Содержание

Теми СПРС

з/п

Тема Кількість годин
1 Сучасні методи патоморфологічних досліджень. Українські патоморфологи 2
2 Патогенна дія біологічних факторів 2
3 Регенерація клітин крові 2
4 Аутоалергійні хвороби 4
5 Гіпоксична гіпоксія 3
6 Патоморфоз туберкульозу. Зміни в органах і системах при гарячці 4
7 Сучасні теорії пухлинного росту 2
8 Вплив опромінювання на розвиток патології системи крові 2
9
Патофізіологія лімфогранульоматозу 2
10 Бронхоектатична хвороба 4
11 Порушення нереспіраторних функцій легенів 4
12 Етіопатогенез колагенозів 4
13 Емболія навколоплідними водами 4
14 Спадкові ферментопатії 4
15 Порушення функцій слинних залоз 4
16 Амілоїдоз нирок 2
17 Порушення недіуретичних функцій нирок 4
18 Міхуровий занос 4
19 Загальний адаптаційний синдром 2
  Усього 59

Завдання для самостійної роботи

з/п

Тема

Кількість годин

1

Сучасні методи патоморфологічних досліджень. Українські патоморфологи

2

2

Патогенна дія біологічних факторів

2

3

Регенерація клітин крові

2

4

Аутоалергійні хвороби

4

5

Гіпоксична гіпоксія

3

6

Патоморфоз туберкульозу. Зміни в органах і системах при гарячці

4

7

Сучасні теорії пухлинного росту

2

8

Вплив опромінювання на розвиток патології системи крові

2

9

Патофізіологія лімфогранульоматозу

2

10

Бронхоектатична хвороба

4

11

Порушення нереспіраторних функцій легенів

4

12

Етіопатогенез колагенозів

4

13

Емболія навколоплідними водами

4

14

Спадкові ферментопатії

4

15

Порушення функцій слинних залоз

4

16

Амілоїдоз нирок

2

17

Порушення недіуретичних функцій нирок

4

18

Міхуровий занос

4

19

Загальний адаптаційний синдром

2

Усього

59

ЗМІСТ

Тема 1.

Предмет, завдання і методи патоморфології. Поняття про морфогенез, патогенез і нозологію

Лекція

Патоморфологія — фундаментальна комплексна дисципліна. Методи патоморфології. Роль експериментального дослідження в моделюванні хвороби.

Основні поняття морфології: морфологія, патогенез і нозологія. Основні поняття нозології: хвороба, патологічний процес, патологічний стан. Визначення поняття “патогенез”. Головні ланки патогенетичного ланцюга. Руйнівні явища та пристосувальні реакції в патогенезі та їхня роль у процесі одужання. Шляхи і механізми впливу на організм патогенних факторів. Причини й умови розвитку патологічних процесів.

Тема 2. Загальне вчення про хворобу. Патогенна дія на організм факторів зовнішнього середовища. Роль спадковості і конституції в розвитку патології

Лекція

Причини й умови виникнення хвороби. Класифікація етіологічних факторів. Патогенна дія факторів зовнішнього середовища (механічна, термічна та електрична травма і променеве ураження). Поняття про спадкові хвороби, їх класифікація. Етіологія спадкових хвороб. Мутації — генні, хромосомні, геномні. Хромосомні та генні хвороби, методи вивчення і профілактики.

Тема 3. Основні патоморфологічні процеси. Альтерація. Дистрофії. Регенерація

Лекція

Альтерація (ушкодження). Суть, причини, механізми виникнення та види ушкоджень. Дистрофії — види, значення для організму. Класифікація дистрофій. Регенерація, визначення, класифікація. Патологічна та фізіологічна регенерація. Регенерація різних видів тканин.

Практичні заняття

Вивчити механізми виникнення та види ушкоджень. Схарактеризувати відмінності первинної і вторинної альтерації. Засвоїти класифікацію дистрофій. Навчитися визначати механізми розвитку некрозу залежно від причин (травматичний, токсичний, трофоневротичний, алергійний, судинний).

Практичні навички:

  • пояснювати причини і механізми виникнення ушкоджень;

  • аналізувати роль альтерації в патогенезі ушкоджень;

  • характеризувати механізми розвитку дистрофій.

Алергія, анафілактичний шок - Ветмаркет

Сенсибілізувальними антигенами (алергенами) є насамперед чужорідні білки, а також високомолекулярні сполуки небілкової природи. Залежно від походження алергени поділяються на екзо- і ендоалергени. Екзоалергенами можуть бути чинники рослинного (пилок, плоди, листя) і тваринного (сироватка крові, шерсть, пух) походження; побутові хімічні речовини, лікарські речовини, мікроби та їх токсини, продукти розпаду корму. Ендоалергени утворюються у самому організмі. До них відносять природні тканини (кришталик ока, нервова тканина, колоїд щитоподібної залози) або антигени, що виникають у тканинах під впливом фізичних та хімічних чинників, та комплекси тканинних сполук з антигенами чи токсинами мікробних тіл.

Обов'язковою умовою розвитку алергічної реакції є попередня підготовка організму у вигляді сенсибілізації, яка виникає після первинного контакту алергену з імуноцитами, внаслідок чого в організмі відбувається імунологічна перебудова. В цей період (латентний) у плазмоцитах утворюються специфічні антитіла. Сенсибілізований організм здатний реагувати при повторній зустрічі з цим алергеном, утворюючи комплекс антиген + антитіло.

За перебігом алергічні реакції поділяють на реакції негайного (РНТ) та уповільненого (РУТ) типу. Для реакції негайного типу характерний швидкий (хвилини) перебіг через 5-10 хв після повторного проникнення алергену в кров. За типом алергічних реакцій негайного типу відбувається перебіг анафілаксії, сироваткової хвороби, бронхіальної астми. Реакції уповільненого типу розвиваються через 24-72 год після повторного проникнення антигену в організм.

Із екзогенних алергічних захворювань у сільськогосподарських тварин, особливо молодняку, зустрічаються: а) кормова алергія, зумовлена різким переходом від одного типу годівлі до іншого, що супроводжується ураженням шлунково-кишкового каналу та інших органів; б) лікарська алергія, що проявляється ураженням слизових оболонок, шкіри, внутрішніх органів, системи крові; в) анафілактичний шок та сироваткова хвороба, що пов'язані з введенням вакцин, сироваток, укусами комах, фізичними та іншими факторами, супроводжується ураженням серцево-судинної системи та інших органів, слизових оболонок і шкіри; г) кропив'янка і дерматити, зумовлені хімічними та лікарськими речовинами, фізичними та побутовими факторами; д) алергічні захворювання бронхів та легень, спричинені бактеріями, грибами, вірусами, хіміччими речовинами та чинниками побутового походження.

КОРМОВА АЛЕРГІЯ

Кормова алергія - широко розповсюджене захворювання, особливо серед молодняку сільськогосподарських тварин. Вона характеризуємся розвитком гіперчутливості негайного і рідше уповільненого типів, що супроводжується ураженням травної системи, судин, шкіри та різних органів. Захворювання реєструють у молодняку всіх видів, але найчастіше - у поросят після відлучення.

ЕТІОЛОГІЯ

Основними причинами кормової алергії є надлишок у раціоні білка та глікопротеїдів (концентрати, замінники молока з соєю), до яких не адаптована травна система молодняку; наявність у кормі незвичних для організму тварин хімічних речовин, лікарських препаратів; ушкодження корму грибами та висока забрудненість його мікроорганізмами.

До сприятливих факторів у розвитку кормової алергії відносять недостатню ферментативну і бар'єрну функції шлунково-кишкового каналу, нераціональне застосування антибіотиків, що призводить до порушень травлення і зміни складу мікрофлори кишечнику.

А + антигени видаляється з крові через жовчовидільну систему печінки. За незвичного антигенного кормового навантаження, коли тварини не адаптовані до нового корму, відбувається швидке виснаження механізмів місцевого захисту, що проявляється різким зниженням вмісту у слизовій І§ А, макрофагів, епітеліолімфоцитів, біфідо- і лактобактерій. У цих умовах відбувається абсорбція антигенів із кишечнику у кров. У результаті їх контакту з імунокомпетентними клітинами розвивається імунна відповідь і відбувається сенсибілізація організму. У крові збільшується кількість лімфоцитів, еозинофілів та 1% Е. У пошкодженні тканини кишечнику беруть участь імунні механізми, первинно опосередковані реагінами (І§ Е), а з розвитком аутоалергії - цитотоксичними антитілами, імунними комплексами і сенсибілізованими лейкоцитами.

З розвитком лімфоцитарної реакції у більшості хворих тварин виявляється позитивна внутрішньошкірна проба з антигенами згодовуваних кормів і, особливо, з антигенами слизової оболонки кишечнику. Виражена шкірна алергічна реакція з'являється через 18-24 год після введення антигену.

У брижових лімфовузлах хворих тварин збільшується кількість еозинофілів, відбувається дегрануляція тучних клітин, посилюється лімфо- цитоз синусів і на 3-5-й день з моменту виникнення хвороби у великій кількості з'являються плазматичні клітини. У багатьох з них виявляються антитіла до антигенів корму і ентероцитів. Все це спричиняє порушення секреторної, ферментативної і всмоктувальної функцій кишечнику, розвиток дисбактеріозу та розлад обміну речовин.

КЛІНІЧНІ ОЗНАКИ

Клінічно кормова алергія проявляється ураженням органів шлунково-кишкового каналу. У хворих тварин раптом з'являються абдомінальні болі, нудота, блювання. Внаслідок порушення моторної та всмоктувальної функцій відмічають проноси і запори. З'являються нашарування на язиці та ураження шкіри - набряки, висипи, ділянки еритемного запалення. У крові хворих збільшується кількість еозинофілів, лімфоцитів, а також імуноглобулінів, особливо  Е.

 У зв'язку з утрудненням своєчасного визначення кормового алергену, що викликав сенсибілізацію, обережний.

ПАТОЛОГОАНАТОМІЧНІ ЗМІНИ

Залежать від того, генералізоване це чи місцеве ураження. Найчастіше зміни відмічають у шлунково-кишковому каналі, на слизовій ротової порожнини і шкірі. Вони проявляються на слизових оболонках травного каналу розвитком серозного запалення з різко вираженим набряком, гіперемією і крововиливами. На шкірі зміни можуть мати вигляд запального набряку, екземи, кропив'янки і дерматиту.

ДІАГНОСТИКА

Ретельно збирають анамнез. Особливу увагу звертають на склад раціону, режим годівлі, різкі переходи на новий тип годівлі, наявність у кормах хімічних речовин, ураженість їх грибами, обсіменіння мікроорганізмами. Враховують раптовість шлунково-кишкового синдрому, підвищений вміст у крові еозинофілів IgЕ. Важливе значення в діагностиці має призначення нового раціону, який виключає попадання можливих алергенів. Крім того, з кормовими алергенами ставлять шкірні, внутрішньошкірні провокаційні проби і тест дегрануляції базофілів, що дозволяє диференціювати різні види кормової алергії.

ЛІКАРСЬКА АЛЕРГІЯ

Алергічні реакції на лікарські речовини досить часте, але маловивчене явище у тварин. Вони виникають внаслідок взаємодії лікарського препарату з антитілами чи сенсибілізованими лімфоцитами після попередньої сенсибілізації. У молодняку сільськогосподарських тварин алергія нерідко відмічається після повторних курсів обробок одними і тими самими препаратами. Останніми роками алергічні реакції на лікарські препарати стають частішим явищем, зростає їхня різноманітність та ускладнюється перебіг.

ЕТІОЛОГІЯ

Як алергени виступають небілкові і білкові лікарські препарати. Алергічні реакції нерідко виникають у випадках призначення повторних курсів одних і тих самих препаратів: сироваток, імуногло- булінів, ферментів, тканинних препаратів, вітамінів, антибіотиків, сульфаніламідів, нітрофуранів, аналгетиків, протизапальних засобів, барбітуратів, похідних фенотіазину, йоду, транквілізаторів, плазмозамін- ників, антигістамінних та інших лікарських засобів.

ПАТОГЕНЕЗ

Більшість лікарських препаратів (за винятком сироваток, імуноглобулінів, вакцин, ферментів, тканинних препаратів) небілко- вої природи можуть бути лише неповноцінними антигенами - гаптенами. Щоб справити сенсибілізувальну дію вони мають перетворитися в повні антигени, що відбувається шляхом утворення тісного хімічного зв'язку з білковою речовиною. Для цього необхідне перетворення лікарського препарату в таку форму, яка може сполучатися з білком організму чи іншою великою молекулою-носієм, внаслідок чого утворюється повний чужорідний антиген, на який розвивається імунна реакція.

В результаті сенсибілізації організму утворюються антитіла і сенсибілізовані Т-лімфоцити.

Імунна відповідь на алергени може мати різну специфічність:

а) специфічність, пов'язана з певною хімічною структурою лікарського препарату. В таких випадках алергічні реакції на інші препарати, що мають аналогічні хімічні структури, даватимуть перехресні реакції;

б) специфічність, що визначається конфігурацією молекули препарату в цілому. В такому випадку алергічна реакція високоспецкфічна;

в) специфічність, що визначається білковою частиною кон'юганта. В таких випадках алергічна реакція на гаптен буде негативною, оскільки імунна відповідь спрямована проти білкової частини кон'юганта і характеризується аутоагресивними властивостями. На думку Л.Йєгера (1990), це слід ураховувати при алергіях клітинного типу, коли перебіг алергічної реакції не завжди може бути зумовлений патогенним фактором. Очевидно, такий механізм імунних реакцій лежить в основі багатьох видів грануломатозного запалення.

В розвитку алергічних захворювань, як уже зазначалося вище, розрізняють реакції негайного і уповільненого типів, зумовлені гуморальною чи клітинною сенсибілізацією. Механізм лікарської алергії полягає у взаємодії антитіл і сенсибілізованих лімфоцитів з лікарськими препаратами.

КЛІНІЧНІ ОЗНАКИ 

Ознаки алергії різноманітні. Вони залежать від типів алергічних реакцій. Особливо небезпечні алергічні хвороби з коротким прихованим періодом.

Загальні реакції найчастіше проявляються у вигляді анафілактичного шоку та сироваткової хвороби. Анафілактичний шок - найгострі- ша і найнебезпечніша реакція при лікарській алергії. Основною ознакою є серцево-судинні розлади, рідше - зміни у шкірі і органах дихання.

При сироватковій хворобі (на введення білків чи ліків, що утворюють комплекси з білком) ознаки захворювання можуть проявлятися через кілька годин або днів. Вони характеризуються підвищенням температури, реакцією шкіри, болями в суглобах і збільшенням регіонарних лімфовузлів.

Ураження окремих органів при лікарській алергії проявляється у вигляді запальної реакції на місці повторного введення препарату, еритеми, екзантеми, кропив'янки, дерматиту, свербежу, бронхіальної астми, набряку легень, хронічного фіброзу легень, міокардиту, розладів травлення, лікарської жовтяниці, гломеруло- та інтерстиціального нефриту, розвитком поствакцинального енцефаліту і невриту, особливо після вакцинації проти сказу, ураженням суглобів після повторного введення білкових препаратів, ураженням м'язів після застосування антибіотиків і протипротозойних препаратів.

При дослідженні крові спостерігають лейкопенію, агранулоцитоз і тромбоцитопенію, рідше - анемію. Загальне зменшення кількості всіх формених елементів відзначається при повторному застосуванні препаратів ацетилсаліцилової кислоти, аміназину, дефініну, сульфаніламідів, стрептоміцину, важких металів та ін. При деяких алергічних хворобах, зумовлених ауто- і паразитарною сенсибілізацію, відмічається еозинофілія.

У більшості хворих тварин у крові, поряд зі збільшенням кількості еозинофілів, вірогідно зростає рівень І§ Е і спостерігається дегрануляція базофілів.

ПАТОЛОГО-МОРФОЛОГІЧНІ ЗМІНИ

при алергії за типом анафілактичного шоку проявляються переповненням судин кров'ю, підвищенням проникності судинної стінки, розвитком набряків у пошкоджених органах. Як ускладнення можуть розвиватися інфаркт міокарда, серозні бронхопневмонії, гепатити, гастроентерити. У пошкоджених органах найбільш виражені зміни виявляють у судинній системі: вони властиві гострому імунному запаленню. Спостерігається перерозподіл формених елементів крові біля стінок, мукоїдне і рідше - фібриноїдне набухання сполучнотканинної основи стінок судин, активізація і десквамація ендотелію, поява набряків. Виявляються дистрофічні процеси в паренхімі органа, найчастіше у вигляді зернистої і водянкової (вакуольної або гідропічної) дистрофій.

При сироватковій хворобі внаслідок посилення клітинних імунологічних реакцій спостерігаються зміни в ендокарді, міокарді, нирках, печінці. Навколо судин утворюються проліферати з макрофагів, лімфоцитів, рідше - гранулоцитів, що нагадують вузликовий періартеріїт. Одночасно виявляють про- ліферативні зміни з боку внутрішньої оболонки судин за участю тромбоцитів та у лімфовузлах поблизу місця введення антигену й уражених органів.

Крім того, можуть спостерігатися зміни, властиві феномену Артюса. Як правило, вони відмічаються на місці повторного введення препарату. Морфологічно феномен Артюса проявляється запальною гіперемією, виходом рідко

го ексудату і лейкоцитів, а також активізацією мезенхімних елементів та утворенням проліфератів. При алергії, пов'язаній з фотосенсибілізацією тварин (що зумовлена перетворенням під впливом сонячних променів з довжиною хвилі 300-500 нм у високореактивний стан пігменту гречки філоеритрину, га- логенових саліцилашлідів, фенотіазину, сульфаніламідів, сульфонілсечовини, тіазидів, гризеофульвіну, дихлортетрацикліну та інших), спостерігається еритема непігментованих ділянок шкіри, виявляються серцево-судинні розлади, гіперемія і набряк легень та головного мозку.

ДІАГНОСТИКА

При підозрі на лікарську алергію вирішальне значення мають анамнестичні дані та клінічне обстеження хворої тварини. З лабораторних даних необхідно звернути увагу на рівень еозинофілів та іму- ноглобуліну Е, а також стан базофілів.

В умовах виробництва важливе значення в діагностиці мають нашкірні, внутрішньошкірні та підшкірні алергічні проби з ліками, що, можливо, зумовили розвиток алергії.

Небезпечна чума — Агробізнес сьогодні


Історичний екскурс
Перші повідомлення про появу цієї хвороби з’явилися на початку ХХ сторіччя в країнах Африки, куди завезли свійських свиней з країн Європи. Імпортовані свині на той час хворіли і гинули у 100% випадків з клінічними ознаками та патологоанатомічними змінами, які нагадували класичну чуму свиней (КЧС).

До 1957 року АЧС була розповсюджена тільки на Африканському континенті. В квітні 1957 року захворювання вперше було діагностовано в Португалії. Вважають, що збудник хвороби потрапив з Анголи з харчовими продуктами. В результаті забою хворих і підозрюваних у зараженні свиней (більш ніж 17 тис. голів) хворобу було ліквідовано в червні наступного року.

Проте в квітні 1960 року АЧС знову зареєстрована у Португалії. В цьому ж році перші випадки захворювання на АЧС з’явилися в Іспанії у господарствах, розташованих на кордоні з Португалією. В Іспанії протягом перших трьох років епізоотії загинуло або вимушено забито 300 тис. свиней.

Тільки за 1960 рік збитки перевищили $9 млн. Ці дві країни залишалися неблагополучними з АЧС протягом 30 років, і лише в 1995 році проблему було вирішено. Однак у 1999 році знову в Португалії було діагностовано АЧС.   

У подальшому випадки захворювання на АЧС тричі реєструвалися у Франції (1964, 1967, 1974 роки), двічі на Кубі (1971, 1980 роки), у Бразилії (1978-ий), Домініканській Республіці (1978 рік), Мальті (1978-ий), Гаїті (1978 рік), Бельгії (1985 рік) і Голландії.

В усіх зазначених країнах хворобу було ліквідовано. В Домініканській Республіці, Мальті і Гаїті забили всіх свиней. В Італії АЧС зареєстровано з 1967 року, коли загинуло і було вимушено забито більш ніж 75 тис. тварин.

Заборона на вивіз свинини спричинила збитки на суму $32 млн, а власникам сплачена компенсація в розмірі більш ніж 4 млрд лір. До кінця 1969 року хворобу було ліквідовано, проте в березні 1978 року АЧС діагностували на острові Сардинія, і дотепер її не вдалося ліквідувати.

Згідно з інформацією Міжнародного епізоотичного бюро (МЕБ) наприкінці 2007 року в Грузії було зареєстровано спалах АЧС. Захворювання зафіксовано в 56 із 58 адміністративних районів країни, внаслідок чого загинуло більш ніж 60 тис. свиней, знищено майже 90 тис. голів тварин.

У серпні цього року хвороба поширилася з Грузії на Вірменію, а згодом -- на Росію (листопад 2007 року) та Азербайджан (січень 2008 року). В Росії перші випадки АЧС спостерігали в Чеченській республіці, згодом у Республіці Північна Осетія (липень 2008 року), Інгушській Республіці, Кабардино-Балкарській Республіці, Краснодарському краї, Оренбурзькій, Ростовській областях, Ставропольському краї.

На початок 2010 року в Російській Федерації нараховувалося вісім випадків АЧС, зокрема два -- серед диких тварин, шість -- серед свійських свиней.

Таким чином, занесення збудника АЧС у благополучні країни розглядається спеціалістами як соціальна й економічна катастрофи. Це пов’язано з величезними економічними збитками, спричиненими епізоотією, які складаються із забою всіх свиней в епізоотичних вогнищах, проведенням ветеринарно-санітарних і карантинних заходів.

Так, в Іспанії тільки за останні 5 років на викорінення АЧС витрачено $92 млн. За оцінкою американських дослідників з появою хвороби в США і невдалою боротьбою з нею передбачувані збитки можуть становити $2-9 млрд.
   
Джерела і шляхи передачі інфекції
Головне джерело інфекції -- хворі і мертві свині. Перехворілі тварини залишаються тривалий час носіями вірусу. Зараження відбувається безпосередньо при контакті хворих свиней зі здоровими (через ушкоджені слизові оболонки, шкірні покриви, аліментарно й, імовірно, через дихальні шляхи) і також через м'ясо, м'ясопродукти, внутрішні органи, кров, сечу, фекальні маси тощо від мертвих і хворих свиней, що забивають; через предмети догляду, домашніми і дикими тваринами, птахами, шкірними паразитами і комахами, що були в контакті з хворими і полеглими свинями.

Аргасові кліщі О. moubata porcinus -- природний резервуар і переносник вірусу АЧС. Досить один раз агента інфекції занести в популяцію кліщів, і виникає його циркуляція незалежно від контакту цієї популяції з чутливими тваринами надалі. У зв'язку з великою тривалістю життя кліщів (10-12 років) вогнище хвороби у випадку його виникнення може існувати невизначено довгий час.
   
Збудник хвороби
Збудником хвороби є ДНК-геномний вірус, який виділено в окрему родину Asfarviridae (African swine fever and related virus), рід Asfivirus є єдиним представником цієї родини. Вірус розмножується в організмі свиней і кліщах роду Оrnithodoros.

В організмі свиней вірус реплікується в моноцитах, макрофагах і ретикулоендотеліальних клітинах. У самок кліщів вірус зберігається більш ніж 100 діб, передається трансоваріально і трансфазно.
Вірус виявляють у всіх органах і тканинах хворих тварин. У крові він з'являється під час первинного підвищення температури і виявляється там до загибелі тварини у високих титрах.

Первинним місцем локалізації вірусу є мигдалики. Присутність його в лейкоцитах з першого дня інфекції свідчить про те, що збудник заноситься в інші тканини лейкоцитами. Поява вірусу в селезінці і кістковому мозку через два дні і швидке підвищення титру вірусу в цих тканинах дає підставу думати, що вони є місцем вторинної реплікації збудника.

З організму заражених тварин вірус виділяється з кров'ю, носовими екскретами, фекаліями, сечею, слиною і через легені з видихуваним повітрям. У більшості тварин, що виживають, вірус приживається практично на все життя. Стрес-фактори сприяють загостренню інфекції і виділенню вірусу в зовнішнє середовище.

При цьому сезонність вірусовиділення зв'язана з опоросами. Кліщі Оrnithodoros можуть залишатися персистентно інфікованими і передавати вірус протягом трьох років; поряд з бородавочниками вони створюють перманентний резервуар вірусу для домашніх свиней.

Вірус АЧС винятково стійкий у широкому діапазоні температур і рН середовища, включаючи висушування, заморожування і гниття. Залишається життєздатним протягом тривалого часу у фекаліях, крові, ґрунті і на різних поверхнях -- дерев'яних, металевих, цегельних.

У трупах свиней інактивується не раніше, ніж через два місяці, у фекаліях -- протягом 16 діб, у ґрунті -- за 190 діб, а в холодильнику при 30-60°С -- від 6 до 10 років.
Сонячні промені незалежно від типу контамінованих об'єктів (бетон, залізо, дерево) цілком інактивують вірус АЧС через 12 годин.

В умовах свинарнику при +24°С природна інактивація вірусу відбувалася за 4-120 діб. Оптимальним для дезінфекції інфікованих приміщень виявився 0,5%-й розчин формаліну.
Заморожування не впливає на біологічну активність вірусу, але є початковою стадією ушкодження геному. Висушування вірусу без стабілізатора викликає втрату його інфекційності.

У м'ясі інфікованих свиней і копчених окостів він зберігається 5-6 місяців. Тривалу стійкість збудника в крові, екскретах і трупах ураховують при плануванні ветеринарно-санітарних заходів. Оскільки вірус зберігає життєздатність в інфікованих свинарниках протягом трьох місяців, саме цьому терміну відповідає експозиція, після якої дозволяється завезення нової партії свиней.

При +5°С він зберігає активність протягом 5-7 років, при збереженні в умовах кімнатної температури -- до 18 місяців, при +37°С -- 10-30 діб. При +60°С вірус інактивується протягом 20 хвилин. Вірус винятково стійкий як у кислому, так і в лужному середовищах. Більшість дезінфікуючих речовин (креолін, лізол, 1,5%-й розчин NaОН) не інактивує його.

Найбільш згубну дію на вірус мають хлорактивні препарати (5%-й розчин хлораміну, гіпохлорити натрію і кальцію з 1-2% активного хлору, хлорне вапно) при 4-годинній експозиції. Гідроксид натрію у виді 3%-го розчину рекомендується при дезінфекції тільки в гарячому вигляді (при температурі +80-85°С). При цьому особливу увагу звертають на ретельне механічне очищення і промивання гарячою водою, позаяк органічні речовини гною можуть знижувати ефективність дезінфекції.
   
Клінічний прояв хвороби
АЧС проявляється у вигляді інтенсивної геморагічної септицемії, яка характеризується надзвичайною контагіозністю, швидким перебігом, загибеллю всіх контамінованих тварин. У природних умовах інкубаційний період триває 5-7 діб. Розрізняють надгострий, гострий, підгострий, хронічний і латентний перебіг хвороби. Частіше спостерігають надгострий і гострий перебіги.

За надгострого перебігу температура тіла в хворої тварини підвищується до 40,5-42°С, сильно виражені пригнічення і задишка. Тварина більше лежить, а через 24-72 годин гине.
За гострого (найбільш типового) перебігу хвороби температура підвищується до 40,5-42°С і знижується за одну добу до загибелі тварини.

Одночасно з підвищенням температури з'являються перші симптоми хвороби: пригнічений стан, парез задніх кінцівок. З'являються червоно-фіолетові плями на шкірі вух, рила, черева, промежині і нижній частині шиї. Паралельно виявляються ознаки запалення легенів: дихання стає коротким, частим, переривчастим, іноді супроводжується кашлем.

Симптоми розладу травлення виражені слабко: звичайно спостерігається тривалий запор, кал буває твердим, вкритий слизом, у деяких випадках -- пронос із кров'ю. В агональній стадії хвороби тварини знаходяться в коматозному стані, що продовжується 24-48 годин, температура тіла знижується нижче норми і через 4-10 діб із моменту підвищення температури тварина гине.

Підгострий перебіг за симптоматикою подібний до гострого, але ознаки хвороби розвиваються менш інтенсивно. Хвороба триває 15-20 діб, свині здебільшого гинуть.
В окремих тварин, що вижили, розвивається хронічний перебіг хвороби, що характеризується періодичною лихоманкою, виснаженням, зупинкою росту, м'якими безболісними набряками в суглобах зап'ястя, п'ясті, фаланг, підшкірних тканин морди і нижньої щелепи, некрозами шкіри, кератитами.

Тварини хворіють 2-15 міс.; загибель, як правило, настає після залучення в інфекційний процес легень. Клінічно ж більшість тварин, які одужали, перетворюється у здорових носіїв збудника, тобто в них розвивається латентний перебіг АЧС. 

Латентний перебіг характерний для природних носіїв вірусу: бородавочників, лісових і чагарникових свиней в Африці, домашніх в Іспанії і Португалії. Клінічно ця форма не виражена і виявляється лише перемежованою віремією. Під впливом стресів вони виділяють вірус і заражають здорових свиней.

Патологоанатомічні зміни
У свиней, що загинули від гострої чи підгострої форми хвороби, вгодованість зберігається, трупне задубіння виражене, шкіра підгрудка, вентральної частини черевних стінок, внутрішньої поверхні стегон, мошонки почервоніла чи багряно-фіолетового кольору. Носова порожнина і трахея заповнені рожевою пінистою рідиною.

Лімфовузли туші і внутрішніх органів збільшені, поверхні розрізу мармурові. Нерідко вони темно-червоного, майже чорного кольору і нагадують згусток крові. Селезінка збільшена, вишневого чи темно-червоного кольору, м'якої консистенції, краї її закруглені, пульпа соковита, легко зіскрібається з поверхні розрізу.

Легені повнокровні, збільшені в об’ємі, сірувато-червоного кольору. Міжчасточкова сполучна тканина сильно просочена серозно-фібринозним ексудатом і виступає у вигляді широких тяжів, чітко обмежуючі легеневі часточки і частки. Нерідко виявляють дрібні фокусні крововиливи під плеврою і вогнища катаральної пневмонії.

Нирки часто збільшені, темно-червоного кольору із плямисто-крапковими крововиливами. Ниркова миска набрякла, засіяна плямистими геморагіями. Іноді крововиливи знаходять на тлі анемії нирок. Печінка збільшена, повнокровна, нерівномірно забарвлена, має сірувато-глинистий колір.

Слизова оболонка жовчного міхура набрякла, пронизана крапковими крововиливами, останні локалізуються й у серозній оболонці. Слизова шлунково-кишкового тракту почервоніла, набрякла, місцями із крововиливами. У деяких випадках геморагії локалізуються у серозній оболонці товстого кишечнику. Судини головного мозку кровонаповненні, мозкова речовина набрякла, із крововиливами.

За хронічного перебігу хвороби патоморфологічні зміни характеризуються різким збільшенням бронхіальних лімфовузлів і двостороннім ураженням легень.
Безсимптомний перебіг характеризується геморагічним запаленням («мармуровість») портальних чи бронхіальних лімфовузлів і вогнищевим ураженням легень.
    
Діагностика
Діагноз АЧС можна встановити за результатами аналізу клініко-епізоотологічних даних і патологоанатомічних досліджень. Підставою для підозри АЧС може слугувати виникнення захворювань зі швидким перебігом і високою смертністю серед свинопоголів'я, щепленого проти класичної чуми свиней.

Подібність клінічних і патологоанатомічних ознак класичної й африканської чуми свиней ускладнює встановлення діагнозу. Диференціювати АЧС на підставі клініко-епізоотологічних даних і патоморфологічних змін надзвичайно важко, тому необхідно застосовувати лабораторний аналіз.
Для дослідження направляють проби лімфатичних вузлів, селезінки, легень, крові та сироватки.

Проби органів використовують для знаходження вірусного антигену в мазках-відбитках або зрізах прямим методом флуоресцуючих антитіл, виявлення вірусної ДНК методом полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР) і виділення вірусу АЧС у культурі лейкоцитів та клітинах кісткового мозку свиней. Ідентифікацію ізольованого вірусу проводять за допомогою реакції прямого методу флуоресцуючих антитіл.

Одночасно беруть біологічну пробу щеплених та не щеплених проти АЧС поросятах 2-4-місячного віку. Такий варіант дозволяє одночасно діагностувати африканську і класичну чуму свиней (КЧС).
Диференційну діагностику здійснюють стосовно класичної чуми свиней, бешихи і пастерельозу свиней. На сьогодні лікування ще не розроблене і заборонене.
   
Імунітет
У патогенезі та імуногенезі АЧС алергічні чи аутоалергічні реакції відіграють істотну роль. Визначальне значення має взаємодія вірусу з еритроцитами і порушення механізму згортання крові. Вплив вірусу на клітини лімфатичної системи й еритроцити характеризується їхнім руйнуванням чи зміною функції, а також розвитком алергійних та аутоімунних процесів.

Перехворілі чи щеплені тварини мають значний ступінь стійкості до гомологічного ізоляту вірусу (затримка загибелі свиней), зміна виразності клінічних ознак хвороби, видужання і повна відсутність реакції на контрольне зараження). Пасивний і колостральний імунітет виражений слабко. Антитіла недостатньо нейтралізують вірус.

Надійних профілактичних препаратів проти АЧС немає. Одержати інактивовані вакцини проти АЧС класичними методами, використовуючи сучасні методики, наразі не вдалося.
   
Профілактика та заходи боротьби
У разі виникнення підозри на захворювання свиней африканською чумою господар, незалежно від типу ведення господарства та форми власності, повинен негайно повідомити про виниклу підозру спеціаліста ветеринарної медицини, котрий обслуговує господарство.

Потрібно ізолювати хворих і підозрілих на захворювання свиней у тому самому приміщенні, у якому вони перебували. Суворо забороняється забій і реалізація тварин усіх видів (включаючи птицю) і продуктів їхнього забою (м'яса, сала, шкіри, вовни, пір'я тощо).

Також забороняється виїзд з населеного пункту, господарства (ферми), де виявлене захворювання, і в'їзд на їхню територію будь-якого виду транспорту, вихід обслуговуючого персоналу з ферми (господарства) без відповідної санітарної обробки, а також вивіз за територію господарства (ферми) продуктів і сировини тваринного походження, кормів та інших вантажів.

Спеціалісти ветеринарної медицини мають терміново виїхати на місце і з'ясувати епізоотичну ситуацію, далі діяти згідно з інструкцією щодо профілактики та боротьби з африканською чумою свиней.
Для попередження заносу вірусу АЧС забороняється ввезення в країну домашніх і диких тварин, продуктів їх забою та кормів всіх видів з країн неблагополучних щодо АЧС.

При виникненні АЧС визначають епізоотичне вогнище, інфікований об’єкт, першу і другу зони загрози. Господарство оголошують неблагополучним по АЧС і встановлюють карантин. Свиней, що знаходяться у епізоотичному вогнищі, забивають безкровним методом і спалюють або закопують на глибину не менш ніж два метри. Приміщення тричі дезінфікують хлорвміщувальними препаратами.

У першій зоні загрози (5-20 км від епізоотичного вогнища) усіх свиней забивають з дотриманням ветеринарно-санітарних правил, що виключають можливість поширення вірусу. М'ясо перероблюють на варені, варено-копчені сорти ковбас або консерви і використовують в межах неблагополучної адміністративної території.

У другій зоні загрози (100-150 км від епізоотичного вогнища) посилюють ветеринарний нагляд за станом здоров'я свиней у господарствах усіх категорій. Імунізацію свиней проти КЧС і бешихи проводять відповідно до плану протиепізоотичних заходів.
Карантин знімають через 30 днів після знищення всіх свиней у епізоотичному вогнищі і забої свиней у першій зоні загрози.

Після зняття карантину встановлюють обмеження на 6 місяців. Комплектування господарств поголів’ям свиней у колишньому епізоотичному вогнищі і першій зоні загрози дозволяється лише через рік після зняття карантину.

Державним Комітетом ветеринарної медицини України проведено ряд заходів з метою запобігання потрапляння збудника АЧС на територію нашої країни. Засіданням Надзвичайної протиепізоотичної комісії при Кабінеті Міністрів України затверджено заходи з моніторингу ситуації серед диких тварин, посилення контролю на державному кордоні і транспорті, роботі сільськогосподарських виробництв у «закритому режимі» тощо.

Донецька та Луганська області, що мають кордон з Ростовським регіоном Російської Федерації, визначені зонами високого ризику. Тільки підвищення біобезпеки тваринницьких ферм, виконання всіх необхідних заходів, передбачених нормативними документами, можуть забезпечити благополуччя галузі щодо гострих заразних хвороб свиней.

ВАЖЛИВО

Заходи щодо попередження виникнення АЧС
•    забезпечення роботи свиногосподарства в режимі «закритого типу»;
•    проведення обов’язкового щеплення свиней проти класичної чуми;
•    підозрілих на захворювання свиней піддати обов’язковому карантинуванню;
•    виключити використання для годівлі свиней кормів тваринного походження без термічної обробки;
•    забезпечити безвигульне утримання свиней та запобігання вільної злучки і контакту їх з іншими тваринами;
•    не здійснювати подвірного забою свиней і використовувати з цією метою тільки спеціалізовані бойні;
•    заборонити придбання живих свиней у місцях несанкціонованої торгівлі, без ветеринарних супровідних документів, що підтверджують благополуччя місця вивозу свиней і наявність щеплення проти КЧС.

Григорій Зон,
Людмила Івановська, Сумський НАУ
 

Патологічна анатомія — TDMUV

СЕПСИС. ПОВІТРЯНО-КРАПЕЛЬНІ ІНФЕКЦІЇ.

 

Інфекційні захворювання: загальні закономірності інфекційного процесу, класифікація інфекційних хвороб

Незважаючи на широке застосування вакцинації населення, застосування ефективних антибіотиків інфекційні захворювання займають суттєве місце у загальній структурі захворюванності та смертності населення. Вони здатні за короткий період захопити значний контингент здорових людей, інколи проникають під маскою неінфекційних хвороб. Знання причин, шляхів проникнення збудника, механізмів розвитку і ускладнень інфекційних хвороб необхідні лікарям любого профілю для своєчасної діагностики і назначення етіопатогенетичної терапії, розробки профілактичних заходів з попередження епідемій і пандемій.

Інфекційні недуги

Інфекційні недуги (пізнолат. Infectio – зараження) – група звороб, які викликаються патогенними мікроорганізмами, характеризуються загальними захворюваннями організму, заразністю, наявністю інкубаційного періоду, реакцією інфікованого організму на збудник і, як правило, циклічним протіканням і формуванням постінфекційного імунітету.

Етіологія. Збудниками інфекційних недуг є бактерії, спірохети, віруси, рикетсії, мікоплазми і грибки. Хвороби, які спричиняють простіші, гельмінти, комахами і кліщами відносять до інвазивних, або паразитарних

Класифікація. У залежності від збудника інфекційні недуги розподіляються на антропонози зоонози і біоцинози. За характером протікання на: гострі, хронічні, латентні, посвільні. Ця класифікація найбільш повно відоюражає загальнобіологічний характер окремих недуг і займає загальноюіологічний характер окремих недуг і має найбільше застосування для епідуміологічних цілей. Проте, не всі з них можна з достатньою впевненістю віднести до тієї чи іншої групи, наприклад, поліомієліт, туберкульоз, туляримія, вірусна діарея, тощо.

У нашій країні прийнята Міжнародна класифікація інфекційних недуг, яка включаєінфекційні і паразитарні хвороби, підрозділені  на групи за змішаним принципом.

Класифікація інфекційних і паразитарних недуг

 

Групи недуг

Нозологічні форми

Кишкові інфекції

Холера, черевний тиф і паратифи, сальмонельозні токсикоінфекції, та інші, бактеріальні токсикоінфекції, які викликають харчові отруєння, шигельоз, амебіоз, протозойні кишкові недуги, інфекційцний коліт, інфекційна діарея

Туберкульоз

Первинна туберкульозна інфекція, туберкульоз органів дихання, ц.н.с., кишківника, кісток і суглобів, сечостатевої системи, міліарний туберкульоз

Бактеріальні зоонози

Чума, туляримія, сибірка, бруцильоз, сап, меліоїдоз, лихоманка від укусу щурів

Інші бактеріальні недуги

Лепра, дифтерія, кашлюк, скарлатина, стрептококова інфекція зіва, бешиха, менгококова інфекція, септицемія, актиномікоз

Поліомієліт та інші вірусні недуги ц.н.с., які не передаються членистоногими

Гострий поліємієліт, менінгіти, які викликані ентеровірусами, віросом Коксакі,ЕСНО-вірусами.

Вірусні недуги, які супроводжуються висипкою

Віспа, віспа паравакцинарна, вітрянка, опирізуючий лишай, простий герпис, кір, краснуха

Вірусні недуги, які передаються членистоногими

Жовта лихоманка, недуга Денге, комаринний вірусний енцефаліт, кліщовий вірусний енцефаліт, геморагічна лихоманка

Інші недуги, викликані вірусами і хламідіями

Вірусний гепатит, сказ, епідемічний паротит, орнітоз

 

Патогенез інфекційних хвороб

Складний і багатогранний. Відомо, що мікроорганізми постійно співіснують з макроорганізмами у трьох основних видах:

1)    симбіоз – існування в інтересах кожного, наприклад, наявність кишечної палички у кишківнику;

2)    компенсалізм – співжиття без взаємного впливу;

3)    паразитизм – життя мікроорганізму за рахунок макрорганізму, наприклад збудники чуми, туляримії, лептоспірозу в організмі багатьох тварин. В нормі при наявності таких умов, макроорганізм захищений від проникнення інфекційного агенту, послідуючого розмноження і виділення токсинів завдяки наявності природньої резистентності, яка має видовий характер і передається по спадковості, як і інші морфологічні і біологічні ознаки. До неї відноситься комплекс  неспецифічних і пецифічних факторів, який спрямований на нейтралізацію мікроорганізмів і їх деградацію.

Ступінь специфічної і неспецифічної резистентності організму в значній мфірі залежить від несприятривих факторів, які понижують його рівень. Відома, наприклад, відносна частота виникнення інфекційних хвороб при опроміненні, голодуванні, авітамінозах, охолодженні. Значний вплив на неспецифічну резистентністьмають неінфекційні недуги, вагітність, значні фізичні навантаження, хронічна психоемоціональна перенапруга. Крім цього, неспецифічна резистентність має виражену вікову і сезонну мінливість.

Суттєва роль у патогенезі інфекційних хвороб належить реакціям гіперчутливості (алергіним реакціям) і дефектам імунноїсистеми. Так, блискавичне протікання менінгококової інфекції, дизентерії часто пояснюється специфічною або неспецифічною по типу феномена Сапереллі-Швартцмана гіперсинсибілізацією макроорганізму. Аутоалергічні процеси, які часто виникають при інфекційних хворобах, можуть сприяти переходу їх у хронічний перебіг. Спадкові і набуті дефкти імунної системи переважно супроводжуються пригніченням продукції імуноглобулінів. Таким чином, виникнення інфекційних хвороб не стільки залежить від вірулентності збудника, як від неспецифічної і імунологічної фізіологічної реактивності організму.

Місце заглиблення (інвазія) інфекційного чинника називають вхідними ворітьми, якими можуть бути шкіра, слизові оболонки дихальної, травної, сечо-статевої систем, кон’юктиви ока тощо. Осібно слід виділшити “вхідні ворота” для інфекції в області крипт піднебінних і, модливо, других мигдалик, які завдіки взаєморозташуванню лімфоїдних і епітеліальних клітин утворюють лімфо-епітеліальні ходи. При цьому включається весь комплекс неспецифічних (інтерферол, лізоцим, комплемент, лактоферін, інгібіторивірусної активності, лізосомальні ферменти, секреторні протеази) і специфічні (IgA, IgM, IgG, секреторний IgA) факторів захисту. Вони діють у незвичних умовах: pH, концентрація різних речовин, температурам і т.п., що спричиняє їх зрив і як результат – розвиток інфекційного процесу. Інфекційний процес – це прояв взаємодії мікро- і макроорганізму, розвиток якого визначають, як особливості збудника, так і стан реактивності макроорганізму.

До місця первинного пошкодження  мігрують нейтрофіли і макрофаги, а також еозинофіли і базофіли, які приймають участь у розвитку запальних і імунних алергічних реакцій. Так формується первинний афект. Завдяки певному тропізму мікроорганізму ініціальні зміни при низці інфекційних хвороб мають характерну локалізацію. Наприклад, при скарлатині це мигдалики, холері – епітелій тонкої кишки, грипу – епітелій дихальних шляхів. Із первинного афекту інфекційний чинник проробляє певний шлях поширення і викликає морфологічні зміни у найближчих і віддалених частинах організму. Для кожної інфекційної хвороби існує більш або менш певний тип поширення: контактний, лімфогенний, гематогенний, інтраканакулярний, а також переважна локалізація змін. Та відомо, що дифтерійний екзотоксин пошкоджує м’яз серця, печінку, нирки, екзотоксин ботулізму – холінергічні нервові закінчення, екзотоксин правця – нейтронни спинного мозку. Поряд з цим, ендотоксини мають переважно загальну дію з розвитком значної токсемії. З цим пов’язано певний характерспецифічності морфологічних проявів хвороби. Чітко виражена морфологічна картина при віспі, чумі, кору, скарлатині і стерта, особливо при приєднанні другої інфекції, при грипі, дифтерії.

Слід зауважити, що інфекційна хвороба завжди супроводжуються активізацією компенсатторно-пристосувальних процесів, що наприклад, виражається в компенсації втраченої функції тих чи інших органів. Переважання компенсації може перерваний інфекційний процес з послідуючим видужанням. З другого боку навіть при відсутності клінічних проявів недуги, інфекційний процес залишає певний морфологічний слід (вогнище Гона при туберкульозі).

Морфологічна діагностика інфекційних недуг базується не тільки на макро- і мікроскопічній характеристиці, а і потребує мікробіологічного дослідження у комплекс із клінічними даними. Це зумовлено тим, що у переважній більшості інфекційні хвороби протікають із наявністю загальнопатологічних процесів до яких відносяться порушення кровообігу, дистрофія, некроз, запалення, компенсація і пристосування тощо. Характерним проявомїх слід вважати запалення, як банальне так і специфічне. Тількт при наявності інфекційх гранулем з певною мірою достовірності можна пердбачити збудник хвороби. До таких інфекційних хвороб відноситься туберкульоз, сифіліс, проказа, сап, ріносклерома.

Хоча при інфекційних хворобах страждає весь організм, проте, найбільш виражені морфологічні зміни спостерігаються у ділянці вхідних воріт. Так, в слизових оболонках вони виражаються в катаральному або фібринозному запаленні.так, вірус грипуменінгококова інфекція в першу чергу уражаютьепітелій нозо-фарингіфальної ділянки, а кору – кон’юктиву ока і бронхіол. Фібринозне запалення, яке виникає при дифтерії спочатку захоплює зів і гортань, а потім поширюється на трахею і бронхи. При скарлатині теж в першу чергу уражається слизова зіву і мигдаликів, але процес поширюється не в низ а в сторони, на бокові поверхні глотки з ураженням рігіонарних лімфатичних вузлів.

Слизова оболонка кишківника в першу чергу уражається при дизентерії, харчових токсикоінфекціях, а лімфоїдні утвори при черевному тифі. Катаральне, фібринозне і фібринозно-некротичне запалеення у нисхідних відділах товстої кишки характерне для дизентерії, а найбільш суттєві зміни при черевному тифілокалізуються у нижньому відділі тонкої кишки, а саме в фолікулах і пейерових бляшках.

Пневмонії при інфекціних хворобах дуже часте явище. Але їм у переважній більшості не притаманна специфічність і вони є результатом приєднання вторинної інфекції. за морфологічними ознаками вони мають всі морфологічні риси бронхопневмоній. За характером ексудату геморагічні пневмонії частіше є проявом грипу, чуми, віспи, гнійні – стафілікокової і стрептококової інфекції, фібринозні – пневмококової.

На шкірних покровах пр інфекційних хворобах розвиваються інфекційні екзантеми, зумовлені запальними процесами і еритематозні висипання або геморагії (петехії і ексімози) спричинені місцевими розладами кровообігу. Форма і локалізація екзантем різноманітна при різних недугах. Так, для кору характерна плямиста висипка на блідому фоні шкіри тулуба, для скарлатини – точкова на червоному фоні з наявністю блідого носогубного трикутника. Маються відмінності і в наслідках екзантем: висівковидне шулушіння спини характерне для кору, відшарування пластами епідермісу – для скарлатини, загоєння без сліду при вітрянці.

Із внутрішніх органів характерне ураження міокарду при дифтерії у вигляді паренхіматозного міокардиту, інтерстиціального – при сипному тифі, ревматизмі, скарлатині; ендокардит – при септичних станах; нирок – при скарлатині; печінка – при гепатитах. Постійною морфологічною знахідкою у серці, печінці, нирках при інфекційних хворобах є дистрофічні зміни (паренхіматозні і стромально-судинні), як прояв розладівкровообігу – стази, крововиливи, ішемія, а також інтоксикації.

Оболонки головного і спинного мозку і сам мозок теж можуть бути основним місцем ураження при інфекційних хворобах. Так гнійне запалення м’якої мозкової оболонки півкуль головного мозку характерне для менінгококової і пневмококової інфекції, геморгічне (“шапочка кардинала”) для сибірки, а основи мозку (базелярний менінгіт переважно продуктивний) для туберкульозу. Енцефаліти мають переважно вірусну або рекетціозну природу або викливається найпростішими. Запалення при інфекційних енцефалітах часто починається з ендоваскуліту і потім переходом на всі оболонки з розвитком гранулеми, наприклад, гранулеми Попова в довгастому мозку.

Майже всі інфекційні хвороби супроводжуються гіперпластичними процесами у лімфатичних вузлах, як в регіонарних так і віддалених, а також селезінці. Поряд із запальними процесами у них, гіперпластичні процеси часто є відображенням іменної напруги.

Наслідки інфекційного процесу визначаються характером викликаних ним пошкоджень. У більшості випадків спостерігається регенерація, як шляхом реституції, або субтитуції. При неповні йрегенерації можуть спостерігатися залишкові явища типу стенозів, паралчів, вад серця, тощо.

Смерть хворих на інфекційні хвороби може наступити внаслідок глибоких дистрофічних змін внутрішніх органів спричинених інтоксикацією, а аткож в результаті приєднання ускладнень і поширення інфекційного процесу, особливо гнійного на життєвоважливі органи. Ускладнення виникають у результаті незвичного ходу основних змін, наприклад, перфорація виразки, кровотеча при черевному тифі, дизентерії, туберкульозі; приєднання інфекції, наприклад, абсцедуюча пневмонія при грипі, паротит при тифі, або її поширення (менінгіт при пневмонії) аж до розвитку сепсису. Ряд ускладнень мають алергічне походження (вузликовий периартеріїт, гломерулонефрит, ендокардити), протікання, яких теж може завершитись смертю. У випадках хронічного, або рецидивуючого перебігу інфекційної хвороби (хронічний виразковий коліт при дизентерії, рецидиви черевного тифу, малярії) часто смерть наступає від виснаження.

Інфекційні захворювання з повітряно-крапельним механізмом зараження: ГВІ, туберкульоз, дифтерія, скарлатина.

Інфекції, які поширюються повітряно-крапельним шляхом складають найбільш чисельну групу захворювань органів дихання, мають схильність проявлятись у вигляді епідемій. ГРВІ ( гострі респіраторні вірусні інфекції) сумарно є найбільш частою патологією, з якою стикаються медичні працівники загального профілю. Не є винятком у роботі сімейного лікаря такі захворювання, як туберкульоз, дифтерія, скарлатина. Знання їх етіології, морфологічних проявів і ускладнень необхідні для розуміння основ профілактики, раннього виявлення, успішного лікування і запобігання можливих  їх ускладнень.

 

Гострі респіраторні вірусні інфекції

Серед ГРВІ найбільш часто зустрічаються грип, парагрип, аденовірусна і респіраторно-синцитіальна інфекції.

Грип

Грип (grippe, франц. – схоплювати) гостре вірусне захворювання повітреносних шляхів з поширенням на респіраторний відділ легень, характеризується їх катаральним запаленням, первинною і вторинною вірусемією, пригніченням захисних систем організму і вираженою інтоксикацією.

Етіологія. Збудником є пневмотропні РНК-вмісні віруси трьох антигенно обумовлених серологічних видів А, (А1, А2), В, С. Антигенна оболонка віруса здатна до мінливості, що спричинює розвиток повторних епідемій.

Патогенез. З краплями слизу хворої людини, а саме на 2-3 добу недуг, під час кашлю і чихання вірус потрапляє на епітелій верхніх дихальних шляхів і завдяки наявності специфічних рецепторів ліпоглікопртеїдної оболонки (капсид) адсорбується на цих клітинах. Такий антиген капсиду, як нейроаміназа розчиняє оболонку призматичного епітелію і збудник проникає в середину клітини господаря, а РНК – полімераза активує репродукцію віруса. Розмноження його відбувається і в ендотелії капілярів, що спричиняє первинну вірусемію. Характерно, що вірус, який занурився в епітелій не тільки розмножується, а й спричиняє цитолітичний вплив, викликаючи фесепрофію, некроз і десквамацію. Вірус вивільняється, і заселяє все нові ділянки повітреносних шляхів, викликаючи катаральне запалення. Характерною особливістю є десквамація епітелію пластами, а також наявність в їх цитоплазмі базофільних (мікроколоній віруса) і оксифільних (вогнищева деструкція) органел. Порушення цілісності епітеліального бар’єру бронхів, альвеол визначає можливість розвитку вторинної вірусемії. В цей час, найбільш яскраво проявляються такі негативні можливості вірусу, як вазопаралітична дія (повнокрів’я, спазм, плазмо- і геморагії) і пригнічення захисних сил організму (фагоцитозу нейтрофілів,  хемотаксису і фагоцитозу моноцитів, розвиток алергії). Ці властивості збудника визначають можливість приєднання вторинної інфекції, характер місцевих і загальних проявів хвороби.

Патологічна анатомія. У перебігу недуги можливі легка, середньої важкості і важка форми грипу.

Легка (амбулаторна) форма грипу. (Триває 5-6 днів). Характеризується катаральним запаленням слизової носа, зіва, гортані. Воно проявляється у гіперемії, посиленим слизоутворенням, а також дистрофією, некрозом і зл ущенням епітелію.

Грип середньої важкості. Важко протікає у грудних дітей, людей похилого віку і хворих із серцево-судинною патологією. Характеризується поширенням катару на трахею, бронхіоли і альвеоли, часто з виникненням вогнищевих некрозів слизової. В легенях розвивається бронхопневмонія, яка може переходити до затяжну або ж хронічну її форми. Інколи наступає смерть від серцевої недостатності.

Важка форма грипу. У її пребігу розрізняють два варіанти: перший – з переважанням інтоксикації, другий – з переважанням легеневих ускладнень. Важка форма грипу з переважанням інтоксикації має злоякісний швидкоплинний перебіг (хворі гинуть на 4-6 добу недуги). На розтині виявляють геморагічний трахеобронхіт і ацинозну бронхопневмонію, петехіальні крововиливи у внутрішніх органах і головному мозку.

Важка форма грипу з переважанням легеневих ускладнень теж має злоякісний перебіг. На тлі вираженої інтоксикації в дихальних шляхах розвиваються фібринозно геморагічне запалення з переходом на слизову трахеї і бронхів з подальшим розвитком некротичних явищ, а також вогнища абцедування, крововиливів у паренхіму  органа. Легені збільшуються в об’ємі, мають строкате   забарвлення на розрізі (“велика строката легеня”).

Ускладнення і причини смерті. Хворі вмирають переважно від ускладнень зумовлених інтоксикацією, пошкодженням судинного русла і приєднанням вторинної інфекції. Так, інтоксикація спичинює дистрофію кардіоміоцитів, а дистрофія і некробіоз інрамуральних нервових гангліїв серця може викликати його зупинку. Стаз, гіалінові тромби є причиною набряку головного мозку з вклиненням мигдаликів мозочка у великий потиличний отвір, а також крововиливів. Приєднання бактеріальної інфекції, яка зумовлена пригніченням імунної системи, сприяє розвитку абсцедуючої пневмонії, іноді абсцесів головного мозку і гнійного менінгоенцефаліту.

Парагрип

Парагрип (para, грец. – біля) – грипоподібна хвороба, як викликає вірус папагрипу, характеризується катаром дихальних шляхів,, помірною загальною інтоксикацією, запаленням кон’юктиви та лімфатичних вузлів.

Етіологія. Збудник парагрипу – пневмотропний РНК-вмісний вірус I–IV типів, родини Paramyxooridae.

Патогенез подібний до такого при грипі, але інтоксикація виражена незначно. Доведено, що вірус парагрипу має здатність розмножуватись, не тільки в епітелій повітряносних шляхів та ендотелії капілярів, а й в клітинах епендими судинних сплетень головного мозку. Аналогічно, віруси парагрипу, як і грипу  здатні пригнічувати захисні сили організму.

Патологічна анатомія. Хвороба викликана вірусом парагрипу I або II типу морфологічно відповідає клініко-морфологічним проявам легкої форми грипу, але часто виникає несправжній круп, особливо у дітей, внаслідок набряку гортані і глотки. Вірус парагрипу типу III ушкоджує бронхіоли і альвеоли з розвитком перибронхіальної пневмонії, а вірус типу IV викликає інтоксикацію, яка менш виражена, ніж при грипі. Особливістю морфологічних змін трахеї, бронхів і альвеол є проліферація епітелію, з появою поліморфних клітин, які містять декілька пікнотичних ядер.

Ускладнення парагрипу спостерігаються при приєднанні вторинної бактеріальної інфекції. Найбільш часто розвиваються бронхопневмонія, ангіна, синусити, отит, євстахїт.

Смерть може бути зумовлена асфіксією при несправжньому крупі, або ж легеневими ускладненнями.

Аденовірусна інфекція

Аденовірусна інфекція – гостра респіраторна інфекція, спричинена аденовірусами і характеризується ушкодженням повітряносних шляхів, кон’юктиви, лімфоїдної тканини зіва і глотки, інколи – кишківника і лімфатичних вузлів  черевної порожнини.

Етіологія. Аденовіруси – група ДНК – вмісних вірусів.

Патогенез. Інфекція передається повітряно-крапельним шляхом. Вірус проникає в епітелій шляхом піноцинозу, вірусна ДНК трансформується в ядро де відбувається його репродукція. Вірусні внутрішньоядерні включення спричиняють літичну дію на клітину. Вихід збудника із загиблої клітини зумовлює інтоксикацію. Можлива генералізація процесу , а також приєднання вторинної інфекції.

Патологічна анатомія. Морфологічні прояви залежить від важкості хвороби.

Легка форма аденовірусної інфекції характеризується гострим катаральним запаленням  верхніх дихальних шляхів, кон’юнктиви і регіонарним лімфаденітом. У дітей часто розвивається аденовірусна пневмонія. Діагностичними ознаками є: наявність аденовірусних клітин (багатоядерних), наявність у цитоплазмі фуксин-вільних включень, збільшене ядро через наявності включень аденовіруса.

Важка форма може бути обумовлена переважанням генералізації віруса або ж переважанням вторинної бактеріальної інфекції.

 При генералізації інфекції спостерігається розмноження віруса в епітеліоцитах кишківника, печінки, нирок, підшлункової залози, гангліозних клітинах головного мозку. При цьому утворюються аденовірусні клітини.

При переважанні вторинної бактеріальної інфекції, на тлі генералізації вірусу, морфологічно виявляється нагноєння і некрози.

Ускладнення. Переважно зумовлені вторинною бактеріальною інфекцію отит, синусит, ангіна, пневмонія.

Смерть – наступає від нагнійних процесів у легенях, а також аденовірусної пневмонії і ураження головного мозку при генералізації інфекції.

Респираторно-синцитіальна інфекція

Гостра респираторна інфекція, яка викликається респіраторно-синцитіальим вірусом.

Етіологія. Викликається РНК вмісним вірусом сімейства Paramyxoviridae, який здатний формувати в культурі гігантські клітини і синцитій.

Патогенез. Подібний до  грипу. У дітей молодшого віку процес розпочинається із ураження легені, потім переходить на бронхи. У дітей старшого віку і в дорослих він обмежується верхніми дихальними шляхами. Можлива генералізація інфекції.

Патологічна анатомія. Морфологічно хвороба проявляється ларинготрахеобронхітом, бронхітом і бронхопневмонією. Гістологічно виявляється проліферація епітелію у вигляді сосочків і пластів, які спричиняють обструкцію бронхів з розвитком гострої емфіземи і ателектазів. У запальному ексудаті міститься велика кількість великих клітин, що утворюють симпласти. У легких випадках зміни виражаються серозним катаром слизової верхніх дихальних шліхів. Рідше розвивається гнійний або гнійно-виразковий катар. При генералізації інфекції клітинна запальна інфільтрація і сосочкові розростання епітелію виявляються в кишечнику, підшлунковій залозі, нирках, в епендимі мозкових шлуночків. В умовах масивного інфікування високовірулентними мікобактеріями при зниженій опірності організму виникають вогнища туберкульозного запалення. Запальна реакція переважно відображає гіперчутливість сповільненого типу, рідше – негайного типу. Туберкульоз, що розвинувся вперше, називається первинним, у випадках гематогенного поширення із залишків первинного відділу у клінічно вилікуваних від первинного на тлі підвищеної чутливості до туберкуліну називають гематогенним, а при реінфекції після раніше перенесеного первинного – вторинним.

Ускладнення переважно легеневі, внаслідок приєднання вторинної інфекції. смерть у важких випадках наступає від пневмонії, генералізації інфекції.

Дифтерія

Дифтерія (diphfhera – шкірка, плівка) – гостре інфекційне захворювання, яке характеризується фібринозним запаленням тканин у вогнищі первинної фіксації збудника і загальною інтоксикацією з токсичним ураженнм серцево-судинної  і нервової систем, наднирників.

Етіологія. Збудником є паличка дифтерії, яка відноситься до сімейства коринобактерій. Механіхм передачі – повітряно-крапельний від бакреріоносіїв, рідше – хворих.

Патогенез. Дифтерійна паличка розмножується у ділянці вхідних воріт: слизова оболонка зіва, глоточних мигдаликів, верхніх дихальних шляхів, інколи статевих органів у дівчаток, ран і виділяє екзотоксин. Екзотоксин має здатність пригнічувати біосинтез ферментів дизального циклу, тому паралізує тканинне дихання, змінювати холінергічні процеси, порушувати синтез катехоламінів з накопиченням їх в тканинах. Місцево він спричиняє некроз епітелію і розвиток фібринозного запалення, всмоктуючись в кров ушкоджує серце і наднирники, викликає парез і деструкцію мікроциркуляторного русла, а його виділення з сечею супроводжується ушкодженням нефротелію канальців нефрона.

Патологічна анатомія. В зв’язку з тим, що зів, шкіра, мигдалики, слизових статевих органів вислані багатошаровим епітелієм у них розвивається дифтеритичне запалення. Вони покриті фібринозною плівкою під якою тканини некротизовані, просякнуті фібрином і лейкоцитами. Плівка тривалий час не відторгується, що створює умови для всмоктування токсинів, а отже токсемії. Регіонарні лімфатичні вузли некротизуються. В серці розвивається токсичний (альтеративний, паренхіматозний) і інтерстиціальний серозний міокардити. Альтеративний міокардит характеризується жировою дистрофією кардіоміоцитів, що є причиною дилятації порожнин серця. Якщо міокардит на початку 2-го тижня захворювання спричиняє смерть від гострої серцевої недостатності, в таких випадках, говорять про ранній параліч серця при дифтерії. Перенесений міокардит обумовлює розвиток кардіосклерозу. Пізні паралічі серця, діафрагми, м’якого піднебіння обумовлені паренхіматозним нервритом язикоглоточного, блукаючого, симпатичного і діафрагмального нервів, а також дистрофічними змінами аж до цитолізу III-шийного симпатичного і нодозного гангліїв блукаючого нерва переважно через 1,5 – місяці від початку хвороби. У мозковому шарі наднирників виявляють крововиливи, дистрофія і некроз клітин, у кірковому – некроз і зникнення ліпідів. При важкій токсемії в нирках розвивається некротичний нефроз.

Окремою формою дифтерії вважається дифтерія дихальних шляхів. Слизова повітреносних шляхів нижче голосових зв’язок переважно уражається крупозним запаленням, хоча  можливе і дифтеритичне. Все залежить від глибини некротичного процесу із-за вираженності дії екзотоксину. Слизова виділяє багато слизу, а отже, фібринозна плівка швидко відторгується, а токсемія при цій формі дифтерії не досягає високого ступеню. Проте, відторгення плівки, набряк слизової можуть закривати просвіт трахеї  і спричиняти асфіксію. Крупозне запалення гортані при дифтерії отримало назву справжнього крупу, на відміну від набряку слизової, який спостерігається при ГРВІ. Крупозне запалення може поширюватись з трахеї і бронхів на бронхіоли (низсхідний круп), який може супроводжуватись розвитком вогнищевої пневмонії.

Ускладення при дифтерії дихальних шліхів, часто пов’язані із трахеокстомією і введенням трахеостомічної трубки, це пролежини, гнійний перихондрит хрящів трахеї, флегмона, медіастеніт.

Смерть при дифтерії переважно наступає при несвоєчасному введенні антитоксичної сироватки від раннього паралічу серця при міокардитах, пізніх паралічів серця і діафрагми, гострої наднирникової недостатності, асфіксії, гострої ниркової недостатності, гнійних ускладнень, хронічної серцевої недостатності із-за розвитку кардіосклерозу.

Менінгіти – Сторінка 4 – Медичні статті

Патогенез. Головну роль відіграють неспецифічні аутоімунні й аутоалергічні реакції павутинної і піальної оболонок, судинних сплетень і е пендими шлуночків.

Патоморфологія. Визначаються помутніння і стовщення павутинної оболонки, сполучнотканинні спайки. Виділяють поширений і обмежений, злипливий і кістозний арахноідити .

Клініка. Захворювання розвивається підгостро з переходом у хронічну форму. Клінічні прояви являють собою поєднання загальномозкових розладів, частіше пов’язаних із внутрічерепною гіпертензією, рідше – із лікворною гіпотонією, і симптомів, що відбивають переважну локалізацію оболонкового процесу. У залежності від переважання загальних або локальних симптомів перші прояви можуть бути різними. Із загальномозкових симптомів часто зустрічається постійний головний біль, запаморочення несистемного характеру, загальна слабість.

Осередкові симптоми залежать від локалізації арахноїдиту. Конвекситальні арахноідити характеризуються переважанням явищ подразнення над ознаками випадіння функцій. Частіше зустрічається оптико-хіазмальний арахноідит, що виявляється через 2-3 тиж після вірусної інфекції. З’являється «сітка перед очима», спостерігаються зниження гостроти зору, скотома. Поступово розвивається неврит зорових нервів із наступною їх атрофією. Тобто, діагноз оптико-хіазмального арахноідиту у таких хворих є сумнівним, а під маскою цієї хвороби у 80% випадків дебютує розсіяний склероз.

Діагностика і диференціальний діагноз. У цереброспинальній рідині виявляються помірні запальні зміни, іноді невелика білково-клітинна дисоціація. Для виключення інших органічних захворювань, насамперед пухлин головного мозку, використовують ехоенцефалографію, ангіографію, КТ і МРТ .

Лікування. Необхідно усунути джерело інфекції (отит, синусит і ін.). Призначають антибіотики. Показані десенсибілізуючі та антигістамінні препарати. Патогенетична терапія розрахована на нормалізацію внутрічерепного тиску, поліпшення мозкового кровообігу і метаболізму.

Таблиця диференційної діагностики різних форм менінгітів за змінами ліквору

Аутоімунні захворювання - Мои файлы - Каталог файлов

кція д.м.н., професора Кришталя М.В.: Алергія. Аутоімунні захворювання
Алергія – неадекватно сильна реакція організму (гіперергія, гіперчутливість) на дію речовин антигенної природи, що викликає пошкодження тканин і може спричинити порушення гомеостазу. Іншими словами: алергія – це „імунітет” + „запалення”.

Етіологія. Речовини, які викликають алергічну реакцію у того, чи іншого індивідуума називаються алергенами. Ними можуть бути повні та неповні антигени, які у інших осіб не викликають алергічних реакцій. Отже ніякої якісної відмінності між антигенами та алергенами немає.
Алергени (антигени) поділяються на екзогенні та ендогенні. Екзогенні поділяються на інфекційні, до яких відносяться бактерії, гриби, віруси, інеінфекційні, серед яких розрізняють рослинні, лікарські, харчові, побутові, прості хімічні речовини.
Ендогенні поділяються нанабуті та природні, до останніх відносяться тканини мозку, кришталика ока, щитоподібної залози, наднирників, чоловічих статевих залоз, тобто тих органів, які за нормальних умов відокремлені від клітин імунної системи щільними гістогематичними бар'єрами.Набуті в свою чергу поділяються на неінфекційні, які утворюються при денатуруючих впливах на тканини холоду, радіації, високої температури, та інфекційні, які можуть бути як простими, так і комплексами мікроорганізмів чи їх токсинів з тканинами.

Патогенез. Розрізняють три стадії алергічних реакцій: імунологічну, біохімічну (патохімічну) і патофізіологічну.

Імунологічна стадія алергічних реакцій починається при першому контакті імунної системи з алергеном і завершується після повторного зіткнення організму з цим алергеном. У цей період, який триває 1-2 тижні, відбуваєтьсясенсибілізація організму, тобто вироблення та розповсюдження по організму специфічних антитіл або імуноцитів, завдяки чьому імунна система набуває здатності до бурхливого реагування на повторне введення антигену.
В залежності від швидкості розвитку проявів алергії після повторного введення антигену Кук поділив алергічні реакції нагіперергію негайного типу, яка пов'язана зі швидкою реакцією між антигеном і антитілом, а отже проявляється на протязі хвилин, і на гіперергію сповільненого типу, в основі якої лежить складна взаємодія між антигеном, Т-лімфоцитами та іншими імуноцитами, яка розвивається на протязі годин і діб.

Біохімічна стадія алергічних реакцій характеризується вивільненням і активацією вже готових, або утворенням нових біологічно активних речовин (БАР) – медіаторів запалення, сигналом для чого є імунологічна реакція.
Медіатори алергії та запалення поділяються нагуморальні та клітинні, до перших відносяться система комплементу, фактори згортальної та антизгортальної систем крові, протеолітичні ферменти крові, в тому числі калікреїн-кінінова система крові.
Клітинні медіатори виробляються клітинами резидентами (тучні, макрофаги, ендотеліоцити) і емігрантами (моноцити, нейтрофіли, еозінофіли, тромбоцити, Т-лімфоцити). Тучні клітини містять і при активації вивільняють гістамін, гепарин, фактор активації тромбоцитів, еозінофільний хемотаксичний фактор, нейтрофільний хемотаксичний фактор тощо.Макрофаги in situ виробляють фактор некрозу пухлин, інтерлейкін-1, фактор стимуляції фібробластів, колонієстимулюючий фактор, естерази, протеази, колагеназу, еластазу, компоненти комплементу тощо. Нейтрофілисинтезують лізосомальні гідролази, катіонні білки (дефензини), лізоцим, лактоферин, мієлопероксидазу, селектини, інтегрини. Тромбоцитинакопичують і вивільняютьадгезивні білки, АДФ, серотонін, лізосомальні ферменти, фактор Віллебранда, тромбоксан А2 тощо.Ендотеліоцити синтезують ендотеліни, простациклін, селектини, інтегрини, NO тощо. Під час алергії та запалення нейтрофіли і макрофаги утворюють активні кисневі радикали, які активують перекисне окиснення ліпідів, що разом з активацією фосфоліпази А2вивільняє арахідонову кислоту і призводить до продукції значної кількості ейкозаноїдів (простагландинів, тромбоксанів, лейкотрієнів). Т-лімфоцити, що приймають участь у ГСТ, виділяють різноманітні лімфокіни, які впливають на макрофаги, інші лімфоцити, гранулоцити та на різні органи і системи в цілісному організмі.

Патофізіологічна стадія алергічних реакцій складається із функціональних і структурних розладів у органах і тканинах організму, які виникають під впливом БАР. Основними органами-мішенями для медіаторів запалення й алергії є система кровообігу, органи дихання, нервова система і система крові. При алергічному запаленні діє одночасно велика кількість БАР, кожний з яких стимулює вироблення, виділення й активацію інших. Хоча дія кожного медіатора відрізняється від інших, їх сумарний вплив завжди однаковий. БАР знижують тонус судин, підсилюють їх проникність, спричинюють скорочення непосмугованої мускулатури бронхів і кишечника, підвищують вироблення слизу в дрібних бронхах, викликають біль, печію і свербіння шкіри, активують хемотаксіс лейкоцитів, порушують функціонування згортальної, протизгортальної та фібриноліточної систем крові. Все це при системному впливі веде до падіння артеріального тиску, утворення набряків, згущення крові та підсилення тромбоутворення в дрібних судинах при зниженні здатності до згортання в аорті й великих судинах, ядухи й кисневогоголодування.

Сучасна класифікація алергічних реакцій. В залежності від особливостей патогенезу імунологічної стадії Кумбс і Джелл виділили пять типів алергічних реакцій:
• Тип І – анафілактичні реакції,для яких є характерним фіксація підвищеної кількостіIgE та IgG4 на мембрані тканинних базофілів і наявність дрібнодисперсного антигену. При утворенні комплексу антигену з цими антитілами на поверхні тучних клітин відбувається їх дегрануляція, тобто вивільнення великої кількості медіаторів запалення із гранул тканинних базофілів.IgE і IgG4 не здатні активувати комплемент, тому прояви та наслідки анафілактичних реакцій цілком визначаються впливом медіаторів на органи і тканини. Реакції цього типу поділяються назагальну анафілаксію(анафілактичний шок) імісцеву анафілаксію(кропив'янка, бронхіальна астма, сінна гарячка, полінози тощо).
• Тип ІІ – реакція цитолізу, або цитотоксичної дії, за якоїантиген є компонентом клітинних мембран або сорбований на них, а IgM iIgG1,2,3 вільно циркулюють у крові. При взаємодії антитіл з антигеном активується комплемент, що призводить до ушкодження клітин. За таким типом відбувається гемоліз еритроцитів при переливанні несумісної крові та при аутоалергічних анеміях, хвороба Верльгофа, реакція відторгнення трансплантату, цитолітична форма гломерулонефриту, дія великих доз антиретикулярної сироватки Богомольця.
• Тип ІІІ – імунокомплексні реакції, які характеризуються утворенням у крові комплексів IgM i IgG1,2,3 з антигеном і комплементом. Комплекси, що циркулюють, осідають на стінках судин і ушкоджують їх в місцях зі зниженою швидкістю кровоплину (нирки, суглоби, шкіра, судинне сплетіння мозку тощо). До реакцій такого типу відносяться сироваткова хвороба, системний червоний вовчак, ревматоїдний артрит, вузелковий періартеріїт, гломерулонефрит, склерозуючий паненцефаломієліт тощо.
• Тип IV – реакція гіперчутливості сповільненого типу (ГСТ), за якої з антигеном взаємодіють Т-лімфоцити, які за допомогою своїх специфічних медіаторів – лімфокінів залучають до руйнації антигену велику кількість інших лейкоцитів. Прикладами реакцій такого типу є реакція Манту, контактний дерматит, укуси комах, гранульоми при туберкульозі, лепрі, віспі, кору, герпесі, грибкових ураженнях тощо. Приймає участь ця реакція й у відторгненні трансплантату.
• Тип V – стимулюючі алергічні реакції, або рецепторзалежні.Особливістю цих аутоімунних реакцій є утворення антитіл до клітинних рецепторів, що призначені для активуючих гормонів і медіаторів. Взаємодія специфічних антитіл з рецепторами призводить до підвищення функціональної активності клітин. Характерним прикладом такої реакції є хвороба Базедова-Грейвса (аутоімунний тиреотоксикоз).

Механізми формування алергічних реакцій є різними для людей з нормальною імунною системою і для хворих на дисфункцію імунної системи.
Алергія у здорової людиниможе виникнути лише під впливом надмірної кількості антигену. Потрапити в організм дорослої людини у великій дозі антиген може лише при парентеральному його введенні за допомогою шприца при вакцинаціях, ін'єкціях ліків тощо. В ранньому дитячому віці, на відміну від дорослих, через стінку тонкої кишки може проникати нативний білок у достатньо великих кількостях. Накопиченню антигену в організмі сприяють також захворювання печінки і нирок, які за звичайних умов переробляють, знешкоджують і виводять із організму залишки антигену.
За мінімальної кількості антигену алергія пов'язана з особливостями функціонування систем організму.
В імунологічній стадії алергія, зокрема, може бути наслідком переважання Т-хелперів ІІ типу над Т-хелперами І типу, які мають супресорний вплив на В-лімфоцити. Найбільша кількість алергіків зустрічається серед жінок, що пов'язано з тим, що естрогени пригнічують супресорну дію Т-хелперів І типу. Збільшується кількість алергічних захворювань і у старечому віці, що обумовлено віковою інволюцією вілочкової залози, а разом з тим і пригніченням функції Т-лімфоцитів. Тривалі стреси також сприяють проявам алергії, оскільки при цьому виникає акцидентальна (тимчасова) інволюція тимуса і масова апоптотична загибель Т-лімфоцитів. Анафілактичні реакції часто зустрічаються у людей, які колись перехворіли на гельмінтоз. Це пов'язано з тим, що гельмінти знешкоджуються еозінофілами, які атакують паразитів, на поверхні яких знаходяться IgE. Отже, хворі, або люди що перехворіли, на гельмінтоз мають підвищений титрIgE, який фіксуючись на тучних клітинах сприяє розвитку анафілаксії.
У біохімічній стадіїпровокувати гіперергічний перебіг реакції може або надмірна потужність систем вироблення БАР, або недостатність систем протидії БАР, до яких відносяться інгібітори БАР (наприклад, інгібітори комплементу, в тому числі гепарин, інгібітори плазміну, антифосфоліпази, антиоксиданти, α1-антитрипсин, α2-макроглобулін), ферменти, що руйнують БАР (наприклад, гістаміназа, арилсульфатаза, кініназа), і клітини та органи, які дезактивують БАР (еозінофіли та печінка).
У патофізіологічній стадіїалергічні реакції розвиваються більш потужно у людей з дефіцитом катехоламінів, які протидіють падінню артеріального тиску під впливом БАР, і глюкокортикоїдів, які знижують синтез ейкозаноїдів, попереджають дегрануляцію тучних клітин і зменшують чутливість органів-мішеней до дії БАР. Може сприяти алергії підвищення чутливості клітин до БАР, внаслідок збільшення на їх поверхневій мембрані кількості рецепторів до певного медіатора.
В тих випадках, коли має місце реакція, що має всі ознаки алергії, але без імунологічної стадії, ми маємо справу з несправжньою алергічною реакцією. Такі реакції називаються пара- абогетероалергія (приклад: набрякКвінке, причина якого полягає у спадковому дефіциті інгібітора компонента комплементу).

Аутоалергічні (аутоімунні) захворювання розвиваються внаслідок утворення антитіл проти антигенів власного організму. Основними механізмами виникнення аутоалергії є демаскування антигенів, зняття імунологічної толерантності та виникнення соматичної мутації Т-лімфоцитів.
Демаскування антигенів, які за нормальних умов не контактують з нашою імунною системою, а тому є для неї чужими, стає можливим при пошкодженні гісто-гематичних бар'єрів та при руйнуванні клітин. В першому випадку стає можливим виникнення таких захворювань як тиреоїдит Хашимото, симпатичне запалення ока, розсіяний склероз, євнухоїдизм, хвороба Аддісона тощо. В другому випадку імунна система стикається з невідомими для неї внутрішньоклітинними антигенами і реагує на них як на чужі. Так, можливо, виникають в деяких випадках органонеспецифічні аутоімунні захворювання: системний червоний вовчак, за якого утворюються антитіла проти власного ДНК, не спадкова форма синдрома Шегрена – антитіла проти рібосомальних антигенів, склеродермія – антитіла проти центромера.
Зняття імунологічної толерантності до нормальних компонентів тканин, можливо, перш за все, тому, що В-лімфоцити не мають толерантності до власних антигенів і не виробляють антитіл проти власних тканин лише тому, що їм цього не дозволяють Т-хелпери. При блокуванні супресорної функції Т-хелперів, що можливо при спадкових і набутих порушеннях функції тимуса і Т-лімфоцитів, В-лімфоцити виходять з-під контролю. Крім того, Т-лімфоцити можуть реагувати на власні гаптени, коли вони приєднуються до екзогенних макромолекул і мікроорганізмів. Т-лімфоцити не здатні відрізнити власні антигени від чужих і тоді, коли вони пошкоджуються радіацією, холодом, опіками, хімічними речовинами або активними кисневими радикалами та лізосомальними ферментами нейтрофілів. За таким механізмом виникають гломерулонефрит і ендокардит після перенесеної ангіни, холодова алергія тощо.
Соматичні мутації Т-хелперів можуть призводити до виникнення заборонених клонів Т-лімфоцитів, які не здатні адекватно контролювати діяльність В-лімфоцитів. Мутація В-лімфоцитів може спричинити втрату ними властивості підкорятися супресорному впливу Т-лімфоцитів. Такі механізми можуть лежати в основі формування ревматоїдного артриту, за якого спостерігається утворення антитіл проти власних IgG, системного червоного вовчаку, аутоімунної гемолітичної анемії, хвороби Верльгофа, міастенії, перніціозної анемії Аддісон-Бірмера, ювенільного діабету і цукрового діабету ІІ типу та багатьох інших захворювань.

Аллергия определение понятия, этиология
Аллергия представляет собой патологически повышенную чувствительность организма к определенным антигенам (аллергенам), которая связана с перестройкой иммунной системы и повреждением собственных тканей. Основой аллергических реакций, как и иммунологических, являются реакции клеточного и гуморального иммунитета. Термин «аллергия» в 1906 году ввели австрийские педиатры Клеманс Пирке и Бела Шик. Медицинская статистика показывает необыкновенно большое возрастание частоты встречаемости аллергических болезней во всем мире во второй половине XX века. В западных странах количество больных аллергиями составляет в среднем 20 % населения, а местами – до 40-50 %. Существенно меньше таких больных (единицы процентов) в сообществах ведущих, «первобытный» образ жизни. Это доказывает, что в этиологии аллергии имеет значение не генетическая предрасположенность, а несоответствие физиологических реакций человека нарастающему давлению антропогенных факторов цивилизации.
Аллергия (греч. allos – другой, иной + ergos – действие) – это типовая форма измененной иммунологической реактивности, характеризующаяся специфическим, избирательным повышением чувствительности организма к повторным воздействиям аллергена (веществам антигенной природы).
Аллергены – это вещества антигенной и неантигенной (гаптены) природы, а также некоторые физические факторы (высокая и низкая температура, ультрафиолетовое облучение, ионизирующая радиация и т.д.), которые способны вызвать аллергическую реакцию. К общим свойствам аллергенов следует отнести относительно невысокую молекулярную массу, способность проникать в слизистые секреты и покровные ткани, хорошая растворимость, химическая стабильность in vivo, способность вступать в контакт с собственными белками организма. Особенностью их действия является способность проявлять эффект в крайне низких дозах, например, патогенно значимая суммарная доза аллергенов амброзии составляет всего 1 мкг за год.

Классификация и характеристика аллергенов:

А. По происхождению и природе:
I. Экзогенные аллергены (экзоаллергены):
1. Пищевые (алиментарные),
2. Лекарственные,
3. Пыльцевые,

Аутоаллергия при атопическом дерматите

Allergo J Int. 2015; 24 (1): 16–22.

, , и

Susanne Hradetzky

Отдел исследований иммунодерматологии и аллергии, Отдел дерматологии и аллергии, Ганноверская медицинская школа, Ганновер,

02, Ганновер, Германия

иммунодерматологии и исследований аллергии, отделение дерматологии и аллергии, Ганноверская медицинская школа, Ганновер, Германия

Леннарт М.Rösner

Отделение иммунодерматологии и исследований аллергии, Отдел дерматологии и аллергии, Ганноверская медицинская школа, Ганновер, Германия

Отделение иммунодерматологии и исследований аллергии, Отдел дерматологии и аллергии, Ганноверская медицинская школа, Карл-Нойберг Straße 1, 30625 Ганновер, Германия

Отделение иммунодерматологии и исследований аллергии, Отделение дерматологии и аллергии, Ганноверская медицинская школа, Ганновер, Германия

Отделение иммунодерматологии и исследований аллергии, Отделение дерматологии и аллергии, Ганноверская медицина School, Carl-Neuberg-Straße 1, 30625, Ганновер, Германия

Автор, ответственный за переписку.

Поступило 01.09.2014 г .; Принято 27 октября 2014 г.

Эта статья цитируется в других статьях в PMC.

Abstract

Термин аутоаллергия обозначает аутоиммунитет, сопровождающий атопическое заболевание, с антиген-специфическим IgE в качестве отличительного признака. Обсуждается, что это явление способствует хронификации заболевания и формированию иммунного ответа при хроническом атопическом дерматите (АД). В этом обзоре мы освещаем недавние исследования аутоаллергического воспаления при БА. В настоящее время обсуждаются различные механизмы, лежащие в основе аллергенности аутоаллергенов: внутренние функции, модулирующие иммунную систему, а также молекулярная мимикрия могут влиять на аллергенный потенциал этих белков.Наконец, обсуждается роль специфических Т-клеток.

Укажите это как: Hradetzky S, Werfel T, Roesner LM. Аутоаллергия при атопическом дерматите. Allergo J Int 2015; 24: 16–22 DOI: 10.1007 / s40629-015-0037-5

Ключевые слова: атопический, дерматит, аутоиммунитет, аутореактивность, аллергия, аутоантиген, аутоаллерген

Аутоаллергия

Формирование реакции против себя с тех пор ведется расследование. Общее понимание иммунной системы как системы защиты от микробных атак было постулировано еще в 19 веке, но, поскольку комменсалы, населяющие человеческое тело, терпимы, теория несколько раз переосмысливалась.Нобелевский лауреат Илья Мечников еще в 1892 году не соглашался с точкой зрения простой борьбы с несамостоятельным, и вместе с теориями, развитыми намного позже, такими как гипотеза опасности Полли Матцингер [1], это привело к идее бороться с (потенциально) опасными, а не бороться с ними. иностранный. Все больше и больше внимания уделялось тому, как иммунная система может различать друга и врага, и как эта система дает сбой при аутоиммунитете и аллергии. У аллергиков иммунная система вырабатывает антитела IgE против безвредных экзогенных белков, таких как пыльца или частицы клещей домашней пыли.Захват аллергена IgE, который связан с Fc-рецепторами на клеточной поверхности тучных клеток или базофилов, приводит к перекрестному связыванию IgE и высвобождению провоспалительных медиаторов, в то время как связывание с IgE на дендритных клетках приводит к облегченной презентации антигена Т-клеткам. .

Термин «аутоаллергия» описывает аутоиммунитет, сопровождающий атопическое заболевание, с антиген-специфическим IgE, повышенным против собственных белков, в качестве отличительного признака. Этот феномен был обнаружен у 23–91% больных атопическим дерматитом (АД) [2], особенно у тяжело страдающих пациентов [3, 4, 5], а также у детей младше одного года [6, 7].В то время как идея реакции против себя у аллергиков возникла еще в 1920-х годах [8], сегодня идентифицировано несколько аутоаллергенов, которые можно разделить на три группы (Табл.).

Табл. 1

Примеры IgE-реактивных аутоаллергенов

Аутоаллергены с перекрестной реактивностью на экзогенные аллергены Аутоаллергены без известной перекрестной реактивности с экзогенными аллергенами «Классические» аутоантигены с реактивностью IgE
Профилин (Паналлерген) Hom s 1 (SART-1) Коллаген (ревматоидный артрит)
Супероксиддисмутаза марганца (A.fumigatus) Hom s 2 (α-NAC) Тиреопероксидаза (тиреодит Хашимото)
Тиоредоксин (M. sympodialis) Hom s 3 (BCL7B, онкоген) BP180, BP230 (буллезный)
BP180, BP230 (буллезный пемфигоид) Hom s 4 (связывающий кальций) Desmoglein 3 (Pemphigus vulgaris)
Сывороточный альбумин (высокая консервация среди млекопитающих) Hom s 5 (Цитокератин II) Ядерные антигены (системная красная волчанка)

Аутоантигены, для которых известна перекрестная реактивность с экзогенными аллергенами, например.g., профилин (перекрестно реагирующий с аллергеном березы Bet v 1), были идентифицированы в течение 1990-х годов: было показано, что основной эпитоп собачьего альбумина имеет гомологию более 80% между человеком и другими млекопитающими и может быть распознан. перекрестно-реактивным IgE [9]. Эта группа аутоаллергенов и принцип молекулярной мимикрии будут рассмотрены позже в этой статье.

Аутоантигены, для которых такая перекрестная реактивность не описана, были в основном выделены путем скрининга библиотек кДНК с сыворотками пациентов с атопией [10, 11].Существование IgE привело к номенклатуре в соответствии с руководящими принципами Международного союза иммунологических обществ от Hom s 1 до Hom s 5 (Homo sapiens аллерген 1–5). В этой статье освещаются молекулярные аспекты этих белков, которые могут привести к повышенной аллергенности.

Наконец, антитела IgE могут быть получены также и к аутоантигенам, известным из классических аутоиммунных заболеваний, таких как буллезный пемфигоид и болезнь Грейвса.

Подобно сенсибилизации к экзогенным аллергенам, аутоаллергия может быть вовлечена в обострение болезни, с той разницей, что в случае аутоаллергии избежать аллергена невозможно.С помощью этого механизма также может быть усилено производство перекрестно-реактивного пыльцевого специфического IgE [12]. Кроме того, обсуждается, может ли аутоаллергия привести к хронификации болезни. Поскольку считается, что аутоаллергены всегда доступны, независимо от e. грамм. сезон пыльцы или колонизация пылевыми клещами, это может быть недостающим звеном в хронизации (рис.).

Аутоаллергия при атопическом дерматите. Аутоаллергены, такие как α-NAC или Trx, могут высвобождаться из клеток кожи под воздействием факторов окружающей среды, ран и / или царапин.Механизм молекулярной мимикрии может лежать в основе сенсибилизации против Trx, который демонстрирует высокую гомологию последовательности с аллергеном Mala s 13 колонизирующих кожу дрожжей Malassezia sympodialis . Что касается α-NAC, такая гомология до сих пор не описана.

Наряду со специфическим IgE, специфические Т-клетки, по-видимому, играют ключевую роль в аутоаллергии. Т-клетки формируют клиническую картину БА, являясь доминирующим типом клеток в инфильтрате кожи [13], в то время как аутоаллергия не может быть обнаружена при других атопических заболеваниях, таких как астма или ринит [2].Предполагается, что у здорового человека аллерген-специфические Т-клетки являются толерогенными, в то время как аутоантиген-специфические Т-клетки истощаются в тимусе в результате отрицательного отбора. Однако считается, что аутореактивные Т-клетки, несущие Т-клеточные рецепторы с низкой авидностью связывания с аутоантигеном, могут обходить негативный отбор, но являются толерогеном [14, 15, 15]. На мышиной системе было показано, что эти клетки сохраняются, не теряя своего саморазрушающего потенциала, и способны дифференцироваться на Т-клетки памяти и эффекторные Т-клетки при нарушении толерантности [17].Однако характеристики и эффекторные функции аутоаллерген-специфичных Т-клеток менее изучены, чем таковые экзоаллерген-специфичных Т-клеток [18]. Тем не менее, уже есть некоторые исследования, изучающие ответы Т-клеток на аутоаллергены, которые указывают на внутренние различия между аллергенами и аутоаллергенами в отношении иммунорегуляции [19, 20]. Интересно, что в то время как экзогенные аллергены преимущественно индуцируют ответы Th3, аутоаллергены, по-видимому, благоприятствуют ответам Th2 [11].

Характеристики экзогенных аллергенов и аутоаллергенов - что делает белок аллергеном?

Почему иммунная система смешивает «я» и «чужое» и почему различные Th-профили повышаются против (ауто) аллергенов, не совсем понятно.Далее описывается несколько механизмов, которые играют роль. И аллергические реакции на экзогенные аллергены, и на аутоаллергены представляют собой IgE-опосредованные реакции гиперчувствительности к антигенам, которые в остальном безвредны [11]. В отличие от механизмов, активирующих иммунные ответы Th2 и Th27, о которых были получены глубокие знания, вопрос о том, как инициируются ответы Th3, кажется намного труднее решить. Тем не менее, очевидно, что экзогенные аллергены обладают свойствами, способствующими такому ответу [21].Среди них - протеазная активность, которую многие аллергены разделяют с паразитами [22]. Протеазы могут способствовать проникновению аллергенов через эпителиальные барьеры, они могут нарушать врожденные защитные механизмы (например, расщепляя сурфактантные белки в легких) и могут действовать непосредственно иммуномодулирующе на дендритные клетки и Т-клетки [23]. Таким образом, аллерген клеща домашней пыли Der p 1 способен снижать секрецию IL-12 дендритными клетками и снижать продукцию цитокинов Th2 [24]. Эффекты протеаз также опосредуются через PAR (рецепторы, активируемые протеазой), которые экспрессируются эпителиальными клетками кожи и легких и которые стимулируют высвобождение цитокинов этими клетками [23].

Недавно была идентифицирована группа тканевых цитокинов, которые участвуют в инициации Th3-ответов, среди них TSLP (стромальный лимфопоэтин тимуса), IL-33 и IL-25 [25]. Эти цитокины обладают способностью индуцировать врожденные Th3-поляризованные клетки (ILC, врожденные лимфоидные клетки 2) [26]. ILC2 - это ранние Th3-подобные эффекторные клетки, которые продуцируют цитокины, такие как IL-4, IL-5 и IL-13, и тем самым способствуют поляризации Т-клеток в направлении фенотипа Th3, а также активируют другие эффекторные клетки, например эозинофилы [26].

Некоторые аллергены обладают адъювантными свойствами. Ярким примером является Der p 2, который может колокализоваться с TLR-4, как и с эндогенным MD-2, и усиливает передачу сигналов через TLR-4 [27], путь передачи сигналов, хорошо известный из-за гиперчувствительности контакта с никелем [28]. Такие домены ML (связанного с MD-2 распознавания липидов), которые могут опосредовать адъювантные функции, также известны для других основных аллергенов [29]. Пыльца растений всегда задействована иммунной системой вместе с большим количеством мелких белков и других молекул, например липидов-медиаторов или аденозина, обладающих иммуномодулирующими свойствами [30].Микробные компоненты из окружающего воздуха, пыли или кожной флоры также могут связываться с TLR и другими рецепторами врожденного иммунитета. Таким образом, они способны влиять на иммунный ответ на аллергены, которые вводятся одновременно с PAMP (патоген-ассоциированные молекулярные структуры) [31]. Kücüksezer et al. показали, что такая стимуляция TLR способна нарушить толерантность периферических аллерген-специфических Т-клеток [32]. Аналогичный механизм обсуждается для аутоантигенов, которые либо действуют как DAMPs (молекулярный паттерн, связанный с опасностью), либо сенсибилизируют иммунные клетки по отношению к PAMP [33].Интересно, что недавно мы описали, что α-субъединица аутоаллергена в связанном с растущим белком комплексе (α-NAC или Hom s 2) передает сигналы через сам TLR2 [34], в то время как многие другие DAMP, которые высвобождаются при ранении кожи, и PAMP, возникающие в результате колонизации экзематозной болезни. кожа запускает различные TLR [35, 36]. Наконец, шапероны, белки теплового шока и стрессовые белки в целом часто были связаны с аутоиммунными нарушениями [37, 38, 39, 40], предполагая внутренний механизм.

Перемешивание белков - молекулярная мимикрия как механизм развития аутоаллергии

Молекулярная мимикрия, вероятно, возникает в белках, которые имеют не менее 50% гомологии последовательностей, что проявляется в сходстве в первичной и третичной структуре белков [41].Возникающая в результате перекрестная реактивность была описана для экзогенных аллергенов, но также может быть обнаружена между экзогенными аллергенами и аутоантигенами [42]. Первое описание такой перекрестной реактивности, вызывающей аутоаллергию, было опубликовано Valenta et al. в 1991 г. [12]. Вскоре после этого соответствующие профилины были идентифицированы как семейство пан-аллергенов, которые присутствуют в пыльце березы и многих других и обладают перекрестной реактивностью с профилином человека [43].

Помимо аллергенов пыльцы, существуют также микробные аллергены, проявляющие перекрестную реактивность с аутоантигенами человека.Первым опубликованным аллергеном была супероксиддисмутаза марганца (MnSOD) из Aspergillus fumigatus и его аналога человека, оба из которых вызывают иммунные ответы in vitro и in vivo у людей, сенсибилизированных к Aspergillus fumigatus [44]. Позднее было продемонстрировано, что сенсибилизация к человеческому MnSOD коррелирует с активностью заболевания у пациентов с БА [4]. В этом исследовании была показана перекрестная реактивность IgE к грибковому и человеческому MnSOD, а также к экстракту Malassezia sympodialis и первичная сенсибилизация к M.sympodialis MnSOD. Влияние этого открытия было подчеркнуто в последующем исследовании, в котором измерялась сенсибилизация к M. sympodialis у 50% пациентов с БА [45]. К настоящему времени описано десять аллергенов M. sympodialis [46], одним из которых является MnSOD (Mala s 11). Другой аллерген M. sympodialis - это Mala s 13, тиоредоксин, перекрестная реактивность которого с тиоредоксином человека была продемонстрирована на уровне IgE [47]. Мы могли также продемонстрировать, что клоны Т-клеток, реактивные к Mala s 13, были перекрестно реактивными с тиоредоксином человека с точки зрения пролиферации клеток и секреции цитокинов [48].Роль колонизации кожи Malassezia в патогенезе AD обсуждается в течение долгого времени и подтверждена Клемменсеном и Хьортом в 1983 году, которые показали успешность противогрибкового лечения пациентов с дерматитом головы и шеи и положительный результат кожных тестов на Malassezia [49]. . Виды Malassezia приносят с собой множество иммуномодулирующих молекул, таких как производные индола и ферменты [46]. Кроме того, высвобождению аллергенов из дрожжей способствует повышенный pH кожи, как это обычно бывает при БА [50].Взятые вместе, эти результаты предполагают первичную сенсибилизацию к аллергенам от колонизирующих кожу видов Malassezia с сопутствующей сенсибилизацией к перекрестно-реактивным аутоаллергенам.

Однако не всякая автосенсибилизация может быть основана на молекулярной мимикрии. α-NAC (Hom s 2) - это ген домашнего хозяйства и шаперон, не имеющий гомологии с известными классическими аллергенами. Однако кажется очевидным, что аминокислотная последовательность эволюционно высококонсервативна среди млекопитающих и частично также среди дерматофитов и микроорганизмов, колонизирующих кожу, благодаря своей основной функции в продукции белка рибосомами.Недавно мы идентифицировали области этого аутоаллергена, которые наиболее вероятно распознаются цитотоксическими Т-клетками у сенсибилизированных пациентов с БА. Было обнаружено, что из четырех предполагаемых эпитопов один проявляет высокую гомологию с α-NAC из микроорганизмов, в то время как остальные три являются менее консервативными или неконсервативными. Что было раньше: автоаллергия или аллергия на микробы, сказать пока нельзя. Ясно, что консервативный эпитоп может представлять собой драйверный клон (сравните [51]), из которого происходит распространение эпитопа. Однако также возможно, что первичная сенсибилизация к α-NAC происходит, как описано выше, и гомология случайно приводит к перекрестной реактивности против микробов.

Возникновение аутоантител у маленьких детей также полностью не изучено. Причиной этого может быть преходящий эпифеномен, не оказывающий особого влияния на атопическое заболевание [J. Gutermuth et al., Презентация на 30-м симпозиуме Collegum Internationale Allergologicum (CIA) в Петерсберге, Германия, 2014 г.]. Причинная связь предполагалась из-за значительной корреляции с сенсибилизацией к пищевым аллергенам [7, 52].

Ответ (клеточного цитокина) на аутоаллергены

При сравнении экзогенного аллергена Phl p 1 с аутоаллергеном α-NAC (Hom s 2) в отношении индукции IFN-γ в мононуклеарных клетках периферической крови (PBMC), клетки стимулированные аутоаллергеном, демонстрируют явно более высокое высвобождение IFN-γ [20].Сравнение Phl p 1 с автоаллергеном Hom s 4 дает аналогичные результаты [19]. Рассматривая тиоредоксин человека (hTrx) и перекрестно-реактивный аллерген Mala s 13, мы создали линии Т-клеток в присутствии hTrx. После стимуляции эти Т-клеточные линии высвобождали значительно меньше ИЛ-4 и, соответственно, больше ИФН-γ, чем Т-клеточные линии, генерируемые в присутствии Маласа 13 [Hradetzky et al., Неопубликованные данные]. 45% полученных из крови клонов Т-клеток, созданных в присутствии Mala s 13 и рестимулированных аутоаллергеном hTrx, принадлежали к подтипу Th2 [48].Аутоаллерген α-NAC также индуцировал в иммунных клетках Th2-доминантный ответ, который зависел от IL-12 и опосредовался TLR-2 на моноцитах [34]. В дополнение к цитокинам Th2, IL-17 и IL-22 высвобождались стимулированными α-NAC PBMC [53]. Индукция Т-клеточных цитокинов была эффективной только тогда, когда моноциты присутствовали во время стимуляции, что еще раз указывает на важность врожденного ответа на аутоаллергены для общей иммунной реакции (помимо презентации антигена). Мы также наблюдали высвобождение противовоспалительного цитокина IL-10 моноцитами, однако уровни IL-10 были заметно снижены в супернатантах иммунных клеток пациентов с БА, сенсибилизированных к α-NAC, по сравнению со здоровыми донорами [53].Аналогичный эффект был измерен после стимуляции hTrx иммунных клеток у пациентов с БА, сенсибилизированных к hTrx. Кроме того, секреция цитокина Th3 IL-13 была повышена в PBMC пациентов с БА, сенсибилизированных к hTrx [Hradetzky et al., В пересмотре].

Цитотоксические Т-лимфоциты при атопическом дерматите - форсаж?

Как упоминалось выше, кожный инфильтрат с преобладанием Т-хелперных клеток является признаком БА. Хотя CD8 + Т-клетки описаны в дерме и эпидермисе пораженной кожи при БА как источник IFN-γ, а иногда также IL-13 и IL-22 [54], основное внимание в исследованиях уделяется клеткам CD4 +, которые являются гораздо более обильно при острых поражениях.Недавние исследования, изучающие развитие кожных поражений от начала до обострения, описывают иную картину: раннее и временное присутствие CD8 + Т-лимфоцитов можно увидеть до появления клинических поражений [55]. Еще более убедительно то, что отсутствие CD8 + клеток подавляло развитие воспаления кожи на мышиной модели [56]. Следовательно, в прошлом роль цитотоксических Т-клеток могла недооцениваться.

Создавая клоны Т-клеток, специфичных для аутоаллергена, мы наблюдали в наших экспериментах высокие частоты CD8 + Т-клеток, реагирующих на α-NAC.Хотя из пораженной кожи только 10% клонов Т-клеток были CD8 +, как и ожидалось, мы неожиданно обнаружили, что 61% клонов, полученных из циркуляции сенсибилизированных доноров, являются цитотоксическими Т-клетками [57]. Более подробно исследуя эти циркулирующие аутореактивные цитотоксические Т-клетки с использованием MHC-тетрамеров, мы смогли показать, что этих клеток значительно больше у пациентов с БА. Более того, эти клетки чаще проявляют фенотип эффекторной памяти или даже терминально дифференцированный фенотип эффекторной памяти («TEMRA») и действительно продуцируют IFN-γ [Roesner et al., в редакции]. Таким образом, α-NAC-специфические клетки могут поддерживать воспаление даже в отсутствие аллергенов окружающей среды. Присутствуя в коже и обладая способностью продуцировать IFN-γ, они могут способствовать ослаблению кожного барьера и сдвигу воспалительной среды в сторону Th2-типа, что часто наблюдается в хронической фазе AD. Вдобавок к этому есть прямые доказательства влияния аутоаллергии на тяжесть экземы, полученные в исследованиях, показывающих, что нанесение аутоаллергена на кожу вызывает у сенсибилизированных пациентов реакции, подобные экземе [4, 10, 58].

Кроме того, связь между аутоаллергией и тяжестью БА подчеркивает важность этого явления, которое было обнаружено в двух из 14 исследований как значимая корреляция, а в следующих трех исследованиях как тенденция [2]. Хотя в настоящее время невозможно сказать, является ли аутоаллергия побочным эффектом тяжелого воспаления кожи и гибели клеток, или же сами аутоиммунные процессы вносят существенный вклад в обострение БА, преобладание аутоаллергии у пациентов с более тяжелым и хроническим заболеванием [7] предполагает наличие причинной связи. соединение, которое заслуживает дальнейшего изучения.

Сокращения

9489

AD Атопический дерматит
кДНК Комплементарная дезоксирибонуклеиновая кислота
CIA Collegium Internationale Allergologicum Collegium Internationale Allergologicum
Кристаллизуемый фрагмент
hTrx Тиоредоксин человека
IFN Интерферон
IgE Иммунглобулин E
IL IL

7
IL Interleateukin 900
IUIS Международный союз иммунологических обществ
ML Распознавание липидов, связанных с MD-2
MnSOD супероксиддисмутаза марганца
NAC Возникновение комплекс, связанный с белком
PAMP Патоген-ассоциированный молекулярный паттерн
PAR Рецепторы, активируемые протеазой
PBMC Мононуклеарные клетки периферической крови
TEMRA CD45RA, ре-экспрессирующий ре-экспрессию CD45RA. Т-клетка памяти
Th Т-хелперная клетка
TLR Толл-подобный рецептор
Trx Тиоредоксин
TSLP Стромальный тимус
Лимфопоэтин тимуса 9481 Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Ссылки

1. Мацингер П. Модель опасности: обновленное чувство собственного достоинства. Наука. 2002; 296: 301–5. DOI: 10.1126 / science.1071059. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 2. Тан Т.С., Бибер Т., Уильямс ХК. Играет ли «аутореактивность» роль в развитии атопического дерматита? J Allergy Clin Immunol. 2012; 129: 1209–15. DOI: 10.1016 / j.jaci.2012.02.002. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 3. Хигаши Н., Ниими Ю., Аоки М., Кавана С. Клинические особенности антинуклеарных антител-положительных пациентов с атопическим дерматитом.J Nippon Med Sch. 2009. 76: 300–7. DOI: 10.1272 / jnms.76.300. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 4. Шмид-Грендельмайер П., Флюкигер С., Диш Р., Траутманн А., Вутрих Б., Блазер К. и др. IgE-опосредованный и опосредованный Т-клетками аутоиммунитет против супероксиддисмутазы марганца при атопическом дерматите. J Allergy Clin Immunol. 2005; 115: 1068–75. DOI: 10.1016 / j.jaci.2005.01.065. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 5. Szakos E, Lakos G, Aleksza M, Gyimesi E, Pall G, Fodor B и др. Связь между возникновением антикардиолипиновых IgM и клещевых аллерген-специфических IgE-антител у детей с внешним типом синдрома атопической экземы / дерматита.Аллергия. 2004; 59: 164–7. DOI: 10.1046 / j.1398-9995.2003.00367.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 6. Зехер Т., Мейер Ю.Ю., Трейдл-Хоффманн С., Броков К., Олерт М., Гутермут Дж. И др. Высокопроизводительный скрининговый анализ для выявления ауто-IgE (P009) Exp Dermatol. 2012; 21: e1 – e58. [Google Scholar] 7. Мотес Н., Ниггеманн Б., Дженнек С., Хагеманн Т., Вейдингер С., Бибер Т. и др. Колыбель аутореактивности IgE при атопической экземе лежит в раннем младенчестве. J Allergy Clin Immunol. 2005; 116: 706–9. DOI: 10.1016 / j.jaci.2005.06.025. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 8. Storm van Leuwen W, Bien Z, Varekamp H. Über die Hautreaktion mit Extrakten menschlicher Hautschuppen bei Allergischen Krankheiten. Klin Wochenschr. 1926; 5: 1023–5. DOI: 10.1007 / BF01717944. [CrossRef] [Google Scholar] 9. Spitzauer S, Schweiger C, Sperr WR, Pandjaitan B, Valent P, Muhl S и др. Молекулярная характеристика собачьего альбумина как перекрестно-реактивного аллергена. J Allergy Clin Immunol. 1994; 93: 614–27. DOI: 10.1016 / S0091-6749 (94) 70073-7. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 10.Наттер С., Зайберлер С., Хуфнагл П., Биндер Б.Р., Хиршль А.М., Ринг Дж. И др. Выделение клонов кДНК, кодирующих аутоантигены IgE, с сывороточным IgE от пациентов с атопическим дерматитом. Фасеб Дж. 1998; 12: 1559–69. [PubMed] [Google Scholar] 11. Валента Р., Миттерманн И., Верфель Т., Гарн Х., Ренц Х. Связывание аллергии с аутоиммунным заболеванием. Trends Immunol. 2009. 30: 109–16. DOI: 10.1016 / j.it.2008.12.004. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 12. Валента Р., Дюшен М., Петтенбургер К., Силлабер С., Валент П., Беттельхейм П. и др.Идентификация профилина как нового аллергена пыльцы; Аутореактивность IgE у сенсибилизированных лиц. Наука. 1991; 253: 557–60. DOI: 10.1126 / science.1857985. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 13. Верфель Т. Роль лейкоцитов, кератиноцитов и аллергенспецифических IgE в развитии атопического дерматита. J Invest Dermatol. 2009; 129: 1878–91. DOI: 10.1038 / jid.2009.71. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 14. Наджент К. Т., Морган Д. Д., Биггс Дж. А., Ко А., Пилип И. М., Пеймер Е. Г. и др. Характеристика CD8 + Т-лимфоцитов, которые сохраняются после периферической толерантности к аутоантигену, экспрессируемому в поджелудочной железе.J Immunol. 2000; 164: 191–200. DOI: 10.4049 / jimmunol.164.1.191. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 15. фон Херрат М.Г., Доктер Дж., Неренберг М., Гайрин Дж. Э., Олдстон МБ. Тимический отбор и адаптивность ответов цитотоксических Т-лимфоцитов у трансгенных мышей, экспрессирующих вирусный белок в тимусе. J Exp Med. 1994; 180: 1901–10. DOI: 10.1084 / jem.180.5.1901. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 16. Zehn D, Bevan MJ. Т-клетки с низкой авидностью к ограниченному тканью антигену обычно уклоняются от центральной и периферической толерантности и вызывают аутоиммунитет.Иммунитет. 2006; 25: 261–70. DOI: 10.1016 / j.immuni.2006.06.009. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 17. Эноуз С., Кэрри Л., Мерклер Д., Беван М. Дж., Зен Д. Аутореактивные Т-клетки обходят негативный отбор и отвечают на стимуляцию аутоантигеном во время инфекции. J Exp Med. 2012; 209: 1769–79. DOI: 10.1084 / jem.20120905. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 18. Вамбре Э., Делонг Дж. Х., Джеймс Э. А., ЛаФонд Р. Э., Робинсон Д., Квок, WW. Стадия дифференцировки определяет патологические и защитные аллерген-специфические исходы CD4 + Т-клеток во время специфической иммунотерапии.J Allergy Clin Immunol. 2012; 129: 544–51. DOI: 10.1016 / j.jaci.2011.08.034. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 19. Aichberger KJ, Mittermann I, Reininger R, Seiberler S, Swoboda I, Spitzauer S и др. Hom s 4, IgE-реактивный аутоантиген, принадлежащий к новому подсемейству кальций-связывающих белков, может индуцировать аутореактивность, опосредованную Th-клетками 1 типа. J Immunol. 2005; 175: 1286–94. DOI: 10.4049 / jimmunol.175.2.1286. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 20. Миттерманн И., Райнингер Р., Циммерманн М., Гангл К., Райзингер Дж., Айхбергер К.Дж. и др.IgE-реактивный аутоантиген Hom s 2 вызывает повреждение респираторных эпителиальных клеток и кератиноцитов посредством индукции IFN-гамма. J Invest Dermatol. 2008; 128: 1451–149. DOI: 10.1038 / sj.jid.5701195. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 21. Сокол К.Л., Бартон Г.М., Фарр А.Г., Меджитов Р. Механизм инициации аллерген-индуцированных ответов Т-хелперов 2 типа. Nat Immunol. 2008; 9: 310–8. DOI: 10,1038 / NI1558. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 22. МакКерроу Дж. Х., Кэффри К., Келли Б., Локи П., Саджид М.Протеазы при паразитарных заболеваниях. Анну Рев Патол. 2006; 1: 497–536. DOI: 10.1146 / annurev.pathol.1.110304.100151. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 23. Уиллс-Карп М., Натан А., Пейдж К., Карп К.Л. Новое понимание механизмов врожденного иммунитета, лежащих в основе аллергенности. Mucosal Immunol. 2010; 3: 104–10. DOI: 10,1038 / mi.2009.138. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 24. Бессот Дж. К., Паули Г. Аллергены клещей: обзор. Eur Ann Allergy Clin Immunol. 2011; 43: 141–56. [PubMed] [Google Scholar] 27.Trompette A, Divanovic S, Visintin A, Blanchard C, Hegde RS, Madan R и др. Аллергенность, вызванная функциональной имитацией белка комплекса Toll-подобного рецептора. Природа. 2009. 457: 585–8. DOI: 10,1038 / природа07548. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 28. Рагхаван Б., Мартин С.Ф., Эссер П.Р., Гебелер М., Шмидт М. Аллергены металлов никель и кобальт способствуют гомодимеризации TLR4 независимо от MD2. EMBO Rep. 2012; 13: 1109–15. DOI: 10.1038 / embor.2012.155. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 29.Инохара Н., Нуньес Г. М.Л. - консервативный домен, участвующий в врожденном иммунитете и метаболизме липидов. Trends Biochem Sci. 2002; 27: 219–21. DOI: 10.1016 / S0968-0004 (02) 02084-4. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 30. Жиль С., Берендт Х., Ринг Дж., Трейдл-Хоффманн С. Загадка пыльцы: модуляция аллергического иммунного ответа неаллергенными соединениями, полученными из пыльцы. Curr Pharm Des. 2012; 18: 2314–9. DOI: 10,2174 / 138161212800166040. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 31. Трейдл-Хоффманн К., Якоб Т., Берендт Х.Детерминанты аллергенности. J Allergy Clin Immunol. 2009. 123: 558–66. DOI: 10.1016 / j.jaci.2008.12.003. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 32. Kucuksezer UC, Palomares O, Ruckert B, Jartti T, Puhakka T., Nandy A, et al. Активация специфических Toll-подобных рецепторов и провоспалительных цитокинов нарушает толерантность аллерген-специфичных Т-клеток в миндалинах и периферической крови человека. J Allergy Clin Immunol. 2013; 131: 875–85. DOI: 10.1016 / j.jaci.2012.10.051. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 33. Эрридж К.Эндогенные лиганды TLR2 и TLR4: агонисты или помощники? J Leukoc Biol. 2010; 87: 989–99. DOI: 10.1189 / jlb.1209775. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 34. Hradetzky S, Balaji H, Roesner LM, Heratizadeh A, Mittermann I., Valenta R, et al. Связанный с кожей аутоантиген альфа-NAC активирует моноциты и дендритные клетки через TLR-2 и инициирует IL-12-зависимый ответ Th2. J Invest Dermatol. 2013; 133: 2289–92. DOI: 10.1038 / jid.2013.161. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 35. Миллер Л.С., Модлин Р.Л.Толл-подобные рецепторы в коже. Semin Immunopathol. 2007; 29: 15–26. DOI: 10.1007 / s00281-007-0061-8. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 36. Миллс KH. TLR-зависимая активация Т-клеток при аутоиммунитете. Nat Rev Immunol. 2011; 11: 807–22. [PubMed] [Google Scholar] 37. Кауфманн Ш. Белки теплового шока и иммунный ответ. Иммунол сегодня. 1990; 11: 129–36. DOI: 10.1016 / 0167-5699 (90)

-J. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 38. Lamb JR, Bal V, Mendez-Samperio P, Mehlert A, So A, Rothbard J, et al. Стрессовые белки могут обеспечивать связь между иммунным ответом на инфекцию и аутоиммунитетом.Int Immunol. 1989; 1: 191–6. DOI: 10.1093 / intimm / 1.2.191. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 39. Pockley AG. Белки теплового шока как регуляторы иммунного ответа. Ланцет. 2003. 362: 469–76. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (03) 14075-5. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 40. Молодой РА. Стрессовые белки и иммунология. Анну Рев Иммунол. 1990; 8: 401–20. DOI: 10.1146 / annurev.iy.08.040190.002153. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 41. Aalberse RC. Структурная биология аллергенов. J Allergy Clin Immunol. 2000; 106: 228–38.DOI: 10.1067 / mai.2000.108434. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 42. Хаузер М., Рулиас А., Феррейра Ф., Эггер М. Паналлергены и их влияние на пациента с аллергией. Allergy Asthma Clin Immunol. 2010; 6: 1. DOI: 10.1186 / 1710-1492-6-1. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 43. Валента Р., Дюшен М., Эбнер С., Валент П., Силлабер С., Девиллер П. и др. Профилины представляют собой новое семейство функциональных паналлергенов растений. J Exp Med. 1992; 175: 377–85. DOI: 10.1084 / jem.175.2.377. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 44.Crameri R, Faith A, Hemmann S, Jaussi R, Ismail C, Menz G, et al. Гуморальный и клеточно-опосредованный аутоиммунитет при аллергии на Aspergillus fumigatus. J Exp Med. 1996; 184: 265–70. DOI: 10.1084 / jem.184.1.265. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 45. Касагранде Б.Ф., Флукигер С., Линдер М.Т., Йоханссон С., Шейниус А., Крамери Р. и др. Сенсибилизация к дрожжевым грибкам Malassezia sympodialis специфична для внешней и внутренней атопической экземы. J Invest Dermatol. 2006; 126: 2414–21. DOI: 10,1038 / sj.jid.5700431. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 46. Gaitanis G, Velegraki A, Mayser P, Bassukas ID. Кожные заболевания, связанные с дрожжами Malassezia: факты и противоречия. Clin Dermatol. 2013; 31: 455–63. DOI: 10.1016 / j.clindermatol.2013.01.012. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 47. Лимахер А., Глейзер А.Г., Мейер С., Шмид-Грендельмайер П., Целлер С., Скапоцца Л. и др. Перекрестная реактивность и кристаллическая структура 1,4-А тиоредоксина Malassezia sympodialis (Mala s 13), члена нового семейства пан-аллергенов.J Immunol. 2007. 178: 389–96. DOI: 10.4049 / jimmunol.178.1.389. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 48. Баладжи Х., Гератизаде А., Вичманн К., Нибур М., Крамери Р., Шейниус А. и др. Тиоредоксинспецифические Т-клетки Malassezia sympodialis обладают высокой перекрестной реактивностью с тиоредоксином человека при атопическом дерматите. J Allergy Clin Immunol. 2011; 128: 92–9. DOI: 10.1016 / j.jaci.2011.02.043. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 49. Scheynius A, Johansson C, Buentke E, Zargari A, Linder MT. Синдром атопической экземы / дерматита и малассезия.Int Arch Allergy Immunol. 2002; 127: 161–169. DOI: 10,1159 / 000053860. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 50. Selander C, Zargari A, Mollby R, Rasool O, Scheynius A. Более высокий уровень pH, соответствующий таковому на коже пациентов с атопической экземой, стимулирует высвобождение аллергенов Malassezia sympodialis. Аллергия. 2006; 61: 1002–8. DOI: 10.1111 / j.1398-9995.2006.01108.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 51. Kumar V, Sercarz E. Индукция или защита от экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита зависит от профиля секреции цитокинов TCR-пептид-специфическими регуляторными CD4 T-клетками.J Immunol. 1998. 161: 6585–91. [PubMed] [Google Scholar] 52. Онг П.Ю., Люн Д.Ю. Иммунная дисрегуляция при атопическом дерматите. Curr Allergy Asthma Rep. 2006; 6: 384–9. DOI: 10.1007 / s11882-996-0008-5. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 53. Hradetzky S, Roesner LM, Balaji H, Heratizadeh A, Mittermann I., Valenta R, et al. Цитокиновые эффекты, индуцированные аутоаллергеном человека альфа-NAC. J Invest Dermatol. 2014; 134: 1570–8. DOI: 10.1038 / jid.2014.25. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 54. Hijnen D, Knol EF, Gent YY, Giovannone B, Beijn SJ, Kupper TS и др.CD8 (+) Т-клетки в пораженной коже пациентов с атопическим дерматитом и псориазом являются важным источником IFN-гамма, IL-13, IL-17 и IL-22. J Invest Dermatol. 2013; 133: 973–9. DOI: 10.1038 / jid.2012.456. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 55. Хеннино А., Жан-Декостер С., Джордано-Лабади Ф., Дебир С., Ванбервлит Б., Розьер А. и др. . CD8 + Т-клетки вовлекаются на раннем этапе в участки воздействия аллергена в реакциях атопического пластыря при атопическом дерматите человека. J Allergy Clin Immunol.2011; 127: 1064–7. DOI: 10.1016 / j.jaci.2010.11.022. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 56. Хеннино А., Вокансон М., Туссент Й., Родет К., Бентьер Дж., Шмитт А.М. и др. Проникающие в кожу CD8 + Т-клетки инициируют атопический дерматит. J Immunol. 2007; 178: 5571–7. DOI: 10.4049 / jimmunol.178.9.5571. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 57. Гератизаде А., Миттерманн И., Баладжи Х., Вичманн К., Нибур М., Валента Р. и др. Роль реактивности Т-клеток по отношению к аутоантигену альфа-NAC при атопическом дерматите.Br J Dermatol. 2011; 164: 316–24. DOI: 10.1111 / j.1365-2133.2010.10090.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 58. Майер С., Аппенцеллер У., Зельбах Х., Ахац Дж., Оберкофлер Х., Брайтенбах М. и др. Гуморальные и клеточно-опосредованные аутоиммунные реакции на кислый рибосомный белок P2 человека у лиц, сенсибилизированных к белку P2 Aspergillus fumigatus. J Exp Med. 1999; 189: 1507–12. DOI: 10.1084 / jem.189.9.1507. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

IgE-опосредованная аутоаллергия против тироидной пероксидазы - новый патомеханизм хронической спонтанной крапивницы?

Абстрактные

Фон

Хроническая спонтанная крапивница (CSU), характеризующаяся повторяющимися эпизодами волдырей, вызванных тучными клетками, и кожных реакций типа обострения, часто связаны с повышенный уровень общего IgE и аутоиммунитет щитовидной железы.Мы предполагаем, что некоторые CSU пациенты экспрессируют аутоантитела IgE к антигенам щитовидной железы, таким как щитовидная железа. пероксидаза (TPO), которая может связываться с тучными клетками кожи и индуцировать их активация.

Методы

Мы разработали и использовали сайт-направленный ELISA для захвата человеческого IgE для количественной оценки IgE-анти-ТПО. Мы использовали этот тест и исследовали пациентов с CSU. (n = 478) и здоровые контрольные субъекты (n = 127) для IgE-анти-ТПО, а затем оценивали IgE-anti-TPO-позитивные и -отрицательные пациенты с CSU для клинических и серологических исследований. различия.

Основные результаты

Было обнаружено, что у

пациентов с CsU экспрессия сыворотки IgE-anti-TPO более чем в 2 раза выше. уровни по сравнению со здоровыми контрольными субъектами (p <0,001). 54% КСУ у пациентов уровни сыворотки были выше порогового значения (= 5 МЕ / мл). Путем анализа распределения мы выделили две отдельные субпопуляции csU пациенты: 1) IgE-anti-TPO низкий (= 39%, IgE-анти-ТПО: медиана 2.17 межквартильный размах 0,86–5,44, = Сопоставимо со здоровым контролем) и 2) IgE-anti-TPO высокий (= 61%, IgE-anti-TPO: медиана 6,67, межквартильный размах 5,39–8,24). IgE-анти-ТПО-положительные и -отрицательные пациенты с CSU имели очень похожее распределение по возрасту и полу, а также активность и продолжительность заболевания. IgE-anti-TPO-позитивные пациенты с CSU продемонстрировали значительно более высокие уровни IgG-анти-ТПО и количество лимфоцитов, а также снижение уровня комплемента C4.

Заключение

Наши результаты показывают, что значительная подгруппа пациентов с CSU экспрессирует IgE. антитела против пероксидазы щитовидной железы. Эти аутоантитела могут вызывать «Аутоаллергическая» активация тучных клеток, новый патомеханизм хронического спонтанная крапивница.

Образец цитирования: Altrichter S, Peter H-J, Pisarevskaja D, Metz M, Martus P, Maurer M (2011) IgE-опосредованная аутоаллергия против тироидной пероксидазы - новый патомеханизм хронической спонтанной крапивницы? PLoS ONE 6 (4): e14794.https://doi.org/10.1371/journal.pone.0014794

Редактор: Х. Питер Сойер, Университет Квинсленда, Австралия

Поступила: 26 апреля 2010 г .; Принята к печати: 15 декабря 2010 г .; Опубликован: 12 апреля 2011 г.

Авторские права: © 2011 Altrichter et al. Это статья в открытом доступе, распространяется под условия лицензии Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии указания оригинального автора и источника зачисляются.

Финансирование: Эта работа частично финансировалась за счет грантов Innovationsstiftung Rheinland-Pfalz и Фонд Европейского центра исследований аллергии (ECARF). У спонсоров не было никакой роли в дизайне исследования, сборе и анализе данных, решении о публикации или подготовке рукопись.

Конкурирующие интересы: Авторы заявили об отсутствии конкурирующих интересов.

Введение

Крапивница - это распространенное заболевание, характеризующееся зудящими волдырями и обострением кожи. реакции (крапивница) и / или ангионевротический отек [1].Эти симптомы вызваны активированными тучными клетками кожи. и их последующее высвобождение гистамина и других провоспалительных медиаторов [2]. Лежащий в основе причины и механизмы активации тучных клеток при большинстве типов крапивницы в значительной степени неизвестно и еще предстоит установить.

На основании клинических наблюдений, несколько путей активации тучных клеток при крапивнице. Были предложены. Например, у пациентов с хронической спонтанной крапивницей (ХСВ) наиболее частый тип неострой крапивницы, неоднократно описываемый как проявление повышенный уровень IgE.В недавнем исследовании 50% пациентов с CSU имели значительно (то есть более чем в 4 раза) повышенный уровень общего сывороточного IgE (> 100 МЕ / мл) по сравнению только с 13% здоровых контрольных субъектов [3]. Это повышает вероятность того, что в тучных клетках csU могут активироваться аллергенами, которые взаимодействуют со специфическими антителами IgE. связаны с их высокоаффинным рецептором IgE, Fc epsilon RI. Тем не мение, сенсибилизация к аэроаллергенам или другим аллергенам окружающей среды, даже необычным, редко бывают причиной csU [3], [4].

Также сообщалось, что пациенты с CSU часто страдают аутоиммунными заболеваниями, особенно аутоиммунные заболевания щитовидной железы, такие как тиреоидит Хашимото [5], [6]. Несколько независимых исследований продемонстрировали, что у значительного числа пациентов с КСУ (в некоторых исследованиях до 33%) обнаруживают высокий уровень аутоантител к тироидным антигенам [7]. На данный момент роль аутоиммунитет к щитовидной железе и антитела к щитовидной железе при активации тучных клеток в csU еще предстоит выяснить. доказано.

Здесь мы постулируем, что тучные клетки кожи у некоторых пациентов с CSU активируются «Автоаллергический» механизм. В частности, мы предполагаем, что пациенты с аутоиммунитет щитовидной железы и аутоантитела IgG к антигенам щитовидной железы также могут проявлять IgE аутоантитела к этим аутоантигенам, которые затем действуют как «аутоаллергены». Чтобы проверить нашу гипотезу, мы разработали тест на определение IgE на основе ELISA. антитела к пероксидазе щитовидной железы (ТПО), и мы протестировали пациентов с CSU и здоровых субъектов на наличие этих аутоантител IgE к ТПО (IgE-anti-TPO).

Результаты

У пациентов с хронической спонтанной крапивницей обнаруживается повышенный уровень IgE против пероксидаза щитовидной железы (IgE-анти-ТПО)

Уровни IgE-анти-ТПО, оцененные с помощью сайт-направленного иммуноферментного анализа с захватом IgE, оказались равными быть значительно выше у пациентов с CSU (медиана 5,50, межквартильный размах IQR 3,2–7,7) по сравнению со здоровыми субъектами (медиана 1,46, IQR 0,27–4,45 МЕ / мл) (рис. 1а). На основе ROC-анализ этих результатов (рис.1b) мы определили 5,0 МЕ / мл как пороговое значение (специфичность = 0,8, таблица 1) и обнаружили, что у 259 из 478 пациентов с CSU (54,2%) наблюдается повышенная уровни IgE-анти-ТПО.

Рис. 1. У пациентов с хронической спонтанной крапивницей наблюдается повышенный уровень IgE-анти-ТПО.

Рис. 1а Коробчатая диаграмма: Здоровые люди (n = 127) демонстрируют средний уровень IgE-анти-ТПО 2,58. МЕ / мл ± 2.46, 1-й квартиль 0,27– медиана 1,46– 3-й квартиль 4,45 (среднее 1,46, IQR 0,27–4,45 МЕ / мл). Наивысшая ценность среди здоровых человек составил 7,8 МЕ / мл. Пациенты с ЯБ (n = 478) демонстрируют повышенный средний уровень 5,69 МЕ / мл ± 3,17, 1-й квартиль 3,2– медиана 5,5–3-й квартиль 7,73 (медиана 5,50, IQR 3,2–7,7 МЕ / мл), самый высокий значение 18,0 МЕ / мл. Различия между двумя группами являются статистическими. значительный (p <0.001). Рисунок 1b ROC-Curve: диагностическая точность для различения CU пациентов и здоровых людей из контрольной группы анализировали с помощью кривой ROC, включая выбранные пары чувствительности и специфичности (таблица 1), площадь под кривой (AUROC = 0,78) и доверительные интервалы для этой кривой (ДИ = 0,74–0,83). Выбранная специфичность 0,8 и результирующая чувствительность 0,55 отображается пунктирной линией в график.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0014794.g001

Пациенты с БЕ имеют IgE-анти-ТПО

низкий или IgE-анти-ТПО высокий

Распределение уровней IgE-анти-ТПО у пациентов с CSU показало два различных пика, один очень похож на тот, что обнаружен у здоровых людей, а второй на отрезке выше Уровни IgE-анти-ТПО (рис. 2а). Действительно, анализ распределения уровней IgE-анти-ТПО у пациентов с CSU показал два отдельные субпопуляции, т.е. наблюдаемое распределение уровней IgE-анти-ТПО в csU пациенты напоминали смесь двух нормальных распределений с разными средними и различные стандартные отклонения (IgE-anti-TPO low и IgE-anti-TPO высокий пациентов). IgE-anti-TPO низкий пациентов с CSU (39% всех пациентов с CSU) обнаруживали очень похожие уровни IgE-анти-ТПО. к здоровым контрольным (медиана 2,17 IQR 0,86–5.44 МЕ / мл). Наоборот, средний уровень IgE-anti-TPO высокий пациентов (61% всех csU пациентов) составил 6,67 (IQR 5,39–8,24 МЕ / мл (рис. 2b). значимо по сравнению с однокомпонентной моделью (p <0,001). Теоретическая ОКР кривая представлена ​​на рисунке 2b.

Рис. 2. Пациентов с CU можно разделить на IgE-anti-TPO high и IgE-anti-TPO низкий уровень подгрупп.

Рисунок 2a Оценка плотности: пациенты с CU (полная линия) и здоровый контроль (пунктирная линия) явно различались в отношении их уровни IgE-анти-ТПО. Пациентов с КЯ можно разделить на две подгруппы, одну аналогично здоровому контролю, а другой выше указанного отрезка уровень 5 МЕ / мл. Рисунок 2b Теоретический ROC-кривая: теоретическая ROC-кривая показывает результат применен метод смешанного распределения для выявления подгрупп внутри выборка пациентов.Этот анализ был мотивирован гипотезой о том, что только для подтипа заболевания IgE участвует в патологическом пути. Для полученное нормальное распределение второй субпопуляции с повышенным Значения IgE-anti-TPO (IgE-anti-TPO high ) теоретическая кривая ROC составляет отображается.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0014794.g002

Уровни аутоантител и лимфоцитов высокие, а уровни комплемента низкие у пациентов с CSU с повышенным уровнем IgE-anti-TPO

пациентов с CsU с выше пороговым уровнем IgE-анти-ТПО (IgE-анти-ТПО +) были неотличимы от тех, у которых уровни ниже порогового значения (IgE-anti-TPO–) с точки зрения возраста, соотношения полов, продолжительности или тяжести заболевания и общих сывороточных уровней IgE.Также не было существенной разницы в частоте положительных пациентов по ASST. между двумя популяциями пациентов, хотя пациенты с IgE-анти-ТПО + были в основном отрицательный ASST (Таблица 2). Напротив, пациенты с IgE-анти-ТПО + показали значительно более высокую уровни IgG-анти-ТПО, а также количество лимфоцитов и более низкие уровни комплемента C4 по сравнению с пациентами с IgE-anti-TPO– csU (таблица 3).

Обсуждение

Здесь мы впервые показываем, что значительная подгруппа пациентов с хроническим спонтанная крапивница проявляет антитела IgE против себя, т.е.е. против щитовидной железы пероксидаза. Эти аутоантитела IgE-анти-ТПО, когда они связаны и активируются на поверхности тучных клеток, может вызвать «аутоаллергическую» дегрануляцию тучных клеток, новый патогенный путь индукции крапивницы. Мы использовали метод одномерного смешения анализ для анализа зависимости между IgE-анти-ТПО и CsU. Этот метод полезен для обнаружения и объяснения неоднородности данных. Однако следует отметить, что интерпретация компонентов смеси как субпопуляций - только один из возможных вариант.

Неоднократно было показано, что активация тучных клеток в csU включает аутоантитела, для например, аутоантитела IgG, направленные против IgE [8] или его высокоаффинного рецептора. Fc эпсилон RI [9]. Эти аутоантитела IgG могут быть обнаружены от 24% до 60% пациентов с CSU [10] - [12], и было показано, что они актуальны у пациентов с аутореактивные csU, то есть пациенты с csU, положительные при кожной пробе аутологичной сыворотки (ASST) [12], [13].Напротив, IgE аутоантитела, такие как те, которые обнаруживаются примерно у 50% пациентов с CSU в нашем исследовании, не были описаны как релевантные для активации тучных клеток в csU, за исключением у одиноких пациентов. Десять лет назад Бар Села и его коллеги смогли обнаружить такие антитела в сыворотке пациентки, страдающей CSU и Хашимото. тиреоидит [14]. Последующие исследования с использованием классического ELISA или RAST не смогли воспроизвести эти результаты. у пациентов с CSU и аутоиммунитетом щитовидной железы [15], вероятно, из-за интерферирующих IgG аутоантитела [16] и ограниченная чувствительность этих анализов.Нам удалось обнаружить IgE, специфичные для ТПО. с помощью классического ELISA (дополнительный рисунок S1b). Только после истощения конкурирующего IgG аутоантитела из сыворотки крови пациента с помощью аффинной хроматографии на протеине G и после удаление всех второстепенных белков центробежной ультрафильтрацией (дополнительный рисунок S1c). В напротив, новый иммуноферментный анализ человеческого IgE, разработанный и используемый в Настоящее исследование позволяет обнаруживать IgE-аутоантитела, специфичные к ТПО, без предшествующее истощение антител IgG.(Дополнительный рисунок S1a)

Предполагается, что активация аутоаллергических тучных клеток играет роль в других хронических заболеваниях. воспалительные заболевания кожи, такие как атопический дерматит [17], [18] и буллезный пемфигоид [19], [20], [21]. При обоих заболеваниях IgE были описаны антитела, направленные на кожные антигены, которые могут играть роль в патогенез путем активации кожных тучных клеток после связывания их соответствующей кожи антиген. Напротив, аутоантитела IgE, обнаруженные в нашем исследовании, направлены против внекожный антиген (= аутоаллерген), т.е.е. TPO, который может быть выпущенным из щитовидной железы в кровоток. Следовательно, IgE-анти-ТПО, вероятно, связываться с тучными клетками, базофилами и другими клетками, экспрессирующими Fc epsilon RI по всему телу. Это может объяснить, почему симптомы у пациентов с CSU не ограничиваются кожа, как при атопическом дерматите и буллезном пемфигоиде, но также может поражать кишечник, дыхательные пути, суставы и другие органы.

Для атопического дерматита было постулировано, что мимикрия белковых доменов внешнего аллергены и собственные белки могут превратить аллергию против аллергенов окружающей среды в автоаллергия [22], [23], [24].Это вряд ли быть в случае csU, который редко ассоциируется с аллергией на окружающую среду аллергены. Однако мимикрия аутоаллергена не может быть исключена в csU, поскольку внеклеточные домен TPO имеет сходство примерно на 45% с миелопероксидазами из эозинофилы [25]. Кроме того, производство и обнаружение IgE-анти-ТПО могут включать пероксидазы общих кожных покровов. патогены, в том числе грибки.

У

пациентов с CsU неоднократно отмечалась высокая частота аутоиммунных заболеваний. тиреоидит [6], [26] и выше до 33% пациентов, как сообщается, экспрессируют повышенные антитела IgG, направленные против пероксидаза щитовидной железы или тиреоглобулин по сравнению с 5% у здоровых людей [7].Также csU у пациентов наблюдается значительно (более чем в 4 раза) повышенный уровень общего сывороточного IgE (> 100 Ед / мл) [3]. Напротив, значимая сенсибилизация к обычным аллергенам окружающей среды редко обнаружен у пациентов с CSU. Эти выводы могут быть объяснены, по крайней мере частично, результатами нашего исследования: 1) Экспрессия IgE-анти-ТПО положительно коррелирует с IgG-анти-ТПО. выражение. Другими словами: IgG-анти-ТПО-положительные пациенты с большей вероятностью экспрессируют IgE-анти-ТПО, потенциально вызывающие крапивницу.2) IgE-анти-ТПО могут способствовать повышению Уровни общего IgE у пациентов с CSU.

С аутореактивностью, непереносимостью, инфекцией и другими основными состояниями, которые оказались соответствующие причины csU, маловероятно, что IgE-anti-TPO является релевантной тучной клеткой активатор у всех пациентов с CSU. Наш статистический анализ с использованием метода смешанных Распределение выявило 2 отдельные подгруппы - одна IgE-anti-TPO low и другой IgE-анти-ТПО высокий .Это подтверждает теорию о том, что автоаллергия патологическое значение только в субпопуляции пациентов с CSU. Однако IgE аутоантитела, направленные против других аутоантигенов, могут существовать и действовать как соответствующие тучные клетки. клеточные активаторы у тех пациентов, у которых показано, что они экспрессируют низкие уровни или не экспрессируют IgE-анти-ТПО [27].

Интересно, что IgG-анти-ТПО и IgE-анти-ТПО положительно коррелируют в IgE-anti-TPO +, но не IgE-anti-TPO-csU пациенты, что позволяет предположить, что IgG-anti-TPO может быть хорошим маркером скрининга на наличие IgE-анти-ТПО и наоборот.Кроме того, высокий IgE-anti-TPO коррелирует с увеличением количества лимфоцитов и потреблением C4, два общие черты аутоиммунных состояний. Растет число консусов, которые в подгруппе У пациентов с CSU следует рассматривать как аутоиммунное заболевание с потенциальной активацией ранее нераспознанные аутоиммунные проявления. Необходимо доказать, что эти проявления имеют прямое отношение к патогенезу заболевания в популяция пострадавших пациентов.

Вместе взятые, мы можем показать, что аутоантитела IgE-анти-ТПО часто встречаются у пациентов с CSU. Эти данные указывают на аутоаллергический механизм активации тучных клеток как на новый и актуальный патогенетический механизм в CSU. Наши результаты также поощряют скрининг пациенты csU на IgE, направленные против аутоантигенов, отличных от TPO, и для тестирования IgE-нейтрализующие стратегии, такие как омлизумаб, за их эффективность в отношении csU.

Материалы и методы

Пациенты

сыворотки, полученной от 478 последовательных пациентов с CSU, пролеченных в отделении Дерматология, Charité - Universitätsmedizin Berlin были протестированы на Уровни IgE-анти-ТПО (таблица 4).В качестве контроля использовались сыворотки 127 здоровых субъектов того же возраста и пола (таблица 4). Все предметы дали письменное информированное согласие. Это исследование было одобрено этическим комитетом Landesärztekammer Rheinland-Pfalz и сделано в соответствии с Декларацией Хельсинки.

Обнаружение IgE-анти-ТПО.

Уровни IgE-анти-ТПО в сыворотке оценивали с помощью сайт-направленного иммуноферментного анализа с захватом IgE. (изображено на дополнительном рисунке S1a).С этой целью сывороточный IgE был первым. улавливается с помощью пластин с гидразиновым покрытием (Costar Corning, Badhoevedoerp, Нидерланды), покрытые сайт-направленными Fc-эпсилон-специфическими античеловеческими IgE. антитела из козьей сыворотки (Sigma-Aldrich, Deisenhofen, Германия). После блокировки с 10% FCS в PBS, планшеты инкубировали последовательно с сывороткой (разбавленный 1∶25, в течение 120 минут при 20 ° C), затем биотинилированный (набор для маркировки биотина XX, Pierce, Rockford, IL, USA) рекомбинантный человеческий ТПО (RSR Ltd, Кардифф, Великобритания), стрептавидин щелочная фосфатаза (1∶10 000; Jackson Immunoresearch, West Grove, PA, USA) и его субстрат p-NPP. (Sigma-Aldrich, Дайзенхофен, Германия).Между каждым шагом интенсивная стирка Был проведен TBS, содержащий 0,025% Твина 20. На последнем этапе ферментативная реакцию красителя останавливали 3 М NaOH и измеряли оптическую плотность при 405 ° С. нм с использованием планшет-ридера MultiScan Ascent. Химерный человеческий IgE-анти-ТПО был полученные из супернатанта клеток миеломы мыши, трансфицированных SP-2 / Sp1,4 (любезно предоставлено Сандрой Маклахлан, Отделение аутоиммунных заболеваний щитовидной железы, Cedars-Sinai Medical Center и Калифорнийский университет в Лос-Анджелесе), выращенные в 10% FCS gold IMEM-среда, 2 мМ L-глутамин, 100 Ед / мл пенициллина и 10 мкг / мл стрептомицина (все Sigma-Aldrich, Дайзенхофен, Германия), количественно определено RAST, и использовали как положительный контроль и стандарт.(Стандартная кривая и воспроизводимость см. дополнительный рисунок S2)

Обнаружение IgE-анти-ТПО с помощью этого анализа было подтверждено в отобранных сыворотках вестерн-блоттинг (дополнительный рисунок S3) и / или классический ELISA после удаления IgG с помощью протеин-G-аффинной хроматографии и белков с низким молекулярным весом с помощью ультрафильтрации (дополнительный рисунок 1c).

Оценка активности крапивницы и сывороточных маркеров воспаления, аутоиммунитета или аллергия

Активность заболевания у всех пациентов с CSU определялась с помощью UAS7, крапивница оценка активности в течение семи дней подряд (44, 45).Вкратце, пациенты регистрировали количество волдырей (без волдырей = 0 баллов, до 20 волдырей = 1 балл, от 21 до 50 волдырей или больших сливных волдырей = 2 балла и> 50 волдырей = 3 балла) и степень зуда (зуда нет = 0 баллов, легкий зуд = 1 балл, зуд средней степени = 2 баллы, сильный кожный зуд = 3 балла) каждый день в течение недели перед забором крови на анализ IgE-анти-ТПО (диапазон UAS7 = От 0 до 42 баллов).

Кровь, взятая у пациентов с CSU для анализа IgE-анти-ТПО, также была исследована на предмет выявления параметры воспаления (скорость оседания эритроцитов, общий анализ крови, с-реактивный пептид, электрофорез сыворотки), аутоиммунитет (уровни иммуноглобулинов, щитовидная аутоантитела и гормоны, комплемент, циркулирующие иммунные комплексы, ревматоидный фактор, непрямое иммунофлуоресцентное тестирование, антиядерные антитела, антинейтрофильные антитела) и аллергии (уровни IgE в сыворотке).Эти анализы были выполнены Центральная лаборатория Шарите с использованием стандартных анализов.

Статистика

В описательном анализе представлены средние и стандартные отклонения для правого перекоса. Были рассчитаны медианы измерений IgE-анти-ТПО и межквартильный размах (IQR). достичь нормального распределения для анализа на основе модели, было применено преобразование журнала если необходимо. Корреляции рассчитывались с использованием рангового теста Спарманса.В диагностическая точность для различения пациентов с CSU и здоровых людей в контрольной группе на основе их сывороточные уровни IgE-анти-ТПО анализировали путем расчета кривой ROC включая выбранные пары чувствительности и специфичности области под кривой (AUROC) и доверительных интервалов для этой кривой. Кроме того, плотность оценка распределения значений IgE-анти-ТПО у здоровых субъектов и csU пациентам было дано.Выявлены подгруппы пациентов с CsU с нормальным распределением. методом смешанного распределения [28] и характеризуется расчетом теоретической ROC кривые. Теоретические кривые ROC получены заменой наблюдаемых значений чувствительность и специфичность по теоретическим значениям, полученным как из нормальных раздачи.

Дополнительная информация

Рисунок S1.

Отличия классического ELISA отсайт-направленный ELISA с захватом IgE. Прямой ИФА (Дополнительный рис. S1b) проводили в 96-луночных планшетах Nunc Maxisorp. Вкратце скважины были загружены hu rec. ТПО 1 мкг / мл (RSR-Biochemicals Ltd. Кардифф, Великобритания) в буфере 100 мМ Na-HCO3 / Na2HPO4 с pH 9,2 с последующим блокированием 2% BSA в PBS. После промываний разбавленная сыворотка (1-25) или стандартный ТПО как калибровочный стандарт применялся в течение 2 часов.Связанный IgE был идентифицирован через Fc-биотинилированные козьи анти-huIgE (Sigma-Aldrich, Дайзенхофен, Германия, 1–1000 в PBS) и стрептавидин-пероксидаза хрена (Sigma-Aldrich, 1-4000 в PBS). Затем была начата реакция ферментативного окрашивания 0,02% водорода. перекись и 0,02% ABTS (2,2'-азиноди (3-этилбензтиазолин) -сульфоновая кислота) в 20 мМ Na-цитрате буфер при pH 5,0 и остановили с помощью 1% SDS в PBS через 30 мин времени реакции.Продукт реакции измеряли при 405 нм на планшете Ascent Multiscan для ELISA. ридер (Thermolab Systems Oy, Турку, Финляндия). Это классический ИФА, который обычно применимо для обнаружения IgE к внешним антигенам, неэффективно обнаружение ауто-IgE в соответствующих сыворотках CU, хотя у пациентов наблюдалась тиреоидная патология и повышенный общий IgE [*]. После удаления возможных конкурирующих ауто-IgG-анти-ТПО мы смогли обнаружить IgE-анти-ТПО-аутоантитела в та же самая сыворотка CU в классическом сэндвич-ELISA, как и ожидалось [16] (исчезновения см. рис.S1c). Поскольку масштабные процедуры очистки сыворотки пациентов до рутинных процедур ИФА неэкономичен и имеет трудности с воспроизводимостью, как мы установили. специальный сайт-направленный ELISA с захватом hu-IgE (рис. S1b), как описано в разделе «Материалы и методы». Дополнительный рисунок S1c: Сравнение классического ELISA после истощения IgG и сайт-направленный захват IgE ELISA Иммуноспецифическое обнаружение (оптическая плотность OD 405) IgE-anti-TPO в сыворотке определенного пациента с CU с помощью прямого ELISA и после Аффинная хроматография с белками G и анти-IgE в сравнении с сайт-направленной Иммуноферментный анализ с захватом IgE.В качестве контроля служил стандартный анти-TPO-hIgE, измеренный прямым методом. ELISA (прямой ELISA, серая полоса). Классический прямой ИФА (рис. S1b) что обычно применимо для обнаружения IgE к внешним антигенам, не удалось в обнаружении ауто-IgE-анти-ТПО, вероятно, из-за конкурирующего ауто-IgG-анти-ТПО. Когда возможные конкурирующие ауто-IgG удаляли с помощью аффинной хроматографии на протеине G и посредством ультрафильтрации через мембрану MW 10000 эта фракция IgE (прямой ELISA, черная полоса) дает гораздо лучший обнаруживаемый сигнал в OD405 в классическом бутерброде ELISA по сравнению с неочищенными образцами (прямой ELISA, белая полоса).Напротив, сайт-направленный ИФА с захватом IgE (рис. S1a), позволяет проводить высокочувствительное обнаружение встречающихся ауто-IgE-анти-huTPO с такой же специфичностью, как и для очищенного IgE образцы (сайт-направленный ELISA с захватом IgE, белая полоса). [*] Конча ЛБ, Chang CC, Szema AM, Dattwyler RJ, Carlson HE (2004) Антитиреоидные антитела IgE в пациенты с болезнью Хашимото и хронической крапивницей. Аллергия Астма Proc 25: 293–296.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0014794.s001

(0,50 МБ TIF)

Рисунок S2.

Стандартная кривая и воспроизводимость сайт-направленного иммуноферментного анализа с захватом IgE. В сайт-направленный ИФА с захватом IgE позволяет проводить высокочувствительный, простой и воспроизводимое обнаружение ауто-IgE-анти-huTPO в сыворотке крови пациентов. В сайт-направленный ELISA захвата IgE показывает почти линейную корреляцию между стандартные IgE-анти-ТПО с экстинкцией при 405 нм (S2a).Воспроизводимость 10 последовательных измерений у одного пациента с КЕ с высоким уровнем IgE-анти-ТПО привел к коэффициенту вариации 0,127. (S2b)

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0014794.s002

(1,04 МБ TIF)

Рисунок S3.

Иммуноблот очищенных фракций IgE пациента с CU (A) и здорового контроля (B) на микросомальных экстрактах щитовидной железы запускают на SDS-PAGE + WB. Белковая окраска микросомальные экстракты щитовидной железы (C) и очищенный рекомбинантный hTPO (D).Белки микросомальных экстрактов щитовидной железы (40 мкг ТПО / мл) и очищенные corunning рекомбинантный hTPO разделяли на прерывистых полиакриламидных гелях SDS. (конц. 3% / 8% соотв.). Электрофорез проводили на приборе Hoefer SE-260. Мощная VE-камера (Pharmacia GmbH, Фрайбург) при 8 ° C, 40 мА, в течение 150 минут. Вестерн-блоттинг разделенных белков на листах из нитроцеллюлозы 0,45 мкм (Schleicher & Schüll, Дассель, Германия) исполнялась в Hoefer Мини-трансферная камера (Pharmacia GmbH, Фрайбург, Германия).Потом листы были нарезаны полосками. Одна полоска с экстрактом микросомальной щитовидной железы (C) и одна с рекомбинантный ТПО (D) немедленно окрашивали 0,01% Amidoblack. в 10% уксусной кислоте, 20% МеОН, 70% воде. Оставшаяся полоса с микросомальными экстрактами щитовидной железы блокировали 5% сухим молоком в 150 мМ NaCl, 10 мМ Трис / HCl pH 8,0, 0,05% Твин 20 (TBST) в течение ночи при 4 ° C и после этого инкубировали в течение 2 часов в отдельных пакетах с очищенным анти-ТПО IgE. (разбавленный 1-10 в TBST, 1% BSA) сывороток, взятых у пациента с CU (A) и контроль здоровья (B).Специфические человеческие IgE-антитела были помечены козьими античеловеческими антителами. Конъюгаты IgE с щелочной фосфатазой (1–400 в TBST, 1% BSA) в течение 2 ч при 25 ° С. Реакция красителя началась с 50 мл 0,02% нитро-синего тетразолия. в 150 мМ Трис / HCl pH 9,6, 100 мкл 2 M MgCl2 и 20 мкл 0,2% 5-Бром-4-хлор-3-индолилфосфат (BCIP). Через 60 мин. время инкубации в 25 ° C реакцию останавливали водой.

https://doi.org/10.1371 / journal.pone.0014794.s003

(0,45 МБ TIF)

Благодарности

Благодарим Марину Фремминг за отличную техническую помощь, Джоди Урциоли за корректуру рукописи и Жана Пьера Кине за полезные обсуждения. В Кроме того, мы благодарим д-ра Сандру М. Маклахлан и д-ра Цзинь Го (аутоиммунное заболевание щитовидной железы. Отделения Медицинского центра Сидарс-Синай и Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе) для обеспечение химерными человеческими клетками миеломы мыши, трансфицированными IgE-анти-ТПО, а также их советы и понимание анализов ТПО-специфического IgE.

Вклад авторов

Задумал и спроектировал эксперименты: HJP M Maurer M Metz. Выполнил эксперименты: SA HJP. Проанализированы данные: SA HJP DP PM M Maurer. Написал статью: SA М. Маурер. Статистический анализ: PM.

Ссылки

  1. 1. Greaves MW (2003) Хроническая идиопатическая крапивница. Curr Opin Allergy Clin Immunol 3: 363–368.
  2. 2. Млынек А., Маурер М., Залевска А. (2008) Обновленная информация о хронической крапивнице: сосредоточение внимания на механизмах.Curr Opin Allergy Clin Immunol 8: 433–437.
  3. 3. Штаубах П., Фоненд А., Буров Г., Мец М., Магерл М. и др. (2008) Пациенты с хронической крапивницей демонстрируют повышенную частоту сенсибилизация к Candida albicans, но не к распространенным плесени. Микозы 52: 334–338.
  4. 4. Zuberbier T, Asero R, Bindslev-Jensen C, Walter Canonica G, Church MK и др. (2009) EAACI / GA (2) Руководство LEN / EDF / WAO: определение, классификация и диагностика крапивницы.Аллергия 64: 1417–1426.
  5. 5. Леви Й., Сегал Н., Вайнтроб Н., Данон Ю.Л. (2003) Хроническая крапивница: связь с щитовидной железой аутоиммунитет. Arch Dis Child 88: 517–519.
  6. 6. Leznoff A, Josse RG, Denburg J, Dolovich J (1983) Связь хронической крапивницы и ангионевротического отека с щитовидной железой аутоиммунитет. Arch Dermatol 119: 636–640.
  7. 7. Заули Д., Делеонарди Дж., Фодераро С., Грасси А., Бортолотти Р. и др.(2001) Аутоиммунитет щитовидной железы при хронической крапивнице. Allergy Asthma Proc 22: 93–95.
  8. 8. Grattan CE, Francis DM, Hide M, Greaves MW (1991) Обнаружение циркулирующих аутоантител, высвобождающих гистамин, с помощью функциональные свойства анти-IgE при хронической крапивнице. Clin Exp Allergy 21: 695–704.
  9. 9. Fiebiger E, Maurer D, Holub H, Reininger B, Hartmann G и др. (1995) Сывороточные аутоантитела IgG, направленные против альфа-цепи Fc. epsilon RI: селективный маркер и патогенетический фактор для отдельной подгруппы Пациенты с хронической крапивницей? Дж. Клин Инвест 96: 2606–2612.
  10. 10. Сабро Р.А., Фибигер Э., Фрэнсис Д.М., Маурер Д., Сид П.Т. и др. (2002) Классификация аутоантител против FcepsilonRI и анти-IgE в хроническая идиопатическая крапивница и взаимосвязь с заболеванием строгость. J Allergy Clin Immunol 110: 492–499.
  11. 11. Grattan CE (2004) Аутоиммунная крапивница. Immunol Allergy Clin North Am 24: 163–181, v.
  12. 12. Сабро Р.А., Граттан С.Е., Фрэнсис Д.М., Барр Р.М., Кобза Блэк А. и др.(1999) Кожный тест аутологичной сыворотки: скрининговый тест на наличие аутоантител в хроническая идиопатическая крапивница. Br J Dermatol 140: 446–452.
  13. 13. Штаубах П., Оннен К., Фоненд А., Мец М., Зибенхаар Ф. и др. (2006) Инъекции аутологичной цельной крови пациентам с хронической крапивницей. и положительный кожный тест аутологичной сыворотки: плацебо-контролируемый испытание. Дерматология 212: 150–159.
  14. 14. Bar-Sela S, Reshef T, Mekori YA (1999) Антитиреоидные микросомальные антитела IgE у пациента с хроническим крапивница.J Allergy Clin Immunol 103: 1216–1217.
  15. 15. Tedeschi A, Lorini M, Asero R (2001) IgE к тироидной пероксидазе у пациентов с хроническим крапивница. J Allergy Clin Immunol 108: 467–468.
  16. 16. Кадука Й, Идота Т., Гунджи Х., Шиматани М., Каваками Х. и др. (2000) Метод измерения специфического IgE в сыворотке с помощью прямого ИФА без вмешательство со стороны конкуренции IgG или аутоантител IgG к IgE. Int Arch Allergy Immunol 122: 264–269.
  17. 17. Валента Р., Дюшен М., Петтенбургер К., Силлабер С., Валент П. и др. (1991) Идентификация профилина как нового аллергена пыльцы; IgE аутореактивность у сенсибилизированных лиц. Наука 253: 557–560.
  18. 18. Appenzeller U, Meyer C, Menz G, Blaser K, Crameri R (1999) IgE-опосредованные реакции на аутоантигены у аллергических болезни. Int Arch Allergy Immunol 118: 193–196.
  19. 19. Dimson OG, Giudice GJ, Fu CL, Van den Bergh F, Warren SJ и др.(2003) Идентификация потенциальной эффекторной функции аутоантител IgE. при органоспецифическом аутоиммунном заболевании буллезный пемфигоид. Дж. Инвест Дерматол 120: 784–788.
  20. 20. Fairley JA, Fu CL, Giudice GJ (2005) Картирование сайтов связывания иммуноглобулина E против BP180 аутоантитела при буллезном пемфигоиде. J Invest Dermatol 125: 467–472.
  21. 21. Допп Р., Шмидт Э., Чиманович И., Леверкус М., Брокер Э. Б. и др.(2000) IgG4 и IgE являются основными иммуноглобулинами, нацеленными на домен NC16A. BP180 в буллезном пемфигоиде: сывороточные уровни этих иммуноглобулинов отражают активность заболевания. J Am Acad Dermatol 42: 577–583.
  22. 22. Наттер С., Зайберлер С., Хуфнагл П., Биндер Б.Р., Хиршль А.М. и др. (1998) Выделение клонов кДНК, кодирующих аутоантигены IgE, с помощью сывороточного IgE. от больных атопическим дерматитом. Faseb J 12: 1559–1569.
  23. 23.Валента Р., Наттер С., Зайберлер С., Вичлас С., Маурер Д. и др. (1998) Молекулярная характеристика аутоаллергена Hom s 1, идентифицированного сывороточный IgE пациентов с атопическим дерматитом. J Invest Dermatol 111: 1178–1183.
  24. 24. Бундер Р., Миттерманн I, Герц У., Фокке М., Вегманн М. и др. (2004) Вызвание аутоаллергии аллергеном окружающей среды, имитирующим собственный белок на мышиной модели экспериментальной аллергической астмы. J Allergy Clin Immunol 114: 422–428.
  25. 25. Haapala AM, Hyoty H, Parkkonen P, Mustonen J, Soppi E (1997) Реактивность антител против тироидной пероксидазы и миелопероксидазы в аутоиммунный тиреоидит и системный васкулит. Scand J Immunol 46: 78–85.
  26. 26. Palma-Carlos AG, Palma-Carlos ML (2005) Хроническая крапивница и аутоиммунитет щитовидной железы. Allerg Immunol (Париж) 37: 143–146.
  27. 27. Gangemi S, Saitta S, Lombardo G, Patafi M, Benvenga S (2009) Сывороточные аутоантитела к щитовидной железе у пациентов с идиопатической или острой или хроническая крапивница.J Endocrinol Invest 32: 107–110.
  28. 28. Bohning D, Dietz E, Schlattmann P (1998) Последние разработки в области компьютерного анализа смеси. Биометрия 54: 525–536.

Автоаллергия. | Wellcome Collection

Сегмент 1 Лахманн начинает лекцию с краткого описания аутоаллергии - аллергической реакции на компоненты собственных тканей существа. Он обсуждает историческое восприятие этого процесса со времен Эрлиха и Бернета.Лахманн утверждает, что аутоаллергия - не такой опасный процесс, как считалось ранее, и, возможно, больше похож на другие аллергические процессы, чем считалось ранее. Начало времени: 00: 00: 00: 00 Конец времени: 00: 05: 25: 00 Длина: 00: 05: 25: 00

Сегмент 2 Лахманн говорит о том, какие антигены вызывают иммунологическую невосприимчивость, поэтому не вызывают заметных аллергических реакций. . Он объясняет, как генетический код человека играет важную роль в том, на что у него будет аллергия; Чтобы проиллюстрировать эту точку зрения, приводятся эксперименты с разными линиями мышей.Начало времени: 00: 05: 25: 00 Конец времени: 00: 09: 14: 11 Длина: 00: 03: 49: 11

Сегмент 3 Лахманн обсуждает блокирующие факторы, которые могут предотвратить иммунные или аллергические реакции у разных людей. Он ссылается на эксперименты, в которых клетки искусственно делают нечувствительными к определенным антигенам. Он вводит понятие супрессорных Т-клеток, которые блокируют действие В-клеток, которые являются первичными клетками, реагирующими на антигены. Начало времени: 00: 09: 14: 11 Конец времени: 00: 14: 50: 18 Длина: 00: 05: 36: 07

Сегмент 4 Лахманн переходит к более конкретному разговору об аутоаллергии, механизмах, которые вызывают реакцию на собственные антигены существа.Он описывает, как образование аутоантител на самом деле очень распространено, и часто никто не знает, что процесс происходит - например, когда вырабатываются антитела к сперматозоидам, они не разрушают сперматозоиды. Начало времени: 00: 14: 50: 18 Конец времени: 00: 20: 03: 00 Длина: 00: 05: 12: 07

Сегмент 5 Лахманн подробно рассказывает о роли ответов Т- и В-клеток на антигены. Он описывает экспериментальные работы в этой области, которые вызывают либо Т-клеточные, либо В-клеточные ответы, либо различные их комбинации.Он показывает, как дефектные Т-клетки в отсутствие реактивных В-клеток могут приводить к антоаллертическому заболеванию человека, характеризующемуся образованием органоспецифических аутоантител. Начало времени: 00: 20: 03: 00 Конец времени: 00: 25: 06: 00 Длина: 00: 05: 03: 00

Сегмент 6 Лахманн обсуждает специфические аутоиммунные заболевания, встречающиеся у животных - например, у новозеландской черной мыши. который страдает гемолитической анемией и приводит к определенному виду лейкемии. Начало времени: 00: 25: 06: 00 Конец времени: 00: 30: 32: 00 Длина: 00: 05: 26: 00

Сегмент 7 Лахманн более подробно рассматривает лейкозные клетки, особенно вирус лейкемии С-типа и анализирует элементы генетического и иммунного ответа, связанные с вирусом.Подобным образом он обсуждает волчанку, другое аутоиммунное заболевание, которое также можно изучать на мышах. В заключение Лахманн подчеркивает сходства и различия между аутоаллергическими реакциями и другими антигенами. Он еще раз подчеркивает, что не все аутоаллергические реакции связаны с болезнью. Начало времени: 00: 30: 32: 00 Конец времени: 00: 36: 20: 24 Продолжительность: 00: 05: 48: 24

Аутоантитела IgE и аутореактивные Т-клетки и их роль у детей и взрослых с атопическим дерматитом | Клиническая и трансляционная аллергия

  • 1.

    Волленберг А., Барбарот С., Бибер Т., Кристен-Заех С., Делеуран М., Финк-Вагнер А. и др. Основанные на консенсусе европейские рекомендации по лечению атопической экземы (атопического дерматита) у взрослых и детей: часть I. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2018; 32 (5): 657–82.

    CAS PubMed Google ученый

  • 2.

    Eichenfield LF, Tom WL, Chamlin SL, Feldman SR, Hanifin JM, Simpson EL, et al. Рекомендации по лечению атопического дерматита: раздел 1.Диагностика и оценка атопического дерматита. J Am Acad Dermatol. 2014; 70 (2): 338–51.

    PubMed Google ученый

  • 3.

    Илли С., фон Мутиус Э., Лау С., Никель Р., Грюбер С., Ниггеманн Б. и др. Естественное течение атопического дерматита от рождения до 7 лет и связь с астмой. J Allergy Clin Immunol. 2004. 113 (5): 925–31.

    PubMed Google ученый

  • 4.

    Spergel JM. Эпидемиология атопического дерматита и атопического марша у детей. Immunol Allergy Clin N Am. 2010. 30 (3): 269–80.

    Google ученый

  • 5.

    Морц К.Г., Андерсен К.Э., Биндслев-Йенсен С. Вспомните систематическую ошибку в отношении детских атопических заболеваний среди взрослых в когортном исследовании подросткового возраста в Оденсе. Acta Derm Venereol. 2015; 95 (8): 968–72.

    CAS PubMed Google ученый

  • 6.

    Гармхаузен Д., Хагеманн Т., Бибер Т., Димитриу И., Фиммерс Р., Дипген Т. и др. Характеристика различных течений атопического дерматита у подростков и взрослых. Аллергия. 2013. 68 (4): 498–506.

    CAS PubMed Google ученый

  • 7.

    Накамура Ю., Ошервитц Дж., Сисэ КБ, Чан С.М., Муньос-Планильо Р., Хасегава М. и др. Δ-токсин стафилококка способствует развитию аллергических кожных заболеваний у мышей, вызывая дегрануляцию тучных клеток.Природа. 2013. 503 (7476): 397–401.

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 8.

    Шмид-Грендельмайер П., Шейниус А., Крамери Р. Роль сенсибилизации к Malassezia sympodialis при атопической экземе. Chem Immunol Allergy. 2006. 91: 98–109.

    CAS PubMed Google ученый

  • 9.

    Фишер Касагранде Б., Флюкигер С., Линдер М.Т., Йоханссон С., Шейниус А., Крамери Р. и др.Сенсибилизация к дрожжам. Malassezia sympodialis специфичен для внешней и внутренней атопической экземы. J Investigate Dermatol. 2006. 126 (11): 2414–21.

    CAS Google ученый

  • 10.

    Selander C, Zargari A, Möllby R, Rasool O, Scheynius A. Более высокий уровень pH, соответствующий таковому на коже пациентов с атопической экземой, стимулирует высвобождение аллергенов Malassezia sympodialis . Аллергия. 2006. 61 (8): 1002–8.

    CAS PubMed Google ученый

  • 11.

    Krämer U, Behrendt H. Luftverschmutzung und atopisches Ekzem. Hautarzt. 2019; 70 (3): 169–84.

    PubMed Google ученый

  • 12.

    Bach J-F. Влияние инфекций на предрасположенность к аутоиммунным и аллергическим заболеваниям. N Engl J Med. 2002; 347 (12): 911–20.

    PubMed Google ученый

  • 13.

    Сильверберг Дж. И., Гельфанд Дж. М., Марголис Д. Д., Богуневич М., Фонасье Л., Грейсон М. Х. и др. Связь атопического дерматита с аллергическими, аутоиммунными и сердечно-сосудистыми сопутствующими заболеваниями у взрослых в США. Ann Allergy Asthma Immunol. 2018; 121 (5): 604–12.

    PubMed Google ученый

  • 14.

    Schmitt J, Schwarz K, Baurecht H, Hotze M, Fölster-Holst R, Rodríguez E, et al. Атопический дерматит связан с повышенным риском ревматоидного артрита и воспалительного заболевания кишечника, а также с пониженным риском развития диабета 1 типа.J Allergy Clin Immunol. 2016; 137 (1): 130–6.

    PubMed Google ученый

  • 15.

    Андерсен Ю.М.Ф., Эгеберг А., Гисласон Г.Х., Сков Л., Тиссен Дж.П. Аутоиммунные заболевания у взрослых с атопическим дерматитом. J Am Acad Dermatol. 2017; 76 (2): 274–80.

    PubMed Google ученый

  • 16.

    Валента Р., Дюшен М., Петтенбургер К., Силлабер С., Валент П., Беттельхайм П. и др. Идентификация профилина как нового аллергена пыльцы; Аутореактивность IgE у сенсибилизированных лиц.Наука. 1991. 253 (5019): 557–60.

    CAS PubMed Google ученый

  • 17.

    Валента Р., Штайнер Р., Зайберлер С., Маурер Д., Сперр В. Р., Валент П. и др. Ответ иммуноглобулина E на человеческие белки у пациентов с атопией. J Investigate Dermatol. 1996. 107 (2): 203–8.

    CAS PubMed Google ученый

  • 18.

    Валента Р., Наттер С., Зайберлер С., Вичлас С., Маурер Д., Хесс М. и др.Молекулярная характеристика аутоаллергена Hom s 1, идентифицированного с помощью сывороточного IgE у пациентов с атопическим дерматитом. Часть этой рукописи 11 была ранее опубликована в материалах 21-го симпозиума Collegium Internationale Allergologicum «Аллергия - болезнь современного общества», Int Arch Allergy Immunol 113: 209–212, 1998. J Investig Dermatol. 1998. 111 (6): 1178–83.

    CAS PubMed Google ученый

  • 19.

    Наттер С., Зайберлер С., Хуфнагл П., Биндер Б.Р., Хиршл А.М., Ринг Дж. И др.Выделение клонов кДНК, кодирующих аутоантигены IgE, с сывороточным IgE от пациентов с атопическим дерматитом. FASEB J. 1998; 12 (14): 1559–69.

    CAS PubMed Google ученый

  • 20.

    Мотес Н., Ниггеманн Б., Дженнек С., Хагеманн Т., Вейдингер С., Бибер Т. и др. Колыбель аутореактивности IgE при атопической экземе лежит в раннем младенчестве. J Allergy Clin Immunol. 2005. 116 (3): 706–9.

    CAS PubMed Google ученый

  • 21.

    Тан Т.С., Бибер Т., Уильямс ХК. Играет ли «аутореактивность» роль в развитии атопического дерматита? J Allergy Clin Immunol. 2012. 129 (5): 1209–15.

    PubMed Google ученый

  • 22.

    Roesner LM, Werfel T. Аутоиммунитет (или нет) при атопическом дерматите. Фронт Иммунол. 2019; 10: 2128.

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 23.

    Чиприани Ф., Риччи Дж., Леони М.С., Капра Л., Бавьера Дж., Лонго Дж. И др.Аутоиммунитет при атопическом дерматите: биомаркер или просто эпифеномен? J Dermatol. 2014. 41 (7): 569–76.

    CAS PubMed Google ученый

  • 24.

    Мохер Д., Либерати А., Тецлафф Дж., Альтман Д.Г. Предпочтительные элементы отчетности для систематических обзоров и метаанализов: Заявление PRISMA. PLoS Med. 2009; 6 (7): e1000097.

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 25.

    Hamann CR, Egeberg A, Silverberg JI, Gislason G, Skov L, Thyssen JP. Связь между родительским аутоиммунным заболеванием и атопическим дерматитом у их потомства: согласованное исследование случай-контроль. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2019; 33 (6): 1143–51.

    CAS PubMed Google ученый

  • 26.

    Кокконен Дж., Ниинимяки А. Повышенная частота аутоиммунных заболеваний как поздних осложнений у детей с ранним дерматитом и / или аллергией на молоко.J Autoimmun. 2004. 22 (4): 341–4.

    CAS PubMed Google ученый

  • 27.

    Skaaby T, Husemoen LLN, Thuesen BH, Fenger RV, Linneberg A. Специфическая положительность IgE против ингаляционных аллергенов и развития аутоиммунного заболевания. Аутоиммунитет. 2015; 48 (5): 282–8.

    CAS PubMed Google ученый

  • 28.

    Рабин Р.Л., Левинсон А.И. Связь между атопическим заболеванием и аутоиммунитетом: обзор эпидемиологической и механистической литературы.Clin Exp Immunol. 2008. 153 (1): 19–30.

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 29.

    Эйрих С., Онкен А.Т., Вейдингер С., Франке А., Насорри Ф., Пеннино Д. и др. Взаимный антагонизм Т-клеток, вызывающих псориаз и атопическую экзему. N Engl J Med. 2011; 365 (3): 231–8.

    CAS PubMed Google ученый

  • 30.

    Кавамото Н., Ямада А., Окоучи С., Маеда Т., Танака С., Хашимото Т. и др.IgG, реактивный к CTL-направленным эпитопам аутоантигенов, либо отсутствует, либо несбалансирован у пациентов с атопическим дерматитом. Тканевые антигены. 2003. 61 (5): 352–61.

    CAS PubMed Google ученый

  • 31.

    Watanabe K, Muro Y, Sugiura K, Tomita Y. Аутоантитела IgE и IgG4 против DFS70 / LEDGF при атопическом дерматите. Аутоиммунитет. 2011; 44 (6): 511–9.

    CAS PubMed Google ученый

  • 32.

    Szakos E, Lakos G, Aleksza M, Gyimesi E, Páll G, Fodor B, et al. Связь между возникновением антикардиолипиновых IgM и клещевых аллерген-специфических IgE-антител у детей с внешним типом синдрома атопической экземы / дерматита. Аллергия. 2004. 59 (2): 164–7.

    CAS PubMed Google ученый

  • 33.

    Кортекангас-Саволайнен О, Пелтонен С., Пумми К., Калимо К., Саволайнен Дж. IgE-связывающие компоненты культивированных кератиноцитов человека при синдроме атопической экземы / дерматита и их перекрестная реактивность с Malassezia furfur .Аллергия. 2004. 59 (2): 168–73.

    CAS PubMed Google ученый

  • 34.

    Шмид-Грендельмайер П., Флюкигер С., Диш Р., Траутманн А., Вютрих Б., Блазер К. и др. IgE-опосредованный и опосредованный Т-клетками аутоиммунитет против супероксиддисмутазы марганца при атопическом дерматите. J Allergy Clin Immunol. 2005. 115 (5): 1068–75.

    CAS PubMed Google ученый

  • 35.

    Альтрихтер С., Крихубер Э., Мозер Дж., Валента Р., Копп Т., Стингл Г.Сывороточные аутоантитела IgE нацелены на кератиноциты у пациентов с атопическим дерматитом. J Investigate Dermatol. 2008. 128 (9): 2232–9.

    CAS PubMed Google ученый

  • 36.

    Целлер С., Райнер С., Мейер Н., Шмид-Грендельмайер П., Акдис К.А., Крамери Р. Изучение репертуара IgE-связывающих аутоантигенов, связанных с атопической экземой. J Allergy Clin Immunol. 2009. 124 (2): 278–85.

    CAS PubMed Google ученый

  • 37.

    Aichberger KJ, Mittermann I, Reininger R, Seiberler S, Swoboda I, Spitzauer S, et al. Hom s 4, IgE-реактивный аутоантиген, принадлежащий к новому подсемейству кальций-связывающих белков, может индуцировать аутореактивность, опосредованную Th-клетками 1 типа. J Immunol. 2005. 175 (2): 1286–94.

    CAS PubMed Google ученый

  • 38.

    Mittermann I, Reininger R, Zimmermann M, Gangl K, Reisinger J, Aichberger KJ, et al. IgE-реактивный аутоантиген Hom s 2 вызывает повреждение респираторных эпителиальных клеток и кератиноцитов посредством индукции IFN-γ.J Investigate Dermatol. 2008. 128 (6): 1451–14.

    CAS PubMed Google ученый

  • 39.

    Бруннер П.М., Гутман-Ясский Э. Расовые различия при атопическом дерматите. Ann Allergy Asthma Immunol. 2019; 122 (5): 449–55.

    PubMed Google ученый

  • 40.

    Ресс К., Мецкюла К., Аннус Т., Путник Ю., Лепик К., Лутс К. и др. Антинуклеарные антитела при атопическом дерматите: перекрестное исследование с участием 346 детей.Int J Dermatol. 2015; 54 (1): 24–8.

    CAS PubMed Google ученый

  • 41.

    Schneider L, Hanifin J, Boguniewicz M, Eichenfield LF, Spergel JM, Dakovic R, et al. Изучение атопического марша: развитие сопутствующих атопических заболеваний. Pediatr Dermatol. 2016; 33 (4): 388–98.

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 42.

    Maurer M, Altrichter S, Schmetzer O, Scheffel J, Church MK, Metz M.Аутоиммунитет, опосредованный иммуноглобулином E. Фронт Иммунол. 2018; 9: 689.

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 43.

    Ивата Ю., Комура К., Кодера М., Усуда Т., Йокояма Ю., Хара Т. и др. Корреляция аутоантител IgE с BP180 с тяжелой формой буллезного пемфигоида. Arch Dermatol. 2008. 144 (1): 41–8.

    CAS PubMed Google ученый

  • 44.

    Дема Б., Пеллефигес С., Хасни С., Голт Н., Цзян С., Рикс Т.К. и др.Аутореактивный IgE преобладает при системной красной волчанке и связан с повышенной активностью заболевания и нефритом. PLoS ONE. 2014; 9 (2): e.

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 45.

    Санджуан М.А., Сагар Д., Кольбек Р. Роль IgE в аутоиммунитете. J Allergy Clin Immunol. 2016; 137 (6): 1651–61.

    CAS PubMed Google ученый

  • 46.

    Скотт Д.Л., Вулф Ф., Хейзинга TW. Ревматоидный артрит. Ланцет. 2010. 376 (9746): 1094–108.

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 47.

    Rantapää-Dahlqvist S, de Jong BAW, Berglin E, Hallmans G, Wadell G, Stenlund H, et al. Антитела против циклического цитруллинированного пептида и ревматоидного фактора IgA предсказывают развитие ревматоидного артрита. Ревматический артрит. 2003. 48 (10): 2741–9.

    PubMed Google ученый

  • 48.

    Нилен MMJ, ван Шаарденбург D, Reesink HW, van de Stadt RJ, van der Horst-Bruinsma IE, de Koning MHMT, et al. Специфические аутоантитела предшествуют симптомам ревматоидного артрита: исследование серийных измерений у доноров крови. Ревматический артрит. 2004. 50 (2): 380–6.

    PubMed Google ученый

  • 49.

    Ши Дж., Ван де Штадт Л.А., Леварт ЭВН, Хейзинга TWJ, Хаманн Д., ван Шаарденбург Д. и др. Антитела против карбамилированного белка (анти-CarP) предшествуют развитию ревматоидного артрита.Ann Rheumat Dis. 2014; 73 (4): 780–3.

    CAS PubMed Google ученый

  • 50.

    van de Stadt LA, de Koning MHMT, van de Stadt RJ, Wolbink G, Dijkmans BAC, Hamann D, et al. Развитие репертуара антител к цитруллинированному белку до начала ревматоидного артрита. Ревматический артрит. 2011. 63 (11): 3226–33.

    PubMed Google ученый

  • 51.

    Seiberler S, Bugajska-Schretter A, Hufnagl P, Binder BR, Stöckl J, Spitzauer S, et al.Характеристика IgE-реактивных аутоантигенов при атопическом дерматите 1. Субклеточное распределение и тканеспецифическая экспрессия. IAA. 1999. 120 (2): 108–16.

    CAS Google ученый

  • 52.

    Валента Р., Зайберлер С., Наттер С., Малер В., Моссабеб Р., Ринг Дж. И др. Аутоаллергия: патогенетический фактор атопического дерматита? J Allergy Clin Immunol. 2000. 105 (3): 432–7.

    CAS PubMed Google ученый

  • 53.

    Kinaciyan T, Natter S, Kraft D, Stingl G, Valenta R. Мониторинг аутоантител IgE у пациента с атопическим дерматитом при лечении циклоспорином A отражает повреждение тканей. J Allergy Clin Immunol. 2002; 109 (4): 717–9.

    PubMed Google ученый

  • 54.

    Hide M, Tanaka T, Yamamura Y, Koro O, Yamamoto S. Опосредованная IgE гиперчувствительность к антигену человеческого пота у пациентов с атопическим дерматитом. Acta Derm Venereol. 2002. 82 (5): 335–40.

    CAS PubMed Google ученый

  • 55.

    Танака А., Танака Т., Сузуки Х., Исии К., Камейоши Ю., Хидэ М. Полуочистка антигена иммуноглобулина Е-пота, действующего на тучные клетки и базофилы при атопическом дерматите. Exp Dermatol. 2006. 15 (4): 283–90.

    CAS PubMed Google ученый

  • 56.

    Holmes J, Fairclough LC, Todd I. Атопический дерматит и аутоиммунитет: возникновение аутоантител и их связь с тяжестью заболевания.Arch Dermatol Res. 2019; 311 (3): 141–62.

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 57.

    Очс Р.Л., Муро Й, Си Й, Ге Х, Чан Е.К., Тан Э.М. Аутоантитела к DFS 70 кД / коактиватор транскрипции p75 при атопическом дерматите и других состояниях. J Allergy Clin Immunol. 2000; 105 (6 Pt 1): 1211–20.

    CAS PubMed Google ученый

  • 58.

    Richards DM, Kyewski B, Feuerer M.Повторное изучение природы и функции аутореактивных Т-клеток. Trends Immunol. 2016; 37 (2): 114–25.

    CAS PubMed Google ученый

  • 59.

    Рибатти Д. Сэр Франк Макфарлейн Бернет и теория клональной селекции образования антител. Clin Exp Med. 2009; 9 (4): 253.

    PubMed Google ученый

  • 60.

    Mueller DL. Механизмы поддержания периферической толерантности.Nat Immunol. 2010. 11 (1): 21–7.

    CAS PubMed Google ученый

  • 61.

    Boehncke W-H, Brembilla NC. Аутореактивные Т-лимфоциты при воспалительных заболеваниях кожи. Фронт Иммунол. 2019; 10: 1198.

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 62.

    Lleo A, Invernizzi P, Gao B, Podda M, Gershwin ME. Определение аутоиммунитета человека - аутоантитела против аутоиммунного заболевания.Autoimmun Rev.2010; 9 (5): A259–66.

    CAS PubMed Google ученый

  • 63.

    Пачеко Ю., Акоста-Ампудиа Ю., Монсальве Д.М., Чанг К., Гершвин М.Э., Анайя Дж.М. Активация стороннего наблюдателя и аутоиммунитет. J Autoimmun. 2019; 1 (103): 102301.

    Google ученый

  • 64.

    Вандерлугт К.Л., Миллер С.Д. Распространение эпитопа при иммуноопосредованных заболеваниях: значение для иммунотерапии.Nat Rev Immunol. 2002. 2 (2): 85–95.

    CAS PubMed Google ученый

  • 65.

    Рохас М., Рестрепо-Хименес П., Монсальве Д.М., Пачеко Ю., Акоста-Ампудиа Ю., Рамирес-Сантана С. и др. Молекулярная мимикрия и аутоиммунитет. J Autoimmun. 2018; 1 (95): 100–23.

    Google ученый

  • 66.

    Лимахер А., Глейзер АГ, Мейер С., Шмид-Грендельмайер П., Целлер С., Скапоцца Л. и др. Перекрестная реактивность и 1.Кристаллическая структура 4-Å тиоредоксина Malassezia sympodialis (Mala s 13), члена нового семейства пан-аллергенов. J Immunol. 2007. 178 (1): 389–96.

    CAS PubMed Google ученый

  • 67.

    Bünder R, Mittermann I, Herz U, Focke M, Wegmann M, Valenta R, et al. Индукция аутоаллергии с помощью аллергена окружающей среды, имитирующего собственный белок, на мышиной модели экспериментальной аллергической астмы. J Allergy Clin Immunol. 2004. 114 (2): 422–8.

    PubMed Google ученый

  • 68.

    Golebski K, Röschmann KIL, Toppila-Salmi S, Hammad H, Lambrecht BN, Renkonen R, et al. Многогранная роль воздействия аллергена на местную слизистую дыхательных путей. Аллергия. 2013. 68 (2): 152–60.

    CAS PubMed Google ученый

  • 69.

    Toppila-Salmi S, Renkonen J, Joenväärä S, Mattila P, Renkonen R. Взаимодействие аллергенов с эпителием.Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2011; 11 (1): 29–32.

    CAS PubMed Google ученый

  • 70.

    Kortekaas Krohn I, Seys SF, Lund G, Jonckheere A-C, de Dierckx Casterlé I, Ceuppens JL, et al. Дисфункция назального эпителиального барьера увеличивает сенсибилизацию и дегрануляцию тучных клеток при отсутствии аллергического воспаления. Аллергия. 2019; 75: 1155–64.

    PubMed Google ученый

  • 71.

    Чжоу X, Вэй Т., Кокс CW, Цзян Y, Рош В.Р., Уоллс А.Ф. Химаза тучных клеток нарушает целостность бронхиального эпителия, разрушая молекулы межклеточных соединений эпителиальных клеток. Аллергия. 2019; 74 (7): 1266–76.

    CAS PubMed Google ученый

  • 72.

    Steelant B, Seys SF, Van Gerven L, Van Woensel M, Farré R, Wawrzyniak P, et al. Дисфункция эпителиального барьера, обусловленная гистамином и Т-хелперами, цитокинами, при аллергическом рините. J Allergy Clin Immunol.2018; 141 (3): 951–63.

    CAS PubMed Google ученый

  • 73.

    Akdis M, Akdis CA, Weigl L, Disch R, Blaser K. Skin-homing, CLA + Т-клетки памяти активируются при атопическом дерматите и регулируют IgE с помощью структуры цитокинов с преобладанием IL-13: счетчик IgG4 регуляция Т-лимфоцитами CLA-памяти. J Immunol. 1997. 159 (9): 4611–9.

    CAS PubMed Google ученый

  • 74.

    Верфель Т., Морита А., Греве М., Ренц Х., Ван У, Крутманн Дж. И др.Аллергеноспецифичность Т-клеток, инфильтрирующих кожу, не ограничивается структурой цитокинов 2-го типа при хронических поражениях кожи при атопическом дерматите. J Investigate Dermatol. 1996. 107 (6): 871–6.

    CAS PubMed Google ученый

  • 75.

    Hradetzky S, Roesner LM, Balaji H, Heratizadeh A, Mittermann I., Valenta R, et al. Цитокиновые эффекты, индуцированные аутоаллергеном человека α-NAC. J Invest Dermatol. 2014. 134 (6): 1570–8.

    CAS PubMed Google ученый

  • 76.

    Bilsborough J, Leung DYM, Maurer M, Howell M, Boguniewcz M, Yao L, et al. IL-31 связан с кожными лимфоцитами антиген-положительными кожными самонаводящимися Т-клетками у пациентов с атопическим дерматитом. J Allergy Clin Immunol. 2006. 117 (2): 418–25.

    CAS PubMed Google ученый

  • 77.

    Cevikbas F, Wang X, Akiyama T., Kempkes C, Savinko T., Antal A, et al. Сенсорный нейрон-экспрессируемый рецептор IL-31 опосредует зависимый от Т-хелперных клеток зуд: вовлечение TRPV1 и TRPA1.J Allergy Clin Immunol. 2014; 133 (2): 448–60.

    CAS PubMed Google ученый

  • 78.

    Беллони Б., Андрес С., Олерт М., Ринг Дж., Мемпель М. Новые иммунологические подходы в лечении атопической экземы. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2008. 8 (5): 423–7.

    CAS PubMed Google ученый

  • 79.

    Холм Дж. Г., Агнер Т., Санд С., Томсен С.Ф. Омализумаб при атопическом дерматите: серия случаев и систематический обзор литературы.Int J Dermatol. 2017; 56 (1): 18–26.

    CAS PubMed Google ученый

  • 80.

    Fairley JA, Baum CL, Brandt DS, Messingham KAN. Патогенность IgE в отношении аутоиммунитета: успешное лечение буллезного пемфигоида омализумабом. J Allergy Clin Immunol. 2009. 123 (3): 704–5.

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 81.

    Герике Дж., Мец М., Оганян Т., Веллер К., Альтрихтер С., Сков П.С. и др.Аутореактивность сыворотки позволяет прогнозировать время ответа на терапию омализумабом при хронической спонтанной крапивнице. J Allergy Clin Immunol. 2017; 139 (3): 1059–61.

    CAS PubMed Google ученый

  • 82.

    Eming R, Nagel A, Wolff-Franke S, Podstawa E, Debus D, Hertl M. Ритуксимаб оказывает двойное действие при пузырчатке обыкновенной. J Invest Dermatol. 2008. 128 (12): 2850–8.

    CAS PubMed Google ученый

  • 83.

    Нагель А., Хертл М., Эминг Р. Терапия воспалительных заболеваний кожи, направленная на В-клетки. J Invest Dermatol. 2009. 129 (2): 289–301.

    CAS PubMed Google ученый

  • 84.

    Сфикакис П.П., Сулиотис В.Л., Фрагиадаки К.Г., Мутсопулос Н.М., Болетис Дж. Н., Теофилопулос А.Н. Повышенная экспрессия функционального маркера FoxP3 регуляторных Т-клеток после истощения В-клеток ритуксимабом у пациентов с волчаночным нефритом. Clin Immunol.2007. 123 (1): 66–73.

    CAS PubMed Google ученый

  • 85.

    Simon D, Hösli S, Kostylina G, Yawalkar N, Simon H-U. Лечение анти-CD20 (ритуксимаб) улучшает состояние при атопической экземе. J Allergy Clin Immunol. 2008. 121 (1): 122–8.

    CAS PubMed Google ученый

  • 86.

    Sánchez-Ramón S, Eguíluz-Gracia I, Rodríguez-Mazariego ME, Paravisini A, Zubeldia-Ortuño JM, Gil-Herrera J, et al.Последовательная комбинированная терапия омализумабом и ритуксимабом: новый подход к тяжелому атопическому дерматиту. J Исследование Allergol Clin Immunol. 2013. 23 (3): 190–6.

    PubMed Google ученый

  • 87.

    Šedivá A, Kayserová J, Vernerová E, Poloučková A, Čapková Š, Špíšek R, et al. Анти-CD20 (ритуксимаб) лечение атопической экземы. J Allergy Clin Immunol. 2008. 121 (6): 1515–6.

    PubMed Google ученый

  • 88.

    Menzella F, Lusuardi M, Galeone C, Taddei S, Zucchi L. Профиль анти-IL-5 mAb меполизумаба в лечении тяжелой рефрактерной астмы и гиперэозинофильных заболеваний. J Asthma Allergy. 2015; 8: 105–14.

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 89.

    Straumann A, Conus S, Grzonka P, Kita H, Kephart G, Bussmann C, et al. Лечение антителами к интерлейкину-5 (меполизумаб) при активном эозинофильном эзофагите: рандомизированное плацебо-контролируемое двойное слепое исследование.Кишечник. 2010. 59 (1): 21–30.

    CAS PubMed Google ученый

  • 90.

    Oldhoff JM, Darsow U, Werfel T, Katzer K, Wulf A, Laifaoui J, et al. Рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело против IL-5 (меполизумаб) для лечения атопического дерматита. Аллергия. 2005. 60 (5): 693–6.

    CAS Google ученый

  • 91.

    Lucae S, Schmid-Grendelmeier P, Wüthrich B, Kraft D, Valenta R, Linhart B.IgE-ответы на экзогенные и эндогенные аллергены у пациентов с атопическим дерматитом при длительном системном лечении циклоспорином А. Аллергия. 2016; 71 (1): 115–8.

    CAS PubMed Google ученый

  • 92.

    Коттер Д.Г., Шайрер Д., Эйхенфилд Л. Новые методы лечения атопического дерматита: ингибиторы JAK. J Am Acad Dermatol. 2018; 78 (3 Приложение 1): S53–62.

    CAS PubMed Google ученый

  • 93.

    Clarysse K, Pfaff CM, Marquardt Y, Huth L, Kortekaas Krohn I, Kluwig D, et al. Ингибирование JAK1 / 3 сохраняет морфологию эпидермиса в трехмерных моделях кожи атопического дерматита и псориаза на полную толщину. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2019; 33 (2): 367–75.

    CAS PubMed Google ученый

  • 94.

    Ву М., Хейес С., Робертсон С.Дж., Варигос Г.А., Росс Г. Оральный тофацитиниб: многообещающее лечение атопического дерматита, очаговой алопеции и витилиго.Clin Exp Dermatol. 2017; 42 (8): 942–4.

    CAS PubMed Google ученый

  • 95.

    Nakagawa H, Nemoto O, Igarashi A, Nagata T. Эффективность и безопасность местного JTE-052, ингибитора киназы Janus, у взрослых японских пациентов с умеренным и тяжелым атопическим дерматитом: фаза II, многоцентровое рандомизированное клиническое исследование под контролем носителя. Br J Dermatol. 2018; 178 (2): e169.

    CAS Google ученый

  • 96.

    Bissonnette R, Papp KA, Poulin Y, Gooderham M, Raman M, Mallbris L, et al. Тофацитиниб для местного применения при атопическом дерматите: рандомизированное исследование фазы IIa. Br J Dermatol. 2016; 175 (5): 902–11.

    CAS PubMed Google ученый

  • 97.

    Fukuyama T, Ehling S, Cook E, Bäumer W. Местно вводимые ингибиторы янус-киназы тофацитиниб и оклацитиниб демонстрируют впечатляющие противозудные и противовоспалительные реакции на модели аллергического дерматита.J Pharmacol Exp Ther. 2015; 354 ​​(3): 394–405.

    CAS PubMed Google ученый

  • 98.

    Леви Л.Л., Урбан Дж., Кинг Б.А. Лечение упорного атопического дерматита пероральным ингибитором киназы Янус тофацитиниба цитратом. J Am Acad Dermatol. 2015; 73 (3): 395–9.

    CAS PubMed Google ученый

  • 99.

    О’Ши Дж. Дж., Лоуренс А., Макиннес И.Б. Назад в будущее: пероральная таргетная терапия РА и других аутоиммунных заболеваний.Nat Rev Rheumatol. 2013. 9 (3): 173–82.

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 100.

    Мейер Д.М., Джессон М.И., Ли X, Элрик М.М., Функес-Шиппи К.Л., Уорнер Д.Д. и др. Противовоспалительная активность и снижение количества нейтрофилов, опосредованное ингибитором JAK1 / JAK3, CP-690,550, при артрите, индуцированном адъювантом у крыс. J Inflamm. 2010; 11 (7): 41.

    Google ученый

  • 101.

    Симпсон Э.Л., Бибер Т., Гутман-Ясский Э., Бек Л.А., Блаувельт А., Корк М.Дж. и др.Две фазы 3 испытания дупилумаба по сравнению с плацебо при атопическом дерматите. N Engl J Med. 2016; 375 (24): 2335–48.

    CAS Google ученый

  • 102.

    Blauvelt A, de Bruin-Weller M, Gooderham M, Cather JC, Weisman J, Pariser D, et al. Долгосрочное лечение атопического дерматита средней и тяжелой степени тяжести с помощью дупилумаба и сопутствующих местных кортикостероидов (LIBERTY AD CHRONOS): рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование фазы 3, рассчитанное на 1 год.Ланцет. 2017; 389 (10086): 2287–303.

    CAS PubMed Google ученый

  • 103.

    де Брюин-Веллер М., Тачи Д., Смит С.Х., Райх К., Корк М.Дж., Радин А. и др. Дупилумаб с сопутствующим местным лечением кортикостероидами у взрослых с атопическим дерматитом с неадекватным ответом или непереносимостью циклоспорина А или когда это лечение нецелесообразно с медицинской точки зрения: плацебо-контролируемое рандомизированное клиническое исследование III фазы (LIBERTY AD CAFÉ).Br J Dermatol. 2018; 178 (5): 1083–101.

    PubMed Google ученый

  • 104.

    Ariëns LFM, van der Schaft J, Bakker DS, Balak D, Romeijn MLE, Kouwenhoven T, et al. Дупилумаб очень эффективен в большой когорте трудно поддающихся лечению взрослых пациентов с атопическим дерматитом: первые клинические и биомаркерные результаты взяты из реестра BioDay. Аллергия. 2019.

  • 105.

    Thijs JL, Strickland I, Bruijnzeel-Koomen CAFM, Nierkens S, Giovannone B, Csomor E, et al.Переход к эндотипам при атопическом дерматите: идентификация групп пациентов на основе анализа биомаркеров сыворотки. J Allergy Clin Immunol. 2017; 140 (3): 730–7.

    CAS PubMed Google ученый

  • 106.

    Roesner LM, Heratizadeh A, Wieschowski S, Mittermann I, Valenta R, Eiz-Vesper B, et al. Альфа-NAC-специфические аутореактивные CD8 + Т-клетки при атопическом дерматите относятся к типу эффекторной памяти и секретируют IL-4 и IFN-γ. J Immunol.2016; 196 (8): 3245–52.

    CAS PubMed Google ученый

  • 107.

    Glatz M, Buchner M, von Bartenwerffer W., Schmid-Grendelmeier P, Worm M, Hedderich J, et al. Malassezia spp.-специфический уровень иммуноглобулина E является маркером тяжести атопического дерматита у взрослых. Acta Derm Venereol. 2015; 95 (2): 191–6.

    PubMed Google ученый

  • 108.

    Mossabeb R, Seiberler S, Mittermann I., Reininger, Spitzauer S, Natter S, et al.Характеристика новой изоформы альфа-растущего комплекса, ассоциированного с полипептидом, как аутоантигена, определяемого IgE. J Invest Dermatol. 2002. 119 (4): 820–9.

    CAS PubMed Google ученый

  • 109.

    Guarneri F, Costa C, Foti C, Hansel K, Guarneri C, Guarneri B, et al. Частота аутоаллергии к супероксиддисмутазе марганца у пациентов с атопическим дерматитом: опыт трех итальянских дерматологических центров. Br J Dermatol. 2015. 173 (2): 559–62.

    CAS PubMed Google ученый

  • 110.

    Вильхельмссон М., Глейзер АГ, Мартинес Д.Б., Шмидт М., Йоханссон С., Райнер С. и др. Мутационный анализ аминокислотных остатков, участвующих в связывании IgE с аллергеном Malassezia sympodialis Malassezia sympodialis, Mala s 11. Mol Immunol. 2008. 46 (2): 294–303.

    CAS PubMed Google ученый

  • 111.

    Андерссон А., Расул О., Шмидт М., Кодзиус Р., Флюкигер С., Заргари А. и др.Клонирование, экспрессия и характеристика двух новых IgE-связывающих белков из дрожжей Malassezia sympodialis со сходством последовательностей с белками теплового шока и супероксиддисмутазой марганца. Eur J Biochem. 2004. 271 (10): 1885–94.

    CAS PubMed Google ученый

  • 112.

    Чех В., Штадлер Б.М., Шопф Э., Капп А. Аутоантитела IgE при атопическом дерматите - появление различных антител против эпитопов Ch4 и Ch5 IgE.Аллергия. 1995. 50 (3): 243–8.

    CAS PubMed Google ученый

  • 113.

    Mayer C, Appenzeller U, Seelbach H, Achatz G, Oberkofler H, Breitenbach M, et al. Гуморальные и клеточно-опосредованные аутоиммунные реакции на кислый рибосомный белок P2 человека у лиц, сенсибилизированных к белку P2 Aspergillus fumigatu s. J Exp Med. 1999. 189 (9): 1507–12.

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 114.

    Баладжи Х., Гератизаде А., Вичманн К., Нибур М., Крамери Р., Шейниус А. и др. Тиоредоксин-специфические Т-клетки Malassezia sympodialis обладают высокой перекрестной реактивностью с тиоредоксином человека при атопическом дерматите. J Allergy Clin Immunol. 2011; 128 (1): 92–9.

    CAS PubMed Google ученый

  • 115.

    Гератизаде А., Миттерманн И., Баладжи Х., Вичманн К., Нибур М., Валента Р. и др. Роль реактивности Т-клеток по отношению к аутоантигену α-NAC при атопическом дерматите.Br J Dermatol. 2011. 164 (2): 316–24.

    CAS PubMed Google ученый

  • 116.

    Kapitein B, Aalberse JA, Klein MR, de Jager W., Hoekstra MO, Knol EF, et al. Распознавание белка 60 собственного теплового шока Т-клетками пациентов с атопическим дерматитом. Cell Sterss Chaperones. 2013; 18 (1): 87–95.

    CAS Google ученый

  • 117.

    Lind SM, Kuylenstierna C, Moll M, Jordö DE, Winqvist O, Lundeberg L, et al.IL-18 искажает инвариантную популяцию NKT-клеток посредством аутореактивной активации при атопической экземе. Eur J Immunol. 2009. 39 (8): 2293–301.

    CAS PubMed Google ученый

  • Аутоиммунитет против аутоаллергии при иммунонейроэндокринной регуляции и дисрегуляции

    Книга посвящена истории и современному состоянию концепции физиологического аутоиммунитета и связи между аутоиммунитетом и аутоаллергией в контексте профилактики и прогнозирования заболеваний.Иммунная система - естественный компонент, регулятор и непосредственный участник физиологической деятельности здорового организма. Основные формы физиологической активности иммунной системы основаны на внутренних способностях самоидентификации, самоподдержания, саморегуляции и саморепарации, то есть на распознавании компонентов «я», то есть естественного аутоиммунитета. Самыми древними и гомеостатически важными функциями естественного аутоиммунитета являются аутоклининг, а также создание и поддержка многоклеточности.Значительное количество иммунных функций, в том числе связанных с противомикробной защитой, проистекает из этих основных. Различные патологические процессы в любом органе обычно сопровождаются разными паттернами гибели клеток и, следовательно, повышенным воздействием и презентацией аутоантигенов. Эти события вызывают вторичный рост продукции аутоантител с соответствующей специфичностью (опсонинов), что обеспечивает увеличение клиренса, облегчая эффективность макрофагозависимого потребления дебриса в пораженном органе.Это явление носит саногенный характер и адаптивный характер. Таким образом, вторичные изменения продукции и содержания аутоантител в сыворотке крови можно рассматривать как универсальный и самый ранний обнаруживаемый маркер любого хронического заболевания. В отношении экспериментального получения и клинического выявления антител к ядерным антигенам, проникающих в ядра живых клеток и изменяющих синтез ядерных кислот, пролиферацию и функцию клеток, аутоантитела можно рассматривать как гормоноподобные биорегуляторы экспрессии генов.По-видимому, иммунная система способна воспроизводить дополнительные регуляторы для различных клеточных рецепторов, в том числе ядерных. Книга уникальна, это единая монография, всесторонне включающая историю и современное состояние проблемы естественного аутоиммунитета. Он описывает фундаментальную концепцию, необходимую для каждой отрасли медицины и патологии. Описанная концепция имеет широкое практическое применение в здравоохранении, поскольку устанавливает эффективный метод раннего прогнозирования многих различных заболеваний, создает основу для профилактики.У читателя есть шанс избавиться от старых догм и приобрести новый инструмент для плодотворных теоретических рассуждений, планирования исследований и прогнозно-профилактической практической медицинской работы.

    Человеческий тиоредоксин, молекулярный паттерн, связанный с повреждением, и аутоаллерген, перекрестно реагирующий с Malassezia, модулирует иммунные ответы через рецепторы лектина C-типа Dectin-1 и Dectin-2

    ELISA: супернатанты клеточных культур собирали в указанные моменты времени, и секрецию цитокинов определяли. измерено с помощью ELISA.IL-1β определяли с помощью набора ELISA от R&D systems (Миннеаполис, Миннесота, США) и IL-23 от affymetrix eBioscience (Санта-Клара, Калифорния, США). Анализы проводились в соответствии с инструкциями производителей.

    Аллергены и стимулы: Рекомбинантные Mala s6, s11, s13 и hTrx были продуцированы как слитые белки с меткой [His] 6 в Escherichia coli и очищены с помощью аффинной хроматографии Ni 2+ (Qiagen, Hilden , Германия), как описано ранее 44 .FBP был произведен тем же способом, описанным в 45 . Загрязнение LPS определяли с помощью теста LAL (Limulus Amebocyte Lysate, Pyrochrome, Ист-Фалмут, Массачусетс, США). Концентрация LPS hTrx составляла 10 нг / мг белка, что соответствует 25 пг / мл в рабочей концентрации; содержание ЛПС в Mala s13 составляло 1,5 нг / мг белка, что соответствует 3,75 пг / мл в рабочей концентрации. Кроме того, в анализы стимуляции были включены hTrx80 (Biotechne, Миннеаполис, Миннесота, США) и обедненный зимозаном (InvivoGen, Сан-Диего, Калифорния, США).

    Культура клеток: CD14-положительные моноциты выделяли из лейкоцитов, полученных из местного банка крови, а также от добровольцев. Согласно правилам сдачи крови анонимные доноры были здоровы и не принимали никаких лекарств в течение четырех недель до сдачи крови. Ни один из добровольцев не проходил системное иммуносупрессивное лечение, и все доноры крови предоставили свое информированное письменное согласие. Исследование было проведено в соответствии с Хельсинкской декларацией протоколов и одобрено этическим комитетом Ганноверской медицинской школы (MHH).Моноциты были изолированы для создания полученных из моноцитов дендритных клеток человека (MoDC) или классических макрофагов (M1). Более точно, мононуклеарные клетки периферической крови (PBMC) выделяли центрифугированием в градиенте плотности (Pancoll human, Pan Biotech, Aidenbach, Germany). Из них моноциты выделяли с помощью магнитных шариков, меченных CD14 (MACS Miltenyi Biotech, Bergisch-Gladbach, Германия), в соответствии с инструкциями производителя. Моноциты культивировали в RPMI (Biochrom, Берлин, Германия) с добавлением 5% FCS (Pan Biotech), 1 M Hepes (Biochrom), 2 мМ L-глутамина (Biochrom), 1% пенициллина / стрептомицина (Biochrom), 10 нг / мл. рекомбинантный человеческий IL-4 (Biotechne) и 10 нг / мл рекомбинантного человеческого GM-CSF (Biotechne) для DC в течение 7 дней.Для создания макрофагов протокол выполнялся аналогично, за исключением добавления IL-4. В экспериментах по блокированию DC и M1 инкубировали с m-анти-hDectin1- или m-анти-hDectin2-блокирующими антителами (10 мкг / мл, InvivoGen), целыми частицами глюкана, растворимыми (WGP, 1 мкг / мл, InvivoGen). , или 15 мкг / мл пицеатаннола (Merck, Дармштадт, Германия) в течение 1 ч, и сравнивают с изотипом mIgG1 (10 мкг / мл, BioLegend, Сан-Диего, Калифорния, США) и mIgG2a (10 мкг / мл, R&D) соответственно. После инкубации клетки не стимулировали или стимулировали 100 мкг / мл обедненного зимозаном (InvivoGen), 20 мкг / мл цельных частиц глюкана, диспергируемых (WGPd, InvivoGen), Mala s6, s11, s13, FBP1, hTrx80 (R&D), hTrx (все 2.5 мкг / мл) или ЛПС, как указано (Sigma-Aldrich, Мюнхен, Германия), в течение 16–18 часов.

    Проточная цитометрия: MoDC инкубировали с PE-меченным антителом m-анти-hDectin-1 (R&D, клон 559931) или соответствующим изотипом mIgG2b (BioLegend) в течение 45 минут при 4 ° C. Клетки трижды промывали PBS (Pan Biotech) и анализировали на FACSCanto II (BD, Franklin Lakes, NJ, USA). В каждом измерении было собрано 20 000 событий.

    Интернализация: Для обнаружения интернализации предполагаемых лигандов Dectin-1 проводили окрашивание клеточной поверхности и внутриклеточное иммунное окрашивание.moDC генерировали и стимулировали, как описано выше. Через 20 минут после стимуляции клетки фиксировали с использованием 4% формальдегида в PBS в течение 30 минут при 4 ° C. После блокирования неспецифического связывания клетки окрашивали FITC-меченными мышиными антителами против 6xHistidine-эпитопа-метки человека (Acris, клон AD1.1.10) или соответствующими контролями изотипа (mIgG1-FITC, Sigma-Aldrich) в течение 30 минут на льду в PBS. / 0,2% желатин. Впоследствии клетки либо оставляли необработанными, либо обрабатывали буфером для пермеабилизации в соответствии с инструкциями производителя (Affymetrix ebioscience).Последующий второй цикл окрашивания проводили на всех клетках, как описано выше, в PBS / 0,2% желатине или буфере для пермеабилизации соответственно. Клетки дважды промывали PBS (Pan Biotech) или буфером для пермеаблилизации, соответственно, и анализировали проточной цитометрией на FACSCanto II (BD).

    Анализ связывания Dectin-Fc: гибридные белки Dectin-1-Fc и Dectin-2-Fc получали, как описано ранее 20,46 . Последовательность, кодирующую внеклеточный домен рецепторов дектина, лигировали в вектор экспрессии pFuse-hIgG1-Fc (InvivoGen, Сан-Диего, Калифорния) и временно трансфицировали в клетки CHO-S с использованием системы экспрессии FreeStyle Max CHO-S (Life Technologies, Дармштадт). , Германия).Супернатант, содержащий растворимые слитые с дектином белки, очищали с помощью аффинной хроматографии с использованием колонки с белком G (GE Healthcare, Little Chalfont, United Kingdom). Для анализа связывания на основе ELISA тестируемые антигены покрывали в концентрации 20 мкг / мл в PBS на 96-луночных микротитровальных планшетах с половиной площади связывания со средой (Greiner Bio-One, Кремсмюнстер, Австрия) при 4 ° C в течение ночи. Лунки промывали 0,05% твина 20 в PBS и блокировали 1% BSA в PBS при комнатной температуре в течение 2 часов. После дополнительной промывки в соответствующие лунки добавляли Dectin-1-Fc и Dectin-2-Fc в концентрации 8,4 мкг / мл в лектиновом буфере (50 мМ HEPES, 5 мМ MgCl2, 5 мМ CaCl2, pH 7.4) при комнатной температуре в течение 1 часа с последующей инкубацией с конъюгированным с пероксидазой антителом против hFc (Dianova, Гамбург, Германия) 1: 5000 в разбавителе реагента (1% BSA, 0,05% Tween 20 в PBS) при комнатной температуре в течение 1 часа. Наконец, было выполнено колориметрическое обнаружение с использованием дигидрохлорида о-фенилендиамина в качестве субстрата и последующее измерение при 495 нм на спектрофотометре Multiskan GO (Thermo Scientific, Waltham, Massachusetts, USA).

    Статистика: экспрессию цитокинов в ответ на различные стимулы анализировали с помощью одностороннего F-теста с повторными измерениями (тест Фридмана) с пост-тестированием Данна для корректировки повторных измерений.Для расчета различий между блокировкой рецепторов или киназ и соответствующими контролями применяли непараметрическое парное тестирование (тест согласованных пар Вилкоксона) из-за негауссовского распределения данных. Интернализацию лигандов по сравнению с отрицательным контролем также анализировали с помощью парного теста Вилкоксона. Связывание лигандов-кандидатов с Dectin-1 анализировали с использованием однофакторного дисперсионного анализа с последующим тестированием Бонферрони. (GraphPad Prism 5; GraphPad Software, Сан-Диего, Калифорния). Различия считались достоверными, если p <0.05.

    Наборы данных, созданные во время и / или проанализированные в ходе текущего исследования, доступны у соответствующего автора по разумному запросу.

    IgE-опосредованная аутоаллергия против тироидпероксидазы - новый патомеханизм хронической спонтанной крапивницы?

    Ссылки

    1 ноября 1991 г. · Клиническая и экспериментальная аллергия: журнал Британского общества аллергии и клинической иммунологии · CE GrattanM W Greaves

    2 августа 1991 г. · Наука · R ValentaO Scheiner

    1 августа 1983 г. · Архив дерматологии · A LeznoffJ Dolovich

    1 декабря 1995 г. · Журнал клинических исследований · E FiebigerG Stingl

    1 июля 1997 г. · Скандинавский журнал иммунологии · AM HaapalaE Soppi

    5 ноября 1998 г. · Журнал аллергии и клиническая иммунология · RA SabroeM W. Greaves

    7 ноября 1998 г. · Журнал FASEB: официальное издание Федерации американских обществ экспериментальной биологии · S NatterR Valenta

    18 декабря 1998 г. · Журнал исследовательской дерматологии · R ValentaG Stingl

    4 мая 1999 г. · Международный архив аллергии и иммунологии · U AppenzellerR Crameri

    8 мая 1999 г. · Британский журнал дерматологии · RA SabroeM W. Greaves

    9 июня 1999 г. · Журнал аллергии и клинической иммунологии · S Bar-SelaY A Mekori

    22 марта 2000 г. · Журнал Американской академии дерматологии · R DöppD Zillikens

    6 сентября 2000 г. · Международный архив аллергии и иммунологии · Y KadookaT Samori

    3 мая 2001 г. · Труды по аллергии и астме · D ZauliF B Bianchi

    7 сентября 2001 г. · Журнал аллергии и клинической иммунологии · A TedeschiR Asero

    25 октября 2001 г. · Allergologia et иммунопатология · R AseroA Tedeschi

    сентября 5, 2002 · Журнал аллергии и клинической иммунологии · Рут А. Сабро Роберт М. Барр

    26 апреля 2003 г. · Журнал следственной дерматологии · Отобия Дж. Димсон Джанет Фэрли

    27 мая 2003 г. · Архив детских болезней · Y LevyY L Danon

    23 сентября 2003 г. · Текущее мнение в области аллергии и клинической иммунологии · Малкольм В. Гривз

    4 мая 2004 г. · Клиники иммунологии и аллергии в Северной Америке · Clive EH Grattan

    19 августа 2004 г. · Журнал аллергии и клиническая иммунология · Роберт Бюндер Харальд Ренц

    25 августа 2005 г. · Журнал исследовательской дерматологии · Джанет Фэйрли Джордж Джудис

    8 февраля 2006 г. · Клинические обзоры по аллергии и иммунологии · Мари-Сильви Даутр

    18 февраля 2006 г. · Дерматология: Международный журнал клинической и исследовательской дерматологии · P StaubachM Maurer

    5 сентября 2008 г. · Текущее мнение в области аллергии и клинической иммунологии · Agnieszka MłynekAnna Zalewska

    17 сентября 2008 г. · Микозы · Petra Staubach

    мая 2009 г. Журнал эндокринологических исследований · S GangemiS Benvenga

    24 сентября 2009 г. · Allergy · T ZuberbierUNKNOWN World Allergy Organization


    Цитаты

    16 июня 2012 г. · Примечания к исследованию BMC · Chongyu HanYong-Xin Sun

    сентября 2013 г. · Der Hautarzt; Zeitschrift für Dermatologie, Venerologie, und verwandte Gebiete · M AbajianN Schoepke

    21 июля 2011 г. · Текущее мнение в области аллергии и клинической иммунологии · Адриано МариКлаудиа Алессандри

    7 июля 2012 г. · Текущее мнение Metz в области аллергии и мартин Maurer

    4 апреля 2013 г. · Международный архив аллергии и иммунологии · Rafael Rabelo-FilardiRégis A Campos

    26 октября 2013 г. · Международный архив аллергии и иммунологии · Ilaria PuxedduPaola Migliorini

    8 ноября 2015 г. · Клинические и экспериментальные исследования: Журнал Британского общества аллергии и клинической иммунологии · Павел Колхир · Маркус Маурер

    25 марта 2014 · Анналы аллергии, астмы и иммунологии: официальная публикация Американского колледжа аллергии, астмы и иммунологии · Аллен П. Каплан

    октября 29 , 2015 · Клиническая и экспериментальная аллергия: журнал Британского общества аллергии и клинической иммунологии · Ева Серрано-Канделас Марта Феррер

    9000 2 24 декабря 2011 г. · Annals of Allergy, Asthma & Immunology: официальное издание Американского колледжа аллергии, астмы и иммунологии · Susan D MathiasSarbjit S Saini

    4 июня 2011 г. · Журнал аллергии и клинической иммунологии · Marcus MaurerPetra Staubach

    19 декабря 2015 г. · Журнал Медицинской ассоциации Formosan = Тайвань Йи Чжи · Вен-Хун Чунг-Цен-Фанг Цай

    17 декабря 2014 г. · Журнал следственной дерматологии · Кейт С.П. Ву, Зариф К. Джаббар-Лопес

    5 января 2016 г. · Журнал аллергии и клинической иммунологии.на практике · Тамирис Паласиос Моника Лоуренс

    23 мая 2014 г. · Журнал исследовательской дерматологии · Мартин МецМаркус Маурер

    19 ноября 2011 г. · Клиническая и экспериментальная аллергия: Журнал Британского общества аллергии и клинической иммунологии · R Crameri

    ноября 20, 2012 · Аллергия · GN KonstantinouC EH Grattan

    25 мая 2012 г. · Журнал Европейской академии дерматологии и венерологии: JEADV · Z Calamita, A Bronhara Pelá Calamita

    21 июня 2014 г. · Британский журнал дерматологии · MW Гривз

    19 ноября 2013 г. · Детская аллергия и иммунология: официальная публикация Европейского общества детской аллергии и иммунологии · I BrüskeJ Heinrich

    3 мая 2014 г. · Аллергия · T ZuberbierM Maurer

    2 сентября 2014 г. · Журнал Европейская академия дерматологии и венерологии: JEADV · N SchoepkeM Maurer

    10 октября 2013 г. · Британский журнал дерматологии · R Vieira Dos SantosM Maurer

    9 июня 2015 г. · Журнал Европейская академия дерматологии и венерологии: JEADV · AM Giménez-ArnauE Toubi

    27 сентября 2014 г. · Журнал Европейской академии дерматологии и венерологии: JEADV · J GerickeM Metz

    8 мая 2014 г. · Аутоиммунные заболевания · Датис Харразиан

    2 июня 2015 г. · Журнал корейской медицинской науки · Ю Сеоб ШинХэ-Сим Парк

    26 февраля 2013 г. · Цитокин · I PuxedduP Migliorini

    21 июня 2014 г. · Журнал аллергии и клинической иммунологии · Це Вен Чанг Маркус Маурер

    13 января 2015 · Клинические исследования лекарств · Чиро Романо Джакомо Лучиверо

    1 апреля 2016 · Корейский журнал внутренней медицины · Duy Le PhamHae-Sim Park

    22 октября 2014 · PloS One · Mey-Fann LeeYi-Hsing Chen

    7 июня 2016 г. · Журнал аллергии и клинической иммунологии · Мигель А. СанжуанРоланд Колбек

    22 июня 2016 г. · Журнал Европейской академии дерматологии и венерологии: JEADV · S AltrichterM Maurer

    9 августа 2016 г. · Аллергия, Астма, d Клиническая иммунология: Официальный журнал Канадского общества аллергии и клинической иммунологии · Филипп Лефрансуа, Мартин Десрозье,

    ,

    , 28 августа 2016 г. · Журнал аллергии и клинической иммунологии, · Джеффри Харрис, Маркус Маурер,

    , 9000, 2 сентября, 2016 · Archivum Immunologiae · Бернард Панашек и Анджей Обойски

    26 октября, 2016 · Журнал аллергии и клинической иммунологии · Павел КолхирМаркус Маурер

    8 декабря 2016 · Клиническая и экспериментальная аллергия: журнал Британского общества аллергии и клинической иммунологии · P KolkhirM

    000 Met 24 сентября 2015 г.
    Аутоалергійні хвороби: Неприпустима назва — Вікіпедія

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *