркоидозом и синдромом Лофгрена. Eur Respir J (2012) 40 (1):110–21. дои: 10.1183/036.00166110

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

9.Grunewald J, Berlin M, Olerup O, Eklund A. Т-хелперные клетки легких, экспрессирующие Т-клеточный рецептор AV2S3, связаны с клиническими признаками легочного саркоидоза. Am J Respir Crit Care Med (2000) 161 (3):814–8. doi:10.1164/ajrccm.161.3.9

1

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

10. Grunewald J, Wahlstrom J, Berlin M, Wigzell H, Eklund A, Olerup O. Расширение T-клеточного рецептора AV2S3+ CD4+ легких у пациентов с саркоидозом с общей конформацией цепи HLA-DRbeta. Грудная клетка (2002) 57 (4): 348–52. doi:10.1136/грудная клетка.57.4.348

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

12. Grunewald J, Janson CH, Eklund A, Öhrn M, Olerup O, Persson U, et al. Ограниченное использование гена Vα2.3 CD4+ T-лимфоцитами в жидкости бронхоальвеолярного лаважа у пациентов с саркоидозом коррелирует с HLA-DR3. Eur J Immunol (1992) 22 (1):129–35. дои: 10.1002 / эдзи.1830220120

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

13. Зильцбах Л.Е. Тест Квейма при саркоидозе. Исследование 750 пациентов. JAMA (1961) 178 : 476–82. дои: 10.1001/jama.1961.03040440028006

Полный текст перекрестной ссылки

14. Квейм А. Некоторые замечания об этиологии саркоида Бека. Acta Derm Venereol (1948) 28 (2):169.

15. Рыбицкий Б.А., Яннуцци М.С., ред. Эпидемиология саркоидоза: последние достижения и перспективы на будущее. Семинары по респираторной и интенсивной терапии . Нью-Йорк: Thieme Medical Publishers (2007). c1994 г. р.

16. Рыбицки Б.А., Кирки К.Л., Майор М., Малиарик М.Дж., Попович Дж., Чейз Г.А. и др. Соотношение семейного риска саркоидоза у афроамериканских братьев и сестер и родителей. Am J Epidemiol (2001) 153 (2):188–93.дои: 10.1093/aje/153.2.188

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

18. Рыбицкий Б.А., Майор М., Попович Ю., Малянк М.Ю. Расовые различия в заболеваемости саркоидозом: 5-летнее исследование в организации по поддержанию здоровья. Am J Epidemiol (1997) 145 (3): 234–41. doi: 10.1093/oxfordjournals.aje.a009096

Полный текст перекрестной ссылки

19.Хофманн С., Франке А., Фишер А., Джейкобс Г., Нотнагель М., Геде К.И. и соавт. Полногеномное исследование ассоциации идентифицирует ANXA11 как новый локус восприимчивости к саркоидозу. Nat Genet (2008) 40 (9):1103–6. дои: 10.1038/ng.198

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

20. Адрианто И., Лин С.П., Хейл Дж.Дж., Левин А.М., Датта И., Паркер Р. и др. Полногеномное исследование ассоциаций афроамериканцев и европейцев выявило множественные общие и этнически специфичные локусы в восприимчивости к саркоидозу. PLoS One (2012) 7 (8):e43907. doi:10.1371/journal.pone.0043907

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

21. Valentonyte R, Hampe J, Huse K, Rosenstiel P, Albrecht M, Stenzel A, et al. Саркоидоз связан с укороченной мутацией сайта сплайсинга в BTNL2. Nat Genet (2005) 37 (4): 357–64. дои: 10.1038/ng0605-652a

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

22.Рыбицкий Б.А., Валевский Дж.Л., Малиарик М.Дж., Киан Х., Яннуцци М.С. Ген BTNL2 и восприимчивость к саркоидозу у афроамериканцев и белых. Am J Hum Genet (2005) 77 (3): 491–9. дои: 10.1086/444435

Полный текст перекрестной ссылки

23. Россман М.Д., Томпсон Б., Фредерик М., Малиарик М., Яннуцци М.С., Рыбицки Б.А. и соавт. HLA-DRB1*1101: значительный фактор риска саркоидоза у белых и черных. Am J Hum Genet (2003) 73 (4): 720–35.дои: 10.1086/378097

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

24. Berlin M, Fogdell-Hahn A, Olerup O, Eklund A, Grunewald J. HLA-DR предсказывает прогноз у скандинавских пациентов с легочным саркоидозом. Am J Respir Crit Care Med (1997) 156 (5):1601–5. doi:10.1164/ajrccm.156.5.9704069

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

25.Sato H, Grutters JC, Pantelidis P, Mizzon AN, Ahmad T, van Houte AJ и др. HLA-DQB1* 0201: маркер хорошего прогноза у британских и голландских пациентов с саркоидозом. Am J Respir Cell Mol Biol (2002) 27 (4):406–12. дои: 10.1165/rcmb.4782

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

26. Grunewald J, Eklund A, Olerup O. Аллели человеческого лейкоцитарного антигена класса I и течение болезни у пациентов с саркоидозом. Am J Respir Crit Care Med (2004) 169 (6):696–702. doi:10.1164/rccm.200303-459OC

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

27. Grunewald J, Eklund A. Синдром Лефгрена: человеческий лейкоцитарный антиген сильно влияет на течение болезни. Am J Respir Crit Care Med (2009) 179 (4):307–12. doi:10.1164/rccm.200807-1082OC

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

28.Веннерстрем А., Пьетинальо А., Ласота Дж., Салли К., Суракка И., Сеппанен М. и др. Ассоциации главного комплекса гистосовместимости класса II и BTNL2 при саркоидозе. Eur Respir J (2013) 42 (2):550–3. дои: 10.1183/036.00035213

Полный текст перекрестной ссылки

29. Wallis RS, Ehlers S. Фактор некроза опухоли и биология гранулемы: объяснение дифференциального риска инфицирования этанерцептом и инфликсимабом. Semin Arthritis Rheum (2005) 34 (5):34–8.doi:10.1016/j.semarthrit.2005.01.009

Полный текст перекрестной ссылки

30. Розен Ю., Атанасиадес Т.Дж., Мун С., Лайонс Х.А. Негранулематозный интерстициальный пневмонит при саркоидозе. Связь с развитием эпителиоидных гранулем. Сундук (1978) 74 (2): 122–5. doi:10.1378/сундук.74.2.122

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

31.фон Бартелд М.Б., Деккерс О.М., Шлубовски А., Эберхардт Р., Херт Ф.Дж., де Йонг Ю.П. и соавт. Эндосонография против традиционной бронхоскопии для диагностики саркоидоза: рандомизированное клиническое исследование GRANULOMA. JAMA (2013) 309 (23): 2457–64. дои: 10.1001/jama.2013. 5823

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

32. Баншеро Дж., Штейнман Р.М. Дендритные клетки и регуляция иммунитета. Природа (1998) 392 (6673): 245–52.дои: 10.1038/32588

Полный текст перекрестной ссылки

34. Камбушнер М., Пиричи Д., Уль Дж.-Ф., Могоанта Л., Валейр Д., Бернаудин Дж.-Ф. Лимфатическая и кровеносная микроциркуляторная организация при легочных саркоидных гранулемах. Eur Respir J (2011) 37 (4):835–40. дои: 10.1183/036.00086410

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

36.Wiken M, Grunewald J, Eklund A, Wahlstrom J. Более высокая моноцитарная экспрессия TLR2 и TLR4 и усиленная провоспалительная синергия TLR2 со стимуляцией NOD2 при саркоидозе. J Clin Immunol (2009) 29 (1):78–89. дои: 10.1007/s10875-008-9225-0

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

37. Chen ES, Song Z, Willett MH, Heine S, Yung RC, Liu MC, et al. Сывороточный амилоид А регулирует гранулематозное воспаление при саркоидозе посредством толл-подобного рецептора-2. Am J Respir Crit Care Med (2010) 181 (4):360. doi:10.1164/rccm.200905-0696OC

Полный текст перекрестной ссылки

38. Габрилович М.И., Уолрат Дж., Ван Люнтерен Дж., Нетери Д., Сейфу М., Керн Дж.А. и соавт. Нарушенный ответ toll-подобных рецепторов 2 в патогенезе легочного саркоидоза. Clin Exp Immunol (2013) 173 (3):512–22. дои: 10.1111/cei.12138

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

39.Veltkamp M, Wijnen PAHM, Van Moorsel CHM, Rijkers GT, Ruven HJT, Heron M, et al. Связь между промотором toll-подобного рецептора (TLR) 2 и полиморфизмом интрона: функциональные эффекты и отношение к саркоидозу. Clin Exp Immunol (2007) 149 (3):453–62. doi:10.1111/j.1365-2249.2007.03428.x

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

40. Ханнингхейк Г.В. Высвобождение интерлейкина-1 альвеолярными макрофагами у пациентов с активным легочным саркоидозом. Am Rev Respir Dis (1984) 129 (4): 569–72.

41. Бачвич П.Р., Линч Дж.П. Продукция фактора некроза опухоли саркоидными альвеолярными макрофагами человека. Am J Pathol (1986) 125 (3):421.

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст

42. Baughman RP, Strohofer SA, Buchsbaum J, Lower EE. Высвобождение фактора некроза опухоли альвеолярными макрофагами у пациентов с саркоидозом. J Lab Clin Med (1990) 115 (1):36.

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст

43. Müller-Quernheim J, Pfeifer S, Männel DN, Strausz J, Ferlinz R. Ограниченная легкими активация системы альвеолярных макрофагов/моноцитов при легочном саркоидозе. Am Rev Respir Dis (1992) 145 (1): 187–92. дои: 10.1164/ajrccm/145.1.187

Полный текст перекрестной ссылки

44.Хосино Т., Ито К., Гоухара Р., Ямада А., Танака Ю., Итикава Ю. и др. Спонтанная продукция различных цитокинов, кроме IL-4, CD4+ T-клетками в пораженных органах у пациентов с саркоидозом. Clin Exp Immunol (1995) 102 (2):399–405.

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст

45. Wahlstrom J, Berlin M, Skold CM, Wigzell H, Eklund A, Grunewald J. Фенотипический анализ лимфоцитов и моноцитов/макрофагов в периферической крови и жидкости бронхоальвеолярного лаважа пациентов с легочным саркоидозом. Грудная клетка (1999) 54 (4): 339–46. дои: 10.1136/thx.54.4.339

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

46. ​​Ференбах Х., Зисель Г., Гольдманн Т., Черниг Т., Фоллмер Э., Пабст Р. и соавт. Альвеолярные макрофаги являются основным источником фактора некроза опухоли-α у пациентов с саркоидозом. Eur Respir J (2003) 21 (3):421–8. дои: 10.1183/036.03.00083002

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

47.Zissel G, Prasse A, Müller-Quernheim J, редакторы. Иммунологический ответ саркоидоза. Семинары по респираторной и интенсивной терапии . Нью-Йорк: Thieme Medical Publishers, Inc (2010). п. 390–403. дои: 10.1055/s-0030-1262208

Полный текст перекрестной ссылки

48. Muller-Quernheim J, Pfeifer S, Mannel D, Strausz J, Ferlinz R. Ограниченная легкими активация системы альвеолярных макрофагов/моноцитов при легочном саркоидозе. Am Rev Respir Dis (1992) 145 (1): 187–92.дои: 10.1164/ajrccm/145.1.187

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

49. Zheng L, Teschler H, Guzman J, Hubner K, Striz I, Costabel U. Высвобождение TNF-альфа альвеолярными макрофагами и фенотипы клеток BAL при саркоидозе. Am J Respir Crit Care Med (1995) 152 (3):1061–6. doi:10.1164/ajrccm.152.3.7663784

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

50.Ziegenhagen MW, Schrum S, Zissel G, Zipfel PF, Schlaak M, Muller-Quernheim J. Увеличение экспрессии провоспалительных хемокинов в клетках бронхоальвеолярного лаважа у пациентов с прогрессирующим идиопатическим легочным фиброзом и саркоидозом. J Investig Med (1998) 46 (5): 223–31.

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст

51. Ziegenhagen MW, Rothe ME, Zissel G, Muller-Quernheim J. Преувеличенное высвобождение TNF-альфа альвеолярными макрофагами при саркоидозе, резистентном к кортикостероидам. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis (2002) 19 (3):185–90.

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст

52. Флинн Дж.Л., Гольдштейн М.М., Чан Дж., Триболд К.Дж., Пфеффер К., Ловенштейн С.Дж. и др. Фактор некроза опухоли-альфа необходим для защитного иммунного ответа против Mycobacterium tuberculosis у мышей. Иммунитет (1995) 2 (6):561–72. дои: 10.1016/1074-7613(95)-2

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

53.Smith D, Hansch H, Bancroft G, Ehlers S. Т-клеточно-независимое образование гранулемы в ответ на Mycobacterium avium : роль фактора некроза опухоли-альфа и интерферона-гамма. Иммунология (1997) 92 (4):413–21. doi:10.1046/j.1365-2567.1997.00384.x

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

54. Ehlers S, Kutsch S, Ehlers EM, Benini J, Pfeffer K. Летальный распад гранулемы у инфицированных микобактериями мышей TNFRp55-/- зависит от Т-клеток и IL-12. J Immunol (2000) 165 (1):483–92.

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст

55. Роуч Д.Р., Бин А.Г., Демангель С., член парламента Франции, Бриско Х., Бриттон В.Дж. TNF регулирует индукцию хемокинов, необходимых для рекрутирования клеток, образования гранулем и устранения микобактериальной инфекции. J Immunol (2002) 168 (9):4620–7.

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст

56.Ньютон С.М., Маки С.Л., Мартино А.Р., Уилкинсон К.А., Кампманн Б., Фишер С. и другие. Снижение секреции хемокинов в ответ на микобактерии у пациентов, получавших инфликсимаб. Clin Vaccine Immunol (2008) 15 (3):506–12. doi: 10.1128/CVI.00401-07

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

57. Капелли А., Ди Стефано А., Лусуарди М., Гнемми И., Доннер С.Ф. Повышение уровней воспалительного белка макрофагов-1альфа и воспалительного белка макрофагов-1бета в жидкости бронхоальвеолярного лаважа у пациентов с различными стадиями легочного саркоидоза. Am J Respir Crit Care Med (2002) 165 (2): 236–41. doi:10.1164/ajrccm.165.2.2106084

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

58. Car BD, Meloni F, Luisetti M, Semenzato G, Gialdroni-Grassi G, Walz A. Повышенные уровни IL-8 и MCP-1 в жидкости бронхоальвеолярного лаважа пациентов с идиопатическим легочным фиброзом и легочным саркоидозом. Am J Respir Crit Care Med (1994) 149 (3 Pt 1): 655–9.doi:10.1164/ajrccm.149.3.8118632

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

60. Факко М., Баессо И., Миорин М., Бортоли М., Кабрелле А., Боскаро Э. и соавт. Экспрессия и роль оси хемокинов CCR6/CCL20 при легочном саркоидозе. J Leukoc Biol (2007) 82 (4):946–55. doi:10.1189/jlb.0307133

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

61.Факко М., Кабрелле А., Терамо А., Оливьери В., Гноато М., Теолато С. и др. Саркоидоз является мультисистемным заболеванием Th2/Th27. Грудная клетка (2011) 66 (2): 144–50. дои: 10.1136/thx.2010.140319

Полный текст перекрестной ссылки

62. Агостини С., Кассателла М., Замбелло Р., Трентин Л., Гасперини С., Перин А. и другие. Участие хемокина IP-10 в саркоидных гранулематозных реакциях. J Immunol (1998) 161 (11):6413–20.

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст

63. Агостини С., Кабрелле А., Калабрезе Ф., Бортоли М., Сквиззато Э., Карраро С. и др. Роль CXCR6 и его лиганда CXCL16 в патогенезе Т-клеточного альвеолита при саркоидозе. Am J Respir Crit Care Med (2005) 172 (10):1290–8. doi:10.1164/rccm.200501-142OC

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

64.Katchar K, Soderstrom K, Wahlstrom J, Eklund A, Grunewald J. Характеристика естественных клеток-киллеров и CD56+ T-клеток у пациентов с саркоидозом. Eur Respir J (2005) 26 (1):77–85. дои: 10.1183/036.05.00030805

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

65. Tutor-Ureta P, Citores MJ, Castejon R, Mellor-Pita S, Yebra-Bango M, Romero Y, et al. Прогностическое значение нейтрофилов и NK-клеток в бронхоальвеолярном лаваже при саркоидозе. Цитометрия B Clin Cytom (2006) 70 (6):416–22. doi:10.1002/cyto.b.20120

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

66. Сасаки М., Намиока Ю., Ито Т., Изумияма Н., Фукуи С., Ватанабэ А. и др. Роль ICAM-1 в агрегации и адгезии альвеолярных макрофагов человека в ответ на TNF-α и INF-γ. Медиаторы Inflamm (2001) 10 (6):309–13. дои: 10.1080/09629350120102325

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

67.Schaberg T, Rau M, Stephan H, Lode H. Увеличение количества альвеолярных макрофагов, экспрессирующих поверхностные молекулы семейства CD11/CD18, при саркоидозе и идиопатическом легочном фиброзе связано с продукцией супероксидных анионов этими клетками. Am Rev Respir Dis (1993) 147 : 1507–13. doi:10.1164/ajrccm/147.6_Pt_1.1507

Полный текст перекрестной ссылки

68. Кури Ф., Аннелс Н., Риволье А., Олссон С., Санторо А., Специани С. и другие.Лангергансоклеточный гистиоцитоз выявляет новый IL-17A-зависимый путь слияния дендритных клеток. Nat Med (2008) 14 (1):81–7. дои: 10.1038/nm1694

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

69. Van Maarsseven TCM, Vos W, Van Diest PJ. Образование гигантских клеток при саркоидозе: слияние клеток или пролиферация без деления? Clin Exp Immunol (2009) 155 (3):476–86. дои: 10.1111/j.1365-2249.2008.03841.x

Полный текст перекрестной ссылки

70. Mizuno K, Okamoto H, Horio T. Повышенная способность моноцитов пациентов с саркоидозом образовывать многоядерные гигантские клетки in vitro с помощью супернатантов конканавалин-А-стимулированных мононуклеарных клеток. Clin Exp Immunol (2001) 126 (1):151–6. doi:10.1046/j.1365-2249.2001.01655.x

Полный текст перекрестной ссылки

71.Лем В.М., Липскомб М.Ф., Вайслер Дж.К., Нуньес Г., Болл Э.Дж., Штастны П. и др. Бронхоальвеолярные клетки пациентов с саркоидом демонстрируют повышенную презентацию антигена. J Immunol (1985) 135 (3):1766–71.

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст

72. Венет А., Ханс А.Дж., Салтини С., Робинсон Б.В., Кристал Р.Г. Усиленная антиген-индуцированная пролиферация Т-лимфоцитов, опосредованная альвеолярными макрофагами, при саркоидозе. J Clin Invest (1985) 75 (1): 293–301.дои: 10.1172/JCI111688

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

73. Ina Y, Takada K, Yamamoto M, Morishita M, Miyachi A. Антигенпрезентирующая способность у пациентов с саркоидозом. Сундук (1990) 98 (4):911–6. doi:10.1378/сундук.98.4.911

Полный текст перекрестной ссылки

74. Заба Л.С., Смит Г.П., Санчес М., Пристовский С.Д. Дендритные клетки в патогенезе саркоидоза. Am J Respir Cell Mol Biol (2010) 42 (1):32–9. doi:10.1165/rcmb.2009-0033TR

Полный текст перекрестной ссылки

75. Уилларт М.А., Ян де Хеер Х., Хаммад Х., Соулли Т., Десварте К., Клаузен Б.Е. и соавт. Легочный сосудистый фильтр как место иммунной индукции Т-клеточного ответа на крупный эмболический антиген. J Exp Med (2009) 206 (12): 2823–35. doi:10.1084/jem.20082401

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

76.Ота М., Амакава Р., Уэхира К., Ито Т., Яги Ю., Осиро А. и др. Вовлечение дендритных клеток в саркоидоз. Грудная клетка (2004) 59 (5): 408–13. дои: 10.1136/спасибо.2003.006049

Полный текст перекрестной ссылки

77. Тен Берге Б., Кляйн Ян А., Маскенс Ф., Хаммад Х., Хогстеден Х.К., Хендрикс Р.В. и др. Доказательства локальной активации дендритных клеток при легочном саркоидозе. Respir Res (2012) 13 (1):33. дои: 10.1186/1465-9921-13-33

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

78. Мэтью С., Бауэр К.Л., Фишодер А., Бхардвадж Н., Оливер С.Дж. Анергическое состояние при саркоидозе связано со сниженной функцией дендритных клеток. J Immunol (2008) 181 (1):746–55.

79. Кулакова Н., Урбан Б., МакМайкл А.Дж., Хо Л.П. Функциональный анализ взаимодействия дендритных клеток и Т-клеток при саркоидозе. Clin Exp Immunol (2010) 159 (1):82–6. doi:10.1111/j.1365-2249.2009.04046.x

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

81. Моллер Д.Р. Клетки и цитокины, участвующие в патогенезе саркоидоза. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis (1999) 16 (1):24–31.

82. Тен Берге Б., Паатс М.С., Берген И.М., ван ден Блинк Б., Хогстеден Х.К., Ламбрехт Б.Н. и соавт.Повышенная экспрессия IL-17A в гранулемах и в циркулирующих Т-клетках памяти при саркоидозе. Rheumatology (Оксфорд) (2012) 51 (1):37–46. doi:10.1093/ревматология/ker316

Полный текст перекрестной ссылки

83. Робинсон Б.В., Маклемор Т.Л., Кристал Р.Г. Гамма-интерферон спонтанно высвобождается альвеолярными макрофагами и легочными Т-лимфоцитами у пациентов с легочным саркоидозом. J Clin Invest (1985) 75 (5):1488–95.дои: 10.1172/JCI111852

Полный текст перекрестной ссылки

84. Криегова Е., Филлерова Р., Томанкова Т., Хутырова Б., Мразек Ф., Тичи Т. и соавт. Фактор транскрипции Т-хелперов типа 1 T-bet активируется при легочном саркоидозе. Eur Respir J (2011) 38 (5):1136–44. дои: 10.1183/036.00089910

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

85.Moller DR, Forman JD, Liu MC, Noble PW, Greenlee BM, Vyas P, et al. Повышенная экспрессия IL-12 связана с профилями цитокинов Th2 при активном легочном саркоидозе. J Immunol (1996) 156 (12):4952–60.

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст

86. Шигехара К., Сидзюбо Н., Омичи М., Такахаши Р., Кон С., Окамура Х. и др. IL-12 и IL-18 повышены и стимулируют продукцию IFN-gamma в легких при саркоидозе. J Immunol (2001) 166 (1):642–9.

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст

87. Печковский Д.В., Гольдманн Т., Фоллмер Э., Мюллер-Курнхейм Дж., Зисель Г. Экспрессия интерлейкина-18 альвеолярными эпителиальными клетками II типа при туберкулезе и саркоидозе. FEMS Immunol Med Microbiol (2006) 46 (1):30–8. doi:10.1111/j.1574-695X.2005.00013.x

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

88.Друманн Д., Гольдманн Т., Браншайд Д., Кларк Р., Далхофф К., Забель П. и др. Толл-подобный рецептор 2 экспрессируется альвеолярными эпителиальными клетками типа II и макрофагами в легких человека. Histochem Cell Biol (2003) 119 (2):103–8. дои: 10.1007/s00418-003-0497-4

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

89. Печковский Д.В., Гольдманн Т., Людвиг С., Прассе А., Фоллмер Э., Мюллер-Курнхейм Дж. и соавт. Хемокины-агонисты CCR2 и CXCR3 по-разному экспрессируются и регулируются в альвеолярных эпителиальных клетках человека II типа. Respir Res (2005) 6 :75. дои: 10.1186/1465-9921-6-75

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

90. Zissel G, Homolka J, Schlaak J, Schlaak M, Muller-Quernheim J. Высвобождение противовоспалительных цитокинов альвеолярными макрофагами при легочном саркоидозе. Am J Respir Crit Care Med (1996) 154 (3 Pt 1):713–9. doi:10.1164/ajrccm.154.3.8810610

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

91.Идали Ф., Викен М., Вальстрем Дж., Меллстедт Х., Эклунд А., Раббани Х. и др. Снижение ответа Th2 в легких пациентов HLA-DRB1* 0301 с легочным саркоидозом. Eur Respir J (2006) 27 (3):451–9. дои: 10.1183/036.06.00067105

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

92. Иванов И.И., Маккензи Б.С., Чжоу Л., Тадокоро С.Е., Лепелли А., Лафай Дж.Дж. и соавт. Орфанный ядерный рецептор RORgammat направляет программу дифференцировки провоспалительных IL-17+ Т-хелперных клеток. Сотовый (2006) 126 (6): 1121–33. doi:10.1016/j.cell.2006.07.035

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

93. Bettelli E, Carrier Y, Gao W, Korn T, Strom TB, Oukka M, et al. Реципрокные пути развития образования патогенных эффекторных Th27 и регуляторных Т-клеток. Природа (2006) 441 (7090): 235–8. дои: 10.1038/природа04753

Полный текст перекрестной ссылки

94.Veldhoen M, Hocking RJ, Atkins CJ, Locksley RM, Stockinger B. TGFbeta в контексте воспалительной среды цитокинов поддерживает дифференцировку de novo Т-клеток, продуцирующих IL-17. Иммунитет (2006) 24 (2):179–89. doi:10.1016/j.immuni.2006.01.001

Полный текст перекрестной ссылки

95. Richmond BW, Ploetze K, Isom J, Chambers-Harris I, Braun NA, Taylor T, et al. Клетки Th27 саркоидоза специфичны к антигену ESAT-6, но демонстрируют сниженную экспрессию IFN-γ. J Clin Immunol (2013) 33 (2):446–55. дои: 10.1007/s10875-012-9817-6

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

96. Yoshida YO, Umemura M, Yahagi A, O’Brien RL, Ikuta K, Kishihara K, et al. Существенная роль IL-17A в формировании индуцированной микобактериальной инфекцией гранулемы в легком. J Immunol (2010) 184 (8):4414–22. doi:10.4049/jиммунол.0²

Полный текст перекрестной ссылки

97.Романи Л., Фалларино Ф., Де Лука А., Монтаньоли С., Д’Анджело С., Зеланте Т. и др. Дефектный катаболизм триптофана лежит в основе воспаления при хронической гранулематозной болезни мышей. Природа (2008) 451 (7175): 211–5. дои: 10.1038/природа06471

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

98. Duhen R, Glatigny S, Arbelaez CA, Blair TC, Oukka M, Bettelli E. Передний край: патогенность IFN-gamma-продуцирующих клеток Th27 не зависит от T-bet. J Immunol (2013) 190 (9):4478–82. doi:10.4049/jиммунол.1203172

Полный текст перекрестной ссылки

99. Кебир Х., Иферган И., Альварес Дж.И., Бернар М., Пуарье Дж., Арбор Н. и др. Преимущественное привлечение интерферон-гамма-экспрессирующих клеток Th27 при рассеянном склерозе. Энн Нейрол (2009) 66 (3): 390–402. дои: 10.1002/ана.21748

Полный текст перекрестной ссылки

100.Камфуис Л.С., ван Зелм М.К., Лам К.Х., Риммельзваан Г.Ф., Баарсма Г.С., Дик В.А. и соавт. Локализация перигранулемы и аномальное созревание В-клеток: новые ключевые игроки при саркоидозе? Am J Respir Crit Care Med (2013) 187 (4):406–16. doi:10.1164/rccm.201206-1024OC

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

101. Уэда-Хаякава И., Танимура Х., Осава М., Ивасака Х., Охэ С., Ямадзаки Ф. и другие. Повышенные уровни BAFF в сыворотке у пациентов с саркоидозом: связь с активностью заболевания. Rheumatology (Оксфорд) (2013) 52 (9):1658–66. doi:10.1093/ревматология/ket186

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

102. Saussine A, Tazi A, Feuillet S, Rybojad M, Juillard C, Bergeron A, et al. Активный хронический саркоидоз характеризуется увеличением транзиторных В-клеток крови, увеличением количества регуляторных В-клеток, продуцирующих ИЛ-10, и высокими уровнями BAFF. PLoS One (2012) 7 (8):e43588.doi:10.1371/journal.pone.0043588

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

104. Фишер А., Нотнагель М., Франке А., Джейкобс Г., Саадати Х.Р., Геде К.И. и соавт. Ассоциация локусов риска воспалительного заболевания кишечника с саркоидозом и его острыми и хроническими подфенотипами. Eur Respir J (2011) 37 (3):610–6. дои: 10.1183/036.00049410

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

106.Крюгер Г.Г., Лэнгли Р.Г., Леонарди С., Йейлдинг Н., Гуццо С., Ван Ю и др. Человеческое моноклональное антитело к интерлейкину-12/23 для лечения псориаза. N Eng J Med (2007) 356 (6): 580–92. дои: 10.1056/NEJMoa062382

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

107. Sandborn WJ, Feagan BG, Fedorak RN, Scherl E, Fleisher MR, Katz S, et al. Рандомизированное исследование устекинумаба, человеческого моноклонального антитела к интерлейкину-12/23, у пациентов с болезнью Крона средней и тяжелой степени. Гастроэнтерология (2008) 135 (4):1130–41. doi:10.1053/j.gastro.2008.07.014

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

108. Джадсон М.А. Безопасность и эффективность лечения устекинумабом или голимумабом у пациентов с хроническим саркоидозом. Am J Respir Crit Care Med (2013) 187 (A1065).

109. Боуман Р.П. Эффективность лечения устекинумабом или голимумабом у пациентов с хроническим саркоидозом кожи. Am J Respir Crit Care Med (2013) 187 (A1066).

110. Боуман Р.П., Нижний EE. Кто умирает от саркоидоза и почему? Am J Respir Crit Care Med (2011) 183 (11):1446–7. doi:10.1164/rccm.201103-0409ED

Полный текст перекрестной ссылки

112. Мияра М., Амура З., Паризо С., Бадуал С., Доргхэм К., Трад С. и соавт. Иммунный парадокс саркоидоза и регуляторные Т-клетки. J Exp Med (2006) 203 (2):359–70. doi:10.1084/jem.20050648

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

113. Taflin C, Miyara M, Nochy D, Valeyre D, Naccache J-M, Altare F, et al. Регуляторные Т-клетки FoxP3+ подавляют ранние стадии образования гранулемы, но мало влияют на повреждения при саркоидозе. Am J Pathol (2009) 174 (2): 497–508. дои: 10.2353/ajpath.2009.080580

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

114.Раппл Г., Пабст С., Риманн Д., Шмидт А., Викенхаузер С., Шютте В. и др. Регуляторные Т-клетки со сниженной репрессорной способностью сильно амплифицируются при саркоидозе легких и поддерживают формирование гранулемы. Clin Immunol (2011) 140 (1):71–83. doi:10.1016/j.clim.2011.03.015

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

115. Prasse A, Zissel G, Lutzen N, Schupp J, Schmiedlin R, Gonzalez-Rey E, et al.Ингаляционный вазоактивный интестинальный пептид оказывает иммунорегуляторное действие при саркоидозе. Am J Respir Crit Care Med (2010) 182 (4):540–8. doi:10.1164/rccm.200909-1451OC

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

116. Освальд-Рихтер К.А., Ричмонд Б.В., Браун Н.А., Исом Дж., Абрахам С., Тейлор Т.Р. и соавт. Реверсия глобальной дисфункции субпопуляции CD4+ связана со спонтанным клиническим разрешением легочного саркоидоза. J Immunol (2013) 190 (11):5446–53. doi:10.4049/jиммунол.1202891

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

117. Idali F, Wahlström J, Müller Suur C, Eklund A, Grunewald J. Анализ регуляторной Т-клеточной экспрессии forkhead box P3 в легких пациентов с саркоидозом. Clin Exp Immunol (2008) 152 (1):127–37. doi:10.1111/j.1365-2249.2008.03609.x

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

118. Wikén M, Grunewald J, Eklund A, Wahlström J. Многопараметрическое фенотипирование субпопуляций Т-клеток в различных подгруппах пациентов с легочным саркоидозом. J Intern Med (2012) 271 (1):90–103. doi:10.1111/j.1365-2796.2011.02414.x

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

119. Дарлингтон П., Хаугом-Олсен Х., фон Сиверс К., Вальстром Дж., Рунольд М., Святоха В. и др. Фенотипы Т-клеток в жидкости бронхоальвеолярного лаважа, крови и лимфатических узлах при легочном саркоидозе – указание на переносимый по воздуху антиген как пусковой фактор при саркоидозе. J Intern Med (2012) 272 (5):465–71. doi:10.1111/j.1365-2796.2012.02543.x

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

120. Ho LP, Urban BC, Thickett DR, Davies RJ, McMichael AJ. Дефицит субпопуляции Т-клеток с иммунорегуляторными свойствами при саркоидозе. Ланцет (2005) 365 (9464):1062–72. дои: 10.1016/S0140-6736(05)71143-0

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

121.Planey SL, Litwack G. Глюкокортикоид-индуцированный апоптоз в лимфоцитах. Biochem Biophys Res Commun (2000) 279 (2):307–12. doi:10.1006/bbrc.2000.3922

Полный текст перекрестной ссылки

122. Бауманн С., Достерт А., Новак Н., Бауэр А., Шмид В., Фас С.К. и соавт. Глюкокортикоиды ингибируют индуцированную активацией гибель клеток (AICD) посредством прямой ДНК-зависимой репрессии гена лиганда CD95 димером глюкокортикоидного рецептора. Кровь (2005) 106 (2):617–25.doi: 10.1182 / кровь-2004-11-4390

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

123. Чен Х, Мураками Т, Оппенгейм Дж.Дж. , Ховард О.М. Дифференциальный ответ мышиных CD4+ CD25+ и CD4+ CD25-T-клеток на гибель клеток, индуцированную дексаметазоном. Eur J Immunol (2004) 34 (3):859–69. дои: 10.1002/эджи.200324506

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

124.Хуан З., Ян Б., Ши И., Цай Б., Ли И., Фэн В. и др. Терапия анти-ФНО-альфа улучшает Treg и подавляет Teff у пациентов с ревматоидным артритом. Cell Immunol (2012) 279 (1):25–9. doi:10.1016/j.cellimm.2012.09.001

Полный текст перекрестной ссылки

125. Тен Хоув Т., Ван Монфранс С., Пеппеленбош М.П., ​​Ван Девентер С.Дж.Х. Лечение инфликсимабом индуцирует апоптоз Т-лимфоцитов собственной пластинки при болезни Крона. Гут (2002) 50 (2): 206–11.дои: 10.1136/кишка.50.2.206

Полный текст перекрестной ссылки

126. Sieper J, van den Brande J. Различные эффекты инфликсимаба и этанерцепта на Т-лимфоциты. Semin Arthritis Rheum (2005) 34 (5 Suppl 1):23–7. doi:10.1016/j.semarthrit.2005.01.006

Полный текст перекрестной ссылки

127. Ван ден Бранде Дж.М.Х., Браат Х., ван ден Бринк Г.Р., Верстег Х.Х., Бауэр К.А., Худемаекер И. и соавт.Инфликсимаб, но не этанерцепт, индуцирует апоптоз в Т-лимфоцитах собственной пластинки у пациентов с болезнью Крона. Гастроэнтерология (2003) 124 (7):1774–85. дои: 10.1016/S0016-5085(03)00382-2

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

128. Оллерос М.Л., Гулер Р., Корацца Н., Весин Д., Югстер Х.-П., Маршал Г. и соавт. Трансмембранный TNF индуцирует эффективный клеточный иммунитет и устойчивость к инфекции Mycobacterium bovis бациллы Кальметта-Герена в отсутствие секретируемого TNF и лимфотоксина-α. J Immunol (2002) 168 (7): 3394–401.

Опубликовано Аннотация | Опубликован полный текст

Факты, симптомы и лечение хронической гранулематозной болезни

Для чего используется ACTIMMUNE