Содержание

Антикоагулянты: описание фармакологической группы

Описание

Антикоагулянты в основном тормозят появление нитей фибрина; они препятствуют тромбообразованию, способствуют прекращению роста уже возникших тромбов, усиливают воздействие на тромбы эндогенных фибринолитических ферментов.

Выделяют 2 группы антикоагулянтов: а) прямые — быстрого действия, эффективные in vitro и in vivo; б) непрямые (антагонисты витамина К) — длительного действия (в т.ч. варфарин, фениндион, аценокумарол), действуют только in vivo и после латентного периода.

Антикоагулянты прямого действия, в свою очередь, делят на антикоагулянты для парентерального введения (в т.ч. гепарин натрия, далтепарин натрия, надропарин кальция, эноксапарин натрия, фондапаринукс натрия) и пероральные (апиксабан, дабигатрана этексилат, ривароксабан).

Антикоагуляционный эффект гепарина связан с прямым действием на систему свертывания крови за счет образования комплексов со многими факторами гемокоагуляции и проявляется в торможении I, II и III фаз свертывания.

Сам гепарин активируется только в присутствии антитромбина III.

Антикоагулянты непрямого действия — производные оксикумарина, индандиона, конкурентно ингибируют редуктазу витамина К, чем тормозят активирование последнего в организме и прекращают синтез К-витаминзависимых плазменных факторов гемостаза — II, VII, IX, X.

 

  • Прямой ингибитор тромбина
  • Антикоагулянтное средство прямого действия
  • Антикоагулянт прямого действия —  селективный ингибитор фактора свертывания крови Ха (FXa)
  • Антикоагулянт прямой
  • Антикоагулянт прямого действия
  • Прямые ингибиторы фактора Ха
  • Антикоагулянтное средство прямого действия для местного применения + прочие препараты
  • Антикоагулянтное средство прямого действия для местного применения
  • Прямой ингибитор фактора Ха
  • Тромбина ингибитор прямой
  • Антикоагулянтное средство непрямого действия
  • Антитромботическое средство

Антикоагулянты — список препаратов из 01.

12.13 входит в группу клинико-фармакологических указателей (КФУ) 01.12
Антикоагулянты

Входит в группу: 01.12 — Антиангинальные средства

Описания препаратов с недействующими рег. уд. или не поставляемые на рынок РФ

Ангиокс

Лиофилизат д/пригот. р-ра д/в/в введения 250 мг: фл. 10 шт.

рег. №: ЛСР-008510/10 от 20.08.10
Анфибра

Р-р д/инъекц. 10000 анти-Ха МЕ/1 мл: амп. 2, 5 или 10 шт., шприцы 2 или 10 шт.

рег. №: ЛП-001904 от 14.11.12
Анфибра

Р-р д/инъекц. 2000 анти-Ха МЕ/0.2 мл: амп. 2, 5 или 10 шт., шприцы 2 или 10 шт.

рег. №: ЛП-001904 от 14.11.12
Анфибра

Р-р д/инъекц. 4000 анти-Ха МЕ/0.4 мл: амп. 2, 5 или 10 шт., шприцы 2 или 10 шт.

рег. №: ЛП-001904 от 14.11.12
Анфибра

Р-р д/инъекц. 6000 анти-Ха МЕ/0.6 мл: амп. 2, 5 или 10 шт., шприцы 2 или 10 шт.

рег. №: ЛП-001904 от 14.11.12
Анфибра

Р-р д/инъекц. 8000 анти-Ха МЕ/0.8 мл: амп. 2, 5 или 10 шт., шприцы 2 или 10 шт.

рег. №: ЛП-001904 от 14.11.12
Гемапаксан

Р-р д/инъекц. 2000 анти-Ха МЕ/0.2 мл: шприцы 6 шт.

рег. №: ЛСР-010223/08 от 19.12.08
Гемапаксан

Р-р д/инъекц. 4000 анти-Ха МЕ/0.4 мл: шприцы 6 шт.

рег. №: ЛСР-010223/08 от 19.12.08
Гемапаксан

Р-р д/инъекц. 6000 анти-Ха МЕ/0.6 мл: шприцы 6 шт.

рег. №: ЛСР-010223/08 от 19.12.08
Клексан®

Р-р д/инъекц. 2000 анти-Ха МЕ/0.2 мл: шприцы 2 или 10 шт. с защитной системой иглы или без нее

рег. №: П N014462/01 от 18.09.08 Дата перерегистрации: 20.06.19

Р-р д/инъекц. 4000 анти-Ха МЕ/0.4 мл: шприцы 2 или 10 шт. с защитной системой иглы или без нее

рег. №: П N014462/01 от 18.09.08 Дата перерегистрации: 20.06.19

Р-р д/инъекц. 6000 анти-Ха МЕ/0.6 мл: шприцы 2 или 10 шт. с защитной системой иглы или без нее

рег. №: П N014462/01 от 18.09.08 Дата перерегистрации: 20.06.19

Р-р д/инъекц. 8000 анти-Ха МЕ/0.8 мл: шприцы 2 или 10 шт. с защитной системой иглы или без нее

рег. №: П N014462/01 от 18.09.08 Дата перерегистрации: 20.06.19
Кленикс

Р-р д/инъекц. 2 тыс. анти-Ха МЕ/0.2 мл: шприцы 2 или 10 шт. или амп. 2 или 5 шт.

рег. №: ЛП-№(000354)-(РГ-R U) от 08.09.21 Предыдущий рег. №: ЛП-005961

Р-р д/инъекц. 4 тыс. анти-Ха МЕ/0.4 мл: шприцы 2 или 10 шт. или амп. 2 или 5 шт.

рег. №: ЛП-№(000354)-(РГ-R U) от 08.09.21 Предыдущий рег. №: ЛП-005961

Р-р д/инъекц. 6 тыс. анти-Ха МЕ/0.6 мл: шприцы 2 или 10 шт. или амп. 2 или 5 шт.

рег. №: ЛП-№(000354)-(РГ-R U) от 08.09.21 Предыдущий рег. №: ЛП-005961

Р-р д/инъекц. 8 тыс. анти-Ха МЕ/0.8 мл: шприцы 2 или 10 шт. или амп. 2 или 5 шт.

рег. №: ЛП-№(000354)-(РГ-R U) от 08.09.21 Предыдущий рег. №: ЛП-005961
Фленокс® НЕО

Р-р д/инъекц. 10 000 анти-Xa МЕ/1 мл: шприцы 2 шт.

рег. №: ЛП-004365 от 06.07.17

Р-р д/инъекц. 2000 анти-Xa МЕ/0.2 мл: шприцы 2 или 10 шт.

рег. №: ЛП-004365 от 06.07.17

Р-р д/инъекц. 4000 анти-Xa МЕ/0.4 мл: шприцы 2 или 10 шт.

рег. №: ЛП-004365 от 06.07.17

Р-р д/инъекц. 6000 анти-Xa МЕ/0.6 мл: шприцы 2 или 10 шт.

рег. №: ЛП-004365 от 06.07.17

Р-р д/инъекц. 8000 анти-Xa МЕ/0.8 мл: шприцы 2 шт.

рег. №: ЛП-004365 от 06.07.17
Эниксум®

Р-р д/инъекц. 10 000 анти-Ха МЕ/мл: шприцы 1, 2, 5 или 10 шт.; амп. 1, 2, 5 или 10 шт.

рег. №: ЛП-№(000037)-(РГ-R U) от 26.02.20
Эниксум®

Р-р д/инъекц. 2000 анти-Ха МЕ/0.2 мл: шприцы 1, 2, 5 или 10 шт.; амп. 1, 2, 5 или 10 шт.

рег. №: ЛП-№(000037)-(РГ-R U) от 26.02.20
Эниксум®

Р-р д/инъекц. 3000 анти-Ха МЕ/0.3 мл: шприцы 1, 2, 5 или 10 шт.; амп. 1, 2, 5 или 10 шт.

рег. №: ЛП-№(000037)-(РГ-R U) от 26.02.20
Эниксум®

Р-р д/инъекц. 4000 анти-Ха МЕ/0.4 мл: шприцы 1, 2, 5 или 10 шт.; амп. 1, 2, 5 или 10 шт.

рег. №: ЛП-№(000037)-(РГ-R U) от 26.02.20
Эниксум®

Р-р д/инъекц. 5000 анти-Ха МЕ/0.5 мл: шприцы 1, 2, 5 или 10 шт.; амп. 1, 2, 5 или 10 шт.

рег. №: ЛП-№(000037)-(РГ-R U) от 26.02.20
Эниксум®

Р-р д/инъекц. 6000 анти-Ха МЕ/0.6 мл: шприцы 1, 2, 5 или 10 шт.; амп. 1, 2, 5 или 10 шт.

рег. №: ЛП-№(000037)-(РГ-R U) от 26.02.20
Эниксум®

Р-р д/инъекц. 7000 анти-Ха МЕ/0.7 мл: шприцы 1, 2, 5 или 10 шт.; амп. 1, 2, 5 или 10 шт.

рег. №: ЛП-№(000037)-(РГ-R U) от 26.02.20
Эниксум®

Р-р д/инъекц. 8000 анти-Ха МЕ/0.8 мл: шприцы 1, 2, 5 или 10 шт.; амп. 1, 2, 5 или 10 шт.

рег. №: ЛП-№(000037)-(РГ-R U) от 26.02.20
Эноксапарин натрия

Раствор для инъекций 10 тыс. анти-Xa МЕ/мл: шприцы 2 или 10 шт.

рег. №: ЛП-004284 от 04.05.17
Эноксапарин натрия

Раствор для инъекций 2 тыс.анти-Xa МЕ/0.2 мл: шприцы 2 или 10 шт.

рег. №: ЛП-004284 от 04.05.17
Эноксапарин натрия

Раствор для инъекций 4 тыс. анти-Xa МЕ/0.4 мл: шприцы 2 или 10 шт.

рег. №: ЛП-004284 от 04.05.17
Эноксапарин натрия

Раствор для инъекций 6 тыс.анти-Xa МЕ/0.6 мл: шприцы 2 или 10 шт.

рег. №: ЛП-004284 от 04.05.17
Эноксапарин натрия

Раствор для инъекций 8 тыс. анти-Xa МЕ/0.8 мл: шприцы 2 или 10 шт.

рег. №: ЛП-004284 от 04.05.17
Эноксапарин-Бинергия

Р-р д/инъекций 10000 МЕ (анти-Ха)/мл: шприцы 2, 6 или 10 шт.

рег. №: ЛП-004981 от 08.08.18
Эноксапарин-Бинергия

Р-р д/инъекций 2000 МЕ (анти-Ха)/0. 2 мл: шприцы 2, 6 или 10 шт.

рег. №: ЛП-004981 от 08.08.18
Эноксапарин-Бинергия

Р-р д/инъекций 4000 МЕ (анти-Ха)/0.4 мл: шприцы 2, 6 или 10 шт.

рег. №: ЛП-004981 от 08.08.18
Эноксапарин-Бинергия

Р-р д/инъекций 6000 МЕ (анти-Ха)/0. 6 мл: шприцы 2, 6 или 10 шт.

рег. №: ЛП-004981 от 08.08.18
Эноксапарин-Бинергия

Р-р д/инъекций 8000 МЕ (анти-Ха)/0.8 мл: шприцы 2, 6 или 10 шт.

рег. №: ЛП-004981 от 08.08.18
Энопарин®

Р-р д/инъекций 2000 анти-Ха МЕ/0. 2 мл: амп. 2, 5, 6,10,15 или 20 шт.

рег. №: ЛП-007280 от 13.08.21

Р-р д/инъекций 3000 анти-Ха МЕ/0.3 мл: амп. 2, 5, 6,10,15 или 20 шт.

рег. №: ЛП-007280 от 13.08.21

Р-р д/инъекций 4000 анти-Ха МЕ/0.4 мл: амп. 2, 5, 6,10,15 или 20 шт.

рег. №: ЛП-007280 от 13.08.21

Р-р д/инъекций 5000 анти-Ха МЕ/0.5 мл: амп. 2, 5, 6,10,15 или 20 шт.

рег. №: ЛП-007280 от 13.08.21

Р-р д/инъекций 6000 анти-Ха МЕ/0.6 мл: амп. 2, 5, 6,10,15 или 20 шт.

рег. №: ЛП-007280 от 13.08.21

Р-р д/инъекций 7000 анти-Ха МЕ/0.7 мл: амп. 2, 5, 6,10,15 или 20 шт.

рег. №: ЛП-007280 от 13.08.21

Р-р д/инъекций 8000 анти-Ха МЕ/0. 8 мл: амп. 2, 5, 6,10,15 или 20 шт.

рег. №: ЛП-007280 от 13.08.21

Р-р д/инъекций 10000 анти-Ха МЕ/1 мл: амп. 2, 5, 6,10,15 или 20 шт.

рег. №: ЛП-007280 от 13.08.21
Варфалан®

Таб. 2.5 мг: 50 или 100 шт.

рег. №: ЛП-006441 от 04. 09.20
Варфарекс

Таб. 1 мг: 30 или 100 шт.

рег. №: П N015623/01 от 17.03.09

Таб. 3 мг: 30 или 100 шт.

рег. №: П N015623/01 от 17.03.09

Таб. 5 мг: 30 или 100 шт.

рег. №: П N015623/01 от 17.03.09
Варфарин

Таб. 2.5 мг: 30, 50 или 100 шт.

рег. №: ЛСР-008342/10 от 18.08.10
Варфарин Канон

Таб. 2.5 мг: 50 или 100 шт.

рег. №: ЛСР-006276/09 от 10.08.09 Дата перерегистрации: 04.05.17
Варфарин Штада

Таб. 2.5 мг: 50 или 100 шт.

рег. №: П N013469/01 от 25.12.07 Дата перерегистрации: 22.01.21
Варфарин-Алиум

Таб. 2.5 мг: 5, 10, 14, 15, 20, 25, 28, 30, 40, 42, 50, 56, 60, 70, 75, 80, 100, 125, 140, 200 или 250 шт.

рег. №: ЛСР-008333/10 от 18.08.10 Дата перерегистрации: 25.09.18

Описания препаратов с недействующими рег. уд. или не поставляемые на рынок РФ

Дальтеп

Р-р д/п/к введения 2500 анти-Ха МЕ/0. 2 мл: шприцы 10 шт.

рег. №: ЛП-№(000318)-(РГ-R U) от 21.07.21 Предыдущий рег. №: ЛП-005855

Р-р д/п/к введения 5000 анти-Ха МЕ/0.2 мл: шприцы 10 шт.

рег. №: ЛП-№(000318)-(РГ-R U) от 21.07.21 Предыдущий рег. №: ЛП-005855
Фрагмин®

Р-р д/в/в и п/к введения 10 000 МЕ (анти-Ха)/0.4 мл: шприц 5 шт.

рег. №: П N014647/02 от 16. 01.09 Дата перерегистрации: 30.05.19
Фрагмин®

Р-р д/в/в и п/к введения 10 000 МЕ (анти-Ха)/1 мл: амп. 10 шт.

рег. №: П N012506/01 от 15.07.11
Фрагмин®

Р-р д/в/в и п/к введения 12 500 МЕ (анти-Ха)/0. 5 мл: шприц 5 шт.

рег. №: П N014647/02 от 16.01.09 Дата перерегистрации: 30.05.19
Фрагмин®

Р-р д/в/в и п/к введения 15 000 МЕ (анти-Ха)/0.6 мл: шприц 5 шт.

рег. №: П N014647/02 от 16.01.09 Дата перерегистрации: 30.05.19
Фрагмин®

Р-р д/в/в и п/к введения 18 000 МЕ (анти-Ха)/0. 72 мл: шприц 5 шт.

рег. №: П N014647/02 от 16.01.09 Дата перерегистрации: 30.05.19
Фрагмин®

Р-р д/в/в и п/к введения 2500 МЕ (анти-Ха)/0.2 мл: шприц 10 шт.

рег. №: П N014647/01 от 14.01.09 Дата перерегистрации: 22.07.19
Фрагмин®

Р-р д/в/в и п/к введения 5000 МЕ (анти-Ха)/0. 2 мл: шприц 10 шт.

рег. №: П N014647/01 от 14.01.09 Дата перерегистрации: 22.07.19
Фрагмин®

Р-р д/в/в и п/к введения 7500 МЕ (анти-Ха)/0.3 мл: шприц 10 шт.

рег. №: П N014647/02 от 16.01.09 Дата перерегистрации: 22.07.19
Детромбин®

Р-р д/п/к введения 9500 МЕ анти-Ха/1 мл: шприцы 0. 3 мл 2 или 10 шт.

рег. №: ЛП-№(000337)-(РГ-R U) от 27.08.21

Р-р д/п/к введения 9500 МЕ анти-Ха/1 мл: шприцы 0.4 мл 2 или 10 шт.

рег. №: ЛП-№(000337)-(РГ-R U) от 27.08.21

Р-р д/п/к введения 9500 МЕ анти-Ха/1 мл: шприцы 0.5 мл 2 или 10 шт.

рег. №: ЛП-№(000337)-(РГ-R U) от 27.08.21

Р-р д/п/к введения 9500 МЕ анти-Ха/1 мл: шприцы 0.6 мл 2 или 10 шт.

рег. №: ЛП-№(000337)-(РГ-R U) от 27.08.21

Р-р д/п/к введения 9500 МЕ анти-Ха/1 мл: шприцы 0.7 мл 2 или 10 шт.

рег. №: ЛП-№(000337)-(РГ-R U) от 27.08.21

Р-р д/п/к введения 9500 МЕ анти-Ха/1 мл: шприцы 0.8 мл 2 или 10 шт.

рег. №: ЛП-№(000337)-(РГ-R U) от 27.08.21

Р-р д/п/к введения 9500 МЕ анти-Ха/1 мл: шприцы 0. 9 мл 2 или 10 шт.

рег. №: ЛП-№(000337)-(РГ-R U) от 27.08.21

Р-р д/п/к введения 9500 МЕ анти-Ха/1 мл: шприцы 1 мл 2 или 10 шт.

рег. №: ЛП-№(000337)-(РГ-R U) от 27.08.21
Надропарин кальция

Р-р д/инъекций 9500 анти-Ха МЕ/мл: 0.3 мл, 0.4 мл, 0.6 мл, 0.8 мл или 1 мл шприцы 5 шт.

рег. №: ЛП-006844 от 12.03.21
Тромбофорс®

Р-р для инъекций 9500 анти-Ха МЕ/мл: 0. 2 мл, 0.3 мл, 0.4 мл, 0.5 мл, 0.6 мл, 0.7 мл, 0.8 мл или 1 мл амп. 2, 5, 10, 15 или 20 шт.

рег. №: ЛП-007798 от 19.01.2022
Фраксипарин

Р-р д/п/к введения 9500 МЕ анти-Ха/1 мл: шприцы 1 мл 2 или 10 шт.

рег. №: П N015872/01 от 18.06.09 Дата перерегистрации: 10.10.19

Р-р д/п/к введения 9500 МЕ анти-Ха/1 мл: шприцы 0.3 мл 2 или 10 шт.

рег. №: П N015872/01 от 18.06.09 Дата перерегистрации: 10.10.19

Р-р д/п/к введения 9500 МЕ анти-Ха/1 мл: шприцы 0.4 мл 2 или 10 шт.

рег. №: П N015872/01 от 18.06.09 Дата перерегистрации: 10.10.19

Р-р д/п/к введения 9500 МЕ анти-Ха/1 мл: шприцы 0.6 мл 2 или 10 шт.

рег. №: П N015872/01 от 18.06.09 Дата перерегистрации: 10.10.19

Р-р д/п/к введения 9500 МЕ анти-Ха/1 мл: шприцы 0.8 мл 2 или 10 шт.

рег. №: П N015872/01 от 18.06.09 Дата перерегистрации: 10.10.19
Ксарелто®

Таб. , покр. пленочной оболочкой, 2.5 мг: 14, 28, 56, 98, 100, 168 или 196 шт.

рег. №: ЛП-002318 от 02.12.13 Дата перерегистрации: 22.05.20
Произведено: BAYER (Германия) Первичная упаковка: BAYER (Германия) Выпускающий контроль качества: BAYER (Германия)
Ривароксабан Лекас

Таб. , покр. пленочной оболочкой, 15 мг: 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 98 или 100 шт.

рег. №: ЛП-006928 от 13.04.21

Таб., покр. пленочной оболочкой, 20 мг: 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 98 или 100 шт.

рег. №: ЛП-006928 от 13.04.21
Ривароксабан Медисорб

Таб. , покр. пленочной оболочкой, 15 мг: 10, 14, 20, 21, 28, 30, 35, 40, 42, 49, 50, 56, 60, 63, 70, 80, 84, 90, 98, 100, 112, 120 или 126 шт.

рег. №: ЛП-006625 от 07.12.20

Таб., покр. пленочной оболочкой, 20 мг: 10, 14, 20, 21, 28, 30, 35, 40, 42, 49, 50, 56, 60, 63, 70, 80, 84, 90, 98, 100, 112, 120 или 126 шт.

рег. №: ЛП-006625 от 07.12.20

Другие подгруппы из группы КФУ: Антиангинальные средства

Страница не найдена |

Страница не найдена |

404. Страница не найдена

Архив за месяц

ПнВтСрЧтПтСбВс

21222324252627

28      

       

       

       

     12

       

     12

       

      1

3031     

     12

       

15161718192021

       

25262728293031

       

    123

45678910

       

     12

17181920212223

31      

2728293031  

       

      1

       

   1234

567891011

       

     12

       

891011121314

       

11121314151617

       

28293031   

       

   1234

       

     12

       

  12345

6789101112

       

567891011

12131415161718

19202122232425

       

3456789

17181920212223

24252627282930

       

  12345

13141516171819

20212223242526

2728293031  

       

15161718192021

22232425262728

2930     

       

Архивы

Мар

Апр

Май

Июн

Июл

Авг

Сен

Окт

Ноя

Дек

Метки

Настройки
для слабовидящих

Антикоагулянты непрямого действия // Фармакология

Преферанская Нина Германовна
Доцент кафедры фармакологии образовательного департамента Института фармации и трансляционной медицины Мультидисциплинарного центра клинических и медицинских исследований Международной школы «Медицина будущего» Первого МГМУ им. И.М. Сеченова (Сеченовский университет), к.фарм.н.

К антикоагулянтам непрямого действия относятся синтетические вещества, производные 4–оксикумарина: Аценокумарол (Синкумар), Варфарин (Варфарекс) и производное индандиона Фениндион (Фенилин).

Данные препараты, в отличие от гепарина, не оказывают влияния на факторы свертывания непосредственно в крови и не воздействуют на сам кровяной сгусток. В лабораторных условиях при смешивании антикоагулянтов непрямого действия с кровью не происходит свертывания крови. Антикоагулянты непрямого действия оказывают влияние на свертывающую систему через ряд биохимических реакций, в результате которых развивается состояние, аналогичное гиповитаминозу К.

Препараты являются стереоструктурными аналогами жирорастворимого витамина К и поэтому их еще называют антагонистами витамина К. При пероральном применении препаратов снижается активность плазменных факторов свертывания крови, тромбин образуется медленнее, а значит медленнее формируется тромб. Они эффективны лишь при непосредственном их введении в организм, т.к. ингибируют в печени синтез белков плазмы крови, зависимых от витамина К – фактора II (протромбина), фактора VII (проконвертина), IX (фактора Кристмаса) и Х (фактора Стюарта).

Все эти факторы прокоагулянтного пути содержат остатки γ–карбоксиглутаминовой кислоты и образуются в эндоплазматическом ретикулуме гепатоцитов. Витамин К необходим для образования функционально полноценных факторов, т.к. выполняет роль кофермента в реакции γ–глутамил–карбоксилирования нескольких остатков глутаминовой кислоты. Ко–ферментную активность проявляет восстановленная форма витамина К–дигидрохинон. В процессе реакции карбоксилирования витамин К–дигидрохинон окисляется с образованием неактивного витамин К–2,3 эпоксида. Антикоагулянты непрямого действия препятствуют восстановлению витамин К–2,3 эпоксида в активный витамин К–дигидрохинон. Остатки γ-карбоксиглутаминовой кислоты в активированных факторах (IIа, VIIа, IXа, Ха) обеспечивают их взаимодействие непосредственно с ионами кальция и с отрицательно заряженными фосфолипидами клеточных мембран.

В отсутствие ионов Ca2+ кровь не свертывается. В печени непрямые антикоагулянты ингибируют тиолзависимые ферменты витамин К — НАД • Н–зависимые эпоксидредуктазуи хинонредуктазу, блокируют восстановительный этап, в результате чего образуются частично карбоксилированные функционально неактивные белки, которые попадают в кровь. Возникает торможение свертывания крови и предупреждается тромбообразование.

При применении антикоагулянтов непрямого действия в крови снижается концентрация факторов свертывания не сразу, а постепенно, одновременно понижается скорость коагуляции. Начало их действия характеризуется латентным периодом, поэтому быстрота возникновения эффекта, сила действия, степень кумуляции (накопления в организме) и продолжительность эффекта у данных препаратов варьирует. Начало действия Варфарина наступает через > 12 ч, пик эффекта — на 3–й день и продолжительность действия — от 36 до 120 ч.

У Аценокумарола антикоагулянтный эффект развивается через 24–48 ч после приема препарата, и этот эффект сохраняется 3 суток. Начало действие Фининдиона — через 8–10 ч, пик действия — 24–48 ч и продолжительность — 4 дня. Препараты обладают наиболее стабильным эффектом. Такое медленное развитие эффекта объясняется тем, что при введении они накапливаются в организме и в крови еще какое–то время циркулируют полноценные факторы свертывания.

ДОЗИРОВАНИЕ

Препараты антикоагулянтов непрямого действия обладают способностью к кумуляции как материальной, так и функциональной, что требует правильного дозирования и точного поддержания развившегося эффекта. Лечение проводят под обязательным контролем уровня протромбина в плазме крови. Методом контроля является определение протромбинового времени — показателя, величина которого зависит от содержания в крови протромбина и факторов IX и X. В период лечения необходимо осторожно достигать удлинения протромбинового времени в 2–3 раза и удерживать его в течение всего курса терапии. При применении антикоагулянтов непрямого действия от 1 до 6 лет снижается риск смертности от инфаркта миокарда и частоты развития повторного нефатального инфаркта на 20%, а при лечении варфарином снижается суммарная частота риска повторных инфарктов, инсульта и общей смертности на 50%.

Антикоагулянты непрямого действия применяют для длительной профилактики и лечения тромбозов и тромбоэмболий (тромбозов глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии, тромбоэмболических осложнений при мерцательной аритмии предсердий, инфаркте миокарда, протезировании клапанов сердца) в хирургической практике для предупреждения тромбообразования в послеоперационном периоде.

Антикоагулянты непрямого действия применяются исключительно внутрь (перорально), внутримышечно, внутривенно или подкожно их использовать нельзя. Выпускаются в таблетках: Аценокумарол (Синкумар) 2 мг и 4 мг; Варфарин (Варфарекс) 2,5 мг, 3 мг и 5 мг; Фениндион (Фенилин) 30 мг. Препараты хорошо и почти полностью всасываются (90%), биодоступность достигает 93–98%, подвергаются биотрансформации в печени и выводятся с мочой. Во время терапии данными препаратами необходимо строго соблюдать диету, исключив из рациона продукты, богатые витамином К: листовые овощи, цветную капусту, шпинат, томаты, кукурузное масло, говяжью печень, яйца и др.

Обратить внимание! Перечисленные препараты противопоказаны при серьезных заболеваниях печени и почек, при тяжелой артериальной гипертензии. Прекращать терапию антикоагулянтами непрямого действия следует не сразу, а постепенно — медленно, уменьшая дозу и увеличивая время между приемами препарата (до 1 раза в день или даже через день). Резкая отмена лекарственного средства может повлечь за собой внезапное компенсаторное повышение в крови уровня протромбина, что может вызвать тромбоз.

Наиболее частыми осложнениями при применении препаратов — антикоагулянтов непрямого действия являются кровотечения. Для остановки кровотечений, вызванных антикоагулянтами непрямого действия, следует вводить водорастворимый препарат витамина K1 (Викасол) или концентрат протромбинового комплекса (содержит II, VII, IX, X фактор). К другим побочным эффектам антикоагулянтов непрямого действия относятся аллергические реакции, диарея, дисфункция печени, некроз кожи.

Препараты антикоагулянтов непрямого действия проникают через плаценту и могут оказывать тератогенное действие, поэтому они противопоказаны при беременности и далее во время кормления грудью.

Фениндион, помимо перечисленных побочных эффектов, может вызвать угнетение кроветворения. На фоне лечения препаратом возможно окрашивание кожи и изменение цвета мочи. В случае появления этих симптомов следует заменить другим препаратом. Возможна повышенная чувствительность организма больного к Аценокумаролу. В случае появления аллергических реакций его необходимо отменить.

Не следует назначать одновременно с антикоагулянтами многие лекарственные средства. При одновременном применении Варфарина с ацетилсалициловой кислотой (Кардиоаспирин, ТромбоАСС) или другими антиагрегантами усиливается риск возникновения кровотечений, поскольку они способствуют повышению концентрации свободного антикоагулянта в крови. Антикоагулянтный эффект усиливают при одновременном применении препарата с НПВС, симвастатином, амиодароном, хинидином, метронидазолом, цефалоспоринами, салицилатами, сульфасалазином. Ослабляют эффект холестирамин (ухудшение адсорбции), витамин К, слабительные препараты, парацетамол в большой дозе, гризеофульвин и индукторы печеночных ферментов (барбитураты, рифампицин). Антагонистическое действие в отношении антикоагулянтного эффекта возникает у больных, хронически злоупотребляющих алкоголем и никотином.

Важно! Антикоагулянты прямого и непрямого действия — это очень серьезные препараты, которые при непрофессиональном приеме могут вызвать серьезнейшие и даже опасные для жизни осложнения.

Данная информация про все антикоагулянтные препараты предоставлена специалистам — провизорам и фармацевтам — лишь с целью ознакомления и категорически запрещает их рекомендовать покупателям! Определить, необходимы ли они пациенту, а также подобрать эффективную и безопасную дозировку этих препаратов может только врач–кардиолог!

Преферанская Н.Г.

Новые пероральные антикоагулянты (НОАК) для лечения эмболии легочной артерии

Актуальность

Венозная тромбоэмболия — это состояние, при котором в глубоких венах формируются сгустки крови (тромбоз глубоких вен — ТГВ) (чаще всего в ногах) и могут перемещаться, блокируя артерии легких (эмболия легочной артерии). Эмболия легочной артерии опасна для жизни и возникает примерно у 3-4 людей на 10 000 человек. Вероятность возникновения эмболии легочной артерии может увеличиваться в связи с факторами риска, включая ранее возникающие тромбы, продолжительные периоды неподвижности (например, путешествия на самолете или постельный режим), рак, воздействие эстрогенов (беременность, оральные контрацептивы или гормонозаместительная терапия), заболевания крови (тромбофилия) и травмы. Эмболия легочной артерии диагностируется с помощью определения факторов риска, а также сканирования легких для проверки наличия тромба. Если эмболия легочной артерии подтверждена, пациентов лечат с помощью антикоагулянтов. Это предотвращает образование новых тромбов. До недавнего времени назначались гепарин, фондапаринукс и антагонисты витамина К. Однако эти препараты могут вызывать побочные эффекты и имеют ограничения. Недавно были разработаны два класса прямых пероральных антикоагулянтов (НОАК): прямые ингибиторы тромбина (DTI) и ингибиторы фактора Ха. Есть определенные причины, по которым пероральные прямые ингибиторы тромбина и ингибиторы фактора Ха являются предпочтительным выбором. Они могут приниматься внутрь, имеют предсказуемый эффект, не требуют частого контроля или повторного дозирования, у них есть лишь несколько известных лекарственных взаимодействий. Данный обзор оценивает эффективность и безопасность этих новых препаратов в сравнении с традиционным лечением.

Основные результаты

В ходе поиска соответствующих исследований вплоть до января 2015 года мы нашли 5 исследований с 7897 участниками. Исследования сравнивали пероральные прямые ингибиторы тромбина и ингибиторы фактора Ха с традиционным лечением. Мы рассмотрели, предотвращает ли трехмесячное лечение новые тромбы и эмболию легочной артерии. Основными исходами были смертность и нежелательные явления, такие как кровотечение. В данном обзоре отсутствуют доказательства различия между прямыми ингибиторами тромбина и стандартным лечением в предотвращении рецидивирования тромбов в легких и ногах. Что касается пероральных ингибиторов фактора Ха и предотвращения рецидивирования тромбов в легких, исследования были слишком разными для того, чтобы сделать какой-либо значимый вывод. Более того, не было найдено доказательств различий в отношении рецидивирующей венозной тромбоэмболии, ТГВ, смертности или кровотечения. Ни в одном из исследований не оценивалось связанное со здоровьем качество жизни.

Качество доказательств

В отношении таких исходов, как рецидивирующая эмболия легочной артерии и смертность от любых причин, при сравнении пероральных ингибиторов фактора Xa и стандартной антикоагулянтной терапии мы понизили качество доказательств с высокого до умеренного в связи с различиями в результатах исследований и небольшим числом исследований, включенных в обзор. Качество доказательств в отношении всех других исходов было высоким.

Страница статьи : Российский медицинский журнал

Pradaxa Prescribing Information. Ridgefield, CT 06877 USA: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. ; 2018. Available at: https://docs.boehringer-ingelheim.com/Prescribing%20Information/PIs/Pradaxa/Pradaxa.pdf. (Accessed December 13, 2018)

Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике тромбоэмболических осложнений (ВТЭО). Москва, Россия: ООО «Издательство Медиа Сфера»; 2015. Доступно на: http://webmed.irkutsk.ru/doc/pdf/pe2015.pdf (Дата обращения 29 Декабря, 2018)

Villines T.С., Schnee J., Fraeman K., Siu K., Reynolds M.W., Collins J. et al. Comparison of the safety and effectiveness of dabigatran and warfarin in non-valvular atrial fibrillation patients in a large healthcare system. Thromb Haemost. 2015; 114(12): 1290-98. doi:10.1160/Th25-06-0453

Stacy Z, Richter S. Practical Considerations for the Use of Direct Oral Anticoagulants in Patients With Atrial Fibrillation. Clinical and Applied Thrombosis/Hemostasis. 2016; 23(1): 5-19. doi:10.1177/1076029616634886

Ingrasciotta Y. Pharmacokinetics of new oral anticoagulants: implications for use in routine care. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2018; 14(10): 1057-69. doi:10.1080/17425255.2018.1530213

Xarelto Prescribing Information. Titusville, NJ 08560 USA: Janssen Pharmaceuticals Inc.; 2018. Available at: http://www.janssenlabels.com/package-insert/product-monograph/prescribing-information/XARELTO-pi.pdf. (Accessed January 4, 2019).

Coleman C.I., Turpie A.G.G., Bunz T.J., Eriksson D., Sood N.A., Baker W.L. Effectiveness and safety of rivaroxaban vs. warfarin in non-valvular atrial fibrillation patients with a non-sex-related CHA2DS2-VASc score of 1. European Heart Journal — Cardiovascular Pharmacotherapy. 2018; 5(2): 64-9. doi:10.1093/ehjcvp/pvy025

Eliquis Prescribing Information. Plainsboro, NJ 08536 USA: Bristol-Myers Squibb Company; 2014. https://www.fda.gov/downloads/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/UCM333723. pdf. (Accessed January 5, 2019).

Rose M. Pharmacological profile of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants. Afr J Pharm Pharmacol. 2017; 11(9): 125-36. doi:10.5897/ajpp2017.4744

Mavrakanas T., Samer C., Nessim S., Frisch G., Lipman M. Apixaban Pharmacokinetics at Steady State in Hemodialysis Patients. Journal of the American Society of Nephrology. 2017; 28(7): 2241-8. doi:10.1681/asn.2016090980

Barr D., Epps Q. Direct oral anticoagulants: a review of common medication errors. J Thromb Thrombolysis. 2018; 47(1): 146-154. doi:10.1007/s11239-018-1752-9

Tran E., Duckett A., Fisher S., Bohm N. Appropriateness of direct oral anticoagulant dosing for venous thromboembolism treatment. J Thromb Thrombolysis. 2017; 43(4): 505-13. doi:10.1007/s11239-017-1487-z

Savaysa (Edoxaban) Now Available In U.S. Pharmacies. Tokyo, Japan: Daiichi Sankyo Inc. ; 2015. https://www.daiichisankyo.com/media_investors/media_relations/press_releases/detail/006247/20150209_559_E2.pdf. (Accessed January 13, 2019).

Proietti M., Lip G. Edoxaban in venous thromboembolism and stroke prevention: an appraisal. Vasc Health Risk Manag. 2016;12:45-51. doi:10.2147/vhrm.s81569

Bevyxxa Prescribing Information. San Francisco, CA 94080 USA: Portola Pharmaceuticals; 2017. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/208383s000lbl.pdf. (Accessed January 23, 2019).

Thoenes M., Minguet J., Bramlage K., Bramlage P., Ferrero C. Betrixaban — the next direct factor Xa inhibitor?. Expert Rev Hematol. 2016; 9(12): 1111-7. doi:10.1080/17474086.2016.1256194

Viprey M., Jeannin R., Piriou V., Chevalier P., Michel C., Aulagner G. et al. Prevalence of drug-related problems associated with direct oral anticoagulants in hospitalized patients: a multicenter, cross-sectional study. J Clin Pharm Ther. 2016; 42(1): 58-63. doi:10.1111/jcpt.12473

Whitworth M.M., Haase K.K., Fike D.S., Bharadwaj R.M., Young R.B., MacLaughlin E.J. Utilization and prescribing patterns of direct oral anticoagulants. Int J Gen Med. 2017; 2017(10): 87-94. doi:10.2147/ijgm.s129235

Larock A., Mullier F., Sennesael A., Douxfils J., Devalet B., Chatelain C. et al. Appropriateness of Prescribing Dabigatran Etexilate and Rivaroxaban in Patients With Nonvalvular Atrial Fibrillation. Annals of Pharmacotherapy. 2014; 48(10): 1258-68. doi:10.1177/1060028014540868

Basaran O., Basaran N.F., Cekic E.G., Altun I., Dogan V., Mert G.O. et al. PRescriptiOn PattERns of Oral Anticoagulants in Nonvalvular Atrial Fibrillation (PROPER study). Clinical and Applied Thrombosis/Hemostasis. 2015; 23(4): 384-391. doi:10.1177/1076029615614395

Гайсенок О.В., Леонов А.С. Применение пероральных антикоагулянтов у пациентов с фибрилляцией предсердий: данные когортного исследования. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. 2016; 12(4): 376-9. https://doi.org/10.20996/1819-6446-2016-12-4-376-379

Steinberg B.A., Shrader P., Thomas L., Ansell J., Fonarow G.C., Gersh B.J. et al. Off-Label Dosing of Non-Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulants and Adverse Outcomes. J Am Coll Cardiol. 2016; 68(24): 2597-2604. doi:10.1016/j.jacc.2016.09.966

Conway S.E., Hwang A.Y., Ponte C.D., Gums J.G. Laboratory and Clinical Monitoring of Direct Acting Oral Anticoagulants: What Clinicians Need to Know. Pharmacotherapy: The Journal of Human Pharmacology and Drug Therapy. 2017; 37(2): 236-48. doi:10.1002/phar.1884

Ciurus T., Sobczak S., Cichocka-Radwan A., Lelonek M. CARDIAC SURGERY New oral anticoagulants — a practical guide. Polish Journal of Cardio-Thoracic Surgery. 2015; 12(2): 111-8. doi:10.5114/kitp.2015.52851

Zehnder J. Clinical use of coagulation tests. Wolters Kluwer; 2019. https://www.uptodate.com/contents/clinical-use-of-coagulation-tests. (Accessed February 19, 2019).

Siegal D., Konkle B. What is the effect of rivaroxaban on routine coagulation tests?. Hematology. 2014; 2014(1): 334-336. doi:10.1182/asheducation-2014.1.334

Praxbind Prescribing Information. Ridgefield, CT 06877 USA: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc.; 2018. Available at: https://docs.boehringer-ingelheim.com/Prescribing%20Information/PIs/Praxbind/Praxbind.pdf. (Accessed February 23, 2019).

Sié P. Spotlight on idarucizumab and its potential for the reversal of anticoagulant effects of dabigatran. Drug Des Devel Ther. 2016; 2016(10): 1683-9. doi:10.2147/dddt.s94167

Pollack C., Reilly P., Bernstein R., Dubiel R., Eikelboom J., Glund S. et al. Design and rationale for RE-VERSE AD: A phase 3 study of idarucizumab, a specific reversal agent for dabigatran. Thromb Haemost. 2015; 114(07): 198-205. doi:10.1160/th25-03-0192

Reilly P., van Ryn J., Grottke O., Glund S., Stangier J. Idarucizumab, a Specific Reversal Agent for Dabigatran: Mode of Action, Pharmacokinetics and Pharmacodynamics, and Safety and Efficacy in Phase 1 Subjects. Am J Med. 2016; 129(11): 64-72. doi:10.1016/j.amjmed.2016.06.007

Pollack C., Reilly P., van Ryn J., Eikelboom J., Glund S., Bernstein R. et al. Idarucizumab for Dabigatran Reversal g — Full Cohort Analysis. New England Journal of Medicine. 2017; 377(5): 431-41. doi:10.1056/nejmoa1707278

Pollack C., Reilly P., van Ryn J., Eikelboom J., Glund S., Bernstein R. et al. Idarucizumab for Dabigatran Reversal — Supplementary Appendix. New England Journal of Medicine. 2015; 373(6): 511-20. doi:10.1056/nejmoa1502000

Tummala R., Kavtaradze A., Gupta A., Ghosh R. Specific antidotes against direct oral anticoagulants: A comprehensive review of clinical trials data. Int J Cardiol. 2016; 214: 292-8. doi:10.1016/j.ijcard.2016.03.056

Connolly S., Milling T., Eikelboom J., Gibson M., Curnutte J., Gold A. et al. Andexanet Alfa for Acute Major Bleeding Associated with Factor Xa Inhibitors. New England Journal of Medicine. 2016; 375(12): 1131-41. doi:10.1056/nejmoa1607887

Crowther M. Antidotes for Novel Oral Anticoagulants. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2015; 35(8): 1736-45. doi:10.1161/atvbaha.114.303402

Chai-Adisaksopha C. Hemodialysis for the treatment of dabigatran-associated bleeding: a case report and systematic review. Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2015; 13(10): 1790-8. doi:10.1111/jth.13117

Hu T., Vaidya V., Asirvatham S. Reversing anticoagulant effects of novel oral anticoagulants: role of ciraparantag, andexanet alfa, and idarucizumab. Vasc Health Risk Manag. 2016; 2016(12): 35-44. doi:10.2147/vhrm.s89130

Xarelto. Procedural Steps Taken And Scientific Information After The Authorisation. London, E14 5EU UK: European Medicines Agency; 2018. https://www.ema.europa.eu/en/documents/procedural-steps-after/xarelto-epar-procedural-steps-taken-scientific-information-after-authorisation_en.pdf. (Accessed February 15, 2019).

Grottke O., van Ryn J., Spronk H., Rossaint R. Prothrombin complex concentrates and a specific antidote to dabigatran are effective ex-vivo in reversing the effects of dabigatran in an anticoagulation/liver trauma experimental model. Critical Care. 2014; 18(1): R27. doi:10.1186/cc13717

Perzborn E., Heitmeier S., Laux V., Buchmüller A. Reversal of rivaroxaban-induced anticoagulation with prothrombin complex concentrate, activated prothrombin complex concentrate and recombinant activated factor VII in vitro. Thromb Res. 2014; 133(4): 671-81. doi:10.1016/j.thromres.2014.01.017

Schultz N., Tran H., Bjørnsen S. , Henriksson C., Sandset P., Holme P. The reversal effect of prothrombin complex concentrate (PCC), activated PCC and recombinant activated factor VII against anticoagulation of Xa inhibitor. Thromb J. 2017; 15(6). doi:10.1186/s12959-017-0129-1

Levy J., Levi M. New Oral Anticoagulant-Induced Bleeding. Clin Lab Med. 2014; 34(3): 575-86. doi:10.1016/j.cll.2014.06.004

Вопрос выбора орального антикоагулянта при фибрилляции предсердий

В активном арсенале есть Дабигатран, Ривароксабан, Апиксабан. Причем Дабигатран есть в дозе 110 и 150 мг, Ривароксбан в дозе 20 и 15 мг, Апиксабан в дозе 5 и 2,5 мг.
Когда проводились исследования по каждому препарату, их сравнивали с Варфарином. Выяснилось, что каждый из новых оральных антикоагулянтов лучше Варфарина. Были эффективны не хуже Варфарина в эффективности, в снижении риска инсульта или системной эмболии. Все исследуемые препараты снижали количество внутричерепных кровоизлияний. Снижение общей смертности было показано только у Апиксабана. Снижение, так называемых «больших кровотечений» показал Дабигатран в дозе 110 мг и Апиксабан. Снижение и «больших» и «малых кровотечений» показал Дабигатран в обеих дозировках и Апиксабан. Увеличение ЖКТ кровотечений был у Дабигатрана в дозе 150 мг и Ривароксабана.
Кроме того, при проведении исследования оценивалась приверженность пациента к приему препарата. Прекращение приема было и у Дабигатрана, и у Ривароксабана. У Апиксабана прекращения приема не было. 
Сравнение с аспирином было только у Апиксабана, который показал, что является более эффективным, чем аспирин без увеличения риска ЖКТ кровотечений.

Клинико-фармакологическая характеристика новых оральных антикоагулянтов
Дабигатран является прямым ингибитором тромбина, Апиксабан и Ривароксабаном — прямые ингибиторы Х фактора, т.е. последние являются препаратами одной группы, у них одинаковый механизм. Максимальную концентрацию они все достигают через 3 часа. Период полужизни у Дабигатрана чуть больше – 12- 17 часов, у Апиксабана и Ривароксабана чуть меньше – 9-14 часов. Выводятся по разному: дабигатран – 80% почками, Апиксабан – 25% почками и 75% фекалиями, Ривароксабан 30% почками и 70% фекалиями. Поэтому Апиксабан и Ривароксабан возможно использовать при снижении скорости клубочковой фильтрации.
Дозы: Дабигатран — 150 мг х 2 р/сут, 110 мг х 2 р/сут.
          Апиксабан — 5 мг х 2 р/сут.
          Ривароксабан — 20 мг х 1 р/сут. (после еды)
Эти дозы прописаны для нормальной функции почек, если функция почек снижается, то Апиксабан можно использовать в половинной дозе 2 раза и Ривароксабан 15 мг однократно.

Показание для снижения дозы:
 
Дабигатран — ESC – 110 мг х 2 р/сут:
•       возраст ≥ 80 лет
•       риск кровотечения ≥ 3 баллов по шкале HAS-BLED
•       клиренс креатинина 30-49 мл/мин
США – 75 мг х 2 р/сут.

Апиксабан — 2,5 мг х 2 р/сут:
•       риск кровотечения ≥ 3 баллов по шкале HAS-BLED
•       клиренс креатинина 15-30 мл/мин

Ривароксабан — 15 мг х 1 р/сут:
•       риск кровотечения ≥ 3 баллов по шкале HAS-BLED
•       клиренс креатинина 15-49 мл/мин

В ретроспективном когортном исследовании ARISTOPHANES Эликвис© продемонстрировал более высокую эффективность и безопасность по сравнению с Ксарелто© и Прадакса© . Включено около 500 000 пациентов с НФП.

Популяция пациентов:
466 991 пациента с неклапанной фибрилляцией предсердий, сгруппированных в когорты, исходно уравненные по степени риска, включая демографию, сопутствующие заболевания, сумму баллов по шкалам CHA2DS2-VASc и HAS-BLED, сравнили сначала с ВАРФАРИНОМ:

ПОАК – варфарин
•       Апиксабан – варфарин
n = 100 977
•       Дабигатран – варфарин
n = 36 990
•       Ривароксабан – варфарин
n = 125 068

А потом взяли эти группы и сравнили между собой:

ПОАК – ПОАК
•       Апиксабан – дабигатран
n = 37 314
•       Апиксабан – ривароксабан
n = 107 236
•       Дабигатран – ривароксабан
n = 37 693

Антикоагулянты | Образовательный проект по фармакологии

Антикоагулянты используются для предотвращения образования или роста фибриновых/эритроцитарных тромбов в венозном кровотоке. Они не подходят для лечения артериальных тромбов, которые в основном состоят из агрегатов тромбоцитов.

Антикоагулянты можно вводить парентерально или перорально.

Парентеральные антикоагулянты:

Гепарин (нефракционированный или «стандартный» гепарин) действует быстро, но также имеет короткую продолжительность действия.Эта характеристика позволяет использовать инфузию гепарина у пациентов с высоким риском кровотечения, поскольку антикоагулянтный эффект быстро заканчивается после прекращения инфузии.

Низкомолекулярные гепарины столь же эффективны, как и нефракционированный гепарин, но имеют меньший риск вызвать гепарин-индуцированную тромбоцитопению. Они также более удобны в использовании из-за большей продолжительности действия, чем нефракционированный гепарин, и поэтому являются предпочтительным вариантом для профилактики венозной тромбоэмболии, например, при лечении тромбоза глубоких вен (ТГВ), тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), инфаркт миокарда (ИМ), нестабильное заболевание коронарных артерий и для предотвращения свертывания крови при процедурах экстракорпорального кровообращения. Примеры препаратов: далтепарин натрия, эноксапарин натрия и тинзапарин натрия

.

Гепариноиды , такие как данапароид натрия, представляют собой смеси производных гепарина, называемых гликозаминогликанами, таких как гепаран, дерматан и хондроитинсульфаты. Используется для снижения риска развития ТГВ у хирургических больных.

Аргатробан представляет собой пероральный антикоагулянт, который действует как ингибитор тромбина . Он показан для профилактики или лечения тромбоза у пациентов с гепарин-индуцированной тромбоцитопенией (ГИТ) или с риском ее возникновения.

Гирудины

, такие как десирудин , лепирудин и бивалирудин , являются производными слюнного антикоагулянта, обнаруженного в пиявках. Эти соединения являются прямыми ингибиторами тромбина . Бивалирудин показан при нестабильной стенокардии или ИМ без подъема сегмента ST у пациентов, которым планируется экстренное или раннее вмешательство, а также в качестве антикоагулянта у пациентов, перенесших чрескожное коронарное вмешательство.

Эпопростенол (простациклин PGI 2 ) можно использовать для предотвращения агрегации тромбоцитов во время почечного диализа, если гепарины не подходят или противопоказаны.Эпопростенол имеет очень короткий период полувыведения, поэтому его необходимо вводить путем непрерывной внутривенной инфузии. Также может использоваться в сочетании с пероральными антикоагулянтами для лечения первичной легочной гипертензии, устойчивой к другим видам лечения, под наблюдением специалиста.

Фондапаринукс ингибирует активированный фактор свертывания крови X и показан для предотвращения образования венозных тромбов у различных групп пациентов из группы риска

Пероральные антикоагулянты:

Кумарины ( варфарин и аценокумарол ) и фениндион противодействуют действию витамина К, но медленно достигают полного антикоагулянтного эффекта (48-72 часа). Из этой группы препаратов препаратом выбора является варфарин. Варфарин используется для профилактики венозной тромбоэмболии у пациентов из группы риска. Килинг Д и др. (2011, PMID: 21671894) содержат рекомендации по использованию антикоагулянтов варфарином.

Дабигатран, ривароксабан и апиксабан являются пероральными антикоагулянтами, которые являются альтернативой варфарину. Ривароксабан и апиксабан ингибируют активацию тромбоцитов и образование фибринового сгустка посредством прямого, селективного и обратимого ингибирования фактора Ха. Этексилат дабигатрана представляет собой пролекарство, которое in vivo превращается в активный дабигатран . Дабигатран является специфическим обратимым прямым ингибитором тромбина. Регулярные лабораторные испытания не требуются ни для одного из этих препаратов. Кроме того, эти пероральные антикоагулянты реже взаимодействуют с лекарствами и пищевыми продуктами. Это представляет преимущества использования этих препаратов по сравнению с варфарином.

 

Обзор фармакологии, дозирования и осложнений

Abstract

Антикоагулянты остаются основной стратегией профилактики и лечения тромбоза.Нефракционированный гепарин, низкомолекулярный гепарин, фондапаринукс и варфарин были изучены и широко применялись с прямыми ингибиторами тромбина, обычно предназначенными для пациентов с осложнениями или пациентов, нуждающихся в вмешательстве. Новые пероральные антикоагулянты появились в результате клинических исследований и, как ожидается, заменят старые препараты благодаря простоте применения и более благоприятным фармакодинамическим профилям. Кровотечение является основным нежелательным явлением при применении всех антикоагулянтов. С их повсеместным использованием для клиницистов становится важным иметь четкое представление о фармакологии антикоагулянтов, их дозировании и токсичности.

Ключевые слова: Тромбоз, Коагуляция, Антикоагулянты, Нефракционированный гепарин, Низкомолекулярные гепарины, Прямые ингибиторы тромбина, Варфарин, Дабигатран, Ривароксабан, Апиксабан

Введение

Антикоагулянты являются основным средством профилактики и лечения тромбоза. Хотя обычно используются антикоагулянты, их использование часто связано с побочными эффектами лекарств и увеличением частоты повторных госпитализаций. Около половины пациентов старшего возраста, поступающих в отделение неотложной помощи с побочным эффектом варфарина, нуждались в госпитализации [1].Несмотря на то, что новые антикоагулянты рекламируются как заменители препаратов варфарина и гепарина, ривароксабан был связан с серьезными тромботическими событиями, в то время как дабигатран был связан с серьезными кровотечениями [2, 3]. Поскольку использование антикоагулянтов увеличивает риск обращения в отделение неотложной помощи в 35 раз [4], клиницисты должны быть знакомы с антикоагулянтами, их фармакологическими свойствами, фармакодинамикой, дозированием, мониторингом и токсичностью.

Патофизиология

Каскад свертывания крови запускается высвобождением тканевого фактора при травме ткани или повреждении сосуда (рис.) [5]. Тканевой фактор образует комплекс с фактором VIIa в присутствии кальция и расщепляет факторы свертывания X и IX до их активированных форм (факторы Ха и IXa). Затем протромбиназный комплекс собирается на фосфолипидной мембране и расщепляет протромбин (фактор II) до фактора IIa (тромбин). Тромбин является одним из наиболее мощных активаторов первичного (тромбоцитарно-опосредованного) и вторичного (опосредованного фактором свертывания крови) гемостаза. Тромбин может также потенцировать образование сгустка за счет полимеризации фибрина, активации рецепторов тромбоцитов, активации эндотелия и активации факторов V, VIII, XI и XIII.Антикоагулянты могут ингибировать тромбообразование, изменяя различные пути в каскаде свертывания крови или воздействуя непосредственно на тромбин, ослабляя образование тромбина. Непрямые ингибиторы, однако, нацелены и связываются с природными кофакторами плазмы, такими как антитромбин (АТ), катализируя их взаимодействие с ферментами свертывания крови [5].

Каскад свертывания состоит из внутреннего (контактная активация) и внешнего (тканевого фактора) пути. Каждый путь запускает серию реакций, в которых активируются неактивные циркулирующие ферменты и их кофакторы. Эти активированные факторы затем катализируют следующие реакции в каскаде. Тромбин играет ключевую роль, запуская превращение растворимого фибриногена в нерастворимые мономеры фибрина, которые служат основой для образования тромба. Тромбин также активирует факторы VIII, V и XIII. Фактор XIII образует ковалентные связи, которые связывают нити фибрина, обеспечивая структурную целостность. Антикоагулянты либо за счет взаимодействия с антитромбином (АТ), либо путем прямого ингибирования тромбина прерывают эти ферментативные реакции при остром тромбозе в связи с их быстрым началом антитромботической активности.Поскольку ингибирование факторов свертывания крови гепаринами зависит от присутствия AT, они считаются антикоагулянтами непрямого действия (таблица) [6••, 7, 8]. Гепарины не обладают фибринолитической активностью и не растворяют существующие тромбы. Гепарины содержат активную пентасахаридную последовательность, которая связывается с AT. Как только гепарин связывается и активирует AT, он может легко диссоциировать и связываться с дополнительными AT, обеспечивая постоянный антикоагулянтный эффект. Это связывание вызывает конформационные изменения, ускоряющие связывание АТ и инактивацию факторов свертывания крови XIIa, IXa, XIa, Xa и тромбина.Активная пентасахаридная последовательность, ответственная за катализ АТ, находится на одной трети и одной пятой цепей НФГ и НМГ соответственно. Фондапаринукс является синтетическим аналогом встречающегося в природе пентасахарида, содержащегося в гепаринах [6••, 7, 8]. Фондапаринукс избирательно и необратимо связывается с АТ. Это приводит к нейтрализации фактора Ха, что в конечном итоге ингибирует образование тромбина и развитие тромба.

Таблица 1

Сравнение фармакологических особенностей гепарина и его производных

9014
Характеристики HEPARIN LMWH
Источник Биологический Биологический Synthetic
Молекулярная вес (DA) 15 000 5000 5000 5000 9013 Target XA: IIA XA> IIA XA
биодоступность (%) 30 90
Half-life (h) 1 4 4 17 17
Да Да Да
Reversal Protamine Complete Partial None
Частота ГИТ (%) <5. 0 <1,0 Истории болезни

Нефракционированный гепарин

Фармакодинамика и мониторинг

Внутривенные (в/в) инфузии или подкожные инъекции являются доступными путями введения НФГ, и в/в предпочтительнее [4]. ]. При подкожном введении для терапевтического антикоагулянта дозы должны быть достаточно большими (> 30 000 ЕД/день), чтобы преодолеть низкую биодоступность НФГ. НФГ легко связывается с белками плазмы, что способствует его вариабельной антикоагулянтной реакции после парентерального введения.Несмотря на эти ограничения, при внутривенном введении быстро достигаются терапевтические концентрации в плазме, которые можно эффективно контролировать и регулировать в зависимости от скорости инфузии [7].

Выведение НФГ из системного кровотока зависит от дозы и происходит посредством двух независимых механизмов [6••, 8]. Начальная фаза представляет собой быстрое и насыщаемое связывание с эндотелиальными клетками, макрофагами и локальными белками, где происходит деполимеризация НФГ. Вторая фаза представляет собой более медленный, ненасыщаемый почечный клиренс.В терапевтических дозах НФГ выводится в основном за счет деполимеризации, при этом цепи с более высокой молекулярной массой выводятся быстрее, чем аналоги с более низкой массой. Поскольку клиренс становится зависимым от почек, увеличение или увеличение дозы НФГ приводит к непропорциональному увеличению как интенсивности, так и продолжительности антикоагулянтного эффекта.

Антикоагулянтный ответ на введение НФГ отслеживают с помощью активированного частичного тромбопластинового времени (аЧТВ). АЧТВ следует измерять каждые 6 ч при внутривенном введении и соответствующим образом корректировать дозы до тех пор, пока у пациента не будут достигнуты устойчивые терапевтические уровни.После достижения устойчивого состояния частота мониторинга может быть увеличена [8, 10].

Для преодоления переменных факторов, вызывающих НФГ, для лечения тромбоэмболических заболеваний рекомендуются номограммы дозирования на основе массы тела. Дозировочные номограммы были связаны со значительно более высокими начальными дозами НФГ, более коротким временем до терапевтического активированного АЧТВ и отсутствием увеличения частоты кровотечений. Номограммы дозирования НФГ будут различаться от больницы к больнице из-за различий в тромбопластиновых агентах и ​​межлабораторной стандартизации измерений АЧТВ [10].

Клинические показания

Клинические показания для НФГ включают лечение острого коронарного синдрома (ОКС), лечение или профилактику венозной тромбоэмболии (ВТЭ), мостовую терапию мерцательной аритмии (ФП) и кардиоверсию (таблица) [6••, 11 –13]. Использование НФГ уменьшилось при наличии НМГ и фондапаринукса и их превосходных фармакокинетических профилях [6••, 7]. НФГ с коротким периодом полувыведения и способностью к реверсии остается лучшим вариантом для пациентов, которым требуются более высокие дозы НФГ, у пациентов с сопутствующим риском кровотечения или у пациентов в критическом состоянии с органной дисфункцией. Пациенты с колеблющейся функцией почек или с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин не являются кандидатами на НМГ или фондапаринукс из-за риска кумуляции и повышенного риска кровотечения [14]. При использовании для тромбопрофилактики у медицинских пациентов прием НФГ три раза в день обеспечивает лучшую эффективность в предотвращении событий ВТЭ по сравнению с приемом два раза в день, но вызывает больше эпизодов больших кровотечений [15].

Таблица 2

4
Наркотики Показания Дозировка, время, продолжительность Мониторинг Меры предосторожности
Разветвленный гепарин Лечение VTE 80 U / кг Болюс инфузия кг/ч, скорректированная для поддержания АЧТВ 2–2. 5-кратный контроль или по локальной гепариновой номограмме

аЧТВ: не менее чем через 6 часов после начала, затем не реже одного раза в день тестирование (не требуется при отсутствии тромбоцитопении, тромбоза, индуцированных гепарином поражений кожи или других признаков, указывающих на возможный диагноз ГИТ

Признаки и симптомы кровотечения

Аллергические реакции или реакции гиперчувствительности

Врожденные или приобретенные нарушения свертываемости крови

Постоянный эпидуральный катетер

Желудочно-кишечные язвы и продолжающийся дренаж тонкой кишки или желудка через трубку

Заболевания печени с нарушением гемостаза

Наследственный дефицит АТ III и одновременное применение АТ

кг

Недоношенные дети с массой тела менее 1 кг

Риск отсроченного начала ГИТ и ГИТТ

Лечение ОКС В/в болюс: 60 ЕД/кг (максимум 4000 ЕД) 12 ЕД/кг/ч (максимум 1000 ЕД) ± фибринолиз, с поправкой на поддержание АЧТВ 1 . 5–2-кратный контроль или местная гепариновая номограмма
Мостовая терапия ФП, кардиоверсия

В/в инфузия: 60–80 ЕД/кг болюс

Целевое АЧТВ, 60 с, диапазон 50–70 с

4 Профилактика VTE в медицинской или хирургической популяции 5000 U SC каждые 8-12 ч
Профилактика VTE во время беременности (с предыдущим VTE) 7500-15 000 U SC каждые 12 ч

Осложнения и отмена эффекта

Основные осложнения терапии НФГ включают кровотечение (обильное кровотечение, 0–7 %; фатальное кровотечение, 0–3 %) и гепарин-индуцированную тромбоцитопению (ГИТ, 1–5 %).Пациенты, получающие НФГ в течение периода более 1 месяца, также подвержены повышенному риску остеопороза и развития переломов позвонков (примерно 2 % заболеваемости) [16]. Геморрагические эпизоды связаны с интенсивностью антикоагулянтной терапии, способом введения (непрерывные инфузии связаны с более низкой частотой) и одновременным применением ингибиторов гликопротеина (gp) IIB/IIIA, аспирина или фибринолитической терапии [16–18]. Взаимосвязь между сверхтерапевтическими уровнями НФГ (повышенное АЧТВ, уровни гепарина или анти-Ха) и массивными кровотечениями не установлена ​​и не сравнивалась проспективно в клинических исследованиях.Большие кровотечения могут возникать в пределах терапевтических уровней антикоагулянтов. Факторы риска, специфичные для пациента, являются наиболее важным фактором при определении риска кровотечения, в том числе: возраст, пол, почечная недостаточность, низкая масса тела и чрезмерное употребление алкоголя [16–18].

Антикоагулянтная терапия до и после хирургического вмешательства определяется индивидуально для каждого пациента в зависимости от риска и пользы. Он основан на процедуре и факторах риска кровотечения и тромбоза у пациента. Для пациентов, которым требуется периоперационная антикоагулянтная терапия при плановых процедурах или хирургическом вмешательстве, прекращения внутривенного введения терапевтических доз НФГ за 4 часа до процедуры и измерения АЧТВ обычно достаточно, поскольку нормальный гемостаз восстанавливается в этот период времени в большинстве случаев.Если АЧТВ остается повышенным, рекомендуется измерять его ежечасно до тех пор, пока АЧТВ не вернется к исходному уровню [19–21]. Терапевтическую терапию НФГ можно возобновить через 12 ч после серьезной операции, но ее следует отложить на более длительный срок из-за признаков продолжающегося кровотечения. У пациентов, получающих низкие дозы НФГ подкожно, нет противопоказаний к нейроаксиальным методам, так как риск развития гематомы позвоночника минимален. У пациентов, которым предстоит интраоперационная антикоагулянтная терапия НФГ, инфузию НФГ следует начинать не менее чем через 1 ч после введения иглы.Постоянные катетеры следует удалять через 2–4 часа после прекращения инфузии НФГ и только после оценки состояния коагуляции пациента [22].

Поскольку НФГ имеет короткий период полувыведения, в большинстве эпизодов кровотечения реверсия не требуется. Лечение клинически тяжелого кровотечения, связанного с НФГ, включает антигепариновую терапию (протамина сульфат), трансфузионную терапию и поддерживающую терапию. Дозировка протамина зависит от времени приема последней дозы НФГ. Для немедленной реверсии (<30 минут с момента последней дозы НФГ) 1 мг протамина вводят на каждые 100 ЕД НФГ, и последующее АЧТВ позволяет оценить реверсивную реакцию.Когда НФГ вводят в виде непрерывной внутривенной инфузии, в расчеты для определения дозы протамина следует включать только НФГ, введенный в течение предшествующих 2–2,5 часов. Если доза НФГ неизвестна, протамин 50 мг можно вводить медленно в течение 10 минут с последующими последовательными измерениями АЧТВ. Обычны тяжелые побочные реакции на протамин, такие как гипотензия и брадикардия. Тяжесть реакции можно уменьшить за счет замедления введения более чем на 1–3 мин (максимальная скорость введения составляет 5 мг/мин). Аллергические реакции на протамин чаще встречаются у пациентов, ранее подвергавшихся воздействию препарата для нейтрализации НФГ, или получавших протаминсодержащий инсулин (нейтральный протамин-инсулин Хагедорна), перенесших вазэктомию или имеющих повышенную чувствительность к рыбе.Пациентов с риском развития антипротаминовых антител можно предварительно лечить кортикостероидами и антигистаминными препаратами [23–24].

Низкомолекулярные гепарины

Фармакодинамика и мониторинг

НМГ обладают повышенной биодоступностью после подкожной инъекции, почечным клиренсом, который не зависит от дозы, и более длительным периодом полувыведения (17–21 ч) по сравнению с НФГ. НМГ вводят в фиксированных дозах для тромбопрофилактики или в дозах с поправкой на общую массу тела для терапевтической антикоагуляции (таблица) [5, 25].

Таблица 3

Наркотики Индикации Дозировка Дозирование, время, продолжительность Мониторинг Меры предосторожности
Enoxaparin (Lovenox ™) Лечение VTE [2]

1 мг /кг подкожно каждые 12 ч

ИЛИ

1,5 мг/кг подкожно каждые 24 ч

Уровень анти-Ха у пациентов со значительной почечной недостаточностью, у пациентов с кровотечением или отклонением параметров свертывания крови, у беременных, у пациентов с ожирением или у пациентов с низким весом и дети

Общий анализ крови

Креатинин сыворотки

Анализ на антитела к ГИТ (не требуется при отсутствии тромбоцитопении, тромбоза, индуцированных гепарином поражений кожи или других признаков, указывающих на потенциальный диагноз ГИТ

Признаки и симптомы кровотечения

Постоянный эпидуральный катетер

Недавняя операция на позвоночнике или офтальмология

желудочно-кишечные, внутричерепные и др. )

Врожденные или приобретенные расстройства кровотечения

Бактериальный эндокардит

История гепарин-индуцированного тромбоцитопении

заболевания печени

почечная обесценение (CRCL <30 мл / мин), рассмотрение UFH

сопутствующее использование антитромботических препаратов

Диабетическая ретинопатия

Неконтролируемая артериальная гипертензия

CrCl <30 мл/мин: 1 мг/кг подкожно каждые 24 ч
Лечение ОКС [7] /кг с тенектеплазой с последующим введением 1 мг/кг п/к каждые 12 ч

Нестабильная стенокардия/ИМ без зубца Q: 1 мг/кг п/к каждые 12 ч

Профилактика/переходная терапия ФП/кардиоверсии [3]

1 мг/кг подкожно каждые 12 ч

ИЛИ

1.5 мг/кг подкожно каждые 24 ч

CrCl <30 мл/мин: 1 мг/кг подкожно каждые 24 ч
CRCL <30 мл / мин. : 1 мг / кг SC Daily
Профилактика VTE в травме пациентов

30 мг SC каждые 12 ч

или

40 мг SC каждые 24 ч

DaltePeprin (Fragmin ™) Лечение VTE

<56 кг: 10 000 IU SC Daily

57-68 кг: 12 500 МУ SC Daily

83-98 кг: 18 000 IU SC Daily

> 99 кг: 18 000 МЕ подкожно ежедневно

Лечение ОКС 120 МЕ/кг подкожно каждые 12 ч (МАКС. 10 000 МЕ/доза)
]

Начальная доза: 2500 МЕ подкожно однократно

Поддерживающая доза: 2500–5000 МЕ подкожно каждые 24 h [8]

Профилактика VTE в медицинской или хирургической популяции 5000 IU SC каждые 24 ч
Tenzaparin (Innheep ™) Лечение DVT 175 Международных единиц Анти-XA /кг подкожно в день

При их предсказуемой реакции на дозу (пиковая анти-Ха-активность возникает через 3–5 ч после инъекции) лабораторный мониторинг обычно не требуется. Мониторинг анти-Ха является вариантом в популяциях пациентов с высоким риском (почечная недостаточность, ожирение, беременность, несоблюдение режима лечения), где может потребоваться коррекция дозы для адаптации терапии. В этих случаях уровни анти-Ха в плазме определяются через 4 часа после введения, а последующая дозировка корректируется до пиковых целевых уровней 0,5–1,1 МЕ/мл [26, 27]. Тесты анти-Ха следует контролировать и интерпретировать в зависимости от производителя конкретного используемого НМГ.

Клинические показания

Для соматических заболеваний и послеоперационных пациентов, нуждающихся в парентеральной профилактике ВТЭ, НМГ стали подходящей заменой НФГ [28, 29].НМГ требуют меньше инъекций и вызывают меньше побочных эффектов. У госпитализированных пациентов, получающих тромбопрофилактику, НМГ ассоциировался с более низким риском тромбоза глубоких вен (ТГВ), меньшим количеством гематом в месте инъекции и отсутствием различий в частоте кровотечений по сравнению с НФГ [30]. НМГ в значительной степени заменили внутривенный НФГ у пациентов с острой ВТЭ, которые могут продолжать терапию без наблюдения в амбулаторных условиях [31]. При ОКС у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, получавших фибринолиз и НМГ, наблюдалась более низкая частота летального исхода или нефатального повторного инфаркта миокарда, но более высокая частота массивных кровотечений, чем у пациентов, получавших фибринолиз и НФГ [32].Аналогичным образом, при нестабильной стенокардии/инфаркте миокарда без подъема сегмента ST терапия НМГ снижала частоту смерти, инфаркта миокарда или срочной реваскуляризации по сравнению с НФГ [33].

Осложнения и обратимость эффекта

Кровотечение является основным осложнением НМГ, при этом некоторые данные подтверждают снижение частоты кровотечений по сравнению с НФГ. Сообщается о частоте фатальных кровотечений у 0–0,8 % и больших кровотечений у 0–3 % пациентов [16]. В хирургических условиях оценка периоперационного риска тромбоэмболии, оценка риска кровотечения и предпочтения врача будут играть роль в определении того, следует ли продолжить профилактическое дозирование НМГ. Для пациентов, получающих терапевтические дозы НМГ, следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения за 12–24 часа до процедуры или дольше у пациентов с почечной дисфункцией. Терапевтические дозы НМГ не следует возобновлять в течение 24 ч после обширной процедуры или после нейроаксиальной анестезии [19, 32].

При передозировке или угрожающем жизни кровотечении протамин вводят в/в. Протамин не полностью обращает НМГ, но может нейтрализовать эффект АТ. Поскольку более длинные цепи гепарина связываются с протамином, протамин полностью меняет активность НМГ против фактора IIa, но только 60 % активности против фактора Ха.Если требуется немедленная реверсия в течение 8 часов после введения НМГ, доза протамина 1 мг нейтрализует 100 ЕД анти-Ха или 1 мг НМГ. Если кровотечение продолжается, можно ввести вторую дозу протамина 0,5 мг на 100 ЕД анти-Ха. Меньшие дозы протамина требуются, если интервал введения НМГ превышает 8 часов [34, 35].

ГИТ и ГИТ с тромбозом (ГИТТ) являются иммуноопосредованными заболеваниями, возникающими в результате образования антител против комплекса гепарин-тромбоцитарный фактор IV. Частота ГИТТ у пациентов в критическом состоянии колеблется от 1 до 5 % и связана с развитием тромбоцитопении и опасного для жизни тромбоза примерно у 30–50 % ГИТ-положительных пациентов [36]. Этот иммунно-опосредованный ответ обычно возникает у пациентов, подвергавшихся воздействию НФГ или НМГ в течение 5–7 дней или раньше, если пациент ранее подвергался воздействию. Снижение количества тромбоцитов на 50 %, происходящее через 4–10 дней после начала терапии НФГ или НМГ, или образование нового тромба на фоне антикоагулянтной терапии может свидетельствовать о ГИТ.Количество тромбоцитов следует измерять до начала приема НФГ или НМГ и контролировать через день в течение первых 4–10 дней терапии. Частота ГИТ при НМГ примерно на одну десятую ниже, чем при НФГ [37]. При наличии аллергии на ГИТ или при выявлении положительных антител к ГИТ НМГ нельзя использовать из-за перекрестной реактивности между гликозаминогликанами. Прямые ингибиторы тромбина (ПИТ) являются препаратами выбора для пациентов с ГИТ или ГИТТ [38, 39].

Остеопороз, как сообщается, возникает реже у пациентов, получающих НМГ, по сравнению с НФГ, и обычно связан с длительной терапией [6••].

Фондапаринукс

Фармакодинамика и мониторинг

После подкожного введения фондапаринукс быстро и полностью всасывается, его период полувыведения составляет 17–21 час у пациентов с нормальной функцией почек [6••]. Фондапаринукс выводится преимущественно с мочой в неизмененном виде, клиренс снижается у пациентов с почечной недостаточностью. Подобно НМГ, с предсказуемой фармакокинетикой, мониторинг уровня анти-Ха не рекомендуется во время введения фондапаринукса.

Клинические показания

Было доказано, что Фондапаринукс не менее безопасен и эффективен для лечения ТГВ и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), чем НМГ и НФГ соответственно [40, 41] (таблица ).Фондапаринукс широко изучался для профилактики тромбообразования у соматически больных и хирургических больных [42, 43]. В трех исследованиях фондапаринукс продемонстрировал превосходную эффективность в снижении ВТЭ у пациентов, перенесших эндопротезирование коленного сустава, эндопротезирование тазобедренного сустава и операцию по поводу перелома шейки бедра [44–46]. В комбинированном анализе общая частота больших кровотечений была статистически выше при применении фондапаринукса (2,7%) по сравнению с НМГ (1,7%) [47]. Однако частота клинически значимого кровотечения, определяемого как кровотечение, приводящее к смерти, повторной операции или происходящее в критическом органе, не различалась между агентами.Различия в результатах эффективности и безопасности могут быть связаны с дозировкой, а также со временем периоперационного введения препарата. Введение фондапаринукса менее чем через 6 часов после операции было связано с увеличением частоты больших кровотечений [48]. Пациентам с риском кровотечения может быть рекомендовано проведение терапии в течение как минимум 6 ч после процедуры. Фондапаринукс может быть потенциальным вариантом тромбопрофилактики при аллергии на ГИТ, но убедительных данных нет [49].Хотя фондапаринукс изучался при ОКС, он не получил одобрения Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA).

Таблица 4

Клиническое использование FondapariNux

A
Препарат Показания Дозирование, время, продолжительность Мониторинг Меры предосторожности
FondapariNux (Arixtra ™)

Лечение VTE [ 2, 10]

Курс лечения 5–9 дней; продолжать лечение до достижения терапевтического эффекта пероральных антикоагулянтов

<50 кг: 5 мг подкожно ежедневно

50–100 кг: 7.5 мг подкожно ежедневно

>100 мг кг: 10 мг подкожно ежедневно [2, 10]

ОАК

Креатинин сыворотки

Признаки и симптомы кровотечения

Анти-Ха, у пациентов со значительным нарушением функции почек с кровотечением или аномальными параметрами коагуляции, беременные пациенты, пациенты с ожирением или с низким весом и дети

Функция печени

Постоянный эпидуральный катетер

Недавняя операция на позвоночнике или в офтальмологической хирургии

История недавнего большого кровотечения (желудочно-кишечного, внутричерепного и т. .)

Врожденные или приобретенные нарушения свертываемости крови

Почечная недостаточность

CrCl 50–80 мл/мин — снижение общего клиренса на 25 %; рассмотреть возможность эмпирического снижения дозы

CrCl 30–50 мл/мин — снижение общего клиренса на 40 %; Рассмотрим эмпирическое сокращение дозировки

CRCL менее 30 мл / мин-противопоказаний

лечение стеблевых и NStemi A 2,5 мг SC Daily
Профилактика VTE в основной хирургии и острые медицинские средства 2.5 мг подкожно ежедневно

Осложнения и изменение эффекта

Фондапаринукс противопоказан пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (расчетный клиренс креатинина менее 30 мл/мин). Фондапаринукс не следует использовать для профилактики ВТЭ у пациентов с массой тела менее 50 кг. Реверсия фондапаринукса дополнительно осложняется его длительным периодом полувыведения [50]. Хотя специфического антидота для кровотечений, связанных с фондапаринуксом, не существует, введение рекомбинантного активированного фактора VII (rFVIIa) может нормализовать время свертывания крови и образование тромбина [51].

Прямые ингибиторы тромбина (DTI)

DTI оказывают антитромботическое действие за счет прямого, селективного и обратимого связывания с активным центром тромбина. Это приводит к ингибированию катализируемых или индуцированных тромбином реакций, включая образование фибрина, активацию факторов свертывания крови V, VIII, XIII, протеина С и агрегацию тромбоцитов. Аналоги гирудина, десирудин и бивалирудин, а также аргатробан являются тремя одобренными в настоящее время DTI [52].

Фармакология, фармакодинамика и мониторинг

Бивалирудин и десирудин являются синтетическими аналогами r-гирудина, которые проявляют антикоагулянтную активность за счет обратимого связывания в ферментативном каталитическом центре и анион-связывающем центре тромбина. Аргатробан, полученный из аминокислоты аргинина, представляет собой небольшой синтетический ингибитор тромбина, который обратимо нековалентно связывается с активным центром тромбина [52].

DTI различаются по своим фармакокинетическим параметрам (таблица) [52]. Бивалирудин имеет самый короткий период полувыведения, что делает его особенно полезным средством в процедурном или перипроцедурном периоде. Выбор DTI часто зависит от специфических характеристик пациента, таких как возраст, нарушение функции сердца, гемодинамическая нестабильность и дисфункция печени или почек [52, 53].Пациентам в критическом состоянии обычно требуется более низкая скорость инфузии, чем рекомендовано производителем, из-за наличия сопутствующих заболеваний и дисфункции органов. DTI контролируются с помощью АЧТВ с целью в 1,5–3 раза выше контроля или исходного уровня (аргатробан), в 1,5–2,5 раза выше контроля (бивалирудин) (таблица). Дезирудин не требует рутинного контроля коагуляции. Уровень АЧТВ следует измерять каждые 6 ч, пока у пациента не будут достигнуты устойчивые терапевтические уровни, после чего частоту мониторинга можно увеличить. Из-за несоответствий в измерениях АЧТВ было показано, что разбавленное тромбиновое время плазмы является альтернативой мониторингу уровней DTI, особенно у пациентов с ингибиторами волчанки или низкими уровнями витамин К-зависимых факторов [54].

Таблица 5

Таблица 5

Фармакокинетические и фармакодинамические свойства DTI

9 0133 16 9012 × 9012
DesiRudin Argatroban Bivalirudin
Молекулярный вес (DA) 6963 526 2180
Показания, одобренные FDA Профилактика ТГВ у пациентов, перенесших плановую операцию по замене тазобедренного сустава Лечение ГИТ или применение у пациентов с ГИТ, подвергающихся ЧКВ Применение у пациентов с ГИТ или ГИТТС, которым проводится ЧКВ
Первичная ликвидация Recal RECAL Hepaticatic 9013
Ликвидация Hap-Life

SC = 120 мин

IV = 60 мин

39-51 мин 10-24 мин.
Фракция, выводимая почками в неизмененном виде (%) 40–50 20 20 20
Лабораторный тест на монитор Не требуется APTT, ECT APTT, ECT APTT, ECT, ECT
Целевой диапазон N / A APTT: 1.5-3 × Control APTT: 1.5-2.5 × Control
Minired Умеренный до клинически значимого Минимальный до умеренного Минимальный до умеренного

Таблица 6

9012
препараты Показания Дозирование, сроки, продолжительность Мониторинг Меры предосторожности
Бивалирудин (Ангиомакс™) ЧКВ (с ингибитором гликопротеина IIB/IIIA4 или без него) 90 1375 мг/кг внутривенно болюсно, с последующей инфузией 1,75 мг/кг/ч на время процедуры

ОАК

аЧТВ

ACT

PT/INR (ложное повышение во время инфузии)

Кровь Давление

Сердечная скорость

ECG

ECG

почечная функция (бивалирудин)

печеночная функция (Argatroban)

, постоянный эпидуральный катетер

Недавняя основная, спинальная или офтальмологическая хирургия

История недавних крупных кровотечений (желудочно-кишечный, внутричерег и т. п.Врожденные или приобретенные нарушения свертываемости крови кг/ч следует учитывать; уменьшение болюсной дозы не требуется

Лечение ОКС a Начальная внутривенная болюсная доза 0,1 мг/кг, затем 0,25 мг/кг/ч.
Лечение и профилактика ГИТТ a 0.15–0,2 мг/кг/ч, титрование до АЧТВ в 1,5–2,5 раза выше контроля
Аргатробан Лечение и профилактика ГИТТ 0,5–1,2 мкг/кг/мин непрерывная внутривенная инфузия для начала титрования до целевого АЧТВ 1,5 –3 раза выше исходного уровня
Начать терапию АВК, ежедневно измерять МНО. Прекратите прием аргатробана, когда МНО > 4. Повторите МНО через 4–6 часов, если МНО ниже желаемого диапазона, возобновите инфузию аргатробана
Дезирудин Профилактика ТГВ у пациентов, перенесших плановую операцию по замене тазобедренного сустава Показания

DTI могут использоваться в качестве антикоагулянта, альтернативного НФГ, для лечения ГИТ или ГИТ-Т [55].Введение аргатробана значительно снижало частоту тромбоэмболических осложнений у пациентов с ГИТ [56]. Бивалирудин безопасно применялся у пациентов в критическом состоянии и у пациентов с ГИТ [57]. Аргатробан и бивалирудин показаны в качестве антикоагулянтов для профилактики тромбозов у ​​пациентов, перенесших чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ). Бивалирудин показан для использования в качестве антикоагулянта при лечении пациентов с ОКС умеренного и высокого риска, нестабильной стенокардией/инфарктом миокарда без подъема сегмента ST, которым проводится раннее инвазивное лечение, а также пациентам, перенесшим ЧКВ (таблица) [5]. .

Осложнения и обратимость эффекта

Кровотечение является наиболее частым осложнением DTI, и специфического обратящего средства не существует. По неподтвержденным данным, rFVIIa полезен и может быть рассмотрен для немедленного лечения опасного для жизни кровотечения [58]. DTI могут привести к вводящему в заблуждение повышению международного нормализованного отношения (МНО), что усложняет переход на варфарин при ГИТ. Следует применять клиническую стратегию безопасного и эффективного мостовидного протеза, чтобы избежать тромбоза или кровотечения.Этапы промежуточной стратегии включают определение базового МНО во время DTI, определение целевого уровня МНО (желаемое увеличение на 1,5–2 балла) с учетом повышения МНО, вызванного DTI, после достижения целевого значения МНО приостановить DTI на 4–4 часа. 8 ч и повторно проверьте МНО и АЧТВ. Если МНО составляет 2–3, а АЧТВ близко к исходному уровню после того, как врач учел независимое повышение АЧТВ, связанное с варфарином, DTI можно прекратить [49].

Пероральные антикоагулянты – антагонисты витамина К

Антагонисты витамина К (АВК) оказывают антикоагулянтное действие путем ингибирования эпоксиредуктазы витамина К, которая необходима для превращения витамина К в его активную форму витамина К3.Зависимые от витамина К белки, такие как факторы свертывания крови II, VII, IX и X, требуют γ-карбоксилирования витамином Кх3 для биологической активности [59•].

Взаимосвязь между дозой варфарина и реакцией различается у разных пациентов и зависит от генетических факторов и факторов окружающей среды (прием пищи, взаимодействие с лекарственными средствами, критические заболевания и т. д.), которые могут влиять на всасывание варфарина, его фармакокинетику и фармакодинамику. [59•, 60•, 61–63].

Для поддержания терапевтического МНО требуется широкий диапазон доз, при этом относительно низкие дозы часто требуются для пожилых людей и пациентов с сопутствующими заболеваниями.Дозирование на основе номограммы считается более безопасным и эффективным для достижения целей МНО [64]. Большие начальные дозы подавляют протеины С и S, вызывая реакцию гиперкоагуляции, что связано с избыточной антикоагулянтной терапией и более высокой частотой кровотечений.

Клинические показания

Варфарин эффективен для первичной и вторичной профилактики ВТЭ, для профилактики системной эмболии у пациентов с протезами клапанов сердца или ФП, для первичной профилактики острого инфаркта миокарда у мужчин из группы высокого риска и для профилактика инсульта, повторного инфаркта или смерти у пациентов с острым инфарктом миокарда (таблица) [59•, 65–68].

Таблица 70009

Клиническое использование Warfarin

препарат
препарат показания Дозировка, время, продолжительность Мониторинг Меры предосторожности
Warfarin (Coumadin ™, jantoven ™) VTE Начальная доза: 2,5–10 мг каждые 24 ч (см. меры предосторожности), титрованная до диапазона МНО: 2,0–3,0; целевое значение 2,5

Признаки и симптомы кровотечения

Общий анализ крови

ПВ/МНО

Меньшая начальная доза (менее 5 мг может быть оправдано у ослабленных пациентов, истощенных, страдающих застойной сердечной недостаточностью, имеющих печеночную недостаточность)

Цереброваскулярное заболевание

Ишемическая болезнь сердца

Генетическая вариация CYP2C9 и VKORC1

Умеренная или тяжелая гипертензия

Злокачественное новообразование

3 Недавняя почечная недостаточность травма

Злокачественное новообразование

Коллагеновое заболевание сосудов

Состояния, повышающие риск кровотечения, некроза и/или гангрены, ранее существовавшие

Застойная сердечная недостаточность

Тяжелый диабет

Чрезмерное потребление витамина K

может потребоваться более низкая дозировка)

Печеночная недостаточность NT

Гипертиреоз / Гипотиреоз

Эпидуральные катетеры

Инфекционные заболевания

Инфекционные заболевания или нарушения кишечной флоры, такие как трудная или антибиотичная терапия

Плохое питательное состояние

Белковый дефицит белка

Гепарин-индуцированная тромбоцитопения

Витамин К.

Мерцательная аритмия Начальная доза: 2.5–10 мг каждые 24 ч (см. меры предосторожности), титрованные до диапазона МНО: 2,0–3,0; целевое значение 2,5
После перенесенного инфаркта миокарда Начальная доза: 2,5–10 мг каждые 24 ч (см. меры предосторожности), титруется до диапазона МНО: 2,0–3,0; целевое значение 2,5
Механический клапан в предсердном положении Начальная доза: 2,5–5 мг каждые 24 ч (см. меры предосторожности), титруется до диапазона МНО: 2,0–3,0; цель 2,5
Механический клапан в митральной позиции Начальная дозировка: 2.5–5 мг каждые 24 ч (см. меры предосторожности) с титрованием до диапазона МНО: 2,5–3,5; целевое значение 3,0
Механический клапан как в предсердной, так и в митральной позиции Начальная доза: 2,5–5 мг каждые 24 ч (см. меры предосторожности), титрованная до целевого МНО: 2,5–3,5; целевое значение 3,0
Биопротез клапана в митральной позиции Начальная доза: 2,5–5 мг каждые 24 ч (см. меры предосторожности), титрованная до целевого МНО: 2,0–3,0; целевое значение 2,5 в течение 3 месяцев

Осложнения и обратимость эффекта

Кровотечение является серьезной проблемой при терапии варфарином из-за влияния факторов окружающей среды и взаимодействия лекарственных средств в условиях узкого терапевтического индекса.Лечение АВК увеличивает риск больших кровотечений на 0,3–0,5 % в год и риск внутричерепных кровоизлияний примерно на 0,2 % в год по сравнению с контрольной группой. К наиболее важным факторам риска кровотечения при терапии АВК относятся: интенсивность антикоагулянтного эффекта, время пребывания в терапевтическом диапазоне и характеристики пациента. Более высокие целевые МНО (МНО > 3) напрямую связаны с повышенной частотой кровотечений, и пациентам с высоким риском кровотечений могут быть полезны более низкие целевые значения [59•, 60•].

Для устранения антикоагулянтного эффекта варфарина необходимо приостановить терапию. Длительность эффекта может продолжаться до нескольких дней при отсутствии обратного введения агента. У пациентов с клинически значимым кровотечением введение витамина К имеет решающее значение для устранения антикоагулянтного действия АВК. При МНО от 4,5 до 10 и отсутствии значительных кровотечений следует отложить введение следующих доз варфарина и оценить МНО [60•]. Когда МНО> 10 и у пациента нет значительных признаков кровотечения, рекомендации рекомендуют приостановить прием варфарина и перорально давать витамин К.В случае серьезного/опасного для жизни кровотечения при любом МНО следует приостановить прием варфарина и рекомендуется 10 мг витамина К путем медленного внутривенного вливания. Более высокие дозы витамина К эффективны, но могут привести к резистентности к антагонистам витамина К более чем на неделю. Витамин К можно вводить перорально или парентерально, при этом внутривенное введение обеспечивает более быстрый ответ. Внутримышечное или подкожное введение не рекомендуется у больных в критическом состоянии из-за непредсказуемого всасывания. В случаях, когда необходима немедленная реверсия МНО, более эффективны добавки факторов свертывания крови со свежезамороженной плазмой (СЗП) или концентратом протромбинового комплекса (ПКК).ПКК содержат больше факторов свертывания крови в меньшем объеме и, как было показано, более эффективны при отмене терапии варфарином. Рекомбинантный фактор VIIa может быть полезен у пациентов с рефрактерным кровотечением на фоне повышенного МНО [60•, 61–69].

Негеморрагические нежелательные явления варфарина включают острый некроз кожи и гангрену конечностей; эти редкие осложнения наблюдаются на третий-восьмой день терапии. Некроз кожи вызывается обширным тромбозом венул и капилляров в подкожно-жировой клетчатке, что обычно связано с дефицитом протеина С.Гангрена конечности, однако, возникает из-за массивной обструкции оттока венозного кровообращения конечности и может наблюдаться у пациентов с ГИТ, получавших варфарин без адекватного начального наложения моста с помощью DTI [59•].

Пациентам, принимающим АВК, которым требуется хирургическое вмешательство, следует проводить терапию примерно за 5 дней до вмешательства. В зависимости от анамнеза пациента и риска ВТЭ или артериальной тромбоэмболии может быть оправдано назначение НМГ или НФГ. Применение АВК можно возобновить через 12–24 ч после операции, в зависимости от риска кровотечения и состояния гемостаза.Оценка МНО должна быть проведена до проведения нейроаксиальной анестезии. У пациентов с постоянным катетером, получающих варфарин, катетер следует удалить, когда МНО меньше 1,5. Пациенты с низким риском кровотечения могут быть подвергнуты хирургическому вмешательству при МНО 1,3–1,5 [19–21, 70].

Оральные антикоагулянты, специфичные для мишеней

Дабигатран, ривароксабан и апиксабан являются новыми пероральными антикоагулянтами, обладающими значительными преимуществами по сравнению с существующими препаратами. Они имеют быстрое начало и более предсказуемый ответ на антикоагулянты, что устраняет необходимость мониторинга.Завершены клинические испытания всех трех препаратов для профилактики и лечения трех основных причин смерти от сердечно-сосудистых заболеваний: инфаркта миокарда, инсульта и ВТЭ. Новые агенты продемонстрировали снижение или аналогичную частоту тромбозов, больших кровотечений и нежелательных явлений при сравнении с НМГ или варфарином.

Фармакология, фармакодинамика и мониторинг

Дабигатрана этексилат мезилат является пролекарством. После перорального приема неспецифические эстеразы плазмы и печени гидролизуют соединение в активный антикоагулянт дабигатран [71].Дабигатран представляет собой DTI, который оказывает свое действие путем обратимого конкурентного связывания с активным центром тромбина. Кроме того, дабигатран оказывает косвенное антитромбоцитарное действие, уменьшая влияние тромбина на активацию и агрегацию тромбоцитов [72].

Дабигатран выводится посредством почечной фильтрации, при этом до 80 % дозы выводится в неизмененном виде с мочой (таблица). Средний конечный период полувыведения дабигатрана удлиняется у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. Не существует антидота, способного обратить вспять или ослабить антикоагулянтный эффект дабигатрана [72].

Таблица 8

Таблица 8

Фармакокинетические и фармакодинамические свойства, специфичные для целевых пероральных антикоагулянтов

9013 9013
RivaRoxaban RivaRoxaban rivixaban
target Thrombin Фактор XA
пролекарство Да Нет Нет
Дозирование Фиксированные Фиксированные Фиксированные
Биодоступность (%) 6 80 90
Food эффекты Задержка T макс. 2–4 ч Задержки T MAX MAX 9013 9013
Half-Life (h) 12-17 5-9 12
почечная экскреция (%) 80 65 25
Мониторинг коагуляции NO None None None None
взаимодействия P-GP Ингибиторы A Комбинированные P-GP и ингибиторы CYP3A4 b Мощные ингибиторы 3CYP3A4 b

Ривароксабан является пероральным, высокоселективным, прямым, конкурентным ингибитором фактора Ха [73].Ингибирование фактора Ха приводит к прерыванию как внутреннего, так и внешнего путей свертывания крови, тем самым предотвращая образование тромбина и последующее образование тромба. Ингибирование ривароксабаном как свободного, так и связанного с фибрином фактора Ха отличает его действие от НМГ или фондапаринукса. Ривароксабан оказывает минимальное влияние на функцию тромбоцитов.

У пациентов с CrCl 15–30 мл/мин дозу дабигатрана следует снизить до 75 мг два раза в сутки [71]. Производитель не рекомендует использовать ривароксабан у пациентов с расчетным клиренсом креатинина менее 15 мл/мин [74].

Клинические показания

Хотя дабигатран сравнивали с эноксапарином для профилактики ВТЭ и с варфарином для лечения острой ВТЭ и вторичной профилактики, он одобрен FDA только для профилактики инсульта при ФП (таблица).

Таблица

Клиническое использование целевых специфичных оральных антикоагулянтов

10-00002. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 11. О’Гара П.Т., Кушнер Ф.Г., Ашейм Д.Д. и др. Руководство ACCF/AHA 2013 г. по ведению инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST: отчет Целевой группы Фонда Американского колледжа кардиологов/Американской кардиологической ассоциации по практическим рекомендациям. Тираж. doi:10.1016/CIR.0b013e3182742cf6. [В паблике] 12. Адамс Д., Бриджес Ч.Р., Кейси Д.Е. и др. Ориентированное ACCF/AHA обновление руководства по ведению пациентов с нестабильной стенокардией/инфарктом миокарда без подъема сегмента ST (обновление руководства 2007 г. и замена целенаправленного обновления 2011 г.): отчет Фонда Американского колледжа кардиологов/Американской кардиологической ассоциации Целевая группа по практическим рекомендациям.Тираж. 2012; 126: 875–910. doi: 10.1161/CIR.0b013e318256f1e0. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 13. Терпи А.Г., Робинсон Дж.Г., Дойл Д.Дж. и др. Сравнение высоких доз гепарина с низкими дозами подкожно для предотвращения тромбоза стенки левого желудочка у пациентов с острым трансмуральным передним инфарктом миокарда. N Engl J Med. 1989; 320: 352–357. doi: 10.1056/NEJM19800-00018. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 35. Ван Рин-МакКенна Дж., Кай Л., Офосу Ф.А. и др. Нейтрализация кровотечения, вызванного эноксапарином, протамина сульфатом.Тромб Хемост. 1990; 63: 271–274. [PubMed] [Google Scholar] 36. Селленг К., Варкентин Т.Е., Грейнахер А. Гепарин-индуцированная тромбоцитопения у пациентов интенсивной терапии. Крит Уход Мед. 2007; 35:1165–1176. doi: 10.1097/01.CCM.0000259538.02375.A5. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 37. Мартел Н., Ли Дж., Уэллс П.С. Риск гепарин-индуцированной тромбоцитопении при тромбопрофилактике нефракционированным и низкомолекулярным гепарином: метаанализ. Кровь. 2005; 106: 2710–2715. doi: 10.1182/blood-2005-04-1546. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 38.Варкентин Т.Е., Келтон Дж.Г. Временные аспекты гепарин-индуцированной тромбоцитопении. N Engl J Med. 2001; 344:1286–1292. doi: 10.1056/NEJM200104263441704. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 39. Варкентин Т.Е., Грейнахер А., Костер А., Линкофф А.М. Лечение и профилактика гепарин-индуцированной тромбоцитопении: Рекомендации Американского колледжа врачей-пульмонологов, основанные на фактических данных по клинической практике (8-е издание) Chest. 2008; 133:340С–380С. doi: 10.1378/сундук.08-0677. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]40. Buller HR, Davidson BL, Decousus H, et al.Фондапаринукс или эноксапарин для начального лечения симптоматического тромбоза глубоких вен: рандомизированное исследование. Энн Интерн Мед. 2004; 140:867–873. doi: 10.7326/0003-4819-140-11-200406010-00007. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]41. The Matisse Investigators Подкожное введение фондапаринукса по сравнению с внутривенным нефракционированным гепарином при начальном лечении легочной эмболии. N Engl J Med. 2003; 349: 1695–1702. doi: 10.1056/NEJMoa035451. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]42. Коэн А.Т., Дэвидсон Б.Л., Галлус А.С. и соавт., для следователей ARTEMIS. Эффективность и безопасность фондапаринукса для профилактики венозной тромбоэмболии у пожилых пациентов с острыми заболеваниями: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. БМЖ. 2006; 332:325–9. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]43. Agnelli G, Bergqvist D, Cohen AT, et al. Рандомизированное клиническое исследование послеоперационного фондапаринукса по сравнению с периоперационным дальтепарином для профилактики венозной тромбоэмболии в абдоминальной хирургии высокого риска. Бр Дж Сур. 2005;92:1212–1220. doi: 10.1002/bjs.5154. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]44.Бауэр К.А., Эрикссон Б.И., Лассен М.Р. и др. за Руководящий комитет исследования пентасахаридов в крупной хирургии коленного сустава. Фондапаринукс по сравнению с эноксапарином для профилактики венозной тромбоэмболии после плановой обширной операции на коленном суставе. N Engl J Med. 2001; 345:1305–10. [В паблике] 45. Лассен М.Р., Бауэр К.А., Эрикссон Б.И. и др., для Европейского руководящего комитета по исследованию выборной хирургии пентасахаридов. Послеоперационный фондапаринукс против предоперационного эноксапарина для профилактики венозной тромбоэмболии при плановой операции по замене тазобедренного сустава: рандомизированное двойное слепое сравнение.Ланцет. 2002; 359:1715–20. [В паблике] 46. Эрикссон Б.И., Бауэр К.А., Лассен М.Р. и др. за Руководящий комитет исследования пентасахаридов в хирургии перелома бедра. Фондапаринукс по сравнению с эноксапарином для профилактики венозной тромбоэмболии после операции по поводу перелома шейки бедра. N Engl J Med. 2001; 345:1298–1304. [В паблике] 47. Turpie AGG, Bauer KA, Eriksson BI, et al. Сравнение фондапаринукса и эноксапарина для профилактики венозной тромбоэмболии в обширной ортопедической хирургии. Метаанализ 4 рандомизированных двойных слепых исследований.Arch Intern Med. 2001; 162: 1833–1840. doi: 10.1001/archinte.162.16.1833. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]48. Эрикссон Б.И., Лассен М.Р. за ПЕНТасахарид в хирургии перелома тазобедренного сустава плюс исследователи. Продолжительность профилактики венозной тромбоэмболии фондапаринуксом после хирургического лечения перелома бедра: многоцентровое, рандомизированное, плацебо-контролируемое, двойное слепое исследование. Arch Intern Med. 2003; 163:1337–42. [ПубМед] 49. Dager WE, Dougherty JA, Nguyen PH, et al. Гепарин-индуцированная тромбоцитопения: варианты лечения и особенности.Фармакотерапия. 2007; 27: 564–587. doi: 10.1592/phco.27.4.564. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]50. Смайт М.А., Дагер В.Е., Патель Н.М. Лечение осложнений антикоагулянтной терапии. Дж. Фарм Практ. 2004; 17: 327–346. doi: 10.1177/08971

271776. [CrossRef] [Google Scholar]51. Bijsterveld NR, Moons AH, Boekholdt M, et al. Способность рекомбинантного фактора VIIa обращать антикоагулянтный эффект пентасахарида фондапаринукса у здоровых добровольцев. Тираж. 2002;106:2550–2554. дои: 10.1161/01.CIR.0000038501.87442.02. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]52. Ди Нисио М., Мидделдорп А., Буллер Х.Р. Прямые ингибиторы тромбина. N Engl J Med. 2005; 353:1028–1040. doi: 10.1056/NEJMra044440. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]53. Херстинг М.Дж., Соффер Дж. Снижение вреда, связанного с аргатробаном; практические аспекты терапии аргатробаном при гепарин-индуцированной тромбоцитопении. Препарат Саф. 2009; 32: 203–218. doi: 10.2165/00002018-200

0-00003. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]54. Лав Дж. Э., Феррелл С., Чендлер В.Мониторинг прямых ингибиторов тромбина с разведенным тромбиновым временем плазмы. Тромб Хемост. 2007; 98: 234–242. [PubMed] [Google Scholar]55. Варкентин ТЭ. Современные средства для лечения пациентов с гепарин-индуцированной тромбоцитопенией. Curr Opin Pulm Med. 2002; 8: 405–412. doi: 10.1097/00063198-200209000-00011. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]56. Льюис Б.Е., Уоллис Д.Е., Херстинг М.Дж. и др. Влияние терапии аргатробаном, демографических переменных и количества тромбоцитов на тромботические риски при гепарин-индуцированной тромбоцитопении.Грудь. 2006; 129:1407–1416. doi: 10.1378/сундук.129.6.1407. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]57. Кисер Т.Х., Фиш Д.Н. Оценка лечения бивалирудином гепарин-индуцированной тромбоцитопении у пациентов в критическом состоянии с печеночной и/или почечной дисфункцией. Фармакотерапия. 2006; 26: 452–460. doi: 10.1592/phco.26.4.452. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]58. Элг М., Карлссон С., Густафссон Д. Влияние активированного концентрата протромбинового комплекса или рекомбинантного фактора VIIa на время кровотечения и образование тромбов во время антикоагулянтной терапии прямым ингибитором тромбина.Рез. Тромб. 2001; 101: 145–157. doi: 10.1016/S0049-3848(00)00397-2. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

59. • Ageno W, Gallus AS, Wittkowsky A, et al. Пероральная антикоагулянтная терапия: антитромботическая терапия и профилактика тромбоза, 9-е изд.: Доказательные клинические рекомендации Американского колледжа врачей-пульмонологов. Грудь. 2012;141:44С–88С. В этой статье обобщены уникальные фармакологические и фармакодинамические свойства антагонистов витамина К, а также новых препаратов дабигатрана и ривароксабана.Дополнительно предусмотрено дозирование , терапевтический мониторинг , и управление реверсированием.

60. • Холбрук А., Шульман, Витт Д.М. и др. Доказательное управление антикоагулянтной терапией: антитромботическая терапия и профилактика тромбоза, 9-е изд.: Американская коллегия торакальных врачей, основанные на доказательствах клинические рекомендации. Грудь. 2012:141;152С–184С. В этой статье представлены рекомендации по использованию антикоагулянтов. Основное внимание уделяется антагонистам витамина К и затрагивает спорные темы начала терапии , фармакогенетического тестирования , частоты мониторинга , переходного периода во время субоптимальной антикоагулянтной терапии , и лекарственных взаимодействий.Авторы также обсуждают лечение осложнений антикоагулянтов, включая ведение пациентов с избыточной антикоагулянтной терапией с кровотечением и без него.

61. Rieder MJ, Reiner AP, Gage BF, et al. Влияние гаплотипов VKORC1 на регуляцию транскрипции и дозу варфарина. N Engl J Med. 2005; 352: 2285–2293. doi: 10.1056/NEJMoa044503. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]62. Higashi M, Veenstra DL, Wittkowsky AK, et al. Влияние генетических вариантов CYP2C9 на риск гиперантикоагуляции и кровотечений во время терапии варфарином.ДЖАМА. 2002; 287:1690–1698. дои: 10.1001/jama.287.13.1690. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]63. Международный консорциум по фармакогенетике варфарина. Оценка дозы варфарина с учетом клинических и фармакогенетических данных. N Engl J Med. 2009; 360: 753–764. doi: 10.1056/NEJMoa0809329. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]64. Кроутер М.А., Гинзберг Дж.Б., Кирон С. и соавт. Рандомизированное исследование, в котором сравнивались нагрузочные дозы варфарина 5 и 10 мг. Arch Intern Med. 1999; 159:46–48. doi: 10.1001/archinte.159.1.46. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 65. Kearon C, Ginsberg J, Kovacs MJ и др. за расширенную антикоагулянтную терапию низкой интенсивности для исследователей тромбоэмболии. Сравнение низкоинтенсивной терапии варфарином с традиционной интенсивной терапией варфарином для долгосрочной профилактики рецидивирующей тромбоэмболии. N Engl J Med. 2003; 349: 631–9. [В паблике] 66. Хайлек Э.М., Скейтс С.Дж., Шихан М.А., Сингер Д.Э. Анализ наименьшей интенсивности профилактической антикоагулянтной терапии у больных с неревматической фибрилляцией предсердий.N Engl J Med. 1996; 335: 540–546. doi: 10.1056/NEJM199608223350802. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]67. Геринг Д., Пайпер С., Бергеманн Р. и соавт. Тромбоэмболические и геморрагические осложнения после замены медицинского клапана St. Jude: результаты исследования немецкого опыта низкоинтенсивной антикоагулянтной терапии. Грудь. 2005; 127:53–59. doi: 10.1378/сундук.127.1.53. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]68. Херлен М., Абдельнур М., Смит П. и др. Варфарин, аспирин или оба препарата после инфаркта миокарда. N Engl J Med.2002; 347: 969–974. doi: 10.1056/NEJMoa020496. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]69. Макрис М., Ван Вин Дж. Дж., Маклин Р. Отмена антикоагуляции варфарином: ведение бессимптомного пациента с кровотечением. J Тромб Тромболизис. 2010;29:171–181. doi: 10.1007/s11239-009-0412-5. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]70. O’Donnell M, Kearon C. Периоперационное лечение пероральными антикоагулянтами. Кардиол клин. 2008; 26: 200–309. [PubMed] [Google Scholar]72. Спинлер Б.Е., Баец С.А. Дабигатрана этексилат: пероральный прямой ингибитор тромбина для профилактики и лечения тромбоэмболических заболеваний.Фармакотерапия. 2008; 28:1354–1373. doi: 10.1592/phco.28.11.1354. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]73. Гюльсет М.П., ​​Мишо Дж., Нутеску Э.А. Ривароксабан: пероральный прямой ингибитор фактора Ха. Am J Health-Syst Pharm. 2008; 65: 1520–1529. doi: 10.2146/ajhp070624. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]75. Коннолли С.Дж., Эзековиц М.Д., Юсуф С. и соавт. Дабигатран в сравнении с варфарином у пациентов с мерцательной аритмией. N Engl J Med. 2009; 361:1139–1151. doi: 10.1056/NEJMoa0

1. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]76.Эрикссон Б., Боррис Л.С., Фридман Р.Дж. и соавт. Ривароксабан по сравнению с эноксапарином для тромбопрофилактики после эндопротезирования тазобедренного сустава. N Engl J Med. 2008; 358: 2765–2775. doi: 10.1056/NEJMoa0800374. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]77. Каккар А.К., Бреннер Б., Даль О.Е. и др. Пролонгированный ривароксабан по сравнению с краткосрочным эноксапарином для профилактики венозной тромбоэмболии после тотального эндопротезирования тазобедренного сустава: двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование. Ланцет. 2008;372(9632):31–39. doi: 10.1016/S0140-6736(08)60880-6.[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]78. Лассен М.Р., Агено В., Боррис Л.С. и соавт. Ривароксабан по сравнению с эноксапарином для тромбопрофилактики после тотального эндопротезирования коленного сустава. N Engl J Med. 2008; 358: 2776–2786. doi: 10.1056/NEJMoa076016. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]79. Терпи А., Лассен М.Р., Дэвидсон Б.Л. и др., RECORD4 Investigators. Сравнение ривароксабана и эноксапарина для профилактики тромбообразования после тотального эндопротезирования коленного сустава (RECORD4): рандомизированное исследование. Ланцет 2009; 373: 1673–80. [В паблике] 80. Патель М.Р., Махаффи К.В., Гарг Дж. и др.Ривароксабан в сравнении с варфарином при неклапанной фибрилляции предсердий. N Engl J Med. 2011;365(10):883–891. doi: 10.1056/NEJMoa1009638. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]81. EINSTEIN Investigators Пероральный ривароксабан при симптоматической венозной тромбоэмболии. N Engl J Med. 2010;363:2499–2510. doi: 10.1056/NEJMoa1007903. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]82. EINSTEIN-PE Investigators Пероральный ривароксабан для лечения симптоматической легочной эмболии. New Engl J Med. 2012;366:1287–1297. doi: 10.1056/NEJMoa1113572.[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

83. • Rybak I, Ehle M, Buckley L, Fanikos J. Эффективность и безопасность новых антикоагулянтов по сравнению с известными агентами. Тер Ад Гематол. 2011;2:175–95. В этой статье отзывы dabigaTranan , rivaroxaban , и apixaban , apixaban , , ориентируясь на результаты крупных клинических испытаний для венозных тромбоэмболия ( VTE ) Профилактика в ортопедической хирургии пациентов , лечение VTE , сердечно-сосудистых событий после инфаркта миокарда , и профилактики инсульта при неклапанной фибрилляции предсердий.Он также выделяет разрабатываемые в настоящее время агенты, которые, вероятно, повлияют на будущую практику.

84. Грейнджер С., Александр Дж., МакМюррей Л. и др. Апиксабан в сравнении с варфарином у пациентов с мерцательной аритмией. N Engl J Med. 2011; 365:981–992. doi: 10.1056/NEJMoa1107039. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]85. Миярес М.А., Дэвис К. Новые антикоагулянты: обзор вариантов лабораторного мониторинга и реверсивных агентов у геморрагического пациента. Am J Health-Syst Pharm. 2012;69:1473–1484. дои: 10.2146/ajhp110725. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

86. • Eerenberg ES, Kamphuisen PW, Sijpkens MK, et al. Аннулирование ривароксабана и дабигатрана концентратом протромбинового комплекса. Рандомизированное плацебо-контролируемое перекрестное исследование с участием здоровых добровольцев. Тираж. 2011; 124:1573–9. Это рандомизированное , Double Blub Blow , Placebo Контролируемое кроссоверическое исследование Исследовано разворотное влияние протромбинового комплекса концентрата ( PCC ) на rivaroxaban 20 мг два раза в день и Dabigatran 150 мг два раза в день у здоровых мужчин-добровольцев.После введения ПКК 50 ЕД / кг , протромбиновое время и эндогенное протромбиновое время нормализовались у пациентов, получавших ривароксабан. Однако , PCC не влиял на активированное частичное тромбопластиновое время , эндогенное тромбиновое потенциальное время задержки , экариновое время свертывания крови , или тромбиновое время у пациентов, получавших дабигатран. Авторы предупреждают, что клиническое значение этих результатов следует изучить дополнительно.

87. Marlu R, Hodaj E, Paris A, et al.Влияние неспецифических реверсирующих агентов на антикоагулянтную активность дабигатрана и ривароксабана. Рандомизированное перекрестное исследование ex vivo на здоровых добровольцах. Тромб Хемост. 2012; 108: 217–224. doi: 10.1160/Th22-03-0179. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

A Review of the Pharmacology, Dosing, and Complications

Abstract

Антикоагулянты остаются основной стратегией профилактики и лечения тромбоза. Нефракционированный гепарин, низкомолекулярный гепарин, фондапаринукс и варфарин были изучены и широко применялись с прямыми ингибиторами тромбина, обычно предназначенными для пациентов с осложнениями или пациентов, нуждающихся в вмешательстве.Новые пероральные антикоагулянты появились в результате клинических исследований и, как ожидается, заменят старые препараты благодаря простоте применения и более благоприятным фармакодинамическим профилям. Кровотечение является основным нежелательным явлением при применении всех антикоагулянтов. С их повсеместным использованием для клиницистов становится важным иметь четкое представление о фармакологии антикоагулянтов, их дозировании и токсичности.

Ключевые слова: Тромбоз, Коагуляция, Антикоагулянты, Нефракционированный гепарин, Низкомолекулярные гепарины, Прямые ингибиторы тромбина, Варфарин, Дабигатран, Ривароксабан, Апиксабан

Введение

Антикоагулянты являются основным средством профилактики и лечения тромбоза.Хотя обычно используются антикоагулянты, их использование часто связано с побочными эффектами лекарств и увеличением частоты повторных госпитализаций. Около половины пациентов старшего возраста, поступающих в отделение неотложной помощи с побочным эффектом варфарина, нуждались в госпитализации [1]. Несмотря на то, что новые антикоагулянты рекламируются как заменители препаратов варфарина и гепарина, ривароксабан был связан с серьезными тромботическими событиями, в то время как дабигатран был связан с серьезными кровотечениями [2, 3]. Поскольку использование антикоагулянтов увеличивает риск обращения в отделение неотложной помощи в 35 раз [4], клиницисты должны быть знакомы с антикоагулянтами, их фармакологическими свойствами, фармакодинамикой, дозированием, мониторингом и токсичностью.

Патофизиология

Каскад свертывания крови запускается высвобождением тканевого фактора при травме ткани или сосудистом повреждении (рис. ) [5]. Тканевой фактор образует комплекс с фактором VIIa в присутствии кальция и расщепляет факторы свертывания X и IX до их активированных форм (факторы Ха и IXa). Затем протромбиназный комплекс собирается на фосфолипидной мембране и расщепляет протромбин (фактор II) до фактора IIa (тромбин). Тромбин является одним из наиболее мощных активаторов первичного (тромбоцитарно-опосредованного) и вторичного (опосредованного фактором свертывания крови) гемостаза.Тромбин может также потенцировать образование сгустка за счет полимеризации фибрина, активации рецепторов тромбоцитов, активации эндотелия и активации факторов V, VIII, XI и XIII. Антикоагулянты могут ингибировать тромбообразование, изменяя различные пути в каскаде свертывания крови или воздействуя непосредственно на тромбин, ослабляя образование тромбина. Непрямые ингибиторы, однако, нацелены и связываются с природными кофакторами плазмы, такими как антитромбин (АТ), катализируя их взаимодействие с ферментами свертывания крови [5].

Каскад свертывания состоит из внутреннего (контактная активация) и внешнего (тканевого фактора) пути. Каждый путь запускает серию реакций, в которых активируются неактивные циркулирующие ферменты и их кофакторы. Эти активированные факторы затем катализируют следующие реакции в каскаде. Тромбин играет ключевую роль, запуская превращение растворимого фибриногена в нерастворимые мономеры фибрина, которые служат основой для образования тромба. Тромбин также активирует факторы VIII, V и XIII.Фактор XIII образует ковалентные связи, которые связывают нити фибрина, обеспечивая структурную целостность. Антикоагулянты либо за счет взаимодействия с антитромбином (АТ), либо путем прямого ингибирования тромбина прерывают эти ферментативные реакции при остром тромбозе в связи с их быстрым началом антитромботической активности. Поскольку ингибирование факторов свертывания крови гепаринами зависит от присутствия AT, они считаются антикоагулянтами непрямого действия (таблица) [6••, 7, 8].Гепарины не обладают фибринолитической активностью и не растворяют существующие тромбы. Гепарины содержат активную пентасахаридную последовательность, которая связывается с AT. Как только гепарин связывается и активирует AT, он может легко диссоциировать и связываться с дополнительными AT, обеспечивая постоянный антикоагулянтный эффект. Это связывание вызывает конформационные изменения, ускоряющие связывание АТ и инактивацию факторов свертывания крови XIIa, IXa, XIa, Xa и тромбина. Активная пентасахаридная последовательность, ответственная за катализ АТ, находится на одной трети и одной пятой цепей НФГ и НМГ соответственно.Фондапаринукс является синтетическим аналогом встречающегося в природе пентасахарида, содержащегося в гепаринах [6••, 7, 8]. Фондапаринукс избирательно и необратимо связывается с АТ. Это приводит к нейтрализации фактора Ха, что в конечном итоге ингибирует образование тромбина и развитие тромба.

Таблица 1

Сравнение фармакологических особенностей гепарина и его производных

препараты показания дозирование, время, продолжительность мониторинг меры предосторожности
Dabigatran etexilate (Pradaxa ® ) Профилактика инсульта и системной эмболии в неварной эмболии CRCL> 30 мл / мин: 150 мг два раза в день без конкретного анализа Доступно

Биопростетические клапаны и ингибиторы и ингибиторы сердца

P-GP

CrCl 15–30 мл/мин: 75 мг два раза в день
Ривароксабан (Ксарелто ® ) Профилактика инсульта при неклапанной ФП CrCl >50 мл/мин 1 раз в день во время еды вечером: 20 355 Специфический анализ отсутствует

Спинальная/эпидуральная анестезия или пункция

CrCl <15 мл/мин при неклапанной ФП

CrCl < 30 мл/мин при лечении или профилактике ТГВ, ТЭЛА

Индукторы или ингибиторы P-gp

Индукторы или ингибиторы CYP3A4

Беременность

CrCl 15–50 мл/мин один раз в день во время еды вечером: 15–50 мл/мин один раз в день во время еды вечером:
Лечение тромбоза глубоких вен или ПЭ 15 мг два раза в день с едой в течение 21 дней, затем 20 мг в день с пищей для остальных процедура для
DVT или ПЭ вторичной профилактики 20 мг один раз в день с пищей
Профилактика ТГВ после операции по замене тазобедренного или коленного сустава 10 мг один раз в день в течение 35 дней (замена тазобедренного сустава) или 12 дней (замена коленного сустава)
Апиксабан (Eliqiuis ® ) Профилактика инсульта и системной эмболии AF 5 мг два раза в день или 2.5 мг два раза в день у пациентов по крайней мере с двумя из следующих состояний: возраст >80 лет, масса тела <60 кг, креатинин сыворотки <1,5 мг/дл исследование неполноценности, предназначенное для определения долгосрочной безопасности и эффективности дабигатрана, назначаемого два раза в день, по сравнению с варфарином (целевое МНО 2,0–3,0) у пациентов с неклапанной ФП [75]. Пациенты должны были иметь по крайней мере один дополнительный фактор риска тромбоэмболии.Первичный результат эффективности определяли как возникновение инсульта или системной эмболии. Дабигатран в дозе 150 мг два раза в день статистически превосходил варфарин в снижении частоты инсульта и системной эмболии, 1,11 % в год против 1,69 % в год, соответственно ( p  < 0,001). Как и для любого другого антикоагулянта, кровотечение является основным побочным эффектом. В исследовании Re-LY основным показателем безопасности было большое кровотечение. Не было различий в частоте больших кровотечений в группе дабигатрана 150 мг по сравнению с группой варфарина.

Ривароксабан был изучен в рамках крупной программы клинических испытаний и одобрен FDA для различных показаний. В программе ортопедической хирургии ривароксабан сравнивался с эноксапарином для профилактики ВТЭ у пациентов, перенесших тотальное эндопротезирование тазобедренного и коленного суставов [76–79]. Первичной конечной точкой эффективности была общая ВТЭ, комбинация любого ТГВ, нефатальной ТЭЛА и смертности от всех причин. В исследованиях RECORD1, -2, -3 и -4 ривароксабан в дозе 10 мг в день превосходил эноксапарин и ассоциировался с аналогичным профилем безопасности.Ривароксабан изучался для профилактики инсульта у пациентов с неклапанной ФП [80]. В исследовании ROCKET-AF ривароксабан в дозе 20 мг один раз в день не уступал варфарину в снижении частоты инсультов от всех причин и эмболии вне центральной нервной системы при аналогичной частоте больших кровотечений. Ривароксабан изучался для лечения острого ТГВ и ТЭЛА, а также для долгосрочной вторичной профилактики рецидивирующей ВТЭ [81, 82]. Исследование EINSTEIN-DVT показало, что ривароксабан в дозе 15 мг два раза в день в течение 3 недель с последующим приемом по 20 мг в день не уступает эноксапарину с последующим применением АВК в профилактике или рецидиве ВТЭ [81].В исследовании EINSTEIN-Extension ривароксабан в дозе 20 мг в день, продленный на дополнительные 6–12 месяцев, значительно снижал рецидивы ВТЭ без увеличения частоты больших или клинически значимых небольших кровотечений по сравнению с плацебо. В исследовании EINSTEIN-PE было обнаружено, что ривароксабан не уступает эноксапарину в сочетании с АВК в предотвращении рецидивов ВТЭ, обеспечивая при этом значительное снижение массивных кровотечений [82].

В то время как апиксабан изучался в качестве тромбопрофилактики после ортопедических операций, вторичной профилактики ВТЭ и ОКС, его единственное одобрение FDA касается профилактики инсульта при ФП [83•].

В исследовании ARISTOTLE исследователи сравнивали апиксабан в дозе 5 мг два раза в день с варфарином, титрованным до целевого МНО 2–3 [84]. Первичный результат, сочетание инсульта и системной эмболии, возникал значительно реже у пациентов, получавших апиксабан, по сравнению с пациентами, получавшими варфарин. Кровотечения были значительно менее частыми у пациентов, получавших апиксабан, по сравнению с пациентами, получавшими варфарин, по нескольким протестированным определениям кровотечения.

Осложнения и обратимость эффекта

Наиболее частые нежелательные явления при применении дабигатрана включают диспепсию, головокружение, головную боль, одышку и одышку.Боль в животе и симптомы, подобные гастриту, могут быть связаны с капсульным составом, с которым можно бороться, принимая лекарство с пищей [83•].

Специфических анализов коагуляции для лабораторного мониторинга новых пероральных антикоагулянтов не существует. Тромбиновое время и АЧТВ можно использовать для определения присутствия дабигатрана в плазме [85]. Точно так же ривароксабан и апиксабан удлиняют протромбиновое время и АЧТВ. Роль других более новых анализов (Heptest, протромбиназ-индуцированное время свертывания крови, хромогенные анализы Anti-FXa) еще предстоит установить.

В настоящее время не существует противоядия для обратного действия дабигатрана, ривароксабана или апиксабана. В случае передозировки рекомендуется раннее применение активированного угля [83•]. Прекращения терапии дабигатраном, ривароксабаном или апиксабаном может быть достаточно, чтобы обратить вспять любой чрезмерный антикоагулянтный эффект из-за их короткого периода полувыведения. Хотя диализ в течение 2–3 ч удаляет до 60 % дабигатрана, он не влияет на ривароксабан или апиксабан [85].

Имеются ограниченные данные по лечению опасных для жизни кровотечений, вызванных новыми антикоагулянтами.Недавние исследования показали, что КПК или rFVIIa могут принести пользу, нормализуя параметры коагуляции [74, 86•, 87]. Их оценка, использование и роль в клинических условиях все еще необходимы. В случае кровотечения следует начать симптоматическое лечение кровотечения [83•].

В отношении новых агентов могут возникнуть путаница и споры, если они назначаются популяциям пациентов, например беременным, с механическими клапанами сердца и тромбофилиями, где имеется мало данных исследований и клинического опыта.Точно так же хирургические и инвазивные процедуры добавляют дополнительные уровни сложности, когда терапию можно продолжать, прерывать или заменять краткосрочной парентеральной терапией или «переходной» терапией.

Ссылки

Недавно опубликованные статьи, представляющие особый интерес, были отмечены как: • важные •• особо важные

1. Budnitz DS, Lovegrove MC, Shehab N, Richards CL. Экстренная госпитализация в связи с побочными эффектами лекарств у пожилых американцев. N Engl J Med. 2011;365:2002–2012.doi: 10.1056/NEJMsa1103053. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]4. Будниц Д.С., Шехаб Н., Кеглер С.Р., Ричардс С.Л. Использование лекарств, приводящее к обращениям в отделения неотложной помощи в связи с побочными эффектами лекарств у пожилых людей. Энн Интерн Мед. 2007; 147: 755–765. doi: 10.7326/0003-4819-147-11-200712040-00006. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

5. Adams CD, Anger KA, Greenwood BC, Fanikos J. Антитромботическая фармакотерапия. Глава 110. В: Интенсивная терапия Ирвина и Риппе. 7-е изд. Филадельфия, Пенсильвания: Липпинкотт, Уильямс и Уилкинс; 2012.п. 1224–42.

6. •• Гарсия Д.А., Баглин Т.П., Вейц Д.И., Самама М.М. Парентеральные антикоагулянты: антитромботическая терапия и профилактика тромбоза, 9-е изд.: Доказательные клинические рекомендации Американского колледжа торакальных врачей. Грудь. 2012 г.; 141:24С–43С. В этой статье обобщены фармакологические и фармакодинамические свойства парентеральных антикоагулянтов, включая ; нефракционированный гепарин ( НФГ ), низкий молекулярный массовый гепарин ( НМГ ), фондапаринукс , прямые ингибиторы тромбина .Имеется дополнительная информация о дозировании , терапевтическом мониторинге , купировании , и не геморрагических осложнениях.

7. Вайц Д.С., Вейц Дж.И. Обновление по гепарину: что нам нужно знать? J Тромб Тромболизис. 2010;29:199–207. doi: 10.1007/s11239-009-0411-6. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]8. Bussey H, Francis J, Heparin Consensus Group Обзор гепарина и проблемы. Фармакотерапия. 2004; 24:103С–107С. doi: 10.1592/phco.24.12.103С.36109. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]9. Халл Р.Д., Раскоб Г.Е., Хирш Дж. и др. Непрерывное внутривенное введение гепарина по сравнению с прерывистым подкожным введением гепарина при начальном лечении тромбоза проксимальных вен. N Engl J Med. 1986; 315:1109–1114. doi: 10.1056/NEJM198610303151801. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 10. Рашке Р.А., Рейли Б.М., Гидри Дж.Р. и соавт. Номограмма дозирования гепарина на основе веса по сравнению с номограммой «стандартной помощи»: рандомизированное контролируемое исследование. Энн Интерн Мед.1993; 119: 874–881. doi: 10.7326/0003-4819-119-9-19
3200604. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 14. Лим В., Дентали Ф., Эйкельбум Дж.В., Кроутер М.А. Метаанализ: низкомолекулярный гепарин и кровотечения у больных с тяжелой почечной недостаточностью.Энн Интерн Мед. 2006; 144: 673–684. doi: 10.7326/0003-4819-144-9-200605020-00011. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 15. Кинг С.С., Холли А.Б., Джексон Дж.Л. и др. Двукратное и трехкратное введение гепарина в сутки для профилактики тромбообразования у общей медицинской популяции. Метаанализ. Грудь. 2007; 131: 507–516. doi: 10.1378/сундук.06-1861. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 16. Шульман С., Бет Р.Дж., Кирон С., Левин М.Н. Геморрагические осложнения антикоагулянтной и тромболитической терапии: Американская коллегия врачей-пульмонологов, основанная на фактических данных, клиническая практика (8-е издание) Chest.2008; 133:257С–298С. doi: 10.1378/сундук.08-0674. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 17. Саур Дж. Н., Сик Дж. О., Мамо Л. Р., Галлус А. С. Испытание различной интенсивности антикоагулянтной терапии у пациентов с протезами клапанов сердца. N Engl J Med. 1990;322:428–432. doi: 10.1056/NEJM1953220703. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 18. Профилактика инсульта у исследователей мерцательной аритмии Кровотечение при проведении антитромботической терапии у больных с мерцательной аритмией. Arch Intern Med. 1996; 156: 409–416. дои: 10.1001/архинте.1996.00440040081009. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 19. Дукетис Д.Д., Бергер П.Б., Данн А.С. и др. Периоперационное управление антитромботической терапией: Руководство по клинической практике Американского колледжа врачей-пульмонологов (8-е издание) Chest. 2008; 133:299С–339С. doi: 10.1378/сундук.08-0675. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 20. Kearon C, Hirsh J. Лечение антикоагулянтами до и после плановой операции. N Engl J Med. 1997; 336:1506–1511. doi: 10.1056/NEJM199705223362107.[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 21. Смит М.С., Мьюир Х., Холл Р. Периоперационное лечение лекарственной терапией, клинические соображения. Наркотики. 1996; 51: 238–259. doi: 10.2165/00003495-199651020-00005. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 22. Horlocker TT, Wedel DJ, Rowlingson JC и др. Регионарная анестезия у пациента, получающего антитромботическую или тромболитическую терапию: Американское общество региональной анестезии и медицины боли, основанное на доказательствах руководство (третье издание) Reg Anesth Pain Med. 2010; 35:64–101.doi: 10.1097/AAP.0b013e3181c15c70. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 23. Карр Дж. А., Сильверман Н. Взаимодействие гепарин-протамин. Обзор. J Cardiovasc Surg (Турин) 1999; 40:659–666. [PubMed] [Google Scholar]

24. Макэвой Г.К., редактор. Протамина сульфат. В: Информация о лекарствах AHFS 2008. Bethesda: Американское общество фармацевтов системы здравоохранения; 2008. с. 1595–157 гг.

25. Барроуклифф, Т.В. Низкомолекулярные гепарины. Бр Дж Гематол. 1995; 90:1–7. doi: 10.1111/j.1365-2141.1995.tb03373.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 26.Нутеску Э.А., Спинлер С.А., Витковский А., Дагер В.Е. Низкомолекулярный гепарин при почечной недостаточности и ожирении: имеющиеся данные и рекомендации по клинической практике в терапевтических и хирургических условиях. Энн Фармакотер. 2009;43:1064–1083. doi: 10.1345/aph.1L194. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 27. Маэ И., Агасарян М., Друэ Л. и др. Тинзапарин и эноксапарин в профилактической дозе в течение восьми дней у пожилых пациентов с нарушением функции почек: сравнительное фармакокинетическое исследование.Тромб Хемост. 2007; 97: 581–586. [PubMed] [Google Scholar] 28. Кан С.Р., Лим В., Данн А.С. и др. Профилактика ВТЭ у нехирургических пациентов: антитромботическая терапия и профилактика тромбоза, 9-е изд.: Американская коллегия торакальных врачей, основанные на фактических данных, клинические практические рекомендации. Грудь. 2012;141:195С–226С. doi: 10.1378/сундук.11-2296. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]29. Гулд М.К., Гарсия Д.А., Рен С.М. и др. Профилактика ВТЭ у неортопедических хирургических пациентов: антитромботическая терапия и профилактика тромбоза, 9-е изд.: Американская коллегия торакальных врачей, основанные на фактических данных клинические рекомендации.Грудь. 2012;141:227С–277С. doi: 10.1378/сундук.11-2297. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]30. Вейн Л., Вейн С., Хаас С.Дж. и др. Фармакологическая профилактика венозных тромбоэмболий у госпитализированных больных. Метаанализ рандомизированных контролируемых исследований. Arch Intern Med. 2007; 167:1476–1486. doi: 10.1001/archinte.167.14.1476. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 31. Kearon C, Akl EA, Comerota AJ, et al. Антитромботическая терапия болезни ВТЭ: Антитромботическая терапия и профилактика тромбоза, 9-е изд.: Американская коллегия врачей-пульмонологов, основанные на доказательствах, клинические практические рекомендации.Грудь. 2012; 141:419С–494С. doi: 10.1378/сундук.11-2301. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]32. Antman EM, Morrow DA, McCabe CH, et al. для исследователей ExTRACT-TIMI-25. Эноксапарин по сравнению с нефракционированным гепарином с фибринолизом при инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST. N Engl J Med. 2006; 354:1477–1488. doi: 10.1056/NEJMoa060898. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 33. Antman EM, McCabe CH, Gurfinkel EP, et al. Эноксапарин предотвращает смерть и сердечную ишемию при нестабильной стенокардии/инфаркте миокарда без зубца Q: результаты исследования тромболизиса при инфаркте миокарда (TIMI) 11B.Тираж. 1999; 100:1593–1601. doi: 10.1161/01.CIR.100.15.1593. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 34. Хост Дж., Линдблад Б., Бергквист Д. и др. Нейтрализация протамина внутривенного и подкожного введения низкомолекулярного гепарина (тинзапарин, логипарин). Экспериментальное исследование на здоровых добровольцах. Коагуляционный фибринолиз крови. 1994; 5: 795–803. doi: 10.1097/00001721-19
9014
Характеристики HEPARIN LMWH
Источник Биологический Биологический Synthetic
Молекулярная вес (DA) 15 000 5000 5000 5000 9013 Target XA: IIA XA> IIA XA
биодоступность (%) 30 90
Half-life (h) 1 4 4 17 17
Да Да Да
Reversal Protamine Complete Partial None
Частота ГИТ (%) <5.0 <1,0 Истории болезни

Нефракционированный гепарин

Фармакодинамика и мониторинг

Внутривенные (в/в) инфузии или подкожные инъекции являются доступными путями введения НФГ, и в/в предпочтительнее [4]. ]. При подкожном введении для терапевтического антикоагулянта дозы должны быть достаточно большими (> 30 000 ЕД/день), чтобы преодолеть низкую биодоступность НФГ. НФГ легко связывается с белками плазмы, что способствует его вариабельной антикоагулянтной реакции после парентерального введения.Несмотря на эти ограничения, при внутривенном введении быстро достигаются терапевтические концентрации в плазме, которые можно эффективно контролировать и регулировать в зависимости от скорости инфузии [7].

Выведение НФГ из системного кровотока зависит от дозы и происходит посредством двух независимых механизмов [6••, 8]. Начальная фаза представляет собой быстрое и насыщаемое связывание с эндотелиальными клетками, макрофагами и локальными белками, где происходит деполимеризация НФГ. Вторая фаза представляет собой более медленный, ненасыщаемый почечный клиренс.В терапевтических дозах НФГ выводится в основном за счет деполимеризации, при этом цепи с более высокой молекулярной массой выводятся быстрее, чем аналоги с более низкой массой. Поскольку клиренс становится зависимым от почек, увеличение или увеличение дозы НФГ приводит к непропорциональному увеличению как интенсивности, так и продолжительности антикоагулянтного эффекта.

Антикоагулянтный ответ на введение НФГ отслеживают с помощью активированного частичного тромбопластинового времени (аЧТВ). АЧТВ следует измерять каждые 6 ч при внутривенном введении и соответствующим образом корректировать дозы до тех пор, пока у пациента не будут достигнуты устойчивые терапевтические уровни.После достижения устойчивого состояния частота мониторинга может быть увеличена [8, 10].

Для преодоления переменных факторов, вызывающих НФГ, для лечения тромбоэмболических заболеваний рекомендуются номограммы дозирования на основе массы тела. Дозировочные номограммы были связаны со значительно более высокими начальными дозами НФГ, более коротким временем до терапевтического активированного АЧТВ и отсутствием увеличения частоты кровотечений. Номограммы дозирования НФГ будут различаться от больницы к больнице из-за различий в тромбопластиновых агентах и ​​межлабораторной стандартизации измерений АЧТВ [10].

Клинические показания

Клинические показания для НФГ включают лечение острого коронарного синдрома (ОКС), лечение или профилактику венозной тромбоэмболии (ВТЭ), мостовую терапию мерцательной аритмии (ФП) и кардиоверсию (таблица) [6••, 11 –13]. Использование НФГ уменьшилось при наличии НМГ и фондапаринукса и их превосходных фармакокинетических профилях [6••, 7]. НФГ с коротким периодом полувыведения и способностью к реверсии остается лучшим вариантом для пациентов, которым требуются более высокие дозы НФГ, у пациентов с сопутствующим риском кровотечения или у пациентов в критическом состоянии с органной дисфункцией.Пациенты с колеблющейся функцией почек или с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин не являются кандидатами на НМГ или фондапаринукс из-за риска кумуляции и повышенного риска кровотечения [14]. При использовании для тромбопрофилактики у медицинских пациентов прием НФГ три раза в день обеспечивает лучшую эффективность в предотвращении событий ВТЭ по сравнению с приемом два раза в день, но вызывает больше эпизодов больших кровотечений [15].

Таблица 2

4
Наркотики Показания Дозировка, время, продолжительность Мониторинг Меры предосторожности
Разветвленный гепарин Лечение VTE 80 U / кг Болюс инфузия кг/ч, скорректированная для поддержания АЧТВ 2–2.5-кратный контроль или по локальной гепариновой номограмме

аЧТВ: не менее чем через 6 часов после начала, затем не реже одного раза в день тестирование (не требуется при отсутствии тромбоцитопении, тромбоза, индуцированных гепарином поражений кожи или других признаков, указывающих на возможный диагноз ГИТ

Признаки и симптомы кровотечения

Аллергические реакции или реакции гиперчувствительности

Врожденные или приобретенные нарушения свертываемости крови

Постоянный эпидуральный катетер

Желудочно-кишечные язвы и продолжающийся дренаж тонкой кишки или желудка через трубку

Заболевания печени с нарушением гемостаза

Наследственный дефицит АТ III и одновременное применение АТ

кг

Недоношенные дети с массой тела менее 1 кг

Риск отсроченного начала ГИТ и ГИТТ

Лечение ОКС В/в болюс: 60 ЕД/кг (максимум 4000 ЕД) 12 ЕД/кг/ч (максимум 1000 ЕД) ± фибринолиз, с поправкой на поддержание АЧТВ 1 .5–2-кратный контроль или местная гепариновая номограмма
Мостовая терапия ФП, кардиоверсия

В/в инфузия: 60–80 ЕД/кг болюс

Целевое АЧТВ, 60 с, диапазон 50–70 с

4 Профилактика VTE в медицинской или хирургической популяции 5000 U SC каждые 8-12 ч
Профилактика VTE во время беременности (с предыдущим VTE) 7500-15 000 U SC каждые 12 ч

Осложнения и отмена эффекта

Основные осложнения терапии НФГ включают кровотечение (обильное кровотечение, 0–7 %; фатальное кровотечение, 0–3 %) и гепарин-индуцированную тромбоцитопению (ГИТ, 1–5 %).Пациенты, получающие НФГ в течение периода более 1 месяца, также подвержены повышенному риску остеопороза и развития переломов позвонков (примерно 2 % заболеваемости) [16]. Геморрагические эпизоды связаны с интенсивностью антикоагулянтной терапии, способом введения (непрерывные инфузии связаны с более низкой частотой) и одновременным применением ингибиторов гликопротеина (gp) IIB/IIIA, аспирина или фибринолитической терапии [16–18]. Взаимосвязь между сверхтерапевтическими уровнями НФГ (повышенное АЧТВ, уровни гепарина или анти-Ха) и массивными кровотечениями не установлена ​​и не сравнивалась проспективно в клинических исследованиях.Большие кровотечения могут возникать в пределах терапевтических уровней антикоагулянтов. Факторы риска, специфичные для пациента, являются наиболее важным фактором при определении риска кровотечения, в том числе: возраст, пол, почечная недостаточность, низкая масса тела и чрезмерное употребление алкоголя [16–18].

Антикоагулянтная терапия до и после хирургического вмешательства определяется индивидуально для каждого пациента в зависимости от риска и пользы. Он основан на процедуре и факторах риска кровотечения и тромбоза у пациента. Для пациентов, которым требуется периоперационная антикоагулянтная терапия при плановых процедурах или хирургическом вмешательстве, прекращения внутривенного введения терапевтических доз НФГ за 4 часа до процедуры и измерения АЧТВ обычно достаточно, поскольку нормальный гемостаз восстанавливается в этот период времени в большинстве случаев.Если АЧТВ остается повышенным, рекомендуется измерять его ежечасно до тех пор, пока АЧТВ не вернется к исходному уровню [19–21]. Терапевтическую терапию НФГ можно возобновить через 12 ч после серьезной операции, но ее следует отложить на более длительный срок из-за признаков продолжающегося кровотечения. У пациентов, получающих низкие дозы НФГ подкожно, нет противопоказаний к нейроаксиальным методам, так как риск развития гематомы позвоночника минимален. У пациентов, которым предстоит интраоперационная антикоагулянтная терапия НФГ, инфузию НФГ следует начинать не менее чем через 1 ч после введения иглы.Постоянные катетеры следует удалять через 2–4 часа после прекращения инфузии НФГ и только после оценки состояния коагуляции пациента [22].

Поскольку НФГ имеет короткий период полувыведения, в большинстве эпизодов кровотечения реверсия не требуется. Лечение клинически тяжелого кровотечения, связанного с НФГ, включает антигепариновую терапию (протамина сульфат), трансфузионную терапию и поддерживающую терапию. Дозировка протамина зависит от времени приема последней дозы НФГ. Для немедленной реверсии (<30 минут с момента последней дозы НФГ) 1 мг протамина вводят на каждые 100 ЕД НФГ, и последующее АЧТВ позволяет оценить реверсивную реакцию.Когда НФГ вводят в виде непрерывной внутривенной инфузии, в расчеты для определения дозы протамина следует включать только НФГ, введенный в течение предшествующих 2–2,5 часов. Если доза НФГ неизвестна, протамин 50 мг можно вводить медленно в течение 10 минут с последующими последовательными измерениями АЧТВ. Обычны тяжелые побочные реакции на протамин, такие как гипотензия и брадикардия. Тяжесть реакции можно уменьшить за счет замедления введения более чем на 1–3 мин (максимальная скорость введения составляет 5 мг/мин). Аллергические реакции на протамин чаще встречаются у пациентов, ранее подвергавшихся воздействию препарата для нейтрализации НФГ, или получавших протаминсодержащий инсулин (нейтральный протамин-инсулин Хагедорна), перенесших вазэктомию или имеющих повышенную чувствительность к рыбе.Пациентов с риском развития антипротаминовых антител можно предварительно лечить кортикостероидами и антигистаминными препаратами [23–24].

Низкомолекулярные гепарины

Фармакодинамика и мониторинг

НМГ обладают повышенной биодоступностью после подкожной инъекции, почечным клиренсом, который не зависит от дозы, и более длительным периодом полувыведения (17–21 ч) по сравнению с НФГ. НМГ вводят в фиксированных дозах для тромбопрофилактики или в дозах с поправкой на общую массу тела для терапевтической антикоагуляции (таблица) [5, 25].

Таблица 3

Наркотики Индикации Дозировка Дозирование, время, продолжительность Мониторинг Меры предосторожности
Enoxaparin (Lovenox ™) Лечение VTE [2]

1 мг /кг подкожно каждые 12 ч

ИЛИ

1,5 мг/кг подкожно каждые 24 ч

Уровень анти-Ха у пациентов со значительной почечной недостаточностью, у пациентов с кровотечением или отклонением параметров свертывания крови, у беременных, у пациентов с ожирением или у пациентов с низким весом и дети

Общий анализ крови

Креатинин сыворотки

Анализ на антитела к ГИТ (не требуется при отсутствии тромбоцитопении, тромбоза, индуцированных гепарином поражений кожи или других признаков, указывающих на потенциальный диагноз ГИТ

Признаки и симптомы кровотечения

Постоянный эпидуральный катетер

Недавняя операция на позвоночнике или офтальмология

желудочно-кишечные, внутричерепные и др.)

Врожденные или приобретенные расстройства кровотечения

Бактериальный эндокардит

История гепарин-индуцированного тромбоцитопении

заболевания печени

почечная обесценение (CRCL <30 мл / мин), рассмотрение UFH

сопутствующее использование антитромботических препаратов

Диабетическая ретинопатия

Неконтролируемая артериальная гипертензия

CrCl <30 мл/мин: 1 мг/кг подкожно каждые 24 ч
Лечение ОКС [7] /кг с тенектеплазой с последующим введением 1 мг/кг п/к каждые 12 ч

Нестабильная стенокардия/ИМ без зубца Q: 1 мг/кг п/к каждые 12 ч

Профилактика/переходная терапия ФП/кардиоверсии [3]

1 мг/кг подкожно каждые 12 ч

ИЛИ

1.5 мг/кг подкожно каждые 24 ч

CrCl <30 мл/мин: 1 мг/кг подкожно каждые 24 ч
CRCL <30 мл / мин.: 1 мг / кг SC Daily
Профилактика VTE в травме пациентов

30 мг SC каждые 12 ч

или

40 мг SC каждые 24 ч

DaltePeprin (Fragmin ™) Лечение VTE

<56 кг: 10 000 IU SC Daily

57-68 кг: 12 500 МУ SC Daily

83-98 кг: 18 000 IU SC Daily

> 99 кг: 18 000 МЕ подкожно ежедневно

Лечение ОКС 120 МЕ/кг подкожно каждые 12 ч (МАКС. 10 000 МЕ/доза)
]

Начальная доза: 2500 МЕ подкожно однократно

Поддерживающая доза: 2500–5000 МЕ подкожно каждые 24 h [8]

Профилактика VTE в медицинской или хирургической популяции 5000 IU SC каждые 24 ч
Tenzaparin (Innheep ™) Лечение DVT 175 Международных единиц Анти-XA /кг подкожно в день

При их предсказуемой реакции на дозу (пиковая анти-Ха-активность возникает через 3–5 ч после инъекции) лабораторный мониторинг обычно не требуется.Мониторинг анти-Ха является вариантом в популяциях пациентов с высоким риском (почечная недостаточность, ожирение, беременность, несоблюдение режима лечения), где может потребоваться коррекция дозы для адаптации терапии. В этих случаях уровни анти-Ха в плазме определяются через 4 часа после введения, а последующая дозировка корректируется до пиковых целевых уровней 0,5–1,1 МЕ/мл [26, 27]. Тесты анти-Ха следует контролировать и интерпретировать в зависимости от производителя конкретного используемого НМГ.

Клинические показания

Для соматических заболеваний и послеоперационных пациентов, нуждающихся в парентеральной профилактике ВТЭ, НМГ стали подходящей заменой НФГ [28, 29].НМГ требуют меньше инъекций и вызывают меньше побочных эффектов. У госпитализированных пациентов, получающих тромбопрофилактику, НМГ ассоциировался с более низким риском тромбоза глубоких вен (ТГВ), меньшим количеством гематом в месте инъекции и отсутствием различий в частоте кровотечений по сравнению с НФГ [30]. НМГ в значительной степени заменили внутривенный НФГ у пациентов с острой ВТЭ, которые могут продолжать терапию без наблюдения в амбулаторных условиях [31]. При ОКС у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, получавших фибринолиз и НМГ, наблюдалась более низкая частота летального исхода или нефатального повторного инфаркта миокарда, но более высокая частота массивных кровотечений, чем у пациентов, получавших фибринолиз и НФГ [32].Аналогичным образом, при нестабильной стенокардии/инфаркте миокарда без подъема сегмента ST терапия НМГ снижала частоту смерти, инфаркта миокарда или срочной реваскуляризации по сравнению с НФГ [33].

Осложнения и обратимость эффекта

Кровотечение является основным осложнением НМГ, при этом некоторые данные подтверждают снижение частоты кровотечений по сравнению с НФГ. Сообщается о частоте фатальных кровотечений у 0–0,8 % и больших кровотечений у 0–3 % пациентов [16]. В хирургических условиях оценка периоперационного риска тромбоэмболии, оценка риска кровотечения и предпочтения врача будут играть роль в определении того, следует ли продолжить профилактическое дозирование НМГ.Для пациентов, получающих терапевтические дозы НМГ, следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения за 12–24 часа до процедуры или дольше у пациентов с почечной дисфункцией. Терапевтические дозы НМГ не следует возобновлять в течение 24 ч после обширной процедуры или после нейроаксиальной анестезии [19, 32].

При передозировке или угрожающем жизни кровотечении протамин вводят в/в. Протамин не полностью обращает НМГ, но может нейтрализовать эффект АТ. Поскольку более длинные цепи гепарина связываются с протамином, протамин полностью меняет активность НМГ против фактора IIa, но только 60 % активности против фактора Ха.Если требуется немедленная реверсия в течение 8 часов после введения НМГ, доза протамина 1 мг нейтрализует 100 ЕД анти-Ха или 1 мг НМГ. Если кровотечение продолжается, можно ввести вторую дозу протамина 0,5 мг на 100 ЕД анти-Ха. Меньшие дозы протамина требуются, если интервал введения НМГ превышает 8 часов [34, 35].

ГИТ и ГИТ с тромбозом (ГИТТ) являются иммуноопосредованными заболеваниями, возникающими в результате образования антител против комплекса гепарин-тромбоцитарный фактор IV.Частота ГИТТ у пациентов в критическом состоянии колеблется от 1 до 5 % и связана с развитием тромбоцитопении и опасного для жизни тромбоза примерно у 30–50 % ГИТ-положительных пациентов [36]. Этот иммунно-опосредованный ответ обычно возникает у пациентов, подвергавшихся воздействию НФГ или НМГ в течение 5–7 дней или раньше, если пациент ранее подвергался воздействию. Снижение количества тромбоцитов на 50 %, происходящее через 4–10 дней после начала терапии НФГ или НМГ, или образование нового тромба на фоне антикоагулянтной терапии может свидетельствовать о ГИТ.Количество тромбоцитов следует измерять до начала приема НФГ или НМГ и контролировать через день в течение первых 4–10 дней терапии. Частота ГИТ при НМГ примерно на одну десятую ниже, чем при НФГ [37]. При наличии аллергии на ГИТ или при выявлении положительных антител к ГИТ НМГ нельзя использовать из-за перекрестной реактивности между гликозаминогликанами. Прямые ингибиторы тромбина (ПИТ) являются препаратами выбора для пациентов с ГИТ или ГИТТ [38, 39].

Остеопороз, как сообщается, возникает реже у пациентов, получающих НМГ, по сравнению с НФГ, и обычно связан с длительной терапией [6••].

Фондапаринукс

Фармакодинамика и мониторинг

После подкожного введения фондапаринукс быстро и полностью всасывается, его период полувыведения составляет 17–21 час у пациентов с нормальной функцией почек [6••]. Фондапаринукс выводится преимущественно с мочой в неизмененном виде, клиренс снижается у пациентов с почечной недостаточностью. Подобно НМГ, с предсказуемой фармакокинетикой, мониторинг уровня анти-Ха не рекомендуется во время введения фондапаринукса.

Клинические показания

Было доказано, что Фондапаринукс не менее безопасен и эффективен для лечения ТГВ и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), чем НМГ и НФГ соответственно [40, 41] (таблица ).Фондапаринукс широко изучался для профилактики тромбообразования у соматически больных и хирургических больных [42, 43]. В трех исследованиях фондапаринукс продемонстрировал превосходную эффективность в снижении ВТЭ у пациентов, перенесших эндопротезирование коленного сустава, эндопротезирование тазобедренного сустава и операцию по поводу перелома шейки бедра [44–46]. В комбинированном анализе общая частота больших кровотечений была статистически выше при применении фондапаринукса (2,7%) по сравнению с НМГ (1,7%) [47]. Однако частота клинически значимого кровотечения, определяемого как кровотечение, приводящее к смерти, повторной операции или происходящее в критическом органе, не различалась между агентами.Различия в результатах эффективности и безопасности могут быть связаны с дозировкой, а также со временем периоперационного введения препарата. Введение фондапаринукса менее чем через 6 часов после операции было связано с увеличением частоты больших кровотечений [48]. Пациентам с риском кровотечения может быть рекомендовано проведение терапии в течение как минимум 6 ч после процедуры. Фондапаринукс может быть потенциальным вариантом тромбопрофилактики при аллергии на ГИТ, но убедительных данных нет [49].Хотя фондапаринукс изучался при ОКС, он не получил одобрения Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA).

Таблица 4

Клиническое использование FondapariNux

A
Препарат Показания Дозирование, время, продолжительность Мониторинг Меры предосторожности
FondapariNux (Arixtra ™)

Лечение VTE [ 2, 10]

Курс лечения 5–9 дней; продолжать лечение до достижения терапевтического эффекта пероральных антикоагулянтов

<50 кг: 5 мг подкожно ежедневно

50–100 кг: 7.5 мг подкожно ежедневно

>100 мг кг: 10 мг подкожно ежедневно [2, 10]

ОАК

Креатинин сыворотки

Признаки и симптомы кровотечения

Анти-Ха, у пациентов со значительным нарушением функции почек с кровотечением или аномальными параметрами коагуляции, беременные пациенты, пациенты с ожирением или с низким весом и дети

Функция печени

Постоянный эпидуральный катетер

Недавняя операция на позвоночнике или в офтальмологической хирургии

История недавнего большого кровотечения (желудочно-кишечного, внутричерепного и т. .)

Врожденные или приобретенные нарушения свертываемости крови

Почечная недостаточность

CrCl 50–80 мл/мин — снижение общего клиренса на 25 %; рассмотреть возможность эмпирического снижения дозы

CrCl 30–50 мл/мин — снижение общего клиренса на 40 %; Рассмотрим эмпирическое сокращение дозировки

CRCL менее 30 мл / мин-противопоказаний

лечение стеблевых и NStemi A 2,5 мг SC Daily
Профилактика VTE в основной хирургии и острые медицинские средства 2.5 мг подкожно ежедневно

Осложнения и изменение эффекта

Фондапаринукс противопоказан пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (расчетный клиренс креатинина менее 30 мл/мин). Фондапаринукс не следует использовать для профилактики ВТЭ у пациентов с массой тела менее 50 кг. Реверсия фондапаринукса дополнительно осложняется его длительным периодом полувыведения [50]. Хотя специфического антидота для кровотечений, связанных с фондапаринуксом, не существует, введение рекомбинантного активированного фактора VII (rFVIIa) может нормализовать время свертывания крови и образование тромбина [51].

Прямые ингибиторы тромбина (DTI)

DTI оказывают антитромботическое действие за счет прямого, селективного и обратимого связывания с активным центром тромбина. Это приводит к ингибированию катализируемых или индуцированных тромбином реакций, включая образование фибрина, активацию факторов свертывания крови V, VIII, XIII, протеина С и агрегацию тромбоцитов. Аналоги гирудина, десирудин и бивалирудин, а также аргатробан являются тремя одобренными в настоящее время DTI [52].

Фармакология, фармакодинамика и мониторинг

Бивалирудин и десирудин являются синтетическими аналогами r-гирудина, которые проявляют антикоагулянтную активность за счет обратимого связывания в ферментативном каталитическом центре и анион-связывающем центре тромбина.Аргатробан, полученный из аминокислоты аргинина, представляет собой небольшой синтетический ингибитор тромбина, который обратимо нековалентно связывается с активным центром тромбина [52].

DTI различаются по своим фармакокинетическим параметрам (таблица) [52]. Бивалирудин имеет самый короткий период полувыведения, что делает его особенно полезным средством в процедурном или перипроцедурном периоде. Выбор DTI часто зависит от специфических характеристик пациента, таких как возраст, нарушение функции сердца, гемодинамическая нестабильность и дисфункция печени или почек [52, 53].Пациентам в критическом состоянии обычно требуется более низкая скорость инфузии, чем рекомендовано производителем, из-за наличия сопутствующих заболеваний и дисфункции органов. DTI контролируются с помощью АЧТВ с целью в 1,5–3 раза выше контроля или исходного уровня (аргатробан), в 1,5–2,5 раза выше контроля (бивалирудин) (таблица). Дезирудин не требует рутинного контроля коагуляции. Уровень АЧТВ следует измерять каждые 6 ч, пока у пациента не будут достигнуты устойчивые терапевтические уровни, после чего частоту мониторинга можно увеличить.Из-за несоответствий в измерениях АЧТВ было показано, что разбавленное тромбиновое время плазмы является альтернативой мониторингу уровней DTI, особенно у пациентов с ингибиторами волчанки или низкими уровнями витамин К-зависимых факторов [54].

Таблица 5

Таблица 5

Фармакокинетические и фармакодинамические свойства DTI

9 0133 16 9012 × 9012
DesiRudin Argatroban Bivalirudin
Молекулярный вес (DA) 6963 526 2180
Показания, одобренные FDA Профилактика ТГВ у пациентов, перенесших плановую операцию по замене тазобедренного сустава Лечение ГИТ или применение у пациентов с ГИТ, подвергающихся ЧКВ Применение у пациентов с ГИТ или ГИТТС, которым проводится ЧКВ
Первичная ликвидация Recal RECAL Hepaticatic 9013
Ликвидация Hap-Life

SC = 120 мин

IV = 60 мин

39-51 мин 10-24 мин.
Фракция, выводимая почками в неизмененном виде (%) 40–50 20 20 20
Лабораторный тест на монитор Не требуется APTT, ECT APTT, ECT APTT, ECT, ECT
Целевой диапазон N / A APTT: 1.5-3 × Control APTT: 1.5-2.5 × Control
Minired Умеренный до клинически значимого Минимальный до умеренного Минимальный до умеренного

Таблица 6

9012
препараты Показания Дозирование, сроки, продолжительность Мониторинг Меры предосторожности
Бивалирудин (Ангиомакс™) ЧКВ (с ингибитором гликопротеина IIB/IIIA4 или без него) 90 1375 мг/кг внутривенно болюсно, с последующей инфузией 1,75 мг/кг/ч на время процедуры

ОАК

аЧТВ

ACT

PT/INR (ложное повышение во время инфузии)

Кровь Давление

Сердечная скорость

ECG

ECG

почечная функция (бивалирудин)

печеночная функция (Argatroban)

, постоянный эпидуральный катетер

Недавняя основная, спинальная или офтальмологическая хирургия

История недавних крупных кровотечений (желудочно-кишечный, внутричерег и т.п.Врожденные или приобретенные нарушения свертываемости крови кг/ч следует учитывать; уменьшение болюсной дозы не требуется

Лечение ОКС a Начальная внутривенная болюсная доза 0,1 мг/кг, затем 0,25 мг/кг/ч.
Лечение и профилактика ГИТТ a 0.15–0,2 мг/кг/ч, титрование до АЧТВ в 1,5–2,5 раза выше контроля
Аргатробан Лечение и профилактика ГИТТ 0,5–1,2 мкг/кг/мин непрерывная внутривенная инфузия для начала титрования до целевого АЧТВ 1,5 –3 раза выше исходного уровня
Начать терапию АВК, ежедневно измерять МНО. Прекратите прием аргатробана, когда МНО > 4. Повторите МНО через 4–6 часов, если МНО ниже желаемого диапазона, возобновите инфузию аргатробана
Дезирудин Профилактика ТГВ у пациентов, перенесших плановую операцию по замене тазобедренного сустава Показания

DTI могут использоваться в качестве антикоагулянта, альтернативного НФГ, для лечения ГИТ или ГИТ-Т [55].Введение аргатробана значительно снижало частоту тромбоэмболических осложнений у пациентов с ГИТ [56]. Бивалирудин безопасно применялся у пациентов в критическом состоянии и у пациентов с ГИТ [57]. Аргатробан и бивалирудин показаны в качестве антикоагулянтов для профилактики тромбозов у ​​пациентов, перенесших чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ). Бивалирудин показан для использования в качестве антикоагулянта при лечении пациентов с ОКС умеренного и высокого риска, нестабильной стенокардией/инфарктом миокарда без подъема сегмента ST, которым проводится раннее инвазивное лечение, а также пациентам, перенесшим ЧКВ (таблица) [5]. .

Осложнения и обратимость эффекта

Кровотечение является наиболее частым осложнением DTI, и специфического обратящего средства не существует. По неподтвержденным данным, rFVIIa полезен и может быть рассмотрен для немедленного лечения опасного для жизни кровотечения [58]. DTI могут привести к вводящему в заблуждение повышению международного нормализованного отношения (МНО), что усложняет переход на варфарин при ГИТ. Следует применять клиническую стратегию безопасного и эффективного мостовидного протеза, чтобы избежать тромбоза или кровотечения.Этапы промежуточной стратегии включают определение базового МНО во время DTI, определение целевого уровня МНО (желаемое увеличение на 1,5–2 балла) с учетом повышения МНО, вызванного DTI, после достижения целевого значения МНО приостановить DTI на 4–4 часа. 8 ч и повторно проверьте МНО и АЧТВ. Если МНО составляет 2–3, а АЧТВ близко к исходному уровню после того, как врач учел независимое повышение АЧТВ, связанное с варфарином, DTI можно прекратить [49].

Пероральные антикоагулянты – антагонисты витамина К

Антагонисты витамина К (АВК) оказывают антикоагулянтное действие путем ингибирования эпоксиредуктазы витамина К, которая необходима для превращения витамина К в его активную форму витамина К3.Зависимые от витамина К белки, такие как факторы свертывания крови II, VII, IX и X, требуют γ-карбоксилирования витамином Кх3 для биологической активности [59•].

Взаимосвязь между дозой варфарина и реакцией различается у разных пациентов и зависит от генетических факторов и факторов окружающей среды (прием пищи, взаимодействие с лекарственными средствами, критические заболевания и т. д.), которые могут влиять на всасывание варфарина, его фармакокинетику и фармакодинамику. [59•, 60•, 61–63].

Для поддержания терапевтического МНО требуется широкий диапазон доз, при этом относительно низкие дозы часто требуются для пожилых людей и пациентов с сопутствующими заболеваниями.Дозирование на основе номограммы считается более безопасным и эффективным для достижения целей МНО [64]. Большие начальные дозы подавляют протеины С и S, вызывая реакцию гиперкоагуляции, что связано с избыточной антикоагулянтной терапией и более высокой частотой кровотечений.

Клинические показания

Варфарин эффективен для первичной и вторичной профилактики ВТЭ, для профилактики системной эмболии у пациентов с протезами клапанов сердца или ФП, для первичной профилактики острого инфаркта миокарда у мужчин из группы высокого риска и для профилактика инсульта, повторного инфаркта или смерти у пациентов с острым инфарктом миокарда (таблица) [59•, 65–68].

Таблица 70009

Клиническое использование Warfarin

препарат
препарат показания Дозировка, время, продолжительность Мониторинг Меры предосторожности
Warfarin (Coumadin ™, jantoven ™) VTE Начальная доза: 2,5–10 мг каждые 24 ч (см. меры предосторожности), титрованная до диапазона МНО: 2,0–3,0; целевое значение 2,5

Признаки и симптомы кровотечения

Общий анализ крови

ПВ/МНО

Меньшая начальная доза (менее 5 мг может быть оправдано у ослабленных пациентов, истощенных, страдающих застойной сердечной недостаточностью, имеющих печеночную недостаточность)

Цереброваскулярное заболевание

Ишемическая болезнь сердца

Генетическая вариация CYP2C9 и VKORC1

Умеренная или тяжелая гипертензия

Злокачественное новообразование

3 Недавняя почечная недостаточность травма

Злокачественное новообразование

Коллагеновое заболевание сосудов

Состояния, повышающие риск кровотечения, некроза и/или гангрены, ранее существовавшие

Застойная сердечная недостаточность

Тяжелый диабет

Чрезмерное потребление витамина K

может потребоваться более низкая дозировка)

Печеночная недостаточность NT

Гипертиреоз / Гипотиреоз

Эпидуральные катетеры

Инфекционные заболевания

Инфекционные заболевания или нарушения кишечной флоры, такие как трудная или антибиотичная терапия

Плохое питательное состояние

Белковый дефицит белка

Гепарин-индуцированная тромбоцитопения

Витамин К.

Мерцательная аритмия Начальная доза: 2.5–10 мг каждые 24 ч (см. меры предосторожности), титрованные до диапазона МНО: 2,0–3,0; целевое значение 2,5
После перенесенного инфаркта миокарда Начальная доза: 2,5–10 мг каждые 24 ч (см. меры предосторожности), титруется до диапазона МНО: 2,0–3,0; целевое значение 2,5
Механический клапан в предсердном положении Начальная доза: 2,5–5 мг каждые 24 ч (см. меры предосторожности), титруется до диапазона МНО: 2,0–3,0; цель 2,5
Механический клапан в митральной позиции Начальная дозировка: 2.5–5 мг каждые 24 ч (см. меры предосторожности) с титрованием до диапазона МНО: 2,5–3,5; целевое значение 3,0
Механический клапан как в предсердной, так и в митральной позиции Начальная доза: 2,5–5 мг каждые 24 ч (см. меры предосторожности), титрованная до целевого МНО: 2,5–3,5; целевое значение 3,0
Биопротез клапана в митральной позиции Начальная доза: 2,5–5 мг каждые 24 ч (см. меры предосторожности), титрованная до целевого МНО: 2,0–3,0; целевое значение 2,5 в течение 3 месяцев

Осложнения и обратимость эффекта

Кровотечение является серьезной проблемой при терапии варфарином из-за влияния факторов окружающей среды и взаимодействия лекарственных средств в условиях узкого терапевтического индекса.Лечение АВК увеличивает риск больших кровотечений на 0,3–0,5 % в год и риск внутричерепных кровоизлияний примерно на 0,2 % в год по сравнению с контрольной группой. К наиболее важным факторам риска кровотечения при терапии АВК относятся: интенсивность антикоагулянтного эффекта, время пребывания в терапевтическом диапазоне и характеристики пациента. Более высокие целевые МНО (МНО > 3) напрямую связаны с повышенной частотой кровотечений, и пациентам с высоким риском кровотечений могут быть полезны более низкие целевые значения [59•, 60•].

Для устранения антикоагулянтного эффекта варфарина необходимо приостановить терапию. Длительность эффекта может продолжаться до нескольких дней при отсутствии обратного введения агента. У пациентов с клинически значимым кровотечением введение витамина К имеет решающее значение для устранения антикоагулянтного действия АВК. При МНО от 4,5 до 10 и отсутствии значительных кровотечений следует отложить введение следующих доз варфарина и оценить МНО [60•]. Когда МНО> 10 и у пациента нет значительных признаков кровотечения, рекомендации рекомендуют приостановить прием варфарина и перорально давать витамин К.В случае серьезного/опасного для жизни кровотечения при любом МНО следует приостановить прием варфарина и рекомендуется 10 мг витамина К путем медленного внутривенного вливания. Более высокие дозы витамина К эффективны, но могут привести к резистентности к антагонистам витамина К более чем на неделю. Витамин К можно вводить перорально или парентерально, при этом внутривенное введение обеспечивает более быстрый ответ. Внутримышечное или подкожное введение не рекомендуется у больных в критическом состоянии из-за непредсказуемого всасывания. В случаях, когда необходима немедленная реверсия МНО, более эффективны добавки факторов свертывания крови со свежезамороженной плазмой (СЗП) или концентратом протромбинового комплекса (ПКК).ПКК содержат больше факторов свертывания крови в меньшем объеме и, как было показано, более эффективны при отмене терапии варфарином. Рекомбинантный фактор VIIa может быть полезен у пациентов с рефрактерным кровотечением на фоне повышенного МНО [60•, 61–69].

Негеморрагические нежелательные явления варфарина включают острый некроз кожи и гангрену конечностей; эти редкие осложнения наблюдаются на третий-восьмой день терапии. Некроз кожи вызывается обширным тромбозом венул и капилляров в подкожно-жировой клетчатке, что обычно связано с дефицитом протеина С.Гангрена конечности, однако, возникает из-за массивной обструкции оттока венозного кровообращения конечности и может наблюдаться у пациентов с ГИТ, получавших варфарин без адекватного начального наложения моста с помощью DTI [59•].

Пациентам, принимающим АВК, которым требуется хирургическое вмешательство, следует проводить терапию примерно за 5 дней до вмешательства. В зависимости от анамнеза пациента и риска ВТЭ или артериальной тромбоэмболии может быть оправдано назначение НМГ или НФГ. Применение АВК можно возобновить через 12–24 ч после операции, в зависимости от риска кровотечения и состояния гемостаза.Оценка МНО должна быть проведена до проведения нейроаксиальной анестезии. У пациентов с постоянным катетером, получающих варфарин, катетер следует удалить, когда МНО меньше 1,5. Пациенты с низким риском кровотечения могут быть подвергнуты хирургическому вмешательству при МНО 1,3–1,5 [19–21, 70].

Оральные антикоагулянты, специфичные для мишеней

Дабигатран, ривароксабан и апиксабан являются новыми пероральными антикоагулянтами, обладающими значительными преимуществами по сравнению с существующими препаратами. Они имеют быстрое начало и более предсказуемый ответ на антикоагулянты, что устраняет необходимость мониторинга.Завершены клинические испытания всех трех препаратов для профилактики и лечения трех основных причин смерти от сердечно-сосудистых заболеваний: инфаркта миокарда, инсульта и ВТЭ. Новые агенты продемонстрировали снижение или аналогичную частоту тромбозов, больших кровотечений и нежелательных явлений при сравнении с НМГ или варфарином.

Фармакология, фармакодинамика и мониторинг

Дабигатрана этексилат мезилат является пролекарством. После перорального приема неспецифические эстеразы плазмы и печени гидролизуют соединение в активный антикоагулянт дабигатран [71].Дабигатран представляет собой DTI, который оказывает свое действие путем обратимого конкурентного связывания с активным центром тромбина. Кроме того, дабигатран оказывает косвенное антитромбоцитарное действие, уменьшая влияние тромбина на активацию и агрегацию тромбоцитов [72].

Дабигатран выводится посредством почечной фильтрации, при этом до 80 % дозы выводится в неизмененном виде с мочой (таблица). Средний конечный период полувыведения дабигатрана удлиняется у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. Не существует антидота, способного обратить вспять или ослабить антикоагулянтный эффект дабигатрана [72].

Таблица 8

Таблица 8

Фармакокинетические и фармакодинамические свойства, специфичные для целевых пероральных антикоагулянтов

9013 9013
RivaRoxaban RivaRoxaban rivixaban
target Thrombin Фактор XA
пролекарство Да Нет Нет
Дозирование Фиксированные Фиксированные Фиксированные
Биодоступность (%) 6 80 90
Food эффекты Задержка T макс. 2–4 ч Задержки T MAX MAX 9013 9013
Half-Life (h) 12-17 5-9 12
почечная экскреция (%) 80 65 25
Мониторинг коагуляции NO None None None None
взаимодействия P-GP Ингибиторы A Комбинированные P-GP и ингибиторы CYP3A4 b Мощные ингибиторы 3CYP3A4 b

Ривароксабан является пероральным, высокоселективным, прямым, конкурентным ингибитором фактора Ха [73].Ингибирование фактора Ха приводит к прерыванию как внутреннего, так и внешнего путей свертывания крови, тем самым предотвращая образование тромбина и последующее образование тромба. Ингибирование ривароксабаном как свободного, так и связанного с фибрином фактора Ха отличает его действие от НМГ или фондапаринукса. Ривароксабан оказывает минимальное влияние на функцию тромбоцитов.

У пациентов с CrCl 15–30 мл/мин дозу дабигатрана следует снизить до 75 мг два раза в сутки [71]. Производитель не рекомендует использовать ривароксабан у пациентов с расчетным клиренсом креатинина менее 15 мл/мин [74].

Клинические показания

Хотя дабигатран сравнивали с эноксапарином для профилактики ВТЭ и с варфарином для лечения острой ВТЭ и вторичной профилактики, он одобрен FDA только для профилактики инсульта при ФП (таблица).

Таблица

Клиническое использование целевых специфичных оральных антикоагулянтов

10-00002. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 11. О’Гара П.Т., Кушнер Ф.Г., Ашейм Д.Д. и др. Руководство ACCF/AHA 2013 г. по ведению инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST: отчет Целевой группы Фонда Американского колледжа кардиологов/Американской кардиологической ассоциации по практическим рекомендациям. Тираж. doi:10.1016/CIR.0b013e3182742cf6. [В паблике] 12. Адамс Д., Бриджес Ч.Р., Кейси Д.Е. и др. Ориентированное ACCF/AHA обновление руководства по ведению пациентов с нестабильной стенокардией/инфарктом миокарда без подъема сегмента ST (обновление руководства 2007 г. и замена целенаправленного обновления 2011 г.): отчет Фонда Американского колледжа кардиологов/Американской кардиологической ассоциации Целевая группа по практическим рекомендациям.Тираж. 2012; 126: 875–910. doi: 10.1161/CIR.0b013e318256f1e0. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 13. Терпи А.Г., Робинсон Дж.Г., Дойл Д.Дж. и др. Сравнение высоких доз гепарина с низкими дозами подкожно для предотвращения тромбоза стенки левого желудочка у пациентов с острым трансмуральным передним инфарктом миокарда. N Engl J Med. 1989; 320: 352–357. doi: 10.1056/NEJM19800-00018. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 35. Ван Рин-МакКенна Дж., Кай Л., Офосу Ф.А. и др. Нейтрализация кровотечения, вызванного эноксапарином, протамина сульфатом.Тромб Хемост. 1990; 63: 271–274. [PubMed] [Google Scholar] 36. Селленг К., Варкентин Т.Е., Грейнахер А. Гепарин-индуцированная тромбоцитопения у пациентов интенсивной терапии. Крит Уход Мед. 2007; 35:1165–1176. doi: 10.1097/01.CCM.0000259538.02375.A5. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 37. Мартел Н., Ли Дж., Уэллс П.С. Риск гепарин-индуцированной тромбоцитопении при тромбопрофилактике нефракционированным и низкомолекулярным гепарином: метаанализ. Кровь. 2005; 106: 2710–2715. doi: 10.1182/blood-2005-04-1546. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 38.Варкентин Т.Е., Келтон Дж.Г. Временные аспекты гепарин-индуцированной тромбоцитопении. N Engl J Med. 2001; 344:1286–1292. doi: 10.1056/NEJM200104263441704. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 39. Варкентин Т.Е., Грейнахер А., Костер А., Линкофф А.М. Лечение и профилактика гепарин-индуцированной тромбоцитопении: Рекомендации Американского колледжа врачей-пульмонологов, основанные на фактических данных по клинической практике (8-е издание) Chest. 2008; 133:340С–380С. doi: 10.1378/сундук.08-0677. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]40. Buller HR, Davidson BL, Decousus H, et al.Фондапаринукс или эноксапарин для начального лечения симптоматического тромбоза глубоких вен: рандомизированное исследование. Энн Интерн Мед. 2004; 140:867–873. doi: 10.7326/0003-4819-140-11-200406010-00007. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]41. The Matisse Investigators Подкожное введение фондапаринукса по сравнению с внутривенным нефракционированным гепарином при начальном лечении легочной эмболии. N Engl J Med. 2003; 349: 1695–1702. doi: 10.1056/NEJMoa035451. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]42. Коэн А.Т., Дэвидсон Б.Л., Галлус А.С. и соавт., для следователей ARTEMIS. Эффективность и безопасность фондапаринукса для профилактики венозной тромбоэмболии у пожилых пациентов с острыми заболеваниями: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. БМЖ. 2006; 332:325–9. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]43. Agnelli G, Bergqvist D, Cohen AT, et al. Рандомизированное клиническое исследование послеоперационного фондапаринукса по сравнению с периоперационным дальтепарином для профилактики венозной тромбоэмболии в абдоминальной хирургии высокого риска. Бр Дж Сур. 2005;92:1212–1220. doi: 10.1002/bjs.5154. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]44.Бауэр К.А., Эрикссон Б.И., Лассен М.Р. и др. за Руководящий комитет исследования пентасахаридов в крупной хирургии коленного сустава. Фондапаринукс по сравнению с эноксапарином для профилактики венозной тромбоэмболии после плановой обширной операции на коленном суставе. N Engl J Med. 2001; 345:1305–10. [В паблике] 45. Лассен М.Р., Бауэр К.А., Эрикссон Б.И. и др., для Европейского руководящего комитета по исследованию выборной хирургии пентасахаридов. Послеоперационный фондапаринукс против предоперационного эноксапарина для профилактики венозной тромбоэмболии при плановой операции по замене тазобедренного сустава: рандомизированное двойное слепое сравнение.Ланцет. 2002; 359:1715–20. [В паблике] 46. Эрикссон Б.И., Бауэр К.А., Лассен М.Р. и др. за Руководящий комитет исследования пентасахаридов в хирургии перелома бедра. Фондапаринукс по сравнению с эноксапарином для профилактики венозной тромбоэмболии после операции по поводу перелома шейки бедра. N Engl J Med. 2001; 345:1298–1304. [В паблике] 47. Turpie AGG, Bauer KA, Eriksson BI, et al. Сравнение фондапаринукса и эноксапарина для профилактики венозной тромбоэмболии в обширной ортопедической хирургии. Метаанализ 4 рандомизированных двойных слепых исследований.Arch Intern Med. 2001; 162: 1833–1840. doi: 10.1001/archinte.162.16.1833. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]48. Эрикссон Б.И., Лассен М.Р. за ПЕНТасахарид в хирургии перелома тазобедренного сустава плюс исследователи. Продолжительность профилактики венозной тромбоэмболии фондапаринуксом после хирургического лечения перелома бедра: многоцентровое, рандомизированное, плацебо-контролируемое, двойное слепое исследование. Arch Intern Med. 2003; 163:1337–42. [ПубМед] 49. Dager WE, Dougherty JA, Nguyen PH, et al. Гепарин-индуцированная тромбоцитопения: варианты лечения и особенности.Фармакотерапия. 2007; 27: 564–587. doi: 10.1592/phco.27.4.564. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]50. Смайт М.А., Дагер В.Е., Патель Н.М. Лечение осложнений антикоагулянтной терапии. Дж. Фарм Практ. 2004; 17: 327–346. doi: 10.1177/08971

271776. [CrossRef] [Google Scholar]51. Bijsterveld NR, Moons AH, Boekholdt M, et al. Способность рекомбинантного фактора VIIa обращать антикоагулянтный эффект пентасахарида фондапаринукса у здоровых добровольцев. Тираж. 2002;106:2550–2554. дои: 10.1161/01.CIR.0000038501.87442.02. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]52. Ди Нисио М., Мидделдорп А., Буллер Х.Р. Прямые ингибиторы тромбина. N Engl J Med. 2005; 353:1028–1040. doi: 10.1056/NEJMra044440. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]53. Херстинг М.Дж., Соффер Дж. Снижение вреда, связанного с аргатробаном; практические аспекты терапии аргатробаном при гепарин-индуцированной тромбоцитопении. Препарат Саф. 2009; 32: 203–218. doi: 10.2165/00002018-200

0-00003. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]54. Лав Дж. Э., Феррелл С., Чендлер В.Мониторинг прямых ингибиторов тромбина с разведенным тромбиновым временем плазмы. Тромб Хемост. 2007; 98: 234–242. [PubMed] [Google Scholar]55. Варкентин ТЭ. Современные средства для лечения пациентов с гепарин-индуцированной тромбоцитопенией. Curr Opin Pulm Med. 2002; 8: 405–412. doi: 10.1097/00063198-200209000-00011. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]56. Льюис Б.Е., Уоллис Д.Е., Херстинг М.Дж. и др. Влияние терапии аргатробаном, демографических переменных и количества тромбоцитов на тромботические риски при гепарин-индуцированной тромбоцитопении.Грудь. 2006; 129:1407–1416. doi: 10.1378/сундук.129.6.1407. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]57. Кисер Т.Х., Фиш Д.Н. Оценка лечения бивалирудином гепарин-индуцированной тромбоцитопении у пациентов в критическом состоянии с печеночной и/или почечной дисфункцией. Фармакотерапия. 2006; 26: 452–460. doi: 10.1592/phco.26.4.452. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]58. Элг М., Карлссон С., Густафссон Д. Влияние активированного концентрата протромбинового комплекса или рекомбинантного фактора VIIa на время кровотечения и образование тромбов во время антикоагулянтной терапии прямым ингибитором тромбина.Рез. Тромб. 2001; 101: 145–157. doi: 10.1016/S0049-3848(00)00397-2. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

59. • Ageno W, Gallus AS, Wittkowsky A, et al. Пероральная антикоагулянтная терапия: антитромботическая терапия и профилактика тромбоза, 9-е изд.: Доказательные клинические рекомендации Американского колледжа врачей-пульмонологов. Грудь. 2012;141:44С–88С. В этой статье обобщены уникальные фармакологические и фармакодинамические свойства антагонистов витамина К, а также новых препаратов дабигатрана и ривароксабана.Дополнительно предусмотрено дозирование , терапевтический мониторинг , и управление реверсированием.

60. • Холбрук А., Шульман, Витт Д.М. и др. Доказательное управление антикоагулянтной терапией: антитромботическая терапия и профилактика тромбоза, 9-е изд.: Американская коллегия торакальных врачей, основанные на доказательствах клинические рекомендации. Грудь. 2012:141;152С–184С. В этой статье представлены рекомендации по использованию антикоагулянтов. Основное внимание уделяется антагонистам витамина К и затрагивает спорные темы начала терапии , фармакогенетического тестирования , частоты мониторинга , переходного периода во время субоптимальной антикоагулянтной терапии , и лекарственных взаимодействий.Авторы также обсуждают лечение осложнений антикоагулянтов, включая ведение пациентов с избыточной антикоагулянтной терапией с кровотечением и без него.

61. Rieder MJ, Reiner AP, Gage BF, et al. Влияние гаплотипов VKORC1 на регуляцию транскрипции и дозу варфарина. N Engl J Med. 2005; 352: 2285–2293. doi: 10.1056/NEJMoa044503. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]62. Higashi M, Veenstra DL, Wittkowsky AK, et al. Влияние генетических вариантов CYP2C9 на риск гиперантикоагуляции и кровотечений во время терапии варфарином.ДЖАМА. 2002; 287:1690–1698. дои: 10.1001/jama.287.13.1690. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]63. Международный консорциум по фармакогенетике варфарина. Оценка дозы варфарина с учетом клинических и фармакогенетических данных. N Engl J Med. 2009; 360: 753–764. doi: 10.1056/NEJMoa0809329. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]64. Кроутер М.А., Гинзберг Дж.Б., Кирон С. и соавт. Рандомизированное исследование, в котором сравнивались нагрузочные дозы варфарина 5 и 10 мг. Arch Intern Med. 1999; 159:46–48. doi: 10.1001/archinte.159.1.46. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 65. Kearon C, Ginsberg J, Kovacs MJ и др. за расширенную антикоагулянтную терапию низкой интенсивности для исследователей тромбоэмболии. Сравнение низкоинтенсивной терапии варфарином с традиционной интенсивной терапией варфарином для долгосрочной профилактики рецидивирующей тромбоэмболии. N Engl J Med. 2003; 349: 631–9. [В паблике] 66. Хайлек Э.М., Скейтс С.Дж., Шихан М.А., Сингер Д.Э. Анализ наименьшей интенсивности профилактической антикоагулянтной терапии у больных с неревматической фибрилляцией предсердий.N Engl J Med. 1996; 335: 540–546. doi: 10.1056/NEJM199608223350802. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]67. Геринг Д., Пайпер С., Бергеманн Р. и соавт. Тромбоэмболические и геморрагические осложнения после замены медицинского клапана St. Jude: результаты исследования немецкого опыта низкоинтенсивной антикоагулянтной терапии. Грудь. 2005; 127:53–59. doi: 10.1378/сундук.127.1.53. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]68. Херлен М., Абдельнур М., Смит П. и др. Варфарин, аспирин или оба препарата после инфаркта миокарда. N Engl J Med.2002; 347: 969–974. doi: 10.1056/NEJMoa020496. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]69. Макрис М., Ван Вин Дж. Дж., Маклин Р. Отмена антикоагуляции варфарином: ведение бессимптомного пациента с кровотечением. J Тромб Тромболизис. 2010;29:171–181. doi: 10.1007/s11239-009-0412-5. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]70. O’Donnell M, Kearon C. Периоперационное лечение пероральными антикоагулянтами. Кардиол клин. 2008; 26: 200–309. [PubMed] [Google Scholar]72. Спинлер Б.Е., Баец С.А. Дабигатрана этексилат: пероральный прямой ингибитор тромбина для профилактики и лечения тромбоэмболических заболеваний.Фармакотерапия. 2008; 28:1354–1373. doi: 10.1592/phco.28.11.1354. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]73. Гюльсет М.П., ​​Мишо Дж., Нутеску Э.А. Ривароксабан: пероральный прямой ингибитор фактора Ха. Am J Health-Syst Pharm. 2008; 65: 1520–1529. doi: 10.2146/ajhp070624. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]75. Коннолли С.Дж., Эзековиц М.Д., Юсуф С. и соавт. Дабигатран в сравнении с варфарином у пациентов с мерцательной аритмией. N Engl J Med. 2009; 361:1139–1151. doi: 10.1056/NEJMoa0

1. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]76.Эрикссон Б., Боррис Л.С., Фридман Р.Дж. и соавт. Ривароксабан по сравнению с эноксапарином для тромбопрофилактики после эндопротезирования тазобедренного сустава. N Engl J Med. 2008; 358: 2765–2775. doi: 10.1056/NEJMoa0800374. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]77. Каккар А.К., Бреннер Б., Даль О.Е. и др. Пролонгированный ривароксабан по сравнению с краткосрочным эноксапарином для профилактики венозной тромбоэмболии после тотального эндопротезирования тазобедренного сустава: двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование. Ланцет. 2008;372(9632):31–39. doi: 10.1016/S0140-6736(08)60880-6.[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]78. Лассен М.Р., Агено В., Боррис Л.С. и соавт. Ривароксабан по сравнению с эноксапарином для тромбопрофилактики после тотального эндопротезирования коленного сустава. N Engl J Med. 2008; 358: 2776–2786. doi: 10.1056/NEJMoa076016. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]79. Терпи А., Лассен М.Р., Дэвидсон Б.Л. и др., RECORD4 Investigators. Сравнение ривароксабана и эноксапарина для профилактики тромбообразования после тотального эндопротезирования коленного сустава (RECORD4): рандомизированное исследование. Ланцет 2009; 373: 1673–80. [В паблике] 80. Патель М.Р., Махаффи К.В., Гарг Дж. и др.Ривароксабан в сравнении с варфарином при неклапанной фибрилляции предсердий. N Engl J Med. 2011;365(10):883–891. doi: 10.1056/NEJMoa1009638. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]81. EINSTEIN Investigators Пероральный ривароксабан при симптоматической венозной тромбоэмболии. N Engl J Med. 2010;363:2499–2510. doi: 10.1056/NEJMoa1007903. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]82. EINSTEIN-PE Investigators Пероральный ривароксабан для лечения симптоматической легочной эмболии. New Engl J Med. 2012;366:1287–1297. doi: 10.1056/NEJMoa1113572.[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

83. • Rybak I, Ehle M, Buckley L, Fanikos J. Эффективность и безопасность новых антикоагулянтов по сравнению с известными агентами. Тер Ад Гематол. 2011;2:175–95. В этой статье отзывы dabigaTranan , rivaroxaban , и apixaban , apixaban , , ориентируясь на результаты крупных клинических испытаний для венозных тромбоэмболия ( VTE ) Профилактика в ортопедической хирургии пациентов , лечение VTE , сердечно-сосудистых событий после инфаркта миокарда , и профилактики инсульта при неклапанной фибрилляции предсердий.Он также выделяет разрабатываемые в настоящее время агенты, которые, вероятно, повлияют на будущую практику.

84. Грейнджер С., Александр Дж., МакМюррей Л. и др. Апиксабан в сравнении с варфарином у пациентов с мерцательной аритмией. N Engl J Med. 2011; 365:981–992. doi: 10.1056/NEJMoa1107039. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]85. Миярес М.А., Дэвис К. Новые антикоагулянты: обзор вариантов лабораторного мониторинга и реверсивных агентов у геморрагического пациента. Am J Health-Syst Pharm. 2012;69:1473–1484. дои: 10.2146/ajhp110725. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

86. • Eerenberg ES, Kamphuisen PW, Sijpkens MK, et al. Аннулирование ривароксабана и дабигатрана концентратом протромбинового комплекса. Рандомизированное плацебо-контролируемое перекрестное исследование с участием здоровых добровольцев. Тираж. 2011; 124:1573–9. Это рандомизированное , Double Blub Blow , Placebo Контролируемое кроссоверическое исследование Исследовано разворотное влияние протромбинового комплекса концентрата ( PCC ) на rivaroxaban 20 мг два раза в день и Dabigatran 150 мг два раза в день у здоровых мужчин-добровольцев.После введения ПКК 50 ЕД / кг , протромбиновое время и эндогенное протромбиновое время нормализовались у пациентов, получавших ривароксабан. Однако , PCC не влиял на активированное частичное тромбопластиновое время , эндогенное тромбиновое потенциальное время задержки , экариновое время свертывания крови , или тромбиновое время у пациентов, получавших дабигатран. Авторы предупреждают, что клиническое значение этих результатов следует изучить дополнительно.

87. Marlu R, Hodaj E, Paris A, et al.Влияние неспецифических реверсирующих агентов на антикоагулянтную активность дабигатрана и ривароксабана. Рандомизированное перекрестное исследование ex vivo на здоровых добровольцах. Тромб Хемост. 2012; 108: 217–224. doi: 10.1160/Th22-03-0179. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

A Review of the Pharmacology, Dosing, and Complications

Abstract

Антикоагулянты остаются основной стратегией профилактики и лечения тромбоза. Нефракционированный гепарин, низкомолекулярный гепарин, фондапаринукс и варфарин были изучены и широко применялись с прямыми ингибиторами тромбина, обычно предназначенными для пациентов с осложнениями или пациентов, нуждающихся в вмешательстве.Новые пероральные антикоагулянты появились в результате клинических исследований и, как ожидается, заменят старые препараты благодаря простоте применения и более благоприятным фармакодинамическим профилям. Кровотечение является основным нежелательным явлением при применении всех антикоагулянтов. С их повсеместным использованием для клиницистов становится важным иметь четкое представление о фармакологии антикоагулянтов, их дозировании и токсичности.

Ключевые слова: Тромбоз, Коагуляция, Антикоагулянты, Нефракционированный гепарин, Низкомолекулярные гепарины, Прямые ингибиторы тромбина, Варфарин, Дабигатран, Ривароксабан, Апиксабан

Введение

Антикоагулянты являются основным средством профилактики и лечения тромбоза.Хотя обычно используются антикоагулянты, их использование часто связано с побочными эффектами лекарств и увеличением частоты повторных госпитализаций. Около половины пациентов старшего возраста, поступающих в отделение неотложной помощи с побочным эффектом варфарина, нуждались в госпитализации [1]. Несмотря на то, что новые антикоагулянты рекламируются как заменители препаратов варфарина и гепарина, ривароксабан был связан с серьезными тромботическими событиями, в то время как дабигатран был связан с серьезными кровотечениями [2, 3]. Поскольку использование антикоагулянтов увеличивает риск обращения в отделение неотложной помощи в 35 раз [4], клиницисты должны быть знакомы с антикоагулянтами, их фармакологическими свойствами, фармакодинамикой, дозированием, мониторингом и токсичностью.

Патофизиология

Каскад свертывания крови запускается высвобождением тканевого фактора при травме ткани или сосудистом повреждении (рис. ) [5]. Тканевой фактор образует комплекс с фактором VIIa в присутствии кальция и расщепляет факторы свертывания X и IX до их активированных форм (факторы Ха и IXa). Затем протромбиназный комплекс собирается на фосфолипидной мембране и расщепляет протромбин (фактор II) до фактора IIa (тромбин). Тромбин является одним из наиболее мощных активаторов первичного (тромбоцитарно-опосредованного) и вторичного (опосредованного фактором свертывания крови) гемостаза.Тромбин может также потенцировать образование сгустка за счет полимеризации фибрина, активации рецепторов тромбоцитов, активации эндотелия и активации факторов V, VIII, XI и XIII. Антикоагулянты могут ингибировать тромбообразование, изменяя различные пути в каскаде свертывания крови или воздействуя непосредственно на тромбин, ослабляя образование тромбина. Непрямые ингибиторы, однако, нацелены и связываются с природными кофакторами плазмы, такими как антитромбин (АТ), катализируя их взаимодействие с ферментами свертывания крови [5].

Каскад свертывания состоит из внутреннего (контактная активация) и внешнего (тканевого фактора) пути. Каждый путь запускает серию реакций, в которых активируются неактивные циркулирующие ферменты и их кофакторы. Эти активированные факторы затем катализируют следующие реакции в каскаде. Тромбин играет ключевую роль, запуская превращение растворимого фибриногена в нерастворимые мономеры фибрина, которые служат основой для образования тромба. Тромбин также активирует факторы VIII, V и XIII.Фактор XIII образует ковалентные связи, которые связывают нити фибрина, обеспечивая структурную целостность. Антикоагулянты либо за счет взаимодействия с антитромбином (АТ), либо путем прямого ингибирования тромбина прерывают эти ферментативные реакции при остром тромбозе в связи с их быстрым началом антитромботической активности. Поскольку ингибирование факторов свертывания крови гепаринами зависит от присутствия AT, они считаются антикоагулянтами непрямого действия (таблица) [6••, 7, 8].Гепарины не обладают фибринолитической активностью и не растворяют существующие тромбы. Гепарины содержат активную пентасахаридную последовательность, которая связывается с AT. Как только гепарин связывается и активирует AT, он может легко диссоциировать и связываться с дополнительными AT, обеспечивая постоянный антикоагулянтный эффект. Это связывание вызывает конформационные изменения, ускоряющие связывание АТ и инактивацию факторов свертывания крови XIIa, IXa, XIa, Xa и тромбина. Активная пентасахаридная последовательность, ответственная за катализ АТ, находится на одной трети и одной пятой цепей НФГ и НМГ соответственно.Фондапаринукс является синтетическим аналогом встречающегося в природе пентасахарида, содержащегося в гепаринах [6••, 7, 8]. Фондапаринукс избирательно и необратимо связывается с АТ. Это приводит к нейтрализации фактора Ха, что в конечном итоге ингибирует образование тромбина и развитие тромба.

Таблица 1

Сравнение фармакологических особенностей гепарина и его производных

препараты показания дозирование, время, продолжительность мониторинг меры предосторожности
Dabigatran etexilate (Pradaxa ® ) Профилактика инсульта и системной эмболии в неварной эмболии CRCL> 30 мл / мин: 150 мг два раза в день без конкретного анализа Доступно

Биопростетические клапаны и ингибиторы и ингибиторы сердца

P-GP

CrCl 15–30 мл/мин: 75 мг два раза в день
Ривароксабан (Ксарелто ® ) Профилактика инсульта при неклапанной ФП CrCl >50 мл/мин 1 раз в день во время еды вечером: 20 355 Специфический анализ отсутствует

Спинальная/эпидуральная анестезия или пункция

CrCl <15 мл/мин при неклапанной ФП

CrCl < 30 мл/мин при лечении или профилактике ТГВ, ТЭЛА

Индукторы или ингибиторы P-gp

Индукторы или ингибиторы CYP3A4

Беременность

CrCl 15–50 мл/мин один раз в день во время еды вечером: 15–50 мл/мин один раз в день во время еды вечером:
Лечение тромбоза глубоких вен или ПЭ 15 мг два раза в день с едой в течение 21 дней, затем 20 мг в день с пищей для остальных процедура для
DVT или ПЭ вторичной профилактики 20 мг один раз в день с пищей
Профилактика ТГВ после операции по замене тазобедренного или коленного сустава 10 мг один раз в день в течение 35 дней (замена тазобедренного сустава) или 12 дней (замена коленного сустава)
Апиксабан (Eliqiuis ® ) Профилактика инсульта и системной эмболии AF 5 мг два раза в день или 2.5 мг два раза в день у пациентов по крайней мере с двумя из следующих состояний: возраст >80 лет, масса тела <60 кг, креатинин сыворотки <1,5 мг/дл исследование неполноценности, предназначенное для определения долгосрочной безопасности и эффективности дабигатрана, назначаемого два раза в день, по сравнению с варфарином (целевое МНО 2,0–3,0) у пациентов с неклапанной ФП [75]. Пациенты должны были иметь по крайней мере один дополнительный фактор риска тромбоэмболии.Первичный результат эффективности определяли как возникновение инсульта или системной эмболии. Дабигатран в дозе 150 мг два раза в день статистически превосходил варфарин в снижении частоты инсульта и системной эмболии, 1,11 % в год против 1,69 % в год, соответственно ( p  < 0,001). Как и для любого другого антикоагулянта, кровотечение является основным побочным эффектом. В исследовании Re-LY основным показателем безопасности было большое кровотечение. Не было различий в частоте больших кровотечений в группе дабигатрана 150 мг по сравнению с группой варфарина.

Ривароксабан был изучен в рамках крупной программы клинических испытаний и одобрен FDA для различных показаний. В программе ортопедической хирургии ривароксабан сравнивался с эноксапарином для профилактики ВТЭ у пациентов, перенесших тотальное эндопротезирование тазобедренного и коленного суставов [76–79]. Первичной конечной точкой эффективности была общая ВТЭ, комбинация любого ТГВ, нефатальной ТЭЛА и смертности от всех причин. В исследованиях RECORD1, -2, -3 и -4 ривароксабан в дозе 10 мг в день превосходил эноксапарин и ассоциировался с аналогичным профилем безопасности.Ривароксабан изучался для профилактики инсульта у пациентов с неклапанной ФП [80]. В исследовании ROCKET-AF ривароксабан в дозе 20 мг один раз в день не уступал варфарину в снижении частоты инсультов от всех причин и эмболии вне центральной нервной системы при аналогичной частоте больших кровотечений. Ривароксабан изучался для лечения острого ТГВ и ТЭЛА, а также для долгосрочной вторичной профилактики рецидивирующей ВТЭ [81, 82]. Исследование EINSTEIN-DVT показало, что ривароксабан в дозе 15 мг два раза в день в течение 3 недель с последующим приемом по 20 мг в день не уступает эноксапарину с последующим применением АВК в профилактике или рецидиве ВТЭ [81].В исследовании EINSTEIN-Extension ривароксабан в дозе 20 мг в день, продленный на дополнительные 6–12 месяцев, значительно снижал рецидивы ВТЭ без увеличения частоты больших или клинически значимых небольших кровотечений по сравнению с плацебо. В исследовании EINSTEIN-PE было обнаружено, что ривароксабан не уступает эноксапарину в сочетании с АВК в предотвращении рецидивов ВТЭ, обеспечивая при этом значительное снижение массивных кровотечений [82].

В то время как апиксабан изучался в качестве тромбопрофилактики после ортопедических операций, вторичной профилактики ВТЭ и ОКС, его единственное одобрение FDA касается профилактики инсульта при ФП [83•].

В исследовании ARISTOTLE исследователи сравнивали апиксабан в дозе 5 мг два раза в день с варфарином, титрованным до целевого МНО 2–3 [84]. Первичный результат, сочетание инсульта и системной эмболии, возникал значительно реже у пациентов, получавших апиксабан, по сравнению с пациентами, получавшими варфарин. Кровотечения были значительно менее частыми у пациентов, получавших апиксабан, по сравнению с пациентами, получавшими варфарин, по нескольким протестированным определениям кровотечения.

Осложнения и обратимость эффекта

Наиболее частые нежелательные явления при применении дабигатрана включают диспепсию, головокружение, головную боль, одышку и одышку.Боль в животе и симптомы, подобные гастриту, могут быть связаны с капсульным составом, с которым можно бороться, принимая лекарство с пищей [83•].

Специфических анализов коагуляции для лабораторного мониторинга новых пероральных антикоагулянтов не существует. Тромбиновое время и АЧТВ можно использовать для определения присутствия дабигатрана в плазме [85]. Точно так же ривароксабан и апиксабан удлиняют протромбиновое время и АЧТВ. Роль других более новых анализов (Heptest, протромбиназ-индуцированное время свертывания крови, хромогенные анализы Anti-FXa) еще предстоит установить.

В настоящее время не существует противоядия для обратного действия дабигатрана, ривароксабана или апиксабана. В случае передозировки рекомендуется раннее применение активированного угля [83•]. Прекращения терапии дабигатраном, ривароксабаном или апиксабаном может быть достаточно, чтобы обратить вспять любой чрезмерный антикоагулянтный эффект из-за их короткого периода полувыведения. Хотя диализ в течение 2–3 ч удаляет до 60 % дабигатрана, он не влияет на ривароксабан или апиксабан [85].

Имеются ограниченные данные по лечению опасных для жизни кровотечений, вызванных новыми антикоагулянтами.Недавние исследования показали, что КПК или rFVIIa могут принести пользу, нормализуя параметры коагуляции [74, 86•, 87]. Их оценка, использование и роль в клинических условиях все еще необходимы. В случае кровотечения следует начать симптоматическое лечение кровотечения [83•].

В отношении новых агентов могут возникнуть путаница и споры, если они назначаются популяциям пациентов, например беременным, с механическими клапанами сердца и тромбофилиями, где имеется мало данных исследований и клинического опыта.Точно так же хирургические и инвазивные процедуры добавляют дополнительные уровни сложности, когда терапию можно продолжать, прерывать или заменять краткосрочной парентеральной терапией или «переходной» терапией.

Ссылки

Недавно опубликованные статьи, представляющие особый интерес, были отмечены как: • важные •• особо важные

1. Budnitz DS, Lovegrove MC, Shehab N, Richards CL. Экстренная госпитализация в связи с побочными эффектами лекарств у пожилых американцев. N Engl J Med. 2011;365:2002–2012.doi: 10.1056/NEJMsa1103053. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]4. Будниц Д.С., Шехаб Н., Кеглер С.Р., Ричардс С.Л. Использование лекарств, приводящее к обращениям в отделения неотложной помощи в связи с побочными эффектами лекарств у пожилых людей. Энн Интерн Мед. 2007; 147: 755–765. doi: 10.7326/0003-4819-147-11-200712040-00006. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

5. Adams CD, Anger KA, Greenwood BC, Fanikos J. Антитромботическая фармакотерапия. Глава 110. В: Интенсивная терапия Ирвина и Риппе. 7-е изд. Филадельфия, Пенсильвания: Липпинкотт, Уильямс и Уилкинс; 2012.п. 1224–42.

6. •• Гарсия Д.А., Баглин Т.П., Вейц Д.И., Самама М.М. Парентеральные антикоагулянты: антитромботическая терапия и профилактика тромбоза, 9-е изд.: Доказательные клинические рекомендации Американского колледжа торакальных врачей. Грудь. 2012 г.; 141:24С–43С. В этой статье обобщены фармакологические и фармакодинамические свойства парентеральных антикоагулянтов, включая ; нефракционированный гепарин ( НФГ ), низкий молекулярный массовый гепарин ( НМГ ), фондапаринукс , прямые ингибиторы тромбина .Имеется дополнительная информация о дозировании , терапевтическом мониторинге , купировании , и не геморрагических осложнениях.

7. Вайц Д.С., Вейц Дж.И. Обновление по гепарину: что нам нужно знать? J Тромб Тромболизис. 2010;29:199–207. doi: 10.1007/s11239-009-0411-6. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]8. Bussey H, Francis J, Heparin Consensus Group Обзор гепарина и проблемы. Фармакотерапия. 2004; 24:103С–107С. doi: 10.1592/phco.24.12.103С.36109. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]9. Халл Р.Д., Раскоб Г.Е., Хирш Дж. и др. Непрерывное внутривенное введение гепарина по сравнению с прерывистым подкожным введением гепарина при начальном лечении тромбоза проксимальных вен. N Engl J Med. 1986; 315:1109–1114. doi: 10.1056/NEJM198610303151801. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 10. Рашке Р.А., Рейли Б.М., Гидри Дж.Р. и соавт. Номограмма дозирования гепарина на основе веса по сравнению с номограммой «стандартной помощи»: рандомизированное контролируемое исследование. Энн Интерн Мед.1993; 119: 874–881. doi: 10.7326/0003-4819-119-9-19
3200604. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 14. Лим В., Дентали Ф., Эйкельбум Дж.В., Кроутер М.А. Метаанализ: низкомолекулярный гепарин и кровотечения у больных с тяжелой почечной недостаточностью.Энн Интерн Мед. 2006; 144: 673–684. doi: 10.7326/0003-4819-144-9-200605020-00011. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 15. Кинг С.С., Холли А.Б., Джексон Дж.Л. и др. Двукратное и трехкратное введение гепарина в сутки для профилактики тромбообразования у общей медицинской популяции. Метаанализ. Грудь. 2007; 131: 507–516. doi: 10.1378/сундук.06-1861. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 16. Шульман С., Бет Р.Дж., Кирон С., Левин М.Н. Геморрагические осложнения антикоагулянтной и тромболитической терапии: Американская коллегия врачей-пульмонологов, основанная на фактических данных, клиническая практика (8-е издание) Chest.2008; 133:257С–298С. doi: 10.1378/сундук.08-0674. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 17. Саур Дж. Н., Сик Дж. О., Мамо Л. Р., Галлус А. С. Испытание различной интенсивности антикоагулянтной терапии у пациентов с протезами клапанов сердца. N Engl J Med. 1990;322:428–432. doi: 10.1056/NEJM1953220703. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 18. Профилактика инсульта у исследователей мерцательной аритмии Кровотечение при проведении антитромботической терапии у больных с мерцательной аритмией. Arch Intern Med. 1996; 156: 409–416. дои: 10.1001/архинте.1996.00440040081009. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 19. Дукетис Д.Д., Бергер П.Б., Данн А.С. и др. Периоперационное управление антитромботической терапией: Руководство по клинической практике Американского колледжа врачей-пульмонологов (8-е издание) Chest. 2008; 133:299С–339С. doi: 10.1378/сундук.08-0675. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 20. Kearon C, Hirsh J. Лечение антикоагулянтами до и после плановой операции. N Engl J Med. 1997; 336:1506–1511. doi: 10.1056/NEJM199705223362107.[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 21. Смит М.С., Мьюир Х., Холл Р. Периоперационное лечение лекарственной терапией, клинические соображения. Наркотики. 1996; 51: 238–259. doi: 10.2165/00003495-199651020-00005. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 22. Horlocker TT, Wedel DJ, Rowlingson JC и др. Регионарная анестезия у пациента, получающего антитромботическую или тромболитическую терапию: Американское общество региональной анестезии и медицины боли, основанное на доказательствах руководство (третье издание) Reg Anesth Pain Med. 2010; 35:64–101.doi: 10.1097/AAP.0b013e3181c15c70. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 23. Карр Дж. А., Сильверман Н. Взаимодействие гепарин-протамин. Обзор. J Cardiovasc Surg (Турин) 1999; 40:659–666. [PubMed] [Google Scholar]

24. Макэвой Г.К., редактор. Протамина сульфат. В: Информация о лекарствах AHFS 2008. Bethesda: Американское общество фармацевтов системы здравоохранения; 2008. с. 1595–157 гг.

25. Барроуклифф, Т.В. Низкомолекулярные гепарины. Бр Дж Гематол. 1995; 90:1–7. doi: 10.1111/j.1365-2141.1995.tb03373.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 26.Нутеску Э.А., Спинлер С.А., Витковский А., Дагер В.Е. Низкомолекулярный гепарин при почечной недостаточности и ожирении: имеющиеся данные и рекомендации по клинической практике в терапевтических и хирургических условиях. Энн Фармакотер. 2009;43:1064–1083. doi: 10.1345/aph.1L194. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 27. Маэ И., Агасарян М., Друэ Л. и др. Тинзапарин и эноксапарин в профилактической дозе в течение восьми дней у пожилых пациентов с нарушением функции почек: сравнительное фармакокинетическое исследование.Тромб Хемост. 2007; 97: 581–586. [PubMed] [Google Scholar] 28. Кан С.Р., Лим В., Данн А.С. и др. Профилактика ВТЭ у нехирургических пациентов: антитромботическая терапия и профилактика тромбоза, 9-е изд.: Американская коллегия торакальных врачей, основанные на фактических данных, клинические практические рекомендации. Грудь. 2012;141:195С–226С. doi: 10.1378/сундук.11-2296. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]29. Гулд М.К., Гарсия Д.А., Рен С.М. и др. Профилактика ВТЭ у неортопедических хирургических пациентов: антитромботическая терапия и профилактика тромбоза, 9-е изд.: Американская коллегия торакальных врачей, основанные на фактических данных клинические рекомендации.Грудь. 2012;141:227С–277С. doi: 10.1378/сундук.11-2297. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]30. Вейн Л., Вейн С., Хаас С.Дж. и др. Фармакологическая профилактика венозных тромбоэмболий у госпитализированных больных. Метаанализ рандомизированных контролируемых исследований. Arch Intern Med. 2007; 167:1476–1486. doi: 10.1001/archinte.167.14.1476. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 31. Kearon C, Akl EA, Comerota AJ, et al. Антитромботическая терапия болезни ВТЭ: Антитромботическая терапия и профилактика тромбоза, 9-е изд.: Американская коллегия врачей-пульмонологов, основанные на доказательствах, клинические практические рекомендации.Грудь. 2012; 141:419С–494С. doi: 10.1378/сундук.11-2301. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]32. Antman EM, Morrow DA, McCabe CH, et al. для исследователей ExTRACT-TIMI-25. Эноксапарин по сравнению с нефракционированным гепарином с фибринолизом при инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST. N Engl J Med. 2006; 354:1477–1488. doi: 10.1056/NEJMoa060898. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 33. Antman EM, McCabe CH, Gurfinkel EP, et al. Эноксапарин предотвращает смерть и сердечную ишемию при нестабильной стенокардии/инфаркте миокарда без зубца Q: результаты исследования тромболизиса при инфаркте миокарда (TIMI) 11B.Тираж. 1999; 100:1593–1601. doi: 10.1161/01.CIR.100.15.1593. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 34. Хост Дж., Линдблад Б., Бергквист Д. и др. Нейтрализация протамина внутривенного и подкожного введения низкомолекулярного гепарина (тинзапарин, логипарин). Экспериментальное исследование на здоровых добровольцах. Коагуляционный фибринолиз крови. 1994; 5: 795–803. doi: 10.1097/00001721-19
9014
Характеристики HEPARIN LMWH
Источник Биологический Биологический Synthetic
Молекулярная вес (DA) 15 000 5000 5000 5000 9013 Target XA: IIA XA> IIA XA
биодоступность (%) 30 90
Half-life (h) 1 4 4 17 17
Да Да Да
Reversal Protamine Complete Partial None
Частота ГИТ (%) <5.0 <1,0 Истории болезни

Нефракционированный гепарин

Фармакодинамика и мониторинг

Внутривенные (в/в) инфузии или подкожные инъекции являются доступными путями введения НФГ, и в/в предпочтительнее [4]. ]. При подкожном введении для терапевтического антикоагулянта дозы должны быть достаточно большими (> 30 000 ЕД/день), чтобы преодолеть низкую биодоступность НФГ. НФГ легко связывается с белками плазмы, что способствует его вариабельной антикоагулянтной реакции после парентерального введения.Несмотря на эти ограничения, при внутривенном введении быстро достигаются терапевтические концентрации в плазме, которые можно эффективно контролировать и регулировать в зависимости от скорости инфузии [7].

Выведение НФГ из системного кровотока зависит от дозы и происходит посредством двух независимых механизмов [6••, 8]. Начальная фаза представляет собой быстрое и насыщаемое связывание с эндотелиальными клетками, макрофагами и локальными белками, где происходит деполимеризация НФГ. Вторая фаза представляет собой более медленный, ненасыщаемый почечный клиренс.В терапевтических дозах НФГ выводится в основном за счет деполимеризации, при этом цепи с более высокой молекулярной массой выводятся быстрее, чем аналоги с более низкой массой. Поскольку клиренс становится зависимым от почек, увеличение или увеличение дозы НФГ приводит к непропорциональному увеличению как интенсивности, так и продолжительности антикоагулянтного эффекта.

Антикоагулянтный ответ на введение НФГ отслеживают с помощью активированного частичного тромбопластинового времени (аЧТВ). АЧТВ следует измерять каждые 6 ч при внутривенном введении и соответствующим образом корректировать дозы до тех пор, пока у пациента не будут достигнуты устойчивые терапевтические уровни.После достижения устойчивого состояния частота мониторинга может быть увеличена [8, 10].

Для преодоления переменных факторов, вызывающих НФГ, для лечения тромбоэмболических заболеваний рекомендуются номограммы дозирования на основе массы тела. Дозировочные номограммы были связаны со значительно более высокими начальными дозами НФГ, более коротким временем до терапевтического активированного АЧТВ и отсутствием увеличения частоты кровотечений. Номограммы дозирования НФГ будут различаться от больницы к больнице из-за различий в тромбопластиновых агентах и ​​межлабораторной стандартизации измерений АЧТВ [10].

Клинические показания

Клинические показания для НФГ включают лечение острого коронарного синдрома (ОКС), лечение или профилактику венозной тромбоэмболии (ВТЭ), мостовую терапию мерцательной аритмии (ФП) и кардиоверсию (таблица) [6••, 11 –13]. Использование НФГ уменьшилось при наличии НМГ и фондапаринукса и их превосходных фармакокинетических профилях [6••, 7]. НФГ с коротким периодом полувыведения и способностью к реверсии остается лучшим вариантом для пациентов, которым требуются более высокие дозы НФГ, у пациентов с сопутствующим риском кровотечения или у пациентов в критическом состоянии с органной дисфункцией.Пациенты с колеблющейся функцией почек или с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин не являются кандидатами на НМГ или фондапаринукс из-за риска кумуляции и повышенного риска кровотечения [14]. При использовании для тромбопрофилактики у медицинских пациентов прием НФГ три раза в день обеспечивает лучшую эффективность в предотвращении событий ВТЭ по сравнению с приемом два раза в день, но вызывает больше эпизодов больших кровотечений [15].

Таблица 2

4
Наркотики Показания Дозировка, время, продолжительность Мониторинг Меры предосторожности
Разветвленный гепарин Лечение VTE 80 U / кг Болюс инфузия кг/ч, скорректированная для поддержания АЧТВ 2–2.5-кратный контроль или по локальной гепариновой номограмме

аЧТВ: не менее чем через 6 часов после начала, затем не реже одного раза в день тестирование (не требуется при отсутствии тромбоцитопении, тромбоза, индуцированных гепарином поражений кожи или других признаков, указывающих на возможный диагноз ГИТ

Признаки и симптомы кровотечения

Аллергические реакции или реакции гиперчувствительности

Врожденные или приобретенные нарушения свертываемости крови

Постоянный эпидуральный катетер

Желудочно-кишечные язвы и продолжающийся дренаж тонкой кишки или желудка через трубку

Заболевания печени с нарушением гемостаза

Наследственный дефицит АТ III и одновременное применение АТ

кг

Недоношенные дети с массой тела менее 1 кг

Риск отсроченного начала ГИТ и ГИТТ

Лечение ОКС В/в болюс: 60 ЕД/кг (максимум 4000 ЕД) 12 ЕД/кг/ч (максимум 1000 ЕД) ± фибринолиз, с поправкой на поддержание АЧТВ 1 .5–2-кратный контроль или местная гепариновая номограмма
Мостовая терапия ФП, кардиоверсия

В/в инфузия: 60–80 ЕД/кг болюс

Целевое АЧТВ, 60 с, диапазон 50–70 с

4 Профилактика VTE в медицинской или хирургической популяции 5000 U SC каждые 8-12 ч
Профилактика VTE во время беременности (с предыдущим VTE) 7500-15 000 U SC каждые 12 ч

Осложнения и отмена эффекта

Основные осложнения терапии НФГ включают кровотечение (обильное кровотечение, 0–7 %; фатальное кровотечение, 0–3 %) и гепарин-индуцированную тромбоцитопению (ГИТ, 1–5 %).Пациенты, получающие НФГ в течение периода более 1 месяца, также подвержены повышенному риску остеопороза и развития переломов позвонков (примерно 2 % заболеваемости) [16]. Геморрагические эпизоды связаны с интенсивностью антикоагулянтной терапии, способом введения (непрерывные инфузии связаны с более низкой частотой) и одновременным применением ингибиторов гликопротеина (gp) IIB/IIIA, аспирина или фибринолитической терапии [16–18]. Взаимосвязь между сверхтерапевтическими уровнями НФГ (повышенное АЧТВ, уровни гепарина или анти-Ха) и массивными кровотечениями не установлена ​​и не сравнивалась проспективно в клинических исследованиях.Большие кровотечения могут возникать в пределах терапевтических уровней антикоагулянтов. Факторы риска, специфичные для пациента, являются наиболее важным фактором при определении риска кровотечения, в том числе: возраст, пол, почечная недостаточность, низкая масса тела и чрезмерное употребление алкоголя [16–18].

Антикоагулянтная терапия до и после хирургического вмешательства определяется индивидуально для каждого пациента в зависимости от риска и пользы. Он основан на процедуре и факторах риска кровотечения и тромбоза у пациента. Для пациентов, которым требуется периоперационная антикоагулянтная терапия при плановых процедурах или хирургическом вмешательстве, прекращения внутривенного введения терапевтических доз НФГ за 4 часа до процедуры и измерения АЧТВ обычно достаточно, поскольку нормальный гемостаз восстанавливается в этот период времени в большинстве случаев.Если АЧТВ остается повышенным, рекомендуется измерять его ежечасно до тех пор, пока АЧТВ не вернется к исходному уровню [19–21]. Терапевтическую терапию НФГ можно возобновить через 12 ч после серьезной операции, но ее следует отложить на более длительный срок из-за признаков продолжающегося кровотечения. У пациентов, получающих низкие дозы НФГ подкожно, нет противопоказаний к нейроаксиальным методам, так как риск развития гематомы позвоночника минимален. У пациентов, которым предстоит интраоперационная антикоагулянтная терапия НФГ, инфузию НФГ следует начинать не менее чем через 1 ч после введения иглы.Постоянные катетеры следует удалять через 2–4 часа после прекращения инфузии НФГ и только после оценки состояния коагуляции пациента [22].

Поскольку НФГ имеет короткий период полувыведения, в большинстве эпизодов кровотечения реверсия не требуется. Лечение клинически тяжелого кровотечения, связанного с НФГ, включает антигепариновую терапию (протамина сульфат), трансфузионную терапию и поддерживающую терапию. Дозировка протамина зависит от времени приема последней дозы НФГ. Для немедленной реверсии (<30 минут с момента последней дозы НФГ) 1 мг протамина вводят на каждые 100 ЕД НФГ, и последующее АЧТВ позволяет оценить реверсивную реакцию.Когда НФГ вводят в виде непрерывной внутривенной инфузии, в расчеты для определения дозы протамина следует включать только НФГ, введенный в течение предшествующих 2–2,5 часов. Если доза НФГ неизвестна, протамин 50 мг можно вводить медленно в течение 10 минут с последующими последовательными измерениями АЧТВ. Обычны тяжелые побочные реакции на протамин, такие как гипотензия и брадикардия. Тяжесть реакции можно уменьшить за счет замедления введения более чем на 1–3 мин (максимальная скорость введения составляет 5 мг/мин). Аллергические реакции на протамин чаще встречаются у пациентов, ранее подвергавшихся воздействию препарата для нейтрализации НФГ, или получавших протаминсодержащий инсулин (нейтральный протамин-инсулин Хагедорна), перенесших вазэктомию или имеющих повышенную чувствительность к рыбе.Пациентов с риском развития антипротаминовых антител можно предварительно лечить кортикостероидами и антигистаминными препаратами [23–24].

Низкомолекулярные гепарины

Фармакодинамика и мониторинг

НМГ обладают повышенной биодоступностью после подкожной инъекции, почечным клиренсом, который не зависит от дозы, и более длительным периодом полувыведения (17–21 ч) по сравнению с НФГ. НМГ вводят в фиксированных дозах для тромбопрофилактики или в дозах с поправкой на общую массу тела для терапевтической антикоагуляции (таблица) [5, 25].

Таблица 3

Наркотики Индикации Дозировка Дозирование, время, продолжительность Мониторинг Меры предосторожности
Enoxaparin (Lovenox ™) Лечение VTE [2]

1 мг /кг подкожно каждые 12 ч

ИЛИ

1,5 мг/кг подкожно каждые 24 ч

Уровень анти-Ха у пациентов со значительной почечной недостаточностью, у пациентов с кровотечением или отклонением параметров свертывания крови, у беременных, у пациентов с ожирением или у пациентов с низким весом и дети

Общий анализ крови

Креатинин сыворотки

Анализ на антитела к ГИТ (не требуется при отсутствии тромбоцитопении, тромбоза, индуцированных гепарином поражений кожи или других признаков, указывающих на потенциальный диагноз ГИТ

Признаки и симптомы кровотечения

Постоянный эпидуральный катетер

Недавняя операция на позвоночнике или офтальмология

желудочно-кишечные, внутричерепные и др.)

Врожденные или приобретенные расстройства кровотечения

Бактериальный эндокардит

История гепарин-индуцированного тромбоцитопении

заболевания печени

почечная обесценение (CRCL <30 мл / мин), рассмотрение UFH

сопутствующее использование антитромботических препаратов

Диабетическая ретинопатия

Неконтролируемая артериальная гипертензия

CrCl <30 мл/мин: 1 мг/кг подкожно каждые 24 ч
Лечение ОКС [7] /кг с тенектеплазой с последующим введением 1 мг/кг п/к каждые 12 ч

Нестабильная стенокардия/ИМ без зубца Q: 1 мг/кг п/к каждые 12 ч

Профилактика/переходная терапия ФП/кардиоверсии [3]

1 мг/кг подкожно каждые 12 ч

ИЛИ

1.5 мг/кг подкожно каждые 24 ч

CrCl <30 мл/мин: 1 мг/кг подкожно каждые 24 ч
CRCL <30 мл / мин.: 1 мг / кг SC Daily
Профилактика VTE в травме пациентов

30 мг SC каждые 12 ч

или

40 мг SC каждые 24 ч

DaltePeprin (Fragmin ™) Лечение VTE

<56 кг: 10 000 IU SC Daily

57-68 кг: 12 500 МУ SC Daily

83-98 кг: 18 000 IU SC Daily

> 99 кг: 18 000 МЕ подкожно ежедневно

Лечение ОКС 120 МЕ/кг подкожно каждые 12 ч (МАКС. 10 000 МЕ/доза)
]

Начальная доза: 2500 МЕ подкожно однократно

Поддерживающая доза: 2500–5000 МЕ подкожно каждые 24 h [8]

Профилактика VTE в медицинской или хирургической популяции 5000 IU SC каждые 24 ч
Tenzaparin (Innheep ™) Лечение DVT 175 Международных единиц Анти-XA /кг подкожно в день

При их предсказуемой реакции на дозу (пиковая анти-Ха-активность возникает через 3–5 ч после инъекции) лабораторный мониторинг обычно не требуется.Мониторинг анти-Ха является вариантом в популяциях пациентов с высоким риском (почечная недостаточность, ожирение, беременность, несоблюдение режима лечения), где может потребоваться коррекция дозы для адаптации терапии. В этих случаях уровни анти-Ха в плазме определяются через 4 часа после введения, а последующая дозировка корректируется до пиковых целевых уровней 0,5–1,1 МЕ/мл [26, 27]. Тесты анти-Ха следует контролировать и интерпретировать в зависимости от производителя конкретного используемого НМГ.

Клинические показания

Для соматических заболеваний и послеоперационных пациентов, нуждающихся в парентеральной профилактике ВТЭ, НМГ стали подходящей заменой НФГ [28, 29].НМГ требуют меньше инъекций и вызывают меньше побочных эффектов. У госпитализированных пациентов, получающих тромбопрофилактику, НМГ ассоциировался с более низким риском тромбоза глубоких вен (ТГВ), меньшим количеством гематом в месте инъекции и отсутствием различий в частоте кровотечений по сравнению с НФГ [30]. НМГ в значительной степени заменили внутривенный НФГ у пациентов с острой ВТЭ, которые могут продолжать терапию без наблюдения в амбулаторных условиях [31]. При ОКС у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, получавших фибринолиз и НМГ, наблюдалась более низкая частота летального исхода или нефатального повторного инфаркта миокарда, но более высокая частота массивных кровотечений, чем у пациентов, получавших фибринолиз и НФГ [32].Аналогичным образом, при нестабильной стенокардии/инфаркте миокарда без подъема сегмента ST терапия НМГ снижала частоту смерти, инфаркта миокарда или срочной реваскуляризации по сравнению с НФГ [33].

Осложнения и обратимость эффекта

Кровотечение является основным осложнением НМГ, при этом некоторые данные подтверждают снижение частоты кровотечений по сравнению с НФГ. Сообщается о частоте фатальных кровотечений у 0–0,8 % и больших кровотечений у 0–3 % пациентов [16]. В хирургических условиях оценка периоперационного риска тромбоэмболии, оценка риска кровотечения и предпочтения врача будут играть роль в определении того, следует ли продолжить профилактическое дозирование НМГ.Для пациентов, получающих терапевтические дозы НМГ, следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения за 12–24 часа до процедуры или дольше у пациентов с почечной дисфункцией. Терапевтические дозы НМГ не следует возобновлять в течение 24 ч после обширной процедуры или после нейроаксиальной анестезии [19, 32].

При передозировке или угрожающем жизни кровотечении протамин вводят в/в. Протамин не полностью обращает НМГ, но может нейтрализовать эффект АТ. Поскольку более длинные цепи гепарина связываются с протамином, протамин полностью меняет активность НМГ против фактора IIa, но только 60 % активности против фактора Ха.Если требуется немедленная реверсия в течение 8 часов после введения НМГ, доза протамина 1 мг нейтрализует 100 ЕД анти-Ха или 1 мг НМГ. Если кровотечение продолжается, можно ввести вторую дозу протамина 0,5 мг на 100 ЕД анти-Ха. Меньшие дозы протамина требуются, если интервал введения НМГ превышает 8 часов [34, 35].

ГИТ и ГИТ с тромбозом (ГИТТ) являются иммуноопосредованными заболеваниями, возникающими в результате образования антител против комплекса гепарин-тромбоцитарный фактор IV.Частота ГИТТ у пациентов в критическом состоянии колеблется от 1 до 5 % и связана с развитием тромбоцитопении и опасного для жизни тромбоза примерно у 30–50 % ГИТ-положительных пациентов [36]. Этот иммунно-опосредованный ответ обычно возникает у пациентов, подвергавшихся воздействию НФГ или НМГ в течение 5–7 дней или раньше, если пациент ранее подвергался воздействию. Снижение количества тромбоцитов на 50 %, происходящее через 4–10 дней после начала терапии НФГ или НМГ, или образование нового тромба на фоне антикоагулянтной терапии может свидетельствовать о ГИТ.Количество тромбоцитов следует измерять до начала приема НФГ или НМГ и контролировать через день в течение первых 4–10 дней терапии. Частота ГИТ при НМГ примерно на одну десятую ниже, чем при НФГ [37]. При наличии аллергии на ГИТ или при выявлении положительных антител к ГИТ НМГ нельзя использовать из-за перекрестной реактивности между гликозаминогликанами. Прямые ингибиторы тромбина (ПИТ) являются препаратами выбора для пациентов с ГИТ или ГИТТ [38, 39].

Остеопороз, как сообщается, возникает реже у пациентов, получающих НМГ, по сравнению с НФГ, и обычно связан с длительной терапией [6••].

Фондапаринукс

Фармакодинамика и мониторинг

После подкожного введения фондапаринукс быстро и полностью всасывается, его период полувыведения составляет 17–21 час у пациентов с нормальной функцией почек [6••]. Фондапаринукс выводится преимущественно с мочой в неизмененном виде, клиренс снижается у пациентов с почечной недостаточностью. Подобно НМГ, с предсказуемой фармакокинетикой, мониторинг уровня анти-Ха не рекомендуется во время введения фондапаринукса.

Клинические показания

Было доказано, что Фондапаринукс не менее безопасен и эффективен для лечения ТГВ и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), чем НМГ и НФГ соответственно [40, 41] (таблица ).Фондапаринукс широко изучался для профилактики тромбообразования у соматически больных и хирургических больных [42, 43]. В трех исследованиях фондапаринукс продемонстрировал превосходную эффективность в снижении ВТЭ у пациентов, перенесших эндопротезирование коленного сустава, эндопротезирование тазобедренного сустава и операцию по поводу перелома шейки бедра [44–46]. В комбинированном анализе общая частота больших кровотечений была статистически выше при применении фондапаринукса (2,7%) по сравнению с НМГ (1,7%) [47]. Однако частота клинически значимого кровотечения, определяемого как кровотечение, приводящее к смерти, повторной операции или происходящее в критическом органе, не различалась между агентами.Различия в результатах эффективности и безопасности могут быть связаны с дозировкой, а также со временем периоперационного введения препарата. Введение фондапаринукса менее чем через 6 часов после операции было связано с увеличением частоты больших кровотечений [48]. Пациентам с риском кровотечения может быть рекомендовано проведение терапии в течение как минимум 6 ч после процедуры. Фондапаринукс может быть потенциальным вариантом тромбопрофилактики при аллергии на ГИТ, но убедительных данных нет [49].Хотя фондапаринукс изучался при ОКС, он не получил одобрения Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA).

Таблица 4

Клиническое использование FondapariNux

A
Препарат Показания Дозирование, время, продолжительность Мониторинг Меры предосторожности
FondapariNux (Arixtra ™)

Лечение VTE [ 2, 10]

Курс лечения 5–9 дней; продолжать лечение до достижения терапевтического эффекта пероральных антикоагулянтов

<50 кг: 5 мг подкожно ежедневно

50–100 кг: 7.5 мг подкожно ежедневно

>100 мг кг: 10 мг подкожно ежедневно [2, 10]

ОАК

Креатинин сыворотки

Признаки и симптомы кровотечения

Анти-Ха, у пациентов со значительным нарушением функции почек с кровотечением или аномальными параметрами коагуляции, беременные пациенты, пациенты с ожирением или с низким весом и дети

Функция печени

Постоянный эпидуральный катетер

Недавняя операция на позвоночнике или в офтальмологической хирургии

История недавнего большого кровотечения (желудочно-кишечного, внутричерепного и т. .)

Врожденные или приобретенные нарушения свертываемости крови

Почечная недостаточность

CrCl 50–80 мл/мин — снижение общего клиренса на 25 %; рассмотреть возможность эмпирического снижения дозы

CrCl 30–50 мл/мин — снижение общего клиренса на 40 %; Рассмотрим эмпирическое сокращение дозировки

CRCL менее 30 мл / мин-противопоказаний

лечение стеблевых и NStemi A 2,5 мг SC Daily
Профилактика VTE в основной хирургии и острые медицинские средства 2.5 мг подкожно ежедневно

Осложнения и изменение эффекта

Фондапаринукс противопоказан пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (расчетный клиренс креатинина менее 30 мл/мин). Фондапаринукс не следует использовать для профилактики ВТЭ у пациентов с массой тела менее 50 кг. Реверсия фондапаринукса дополнительно осложняется его длительным периодом полувыведения [50]. Хотя специфического антидота для кровотечений, связанных с фондапаринуксом, не существует, введение рекомбинантного активированного фактора VII (rFVIIa) может нормализовать время свертывания крови и образование тромбина [51].

Прямые ингибиторы тромбина (DTI)

DTI оказывают антитромботическое действие за счет прямого, селективного и обратимого связывания с активным центром тромбина. Это приводит к ингибированию катализируемых или индуцированных тромбином реакций, включая образование фибрина, активацию факторов свертывания крови V, VIII, XIII, протеина С и агрегацию тромбоцитов. Аналоги гирудина, десирудин и бивалирудин, а также аргатробан являются тремя одобренными в настоящее время DTI [52].

Фармакология, фармакодинамика и мониторинг

Бивалирудин и десирудин являются синтетическими аналогами r-гирудина, которые проявляют антикоагулянтную активность за счет обратимого связывания в ферментативном каталитическом центре и анион-связывающем центре тромбина.Аргатробан, полученный из аминокислоты аргинина, представляет собой небольшой синтетический ингибитор тромбина, который обратимо нековалентно связывается с активным центром тромбина [52].

DTI различаются по своим фармакокинетическим параметрам (таблица) [52]. Бивалирудин имеет самый короткий период полувыведения, что делает его особенно полезным средством в процедурном или перипроцедурном периоде. Выбор DTI часто зависит от специфических характеристик пациента, таких как возраст, нарушение функции сердца, гемодинамическая нестабильность и дисфункция печени или почек [52, 53].Пациентам в критическом состоянии обычно требуется более низкая скорость инфузии, чем рекомендовано производителем, из-за наличия сопутствующих заболеваний и дисфункции органов. DTI контролируются с помощью АЧТВ с целью в 1,5–3 раза выше контроля или исходного уровня (аргатробан), в 1,5–2,5 раза выше контроля (бивалирудин) (таблица). Дезирудин не требует рутинного контроля коагуляции. Уровень АЧТВ следует измерять каждые 6 ч, пока у пациента не будут достигнуты устойчивые терапевтические уровни, после чего частоту мониторинга можно увеличить.Из-за несоответствий в измерениях АЧТВ было показано, что разбавленное тромбиновое время плазмы является альтернативой мониторингу уровней DTI, особенно у пациентов с ингибиторами волчанки или низкими уровнями витамин К-зависимых факторов [54].

Таблица 5

Таблица 5

Фармакокинетические и фармакодинамические свойства DTI

9 0133 16 9012 × 9012
DesiRudin Argatroban Bivalirudin
Молекулярный вес (DA) 6963 526 2180
Показания, одобренные FDA Профилактика ТГВ у пациентов, перенесших плановую операцию по замене тазобедренного сустава Лечение ГИТ или применение у пациентов с ГИТ, подвергающихся ЧКВ Применение у пациентов с ГИТ или ГИТТС, которым проводится ЧКВ
Первичная ликвидация Recal RECAL Hepaticatic 9013
Ликвидация Hap-Life

SC = 120 мин

IV = 60 мин

39-51 мин 10-24 мин.
Фракция, выводимая почками в неизмененном виде (%) 40–50 20 20 20
Лабораторный тест на монитор Не требуется APTT, ECT APTT, ECT APTT, ECT, ECT
Целевой диапазон N / A APTT: 1.5-3 × Control APTT: 1.5-2.5 × Control
Minired Умеренный до клинически значимого Минимальный до умеренного Минимальный до умеренного

Таблица 6

9012
препараты Показания Дозирование, сроки, продолжительность Мониторинг Меры предосторожности
Бивалирудин (Ангиомакс™) ЧКВ (с ингибитором гликопротеина IIB/IIIA4 или без него) 90 1375 мг/кг внутривенно болюсно, с последующей инфузией 1,75 мг/кг/ч на время процедуры

ОАК

аЧТВ

ACT

PT/INR (ложное повышение во время инфузии)

Кровь Давление

Сердечная скорость

ECG

ECG

почечная функция (бивалирудин)

печеночная функция (Argatroban)

, постоянный эпидуральный катетер

Недавняя основная, спинальная или офтальмологическая хирургия

История недавних крупных кровотечений (желудочно-кишечный, внутричерег и т.п.Врожденные или приобретенные нарушения свертываемости крови кг/ч следует учитывать; уменьшение болюсной дозы не требуется

Лечение ОКС a Начальная внутривенная болюсная доза 0,1 мг/кг, затем 0,25 мг/кг/ч.
Лечение и профилактика ГИТТ a 0.15–0,2 мг/кг/ч, титрование до АЧТВ в 1,5–2,5 раза выше контроля
Аргатробан Лечение и профилактика ГИТТ 0,5–1,2 мкг/кг/мин непрерывная внутривенная инфузия для начала титрования до целевого АЧТВ 1,5 –3 раза выше исходного уровня
Начать терапию АВК, ежедневно измерять МНО. Прекратите прием аргатробана, когда МНО > 4. Повторите МНО через 4–6 часов, если МНО ниже желаемого диапазона, возобновите инфузию аргатробана
Дезирудин Профилактика ТГВ у пациентов, перенесших плановую операцию по замене тазобедренного сустава Показания

DTI могут использоваться в качестве антикоагулянта, альтернативного НФГ, для лечения ГИТ или ГИТ-Т [55].Введение аргатробана значительно снижало частоту тромбоэмболических осложнений у пациентов с ГИТ [56]. Бивалирудин безопасно применялся у пациентов в критическом состоянии и у пациентов с ГИТ [57]. Аргатробан и бивалирудин показаны в качестве антикоагулянтов для профилактики тромбозов у ​​пациентов, перенесших чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ). Бивалирудин показан для использования в качестве антикоагулянта при лечении пациентов с ОКС умеренного и высокого риска, нестабильной стенокардией/инфарктом миокарда без подъема сегмента ST, которым проводится раннее инвазивное лечение, а также пациентам, перенесшим ЧКВ (таблица) [5]. .

Осложнения и обратимость эффекта

Кровотечение является наиболее частым осложнением DTI, и специфического обратящего средства не существует. По неподтвержденным данным, rFVIIa полезен и может быть рассмотрен для немедленного лечения опасного для жизни кровотечения [58]. DTI могут привести к вводящему в заблуждение повышению международного нормализованного отношения (МНО), что усложняет переход на варфарин при ГИТ. Следует применять клиническую стратегию безопасного и эффективного мостовидного протеза, чтобы избежать тромбоза или кровотечения.Этапы промежуточной стратегии включают определение базового МНО во время DTI, определение целевого уровня МНО (желаемое увеличение на 1,5–2 балла) с учетом повышения МНО, вызванного DTI, после достижения целевого значения МНО приостановить DTI на 4–4 часа. 8 ч и повторно проверьте МНО и АЧТВ. Если МНО составляет 2–3, а АЧТВ близко к исходному уровню после того, как врач учел независимое повышение АЧТВ, связанное с варфарином, DTI можно прекратить [49].

Пероральные антикоагулянты – антагонисты витамина К

Антагонисты витамина К (АВК) оказывают антикоагулянтное действие путем ингибирования эпоксиредуктазы витамина К, которая необходима для превращения витамина К в его активную форму витамина К3.Зависимые от витамина К белки, такие как факторы свертывания крови II, VII, IX и X, требуют γ-карбоксилирования витамином Кх3 для биологической активности [59•].

Взаимосвязь между дозой варфарина и реакцией различается у разных пациентов и зависит от генетических факторов и факторов окружающей среды (прием пищи, взаимодействие с лекарственными средствами, критические заболевания и т. д.), которые могут влиять на всасывание варфарина, его фармакокинетику и фармакодинамику. [59•, 60•, 61–63].

Для поддержания терапевтического МНО требуется широкий диапазон доз, при этом относительно низкие дозы часто требуются для пожилых людей и пациентов с сопутствующими заболеваниями.Дозирование на основе номограммы считается более безопасным и эффективным для достижения целей МНО [64]. Большие начальные дозы подавляют протеины С и S, вызывая реакцию гиперкоагуляции, что связано с избыточной антикоагулянтной терапией и более высокой частотой кровотечений.

Клинические показания

Варфарин эффективен для первичной и вторичной профилактики ВТЭ, для профилактики системной эмболии у пациентов с протезами клапанов сердца или ФП, для первичной профилактики острого инфаркта миокарда у мужчин из группы высокого риска и для профилактика инсульта, повторного инфаркта или смерти у пациентов с острым инфарктом миокарда (таблица) [59•, 65–68].

Таблица 70009

Клиническое использование Warfarin

препарат
препарат показания Дозировка, время, продолжительность Мониторинг Меры предосторожности
Warfarin (Coumadin ™, jantoven ™) VTE Начальная доза: 2,5–10 мг каждые 24 ч (см. меры предосторожности), титрованная до диапазона МНО: 2,0–3,0; целевое значение 2,5

Признаки и симптомы кровотечения

Общий анализ крови

ПВ/МНО

Меньшая начальная доза (менее 5 мг может быть оправдано у ослабленных пациентов, истощенных, страдающих застойной сердечной недостаточностью, имеющих печеночную недостаточность)

Цереброваскулярное заболевание

Ишемическая болезнь сердца

Генетическая вариация CYP2C9 и VKORC1

Умеренная или тяжелая гипертензия

Злокачественное новообразование

3 Недавняя почечная недостаточность травма

Злокачественное новообразование

Коллагеновое заболевание сосудов

Состояния, повышающие риск кровотечения, некроза и/или гангрены, ранее существовавшие

Застойная сердечная недостаточность

Тяжелый диабет

Чрезмерное потребление витамина K

может потребоваться более низкая дозировка)

Печеночная недостаточность NT

Гипертиреоз / Гипотиреоз

Эпидуральные катетеры

Инфекционные заболевания

Инфекционные заболевания или нарушения кишечной флоры, такие как трудная или антибиотичная терапия

Плохое питательное состояние

Белковый дефицит белка

Гепарин-индуцированная тромбоцитопения

Витамин К.

Мерцательная аритмия Начальная доза: 2.5–10 мг каждые 24 ч (см. меры предосторожности), титрованные до диапазона МНО: 2,0–3,0; целевое значение 2,5
После перенесенного инфаркта миокарда Начальная доза: 2,5–10 мг каждые 24 ч (см. меры предосторожности), титруется до диапазона МНО: 2,0–3,0; целевое значение 2,5
Механический клапан в предсердном положении Начальная доза: 2,5–5 мг каждые 24 ч (см. меры предосторожности), титруется до диапазона МНО: 2,0–3,0; цель 2,5
Механический клапан в митральной позиции Начальная дозировка: 2.5–5 мг каждые 24 ч (см. меры предосторожности) с титрованием до диапазона МНО: 2,5–3,5; целевое значение 3,0
Механический клапан как в предсердной, так и в митральной позиции Начальная доза: 2,5–5 мг каждые 24 ч (см. меры предосторожности), титрованная до целевого МНО: 2,5–3,5; целевое значение 3,0
Биопротез клапана в митральной позиции Начальная доза: 2,5–5 мг каждые 24 ч (см. меры предосторожности), титрованная до целевого МНО: 2,0–3,0; целевое значение 2,5 в течение 3 месяцев

Осложнения и обратимость эффекта

Кровотечение является серьезной проблемой при терапии варфарином из-за влияния факторов окружающей среды и взаимодействия лекарственных средств в условиях узкого терапевтического индекса.Лечение АВК увеличивает риск больших кровотечений на 0,3–0,5 % в год и риск внутричерепных кровоизлияний примерно на 0,2 % в год по сравнению с контрольной группой. К наиболее важным факторам риска кровотечения при терапии АВК относятся: интенсивность антикоагулянтного эффекта, время пребывания в терапевтическом диапазоне и характеристики пациента. Более высокие целевые МНО (МНО > 3) напрямую связаны с повышенной частотой кровотечений, и пациентам с высоким риском кровотечений могут быть полезны более низкие целевые значения [59•, 60•].

Для устранения антикоагулянтного эффекта варфарина необходимо приостановить терапию. Длительность эффекта может продолжаться до нескольких дней при отсутствии обратного введения агента. У пациентов с клинически значимым кровотечением введение витамина К имеет решающее значение для устранения антикоагулянтного действия АВК. При МНО от 4,5 до 10 и отсутствии значительных кровотечений следует отложить введение следующих доз варфарина и оценить МНО [60•]. Когда МНО> 10 и у пациента нет значительных признаков кровотечения, рекомендации рекомендуют приостановить прием варфарина и перорально давать витамин К.В случае серьезного/опасного для жизни кровотечения при любом МНО следует приостановить прием варфарина и рекомендуется 10 мг витамина К путем медленного внутривенного вливания. Более высокие дозы витамина К эффективны, но могут привести к резистентности к антагонистам витамина К более чем на неделю. Витамин К можно вводить перорально или парентерально, при этом внутривенное введение обеспечивает более быстрый ответ. Внутримышечное или подкожное введение не рекомендуется у больных в критическом состоянии из-за непредсказуемого всасывания. В случаях, когда необходима немедленная реверсия МНО, более эффективны добавки факторов свертывания крови со свежезамороженной плазмой (СЗП) или концентратом протромбинового комплекса (ПКК).ПКК содержат больше факторов свертывания крови в меньшем объеме и, как было показано, более эффективны при отмене терапии варфарином. Рекомбинантный фактор VIIa может быть полезен у пациентов с рефрактерным кровотечением на фоне повышенного МНО [60•, 61–69].

Негеморрагические нежелательные явления варфарина включают острый некроз кожи и гангрену конечностей; эти редкие осложнения наблюдаются на третий-восьмой день терапии. Некроз кожи вызывается обширным тромбозом венул и капилляров в подкожно-жировой клетчатке, что обычно связано с дефицитом протеина С.Гангрена конечности, однако, возникает из-за массивной обструкции оттока венозного кровообращения конечности и может наблюдаться у пациентов с ГИТ, получавших варфарин без адекватного начального наложения моста с помощью DTI [59•].

Пациентам, принимающим АВК, которым требуется хирургическое вмешательство, следует проводить терапию примерно за 5 дней до вмешательства. В зависимости от анамнеза пациента и риска ВТЭ или артериальной тромбоэмболии может быть оправдано назначение НМГ или НФГ. Применение АВК можно возобновить через 12–24 ч после операции, в зависимости от риска кровотечения и состояния гемостаза.Оценка МНО должна быть проведена до проведения нейроаксиальной анестезии. У пациентов с постоянным катетером, получающих варфарин, катетер следует удалить, когда МНО меньше 1,5. Пациенты с низким риском кровотечения могут быть подвергнуты хирургическому вмешательству при МНО 1,3–1,5 [19–21, 70].

Оральные антикоагулянты, специфичные для мишеней

Дабигатран, ривароксабан и апиксабан являются новыми пероральными антикоагулянтами, обладающими значительными преимуществами по сравнению с существующими препаратами. Они имеют быстрое начало и более предсказуемый ответ на антикоагулянты, что устраняет необходимость мониторинга.Завершены клинические испытания всех трех препаратов для профилактики и лечения трех основных причин смерти от сердечно-сосудистых заболеваний: инфаркта миокарда, инсульта и ВТЭ. Новые агенты продемонстрировали снижение или аналогичную частоту тромбозов, больших кровотечений и нежелательных явлений при сравнении с НМГ или варфарином.

Фармакология, фармакодинамика и мониторинг

Дабигатрана этексилат мезилат является пролекарством. После перорального приема неспецифические эстеразы плазмы и печени гидролизуют соединение в активный антикоагулянт дабигатран [71].Дабигатран представляет собой DTI, который оказывает свое действие путем обратимого конкурентного связывания с активным центром тромбина. Кроме того, дабигатран оказывает косвенное антитромбоцитарное действие, уменьшая влияние тромбина на активацию и агрегацию тромбоцитов [72].

Дабигатран выводится посредством почечной фильтрации, при этом до 80 % дозы выводится в неизмененном виде с мочой (таблица). Средний конечный период полувыведения дабигатрана удлиняется у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. Не существует антидота, способного обратить вспять или ослабить антикоагулянтный эффект дабигатрана [72].

Таблица 8

Таблица 8

Фармакокинетические и фармакодинамические свойства, специфичные для целевых пероральных антикоагулянтов

9013 9013
RivaRoxaban RivaRoxaban rivixaban
target Thrombin Фактор XA
пролекарство Да Нет Нет
Дозирование Фиксированные Фиксированные Фиксированные
Биодоступность (%) 6 80 90
Food эффекты Задержка T макс. 2–4 ч Задержки T MAX MAX 9013 9013
Half-Life (h) 12-17 5-9 12
почечная экскреция (%) 80 65 25
Мониторинг коагуляции NO None None None None
взаимодействия P-GP Ингибиторы A Комбинированные P-GP и ингибиторы CYP3A4 b Мощные ингибиторы 3CYP3A4 b

Ривароксабан является пероральным, высокоселективным, прямым, конкурентным ингибитором фактора Ха [73].Ингибирование фактора Ха приводит к прерыванию как внутреннего, так и внешнего путей свертывания крови, тем самым предотвращая образование тромбина и последующее образование тромба. Ингибирование ривароксабаном как свободного, так и связанного с фибрином фактора Ха отличает его действие от НМГ или фондапаринукса. Ривароксабан оказывает минимальное влияние на функцию тромбоцитов.

У пациентов с CrCl 15–30 мл/мин дозу дабигатрана следует снизить до 75 мг два раза в сутки [71]. Производитель не рекомендует использовать ривароксабан у пациентов с расчетным клиренсом креатинина менее 15 мл/мин [74].

Клинические показания

Хотя дабигатран сравнивали с эноксапарином для профилактики ВТЭ и с варфарином для лечения острой ВТЭ и вторичной профилактики, он одобрен FDA только для профилактики инсульта при ФП (таблица).

Таблица

Клиническое использование целевых специфичных оральных антикоагулянтов

10-00002. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 11. О’Гара П.Т., Кушнер Ф.Г., Ашейм Д.Д. и др. Руководство ACCF/AHA 2013 г. по ведению инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST: отчет Целевой группы Фонда Американского колледжа кардиологов/Американской кардиологической ассоциации по практическим рекомендациям. Тираж. doi:10.1016/CIR.0b013e3182742cf6. [В паблике] 12. Адамс Д., Бриджес Ч.Р., Кейси Д.Е. и др. Ориентированное ACCF/AHA обновление руководства по ведению пациентов с нестабильной стенокардией/инфарктом миокарда без подъема сегмента ST (обновление руководства 2007 г. и замена целенаправленного обновления 2011 г.): отчет Фонда Американского колледжа кардиологов/Американской кардиологической ассоциации Целевая группа по практическим рекомендациям.Тираж. 2012; 126: 875–910. doi: 10.1161/CIR.0b013e318256f1e0. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 13. Терпи А.Г., Робинсон Дж.Г., Дойл Д.Дж. и др. Сравнение высоких доз гепарина с низкими дозами подкожно для предотвращения тромбоза стенки левого желудочка у пациентов с острым трансмуральным передним инфарктом миокарда. N Engl J Med. 1989; 320: 352–357. doi: 10.1056/NEJM19800-00018. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 35. Ван Рин-МакКенна Дж., Кай Л., Офосу Ф.А. и др. Нейтрализация кровотечения, вызванного эноксапарином, протамина сульфатом.Тромб Хемост. 1990; 63: 271–274. [PubMed] [Google Scholar] 36. Селленг К., Варкентин Т.Е., Грейнахер А. Гепарин-индуцированная тромбоцитопения у пациентов интенсивной терапии. Крит Уход Мед. 2007; 35:1165–1176. doi: 10.1097/01.CCM.0000259538.02375.A5. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 37. Мартел Н., Ли Дж., Уэллс П.С. Риск гепарин-индуцированной тромбоцитопении при тромбопрофилактике нефракционированным и низкомолекулярным гепарином: метаанализ. Кровь. 2005; 106: 2710–2715. doi: 10.1182/blood-2005-04-1546. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 38.Варкентин Т.Е., Келтон Дж.Г. Временные аспекты гепарин-индуцированной тромбоцитопении. N Engl J Med. 2001; 344:1286–1292. doi: 10.1056/NEJM200104263441704. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 39. Варкентин Т.Е., Грейнахер А., Костер А., Линкофф А.М. Лечение и профилактика гепарин-индуцированной тромбоцитопении: Рекомендации Американского колледжа врачей-пульмонологов, основанные на фактических данных по клинической практике (8-е издание) Chest. 2008; 133:340С–380С. doi: 10.1378/сундук.08-0677. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]40. Buller HR, Davidson BL, Decousus H, et al.Фондапаринукс или эноксапарин для начального лечения симптоматического тромбоза глубоких вен: рандомизированное исследование. Энн Интерн Мед. 2004; 140:867–873. doi: 10.7326/0003-4819-140-11-200406010-00007. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]41. The Matisse Investigators Подкожное введение фондапаринукса по сравнению с внутривенным нефракционированным гепарином при начальном лечении легочной эмболии. N Engl J Med. 2003; 349: 1695–1702. doi: 10.1056/NEJMoa035451. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]42. Коэн А.Т., Дэвидсон Б.Л., Галлус А.С. и соавт., для следователей ARTEMIS. Эффективность и безопасность фондапаринукса для профилактики венозной тромбоэмболии у пожилых пациентов с острыми заболеваниями: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. БМЖ. 2006; 332:325–9. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]43. Agnelli G, Bergqvist D, Cohen AT, et al. Рандомизированное клиническое исследование послеоперационного фондапаринукса по сравнению с периоперационным дальтепарином для профилактики венозной тромбоэмболии в абдоминальной хирургии высокого риска. Бр Дж Сур. 2005;92:1212–1220. doi: 10.1002/bjs.5154. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]44.Бауэр К.А., Эрикссон Б.И., Лассен М.Р. и др. за Руководящий комитет исследования пентасахаридов в крупной хирургии коленного сустава. Фондапаринукс по сравнению с эноксапарином для профилактики венозной тромбоэмболии после плановой обширной операции на коленном суставе. N Engl J Med. 2001; 345:1305–10. [В паблике] 45. Лассен М.Р., Бауэр К.А., Эрикссон Б.И. и др., для Европейского руководящего комитета по исследованию выборной хирургии пентасахаридов. Послеоперационный фондапаринукс против предоперационного эноксапарина для профилактики венозной тромбоэмболии при плановой операции по замене тазобедренного сустава: рандомизированное двойное слепое сравнение.Ланцет. 2002; 359:1715–20. [В паблике] 46. Эрикссон Б.И., Бауэр К.А., Лассен М.Р. и др. за Руководящий комитет исследования пентасахаридов в хирургии перелома бедра. Фондапаринукс по сравнению с эноксапарином для профилактики венозной тромбоэмболии после операции по поводу перелома шейки бедра. N Engl J Med. 2001; 345:1298–1304. [В паблике] 47. Turpie AGG, Bauer KA, Eriksson BI, et al. Сравнение фондапаринукса и эноксапарина для профилактики венозной тромбоэмболии в обширной ортопедической хирургии. Метаанализ 4 рандомизированных двойных слепых исследований.Arch Intern Med. 2001; 162: 1833–1840. doi: 10.1001/archinte.162.16.1833. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]48. Эрикссон Б.И., Лассен М.Р. за ПЕНТасахарид в хирургии перелома тазобедренного сустава плюс исследователи. Продолжительность профилактики венозной тромбоэмболии фондапаринуксом после хирургического лечения перелома бедра: многоцентровое, рандомизированное, плацебо-контролируемое, двойное слепое исследование. Arch Intern Med. 2003; 163:1337–42. [ПубМед] 49. Dager WE, Dougherty JA, Nguyen PH, et al. Гепарин-индуцированная тромбоцитопения: варианты лечения и особенности.Фармакотерапия. 2007; 27: 564–587. doi: 10.1592/phco.27.4.564. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]50. Смайт М.А., Дагер В.Е., Патель Н.М. Лечение осложнений антикоагулянтной терапии. Дж. Фарм Практ. 2004; 17: 327–346. doi: 10.1177/08971

271776. [CrossRef] [Google Scholar]51. Bijsterveld NR, Moons AH, Boekholdt M, et al. Способность рекомбинантного фактора VIIa обращать антикоагулянтный эффект пентасахарида фондапаринукса у здоровых добровольцев. Тираж. 2002;106:2550–2554. дои: 10.1161/01.CIR.0000038501.87442.02. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]52. Ди Нисио М., Мидделдорп А., Буллер Х.Р. Прямые ингибиторы тромбина. N Engl J Med. 2005; 353:1028–1040. doi: 10.1056/NEJMra044440. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]53. Херстинг М.Дж., Соффер Дж. Снижение вреда, связанного с аргатробаном; практические аспекты терапии аргатробаном при гепарин-индуцированной тромбоцитопении. Препарат Саф. 2009; 32: 203–218. doi: 10.2165/00002018-200

0-00003. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]54. Лав Дж. Э., Феррелл С., Чендлер В.Мониторинг прямых ингибиторов тромбина с разведенным тромбиновым временем плазмы. Тромб Хемост. 2007; 98: 234–242. [PubMed] [Google Scholar]55. Варкентин ТЭ. Современные средства для лечения пациентов с гепарин-индуцированной тромбоцитопенией. Curr Opin Pulm Med. 2002; 8: 405–412. doi: 10.1097/00063198-200209000-00011. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]56. Льюис Б.Е., Уоллис Д.Е., Херстинг М.Дж. и др. Влияние терапии аргатробаном, демографических переменных и количества тромбоцитов на тромботические риски при гепарин-индуцированной тромбоцитопении.Грудь. 2006; 129:1407–1416. doi: 10.1378/сундук.129.6.1407. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]57. Кисер Т.Х., Фиш Д.Н. Оценка лечения бивалирудином гепарин-индуцированной тромбоцитопении у пациентов в критическом состоянии с печеночной и/или почечной дисфункцией. Фармакотерапия. 2006; 26: 452–460. doi: 10.1592/phco.26.4.452. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]58. Элг М., Карлссон С., Густафссон Д. Влияние активированного концентрата протромбинового комплекса или рекомбинантного фактора VIIa на время кровотечения и образование тромбов во время антикоагулянтной терапии прямым ингибитором тромбина.Рез. Тромб. 2001; 101: 145–157. doi: 10.1016/S0049-3848(00)00397-2. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

59. • Ageno W, Gallus AS, Wittkowsky A, et al. Пероральная антикоагулянтная терапия: антитромботическая терапия и профилактика тромбоза, 9-е изд.: Доказательные клинические рекомендации Американского колледжа врачей-пульмонологов. Грудь. 2012;141:44С–88С. В этой статье обобщены уникальные фармакологические и фармакодинамические свойства антагонистов витамина К, а также новых препаратов дабигатрана и ривароксабана.Дополнительно предусмотрено дозирование , терапевтический мониторинг , и управление реверсированием.

60. • Холбрук А., Шульман, Витт Д.М. и др. Доказательное управление антикоагулянтной терапией: антитромботическая терапия и профилактика тромбоза, 9-е изд.: Американская коллегия торакальных врачей, основанные на доказательствах клинические рекомендации. Грудь. 2012:141;152С–184С. В этой статье представлены рекомендации по использованию антикоагулянтов. Основное внимание уделяется антагонистам витамина К и затрагивает спорные темы начала терапии , фармакогенетического тестирования , частоты мониторинга , переходного периода во время субоптимальной антикоагулянтной терапии , и лекарственных взаимодействий.Авторы также обсуждают лечение осложнений антикоагулянтов, включая ведение пациентов с избыточной антикоагулянтной терапией с кровотечением и без него.

61. Rieder MJ, Reiner AP, Gage BF, et al. Влияние гаплотипов VKORC1 на регуляцию транскрипции и дозу варфарина. N Engl J Med. 2005; 352: 2285–2293. doi: 10.1056/NEJMoa044503. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]62. Higashi M, Veenstra DL, Wittkowsky AK, et al. Влияние генетических вариантов CYP2C9 на риск гиперантикоагуляции и кровотечений во время терапии варфарином.ДЖАМА. 2002; 287:1690–1698. дои: 10.1001/jama.287.13.1690. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]63. Международный консорциум по фармакогенетике варфарина. Оценка дозы варфарина с учетом клинических и фармакогенетических данных. N Engl J Med. 2009; 360: 753–764. doi: 10.1056/NEJMoa0809329. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]64. Кроутер М.А., Гинзберг Дж.Б., Кирон С. и соавт. Рандомизированное исследование, в котором сравнивались нагрузочные дозы варфарина 5 и 10 мг. Arch Intern Med. 1999; 159:46–48. doi: 10.1001/archinte.159.1.46. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 65. Kearon C, Ginsberg J, Kovacs MJ и др. за расширенную антикоагулянтную терапию низкой интенсивности для исследователей тромбоэмболии. Сравнение низкоинтенсивной терапии варфарином с традиционной интенсивной терапией варфарином для долгосрочной профилактики рецидивирующей тромбоэмболии. N Engl J Med. 2003; 349: 631–9. [В паблике] 66. Хайлек Э.М., Скейтс С.Дж., Шихан М.А., Сингер Д.Э. Анализ наименьшей интенсивности профилактической антикоагулянтной терапии у больных с неревматической фибрилляцией предсердий.N Engl J Med. 1996; 335: 540–546. doi: 10.1056/NEJM199608223350802. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]67. Геринг Д., Пайпер С., Бергеманн Р. и соавт. Тромбоэмболические и геморрагические осложнения после замены медицинского клапана St. Jude: результаты исследования немецкого опыта низкоинтенсивной антикоагулянтной терапии. Грудь. 2005; 127:53–59. doi: 10.1378/сундук.127.1.53. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]68. Херлен М., Абдельнур М., Смит П. и др. Варфарин, аспирин или оба препарата после инфаркта миокарда. N Engl J Med.2002; 347: 969–974. doi: 10.1056/NEJMoa020496. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]69. Макрис М., Ван Вин Дж. Дж., Маклин Р. Отмена антикоагуляции варфарином: ведение бессимптомного пациента с кровотечением. J Тромб Тромболизис. 2010;29:171–181. doi: 10.1007/s11239-009-0412-5. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]70. O’Donnell M, Kearon C. Периоперационное лечение пероральными антикоагулянтами. Кардиол клин. 2008; 26: 200–309. [PubMed] [Google Scholar]72. Спинлер Б.Е., Баец С.А. Дабигатрана этексилат: пероральный прямой ингибитор тромбина для профилактики и лечения тромбоэмболических заболеваний.Фармакотерапия. 2008; 28:1354–1373. doi: 10.1592/phco.28.11.1354. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]73. Гюльсет М.П., ​​Мишо Дж., Нутеску Э.А. Ривароксабан: пероральный прямой ингибитор фактора Ха. Am J Health-Syst Pharm. 2008; 65: 1520–1529. doi: 10.2146/ajhp070624. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]75. Коннолли С.Дж., Эзековиц М.Д., Юсуф С. и соавт. Дабигатран в сравнении с варфарином у пациентов с мерцательной аритмией. N Engl J Med. 2009; 361:1139–1151. doi: 10.1056/NEJMoa0

1. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]76.Эрикссон Б., Боррис Л.С., Фридман Р.Дж. и соавт. Ривароксабан по сравнению с эноксапарином для тромбопрофилактики после эндопротезирования тазобедренного сустава. N Engl J Med. 2008; 358: 2765–2775. doi: 10.1056/NEJMoa0800374. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]77. Каккар А.К., Бреннер Б., Даль О.Е. и др. Пролонгированный ривароксабан по сравнению с краткосрочным эноксапарином для профилактики венозной тромбоэмболии после тотального эндопротезирования тазобедренного сустава: двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование. Ланцет. 2008;372(9632):31–39. doi: 10.1016/S0140-6736(08)60880-6.[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]78. Лассен М.Р., Агено В., Боррис Л.С. и соавт. Ривароксабан по сравнению с эноксапарином для тромбопрофилактики после тотального эндопротезирования коленного сустава. N Engl J Med. 2008; 358: 2776–2786. doi: 10.1056/NEJMoa076016. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]79. Терпи А., Лассен М.Р., Дэвидсон Б.Л. и др., RECORD4 Investigators. Сравнение ривароксабана и эноксапарина для профилактики тромбообразования после тотального эндопротезирования коленного сустава (RECORD4): рандомизированное исследование. Ланцет 2009; 373: 1673–80. [В паблике] 80. Патель М.Р., Махаффи К.В., Гарг Дж. и др.Ривароксабан в сравнении с варфарином при неклапанной фибрилляции предсердий. N Engl J Med. 2011;365(10):883–891. doi: 10.1056/NEJMoa1009638. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]81. EINSTEIN Investigators Пероральный ривароксабан при симптоматической венозной тромбоэмболии. N Engl J Med. 2010;363:2499–2510. doi: 10.1056/NEJMoa1007903. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]82. EINSTEIN-PE Investigators Пероральный ривароксабан для лечения симптоматической легочной эмболии. New Engl J Med. 2012;366:1287–1297. doi: 10.1056/NEJMoa1113572.[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

83. • Rybak I, Ehle M, Buckley L, Fanikos J. Эффективность и безопасность новых антикоагулянтов по сравнению с известными агентами. Тер Ад Гематол. 2011;2:175–95. В этой статье отзывы dabigaTranan , rivaroxaban , и apixaban , apixaban , , ориентируясь на результаты крупных клинических испытаний для венозных тромбоэмболия ( VTE ) Профилактика в ортопедической хирургии пациентов , лечение VTE , сердечно-сосудистых событий после инфаркта миокарда , и профилактики инсульта при неклапанной фибрилляции предсердий.Он также выделяет разрабатываемые в настоящее время агенты, которые, вероятно, повлияют на будущую практику.

84. Грейнджер С., Александр Дж., МакМюррей Л. и др. Апиксабан в сравнении с варфарином у пациентов с мерцательной аритмией. N Engl J Med. 2011; 365:981–992. doi: 10.1056/NEJMoa1107039. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]85. Миярес М.А., Дэвис К. Новые антикоагулянты: обзор вариантов лабораторного мониторинга и реверсивных агентов у геморрагического пациента. Am J Health-Syst Pharm. 2012;69:1473–1484. дои: 10.2146/ajhp110725. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

86. • Eerenberg ES, Kamphuisen PW, Sijpkens MK, et al. Аннулирование ривароксабана и дабигатрана концентратом протромбинового комплекса. Рандомизированное плацебо-контролируемое перекрестное исследование с участием здоровых добровольцев. Тираж. 2011; 124:1573–9. Это рандомизированное , Double Blub Blow , Placebo Контролируемое кроссоверическое исследование Исследовано разворотное влияние протромбинового комплекса концентрата ( PCC ) на rivaroxaban 20 мг два раза в день и Dabigatran 150 мг два раза в день у здоровых мужчин-добровольцев.После введения ПКК 50 ЕД / кг , протромбиновое время и эндогенное протромбиновое время нормализовались у пациентов, получавших ривароксабан. Однако , PCC не влиял на активированное частичное тромбопластиновое время , эндогенное тромбиновое потенциальное время задержки , экариновое время свертывания крови , или тромбиновое время у пациентов, получавших дабигатран. Авторы предупреждают, что клиническое значение этих результатов следует изучить дополнительно.

87. Marlu R, Hodaj E, Paris A, et al.Влияние неспецифических реверсирующих агентов на антикоагулянтную активность дабигатрана и ривароксабана. Рандомизированное перекрестное исследование ex vivo на здоровых добровольцах. Тромб Хемост. 2012; 108: 217–224. doi: 10.1160/Th22-03-0179. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

A Review of the Pharmacology, Dosing, and Complications

Abstract

Антикоагулянты остаются основной стратегией профилактики и лечения тромбоза. Нефракционированный гепарин, низкомолекулярный гепарин, фондапаринукс и варфарин были изучены и широко применялись с прямыми ингибиторами тромбина, обычно предназначенными для пациентов с осложнениями или пациентов, нуждающихся в вмешательстве.Новые пероральные антикоагулянты появились в результате клинических исследований и, как ожидается, заменят старые препараты благодаря простоте применения и более благоприятным фармакодинамическим профилям. Кровотечение является основным нежелательным явлением при применении всех антикоагулянтов. С их повсеместным использованием для клиницистов становится важным иметь четкое представление о фармакологии антикоагулянтов, их дозировании и токсичности.

Ключевые слова: Тромбоз, Коагуляция, Антикоагулянты, Нефракционированный гепарин, Низкомолекулярные гепарины, Прямые ингибиторы тромбина, Варфарин, Дабигатран, Ривароксабан, Апиксабан

Введение

Антикоагулянты являются основным средством профилактики и лечения тромбоза.Хотя обычно используются антикоагулянты, их использование часто связано с побочными эффектами лекарств и увеличением частоты повторных госпитализаций. Около половины пациентов старшего возраста, поступающих в отделение неотложной помощи с побочным эффектом варфарина, нуждались в госпитализации [1]. Несмотря на то, что новые антикоагулянты рекламируются как заменители препаратов варфарина и гепарина, ривароксабан был связан с серьезными тромботическими событиями, в то время как дабигатран был связан с серьезными кровотечениями [2, 3]. Поскольку использование антикоагулянтов увеличивает риск обращения в отделение неотложной помощи в 35 раз [4], клиницисты должны быть знакомы с антикоагулянтами, их фармакологическими свойствами, фармакодинамикой, дозированием, мониторингом и токсичностью.

Патофизиология

Каскад свертывания крови запускается высвобождением тканевого фактора при травме ткани или сосудистом повреждении (рис. ) [5]. Тканевой фактор образует комплекс с фактором VIIa в присутствии кальция и расщепляет факторы свертывания X и IX до их активированных форм (факторы Ха и IXa). Затем протромбиназный комплекс собирается на фосфолипидной мембране и расщепляет протромбин (фактор II) до фактора IIa (тромбин). Тромбин является одним из наиболее мощных активаторов первичного (тромбоцитарно-опосредованного) и вторичного (опосредованного фактором свертывания крови) гемостаза.Тромбин может также потенцировать образование сгустка за счет полимеризации фибрина, активации рецепторов тромбоцитов, активации эндотелия и активации факторов V, VIII, XI и XIII. Антикоагулянты могут ингибировать тромбообразование, изменяя различные пути в каскаде свертывания крови или воздействуя непосредственно на тромбин, ослабляя образование тромбина. Непрямые ингибиторы, однако, нацелены и связываются с природными кофакторами плазмы, такими как антитромбин (АТ), катализируя их взаимодействие с ферментами свертывания крови [5].

Каскад свертывания состоит из внутреннего (контактная активация) и внешнего (тканевого фактора) пути. Каждый путь запускает серию реакций, в которых активируются неактивные циркулирующие ферменты и их кофакторы. Эти активированные факторы затем катализируют следующие реакции в каскаде. Тромбин играет ключевую роль, запуская превращение растворимого фибриногена в нерастворимые мономеры фибрина, которые служат основой для образования тромба. Тромбин также активирует факторы VIII, V и XIII.Фактор XIII образует ковалентные связи, которые связывают нити фибрина, обеспечивая структурную целостность. Антикоагулянты либо за счет взаимодействия с антитромбином (АТ), либо путем прямого ингибирования тромбина прерывают эти ферментативные реакции при остром тромбозе в связи с их быстрым началом антитромботической активности. Поскольку ингибирование факторов свертывания крови гепаринами зависит от присутствия AT, они считаются антикоагулянтами непрямого действия (таблица) [6••, 7, 8].Гепарины не обладают фибринолитической активностью и не растворяют существующие тромбы. Гепарины содержат активную пентасахаридную последовательность, которая связывается с AT. Как только гепарин связывается и активирует AT, он может легко диссоциировать и связываться с дополнительными AT, обеспечивая постоянный антикоагулянтный эффект. Это связывание вызывает конформационные изменения, ускоряющие связывание АТ и инактивацию факторов свертывания крови XIIa, IXa, XIa, Xa и тромбина. Активная пентасахаридная последовательность, ответственная за катализ АТ, находится на одной трети и одной пятой цепей НФГ и НМГ соответственно.Фондапаринукс является синтетическим аналогом встречающегося в природе пентасахарида, содержащегося в гепаринах [6••, 7, 8]. Фондапаринукс избирательно и необратимо связывается с АТ. Это приводит к нейтрализации фактора Ха, что в конечном итоге ингибирует образование тромбина и развитие тромба.

Таблица 1

Сравнение фармакологических особенностей гепарина и его производных

препараты показания дозирование, время, продолжительность мониторинг меры предосторожности
Dabigatran etexilate (Pradaxa ® ) Профилактика инсульта и системной эмболии в неварной эмболии CRCL> 30 мл / мин: 150 мг два раза в день без конкретного анализа Доступно

Биопростетические клапаны и ингибиторы и ингибиторы сердца

P-GP

CrCl 15–30 мл/мин: 75 мг два раза в день
Ривароксабан (Ксарелто ® ) Профилактика инсульта при неклапанной ФП CrCl >50 мл/мин 1 раз в день во время еды вечером: 20 355 Специфический анализ отсутствует

Спинальная/эпидуральная анестезия или пункция

CrCl <15 мл/мин при неклапанной ФП

CrCl < 30 мл/мин при лечении или профилактике ТГВ, ТЭЛА

Индукторы или ингибиторы P-gp

Индукторы или ингибиторы CYP3A4

Беременность

CrCl 15–50 мл/мин один раз в день во время еды вечером: 15–50 мл/мин один раз в день во время еды вечером:
Лечение тромбоза глубоких вен или ПЭ 15 мг два раза в день с едой в течение 21 дней, затем 20 мг в день с пищей для остальных процедура для
DVT или ПЭ вторичной профилактики 20 мг один раз в день с пищей
Профилактика ТГВ после операции по замене тазобедренного или коленного сустава 10 мг один раз в день в течение 35 дней (замена тазобедренного сустава) или 12 дней (замена коленного сустава)
Апиксабан (Eliqiuis ® ) Профилактика инсульта и системной эмболии AF 5 мг два раза в день или 2.5 мг два раза в день у пациентов по крайней мере с двумя из следующих состояний: возраст >80 лет, масса тела <60 кг, креатинин сыворотки <1,5 мг/дл исследование неполноценности, предназначенное для определения долгосрочной безопасности и эффективности дабигатрана, назначаемого два раза в день, по сравнению с варфарином (целевое МНО 2,0–3,0) у пациентов с неклапанной ФП [75]. Пациенты должны были иметь по крайней мере один дополнительный фактор риска тромбоэмболии.Первичный результат эффективности определяли как возникновение инсульта или системной эмболии. Дабигатран в дозе 150 мг два раза в день статистически превосходил варфарин в снижении частоты инсульта и системной эмболии, 1,11 % в год против 1,69 % в год, соответственно ( p  < 0,001). Как и для любого другого антикоагулянта, кровотечение является основным побочным эффектом. В исследовании Re-LY основным показателем безопасности было большое кровотечение. Не было различий в частоте больших кровотечений в группе дабигатрана 150 мг по сравнению с группой варфарина.

Ривароксабан был изучен в рамках крупной программы клинических испытаний и одобрен FDA для различных показаний. В программе ортопедической хирургии ривароксабан сравнивался с эноксапарином для профилактики ВТЭ у пациентов, перенесших тотальное эндопротезирование тазобедренного и коленного суставов [76–79]. Первичной конечной точкой эффективности была общая ВТЭ, комбинация любого ТГВ, нефатальной ТЭЛА и смертности от всех причин. В исследованиях RECORD1, -2, -3 и -4 ривароксабан в дозе 10 мг в день превосходил эноксапарин и ассоциировался с аналогичным профилем безопасности.Ривароксабан изучался для профилактики инсульта у пациентов с неклапанной ФП [80]. В исследовании ROCKET-AF ривароксабан в дозе 20 мг один раз в день не уступал варфарину в снижении частоты инсультов от всех причин и эмболии вне центральной нервной системы при аналогичной частоте больших кровотечений. Ривароксабан изучался для лечения острого ТГВ и ТЭЛА, а также для долгосрочной вторичной профилактики рецидивирующей ВТЭ [81, 82]. Исследование EINSTEIN-DVT показало, что ривароксабан в дозе 15 мг два раза в день в течение 3 недель с последующим приемом по 20 мг в день не уступает эноксапарину с последующим применением АВК в профилактике или рецидиве ВТЭ [81].В исследовании EINSTEIN-Extension ривароксабан в дозе 20 мг в день, продленный на дополнительные 6–12 месяцев, значительно снижал рецидивы ВТЭ без увеличения частоты больших или клинически значимых небольших кровотечений по сравнению с плацебо. В исследовании EINSTEIN-PE было обнаружено, что ривароксабан не уступает эноксапарину в сочетании с АВК в предотвращении рецидивов ВТЭ, обеспечивая при этом значительное снижение массивных кровотечений [82].

В то время как апиксабан изучался в качестве тромбопрофилактики после ортопедических операций, вторичной профилактики ВТЭ и ОКС, его единственное одобрение FDA касается профилактики инсульта при ФП [83•].

В исследовании ARISTOTLE исследователи сравнивали апиксабан в дозе 5 мг два раза в день с варфарином, титрованным до целевого МНО 2–3 [84]. Первичный результат, сочетание инсульта и системной эмболии, возникал значительно реже у пациентов, получавших апиксабан, по сравнению с пациентами, получавшими варфарин. Кровотечения были значительно менее частыми у пациентов, получавших апиксабан, по сравнению с пациентами, получавшими варфарин, по нескольким протестированным определениям кровотечения.

Осложнения и обратимость эффекта

Наиболее частые нежелательные явления при применении дабигатрана включают диспепсию, головокружение, головную боль, одышку и одышку.Боль в животе и симптомы, подобные гастриту, могут быть связаны с капсульным составом, с которым можно бороться, принимая лекарство с пищей [83•].

Специфических анализов коагуляции для лабораторного мониторинга новых пероральных антикоагулянтов не существует. Тромбиновое время и АЧТВ можно использовать для определения присутствия дабигатрана в плазме [85]. Точно так же ривароксабан и апиксабан удлиняют протромбиновое время и АЧТВ. Роль других более новых анализов (Heptest, протромбиназ-индуцированное время свертывания крови, хромогенные анализы Anti-FXa) еще предстоит установить.

В настоящее время не существует противоядия для обратного действия дабигатрана, ривароксабана или апиксабана. В случае передозировки рекомендуется раннее применение активированного угля [83•]. Прекращения терапии дабигатраном, ривароксабаном или апиксабаном может быть достаточно, чтобы обратить вспять любой чрезмерный антикоагулянтный эффект из-за их короткого периода полувыведения. Хотя диализ в течение 2–3 ч удаляет до 60 % дабигатрана, он не влияет на ривароксабан или апиксабан [85].

Имеются ограниченные данные по лечению опасных для жизни кровотечений, вызванных новыми антикоагулянтами.Недавние исследования показали, что КПК или rFVIIa могут принести пользу, нормализуя параметры коагуляции [74, 86•, 87]. Их оценка, использование и роль в клинических условиях все еще необходимы. В случае кровотечения следует начать симптоматическое лечение кровотечения [83•].

В отношении новых агентов могут возникнуть путаница и споры, если они назначаются популяциям пациентов, например беременным, с механическими клапанами сердца и тромбофилиями, где имеется мало данных исследований и клинического опыта.Точно так же хирургические и инвазивные процедуры добавляют дополнительные уровни сложности, когда терапию можно продолжать, прерывать или заменять краткосрочной парентеральной терапией или «переходной» терапией.

Ссылки

Недавно опубликованные статьи, представляющие особый интерес, были отмечены как: • важные •• особо важные

1. Budnitz DS, Lovegrove MC, Shehab N, Richards CL. Экстренная госпитализация в связи с побочными эффектами лекарств у пожилых американцев. N Engl J Med. 2011;365:2002–2012.doi: 10.1056/NEJMsa1103053. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]4. Будниц Д.С., Шехаб Н., Кеглер С.Р., Ричардс С.Л. Использование лекарств, приводящее к обращениям в отделения неотложной помощи в связи с побочными эффектами лекарств у пожилых людей. Энн Интерн Мед. 2007; 147: 755–765. doi: 10.7326/0003-4819-147-11-200712040-00006. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

5. Adams CD, Anger KA, Greenwood BC, Fanikos J. Антитромботическая фармакотерапия. Глава 110. В: Интенсивная терапия Ирвина и Риппе. 7-е изд. Филадельфия, Пенсильвания: Липпинкотт, Уильямс и Уилкинс; 2012.п. 1224–42.

6. •• Гарсия Д.А., Баглин Т.П., Вейц Д.И., Самама М.М. Парентеральные антикоагулянты: антитромботическая терапия и профилактика тромбоза, 9-е изд.: Доказательные клинические рекомендации Американского колледжа торакальных врачей. Грудь. 2012 г.; 141:24С–43С. В этой статье обобщены фармакологические и фармакодинамические свойства парентеральных антикоагулянтов, включая ; нефракционированный гепарин ( НФГ ), низкий молекулярный массовый гепарин ( НМГ ), фондапаринукс , прямые ингибиторы тромбина .Имеется дополнительная информация о дозировании , терапевтическом мониторинге , купировании , и не геморрагических осложнениях.

7. Вайц Д.С., Вейц Дж.И. Обновление по гепарину: что нам нужно знать? J Тромб Тромболизис. 2010;29:199–207. doi: 10.1007/s11239-009-0411-6. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]8. Bussey H, Francis J, Heparin Consensus Group Обзор гепарина и проблемы. Фармакотерапия. 2004; 24:103С–107С. doi: 10.1592/phco.24.12.103С.36109. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]9. Халл Р.Д., Раскоб Г.Е., Хирш Дж. и др. Непрерывное внутривенное введение гепарина по сравнению с прерывистым подкожным введением гепарина при начальном лечении тромбоза проксимальных вен. N Engl J Med. 1986; 315:1109–1114. doi: 10.1056/NEJM198610303151801. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 10. Рашке Р.А., Рейли Б.М., Гидри Дж.Р. и соавт. Номограмма дозирования гепарина на основе веса по сравнению с номограммой «стандартной помощи»: рандомизированное контролируемое исследование. Энн Интерн Мед.1993; 119: 874–881. doi: 10.7326/0003-4819-119-9-19
3200604. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 14. Лим В., Дентали Ф., Эйкельбум Дж.В., Кроутер М.А. Метаанализ: низкомолекулярный гепарин и кровотечения у больных с тяжелой почечной недостаточностью.Энн Интерн Мед. 2006; 144: 673–684. doi: 10.7326/0003-4819-144-9-200605020-00011. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 15. Кинг С.С., Холли А.Б., Джексон Дж.Л. и др. Двукратное и трехкратное введение гепарина в сутки для профилактики тромбообразования у общей медицинской популяции. Метаанализ. Грудь. 2007; 131: 507–516. doi: 10.1378/сундук.06-1861. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 16. Шульман С., Бет Р.Дж., Кирон С., Левин М.Н. Геморрагические осложнения антикоагулянтной и тромболитической терапии: Американская коллегия врачей-пульмонологов, основанная на фактических данных, клиническая практика (8-е издание) Chest.2008; 133:257С–298С. doi: 10.1378/сундук.08-0674. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 17. Саур Дж. Н., Сик Дж. О., Мамо Л. Р., Галлус А. С. Испытание различной интенсивности антикоагулянтной терапии у пациентов с протезами клапанов сердца. N Engl J Med. 1990;322:428–432. doi: 10.1056/NEJM1953220703. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 18. Профилактика инсульта у исследователей мерцательной аритмии Кровотечение при проведении антитромботической терапии у больных с мерцательной аритмией. Arch Intern Med. 1996; 156: 409–416. дои: 10.1001/архинте.1996.00440040081009. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 19. Дукетис Д.Д., Бергер П.Б., Данн А.С. и др. Периоперационное управление антитромботической терапией: Руководство по клинической практике Американского колледжа врачей-пульмонологов (8-е издание) Chest. 2008; 133:299С–339С. doi: 10.1378/сундук.08-0675. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 20. Kearon C, Hirsh J. Лечение антикоагулянтами до и после плановой операции. N Engl J Med. 1997; 336:1506–1511. doi: 10.1056/NEJM199705223362107.[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 21. Смит М.С., Мьюир Х., Холл Р. Периоперационное лечение лекарственной терапией, клинические соображения. Наркотики. 1996; 51: 238–259. doi: 10.2165/00003495-199651020-00005. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 22. Horlocker TT, Wedel DJ, Rowlingson JC и др. Регионарная анестезия у пациента, получающего антитромботическую или тромболитическую терапию: Американское общество региональной анестезии и медицины боли, основанное на доказательствах руководство (третье издание) Reg Anesth Pain Med. 2010; 35:64–101.doi: 10.1097/AAP.0b013e3181c15c70. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 23. Карр Дж. А., Сильверман Н. Взаимодействие гепарин-протамин. Обзор. J Cardiovasc Surg (Турин) 1999; 40:659–666. [PubMed] [Google Scholar]

24. Макэвой Г.К., редактор. Протамина сульфат. В: Информация о лекарствах AHFS 2008. Bethesda: Американское общество фармацевтов системы здравоохранения; 2008. с. 1595–157 гг.

25. Барроуклифф, Т.В. Низкомолекулярные гепарины. Бр Дж Гематол. 1995; 90:1–7. doi: 10.1111/j.1365-2141.1995.tb03373.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 26.Нутеску Э.А., Спинлер С.А., Витковский А., Дагер В.Е. Низкомолекулярный гепарин при почечной недостаточности и ожирении: имеющиеся данные и рекомендации по клинической практике в терапевтических и хирургических условиях. Энн Фармакотер. 2009;43:1064–1083. doi: 10.1345/aph.1L194. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 27. Маэ И., Агасарян М., Друэ Л. и др. Тинзапарин и эноксапарин в профилактической дозе в течение восьми дней у пожилых пациентов с нарушением функции почек: сравнительное фармакокинетическое исследование.Тромб Хемост. 2007; 97: 581–586. [PubMed] [Google Scholar] 28. Кан С.Р., Лим В., Данн А.С. и др. Профилактика ВТЭ у нехирургических пациентов: антитромботическая терапия и профилактика тромбоза, 9-е изд.: Американская коллегия торакальных врачей, основанные на фактических данных, клинические практические рекомендации. Грудь. 2012;141:195С–226С. doi: 10.1378/сундук.11-2296. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]29. Гулд М.К., Гарсия Д.А., Рен С.М. и др. Профилактика ВТЭ у неортопедических хирургических пациентов: антитромботическая терапия и профилактика тромбоза, 9-е изд.: Американская коллегия торакальных врачей, основанные на фактических данных клинические рекомендации.Грудь. 2012;141:227С–277С. doi: 10.1378/сундук.11-2297. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]30. Вейн Л., Вейн С., Хаас С.Дж. и др. Фармакологическая профилактика венозных тромбоэмболий у госпитализированных больных. Метаанализ рандомизированных контролируемых исследований. Arch Intern Med. 2007; 167:1476–1486. doi: 10.1001/archinte.167.14.1476. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 31. Kearon C, Akl EA, Comerota AJ, et al. Антитромботическая терапия болезни ВТЭ: Антитромботическая терапия и профилактика тромбоза, 9-е изд.: Американская коллегия врачей-пульмонологов, основанные на доказательствах, клинические практические рекомендации.Грудь. 2012; 141:419С–494С. doi: 10.1378/сундук.11-2301. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]32. Antman EM, Morrow DA, McCabe CH, et al. для исследователей ExTRACT-TIMI-25. Эноксапарин по сравнению с нефракционированным гепарином с фибринолизом при инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST. N Engl J Med. 2006; 354:1477–1488. doi: 10.1056/NEJMoa060898. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 33. Antman EM, McCabe CH, Gurfinkel EP, et al. Эноксапарин предотвращает смерть и сердечную ишемию при нестабильной стенокардии/инфаркте миокарда без зубца Q: результаты исследования тромболизиса при инфаркте миокарда (TIMI) 11B.Тираж. 1999; 100:1593–1601. doi: 10.1161/01.CIR.100.15.1593. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 34. Хост Дж., Линдблад Б., Бергквист Д. и др. Нейтрализация протамина внутривенного и подкожного введения низкомолекулярного гепарина (тинзапарин, логипарин). Экспериментальное исследование на здоровых добровольцах. Коагуляционный фибринолиз крови. 1994; 5: 795–803. doi: 10.1097/00001721-19
9014
Характеристики HEPARIN LMWH
Источник Биологический Биологический Synthetic
Молекулярная вес (DA) 15 000 5000 5000 5000 9013 Target XA: IIA XA> IIA XA
биодоступность (%) 30 90
Half-life (h) 1 4 4 17 17
Да Да Да
Reversal Protamine Complete Partial None
Частота ГИТ (%) <5.0 <1,0 Истории болезни

Нефракционированный гепарин

Фармакодинамика и мониторинг

Внутривенные (в/в) инфузии или подкожные инъекции являются доступными путями введения НФГ, и в/в предпочтительнее [4]. ]. При подкожном введении для терапевтического антикоагулянта дозы должны быть достаточно большими (> 30 000 ЕД/день), чтобы преодолеть низкую биодоступность НФГ. НФГ легко связывается с белками плазмы, что способствует его вариабельной антикоагулянтной реакции после парентерального введения.Несмотря на эти ограничения, при внутривенном введении быстро достигаются терапевтические концентрации в плазме, которые можно эффективно контролировать и регулировать в зависимости от скорости инфузии [7].

Выведение НФГ из системного кровотока зависит от дозы и происходит посредством двух независимых механизмов [6••, 8]. Начальная фаза представляет собой быстрое и насыщаемое связывание с эндотелиальными клетками, макрофагами и локальными белками, где происходит деполимеризация НФГ. Вторая фаза представляет собой более медленный, ненасыщаемый почечный клиренс.В терапевтических дозах НФГ выводится в основном за счет деполимеризации, при этом цепи с более высокой молекулярной массой выводятся быстрее, чем аналоги с более низкой массой. Поскольку клиренс становится зависимым от почек, увеличение или увеличение дозы НФГ приводит к непропорциональному увеличению как интенсивности, так и продолжительности антикоагулянтного эффекта.

Антикоагулянтный ответ на введение НФГ отслеживают с помощью активированного частичного тромбопластинового времени (аЧТВ). АЧТВ следует измерять каждые 6 ч при внутривенном введении и соответствующим образом корректировать дозы до тех пор, пока у пациента не будут достигнуты устойчивые терапевтические уровни.После достижения устойчивого состояния частота мониторинга может быть увеличена [8, 10].

Для преодоления переменных факторов, вызывающих НФГ, для лечения тромбоэмболических заболеваний рекомендуются номограммы дозирования на основе массы тела. Дозировочные номограммы были связаны со значительно более высокими начальными дозами НФГ, более коротким временем до терапевтического активированного АЧТВ и отсутствием увеличения частоты кровотечений. Номограммы дозирования НФГ будут различаться от больницы к больнице из-за различий в тромбопластиновых агентах и ​​межлабораторной стандартизации измерений АЧТВ [10].

Клинические показания

Клинические показания для НФГ включают лечение острого коронарного синдрома (ОКС), лечение или профилактику венозной тромбоэмболии (ВТЭ), мостовую терапию мерцательной аритмии (ФП) и кардиоверсию (таблица) [6••, 11 –13]. Использование НФГ уменьшилось при наличии НМГ и фондапаринукса и их превосходных фармакокинетических профилях [6••, 7]. НФГ с коротким периодом полувыведения и способностью к реверсии остается лучшим вариантом для пациентов, которым требуются более высокие дозы НФГ, у пациентов с сопутствующим риском кровотечения или у пациентов в критическом состоянии с органной дисфункцией.Пациенты с колеблющейся функцией почек или с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин не являются кандидатами на НМГ или фондапаринукс из-за риска кумуляции и повышенного риска кровотечения [14]. При использовании для тромбопрофилактики у медицинских пациентов прием НФГ три раза в день обеспечивает лучшую эффективность в предотвращении событий ВТЭ по сравнению с приемом два раза в день, но вызывает больше эпизодов больших кровотечений [15].

Таблица 2

4
Наркотики Показания Дозировка, время, продолжительность Мониторинг Меры предосторожности
Разветвленный гепарин Лечение VTE 80 U / кг Болюс инфузия кг/ч, скорректированная для поддержания АЧТВ 2–2.5-кратный контроль или по локальной гепариновой номограмме

аЧТВ: не менее чем через 6 часов после начала, затем не реже одного раза в день тестирование (не требуется при отсутствии тромбоцитопении, тромбоза, индуцированных гепарином поражений кожи или других признаков, указывающих на возможный диагноз ГИТ

Признаки и симптомы кровотечения

Аллергические реакции или реакции гиперчувствительности

Врожденные или приобретенные нарушения свертываемости крови

Постоянный эпидуральный катетер

Желудочно-кишечные язвы и продолжающийся дренаж тонкой кишки или желудка через трубку

Заболевания печени с нарушением гемостаза

Наследственный дефицит АТ III и одновременное применение АТ

кг

Недоношенные дети с массой тела менее 1 кг

Риск отсроченного начала ГИТ и ГИТТ

Лечение ОКС В/в болюс: 60 ЕД/кг (максимум 4000 ЕД) 12 ЕД/кг/ч (максимум 1000 ЕД) ± фибринолиз, с поправкой на поддержание АЧТВ 1 .5–2-кратный контроль или местная гепариновая номограмма
Мостовая терапия ФП, кардиоверсия

В/в инфузия: 60–80 ЕД/кг болюс

Целевое АЧТВ, 60 с, диапазон 50–70 с

4 Профилактика VTE в медицинской или хирургической популяции 5000 U SC каждые 8-12 ч
Профилактика VTE во время беременности (с предыдущим VTE) 7500-15 000 U SC каждые 12 ч

Осложнения и отмена эффекта

Основные осложнения терапии НФГ включают кровотечение (обильное кровотечение, 0–7 %; фатальное кровотечение, 0–3 %) и гепарин-индуцированную тромбоцитопению (ГИТ, 1–5 %).Пациенты, получающие НФГ в течение периода более 1 месяца, также подвержены повышенному риску остеопороза и развития переломов позвонков (примерно 2 % заболеваемости) [16]. Геморрагические эпизоды связаны с интенсивностью антикоагулянтной терапии, способом введения (непрерывные инфузии связаны с более низкой частотой) и одновременным применением ингибиторов гликопротеина (gp) IIB/IIIA, аспирина или фибринолитической терапии [16–18]. Взаимосвязь между сверхтерапевтическими уровнями НФГ (повышенное АЧТВ, уровни гепарина или анти-Ха) и массивными кровотечениями не установлена ​​и не сравнивалась проспективно в клинических исследованиях.Большие кровотечения могут возникать в пределах терапевтических уровней антикоагулянтов. Факторы риска, специфичные для пациента, являются наиболее важным фактором при определении риска кровотечения, в том числе: возраст, пол, почечная недостаточность, низкая масса тела и чрезмерное употребление алкоголя [16–18].

Антикоагулянтная терапия до и после хирургического вмешательства определяется индивидуально для каждого пациента в зависимости от риска и пользы. Он основан на процедуре и факторах риска кровотечения и тромбоза у пациента. Для пациентов, которым требуется периоперационная антикоагулянтная терапия при плановых процедурах или хирургическом вмешательстве, прекращения внутривенного введения терапевтических доз НФГ за 4 часа до процедуры и измерения АЧТВ обычно достаточно, поскольку нормальный гемостаз восстанавливается в этот период времени в большинстве случаев.Если АЧТВ остается повышенным, рекомендуется измерять его ежечасно до тех пор, пока АЧТВ не вернется к исходному уровню [19–21]. Терапевтическую терапию НФГ можно возобновить через 12 ч после серьезной операции, но ее следует отложить на более длительный срок из-за признаков продолжающегося кровотечения. У пациентов, получающих низкие дозы НФГ подкожно, нет противопоказаний к нейроаксиальным методам, так как риск развития гематомы позвоночника минимален. У пациентов, которым предстоит интраоперационная антикоагулянтная терапия НФГ, инфузию НФГ следует начинать не менее чем через 1 ч после введения иглы.Постоянные катетеры следует удалять через 2–4 часа после прекращения инфузии НФГ и только после оценки состояния коагуляции пациента [22].

Поскольку НФГ имеет короткий период полувыведения, в большинстве эпизодов кровотечения реверсия не требуется. Лечение клинически тяжелого кровотечения, связанного с НФГ, включает антигепариновую терапию (протамина сульфат), трансфузионную терапию и поддерживающую терапию. Дозировка протамина зависит от времени приема последней дозы НФГ. Для немедленной реверсии (<30 минут с момента последней дозы НФГ) 1 мг протамина вводят на каждые 100 ЕД НФГ, и последующее АЧТВ позволяет оценить реверсивную реакцию.Когда НФГ вводят в виде непрерывной внутривенной инфузии, в расчеты для определения дозы протамина следует включать только НФГ, введенный в течение предшествующих 2–2,5 часов. Если доза НФГ неизвестна, протамин 50 мг можно вводить медленно в течение 10 минут с последующими последовательными измерениями АЧТВ. Обычны тяжелые побочные реакции на протамин, такие как гипотензия и брадикардия. Тяжесть реакции можно уменьшить за счет замедления введения более чем на 1–3 мин (максимальная скорость введения составляет 5 мг/мин). Аллергические реакции на протамин чаще встречаются у пациентов, ранее подвергавшихся воздействию препарата для нейтрализации НФГ, или получавших протаминсодержащий инсулин (нейтральный протамин-инсулин Хагедорна), перенесших вазэктомию или имеющих повышенную чувствительность к рыбе.Пациентов с риском развития антипротаминовых антител можно предварительно лечить кортикостероидами и антигистаминными препаратами [23–24].

Низкомолекулярные гепарины

Фармакодинамика и мониторинг

НМГ обладают повышенной биодоступностью после подкожной инъекции, почечным клиренсом, который не зависит от дозы, и более длительным периодом полувыведения (17–21 ч) по сравнению с НФГ. НМГ вводят в фиксированных дозах для тромбопрофилактики или в дозах с поправкой на общую массу тела для терапевтической антикоагуляции (таблица) [5, 25].

Таблица 3

Наркотики Индикации Дозировка Дозирование, время, продолжительность Мониторинг Меры предосторожности
Enoxaparin (Lovenox ™) Лечение VTE [2]

1 мг /кг подкожно каждые 12 ч

ИЛИ

1,5 мг/кг подкожно каждые 24 ч

Уровень анти-Ха у пациентов со значительной почечной недостаточностью, у пациентов с кровотечением или отклонением параметров свертывания крови, у беременных, у пациентов с ожирением или у пациентов с низким весом и дети

Общий анализ крови

Креатинин сыворотки

Анализ на антитела к ГИТ (не требуется при отсутствии тромбоцитопении, тромбоза, индуцированных гепарином поражений кожи или других признаков, указывающих на потенциальный диагноз ГИТ

Признаки и симптомы кровотечения

Постоянный эпидуральный катетер

Недавняя операция на позвоночнике или офтальмология

желудочно-кишечные, внутричерепные и др.)

Врожденные или приобретенные расстройства кровотечения

Бактериальный эндокардит

История гепарин-индуцированного тромбоцитопении

заболевания печени

почечная обесценение (CRCL <30 мл / мин), рассмотрение UFH

сопутствующее использование антитромботических препаратов

Диабетическая ретинопатия

Неконтролируемая артериальная гипертензия

CrCl <30 мл/мин: 1 мг/кг подкожно каждые 24 ч
Лечение ОКС [7] /кг с тенектеплазой с последующим введением 1 мг/кг п/к каждые 12 ч

Нестабильная стенокардия/ИМ без зубца Q: 1 мг/кг п/к каждые 12 ч

Профилактика/переходная терапия ФП/кардиоверсии [3]

1 мг/кг подкожно каждые 12 ч

ИЛИ

1.5 мг/кг подкожно каждые 24 ч

CrCl <30 мл/мин: 1 мг/кг подкожно каждые 24 ч
CRCL <30 мл / мин.: 1 мг / кг SC Daily
Профилактика VTE в травме пациентов

30 мг SC каждые 12 ч

или

40 мг SC каждые 24 ч

DaltePeprin (Fragmin ™) Лечение VTE

<56 кг: 10 000 IU SC Daily

57-68 кг: 12 500 МУ SC Daily

83-98 кг: 18 000 IU SC Daily

> 99 кг: 18 000 МЕ подкожно ежедневно

Лечение ОКС 120 МЕ/кг подкожно каждые 12 ч (МАКС. 10 000 МЕ/доза)
]

Начальная доза: 2500 МЕ подкожно однократно

Поддерживающая доза: 2500–5000 МЕ подкожно каждые 24 h [8]

Профилактика VTE в медицинской или хирургической популяции 5000 IU SC каждые 24 ч
Tenzaparin (Innheep ™) Лечение DVT 175 Международных единиц Анти-XA /кг подкожно в день

При их предсказуемой реакции на дозу (пиковая анти-Ха-активность возникает через 3–5 ч после инъекции) лабораторный мониторинг обычно не требуется.Мониторинг анти-Ха является вариантом в популяциях пациентов с высоким риском (почечная недостаточность, ожирение, беременность, несоблюдение режима лечения), где может потребоваться коррекция дозы для адаптации терапии. В этих случаях уровни анти-Ха в плазме определяются через 4 часа после введения, а последующая дозировка корректируется до пиковых целевых уровней 0,5–1,1 МЕ/мл [26, 27]. Тесты анти-Ха следует контролировать и интерпретировать в зависимости от производителя конкретного используемого НМГ.

Клинические показания

Для соматических заболеваний и послеоперационных пациентов, нуждающихся в парентеральной профилактике ВТЭ, НМГ стали подходящей заменой НФГ [28, 29].НМГ требуют меньше инъекций и вызывают меньше побочных эффектов. У госпитализированных пациентов, получающих тромбопрофилактику, НМГ ассоциировался с более низким риском тромбоза глубоких вен (ТГВ), меньшим количеством гематом в месте инъекции и отсутствием различий в частоте кровотечений по сравнению с НФГ [30]. НМГ в значительной степени заменили внутривенный НФГ у пациентов с острой ВТЭ, которые могут продолжать терапию без наблюдения в амбулаторных условиях [31]. При ОКС у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, получавших фибринолиз и НМГ, наблюдалась более низкая частота летального исхода или нефатального повторного инфаркта миокарда, но более высокая частота массивных кровотечений, чем у пациентов, получавших фибринолиз и НФГ [32].Аналогичным образом, при нестабильной стенокардии/инфаркте миокарда без подъема сегмента ST терапия НМГ снижала частоту смерти, инфаркта миокарда или срочной реваскуляризации по сравнению с НФГ [33].

Осложнения и обратимость эффекта

Кровотечение является основным осложнением НМГ, при этом некоторые данные подтверждают снижение частоты кровотечений по сравнению с НФГ. Сообщается о частоте фатальных кровотечений у 0–0,8 % и больших кровотечений у 0–3 % пациентов [16]. В хирургических условиях оценка периоперационного риска тромбоэмболии, оценка риска кровотечения и предпочтения врача будут играть роль в определении того, следует ли продолжить профилактическое дозирование НМГ.Для пациентов, получающих терапевтические дозы НМГ, следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения за 12–24 часа до процедуры или дольше у пациентов с почечной дисфункцией. Терапевтические дозы НМГ не следует возобновлять в течение 24 ч после обширной процедуры или после нейроаксиальной анестезии [19, 32].

При передозировке или угрожающем жизни кровотечении протамин вводят в/в. Протамин не полностью обращает НМГ, но может нейтрализовать эффект АТ. Поскольку более длинные цепи гепарина связываются с протамином, протамин полностью меняет активность НМГ против фактора IIa, но только 60 % активности против фактора Ха.Если требуется немедленная реверсия в течение 8 часов после введения НМГ, доза протамина 1 мг нейтрализует 100 ЕД анти-Ха или 1 мг НМГ. Если кровотечение продолжается, можно ввести вторую дозу протамина 0,5 мг на 100 ЕД анти-Ха. Меньшие дозы протамина требуются, если интервал введения НМГ превышает 8 часов [34, 35].

ГИТ и ГИТ с тромбозом (ГИТТ) являются иммуноопосредованными заболеваниями, возникающими в результате образования антител против комплекса гепарин-тромбоцитарный фактор IV.Частота ГИТТ у пациентов в критическом состоянии колеблется от 1 до 5 % и связана с развитием тромбоцитопении и опасного для жизни тромбоза примерно у 30–50 % ГИТ-положительных пациентов [36]. Этот иммунно-опосредованный ответ обычно возникает у пациентов, подвергавшихся воздействию НФГ или НМГ в течение 5–7 дней или раньше, если пациент ранее подвергался воздействию. Снижение количества тромбоцитов на 50 %, происходящее через 4–10 дней после начала терапии НФГ или НМГ, или образование нового тромба на фоне антикоагулянтной терапии может свидетельствовать о ГИТ.Количество тромбоцитов следует измерять до начала приема НФГ или НМГ и контролировать через день в течение первых 4–10 дней терапии. Частота ГИТ при НМГ примерно на одну десятую ниже, чем при НФГ [37]. При наличии аллергии на ГИТ или при выявлении положительных антител к ГИТ НМГ нельзя использовать из-за перекрестной реактивности между гликозаминогликанами. Прямые ингибиторы тромбина (ПИТ) являются препаратами выбора для пациентов с ГИТ или ГИТТ [38, 39].

Остеопороз, как сообщается, возникает реже у пациентов, получающих НМГ, по сравнению с НФГ, и обычно связан с длительной терапией [6••].

Фондапаринукс

Фармакодинамика и мониторинг

После подкожного введения фондапаринукс быстро и полностью всасывается, его период полувыведения составляет 17–21 час у пациентов с нормальной функцией почек [6••]. Фондапаринукс выводится преимущественно с мочой в неизмененном виде, клиренс снижается у пациентов с почечной недостаточностью. Подобно НМГ, с предсказуемой фармакокинетикой, мониторинг уровня анти-Ха не рекомендуется во время введения фондапаринукса.

Клинические показания

Было доказано, что Фондапаринукс не менее безопасен и эффективен для лечения ТГВ и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), чем НМГ и НФГ соответственно [40, 41] (таблица ).Фондапаринукс широко изучался для профилактики тромбообразования у соматически больных и хирургических больных [42, 43]. В трех исследованиях фондапаринукс продемонстрировал превосходную эффективность в снижении ВТЭ у пациентов, перенесших эндопротезирование коленного сустава, эндопротезирование тазобедренного сустава и операцию по поводу перелома шейки бедра [44–46]. В комбинированном анализе общая частота больших кровотечений была статистически выше при применении фондапаринукса (2,7%) по сравнению с НМГ (1,7%) [47]. Однако частота клинически значимого кровотечения, определяемого как кровотечение, приводящее к смерти, повторной операции или происходящее в критическом органе, не различалась между агентами.Различия в результатах эффективности и безопасности могут быть связаны с дозировкой, а также со временем периоперационного введения препарата. Введение фондапаринукса менее чем через 6 часов после операции было связано с увеличением частоты больших кровотечений [48]. Пациентам с риском кровотечения может быть рекомендовано проведение терапии в течение как минимум 6 ч после процедуры. Фондапаринукс может быть потенциальным вариантом тромбопрофилактики при аллергии на ГИТ, но убедительных данных нет [49].Хотя фондапаринукс изучался при ОКС, он не получил одобрения Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA).

Таблица 4

Клиническое использование FondapariNux

A
Препарат Показания Дозирование, время, продолжительность Мониторинг Меры предосторожности
FondapariNux (Arixtra ™)

Лечение VTE [ 2, 10]

Курс лечения 5–9 дней; продолжать лечение до достижения терапевтического эффекта пероральных антикоагулянтов

<50 кг: 5 мг подкожно ежедневно

50–100 кг: 7.5 мг подкожно ежедневно

>100 мг кг: 10 мг подкожно ежедневно [2, 10]

ОАК

Креатинин сыворотки

Признаки и симптомы кровотечения

Анти-Ха, у пациентов со значительным нарушением функции почек с кровотечением или аномальными параметрами коагуляции, беременные пациенты, пациенты с ожирением или с низким весом и дети

Функция печени

Постоянный эпидуральный катетер

Недавняя операция на позвоночнике или в офтальмологической хирургии

История недавнего большого кровотечения (желудочно-кишечного, внутричерепного и т. .)

Врожденные или приобретенные нарушения свертываемости крови

Почечная недостаточность

CrCl 50–80 мл/мин — снижение общего клиренса на 25 %; рассмотреть возможность эмпирического снижения дозы

CrCl 30–50 мл/мин — снижение общего клиренса на 40 %; Рассмотрим эмпирическое сокращение дозировки

CRCL менее 30 мл / мин-противопоказаний

лечение стеблевых и NStemi A 2,5 мг SC Daily
Профилактика VTE в основной хирургии и острые медицинские средства 2.5 мг подкожно ежедневно

Осложнения и изменение эффекта

Фондапаринукс противопоказан пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (расчетный клиренс креатинина менее 30 мл/мин). Фондапаринукс не следует использовать для профилактики ВТЭ у пациентов с массой тела менее 50 кг. Реверсия фондапаринукса дополнительно осложняется его длительным периодом полувыведения [50]. Хотя специфического антидота для кровотечений, связанных с фондапаринуксом, не существует, введение рекомбинантного активированного фактора VII (rFVIIa) может нормализовать время свертывания крови и образование тромбина [51].

Прямые ингибиторы тромбина (DTI)

DTI оказывают антитромботическое действие за счет прямого, селективного и обратимого связывания с активным центром тромбина. Это приводит к ингибированию катализируемых или индуцированных тромбином реакций, включая образование фибрина, активацию факторов свертывания крови V, VIII, XIII, протеина С и агрегацию тромбоцитов. Аналоги гирудина, десирудин и бивалирудин, а также аргатробан являются тремя одобренными в настоящее время DTI [52].

Фармакология, фармакодинамика и мониторинг

Бивалирудин и десирудин являются синтетическими аналогами r-гирудина, которые проявляют антикоагулянтную активность за счет обратимого связывания в ферментативном каталитическом центре и анион-связывающем центре тромбина.Аргатробан, полученный из аминокислоты аргинина, представляет собой небольшой синтетический ингибитор тромбина, который обратимо нековалентно связывается с активным центром тромбина [52].

DTI различаются по своим фармакокинетическим параметрам (таблица) [52]. Бивалирудин имеет самый короткий период полувыведения, что делает его особенно полезным средством в процедурном или перипроцедурном периоде. Выбор DTI часто зависит от специфических характеристик пациента, таких как возраст, нарушение функции сердца, гемодинамическая нестабильность и дисфункция печени или почек [52, 53].Пациентам в критическом состоянии обычно требуется более низкая скорость инфузии, чем рекомендовано производителем, из-за наличия сопутствующих заболеваний и дисфункции органов. DTI контролируются с помощью АЧТВ с целью в 1,5–3 раза выше контроля или исходного уровня (аргатробан), в 1,5–2,5 раза выше контроля (бивалирудин) (таблица). Дезирудин не требует рутинного контроля коагуляции. Уровень АЧТВ следует измерять каждые 6 ч, пока у пациента не будут достигнуты устойчивые терапевтические уровни, после чего частоту мониторинга можно увеличить.Из-за несоответствий в измерениях АЧТВ было показано, что разбавленное тромбиновое время плазмы является альтернативой мониторингу уровней DTI, особенно у пациентов с ингибиторами волчанки или низкими уровнями витамин К-зависимых факторов [54].

Таблица 5

Таблица 5

Фармакокинетические и фармакодинамические свойства DTI

9 0133 16 9012 × 9012
DesiRudin Argatroban Bivalirudin
Молекулярный вес (DA) 6963 526 2180
Показания, одобренные FDA Профилактика ТГВ у пациентов, перенесших плановую операцию по замене тазобедренного сустава Лечение ГИТ или применение у пациентов с ГИТ, подвергающихся ЧКВ Применение у пациентов с ГИТ или ГИТТС, которым проводится ЧКВ
Первичная ликвидация Recal RECAL Hepaticatic 9013
Ликвидация Hap-Life

SC = 120 мин

IV = 60 мин

39-51 мин 10-24 мин.
Фракция, выводимая почками в неизмененном виде (%) 40–50 20 20 20
Лабораторный тест на монитор Не требуется APTT, ECT APTT, ECT APTT, ECT, ECT
Целевой диапазон N / A APTT: 1.5-3 × Control APTT: 1.5-2.5 × Control
Minired Умеренный до клинически значимого Минимальный до умеренного Минимальный до умеренного

Таблица 6

9012
препараты Показания Дозирование, сроки, продолжительность Мониторинг Меры предосторожности
Бивалирудин (Ангиомакс™) ЧКВ (с ингибитором гликопротеина IIB/IIIA4 или без него) 90 1375 мг/кг внутривенно болюсно, с последующей инфузией 1,75 мг/кг/ч на время процедуры

ОАК

аЧТВ

ACT

PT/INR (ложное повышение во время инфузии)

Кровь Давление

Сердечная скорость

ECG

ECG

почечная функция (бивалирудин)

печеночная функция (Argatroban)

, постоянный эпидуральный катетер

Недавняя основная, спинальная или офтальмологическая хирургия

История недавних крупных кровотечений (желудочно-кишечный, внутричерег и т.п.Врожденные или приобретенные нарушения свертываемости крови кг/ч следует учитывать; уменьшение болюсной дозы не требуется

Лечение ОКС a Начальная внутривенная болюсная доза 0,1 мг/кг, затем 0,25 мг/кг/ч.
Лечение и профилактика ГИТТ a 0.15–0,2 мг/кг/ч, титрование до АЧТВ в 1,5–2,5 раза выше контроля
Аргатробан Лечение и профилактика ГИТТ 0,5–1,2 мкг/кг/мин непрерывная внутривенная инфузия для начала титрования до целевого АЧТВ 1,5 –3 раза выше исходного уровня
Начать терапию АВК, ежедневно измерять МНО. Прекратите прием аргатробана, когда МНО > 4. Повторите МНО через 4–6 часов, если МНО ниже желаемого диапазона, возобновите инфузию аргатробана
Дезирудин Профилактика ТГВ у пациентов, перенесших плановую операцию по замене тазобедренного сустава Показания

DTI могут использоваться в качестве антикоагулянта, альтернативного НФГ, для лечения ГИТ или ГИТ-Т [55].Введение аргатробана значительно снижало частоту тромбоэмболических осложнений у пациентов с ГИТ [56]. Бивалирудин безопасно применялся у пациентов в критическом состоянии и у пациентов с ГИТ [57]. Аргатробан и бивалирудин показаны в качестве антикоагулянтов для профилактики тромбозов у ​​пациентов, перенесших чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ). Бивалирудин показан для использования в качестве антикоагулянта при лечении пациентов с ОКС умеренного и высокого риска, нестабильной стенокардией/инфарктом миокарда без подъема сегмента ST, которым проводится раннее инвазивное лечение, а также пациентам, перенесшим ЧКВ (таблица) [5]. .

Осложнения и обратимость эффекта

Кровотечение является наиболее частым осложнением DTI, и специфического обратящего средства не существует. По неподтвержденным данным, rFVIIa полезен и может быть рассмотрен для немедленного лечения опасного для жизни кровотечения [58]. DTI могут привести к вводящему в заблуждение повышению международного нормализованного отношения (МНО), что усложняет переход на варфарин при ГИТ. Следует применять клиническую стратегию безопасного и эффективного мостовидного протеза, чтобы избежать тромбоза или кровотечения.Этапы промежуточной стратегии включают определение базового МНО во время DTI, определение целевого уровня МНО (желаемое увеличение на 1,5–2 балла) с учетом повышения МНО, вызванного DTI, после достижения целевого значения МНО приостановить DTI на 4–4 часа. 8 ч и повторно проверьте МНО и АЧТВ. Если МНО составляет 2–3, а АЧТВ близко к исходному уровню после того, как врач учел независимое повышение АЧТВ, связанное с варфарином, DTI можно прекратить [49].

Пероральные антикоагулянты – антагонисты витамина К

Антагонисты витамина К (АВК) оказывают антикоагулянтное действие путем ингибирования эпоксиредуктазы витамина К, которая необходима для превращения витамина К в его активную форму витамина К3.Зависимые от витамина К белки, такие как факторы свертывания крови II, VII, IX и X, требуют γ-карбоксилирования витамином Кх3 для биологической активности [59•].

Взаимосвязь между дозой варфарина и реакцией различается у разных пациентов и зависит от генетических факторов и факторов окружающей среды (прием пищи, взаимодействие с лекарственными средствами, критические заболевания и т. д.), которые могут влиять на всасывание варфарина, его фармакокинетику и фармакодинамику. [59•, 60•, 61–63].

Для поддержания терапевтического МНО требуется широкий диапазон доз, при этом относительно низкие дозы часто требуются для пожилых людей и пациентов с сопутствующими заболеваниями.Дозирование на основе номограммы считается более безопасным и эффективным для достижения целей МНО [64]. Большие начальные дозы подавляют протеины С и S, вызывая реакцию гиперкоагуляции, что связано с избыточной антикоагулянтной терапией и более высокой частотой кровотечений.

Клинические показания

Варфарин эффективен для первичной и вторичной профилактики ВТЭ, для профилактики системной эмболии у пациентов с протезами клапанов сердца или ФП, для первичной профилактики острого инфаркта миокарда у мужчин из группы высокого риска и для профилактика инсульта, повторного инфаркта или смерти у пациентов с острым инфарктом миокарда (таблица) [59•, 65–68].

Таблица 70009

Клиническое использование Warfarin

препарат
препарат показания Дозировка, время, продолжительность Мониторинг Меры предосторожности
Warfarin (Coumadin ™, jantoven ™) VTE Начальная доза: 2,5–10 мг каждые 24 ч (см. меры предосторожности), титрованная до диапазона МНО: 2,0–3,0; целевое значение 2,5

Признаки и симптомы кровотечения

Общий анализ крови

ПВ/МНО

Меньшая начальная доза (менее 5 мг может быть оправдано у ослабленных пациентов, истощенных, страдающих застойной сердечной недостаточностью, имеющих печеночную недостаточность)

Цереброваскулярное заболевание

Ишемическая болезнь сердца

Генетическая вариация CYP2C9 и VKORC1

Умеренная или тяжелая гипертензия

Злокачественное новообразование

3 Недавняя почечная недостаточность травма

Злокачественное новообразование

Коллагеновое заболевание сосудов

Состояния, повышающие риск кровотечения, некроза и/или гангрены, ранее существовавшие

Застойная сердечная недостаточность

Тяжелый диабет

Чрезмерное потребление витамина K

может потребоваться более низкая дозировка)

Печеночная недостаточность NT

Гипертиреоз / Гипотиреоз

Эпидуральные катетеры

Инфекционные заболевания

Инфекционные заболевания или нарушения кишечной флоры, такие как трудная или антибиотичная терапия

Плохое питательное состояние

Белковый дефицит белка

Гепарин-индуцированная тромбоцитопения

Витамин К.

Мерцательная аритмия Начальная доза: 2.5–10 мг каждые 24 ч (см. меры предосторожности), титрованные до диапазона МНО: 2,0–3,0; целевое значение 2,5
После перенесенного инфаркта миокарда Начальная доза: 2,5–10 мг каждые 24 ч (см. меры предосторожности), титруется до диапазона МНО: 2,0–3,0; целевое значение 2,5
Механический клапан в предсердном положении Начальная доза: 2,5–5 мг каждые 24 ч (см. меры предосторожности), титруется до диапазона МНО: 2,0–3,0; цель 2,5
Механический клапан в митральной позиции Начальная дозировка: 2.5–5 мг каждые 24 ч (см. меры предосторожности) с титрованием до диапазона МНО: 2,5–3,5; целевое значение 3,0
Механический клапан как в предсердной, так и в митральной позиции Начальная доза: 2,5–5 мг каждые 24 ч (см. меры предосторожности), титрованная до целевого МНО: 2,5–3,5; целевое значение 3,0
Биопротез клапана в митральной позиции Начальная доза: 2,5–5 мг каждые 24 ч (см. меры предосторожности), титрованная до целевого МНО: 2,0–3,0; целевое значение 2,5 в течение 3 месяцев

Осложнения и обратимость эффекта

Кровотечение является серьезной проблемой при терапии варфарином из-за влияния факторов окружающей среды и взаимодействия лекарственных средств в условиях узкого терапевтического индекса.Лечение АВК увеличивает риск больших кровотечений на 0,3–0,5 % в год и риск внутричерепных кровоизлияний примерно на 0,2 % в год по сравнению с контрольной группой. К наиболее важным факторам риска кровотечения при терапии АВК относятся: интенсивность антикоагулянтного эффекта, время пребывания в терапевтическом диапазоне и характеристики пациента. Более высокие целевые МНО (МНО > 3) напрямую связаны с повышенной частотой кровотечений, и пациентам с высоким риском кровотечений могут быть полезны более низкие целевые значения [59•, 60•].

Для устранения антикоагулянтного эффекта варфарина необходимо приостановить терапию. Длительность эффекта может продолжаться до нескольких дней при отсутствии обратного введения агента. У пациентов с клинически значимым кровотечением введение витамина К имеет решающее значение для устранения антикоагулянтного действия АВК. При МНО от 4,5 до 10 и отсутствии значительных кровотечений следует отложить введение следующих доз варфарина и оценить МНО [60•]. Когда МНО> 10 и у пациента нет значительных признаков кровотечения, рекомендации рекомендуют приостановить прием варфарина и перорально давать витамин К.В случае серьезного/опасного для жизни кровотечения при любом МНО следует приостановить прием варфарина и рекомендуется 10 мг витамина К путем медленного внутривенного вливания. Более высокие дозы витамина К эффективны, но могут привести к резистентности к антагонистам витамина К более чем на неделю. Витамин К можно вводить перорально или парентерально, при этом внутривенное введение обеспечивает более быстрый ответ. Внутримышечное или подкожное введение не рекомендуется у больных в критическом состоянии из-за непредсказуемого всасывания. В случаях, когда необходима немедленная реверсия МНО, более эффективны добавки факторов свертывания крови со свежезамороженной плазмой (СЗП) или концентратом протромбинового комплекса (ПКК).ПКК содержат больше факторов свертывания крови в меньшем объеме и, как было показано, более эффективны при отмене терапии варфарином. Рекомбинантный фактор VIIa может быть полезен у пациентов с рефрактерным кровотечением на фоне повышенного МНО [60•, 61–69].

Негеморрагические нежелательные явления варфарина включают острый некроз кожи и гангрену конечностей; эти редкие осложнения наблюдаются на третий-восьмой день терапии. Некроз кожи вызывается обширным тромбозом венул и капилляров в подкожно-жировой клетчатке, что обычно связано с дефицитом протеина С.Гангрена конечности, однако, возникает из-за массивной обструкции оттока венозного кровообращения конечности и может наблюдаться у пациентов с ГИТ, получавших варфарин без адекватного начального наложения моста с помощью DTI [59•].

Пациентам, принимающим АВК, которым требуется хирургическое вмешательство, следует проводить терапию примерно за 5 дней до вмешательства. В зависимости от анамнеза пациента и риска ВТЭ или артериальной тромбоэмболии может быть оправдано назначение НМГ или НФГ. Применение АВК можно возобновить через 12–24 ч после операции, в зависимости от риска кровотечения и состояния гемостаза.Оценка МНО должна быть проведена до проведения нейроаксиальной анестезии. У пациентов с постоянным катетером, получающих варфарин, катетер следует удалить, когда МНО меньше 1,5. Пациенты с низким риском кровотечения могут быть подвергнуты хирургическому вмешательству при МНО 1,3–1,5 [19–21, 70].

Оральные антикоагулянты, специфичные для мишеней

Дабигатран, ривароксабан и апиксабан являются новыми пероральными антикоагулянтами, обладающими значительными преимуществами по сравнению с существующими препаратами. Они имеют быстрое начало и более предсказуемый ответ на антикоагулянты, что устраняет необходимость мониторинга.Завершены клинические испытания всех трех препаратов для профилактики и лечения трех основных причин смерти от сердечно-сосудистых заболеваний: инфаркта миокарда, инсульта и ВТЭ. Новые агенты продемонстрировали снижение или аналогичную частоту тромбозов, больших кровотечений и нежелательных явлений при сравнении с НМГ или варфарином.

Фармакология, фармакодинамика и мониторинг

Дабигатрана этексилат мезилат является пролекарством. После перорального приема неспецифические эстеразы плазмы и печени гидролизуют соединение в активный антикоагулянт дабигатран [71].Дабигатран представляет собой DTI, который оказывает свое действие путем обратимого конкурентного связывания с активным центром тромбина. Кроме того, дабигатран оказывает косвенное антитромбоцитарное действие, уменьшая влияние тромбина на активацию и агрегацию тромбоцитов [72].

Дабигатран выводится посредством почечной фильтрации, при этом до 80 % дозы выводится в неизмененном виде с мочой (таблица). Средний конечный период полувыведения дабигатрана удлиняется у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. Не существует антидота, способного обратить вспять или ослабить антикоагулянтный эффект дабигатрана [72].

Таблица 8

Таблица 8

Фармакокинетические и фармакодинамические свойства, специфичные для целевых пероральных антикоагулянтов

9013 9013
RivaRoxaban RivaRoxaban rivixaban
target Thrombin Фактор XA
пролекарство Да Нет Нет
Дозирование Фиксированные Фиксированные Фиксированные
Биодоступность (%) 6 80 90
Food эффекты Задержка T макс. 2–4 ч Задержки T MAX MAX 9013 9013
Half-Life (h) 12-17 5-9 12
почечная экскреция (%) 80 65 25
Мониторинг коагуляции NO None None None None
взаимодействия P-GP Ингибиторы A Комбинированные P-GP и ингибиторы CYP3A4 b Мощные ингибиторы 3CYP3A4 b

Ривароксабан является пероральным, высокоселективным, прямым, конкурентным ингибитором фактора Ха [73].Ингибирование фактора Ха приводит к прерыванию как внутреннего, так и внешнего путей свертывания крови, тем самым предотвращая образование тромбина и последующее образование тромба. Ингибирование ривароксабаном как свободного, так и связанного с фибрином фактора Ха отличает его действие от НМГ или фондапаринукса. Ривароксабан оказывает минимальное влияние на функцию тромбоцитов.

У пациентов с CrCl 15–30 мл/мин дозу дабигатрана следует снизить до 75 мг два раза в сутки [71]. Производитель не рекомендует использовать ривароксабан у пациентов с расчетным клиренсом креатинина менее 15 мл/мин [74].

Клинические показания

Хотя дабигатран сравнивали с эноксапарином для профилактики ВТЭ и с варфарином для лечения острой ВТЭ и вторичной профилактики, он одобрен FDA только для профилактики инсульта при ФП (таблица).

Таблица

Клиническое использование целевых специфичных оральных антикоагулянтов

10-00002. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 11. О’Гара П.Т., Кушнер Ф.Г., Ашейм Д.Д. и др. Руководство ACCF/AHA 2013 г. по ведению инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST: отчет Целевой группы Фонда Американского колледжа кардиологов/Американской кардиологической ассоциации по практическим рекомендациям. Тираж. doi:10.1016/CIR.0b013e3182742cf6. [В паблике] 12. Адамс Д., Бриджес Ч.Р., Кейси Д.Е. и др. Ориентированное ACCF/AHA обновление руководства по ведению пациентов с нестабильной стенокардией/инфарктом миокарда без подъема сегмента ST (обновление руководства 2007 г. и замена целенаправленного обновления 2011 г.): отчет Фонда Американского колледжа кардиологов/Американской кардиологической ассоциации Целевая группа по практическим рекомендациям.Тираж. 2012; 126: 875–910. doi: 10.1161/CIR.0b013e318256f1e0. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 13. Терпи А.Г., Робинсон Дж.Г., Дойл Д.Дж. и др. Сравнение высоких доз гепарина с низкими дозами подкожно для предотвращения тромбоза стенки левого желудочка у пациентов с острым трансмуральным передним инфарктом миокарда. N Engl J Med. 1989; 320: 352–357. doi: 10.1056/NEJM19800-00018. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 35. Ван Рин-МакКенна Дж., Кай Л., Офосу Ф.А. и др. Нейтрализация кровотечения, вызванного эноксапарином, протамина сульфатом.Тромб Хемост. 1990; 63: 271–274. [PubMed] [Google Scholar] 36. Селленг К., Варкентин Т.Е., Грейнахер А. Гепарин-индуцированная тромбоцитопения у пациентов интенсивной терапии. Крит Уход Мед. 2007; 35:1165–1176. doi: 10.1097/01.CCM.0000259538.02375.A5. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 37. Мартел Н., Ли Дж., Уэллс П.С. Риск гепарин-индуцированной тромбоцитопении при тромбопрофилактике нефракционированным и низкомолекулярным гепарином: метаанализ. Кровь. 2005; 106: 2710–2715. doi: 10.1182/blood-2005-04-1546. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 38.Варкентин Т.Е., Келтон Дж.Г. Временные аспекты гепарин-индуцированной тромбоцитопении. N Engl J Med. 2001; 344:1286–1292. doi: 10.1056/NEJM200104263441704. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 39. Варкентин Т.Е., Грейнахер А., Костер А., Линкофф А.М. Лечение и профилактика гепарин-индуцированной тромбоцитопении: Рекомендации Американского колледжа врачей-пульмонологов, основанные на фактических данных по клинической практике (8-е издание) Chest. 2008; 133:340С–380С. doi: 10.1378/сундук.08-0677. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]40. Buller HR, Davidson BL, Decousus H, et al.Фондапаринукс или эноксапарин для начального лечения симптоматического тромбоза глубоких вен: рандомизированное исследование. Энн Интерн Мед. 2004; 140:867–873. doi: 10.7326/0003-4819-140-11-200406010-00007. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]41. The Matisse Investigators Подкожное введение фондапаринукса по сравнению с внутривенным нефракционированным гепарином при начальном лечении легочной эмболии. N Engl J Med. 2003; 349: 1695–1702. doi: 10.1056/NEJMoa035451. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]42. Коэн А.Т., Дэвидсон Б.Л., Галлус А.С. и соавт., для следователей ARTEMIS. Эффективность и безопасность фондапаринукса для профилактики венозной тромбоэмболии у пожилых пациентов с острыми заболеваниями: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. БМЖ. 2006; 332:325–9. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]43. Agnelli G, Bergqvist D, Cohen AT, et al. Рандомизированное клиническое исследование послеоперационного фондапаринукса по сравнению с периоперационным дальтепарином для профилактики венозной тромбоэмболии в абдоминальной хирургии высокого риска. Бр Дж Сур. 2005;92:1212–1220. doi: 10.1002/bjs.5154. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]44.Бауэр К.А., Эрикссон Б.И., Лассен М.Р. и др. за Руководящий комитет исследования пентасахаридов в крупной хирургии коленного сустава. Фондапаринукс по сравнению с эноксапарином для профилактики венозной тромбоэмболии после плановой обширной операции на коленном суставе. N Engl J Med. 2001; 345:1305–10. [В паблике] 45. Лассен М.Р., Бауэр К.А., Эрикссон Б.И. и др., для Европейского руководящего комитета по исследованию выборной хирургии пентасахаридов. Послеоперационный фондапаринукс против предоперационного эноксапарина для профилактики венозной тромбоэмболии при плановой операции по замене тазобедренного сустава: рандомизированное двойное слепое сравнение.Ланцет. 2002; 359:1715–20. [В паблике] 46. Эрикссон Б.И., Бауэр К.А., Лассен М.Р. и др. за Руководящий комитет исследования пентасахаридов в хирургии перелома бедра. Фондапаринукс по сравнению с эноксапарином для профилактики венозной тромбоэмболии после операции по поводу перелома шейки бедра. N Engl J Med. 2001; 345:1298–1304. [В паблике] 47. Turpie AGG, Bauer KA, Eriksson BI, et al. Сравнение фондапаринукса и эноксапарина для профилактики венозной тромбоэмболии в обширной ортопедической хирургии. Метаанализ 4 рандомизированных двойных слепых исследований.Arch Intern Med. 2001; 162: 1833–1840. doi: 10.1001/archinte.162.16.1833. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]48. Эрикссон Б.И., Лассен М.Р. за ПЕНТасахарид в хирургии перелома тазобедренного сустава плюс исследователи. Продолжительность профилактики венозной тромбоэмболии фондапаринуксом после хирургического лечения перелома бедра: многоцентровое, рандомизированное, плацебо-контролируемое, двойное слепое исследование. Arch Intern Med. 2003; 163:1337–42. [ПубМед] 49. Dager WE, Dougherty JA, Nguyen PH, et al. Гепарин-индуцированная тромбоцитопения: варианты лечения и особенности.Фармакотерапия. 2007; 27: 564–587. doi: 10.1592/phco.27.4.564. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]50. Смайт М.А., Дагер В.Е., Патель Н.М. Лечение осложнений антикоагулянтной терапии. Дж. Фарм Практ. 2004; 17: 327–346. doi: 10.1177/08971

271776. [CrossRef] [Google Scholar]51. Bijsterveld NR, Moons AH, Boekholdt M, et al. Способность рекомбинантного фактора VIIa обращать антикоагулянтный эффект пентасахарида фондапаринукса у здоровых добровольцев. Тираж. 2002;106:2550–2554. дои: 10.1161/01.CIR.0000038501.87442.02. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]52. Ди Нисио М., Мидделдорп А., Буллер Х.Р. Прямые ингибиторы тромбина. N Engl J Med. 2005; 353:1028–1040. doi: 10.1056/NEJMra044440. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]53. Херстинг М.Дж., Соффер Дж. Снижение вреда, связанного с аргатробаном; практические аспекты терапии аргатробаном при гепарин-индуцированной тромбоцитопении. Препарат Саф. 2009; 32: 203–218. doi: 10.2165/00002018-200

0-00003. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]54. Лав Дж. Э., Феррелл С., Чендлер В.Мониторинг прямых ингибиторов тромбина с разведенным тромбиновым временем плазмы. Тромб Хемост. 2007; 98: 234–242. [PubMed] [Google Scholar]55. Варкентин ТЭ. Современные средства для лечения пациентов с гепарин-индуцированной тромбоцитопенией. Curr Opin Pulm Med. 2002; 8: 405–412. doi: 10.1097/00063198-200209000-00011. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]56. Льюис Б.Е., Уоллис Д.Е., Херстинг М.Дж. и др. Влияние терапии аргатробаном, демографических переменных и количества тромбоцитов на тромботические риски при гепарин-индуцированной тромбоцитопении.Грудь. 2006; 129:1407–1416. doi: 10.1378/сундук.129.6.1407. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]57. Кисер Т.Х., Фиш Д.Н. Оценка лечения бивалирудином гепарин-индуцированной тромбоцитопении у пациентов в критическом состоянии с печеночной и/или почечной дисфункцией. Фармакотерапия. 2006; 26: 452–460. doi: 10.1592/phco.26.4.452. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]58. Элг М., Карлссон С., Густафссон Д. Влияние активированного концентрата протромбинового комплекса или рекомбинантного фактора VIIa на время кровотечения и образование тромбов во время антикоагулянтной терапии прямым ингибитором тромбина.Рез. Тромб. 2001; 101: 145–157. doi: 10.1016/S0049-3848(00)00397-2. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

59. • Ageno W, Gallus AS, Wittkowsky A, et al. Пероральная антикоагулянтная терапия: антитромботическая терапия и профилактика тромбоза, 9-е изд.: Доказательные клинические рекомендации Американского колледжа врачей-пульмонологов. Грудь. 2012;141:44С–88С. В этой статье обобщены уникальные фармакологические и фармакодинамические свойства антагонистов витамина К, а также новых препаратов дабигатрана и ривароксабана.Дополнительно предусмотрено дозирование , терапевтический мониторинг , и управление реверсированием.

60. • Холбрук А., Шульман, Витт Д.М. и др. Доказательное управление антикоагулянтной терапией: антитромботическая терапия и профилактика тромбоза, 9-е изд.: Американская коллегия торакальных врачей, основанные на доказательствах клинические рекомендации. Грудь. 2012:141;152С–184С. В этой статье представлены рекомендации по использованию антикоагулянтов. Основное внимание уделяется антагонистам витамина К и затрагивает спорные темы начала терапии , фармакогенетического тестирования , частоты мониторинга , переходного периода во время субоптимальной антикоагулянтной терапии , и лекарственных взаимодействий.Авторы также обсуждают лечение осложнений антикоагулянтов, включая ведение пациентов с избыточной антикоагулянтной терапией с кровотечением и без него.

61. Rieder MJ, Reiner AP, Gage BF, et al. Влияние гаплотипов VKORC1 на регуляцию транскрипции и дозу варфарина. N Engl J Med. 2005; 352: 2285–2293. doi: 10.1056/NEJMoa044503. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]62. Higashi M, Veenstra DL, Wittkowsky AK, et al. Влияние генетических вариантов CYP2C9 на риск гиперантикоагуляции и кровотечений во время терапии варфарином.ДЖАМА. 2002; 287:1690–1698. дои: 10.1001/jama.287.13.1690. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]63. Международный консорциум по фармакогенетике варфарина. Оценка дозы варфарина с учетом клинических и фармакогенетических данных. N Engl J Med. 2009; 360: 753–764. doi: 10.1056/NEJMoa0809329. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]64. Кроутер М.А., Гинзберг Дж.Б., Кирон С. и соавт. Рандомизированное исследование, в котором сравнивались нагрузочные дозы варфарина 5 и 10 мг. Arch Intern Med. 1999; 159:46–48. doi: 10.1001/archinte.159.1.46. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 65. Kearon C, Ginsberg J, Kovacs MJ и др. за расширенную антикоагулянтную терапию низкой интенсивности для исследователей тромбоэмболии. Сравнение низкоинтенсивной терапии варфарином с традиционной интенсивной терапией варфарином для долгосрочной профилактики рецидивирующей тромбоэмболии. N Engl J Med. 2003; 349: 631–9. [В паблике] 66. Хайлек Э.М., Скейтс С.Дж., Шихан М.А., Сингер Д.Э. Анализ наименьшей интенсивности профилактической антикоагулянтной терапии у больных с неревматической фибрилляцией предсердий.N Engl J Med. 1996; 335: 540–546. doi: 10.1056/NEJM199608223350802. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]67. Геринг Д., Пайпер С., Бергеманн Р. и соавт. Тромбоэмболические и геморрагические осложнения после замены медицинского клапана St. Jude: результаты исследования немецкого опыта низкоинтенсивной антикоагулянтной терапии. Грудь. 2005; 127:53–59. doi: 10.1378/сундук.127.1.53. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]68. Херлен М., Абдельнур М., Смит П. и др. Варфарин, аспирин или оба препарата после инфаркта миокарда. N Engl J Med.2002; 347: 969–974. doi: 10.1056/NEJMoa020496. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]69. Макрис М., Ван Вин Дж. Дж., Маклин Р. Отмена антикоагуляции варфарином: ведение бессимптомного пациента с кровотечением. J Тромб Тромболизис. 2010;29:171–181. doi: 10.1007/s11239-009-0412-5. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]70. O’Donnell M, Kearon C. Периоперационное лечение пероральными антикоагулянтами. Кардиол клин. 2008; 26: 200–309. [PubMed] [Google Scholar]72. Спинлер Б.Е., Баец С.А. Дабигатрана этексилат: пероральный прямой ингибитор тромбина для профилактики и лечения тромбоэмболических заболеваний.Фармакотерапия. 2008; 28:1354–1373. doi: 10.1592/phco.28.11.1354. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]73. Гюльсет М.П., ​​Мишо Дж., Нутеску Э.А. Ривароксабан: пероральный прямой ингибитор фактора Ха. Am J Health-Syst Pharm. 2008; 65: 1520–1529. doi: 10.2146/ajhp070624. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]75. Коннолли С.Дж., Эзековиц М.Д., Юсуф С. и соавт. Дабигатран в сравнении с варфарином у пациентов с мерцательной аритмией. N Engl J Med. 2009; 361:1139–1151. doi: 10.1056/NEJMoa0

1. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]76.Эрикссон Б., Боррис Л.С., Фридман Р.Дж. и соавт. Ривароксабан по сравнению с эноксапарином для тромбопрофилактики после эндопротезирования тазобедренного сустава. N Engl J Med. 2008; 358: 2765–2775. doi: 10.1056/NEJMoa0800374. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]77. Каккар А.К., Бреннер Б., Даль О.Е. и др. Пролонгированный ривароксабан по сравнению с краткосрочным эноксапарином для профилактики венозной тромбоэмболии после тотального эндопротезирования тазобедренного сустава: двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование. Ланцет. 2008;372(9632):31–39. doi: 10.1016/S0140-6736(08)60880-6.[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]78. Лассен М.Р., Агено В., Боррис Л.С. и соавт. Ривароксабан по сравнению с эноксапарином для тромбопрофилактики после тотального эндопротезирования коленного сустава. N Engl J Med. 2008; 358: 2776–2786. doi: 10.1056/NEJMoa076016. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]79. Терпи А., Лассен М.Р., Дэвидсон Б.Л. и др., RECORD4 Investigators. Сравнение ривароксабана и эноксапарина для профилактики тромбообразования после тотального эндопротезирования коленного сустава (RECORD4): рандомизированное исследование. Ланцет 2009; 373: 1673–80. [В паблике] 80. Патель М.Р., Махаффи К.В., Гарг Дж. и др.Ривароксабан в сравнении с варфарином при неклапанной фибрилляции предсердий. N Engl J Med. 2011;365(10):883–891. doi: 10.1056/NEJMoa1009638. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]81. EINSTEIN Investigators Пероральный ривароксабан при симптоматической венозной тромбоэмболии. N Engl J Med. 2010;363:2499–2510. doi: 10.1056/NEJMoa1007903. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]82. EINSTEIN-PE Investigators Пероральный ривароксабан для лечения симптоматической легочной эмболии. New Engl J Med. 2012;366:1287–1297. doi: 10.1056/NEJMoa1113572.[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

83. • Rybak I, Ehle M, Buckley L, Fanikos J. Эффективность и безопасность новых антикоагулянтов по сравнению с известными агентами. Тер Ад Гематол. 2011;2:175–95. В этой статье отзывы dabigaTranan , rivaroxaban , и apixaban , apixaban , , ориентируясь на результаты крупных клинических испытаний для венозных тромбоэмболия ( VTE ) Профилактика в ортопедической хирургии пациентов , лечение VTE , сердечно-сосудистых событий после инфаркта миокарда , и профилактики инсульта при неклапанной фибрилляции предсердий.Он также выделяет разрабатываемые в настоящее время агенты, которые, вероятно, повлияют на будущую практику.

84. Грейнджер С., Александр Дж., МакМюррей Л. и др. Апиксабан в сравнении с варфарином у пациентов с мерцательной аритмией. N Engl J Med. 2011; 365:981–992. doi: 10.1056/NEJMoa1107039. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]85. Миярес М.А., Дэвис К. Новые антикоагулянты: обзор вариантов лабораторного мониторинга и реверсивных агентов у геморрагического пациента. Am J Health-Syst Pharm. 2012;69:1473–1484. дои: 10.2146/ajhp110725. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

86. • Eerenberg ES, Kamphuisen PW, Sijpkens MK, et al. Аннулирование ривароксабана и дабигатрана концентратом протромбинового комплекса. Рандомизированное плацебо-контролируемое перекрестное исследование с участием здоровых добровольцев. Тираж. 2011; 124:1573–9. Это рандомизированное , Double Blub Blow , Placebo Контролируемое кроссоверическое исследование Исследовано разворотное влияние протромбинового комплекса концентрата ( PCC ) на rivaroxaban 20 мг два раза в день и Dabigatran 150 мг два раза в день у здоровых мужчин-добровольцев.После введения ПКК 50 ЕД / кг , протромбиновое время и эндогенное протромбиновое время нормализовались у пациентов, получавших ривароксабан. Однако , PCC не влиял на активированное частичное тромбопластиновое время , эндогенное тромбиновое потенциальное время задержки , экариновое время свертывания крови , или тромбиновое время у пациентов, получавших дабигатран. Авторы предупреждают, что клиническое значение этих результатов следует изучить дополнительно.

87. Marlu R, Hodaj E, Paris A, et al.Влияние неспецифических реверсирующих агентов на антикоагулянтную активность дабигатрана и ривароксабана. Рандомизированное перекрестное исследование ex vivo на здоровых добровольцах. Тромб Хемост. 2012; 108: 217–224. doi: 10.1160/Th22-03-0179. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

Фармакология антикоагулянтов, используемых при лечении венозной тромбоэмболии

Антикоагулянты являются основой терапии пациентов с венозной тромбоэмболией (ВТЭ). Конкретные решения о лечении принимаются с учетом баланса рисков и преимуществ различных антикоагулянтов.Лечение ВТЭ можно разделить на 3 фазы: острую (первые 5–10 дней), длительную (первые 3 мес) и расширенную (свыше 3 мес) [1]. Острая фаза лечения ВТЭ состоит из введения быстродействующих парентеральных антикоагулянтов [нефракционированный гепарин (НФГ), низкомолекулярный гепарин (НМГ), фондапаринукс] или пероральных антикоагулянтов прямого действия (ПОАК; апиксабан, ривароксабан). Длительная и пролонгированная антикоагулянтная терапия при ВТЭ обычно проводится пероральными антикоагулянтами, такими как варфарин, или одним из НОАК (апиксабан, дабигатран, эдоксабан и ривароксабан) [1, 2].Оптимальный выбор и назначение антикоагулянтов для лечения ВТЭ требуют не только глубоких знаний об эффективности, безопасности и клинических результатах, но и фармакологии каждого препарата. В этой статье будут обобщены основные фармакологические свойства антикоагулянтов, используемых при лечении ВТЭ.

Нефракционированный гепарин

НФГ представляют собой встречающиеся в природе гликозаминогликаны, полученные из тканей слизистой оболочки кишечника свиней или бычьих легких [3–6].Коммерческий НФГ состоит из гетерогенной группы высокосульфатированных полисахаридных цепей с молекулярной массой от 3000 до 30000 дальтон (в среднем 15000 дальтон) или приблизительно из 45 сахаридных звеньев [3-7]. Они считаются антикоагулянтами непрямого действия, поскольку для их действия требуется присутствие антитромбина (АТ), эндогенного гликопротеина-антикоагулянта, продуцируемого печенью. Примерно одна треть цепей гепарина содержит активную пентасахаридную последовательность, способную связываться с AT (рис.1). Этот комплекс гепарин-АТ ингибирует тромбин (фактор IIa) и факторы Xa, IXa, XIa и XIIa. Чтобы ингибировать активность тромбина, цепь НФГ должна одновременно связываться как с АТ, так и с тромбином, образуя тройной комплекс (комплекс НФГ-АТ-тромбин). Напротив, для ингибирования активности Фактора-Ха НФГ необходимо только сформировать бинарный комплекс путем связывания с АТ. Таким образом, чтобы катализировать ингибирование тромбина, цепи НФГ должны быть длиннее 18 сахаридных звеньев, тогда как цепи короче 18 сахаридных звеньев могут по-прежнему катализировать ингибирование фактора-Ха.Однако в обоих случаях связывание с AT происходит на уровне активной последовательности пентасахаридов. НФГ проявляет одинаковую ингибирующую активность в отношении фактора Ха и тромбина, связывая их в соотношении 1:1. Как только НФГ связывается и активирует АТ, он может легко диссоциировать и связываться с дополнительным АТ, обеспечивая постоянный антикоагулянтный эффект. НФГ не обладает фибринолитической активностью и, следовательно, не растворяет существующий тромб, но предотвращает его распространение и рост. НФГ блокирует индуцированную тромбином активацию факторов V и VII, усиливает высвобождение ингибитора пути тканевого фактора (TFPI) клетками эндотелия сосудов, снижая прокоагулянтную активность комплекса тканевого фактора-VIIa, а при более высоких концентрациях катализирует ингибирование тромбина посредством кофактора гепарина II (HCII). [3, 4, 7].Также известно, что НФГ ингибирует рост опухоли, а также различные протеазные ферменты, включая миозин-ТФазу, РНК-зависимую ДНК-полимеразу, эластазу и ренин [7].

Рис. 1

Механизм действия гепарина, низкомолекулярного гепарина и пентасахарида (фондапаринукс)

После попадания в кровоток НФГ связывается с белками плазмы, что способствует его низкой биодоступности и вариабельному антикоагулянтному ответу [3–7]. Поскольку НФГ плохо всасывается при пероральном приеме, предпочтительными путями введения являются внутривенная (в/в) инфузия или подкожная (п/к) инъекция [8].Внутривенное введение (с болюсной дозой) быстро достигает терапевтических концентраций в плазме и является предпочтительным методом введения, когда требуется быстрая антикоагулянтная терапия. При подкожном введении биодоступность НФГ колеблется от 30 до 70 % в зависимости от введенной дозы. Следовательно, более высокие дозы (>30 000 единиц/день) НФГ должны вводиться, если для доставки терапевтических доз агента используется подкожный путь введения. Начало антикоагулянтной терапии задерживается на 1–2 часа, если НФГ вводится подкожно, тогда как при внутривенном введении оно начинается немедленно (от секунд до минут).Период полувыведения НФГ зависит от дозы и составляет от 30 до 90 минут, но может быть значительно дольше, до 150 минут, при высоких дозах.

Выведение НФГ из системного кровотока дозозависимо и происходит по двум независимым механизмам [3, 4]. В начальной фазе ферментативное расщепление происходит посредством быстрого, насыщаемого процесса нулевого порядка. Вторая фаза представляет собой более медленный, ненасыщаемый, почечный процесс первого порядка. Меньшие дозы НФГ в основном выводятся посредством ферментативных процессов, тогда как более высокие дозы в основном выводятся почками.В терапевтических дозах НФГ выводится в основном в начальной фазе, причем цепи с более высокой молекулярной массой выводятся быстрее, чем аналоги с более низкой массой. Поскольку клиренс становится зависимым от функции почек, увеличение или увеличение дозы НФГ приводит к непропорциональному увеличению как интенсивности, так и продолжительности антикоагулянтного эффекта. Пациентам с активным тромбозом могут потребоваться более высокие дозы НФГ из-за более быстрого выведения или изменения концентрации гепарин-связывающих белков в плазме.

Из-за вариабельности реакции пациента на дозу и изменения реакции пациента с течением времени НФГ требует наблюдения и корректировки дозировки. Поскольку уровни НФГ в плазме невозможно измерить напрямую, антикоагулянтный ответ на внутривенное введение НФГ отслеживают с помощью активированного частичного тромбопластинового времени (аЧТВ) [3]. АЧТВ является мерой времени (в секундах), которое требуется для образования тромба (от активации фактора XII в пределах внутреннего пути до последней стадии образования фибрина в общем пути).На АЧТВ могут влиять чувствительность лабораторных реагентов, оборудование для мониторинга, изменчивость белков плазмы и циркулирующих факторов свертывания крови. Традиционно терапевтический диапазон аЧТВ определялся как 1,5–2,5-кратное превышение контрольного значения аЧТВ. Однако из-за изменений в реагентах и ​​инструментах с течением времени, а также различий в реагентах и ​​инструментах в разных лабораториях каждое учреждение должно установить свой собственный терапевтический диапазон для НФГ. Специфический для учреждения терапевтический диапазон АЧТВ должен коррелировать с концентрацией гепарина в плазме, равной 0.2–0,4 ЕД/мл при титровании протамина или 0,3–0,7 ЕД/мл при определении амидолитического антифактора Ха [6, 9]. АЧТВ следует получить на исходном уровне и через 6 часов после начала инфузии гепарина, так как это время требуется для достижения равновесного состояния. Впоследствии АЧТВ следует измерять каждые 6 ч (в том числе после каждого изменения дозы) и корректировать в соответствии с номограммой/протоколом для конкретного учреждения до тех пор, пока не будут достигнуты два последовательных терапевтических АЧТВ. Затем мониторинг может быть уменьшен до одного раза в день. Затем доза НФГ корректируется на основе измерения АЧТВ и терапевтического диапазона, характерного для учреждения.В качестве альтернативы можно использовать мониторинг уровня анти-фактора Ха (или анализ гепарина), который не зависит от тромбопластиновых реагентов, нечувствителен к белкам плазмы и может улучшить результаты мониторинга [10]. У пациентов с резистентностью к гепарину и у пациентов с исходно повышенным АЧТВ из-за антифосфолипидных антител определение концентрации анти-фактора Ха может быть более точным методом мониторинга реакции пациента на гепарин.

Доза НФГ, необходимая для достижения терапевтического антикоагулянтного ответа, зависит от массы тела пациента [4, 11].Таким образом, для оптимизации доставки НФГ и быстрого достижения терапевтического порога для неотложного лечения тромбоэмболических заболеваний рекомендуются номограммы дозирования на основе массы тела. Номограммы дозирования на основе веса были связаны со значительно более высокими начальными дозами гепарина, более коротким временем до терапевтического АЧТВ и отсутствием увеличения случаев кровотечения. Номограммы дозирования гепарина будут различаться от больницы к больнице из-за различий в тромбопластиновых реагентах и ​​межлабораторной стандартизации измерений АЧТВ [9, 10].

Основные осложнения терапии НФГ включают кровотечение (большое кровотечение, 0–5 %; фатальное кровотечение, 0–3 %), гепарин-индуцированную тромбоцитопению (1–5 %) и остеопороз (2–3 %) [11, 12]. Также сообщалось о реакциях гиперчувствительности, алопеции и гиперкалиемии, но они являются более редкими побочными эффектами [13, 14]. Геморрагические эпизоды связаны с интенсивностью и стабильностью антикоагулянтной терапии, способом введения и одновременным применением антитромбоцитарной или фибринолитической терапии [11, 12, 15–17].Факторы риска, специфичные для пациента, являются наиболее важным фактором при определении риска кровотечения и включают возраст, пол, историю предшествующих кровотечений, функцию почек, массу тела, риск падений или травм, недавнее хирургическое вмешательство и употребление алкоголя [13].

Лечение тяжелых кровотечений, связанных с НФГ, включает устранение антикоагулянтного эффекта протамина сульфатом, трансфузионную терапию и поддерживающую терапию [18, 19]. Протамина сульфат представляет собой катионный белок, который связывается с НФГ, образуя стабильную соль и прекращая его антикоагулянтное действие.Дозировка протамина зависит от времени введения последней дозы гепарина. Для немедленной отмены (<30 минут с момента последней дозы гепарина) вводят 1 мг протамина на каждые 100 единиц гепарина [20]. Последующее АЧТВ можно использовать для оценки обратного ответа. Когда НФГ вводят в виде непрерывной внутривенной инфузии, в расчеты для определения дозы протамина следует включать только НФГ, введенный в течение предшествующих 2–2,5 часов. Если доза гепарина неизвестна, максимально переносимая доза протамина 50 мг может быть введена в виде медленной внутривенной инфузии в течение 10 минут с последующими последовательными измерениями АЧТВ.Эффекты НФГ нейтрализуются через 5 мин, а эффекты протамина сохраняются в течение 2 ч. Если кровотечение не контролируется или антикоагулянтный эффект восстанавливается, можно вводить повторные дозы протамина [13].

Тяжелые побочные реакции на протамин, такие как гипотензия и брадикардия, являются обычным явлением. Тяжесть реакции можно уменьшить, увеличив время введения протамина более чем на 1–3 мин (максимальная скорость введения не должна превышать 5 мг в мин). Аллергические реакции и выработка антипротаминовых антител чаще наблюдаются у пациентов, которые ранее подвергались воздействию препарата для нейтрализации НФГ.Пациентов с риском развития антипротаминовых антител можно предварительно лечить кортикостероидами и антигистаминными препаратами.

Гепарин-индуцированная тромбоцитопения без (ГИТ) или с тромбозом (ГИТТ) представляет собой иммуноопосредованное заболевание, возникающее в результате образования антител против комплекса гепарин-тромбоцитарный фактор 4 [21–24]. Частота ГИТТ у пациентов в критическом состоянии колеблется от 1 до 5 % и связана с развитием тромбоцитопении и угрожающих жизни тромбозов примерно в 30–50 % случаев [21–24].Этот иммунно-опосредованный ответ обычно возникает у пациентов, подвергавшихся воздействию НФГ в течение 5–7 дней или в течение 24 ч, если пациент недавно подвергался воздействию гепарина. Снижение количества тромбоцитов на 50 % по сравнению с исходным уровнем, происходящее через 4–10 дней после начала НФГ или образование нового тромба во время терапии НФГ или НМГ, должно вызвать подозрение на ГИТ [20]. У всех пациентов, получающих терапевтический гепарин, количество тромбоцитов следует измерять до начала НФГ и, по крайней мере, через день в течение первых 4–10 дней терапии.Частота ГИТ примерно на одну десятую ниже при НМГ, чем при НФГ [21]. Однако НМГ нельзя использовать при ГИТ, а также при подозрении на ГИТ из-за перекрестной реактивности между гликозаминогликанами. Прямые ингибиторы тромбина являются препаратами выбора для пациентов с ГИТ и ГИТТ [22–24].

Пациенты, получающие гепарин в течение периода более 1 месяца, также подвержены повышенному риску остеопороза и развития переломов позвонков (приблизительно 2 % случаев).Сообщается, что остеопороз встречается реже у пациентов, получавших НМГ, по сравнению с НФГ, и обычно связан с длительной терапией [3].

Низкомолекулярные гепарины

НМГ получают путем химической или ферментативной деполимеризации НФГ с выделением и экстракцией низкомолекулярных фрагментов. Как и НФГ, НМГ препятствуют распространению и росту образовавшихся тромбов, но не разрушают уже имеющиеся сгустки [14]. В настоящее время в США доступны два НМГ: далтепарин и эноксапарин.Также как и НФГ, НМГ являются непрямыми антикоагулянтами, оказывающими антикоагулянтное действие путем связывания с АТ через специфическую пентасахаридную последовательность (рис. 1). Основное различие в фармакологической активности НФГ и НМГ заключается в их относительном ингибировании тромбина (фактор IIa) и фактора Ха. Меньшие фрагменты гепарина не могут одновременно связывать АТ и тромбин. Из-за меньшей длины цепи и молекулярной массы (4500–5000 дальтон) НМГ обладают относительно большей активностью в отношении фактора Ха и в меньшей степени ингибируют тромбин.Соотношение активности антифактора Ха-к-IIа для НМГ колеблется от 2:1 до 4:1 [25].

По сравнению с НФГ НМГ имеют улучшенные фармакодинамические и фармакокинетические свойства, более предсказуемый антикоагулянтный ответ и более благоприятный профиль побочных эффектов. Следовательно, рутинный мониторинг антикоагулянтной активности и коррекция дозы у большинства пациентов не требуются. Биодоступность НМГ после подкожного введения приближается к 100 %. Пиковая активность анти-Фактора-Ха возникает примерно через 3–4 часа после подкожного введения.В отличие от НФГ, фармакокинетика НМГ линейна в зависимости от изучаемых доз [26].

Эноксапарин и дальтепарин метаболизируются в печени путем десульфатации и/или деполимеризации до низкомолекулярных фрагментов с пониженной биологической активностью. Около 3 % активной дозы дальтепарина и 10 % эноксапарина выводится почками в виде активных фрагментов. По сравнению с НФГ НМГ в большей степени зависят от почечного клиренса. Период полувыведения далтепарина и эноксапарина составляет приблизительно 3-4 часа.через 5 ч после однократного приема (таблица 1). После многократного введения здоровым субъектам период полувыведения дальтепарина составляет около 5 часов, а эноксапарина – примерно 7 часов. Кажущийся объем распределения НМГ, измеренный по анти-фактор-Ха активности, приближается к объему крови [26, 27]. Периоды полувыведения эноксапарина и далтепарина увеличиваются у пациентов с хроническим заболеванием почек в результате снижения клиренса, и ожидается кумуляция, если не снизить дозы [28, 29]. Существует тесная связь с клиренсом креатинина (CrCl) и клиренсом анти-фактор-Ха активности эноксапарина [13].Средний период полувыведения у диализных пациентов составил 5,7 ч после однократного внутривенного введения далтепарина [29]. Сообщалось о двукратном увеличении AUC после однократного внутривенного введения эноксапарина у пациентов, находящихся на гемодиализе [28]. Имеется мало данных о пациентах с ожирением, но уровни анти-фактора-Ха, по-видимому, находятся в ожидаемом диапазоне в зависимости от дозы на кг общей массы тела для доз, вводимых пациентам с массой тела до 144 кг с эноксапарином и 190 кг с далтепарином [13]. .

Таблица 1. Сравнение фармакологических свойств гепарина и его производных

Поскольку НМГ представляют собой смесь более длинных и более коротких фрагментов гликозаминогликанов, концентрации препарата в сыворотке не поддаются измерению.Таким образом, фармакокинетика НМГ определяется на основе антикоагулянтной активности, измеряемой калиброванным анализом анти-фактора Ха. Рутинный мониторинг НМГ у большинства пациентов не рекомендуется. Однако антикоагулянтный эффект НМГ можно измерить с помощью уровней анти-фактора Ха в определенных ситуациях высокого риска, таких как пациенты с хроническим заболеванием почек, тяжелым ожирением, беременностью и у детей [30]. Мониторинг минимальных уровней анти-фактора-Ха, определяемый непосредственно перед приемом следующей дозы, может использоваться для оценки накопления у пациентов с почечной недостаточностью, получающих профилактические или лечебные дозы НМГ.Максимальный минимальный уровень анти-Фактора-Ха считается равным 0,5 МЕ/мл. Роль измерения пиковых уровней анти-фактора-Ха у пациентов с НМГ менее ясна, поскольку она не коррелирует с клиническими исходами. Сообщалось, что пиковые уровни эноксапарина, полученные через 4 часа после введения дозы, после подкожного введения два раза в день для лечения ВТЭ, находились в диапазоне 0,6–1,0 МЕ/мл. После однократного ежедневного приема далтепарина или эноксапарина для лечения ВТЭ наблюдаемая пиковая концентрация анти-фактора-Ха составляет 1.0–2,0 МЕ/мл. Пиковые уровни анти-Фактора-Ха эноксапарина, наблюдаемые у пациентов с острыми коронарными синдромами, составляют 0,5–1,20 МЕ/мл. Клиническое значение повышенных уровней анти-фактора Ха неизвестно, и не предлагается снижение дозы для достижения сниженного уровня анти-фактора Ха [30]. НМГ могут повышать АЧТВ и АСТ в различной степени. Таким образом, эти анализы не подходят для мониторинга антикоагулянтной активности НМГ. Введение эноксапарина может удлинять АЧТВ до 20 с, тогда как после введения далтепарина наблюдается более выраженный эффект [28, 31].Имеются ограниченные сообщения, предполагающие, что при более высоких дозах АЧТВ коррелирует с активностью дальтепарина против фактора-Ха [32, 33].

Подобно НФГ, кровотечение является основным осложнением, связанным с НМГ. Частота больших кровотечений, зарегистрированных в клинических испытаниях, составляет менее 3 % [10, 11]. Незначительные кровотечения, особенно синяки в месте инъекции, возникают часто. Сульфат протамина частично устраняет антикоагулянтные эффекты НМГ, и его следует вводить в случае сильного кровотечения.Из-за ограниченного связывания с цепями НМГ протамин нейтрализует только около 60 % антикоагулянтной активности НМГ. Если НМГ необходимо отменить и его вводили в течение предшествующих 8 часов, предлагается давать 1 мг протамина сульфата на 1 мг эноксапарина или 100 анти-фактор-Ха единиц дальтепарина [13]. Если кровотечение не контролируется, рекомендуется вводить 0,5 мг сульфата протамина на каждые 100 единиц анти-Фактор-Ха НМГ и использовать меньшие дозы протамина, если с момента введения последней дозы НМГ прошло более 8 часов.

НМГ в меньшей степени взаимодействуют с гепарин-связывающими белками тромбоцитарного фактора 4, протамином, липазой и богатым гистидином гликопротеином и, следовательно, связаны с более низкой частотой ГИТ по сравнению с НФГ [13]. Однако НМГ перекрестно реагируют с антителами к гепарину in vitro и не должны назначаться в качестве альтернативного антикоагулянта пациентам с диагнозом ГИТ или в анамнезе. Количество тромбоцитов следует контролировать каждые несколько дней в течение первых 2 недель терапевтического применения НМГ и периодически после этого.

Фондапаринукс

Фондапаринукс представляет собой синтетический аналог пентасахаридной последовательности, обнаруженной в гепариновых цепях, и является специфическим ингибитором активированного Фактора-Ха. Подобно НМГ и НФГ, фондапаринукс обладает непрямым действием и должен сначала связываться с АТ, чтобы проявить свою антикоагулянтную активность (рис. 1). Благодаря своему небольшому размеру фондапаринукс оказывает ингибирующее действие именно на фактор Ха и не влияет на тромбин.

При подкожном введении фондапаринукс обладает 100 % биодоступностью и распределяется в объеме крови.Пиковые уровни фондапаринукса достигаются через 2–3 часа после подкожного введения [34, 35]. Фондапаринукс выводится почками в виде неизмененного препарата с периодом полувыведения 17–21 ч у здоровых добровольцев с нормальной функцией почек (таблица 1). Таким образом, антикоагулянтный эффект фондапаринукса будет сохраняться в течение 2–4 дней после прекращения приема препарата и даже дольше у пациентов с почечной недостаточностью. Период полувыведения фондапаринукса удлиняется, а AUC увеличивается у пожилых пациентов и пациентов с хроническим заболеванием почек или острым повреждением почек.Общий клиренс фондапаринукса снижается у пациентов с клиренсом креатинина менее 80 мл/мин и примерно на 55% ниже у пациентов с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин по сравнению с пациентами без почечной недостаточности. Коррекция дозы при печеночной недостаточности категории B по Чайлд-Пью не рекомендуется. Фармакокинетика фондапаринукса существенно не отличается у женщин по сравнению с мужчинами или у здоровых азиатов по сравнению с белыми субъектами. У пациентов с массой тела менее 50 кг общий клиренс фондапаринукса снижается на 30 % [35].

Рутинный мониторинг коагуляции для фондапаринукса не рекомендуется. Однако активность анти-фактора-Ха после инъекции фондапаринукса можно измерить с помощью соответствующего хромогенного анализа анти-фактор-Ха, который был откалиброван с использованием фондапаринукса. Анализы на анти-фактор-Ха, откалиброванные с использованием стандартов НФГ или НМГ, не подходят для фондапаринукса. Средние пиковые и минимальные уровни, наблюдаемые после введения профилактических доз, составляют в среднем 0,39–0,50 и 0,14–0,19 мг/л соответственно.После введения терапевтических доз наблюдаемые средние пики и минимумы составляют 1,20–1,26 и 0,46–0,62 мг/дл соответственно. Для лечения ВТЭ пики и впадины одинаковы для всех масс тела при использовании рекомендуемых дозировок [35]. Как и в случае с НМГ, следует подчеркнуть, что уровни анти-фактора-Ха фондапаринукса не коррелируют с клиническими исходами.

Антикоагулянтная активность фондапаринукса также может быть измерена с использованием индуцированного протромбиназой времени свертывания крови [36]. Пиковые уровни наблюдаются через 3 ч после введения дозы.Повышенные концентрации фондапаринукса могут удлинять ПВ. Некоторые анализы АЧТВ могут быть продлены после введения фондапаринукса в профилактических и терапевтических дозах, в то время как до 50 % анализов АЧТВ могут быть продлены при повышенных концентрациях фондапаринукса [37].

Поскольку фондапаринукс не метаболизируется в печени, у него мало лекарственных взаимодействий [35, 38]. Однако одновременное применение с другими антитромботическими средствами увеличивает риск кровотечения. В отличие от гепаринов, фондапаринукс не влияет на функцию тромбоцитов и не вступает в реакцию с антителами к гепариновому тромбоцитарному фактору (PF)-4, наблюдаемому у пациентов с ГИТ.Таким образом, он играет теоретическую роль в лечении и профилактике ГИТ/ГИТТС и может быть предпочтительным парентеральным антикоагулянтом у пациентов с ГИТ в анамнезе.

Как и в случае с другими антикоагулянтами, основным побочным эффектом фондапаринукса является кровотечение. В настоящее время не существует специфического антидота для фондапаринукса, и его действие не устраняется протамином [38]. В случае сильного кровотечения можно рассмотреть возможность применения свежезамороженной плазмы и/или концентратов фактора. Тем не менее, поскольку концентраты факторов несут риск тромбоза и могут иметь значительные финансовые последствия для оказания медицинской помощи, крайне важно их разумное использование [35, 38].

Варфарин

Варфарин является антагонистом витамина К, который препятствует печеночному синтезу прокоагулянтных витамин К-зависимых факторов свертывания крови II, VII, IX и X, а также синтезу антикоагулянтных белков C, S и Z [39] (Рис. 2). Эти факторы свертывания происходят из соединений-предшественников и становятся биологически активными за счет гамма-карбоксилирования остатков глутаминовой кислоты в Nh3-концевой молекулярной области. Гамма-карбоксилирование требует присутствия витамина Х3, восстановленной формы витамина К, которая окисляется до витамина КО, неактивной формы витамина К.Действие эпоксидредуктазы витамина К (ВКОР) превращает витамин КО в витамин К с последующим превращением в витамин Х3 редуктазой витамина К1. Благодаря этому процессу рециркуляции витамина К в печени непрерывный запас витамина К3 доступен для синтеза фактора свертывания крови. Ингибируя как ВКОР, так и редуктазу витамина К1, варфарин вызывает накопление биологически неактивного витамина КО. Этот механизм эффективно снижает синтез в печени витамин К-зависимых факторов свертывания крови, а также белков С, S и Z [40].

Рис. 2

Фармакология и механизм действия варфарина

Варфарин не влияет на ранее образовавшиеся циркулирующие факторы свертывания крови. Таким образом, его антикоагулянтные эффекты не проявляются до тех пор, пока не будут истощены активированные витамин К-зависимые факторы свертывания крови. Время этого истощения зависит от биологического периода полувыведения каждого фактора свертывания крови (таблица 2) [41]. В результате полный антикоагулянтный эффект варфарина не проявляется в течение как минимум 3–7 дней после начала перорального приема или изменения дозы варфарина.Естественные антикоагулянтные белки C, S и Z ингибируются быстрее, и снижение их концентрации до истощения факторов свертывания может привести к парадоксальному гиперкоагуляционному состоянию в течение первых нескольких дней терапии варфарином. Именно по этой причине пациенты с острым тромбозом должны получать быстродействующие антикоагулянты (гепарин, НМГ или фондапаринукс) при переходе на терапию варфарином. При прекращении терапии варфарином концентрация зависимых от витамина К факторов свертывания крови и белков-антикоагулянтов постепенно возвращается к исходным концентрациям.

Таблица 2 Периоды полураспада витамин К-зависимых белков

Варфарин представляет собой рацемическую смесь энантиомеров R и S, оптических изомеров, которые демонстрируют значительные различия в фармакокинетических и фармакодинамических свойствах (таблица 3) [42]. В результате различий в сродстве рецепторов к ферментам редуктазы витамина К S-варфарин в 2,7–3,8 раза более эффективен, чем R-варфарин. Хотя биодоступность, объем распределения и связывание с белками R- и S-варфарина схожи, их стереоселективный метаболизм и период полувыведения значительно различаются [43].S-варфарин примерно на 90 % окисляется до неактивных метаболитов, в первую очередь с помощью CYP2C9 и в меньшей степени с помощью CYP3A4. Восстановление до диастереомерных спиртов объясняет оставшуюся часть метаболизма S-варфарина. Для сравнения, R-варфарин примерно на 60 % окисляется CYP1A2, CYP3A4 и CYP2C19 до неактивных метаболитов и на 40 % восстанавливается до производных спирта. Неактивные окислительные метаболиты и восстановленные спиртовые производные варфарина выводятся с мочой [44].

Таблица 3 Фармакокинетические и фармакодинамические свойства энантиомеров варфарина

Было показано, что вариации генотипа пациента влияют на потребность в дозе варфарина [45].В частности, генотипы VKORC1 и CYP2C9 объясняют от 10 до 45 % общей дисперсии дозы варфарина [39, 45]. Полиморфизмы CYP2C9 Arg144Cys (*2) и Ile359Leu (*3) снижают клиренс варфарина и потребность в дозах и повышают риск связанных с варфарином кровотечений [46, 47]. Аллели CYP2C9 Asp360Glu (*5), 10601delA (*6), Arg150His (*8) и Arg335Trp (*11) встречаются преимущественно у афроамериканцев и также снижают потребность в дозах [48]. Вариант VKORC1-1639G>A повышает чувствительность к варфарину, что приводит к снижению потребности в дозах варфарина [49].

Было разработано несколько алгоритмов, которые включают генотип CYP2C9 и гаплотип VKORC1 наряду с другими характеристиками пациентов для прогнозирования потребности в поддерживающей дозировке варфарина и показали эффективность в более точном прогнозировании стабильных доз варфарина по сравнению с клиническими алгоритмами. Основываясь на этих данных, FDA рекомендует учитывать информацию о генотипе пациента при определении дозировки варфарина, когда такая информация доступна [45]. Однако проведенные на сегодняшний день рандомизированные исследования показали смешанные результаты влияния дозирования, основанного на фармакогеномике, на клинические исходы и исходы использования для здоровья.Таким образом, дозирование варфарина, основанное на фармакогеномных данных, еще не получило широкого распространения в клинической практике, и в некоторых руководствах рекомендуется не назначать рутинное генетическое тестирование [39].

Варфарин имеет узкий терапевтический индекс, что требует частой коррекции дозы. В дополнение к печеночному метаболизму и генотипу, потребность в дозе варфарина зависит от диеты, межлекарственных взаимодействий и состояния здоровья. Поэтому доза варфарина должна определяться частым лабораторным контролем. Терапевтический эффект варфарина контролируют по протромбиновому времени (ПВ), выраженному в виде международного нормализованного отношения (МНО) [50].PT чувствителен к изменениям концентрации в сыворотке витамин К-зависимых факторов свертывания крови. При добавлении кальция и тканевого тромбопластина к плазме, собранной путем венепункции, активация внешнего пути каскада свертывания крови ускоряется, а время до образования сгустка измеряется в секундах [51].

Тромбопластиновые реагенты, используемые для мониторинга ПВ, демонстрируют значительную изменчивость в их способности обнаруживать дефекты свертывания крови, вызванные варфарином. Для стандартизации результатов испытаний Всемирная организация здравоохранения разработала систему, в соответствии с которой каждой партии коммерческих реагентов, произведенных любым производителем, присваивается Международный индекс чувствительности (ISI), который описывает его сравнение с международным эталонным тромбопластином, имеющим ISI 1.{\text{ISI}} $$

При использовании этого метода результаты PT, полученные в разных лабораториях, обычно согласуются, если приборы, на которых будет измеряться PT, также должным образом откалиброваны [53, 54]. Разработан ряд устройств для оказания медицинской помощи, в которых для быстрого измерения МНО используется цельная кровь, взятая из пальца [55]. Эти тест-системы обеспечивают быструю доступность результатов тестов и могут использоваться для самотестирования пациентов в домашних условиях. Целевое или целевое МНО для каждого пациента основано на показании к терапии варфарином.Для лечения ВТЭ целевое МНО составляет 2,5 с приемлемым диапазоном 2–3.

Варфарин очень чувствителен к взаимодействию с рецептурными и безрецептурными препаратами, а также с растительными и другими натуральными продуктами [56]. Одновременное применение препаратов, которые изменяют абсорбцию, распределение, метаболизм или выведение варфарина, может привести к фармакокинетическому взаимодействию, которое может повышать или снижать МНО, увеличивая риск геморрагических или тромбоэмболических осложнений соответственно.Кроме того, фармакодинамические взаимодействия могут влиять на ответ на варфарин, не изменяя его фармакокинетику, или повышать риск кровотечения или тромбоэмболии, не влияя на МНО (таблица 4).

Таблица 4 Примеры взаимодействия варфарина с лекарственными средствами по механизму и влиянию на МНО

У пациентов, принимающих варфарин, могут возникать значительные взаимодействия при начале или прекращении приема взаимодействующих препаратов или при изменении дозы взаимодействующего препарата.Однако восприимчивость пациентов к лекарственным взаимодействиям сильно различается. Величина ответа, время начала и продолжительность взаимодействия зависят от характеристик пациента, включая фармакогеномику, которая сама по себе влияет на синтез и деградацию фактора свертывания крови, а также на фармакокинетику и фармакодинамику как взаимодействующего препарата, так и R и Сенантиомеры варфарина [57, 58].

Множество болезненных состояний и состояний пациента влияют на чувствительность к варфарину.Эти состояния следует учитывать в начале терапии, когда необходимо определить начальную дозу варфарина, а также на более поздних этапах терапии, когда начало, обострение или улучшение этих состояний могут изменить требования к поддерживающей дозировке варфарина (таблица 5).

Таблица 5 Состояния, которые могут влиять на реакцию на варфарин

Как и в случае с другими антикоагулянтами, основным побочным эффектом варфарина является кровотечение [39, 45]. Ежегодная частота больших кровотечений колеблется от 1 до 10 %, а риск кровотечения связан с интенсивностью и стабильностью антикоагулянтной терапии.Более высокие МНО приводят к более высокому риску кровотечения. Витамин К можно использовать для устранения эффекта варфарина в случаях сильного кровотечения и/или чрезмерной антикоагулянтной терапии варфарином. Витамин К можно вводить внутривенно или перорально; маршрут SC не рекомендуется. При подкожном введении витамин К всасывается неравномерно и часто неэффективен. Внутривенный путь предназначен для случаев тяжелой передозировки варфарина и при активном кровотечении у пациентов. Сообщалось об анафилактоидных реакциях при быстром внутривенном введении; поэтому рекомендуется медленная инфузия.Пероральная доза витамина К снизит МНО в течение 24 часов. Если МНО по-прежнему повышено через 24 ч, можно дать еще одну дозу перорального витамина К. Доза витамина К должна основываться на степени повышения МНО и наличии кровотечения. Доза от 2 до 2,5 мг перорально рекомендуется, когда МНО больше 10 и нет активного кровотечения, тогда как более высокая доза 5-10 мг, вводимая через медленное внутривенное введение, рекомендуется в случаях, когда присутствует кровотечение. Более высокие дозы (например, 10 мг) могут привести к длительной резистентности к варфарину.В случаях опасного для жизни кровотечения следует вводить свежезамороженную плазму или концентраты факторов свертывания в дополнение к внутривенному введению витамина К. У пациентов с МНО менее 10 и отсутствием активного кровотечения или неминуемого риска кровотечения просто воздержаться варфарином до тех пор, пока МНО не снизится до терапевтического диапазона, и целесообразно снижение еженедельной дозы с более частым мониторингом [14, 39, 40, 45].

Два других побочных эффекта, связанных с варфарином, о которых должны знать медицинские работники, варфарин-индуцированный некроз кожи и синдром пурпурного пальца ноги, встречаются редко, но могут быть серьезными.[14, 39, 40, 45]. Индуцированный варфарином некроз кожи проявляется в виде поражения кожи цвета баклажана или макуло-папулезной сыпи, которая может прогрессировать до некротической гангрены. Обычно это проявляется в жировых областях, таких как живот, ягодицы и грудь. Заболеваемость составляет менее 0,1 %, и обычно она появляется в течение первой недели терапии. Факторы риска включают дефицит протеина C или S и большие нагрузочные дозы варфарина. Считается, что этот механизм связан с дисбалансом между прокоагулянтными и антикоагулянтными белками в начале курса терапии варфарином.При индуцированном варфарином синдроме пурпурного пальца стопы у пациентов появляются пурпурные пятна на пальцах ног, как правило, в течение первых нескольких недель терапии. При подозрении на любой из этих побочных эффектов терапию варфарином следует немедленно прекратить и назначить альтернативный антикоагулянт.

Пероральные антикоагулянты прямого действия

В настоящее время четыре пероральных антикоагулянта прямого действия (ПОАК; апиксабан, дабигатран, эдоксабан, ривароксабан) коммерчески доступны в США и одобрены для лечения ВТЭ [59–62] (таблица 6).ПОАК являются прямыми антикоагулянтами с внутренней антикоагулянтной активностью и не требуют связывания с АТ или другими кофакторами для проявления своего эффекта. Это небольшие молекулы (~400–600 дальтон), способные проникать и связывать как связанный со сгустком, так и свободно плавающий тромбин [63]. Каждый из ПОАК ингибирует единственную мишень сериновой протеазы в рамках общего пути каскада коагуляции на заключительных стадиях образования сгустка (рис. 3). Эта специфичность обеспечивает линейную дозозависимую реакцию, широкий терапевтический индекс, возможность фиксированного дозирования и исключает необходимость рутинного контроля антикоагулянтного действия этих препаратов [39, 64].Как и для всех антикоагулянтов, основным побочным эффектом ПОАК является кровотечение. В настоящее время не существует специфических антидотов для апиксабана, эдоксабана и ривароксабана, хотя некоторые из них находятся на продвинутой стадии разработки. Специфический антидот, идаруцизумаб, недавно был одобрен FDA для отмены действия дабигатрана. В случае массивного кровотечения и при отсутствии специфического антидота можно рассмотреть возможность применения концентратов протромбинового комплекса или рекомбинантного фактора VIIa, если пациент невосприимчив к стандартным подходам; однако их эффективность точно не установлена.Одновременное применение ПОАК с тромболитиками, НПВП или антитромбоцитарными препаратами может значительно увеличить частоту геморрагических осложнений, и его следует по возможности избегать [59–62]. Важно отметить, что количественные пороговые значения концентрации в плазме крови, при превышении которых пациент подвергается повышенному риску тромбообразования или кровотечения, не установлены ни для одного из ПОАК, и рутинный мониторинг не рекомендуется [65–67].

Таблица 6. Сравнительная фармакокинетика и фармакодинамика пероральных антикоагулянтов Рис.3

Механизм действия пероральных антикоагулянтов прямого действия. Перепечатано с разрешения: J Thromb Haemost 2005; 3:1843–53

.

Фармакокинетические и фармакодинамические свойства ПОАК значительно отличаются от свойств варфарина и будут подробно обсуждаться ниже (таблица 6; рис. 4).

Рис. 4

Пути всасывания, метаболизма и выведения пероральных антикоагулянтов прямого действия. Перепечатано с разрешения [88]

Прямые ингибиторы тромбина (DTI)

Дабигатрана этексилат

Дабигатран – сильнодействующий конкурентный DTI, который обратимо и специфически связывает как связанный со сгустком, так и свободный тромбин, а также ингибирует индуцированную тромбином агрегацию тромбоцитов.(Рисунок 3) Это сильно поляризованная гидрофильная молекула, которая не всасывается после перорального приема. Коммерческий продукт разработан в виде липофильного пролекарства, дабигатрана этексилата, для улучшения всасывания в желудочно-кишечном тракте до метаболизма активного лекарственного средства дабигатрана [68].

Дабигатрана этексилат имеет среднюю абсолютную биодоступность 6,5 %, которая не зависит от дозы или приема с пищей. Поскольку для максимального растворения и всасывания требуется кислая среда, гранулы, содержащие сердцевину из винной кислоты, покрывают этексилатом дабигатрана, а затем помещают в капсулы для приема внутрь [68].Биодоступность дабигатрана этексилата при пероральном приеме увеличивается на 75 % при приеме без оболочки капсулы. Капсулы не следует измельчать, жевать или открывать для облегчения введения, так как это может привести к чрезмерному воздействию препарата [59]. Препараты, подавляющие кислотность желудочного сока, могут незначительно снижать экспозицию дабигатрана, но это снижение не считается клинически значимым [59, 68].

Пролекарство дабигатрана этексилат является субстратом системы оттока P-гликопротеина (P-gp) (рис.4). Следует избегать одновременного применения дабигатрана и любого индуктора P-gp , поскольку это может привести к снижению концентрации (за счет более быстрого всасывания и выведения) дабигатрана (таблица 7) [59]. Следует соблюдать осторожность или избегать назначения дабигатрана при одновременном приеме любого ингибитора P-gp , особенно при умеренной или тяжелой почечной дисфункции, так как это может привести к накоплению дабигатрана [59].

Таблица 7 Сильные ингибиторы и индукторы P-gp (список не является исчерпывающим)

После всасывания дабигатрана этексилат быстро подвергается гидролизу, катализируемому эстеразой, и метаболизируется до своей активной формы дабигатрана.Дабигатран на 35 % связан с белком и имеет умеренный объем распределения (V d ) 50–70 л [68]. Пиковые концентрации в плазме (C max ) достигаются в течение 1,5–3 ч (таблица 6). Равновесные концентрации достигаются примерно через 3 дня после многократного введения дозы без признаков значительного накопления.

Дабигатран не является субстратом изоферментной системы CYP P450 печени [68]. Почечная экскреция неизмененного дабигатрана является преобладающим путем выведения, на долю которого приходится 80 % его общего клиренса.Остаток препарата подвергается конъюгации с образованием ацилглюкуронидов, которые элиминируются печенью. Выведение t 1/2 у здоровых добровольцев составляет 12–17 часов, независимо от дозы. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью (КК ≥ 30–50 мл/мин), получавших дабигатран, AUC увеличивается в 3,2 раза, а t 1/2 увеличивается до 18 ч по сравнению с 14 ч у здоровых добровольцев. Среди пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК 15–30 мл/мин) наблюдается 6,3-кратное увеличение AUC, а t 1/2 дабигатрана увеличивается почти до 28 ч [69].Субъекты с тяжелым заболеванием печени были исключены из клинических испытаний дабигатрана. У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (класс B по шкале Чайлд-Пью) фармакокинетический профиль дабигатрана не изменяется. Пол, возраст, раса или предельный вес (<50 или >110 кг) не оказывают существенного влияния на фармакологию дабигатрана [68].

АЧТВ обычно удлиняется у пациентов, недавно принимавших дабигатран [67, 70]. Однако нормальное АЧТВ не исключает клинически значимой активности дабигатрана, а пролонгированное АЧТВ может занижать уровни дабигатрана, превышающие терапевтические [67, 71].Если необходимо подтвердить отсутствие даже незначительных концентраций дабигатрана, предлагается использовать более чувствительный неразбавленный тромбиновый час (ТВ). Для оценки концентрации в плазме (и выраженности присутствующего антикоагулянтного эффекта) следует рассмотреть возможность использования анализа разбавленного тромбинового времени (dTT) или анализа на основе экарина, если они доступны. PT и INR не следует использовать для измерения дабигатрана из-за нечувствительности, значительных различий между реагентами и отсутствия стандартизации в лабораториях [67, 70, 71].

Ингибиторы фактора Ха

Ингибиторы фактора Ха, апиксабан, ривароксабан и эдоксабан, имеют схожий механизм действия. Все они являются конкурентными, селективными и сильнодействующими прямыми ингибиторами фактора-Ха, которые обратимо связываются с активным участком как свободно плавающих факторов-Ха, так и фактора-Ха в протромбиназном комплексе, тем самым ослабляя образование тромбина (рис. 3). Эти агенты не являются пролекарствами и не требуют активации.

Апиксабан

Апиксабан имеет абсолютную биодоступность при пероральном приеме 50 %, быстро всасывается в желудке и тонком кишечнике и достигает C max через 1–3 ч (таблица 6).Он сильно связывается с белком (87 %) и имеет небольшой объем распределения (21–23 л). После многократных ежедневных доз равновесные концентрации достигаются к 3-му дню с легкой кумуляцией [72]. Прием пищи не влияет на апиксабан [73]. Таблетка апиксабана 5 мг, измельченная и взвешенная в 60 мл 5 % декстрозы в воде (D5W) и доставленная через назогастральный зонд, обеспечивает такое же воздействие, как и у здоровых добровольцев после однократного перорального приема 5 мг апиксабана. Нет данных о измельченных или взвешенных таблетках апиксабана, принимаемых через рот [60].

Поскольку апиксабан является субстратом как печеночной изоферментной системы CYP 3A4/5, так и транспортной системы оттока P-gp [74] (рис. 4), апиксабан может вступать в ряд лекарственных взаимодействий. У пациентов, принимающих дозы >2,5 мг два раза в день, совместное введение с сильными двойными ингибиторами CYP 3A4/5, такими как азольные противогрибковые препараты, макролидные антибиотики и ингибиторы протеазы, производитель предложил эмпирическое снижение дозы на 50 % при отсутствии данные. У пациентов, получающих дозы 2,5 мг два раза в день, следует избегать одновременного применения с сильными двойными ингибиторами CYP 3A4/5 и P-gp.Сильные двойные индукторы CYP 3A4/5 и P-gp (например, фенитоин, зверобой продырявленный, карбамазепин и рифампицин) могут значительно снизить экспозицию апиксабана, поэтому следует избегать одновременного применения этих препаратов с апиксабаном. (См. Таблицу 8 для списков двойных индукторов и ингибиторов P-gp и CYP 3A4/5).

Таблица 8 Сильные двойные ингибиторы и индукторы P-gp и CYP 3A4 (список не является исчерпывающим)

Апиксабан не имеет активных циркулирующих метаболитов, а исходное соединение представляет собой основной связанный с лекарственным средством компонент в плазме, моче и фекалиях [60, 74].Апиксабан выводится двумя путями: примерно 27% выводится почками, а оставшаяся часть выводится с калом (рис. 4). Конечная элиминация t 1/2 составляет примерно 8-14 часов у субъектов с нормальной функцией почек. Хотя функция почек не влияет на апиксабан C max , AUC увеличивается на 16, 29 и 44 % у пациентов с легкой (КК 51–80 мл/мин), средней (КК 30–50 мл/мин) и тяжелой (CrCl 15–29 мл/мин) почечной недостаточности соответственно по сравнению с субъектами с нормальной функцией почек.Несмотря на это, при лечении ВТЭ апиксабаном коррекция почечной дозы не рекомендуется. В небольшом исследовании (n = 16) пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ТХПН), находящихся на гемодиализе, однократная доза 5 мг апиксабана, введенная за 2 часа до 4-часового сеанса гемодиализа, привела к увеличению AUC на 17 % по сравнению с здоровые субъекты. Снижение воздействия апиксабана на 14% наблюдалось при гемодиализе по сравнению с периодом вне диализа [75]. Результаты этого исследования однократной дозы были экстраполированы производителем, чтобы предположить, что нет необходимости в изменении дозы апиксабана или частоты дозирования у пациентов с тХПН на ГД.Важно отметить, что эти рекомендации производителя не учитывали влияние многократных доз на клиренс апиксабана и его потенциальное накопление.

Пациенты с низким весом (<50 кг) имеют повышенную экспозицию апиксабана на 20–30 % по сравнению с субъектами с нормальным весом, тогда как пациенты >120 кг имеют на 23–30 % более низкую экспозицию апиксабана по сравнению с субъектами с нормальным весом [76, 77] . Кроме того, у пожилых пациентов AUC увеличивается на 32 % по сравнению с более молодыми субъектами.Фармакокинетика апиксабана существенно не изменяется у пациентов с нарушением функции печени от легкой (класс А по Чайлд-Пью) до умеренной (класс В по Чайлд-Пью) [78]. Апиксабан не изучался у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, поэтому его применение у таких пациентов не рекомендуется [60]. Пол и раса не оказывают клинически значимого влияния на экспозицию апиксабана [76, 77].

Хромогенный анализ анти-фактора-Ха, калиброванный по апиксабану, может использоваться для количественной оценки клинически значимых уровней апиксабана.Стандартный хромогенный анализ на анти-фактор-Ха, откалиброванный по НФГ или НМГ, можно использовать для качественного анализа. АЧТВ, ПВ и МНО не следует использовать для измерения апиксабана из-за нечувствительности, значительных различий между реагентами и отсутствия стандартизации в лабораториях [67].

Ривароксабан

Биодоступность ривароксабана зависит от дозы (таблица 6). В дозе 10 мг биодоступность составляет 80–100 %, и ее можно принимать независимо от приема пищи. При более высоких дозах биодоступность составляет примерно 66 % натощак, которая увеличивается до >80 % при приеме пищи.Таким образом, таблетки ривароксабана 15 и 20 мг следует принимать во время самого большого приема пищи в течение дня [62, 79]. Ривароксабан быстро всасывается и достигает C max через 2–4 часа после приема. Измельченные таблетки по 15 и 20 мг, доставляемые в яблочном пюре или взвешенные в 50 мл воды и вводимые через назогастральный зонд, обеспечивают такое же воздействие лекарственного средства, как и таблетка для перорального приема. Ривароксабан в высокой степени связывается с белками (92–95 %) и имеет умеренный объем распределения 50 л [62].

Примерно две трети введенной дозы ривароксабана подвергается биотрансформации в неактивные метаболиты.Он подвергается окислительной деградации через CYP 3A4/5 и в меньшей степени CYP 2J2, а также не-CYP-опосредованному гидролизу [62]. Как и на апиксабан, на ривароксабан могут влиять лекарства, которые являются ингибиторами или индукторами ферментативного пути CYP [79] (рис. 4).

Ривароксабан выводится двойным путем: примерно 36 % препарата выводится с мочой в неизмененном виде, а оставшиеся две трети (в виде неактивных метаболитов) выводятся примерно поровну между почками и гепатобилиарным путем.Ривароксабан является субстратом P-gp не только на уровне всасывания в кишечнике, но и на уровне выведения в почках. Лекарства, которые являются ингибиторами или индукторами p-гликопротеина, могут влиять на концентрацию ривароксабана в плазме посредством изменений как всасывания, так и элиминации (рис. 4). Конечная элиминация t 1/2 ривароксабана составляет 5-9 часов у молодых здоровых субъектов и увеличивается до 11-13 часов у пожилых людей, вероятно, из-за возрастного снижения функции почек [62, 79].

Пол, раса, возраст и предельный вес (<50 кг или >120 кг) не оказывают существенного влияния на фармакокинетику или фармакодинамику ривароксабана.У пациентов с легкой (КК 50–79 мл/мин), умеренной (КК 30–49 мл/мин) и тяжелой (КК <30 мл/мин) почечной дисфункцией C max ривароксабана не изменяется, но AUC увеличивается. на 44, 52 и 65 % соответственно по сравнению со здоровыми субъектами [79]. Легкая печеночная недостаточность оказывает минимальное влияние на фармакокинетику и фармакодинамику ривароксабана [80]. У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (класс B по классификации Чайлд-Пью) экспозиция ривароксабана значительно выше (AUC увеличилась на 127 %) по сравнению со здоровыми субъектами.Пациенты с тяжелым заболеванием печени не изучались [62, 80].

Ривароксабан не следует применять одновременно с препаратами, которые являются двойными P-gp и сильными ингибиторами или индукторами CYP 3A4 (см. Таблицу 8). Использование с более слабыми комбинированными субстратами P-gp и CYP 3A4 следует проводить с осторожностью или, по возможности, избегать. Фармакодинамические исследования ривароксабана показали, что одновременное применение с напроксеном, аспирином и клопидогрелем увеличивает время кровотечения [79].

Хромогенный анализ на анти-фактор-Ха, калиброванный по ривароксабану, может использоваться для количественной оценки клинически значимых уровней ривароксабана [62, 67].Стандартный хромогенный анализ на анти-фактор-Ха, откалиброванный по НФГ или НМГ, можно использовать для качественного анализа. Если хромогенный тест на анти-Ха недоступен, можно использовать ПВ для качественного измерения ривароксабана, хотя и с меньшей чувствительностью и линейностью. Клиницисты должны знать, что нормальный ПВ не исключает клинически значимых концентраций ривароксабана. АЧТВ и МНО не следует использовать для измерения ривароксабана из-за нечувствительности, значительных различий между реагентами и отсутствия стандартизации в лабораториях.

Эдоксабан

Абсолютная биодоступность эдоксабана при пероральном приеме у здоровых добровольцев составляет 62 % и не зависит от приема пищи или дозы. Он быстро всасывается и достигает C max за 1–2 часа (таблица 6). Он примерно на 55 % связан с белком и имеет большой объем V d > 300 л [64, 81, 82]. Эдоксабан подвергается биотрансформации в различные метаболиты, большинство из которых образуются путем гидролиза. Изоферменты CYP450 не играют значительной роли в метаболизме эдоксабана, при этом менее 4 % исходного соединения трансформируется этим путем [83].Большая часть дозы эдоксабана (70 %) выводится в неизмененном виде. Он имеет двойной способ выведения: одна треть выводится с мочой, а две трети выводятся с калом (рис. 4). Выведение t 1/2 эдоксабана у здоровых добровольцев составляет 10–14 часов. Эдоксабан является субстратом транспортной системы P-gp, и его концентрация в плазме может изменяться путем ингибирования или индукции этого пути.

Фармакокинетические исследования показывают, что эдоксабан с поправкой на дозу 15 мг в день может обеспечить эффективную схему лечения у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью [84] или с терминальной стадией почечной недостаточности с гемодиализом или без него [85].Опубликованные данные о влиянии возраста, пола, расы и избыточного веса отсутствуют.

Было показано, что одновременное применение эдоксабана и сильных ингибиторов P-gp (например, хинидина, верапамила, дронадерона) увеличивает экспозицию эдоксабана более чем в 1,5 раза [64, 81, 86]. Пока не станет известно больше, следует избегать одновременного применения эдоксабана и сильных ингибиторов или индукторов P-gp (таблица 8). Одновременное применение с более слабыми ингибиторами или индукторами P-gp следует проводить с осторожностью и при тщательном наблюдении за нежелательными явлениями.Применение эдоксабана с аспирином (как в низкой, так и в высокой дозе) и напроксеном приводило к двукратному увеличению времени кровотечения [86].

Имеются ограниченные данные, чтобы дать рекомендации по измерению эдоксабана. Для оценки наличия или отсутствия клинически значимого эффекта эдоксабана можно рассмотреть возможность использования хромогенного анализа анти-фактора-Ха, откалиброванного по эдоксабану, или стандартного хромогенного анализа анти-фактора-Ха, откалиброванного по НФГ или НМГ. АЧТВ, ПВ и МНО не следует использовать для измерения эдоксабана из-за отсутствия доказательств и предполагаемой нечувствительности, значительных различий между реагентами и отсутствия стандартизации в лабораториях, что наблюдается при использовании других прямых ингибиторов анти-Ха [87].

Какие существуют типы антикоагулянтов?

Антикоагулянты — это лекарства, которые помогают предотвратить сгущение или «свертывание» крови. Ваше тело должно иметь возможность свертываться, чтобы помочь запечатать раны внутри и снаружи вашего тела. Но ненужные сгустки могут вызвать проблемы, которые могут быть опасными для жизни. Те, что попадают в мозг, могут вызвать инсульт; к сердцу, остановка сердца; и в легкие — легочная эмболия.

Хотя антикоагулянты иногда называют «разжижителями крови», на самом деле они не разжижают кровь.Они просто прерывают естественный процесс свертывания крови в вашем организме. Различные препараты действуют на разные части этого процесса свертывания крови.

Существует три основных типа антикоагулянтов:

  • Антагонисты витамина К
  • Прямые пероральные антикоагулянты (ПОАК)
  • Низкомолекулярные гепарины (НМГ)

Каждый тип работает по-своему, предотвращая образование ненужных тромбов.

Антагонисты витамина К Антикоагулянты

Витамин К способствует свертыванию крови.Вы получаете его из зеленых листовых овощей, таких как брокколи и шпинат, а также из-за действия бактерий в кишечнике. «Антагонисты» витамина К, такие как варфарин, мешают вашей печени перерабатывать витамин К в «факторы», которые обычно способствуют свертыванию крови. Это ограничивает свертываемость крови.

Если вы принимаете этот тип лекарств, важно, чтобы количество витамина К в вашем рационе было достаточно постоянным, чтобы ваш врач мог рассчитывать правильную дозу варфарина изо дня в день и от недели к неделе. Вы получите анализы крови, чтобы ваш врач мог отслеживать эффекты вашей дозы и вашей диеты.Ваш врач, скорее всего, будет использовать тест международного отношения, или INR, чтобы проверить, насколько хорошо ваша кровь может сворачиваться.

Одним из потенциальных преимуществ этого типа антикоагулянтов является то, что его легче, чем другие, отменить в случае внезапного кровотечения в результате травмы или экстренной операции.

Прямые пероральные антикоагулянты (ПОАК)

ПОАК действуют быстрее, чем антагонисты витамина К, которые существуют дольше. DOAC также могут быть более предсказуемыми. Таким образом, вам может не понадобиться сдавать анализы крови и следить за тем, сколько витамина К вы едите и пьете.С другой стороны, эти препараты, как правило, действуют в течение более короткого периода времени, поэтому вам может потребоваться принимать их два раза в день по сравнению с приемом других антикоагулянтов один раз в день.

НОАК включают:

Прямые ингибиторы тромбина: Эти препараты препятствуют использованию организмом тромбина, ключевого фермента, который способствует свертыванию крови. Хотя обычно его вводят под кожу, вы можете принимать его в форме таблеток, как дабигатран (Прадакса).

Прямые ингибиторы фактора Ха: Этот тип антикоагулянта останавливает работу фактора Ха в процессе свертывания крови.Эти лекарства, которые выпускаются в форме таблеток, включают апиксабан (Eliquis), бетриксабан (Bevyxxa), эдоксабан (Lixiana, Savaysa) и ривароксабан (Xarelto).

Низкомолекулярный гепарин (НМГ) Антикоагулянты

Возможно, вам известны эти препараты как далтепарин (Фрагмин) или эноксапарин (Ловенокс).

По сравнению с обычным нефракционированным гепарином (НФГ), который обычно используется в больницах, НМГ более предсказуем и действует дольше, а это означает, что вашему врачу не нужно так тщательно отслеживать его действие, как в случае с другими антикоагулянтами, такими как варфарин и НФГ.

Фармакология антикоагулянты: Антикоагулянты: описание фармакологической группы

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.

препараты показания дозирование, время, продолжительность мониторинг меры предосторожности
Dabigatran etexilate (Pradaxa ® ) Профилактика инсульта и системной эмболии в неварной эмболии CRCL> 30 мл / мин: 150 мг два раза в день без конкретного анализа Доступно

Биопростетические клапаны и ингибиторы и ингибиторы сердца

P-GP

CrCl 15–30 мл/мин: 75 мг два раза в день
Ривароксабан (Ксарелто ® ) Профилактика инсульта при неклапанной ФП CrCl >50 мл/мин 1 раз в день во время еды вечером: 20 355 Специфический анализ отсутствует

Спинальная/эпидуральная анестезия или пункция

CrCl <15 мл/мин при неклапанной ФП

CrCl < 30 мл/мин при лечении или профилактике ТГВ, ТЭЛА

Индукторы или ингибиторы P-gp

Индукторы или ингибиторы CYP3A4

Беременность

CrCl 15–50 мл/мин один раз в день во время еды вечером: 15–50 мл/мин один раз в день во время еды вечером:
Лечение тромбоза глубоких вен или ПЭ 15 мг два раза в день с едой в течение 21 дней, затем 20 мг в день с пищей для остальных процедура для
DVT или ПЭ вторичной профилактики 20 мг один раз в день с пищей
Профилактика ТГВ после операции по замене тазобедренного или коленного сустава 10 мг один раз в день в течение 35 дней (замена тазобедренного сустава) или 12 дней (замена коленного сустава)
Апиксабан (Eliqiuis ® ) Профилактика инсульта и системной эмболии AF 5 мг два раза в день или 2.5 мг два раза в день у пациентов по крайней мере с двумя из следующих состояний: возраст >80 лет, масса тела <60 кг, креатинин сыворотки <1,5 мг/дл исследование неполноценности, предназначенное для определения долгосрочной безопасности и эффективности дабигатрана, назначаемого два раза в день, по сравнению с варфарином (целевое МНО 2,0–3,0) у пациентов с неклапанной ФП [75]. Пациенты должны были иметь по крайней мере один дополнительный фактор риска тромбоэмболии.Первичный результат эффективности определяли как возникновение инсульта или системной эмболии. Дабигатран в дозе 150 мг два раза в день статистически превосходил варфарин в снижении частоты инсульта и системной эмболии, 1,11 % в год против 1,69 % в год, соответственно ( p  < 0,001). Как и для любого другого антикоагулянта, кровотечение является основным побочным эффектом. В исследовании Re-LY основным показателем безопасности было большое кровотечение. Не было различий в частоте больших кровотечений в группе дабигатрана 150 мг по сравнению с группой варфарина.

Ривароксабан был изучен в рамках крупной программы клинических испытаний и одобрен FDA для различных показаний. В программе ортопедической хирургии ривароксабан сравнивался с эноксапарином для профилактики ВТЭ у пациентов, перенесших тотальное эндопротезирование тазобедренного и коленного суставов [76–79]. Первичной конечной точкой эффективности была общая ВТЭ, комбинация любого ТГВ, нефатальной ТЭЛА и смертности от всех причин. В исследованиях RECORD1, -2, -3 и -4 ривароксабан в дозе 10 мг в день превосходил эноксапарин и ассоциировался с аналогичным профилем безопасности.Ривароксабан изучался для профилактики инсульта у пациентов с неклапанной ФП [80]. В исследовании ROCKET-AF ривароксабан в дозе 20 мг один раз в день не уступал варфарину в снижении частоты инсультов от всех причин и эмболии вне центральной нервной системы при аналогичной частоте больших кровотечений. Ривароксабан изучался для лечения острого ТГВ и ТЭЛА, а также для долгосрочной вторичной профилактики рецидивирующей ВТЭ [81, 82]. Исследование EINSTEIN-DVT показало, что ривароксабан в дозе 15 мг два раза в день в течение 3 недель с последующим приемом по 20 мг в день не уступает эноксапарину с последующим применением АВК в профилактике или рецидиве ВТЭ [81].В исследовании EINSTEIN-Extension ривароксабан в дозе 20 мг в день, продленный на дополнительные 6–12 месяцев, значительно снижал рецидивы ВТЭ без увеличения частоты больших или клинически значимых небольших кровотечений по сравнению с плацебо. В исследовании EINSTEIN-PE было обнаружено, что ривароксабан не уступает эноксапарину в сочетании с АВК в предотвращении рецидивов ВТЭ, обеспечивая при этом значительное снижение массивных кровотечений [82].

В то время как апиксабан изучался в качестве тромбопрофилактики после ортопедических операций, вторичной профилактики ВТЭ и ОКС, его единственное одобрение FDA касается профилактики инсульта при ФП [83•].

В исследовании ARISTOTLE исследователи сравнивали апиксабан в дозе 5 мг два раза в день с варфарином, титрованным до целевого МНО 2–3 [84]. Первичный результат, сочетание инсульта и системной эмболии, возникал значительно реже у пациентов, получавших апиксабан, по сравнению с пациентами, получавшими варфарин. Кровотечения были значительно менее частыми у пациентов, получавших апиксабан, по сравнению с пациентами, получавшими варфарин, по нескольким протестированным определениям кровотечения.

Осложнения и обратимость эффекта

Наиболее частые нежелательные явления при применении дабигатрана включают диспепсию, головокружение, головную боль, одышку и одышку.Боль в животе и симптомы, подобные гастриту, могут быть связаны с капсульным составом, с которым можно бороться, принимая лекарство с пищей [83•].

Специфических анализов коагуляции для лабораторного мониторинга новых пероральных антикоагулянтов не существует. Тромбиновое время и АЧТВ можно использовать для определения присутствия дабигатрана в плазме [85]. Точно так же ривароксабан и апиксабан удлиняют протромбиновое время и АЧТВ. Роль других более новых анализов (Heptest, протромбиназ-индуцированное время свертывания крови, хромогенные анализы Anti-FXa) еще предстоит установить.

В настоящее время не существует противоядия для обратного действия дабигатрана, ривароксабана или апиксабана. В случае передозировки рекомендуется раннее применение активированного угля [83•]. Прекращения терапии дабигатраном, ривароксабаном или апиксабаном может быть достаточно, чтобы обратить вспять любой чрезмерный антикоагулянтный эффект из-за их короткого периода полувыведения. Хотя диализ в течение 2–3 ч удаляет до 60 % дабигатрана, он не влияет на ривароксабан или апиксабан [85].

Имеются ограниченные данные по лечению опасных для жизни кровотечений, вызванных новыми антикоагулянтами.Недавние исследования показали, что КПК или rFVIIa могут принести пользу, нормализуя параметры коагуляции [74, 86•, 87]. Их оценка, использование и роль в клинических условиях все еще необходимы. В случае кровотечения следует начать симптоматическое лечение кровотечения [83•].

В отношении новых агентов могут возникнуть путаница и споры, если они назначаются популяциям пациентов, например беременным, с механическими клапанами сердца и тромбофилиями, где имеется мало данных исследований и клинического опыта.Точно так же хирургические и инвазивные процедуры добавляют дополнительные уровни сложности, когда терапию можно продолжать, прерывать или заменять краткосрочной парентеральной терапией или «переходной» терапией.

Ссылки

Недавно опубликованные статьи, представляющие особый интерес, были отмечены как: • важные •• особо важные

1. Budnitz DS, Lovegrove MC, Shehab N, Richards CL. Экстренная госпитализация в связи с побочными эффектами лекарств у пожилых американцев. N Engl J Med. 2011;365:2002–2012.doi: 10.1056/NEJMsa1103053. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]4. Будниц Д.С., Шехаб Н., Кеглер С.Р., Ричардс С.Л. Использование лекарств, приводящее к обращениям в отделения неотложной помощи в связи с побочными эффектами лекарств у пожилых людей. Энн Интерн Мед. 2007; 147: 755–765. doi: 10.7326/0003-4819-147-11-200712040-00006. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

5. Adams CD, Anger KA, Greenwood BC, Fanikos J. Антитромботическая фармакотерапия. Глава 110. В: Интенсивная терапия Ирвина и Риппе. 7-е изд. Филадельфия, Пенсильвания: Липпинкотт, Уильямс и Уилкинс; 2012.п. 1224–42.

6. •• Гарсия Д.А., Баглин Т.П., Вейц Д.И., Самама М.М. Парентеральные антикоагулянты: антитромботическая терапия и профилактика тромбоза, 9-е изд.: Доказательные клинические рекомендации Американского колледжа торакальных врачей. Грудь. 2012 г.; 141:24С–43С. В этой статье обобщены фармакологические и фармакодинамические свойства парентеральных антикоагулянтов, включая ; нефракционированный гепарин ( НФГ ), низкий молекулярный массовый гепарин ( НМГ ), фондапаринукс , прямые ингибиторы тромбина .Имеется дополнительная информация о дозировании , терапевтическом мониторинге , купировании , и не геморрагических осложнениях.

7. Вайц Д.С., Вейц Дж.И. Обновление по гепарину: что нам нужно знать? J Тромб Тромболизис. 2010;29:199–207. doi: 10.1007/s11239-009-0411-6. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]8. Bussey H, Francis J, Heparin Consensus Group Обзор гепарина и проблемы. Фармакотерапия. 2004; 24:103С–107С. doi: 10.1592/phco.24.12.103С.36109. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]9. Халл Р.Д., Раскоб Г.Е., Хирш Дж. и др. Непрерывное внутривенное введение гепарина по сравнению с прерывистым подкожным введением гепарина при начальном лечении тромбоза проксимальных вен. N Engl J Med. 1986; 315:1109–1114. doi: 10.1056/NEJM198610303151801. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 10. Рашке Р.А., Рейли Б.М., Гидри Дж.Р. и соавт. Номограмма дозирования гепарина на основе веса по сравнению с номограммой «стандартной помощи»: рандомизированное контролируемое исследование. Энн Интерн Мед.1993; 119: 874–881. doi: 10.7326/0003-4819-119-9-19
3200604. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 14. Лим В., Дентали Ф., Эйкельбум Дж.В., Кроутер М.А. Метаанализ: низкомолекулярный гепарин и кровотечения у больных с тяжелой почечной недостаточностью.Энн Интерн Мед. 2006; 144: 673–684. doi: 10.7326/0003-4819-144-9-200605020-00011. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 15. Кинг С.С., Холли А.Б., Джексон Дж.Л. и др. Двукратное и трехкратное введение гепарина в сутки для профилактики тромбообразования у общей медицинской популяции. Метаанализ. Грудь. 2007; 131: 507–516. doi: 10.1378/сундук.06-1861. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 16. Шульман С., Бет Р.Дж., Кирон С., Левин М.Н. Геморрагические осложнения антикоагулянтной и тромболитической терапии: Американская коллегия врачей-пульмонологов, основанная на фактических данных, клиническая практика (8-е издание) Chest.2008; 133:257С–298С. doi: 10.1378/сундук.08-0674. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 17. Саур Дж. Н., Сик Дж. О., Мамо Л. Р., Галлус А. С. Испытание различной интенсивности антикоагулянтной терапии у пациентов с протезами клапанов сердца. N Engl J Med. 1990;322:428–432. doi: 10.1056/NEJM1953220703. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 18. Профилактика инсульта у исследователей мерцательной аритмии Кровотечение при проведении антитромботической терапии у больных с мерцательной аритмией. Arch Intern Med. 1996; 156: 409–416. дои: 10.1001/архинте.1996.00440040081009. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 19. Дукетис Д.Д., Бергер П.Б., Данн А.С. и др. Периоперационное управление антитромботической терапией: Руководство по клинической практике Американского колледжа врачей-пульмонологов (8-е издание) Chest. 2008; 133:299С–339С. doi: 10.1378/сундук.08-0675. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 20. Kearon C, Hirsh J. Лечение антикоагулянтами до и после плановой операции. N Engl J Med. 1997; 336:1506–1511. doi: 10.1056/NEJM199705223362107.[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 21. Смит М.С., Мьюир Х., Холл Р. Периоперационное лечение лекарственной терапией, клинические соображения. Наркотики. 1996; 51: 238–259. doi: 10.2165/00003495-199651020-00005. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 22. Horlocker TT, Wedel DJ, Rowlingson JC и др. Регионарная анестезия у пациента, получающего антитромботическую или тромболитическую терапию: Американское общество региональной анестезии и медицины боли, основанное на доказательствах руководство (третье издание) Reg Anesth Pain Med. 2010; 35:64–101.doi: 10.1097/AAP.0b013e3181c15c70. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 23. Карр Дж. А., Сильверман Н. Взаимодействие гепарин-протамин. Обзор. J Cardiovasc Surg (Турин) 1999; 40:659–666. [PubMed] [Google Scholar]

24. Макэвой Г.К., редактор. Протамина сульфат. В: Информация о лекарствах AHFS 2008. Bethesda: Американское общество фармацевтов системы здравоохранения; 2008. с. 1595–157 гг.

25. Барроуклифф, Т.В. Низкомолекулярные гепарины. Бр Дж Гематол. 1995; 90:1–7. doi: 10.1111/j.1365-2141.1995.tb03373.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 26.Нутеску Э.А., Спинлер С.А., Витковский А., Дагер В.Е. Низкомолекулярный гепарин при почечной недостаточности и ожирении: имеющиеся данные и рекомендации по клинической практике в терапевтических и хирургических условиях. Энн Фармакотер. 2009;43:1064–1083. doi: 10.1345/aph.1L194. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 27. Маэ И., Агасарян М., Друэ Л. и др. Тинзапарин и эноксапарин в профилактической дозе в течение восьми дней у пожилых пациентов с нарушением функции почек: сравнительное фармакокинетическое исследование.Тромб Хемост. 2007; 97: 581–586. [PubMed] [Google Scholar] 28. Кан С.Р., Лим В., Данн А.С. и др. Профилактика ВТЭ у нехирургических пациентов: антитромботическая терапия и профилактика тромбоза, 9-е изд.: Американская коллегия торакальных врачей, основанные на фактических данных, клинические практические рекомендации. Грудь. 2012;141:195С–226С. doi: 10.1378/сундук.11-2296. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]29. Гулд М.К., Гарсия Д.А., Рен С.М. и др. Профилактика ВТЭ у неортопедических хирургических пациентов: антитромботическая терапия и профилактика тромбоза, 9-е изд.: Американская коллегия торакальных врачей, основанные на фактических данных клинические рекомендации.Грудь. 2012;141:227С–277С. doi: 10.1378/сундук.11-2297. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]30. Вейн Л., Вейн С., Хаас С.Дж. и др. Фармакологическая профилактика венозных тромбоэмболий у госпитализированных больных. Метаанализ рандомизированных контролируемых исследований. Arch Intern Med. 2007; 167:1476–1486. doi: 10.1001/archinte.167.14.1476. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 31. Kearon C, Akl EA, Comerota AJ, et al. Антитромботическая терапия болезни ВТЭ: Антитромботическая терапия и профилактика тромбоза, 9-е изд.: Американская коллегия врачей-пульмонологов, основанные на доказательствах, клинические практические рекомендации.Грудь. 2012; 141:419С–494С. doi: 10.1378/сундук.11-2301. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]32. Antman EM, Morrow DA, McCabe CH, et al. для исследователей ExTRACT-TIMI-25. Эноксапарин по сравнению с нефракционированным гепарином с фибринолизом при инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST. N Engl J Med. 2006; 354:1477–1488. doi: 10.1056/NEJMoa060898. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 33. Antman EM, McCabe CH, Gurfinkel EP, et al. Эноксапарин предотвращает смерть и сердечную ишемию при нестабильной стенокардии/инфаркте миокарда без зубца Q: результаты исследования тромболизиса при инфаркте миокарда (TIMI) 11B.Тираж. 1999; 100:1593–1601. doi: 10.1161/01.CIR.100.15.1593. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 34. Хост Дж., Линдблад Б., Бергквист Д. и др. Нейтрализация протамина внутривенного и подкожного введения низкомолекулярного гепарина (тинзапарин, логипарин). Экспериментальное исследование на здоровых добровольцах. Коагуляционный фибринолиз крови. 1994; 5: 795–803. doi: 10.1097/00001721-19