Цитомегаловирус и герпес одно и тоже: Вирус простого герпеса 1, 2 типа, Цитомегаловирус в крови

Иммунобиология вируса простого герпеса и цитомегаловирусных инфекций плода и новорожденного

Повышенное понимание взаимодействий между врожденным и адаптивным иммунитетом было одним из самых важных достижений в иммунологии за последние двадцать лет. Обзоры, посвященные врожденному ответу при неонатальной инфекции HSV, опубликованные в середине-конце 1980-х годов, были сосредоточены на интерферонах, NK-клетках, антителозависимой клеточной цитотоксичности (ADCC) и моноцитарном / макрофагальном происхождении с точки зрения их влияния на иммунный ответ на HSV. [108–110].Многие недавние исследования добавили понимание важности толл-подобных рецепторов и нисходящей передачи сигналов, продуцируемых этими молекулами, для неонатальных ответов HSV и CMV.

Передача сигналов толл-подобного рецептора

Существует по крайней мере десять членов семейства толл-подобных рецепторов (TLR), экспрессируемых у людей, которые действуют, чтобы распознавать микроорганизмы посредством обнаружения молекулярных паттернов, связанных с патогенами [111]. Сигналы, передаваемые через TLR3, TLR2 и TLR9, были описаны как способствующие противовирусному ответу на вирусы герпеса и рассматриваются ниже.

Toll-подобный рецептор 3

Toll-подобный рецептор 3 связывает двухцепочечную РНК [112], которая может продуцироваться во время репликации вируса [113]. Потенциальная важность передачи сигналов TLR3 для иммунной защиты против HSV была недавно подчеркнута связью между этим путем и восприимчивостью к HSV-энцефалиту [113, 114]. Эти отчеты описывают детей с ВПГ-энцефалитом, у которых обнаружен полиморфизм в TLR3 [114] или UNC93B [113], белке, необходимом для передачи сигналов через TLR3, TLR7, TLR8 и TLR9.У этой последней группы пациентов было обнаружено снижение продукции IFN-α, IFN-β и IFN-λ в ответ на полиинозин-полицитидиловую кислоту (поли (I: C)), агонист TLR3, который имитирует дцРНК природного лиганда TLR3 [ 113].

Исследования врожденного иммунитета у новорожденных предполагают общее ослабление ответов на лиганды TLR. Обычно лигирование TLR3 приводит к продукции DC интерферонов I типа (IFN-α и IFN-β), созреванию DC (включая экспрессию MHC класса II, адгезию и костимулирующие молекулы) и продукции провоспалительных цитокинов, таких как IL-12. [115, 116].При стимуляции поли (I: C) миелоидные ДК (мДК), выделенные из пуповинной крови человека, продуцируют значительно более низкие уровни биоактивного ИЛ-12 и ИФН-α и снижают повышающую регуляцию костимулирующих молекул CD40 и CD80 по сравнению с ДК, выделенными из пуповинной крови человека. кровь взрослых [117]. Уменьшение продукции IFN-α e x vivo мононуклеарными клетками периферической крови (PBMC) новорожденных по сравнению со взрослыми также было продемонстрировано после воздействия вирусов [118], включая HSV [119]. Хотя TLR3 экспрессируется в кератиноцитах [120], слизистой оболочке половых органов [121] и центральной нервной системе (включая астроциты плода) [122, 123], относительные ответы взрослых и неонатальных клеток, кроме ДК, на агонисты TLR3 не оценивались. .

В соответствии с вышеупомянутой взаимосвязью между передачей сигналов TLR3 и энцефалитом HSV, несколько исследований дополнительно прояснили потенциальную роль TLR3 в иммунном ответе на инфекцию HSV. Предварительная обработка слизистой оболочки гениталий мышей TLR3-лигандом poly (I: C) защищает от последующего заражения генитальным вирусом простого герпеса 2 типа без обнаруживаемой репликации вируса на слизистой оболочке [124, 125]. Этот эффект может быть опосредован стимуляцией продукции IFN-β, но, по-видимому, не связан с продукцией IFN-α, IFN-γ или TNF-α [126].Культивированные эпителиальные клетки женских половых органов человека демонстрируют аналогичную устойчивость к инфекции HSV-2 после предварительной обработки поли (I: C) [127]. Линия клеток NT2-N, которая моделирует постмитотические нейроны человека, также экспрессирует TLR3 и отвечает на поли (I: C) выработкой IFN-β [128]. Несколько удивительно, что инфицирование клеток NT2-N HSV-1 не приводит к продукции IFN-β, в отличие от заражения вирусом бешенства [128]. Неясно, связано ли это с вмешательством HSV в пути восприятия дцРНК; Известно, что HSV подавляет продукцию IFN типа I во время острой инфекции, возможно, частично за счет экспрессии вирионного белка-выключателя (vhs) [129, 130].Кроме того, острая нейрональная инфекция может вызывать разные паттерны экспрессии генов и разные врожденные реакции по сравнению с латентным периодом или реактивацией. Глиальные клетки также могут играть роль в TLR3-опосредованной врожденной защите нейронов от инфекции HSV. Микроглия мыши экспрессирует несколько TLR и отвечает на агонисты TLR производством цитокинов и активацией костимулирующих молекул [131]. Стимуляция TLR3 астроцитов поли (I: C) индуцирует продукцию IDO [132], которая, как обсуждается ниже и в разделе о плацентарном иммунитете, может иметь прямую анти-HSV и анти-CMV активность [72, 73].

Не совсем ясно, придают ли различия в развитии TLR3-опосредованных ответов новорожденных людей повышенную восприимчивость к инфекции или заболеванию после воздействия HSV или CMV. Также нет опубликованных исследований, которые демонстрируют повышенную восприимчивость мышей с нокаутом TLR3 к экспериментальной инфекции HSV, а также нет исследований in vitro , в которых было показано, что клетки, экспрессирующие TLR3, менее восприимчивы к инфекции HSV или CMV. Избыточность врожденных противовирусных реакций может частично объяснить отсутствие каких-либо эффектов.

Toll-подобный рецептор 2

TLR2 был первоначально идентифицирован как сенсор грамположительных бактериальных липопептидов [137]. TLR2 может образовывать гетеродимеры с TLR1 или TLR6 для распознавания различных микробных компонентов [138]. Хотя специфические вирусные лиганды для TLR2 не были идентифицированы [139], недавние исследования предполагают, что TLR2 может участвовать в врожденных ответах на инфекцию HSV и CMV. Однако, в отличие от TLR3, данные свидетельствуют о том, что передача сигналов TLR2 может приводить к усилению патологии после инфекции HSV.Эти исследования подтверждают выдвинутую несколькими исследователями концепцию о том, что воспалительная реакция может усугубить патологию энцефалита, вызванного вирусом простого герпеса [140–142].

Подобно TLR3, передача сигналов TLR2 была связана с восприимчивостью к инфекции HSV центральной нервной системы. Мыши с дефицитом TLR2 имеют пониженный цитокиновый ответ и сниженную смертность от неврологических заболеваний после внутрибрюшинного инфицирования HSV-1 [143], причем разница в смертности более выражена у новорожденных (4-дневных) мышей, чем у взрослых.Эти наблюдения были связаны с увеличением продукции цитокинов (IL-6) и хемокинов (MCP-1) у мышей дикого типа по сравнению с мышами с нокаутом TLR2; аналогичные наблюдения недавно были сделаны на мышиной модели глазной инфекции, вызванной вирусом простого герпеса [144]. Курт-Джонс и др. также показали, что PBMC от новорожденных людей реагировали на HSV повышением продукции провоспалительных цитокинов (IL-6 и IL-8) по сравнению со взрослыми клетками [145], что иногда наблюдается в других экспериментальных системах, сравнивающих врожденные ответы новорожденных ивзрослые PBMC [146–148]. Авторы предполагают, что в отличие от наблюдения ослабленной передачи сигналов через TLR3 у новорожденных по сравнению со взрослыми, может быть усиленный ответ на передачу сигналов через TLR2, что объясняет большую восприимчивость новорожденных к заболеванию HSV.

Другие исследования подтверждают роль передачи сигналов TLR2 в инфекции HSV. Полиморфизм человеческого гена TLR2 связан с увеличением рецидивов генитальных поражений HSV-2 и повышенным выделением вируса у людей [149]. Как отмечено для передачи сигналов TLR3, некоторые глиальные клетки мышей также отвечают на HSV TLR2-зависимым образом [150].

Относительная важность передачи сигналов TLR2 при инфекции HSV была поставлена ​​под сомнение в результате наблюдения in vitro , что клинические изоляты редко выявляются TLR2, и выявляются только определенные лабораторные штаммы HSV [139]. Это исследование показало, что клинические и некоторые лабораторные изоляты HSV обычно существуют как коллекция подвидов вирусных клонов, большинство из которых не активируют TLR2, и что TLR2 и TLR9 последовательно задействованы клонами HSV, распознаваемыми TLR2.Большая часть этого TLR2-зависимого распознавания HSV DC требует TLR9. Подвиды, которые не стимулируют TLR2, могут стимулировать TLR9. Также примечательно, что у мышей доставка лигандов TLR-2 (пептидогликан) к слизистой оболочке влагалища не защищает от последующего заражения HSV-2 [126]. Вместе эти наблюдения подчеркивают избыточность врожденного обнаружения и предполагают возможность большей важности TLR9 по сравнению с TLR2 в обнаружении HSV. Важно отметить, что для контроля мышиной инфекции в головном мозге может потребоваться синергетическая активность как TLR2, так и TLR9 [151] (обсуждается ниже).

Было продемонстрировано, что TLR2 играет роль в обнаружении ЦМВ-инфекции [152], а передача сигналов TLR2 в ответ на ЦМВ сильно усиливается корецептором CD14. Взаимодействие с TLR2, вероятно, в гетеродимерной форме с TLR1, вовлекает гликопротеины оболочки CMV gB и gH [153]. Клинически полиморфизм TLR2 у пациентов с трансплантатом печени связан с повышенной репликацией ЦМВ, а гомозиготность по этому полиморфизму повышает риск заболевания ЦМВ [154]. Обработка культивированной эктоцервикальной ткани человека липотейхоевой кислотой, агонистом TLR2, приводит к ингибированию репликации CMV IFN-β-зависимым образом, но аналогичное лечение фибробластов крайней плоти (которые не экспрессируют TLR2) не продемонстрировало ингибирования [133]. In vitro , недавно было показано, что TLR2-индуцированный ответ на человеческий CMV специфически приводит к продукции воспалительных цитокинов, в то время как ответ интерферона типа I не зависит от передачи сигналов TLR2 [155]. Роль передачи сигналов TLR2 в инфицировании плода подтверждается демонстрацией TLR2-зависимого воспалительного ответа после воздействия CMV в модели in vitro синцитиотрофобласта человека, которая не зависела от транскрипции ДНК [156]. Важность TLR2 в контроле инфекции CMV также была показана для мышей: дефицит TLR2 приводит к повышенной репликации MCMV in vivo , что может быть связано с привлечением NK-клеток, пролиферацией или чувствительностью к апоптозу [157].

Toll-подобный рецептор 9

TLR9 распознает двухцепочечную ДНК, неметилированную по мотивам CpG [158]. Относительная важность TLR9 в общем ответе человека на инфекции HSV или CMV неясна, хотя отсутствие передачи сигналов через TLR9 само по себе, по-видимому, не вызывает клинически значимой чувствительности к вирусным заболеваниям [159]. Передача сигналов через несколько toll-подобных рецепторов, включая TLR9, включает в себя адаптерную молекулу IL-1R-ассоциированную киназу 4 (IRAK-4) [111]. Люди с дефицитом IRAK-4 подвергаются повышенному риску заражения некоторыми бактериями [160, 161], но, по-видимому, не предрасположены к тяжелой вирусной инфекции [159], что снова указывает на избыточность врожденных антивирусных способностей человека.Фибробласты и PBMC от пациентов с дефицитом IRAK-4 продуцируют идентичные уровни IFN типа I в ответ на HSV (и другие вирусы) ex vivo по сравнению с контролем [159]. Несмотря на это, PBMC этих пациентов не продуцируют IFN типа I в ответ на агонист TLR9 CpG [159]. Авторы отмечают, что, хотя эти данные свидетельствуют о том, что дефицит IRAK-4 (и, следовательно, передача сигналов через TLR9) не может сам по себе предрасполагать к тяжелой вирусной инфекции, очень немногим пациентам был поставлен диагноз дефицита IRAK-4, что оставляет открытой возможность более серьезного вирусного заражения. инфекции могли произойти в невыявленных случаях.

Циркулирующие плазматические дендритные клетки человека (pDC) обнаруживают и HSV-1, и CMV, предположительно через TLR9 [162]. Было обнаружено, что pDC пуповинной крови, стимулированные этими вирусами, продуцируют меньше IFN-α, чем их взрослые аналоги, что не связано с более низкой экспрессией TLR9 на pDC пуповинной крови [162]. У мышей вирусная ДНК как HSV-1 [163], так и HSV-2 [163, 164] обнаруживается pDC и обычными DC (миелоидными; cDC) через TLR9. Как отмечалось выше, в обычных DC TLR9, по-видимому, обнаруживает подвиды HSV, которые могут или не могут быть обнаружены TLR2 [139]; pDC не экспрессируют TLR2 [165] и поэтому, по-видимому, в первую очередь используют TLR9 для определения HSV.Недавние исследования показывают, что pDC обеспечивают основную часть раннего ответа IFN-α на инфекцию HSV посредством обнаружения TLR9, тогда как в более поздние времена другие типы клеток продуцируют IFN-α и IFN-β с помощью TLR9-независимых механизмов [166]. TLR9-дефицитные мыши более восприимчивы, чем мыши дикого типа, к заражению гениталиями HSV-2 со значительным нарушением местных ответов слизистой оболочки, наблюдаемых в отсутствие TLR9 [167]. Синергетический ответ через TLR2 и TLR9 после инфекции простого герпеса был недавно продемонстрирован после инфицирования HSV у мышей [151].В этом исследовании у мышей, лишенных как TLR2, так и TLR9, были более низкие титры вируса в мозге, но не в печени после внутрибрюшинного инфицирования HSV-2, по сравнению с мышами с единичным нокаутом или мышами дикого типа. Точно так же мыши с двойным нокаутом TLR2 / 9 были более восприимчивы к интравагинальной инфекции, чем мыши дикого типа, и имели более высокие титры вирусов в головном мозге, но не во влагалищных смывах или спинном мозге. Синергизм в продукции цитокинов не был связан с экспрессией TLR2 или TLR9 в разных типах клеток, что привело авторов к предположению, что оба рецептора необходимы и действуют через несколько типов клеток для полного ответа на инфекцию HSV [151].

Восприимчивость мышей к MCMV связана с дефицитом TLR9. Как отмечалось выше, in vivo распознавание MCMV зависит от TLR9, хотя множественные пути, как TLR-зависимые, так и независимые, важны для установления адаптивного иммунитета к MCMV [135]. Контроль инфекции ЦМВ у мышей связан с комбинированной передачей сигналов через TLR3 и TLR9, при этом мыши с дефицитом TLR9 более подвержены смертности после инфекции MCMV, чем мыши с дефицитом TLR3 или мыши дикого типа [168]. TLR9-зависимая продукция цитокинов стимулирует клиренс вируса специфической популяцией NK-клеток, экспрессирующих рецептор, распознающий MCMV [169].Более поздние исследования предполагают, что некоторая избыточность во врожденном восприятии MCMV может быть опосредована TLR7, который ранее не участвовал в распознавании ДНК-вирусов [170].

В дополнение к наблюдению, что избыточные антивирусные сенсорные пути могут усиливать восприимчивость к тяжелой инфекции у отдельных пациентов, приведенные выше данные согласуются с возможностью того, что TLR-опосредованный контроль вирусной инфекции оказывает различное воздействие в разных тканях. Эта возможность подтверждается недавним исследованием, показывающим, что TLR9 необходим для продукции IFN-α в селезенке, но не в печени мышей, инфицированных MCMV [171].Отсутствие TLR9 не влияло на титры MCMV в печени по сравнению с контрольными мышами, тогда как титры MCMV в селезенке были значительно выше у мышей с нокаутом TLR9 по сравнению с мышами дикого типа.

Другие врожденные сенсоры вирусной инфекции

Все больше данных указывает на использование других врожденных механизмов восприятия, способных распознавать РНК в противовирусном ответе. Хеликазы цитозольной РНК, индуцируемый ретиноевой кислотой ген I (RIG-I) и ген 5, связанный с дифференцировкой меланомы (MDA5), индуцируют экспрессию IFN типа I в ответ на РНК через адаптер митохондриального антивирусного сигнального белка (MAVS) [166].Было высказано предположение, что активация пути MAVS играет важную роль в ответах IFN типа I эмбриональных фибробластов мыши и, возможно, макрофагов после инфицирования HSV [166], а также, как было показано, влияет на экспрессию анти-MCMV белка виперина [172] . Врожденные сенсоры цитозольной ДНК также были недавно описаны [173], но их отношение к инфекциям HSV и CMV еще предстоит определить.

Взаимодействие гликопротеинов HSV с иммунными рецепторами

Вирусные детерминанты передачи сигналов врожденного иммунитета не были хорошо описаны для HSV или CMV, но недавняя работа предполагает, что по крайней мере для HSV гликопротеины оболочки обнаруживаются врожденными сенсорами.Было продемонстрировано, что обычные DC активируются и продуцируют IFN-α и IL-10 в ответ на комбинацию четырех основных гликопротеинов HSV gD, gB и гетеродимера gH-gL [174]. Хотя эти белки участвуют в проникновении вирусов [175], этот процесс созревания не зависел от слияния мембран или взаимодействия gD с его известными рецепторами. Предыдущая работа предположила, что гликопротеины оболочки HSV могут индуцировать секрецию интерферона I типа посредством взаимодействия с хемокиновыми рецепторами CCR3 и CXCR4 [176].Необходима дальнейшая работа, чтобы точно понять, как гликопротеины вируса герпеса стимулируют врожденный иммунный ответ и изменяются ли эти процессы у новорожденного.

Производство цитокинов

Эффективный контроль вирусной инфекции у плодов и новорожденных может быть связан с более низким уровнем производства цитокинов по сравнению со взрослыми. DCs и другие антигенпрезентирующие клетки из пуповинной крови обычно продуцируют более низкие уровни цитокинов, чем взрослые клетки, сопоставимые с различными стимулами ex vivo (обзор [177]).Как у недоношенных, так и у доношенных детей меньшее количество PBMC продуцирует IFN-α в ответ на стимуляцию HSV, чем взрослые, и более низкие уровни IFN-α продуцируются на клеточную основу [119]. Однако большинство исследователей сообщают о повышенном количестве pDC в пуповинной крови по сравнению с образцами крови взрослых [177].

О важности передачи сигналов IFN типа I для контроля инфекции HSV можно судить по наблюдениям, что HSV ингибирует передачу сигналов IFN типа I на нескольких уровнях [178, 179]. Передача сигналов через рецептор IFNα / β включает активацию Tyk2 и JAK1, что приводит к фосфорилированию STAT2 и образованию гетеродимера STAT1-STAT2, который перемещается в ядро ​​и связывается с дополнительными белками, чтобы стимулировать транскрипцию генов, индуцируемых интерфероном [180] .JAK1 и STAT2 истощаются в клетках, инфицированных HSV-1 in vitro , частично из-за вирусного белка vhs [178] и повышенной экспрессии эндогенных ингибиторов [179]. Дефицит у человека STAT1 (который также участвует в ответе на IFN типа II, такой как IFN-γ) придает восприимчивость к тяжелой инфекции HSV; пациент с гомозиготной мутацией Stat1 умер от диссеминированного HSV с рецидивирующим энцефалитом [181]. У пациента с гомозиготной мутацией Tyk2 были описаны рецидивирующие поражения кожи и слизистой оболочки полости рта, вызванные ВПГ [182].У мышей отсутствие рецепторов IFN типа I [183] ​​и отсутствие Stat1 [184] приводит к усилению репликации HSV в нервной системе и роговице.

Ответ IFN типа I также важен для борьбы с инфекцией CMV. Подобно HSV, CMV человека [185] и мыши [186] экспрессируют белки, ингибирующие продукцию IFN типа I. CMV человека экспрессирует белок, который образует комплекс с гетеродимером STAT1-STAT2 для предотвращения связывания с промоторами IFN-чувствительных генов [185], тогда как MCMV экспрессирует белок, который, несмотря на избирательное связывание STAT2, препятствует активности IFN как типа I, так и типа II [186] . In vivo , контроль репликации вируса нарушен у мышей, лишенных рецептора IFN типа I (IFNα / βR ^{— / —} ) [186, 187], и у мышей, лишенных Tyk2 [188], по сравнению с мышами дикого типа. . Внутричерепная инъекция MCMV новорожденным или взрослым мышам приводит к гораздо более высокой экспрессии IFN типа I во взрослом мозге, чем у новорожденных, а экзогенный IFN-α, IFN-β, IFN-γ или поли (I: C) защищает мозг человека. ткань против ЦМВ-инфекции и гибели клеток in vitro [189]. В совокупности, хотя относительная недостаточность передачи сигналов TLR и IFN типа I может способствовать восприимчивости новорожденных и плодов к HSV и CMV, сложность и взаимосвязь этих сигнальных путей предполагает, что вполне вероятно, что дополнительные адаптации вируса хозяина и случайные мутации восприимчивости сохранятся. быть обнаруженным.

Многие другие цитокины считаются важными для эффективного контроля инфекций HSV и CMV. Как упоминалось в предыдущем разделе, IFN-γ участвует в контроле острой нейрональной инфекции, а также, как было показано, имеет решающее значение для ответа на повторный вызов при интравагинальной инфекции HSV-2 у мышей [190] и для поддержания латентности нейронов (см. [191]). Дополнительные цитокины, участвующие в иммунном контроле инфекций HSV и CMV, включают TNF-α [192, 193], IL-12 [194–197], IL-18 [196], IL-23 [194] и IL-1β [193]. ].Опять же, относительные роли этих цитокинов в предрасположенности плода и новорожденного к инфекции HSV или CMV четко не определены. Недавно было обнаружено, что продукция IL-6 и TNF-α снижается в коже новорожденных мышей после инфицирования HSV (Jones C.A., неопубликованные наблюдения). Человеческие мутации в генах, участвующих в некоторых путях передачи сигналов цитокинов, могут предрасполагать к тяжелому заболеванию, вызванному HSV, включая мутации в эссенциальном модулятора NF-κB (NEMO) [198]. Однако, как правило, не считается, что пациенты, получающие терапию анти-TNF-α, подвергаются повышенному риску реактивации вируса герпеса [199], несмотря на сообщения о случаях тяжелого заболевания ЦМВ [199] и ВПГ [200].Не сообщалось об исследованиях, которые оценивали, выделяют ли пациенты, получающие лечение анти-TNF-α, вирус чаще или в более высоких количествах. Также не известно, что люди с мутациями, ведущими к дефициту IL-12 или IL-23 [201], подвергаются повышенному риску тяжелого заболевания HSV или CMV.

Дендритные клетки (ДК)

Понимание взаимодействий вируса и дендритных клеток было интенсивной областью исследований, и недавние обзоры выявили некоторые сложные взаимодействия между определенными популяциями ДК и ВПГ [202, 203] или ЦМВ [ 204].ВПГ может инфицировать незрелые кДК человека, но не эффективно пДК in vitro [205, 206], нарушая их созревание [206, 207] и вызывая апоптоз [205, 208]. Апоптоз мышиных ДК после инфицирования ВПГ также был продемонстрирован и, по-видимому, индуцируется ВПГ-2 быстрее, чем ВПГ-1 [209]. Нарушение созревания у незрелых новорожденных ДК мышей после инфицирования HSV-2 было больше, чем у соответствующих взрослых клеток [209]. Исследования на мышах показали, что инфицированные клетки Лангерганса и дермальные кДК не стимулируют напрямую CD4 ⁺ и CD8 ⁺ Т-клеточные ответы после инфицирования ВПГ-1, но переносят антиген в дренирующие лимфатические узлы, где различные субпопуляции DC действуют для перекрестного присутствия. антиген, способствующий активации Т-клеток [210, 211].Подобные механизмы прямой инфекции DC с последующим апоптозом и перекрестной презентацией антигена неинфицированными резидентными DC в лимфатических узлах были предложены для CMV [204]. Наряду с В-клетками (и, в меньшей степени, с другими APC), кДК слизистой оболочки также важны в ответных реакциях на воздействие слизистой оболочки у мышей [190]. Недавние эксперименты на мышах показали, что новорожденные DC поглощают HSV, возможно, с большей склонностью, чем взрослые DC (Jones C.A., неопубликованные наблюдения). Созревание ДК новорожденных также нарушается после инфекции ВПГ, и эти клетки мигрируют из кожи в дренирующие лимфатические узлы медленнее, чем ДК взрослых (Jones C.А., неопубликованные наблюдения). Мало что известно об ответе кДК у новорожденных людей, особенно после инфицирования ВПГ или ЦМВ.

Плазмацитоидные ДК, как известно, отвечают на вирусную инфекцию, продуцируя значительные количества IFN-α и развивая антигенпрезентирующую функцию для стимуляции пролиферации антиген-специфических Т-клеток [165, 212]. Недавние исследования показали, что человеческие pDC, которые обычно не обнаруживаются в коже, мигрируют в дерму в ответ на рецидивирующий генитальный HSV [213]. Эти клетки остаются устойчивыми к инфекции ВПГ и участвуют в пролиферации лимфоцитов, специфичных для ВПГ.Специфическая роль pDC в неонатальной инфекции HSV или CMV не была так хорошо изучена, хотя важность TLR9 как для ответа pDC [165], так и для контроля инфекции HSV и CMV (обсуждалось выше), а также относительный дефицит IFN Продукция -α неонатальными pDC [162], предполагает, что ослабленные ответы pDC могут вносить вклад в чувствительность плода и новорожденного к этим вирусам. Виллемс и др. [214] недавно рассмотрели различия в функции DC между новорожденными и взрослыми и отметили важность сигнальных путей IFN / Flt3L типа I для активации DC у новорожденных.

Естественные киллерные (NK) клетки

Было высказано предположение, что дефицит в ответах NK-клеток новорожденных является основным фактором тяжести неонатального ВПГ [215]. Эти недостатки могут быть внутренними или связаны со снижением продукции IFN типа I и других цитокинов, активирующих NK-клетки, у новорожденных [216]. Активация NK-клеток является сложной, в ней участвуют дендритные клетки и цитокины, такие как IFN типа I, IL-12 и IL-18 [217]. Исследования на мышах и сообщения о случаях на людях предполагают, что недостаточность по крайней мере некоторых компонентов активации NK может повышать восприимчивость к герпесвирусной инфекции [217].

Хотя изолированный дефицит NK-клеток человека встречается редко, дефекты количества или функции NK обычно связаны с восприимчивостью к герпесвирусной инфекции [218]. Сообщалось о пациенте с измененной экспрессией рецептора Fc для IgG типа IIIA (также известного как FcγRIIIA или CD16-II), страдающего рецидивирующими инфекциями, особенно с простым герпесом [219]. Эта мутация была связана с заметным снижением спонтанной активации NK-клеток. У пациента с очевидным изолированным дефицитом NK была тяжелая интерстициальная пневмония, связанная с ЦМВ-инфекцией, и впоследствии ему потребовалась внутривенная противовирусная терапия после первичной инфекции HSV [220].

Важность NK-ответа при ЦМВ-инфекции у мышей была хорошо описана и недавно была рассмотрена [221]. Устойчивость различных линий мышей к инфекции MCMV отражает эффективность их NK-ответа на инфекцию [222]. Хотя опосредованное NK-клетками уничтожение HSV- и CMV-инфицированных клеток связано с подавлением активности молекул MHC класса I на поверхности инфицированной клетки [223], контроль NK-клетками инфекции MCMV также включает прямое распознавание вирусного белка m157 посредством рецептор активации NK Ly49H [224].Экспрессия Ly49H на NK-клетках варьирует у разных линий мышей в прямой зависимости от восприимчивости этих штаммов к инфекции MCMV [225]. Человека, параллельного этому наблюдению, не обнаружено. Помимо Ly49H, другие генетические факторы хозяина, влияющие на NK-клетки, также участвуют в устойчивости к MCMV [226–228]. Хотя несколько исследований подтверждают концепцию о том, что предрасположенность новорожденных к герпесвирусным инфекциям может быть связана с дефицитом NK-клеток [216, 229–235], молекулярные детали этих результатов еще предстоит выяснить.Важность для неонатальных и врожденных заболеваний субпопуляции NK-клеток, известных как NKT-клетки, в раннем контроле HSV [236–238] и CMV-инфекции [239] также требует дальнейшего определения.

Иммунобиология вируса простого герпеса и цитомегаловирусных инфекций плода и новорожденного

Повышенное понимание взаимодействий между врожденным и адаптивным иммунитетом было одним из самых важных достижений в иммунологии за последние двадцать лет. Обзоры, посвященные врожденному ответу при неонатальной инфекции HSV, опубликованные в середине-конце 1980-х годов, были сосредоточены на интерферонах, NK-клетках, антителозависимой клеточной цитотоксичности (ADCC) и моноцитарном / макрофагальном происхождении с точки зрения их влияния на иммунный ответ на HSV. [108–110].Многие недавние исследования добавили понимание важности толл-подобных рецепторов и нисходящей передачи сигналов, продуцируемых этими молекулами, для неонатальных ответов HSV и CMV.

Передача сигналов толл-подобного рецептора

Существует по крайней мере десять членов семейства толл-подобных рецепторов (TLR), экспрессируемых у людей, которые действуют, чтобы распознавать микроорганизмы посредством обнаружения молекулярных паттернов, связанных с патогенами [111]. Сигналы, передаваемые через TLR3, TLR2 и TLR9, были описаны как способствующие противовирусному ответу на вирусы герпеса и рассматриваются ниже.

Toll-подобный рецептор 3

Toll-подобный рецептор 3 связывает двухцепочечную РНК [112], которая может продуцироваться во время репликации вируса [113]. Потенциальная важность передачи сигналов TLR3 для иммунной защиты против HSV была недавно подчеркнута связью между этим путем и восприимчивостью к HSV-энцефалиту [113, 114]. Эти отчеты описывают детей с ВПГ-энцефалитом, у которых обнаружен полиморфизм в TLR3 [114] или UNC93B [113], белке, необходимом для передачи сигналов через TLR3, TLR7, TLR8 и TLR9.У этой последней группы пациентов было обнаружено снижение продукции IFN-α, IFN-β и IFN-λ в ответ на полиинозин-полицитидиловую кислоту (поли (I: C)), агонист TLR3, который имитирует дцРНК природного лиганда TLR3 [ 113].

Исследования врожденного иммунитета у новорожденных предполагают общее ослабление ответов на лиганды TLR. Обычно лигирование TLR3 приводит к продукции DC интерферонов I типа (IFN-α и IFN-β), созреванию DC (включая экспрессию MHC класса II, адгезию и костимулирующие молекулы) и продукции провоспалительных цитокинов, таких как IL-12. [115, 116].При стимуляции поли (I: C) миелоидные ДК (мДК), выделенные из пуповинной крови человека, продуцируют значительно более низкие уровни биоактивного ИЛ-12 и ИФН-α и снижают повышающую регуляцию костимулирующих молекул CD40 и CD80 по сравнению с ДК, выделенными из пуповинной крови человека. кровь взрослых [117]. Уменьшение продукции IFN-α e x vivo мононуклеарными клетками периферической крови (PBMC) новорожденных по сравнению со взрослыми также было продемонстрировано после воздействия вирусов [118], включая HSV [119]. Хотя TLR3 экспрессируется в кератиноцитах [120], слизистой оболочке половых органов [121] и центральной нервной системе (включая астроциты плода) [122, 123], относительные ответы взрослых и неонатальных клеток, кроме ДК, на агонисты TLR3 не оценивались. .

В соответствии с вышеупомянутой взаимосвязью между передачей сигналов TLR3 и энцефалитом HSV, несколько исследований дополнительно прояснили потенциальную роль TLR3 в иммунном ответе на инфекцию HSV. Предварительная обработка слизистой оболочки гениталий мышей TLR3-лигандом poly (I: C) защищает от последующего заражения генитальным вирусом простого герпеса 2 типа без обнаруживаемой репликации вируса на слизистой оболочке [124, 125]. Этот эффект может быть опосредован стимуляцией продукции IFN-β, но, по-видимому, не связан с продукцией IFN-α, IFN-γ или TNF-α [126].Культивированные эпителиальные клетки женских половых органов человека демонстрируют аналогичную устойчивость к инфекции HSV-2 после предварительной обработки поли (I: C) [127]. Линия клеток NT2-N, которая моделирует постмитотические нейроны человека, также экспрессирует TLR3 и отвечает на поли (I: C) выработкой IFN-β [128]. Несколько удивительно, что инфицирование клеток NT2-N HSV-1 не приводит к продукции IFN-β, в отличие от заражения вирусом бешенства [128]. Неясно, связано ли это с вмешательством HSV в пути восприятия дцРНК; Известно, что HSV подавляет продукцию IFN типа I во время острой инфекции, возможно, частично за счет экспрессии вирионного белка-выключателя (vhs) [129, 130].Кроме того, острая нейрональная инфекция может вызывать разные паттерны экспрессии генов и разные врожденные реакции по сравнению с латентным периодом или реактивацией. Глиальные клетки также могут играть роль в TLR3-опосредованной врожденной защите нейронов от инфекции HSV. Микроглия мыши экспрессирует несколько TLR и отвечает на агонисты TLR производством цитокинов и активацией костимулирующих молекул [131]. Стимуляция TLR3 астроцитов поли (I: C) индуцирует продукцию IDO [132], которая, как обсуждается ниже и в разделе о плацентарном иммунитете, может иметь прямую анти-HSV и анти-CMV активность [72, 73].

Не совсем ясно, придают ли различия в развитии TLR3-опосредованных ответов новорожденных людей повышенную восприимчивость к инфекции или заболеванию после воздействия HSV или CMV. Также нет опубликованных исследований, которые демонстрируют повышенную восприимчивость мышей с нокаутом TLR3 к экспериментальной инфекции HSV, а также нет исследований in vitro , в которых было показано, что клетки, экспрессирующие TLR3, менее восприимчивы к инфекции HSV или CMV. Избыточность врожденных противовирусных реакций может частично объяснить отсутствие каких-либо эффектов.

Toll-подобный рецептор 2

TLR2 был первоначально идентифицирован как сенсор грамположительных бактериальных липопептидов [137]. TLR2 может образовывать гетеродимеры с TLR1 или TLR6 для распознавания различных микробных компонентов [138]. Хотя специфические вирусные лиганды для TLR2 не были идентифицированы [139], недавние исследования предполагают, что TLR2 может участвовать в врожденных ответах на инфекцию HSV и CMV. Однако, в отличие от TLR3, данные свидетельствуют о том, что передача сигналов TLR2 может приводить к усилению патологии после инфекции HSV.Эти исследования подтверждают выдвинутую несколькими исследователями концепцию о том, что воспалительная реакция может усугубить патологию энцефалита, вызванного вирусом простого герпеса [140–142].

Подобно TLR3, передача сигналов TLR2 была связана с восприимчивостью к инфекции HSV центральной нервной системы. Мыши с дефицитом TLR2 имеют пониженный цитокиновый ответ и сниженную смертность от неврологических заболеваний после внутрибрюшинного инфицирования HSV-1 [143], причем разница в смертности более выражена у новорожденных (4-дневных) мышей, чем у взрослых.Эти наблюдения были связаны с увеличением продукции цитокинов (IL-6) и хемокинов (MCP-1) у мышей дикого типа по сравнению с мышами с нокаутом TLR2; аналогичные наблюдения недавно были сделаны на мышиной модели глазной инфекции, вызванной вирусом простого герпеса [144]. Курт-Джонс и др. также показали, что PBMC от новорожденных людей реагировали на HSV повышением продукции провоспалительных цитокинов (IL-6 и IL-8) по сравнению со взрослыми клетками [145], что иногда наблюдается в других экспериментальных системах, сравнивающих врожденные ответы новорожденных ивзрослые PBMC [146–148]. Авторы предполагают, что в отличие от наблюдения ослабленной передачи сигналов через TLR3 у новорожденных по сравнению со взрослыми, может быть усиленный ответ на передачу сигналов через TLR2, что объясняет большую восприимчивость новорожденных к заболеванию HSV.

Другие исследования подтверждают роль передачи сигналов TLR2 в инфекции HSV. Полиморфизм человеческого гена TLR2 связан с увеличением рецидивов генитальных поражений HSV-2 и повышенным выделением вируса у людей [149]. Как отмечено для передачи сигналов TLR3, некоторые глиальные клетки мышей также отвечают на HSV TLR2-зависимым образом [150].

Относительная важность передачи сигналов TLR2 при инфекции HSV была поставлена ​​под сомнение в результате наблюдения in vitro , что клинические изоляты редко выявляются TLR2, и выявляются только определенные лабораторные штаммы HSV [139]. Это исследование показало, что клинические и некоторые лабораторные изоляты HSV обычно существуют как коллекция подвидов вирусных клонов, большинство из которых не активируют TLR2, и что TLR2 и TLR9 последовательно задействованы клонами HSV, распознаваемыми TLR2.Большая часть этого TLR2-зависимого распознавания HSV DC требует TLR9. Подвиды, которые не стимулируют TLR2, могут стимулировать TLR9. Также примечательно, что у мышей доставка лигандов TLR-2 (пептидогликан) к слизистой оболочке влагалища не защищает от последующего заражения HSV-2 [126]. Вместе эти наблюдения подчеркивают избыточность врожденного обнаружения и предполагают возможность большей важности TLR9 по сравнению с TLR2 в обнаружении HSV. Важно отметить, что для контроля мышиной инфекции в головном мозге может потребоваться синергетическая активность как TLR2, так и TLR9 [151] (обсуждается ниже).

Было продемонстрировано, что TLR2 играет роль в обнаружении ЦМВ-инфекции [152], а передача сигналов TLR2 в ответ на ЦМВ сильно усиливается корецептором CD14. Взаимодействие с TLR2, вероятно, в гетеродимерной форме с TLR1, вовлекает гликопротеины оболочки CMV gB и gH [153]. Клинически полиморфизм TLR2 у пациентов с трансплантатом печени связан с повышенной репликацией ЦМВ, а гомозиготность по этому полиморфизму повышает риск заболевания ЦМВ [154]. Обработка культивированной эктоцервикальной ткани человека липотейхоевой кислотой, агонистом TLR2, приводит к ингибированию репликации CMV IFN-β-зависимым образом, но аналогичное лечение фибробластов крайней плоти (которые не экспрессируют TLR2) не продемонстрировало ингибирования [133]. In vitro , недавно было показано, что TLR2-индуцированный ответ на человеческий CMV специфически приводит к продукции воспалительных цитокинов, в то время как ответ интерферона типа I не зависит от передачи сигналов TLR2 [155]. Роль передачи сигналов TLR2 в инфицировании плода подтверждается демонстрацией TLR2-зависимого воспалительного ответа после воздействия CMV в модели in vitro синцитиотрофобласта человека, которая не зависела от транскрипции ДНК [156]. Важность TLR2 в контроле инфекции CMV также была показана для мышей: дефицит TLR2 приводит к повышенной репликации MCMV in vivo , что может быть связано с привлечением NK-клеток, пролиферацией или чувствительностью к апоптозу [157].

Toll-подобный рецептор 9

TLR9 распознает двухцепочечную ДНК, неметилированную по мотивам CpG [158]. Относительная важность TLR9 в общем ответе человека на инфекции HSV или CMV неясна, хотя отсутствие передачи сигналов через TLR9 само по себе, по-видимому, не вызывает клинически значимой чувствительности к вирусным заболеваниям [159]. Передача сигналов через несколько toll-подобных рецепторов, включая TLR9, включает в себя адаптерную молекулу IL-1R-ассоциированную киназу 4 (IRAK-4) [111]. Люди с дефицитом IRAK-4 подвергаются повышенному риску заражения некоторыми бактериями [160, 161], но, по-видимому, не предрасположены к тяжелой вирусной инфекции [159], что снова указывает на избыточность врожденных антивирусных способностей человека.Фибробласты и PBMC от пациентов с дефицитом IRAK-4 продуцируют идентичные уровни IFN типа I в ответ на HSV (и другие вирусы) ex vivo по сравнению с контролем [159]. Несмотря на это, PBMC этих пациентов не продуцируют IFN типа I в ответ на агонист TLR9 CpG [159]. Авторы отмечают, что, хотя эти данные свидетельствуют о том, что дефицит IRAK-4 (и, следовательно, передача сигналов через TLR9) не может сам по себе предрасполагать к тяжелой вирусной инфекции, очень немногим пациентам был поставлен диагноз дефицита IRAK-4, что оставляет открытой возможность более серьезного вирусного заражения. инфекции могли произойти в невыявленных случаях.

Циркулирующие плазматические дендритные клетки человека (pDC) обнаруживают и HSV-1, и CMV, предположительно через TLR9 [162]. Было обнаружено, что pDC пуповинной крови, стимулированные этими вирусами, продуцируют меньше IFN-α, чем их взрослые аналоги, что не связано с более низкой экспрессией TLR9 на pDC пуповинной крови [162]. У мышей вирусная ДНК как HSV-1 [163], так и HSV-2 [163, 164] обнаруживается pDC и обычными DC (миелоидными; cDC) через TLR9. Как отмечалось выше, в обычных DC TLR9, по-видимому, обнаруживает подвиды HSV, которые могут или не могут быть обнаружены TLR2 [139]; pDC не экспрессируют TLR2 [165] и поэтому, по-видимому, в первую очередь используют TLR9 для определения HSV.Недавние исследования показывают, что pDC обеспечивают основную часть раннего ответа IFN-α на инфекцию HSV посредством обнаружения TLR9, тогда как в более поздние времена другие типы клеток продуцируют IFN-α и IFN-β с помощью TLR9-независимых механизмов [166]. TLR9-дефицитные мыши более восприимчивы, чем мыши дикого типа, к заражению гениталиями HSV-2 со значительным нарушением местных ответов слизистой оболочки, наблюдаемых в отсутствие TLR9 [167]. Синергетический ответ через TLR2 и TLR9 после инфекции простого герпеса был недавно продемонстрирован после инфицирования HSV у мышей [151].В этом исследовании у мышей, лишенных как TLR2, так и TLR9, были более низкие титры вируса в мозге, но не в печени после внутрибрюшинного инфицирования HSV-2, по сравнению с мышами с единичным нокаутом или мышами дикого типа. Точно так же мыши с двойным нокаутом TLR2 / 9 были более восприимчивы к интравагинальной инфекции, чем мыши дикого типа, и имели более высокие титры вирусов в головном мозге, но не во влагалищных смывах или спинном мозге. Синергизм в продукции цитокинов не был связан с экспрессией TLR2 или TLR9 в разных типах клеток, что привело авторов к предположению, что оба рецептора необходимы и действуют через несколько типов клеток для полного ответа на инфекцию HSV [151].

Восприимчивость мышей к MCMV связана с дефицитом TLR9. Как отмечалось выше, in vivo распознавание MCMV зависит от TLR9, хотя множественные пути, как TLR-зависимые, так и независимые, важны для установления адаптивного иммунитета к MCMV [135]. Контроль инфекции ЦМВ у мышей связан с комбинированной передачей сигналов через TLR3 и TLR9, при этом мыши с дефицитом TLR9 более подвержены смертности после инфекции MCMV, чем мыши с дефицитом TLR3 или мыши дикого типа [168]. TLR9-зависимая продукция цитокинов стимулирует клиренс вируса специфической популяцией NK-клеток, экспрессирующих рецептор, распознающий MCMV [169].Более поздние исследования предполагают, что некоторая избыточность во врожденном восприятии MCMV может быть опосредована TLR7, который ранее не участвовал в распознавании ДНК-вирусов [170].

В дополнение к наблюдению, что избыточные антивирусные сенсорные пути могут усиливать восприимчивость к тяжелой инфекции у отдельных пациентов, приведенные выше данные согласуются с возможностью того, что TLR-опосредованный контроль вирусной инфекции оказывает различное воздействие в разных тканях. Эта возможность подтверждается недавним исследованием, показывающим, что TLR9 необходим для продукции IFN-α в селезенке, но не в печени мышей, инфицированных MCMV [171].Отсутствие TLR9 не влияло на титры MCMV в печени по сравнению с контрольными мышами, тогда как титры MCMV в селезенке были значительно выше у мышей с нокаутом TLR9 по сравнению с мышами дикого типа.

Другие врожденные сенсоры вирусной инфекции

Все больше данных указывает на использование других врожденных механизмов восприятия, способных распознавать РНК в противовирусном ответе. Хеликазы цитозольной РНК, индуцируемый ретиноевой кислотой ген I (RIG-I) и ген 5, связанный с дифференцировкой меланомы (MDA5), индуцируют экспрессию IFN типа I в ответ на РНК через адаптер митохондриального антивирусного сигнального белка (MAVS) [166].Было высказано предположение, что активация пути MAVS играет важную роль в ответах IFN типа I эмбриональных фибробластов мыши и, возможно, макрофагов после инфицирования HSV [166], а также, как было показано, влияет на экспрессию анти-MCMV белка виперина [172] . Врожденные сенсоры цитозольной ДНК также были недавно описаны [173], но их отношение к инфекциям HSV и CMV еще предстоит определить.

Взаимодействие гликопротеинов HSV с иммунными рецепторами

Вирусные детерминанты передачи сигналов врожденного иммунитета не были хорошо описаны для HSV или CMV, но недавняя работа предполагает, что по крайней мере для HSV гликопротеины оболочки обнаруживаются врожденными сенсорами.Было продемонстрировано, что обычные DC активируются и продуцируют IFN-α и IL-10 в ответ на комбинацию четырех основных гликопротеинов HSV gD, gB и гетеродимера gH-gL [174]. Хотя эти белки участвуют в проникновении вирусов [175], этот процесс созревания не зависел от слияния мембран или взаимодействия gD с его известными рецепторами. Предыдущая работа предположила, что гликопротеины оболочки HSV могут индуцировать секрецию интерферона I типа посредством взаимодействия с хемокиновыми рецепторами CCR3 и CXCR4 [176].Необходима дальнейшая работа, чтобы точно понять, как гликопротеины вируса герпеса стимулируют врожденный иммунный ответ и изменяются ли эти процессы у новорожденного.

Производство цитокинов

Эффективный контроль вирусной инфекции у плодов и новорожденных может быть связан с более низким уровнем производства цитокинов по сравнению со взрослыми. DCs и другие антигенпрезентирующие клетки из пуповинной крови обычно продуцируют более низкие уровни цитокинов, чем взрослые клетки, сопоставимые с различными стимулами ex vivo (обзор [177]).Как у недоношенных, так и у доношенных детей меньшее количество PBMC продуцирует IFN-α в ответ на стимуляцию HSV, чем взрослые, и более низкие уровни IFN-α продуцируются на клеточную основу [119]. Однако большинство исследователей сообщают о повышенном количестве pDC в пуповинной крови по сравнению с образцами крови взрослых [177].

О важности передачи сигналов IFN типа I для контроля инфекции HSV можно судить по наблюдениям, что HSV ингибирует передачу сигналов IFN типа I на нескольких уровнях [178, 179]. Передача сигналов через рецептор IFNα / β включает активацию Tyk2 и JAK1, что приводит к фосфорилированию STAT2 и образованию гетеродимера STAT1-STAT2, который перемещается в ядро ​​и связывается с дополнительными белками, чтобы стимулировать транскрипцию генов, индуцируемых интерфероном [180] .JAK1 и STAT2 истощаются в клетках, инфицированных HSV-1 in vitro , частично из-за вирусного белка vhs [178] и повышенной экспрессии эндогенных ингибиторов [179]. Дефицит у человека STAT1 (который также участвует в ответе на IFN типа II, такой как IFN-γ) придает восприимчивость к тяжелой инфекции HSV; пациент с гомозиготной мутацией Stat1 умер от диссеминированного HSV с рецидивирующим энцефалитом [181]. У пациента с гомозиготной мутацией Tyk2 были описаны рецидивирующие поражения кожи и слизистой оболочки полости рта, вызванные ВПГ [182].У мышей отсутствие рецепторов IFN типа I [183] ​​и отсутствие Stat1 [184] приводит к усилению репликации HSV в нервной системе и роговице.

Ответ IFN типа I также важен для борьбы с инфекцией CMV. Подобно HSV, CMV человека [185] и мыши [186] экспрессируют белки, ингибирующие продукцию IFN типа I. CMV человека экспрессирует белок, который образует комплекс с гетеродимером STAT1-STAT2 для предотвращения связывания с промоторами IFN-чувствительных генов [185], тогда как MCMV экспрессирует белок, который, несмотря на избирательное связывание STAT2, препятствует активности IFN как типа I, так и типа II [186] . In vivo , контроль репликации вируса нарушен у мышей, лишенных рецептора IFN типа I (IFNα / βR ^{— / —} ) [186, 187], и у мышей, лишенных Tyk2 [188], по сравнению с мышами дикого типа. . Внутричерепная инъекция MCMV новорожденным или взрослым мышам приводит к гораздо более высокой экспрессии IFN типа I во взрослом мозге, чем у новорожденных, а экзогенный IFN-α, IFN-β, IFN-γ или поли (I: C) защищает мозг человека. ткань против ЦМВ-инфекции и гибели клеток in vitro [189]. В совокупности, хотя относительная недостаточность передачи сигналов TLR и IFN типа I может способствовать восприимчивости новорожденных и плодов к HSV и CMV, сложность и взаимосвязь этих сигнальных путей предполагает, что вполне вероятно, что дополнительные адаптации вируса хозяина и случайные мутации восприимчивости сохранятся. быть обнаруженным.

Многие другие цитокины считаются важными для эффективного контроля инфекций HSV и CMV. Как упоминалось в предыдущем разделе, IFN-γ участвует в контроле острой нейрональной инфекции, а также, как было показано, имеет решающее значение для ответа на повторный вызов при интравагинальной инфекции HSV-2 у мышей [190] и для поддержания латентности нейронов (см. [191]). Дополнительные цитокины, участвующие в иммунном контроле инфекций HSV и CMV, включают TNF-α [192, 193], IL-12 [194–197], IL-18 [196], IL-23 [194] и IL-1β [193]. ].Опять же, относительные роли этих цитокинов в предрасположенности плода и новорожденного к инфекции HSV или CMV четко не определены. Недавно было обнаружено, что продукция IL-6 и TNF-α снижается в коже новорожденных мышей после инфицирования HSV (Jones C.A., неопубликованные наблюдения). Человеческие мутации в генах, участвующих в некоторых путях передачи сигналов цитокинов, могут предрасполагать к тяжелому заболеванию, вызванному HSV, включая мутации в эссенциальном модулятора NF-κB (NEMO) [198]. Однако, как правило, не считается, что пациенты, получающие терапию анти-TNF-α, подвергаются повышенному риску реактивации вируса герпеса [199], несмотря на сообщения о случаях тяжелого заболевания ЦМВ [199] и ВПГ [200].Не сообщалось об исследованиях, которые оценивали, выделяют ли пациенты, получающие лечение анти-TNF-α, вирус чаще или в более высоких количествах. Также не известно, что люди с мутациями, ведущими к дефициту IL-12 или IL-23 [201], подвергаются повышенному риску тяжелого заболевания HSV или CMV.

Дендритные клетки (ДК)

Понимание взаимодействий вируса и дендритных клеток было интенсивной областью исследований, и недавние обзоры выявили некоторые сложные взаимодействия между определенными популяциями ДК и ВПГ [202, 203] или ЦМВ [ 204].ВПГ может инфицировать незрелые кДК человека, но не эффективно пДК in vitro [205, 206], нарушая их созревание [206, 207] и вызывая апоптоз [205, 208]. Апоптоз мышиных ДК после инфицирования ВПГ также был продемонстрирован и, по-видимому, индуцируется ВПГ-2 быстрее, чем ВПГ-1 [209]. Нарушение созревания у незрелых новорожденных ДК мышей после инфицирования HSV-2 было больше, чем у соответствующих взрослых клеток [209]. Исследования на мышах показали, что инфицированные клетки Лангерганса и дермальные кДК не стимулируют напрямую CD4 ⁺ и CD8 ⁺ Т-клеточные ответы после инфицирования ВПГ-1, но переносят антиген в дренирующие лимфатические узлы, где различные субпопуляции DC действуют для перекрестного присутствия. антиген, способствующий активации Т-клеток [210, 211].Подобные механизмы прямой инфекции DC с последующим апоптозом и перекрестной презентацией антигена неинфицированными резидентными DC в лимфатических узлах были предложены для CMV [204]. Наряду с В-клетками (и, в меньшей степени, с другими APC), кДК слизистой оболочки также важны в ответных реакциях на воздействие слизистой оболочки у мышей [190]. Недавние эксперименты на мышах показали, что новорожденные DC поглощают HSV, возможно, с большей склонностью, чем взрослые DC (Jones C.A., неопубликованные наблюдения). Созревание ДК новорожденных также нарушается после инфекции ВПГ, и эти клетки мигрируют из кожи в дренирующие лимфатические узлы медленнее, чем ДК взрослых (Jones C.А., неопубликованные наблюдения). Мало что известно об ответе кДК у новорожденных людей, особенно после инфицирования ВПГ или ЦМВ.

Плазмацитоидные ДК, как известно, отвечают на вирусную инфекцию, продуцируя значительные количества IFN-α и развивая антигенпрезентирующую функцию для стимуляции пролиферации антиген-специфических Т-клеток [165, 212]. Недавние исследования показали, что человеческие pDC, которые обычно не обнаруживаются в коже, мигрируют в дерму в ответ на рецидивирующий генитальный HSV [213]. Эти клетки остаются устойчивыми к инфекции ВПГ и участвуют в пролиферации лимфоцитов, специфичных для ВПГ.Специфическая роль pDC в неонатальной инфекции HSV или CMV не была так хорошо изучена, хотя важность TLR9 как для ответа pDC [165], так и для контроля инфекции HSV и CMV (обсуждалось выше), а также относительный дефицит IFN Продукция -α неонатальными pDC [162], предполагает, что ослабленные ответы pDC могут вносить вклад в чувствительность плода и новорожденного к этим вирусам. Виллемс и др. [214] недавно рассмотрели различия в функции DC между новорожденными и взрослыми и отметили важность сигнальных путей IFN / Flt3L типа I для активации DC у новорожденных.

Естественные киллерные (NK) клетки

Было высказано предположение, что дефицит в ответах NK-клеток новорожденных является основным фактором тяжести неонатального ВПГ [215]. Эти недостатки могут быть внутренними или связаны со снижением продукции IFN типа I и других цитокинов, активирующих NK-клетки, у новорожденных [216]. Активация NK-клеток является сложной, в ней участвуют дендритные клетки и цитокины, такие как IFN типа I, IL-12 и IL-18 [217]. Исследования на мышах и сообщения о случаях на людях предполагают, что недостаточность по крайней мере некоторых компонентов активации NK может повышать восприимчивость к герпесвирусной инфекции [217].

Хотя изолированный дефицит NK-клеток человека встречается редко, дефекты количества или функции NK обычно связаны с восприимчивостью к герпесвирусной инфекции [218]. Сообщалось о пациенте с измененной экспрессией рецептора Fc для IgG типа IIIA (также известного как FcγRIIIA или CD16-II), страдающего рецидивирующими инфекциями, особенно с простым герпесом [219]. Эта мутация была связана с заметным снижением спонтанной активации NK-клеток. У пациента с очевидным изолированным дефицитом NK была тяжелая интерстициальная пневмония, связанная с ЦМВ-инфекцией, и впоследствии ему потребовалась внутривенная противовирусная терапия после первичной инфекции HSV [220].

Важность NK-ответа при ЦМВ-инфекции у мышей была хорошо описана и недавно была рассмотрена [221]. Устойчивость различных линий мышей к инфекции MCMV отражает эффективность их NK-ответа на инфекцию [222]. Хотя опосредованное NK-клетками уничтожение HSV- и CMV-инфицированных клеток связано с подавлением активности молекул MHC класса I на поверхности инфицированной клетки [223], контроль NK-клетками инфекции MCMV также включает прямое распознавание вирусного белка m157 посредством рецептор активации NK Ly49H [224].Экспрессия Ly49H на NK-клетках варьирует у разных линий мышей в прямой зависимости от восприимчивости этих штаммов к инфекции MCMV [225]. Человека, параллельного этому наблюдению, не обнаружено. Помимо Ly49H, другие генетические факторы хозяина, влияющие на NK-клетки, также участвуют в устойчивости к MCMV [226–228]. Хотя несколько исследований подтверждают концепцию о том, что предрасположенность новорожденных к герпесвирусным инфекциям может быть связана с дефицитом NK-клеток [216, 229–235], молекулярные детали этих результатов еще предстоит выяснить.Важность для неонатальных и врожденных заболеваний субпопуляции NK-клеток, известных как NKT-клетки, в раннем контроле HSV [236–238] и CMV-инфекции [239] также требует дальнейшего определения.

Иммунобиология вируса простого герпеса и цитомегаловирусных инфекций плода и новорожденного

Повышенное понимание взаимодействий между врожденным и адаптивным иммунитетом было одним из самых важных достижений в иммунологии за последние двадцать лет. Обзоры, посвященные врожденному ответу при неонатальной инфекции HSV, опубликованные в середине-конце 1980-х годов, были сосредоточены на интерферонах, NK-клетках, антителозависимой клеточной цитотоксичности (ADCC) и моноцитарном / макрофагальном происхождении с точки зрения их влияния на иммунный ответ на HSV. [108–110].Многие недавние исследования добавили понимание важности толл-подобных рецепторов и нисходящей передачи сигналов, продуцируемых этими молекулами, для неонатальных ответов HSV и CMV.

Передача сигналов толл-подобного рецептора

Существует по крайней мере десять членов семейства толл-подобных рецепторов (TLR), экспрессируемых у людей, которые действуют, чтобы распознавать микроорганизмы посредством обнаружения молекулярных паттернов, связанных с патогенами [111]. Сигналы, передаваемые через TLR3, TLR2 и TLR9, были описаны как способствующие противовирусному ответу на вирусы герпеса и рассматриваются ниже.

Toll-подобный рецептор 3

Toll-подобный рецептор 3 связывает двухцепочечную РНК [112], которая может продуцироваться во время репликации вируса [113]. Потенциальная важность передачи сигналов TLR3 для иммунной защиты против HSV была недавно подчеркнута связью между этим путем и восприимчивостью к HSV-энцефалиту [113, 114]. Эти отчеты описывают детей с ВПГ-энцефалитом, у которых обнаружен полиморфизм в TLR3 [114] или UNC93B [113], белке, необходимом для передачи сигналов через TLR3, TLR7, TLR8 и TLR9.У этой последней группы пациентов было обнаружено снижение продукции IFN-α, IFN-β и IFN-λ в ответ на полиинозин-полицитидиловую кислоту (поли (I: C)), агонист TLR3, который имитирует дцРНК природного лиганда TLR3 [ 113].

Исследования врожденного иммунитета у новорожденных предполагают общее ослабление ответов на лиганды TLR. Обычно лигирование TLR3 приводит к продукции DC интерферонов I типа (IFN-α и IFN-β), созреванию DC (включая экспрессию MHC класса II, адгезию и костимулирующие молекулы) и продукции провоспалительных цитокинов, таких как IL-12. [115, 116].При стимуляции поли (I: C) миелоидные ДК (мДК), выделенные из пуповинной крови человека, продуцируют значительно более низкие уровни биоактивного ИЛ-12 и ИФН-α и снижают повышающую регуляцию костимулирующих молекул CD40 и CD80 по сравнению с ДК, выделенными из пуповинной крови человека. кровь взрослых [117]. Уменьшение продукции IFN-α e x vivo мононуклеарными клетками периферической крови (PBMC) новорожденных по сравнению со взрослыми также было продемонстрировано после воздействия вирусов [118], включая HSV [119]. Хотя TLR3 экспрессируется в кератиноцитах [120], слизистой оболочке половых органов [121] и центральной нервной системе (включая астроциты плода) [122, 123], относительные ответы взрослых и неонатальных клеток, кроме ДК, на агонисты TLR3 не оценивались. .

В соответствии с вышеупомянутой взаимосвязью между передачей сигналов TLR3 и энцефалитом HSV, несколько исследований дополнительно прояснили потенциальную роль TLR3 в иммунном ответе на инфекцию HSV. Предварительная обработка слизистой оболочки гениталий мышей TLR3-лигандом poly (I: C) защищает от последующего заражения генитальным вирусом простого герпеса 2 типа без обнаруживаемой репликации вируса на слизистой оболочке [124, 125]. Этот эффект может быть опосредован стимуляцией продукции IFN-β, но, по-видимому, не связан с продукцией IFN-α, IFN-γ или TNF-α [126].Культивированные эпителиальные клетки женских половых органов человека демонстрируют аналогичную устойчивость к инфекции HSV-2 после предварительной обработки поли (I: C) [127]. Линия клеток NT2-N, которая моделирует постмитотические нейроны человека, также экспрессирует TLR3 и отвечает на поли (I: C) выработкой IFN-β [128]. Несколько удивительно, что инфицирование клеток NT2-N HSV-1 не приводит к продукции IFN-β, в отличие от заражения вирусом бешенства [128]. Неясно, связано ли это с вмешательством HSV в пути восприятия дцРНК; Известно, что HSV подавляет продукцию IFN типа I во время острой инфекции, возможно, частично за счет экспрессии вирионного белка-выключателя (vhs) [129, 130].Кроме того, острая нейрональная инфекция может вызывать разные паттерны экспрессии генов и разные врожденные реакции по сравнению с латентным периодом или реактивацией. Глиальные клетки также могут играть роль в TLR3-опосредованной врожденной защите нейронов от инфекции HSV. Микроглия мыши экспрессирует несколько TLR и отвечает на агонисты TLR производством цитокинов и активацией костимулирующих молекул [131]. Стимуляция TLR3 астроцитов поли (I: C) индуцирует продукцию IDO [132], которая, как обсуждается ниже и в разделе о плацентарном иммунитете, может иметь прямую анти-HSV и анти-CMV активность [72, 73].

Не совсем ясно, придают ли различия в развитии TLR3-опосредованных ответов новорожденных людей повышенную восприимчивость к инфекции или заболеванию после воздействия HSV или CMV. Также нет опубликованных исследований, которые демонстрируют повышенную восприимчивость мышей с нокаутом TLR3 к экспериментальной инфекции HSV, а также нет исследований in vitro , в которых было показано, что клетки, экспрессирующие TLR3, менее восприимчивы к инфекции HSV или CMV. Избыточность врожденных противовирусных реакций может частично объяснить отсутствие каких-либо эффектов.

Toll-подобный рецептор 2

TLR2 был первоначально идентифицирован как сенсор грамположительных бактериальных липопептидов [137]. TLR2 может образовывать гетеродимеры с TLR1 или TLR6 для распознавания различных микробных компонентов [138]. Хотя специфические вирусные лиганды для TLR2 не были идентифицированы [139], недавние исследования предполагают, что TLR2 может участвовать в врожденных ответах на инфекцию HSV и CMV. Однако, в отличие от TLR3, данные свидетельствуют о том, что передача сигналов TLR2 может приводить к усилению патологии после инфекции HSV.Эти исследования подтверждают выдвинутую несколькими исследователями концепцию о том, что воспалительная реакция может усугубить патологию энцефалита, вызванного вирусом простого герпеса [140–142].

Подобно TLR3, передача сигналов TLR2 была связана с восприимчивостью к инфекции HSV центральной нервной системы. Мыши с дефицитом TLR2 имеют пониженный цитокиновый ответ и сниженную смертность от неврологических заболеваний после внутрибрюшинного инфицирования HSV-1 [143], причем разница в смертности более выражена у новорожденных (4-дневных) мышей, чем у взрослых.Эти наблюдения были связаны с увеличением продукции цитокинов (IL-6) и хемокинов (MCP-1) у мышей дикого типа по сравнению с мышами с нокаутом TLR2; аналогичные наблюдения недавно были сделаны на мышиной модели глазной инфекции, вызванной вирусом простого герпеса [144]. Курт-Джонс и др. также показали, что PBMC от новорожденных людей реагировали на HSV повышением продукции провоспалительных цитокинов (IL-6 и IL-8) по сравнению со взрослыми клетками [145], что иногда наблюдается в других экспериментальных системах, сравнивающих врожденные ответы новорожденных ивзрослые PBMC [146–148]. Авторы предполагают, что в отличие от наблюдения ослабленной передачи сигналов через TLR3 у новорожденных по сравнению со взрослыми, может быть усиленный ответ на передачу сигналов через TLR2, что объясняет большую восприимчивость новорожденных к заболеванию HSV.

Другие исследования подтверждают роль передачи сигналов TLR2 в инфекции HSV. Полиморфизм человеческого гена TLR2 связан с увеличением рецидивов генитальных поражений HSV-2 и повышенным выделением вируса у людей [149]. Как отмечено для передачи сигналов TLR3, некоторые глиальные клетки мышей также отвечают на HSV TLR2-зависимым образом [150].

Относительная важность передачи сигналов TLR2 при инфекции HSV была поставлена ​​под сомнение в результате наблюдения in vitro , что клинические изоляты редко выявляются TLR2, и выявляются только определенные лабораторные штаммы HSV [139]. Это исследование показало, что клинические и некоторые лабораторные изоляты HSV обычно существуют как коллекция подвидов вирусных клонов, большинство из которых не активируют TLR2, и что TLR2 и TLR9 последовательно задействованы клонами HSV, распознаваемыми TLR2.Большая часть этого TLR2-зависимого распознавания HSV DC требует TLR9. Подвиды, которые не стимулируют TLR2, могут стимулировать TLR9. Также примечательно, что у мышей доставка лигандов TLR-2 (пептидогликан) к слизистой оболочке влагалища не защищает от последующего заражения HSV-2 [126]. Вместе эти наблюдения подчеркивают избыточность врожденного обнаружения и предполагают возможность большей важности TLR9 по сравнению с TLR2 в обнаружении HSV. Важно отметить, что для контроля мышиной инфекции в головном мозге может потребоваться синергетическая активность как TLR2, так и TLR9 [151] (обсуждается ниже).

Было продемонстрировано, что TLR2 играет роль в обнаружении ЦМВ-инфекции [152], а передача сигналов TLR2 в ответ на ЦМВ сильно усиливается корецептором CD14. Взаимодействие с TLR2, вероятно, в гетеродимерной форме с TLR1, вовлекает гликопротеины оболочки CMV gB и gH [153]. Клинически полиморфизм TLR2 у пациентов с трансплантатом печени связан с повышенной репликацией ЦМВ, а гомозиготность по этому полиморфизму повышает риск заболевания ЦМВ [154]. Обработка культивированной эктоцервикальной ткани человека липотейхоевой кислотой, агонистом TLR2, приводит к ингибированию репликации CMV IFN-β-зависимым образом, но аналогичное лечение фибробластов крайней плоти (которые не экспрессируют TLR2) не продемонстрировало ингибирования [133]. In vitro , недавно было показано, что TLR2-индуцированный ответ на человеческий CMV специфически приводит к продукции воспалительных цитокинов, в то время как ответ интерферона типа I не зависит от передачи сигналов TLR2 [155]. Роль передачи сигналов TLR2 в инфицировании плода подтверждается демонстрацией TLR2-зависимого воспалительного ответа после воздействия CMV в модели in vitro синцитиотрофобласта человека, которая не зависела от транскрипции ДНК [156]. Важность TLR2 в контроле инфекции CMV также была показана для мышей: дефицит TLR2 приводит к повышенной репликации MCMV in vivo , что может быть связано с привлечением NK-клеток, пролиферацией или чувствительностью к апоптозу [157].

Toll-подобный рецептор 9

TLR9 распознает двухцепочечную ДНК, неметилированную по мотивам CpG [158]. Относительная важность TLR9 в общем ответе человека на инфекции HSV или CMV неясна, хотя отсутствие передачи сигналов через TLR9 само по себе, по-видимому, не вызывает клинически значимой чувствительности к вирусным заболеваниям [159]. Передача сигналов через несколько toll-подобных рецепторов, включая TLR9, включает в себя адаптерную молекулу IL-1R-ассоциированную киназу 4 (IRAK-4) [111]. Люди с дефицитом IRAK-4 подвергаются повышенному риску заражения некоторыми бактериями [160, 161], но, по-видимому, не предрасположены к тяжелой вирусной инфекции [159], что снова указывает на избыточность врожденных антивирусных способностей человека.Фибробласты и PBMC от пациентов с дефицитом IRAK-4 продуцируют идентичные уровни IFN типа I в ответ на HSV (и другие вирусы) ex vivo по сравнению с контролем [159]. Несмотря на это, PBMC этих пациентов не продуцируют IFN типа I в ответ на агонист TLR9 CpG [159]. Авторы отмечают, что, хотя эти данные свидетельствуют о том, что дефицит IRAK-4 (и, следовательно, передача сигналов через TLR9) не может сам по себе предрасполагать к тяжелой вирусной инфекции, очень немногим пациентам был поставлен диагноз дефицита IRAK-4, что оставляет открытой возможность более серьезного вирусного заражения. инфекции могли произойти в невыявленных случаях.

Циркулирующие плазматические дендритные клетки человека (pDC) обнаруживают и HSV-1, и CMV, предположительно через TLR9 [162]. Было обнаружено, что pDC пуповинной крови, стимулированные этими вирусами, продуцируют меньше IFN-α, чем их взрослые аналоги, что не связано с более низкой экспрессией TLR9 на pDC пуповинной крови [162]. У мышей вирусная ДНК как HSV-1 [163], так и HSV-2 [163, 164] обнаруживается pDC и обычными DC (миелоидными; cDC) через TLR9. Как отмечалось выше, в обычных DC TLR9, по-видимому, обнаруживает подвиды HSV, которые могут или не могут быть обнаружены TLR2 [139]; pDC не экспрессируют TLR2 [165] и поэтому, по-видимому, в первую очередь используют TLR9 для определения HSV.Недавние исследования показывают, что pDC обеспечивают основную часть раннего ответа IFN-α на инфекцию HSV посредством обнаружения TLR9, тогда как в более поздние времена другие типы клеток продуцируют IFN-α и IFN-β с помощью TLR9-независимых механизмов [166]. TLR9-дефицитные мыши более восприимчивы, чем мыши дикого типа, к заражению гениталиями HSV-2 со значительным нарушением местных ответов слизистой оболочки, наблюдаемых в отсутствие TLR9 [167]. Синергетический ответ через TLR2 и TLR9 после инфекции простого герпеса был недавно продемонстрирован после инфицирования HSV у мышей [151].В этом исследовании у мышей, лишенных как TLR2, так и TLR9, были более низкие титры вируса в мозге, но не в печени после внутрибрюшинного инфицирования HSV-2, по сравнению с мышами с единичным нокаутом или мышами дикого типа. Точно так же мыши с двойным нокаутом TLR2 / 9 были более восприимчивы к интравагинальной инфекции, чем мыши дикого типа, и имели более высокие титры вирусов в головном мозге, но не во влагалищных смывах или спинном мозге. Синергизм в продукции цитокинов не был связан с экспрессией TLR2 или TLR9 в разных типах клеток, что привело авторов к предположению, что оба рецептора необходимы и действуют через несколько типов клеток для полного ответа на инфекцию HSV [151].

Восприимчивость мышей к MCMV связана с дефицитом TLR9. Как отмечалось выше, in vivo распознавание MCMV зависит от TLR9, хотя множественные пути, как TLR-зависимые, так и независимые, важны для установления адаптивного иммунитета к MCMV [135]. Контроль инфекции ЦМВ у мышей связан с комбинированной передачей сигналов через TLR3 и TLR9, при этом мыши с дефицитом TLR9 более подвержены смертности после инфекции MCMV, чем мыши с дефицитом TLR3 или мыши дикого типа [168]. TLR9-зависимая продукция цитокинов стимулирует клиренс вируса специфической популяцией NK-клеток, экспрессирующих рецептор, распознающий MCMV [169].Более поздние исследования предполагают, что некоторая избыточность во врожденном восприятии MCMV может быть опосредована TLR7, который ранее не участвовал в распознавании ДНК-вирусов [170].

В дополнение к наблюдению, что избыточные антивирусные сенсорные пути могут усиливать восприимчивость к тяжелой инфекции у отдельных пациентов, приведенные выше данные согласуются с возможностью того, что TLR-опосредованный контроль вирусной инфекции оказывает различное воздействие в разных тканях. Эта возможность подтверждается недавним исследованием, показывающим, что TLR9 необходим для продукции IFN-α в селезенке, но не в печени мышей, инфицированных MCMV [171].Отсутствие TLR9 не влияло на титры MCMV в печени по сравнению с контрольными мышами, тогда как титры MCMV в селезенке были значительно выше у мышей с нокаутом TLR9 по сравнению с мышами дикого типа.

Другие врожденные сенсоры вирусной инфекции

Все больше данных указывает на использование других врожденных механизмов восприятия, способных распознавать РНК в противовирусном ответе. Хеликазы цитозольной РНК, индуцируемый ретиноевой кислотой ген I (RIG-I) и ген 5, связанный с дифференцировкой меланомы (MDA5), индуцируют экспрессию IFN типа I в ответ на РНК через адаптер митохондриального антивирусного сигнального белка (MAVS) [166].Было высказано предположение, что активация пути MAVS играет важную роль в ответах IFN типа I эмбриональных фибробластов мыши и, возможно, макрофагов после инфицирования HSV [166], а также, как было показано, влияет на экспрессию анти-MCMV белка виперина [172] . Врожденные сенсоры цитозольной ДНК также были недавно описаны [173], но их отношение к инфекциям HSV и CMV еще предстоит определить.

Взаимодействие гликопротеинов HSV с иммунными рецепторами

Вирусные детерминанты передачи сигналов врожденного иммунитета не были хорошо описаны для HSV или CMV, но недавняя работа предполагает, что по крайней мере для HSV гликопротеины оболочки обнаруживаются врожденными сенсорами.Было продемонстрировано, что обычные DC активируются и продуцируют IFN-α и IL-10 в ответ на комбинацию четырех основных гликопротеинов HSV gD, gB и гетеродимера gH-gL [174]. Хотя эти белки участвуют в проникновении вирусов [175], этот процесс созревания не зависел от слияния мембран или взаимодействия gD с его известными рецепторами. Предыдущая работа предположила, что гликопротеины оболочки HSV могут индуцировать секрецию интерферона I типа посредством взаимодействия с хемокиновыми рецепторами CCR3 и CXCR4 [176].Необходима дальнейшая работа, чтобы точно понять, как гликопротеины вируса герпеса стимулируют врожденный иммунный ответ и изменяются ли эти процессы у новорожденного.

Производство цитокинов

Эффективный контроль вирусной инфекции у плодов и новорожденных может быть связан с более низким уровнем производства цитокинов по сравнению со взрослыми. DCs и другие антигенпрезентирующие клетки из пуповинной крови обычно продуцируют более низкие уровни цитокинов, чем взрослые клетки, сопоставимые с различными стимулами ex vivo (обзор [177]).Как у недоношенных, так и у доношенных детей меньшее количество PBMC продуцирует IFN-α в ответ на стимуляцию HSV, чем взрослые, и более низкие уровни IFN-α продуцируются на клеточную основу [119]. Однако большинство исследователей сообщают о повышенном количестве pDC в пуповинной крови по сравнению с образцами крови взрослых [177].

О важности передачи сигналов IFN типа I для контроля инфекции HSV можно судить по наблюдениям, что HSV ингибирует передачу сигналов IFN типа I на нескольких уровнях [178, 179]. Передача сигналов через рецептор IFNα / β включает активацию Tyk2 и JAK1, что приводит к фосфорилированию STAT2 и образованию гетеродимера STAT1-STAT2, который перемещается в ядро ​​и связывается с дополнительными белками, чтобы стимулировать транскрипцию генов, индуцируемых интерфероном [180] .JAK1 и STAT2 истощаются в клетках, инфицированных HSV-1 in vitro , частично из-за вирусного белка vhs [178] и повышенной экспрессии эндогенных ингибиторов [179]. Дефицит у человека STAT1 (который также участвует в ответе на IFN типа II, такой как IFN-γ) придает восприимчивость к тяжелой инфекции HSV; пациент с гомозиготной мутацией Stat1 умер от диссеминированного HSV с рецидивирующим энцефалитом [181]. У пациента с гомозиготной мутацией Tyk2 были описаны рецидивирующие поражения кожи и слизистой оболочки полости рта, вызванные ВПГ [182].У мышей отсутствие рецепторов IFN типа I [183] ​​и отсутствие Stat1 [184] приводит к усилению репликации HSV в нервной системе и роговице.

Ответ IFN типа I также важен для борьбы с инфекцией CMV. Подобно HSV, CMV человека [185] и мыши [186] экспрессируют белки, ингибирующие продукцию IFN типа I. CMV человека экспрессирует белок, который образует комплекс с гетеродимером STAT1-STAT2 для предотвращения связывания с промоторами IFN-чувствительных генов [185], тогда как MCMV экспрессирует белок, который, несмотря на избирательное связывание STAT2, препятствует активности IFN как типа I, так и типа II [186] . In vivo , контроль репликации вируса нарушен у мышей, лишенных рецептора IFN типа I (IFNα / βR ^{— / —} ) [186, 187], и у мышей, лишенных Tyk2 [188], по сравнению с мышами дикого типа. . Внутричерепная инъекция MCMV новорожденным или взрослым мышам приводит к гораздо более высокой экспрессии IFN типа I во взрослом мозге, чем у новорожденных, а экзогенный IFN-α, IFN-β, IFN-γ или поли (I: C) защищает мозг человека. ткань против ЦМВ-инфекции и гибели клеток in vitro [189]. В совокупности, хотя относительная недостаточность передачи сигналов TLR и IFN типа I может способствовать восприимчивости новорожденных и плодов к HSV и CMV, сложность и взаимосвязь этих сигнальных путей предполагает, что вполне вероятно, что дополнительные адаптации вируса хозяина и случайные мутации восприимчивости сохранятся. быть обнаруженным.

Многие другие цитокины считаются важными для эффективного контроля инфекций HSV и CMV. Как упоминалось в предыдущем разделе, IFN-γ участвует в контроле острой нейрональной инфекции, а также, как было показано, имеет решающее значение для ответа на повторный вызов при интравагинальной инфекции HSV-2 у мышей [190] и для поддержания латентности нейронов (см. [191]). Дополнительные цитокины, участвующие в иммунном контроле инфекций HSV и CMV, включают TNF-α [192, 193], IL-12 [194–197], IL-18 [196], IL-23 [194] и IL-1β [193]. ].Опять же, относительные роли этих цитокинов в предрасположенности плода и новорожденного к инфекции HSV или CMV четко не определены. Недавно было обнаружено, что продукция IL-6 и TNF-α снижается в коже новорожденных мышей после инфицирования HSV (Jones C.A., неопубликованные наблюдения). Человеческие мутации в генах, участвующих в некоторых путях передачи сигналов цитокинов, могут предрасполагать к тяжелому заболеванию, вызванному HSV, включая мутации в эссенциальном модулятора NF-κB (NEMO) [198]. Однако, как правило, не считается, что пациенты, получающие терапию анти-TNF-α, подвергаются повышенному риску реактивации вируса герпеса [199], несмотря на сообщения о случаях тяжелого заболевания ЦМВ [199] и ВПГ [200].Не сообщалось об исследованиях, которые оценивали, выделяют ли пациенты, получающие лечение анти-TNF-α, вирус чаще или в более высоких количествах. Также не известно, что люди с мутациями, ведущими к дефициту IL-12 или IL-23 [201], подвергаются повышенному риску тяжелого заболевания HSV или CMV.

Дендритные клетки (ДК)

Понимание взаимодействий вируса и дендритных клеток было интенсивной областью исследований, и недавние обзоры выявили некоторые сложные взаимодействия между определенными популяциями ДК и ВПГ [202, 203] или ЦМВ [ 204].ВПГ может инфицировать незрелые кДК человека, но не эффективно пДК in vitro [205, 206], нарушая их созревание [206, 207] и вызывая апоптоз [205, 208]. Апоптоз мышиных ДК после инфицирования ВПГ также был продемонстрирован и, по-видимому, индуцируется ВПГ-2 быстрее, чем ВПГ-1 [209]. Нарушение созревания у незрелых новорожденных ДК мышей после инфицирования HSV-2 было больше, чем у соответствующих взрослых клеток [209]. Исследования на мышах показали, что инфицированные клетки Лангерганса и дермальные кДК не стимулируют напрямую CD4 ⁺ и CD8 ⁺ Т-клеточные ответы после инфицирования ВПГ-1, но переносят антиген в дренирующие лимфатические узлы, где различные субпопуляции DC действуют для перекрестного присутствия. антиген, способствующий активации Т-клеток [210, 211].Подобные механизмы прямой инфекции DC с последующим апоптозом и перекрестной презентацией антигена неинфицированными резидентными DC в лимфатических узлах были предложены для CMV [204]. Наряду с В-клетками (и, в меньшей степени, с другими APC), кДК слизистой оболочки также важны в ответных реакциях на воздействие слизистой оболочки у мышей [190]. Недавние эксперименты на мышах показали, что новорожденные DC поглощают HSV, возможно, с большей склонностью, чем взрослые DC (Jones C.A., неопубликованные наблюдения). Созревание ДК новорожденных также нарушается после инфекции ВПГ, и эти клетки мигрируют из кожи в дренирующие лимфатические узлы медленнее, чем ДК взрослых (Jones C.А., неопубликованные наблюдения). Мало что известно об ответе кДК у новорожденных людей, особенно после инфицирования ВПГ или ЦМВ.

Плазмацитоидные ДК, как известно, отвечают на вирусную инфекцию, продуцируя значительные количества IFN-α и развивая антигенпрезентирующую функцию для стимуляции пролиферации антиген-специфических Т-клеток [165, 212]. Недавние исследования показали, что человеческие pDC, которые обычно не обнаруживаются в коже, мигрируют в дерму в ответ на рецидивирующий генитальный HSV [213]. Эти клетки остаются устойчивыми к инфекции ВПГ и участвуют в пролиферации лимфоцитов, специфичных для ВПГ.Специфическая роль pDC в неонатальной инфекции HSV или CMV не была так хорошо изучена, хотя важность TLR9 как для ответа pDC [165], так и для контроля инфекции HSV и CMV (обсуждалось выше), а также относительный дефицит IFN Продукция -α неонатальными pDC [162], предполагает, что ослабленные ответы pDC могут вносить вклад в чувствительность плода и новорожденного к этим вирусам. Виллемс и др. [214] недавно рассмотрели различия в функции DC между новорожденными и взрослыми и отметили важность сигнальных путей IFN / Flt3L типа I для активации DC у новорожденных.

Естественные киллерные (NK) клетки

Было высказано предположение, что дефицит в ответах NK-клеток новорожденных является основным фактором тяжести неонатального ВПГ [215]. Эти недостатки могут быть внутренними или связаны со снижением продукции IFN типа I и других цитокинов, активирующих NK-клетки, у новорожденных [216]. Активация NK-клеток является сложной, в ней участвуют дендритные клетки и цитокины, такие как IFN типа I, IL-12 и IL-18 [217]. Исследования на мышах и сообщения о случаях на людях предполагают, что недостаточность по крайней мере некоторых компонентов активации NK может повышать восприимчивость к герпесвирусной инфекции [217].

Хотя изолированный дефицит NK-клеток человека встречается редко, дефекты количества или функции NK обычно связаны с восприимчивостью к герпесвирусной инфекции [218]. Сообщалось о пациенте с измененной экспрессией рецептора Fc для IgG типа IIIA (также известного как FcγRIIIA или CD16-II), страдающего рецидивирующими инфекциями, особенно с простым герпесом [219]. Эта мутация была связана с заметным снижением спонтанной активации NK-клеток. У пациента с очевидным изолированным дефицитом NK была тяжелая интерстициальная пневмония, связанная с ЦМВ-инфекцией, и впоследствии ему потребовалась внутривенная противовирусная терапия после первичной инфекции HSV [220].

Важность NK-ответа при ЦМВ-инфекции у мышей была хорошо описана и недавно была рассмотрена [221]. Устойчивость различных линий мышей к инфекции MCMV отражает эффективность их NK-ответа на инфекцию [222]. Хотя опосредованное NK-клетками уничтожение HSV- и CMV-инфицированных клеток связано с подавлением активности молекул MHC класса I на поверхности инфицированной клетки [223], контроль NK-клетками инфекции MCMV также включает прямое распознавание вирусного белка m157 посредством рецептор активации NK Ly49H [224].Экспрессия Ly49H на NK-клетках варьирует у разных линий мышей в прямой зависимости от восприимчивости этих штаммов к инфекции MCMV [225]. Человека, параллельного этому наблюдению, не обнаружено. Помимо Ly49H, другие генетические факторы хозяина, влияющие на NK-клетки, также участвуют в устойчивости к MCMV [226–228]. Хотя несколько исследований подтверждают концепцию о том, что предрасположенность новорожденных к герпесвирусным инфекциям может быть связана с дефицитом NK-клеток [216, 229–235], молекулярные детали этих результатов еще предстоит выяснить.Важность для неонатальных и врожденных заболеваний субпопуляции NK-клеток, известных как NKT-клетки, в раннем контроле HSV [236–238] и CMV-инфекции [239] также требует дальнейшего определения.

ЦМВ — это вирус герпеса, но это не то, о чем вы думаете…

Цито-мегало-что ?! Если вы читаете этот пост, вы, вероятно, уже знаете, что CMV — это название вируса. Для тех из вас, кто слышит об этом впервые, вот что вам нужно знать:

• CMV — цитомегаловирус.
• Очень часто.
• Это инфекционная причина №1 врожденных дефектов в стране, и большинство женщин никогда о ней не слышали (Doutre и др., 2016).
• Это разновидность вируса герпеса.

Если бы вам только что поставили диагноз «ЦМВ-инфекция», ваш первый ответ мог бы быть таким: У меня нет герпеса !!! ЗППП, вызывающий герпесвирус, вызывающий волдыри или поражения на гениталиях, на самом деле является одним из 130 штаммов герпесвирусов, 8 из которых, как известно, инфицируют людей (Ada, 2019).И, вероятно, у вас их было несколько…

1. Вирус простого герпеса (HSV-1): У вас когда-нибудь был герпес? Что ж, тогда у вас был ВПГ-1, как и около 48% людей в США в возрасте от 14 до 49 лет (советник по инфекционным заболеваниям, 2018).

2. Вирус простого герпеса (HSV-2): Это штамм, передающийся половым путем, вызывающий генитальные волдыри или поражения.Около 12% людей в США в возрасте от 14 до 49 являются носителями этого вируса (советник по инфекционным заболеваниям, 2018).

Примечание. И ВПГ-1, и ВПГ-2 могут вызывать неонатальный герпес. Неонатальный герпес встречается редко (10 случаев на 100 000 рождений во всем мире), но может вызвать неврологическую инвалидность или смерть (Всемирная организация здравоохранения, 2020 г.). Неонатальный герпес — это НЕ то же самое, что ЦМВ.

3. Вирус ветряной оспы (VZV): Этот штамм вызывает ветряную оспу, распространенное детское заболевание. Когда он повторно активируется у взрослых в более позднем возрасте, он вызывает опоясывающий лишай (Ada, 2019).

4. Вирус Эпштейна-Барра (EBV): 90% населения мира является носителем этого вируса, и его симптомы в основном легкие. Если инфицироваться в подростковом или раннем взрослом возрасте, у человека может развиться инфекционный мононуклеоз, известный как «мононуклеоз» (Ada, 2019).

5. Цитомегаловирус (ЦМВ): ЦМВ — очень распространенный вирус, которым более половины взрослых инфицированы к 40 годам (CDC, 2020). Это часто безвредно для здоровых людей — многие даже протекают бессимптомно, — но может быть очень серьезным, если заразиться во время беременности или для людей с ослабленной иммунной системой.

6. Вирус герпеса человека 6 (HHV-6): Распространенный штамм, который большинство людей получает к 3 годам. Он часто безвреден, но может вызывать распространенное в детстве заболевание, называемое Roseola Infantum. Больше всего он вреден для людей с ослабленной иммунной системой (Ada, 2019).

7. Вирус герпеса человека 7 (HHV-7) : еще один распространенный штамм, часто приобретаемый в детстве, который часто безвреден, но также может реактивироваться у людей с ослабленной иммунной системой (Ada, 2019).

8. Вирус герпеса человека 8: Вирус герпеса, связанный с саркомой Капоши (KSHV): Саркома Капоши — гораздо менее распространенный штамм вируса герпеса, поражающий менее 5% населения США (Ada, 2019).

Ну вот и все. ЦМВ — 1 из 8 вирусов герпеса человека. И это НЕ то же самое, что генитальный герпес, и не то же самое, что опасный, но редкий неонатальный герпес. ЦМВ — это , очень распространенная среди населения и опасная для младенцев, инфицированных в утробе матери, и для тех, у кого ослаблена иммунная система. В течение следующих нескольких недель мы продолжим изучать больше о ЦМВ, например об уровне заболеваемости в различных популяциях, способах передачи и признаках инфекции. После этого мы углубимся в другие темы, включая врожденный ЦМВ и его влияние на детей, профилактику и лечение. Спасибо за чтение и следите за обновлениями!

Следуйте за блогом MCC:

Ссылки:

Цитомегаловирусная (ЦМВ) инфекция — Симптомы и причины

Обзор

Цитомегаловирус (ЦМВ) — распространенный вирус.После заражения ваше тело сохраняет вирус на всю жизнь. Большинство людей не знают, что у них CMV , потому что он редко вызывает проблемы у здоровых людей.

Если вы беременны или ваша иммунная система ослаблена, CMV является поводом для беспокойства. Женщины, у которых во время беременности развивается активная инфекция CMV , могут передать вирус своим детям, которые затем могут испытать симптомы. Для людей с ослабленной иммунной системой, особенно для людей, перенесших пересадку органа, стволовых клеток или костного мозга, инфекция CMV может быть фатальной.

CMV передается от человека к человеку через биологические жидкости, такие как кровь, слюна, моча, сперма и грудное молоко. Лекарства нет, но есть лекарства, которые помогают избавиться от симптомов.

Продукты и услуги

Симптомы

Большинство здоровых людей, инфицированных CMV , могут не испытывать никаких симптомов. У некоторых наблюдаются незначительные симптомы.Признаки и симптомы CMV более вероятны:

• Новорожденные, инфицированные CMV до своего рождения (врожденный CMV ).
• Младенцы, инфицированные во время родов или вскоре после них (перинатальный CMV ). В эту группу входят дети, инфицированные через грудное молоко.
• Люди с ослабленной иммунной системой, например, перенесшие трансплантацию органа, костного мозга или стволовых клеток, или инфицированные ВИЧ.

Младенцы

Большинство младенцев с врожденной CMV кажутся здоровыми при рождении.

У некоторых детей с врожденным CMV , которые кажутся здоровыми при рождении, симптомы появляются с течением времени — иногда не в течение месяцев или лет после рождения. Наиболее частыми из этих поздних признаков являются потеря слуха и задержка развития. У небольшого числа младенцев также могут развиться проблемы со зрением.

Следующие признаки и симптомы чаще встречаются у младенцев с врожденным CMV , заболевших при рождении:

• Преждевременные роды
• Низкая масса тела при рождении
• Желтая кожа и глаза (желтуха)
• Увеличенная и плохо функционирующая печень
• Пурпурные пятна или сыпь на коже или и то, и другое
• Аномально маленькая голова (микроэнцефалия)
• Увеличенная селезенка
• Пневмония
• Изъятия

Люди с ослабленным иммунитетом

Если ваша иммунная система ослаблена, вы можете столкнуться с серьезными проблемами, которые влияют на ваши:

• Глаза
• Легкие
• Печень
• Пищевод
• Желудок
• Кишечник
• Мозг

Здоровые взрослые

Большинство людей, инфицированных CMV , которые в остальном здоровы, не испытывают почти никаких симптомов.При первом заражении некоторые взрослые могут иметь симптомы, похожие на инфекционный мононуклеоз, в том числе:

• Усталость
• Лихорадка
• Боль в горле
• Мышечные боли

Когда обращаться к врачу

Обратитесь к врачу, если:

• У вас ослабленная иммунная система, и вы испытываете симптомы инфекции CMV . Для людей с ослабленной иммунной системой инфекция CMV может быть серьезной или даже смертельной.Люди, перенесшие трансплантацию стволовых клеток или органов, подвергаются наибольшему риску.
• У вас развивается болезнь, похожая на мононуклеоз, во время беременности.

Если у вас CMV , но в остальном вы здоровы, и вы страдаете каким-либо легким генерализованным заболеванием, у вас может быть период реактивации. Уход за собой, например, достаточный отдых, должен быть достаточным, чтобы ваше тело могло контролировать инфекцию.

Когда вашему ребенку следует обратиться к врачу

Если вы знаете, что были инфицированы CMV во время беременности, сообщите об этом врачу вашего ребенка.Врач, скорее всего, осмотрит вашего ребенка на предмет проблем со слухом или зрением.

Причины

ЦМВ относится к вирусам, вызывающим ветряную оспу, простой герпес и мононуклеоз. CMV может циклически проходить периоды, когда он находится в состоянии покоя, а затем снова активируется. Если вы здоровы, CMV в основном остается бездействующим.

Когда вирус активен в вашем теле, вы можете передать вирус другим людям.Вирус распространяется через жидкости организма, включая кровь, мочу, слюну, грудное молоко, слезы, сперму и вагинальные жидкости. Случайный контакт не передает CMV .

Способы передачи вируса включают:

• Прикосновение к глазам или внутренней части носа или рта после контакта с биологическими жидкостями инфицированного человека.
• Сексуальный контакт с инфицированным человеком.
• Грудное молоко инфицированной матери.
• Трансплантация органов, костного мозга или стволовых клеток или переливание крови.
• Рождение. Инфицированная мать может передать вирус своему ребенку до или во время родов. Риск передачи вируса вашему ребенку выше, если вы заразитесь впервые во время беременности.

Факторы риска

CMV — широко распространенный и распространенный вирус, который может заразить практически любого.

Осложнения

Осложнения инфекции CMV различаются в зависимости от вашего общего состояния здоровья и того, когда вы были инфицированы.

Здоровые взрослые

В редких случаях CMV вызывает развитие мононуклеоза у здорового взрослого человека. Другие редкие осложнения для здоровых взрослых включают проблемы с пищеварительной системой, печенью, мозгом и нервной системой.

Люди с ослабленным иммунитетом

Осложнения инфекции CMV могут включать:

• Потеря зрения из-за воспаления светочувствительного слоя глаза (ретинит)
• Проблемы с пищеварительной системой, включая воспаление толстой кишки (колит), пищевода (эзофагит) и печени (гепатит)
• Проблемы нервной системы, включая воспаление головного мозга (энцефалит)
• Пневмония

Младенцы с врожденной ЦМВ

Младенец, мать которого впервые заразилась ЦМВ во время беременности, с большей вероятностью испытает осложнения.Осложнения для малыша могут включать:

• Потеря слуха
• Умственная отсталость
• Проблемы со зрением
• Изъятия
• Отсутствие координации
• Слабость или проблемы с мышцами

Профилактика

Тщательная гигиена — лучшая профилактика CMV . Вы можете принять следующие меры предосторожности:

• Часто мойте руки. Используйте воду и мыло в течение 15–20 секунд, особенно если вы контактируете с маленькими детьми или их подгузниками, слюной или другими выделениями из ротовой полости.Это особенно важно, если дети посещают детский сад.
• Избегайте контакта со слезами и слюной, когда целуете ребенка. Вместо того, чтобы целовать ребенка в губы, например, поцелуй в лоб. Это особенно важно, если вы беременны.
• Не делитесь едой или питьем из одного стакана с другими. Совместное использование стаканов и кухонных принадлежностей может распространять CMV .
• Будьте осторожны с одноразовыми предметами. При утилизации подгузников, салфеток и других предметов, загрязненных биологическими жидкостями, тщательно вымойте руки, прежде чем прикасаться к лицу.
• Чистые игрушки и столешницы. Очистите все поверхности, контактирующие с детской мочой или слюной.
• Практикуйте безопасный секс. Носите презерватив во время полового контакта, чтобы предотвратить распространение CMV через сперму и вагинальные жидкости.

Если у вас ослабленный иммунитет, вам может быть полезно принимать противовирусные препараты для предотвращения болезни CMV .

Экспериментальные вакцины проходят испытания на женщинах детородного возраста. Эти вакцины могут быть полезны для предотвращения инфекции CMV у матерей и младенцев и снижения шансов того, что у детей, рожденных от женщин, инфицированных во время беременности, разовьется инвалидность.

Цитомегаловирус

(ЦМВ) — канал лучшего здоровья

В Австралии инфицировано около 50 процентов молодых людей. У здоровых людей инфекция ЦМВ вызывает не что иное, как гриппоподобное заболевание, которое длится несколько дней. Однако у некоторых людей, включая пациентов, перенесших трансплантацию, и беременных женщин, последствия могут быть гораздо более серьезными.

Многие органы могут быть поражены

Симптомы могут различаться в зависимости от того, какой орган поражен, но обычно человек с ЦМВ испытывает вялость, высокую температуру и снижение уровня лейкоцитов. Для большинства людей ЦМВ-инфекция не представляет реальной угрозы здоровью.Симптомы обычно легкие и напоминают грипп, хотя некоторые могут чувствовать недомогание в течение нескольких недель, а не нескольких дней. У некоторых людей симптомы отсутствуют.

ЦМВ-инфекция необратима

Беременные женщины

Беременным женщинам следует мыть руки после обработки выделений младенцев или детей, например, после смены подгузников или вытирания носов.

Пациенты с трансплантацией органов

Лекарства, подавляющие отторжение трансплантата, также снижают способность иммунной системы бороться с вирусами, поэтому инфекция ЦМВ может быть гораздо более серьезной. Например, инфекция головного мозга, называемая ЦМВ-энцефалитом, может привести к судорогам и коме. Доноры органов проходят тестирование, и, где это возможно, избегают пожертвований от доноров, серопозитивных по ЦМВ, если реципиент является серонегативным по ЦМВ.

Лечение CMV

Куда обратиться за помощью

• Ваш врач
• Иммунолог или врач-инфекционист (вас направит ваш врач)

Что нужно помнить

• Цитомегаловирус (ЦМВ) относится к семейству герпесов.
• У здоровых людей он вызывает легкое заболевание, похожее на грипп, которое длится несколько дней или недель.
• Для восприимчивых людей, таких как люди с подавленным иммунитетом или еще нерожденные дети, ЦМВ может быть опасной инфекцией.

CMV | Клинические особенности для медицинских работников | Цитомегаловирус

ЦМВ является членом семейства вирусов герпеса, которое включает вирус простого герпеса типов 1 и 2, вирус ветряной оспы и вирус Эпштейна-Барра. Эти вирусы обладают характерной способностью сохранять латентность в течение всей жизни. После первоначального заражения, которое может вызывать несколько симптомов, ЦМВ становится латентным, пребывая в клетках, не вызывая заметных повреждений или заболеваний.

У большинства здоровых людей, зараженных цитомегаловирусом (ЦМВ) после рождения, мало симптомов и нет долгосрочных последствий для здоровья. Некоторые люди, заразившиеся ЦМВ-инфекцией, могут испытывать состояние, подобное мононуклеозу, с продолжительной лихорадкой и гепатитом. Когда человек заражается, вирус остается латентным и может время от времени активироваться. Реактивация ЦМВ-инфекции редко вызывает заболевание, если иммунная система человека не подавлена ​​терапевтическими препаратами или заболеванием.

Для большинства людей инфекция ЦМВ не является серьезной проблемой для здоровья.Однако определенные группы подвержены высокому риску серьезных осложнений от ЦМВ-инфекции:

1. Младенцы инфицированы внутриутробно (врожденная ЦМВ-инфекция)
2. Очень низкая масса тела при рождении и недоношенные дети
3. Люди с ослабленной иммунной системой, например после трансплантации органов и костного мозга, и люди, инфицированные вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ)

Трансмиссия

ЦМВ поражает людей всех возрастов. В Соединенных Штатах; почти каждый третий ребенок инфицирован ЦМВ к пяти годам.Более половины взрослых были инфицированы ЦМВ к 40 годам, причем у большинства не было никаких признаков или симптомов.

ЦМВ передается при прямом контакте с инфекционными жидкостями организма, такими как моча, слюна, кровь, слезы, сперма и грудное молоко. ЦМВ может передаваться половым путем, при трансплантации органов и при переливании крови.

ЦМВ может передаваться младенцам при контакте с половыми выделениями матери во время родов или через грудное молоко. Здоровые младенцы и дети, заразившиеся ЦМВ после рождения, обычно имеют мало симптомов или осложнений, вызванных инфекцией.Хотя вирус не очень заразен, было показано, что он распространяется среди членов семьи и маленьких детей в детских садах.

Лечение и ведение

В настоящее время лечение ЦМВ-инфекции у здоровых людей не показано. Противовирусное лечение используется для людей с ослабленной иммунной системой, которые страдают заболеваниями, связанными со зрением, или опасными для жизни из-за инфекции ЦМВ.