Билирубин повышен в два раза: Повышенный билирубин у мужчин

Повышенный билирубин у мужчин

Билирубин – это желчный пигмент, который образуется при распаде гемоглобина и других белков, содержащих железо (цитохромов, миоглобина), в основном, в селезенке, лимфатических узлах, печени и костном мозге. Обычно производится порядка 250-350 мг билирубина ежедневно¹. В организме билирубин существует в двух фракциях – связанный (конъюгированный) биллирубин и свободный (неконъюгированный) биллирубин. Вместе они составляют общий билирубин.

Свободную фракцию биллирубина еще называют непрямой. Из селезенки, костного мозга и лимфатических узлов билирубин попадает с током крови в печень. Билирубин плохо растворим в воде, поэтому по крови билирубин транспортируется в связанном с альбумином виде. Повышение именно этой непрямой фракции билирубина, которое может возникнуть при различных заболеваниях, является опасным для организма, так как он способен проникать через гематоэнцефалический барьер в ткани головного мозга, вызывать поражение нервной системы (энцефалопатию), которая может проявляться нарушением сознания, синдромом гипервозбудимости, судорожным синдромом, синдром угнетения, задержкой в психомоторном развитии

4. В печени билирубин связывается с глюкуроновой кислотой, на данном этапе такое соединение называют прямым билирубином – это и есть вторая фракция билирубина, которая также может определяться с помощью биохимического исследования. В таком виде билирубин становится водорастворимым и выделяется в желчь, а с током желчи — в кишечник, где данное соединение под влиянием бактериальной флоры кишечника превращается в уробилиноген и выводится из организма с калом. Часть желчных кислот всасывается обратно в кровь¹.

Для новорожденных детей референсный интервал содержания билирубина в крови значительно отличается. У новорожденных может иметь место так называемая физиологическая желтуха новорожденных. Ее появление связано с повышенным разрушением эритроцитов и незрелостью ферментных систем после рождения. Принято считать, что данное состояние чаще встречается у недоношенных детей. Как правило, физиологическая желтуха новорожденных не представляет угрозы для ребенка и купируется на 14-21 день.

Уровень билирубина у детей при физиологической желтухе увеличивается к 3-му дню и резко снижается к 5-му дню³:

3-5 сутки 88,5– 102,6 мкмоль/л

7—145 сутки 34,2 мкмоль/л

Повышение уровня билирубина в крови называется гипербилирубинемией. Желтуха как ее основное проявление обычно возникает в тех случаях, когда концентрация общего билирубина достигает 40-70 мкмоль/л, и связана с накоплением пигмента в кожных покровах и слизистых ⁵.

К появлению желтухи могут привести различные заболевания, которые разделены на 3 группы, в зависимости от того, на каком этапе метаболизма билирубина возникло нарушение:

Диагностика повышенного билирубина — какие показатели исследовать

Для определения уровня билирубина на анализ берут венозную кровь ². Достаточно 5 мл крови, собранной натощак. Желательно перед тестом воздержаться от приема пищи в течении 8 часов, не есть жирного, жареного, не употреблять алкоголь.
Если по результатам анализа обнаружена гипербилирубинемия за счет любой фракции, то проводится углубленное обследование для выявления причин.

Дополнительно могут быть назначены:

• общий анализ крови (для исключения анемию), общий белок(оценка белоксинтезирующей функции печени),
• анализ мочи, в том числе на желчные пигменты,
• биохимические тесты для определения уровня печеночных ферментов: АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы, ГГТП,
• липидограмма,
• ультразвуковое исследование печени и других органов брюшной полости,
• может понадобиться проведение МРТ и других исследований.

 

Если определяется гипербилирубинемия, а при комплексном обследовании обнаружены признаки того или иного заболевания, то врач составляет схему лечения с учетом причин и клинических проявлений болезни.

В зависимости от причин повышения билирубина могут применяться противовирусные препараты или может быть проведено оперативное лечение и т. д. При лечении заболеваний печени, в том числе хронических гепатитов, циррозе и некоторых соматических заболеваниях могут применяться препараты эссенциальных фосфолипидов, которые помогают восстанавливать клетки печени⁷.
Появление желтухи требует обращения к врачу при первой же возможности. Ранняя диагностика заболевания является залогом его успешного лечения и предотвращения развития осложнений.

Дата публикации материала: 17 ноября 2020 года

MAT-RU-2003445-1.00-11/2020

Билирубин и его фракции (общий, прямой, непрямой)

Анализ, в ходе которого определяется содержание в крови желчных пигментов и их фракций. Они являются метаболитами распада гемоглобина, и их уровень повышается при усиленном разрушении эритроцитов, нарушении функции печени и желчевыводящих путей.

Результаты исследований выдаются с бесплатным комментарием врача.

Метод исследования

Колориметрический фотометрический метод.

Диапазон определения

• Билирубин общий: 2,5 ‑ 550 мкмоль/л.
• Билирубин прямой: 1,5 — 291 мкмоль/л.

Единицы измерения

Мкмоль/л (микромоль на литр).

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Венозную, капиллярную кровь.

Как правильно подготовиться к исследованию?

• Не принимать пищу в течение 12 часов до исследования.
• Исключить физическое и эмоциональное перенапряжение за 30 минут до исследования.
• Не курить в течение 30 минут до исследования.

Общая информация об исследовании

Билирубин – желтый пигмент, который является компонентом желчи и образуется в селезенке и костном мозге при распаде эритроцитов. В норме эритроциты разрушаются через 110-120 дней после выхода из костного мозга. При этом из погибших клеток высвобождается металлопротеин гемоглобин, состоящий из железосодержащей части – гема и белкового компонента – глобина. От гема отщепляется железо, которое повторно используется в качестве необходимого компонента ферментов и других белковых структур, а гемовые белки превращаются в билирубин. Непрямой (неконъюгированный) билирубин с помощью альбуминов доставляется кровью в печень, где благодаря ферменту глюкуронилтрансферазе соединяется с глюкуроновой кислотой и образует прямой (конъюгированный) билирубин. Процесс превращения водонерастворимого билирубина в водорастворимый называется конъюгацией. Связанная фракция пигмента практически не поступает в кровь и в норме экскретируется с желчью. Билирубин в просвете кишечника под действием бактерий кишечника метаболизируется и выводится с калом, придавая ему темную окраску.

Прямой билирубин назван так в связи с методикой лабораторного исследования. Данный водорастворимый пигмент непосредственно взаимодействует с реактивами (диазореактивом Эрлиха), добавленными в пробу крови. Неконъюгированный (непрямой, свободный) билирубин нерастворим в воде, и для его определения необходимы дополнительные реактивы.

В норме за сутки в человеческом организме вырабатывается 250-350 мг билирубина. Выработка более 30-35 мкмоль/л проявляется желтушностью кожных покровов и склер.

По механизму развития желтухи и преобладанию фракций билирубина в крови выделяют надпеченочную (гемолитическую), печеночную (паренхиматозную) или подпеченочную (механическую, обтурационную) желтуху.

При повышенном разрушении эритроцитов (гемолизе) или нарушенном захвате печенью желчного пигмента увеличивается содержание билирубина за счет неконъюгированной фракции без повышения уровня связанного пигмента (надпеченочная желтуха). Данная клиническая ситуация наблюдается при некоторых врождённых состояниях, связанных с нарушением конъюгации билирубина, например при синдроме Жильбера.

При наличии преграды на пути выхода желчи в двенадцатиперстную кишку или нарушениях желчевыделения в крови повышается прямой билирубин, что нередко является признаком обтурационной (механической) желтухи. При обструкции желчевыводящих путей прямой билирубин попадает в кровь, а затем и в мочу. Он является единственной фракцией билирубина, способной выделяться почками и окрашивать мочу в темный цвет.

Увеличение билирубина за счет прямой и непрямой фракции указывает на заболевание печени с нарушением захвата и выделения желчных пигментов.

Повышение непрямого билирубина нередко наблюдается у новорождённых в первые 3 дня жизни. Физиологическая желтуха связана с повышенным распадом эритроцитов с фетальным гемоглобином и недостаточной зрелостью ферментных систем печени. При затянувшейся желтухе у новорождённых необходимо исключать гемолитическую болезнь и врождённую патологию печени и желчевыводящих путей. При конфликте групп крови матери и ребенка возникает повышенный распад эритроцитов малыша, что приводит к повышению непрямого билирубина. Неконъюгированный билирубин обладает токсическим действием на клетки нервной системы и может привести к повреждению головного мозга новорождённого. Гемолитическая болезнь новорождённых требует немедленного лечения.

У 1 из 10 тысяч младенцев выявляется атрезия желчевыводящих путей. Данная угрожающая жизни ребенка патология сопровождается повышением билирубина за счет прямой фракции и требует срочного хирургического вмешательства и в некоторых случаях трансплантации печени. У новорождённых также существует вероятность наличия гепатита с повышением как прямого, так и непрямого билирубина.

Изменения уровня фракций билирубина в крови с учетом клинической картины позволяют оценить возможные причины желтухи и определиться с дальнейшей тактикой обследования и лечения.

Для чего используется исследование?

• Для дифференциальной диагностики состояний, сопровождающихся желтушностью кожных покровов и склер.
• Для оценки степени гипербилирубинемии.
• Для дифференциальной диагностики желтух новорождённых и выявления риска развития билирубиновой энцефалопатии.
• Для диагностики гемолитической анемии.
• Для исследования функционального состояния печени.
• Для диагностики нарушений оттока желчи.
• Для наблюдения за пациентом, принимающим препараты с гепатотоксическими и/или гемолитическими свойствами.
• Для динамического наблюдения за пациентами с гемолитической анемией или патологией печени и желчевыводящих путей.

Когда назначается анализ?

• При клинических признаках патологии печени и желчевыводящих путей (желтуха, потемнение мочи, обесцвечивание стула, зуд кожных покровов, тяжесть и боли в правом подреберье).
• При обследовании новорождённых с выраженной и затянувшейся желтухой.
• При подозрении на гемолитическую анемию.
• При обследовании пациентов, регулярно употребляющих алкоголь.
• При использовании лекарственных препаратов с вероятным гепатотоксическим и/или гемолитическим побочным действием.
• При инфицировании вирусами гепатитов.
• При наличии хронических заболеваний печени (цирроз, гепатит, холецистит, желчнокаменная болезнь).
• При комплексном профилактическом обследовании пациента.

Что означают результаты?

Референсные значения

• Общий билирубин

Возраст	Референсные значения
Меньше 1 дня	24 — 149 мкмоль/л
1-3 дня	58 — 197 мкмоль/л
3-6 дней	26 — 205 мкмоль/л
Больше 6 дней

• Прямой билирубин: ≤ 5 мкмоль/л.
• Непрямой билирубин – расчетный показатель.

Причины повышения уровня общего билирубина

1. Преимущественно за счет непрямого билирубина (непрямая гипербилирубинемия, связанная с избыточным гемолизом или нарушением захвата и связывания свободного билирубина печенью)

• Аутоиммунный гемолиз.
• Гемолитическая анемия.
• Пернициозная анемия.
• Серповидно-клеточная анемия.
• Врождённый микросфероцитоз.
• Талассемия.
• Эмбриональный тип кроветворения.
• Синдром Жильбера.
• Синдром Криглера – Найяра.
• Постгемотрансфузионная реакция.
• Переливание несовместимых групп крови.
• Малярия.
• Инфаркт миокарда.
• Сепсис.
• Геморрагический инфаркт легкого.
• Кровоизлияние в ткани.

2. Преимущественно за счет прямого билирубина (прямая гипербилирубинемия, связанная с билиарной обструкцией или нарушением выделения связанного билирубина печенью)

• Холедохолитиаз.
• Желчнокаменная болезнь.
• Вирусный гепатит.
• Склерозирующий холангит.
• Билиарный цирроз печени.
• Рак головки поджелудочной железы.
• Синдром Дабина – Джонсона.
• Синдром Ротора.
• Атрезия желчевыводящих путей.
• Алкогольная болезнь печени.
• Беременность.

3. За счет прямого и непрямого билирубина (паренхиматозная желтуха с нарушением захвата билирубина и выделения желчи)

• Вирусный гепатит.
• Алкогольная болезнь печени.
• Цирроз.
• Инфекционный мононуклеоз.
• Токсический гепатит.
• Эхинококкоз печени.
• Абсцессы печени.
• Метастазы или массивные опухоли печени.

Что может влиять на результат?

• Внутривенное введение контрастного препарата за 24 часа до исследования искажает результат.
• Длительное голодание, интенсивные физические нагрузки способствуют повышению уровня билирубина.
• Никотиновая кислота и атазанавир увеличивают содержание непрямого билирубина.
• Лекарственные препараты, повышающие уровень общего билирубина: аллопуринол, анаболические стероиды, противомалярийные препараты, аскорбиновая кислота, азатиоприн, хлорпропамид, холинергические препараты, кодеин, декстран, диуретики, эпинефрин, изопротеренол, леводопа, ингибиторы моноаминооксигеназы, меперидин, метилдопа, метотрексат, морфин, пероральные контрацептивы, феназопиридин, фенотиазиды, хинидин, рифампин, стрептомицин, теофиллин, тирозин, витамин А.
• Лекарственные препараты, снижающие общий билирубин: амикацин, барбитураты, вальпроевая кислота, кофеин, хлорин, цитрат, кортикостероиды, этанол, пенициллин, протеин, противосудорожные, салицилаты, сульфаниламиды, урсодиол, мочевина.

Какие анализы показывают рак печени

О заболевании

Как правило, предшественниками рака печени являются хронические заболевания органа:

• Гепатиты;
• Цирроз;
• Гепатозы;
• Инвазии паразитарного характера.

Перечисленные предраковые заболевания способствуют патологическим изменениям в печени:

• Повышенный билирубин;
• Повышенный печеночный трансаминаз;
• Проявление «знаковых» симптомов, например, хроническая слабость, утомляемость, тяжесть в локализации печени, желтуха, т.д.

Людям группы риска важно периодически проходить диспансерные осмотры, сдавать соответствующие анализы, участвовать в диагностических мероприятиях с целью раннего обнаружения злокачественной опухоли.

Надо знать, что начальная стадия рака печени часто протекают бессимптомно или просто незаметны на фоне заболеваний предраковых.

Уже на 2-3 стадии обнаруживаются симптомы:

• Стремительная потеря веса;
• Тяжесть в зоне правого подреберья и болевой синдром;
• Увеличенный размер печени;
• Желтуха;
• Асцит.

Кроме этого, биохимические анализы показывают резкое нарастание печеночных ферментов и билирубина.

Онкомаркеры

Онкомаркерами называют уникальные химические вещества, обнаруживающиеся у пациентов с раковыми опухолями в крови и моче. Когда-то именно онкомаркеры считались основным средством ранней диагностики раковых заболеваний, но сейчас стало ясно, что это не так.

Практический опыт применения онкомаркеров показал, что их наличие и повышение может быть результатом не рака, а других патологий. И наоборот, они показывали результат отрицательный в случаях диагностирования онкологии.

Сегодня онкомаркеры используют при первичном обследовании. В большинстве же случаев подобный анализ второстепенен, это диагностика дополнительная, помогающая впоследствии контролировать лечение, прогнозировать рецидивы, развитие болезни.

Онкомаркеры и онкология печени

Основной онкомаркер при начальном раке печени – альфа-фетопротеин (АФП). Этот белок играет главенствующую роль в период внутриутробного развития плода. Вначале вырабатывается он желтым телом, продуцирующим яичники женщины, затем синтезирует данный белок в печени и в пищеварительной системе.

АФП отвечает за транспортировку жирных кислот к плоду, подавляет иммунные реакции, неизбежно бы возникающие у него как реакция на синтез новых антигенов.

Исследования показали, что АФП повысился у 70-95% пациентов с раком печени на начальной стадии, а на последней – всего лишь на 9-10%.

При онкологии печени можно проводить поиск и других онкомаркеров, менее характерных для данного заболевания. Это:

• Раково-эмбриональный антиген (РЭА). Его резкое повышение наблюдают при раковых заболеваниях системы пищеварения, реже при патологии печени. Увеличение РЭА характерно у курильщиков, а также людей, имеющих воспалительные кишечные заболевания хронического характера.
• СА 19-9. Органы системы пищеварения вырабатывают этот белок. Иногда он важен для определения опухоли поджелудочной железы, реже – хронических патологий печени и ее первичной опухоли.
• Ферритин. Данный белок – маркер воспаления, а также ряда раковых заболеваний, в том числе опухоли печени.

Показания

Анализ показан в отношении пациентов, входящих в «группу риска» по развитию первичной онкологии:

• Страдающие хроническими гепатитами, циррозом и некоторыми иными болезнями, увеличивающими риск онкологии печени;
• Наличие онкологии иного вида, если есть подозрение на метастазы в органе.
• При диагностике первичной формы онкологии печени с целью контроля результативности терапии, развития заболевания, возникновения его рецидивов.
• При процедуре первичного обследования у беременных и некоторых низкодифференцированных опухолях.

Материал для анализа – венозная кровь, которая берется натощак. За 30 минут до сдачи крови пациент не должен курить и испытывать высокие физические нагрузки.

Расшифровка анализа

При расшифровке анализа на онкомаркеры учитывается клиническая ситуация и данные иных обследований. Для точной оценки важна информация дополнительная.

Нормальные значения анализов таковы:

АФП – < 7,9 МЕ/мл.

РЭА – < 5,5 нг/мл. – для курильщиков, < 3,8 нг/мл. – для некурящих.

СА 19-9 ниже 34 Ед/мл.

Ферритин 20-250 мкг/л – для мужчин, 10-120 мкг/л – для женщин.

Если онкомаркер повысился, дальнейшие действия должны учитывать клиническую ситуацию у конкретного пациента.

Снижение уровня АФП говорит об эффективности лечения опухоли печени. Его повышение через определенный отрезок времени сигнализирует о наличии рецидива.

Повышенный, но стабильный АФП – результат нерадикального лечения.

Нарастание уровня АФП – знак прогрессирования процесса и необходимости пересмотра лечебной тактики.

Оставьте свою заявку на нашем сайте, и мы с Вами свяжемся.

Билирубин общий со скидкой до 50%

Срок исполнения

Анализ будет готов в течение 1 дня, исключая день забора. Срок может быть увеличен на 1 день в случае необходимости. Вы получите результаты на эл. почту сразу по готовности.

Срок исполнения: 2 дня, исключая субботу и воскресенье (кроме дня взятия биоматериала)

Подготовка к анализу

Заранее

Не сдавайте анализ крови сразу после рентгенографии, флюорографии, УЗИ, физиопроцедур.

Накануне

За 24 часа до взятия крови:

• Ограничьте жирную и жареную пищу, не принимайте алкоголь.

• Исключите тяжёлые физические нагрузки.

От 8 до 14 часов до сдачи крови не принимайте пищу, пейте только чистую негазированную воду.

В день сдачи

Перед забором крови

• 60 минут не курить,
• 15-30 минут находиться в спокойном состоянии.

Информация об анализе

Показатель

Билирубин — вещество, образующееся при распаде в печени гемоглобина и миоглобина. Используется для оценки функции печени.

Назначения

Соотношение концентрации связанной и свободной формы может свидетельствовать о различных нарушениях — непроходимости желчных путей, гепатите, желтухе новорожденных, циррозе, раке печени, отравлении. В то же время у детей в первые дни жизни эти показатели могут варьировать в сторону увеличения. Это происходит потому, что малыши переходят на непривычный для них рацион.

Специалист

Назначается в комплексе биохимических исследований или отдельно, терапевтом или гепатологом.

Важно

Перед исследованием за три-четыре дня нужно отказаться от факторов, влияющих на работу печени. Не рекомендуется принимать алкоголь, есть жирную пищу.

Метод исследования — Колориметрический фотометрический тест

Материал для исследования — Сыворотка крови

Состав и результаты

Билирубин общий

Узнайте больше о популярных анализах:

Что можно и нельзя перед анализом крови?

Как расшифровать общий и биохимический анализы крови?

Биохимические исследования крови – значение и важность

Билирубин общий это желто-красный гемохромный пигмент, который образуется в печени и в ретикулоэндотелиальной системе селезенки в результате распада гемоглобина, миоглобина и цитохромов. При разрушении эритроцитов в ретикулоэндотелиальной системе селезенки освобождается гемоглобин, который переходит в свободный (неконъюгированный, непрямой) билирубин. С кровью непрямой билирубин в комплексе с альбумином переносится в печень , где связываясь с глюкуроновой кислотой образуется новое соединение — прямой (связанный, конъюгированный) билирубин, выделяющийся с желчью. Вместе неконъюгированный и конъюгированный билирубины составляют общий билирубин сыворотки крови. Свободный билирубин практически нерастворим в воде, липофилен и поэтому легко растворяется в липидах мембран клеток и митохондрий, проникая в мембраны митохондрий нарушает метаболические процессы в клетках. Связанный (конъюгированный, прямой) билирубин, водорастворимый и менее токсичный, активно экскретируется в желчные протоки и выводится с желчью. В норме прямой билирубин не преодолевает барьер между клетками печени и капиллярами.

Повышение билирубина в сыворотке крови называется гипербилирубинемией, желтушная окраска кожи и слизистых (желтуха) появляется когда концентрация билирубина в крови превышает 30-35 мкмоль/л. В зависимости от того, за счёт какого билирубина (прямого или непрямого) повышен общий билирубин крови гипербилирубинемия классифицируется как постгепатитная (неконъюгированная) и регургитационная (конъюгированная) соответственно. В клинической практике классификация гипербилирубинемии выглядит следующим образом: гемолитические желтухи( повышенная продукция билирубина вследствие усиленного гемолиза эритроцитов), паренхиматозные желтухи (вследствие пониженной способности к метаболизму и транспорту против градиента в желчь гепатоцитами), обтурационные (вследствие механических затруднений желчевыделения).

Гемолитические и паренхиматозные желтухи связаны с повышением уровня неконъюгированного билирубина, обтурационные — конъюгированного. Встречаются также и смешанные желтухи. Примером может служить ситуация , когда при длительном нарушении оттока желчи (механическая желтуха) вовлекаются в процесс печеночные клетки, и вследствие их поражения — затрудняется экскреция прямого билирубина в желчные капилляры, он попадает непосредственно в кровь, кроме того, снижается способность печеночных клеток синтезировать билирубин-глюкурониды, вследствие чего количество непрямого билирубина также увеличивается.

Следующая классификация гипербилирубинемии:

• Надпеченочная гипербилирубинемия – заболевания внепеченочного происхождения, при которых преобладает повышение содержания свободного (непрямого) билирубина (экстракорпускулярные гемолитические анемии (гемолиз вследствие переливания несовместимой крови по групповой принадлежности AB0 и резус-фактору ), корпускулярные гемолитические анемии (серповидноклеточная анемия, сидеробластная анемия, сфероцитоз, В-12 дефицитная анемия), гемолитические заболевания новорожденных и желтуха новорожденных).
• Печеночная гипербилирубинемия — заболевания печени с преимущественным повышением связанного (прямого) билирубина, ( цирроз печени и гепатоцеллюлярная карцинома, острый и хронический вирусные гепатиты).
• Постпеченочная гипербилирубинемия — заболевания постпеченочного происхождения с преимущественным преобладанием содержания связанного (прямого) билирубина (внепеченочный холестаз и отторжение печени после пересадки).

Существуют и хронические врожденные гипербилирубинемии. К ним относятся синдром Криглера-Найяра I (врожденная негемолитическая желтуха), синдром Криглера-Найяра II , Болезнь Жильбера — это неконъюгированные типы гипербилирубинемий; синдром Дабина-Джонсона (хроническая идиопатическая желтуха), синдром Ротора — конъюгированная гипербилирубинемия. Для дифференциальной диагностики хронических врожденных и приобретенных гипербилирубинемий необходимо оценивать комплекс лабораторных показателей (не только определение уровня общего билирубина с процентным соотношением прямого и непрямого билирубинов , но и такие печеночные ферменты как ГГТП, а также уровень АЛТ и Щелочной фосфатазы.

Рутинные лабораторные исследования обычно включают определение общего билирубина и прямого билирубина. Величина непрямого (свободного) билирубина рассчитывается как разница между общим и прямым билирубинами.

Синдром Жильбера: почему повышен билирубин, причина, симптомы, как избавиться | by E

Рекламная статья системы очищения Соколинского с сайта pobedi2.ru Сайт не работает. Телефоны с сайта 88124094668 Москва 84994040554 .

Вероятностей услышать диагноз синдрома Жильбера две: либо Вы случайно сдали биохимический анализ крови и обнаружили сильно повышенный билирубин или изначально пожаловались на пожелтение кожи, склер глаз и повышенную утомляемость, а врач посоветовал проверить печень.

Затем провели более глубокую диагностику и подтвердили, что это не случайность и с этим повышенным билирубином нужно жить. Генетический дефект проявился! Что делать? Сказали пить урсофальк, не пить алкоголь. Как долго? В ответ — тишина. А теперь то, что не успел объяснить доктор и в интернете не найдете…

Если с ситуацией нельзя справится полностью, то всегда можно приспособиться, чтобы жизнь была вполне сносной. Прочтите как уменьшить влияние синдрома Жильбера на свою жизнь!

Что провоцирует повышение билирубина

Способ снижать билирубин

Синдром Жильбера — наследственное заболевание, связанное с дефектом гена, отвечающего за синтез уридин-дифосфат-глюкуронилтрансферазы гепатоцитов. В результате нарушается внутриклеточный транспорт пигмента и его связывание с глюкуроновой кислотой. Повышается уровень несвязанного с белками крови, токсичного непрямого билирубина. По данным Тогулува Чандрэзекэра В., Джона С. это самый распространенный наследственный гепатоз с доброкачественным течением.

ИНТЕРЕСНО! При этой генной мутации фермент не полностью отсутствует в клетках печени. Его количество составляет 20–30% от нормы, чего оказывается достаточным для связывания билирубина в обычных условиях. Только при повышенной нагрузке на печень система становится несостоятельной.

Для клинической формы синдрома Жильбера необходимо сочетание поломок в обоих генах, унаследованных как от матери, так и от отца. В странах Европы такое встречается в среднем в 3–9 % случаях (это треть всех заболеваний, проявляющихся желтухой). Носительство одного дефектного гена, которое не приводит к клинической форме — 35–40%. (Ходжиева Г.С., Наврузов Р.Р.).

Заболевание характеризуется эпизодами слабовыраженной желтухи и пожелтения склер, которые связаны обычно с действием провоцирующих факторов. Увеличение размеров печени и боли в правом подреберье незначительны. Уровень билирубина в крови повышен в 2–5 раз, при этом другие лабораторные показатели остаются нормальными.

Под влиянием солнечного света пигментообразование усиливается, поэтому больным не рекомендуются инсоляции. Токсичное действие непрямого билирубина на нервную систему объясняет психоневрологическую симптоматику: депрессивные состояния, астеновегетативные расстройства, нарушения сна.

ИНТЕРЕСНО! По данным, подтвержденным проф. Рейзис А.Р., желтуха при синдроме Жильбера является только «верхушкой айсберга» и не обязательна при данном заболевании.

У 88% больных (по данным Коноваловой М.А., 1999 г.) наблюдаются функциональные отклонения желчевыводящих путей по гипокинетическому типу. Т.е. застойные явления. При этом в желчи в 3 раза снижено содержание холевой кислоты и повышен холестерин. Эти два фактора способствуют камнеобразованию.

По данным, опубликованным в январе 2012 года в журнале «Eur J Pediatr» провоцировать манифестацию заболевания могут следующие причины:

— Кормление грудью.

— Голодание, диеты.

— Стресс.

— Перенесенные инфекционных заболевания.

— Некоторые лекарства-аглюконы (сульфаниламиды, салицилаты и другие).

Сочетание этих факторов приводит к длительному повышению уровня непрямого билирубина с последующим развитием желчекаменной болезни.

Другое следствие синдрома Жильбера — повышение чувствительности гепатоцитов к гепатотоксическим факторам.

По данным Жумагазиева Е.Н, у больных синдромом Жильбера с алкогольной и наркотической зависимостью, получающих терапию некоторыми лекарственными препаратами, чаще развивались признаки печеночной недостаточности.

Долгое время заболевание считалось доброкачественным и лечение таких пациентов не проводилось вообще. Сегодня подходы изменились. Потому что отсутствие инвалидности, острых болей это уже недостаточное качество жизни. Каждый из нас хочет быть не просто не сильно больным, а активным. Работать приходится много и нужна энергия.

Наиболее частая рекомендация — пить курсами по 2–3 месяца вещества, влияющие на желчный пузырь: урсофальк, урсосан.

С помощью натуральных средств, встроенных в питание Вы сможете перейти на глубокий уровень саморегуляции обмена билирубина. Прочтите

Ученые в последние годы опровергли миф о безобидности синдрома Жильбера. Исследование, проведенное в 2009 году, в котором принимали участие 200 пациентов с желчнокаменной болезнью (ЖКБ) и синдромом Жильбера, доказало непосредственную связь этих двух патологий. А в 2010 году масштабное мета-исследование по руководством Баха С. показало увеличение риска ЖКБ у больных синдромов Жильбера на 21% (среди мужчин).

Второй риск ощутим как правило, еще до окончания диагностики. Билирубин слабо нейротоксичен. Поэтому его повышение сопровождается стабильным снижением работоспособности, повышенной раздражительностью, часто — головными болями.

Третья опасность — повышенное образование пигментных пятен в коже и органах — отложений «пигмента старости» липофусцина.

Основной принцип лечения болезни Жильбера заключается в создании максимально комфортных условий для работы гепатоцитов. Их нужно защищать от повреждения токсинами, которые всасываются из кишечника (внешние — химические, метаболиты лекарств, алкоголь и внутренние: побочные продукты переваривания пищи).

Помните: все, что Вы съели и выпили проходит через печень. Если на более ранней стадии — в кишечнике Вы смогли обезвредить потенциально токсичные вещества или прекратили процессы гниения и брожения в толстой кишке, то нагрузка на печень — ниже и активность синдрома Жильбера также.

Только в этом случае значительно сниженное количество глюкоронилтрансферазы способно справляться в транспортом и «переработкой» билирубина.

Поэтому в «Системе Соколинского» первое, что всегда используется это очищение организма на трех уровнях: кишечник, печень, кровь и нормализуется кишечная микрофлора.

Особо нужно сказать про то, что подразумевается под очищением печени.

Конечно это не тюбаж. Разок делать можно, но на регулярной основе это напрягает печень, поскольку неестественно. Наш взгляд это использование экстрактов трав и соединения железа с серой — это старинный мегрельский рецепт природного гепатопротектора Лайвер 48 (Маргали). Суть в бережной поддержке печени с нескольких сторон: чтобы желчь была более текучей и не застаивалась, стенка гепатоцита была защищена от повреждения, клетки печени — восстанавливались.

Тогда снижается общая нагрузка на печень и гепатоциты участвуют в пигментным обмене на все 100%.

Одновременно! И это очень важно делать не потом, а именно в комплексе — улучшается процесс переваривания пищи в кишечнике, за счет добавления к рациону активных растительных волокон псиллиума, хлореллы, спирулины (НутриДетокс) и уникального комплекса для восстановления дружественной микрофлоры с более чем 50-летней историей применения — Унибактер. Особая Серия.

Дополнительно количество растительных волокон и витаминов, минералов, аминокислот, которое занятому человеку легко получать просто включив в ежедневный рацион зеленый коктейль НутриДетокс позволяет связывать избыточные пигменты в плановом режиме

Перезагрузить микрофлору — это самая качественная инвестиция в здоровье. Поскольку эффект сохраняется надолго. К тому же дает возможность стимулировать образование витаминов группы В в кишечнике. Обычно врач рекомендует дополнительный прием этой группы витаминов. А зачем? Если можно поддержать собственную микрофлору, которая принимает участие в образовании витаминов группы В каждый день? Другой вопрос, что результат перезагрузка микрофлоры принесет только если делать ее в комплексе с поддержкой печени и кишечника, а сам качественный пробиотик пить долго — 2–3 месяца.

Почему именно эти натуральные средства включены в «Систему Соколинского». Ведь это очевидно не лекарство при синдроме Жильбера…

ПРАКТИЧЕСКИЙ ОПЫТ! Вот что отличает принципиально. Вы найдете в интернете сотни статей, написанные журналистами, в которых переписывается одно и то же.

А здесь Вы можете принимать использовать натуральные средства, которые собраны в систему. Мы применяем не просто гепатопротектор, а у формулы которого столетняя история и тесты в клинике с мировым именем (Результаты клинических тестов Лайвер 48 Маргали), не просто пробиотики, а которые выпускаются специально для «Системы Соколинского» и мы сами их принимаем в семье и т.п. Хотите особый подход — используйте, то в где есть душа, профессиональная философия и практика, а не ищите аналоги в ближайшей аптеке.

Начните использовать Комплекс глубокого очищения и питания + нормализация микрофлоры!

Подробнее

Что еще нужно подправить в образе жизни при синдроме Жильбера

Снижение физических нагрузок до средних (чем больше нагрузка, тем выше распад гемоглобина и образование билирубина).

Исключение голодания, дефицита жидкости (менее 1 литра в день).

Соблюдение диеты №5 по Певзнеру (ограничения жирного, жареного, соленого, острого).

Снижают уровень билирубина конечно ряд лекарственных трав: ромашка, пустырник, зверобой, мята, расторопша, календула, шиповник и другие. Но нужно понимать в чем отличие этого подхода от предложенной идеи.

Все зависит от конечного результата, который интересует. Синдром Жильбера связан с поломкой гена и починить ее вряд ли получится. Поэтому если нужно иметь стабильно высокую работоспособность, то использование коротких курсов не выглядит логичным. Это примерно, как носить очки от случая к случаю когда близорукость зашкаливает.

Когда Вы пьете только урсодезоксихолевую кислоту, травы с гепатопротекторным действием, то видите заметный эффект в анализах, но как только перестанете их пить — через месяц максимум, все вернется.

Когда Вы поддерживает свой организм по всей цепочке обмена билирубина (от образования, до использования в тканях, обратного всасывания в кишечнике), используете метод нормализации микрофлоры, то эффект не прекращается после окончания курса. Тем более что никто не мешает в пищевом режиме (как овощной сок или смузи) продолжать периодически пить НутриДетокс, обеспечивая качественное пищеварение, поддержку уровня витаминов и минералов.

Она разработана известным российским нутрициологом Владимиром Соколинским, автором 11 книг о натуральной медицине, членом Национальной ассоциации нутрициологов и диетологов, Научного общества медицинской элементологии, Европейской ассоциации натуральной медицины и Американской ассоциации практикующих нутриционистов.

Этот комплекс рассчитан на современного человека. Мы фокусируем свое внимание на главном — на причинах плохого самочувствия. Это экономит время. Как известно: 20% точно расчитанных усилий приносят 80% результата. С этого имеет смысл начинать!

Чтобы не заниматься каждым симптомом отдельно, начните с очищения организма. Так Вы устраните наиболее частые причины плохого самочувствия и получите результат быстрее.
Начать с очищения

Мы все время заняты, часто нарушаем диету, страдаем от высочайших токсических нагрузок из-за обилия химии вокруг и много нервничаем.

Нарушенное пищеварение приводит вас к накоплению токсинов, а они отравляют печень, кровь, разбалансируют иммунитет, гормональный фон, открывают путь для инфекций и паразитов. Освобождение от токсинов, перезагрузка дружественной микрофлоры и поддержка правильного пищеварения дают комплексный эффект.

Эта система подходит каждому, безопасна, проста в исполнении, основана на понимании физиологии человека и не отвлекает вас от обычной жизни. К туалету вы не будете привязаны, по-часам ничего принимать не нужно.

«Система Соколинского» — дает Вам удобную возможность влиять на причины, а не заниматься лишь лечением симптомов.

Центр Соколинского в Петербурге «Рецепты Здоровья» работает с 2002 года, Центр Соколинского в Праге с 2013 года.

Натуральные средства производятся специально для использования в «Системе Соколинского».

Не является лекарством

“Комплекс глубокого очищения и питания + нормализация микрофлоры” универсален и очень удобен тем, что не отвлекает от обычной жизни, не требует привязки «к туалету», приема по-часам и действует системно.

Он состоит из четырех натуральных средств, последовательно очищающих организм и поддерживающих его работу на уровне: кишечника, печени, крови и лимфы. Прием в течение месяца.

Например, из Вашего кишечника могут всасываться либо полезные вещества, либо токсины из “завалов”, продукты воспаления из-за раздраженного кишечника.

Поэтому «Комплекс глубокого очищения и питания» в первую очередь помогает нормализовать переваривание пищи и наладить спокойный ежедневный стул, поддерживает дружественную микрофлору, создает неблагоприятные условия для размножения грибов, паразитов, хеликобактера. За этот этап отвечает «НутриДетокс»

НутриДетокс — порошок для приготовления «зеленого коктейля», не просто глубоко очищает и успокаивает слизистые кишечника, размягчает и выводит завалы и каловые камни, но и обеспечивает одновременно богатейший набор биодоступных витаминов, минералов, растительного белка, уникального хлорофилла с противовоспалительным и иммуномодулирующим, антивозрастным эффектом.

Принимать его нужно один-два раза в день. Просто развести в воде или в овощном соке.

Состав НутриДетокса: Порошок семян псиллиума, спирулина, хлорелла, инулин, растительный фермент папаин, микродозы кайенского перца.

На следующем уровне Лайвер 48 (Маргали) поддерживает ферментативную активность и активирует клетки печени, это защищает нас от проникновения токсинов в кровь, уменьшает уровень холестерина. Улучшение работы гепатоцитов сразу увеличивает уровень жизненных сил, поддерживает иммунитет, улучшает состояние кожи.

Лайвер 48 (Маргали) — секретный мегрельский рецепт из трав в сочетании с сернокислым железом, который был протестирован специалистами классической медицины и показал, что действительно способен поддерживать правильную структуру желчи, ферментативную активность печени и поджелудочной железы — провести очищение печени.

Принимать нужно по 1 капсуле 2 раза в день во время еды.

Действующие компоненты: плоды расторопши пятнистой, листья крапивы двудомной, листья подорожника большого, железа сульфат, цветки бессмертника песчаного, экстракт расторопши пятнистой.

И уже совершенно уникальным по глубине делает этот комплекс третий уровень очищения — использование Зостерин ультра 30% и 60%. На этом уровне выводятся токсины из крови и лимфы. Натуральные гемосорбенты позволяют обезвредить токсичные вещества, поступающие с пищей и остатки лекарств, внутренние токсины, образующиеся в результате некачественного пищеварения, аллергены, простагландины, гистамин, продукты жизнедеятельности патогенных бактерий, вирусов, грибов, паразитов.

Это с первых дней снижает токсическую нагрузку и помогает восстановить саморегуляцию работы иммунной и эндокринной систем.

Действие Зостерина в отношении тяжелых металлов настолько хорошо изучено, что утверждены официально даже методические указания для использования его на вредных производствах.

Принимать Зостерин нужно только в первые 20 дней, сначала десять дней по 1 порошку 30%, затем еще десять дней — 60%.

Состав: Зостерина — экстракт морской травы зостера марина.

Четвертый компонент методики — комплекс из 13 пробиотических штаммов полезных бактерий Унибактер. Особая Серия. Он включен в “Систему Соколинского” потому что перезагрузка микрофлоры — ребиоз это одно из самых современных представлений о профилактике т.н. “болезней цивилизации”. Правильная микрофлора кишечника способна помогать регулировать уровень холестерина, сахара в крови, снижать воспалительную реакцию, защищать печень и нервные клетки от повреждения, усиливать усвоение кальция и железа, снижать аллергичность и утомляемость, сделать стул ежедневным и спокойным, корректировать иммунитет и имеет много других функций.

Мы применяем пробиотик с возможно наиболее глубоким влиянием на организм в целом, формула которого проверена десятилетиями практики.

Скачать подробную инструкцию (pdf)

Цель всей программы– устранить глубокие причины плохого самочувствия, восстановить саморегуляцию, которую потом было бы легко поддерживать здоровым питанием и скорректированным образом жизни. Причем используя комплекс вы одновременно воздействуете по разным направлениям поддержки своего здоровья. Это разумно и выгодно!

Таким образом за 30 дней вы проводите очищение сразу на трех уровнях: кишечник, печень, кровь, выводите токсины и активизируете важнейшие органы, от которых зависит самочувствие.

На сайте Вы найдете еще больше информации. Прочтите подробнее об этой уникальной системе очищения организма!

Влияние голодания на концентрацию общего билирубина в сыворотке крови.

Br J Clin Pharmacol. 1995 Feb; 39 (2): 169–171.

Кафедра фармакологии, Университет Оранжевого Свободного Государства, Блумфонтейн, Южно-Африканская Республика.

Эта статья цитируется в других статьях в PMC.

Abstract

Тридцать семь здоровых добровольцев, 19 из которых постоянно имели повышенные концентрации общего билирубина в сыворотке (TSB), приняли участие в открытом рандомизированном перекрестном исследовании для определения влияния голодания на концентрации TSB.Исследование состояло из двух процедур. В течение одного периода лечения добровольцы ели стандартный ужин, но после этого голодали в течение 24 часов. В другой период лечения добровольцы ели стандартный ужин, перекусы, завтрак и обед. Концентрации TSB измерялись через регулярные промежутки времени. В группах с нормальным и высоким билирубином минимальные значения TSB были зарегистрированы через 4 часа после ужина. 24-часовое голодание более чем удвоило концентрацию TSB по сравнению с исходными значениями как в группах с нормальным, так и с высоким уровнем билирубина. Клинически значимое повышение TSB произошло через 12 часов после периода голодания (TSB 17.3 мумоль л-1 в группе натощак по сравнению с 14,0 мумоль л-1 в группе, не принимающей голодание). Поэтому при планировании клинического исследования, отборе добровольцев или оценке переносимости нового препарата необходимо принимать во внимание рост TSB, вызванный голоданием, особенно в исследованиях, в которых добровольцы или пациенты голодают перед включением в исследование.

Полный текст

Полный текст доступен в виде отсканированной копии оригинальной печатной версии. Получите копию для печати (файл PDF) полной статьи (473K) или щелкните изображение страницы ниже, чтобы просмотреть страницу за страницей.Ссылки на PubMed также доступны для Избранные ссылки .

Избранные ссылки

Эти ссылки находятся в PubMed. Это может быть не полный список ссылок из этой статьи.

• Покок С.Дж., Эшби Д., Шейпер АГ, Уокер М., Бротон П.М. Суточные колебания биохимических и гематологических показателей сыворотки. J Clin Pathol. 1989 Февраль; 42 (2): 172–179. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Barrett PV. Гипербилирубинемия натощак.ДЖАМА. 1971 6 сентября; 217 (10): 1349–1353. [PubMed] [Google Scholar]
• Коуэн Р.Э., Томпсон Р.П. Жирные кислоты и контроль уровня билирубина в крови. Мед-гипотезы. Июль 1983 г.; 11 (3): 343–351. [PubMed] [Google Scholar]

---

Здесь представлены статьи из Британского журнала клинической фармакологии, любезно предоставленные Британским фармакологическим обществом

---

Скорость регресса билирубина после стентирования при злокачественной обструкции желчных путей для начала химиотерапии: как скоро следует повторяем эндоскопическую ретроградную холангиопанкреатографию?

Фон: Это исследование было проведено для оценки скорости регресса билирубина после установки стента по поводу злокачественной обструкции желчных путей.

Методы: Записи были проанализированы с октября 2002 г. по сентябрь 2005 г. для пациентов, перенесших эндоскопическую ретроградную холангиопанкреатографию с установкой стента. Время достижения уровня билирубина <или = 2 мг / дл было первичной конечной точкой, потому что это уровень, требуемый большинством протоколов химиотерапии. Переменные пациента включали тип рака, метастазы в печень, недавнюю химиотерапию, исходный креатинин и международное нормализованное отношение (INR).Переменные стента включали тип, размер, расположение стриктуры и сфинктеротомию.

Полученные результаты: Всего в анализ были включены 156 пациентов: 93 пациента достигли постстентного уровня билирубина <или = 2 мг / дл, 29 пациентов потерпели неудачу из-за несостоятельности стента и 34 пациента не смогли из-за неадекватного последующего наблюдения. Время, необходимое 80% пациентов для достижения нормализации, было более чем удвоено у тех, у кого уровень престентного билирубина> или = 10 мг / дл (6 недель), по сравнению с теми, у кого был уровень престентного билирубина <10 мг / дл (3 недели). .Следующие переменные были определены как статистически значимые: уровень пре- стентного билирубина, локализация стриктуры, метастазы в печень и МНО. Тип рака, недавняя химиотерапия, тип и диаметр стента и сфинктеротомия не были статистически значимыми переменными.

Выводы: Скорость нормализации билирубина после стентирования желчных протоков сильно зависела от уровня престентного билирубина.Эндоскопическое вмешательство следует рассмотреть у пациентов, у которых не удалось достичь адекватной нормализации билирубина в сыворотке крови за 6 недель, если уровень престентного билирубина был> или = 10 мг / дл, и через 3 недели, если их уровень престентного билирубина был <10 мг / дл. Независимые переменные, такие как диффузные метастазы в печень, стриктура за пределами общего желчного протока и повышенное МНО, имели прогностическую ценность для нормализации билирубина.

Связь между билирубином и риском неалкогольной жировой болезни печени на основе проспективного когортного исследования

Dam-Larsen, S.и другие. Долгосрочный прогноз ожирения печени: риск хронического заболевания печени и смерти. Gut 53, 750–755 (2004).

CAS Статья Google ученый

Ангуло П. и Линдор К. Д. Неалкогольная жировая болезнь печени. Журнал гастроэнтерологии и гепатологии 17 Suppl, S186 – S190 (2002).

Артикул Google ученый

Уильямс, К. Д. и др. Распространенность неалкогольной жировой болезни печени и неалкогольного стеатогепатита среди населения среднего возраста, использующего ультразвуковое исследование и биопсию печени: перспективное исследование.Гастроэнтерология 140, 124–131 (2011).

Артикул Google ученый

Ринелла М. и Чарльтон М. Глобализация неалкогольной жировой болезни печени — распространенность и влияние на здоровье мира. Гепатология (Балтимор, Мэриленд), 10.1002 / hep.28524 (2016).

Фаррелл, Г. К., Винсент Вай-Сан, В. и Шив, К. НАЖБП в Азии — столь же распространена и важна, как и на Западе. Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology 10, 307–318 (2013).

CAS Статья Google ученый

Цзянь-Гао, Ф. и др. Распространенность и факторы риска ожирения печени среди населения Шанхая, Китай. Журнал гепатологии 43, 508–514 (2005).

Артикул Google ученый

Фан, Дж. Г. и Фаррелл, Г. С. Эпидемиология неалкогольной жировой болезни печени в Китае. J Hepatol 50, 204–210, 10.1016 / j.jhep.2008.10.010 (2009).

Артикул PubMed Google ученый

Matteoni, C.A. et al. Неалкогольная жировая болезнь печени: спектр клинической и патологической степени тяжести. Гастроэнтерология 116, 1413–1419 (1999).

CAS Статья Google ученый

Кляйнер Д. Э. и Брант Э. М. Неалкогольная жировая болезнь печени: патологические паттерны и оценка биопсии в клинических исследованиях.Семинары по заболеваниям печени 32, 3–13 (2012).

CAS Статья Google ученый

Лалимп, А. Естественная история неалкогольной жировой болезни печени: популяционное когортное исследование. Гастроэнтерология 129, 113–121 (2005).

Артикул Google ученый

Онг, Дж. И др. Криптогенный цирроз и посттрансплантационная безалкогольная жировая дистрофия печени. Трансплантация печени 7, 797–801 (2003).

Артикул Google ученый

Stocker, R., Yamamoto, Y., Mcdonagh, A. F., Glazer, A. N. & Ames, B. N. Билирубин является антиоксидантом, имеющим возможное физиологическое значение. Science 235, 1043–1046 (1987).

CAS ОБЪЯВЛЕНИЯ Статья Google ученый

Роланд, С. Антиоксидантная активность желчных пигментов. Антиоксиданты и редокс-сигналы 6, 841–849 (2004).

Google ученый

Rosso, C. et al. Периферическая инсулинорезистентность позволяет прогнозировать повреждение печени у недиабетических субъектов с неалкогольной жировой болезнью печени. Гепатология (Балтимор, Мэриленд) 63, 107–116, 10.1002 / hep.28287 (2016).

CAS Статья Google ученый

Дэй, К. П. и Джеймс, О. Ф. Стеатогепатит: история о двух «попаданиях»? Гастроэнтерология 114, 842–845 (1998).

CAS Статья Google ученый

Abbasi, A. et al. Билирубин как потенциальный причинный фактор риска диабета 2 типа: исследование методом менделевской рандомизации. Диабет 64, 1459–1469, 10.2337 / db14-0228 (2015).

CAS Статья PubMed Google ученый

Чой, С. Х., Юн, К. Э. и Чой, Х. Дж. Связь между уровнями общего билирубина в сыворотке и метаболическим синдромом у взрослых корейцев.Пищевой метаболизм и сердечно-сосудистые заболевания Nmcd 23, 31–37 (2013).

CAS Статья Google ученый

Jing-Ping, L. et al. Связь между аллелем UGT1A1 * 28, уровнями билирубина и ишемической болезнью сердца в исследовании Framingham Heart Study. Тираж 114, 2006. С. 1476–1481.

Артикул Google ученый

Канг, С. Дж. И др. Повышенный уровень билирубина в сыворотке обратно связан с атеросклерозом коронарной артерии.Атеросклероз 230, 242–248 (2013).

CAS Статья Google ученый

Giulio, M. et al. Безалкогольная жировая дистрофия печени, стеатогепатит и метаболический синдром ☆. Гепатология (Балтимор, Мэриленд) 37, 917–923 (2003).

Артикул Google ученый

Targher, G., Marra, F. & Marchesini, G. Повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний при неалкогольной жировой болезни печени: причинный эффект или эпифеномен? Диабетология 51, 1947–1953 (2008).

CAS Статья Google ученый

Targher, G. et al. Неалкогольная жировая болезнь печени и риск сердечно-сосудистых событий в будущем у пациентов с диабетом 2 типа. Диабет 54, 3541–3546 (2005).

CAS Статья Google ученый

Salomone, F., Li Volti, G., Rosso, C., Grosso, G. & Bugianesi, E. Неконъюгированный билирубин, мощный эндогенный антиоксидант, снижается у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом и развитым фиброзом.Журнал гастроэнтерологии и гепатологии 28, 1202–1208, 10.1111 / jgh.12155 (2013).

CAS Статья PubMed Google ученый

Хьелкрем, М., Моралес, А., Уильямс, К. Д. и Харрисон, С. А. Неконъюгированная гипербилирубинемия обратно пропорциональна неалкогольному стеатогепатиту (НАСГ). Aliment Pharmacol Ther 35, 1416–1423, 10.1111 / j.1365-2036.2012.05114.x (2012).

CAS Статья PubMed Google ученый

Квак, М.S. et al. Уровни билирубина в сыворотке обратно связаны с неалкогольной жировой болезнью печени. Клиническая и молекулярная гепатология 18, 383–390, 10.3350 / cmh.2012.18.4.383 (2012).

Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

Puri, K. et al. Уровень билирубина в сыворотке обратно связан с неалкогольным стеатогепатитом у детей. Журнал детской гастроэнтерологии и питания 57, 114–118, 10.1097 / MPG.0b013e318291fefe (2013).

CAS Статья PubMed Google ученый

Fan, H. et al. Абдоминальное ожирение тесно связано с сердечно-сосудистыми заболеваниями и их факторами риска у пожилых и очень пожилых китайцев, проживающих в общинах. Научные отчеты 6, 21521, 10.1038 / srep21521 (2016).

CAS ОБЪЯВЛЕНИЯ Статья PubMed PubMed Central Google ученый

Пан, А., Тенг, Г. Г., Юань, Дж. М. и Кох, В. П. Двунаправленная ассоциация между диабетом и подагрой: Сингапурское исследование здоровья в Китае. Научные отчеты 6, 25766, 10.1038 / srep25766 (2016).

CAS ОБЪЯВЛЕНИЯ Статья PubMed PubMed Central Google ученый

Шеперд, Р. Э., Морено, Ф. Дж., Кашор, В. Дж. И Фейн, Дж. Н. Влияние билирубина на метаболизм и липолиз жировых клеток. Американский журнал физиологии 237, E504 – E508 (1979).

CAS PubMed Google ученый

Chang, Y. et al. Когортное исследование уровней билирубина в сыворотке и случаев неалкогольной жировой болезни печени у корейских рабочих среднего возраста. PloS one 7, e37241, 10.1371 / journal.pone.0037241 (2012).

CAS ОБЪЯВЛЕНИЯ Статья PubMed PubMed Central Google ученый

Сингал А.Г. и др. Влияние PNPLA3 на прогрессирование фиброза и развитие гепатоцеллюлярной карциномы: метаанализ.Американский журнал гастроэнтерологии 109, 325–334 (2014).

CAS Статья Google ученый

Полногеномное ассоциативное исследование 14 000 случаев семи распространенных заболеваний и 3 000 общих контрольных групп. Nature 447, 661–678, 10.1038 / nature05911 (2007).

Gong, J. et al. Функциональный полиморфизм lnc-LAMC2-1: 1 создает риск колоректального рака, влияя на связывание miRNA. Канцерогенез 37, 443–451, 10.1093 / carcin / bgw024 (2016).

CAS Статья PubMed Google ученый

Romeo, S. et al. Генетическая изменчивость PNPLA3 определяет предрасположенность к неалкогольной жировой болезни печени. Nat Genet 40, 1461–1465, 10.1038 / ng.257 (2008).

CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

Козлитина, J. ​​et al. Исследование ассоциации в масштабе всего экзома выявило вариант TM6SF2, который придает предрасположенность к неалкогольной жировой болезни печени.Nat Genet 46, 352–356, 10.1038 / ng.2901 (2014).

CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

Zain, S. M. et al. Вариация числа копий в гене экспортина-4 (XPO4) и его связь с гистологической тяжестью неалкогольной жировой болезни печени. Научные отчеты 5, 13306, 10.1038 / srep13306 (2015).

CAS ОБЪЯВЛЕНИЯ Статья PubMed PubMed Central Google ученый

Ангуло, П.Безалкогольная жировая болезнь печени. Медицинский журнал Новой Англии 346, 1221–1231, 10.1056 / NEJMra011775 (2002).

CAS Статья PubMed Google ученый

Maruhashi, T. et al. Гипербилирубинемия, усиление функции эндотелия и снижение окислительного стресса при синдроме Жильбера. Тираж 126, 598–603, 10.1161 / cycleaha.112.105775 (2012).

CAS Статья PubMed Google ученый

Houstis, N., Rosen, E. D. & Lander, E. S. Активные формы кислорода играют причинную роль во множественных формах инсулинорезистентности. Nature 440, 944–948, 10.1038 / nature04634 (2006).

CAS ОБЪЯВЛЕНИЯ Статья PubMed Google ученый

Видела, Л. А., Родриго, Р., Арая, Дж. И Понячик, Дж. Взаимозависимость резистентности к инсулину и окислительного стресса при неалкогольной жировой болезни печени. Trends in Molecular Medicine 12, 555–558 (2006).

CAS Статья Google ученый

Дуллаарт, Р. П. Ф., Бурсема, Дж., Лефрандт, Дж. Д., Вольфенбуттель, Б. Х. Р. и Баккер, С. Дж. Л. Адипонектин не влияет на обратную связь сердечно-сосудистых заболеваний с билирубином плазмы. Атеросклероз 235, 380–383 (2014).

CAS Статья Google ученый

Guzek, M. et al. Обратная связь билирубина в сыворотке крови с метаболическим синдромом и инсулинорезистентностью у населения Польши.Przeglad epidemiologiczny 66, 495–501 (2012).

PubMed Google ученый

Liu, J. et al. Билирубин повышает чувствительность к инсулину, регулируя метаболизм холестерина, адипокины и уровни PPARgamma. Научные отчеты 5, 9886, 10.1038 / srep09886 (2015).

ADS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

du Plessis, J. et al.Связь воспаления жировой ткани с гистологической тяжестью неалкогольной жировой болезни печени. Гастроэнтерология 149, 635–648.e614, 10.1053 / j.gastro.2015.05.044 (2015).

CAS Статья Google ученый

Rensen, S. S. et al. Активация системы комплемента при неалкогольной жировой болезни печени человека. Гепатология (Балтимор, Мэриленд) 50, 1809–1817, 10.1002 / hep.23228 (2009).

CAS Статья Google ученый

Ринелла, М.E. Неалкогольная жировая болезнь печени: систематический обзор. Jama 313, 2263–2273, 10.1001 / jama.2015.5370 (2015).

CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

Tilg, H., Moschen, A. R. & Szabo, G. Интерлейкин-1 и инфламмасомы при ALD / AAH и NAFLD / NASH. Гепатология (Балтимор, Мэриленд), 10.1002 / hep.28456 (2016).

Wu, T. W., Fung, K. P. & Yang, C. C. Неконъюгированный билирубин ингибирует окисление липопротеинов низкой плотности человека лучше, чем Trolox.Науки о жизни 54, PL477 – PL481 (1994).

Google ученый

Yu, J. et al. Гемоксигеназа-1 защищает от стеатогепатита как в культивируемых гепатоцитах, так и в мышах. Гастроэнтерология 138, 694 (2010).

CAS Статья Google ученый

Song-Iee, H. et al. Лиганды рецепторов эстрогена уменьшают ожирение печени через неклассический путь рецептор эстрогена / рецептор X печени у мышей.Гепатология (Балтимор, Мэриленд) 59, 1791–1802 (2014).

Артикул Google ученый

Мурака, М. и Февери, Дж. Влияние половых и половых стероидов на билирубин-уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазную активность печени крыс. Гастроэнтерология 87, 308–313 (1984).

CAS Статья Google ученый

Джозеф, А. Э., Саверимутту, С. Х., Аль-Сам, С., Кук, М.Г. и Максвелл, Дж. Д. Сравнение гистологии печени с ультрасонографией при оценке диффузного паренхиматозного заболевания печени. Клиническая радиология 43, 26–31 (1991).

CAS Статья Google ученый

Feng, W. et al. Профиль когорты: когортное исследование пенсионеров Dongfeng-Tongji. Международный журнал эпидемиологии 42, 731–740 (2013).

Артикул Google ученый

Чаласани, Н.и другие. Диагностика и лечение неалкогольной жировой болезни печени: Практическое руководство Американской ассоциации по изучению заболеваний печени, Американского колледжа гастроэнтерологии и Американской гастроэнтерологической ассоциации. Гепатология (Балтимор, Мэриленд) 55, 2005–2023, 10.1002 / hep.25762 (2012).

Артикул Google ученый

Sone, H. et al. Новое всемирное определение метаболического синдрома не является лучшим диагностическим предиктором сердечно-сосудистых заболеваний у японских пациентов с диабетом, чем существующие определения: дополнительный анализ Японского исследования диабетических осложнений.Уход за диабетом 29, 145–147 (2006).

Артикул Google ученый

Желтуха новорожденных — Причины — NHS

Желтуха вызывается повышенным содержанием билирубина в крови. Это известно как гипербилирубинемия.

Билирубин — это вещество желтого цвета, образующееся при расщеплении красных кровяных телец, переносящих кислород по всему телу.

Билирубин перемещается с кровотоком в печень.Печень изменяет форму билирубина, поэтому он может выводиться из организма с фекалиями.

Но если в крови слишком много билирубина или печень не может от него избавиться, избыток билирубина вызывает желтуху.

Желтуха у младенцев

Желтуха часто встречается у новорожденных, потому что у младенцев в крови много красных кровяных телец, которые часто разрушаются и заменяются.

Печень новорожденного не полностью развита, поэтому она менее эффективно обрабатывает билирубин и выводит его из крови.

Это означает, что уровень билирубина у младенцев может быть примерно в два раза выше, чем у взрослых.

К тому времени, когда ребенку исполняется около 2 недель, он вырабатывает меньше билирубина, и его печень более эффективно выводит его из организма.

Это означает, что к этому моменту желтуха часто проходит сама, не причиняя никакого вреда.

Грудное вскармливание

Кормление ребенка грудью может увеличить вероятность развития желтухи.

Но нет необходимости прекращать грудное вскармливание ребенка, если у него желтуха, поскольку симптомы обычно проходят в течение нескольких недель.

Преимущества грудного вскармливания перевешивают любые потенциальные риски, связанные с этим заболеванием.

Если вашему ребенку необходимо лечить желтуху, ему может потребоваться дополнительная жидкость и более частое кормление во время лечения.

Дополнительную информацию см. В разделе «Лечение желтухи новорожденных».

Неясно, почему у детей, находящихся на грудном вскармливании, выше вероятность развития желтухи, но был предложен ряд теорий.

Например, грудное молоко может содержать определенные вещества, которые снижают способность печени перерабатывать билирубин.

Желтуху новорожденных, которую считают связанной с грудным вскармливанием, иногда называют желтухой грудного молока.

Основное состояние здоровья

Иногда желтуха может быть вызвана другой проблемой со здоровьем. Это называется патологической желтухой.

Некоторые причины патологической желтухи включают:

• недостаточная активность щитовидной железы (гипотиреоз) (при которой щитовидная железа не производит достаточного количества гормонов)
• Несовместимость групп крови (когда у матери и ребенка разные группы крови, смешанные во время беременности или родов)
• Болезнь резус-фактора (состояние, которое может возникнуть, если у матери есть резус-отрицательная кровь, а у ребенка резус-положительная кровь)
• Инфекция мочевыводящих путей
• Синдром Криглера-Наджара (наследственное заболевание, которое влияет на фермент, ответственный за переработку билирубина)
• закупорка или проблема в желчных протоках и желчном пузыре (желчный пузырь хранит желчь, которая транспортируется по желчным протокам в кишечник)

Унаследованный дефицит фермента, известный как глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа (G6PD), также может привести к желтухе или ядерной желтухе.

Важно сообщить вашей акушерке, терапевту или педиатру, есть ли у вас в семейном анамнезе G6PD. Необходимо внимательно следить за симптомами желтухи у вашего ребенка.

Последняя проверка страницы: 4 сентября 2018 г.
Срок следующей проверки: 4 сентября 2021 г.

Желтуха у новорожденного

Метаболизм билирубина (рис. 1)

Примерно 75% продукции билирубина происходит из гема, высвобождаемого из гемоглобина в старых циркулирующих эритроцитов ретикулоэндотелиальной системы (РЭС) в селезенка, печень и костный мозг.Остальные ок. 25% это создается «неэффективным» эритропоэзом и от гемсодержащие белки (миоглобин, каталаза, цитохромы, так далее.). Гем превращается гемоксигеназой в биливердин, который восстанавливается до билирубина биливердинредуктазой.

От РЭС билирубин выделяется в плазме, где он очень плотно связывается с альбумин и транспортируется в печень, где клетки печени принять его. Здесь и с помощью лигандина билирубин транспортируется в эндоплазматический ретикулум, где конъюгирован с диглюкуронидом билирубина путем связывания с глюкуроновой кислотой кислоты с помощью уридиндифосфоглюкуронилтрансферазы.Это делает билирубин более растворимым в воде и может выводиться из организма. с желчью.

В просвете кишечника в течение первой недели жизни, β-глюкуронидаза может отщеплять глюкуроновую кислоту, после чего билирубин может реабсорбироваться из кишечника. Таким образом, есть энтерогепатическая рециркуляция неконъюгированного билирубина.

РИС. 1. Обмен билирубина. RES: Ретикулоэндотелиальная система

Гипербилирубинемия у новорожденного

У новорожденных развивается гипербилирубинемия из-за: из:

1. Производство большого билирубина, в два раза больше на кг масса тела, как у взрослых, вызванная высоким гематокритом и короткое время жизни эритроцитов (90 дней у доношенных детей)
2. Низкое выведение билирубина, так как печеночная незрелые процессы
3. Энтерогепатическая рециркуляция

При рождении у новорожденного нет желтухи, так как билирубин может пройти через плаценту и выводится матерью.При рождении концентрация билирубина в плазме новорожденного немного выше чем у матери, на 15-40 мкмоль / л. После рождения Концентрация билирубина в плазме младенца увеличивается. Если оно превышает 60-80 мкмоль / л, появится желтая окраска кожных покровов [1].

Начинается с лица и распространяется оттуда вниз по тело и конечности к ладоням рук и подошвы стоп [2]. У доношенных новорожденных наблюдается гипербилирубинемия. наиболее часто достигает кульминации на 3-5 день жизни, у недоношенных новорожденных чаще всего на 5-7 день жизни.Причина в том, что функция печени созревает и энтерогепатическая рециркуляция уменьшается.

Последний, потому что кишечник заселен бактериями. который может превращать билирубин в стеркобилин, который затем выводится с калом. Средний максимальный билирубин в плазме концентрация у доношенных новорожденных составляет ок. 90-100 мкмоль / л. В неосложненная гипербилирубинемия почти весь билирубин в плазме несопряженная и сопряженная фракция пренебрежимо мала [3].

Степень тяжести желтухи зависит от:

1. Гестационный возраст.Чем меньше срок беременности, тем более незрелая печень и, следовательно, выше плазма концентрация билирубина.
2. Пол. У мальчиков концентрация билирубина выше, чем у мальчиков. девушки [4].
3. Семейные факторы. Если у младенца была тяжелая желтуха, существует повышенный риск того, что его братья и сестры также получат это [5].
4. Race. В среднем у монголоидной расы выше концентрация билирубина в плазме выше, чем у представителей европеоидной расы, который снова имеет более высокую концентрацию, чем негроидный раса [4].
5. Питание. Младенцы, кормящиеся грудным молоком, имеют более высокий концентрация билирубина выше, чем у младенцев, питающихся смесью, так называемая желтуха грудного молока [6].
6. Время первого приема пищи и частота приемов пищи. В раньше младенец ест свой первый прием пищи и чем больше он ест имеет, тем ниже концентрация билирубина в плазме, поскольку энтерогепатическая рециркуляция, таким образом, снижается из-за сокращение времени прохождения через кишечник [7].

Фактор, способствующий увеличению билирубина в плазме концентрация может быть полицитемией, кефалгематомой и внушения.Дополнительными факторами могут быть гемолиз изоиммунизация (иммунизация резус и АВО по группам крови) или сфероцитоз, глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа эритроцитов дефицит, галактоземия, сепсис, кишечная непроходимость, гепатит и др.

Токсичен только неконъюгированный билирубин. Его токсическое действие на клетки до сих пор не совсем понятны. В высоких концентрациях в плазме билирубин в виде кислоты может осаждаться на фосфолипидных мембранах. Поэтому считается, что токсичность билирубина pH-зависимый [8].

Когда концентрация билирубина в плазме становится очень высокой, у младенцев могут быть признаки и симптомы центральной нервной системы вовлечение, острая билирубиновая энцефалопатия. На этапе 1 у младенцев могут проявляться следующие клинические симптомы: вялость, плохое сосание, гипотония, ступор и слабый рефлекс Моро. Несколько когортные исследования [9,10] обнаружили связь между гипербилирубинемия и незаметные отдаленные эффекты в перспективе младенцы, но в большинстве исследований такие отношения не наблюдались. наблюдаемый.

В фазе 2 (классическая ядерная желтуха) у младенцев могут быть: следующие симптомы: гипертонус, опистотонус, пронация спазмы рук, судороги, апноэ, лихорадка и пронзительный крик (рис. 2). Эти младенцы почти всегда страдают необратимое повреждение головного мозга, такое как снижение слуха, дистония или атетоидный церебральный паралич, задержка психомоторного развития и паралич взора снизу вверх.

РИС. 2. Младенец родился недалеко от срока и имел крайняя гипербилирубинемия из-за резус-группы крови иммунизация.Он разработал классическую ядерную желтуху с опистотонус, гипертонус, пронационные спазмы верхних конечности, судороги и лихорадка.

По ядерной желтухе преобладают билирубин в бледном шаре, субталамических ядрах, гиппокамп, скорлупа, таламус и ядра черепных нервов, особенно 3, 4 и 6 [11]. Магнитно-резонансной томографией (МРТ) наблюдаются аномалии бледного шара и субталамические ядра [12].

В последние годы промышленно развитый мир стал свидетелем увеличение числа доношенных или недоношенных детей с классической kernicterus [13,14].

Причинами этого могут быть:

1. Младенцы ранее выписанные из родильных домов палата, так что желтуха достигает апогея после выписки из палата.
2. Риск ядерной желтухи у доношенных или недоношенных детей был недооценен.
3. Лишь очень немногие врачи наблюдали младенцев, страдающих от классическая ядерная желтуха.
4. Число иммигрантов увеличилось. Может быть клинически сложно оценить выраженность желтухи с темной кожей.
5. Больше матерей хотят кормить своих новорожденных младенцев, приводит к учащению гипербилирубинемии, так называемая желтуха, связанная с грудным вскармливанием [6]. Это отчасти потому, что кормление грудным молоком, как уже упоминалось, приводит к к высокой концентрации билирубина в плазме, отчасти потому, что младенцы на грудном вскармливании часто получают меньше питания, чем младенцы, находящиеся на искусственном вскармливании.

Мониторинг
Проведено первичное обследование на желтуху. визуально, частично оценивая его интенсивность, а частично — насколько прогрессировал.На основании этого решается, необходимо для измерения чрескожной концентрации билирубина с билирубинометром. Это измерение производится либо на на лбу или на груди. От инструмента пучок света передается на кожу, и отраженный свет анализируется [15].

Если чрескожная концентрация билирубина превышает определенный предел, определяется концентрация билирубина в плазме [16]. Измерение концентрации чрескожного билирубина в основном работает в родильных домах в здоровом или ближайшем будущем младенцы (гестационный возраст 35-36 недель), но может при преимущество также может быть использовано в отделениях интенсивной терапии новорожденных у младенцев гестационного возраста> 32 недель [16].

В связи с увеличением количества младенцев с классической ядерная желтуха и трудность оценки интенсивности желтуха у младенцев с темной кожей, скрининг доношенных и недоношенных младенцев было предложено путем измерения чрескожная концентрация билирубина [15], конец выдоха окись углерода или их комбинация [17]. 2004 год рекомендации AAP (Американской академии педиатрии) рекомендуют систематическая оценка риска перед выпиской гипербилирубинемия.Это можно сделать, измерив билирубин. уровень с использованием концентрации общего билирубина в плазме или чрескожный билирубин и / или оценка клинических факторов риска [18].

Обычно концентрация общего билирубина в плазме составляет определяется, и считается идентичным концентрация неконъюгированного билирубина как концентрация конъюгированный билирубин у новорожденных без заболеваний печени, как упомянуто, незначительно [3]. При подозрении на заболевание печени, определяется фракционный билирубин, т.е.е. концентрация неконъюгированный, а также конъюгированный билирубин.

Определение свободный билирубин в плазме в основном используется для исследований целей. Развитие желтухи в течение первых 24 часов после жизнь всегда требует определения билирубина плазмы.

Лечение

Фототерапия
Фототерапия является предпочтительным методом лечения. Облучение кожи голубым или сине-зеленым светом превращает билирубин в фотобилирубины, которые являются изомерами соединения билирубина.В то время как билирубин является жирорастворимым и очень трудно растворяется в воде, фотобилирубины более полярны и легко растворяется в воде.

Они могут выводиться через печень с желчью без конъюгации. Свет влияет на кожу на глубину 1-2 мм [19] и желтую окраску кожи исчезает на облученных участках. Глаза младенцев должны быть во время лечения, чтобы избежать риска травмирования сетчатка. Фототерапия не имеет значимых побочных эффектов, но

1. младенцы часто страдают секреторной диареей [20]
2. наблюдается повышенная незаметная потеря воды из кожа.Поэтому недоношенным детям требуется дополнительная жидкость, которая особенно важно для крайне недоношенных новорожденных
3. можно наблюдать экзантему
4. при воздействии света на младенцев с заболеваниями печени, a серо-коричневое изменение цвета кожи, плазмы и мочи может быть наблюдается состояние, известное как синдром бронзового ребенка. Пигменты образуются при воздействии билирубина и меди. порфирины на свет [21]. Состояние предположительно нет важность [22].

Обменное переливание
При обменном переливании кровь младенца обменивается, часто через пупочную вену с объемом вдвое больше, чем у младенца объем крови, так что большая часть билирубина удаляется.Эта процедура влечет за собой значительную болезненность в виде некротический энтероколит, кровообращение и сепсис, даже смертность.

Олово-мезопорфирин для инъекций [23]
Это очень многообещающий метод лечения, который еще не применялся. клинического использования пока нет. Олово-мезопорфирин — аналог гема, который конкурирует с гемом за сайты связывания гемоксигеназы. Это уменьшает разрушение гема и, следовательно, производство билирубина, снижая потребность в фототерапии значительно.Его можно использовать с профилактической целью и в развитая гипербилирубинемия. Кажется, что лечение не имеет побочные эффекты значимости.

Профилактика острой билирубиновой энцефалопатии
Следующее предположительно может помочь в сокращении частота тяжелой гипербилирубинемии:

1. Пересмотренный взгляд на риск острого билирубина энцефалопатия с очень высоким билирубином в плазме концентрации, как кажется, больше, чем обычно подумал.
2. Обеспечение того, чтобы все матери после родов получали оба устная и письменная информация о желтухе у новорожденного младенец.
3. Будьте более либеральными в добавлении детских смесей в ситуации, когда грудное вскармливание затруднено учреждать.
4. Скрининг младенцев некавказского происхождения на предмет риск развития высокой концентрации билирубина в плазме может быть разумным.
5. При утверждении руководств по фототерапии и обменные переливания существуют, их нужно соблюдать.

Прогностическое значение билирубина и лекарственных взаимодействий

Уважаемый редактор:

Я с интересом прочитал результаты, представленные Вебером и его коллегами, 1 относительно корреляции между параметрами функции печени при поступлении и тяжестью инфекции COVID-19. Авторы сообщили, что более половины (57,6%) когорты имели какие-либо нарушения функции печени при поступлении. С поправкой на возраст, пол и сопутствующие заболевания гипоальбуминемия была наиболее вероятным прогностическим фактором тяжелой формы COVID-19 (OR 9.95, р <0,001). За этим последовало повышение AST (OR 2,54, p = 0,005) и повышение ALT (OR 2,10, p = 0,030). Повышение общего билирубина было наиболее прогностическим сингулярным фактором смерти, связанной с COVID-19 (OR 4,80, p = 0,032). Прогностическая ценность увеличивалась вдвое в сочетании с гипоальбуминемией (OR 9,64, p = 0,024).

Однако есть опасения относительно того, полностью ли изучена в исследовании прогностическая ценность билирубина при COVID-19. Общий билирубин включает прямой (конъюгированный) билирубин и непрямой (неконъюгированный) билирубин.Нормальные значения для общего билирубина и прямого билирубина составляют соответственно 1,2 мг / дл и 0,3 мг / дл. 2 Прямой билирубин указывает на наличие холестаза. Тем не менее, по данным исследования, только 4,6% когорты испытали повышение общего билирубина при поступлении. На пиковом уровне показатель вырос до 19,8%. Это контрастировало с гораздо более высоким уровнем распространенности гамма-глутамилтрансферазы (GGT) (при поступлении: 36,9%; пиковый уровень: 59,9%), что является еще одним маркером заболевания желчевыводящих путей. Кроме того, у меньшего количества пациентов наблюдалось повышение общего билирубина как при поступлении, так и на пике по сравнению с другими зарегистрированными параметрами печени.

Инфекция COVID-19 вызывает гипервоспалительную реакцию. Повышение воспалительной активности может повлиять на уровень непрямого билирубина. Согласно доклиническим моделям, воспаление снижает экспрессию мРНК UGT1A1, UGT1A9 и UGT2B5. Это может быть связано со специфическими изменениями цитокинов. Глюкуронирование подавлялось на 51% за счет экспрессии IL-6 в гепатоцитах свиней через 24 часа.4 Поскольку COVID-19 связан с повышенным уровнем IL-6, ожидается, что глюкуронирование у пациентов с COVID-19 будет еще больше ослаблено.Следовательно, по логике, уровни непрямого билирубина повышаются с увеличением тяжести заболевания. Имеются также данные о повреждении холангиоцитов из-за более высокой экспрессии ACE2 — ключевой мишени SARS-CoV-2.6. Помимо этого, у значительной части пациентов наблюдалось повышение уровня GGT, уровень прямого билирубина также должен повышаться. Поэтому интересно, почему только небольшая часть когорты испытала повышение общего билирубина. Еще более удивительным является то, что только общий подъем билирубина и гипоальбуминемия значимо коррелировали со смертностью, связанной с COVID-19.Повышение общего билирубина не было достоверно связано с тяжелой формой COVID-19.

Такие интересные корреляции можно изучить дополнительно, выяснив изменения уровней прямого и непрямого билирубина у пациентов с COVID-19. Существует вероятность того, что увеличение одного из них компенсируется уменьшением другого с помощью различных механизмов. Еще один интересный момент — это роль наркотиков. Авторы отметили, что, поскольку для прогноза использовались исходные параметры при поступлении, лекарственное повреждение печени маловероятно.Также была сделана поправка на сопутствующие заболевания. Однако, поскольку многие пациенты страдают хроническими заболеваниями (артериальная гипертензия: 53,0%; сахарный диабет II типа: 23,5%; ишемическая болезнь сердца: 19,8%), вполне вероятно, что они принимают хронические лекарства. Такие лекарства могут вносить изменения в результаты исследования, взаимодействуя с лекарствами, связанными с COVID-19, и / или вызывая повреждение печени. Более того, схемы приема лекарств могут приводить к колебаниям уровня билирубина. Важность отдельного исследования уровней прямого и непрямого билирубина усиливается недавними исследованиями, показавшими, что соотношение прямого и непрямого билирубина и прямого билирубина позволяет прогнозировать тяжесть заболевания.7 8

Таким образом, есть интерес уточнить прогностическое значение уровней билирубина при инфекции COVID-19, предпочтительно путем отдельного анализа уровней прямого и непрямого билирубина.

Границы | Мембранные переносчики билирубина и его конъюгатов: систематический обзор

Введение

Билирубин (BR) — это тетрапирролический пигмент, обнаруживаемый в плазме в виде связанного с альбумином обратимого комплекса (Jacobsen and Brodersen, 1983). Он возникает в результате катаболизма гема, высвобождаемого как гемоглобином (75%), так и цитохромами (25%), с ежедневным производством около 200–300 мг у нормального взрослого человека (Levitt and Levitt, 2014).Печень — это орган, в котором BR поглощается, метаболизируется путем глюкуроно-конъюгации и выводится с желчью (Sticova and Jirsa, 2013).

В печени механизмы мембранного транспорта BR имеют отличительные особенности в зависимости от молекулы BR (конъюгированной или нет), границы раздела плазматической мембраны (сосудистой или желчной) и биоэнергетики транспорта (до электрохимического равновесия или нет).

С учетом синусоидального поглощения BR печень может принимать до 50% нагрузки BR за один проход (Stollman et al., 1983) с помощью процесса, который демонстрирует насыщение субстрата и конкурентное ингибирование другими органическими анионами, такими как индоцианин зеленый и бромсульфофталеин (BSP) (Hunton et al., 1961; Scharschmidt et al., 1975; Bloomer and Zaccaria, 1976). Это свидетельство опосредованного транспортерами процесса. Что касается транспорта конъюгированного BR из паренхимы печени в желчь, он ограничивает скорость, не ингибируется BR (Goresky, 1965) и зависит от энергии (Nakatani et al., 1995).

Генетические заболевания пролили свет на мембранные переносчики BR и его конъюгатов (Erlinger et al., 2014; Keppler, 2014). Синдром Дубина-Джонсона вызывается мутациями в белке MRP2, кодируемом ABCC2 , которые резко снижают способность печени выводить конъюгированный пигмент с желчью. Сестринский белок MRP3, кодируемый ABCC3 , экспрессируется на синусоидальной мембране и перекачивает билирубин диглюкуронид (BDG) обратно в кровь, что приводит к конъюгированной гипербилирубинемии. Синдром ротора характеризуется дефектным обратным захватом BDG из крови в печень посредством OATP1B1 / OATP1B3, кодируемого SLCO1B1 / 1B3 (Keppler, 2014), и известен как преимущественно конъюгированная гипербилирубинемия.

Синдром Гилберта характеризуется семейной неконъюгированной гипербилирубинемией из-за мутаций UGT1A1 , вызывающих дефектную конъюгацию BR с глюкуроновой кислотой в печени. Однако дефекты печеночных транспортеров захвата могут вносить вклад в патогенез, как указано в исследовании субъектов с синдромом Гилберта, но без мутаций UGT1A1 (Skierka et al., 2013).

Технические, биологические и концептуальные вопросы контрастируют с прогрессом в знаниях о опосредованной переносчиками диффузии неконъюгированного билирубина (UCB) через биологические мембраны.Это нерастворимость и нестабильность BR в водной среде (McDonagh, 2008), очень высокая скорость транспорта (Billing and Black, 1969), свойство переносчиков органических анионов, таких как OATP, обращаться с большим количеством различных лекарств. , метаболиты или фитохимические вещества (Hagenbuch and Stieger, 2013) и, что немаловажно, устойчивая уверенность в наличии единственного белка-переносчика, выполняющего эту задачу.

Тем не менее, перенос BR через биологические мембраны остается одним из фундаментальных вопросов клеточной биологии, лежащим в основе нашего понимания клинического биомаркера билирубинемии (Wang et al., 2006; Левитт и Левитт, 2014). Центральный вопрос заключается в том, что позволяет печени поглощать 0,13–0,2 мг BR min ^–1 .

Нормальные колебания билирубинемии набирают силу, поскольку небольшое увеличение связано со снижением риска сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета 2 типа и других состояний (Kapitulnik and Maines, 2012). Таким образом, было бы важно понять, могут ли мембранные переносчики участвовать в этих полезных колебаниях, переносят ли они другие эндогенные метаболиты или вторичные метаболиты растений, которые входят в нашу диету, или лекарства, или могут ли они быть нацелены на зависящие от времени белковые реагенты. что приводит к повышающему или понижающему регулированию и многим другим вопросам, которые уже успешно решены другими системами.

Мы признали, что исчерпывающий обзор BR-специфических мембранных транспортеров отсутствует в литературе. Пытаясь восполнить этот дефицит, мы предприняли систематический обзор литературы, веря в ее полезность как для улучшения существующих знаний, так и для содействия рациональному планированию новых исследований.

Мы рассмотрели некоторые фундаментальные исследовательские вопросы, общие для любого экспериментального исследования мембранного транспорта, например следующие.

Какие переносчики катализируют перемещение билирубина через биологические мембраны?

Это был первичный вопрос исследования и один из критериев права на участие.

Какая экспериментальная модель использовалась для оценки транспорта билирубина:

in vivo или in vitro ?

Важно иметь обзор используемых методов и связанных с ними результатов, возможно, независимо полученных разными исследовательскими группами. Это вопрос, актуальный для случая воспроизводимости, удобства использования и предсказуемости имеющихся результатов исследований. Мы провели поиск белка , везикул / липосом, изолированных клеток, фрагментов тканей, изолированных органов, животных in vivo и клинических испытаний .

Какая молекула билирубина использовалась в анализах

in vitro ?

Это был первичный вопрос исследования и один из критериев права на участие. Рассматривались как BR, так и его конъюгированные производные, потому что оба транспортируются с помощью механизмов, опосредованных транспортером.

Какие концентрации билирубина использовались в анализах активности переносчиков?

Условия концентрации, выбранные для исследований in vitro , явно соответствовали качеству данных не только потому, что анализ, в котором использовались физиологические концентрации транспортного субстрата или модулятора, имел более высокую предсказуемость, но также из-за химической стабильности BR .

Использовался ли билирубин в качестве субстрата или модулятора активности переносчика?

Прямой анализ транспортного субстрата является предпочтительным подходом в любом анализе. Однако плохая растворимость в воде BR (т.е.без альбумина, неконъюгированных разновидностей), его соответствующая физиологическая концентрация в диапазоне нМ и его зависящий от времени химический распад ограничивают универсальность основанных на BR транспортных анализов. Используя принципы кинетики ингибирования, можно использовать альтернативный транспортный субстрат в присутствии BR в качестве модулятора транспортера (обычно конкурентного ингибитора) и таким образом оценивать свойства взаимодействия транспортера с BR.

Какие конкурирующие молекулы мешают переносчикам билирубина?

Знание о молекулах, конкурирующих с BR за мембранный транспорт, проливает свет как на фундаментальные аспекты метаболизма BR, так и на его значение в качестве сывороточного биомаркера. Кроме того, этот вопрос касается методологических проблем, поскольку некоторые из этих конкурирующих молекул могут быть использованы в анализах активности BR-специфических мембранных транспортеров.

Материалы и методы

Мы внедрили рекомендации PRISMA для извлечения, отбора и анализа первичных исследовательских статей, сообщающих о результатах по мембранным транспортерам BR (Shamseer et al., 2015).

Идентификация статей в общедоступной базе данных

Источники информации

Мы выбрали для поиска только PubMed, потому что это эталонный репозиторий биомедицинской литературы. Хотя можно считать, что разные базы данных имеют разные алгоритмы обработки запросов и применения фильтров, в этом обзоре не учтены вопросы управления, сравнения и обсуждения различий в производительности процесса поиска в разных базах данных.

Мы провели поиск в PubMed за четыре последовательных шага поиска, как описано в таблице 1.

Таблица 1 . Стратегия поиска.

Стратегия поиска

Временное окно было открыто, первая статья датирована 1970 годом — июнем 2017 года. Фильтры не применялись. Термин транспортер был выбран потому, что это стандартный термин, который определяет белковый объект, связанный с функцией мембранного транспорта, соответствующий MeSH, заголовку Membrane Transport Proteins (Национальная медицинская библиотека США).

Результатом каждого шага поиска был набор автоматически идентифицированных статей.Второй, третий и четвертый поиск содержали повторяющиеся статьи, которые были немедленно удалены. Пятый поиск был ручным.

Выбор подходящих статей

Стратегия выбора

Статьи, идентифицированные последовательными шагами поиска, были отобраны путем чтения аннотации и / или полного текста. Критерии для сохранения (IN) или отклонения (OUT) подробно описаны в таблице 2. В результате отбора выбранные статьи прошли более строгую проверку на соответствие критериям отбора, в результате которой были оставлены статьи, подходящие для анализа и классификации характеристик их исследования.

Таблица 2 . Стратегия выбора.

Результаты

Поиск и выбор литературы

На рис. 1 показана стратегия поиска литературы и результаты, полученные на каждом из пяти этапов процесса отбора.

Рисунок 1 . Блок-схема результатов стратегии поиска литературы и выполнения критериев включения. Четыре поиска по запросу и один ручной поиск привели к включению 44 статей.

Первый поиск выявил 149 заголовков статей. Благодаря скринингу и проверке приемлемости в обзор включены 24 статьи.

После этого первого шага мы осознали ограничения поискового запроса, поскольку некоторые из основополагающих работ по мембранному транспорту BR не присутствовали среди идентифицированных записей (например, Stremmel et al., 1983; Cui et al., 2001; Briz et al., др., 2003). Поэтому мы решили выполнить последовательность поисков на основе запросов, чтобы уточнить нашу стратегию поиска и, возможно, найти недостающие статьи.

На 2-й и 3-й фазах поиска (рис. 1) термин «переносчик» был заменен либо «белком-носителем», популярным термином в предгеномные времена, либо более ограничительным термином «переносчик органических анионов». Мы получили 158 и 78 записей соответственно, но только 2 были включены в окончательный анализ. Тем не менее, некоторые классические статьи все еще отсутствовали (Cui et al., 2001; Briz et al., 2003), что вызывает опасения, что некоторые другие могли остаться позади.

Четвертая фаза поиска была более простой, с использованием названий белков-переносчиков мембран BR, описанных в ранее найденных статьях, таких как OATP, MRP, MDR или билитранслоказа.Было выявлено 215 статей, 14 из которых вошли в обзор.

Последним этапом был ручной поиск некоторых статей, которые ускользнули от предыдущих поисков. Нет очевидной причины, почему две статьи (Cui et al., 2001; Briz et al., 2003), которые считаются вехами в опосредованном транспортером поглощении BR и определили консолидированный консенсус относительно роли OATP1B1 и OATP1B3 в поглощении BR печенью (Stieger and Hagenbuch, 2014), получить не удалось, несмотря на то, что в их терминах MESH были указаны как «переносчик», так и «билирубин».Точно так же другие статьи, в которых BR и его конъюгаты использовались в качестве транспортного субстрата в точных биохимических исследованиях (Jedlitschky et al., 1997; Kamisako et al., 1999; Pascolo et al., 2001; Rigato et al., 2004), остались вне поля зрения. Другие статьи, в которых сообщалось о in vivo исследованиях с моделями мышей с дефицитом переносчиков лекарств и гипебилирубинемическими фенотипами (Chen et al., 2008; Lu et al., 2008), были утеряны, но в этих случаях их термины MeSH не упоминали BR, который был составным элементом всех поисковых запросов этого обзора.Подход к ручному извлечению этих статей заключался в проверке списка ссылок на включенные статьи или обзоров по транспортерам лекарств и BR. Однако ручной поиск статей был сохранен в минимально возможной степени, даже если это подразумевало риск пропустить некоторые статьи. Фактически, поиск вручную не является ни систематическим, ни автоматическим, то есть его невозможно воспроизвести, поскольку он проистекает из индивидуального опыта, любопытства или проницательности. Напротив, этот обзор направлен на то, чтобы предложить универсальную «базовую линию» текущих знаний о мембранных транспортерах BR и метод их обновления и, таким образом, измерения будущего прогресса в этой области.

Особенности исследований мембранного транспорта билирубина

Затем 44 анализируемых статьи были разделены на две группы — in vitro, и in vivo, исследований, в соответствии с экспериментальной моделью, использованной для изучения транспорта BR. Эти исследования кратко описаны ниже с ограниченными ссылками на другую литературу.

In vitro Исследования мембранного транспорта билирубина

Список исследований транспорта in vitro, исследований транспорта приведен в таблице 3.В анализах использовались молекулы BR либо в качестве транспортных субстратов, либо в качестве модуляторов транспорта, добавляемых к смеси для анализа, содержащей красители, лекарственные препараты или метаболиты. Краситель сульфобромфталеин (BSP), используемый в функциональных тестах печени (Burra and Masier, 2004), применялся в новаторских фармакокинетических экспериментах, которые продемонстрировали способность BR ингибировать клиренс BSP у крыс (Scharschmidt et al., 1975).

Таблица 3 . Характеристики включенных статей, сообщающих о исследованиях in vitro, исследованиях.

Исследования с билирубином в качестве субстрата в исследованиях поглощения

Самые ранние попытки идентифицировать мембранный переносчик, обеспечивающий поглощение BR печенью, включают исследование (Wolkoff and Chung, 1980) BSP-связывающего мембранного белка, названного Organic Anion Binding Protein (OABP). Его выделяли из везикул синусоидальной плазматической мембраны печени крысы, и прямое связывание с BR измеряли с помощью флуоресцентной спектрометрии, что привело к оценке его константы диссоциации K _d = 20 мкМ.Дальнейшие исследования клонирования показали, что этот белок идентичен сегменту β-субъединицы F1-АТФазы (Goeser et al., 1990), которая, как известно, имеет внемитохондриальную локализацию (Mangiullo et al., 2008). . Димерный BSP- и билирубин-связывающий гликопротеин (BBBP) был также выделен из плазматических мембран печени крысы, который, как считается, вероятно, связан с OABP (Stremmel et al., 1983), но отличается от третьего известного BR- и BSP-связывающего белка. как билитранслоказа (BTL) (Tiribelli et al., 1978).Антитело, нацеленное на BBBP, ингибировало клеточный захват BR, BDG и BSP в клеточной линии гепатомы человека HepG2, подтверждая транспортную функцию этого мембранного белка (Stremmel and Diede, 1990) и его отличную от билитранслоказы природу (Torres et al. , 1993).

Открытие кДНК, кодирующей полипептиды, транспортирующие органические анионы (Jacquemin et al., 1994), открыло возможность исследовать транспортные свойства членов этого суперсемейства переносчиков растворенных веществ.Исследование (Cui et al., 2001) показало, что [ ³ H] BR может транспортироваться в клетки эмбриональной почки человека (HEK293), стабильно трансфицированные OATP2 (OATP1B1), но не OATP8 (OATP1B3). Кажущийся K _m был рассчитан как 160 нМ. OATP1B1-опосредованный транспорт BR ингибировался BSP. Однако эти результаты были подвергнуты сомнению после оценки поглощения [ ³ H] BR клетками HeLa, экспрессирующими OATP2 (т.е. OATP1B1) (Wang et al., 2003), что показало, что оно не отличается от поглощения в контрольных клетках.Тем не менее, те же трансфицированные клетки показали заметное и специфическое увеличение поглощения BSP. Было сделано заключение, что данные, представленные Cui et al. следует приписать неспецифическому связыванию [ ³ H] BR на клеточной мембране (ах) (Wang et al., 2003). Однако сообщалось также о специфическом поглощении [ ³ H] BR в ооцитах Xenopus , экспрессирующих OATP1B1 и OATP1B3 (Briz et al., 2003).

В более позднем исследовании (Chu et al., 2015) изучалась возможность измерения поглощения [ ³ H] BR (40 нМ) клетками HEK293, стабильно трансфицированными OATP1B1 и OATP1B3 яванского макака.Хотя поглощение [ ³ H] BR можно было измерить, активность поглощения была слишком низкой для использования этого вида анализа для кинетической характеристики транспорта BR или для скрининга взаимодействий переносчик-лекарственное средство.

Другое исследование было проведено на культурах клеточной линии аденокарциномы человека (HepG2). BR был добавлен во внеклеточную среду в концентрации 50 нМ, и его поглощение в клеточный монослой отслеживалось в течение 1,5 мин путем отбора проб и измерения пигмента с помощью термолинзовой спектрометрии (Passamonti et al., 2005b), которая использует свойства термолинзы пигмента. в растворе для оценки его концентрации (Франко, 2008).Этот аналитический подход позволил измерить прогресс переноса BR из среды, не содержащей альбумина, в монослой клеток, демонстрируя временную диаграмму, аналогичную той, которая регистрируется в перфузированной печени крыс (Stollman et al., 1983). Исследование показало, что поликлональное антитело, нацеленное на внеклеточный домен мембранного белка билитранслоказы (Battiston et al., 1998), практически отменяет клеточный захват BR.

Исследования с билирубином в качестве субстрата в исследованиях оттока

Помимо важности механизмов поглощения BR, механизмы клеточного оттока, которые способствуют экструзии BR, имеют фундаментальное значение in utero .Фактически, BR, образующийся во время развития плода, передается в кровоток матери через клеточный барьер, обеспечиваемый трофобластом плаценты.

MRP1 экспрессируется на уровне плаценты человека, где он перекачивает различные ксено- и эндобиотики обратно в материнскую кровь (St-Pierre et al., 2000). Он был идентифицирован как наиболее вероятный игрок в оттоке BR из культивируемых клеток трофобласта человека (линия клеток BeWo), используемых в качестве модели плаценты человека (Pascolo et al., 2001). Отток произошел с апикальной стороны, контактирующей с материнской кровью.В этом исследовании также оценивалась кинетика поглощения BR этими клетками, обнаружив, что он не ингибируется таурохолатом, стандартным субстратом OATP. Таким образом, клеточный барьер трофобласта обеспечивает перенос БР от плода в кровоток матери. Кинетические детали MRP1-зависимого транспорта BR были получены в исследовании с использованием везикул плазматической мембраны, полученных из клеток человека, трансфицированных MRP1 (K _m = 10 нМ и V _max = 100 пмоль min ^-1 мг ^-1 белка) (Rigato et al., 2004). Чтобы охарактеризовать роль Mrp1 в клеточном оттоке BR и его защитном эффекте против индуцированной BR цитотоксичности, в качестве модели использовали фибробласты эмбрионов мышей дикого типа или мышей с нокаутом Mrp1 (Calligaris et al., 2006). После 4 ч воздействия [ ³ H] BR накапливал больше в Mrp1 ^{— / —} , чем в фибробластах дикого типа, во всех условиях (40, 80 и 140 нМ). Клеточные уровни АТФ снизились в клетках Mrp1 ^{— / —} , но не в нормальных клетках. BR (20–160 нМ) становился все более цитотоксичным в обеих клеточных линиях, с более сильным эффектом в мутантных клетках.

Исследования с билирубином в качестве модулятора

Эффект BR как модулятора активности переносчика был протестирован в нескольких анализах с модельными субстратами, что позволило обойти технические трудности анализа BR в очень низких концентрациях (<0,1 мкМ) и при этом воспользоваться преимуществами подробного кинетического анализа взаимодействия переносчика и BR . Используя синусоидальные везикулы плазматической мембраны печени крысы, было показано, что BR (50 или 100 мкМ, добавленный при pH 7,8) ингибирует транспорт BDG (Adachi et al., 1990) или транспорт BSP (Passamonti and Sottocasa, 1990).

Комплексный эксперимент, направленный на количественную оценку способности BR защищать от зависящего от времени ингибирования билитранслоказы, вызываемого серин-специфическим реагентом PMSF, позволил получить кажущуюся константу диссоциации (K _d = 2,1 нМ) билитранслоказы. -BR комплекс (Passamonti et al., 1997). Тот же кинетический метод был использован для характеристики взаимодействия билитранслоказы с антителами против последовательности, с получением тех же результатов (Battiston et al., 1998). Способность BR ингибировать поглощение BSP также наблюдалась на срезах печени, полученных из печени человека или крысы; Было обнаружено, что такое ингибирование перекрывается с ингибированием антител к билитранслоказе, но не с таурохолатом, который является субстратом ОАТФ, но не билитранслоказы (Terdoslavich et al., 2012). Также было показано, что BR ингибирует захват кверцетина (молекулы флавоноида) клетками эндотелия сосудов (линия клеток Ea.hy926), экспрессирующих билитранслоказу, по оценке с использованием антител (Maestro et al., 2010).

Также было обнаружено, что

BR ингибирует поглощение 2,4-динитрофенил-S-глутатиона, стандартного субстрата MRP1, MRP2 и MRP5, в отмытых эритроцитах и ​​их вывернутых наизнанку везикулах (Matsushima et al., 2017).

Исследования с конъюгатами билирубина, используемыми в качестве субстратов или модуляторов

В этих исследованиях изучали механизм (ы), ответственный либо за транспорт конъюгированного BR в желчный канал, либо за их рефлюкс из печени в кровь.

В везикулах синусоидальной плазматической мембраны печени крысы захват глюкуронидов билирубина был охарактеризован как независимый от натрия, электрогенный и конкурентно ингибируемый как BSP, так и BR (Adachi et al., 1990). Хотя эта функция осталась без дальнейшей молекулярной характеристики, кажется, что она может выполняться ОАТФ, экспрессируемыми на синусоидальной мембране. Фактически, эксперимент с использованием [ ³ H] BMG в клетках HEK293, трансфицированных «геном SLC21A6» и экспрессирующих белок «OATP2» (OATP1B1) (König et al., 2000), показали участие этого транспортера синусоидальной мембраны печени в АТФ-независимом оттоке в кровь BMG и других органических анионов. Позже та же самая клеточная система была использована, чтобы показать, что OATP1B1 транспортирует конъюгаты [ ³ H] BR (Cui et al., 2001).

АТФ-зависимый отток конъюгатов BR также происходит на синусоидальной мембранной поверхности гепатоцитов, как показано в исследовании (Lee et al., 2004), в котором использовались везикулы плазматической мембраны, полученные из линии клеток MDCKII, стабильно трансфицированной MRP3.Эти данные подтверждают концепцию, что MRP3-опосредованный отток глюкуронидов билирубина и других холефильных соединений является механизмом, лежащим в основе оттока компонентов желчи из печени в кровь в ситуациях холестаза.

Принимая во внимание АТФ-зависимые переносчики, экспрессируемые на канальцевой стороне клеток печени, в одном из новаторских исследований использовались различные препараты плазматической мембраны, экспрессирующие MRP1 и MRP2 человека и Mrp2 крысы, с целью охарактеризовать АТФ-зависимый транспорт моноглюкуронида билирубина. (BMG) и BDG.Кроме того, было продемонстрировано, что оба конъюгата ингибируют транспорт лейкотриенов (Jedlitschky et al., 1997), который опосредуется одними и теми же АТФ-зависимыми первичными активными переносчиками, при этом IC ₅₀ составляет 0,1–0,7 мкМ, в зависимости от типа препарата мембраны. . Исследование (Kamisako et al., 1999) с использованием мембранных везикул, полученных из человеческих клеток, трансфицированных либо крысиным Mrp2, либо человеческим MRP2, предоставило кинетические детали АТФ-зависимого транспорта BMG и BDG (K _m = 0,7–0,9 мкМ и V _макс. = 255–321 пмоль мин. ⁻¹ мг ⁻¹ белка).Исследование с использованием культивированных сэндвич-культур гепатоцитов крыс, образующих желчные каналы (Nakanishi et al., 2012), подтвердило, что глюкурониды билирубина могут ингибировать Mrp2-опосредованную секрецию соединения флуоресцеина в канальцах, что обнаружено с помощью количественной покадровой визуализации.

In vivo Исследования мембранного транспорта билирубина

Животные модели с дефектной экспрессией мембранных транспортеров существенно способствовали выяснению механизмов поглощения BR печенью, выведения с желчью и рефлюкса из печени в кровь.В таблице 4 перечислены исследований транспорта in vivo и исследований транспорта.

Таблица 4 . Особенности включенных статей, в которых сообщается о исследованиях in vivo .

Синусоидальное поглощение билирубина

Были созданы различные мышиные модели с нарушенной экспрессией печеночных транспортеров OATP, удовлетворяющие первоочередной потребности в оценке их вклада в транспорт и взаимодействия лекарств. Фенотип этих мышиных моделей оценивали путем мониторинга билирубинемии в сыворотке вместе с другими биомаркерами патологии печени.Действительно, нокаутные модели не показали никаких признаков гистопатологии печени (Chen et al., 2008; Lu et al., 2008; Zaher et al., 2008; Gong et al., 2011) и никаких серьезных изменений в экспрессии другого притока или переносчики оттока и ферменты P450 (Chen et al., 2008) или UDP-глюкуронозилтрансфераза 1a1 (van de Steeg et al., 2010). В некоторых случаях, однако, была отмечена компенсаторная сверхэкспрессия др. Транспортеров SLC (Lu et al., 2008).

Модели мышей Oatp1a1 ^{— / —} и Oatp1a4 ^{— / —} имели нормальный клинический химический состав, т.е.е. отсутствие повышения сывороточного BR, показывая, что ни конъюгированный, ни неконъюгированный билирубин (UCB) не является субстратом для этих переносчиков. Напротив, наблюдались значительные изменения в поглощении и фармакокинетике некоторых холефильных соединений, таких как эстрадиол-17-глюкуронид (E2-17G), эстрадиол-3-глюкуронид (E2-3G) и таурохолат, но не дигоксин (Gong et al. , 2011).

У грызунов Oatp1b2 является единственным ортологом, наиболее похожим на OATP1B1 и OATP1B3, экспрессируемые у человека.Мыши Oatp1b2 ^{— / —} продемонстрировали значительную потерю функции в отношении транспорта лекарств, таких как фаллоидин и микроцистин-LR (Lu et al., 2008), рифампицин, рифамицин SV, ловастатин, симвастатин, правастатин и церивастатин (Chen et al., 2008). др., 2008; Zaher et al., 2008). Во всех исследованиях сообщалось только о легкой и стабильной гипербилирубинемии, в основном из-за конъюгированного BR (Lu et al., 2008; Zaher et al., 2008). Это говорит о том, что в нормальных условиях Oatp1b2 опосредует обратный захват конъюгированного BR из крови в печень.

Мутант мыши (Slco1a / 1b ^{— / —} ), функционально дефицитный по всем 5 генам Slco1a (Oatp1a1, -1a4, 1a5 и -1a6) и Slco1b2 (Oatp1b2), был разработан для изучения совместной роли этих генов. Члены Oatp, экспрессирующиеся на абсорбирующей поверхности клеток печени, кишечника и почек, в фармакокинетике лекарственных средств и лекарственном взаимодействии (van de Steeg et al., 2010). Единственным эффектом, который вызвала потеря этих белков, была выраженная гипербилирубинемия (> 40 раз), причем 95% этого увеличения обусловлено конъюгированным BR.ОКБ увеличилась в 2,5 раза вместе с неконъюгированными желчными кислотами (в 13 раз). Хотя отток желчи не изменился, экскреция BR была вдвое меньше, чем у диких видов. В целом, эти данные согласуются с мнением о том, что происходит значительный отток конъюгированного BR синусоидальным Mrp3, и потеря пути притока, вызванная кластером Oatp1a / 1b, является основной причиной наблюдаемых повышенных уровней конъюгированного BR в сыворотке. . Однако эта модель оставила без ответа вопрос о механизмах, обеспечивающих перенос UCB из крови в печень (van de Steeg et al., 2010). Когда эту модель мышей с нокаутом трансфицировали генами человека, кодирующими OATP1A2, OATP1B1 или OATP1B3, общий и конъюгированный BR в сыворотке был частично (с OATP1A2) или полностью нормализовался (с OATP1B1 и OATP1B3) (van de Steeg et al., 2013) .

Другое недавнее исследование объединило генетические исследования на людях и функциональные исследования на мышах (van de Steeg et al., 2012) для описания механистической основы синдрома Ротора (доброкачественной наследственной конъюгированной гипербилирубинемии).Используя мышей с нокаутом, дефицитных по одному, двум или всем трем генам, кодирующим Oatp1a / 1b, Mrp 2 и Mrp3, авторы продемонстрировали последовательное участие Mrp3, который способствует выведению конъюгатов BR в кровь на уровне вышележащих гепатоцитов, и что Oatp1a / 1b, который опосредует их обратный захват нижележащими гепатоцитами. Таким образом, уровни глюкуронида билирубина в плазме были значительно увеличены у мышей с нокаутом, дефицитных только по Oatp1a / 1b или по Oatp1a / 1b и Mrp2. Напротив, у мышей с дефицитом как Oatp1a / 1b, так и Mrp3 эти уровни заметно снизились.Чтобы укрепить эти находки и понять, действуют ли соответствующие человеческие белки таким же образом, мышей с дефицитом Oatp1a / 1b трансфицировали таким образом, чтобы получить трансгенных мышей со специфической для печени экспрессией человеческого OATP1B1 или OATP1B3. В обеих моделях уровни конъюгированного BR были нормализованы, что свидетельствует о реабсорбции глюкуронидов билирубина OATP1B1 и OATP1B3. Эти данные указывают на существование соответствующей петли перемещения печень-кровь у людей с MRP3, OATP1B1 и OATP1B3 в качестве ключевых игроков в поддержании стабильных уровней BR в крови.

Мышь с дефицитом ATP11C представляет собой модель, которая демонстрирует конъюгированную гипербилирубинемию и гиперхоланемию, как следствие дефекта этой АТФазы P-типа, которая катализирует обмен мембранных фосфолипидов, также известного как флиппаза. Фосфолипиды с переворачивающейся мембраной являются важной функцией образования желчи. Дефицит ATP11C вызывает снижение экспрессии Oatp1b2, Oatp1a1 и Oatp1a4 (de Waart et al., 2016), моделируя роль мышей с нокаутом Oatp1a / 1b (van de Steeg et al., 2010) и подтверждая, что эти овсяные хлопья способствуют обратному захвату печенью конъюгированного BR из крови.

В соответствии с наблюдением, что модели грызунов с дефицитом транспортера не имеют признаков патологии печени, за исключением гипербилирубинемии, ожидается, что лекарства, которые транспортируются транспортерами OATP и / или MRP, будут вызывать изменения билирубинемии при отсутствии других признаков токсичности для печени. . Фармакокинетический тест, проведенный на крысах с рифампицином, известным своим сильным и избирательным ингибированием переносчиков Oatp и менее сильным действием на Mrp2, показал, что общий билирубин в сыворотке увеличился на 62.8 ± 12,2% и 78,3 ± 16,0% через 1 час после введения рифампицина 20 и 80 мг / кг соответственно, и эти изменения были вызваны конъюгированным BR (Watanabe et al., 2015). Эти результаты подтвердили полезность сывороточного BR в качестве чувствительного и быстро реагирующего биомаркера взаимодействий лекарственное средство-переносчик (-ы) в доклинических исследованиях. Тем не менее, тщательный анализ набора данных о гипербилирубинемии человека и соответствующих прогнозов ингибирования OATP1B1 и OATP1B3 (Kotsampasakou et al., 2017a) показал отсутствие сильной связи между ингибированием OATP и гипербилирубинемией ни для людей, ни для животных (Kotsampasakou et al., 2017б).

Экскреция конъюгированного билирубина с желчью

У людей активный транспорт BDG с желчью опосредуется MRP2, что доказано в упомянутых выше исследованиях in vitro (Jedlitschky et al., 1997; Kamisako et al., 1999). Известно, что мутации этого гена вызывают аутосомно-рецессивный синдром Дубина-Джонсона с легкой конъюгированной гипербилирубинемией. Крыса с гипербилирубинемией Eisai (Kawaguchi et al., 1994) имеет наследственную потерю функции Mrp2 и поэтому является экспериментальной моделью синдрома Дубина-Джонсона.

У крыс с гипербилирубинемией Eisai, в / в. инъекция рекомбинантных аденовирусов, содержащих MRP2, приводила к одновременной экспрессии MRP2 на мембране канальцев печени, восстановлению нормальной экскреции с желчью DBSP (дибромосульфофталеина) и заметному снижению прямого (конъюгированного) BR в сыворотке (Hirouchi et al., 2005). Сходные результаты были получены с использованием другого подхода к трансфекции, состоящего в плазмидном векторе экспрессии белка MRP2, обернутом гемагглютинирующим вирусом белка оболочки Японии.Через день после в.в. После инъекции этого набора экспрессия MRP2 в канальцевой мембране печени крыс с гипербилирубинемией Eisai нормализовалась. Это повлекло за собой нормализацию уровней экспрессии Oatp1 и Oatp2, которые подавляются в этом штамме крыс, и MRP3, уровень экспрессии которого повышается. В результате общий сывороточный и конъюгированный BR упали в течение 24 часов после трансфекции (Itani et al., 2005).

Аденовирус также использовался в качестве вектора для трансфекции мышей короткими шпильчатыми РНК, нацеленными на Mrp2 (Abcc2).Это лечение вызвало заметное подавление мРНК Abcc2 и заметное увеличение общего сывороточного BR. Эти эффекты продолжались несколько дней, пока вводимые shРНК не разрушились (Narvaiza et al., 2006).

У мышей Mrp2 ^{— / —} скорость выведения BDG с желчью была примерно вдвое меньше, чем у мышей дикого типа (Chu et al., 2006). Однако у этих мышей с нокаутом никакой другой переносчик оттока, например, синусоидальный оттокный насос Mrp3, не был активирован индукцией гена. Следовательно, эта трансгенная линия мышей не соответствует ни синдрому Дубина-Джонсона, ни крысам с гипербилирубинемией Eisai.Однако трансфекция MRP2 человека мышам Mrp2 ^{— / —} (Scheer et al., 2012) привела к нормализации уровней конъюгированного BR как в плазме, так и в моче.

Исследование (Hayashi et al., 2012) показало, что лекарственный препарат 4-фенилбутират (4PBA) увеличивал экспрессию на клеточной поверхности и транспортную функцию MRP2 в линии клеток MRP2-MDCKII и Mrp2 в печени крыс без значительного изменения Уровень мРНК MRP2 / Mrp2. Этот препарат используется для лечения ферментативных дефектов производства мочевины, как при синдроме, известном как дефицит орнитин-транскарбамилазы (OTCD), чтобы обеспечить альтернативный путь выведения избыточного азота.Действительно, в том же исследовании было обнаружено, что у пациентов с ОТКД 4PBA увеличивал экспрессию MRP2 в печени и снижал общую билирубинемию.

Другим первичным активным переносчиком, экспрессируемым на канальцевой стороне плазматической мембраны гепатоцитов, является белок устойчивости к раку груди (Bcrp). У мышей с нокаутом Bcrp не было обнаружено изменений в сывороточном BR, показывая, что этот белок не играет важной роли в экскреции BDG (Mennone et al., 2010). В этих моделях лигирование желчных протоков, которое индуцирует адаптивную активацию апикального Mdr1 (P-gp) или синусоидального Mrp4, не изменяет ни экспрессию Bcrp, ни сывороточный BR.Частично разные результаты были получены в независимом исследовании (Vlaming et al., 2009), которое продемонстрировало, что у мышей с нокаутом Bcrp наблюдалась значительная гипербилирубинемия, в основном из-за UCB.

Рефлюкс конъюгированного билирубина в кровь при молекулярных дефектах желчевыводящих путей

В случае обструкции желчевыводящих путей или синдрома Дубина-Джонсона сывороточные уровни конъюгированного BR повышаются. Идентификация Mrp3 в качестве основного переносчика синусоидальной мембраны, ответственного за рефлюкс конъюгированного BR в кровь, была продемонстрирована с использованием либо моделей нокаутных мышей, либо путем обнаружения повышенной экспрессии Mrp3 как побочного эффекта диуретического препарата, как токсический эффект химические вещества, используемые в промышленности или для тяжелобольных.

Потеря Mrp3 или Mrp4 в колониях ( ^{— / —} ) нулевых мутантных мышей не вызвала изменений сывороточного BR по сравнению с дикими типами. Однако перевязка общего желчного протока в течение 3 (Belinsky et al., 2005; Zelcer et al., 2006) или 7 дней (Mennone et al., 2006) проливает свет на различные роли этих насосов оттока в экспериментальном холестазе. У мышей Mrp3 ^{— / —} было показано существенное снижение уровней конъюгированного BR в сыворотке по сравнению с контролем, но уровни желчных кислот в сыворотке оставались неизменными (Belinsky et al., 2005; Zelcer et al., 2006). Напротив, у мышей Mrp4 ^{— / —} сывороточные уровни общего BR не изменились, тогда как наблюдалось 5-кратное снижение сывороточных желчных кислот по сравнению с мышами дикого типа (Mennone et al., 2006). Эти данные свидетельствуют о том, что Mrp4 является переносчиком синусоидального оттока желчных кислот, но не желчных пигментов.

Такой же вывод о функции Mrp3 в стимулировании оттока конъюгированного BR был сделан в исследованиях, направленных на выяснение механизма токсичности диуретического препарата тиениловой кислоты (Nishiya et al., 2006). При введении крысам Eisai с гипербилирубинемией было зарегистрировано дозозависимое увеличение общей билирубинемии в сочетании с повышающей регуляцией (мРНК) Mrp3 и гемоксигеназы-1.

Лечение мышей перфторированными карбоновыми жирными кислотами (PCFA) индуцировало экспрессию в печени как Mrp3, так и Mrp4, что увеличивало уровни конъюгированного билирубина и общего количества желчных кислот в сыворотке. Индукция опосредована активацией рецептора альфа, активируемого пролифератором пероксисом (PPARα), и фактора-2, связанного с NF-E2 (Nrf2) (Maher et al., 2008).

Повышающая регуляция MRP3 и MRP4 на синусоидальной мембране гепатоцитов наблюдалась в посмертных биопсиях, взятых у длительно находящихся в критическом состоянии пациентов (Vanwijngaerden et al., 2011). Биопсия печени выявила гистологические аспекты холестаза. Предварительные образцы крови показали преимущественно конъюгированную гипербилирубинемию и гиперхоланемию. Эти данные неизменно подчеркивают роль этих переносчиков в обеспечении активного оттока холефильных анионов в кровь.

Молекулярный барьер для транспорта билирубина в мозг

Было показано, что на уровне гематоэнцефалического барьера Р-гликопротеин играет роль в защите мозга от накопления BR, как показали эксперименты in vitro, описанные выше, . В первом исследовании проверялась роль P-гликопротеина в ограничении накопления BR в головном мозге. Таким образом, мыши дикого типа и нулевые мутантные мыши по Mdr1a ( ^{— / —} ) получали внутривенный болюс BR, и их содержание BR в головном мозге измеряли через 10 и 60 минут после инфузии.Нулевые мутанты почти вдвое увеличивали свой мозговой BR по сравнению с дикими типами (Watchko et al., 1998). Это исследование способствовало демонстрации того, что P-гликопротеин может транспортировать BR в качестве эндогенного субстрата. Это наблюдение было подтверждено в экспериментах на крысах дикого типа Sprague-Dawley (Hankø et al., 2003). Отношение BR их мозга к плазме, измеренное после в / в. болюс BR был выше, если ему предшествовала короткая (10 мин) инфузия блокаторов P-гликопротеина, таких как пропанолол, верапамил, цефтриаксон и рифампицин.

Обсуждение

Результат стратегии поиска

Самым неожиданным результатом получения PubMed с помощью подхода многоэтапного поиска было отсутствие поиска по крайней мере 6 статей, помеченных правильными терминами MeSH.

Эти ограничения можно преодолеть с помощью ручного поиска, но блуждание по литературе субъективно и неэффективно. Другим вариантом может быть использование другого запроса с «транспортом» вместо «транспортер». Однако запросы должны прямо отражать цель (цели) систематического обзора.Этот обзор был предназначен для создания списка мембранных переносчиков BR без интереса к статьям, посвященным другим явлениям биологического транспорта, таким как альбуминовый транспорт BR в крови или некаталитическая диффузия BR через биологические мембраны. Другим следствием использования общих условий запроса является то, что бремя отбора и проверки приемлемости может скрыть операционную ценность автоматического поиска.

Мы также заметили статьи, в которых «билирубин» не был указан в качестве ключевого слова или термина MeSH, несмотря на то, что сообщалось о результатах его анализа, из-за чего они были исключены из списка включенных статей.Поэтому авторы должны знать о правильном выборе дескрипторов своих произведений.

Особенности исследований мембранного транспорта билирубина

Таблица 5 представляет собой краткий обзор результатов нашего систематического обзора. Экспериментальные модели с возрастающим уровнем структурной и функциональной сложности (строка 1) были использованы для характеристики транспортеров (столбец 1) для BR и его конъюгатов. Исторически открытие началось с наиболее восстановительного экспериментального подхода, то есть анализа связывания BR на изолированном белке или связывания / транспорта в везикулах плазматической мембраны.В последнее десятилетие развитие моделей грызунов с нокаутом / нокаутом позволило исследовать функциональную роль мембранных транспортеров in vivo .

Таблица 5 . Краткий обзор экспериментальных моделей, используемых для изучения мембранных переносчиков билирубина и его конъюгатов.

Относительно двух наиболее часто задаваемых вопросов, например, «какие перевозчики…?» и «какие экспериментальные модели…?», степень или глубина знаний о перечисленных мембранных транспортерах может быть в целом оценена по количеству экспериментальных моделей, используемых для характеристики данного транспортера.Таким образом, вместо того, чтобы оценивать отдельные статьи, мы предлагаем здесь оценить воспроизводимость результатов на данном мембранном транспортере BR в нескольких экспериментальных подходах.

Победителем в этом обзоре является канальцевый первичный активный транспортер MRP2, исследованный на 4 уровнях биологической сложности (то есть везикулы, клетки, in vivo, моделей на грызунах и на людях) в 13 различных исследованиях. Далее следует кластер синусоидальных транспортеров OATP, изученный на 3 уровнях в 9 исследованиях.В-третьих, это синусоидальный переносчик билитранслоказы, изученный на 3 уровнях в 5 исследованиях. «Дополнительный» эффект высокой интенсивности исследований MRP2 на знания, связанные с ролью транспортеров базолатерального оттока MRP3 и MRP4, выиграл от доступности генетически модифицированных моделей грызунов.

Мембранные переносчики билирубина и его конъюгатов

Что мы теперь знаем о мембранных переносчиках билирубина?

В таблице 6 перечислены транспортеры, изученные в 44 статьях, включенных в этот обзор.За исключением OABP и BBBP, все они аннотированы в базе данных классификации транспортеров (TCDB) (Saier et al., 2016). Из них все, кроме билитранслоказы, имеют имя гена, присвоенное Комитетом по номенклатуре генов HUGO (HGNC) (Gray et al., 2015) и / или базой данных генома крыс (Shimoyama et al., 2015) и базой данных генома мышей (Blake et al. др., 2017).

Таблица 6 . Мембранные переносчики билирубина и его конъюгатов.

Согласно TCDB, транспортеры BR управляются либо электрохимическим потенциалом (кодируется как 2.A.) или Primary active (с кодом 3.A.). Согласно HGNC, они являются либо переносчиками растворенных веществ (кодируются как SLC), либо переносчиками АТФ-связывающих кассет (кодируются как ABC).

Первичные активные переносчики опосредуют АТФ-зависимый отток из клеток конъюгированного и неконъюгированного билирубина

Эти транспортеры имеют внутриклеточный домен гидролазы АТФ и транспортный сайт для однонаправленной транслокации субстрата. Их транспортные субстраты химически неоднородны, в том числе многие лекарства.Установлено, что MRP2 определяет транспорт конъюгированного BR из печени в желчь по канальцевой мембране. В случае холестаза повышенная регуляция синусоидального MRP3 определяет отток конъюгированного пигмента из печени в кровь. На уровне трофобласта плаценты и гематоэнцефалического барьера MDR1 или MRP1 опосредуют отток UCB в материнское или общее кровообращение, соответственно.

Электрохимические переносчики потенциала опосредуют двунаправленный транспорт билирубина и его конъюгатов

Эти переносчики переносят растворенные вещества до их электрохимического равновесия между отделенными мембраной компартментами.В печени они экспрессируются в домене базолатеральной мембраны. Они обладают широкой субстратной специфичностью, а также переносят лекарственные средства.

Транспортеры конъюгированного билирубина

OATP1B1 и OATP1B3 транспортируют BMG и BDG из крови в печень. In vivo исследований линий мышей с дефицитом транспортеров продемонстрировали главную роль OATP1B1 / 1B3 (van de Steeg et al., 2010, 2012) в стимулировании повторного поглощения конъюгированного билирубина из крови.

Транспортеры билирубина

Менее ясна способность OATP опосредовать поглощение UCB из крови в печень. Исследования поглощения in vitro дали противоречивые результаты, свидетельствующие как в пользу (Cui et al., 2001; Briz et al., 2003), так и против (Pascolo et al., 2001; Wang et al., 2003) гипотезу что UCB является субстратом некоторых OATP.

Популяционные исследования показали, что однонуклеотидные полиморфизмы гена SLCO1B1 или гена SLC1B3 связаны с умеренным повышением конъюгированного BR (Zhang et al., 2007; Sanna et al., 2009) или UCB (Sanna et al. al., 2009) в сыворотке соответственно.

Более глубокое исследование трансгенных мышей, экспрессирующих OATP1B1 / 1B3 / 1A2 (van de Steeg et al., 2013), предоставило доказательства в поддержку концепции, что OATPs играют ограниченную роль в захвате UCB печенью.

Кроме того, исследования онтогенеза печеночных переносчиков лекарств (Mooij et al., 2014) показали, что экспрессия мРНК OATP1B1 и OATP1B3 у новорожденных людей в 500–600 раз ниже, чем у взрослых. Учитывая, что у новорожденных наблюдается рост UCB в сыворотке, можно предположить, что альтернативные мембранные переносчики BR должны нести ответственность за захват билирубина печенью.

Кроме того, анализ токсичности для печени у людей и животных не выявил сильной связи между ингибированием ОАТФ и гипербилирубинемией ни для людей, ни для животных (Kotsampasakou et al., 2017b).

Это не означает, что OATP имеют мало общего с мембранным транспортом желчных пигментов. Во-первых, их очевидная ограниченная роль в определении уровней UCB в сыворотке может просто указывать на то, что BR и BDG взаимно конкурируют за транспорт с помощью OATP, с преобладающим сродством и занятостью BDG в активном сайте транспортера.Дальнейшие подсказки можно найти в других областях естественных наук. Два исследования показали, что экспрессия OATP1B3 в яйцеводе и скорлупе курицы придает фенотип откладывания яиц с синей скорлупой в результате включения биливердина в скорлупу (Wang et al., 2013; Wragg et al., 2013 ). Поэтому можно предположить, что OATP1B3 может принимать участие в быстром и транс-компартментальном (кровь-печень) окислительно-восстановительном равновесии BR / биливердина. Наличие пары BR / биливердин в сыворотке крови человека может быть обнаружено с помощью расширенной аналитики (Martelanc et al., 2016).

Следовательно, захват UCB печенью обязательно должен быть результатом избыточности и комплементации множественных мембранных транспортеров, как и для ферментов (Pandya et al., 2014). Синопсис в таблице 5 действительно показывает фрагменты избыточности.

Мембранный транспортер билитранслоказа (BTL) был охарактеризован как транспортер BR в везикулах плазматической мембраны, где он был кинетически охарактеризован с помощью анализа электрогенного транспорта BSP (Passamonti et al., 2010) с UCB в качестве конкурентного ингибитора (K _я = 0.11 мкМ) (Passamonti et al., 2005a). Зависящее от времени ингибирование белковыми реагентами или аффинно очищенными антителами против последовательности показало, что билитранслоказа имеет по крайней мере два очевидных высокоаффинных сайта связывания BR (K _i = 0,3 и 2 нМ соответственно), расположенных на внеклеточных доменах. белка, и оба нацелены на 2 различных антитела против последовательности (Battiston et al., 1998; Passamonti et al., 2005a). Одно из этих антител ингибировало клеточное поглощение BR, добавленное в концентрации 50 нМ в безальбуминовый раствор (Passamonti et al., 2005b). Следует подчеркнуть, что анализ электрогенного транспорта BSP измеряет активность транспортера BSP, полностью отличного от любого другого транспортера SLC, что оценивается путем обширной функциональной характеристики его конкурентных и неконкурентных ингибиторов (Zuperl et al., 2011) и как подтверждено тестами на поглощение BSP на срезах печени крыс и человека (Terdoslavich et al., 2012).

Трудным вопросом об этом транспортере является его ген, который еще не охарактеризован, а также его мРНК, которая соответствует большому сегменту антисмысловой цепи гена, кодирующего церулоплазмин (Battiston et al., 1998; Passamonti et al., 2009) и, следовательно, следует за непредсказуемой судьбой пар смысловой-антисмысловой РНК. Тем не менее, с применением пакета высокотехнологичных вычислительных подходов (Venko et al., 2017) первичная структура билитранслоказы была преобразована в трехмерную модель мембранного белка, которая включает 4 трансмембранных домена (Roy Choudhury et al., 2013) 2. из которых взаимодействуют, и оба способны создавать синергетический изгиб в середине мембраны, обеспечивая теоретические структурные требования для транслокации субстрата (Roy Choudhury et al., 2015).

Как OATP1B1 (Wang et al., 2005; Mandery et al., 2012), так и билитранслоказа (Passamonti et al., 2002; Karawajczyk et al., 2007) продемонстрировали способность транспортировать пищевые флавоноиды, которые в результате транспортной конкуренции могут периодически вмешиваются в тонкое равновесие крови и печени BR. Следовательно, очевидно, что множественные мембранные транспортеры для UCB должны сосуществовать и согласовываться с быстрым и неограниченным по скорости поглощением BR в печень. Возможно, что другие связывающие BR белки в списке таблицы 3, т.е.е., OABP (Wolkoff, 2014) и BBBP (Brandoni et al., 2012) или дополнительные, которые еще предстоит обнаружить, могут вносить вклад в поглощение BR печенью.

Выводы

Это первый систематический обзор экспериментальных исследований мембранных переносчиков BR и его конъюгатов. Мы отобрали 44 статьи, в которых сообщалось о in vitro, и in vivo, исследованиях, опубликованных с 1980 по июль 2017 года. В них сообщалось о 11 электрохимических потенциальных переносчиках и 8 первичных активных мембранных переносчиках.Как ни парадоксально, замечательные достижения в этой области только подтвердили неуловимый механизм (ы), позволяющий UCB диффундировать в печень, как если бы не существовало клеточной границы.

Авторские взносы

SP разработал метод, а JČ реализовал и усовершенствовал его. JČ создал и управлял базой данных результатов поиска PubMed и функциями исследования. SP и JČ независимо просматривали и оценивали включенные статьи. SP подготовил рукопись, а JČ уточнил как текст, так и базу данных.JČ подготовил таблицы и рисунок.

Финансирование

Это исследование было поддержано проектом TRANS2CARE (CB101), финансируемым Программой трансграничного сотрудничества Италия-Словения 2007-2013 (Европейский фонд регионального развития и национальные фонды).

Заявление о конфликте интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Список литературы

Адачи, Ю., Рой-Чоудхури, Дж., Рой-Чоудхури, Н., Кинн, Р., Тран, Т., Кобаяши, Х. и др. (1990). Поглощение диглюкуронида билирубина печенью: анализ с использованием везикул синусоидальной плазматической мембраны. J. Biochem. 107, 749–754. DOI: 10.1093 / oxfordjournals.jbchem.a123120

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Баттистон, Л., Пассамонти, С., Маканьо, А., и Соттокаса, Г. Л. (1998). Билирубин-связывающий мотив билитранслоказы и его связь с консервативными мотивами в древних билипротеинах. Biochem. Биофиз. Res. Commun. 247, 687–692. DOI: 10.1006 / bbrc.1998.8868

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Белинский М.Г., Доусон П.А., Щавелева И., Бейн Л.Дж., Ван Р., Линг В. и др. (2005). Анализ in vivo функций Mrp3. Мол. Pharmacol. 68, 160–168. DOI: 10.1124 / моль. 104.010587

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Блейк, Дж. А., Эппиг, Дж.Т., Кадин, Дж. А., Ричардсон, Дж. Э., Смит, К. Л., Булт, К. Дж. И др. (2017). База данных генома мышей (MGD) -2017: ресурс знаний сообщества о лабораторных мышах. Nucleic Acids Res. 45, D723 – D729. DOI: 10.1093 / nar / gkw1040

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Блумер, Дж. Р. и Заккария, Дж. (1976). Влияние дозированной нагрузки билирубина на транспорт билирубина перфузированной печенью крысы. Am. J. Physiol . 230, 736–742.

PubMed Аннотация | Google Scholar

Брандони, А., Hazelhoff, M.H., Bulacio, R.P., and Torres, A.M. (2012). Экспрессия и функция почечных и печеночных переносчиков органических анионов при внепеченочном холестазе. World J. Gastroenterol. 18: 6387. DOI: 10.3748 / wjg.v18.i44.6387

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Бриз О., Серрано М. А., МакИас Р. И., Гонсалес-Гальего Дж. И Марин Дж. Дж. Г. (2003). Роль органических анион-транспортирующих полипептидов, OATP-A, OATP-C и OATP-8, в тандемном пути выделения билирубина плода через плаценту человека и печень матери. Biochem. J . 371, 897–905. DOI: 10.1042 / bj20030034

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Бурра П., Масье А. (2004). Динамические тесты для изучения функции печени. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci . 8, 19–21.

PubMed Аннотация | Google Scholar

Каллигарис, С., Цекич, Д., Рока-Бургос, Л., Герин, Ф., Маццоне, Г., Оструу, Дж. Д. и др. (2006). Связанный с множественной лекарственной устойчивостью белок 1 защищает от цитотоксичности, вызванной билирубином. FEBS Lett . 580, 1355–1359. DOI: 10.1016 / j.febslet.2006.01.056

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Chen, C., Stock, J. L., Liu, X., Shi, J., Van Deusen, J. W., DiMattia, D. A., et al. (2008). Использование новой модели мышей с нокаутом Oatp1b2 для оценки роли Oatp1b2 в поглощении модельных соединений печенью. Drug Metab. Dispos. 36, 1840–1845. DOI: 10.1124 / dmd.108.020594

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Чу, X., Shih, S.-J., Shaw, R., Hentze, H., Chan, G.H., Owens, K., et al. (2015). Оценка макак cynomolgus для идентификации эндогенных биомаркеров для ингибирования печеночного транспортера и в качестве переводимой модели для прогнозирования фармакокинетических взаимодействий со статинами у людей. Drug Metab. Распоряжение . 43, 851–863. DOI: 10.1124 / dmd.115.063347

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Чу, X.-Y., Штраус, Дж. Р., Мариано, М. А., Ли, Дж., Ньютон, Д.J., Cai, X., et al. (2006). Характеристика мышей, лишенных белка множественной лекарственной устойчивости MRP2 (ABCC2). J. Pharmacol. Exp. Ther . 317, 579–589. DOI: 10.1124 / jpet.105.098665

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Цуй, Ю., Кениг, Дж., Лейер, И., Бухгольц, У., и Кепплер, Д. (2001). Поглощение печенью билирубина и его конъюгатов переносчиком органических анионов человека SLC21A6. J. Biol. Chem. 276, 9626–9630. DOI: 10.1074 / JBC.M004968200

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

de Waart, D. R., Naik, J., Utsunomiya, K. S., Duijst, S., Ho-Mok, K., Bolier, A. R., et al. (2016). ATP11C нацелен на базолатеральные белки-переносчики солей желчных кислот в центральных гепатоцитах мыши. Гепатология 64, 161–174. DOI: 10.1002 / hep.28522

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Эрлингер С., Ариас И. М. и Дюмо Д. (2014). Унаследованные нарушения транспорта и конъюгации билирубина: новое понимание молекулярных механизмов и последствий. Гастроэнтерология 146, 1625–1638. DOI: 10.1053 / j.gastro.2014.03.047

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Франко, М. (2008). Спектрометрическое обнаружение с помощью термолинзы в методах анализа и разделения потока. Прил. Spectrosc. Ред. . 43, 358–388. DOI: 10.1080 / 05704920802108032

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Goeser, T., Nakata, R., Braly, L.F., Sosiak, A., Campbell, C.G., Dermietzel, R., и другие. (1990). Органический анион-связывающий белок плазматической мембраны гепатоцитов крысы иммунологически родственен митохондриальной бета-субъединице аденозинтрифосфатазы F1. J. Clin. Инвестировать. 86, 220–227. DOI: 10.1172 / JCI114687

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Gong, L., Aranibar, N., Han, Y.-H., Zhang, Y., Lecureux, L., Bhaskaran, V., et al. (2011). Характеристика органических анион-транспортирующих полипептидов (Oatp) 1a1 и 1a4 нулевых мышей выявляет измененную транспортную функцию и метаболомные профили мочи. Toxicol. Sci. 122, 587–597. DOI: 10.1093 / toxsci / kfr114

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Гореский К.А. (1965). Поглощение и выведение сульфобромофталеина и билирубина печенью. Банка. Med. Доц. J . 92, 851–857.

PubMed Аннотация | Google Scholar

Грей К. А., Йейтс Б., Сил Р. Л., Райт М. В. и Бруфорд Е. А. (2015). Genenames.org: ресурсы HGNC в 2015 году. Nucleic Acids Res. 43, D1079 – D1085. DOI: 10.1093 / nar / gku1071

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ханко, Э., Томмарелло, С., Вачко, Дж. Ф., и Хансен, Т. В. Р. (2003). Введение препаратов, которые, как известно, ингибируют Р-гликопротеин, увеличивает билирубин в головном мозге и изменяет региональное распределение билирубина в головном мозге крысы. Pediatr. Res. 54, 441–445. DOI: 10.1203 / 01.PDR.0000085169.87948.B6

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Хаяси, Х., Мидзуно, Т., Хорикава, Р., Нагасака, Х., Ябуки, Т., Такикава, Х. и др. (2012). 4-фенилбутират модулирует убиквитинирование гепатоканального MRP2 и снижает концентрацию общего билирубина в сыворотке. J. Hepatol. 56, 1136–1144. DOI: 10.1016 / j.jhep.2011.11.021

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Хироучи М., Судзуки Х. и Сугияма Ю. (2005). Лечение гипербилирубинемии у крыс с гипербилирубинемией Eisai путем трансфекции гена MRP2 / ABCC2 человека. Pharm. Рез . 22, 661–666. DOI: 10.1007 / s11095-005-2502-1

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Хантон Д. Б., Боллман Дж. Л. и Хоффман Г. Н. II. (1961). Удаление из плазмы на индоцианин зеленый и сульфобромофталеин: влияние дозировки и блокаторов. J. Clin. Инвестировать. 40, 1648–1655. DOI: 10.1172 / JCI104387

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Итани Т., Кобаяши Ю., Курода М., Ма, Н., Мифуджи, Р., Урава, Н. и др. (2005). Трансфекция гена белка 2 множественной лекарственной устойчивости улучшает трансцеллюлярный транспорт органических анионов. Внутр. J. Mol. Med. 16, 821–825. DOI: 10.3892 / ijmm.16.5.821

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Jacquemin, E., Hagenbuch, B., Stieger, B., Wolkoff, A. W., and Meier, P.J. (1994). Клонирование экспрессии Na (+) — независимого переносчика органических анионов печени крысы. Proc. Natl. Акад. Sci. U.S.A . 91, 133–137. DOI: 10.1073 / pnas.91.1.133

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Jedlitschky, G., Leier, I., Buchholz, U., Hummel-Eisenbeiss, J., Burchell, B., and Keppler, D. (1997). АТФ-зависимый транспорт глюкуронидов билирубина белком множественной лекарственной устойчивости MRP1 и его канальцевой изоформой гепатоцитов MRP2. Biochem. J . 327, 305–310. DOI: 10.1042 / bj3270305

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Камисако, Т., Leier, I., Cui, Y., Konig, J., Buchholz, U., Hummel-Eisenbeiss, J., et al. (1999). Транспорт моноглюкуронозил- и бисглюкуронозилбилирубина рекомбинантным белком множественной лекарственной устойчивости человека и крысы 2. Hepatology 30, 485–490. DOI: 10.1002 / hep.510300220

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Капитульник Дж. И Мэйнс М. Д. (2012). Роль желчных пигментов в здоровье и болезнях: влияние на передачу сигналов клеток, цитотоксичность и цитопротекцию. Фронт. Pharmacol. 3: 136. DOI: 10.3389 / fphar.2012.00136

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Каравайчик А., Дрган В., Медик Н., Обох Г., Пассамонти С. и Нович М. (2007). Свойства флавоноидов, влияющие на связывание с билитранслоказой, исследованы с помощью моделирования нейронной сети. Biochem. Pharmacol. 73, 308–320. DOI: 10.1016 / j.bcp.2006.09.024

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кавагути, А., Нодзаки, Ю., Хосокава, С., Тагая, О., Миками, Т., и Вакабаяси, Т. (1994). Установление мутанта гипербилирубинурии на крысах — новой животной модели желтухи. Exp. Anim. 43, 37–44. DOI: 10.1538 / Expandim1978.43.1_37

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кениг, Дж., Цуй, Ю., Нис, А. Т., и Кепплер, Д. (2000). Новый человеческий полипептид, транспортирующий органические анионы, локализованный на базолатеральной мембране гепатоцитов. Am. J. Physiol. Физиология печени .278, G156 – G164.

PubMed Аннотация

Коцампасаку Э., Эшер С. Э. и Эккер Г. Ф. (2017a). Собранные данные о гипербилирубинемии человека и соответствующие прогнозы ингибирования OATP1B1 и 1B3. Data Brief 11, 204–207. DOI: 10.1016 / j.dib.2017.02.009

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Коцампасаку Э., Эшер С. Э. и Эккер Г. Ф. (2017b). Связывание профилей взаимодействия полипептидов 1B1 и 1B3, транспортирующих органический анион (OATP1B1 и OATP1B3), с гепатотоксичностью — пример использования гипербилирубинемии. Eur. J. Pharm. Sci . 100, 9–16. DOI: 10.1016 / j.ejps.2017.01.002

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ли, Ю.-М. A., Cui, Y., König, J., Risch, A., Jager, B., Drings, P., et al. (2004). Идентификация и функциональная характеристика природного варианта MRP3-Arg1297His человеческого белка 3 множественной лекарственной устойчивости (MRP3 / ABCC3). Фармакогенетика 14, 213–223. DOI: 10.1097 / 00008571-200404000-00001

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Левитт, Д.Г., и Левитт, М. Д. (2014). Количественная оценка множественных процессов, ответственных за гомеостаз билирубина при здоровье и болезни. Clin. Exp. Гастроэнтерол. 7, 307–328. DOI: 10.2147 / CEG.S64283

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Лу, Х., Чоудхури, С., Огура, К., Чанаки, И. Л., Лей, X., Ченг, X., и др. (2008). Характеристика мышей, несущих органический анион полипептида 1b2-null: существенная роль в захвате печенью / токсичности фаллоидина и микроцистина-LR. Toxicol. Sci. 103, 35–45. DOI: 10.1093 / toxsci / kfn038

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Маэстро А., Тердославич М., Ванцо А., Куку А., Трамер Ф., Николин В. и др. (2010). Экспрессия билитранслоказы в эндотелии сосудов и ее функция в качестве переносчика флавоноидов. Cardiovasc. Res. 85, 175–183. DOI: 10.1093 / cvr / cvp290

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Махер, Дж.М., Алексунес, Л. М., Дитер, М. З., Танака, Ю., Петерс, Дж. М., Манавту, Дж. Э. и др. (2008). Nrf2- и PPARα-опосредованная регуляция печеночных транспортеров mrp после воздействия перфтороктановой кислоты и перфтордекановой кислоты. Toxicol. Sci . 106, 319–328. DOI: 10.1093 / toxsci / kfn177

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Мандери К., Балк Б., Буйок К., Шмидт И., Фромм М. Ф. и Глезер Х. (2012). Ингибирование транспортеров захвата печенью флавоноидами. Eur. J. Pharm. Sci. 46, 79–85. DOI: 10.1016 / j.ejps.2012.02.014

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Манджиулло, Р., Ньони, А., Леоне, А., Нони, Г. В., Папа, С., и Занотти, Ф. (2008). Структурная и функциональная характеристика F (o) F (1) -ATP-синтазы на внеклеточной поверхности гепатоцитов крыс. Biochim. Биофиз. Acta 1777, 1326–1335. DOI: 10.1016 / j.bbabio.2008.08.003

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Мартеланц, М., Чиберна, Л., Пассамонти, С., и Франко, М. (2016). Применение высокоэффективной жидкостной хроматографии в сочетании со сверхчувствительной термолинзовой спектрометрической детекцией для одновременной оценки следовых количеств биливердина и билирубина в сыворотке крови человека. Таланта 154, 92–98. DOI: 10.1016 / j.talanta.2016.03.053

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Мацусима А., Ода К., Мори Н. и Мураками Т. (2017). Модуляция функции белков, связанных с множественной лекарственной устойчивостью, в эритроцитах у крыс с острой почечной недостаточностью, вызванной глицерином. J. Pharm. Pharmacol. 69, 172–181. DOI: 10.1111 / jphp.12664

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

МакДонах, А. Ф. (2008). Фотолиз и фотоизомеризация билирубина в образцах сыворотки крови при комнатном освещении. Clin. Чим. Acta . 393: 130. DOI: 10.1016 / j.cca.2008.03.005

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст

Менноне, А., Сорока, К. Дж., Цай, С., Гарри, К., Адачи, М., Хейджи, Л. и др. (2006). Мыши Mrp4 — / — имеют нарушенный цитопротекторный ответ при обструктивном холестазе. Гепатология 43, 1013–1021. DOI: 10.1002 / hep.21158

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Менноне А., Сорока К. Дж., Гарри К. М. и Бойер Дж. Л. (2010). Роль белка устойчивости к раку груди в адаптивном ответе на холестаз. Drug Metab. Распоряжение . 38, 1673–1678. DOI: 10.1124 / dmd.110.034512

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Mooij, M. G., Schwarz, U. I., de Koning, B.A. E., Leeder, J. S., Gaedigk, R., Samsom, J. N., et al. (2014). Онтогенез экспрессии генов печеночного и кишечного транспортера человека в детстве: возраст имеет значение. Drug Metab. Распоряжение . 42, 1268–1274. DOI: 10.1124 / dmd.114.056929

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Наканиси Т., Икенага М., Фукуда Х., Мацунага Н. и Тамай И. (2012). Применение количественной покадровой визуализации (QTLI) для оценки лекарственного взаимодействия на основе Mrp2, индуцированного метаболитами печени. Toxicol. Прил. Pharmacol. 263, 244–250. DOI: 10.1016 / j.taap.2012.06.016

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Накатани Т., Сакамото Ю., Андо Х. и Кобаяши К. (1995). Экскреция желчи и билирубина в зависимости от энергетического статуса печени, геморрагического шока и гипоксемии у кроликов. J. Trauma Acute Care Surg. 39, 665–670.

PubMed Аннотация | Google Scholar

Нарваиза, И., Апарисио, О., Вера, М., Разкин, Н., Bortolanza, S., Prieto, J., et al. (2006). Эффект опосредованной аденовирусом РНК-интерференции на эндогенные микроРНК на мышиной модели подавления гена белка 2 множественной лекарственной устойчивости. Дж. Вирол . 80, 12236–12247. DOI: 10.1128 / JVI.01205-06

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Нишия, Т., Катаока, Х., Мори, К., Гото, М., Сугавара, Т., и Фурухама, К. (2006). Тиениловая кислота усиливает гипербилирубинемию у крыс с гипербилирубинурией eisai за счет индукции белка 3, ассоциированного с множественной лекарственной устойчивостью в печени, и индукции гемоксигеназы-1. Toxicol. Sci . 91, 651–659. DOI: 10.1093 / toxsci / kfj162

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Пандья, К., Фарелли, Дж. Д., Данауэй-Мариано, Д., и Аллен, К. Н. (2014). Ферментная неразборчивость: двигатель эволюционных инноваций. J. Biol. Chem. 289, 30229–30236. DOI: 10.1074 / jbc.R114.572990

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Пасколо, Л., Фернетти, К., Гарсия-Медиавилла, М. В., Оструу, Дж.Д. и Тирибелли К. (2001). Механизмы транспорта неконъюгированного билирубина в трофобластических клетках BeWo человека. FEBS Lett. 495, 94–99. DOI: 10.1016 / S0014-5793 (01) 02357-2

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Пассамонти, С., Баттистон, Л., и Соттокаса, Г. Л. (1997). Арилсульфонилирование билитранслоказы в плазматических мембранах печени крысы позволяет различать естественные и искусственные субстраты. Biochim. Биофиз. Acta 1323, 130–136.DOI: 10.1016 / S0005-2736 (96) 00181-2

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Пассамонти, С., Коколо, А., Брейдо, Э., Петрусса, Э., Перессон, К., Медик, Н. и др. (2005a). Характеристика электрогенного транспорта бромсульфофталеина в микросомах лепестков гвоздики и его ингибирование антителами против билитранслоказы. FEBS J. 272, 3282–3296. DOI: 10.1111 / j.1742-4658.2005.04751.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Пассамонти, С., и Sottocasa, G.L. (1990). Сульфгидрильные группы, ответственные за транспортную активность билитранслоказы, реагируют на взаимодействие носителя с билирубином и функциональными аналогами. Biochim. Биофиз. Acta 1021, 9–12. DOI: 10.1016 / 0005-2736 (90)

-Y

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Пассамонти, С., Тердославич, М., Франка, Р., Ванцо, А., Трамер, Ф., Брейдот, Э. и др. (2009). Биодоступность флавоноидов: обзор их мембранного транспорта и функции билитранслоказы в организмах животных и растений. Curr. Препарат Метаб . 10, 369–394. DOI: 10.2174 / 138920009788498950

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Пассамонти, С., Тердославич, М., Маргон, А., Коколо, А., Медик, Н., Микали, Ф. и др. (2005b). Поглощение билирубина клетками HepG2 по данным термолинзовой спектроскопии: функция билитранслоказы. FEBS J . 272, 5522–5535. DOI: 10.1111 / j.1742-4658.2005.04949.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Пассамонти, С., Tramer, F., Petrussa, E., Braidot, E., and Vianello, A. (2010). Электрогенный транспорт бромсульфалеина в изолированных мембранных везикулах: реализация в препаратах животных и растений для изучения переносчиков флавоноидов. Methods Mol. Биол . 643, 307–335. DOI: 10.1007 / 978-1-60761-723-5_21

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Пассамонти, С., Врховсек, У., Маттиви, Ф. (2002). Взаимодействие антоцианов с билитранслоказой. Biochem. Биофиз. Res. Commun. 296, 631–636. DOI: 10.1016 / S0006-291X (02) 00927-0

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ригато И., Пасколо Л., Фернетти К., Оструу Дж. Д. и Тирибелли К. (2004). Белок MRP1, связанный с множественной лекарственной устойчивостью человека, опосредует АТФ-зависимый транспорт неконъюгированного билирубина. Biochem. J. 383, 335–341. DOI: 10.1042 / BJ20040599

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Рой Чоудхури, А., Perdih, A., Zuperl, S., Sikorska, E., Solmajer, T., Jurga, S., et al. (2013). Структурное выяснение трансмембранного транспортера белка билитранслоказы: конформационный анализ второй трансмембранной области TM2 с помощью молекулярной динамики и ЯМР-спектроскопии. Biochim. Биофиз. Acta 1828, 2609–2619. DOI: 10.1016 / j.bbamem.2013.06.006

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Рой Чоудхури, А., Сикорска, Э., ван ден Бум, Дж., Байер, П., Попенда, Л., Szutkowski, K., et al. (2015). Структурная модель трансмембранного домена билитранслоказы, подтвержденная данными ЯМР и FRET. PLoS ONE 10: e0135455. DOI: 10.1371 / journal.pone.0135455

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Сайер, М. Х. Дж., Редди, В. С., Цу, Б. В., Ахмед, М. С., Ли, К., и Морено-Хагельсиб, Г. (2016). База данных классификации транспортеров (TCDB): последние достижения. Nucleic Acids Res. 44, D372 – D379. DOI: 10.1093 / nar / gkv1103

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Санна, С., Busonero, F., Maschio, A., McArdle, P.F., Usala, G., Dei, M., et al. (2009). Общие варианты в локусе SLCO1B3 связаны с уровнями билирубина и неконъюгированной гипербилирубинемией. Hum. Мол. Genet. 18, 2711–2718. DOI: 10.1093 / hmg / ddp203

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Шеер, Н., Балиман, П., Хейворд, М. Д., Бюхель, С., Каусельманн, Г., и Вольф, К. Р. (2012). Получение и характеристика новой линии гуманизированных мышей белка 2 множественной лекарственной устойчивости. Drug Metab. Dispos. 40, 2212–2218. DOI: 10.1124 / dmd.112.047605

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Shamseer, L., Moher, D., Clarke, M., Ghersi, D., Liberati, A., Petticrew, M., et al. (2015). Предпочтительные элементы отчетности для протоколов систематического обзора и метаанализа (ПРИЗМА-П) 2015: разработка и объяснение. BMJ 349: g7647. DOI: 10.1136 / bmj.g7647

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Симояма, М., Де Понс, Дж., Хейман, Г. Т., Лауледеркинд, С. Дж. Ф., Лю, В., Нигам, Р. и др. (2015). База данных генома крыс 2015: геномные, фенотипические и экологические вариации и болезни. Nucleic Acids Res . 43, D743 – D750. DOI: 10.1093 / nar / gku1026

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Скирка, Дж. М., Коцер, К. Э., Лагерстедт, С. А., О’Кейн, Д. Дж., И Баудуин, Л. М. (2013). Генетический анализ UGT1A1 в качестве диагностического средства для лиц с неконъюгированной гипербилирубинемией. J. Pediatr. 162, 1146–1152. DOI: 10.1016 / j.jpeds.2012.11.042

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Столлман, Ю. Р., Гартнер, У., Тейлманн, Л., Оми, Н., и Волкофф, А. У. (1983). Захват печеночного билирубина изолированной перфузированной печенью крысы не облегчается связыванием альбумина. J. Clin. Инвестировать. 72, 718–723. DOI: 10.1172 / JCI111021

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Сен-Пьер, М.В., Серрано, М.A., Macias, R.I., Dubs, U., Hoechli, M., Lauper, U., et al. (2000). Экспрессия членов семейства белков множественной лекарственной устойчивости в плаценте человека. Am. J. Physiol. Regul. Интегр. Комп. Physiol . 279, R1495 – R1503.

PubMed Аннотация | Google Scholar

Stremmel, W., and Diede, H.E. (1990). Поглощение клетками конъюгированного билирубина и сульфобромофталеина (BSP) клеточной линией гепатомы человека Hep G2 опосредуется мембранным белком, связывающим BSP / билирубин. J. Hepatol. 10, 99–104. DOI: 10.1016 / 0168-8278 (90)

-7

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Стреммель В., Гербер М. А., Глезеров В., Тунг С. Н., Кохва С. и Берк П. Д. (1983). Физико-химические и иммуногистологические исследования сульфобромфталеин- и билирубин-связывающего белка плазматических мембран печени крыс. J. Clin. Инвестировать. 71, 1796–1805. DOI: 10.1172 / JCI110935

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Тердославич, М., де Грааф, И. А. М., Проост, Дж. Х., Коколо, А., Пассамонти, С., и Гротуис, Г. М. М. (2012). Билитранслоказа участвует в захвате бромсульфофталеина печенью крысы и человека. Drug Metab. Lett. 6, 165–173. DOI: 10.2174 / 1872312811206030003

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Тирибелли, К., Лунацци, Г., Лучани, М., Панфили, Э., Газзин, Б., Лют, Г., и др. (1978). Выделение сульфобромфталеин-связывающего белка из плазматической мембраны гепатоцитов. Biochim. Биофиз. Acta 532, 105–112. DOI: 10.1016 / 0005-2795 (78)

-1

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Торрес А. М., Лунацци Г. К., Стреммель В. и Тирибелли К. (1993). Билитранслоказа и сульфобромфталеин / билирубин-связывающий белок участвуют в поглощении органических анионов печенью. Proc. Natl. Акад. Sci. США . 90, 8136–8139. DOI: 10.1073 / pnas.90.17.8136

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

ван де Стиг, Э., Stránecký, V., Hartmannová, H., Nosková, L., Hrebíček, M., Wagenaar, E., et al. (2012). Полный дефицит OATP1B1 и OATP1B3 вызывает синдром Ротора человека, прерывая обратный захват конъюгированного билирубина печенью. J. Clin. Инвестировать. 122, 519–528. DOI: 10.1172 / JCI59526

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

ван де Стиг, Э., ван Эш, А., Вагенаар, Э., Кенуорти, К. Э. и Шинкель, А. Х. (2013). Влияние OATP1B1, OATP1B3 и OATP1A2 человека на фармакокинетику метотрексата и паклитаксела у гуманизированных трансгенных мышей. Clin. Cancer Res . 19, 821–832. DOI: 10.1158 / 1078-0432.CCR-12-2080

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

van de Steeg, E., Wagenaar, E., van der Kruijssen, C. M. M., Burggraaff, J. E. C., de Waart, D. R., Elferink, R. P. J. O., et al. (2010). Органический анион-транспортный полипептид 1a / 1b-нокаут-мыши дает представление о том, как печень обрабатывает билирубин, желчные кислоты и лекарства. J. Clin. Инвестировать. 120, 2942–2952. DOI: 10.1172 / JCI42168

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Vanwijngaerden, Y., Wauters, J., Langouche, L., Vander Perre, S., Liddle, C., Coulter, S., et al. (2011). Критическое заболевание вызывает повышение циркулирующих желчных кислот, связанных с изменением печеночного транспортера и экспрессии ядерных рецепторов. Гепатология 54, 1741–1752. DOI: 10.1002 / hep.24582

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Венко, К., Рой Чоудхури, А., Нович, М. (2017). Вычислительные подходы к выявлению структуры мембранных транспортеров: пример билитранслоказы. Comput. Struct. Biotechnol. J. 15, 232–242. DOI: 10.1016 / j.csbj.2017.01.008

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Vlaming, M. L.H., Pala, Z., van Esch, A., Wagenaar, E., de Waart, D. R., van de Wetering, K., et al. (2009). Функционально перекрывающиеся роли Abcg2 (Bcrp1) и Abcc2 (Mrp2) в элиминации метотрексата и его основного токсичного метаболита 7-гидроксиметотрексата in vivo . Clin. Cancer Res. 15, 3084–3093.DOI: 10.1158 / 1078-0432.CCR-08-2940

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ван П., Ким Р. Б., Чоудхури Дж. Р. и Волкофф А. В. (2003). Белка, транспортирующего органические анионы человека, SLC21A6, недостаточно для транспорта билирубина. J. Biol. Chem. 278, 20695–20699. DOI: 10.1074 / jbc.M301100200

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ван X., Чоудхури Дж. Р. и Чоудхури Н. Р. (2006). Метаболизм билирубина: прикладная физиология. Curr. Педиатр . 16, 70–74. DOI: 10.1016 / j.cupe.2005.10.002

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ван Х., Волкофф А. В. и Моррис М. Э. (2005). Флавоноиды как новый класс модуляторов человеческого органического анион-транспортирующего полипептида OATP1B1 (OATP-C). Drug Metab. Распоряжение . 33, 1666–1672. DOI: 10.1124 / dmd.105.005926

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ван, З., Цюй, Л., Яо, Дж., Ян, X., Ли, Г., Zhang, Y., et al. (2013). Вставка EAV-HP в 5′-фланкирующую область SLCO1B3 вызывает синюю яичную скорлупу у курицы. PLoS Genet . 9: e1003183. DOI: 10.1371 / journal.pgen.1003183

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ватанабэ Т., Мияке М., Симидзу Т., Камедзава М., Масутоми Н., Шимура Т. и др. (2015). Полезность билирубинов и желчных кислот в качестве эндогенных биомаркеров для ингибирования печеночных транспортеров. Drug Metab. Dispos. 43, 459–466. DOI: 10.1124 / dmd.114.061051

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Вочко, Дж. Ф., Дауд, М. Дж., И Хансен, Т. В. Р. (1998). Содержание билирубина в головном мозге повышено у трансгенных нулевых мутантных мышей с дефицитом Р-гликопротеина. Pediatr. Res. 44, 763–766. DOI: 10.1203 / 00006450-199811000-00020

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Wolkoff, A. W., and Chung, C. T. (1980). Идентификация, очистка и частичная характеристика органического анион-связывающего белка из плазматической мембраны клетки печени крысы. J. Clin. Инвестировать. 65, 1152–1161. DOI: 10.1172 / JCI109770

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Wragg, D., Mwacharo, J. M., Alcalde, J. A., Wang, C., Han, J.-L., Gongora, J., et al. (2013). Эндогенный ретровирус EAV-hp связан с фенотипом голубого яйца у мапуче. PLoS ONE 8: e71393. DOI: 10.1371 / journal.pone.0071393

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Zaher, H., zu Schwabedissen, H.E.M., Tirona, R.G., Cox, M.L., Obert, L.A., Agrawal, N., et al. (2008). Направленное разрушение мышиного органического анион-транспортирующего полипептида 1b2 (Oatp1b2 / Slco1b2) значительно изменяет расположение прототипных субстратов лекарственных препаратов правастатина и рифампина. Мол. Pharmacol. 74, 320–329. DOI: 10.1124 / моль. 108.046458

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Zelcer, N., van de Wetering, K., de Waart, R., Scheffer, G.L., Marschall, H.-U., Wielinga, P.R., et al. (2006). Мыши, лишенные Mrp3 (Abcc3), имеют нормальный транспорт солей желчи, но измененный печеночный транспорт эндогенных глюкуронидов. Дж. Гепатол . 44, 768–775. DOI: 10.1016 / j.jhep.2005.07.022

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Zhang, W., He, Y.-J., Gan, Z., Fan, L., Li, Q., Wang, A., et al. (2007). Полиморфизм OATP1B1 является основным фактором, определяющим уровень билирубина в сыворотке, но не связан с опосредованным рифампицином повышением билирубина.