Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз — причины, симптомы, диагностика и лечение
Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз – группа врожденных и приобретенных заболеваний, возникающих вследствие нарушений регуляции иммунного ответа и характеризующихся гиперпродукцией гистиоцитов, а также цитотоксических T-лимфоцитов. Клиническая симптоматика проявляется фебрильной лихорадкой, увеличением печени и селезенки, периферических лимфатических узлов, поражением нервной системы, костного мозга и других органов. Диагностика основана на данных клинического, лабораторного (цитопения, коагулопатия, дислипидемия, билирубинемия и др.) и инструментального обследования. Лечение: иммуносупрессивная терапия, кортикостероиды, воздействие на причинные факторы.
Общие сведения
Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (гемофагоцитарный синдром) – врожденное или приобретенное нарушение регуляции иммунного ответа, при котором происходит аномальная активация цитотоксических T-лимфоцитов, моноцитов и макрофагов с аккумуляцией в органах-мишенях и развитием в них выраженного патологического процесса (воспаления, повреждения тканей, фагоцитоза форменных элементов крови). При врожденной, генетически детерминированной форме заболевания болеют преимущественно дети раннего возраста и в 60-80% случаев – на первом году жизни.
Вторичный (приобретенный) гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз встречается во всех возрастных категориях, развивается на фоне затяжного течения различных инфекционных заболеваний, аутоиммунных процессов и новообразований. Впервые признаки гемофагоцитарного синдрома были описаны еще в 1939 году, а заболевание тогда было названо гистиоцитарным медуллярным ретикулезом. Семейная наследственная форма лимфогистиоцитоза была впервые описана в 1959 году. Распространенность заболевания колеблется от 1 случая на 50 тысяч новорожденных до 1-2 случаев на 1 миллион детей в возрасте до 15 лет.
Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз
Причины гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза
Врожденный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз возникает вследствие генетического дефекта механизмов клеточной цитотоксичности из-за мутаций гена перфорина. В норме регуляция иммунного ответа обеспечивается своевременным ограничением активности эффекторов иммунной системы в процессе ликвидации угрозы для организма со стороны проникших инфекционных агентов и других негативных воздействий. В этой регуляции важную роль играют механизмы клеточной цитотоксичности.
При первичном гемофагоцитарном лимфогистиоцитозе регулятивная роль цитотоксических гранул клеток и цитотоксических T-лимфоцитов в отношении клеток-мишеней нарушается, происходит чрезмерная активация иммунных клеток, в избытке продуцируются провоспалительные цитокины (интерфероны, фактор некроза опухоли и др.). Активированные вследствие «цитокинового шторма» T-лимфоциты и макрофаги инфильтрируют, а затем повреждают органы и ткани. Важным фактором патогенеза заболевания является развитие патологического гемофагоцитоза зрелых форменных элементов крови. Такой фагоцитоз происходит и в норме, помогая организму избавиться от старых клеток. В данном же случае макрофаги начинают фагоцитировать полноценные, нормально функционирующие форменные элементы крови, приводя к выраженной цитопении, коагулопатии и другим проявлениям заболевания.
Приобретенный (вторичный) гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз развивается на фоне некоторых инфекционных заболеваний, опухолей, аутоиммунных процессов, при трансплантации органов и тканей, причем характерные нарушения регуляции иммунного ответа могут быть как следствием основного заболевания, так и осложнением, связанным с проведением иммуносупрессивной терапии и возникновением вторичной инфекции.
Симптомы гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза
Клинические проявления гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза чрезвычайно вариабельны. Наиболее часто наблюдается длительная лихорадка, рефрактерная к проводимой антибактериальной и противовирусной терапии. Озноб, признаки общей интоксикации (слабость, потливость, нарушения сна, отказ от приема пищи, тошнота и рвота, боли в мышцах) продолжаются в течение длительного времени, приобретая волнообразное течение с периодическими временными улучшениями самочувствия.
Характерным проявлением заболевания является увеличение печени и селезенки, имеющее прогрессирующий характер. К ранним симптомам первичного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза относится появление кожной сыпи, увеличение периферических лимфатических узлов, а также развитие неврологических расстройств в виде повышенной возбудимости, двигательных нарушений и расстройств чувствительности, судорожного синдрома, признаков повышения внутричерепного давления у детей раннего возраста. Встречаются при гемофагоцитарном лимфогистиоцитозе и симптомы, свидетельствующие о наличии анемии, коагулопатии – бледность и желтушность кожных покровов, периферические отеки, признаки кровотечения из пищеварительного тракта (черный кал, примесь крови в каловых массах и др.).
При вторичном гемофагоцитарном синдроме сочетаются клинические признаки поражения иммунной системы и проявления основного заболевания (вирусной инфекции, злокачественного новообразования, аутоиммунного заболевания).
Диагностика гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза
Диагноз устанавливается в результате тщательного изучения анамнеза, клинической картины заболевания, результатов лабораторных и инструментальных исследований. Необходимы осмотры врача-гематолога, аллерголога-иммунолога, онколога, инфекциониста, ревматолога и других специалистов.
Разработаны международные диагностические критерии гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза, к которым относятся: лихорадка с повышением температуры выше 38,5 градусов, продолжающаяся более недели, увеличение печени и селезенки, цитопения с уменьшением гемоглобина ниже 90 г/л, тромбоцитов – меньше 100000 клеток/мкл, нейтрофилов – меньше 1000/мкл, а также признаки коагулопатии, увеличение ферритина больше 500 нг/мл, повышение уровня растворимого sCD25 в крови, низкое или полное отсутствие активности NK-клеток. Наличие хотя бы пяти из этих признаков свидетельствует о гемофагоцитарном лимфогистиоцитозе.
Для установления наследственной формы заболевания необходимо генетическое исследование, в результате которого обнаруживаются мутации генов PRF1, UNC13D, Munc18-2, STX11. Приобретенные формы гемофагоцитарного синдрома диагностируются на основании вышеописанных международных критериев и проведения уточненной диагностики основного заболевания, для чего зачастую необходимо выполнять сложные лабораторные и инструментальные исследования (эндоскопические, УЗИ, КТ, МРТ, ПЭТ).
Дифференциальный диагноз гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза проводится с различными врожденными и приобретенными иммунными заболеваниями, болезнями крови, острыми и хроническими вирусными инфекциями, злокачественными новообразованиями (острым лимфобластным лейкозом, неходжкинскими лимфомами, другими злокачественными опухолями после проведенной химиотерапии), системными заболеваниями соединительной ткани: системной красной волчанкой, ювенильным дерматомиозитом, узелковым периартериитом, ювенильным ревматоидным артритом.
Лечение гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза
Современная тактика лечения наследственной формы гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза включает проведение химиотерапии с использованием иммуносупрессивных средств (дексаметазона, этопозида, циклоспорина A), а также трансплантации стволовых клеток. Прогноз заболевания значительно улучшается при своевременном проведении трансплантации от гистосовместимого родственного донора.
При вирусных, бактериальных и паразитарных инфекциях, вызвавших появление гемофагоцитарного синдрома, проводится этиотропная антимикробная терапия, инфузии высокодозного иммуноглобулина, а также иммуносупрессивная терапия с введением циклоспорина A и кортикостероидов. Иногда показано проведение трансплантации костного мозга. При опухолях, наряду с лечением основного заболевания, в терапевтическую схему включаются иммуносупрессивные средства в индивидуально подобранных дозах. При аутоиммунных процессах лечение включает сочетание иммуноглобулина, пульс-терапии с использованием кортикостероидов, а также циклоспорина A.
www.krasotaimedicina.ru
Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз | Фонд «Подари жизнь»
Суть болезни
Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ) – редкое и тяжелое гематологическое заболевание. Оно характеризуется аномальным размножением и активацией особых клеток организма – гистиоцитов (тканевых макрофагов).Термин «лимфогистиоцитоз» означает, что в развитии болезни, кроме гистиоцитов, участвуют также и неправильно функционирующие лимфоциты. В свою очередь, термин «гемофагоцитарный» означает, что при этой болезни макрофаги поглощают клетки крови (эритроциты, лейкоциты, тромбоциты) и их клетки-предшественники в различных органах и тканях. Этот процесс и называтся гемофагоцитозом.
В результате аномальной активности лимфоцитов и макрофагов возникают тяжелые поражения органов, включая печень, селезенку, лимфатические узлы, кожу, легкие, головной мозг и т.п. Одновременно гемофагоцитоз приводит к цитопении – состоянию дефицита клеток крови.
ГЛГ не является злокачественным заболеванием; в настоящее время считается, что его причина – нарушение регуляции клеточного иммунитета.
Частота встречаемости, факторы риска
ГЛГ – редкое заболевание. По зарубежным данным, частота его врожденной формы – около 1 случая на 50 000 новорожденных.
Различают первичный (семейный, врожденный) и вторичный (приобретенный) ГЛГ. Нарушения при первичном варианте болезни обусловлены наследственными факторами и чаще всего проявляются в очень раннем возрасте, обычно до 12-18 месяцев. Наследование первичного ГЛГ – аутосомно-рецессивное, то есть больной ребенок может родиться (с вероятностью 25%) только тогда, когда оба родителя являются носителями «дефектных» генов. Поэтому ГЛГ чаще встречается при близкородственных браках. Известно несколько разновидностей болезни, которым соответствуют разные генетические дефекты. Мальчики и девочки болеют с одинаковой частотой, зависимости от этнического происхождения также не выявлено. Семьям, где уже были случаи ГЛГ у детей, рекомендована консультация генетика. Возможна пренатальная (то есть до рождения ребенка) ДНК-диагностика.
Вторичный ГЛГ может возникнуть при аномальной активации клеток в результате некоторых инфекций (например, инфицирования вирусом Эпштейна-Барр), злокачественных опухолей, аутоиммунных заболеваний и иммунодефицитных состояний. Эта форма обычно наблюдается в более позднем возрасте, чем первичный ГЛГ.
Признаки и симптомы
Для ГЛГ характерно упорное повышение температуры, причем лихорадка не поддается лечению антибактериальными препаратами. Наблюдается увеличение селезенки (спленомегалия), обычно также увеличение печени (гепатомегалия). Более чем в половине случаев возникает кожная сыпь, поражающая также и волосистую часть головы. Часто встречается увеличение лимфоузлов – лимфаденопатия. Нередки признаки поражения центральной нервной системы (ЦНС): изменения поведения, нарушения координации движений, судороги. Другие возможные симптомы – желтуха, отеки, признаки поражения желудочно-кишечного тракта (боли в животе, рвота, понос, отказ от пищи, потеря веса).
Кроме того, при ГЛГ возникают клинические проявления цитопении, то есть состояния дефицита клеток крови: недостаток эритроцитов проявляется бледностью и слабостью, недостаток тромбоцитов – синяками и кровотечениями (возможны, например, кровотечения из десен), недостаток лейкоцитов – частыми инфекциями.
Диагностика
При выявлении указанных клинических признаков производятся лабораторные исследования с целью подтвердить или исключить диагноз ГЛГ. В общем анализе крови наблюдается цитопения: анемия, тромбоцитопения и/или нейтропения. Присутствуют также характерные изменения в биохимическом анализе крови. Гистологические исследования указывают на накопление лимфоцитов и макрофагов в различных органах, включая селезенку, лимфоузлы, костный мозг, печень и ЦНС. В образцах тканей, взятых посредством биопсии, наблюдается явление гемофагоцитоза (см. выше), но не всегда выявленные изменения бывает легко оценить.
Используются иммунологические тесты, позволяющие обнаружить именно те иммунные нарушения, которые обычно приводят к развитию ГЛГ (снижение активности NK-лимфоцитов.
Диагноз первичного ГЛГ подтверждается молекулярно-генетическим анализом, так как известен целый ряд соответствующих ему генетических дефектов. В то же время вторичный ГЛГ может иметь сходные клинические проявления, но диагностироваться только по совокупности перечисленных и некоторых других клинических и лабораторных признаков.
Лечение
При ГЛГ огромную роль играют своевременная диагностика и начало лечения, так как состояние больного может ухудшаться очень быстро.
В лечении ГЛГ используется химиотерапия. Так, протокол HLH-2004 предполагает использование дексаметазона, этопозида, циклоспорина, а также применение метотрексата в случае поражения ЦНС. Сопроводительная терапия обязательно включает в себя профилактику инфекций. При необходимости производятся переливания компонентов крови.
При врожденном ГЛГ после химиотерапии, позволяющей стабилизировать состояние пациента, необходима аллогенная трансплантация костного мозга. Без трансплантации невозможно достичь продолжительной ремиссии. Трансплантация может также понадобиться в некоторых случаях вторичного (приобретенного) ГЛГ, хотя в международной медицинской практике вопрос о лечении таких больных не решен однозначно.
Прогноз
Первичный ГЛГ без лечения приводит к смертельному исходу. Непосредственной причиной смерти может быть, например, полиорганная недостаточность, сепсис или грибковая инфекция. Даже при условии применения химиотерапии ремиссия обычно непродолжительна и долговременная выживаемость низка. Основную надежду на излечение дает аллогенная трансплантация костного мозга, несмотря на тяжесть этой процедуры и связанные с ней опасные осложнения. Так, в одном из зарубежных исследований пятилетняя выживаемость пациентов после трансплантации достигала 66%, тогда как без трансплантации составляла лишь 10%. В случае успешной трансплантации пациенты могут в дальнейшем иметь нормальные качество и продолжительность жизни.
При вторичном ГЛГ прогноз сильно варьирует в зависимости от конкретного случая заболевания: зафиксированы как случаи с крайне тяжелым течением, плохо поддающиеся терапии, так и случаи самопроизвольного улучшения.
podari-zhizn.ru
Вторичный гемофагоцитарный синдром в клинической практике гематолога: обзор литературы и собственные данные
Потапенко В.Г.1,2, Потихонова Н.А.4, Байков В.В. 2, Белогурова М.Б. 1, Лисуков И.А.3, Климович А.В. 1,Лапин С.В. 2, Иванова М.О. 2, Кравцова В.М.2, Подольцева Э.И.1, Медведева Н.В. 1, Афанасьев Б.В.2
1 СПб ГБУЗ «Городская клиническая больница № 31», пр-т Динамо, д. 3, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197110
2 НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова, ул. Рентгена, д. 12, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022
3 Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова, ул. Кирочная, д. 41, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191015
4 ФГБУ «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального медико-биологического агентства», ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024
Для переписки: Всеволод Геннадьевич Потапенко, СПб ГБУЗ «Городская клиническая больница № 31», пр. Динамо, д. 3, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197110; тел.: +7(812)230-19-33; e-mail: [email protected]
Для цитирования: Потапенко В.Г., Потихонова Н.А., Байков В.В. и др. Вторичный гемофагоцитарный синдром у взрослых в клинической практике гематолога: обзор литературы и собственные данные. Клиническая онкогематология. 2015;8(2):169–84.
РЕФЕРАТ
Актуальность и цели. Гемофагоцитарный синдром представляет собой опасный гипервоспалительный синдром, причиной которого наиболее часто служит инфекция. Он является следствием избыточной активации клеток системы фагоцитирующих мононуклеаров, что проявляется цитопенией, системной воспалительной реакцией, повреждением печени, селезенки. В связи с редкостью заболевания, сложностью диагностики этот синдром является малоизученным и часто остается нераспознанным. Цель работы — описательный анализ собственных наблюдений вторичного гемофагоцитарного синдрома (ГФС) и представление литературного обзора.
Методы. Анализу подвергнуты клинические и лабораторные данные 15 пациентов в возрасте 16–64 года (медиана 48 лет) со вторичным ГФС, которые наблюдались с 2009 по 2013 г. Вторичные ГФС были диагностированы у больных злокачественными лимфопролиферативными и инфекционными заболеваниями. Признаки ГФС выявлены при злокачественных лимфопролиферативных заболеваниях (
Результаты. У включенных в ретроспективный анализ 15 взрослых пациентов самыми частыми фоновыми заболеваниями при вторичном ГФС были злокачественные лимфопролиферативные заболевания и хроническая ВЭБ-инфекция. Ранняя диагностика сложна, т. к. принятые в настоящее время критерии болезни характерны для ГФС поздней стадии. Все это диктует необходимость разработки более чувствительных и универсальных диагностических критериев.
Заключение. В онкогематологической клинике вторичный ГФС является тяжелым осложнением, требующим проведения дифференциальной диагностики с другими критическими состояниями и интенсивной терапии. При ГФС, связанным с онкогематологическими заболеваниями, пациенты нуждаются в тщательном наблюдении в процессе и после окончании противоопухолевого лечения.
Ключевые слова: вторичный гемофагоцитарный синдром, лимфома, вирус Эпштейна—Барр, этопозид, трансплантация стволовых клеток крови.
Получено: 9 декабря 2014 г.
Принято в печать: 7 февраля 2015 г.
Читать статью в PDF
ЛИТЕРАТУРА
- Carroll WL, Finlay JL, Sudbury MA. Cancer in children and adolescents. Jones & Bartlett; 2010. pp. 254–6.
- Chu T, D’Angio GJ, Favara B, et al. Histiocytosis syndromes in children. The Lancet. 1987;329(8526):208–9. doi: 10.1016/s0140-6736(87)90016-x.
- Favara BE, Feller AC, Pauli M, et al. Contemporary classification of histiocytic disorders. The WHO Committee On Histiocytic/Reticulum Cell Proliferations. Reclassification Working Group of the Histiocyte Society. Med Pediatr Oncol. 1997;29(3):157–66. doi: 10.1002/(sici)1096-911x(199709)29:3<157::aid-mpo1>3.0.co;2-c.
- Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al, eds. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th edition. Lyon: IARC Press; 2008.
- Jordan MB, Allen CE, Weitzman S, et al. How I treat hemophagocytic lymphohistiocytosis. Blood. 2011;118(15):4041–52. doi: 10.1182/blood-2011-03-278127.
- Janka GE. Hemophagocytic syndromes. Blood Rev. 2007;21(5):245–53. doi: 10.1016/j.blre.2007.05.001.
- Gotze KS, Hoffmann D, Schatzl HM, et al. Fatal Epstein-Barr virus-associated lymphoproliferative disorder following treatment with a novel mTOR inhibitor for relapsed chronic lymphocytic leukemia leukemia cells. Haematologica. 2007;92(9):1282–3. doi: 10.3324/haematol.11155.
- Emmenegger U, Schaer DJ, Larroche C, et al. Haemophagocytic syndromes in adults: current concepts and challenges ahead. Swiss Med Wkly. 2005;135(21-22):299–314.
- Arico M, Danesino C, Pende D, Moretta L. Pathogenesis of hemophagocytic lymphohistiocytosis. Br J Haematol. 2001;114(4):761–9. doi: 10.1046/j.1365-2141.2001.02936.x.
- Henter JI, Horne A, Arico M, et al. HLH-2004: diagnostic and therapeutic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatr Blood Cancer. 2007;48(2):124–31. doi: 10.1002/pbc.21039.
- Filipovich AH. Hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH) and related disorders. Hematology. 2009;2009(1):127–31. doi: 10.1182/asheducation-2009.1.127.
- Trottestam H, Horne A, Arico M, et al. Chemoimmunotherapy for hemophagocytic lymphohistiocytosis: long-term results of the HLH-94 treatment protocol. Blood. 2011;118(17):4577–84. doi: 10.1182/blood-2011-06-356261.
- Охотникова Е.Н., Меллина К.В., Усова Е.И. и др. Гемофагоцитарный синдром в педиатрической практике. Клиническая иммунология, аллергология, инфектология. 2008;2(13):61–70. [Okhotnikova EN, Mellina KV, Usova EI, et al. Hematophagocytic syndrome in pediatric practice. Klinicheskaya immunologiya, allergologiya, infektologiya. 2008;2(13):61–70. (In Russ)]
- Diaz-Guzman E, Dong B, Hobbs SB, et al. Hemophagocytic lymphohistiocytosis after lung transplant: report of 2 cases and a literature review. Exp Clin Transplant. 2011;9(3):217–22.
- Охотникова Е.Н., Меллина К.В., Усова Е.И. и др. Гемофагоцитарный синдром в педиатрической практике (Обзор литературы). Здоровье ребенка. 2008;4(13):131–8. [Okhotnikova EN, Mellina KV, Usova EI, et al. Hematophagocytic syndrome in pediatric practice (literature review). Zdorov’e rebenka. 2008;4(13):131–8. (In Russ)]
- Karapinar B, Yilmaz D, Balkan C, et al. An unusual cause of multiple organ dysfunction syndrome in the pediatric intensive care unit: hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatr Crit Care Med. 2009;10(3):285–90. doi: 10.1097/pcc.0b013e318198868b.
- Schaer DJ, Schaer CA, Schoedon G, et al. Hemophagocytic macrophages constitute a major compartment of heme oxygenase expression in sepsis. Eur J Haematol. 2006;77(5):432–6. doi: 10.1111/j.1600-0609.2006.00730.x.
- Besset S, Schnell D, Azoulay E. Hemophagocytic lymphohistiocytosis mimicking septic shock. Chest. 2012;141(3):835; author reply 836. doi: 10.1378/chest.11-2717.
- Raschke RA, Garcia-Orr R. Hemophagocytic lymphohistiocytosis: a potentially underrecognized association with systemic inflammatory response syndrome, severe sepsis, and septic shock in adults. Chest. 2011;140(4):933–8. doi: 10.1378/chest.11-0619.
- Gupta A, Tyrrell P, Valani R, et al. The role of the initial bone marrow aspirate in the diagnosis of hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatr Blood Cancer. 2008;51(3):402–4. doi: 10.1002/pbc.21564.
- Wang Z, Chen X, Wu L, et al. Significance of hemophagocytosis in diagnosis of hemophagocytic lymphohistiocytosis. Zhongguo Shi Yan Xue Ye Xue Za Zhi. 2009;17(4):1064–6.
- Favara BE. Histopathology of the liver in histiocytosis syndromes. Pediatr Pathol Lab Med. 1996;16(3):413–33. doi: 10.3109/15513819609168681.
- Wang Z, Wang YN, Feng CC, et al. Diagnostic significance of NK cell activity and soluble CD25 level in serum from patients with secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis. Zhongguo Shi Yan Xue Ye Xue Za Zhi. 2008;16(5):1154–7.
- Wang LL, Hu YX, Chen WF, et al. Significance of soluble interleukin-2 receptor and NK cell activity in patients with hemophagocytic lymphohistiocytosis. Zhongguo Shi Yan Xue Ye Xue Za Zhi. 2012;20(2):401–4.
- Wang Z, Wang YN, Feng CC, et al. The early diagnosis and clinical analysis of 57 cases of acquired hemophagocytic lymphohistiocytosis. Zhonghua Nei Ke Za Zhi. 2009;48(4):312–5.
- Gotoh Y, Okamoto Y, Uemura O, et al. Determination of age-related changes in human soluble interleukin 2 receptor in body fluids of normal subjects as a control value against disease states. Clin Chim Acta. 1999;289(1–2):89–97. doi: 10.1016/s0009-8981(99)00161-8.
- Rothkrantz-Kos S, Drent M, Schmitz MP, et al. Biochemical parameters in monitoring severity of sarcoidosis. Chapter 4: Analytical evaluation and determination of reference values of soluble interleukin-2-receptor and serum amyloid-A. 2004.
- Janka G. Hemophagocytic lymphohistiocytosis: when the immune system runs amok. Klin Padiatr. 2009;221(5):278–85. doi: 10.1055/s-0029-1237386.
- Crook MA. Hyperferritinaemia; laboratory implications. Ann Clin Biochem. 2012;49(Pt 3):211–3. doi: 10.1258/acb.2012.012059.
- Park HS, Kim DY, Lee JH, et al. Clinical features of adult patients with secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis from causes other than lymphoma: an analysis of treatment outcome and prognostic factors. Ann Hematol. 2012;91(6):897–904. doi: 10.1007/s00277-011-1380-3.
- Dhote R, Simon J, Papo T, et al. Reactive hemophagocytic syndrome in adult systemic disease: report of twenty-six cases and literature review. Arthritis Rheum. 2003;49(5):633–9. doi: 10.1002/art.11368.
- Mayordomo-Colunga J, Rey C, Gonzalez S, Concha A. Multiorgan failure due to hemophagocytic syndrome: A case report. Cases J. 2008;1(1):209. doi: 10.1186/1757-1626-1-209.
- Karras A, Thervet E, Legendre C. Hemophagocytic syndrome in renal transplant recipients: report of 17 cases and review of literature. Transplantation. 2004;77(2):238–43. doi: 10.1097/01.tp.0000107285.86939.37.
- Han AR, Lee HR, Park BB, et al. Lymphoma-associated hemophagocytic syndrome: clinical features and treatment outcome. Ann Hematol. 2007;86(7):493–8. doi: 10.1007/s00277-007-0278-6.
- Wijsman CA, Roeters van Lennep JE, von dem Borne PA, Fogteloo AJ. A diagnostic difficulty: two cases of haemophagocytic syndrome in adults. Neth J Med. 2009;67(1):29–31.
- Machaczka M. Hemophagocytic lymphohistiocytosis–a contemporary medical problem. Pol Merkur Lekarski. 2012;32(187):59–63.
- Allen CE, Yu X, Kozinetz CA, McClain KL. Highly elevated ferritin levels and the diagnosis of hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatr Blood Cancer. 2008;50(6):1227–35. doi: 10.1002/pbc.21423.
- Henter JI, Samuelsson-Horne A, Arico M, et al. Treatment of hemophagocytic lymphohistiocytosis with HLH-94 immunochemotherapy and bone marrow transplantation. Blood. 2002;100(7):2367–73. doi: 10.1182/blood-2002-01-0172.
- Shin HJ, Chung JS, Lee JJ, et al. Treatment Outcomes with CHOP Chemotherapy in Adult Patients with Hemophagocytic Lymphohistiocytosis. J Korean Med Sci. 2008;23(3):439–44. doi: 10.3346/jkms.2008.23.3.439.
- Goede JS, Peghini PE, Fehr J. Oral Low Dose Etoposide in the Treatment of Macrophage Activation Syndrome. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). 2004;104:3817.
- Bhattacharyya M, Ghosh MK. Hemophagoctic lymphohistiocytosis–recent concept. J Assoc Physicians India. 2008;56:453–7.
- Imashuku S, Hibi S, Kuriyama K, et al. Management of severe neutropenia with cyclosporin during initial treatment of Epstein-Barr virus-related hemophagocytic lymphohistiocytosis. Leuk Lymphoma. 2000;36(3–4):339–46. doi: 10.3109/10428190009148855.
- Ishii E, Ohga S, Imashuku S, et al. Review of hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH) in children with focus on Japanese experiences. Crit Rev Oncol Hematol. 2005;53(3):209–23. doi: 10.1016/j.critrevonc.2004.11.002.
- Emmenegger U, Reimers A, Frey U, et al. Reactive macrophage activation syndrome: a simple screening strategy and its potential in early treatment initiation. Swiss Med Wkly. 2002;132(17–18):230–6.
- Imashuku S, Kuriyama K, Teramura T, et al. Requirement for etoposide in the treatment of Epstein-Barr virus-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis. J Clin Oncol. 2001;19(10):2665–73.
- Imashuku S, Kuriyama K, Sakai R, et al. Treatment of Epstein-Barr virus-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis (EBV-HLH) in young adults: A report from the HLH study center. Med Pediatr Oncol. 2003;41(2):103–9. doi: 10.1002/mpo.10314.
- Bosman G, Langemeijer SM, Hebeda KM, et al. The role of rituximab in a case of EBV–related lymphoproliferative disease presenting with haemophagocytosis. Neth J Med. 2009;67(8):364–5.
- Kimura H. Pathogenesis of chronic active Epstein-Barr virus infection: is this an infectious disease, lymphoproliferative disorder, or immunodeficiency? Rev Med Virol. 2006;16(4):251–61. doi: 10.1002/rmv.505.
- Imashuku S, Teramura T, Tauchi H, et al. Longitudinal follow-up of patients with Epstein-Barr virus-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis. Haematologica. 2004;89(2):183–8.
- Balamuth NJ, Nichols KE, Paessler M, Teachey DT. Use of rituximab in conjunction with immunosuppressive chemotherapy as a novel therapy for Epstein Barr virus-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis. J Pediatr Hematol Oncol. 2007;29(8):569–73. doi: 10.1097/mph.0b013e3180f61be3.
- Bosman G, Langemeijer SM, Hebeda KM, et al. The role of rituximab in a case of EBV-related lymphoproliferative disease presenting with haemophagocytosis. Neth J Med. 2009;67(8):364–5.
- So MW, Koo BS, Kim YJ, et al. Successful rituximab treatment of refractory hemophagocytic lymphohistiocytosis and autoimmune hemolytic anemia associated with systemic lupus erythematosus. Mod Rheumatol. 2013 Feb 7 (abstract). doi: 10.1007/s10165-013-0838-7.
- Stebbing J, Ngan S, Ibrahim H, et al. The successful treatment of haemophagocytic syndrome in patients with humanimmunodeficiency virus-associated multi-centric Castleman’s disease. Clin Exp Immunol. 2008;154(3):399–405. doi: 10.1111/j.1365-2249.2008.03786.x.
- Масчан М. Молекулярно-генетическая диагностика и дифференциальная терапия гистиоцитарных пролиферативных заболеваний у детей: Автореф. ¼ д-ра мед. наук. М., 2011. [Maschan M. Molekulyarno-geneticheskaya diagnostika i differentsial’naya terapiya gistiotsitarnykh proliferativnykh zabolevanii u detei. (Molecular genetic diagnosis and differentiated therapy of histiocytic proliferative diseases in children.) [dissertation] Moscow; 2011. (In Russ)]
- Filipovich A, McClain K, Grom A. Histiocytic disorders: recent insights into pathophysiology and practical guidelines. Biol Blood Marrow Transplant. 2010;16(1 Suppl):S82–9. doi: 10.1016/j.bbmt.2009.11.014.
- Shabbir M, Lucas J, Lazarchick J, Shirai K. Secondary hemophagocytic syndrome in adults: a case series of 18 patients in a single institution and a review of literature. Hematol Oncol. 2011;29(2):100–6. doi: 10.1002/hon.960.
- Ramanan AV, Schneider R. Macrophage activation syndrome–what’s in a name! Rheumatol. 2003;30(12):2513–6.
- Weitzman S. Approach to hemophagocytic syndromes. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2011;2011(1):178–83.
- Sada E, Shiratsuchi M, Kiyasu J, et al. Primary mediastinal non-seminomatous germ cell tumor associated with hemophagocytic syndrome. J Clin Exp Hematol. 2009;49(2):117–20. doi: 10.3960/jslrt.49.117.
- Chaudary IU, Bojal SA, Attia A, et al. Mediastinal endodermal sinus tumor associated with fatal hemophagocytic syndrome. Hematol Oncol Stem Cell Ther. 2011;4(3):138–41. doi: 10.5144/1658-3876.2011.138.
- Kounami S, Nakayama K, Yoshiyama M, et al. Early-onset hemophagocytic lymphohistiocytosis after the start of chemotherapy for advanced neuroblastoma. Pediatr Hematol Oncol. 2012;29(1):99–103. doi: 10.3109/08880018.2011.643529.
- Karapinar B, Yilmaz D, Balkan C, et al. An unusual cause of multiple organ dysfunction syndrome in the pediatric intensive care unit: hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatr Crit Care Med. 2009;10(3):285–90. doi: 10.1097/pcc.0b013e318198868b.
- Takahashi N. Lymphoma-associated hemophagocytic syndrome (LAHS). Nihon Rinsho. 2000;58(3):665–8 (abstract).
- Chang CS, Wang CH, Su IJ, et al. Hematophagic histiocytosis: a clinicopathologic analysis of 23 cases with special reference to the association with peripheral T-cell lymphoma. J Formos Med Assoc. 1994;93:421–8.
- Miyahara M, Sano M, Shibata K, et al. B-cell lymphoma-associated hemophagocytic syndrome: clinicopathological characteristics. Ann Hematol. 2000;79(7):378–88. doi: 10.1007/s002770000155.
- Takahashi N, Miura I, Chubachi A, et al. A clinicopathological study of 20 patients with T/natural killer (NK)-cell lymphoma-associated hemophagocytic syndrome with special reference to nasal and nasal-type NK/T-cell lymphoma. Int J Hematol. 2001;74(3):303–8. doi: 10.1007/bf02982065.
- Abe Y, Hara K, Shiratsuchi M, et al. Two cases of B cell lymphoma associated with hemophagocytic syndrome. Rinsho Ketsueki. 2001;42(1):35–40.
- Shimazaki C, Inaba T, Okano A, et al. Clinical characteristics of B-cell lymphoma-associated hemophagocytic syndrome (B-LAHS): comparison of CD5+ with CD5- B-LAHS. Intern Med. 2001;40(9):878–82. doi: 10.2169/internalmedicine.40.878.
- Janka G, Imashuku S, Elinder G, et al. Infection- and malignancy-associated hemophagocytic syndromes. Secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis. Hematol Oncol Clin North Am. 1998;12(2):435–44. doi: 10.1016/s0889-8588(05)70521-9.
- Matzner Y, Behar A, Beeri E, et al. Systemic leishmaniasis mimicking malignant histiocytosis. Cancer. 1979;43(1):398–402. doi: 10.1002/1097-0142(197901)43:1<398::aid-cncr2820430156>3.0.co;2-3.
- Castillo L, Carcillo J. Secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis and severe sepsis/systemic inflammatory response syndrome/multiorgan dysfunction syndrome/macrophage activation syndrome share common intermediate phenotypes on a spectrum of inflammation. Pediatr Crit Care Med. 2009;10(3):387–92. doi: 10.1097/pcc.0b013e3181a1ae08.
- Karapinar B, Yilmaz D, Balkan C, et al. An unusual cause of multiple organ dysfunction syndrome in the pediatric intensive care unit: hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatr Crit Care Med. 2009;10(3):285–90. doi: 10.1097/pcc.0b013e318198868b.
- Buyse S, Teixeira L, Galicier L, et al. Critical care management of patients with hemophagocytic lymphohistiocytosis. Intens Care Med. 2010;36(10):1695–702. doi: 10.1007/s00134-010-1936-z.
- Takahashi N, Chubachi A, Kume M, et al. A clinical analysis of 52 adult patients with hemophagocytic syndrome: the prognostic significance of the underlying diseases. Int J Hematol. 2001;74(2):209–13. doi: 10.1007/bf02982007.
- Cohen JI, Jaffe ES, Dale JK, et al. Characterization and treatment of chronic active Epstein-Barr virus disease: a 28-year experience in the United States. Blood. 2011;117(22):5835–49. doi: 10.1182/blood-2010-11-316745.
- Ishii E, Ohga S, Imashuku S, et al. Nationwide survey of hemophagocytic lymphohistiocytosis in Japan. Int J Hematol. 2007;86(1):58–65. doi: 10.1532/ijh97.07012.
- Xiao L, Xian Y, Dai BT, et al. Clinical features and outcome analysis of 83 childhood Epstein-Barr virus-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis with HLH-2004 protocol. Zhonghua Xue Ye Xue Za Zhi. 2011;32(10):668–72.
- Maia DM, Peace-Brewer AL. Chronic, active Epstein-Barr virus infection. Curr Opin Hematol. 2000;7(1):59–63. doi: 10.1097/00062752-200001000-00011.
- Kunitomi A, Kimura H, Ito Y, et al. Unrelated bone marrow transplantation induced long-term remission in a patient with life-threatening Epstein-Barr virus-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis. J Clin Exp Hematol. 2011;51(1):57–61. doi: 10.3960/jslrt.51.57.
- Ohshima K, Suzumiya J, Sugihara M, et al. Clinicopathological study of severe chronic active Epstein-Barr virus infection that developed in association with lymphoproliferative disorder and/or hemophagocytic syndrome. Pathol Int. 1998;48(12):934–43. doi: 10.1111/j.1440-1827.1998.tb03864.x.
- Katano H, Ali MA, Patera AC, et al. Chronic active Epstein-Barr virus infection associated with mutations in perforin that impair its maturation. Blood. 2004;103(4):1244–52. doi: 10.1182/blood-2003-06-2171.
- Kasahara Y, Yachie A, Takei K, et al. Differential cellular targets of Epstein-Barr virus (EBV) infection between acute EBV-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis and chronic active EBV infection. Blood. 2001;98(6):1882–8. doi: 10.1182/blood.v98.6.1882.
- Taniai N, Akimaru K, Kawano Y, et al. Hemophagocytic syndrome after living-donor liver transplantation for fulminant liver failure: a case report. Hepatogastroenterology. 2005;52(63):923–6.
- Yoshizumi T, Taketomi A, Kayashima H, et al. Successful treatment for a patient with hemophagocytic syndrome after a small-for-size graft liver transplantation. Hepatogastroenterology. 2008;55(82–83):359–62.
- Soyama A, Eguchi S, Takatsuki M, et al. Hemophagocytic syndrome after liver transplantation: report of two cases. Surg Today. 2011;41(11):1524–30. doi: 10.1007/s00595-010-4512-9.
- Fukunaga A, Nakamura F, Yoshinaga N, et al. Successful treatment with combined chemotherapy of two adult cases of hemophagocytic lymphohistiocytosis in recipients of umbilical cord blood cell transplantation. Int J Hematol. 2011;93(4):551–4. doi: 10.1007/s12185-011-0792-0.
- Asano T, Kogawa K, Morimoto A, et al. Hemophagocytic lymphohistiocytosis after hematopoietic stem cell transplantation in children: a nationwide survey in Japan. Pediatr Blood Cancer. 2012;59(1):110–4. doi: 10.1002/pbc.23384.
- Abdelkefi A, Ben Jamil W, Torjman L, et al. Hemophagocytic syndrome after hematopoietic stem cell transplantation: a prospective observational study. Int J Hematol. 2009;89(3):368–73. doi: 10.1007/s12185-009-0261-1.
- Okano M, Kawa K, Kimura H, et al. Proposed Guidelines for Diagnosing Chronic Active Epstein-Barr Virus Infection. Am J Hematol. 2005;80(1):64–9. doi: 10.1002/ajh.20398.
- Horne A, Trottestam H, Arico M, et al. Frequency and spectrum of central nervous system involvement in 193 children with haemophagocytic lymphohistiocytosis. Br J Haematol. 2008;140(3):327–35. doi: 10.1111/j.1365-2141.2007.06922.x.
- Gupta S, Weitzman S. Primary and secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis: clinical features, pathogenesis and therapy. Exp Rev Clin Immunol. 2010;6(1):137–54. doi: 10.1586/eci.09.58.
bloodjournal.ru
Вторичный гемофагоцитарный синдром у детей первых месяцев жизни Текст научной статьи по специальности «Медицина и здравоохранение»
УДК 616.15
ВТОРИЧНЫЙ ГЕМОФАГОЦИТАРНЫЙ СИНДРОМУДЕТЕЙ ПЕРВЫХ МЕСЯЦЕВ ЖИЗНИ
А. И. Рыжкова1, Е. Н. Серебрякова2, Е. В. Сокол1, Л. А. Васильева1, О. В. Лапин1
1 ГБУЗ ЧОДКБ, г. Челябинск, Россия
2 ГБОУ ВПО ЮУГМУ Минздрава России, г. Челябинск, Россия
Ключевые слова: гемофагоцитарный синдром, гемофагоцитирующие макрофаги, периферическая кровь, дети
Аннотация. Гемофагоцитарный синдром является тяжелым, угрожающим жизни состоянием. Термин «гемофагоцитарный синдром» очерчивает круг врожденных и приобретенных заболеваний, в основе которых лежит нарушение регуляции иммунного ответа, приводящее к аномальной активации цитотоксических Т-лимфоцитов и макрофагов, их аккумуляции в пораженных органах и развитию системного воспалительного ответа. Представлены случаи обнаружения гемофагоцитирующих макрофагов в периферической крови и ликворе детей первых месяцев жизни, находившихся на лечении в отделениях реанимации и интенсивной терапии.
SECONDARY HEMOPHAGOCYTIC SYNDROME IN CHILDREN DURING THE FIRST MONTHS OF LIFE
A. I. Ryzhkova1, E. N. Serebryakova2, E. V. Sokol1, L. A. Vasileva1, О. V. Lapin1
1 SBHCI CRPCH, Chelyabinsk, Russia
2 SUSMU, Chelyabinsk, Russia
Keywords: hemophagocytic syndrome, macrophages hemophagocytic, peripheral blood, children
Актуальность. Гемофагоцитарный синдром (ГФС), синдром активации макрофагов (САМ), гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (НЬН) — тяжелое, трудно поддающееся лечению, угрожающее жизни и даже потенциально фатальное состояние, не являющееся самостоятельным заболеванием [5]. ГФС представляет крайнюю степень тяжелой неконтролируемой реакции гипервоспаления, которая может возникнуть при действии различных обуславливающих факторов, когда из-за наследственной или приобретенной неспособности регулировать эти триггеры иммунная система «работает» на максимуме своих возможностей, но при этом крайне неэффективно [7].
Причиной может быть генетический дефект (при первичном гемофагоцитарном лимфогистиоци-тозе) или приобретенное расстройство механизмов регуляции иммунитета (при вторичных гемофагоци-тарных синдромах). Функциональные тесты позволяют дифференцировать генетические и приобретенные формы.
Ключевыми игроками в патогенезе ГФС являются активированные цитотоксические Т-лимфоциты и тканевые макрофаги (гистиоциты), которые проникают во все органы и ткани организма, продуцируют большое количество провоспалительных цитокинов, и это приводит, прямо или опосредованно, к тяжелой полиорганной дисфункции [2]. Активированные макрофаги могут приводить к повреждению тканей за счет высвобождения тех же токсических медиато-
ров, что и нейтрофилы (активных форм кислорода и протеаз). Вероятно, более значимой является способность макрофагов синтезировать множественные провоспалительные медиаторы, такие как фрагменты комплемента, цитокины (фактор некроза опухолей, интерлейкины 11-1,11-6,11-8), фактор активации тромбоцитов и эйкозаноиды. Таким образом, считается, что макрофаги играют основную роль в распространении и поддержании воспалительного ответа. Данное обстоятельство усиливается большой продолжительностью полужизни макрофагов, которая составляет дни, а не часы, как у нейтрофилов [5].
Нарушение функции клеток натуральных киллеров (ЫК-клеток) и цитотоксических Т-лимфоцитов является общим для всех форм ГФС. Почти все генетические дефекты, выявленные в наследственных случаях ГФС, являются либо мутациями в гене, кодирующем продукцию перфорина, либо дефектами в генах в области транспорта, переработки и экзоцитоза цитотоксических гранул КК-клеток и цитотоксических Т-лимфоцитов [1]. Цитотоксические гранулы содержат перфорин и гранзимы которые индуцируют апоп-тоз при входе в клетку-мишень. Кроме того, перфорин регулирует подавление иммунного ответа. У лиц с нормально функционирующей иммунной системой КК-клетки и цитотоксические лимфоциты уничтожают как инфицированные клетки, так и антиген-презен-тирующие клети, что приводит к элиминации антигена и прекращению иммунного ответа. Тяжелое наруше-
ние иммуннои регуляции происходит тогда, когда ци-тотоксичность перфорина снижается или полностью отсутствует, при этом гомеостатического удаления клеток-мишеней не происходит [3]. В результате начинается избыточная пролиферация и упорная активация антиген-презентирующих клеток (гистиоцитов, макрофагов и С08+ Т-клеток), а также избыточная продукция цитокинов. Полученная «гиперцитокинемия» и, возможно, «гиперхемокинемия» лежат в основе прогрессивной дисфункции органов, что в конечном итоге приводит к смерти больных [3, 4].
Приобретенные формы ГФС чаще ассоциированы с инфекционными агентами, встречаются у пациентов с аутоиммунными заболеваниями, приобретенными иммунодефицитами, при злокачественных новообразованиях, а у больных, получающих имму-носупрессивную терапию, или после трансплантации органов ГФС по-прежнему трудно диагностировать, поскольку изначально он может маскироваться под проявления обычных инфекций [5]. ГФС, сепсис, синдром системного воспалительного ответа — различные клинические проявления, которые, вероятно, представляют собой общий иммунопатологический процесс, называемый цитокиновым штормом [6]. Эти синдромы могут быть клинически неотличимы; так как все включают массивную воспалительную реакцию, повышенные уровни цитокинов в сыворотке, участие нескольких органов, гемофагоцитирующие макрофаги, и часто смерть. Кроветворная и лимфо-идная ткани непосредственно вовлечены в процесс, другие органы вторично повреждены циркулирующими цитокинами и хемокинами. Обнаружение генетических маркеров значительно способствовало нашему пониманию патогенеза наследственного гемо-фагоцитарного лимфогистиоцитоза, но механизмы, ведущие к развитию приобретенного гемофагоцитар-ного синдрома, еще не полностью определены [8].
Кардинальными клиническими симптомами являются длительная лихорадка, гепатоспленомегалия, цитопения и явление гемофагоцитоза. Биохимические маркеры включают повышение значений концентрации ферритина, триглицеридов и снижение
уровня фибриногена. Гемофагоцитоз описывается как патологический захват активированными макрофагами эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов и кроветворных клеток-предшественников и является наиважнейшим проявлением [7].
Лечение направлено на подавление и ликвидацию гиперцитокинемии, элиминацию активированных и инфицированных клеток. Она включает в себя имму-номодулирующие и иммуносупрессивные препараты, цитостатики, антитела к Т-лимфоцитам и цитокинам. При лечении генетической формы НЬН положительный эффект может быть достигнут только с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток [5].
В настоящее время постепенно формируется взгляд на гемофагоцитарный синдром как универсальный клинико-патологический феномен, развитие которого может проходить в контексте широкого круга болезней различной этиологии. Такое расширенное понимание гемофагоцитарного синдрома выводит проблему в зону внимания общей педиатрии и в первую очередь неотложной и интенсивной [6, 8].
Результаты и обсуждение. В течение календарного года выявлены несколько случаев гемофаго-цитирующих макрофагов в периферической крови и в ликворе у детей первых месяцев жизни, находившихся на лечении в отделениях реанимации и интенсивной терапии Челябинской областной детской клинической больницы (ЧОДКБ).
При микроскопической оценке лейкоцитарной формулы (окраска по методу Романовского — Гимза в модификации Райта, световая микроскопия, увеличение ><1500, масляная иммерсия) в рамках общеклинического исследования крови выявлялись характерные изменения морфологической структуры моноцитов: увеличение объема клеток за счет цитоплазмы, обильная вакуолизация цитоплазмы («пенистая» цитоплазма), в вакуолях — тромбоциты, разрушенные и обычной морфологии. Такие моноциты в лабораторном заключении отмечены как «гемотромбофа-ги», так как термин «макрофаг», характерен только для тканевых форм и для описания картины периферической крови не используется (рис. 1).
Рисунок 1. Периферическая кровь, окраска по Романовскому — Гимзе в модификации Райта, световая микроскопия, ><1500, а — гемотромбофаг, б — объект фагоцитоза, — тромбоцит
При микроскопическом исследовании клеточного состава ликвора (окраска по методу Романовского — Гимза в модификации Райта, световая микроскопия, увеличение ><1500, масляная иммерсия) в числе ти-
пичных макрофагов определялись так называемые гемофаги, то есть макрофаги, в качестве объекта фагоцитоза которых были лейкоциты (нейтрофил) (рис. 2).
Рисунок 2. Ликвор, окраска по Романовскому — Гимзе в модификации Райта, световая микроскопия, ><1500, а — гемофаг, б — объект фагоцитоза, — нейтрофил
Клинические примеры. Случай I. Ребенок 3., от своевременных оперативных родов, при рождении 7/8 баллов по шкале Апгар, поступил в ЧОДКБ в 1-е сутки жизни для проведения оперативного вмешательства по поводу внутриутробно диагностированной опухоли брюшной полости. На 2-е сутки жизни опухоль удалена, гистологически — зрелая тератома. Послеоперационный период протекал без особенностей. В процессе расширения режима и питания на 18-е сутки жизни у мальчика появились фебрильная лихорадка, бактериемия, гепатоспленомегалия, ги-пербилирубинемия, в периферической крови анемия, тромбоцитопения, неоднократно в динамике выявлялись гемотромбофаги. В течение нескольких дней, несмотря на все интенсивные лечебные мероприятия, состояние ухудшалось, прогрессировал сепсис, катастрофически нарастала тяжесть полиорганной недостаточности, ДВСК, и ребенок погиб.
Случай II. Ребенок П., от преждевременных оперативных родов на сроке 34 недели, из двойни. Очень низкая масса тела (1490 г) при рождении, 5/6 баллов по шкале Апгар. Поступил в ЧОДКБ на 4-е сутки жизни. При обследовании выявлены мембрана 12-пер-стной кишки (оперативное лечение) и врожденный порок сердца (открытый артериальный проток, недостаточность аортального клапана, открытое овальное окно). Хотя обследование не подтвердило наличие внутриутробной инфекции, на третьей неделе жизни появились фебрильная лихорадка, желтуха, гепатоспленомегалия, нарастание тяжести сердечной недостаточности, увеличение потребности в кислороде, анемия, тромбоцитопения, выявлены гемотромбофаги в периферической крови. На фоне проведения интенсивной антибактериальной и посиндромной те-
рапии получена положительная динамика, перестал лихорадить, уменьшилась желтуха, гепатоспленомегалия, стабилизировалась показатели гемодинамики и оксигенации, гемотромбофаги в периферической крови исчезли. Ребенок здоров.
Случай III. Ребенок Г., поступил в ЧОДКБ на 2-е сутки жизни. Родился от самостоятельных преждевременных родов на сроке 27 недель. Очень низкая масса тела (1300 г) при рождении, по Апгар — 4/6 баллов. С рождения на искусственной вентиляции легких (ИВЛ). Ухудшение состояния на 10-е сутки жизни, декомпенсированный метаболический ацидоз, угнетение сознания до комы, нарушение гемодинамики с высокой зависимостью от вазо-прессоров, ужесточение параметров ИВЛ, прокаль-цитониновый тест — более 10 нг/мл, проведена люм-бальная пункция, при микроскопии ликвора выявлен цитоз — 3500 клеток в микролитре, нити мицелия, гемофаги в числе макрофагов. Установлен диагноз поздний неонатальный сепсис, менингит смешанной (бактериально-грибковой) этиологии.
Случай IV. Ребенок К., поступила в ЧОДКБ на 3-й сутки жизни. От своевременных родов, масса при рождении 3600, 7/8 — по шкале Апгар. Ухудшение состояния на 2-е сутки жизни: синдром угнетения, дыхательных расстройств, судорожный синдром, гипогликемия. Переведена на искусственную вентиляцию легких, назначена антибактериальная, посиндромная терапия. В динамике септическое состояние прогрессировало, имело место нарастание полиорганной недостаточности, лихорадки, нарастали и другие угрожающие симптомы, такие как гипер-билирубинемия, гепатоспленомегалия, выраженная цитопения, нормобластоз, гемотромбофаги в пери-
ферической крови. Несмотря на проводимое лечение, наступил летальный исход. Заключительный патоло-гоанатомический диагноз: «Врожденная пневмония».
Заключение. Таким образом, учитывая вышеописанные клинические случаи, можно утверждать, что для детей первых месяцев жизни возможно транзиторное обнаружение гемофагоцитирующих макрофагов в периферической крови. Их появление коррелирует с тяжелыми метаболическими и прочими отклонениями от нормы, связанными с развившимися на данном этапе угрожающими жизни пациента патологическими состояниями. Все клинические примеры, приведенные выше, демонстрируют крайне тяжелые септические состояния у детей с крайне неблагополучным фоном. Обнаружение явлений гемофагоцитоза в периферической крови — явление редкое и необычное. Требуется достаточный клинический опыт врача-цитолога, чтобы увидеть и описать данную картинку. От клинициста же требуется сопоставление массы клинических и лабораторных данных, чтобы провести дифференциальный диагноз между гемофагоцитарным лимфогистиоци-тозом и вторичным (транзиторным) гемофагоцитарным синдромом. Сложность диагностики обусловлена недостаточным знанием врачей, ограниченной доступностью ряда диагностических тестов, необходимостью тщательного анализа клинических и лабораторных данных.
Литература
1. EgelerR. М., Shapiro R., LoecheltB., FilipovichA. Characteristic immune abnormalities in hemophagocytic
lymphohistiocytosis // J. of Ped. Hematol./Oncology. — 1996. — № 18. — P. 340-345.
2. Grom A. A. [et al.]. Natural killer cell dysfunction in patients with systemic-onset juvenile rheumatoid arthritis and macrophage activation syndrome // J. ofPediatrics. — 2003. — № 142. — P. 292-296.
3. Henter J. I. Biology and treatment of familial hemophagocytic lymphohistiocytosis: importance of perforin in lymphocyte-mediated cytotoxicity and triggering of apoptosis // Medical and Pediatric Oncology. — 2002. — № 38. — P. 305-309.
4. Henter J. I., Elinder G., Soder O., Hansson M., Andersson В., Andersson U. Hypercytokinemia in familial hemophagocytic lymphohistiocytosis //Blood. — 1991. — № 78. — P. 2918-2922.
5. Janka G. E., Lehmberg K. Hemophagocytic syndromes — an update // Blood Rev. — 2014. — №28 (4). — P. 135-142.
6. Kuwata K., Yamada S., Kinuwaki E., Naito M., Mitsuya H. Peripheral hemophagocytosis: an early indicator of advanced systemic inflammatory response syndrome/hemophagocytic syndrome // Shock. — 2006. — № 25. — P. 344-350.
7. Usmani G. N., Woda B. A., Newburger P. E. Advances in understanding the pathogenesis of HLH // Brit. J. ofHaematology. —2013,— Vol.l61,№5.— P. 609-622.
8. Масчан M. А., Полтавец H. В. Гемофагоцитар-ный синдром в неотложной и интенсивной педиатрии // Педиатрическая фармакология. — 2011. — Т. 8, № 2. — С. 15-21.
cyberleninka.ru
вторичный гемофагоцитарный синдром | bloodjournal
В.Г. Потапенко1,2, М.Ю. Первакова2, А.В. Титов1, О.В. Голощапов2, С.В. Лапин2, Е.А. Суркова2, А.В. Климович1, О.П. Миронова1, Н.Н. Петрова1, Н.Ю. Черноокая1, Е.В. Карягина3, Н.В. Скоробогатова1, Е.С. Павлюченко4, Е.А. Карев4, Н.А. Потихонова5, В.A. Дубкова6, А.Ю. Каськов7, А.В. Рысев7, Т.Г. Кулибаба6, Н.В. Медведева1
1 ГБУЗ «Городская клиническая больница № 31», пр-т Динамо, д. 3, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197110
2 ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, 197022
3 ГБУ «Городская больница № 15», ул. Авангардная, д. 4, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 198205
4 ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России, ул. Кирочная, д. 41, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191015
5 ФГБУ «Российский НИИ гематологии и трансфузиологии ФМБА», ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024
6 Санкт-Петербургский государственный университет, Университетская наб., д. 7/9, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 199034
7 ГБУ «Санкт-Петербургский НИИ скорой помощи им. И.И. Джанелидзе», Будапештская ул., д. 3, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 192242
Для переписки: Всеволод Геннадьевич Потапенко, пр-т Динамо, д. 3, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197110; тел.:+7(905)284-51-38; e-mail: [email protected]
Для цитирования: Потапенко В.Г., Первакова М.Ю., Титов А.В. и др. Клинико-лабораторная характеристика и дифференциальная диагностика вторичного гемофагоцитарного синдрома и сепсиса. Клиническая онкогематология. 2019;12(3):329–37.
doi: 10.21320/2500-2139-2019-12-3-329-337
РЕФЕРАТ
Актуальность. Вторичный гемофагоцитарный синдром (ВГФС) и сепсис при всей схожести клинических проявлений и лабораторных параметров принципиально различаются по применяемым при этих заболеваниях методам лечения. При ВГФС лечение направлено на достижение иммуносупрессии, а при сепсисе проводится противоинфекционная терапия. Для выбора правильной лечебной тактики необходима быстрая дифференциальная диагностика между заболеваниями.
Цель. Поиск и анализ критериев дифференциальной диагностики ВГФС и сепсиса.
Материалы и методы. Проанализированы данные 102 пациентов: 55 — с ВГФС (медиана возраста 60 лет, диапазон 18–81 год) и 47 — с сепсисом (медиана возраста 60 лет, диапазон 18–89 лет). Диагноз ВГФС установлен на основании критериев HLH-2004 и H-Score. Сепсис верифицирован при документированном очаге воспаления, наличии системной воспалительной реакции. Микробиологическое подтверждение сепсиса имело место у 10 (21 %) пациентов. У всех больных с сепсисом была полиорганная недостаточность.
Результаты. В группах пациентов с ВГФС и сепсисом выявлены статистически значимые различия (p < 0,05) по уровню С-реактивного белка, прокальцитонина, креатинина, альбумина, натрия. Обнаружено также, что при ВГФС частота спленомегалии, уровень триглицеридов, ферритина, аланин- (АлАТ) и аспартатаминотрансферазы (АсАТ) статистически значимо выше, чем при сепсисе, а уровень гликозилированного ферритина (%ГФ), фибриногена, лейкоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов — ниже. Приведены медианы (1–3-й квартиль) значений в группах пациентов с ВГФС и сепсисом соответственно: триглицериды (ммоль/л) — 3,1 (2,3–3,8) и 1,5 (0,8–2,7), общий ферритин (нг/мл) — 7170 (3159,2–12551,0) и 1274 (559,0–3041,5), %ГФ — 26,5 (16,7–37,3) и 54,5 (37,7–71,8), фибриноген (г/л) — 2,8 (1,4–4,4) и 5,3 (2,8–6,8), АлАТ (МЕ/л) — 50 (20–102) и 30 (15,3–55,5), АсАТ (МЕ/л) — 66 (40,0–105,6) и 36 (24,6–78,0), лейкоциты (×109/л) — 3,7 (2,1–5,5) и 8,9 (6,5–14,5), тромбоциты (×109/л) — 56 (25,2–93,5) и 157 (97–308). По данным ROC-анализа, площадь под кривой для уровня нейтрофилов составила 0,88, общего ферритина, %ГФ, лейкоцитов и тромбоцитов — 0,85, триглицеридов — 0,74, фибриногена — 0,71, натрия — 0,65, АлАТ и АсАТ — 0,61.
Заключение. В дифференциальной диагностике ВГФС и сепсиса наибольшее значение имеют уровни общего ферритина, его гликозилированной фракции, триглицеридов; в меньшей степени — фибриногена, нейтрофилов, тромбоцитов, а также размеры селезенки. Поскольку диагноз и дифференциальный диагноз ВГФС и сепсиса требуют учета всего комплекса клинических и лабораторных признаков, ни один из описанных показателей нельзя использовать отдельно от других.
Ключевые слова: вторичный гемофагоцитарный синдром, сепсис, ферритин, гликозилированный ферритин, триглицериды, гиперферритинемия.
Получено: 20 ноября 2018 г.
Принято в печать: 15 мая 2019 г.
Читать статью в PDF
ЛИТЕРАТУРА
-
Масчан М.А., Полтавец Н.В., Скворцова Ю.В. и др. Результаты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток при первичном гемофагоцитарном лимфотистиоцитозе у детей. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2011;10(1):6–14.
[Maschan MA, Poltavets NV, Skvortsova YuV, et al. Results of hematopoietic stem cell transplantation in children with primary hemophagocytic lymphohistiocytosis. Voprosy gematologii/onkologii i immunopatologii v pediatrii. 2011;10(1):6–14. (In Russ)]
-
Li J, Wang Q, Zheng W, et al. Hemophagocytic lymphohistiocytosis: clinical analysis of 103 adult patients. Medicine. 2014;93(2):100–5. doi: 1097/md.0000000000000022.
-
Костик М.М., Дубко М.Ф., Масалова В.В. и др. Современные подходы к диагностике и лечению синдрома активации макрофагов у детей с ревматическими заболеваниями. Современная ревматология. 2015;9(1):55–9. doi: 10.14412/1996-7012-2015-1-55-59.
[Kostik MM, Dubko MF, Masalova VV, et al. Current approaches to diagnosing and treating macrophage activation syndrome in children with rheumatic diseases. Sovremennaya revmatologiya. 2015;9(1):55–9. doi: 10.14412/1996-7012-2015-1-55-59. (In Russ)]
-
Castillo L, Carcillo J. Secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis and severe sepsis/systemic inflammatory response syndrome/multiorgan dysfunction syndrome/macrophage activation syndrome share common intermediate phenotypes on a spectrum of inflammation. Pediatr Crit Care Med. 2009;10(3):387–92. doi: 10.1097/PCC.0b013e3181a1ae08.
-
Halacli B, Unver N, Halacli SO, et al. Investigation of hemophagocytic lymphohistiocytosis in severe sepsis patients. J Crit Care. 2016;35:185–90. doi: 10.1016/j.jcrc.2016.04.034.
-
Lachmann G, Spies C, Schenk T, et al. Hemophagocytic Lymphohistiocytosis. 2018;50(2):149–55. doi: 10.1097/shk.0000000000001048.
-
Fardet L, Galicier L, Lambotte O, et al. Development and validation of the HScore, a Score for the diagnosis of reactive hemophagocytic syndrome. Arthritis Rheumatol. 2014;66(9):2613–20. doi: 10.1002/art.38690.
-
Румянцев А.Г., Масчан А.А. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза. М., 2014. 19 с.
[Rumyantsev AG, Maschan AA. Federal’nye klinicheskie rekomendatsii po diagnostike i lecheniyu gemofagotsitarnogo limfogistiotsitoza. (Federal guidelines for the diagnosis and treatment of hemophagocytic lymphohistiocytosis.) Moscow; 2014. 19 р. (In Russ)]
-
Lehmberg K, Nichols KE, Henter JI, et al. Consensus recommendations for the diagnosis and management of hemophagocytic lymphohistiocytosis associated with malignancies. Haematologica. 2015;100(8):997–1004. doi: 10.3324/haematol.2015.123562.
-
La Rosee P. Treatment of hemophagocytic lymphohistiocytosis in adults. Hematology. 2015;2015(1):190–6. doi: 10.1182/asheducation-2015.1.190.
-
Tsuji T, Hirano T, Yamasaki H, et al. A high sIL-2R/ferritin ratio is a useful marker for the diagnosis of lymphoma-associated hemophagocytic syndrome. Ann Hematol. 2014;93(5):821–6. doi: 10.1007/s00277-013-1925-8.
-
Trottestam H, Horne A, Arico M, et al. Chemoimmunotherapy for hemophagocytic lymphohistiocytosis: long-term results of the HLH-94 treatment protocol. Blood. 2011;118(17):4577–84. doi: 10.1182/blood-2011-06-356261.
-
Buda P, Gietka P, Wieteska-Klimczak A, et al. Secondary hemophagocytic syndromes. Wiad Lek. 2013;66(2 Pt 2):153–63.
-
Piagnerelli M, Cotton F, Herpain A, et al. Time course of iron metabolism in critically ill patients. Acta Clin Belg. 2013;68(1):22–7. doi: 10.2143/acb.68.1.2062715.
-
Colafrancesco S, Priori R, Alessandri C, et al. sCD163 in AOSD: a biomarker for macrophage activation related to hyperferritinemia. Immunol Res. 2014;60(2–3):177–83. doi: 10.1007/s12026-014-8563-7.
-
Rosario C, Zandman-Goddard G, Meyron-Holtz EG, et al. The hyperferritinemic syndrome: macrophage activation syndrome, Still’s disease, septic shock and catastrophic antiphospholipid syndrome. BMC Med. 2013;11(1):185. doi: 10.1186/1741-7015-11-185.
-
Fardet L, Coppo P, Kettaneh A, et al. Low glycosylated ferritin, a good marker for the diagnosis of hemophagocytic syndrome. Arthritis Rheum. 2008;58(5):1521–7. doi: 10.1002/art.23415.
-
Клинические рекомендации по диагностике и лечению тяжелого сепсиса и септического шока в лечебно-профилактических организациях Санкт-Петербурга [электронный документ]. Доступно по: http://www.spbsepsis.ru/wp-content/uploads/Protocols_24_11_2016.pdf (ссылка активна на 30.08.2018).
[Klinicheskie rekomendatsii po diagnostike i lecheniyu tyazhelogo sepsisa i septicheskogo shoka v lechebno-profilakticheskikh organizatsiyakh Sankt-Peterburga. (Clinical guidelines for the diagnosis and treatment of severe sepsis and septic shock in medical and preventive care institutions of Saint Petersburg.) [Internet] Available from: http://www.spbsepsis.ru/wp-content/uploads/Protocols_24_11_2016.pdf. (accessed 30.08.2018) (In Russ)]
-
Worwood M, Cragg SJ, Williams AM, et al. The clearance of 131I-human plasma ferritin in man. Blood. 1982;60(4):827–33.
-
Потапенко В.Г., Первакова М.Ю., Лапин С.В. и др. Роль фракционного анализа ферритина в диагностике вторичного гемофагоцитарного синдрома. Клиническая лабораторная диагностика. 2018;63(1):21–7.
[Potapenko VG, Pervakova MYu, Lapin SV, et al. The role of fraction analysis of ferritin in diagnosis of secondary hemophagocytic syndrome. Klinicheskaya laboratornaya diagnostika. 2018;63(1):21–7. (In Russ)]
-
Тиц Н.У. Клиническая оценка лабораторных тестов. Пер. с англ. М.: Медицина, 1986. 480 с.
[Tits NU. Clinical evaluation of laboratory tests. (Russ. ed.: Tits Klinicheskaya otsenka laboratornykh testov. Moscow: Meditsina Publ.; 1986. 480 p.)]
-
Schram AM, Comstock P, Campo M, et al. Haemophagocytic lymphohistiocytosis in adults: a multicentre case series over 7 years. Br J Haematol. 2016;172(3):412–9. doi: 10.1111/bjh.13837.
-
Strauss R, Neureiter D, Westenburger B, et al. Multifactorial risk analysis of bone marrow histiocytic hyperplasia with hemophagocytosis in critically ill medical patients-a postmortem clinicopathologic analysis. Crit Care Med. 2004;32(6):1316–21. doi: 10.1097/01.ccm.0000127779.24232.15.
-
Gupta A, Weitzman S, Abdelhaleem M. The role of hemophagocytosis in bone marrow aspirates in the diagnosis of hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatr Blood Cancer. 2008;50(2):192–4. doi: 10.1002/pbc.21441.
-
Милютина Л.Н., Гринцевич М.Н., Инюшкина Е.В. Вторичный гемофагоцитарный синдром у детей. Инфекционные болезни. 2017;15(1):67–73.
[Milyutina LN, Grintsevich MN, Inyushkina EV. Secondary hemophagocytic syndrome in children. Infektsionnye bolezni. 2017;15(1):67–73. (In Russ)]
-
Kyriazopoulou E, Leventogiannis K, Norrby-Teglund A, et al. Macrophage activation-like syndrome: an immunological entity associated with rapid progression to death in sepsis. BMC Med. 2017;15(1):172. doi: 10.1186/s12916-017-0930-5.
-
Santambrogio P, Cozzi A, Levi S, et al. Human serum ferritin G‐peptide is recognized by anti-L ferritin subunit antibodies and concanavalin-A. Br J Haematol. 1987;65(2):235–7. doi: 10.1111/j.1365-2141.1987.00231.x-i1.
-
Wang Z, Wang Y, Wang J, et al. Early diagnostic value of low percentage of glycosylated ferritin in secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis. Int J Hematol. 2009;90(4):501–5. doi: 10.1007/s12185-009-0391-5.
-
Nabergoj M, Marinova M, Binotto G, et al. Diagnostic and prognostic value of low percentage of glycosylated ferritin in acquired hemophagocytic lymphohistiocytosis: A single-center study. Int J Lab Hematol. 2017;39(6):620–4. doi: 10.1111/ijlh.12713.
-
Creput C, Galicier L, Buyse S, et al. Understanding organ dysfunction in hemophagocytic lymphohistiocytosis. Intens Care Med. 2008;34(7):1177–87. doi: 10.1007/s00134-008-1111-y.
-
Li F, Li P, Zhang R, et al. Identification of clinical features of lymphoma-associated hemophagocytic syndrome (LAHS): an analysis of 69 patients with hemophagocytic syndrome from a single-center in central region of China. Med Oncol. 2014;31(4):902. doi: 10.1007/s12032-014-0902-y.
-
Tseng YT, Sheng WH, Lin BH, et al. Causes, clinical symptoms, and outcomes of infectious diseases associated with hemophagocytic lymphohistiocytosis in Taiwanese adults. J Microbiol Immunol Infect. 2011;44(3):191–7. doi: 10.1016/j.jmii.2011.01.027.
-
Grion CM, Cardoso LT, Perazolo TF, et al. Lipoproteins and CETP levels as risk factors for severe sepsis in hospitalized patients. Eur J Clin Invest. 2010;40(4):330–8. doi: 10.1111/j.1365-2362.2010.02269.x.
-
Lekkou A, Mouzaki A, Siagris D, et al. Serum lipid profile, cytokine production, and clinical outcome in patients with severe sepsis. J Crit Care. 2014;29(5):723–7. doi: 10.1016/j.jcrc.2014.04.018.
-
Soker M, Colpan L, Ece A, et al. Serum levels of IL-1 beta, sIL-2R, IL-6, IL-8, and TNF-alpha in febrile children with cancer and neutropenia. Med Oncol. 2001;18(1):51–8. doi: 10.1385/mo:18:1:51.
-
Ambrosetti A, Nadali G, Vinante F, et al. Serum levels of soluble interleukin-2 receptor in Hodgkin disease. Relationship with clinical stage, tumor burden, and treatment outcome. Cancer. 1993;72(1):201–6. doi: 10.1002/1097-0142(19930701)72:1<201::aid-cncr2820720136>3.0.co;2-v.
-
Goto H, Tsurumi H, Takemura M, et al. Serum-soluble interleukin-2 receptor (sIL-2R) level determines clinical outcome in patients with aggressive non-Hodgkin’s lymphoma: in combination with the International Prognostic Index. J Cancer Res Clin Oncol. 2005;131(2):73–9. doi: 10.1007/s00432-004-0600-9.
-
Da Silva PB, Perini GF, Pereira Lde A, et al. Imbalance of Pro- and Anti-Inflammatory Cytokines in Patients With cHL Persists Despite Treatment Compared With Control Subjects. Clin Lymph Myel Leuk. 2015;15:S151–7. doi: 10.1016/j.clml.2015.02.002.
-
Perez EM, Bello JL, Bendana A, et al. Detection of soluble interleukin-2 receptor in the serum of patients with non-Hodgkin’s lymphoma. Med Clin (Barc). 1998;111(5):161–7.
-
Janka GE. Familial and acquired hemophagocytic lymphohistiocytosis. Eur J Pediatr. 2007;166(2):95–109. doi: 10.1007/s00431-006-0258-1.
-
Kinasewitz GT, Zein JG, Lee GL, et al. Prognostic value of a simple evolving disseminated intravascular coagulation Score in patients with severe sepsis. Crit Care Med. 2005;33(10):2214–21. doi: 10.1097/01.CCM.0000181296.53204.DE.
-
Rigaud D, Hassid J, Meulemans A, et al. A paradoxical increase in resting energy expenditure in malnourished patients near death: the king penguin syndrome. Am J Clin Nutr. 2000;72(2):355–60. doi: 10.1093/ajcn/72.2.355.
-
Luo X, Yang X, Li J, et al. The procalcitonin/albumin ratio as an early diagnostic predictor in discriminating urosepsis from patients with febrile urinary tract infection. 2018;97(28):e11078. doi: 10.1097/MD.0000000000011078.
-
Smolar M, Dedinska I, Hosala M, et al. Importance of Markers of Sepsis in Surgical Patients. Am Surg. 2018;84(6):1058–63.
-
Karamnov S, Brovman EY, Greco KJ, et al. Risk Factors and Outcomes Associated With Sepsis After Coronary Artery Bypass and Open Heart Valve Surgeries. Semin Cardiothorac Vasc Anesth. 2018;22(4):359–68. doi: 10.1177/1089253218785362.
-
Lee JY, Kim JH, Lee JS, et al. Initial Characteristics and Clinical Severity of Hemophagocytic Lymphohistiocytosis in Pediatric Patients Admitted in the Emergency Department. Pediatr Emerg Care. 2018. Published ahead of print. doi: 10.1097/PEC.0000000000001518.
-
Gao X, Qiu HX, Wang JJ, et al. Clinical significance of serum calcium and albumin in patients with secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis. Zhonghua Xue Ye Xue Za Zhi. 2017;38(12):1031–5. doi: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2017.12.005.
-
Huang W, Wang Y, Wang J, et al. [Clinical characteristics of 192 adult hemophagocytic lymphohistiocytosis]. Zhonghua Xue Ye Xue Za Zhi. 2014;35(9):796–801. doi: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2014.09.003.
-
Sipsas NV, Bodey GP, Kontoyiannis DP. Perspectives for the management of febrile neutropenic patients with cancer in the 21st century. Cancer. 2005;103(6):1103–13. doi: 1002/cncr.20890.
-
Hansson LO, Lindquist L. C-reactive protein. Curr Opin Infect Dis. 1997;10(3):196–201. doi: 1097/00001432-199706000-00007.
-
Arismendi-Morillo GJ, Briceno-Garcia AE, Romero-Amaro ZR, et al. Acute non-specific splenitis as indicator of systemic infection. Assessment of 71 autopsy cases. Invest Clin. 2004;45(2):131–5.
-
Dhote R, Simon J, Papo T, et al. Reactive hemophagocytic syndrome in adult systemic disease: report of twenty-six cases and literature review. Arthritis Rheum. 2003;49(5):633–9. doi: 10.1002/art.11368.
-
Artero EA, Nunez AC, Severo BA, et al. Severe liver disease as first sign of a haemophagocytic syndrome. Gastroenterologia y Hepatologia. 2017;40(5):348–9. doi: 10.1016/j.gastre.2016.04.015.
bloodjournal.ru
ОПИСАНИЕ СЕРИИ СЛУЧАЕВ У 18 ПАЦИЕНТОВ В ОТДЕЛЬНОМ УЧРЕЖДЕНИИ И ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР
Secondary hemophagocytic syndrome in adults: a case series of 18 patients in a single institution
and a review of literature
Shabbir M, Lucas J, Lazarchick J, Shirai K
Division of Hematology and Oncology, Medical University of South Carolina, Charleston, South Carolina, USA
Опубликовано: Hematol Oncol. 2010 Aug 30. Copyright (c) 2010 John Wiley & Sons, Ltd.
Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ) редко встречается у взрослых и обычно фатален без лечения. Проанализировано течение заболевания у 18 взрослых пациентов, наблюдавшихся в учреждении с 2004 по 2009 гг. Все диагнозы подтверждены патологоанатомически. Средний возраст при постановке диагноза составил 56 лет (диапазон: 18-73 года), ссоотношение мужчины: женщины как 2:1. У пациентов наблюдалась постоянная лихорадка. У пятидесяти пяти процентов пациентов были гепатомегалия или спленомегалия. У всех пациентов была, по крайней мере, двух- или трехростковая цитопения. Повышенные ферменты печени, гиперферритинемия, гипертриглицеридемия и гиперфибриногенемия отмечались у 50, 100, 40 и 50% пациентов, соответственно. Предполагаемые причины были следующими: гематологические злокачественные процессы (n = 4), состояние после трансплантации аутологичных стволовых клеток (n = 2), инфекция (n = 2), ревматологическое заболевание (n = 2), серповидноклеточная анемия (n = 1), состояние после ортотопической трансплантации печени (n = 1) и идиопатический генез (n = 3). Среднее время от предположения до диагностики составляло 5 дней (1-27 дней). Кортикостероиды и/или циклоспорин были наиболее часто используемым терапевтическим режимом. Другими применявшимися средствами были этопозид, IVIG, циклофосфамид и химиотерапия. Смертность составляла 72%, самой частой причиной смерти была мультисистемная органная недостаточность. Среднее время жизни от момента постановки диагноза составляло 35 дней. Шесть пациентов живы до настоящего времени. В однофакторном анализе наличие лихорадки было единственным фактором, который статистически значим для предсказания плохого прогноза (ранняя смертность) (p = 0.05). В заключение, высокий индекс подозрения – критический фактор для ранней диагностики. Необходимо начинать раннюю терапию иммунодепрессантами, должна быть предпринята полная диагностическая оценка, чтобы идентифицировать лежащую в основе причину.
Подготовил Н.Н. Шаркунов,
www.hematology.ru