Артрит левого голеностопного сустава: Артрит голеностопного сустава — Центр доктора Бубновского

Abstract

Диагноз остеоартрита голеностопного сустава (ОА) растет в результате достижений в области неинвазивных методов визуализации, таких как магнитно-резонансная томография, усовершенствованных артроскопических хирургических технологий и повышения осведомленности клиницистов.В отличие от ОА коленного сустава, первичный или возрастной ОА голеностопного сустава встречается редко, при этом большинство ОА голеностопного сустава классифицируется как посттравматический (ПТОА). Травма голеностопного сустава, а точнее растяжение связок голеностопного сустава, является самой распространенной спортивной травмой, и не существует эффективных методов лечения для предотвращения или замедления прогрессирования ПТОА. Несмотря на высокую частоту травм голеностопного сустава и остеоартрита, исследования остеоартрита, связанного с голеностопным суставом, немногочисленны, при этом большинство клинических и фундаментальных исследований относятся к коленному суставу. Существуют фундаментальные различия между суставами, включая их структуру и молекулярный состав, реакцию на травму, предрасположенность к ОА, клинические проявления заболевания и реакцию на лечение.Значительные данные свидетельствуют о том, что результаты исследований коленного сустава не следует экстраполировать на голеностопный сустав, однако в настоящее время доступно несколько доклинических моделей ПТОА, специфичных для голеностопного сустава. Целью данной статьи является обзор текущего состояния исследований остеоартроза голеностопного сустава с выделением важных различий между голеностопным и коленным суставами, которые могут ограничивать степень применимости результатов исследований моделей коленного сустава к голеностопному суставу. Обсуждаются соображения по разработке новых, специфичных для голеностопного сустава, клинически значимых моделей животных.

Ключевые слова: ПТОА, голеностопный сустав, растяжение связок, костно-хрящевое повреждение, доклиническая модель

Посттравматический остеоартроз (ПТОА) развивается вторично по отношению к травме сустава, клинические признаки боли и дисфункции часто отстают на годы или десятилетия от исходной травмы. ^1,2 По самым скромным оценкам, примерно у 12% пациентов с симптоматическим остеоартритом (ОА) травма сустава была провоцирующей причиной. Это соответствует примерно 5,6 миллионам американцев, страдающих ПТОА, достаточно тяжелым, чтобы его осмотрел хирург-ортопед. ³

В частности, в голеностопном суставе основной причиной ОА является травма. В отличие от коленных и тазобедренных суставов, где только 2–10% ОА связаны с травмой, до 90% артритических изменений в голеностопном суставе носят посттравматический характер. ^2–6 Голеностопный сустав является наиболее часто повреждаемым суставом во время занятий спортом: в США регистрируется более 300 000 травм в год и примерно 52,3 травмы лодыжки на 1000 спортивных нагрузок у спортсменов старшего школьного возраста. ⁷ Растяжения связок голеностопного сустава также являются наиболее распространенной травмой, не связанной с боевыми действиями, с частотой 15% среди более чем 4000 обследованных военнослужащих. ⁸ Истинная частота растяжений связок голеностопного сустава, вероятно, намного выше, чем сообщается; одно проспективное обсервационное исследование 10 393 баскетболистов показало, что более половины травм лодыжки остались незарегистрированными и не лечились медицинским работником. ⁹ Лица с растяжением связок голеностопного сустава в анамнезе составляют 70–85% пациентов, перенесших операцию по поводу терминальной стадии ВТОА голеностопного сустава. ¹⁰ Экономическое бремя, связанное с ОА голеностопного сустава, продемонстрировано примерно 4400 тотальными заменами голеностопного сустава и 25 000 спондилодезами, выполненными в США в 2010 г. ^3,4 Кроме того, пациенты с ПТОА голеностопного сустава в среднем на 14 лет моложе время диагностики и более быстрое прогрессирование до конечной стадии заболевания по сравнению с ОА других суставов, что приводит к увеличению продолжительности боли, потере функции и связанному с этим экономическому бремени для общества. ^3,6,11 В совокупности эти данные показывают, что заболеваемость, а также совокупные затраты на лечение ПТОА голеностопного сустава будут увеличиваться по мере старения населения.

В настоящее время не существует эффективных терапевтических средств для предотвращения или замедления прогрессирования ОА, ¹² , и появляется все больше данных, свидетельствующих о том, что вмешательства должны проводиться на ранней стадии, чтобы изменить течение заболевания. ^13,14 Исследования ПТОА представляют собой уникальную возможность для изучения таргетной терапии, поскольку в отличие от других форм ОА (например, идиопатического) ПТОА имеет определенную начальную точку. Аналогичным образом, в поисках эффективных методов лечения ОА моделирование ПТОА позволяет изучать очень ранние клеточные и субклеточные события, которые инициируют и закрепляют дегенерацию хряща.Несмотря на высокую частоту травм голеностопного сустава и остеоартрита, исследований остеоартрита, специфичных для голеностопного сустава, немного, при этом большинство клинических и фундаментальных исследований относятся к коленным и тазобедренным суставам. Недавний метаанализ факторов риска, связанных с ОА нижних конечностей, выявил только 2 из 43 исследований, связанных с голеностопным суставом. ²

Все больше данных выявляет фундаментальные различия в структуре и биологии хряща между суставами, что предполагает различные механизмы заболевания. ^14–27 Например, недавнее исследование выявило значительные различия в скорости обмена внеклеточного матрикса и составе коллагена при ОА коленного и тазобедренного суставов. ²⁸ Таким образом, результаты исследований других суставов могут быть неприменимы к голеностопному суставу. Однако в настоящее время существует несколько доклинических моделей ПТОА, специфичных для голеностопного сустава. Этот пробел может препятствовать прогрессу в изучении патомеханизмов голеностопного ОА, а также разработке терапевтических мероприятий для предотвращения возникновения и прогрессирования ПТОА. Таким образом, целью этой статьи является рассмотрение ex vivo и in vivo (животных моделей) исследований PTOA голеностопного сустава, оценка того, в какой степени доступные в настоящее время модели могут быть применимы к голеностопному суставу, и обсуждение соображений по разработке более поступательных исследований. модели голеностопного сустава PTOA.

ЭТИОЛОГИЯ ГОРНОГЕНИЧНОГО ОА — СВЯЗЬ МЕЖДУ ПОВРЕЖДЕНИЕМ ХРЯЩА И ПТОА

Из 70–90% ОА голеностопного сустава, классифицируемого как посттравматический, наиболее частыми провоцирующими событиями являются тяжелое растяжение связок и внутрисуставные переломы. ^{1–3,6,29,30}

Хронически измененная механика суставов, включая смещение, нестабильность и неконгруэнтность, широко признается в качестве факторов, способствующих развитию ПТОА голеностопного сустава. ^4,6,30–34 Относительная важность этих хронических ненормальных условий нагрузки по сравнению с острой механической травмой суставной поверхности во время травмы остается неясной и, вероятно, варьируется в зависимости от типа травмы голеностопного сустава. ³³ Например, одна группа обнаружила, что повышенные контактные напряжения в суставах из-за остаточной неконгруэнтности после восстановления переломов плафона большеберцовой кости могут предсказать развитие POTA у пациентов. ³⁵ С другой стороны, появляется все больше данных, свидетельствующих о том, что степень повреждения суставного хряща во время начальной травмы является основным предрасполагающим фактором к развитию ПТОА голеностопного сустава. ^13,36 Например, артроскопически в 63–79% случаев острых переломов голеностопного сустава выявляют сопутствующие поражения хряща. ^37,38 Хотя трудно отделить повреждение хряща от степени перелома, длительное наблюдение за 109 пациентами с переломом лодыжки показало, что начальное повреждение хряща является независимым предиктором развития как клинического, так и рентгенологического ПТОА. ³⁹

Важность острого повреждения хряща в этиологии ОА голеностопного сустава особенно очевидна для ПТОА, связанного с растяжением. Считается, что во время типичного тяжелого растяжения связок голеностопного сустава медиальный большеберцовый плафон задевает медиальную часть купола таранной кости, что приводит к остеохондральному поражению таранной кости (1). Этот механизм повреждения подтверждается анатомическим распределением костно-хрящевых поражений таранной кости (OCL), при этом медиальная таранная кость поражается почти в два раза чаще, чем латеральная таранная кость, а средняя треть купола таранной кости поражается в четыре раза чаще, чем передняя. и задняя треть вместе взятые. ⁴⁰ Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что большинство (до 95%) тяжелых растяжений связок голеностопного сустава приводят к ОКС, и более чем у половины пациентов с ОКС развивается ОА. ^41,42 Повреждение связок, приводящее к хронической нестабильности голеностопного сустава, является распространенным последствием тяжелого растяжения связок, и примерно 15% растяжений связок голеностопного сустава являются рецидивами. ⁴³ Однако одна только нестабильность не может объяснить частоту возникающих в результате ПТОА. ¹⁰ В популяции пациентов, обратившихся к хирургу-ортопеду с тяжелым остеоартритом голеностопного сустава, приблизительно равное количество пациентов сообщило об однократном растяжении связок голеностопного сустава и о повторяющихся растяжениях (т. е. о хронической нестабильности). ³ Примечательно, что в одном исследовании сообщалось, что средний латентный период между травмой и терминальной стадией ОА был на 12 лет короче у пациентов, перенесших однократное растяжение связок голеностопного сустава, чем у пациентов с хроническими рецидивирующими растяжениями.Авторы предполагают, что более быстрое прогрессирование ПТОА у пациентов без хронической нестабильности сустава может быть объяснено степенью повреждения хряща во время травмы. ¹¹ Наконец, ни одно клиническое исследование на сегодняшний день не продемонстрировало, что какие-либо консервативные или хирургические методы лечения для стабилизации голеностопного сустава после травмы снижают частоту ПТОА, что также позволяет предположить, что величина первоначального повреждения хряща/субхондральной кости является основной провоцирующей причиной голеностопный ПТОА. ^10,44–47

Предполагаемый механизм посттравматического остеоартрита после тяжелого растяжения связок голеностопного сустава. (A) Во время типичного бокового растяжения связок голеностопного сустава (инверсии) медиальная часть таранной кости, вероятно, воздействует на большеберцовый плафон, что может привести к (B) остеохондральному поражению таранной кости (OCL). Прямая травма суставной поверхности может инициировать прогрессирующую необратимую деструкцию сустава, достигающую кульминации в (С) поздней стадии посттравматического остеоартрита (ПТОА) через годы или десятилетия после первоначальной травмы.

У пациентов с болями в лодыжках МРТ является предпочтительным методом визуализации из-за ее способности идентифицировать повреждение связок, отек субхондральной кости и патологию хряща. ^48–50 Однако диагностика тонких поражений таранного хряща и ранних фаз ПТОА остается сложной задачей. ⁴⁵ В одном исследовании 107 голеностопных суставов у 101 пациента (средний возраст 28,7 года) с хронической нестабильностью боковой связки вследствие растяжения связок голеностопного сустава были обследованы артроскопически для оценки суставного хряща перед реконструкцией связок. Из 99 голеностопных суставов без аномалий, выявленных на рентгенограммах или МРТ, в 77% во время артроскопии были выявлены хондральные поражения. ⁵¹ В недавнем исследовании 3Т МРТ голеностопного сустава показала чувствительность 71% и специфичность 74% для выявления дефектов суставного хряща купола таранной кости (3 и 4 классы по Outerbridge), которые были подтверждены при артроскопии. ⁴⁹ Аналогичное исследование сообщило о чувствительности только 46% для диагностики OCL таранной кости на МРТ 1,5T. ⁵⁰ В одной группе молодых активных людей, которые перенесли растяжение связок голеностопного сустава в течение 5 лет после оценки, время релаксации T2 было увеличено в поврежденных голеностопных суставах с нестабильностью и без нее по сравнению с неповрежденной контрольной группой, что указывает на раннюю субклиническую дегенерацию хряща. ⁴⁸ Эти данные свидетельствуют о том, что, хотя методы диагностической визуализации продолжают улучшаться, частота поражений хондр и раннего ПТОА может быть выше, чем считалось ранее.

РАЗЛИЧИЯ МЕЖДУ ЛОДЫЖНЫМ И КОЛЕННЫМ СУСТАВОМ

Различия между лодыжкой и коленом, обобщенные в , являются важными соображениями при экстраполяции клинических или базовых данных исследований ОА о колене на лодыжку. В целом, коленный сустав имеет примерно в девять раз более высокую частоту клинического ОА, чем голеностопный, однако доля ПТОА в голеностопном суставе как минимум в семь раз выше. ³ Улучшение понимания биологических и механических факторов, лежащих в основе этого несоответствия, может способствовать разработке методов лечения конкретных суставов.

Таблица 1

Сводка важных различий между коленами и лодыжными соединениями

Распространенность первичного OA	Низкий	выше (в девяти)
Доля ОА Средний до Trauma	Высокий (80%)	Низкая (10%)
Совместное собрание	Высокий	Low
Суставная площадка	низкий	Более высокий (втрое)
Толщина хряща	Тонкий (0. 7-1.62 мм) 9-1.62 мм)	толстые (1,5-2,6 мм)
хрящественность хряща (модуль сжимания)	Высокий	нижний
ECM Properties
SGAG Content	выше (двоистные)	Опустить
содержание воды	Нижняя	Higher
Коллаген содержание	Нет разницы	Похожие
Метаболизм
Базальная PG синтез и оборот	High	Low
Ответ на механическую нагрузку
Разработание маркера синтеза коллагена (CII)	NO	NO	№
	Да	№
Ответ на катаболические сигналы
Чистый ответ	Анаболический	Катаболический
IL-1 ингибирование PG Synthesis	Низкий
IL-1 индуцировал деградацию PG	NO	Да
FN-F Индуцирован PG Lose	низкий	Высокая (потеря 30–50 %)

Различия между анатомией и биомеханикой голеностопного и коленного суставов

Суставные поверхности голеностопного сустава в высокой степени конгруэнтны, что обеспечивает внутреннюю стабильность голеностопного сустава только на основании анатомии кости ⁵² ( ). Кроме того, при нагрузке перераспределение контактных напряжений по большеберцово-таранным суставным поверхностям повышает стабильность голеностопного сустава. ⁵² Стабильность голеностопного сустава поддерживается структурами мягких тканей, включая переднюю и заднюю большеберцово-малоберцовые связки и пяточно-малоберцовую связку, только в предельных пределах нормального диапазона движений. ⁵³ Напротив, округлые мыщелки бедренной кости не соответствуют плоской поверхности плато большеберцовой кости, что делает коленный сустав в значительной степени зависимым от мягких тканей, таких как мениски, коллатеральные связки и крестообразные связки, для поддержания стабильности во время нагрузки. ⁵⁴ Движение в голеностопном суставе «перекатывающее» с изменением центра вращения в диапазоне движения от 50 градусов подошвенного сгибания до 20 градусов тыльного сгибания. Точка сочленения слегка наклонена к длинной оси большеберцовой кости, что приводит к легкой (~ 3 степени) вальгусной конформации и отклонению стопы наружу с тыльным сгибанием и отклонением внутрь с подошвенным сгибанием. ^55,56 Напротив, нормальное движение коленного сустава представляет собой комбинацию скольжения, вращения и вращения. ⁵⁴

Сравнение коленного и голеностопного суставов. Площадь контактной поверхности коленного сустава примерно в три раза больше площади голеностопного сустава. Лодыжка имеет более костную конгруэнтность, чем колено, и, следовательно, меньше зависит от поддерживающих мягких тканей (розово-фиолетовые) для поддержания стабильности. Хрящ голеностопного сустава (синий) примерно в два раза тоньше коленного хряща, хотя толщина поверхностной зоны одинакова между суставами. Внеклеточный матрикс голеностопного хряща более плотный, чем у коленного, и имеет более высокую динамическую жесткость и модуль сжатия.

Суставной хрящ в голеностопном суставе примерно вдвое тоньше коленного хряща (), со средней толщиной 0,7–1,62 мм в голеностопном суставе по сравнению с 1,5–2,6 мм в коленном суставе. ^57,58 Относительно меньший размер голеностопного сустава приводит к тому, что площадь контактной поверхности составляет примерно одну треть от площади колена, что приводит к более высокой силе на единицу площади (напряжению) во время нагрузки. ⁵⁹ При подошвенном сгибании площадь контакта голеностопного сустава уменьшается более чем на 40% с соответствующим увеличением пиковых нагрузок. ⁶⁰ Это может частично объяснить высокую заболеваемость остеоартрозом голеностопного сустава у вышедших на пенсию артистов балета ⁶¹ и раннее субклиническое заболевание у группы активных профессиональных танцоров. ⁶² При выворачивании и инверсии также уменьшается площадь контакта и увеличиваются пиковые напряжения. ⁶⁰ Одно исследование показало, что при латеральном смещении таранной кости на 1 мм, которое может произойти при типичном растяжении связок голеностопного сустава, площадь контакта голеностопного сустава уменьшается на 42%. ⁶³ Компьютерное имитационное моделирование показало, что подошвенное сгибание и инверсия во время нагрузки на переднюю часть стопы увеличивает вероятность растяжения связок голеностопного сустава, ⁶⁴ , что согласуется с высокой распространенностью растяжений во время приземления в прыжке в баскетболе. ⁶⁵ Случайные растяжения, полученные субъектами во время контролируемых лабораторных испытаний, постоянно сопровождались внутренней ротацией и быстрой инверсией с подошвенным сгибанием или без него. ¹⁰

Различия между свойствами внеклеточного матрикса голеностопного и коленного хрящей и распределением хондроцитов

Внеклеточный матрикс (ВКМ) суставного хряща, состоящий в основном из протеогликанов и коллагена 2 типа, функционирует при нагрузке и поддерживает движение сустава практически без трения.В лодыжке внеклеточный матрикс более плотный, чем в колене, с меньшей концентрацией воды и более высокой концентрацией гликозаминогликанов (ГАГ). ¹⁶ При сжатии хрящ голеностопного сустава имеет более высокую динамическую жесткость и модуль сжатия, чем хрящ колена ¹⁶ (). Эти физические свойства хряща голеностопного сустава приводят к повышенной устойчивости к сжимающим нагрузкам, но не обязательно объясняют, почему голеностопный сустав более устойчив к механическим повреждениям, чем коленный сустав. В последнее время повышенное внимание было направлено на определение механических свойств суставного хряща, зависящих от глубины, что показало, что поверхностный слой более податлив (более низкая жесткость при сжатии) и рассеивает больше энергии сдвига, чем более глубокие ткани. ^66–68 Например, поверхностный слой суставной поверхности толщиной 500 мкм имеет модуль сдвига на 2 порядка ниже, чем у глубокой зоны, и рассеивает почти 90% энергии сдвига. ⁶⁹ Хотя хрящ голеностопного сустава примерно в два раза тоньше хряща колена, толщина поверхностной зоны одинакова между суставами, поэтому поверхностная зона включает относительно большую долю хряща в голеностопном суставе, чем в коленном (). Было высказано предположение, что это относительное различие играет важную защитную роль во время физиологической нагрузки на голеностопный сустав, ¹⁶ , и может иметь важное значение для разработки методов лечения, специфичных для голеностопного сустава.

Хондроциты являются единственным типом клеток в суставном хряще и отвечают за поддержание окружающего внеклеточного матрикса. ⁷⁰ Сообщалось, что плотность клеток в голеностопном хряще полной толщины (41 ± 34 × 10 ³ клеток/мг) на 48% выше, чем в коленном хряще (28 ± 26 × 10 ³ клеток/мг). ¹⁹ Интересно, что пространственная организация хондроцитов поверхностной зоны различается между голеностопными и коленными суставами, и понимание этих различий улучшилось с улучшением методов визуализации. ^71,72 В голеностопном суставе человека хондроциты поверхностной зоны располагаются преимущественно парами, а в мыщелках бедренной кости колена — горизонтально ориентированными цепочками. Эти различные паттерны, вероятно, связаны с преимущественной ориентацией коллагеновых волокон в поверхностной зоне, но остается неясным, связаны ли они причинно-следственной связью с локальными биомеханическими силами или имеют значение для функции хондроцитов или механотрансдукции. Эти предсказуемые паттерны организации хондроцитов поверхностной зоны изменяются при раннем ОА, как в пределах участков очагового ОА, так и в интактном хряще, удаленном от очаговых поражений, что свидетельствует о скоординированном ответе хондроцитов на повреждение и может служить чувствительными индикаторами раннего доклинического ОА и / или очаговые поражения хряща в другом месте сустава. ^72,73

Различия между гомеостазом матрикса голеностопного и коленного хрящей и реакцией хондроцитов на биохимическую и механическую стимуляцию показатели по сравнению с хондроцитами коленного сустава, и эти различия сохранялись на протяжении всей жизни.

Хрящи голеностопного и коленного суставов также различаются по своей реакции на катаболические сигналы. Хондроциты коленного сустава примерно в восемь раз более чувствительны к ингибированию синтеза ПГ катаболическим цитокином интерлейкином-1 (ИЛ-1). ¹⁸ Лодыжка также менее восприимчива к деградации, опосредованной фрагментом фибронектина (Fn-f). ^21,74 Содержание PG было снижено на 30-50% в хряще колена, подвергнутом воздействию Fn-f в течение двух недель, тогда как в хряще голеностопного сустава после воздействия FN-f в течение месяца оно практически не изменилось. ⁷⁴

В частности, в отношении PTOA различия между хрящами голеностопного и коленного суставов очевидны в их несопоставимой реакции на повреждающее сдавление. В коленном хряще взрослого человека повреждающее сжатие (фиксированная деформация 65 %, фиксированная скорость 2 мм/с, скорость деформации приблизительно 400 %/с) приводило к повреждению матрикса в 46 % образцов и чистой потере около 1.2% от общего количества ГАГ в эксплантатах коленного сустава. Хрящ голеностопного сустава, подвергшийся такому же повреждению, получил небольшое повреждение и не потерял ГАГ, что позволяет предположить, что хрящ голеностопного сустава более устойчив к механическим повреждениям. ²² Примерно двукратное увеличение экспрессии мРНК аггрекана наблюдалось в хондроцитах коленного сустава по сравнению с хондроцитами голеностопного сустава в ответ на механическую стимуляцию. Хондроциты голеностопного сустава экспрессируют более высокие уровни связанных с интегрином белков CD98, CD147 и галектина 3, чем хондроциты коленного сустава, что указывает на различия в связанной с интегрином механотрансдукции и ремоделировании матрикса. ⁷⁵ В совокупности эти данные свидетельствуют о том, что хондроциты голеностопного сустава обладают лучшими гомеостатическими механизмами по сравнению с хондроцитами коленного сустава.

Несмотря на убедительные данные литературы, указывающие на то, что хондроциты голеностопного сустава по своей природе являются более анаболическими и менее катаболическими, чем хондроциты коленного сустава, есть также интересные доказательства обратного. Никаких различий в синтетических возможностях или реакции на катаболические стимулы не было обнаружено в осадочных культурах хондроцитов из лодыжки и колена одного и того же человека. ⁷⁶ В этом исследовании хондроциты обоих суставов были сходны по экспрессии мРНК коллагена 1 и 2 типа. Осадок ECM содержал эквивалентные концентрации GAG и коллагена типа II, и скорость синтеза GAG и коллагена была аналогичным образом снижена в ответ на лечение IL-1. ⁷⁶ Эти данные свидетельствуют о том, что характерные различия между хондроцитами голеностопного и коленного суставов утрачиваются, когда клетки выделяют из их нативного внеклеточного матрикса и размножают ex vivo, подразумевая, что нативная тканевая среда может быть более важной в определении характерных свойств хондроцитов голеностопного и коленного суставов чем внутренние различия между типами клеток.

В совокупности эти данные позволяют предположить, что между суставами существуют значительные различия, которые, вероятно, влияют на патомеханизмы заболевания и клинический ответ на терапию ОА. Таким образом, моделирование ПТОА для конкретных лодыжек и травм может ускорить прогресс в фундаментальных и клинических исследованиях.

МОДЕЛИ ПОВРЕЖДЕНИЯ ЛОПАТОЧНОГО ХРЯЩА EX VIVO

В дополнение к моделям повреждения хряща, упомянутым выше, несколько групп использовали эксплантированный хрящ голеностопного сустава для изучения ранних механизмов заболевания и ответа на терапевтические вмешательства.Например, в одной модели свежие трупные человеческие талии были подвергнуты однократному ударному повреждению с контролируемым давлением (1 Нс; до 600 Н в течение 2 мс). ⁷⁷ Эксплантаты удаляли из кости и культивировали до 2 недель. Жизнеспособность хондроцитов оценивали с помощью окрашивания живых мертвых клеток, а апоптоз оценивали с помощью туннельного анализа. Выполняли гистопатологию и использовали модифицированную шкалу Манкина для оценки повреждения хряща. Эксплантаты обрабатывали за 1 ч до травмы или через 48 ч после травмы одним из трех цитопротекторных препаратов.Полаксамерный сурфактант Р188, стабилизатор плазматической мембраны, оказался лучше ингибиторов каспазы-3 и каспазы-9 в предотвращении индуцированной ударом гибели хондроцитов и радиального расширения апоптоза от места удара.

Основное преимущество этих типов моделей ex vivo заключается в том, что они позволяют изучать клеточные реакции, вызванные повреждением, in situ (т. е. в хондроцитах в их нативном внеклеточном матриксе) сразу после повреждения хряща и с течением времени. ⁷⁸ Кроме того, модели ex vivo позволяют проводить предварительное тестирование предполагаемой ранней интервенционной терапии. ⁷⁹ Недостаток моделей ex vivo заключается в том, что они не отражают важные аспекты патогенеза заболевания, включая воспалительную реакцию, условия нагрузки на сустав и т. д. доклинические испытания лекарственных препаратов.

НЕТРАВМАТИЧЕСКИЕ МОДЕЛИ Остеоартрита голеностопного сустава на животных

Было опубликовано несколько нетравматических моделей остеоартроза голеностопного сустава на грызунах. Эти модели используют голеностопный сустав для исследования дегенерации хряща, вторичной по отношению к острому воспалению сустава, иммобилизации сустава или спонтанному/возрастному ОА. Несмотря на ограничения в применимости этих моделей к клиническому PTOA голеностопного сустава, они могут служить полезными инструментами для изучения конкретных аспектов патофизиологии OA голеностопного сустава. Кроме того, в некоторых из этих исследований непосредственно сравнивались голеностопные и коленные суставы у одного и того же человека, и поэтому они будут рассмотрены.

Внутрисуставная модель IL-1β острого воспаления голеностопного сустава у крыс

Scott et al. ⁸⁰ описали инъекцию IL-1β в лодыжки крыс в качестве модели острого воспаления суставов.Биохимические изменения жидкости суставного лаважа, изменения экспрессии генов во всех тканях сустава и гистопатологию оценивали в течение 24 часов после инъекции. Они обнаружили, что 100 нг IL-1β вызывают отек суставов и гипералгезию, а также экспрессию генов провоспалительных и катаболических медиаторов, включая IL-6, PTGS2, NOS2, TNFα, NFκB, ADAMTS5 и IL-1β. Биохимический анализ жидкости суставного лаважа выявил накопление ГАГ, белка ИЛ-6 и NO. Гистопатология через 24 часа показала признаки синовита.Хотя гистологических признаков разрушения хряща за этот короткий промежуток времени не было, высвобождение ГАГ в жидкости суставного лаважа, вероятно, указывает на раннюю деградацию внеклеточного матрикса. Сильные стороны этой модели включают индукцию воспроизводимого воспаления суставов и высвобождение ГАГ в течение 4 часов. Эта модель потенциально полезна для первоначальной оценки антагонистов пути IL-1. Полезность этой модели ограничена короткой продолжительностью исследования и нефизиологическим методом инициации заболевания.

Модель атрофии хряща у крыс с кратковременной иммобилизацией голеностопного сустава

Renner et al. ⁸¹ оценивали влияние протокола пассивного растяжения мышц на суставной хрящ нормальных и ранее иммобилизованных лодыжек крыс. Одну лодыжку у каждой мыши иммобилизовали неинвазивно на 4 недели, а гистологию выполняли через 7 недель. Односторонняя иммобилизация голеностопного сустава вызывала увеличение клеточности и клонирование хондроцитов как в иммобилизованной, так и в неиммобилизованной конечности по сравнению с контрольными животными. Точно так же истощение протеогликанов присутствовало в обеих конечностях односторонне иммобилизованных мышей, хуже в иммобилизованной, чем в контралатеральной конечности.Различий в толщине хряща не наблюдалось.

Когда пассивное растяжение мышц было начато в течение 3 недель после ремобилизации, более высокая клеточность наблюдалась в обработанных лодыжках растянутой группы, а клонирование хондроцитов наблюдалось в контралатеральной конечности. Примечательно, что иммобилизованные/растянутые лодыжки имели самые высокие потери PG из всех групп, что ставит под сомнение полезность этого метода или методологии, с помощью которой он использовался в этой модели. Эта модель может быть полезна для исследования методов лечения для предотвращения атрофии хряща после иммобилизации голеностопного сустава, а в сочетании с моделью дестабилизации голеностопного сустава может дать представление об относительной важности иммобилизации суставов в процессах дегенерации и заживления после дестабилизирующих травм голеностопного сустава.

Модель спонтанного остеоартроза голеностопного сустава у морских свинок

Han et al. были первыми, кто сообщил об ОА-подобных поражениях, возникающих спонтанно в лодыжках морских свинок. Они провели гистологическое исследование и оценили ориентацию коллагеновых волокон в парах коленных и голеностопных суставов самцов морских свинок Dunkin-Hartley в возрасте 3 и 6 месяцев. Изменения в голеностопных суставах были равномерно распределены между большеберцовой и таранной суставными поверхностями. В возрасте 3 месяцев синовит присутствовал во всех голеностопных суставах, а легкие очаговые дегенеративные изменения хряща присутствовали в некоторых лодыжках, но гистологические показатели не отличались от контрольных.Через 6 месяцев умеренные очаговые поражения хряща, потеря хондроцитов и потеря окрашивания PG присутствовали на всех лодыжках. В то время как показатели голеностопного сустава были повышены только через 6 месяцев, показатели коленного сустава были значительно повышены через 3 и 6 месяцев. В областях интактного хряща были идентифицированы изменения в ориентации волокон коллагена, которые коррелировали с потерей PG, что указывает на то, что ремоделирование ECM играет роль в раннем заболевании и может предшествовать гистологическим изменениям на этой модели спонтанного ОА.

Модель спонтанного остеоартроза голеностопного сустава на мышах STR/ORT

Мышь STR/ORT является хорошо зарекомендовавшей себя моделью спонтанного остеоартроза коленного сустава, и ее полезность была пересмотрена. ⁸² Преимущественно поражаются мужчины, и характерной особенностью этой модели является ранняя кальцификация околосуставных структур мягких тканей. Эванс и др. описали рентгенологические изменения, а Collins et al. описали гистопатологические изменения в коленях и лодыжках мышей STR/ORT в возрасте от 3 до 10 месяцев. ^83,84 Рентгенологическое течение ОА в коленных и голеностопных суставах было различным; у самцов мышей ОА коленного сустава ухудшалось непосредственно с возрастом, тогда как показатели ОА голеностопного сустава заметно увеличивались через 5–6 месяцев, а затем стабилизировались. Гистология выявила обширное новообразование кости в энтезисах вокруг лодыжки и минерализацию межкостных связок таранной кости, начиная примерно с 3-месячного возраста. Было обнаружено, что развитие ОА коленного и голеностопного суставов у одной мыши является независимым.

Этиология ОА у мышей STR/ORT не совсем ясна, но недавно метаанализ профилей транскрипции выявил повышенную экспрессию генов, связанных с эндохондральной оссификации, повышенную экспрессию MMP-13 и коллагена типа X, а также дифференциальную экспрессию регуляторов минерализации тканей, предполагая врожденный дефект хондроцитов, связанный с эндохондральным ростом. ⁸⁵ Чрезмерная кальцификация мягких тканей, которая предшествует дегенерации хряща в этой модели, предполагает, что патофизиология вряд ли отражает ОА голеностопного сустава человека. ^82,86

BCBC/Y Мышиная модель остеоартроза голеностопного сустава

Yamamoto et al. ⁸⁷ описал мутантную мышь B6C3F ₁ со светлым окрасом шерсти, демонстрирующую прогрессирующий отек лодыжки, начиная примерно с 9 месяцев. К 10–20 месяцам у этих мышей наблюдается ненормальная осанка и походка с прогрессирующим анкилозом предплюсны на рентгенограммах.При гистологическом исследовании ранние поражения хряща включали некроз хондроцитов, фибрилляцию и истончение хряща. Более поздние изменения включали полнослойные эрозии в сочетании с реакцией гиперпластического хряща. ⁸⁸ Выраженное образование остеофитов прогрессировало до мостовидного анкилоза и, наконец, до полного сращения предплюсневых суставов. Несмотря на эти резкие изменения, синовиального воспаления выявлено не было. Существует сильная половая предрасположенность: страдают 87% мужчин и 21% женщин.Механизмы заболевания и лежащая в основе генетическая основа этой атипичной артропатии с сильным поражением голеностопных суставов не выявлены.

Возрастная модель остеоартрита голеностопного сустава у крыс

Хотя спонтанный остеоартроз коленного сустава редко регистрируется у крыс, ^89,90 Mohr и Lehman описывают спонтанный остеоартрит голеностопного сустава у 26-месячных крыс CD/BR Sprague Dawley. ⁹¹ Гистологию голеностопного и подтаранного суставов проводили, а морфологические изменения оценивали полуколичественно по 40-балльной шкале.Поражения варьировали от очагового некроза хондроцитов до потери окрашивания протеогликанов, фибрилляции, частичной и полной потери гиалинового хряща и повреждений на всю толщину с вовлечением слоя кальцифицированного хряща. Синовит встречался редко. Хотя механизмы заболевания не были исследованы, изменения обычно присутствовали на противоположных суставных поверхностях, предполагая, что определенную роль может играть локализованное повышенное контактное давление. У самцов были более тяжелые поражения по сравнению с самками, что могло быть связано с механическими факторами из-за большей массы тела самцов и/или эндокринными факторами.

Эта модель впоследствии использовалась для изучения влияния мелоксикама, нестероидного противовоспалительного препарата, на ОА голеностопного сустава. ⁹² Несмотря на то, что эффект препарата не был обнаружен, это исследование показало, что частота и тяжесть изменений ОА являются самыми высокими в голеностопном суставе по сравнению с тазобедренным и коленным суставами в этой модели. Соображение при применении этой модели заключается в том, что у людей возрастная дегенерация хряща в колене постоянно более тяжелая, чем в лодыжке того же человека. ^26,93 Ограничением любой из этих спонтанных моделей ОА голеностопного сустава является то, что у людей первичный ОА голеностопного сустава встречается редко.

МОДЕЛИРОВАНИЕ ЛОПАТОДА PTOA IN VIVO

Многие доклинические модели PTOA доступны и хорошо изучены. ^94–101 Надлежащее использование существующих моделей и разработка доклинических моделей с улучшенной переводимостью — постоянная тема дискуссий как в области исследований ОД, так и за ее пределами. ^102–104 В большинстве моделей PTOA in vivo используется коленный сустав, но многочисленные анатомические, биомеханические и биохимические различия между голеностопным суставом и коленом предполагают, что модель, специфичная для голеностопного сустава, подходит для лечения ОА голеностопного сустава.Недавно были описаны две хирургически индуцированные модели ОА голеностопного сустава.

Модели дестабилизации ОА голеностопного сустава у мышей

Недавно Change et al. описали модель старения, а также три модели дестабилизации ОА голеностопного сустава у мышей. ¹¹⁸ Сначала хрящи голеностопных и коленных суставов 25-месячных мышей сравнивали с хрящами, полученными от людей, перенесших операцию по замене сустава. Показатели OARSI для большеберцово-таранного хряща были ниже, чем для медиального отдела колена, что указывает на то, что лодыжка мыши более устойчива к возрастной дегенерации хряща, чем колено, как и у людей.Они также обнаружили, что, как и у людей, таранный хрящ мыши примерно в два раза тоньше, а субхондральная кость таранной кости более плотная по сравнению с медиальным плато большеберцовой кости. Это служит важным исходным ориентиром и указывает на то, что эта модель может иметь лучшую применимость для изучения возрастного ОА голеностопного сустава, чем ранее упомянутые. Одним из предостережений при интерпретации этих результатов является то, что нормальные ткани старых мышей сравнивали с хрящами суставов на конечной стадии ОА у людей.

Далее авторы описывают три метода дестабилизации голеностопного сустава у молодых мышей.Медиальная модель включала пересечение сухожилия задней большеберцовой мышцы и дельтовидной связки, а также рассечение медиальной капсулы сустава. Этот метод привел к прогрессирующей дегенерации хряща в голеностопном суставе в течение 8 недель после операции. Повышенный уровень MMP-13 и ADAMTS5 был обнаружен при иммуногистохимии, а апоптоз хондроцитов был выявлен при окрашивании TUNEL. Модель латеральной дестабилизации привела к изменениям подтаранного ОА, тогда как билатеральная модель привела к развитию как голеностопного, так и подтаранного ОА.

Основными преимуществами модели медиальной дестабилизации является то, что она охватывает многие важные особенности заболеваний человека, включая прогрессирование поражения большеберцово-таранового хряща, апоптоз хондроцитов и воспалительные цитокины, а также отсутствие чрезмерного образования остеофитов, присутствующего в других моделях на мышах. Различия в фенотипе заболевания, вызванные тремя хирургическими методами, подчеркивают важность повышенной специфичности типа повреждения, используемого для изучения подтипов PTOA. У человека повреждение латеральных мягких тканей чаще связано с растяжением связок голеностопного сустава и ОА. ^105,106 У мышей полное рассечение основных латеральных стабилизирующих мягких тканей и инвазия в капсулу сустава не приводили к выраженному ОА голеностопного сустава.

Внутрисуставная модель перелома голеностопного сустава у миниатюрной свиньи Юкатана

Goetz et al. недавно разработали модель внутрисуставного перелома/стабилизации дистальных отделов большеберцовой кости свиньи для оценки влияния плохой анатомической реконструкции на развитие PTOA голеностопного сустава. ¹⁰⁷ Переломы дистального отдела большеберцовой кости выполнены открытым суставным доступом и восстановлены с помощью внутренней фиксации костной пластиной.Анализ синовиальной жидкости, рентгенографический мониторинг и анализ силовой пластины выполняли после операции, и животных умерщвляли через 12 недель. Остеохондральную гистологию выполняли и оценивали с помощью автоматизированной системы подсчета очков Манкина. К 12 неделям после операции все переломы зажили, а нагрузка на конечность вернулась к норме. Концентрации воспалительных цитокинов в синовиальной жидкости, включая TNFα, IL1β, IL6 и IL8, временно повышались в течение 2 недель после перелома. Оценки гистологии были хуже в суставах с суставным несоответствием по сравнению с теми, которые были анатомически реконструированы.

Это хорошо проверенная модель для исследования PTOA, вызванного внутрисуставным переломом, и эффектов хронически измененной механики голеностопного сустава из-за неконгруэнтности суставных поверхностей. Сильные стороны этой модели включают в себя последовательную геометрию перелома с отчетом о энергии, поглощенной во время перелома, и клинически значимые показатели результатов, включая интра- и послеоперационную визуализацию и анализ, анализ походки для количественной оценки боли / дисфункции суставов, биомаркеры синовиальной жидкости и костно-хрящевую гистологию. , хотя синовиальная оболочка не оценивалась.Техники внутренней фиксации аналогичны тем, которые используются у клинических пациентов. В этом отчете 27% (6/22) животных были потеряны после операции из-за ортопедических осложнений. Потребуется более длительное наблюдение, если эта модель будет использоваться для тестирования биологических методов лечения с целью снижения частоты ПТОА голеностопного сустава, связанного с переломом.

СООБРАЖЕНИЯ ПО РАЗРАБОТКЕ НОВЫХ ДОКЛИНИЧЕСКИХ МОДЕЛЕЙ ВЗОМТ

Метод индукции ОА

При моделировании ВТОА метод индукции идеально имитирует метод естественного заболевания.Большинство моделей PTOA используют коленный (коленный) сустав и полагаются на хирургическую дестабилизацию поддерживающих мягких тканей, таких как мениск или передняя крестообразная связка. ^94–99 Модели PTOA, включающие нестабильность сустава или образование костно-хрящевого фрагмента, являются ценными инструментами, однако эти модели не отражают вклад острой травмы суставного хряща во время травмы. Хотя конкретные параметры повреждения, необходимые для инициации клинической ПТОА, остаются неясными, эти механические пороги изучались во многих модельных системах, и экспериментальные данные подтверждают важность величины и скорости нагрузки как предикторов дегенерации хряща. ^{13,22,31,108–111}

Для более точного изучения механической перегрузки суставной поверхности модели однократной нагрузки становятся все более распространенными в исследованиях ПТОА, и было подтверждено, что они инициируют ранние ОА-подобные поражения коленного сустава, но не применялись к лодыжке. ^112–114 Этот редукционистский подход позволяет исследователям по-новому взглянуть на специфический вклад хряща в ПТОА ex vivo, изучить механические пороги для острого клеточного и субклеточного ответа на повреждение хряща и протестировать таргетные препараты для предотвращения ПТОА на животных моделях.Например, в недавнем исследовании изучалась механика микромасштаба и соответствующая гибель хондроцитов в суставном хряще после травмы от быстрого удара. ¹¹⁵ Этот новый метод показал, что гибель хондроцитов сильно коррелирует с порогом микромасштабной деформации 8%. При удалении поверхностного слоя хряща гибель клеток проникала глубже в хрящ, что указывает на защитную роль поверхностного слоя. Кроме того, в течение 2 часов после удара развилась гибель хондроцитов, что указывает на узкое окно для раннего терапевтического вмешательства после травмы. ¹¹⁵ Таким образом, чрезмерно агрессивная модель с быстрым прогрессированием до конечной стадии ОА может не обеспечивать достаточный динамический диапазон заболевания для оценки терапевтических эффектов в доклинической модели голеностопного сустава, а единственная модель быстрого воздействия наиболее соответствует вероятному этиопатогенезу голеностопного сустава PTOA.

Species Choice

Преимущество моделей грызунов в том, что они недорогие, генетически схожие в пределах конкретной породы и поддаются генетической манипуляции. Поэтому модели грызунов широко использовались в качестве инструментов скрининга для разработки лекарств и для исследования специфических молекулярных путей, участвующих в патогенезе ОА. ^{94,95,98,101,116,117} Наиболее существенными недостатками моделей мелких животных являются различия в структуре хряща и несопоставимая нагрузка по сравнению с человеческим суставом. Оптимальная доклиническая модель должна быть соответствующим образом масштабирована, чтобы имитировать размер сустава (), нагрузку, возраст и зрелость скелета клинических пациентов-людей. Поражение хряща должно быть расположено в аналогичном месте на лодыжке и иметь тот же размер, тип и глубину, что и клинически наблюдаемые поражения, которые трудно или невозможно контролировать у грызунов.Недавно была описана мышиная модель ОА голеностопного сустава, основанная на хирургической дестабилизации. ¹¹⁸ Модели кроликов немного крупнее и использовались в исследованиях однократного удара коленного ПТОА без мешающих переменных нестабильности. ^{112 119}

Сравнительная анатомия таранной кости. Сравнение размеров левой талии видов, обычно используемых в качестве моделей животных в исследованиях остеоартрита; (A) лошадь, (B) свинья, (C) овца, (D) собака, (E) крыса, (F) мышь по сравнению с (G) человеком.

Обычные виды крупных животных, используемые в исследованиях ОА, включают собак, овец, коз, свиней и лошадей. ^{98–101,103,114,120–123} Преимущество, общее для этих более крупных видов, заключается в увеличении размера сустава, что позволяет измерять исходы ОА, такие как сбор синовиальной жидкости, клинические методы визуализации хряща, включая МРТ, количественный анализ походки, артроскопическое исследование сустава, топографическую оценку в пределах одного сустава. и достаточно ткани для гистологического, биохимического, биомеханического и молекулярного анализов. Большой размер сустава является особенно важным признаком, если необходимо использовать точное анатомическое расположение травм суставной поверхности.

Колено собаки широко использовалось в доклинических моделях ОА коленного сустава, поэтому для этого сустава были установлены валидированные критерии исходов. ^98,122 Чаще всего ОА вызывается хирургической дестабилизацией, однако недавно были описаны модели одиночного удара. ¹¹⁴ Собаки относятся к спортивным животным и склонны к природному ОА, однако их использование в качестве популярных домашних животных в биомедицинских исследованиях вызывает повышенное внимание общественности. Овцы и козы использовались в нескольких моделях дестабилизации остеоартроза коленного сустава, а также в модели удара мыщелка бедренной кости. ¹²⁴ Суставы овец и коз ближе по размеру к лодыжке человека, чем у собак (), однако естественный ОА встречается редко или вообще отсутствует, и эти виды могут быть менее восприимчивы к ОА после хирургической индукции, так как пересечение ПКС приводит к к нестабильности сустава, но не значительному ОА в козьем колене. ^121,125 При рассмотрении разработки доклинических моделей мелкие жвачные (овцы и козы) имеют особый недостаток, заключающийся в том, что они ферментируют переднюю кишку, и поэтому биодоступность перорально вводимых терапевтических средств значительно отличается от видов с однокамерным желудком (т. д., люди, лошади, собаки, свиньи).

Лошадь является признанным модельным организмом для исследований PTOA и имеет ряд преимуществ по сравнению с другими видами. Лошадь является самой крупной доступной моделью, а лошадиный хрящ наиболее точно соответствует человеческому хрящу по толщине и биомеханической нагрузке. ^126,127 Подобно человеческому, хрящ голеностопного сустава лошади имеет более высокое содержание ГАГ и более жесткий, чем хрящ колена. ¹²⁸ Лошади естественно предрасположены к ОА. ¹²⁹ Подобно лодыжке человека, голеностопный сустав лошади обладает высокой степенью внутренней стабильности кости и редко страдает ОА при отсутствии травмы. ^130,131 Как и у людей, TC PTOA у лошадей возникает вторично по отношению к повреждению связок, тупой травме, OCL и внутрисуставным переломам. ^130–132 Размеры голеностопного сустава лошадей хорошо подходят для артроскопического исследования и манипуляций, и он является одним из наиболее распространенных артроскопически доступных суставов в хирургической практике лошадей. В дополнение к потенциалу проведения серийных артроскопических исследований, МРТ является хорошо проверенным диагностическим методом для оценки TC сустава лошади, поэтому лошадь может быть рассмотрена для исследований, где необходимы продольные оценки хряща. ^133–135

Критерии исхода

Гистопатология остается золотым стандартом для оценки прогрессирования ОА. Многие системы использовались для оценки изменений ОА, и они были тщательно рассмотрены. ¹³⁶ В исследованиях на животных обычно используются следующие системы оценки: шкала Манкина, ¹³⁷ система оценки OARSI ¹³⁸ и шкала ICRS для восстановления хряща. ¹³⁹ Недавно были разработаны видоспецифичные системы консенсусной оценки для наиболее важных видов, используемых в исследованиях ОА, включая собак, морских свинок, лошадей, мышей, кроликов, крыс и овец/коз. ¹⁰⁰ Для сокращения числа умерщвлений животных в каждый момент времени предпочтительны продольные оценки результатов, включая визуализацию, биохимические и генетические биомаркеры, а также оценку боли, функции суставов и походки. Соответствующие биомаркеры, специфичные для голеностопного сустава, необходимо будет определить и подтвердить, чтобы разработать трансляционные модели PTOA, которые более точно представляют клинические подгруппы заболеваний. ¹⁴⁰

МРТ позволяет объективно измерять повреждения мягких тканей и здоровье хрящей у людей и крупных животных в ветеринарии, и ее использование и полезность в доклинических моделях на животных будет продолжать расти. Костные кровоподтеки выявляют на МРТ у 16–40% больных после растяжения связок голеностопного сустава и до 50% больных с повреждениями связок. ^141,142 Таким образом, оценка субхондральной кости должна быть включена в характеристику моделей повреждения голеностопного сустава. Высококонгруэнтные суставы с относительно тонким суставным хрящом более сложно оценить с помощью МРТ, однако неуклонный прогресс в технологии визуализации позволил оценить тонкие повреждения хряща в голеностопном суставе. ^143,144 Современные методы композиционной МРТ, включая dGEMRIC и T1-rho, и картирование T2, становятся все более полезными для оценки дегенерации хряща и позволяют исследовать биохимический или ультраструктурный состав суставного хряща, имеющий отношение к исследованиям ОА. ^144,145 Объединение клинических и исследовательских данных, касающихся голеностопного сустава, может позволить идентифицировать доклиническое заболевание. Как обсуждалось, данные у пациентов с травмами голеностопного сустава свидетельствуют о том, что в дополнение к расширенной визуализации артроскопическое исследование особенно важно для выявления ранней ПТОА голеностопного сустава.Таким образом, идеальная модель позволяла бы проводить серийные артроскопические исследования голеностопного сустава.

Основной проблемой при разработке подходящих доклинических моделей ОА на животных является возможность количественной оценки боли как клинической конечной точки. Хроническая боль является отличительной чертой ОА, а способность оценивать боль и дисфункцию суставов является неотъемлемой частью актуальности и полезности моделей в трансляционных исследованиях. Это особенно актуально для менее тяжелых моделей ОА, когда целью является изучение и разработка методов лечения раннего ОА у людей. ¹⁰³ Многочисленные измерения боли и дисфункции суставов, которые были разработаны для нескольких видов животных, и неясно, какие из них окажутся наиболее полезными в моделях PTOA голеностопного сустава. Например, нарушения походки являются общепризнанными индикаторами боли. У лошадей и собак количественный анализ походки использовался более двух десятилетий для оценки естественной и экспериментальной хромоты. В исследованиях использовались силовая пластина, прижимная пластина, акселерометры и кинематический анализ изображений, и эти показатели результатов хорошо подтверждены. ^146–153 В моделях на мелких животных реже сообщалось о боли и дисфункции суставов, хотя совсем недавно эти системы были разработаны и проверены на грызунах. ^150,154,155 Количественный анализ походки возможен у свиней, овец и коз, однако их темперамент менее поддается оценке боли с использованием стандартных методов, таких как анализ силовой пластины. Новые механизмы боли выявляются у пациентов с ОА, и по мере разработки новых моделей ПТОА, специфичных для суставов и травм, необходимо будет определить соответствующие показатели исхода. ^{103,154,156,157}

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ОА является наиболее распространенной причиной хронической нетрудоспособности в Соединенных Штатах, и по мере старения населения он будет становиться все более обременительным для общества. Голеностопный сустав является наиболее часто повреждаемым суставом, и ПТОА голеностопного сустава непропорционально поражает молодых людей, спортсменов и военнослужащих. Лабораторные исследования и исследования на животных моделях будут продолжать выявлять патомеханизмы ПТОА голеностопного сустава. Остающиеся неудовлетворенными потребности, связанные с ОА голеностопного сустава, включают раннее вмешательство (так называемая «уход за местом травмы») для предотвращения прогрессирования раннего ПТОА, а также методы лечения установленного/позднего ОА.Чтобы восполнить эти пробелы в знаниях, соответствующая доклиническая модель PTOA, специфичная для голеностопного сустава, позволит исследовать ранние инициирующие события после повреждения голеностопного хряща, а также проводить лонгитюдное тестирование таргетной терапии у клинически значимых видов.

Благодарности

Спонсор гранта: NIH; Номера грантов: 5T32OD011000-20, NIH 1K08AR068470.

Авторы признательны Джиму Постье за ​​техническое рисование. Мы благодарим Дэвида С. Джонса за фотографии, Юити Ясуи за материально-техническую поддержку и Маргарет Гудейл за техническую поддержку.MD поддерживается NIH 5T32OD011000-20 и NIH 1K08AR068470.

Сноски

ВКЛАД АВТОРОВ

Ссылки

Ankle Fusion | Медицина Джона Хопкинса

Что такое сращивание голеностопного сустава?

Спондилодез голеностопного сустава — это операция по сращению костей голеностопного сустава в одно целое.Он также известен как артродез голеностопного сустава. Операция обычно проводится для лечения артрита голеностопного сустава.

Голеностопный сустав также называют большеберцово-таранным суставом. Это место, где большеберцовая кость (большеберцовая кость) лежит поверх кости стопы, называемой таранной костью. Голеностопный сустав также включает подтаранный сустав. Здесь встречаются 2 кости стопы, называемые таранной и пяточной костями.

Артрит может поражать эти 2 сустава стопы. Со временем гладкий хрящ на поверхности костей изнашивается. Это приводит к боли, воспалению и отеку сустава.

Сращивание голеностопного сустава — это операция по сращению 2 или более костей в голеностопном суставе. Это помогает остановить боль и отек. Ваш хирург сделает надрез на лодыжке, чтобы воздействовать на сустав. Затем он или она сожмет кости вместе и прикрепит их пластинами, гвоздями, шурупами или другим оборудованием. Ваш лечащий врач может также использовать костный трансплантат, чтобы помочь костям срастись.

В некоторых случаях спондилодез голеностопного сустава может быть выполнен с помощью малоинвазивной хирургии. Это использует меньший разрез и крошечную камеру, чтобы помочь сделать операцию.

Зачем мне может понадобиться сращивание голеностопного сустава?

Вам может потребоваться спондилодез голеностопного сустава, если у вас тяжелый артрит голеностопного сустава. Это может вызвать такие симптомы, как сильная боль, воспаление и скованность. Это может привести к затруднениям при ходьбе. Три основных типа артрита голеностопного сустава:

• Остеоартрит, вызванный износом с течением времени
• Ревматоидный артрит, вызванный аутоиммунным заболеванием, поражающим суставы
• Артрит из-за предыдущей травмы сустава

Если у вас артрит легкой или средней степени тяжести, ваш лечащий врач, скорее всего, сначала порекомендует другие методы лечения.Они могут включать обезболивающие препараты и инъекции кортикостероидов. Вам могут выдать специальную обувь или вкладыши для обуви. Или ваш лечащий врач может посоветовать физиотерапию. Если у вас все еще есть серьезные симптомы, которые мешают вашей повседневной деятельности, ваш лечащий врач может посоветовать операцию спондилодеза голеностопного сустава. Поговорите со своим поставщиком медицинских услуг о вашем выборе.

Каковы риски сращения голеностопного сустава?

Каждая операция сопряжена с риском. Риски сращения голеностопного сустава включают:

• Инфекция
• Повреждение близлежащих нервов
• Кровотечение
• Сгусток крови
• Кости не соединяются должным образом
• Смещение костей
• Новый артрит близлежащих суставов (очень часто)

Нормальным побочным эффектом спондилодеза голеностопного сустава является уменьшение диапазона движений в суставе.Это не является серьезной проблемой для большинства людей.

Риск осложнений зависит от вашего возраста и общего состояния здоровья. Например, если вы курите или у вас низкая плотность костей, у вас может быть более высокий риск определенных осложнений. Люди с плохо контролируемым диабетом также могут иметь более высокий риск возникновения проблем. Поговорите со своим лечащим врачом, чтобы узнать, какие риски больше всего относятся к вам.

Как подготовиться к спондилодезу голеностопного сустава?

Поговорите со своим лечащим врачом о том, как подготовиться к операции.Расскажите своему поставщику медицинских услуг обо всех лекарствах, которые вы принимаете. Это включает в себя безрецептурные лекарства, такие как аспирин. Возможно, вам придется прекратить прием некоторых лекарств заранее, например, препаратов для разжижения крови. Если вы курите, вам необходимо бросить курить перед операцией. Курение может задержать заживление. Поговорите со своим лечащим врачом, если вам нужна помощь, чтобы бросить курить.

Перед операцией вам могут потребоваться визуализирующие обследования. Они могут включать компьютерную томографию, УЗИ, рентген или магнитно-резонансную томографию (МРТ).

Не ешьте и не пейте после полуночи накануне операции. Расскажите своему лечащему врачу о любых недавних изменениях в состоянии вашего здоровья, таких как лихорадка.

Возможно, вам придется запланировать некоторые изменения дома, чтобы помочь вам выздороветь. Это связано с тем, что какое-то время вы не сможете нормально ходить на ноге. Планируйте, чтобы кто-то отвез вас домой из больницы.

Что происходит во время спондилодеза?

Ваш поставщик медицинских услуг может помочь объяснить детали вашей конкретной операции.Хирург-ортопед выполнит спондилодез голеностопного сустава с помощью команды специализированных медицинских работников. Вся операция может занять несколько часов. В общем можно ожидать следующее:

• У вас может быть спинномозговая анестезия. Это делается для того, чтобы вы ничего не чувствовали ниже талии. Вам также, вероятно, дадут успокоительное, чтобы расслабить вас. Или вам могут сделать общий наркоз. Это предотвратит боль и заставит вас спать во время операции.
• Медицинский работник будет следить за вашими жизненно важными показателями, такими как частота сердечных сокращений и артериальное давление, во время операции.
• Хирург сделает разрез кожи и мышц на лодыжке и, вероятно, еще один на стопе. Если у вас малоинвазивная хирургия, хирург сделает меньший разрез. Затем он или она будет использовать крошечную камеру со светом, чтобы помочь в проведении операции.
• Ваш хирург удалит весь оставшийся хрящ из пораженного сустава. Он или она соединит кости вместе в правильном положении, используя оборудование по мере необходимости.
• Ваш хирург выполнит любой другой необходимый ремонт.
• Команда закроет слои кожи и мышц вокруг лодыжки и стопы с помощью швов или скоб.

Что происходит после спондилодеза голеностопного сустава?

Поговорите со своим лечащим врачом о том, что вы можете ожидать после операции. Когда вы проснетесь, ваша нога, скорее всего, будет приподнята и закреплена скобой, чтобы она не двигалась. Вы можете вернуться к обычному питанию, как только сможете. Вам может потребоваться повторный рентген, чтобы увидеть, как прошла операция. Скорее всего, вам придется остаться в больнице на несколько дней.

Вы можете испытывать сильную боль сразу после операции. Обезболивающие лекарства могут помочь облегчить вашу боль. Боль должна начать уходить через несколько дней. Может быть полезно отдохнуть и поднять ногу как можно выше сразу после операции.

После операции вам, вероятно, придется носить шину в течение нескольких недель. Вам также может понадобиться использовать костыли в течение нескольких недель. Ваш поставщик медицинских услуг даст вам инструкции о том, как вы можете двигать ногой во время выздоровления.В течение нескольких месяцев вы не сможете полностью погрузиться в него.

Сначала вы не сможете увидеть свой разрез. Но немедленно сообщите своему лечащему врачу, если боль в месте разреза усилится, или если у вас жар или озноб.

Обязательно посещайте все последующие встречи. Это делается для того, чтобы ваш лечащий врач мог отслеживать ваш прогресс. Вам могут заменить шину гипсовой повязкой или ботинком через пару недель после операции. Эта повязка может сняться через несколько недель после операции.Вам может понадобиться физиотерапия в течение нескольких месяцев. Это поможет вам сохранить силу в лодыжке и ноге. Может пройти несколько месяцев, прежде чем вы сможете вернуться к своим обычным делам.

Обязательно выполняйте все инструкции вашего поставщика медицинских услуг в отношении лекарств, ухода за ранами и упражнений. Это поможет убедиться, что операция проходит успешно.

Следующие шаги

Прежде чем согласиться на тест или процедуру, убедитесь, что вы знаете:

• Название теста или процедуры
• Причина, по которой вы проходите тест или процедуру
• Каких результатов ожидать и что они означают
• Риски и преимущества теста или процедуры
• Возможные побочные эффекты или осложнения
• Когда и где вы должны пройти тест или процедуру
• Кто будет проводить тест или процедуру и какова квалификация этого человека
• Что произойдет, если вы не пройдете тест или процедуру
• Любые альтернативные тесты или процедуры, о которых стоит подумать
• Когда и как вы получите результаты
• Кому звонить после теста или процедуры, если у вас есть вопросы или проблемы
• Сколько вам придется заплатить за тест или процедуру

Костные изменения связаны с болью в суставах при остеоартрите голеностопного сустава

Результаты этого исследования показали, что: 1) изменения костного сигнала МРТ наблюдались независимо от степени ОА, 2) такие изменения наблюдались не только вдоль голеностопного сустава, но и вокруг него. голеностопного сустава, 3) в запущенных случаях ОА часто наблюдались поражения костей вдоль голеностопного сустава, 4) напротив, в ранних случаях ОА обычно обнаруживались внутрикостные поражения костей вокруг голеностопного сустава и 5) боль в суставах уменьшалась в большинстве случаев при консервативном лечении.

Обычно считается, что ОА представляет собой первичную дегенерацию хряща, вызванную механическим стрессом ¹ . Однако, насколько нам известно, подробные отчеты о патофизиологии первичного ОА голеностопного сустава отсутствуют. Костер и др. недавно описал, что идиопатический ОА может быть обнаружен во многих суставах, включая голеностопный ¹³ . Идиопатический ОА может быть гетерогенным заболеванием, вызываемым различными патофизиологическими механизмами в различных суставах ¹⁴ .Истинные причины ОА остаются в значительной степени неизвестными.

Хотя ОА голеностопного сустава обычно возникает в результате травмы, примерно в 30% случаев он является идиопатическим ^5,6 . В этом исследовании был только 1 пациент с очевидным повреждением. Во многих случаях изменения костного сигнала МРТ вокруг голеностопного сустава совпадали с болью в суставах, которая уменьшилась почти во всех лодыжках, кроме пациентов с прогрессирующим ОА. Это указывает на то, что нетравматический остеоартроз голеностопного сустава без боли в суставах может быть не такой редкостью, как предполагалось ранее.

Ранее мы сообщали, что основной причиной болей в тазобедренном суставе при ОА могут быть костные изменения головки бедренной кости, поскольку в большинстве случаев поражение кости сопровождается болью в суставах. Кроме того, изменения костей, обнаруженные с помощью МРТ, исчезли вместе с уменьшением боли в суставах ¹⁵ . Мы также описали, что боль в суставах при ОА может быть связана с костной этиологией в различных областях тела ^16,17,18,19 . Как и в предыдущих исследованиях ОА, мы посчитали, что основной причиной боли в голеностопном суставе в этой серии могут быть изменения костей, поскольку изменения костного сигнала МРТ наблюдались в болезненных областях голеностопного сустава, которые улучшались, несмотря на рентгенографический ОА.

Что касается изменений сигнала, обнаруженных с помощью МРТ, Taljanovic et al. сообщили, что степень отека костного мозга при ОА тазобедренного сустава была связана со степенью боли в суставах, рентгенологическими данными и микропереломами ²⁰ . Гермази и др. недавно проанализировали, что изменения сигнала МРТ в суставах часто свидетельствуют о микропереломах ²¹ , которые могут быть одной из причин ОА ²¹ .

Принято считать, что источником боли в голеностопном суставе является голеностопный сустав.Однако после перелома пяточной кости несовместимость таранно-пяточного сустава в случаях сочетанного вывиха может вызывать боль и в голеностопном суставе. Здесь во многих случаях МРТ показала изменения кости не только вдоль голеностопного сустава, но и в кости вокруг лодыжки. Поэтому мы предположили, что области, окружающие голеностопный сустав, также могут быть причиной боли в суставах, особенно в случаях без явного рентгенологического ОА.

Наше исследование выявило внутрикостные изменения сигнала МРТ в различных частях голеностопного сустава в дополнение к улучшению почти всех случаев боли в суставах, независимо от рентгенологической классификации KL.Ранее мы сообщали, что остеоартроз передней части стопы показал аналогичные изменения кости при ОА и МРТ в соответствии с болью в суставах, которая также исчезла ¹⁹ . Хотя костные изменения в голеностопном суставе и вокруг него происходят из-за нагрузки, в большинстве случаев они заживают естественным путем. Мы предполагаем, что в динамическом голеностопном суставе ОА проявляется рентгенологически после изменения повреждения кости или сустава.

В настоящем исследовании у пациентов без явного ОА голеностопного сустава, как правило, обнаруживались внутрикостные МРТ изменения кости также вокруг стопы, такие как таранная кость.В большеберцовой кости таких изменений не было, за исключением поражений суставной линии при далеко зашедшем ОА. Хотя были случаи КЛ I или II степени с изменениями кости по линии сустава, изменения костного сигнала локализовались в таранной кости. Более того, у пациентов с прогрессирующим остеоартрозом голеностопного сустава на МРТ были обнаружены изменения костного сигнала вдоль поверхности суставных линий как таранной, так и большеберцовой костей. Эти результаты показали, что костные изменения в большеберцовой кости появились после рентгенологического прогрессирования ОА. Несколько отчетов недавно продемонстрировали связь между болью в голеностопном суставе, ОА голеностопного сустава и таранной кости, при этом одна группа описала, что изменения костного сигнала, особенно в таранной кости, обнаруженные с помощью МРТ, могут наблюдаться у профессиональных артистов балета с ОА голеностопного сустава и сопутствующей болью в голеностопном суставе. ²² .Поэтому мы предполагаем, что прогрессирующий ОА голеностопного сустава может развиваться после поражения большеберцовой кости и костных изменений в большеберцовой кости. В частности, таранная кость может быть основной причиной боли в голеностопном суставе и ОА.

Во многих случаях в этом исследовании продемонстрированы изменения костного сигнала на МРТ вокруг голеностопного сустава в соответствии с болью в суставах, которая улучшилась у всех, кроме 2 пациентов, у которых рентгенологически прогрессировал ОА. В нашем предыдущем исследовании остеоартроза тазобедренного сустава мы сообщили, что: 1) были изменения костного сигнала МРТ в случаях с болью в суставах, которые разрешились у большинства пациентов, 2) несмотря на распространенный рентгенологический ОА, изменения костного сигнала МРТ исчезли в соответствии с с уменьшением боли в суставах и 3) пациенты с постоянной болью в суставах показали стойкие изменения костного сигнала на МРТ ¹⁵ .В совокупности мы постулируем, что изменения костей являются причиной боли в суставах, связанной с ОА. Возможно, что рентгенологический ОА прогрессирует одновременно с изменениями костей, например, из-за посттравматических состояний, и что изменения костей в голеностопном суставе могут быть одной из этиологий ОА голеностопного сустава.

Мы полагаем, что если основной этиологией ОА являются изменения костей, целью лечения ОА является не только уменьшение боли в суставах, но и недопущение прогрессирования разрушения кости или сустава.Что касается лечения этих пациентов, консервативная терапия, такая как внешняя фиксация и отсутствие нагрузки, которая, следовательно, предполагает восстановление повреждения кости, будет иметь важное значение в ближайшем будущем.