Бисфосфонаты при метастазах в кости – Бисфосфонаты помогут вылечить метастазы позвоночника

Бисфосфонаты помогут вылечить метастазы позвоночника

 Бисфосфонаты – важный компонент в лечении злокачественных новообразований. В клинической практике их применяют с целью купирования гиперкальциемии при множественной меланоме, метастазах и опухолях молочной железы, раке простаты.

 Препараты данной группы значительно снижают риск осложнений в костной системе и препятствуют метастазированию в кости при раке молочной железы. 

 Бисфосфонаты представляют собой химические аналоги пирофосфатов (Зомета, Вероклас), которые ингибируют резорбцию костей остеокластами. Главный фермент метаболизма мевалоната, ингибируется мощными содержащими азот бисфосфонатами (ризедронат, золедроновая кислота).

Бисфосфонаты при поражении костей

 При диагнозе метастазы в кости, часто у пациента присутствуют боли, переломы, компрессия нервных окончаний, гиперкальциемия. Наиболее частой причиной смерти у этой группы пациентов являются поражения костной системы и им показано включение в схему лечения бисфосфонатов. 

 Опираясь на рентгеновские характеристики метастазы делят на две группы: остеобластические и остеолитические. Если учесть, что эти два вида являются полной противоположностью друг другу, количество и активность остеобластов значительно увеличивается практически при любых метастазах, исключением не являются и остеобластические метастазы рака предстательной железы. 

 Патологическая активация остеокластов является причиной развития осложнений. Бисфосфонаты несколько снижают риск развития костных осложнений. Например, золедроновая кислота снижает частоту костных осложнений при множественной меланоме и опухолях молочной железы с метастазами в кости. Также золедроновая кислота снижает риск осложнений и у пациентов с костными метастазами рака предстательной железы, рака легких и других опухолей.  

 Бисфосфонаты довольно прочно вошли в терапевтическую практику, как поддерживающие препараты, но единое мнение по поводу методики их применения, сроков лечения, режимов дозирования у специалистов не сформировалось. 

Применение бисфосфонатов при костных метастазах

 Костные метастазы возникают в результате реципрокного взаимодействия между опухолевыми клетками и метаболически активной костной тканью.  Процессы адгезии опухолевых клеток к костным структурам, инвазии, неоангиогенеза и пролиферации происходят при развитии метастазов.

 После проведения исследований бисфосфонатов предполагается, что они блокируют все вышеуказанные процессы. Было проведено три контролируемых исследования действия клодроната на развитие метастазов костей у женщин с первичным раком молочной железы с высоким риском. По результатам двух из этих исследований клодронат значительно снижает риск развития новых метастазов в костя.

 Продолжают проводиться дополнительные исследования для оценки роли бисфосфонатов в роли профилактической терапии при раке грудной железы и других онкозаболеваниях.

Гиперкальциемия и бисфосфонаты

 Основная причина гиперкальциемии — высокое отторжение кальция из костной ткани. При поражении костей метастазами происходит их разрушение остеокластами и, как следствие, активное высвобождение кальция. Так же пептиды, продуцируемые опухолевой тканью, могут активировать работу остеокластов и снижать секрецию кальция почками.

 Выработка пептида может происходить при онкопатологиях:  опухоли молочной железы, плоскоклеточный рак, множественная меланома, некоторые лимфомы. При начале приема препаратов, через несколько дней у пациента стабилизируется концентрация кальция в крови.

 В рандомизированных исследованиях было выявлено, что норма кальция наблюдалась чаще и сохранялась дольше при использовании препарата золедроновая кислота и бандроната, в отличии от памидроната, хотя разница была и небольшой.

Побочное действие бисфосфонатов

 Наиболее часто в течение суток после внутривенного введения бисфосфонатов возникают транзиторные гриппоподобные явления, такие как лихорадка, артралгии, миалгии. Также может возникать бессимптомная  гипокальциемия. Для ее профилактики рекомендуется применение кальция в дозировке 500-1000 мг/сут и витамина D 400 ЕД/сут внутрь.

 Парентеральное введение может быть назначено только в случае недостаточности витамина D и стойкой гипокальциемии. Бисфосвонаты нефротоксичны, степень урона наносимая ими почкам зависит от дозы и количества внутривенных введений. Назначать данные препараты нельзя при клиренсе креатинина менее 30 мл/мин. Также дозы должны быть снижены, если клиренс колеблется в пределах 30-60 мл/мин.

 Перед каждым назначаемым курсом лечения необходимо контролировать концентрацию креатинина в плазме крови. При назначении препаратов золедроновой кислоты, реже других бисфосфонатов, возможно возникновение остеонекроза нижней челюсти. К такому осложнению в большей степени склонны пациенты, у которых в анамнезе имелись заболевания полости рта.

 Для уменьшения риска осложнений необходимы регулярная санация полости рта, профилактические стоматологические осмотры, а также отказ от оперативных вмешательств на весь курс лечения.

tumor-clinic.ru

современные методы лечения в Санкт-Петербурге

За последнее время методы лечения метастазов в костях значительно усовершенствовались. Для каждого пациента онколог на консультации подбирает оптимальную тактику, которая зависит от характера заболевания, локализации костных метастазов, наличия или отсутствия болевого синдрома. Чаще всего назначают комплексное лечение, когда все существующие методы используются одновременно либо последовательно.

1. Лучевая терапия

Обычно облучают ту область, где локализуются наиболее опасные с точки зрения возможного перелома либо наиболее болезненные очаги поражения. В некоторых случаях используется кардионуклеидная терапия с применением изотопов хлорида стронция 89. Но этот метод считается устаревшим в современной онкологии. Следует иметь в виду, что эффект облучения наступает не сразу, и иногда требуется несколько недель для его проявления.

1. Оперативное лечение

Оперативное лечение костных метастазов используется строго по показаниям для того, чтобы предотвратить или вылечить переломы, в частности, при поражении позвоночника и длинных трубчатых костей у пациентов с доказанной длительностью жизни более 3-х лет.

1. Бисфосфонаты

Помимо гормональной терапии и химиотерапии существует группа лекарственных препаратов, которые разработаны специально для лечения костных метастазов — бисфосфонаты.

Использование бисфосфонатов на сегодняшний день является эффективным путем лечения метастазов в костях. Бисфосфонаты действуют непосредственно на костную ткань, препятствуя стимуляции остеокластов опухолевыми клетками. Таким образом, бисфосфонаты предупреждают или уменьшают разрушение кости и, соответственно, препятствуют возникновению осложнений, связанных с метастазированием в кости.

Эффект терапии бисфосфонатами при лечении метастазов в костях отмечается у большинства пациентов. Он проявляется как в уменьшении болевого синдрома, так и в восстановлении костной ткани. Также применение бисфосфонатов снижает риск развития гиперкальциемии.

Следует учитывать, что далеко не каждый препарат этой группы подходит для лечения костных метастазов при широком спектре опухолей.

Наиболее эффективные на сегодняшний день бисфосфонаты имеют инъекционную форму, и в отличие от ежедневного приема таблеток вводятся один раз в месяц.

В настоящее время успешно применяемыми в лечении костных метастазов бисфосфонатами являются Золендроновая кислота (Зомета), Ибандроновая кислота (Бондронат), Памидроновая кислота (Аредия) и в таблетированной форме Клодроновая кислота (Бонефос).

Чаще всего они назначаются пациентам, у которых уже сформировался болевой синдром. По опыту лечения пациентов нашей клиники болевой синдром обычно купируется уже после второго введения препаратов.

1. Таргетная терапия

cpm-devita.ru

симптомы и признаки, метастазы в костях при раке, лечение, прогноз, сколько живут

Метастазы в костях могут развиться абсолютно при любом злокачественном процессе, для некоторых раков это практически обязательная локализация, при других заболеваниях — редкость. В метастатическом рейтинге первое место по частоте встречаемости достанется метастазам в лёгкие, второе — печеночным очагам и третье — скелетным метастазам.

Метастазы в костях трудно лечатся и обещают боли, тем не менее, скелетные очаги менее прочих локализаций опухоли сокращают жизнь, но способны испортить её переломом или сдавлением спинного мозга.

Какими могут быть метастазы в костях?

По клинико-рентгенологическим признакам все костные очаги подразделяют на три группы:

• остеобластические — с преобладанием уплотнения сверх физиологической меры, но дополнительно наросшая опухолевая ткань не придаёт кости прочности и может сдавливать проходящие по соседству нервы;
• остеолитические — превалирует разрушение структуры и вероятность перелома увеличивается по мере разрастания рака;
• смешанные — сочетание двух видов и это ситуация встречается чаще всего.

Практически не случает такого, чтобы у пациента были исключительно остеолитические или только остебластические очаги, как правило, диагностируется сочетание с превалированием либо разреженной литической, либо избыточной бластической структуры.

При каких раках развиваются?

Лидер среди всех злокачественных процессов, протекающих с метастатическим поражением скелета, миеломная болезнь — разрушение кости начинается в самом начале заболевания и в 100% клинических случаев отмечается множественная деструкция костной ткани.

При раке молочной и предстательной желёз у двух третей больных диагностируются скелетные метастазы, а патологоанатомические наблюдения выявляют вовлечение костей в злокачественный процесс практически у 90% пациентов. При раке молочной железы (РМЖ) превалируют смешанные и остеолитические варианты, при раке простаты — остеобластические.

Высокая частота метастазирования в кости отмечается при раке легкого, но при мелкоклеточном варианте — вдвое чаще и множественные костные дефекты, тогда как при немелкоклеточном — у 40% больных с тяготением к очагам единичным или солитарным, то есть единственному.

Каждый четвёртый, страдающий раком почки, имеет скелетные метастазы, при карциноме мочевого пузыря костные новообразования встречаются много реже.

При раке толстой кишки костное метастазирование выявляется у каждого восьмого больного, при раке желудка — не часто, поскольку раньше и обильнее рак поражает печень и брюшную полость. Рак кишечника тяготеет к мелкоочаговым и множественным вторичным образованиям.

Когда появляются скелетные метастазы?

При злокачественных процессах время появления метастазов в кости различается, тогда как скорость роста очага зависит исключительно от индивидуальных биологических характеристик опухолевой ткани, меняющихся под воздействием лечения и по мере раковой диссеминации.

При первичном обращении костные очаги при отсутствии других проявлений ракового процесса имеются едва ли у 20% пациентов, в подавляющем большинстве случаев опухолевое поражение костей признак диссеминации рака — распространения по системам или генерализации. При РМЖ, немелкоклеточной карциноме легких и раке толстой кишки именно так и происходит.

При раке предстательной железы нередко скелетная патология обнаруживается одновременно с опухолью простаты или в ближайшие сроки после диагностики неблагополучия в половой железе.

При карциноме почки часто сначала находят метастазы в костях и легочной ткани, а после обнаруживается первичная опухоль.

Какие отделы скелета поражаются чаще всего?

Локализация метастаза в кости определяется не нозологической принадлежностью первичной злокачественной опухоли, а функциональной нагрузкой и связанной с нею развитостью кровоснабжения. Множественные очаги в скелете более характерны для высоко агрессивного рака, единичные и тем более один метастаз свидетельствует в пользу благоприятного прогноза заболевания.

• Чаще всего вторичные отсевы рака возникают в обильно питаемых кровью губчатых костях — позвонках, причём преимущественно в испытывающих высокую нагрузку поясничных и грудных отделах позвоночника.
• Далее по частоте следуют метастазы в костях таза — почти половина всех случаев, типичные локализации — подвздошная и лонные кости.
• Вполовину реже отмечается метастазирование в костях черепа и нижней конечности, где превалирует поражение бедренной кости.
• Грудная клетка, преимущественно ребра и грудина, вовлекаются в злокачественный процесс практически в 30% случаев.

Клинические проявления костного метастазирования

Вопреки сложившимся мифам, скелетное метастазирование часто протекает без выраженной боли и даже вовсе без симптомов. Остеобластические очаги реже сопровождаются болевыми ощущениями, нежели остеолитические.

Опасные проявления метастатического костного поражения:

• гиперкальциемия — значительное повышение концентрации кальция из-за разрушения костного матрикса приводит к тяжелейшему состоянию, требующему коррекции метаболизма фактически реанимационными мерами;
• перелом — для возникновения достаточно разрушения половины поперечника кости или позвонка, каждому одиннадцатому пациенту с патологическим переломом необходима срочная хирургическая помощь;
• синдром сдавления или компрессии спинного мозга осколками сломанного грудного или поясничного позвонка осложняется тяжелыми неврологическими нарушениями ниже зоны повреждения;
• нарушение двигательной активности вплоть до паралича возможно при сдавлении спинного мозга в шейном отделе остеобластическим очагом или повреждении отломками при литическом разрушении.

Осложнения метастазирования в кости фатально отражаются на состоянии пациента и активно мешают проведению адекватного лечения, что может сократить срок жизни при безусловном отсутствии качества.

Почему возникает боль?

Боль обусловлена тремя причинами:

1. разрушением раковым конгломератом обильно иннервированной надкостницы;
2. раздражением в надкостнице болевых рецепторов биологически активными продуктами жизнедеятельности раковых клеток;
3. вовлечением в метастатический узел нервных окончаний мышц.

Невыносимая боль далеко не всегда связана со скелетным метастазированием, как правило, это следствие высокой агрессивности опухолевых клеток в терминальной стадии процесса, когда в крови огромна концентрация биологически активных веществ — цитокинов, которые буквально «жгут» нервные окончания даже не поражённых опухолью тканей.
При высокой степени злокачественности первичной опухоли болевой синдром отмечается чаще и более интенсивный. Наиболее наглядный пример, распространенные и постоянные боли в абсолютно целых костях при аденокарциноме легкого, операция с удалением пораженного легкого полностью излечивает боль.

Как обнаруживают метастазы в кости?

Диагностика скелетных повреждений не сложная, но высокотехнологичная, начинают с изотопного обследования — остеосцинтиграфии, выявляющей минимальные раковые новообразования. Затем засвеченные изотопом «горячие очаги» подвергают рентгенографии или, что лучше, компьютерной томографии (КТ). ПЭТ — «королева» доказательств, к сожалению, дорогое исследование, поэтому для контроля эффективности терапии не очень подходит.

Для выявления очагов в скелете маркеры костной резорбции не подходят, в практической онкологии активного применения не нашли.

Анализы крови позволяют заподозрить опухолевое поражение костного мозга, что часто сопровождает метастазирование в грудину.

Лечение скелетных поражений

Можно ли вылечить метастазы в костях? Однозначно лечением можно продлить жизнь при хорошем самочувствии. С одной стороны, скелетные поражения — манифестация распространения рака по организму, с другой — признак относительно благоприятного прогноза заболевания при отсутствии опухоли в других тканях и висцеральных (внутренних) органах, что даёт годы жизни при стабилизации процесса.

На этапе костного метастазирования вопрос о радикальном лечении уже не стоит, но операция не исключается при благоприятной гистологической структуре и солитарном — единственном костном поражении. Так при раке легкого или почки с метастазом в плечевую кость или бедро можно выполнить одномоментное вмешательство с удалением больного органа и резекцией кости с протезированием, но после нескольких месяцев химиотерапии.

Химиотерапия — главный метод лечения костных поражений, лекарственная схема определяется первичной опухолью. При раке молочной и предстательной железы хорошие результаты демонстрирует гормональная терапия.

Дополнение химиотерапии локальным облучением позволяет повысить общий результат терапии, снять боль и уменьшить вероятность перелома. Так при поражении шейных позвонков лучевая терапия обязательна уже на первом этапе.

Операция необходима при угрозе сдавления (компрессии) спинного мозга поломанным позвонком, как правило, удаляется поражённая часть позвонка — ламинэктомия. При длительной — более полугода стабилизации в результате химиотерапии можно поставить вопрос об удалении поражённой кости конечности с заменой на протез, если больше нет других проявлений рака.

Зачем нужны бисфосфонаты?

Использование бисфосфонатов при метастатическом поражении скелета стало стандартом адекватной терапии.

Человеческие кости постоянно обновляются: остекласты разрушают, а остеобласты наращивают ткани, в норме процессы уравновешены, в присутствии злокачественной опухоли остеокласты приобретают избыточную активность. Бисфосфонаты по своему строению схожи с костным матриксом, поэтому после введения в организм направляются в кости, где губительно действуют на активизированные раковыми продуктами остеокласты, параллельно снимая боль и оберегая от переломов.

Бисфосфонатами можно лечиться около двух лет, при утрате чувствительности к ним аналогичную роль выполняет моноклональное тело деносумаб. Демосумаб и бисфосфонаты относят к остеомодифицирующим агентам (ОМА).

Для назначения ОМА недостаточно выявления «горячих» очагов при остеосцинтиграфии, их применяют при доказанном рентгенологическими методами опухолевом поражении. Как каждое противоопухолевое средство эти препараты обладают токсичностью, в том числе могут привести к почечной недостаточности и некротическому разрушению челюсти.

Химиотерапия и ОМА — основные методы лечения скелетных поражений, но не единственные. Лечение костных метастазов должно быть комплексным, только комбинацией облучения и лекарств, с коррекцией метаболизма и присоединением паллиативной хирургии можно избавить от боли и вернуть пациенту активную жизнь.

Когда и что нужно и возможно в каждом конкретном клиническом случае онкологического заболевания знают специалисты нашей клиники. Узнайте больше, звоните:

Запись на консультацию круглосуточно

Список литературы:

1. Алиев М.Д., Тепляков В.В., Каллистов В.Е., Валиев А.К., Трапезников Н.Н. / Современные подходы к хирургическому лечению метастазов злокачественных опухолей в кости// Практическая онкология, № 1(5) (март), 2001
2. Белозерова М. С., Кочетова Т. Ю., Крылов В. В. Практические рекомендации по радионуклидной терапии при метастазах в кости // Злокачественные опухоли, № 4, 2016, Спецвыпуск 2.
3. Кондратьев В.Б., Мартынюк В.В., Ли Л.А. / Метастазы в кости: осложненные формы, гиперкальциемия, синдром компрессии спинного мозга, медикаментозное лечение// Практическая онкология, № 2 (июнь), 2000
4. Манзюк Л.В., Багрова С. Г., Копп М.В., Кутукова С.И., Семиглазова Т.Ю/ Использование остеомодифицирующих агентов для профилактики и лечения патологии костной ткани при злокачественных новообразованиях // Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO #3s2, 2017 (том 7)
5. Снеговой А. В., Багрова С. Г., Болотина Л. В., Владимирова Л. Ю., Горбунова В. А., Когония Л. М./ Профилактика и лечение патологии костной ткани остеомодифицирующими агентами (ОМА) при злокачественных новообразованиях // Злокачественные опухоли, № 4, 2016, Спецвыпуск 2.

www.euroonco.ru

бисфосфонаты для лечения метастазов в костях, продолжительность жизни при лечении метастазов в костях

Кости являются третьим по частоте местом локализации метастазов при различных онкологических заболеваниях, уступая только печени и легким.

Обычно появление костных метастазов говорит о том, что рак находится в запущенной стадии. Радикальное лечение в такой ситуации, как правило, невозможно, терапия носит паллиативный характер.

Чаще всего в кости метастазирует рак простаты и молочной железы.

Вторичный рак костей намного более распространен по сравнению с первичными опухолями, особенно у взрослых. Кости и красный костный мозг имеют хорошее кровоснабжение, поэтому в них с легкостью проникают раковые клетки, присутствующие в кровотоке.

К каким проблемам приводят метастазы в костях

Костные метастазы приводят к мучительным болям и нарушению подвижности в суставах. Из-за ослабления костной ткани происходят патологические переломы. Чаще всего у таких больных ломается бедренная кость, очень распространены патологические переломы ребер и позвонков.

Многие злокачественные опухоли метастазируют в позвонки. При этом беспокоят сильные хронические боли в позвоночнике, которые усиливаются и не дают спать по ночам. Может возникнуть тяжелое осложнение — сдавление спинного мозга.

Из-за разрушения костной ткани в кровь поступает большое количество кальция, развивается гиперкальциемия. Она приводит к запорам, увеличению количества мочи, больной постоянно испытывает жажду, усталость. В тяжелых случаях развиваются сердечные аритмии, почечная недостаточность.

Правильное лечение помогает справиться с этими симптомами и осложнениями, улучшить состояние больного, замедлить рост опухоли и продлить жизнь.

Сколько живут с костными метастазами?

Прогноз во многом зависит от того, в каком органе находится первичная опухоль, от ее гистологического типа. Медианная выживаемость при раке простаты с метастазами в костях с момента установления диагноза составляет 12–53 месяцев (в зависимости от степени злокачественности), при раке молочной железы — 19–25 месяцев, при раке щитовидной железы — 48 месяцев, при почечной карциноме — 12 месяцев, при раке мочевого пузыря — 6–9 месяцев, при раке легких — 6–7 месяцев, при меланоме — 6 месяцев.

Гиперкальциемия сильно ухудшает прогноз, у таких больных медианная выживаемость снижается до 10–12 недель.

Как диагностируют метастазы в костях?

В некоторых случаях костные метастазы помогает выявить рентгенография. На снимках участки поражения выглядят как темные пятна, «дыры». Но на начальных стадиях рентгеновские снимки не очень информативны. Иногда костные метастазы обнаруживают с помощью компьютерной томографии.

Наиболее информативный метод диагностики — ПЭТ-сканирование. Во время исследования в организм больного вводят радиофармпрепарат, который накапливается в опухолевой ткани и делает ее видимой на снимках, выполненных с помощью специального аппарата. Это помогает выявлять даже мелкие очаги, но иногда за рак по ошибке можно принять костные инфекции, артриты и перенесенные переломы.

МРТ полезна для выявления сдавления нервов и спинного мозга.

Анализы крови на уровень кальция и щелочной фосфатазы не могут быть основанием для диагностики костных метастазов, они применяются в комплексном обследовании, в сочетании с вышеперечисленными методами. Лабораторные анализы помогают выявить осложнение костных метастазов — гиперкальциемию.

Современные методы лечения

Многие пациенты, у которых диагностированы костные метастазы, отчаиваются и прекращают лечение, считая, что больше ничего нельзя сделать. Несмотря на то, что ремиссия, как правило, невозможна, больному все еще можно помочь. Доступны разные виды лечения, которые помогают:

• замедлить рост вторичных очагов;
• справиться с симптомами;
• улучшить общее состояние и увеличить продолжительность жизни.

Составляя программу лечения, врач учитывает симптомы, локализацию и характеристики первичной опухоли, локализацию и количество костных метастазов, наличие осложнений в виде патологических переломов и гиперкальциемии.

Противоопухолевые препараты при метастазах в костях

Назначая противоопухолевую терапию, врач в первую очередь ориентируется на первичную опухоль. Метастазы в костях состоят из клеток, характерных для органа, из которого распространился рак. В разных случаях будут эффективны те или иные виды препаратов:

• Химиопрепараты вводят внутривенно или принимают перорально. Лечение проводят циклами. После введения препаратов организму дают «передышку», затем цикл повторяют. Курс лечения состоит из нескольких циклов.
• Гормональные препараты эффективны при гормонально-позитивных опухолях, в первую очередь при раке предстательной и молочной железы. При раке молочной железы рост опухоли могут стимулировать эстрогены, при раке простаты — андрогены.
• Таргетные препараты блокируют определенные молекулы, которые способствуют росту, выживанию раковых клеток, формированию новых кровеносных сосудов. Для того чтобы правильно назначить таргетную терапию, врач должен знать молекулярно-генетические характеристики опухоли у конкретного пациента.
• Иммунопрепараты задействуют ресурсы иммунной системы, чтобы уничтожить раковые клетки. В настоящее время с успехом применяется современный класс иммунопрепаратов — ингибиторы контрольных точек.

Лечение проводят до тех пор, пока опухоль реагирует на него, и не возникают серьезные побочные эффекты. Если назначенные препараты перестали работать, врач подбирает другую комбинацию.

Радиофармпрепараты

Радиофармпрепараты — это радиоактивные вещества, которые после внутривенного введения достигают опухолевой ткани, накапливаются в ней и уничтожают раковые клетки. Это альтернатива традиционной лучевой терапии. Если у больного обнаружены множественные метастазы, нецелесообразно облучать каждую кость: это не очень эффективно и грозит серьезными побочными эффектами. Стоит отдать предпочтение радиофармпрепаратам: они распространяются с кровотоком по всему организму и достигают всех вторичных очагов.

В настоящее время в зарубежной литературе есть данные об успешном применении стронция-89 (Metastron), самария-153 (Quadramet), радия-223 (Xofigo). Доказано, что радиофармпрепараты эффективно помогают уменьшить боли в пораженных костях в течение нескольких месяцев. При необходимости процедуру можно повторить.

Лучше всего радиофармпрепараты работают при остеобластных метастазах, когда повышена активность остеобластов — клеток, образующих новую костную ткань.

Бифосфонаты

Бифосфонаты — препараты, которые подавляют активность остеокластов — клеток, разрушающих костную ткань. Они помогают справиться с болями, укрепить кость, предотвратить патологические переломы, снизить уровень кальция в крови. Однако, применять бифосфонаты нужно с осторожностью, потому что они способны вызывать серьезные осложнения, в том числе тяжелое нарушение функции почек и остеонекроз челюсти.

Более безопасной альтернативой является деносумаб — этот препарат тоже подавляет активность остеокластов, но его механизм действия отличается от бифосфонатов.

Лучевая терапия

Облучение помогает справиться с болями в костях и предотвратить патологические переломы. Лечение проводят в одном из двух режимов:

• Можно провести 1–2 процедуры, во время которых на кость дают большие дозы излучения. Это удобно для пациента, так как сокращается количество поездок в клинику.
• Другая схема предусматривает проведение 5–10 сеансов меньшими дозами. При этом суммарная доза получится несколько больше, чем в первом случае, у таких пациентов реже рецидивируют боли и возникает необходимость в повторном лечении.

Радиочастотная аблация

Если в кости обнаружено 1–2 метастаза, можно провести радиочастотную аблацию. Процедура болезненная, поэтому ее выполняют под общей анестезией. В опухоль под контролем КТ вводят иглу и подают на нее ток высокой частоты. Это приводит к разрушению опухолевой ткани.

Применение костного цемента

Иногда для того чтобы уменьшить боль и укрепить костную ткань, в кость вводят специальный цемент. Его применяют при метастазах в позвонках и других частях скелета. Введение костного цемента может дополнять другие виды лечения.

Хирургические вмешательства при метастазах в костях

Операции при костных метастазах носят паллиативный характер. Врач применяет винты, штифты, пластины и другие конструкции, чтобы укрепить кость или восстановить ее целостность после патологического перелома. Это помогает справиться с болью и улучшить функцию пораженной части тела. Если хирургическое вмешательство противопоказано, применяют специальные шины, как при обычных переломах.

Запись на консультацию круглосуточно

www.euroonco.ru

Бисфосфонаты это препараты которые применяются при лечении метастазов в костях

В клинической практике бисфосфонаты являются важным компонентом лечения онкологических больных, лекарственные средства данной группы применяются для купирования гиперкальциемии при злокачественных новообразованиях и используются для лечения пациентов с множественной миеломой, метастазами рака молочной железы, простаты. Бисфосфонаты снижают риск осложнений со стороны костной системы. Кроме того, у женщин, страдающих раком молочной железы с высоким риском образования метастазов, применение бисфосфонатов может препятствовать метастазированию опухоли в кости. Бисфосфонаты представляют собой синтетические аналоги пирофосфата — Зомета, Верокласт и т.д. Данные препараты ингибируют резорбцию костной ткани остеокластами посредством нескольких механизмов. Более мощные азотсодержащие бисфосфонаты (ризедронат, памидронат, золедроновая кислота) ингибируют фарнезилдифосфатсинтазу, являющуюся ключевым ферментом метаболизма мевалоната, а также снижают интенсивность пренилирования эссенциальных ГТФ-связывающих белков.

Применение бисфосфонатов при поражении костной системы

Бисфосфонаты показаны к применению при поражениях костной системы, которые являются основной причиной смертности в группах пациентов с метастазами в кости. При наличии метастазов в костях нередко возникают боли, переломы, компрессия спинного мозга или нервных корешков, а также гиперкальциемия.
На основании рентгенографических характеристик костные метастазы часто описываются как остеобластические или остеолитические. Остеобластические и остеолитические дефекты костной ткани являются двумя полярными вариантами, однако число и активность остеокластов возрастает в большинстве случаев метастатического поражения костей, в том числе при типичных остеобластических метастазах рака простаты. Как установлено, ключевую роль в возникновении и развитии осложнений со стороны скелета играет патологическая активация остеокластов.
При применении бисфосфонатов уменьшается риск осложнений со стороны скелета при самых разных злокачественных новообразованиях. В частности, при использовании памидроната и препаратов золедроновой кислоты в группах пациентов с множественной миеломой и раком молочной железы с метастазами в кости наблюдается снижение частоты костных осложнений. Кроме того, под действием золедроновой кислоты у больных с заболеваниями костные метастазы рака простаты, рак легких и прочих солидных опухолей также наблюдается снижение риска костных осложнений. Несмотря на то что бисфосфонаты прочно вошли в клиническую практику в качестве препаратов поддерживающей терапии для лечения пациентов с метастатическим поражением костной ткани, на сегодняшний день пока не выработан единый подход в отношении оптимальных сроков, режима введения, а также продолжительности курса лечения для профилактики костных осложнений.

Применение бисфосфонатов при метастазах в кости

Возникновение костных метастазов характеризуется наличием реципрокного взаимодействия между опухолевыми клетками и метаболически активной костной тканью. При росте и прогрессировании метастазов происходит адгезия опухолевых клеток к костным структурам, инвазия, неоангиогенез и пролиферация. На основании доклинических исследований высказано предположение, что бисфосфонаты ингибируют каждый из вышеописанных этапов патогенеза.
В ходе трех рандомизированных контролируемых исследований оценивалось влияние клодроната на развитие костных метастазов у женщин с первичным раком молочной железы при наличии высокого риска. Согласно результатам двух из трех клинических испытаний, клодронат значительно снижал частоту возникновения новых метастазов в костной ткани. В настоящее время проводятся дополнительные клинические исследования с целью анализа роли бисфосфонатов в качестве средства адъювантной терапии при раке молочной железы, а также при других злокачественных новообразованиях.

Бисфосфонаты и гиперкальциемия

Гиперкальциемия, которая наблюдается в злокачественных новообразование, возникает главным образом вследствие повышенного высвобождения кальция из костной ткани. При наличии метастатического поражения костей высвобождение кальция из них происходит из-за локальной деструкции костной ткани остеокластами. Кроме того, гиперкальциемия при злокачественных новообразованиях может возникать вследствие секреции опухолевой тканью пептида. Под действием пептида возникает гиперкальциемия из-за активации остеокластов, а также по причине сниженной экскреции кальция почками. Выработка пептида наблюдается при различных злокачественных новообразованиях, таких как рак молочной железы, плоскоклеточный рак, почечно-клеточный рак, множественная миелома, и некоторых типах лимфом. 
При наличии гиперкальциемии, обусловленной злокачественными опухолями, наиболее эффективными лекарственными средствами являются бисфосфонаты для внутривенного введения. В США препаратами выбора для лечения как легкой, так и выраженной гиперкальциемии являются памидронат и золедроновая кислота. При применении этих лекарственных средств уже спустя несколько дней после начала терапии у большинства пациентов нормализуется концентрация кальция в плазме крови; ответ на терапию продолжается 1-4 нед. На основании данных, полученных в ходе рандомизированных контролируемых исследований, был сделан вывод, что при использовании внутривенных форм препаратов золедроновой кислоты и ибандроната нормокальциемия наблюдалась чаще и сохранялась дольше, чем при использовании памидроната, хотя различия были сравнительно небольшие.

Побочные эффекты бисфосфонатов 

Наиболее характерные побочные эффекты связанные с внутривенным введением бисфоофонатов, включают острофазовые реакции транзиторные гриппоподобные явления (лихорадка, артралгии и миалгии), развивающиеся в течение 24 часа после приема препарата. Также характерна гипокальциемия, однако она редко сопровождается какими-либо симптомами. Для профилактики возникновения симптомов гипокальциемии рекомендуется назначать кальций (500-1000 мг/сут.) и витамин D (400 ЕД/сут.) внутрь. При наличии недостаточности витамина D, а также в случае устойчивой гипокальциемии, что наблюдается редко, показано парентеральное введение данного витамина.
Бисфосфонаты обладают выраженной нефротоксичностью, степень которой зависит от суммарных доз, а также от кратности внутривенного введения препаратов. При клиренсе креатинина менее 30 мл/мин назначение препаратов данной группы противопоказано. Кроме того, дозы бисфосфонатов следует снизить при клиренсе креатинина от 30 до 60 мл/мин. Перед началом каждого курса лечения бисфосфонатами следует оценивать концентрацию креатинина в плазме крови.
При применении препаратов золедроновой кислоты, а также других бисфосфонатов имеется повышенный риск остеонекроза нижней челюсти. Почти у всех пациентов, у которых развилось это осложнение, имелись заболевания полости рта в анамнезе. Для снижения риска остеонекроза в группах пациентов с повышенным риском показаны тщательная санация полости рта, регулярное стоматологическое обследование, а также отказ от стоматологических оперативных вмешательств в процессе лечения препаратами золедроновой кислоты.

www.onkodoktor.ru

РОЛЬ БИСФОСФОНАТОВ ПРИ РАКЕ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Заболеваемость раком предстательной железы (РПЖ) в Республике Беларусь за последние 10 лет увеличилась почти в 2 два раза с 19,1 (в 1996 г.) до 36,7 на 100 000 населения в 2005 г [1]. К сожалению, все еще в большом проценте случаев выявляются распространенные формы РПЖ, в большинстве которых имеются отдаленные метастазы, преимущественно в костях скелета, Кроме того, у значительного количества больных локализованным и местно-распространенным РПЖ метастазы в костях развиваются в процессе лечения. Таким образом, в Республике Беларусь имеется значительное количество больных РПЖ с злокачественным поражением костной системы.

У больных РПЖ с отдаленными метастазами риск костных осложнений выше, по сравнению с больными, имеющими другие злокачественные новообразования. Во-первых, у больных, длительно получающих гормональную терапию, чаще отмечается клинически значимое уменьшение костной массы [2]. Во-вторых, метастатическое поражение костной ткани вызывает местные и системные нарушения метаболизма в костной ткани, ведущие к нарушению целостности кости.

Костные метастазы являются наиболее частой причиной выраженного болевого синдрома у больных РПЖ, который нередко требует проведения паллиативной лучевой терапии на болезненную зону. Кроме того, костные метастазы могут приводить и к другим скелетным осложнениям, таким, как патологические переломы, компрессия спинного мозга и необходимость ортопедических операций для лечения или предотвращения функциональной недостаточности костей, несущих вес тела человека. Все эти осложнения ведут к существенному ухудшению качества жизни больных РПЖ.

Исходя из этого, основной целью лечения больных РПЖ с костными метастазами является минимизация разрушения кости и предотвращение вышеописанных костных осложнений. Это может обеспечить более высокое качество жизни больных РПЖ и предотвратить быстрое ухудшение их статуса (общего состояния), что в ряде случаев может продлить жизнь некоторым пациентам.

Исторически бисфосфонаты широко использовались у больных раком молочной железы с поражением костей скелета. До появления золедроновой кислоты этот класс препаратов не приносил клинически существенной пользы у больных РПЖ и другими солидными опухолями. Только в последние годы было обнаружено, что золедроновая кислота является единственным бисфосфонатом, обладающим доказанной эффективностью у больных с костными метастазами РПЖ.

БИСФОСФОНАТЫ

Бисфосфонаты — это группа препаратов, являющихся аналогами пирофосфата, в которых кислород в цепи фосфор-кисолород-фосфор заменен на углерод, что обеспечивает связь с этих веществ с минеральной поверхностью кости.

Различные модификации в структуре цепи, обеспечивающей взаимодействие с костью, определяют эффективность различных бисфосфонатов. Бисфосфонаты первого поколения — этидронат и клодронат — считаются наименее эффективными. Из этих двух препаратов клодронат используется наиболее широко, преимущественно для купирования болей в костях, вызванных их метастатическим поражением. Памидронат — бисфосфонат второго поколения, который часто применяется для профилактики скелетных осложнений при раке молочной железы и множественной миеломе [3]. Препараты третьего поколения — ибандронат и золедронат (золедроновая кислота) — более чем в 100 раз эффективнее клодроната, что позволяет назначать их в значительно меньших дозах, и вводить внутривенно в виде менее продолжительных инфузий (15 мин против 120 мин для клодроната и памидроната).

Прием бисфосфонатов внутрь имеет существенные недостатки из-за плохой всасываемости препарата в кишечнике (менее 5% от принятой дозы) и необходимости отсрочки принятии пищи после приема.

Побочные эффекты бисфосфонатов включают гриппоподобный синдром и местные реакции в месте инъекций [4]. При превышении рекомендуемой дозы золедроновой кислоты либо при быстром ее введении могут отмечаться случаи острой почечной недостаточности, однако при соблюдении режима дозирования такого обычно не наблюдается.

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ БИСФОСФОНАТОВ

В костных метастазах происходит разрушение костной ткани остеокластами под влиянием стимулирующего воздействия опухолевых клеток при помощи различных факторов, к которым относятся: родственный паратиреоидному гормону пептид, интерлейкин-6, -1, фактор некроза опухоли-альфа и макрофагальный воспалительный протеин-1альфа [5]. Такое разрушение кости происходит как в остеолитических, так и остеобластических метастазах и в конечном итоге приводит к костным осложнениям рака. Резорбция кости может принимать генерализованный характер при развитии вторичного гиперпаратиреоидизма из-за гипокальциемии, вызванной усиленным остеобластическим процессом в костях [6]. Гормональная антиандрогенная терапия, приводя к остеопорозу, может способствовать этому разрушению кости и прогрессированию костных метастазов [7].

У больных РПЖ с костными метастазами увеличивается уровень маркеров костного образования и разрушения, и этот уровень в целом пропорционален распространенности поражения скелета [8]. Бисфосфонаты проявляют свое действие путем прямой и непрямой ингибции остеокластов. В процессе остеолиза остеокласты поглощают фиксированные на поверхности кости бисфосфонаты, что приводит к нарушению функции остеокластов и замедлению остеолиза. Кроме того, бисфосфонаты могут влиять на функцию остеокластов опосредовано путем изменения сигнала от остеобластов к остеокластам. Таким образом, бисфосфонаты замедляют резорбцию кости и могут приводить к быстрому снижению уровня маркеров костного разрушения, причем степень этого снижения коррелирует со степенью уменьшения боли [9].

РОЛЬ БИСФОСФОНАТОВ В ПРОФИЛАКТИКЕ И ЛЕЧЕНИИ ОСТЕОПОРОЗА ПРИ РПЖ

Гормональная терапия РПЖ, как правило, подразумевает достижение низких значений уровня тестостерона в крови. Многочисленные наблюдения показывают, что снижение уровня тестостерона негативно влияет на костную ткань. Так, в течение первых лет гормональной терапии минеральная плотность костной ткани (МПКТ) снижается на 3-5% в год. Этот вторичный остеопороз увеличивает риск перелома, преимущественно бедренной кости, в 12 раз [2, 10, 11].

В ряде исследований показано, что бисфосфонаты третьего поколения эффективны в лечении вторичного остеопороза, вызванного гормонотерапией. В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании с участием 106 больных РПЖ без отдаленных метастазов, получающих гормонотерапию, назначались 4 15-минутные инфузии 4 мг золедроновой кислоты с интервалом 3 мес. или плацебо [12]. У больных из группы золедроновой кислоты МПКТ в поясничном отделе позвоночника увеличилась на 5,6%, в то время как в контрольной группе этот показатель уменьшился на 2,2%. Различий между группами в частоте выраженных побочных эффектов не было, в том числе и по функции почек.

Менее частое введение золедроновой кислоты или назначение меньших доз препарата также может быть эффективно. Так, в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании золедроновой кислоты или плацебо у постменопаузальных женщин со снижением МПКТ введение этого бисфосфоната в дозе 4 мг 1 раз в год или 0,25-1 мг 1 раз в 3 мес. значительно увеличило МПКТ по сравнению с плацебо [13].

Эффективность памидроната в лечении вторичного остеопороза у больных РПЖ также была оценена и подтверждена в рандомизированных исследованиях. Так, однократная инфузия 90 мг памидроната приводила к увеличению МПКТ по сравнению с плацебо в небольшом двойном слепом рандомизированном перекрестном исследовании [14]. В другом, более крупном исследовании внутривенное введение 60 мг памидроната 1 раз в 3 мес. предотвращало снижение МПКТ, хотя и не увеличивало ее по сравнению с исходным уровнем [15].

РОЛЬ БИСФОСФОНАТОВ В ЛЕЧЕНИИ КОСТНЫХ БОЛЕЙ У БОЛЬНЫХ РПЖ

Исследования по изучению применения бисфосфонатов для лечения болей в костях, вызванных метастазами РПЖ, начали проводиться достаточно давно. В 1985 г. Adami с соавт [16] впервые сообщил о симптоматическом улучшении при лечении клодронатом у 16 из 17 больных РПЖ. В последующей работе этой группы авторов [17, 18] была подтверждена эффективность терапии клодронатом, которая начиналась с внутривенного введения 300 мг в течение 5-10 дней с последующим переходом на прием внутрь в дозе 1200 мг/сутки. Heidenreich с соавт. [19] опубликовал данные нерандомизированного проспективного исследования с участием 85 больных РПЖ. При внутривенном введении 300 мг клодроната в течение 8 дней с переходом на прием внутрь в дозе 1600 мг в день у 75% больных отмечено уменьшение боли в течение в среднем 9 нед. Это происходило параллельно с увеличением индекса Карновского в среднем с 45% до 70%. Среди побочных эффектов самым частым (у 18% больных) был гастроинтестинальный дискомфорт, что привело к прекращению приема клодроната у 6% больных.

Рандомизированные исследования, оценивающие анальгетические свойства клодроната у больных РПЖ, показывают несколько противоречивые результаты. Так, в шведском исследовании [20], включавшем 55 больных РПЖ, получавших плацебо или клодронат не было разницы в динамике болевого синдрома. В финском исследовании [21], сравнивающем терапию эстрамустином и клодронатом против эстрамустина и плацебо у 57 больных гормонорезистентным РПЖ, клодронат обеспечил уменьшение болей только на 10% по сравнению с плацебо. В последующей работе этой же группы авторов был получен более выраженный эффект при использовании большей дозы клодроната (3,2 г/день в течение месяца с переходом на 1,6 г/день) [22]. От анальгетиков отказалось 38% больных в группе клодроната по сравнению с 18% в контрольной.

Нерандомизированные исследования, использовавшие памидронат, также первоначально показали обнадеживающий эффект [23, 24]. Однако в совокупном анализе двух крупных рандомизированных двойных слепых плацебо-контроллируемых исследований, спонсированных фармацевтической компанией Novartis, использовавших одинаковую схему — внутривенные инфузии 90 мг памидроната каждые 3 нед. в течение 27 нед. или плацебо у 378 больных РПЖ с костными болями вследствие метастазов — не выявлено существенной разницы в группах плацебо и памидроната в динамике болей и частоте костных осложнений [25].

В небольшом нерандомизированном исследовании Heidenreich с соавт. [26] оценили эффективность ибандроната при симптоматическом РПЖ. Костные боль уменьшились у 92% больных, что сопровождалось улучшением общего состояния по шкале Карновского с 55% до 80%.

РОЛЬ БИСФОСФОНАТОВ В ПРОФИЛАКТИКЕ КОСТНЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ

Прогрессирование метастазов в костях скелета у больных РПЖ может приводить к ряду осложнений, приводящих к существенному снижению качества жизни. Эти осложнения включают развитие патологических переломов, компрессию спинного мозга, необходимость в выполнении стабилизирующих ортопедических операций, проведении паллиативной дистанционной лучевой терапии, либо в смене противоопухолевой терапии для лечения костных болей. Частота этих осложнений определяется как число осложнений в течение определенного промежутка времени, обычно 1 года.

Единственным исследованием III фазы, доказавшим эффективность золедроновой кислоты в предотвращении костных осложнений, было исследование Novartis 039 [27, 28]. В ходе исследования 643 больных РПЖ с костными метастазами и документированным прогрессированием на фоне гормональной терапии случайно распределись в две группы: в исследуемой группе проводилось стандартное лечение плюс золедроновая кислота (4 или 8 мг) в виде 15-мин. внутривенной инфузии 100 мл раствора каждые 3 нед. в течение 15 мес., в контрольной группе проводилось стандартное лечение плюс плацебо. Все больные получали 500 мг кальция и 400-500 МЕ витамина D ежедневно. Критерием эффективности была частота скелетных осложнений. После начала исследования доза 8 мг была снижена до 4 мг из-за риска почечных осложнений при введении золедроновой кислоты в этой дозировке.

Анализ результатов исследования после 15 мес. после его начала показал, что золедроновая кислота (4 мг) значительно превосходила плацебо по эффективности в отношении снижения костных осложнений. Так, в исследуемой группе число больных с >= 1 костным осложнением снизилась на 25% по сравнению с плацебо (с 33% до 44%; p = 0,021; рис. 1) [27], а число больных с патологическими переломами снизилось на 41% (с 13% до 22%; p = 0,015). Более того, число больных с костными осложнениями каждого типа было меньше в группе золедроновой кислоты. Введение золедроновой кислоты также продлило время до первого скелетного осложнения более, чем на 3 мес. (рис. 2; p = 0,011) [27]. Хотя интенсивность болей с течением времени увеличилась в обеих группах, в группе золедроновой кислоты костные боли были менее выражены.

Частота побочных эффектов золедроновой кислоты не превышала частоту побочных эффектов других азот-содержащих бисфосфонатов [29]. Несмотря на риск почечной недостаточности при использовании золедроновой кислоты, в исследовании не было различий между группами по частоте повышения креатинина. Единственными побочными эффектами, по частоте которых группы плацебо и золедроновой кислоты отличались, были слабость, анемия, миалгия и пирексия, относящиеся к гриппоподобному синдрому.

Результаты этого исследования стали основанием для одобрения Администрации по Лекарствам и Продуктам Питания (FDA) США в 2002 г. золедроновой кислоты (Zometa; Novartis Pharmaceuticals Corporation) для лечения больных РПЖ с костными метастазами, прогрессирующим на фоне гормонального лечения [30].

РОЛЬ БИСФОСФОНАТОВ В ПРЕДОТВРАЩЕНИИ КОСТНЫХ МЕТАСТАЗОВ РПЖ

Существует ряд наблюдений, позволяющих обосновать возможность профилактического использования бисфосфонатов для предотвращения развития и прогрессирования костных метастазов РПЖ. Так, в клеточных линиях РПЖ памидронат индуцирует гибель клеток рака, а золедроновая кислота ингибирует их рост [31]. Бисфосфонаты могут препятствовать адгезии опухолевых клеток к костному матриксу и снижать их инвазивный потенциал [32, 33]. Применение бисфосфонатов может снижать количество остеолитических метастазов у мышей с индуцированным РПЖ [34].

Единственным законченным клиническим исследованием влияния бисфосфонатов на выживаемость при гормоно-чувствительном РПЖ является протокол MRC PR05, который включал 311 больных РПЖ с метастазами в костях, получающих гормональною терапию. Эти больные были рандомизированы в группу приема 520 мг клодроната внутрь в течение 3 лет или плацебо [35]. В результате был выявлен тренд к увеличению выживаемости в группе клодроната (относительный риск 0,81; p = 0,14). В группе клодроната медиана выживаемости составила 36,8 мес. по сравнению с 28,4 мес. в группе плацебо. Анализ в подгруппах показал, что чем раньше начиналась терапия клодронатом, тем выше была вероятность увеличения выживаемости. Учитывая небольшие размеры исследования эти наблюдения диктуют необходимость проведения дальнейших исследований в этой области.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Бисфосфонаты доказали свою эффективность в профилактике и лечении остеопороза, купировании костных болей и предотвращении костных осложнений. В настоящее время золедроновая кислота входит в стандарты лечения распространенного РПЖ во многих экономически развитых странах. Высокая стоимость бисфосфонатов последнего поколения не позволяет широко использовать их преимущества, однако дополнительное изучение более дешевых бисфосфонатов может привести к обоснованию их эффективности у больных РПЖ.

ЛИТЕРАТУРА

• 1. Злокачественные новообразования в Беларуси 1996-2005 / С.М. Поляков, Л.Ф. Левин, Н.Г. Шебеко; под ред. А.А. Граковича, И.В. Залуцкого.- Мн.: БелЦМТ, 2006.- 194 с.
• 2. Gilbert S.M., McKiernan J.M. Epidemiology of male osteoporosis and prostate cancer // Curr. Opin. Urol.- 2005.- Vol. 15.- P. 23-27.
• 3. Hillner B.E., Ingle J.N., Berenson J.R., et al. American Society of Clinical Oncology guideline on the role of bisphosphonates in breast cancer // J. Clin. Oncol.- 2000.- Vol. 18.- P. 1378-1391.
• 4. body_article J-J. Dosing regimens and main adverse events of bisphosphonates // Semin. Oncol.- 2001.- Vol. 28 (suppl. 2).- P. 49-53.
• 5. Roodman G.D. Biology of osteoclast activation in cancer // J. Clin. Oncol.- 2001.- Vol. 19.- P. 3562-3571.
• 6. Berruti A., Dogliotti L., Tucci M., et al. Metabolic bone disease induced by prostate cancer: rationale for the use of bisphosphonates // J. Urol.- 2001.- Vol. 166.- P. 2023-2031.
• 7. Saharabudhe C., Maurer C., Hassett R., et al. Effect of androgen-ablation on bone resorption in men with prostate cancer [abstract 734] // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol.- 2001.- Vol. 20.- P. 184a.
• 8. Garnero P. Markers of bone turnover in prostate cancer // Cancer Treat. Rev.- 2001.- Vol. 3.- P. 187-192.
• 9. Garnero P., Buchs N., Zekri J., et al. Markers of bone turnover for the management of patients with bone metastases from prostate cancer // Br. J. Cancer.- 2000.- Vol. 4.- P. 858-864.
• 10. Carlin B.I., Andriole G. The natural history, skeletal complications, and management of bone metastases in patients with prostate carcinoma // Cancer.- 2000.- Vol. 88 (suppl.).- P. 2989-2994.
• 11. Ross R.W., Small E.J. Osteoporosis in men treated with androgen deprivation therapy for prostate cancer // J. Urol.- 2002.- Vol. 167.- P. 1952-1956.
• 12. Smith M.R., Eastham J., Gleason D.M., et al. Randomized controlled trial of zoledronic acid to prevent bone loss in men receiving androgen deprivation therapy for nonmetastatic prostate cancer// J. Urol.- 2003.- Vol. 170 (6 Pt. 1).- P. 2392-2393.
• 13. Reid I.R., Brown J.P., Burckhardt P., et al. Intravenous zoledronic acid in postmenopausal women with low mineral density // N. Engl. J. Med.- 2002.- Vol. 346.- P. 653-661.
• 14. Diamond T.H., Winters J., Smith A., et al. The antiosteoporotic efficacy of intravenous pamidronate in men with prostate carcinoma receiving combined androgen blockade, a double blind, randomized, placebo-controlled crossover study // Cancer.- 2001.- Vol. 92.- P. 1444-1450.
• 15. Smith M.R., McGovern F.J., Zietman A.L., et al. Pamidronate to prevent bone loss during androgen-deprivation therapy for prostate cancer // N. Engl. J. Med.- 2001.- Vol. 345.- P. 948-955.
• 16. Adami S., Salvangno G., Guarrera G., et al. Dichloromethylenediphosphonate in patients with prostatic carcinoma metastatic to the skeleton // J. Urol.- 1985.- Vol. 134.- P. 1152-1154.
• 17. Adami S., Mian M. Clodronate therapy of metastatic bone disease in patients with prostatic carcinoma // Cancer Res.- 1989.- Vol. 116.- P. 67-72.
• 18. Adami S. Bisphosphonates in prostate carcinoma // Cancer.- 1997.- Vol. 80 (suppl.).- P. 1674-1679.
• 19. Heidenreich A., Hofmann R., Engelmann U.H. The use of bisphosphonate for the palliative treatment of painful bone metastasis due to hormone refractory prostate cancer // J. Urol.- 2001.- Vol. 165.- P. 136-140.
• 20. Strang P., Nilsson S., Brandstedt S., et al. The analgesic efficacy of clodronate compared with placebo in patients with painful bone metastases from prostatic cancer // Anticancer Res.- 1997.- Vol. 17.- P. 4717-4721.
• 21. Kylmala T., Taubr T., Tammela T.L., et al. Concomitant i.v. and oral clodronate in the relief of bone pain ± a double-blind, placebo controlled study in patients with prostate cancer // Br. J. Cancer.- 1997.- Vol. 76.- P. 939-942.
• 22. Elomaa I., Kylmala T., Tammela T., et al. Effect of oral clodronate on bone pain. A controlled study in patients with metastic prostatic cancer // Int. Urol. Nephrol.- 1992.- Vol. 24.- P. 159-166.
• 23. Coleman R.E., Purohit O.P., Vinholes J.J., et al. High-dose pamidronate: clinical and biochemical effects in metastatic bone disease // Cancer.- 1997.- Vol. 80 (suppl.).- P. 1652-1660.
• 24. Lipton A., Glover D., Harvey H., et al. Pamidronate in the treatment of bone metastases: results of 2 dose-ranging trials in patients with breast or prostate cancer // Ann. Oncol.- 1994.- Vol. 5 (suppl. 7).- P. S31- S35.
• 25. Small E.J., Smith M.R., Seaman J.J., Petrone S., Kowalski M.O. Сombined analysis of two multicenter, randomized, placebo-controlled studies of pamidronate disodium for the palliation of bone pain in men with metastatic prostate cancer // J. Clin. Oncol.- 2003.- Vol. 21.- P. 4277-4284.
• 26. Heidenreich A., von Knobloch R., Elert A., Hofmann R. Ibandronate in the treatment of prostate cancer associated painful osseous metastases // Prostate Cancer Prostatic Dis.- 2002.- Vol. 5.- P. 1-5.
• 27. Saad F., Gleason D.M., Murray R., et al. A randomized, placebo-controlled trial of zoledronic acid in patients with hormonerefractory metastatic prostate carcinoma // J. Natl. Cancer Inst.- 2002.- Vol. 94.- P. 1458-1468.
• 28. Saad F., Gleason D.M., Murray R., et al. Long-term efficacy of zoledronic acid for the prevention of skeletal complications in patients with metastatic hormonerefractory prostate cancer // J. Natl. Cancer Inst.- 2004.- Vol. 96.- P. 879-882.
• 29. Zojer N., Keck A.V., Pecherstorfer M. Comparative tolerability of drug therapies for hypercalcaemia of malignancy // Drug Saf.- 1999.- Vol. 21.- P. 389-406.
• 30. US Food and Drug Administration. Zometa (zoledronic acid for injection): for intravenous infusion. http://www.fda.gov/cder/foi/label/2002/21386lbl.pdf
• 31. Lee M.V., Fong E.M., Singer F.R., Guenette R.S. Bisphosphonate treatment inhibits the growth of prostate cancer cells // Cancer Res.- 2001.- Vol. 61.- P. 2602-2608.
• 32. Clezardin P., Gligorov J., Delmas P. Mechanisms of action of bisphosphonates on tumor cells and prospects for use in treatment of malignant osteolysis // Joint Bone Spine.- 2000.- Vol. 67.- P. 22-29.
• 33. Boissier S., Magnetto S., Frappart L., et al. Bisphosphonates inhibit prostate and breast carcinoma cell adhesion to unmineralized and mineralized bone extracellular matrices // Cancer Res.- 1997.- Vol. 57.- P. 3890-3894.
• 34. Futakuchi M., Hikosaka A., Ogawa K., et al. A prostate cancer bone invasion model showing osteolytic and osteoblastic reactions and effects of bisphosphonates on invasion [abstract 5258] // Proc. Am. Assoc. Cancer Res.- 2002.- Vol. 43.- P. 1061.
• 35. Dearnaley D.P., Sydes M.R., Mason M.D., et al. A double-blind, placebo-controlled, randomized trial of oral sodium clodronate for metastatic prostate cancer (MRC PR05 Trial) // J. Natl. Cancer Inst.- 2003.- Vol. 95.- P. 1300-1311.

Рисунок 1.

Рисунок 2.

www.uroweb.ru

Бисфосфонаты в системе паллиативного лечения костных метастазов

Материалы медицинских конференций

Главная / Материалы медицинских конференций / 2003 / VΙΙ Российская онкологическая конференция

Р.В. Орлова, Н.В. Тюкавина. НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова, Санкт-Петербург

Костная ткань является разновидностью соединительной ткани, которая вместе с хрящевой образует скелетную систему и характеризуется динамичностью и постоянной перестройкой, не являясь «мертвой», как было принято считать раньше. На протяжении всей жизни скелет подвергается ремоделированию. Этот процесс представляет собой упорядоченный цикл событий, в котором фаза костной резорбции предшествует фазе костеобразования, и подразумевает наличие дискретных клеточных и метаболических явлений в пространстве и, следовательно, во времени (Frost, 1973; Parfitt, 1983). Коротко рассмотрим основные механизмы.

 

Резорбция. Стимулированные клетки, отвечающие за целостность кости, (предшественники остеобластов) продуцируют факторы, связывающиеся с рецепторами остеокластов, что приводит к размножению остеокластов и их активации. Остеокласты разрушают минеральный скелет кости, приводя к возникновению эрозивного дефекта.

Инверсия. Moнонуклеарные клетки подготавливают поверхность кости для “работы” новых остеобластов, восстанавливающих структуру кости.

Восстановление. Остеобласты синтезируют органический матрикс кости для восстановления повреждения.

Состояние покоя. Поверхность кости покрыта “распластанными” покровными клетками. Период состояния покоя сменяется периодом незначительной клеточной активности до тех пор, пока не начнется новый цикл ремоделирования (Mundy, 1999).

Злокачественные опухоли нередко сопровождаются поражением костей. В основе патогенеза костной резорбции при опухолях лежит нарушение нормального костеобразования. Опухолевые клетки продуцируют вещества, стимулирующие как остеокласты, так и остеобласты, основным из которых является PTHrP (белок, ассоциированный с паратиреоидным гормоном). Этот белок способен прямо или косвенно стимулировать остеокласты к деградации кости и высвобождению факторов роста, включая ИЛ-6, трансформирующий фактор роста (TGF-β), и других, стимулирующих рост опухолевых клеток, одновременно поддерживающих цикл резорбции кости и аномальный рост кости (Goltzman, 1997; Mundy, 1997; Boyce с соавт., 1999).

 

Чаше всего в кости метастазируют раки молочной железы (Lipton A., 2003) и простаты (Eaton C.L., 2003), что может отражать как высокую частоту этой патологии, так и длительность течения этих заболеваний (Yoneda T., 1995). Вероятно, существуют и другие причины такой предрасположенности опухолей определенной локализации к метастазированию в кости (Mundy G.R., 2002). Из других опухолей, часто метастазирующих в кости, следует отметить рак почки (Jung S.T. с соавт., 2003), рак щитовидной железы, рак легкого и множественную миелому.

 

Основные клинические проявления костных метастазов характеризуются тетрадой симптомов: боль, патологические переломы, компрессия спинного мозга и гиперкальциемия, что в значительной степени определяет тяжесть состояния больного, а в ряде случаев является причиной смерти. Раннее выявление и лечение метастазов в костях обеспечивает максимальное повышение качества жизни пациента и его функциональную активность.

 

Современный подход к противоопухолевому лечению метастазов в костях отличается мультидисциплинарностью, которая включает в себя системную противоопухолевую терапию (химиотерапию, гормональную терапию), облучение и паллиативные хирургические методы лечения (Mohla S. с соавт., 2003).

 

Однако установление основных этапов патогенеза костных метастазов послужило основанием для создания препаратов, обладающих способностью оказывать влияние не столько на метаболизм самой опухоли, сколько на костный обмен, нарушенный опухолевым процессом (Beghe, Luzzani, 1993). Подобными свойствами обладают бисфосфонаты. Они явились первыми специфическими средствами для лечения метастазов в кости, представляя собой стабильные аналоги природных неорганических фосфатов.

 

Механизм их действия сложен и до конца не ясен. С одной стороны, бисфосфонаты проникают в костную ткань, концентрируются вокруг остеокластов, создавая при этом высокую концентрацию в лакунах резорбции, захватываются остеокластами, где они нарушают формирование цитоскелета, необходимого для прикрепления остеокласта к костной ткани со снижением секреции лизосомальных ферментов (Sato с соавт., 1991; Zimolo с соавт., 1995; Fleisch, 1997; Rogers с соавт., 1997).

 

Другой эффект бисфосфонатов заключается в апоптозе остеокластов, что подтверждается появлением особых изменений в клетке и структуре ядра (Hughes с соавт., 1995). Одновременно отмечается потеря клетками-предшественниками остеокластов способности дифференцировки и созревания, что приводит к уменьшению числа остеокластов. Кроме того, бисфосфонаты действуют на остеобласты и макрофаги в зоне костной резорбции, ингибируя синтез остеокласт-стимулирующих факторов (Shipman с соавт., 1997).

 

Как показали последние исследования, бисфосфонаты не только снижают потерю костной ткани, но и уменьшают объем опухолевых масс (Clark с соавт., 1991; Diel с соавт., 1997; Vinholes с соавт., 1997). Вероятно, это происходит за счет блокирования функции остеокластов, что ведет к разрыву порочного круга и прекращению подпитки опухолевых клеток факторами роста и цитокинами, вырабатываемыми костной тканью. Но это может также быть результатом прямого действия бисфосфонатов (или возможно токсических продуктов остеокластов) на опухолевые клетки (Mundy, 1999). Поднимался в литературе и вопрос о возможном влиянии бисфосфонатов на висцеральные метастазы, но подтверждения этому получено не было (Michigami T. с соавт., 2002).

 

Все бисфосфонаты являются производными пирофосфата, однако в отличие от него, характеризуются наличием Р-С-Р структуры (рис. 1), которая обеспечивает их активность и связывание с костным матриксом, а также боковой цепи, определяющей их антирезорбционную активность, побочные эффекты и механизм действия (Fleish, 1995).

 

 

пирофосфат клодронат памидронат 

 

 

 

ибандронат  золедронат 

 

 

Антирезорбционная активность бисфосфонатов, указанная в табл. 2, определялась in vitro. Однако в клинических исследованиях эти данные не подтверждаются. Так Diel с соавт. представили результаты рандомизированного исследования трех групп больных с метастатическим поражением скелета при раке молочной железы. Пациенты первой группы получали 60 мг памидроната, второй группы – 900 мг клодроната в/в каждые 3 недели, третьей группы – клодронат 2400 мг в сутки, внутрь. Курс лечения составил 18 мес. Снижение болевого синдрома в костях наблюдалось у 30% больных в I группе; у 25% во второй и у 15% в третьей. Вертебральные переломы наблюдались у 13%, 12% и 20% пациентов соответственно. Таким образом, в клинических исследованиях отмечены различия в эффективности некоторых бисфосфонатов, но они не так существенны, как при исследованиях in vitro.

 

Бисфосфонаты не являются альтернативой противоопухолевому лечению и применяются независимо от него. Однако, по сравнению с другими препаратами, оказывающими влияние на костную резорбцию, они обладают рядом преимуществ (высокая эффективность, низкая токсичность, наличие пероральной формы). Это делает их препаратами выбора при наличии костных метастазов (Taube с соавт., 1993; Kanis с соавт., 1994), так как бисфосфонаты, обладая уникальной способностью ингибировать костную резорбцию при метастазах солидных опухолей, оказывают лечебное и профилактическое действие при гиперкальциемии, болевом синдроме, существенно снижают риск развития патологических деформаций и переломов. Таким образом, несмотря на различную антирезорбционную активность in vitro, использование любого из представителей группы бисфосфонатов при костных метастазах обеспечивает снижение риска патологических переломов, уменьшение выраженности болевого синдрома, нормализацию уровня кальция крови.

 

Бисфосфонаты хорошо переносятся большинством пациентов. Самыми частыми нежелательными явлениями являются гриппоподобные симптомы (лихорадка, артралгии, миалгии и боли в костях), повышенная утомляемость, желудочно-кишечные реакции, слабость, одышка и отеки. Эти симптомы обычно слабо выражены, быстро купируются и не требуют медикаментозного лечения.

 

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении бисфосфонатов и аминогликозидов, поскольку оба препарата могут оказывать аддитивное влияние на концентрацию кальция в сыворотке крови, в результате чего уровень кальция в сыворотке может оставаться сниженным более длительно, чем это требуется.

 

Бисфосфонаты практически не метаболизируются в организме: 40-50% введенного препарата экскретируется с мочой в течение 48 ч. Остаток абсорбируется костной тканью и в последующем медленно элиминируется почками.

 

Рассмотрим подробнее основных представителей бисфосфонатов, наиболее часто используемых в повседневной практике.

 

Представителем первой генерации является клодронат (Бонефос) (рис. 1). Препарат зарегистрирован в Российской Федерации 20.07.1993 г., производится в виде пероральной (в капсулах) и внутривенной (ампулах) лекарственных формах. Следует отметить, что это единственный препарат для пероральной терапии, который в настоящее время зарегистрирован в России. Недостатком является плохая абсорбция из желудочно-кишечного тракта. Не более 1-5% от введенной пероральной дозы клодроната попадает в кровяное русло. Основная проблема – это взаимодействие с препаратами или продуктами с высоким содержанием кальция (антациды) или другими двухвалентными ионами металлов. Эти вещества, связываясь с клодронатом в желудочно-кишечном тракте, значительно снижают его эффективность, в ряде случаев даже нейтрализуя его. Поэтому при назначении пероральной формы следует рекомендовать прием клодроната за 1 ч до приема пищи, напитков или любых других препаратов. Часто сообщается о желудочно-кишечных осложнениях (дискомфорт, боли в области желудка, диарея, запоры) при приеме препарата внутрь в дозе 1600 мг в сутки. Однако в контролируемых исследованиях частота этих побочных эффектов оказалась такой же, как и в группе больных плацебо (Lahtinen с соавт., 1992).

 

Клодронат назначают в дозах от 300 до 1500 мг/сут. в течение 1-10 дней. Этот бисфосфонат был изучен в плацебо-контролируемом исследовании для оценки эффективности в отношении индуцированной опухолью гиперкальциемии: назначение клодроната привело к снижению уровня кальция в крови у 17 из 21 больного, в то время как в группе плацебо это удалось сделать только у 4 из 19 (Rostein с соавт., 1992). Повторяющиеся ежедневные инфузии 300 мг переносятся хорошо и позволяют добиться нормализации уровня кальция у 80-90% пациентов (Paterson с соавт., 1983; Bonjour с соавт., 1988). O’Rourke с соавт. (1993) показали, что однократная инфузия 1500 мг клодроната по своей эффективности не уступает инфузии этого же препарата в дозе 300 мг/сут. в течение 5 дней. Клодронат необходимо вводить медленно (в течение не менее 2-3 ч), так как быстрая инфузия сопровождается внутрисосудистым связыванием кальция, что сопряжено с образованием нефротоксических комплексов и может привести к развитию острой почечной недостаточности.

 

Памидронат (Аредиа) — представитель второго поколения бисфосфонатов, содержащий в своей молекуле один атом азота (рис. 1). Присутствие атома азота в боковой цепи объясняет уникальный механизм действия, связанный со способностью ингибировать процесс модификации белков в остеокластах, что приводит к их апоптозу (Luckman с соавт., 1998). Бисфосфонаты, не содержащие азот, такие как клодронат, являются менее мощными ингибиторами остеокласт-опосредованной костной резорбции, так как имеют несколько иной механизм действия. Памидронат является эффективным средством терапии больных множественной миеломой и раком молочной железы с метастазами в кости, т.е. опухолями, характеризующимися развитием, прежде всего, остеолитических метастазов.

 

Памидронат рекомендуется применять в дозе 60-90 мг внутривенно в виде 4-часовой инфузии с интервалом в 3 недели. Многочисленные исследования показали, что доза в 90 мг позволяет достичь нормокальциемии более чем у 90% пациентов. Несмотря на подтвержденный дозозависимый эффект памидроната, высокие дозы его практически не используются из-за побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта.

 

Эффективность лечения зависит от ряда факторов. Оказывается, что циркулирующий в крови PTHrP влияет на величину ответа бисфосфонатов, так как стимулирует почечную тубулярную реабсорбцию кальция. Вот почему больные с повышенным уровнем PTHrP отвечали на введение памидроната в меньшей степени, чем пациенты, у которых этот белок не был обнаружен (Coleman R.E. с соавт., 1997). Последние рандомизированные исследования показали некоторые преимущества памидроната перед клодронатом у больных с индуцированной опухолью гиперкальциемией, прежде всего в продолжительности нормокальциемии, так как средняя продолжительность эффекта клодроната составила 14 дней в сравнении с 28 днями для памидроната (Purohit с соавт., 1995). Показана возможность использования бисфосфонатов с целью предупреждения осложнений костного метастазирования. Результаты исследований с клодронатом и памидронатом выявили достоверное снижение частоты проявлений осложнений при пролонгированном применении памидроната и клодроната (табл. 3).

 

Бондронат (Ибандронат) является одним из представителей третьего поколения и относится к азотсодержащим бисфосфонатам (рис. 1). Применяется в дозе 2-4 мг в сутки в виде 15-минутных внутривенных инфузий 1 раз в 4 недели. В дозах, превышающих терапевтические, ибандронат, в отличие от памидроната, не вызывает нарушения минерализации костной ткани и не приводит к увеличению частоты побочных эффектов. Кроме того, препарат не обладает нефротоксичностью и не вызывает местных побочных эффектов в месте инфузии, что свойственно бисфосфонатам первого и второго поколений. Он показан для лечения гиперкальциемии у больных со злокачественными образованиями с повышенным уровнем PTHrP. При мета-анализе нескольких рандомизированных исследований было показано, что применение ибандроната вызвало статистически значимое снижение скелетных осложнений в среднем на 30% (Pavlis, Stokeler., 2002).

 

Золедронат (Зомета) – гетероциклический бисфосфонат третьего поколения, содержащий в имидазольном кольце боковой цепочки два атома азота, расположенных в противоположных позициях (рис. 1). Особенность молекулярного строения определяет более высокий потенциал золедроновой кислоты. В исследованиях in vitro и in vivo установлена способность препарата ингибировать рост клеток эндотелия, с чем связывают возможный антиангиогенный эффект (Boisser с соавт., 2000; Senaratue с соавт., 2000).

 

Рекомендуемая доза золедроната составляет 4 мг; эту дозу инфузируют в течение 15 мин. один раз в 3-4 недели. В период терапии пациентам следует назначать кальций (500 мг) и Витами D (400 МЕ). Кальций назначают для предотвращения транзиторной гипокальциемии и повышения уровня паратиреоидного гормона, являющегося следствием гипокальциемии.

 

Золедронат был зарегистрирован на основании результатов трех крупных клинических исследований III фазы у пациентов со следующими распространенными злокачественными новообразованиями: миеломная болезнь, рак молочной железы, рак предстательной железы, немелкоклеточный рак легкого и другие солидные опухоли. У больных раком молочной железы и у пациентов с миеломной болезнью эффективность золедроната и памидроната с точки зрения снижения частоты костных осложнений была сходной, но пациенты, которые получали золедронат, значимо реже нуждались в лучевой терапии костей. Кроме того, дополнительная 12-месячная фаза клинического исследования показала, что среди больных раком молочной железы риск развития костных осложнений был на 18% ниже при лечении золедронатом, чем при лечении памидронатом (Rosen с соавт., 2001, 2002).

 

У больных раком предстательной железы с костными метастазами золедронат значимо эффективнее, чем плацебо, снижал частоту костных осложнений, особенно патологических переломов. Кроме того, в группе, получавшей 4 мг золедроната, по сравнению с группой плацебо, была значимо ниже суммарная частота лучевой терапии на область метастазов в кости и хирургического вмешательства на кости, в том числе по поводу сдавления спинного мозга, а также необходимости изменения проводимой противоопухолевой терапии вследствие болей в костях. Это исследование стало первым рандомизированным клиническим исследованием, где бисфосфонат существенно снизил частоту костных осложнений у больных метастазирующим раком предстательной железы, который характеризуется остеобластными метастазами. Следует, отметить, что золедронат не влиял на такие показатели как прогрессирование костных метастазов, время до прогрессирования рака и выживаемость (Saad с соавт., 2002).

 

В заключение можно сказать, что бисфосфонаты являются эффективным и обязательным средством паллиативного лечения больных с костными метастазами, позволяющим значительно улучшить качество жизни этих больных.

 

www.mosmedclinic.ru