Что означает высокая вероятность наличия дисплазии: Дисплазия шейки матки: Причины, симптомы и методы лечения

Разновидности заболевания

Чтобы разобраться в том, какие бывают разновидности у этого заболевания, необходимо представлять себе анатомические и гистологические особенности шейки матки. Шейка матки – это самый нижний и самый узкий отдел матки, который непосредственно связан с влагалищем. Исследовать часть, вдающуюся во влагалище, можно во время осмотра у гинеколога (для этого используют специальные зеркала и обрудование — кольпоскоп). Внутри шейки матки расположен канал (цервикальный), он соединяет полость матки и влагалище. Этот канал выстлан эпителиальной тканью.

Цилиндрические клетки эпителия выполняют защитную функцию. Они также вырабатывают слизь, препятствующую размножению в шейке микроорганизмов. Их много во влагалище, а слизистый секрет препятствует их переносу в матку. Влагалищная часть шейки матки покрыта уже обычным плоским эпителием, отличающимся по цвету и не имеющим никаких желез. Именно эти эпителиальные клетки и подвергаются изменению при развитии дисплазии. Патологические клетки становятся крупнее, теряют свою форму, в них развивается несколько ядер вместо одного, а сама эпителиальная ткань теряет нормальную слоистую структуру.

Дисплазия может развиться в любом из слоев эпителиальной ткани. Заболевание классифицируют в зависимости от глубины, на которой наблюдается патологический процесс. Чем больше слоев затронуто болезнью, тем выше оценивают степень поражения.

Выделяют такие стадии заболевания:

• Дисплазия первой стадии, легкая. Характеризуется слабо выраженными изменениями, которые не распространяются дальше нижней трети эпителиального слоя.
• Вторая стадия, умеренная. Затрагивает среднюю треть.
• Третья стадия называется неинвазивным раком и характеризуется уже, как тяжелая. Патология распространена по всему эпителию, но пока не затрагивает другие ткани.

Следующей стадией может стать уже инвазивный рак, распространившийся на более глубокие слои.

Причины

Существует целый ряд факторов, которые могут спровоцировать развитие дисплазии. Называют прямые причины. К ним, например, относится онкогенная папиллома человека. Образование папиллом вызывает вирус. Медики совсем недавно выяснили, что этот вирус приводит к дисплазии шейки матки. По статистике у 95% заболевших обнаруживается соответствующий вирус. Это связано с тем, как ВПЧ ведет себя в клетках плоского эпителия. Обычно на развитие болезни требуется не менее года после заражения.

К факторам риска (но не причинам) относят:

• иммунодефицитные заболевания;
• хронические заболевания, стрессы, нездоровый образ жизни;
• курение, в том числе пассивное;
• воспалительные и инфекционные заболевания органов мочеполовой системы;
• заболевания, связанные с нарушением гормонального фона, а также прием препаратов, содержащих гормоны, беременность, наступление менопаузы;
• ранние роды и раннее начало половой жизни;
• травмы шейки матки.

Сами по себе факторы риска не обязательно приводят к развитию заболевания, но сильно увеличивают риск, особенно при совокупном действии.

Симптомы

Трудности диагностики связаны с тем, что у этой патологии отсутствуют самостоятельные симптомы. Существует и такое понятие как полностью скрытое течение, наблюдающееся у каждой десятой женщины. Специфические симптомы могут появиться в том случае, если к дисплазии присоединяется бактериальная инфекция. К таким симптомам относятся:

• жжение, зуд;
• выделения из влагалища, необычные по цвету или консистенции;
• выделение небольшого количества крови (внеменструальное), в том числе после полового акта.

При этом боль отсутствует, поэтому не все обращаются к врачам вовремя.

При длительном течении заболевания возможна регрессия, если устранить первопричину – инфекцию или воспаление. Но в большинстве случаев патология прогрессирует. Нередко дисплазия сочетается с заболеваниями, передающимися половым путем. В таком случае требуется лечение инфекции.

Так как клиническая картина не позволяет поставить диагноз на основании жалоб пациента, для диагностики требуется обследование.

Наши врачи

Врач-гинеколог, заведующий отделением гинекологии, кандидат медицинских наук, врач высшей категории

Стаж 32 года

Диагностика

Существует схема диагностики, которая состоит из таких этапов:

• гинекологический осмотр
• кольпоскопия
• цитологическая лабораторная диагностика мазка
• гистологическое исследование ткани шейки матки после биопсии
• иммунологическая диагностика ВПЧ

Осмотр проводится с помощью специальных зеркал – это основной метод диагностики, позволяющий заподозрить дисплазию по изменениям, которые видны невооруженным глазом: это изменение цвета слизистой шейки матки, неравномерная окраска, изменение формы эпителия.

Кольпоскопия – это осмотр шейки матки при помощи специального оптического оборудования, позволяющего получить увеличение в несколько раз или взять пробу для дальнейших диагностических мероприятий. Во время проведения кольпоскопии можно обработать эпителий растворами, которые позволяют провести пробу и сразу же оценить наличие характерных для дисплазии изменений.

Цитологическое исследование проводится под микроскопом. Пробы берут с разных участков шейки матки. В микроскоп можно сразу же заметить измененные клетки. Кроме того, мазок дает возможность обнаружить маркеры ВПЧ – клетки, пораженные вирусом, имеют характерную форму.

Гистологическое исследование – это исследование тканей, взятых с помощью биопсии. Считается самым точным и достоверным из простых и доступных методов диагностики.

Иммунологические методы диагностики – это лабораторные тесты для выявления вируса папилломы человека. Кроме того, в лаборатории можно установить точный штамм вируса (это важно, так как не все штаммы ВПЧ вызывают развитие онкогенной дисплазии), а также вирусную нагрузку (концентрацию вирусных частиц). В зависимости от штамма и концентрации вируса определяют тактику лечения.

Лечение

Выбор схемы лечения зависит от нескольких факторов: от степени развития болезни, возраста пациентки, от размеров патологии, от наличия сопутствующих заболеваний, от необходимости сохранения репродуктивной функции.

Применение иммуномодуляторов – это лечение, которое показано при течении с рецидивами, а также при наличии обширной зоны поражения.

Самый распространенный способ лечения – это хирургическое удаление пораженных зон. Все возможные операции делятся на два типа:

1. Деструкция тканей. Проводится с помощью радиоволновой хирургии, криокоагуляции, электрокоагуляции или лазера.
2. Операция с удалением участка или всей шейки матки.

Если дисплазия не захватывает обширные участки ткани или находится на первой стадии развития, то выбирают выжидательную тактику с динамическим наблюдением. Особенно часто наблюдение выбирают для девушек молодого возраста и не имеющих проблем со здоровьем. В таком случае остается высокой вероятность регресса заболевания без лечения.

Если в течение восьми месяцев при двух повторных исследованиях заметно развитие болезни, то назначают хирургическое лечение. Если выявлена III стадия, то лечение проводится под контролем онколога.

Перед удалением требуется пройти курс терапии против воспаления – это требуется для санации очага воспаления. Иногда такое лечение приводит к заметному исчезновению патологической ткани и тогда операцию можно отложить или вовсе от нее отказаться.

Удаление проводится разными способами. В зависимости от типа операции реабилитация занимает от недели до месяца. В этот период требуется соблюдать покой и придерживаться всех рекомендаций лечащего врача. Соблюдение правил позволяет избежать рецидива заболевания.

После успешного лечения требуется дальнейший контроль. Как правило, первое обследование проводят в течение четырех месяцев после операции. Мониторинг выздоровления проводят с помощью цитологического исследования. Повторяют каждый квартал. При отрицательных результатах в течение года количество диагностических мероприятий можно сократить.

Профилактика позволяет снизить риск, но полностью не защищает от болезни. К эффективным методам профилактики относят:

• своевременное лечение инфекционных заболеваний органов мочеполовой системы;
• своевременное лечение ЗППП, а также применение барьерных средств контрацепции;
• отказ от курения;
• регулярные профилактически осмотры у гинеколога.

Прогноз заболевания благоприятный: современная медицина предлагает эффективные методы лечения для любой стадии заболевания. Главное – вовремя обратиться к врачу и начать лечение. По статистике после операции рецидивы встречаются менее чем в 10% случаев.

Пройти полное обследование и составить схему лечения можно в многопрофильной клинике ЦЭЛТ у лучших врачей. Современные методики и индивидуальный подход уже оценили сотни выздоровевших посетителей.

Наши услуги

Администрация АО «ЦЭЛТ» регулярно обновляет размещенный на сайте клиники прейскурант. Однако во избежание возможных недоразумений, просим вас уточнять стоимость услуг по телефону: +7 (495) 788 33 88

Цитологический метод в диагностике опухолей и опухолеподобных процессов

Цитопатология, клиническая или диагностическая цитология, изучает клеточный состав патологических процессов. В качестве отдельной медицинской специальности официально признана в 1941 г. после работ Папаниколау Г. и Траута Н. К чести нашей страны разработка цитологического метода диагностики начата в 1938 г. в клинико-диагностической лаборатории Московского научно-исследовательского онкологического института им. П.А. Герцена. В 1941 г. профессор Н.Н. Шиллер-Волкова на сессии института доложила о первых результатах по исследованию выделений из влагалища, мокроты и пунктатов. В развитии цитологии можно выделить три основных этапа: эксфолиативная, в основном гинекологическая цитопатология; аспирационная цитология, бурный расцвет которой начинается с 80-х годов и связан с внедрением ультразвуковой диагностики, и современный этап развития определяется применением иммуноцитохимических и молекулярных методов исследования, а также автоматизированного скрининга в гинекологической цитологии.

Цитологический метод технически прост, быстр, сравнительно дешев, малотравматичен. Однако «легкость» цитологического метода обманчива, так как цитологическое исследование должно заканчиваться формулировкой заключения, основываясь на котором разрабатывается тактика лечения.

По способу получения материала цитологию можно подразделить на дооперационную (эксфолиативную, абразивную, аспирационную) и интраоперационную. Эксфолиативная цитология включает в себя исследование вагинальных мазков, мокроты, мочи, плевральной, перитонеальной, перикардиальной, цереброспинальной, синовиальной жидкости и т. д. Этот раздел цитологии отличается простотой техники получения большого количества различного типа клеток, в том числе воспалительного ряда. Клеточный материал может быть не очень хорошо сохранен. Для получения информативного материала с поверхности патологического очага удаляют гноевидные массы, корочки, некротический налет. Если полученный материал представляет жидкость, то в нее добавляется цитрат натрия, чтобы жидкость не свернулась.

Абразивная цитология получает материал из определенного участка внутренних органов, в том числе исследуются субэпителиальные поражения с помощью фиброоптических инструментов. При таком взятии материала клетки хорошо сохраняются, и препараты легко интерпретировать. Материал получают из шейки матки, вагины, эндометрия, респираторного, желудочно-кишечного, мочеполового тракта.

Тонкоигольная биопсия в настоящее время позволяет получить материал практически из любого органа. Метод постоянно совершенствуется и дает оптимальные результаты, что делает его в плане диагностики высокоэффективным и экономичным.

Взятый для цитологического исследования материал помещают на край предметного стекла и другим предметным или покровным стеклом равномерно, сильно не надавливая, тонким слоем распределяют по всей поверхности препарата.

В последние годы помимо рутинных цитологических мазков для получения качественных монослойных цитологических препаратов используется жидкостная система: пунктаты вносятся в специальную среду накопления, после чего центрифугируются в режиме 1000 оборотов в течение 5 минут при среднем ускорении на центрифуге (Суtospin-3, Суtospin-4). Применение методики жидкостной цитологии имеет ряд преимуществ: обеспечивает сохранность клеточных структур, уменьшает фон, клетки сосредотачиваются в одном месте – «окошке», что сокращает время просмотра препарата и значительно экономит дорогие сыворотки при проведении иммуноцитохимического исследова-
ния. Для создания архива и возможности последующего исследования материала используется методика Cell-block, при которой получаются препараты, занимающие промежуточное положение между цитологическими и гистологическими.

Влажная фиксация препарата в спирте сразу после взятия мазков применяется при окраске по Папаниколау. В остальных случаях мазки высушивают на воздухе, а затем фиксируют уже в лаборатории. Наиболее распространенный способ фиксации – в равных объемах спирта и эфира (смесь Никифорова). Для иммуноцитохимического исследования применяют фиксацию ацетоном. При окраске мазков используют панхромную окраску азур-эозином по методу Романовского – Гимза в различных модификациях (Лейшмана, Паппенгейма), а также окраска гематоксилином и эозином, особенно при исследовании гинекологического материала используется окраска по Папаниколау. Возможно при рутинном исследовании или специальной окраске выявление бактериальной флоры, в том числе бацилл Коха, лепры, хеликобактера, трихомонад и т.д.

Цитологическая диагностика основана на следующих принципах:

• Разница клеточного состава в норме и патологии.
• Оценка не одной отдельно взятой клетки, а совокупности клеток, большое значение придается фону препарата.
• Цитолог должен иметь патологоанатомический базис.
• Каждое исследование завершается формулировкой заключения.

Критерии цитологической диагностики злокачественных новообразований составляются из оценки клетки, ядра и ядрышка.

Клетка:

– увеличена в размере, иногда гигантская, редко размер близок к норме, что затрудняет цитологическую диагностику, например, при коллоидном, тубулярном раке, маститоподобном варианте долькового рака молочной железы, фолликулярном раке щитовидной железы, карциноиде, почечноклеточном светлоклеточном раке, высокодифференцированных веретеноклеточных саркомах;

– изменение формы и полиморфизм клеточных элементов;

– нарушение соотношения ядра и цитоплазмы в сторону увеличения доли ядра;

– диссоциация степени зрелости ядра и цитоплазмы, например, молодое ядро в ороговевшей цитоплазме при высокодифференцированном плоскоклеточном раке.

Ядро:

– увеличение размера, полиморфизм, бугристость, неравномерный рисунок хроматина, наиболее постоянный признак – неровность контуров, гиперхромия, фигуры клеточного деления в цитологических препаратах сравнительно редки.

Ядрышко:

– число ядрышек больше, чем в нормальной клетке, ядрышки увеличены в размере, неправильной формы.

Несмотря на присутствие критериев злокачественности у подавляющего большинства клеток, в некоторых клетках рака эти критерии могут отсутствовать или быть выражены в неполном объеме. Необходимо обращать внимание на особенности взаимного расположения клеток, характер межклеточных связей. Заключение формулируют по совокупности признаков при достаточном количестве клеточного материала. Попытка оценить мазок по неадекватно взятому материалу – наиболее частая причина ошибочных заключений.

Основные задачи цитологической диагностики состоят в следующем:

1. Формулировка заключения до лечения.
2. Интраоперационная срочная диагностика.
3. Контроль эффективности лечения.
4. Оценка важнейших факторов прогноза течения заболевания.

Цитологическое заключение до лечения включает:

• определение гистогенеза новообразований;
• установление степени дифференцировки опухолевого процесса;
• уточнение степени распространенности опухоли;
• изучение фоновых изменений;
• определение некоторых факторов прогноза;
• возможность исследования бактериальной флоры.

Современное цитологическое заключение не только констатирует наличие рака, но и указывает гистологический тип опухоли и степень дифференцировки согласно общепринятым международным классификациям (МКБ-О и ВОЗ).

Критериями достоверности цитологического метода являются результаты сопоставления с плановым гистологическим исследованием. Наибольший процент совпадений цитологического заключения с окончательным гистологическим заключением наблюдается при исследовании образований кожи, молочной, щитовидной железы, при метастатическом поражении лимфатических узлов. Результаты исследования гиперпластических процессов в эндометрии неудовлетворительны (достоверность 30–50%) и заставляют искать пути совершенствования диагностики. Достоверность цитологической диагностики патологии шейки матки составляет 75–90%. 3–24% исследований, в зависимости от локализации и способа получения материала, оказываются неудачными из-за неадекватно полученного, неинформативного материала.

Таблица 1. Достоверность цитологических исследований
опухолей различных локализаций.

Уверенное цитологическое заключение о наличии злокачественного новообразования, совпадающее с клиническими симптомами и данными других диагностических исследований, расценивается как морфологическое подтверждение диагноза злокачественной опухоли. Это предъявляет к цитологическому методу высокие требования и заставляет искать пути предупреждения возможных ошибок. По характеру ошибки цитологов можно разделить на две большие группы: ложноотрицательные и ложноположительные. Ложноотрицательные заключения преобладают и приводят к гиподиагностике опухолевого процесса, чаще всего из-за небольшого количества информативного материала в пунктате. Имеются и объективные трудности в оценке изменений, связанные чаще с высокой дифференцировкой опухоли, например, практически невозможно диагностировать фолликулярный рак щитовидной железы с минимальной инвазией, трудно диагностируется тубулярный, маститоподобная форма долькового рака молочной железы.

Гипердиагностика опухолей на нашем материале многие годы не превышает 1%, однако может служить причиной ненужного, а иногда и калечащего лечения. Истинная гипердиагностика, то есть ложное цитологическое заключение о наличии опухоли, объясняется несколькими наиболее типичными причинами.

Выраженная пролиферация клеточных элементов является наиболее частой причиной гипердиагностики рака. Например, пролиферация эпителия протоков и долек молочной железы при фиброаденоме и пролиферирующем аденозе, особенно при укрупнении ядер, наиболее часто приводит к гипердиагностике рака молочной железы. Правильной диагностике помогает анализ ядерных характеристик клеток опухоли: наличие ровных контуров ядра и равномерное распределение хроматина.

Реактивные изменения эпителия служат также нередкой причиной неадекватной цитологической диагностики. Наиболее тяжелые ошибки встречаются при ангиомиолипоме почки, при которой реактивные изменения почечного эпителия с укрупнением и полиморфизмом ядер приводят к ошибочному диагнозу высокодифференцированного почечноклеточного светлоклеточного рака. Диагностике ангиомиолипомы помогает обнаружение сосудистых структур и веретенообразных клеток, экспрессирующих виментин, десмин, НМВ-45.

Хронический аутоиммунный тиреоидит типа Хашимото сопровождается образованием сосочковоподобных структур, к оценке которых необходимо подходить осторожно и помнить, что при этом процессе реактивные изменения эпителия можно ошибочно принять за папиллярный рак щитовидной железы. Для хронических дерматитов, язв характерны атипические реактивные разрастания многослойного плоского эпителия, нередко представляющие непреодолимые трудности в дифференциальной диагностике с высокодифференцированным плоскоклеточным раком. Выраженные дистрофические изменения клеток являются также одной из причин ошибочной цитологической диагностики. Например, выраженная жировая дистрофия гепатоцитов может привести к гипердиагностике метастаза почечноклеточного светлоклеточного рака, особенно при уже состоявшемся диагнозе рака почки.

Большую проблему цитологии представляет дифференциальная диагностика различных степеней диспластических изменений эпителия и внутриэпителиального рака. Присутствие при тяжелой дисплазии полиморфных крупных клеток с большими неправильно округлыми ядрами, иногда с увеличенными ядрышками, двуядерных клеток с тяжистым рисунком хроматина может быть неверно расценено как рак. При диспластических изменениях плоского эпителия необходимо учесть, что большинство клеток сходны с клетками глубоких слоев, крупные атипические клетки находятся в тесной связи с клетками без признаков атипии, имеются клетки стромы. Для объективизации дифференциальной диагностики различных степеней дисплазии и внутриэпителиального рака желательно проведение морфометрии клеток и ядер, что позволяет значительно снизить процент ошибочных заключений.

Нередко причиной гипердиагностики метастатического поражения в лимфатических узлах являются комплексы клеток укрупненного эндотелия и гистиоцитов, образующих эпителиоподобные структуры, а также наличие макрофагов с содержанием бурого пигмента. При затруднениях диагностики помогает иммуноцитохимическое исследование с небольшим набором антител (VIII фактор, цитокератины, ЭМА, НМВ-45), позволяющее подтвердить или отвергнуть наличие метастазов рака или меланомы.

Во избежание ошибок морфологической диагностики большое значение имеет четкое указание на характер проведенного лечения. Например, прием довольно распространенного антибиотика тетрациклина приводит к накоплению в клетках щитовидной железы бурого пигмента и ошибочному диагнозу метастаза меланомы. Прием мерказолила при зобе сопровождается резким полиморфизмом фолликулярного эпителия, что служит причиной цитологической и даже гистологической гипердиагностики фолликулярного рака. Проведение лучевой терапии вызывает выраженные изменения не только опухолевых клеток, но и нормального эпителия: укрупнение, полиморфизм клеток, патологическое ороговение, что является причиной гипердиагностики рака.

Имеются и объективные диагностические проблемы, например, в дифференциальной диагностике между эндометриоидной высокодифференцированной аденокарциномой и атипической гиперплазией эндометрия, себоррейной (базальноклеточной) кератомой и базально-клеточным раком, инфекционным мононуклеозом и болезнью Ходжкина, где достаточно высокий процент ошибочных заключений и требуется дальнейшая разработка цитологических критериев диагностики.

Знание клинической картины, характера проведенного лечения, применение современных методик морфологической диагностики с использованием иммуноцитохимии и морфометрии способствует сведению случаев гипердиагностики к нулю.

Вместе с истинной цитологической гипердиагностикой существует ложная гипердиагностика, когда цитолог дает уверенное заключение о злокачественном процессе, а при гистологическом исследовании опухоли не обнаруживается, то есть фактически имеет место гистологическая гиподиагностика. Пересмотр цитологических препаратов несколькими высококвалифицированными специалистами, повторное взятие биопсии, клиническое течение заболевания в дальнейшем подтверждают результаты цитологического исследования. Больше всего ложной цитологической гипердиагностики относится к исследованию биопсийного материала из бронхов и гортани, а также при исследовании лимфатическиих узлов, когда при цитологическом исследовании выявлялись единичные комплексы анаплазированных клеток, несомненно принадлежащих раку. При приготовлении гистологических препаратов эти комплексы теряются в готовых гистологических препаратах. Реальная потеря немногочисленных опухолевых клеток при приготовлении гистологических препаратов не допускает игнорирования клиницистом данных цитологического исследования и приводит к «золотому» стандарту – совместному цитологическому и гистологическому исследованию биоптата.

Интраоперационная цитологическая диагностика – одно из основных направлений цитологического метода исследования. Во время операции, используя цитологический метод, уточняется характер патологического процесса, степень распространенности с выявлением метастазов в лимфатические узлы, печень и другие органы, производится контроль радикальности выполненной операции с исследованием краев резекции. Роль цитологии возрастает при разработке показаний к расширенным лимфоаденэктомиям и при определении так называемых «сторожевых», или «сигнальных», лимфатических узлов, которых может быть шесть, и применение гистологического метода невозможно из-за длительности исследования. По данным ведущих клиник, ошибка срочного гистологического исследования «сторожевых» лимфатических узлов составляет 25%, поэтому они рекомендуют использовать интраоперационное цитологическое исследование отпечатков с поверхности разрезанного лимфатического узла. По нашим данным, достоверность срочного цитологического исследования по выявлению метастатического поражения лимфатических узлов составляет 97-99%.

Надо отметить, что к срочному морфологическому исследованию могут быть противопоказания. Срочное интраоперационное морфологическое исследование не рекомендуется выполнять при подозрении на внутриэпителиальный рак с ограниченным очагом поражения из-за того, что не останется материала для планового гистологического исследования. Цитологические критерии внутриэпителиального рака только разрабатываются, и цитолог может дать заключение о раке, не указывая, что это Carcinoma in situ. При внутрипротоковых папилломах небольшого размера срочное гистологическое исследование лучше не выполнять, а цитологическое исследование достоверно поможет установить характер процесса.

При срочной морфологической диагностике существенно помогает макроскопическое исследование операционного материала. Опытный морфолог при визуальном исследовании уже может поставить диагноз, но для подтверждения диагноза необходимо микроскопическое исследование. Например, опухолевый узел классической звездчатой формы может быть при трех совершенно разных процессах: при раке, склерозирующем аденозе с центром Семба и липогранулеме. И только микроскопическое исследование позволяет правильно поставить диагноз.

Цитологический метод позволяет в динамике, не травмируя пациента, изучать лечебный патоморфоз при химиолучевой и фотодинамической терапии.

XX столетие названо в медицинских кругах веком цитопатологии. Оценивая возможности цитологического метода, можно сказать, что есть еще возможности его развития в комбинации с другими дисциплинами и методами.

Иммуноцитохимическое исследование нередко является решающим в дифференциальной диагностике новообразований, когда при рутинном исследовании возникают непреодолимые трудности для установления гистогенеза отдельных опухолей, определения источника метастазирования, трактовки первично-множественных поражений.

За последние годы достигнут огромный прогресс в клиническом использовании различных биологических маркеров. В отличие от сывороточных маркеров, клеточные маркеры определяются непосредственно в опухолевых клетках ИЦХ исследованием, в основе которого лежит реакция антиген-антитело. В их числе онкогены, рецепторы эстрогенов и прогестерона, молекулы, опосредующие апоптоз, рецепторы факторов роста и т. д. Все эти показатели позволяют более детально изучить молекулярно-биологические особенности опухолевых клеток, ассоциированные со степенью дифференцировки, способностью к инвазии и метастазированию, чувствительностью к химиотерапии, и, следовательно, с особенностями течения и прогнозом заболевания в каждом конкретном случае.

Специфических маркеров дифференциальной диагностики злокачественных и доброкачественных опухолевых процессов не существует, но на сегодняшний день активно ведутся научные изыскания в решении этой проблемы. Так, равномерное окрашивание герминативных центров лимфоидных фолликулов с использованием антител bcl-2 указывает на фолликулярную лимфосаркому, в то время как негативная реакция свидетельствует о доброкачественном гиперпластическом процессе; реакция с антителами HBME-1 при ИЦХ исследовании опухолей щитовидной железы часто положительная в злокачественных новообразованиях и практически отсутствует при доброкачественных, в дифференциальной диагностике широко применяют галектин-3, экспрессирующийся карциномами щитовидной железы из А-клеток (папиллярный, фолликулярный) с отсутствием экспрессии в фолликулярных аденомах, зобах и нормальной ткани щитовидной железы.

Для установления гистогенеза и дифференциальной диагностики опухолей разработаны и постоянно совершенствуются, схемы C.R.Taylor и R.J. Cote (1994 г.). Разнообразие моноклональных антител, используемых в иммуноцитохимических исследованиях тонкоигольных пунктатов, в каждом конкретном случае позволяет ответить на вопрос, имеет ли данная опухоль эпителиальное происхождение или является саркомой, меланомой, лимфомой. Иммуноцитохимия широко применяется для иммунофенотипирования злокачественных лимфом, без чего, по современным канонам, невозможно начать лечение.

Иммуноцитохимическое исследование помогает в определении источника метастазирования при невыявленном первичном очаге. К сожалению, органоспецифических маркеров не так уж и много. К их числу могут быть отнесены специфический антиген предстательной железы (ПСA), позволяющий идентифицировать метастазы рака простаты более чем в 95% случаев; тиреоглобулин, экспрессирующийся в 92–98% фолликулярного и папиллярного рака щитовидной железы, и кальцитонин, экпрессирующийся в 80% медуллярных раков щитовидной железы В некоторых случаях рак щитовидной железы может экспрессировать и кальцитонин, и тиреоглобулин, что только с помощью иммуноферментной диагностики позволяет диагностировать диморфные А-С-клеточные раки.

Одним из первых показателей, вошедших в практику лечения больных раком молочной железы (РМЖ), и относящихся к категории клеточных маркеров, были рецепторы стероидных гормонов. Рецепторы стероидных гормонов – это белки, специфически и избирательно связывающие соответствующие стероиды после их проникновения в клетку.

По данным ВОЗ (2003 г.), экспрессия рецепторов эстрогенов (РЭ+) и прогестерона (РП+) в инвазивных протоковых раках составляет 70-80%; инвазивный дольковый рак в 70-95% экспрессирует РЭ, в 60-70% -РП, 100% экспрессия РЭ отмечена в инвазивном криброзном, муцинозных опухолях молочной железы. Эдокринная терапия наиболее эффективна у больных с первичными опухолями с высоким уровнем рецепторов стероидов. При метастатических поражениях степень реакции на эндокринную терапию также зависит от наличия РЭ и РП в опухоли: её эффективность составляет около 10–15% при гормонотрицательных опухолях, 27% при опухоли с РЭ+ и РП-, 46% при статусе РЭ- и РП+ и 75% при опухолях, содержащих РЭ+ и РП+. Рецепторположительные опухоли молочной железы имеют более высокую дифференцировку и более благоприятный прогноз.

Необходимо отметить, что рецепторы гормонов в доброкачественных образованиях молочной железы еще мало изучены. Отмечено повышение числа РЭ+ клеток в нормальной ткани молочной железы с увеличением возраста, а также при склерозирующем аденозе, папилломах, фиброаденомах и листовидных опухолях. Коэкспрессия РЭ+/Ki-67+ с разной степенью выраженности и соотношения большей частью выявлялась в патологии, связанной с риском развития РМЖ.

Рецепторы эстрогенов экспрессируются в клетках рака эндометрия, яичников, шейки матки, щитовидной железы, кишечника, нейроэндокринных опухолей, в том числе карциноидов.

Иммуноцитохимическое исследование позволяет на дооперационном этапе установить важнейшие факторы прогноза опухолевого процесса и скоррегировать схемы лечения. Пролиферативная активность многих новообразований оценивается с помощью антител Ki-67 в злокачественных лимфомах, опухолях молочной, предстательной, поджелудочной железы, легких, гипофиза, толстой кишки. Обнаружена связь между значениями индекса пролиферации и степенью гистологической дифференцировки опухоли и клиническим прогнозом при раке эндометрия, яичников, легкого, молочной железы, мочевого пузыря, лимфомах, опухолях нервной системы.

Гиперэкспрессия онкопротеина C-erbB-2(HER2/neu), являющегося рецептором эпидермального фактора роста 2-го типа, придающего клеткам свойство неограниченного деления, служит фактором риска рецидива заболевания для ряда опухолей: рака молочной железы, толстой кишки, лёгкого и др. Экспрессия онкобелка C-erbB-2 при ИГХ исследовании обнаруживается в 15–40% РМЖ. Выявление онкопротеина C-erbB-2, по мнению некоторых авторов, ассоциируется с высокой степенью злокачественности опухоли, отсутствием РЭ и РП, высокой митотической активностью, устойчивостью к химиотерапии и требует назначение герцептина.

Наличие метастазов в лимфатических узлах при опухолевом поражении является главным дискриминирующим прогностическим признаком. С помощью иммуноцитохимического исследования можно выявить единичные циркулирующие кератин-положительные клетки РМЖ в костном мозге и периферической крови. Применение ИЦХ исследования повышает выявляемость микрометастазов в лимфатических узлах на 3,2–24%.

Иммуноцитохимические реакции оцениваются как качественно при уточнении гистогенеза опухоли, наличии метастаза в лимфатическом узле или другом органе, иммунофенотипировании лимфом, так и количественно – при оценке пролиферативной активности, экспрессии рецепторов гормонов в опухоли, онкопротеина С-erbB-2 и т.д. Иммуноцитохимическая реакция может быть ядерной, цитоплазменной и мембранной. Ядерная реакция проявляется интенсивным окрашиванием ядра и бывает при определении РЭ и РП, Ki–67, PCNA, p53 и т.д. Цитоплазменная реакция характеризуется диффузным окрашиванием цитоплазмы или отложением гранул в виде грубых пятен и зерен. Цитоплазменное окрашивание дают хромогранин, синаптофизин, белок S-100, виментин, десмин, тиреоглобулин, кальцитонин, цитокератины, bcl-2 и т. д. Оценка этой реакции требует большой осторожности и контроля, так как фоновое окрашивание цитоплазмы клеток может быть принято за истинную реакцию. Мембранное окрашивание наблюдается при проведении реакции с онкопротеином C-erbB-2 и ЭМА (эпителиальным мембранным антигеном). Окрашивание в таких случаях только цитоплазмы не должно учитываться как экспрессия антигена. Маркер крупноклеточной анаплазированной лимфомы CD-30 может экспрессироваться как в цитоплазме, так и на мембране клетки.

Для количественной оценки экспрессии маркера Мс. Carthy и соавторы разработали систему подсчета Histo score (H.S.). Система подсчета включает интенсивность иммуноцитохимической окраски, оцениваемую по 4-балльной шкале, и долю окрашенных клеток и представляет собой сумму произведений процентов, отражающих долю клеток с различной интенсивностью окраски на балл, соответствующий интенсивности реакции. Интенсивность окраски в баллах: 0 – нет окрашивания, 1 – слабое окрашивание, 2 – умеренное окрашивание, 3 – сильное, 4 – очень сильное окрашивание. Формула подсчета:

Histochemical score = ∑ P(i)×i (гистосчет),

где i – интенсивность окрашивания, выраженная в баллах от 0 – 4,
Р(i) – процент клеток, окрашенных с разной интенсивностью.

Максимальное количество Histo score соответственно должно быть 400. Подсчет проводится в трех когортах по 100 опухолевых клеток в различных полях зрения (объектив х 40).

В практической работе допустимо использование полуколичественной оценки. Реакция считается отрицательной при полном отсутствии или экспрессии антигена менее 5%–10% опухолевых клеток, слабоположительной – от 5%–10% до 24% клеток, умеренно положительной – в 25%–75%, выраженной – более чем в 75% клеток. При оценке иммуноферментной реакции принимают во внимание интенсивность и полноту окрашивания цитолеммы клеток в центре опухолевого очага. Так, яркая, мембранная, беспрерывная по контуру клетки реакция обозначает выраженную экспрессию белка С-erbB-2 (+++), что в 95% случаев подтверждается амплификацией гена С-erbB-2, выявляемой с помощью FISH (флуоресцентной гибридизацией in situ).

Сопоставляя данные иммуноцитохимических исследований различных опухолей с целью уточнения гистогенетической принадлежности и результатов послеоперационных морфологических заключений, получены следующие результаты: 89% совпадений при анализе опухолей щитовидной железы, 83% при уточнении гистогенеза первичной опухоли и метастазах в лимфатических узлах, 89% – при опухолях мягких тканей и кожи и 100% – при исследовании биологических жидкостей. При определении гормонального статуса РМЖ процент совпадения ИЦХ и ИГХ исследований составляет 88,3%, при исследовании пролиферативной активности – 83%, при определении онкопротеина C-erbB-2 – 93,2%.

При сравнении возможностей ИЦХ исследования при выполнении пункционной биопсии и ИГХ исследования при трепанобиопсии преимущества ИЦХ, на наш взгляд, несомненны. Пункционная биопсия – более простая процедура, не сопровождается такими осложнениями, как воспаление, кровотечение, и позволяет получить полноценный клеточный материал. При неудачной пункции и попадании в некроз, строму опухоли, окружающие ткани можно практически безболезненно повторить процедуру. Кроме того, отсутствует потеря и маскировка антигенов при проводке и депарафинизации материала с использованием агрессивных химических реагентов.

Использование иммуноцитохимического исследования позволяет расширить возможности морфологических методов и на дооперационном этапе уточнить гистогенез, диагностировать первично-множественные поражения, степень распространения и оценить некоторые показатели прогноза и чувствительность опухоли к химиогормонотерапии.

На современном этапе развития в цитологии используются методы молекулярной и генной диагностики: гибридизация in situ, Southern Blotting, Nothern Blooting, Western Blotting, DNK Microarray и т.д) В научной и практической работе цитологи применяют проточную цитофотометрию.

Одним из путей совершенствования цитологического метода исследования является применение морфометрии, что позволяет получать объективные количественные параметры. Например, при обработке на компьютере выделены наиболее информативные морфометрические признаки, относящиеся к параметрам ядра с использованием основных диагностических морфометрических признаков: площадь, периметр, оптической плотности, коэффициент поляризации ядер, числа ядрышек, их площади и периметра. Разработаны объективные морфометрические признаки различных степеней дисплазии при дисгормонально-гиперпластических процессах молочной железы, шейки матки, что уменьшило долю субъективизма в определении различных степеней дисплазии.

Развиваются новые методы микроскопии: фазово-контрастная, флюоресцентная, конфокальная и т.д. Создание компьютерных систем обучения, развитие метода телеконсультации также предъявляют новые требования и, несомненно, будут способствовать развитию и совершенствованию цитологического метода диагностики.

Волченко Надежда Николаевна
д.м.н., профессор, руководитель отделения
онкоцитологии МНИОИ им.П.А.Герцена

Высокие показатели дисплазии шейки матки высокой степени у молодых женщин из группы высокого риска с цитологией шейки матки низкой степени

J Низкая степень дисплазии генитального тракта. Авторская рукопись; Доступно в PMC 2020 января 6.

Опубликовано в окончательной редактированной форме AS:

PMCID: PMC6944325

NIHMSID: NIHMS1065419

Laura R. Daily

¹ Кафедра акушерства и гинекологии, Университет Алабамы в Бирмингеме, Бирмингем, Алабама;

Бритт К.Erickson

² Отделение гинекологической онкологии Миннесотского университета, Миннеаполис, Миннесота;

Daniel N. Pasko

¹ Кафедра акушерства и гинекологии, Алабамский университет в Бирмингеме, Бирмингем, Алабама;

J. Michael Straughn, Jr

³ Отделение гинекологической онкологии, Университет Алабамы в Бирмингеме, Бирмингем, Алабама

Warner K. Huh

³ Отделение гинекологической онкологии Бирмингемского университета , AL

Чарльз А.

³ Отделение гинекологической онкологии, Алабамский университет в Бирмингеме, Бирмингем, Алабама

¹ Кафедра акушерства и гинекологии, Алабамский университет в Бирмингеме, Бирмингем, Алабама;

² Отделение гинекологической онкологии Миннесотского университета, Миннеаполис, Миннесота;

³ Отделение гинекологической онкологии, Алабамский университет в Бирмингеме, Бирмингем, Алабама

Abstract

Цель:

Целью исследования было определение частоты цервикальной интраэпителиальной неоплазии (CIN) 2 или выше у молодых женщин из группы высокого риска, расово различных, с низкой цитологией.

Материалы и методы:

После одобрения экспертным советом учреждения проведено перекрестное исследование женщин в возрасте от 21 до 24 лет с низкой степенью цитологии (атипичные плоскоклеточные клетки неопределенного значения, вирус папилломы человека высокого риска +, низкая плоскоклеточное внутриэпителиальное поражение степени или только вирус папилломы человека+), которым проводилась кольпоскопия в нашей университетской клинике в период с мая 2011 года по апрель 2013 года. Были собраны демографические и патологические данные, включая возраст, расу, паритет, статус курения, историю скрининга и гистологию. Тесты Стьюдента t и χ ² использовались для сравнения женщин с CIN 2 или 3 и без них. Одномерный анализ проводился с демографическими данными.

Результаты:

Были включены 158 женщин со средним (SD) возрастом 22,5 года (1,1). Большинство пациентов (59,5%) были рожавшими, 36,1% курили и большинство (52,9%) были чернокожими. Эти пациенты относились к группе высокого риска из-за их более низкого социально-экономического статуса, принадлежности к меньшинствам, отсутствия страховки или наличия программы Medicaid и, следовательно, имели ограниченный доступ к профилактической медицинской помощи.По данным кольпоскопии распространенность ЦИН 2+ составила 19,1%: 13,9% (95% ДИ = 11,9–16,1) ЦИН 2 и 5,1% (95% ДИ = 3,9–6,6) ЦИН 3. Общая распространенность составила 4,7%. (95% ДИ = 3,7%-6,3%) CIN 3 от эксцизионной патологии у 157 из 185 пациентов, которые вернулись для рекомендованной процедуры эксцизии. Курение (отношение шансов = 1,64, 95% ДИ = 1,2–2,25) и наличие в анамнезе высокосортной цитологии (отношение шансов = 2,06, 95% ДИ = 1,02–4,01) были связаны с CIN 2/3.

Выводы:

Высокая распространенность CIN 2/3 у молодых женщин с низкой степенью цитологического исследования шейки матки в этой популяции предполагает, что может быть разумным рассмотреть возможность альтернативного наблюдения, такого как кольпоскопия, в аналогичных популяциях высокого риска.

Ключевые слова: LSIL, ASCUS, CIN 2, CIN 3, молодые женщины. ; однако рак шейки матки по-прежнему является чрезвычайно распространенной причиной смерти в развивающихся странах. ^1–3 Несмотря на это снижение, рак шейки матки остается проблемой в промышленно развитых странах: по оценкам, в 2017 г. в США было зарегистрировано 12 820 новых случаев и 4210 смертей. ⁴ Более 60% новых случаев заболевания развиваются у женщин, которые не проходят обследование. ^5,6

В 2006 году Американское общество кольпоскопии и патологии шейки матки (ASCCP) внедрило тестирование на вирус папилломы человека (ВПЧ) и типирование ДНК ВПЧ в практику скрининга, что привело к меньшему количеству кольпоскопических исследований и меньшему количеству эксцизионных процедур. ^7,8 Впоследствии Американский конгресс акушеров и гинекологов опубликовал обновленный практический бюллетень в 2009 г., изменив минимальный возраст для скрининга на 21 год и рекомендовав совместное тестирование на ВПЧ для женщин старше 30 лет и лечение аномальных результатов у более молодых женщин. ⁹ Среди прочих изменений, обновленные согласованные рекомендации ASCCP 2012 г. сделали различие в ведении молодых женщин в возрасте от 21 до 24 лет из-за высокой распространенности транзиторной инфекции ВПЧ, скорости регрессии CIN 2 с 39% до 65% в 2 года и низкая заболеваемость раком шейки матки у молодых женщин. ^10–13 Молодым женщинам с низким уровнем цитологического исследования вместо кольпоскопии рекомендуется последующее цитологическое исследование шейки матки. ^12,14–18 Важно отметить, что исследования, в которых были разработаны самые последние рекомендации, проводились на популяции пациентов с низким уровнем риска, которые были в основном белыми, все были застрахованы, имели хороший доступ к медицинскому обслуживанию и имели низкий уровень курения. В этой популяции низкого риска зарегистрированная распространенность CIN 2 у пациентов в возрасте от 21 до 24 лет с низкосортной цитологией составляет 4,7% (758/16 090 пациентов), а CIN 3 — 1,6 % (253/16 090 пациентов). . ^13,17

В отличие от групп населения, для которых были разработаны самые последние рекомендации, в нашем штате наблюдается более высокий уровень заболеваемости раком шейки матки (коэффициент заболеваемости с поправкой на возраст = 8,7/100 000) по сравнению со средним показателем по стране (8,1/100 000) и наша клиника кольпоскопии оказывает помощь незастрахованным пациентам или пациентам с программой Medicaid.Незастрахованные и застрахованные государством пациенты подвержены более высокому риску инвазивного заболевания из-за сокращения скрининга. ^19–22 Более половины наших пациентов были чернокожими, и данные показывают более высокие показатели персистирующих инфекций ВПЧ у чернокожих пациентов. ²³ Целью данного исследования было определение частоты CIN 2 или выше (CIN 2+) после низкосортного цитологического исследования в группе высокого риска с ограниченными ресурсами для оценки применимости более консервативных рекомендаций в различных группах населения.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Клиника кольпоскопии Университета Алабамы в Бирмингеме служит направляющей клиникой для кольпоскопии и амбулаторных процедур эксцизии для всех незастрахованных пациентов или пациентов с программой Medicaid с аномальными мазками Папаниколау в 67 округах штата Алабама. . Эта клиника оказывает профилактическую медицинскую помощь пациентам с высоким риском дисплазии шейки матки из-за их низкого социально-экономического статуса, отсутствия страховки или Medicaid, статуса меньшинства и сексуальных практик с более высоким риском, таких как более ранний возраст полового акта, несколько сексуальных партнеров и многоплодие. , что все может привести к большему воздействию ВПЧ высокого риска.Для проведения перекрестного исследования было получено одобрение Институционального совета по защите прав человека. В исследование были включены женщины в возрасте от 21 до 24 лет с низкой степенью цервикального цитологического скрининга, которым проводилась кольпоскопия в Университете Алабамы в Бирмингеме за 2-летний период с мая 2011 г. по апрель 2013 г. Этот период был выбран, чтобы обеспечить как разумный размер выборки, так и коррелировать с периодом до полного внедрения новейших рекомендаций. Цитология шейки матки низкой степени определялась следующим образом: атипичные плоскоклеточные клетки неопределенного значения (ASCUS) с положительным тестом на ВПЧ высокого риска (ASCUS, HR HPV+), плоскоклеточное внутриэпителиальное поражение низкой степени (LSIL) или нормальная цитология с положительной реакцией на HPV. отдельно (ВПЧ+).В рекомендациях ASCCP 2006 г. разрешалось проводить тестирование ВПЧ на ВПЧ в качестве последующего наблюдения после кольпоскопии, которая была доброкачественной или показала CIN 1, у пациентов с LSIL, ASCUS, ВР ВПЧ+ и цитологией ASC-H в качестве приемлемого метода последующего наблюдения, поэтому эти ВПЧ+ были включены пациенты с отрицательной цитологией. ²⁴ Пациентки, о которых было известно, что они беременны на момент кольпоскопии, были исключены.

Извлеченные данные включали следующее: возраст, раса, этническая принадлежность, паритет, статус курения, наличие иммунодефицита, история скрининга на рак шейки матки и результаты хирургической патологии из биопсии шейки матки, образцов эндоцервикального выскабливания и процедур петлевой электрохирургической эксцизии (LEEP). Патологоанатомы-гинекологи оценили все патологические образцы. В соответствии с институциональной практикой образцы LEEP рассматриваются на ежемесячной междисциплинарной конференции как исполняющим провайдером, так и сотрудниками отделения гинекологической патологии. Окрашивание P16 в этот период обычно не проводилось, как это было до публикации рекомендаций LAST, в которых рекомендовалось использовать P16 для дифференциации CIN 2/3. ²⁵ Пациентам с CIN 2/3 была рекомендована эксцизионная процедура, а не консервативное лечение с повторной кольпоскопией и цитологическим исследованием из-за плохого соблюдения режима лечения при последующем наблюдении.Данные были проанализированы с использованием теста χ ² и Стьюдента t для сравнения демографических факторов между пациентами с CIN 2/3 и без него. Отношения шансов и 95% доверительные интервалы были рассчитаны для однофакторного анализа. Анализы проводились с помощью SPSS версии 21 (IBM, Армонк, Нью-Йорк).

Роль источника финансирования

Финансовая поддержка была частично предоставлена ​​NIH T32-CA0

для BKE и 5K12HD0012580-14 для C.A.L. Это финансирование не имело участия в исследовании.

РЕЗУЛЬТАТЫ

С мая 2011 г. по апрель 2013 г. 1058 пациентов соответствовали критериям включения в исследование.В течение этого периода показатель неявки всех запланированных пациентов составил 56%. Направленная цитология включала следующее: 50,1% ASCUS, HR HPV+ ( n = 530), 44,8% LSIL ( n = 474) и 5,1% HPV+ отдельно ( n = 54). Более половины этих больных, 59,5%, были рожавшими ( n = 630). Средний (SD) возраст всей когорты составил 22,5 (1,1) года с дополнительными демографическими данными, показанными в , на котором пациенты разделены на 2 группы в зависимости от наличия или отсутствия CIN 2/3 при кольпоскопической биопсии.Ни у одного из пациентов не было известных рисков ослабления иммунитета, в том числе при длительном приеме стероидов, химиотерапии или препаратов, препятствующих отторжению трансплантатов, и не было известно ни об одном пациенте с ВИЧ.

Таблица 1.

Pative Demographics ( N = 1058)

	NO CIN 2/3 A ( N = 857)	Cin 2/3 ( N = 201)
Возраст, средний (SD)	22.48 (1.1)	22.53 (1.1)
Предыдущая история мазкой мазки Pap 3 2	2
60182	602 (70. 2)	138 (68.7)
предыдущий lsil	213 (34.9)	213 (34.9)	42 (20.9)	42 (20.9)
предыдущий hsil	28 (3.3)	13 (6.5)
Неизвестный	14 (1.6)	8 (4)
Четность
0	350 (33. 1)	78 (38.8)
1	1	318 (30.1)	75 (37.3)
2+	2+	189 (17.8)	48 (23.9)
Race
черный	461 (53. 8)	99 (49.3)
(40.7)	90 (44.8)
Другое
Другое	47 (5.5)	12 (5.9)
Этническая принадлежность
Неиспаноязычные	815 (95. 1)	192 (95.5)	92 (95.5)
	42 (4.9)	9 (4.5)
7 2	C 2 3
Текущий курильщик	290 33.8)	92 (45.7)
Nonsmoker	546 (63. 7)	546 (63.7)	105 (52.2)
Бывший курильщик	14 (1.6)	1 (0.5)
Неизвестный	7 (0.8)	3 (1,5)

Биопсия под контролем кольпоскопии выполнена 997 (94,2%) из 1058 пациентов; У 61 пациента (5,8%) не было биопсии из-за клинического впечатления нормального состояния или CIN 1 на момент их оценки, и они оставались в когорте «без CIN 2/3». Два пациента с полными демографическими данными, но отсутствующими результатами биопсии, которым не было рекомендовано проведение эксцизионных процедур, также остались в когорте «без CIN 2/3» в . Всего 202 пациента (19.1%) имели CIN 2+ при кольпоскопической биопсии, в том числе 1 пациент (0,01%) с инвазивным плоскоклеточным раком (SCC) при биопсии (см. ). В частности, при кольпоскопической биопсии у 147 пациентов (13,9%) была CIN 2 и у 54 пациентов (5,1%) была CIN 3 с патологическими результатами, отображаемыми на основе цитологического исследования, полученного в . Если бы 61 пациент без биопсии был исключен из анализа, частота CIN 2+ увеличилась бы до 20,3%.

Результаты кольпоскопии и эксцизионной биопсии. A, Патологические результаты 1058 женщин, прошедших кольпоскопию по поводу цитологических аномалий низкой степени.B, Патологические результаты 157 женщин, которым была проведена эксцизионная биопсия после кольпоскопического исследования, выявившего CIN 2/3. По результатам кольпоскопической биопсии из 185 женщин (17,5%), которым была рекомендована эксцизионная процедура, 157 (84,9%) обратились для последующего наблюдения, что составило 15,1%. SCC указывает на плоскоклеточный рак; ЦИН, цервикальная интраэпителиальная неоплазия.

Таблица 2.

Патологические результаты Pathologic Pathing Pathings, проходящие кольцокопные биопсии по сравнению с эксизированной биопсией на реферальную цитологию Результаты

CIN 2 ( N = 147)	CIN 2 ( N = 147)	CIN 3 ( n = 54)	SCC ( n = 1)
ASCUS, HR HPV+	76 (51.7)	25 (46.3)	25 (46.3)	1 (100)
LSIL	66 (44. 9)	66 (44.9)	26 (48.1)	0 (0)
HR HPV +	5 (3.4)	3 (5.6)	0 (0)
Экзиссионная биопсия ( N = 112) A	CIN 2 ( N = 60)	CIN 3 ( N = 51)	SCC ( n = 1)
ASCUS, HR HPV+	35 (58. 3)	22 (43.1)	22 (43.1)	0 (0)
LSIL	24 (40)	28 (54.9)	1 (100)	1 (100)
HR HPV +	1 (1.7)	1 (2)	0 (0)

При одномерном анализе курение (отношение шансов [ОШ] = 1,64, 95% ДИ = 1,02–4,01) и наличие в анамнезе ранее выполненных высокосортных цитологических исследований, предшествующих текущему цитология низкой степени (ОШ = 2,06, 95% ДИ = 1,02–4,01) была связана с CIN 2 или 3 при кольпоскопической биопсии.

Из 185 женщин, которым была рекомендована процедура эксцизии, большинство (84,9%) обратились для последующего наблюдения ( n = 157). Всем пациентам была проведена процедура удаления петлевых электродов в кабинете врача (LEEP). Гистологические результаты эксцизионных процедур изображены на и показаны референс-цитологией на . Неудивительно, что у большинства женщин (70%), перенесших LEEP, в образце эксцизионной биопсии был CIN 2+. При рассмотрении всей популяции из 1058 пациентов распространенность CIN 3+ только из-за эксцизионной патологии составила 4.8%, но при сочетании кольпоскопической биопсии и эксцизионной патологии распространенность ЦИН 3+ составила 10,1%.

ОБСУЖДЕНИЕ

Руководства по скринингу на рак шейки матки были обновлены для более консервативного скрининга и ведения молодых женщин из-за высокой распространенности транзиторных инфекций ВПЧ и скорости регресса дисплазии. ^9,10,24 Примечательно, что обновления были основаны на исследованиях застрахованных пациентов с отличным доступом к медицинскому обслуживанию. ^14,26 Во многих университетских учреждениях пациенты не застрахованы и имеют привычки повышенного риска, такие как более ранний возраст полового акта, несколько сексуальных партнеров, курение и ограниченный доступ к медицинской помощи из-за страховки, проблем с уходом за детьми и отсутствия надежной медицинской помощи. транспортировка делает наблюдение менее благоприятным вариантом, учитывая наши высокие показатели CIN 2+. Используя консервативный подход, когда 61 пациент без биопсии под кольпоскопией на основании кольпоскопического слепка нормальной или низкой степени оставался в исследовании, а не исключался, мы задокументировали частоту CIN 2+ из 19.1 % (202/1058), что больше, чем у молодых женщин, хотя эти биоптаты были проанализированы до применения окрашивания p16, что, возможно, повлияло на частоту регистрации CIN 2/3.

Наша клиника кольпоскопии обслуживает незастрахованных или застрахованных государством пациентов с высоким риском, и это исследование было проведено, чтобы определить, следует ли применять обновленные рекомендации к популяциям пациентов, подобным нашей, с точки зрения того, следует ли проводить низкоуровневую цитологию у молодых женщины в возрасте от 21 до 24 лет более консервативны с повторным тестом Папаниколау вместо кольпоскопии. Недавно мы сообщили о наших результатах стратегии эксцизии «смотри и лечи» в когорте молодых женщин с высоким риском, зарегистрированных в тот же период с высокой степенью цитологического исследования. Тридцать шесть процентов пациентов были в возрасте от 21 до 24 лет. У молодых женщин с высокой степенью цитологии распространенность CIN 3+ составила 73,2% по сравнению с 64,3% у женщин 25 лет и старше. ²⁷ В этом текущем исследовании распространенность CIN 3+ при кольпоскопической биопсии и эксцизионной биопсии у женщин с низкосортной цитологией составляет 10.1%. Эти данные подтверждают нашу обеспокоенность тем, что наши молодые пациенты могут быть более подвержены риску наличия предраковых поражений высокой степени злокачественности.

С потерей для последующего наблюдения 15,1% пациентов, направленных на эксцизионную биопсию по поводу CIN 2+, наши пациенты могут иметь высокий риск нелеченой дисплазии высокой степени. Из-за более высоких показателей регрессии CIN 2 от 39% до 65% в этой молодой популяции таких пациентов можно наблюдать более консервативно, особенно с учетом риска преждевременных родов после эксцизионных процедур. Данные метаанализа 2014 года не подтверждают этот риск. Причина преждевременных родов в этой популяции, вероятно, является многофакторной, включая другие факторы риска, такие как социально-экономический статус, возраст, паритет и дисплазия, вызывающие молекулярные и структурные изменения в шейке матки, поскольку риск аналогичен у пациенток с дисплазией высокой степени, независимо от они подверглись эксцизионной процедуре. ^28,29

В нашем текущем перекрестном исследовании мы обнаружили высокие показатели (19,1% при кольпоскопической биопсии) CIN 2+ у молодых женщин с низкой степенью цитологии, включая 1 пациента с плоскоклеточным раком при кольпоскопической биопсии и еще одного пациента. с CIN 3 на кольпоскопической биопсии с SCC на ее эксцизионной патологии.Эти 2 пациентки были направлены в онкогинекологическую клинику для дальнейшего лечения. В национальном масштабе заболеваемость раком шейки матки у женщин в возрасте от 21 до 24 лет составляет 0,0014%. ³⁰ В этой когорте женщин в возрасте от 21 до 24 лет заболеваемость намного выше и составляет 0,189%. Если бы 2 пациента с плоскоклеточным раком лечились в соответствии с рекомендациями ASCCP (1 с LSIL, 1 с ASCUS, HR HPV+) с повторным цитологическим исследованием через 1 год, их диагноз рака был бы отложен. Раннее выявление в этой популяции пациентов может позволить проводить лечение с сохранением фертильности, такое как трахелэктомия, по сравнению с радикальной гистерэктомией или химиолучевой терапией при более поздних стадиях заболевания.

При одномерном анализе мы также обнаружили, что курение и наличие в анамнезе высокосортной цитологии были связаны с более высокой вероятностью наличия CIN 2 или 3 при кольпоскопии. Эти данные свидетельствуют о том, что в популяциях с ограниченными ресурсами, в том числе с ограниченным доступом к медицинской помощи, плохим последующим наблюдением, а также факторами риска, такими как курение и предшествующая цитология шейки матки высокой степени, может быть целесообразно рассмотреть возможность кольпоскопии. у молодых женщин с низкосортной цитологией в попытке выявить ЦИН высокой степени для лечения, в отличие от повторного цитологического скрининга, предполагающего высокие показатели регрессии в течение 3 лет. ^13,23 Алгоритмы ведения, такие как рекомендации ASCCP, следует рассматривать как рекомендации, а не абсолютные стратегии ведения, поскольку они могут не подходить для пациентов с высоким риском.

Основным преимуществом этого исследования является большая популяция пациентов, которая была обследована, и характеристики населения с высоким риском, включая более высокие показатели инвазивного рака шейки матки в Алабаме. Ограничения включают его ретроспективный дизайн, отсутствие данных обо всех известных факторах риска и специфические характеристики высокого риска нашей популяции, которые могут не сделать это исследование применимым для всех центров.Кроме того, у нас не было группы сравнения для оценки эффекта повторного цитологического исследования в этой группе высокого риска. Будущие исследования должны попытаться изучить эффект отсрочки кольпоскопии путем повторения цитологического исследования в группах высокого риска с цитологическим исследованием низкого риска.

Несмотря на достижения в области скрининга и снижение заболеваемости и смертности от рака шейки матки в развитых странах, молодые женщины из групп высокого риска по-прежнему подвержены риску развития инвазивного заболевания из-за отсутствия последующего наблюдения, а стандартизированные алгоритмы могут не подходить для клинического использования у всех пациентов. Будущие рекомендации должны быть более обобщаемыми, включая более репрезентативные группы пациентов. Аналогичные опасения и критические замечания были отмечены в отношении увеличения интервала между скринингами, поскольку было предсказано, что увеличение интервалов между скринингами будет связано с более высоким риском развития рака шейки матки. ³¹

ВЫВОДЫ

В популяции молодых женщин с высоким риском рака шейки матки, которые часто выпадают из-под наблюдения после детородного возраста, лечение с помощью кольпоскопии, а не последующее мазок Папаниколау, может увеличить число высоко- выявленные поражения степени, что позволяет проводить лечение и профилактику инвазивного заболевания.В будущих когортных исследованиях можно было бы сравнить молодых женщин из группы высокого риска с низким уровнем цитологического исследования, у которых было проведено повторное цитологическое исследование, и кольпоскопию с биопсией для дальнейшей оценки эффективности рекомендаций у пациентов из группы высокого риска.

Благодарности

Исследование было частично профинансировано NIH T32-CA0

для B.K.E. и 5K12HD0012580-14 для C.A.L.

Сноски

W.K.H. работал консультантом компании TheVax Genetics Vaccine Co. Авторы заявили об отсутствии конфликта интересов.

Это исследование было одобрено экспертным советом Университета Алабамы в Бирмингеме.

Постерная презентация на Ежегодном клиническом собрании Американского конгресса акушеров и гинекологов, Чикаго, Иллинойс, 28 апреля 2014 г. 35-летний анализ населения. J Женское здоровье (Larchmt) 2012;21:1031–1037. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]2.де Мартель С., Ферлей Дж., Франчески С. и др. Глобальное бремя онкологических заболеваний, связанных с инфекциями, в 2008 г.: обзор и синтетический анализ. Ланцет Онкол 2012;13:607–15. [PubMed] [Google Scholar]3. Брей Ф., Рен Дж. С., Масуер Э. и др. Глобальные оценки распространенности рака в 27 местах среди взрослого населения в 2008 г. Int J Cancer 2013; 132:1133–45. [PubMed] [Google Scholar]5. Эриксон Б.К., Чжан Б., Строун Дж.М. Младший. Скрининг поведения и культурных барьеров у женщин с недавно диагностированным раком шейки матки. J Низкий генитальный тракт Dis 2013;17:425–9.[PubMed] [Google Scholar]7. Кинни В., Хант В.К., Динкельшпиль Х. и др. Иссечение шейки матки у молодых женщин: популяционное исследование. Гинекол Онкол 2014; 132: 628–35. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]8. Wright TC Jr, Massad LS, Dunton CJ, et al. Согласованные рекомендации 2006 года по ведению женщин с отклонениями в результатах скрининговых тестов шейки матки. J Низкий генитальный тракт Dis 2007; 11: 201–22. [PubMed] [Google Scholar]9. Американский колледж акушеров и гинекологов. Практический бюллетень ACOG No.99: лечение аномальной цитологии и гистологии шейки матки. Акушерство Гинеколь 2008; 112:1419–44. [PubMed] [Google Scholar] 10. Массад Л.С., Эйнштейн М.Х., Хух В.К. и др. В 2012 г. обновлены согласованные рекомендации по ведению патологических скрининговых тестов на рак шейки матки и предшественников рака. Акушерство Гинеколь 2013; 121:829–46. [PubMed] [Google Scholar] 11. Фукс К., Вейцен С., Ву Л. и соавт. Ведение цервикальной интраэпителиальной неоплазии 2 у подростков и молодых женщин. J Pediatr Adolesc Gynecol 2007; 20: 269–74. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]12.Мур К., Кофер А., Эллиот Л. и др. Подростковая дисплазия шейки матки: гистологическая оценка, лечение и исходы. Am J Obstet Gynecol 2007;197:141.e1–6. [PubMed] [Google Scholar] 13. Moscicki AB, Ma Y, Wibbelsman C, et al. Частота и риск регрессии цервикальной интраэпителиальной неоплазии 2 у подростков и молодых женщин. Акушерство Гинеколь 2010; 116:1373–80. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]14. Katki HA, Schiffman M, Castle PE и др. Пятилетний риск CIN 3+ для руководства по ведению женщин в возрасте от 21 до 24 лет.J Низкий генитальный тракт Dis 2013;17(5 доп.1):S64–8. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]15. Moscicki AB, Shiboski S, Hills NK, et al. Регресс низкодифференцированных плоскоклеточных интраэпителиальных поражений у молодых женщин. Ланцет 2004; 364: 1678–83. [PubMed] [Google Scholar] 16. Хо Г.Ю., Бирман Р., Бердсли Л. и соавт. Естественное течение цервиковагинальной папилломавирусной инфекции у молодых женщин. N Engl J Med 1998; 338: 423–8. [PubMed] [Google Scholar] 17. Вудман С.Б., Коллинз С., Винтер Х. и др. Естественная история папилломавирусной инфекции шейки матки у молодых женщин: продольное когортное исследование.Ланцет 2001; 357:1831–6. [PubMed] [Google Scholar] 18. Мур Г., Феттерман Б., Кокс Дж. Т. и др. Уроки из практики: риск CIN 3 или рака, связанного с результатами скрининга LSIL или HPV-позитивного ASC-US у женщин в возрасте от 21 до 24 лет. J Low Genit Tract Dis 2010; 14:97–102. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]21. Уотсон М., Бенард В., Кинг Дж. и др. Национальная оценка ВПЧ и Пап-тестов: изменения в скрининге рака шейки матки, Национальное интервью по вопросам здоровья. Предыдущая Мед. 2017; 100: 243–7. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]22.Тангка Ф.К., Ховард Д.Х., Роялти Дж. и др. Скрининг рака шейки матки у малообеспеченных женщин в Соединенных Штатах: результаты Национальной программы раннего выявления рака груди и шейки матки, 1997–2012 гг. Рак вызывает контроль 2015; 26: 671–86. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]23. Banister CE, Messersmith AR, Cai B, et al. Несоответствие в сохранении генотипов вируса папилломы человека высокого риска между афроамериканками и европейскими американками студенческого возраста. J заразить Dis 2015; 211:100–8. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]24.Wright TC Jr, Massad LS, Dunton CJ, et al. Согласованные рекомендации 2006 г. по ведению женщин с аномальными результатами скрининговых тестов на рак шейки матки. Am J Obstet Gynecol 2007; 197: 346–55. [PubMed] [Google Scholar] 25. Darragh TM, Colgan TJ, Thomas Cox J, et al. Проект стандартизации нижней аногенитальной плоскоклеточной терминологии для поражений, связанных с ВПЧ: исходные данные и согласованные рекомендации Колледжа американских патологоанатомов и Американского общества кольпоскопии и патологии шейки матки. Int J Гинекол Патол 2013; 32:76–115.[PubMed] [Google Scholar] 26. Katki HA, Kinney WK, Fetterman B, et al. Риск рака шейки матки у женщин, проходящих одновременное тестирование на вирус папилломы человека и цитологическое исследование шейки матки: популяционное исследование в рутинной клинической практике. Ланцет Онкол 2011;12:663–72. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]27. Smith HJ, Leath CA 3rd, Huh WK и др. «Посмотри и лечи» для полноценной цитологии: отличаются ли у молодых женщин показатели полноценной гистологии? J Низкий генитальный тракт Dis 2016;20:243–6. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]28.Werner CL, Lo JY, Heffernan T, et al. Процедура петлевой электрохирургической эксцизии и риск преждевременных родов. Акушерство Гинеколь 2010;115:605–8. [PubMed] [Google Scholar] 29. Коннер С.Н., Фрей Х.А., Кэхилл А.Г. и др. Процедура петлевой электрохирургической эксцизии и риск преждевременных родов: систематический обзор и метаанализ. Акушерство Гинеколь 2014; 123:752–61. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]30. Бенард В.Б., Уотсон М., Касл П.Е. и др. Частота рака шейки матки среди молодых женщин в Соединенных Штатах. Акушерство Гинеколь 2012; 120:1117–23.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]31. Кинни В., Райт Т.С., Динкельшпиль Х.Е. и др. Повышенный риск рака шейки матки, связанный с более длительными интервалами скрининга. Акушерство Гинеколь 2015 г.; 125:311–5. [PubMed] [Google Scholar]

Влияние типа папилломавируса человека и фенотипа HLA

Персистирующая инфекция высокого риска или онкогенный тип вируса папилломы человека (ВПЧ) необходима, но недостаточна для развития большинства плоскоклеточных карцином шейки матки и предшествующие им поражения, цервикальная интраэпителиальная неоплазия (CIN; исх.1). Поражения CIN1, CIN2 и CIN3 представляют собой спектр заболеваний. Поражения низкой степени, или CIN1, представляют собой хроническую инфекцию ВПЧ, при которой ДНК ВПЧ является эписомальной, а интактный вирион образуется и выделяется. У женщин с нормальным иммунитетом многие низкодифференцированные или CIN1 поражения, тем не менее, в конечном итоге регрессируют без вмешательства (1, 2). Зарегистрированные показатели регрессии колеблются до 58% в течение 24 месяцев (3). Очень небольшой процент (~ 2%) прогрессирует до поражений высокой степени.

Напротив, считается, что наиболее высокодифференцированные поражения или поражения CIN2/3 с гораздо большей вероятностью сохранятся, чем регрессируют.Однако сообщаемые показатели спонтанной регрессии варьируют от 6% до 50%, в зависимости от диагностических критериев и продолжительности наблюдения (4). Риск прогрессирования инвазивного рака через 24 месяца у женщин с высокодифференцированными поражениями составляет от 1% до 2%.

Механизмы разрешения внутриэпителиальных поражений, связанных с ВПЧ, изучены недостаточно. В качестве прелюдии к интервенционным клиническим испытаниям у женщин с подтвержденным биопсией CIN2/3 мы провели проспективное обсервационное когортное исследование, в котором оценивали известные, поддающиеся количественному определению прогностические переменные у иммунокомпетентных женщин с подтвержденным биопсией CIN2/3 в течение окна наблюдения перед рутинным терапевтическим иссечением. Нашей целью было оценить частоту спонтанной регрессии после диагностической биопсии у иммунокомпетентных женщин и исследовать клинические, иммунологические и вирусологические различия между женщинами, у которых заболевание регрессировало, и женщинами, у которых заболевание не регрессировало. Тщательная характеристика поражений, которые могут регрессировать без вмешательства, имеет решающее значение для разработки интервенционных исследований у этой популяции пациентов.

Материалы и методы.

. Дизайн исследования. гистологически подтвержденные поражения шейки матки высокой степени.Ко всем женщинам, направленным для оценки мазка Папаниколау высокой степени, подходили, если они не были (а) беременными, (б) с ослабленным иммунитетом или (в) о которых известно, что они злоупотребляли активными веществами, препятствующими выполнению последующего наблюдения. Пациенты, оцениваемые в этом анализе, имели CIN2/3, подтвержденную кольпоскопически направленной биопсией, и имели видимое поражение после диагностической биопсии.

Субъектам задавали стандартные вопросы о демографических и поведенческих факторах, в том числе о начале половой жизни, количестве половых партнеров, истории заболеваний, передающихся половым путем, курении табака и использовании противозачаточных средств. Первичным результатом этого анализа было сохранение CIN2/3 по сравнению с регрессом, определяемым как CIN1 или меньше, при резекции через 15 недель.

Субъекты прошли однократный визуальный кольпоскопический осмотр на 8-й неделе. Во время этого визита был взят цервикальный мазок для типирования ВПЧ.Во время терапевтического конусного иссечения зоны трансформации на 15-й неделе был взят третий цервикальный мазок для типирования ВПЧ и получены кольпограммы.

В период с марта 2000 г. по июнь 2004 г. в общей сложности 187 субъектов, направленных на оценку мазка Папаниколау высокой степени, были набраны для скрининга на соответствие критериям участия в исследовании. Среди женщин, подписавших согласие на скрининг, у 65 из 187 (34,8%) не было CIN2/3, подтвержденного биопсией. Эта цифра соответствует положительной прогностической ценности диагнозов цитологического скрининга, обнаруженных в крупных исследованиях (5, 6).Общие диагнозы у женщин с высокой степенью мазка по Папаниколау, у которых не было поражений, подтвержденных биопсией, включали поражения низкой степени, атрофию и атипичную незрелую метаплазию. Другие причины не включения в исследование включали интервальную беременность ( n = 3), диагноз аденокарциномы in situ при биопсии ( n = 2), несоблюдение режима лечения ( n = 16) и интервальный инфаркт миокарда ( n = 1). ).

На сегодняшний день в общей сложности 100 женщин с CIN2/3, подтвержденным биопсией, завершили последующее наблюдение с резекцией конечной точки. Все кольпоскопические исследования проводились одним гинекологом (C.L.T.). Диагностическая биопсия была получена из наиболее аномальных участков при первом посещении, а цервикальный мазок был взят для типирования ВПЧ. Кольпоскопию проводили путем помещения двустворчатого зеркала во влагалище и прямой визуализации шейки матки. На шейку матки наносили смывку с разбавленной уксусной кислотой (1%), и использовали зеленый фильтр для выявления ацетобелых поражений и аномальных сосудистых структур. Была сделана однократная биопсия наиболее аномальной области.Кольпоскопию повторно проводили непосредственно перед лечебной резекцией тканей. Гистологические образцы считывали регулярно. Гистологическая оценка дисплазии основывалась на стандартных критериях CIN1, CIN2 и CIN3. Весь гистологический материал был повторно проанализирован вторым гинекологом-патологоанатомом без учета личности субъекта и клинического анамнеза. Типирование ВПЧ было обнаружено в образцах цервикального мазка с помощью ПЦР и анализа методом блоттинга с обратной линией (7). HLA-типирование было проведено на лимфоцитах периферической крови в центральной лаборатории иммуногенетики Джона Хопкинса.Аллели HLA идентифицировали путем гибридизации специфичных к последовательности олигонуклеотидных зондов с геномной ДНК человека, выделенной из цельной крови. Типирование на основе последовательности с высоким разрешением было выполнено для экзонов локуса HLA-A 2, 3 и 4; локусы HLA-B 2, 3 и 4; и Cw локус 2 и 3. Типирование с промежуточным разрешением проводили для локусов HLA класса II DRB1 и DQB1 .

Типирование вируса папилломы человека: обработка образца

Аликвоты по сто микролитров исходного образца мазка в стандартной транспортной среде Digene удаляли и добавляли к 10 мкл 10-кратного буфера для расщепления [1 моль/л Трис-HCl (pH 7.5), 0,5 моль/л ЭДТА, 1% лаурет-12 и 4 мг/мл протеиназы К]. После встряхивания образец + буфер для расщепления инкубировали при 65°C в течение 1 часа. После тепловой инактивации протеазы при 95°C в течение 10 минут гидролизат смешивали с холодным раствором для осаждения (0,825 моль/л ацетата аммония и 83,5% этанола) и ДНК осаждали в течение ночи при -30°C. ДНК осаждали при 15000 об/мин в течение 30 минут при 4°С, супернатант удаляли и осадок сушили в течение 30 минут при 42°С. Образцы ресуспендировали в 50 мкл LoTE [1 ммоль/л Трис + 0.5 ммоль/л ЭДТА (pH 7,5)]. В каждую партию обработки из 30–40 образцов включали контроли экстракции. Они включали высокий контроль экстракции, состоящий из 1,25 × 10 ⁵ клеток SiHa и 1,0 × 10 ⁶ клеток K562 на мл стандартной транспортной среды; контроль низкой экстракции, состоящий из 5,0 × 10 ³ клеток SiHa и 1,0 × 10 ⁶ клеток K562 на мл стандартной транспортной среды; и отрицательный контроль экстракции, состоящий из 1,0 × 10 ⁶ клеток на мл стандартной транспортной среды.С каждой партией обрабатывали аликвоту 100 мкл каждого контроля экстракции.

Генотипирование вируса папилломы человека

Аликвоту по 5 мкл каждого образца ДНК амплифицировали с использованием консенсусных праймеров PGMY09/11 L1, и дискриминацию генотипов 27 распространенных генитальных типов ВПЧ проводили с помощью блот-гибридизации с обратной линией, как описано ранее (7, 8) . Реагенты PGMY/linear array были любезным подарком от Roche Molecular Systems, Inc. (Плезантон, Калифорния).

Количественное определение HPV16

Все анализы проводились с использованием системы обнаружения последовательностей ABI 5700.HPV16 был количественно определен с использованием методов Taqman PCR, как описано ранее (9). По существу, 2,5 мкл экстрагированной ДНК, контрольной ДНК или воды (без контроля матрицы) добавляли к 47,5 мкл мастер-микса, содержащего 1× ПЦР-буфер [10 ммоль/л трис-HCl (pH 8,0) + 50 ммоль/л KCl. ]; по 200 мкмоль/л дАТФ, дГТФ, дЦТФ и дТТФ; зонд Taqman 0,1 мкмоль/л; 0,2 мкмоль/л каждого праймера; 4 ммоль/л MgCl ₂ ; и 5 единиц ДНК-полимеразы AmpliTaq Gold. Образцы амплифицировали с использованием следующего температурного профиля: 50°С в течение 2 минут, 95°С в течение 12 минут и 50 циклов 95°С в течение 15 секунд и 55°С в течение 30 секунд.После амплификации программное обеспечение для обнаружения Sequence Detection System ABI 5700 используется для ручного выбора порога на основе наблюдаемых кривых роста.

Мы также попытались контролировать изменчивость выборки, нормализовав вирусную нагрузку HPV16 к общей обработанной ДНК человека. Используя аликвоту по 2,5 мкл каждого образца, мы также амплифицировали эндогенный ретровирус человека (ERV-3), предположительно присутствующий в количестве двух копий на диплоидную клетку (10). Вкратце, 2,5 мкл образца ДНК было добавлено к 47.5 мкл мастер-микса, содержащего 1× ПЦР-буфер [10 ммоль/л трис-HCl (pH 8,0) + 50 ммоль/л KCl]; по 200 мкмоль/л дАТФ, дГТФ, дЦТФ и дТТФ; зонд Taqman 0,25 мкмоль/л; 0,4 мкмоль/л каждого праймера; 4 ммоль/л MgCl ₂ ; и 5 единиц ДНК-полимеразы AmpliTaq Gold. Образцы амплифицировали с использованием следующего температурного профиля: 95°С в течение 10 минут и 50 циклов 95°С в течение 15 секунд и 60°С в течение 30 секунд.

И HPV16, и ERV-3 количественно определяли неизвестные образцы на основе внешней стандартной кривой, амплифицированной в каждом анализе.Для HPV16 эта стандартная кривая была получена из серии разведений плазмиды HPV16 на фоне 50 нг/мкл плацентарной ДНК человека. Для ERV-3 очищенную человеческую ДНК из диплоидной линии клеток легких человека CCD-18Lu (ATCC CCL 205) серийно разбавляли фоном 50 нг/мкл ДНК спермы лосося (Invitrogen, Сан-Диего, Калифорния). Наклон и точка пересечения логарифмически-линейного графика стандартного числа копий и C _t использовались для оценки неизвестного числа копий на основе измеренных C _t для каждого неизвестного.Нормализованная вирусная нагрузка представлена ​​как общее количество копий HPV16 на 1000 клеточных эквивалентов (ERV-3 копии/2 для учета диплоидного генома).

Этот протокол был одобрен Институциональным наблюдательным советом больницы Джонса Хопкинса. От каждого пациента было получено информированное согласие. Эти исследования проводились в соответствии с принципами, закрепленными в Хельсинкской декларации.

Статистические методы

Первичным статистическим результатом исследования была спонтанная регрессия поражений, определяемая как CIN1 или меньше, через 15 недель. Мы сравнили характеристики женщин, у которых наблюдалась спонтанная регрессия поражений в течение периода исследования, с женщинами, у которых заболевание сохранялось. Исход CIN при резекции принимали за дихотомическую переменную. Его одномерную связь с другими категориальными факторами (например, типированием ВПЧ) оценивали в таблицах сопряженности, по оценочным отношениям шансов (OR) и по статистике χ ² . Непрерывно распределенные предикторы у пациентов с регрессом по сравнению с пациентами без регресса (например, возраст) сравнивались с использованием средних значений и тестов t .Для учета влияния более чем одного предиктора одновременно на исход использовались модели многомерной логистической регрессии. Во всех случаях исходом была регрессия поражения по сравнению с персистенцией. Все модели включали время от постановки диагноза до хирургической резекции в месяцах в качестве предиктора. Чтобы проверить переменные-предикторы на их связь с исходом, для построения модели использовалась пошаговая процедура обратного исключения. Все переменные-кандидаты вводились в модель, а статистически незначимые (и/или клинически слабые) факторы удалялись из модели по одному с переоценкой ОШ, доверительных интервалов (ДИ) и значений P на каждом этапе.Все пропорции даны с точным биномиальным доверительным интервалом 95%.

Результаты

Характеристики пациентов

Субъекты были набраны в среднем через 1 месяц после направления с их индексным аномальным диагнозом мазка Папаниколау во время их первого визита по направлению для кольпоскопической оценки аномального мазка Папаниколау. Клинические характеристики 100 субъектов с полным набором тканей для диагностической биопсии/терапевтической резекции показаны на рис. Средний возраст составил 29,7 лет (медиана 26,7 лет).5 лет; диапазон, 18-67 лет). Средний паритет был 1,76 (диапазон 0-11). Среднее количество зарегистрированных сексуальных партнеров в течение жизни составляло 8,1 (диапазон от 1 до 50). Этническое распределение включало 26 (26%) афроамериканцев, трех (3%) латиноамериканцев, 67 (67%) белых и четырех (4%) азиатов. Сообщенная история текущего курения табака была получена от 42 (42%). Средний интервал от биопсии до резекции составил 123,8 дня (медиана 110,0 дня). Эта когорта отражает этническое и демографическое распределение женщин с ВПЧ-заболеванием нижних отделов половых путей, обратившихся в наше учреждение.

Таблица 1

Клинические характеристики женщин с CIN2/3

Средний возраст (лет) 30,1 года; Ассортимент, 18-67 y (%)
<25	(25)
25-34	53 (53)
> 35	22 (22)
Среднее время для резекции	123. 8 D
	26 (26)
3 (3)
Белый	67 (67)
Азиатская	4 (4)
Зарегистрированное количество партнеров	8.1 (1-50)
Табак для курения (%)
Текущий
5 2 (2)
Никогда	56 (56)
Использование гормональных контрацептивов (%)	52 (52)

Гистологические результаты

Мы сравнили клинические, гистологические и вирусологические характеристики в этой когорте из 100 женщин (). Общая частота спонтанной гистологической регрессии, определяемой как CIN1 или менее на момент конизации, составила 28%.Не было существенной разницы в возрасте, времени до резекции или использовании гормональных контрацептивов у женщин, у которых болезнь регрессировала, по сравнению с теми, у кого болезнь не регрессировала. Нынешнее употребление табака было несколько, но не значительно более вероятным у женщин с персистирующим заболеванием, чем у женщин, у которых заболевание регрессировало.

Таблица 2

Таблица 2

Характеристики пациентов: спонтанная регрессия против постоянного заболевания

пациента Характеристики	Настойчивое заболевание (%)	Болезнь регресса (%)	P
N	72 (72)	28 (28)
Употребление табака в настоящее время ( n = 42)	26/42 (61. 9)	16/42 (38.1)	0.21	0.21
Гормональный контроль над рождаемостью ( N = 52)	39/52 (75)	13/52 (25)	0,95
Возраст> 25 ( N = 75)	58/75 (77,3)	17/75 (22.7)	0,06	0,06
HLA * A201, Да ( N = 30)	23/30 Типирование вируса папилломы человека , 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73 и W13b). ВПЧ16 был обнаружен у 68%. Либо ВПЧ16, либо другие родственные ВПЧ16 типы (31, 33, 35, 52 и 58) были обнаружены у 81 из 100 (81%). В подмножестве когорты, у которой была инфекция ВПЧ16 при включении в исследование ( n = 52), мы обнаружили, что коинфекция другими типами при включении в исследование была распространенной (33%). Мы также обнаружили, что новые инфекции за период наблюдения были частыми (32,7%) и что также часто встречалось устранение типов ВПЧ за период наблюдения (38,5%; данные не показаны). Количественное определение вирусной нагрузки ВПЧ16 у этих пациентов в продольных образцах предполагает наличие порогового эффекта.Пациенты, у которых количественная вирусная нагрузка упала ниже 1000 копий на 1000 клеточных эквивалентов к визиту на 15-й неделе, в целом разрешили свои поражения. Напротив, у пациентов, у которых вирусная нагрузка увеличилась за период наблюдения, особенно до высоких уровней, не исчезли их поражения (количественная вирусная нагрузка HPV16 с течением времени). Серийные цервикальные мазки были получены от пациентов с поражениями, связанными с ВПЧ16. Визит 1, визит для скрининга; посещение 2, неделя 8; визит 3, неделя 15 (лечебная резекция зоны трансформации).С помощью количественной ПЦР и праймеров для HPV16E6 и нормализации до ERV-3 оценивали серийные цервикальные мазки. Количественная вирусная нагрузка HPV16 на шейку матки с течением времени у пациенток, у которых поражения исчезли спонтанно в течение 15-недельного периода наблюдения ( на ). Пациенты, у которых поражения не регрессировали ( снизу ). В исследуемом окне наблюдения спонтанная регрессия произошла у 9 из 44 (20,5%) женщин с единичной инфекцией ВПЧ16 (). Напротив, у женщин, инфицированных типами, отличными от типа 16, частота спонтанной регрессии составила 12 из 33 (36.4%). У женщин, инфицированных как ВПЧ16, так и, по крайней мере, одним другим типом ВПЧ, спонтанная регрессия произошла у 7 из 24 (29,2%). В целом, эффект однотипной инфекции только ВПЧ16 приводил к 3-кратному снижению вероятности регрессии заболевания в течение периода исследования по сравнению с женщинами с поражениями, не связанными с ВПЧ16 (ОШ 0,34; 95% ДИ 0,117–0,997). ; P = 0,05; ). Таблица 3 Узоры 3 Узоры HPV Инфекция: спонтанная регрессия против постоянного заболевания = 44) 35/44 (79.5) 9/44 (20.5) 0,05 HPV16 Plus другие ( N = 24) 17/24 (70.8) 7/24 (29.2) 0,08 Другие ВПЧ, а не HPV16 ( N = 32) 19/32 (59.4) 13/32 (40.6) 0,08 0,08 не HPV16, а не HPV16 (13/32) 5 / 13 (38. 5) 8/13 (61,5) Всего ( N = 100) 72/100 (72) 28/100 (28) Таблица 4 Многомассажная логистическая регрессия для разрешения поражения Оценка или (95% CI) P 0.99 (0.84-1.16) 0.86 HPV16 0. 34 (0.12-0.99) 0.05 0,99 (0.84-1.16) 99 (0,84-1.16) 0.86 0,35 0.12-1.01) 0.05 HLA * A201 0,71 (0.25-1,99) 0.52 Milecty 1,01 (0.86-1.19) 0.87 HPV16 0. 20 0,06-0.73) 90) 0.01 HLA * A201 0,90 (0.033-29.44) 0,95 Non-HPV16 × HLA * A201 0,03 (<0,001-1.03) 0,05 Скорость регрессии поражения у пациентов с инфекциями, связанными с ВПЧ16 типами (31, 33, 35, 52 и 58; 26%), была очень близка к той, которую мы наблюдали в группе только с ВПЧ16. Напротив, скорость регрессии у пациентов с ВПЧ-инфекцией, не связанной с ВПЧ16 или ВПЧ16, составила 61.5%. Поражения, не связанные с HPV16 или родственные HPV16 типы, имели значительно большую вероятность разрешения, чем поражения, связанные с HPV16 ( P = 0,04). HLA-типирование HLA-типирование класса I было проведено в этой когорте. Распределение аллелей было похоже на то, что наблюдается в общей популяции. В нашей исследуемой популяции 30% пациентов были носителями аллеля HLA*A201 . У женщин с монотипной инфекцией только ВПЧ16 наличие аллеля HLA*A201 не оказывало существенного влияния на скорость регрессии.Напротив, в группе пациентов с инфекциями, вызванными другими типами ВПЧ, кроме ВПЧ16, наблюдалось значительное взаимодействие с HLA*A201 . В частности, у женщин с поражениями высокой степени тяжести, не связанными с ВПЧ16, которые несли аллель HLA*A201 , вероятность исчезновения поражений была в 3 раза ниже, чем у женщин без HLA*A201 (14,3% против 42,3%). Мы исследовали взаимодействие между наличием или отсутствием HPV16 и HLA*A201 с использованием многовариантной логистической модели, скорректированной по времени от постановки диагноза до хирургической резекции (1).Аллель HLA*A201 отрицательно ассоциировался с регрессом поражения у женщин с поражениями, вызванными типами ВПЧ, отличными от типа 16 или типами, ассоциированными с ВПЧ16 (ОШ 0,03; 95% ДИ от <0,001 до 1,034; P = 0,05) . Обсуждение В этом анализе мы сравнили клинические, вирусологические и гистологические характеристики пациентов с CIN2/3, подтвержденным биопсией, в течение короткого окна наблюдения перед стандартной терапевтической резекцией. Мы обнаружили, что общая скорость спонтанной регрессии составляет 28% в течение 15-недельного окна.Женщины с CIN2/3, ассоциированным с инфекцией ВПЧ16, имели значительно меньшую вероятность регрессии поражения по сравнению с остальной частью когорты. Тем не менее, ВПЧ16-положительные пациенты, у которых в целом исчезли поражения, имели более низкую вирусную нагрузку ВПЧ16, чем те, у кого не удалось разрешить свои поражения. Более того, у тех, у кого высыпания разрешились, вирусная нагрузка снизилась в течение окна наблюдения, в отличие от пациентов, у которых высыпания не разрешились. Наконец, взаимодействие HLA класса I хозяина с идентифицированными типами ВПЧ усиливало эффект инфекции ВПЧ на порядок, подтверждая гипотезу о том, что эффективность MHC класса I — ограниченная презентация вирусных антигенов играет важную роль в заболевании. исход. Сильные стороны этого исследования включают его проспективный дизайн, гистологический диагноз CIN2/3 в качестве критерия включения, вирусологические данные и стандартизацию кольпоскопии и гистопатологического обзора. Однако относительно небольшой размер выборки ( n = 100), а также наше неполное понимание потенциального влияния биопсии на характер поражения ограничивают интерпретацию наших данных. Влияние диагностической биопсии на естественное течение CIN2/3 может объяснить несоответствие между нашими наблюдениями и данными нескольких крупных исследований, основанных только на цитологическом диагнозе, поскольку местный ответ на диагностическую биопсию может сильно отличаться от ответа на цитологический мазок, который является атравматическим и неинвазивным.ВПЧ инфицирует базальный слой клеток плоского эпителия слизистой оболочки шейки матки без нарушения базальной мембраны. Последующая продукция чужеродных или вирусных белков происходит при созревании клеток и происходит в самом поверхностном слое эпителия. Таким образом, вирусные антигены высвобождаются в условиях естественного старения и десквамации эпителия и поэтому не обязательно представляются иммунной системе хозяина в контексте второго сигнала или опасности. Таким образом, помимо уменьшения размера поражения, диагностическая биопсия может выявить достаточную местную репаративную или воспалительную среду, чтобы вирусные антигены, ранее не обнаруженные, могли быть представлены в условиях, достаточных для индукции эффективного иммунного ответа и последующего устранения поражения. Holowaty et al., например, в большом когортном исследовании женщин с умеренной дисплазией обнаружили скорость регресса 6,9% в течение 2 лет (2). Это исследование было основано только на цитологическом диагнозе и не было связано с диагностической биопсией. В нашей когорте пациентов 65 из 187 (34,8%) женщин, направленных для оценки цитологического исследования высокой степени злокачественности, не имели гистологически подтвержденных поражений высокой степени злокачественности. Народ и др. наблюдали за когортой из 70 236 женщин, также используя цитологический диагноз конечной точки прогрессирования до карциномы in situ или хуже (11).Опять же, поскольку гистологического подтверждения не было, трудно экстраполировать эти данные, чтобы сравнить их клиническую значимость с результатами нашей когорты. Наблюдаемая частота спонтанной регрессии биопсийной CIN2/3 в этой когорте находится в пределах диапазона, наблюдаемого в группах контроля/плацебо в опубликованных интервенционных клинических исследованиях у аналогичных когорт пациентов (; ссылки 12-14). Однако ни одно из этих исследований не включало корреляцию типа ВПЧ. Таблица 5 Клиническое поведение CIN2/3, подтвержденного биопсией Предыдущие исследования оценивали риск возникновения интраэпителиальных поражений на фоне персистирующих ВПЧ-инфекций (15-17).В частности, было показано, что продолжительность инфекции ВПЧ типа 16 больше, чем при других типах ВПЧ (1). Хо и др. оценили естественное течение инфекции ВПЧ в когорте студенток. Эти авторы обнаружили, что множественная инфекция приводит к 4-кратному увеличению риска персистирующей инфекции ВПЧ в течение >6 месяцев. Однако этот эффект был отмечен у женщин без случайных поражений. Они обнаружили, что персистирующая инфекция одними и теми же типами ВПЧ, особенно типами высокого риска, связана с самым высоким риском последующего возникновения внутриэпителиальных поражений.Связь в нашей когорте между женщинами с единичной инфекцией ВПЧ16 и персистирующими установленными поражениями высокой степени может отражать неспособность этих женщин вылечить персистирующую инфекцию ВПЧ16 в первую очередь. Коинфекция с другими типами ВПЧ может вызвать иммунный ответ, способный разрешить установленное поражение, независимо от типа ВПЧ, вызвавшего его. Мы сделали предположение, что у пациентов, инфицированных только одним подтипом ВПЧ, CIN2/3 возникает из этого подтипа ВПЧ.Интеграция вирусной ДНК в геном клетки-хозяина — редкое событие; высокодифференцированные поражения шейки матки ВПЧ считаются клональными процессами (18, 19). Наши данные согласуются с более ранними отчетами, документирующими инфекции несколькими типами ВПЧ как у женщин с нормальной цитологией, так и у женщин с гистологическим CIN (20-23). Например, в исследовании ALTS Sherman et al. сообщили, что около 50% поражений CIN2 и CIN3 были связаны с несколькими онкогенными типами ВПЧ. Наше исследование предполагает, что инфекция ВПЧ16, по сравнению с другими типами ВПЧ, продолжает оказывать неблагоприятное воздействие в условиях установленного поражения высокой степени. Классический подход к определению того, имеет ли исход заболевания иммунологический компонент, заключается в поиске ассоциаций со специфическими аллелями HLA. Поэтому мы первоначально оценили, влияет ли на естественную регрессию наличие или отсутствие наиболее распространенного аллеля HLA класса I ( A201 ), экспрессируемого примерно у половины населения. Мы обнаружили, что, хотя экспрессия HLA-A201 относительно мало влияла на регрессию поражений HPV16+, она проявляла выраженный эффект при поражениях, не связанных с HPV16. Вероятность естественной регрессии у лиц HLA-A2+ с поражениями, не относящимися к HPV16+, была в 30 раз ниже, чем у пациентов HLA-A2– с HPV16. Конкретная роль МНС класса I – ограниченные иммунные реакции в естественной регрессии установленных, но предраковых поражений ВПЧ шейки матки, еще предстоит выяснить. Простейшим механизмом является механизм «гена Ir», в котором определенные аллели HLA не могут эффективно презентировать пептиды. Относительно небольшой размер белков E6 и E7 действительно может обеспечить ограниченное количество эпитопов, доступных для презентации.Применение этой модели к текущему набору данных предполагает, что эволюционное давление на менее онкогенные типы ВПЧ (т. е. не-ВПЧ16) должно было заключаться в элиминации эпитопов Е6 и Е7, эффективно представленных распространенными аллелями HLA, такими как HLA-A201 . В то время как сообщения об ассоциации между цервикальным ВПЧ-заболеванием и гаплотипами HLA не были последовательными, все больше данных подтверждают усиление понижающей модуляции механизма представления антигена MHC класса I с прогрессированием предраковых поражений. Как ассоциация аллелей HLA (I и II), так и аномальная презентация антигена HLA класса I были зарегистрированы при других хронических вирусных инфекциях человека, таких как гепатит B и C (24, 25). Было показано, что дискретные супертипы HLA связаны с различными клиническими реакциями на ВИЧ-инфекцию (26). Взятые вместе, новые данные об ассоциации аллелей HLA и понижающей модуляции презентации антигена свидетельствуют о компоненте распознавания Т-клеток в исходе предракового заболевания шейки матки, связанного с ВПЧ. Другие иммунологические механизмы также должны быть рассмотрены помимо прямой модели представления антигена, ограниченной по HLA. Фактически механизм гена Ir предсказывает, что неудачный ответ (то есть отсутствие регрессии) является рецессивным. Однако большинство пациентов с HLA-A201 гетерозиготны по этому локусу, что позволяет предположить, что снижение скорости регрессии у HLA-A201+ индивидуумов с поражениями, не связанными с HPV16, связано с доминантным эффектом. Этот доминирующий эффект может быть связан с образованием регуляторных Т-клеток. Обычно считается, что регуляторные Т-клетки являются CD4+ и поэтому не распознают HLA-A201; однако недавно были описаны CD8+ регуляторные Т-клетки (27-29). Ясно, что будет важно идентифицировать эпитопы ВПЧ, которые естественным образом процессируются у пациентов, и создавать линии и клоны Т-клеток, выращенные у регрессирующих и не регрессирующих пациентов. Наконец, следует также учитывать роль экспрессии аллелей HLA в реакциях естественных киллеров на ВПЧ-инфицированные клетки благодаря способности определенных аллелей класса I ингибировать ответы естественных киллеров через ингибиторные киллерные рецепторы суперсемейства иммуноглобулинов.Недавно сообщалось, что соответствие между специфическими аллелями HLA C и гаплотипами киллерных ингибиторных рецепторов влияет на исход инфекции HCV (30). Роль естественных киллеров в контроле предраковых поражений ВПЧ еще не оценена, но требует серьезного изучения. Прямая доступность поражений шейки матки, вызванных ВПЧ+, дает уникальные возможности для анализа фенотипа и функции популяций лимфоцитов, непосредственно инфильтрирующих регрессирующие и нерегрессирующие поражения. В то время как колебания местной гуморальной иммунологической среды в шейке матки колеблются в зависимости от менструального цикла, беременности и использования гормональных контрацептивов (31, 32), мы не наблюдали какого-либо влияния текущего использования оральных контрацептивов на частоту спонтанных регресс.Однако, как отмечалось выше, размер нашей выборки относительно невелик, а 15-недельное окно наблюдения очень короткое; следовательно, будут очевидны только большие эффекты. Известно, что курение табака повышает риск развития дисплазии шейки матки в зависимости от дозы, от слабовыраженных поражений до откровенно инвазивного рака (15, 33-39). Никотин и метаболиты никотина были обнаружены в выделениях из шейки матки курящих женщин (40-43). Мы наблюдали незначительную тенденцию в нашей когорте к повышенному риску стойкого заболевания среди женщин, которые в настоящее время курят. Продолжительность наблюдения в этом исследовании была обусловлена ​​заботой о безопасности пациентов. Считалось, что риск прогрессирования инвазивного заболевания в выбранный период времени (15 недель) практически равен нулю. Основываясь на наших наблюдениях, а также на наблюдениях других, можно привести аргумент в пользу более длительного периода времени для дизайна исследования (12, 13, 44). Тем не менее, такие исследования требуют тщательного отбора пациентов, регулярного последующего кольпоскопического наблюдения и энергичных усилий, направленных на то, чтобы пациенты не были потеряны для последующего наблюдения до того, как будет проведена окончательная терапия. Соответствующие промежуточные конечные точки имеют решающее значение для дизайна интервенционных исследований у пациентов с преинвазивным заболеванием. На сегодняшний день только цитологический и гистопатологический диагнозы были достаточно подтверждены, чтобы их можно было использовать в качестве конечных точек (45). Использование других биологических маркеров и новых технологий неинвазивной визуализации остается экспериментальным. Чтобы быть полезными в качестве потенциальных промежуточных конечных точек, они должны быть поддающимися количественной оценке, воспроизводимыми и коррелировать с известными биологическими переменными ВПЧ-инфекции.Мы обнаружили, что количественная вирусная нагрузка HPV16 в цервикальных мазках коррелирует с клиническим поведением. Эта мера должна быть дополнительно оценена в будущих интервенционных исследованиях. В ближайшем будущем биопсия ткани под контролем кольпоскопии останется золотым стандартом конечной точки для разработки и анализа интервенционных исследований у этой популяции женщин. Это проспективное обсервационное исследование было разработано для оценки спонтанной регрессии подтвержденной биопсией CIN2/3 за короткий период времени. В этом исследовании мы обнаружили, что общая частота спонтанной регрессии CIN2/3 составляет 28%.Мы обнаружили, что скорость регрессии поражения была тесно связана с инфекцией HPV16 и что аллель HLA*A201 был связан с персистенцией заболевания. Если наши выводы будут подтверждены большим набором данных, то в будущих интервенционных исследованиях у женщин с ЦИН 2/3 может потребоваться стратификация по аллелям ВПЧ и HLA, чтобы учесть различные скорости спонтанной регрессии. Беременность и аномальные клетки шейки матки | Рак шейки матки Прежде чем забеременеть, вам следует убедиться, что вы прошли скрининг шейки матки.Если вы уже беременны, вы обычно можете подождать и пройти тест через 3 месяца после рождения ребенка. Для беременных женщин с отклонением от нормы скринингового теста дальнейшие действия будут зависеть от результата вашего теста. Большинство женщин могут иметь нормальную беременность после лечения аномальных клеток, но редко возникают проблемы. Возможно, вам потребуется лечение, чтобы предотвратить будущие беременности. Программа скрининга шейки матки NHS сообщает, что рутинные скрининговые тесты шейки матки обычно могут быть отложены у беременных женщин до тех пор, пока они не родят ребенка. Беременность может затруднить интерпретацию результата теста и может быть неточным. Планирование беременности Если вы планируете забеременеть, рекомендуется уточнить у своего врача общей практики, проходят ли вы последние данные о скрининге шейки матки. Затем вы можете пройти тест и, если вам нужно лечение, вы можете пройти его до того, как забеременеете. Уже беременна Если вы уже беременны и должны пройти скрининговый тест шейки матки, обычно вы можете подождать до 3 месяцев после рождения ребенка.Когда вас пригласят на обследование, вы должны сообщить своему врачу общей практики или в клинику о том, что вы беременны. Затем они могут отложить тест. Если у вас ранее были аномальные результаты скринингового теста шейки матки или вы не проходили скрининговый тест в течение последних 3-5 лет, вам может потребоваться пройти скрининговый тест во время беременности. Ваш врач общей практики или акушерка могут попросить вас пройти тест на первом дородовом приеме. Этот тест безопасен для беременных. Если результаты ненормальные, или если анализ, который вы сделали непосредственно перед тем, как забеременеть, показывает ненормальные результаты, вам не о чем беспокоиться.Это не означает, что у вас рак, но есть некоторые аномальные клетки, которые можно легко вылечить через несколько месяцев после рождения. Во время беременности вам может потребоваться кольпоскопия (тщательный осмотр шейки матки и влагалища). Это безопасно во время беременности, и ваш врач может увидеть, насколько изменились клетки вашей шейки матки. Лечение аномальных клеток во время беременности Помните, что если ваш врач говорит вам, что у вас аномальные клетки шейки матки (или CIN 1, 2 или 3), у вас нет рака шейки матки.Некоторые из аномальных клеток могут в конечном итоге превратиться в рак, если их не лечить. До родов Если у вас есть только легкие изменения в клетках шейки матки (CIN 1), вам не нужно будет проходить какое-либо лечение примерно до 3 месяцев после рождения ребенка. После этого у вас может быть еще одна кольпоскопия, чтобы снова проверить клетки шейки матки. У многих женщин с легкими изменениями они возвращаются к норме без какого-либо лечения. Если клетки являются более аномальными (CIN 2 или 3), ваш врач может попросить вас пройти еще одну кольпоскопию, когда вы будете примерно на  6 месяце беременности, чтобы следить за ними.Аномальные клетки вряд ли сильно изменятся за время беременности. Если вы беременны и ваша кольпоскопия показывает, что клеточные изменения начали превращаться в рак, вашему врачу потребуется взять образец ткани. Вероятно, это связано с процедурой, называемой LLETZ (большая петлевая резекция зоны трансформации). Но ваш специалист не будет этого делать, если в этом нет крайней необходимости. После родов Если клетки шейки матки не вернулись к норме после родов, вам может быть назначено лечение для их удаления. Вы можете обсудить варианты лечения и любые опасения, которые у вас есть, со своим врачом общей практики или акушеркой, врачом или медсестрой-специалистом в клинике кольпоскопии. Важно убедиться, что вы посещаете все последующие приемы после родов. Беременность после конусной биопсии При конусной биопсии из шейки матки удаляется конусообразный клин ткани. Это может вызвать определенные проблемы с будущими беременностями. Но они не распространены. Узнайте у врача, сколько ткани было удалено. Если было удалено менее 10 мм (1 см), проблем быть не должно. Если было удалено более 10 мм, то во время беременности они могут контролировать вашу шейку матки. Сужение шейки матки После конусной биопсии очень мала вероятность сужения шейки матки. Это называется цервикальным стенозом. Шейка матки может стать настолько плотной, что сперма не сможет попасть внутрь. Если это произойдет, вы не сможете забеременеть естественным путем. Если у вас есть менструации после конусной биопсии, у вас нет полного стеноза шейки матки. Если слизистая оболочка матки может выйти во время менструации, то сперма может попасть внутрь. Некоторым женщинам может потребоваться хирургическое вмешательство для растяжения (расширения) отверстия шейки матки. Будущие беременности Некоторые виды лечения CIN или рака очень ранней стадии (стадия 1A) могут привести к небольшому риску осложнений при будущих беременностях. Женщины, перенесшие конусную биопсию, имеют: более высокая вероятность рождения детей до 37 недель (преждевременные роды) более высокий риск рождения ребенка с массой тела менее 2 г.5 кг (малая масса тела при рождении) увеличение рождаемости путем кесарева сечения У вас может быть повышенный риск преждевременных родов, поскольку конусная биопсия ослабила шейку матки. Шейка матки на самом деле является мышцей, которая удерживает вход в матку закрытым, если только вы не рожаете. У некоторых женщин, перенесших конусную биопсию, существует риск того, что шейка матки может начать открываться слишком рано из-за веса растущего ребенка. Серьезные проблемы обычно можно предотвратить. Если ваш врач считает, что шейка матки может начать открываться слишком рано, вы можете наложить на нее непрерывный шов, чтобы удерживать ее закрытой.Ваш врач может назвать это кисетным швом. Шов разрезают до начала родов, обычно примерно на 37-й неделе беременности. Затем шейка матки может нормально открыться, чтобы ребенок вышел наружу. Беременность после другого лечения Очень маловероятно, что какое-либо другое лечение аномальных клеток, такое как лазерная терапия, холодовая коагуляция или криотерапия, повлияет на вашу способность забеременеть в будущем. Наиболее вероятно, что эти методы лечения могут повлиять на вашу способность забеременеть, – это если после лечения у вас возникнет инфекция, которая распространится на фаллопиевы трубы. Инфекция фаллопиевых труб может привести к их закупорке. Если обе ваши трубы заблокированы, ваши яйцеклетки не могут пройти по трубам в вашу матку. Это будет означать, что вы не сможете забеременеть естественным путем. Такая тяжелая инфекция маловероятна после лечения аномальных клеток. Немедленно обратитесь к врачу общей практики, если у вас есть какие-либо симптомы инфекции. Они могут включать: сильное кровотечение, особенно если оно больше, чем во время менструации выделения из влагалища с запахом или зеленым или желтым цветом менструальные боли, длящиеся более дня или двух высокая температура (лихорадка) ЛЛЕЦ Как и в случае с конусной биопсией, исследования, посвященные беременности после LLETZ, показывают, что существует небольшое повышение риска родов до 37 недель и рождения ребенка с низкой массой тела при рождении.Этот риск может зависеть от количества удаленной ткани шейки матки. Существует также небольшое увеличение риска раннего отхождения вод (преждевременного разрыва плодных оболочек), если вы проходили курс лечения LLETZ. Если вы беременны, вы должны сообщить своей акушерке или врачу, проходили ли вы лечение по поводу аномальных клеток шейки матки. Что помнить Вы можете беспокоиться об этих рисках, но помните: риск развития серьезных побочных эффектов во время беременности невелик если у вас есть аномалии шейки матки, лечение очень важно ваш врач расскажет о вариантах лечения и обсудит любые потенциальные риски для будущих беременностей Что такое рак шейки матки? | Выявление причин Рак шейки матки – это рак шейки матки.Это вызвано некоторыми типами ВПЧ, распространенной инфекцией, передающейся половым путем. Его можно предотвратить путем вакцинации против ВПЧ, раннего выявления и лечения. Что такое рак шейки матки? Рак шейки матки – это рак шейки матки. Шейка – это нижнее узкое отверстие матки. Он ведет от матки к влагалищу. Ваша шейка матки выглядит как пончик, если смотреть на нее через влагалище. Рак шейки матки обычно развивается годами. За это время клетки шейки матки изменяются и быстро растут.Ранние изменения, которые происходят до того, как он станет полномасштабным раком (предраковым), называются «дисплазией» или «цервикальной интраэпителиальной неоплазией» (CIN). Если эти изменения будут обнаружены и вылечены, рак шейки матки можно предотвратить. Если не диагностировать и не лечить, рак шейки матки может распространиться на другие части тела и стать смертельным. Насколько распространен рак шейки матки? Каждый год около 13 000 человек в США диагностируют рак шейки матки. Ежегодно от него умирает около 4000 человек. Что вызывает рак шейки матки? Рак шейки матки вызывается некоторыми типами вируса папилломы человека (ВПЧ), наиболее распространенного ЗППП. Существует более 200 видов ВПЧ. Большинство из них не опасны и проходят сами по себе. Но по крайней мере дюжина типов ВПЧ могут сохраняться и иногда приводить к раку. В частности, два из них (типы 16 и 18) приводят к большинству случаев рака шейки матки. Они называются ВПЧ высокого риска. Поскольку ВПЧ является настолько распространенной инфекцией, которая обычно проходит сама по себе, большинство людей никогда не подозревают, что они инфицированы.Если вы обнаружите, что у вас один из типов ВПЧ высокого риска, не паникуйте — это не означает, что у вас рак. Это означает, что у вас есть тип ВПЧ, который может привести к раку в будущем. Вот почему так важно поймать его на ранней стадии. Кто подвержен риску рака шейки матки? Самым большим фактором риска рака шейки матки является наличие одного из типов ВПЧ высокого риска. Мы не знаем, почему у некоторых людей развиваются длительные инфекции ВПЧ, предраковые изменения клеток или рак.Но мы знаем, что ВПЧ легко передается при половом контакте кожа к коже с тем, у кого он есть. ВПЧ передается при кожном контакте с гениталиями, а также при оральном, вагинальном и анальном сексе. Это означает, что он может распространяться, даже если никто не кончает, и даже если пенис не входит во влагалище/анус/рот. ВПЧ является наиболее распространенным ЗППП, и в большинстве случаев это не имеет большого значения. Обычно он проходит сам по себе, и большинство людей даже не знают, что у них когда-либо был ВПЧ. На самом деле, большинство людей, занимающихся сексом, заражаются ВПЧ в какой-то момент своей жизни. Помимо ВПЧ, есть и другие факторы, повышающие риск развития рака шейки матки. К ним относятся: Дисплазия шейки матки, влагалища или вульвы в личном анамнезе Семейный анамнез рака шейки матки Курение Другие инфекции, такие как хламидиоз Проблемы с иммунной системой, такие как ВИЧ/СПИД, затрудняющие борьбу с такими инфекциями, как ВПЧ Наличие матери, принимавшей во время беременности препарат под названием диэтилстилбестрол (ДЭС) Возраст тоже играет роль. Средний возраст, в котором диагностируют рак шейки матки, — 48 лет. Он редко поражает лиц моложе 20 лет. При этом все, у кого есть шейка матки, подвержены риску рака шейки матки. Поэтому независимо от того, с кем вы спите и какой у вас гендер, важно заботиться о здоровье шейки матки. Повлияет ли рак шейки матки на мою фертильность? Рак шейки матки поддается лечению. Если он будет обнаружен и вылечен на ранней стадии, есть большая вероятность, что вы полностью выздоровеете и у вас не возникнет проблем с фертильностью. Однако некоторые методы лечения рака шейки матки могут повлиять на вашу фертильность. Если вы заболели раком шейки матки, ваш врач обсудит с вами различные методы лечения, их риски и побочные эффекты, в том числе, сможете ли вы забеременеть в будущем. Что я могу сделать, чтобы предотвратить рак шейки матки? Вот 4 вещи, которые вы можете сделать, чтобы сохранить здоровье шейки матки. Проходите регулярные медицинские осмотры, включающие тесты на ВПЧ и/или Папаниколау, когда они вам нужны. Ваш врач или медсестра/медбрат могут помочь вам определить, какие тесты вам подходят и когда вам следует начать проходить обследование. Получите вакцину против ВПЧ и поощряйте окружающих делать то же самое. Вакцины против ВПЧ вводятся сериями из 2-3 прививок в течение 6-12 месяцев, в зависимости от вашего возраста. Используйте презервативы или зубные прокладки каждый раз, когда вы занимаетесь вагинальным, анальным или оральным сексом. Это помогает снизить вероятность распространения ВПЧ во время секса. Если вы курите, бросьте.Если у вас тип ВПЧ высокого риска и вы курите, у вас больше шансов заболеть раком шейки матки. Была ли эта страница полезной? Помогите нам стать лучше — чем эта информация может быть более полезной? Как вам помогла эта информация? Ты лучший! Спасибо за ваш отзыв. Спасибо за ваш отзыв. Скрининг рака шейки матки | АКОГ Анус: Отверстие пищеварительного тракта, через которое испражнения выходят из организма. Клетки: Наименьшая единица структуры тела. Клетки являются строительными блоками для всех частей тела. Биопсия шейки матки: Малая хирургическая процедура по удалению небольшого кусочка ткани шейки матки, который затем исследуется под микроскопом в лаборатории. Рак шейки матки: Тип рака шейки матки, отверстия в матке в верхней части влагалища. Цитология шейки матки: Изучение клеток, взятых из шейки матки, под микроскопом. Также называется тестом Папаниколау. Шейка матки: Нижний узкий конец матки в верхней части влагалища. Кольпоскопия: Осмотр шейки матки, вульвы или влагалища под увеличением с помощью инструмента, называемого кольпоскопом. Совместное тестирование: Использование мазка Папаниколау и теста на вирус папилломы человека (ВПЧ) для выявления рака шейки матки. Сахарный диабет: Состояние, при котором уровень сахара в крови слишком высок. Ложноотрицательный результат: Результат теста, в котором говорится, что у вас нет заболевания, хотя оно есть. Ложноположительный результат: Результат теста, в котором говорится, что у вас есть заболевание, хотя на самом деле его нет. Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ): Вирус, поражающий определенные клетки иммунной системы организма.Если не лечить ВИЧ, он может вызвать синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД). Папилломавирус человека (ВПЧ): Название группы родственных вирусов, некоторые из которых вызывают остроконечные кондиломы, а некоторые связаны с раком шейки матки, вульвы, влагалища, полового члена, ануса, рта и горла. Гистерэктомия: Операция по удалению матки. Иммунная система: Естественная система защиты организма от вирусов и бактерий, вызывающих заболевания. Процедура петлевой электрохирургической эксцизии (LEEP): Процедура удаления аномальной ткани из шейки матки с помощью тонкой проволочной петли и электрической энергии. Менопауза: Время, когда менструальный цикл у женщины прекращается навсегда. Менопауза подтверждается через 1 год отсутствия менструаций. Менструальный период: Ежемесячное выделение крови и тканей из матки. Акушер-гинеколог (акушер-гинеколог): Врач со специальной подготовкой и образованием в области женского здоровья. Пап-тест: Анализ, при котором клетки берутся из шейки матки (или влагалища) для поиска признаков рака. Тазовый осмотр: Физикальное обследование органов малого таза женщины. Заболевания тазового дна: Заболевания, поражающие мышцы и ткани, поддерживающие органы малого таза. Пенис: Мужской половой орган. Половой акт: Акт введения полового члена мужчины во влагалище женщины.Также называется «заниматься сексом» или «заниматься любовью». Зеркало: Инструмент, используемый для раскрытия стенок влагалища. Матка: Мышечный орган женского таза. Во время беременности этот орган удерживает и питает плод. Также называется маткой. Влагалище: Трубчатая структура, окруженная мышцами. Влагалище ведет от матки к внешней стороне тела. Вирус: Агент, вызывающий определенные типы инфекций. Вульва: Наружная область женских половых органов. Проблемы с мазком Папаниколау — Аномальный результат мазка Папаниколау — Аномальный результат теста мазка Папаниколау — Д-р Метава — Госфорд Северный Сидней Австралия — Доктор Метава Мазок Папаниколау — это скрининговый тест, чтобы проверить, не произошли ли аномальные изменения в клетках шейки матки. Шейка матки является самой нижней частью матки и соединяет матку с влагалищем. Мазок Папаниколау также называют цервикальным мазком. Слой клеток, называемых плоскоклеточными клетками, покрывает внешнюю поверхность шейки матки.Слой клеток, называемых железистыми клетками, выстилает эндоцервикальный канал. Эти два типа клеток встречаются в «зоне трансформации», которая обычно находится снаружи шейки матки, но может быть и внутри эндоцервикального канала. При взятии мазка Папаниколау врач аккуратно соскребает клетки с этих участков. Затем клетки готовят на предметном стекле микроскопа для исследования в лаборатории патологии. Исследование определит, являются ли клетки нормальными или аномальными. Лечение для удаления аномальных клеток на шейке матки в большинстве случаев: Приводит к росту здоровых клеток, а Значительно снижает риск рака шейки матки. Без лечения существует риск того, что аномальные клетки могут перерасти в рак шейки матки. Регулярные мазки Папаниколау важны, потому что рост предраковых клеток на поверхности шейки матки обычно не вызывает боли или других физических симптомов. Мазок Папаниколау является единственным средством обнаружения предраковых клеток. Аномальный мазок Папаниколау При исследовании мазка Папаниколау можно увидеть различные изменения в клетках. Важные изменения называются «дисплазией». Дисплазия – это аномальное изменение размера и формы клеток.Дисплазия не является раком, но тяжелая дисплазия может перерасти в рак в течение длительного, но непредсказуемого периода времени, если ее не лечить. Для развития большинства видов рака шейки матки требуются годы. Дисплазию клеток на поверхности шейки матки классифицируют как легкую, среднюю или тяжелую. В настоящее время более распространенным термином для описания аномальных клеток шейки матки является «цервикальная интраэпителиальная неоплазия» или ЦИН. Интраэпителиальный означает «внутри ткани», а «неоплазия» означает новый рост (аномальных) клеток. CIN-1 — легкая дисплазия.CIN-2 – умеренная дисплазия. CIN-3 — тяжелая дисплазия. CIN-1 возникает из-за заражения ВПЧ (вирусом папилломы человека). Из каждых 10 случаев заражения ВПЧ восемь исчезают без лечения в течение 12 месяцев. В дополнение к изменениям CIN обычно наблюдаются другие незначительные аномалии. За ними часто требуется последующее наблюдение, но это не обязательно означает, что развиваются предраковые изменения». Аномалии плоскоклеточных и железистых клеток Два типа клеток шейки матки могут иметь аномальные изменения.Наиболее часто поражаются плоскоклеточные клетки. Аномалии железистых клеток встречаются гораздо реже. Плоскоклеточные аномалии – Большинство аномалий, обнаруженных в мазке Папаниколау, связаны с инфекцией ВПЧ. На ранних стадиях инфекции ВПЧ на шейке матки не вызывает никаких признаков или симптомов. Инфекция ВПЧ обычно устраняется собственной иммунной системой организма, при этом 80% инфекций излечиваются в течение 12 месяцев. Аномалии классифицируются следующим образом: Возможное LSIL (плоскоклеточное внутриэпителиальное поражение низкой степени): Иногда мазок Папаниколау показывает возможные незначительные изменения, и точная причина неясна. Эти атипичные клетки могут быть вызваны воспалением тканей, изменениями, вызванными ВПЧ, или инфицированием каким-либо другим микроорганизмом (бактериями, вирусами, грибками или дрожжами). Обычно со временем состояние улучшается. Женщине обычно советуют сделать еще один мазок Папаниколау через 12 месяцев. Если изменения сохраняются, врач может порекомендовать кольпоскопию. LSIL (плоскоклеточное внутриэпителиальное поражение низкой степени злокачественности): Этот отчет о мазке Папаниколау предполагает наличие определенных изменений, обычно связанных с инфекцией ВПЧ.Эти изменения могут быть названы только ВПЧ, или могут присутствовать другие клетки, которые называются CIN-1. 80% этих аномалий LSIL исчезают в течение 12 месяцев. Если у вас впервые были обнаружены аномальные клетки на шейке матки, врач порекомендует вам пройти повторный мазок Папаниколау через 12 месяцев. Если изменения все еще присутствуют через 12 месяцев, врач порекомендует вам пройти кольпоскопию. Если вам больше 30 лет и у вас не было нормального мазка Папаниколау в предыдущие два-три года, ваш врач может порекомендовать повторный мазок Папаниколау через 6 месяцев или может направить вас на кольпоскопию.Если диагноз слабовыраженной аномалии подтвердится, вам НЕ потребуется никакого лечения, только наблюдение с регулярными мазками Папаниколау каждый год, пока аномалия не исчезнет. Возможное HSIL (плоскоклеточное внутриэпителиальное поражение высокой степени): Этот отчет о мазке Папаниколау означает, что патологоанатом не уверен в точной аномалии, но подозревает, что может быть HSIL (аномалия высокой степени), такая как CIN-2 или ЦИН-3. Врач направит вас на кольпоскопию. HSIL (Плоскоклеточное внутриэпителиальное поражение высокой степени): Этот мазок означает, что весьма вероятно наличие аномалии высокой степени на шейке матки.Ваш врач направит вас на кольпоскопию. Рак: Этот отчет о мазке означает, что в мазке есть клетки, которые могут быть связаны с наличием рака шейки матки. Ваш врач направит вас на кольпоскопию, которую часто проводит гинеколог-онколог, специализирующийся на уходе за женщинами с раком шейки матки. Аномалии железистых клеток: Это необычные изменения в клетках шейки матки. Женщин с такими клеточными изменениями рекомендуется направлять на кольпоскопию, так как на мазок Папаниколау для последующего наблюдения полагаться труднее.Основываясь на результатах кольпоскопии или биопсии, врач может посоветовать вам чаще сдавать мазки Папаниколау или проводить лечение для удаления аномальных клеток. Цервикальная интраэпителиальная неоплазия (CIN-1/HPV) Незначительные изменения размера, формы и количества клеток шейки матки называются CIN-1 или легкой дисплазией. Почти все аномалии низкой степени (CIN-1) исчезнут без лечения, так как они вызваны инфекцией ВПЧ. Лечение этой аномалии больше не рекомендуется, так как вред перевешивает пользу.У небольшого числа женщин аномалия низкой степени сохраняется или редко прогрессирует до изменения высокой степени. После постановки диагноза CIN-1/ВПЧ женщине обычно рекомендуется ежегодно сдавать мазок Папаниколау у своего лечащего врача до тех пор, пока мазок Папаниколау не вернется к норме. У небольшого числа женщин незначительные изменения могут сохраняться из-за продолжающейся инфекции ВПЧ. В этой ситуации женщина должна продолжать делать мазок Папаниколау ежегодно, пока он не вернется к норме. Если развивается аномалия высокой степени, ей следует пройти кольпоскопию. Аномалии высокой степени CIN-2 и CIN-3 Могут присутствовать предраковые клетки, сильно отличающиеся от нормальных клеток. Они описываются как умеренная дисплазия (CIN-2) или тяжелая дисплазия (CIN-3). Предраковые изменения затрагивают только клетки поверхностного слоя шейки матки. Эти клетки с большей вероятностью станут раковыми и проникнут в более глубокие слои шейки матки, если их не лечить. При выявлении высокодифференцированных аномалий в мазке Папаниколау женщине рекомендуется пройти кольпоскопию и биопсию. Если диагноз ЦИН-2 или ЦИН-3 подтвержден, то рекомендуется лечение для удаления аномальных клеток. Хотя не все CIN-2 и CIn-3 будут прогрессировать в рак, невозможно предсказать, какая аномалия исчезнет. Поэтому рекомендуется лечить все CIN-2 и CIN-3, за исключением определенных обстоятельств. Оставлять CIN-2 и CIN-3 без лечения опасно. Если в течение длительного периода аномальные клетки распространяются глубже в шейку матки или в другие ткани или органы, заболевание называется раком шейки матки и требует более агрессивного лечения.Поражения высокой степени (CIN-3) обычно развиваются в рак в течение многих лет. Кольпоскопия Кольпоскопия — это визуальный осмотр шейки матки для выявления предраковых изменений. Процедура обычно проводится в кабинете врача. Женщину просят раздеться ниже пояса и лечь на специально сконструированную кушетку, поддерживающую ее ноги. Как и при мазке по Папаниколау, во влагалище вводится зеркало, чтобы шейка матки оставалась открытой. Врач использует кольпоскоп (увеличительный прибор, похожий на бинокль с подключенным фонариком) для осмотра шейки матки. Кольпоскоп не вводят во влагалище, только зеркало. Шейка матки окрашивается слабой уксусной кислотой (уксусом), отчего патологические клетки белеют; можно использовать как йод, так и уксусную кислоту. Полученная картина может помочь врачу решить, является ли это поражением высокой или низкой степени. Важно сообщить своему врачу, если у вас когда-либо была аллергическая реакция на йод. Ваш врач может взять небольшой образец ткани (биопсия) из любой аномально выглядящей области. На область биопсии можно нанести специальный раствор, чтобы остановить кровотечение.Если была взята биопсия, у вас может быть некоторая боль или дискомфорт, похожий на менструальные спазмы, которые можно снять с помощью болеутоляющего средства. Затем биопсию отправляют в патологоанатомическое отделение для диагностики. Результаты обычно сообщают примерно через неделю. После биопсии у вас есть незначительное кровотечение и незначительные выделения из влагалища в течение недели. Избегайте секса, тампонов или ванн (вместо душа) в течение недели, чтобы шейка матки зажила. Лечение дисплазии Если результаты кольпоскопии и биопсии указывают на патологию высокой степени (CIN-2 или CIN3), врач порекомендует лечение для удаления аномальных клеток.Лечение также может быть рекомендовано при стойких слабовыраженных аномалиях. Несколько методов лечения являются эффективными, как описано ниже. Лучшее лечение для вас будет зависеть от типа и серьезности аномальных клеток. Иссечение проволочной петлей – Иссечение проволочной петлей также известно как LEEP (процедура электрохирургического иссечения петли) или LLETZ (иссечение большой петли зоны трансформации). Полукруглая проволочная петля используется для удаления части шейки матки, содержащей предраковые изменения.Многие врачи предпочитают иссечение проволочной петлей другим методам, поскольку удаленная ткань не разрушается и ее можно отправить в патологоанатомическую лабораторию для исследования. Иссечение проволочной петлей часто предпочтительнее, когда в эндоцервикальном канале присутствуют аномальные клетки. Используя проволочную петлю, можно: Подтвердить, были ли полностью удалены аномальные клетки, и Определить тип присутствующей аномалии. Во время процедуры вводят зеркало, открывающее влагалище и позволяющее четко видеть шейку матки.На поверхность шейки матки наносят слабую уксусную кислоту (уксус) и/или раствор йода, чтобы сделать участки аномальных клеток более заметными. Вводят местный анестетик, чтобы вызвать онемение шейки матки. Затем слои аномальных клеток срезают с шейки матки тонкой проволочной петлей, через которую проходит электрический ток. Диатермия используется для остановки любого значительного кровотечения. Процедура занимает около 15-30 минут и обычно проводится в дневном стационаре. Вскоре после процедуры появляются кровянистые, коричневые или черные выделения.Кровянистые выделения могут наблюдаться в течение 2–4 недель после этого, а иногда и дольше. Спазмы и боль в нижней части живота могут сохраняться в течение дня или двух после процедуры. Большинство женщин могут вернуться к нормальной деятельности в течение 2-3 дней. Биопсия конуса – Биопсия конуса обычно проводится, когда: Результаты мазка Папаниколау указывают на аномальные изменения в железистых клетках Аномальные клетки находятся в эндоцервикальном канале или Подозревается ранний рак 9 это операция, при которой конусообразный или цилиндрический участок шейки матки, содержащий аномальные клетки, удаляется с помощью лазера или скальпеля (холодная конусная биопсия).Может потребоваться дневное или ночное пребывание в больнице. Конусная биопсия может быть выполнена, поскольку диагностика обычно одновременно лечит проблему. После введения общей анестезии ноги пациента помещают в опоры, а нижнюю половину тела укрывают стерильными простынями. (в некоторых случаях для опорожнения мочевого пузыря может быть введен мочевой катетер). После окрашивания шейки матки йодом для окрашивания любых аномальных клеток врач делает круговой разрез в шейке матки, включая аномальные участки, и удаляет конусообразный цилиндрический клин ткани. Эту ткань отправляют в лабораторию патологии, где ее исследуют. Оперируемая область прижигается или наносится раствор для остановки кровотечения. Швы могут быть наложены, чтобы закрыть рану. В это время может быть проведено эндоскопическое исследование матки (гистероскопия). После конусной биопсии избегайте тяжелой физической работы и отдыхайте в течение нескольких дней. После лечения у вас могут быть боли в животе. Нормально иметь прозрачные или окрашенные кровью выделения из влагалища до 6 недель. Если у вас была конусная биопсия, а позже вы забеременели, вы должны сообщить об этом своему врачу.В редких случаях конусная биопсия может ослабить шейку матки, и ваш врач может принять особые меры предосторожности во время беременности. Гистерэктомия Гистерэктомия редко используется для лечения дисплазии шейки матки. В некоторых случаях, однако, это может быть рассмотрено, если другие проблемы являются сексистскими, в том числе: Другие гинекологические состояния (такие как выпадение матки, миомы или обильные менструальные кровотечения) Результаты конусной биопсии указывают на CIN-2 или CIN- 3 слишком обширен, чтобы его можно было удалить с помощью других методов, описанных выше Ранний рак диагностируется в ходе лечения дисплазии Восстановление и уход после лечения В течение 3-4 недель после любого лечения для удаления аномальной ткани шейки матки: Избегайте половых контактов, чтобы снизить риск заражения Используйте гигиенические салфетки, а не тампоны При кровотечениях или кровянистых выделениях избегайте ванн, спа-салонов и общественных бассейнов; вместо душа. Последующее наблюдение Любое оставшееся заболевание обычно выявляют в течение первого или двух лет после лечения. Иногда ваше лечение подтвердит, что у вас на самом деле не было аномалии высокой степени (CIN-2 или CIN-3), а была аномалия низкой степени (только CIN-1 или ВПЧ). В этой ситуации вам следует пройти контрольную кольпоскопию у вашего гинеколога через 4-6 месяцев после лечения, когда будет взят мазок Папаниколау. Если мазок Папаниколау нормальный, вам будет рекомендовано сделать еще один мазок Папаниколау через год, и если это нормально, вы можете возвращаться к мазку Папаниколау каждые 2 года. После лечения аномалии высокой степени (CIN-2 или CIN-3) вам следует пройти кольпоскопию и мазок Папаниколау примерно через 4-6 месяцев после лечения. Если мазок нормальный или низкокачественный, вы должны увидеть своего врача общей практики через 6 месяцев (через 12 месяцев после лечения), когда будут выполнены мазок Папаниколау и тест на ВПЧ. Эти тесты следует повторить через год (через 245 мес после лечения). Как только у вас будут нормальные результаты в течение 2 лет подряд, вы можете вернуться к обычному тесту мазка Папаниколау. Если ваш мазок Папаниколау показывает незначительные изменения или тест на ВПЧ положительный, вы должны продолжать наблюдать ОБА этих яичек у своего лечащего врача, пока оба не вернутся к норме.Если какой-либо последующий мазок Папаниколау показывает значительные изменения или у вас развивается аномальное вагинальное кровотечение, вам следует обратиться к врачу. БРОСЬТЕ КУРИТЬ: Важно бросить курить навсегда. Возможные осложнения лечения Лазерное лечение, иссечение проволочной петли, диатермия и конусная биопсия являются относительно безопасными процедурами, но сопряжены с риском. Иссечение проволочной петлей, лазерное лечение и конусная биопсия: Кровотечение: из каждых 100 женщин, прошедших лечение, примерно у 5 женщин может быть достаточно сильное кровотечение, требующее госпитализации для наблюдения, тампонады влагалища, наложения швов или редко, крови переливание. Инфекция: примерно у 5 из каждых 100 пролеченных женщин может развиться инфекция либо матки, либо шейки матки. Это обычно лечится антибиотиками Стеноз шейки матки (сужение): в редких случаях отверстие эндоцервикального канала может сужаться, что приводит к болезненным менструациям, трудностям при родах или бесплодию может быть ослаблена, увеличивая риск позднего выкидыша или преждевременных родов. В редких случаях возможно повреждение кишечника или мочевого пузыря. LEEP или LLETZ: возможны ожоги верхней части влагалища и вульвы.Они обычно безболезненны и обычно хорошо заживают без осложнений. Влияние лечения на течение беременности Лечение с целью удаления аномальных клеток шейки матки не влияет на способность большинства женщин забеременеть. Тем не менее, способности некоторых женщин могут быть затронуты. Конусная биопсия может вызвать проблемы при будущих беременностях. В редких случаях шейка матки может ослабнуть, что увеличивает риск выкидыша или раннего начала родов. Если вы позже забеременеете, вашему акушеру, возможно, придется наложить шов на шейку матки, чтобы укрепить ее, гарантируя, что эндоцервикальный канал останется закрытым на время беременности.Конусная биопсия также может оставить шрам на шейке матки, так что она не откроется во время родов. Если у вас была конусная биопсия, сообщите об этом своему врачу, чтобы шейка матки находилась под тщательным наблюдением во время беременности и родов. Бедствие Для некоторых женщин анализы, лечение и обсуждение предраковых клеток могут быть особенно неприятными. Наличие инфекции ВПЧ также может вызывать беспокойство. Возможно, вам будет полезно поговорить со своим врачом, партнером или друзьями о том, как вы себя чувствуете. Дисплазия – обзор | ScienceDirect Topics Плоскоклеточная дисплазия Плоскоклеточная дисплазия представляет собой микроскопическое изменение плоского эпителия, свидетельствующее о повышенном риске прогрессирования в плоскоклеточную карциному. Плоскоклеточная дисплазия может проявляться клинически идентифицируемыми поражениями, что позволяет проводить раннее выявление и наблюдение. Макроскопические поражения, которые могут содержать дисплазию, включают лейкоплакию (белое пятно), эритроплакию (красное пятно) и крапчатые поражения. Эритроплакия и крапчатые поражения демонстрируют более сильную связь с микроскопической дисплазией по сравнению с лейкоплакией. Микроскопически диспластический эпителий показывает как цитологическую, так и архитектурную атипию (рис. 2.1). Часто наблюдается вариабельность размера ядер и значительно увеличенные ядра.Ядра могут иметь неправильный контур с гиперхромным грубым хроматином или везикулярным хроматином. Кератиноциты демонстрируют беспорядок в архитектуре с неравномерным созреванием. Истинную дисплазию иногда трудно отличить от реактивной атипии, особенно при наличии острого воспаления, изъязвления или инфекции. В области головы и шеи ороговевающая плоскоклеточная дисплазия является наиболее распространенным типом дисплазии. Система классификации использует схему классификации дисплазии, установленную для неороговевающего эпителия нижних отделов половых путей.Поскольку дисплазия возникает в базальном слое эпителия и распространяется с прогрессированием на верхние эпителиальные слои, схема классифицирует легкую дисплазию как поражение только нижней трети эпителия, умеренную дисплазию как распространение на среднюю треть и тяжелую дисплазию. дисплазия в виде распространения на поверхностную треть эпителия. Хотя эта система классификации хорошо работает для неороговевающей дисплазии, она кажется несколько проблематичной при ороговевающей дисплазии. В отличие от неороговевающей дисплазии, полное поражение эпителия дисплазией не требуется для инвазии в ороговевающие поражения (см.2.1D), так как хорошо известно, что инвазивная карцинома может развиваться даже при наличии дисплазии только в базальных слоях. Чтобы правильно передать переменные факторы риска, практикующие патологоанатомы часто оценивают дисплазию путем включения как степени цитологической атипии, так и архитектурной атипии в обычную трехуровневую систему оценок, в результате чего результат является несколько субъективным, что приводит к умеренному или плохому меж- и внутриличностному оцениванию. Что означает высокая вероятность наличия дисплазии: Дисплазия шейки матки: Причины, симптомы и методы лечения Добавить комментарий Отменить ответ Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены * Комментарий * Имя * Email * Сайт