Энтеробактерии в кале у взрослого: Дисбактериоз кишечника

Дисбактериоз

Дисбактериоз — это нарушение состава и свойств микрофлоры. Возникнуть он может где угодно: и в носоглотке, и в кишечнике, и во влагалище. Но дисбактериоз кишечника диагностируется намного чаще, чем все другие варианты дисбактериоза вместе взятые. Неудивительно, что часто употребляя слово «дисбактериоз», и врачи, и больные почти всегда подразумевают именно дисбактериоз кишечника.
В кишечнике обитают различные полезные бактерии, обеспечивающие нормальную работу нашего организма: молочнокислые бактерии, кишечная палочка, различные виды кокков и многие другие. Постоянство состава этой микрофлоры очень важно для поддержания хорошего здоровья. С ее помощью осуществляется защитная функция в случае попадания микробов, которые содержатся в недоброкачественной пище, грязных овощах и фруктах; иммунная, которая стимулирует выработку антител, повышая иммунитет человека; синтез незаменимых для человека витаминов (например, витамина К, который играет важную роль в системе свертывания крови). 

Причины возникновения дисбактериоза

Наиболее частой причиной дисбактериоза является лечение антибактериальными препаратами (антибиотики, сульфаниламиды и т.д.). Ведь совершенно очевиден тот факт, что практически невозможно убить «плохие» микробы, оставив при этом в неприкосновенности «хорошие». Однако не только антибиотики бывают «виновниками» дисбактериоза. По большому счету, любые препараты и любые способы терапии, подавляющие иммунитет, способствуют развитию дисбактериоза (кортикостероидные гормоны, лучевая терапия, использование средств, подавляющих рост опухолей и т.п.).

Проявления дисбактериоза

К основным проявлениям дисбактериоза относятся следующие:
синдром желудочно-кишечной диспепсии: нарушения со стулом, как правило, диарея, но могут быть и запоры. Больные также жалуются на урчание в животе, вздутие, неприятный вкус во рту, отрыжку, тошноту, изжогу.
Болевой синдром: боли в животе различного характера.
Аллергический синдром. Проявляется практически у всех больных дисбактериозом. Выражается, как правило, в том, что человек не может переносить какие-то продукты. Вскоре после употребления в пищу таких продуктов у больных появляется тошнота, жидкий стул, вздутие, аллергические реакции: крапивница, кожный зуд, отек.
Синдром нарушенного кишечного всасывания. Характеризуется, во-первых, упорной диареей, а во-вторых, признаками, очевидными для конкретных нарушений. И если процессы нарушения всасывания длятся долго, то четко обозначаются общие признаки нездоровья человека: падает иммунитет, на фоне чего начинается частые заболевания носоглотки, бронхов, легких, кожи, суставов.
От синдрома нарушенного кишечного всасывания в прямой зависимости находится другой — синдромокомплекс витаминной недостаточности.
Аноректальный синдром. Чаще всего развивается у людей при длительном лечении антибиотиками. Ему предшествует общее плохое самочувствие: слабость, головная боль, отсутствие аппетита. Затем может подняться температура, начинается понос и тупая боль в аноректальной области.

Какую опасность таит «простой» дисбактериоз?

При дисбактериозе «расцветает» патогенная микрофлора, плохо (или полностью) не усваиваются необходимые организму питательные вещества и микроэлементы. В кишечнике накапливается огромное количество токсических веществ, которые, всасываясь в кровь, поражают все органы и ткани. Снижается эффективный синтез витамина Д в организме, противовирусная и противоопухолевая защита, нарушается местный иммунитет.  
Вследствие этого «простейший» дисбактериоз кишечника может явиться первопричиной поражения органов и тканей и вызывать многие заболевания, например, панкреатит, сахар 1000 ный диабет, жировой гепатоз, цирроз, желчекаменную болезнь.
Дисбактериоз кишечника может также привести к экземе, псориазу, атопическому дерматиту, бронхиальной астме, пищевой и поливалентной аллергии, иммунодефициту, изменению состава крови, заболеваниям щитовидной железы, центральной нервной системы и даже психическим заболеваниям!

Диагностика и лечение

Наиболее распространенный метод диагностики — бактериологический посев кала на дисбактериоз. С его помощью удается оценить довольно широкий спектр условно-патогенных микроорганизмов, выявить дефицит бифидо- и лактобактерий. Проводят также копрологическое исследование (копрограмму) – биологическое исследование кишечного содержимого.

Как расшифровать бланк анализа на дисбактериоз?

Бифидобактерии.
Основные представители нормальной кишечной микрофлоры, количество которых в кишечнике должно быть 95 – 99%. Существенное снижение количества бифидобактерий – всегда признак выраженного дисбактериоза.

Кишечная палочка с нормальной ферментативной активностью (эшерихии).
Количество кишечной палочки среди других бактерий не превышает 1%, но роль ее очень важна, поскольку этот микроб: во-первых, является главным конкурентом условно-патогенной флоры, препятствуя заселению чужеродными микробами кишечной стенки; во-вторых, кишечная палочка забирает из просвета кишечника кислород, который является ядом для бифидобактерий и лактобактерий, таким образом, создаются комфортные условия для основных бактерий кишечной флоры.
Снижение общего количества кишечной палочки может быть признаком присутствия в кишечнике небактериальных паразитов (глистов, простейших, которые также нуждаются в кислороде, обделяя им кишечную палочку).

Гемолизирующая кишечная палочка.
В норме должна отсутствовать. Она может вызывать аллергические и кишечные проблемы, очень распространена в окружающей среде (правда, практически никогда не встречается в грудном молоке), вызывает проблемы у ослабленных детей, требует иммунокоррекции. Следует отметить, что термин «гемолизирующая» не означает, что имеется какое-то влияние на кровь. Условно-патогенная флора при дисбактериозе не должна преодолевать кишечную стенку и попадать в кровь. Это возможно только при крайне выраженных формах дисбактериоза у детей с выраженными иммунодефицитами, как правило, представляющих угрозу для жизни. К счастью, такие состояния встречаются нечасто.

Кокковые формы в общей сумме микробов.
Самыми безобидными представителями условно-патогенной флоры являются энтерококки. Они наиболее часто встречаются в кишечнике у здоровых людей, их количество до 25% не представляет угрозы здоровью. Если количество превышает 25%, это чаще всего связано со снижением нормальной флоры. В редких случаях повышение количества энтерококков является главной причиной дисфункции, связанной с дисбактериозом.

Золотистый стафилококк (S. aureus).
Один из самых неприятных (наряду с гемолизирующей кишечной палочкой, протеем и клебсиеллой) представителей условно-патогенной флоры. Даже небольшие его количества могут вызвать выраженные клинические проявления, особенно у детей первых месяцев жизни. Поэтому обычно в нормах, приведенных в бланке анализа, указывается, что его быть не должно.
Патогенность золотистого стафилококка напрямую зависит от состояния нормальной флоры: чем больше бифидобактерий, лактобактерий и нормальной кишечной палочки, тем меньше вреда от стафилококка. Присутствие его в кишечнике может приводить к аллергическим реакциям, гнойничковым кожным высыпаниям, дисфункции кишечника. Стафилококки являются распространенными микробами окружающей среды, в частности, они в больших количествах живут на коже и слизистых оболочках верхних дыхательных путей. Ребенку они могут попадать через грудное молоко. Наиболее подвержены заражению стафилококками ослабленные дети (проблемная беременность, недоношенность, кесарево сечение, искусственное вскармливание, применение антибиотиков – факторы риска ослабления функций иммунной системы).

Лактозонегативные энтеробактерии.
Большая группа условно-патогенных бактерий большей или меньшей степени патогенности. Их количество не должно превышать 5%. Наиболее неприятными бактериями из этой группы являются протеи (чаще всего с ними связаны запоры) и клебсиеллы (являются прямыми антагонистами (конкурентами) лактобактерий, что приводит к развитию аллергии и запоров, а также к проявлениям лактазной недостаточности). Часто в бланке анализа указывается общее количество лактозонегативных энтеробактерий.

Грибы рода Candida.
Допустимо присутствие до 104. Повышение этого параметра может быть после применения антибиотиков. Если количество грибов повышено, а количество нормальной кишечной флоры резко снижено, при этом отмечается кандидоз (молочница) видимых слизистых оболочек (ротовая полость, половые органы) – это проявления системного кандидоза, то есть имеется инфицирование грибами кишечника.

Лечение дисбактериоза – дело непростое, требует от врача достаточной квалификации, а от пациента – терпения. В качестве компонентов терапии используется определенная диета и фармакологические средства.
Выбор диеты и лекарств обусловлен конкретным вариантом болезни, который уточняется причиной, жалобами и симптомами, анализами. Основной, но далеко не единственный способ лечения — выяснить, каких бактерий не хватает и восполнить недостачу с помощью так называемых эубиотиков — лекарственных средств, представляющих собой высушенные и специальным образом обработанные кишечные микробы. Попадая в кишечник, эти микробы оживают и начинают выполнять свою работу.
Применяют также ферменты (фестал, мезим, энзистал, панзинорм и т.д.), витамины. Особенностью некоторых вариантов дисбактериоза является не снижение общего количества микроорганизмов, а значительное преобладание какого-нибудь одного микроба, например, стафилококка. В такой ситуации приходится использовать антибиотики, подавляющие именно стафилококк.
Лечение дисбактериоза не представляет особых проблем только тогда, когда, во-первых, устраняется первопричина болезни и, во-вторых, давность заболевания не очень велика (не более полугода). Но, в любом случае, излечить дисбактериоз быстро невозможно.

Страница не найдена |

404. Страница не найдена

Архив за месяц

ПнВтСрЧтПтСбВс

14151617181920

21222324252627

28      

     12

     12

      1

3031     

     12

15161718192021

25262728293031

    123

45678910

     12

17181920212223

31      

2728293031  

      1

   1234

567891011

     12

891011121314

11121314151617

28293031   

   1234

     12

  12345

6789101112

567891011

12131415161718

19202122232425

3456789

17181920212223

24252627282930

  12345

13141516171819

20212223242526

2728293031  

15161718192021

22232425262728

2930     

Архивы

Мар

Апр

Май

Июн

Июл

Авг

Сен

Окт

Ноя

Дек

Метки

Настройки
для слабовидящих

Микробиом человека: возрастные изменения и функции

Введение

Согласно современным представлениям, «микробиом» включает в себя единый микробно-тканевый комплекс, который образуют микроколонии бактерий, грибы, вирусы, простейшие и продуцируемые ими метаболиты, а также слизь (муцин), эпителиальные клетки слизистой оболочки и их гликокаликс, клетки стромы слизистой оболочки (фибробласты, лейкоциты, нейроэндокринные клетки, клетки микроциркуляторного русла и прочее) [1].

До последнего времени изучение состава и функциональной активности микробиоты человека было крайне ограничено в связи с невозможностью культивирования подавляющего большинства микроорганизмов на питательных средах. Однако развитие таких технологий, как секвенирование 16S рибосомальной РНК, а также полногеномное секвенирование позволило (в рамках двух проектов по изучению микробиома человека Human Microbiome Project и Metagenomics of Human Intestinal Tract) получить колоссальную по своим масштабам и значению информацию о составе и метаболической активности микробиоты.

На сегодняшний день считается, что соотношение микробных клеток к клеткам человека составляет 1:1, а суммарное количество клеток в составе микробиоты человека равно 10¹³—10¹⁴. Эти данные основаны на оценке общего количества бактериальных клеток в толстой кишке (примерно 10¹³), в которой, как известно, наблюдается наивысшая плотность бактериальной колонизации [2—4].

В различных отделах пищеварительного тракта состав и численность микробиоты значительно различаются (рис. 1). Наиболее скудным является микробное сообщество желудка, в котором обнаруживают представителей родов Lactobacillus, Stomatococcus, Sarcina в количестве до 10² в 1 г содержимого. В тонкой кишке, за исключением дистальных отделов подвздошной кишки, количество микроорганизмов не превышает 10⁴—10⁵ клеток на 1 г. Численность микроорганизмов в дистальных отделах подвздошной кишки значительно возрастает, достигая 10⁷—10⁸ на 1 г. При этом в проксимальных отделах тонкой кишки обнаруживаются преимущественно грамположительные аэробные бактерии, в дистальных — грамотрицательные энтеробактерии и анаэробы. Микробиота толстой кишки представлена в основном анаэробными бактериями — их общее количество достигает огромных значений — 10¹³ на 1 г содержимого [1—4].

Рис. 1. Численность и основные представители микробиоты различных отделов пищеварительного тракта человека [2].

Бактерии, входящие в состав микробиоты желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) человека, условно можно разделить на представителей облигатной (около 90%), факультативной (около 10%) и транзиторной (менее 1%) микрофлоры.

К облигатной микрофлоре, постоянно присутствующей в организме человека, выполняющей важную роль в его метаболизме и защите его от возбудителей инфекционных заболеваний, относятся преимущественно анаэробные бактерии, обитающие в толстой кишке (Bifidobacterium, Propionibacterium, Bacteroides). Видовое разнообразие облигатной флоры невелико, крайне консервативно, однако численность (по сравнению с другими представителями) максимальна.

К факультативной (сопутствующей) микрофлоре относятся условно-патогенные бактерии, доля которых в норме не превышает 10% (Escherichia, Enterococcus, Fusobacterium, Peptostreptococcus, Clostridium, Eubacterium и др. ). Количественный и качественный состав факультативной флоры подвержен значительным изменениям в зависимости от внешних факторов.

Транзиторная флора составляет менее 1%, представлена стафилококками, клостридиями, протеями, дрожжеподобными грибами и др., в основном состоит из микроорганизмов, занесенных извне и транзитом проходящих ЖКТ. Некоторые представители транзиторной флоры могут обладать высоким адгезивным или токсигенным потенциалом, приводя (при ослаблении защитных функций облигатной микрофлоры) к развитию кишечных инфекций [1, 4].

Представители облигатной микробиоты образуют микроколонии, так называемую пристеночную флору, функционирующую в тесной взаимосвязи с кишечной стенкой. Облигатные анаэробы (бифидобактерии, бактероиды, пропионовокислые бактерии и др.) занимают нишу в непосредственном контакте с эпителием, далее располагаются аэротолерантные анаэробы (лактобациллы и др.), еще выше — факультативные анаэробы, а затем — аэробы [1].

Следует отметить, что бактерии, обитающие в просвете кишки (около 5% от микробной популяции) и являющиеся основными представителями фекальной микрофлоры, не взаимодействуют со слизистой оболочкой. Субстратом для жизнедеятельности полостной микрофлоры являются неперевариваемые пищевые волокна, на которых она и фиксируется. Состав полостной флоры крайне непостоянен, зависит от поступления пищевых веществ и множества других факторов. Полостная флора доминирует в фекальной микрофлоре, что заставляет с особой осторожностью оценивать изменения в различных микробных популяциях, выявляемых при бактериологическом исследовании кала [1].

Крайне важным вопросом при изучении микробиома человека является геном микроорганизмов (в связи с их огромным разнообразием и принадлежностью к разным родам, видам и прочее), который содержит, по меньшей мере, в 50—100 (а по некоторым оценкам в 200) раз больше генов по сравнению с геномом организма-хозяина. Генетическое разнообразие, которое привносит в организм человека микробиота, обусловливает возникновение дополнительных (не закодированных в организме хозяина) ферментативных путей метаболизма, влияя на функционирование организма, процессы адаптации, реактивность [4—6].

Микробиом не только дополняет человеческий генный пул, но и демонстрирует значительно бóльшие пластичность и изменчивость по сравнению с человеческим геномом. Это означает, что состав микробиоты может быстро изменяться, реагируя на иммунную агрессию организма-хозяина, инфекции, новые компоненты пищевого рациона, прием антибиотиков, многие другие факторы. Способность микробиоты быстро приспосабливаться к изменяющимся условиям внешней среды путем изменения своего состава и ферментативной активности в свою очередь обеспечивает лучшую адаптацию человеческого организма к неблагоприятным факторам [6].

Сложно переоценить роль микробиоты в развитии и функционировании иммунной системы организма-хозяина. Существует точка зрения, известная как «гигиеническая теория». Данная теория гласит, что быстрый рост аллергических и аутоиммунных заболеваний, наблюдаемый в последние десятилетия в экономически развитых странах, можно объяснить нарушением формирования микробного разнообразия у современных детей как следствие улучшения гигиенических условий, чрезмерного использования дезинфектантов, моющих средств, антибиотиков. Ограничение контакта с микроорганизмами в ранние периоды развития кишечника ребенка приводит впоследствии к неспособности организма поддерживать необходимый уровень иммунологической толерантности и развитию аллергических и аутоиммунных заболеваний [4, 7—9].

Несмотря на многообразие микроорганизмов, обитающих в просвете ЖКТ человека, известно, что более 90% кишечных бактерий у здоровых лиц представлены двумя основными типами (phyla) — Firmicutes и Bacteroidetes. Типы Actinobacteria и Proteobacteria представлены в меньшей мере (рис. 2).

К типу Bacteroidetes относятся грамотрицательные бактерии, принадлежащие почти к 20 родам, к типу Firmicutes — грамположительные бактерии, принадлежащие более чем к 200 родам. Подавляющее большинство лиц в человеческой популяции имеют схожие пропорции каждого из этих типов [6]. Однако на видовом и особенно штаммовом уровне микробиота каждого человека индивидуальна [4, 10, 11].

Следует отметить, что по сей день не существует понятия «нормальной» микробиоты, поскольку состав ее индивидуален, вариабелен и зависит от возраста, пола, расы, места обитания, характера питания и многих других факторов [12].

Энтеротипы

В зависимости от доминирующего рода бактерий в составе микробиоты предложено условное выделение 3 основных ее типов — «энтеротипов». Впервые термин «энтеротип» появился в публикации журнала «Nature» в 2011 г., получив с тех пор широкое распространение [13].

Энтеротипы отличаются не только составом, но и главными метаболическими путями извлечения энергии из пищевых субстратов. Так, энтеротип 1 (тип с преобладанием бактерий рода Bacteroides) характеризуется высокой сахаролитической активностью, энтеротип 2 (тип с преобладанием бактерий рода Prevotella) — способностью расщеплять гликопротеины слизи, энтеротип 3 (тип с преобладанием бактерий рода Ruminococcus) — расщеплением гликопротеинов и трансмембранным транспортом углеводов.

Основным из ключевых положений концепции об энтеротипах является устойчивость и постоянство микробного состава энтеротипа. Если состав микробиоты и подвержен изменениям в ответ на внешние факторы (прием антибиотиков, изменения пищевого рациона), то происходит это на уровне видового и штаммового разнообразия, но не приводит к смене доминирующего рода бактерий в составе энтеротипа. Считалось, что энтеротипы не имеют континентальной или национальной специфичности, изначально определяясь путем родоразрешения, методом вскармливания в грудничковый период и рационом питания в семье. Преобладающий род бактерий в составе микробиома толстой кишки наделялся способностью определять характер метаболизма пищевых и лекарственных веществ и даже склонность к некоторым заболеваниям [13]. Большое количество экспериментальных и клинических исследований посвящено поиску ассоциаций между различными заболеваниями и энтеротипами. Так, например, обнаружено, что ожирение чаще наблюдается у лиц с преобладанием бактерий типа Firmicutes (энтеротип 3).

Тем не менее в настоящее время накапливается все больше данных, ставящих под сомнение концепцию энтеротипов. Считается, что столь категоричное разделение микробиоты человека на 3 энтеротипа слишком условно, тогда как в большинстве случаев имеет место некий промежуточный вариант, изменяющийся в зависимости от внешних факторов, прежде всего от характера питания, между типами с преобладанием бактерий рода Bacteroides и Prevotella [14—21].

Более того, вопреки предыдущим представлениям о значительной устойчивости энтеротипов, в некоторых экспериментальных работах наглядно показана возможность изменения энтеротипа в течение нескольких дней с дальнейшим сохранением «нового» доминирующего рода бактерий. Так, в работе D. Knights и соавт. под названием «Переосмысливая концепцию энтеротипов» (Rethinking «enterotypes») показана возможность быстрой смены энтеротипа Ruminococcus на энтеротип с преобладанием Bacteroides, а также энтеротипа Bacteroides на энтеротип Prevotella [17]. В целом у большинства наблюдаемых субъектов с течением времени (5—10 лет) зафиксирована смена энтеротипа, что поставило под сомнение идею об устойчивости и постоянстве энтеротипов, а значит и целесообразность подобной классификации [14, 17].

В связи с этим возник закономерный вопрос о правомочности рассмотрения тех или иных энтеротипов как маркеров, ассоциированных с развитием определенных заболеваний. Требуются дальнейшие исследования для ответа на указанные вопросы, однако уже сейчас очевидно, что взаимодействия между бактериальными родами в составе микробиоты кишечника значительно сложнее, чем представлялось ранее.

Становление микробиоты человека начинается еще в период внутриутробного развития в полости матки. Бактерии обнаруживаются в околоплодной жидкости, пупочном канатике, оболочках плода, плаценте и меконии. Видовой состав этих бактерий в большей степени соответствует микробиоте кишечника и ротовой полости матери (например, Fusobacterium spp. и Bacteroides spp.). Предполагается, что бактерии из полости рта через микроповреждения слизистой оболочки могут попадать в системный кровоток, гематогенным путем достигать плаценты и колонизировать ее [22].

Существуют работы, показывающие ассоциацию между заболеваниями периодонта у матери и повышением риска преждевременных родов и внутриутробных инфекций плода [22, 23]. Таким образом, микробиом матери может быть как источником первых бактерий, колонизирующих ЖКТ плода, так и причиной патологических состояний. В ходе ряда исследований выявлены следующие перинатальные факторы, оказывающие негативное влияние на микробиоту новорожденного и/или плаценты: чрезмерный набор массы тела и избыточное содержание жира в рационе матери во время беременности, инфекционные заболевания, стрессы, сахарный диабет [22, 23].

Активное заселение пищеварительного тракта микробами начинается в процессе родов, и происходит это за счет бактерий, входящих в состав микробиоты влагалища, кожи, кишечника, ротовой полости матери (Lactobacillus, Prevotella, Sneathia). Способ родоразрешения в значительной мере определяет видовой состав микробиоты младенцев. У детей, рожденных посредством кесарева сечения, заселение кишечника бактериями рода Bacteroides и Bifidobacterium запаздывает, по меньшей мере, на 1 мес по сравнению с детьми, рожденными естественным путем (рис. 3). В составе микробиоты таких детей доминируют виды, колонизирующие кожные покровы, а не родовые пути матери, такие как Staphylococcus, Corynebacterium и Propionibacterium, наблюдается активное размножение бактерий вида Clostridium difficile. Для микробиоты детей, родившихся посредством кесарева сечения, характерно снижение микробного разнообразия, у них повышен риск развития аллергических и аутоиммунных заболеваний, таких как бронхиальная астма, аллергический ринит, целиакия и прочее [22, 23].

Большое значение для состава микробиоты кишечника имеет также срок родоразрешения. У недоношенных детей наблюдается снижение разнообразия кишечной микробиоты, низкое содержание лакто- и бифидобактерий (Lactobacillus spp., Bacteroides spp. и Bifidobacterium spp). Считается, что это может быть связано не столько с недоношенностью, сколько с применением антибиотиков, пребыванием в палатах интенсивной терапии и другими ятрогенными факторами. Нарушение состава кишечной микробиоты у недоношенных детей ассоциировано с развитием некротизирующего энтероколита, тяжелых воспалительных процессов в ЖКТ [22, 23].

В 1-й год жизни микробиота младенцев характеризуется относительно невысоким микробным разнообразием. Постепенно, в зависимости от метода вскармливания и обширности контакта с окружающей средой (наличие животных в доме, число братьев и сестер, гигиенические условия, применение антибиотиков), таксономическое разнообразие микробиоты толстой кишки значительно обогащается (см. рис. 3) [22, 23]. Большое значение в становлении микробиоты кишечника ребенка имеет метод вскармливания (грудное вскармливание или искусственные смеси). Грудное молоко не стерильно, оно содержит до 600 видов различных бактерий, численность бактерий в 1 мл молока достигает 10³—10⁴. Большую часть бактерий грудного молока составляют бактерии родов Lactobacillus, Leuconostoc, Streptococcus, Enterococcus, Lactococcus, Weissella, Bifidobacterium. Кроме того, в грудном молоке могут присутствовать грамотрицательные бактерии Serratia, Pseudomonas, а также типичные представители микробиома полости рта Veillonella, Leptotrichia, Prevotella [24—30].

Одним из компонентов грудного молока являются олигосахариды (галактоолигосахариды). Незначительно расщепляясь в тонкой кишке, они достигают толстой кишки преимущественно в непереваренном виде, где ферментируются Bifidobacterium с образованием короткоцепочечных жирных кислот (КЦЖК) и молочной кислоты. Таким образом, присутствие в молоке олигосахаридов обусловливает размножение в кишечнике детей, находящихся на грудном вскармливании, грамположительных бактерий типа Actinobacteria (преимущественно бифидобактерий), сдерживающих размножение бактерий других типов [20, 22, 23, 31, 32].

Большинство современных молочных смесей обогащено олигосахаридами, что теоретически должно способствовать развитию бактерий рода Bifidobacterium. Однако у детей, находящихся на искусственном вскармливании, обнаруживаются такие изменения состава микробиоты толстой кишки, как чрезмерное развитие представителей Bacteroides и Clostridium, увеличение доли условно-патогенных видов бактерий, например Escherichia coli, Clostridium difficile [33—36]. Вероятно, влияние грудного молока на становление микробиоты толстой кишки младенца обусловлено не только олигосахаридами. Помимо них, грудное молоко содержит иммуноглобулины IgA и IgG, антимикробные вещества — лизоцим и лактоферрин, интерлейкин (ИЛ) ИЛ-10, лимфоциты, фактор роста опухоли TGF-β, модулирующие работу иммунной системы ребенка и влияющие на состав микроорганизмов, которые смогут прижиться в его ЖКТ [29, 37—39]. Известно, что добавление к рациону искусственно вскармливаемых детей пастеризованного человеческого молока способствует становлению микробиоты, близкой по составу к таковой у детей, находящихся на грудном вскармливании [36].

После введения прикорма в рацион ребенка происходит значительное изменение микробного сообщества толстой кишки, характеризующееся снижением доли Bifidobacterium наряду с активизацией размножения бактерий, ферментирующих полисахариды (типов Bacteroidetes или Firmicutes) [40—42].

Примерно к 3 годам у ребенка формируется взрослый тип микробиоты, который в отсутствие тяжелых заболеваний, кардинальных изменений в диетических пристрастиях или длительного приема антибиотиков характеризуется постоянством состава на уровне доминирующего типа бактерий.

Применение антибиотиков в раннем детском возрасте приводит к значительному снижению микробного разнообразия, обеднению представителей преобладающего типа Actinobacteria с одновременным увеличением доли Proteobacteria, а также селекции антибиотикорезистентных штаммов [43—45].

В работе S. Tanaka и соавт. проанализирован результат антибиотикотерапии препаратами широкого спектра действия в течение первых 4 дней жизни детей [46]. Согласно полученным данным, в 1-ю неделю в составе микробиоты толстой кишки наблюдалось снижение доли Bifidobacterium наряду с патологической колонизацией Enterococcus. В течение последующего месяца зафиксирован избыточный рост Enterobacteriaceae и Enterococcus.

В целом данные эпидемиологических исследований свидетельствуют о том, что применение антибиотиков в раннем детском возрасте сопровождается значительными изменениями еще несформированной микробиоты, нередко приводя к непрогнозируемым и серьезным последствиям. Известно, что лечение антибиотиками повышает у детей риск развития таких заболеваний, как астма, экзема, сахарный диабет 1-го типа, воспалительные заболевания кишки, ожирение и др. [47].

Кроме возраста, на состав микробиоты человека влияют такие факторы, как пол, пищевые предпочтения, социально-экономический статус и уровень образования, прием антибиотиков и прочее. Имеют значение и географические различия, предположительно связанные с характером питания. У взрослого человека со сформировавшейся микробиотой характер питания не является главным фактором, определяющим ее состав, но некоторые бактериальные таксоны (например, энтеротип 1 с преобладанием бактерий рода Bacteroidetes) могут быстро реагировать на изменения пищевого рациона [48].

Так, употребление в пищу продуктов с высоким содержанием пищевых волокон приводит к увеличению в составе микробиоты доли определенных видов бактерий (Roseburia, Blautia, Eubacterium rectale, Faecalibacterium prausnitzii), ферментирующих растительные волокна с образованием бутирата, а также некоторых бактерий, относящихся к типам Actinobacteria (Bifidobacteria, Lactobacilli) и Bacteroidetes [49—52]. Известно, что доминирующими бактериями в микробиоте вегетарианцев являются Prevotella, Clostridium clostridioforme и Faecalibacterium prausnitzii [50, 53]. По сравнению с лицами, употребляющими животные продукты, у вегетарианцев наблюдается снижение доли бактерий, принадлежащих к Bacteroides, Bifidobacteria, Enterobacteriaceae species [54].

Высокобелковая диета характеризуется увеличением активности протеолитических бактерий, таких как, например, Bacteroides spp. [49, 50]. Богатая жирами диета приводит к синтезу большого количества желчных кислот, что в свою очередь способствует размножению тех бактерий, которые метаболизируют эти кислоты, и угнетает размножение других видов [49, 50]. Диеты с преобладанием животных продуктов способствуют развитию бактерий, устойчивых к желчным кислотам, таких как Bacteroides, Alistipes и Bilophila, а также бутират-продуцирующих клостридий [50, 53].

Таким образом, преобладание в пищевом рационе одного из макронутриентов (белков, жиров, углеводов) детерминирует развитие определенных видов бактерий в составе микробиоты толстой кишки (рис. 4) [22, 23].

Например, «западная диета», распространенная в экономически развитых странах Европы и Северной Америки, изобилует жирами, рафинированными углеводами, животными белками на фоне крайне низкого содержания растительных волокон. Такая диета ассоциирована со снижением микробного разнообразия, увеличением доли Bacteroides и снижением бактерий рода Prevotella [49].

В развивающихся странах с низким социально-экономическим статусом (особенно в сельской местности) пищевой рацион жителей, напротив, богат растительными волокнами, сложными углеводами (за счет наличия большого количества свежих овощей, фруктов и цельнозерновых продуктов). Микробиота толстой кишки людей, проживающих в данных регионах, характеризуется разнообразием видов бактерий (Prevotella, Succinivibrio, Treponema), ферментирующих полисахариды и образующих КЦЖК [22, 23, 53, 55, 56].

КЦЖК, образующиеся в процессе ферментации пищевых волокон, являются ключевыми субстратами в энергетическом метаболизме колоноцитов, играют важнейшую роль в нормальном функционировании барьерной функции кишки, модулируют работу иммунной системы организма-хозяина. Считается, что низкой продукцией КЦЖК у людей, предпочитающих «западную диету», можно объяснить возросшую распространенность аллергических и аутоиммунных заболеваний в экономически развитых странах [57].

Развитие определенных видов бактерий в составе микробиоты толстой кишки в зависимости от преобладания в пищевом рационе одного из макронутриентов (белков, жиров, углеводов) представлено на рис. 4 [58].

Возможность влияния на состав микробиоты и ее метаболическую активность путем изменения характера питания (увеличение доли свежих овощей и фруктов в рационе, применение пищевых волокон, способствующих развитию бутиратпродуцирующей флоры) представляется перспективным направлением современной медицины.

Микробиом ЖКТ у пожилых людей характеризуется тенденцией к снижению доли бактерий, относящихся к типу Bacteroidetes и роду Bifidobacteria, с одновременным увеличением доли бактерий Firmicutes [59]. Согласно данным нескольких исследований, редукция бактерий видов Bacteroides spp., Prevotella spp., Faecalibacterium prausnitzii наряду с увеличением бактерий семейства Enterobacteriaceae ассоциирована со снижением качества жизни у людей пожилого возраста [59—61]. Считается, что факторами, способствующими изменениям микробиоты кишки в пожилом возрасте, являются прием большого количества медикаментов, изменения гормонального статуса и рациона питания, тяжелые соматические заболевания, пребывание в пансионах для престарелых лиц [62]. Кроме того, неблагоприятные сдвиги состава микробиоты полости рта, происходящие в пожилом возрасте, также оказывают значительное влияние на состояние микробиоты ЖКТ [63].

Симбиотические отношения между кишечной микробиотой и макроорганизмом включают метаболические, иммунные и нейроэндокринные взаимодействия. Доказано, что микробиота задействована в важнейших процессах жизнедеятельности организма, таких как обмен веществ, развитие, дифференцировка и колонизационная резистентность эпителия, формирование врожденной и адаптивной иммунной систем. Микробиота обеспечивает трофику кишечного эпителия, синтез витаминов, метаболизм пищевых компонентов, холестерина, желчных кислот, регулирует моторику кишечника [4].

Основные функции микробиоты кишечника и связанные с ней ключевые метаболиты представлены в таблице [64].

Многие хронические заболевания, например ожирение, воспалительные заболевания кишки, сахарный диабет, метаболический синдром, атеросклероз, неалкогольная болезнь печени и даже цирроз и гепатоцеллюлярная карцинома, ассоциированы с развитием дисбаланса в составе микробиоты ЖКТ (рис. 5) [64].

Механизмы, в силу которых симбиотические микроорганизмы могут способствовать или, напротив, препятствовать развитию перечисленных заболеваний, включают следующее [1, 4, 12, 64]:

— увеличение энергетической ценности пищи за счет бактериальной ферментации нутриентов, не подвергающихся расщеплению ферментами пищеварительного тракта человека;

— влияние на аппетит;

— метаболизм ксенобиотиков;

— метаболизм желчных кислот;

— синтез витаминов;

— синтез КЦЖК;

— обеспечение колонизационной резистентности слизистой оболочки кишки и синтез антимикробных веществ;

— участие в развитии и созревании местного иммунитета слизистой оболочки пищеварительного тракта и иммунной системы организма-хозяина;

— участие в развитии и созревании нервной системы;

— регуляция метаболизма липидов и гомеостаза глюкозы.

Метаболизм веществ и энергии

Анализ образцов фекалий человека с использованием секвенирования 16S рибосомальной РНК и методов метагеномного секвенирования показал значительное расширение путей метаболизма белков, полисахаридов, аминокислот, ксенобиотиков и микроэлементов за счет ферментов, синтезируемых микробиотой кишечника [12].

Доказано, что кишечная микробиота значительно повышает эффективность расщепления и усвоения пищевых веществ. И если раньше так называемое симбионтное пищеварение, происходящее при содействии микрофлоры, считалось прерогативой жвачных животных, то теперь стало очевидно, что в процессе бактериальной ферментации неперевариваемых углеводов в анаэробных условиях образуются КЦЖК (уксусная, пропионовая и масляная кислоты), являющиеся важнейшими энергетическими субстратами для эпителиальных тканей человека [12].

Известно, что до 70% молекул АТФ колоноциты синтезируют из КЦЖК, преимущественно бутирата. В целом ферментация бактериями непереваренных пищевых волокон способствует более эффективному извлечению энергии (на 10%) из пищи. В норме микробиота кишечника синтезирует около 50—100 ммоль/л КЦЖК в день, которые практически полностью всасываются в кишечнике [12].

Всосавшиеся в кровоток из просвета кишки КЦЖК оказывают многообразное действие на функционирование различных органов и систем макроорганизма. Например, активизируют моторику кишки, являясь субстратами для глюконеогенеза и липогенеза, регулируют липидный и углеводный обмен в печени, активность воспалительных процессов [12].

Как известно, в организме человека желчные кислоты синтезируются в печени из холестерина, конъюгируются с таурином или глицином (первичные желчные кислоты) и выделяются в двенадцатиперстную кишку, участвуя в эмульгировании и абсорбции жиров. В дальнейшем 95% первичных желчных кислот реабсорбируется в дистальной части подвздошной кишки, в то время как оставшиеся 5% неабсорбированных первичных желчных кислот подвергаются трансформации (деконъюгации) до вторичных желчных кислот (дезоксихолевая кислота и литохолевая кислота) с участием гидролаз кишечных бактерий (преимущественно за счет ферментов Clostridium perfringens и Clostridium scindens). Часть вторичных желчных кислот в последующем вновь реабсорбируется в печень, где происходит их конъюгация. Неабсорбированные желчные кислоты выводятся с калом.

Важно, что первичные и вторичные желчные кислоты способны активировать ядерный фарнезоидный рецептор Х (FXR) в ядре клеток организма-хозяина. Данный рецептор регулирует синтез желчных кислот, метаболизм глюкозы и даже процессы аутофагии печеночных клеток. Кроме того, вторичные желчные кислоты обладают мощным антимикробным действием, ингибируя рост и размножение бактерий.

Кишечный барьер, состоящий из нескольких функциональных компонентов, включающих физические (эпителиальные и слизистые слои), биохимические (ферменты и антимикробные белки) и иммунологические (IgA и эпителиальные иммунные клетки) факторы, служит границей между внешним миром и внутренней средой организма. Повышение проницаемости кишечного барьера для микробных метаболитов и других компонентов, содержащихся в полости кишки, ведет к развитию воспалительных или патологических иммуновоспалительных реакций [64].

Для поддержания кишечного гомеостаза и толерантности иммунной системы к бактериям-симбионтам разграничения патогенов и комменсальных микробов необходимы соблюдение очень тонкого баланса между регуляторными (Т-лимфоциты супрессоры) и эффекторными (Т-лимфоциты хелперы) клетками, гармоничное сочетание «иммунологической толерантности и продуктивного иммунного ответа». Значительную роль в созревании иммунной системы и развитии иммунологической толерантности отводят кишечной микробиоте.

Исследования, проведенные на мышах-гнотобионтах (безмикробные животные, с рождения выращиваемые в стерильных условиях), показали, что у таких животных имеются тяжелые нарушения развития лимфоидной ткани кишки и других иммунокомпетентных органов, а также нарушена продукция антител [65, 66].

Известно, что некоторые условно-патогенные микроорганизмы, такие как Bacteroides fragilis, Bifidobacterium infantis и Firmicutes, способствуют привлечению в стенку кишки регуляторных Т-лимофцитов (Т-супрессоров), продуцирующих противовоспалительные ИЛ, подавляя развитие патологических иммунных реакций. Такое «толерантное» состояние иммунной системы позволяет симбиотическим микроорганизмам мирно существовать, тесно контактируя с эпителиоцитами кишечной стенки, не вызывая иммунной агрессии со стороны организма-хозяина [64].

В то же время из экспериментов на мышах известно, что так называемые нитевидные бактерии, напротив, обладают мощным иммуностимулирующим действием, активируя Т-хелперы 17, индуцируя продукцию ими провоспалительных ИЛ-17 и ИЛ-22, тем самым усиливая антимикробную защиту и резистентность слизистой оболочки кишки к Citrobacter rodentium [67].

Таким образом, правильное взаимодействие Т-супрессоров/Т-хелперов 17, регулируемое в том числе микробными метаболитами, имеет важнейшее значение в поддержании целостности кишечного барьера, иммунологической толерантности, предотвращении развития патологических иммунных реакций, и в то же время препятствует инвазии патогенов.

Конечно, не все представители микробиоты кишки ведут к здоровому и правильному развитию и функционированию кишечного барьера, некоторые из них, напротив, могут вызывать воспалительные процессы, приводить к возникновению злокачественных новообразований. Однако на современном этапе развития учения о микробиоте наше понимание данных процессов еще далеко от совершенства [12].

Интересно, что кишечная микробиота играет немаловажную роль в созревании и нормальном функционировании нервной системы организма-хозяина.

Механизмы влияния микробиоты на функционирование центральной нервной системы (ЦНС) связаны с выработкой молочной кислоты, аммиака, КЦЖК, нейротрансмиттеров. Так, например, в процессе ферментации углеводов некоторыми молочнокислыми бактериями образуется D-лактат, который в случае повышения кишечной проницаемости способен оказывать нейротоксическое действие [4].

Аммиак — нейротоксин, продуцируемый из мочевины под действием бактериальной уреазы. Аммиак обладает прямыми нейротоксическими свойствами, изменяет функцию гематоэнцефалического барьера, тормозит синтез серотонина и допамина [4].

КЦЖК, продуцируемые микробиотой, напротив, оказывают позитивное влияние на функционирование нервной системы, принимая участие в созревании микроглии (резидентных макрофагов) ЦНС. Исследования, проведенные на мышах с дефектом развития рецепторов к КЦЖК, показали нарушение созревания микроглии в ЦНС у таких животных. В то же время колонизация кишечника мышей гнотобионтов нормальной микробиотой приводила к созреванию первоначально незрелой микроглии [68, 69].

Известно также, что некоторые бактерии способны синтезировать гормоны и нейротрансмиттеры, такие как ацетилхолин и гамма-аминомасляную кислоту (ГАМК), норадреналин, серотонин, мелатонин, допамин, глутамин [4]. Серотонин, продуцируемый микробиотой кишечника, участвует в регуляции перистальтики кишки, рвотного рефлекса и восприятии боли через спинальные афферентные нейроны [4]. Выделение серотонина и других биогенных аминов обусловливает влияние микробиоты кишки на настроение, аппетит, пищевые пристрастия человека [4].

ГАМК — антистрессорный медиатор, продуцируется в больших количествах микробиотой кишки, образуя единый пул с эндогенной фракцией ГАМК. Изменение уровня ГАМК у пациентов с синдромом раздраженного кишечника, возможно, объясняет склонность больных к повышенной возбудимости и тревожности, а также пониженный болевой порог у данной группы пациентов по сравнению со здоровыми субъектами.

Колонизационная резистентность

Еще одной важной ролью микробиоты кишечника является формирование колонизационной резистентности, предотвращающей инвазию патогенных микроорганизмов в слизистую оболочку кишки.

Колонизационная резистентность обеспечивается способностью нормальной микрофлоры адгезироваться на эпителии кишечника, которая образует на ней пристеночный слой и тем самым препятствует прикреплению патогенных и условно-патогенных микроорганизмов. Другой механизм создания колонизационной резистентности связан с синтезом микробиотой кишки антимикробных веществ (органических кислот, перекиси водорода и других биологически активных субстанций), а также с конкуренцией с патогенными микроорганизмами за источники питания [4].

Заключение

До последнего времени изучение состава и функциональной активности микробиоты человека было ограничено в связи с невозможностью культивирования подавляющего большинства микроорганизмов на питательных средах. Однако развитие таких технологий, как секвенирование 16S рибосомальной РНК, а также полногеномное секвенирование, позволило значительно расширить понимание роли кишечной микробиоты и ее уникальных метаболитов в регуляции различных физиологических функций макроорганизма, включая обеспечение колонизационной резистентности слизистых оболочек, метаболизм, развитие и гомеостаз иммунной и нервной систем.

Интерес к микробиому человека за последние десятилетия существенно вырос, и все же на современном этапе развития учения о микробиоте понимание данных процессов еще далеко от совершенства, что обусловливает необходимость дальнейших исследований.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Дисбактериоз, E coli лактозонегативные повышены у взрослого — Вопрос гастроэнтерологу

Медпортал 03online.com осуществляет медконсультации в режиме переписки с врачами на сайте. Здесь вы получаете ответы от реальных практикующих специалистов в своей области. В настоящий момент на сайте можно получить консультацию по 74 направлениям: специалиста COVID-19, аллерголога, анестезиолога-реаниматолога, венеролога, гастроэнтеролога, гематолога, генетика, гепатолога, гериатра, гинеколога, гинеколога-эндокринолога, гомеопата, дерматолога, детского гастроэнтеролога, детского гинеколога, детского дерматолога, детского инфекциониста, детского кардиолога, детского лора, детского невролога, детского нефролога, детского онколога, детского офтальмолога, детского психолога, детского пульмонолога, детского ревматолога, детского уролога, детского хирурга, детского эндокринолога, дефектолога, диетолога, иммунолога, инфекциониста, кардиолога, клинического психолога, косметолога, липидолога, логопеда, лора, маммолога, медицинского юриста, нарколога, невропатолога, нейрохирурга, неонатолога, нефролога, нутрициолога, онколога, онкоуролога, ортопеда-травматолога, офтальмолога, паразитолога, педиатра, пластического хирурга, подолога, проктолога, психиатра, психолога, пульмонолога, ревматолога, рентгенолога, репродуктолога, сексолога-андролога, стоматолога, трихолога, уролога, фармацевта, физиотерапевта, фитотерапевта, флеболога, фтизиатра, хирурга, эндокринолога.

Мы отвечаем на 97.37% вопросов.

Оставайтесь с нами и будьте здоровы!

Энтеробактер — обзор | SCIENDICIRECT TEMICS

Enterobacter Aerogenes (1960)	Klebsiella Mobilis (1971) Aerobacter Aerogenes (1958)	повсеместливый в окружающей среде, происходит в продуктах питания и оппортунистические инфекции (бактериемия).
Enterobacter Agglomerans (1972)	Pantoea Agglomerans (1989) Bacillus Agglomerans (1888) Erwinia Herbicola (1964) Erwinia Milletiae (1937)	повсеместливый в окружающей среде , встречается в пищевых продуктах и ​​оппортунистических инфекциях (бактериемия).
Enterobacter amnigenus (1981)	Lelliottia amnigena (2013) Группа h4 Izard et al. (1980)	Выделено из воды, сырого молока, сливок, испанской свиной колбасы Клинические инфекции зарегистрированы у взрослых.
Enterobacter arachidis (2010)	Kosakonia arachidis (2013)	Выделен из арахиса.
Enterobacter asburiae (1988)	CDC Энтеросолюбильная группа 17	Выделен из клинических случаев (ассоциированных с внебольничной пневмонией), выделен из сельскохозяйственной техники.
Enterobacter CanceOgenus (1988)	Enterobacter Taylorae (1985) Erwinia Cancecogena (1966) CDC Enteric Group 19	Изолированные из деревьев, воды и продуктов питания и из клинических случаев (остеомиелит бактериемия, холангит и пневмония).
Enterobacter cloacae (1960) (типовой вид рода)	Enterobacter cloacae subsp. Cloacae (2005) Aerobacter Cloacae (1958) Cloaca Cloacae (1919) бактерия Cloacae (1896) Bacillus Cloacae (1890)	Изолированные от детской еды, сточных вод, почва, больница среды, клинические случаи (включая менингит, некротизирующий энцефалит, бактериемию у новорожденных/младенцев).
Enterobacter cowani (2001)	Kosakonia cowani (2013) Группа NIH 42	Выделен из клинических образцов.
Enterobactersolvens (1988)	Enterobacter cloacae subsp. Despolvens (2005) Erwinia Dissollens (1948) Aerobacter Respolvens (1945) Phytomonas Dissolvens (1926) Aplanobacter Respolvens (1926) Pseudomonas Dissollens (1922) Бактерия растворения (1922)	Повсеместно распространен в окружающей среде, связан с использованием растений и биомассы для производства 2,3-бутандиола.
Enterobacter gergoviae (1980)	Pluralibacter gergoviae (2013)	Выделен из воды и из клинических случаев у младенцев и детей.
Enterobacter helveticus (2007)	Cronobacter helveticus (2013)	Выделен из детского питания, фруктового порошка. В клинических случаях не сообщается.
Enterobacter Hormaechei (1990)	CDC Enteric Group 75	, изолированные от носокомиальных инфекций, включая сепсис у младенцев, иногда ошибаются для Cronobacter инфекции
Enterobacter Intermedius (1980)	Kluyvera intermedia (2005) Группа h2 Izard et al.(1980)	Изолирован от природной среды, воды.
Enterobacter kobei (1997)	Группа NIH 21	Выделен из пищи, зарегистрирован один случай нозокомиального уросепсиса.
Enterobacter ludwigii (2005)		Выделен из почвы, растений.
Enterobacter mori (2011)		Ассоциируется с бактериальным увяданием на Morus alba (тутовое дерево).
Enterobacter NIMIPRESTRUGRUCTURRUCTORIS (1988)	Lelleiottia NimiPressurrenturancularis (2013) Erwinia NimiPressurgress (1969) Erwinia Nimipressurgress (1945)	Изолированные с деревьев, растений. В клинических случаях не сообщается.
Enterobacter oryzae (2009)	Kosakonia oryzae (2013)	Выделен из риса.
Enterobacter pulveris (2008)	Cronobacter pulveris (2013)	Выделен из фруктового порошка, детских смесей и производственной среды.В клинических случаях не сообщается.
Enterobacter pyrinus (1993)	Pluralibacter pyrinus (2013)	Связан с бурой пятнистостью листьев груши.
Enterobacter radicincitans (2005)	Kosakonia radicincitans (2013)	Способствует росту корней растений. Связан со случаем остеомиелита.
Enterobacter sakazakii (1980)	Cronobacter spp.(2008) ( E. sakazakii была идентифицирована как группа, состоящая как минимум из семи видов, которые были переименованы в новый род, Cronobacter , включая следующие: C. sakazakii , C. malonaticus , C , MUATJENSII , C. TURICENSIS , C. DUBLINENSIS , C. Universalis , C. Condimenti ) Желто-пигментированные Enterobacter Cloacae (Pre-1980)	вездесущий в сухих средах, включая сушеные еда.Ассоциируется с заболеваниями у новорожденных (менингит, некротизирующий энтероколит, бактериемия) и считается возбудителем пищевого происхождения в детских смесях.
Enterobacter soli (2011)		Выделен из почвы; разрушает лигнин.
Enterobacter turicensis (2007)	Cronobacter zurichensis (2013)	Выделен из фруктового порошка. В клинических случаях не сообщается.

Переосмысление резидентности кишечного микробиома и Enterobacteriaceae у здоровых взрослых людей

Скрининг фекального носительства MCR-продуцирующих Enterobacteriaceae у здоровых людей и пациентов первичного звена | Устойчивость к противомикробным препаратам и инфекционный контроль

Всего из селективных чашек было получено 62 изолята. Из них 18 были устойчивы к колистину (МИК >2 мг/л), в том числе Hafnia (H.) alvei ( n  = 9), E. coli ( n  = 3), Enterobacter (E. .) клоаки ( n  = 4), Klebsiella (K.) pneumoniae ( n  = 1) и Raoultella (R.) ornithinolytica ( n  = 1).

H. alvei и E. coli были идентифицированы с использованием API 32 E, R. ornithinolytica с помощью секвенирования 16S рРНК, K. pneumoniae и E. cloacae с помощью секвенирования rpoB 903. Устойчивые изоляты произошли от 16 (1,5%) здоровых людей и 2 (3,8%) пациентов первичной медицинской помощи (таблица 1).Из пациентов первичной помощи оба были мужчинами, а средний возраст составлял 54,5 года. Основными заболеваниями были диабет (2/2, 100%) и сердечно-сосудистые заболевания (2/2, 100%). Оба (100%) обращались в больницу в качестве амбулаторных пациентов для диагностической рентгенографии или колоноскопии. Ни у одного из пациентов не было недавней истории путешествий или лечения противомикробными препаратами в течение 6 месяцев до отбора проб. Ни одна из профессиональных профессий больных не была связана с тесным контактом с сельским хозяйством.

В настоящее время лучшее описание разнообразия присутствующих генов устойчивости было получено с использованием независимых от культуры методов (Sommer et al., 2009). Соммер и др. (2009) клонировали метагеном образцов фекалий в восприимчивую E. coli и высевали его на агаризованную среду с добавлением различных антибиотиков. Применительно к ночной аэробной культуре фекалий 95% идентифицированных генов имели> 90% нуклеиновую идентичность с последовательностями в GenBank, обнаруженными в патогенных бактериях.В самом деле, неоднократно сообщалось, что гены, идентифицированные в аэробной фракции, встречаются на мобильных генетических элементах 6′)-Ib , bla _AmpC ] обнаружены в патогенных бактериях, таких как энтеробактерии. И наоборот, при применении к метагеному фекалий без предшествующей аэробной культуры средняя общая идентичность снизилась до 60,7%. Таким образом, кишечный резистом можно разделить на (i) «резидентный» резистом, состоящий из генов устойчивости, естественно присутствующих в постоянных членах кишечной микробиоты, таких как ген бета-лактамазы из Bacteroides sp.и (ii) вариабельный резистом, состоящий из экзогенных генов, присутствующих у транзиторных бактерий или приобретенных путем латерального переноса (Wellington et al., 2013). Обогащение вариабельного резистома происходит при попадании резистентных бактерий через пищу (Ruimy et al., 2010) или фекальные опасности (Tangden et al., 2010). Хотя экзогенные бактерии могут не колонизироваться из-за барьерного эффекта кишечной микробиоты (также называемого «резистентностью к колонизации»), их гены устойчивости могут быть переданы резидентным бактериям посредством горизонтального переноса генов во время транзита (Duval-Iflah et al., 1980).

Энтеробактерии с множественной лекарственной устойчивостью: в центре внимания бета-лактамы

Антибиотики широко используются с 1950-х годов, при этом параллельно увеличивается доля резистентных бактерий (Clatworthy et al. , 2007). Действительно, бактерий не стало больше и не меньше с тех пор, как появились антибиотики; тем не менее, есть более устойчивые бактерии. Между 1950 и 1980 годами постоянное открытие новых и более сильнодействующих антибиотиков давало медицине постоянное преимущество перед ростом устойчивости бактерий.Пока новые антибиотики были доступны на регулярной основе, резистентность не была реальной проблемой, потому что у клиницистов всегда были препараты, к которым бактерии были восприимчивы для лечения пациентов. Тем не менее, сопротивление никогда не снижалось, и оно получило выгоду от обширных международных обменов, распространявшихся по всему миру (MacPherson et al., 2009). Между тем разработка новых эффективных антибиотиков почти прекратилась (Spellberg et al., 2004). Эффективность бета-лактамов, наиболее широко используемого семейства антибиотиков во всем мире, в настоящее время подвергается сомнению из-за распространения так называемых «плохих микробов», например.g., энтеробактерии, Pseudomonas aeruginosa и Acinetobacter baumannii , которые продуцируют бета-лактамазы широкого спектра действия (таблица 1; Peterson, 2009). До начала 2000-х годов такие резистентные бактерии выделялись почти исключительно в медицинских учреждениях и не поражали пациентов в сообществе. Были разработаны успешные меры по борьбе с их распространением в медицинских учреждениях, которые в настоящее время являются частью обычной медицинской помощи (Lucet et al., 1999). Однако ситуация резко изменилась с появлением и распространением в сообществе энтеробактерий, продуцирующих бета-лактамазы расширенного спектра СТХ-М-типа (БЛРС; Pitout, Laupland, 2008).Встречаемость бета-лактамаз CTX-M особенно заметна в развивающихся странах, возможно, из-за неконтролируемого потребления антибиотиков и субоптимальных гигиенических условий жизни (Ruppe et al., 2009; Woerther et al., 2011).

ТАБЛИЦА 1. Основные приобретенные бета-лактамазы, продуцируемые грамотрицательными бациллами кишечной микробиоты.

Терапевтические возможности для пациентов, инфицированных ESBL-продуцирующими энтеробактериями (ESBL-E), по-прежнему ограничены несколькими антибиотиками, включая карбапенемы. Таким образом, рост ESBL-E подпитывает цикл повышенного потребления карбапенемов. Этот цикл приводит к диссеминации резистентных к карбапенемам энтеробактерий (CRE). Устойчивость энтеробактерий к карбапенемам возникает либо за счет потери порина (Skurnik et al., 2010), либо за счет фермента, гидролизующего карбапенем («карбапенемаза»; Queenan and Bush, 2007; Nordmann et al., 2009; Kumarasamy et al., 2010; Poirel et al. ., 2012). Есть две основные проблемы, связанные с CRE. Во-первых, карбапенемазы являются производными бета-лактамаз классов A, B и D, и некоторые из них неоднократно обнаруживались у пациентов, не госпитализировавшихся в анамнезе или не выезжавших за границу (Vaux et al., 2011) или в окружающей среде, например, в водопроводной воде в Индии (Walsh et al., 2011). Распространение CRE в сообществе было бы чрезвычайно трудно остановить, как это наблюдается для CTX-M. Во-вторых, очень немногие антибиотики не обладают активностью в отношении CRE, а инфекции, вызванные некоторыми из этих бактерий, не поддаются лечению с помощью имеющегося у нас арсенала средств. ВОЗ классифицировала устойчивость к антибиотикам как одну из трех основных современных угроз для здоровья. Более эффективный контроль ESBL-E должен привести к уменьшению использования карбапенемов, что, в свою очередь, должно замедлить распространение карбапенемаз.

Антибиотики как причина изменения плотности кишечной колонизации резистентных бактерий

Количественное воздействие: потеря разнообразия

Действие антибиотиков на микробиоту кишечника зависит от (i) концентрации антибиотика в толстой кишке (люминальной и слизистой) и/или его активных метаболитов и (ii) активности этих концентраций в отношении присутствующих видов бактерий. Рост восприимчивых бактерий будет либо сдерживаться (бактериостатический эффект), либо погибать (бактерицидный эффект; Dethlefsen et al., 2008; Антонопулос и др., 2009). Таким образом, степень и стойкость воздействия антибиотиков на кишечную микробиоту в значительной степени зависят от лекарств (Nord et al., 1984; Taur et al., 2012). Даже антибиотики одного и того же семейства и спектра действия могут оказывать очень разное действие в зависимости от скорости их кишечной экскреции (Brautigam et al., 1988; Michea-Hamzehpour et al., 1988). Используя секвенирование следующего поколения, Детлефсен и Релман (2011) точно наблюдали разнообразие фекалий трех здоровых субъектов в течение 300 дней, в течение которых они получали 2 × 5-дневные курсы ципрофлоксацина, на 60-й и 250-й дни.Ципрофлоксацин вызывал потерю разнообразия и сдвиг в составе сообщества, происходящий в течение 3–4 дней после начала приема препарата. Этот эффект был несколько неожиданным, поскольку большая часть микробиоты состоит из анаэробов, слабочувствительных к ципрофлоксацину (Nord and Edlund, 1989). Однако концентрации ципрофлоксацина, которые накапливаются в толстой кишке во время лечения (Fantin et al., 2009), настолько высоки, что, скорее всего, превышают минимальные ингибирующие концентрации. На устранение возмущения, вызванного использованием антибиотиков, ушли недели; кроме того, состав микробиоты кишечника оставался измененным по сравнению с исходным состоянием.

У новорожденных, которых лечили комбинацией ампициллина и гентамицина, типы Actinobacteria и Firmicutes, включая бактерии с потенциально полезными свойствами ( Bifidobacterium и Lactobacillus ), были заменены Proteobacteria, включая Enterobacteriaceae (Fouhy et al., 2012). Этот эффект может быть важен, учитывая, что Proteobacteria обогащены мобильными генетическими элементами, включая гены, кодирующие устойчивость к антибиотикам (Baquero et al., 2013).Увеличение Proteobacteria сохранялось через 8 недель. Действительно, у пациентов, перенесших аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток, метронидазол (антибиотик с широким спектром действия против анаэробов) сильно снижал разнообразие кишечной микробиоты (Taur et al., 2012). У мышей, получавших комбинацию амоксициллина, метронидазола и висмута, состав кишечной микробиоты был изменен, но расстройство разрешилось в течение 2 недель; напротив, у мышей, получавших цефоперазон, цефалоспорин широкого спектра действия, выздоровление заняло примерно 6 недель (Antonopoulos et al. , 2009). Таким образом, устойчивость состава кишечной микробиоты, вероятно, будет различаться в зависимости от типа назначаемого антибиотика.

Качественное воздействие: эффект потери барьера

Как описано выше, барьерный эффект в основном вызывают анаэробы (Ducluzeau et al., 1977; Vollaard and Clasener, 1994). Таким образом, антибиотики с высокой активностью в отношении анаэробов, такие как клиндамицин, сильно влияют на способность микробиоты предотвращать колонизацию экзогенными микроорганизмами (van der Waaij et al., 1971). В исследовании Donskey et al. (2000), 13 ванкомицин-резистентных энтерококков (VRE)-носителей получали антибиотики, активные в отношении анаэробов, а 10 VRE-носителей получали антибиотики, слабо активные в отношении анаэробов. Поразительно, что средняя плотность ВРЭ (выраженная в log КОЕ/г фекалий) значительно увеличилась (на 2,2 log) у пациентов, получавших антибиотики, активные в отношении анаэробов, тогда как средняя плотность снизилась на 0,6 log у пациентов, получавших антибиотики с минимальной активность в отношении анаэробов. В последующем исследовании та же группа сообщила, что плотность резистентных грамотрицательных бактерий также увеличивалась при воздействии антибиотиков, которые были активны против анаэробов (Bhalla et al., 2003). В последнем случае устойчивые бактерии заняли ниши, которые, по-видимому, были оставлены анаэробами (рис. 1).

РИСУНОК 1. Схематическое представление эффектов различных схем антибиотикотерапии на кишечную микробиоту в отношении энтеробактерий с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУЭ). Синие, зеленые и красные кружки обозначают анаэробы, чувствительные к антибиотикам энтеробактерии и MDRE соответственно. (A,B) Антибиотики, активные против анаэробов (например, метронидазол, клиндамицин, ванкомицин) в составе MDRE-не носителя (A) и в составе MDRE-носителя (B) . (C,D) Антибиотики, не обладающие активностью в отношении анаэробов, но активные в отношении энтеробактерий (например, фторхинолоны, цефепим, котримоксазол) в составе MDRE-не носителя (C) и в составе MDRE-носителя ( Г) . (E) Антибиотики, обладающие активностью как против анаэробов, так и против энтеробактерий (например, цефтриаксон, ко-амоксиклав) в составе носителя MDRE. DC, плотность колонизации MDRE; RA, относительная распространенность MDRE.

Барьерный эффект также можно изучить, рассмотрев один вид, например E. coli . У здоровых добровольцев популяция E. coli состоит из переменного количества клонов разной численности: доминантных и субдоминантных клонов (Lidin-Janson et al., 1978). Когда эти штаммы E. coli имеют разную чувствительность, воздействие антибиотиков изменит их соответствующие пропорции и будет способствовать росту резистентных штаммов по сравнению с восприимчивыми (рис. 1). Недавно сообщалось об этом явлении для фторхинолонов, которые вызывают резкое снижение общего количества кишечных энтеробактерий во время лечения. Доступные ниши затем могут быть заняты резистентными энтеробактериями, которые изначально присутствовали в низких концентрациях в фекалиях (Fantin et al. , 2009) или в результате нового приобретения (de Lastours et al., 2012). Если общее количество энтеробактерий остается неизменным, то увеличивается относительная численность резистентных энтеробактерий (рис. 1).

Последствия повышенной плотности колонизации для инфекций

Антибиотики повышают риск инфекций, вызванных резистентными энтеробактериями

Несколько исследований показали, что пациенты с инфекциями, вызванными резистентными бактериями, в последнее время с большей вероятностью принимали антибиотики (Ben-Ami et al., 2009). Действительно, связь между воздействием антибиотиков и устойчивой к антибиотикам инфекцией может заключаться в кишечной микробиоте, поскольку антибиотики способствуют избыточному росту резистентных бактерий (т. е. увеличивают плотность резистентных бактерий). Интересно, что связь между применением антибиотиков и инфекциями, вызванными резистентными бактериями, также обнаружена для антибиотиков, мало влияющих на анаэробы, например котримоксазола или хинолонов, что позволяет предположить, что не только чрезмерный рост резистентных бактерий в нишах, оставленных анаэробами пустыми, увеличивает риск заражения резистентными бактериями, но более вероятно увеличение относительной численности резистентных бактерий (т. е., увеличение доли резистентных бактерий) в определенных нишах (рис. 1). MDRE обладают широкой устойчивостью к антибиотикам, причем не только к бета-лактамам, но и ко многим другим антибиотикам, включая, среди прочего, фторхинолоны, аминогликозиды или ко-тримоксазол (Pitout, 2009). Таким образом, МДРЭ могут разрастаться и повышать риск их вовлечения в дальнейшее инфицирование практически при любом воздействии антибиотиков.

Инфекции мочевыводящих путей

Инфекции мочевыводящих путей (ИМП) являются наиболее распространенными бактериальными инфекциями (Hooton, 2012) и чаще всего вызываются энтеробактериями, особенно E.палочка . Имеются некоторые свидетельства того, что в большинстве случаев заражающий клон происходит из кишечной микробиоты (Yamamoto et al., 1997), даже если его не всегда удается обнаружить в стуле при появлении симптомов (Moreno et al., 2008). . Конкретные штаммы E. coli обладают способностью (благодаря факторам вирулентности) колонизировать уретру и мочевой пузырь, вызывая цистит; другие способны далее колонизировать мочеточник, вызывая пиелонефрит (Plos et al. , 1995). Согласно этой «теории вирулентности», некоторые штаммы E.coli может вызывать ИМП, даже если они субдоминируют в кишечнике (низкая относительная распространенность). В качестве альтернативы, относительная численность различных клонов E. coli , присутствующих в фекалиях, также может играть ключевую роль в патогенезе ИМП, поскольку доминантный клон E. coli будет иметь максимальную вероятность колонизировать мочевыводящие пути (Moreno et al., 2008). У 42 женщин с циститом, вызванным E. coli , Moreno et al. (2008) сравнили штамм, вызывающий ИМП, с 30 случайно выбранными колониями из сопутствующих образцов стула.У 90% женщин клоны мочи обнаруживались в кале. У 71% женщин клон мочи, который присутствовал в фекалиях, также был доминирующим клоном фекалий. Клоны мочи преимущественно принадлежали к филогруппам В2 и D и имели повышенное содержание факторов уровирулентности. Для одного данного фекального клона предикторами инфекции было то, что клон мочи принадлежал к филогруппе B2 и был доминирующим. Таким образом, результаты этого исследования примирили теории доминирования и вирулентности.

Бактериемия

Транслокация определяется как попадание жизнеспособных местных бактерий из желудочно-кишечного тракта в мезентериальные лимфатические узлы (Berg and Garlington, 1979).Этот проход является первым шагом для бактерий, которые оседают в других местах, таких как кровоток, или вызывают вторичные формы инфекций, например, в сердечных клапанах. Бактериальная транслокация может быть частью нормальных физиологических процессов у здоровых людей, но в ограниченной степени и без вредных последствий. Напротив, устойчивая транслокация наблюдается у субъектов со специфическими дефицитами, такими как нейтропения, голодание или геморрагический шок, и затем приводит к тяжелым септическим последствиям (Tancrede and Andremont, 1985; Youssef et al., 1998). Ключевым моментом, определяющим бактериальную транслокацию, является плотность кишечника: транслоцирующие бактерии в основном доминируют в кишечной микробиоте (Youssef et al. , 1998; Taur et al., 2012). Кроме того, сообщалось о транслокации энтеробактерий у иммунокомпетентных мышей, подвергшихся воздействию пенициллина, клиндамицина и метронидазола (Berg, 1981). В том же отчете измеренная плотность энтеробактерий в кишечнике увеличилась на 3–5 log. Таким образом, антибиотики, увеличивающие плотность резистентных бактерий, увеличивают риск их транслокации.

Перекрестная передача от пациента к пациенту

В упомянутом выше исследовании Donskey et al. (2000), окружающая среда 10 пациентов с ВРЭ была исследована на наличие ВРЭ. Образцы окружающей среды от 21 пациента были проанализированы и сопоставлены в соответствии с плотностью VRE в кишечнике. Поразительно, но при плотности менее 4 log КОЕ/г стула ВРЭ были обнаружены в среде пациента только в одном из девяти наборов образцов (11%). И наоборот, когда плотность составляла ≥4 log КОЕ/г стула, VRE обнаруживались в 10 из 12 наборов (83%).Другие исследования показали, что пациенты могут заразиться устойчивыми бактериями от бывшего обитателя комнаты в результате сохранения бактерий на поверхностях окружающей среды (Datta et al. , 2011). Хотя ни одно исследование не показало, что перекрестная передача происходит реже, когда плотность устойчивых бактерий была низкой, результаты Donskey et al. (2000) поддерживают это мнение. На сегодняшний день данные по MDRE отсутствуют.

Перспективы: как снизить плотность колонизации резистентных бактерий (таблица 2; рисунок 2)

Селективное обеззараживание пищеварительного тракта

ТАБЛИЦА 2.Варианты модуляции плотности и относительной численности энтеробактерий с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУЭ) в кишечной микробиоте.

РИСУНОК 2. Схематическое изображение растворов, используемых для поддержания низкой плотности колонизации энтеробактерий с множественной лекарственной устойчивостью в кишечной микробиоте. Синий, зеленый и красный, соответственно, представляют анаэробы, чувствительные к антибиотикам энтеробактерии и MDRE. (A) Селективная дезинфекция пищеварительного тракта (SDD) уничтожает все энтеробактерии, включая MDRE. (B) Трансплантация фекальной микробиоты (ТФМ) восстанавливает исходную кишечную микробиоту или кишечную микробиоту от здорового донора после вызванных антибиотиками нарушений. (C) Инактивация антибиотиков в толстой кишке (ACI) инактивирует антибиотики и их остатки, когда они достигают толстой кишки. (D) Программа рационального использования антибиотиков (ASP) отдает предпочтение антибиотикам с минимальным воздействием на микробиоту кишечника.

Селективное обеззараживание пищеварительного тракта (СДД) направлено на удаление МДРЕ из просвета кишечника и предотвращение дальнейшего инфицирования и распространения.При SDD пациент получает перорально и/или парентерально антибиотики широкого спектра действия в течение короткого времени с целью эрадикации большинства потенциально патогенных бактерий и/или резистентных бактерий из кишечной микробиоты, при этом максимально щадя анаэробы. SDD в основном использовался для элиминации всех энтеробактерий у пациентов с риском инфекций, например, в онкогематологии и интенсивной терапии. В 1985 году SDD успешно применялась во Франции для борьбы с крупной вспышкой, связанной с MDRE (Brun-Buisson et al., 1989). Схема SDD включала пероральный прием неомицина, колистина и налидиксовой кислоты. Частота инфекций, вызванных MDRE, снизилась, но общая частота внутрибольничных инфекций не уменьшилась.

Совсем недавно сравнивали два режима деконтаминации: селективную деконтаминацию ротоглотки (SOD: ротоглоточное местное введение тобрамицина, колистина и амфотерицина B, противогрибкового агента) и SDD (SOD + внутривенное введение цефотаксима), каждый из которых вводили в течение 4 дней (de Смет и др., 2011). SDD и SOD вызвали небольшое снижение смертности по сравнению с контрольной группой.Неожиданно у пациентов, получавших SDD, было меньше энтеробактерий, устойчивых к ципрофлоксацину, цефтазидиму или аминогликозидам, чем в группе стандартного лечения. В более позднем исследовании авторы показали, что при отсутствии грамотрицательных бацилл в кишечной микробиоте частота бактериемии, вызванной грамотрицательными бациллами, снижалась в три раза (Oostdijk et al. , 2011). Однако, если пациенты продолжали колонизироваться, частота бактериемии не отличалась от таковой у пациентов, получавших стандартную помощь (Oostdijk et al., 2011).

Недавно опубликованный анализ post hoc был сосредоточен на подгруппе из 507 пациентов с определяемыми грамотрицательными бациллами в кишечной микробиоте до SDD (Oostdijk et al., 2012). Как и ожидалось, показатели эрадикации энтеробактерий различались в зависимости от характера резистентности. Разница была статистически значимой для резистентности к аминогликозидам (62% против 81% в группе стандартного лечения; p <0,05), но была отмечена только тенденция к устойчивости к цефалоспоринам третьего поколения (73% против 81%).80% в группе стандартного ухода; р = 0,053). В исследовании не упоминалось, были ли уничтожены резистентные к колистину бактерии или нет. Действительно, SDD поднимает вопрос об использовании антибиотика последней инстанции, колистина, с риском выбора MDRE в микробиоте, которая также будет устойчива к препарату (Kumarasamy et al. , 2010). До сих пор SDD в основном изучался в странах с низкой распространенностью MDRE (de Smet et al., 2011; Overdewest et al., 2011), и этот риск может быть намного выше в странах, где он высок.

В исследовании, проведенном в Израиле, стране с высокой распространенностью бактерий, продуцирующих карбапенемазы типа Klebsiella pneumoniae (KPC), была проверена 7-дневная схема колистин + гентамицин SDD у пациентов, колонизированных такими бактериями (Saidel-Odes и др., 2012). Результаты показали, что на 7-й день (в конце SDD) бактерии, продуцирующие KPC, больше не обнаруживались в фекалиях у 61% пациентов по сравнению с 16% в группе плацебо. Тем не менее, когда SDD был прекращен, бактерии, продуцирующие KPC, снова могли быть обнаружены у некоторых ранее отрицательных пациентов, что позволяет предположить, что концентрации этих бактерий были ниже предела обнаружения культуры во время применения SDD.Тем не менее, поддержания низких концентраций MDRE в кишечнике при отсутствии полной эрадикации может быть достаточно для предотвращения дальнейших инфекций или перекрестной передачи. Интересно, что среди извлеченных KPC-продуцирующих бактерий не возникло резистентности к колистину или гентамицину.

Инактивация антибиотиков в кишечнике

Вместо того, чтобы убивать устойчивые бактерии, другим подходом было бы предотвращение их чрезмерного роста путем инактивации антибиотиков в кишечнике во время лечения.Вводимые перорально антибиотики в основном всасываются в проксимальном отделе тощей кишки, однако их часть достигает толстой кишки, где плотность бактерий максимальна. Вводимые парентерально антибиотики фильтруются печенью, и часть их выделяется через желчный пузырь в тощую кишку, а затем достигает толстой кишки. Таким образом, возникла концепция создания препаратов или бета-лактамаз, способных инактивировать антибиотики в толстой кишке, но не раньше.

Защитный эффект рекомбинантной бета-лактамазы P1A был оценен у 34 добровольцев, принимавших ампициллин (Tarkkanen et al., 2009). В группе ампициллина без P1A в кишечной микробиоте было отмечено снижение Bifidobacterium , Streptococcus , Lactobacillus и увеличение E. coli и дрожжей. Наоборот, в группе ампициллин + Р1А существенных изменений в составе кишечной микробиоты не наблюдалось. Кроме того, относительное количество резистентных к ампициллину E. coli увеличилось с 2,1% в начале исследования до >72,7% на 5-й день только при применении ампициллина, в то время как в группе ампициллин + P1A оно оставалось ниже 10%.В дополнение к целенаправленным стратегиям инактивации было показано, что адсорбенты, такие как введение активированного угля в толстую кишку, эффективны для улавливания ципрофлоксацина на крысиной модели (Khoder et al., 2010). Ожидается, что дальнейшие клинические исследования позволят оценить эффективность такой стратегии.

Пробиотики и трансплантация фекальной микробиоты

Пробиотики определяются как живые микроорганизмы, которые могут приносить пользу здоровью своего хозяина. Наиболее часто используемыми пробиотиками являются молочнокислые бактерии, , бифидобактерии , E.coli Nissle 1917 или Saccharomyces boulardii , дрожжи. Неизвестно, могут ли эти пробиотики оказывать барьерное действие на резистентные бактерии. В исследовании, проведенном в Новой Зеландии, E. coli Nissle конкурировали с фторхинолонорезистентной E. coli у пожилых жителей, и результаты показали, что в конечном итоге не было различий в отношении носительства фторхинолонорезистентной E. coli . между группой Nissle и группой плацебо (Tannock et al., 2011). Еще одна растущая обеспокоенность по поводу пробиотиков заключается в том, что по-прежнему мало доказательств того, что массовое употребление одного вида может в значительной степени восстановить всю кишечную микробиоту. Другим потенциальным способом восстановления микробиоты является трансплантация фекальной микробиоты (ТФМ), под которой понимается процесс закапывания жидкой суспензии стула от здорового донора в желудочно-кишечный тракт пациента для восстановления кишечной микробиоты сразу после любого нарушения, такого как что вызвано антибиотиками.

При содержании мышей с кишечной микробиотой, пораженной антибиотиками, в клетках с мышами без предшествующего воздействия антибиотиков наблюдалось более быстрое восстановление кишечной микробиоты. Было высказано предположение, что это произошло из-за передачи нормальной микробиоты мышам, получавшим антибиотики, вероятно, посредством копрофагии (Antonopoulos et al., 2009). У людей ТФМ продемонстрировала высокую эффективность у пациентов с рецидивирующими инфекциями, вызванными Clostridium difficile (Gough et al., 2011; van Nood et al., 2013). Основным ограничением ТФМ является его очевидное отталкивание, которое можно преодолеть с помощью ректальных инстилляций вместо оральных путей (Bakken, 2009). Еще одно предостережение заключается в том, что вводимые образцы фекалий могут содержать необнаруженные патогены. Это предостережение можно обойти путем автоматического хранения (Tosh and McDonald, 2012) или с помощью препарата, содержащего смесь определенных штаммов (Hamilton et al., 2012). Недавно это было сделано для снижения плотности VRE у мышей (Ubeda et al., 2013) и MDRE у кур (Nuotio et al., 2013). Однако эти подходы до сих пор не использовались на людях. Если данные подтверждают эффективность FMT в разрешении инфекций C. difficile , необходимы исследования, оценивающие его эффективность в контексте вспышек MDRE для снижения риска их передачи и инфекций.

Программы рационального использования антибиотиков

Еще одна стратегия борьбы с вызванными приемом антибиотиков возмущениями и поддержания низкой плотности MDRE заключается в улучшении использования антибиотиков с помощью программ рационального использования антибиотиков (ASP; MacDougall and Polk, 2005).Действительно, эти программы могут быть полезны для кишечной микробиоты на трех уровнях: (i) избегать назначений антибиотиков, когда применение антибиотиков не оправдано (Willemsen et al., 2010), (ii) сократить использование эмпирических антибиотиков широкого спектра до максимально узкий спектр, руководствуясь тестами на чувствительность к антибиотикам (Cosgrove et al., 2007), и (iii) по возможности выбирать антибиотик с наименьшим воздействием на микробиоту кишечника (Lesprit and Brun-Buisson, 2008). В Кокрановском обзоре было показано, что ASP снижают общую устойчивость к антибиотикам, а также C. difficile , что позволяет предположить их роль в сохранении микробиоты кишечника (Davey et al., 2005). Чтобы еще больше сократить использование антибиотиков широкого спектра действия, разрабатываются новые быстрые диагностические тесты, которые выявляют признаки резистентности штаммов в клинических образцах или фекалиях и вызывают интерес у клиницистов (Cuzon et al., 2012).

Заключение

Кишечная микробиота должна рассматриваться как орган, с которым плохо обращаются при каждом введении антибиотика.Кишечная микробиота обеспечивает своим хозяевам несколько преимуществ, включая устойчивость к колонизации. Когда он нарушается, резистентные бактерии разрастаются в пустых нишах. Хотя на сегодняшний день доступно мало данных, похоже, что высокая плотность MDRE может увеличить риск дальнейшего инфицирования и передачи инфекции между пациентами. Действительно, контроль уровня МДЭ может стать ключевым моментом в плане лечения в ближайшие несколько лет; ожидаются дальнейшие исследования в этом отношении. С этой точки зрения перспективны простые методы измерения этих количественных параметров, такие как количественная ПЦР вместо серийных разведений (Lerner et al., 2013).

Заявление о конфликте интересов

Этьен Руппе: конфликта нет. Антуан Андремон является научным консультантом компании DaVolterra (www.davolterra.com) в рамках французского закона об инновациях и исследованиях.

Подтверждение

Работа выполнена при поддержке программы Oseo-Nosobio (www.nosobio.fr).

Сноски

Каталожные номера

Антонопулос, Д. А., Хьюз, С. М., Моррисон, Х. Г., Шмидт, Т. М., Согин, М.Л. и Янг В.Б. (2009). Воспроизводимая динамика сообщества желудочно-кишечной микробиоты после воздействия антибиотиков. Заразить. Иммун. 77, 2367–2375.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

Бен-Ами, Р., Родригес-Бано, Дж., Арслан, Х., Питу, Дж. Д., Квентин, К., Кальбо, Э. С. , и соавт. (2009). Многонациональное исследование факторов риска инфицирования энтеробактериями, продуцирующими бета-лактамазы расширенного спектра действия, у негоспитализированных пациентов. клин. Заразить. Дис. 49, 682–690.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

Берг, Р. Д. (1981). Стимулирование транслокации кишечных бактерий из желудочно-кишечного тракта мышей при пероральном лечении пенициллином, клиндамицином или метронидазолом. Заразить. Иммун. 33, 854–861.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст

Берг, Р. Д., и Гарлингтон, А. В. (1979). Транслокация некоторых местных бактерий из желудочно-кишечного тракта в мезентериальные лимфатические узлы и другие органы в модели гнотобиотических мышей. Заразить. Иммун. 23, 403–411.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст

Бхалла А., Пульц Н. Дж., Рэй А. Дж., Хойен С. К., Экштейн Э. К. и Донски С. Дж. (2003). Антианаэробная антибиотикотерапия способствует избыточному росту антибиотикорезистентных, грамотрицательных палочек и ванкомицинрезистентных энтерококков в стуле колонизированных пациентов. Заразить. Хосп. Эпидемиол. 24, 644–649.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

Бротигам, Х.Х., Кноте, Х., и Рангунвала, Р. (1988). Влияние цефотаксима и цефтриаксона на флору кишечника и влагалища после однократного профилактического введения при вагинальной гистерэктомии. Наркотики 35 (Приложение 2), 163–168.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

Брун-Бюиссон, К., Легран, П., Раусс, А., Ричард, К., Монтраверс, Ф., Бесбес, М., и соавт. (1989). Обеззараживание кишечника для борьбы с внутрибольничными полирезистентными грамотрицательными бациллами. Исследование вспышки в отделении интенсивной терапии .Аня. Стажер Мед. 110, 873–881.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

Косгроув, С. Э., Патель, А., Сонг, X., Миллер, Р.Е., Спек, К., Бановец, А., и соавт. (2007). Влияние различных методов обратной связи с клиницистами после обзора антимикробных препаратов после назначения на основе 12 шагов центров по контролю и профилактике заболеваний для предотвращения устойчивости к противомикробным препаратам среди госпитализированных взрослых. Заразить. Хосп. Эпидемиол. 28, 641–646.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

Кузон Г., Наас Т., Богартс П., Глупчински Ю. и Нордманн П. (2012). Оценка ДНК-микрочипа для быстрого обнаружения β-лактамаз расширенного спектра (TEM, SHV и CTX-M), плазмид-опосредованных цефалоспориназ (CMY-2-подобных, DHA, FOX, ACC-1, ACT/MIR и CMY) -1-подобный/МОХ) и карбапенемазы (KPC, OXA-48, VIM, IMP и NDM). J. Антимикроб. Чемотер. 67, 1865–1869 гг.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

Датта, Р., Platt, R., Yokoe, D. S., and Huang, S.S. (2011). Вмешательство в очистку окружающей среды и риск заражения организмами с множественной лекарственной устойчивостью от предыдущих обитателей помещения. Арх. Стажер Мед. 171, 491–494.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

Дэйви П., Браун Э., Фенелон Л., Финч Р., Гулд И., Хартман Г. и др. (2005). Вмешательства, направленные на улучшение практики назначения антибиотиков стационарным больным. Кокрановская система базы данных. преп. CD003543.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

де Ластур, В., Камбау, Э., Гийяр, Т., Маркад, Г., Чау, Ф., и Фантен, Б. (2012). Разнообразие индивидуальных динамических паттернов возникновения резистентности к хинолонам у Escherichia coli из фекальной флоры здоровых добровольцев, подвергшихся воздействию ципрофлоксацина. Дж. Заражение. Дис. 206, 1399–1406.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

де Смет, А. M., Kluytmans, J.A., Block, H.E., Mascini, E.M., Benus, R.F., Bernards, A.T., et al. (2011). Селективная деконтаминация пищеварительного тракта и селективная деконтаминация ротоглотки и устойчивость к антибиотикам у пациентов в отделениях интенсивной терапии: открытое, групповое, рандомизированное, перекрестное исследование. Ланцет Заражение. Дис. 11, 372–380.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

Детлефсен, Л., Хьюз, С., Согин, М.Л., и Релман, Д.А. (2008).Всепроникающее воздействие антибиотика на микробиоту кишечника человека , выявленное с помощью глубокого секвенирования 16S рРНК. PLoS Биол. 6:e280. doi: 10.1371/journal.pbio.0060280

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

Детлефсен, Л., и Релман, Д. А. (2011). Неполное восстановление и индивидуальная реакция микробиоты дистального отдела кишечника человека на повторное воздействие антибиотиков. Проц. Натл. акад. науч. США 108 (доп.1), 4554–4561.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

Домингес-Белло М.Г., Костелло Э.К., Контрерас М., Магрис М., Идальго Г., Фиерер Н. и др. (2010). Способ родоразрешения определяет приобретение и структуру исходной микробиоты в различных средах обитания новорожденных. Проц. Натл. акад. науч. США 107, 11971–11975.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

Донски, К.J., Chowdhry, T.K., Hecker, M.T., Hoyen, C.K., Hanrahan, J.A., Hujer, A.M., et al. (2000). Влияние антибактериальной терапии на плотность ванкомицинрезистентных энтерококков в стуле колонизированных больных. Н. англ. Дж. Мед. 343, 1925–1932 гг.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

Ducluzeau, R., Ladire, M., Callut, C., Raibaud, P., and Abrams, G.D. (1977). Антагонистический эффект чрезвычайно чувствительных к кислороду клостридий из микрофлоры обычных мышей и Escherichia coli против Shigella flexneri в пищеварительном тракте гнотобиотических мышей. Заразить. Иммун. 17, 415–424.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст

Дурбан А., Абеллан Дж. Дж., Хименес-Эрнандес Н., Понсе М., Понсе Дж., Сала Т. и др. (2011). Оценка микробного разнообразия кишечника по фекалиям и слизистой прямой кишки. Микроб. Экол. 61, 123–133.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

Duval-Iflah, Y., Raibaud, P., Tancrede, C., and Rousseau, M. (1980). R-плазматический перенос от Serratia liquefaciens к Escherichia coli in vitro и in vivo в пищеварительном тракте гнотобиотических мышей, связанный с фекальной флорой человека. Заразить. Иммун. 28, 981–990.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст

Фантен Б., Дюваль Х., Массиас Л., Алавуан Л., Чау Ф., Рету С. и др. (2009). Дозировка ципрофлоксацина и возникновение резистентности у комменсальных бактерий человека. Дж. Заражение. Дис. 200, 390–398.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

Фухи, Ф. , Гинан, К.М., Хасси, С., Уолл, Р., Райан, К.А., Демпси, Э.М., и соавт. (2012). Высокопроизводительное секвенирование выявило неполное кратковременное восстановление микробиоты кишечника младенцев после парентерального лечения антибиотиками ампициллином и гентамицином. Антимикроб. Агенты Чемотер. 56, 5811–5820.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

Гоф, Э., Шейх, Х., и Мангес, А. Р. (2011). Систематический обзор трансплантации кишечной микробиоты (фекальная бактериотерапия) при рецидивирующей инфекции Clostridium difficile . клин. Заразить. Дис. 53, 994–1002.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

Гамильтон, М. Дж., Вейнгарден, А.Р., Садовски М.Дж. и Хоруц А. (2012). Стандартизированный замороженный препарат для трансплантации фекальной микробиоты при рецидивирующей инфекции Clostridium difficile . утра. Дж. Гастроэнтерол. 107, 761–767.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

Ходер, М., Цапис, Н., Домерг-Дюпон, В., Гетен, К., и Фатталь, Э. (2010). Удаление остаточного ципрофлоксацина из толстой кишки у крыс с помощью активированного угля, заключенного в гранулы пектината цинка. евро. Дж. Фарм. науч. 41, 281–288.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

Кумарасами, К.К., Толеман, М.А., Уолш, Т.Р., Багариа, Дж., Батт, Ф., Балакришнан, Р., и соавт. (2010). Появление нового механизма устойчивости к антибиотикам в Индии, Пакистане и Великобритании: молекулярное, биологическое и эпидемиологическое исследование. Ланцет Заражение. Дис. 10, 597–602.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

Лажье, Дж.С., Армугом Ф., Миллион М., Хьюгон П., Панье И., Роберт С. и др. (2012а). Микробная культуромика: смена парадигмы в изучении микробиома кишечника человека. клин. микробиол. Заразить. 18, 1185–1193.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст

Лажье, Дж. К., Миллион, М., Хьюгон, П., Армугом, Ф., и Рауль, Д. (2012b). Микробиота кишечника человека : репертуар и вариации. Перед. Клетка. Заразить. микробиол. 2:136. doi: 10.3389/fcimb.2012.00136

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

Лернер, А., Романо Дж., Хмельницкий И., Навон-Венеция С., Эдгар Р. и Кармели Ю. (2013). Ректальные мазки подходят для количественной оценки носительства KPC-продуцирующих резистентных к карбапенемам Enterobacteriaceae (CRE). Антимикроб. Агенты Чемотер . 57, 1474–1479.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

Лей, Р. Э., Бакхед, Ф., Тернбо, П., Лозупоне, К. А., Найт, Р. Д., и Гордон, Дж. И. (2005). Ожирение изменяет микробную экологию кишечника. Проц.Натл. акад. науч. США 102, 11070–11075.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

Лидин-Янсон Г., Кайсер Б., Линкольн К., Оллинг С. и Ведель Х. (1978). Однородность фекальной колиформной флоры нормальных школьниц, характеризующаяся серологическими и биохимическими свойствами. Мед. микробиол. Иммунол. 164, 247–253.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

Люсет, Дж. К., Декре, Д., Fichelle, A., Joly-Guillou, M.L., Pernet, M., Deblangy, C., et al. (1999). Борьба с длительной вспышкой энтеробактерий, продуцирующих бета-лактамазы расширенного спектра, в университетской больнице. клин. Заразить. Дис. 29, 1411–1418.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

МакФерсон, Д. В., Гушулак, Б. Д., Бейн, В. Б., Бала, С., Губбинс, П. О., Холтом, П., и др. (2009). Мобильность населения, глобализация и устойчивость к противомикробным препаратам. Аварийный. Заразить. Дис. 15, 1727–1732 гг.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст

Michea-Hamzehpour, M., Auckenthaler, R., Kunz, J., and Pechere, J.C. (1988). Влияние однократной дозы цефотаксима или цефтриаксона на фекальную флору человека. Двойное слепое исследование . Наркотики 35(Прил. 2), 6–11.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

Морено, Э., Андреу, А., Пиграу, К., Кусковски, М., Джонсон, Дж., и Пратс, Г. (2008). Взаимосвязь между штаммами Escherichia coli , вызывающими острый цистит у женщин, и фекальными штаммами E.coli популяция хозяина . Дж. Клин. микробиол. 46, 2529–2534.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

Nord, C.E., and Edlund, C. (1989). Клиническое действие новых хинолонов: влияние на нормальную микрофлору. Дж. Чемотер. 1, 18–23.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст

Нуотио, Л. , Шнейц, К., и Нильссон, О. (2013). Эффект конкурентного исключения в уменьшении появления Escherichia coli , продуцирующих β-лактамазы расширенного спектра действия, в слепой кишке цыплят-бройлеров. Поулт. науч. 92, 250–254.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

Оостдейк, Э. А., Де Смет, А. М., Кесечиоглу, Дж., и Бонтен, М. (2012). Деконтаминация цефалоспоринрезистентных энтеробактерий при селективной дезактивации пищеварительного тракта в отделениях интенсивной терапии. J. Антимикроб. Чемотер . 67, 2250–2253.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

Остдейк, Э. А., Де Смет, А.М., Кесекиоглу Дж., Бонтен М.Дж. и голландская группа исследователей SOD-SDD. (2011). Роль кишечной колонизации грамотрицательными бактериями как источника реанимационной бактериемии. Крит. Уход Мед. 39, 961–966.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

Овердевест И. , Виллемсен И., Рейнсбургер М., Юстас А., Сюй Л., Хоуки П. и др. (2011). Гены бета-лактамаз расширенного спектра Escherichia coli в курином мясе и людях, Нидерланды. Аварийный. Заразить. Дис. 17, 1216–1222.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

Pitout, JD (2009). IPSAT P1A, бета-лактамазная терапия класса А для предотвращения индуцированного пенициллином нарушения кишечной микрофлоры. Курс. мнение расследование Наркотики 10, 838–844.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст

Plos, K., Connell, H., Jodal, U., Marklund, B.I., Marild, S., Wettergren, B., et al. (1995). Кишечный носитель P fimbriated Escherichia coli и предрасположенность к инфекциям мочевыводящих путей у детей раннего возраста. Дж. Заражение. Дис. 171, 625–631.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

Qin, J., Li, R., Raes, J., Arumugam, M. , Burgdorf, K.S., Manichanh, C., et al. (2010). Каталог микробных генов кишечника человека, созданный с помощью метагеномного секвенирования. Природа 464, 59–65.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

Цинь Дж., Ли Ю., Цай З., Ли С., Чжу Дж., Чжан Ф. и др. (2012). Метагеномное исследование ассоциации кишечной микробиоты при диабете 2 типа. Природа 490, 55–60.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

Ракофф-Наум С., Паглино Дж., Эслами-Варзанех Ф., Эдберг С. и Меджитов Р. (2004). Распознавание комменсальной микрофлоры толл-подобными рецепторами необходимо для гомеостаза кишечника. Сотовый 118, 229–241.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

Руми Р., Брисабуа А., Бернеде К., Скурник Д., Барнат С., Арле Г., и другие. (2010). Органические и обычные фрукты и овощи содержат эквивалентное количество грамотрицательных бактерий, проявляющих устойчивость к антибактериальным агентам. Окружающая среда. микробиол. 12, 608–615.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

Ruppe, E., Hem, S., Lath, S., Gautier, V., Ariey, F., Sarthou, J.L., et al. (2009). Бета-лактамазы CTX-M в Escherichia coli при внебольничных инфекциях мочевыводящих путей, Камбоджа. Аварийный.Заразить. Дис. 15, 741–748.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

Сайдель-Одес, Л., Полачек, Х., Пелед, Н., Ризенберг, К., Шлеффер, Ф., Трабелси, Ю., и соавт. (2012). Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование селективной деконтаминации пищеварительного тракта с использованием перорального гентамицина и перорального полимиксина Е для эрадикации резистентного к карбапенемам Klebsiella pneumoniae . Заразить. Хосп. Эпидемиол. 33, 14–19.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

Скурник Д. , Nucci, A., Ruimy, R., Lasocki, S., Muller-Serieys, C., Montravers, P., et al. (2010). Появление резистентной к карбапенемам гафнии: падение последнего солдата. клин. Заразить. Дис. 50, 1429–1431.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

Спеллберг Б., Пауэрс Дж. Х., Брасс Э. П., Миллер Л. Г. и Эдвардс Дж. Э. мл. (2004). Тенденции в разработке противомикробных препаратов: последствия для будущего. клин. Заразить. Дис. 38, 1279–1286.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

Стаппенбек Т.С., Хупер Л.В. и Гордон Дж.И. (2002). Регуляция развития кишечного ангиогенеза местными микробами через клетки Панета. Проц. Натл. акад. науч. США 99, 15451–15455.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

Stearns, J.C., Lynch, M.D., Senadheera, D.B., Tenenbaum, H.C., Goldberg, M.B., Cvitkovitch, D. G., et al. (2011).Бактериальная биогеография пищеварительного тракта человека. науч. Респ. 1, 170.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

Тангден Т., Карс О., Мелхус А. и Лоудин Э. (2010). Поездки за границу являются основным фактором риска колонизации Escherichia coli , продуцирующей бета-лактамазы расширенного спектра типа CTX-M: проспективное исследование с участием шведских добровольцев. Антимикроб. Агенты Чемотер. 54, 3564–3568.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

Таннок, Г.В., Тионг И.С., Прист П., Манро К., Тейлор С., Ричардсон А. и соавт. (2011). Тестирование пробиотического штамма Escherichia coli Nissle 1917 (Mutaflor) на его способность уменьшать носительство полирезистентной E. coli пожилыми пациентами в учреждениях длительного ухода . Дж. Мед. микробиол. 60, 366–370.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

Таркканен А. М., Хейнонен Т., Йоги Р., Ментула С., Ван Дер Рест М. Э., Донски К.Дж. и др. (2009). Рекомбинантная бета-лактамаза Р1А предотвращает возникновение антимикробной резистентности микрофлоры кишечника здоровых людей при внутривенном введении ампициллина. Антимикроб. Агенты Чемотер. 53, 2455–2462.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

Таур, Ю., Ксавье, Дж. Б., Липума, Л., Убеда, К., Голдберг, Дж., Гобурн, А., и соавт. (2012). Доминирование кишечника и риск бактериемии у пациентов, перенесших аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток. клин. Заразить. Дис. 55, 905–914.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

Тернбо, П.Дж., Лей, Р.Е., Маховальд, М.А., Магрини, В., Мардис, Э.Р., и Гордон, Дж.И. (2006). Связанный с ожирением кишечный микробиом с повышенной способностью собирать энергию. Природа 444, 1027–1031.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

Тернбо, П. Дж., Айва, К., Фейт, Дж. Дж., Мчарди, А. С., Яцуненко, Т., Ниази Ф. и др. (2010). Организационные, генетические и транскрипционные вариации в глубоко секвенированных кишечных микробиомах однояйцевых близнецов. Проц. Натл. акад. науч. США 107, 7503–7508.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

Убеда, К., Буччи, В., Кабальеро, С., Джукович, А., Туссен, Н.К., Эквинда, М., и соавт. (2013). Кишечная микробиота , содержащая Barnesiella , излечивает устойчивые к ванкомицину колонии Enterococcus faecium . Заразить. Иммун . 81, 965–973.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

ван дер Ваай, Д., Бергуис-Де Врис, Дж. М., и Леккеркерк, Л.-В. (1971). Колонизационная резистентность пищеварительного тракта у обычных мышей и мышей, получавших антибиотики. Дж. Хиг. (Лондон.) 69, 405–411.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

ван Нуд, Э. , Вриз, А., Ньюдорп, М., Фуэнтес, С., Зотендаль, Э. Г., Де Вос, В.М. и др. (2013). Дуоденальное вливание донорского кала при рецидивах Clostridium difficile . Н. англ. Дж. Мед . 368, 407–415.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

Во, С., Карбон, А., Тиоле, Дж. М., Ярлье, В., и Куаньяр, Б. (2011). Появление Enterobacteriaceae, продуцирующих карбапенемазы, во Франции, с 2004 по 2011 год. Euro Surveill. 16, номер: 19880.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст

Уолш, Т.Р., Уикс, Дж., Ливермор, Д.М., и Тоулман, Массачусетс (2011). Распространение NDM-1 положительных бактерий в окружающей среде Нью-Дели и его последствия для здоровья человека: исследование распространенности в окружающей среде. Ланцет Заражение. Дис. 11, 355–362.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

Wellington, E., Boxall, A., Cross, P. , Feil, E., Gaze, W., Hawkey, P., et al. (2013). Роль природной среды в возникновении антибиотикорезистентности грамотрицательных бактерий. Ланцет Заражение. Дис. 13, 155–165.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

Виллемсен И., Ван Дер Койдж Т., Ван Бентем Б., Вилле Дж. и Клютманс Дж. (2010). Целесообразность антимикробной терапии: многоцентровое исследование распространенности в Нидерландах, 2008–2009 гг. Евро Наблюдение. 15, номер: 19715.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст

Вёртер, П. Л., Анжебо, К., Жакье, Х., Хьюгед, Х. К., Янссенс, А.С., Саяди С. и др. (2011). Массовое увеличение, распространение и обмен генами, кодирующими бета-лактамазы расширенного спектра, среди кишечных энтеробактерий у госпитализированных детей с тяжелым острым недоеданием в Нигере. клин. Заразить. Дис. 53, 677–685.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

Ямамото С. , Цукамото Т., Тераи А., Куразоно Х., Такеда Ю. и Йошида О. (1997). Генетические данные, подтверждающие фекально-промежностно-уретральную гипотезу при цистите, вызванном Escherichia coli . Дж. Урол. 157, 1127–1129.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

Юсеф М., Аль Шурман А., Чачати Э., Бсоул А. Р. и Андремонт А. (1998). Использование молекулярного типирования для исследования бактериальной транслокации из кишечного тракта у детей с недостаточностью питания и грамотрицательной бактериемией. клин. микробиол. Заразить. 4, 70–74.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

Границы | Enterobacter aerogenes и Enterobacter cloacae; универсальные бактериальные патогены, противостоящие лечению антибиотиками

Введение

Enterobacter — род распространенных грамотрицательных факультативно-анаэробных палочковидных неспорообразующих бактерий, принадлежащих к семейству Enterobacteriaceae . Два его хорошо известных вида, Enterobacter aerogenes и E. cloacae , приобрели клиническое значение в качестве условно-патогенных бактерий и появились в качестве внутрибольничных патогенов у пациентов интенсивной терапии, особенно у тех, кто находится на искусственной вентиляции легких (Mezzatesta et al. ., 2012).

Enterobacter aerogenes первоначально назывался Aerobacter aerogenes , а позже был включен в род Enterobacter в 1960 году.В 1971 году этот вид было предложено переименовать в Klebsiella mobilis из-за его подвижности, обусловленной перитрихиальными жгутиками, и его генетического родства с родом Klebsiella . Интересно отметить, что фенотипические различия между E. aerogenes и родом Klebsiella включают не только подвижность, но и наличие активности орнитиндекарбоксилазы (ODC) и отсутствие активности уреазы у E. aerogenes (Farmer и другие., 1985). Однако недавно полногеномное секвенирование клинического изолята с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ) (включая колистин) показало возможную реклассификацию вида в род Klebsiella под названием K. aeromobilis (Diene et al. , 2013). E. aerogenes определенного фенотипа можно объяснить горизонтальным приобретением дополнительных генов от других видов Enterobacteriaceae и мобильных элементов, которые быстро интегрировались и транслировались так же легко, как и его собственное наследие предков (Diene et al., 2013). Например, жгутиковые гены и система их сборки были получены в блоке от рода Serratia . Плазмидная конъюгация – это химера транспозонов и генетических элементов (конъюгация, интеграция) различного бактериального происхождения. E. aerogenes также содержит восемь оперонов рРНК и 87 тРНК, связанных со способностью транслировать импортированные гены, которые используют разные кодоны, улучшая его способность использовать свои интегрированные чужеродные гены. E. aerogenes был вовлечен в крупную европейскую вспышку между 1993 и 2003 годами и считается парадигмой условно-патогенных бактерий.

Виды комплекса E. cloacae широко встречаются в природе, но они также являются патогенами: E. cloacae и E. hormaechei чаще всего выделяют из клинических образцов человека. Так, E. cloacae относится к числу наиболее распространенных Enterobacter sp. вызывает только внутрибольничные инфекции в последнее десятилетие, и много было опубликовано об особенностях антибиотикорезистентности этих микроорганизмов. Несмотря на актуальность E.cloacae как внутрибольничный возбудитель, патогенетические механизмы и факторы, способствующие заболеванию, ассоциированному с комплексом E. cloacae , еще не изучены; это может быть связано с нехваткой и разбросанностью доступной информации. Его способность образовывать биопленки и секретировать различные цитотоксины (энтеротоксины, гемолизины, порообразующие токсины) важны для его патогенности (Mezzatesta et al., 2012). Некоторые генотипы и виды ранее демонстрировали некоторую связь с клиническими образцами, в частности с мочой и мокротой, когда клональные вспышки с представителями E.cloacae встречались редко (Izdebski et al. , 2014). Интересно, что из-за диффузии наиболее часто встречающихся β-лактамаз расширенного спектра (БЛРС) и карбапенемаз у этого вида, E. cloacae теперь стал третьим видом широкого спектра Enterobacteriaceae , вызывающим внутрибольничные инфекции после Escherichia coli и . K. pneumoniae (Potron et al., 2013; Jarlier and INVS, 2014).

Эпидемиология и инфекции

Enterobacter aerogenes выделяют в виде клинических образцов человека из дыхательных путей, мочевыводящих путей, крови или желудочно-кишечного тракта (Langley et al., 2001). Эпидемиология этого вида была особенной в Европе: с 1993 г. он регулярно вовлекался во вспышки внутрибольничных инфекций, особенно в Западной Европе (Georghiou et al., 1995; Grattard et al., 1995; Allerberger et al., 1996; Arpin). et al., 1996; Davin-Regli et al., 1996; De Gheldre et al., 1997; Jalaluddin et al., 1998). До 2003 г. E. aerogenes считались важным новым возбудителем МЛУ, особенно в отделениях интенсивной терапии (Bosi et al. , 1999; Chevalier et al., 2008; Рисунок 1). Ситуация 1990-х годов в Европе указывала на распространение эпидемического клона, и с тех пор он широко выявляется в европейских больницах и медицинских учреждениях. Это событие совпало с международным распространением ESBL TEM-24 ( bla _TEM-24 ), содержащимся в эпидемической плазмиде (Bosi et al., 1999). Распространенность Enterobacter sp. инфекций в клинических отделениях также увеличилось из-за введения в антибактериальную терапию цефалоспоринов расширенного спектра действия и карбапенемов (Arpin et al., 1996; Анастей и др., 2013). Следствием этой антибиотикотерапии является появление «пан-лекарственных изолятов E. aerogenes », устойчивых к антибиотикам последней линии, таким как карбапенемы, а также к колистину, для которых не было доступных терапевтических вариантов (Chevalier et al., 1999; Thiolas). и др., 2005; Диен и др., 2013). Интересно, что роль механизма оттока в устойчивости E. aerogenes изучалась в течение 8 лет. Это исследование показало заметное увеличение распространенности механизма оттока, чувствительного к ингибитору помпы, в клинических изолятах, собранных в этот период (Chevalier et al., 2008). После появления БЛРС у E. aerogenes и описания мутаций поринов у клинических изолятов эта роль механизма оттока указывает на новый шаг в адаптивной эволюции у E. aerogenes (Charrel et al., 1996; Mallea et al., 1996). и др., 1998; Гайе и др., 2003).

С 2010 года E. aerogenes во Франции занимает пятое место среди Enterobacteriaceae и седьмое место среди грамотрицательных Bacillus , ответственных за печально известные внутрибольничные инфекции (Carbonne et al., 2013; Фигура 2). Несмотря на присущую ему устойчивость к ампициллину и постоянную экспрессию БЛРС, связанную с другими механизмами резистентности, способствующими фенотипу МЛУ, его распространенность во Франции значительно снизилась (в 20 раз) (Anastay et al., 2013; Jarlier and INVS, 2014). . Его позиция была смещена в контексте внутрибольничных инфекций из-за резкого роста пандемического клона E. coli O25:h5-ST131 наряду с K. pneumoniae и E.cloacae , ESBL и/или штаммы, продуцирующие карбапенемазы. Хотя E. aerogenes чаще вызывает септический шок у пациентов, что приводит к более высокому уровню смертности (Song et al., 2010; Lavigne et al., 2012), E. cloacae в настоящее время является наиболее часто наблюдаемым клиническим изолятом. среди Enterobacter sp. Это может быть связано с распространением актуальных эпидемических плазмид, несущих наиболее распространенные гены резистентности и экспрессирующих новые β-лактамазы или карбапеновые и мазы (рис. 2).

РИСУНОК 2. Распределение основных видов Enterobacteriaceae -ESBL ( n на 10 000 пациенто-дней): эволюция 2002–2013 гг. по данным французской национальной координации эпиднадзора за MDRB (Carbonne et al., 2013; Jarlier and INVS, 2014) . ENT AER, Enterobacter aerogenes ; ENT CLO, E. cloacae ; ESC COL, E. coli ; KLE PNE, Klebsiella pneumoniae ; TOT ENB, Всего Enterobacteriaceae ; БЛРС, бета-лактамазы расширенного спектра действия.

Enterobacter cloacae повсеместно распространен в наземной и водной среде (вода, сточные воды, почва и продукты питания). Этот вид встречается в качестве комменсальной микрофлоры в кишечном тракте человека и животных, а также является патогеном для растений и насекомых. Это разнообразие местообитаний отражается генетическим разнообразием E. cloacae (Mezzatesta et al., 2012). В последнее время данные эпидемиологических методов MLST и PFGE выявили мировую циркуляцию нескольких эпидемических клональных комплексов (Izdebski et al., 2014).

Это также хорошо известный нозокомиальный патоген, вызывающий бактериемию, эндокардит, септический артрит, остеомиелит, инфекции кожи/мягких тканей, а также инфекции нижних дыхательных путей, мочевыводящих путей и внутрибрюшные инфекции (Fata et al., 1996). E. cloacae имеет тенденцию контаминировать различные медицинские, внутривенные и другие медицинские устройства (Dugleux et al., 1991). Внутрибольничные вспышки также были связаны с колонизацией определенного хирургического оборудования и операционных чистящих растворов (Wang et al., 2000). За десять лет неоднократно сообщалось о E. cloacae как внутрибольничном возбудителе в неонатальных отделениях, и было зарегистрировано несколько вспышек инфекции (Fernandez-Baca et al., 2001; Pestourie et al., 2014). В настоящее время изменчивость среди штаммов встречается реже, и вспышки, вызванные клональными E. cloacae , гиперпродуцирующими бета-лактамазу AmpC, и изоляты-носители БЛРС описаны из образцов новорожденных, образцов мочи/фекалий взрослых или из образцов окружающей среды (Pestourie et al., 2014).

Enterobacter cloacae обладает внутренней устойчивостью к ампициллину, амоксициллину, цефалоспоринам первого поколения и цефокситину вследствие продукции конститутивной β-лактамазы AmpC. Он проявляет высокую частоту ферментативной резистентности к цефалоспоринам широкого спектра действия. Резистентность Enterobacter sp. к цефалоспоринам третьего поколения чаще всего вызывается избыточной продукцией β-лактамаз AmpC, и, таким образом, лечение цефалоспоринами третьего поколения может способствовать отбору мутантов, избыточно продуцирующих AmpC.Сверхпродукция AmpC обусловлена ​​дерепрессией хромосомного гена или приобретением переносимого гена ampC из плазмид или других мобильных элементов. Резистентность, опосредованная плазмидой AmpC, отличается от продукции хромосомных ферментов, поскольку они не индуцируются. Однако они представляют собой проблему из-за растущей распространенности среди клинических изолятов. Фермент придает устойчивость к цефалоспоринам третьего поколения, уреидо- и карбоксипенициллинам и не ингибируется обычными ингибиторами β-лактамаз.Цефалоспорины четвертого поколения сохраняют достаточную активность против дерепрессированных штаммов, но если штаммы также являются продуцентами БЛРС, они становятся устойчивыми к этому классу антибиотиков. Распространенность продуцентов БЛРС и СТХ-М составила примерно 5% изолятов в недавних исследованиях, и БЛРС чаще всего опосредованы плазмидами. Эти характеристики, связанные с частым эндогенным кишечным носительством E. cloacae , могут привести к аномально высоким уровням в кишечнике госпитализированных пациентов, особенно тех, кто получал цефалоспорины (Potron et al., 2013).

Ферментативный барьер и устойчивость к антибиотикам

Продукция β-лактамаз является важным механизмом, ответственным за устойчивость к β-лактамам у большинства этих видов. Штаммы E. aerogenes обладают широкой способностью вырабатывать механизмы устойчивости к антибиотикам (Miro et al., 1995). Они естественным образом экспрессируют хромосомную цефалоспориназу β-лактамазного типа AmpC на низком уровне (группа 1 Bush), которая индуцирует устойчивость к цефалоспоринам первого поколения (Freney et al., 1988).Хромосомные приобретенные механизмы резистентности к бета-лактамам вызывают перепроизводство хромосомной цефалоспориназы AmpC: это происходит в результате индукции во время лечения цефалоспоринами третьего поколения или в результате мутации в репрессоре AmpR и вызывает устойчивость почти ко всем бета-лактамам (Preston et al. ., 2000). Кроме того, было описано, что штаммов E. aerogenes , несущих ген цефалоспориназы AmpC, интегрировали ген хромосомного происхождения ( bla CMY-10) в большую плазмиду (130 т.п.н.), способствуя систематической передаче генов даже в отсутствие давления антибиотиков (Lee et al., 2003).

В 1993 г. появились первые случаи внутрибольничных инфекций, вызванных штаммами с резистентностью к обычным β-лактамным антибиотикам, обусловленным БЛРС (Pitout et al., 1998). Постоянно сообщалось о ESBL TEM-24, связанном с клональным распространением E. aerogenes во Франции (Neuwirth et al., 1996; Bosi et al., 1999; Bertrand et al., 2003). Другие ESBL типа TEM или типа CTX-M (ex CTX-M-2) часто идентифицируются, но TEM-24 остается связанным с предпочтительной конъюгативной плазмидой этого вида (Arpin et al., 2002; Дюмарш и др., 2002; Бьендо и др., 2008 г.; Канамори и др., 2012). Благодаря хорошо описанной модификации экспрессии поринов и недавнему распространению карбапенемаз, содержащих плазмиды, появился ряд устойчивых к имипенему клинических штаммов (Miro et al., 1995; Bornet et al., 2000; Biendo et al., 2008). ; Лавин и др., 2012). Карбапенемазы типов NDM и VIM теперь, как и предполагалось, описаны в E. aerogenes в Индии, а карбапенемазы группы сериновых протеаз как KPC или β-лактамазы класса D, обладающие свойствами карбапенемаз, как типы OXA-48, описаны в Европе/Азии. (Хаджурия и др., 2014; Торрес и др., 2014).

Подобно E. aerogenes , E. cloacae также обладает естественной устойчивостью к ампициллину, амоксициллин-клавулановой кислоте, цефалотину и цефокситину за счет низкой продукции природной индуцибельной цефалоспориназы группы Буша 1 (класс C). Они способны сверхпродуцировать β-лактамазы AmpC, блокируя репрессию хромосомного гена или приобретая переносимый ген ampC на плазмиды, придающие устойчивость к цефалоспоринам третьего поколения (Nauciel et al., 1985; Захер и Чимолаи, 1997). Только цефепим может сохранять свою активность (Сандерс и Сандерс, 1997). Клиническая резистентность к AmpC составляет 50% изолятов и часто сосуществует с экспрессией ESBL. В 1989 г. появились первые внутрибольничные изоляты, несущие плазмидные БЛРС, вызывающие также устойчивость к цефалоспоринам третьего поколения, за исключением цефамицинов (De Champs et al., 1989). Вместе эти ферменты ответственны за общую устойчивость ко всем бета-лактамам, кроме карбапенемов (Pitout et al., 1997). За последнее десятилетие E. cloacae стал третьим наиболее распространенным Enterobacteriaceae , устойчивым к цефалоспоринам третьего поколения с энтеросолюбильными E. coli и K. pneumoniae (Jarlier and INVS, 2014). Имипенем остается наиболее эффективной молекулой для лечения инфекций E. cloacae . С тех пор различные БЛРС типов TEM, SHV и CTX-M были охарактеризованы у E. cloacae , включая устойчивые к ингибиторам TEM или IRT (для устойчивых к ингибиторам TEM ; Arpin et al., 2002; Сабо и др., 2005 г.; Галас и др., 2008). Однако среди продуцентов ESBL в настоящее время идентифицированы некоторые субклоны, связанные с продукцией CTX-M-3 и 15, в то время как другие типы TEM или SHV (например, SHV-12) также связаны с изолятами, вовлеченными в эпидемические эпизоды. Диффузия E. cloacae , продуцирующих БЛРС CTX-M-15, является следствием широкого распространения идентичных или родственных плазмид, несущих ген CTX-M-15, впервые идентифицированный в эпидемическом клоне E. coli , и CTX- M β-лактамазы в настоящее время являются наиболее распространенными БЛРС во всем мире (Hammami et al., 2012).

В последние годы были идентифицированы клинические изоляты, резистентные к карбапенемазам (Nordmann et al., 1993; Galani et al., 2005). В 2010 году CDC впервые сообщил о носительстве NDM-1 у E. cloacae от пациентов, получивших медицинскую помощь в Индии. Особенно в Азии были описаны штаммы, несущие металло-β-лактамазы в виде ферментов типа IMP, NDM, GIM, VIM и серинкарбапенемазы типа KPC (Huang et al., 2012; Dai et al., 2013; Hamprecht et al. , 2013; Яскульский и др., 2013). Серинкарбапенемаза типа OXA-48 является наиболее распространенной, поскольку ее ген расположен на плазмиде, связанной с геном bla-CTX-M-15 , кодирующим ESBL, что объясняет ее распространение и связанную с ней резистентность (Potron et al., 2013; Торрес и др., 2014). Наблюдался скачок уровня устойчивости к имипенему у E. cloacae с 0,4 до 8% (Lee et al., 2005; Poirel et al., 2007; Robert et al., 2014). Эпидемическое исследование, касающееся инфекций кровотока E. cloacae , показало 25% выработку металло-β-лактамазы у соответствующих штаммов (Khajuria et al., 2014). Таким образом, снижение чувствительности к карбапенемам у 90 365 изолятов E. cloacae 90 366, полученных в больнице, может быть обусловлено ступенчатым накоплением детерминант МЛУ в разных клонах. На сегодняшний день E. cloacae являются вторыми Enterobacteriaceae , несущими карбапенемазы, и сообщалось о штаммах, коэкспрессирующих две карбапенемазы (Izdebski et al., 2014).

Что касается аминогликозидов, основной механизм устойчивости Enterobacteriaceae связан с ферментами, модифицирующими аминогликозиды, которые часто кодируются плазмидами, но он также может быть связан с мобильными элементами.Эти ферменты относятся к трем группам: ацетилтрансферазы (ацетилирование аминогруппы/ААС), фосфотрансферазы (фосфорилирование гидроксильной группы/АРН) и аденилилтрансферазы (аденилилирование гидроксильной группы/ААД или ANT). Обмен плазмидами и диссеминация транспозонов способствуют быстрому приобретению фенотипов резистентности (Mezzatesta et al., 2012).