Кисты яичников
Категория: Гинекология.
Киста яичника — широко распространенное заболевание у женщин детородного возраста. При этом 30% случаев образования кисты диагностируются у пациенток с регулярном менструальным циклом и 50% — с нарушенным. В период менопаузы заболевание может встречаться у 6% женщин.
По своему характеру кисты делят на функциональные и органические. Первые имеют временный характер и формируются из-за незначительного нарушения работы яичника. Функциональная киста обычно лечится оральными гормональными препаратами и самоликвидируется через один-два месяца. Но существуют также и кисты, не исчезающие более двух месяцев и требующие хирургического вмешательства. Их принято называть органическими.
Фолликулярная. Полость фолликулярной кисты имеет тонкие стенки с гладкой поверхностью, диаметром от двух до семи сантиметров. Иногда может образовываться срезу несколько фолликулярных кист, но они всегда однокамерные, без перегородок.
Киста желтого тела. Киста функционального характера. Киста желтого тела имеет утолщенные стенки и может быть от двух до семи сантиметров в диаметре. Внутренняя поверхность кисты нередко бывает желтого цвета, содержимое – светлое, а при кровоизлияниях – кровянистое.
Геморрагическая. Является следствием кровоизлияния внутри сформировавшейся фолликулярной кисты или кисты желтого тела.
Эндометриоидная. Образуется, когда ткани слизистой оболочки внутреннего слоя стенки матки растут в яичниках. Эндометриоидная киста часто заполнена темным содержимым, кровью, ее диаметр колеблется от двух до нескольких десятков сантиметров.
Дермоидная. Представляет собой заключенные в слизеобразную массу части эмбриональных зародышевых листов, производные соединительной ткани (жир, хрящи, кожу). Дермоидная киста обычно не достигает больших размеров, растет медленно.
Муцинозная. Доброкачественная эпителиальная опухоль. Полость этой кисты имеет неровную поверхность и заполнена муцином – слизеобразная жидкость, являющаяся секретом эпителия. Муцинозная киста может достигать довольно больших размеров и иметь несколько камер.
Серозная. Доброкачественная эпителиальная опухоль. Поверхность капсулы выстлана серозным эпителием. Содержит внутри прозрачную жидкость светло-соломенного цвета.
Эпителиальные опухоли. Развиваются из эпителиальных компонентов яичника. Могут быть доброкачественными, пограничными и злокачественными.
Герминогенные опухоли.
Причины
Причин развития кисты яичника – довольно много:
- нарушения гормонального фона и эндокринной системы
- ранняя менструация
- искусственное прерывание беременности , в том числе аборты
- нарушения функции щитовидной железы
- воспалительные заболевания и половые инфекции
Осложнения
Киста яичника может иметь различные осложнения:
- Некоторые виды кист при длительном существовании способны перерасти в злокачественные.
Следует помнить, что точным методом диагностики характера кисты может быть только гистологическое исследование. - Перекручивание ножки кисты, что может сопровождаться сильным болевым синдромом, разрывом кисты, следствием чего может стать развитие перитонита
- Бесплодие.
Следует помнить, что точным методом диагностики характера кисты может быть только гистологическое исследование.
Диагностика
Киста диагностируется следующими методами:
- Гинекологический осмотр. Позволяет определить болезненность внизу живота и увеличение придатков.
- УЗИ. Самый информативный метод, так как позволяет не только определить наличие кисты, но и наблюдать за ее развитием.
- Лапароскопия. Не только практически 100% метод диагностики кисты, но и метод ее лечения.
- Компьютерная томография или магнитно-резонансная томография. С помощью этих методов уточняют доброкачественность кисты, ее расположение, размер, структуру, контуры и другие показатели, необходимые для проведения операции.
Лечение
Выбор лечения кисты зависит от характера кисты, ее вида и развития возможных осложнений. Наиболее распространенные функциональные кисты обычно лечат с помощью оральных гормональных препаратов. Лечение этих кист может занимать от двух до трех месяцев, в зависимости от размера образования. При этом динамика лечения контролируется с помощью УЗИ. При неэффективности медикаментозного лечения рекомендовано хирургическое вмешательство.
Хирургический метод как основной чаще используется для лечения сложных кист органического характера. Современные технологии предполагают в таких случаях лапароскопическое вмешательство, позволяющее минимально повреждать здоровые ткани, свести к нулю осложнения от операции и минимизировать сроки госпитализации . В любом случае при проведении операции врачи постараются по возможности сохранить яичник и репродуктивные возможности пациентки.
В отделении ренгтгенхирургических методов диагностики и лечения ОКДЦ выполняются следующие виды операций при кистах и доброкачественных опухолях придатков матки:
- лапароскопическая энуаклеация кисты яичника
- лапароскопическая резекция яичника ( удаление части органа)
- лапароскопическая овариэктомия, аднексэктомия ( удаление яичника, придатков матки)
Во время операции на придатках матки ( яичник и маточная труба) обязательно проводится срочное гистологическое исследование, которое позволяет точно установить характер опухоли: доброкачественная, пограничная, либо злокачественная.
Это помогает избежать повторных оперативных вмешательств при выявлении пограничных и злокачественных опухолей придатков матки. В случае их обнаружения в отделении РХМДЛ выполняются радикальные операции, в том числе и высокотехнологичная: лапароскопическая экстирпация матки с придатками, оментэктомия ( удаление матки с придатками, большого сальника).
Диагноз киста яичника, как правило, звучит для женщины устрашающе. За этим диагнозом она чаще всего ожидает услышать не менее ужасное заключение — операция.
Всегда ли между диагнозом «киста яичника» и операцией можно ставить знак равенства?
Давайте разбираться!
Какие бывают кисты яичников?Ниже я приведу не общепринятую классификацию, а просто разделю образования яичников, чтобы было понятно.
- функциональные
- эндометриоидные
- доброкачественные опухоли
- злокачественные опухоли
- дермоиды
Видео версия:
К ним относятся два вида кист — фолликулярные кисты и кисты желтого тела.
В норме у каждой женщины в начале менструального цикла в яичниках начинают расти фолликулы (маленькие пузырьки в которых содержится яйцеклетка). Обычно в одном менструальном цикле растут несколько фолликулов и только один из них дорастает до 20 мм и в середине цикла лопается. Этот процесс называется овуляцией. Из лопнувшего фолликула выходит яйцеклетка и на его месте образуется другое образование — желтое тело. Желтое тело представляет из себя лопнувший, спавшийся фолликул, внутри которого находится немного крови, которая постепенно рассасывается. Желтое тело существует 10-12 дней и если беременность не наступила — оно регрессирует.
В процессе созревания фолликула и образования желтого тела могут возникать нарушения, приводящие к формированию кист.
Если фолликул дорастает до 20 мм и не лопается, а продолжает расти дальше, то такой фолликул превращается в кисту, которая и называется фолликулярной кистой.
Бывают случаи, когда фолликулярная киста лопается, и ее содержимое изливается в брюшную полость. При этом может возникнуть кровотечение, что потребует госпитализации в стационар. Поэтому если у вас обнаружили фолликулярную кисту яичника — следует воздержаться от физической нагрузки и бурных половых актов.
Киста желтого тела образуется практически также, как и фолликулярная киста яичника. Часто это связано с более выраженным кровоизлиянием в нее, или она просто увеличивается в размере под воздействием различных факторов. Кисты желтого тела также оперировать не следует, они, как правило, рассасываются самостоятельно в течение 2-3 месяцев.
Функциональные кисты яичника (фолликулярную и кисту желтого тела) оперируют только при возникновении осложнений на их фоне (кровотечение, нагноение и др.
) или если они не исчезают и не уменьшаются в размере более 4-6 месяцев. Такое встречается не так уж и часто, поэтому в большинстве случаев функциональные кисты яичников не оперируют!
Эндометриоидные кисты яичников
Видео версия:
Это доброкачественное образование яичника. Такие кисты еще называют «шоколадными», так как их содержимое — темная жидкость, напоминающая расплавленный шоколад. Такое содержимое кист связано с тем, что их внутренняя стенка состоит из таких же клеток, из каких состоит слизистая оболочка полости матки. Эти клетки также чувствительны к колебаниям гормонов и способны отторгаться в полость кисты на подобии менструации. То есть внутри кисты происходят маленькие менструации. По мере накопления содержимого кисты, она увеличивается в размере.
Чаще всего эндометриоидные кисты яичника бессимптомны, и их случайно находят при УЗИ. Они бывают двухсторонними и могут достигать больших размеров.
Скорость роста у таких кист разная и мало предсказуема. Некоторые кисты могут длительное время не увеличиваться и сохранять свой размер всю жизнь, немного уменьшившись после менопаузы. Эндометриоидные кисты имеют небольшой риск переродиться в злокачественную кисту яичника, чаще всего это встречается в позднем репродуктивном возрасте и после менопаузы.
Так как эндометриоидные кисты яичника чувствительны к половым гормонам в ряде случаев для их лечения используются препараты, которые временно вводят женщину в искусственную менопаузу (агонисты ГнРГ: золадекс, бусерелин, диферелин, люкрин-депо и др.), а также препараты, синтезированные из мужских половых гормонов. Медикаментозное лечение позволяет уменьшить размер кист, но, как правило, после прекращения лечения кисты начинают расти заново. Для предотвращения рецидивов после основного курса лечения назначают современные гормональные контрацептивы.
Все эндометриоидные кисты отвечают на лечение по-разному – могут существенно уменьшиться в размере, а могут, несмотря на лечение, остаться в прежних размерах.
Чаще эндометриоидные кисты яичника оперируют. Это относительно несложная операция, которая выполнятся лапароскопически (специальными инструментами, введенными в живот, через небольшие отверстия под контролем видеокамеры). Кисту вместе с ее капсулой вынимают из яичника, при этом яичник чаще всего сохраняет достаточное количество необходимой ему ткани. Если размеры кист очень большие, то бывает, что ткани яичника практически не удается найти. В этом случае удаляется весь яичник.
Относительно часто эндометриодные кисты после операции рецидивируют. Для предотвращения их повторного появления в послеоперационном периоде назначается курс препаратов, которые используются для медикаментозного лечения этих кист (агониты ГнРГ и производные мужских половых гормонов). Длительность такого противорецидивного курса лечения составляет от 3 до 6 месяцев.
Эндометриодиные кисты и беременность
Иногда возникает вопрос, как поступить в той ситуации, когда у женщины обнаруживается небольшая эндометриоидная киста яичника, и она планирует беременность.
Хирургическое лечение влечет за собой не только избавление от заболевания, но и часто порождает довольно серьезные проблемы, которые отражаются на возможности забеременеть. Спайки, которые в той или иной степени возникают после операции, могут сделать непроходимыми маточные трубы, из-за чего беременность может не наступить или развиться внематочная беременность. Кроме этого, избыточная коагуляция ложа кисты после ее удаления из яичника может повредить оставшуюся ткань, что отразится на функции яичника.
Поэтому, при наличии маленьких кист яичника возможно беременеть и уже после родов оценивать ее состояние и решать – стоит ли ее оперировать или можно дальше наблюдать за ней.
Истинные опухоли яичников
Видео версия:
Доброкачественные опухоли, как и злокачественные опухоли яичников оперируют всегда, и чем раньше они обнаружены, тем лучше. Как правило, опухоли яичников никак себя не проявляют и лишь иногда могут приводить к тянущим болям в животе или нарушению менструального цикла.
Такое «скрытное» поведение опухолей еще раз указывает на необходимость ежегодного УЗИ независимо от возраста. Еще раз повторю, хирургическое удаление опухолей на их ранних стадиях позволяет добиваться очень хорошего прогноза в лечении.
Есть такая «забавная» опухоль яичника — дермоид или «дермоидная киста», или «тератома». Она представляет собой округлое образование в яичнике, внутри которого содержится жидкость, в которой плавает жир, волосы, зубы, ногти — в общем различенный по составу набор «запасных частей». Эта киста формируется из оставшегося зачатка одной из эмбриональных тканей. Размер таких кист бывает разный от нескольких сантиметров до гигантских размеров. Такие кисты обычно удаляют хирургически. Отдельный вид таких кист «незрелые тератомы» — злокачественное образование.
Таким образом, функциональные кисты яичника — не оперируют (крайне редко). С маленькими эндометриоидными кистами можно беременеть. Все остальные «кисты» яичника надо оперировать не затягивая.
Эндометриоидная киста яичника и беременность
Киста – это вид патологического новообразования, имеющего доброкачественный характер.
Киста – это вид патологического новообразования, имеющего доброкачественный характер. Она представляет собой пузырек, наполненный жидкостью иногда с примесями других типов клеток или крови. Киста может иметь размер от совсем маленького в несколько миллиметров в диаметре до крупных и даже огромных образований (до 30 см).
Одним из часто встречающихся в гинекологии видов образований, которые требуют тщательной диагностики и лечения, являются эндометриозные или эндометриоидные кисты. Причиной возникновения этого новообразования является патология внутреннего слоя матки, а именно разрастание слизистой оболочки матки за ее естественные пределы. Попадание клеток эндометрия на фолликулы яичника провоцирует разрастание кисты на его поверхности.
Диагностика и лечение эндометриоидной кисты
Эндометриоидная киста может достигать больших размеров, как правило, она наполнена кровью.
Это образование одно из самых опасных и коварных, поскольку киста разрастается и существует риск серьезных осложнений. Киста – это одна из причин женского бесплодия, эндометриоидная киста яичника и беременность просто несовместимы, поскольку при этой патологии нарушается нормальное функционирование органов женской репродуктивной системы.
Эндометриоз и, как следствие, эндометриозхная киста являются последствиями гормонального дисбаланса и эндокринных нарушений в организме женщины. Чем раньше будет диагностирована и выявлена киста, тем вероятнее безоперационное медикаментозное лечение этой патологии. В медицинском центре киста легко поддается диагностике с помощью обследования УЗИ. При раннем выявлении кисты врач может назначить комплексное лечение, которое включает медикаментозную терапию и физиотерапевтические процедуры.
Для нормализации гормонального баланса, как правило, назначаются препараты, восстанавливающие нормальную работу эндокринных желез, имеющих непосредственное влияние на деятельность женской половой системы – яичников, надпочечников, щитовидной железы, гипофиза и гипоталамуса.
Если киста достигла больших критических размеров, и консервативное лечение не имеет воздействия, пациентке могут рекомендовать хирургическое лечение – лапароскопия кисты яичника. Эндоскопическая операция лапароскопия имеет целый ряд преимуществ:
- Избавление от кисты;
- Минимальные повреждения тканей;
- Быстрое восстановление;
ИНФОРМАЦИЯ О ПРОТИВОПОКАЗАНИЯХ ДАЕТСЯ НА ПРИЕМЕ У ВРАЧА
Объемные образования яичников
На детородный возраст приходится примерно две трети объемных образований яичников. Доброкачественными являются 80-85% этих образований. До 45 лет только 1 из 15 объемных образований яичников оказывается злокачественным.Проявления объемных образований яичников в большинстве случаев неспецифичны и стерты. Чаще всего это увеличение живота, боль, неприятные ощущения или чувство тяжести внизу живота, нарушения мочеиспускания или дефекации.
Опухолеподобные поражения яичников
К функциональным кистам яичников относятся фолликулярные кисты, кисты желтого тела и текалютеиновые кисты.
Все они не являются опухолями и подлежат в большинстве случаев консервативному лечению. Эпидемиология функциональных кист изучена плохо. Чаще других встречаются фолликулярные кисты. Их диаметр редко превышает 8 см. Обнаруживают их, как правило, случайно. Реже первыми проявлениями оказываются острая боль в животе и симптомы раздражения брюшины, свидетельствующие о разрыве кисты. Большинство фолликулярных кист подвергаются обратному развитию в течение 4-8 недель.
Кисты желтого тела встречаются реже, чем фолликулярные кисты яичников. Этот диагноз ставится в том случае, если диаметр желтого тела превышает 3 см. До появления чувствительных методов диагностики беременности был описан синдром, симулирующий внематочную беременность. Для него характерны боль внизу живота, задержка менструации, одностороннее объемное образование придатков матки (киста желтого тела). При разрыве кисты желтого тела, так называемой апоплексии яичника, возникает внутрибрюшинное кровотечение, требующее экстренной операции.
Риск разрыва выше у больных, получающих антикоагулянты. Чаще разрываются кисты правого яичника, в большинстве случаев это происходит на 20-26 день менструального цикла, нередко во время полового сношения.
Самыми редкими среди функциональных кист яичников являются текалютеиновые кисты. Они обычно возникают во время беременности, чаще бывают двусторонними. Текалютеиновые кисты обнаруживаются у 25% больных пузырным заносом и у 10% больных хориокарциномой. Они также наблюдаются при многоплодной беременности, сахарном диабете, несовместимости матери и плода по антигенам системы Rh, индукции овуляции кломифеном, хорионическим гонадотропином, менотропином, а также при применении аналогов гонадолиберина. Текалютеиновые кисты могут быть довольно большими (до 30 см в диаметре) и многокамерными. Обычно они самостоятельно подвергаются обратному развитию.
Монофазные комбинированные оральные контрацептивы значительно снижают риск функциональных кист яичников. Курение увеличивает риск возникновения функциональных кист вдвое.
Яичники нередко поражаются при эндометриозе. Эндометриоидные кисты яичников («шоколадные» кисты) могут достигать 6-8 см в диаметре. Они не подвергаются обратному развитию.Раньше при обнаружении двустороннего увеличения яичников и множественных кист сразу ставился диагноз синдрома поликистозных яичников. Сегодня его ставят только при сочетании гиперандрогении и хронической ановуляции после исключения гиперпролактинемии, опухолей и неклассических форм врожденной гиперплазии коры надпочечников, а внешний вид яичников является лишь одним из симптомов заболевания.
Киста яичника при беременности: опасна ли для малыша и как ее лечат в Израиле
Слово “киста” происходит от греческого слова “kystis”, что в переводе означает “пузырь”. Что такое киста яичника? Это доброкачественное образование с жидкостью внутри, которое располагается в левом или правом яичнике. Кисты могут развиваться в организме женщины как до, так и во время беременности. Существует несколько видов “пузырей”: одни из них не опасны для плода и будущей мамы и обычно исчезают сами по себе, в то время как обнаружение других может стать показанием к их оперативному удалению.
Существует несколько причин появления кист в организме. Но чаще всего “собака зарыта” в изменениях гормонального фона. Среди них:
- Заболевания эндокринной системы.
- Ранее наступление первой менструации.
- “Скачущие” даты начала ежемесячной менструации.
- Стресс.
Виды кист
Кисты яичника бывают органическими и функциональными.
Начнем с функциональных. Это фолликулярная и лютеиновая кисты. По словам гинекологов, функциональные кисты чаще всего развиваются на фоне различных изменений гормональной системы женщины. Когда происходит так называемый “дисбаланс” гормонов либо развивается воспалительный процесс.
Фолликулярная киста яичника образовывается из фолликула, который после выхода яйцеклетки в норме превращается в желтое тело. Но если овуляции нет, а фолликул продолжает расти — это может означать, что он преобразуется в фолликулярную кисту, размером до 5-6 см. Этот вид кист, как правило, может развиваться до беременности. К тому же часто бывает так, что его обнаруживают уже после наступления “интересного положения”. В большинстве случаев этот вид кисты исчезает без назначений врачей.
Что касается лютеиновой кисты — именно она в большинстве случаев образуется во время беременности. Это “пузырь”, размером до 8 см, который еще называют кистой “желтого тела”. Причиной его появления могут быть нарушения кровообращения и лимфотока в женских половых органах, стрессы, патологии эндокринной системы.
Лютеиновая киста обычно не требует медицинского вмешательства (удаления). Она исчезает самостоятельно, как только начинает формироваться плацента и активно вырабатывается гормон-прогестерон. Как правило, это происходит к 14-16 неделям беременности.
В отличие от функциональных, органические кисты могут быть опасны и при беременности особенно. Они не рассасываются без медицинского вмешательства, а также могут переродиться в злокачественные новообразования. Их появление, как правило, связано с различными поражениям яичников (в том числе, воспалительными и инфекционными заболеваниями).
Органические кисты бывают:
- Эндометриоидные. Такая киста представляет собой “пузырь” из клеток слизистой матки, наполненный темной жидкостью (с примесью крови). Возникает, как правило, как следствие заболевания — эндометриоза.
- Цистаденома яичника. Может увеличиваться и становиться злокачественной. Поэтому ее рекомендовано удалять. Цистаденома яичника представляет собой пузырь, наполненный серозной либо муцинозной жидкостью.
Эти два вида кист опасны при беременности. В первую очередь это проявляется в их разрастании.
По словам специалистов, цистаденома яичника и эндометриоидная киста могут быть размером до 30 см, вызывая постоянные болезненные ощущения у беременной женщины.
Кроме того, велика вероятность разрыва таких кист, вследствие чего их содержимое (жидкость, слизь, кровь) попадает в брюшную полость. Тогда показана незамедлительная операция независимо от срока беременности.
- Дермоидные. Это кисты, состоящие из частиц волос, кожи, ногтей. Они могут появляться в женском организме по причине различных нарушений эмбрионального развития плода еще в период его вынашивания. Размер такой кисты — до 15 см. Дермоидные кисты показаны к обязательному хирургическому удалению, так как могут преобразоваться в злокачественные опухоли.
- Параовариальные кисты не перерождаются в рак. Стенки такого “пузыря” не делятся, а растягиваются. Поэтому она может увеличиваться в размерах. Но несмотря на, казалось бы, безвредность, этот вид кист они не рассасывается без помощи врачебных назначений. Параовариальные кисты, как правило, образовываются не в самом яичнике, а рядом с ним.
Как проявляются кисты яичников при беременности
По словам специалистов-гинекоголов, довольно часто кисты не проявляются симптоматически, и при беременности в том числе. Как правило, они “дают о себе знать” лишь в случае, если произошел перекрут, разрыв ножки образования, а также если киста преобразовалась в рак. Как именно?
- Ноющими и режущими болями внизу живота, которые усиливаются во время полового акта.
- Неприятными ощущениями (нарушениями) при мочеиспускании.
ВРЕЗКА: Кстати, по словам специалистов, большие кисты — это прямое показание для планового Кесарева сечения, так как они могут вызвать осложнения:
- Перекрут ножки кисты. Это осложнение может быть вызвано ростом матки, которая смещает кисту с привычного места. Проявляется оно симптомами «острого» живота (постоянной резкой болью внизу живота, вынужденным положением (лежа на боку, с согнутыми в коленях ногами), повышением температуры.
- Разрыв кисты яичника. Характеризуется сильным внутренним кровотечением. Его симптомы:
- резкая боль
- бледность кожных покровов,
- слабость (вплоть до потери сознания),
- снижение артериального давления, учащение пульса.
При разрыве кисты требуется немедленное хирургическое вмешательство.
Возможна ли нормальная беременность при наличии кист
Так как кисты часто мешают появлению новых фолликулов в период овуляции — их наличие в яичниках может стать причиной бесплодия. Если же беременность наступила, израильские гинекологи рекомендуют регулярно проводить обследования организма (в том числе УЗИ), тщательно следя за “поведением” кист. Тогда шанс выносить и родить здорового малыша достаточно высок.
Для лечения кисты при беременности в Израиле применяется комплексный индивидуальный подход. Ведущие специалисты-гинекологи Первого медицинского центра Тель-Авива, в первую очередь, детально анализируют каждый случай согласно международным протоколам, с применением современного диагностического оборудования. Проводят УЗИ и лабораторные анализы, в том числе анализ крови на гормональный профиль, онкомаркеры.
Для медикаментозного лечения кисты яичника назначают оральные контрацептивы, а также обезболивающие и противовоспалительные препараты.
При необходимости кисты удаляют лапароскопическим (малоинвазивным) методом без разрезом с помощью проколов брюшной стенки. Это происходит, как правило, в случае если они достигли размера 7-8 см или более. Операцию проводят не раньше 14-16 недель вынашивания.
“Чтобы предотвратить опасность для плода, а также будущей мамы нужно регулярно наблюдаться и обследоваться у врача-гинеколога, который ведет беременность,”, — говорит Геннадий Битман, старший врач отделения гинекологии Первого медицинского центра Тель-Авива. Доктор Битман более 25 лет плодотворно занимается диагностикой и лечением различных патологий при беременности, в том числе при наличии кист в яичниках.
“Дело в том, что большие кисты, а также “пузыри” на ножках могут спровоцировать осложнения как в период беременности, так и в родах”, — продолжает доктор. Важно понимать, что предугадать то, как будет вести себя киста во время вынашивания плода очень сложно. Поэтому врач должен быть готов в любое время провести срочное хирургическое вмешательство и удалить ее”.
Израильские врачи также назначают пациенткам сохраняющую терапию и профилактические курсы в критические сроки беременности. Категорически не рекомендуются физические нагрузки, резкие наклоны, повороты.
Интегративный обзор (эндометриоз и рак яичников)
Эпидемиологические доказательства
Эндометриоз связан с повышенным риском развития эпителиального рака яичников (EOC). Kumar et al показали, что до 19% EOC были связаны с эндометриозом, в то время как Melin et al также сообщили, что более молодые женщины с диагнозом эндометриоз имеют повышенный риск развития рака яичников, связанного с эндометриозом (EOAC).
Пациенты с тканевым эндометриозом также подвергаются повышенному риску по сравнению с женщинами с напомнимым эндометриозом и / или самопровозглашенным эндометриозом.Это утверждение основано на исследовании, опубликованном Lee с соавторами (2015), который описал средний интервал между датой индекса когорты и возникновением EOC 1203,5 дней для отозванного и 14 дней для тканевого эндометриоза; у женщин без эндометриоза этот интервал оставался относительно постоянным и составлял от 3381 до 3469 дней.
EOC обычно обнаруживается на более ранних стадиях. Согласно Acién et al., (2015), пациенты с EOC моложе, что позволяет предположить, что они, возможно, являются промежуточной стадией патологического прогрессирования.
Исследование, в котором изучалась степень риска рака яичников, эндометрия, груди и колоректального рака у женщин с впервые диагностированным эндометриозом или аденомиозом, обнаружило связь между эндометриозом яичников и раком яичников (Kok et al., 2015). Тем не менее, многие исследования имеют важные ограничения, связанные с небольшими размерами выборки (Buis et al., 2013), и из-за несогласованности данных, найденных в литературе, Европейское общество репродукции человека и эмбриологии рекомендует информировать женщин об отсутствии доказательства того, что эндометриоз увеличивает заболеваемость раком (Dunselman et al., 2014).
Гистологические подтипы
Рак яичников имеет несколько гистологических подтипов, но эндометриоидные и светлоклеточные, вероятно, наиболее изучены из них. Отчеты Scarfone et al., (2014), которые сосредоточились на подтипе эндометриоидов, предполагают, что эндометриоидная карцинома, ассоциированная с эндометриозом (EAEC), имеет клинические признаки, отличные от таковых для эндометриоидной карциномы, не связанной с эндометриозом (NEAEC). Более того, исследование, проведенное его командой, с участием как пациентов с ЕАЕС, так и случаев светлоклеточной карциномы, связанной с эндометриозом (EACCC), предполагает, что эти гистологические подтипы следует рассматривать как два разных клинических объекта, поскольку их единственная перекрывающаяся характеристика — более высокая распространенность в более молодые женщины по сравнению со случаями, не связанными с эндометриозом.
EAEC обычно выявляется на более ранних стадиях и имеет более высокую частоту синхронных опухолей эндометрия. EACCC, в свою очередь, клинически представляет собой образование в малом тазу без асцита и имеет лучшую выживаемость, чем опухоли, не связанные с эндометриозом. Это может быть связано с тем, что за женщинами с эндометриозом обычно более внимательно наблюдают врачи; это исследование, однако, не смогло провести статистический анализ из-за небольшого размера выборки. Кроме того, в другом исследовании было замечено, что 41.4% и 3,8% эндометриоидной карциномы (EC) и светлоклеточной карциномы (CCC), соответственно, были представлены синхронным раком эндометрия. Это может произойти из-за высокой концентрации эстрогена при заболевании, что приводит к злокачественному разрастанию эндометриоидных кист; или из-за мутаций в гене ARID1A и последующей потери экспрессии BAF250a. Кроме того, Davis et al. (2014) показали, что первичные асинхронные злокачественные новообразования чаще встречаются у пациентов с раком, связанным с эндометриозом.
Присутствует около 42% CCC с потерей экспрессии белка BAF250a. Сяо и др. Также предположили, что CCC возникает из HNF-1β-положительных эпителиальных клеток, тогда как EC возникает из HNF-1β-отрицательных клеток.
Было показано, что карцинома, связанная с эндометриозом, чаще бывает односторонней, тогда как случаи без эндометриоза, как правило, двусторонние и с асцитом. Это можно объяснить тем фактом, что те, которые не связаны с эндометриозом, растут внутри кисты, в то время как те, которые связаны с заболеванием, возникают из кисты.Davis et al. (2014) предположили, что женщины с раком, связанным с эндометриозом, имеют лучший прогноз и более высокие показатели выживаемости по сравнению с пациентами с раком, не связанным с эндометриозом, из-за ранней диагностики. Однако прогноз и выживаемость не различались между группами, несмотря на то, что пациенты с не связанными с эндометриозом раками имели более высокую частоту рецидивов.
Женщины с EAOC, вероятно, менее восприимчивы к стандартным схемам химиотерапии с схемами на основе платины / таксана (Lowery et al., 2012), с более высокими показателями устойчивости к платине у пациентов с CCC (Davis et al., 2014). Следовательно, согласно рекомендациям доктора медицины Андерсона, пациенты с ССС получают более эффективное лечение при использовании лучевой терапии.
Молекулярные, генетические и воспалительные механизмы
Точный механизм, с помощью которого происходит злокачественная трансформация при эндометриозе, еще не продемонстрирован. Однако Xiao et al. Сообщили, что потеря белка BAF250a, активация HNF-1β и потеря рецепторов эстрогена являются обычными явлениями при атипичном эндометриозе.
Предраковая клетка должна претерпеть несколько изменений, чтобы опухоль могла развиться. Такие изменения могут иметь несколько основных механизмов, но один из наиболее изученных относится к окислительному стрессу, который может быть связан с генетическими аномалиями.
В EOC обычно предполагаемый патогенный путь связан с эстрогеном, учитывая мутации, наблюдаемые в β-катенине (присутствует в 60% случаев, связанных с эндометриозом (Matsumoto et al., 2015), и генах PTEN. CCC.Железо, вырабатываемое в жидкости эндометриоидных кист, способствует окислительному стрессу, который может вызывать генетические мутации. Следовательно, связь опосредованного железом окисления из-за повторяющихся кровоизлияний, возникающих при эндометриозе, а также подавление рецепторов эстрогена, предполагается как причины развития CCC (Scarfone et al), наряду с регургитацией эндометрия. клетки от ранее существовавшего эндометриоза (Kajihara et al., (2012)). С другой стороны, эндометриоидный подтип, связанный с эндометриозом, должен быть вызван мюллеровской метаплазией.
Вопреки распространенному мнению, Гуо и др. (2014) сообщили, что рак яичников (серозный, эндометриоидный и светлоклеточный) происходит из маточных труб и эндометрия, а не из самого яичника.
Учитывая, что окислительный стресс может быть связан с генетическими изменениями, разумно отметить и прокомментировать часть таких затронутых генов. показаны гены, упомянутые в этом обзоре, и краткое изложение их физиологической роли. Их связь с канцерогенезом цитируется и обсуждается далее в ходе исследования.
Таблица 2
Гены, связанные с канцерогенезом, и сводка их физиологических ролей
| Ген | Роль |
|---|---|
| CCL14 | Рекрутирование моноцитов в очаги поражения и инфекции. По-видимому, является биомаркером эндометриоза и связанного с эндометриозом рака яичников, поскольку он задействует компоненты иммунной системы из-за своего воздействия на действующие на опухоль хемокины. |
| SICA2 | Рекрутирование моноцитов в очаги поражения и инфекции.По-видимому, является биомаркером эндометриоза и связанного с эндометриозом рака яичников, поскольку он задействует компоненты иммунной системы из-за своего воздействия на действующие на опухоль хемокины. |
| StAR | Регулирует быстрое увеличение синтеза прегнолона, стимулируемое трофическими гормонами, образующимися в коре надпочечников. |
| SPINT1 | Блокирует производство биологически активного HGF. HGF стимулирует взаимодействие между опухолевыми клетками, матриксными адгезиями, миграцией и ангиогенезом. |
| Кератин 8 | Участвует в подвижности клеток и прогрессировании рака. |
| FoxM1B | Регулирует экспрессию генов, необходимых для репликации ДНК в клеточном цикле и митозе. Отмечен при нескольких типах рака. |
| FOLR1 | Опосредует распределение 5-метилтетрагидрофолата внутри клеток. Биомаркер рака яичников. |
| CRABP1 | Белок, связывающий ретиноевую кислоту.Связывание ретиноевой кислоты, по-видимому, играет роль в пролиферации клеток. |
| Claudin-7 | Клаудины участвуют в образовании соединений эпителиальных клеток. Kominsky et al. Сообщили о сниженной экспрессии клаудина-7 при инвазивной протоковой карциноме груди по сравнению с нормальной тканью груди. |
| eEF1A2 | Онкоген в патогенезе рака яичников. |
| PTCh3 | Участвует в передаче сигналов hedgehog и модулирует туморогенез при наличии гаплонедостаточности Ptch2 в медуллобластомах и других опухолях. |
| PPP1R1AB | Ингибитор протеинфосфатазы 1, необходимый для миграции и ретракции клеток. |
| XRCC5 | Субъединица АТФ-зависимого гетеродимера Ku геликазы ДНК. |
| ARID1A | Часть семейства SWI / SNF, которая регулирует транскрипцию определенных генов путем изменения их структуры хроматина. |
| RUNX3 | Коды для фактора транскрипции, связанного с runt, члена семейства доменов runt. |
В EACCC встречается более высокая частота мутаций AID1A, чем в EC и EAEC. EAEC, в свою очередь, имеет более частые мутации в генах PTEN, KRas и β-катенина.
Было высказано предположение, что мутации β-catenin и PIK3CA связаны с начальными событиями в генезе EC; мутации в последнем обнаружены в 27,3% EOC и 36,4% яичникового CCC, как сообщили Matsumoto et al. (2015) в поперечном анализе 83 женщин с EC и CCC.
Worley Jr et al., (2015) продемонстрировали, что экспрессия белка, кодируемого ARID1A, снижена в ССС яичников. Эта группа заметила, что потеря функции этого гена также присутствует в эндометриоидных поражениях, расположенных рядом с первичным очагом злокачественности (непрерывный эндометриоз), предполагая, что ARID1A возникает на ранней стадии онкогенеза и что в сочетании с другой генетической мутацией (гипотеза двух ударов), приводит к болезни (Chene et al., 2015). Мутации ARID1A были обнаружены в 41–57% случаев КК яичников, 30–48% ЭК яичников, приблизительно 40% при смежном эндометриозе и 15–20% пациентов с доброкачественной кистой яичников.
Chene et al., (2015) также предположили, что пациентов с мутациями ARID1A при явно доброкачественном эндометриозе следует рассматривать как группы риска дальнейшей злокачественной трансформации.
Тем не менее, согласно результатам, опубликованным Chene et al., (2015), по-видимому, существует связь между мутациями ARID1A и потерей экспрессии BAF250a, отслеживаемая с помощью иммуногистохимии. Утрата функции этого белка, помимо изменений в γh3AX, активации pAKT и активации путей апоптоза, по-видимому, является ранними молекулярными событиями в EAOC.Wiegand et al. Сообщили, что мутации ARID1A и потеря его белка BAF250a являются наиболее частым молекулярным событием в развитии CCC и EC яичников. Однако белок BAF250a не имеет абсолютно никакого отношения к гену ARID1A, учитывая, что потеря экспрессии белка отмечается примерно в 70% опухолей с мутациями в этом гене. (Лоури и др., 2012).
Lowery et al., (2012) предположили, что CCC и EC яичников будут иметь разную этиологию в зависимости от того, происходит ли потеря экспрессии BAF250a, учитывая сложную роль этого белка в ремоделировании хроматина и регуляции транскрипции некоторых других гены.Chene et al. (2015) продемонстрировали, что потеря BAF250a присутствует в 22% случаев EC, 47% CCC, 44% случаев смежного эндометриоза и 8% случаев доброкачественных кист яичников; в то время как Lowery et al. (2012) сообщили об отсутствии убедительной связи между экспрессией BAF250a и эпидемиологическими факторами риска в отношении эндометриоза и рака яичников.
Ранняя активация пути PI3K / AKT была обнаружена при смежном эндометриозе и EAOC. Ямамото и др. Описали соматические мутации в PIK3CA в 40% CCC, и в этой группе более 70% пациентов имели дефицит ARID1A.Также было описано, что PIK3CA возникают на ранних стадиях развития атипичного эндометриоза.
Метилирование RUNX3 и потеря его экспрессии белка были более частыми при EAOC, чем при доброкачественном эндометриозе яичников. Однако высокий процент мутаций RUNX3 был обнаружен у женщин с доброкачественным эндометриозом яичников, что позволяет предположить, что эпигенетические изменения в предраковых поражениях могут привести к появлению у пациентов аномальных паттернов метилирования. Метилирование RUNX3 — раннее событие в патогенезе EAOC.
Suzuki et al. Описали, что частота метилирования промотора RUNX3 была выше у пациентов с эндометриозом, чем у пациентов без этого заболевания.
Гиперметилирование RUNX3 тесно связано с метаболизмом эстрогена, и эпигенетическая инактивация этого гена имеет жизненно важное значение для злокачественной трансформации эндометриоидного яичника. Молекулярные изменения в эутопической ткани эндометрия могут быть источником злокачественных трансформаций эктопического эндометрия; и как эктопический, так и эутопический эндометрий могут быть синхронно затронуты гиперметилированием RUNX3.
Гены eEF1A2, PTCh3, PPP1R1AB и XRCC5 были сверхэкспрессированы в образцах OCCC-ассоциированного эндометриоза hwne по сравнению с образцами безракового эндометриоза.
Ген StAR экспрессировался плохо, а гены SPINT1, Keratin 8, FoxM1B, FOLR1, CRABP1 и Claudin-7 были больше экспрессированы при EAOC и раке яичников, но не при эндометриозе или доброкачественных поражениях яичников. Такие гены рассматриваются как потенциальные биомаркеры, которые можно использовать для дифференциации доброкачественных и злокачественных поражений яичников, а также для прогнозирования развития рака яичников у женщин с эндометриозом.
Набор генов h4K27me3 подавлялся в светлоклеточных раковых клетках, но экспрессировался в эндометриоидных клетках. Senthong и др. Продемонстрировали, что гипометилирование LINE-1 происходит на начальных стадиях рака яичников, ассоциированного с эндометриозом.
В предыдущем исследовании Guo et al. Сообщалось о более высоких показателях метилирования hMLh2 в эутопических тканях эндометрия у пациентов с EAOC, чем у пациентов с доброкачественным эндометриозом яичников.
Большинство видов рака, связанных с мутациями BRCA-1/2, представляют собой серозные поражения высокой степени (Lowery et al, 2012).
Dinulescu et al. Показали, что мутации в онкогене K-ras приводят к раку яичников у мышей с нокаутом.
Помимо генетических факторов, разумно прокомментировать опухолевые маркеры и белковые изменения, которые происходят при канцерогенезе EAOC.
Сообщалось, что уровни маркера h-KIM-1 заметно выше в ССС, чем в нормальной или эндометриоидной ткани яичников. Хотя такой маркер более специфичен для CCC, не было различий в его экспрессии для разных подтипов рака яичников.Его сверхэкспрессия была названа поздним событием онкогенеза. Биомаркер ER, в свою очередь, был подавлен в CCC по сравнению с нормальным яичником, эндометриоидным яичником и яичником с другими гистологическими подтипами рака. Экспрессия такого маркера оставалась высокой в эндометриоидных поражениях, независимо от того, были ли они расположены рядом или далеко от опухоли; но терялся в светлых клетках, что позволяет предположить, что это поздний биомаркер.
Экспрессия белков pAKT, γh3AX, BIM и BAX увеличивалась при EAOC и смежном эндометриозе; экспрессия pATM, pCHK2 и Bcl2, с другой стороны, была снижена.Факторы проапоптотической активации, такие как BAX, BIM и γh3AX, более выражены при непрерывном эндометриозе, чем при связанном с эндометриозом раке яичников, и их следует рассматривать как начальный барьер, защищающий преинвазивные эндометриоидные поражения от канцерогенеза.
Фактор роста TDGF1 был недоэкспрессирован при эндометриозе и EAOC; его роли связаны с трансформацией клеток и онкогенезом.
Эндометриоз связан с повышенным риском развития эпителиального рака яичников (ЭРЯ), в основном эндометриоидного и светлоклеточного рака.Это может произойти из-за высокой концентрации эстрогена при заболевании, что приводит к злокачественному разрастанию эндометриоидных кист; или из-за мутаций в гене ARID1A и последующей потери экспрессии BAF250a. Железо в жидкости эндометриоидных кист способствует окислительному стрессу, который, в свою очередь, может привести к генетическим мутациям и злокачественным кистам яичников.
Кисты яичников: каковы риски?
По данным Управления по охране здоровья женщин Министерства здравоохранения и социальных служб США, кисты яичников очень распространены у женщин с регулярными менструациями.У большинства женщин в течение жизни образуется по крайней мере одна киста — наполненные жидкостью мешочки, размер которых может варьироваться от горошины до апельсина, но в большинстве случаев кисты безболезненны и не вызывают никаких симптомов. Фактически, большинство женщин даже не подозревают о наличии кисты, если только не возникнет проблема, которая заставляет кисту разрастаться, или если образуются множественные кисты. И еще одна хорошая новость — по большей части эти кисты не вызывают рак и не влияют на фертильность или здоровую беременность.
Наиболее распространенные кисты яичников называются функциональными кистами, которые включают кисты желтого тела и фолликулярные кисты.Функциональные кисты возникают у женщин, у которых все еще есть менструальный цикл, и большинство этих кист исчезают сами по себе. Другие типы кист включают цистаденомы (доброкачественные новообразования, которые иногда могут становиться довольно большими) и дермоидные кисты (содержащие различные типы тканей, включая волосы, кожу и зубы).
«К счастью, эти типы кист обычно не связаны с бесплодием или раком, и большинство женщин могут завершить здоровую беременность до срока, если у нее киста яичника», — говорит доктор.Питер Фредерик, директор отделения малоинвазивной хирургии отделения гинекологической онкологии. «Кисты яичников обычно наблюдаются во время беременности, и подавляющее большинство из них не вызывают никаких проблем», — говорит доктор Фредерик. «Если киста яичника становится достаточно большой, может возникнуть риск ее разрыва. В редких случаях ствол яичника может искривляться, блокируя кровоснабжение кисты и вызывая боль в животе или тазу. Будет ли киста удалена или наблюдаться во время беременности на этом этапе, зависит от различных факторов, таких как размер и внешний вид кисты, а также от того, как далеко продвинулась беременность.”
Никогда не пропустите еще один блог Обсуждения рака!
Подпишитесь на нашу ежемесячную электронную новостную рассылку Cancer Talk.
Подписаться!Доктор Фредерик отмечает, что большинство кист яичников не оказывают никакого отрицательного влияния на фертильность. Однако, если кисты связаны с такими состояниями, как эндометриоз или синдром поликистозных яичников (СПКЯ), может быть повышенный риск бесплодия. При эндометриозе ткань, выстилающая внутреннюю часть матки (эндометрий), растет за пределами матки.Если эта ткань находится в яичниках, это может привести к образованию кист, называемых эндометриомами. При СПКЯ могут быть множественные маленькие кисты на яичниках, а также повышение уровня определенных гормонов, которые могут повлиять на овуляцию.
Большинство кист яичников проявляются бессимптомно и могут быть обнаружены при обычном обследовании или при визуализации, выполненной по другой причине. Когда симптомы действительно возникают, они могут включать боль в области таза, боль во время полового акта, вздутие живота или наполненность, болезненные испражнения или проблемы с мочеиспусканием.«Если эти симптомы серьезны или сохраняются в течение 12 или более дней в течение 30-дневного периода, важно уведомить об этом вашего поставщика медицинских услуг», — говорит доктор Фредерик.
Увеличивают ли кисты яичников риск рака? «Кисты яичников сами по себе не вызывают рак, но здесь есть два предостережения, — говорит доктор Фредерик. «Во-первых, некоторые состояния, связанные с кистами яичников, также связаны с повышенным риском развития рака. Например, эндометриоз был связан с небольшим повышением риска рака яичников, а СПКЯ связан с повышенным риском рака эндометрия.Во-вторых, иногда бывает трудно отличить доброкачественную кисту яичника от злокачественного образования на яичнике. В зависимости от появления новообразования на снимках и других факторов риска, ваш лечащий врач может заказать дополнительные тесты для уточнения вероятности рака, провести диагностическую операцию или направить вас к другому специалисту, например, онкологу, для лечения ».
Чтобы снизить частоту возникновения кист яичников, женщинам могут быть рекомендованы пероральные противозачаточные таблетки для предотвращения овуляции, которые могут снизить частоту образования новых функциональных кист в будущем.Хирургическое удаление яичников также снижает риск образования кист, но это делается только при определенных обстоятельствах.
Команда сертифицированных гинекологов-онкологов в Розуэлл-Парке, специализирующихся на онкологических заболеваниях женской репродуктивной системы, занимается обследованием и лечением женщин с новообразованиями в тазовой области, которые могут быть подвержены риску рака яичников. «В Розуэлл-парке также есть команда сертифицированных консультантов по генетике, которые могут оценить и проконсультировать женщин, чей личный или семейный анамнез может повысить риск развития рака яичников в будущем.К счастью, большинство кист яичников доброкачественные и не требуют хирургического вмешательства, но иногда решение о проведении операции может быть сложным и требует опыта и знаний », — говорит доктор Фредерик.
Профилактический эффект подавления овуляции и менструации во время репродуктивной жизни
Хотя эндометриоз часто поражает несколько участков в тазу, злокачественные новообразования, связанные с этим заболеванием, в основном ограничиваются яичниками и развиваются из эндометриомы.Эндометриомы представляют в 2-3 раза повышенный риск трансформации при светлоклеточном, эндометриоидном и, возможно, низкосортном серозном раке яичников, но не при муцинозном раке яичников. Эти последние виды рака в некоторых аспектах отличаются от других видов эпителиального рака яичников, поскольку они, по-видимому, не уменьшаются за счет подавления овуляции и менструации. Поэтапный процесс трансформации от типичной эндометриомы через атипичную эндометриому к раку яичников, по-видимому, в основном связан с окислительным стрессом, воспалением, гиперэстрогенизмом и специфическими молекулярными изменениями.В частности, активация онкогенных путей KRAS и PI3K и инактивация генов-супрессоров опухолей PTEN и ARID1A предполагаются в качестве основных патогенетических механизмов светлоклеточного и эндометриоидного рака яичников, связанного с эндометриозом. Риск эндометриом и связанных с ними рака яичников, по-видимому, сильно и одинаково снижается за счет подавления овуляции и ретроградной менструации, что указывает на общий патогенетический механизм и общие возможные профилактические стратегии во время репродуктивной жизни.
1. Введение
Эндометриоз — распространенное эстроген-зависимое заболевание репродуктивного возраста, которым страдают до 15% женщин [1]. Это число может увеличиваться в определенных условиях, например, у бесплодных субъектов или у женщин, которым требуются гормональные контрацептивы [2]. Эндометриоз связан с тазовой болью, хотя иногда он протекает полностью бессимптомно, и бесплодием. Тазовая боль может быть представлена дисменореей, диспареунией, хронической тазовой болью, дисхезией и дизурией и может влиять на качество жизни пациентов [3].Бремя эндометриоза во время репродуктивной жизни меняется после менопаузы, когда стероидные гормоны яичников перестают стимулировать поражения, и основная проблема связана с риском злокачественной трансформации [4].
Эндометриоз характеризуется наличием и / или разрастанием ткани эндометрия (как желез, так и стромы) за пределами полости матки, что вызывает хроническое воспаление внутри или снаружи таза [1]. Несмотря на 90-летние исследования, патогенез этого заболевания до сих пор в значительной степени неизвестен.Наиболее широко распространенной теорией развития эндометриоза в целом остается теория, первоначально предложенная Сэмпсоном в 1927 г. [5]. Сэмпсон предположил, что болезнь возникает из-за регургитации клеток эндометрия через фаллопиевы трубы во время менструации. Эта теория подтверждается некоторыми общими анатомическими данными: эндометриоз чаще встречается у пациентов с мюллеровыми врожденными аномалиями [6], в матке с ретроградным паттерном сократимости миометрия [7] или, в частности, у пациенток с конформациями матки [8].С другой стороны, эта теория не подходит для всех случаев эндометриоза, как у пациентов с синдромом Рокитанского-Кустера-Хаузера, у которых отсутствует функциональный эндометрий, что предполагает маловероятность того, что трубная регургитация является единственным механизмом, участвующим в развитие эндометриоза [9]. Вероятно, что эндометриоз — это не единичное заболевание, а состоит из разных субъектов с совершенно разными патогенами. Действительно, традиционно описывались три различных вида эндометриоза: яичниковый, перитонеальный и ректовагинальный эндометриоз [10].Хотя эндометриоз часто поражает несколько участков в тазу, злокачественные новообразования, связанные с этим заболеванием, в основном ограничиваются яичниками и развиваются из эндометриомы [11]. Причины, по которым злокачественное новообразование развивается только в форме эндометриоза яичников, в значительной степени неизвестны, но, вероятно, из-за особой микросреды, присутствующей в этом конкретном месте.
Цель этого обзора — выделить интересную взаимосвязь между эндометриомами яичников и раком яичников, ассоциированным с эндометриозом (EAOC): начиная с их патогенеза, параллельно оценивая их связь с менструацией и овуляцией, и заканчивая предложениями по возможным общим профилактическим стратегиям. .
2. Эндометриома яичника
2.1. Патогенез эндометриомы яичников
Эндометриомы яичников, также известные как «шоколадные кисты», представляют собой доброкачественные кисты яичников, содержащие густую застарелую кровь, которая выглядит как коричневая жидкость. Патогенез эндометриомы яичника — постоянный источник противоречий. Теории, предложенные Hughesdon [12], Brosens et al. [13], Нежат и др. [14] и Vercellini et al. [15] сходятся во мнении о происхождении кистозного содержимого: регургитация эндометрия.И наоборот, механизм развития кист в этих теориях различается.
Hughesdon в 1957 году [12] предположил, что эндометриальные имплантаты, расположенные на поверхности яичника, вызывают постепенную инвагинацию коры яичника, которая приводит к псевдокисте. Brosens et al. [13], в согласии с Hughesdon, сообщили о менструальном выделении и скоплении крови в месте установки имплантата из-за оварископии. С другой стороны, Nezhat et al. [14] предположили, что эндометриомы могут развиваться в результате вторичного поражения функциональных кист яичников, в то время как Vercellini et al.[15] выдвинули гипотезу развития именно от геморрагических желтых тел, во-первых, предполагая возможную связь между овуляцией и эндометриомами.
Nisolle и Donnez в 1997 году опубликовали совершенно иную гипотезу о развитии эндометриомы: целомическая метаплазия инвагинированного поверхностного эпителия яичников в типичном железистом эпителии и строме, что исключает возможное участие ретроградной менструации в патогенезе эндометриомы [16].
С гистопатологической точки зрения «атипичные эндометриомы» считаются предшественниками большинства эндометриоидных и светлоклеточных рака яичников.Риск злокачественной трансформации атипичных эндометриом увеличивается примерно в 4 раза. Имеются гистологические доказательства перехода от эндометриоза через атипичный эндометриоз к EAOC [17]. Наиболее важными характеристиками эпителия эндометрия для изучения злокачественной трансформации являются цитологическая атипия и / или гиперплазия [18]. Умеренная атипия (часто реактивная) характеризуется слоем уплощенных или кубовидных клеток с большим плеоморфным и гиперхроматическим ядром; наоборот, тяжелая атипия, которую можно рассматривать как предраковое поражение, характеризуется наличием клеток с бледным или плеоморфным и гиперхроматическим ядром, эозинофильной цитоплазмой и внутрипросветными выступами (рис. 1).Thomas и Campbell [19] классифицировали атипичный эндометриоз на основании следующих гистологических критериев: большое ядро, гиперхроматическое или бледное, с усиленным плеоморфизмом, уменьшение соотношения цитоплазма / ядро и клеточная стратификация. Наличие гиперплазии в железистом эпителии встречается реже, но описывается при некоторых атипичных эндометриомах (рис. 1). В обзоре большой серии исследований сообщается, что приблизительно 8% эндометриом содержат атипичный эндометриоз [20].Повышение осведомленности о характеристиках атипичных эндометриом улучшит раннее выявление пациентов с эндометриозом, которые подвержены риску EAOC. Предлагаемый пошаговый процесс трансформации ретроградной менструации в рак яичников представлен на рисунке 2.
2.2. Влияние подавления овуляции на развитие эндометриомы
Эндометриоз сильно коррелирует с бесплодием и недоношенностью в анамнезе [1]. К сожалению, меры профилактики эндометриомы до постановки клинического диагноза неизвестны.
Первоначально предполагалось, что те, кто в прошлом принимали оральные контрацептивы, подвергаются более высокому риску развития эндометриоза. Объяснение этой парадигмы состоит в том, что дисменорея как причина для начала применения эстропрогестинов значительно чаще встречается у женщин с эндометриозом, чем у женщин без заболевания («дилемма причинно-следственной связи курицы или яйца») [21].
Хорошей моделью «нулевого времени» in vivo для изучения развития эндометриомы является период после консервативной операции по удалению эндометриомы и риск рецидива.Несколько исследований продемонстрировали важное снижение рецидива кисты после операции по поводу цистэктомии в случае длительного подавления овуляции, например, при использовании противозачаточных таблеток с эстропрогестином. Недавний метаанализ выявил рецидив эндометриомы через год после операции у 8% «всегда» пользователей оральных контрацептивов и у 34% женщин, которые не использовали их (объединенное отношение шансов 0,12; 95% доверительный интервал 0,05–0,29) [22 ]. Такая частота рецидивов, даже при постоянном подавлении овуляции, может указывать на то, что овуляция — не единственный механизм, участвующий в развитии эндометриомы.Однако нельзя исключить наличие систематической ошибки, такой как наличие остаточной кисты после неполной операции.
Прогестин (диеногест), вводимый в дозах, способных ингибировать овуляцию, продемонстрировал свою эффективность в снижении стадии эндометриоза, что было оценено лапароскопически по пересмотренной шкале Американского общества фертильности (rAFS) [23]. Кроме того, при постоянном приеме только прогестинов, таких как норэтистерона ацетат и диеногест [23], уменьшаются болевые симптомы, связанные с эндометриозом.Таблетки для перорального приема, содержащие диеногест, подавляют овуляцию и поддерживают циклические менструальные кровотечения. Тем не менее, он очень эффективен в борьбе с болью, связанной с заболеванием, в частности с дисменореей, хронической тазовой болью и диспареунией, а также в улучшении качества жизни [24].
Терапия агонистами GnRH, вызывающая аменорею и ановуляцию, является высокоэффективным вариантом лечения для многих пациентов с эндометриозом, но она сопровождается незначительными побочными эффектами в виде потери костной массы и симптомов менопаузы.По этим причинам его использование не должно превышать шести месяцев [25].
2.3. Влияние ингибирования менструации на развитие эндометриомы
При эндометриозе циклическое кровотечение может быть связано с ретроградным падением крови, содержащей цитокины и другие медиаторы воспаления, секретируемые ишемическим эндометрием. Соответственно, предотвращение менструального кровотечения может улучшить контроль над заболеванием и может усилить эффект лечения боли.
В литературе нет данных о влиянии стерилизации маточных труб и последующем риске развития эндометриомы, но есть случаи, описывающие рецидив эндометриоза после гистерэктомии.Вероятно, рецидив заболевания после гистерэктомии может быть связан с сохранением заболевания [26].
После консервативной хирургии продолжительное, а не циклическое введение гормональных контрацептивов, избегающее циклических менструальных кровотечений, связано с большим сокращением рецидивов эндометриомы [27, 28] и более эффективным обезболиванием [24, 29]. Эти данные эмпирически предполагают, что развитие эндометриомы не только зависит от овуляции, но и неразрывно связано с менструацией.Эти результаты следует принимать во внимание при консультировании пациентов по наиболее эффективным методам лечения, позволяющим избежать рецидива клинического заболевания, боли и связанного с ним бесплодия.
3. Рак яичников, связанный с эндометриозом
3.1. Патогенез рака яичников, ассоциированного с эндометриозом (EAOC)
3.1.1. Распространенность рака яичников
Рак яичников остается самой смертельной гинекологической опухолью, и его распространенность среди гинекологических злокачественных новообразований растет, достигая трех во всем мире.7% всех онкологических заболеваний у женщин и 4,2% всех онкологических смертей у женщин ежегодно [30]. Причина такого плохого прогноза кроется в основном в отсутствии стратегий раннего выявления и эффективных методов лечения при прогрессировании после хирургической циторедукции и химиотерапии первой линии [31].
Более 90% опухолей яичников имеют эпителиальное происхождение, в то время как остальные злокачественные новообразования яичников возникают из половых клеток или клеток гранулезы. Из всех эпителиальных опухолей около 60–70% являются серозными, 5% — муцинозными и 15% — либо эндометриоидными, либо светлоклеточными [32].На основании гистопатологических и молекулярно-генетических изменений серозные карциномы яичников можно подразделить на подгруппы высокой (90–95%) и низкой степени (5–10%), которые составляют в общей сложности 5 основных типов эпителиального рака яичников с существенные различия в эпидемиологических и генетических факторах риска, предшествующих поражениях, характере распространения, онкогенетических механизмах и прогнозе [33].
3.1.2. Патогенез эпителиального рака яичников
Примечательно, что каждый гистотип показывает морфологическую дифференциацию, напоминающую нормальные клетки, выстилающие маточную трубу (серозную), эндоцервикс (слизистую), эндометрий (эндометриоид) и влагалище (светлоклеточные).
Эпидемиологические и генетические факторы риска, предшественники поражения, характер прогрессирования и молекулярные события во время онкогенеза убедительно свидетельствуют о том, что муцинозный рак является уникальным среди эпителиальных злокачественных новообразований яичников, и на их развитие практически не влияет какой-либо репродуктивный фактор, и, таким образом, на них не влияет ановуляция и беременность [34]. По всем этим причинам возможности профилактики во время репродуктивной жизни ограничены.
Как и те, которые были предложены для эндометриом, существуют различные гипотезы, сформулированные для объяснения канцерогенеза яичников при серозных, эндометриоидных и светлоклеточных опухолях, но ни одна из них не полностью согласуется с эпидемиологическими наблюдениями.
Fathalla [35] предположил, что овуляция подразумевает своего рода воспалительную реакцию с клеточной инфильтрацией, а также высвобождением цитокинов и хемокинов. Этот хронический механизм клеточной инфильтрации и высвобождения цитокинов, наряду с воздействием на поверхность мезотелия яичников повторяющихся травм и процессов восстановления, может вызвать повреждение ДНК и привести к злокачественной дегенерации. Фундаментальная проблема, не проясненная в этой гипотезе, заключается в том, что снижение риска рака яичников, достигаемое с помощью стерилизации маточных труб, не связано с ингибированием овуляции [36].Более того, заболевания, вызывающие хроническую ановуляцию, такие как синдром поликистозных яичников, не имеют такого защитного эффекта [37].
Недавние исследования вместо этого показали, что значительное количество традиционно считающихся первичным серозным, эндометриоидным и светлоклеточным раком яичников возникает в маточной трубе и эндометрии и вторично поражает яичник [33].
Исследования женщин с мутациями BRCA1 или BRCA2, подвергшихся сальпингоофорэктомии со снижением риска, выявили дистальную часть маточной трубы как частое (80%) место происхождения опухоли, а дополнительные исследования невыбранных женщин с серозной карциномой таза продемонстрировали, что внутриэпителиальная серозная трубная карцинома (STIC) ) может предшествовать значительному проценту этих опухолей [38].Теория патогенеза STIC на бахромчатом конце маточной трубы не подтверждается тем фактом, что серозный рак яичников предотвращается перевязкой маточных труб — процедурой, во время которой обычно сохраняется ампула с бахромчатым концом [39]. Vercellini et al. [40] недавно объединили эти теории, предложив теорию «непрекращающейся менструации»: окислительный стресс, вызванный железом, вызванный ретроградной менструацией. Фимбрии, плавающие в кровянистой жидкости брюшной полости, подвергаются действию каталитического железа и генотоксическому действию активных форм кислорода, образующихся в результате гемолиза эритроцитов тазовыми макрофагами.Это также объясняет дистальный участок внутриэпителиальной неоплазии труб. По их мнению, на вероятность развития эпителиального рака яичников может влиять не количество овуляций в течение жизни, а количество менструаций. Три «участника», участвующих в патогенезе серозного, эндометриоидного и светлоклеточного рака яичников (ретроградная менструация, овуляция и фимбрии), схематически представлены на рисунке 3.
3.1.3. Связанный с эндометриозом рак яичников (EAOC)
Взаимосвязь между эндометриозом и раком яичников была впервые описана Sampson в 1927 году [5].Сэмпсон предложил следующие критерии для диагностики карциноматозного развития эндометриоза: (1) сосуществование карциномы и эндометриоза в одном яичнике, (2) аналогичная гистологическая картина и (3) исключение второй злокачественной опухоли в другом месте. В 1953 году Скотт добавил четвертый критерий, который является демонстрацией подтвержденного гистологией перехода от доброкачественного эндометриоза к раку [41]. С тех пор значительное количество исследований показали повышенный риск эпителиального рака яичников у женщин с эндометриозом [42–45], при этом распространенность рака яичников колеблется от 0.От 7% до 17% женщин с эндометриозом [4].
Эндометриоз был связан со значительно повышенным риском светлоклеточного и эндометриоидного инвазивного рака яичников с отношением шансов от 3,7 до 35,4. Недавний объединенный анализ также показал двукратное увеличение риска серозной карциномы низкой степени злокачественности [46]. Не сообщалось о связи между эндометриозом и муцинозным или высокозлокачественным серозным раком яичников или пограничными опухолями любого подтипа [46]. Хотя у эндометриоза действительно есть некоторые аспекты злокачественности, такие как усиленный рост, васкуляризация и тканевая инвазия, при этом заболевании основные характеристики рака (моноклональное распространение, генетические аномалии и репликативное преимущество) еще предстоит определить [47].Экспериментальные данные, по-видимому, согласуются с моделью прогрессирования канцерогенеза от доброкачественного предшественника к раку яичников, но их нельзя однозначно воспроизвести.
EAOC описывается как рак яичников, имеющий как раковые клетки, так и эндометриоз в одном и том же яичнике, наличие рака в одном яичнике и эндометриоз второго яичника или наличие рака яичников и тазового эндометриоза.
Недавние молекулярные исследования связали эндометриоз с раком яичников через пути, связанные с окислительным стрессом, воспалением и гиперэстрогенизмом, и, наконец, с геномными изменениями [48] (рис. 4).
На основании профиля экспрессии генов и некоторых гистопатологических и клинических особенностей рак яичников был разделен на две отдельные подгруппы: рак яичников типа I и типа II. Рак яичников I типа включает низкосортные и пограничные серозные, эндометриоидные, муцинозные и светлоклеточные карциномы. Наиболее частые мутации в этом типе опухолей включают гены KRAS, BRAF, ERBB2, PTEN, PIK3CA, ген b-катенина (CTNNB1) и гены ARID1A и PPP2R1A. Другие опухоли, включая тяжелые серозные, смешанные злокачественные мезодермальные, карциносаркомы и недифференцированные опухоли, классифицируются как рак яичников II типа.Опухоли типа II, к которым относится большинство эпителиальных опухолей, более агрессивны, и почти у 95% пациентов TP53 подвержен мутации [49, 50]. Для других исследователей классификация рака яичников всего на два типа является искусственной и ограничивает прогресс в понимании биологии заболевания: они предложили 5 клинически, морфологически и молекулярно различных классов заболевания, основываясь на различных молекулярных аномалиях (высокие — серозный: BRCA, p53; серозный: BRAF, KRAS; муцинозный: KRAS, HER2; эндометриоидный: PTEN, ARID1A; и светлоклеточный: HNF1, ARID1A) [33].Примечательно, что недавние исследования секвенирования генома сообщили о частых мутациях генов ARID1A и PIK3CA и умеренных мутациях PPP2R1A и KRAS в светлоклеточных карциномах яичников [51, 52] и частых мутациях PTEN, CTNNB1 и KRAS при эндометриоидном раке [53, 54] . В соответствии с этими результатами активация онкогенных путей KRAS и PI3K и инактивация генов-супрессоров опухолей PTEN и ARID1A предполагаются патогенетическими механизмами светлоклеточного и эндометриоидного рака яичников [55, 56].
Гистологически доброкачественный эндометриоз может содержать генетические аномалии, предрасполагающие к злокачественной трансформации.Злокачественная трансформация постепенно прогрессирует от доброкачественного эндометриоза до карциномы через промежуточные эндометриоидные поражения, такие как атипичный эндометриоз. Мутации ARID1A были продемонстрированы при атипичном эндометриозе, что указывает на тот факт, что мутации ARID1A являются ранним событием в патогенезе EAOC. С другой стороны, не было обнаружено изменений экспрессии ARID1A в дистальной нетипичной эндометриоидной ткани у тех же пациентов [57]. Эти данные позволяют предположить, что ARID1A является геном-супрессором опухоли, потеря экспрессии которого приводит к процессу предракового перехода.Однако широко обсуждается, на какой стадии развития рака яичников возникают мутации ARID1A. Фактически, несколько исследований показали, что потеря экспрессии ARID1A также наблюдается в некоторых случаях нетипичных эндометриом [58].
Активация пути PI3K / AKT (посредством мутации PIK3CA и AKT или инактивирующих мутаций PTEN) часто встречается при светлоклеточном и эндометриоидном раке яичников. Активирующие мутации в PIK3CA, как было описано, происходят в 33-40% светлоклеточного рака яичников, потеря экспрессии PTEN обнаружена в 40% светлоклеточных раках яичников, а амплификация AKT2 — в 14% [59, 60].В то же время в нескольких исследованиях описана активация пути PI3K / AKT при эндометриозе [61–64]; в частности, инактивация PTEN была обнаружена более чем в 75% EAOC [65] и примерно в 15% эндометриоидных поражений [66]. В эндометриоидных поражениях путь PI3K / AKT регулирует белок FOXO1, член семейства вилкоед-бокс O, и децидуально-специфический ген IGF-связывающий белок-1 (IGFBP-1), которые оба участвуют в децидуализации клеток эндометрия. . Интересно, что как ингибирование PI3K, так и AKT привело к увеличению ядерных уровней FOXO1 и IGFBP1 в ответ на лечение медроксипрогестерона ацетатом и дибутирил-цАМФ, подтверждая доказательства того, что усиленный путь PI3K / AKT участвует в снижении децидуальной реакции при эндометриозе [67].
Мутации гена KRAS обнаружены в 10–20% EAOC [68–70]. В более недавнем исследовании мутации KRAS были идентифицированы в 29% эндометриоз-ассоциированных эндометриоидных раковых заболеваний, но только в 3% опухолей, в которых эндометриоз не был идентифицирован, подтверждая гипотезу о том, что мутации KRAS играют важную роль только в EAOC [71]. Кроме того, Dinulescu et al. принудительная экспрессия онкогенного KRAS или условная делеция PTEN в поверхностном эпителии яичников на мышиной модели, получавшей предопухолевые поражения яичников с железистой морфологией эндометрия, в то время как комбинация обоих приводила к инвазивному и широко метастатическому эндометриоидному раку яичников [72].Пути, участвующие в патогенезе EAOC от эндометриом, показаны на рисунке 5.
Хроническое воспаление было продемонстрировано в становлении и прогрессировании эндометриоза за счет секреции факторов роста и провоспалительных цитокинов, включая матриксную металлопротеиназу- (MMP-) 3 , интерлейкин- (IL-) 6, молекула межклеточной адгезии-1, фактор некроза опухоли (TNF-) альфа и IL-8, индуцирующие пролиферацию перитонеальных макрофагов и мезотелиальных клеток.Воспалительное состояние усиливается во время менструальной фазы, вероятно, как следствие раздражающего стимула, вызванного ретроградной менструацией [73].
Многочисленные исследования продемонстрировали связь между гиперэстрогенизмом и гинекологическими злокачественными новообразованиями, включая рак груди, эндометрия и яичников [45]. Несколько механизмов способствуют накоплению избытка эстрогенов в эндометриомах. Фермент ароматаза широко присутствует в эндометриомах [74]. Ароматаза катализирует превращение андростендиона и тестостерона, полученных из яичников и надпочечников, в эстрон и эстрадиол (E2) соответственно.Кроме того, в эндометриомах отсутствует фермент 17 β -гидроксистероид-дегидрогеназа (17 β -HSD) типа 2. Этот фермент может превращать E2 в менее мощный эстроген эстрон [75]. Избыток E2 может привести к пролиферации клеток за счет стимуляции выработки цитокинов, в частности интерлейкина- (IL-) 8 и RANTES, а также простагландина E2 (PGE2), который может стимулировать активность ароматазы, что приводит к положительной обратной связи в пользу гиперэстрогении. Это высокопролиферативное микроокружение при эндометриоме представляет собой повышенный уровень репаративной активности с более высокой вероятностью повреждения ДНК и мутаций.
Среди EAOC существует важное различие в стероидных рецепторах: подтип светлых клеток обычно не экспрессирует рецепторы эстрогена (ER) и прогестерона (PR), тогда как подтип эндометриоидов экспрессирует их оба [76]. Экспрессия ER может быть поворотным моментом в канцерогенном пути, отделяя развитие эстроген-зависимых карцином (эндометриоидов) от эстроген-независимых карцином (светлоклеточных) [77].
По мнению некоторых авторов, пациенты с EAOC имеют более низкую стадию рака, распределение гистологических подтипов, которое отличается от общей популяции, преимущественно поражения эндометриоза более низкой степени и значительно лучшую общую выживаемость по сравнению с другими карциномами яичников [48] .Возможное объяснение этих данных заключается в том, что доброкачественное симптоматическое заболевание приводит к увеличению количества обследований и сканирований, что, в свою очередь, может привести к более раннему диагнозу ОК. Напротив, в других исследованиях эндометриоз сам по себе, по-видимому, не предсказывает прогноз, особенно при светлоклеточных и эндометриоидных опухолях, что не приводит к увеличению общей выживаемости [78].
3.2. Влияние подавления овуляции на развитие рака яичников
Риск рака яичников выше у нерожавших женщин с историей «непрекращающейся овуляции» [79].Длительное искусственное подавление овуляции можно получить в репродуктивной жизни с помощью гормональных контрацептивов. Около трети случаев рака яичников можно предотвратить с помощью гормональных контрацептивов [36, 80]. Чем дольше женщина использует гормональные контрацептивы, тем больше снижается риск рака яичников, при этом использование в течение примерно 15 лет снижает риск рака яичников примерно на 50%. Интересно, что этот защитный эффект сохраняется более 30 лет после прекращения приема гормональных контрацептивов, со временем постепенно снижаясь.Кроме того, смертность от рака яичников снижается у пользователей гормональных контрацептивов с ОР 0,4 (95% ДИ, 0,3–0,6), который постепенно снижается по отношению к общей продолжительности использования [81]. Механизм этой защиты до конца не изучен, но, по-видимому, он напрямую связан с количеством подавленных овуляторных циклов в течение жизни [82]. Однако похоже, что гормональные контрацептивы обеспечивают более сильный защитный эффект, чем ожидалось от одного ановуляторного действия.
Профилактический эффект гормональных контрацептивов различается для нескольких гистологических подтипов: меньшая степень снижения риска наблюдается при муцинозном инвазивном раке.После 5 лет использования гормональных контрацептивов Beral et al. [82] показали снижение риска на 22,1% для серозных, на 27,1% для эндометриоидных и на 21,3% для светлоклеточных карцином, но лишь незначительное снижение на 6,7% для муцинозных. Исследование показало, что женщины с эндометриозом больше всего выигрывают от длительного подавления овуляции с помощью гормональных контрацептивов, что приводит к снижению риска примерно на 80% после 10 лет использования [83].
3.3. Влияние ингибирования менструации на развитие рака яичников
Модель отсутствия ретроградной менструации in vivo представляет собой стерилизацию маточных труб.Систематический метаанализ [39] выявил снижение риска рака яичников на 34% после стерилизации маточных труб (ОР 0,66; 95% ДИ 0,60–0,73). Общий защитный эффект, обеспечиваемый перевязкой маточных труб, по существу аналогичен тому, который наблюдается при использовании гормональных контрацептивов. Что касается гистотипов, эффект, по-видимому, такой же, как и при использовании гормональных контрацептивов, в частности, наибольший при эндометриоидном раке (ОР 0,40; 95% ДИ 0,30–0,53), немного сниженный, но значимый для серозных подтипов (ОР 0.73; 95% ДИ 0,63–0,85) и отсутствует для муцинозной подгруппы (ОР 0,92; 95% ДИ 0,66–1,30).
Соответственно, гистерэктомия также снижает риск рака яичников (ОР 0,64, 95% ДИ 0,48–0,85) [45, 84].
К сожалению, нет данных о риске рака яичников при применении гормональных контрацептивов на постоянной основе во избежание циклических менструальных кровотечений. Теоретически использование таких гормональных контрацептивов должно быть связано с дальнейшим снижением риска рака яичников.
4. Выводы
Эндометриоз — довольно распространенное заболевание среди населения в целом, поражающее примерно каждую десятую женщину. У женщин с эндометриозом риск конкретных злокачественных новообразований гонад увеличивается в два-три раза. Подтипы рака яичников, наиболее часто связанные с эндометриозом, представляют собой светлоклеточные и эндометриоидные карциномы, которые составляют около 30% от общего числа случаев рака яичников. Недавние данные продемонстрировали удвоенный риск также для низкосортного серозного рака яичников (около 5% случаев рака яичников), в то время как муцинозный (около 5%) и высокозлокачественный серозный (около 60%) рак, по-видимому, не связаны с этим заболеванием.Этот последний подтип является наиболее распространенным эпителиальным раком яичников, часто проявляющимся на поздней стадии заболевания при диагностике очень ранней транскеломической картины распространения, что приводит к наихудшему прогнозу [33].
В нашем обзоре мы показываем, как эндометриомы и EAOC внутренне и одинаково зависят от количества овуляций и ретроградных менструаций в течение репродуктивной жизни женщины. Уменьшение количества беременностей и поздних беременностей, а также сокращение времени лактации привели к большему воздействию на женщин факторов риска эндометриоза и EAOC, таких как овуляция и циклические менструальные кровотечения, что привело к увеличению распространенности этих заболеваний.
Многоплодная беременность снижает риск обоих заболеваний. Стерилизация маточных труб, позволяющая избежать менструального рефлюкса в брюшную полость, связана с аналогичным снижением риска рака яичников (EAOC и серозный рак высокой степени), и аналогичным образом гистерэктомия снижает риск рака яичников. Кроме того, риск развития EAOC и серозного рака высокой степени также резко снижается за счет использования гормональных контрацептивов, которые снижают воздействие как овуляции, так и циклического менструального рефлюкса в репродуктивной жизни.Точно так же постоянное использование гормональных контрацептивов, особенно в непрерывном режиме, снижает риск рецидива после консервативной хирургии эндометриомы яичника.
По всем этим причинам у пациенток с эндометриозом яичников следует настоятельно рекомендовать методы подавления овуляции и / или уменьшения ретроградной менструации, если они показаны, для возможности защиты от рецидива эндометриомы, от повышенного риска трансформации в EOAC и от общей заболеваемости тяжелым серозным раком яичников, хотя, вероятно, аналогичен таковому среди населения в целом.
Патогенетическая трансформация эндометриоза в рак яичников до конца не изучена, но, по-видимому, в основном связана с взаимодействием окислительного стресса, воспаления, гиперэстрогении и специфических геномных изменений. Патогенетический взгляд, начиная с эндометриомы и атипичной эндометриомы до EAOC, кажется правдоподобным и подтверждается теми же генными мутациями, которые наблюдаются при атипичном эндометриозе и EAOC.
Атипичная эндометриома с атипией и / или гиперплазией — довольно частая фигура в гистологических образцах наших хирургических вмешательств (примерно каждый двенадцатый).Вероятно, повышение осведомленности о характеристиках этого объекта улучшит раннее выявление пациентов, которые подвергаются наибольшему риску EOAC, и предоставит дальнейшее понимание этой проблемы.
Данные, рассматриваемые в этой статье, имеют некоторые ограничения. Во-первых, настоящее исследование представляет собой повествовательный обзор, который имеет тенденцию быть в основном описательным, не включает систематический поиск литературы и часто фокусируется на подмножестве исследований в области, выбранной на основе доступности или выбора автора, состоящих из возможного выбора. предвзятость.Иногда они также могут сбивать с толку, особенно если аналогичные исследования дают разные результаты и выводы. Кроме того, этот обзор основан не на проспективных рандомизированных контролируемых исследованиях, а в основном на крупных обсервационных популяционных исследованиях. По этой причине результаты настоящего обзора следует интерпретировать с осторожностью.
В заключение, канцерогенный потенциал эндометриомы является постоянным источником интереса, и его изучение может помочь прояснить патогенез рака яичников и лучше принять эффективные профилактические стратегии.
Конфликт интересов
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов в отношении публикации данной статьи.
Эндометриоз — Осложнения — NHS
Женщины с эндометриозом иногда могут испытывать ряд осложнений.
Проблемы с фертильностью
Эндометриоз может вызвать проблемы с фертильностью. Это не совсем понятно, но считается, что это связано с повреждением маточных труб или яичников.
Но не все женщины с эндометриозом будут иметь проблемы и в конечном итоге смогут забеременеть без лечения.
Лекарства не улучшают фертильность. Иногда может помочь операция по удалению видимых участков ткани эндометриоза, но нет никакой гарантии, что это поможет вам забеременеть.
Если вы испытываете трудности с беременностью, вам может помочь лечение бесплодия, например, экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО).
Но женщины с умеренным и тяжелым эндометриозом, как правило, имеют более низкий шанс забеременеть с помощью ЭКО, чем обычно.
Узнайте больше о лечении бесплодия
Спайки и кисты яичников
У некоторых женщин разовьется:
- спайки — «липкие» участки ткани эндометриоза, которые могут соединять органы вместе
- кисты яичников — кисты яичников, заполненные жидкостью, которые иногда могут становиться очень большими и болезненными
Оба могут возникать, если ткань эндометриоза находится в яичниках или рядом с ними.
Их можно вылечить хирургическим путем, но они могут вернуться в будущем, если эндометриоз вернется.
Узнайте, как лечат кисты яичников
Осложнения операции
Как и все виды хирургии, операция по поводу эндометриоза сопряжена с риском осложнений.
Более частые осложнения обычно не являются серьезными и могут включать:
- раневая инфекция
- незначительное кровотечение
- синяк вокруг раны
Менее распространенные, но более серьезные риски включают:
Перед операцией поговорите со своим хирургом о преимуществах и возможных рисках.
Проблемы с мочевым пузырем и кишечником
Эндометриоз, поражающий мочевой пузырь или кишечник, трудно поддается лечению и может потребовать серьезного хирургического вмешательства.
Вас могут направить в специализированную службу по лечению эндометриоза, если поражен мочевой пузырь или кишечник.
Операция по поводу эндометриоза мочевого пузыря может включать отсечение части мочевого пузыря.
В мочевой пузырь можно ввести трубку, называемую мочевым катетером, чтобы помочь вам пописать в первые дни после операции.
В некоторых случаях вам может потребоваться помочиться в мешок, прикрепленный к небольшому отверстию в животе.Это называется уростомией и обычно носит временный характер.
Лечение эндометриоза кишечника может включать удаление части кишечника.
Некоторым женщинам требуется временная колостома, пока кишечник заживает. Здесь кишечник отводится через отверстие в животе, а продукты жизнедеятельности собираются в мешок.
Endometriosis UK содержит дополнительную информацию об эндометриозе, мочевом пузыре, эндометриозе и кишечнике.
Последняя проверка страницы: 18 января 2019 г.
Срок следующей проверки: 18 января 2022 г.
Факторы риска рака яичников, ассоциированного с эндометрио-кистой: случай-контролируемое исследование
https: // doi.org / 10.1016 / j.tjog.2020.01.016Получить права и контентРеферат
Цель
Основная цель — выявить факторы риска рака яичников, ассоциированного с эндометрио-кистой (EAOC). Вторичная цель — оценить клинические характеристики пациентов с EAOC.
Материалы и методы
Ретроспективное исследование случай – контроль было проведено путем анализа данных пациентов с 1999 по 2014 год. Случаи рака яичников были связаны с эндометрио-кистой с патологически подтвержденным диагнозом.В контрольную группу случайным образом входили пациенты одного года с доброкачественной эндометриоидной кистой яичника. Одномерный и многомерный анализ с логистической регрессией использовался для определения характеристик пациентов, которые были факторами риска рака яичников, связанного с эндометрио-кистой.
Результаты
Всего было набрано 158 контролей и 79 случаев EAOC. Средний возраст в группе EAOC был на 13 лет старше, чем в контрольной группе (49 против ,36 лет). Наиболее частым этапом EAOC был этап I (59.74%). Подтип светлых клеток наиболее часто встречается в этой популяции (60,76%). Однофакторный анализ показал, что возраст ≥42 лет, менопауза, потеря веса, диаметр кисты ≥8,33 см, наличие сплошной области, билатеральность и CA 125 выше 117,6 единиц / мл были значимыми. Многофакторный анализ показал, что пациенты в возрасте ≥42 лет (OR 7,69, 95% CI: 2,47, 23,87), менопауза (OR 33,19, 95% CI: 2,37, 465,12), потеря веса (OR 11,94, 95% CI: 1,52, 94,08). ), диаметр кисты ≥ 8,3 см (ОШ 10,56, 95% ДИ: 4,39, 25,35) и наличие твердой зоны при УЗИ (ОШ 6.70, 95% ДИ: 2,19, 22,35) были значимыми факторами риска для EAOC.
Заключение
Пожилой возраст, менопауза, потеря веса, диаметр кисты ≥ 8,33 см и наличие твердых участков при ультразвуковом исследовании были важными факторами риска для EAOC.
Ключевые слова
Эндометриоидная киста
Эндометрио-киста-ассоциированный рак яичников (EAOC)
Многомерный анализ
Рак яичников
Фактор риска
Рекомендуемые статьи Цитирующие статьи (0)Издательские услуги Elsevier B.V.
Рекомендуемые статьи
Цитирование статей
Содержание эндометриоидных кист, особенно высокая концентрация свободного железа, являются возможной причиной канцерогенеза в кистах из-за индуцированного железом стойкого окислительного стресса
Abstract
Цель: Известно, что эндометриоидные кисты трансформируются в рак яичников, такой как светлоклеточные и эндометриоидные карциномы. Мы предположили, что богатая железом среда, создаваемая повторением кровотечений в эндометриоидных кистах в репродуктивный период, может играть решающую роль в канцерогенезе в кистах из-за стойкого окислительного стресса, индуцированного железом.
Схема эксперимента: Содержимое кист яичников человека, включая 21 эндометриоидную кисту, 4 светлоклеточные карциномы и 11 неэндометриоидных кист, было проанализировано на концентрацию свободного «каталитического» железа, лактозодегидрогеназы, потенциального антиоксиданта, перекиси липидов и 8 -гидрокси-2′-дезоксигуанозин (8-OHdG). Отложение железа и уровни 8-OHdG также анализировали гистологически. Активные формы кислорода и мутагенность содержимого эндометриоидной кисты были определены in vitro .
Результаты: Концентрация свободного железа в эндометриоидных кистах (100,9 ммоль / л) была значительно выше, чем в неэндометриоидных кистах (0,075 ммоль / л; P <0,01). Средние концентрации лактозодегидрогеназы, потенциального антиоксиданта, перекиси липидов и 8-OHdG также были значительно выше в эндометриоидных кистах ( P <0,01). Была обнаружена корреляция между концентрацией свободного железа и концентрацией 8-OHdG ( P <0.01). Гистологически мы могли наблюдать отложения железа в больших количествах в эндометриоидных кистах, чем в неэндометриоидных кистах ( P <0,01). Уровень 8-OHdG при карциноме, связанной с эндометриозом, был выше, чем при карциноме без эндометриоза ( P <0,05). Анализы in vitro показали, что содержимое эндометриоидной кисты может производить больше активных форм кислорода и вызывать генные мутации чаще, чем содержимое других кист.
Выводы: Обилие свободного железа в содержимом эндометриоидных кист тесно связано с более сильным окислительным стрессом и частыми мутациями ДНК. Длительный анамнез эритроцитов, накопленных в эндометриоидных кистах яичников в репродуктивном периоде, вызывает окислительный стресс, который является возможной причиной злокачественного изменения эндометриоидной кисты.
- эндометриоз
- рак яичников
- железо
- окислительный стресс
- канцерогенез
Эндометриоз — распространенное доброкачественное гинекологическое заболевание, характеризующееся наличием ткани эндометрия матки, например, эндометриальной ткани вне эндометрия, эндометриального железистого эпителия ).Эндометриоидная киста — это эндометриоз яичников, который содержит жидкость, похожую на шоколад, в результате скопления геморрагической крови, напоминающей менструацию, в кисте во время репродуктивного периода. Хорошо известно, что рак яичников возникает в эндометриоидных кистах (2, 3). Однако механизм злокачественного изменения эндометриоза в эндометриоидной кисте до сих пор не выяснен.
Несколько эпидемиологических исследований подтвердили связь эндометриоза и рака яичников (2–5), показывая высокий риск рака яичников у женщин с длительным анамнезом (> 10 лет) эндометриоза яичников (6).Патологически атипичный эндометриоз, который характеризуется эндометриоидными железами с цитологической и / или архитектурной атипией (7), был зарегистрирован у 22,6% (7 из 31) эндометриоидов и 36,0% (18 из 50) светлоклеточных аденокарцином яичников, тогда как только в 1,7% (4 из 255) случаев обычного эндометриоза яичников (8). Рак яичников, возникший в эндометриоидной кисте, демонстрирует преобладающую частоту светлоклеточного и эндометриоидного типов (> 40%), тогда как серозная и муцинозная аденокарцинома преобладает при раке яичников, не связанном с эндометриозом (8), что указывает на различный механизм канцерогенеза между раком в эндометриоидная киста яичника и рак яичников в целом.
Бимолекулярные особенности рака яичников, возникающего в эндометриоидной кисте, также были тщательно изучены, такие как мутация генов K-RAS и PTEN (9), изменение BCL-2, и P53 (10), снижение экспрессии hMLH и PTEN (11) и повышение фактора роста эндотелия сосудов (12). Также сообщается о потере гетерозиготности в онкосупрессорной области при эндометриозе (7, 13) и общей потере гетерозиготности при сопутствующем эндометриозе и карциноме (14).Сообщается, что генетическая мышиная модель перитонеального эндометриоза развивается путем индукции онкогенной K-ras и эндометриоидной аденокарциномы яичников путем дальнейшей делеции Pten (15). Таким образом, было идентифицировано несколько молекулярных механизмов, участвующих в канцерогенезе эндометриоза. Однако точный механизм, который может объяснить уникальность канцерогенеза в эндометриоидной кисте, еще предстоит выяснить.
Для эндометриоидной кисты характерны повторные кровоизлияния в кисту во время менструального цикла и скопление компонентов крови в кисте.В этом исследовании мы сосредоточили внимание на содержимом эндометриоидных кист, особенно на высокой концентрации свободного железа, как на причине канцерогенеза кисты. Исходя из гипотезы, что жидкость эндометриоидных кист, содержащая железо, способствует генетическим изменениям через окислительный стресс (16–18) и может быть одной из основных причин злокачественной трансформации эндометриоидных кист, мы исследовали концентрацию железа в эндометриоидной кисте и другие кисты. Также мы исследовали продукты окислительного стресса в содержимом кист. In vitro. Было проведено экспериментов, может ли содержимое эндометриоидных кист вызывать повреждение ДНК или нет.
Материалы и методы
Образцы. Образцы были получены от пациентов с кистами яичников, подвергшихся хирургическому лечению в больнице Киотского университета с письменным согласием. Содержимое кист яичников хранили при -80 ° C сразу после операции или центрифугировали при 3000 или 4000 об / мин в течение 10 мин; затем супернатанты хранили при -80 ° C.
Культура клеток. Установленные нами иммортализованные поверхностные эпителиальные клетки яичников поддерживались, как описано ранее (19, 20). Иммортализованные железистые клетки эндометрия человека, любезно предоставленные доктором С. Кио (Университет Канадзавы, Канадзава, Япония; ссылка 21), и клеточная линия фибробластов легких китайского хомячка (клетки V79), приобретенные в банке клеток RIKEN BioResource Center, культивировали в среде DMEM. (Nikken Bio Medical Laboratory), содержащий пенициллин-стрептомицин (100 единиц / мл пенициллина, 100 мкг / мл стрептомицина; Nacalai Tesque) и 10% фетальной бычьей сыворотки (об. / Об.; BioWest).
Обнаружение свободного железа (ионов железа) в жидкости кисты. Реакционную смесь добавляли в пластиковые одноразовые пробирки без ионов металлов в следующем порядке: 0,5 мл натриевой соли ДНК тимуса теленка типа I (1 мг / мл; Sigma-Aldrich), 0,05 мл блеомицина гидрохлорида (1 мг / мл. ; любезно предоставлено Nippon Kayaku), 0,1 мл MgCl 2 (50 ммоль / л; Nacalai Tesque), 0,1 мл образца, 0,05 мл HCl (10 ммоль / л; Nacalai Tesque), 0,1 мл сверхчистой воды и 0,1 мл. мл 0.14% раствор аскорбиновой кислоты (вес / объем; Nacalai Tesque). Стандартная кривая была построена с использованием Fe (NO 3 ) 3 , растворенного в сверхчистой воде. Образцы жидкостей эндометриоидной кисты растворяли в сверхчистой воде в 1-40 000 раз для получения концентраций свободного железа от 0 до 250 мкмоль / л. Содержимое пробирки перемешивали до и после добавления аскорбата, а затем инкубировали при 37 ° C в течение 2 ч при встряхивании. Затем добавляли 1 мл 0,1 моль / л EDTA (Dojindo), чтобы остановить реакцию, и содержимое пробирки смешивали с 1 мл 1% тиобарбитуровой кислоты (вес / объем; Merck) в 50 ммоль / л NaOH (Nacalai Tesque ) и 1 мл 25% HCl (об. / об .; Nacalai Tesque).Растворы нагревали при 100 ° C в течение 15 мин и охлаждали, и хромоген измеряли по оптической плотности при 532 нм.
Обнаружение лактозодегидрогеназы в жидкости кисты. Образцы для химического анализа размораживали и центрифугировали при 3000 об / мин в течение 10 минут и анализировали методом, рекомендованным Японским обществом клинической химии, с использованием лактозодегидрогеназы J CicaLiquid (Kanto Chemical Co., Inc.). Если результат был> 1000 МЕ / л, образец разбавляли в 10 раз до 0.9% раствор NaCl.
Обнаружение потенциального антиоксиданта в жидкости кисты. Потенциальный антиоксидант (PAO) измеряли с помощью набора для анализа PAO (Японский институт контроля старения, Nikken SEIL Corp.), который измеряет антиоксидантную способность с использованием восстановления ионов меди (Cu 2+ до Cu + ). ), согласно протоколу производителя. Сохраненные образцы размораживали и центрифугировали при 10,000 × g при 4 ° C в течение 60 мин. Супернатанты, подвергнутые ультрафильтрации с пороговой молекулярной массой 10000, анализировали с использованием набора.
Обнаружение перекиси липидов в жидкости кисты. Образцы для химического анализа оттаивали и центрифугировали при 3000 об / мин в течение 10 минут, и уровни перекиси липидов (LPO) определяли методом гемоглобин-метиленовый синий с использованием детерминатора LPO (Kyowa Medix Co. Ltd.).
Обнаружение 8-гидрокси-2-дезоксигуанозина в жидкости кисты. 8-гидрокси-2′-дезоксигуанозин (8-OhdG) является одним из основных продуктов окислительно-модифицированных оснований ДНК in vivo и подвержен мутациям (трансверсия G: C в T: A; исх.22). Сохраненные образцы размораживали и центрифугировали при 10,000 × g при 4 ° C в течение 60 мин. Супернатанты, подвергнутые ультрафильтрации с предельной молекулярной массой 10000, анализировали с использованием набора High-Sensitive 8-OHdG Check ELISA (Японский институт контроля старения, Nikken SEIL Corp.).
Окрашивание образцов тканей человека берлинской лазурью для обнаружения железа. Ткани фиксировали в 10% забуференном формалине и заливали парафином. Срезы депарафинизировали и погружали на 20 мин в рабочий раствор, состоящий из равных количеств 5% ферроцианида калия [K 4 Fe (CN) 6 ] и 5% раствора соляной кислоты (Nacalai Tesque).Контрастное окрашивание проводили Nuclear Fast Red (Lab Vision Corp.) в течение 5 мин.
Оценка отложений железа в образцах тканей человека. Отложение железа оценивали после окрашивания берлинской лазурью в соответствии с методом Blanc et al. (23), с некоторыми изменениями, а именно: марка 0 — отсутствие железа; степень 1, мягкое осаждение с железом, едва подтвержденное при увеличении × 400; степень 2, умеренное осаждение с железом, видимым при увеличении × 40; и степень 3 — сильное осаждение с железом, видимым на предметных стеклах невооруженным глазом.
Иммуногистохимический анализ 8-OHdG в образцах тканей человека. Ткани, фиксированные в 10% забуференном формалине и залитые в парафин, депарафинизировали и гидратировали, и иммуногистохимическое окрашивание 8-OHdG проводили, как описано ранее (24), с использованием моноклональных антител против 8-OHdG (N45.1) в качестве первичных антител. , меченное биотином кроличье антитело против IgG мыши в качестве вторичного антитела и стрептавидин, конъюгированный с пероксидазой (Vector Laboratories).
Оценка 8-OHdG в образцах тканей человека. Образование 8-OHdG оценивали иммуногистохимическим методом и определяли следующим образом: ++, очевидно, сильнее, чем нормальная строма яичника; +, немного или частично (<10%) сильнее нормальной стромы яичника; и -, что эквивалентно нормальной строме яичника. Оценка проводилась двумя независимыми патологами, которые не знали клинической информации.
In vitro Анализ определения внутриклеточных активных форм кислорода. Внутриклеточные активные формы кислорода (АФК) были обнаружены in vitro , как описано ранее, с использованием диацетата 2 ‘, 7’-дихлородигидрофлуоресцеина (25, 26).Человеческие иммортализованные эпителиальные клетки поверхности яичников и человеческие иммортализованные железистые клетки эндометрия высевали на 12-луночные планшеты при слиянии от 50% до 60%. На следующий день клетки осторожно промывали PBS и инкубировали с содержимым различных цист (в разведении 1: 5) или нитрилотриацетатом железа (Fe-NTA) в течение 2 ч. Fe-NTA, хелат железа, получали, как описано ранее (27). Затем клетки промывали и инкубировали с 5 мкмоль / л 2 ‘, 7’-дихлородигидрофлуоресцеина диацетатом (Sigma-Aldrich) в течение 30 минут при комнатной температуре.После этого клетки промывали и собирали для анализа проточной цитометрии. В каждом анализе использовали не менее 20000 живых клеток для измерения внутриклеточной зеленой флуоресценции с возбуждением при 488 нм и испусканием при 525 нм с помощью проточной цитометрии FACSCalibur (Becton Dickinson). Каждая группа содержала четыре независимых образца.
Анализ обнаружения повреждений ДНК in vitro (анализ мутации гена V79 / гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы). Гипоксантингуанинфосфорибозилтрансфераза (HGPRT) — это фермент, необходимый для спасательного пути синтеза ДНК.Нормальные клетки млекопитающих, экспрессирующие HGPRT, не могут выжить в среде, содержащей 6-тиогуанин (6-TG), потому что HGPRT превращает 6-TG в цитотоксический метаболит, который включается в ДНК хозяина и приводит к ингибированию дальнейшего синтеза ДНК. Напротив, HGPRT-мутировавшие клетки млекопитающих могут выживать и пролиферировать в среде, содержащей 6-TG. Следовательно, мутагенная активность конкретных веществ может быть оценена путем подсчета колоний, устойчивых к 6-ТГ (28), с некоторыми изменениями. Вкратце, клетки V79 предварительно отбирали в среде, содержащей гипоксантин, аминоптерин и тимидин (Mediatech, Inc.) и высевали на шестилуночные планшеты из расчета 2 × 10 6 на лунку. После 24 часов инкубации среду заменяли средой, содержащей тестовые материалы, и культуры дополнительно инкубировали в течение 24 часов. Затем клетки промывали PBS и собирали, высевали на 100-миллиметровые чашки для культивирования из расчета 1 × 10 6 на чашку и культивировали в течение 6 дней, собирали, повторно помещали в среду, содержащую 6-TG (10 мкг / мл; Sigma-Aldrich) в количестве 3 × 10 6 на 100-мм чашку и культивировали еще 12 дней.Каждую обработку проводили в трех экземплярах с использованием трех образцов в каждом эксперименте. Колонии окрашивали раствором Гимзы (Nacalai Tesque) и подсчитывали количество колоний в каждой чашке. Этилметансульфонат (Nacalai Tesque; 500 мкг / мл) использовали в качестве положительного контроля, а нормальную среду использовали в качестве отрицательного контроля.
Статистика. Все данные выражены как среднее ± стандартное отклонение. Анализ составляющих содержимого кисты яичника (свободное железо, лактозодегидрогеназа, PAO, LPO и 8-OHdG) и данных исследований in vitro проводился с использованием теста Kruskal-Wallis H .Сравнение между двумя группами проводилось с использованием теста Манна-Уитни U с поправкой Бонферрони. Корреляцию между 8-OHdG и свободным железом оценивали по корреляции Спирмена. Сравнение наблюдаемой частоты и ожидаемой частоты между 8-OHdG и отложениями железа и корреляцией 8-OHdG и отложений железа было выполнено с помощью теста m × n χ 2 и теста Фишера, а также теста Йейтса m × n χ 2 . , соответственно. P <0,05 считалось статистически значимым.
Результаты
Обнаружение свободного железа (ионов железа) в содержимом эндометриоидной и неэндометриоидной кисты. Средняя концентрация свободного железа в эндометриоидных кистах (среднее ± стандартное отклонение: 100,9 ± 115,1 ммоль / л) была выше, чем в доброкачественных кистах, не являющихся эндометриоидными (0,075 ± 0,081 ммоль / л; P = 0,000040; Рис. 1A ). Концентрации свободного железа в светлоклеточных карциномах (4,27 ± 2,42 ммоль / л) были ниже, чем в эндометриоидных кистах ( P = 0.0073), но выше, чем при неэндометриозных доброкачественных кистах ( P = 0,0058).
Рис. 1.A, концентрация свободного железа в эндометриоидных кистах ( n = 21; среднее ± SD: 100,9 ± 115,1 ммоль / л), светлоклеточный рак ( n = 4; среднее ± SD: 4,27 ± 2,42 ммоль / л) и неэндометриозных кист ( n = 11; среднее ± SD: 0,075 ± 0,081 ммоль / л). B, концентрация лактозодегидрогеназы в качестве маркера повреждения тканей в эндометриоидных кистах ( n = 20; 7715 ± 4540 МЕ / л), светлоклеточной карциноме ( n = 4; 5817 ± 4739 МЕ / л) и неэндометриотические кисты ( n = 11; 64.5 ± 102,5 МЕ / л). C, концентрация ПАО в качестве антиоксидантного маркера в эндометриоидных кистах ( n, = 18; 1,164 ± 687 ммоль / л), светлоклеточной карциноме ( n = 4; 1062 ± 119 ммоль / л) и неэндометриозных кистах ( n = 11; 557 ± 264 ммоль / л). D, концентрация ПОЛ в качестве окислительного маркера в эндометриоидных кистах ( n = 18; 75,7 ± 73,4 нмоль / мл), светлоклеточной карциноме ( n = 3; 25,2 ± 17,7 нмоль / мл) и неэндометриозных кистах ( п = 10; 2.93 ± 5,48 нмоль / мл). E, концентрация 8-OHdG в качестве маркера окисления и повреждения ДНК в эндометриоидных кистах ( n = 19; 0,588 ± 0,612 нг / мл), светлоклеточной карциноме ( n = 4; 0,181 ± 0,237 нг / мл ) и неэндометриотических кист ( n = 11; 0,0266 ± 0,0592 нг / мл). F, значимая положительная корреляция была обнаружена между свободным железом и 8-OHdG ( P = 0,0000000046). Δ, среднее; •, каждый результат.
Выявление факторов окислительного стресса в содержимом кисты. Уровень лактозодегидрогеназы, маркера повреждения тканей, был значительно выше в эндометриоидных кистах (7715 ± 4540 МЕ / л), чем в других доброкачественных кистах яичников (64,5 ± 102,5 МЕ / л; P = 0,000040). Средняя концентрация ПАО, маркера антиоксиданта, была значительно выше в эндометриоидных кистах (1164 ± 687 ммоль / л), чем в серозной или муцинозной цистаденоме (557 ± 264 ммоль / л; P = 0,0032). Концентрации ПОЛ, маркера окисления, и 8-OHdG, маркера окислительного повреждения ДНК, были значительно выше в эндометриоидных кистах (75.7 ± 73,4 нмоль / мл и 0,588 ± 0,612 нг / мл соответственно), чем в других кистах (2,93 ± 5,48 нмоль / мл, P = 0,00014 и 0,0266 ± 0,0592 нг / мл, P = 0,000048, соответственно; Рис. 1B-E). Светлоклеточная карцинома показала промежуточные уровни между эндометриоидными кистами и другими доброкачественными кистами в отношении всех веществ. Концентрация 8-OHdG достоверно коррелировала с концентрацией свободного железа ( P = 0,0000000046; фиг. 1F).
Отложения железа в кистах яичников и тканях рака яичников. Отложение железа в эндометриоидных эпителиальных клетках наблюдали гистологически с помощью окрашивания берлинской синей (Таблица 1 ). При эндометриоидных кистах степень 3 была оценена в 14 случаях (70%), тогда как в других доброкачественных кистах яичников степень 0 была оценена во всех случаях, кроме одного (92,9%). В эндометриоидных кистах отложения железа были обнаружены в строме, а иногда и в эпителиальных железистых клетках (рис. 2A и B). ). Наблюдалась статистически значимая разница в отложениях железа между эндометриоидными кистами и неэндометриозными кистами ( P = 0.00013). При раке яичников без эндометриоидных кист оценка 0 была оценена в восьми случаях (66,7%). При раке яичников с эндометриоидными кистами степень 0 была оценена в трех случаях (15%), степень 1 — в шести случаях (30%), степень 2 — в девяти случаях (45%) и степень 3 — в двух случаях (10%). Некоторые светлоклеточные раковые образования с эндометриозом показали отложения железа, особенно в зоне трансформации между эндометриозом и клетками рака яичников (рис. 2C), тогда как только один злокачественный случай без эндометриоза содержал отложения железа 3 степени.Атипичный эндометриоз наблюдался в зоне трансформации пяти случаев светлоклеточного рака. Четыре случая из них показали отложение железа 2 степени в области стромы, но не в эпителии (рис. 2D).
Таблица 1.Окрашивание отложений железа в опухолях яичников берлинской лазурью
Рис. 2.Окрашивание отложений железа в опухолях яичников берлинской лазурью. Отложения железа были обнаружены в железистом эндометрии ( A, стрелка ) и в строме ( B ) эндометриоидных кист, но не в серозной цистаденоме ( E ) или муцинозной цистаденоме ( F ).Отложения железа были обнаружены в строме под светлоклеточной карциномой, прилегающей к эндометриоидному поражению ( C, стрелки ), но они не наблюдались в серозных ( G ) или муцинозных ( H ) аденокарциномах. Атипичный эндометриоз с отложением железа 2 степени наблюдался в зоне трансформации случаев светлоклеточного рака. D, слева, окрашивание H&E; справа, окрашивание берлинской лазурью. Стрелки, эпителий. Прутки, 1 мм ( B-H ) и 100 мкм ( A ).
Окислительное повреждение ДНК железом в тканях яичников. Иммуногистохимически 8-OHdG был положительным в железах в эндометриоидных кистах (рис. 3A). ) и в раковых клетках яичников, сопровождающихся эндометриозом (рис. 3B). Эпителий атипичного эндометриоза также был окрашен положительно. Рак яичников без эндометриоза имел такую же интенсивность, что и нормальная ткань (рис. 3C и D). Уровни 8-OHdG приведены в таблице 2. . Рак яичников, сопровождающийся эндометриозом, показал значительно более сильное окрашивание 8-OHdG, чем рак без эндометриоза ( P = 0.013). Гистопатологический анализ показал значительную корреляцию между отложением железа и 8-OHdG ( P = 0,047).
Рис. 3.Иммуногистохимический анализ 8-OHdG в опухолях яичников. A, наблюдали интенсивное образование 8-OHdG в эндометриоидных железистых эпителиальных клетках ( стрелки, ) вместе со слабой экспрессией в строме эндометрия. В случаях светлоклеточной карциномы, сопровождающейся эндометриозом, наблюдалось сильное образование 8-OHdG ( B ), тогда как в большинстве случаев рака яичников без эндометриоза уровень был аналогичен нормальному уровню стромы яичников ( C , серозная аденокарцинома; D , муцинозная аденокарцинома. ).Пруток, 100 мкм.
Таблица 2.Иммуногистохимический анализ 8-OHdG в опухолях яичников
In vitro Анализ внутриклеточного определения АФК. Fe-NTA использовалось как железо в «свободной» форме. Каждый тип кисты включал четыре образца (средние концентрации свободного железа в эндометриоидных кистах, серозных цистаденомах и муцинозных цистаденомах составляли 59,5 ± 46,9 ммоль / л, 0,091 ± 0,11 ммоль / л и 0,080 ± 0,086 ммоль / л соответственно). Обе иммортализованные железистые клетки эндометрия (рис.4А ) и иммортализованные поверхностные эпителиальные клетки яичников (рис. 4В) продуцировали значительно более высокие уровни АФК при обработке содержимым эндометриоидной кисты и Fe-NTA, чем при лечении другими цистаденомами ( P <0,05). Зависимость от дозы наблюдалась в исследовании Fe-NTA ( P <0,05; данные не показаны).
Рис. 4.Генерация ROS в иммортализованных железистых клетках эндометрия ( A ) и в иммортализованных эпителиальных клетках поверхности яичников ( B ).Клетки культивировали с Fe-NTA (100 мкМ), и содержание эндометриоидных кист, серозной цистаденомы и муцинозной цистаденомы и ROS определяли путем измерения диацетата 2 ‘, 7’-дихлородигидрофлуоресцеина. Содержимое эндометриоидной кисты и Fe-NTA генерировало значительно больше АФК, чем содержимое серозной или муцинозной цистаденомы ( P <0,05). C, мутация ДНК была обнаружена путем подсчета 6-TG-устойчивых колоний клеток V79. Мутации чаще вызывались Fe-NTA и жидкостью эндометриоидной кисты, чем содержимым серозной или муцинозной цистаденомы ( P <0.05). *, P <0,05.
Обнаружение повреждений ДНК in vitro (анализ мутации гена V79 / HGPRT). Fe-NTA продуцировал мутации с зависимостью от дозы, особенно при> 1000 мкмоль / л на клетках V79 (данные не показаны). Концентрации свободного железа составляли 10,6 и 40,7 ммоль / л в эндометриоидных кистах, 0,424 ммоль / л в серозных цистаденомах и 0,454 ммоль / л в муцинозных цистаденомах. Содержимое эндометриоидной кисты показало значительно более высокую частоту мутаций, чем содержимое серозной или муцинозной цистаденомы ( P <0.05; Рис. 4C).
Обсуждение
Анализ содержимого различных кист яичников показал, что эндометриоидная киста имеет чрезвычайно высокую концентрацию железа по сравнению с нормальной сывороткой и содержимым других кист яичников. Это кажется естественным, учитывая, что жидкость в эндометриоидных кистах является результатом повторного кровотечения.
Железо является важным металлом для физиологической функции; однако свободная или «каталитическая» форма железа опосредует производство ROS посредством реакции Фентона и вызывает окислительный стресс (16–18).АФК в биологических системах вызывают окислительный стресс и приводят к индуцированному железом канцерогенезу (17). Считается, что у людей пищевое железо представляет собой риск развития рака желудочно-кишечного тракта (29, 30), а увеличение запасов железа в организме, как сообщается, связано с плохим прогнозом некоторых злокачественных новообразований человека (31–34). Более того, пациенты с генетическим гемохроматозом имели в ~ 200 раз больший риск развития первичной гепатоцеллюлярной карциномы, чем контрольная популяция того же возраста (35–37). Лечебное снижение содержания железа (флеботомия и диета с низким содержанием железа) снижало уровни 8-OHdG в печени и риск развития гепатоцеллюлярной карциномы у пациентов с хроническим вирусом гепатита С (38).В исследованиях на животных повторяли внутримышечно. инъекции комплекса железо-декстран вызывали саркому у крыс (39), а также почечно-клеточную карциному Fe-NTA у крыс (40, 41) и мезотелиому из сахарата железа у мышей (42). Обогащенная железом диета значительно увеличивала частоту колоректальных опухолей на модели язвенного колита у мышей (43). Таким образом, железо индуцирует канцерогенез во многих органах, и в нескольких сообщениях указана роль железа в патогенезе эндометриоза (44, 45), но, насколько нам известно, нет сообщений, предполагающих роль железа в канцерогенезе эндометриоидных кист.
Многие экспериментальные данные in vitro и in vivo показывают, что свободные радикалы кислорода, генерируемые свободным железом, вызывают повреждение ДНК и мутации (46). В этом исследовании средняя концентрация свободного железа в эндометриоидных кистах превышала 100 ммоль / л (100 мкмоль / г), что сопоставимо с зарегистрированной концентрацией железа в ткани карциномы печени (3-100 мкмоль / г сухого веса; ссылки 23, 47). Окрашивание берлинской лазурью выявило отложения железа в строме и железистых клетках эндометрия эндометриоидных кист (рис.2; Таблица 1). Сообщалось, что повышенное отложение железа связано с гепатоцеллюлярной карциномой (48) с высокими концентрациями железа в доброкачественной ткани, прилегающей к раку (47), и отложениями железа в неопухолевой печени (49), что позволяет предположить, что накопление железа в нормальной ткани предшествует злокачественной трансформации. Данные для эндометриоидной кисты аналогичны данным для гепатоцеллюлярной карциномы, когда количество железа достаточно, чтобы вызвать злокачественную трансформацию. Поскольку не было случая атипичного эндометриоза без карциномы, мы не могли оценить содержание атипичного эндометриоза, который считается предраковым поражением в эндометриоидных кистах.Однако, по крайней мере, мы смогли подтвердить отложение железа в областях атипичного эндометриоза, которые наблюдались рядом со светлоклеточной карциномой (рис. 2D).
Мы дополнительно оценили окислительно-восстановительный статус эндометриоидных кист. Уровень лактозодегидрогеназы, который указывает на повреждение клеток и тканей, был значительно выше в эндометриоидных кистах, чем в других доброкачественных кистах яичников (рис. 1B). Уровни ПОЛ, указывающего на перекисное окисление липидов, 8-ОДГ, указывающего на окислительное повреждение ДНК, и ПАО, представляющего антиоксидантную способность, также были выше в эндометриоидных кистах (рис.1С-Д). Эти данные указывают на то, что эндометриоидные кисты подвержены большему окислительному стрессу и что антиоксидантная активность также выше. Следует отметить, что существует сильная положительная корреляция между концентрацией (рис. 1F) и локализацией (рис. 2 и 3; таблицы 1 и 2) 8-OHdG и свободного железа, что позволяет предположить, что железо способствует окислительному повреждению ДНК. что связано с канцерогенезом у человека (38).
Потенциал содержимого эндометриоидной кисты, исследованный с использованием иммортализованных эпителиальных клеток для индукции окислительного стресса и мутаций ДНК, показал, что клетки, обработанные эндометриоидной жидкостью, показали более высокие уровни ROS (рис.4A и B) и более частые мутации гена V79 / HGPRT (рис. 4C), чем те, которые лечили другим кистозным содержимым. Эти данные показывают, что жидкость в эндометриоидных кистах может вызывать окислительный стресс и мутации ДНК в жизнеспособных клетках. Однако было трудно обнаружить мутацию гена HGPRT, когда мы использовали иммортализованные эпителиальные клетки яичников и эндометрия вместо клеток V79, которые очень чувствительны к мутации. Это означает, что мутация гена в физиологических условиях может происходить реже и что реальное возникновение карциномы занимает много времени.
Таким образом, представленные здесь результаты показывают, что эндометриоидные кисты содержат значительно больше железа, чем другие кисты яичников, и отложения железа в эндометриоидных тканях. Измерение биохимических маркеров позволяет предположить, что среда внутри эндометриоидных кист подвержена сильному окислительному стрессу, а железистый эпителий в эндометриоидных кистах содержит более серьезные окислительные повреждения ДНК по сравнению с другими кистами. Составляющие эндометриоидных кист могут вызывать окислительный стресс и повреждение ДНК в культивируемых клетках in vitro .Эти данные в совокупности предполагают, что содержимое эндометриоидных кист, особенно свободное железо, играет решающую роль в канцерогенезе от эндометриоза, и это может объяснить уникальность канцерогенеза от эндометриоза.
Содержимое кисты карциномы, сопровождающейся эндометриозом, также имело высокую концентрацию железа, что предположительно отражает природу предшествующего поражения, эндометриоидной кисты. Однако он был ниже, чем у эндометриоидной жидкости. Причина этого неясна, но наиболее вероятное объяснение состоит в том, что содержимое кист было разбавлено после развития карциномы из-за быстрого производства жидкости раковыми клетками, так как быстрый рост массы часто наблюдается после злокачественной трансформации.Следовательно, клинически случаи высокого риска могут быть обнаружены путем оценки концентрации железа в кисте с помощью магнитно-резонансной томографии, и хирургическое удаление кисты может иметь преимущество перед наблюдением с точки зрения профилактики рака. Однако важно отметить, что полученные здесь результаты не подтверждают, что железо является единственной причиной канцерогенеза; другие факторы, такие как цитокины, специфически продуцируемые эндометриоидными клетками, также могут способствовать окислительному повреждению.
Интересно, что рак, сопровождающийся эндометриозом, показал относительно сильное окрашивание 8-OHdG по сравнению с другими типами рака, что позволяет предположить, что они выживают при высоком окислительном стрессе.Хотя количество наблюдаемых случаев было небольшим, мы также обнаружили отложение железа, а также окрашивание 8-OHdG в области атипичного эндометриоза. Клинически светлоклеточная карцинома обладает уникальными характеристиками, такими как относительно медленный рост и химиорезистентность, по сравнению с типичным раком яичников, не сопровождающимся эндометриозом. Светлоклеточная карцинома может приобретать эти признаки в канцерогенном процессе в окружающей среде в условиях стойкого окислительного стресса (22).
Список литературы
- ↵
Giudice LC, Kao LC.Эндометриоз [обзор]. Ланцет 2004; 364: 1789–99.
- ↵
Somigliana E, Vigano ‘P, Parazzini F, Stoppelli S, Giambattista E, Vercellini P. Связь между эндометриозом и раком: всесторонний обзор и критический анализ клинических и эпидемиологических данных [обзор]. Gynecol Oncol 2006; 101: 331–41.
- ↵
Кобаяши Х, Сумимото К., Монива Н. и др. Риск развития рака яичников у женщин с эндометриомой яичников: когортное исследование в Сидзуоке, Япония.Int J Gynecol Cancer 2007; 17: 37–43.
Mostoufizadeh M, Scully RE. Злокачественные опухоли, возникающие при эндометриозе. Clin Obstet Gynecol 1980; 23: 951–63.
- ↵
Кормовой RC, Dash R, Bentley RC, Снайдер MJ, Haney AF, Роббой SJ. Злокачественные новообразования при эндометриозе: частота и сравнение овариального и экстраовариального типов. Int J Gynecol Pathol 2001; 20: 133–9.
- ↵
Бринтон Л.А., Гридли Дж., Перссон I, барон Дж., Бергквист А.Риск рака после выписки из стационара с диагнозом эндометриоз. Am J Obstet Gynecol 1997; 176: 572–9.
- ↵
Обата К., Хошиаи Х. Общие генетические изменения между эндометриозом и раком яичников [обзор]. Gynecol Obstet Invest 2000; 50 Приложение 1: 39–43.
- ↵
Фукунага М., Номура К., Исикава Е., Ушигоме С. Атипичный эндометриоз яичников: его тесная связь со злокачественными эпителиальными опухолями.Гистопатология 1997; 30: 249–55.
- ↵
Amemiya S, Sekizawa A, Otsuka J, Tachikawa T., Saito H, Okai T. Злокачественная трансформация эндометриоза и генетические изменения K-ras и микросателлитная нестабильность. Int J Gynaecol Obstet 2004; 86: 371–6.
- ↵
Нежат Ф.Р., Калир Т. Сравнительные иммуногистохимические исследования поражений эндометриоза и эндометриоидных кист. Fertil Steril 2002; 78: 820–4.
- ↵
Martini M, Ciccarone M, Garganese G и др. Возможное участие hMLh2, p16 (INK4a) и PTEN в злокачественной трансформации эндометриоза. Int J Cancer 2002; 102: 398–406.
- ↵
Дель Кармен М.Г., Смит Сехдев А.Е., Фейдер А.Н. и др. Связанная с эндометриозом карцинома яичников: дифференциальная экспрессия фактора роста эндотелия сосудов и рецепторов эстрогена / прогестерона.Рак 2003; 98: 1658–63.
- ↵
Jiang X, Hitchcock A, Bryan EJ, et al. Микросателлитный анализ эндометриоза выявляет потерю гетерозиготности в кандидатных локусах гена-супрессора опухоли яичников. Cancer Res 1996; 56: 3534–9.
- ↵
Цзян X, Морланд SJ, Хичкок A, Томас EJ, Кэмпбелл IG. Аллелотипирование эндометриоза с соседней карциномой яичника показывает доказательства общей линии происхождения.Cancer Res 1998; 58: 1707–12.
- ↵
Dinulescu DM, Ince TA, Quade BJ, Shafer SA, Crowley D, Jacks T. Роль K-ras и Pten в разработке мышиных моделей эндометриоза и эндометриоидного рака яичников. Нат Мед 2005; 11: 63–70.
- ↵
Фентон HJH. Окисление винной кислоты в присутствии железа. J Chem Soc 1894; 65: 899–910.
- ↵
Тойокуни С.Канцерогенез, индуцированный железом: роль окислительно-восстановительной регуляции. Free Radic Biol Med 1996; 20: 553–66.
- ↵
Тоёкуни С. Железо и канцерогенез: от реакции Фентона до генов-мишеней. Редокс Реп 2002; 7: 189–97.
- ↵
Курода Х., Мандай М., Кониси И. и др. Клетки поверхностного эпителия яичников человека (OSE) экспрессируют рецепторы LH / hCG, а hCG ингибирует апоптоз клеток OSE за счет повышения регуляции инсулиноподобного фактора роста-1.Int J Cancer 2001; 91: 309–15.
- ↵
Кусакари Т., Кария М., Мандай М. и др. C-erbB-2 или мутантный Ha-ras индуцировал злокачественную трансформацию иммортализованных поверхностных эпителиальных клеток яичников человека in vitro . Br J Cancer 2003; 89: 2293–8.
- ↵
Kyo S, Nakamura M, Kiyono T, et al. Успешное иммортализация железистых клеток эндометрия с нормальными структурными и функциональными характеристиками.Am J Pathol 2003; 163: 2259–69.
- ↵
Тойокуни С., Окамото К., Йодой Дж., Хайай Х. Устойчивый окислительный стресс при раке. FEBS Lett 1995; 358: 1–3. Рассмотрение.
- ↵
Blanc JF, De Ledinghen V, Bernard PH, et al. Повышенная частота мутаций HFE C282Y у пациентов с перегрузкой железом и гепатоцеллюлярной карциномой, развившейся в нецирротической печени. J Hepatol 2000; 32: 805–11.
- ↵
Toyokuni S, Tanaka T, Hattori Y и др.Количественное иммуногистохимическое определение 8-гидрокси-2′-дезоксигуанозина с помощью моноклонального антитела N45.1: его применение на модели почечного канцерогенеза, индуцированного нитрилотриацетатом железа. Lab Invest 1997; 76: 365–74.
- ↵
Lievre V, Becuwe P, Bianchi A, et al. Внутриклеточная генерация свободных радикалов и модификации детоксифицирующих ферментов в культивируемых нейронах из развивающегося переднего мозга крысы в ответ на временную гипоксию. Неврология 2001; 105: 287–97.
- ↵
Nunez MT, Tapia V, Toyokuni S, Okada S. Железо-индуцированное окислительное повреждение в клетках карциномы толстой кишки (Caco-2). Free Radic Res 2001; 34: 57–68.
- ↵
Toyokuni S, Uchida K, Okamoto K, Hattori-Nakakuki Y, Hiai H, Stadtman ER. Формирование 4-гидрокси-2-ноненал-модифицированных белков в проксимальных канальцах почек крыс, получавших почечный канцероген, нитрилотриацетат железа. Proc Natl Acad Sci U S. A 1994; 91: 2616–20.
- ↵
Osada Y, Kumagai T., Masuda K, Suzuki T, Kanazawa T. Оценка мутагенности Schistosoma spp. экстракты с помощью umu-теста и анализа мутации гена V79 / HGPRT. Паразитол Инт 2005; 54: 29–34.
- ↵
Нельсон Р.Л. Пищевое железо и риск рака прямой кишки [обзор]. Free Radic Biol Med 1992; 12: 161–8.
- ↵
Ли Д.Х., Андерсон К.Э., Фолсом А.Р., Джейкобс Д.Р., мл.Гемовое железо, цинк и рак верхних отделов пищеварительного тракта: исследование здоровья женщин Айовы. Int J Cancer 2005; 117: 643–7.
- ↵
Стивенс Р., Джонс Д. Ю., Микоцци М. С., Тейлор ПР. Запасы железа в организме и риск рака. N Engl J Med 1988; 319: 1047–52.
Эванс А.Е., Д’Анджио Г.Дж., Проперт К., Андерсон Дж., Ханн Х.В. Прогностический фактор при нейробластоме. Рак 1987; 59: 1853–9.
Hann HW, Lange B, Stahlhut MW, McGlynn KA.Прогностическое значение сывороточного трансферрина и ферритина при болезни Ходжкина у детей. Рак 1990; 66: 313–6.
- ↵
Потазник Д., Грошен С., Миллер Д., Багин Р., Бхалла Р., Шварц М., де Соуза М. Связь сывороточного железа, насыщения сывороточного трансферрина и сывороточного ферритина с выживаемостью при остром лимфоцитарном лейкозе. Am J Pediatr Hematol Oncol 1987; 9: 350–5. Ошибка в: Am J Pediatr Hematol Oncol 1988 Fall; 10: 277.
- ↵
Niederau C, Fischer R, Sonnenberg A, Stremmel W, Trampisch HJ, Strohmeyer G.Выживаемость и причины смерти пациентов с циррозом и без цирроза с первичным гемохроматозом. N Engl J Med 1985; 313: 1256–62.
Bradbear RA, Bain C, Siskind V и др. Когортное исследование внутренних злокачественных новообразований при генетическом гемохроматозе и других хронических неалкогольных заболеваниях печени. J Natl Cancer Inst 1985; 75: 81–4.
- ↵
Hsing AW, McLaughlin JK, Olsen JH, Mellemkjar L, Wacholder S, Fraumeni JF, Jr.Риск рака после первичного гемохроматоза: популяционное когортное исследование в Дании. Int J Cancer 1995; 60: 160–2.
- ↵
Като Дж., Кобуне М., Накамура Т. и др. Нормализация повышенных уровней печеночного 8-гидрокси-2′-дезоксигуанозина у пациентов с хроническим гепатитом С путем флеботомии и диеты с низким содержанием железа. Cancer Res 2001; 61: 8697–702.
- ↵
Ричмонд HG. Индукция саркомы у крысы комплексом железо-декстран.Br Med J 1959; 1: 947–9.
- ↵
Окада С., Мидорикава О. Индукция аденокарциномы почек крыс с помощью Fe-нитрилотриацетата (Fe-NTA). Jpn Arch Intern Med 1982; 29: 485–491. [Японский]
- ↵
Li JL, Okada S, Hamazaki S, Ebina Y, Midorikawa O. Подострая нефротоксичность и индукция почечно-клеточного рака у мышей, получавших нитрилотриацетат железа. Cancer Res 1987; 47: 1867–9.
- ↵
Okada S, Hamazaki S, Toyokuni S, Midorikawa O.Индукция мезотелиомы с помощью внутрибрюшинных инъекций сахарата трехвалентного железа самцам крыс линии Wistar. Br J Cancer 1989; 60: 708–11.
- ↵
Серил Д.Н., Ляо Дж., Хо К.Л., Варси А., Ян К.С., Ян Г.Й. Прием пищевых добавок с железом усиливает вызванный DSS колит и развитие ассоциированной колоректальной карциномы у мышей. Dig Dis Sci 2002; 47: 1266–78.
- ↵
Van Langendonckt A, Casanas-Roux F, Donnez J.Перегрузка железом брюшной полости у женщин с тазовым эндометриозом. Fertil Steril 2002; 78: 712–8.
- ↵
Van Langendonckt A, Casanas-Roux F, Eggermont J, Donnez J. Характеристика отложения железа в эндометриоидных поражениях, индуцированных в модели голых мышей. Hum Reprod 2004; 19: 1265–71.
- ↵
Deugnier Y, Turlin B. Железная и гепатоцеллюлярная карцинома [обзор]. J Gastroenterol Hepatol 2001; 16: 491–4.
- ↵
Юнгст С., Ченг Б., Герке Р. и др. Окислительное повреждение увеличивается в ткани печени человека, прилегающей к гепатоцеллюлярной карциноме. Гепатология 2004; 39: 1663–72.
- ↵
Chapoutot C, Esslimani M, Joomaye Z, et al. Избыток железа в печени у пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой, развившейся на вирусном циррозе С. Gut 2000; 46: 711–4.
- ↵
Turlin B, Juguet F, Moirand R и др.Повышенные запасы железа в печени у пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой развились на нецирротической печени. Гепатология 1995; 22: 446–50.
Что такое рак яичников | Опухоли и кисты яичников
Рак начинается, когда клетки организма начинают бесконтрольно расти. Клетки практически в любой части тела могут стать раком и распространяться. Чтобы узнать больше о том, как рак начинается и распространяется, см. Что такое рак?
Ранее считалось, что рак яичников начинается только в яичниках, но недавние данные свидетельствуют о том, что многие виды рака яичников на самом деле могут начинаться в клетках дальнего (дистального) конца маточных труб.
Что такое яичники?
Яичники — это половые железы, встречающиеся только у женщин (женщин). Яичники производят яйца (яйцеклетки) для размножения. Яйца перемещаются из яичников через маточные трубы в матку, где оплодотворенная яйцеклетка оседает и превращается в плод. Яичники также являются основным источником женских гормонов эстрогена и прогестерона. По одному яичнику с каждой стороны матки.
Яичники в основном состоят из 3 типов клеток.Каждый тип клеток может развиться в разные типы опухолей:
- Эпителиальные опухоли начинаются с клеток, покрывающих внешнюю поверхность яичника. Большинство опухолей яичников представляют собой опухоли эпителиальных клеток.
- Опухоли зародышевых клеток начинаются с клеток, производящих яйца (яйцеклетки).
- Стромальные опухоли возникают из структурных тканевых клеток, которые скрепляют яичник и вырабатывают женские гормоны эстроген и прогестерон.
Некоторые из этих опухолей являются доброкачественными (не злокачественными) и никогда не распространяются за пределы яичника.Злокачественные (раковые) или пограничные (низкий потенциал злокачественности) опухоли яичников могут распространяться (метастазировать) в другие части тела и приводить к летальному исходу.
Эпителиальные опухоли яичников
Эпителиальные опухоли яичников начинаются на внешней поверхности яичников. Эти опухоли могут быть доброкачественными (не рак), пограничными (низкий потенциал злокачественности) или злокачественными (рак).
Доброкачественные эпителиальные опухоли яичников
Доброкачественные эпителиальные опухоли яичников не распространяются и обычно не приводят к серьезным заболеваниям.Существует несколько типов доброкачественных эпителиальных опухолей, включая серозные цистаденомы, муцинозные цистаденомы и опухоли Бреннера.
Пограничные эпителиальные опухоли
При исследовании в лаборатории некоторые эпителиальные опухоли яичников явно не являются злокачественными и известны как пограничный эпителиальный рак яичников . Двумя наиболее распространенными типами являются атипичная пролиферативная серозная карцинома и атипичная пролиферативная муцинозная карцинома. Эти опухоли ранее назывались опухолями с низким злокачественным потенциалом (опухоли LMP) .Они отличаются от типичных видов рака яичников, потому что они не прорастают в поддерживающую ткань яичника (называемую стромой яичника). Если они распространяются за пределы яичника, например, в брюшную полость (живот), они могут расти на подкладке живота, но не в нем.
Пограничные опухоли чаще поражают женщин более молодого возраста, чем типичный рак яичников. Эти опухоли растут медленно и менее опасны для жизни, чем большинство видов рака яичников.
Злокачественные эпителиальные опухоли яичников
Раковые эпителиальные опухоли называются карциномами .Приблизительно от 85% до 90% злокачественных опухолей яичников составляют эпителиальные карциномы яичников. Эти опухолевые клетки имеют несколько характеристик (если рассматривать их в лаборатории), которые можно использовать для классификации эпителиальных карцином яичников по различным типам. Серозный тип на сегодняшний день является наиболее распространенным и может включать опухоли высокой и низкой степени злокачественности. Другие основные типы включают муцинозных , эндометриоидных и светлоклеточных .
- Серозные карциномы (52%)
- Светлоклеточный рак (6%)
- Муцинозная карцинома (6%)
- Эндометриоидная карцинома (10%)
Каждому раку яичников дается оценка, основанная на том, насколько опухолевые клетки похожи на нормальную ткань:
- Эпителиальная карцинома яичников 1 степени больше похожа на нормальную ткань и, как правило, имеет лучший прогноз (прогноз).
- Эпителиальная карцинома яичников 3 степени менее похожа на нормальную ткань и обычно имеет худший вид.
Также принимаются во внимание другие характеристики, например, как быстро растут раковые клетки и насколько хорошо они реагируют на химиотерапию, чтобы определить тип опухоли :
- Опухоли типа I имеют тенденцию к медленному росту и вызывают меньше симптомов. Эти опухоли также плохо поддаются химиотерапии. Серозная карцинома низкой степени (степень 1), светлоклеточная карцинома, муцинозная карцинома и эндометриоидная карцинома являются примерами опухолей типа I.
- Опухоли типа II быстро растут и имеют тенденцию к более быстрому распространению. Эти опухоли лучше поддаются химиотерапии. Серозная карцинома высокой степени (степень 3) является примером опухоли типа II.
Другие виды рака, похожие на эпителиальный рак яичников
Первичная карцинома брюшины
Первичная карцинома брюшины (ППК) — редкий вид рака, тесно связанный с эпителиальным раком яичников. Во время операции он выглядит так же, как эпителиальный рак яичников, распространившийся по брюшной полости.В лаборатории PPC также выглядит как эпителиальный рак яичников. Другие названия этого рака включают вне яичников (что означает вне яичника) первичная карцинома брюшины (EOPPC) и папиллярная карцинома серозной поверхности .
PPC, по-видимому, начинается в клетках, выстилающих внутреннюю часть фаллопиевых труб.
Как и рак яичников, ППК имеет тенденцию распространяться по поверхности таза и брюшной полости, поэтому часто бывает трудно точно сказать, где впервые начался рак.Этот тип рака может возникнуть у женщин, у которых еще остались яичники, но больше беспокоит женщин, которым удалили яичники для предотвращения рака яичников. Этот рак редко встречается у мужчин.
Симптомы PPC аналогичны симптомам рака яичников, включая боль в животе или вздутие живота, тошноту, рвоту, расстройство желудка и изменение привычек кишечника. Также, как и рак яичников, БПК может повышать уровень в крови онкомаркера СА-125.
Женщины с ППК обычно получают то же лечение, что и женщины с широко распространенным раком яичников.Это может включать в себя операцию по удалению как можно большей части рака (процесс, называемый удалением опухоли, который обсуждается в разделе о хирургии), с последующей химиотерапией, подобной той, которая применяется при раке яичников. Его перспективы похожи на широко распространенный рак яичников.
Рак маточной трубы
Это еще один редкий рак, похожий на эпителиальный рак яичников. Он начинается в трубе, по которой яйцеклетка идет от яичника к матке (маточной трубе). Как и у PPC, рак маточной трубы и рак яичников имеют схожие симптомы.Лечение рака маточной трубы во многом похоже на лечение рака яичников, но перспективы (прогноз) немного лучше.
Опухоли зародышевых клеток яичников
Зародышевые клетки обычно образуют яйцеклетки или яйцеклетки у женщин и сперматозоиды у мужчин. Большинство опухолей половых клеток яичников доброкачественные, но некоторые из них являются злокачественными и могут быть опасными для жизни. Менее 2% случаев рака яичников составляют опухоли половых клеток. В целом, у них хороший прогноз: более 9 из 10 пациентов выживают как минимум через 5 лет после постановки диагноза.Есть несколько подтипов опухолей половых клеток. Наиболее распространенными опухолями половых клеток являются тератом , дисгерминомы , опухоли энтодермального синуса и хориокарциномы . Опухоли зародышевых клеток также могут быть смесью более чем одного подтипа.
Тератома
Тератомы — это опухоли зародышевых клеток с участками, которые при рассмотрении под микроскопом выглядят как каждый из трех слоев развивающегося эмбриона: энтодерма (самый внутренний слой), мезодерма (средний слой) и эктодерма ( Наружный слой).Эта опухоль зародышевых клеток имеет доброкачественную форму, называемую зрелой тератомой , и злокачественную форму, называемую незрелой тератомой , .
Зрелая тератома на сегодняшний день является наиболее распространенной опухолью половых клеток яичника. Это доброкачественная опухоль, которая обычно поражает женщин репродуктивного возраста (от подростков до сорока лет). Ее часто называют дермоидной кистой , потому что ее подкладка состоит из ткани, похожей на кожу (дерму). Эти опухоли или кисты могут содержать различные виды доброкачественных тканей, включая кости, волосы и зубы.Пациент излечивается хирургическим удалением кисты, но иногда новая киста развивается позже в другом яичнике.
Незрелые тератомы — это разновидность рака. Они возникают у девочек и молодых женщин, обычно моложе 18 лет. Это редкие виды рака, которые содержат клетки, которые выглядят как клетки эмбриональных или эмбриональных тканей, таких как соединительная ткань, дыхательные пути и мозг. Опухоли, которые являются относительно более зрелыми (так называемая незрелая тератома степени 1, ) и не распространились за пределы яичника, лечат хирургическим удалением яичника.Когда они распространились за пределы яичника и / или большая часть опухоли имеет очень незрелый вид (незрелые тератомы 2 или 3 степени), в дополнение к хирургическому вмешательству рекомендуется химиотерапия.
Дисгерминома
Этот тип рака встречается редко, но является наиболее распространенным раком зародышевых клеток яичников . Обычно поражает женщин в возрасте от двадцати до двадцати лет. Дисгерминомы считаются злокачественными (раковыми), но большинство из них не растут и не распространяются очень быстро. Когда они ограничиваются яичником, более 75% пациентов излечиваются путем хирургического удаления яичника без какого-либо дальнейшего лечения.Даже когда опухоль распространилась дальше (или если она появится позже), хирургическое вмешательство, лучевая терапия и / или химиотерапия эффективны для контроля или лечения болезни примерно у 90% пациентов.
Опухоль энтодермального синуса (опухоль желточного мешка) и хориокарцинома
Эти очень редкие опухоли обычно поражают девочек и молодых женщин. Они имеют тенденцию быстро расти и распространяться, но обычно очень чувствительны к химиотерапии. Хориокарцинома, которая начинается в плаценте (во время беременности), встречается чаще, чем та, которая начинается в яичнике.Хориокарциномы плаценты обычно лучше поддаются химиотерапии, чем хориокарциномы яичников.
Опухоли стромы яичников
Около 1% случаев рака яичников представляют собой опухоли стромальных клеток яичников. Более половины опухолей стромы обнаруживаются у женщин старше 50 лет, но около 5% опухолей стромы встречаются у молодых девушек.
Наиболее частым признаком этих опухолей является аномальное вагинальное кровотечение. Это происходит потому, что многие из этих опухолей вырабатывают женские гормоны (эстроген).Эти гормоны могут вызвать возобновление вагинального кровотечения (например, менструации) после менопаузы. У молодых девушек эти опухоли также могут вызывать менструальный цикл и развитие груди до полового созревания.
Реже опухоли стромы вырабатывают мужские гормоны (например, тестостерон). Если мужские гормоны вырабатываются, опухоли могут вызвать прекращение нормального менструального цикла. Они также могут вызвать рост волос на лице и теле. Если стромальная опухоль начинает кровоточить, это может вызвать внезапную сильную боль в животе.
Типы злокачественных (раковых) стромальных опухолей включают опухолей гранулезных клеток, опухолей (наиболее распространенный тип), гранулезных опухолей и опухолей из клеток Сертоли-Лейдига, , которые обычно считаются раками низкой степени злокачественности. Текомы и фибром — доброкачественные стромальные опухоли. Раковые стромальные опухоли часто обнаруживаются на ранней стадии и имеют хороший прогноз, более 75% пациентов выживают в долгосрочной перспективе.
Кисты яичников
Киста яичника — это скопление жидкости внутри яичника. Большинство кист яичников возникают как нормальная часть процесса овуляции (высвобождения яйцеклеток) — они называются функциональными кистами . Эти кисты обычно проходят в течение нескольких месяцев без какого-либо лечения.Если у вас образовалась киста, ваш врач может захотеть проверить ее еще раз после вашего следующего менструального цикла (периода), чтобы увидеть, не уменьшилась ли она.
Киста яичника может быть более опасной у женщин, у которых нет овуляции (например, у женщин после менопаузы или у девочек, у которых не начались месячные), и врач может захотеть провести дополнительные анализы. Врач также может назначить другие анализы, если киста большая или не проходит через несколько месяцев. Несмотря на то, что большинство этих кист являются доброкачественными (не раковыми), небольшое количество из них может быть раком.Иногда единственный способ узнать наверняка, является ли киста раком, — это удалить ее хирургическим путем. Кисты, которые кажутся доброкачественными (в зависимости от того, как они выглядят при визуализации), можно наблюдать (при повторных медицинских осмотрах и визуализирующих исследованиях) или удалять хирургическим путем.