Антикоагулянт гепарин: Антикоагулянт прямого действия — гепарин низкомолекулярный список препаратов клинико-фармакологической группы в справочнике лекарственных средств Видаль

Антикоагулянт прямого действия — гепарин низкомолекулярный список препаратов клинико-фармакологической группы в справочнике лекарственных средств Видаль

	Анфибра		Р-р д/инъекц. 10000 анти-Ха МЕ/1 мл: амп. 2, 5 или 10 шт., шприцы 2 или 10 шт. рег. №: ЛП-001904 от 14.11.12
	Анфибра		Р-р д/инъекц. 2000 анти-Ха МЕ/0.2 мл: амп. 2, 5 или 10 шт., шприцы 2 или 10 шт. рег. №: ЛП-001904 от 14.11.12
	Анфибра		Р-р д/инъекц. 4000 анти-Ха МЕ/0.4 мл: амп. 2, 5 или 10 шт., шприцы 2 или 10 шт. рег. №: ЛП-001904 от 14.11.12
	Анфибра		Р-р д/инъекц. 6000 анти-Ха МЕ/0.6 мл: амп. 2, 5 или 10 шт., шприцы 2 или 10 шт. рег. №: ЛП-001904 от 14.11.12
	Анфибра		Р-р д/инъекц. 8000 анти-Ха МЕ/0.8 мл: амп. 2, 5 или 10 шт., шприцы 2 или 10 шт. рег. №: ЛП-001904 от 14.11.12
	Гемапаксан		Р-р д/инъекц. 2000 анти-Ха МЕ/0.2 мл: шприцы 6 шт. рег. №: ЛСР-010223/08 от 19.12.08
	Гемапаксан		Р-р д/инъекц. 4000 анти-Ха МЕ/0.4 мл: шприцы 6 шт. рег. №: ЛСР-010223/08 от 19.12.08
	Гемапаксан		Р-р д/инъекц. 6000 анти-Ха МЕ/0.6 мл: шприцы 6 шт. рег. №: ЛСР-010223/08 от 19.12.08
	Дальтеп		Р-р д/п/к введения 2500 анти-Ха МЕ/0.2 мл: шприцы 10 шт. рег. №: ЛП-005855 от 16.10.19 Р-р д/п/к введения 5000 анти-Ха МЕ/0.2 мл: шприцы 10 шт. рег. №: ЛП-005855 от 16. 10.19
	Квадрапарин®-СОЛОфарм		Р-р д/инъекц. 2000 анти-Ха МЕ/0.2 мл: шприцы 2, 4, 6, 10 или 20 шт. или амп. 5, 10, 15 или 20 шт. рег. №: ЛП-005947 от 02.12.19 Дата перерегистрации: 21. 10.20 Р-р д/инъекц. 3000 анти-Ха МЕ/0.3 мл: шприцы 2, 4, 6, 10 или 20 шт. или амп. 5, 10, 15 или 20 шт. рег. №: ЛП-005947 от 02.12.19 Дата перерегистрации: 21.10.20 Р-р д/инъекц. 4000 анти-Ха МЕ/0.4 мл: шприцы 2, 4, 6, 10 или 20 шт. или амп. 5, 10, 15 или 20 шт. рег. №: ЛП-005947 от 02.12.19 Дата перерегистрации: 21.10.20 Р-р д/инъекц. 5000 анти-Ха МЕ/0.5 мл: шприцы 2, 4, 6, 10 или 20 шт. или амп. 5, 10, 15 или 20 шт. рег. №: ЛП-005947 от 02.12.19 Дата перерегистрации: 21.10.20 Р-р д/инъекц. 6000 анти-Ха МЕ/0.6 мл: шприцы 2, 4, 6, 10 или 20 шт. или амп. 5, 10, 15 или 20 шт. рег. №: ЛП-005947 от 02.12.19 Дата перерегистрации: 21.10.20 Р-р д/инъекц. 7000 анти-Ха МЕ/0.7 мл: шприцы 2, 4, 6, 10 или 20 шт. или амп. 5, 10, 15 или 20 шт. рег. №: ЛП-005947 от 02.12.19 Дата перерегистрации: 21.10.20 Р-р д/инъекц. 8000 анти-Ха МЕ/0.8 мл: шприцы 2, 4, 6, 10 или 20 шт. или амп. 5, 10, 15 или 20 шт. рег. №: ЛП-005947 от 02.12.19 Дата перерегистрации: 21.10.20 Р-р д/инъекц. 10000 анти-Ха МЕ/1 мл: шприцы 2, 4, 6, 10 или 20 шт. или амп. 5, 10, 15 или 20 шт. рег. №: ЛП-005947 от 02.12.19 Дата перерегистрации: 21.10.20
	Клексан®		Р-р д/инъекц. 2000 анти-Ха МЕ/0.2 мл: шприцы 2 или 10 шт. с защитной системой иглы или без нее рег. №: П N014462/01 от 18.09.08 Дата перерегистрации: 20.06.19 Р-р д/инъекц. 4000 анти-Ха МЕ/0.4 мл: шприцы 2 или 10 шт. с защитной системой иглы или без нее рег. №: П N014462/01 от 18.09.08 Дата перерегистрации: 20.06.19 Р-р д/инъекц. 6000 анти-Ха МЕ/0.6 мл: шприцы 2 или 10 шт. с защитной системой иглы или без нее рег. №: П N014462/01 от 18.09.08 Дата перерегистрации: 20.06.19 Р-р д/инъекц. 8000 анти-Ха МЕ/0.8 мл: шприцы 2 или 10 шт. с защитной системой иглы или без нее рег. №: П N014462/01 от 18.09.08 Дата перерегистрации: 20.06.19
	Кленикс		Р-р д/инъекц. 2 тыс. анти-Ха МЕ/0.2 мл: 0.2 мл шприцы 2 или 10 шт. рег. №: ЛП-005961 от 02.12.19 Р-р д/инъекц. 4 тыс. анти-Ха МЕ/0.4 мл: 0.4 мл шприцы 2 или 10 шт. рег. №: ЛП-005961 от 02.12.19 Р-р д/инъекц. 6 тыс. анти-Ха МЕ/0.6 мл: 0.6 мл шприцы 2 или 10 шт. рег. №: ЛП-005961 от 02.12.19 Р-р д/инъекц. 8 тыс. анти-Ха МЕ/0.8 мл: 0.8 мл шприцы 2 или 10 шт. рег. №: ЛП-005961 от 02.12.19
	Фленокс® НЕО		Р-р д/инъекц. 10 000 анти-Xa МЕ/1 мл: шприцы 2 шт. рег. №: ЛП-004365 от 06.07.17 Р-р д/инъекц. 2000 анти-Xa МЕ/0.2 мл: шприцы 2 или 10 шт. рег. №: ЛП-004365 от 06.07.17 Р-р д/инъекц. 4000 анти-Xa МЕ/0.4 мл: шприцы 2 или 10 шт. рег. №: ЛП-004365 от 06.07.17 Р-р д/инъекц. 6000 анти-Xa МЕ/0.6 мл: шприцы 2 или 10 шт. рег. №: ЛП-004365 от 06.07.17 Р-р д/инъекц. 8000 анти-Xa МЕ/0.8 мл: шприцы 2 шт. рег. №: ЛП-004365 от 06.07.17
	Фрагмин®		Р-р д/в/в и п/к введения 10 000 МЕ (анти-Ха)/0. 4 мл: шприц 5 шт. рег. №: П N014647/02 от 16.01.09 Дата перерегистрации: 30.05.19
	Фрагмин®		Р-р д/в/в и п/к введения 10 000 МЕ (анти-Ха)/1 мл: амп. 10 шт. рег. №: П N012506/01 от 15.07.11
	Фрагмин®		Р-р д/в/в и п/к введения 12 500 МЕ (анти-Ха)/0. 5 мл: шприц 5 шт. рег. №: П N014647/02 от 16.01.09 Дата перерегистрации: 30.05.19
	Фрагмин®		Р-р д/в/в и п/к введения 15 000 МЕ (анти-Ха)/0.6 мл: шприц 5 шт. рег. №: П N014647/02 от 16.01.09 Дата перерегистрации: 30.05.19
	Фрагмин®		Р-р д/в/в и п/к введения 18 000 МЕ (анти-Ха)/0. 72 мл: шприц 5 шт. рег. №: П N014647/02 от 16.01.09 Дата перерегистрации: 30.05.19
	Фрагмин®		Р-р д/в/в и п/к введения 2500 МЕ (анти-Ха)/0.2 мл: шприц 10 шт. рег. №: П N014647/01 от 14.01.09 Дата перерегистрации: 22.07.19
	Фрагмин®		Р-р д/в/в и п/к введения 5000 МЕ (анти-Ха)/0. 2 мл: шприц 10 шт. рег. №: П N014647/01 от 14.01.09 Дата перерегистрации: 22.07.19
	Фрагмин®		Р-р д/в/в и п/к введения 7500 МЕ (анти-Ха)/0.3 мл: шприц 10 шт. рег. №: П N014647/02 от 16.01.09 Дата перерегистрации: 22.07.19
	Фраксипарин		Р-р д/п/к введения 9500 МЕ анти-Ха/1 мл: шприцы 1 мл 2 или 10 шт. рег. №: П N015872/01 от 18.06.09 Дата перерегистрации: 10.10.19 Р-р д/п/к введения 9500 МЕ анти-Ха/1 мл: шприцы 0.3 мл 2 или 10 шт. рег. №: П N015872/01 от 18.06.09 Дата перерегистрации: 10.10.19 Р-р д/п/к введения 9500 МЕ анти-Ха/1 мл: шприцы 0.4 мл 2 или 10 шт. рег. №: П N015872/01 от 18.06.09 Дата перерегистрации: 10.10.19 Р-р д/п/к введения 9500 МЕ анти-Ха/1 мл: шприцы 0.6 мл 2 или 10 шт. рег. №: П N015872/01 от 18.06.09 Дата перерегистрации: 10.10.19 Р-р д/п/к введения 9500 МЕ анти-Ха/1 мл: шприцы 0.8 мл 2 или 10 шт. рег. №: П N015872/01 от 18.06.09 Дата перерегистрации: 10.10.19
	Фраксипарин форте		Р-р д/п/к введения 11400 МЕ анти-Ха/0. 6 мл: шприцы однодозовые 2 или 10 шт. рег. №: П N012486/01 от 07.06.10 Дата перерегистрации: 02.02.15 Р-р д/п/к введения 15200 МЕ анти-Ха/0.8 мл: шприцы однодозовые 2 или 10 шт. рег. №: П N012486/01 от 07.06.10 Дата перерегистрации: 02.02.15 Р-р д/п/к введения 19000 МЕ анти-Ха/1 мл: шприцы однодозовые 2 или 10 шт. рег. №: П N012486/01 от 07.06.10 Дата перерегистрации: 02.02.15
	Цибор® 2500		Р-р д/п/к введения 2500 МЕ анти-Ха/0. 2 мл: шприцы 2, 10, 30 или 100 шт. рег. №: ЛСР-004369/09 от 02.06.09
	Цибор® 3500		Р-р д/п/к введения 3500 МЕ анти-Ха/0.2 мл: шприцы 2, 10, 30 или 100 шт. рег. №: ЛСР-004370/09 от 02.06.09
	Элмапарин®		Р-р д/п/к введения 9500 анти-Ха МЕ/мл: 0. 2 мл, 0.3 мл, 0.4 мл, 0.5 мл, 0.6 мл, 0.7 мл, 0.8 мл или 1 мл шприцы 2, 4, 5, 10 или 20 шт.; амп. 5, 10, 15 или 20 шт. рег. №: ЛП-006701 от 14.01.21
	Эниксум®		Р-р д/инъекц. 10 000 анти-Ха МЕ/мл: шприцы 1, 2, 5 или 10 шт.; амп. 1, 2, 5 или 10 шт. рег. №: ЛП-N (000037)-(РГ- RU) от 26.02.20
	Эниксум®		Р-р д/инъекц. 2000 анти-Ха МЕ/0.2 мл: шприцы 1, 2, 5 или 10 шт.; амп. 1, 2, 5 или 10 шт. рег. №: ЛП-N (000037)-(РГ- RU) от 26.02.20
	Эниксум®		Р-р д/инъекц. 3000 анти-Ха МЕ/0.3 мл: шприцы 1, 2, 5 или 10 шт.; амп. 1, 2, 5 или 10 шт. рег. №: ЛП-N (000037)-(РГ- RU) от 26.02.20
	Эниксум®		Р-р д/инъекц. 4000 анти-Ха МЕ/0.4 мл: шприцы 1, 2, 5 или 10 шт.; амп. 1, 2, 5 или 10 шт. рег. №: ЛП-N (000037)-(РГ- RU) от 26.02.20
	Эниксум®		Р-р д/инъекц. 5000 анти-Ха МЕ/0.5 мл: шприцы 1, 2, 5 или 10 шт.; амп. 1, 2, 5 или 10 шт. рег. №: ЛП-N (000037)-(РГ- RU) от 26.02.20
	Эниксум®		Р-р д/инъекц. 6000 анти-Ха МЕ/0.6 мл: шприцы 1, 2, 5 или 10 шт.; амп. 1, 2, 5 или 10 шт. рег. №: ЛП-N (000037)-(РГ- RU) от 26.02.20
	Эниксум®		Р-р д/инъекц. 7000 анти-Ха МЕ/0.7 мл: шприцы 1, 2, 5 или 10 шт.; амп. 1, 2, 5 или 10 шт. рег. №: ЛП-N (000037)-(РГ- RU) от 26.02.20
	Эниксум®		Р-р д/инъекц. 8000 анти-Ха МЕ/0.8 мл: шприцы 1, 2, 5 или 10 шт.; амп. 1, 2, 5 или 10 шт. рег. №: ЛП-N (000037)-(РГ- RU) от 26.02.20
	Эноксапарин натрия		Раствор для инъекций 10 тыс.анти-Xa МЕ/мл: шприцы 2 или 10 шт. рег. №: ЛП-004284 от 04.05.17
	Эноксапарин натрия		Раствор для инъекций 2 тыс. анти-Xa МЕ/0.2 мл: шприцы 2 или 10 шт. рег. №: ЛП-004284 от 04.05.17
	Эноксапарин натрия		Раствор для инъекций 4 тыс.анти-Xa МЕ/0.4 мл: шприцы 2 или 10 шт. рег. №: ЛП-004284 от 04.05.17
	Эноксапарин натрия		Раствор для инъекций 6 тыс. анти-Xa МЕ/0.6 мл: шприцы 2 или 10 шт. рег. №: ЛП-004284 от 04.05.17
	Эноксапарин натрия		Раствор для инъекций 8 тыс.анти-Xa МЕ/0.8 мл: шприцы 2 или 10 шт. рег. №: ЛП-004284 от 04.05.17
	Эноксапарин-Бинергия		Р-р д/инъекций 10000 МЕ (анти-Ха)/мл: шприцы 2, 6 или 10 шт. рег. №: ЛП-004981 от 08.08.18
	Эноксапарин-Бинергия		Р-р д/инъекций 2000 МЕ (анти-Ха)/0.2 мл: шприцы 2, 6 или 10 шт. рег. №: ЛП-004981 от 08.08.18
	Эноксапарин-Бинергия		Р-р д/инъекций 4000 МЕ (анти-Ха)/0. 4 мл: шприцы 2, 6 или 10 шт. рег. №: ЛП-004981 от 08.08.18
	Эноксапарин-Бинергия		Р-р д/инъекций 6000 МЕ (анти-Ха)/0.6 мл: шприцы 2, 6 или 10 шт. рег. №: ЛП-004981 от 08.08.18
	Эноксапарин-Бинергия		Р-р д/инъекций 8000 МЕ (анти-Ха)/0. 8 мл: шприцы 2, 6 или 10 шт. рег. №: ЛП-004981 от 08.08.18

Препарат, который применяют при коронавирусной инфекции, оказался опасен для больных — Наука

ТАСС, 29 апреля. Китайские ученые обнаружили, что препарат от сгущения крови гепарин, который набирает популярность в качестве лекарства против коронавирусной инфекции, не понижает, а повышает вероятность гибели пациентов от COVID-19. Предварительные результаты своей работы исследователи опубликовали в электронной научной библиотеке medRxiv.

«Наши наблюдения показывают, что непереносимость гепарина и тромбоцитная недостаточность, которую он вызывает, могут спонтанно возникать у больных коронавирусной инфекцией даже в том случае, если они никогда раньше не принимали этот препарат. Это может объяснять то, почему фактически все пациенты, которые получали это вещество во время их подключения к искусственной почке, умерли от SARS-CoV-2», – пишут ученые.

С момента начала вспышки коронавируса нового типа ученые и медики изучают, как на него действуют уже существующие противовирусные препараты и другие лекарства. За последние три месяца биологи выделили десятки препаратов и антител, которые потенциально могут подавлять размножение вируса, а также проверили несколько лекарств, в том числе гидроксихлорохин, лекарство от малярии, а также ряд препаратов, блокирующих размножение ВИЧ и других ретровирусов.

Многие из этих веществ, в том числе гидроксихлорохин, изначально демонстрировали положительные эффекты, однако последующие наблюдения показали, что они или не действовали на вирус, или же угрожали здоровью пациента больше, чем сам SARS-CoV-2.

В последние несколько недель, как пишут исследователи из Института биотехнологий Пекина (Китай) и их коллеги из Уханя, европейские и американские медики начали использовать для борьбы с коронавирусной инфекцией антикоагулянт гепарин. Это вещество, как показали первые наблюдения за критическими больными, улучшало работу легких, растворяя тромбы и подавляя воспаления.

Смертельные побочные эффекты

По словам китайских ученых, гепарин уже применяли для борьбы с COVID-19 в больницах Уханя в период с февраля до первых дней апреля этого года. Авторы статьи проанализировали данные по итогам его использования в полевом госпитале Уханя, который построили для самых тяжелых больных.

Прием этого антикоагулянта, как объясняют исследователи, иногда приводил к тромбоцитной недостаточности. Это состояние связано с тем, что иммунитет по пока неизвестным причинам начинает вырабатывать антитела, которые могут соединяться с молекулами гепарина. Антитела атакуют тромбоциты, с которыми взаимодействует гепарин, что приводит к массовой гибели клеток. В результате не только не растворяются старые тромбы, но и образуются новые, а также появляются другие опасные последствия.

В нормальной ситуации это происходит достаточно редко и далеко не сразу. Китайские специалисты обнаружили, что при заражении коронавирусом подобная реакция может начаться спонтанно сразу после первого приема гепарина. В целом от подобных осложнений пострадали более 40% пациентов, которые попали в реанимацию с тяжелой формой коронавирусной инфекции, тогда как обычно тромбоцитная недостаточность развивается лишь у 1% больных после долгого приема гепарина.

Особенно сильно эта аномалия проявлялась среди тех пациентов, которых врачи были вынуждены подключить к искусственным почкам для очистки их крови от молекул, которые усугубляют ход коронавирусной инфекции. Фактически все пациенты, которые принимали гепарин и проходили гемодиализ, не смогли справиться с болезнью и умерли от осложнений, которые были связаны с острой тромбоцитной недостаточностью.

Все это, как считают ученые, говорит о том, что гепарин нельзя применять для борьбы с коронавирусной инфекцией в любых обстоятельствах, и что его нужно заменить на другие антикоагулянты, не имеющие столь опасных побочных эффектов.

Следует добавить, что статью ученых не рецензировали независимые эксперты и редакторы научных журналов, как это обычно бывает в подобных случаях. Поэтому к выводам из нее и аналогичных статей следует относиться осторожно.

Быть или не быть антикоагулянтной терапии при COVID-19?

Результаты крупного исследования из США говорят о снижении смертности среди госпитализированных пациентов с COVID-19 на фоне использования системных антикоагулянтов. 

Дизайн исследования

Исследователи проанализировали смертность и частоту кровотечений у 2773 пациентов, госпитализированных в госпиталь Mount Sinai с подтвержденным COVID-19 между 14 мартом и 11 апрелем 2020 года. 

Из всех пациентов 786 (28%) получали системные антикоагулянты, включая подкожный гепарин, низкомолекулярный гепарин, фракционированный гепарин и прямые оральные антикоагулянты (апиксабан, дабигатран) на протяжении в среднем 3 дней (от 2 до 7 дней). Активатор тканевого плазминогена также использовался у некоторых пациентов, находящихся в отделении интенсивной терапии. 

Крупные кровотечения определяли по снижению уровня гемоглобина < 7 г/дл, трансфузии эритроцитарный массы (не менее 2 доз на протяжении 48 часов) или указание в истории болезни на крупное кровотечение, как внутримозговое кровотечение.  

Результаты

• Пациенты, получающие антикаогулянты, чаще нуждались в инвазивной механической вентиляции легких (29,8% vs. 8,1%) и достоверно чаще имели увеличенное протромбиновое время, активированное частичное тромбопластиновое врем, уровень лактатдегидрогеназы, ферритина, С-реактивного белка и D-димера. 
• Внутригоспитальная смертность составила 22,5% в группе антикоагулянтной терапии и 22,8% в группе, где терапия не проводилась (средняя выживаемость, 14 дней vs 21 день).
• Когда в анализ были включены только пациенты, которым требовалась искусственная вентиляциям легких, то результаты оказались впечатляющими. Внутрибольничная смертность снизилась с 62,7% до 29,1% на фоне антикоагулянтной терапии, а средняя выживаемость возросла с 9 до 21 дня.
• По данным мультивариантного анализа, длительная антикоагулянтная терапия была ассоциирована со снижением риска внутригоспитальной смертности на 14% (коэффициент рисков, 0,86 в день, 95% доверительный интервал, 0,82 — 0,89; P < 0,001).  
• Частота кровотечений достоверно не различалась у пациентов, получающих или нет антикоагулянты (3% vs. 1,9%; P = 0,2). Однако частота была высокой среди 375 инкубированных пациентов, по сравнению с неинтубированными пациентами (7,5% vs. 1,35%). 

Источник: J Am Coll Cardiol. Published May 2020.

Тактика изменения режима антикоагулянтной терапии в период выполнения инвазивных вмешательств: мнение экспертов

ВТЭ — венозные тромбоэмболии

МНО — международное нормализованное отношение

НМГ — низкомолекулярный гепарин

ТЭО — тромбоэмболические осложнения

ФП — фибрилляция предсердий

В США более 2,5 млн больных постоянно принимают антикоагулянты в связи с развитием у них венозных тромбоэмболий (ВТЭ), имплантацией в сердце механических клапанных протезов или фибрилляцией предсердий (ФП) [1]. Ежегодно примерно у 10% таких больных применение антикоагулянтной терапии временно прекращается в связи с выполнением инвазивных вмешательств. Для выбора приемлемой тактики ведения таких больных необходима оценка риска развития тромбоэмболий и тяжелых кровотечений в период выполнения вмешательства. Временное изменение антикоагулянтной терапии в период выполнения вмешательства в литературе на английском языке обычно обозначается термином «bridging therapy». Такое изменение терапии обычно включает парентеральное применение короткодействующих антикоагулянтов в период временного прекращения приема варфарина. Ниже представлен систематический подход к выбору тактики применения антикоагулянтной терапии в период выполнения инвазивных вмешательств.

Общепринятая тактика применения антикоагулянтной терапии в период выполнения инвазивного вмешательства у больных, длительно принимающих варфарин, отсутствует. Однако может быть полезен систематический подход к выбору такой тактики. При необходимости выполнения неотложного или экстренного вмешательства обычно нет времени для перевода больного на терапию другим антикоагулянтом на период выполнения вмешательства. Действие варфарина в таких случаях может быть устранено с помощью введения свежезамороженной плазмы и парентерального введения витамина К.

Если предполагаемое вмешательство относят к плановым, необходимо ответить на вопрос о необходимости прекращения приема антикоагулянта в период его выполнения. Следует отметить, что многие вмешательства можно безопасно выполнять без перерыва в применения антикоагулянтов. К ним, например, относят экстракцию зуба, биопсию костного мозга, эндоскопию (в том числе с биопсией слизистой оболочки), хирургические вмешательства по поводу катаракты, установку электрокардиостимулятора, венографию, дерматологические операции, а также аспирацию жидкости из полости суставов. Перед выполнением таких вмешательств интенсивность терапии варфарином обычно уменьшают для достижения более низкого терапевтического диапазона значений международного нормализованного отношения (МНО).

Если прием антикоагулянтов должен быть прекращен, следует оценить необходимость временного перехода на парентеральное введение антикоагулянта на период выполнения вмешательства. Такой переход не требуется у следующих больных: 1) с низким риском развития тромбоэмболических осложнений (ТЭО), включая больных с ФП и оценкой по шкале CHADS₂ 2 балла и менее в отсутствие ранее перенесенной тромбоэмболии и тромбов в полостях сердца; 2) при наличии имплантированного в аортальную позицию двустворчатого механического протеза в случае сохранения синусового ритма и в отсутствие ранее переносимых тромбоэмболий; 3) перенесших более 3 мес назад ВТЭ в отсутствие активных форм рака. У таких больных прием варфарина может быть прекращен за 4—5 дней до предполагаемого вмешательства. Утром в день выполнения вмешательства необходимо получить подтверждение того, что уровень МНО соответствует требуемому диапазону. Прием варфарина в таких случаях возобновляется в день выполнения вмешательства, как только будет достигнут гемостаз и больной сможет принимать препарат. Послеоперационные характеристики больного, которые следует учитывать при решении вопроса о возобновлении приема варфарина, включают необходимость выполнения дополнительного вмешательства и предполагаемое время его выполнения; применение препаратов, которые взаимодействуют с приемом варфарина, включая антибиотики; ограниченное потребление пищи. Следует учитывать необходимость более частого определения МНО. Кроме того, следует применять соответствующие механические и лекарственные методы профилактики ВТЭ до тех пор, пока в полном объеме не будет возобновлена антикоагулянтная терапия.

В ходе продолжающегося исследования Bridge Trial, которое финансируется Национальным институтом здоровья США, будет оцениваться безопасность и эффективность временного перевода больных с ФП на низкомолекулярный гепарин (НМГ) в период выполнения инвазивных вмешательств [2]. Предполагается, что в это исследование будут включены 3626 больных, и оно закончится в 2014 или 2015 г. Считается, что результаты этого исследования позволят ответить на вопрос о том, требуется ли в период выполнения инвазивного вмешательства временный перевод на НМГ больных с ФП и оценкой по шкале CHADS₂ 3 или 4 балл, у которых в анамнезе отсутствут инсульт или тромбоэмболия.

В тех случаях, когда риск развития тромбоэмболий расценивается как средний или высокий, считается обязательным временный перевод больного на парентеральный НМГ. По мнению экспертов, у больных, наблюдающихся амбулаторно, в таких случаях по возможности предпочтительно подкожное введение НМГ ввиду удобства дозирования, безопасности и невысокой стоимости такой терапии [3, 4]. При тяжелом нарушении функции почек (снижение клиренса креатинина до 15—30 мл/мин, что соответствует IV стадии хронической болезни почек) доза НМГ должна быть снижена; кроме того, в ходе терапии необходимо наблюдение за активностью анти-Xa [5]. У больных с хронической болезнью почек V стадии для таких целей следует применять внутривенные инфузии нефракционированного гепарина. После отмены варфарина суточную дозу НМГ начинают вводить сразу, как только МНО становится ниже терапевтического диапазона [6—8]. У больных с высоким риском развития ТЭО, у которых имплантированы механические клапанные протезы, в соответствии с клиническими рекомендациями НМГ вводится 2 раза в сутки [9, 10]. Во всех других случаях НМГ вводится однократно. Для того чтобы избежать остаточного действия НМГ в день выполнения хирургической операции, утром в день вмешательства, но до начала его выполнения, НМГ вводят в дозе, соответствующей 50% от рассчитанной суточной дозы [11]. После операции прием варфарина должен быть с осторожностью возобновлен при первой возможности. Гепарин можно вводить не ранее чем через 48 ч после завершения операции с целью снижения риска развития тяжелых кровотечений, причем следует учитывать возможность использования небольших доз гепарина [6—8, 12]. После хирургических операций, которые сопровождаются высоким риском развития тяжелых кровотечений, при возобновлении введения гепарина вначале следует ограничивать его использование профилактическими дозами, если вообще он может применяться в таких случаях. Внутривенное введение нефракционированного гепарина без болюсного введения имеет преимущества, которые состоят в быстром выведении препарата и возможности нивелирования его действия за счет введения протамина; в подобных случаях именно такой подход к терапии гепарином может быть предпочтительным. У больных с ВТЭ после операции приемлемо профилактическое применение НМГ. Причем варфарин и гепарин должны применяться одновременно в течение не менее 5 дней или до тех пор, пока МНО не будет соответствовать терапевтическому диапазону в зависимости. В зависимости от показаний и характера инвазивного вмешательства прием аспирина может быть прекращен за 1 нед до предполагаемого вмешательства.

У больных, ранее переносивших ВТЭ, в целом наблюдается общая тенденция к имплантации фильтра в нижнюю полую вену в качестве компонента тактики профилактики ТЭО в период выполнения инвазивного вмешательства [8]. У больных с остро или подостро развившейся ВТЭ плановое хирургическое вмешательство должно быть отложено до тех пор, пока продолжительность периода применения антикоагулянтов не достигнет 3 мес. Имплантация фильтра в нижнюю полую вену может быть рекомендована только больным, которым необходимо неотложное выполнение хирургического вмешательства в течение месяца после установления диагноза ВТЭ. Предпочтительной считается имплантация съемных фильтров, которые должны удаляться, как только исчезнет необходимость в их использовании.

При наличии в анамнезе тромбоцитопении, обусловленной применением гепарина, следует избегать введения любых препаратов гепарина. В качестве альтернативной терапии в таких случаях применяют такие короткодействующие прямые ингибиторы тромбина, как аргатробан, лепирудин или бивалирудин. Использование дезирудина представляется особенно привлекательным, поскольку его можно вводить подкожно, что позволяет наблюдать за больным в амбулаторных условиях. У больных с тромбоцитопенией, обусловленной применением гепарина, часто применяют фондапаринукс, но его применение в период выполнения инвазивных вмешательств представляется проблематичным ввиду большого периода полувыведения, который достигает 17—21 ч.

В целом риск развития кровотечений в период выполнения вмешательств в 2 раза превышает риск развития тромбозов. Относительно недавно была разработана шкала BleedMAP для оценки риска развития кровотечения в период выполнения инвазивного вмешательства [12]. При оценке с помощью этой шкалы 1 балл соответствует каждому из следующих факторов риска: кровотечение в анамнезе (Bleed), имплантированный в сердце механический клапанный протез (М), активная форма рака (А) и низкий уровень тромбоцитов в крови (P, от platelet; число тромбоцитов 150 000/мкл и менее). Несмотря на то что обоснованность применения такой шкалы пока не подвергалась оценке в ходе выполнения проспективного исследования, использование ее позволяет устанавливать риск развития кровотечения на основании клинических данных. Следует также отметить, что в настоящее время это единственная шкала, доступная для оценки риска развития кровотечения при использовании антикоагулянтов в период выполнения инвазивного вмешательства.

Отдельно рассматривают тактику антикоагулянтной терапии у больных, принимающих «новые» антикоагулянты. Дабигатрана этексилат (прадакса) пероральный прямой ингибитор тромбина, который был одобрен Администрацией США по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов к применению с целью профилактики инсульта у больных с ФП неклапанной природы [13]. Период достижения максимального эффекта после приема дабигатрана составляет около 1 ч, период полувыведения препарата достигает примерно 15 ч, а выводится он преимущественно (около 80%) через почки. Ривароксабан (ксарелто) — пероральный прямой ингибитор Ха-фактора, который также был одобрен Администрацией США по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов к применению с целью профилактики инсульта у больных с ФП неклапанной природы [14], а также для профилактики ВТЭ после протезирования крупных суставов. Ривароксабан метаболизируется в печени (33%) и выделяется через почки (66%). Период полувыведения составляет от 7 до 11 ч.

По мнению экспертов, тактика ведения больных, принимающих дабигатран или ривароксабан, более консервативна, чем рекомендации производителей этих антикоагулянтов, что обусловлено несколькими причинами [15]. Во-первых, частота развития тромбоэмболий в период выполнения инвазивных вмешательств низкая (1%). Во-вторых, после приема как дабигатрана, так и ривароксабана их действие начинается быстро (в течение 1—2 ч), причем период полувыведения обоих препаратов достаточно большой. В-третьих, для дабигатрана отсутствует антидот. Были получены данные о том, что применение концентрата протромбинового комплекса приводит к нивелированию действия ривароксабана у здоровых добровольцев [16].

Прежде всего следует оценить риск развития кровотечения, связанный с определенным типом хирургического вмешательства и определенным типом анестезии (например, спинномозговой). В любом случае оперирующий хирург и анестезиолог должны знать о том, что больной принимает «новый» антикоагулянт. Необходимо также повторно определить клиренс креатинина для того, чтобы убедиться в правильности применяемой дозы. Если вмешательство носит неотложный или экстренный характер, следует предполагать повышенный риск развития кровотечения, и такой риск должен быть сопоставлен с возможными последствиями отсрочки вмешательства. Механические вмешательства, направленные на остановку кровотечения, включают прошивание сосуда, его клипирование, сдавление области кровотечения, охлаждение, прижигание и местное применение тромбина. При массивных кровотечениях решение об использовании таких кровеостанавливающих средств, как концентрат протромбинового комплекса, антиингибиторный коагулянтный комплекс со стандартной активностью (Factor Eight Inhibitor Bypass Activity) или рекомбинантный фактор VIIa, должно приниматься с учетом риска развития тромботических осложнений [15, 16].

При плановых вмешательствах у больных, принимающих «новые» антикоагулянты, в первую очередь следует оценить клиренс креатинина. У больных с клиренсом креатинина 50 мл/мин и более до вмешательства рекомендуется прекращение приема антикоагулянта на период, соответствующий 4—5 периодам полувыведения препарата. У больных с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин продолжительность периода прекращения приема препарата должна быть увеличена еще на 2 дня. Перед выполнением хирургических операций, которые сопровождаются высоким риском развития кровотечений, нормальное активированное частичное тромбопластиновое время или тромбиновое время свидетельствует о достаточной элиминации дабигатрана. В настоящее время нет доступных лабораторных анализов для подтверждения полной элиминации ривароксабана. В большинстве случаев перевод больного на применение гепарина в период выполнения инвазивного вмешательства обычно не показан. После операции необходимо вновь убедиться в достаточной функции почек. Возобновление приема дабигатрана и ровероксабана должно быть отложено на 48 ч, причем их применение возможно только при подтверждении полной остановки кровотечения. Следует отметить, что в течение 1—2 ч после возобновления приема дабигатрана и ривароксабана у больного будет достигнут полный антикоагулянтный эффект. Если у больного имеется высокий риск развития кровотечения или в ближайшее время предполагается выполнение дополнительных вмешательств, по мнению экспертов, целесообразно применение стандартной антикоагулянтной терапии, действие которой может быть при необходимости устранено.

В настоящее время исследователями предоставлены данные о 4591 больных с ФП неклапанной природы, которые в ходе выполнения исследования рандомизированно распределялись в группу приема дабигатрана (по 110 или 150 мг 2 раза в сутки) или группу применения варфарина [17]. Дабигатран и варфарин отменяли в среднем за 2 и 4 сут до вмешательства соотв. Время возобновления приема антикоагулянтов после вмешательства определял лечащий врач. Частота развития кровотечений в течение 30 дней статистически значимо не различалась между группами (в группе приема дабигатрана 110 мг 2 раза в сутки, в группе приема дабигатрана по 150 мг 2 раза в сутки и группе применения варфарина такая частота достигала 3,8, 5,1 и 46% соотв.), но в целом была в 2 раза выше, чем ранее сообщалось для терапии варфарином. Частота развития ТЭО была низкой и составляла примерно 1% в каждой группе. Несмотря на важность таких данных, следует отметить недостатки указанной статьи: вторичность выполненного анализа, изменение тактики лечения в ходе выполнения исследования, отсутствие стандартизованного подхода к антикоагулянтной терапии (особенно при решении вопроса о возобновлении ее после вмешательства) и отсутствие стандартного определения «большого» вмешательства. На самом деле менее 17% выполненных в ходе исследования вмешательств с точки зрения практикующих врачей могли быть отнесены к «большим». По мнению экспертов, до получения дополнительных данных о частоте развития кровотечений у больных, перенесших «большие» вмешательства, подход к определению тактики применения антикоагулянтов в период выполнения вмешательств должен оставаться консервативным.

Более того, в своей практике эксперты избегают использования дабигатрана и ривароксабана в случаях установки катетеров в канал спинного мозга и/или эпидурально либо в глубокое сплетение в связи с повышенным риском развития гематом. После удаления катетеров, установленных в канал спинного мозга либо глубокое сплетение и/или в периферические участки нервной системы, возобновление приема дабигатрана и ривароксабана должно быть отложено на 24 ч.

Следует также отметить, что у длительно принимающих антикоагулянты больных с активными формами рака имеется предрасположенность к развитию как тромбозов, так и кровотечений. Терапия антикоагулянтами в таких случаях усложняется в связи с применением химиотерапии, установлением центральных венозных катетеров, наличием цитопений, применением гормональных средств, лекарственными взаимодействиями, а также вариабельностью режима питания и рациона. Результаты недавно выполненного исследования [18] свидетельствуют о том, что в период выполнения инвазивных вмешательств в подгруппе больных с активными формами рака (n=493) по сравнению с подгруппой больных, у которых не было рака (n=1589), частота развития ВТЭ и тяжелых кровотечений была статистически значимо выше: ВТЭ развивались у 1,2 и 0,2% больных соотв. , а тяжелые кровотечения — у 3,4 и 1,7% больных соотв. Это различие в основном было обусловлено данными о больных, которые применяли антикоагулянты по поводу ВТЭ, обусловленные раком. У таких больных в период выполнения инвазивных вмешательств эксперты рекомендуют более частый перевод на терапию НМГ в достаточных дозах. Последняя доза НМГ, вводимая за 24 ч до вмешательства, должна составлять 50% от общей суточной дозы препарата. После вмешательства применение НМГ должно ограничиваться введением профилактических доз до тех пор, пока не будет получено подтверждение полной остановки кровотечения. Использования терапевтических доз НМГ следует избегать в течение 48 ч после вмешательства с целью предотвращения тяжелых кровотечений. У многих больных с ВТЭ, обусловленными раком, длительно применяют НМГ.

Ксарелто — инновационный пероральный антикоагулянт

В своей новостной ленте  «Еженедельник АПТЕКА»? сообщает о событиях в сфере здравоохранения и фармации, происходящих не только в Украине, но и во всем мире. Мы много писали об успехах компании «Bayer» в разработке (совместно с «Johnson&Johnson Pharmaceutical Research&Development, L.L.C.»), изучении и выведении на рынок препарата Xarelto® (ривароксабан). В июле 2008 г. заявка на одобрение этого лекарственного средства была подана в Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (Food and Drug Administration — FDA), в сентябре того же года препарат был одобрен в Канаде, а в октябре Xarelto® одобрен для применения в странах — членах ЕС. Прошло относительно немного времени — и ривароксабан уже в Украине!

Появление такого новейшего препарата, как КСАРЕЛТО® ? первого таблетированного перорального прямого антикоагулянта ? это действительно событие глобальной важности как для врачей, так и пациентов с венозной тромбоэмболией (ВТЭ), включающей тромбоз глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболию легочной артерии (ТЭЛА).

Вряд ли стоит подробно останавливаться на опасности образования тромбов и значимости профилактики тромбоэмболии, являющейся одной из главных причин инвалидизации и смертности в мире. Важной причиной образования тромбов может быть перенесенная операция по замене тазобедренного или коленного сустава, а также последующая неподвижность. Образование тромбов становится большой проблемой, особенно когда тромб, образовавшись в глубоких венах, расположенных в нижних конечностях, разрушается и его частичка проходит через сердце в легкие. Он может закупорить мелкие кровеносные сосуды, имеющие жизненно важное значение для обеспечения организма кислородом. Такое состояние требует немедленного медицинского вмешательства. Именно поэтому так важна антикоагулянтная терапия.

До недавнего времени арсенал врача, позволяющий проводить длительное лечение или профилактику тромбообразования, был не так уж и велик. Он включает в себя антикоагулянты прямого действия (например препараты гепарина), а также антикоагулянты непрямого действия (например антагонисты витамина К). Эти препараты в течение нескольких десятилетий были единственно доступными антикоагулянтами в клинической практике, которые, несмотря на свою эффективность, имеют серьезные недостатки и ограничения в показаниях к применению.

Так, например, гепарины должны вводиться парентерально подкожно, а это вызывает множество неудобств, к тому же действие гепарина на факторы свертывания крови не является селективным. Антагонисты витамина К имеют узкое терапевтическое окно и нуждаются в постоянном контроле проводимой терапии и ее безопасности, что также вызывает определенные неудобства.

Каким должен быть идеальный антикоагулянт для лечения и профилактики венозной тромбоэмболии? Это должен быть препарат для перорального применения, обладающий селективностью, имеющий широкое терапевтическое окно, низкий риск возникновения кровотечений, не требующий постоянного контроля хода терапии, применяющийся 1 раз в сутки, что также способствовало бы формированию у пациента приверженности лечению.

Ученые долго работали над созданием препарата, который по своему профилю соответствовал бы описанным выше свойствам. В результате кропотливого труда создано лекарственное средство КСАРЕЛТО®. Это первый пероральный прямой антикоагулянт, оказывающий ингибирующее действие на Ха-фактор свертываемости крови. Фактор Х вырабатывается в печени в неактивном состоянии при участии витамина К, после чего переходит в активную форму (Ха), запускающую целый коагуляционный каскад. Другими словами, под воздействием одной молекулы Ха-фактора свертываемости крови из протромбина вырабатывается 1 тыс. молекул тромбина. Таким образом, Ха-фактор — прекрасная мишень для воздействия антикоагулянта, благодаря чему возможно блокировать синтез тромбина.

Ученым удалось создать этот препарат в форме таблеток для перорального применения, что полностью избавляет пациентов от необходимости ежедневно (иногда по несколько раз) посещать лечебное учреждение или приглашать медицинскую сестру, чтобы подкожно ввести гепарин ? достаточно принять целиком таблетку КСАРЕЛТО®. Кратность применения ? 1 таблетка (10 мг) 1 раз в сутки ? практически обеспечивает дисциплинированное соблюдение пациентами врачебного назначения и минимальную возможность пропуска приема препарата.

Сейчас КСАРЕЛТО® является наиболее изученным лекарственным средством для профилактики ТГВ и ТЭЛА у больных, перенесших операцию по замене тазобедренного или коленного сустава. Эффективность и безопасность КСАРЕЛТО® изучались в рамках международного клинического исследования RECORD (REgulation of Coagulation in major ORthopedic surgery reducing the risk of Deep Vein Thrombosis and Pulmonary Embolism), состоявшего из 4 частей, в котором в общей сложности приняли участие 12,5 тыс. пациентов. В ходе этого клинического испытания КСАРЕЛТО® (10 мг ? 1 таблетка 1 раз в сутки) сравнивался с низкомолекулярным гепарином эноксапарином, вводившимся пациентам ежедневно парентерально в дозировке 40 мг, а также с одобренным в США режимом дозирования препарата эноксапарин при операциях протезирования коленного сустава в дозировке 30 мг 2 раза в сутки.

Согласно результатам исследования КСАРЕЛТО® по сравнению с эноксапарином на 70% снижает относительный риск общей венозной эмболии и на 88% ? в крупных венах. В исследовании RECORD-3 у пациентов при протезировании коленного сустава по сравнению с эноксапарином применение КСАРЕЛТО® позволяло на 49% снизить риск развития ТГВ, нефатальной ТЭЛА или смерти вследствие любой причины и на 62% — тяжелого венозного тромбоза — комплекса из проксимального ТГВ, нефатальной ТЭЛА и смерти по причине венозного тромбоза. Данные всех 4 исследований RECORD показали более высокую эффективность КСАРЕЛТО® в предотвращении развития ТГВ, нефатальной ТЭЛА или смерти вследствие перечисленных причин по сравнению с эноксапарином, а также при сравнении продленного (в течение 5 нед) режима применения КСАРЕЛТО® и укороченного (2 нед) — эноксапарина. В то же время во всех 4 исследованиях значительное улучшение при применении КСАРЕЛТО® не сопровождалось повышением риска кровотечений. Благоприятный профиль безопасности КСАРЕЛТО® подтвердила также и экспертная комиссия FDA в марте этого года.

Появление такого препарата, как КСАРЕЛТО®, способно полностью изменить стереотип лечения тромбоза инъекционными низкомолекулярными гепаринами и пероральными антагонистами витамина К. Однако изучение этого препарата на этом не прекращается. Планируется включить в программу его исследования в общей сложности более 60 тыс. больных, а также изучать препарат не только для терапии и профилактики тромбоэмболии, но также с целью снижения риска повторных сердечно-сосудистых событий у пациентов с острым коронарным синдромом и в лечении фибрилляции предсердий, что предполагает еще больший терапевтический потенциал КСАРЕЛТО®, о чем мы обязательно еще напишем на страницах нашего издания.

Валерий Юдин

Выше ноги или Все на борьбу с варикозом!

Цікава інформація для Вас:

ГЕПАРИН-ИНДАР инструкция по применению, цена в аптеках Украины, аналоги, состав, показания | HEPARIN SODIUM раствор для инъекций компании «Индар»

фармакодинамика. Гепарин является гликозамингликаном (мукополисахаридом), который состоит из сульфатированных остатков D-глюкозамина и D-глюкуроновой кислоты.

Гепарин — антикоагулянт прямого действия. В р-ре гепарин обладает отрицательным зарядом, что способствует его взаимодействию с белками, которые участвуют в процессе свертывания крови. Гепарин связывается с антитромбином III (кофактор гепарина) и ингибирует процесс свертывания крови путем инактивации факторов V, VII, IX, X. При этом нейтрализуются факторы, которые активируют свертывание крови (калликреин, IXa, Xa, XIa, XIIa), нарушается переход протромбина в тромбин. Когда процесс тромбообразования уже начался, большие количества гепарина могут тормозить дальнейшую коагуляцию путем инактивации тромбина и торможения превращения фибриногена в фибрин. Гепарин также предупреждает образование стабильных фибриновых сгустков путем торможения активации фибринстабилизирующего фактора. При парентеральном введении гепарин замедляет свертывание крови, активирует процесс фибринолиза, подавляет активность некоторых энзимов (гиалуронидазы, фосфатазы, трипсина), замедляя действие простациклина на агрегацию тромбоцитов, вызванную действием аденозиндифосфата.

Фармакокинетика. После введения в/в струйно C_max в плазме крови достигается через несколько минут, после медленной в/в инфузии — не позднее чем через 2–3 мин, после п/к введения — через 40–60 мин. Объем распределения гепарина соответствует объему плазмы крови и в значительной степени увеличивается при повышении дозы препарата. Белки в плазме крови при концентрации гепарина 2 МЕ/мл крови связывают до 95% препарата, при более высоких концентрациях — меньше. Гепарин частично метаболизируется в печени. Около 20% определяется в моче в форме неизмененного гепарина и урогепарина (обладает активностью 50% активного вещества). Период биологического полураспада составляет 1,32–1,72 ч. T_½ из плазмы крови составляет 30–60 мин. При печеночной недостаточности гепарин кумулирует. Гепарин не проникает в грудное молоко, плохо проникает через плаценту.

профилактика и лечение тромбоэмболических заболеваний и их осложнений (острый коронарный синдром, тромбоз и эмболия магистральных вен и артерий, сосудов мозга, глаз, I фаза ДВС-синдрома, постоянная форма фибрилляции предсердий с эмболизацией).

Для предупреждения послеоперационных венозных тромбозов и эмболии легочной артерии (в режиме низкой дозировки) у пациентов, перенесших хирургические вмешательства, или у лиц с другими факторами риска развития тромбоэмболических заболеваний.

Для предупреждения свертывания крови при лабораторных исследованиях, диализе, экстракорпоральном кровообращении, операциях на сердце и сосудах, прямом переливании крови.

Гепарин-Индар назначать в виде струйных или прерывистых в/в или п/к инъекций. Перед назначением препарата следует определить время свертывания крови, тромбиновое и АЧТВ, количество тромбоцитов. Для разведения гепарина используют только 0,9% р-р натрия хлорида.

Взрослым при остром тромбозе лечение начинают с введения 10 000–15 000 МЕ Гепарина-Индар под контролем свертываемости венозной крови, тромбинового времени и АЧТВ. После этого по 5000–10 000 МЕ Гепарина-Индар вводить каждые 4–6 ч. При этом адекватной считается доза Гепарина-Индар, при которой время свертывания крови удлиняется в 2,5–3 раза, а АЧТВ — в 1,5–2 раза.

Для профилактики острого тромбоза Гепарин-Индар вводить п/к по 5000 МЕ каждые 6–8 ч. При первой фазе ДВС-синдрома у взрослых гепарин назначают п/к длительное время в суточной дозе 2500–5000 МЕ под контролем тромбинового времени. За 1–2 сут до отмены Гепарина-Индар дозу постепенно снижают.

Во время операции на открытом сердце с подключением аппарата экстракорпорального кровообращения пациентам вводят Гепарин-Индар в начальной дозе не менее 150 МЕ/кг массы тела. Когда процедура длится <60 мин, назначают дозу 300 МЕ/кг, а когда процедура длится >60 мин, назначают 400 МЕ/кг.

С профилактической целью Гепарин-Индар вводят п/к в дозе 5000 МЕ за 2 ч до операции, затем по 5000 МЕ каждые 6–8 ч в течение 7 дней.

Как дополнение к стрептокиназе Гепарин-Индар по 5000 МЕ 3 раза в сутки или 10 000–12 500 МЕ 2 раза в сутки может быть показан при повышенном риске развития тромботических осложнений у больных:

• при повторном инфаркте миокарда;
• с постоянной формой фибрилляции предсердий с эмболизацией.

При остром коронарном синдроме (нестабильной стенокардии или инфаркте миокарда) сначала в/в струйно вводят 5000 МЕ Гепарина-Индар, затем перейти на в/в капельное введение препарата со скоростью 1000 МЕ/ч. Скорость инфузии необходимо подбирать таким образом, чтобы в течение первых 2–3 сут поддерживать АЧТВ на уровне в 1,5–2 раза больше, чем его нормальное значение.

Детям назначают Гепарин-Индар по следующей схеме: начальная доза составляет 50 МЕ/кг (в/в инъекция/инфузия), поддерживающая доза — 100 МЕ/кг каждые 4 ч. Средняя суточная доза для детей составляет 300 МЕ/кг.

Младенцам назначают от 2 до 10 МЕ/кг/ч в/в (струйно или прерывисто). П/к младенцам гепарин вводят в дозе 200–300 МЕ/кг, распределяя ее на 4–6 инъекций.

Во всех случаях при применении Гепарина-Индар на 1–3 дня до его отмены назначают непрямые антикоагулянты.

повышенная чувствительность к гепарину и/или бензиловому спирту, гемофилия, геморрагические диатезы, подозрение на гепарининдуцированную иммунную тромбоцитопению, язва желудка и двенадцатиперстной кишки, тяжелая АГ, цирроз печени, сопровождающийся варикозным расширением вен пищевода, тяжелая почечная и печеночная недостаточность, бактериальный эндокардит, менструация, недавно проведенные хирургические вмешательства, особенно нейрохирургические и офтальмологические, язвенный колит, злокачественные новообразования, геморрагический инсульт (первые 2–3 сут), черепно-мозговые травмы, ретинопатия, кровоизлияние в ткани глаза, деструктивный туберкулез легких; энцефаломаляция, геморрагический панкреонекроз; кровотечения любой локализации (открытая язва желудка, внутричерепное кровотечение), за исключением геморрагии, возникшей на почве эмболического инфаркта легких (кровохарканье) или почек (гематурия), повторные кровотечения в анамнезе, независимо от локализации; повышение проницаемости сосудов (например при болезни Верльгофа), состояние шока; угроза аборта.

Гепарин нельзя применять: пациентам, которые приняли высокие дозы алкоголя; в виде в/м инъекций, при остром и хроническом лейкозе; апластической и гипопластической анемиях, при острой аневризме аорты; при проведении операций на головном или спинном мозгу, глазном яблоке, органе слуха; после проведения хирургических операций на участках, где развитие кровотечения является опасным для жизни пациента, при сахарном диабете, при проведении эпидуральной анестезии во время родов. Пациентам, которым применяют гепарин с лечебной целью, при проведении плановых хирургических операций противопоказана проводниковая анестезия, поскольку применение гепарина в редких случаях может вызывать эпидуральные или спинномозговые гематомы, в результате чего может развиться продолжительный или необратимый паралич.

к наиболее распространенным побочным реакциям относятся кровоизлияния, повышение уровня печеночных ферментов, обратимая тромбоцитопения и различные дерматологические нарушения. Также сообщалось о единичных случаях генерализованных аллергических реакций, некроза кожи и приапизма.

Со стороны системы крови: тромбоцитопения I и II типа; эпидуральные и спинномозговые гематомы.

Психические нарушения: депрессия.

Со стороны нервной системы: головная боль.

Со стороны пищеварительного тракта: тошнота, рвота, диарея.

Со стороны гепатобилиарной системы: повышение уровня печеночных трансаминаз (АлАТ и АсАТ ), ЛДГ, гамма-глутамилтрансферазы и гиперлипидемия (данные нарушения являются обратимыми и исчезают при отмене препарата).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: сыпь (эритематозная, макулопапулезная), крапивница, зуд и жжение в области кожи стоп, некроз кожи, мультиформная эритема, алопеция.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: остеопороз, деминерализация костей.

Со стороны половой системы: приапизм.

Со стороны иммунной системы: кожная сыпь, конъюнктивит, слезотечение, ринит, бронхоспазм, БА, тахипноэ, цианоз, крапивница, аллергический ангиоспазм в конечностях, анафилактоидные реакции, анафилактический шок.

Со стороны эндокринной системы и метаболизма: гипоальдостеронизм, гиперкалиемия, повышение уровня тироксина, снижение уровня ХС, повышение уровня глюкозы в крови.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: кровоизлияния и гематомы в любом органе или системе органов (подкожные, в/м, забрюшинные, носовые, внутрикишечное, желудочные, маточные).

Реакции в месте введения: раздражение, язвы, болезненность, кровоизлияния, гематомы и атрофия в местах инъекции.

Другие: ринорея, лихорадка.

Тромбоцитопения как осложнение терапии гепарином отмечается у 6% больных. Она может возникнуть как прямое следствие агрегации тромбоцитов под действием гепарина или вследствие иммунной реакции, когда антитело поражает тромбоциты и эндотелий. Реакции первого типа, как правило, проявляются в легкой форме и исчезают после прекращения терапии, а реакции второго типа имеют тяжелый характер. Вследствие тромбоцитопении могут появляться некрозы кожи и тромбозы в артериях («белый тромб»), которые сопровождаются рецидивом венозных тромбоэмболий, развитием гангрены, инфаркта миокарда, инсульта. При появлении тяжелой тромбоцитопении (уменьшение количества тромбоцитов в 2 раза от исходного количества) необходимо прекратить применение гепарина.

Возможно повышение активности трансаминаз (АлАТ и АсАТ), уровня свободных жирных кислот и тироксина; обратимая задержка калия.

при назначении гепарина в лечебных целях запрещается вводить препарат в/м. Следует избегать биопсии, эпидуральной анестезии и диагностической люмбальной пункций.

С осторожностью применять пациентам, у которых в анамнезе отмечались реакции гиперчувствительности к низкомолекулярным гепаринам.

Количество тромбоцитов следует определить перед началом лечения, в 1-й день лечения и через 3–4 дня в течение всего периода применения гепарина. Внезапное уменьшение количества тромбоцитов требует немедленной отмены препарата, а также дальнейшего исследования с целью уточнения этиологии тромбоцитопении. При подозрении на гепарин-индуцированную тромбоцитопению I или II типа лечение гепарином следует прекратить.

При переходе с терапии гепарином на прием непрямых антикоагулянтов гепарин отменить только тогда, когда антикоагулянты обеспечат увеличение протромбинового времени до терапевтических границ не менее 2 дней подряд.

С целью предотвращения значительной гипокоагуляции необходимо снизить дозу гепарина, не увеличивая интервалов между инъекциями.

При применении гепарина рекомендуется контролировать гематологические показатели, а также наблюдать за клиническим состоянием пациента, особенностями развития геморрагических осложнений.

У пациентов в возрасте старше 60 лет гепарин может вызвать геморрагию (особенно у женщин) и у пациентов с нарушением функции почек.

Пациенты, чувствительные к белкам животного происхождения, могут быть чувствительными и к гепарину.

При подозрении на реакцию гиперчувствительности за несколько минут до введения полной дозы следует в/в медленно ввести разведенную пробную дозу 1000 МЕ.

Особую осторожность следует соблюдать в течение 36 ч после родов.

У больных АГ следует контролировать АД.

У пациентов с сахарным диабетом, почечной недостаточностью, метаболическим ацидозом, повышенной концентрацией калия в крови или у тех, кто применяет препараты калия, при применении препарата рекомендуется часто контролировать уровень калия в крови, учитывая возросшую опасность развития гиперкалиемии.

Применение в период беременности и кормления грудью. Гепарин не противопоказан в период беременности. Препарат не проникает через плаценту. Хотя гепарин не проникает в грудное молоко, назначение его кормящим грудью в отдельных случаях вызвало быстрое (в течение 2–4 нед) развитие остеопороза и повреждения позвоночника. Целесообразность применения препарата решается индивидуально с учетом соотношения польза для матери/риск для плода.

Дети. Препарат применяют у детей в соответствии с массой тела. Не применять у недоношенных или новорожденных! Возможно развитие аллергических реакций, в том числе токсичных, у детей в возрасте до 3 лет.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Нет данных.

антикоагулянты прямого и непрямого действия усиливают действие гепарина. Антигистаминные препараты и препараты наперстянки, тетрациклины, никотин, нитроглицерин, кортикотропин, тироксин ослабляют антикоагулянтное действие препарата. Средства, снижающие агрегацию тромбоцитов (ацетилсалициловая кислота, декстрин, фенилбутазон, ибупрофен, метиндол, дипиридамол, гидроксихлорохин, фибринолитики, аскорбиновая кислота, алкалоиды спорыньи, индометацин, сульфинпиразон, пробенецид, цефалоспорины, кеторомолак, эпопростенол, клопидогрел, тиклопидин, стрептокиназа, в/в введение пенициллинов, этакриновой кислоты, цитостатиков), при одновременной терапии с гепарином могут вызывать кровоизлияния, поэтому их необходимо применять очень осторожно. Риск кровоизлияний также повышается при комбинированной терапии гепарина с препаратами, обладающими ульцерогенными свойствами, иммуносупрессантами и тромболитическими препаратами.

Гепарин может вытеснять фенитоин, хинидин, пропранолол, бензодиазепины и билирубин из мест связывания с белками плазмы крови. При одновременном применении щелочные лекарственные средства, энаприлат, трициклические антидепрессанты могут связываться с гепарином, что приводит к взаимному снижению эффективности.

Ингибиторы АПФ, антагонисты ангиотензина II: возможно развитие гиперкалиемии.

Алкоголь: одновременное употребление спиртных напитков может значительно повысить риск развития кровотечений.

при передозировке возможно возникновение кровотечений. При незначительных кровотечениях бывает достаточно снизить дозу препарата или временно прекратить его введение. При значительных кровотечениях требуется срочно отменить введение гепарина и назначить антидот — 1% р-р протамина сульфата (вводить в/в медленно) из расчета, что 1 мг протамина сульфата нейтрализует 85 МЕ гепарина.

при температуре от 2–8 °С, в защищенном от света месте.

Гепарин — самый старый антикоагулянт, используемый в клинической медицине. Как ни парадоксально, гепарин был выявлен Джеем Маклином в 1916 г. при попытке выделить тромбопластический фактор. Гепарин — это полисахарид природного происхождения, относящийся к группе гликозаминогликанов (мукополисахаридов). Дальнейшая работа по его изучению, в конечном итоге, привела к введению его в клиническое применение с 1935 г. С тех пор назначение гепарина было изучено для разных показаний к применению и в виде различных модификаций (Eziafa I. Oduah et al., 2016).

Гепарин является основным лекарственным средством и наиболее широко применяемым клиническим антикоагулянтом в мире. Более новые антикоагулянты, полученные для определенного специализированного применения в большинстве медицинских назначений, существенно не вытеснили гепарин и антикоагулянты на его основе. Тем не менее в последнее десятилетие растет озабоченность по поводу безопасности применения Гепарина. Международный гепариновый кризис (гепариновый скандал), который произошел в 2007–2008 гг. , был связан с более чем 80 случаями летального исхода только в США. К сожалению, большую часть мировых поставок гепарина получают из одного вида животных — свиней и в одной стране, Китае.

Самый последний подтип гепарина был одобрен Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (FDA) в 2000-х годах.

Система гемостаза

Кровь у здорового человека свободно циркулирует по артериям и венам. Нормально функционирующий эндотелий сосудов действует как антитромботическая поверхность. При опасных для здоровья и жизни человека условиях происходит запуск системы гемостаза, она сразу же становится активной (каскад реакций). Когда стенка кровеносного сосуда оказывается поврежденной, тромбоциты и фибрин объединяются, чтобы предотвратить кровоизлияние. Хотя быстрый гемостаз необходим для предотвращения потери крови, чрезмерное количество тромбов может привести к серьезным тромботическим осложнениям.

Основным механизмом гемостаза являются агрегация тромбоцитов и адгезия (прилипание) к поврежденному сосуду. Вторичный гемостаз опосредуется плазменными факторами коагуляции, которые подвергаются биохимическому каскаду, приводящему к образованию тромбоцитарных фибриновых сгустков.

Первичный гемостаз — тромбоциты

После повреждения сосудов тромбоциты прилипают к эндотелиальному коллагену, образуя «пробку тромбоцитов», что приводит к первичному гемостазу. Фактор фон Виллебранда способствует адгезии и агрегации тромбоцитов. Активированный тромбоцит дегранулирует биоактивные вещества, включая серотонин, аденозиндифосфат (АДФ) и тромбоксан А2 (TXA2). Серотонин и тромбоксан А2 обладают сосудосуживающим эффектом. Кроме того, активированные тромбоциты (их рецепторы) связываются с фибриногеном таким образом, что образуется пробка из тромбоцитов (тромбоцитарный тромб). Этот тромб позволяет активированным факторам свертывания крови собираться на его поверхности, а затем следует вторичный гемостаз, включающий плазменный коагуляционный каскад.

Вторичный гемостаз — биохимические каскадные реакции

Вторичный гемостаз включает каскад биохимических реакций. Этот каскад состоит из неактивных зимогенов (или проэнзимов), называемых факторами свертывания крови, которые активируются сериновыми протеазами (то есть фактор X превращается в фактор Xa), которые затем могут активировать последующие факторы свертывания (то есть фактор Xa активирует фактор II с образованием фактор IIa), который в конечном итоге превращает растворимый белок фибриноген в нерастворимый белок фибрин (содержащий сгусток). Существует два традиционных основных вторичных каскадных пути коагуляции: внутренний и внешний. Внутренний путь, который также называют контактным путем, запускается факторами XII и XI. Когда фактор XII контактирует с отрицательно заряженной поверхностью (фосфолипиды в месте повреждения сосудов), то происходит локальное повышение его (фактора) концентрации, который затем автоматически активируется до фактора XIIa. Фактор XIIa затем катализирует превращение прекалликреина в высокомолекулярный кининоген и фактора XI в XIa. Затем эти активации приводят к образованию фактора IXa.

Внешний путь, который также называют путем тканевого фактора, является начальным этапом гемостаза. Взаимодействие тканевого фактора (TF) с фактором VII (проконвертин) запускает внешний путь свертывания крови, образуя комплекс TF-VIIa. Альтернативно также может быть инициирован внешний путь, если моноциты и клетки гладких мышц подвергаются воздействию цитокинов или других медиаторов воспаления. Этот процесс также вызывает высвобождение тканевого фактора. Как только комплекс TF-VIIa сформируется, он преобразует фактор IX в фактор X; фактор IXa в фактор Xa соответственно.

Как только фактор IXa формируется внутренним или внешним путем, генерируется (формируется) комплекс теназы, состоящий из фактора IXa, фактора VIIIa, кальция и фосфолипидов. Этот теназный комплекс активирует фактор X. После образования теназного комплекса образуется протромбиназный комплекс, который состоит из фактора Ха, фактора Va, ионов кальция, анионных тромбоцитарных фосфолипидов. Хотя один фактор Ха может катализировать протромбин (фактор II) в тромбин (фактор IIа), эта активация значительно ускоряется фактором Va и протромбиназным комплексом в целом. Тромбин (фактор свертывания II) — сериновая протеаза, образующаяся в каскаде коагуляции, является важнейшим компонентом системы свертывания крови. Тромбин активирует различные компоненты пути коагуляции, такие как тромбоциты, факторы V, VIII и IX, С-реактивный белок, ингибиторы фибринолиза для усиления каскада коагуляции. И самое главное, тромбин превращает фибриноген в фибрин, в конечном итоге образуя сгусток.

Преобразование из растворимого фибриногена в нерастворимый фибрин является конечной стадией процесса коагуляции. Фактор XIIIa катализирует сшивание мономеров фибрина, происходит процесс формирования стабилизированного фибринового сгустка. Параллельно активируется фибринолитическая система для контроля размера фибриновых сгустков. В процессе фибринолиза происходит растворение фибрина. Фибринолиз предотвращает закупорку кровеносных сосудов сгустками фибрина. Плазмин является ферментом, ответственным за фибринолиз.

Антитромбин (AT), ранее известный как антитромбин III, является ингибитором сериновых протеаз, который инактивирует различные активированные сериновые протеазы, включая факторы IXa, Xa, комплекс TF-VIIa и тромбин. AT ковалентно связывается с сериновым остатком сериновых протеаз, вызывая их инактивацию. Однако в присутствии Гепарина или гепарансульфата (ГС) способность АТ ингибировать сериновые протеазы заметно усиливается и в этом случае происходит образование комплекса гепарин — АТ — тромбин.

Внутренний и внешний путь ранее рассматривались как независимые пути активации фактора X. Однако в настоящее время считается, что внешний путь инициирует (вызывает) генерацию тромбина (фаза инициации), а внутренний путь усиливает генерацию тромбина (Eziafa I. Oduah et al., 2016).

Фармакодинамика

Гепарин — антикоагулянт прямого действия. Он связывается с антитромбином III и ингибирует процес свертывания крови путем инактивации факторов V, VII, ІХ, Х. При этом нейтрализуется целая цепь факторов, которые активируют свертываемость крови (каликреин, ІХа, Ха, ХІа, ХІІа), нарушается переход протромбина в тромбин. Соотношения анти-Ха активности к анти-IIа активности разных гепаринов различны. Более короткие гепариновые цепи, имеющие низкую молекулярную массу, демонстрируют более высокие отношения анти-Ха/анти-IIа. Молекулярная масса гепарина влияет на механизмы и пути клиренса и может препятствовать применению конкретного гепарина у пациентов с почечной недостаточностью (Onishi A. et al., 2016).

Фармакокинетика

В организме Гепарин хорошо связывается с глобулинами, фибриногеном, липопротеинами низкой плотности. Печень и ретикуло-эндотелиальная система являются местом биотрансформации гепарина, однако его метаболизм не изучен должным образом. Небольшая часть неизмененного гепарина выводится с мочой. Гепарин не подвергается гемодиализу. T_½ — 1,5 ч.

T_½ гепарина из плазмы крови увеличивается с 60 мин (при введении дозы 100 МЕ/кг) до 150 мин (при введении дозы 400 МЕ/кг).

Показания

Гепарин показан для профилактики и лечения венозных тромбозов и дальнейшего их распространения, профилактики послеоперационных глубоких венозных тромбозов и тромбоэмболии легочной артерии, а также для предотвращения свертывания крови в артериальной и сердечной хирургии. В кардиологии он используется для предотвращения эмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий и в качестве дополнительной антитромбиновой терапии у пациентов с нестабильной стенокардией и/или инфарктом миокарда без зубца Q (то есть синдром острой коронарной артерии без подъема сегмента ST), у пациентов, которые получают гликопротеин (IIb/IIIa) — мембранный белок, играющий важную роль в агрегации тромбоцитов, являющийся мишенью антитромботических препаратов. Кроме этого, гепарин применяется для предотвращения свертывания крови во время диализа и хирургических процедур, способствуя предотвращению коагуляции при переливании крови in vitro и в образцах крови, взятых для лабораторных исследований.

Помимо использования его в качестве антикоагулянта, с годами повышается интерес к потенциальному применению Гепарина для других медицинских целей. Эти области применения варьируют от противовоспалительного и противоопухолевого лечения до профилактики инфекционных заболеваний и применения в качестве наноносителей для доставки лекарств (Eziafa I. Oduah et al., 2016).

Пути введения

Гепарин необходимо вводить парентерально, так как он не всасывается через слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта. Обычно его вводят внутривенно или глубоко подкожно. Действие его наступает сразу после внутривенной инъекции, но после подкожной инъекции — через 20–60 мин.

Сравнение антикоагулянтов

При выборе антикоагулянтных препаратов важными факторами являются их стоимость, доступность антидотов, путь введения, безопасность и эффективность. Двумя другими критическими факторами являются их терапевтические показания к применению и противопоказания.

Гепарины намного дешевле, чем прямые ингибиторы. Гепарины остаются препаратами выбора. Путь введения — еще один важный фактор, который следует учитывать при выборе антикоагулянта. Гепарины обычно используются в терапии венозной тромбоэмболии в ее острой фазе.

Заключение

В течение столетия с момента своего открытия Гепарин успешно применялся и продолжает оставаться одним из наиболее часто применяемых антикоагулянтов. На сегодня существует масса успешных открытий в понимании механизмов действия и спектра биологической активности гепарина. Учеными были продемонстрированы новые данные о потенциальных путях в биоинженерии и синтезе гепарина и гепариноподобных молекул. Все исследования были направлены на удовлетворение текущей потребности в безопасности и смягчение проблемы нехватки нынешних поставок гепарина. Несмотря на массу достижений в этой области, существует огромный спектр направлений для дальнейшего изучения. К некоторым из них относятся лучшее понимание структурно-функциональных связей самого соединения, потенциальная диверсификация соединения для включения его молекулы в структуру противоопухолевых, противовоспалительных лекарственных средств и/или внедрение Гепарина в терапию инфекционных заболеваний. Модификация поверхности наночастиц Гепарином может также применятся в диагностических и терапевтических целях в области онкологии. Наномедицина — новое направление в медицине, и здесь все еще необходимы дополнительные исследования в отношении безопасности и эффективности как на доклиническом, так и на клиническом уровнях (Eziafa I. Oduah et al., 2016).

Дата добавления: 07.07.2021 г.

Коагулопатия у больных COVID-19: обзор и рекомендации

Новый коронавирус представлен большим количеством фенотипов, варьирующихся от ассимптоматичного течения до тяжелой полиорганной недостаточности и смерти. Предполагаемые механизмы развития полиорганной недостаточности многофакторны, но включают в себя гиперкоагуляцию с образованием тромбов как в микро-, так и в макроциркуляторном руслах. Развитие ДВС-синдрома является серьезным предиктором смертельного исхода (среди больных с летальным исходом встречался у 71.4% пациентов и наблюдался у всего 0.6% выживших больных) [1]. Также отмечается значительный рост Д-димера и протромбина с параллельно снижающимся числом фибриногена на 10-14 день у больных с летальным исходом [1]. Это указывает на необходимость мониторирования данных показателей. Повышенный уровень Д-димера (выше 1 мкг/мл) является одним из серьезных независимых факторов риска смерти у данной популяции [2].

Это вызвало пристальный интерес к потенциалу применения антикоагулянтов у больных COVID-19. В особенности, гепарин потенциально имеет преимущества по отношению к другим антикоагулянтам в виду того, что обладает не только антикоагулянтными свойствами, но и противовоспалительными качествами (облегчение воспаления легких и улучшение оксигенации), а также – потенциально – противовирусными свойствами.

Как антикоагулянт, гепарин может растворять тромбы в микроциркуляции органов, наиболее эффективно в сосудах легких. Описаны случаи гипоксии, несоразмерной функции легких при легочной васкулопатии и увеличении мертвого пространства (и гемоглобинопатия). Применение антикоагулянтов косвенно связано со снижением смертности у всех пациентов, и, в частности, у пациентов с более, чем 3 баллами по шкале, оценивающей сепсис-ассоциированную коагулопатию (SIC score) [3]. Необходимо отметить, что, как и при любых случаях ДВС-синдрома, пациенты могут прогрессировать до состояния гипокоагулянтного фенотипа, когда уровень фибриногена начинает снижаться. В этом случае должно быть рассмотрено приостановление антикоагулянтной терапии. В данный момент исследуется роль применения тромбоэластографии (ТЭГ) в дополнение к измерению уровня других показателей систем коагуляции при принятии решения о начале или отмене антикоагулянтной терапии.  Предположительно, пациенты, получающие непрерывную заместительную почечную терапию (ЗПТ) или находящиеся на экстракорпоральной мембранной оксигенации (ЭКМО), могут иметь осложнения, связанные с коагуляцией, и упреждающая антикоагулянтная терапия в таких случаях будет оправдана. В дополнение к возрастающему числу негативных событий, связанных со свертываемостью крови, присоединяется нарастание дефицита антитромбина 3, ведущего к невозможности применения гепарина в антикоагулянтной терапии. Множество медицинских учреждений перешли на бивалирудин при выборе антикоагулянтов при составлении схем лечения.

Небольшое количество случаев с применением тромболитиков совместно с тканевым активатором плазминогена (tPA) в случаях тяжело поддающейся лечению гипоксии показывает положительные результаты, сопряженные с нормализацией индекса оксигенации при пролонгированных инфузиях [4]. Сейчас производится рекрутинг пациентов для разносторонних исследований tPA.

Противовоспалительные качества гепарина также имеют потенциальные преимущества. Возрастающий уровень Д-димера может косвенно служить маркером усиливающегося воспалительного ответа в данной популяции. В теории, при иммунно-тромботическом взаимодействии — когда воспаление и формирование тромбина напрямую взаимосвязаны — гепарин может снижать воспалительный ответ путем блокирования образования тромбина. Проведенный мета-анализ свидетельствует о снижении смертности при применении низкомолекулярного гепарина у больных c острым респираторным дистресс-синдромом (ОРДС), не связанным с COVID-19 [5].

В конечном счете, гепарин может обладать противовирусными качествами, воздействуя на поверхностные белки слияния и ингибируя прикрепление вируса к клетке [6].

Принятие решений о лечении критически больных пациентов COVID-19 усложняется непрерывно меняющимися данными исследований и отдельных случаев. Поэтому, по-прежнему для всех врачей, лечащих больных COVID-19, обязанностью является принимать максимально обдуманные решения. Опираясь на небольшое количество исследований, прошедших экспертную оценку, авторы статьи делают заключение о том, что:

• Все пациенты с COVID-19 должны проходить обследования на уровень D-димера, тромбоцитов, а также на протромбиновое время (ПТВ) [7].
• Из-за того, что коагулопатия может развиться на поздних стадиях госпитализации, должны производиться рутинные периодические измерения свертываемости крови у всех больных новой коронавирусной инфекцией. Оптимальный интервал между измерениями еще не установлен.
• Всем пациентам с COVID-19 рекомендуется назначение антикоагулянтов в профилактических дозах, предпочтительно низкомолекулярного гепарина, если нет противопоказаний, таких как острое почечное повреждение (ОПП), при котором целесообразней назначение нефракционированного гепарина.
• Назначение антикоагулянтов в терапевтических дозах должно быть рассмотрено только для пациентов в группе высокого риска развития коагулопатии (включая пациентов на непрерывной заместительной почечной терапии и ЭКМО), демонстрирующих признаки дисфункции органов, вызванной образованием микротромбов, либо с подтвержденной тромбоэмболией крупных сосудов или с серьезными подозрениями на нее. Выявление пациентов с высоким риском при помощи лабораторный исследований на предмет коагулопатии может включать в себя: измерение уровня тромбоцитов, фибриногена, продуктов распада фибриногена, уровень Д-димера, тромбоэластографию, а также протромбиновое время. Необходимо отметить, что некоторые медицинские учреждения назначают антикоагулянты в терапевтических дозах всем пациентам, если нет прямых противопоказаний.
• Большое количество данных говорит о частом ОПП при COVID-19, поэтому внутривенный контраст должен выбираться с осторожностью. Дуплексная ультрасонография, эхокардиография и клиническое подозрение могут играть важную роль в таком случае.
• Некоторые ранние исследования говорят в пользу применения тканевых активаторов плазминогена (tPA) в случаях, не поддающихся лечению.
• Применение аспирина должно рассматриваться в случаях с повышением тропонина и сердечной дисфункцией, в частности с повышенной максимальной амплитудой тромбоэластографии.

Использованные источники:

1. Tang N, Li D, Wang X, Sun Z. Abnormal coagulation parameters are associated with poor prognosis in patients with novel coronavirus pneumonia. J Thromb Haemost. 2020. doi:10.1111/jth.14768
2. Zhou F, Yu T, Du R, et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet. 2020;395(10229):1054-1062. doi:10.1016/S0140-6736(20)30566-3
3. Tang N, Bai H, Chen X, Gong J, Li D, Sun Z. Anticoagulant treatment is associated with decreased mortality in severe coronavirus disease 2019 patients with coagulopathy. J Thromb Haemost. 2020. doi:10.1111/jth.14817
4. Wang J, Hajizadeh N, Moore EE, et al. Tissue Plasminogen Activator (tPA) Treatment for COVID-19 Associated Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS): A Case Series. J Thromb Haemost. 2020. doi:10.1111/jth.1482
5. Li J, Li Y, Yang B, Wang H, Li L. Low-molecular-weight heparin treatment for acute lung injury/acute respiratory distress syndrome: a meta-analysis of randomized controlled trials. Int J Clin Exp Med. 2018;11(2):414-422.
6. Mycroft-West CJ, Su D, Elli S, et al. The 2019 coronavirus (SARS-CoV-2) surface protein (Spike) S1 Receptor Binding Domain undergoes conformational change upon heparin binding. bioRxiv. 2020:2020.02.29.971093. doi:10.1101/2020.02.29.971093
7. Thachil J, Tang N, Gando S, et al. ISTH interim guidance on recognition and management of coagulopathy in COVID-19. J Thromb Haemost. 2020. doi:10.1111/jth.14810

Источник

Гепарин — Диафарма

Гепарин — это природный антикоагулянт, который предотвращает образование и распространение тромбов. Гепарин не разрушает уже образовавшиеся сгустки (в отличие от тканевого активатора плазминогена), но позволяет фибринолизу нормально работать, разрушая сгустки.

Гепарин — это широко используемый разжижитель крови, используемый для профилактики и лечения тромбоза глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии и инфаркта миокарда, и он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения.

Нефракционированный гепарин — это фармацевтический гепарин, который не был фракционирован для выделения фракции молекул с низкой молекулярной массой. Низкомолекулярный гепарин подвергся фракционированию с целью сделать его фармакодинамику более предсказуемой.

Современные клинические лабораторные анализы гепарина основаны на косвенном измерении действия препарата, а не на прямом измерении его химического присутствия. К ним относятся активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и активность антифактора Ха.Наборы гепарина Diapharma предназначены для хромогенного определения UF и LMW гепарина в плазме человека и измерения способности гепарина катализировать ингибирование FXa антитромбином.

От древнегреческого ἧπαρ (hêpar) «печень».

---

Мониторинг гепариновой терапии — роль в анализе хромогенного антифактора Ха

Введение

Биохимия гепарина

Клинические аспекты гепарина

Методы анализа гепарина

Продукты для мониторинга гепарина

---

Введение

Препараты гепарина, полученные от животных, уже более полувека используются в клинической практике в качестве сильнодействующего антикоагулянта для лечения и профилактики тромботических заболеваний.Кровотечение и гепарин-индуцированная тромбоцитопения являются основными побочными реакциями, связанными с терапией гепарином. Эти риски можно свести к минимуму путем надлежащего ведения пациентов и лабораторного мониторинга с использованием специфических хромогенных анализов на анти-фактор Ха. Клинические показания для этих анализов рассматриваются вместе с основами клинической фармакологии гепарина.

Гепарин — это природный высокосульфатированный полисахарид, характеризующийся широким диапазоном молекулярной массы и мощными антикоагулянтными свойствами.С момента своего открытия Маклином в 1916 году гепарин стал широко используемым антикоагулянтом для лечения и профилактики тромботических заболеваний и для поддержания текучести крови в экстракорпоральных устройствах. Материал для клинического использования получают из свиной и коровьей ткани и готовят либо в виде нефракционированного (UF) гепарина, либо в виде деполимеризованного низкомолекулярного (LMW) гепарина.

Основным осложнением терапии гепарином является то, что он иногда вызывает опасные для жизни кровотечения. Лабораторный мониторинг с корректировкой режимов дозирования — один из доступных вариантов, который может улучшить антитромботическую эффективность гепарина и снизить риск кровотечения.Тем не менее, идеальный тест на гепарин и его клиническая значимость до сих пор остаются спорной темой.

Наблюдаемая реакция	Заболеваемость
Кровоизлияние	1-33%
Тромбоцитопения	1-3%
Гипертрансаминаземия	до 93%
Остеопороз (при длительном применении)	нет данных
Аллергические реакции	нет данных
Кожные реакции	нет данных
Взаимодействие с другими лекарствами	нет данных

Активность гепарина UF обычно оценивается с помощью обычного теста на свертывание, такого как активированное частичное тромбопластиновое время (APTT), время свертывания тромбина (TCT) или время активированного свертывания (ACT). Эти анализы неспецифичны и называются «глобальными анализами», поскольку они отражают способность гепарина вмешиваться в несколько этапов каскада коагуляции. APTT сегодня является наиболее широко используемым тестом на гепарин, главным образом потому, что он относительно прост и допускает автоматизацию. Однако если такой тест, как АЧТВ, выходит за пределы нормального диапазона или не отражает ожидаемого эффекта гепарина, требуется более конкретный анализ.

Специфические анализы измеряют влияние антитромбина, ускоренного гепарином, на один фермент свертывания крови, либо фактор Ха, либо тромбин (фактор IIa).Фермент определяется его свертывающей активностью (хронометрически) или его активностью против хромогенных пептидных субстратов (амидолитически). Основным преимуществом конкретных анализов является то, что они изолируют биологическую активность гепарина на одну реакцию, тем самым сводя к минимуму влияние других переменных. Анализ на анти-фактор Ха — единственный практический способ измерения низкомолекулярных гепаринов.

---

Данные гепарина

Торговые наименования:	Гепарин натрия, Liqueminsodium, Lipo-Hepin, Panheprin Calciparin и т. Д.
Биосинтез:	Тучные клетки
Удельная деятельность:	150-190 МЕ / мг
AT- цепочки с высоким сродством:	30-35%
Молекулярный вес:	от 5000 до 30 000 дальтон
Состав:	Сульфатированный полисахарид от 12 до более 100 сахаридов Период полураспада: от 1 до 3 часов (в зависимости от дозы)
Биодоступность:	~ 30%
Путь удаления:	Клеточный (механизм насыщения), почечный (механизм ненасыщения)
Функция:	В первую очередь ускоряет ингибирование тромбина и фактора Ха

---

Данные о низкомолекулярном гепарине

Торговые наименования:	Фраксипарин, Эноксапарин, Фрагмин, Сандопарин, Логипарин, Ловенокс и др.
Метод приготовления:	Расщепление азотистой кислотой, расщепление гепариназой, перекисное расщепление, Β-элиминирование эфира гепарина, бензилирование с последующим гидролизом алкаина, деполимеризация азотистой кислоты
Удельная деятельность:	80-120 МЕ / мг (анализ анти-Ха)
AT- цепочки с высоким сродством:	<30%
Средняя молекулярная масса:	от 4000 до 6500 дальтон
Состав:	Сульфатированный полисахарид из 4-40 сахаридов Период полураспада: 4 часа (в зависимости от дозы)
Биодоступность:	~ 90%
Путь удаления:	Почечная
Функция:	В первую очередь ускоряет ингибирование фактора Ха

---

Биохимия гепарина

Структура гепарина
Гепарин представляет собой гетерогенную смесь полисахаридов, цепи которой состоят из чередующихся от 1 до 4 связанных сульфатированных моносахаридных остатков L-идуроновой кислоты и D-глюкозамина. [A] — это наиболее часто встречающийся тип дисахаридной единицы, представляющий до 90% структуры гепарина говяжьего легкого и до 70% гепарина слизистой оболочки свиньи. [B] — это уникальный пентасахаридный сайт связывания антитромбина, который встречается примерно в одной трети цепей гепарина.

---

Структура и биологическая роль

Гепарин представляет собой смесь сульфатированных гликозаминогликанов (ГАГ), которая состоит из неразветвленных полисахаридных цепей, состоящих из 15–100 чередующихся моносахаридных единиц L-идуроновой кислоты и D-глюкозамина.Он был обнаружен в тучных клетках у большого числа позвоночных млекопитающих и не млекопитающих и локализован в основном в тканях / органах, которые находятся в прямом контакте с окружающей средой (например, в легких, коже и кишечнике).

Внесосудистое расположение гепарина и невозможность его обнаружения в крови предполагают, что гепарин обычно не играет роли в регуляции свертывания крови. Однако было показано, что гепарансульфат, связанный с гепарином ГАГ, расположенный на эндотелиальных клетках, выстилающих стенку кровеносных сосудов, обладает антикоагулянтной активностью.Этот факт может объяснить способность гепарина мешать свертыванию крови.

---

Антикоагулянтная активность

Основой антикоагулянтной активности гепарина (и гепарансульфата) в плазме является то, что он связывается с антитромбином, основным ингибитором каскада свертывания в плазме. Связывание вызывает конформационные изменения в молекуле антитромбина, что значительно ускоряет ингибирование антитромбином некоторых сериновых протеаз, включая факторы IXa, Xa, XIa, XIIa, калликреин и тромбин.

В результате получается стабильный комплекс ингибиторов протеазы 1: 1, который быстро выводится из кровотока и катаболизируется. Ускоренное гепарином ингибирование тромбина и фактора Ха составляет основную часть антикоагулянтного действия гепарина in vitro и, возможно, также антитромботического эффекта in vivo.

---

Каталитический механизм

Гепарин ускоряет инактивацию тромбина и, предположительно, также факторов IXa и XIa, выступая в качестве матрицы, с которой и антитромбин, и протеаза связываются с образованием тройного комплекса.

Ускоряющая функция гепарина зависит от присутствия уникальной антитромбин-связывающей пентасахаридной последовательности в цепи GAG гепарина. Связывание с этим пентасахаридом вызывает конформационные изменения в молекуле антитромбина, что облегчает реакцию с целевой протеазой.

Тромбин изначально связывается с комплексом антитромбин-гепарин неспецифическим образом с любым участком цепи GAG, затем он скользит по поверхности, пока не встретит ингибитор.Было обнаружено, что этот скользящий механизм для тромбина требует цепи GAG по крайней мере из 18 моносахаридных единиц (Mw> 5400 Да). Удивительно, но скользящий механизм не требуется для ингибирования факторов Xa, XIIa или калликреина. Вместо этого ингибирование работает преимущественно за счет конформационного изменения антитромбина, связанного с гепарином.

Таким образом, ускоренная инактивация этих ферментов может быть достигнута с помощью цепей GAG размером с уникальную пентасахаридную последовательность (Mw = 1,756 Да).

Другой важной особенностью гепарина является то, что его сродство к комплексу антитромбин-протеаза намного ниже, чем сродство непрореагировавшего антитромбина. Таким образом, гепарин будет отделяться от комплекса, как только его работа будет выполнена, и он будет свободно катализировать дальнейшие реакции антитромбина.

Модель, описывающая, как гепарин катализирует реакцию антитромбин-протеаза

[H] символизирует сайт связывания гепарина, а [R] является реактивным сайтом антитромбина, обычно в неблагоприятной конформации для ингибирования протеазы. [P] представляет собой уникальную антитромбин-связывающую последовательность гепарина. Связывание с этой последовательностью вызывает изменение конформации антитромбина, что облегчает его реакцию с его протеазами-мишенями.

Вверху: Влияние гепарина на реакцию между антитромбином и тромбином (IIa) включает связывание как фермента, так и ингибитора с цепью гепарина, которая, таким образом, должна иметь определенную длину (≥18 моносахаридов). Тромбин связывается с гепарином неспецифическим образом (через положительные поверхностные заряды) и «скользит» по цепи, пока не встретит связанный антитромбин.

Внизу: Инактивация фактора Ха не требует образования тройного комплекса (т. Е. Скользящего механизма не требуется) и достигается исключительно за счет связывания гепарина с антитромбином. Сродство гепарина к комплексу антитромбин-протеаза намного ниже, чем у свободного антитромбина, и поэтому гепарин диссоциирует и связывается с непрореагировавшим антитромбином, что позволяет катализировать дальнейшие реакции антитромбина

---

Аспекты молекулярной массы

Клинически используются две формы гепарина: нефракционированный (UF) гепарин со средней молекулярной массой 15000 (от 15 до 100 моносахаридов) и низкомолекулярный (LMW) гепарин с молекулярной массой от 4000 до 6500 (от 4 до 40 моносахаридов). .Снижение молекулярной массы вызывает заметное изменение активности гепарина. Низкомолекулярный гепарин действует главным образом на FXa, тогда как UF-гепарин является эффективным катализатором ингибирования как тромбина, так и фактора Ха.

Нефракционированный гепарин

Две отдельные фракции можно получить из UF-гепарина с помощью аффинной хроматографии с иммобилизованным антитромбином. Фракция, на долю которой приходится примерно 30% исходного материала и почти вся антикоагулянтная активность, известна как высокоаффинный гепарин.Другая фракция, которая представляет большинство цепей гепарина, представляет собой низкоаффинный гепарин, практически не обладающий антикоагулянтной активностью. Различная антикоагулянтная активность этих двух фракций является результатом уникальной антитромбин-связывающей пентасахаридной последовательности, которая отсутствует в цепях низкоаффинного гепарина.

Антикоагулянтная активность или эффективность УФ гепарина выражена относительно 4-го международного стандарта. Препараты УФ гепарина обладают удельной активностью 150-190 МЕ / мг.

LMW гепарин

Термин «низкомолекулярный гепарин» (LMW) относится к препарату гепарина, полученному фракционированием природного низкомолекулярного материала в UF-гепарине или деполимеризацией UF-гепарина.

Уменьшение длины цепи гепарина снижает его сродство к белкам плазмы, белкам матрикса сосудов, эндотелиальным клеткам, маркрофагам и тромбоцитам. В результате низкомолекулярные гепарины обладают большей биодоступностью, более длительным периодом полувыведения из плазмы, более предсказуемым терапевтическим ответом на фиксированные дозы и уменьшенными побочными эффектами, связанными с тромбоцитами.

Характерной особенностью низкомолекулярных гепаринов является то, что они обладают меньшей способностью усиливать ингибирование тромбина, чем усиливать ингибирование фактора Ха, по сравнению с UF-гепарином. Различие можно описать с помощью отношения активности, такого как соотношение анти-фактор Ха / анти-фактор IIa. Для UF гепаринов соотношение составляет 1: 1, а для низкомолекулярного гепарина — 1: 2–1: 4.

Антикоагулянтная активность или эффективность низкомолекулярного гепарина выражена относительно 1-го международного стандарта для низкомолекулярного гепарина.Специфическая активность низкомолекулярных гепаринов варьирует от 80 до 120 ед. Анти-Ха / мг и от 35 до 45 ед. Против IIa / мг.

---

Клинические аспекты гепарина

Клиническое применение гепарина

Известные применения гепарина включают лечение и профилактику различных тромботических заболеваний. Гепарины также используются в качестве антикоагулянта при экстракорпоральном кровообращении или в диализных устройствах. Терапевтическая цель Основная цель клинического использования препаратов гепарина — уменьшить, отсрочить или предотвратить присутствие тромбина.Когда гепарин используется для профилактики (режимы низких доз), в основном предотвращается образование тромбина. В случае острого тромбоза гепарин используется для нейтрализации уже образовавшегося тромбина и для предотвращения дальнейшего образования тромбина (режимы высоких доз).

---

Терапевтическая цель

Основная цель клинического использования препаратов гепарина — уменьшить, отсрочить или предотвратить присутствие тромбина. Когда гепарин используется для профилактики (режимы низких доз), в основном предотвращается образование тромбина.В случае острого тромбоза гепарин используется для нейтрализации уже образовавшегося тромбина и для предотвращения дальнейшего образования тромбина (режимы высоких доз).

---

Режим управления

Гепарин вводят внутривенно или подкожно, в виде периодических инъекций или непрерывных инфузий. Эффект проявляется немедленно при внутривенном введении, тогда как действие подкожного гепарина происходит в течение 20-60 минут.Системная абсорбция гепарина при пероральном или назальном введении незначительна.

---

Фармакокинетика

Скорость выведения гепарина из крови зависит от дозы. При низких дозах клиренс UF-гепарина, по-видимому, зависит от механизма насыщения, вызванного, главным образом, захватом эндотелиальными клетками. При высоких дозах преобладает ненасыщаемый механизм за счет почечной фильтрации.

LMW гепаринов выводятся в основном за счет почечной фильтрации, вероятно, из-за его более низкого сродства к эндотелиальным клеткам.В результате низкомолекулярные гепарины имеют в два-четыре раза более длительный период полужизни по сравнению с УФ-гепарином в терапевтических дозах и ~ 90% биодоступности после подкожной инъекции по сравнению с только ~ 30% для УФ-гепаринов. Это позволяет вводить низкомолекулярные гепарины в виде однократной ежедневной инъекции.

---

Лечение венозной тромбоэмболии

Гепарин имеет долгую клиническую историю в качестве основного терапевтического средства при острой терапии как тромбоза глубоких вен (ТГВ), так и тромбоэмболии легочной артерии.Несколько исследований подтвердили роль гепарина в лечении тромбоза.

После 5 или 10-дневного курса гепарина обычно начинается лечение антикоагулянтом варфарином, которое затем продолжается в течение нескольких месяцев.

Устойчивость к гепарину

Пациенты с тромбоэмболией, которым требуется более 35 000 Ед / 24 ч для достижения терапевтического диапазона, классифицируются как «устойчивые к гепарину». Существует ряд возможных причин, таких как повышенный клиренс гепарина, повышенные уровни прокоагулянтов, пониженные уровни антитромбина и повышенные уровни связывающих гепарин белков (например,грамм. фактор тромбоцитов 4 и гликопротеин, богатый гистидином).

---

«Триада Вирхова»

Профилактика ТГВ

Пониженный кровоток, изменение компонентов крови и аномалии кровеносных сосудов являются предрасполагающими факторами риска, которые, как считается, могут привести к тромбозу.

В группы высокого риска развития ТГВ входят пациенты с острым инфарктом миокарда и пациенты, перенесшие серьезные хирургические вмешательства, такие как абдоминальные и ортопедические операции.При общих хирургических процедурах частота образования ТГВ может достигать 28% и даже до 50% после открытой простатэктомии или перелома бедра.

Многочисленные клинические испытания продемонстрировали эффективность терапии гепарином в снижении частоты тромбоэмболии легочной артерии и ТГВ, а также отдаленных осложнений после обширных операций. Эффективность нескольких коммерческих низкомолекулярных гепаринов также была исследована, большинство из которых предполагают относительное превосходство (т.е. повышенное удобство) по сравнению с УФ-гепарином.Хотя в настоящее время они более дорогие, они оказались экономически эффективными для профилактики ТГВ.

---

Экстракорпоральное кровообращение

Попадание крови на большие искусственные поверхности (например, гемодиализ, искусственное кровообращение) активирует коагуляцию. Это может привести к образованию тромба и нарушению функции или закупорке медицинских устройств. Обычной процедурой является контроль коагуляции путем введения UF-гепарина, хотя недавние разработки, которые могут обещать меньшее количество проблем с кровотечением, включают использование LMW-гепаринов или концепцию использования мембран, покрытых гепарином.

---

Осложнения

Кровоизлияние

Кровоизлияние является основным осложнением, связанным с терапией гепарином, особенно при внутривенном введении полной дозы гепарина. Сообщалось, что сильное кровотечение происходит у 1–33% пациентов, получающих различные формы терапии гепарином. Риск выше у пожилых людей, у пациентов с артериальной гипертензией после травмы или хирургического вмешательства, а также у пациентов с дополнительными нарушениями гемостаза.

Таким образом, существует четыре переменных, которые, как сообщается, влияют на риск кровотечения: доза, антикоагулянтный ответ пациента, способ введения и специфические характеристики пациента.

Тромбоцитопения

Гепарин-индуцированная тромбоцитопения — еще один побочный эффект, частота которого составляет 1-3%. Эффект обычно умеренный и обратимый после прекращения приема гепарина.

Иногда может возникать более тяжелая гепарин-индуцированная тромбоцитопения (количество тромбоцитов менее 50 000 / мкл), вызывая острый артериальный тромбоз («синдром белого сгустка»).

---

Другие виды токсичности и лекарственные взаимодействия

После длительной терапии гепарином может развиться остеопороз (потеря костной массы) с переломами позвонков в качестве преобладающего клинического признака.Большинство зарегистрированных случаев связано с беременностью. Гипертрансаминаземия наблюдалась у 93% пациентов, получавших гепарин. Случаи некроза кожи наблюдались при применении как УФ-гепарина, так и низкомолекулярного гепарина. Точная причина этих реакций, вызванных гепарином, в настоящее время неясна.

Было показано, что гепарин вызывает предгеморрагическую тенденцию у пациентов, проходящих терапию аспирином (салицилатами). Особо следует отметить тот факт, что гепарин может подавляться одновременным внутривенным вливанием нитроглицерина во время лечения пациентов с нестабильной стенокардией или в период острого постинфарктного инфаркта миокарда.

---

Лабораторный мониторинг гепарина

Роль лабораторного мониторинга в лечении гепарином по Абильдгаарду. Индивидуальные различия в ответе на гепарин являются основной причиной мониторинга терапии гепарином.

---

Клиническая значимость

Целью мониторинга терапии гепарином является, прежде всего, минимизация риска кровотечения из-за передозировки и оптимизация антитромботического эффекта путем соответствующей корректировки дозы.Однако было проведено относительно немного исследований, четко оценивающих полезность лабораторного мониторинга.

Основная причина — сложная фармакокинетика гепарина и относительно слабая корреляция между антитромботическим действием (in vivo) и антикоагулянтной активностью (in vitro). Тем не менее, общепринято, что следует контролировать внутривенную терапию высокими дозами УФ-гепарина из-за опасности кровотечения. В отношении низкомолекулярных гепаринов в настоящее время нет окончательных рекомендаций в пользу мониторинга, хотя, учитывая сопоставимый геморрагический риск низкомолекулярных гепаринов и УФ-гепаринов, а также риск недостаточного лечения, может быть полезно проверить анти-Ха активность хотя бы один раз в сутки. начало лечения.

Низкие дозы UF-гепарина или LMW-гепарина, вводимые подкожно для профилактики ТГВ, редко требуют контроля, хотя может быть полезно задокументировать уровень анти-Ха в случае неожиданных геморрагических эпизодов.

Индивидуальный ответ на гепарин

Риск кровотечения зависит не только от дозы, но и от индивидуальной реакции. Большое количество переменных влияет на антитромботический и антикоагулянтный эффект гепарина, включая пол, возраст, вес, лекарственные взаимодействия, сопутствующие заболевания, степень фибрина, поверхности сосудов и уровни различных гепарин-связывающих белков.Повышенные уровни гепарин-связывающих белков могут способствовать устойчивости к гепарину у пациентов с воспалительными и злокачественными заболеваниями.

В случае низкомолекулярного гепарина, который выводится в основном через почки, сообщалось, что почечная недостаточность снижает скорость выведения и может привести к опасному накоплению. Таким образом, у таких пациентов может быть целесообразно проверить анти-Ха активность в начале терапии независимо от степени нарушения функции почек.

Большой разброс в ответе на гепарин требует индивидуализации режима дозирования гепарина в соответствии с характеристиками тромбоза и пациента.

---

Лабораторные исследования, относящиеся к терапии гепарином

• Время свертывания цельной крови (WBCT)
  Первый тест на гепарин. Основано на времени свертывания цельной крови в стеклянной пробирке (Howell 1924). Сегодня WBCT используется в первую очередь для мониторинга степени гепаринизации крови в экстракорпоральном кровообращении.
• Активированное время свертывания (ACT)
  Попытка адаптировать WBCT к более механизированной системе.
• Активированное частичное тромбопластиновое время (APTT)
  Измеряет время свертывания цитратной плазмы, инкубированной с фосфолипидом и каолином после рекальцификации. APTT — это глобальный тест, то есть он основан на времени образования сгустка и, таким образом, утверждает, что отражает общую функцию системы свертывания.
• Фармакопейные методы
  Стандартизированные методологии были адаптированы Европейской (EP), Британской (BP) и США (USP) фармакопеями на основе анализа APTT на цитратной плазме овцы, а также анализов на основе хромогенного фактора Ха и тромбина.
• Анти-фактор Ха
  Измеряет способность гепарина ингибировать один фактор в каскаде свертывания. Используются две версии анализа: одна с измерением остаточной активности фермента с помощью анализа свертывания крови, а другая — с измерением активности фермента с помощью хромогенного субстрата фактора Ха. Ингибирование тромбина, амидолитическое. То же, что и анализ хромогенного анти-фактора Ха, за исключением того, что измеряется остаточная активность тромбина.
• Время свертывания тромбина (TCT)
  Один из первых тестов на гепарин, который до сих пор используется во многих клинических лабораториях.TCT выполняется путем измерения времени свертывания после добавления избытка тромбина в неразбавленную плазму.
• Титрование полибрена или протамина
  Эти соединения нейтрализуют гепарин стехиометрически. Гепарин можно точно измерить, определив тромбиновое время с использованием различных концентраций нейтрализатора.

---

Методы анализа гепарина

Анализы на гепарин

Определение антикоагулянтной активности НФГ и низкомолекулярного гепарина выполняется с использованием большого количества методов анализа.Наиболее часто используемые тесты — это активированное частичное тромбопластиновое время (APTT) и специфические тесты на анти-фактор Ха, с использованием метода свертывания или хромогенного субстрата. При исследовании низкомолекулярного гепарина рекомендуется применять анти-фактор Ха, поскольку значения АЧТВ увеличиваются минимально.

---

APTT

Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) — это обычный скрининговый тест, который измеряет увеличенное время свертывания рекальцифицированной цитрат-антикоагулированной плазмы в присутствии гепарина с использованием фосфолипидного реагента и поверхностного активатора, такого как каолин.50 APTT — самый популярный клинический тест на гепарин, главным образом потому, что он считается простым методом, допускающим автоматизацию. Однако терапевтический диапазон, измеренный как отношение АЧТВ, различается между различными коммерческими реагентами тромбопластина. Поэтому рекомендуется откалибровать терапевтическое соотношение для каждого реагента АЧТВ, чтобы оно было эквивалентно уровню гепарина 0,2-0,4 Ед / мл при титровании протамина или 0,3-0,7 Ед / мл при измерении анти-FXa. Поскольку АЧТВ является глобальным тестом, он измеряет общую свертываемость образца крови, а не конкретное присутствие только гепарина.Поэтому этот тест имеет важные ограничения, которые необходимо учитывать.

Комбинированная терапия гепарином и варфарином

Частой клинической ситуацией является переход на пероральную терапию варфарином от внутривенной терапии гепарином. Для достижения терапевтического эффекта варфарину требуется около трех дней, и в этот период препарат обычно вводят одновременно с гепарином. Поскольку варфарин продлевает АЧТВ, это может побудить клинициста уменьшить введение гепарина.

Комбинированная гепарин-тромболитическая терапия

Гепарин обычно используется при тромболитическом лечении инфаркта миокарда. Поскольку APTT продлевается во время тромболитической терапии t-PA, это не является четким индикатором антикоагуляции гепарина.

Измененные белки свертывания

Если АЧТВ не продлевается, как ожидалось, у пациентов, получающих гепарин внутривенно, это может быть результатом изменения уровней белков свертывания.Это может произойти в четырех основных ситуациях: повышенный уровень фибриногена, повышенный фактор VIII, повышенный уровень фактора тромбоцитов 4 и пониженный уровень антитромбина

.

Волчаночный антикоагулянт

Было показано, что антикоагулянты против волчанки реагируют с анионными фосфолипидами и, следовательно, могут вызывать пролонгированное АЧТВ. В результате обычный терапевтический диапазон для гепарина больше не действует.

---

Анализы против фактора Ха

В отличие от APTT, анализы анти-фактора Xa более специфичны, поскольку они измеряют способность антитромбина, ускоренного гепарином, ингибировать один фермент.Можно использовать либо плазму, либо очищенный антитромбин, а остаточный фермент можно измерить по его свертывающей активности или амидолитически с помощью хромогенного пептидного субстрата.

Метод свертывания

Анализ свертывания, представленный Yin et al. В 1973 году, основан на ускоренном гепарином ингибировании фактора Ха. Во время начальной фазы реакции количество нейтрализованного фактора Ха пропорционально концентрации гепарина, если антитромбин присутствует в избытке. Затем измеряется остаточный фактор Ха с использованием метода свертывания.

Было представлено несколько наборов, использующих вышеуказанную методологию свертывания, включая Heptest® или Heparimat®. Однако эти анализы, по-видимому, очень непригодны для определения активности против фактора Ха в плазме, генерируемой низкомолекулярными гепаринами, из-за их чувствительности к остаточной активности против фактора IIa низкомолекулярных гепаринов.

Хромогенный метод

Принципиальная структура синтетических пептидных субстратов.

В 1976 году Тейен и его сотрудники представили фотометрическую версию анализа свертывания крови против фактора Ха.Позже это было изменено путем добавления очищенного антитромбина к исследуемому образцу, тем самым уменьшив влияние различных концентраций антитромбина.

Их метод в принципе был таким же, как описано выше, за исключением того, что остаточный фактор Xa измеряется с использованием синтетического хромогенного субстрата фактора Xa. В дополнение к этому двухэтапному анализу были введены также хромогенные одностадийные анализы. Хромогенные методы позволяют более точно определять как УФ-гепарины, так и низкомолекулярные гепарины, особенно с учетом того, что эти методы также были успешно автоматизированы.

Пептидные субстраты, используемые в анализе хромогенного анти-Ха, обычно состоят из 3-4 аминокислот с хромогенной группой пара-нитроанилина (pNA), присоединенной к концу. Когда синтетический субстрат инкубируется с фактором Ха, он расщепляется и высвобождается хромофор (желтый цвет). Это измеряется при 405 нм либо во время реакции (кинетический метод), либо после остановки реакции уксусной или лимонной кислотой (метод конечной точки). Результирующий фотометрический сигнал обратно пропорционален активности гепарина в образце.

Хромогенные анти-FXa анализы выполняются как одностадийные, так и двухэтапные. В последнем случае к тесту добавляется экзогенный антитромбин, и затем считается, что результаты отражают общую концентрацию гепарина. В одностадийном анализе используется только эндогенный антитромбин в образце плазмы, что дает результаты, которые называются эффективной концентрацией гепарина. Эффект от добавления антитромбина к тесту очевиден в экспериментах с использованием образцов с добавками гепарина.Если активность антитромбина в плазме ниже нормального диапазона, достигается снижение выделения гепарина, если только в тест не добавлен экзогенный антитромбин.

Однако, когда образцы плазмы от гепаринизированных пациентов с уровнем антитромбина, варьирующимся от 35% до 130%, были протестированы одноэтапным методом (Chromogenix Coamatic® Heparin), добавление экзогенного антитромбина не повлияло на полученный уровень гепарина. Следовательно, этот метод набора нечувствителен к изменению активности эндогенного антитромбина в плазме.

Отсутствие эффекта на назначенный уровень гепарина от экзогенно добавленного антитромбина к плазме от гепаринизированных пациентов. Уровень гепарина контролировали дважды, используя Coamatic® Heparin с добавлением экзогенного антитромбина и без него, и рассчитывали разницу результатов между двумя измерениями.

---

Хромогенные субстраты для фактора Ха

• Chromogenix S-2222 ™ Bz-Ile-Glu- (γ-OR´) -Gly-Arg-pNA
• Chromogenix S-2765 ™ Z-D-Arg-Gly-Arg-pNA
• Chromogenix S-2772 ™ Ac-D-Arg-Gly-Arg-pNA
• Chromogenix S-2732 ™ Suc-Ile-Glu- (γ-пиперидил) -Gly-Arg-pNA

Сокращения: Bz; бензоил, Z; бензилоксикарбонил, R ’= H (50%) и R’ = Ch4 (50%), pNA; 4-нитроанилин

---

Продукты для мониторинга гепарина

---

Посмотрите наш:

---

границ | Использование антикоагулянта гепарина и кортикостероида дексаметазона в качестве основных методов лечения COVID-19

Введение

Коронавирус 2 тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV-2), этиологический агент коронавирусной болезни (COVID-19), быстро распространяется по всему миру, став причиной смерти более двух миллионов человек во всем мире в марте 2021 года [мир Организация здравоохранения (ВОЗ), 2020].Тяжелая форма COVID-19 возникает из-за осложнений, в основном поражающих легкие (1), сердце (2) и почки (3), чаще поражает пожилых людей и пациентов с определенными сопутствующими заболеваниями, такими как болезни сердца и гипертония, и обычно коррелирует с интенсивным течением. поступление в отделение интенсивной терапии, потребность в ИВЛ и смерть (4). Повышенное количество больных и умерших пациентов из-за COVID-19 делает его неотложной медицинской помощью и подчеркивает безотлагательность разработки эффективных стратегий лекарственной терапии для управления пандемиями.

Пациенты с тяжелой формой COVID-19, как правило, демонстрируют повышенные циркулирующие количества провоспалительных медиаторов интерлейкина-6 (IL-6), IL-8, IL-1β и моноцитарного хемоаттрактантного белка-1 (MCP-1) (5). Несмотря на то, что концентрации IL-6, IL-8 и фактора некроза опухоли-α (TNF-α) в плазме у пациентов с тяжелой формой COVID-19 могут быть ниже, чем у пациентов, пострадавших от септического шока, и аналогичны уровням, обнаруженным у других пациентов в критическом состоянии. В состоянии (6) воспаленный фенотип коррелирует с плохим прогнозом COVID-19 и вызван цитокиновым штормом, состоянием, характеризующимся синдромом активации макрофагов, лимфопенией и инфильтрацией мононуклеарных клеток органа (7).Кроме того, инфекция SARS-CoV-2 приводит к повреждению эндотелия (8) и подавлению его рецептора входа в клетки ACE2 (9), что еще больше усиливает воспалительные реакции и влияет на процессы свертывания. В этом контексте тяжелобольные пациенты могут получить пользу от противовоспалительной терапии, включая дексаметазон.

Состояние гиперкоагуляции, характерное для тяжести COVID-19, иллюстрируется постоянно повышенными уровнями D-димера (10), диссеминированным внутрисосудистым свертыванием (ДВС) и последующей коагулопатией потребления (11), наблюдаемыми у пораженных людей.Эти изменения объясняют повышенный риск развития опасных для жизни осложнений, таких как тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) (12) и инфаркт миокарда (13), у этой группы. Таким образом, введение антикоагулянта гепарина также может быть полезным для улучшения результатов в тяжелых случаях.

Воспалительные и коагуляционные процессы тесно взаимодействуют во многих отношениях, в том числе посредством тканевого фактора (TF), тромбин-зависимой активации PAR, Toll-подобных рецепторов (TLR) и системы комплемента (14).Повышенные уровни провоспалительных маркеров COVID-19, таких как IL-6 и IL-8, также увеличивают риск тромбоза (15). Высокий уровень ИЛ-6 нарушает баланс прокоагулянт-антикоагулянт за счет увеличения экспрессии факторов свертывания и снижения уровней ингибиторов тромбообразования (16). IL-8 также влияет на гемостаз, значительно изменяя количество фибрина и тромбина и активируя тромбоциты (17). Как только интенсивность воспалительных реакций и процессов свертывания крови влияет на прогноз тяжелых пациентов с COVID-19, исследование эффективности противовоспалительных и антикоагулянтных препаратов может иметь решающее значение для снижения заболеваемости и смертности, вызванных пандемиями COVID-19.В этом обзоре мы обсуждаем использование антикоагулянта гепарина и противовоспалительного дексаметазона в качестве многообещающих инструментов для лечения тяжелых пациентов с COVID-19.

Антикоагулянт Гепарин

Возникающая связь между тромбоэмболическими событиями и COVID-19 позволила по-новому взглянуть на физиопатологию пандемического заболевания. Бесчисленные терапевтические цели были предложены благодаря знанию несбалансированных прокоагулянтных / антикоагулянтных факторов, которые приводят к нарушению эндогенной антитромботической активности во время инфекции SARS-CoV-2 (18–20).Великая гипотеза касалась введения антикоагулянтов, которые могли бы восстановить гемодинамический гомеостаз и защитить от наблюдаемой коагулопатии. Исходя из этого, количество исследований часто используемых антикоагулянтов, особенно гепарина, увеличилось во всем мире, и предварительные данные предполагают многообещающие результаты в клинической медицине.

Гепарин — полисахарид, первоначально выделенный из тканей животных млекопитающих в 1916 году (21). После этого открытия, расширяющиеся исследования химической структуры и механизма действия молекул привели к появлению новых производных, которые улучшили эффективность антитромботической активности и уменьшили побочные эффекты, связанные с нефракционированной формой гепарина (НФГ) (22).НФГ был связан с повышенным риском тромбоцитопении и остеопороза, вызывая большую потребность в наблюдении за пациентами во время терапии (23, 24). Таким образом, разработка низкомолекулярного гепарина (НМГ) открыла новые перспективы и в настоящее время является антикоагулянтом выбора для лечения и профилактики коагулопатий.

И НФГ, и НМГ обладают способностью связываться с гликопротеином антитромбина (АТ), повышая инактивацию АТ мощных ферментов в пути свертывания, таких как фактор Ха и фактор IIа (тромбин).Гепарин-зависимость АТ для предотвращения образования тромбов делает препарат непрямым антитромботическим средством, а отсутствие собственной фибринолитической активности ухудшает распад тромбов, когда они уже сформированы (25, 26). Кроме того, гепарины также обладают интересной иммуномодулирующей активностью (27). Одним из предлагаемых механизмов является ингибирование различных воспалительных реакций, опосредованных фактором некроза-α (TNF-α), мощным провоспалительным цитокином (28, 29). В результате быстрое и эффективное действие гепарина делает препарат многообещающим против воспалений в дополнение к его антикоагулянтным свойствам.Таким образом, в различных отчетах изучается этот потенциал против инфекции SARS-CoV-2, при которой как воспалительное, так и нарушение свертывания крови может привести к осложнению во время прогрессирования заболевания.

Отчеты показали, что у пациентов с COVID-19 наблюдается повышенный уровень прокоагуляционных биомаркеров и тяжелая иммунная дисфункция, которая может приводить к диссеминированному внутрисосудистому свертыванию (ДВС), повышенному риску венозной тромбоэмболии (ВТЭ) и органной недостаточности, что отражается в высокой госпитальной смертности. коэффициент 1:31 с доверительным интервалом (ДИ) 95% (30–32).Используя модель на животных, повышенное отложение коллагена, фибрина и фактора фон Виллебранда было связано с усиленным образованием тромбов и образованием эндотелиалов во время COVID-19 (33). Кроме того, сообщалось о появлении неврологических изменений, вызванных тромбозом вен головного мозга (34, 35). В этом контексте было применено раннее лечение антикоагулянтами, и было отмечено снижение уровней димера D, необходимость искусственной вентиляции легких и снижение на 24,2% смертности пациентов с коагулопатией, вызванной сепсисом (30, 32, 36, 37) .Использование высоких доз НФГ, таких как 5000 ЕД, показало важную защиту от вызванной сепсисом ВТЭ, осложнения, которое оказывает большое влияние на прогноз пациента (32). Кроме того, текущие клинические испытания были сосредоточены на лечении ингаляционным гепарином для госпитализированных пациентов с или без ургентной искусственной вентиляции легких, особенно из-за нескольких отчетов, которые касались защитной роли распыленного НФГ против внутрилегочного отложения фибрина и повреждения легких (38, 39). Использование этого пути введения может напрямую доставлять НФГ в микросреду легких, являясь потенциальным механизмом для смягчения локальной гиперкоагуляции и гипервоспаления, предотвращая системные вредные эффекты лечения антикоагулянтами.Вышеупомянутые и основные текущие клинические испытания приведены в Таблице 1.

Таблица 1 . Исследования гепариновой терапии COVID-19.

Важно подчеркнуть важность указания НМГ и НФГ как для профилактики, так и для раннего лечения, поскольку эти препараты не могут способствовать фибринолизу ранее существовавших тромбов, образовавшихся в ткани. Осознавая этот факт, комбинация гепарина и фибринолитических препаратов может быть эффективной для лечения тяжелых случаев, если тромболизис также дает клинические преимущества при тяжелой тромбоэмболии легочной артерии (40).

Помимо ожидаемого воздействия гепаринов на предотвращение образования тромбов за счет непрямого ингибирования пути свертывания крови, другие свойства, обеспечиваемые этими препаратами, могут быть ключевыми для положительных данных об их эффективности по сравнению с лекарствами с одной мишенью. Обострение воспаления, которое также встречается в тяжелых случаях COVID-19, опосредуется, в частности, неконтролируемым образованием провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин-6 (IL-6), интерлейкин-8, моноцитарный хемоаттрактантный белок-1 (MCP-1). , и TNF-α при синдроме высвобождения цитокинов (41, 42).Исследования подчеркивают, насколько нацеливание на TNF-α важно для лучшего прогноза цитокиновой дисфункции, вызванной COVID-19, поскольку его блокада может снизить как воспалительные, так и протромботические биомаркеры (43). В этом контексте отчеты показали, что и LMWH, и UFH смягчают TNF-α-индуцированные воспалительные реакции, такие как собственное производство IL-6 и IL-8 (28, 44, 45). Этот эффект может происходить за счет ингибирования НФГ связывания ядерного фактора транскрипции-κB (NF-κB) с ДНК, что является важным процессом для широкого спектра сигнальных путей цитокинов (44).Кроме того, сообщалось, что неантикоагулянтная фракция эноксапарина является частичным ингибитором высвобождения ИЛ-6, что указывает на то, что диапазон передачи сигналов, приписываемый этому цитокину, может уменьшаться в присутствии НМГ (46). Действительно, ретроспективный обзор продемонстрировал, что лечение случаев COVID-19 с помощью НМГ снижает избыточную продукцию IL-6, что является важным терапевтическим выбором, который следует рассматривать, поскольку воспаление и коагулопатии тесно связаны (37). В исследованиях также обсуждалось, что нарушения провоспалительных агентов, составляющих каскад комплемента, могут модулироваться во время болезни COVID-19 (47, 48).Было продемонстрировано, что система комплемента играет роль в индуцированном SARS-CoV-2 эндотелиальном повреждении у макак-резусов (33). Таким образом, важно подчеркнуть, что НФГ и НМГ также связываются с белками комплемента и снижают классическую каскадную активность, тем самым являясь инициаторами противовоспалительных реакций либо через этот путь (49, 50).

Липидные медиаторы эйкозаноидов были идентифицированы как важные агенты во время индуцированного вирусом воспалительного процесса дыхательных путей (51), как это наблюдалось при гриппе (52) и острой тяжелой респираторно-синцитиальной вирусной бронхиолите (53).Эпителиальные клетки бронхов человека и резидентные лейкоциты легких являются важными источниками лейкотриена B4 (LTB ₄ ), мощного провоспалительного медиатора, который тесно связан с активацией нейтрофилов (54). В недавнем обзоре подчеркивается связь между стрессом эндоплазматического ретикулума, вызванным SARS-CoV-2, с активацией эйкозаноидного пути, что может усилить провоспалительный шторм, связанный с COVID-19 (55). В этом контексте предыдущие отчеты показали, что гепарин способен ингибировать передачу сигналов LBT4, тем самым смягчая воспалительный ответ, связанный с этой молекулой (56).Кроме того, бронхоспазм, вызванный гипервентиляцией, ослаблялся за счет ингибирования продукции эйкозаноидов гепарином на животной модели (57). Учитывая вызванное COVID-19 повреждение многих органов в результате гипервоспаления, бесчисленные иммуномодулирующие эффекты гепарина, помимо антикоагулянтных свойств, повышают его потенциал против этого пандемического заболевания.

Другой широко обсуждаемый подход — это противовирусный потенциал, обеспечиваемый гепаринами. До пандемии COVID-19 противовирусная активность текущего препарата наблюдалась на различных экспериментальных моделях и вирусах, таких как вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) и вирус простого герпеса (ВПГ) (58, 59).Этот противовирусный эффект гепаринов может быть связан с прямой конкуренцией за связывание с рецепторами клеточных гликопротеинов или через смягчение вредных эффектов, вызванных инфекцией, как уже было продемонстрировано для вируса Зика (ZIKV) (60). Растет количество доказательств, свидетельствующих о том, что гепарин также обладает противовирусным действием против SARS-CoV-2. Отчет показал, что способность вируса к клеточной инвазии может быть нарушена в присутствии гепаринов (61). В этом исследовании было замечено, что производные гепарансульфата (HS), такие как UFH и LMWH, в допустимых концентрациях для клинического применения, вызывают конформационные изменения белка SARS-CoV-2 Spike, который является центральной молекулой для инвазии клеток-хозяев. .Другой препринт продемонстрировал, что UFH также способен влиять на проникновение SARS-CoV-2 в клетку-хозяина, влияя на ее параметры инфекционности (62). Более того, сравнительный анализ in vitro с показал, что UFH обладает более высоким противовирусным потенциалом против SARS-CoV-2, что позволяет предположить, что он может быть более полезным, чем LMWH (63, 64). Также была отмечена важная роль связывания клеточного HS с SARS-CoV-2, что способствует изменению конформации S-белка и связыванию с рецептором ACE-2, что позволяет предположить, что HS может быть корецептором для вирусной инвазии (65).В этом контексте НФГ также сообщалось как блокирующий агент этого взаимодействия между клеточной молекулой HS с SARS-CoV-2, усиливая его противовирусную активность.

Хотя противовирусные доказательства как НМГ, так и НФГ против SARS-CoV-2 все еще являются предварительными, другие защитные действия против осложнений COVID-19 очевидны. Идеальным терапевтическим подходом для лечения таких сложных заболеваний также является использование многоцелевой молекулы, которая восстанавливает различные пути, пораженные SARS-CoV-2. Антикоагулянтный, противовоспалительный и потенциальный противовирусный эффект, обеспечиваемый гепарином, увеличивает перспективы использования этих лекарств для улучшения прогноза для людей, затронутых COVID-19 (Рисунок 1).Принимая во внимание данные о том, что противовирусный эффект НФГ может быть сильнее, чем НМГ, выбор дозы должен быть тщательно определен, поскольку НМГ представляет более высокий риск кровотечения, чем НМГ. Чтобы избежать повышенного риска, наиболее подходящей дозой как для НФГ, так и для НМГ является стандартная доза, которую можно скорректировать в соответствии с индексом массы тела (ИМТ) и функцией почек (66). Кроме того, перед назначением антикоагулянта в качестве профилактики необходимо учитывать факторы риска кровотечения. Более того, распыленный НФГ — прекрасная возможность улучшить эффективность текущего лекарственного средства, направляя эффект на наиболее необходимый участок и снижая риски нежелательного воздействия на системные пути коагуляции.

Рисунок 1 . Терапевтические эффекты гепарина при COVID-19. Инфекция легких, вызванная SARS-CoV-2, может вызвать системный воспалительный процесс, который также связан с повышенным распространением прокоагулянтных факторов, обнаруживаемых в тяжелых случаях COVID-19. Низкомолекулярный гепарин (НМГ) проявляет 3 основных эффекта: 1. Противовирусный эффект: проникновение SARS-CoV-2 в эндотелиальные и эпителиальные клетки зависит от его взаимодействия с гепарансульфатом на поверхности клетки; таким образом, связывание гепарина с белком вирусного шипа может ингибировать это взаимодействие, уменьшая инвазию вирусных клеток.Гепарин продемонстрировал свое противовирусное действие на другие вирусы, такие как ВИЧ (конкурирующий за рецептор) и ZIKV (непрямое действие, устраняющее цитотоксический эффект, индуцированный вирусами). 2. Антикоагулянтный эффект: неконтролируемое образование тромбов можно контролировать с помощью антикоагулянтной функции, присущей гепарину, опосредованной взаимодействием гепарина и антитромбин-3 гликопротеина (AT3), усиливая инактивацию AT3 тромбина, важного фактора для образование тромбов. 3. Противовоспалительный эффект: гепарин обладает широко известным противовоспалительным действием, в основном отменяя провоспалительные медиаторы, такие как TNF-α, IL-6 и LTB4, что приводит к снижению миграции и активации иммунных клеток, предотвращая противодействие системная воспалительная реакция.ACE2, ангиотензин-превращающий фермент 2; APC, активированный протеин C; AT3, антитромбин-III; СК, креатинкиназа; CRP, C-реактивный белок; СОЭ, скорость оседания эритроцитов; HS, гепарансульфат; ИЛ, интерлейкин; ЛДГ, лактатдегидрогеназа; PAI-1, ингибитор 1 активатора плазминогена, TF, тканевой фактор, TFPI, ингибитор пути тканевого фактора; TNF, фактор некроза опухоли; VII, Фактор VII.

Кортикостероид Дексаметазон

Согласно имеющимся клиническим данным, примерно у 20% пациентов, инфицированных SARS-CoV-2, развился синдром острого респираторного дистресс-синдрома (ARDS), характеризующийся легочными патологическими изменениями в виде увеличения мертвого пространства и снижения оксигенации (67–69).Массивное высвобождение провоспалительных цитокинов и хемокинов (5), коагулопатия и микрососудистый тромбоз (5, 10), образование гиалиновой мембраны (68, 70) и внутрисосудистые внеклеточные ловушки нейтрофилов (NET) (71) в настоящее время описаны как факторы, способствующие развитию диффузное альвеолярное повреждение, обычно проявляющееся при ОРДС, связанном с COVID-19.

Постоянно проявляется у пациентов с ОРДС, образование гиалиновой мембраны легких ухудшает газообмен, ограничивает действие сурфактанта, способствует фиброзу легких и вызывает тромбы микрососудов легких (72, 73).Другими факторами, способствующими возникновению тромбоза и воспалению во время развития ОРДС, являются внеклеточные ловушки нейтрофилов (НЭТ) внутрисосудистой ДНК и НЕТоз (71, 74). Помимо нейтрофилии, факторами риска, связанными с возникновением ОРДС у пациентов с COVID-19, были пожилой возраст, дисфункция органов и коагулопатии (75). Управление цитокиновым и хемокиновым штормом во время COVID-19 представляет собой решающий и противоречивый момент (76), учитывая, что использование системных противовоспалительных препаратов может либо ингибировать повреждение тканей, либо обуздать клеточно-опосредованный иммунитет (77, 78). .

Глюкокортикоиды (ГК) — это стероидные гормоны, полученные в результате метаболизма холестерина. И эндогенные, и синтетические формы ГК имеют одну и ту же липофильную химическую структуру, которая позволяет молекуле оказывать широкий спектр эндокринных эффектов в организме (79). В настоящее время синтетические ГК, такие как дексаметазон, претерпели изменения, которые значительно улучшили специфичность, биодоступность и эффективность, что привело к более высокой эффективности по сравнению с эндогенным сигнальным путем (80). Известный иммуносупрессивный потенциал дексаметазона сделал эту противовоспалительную молекулу терапией первой линии при большом количестве воспалительных заболеваний, таких как аутоиммунные расстройства и респираторные инфекции (81).

Механизмы действия дексаметазона характеризуются исключительным связыванием с классическим цитозольным рецептором GC (cGCR), который обеспечивает большинство противовоспалительных эффектов (82). Препарат может уменьшить воспалительный процесс, контролируя транскрипцию многих провоспалительных генов, кодирующих цитокины, молекулы клеточной адгезии и рецепторы, связанные с воспалением (83). Дексаметазон связан со снижением проницаемости капилляров, а также с уменьшением миграции нейтрофилов и лимфоцитов в участки воспаления (84–86).Важным преимуществом нынешнего препарата является его увеличенный период полувыведения в организме, что может сократить время, необходимое для лечения, по сравнению с альтернативными ГК (74). Выбор дозы основан на желаемом эффекте, если низкие дозы связаны с противовоспалительной модуляцией, а более высокие дозы связаны с иммуносупрессивной активностью (87).

Как обсуждалось ранее, эндогенные GC играют центральную роль в метаболическом гомеостазе и системных воспалительных событиях во время восстановления тканей и элиминации патогенов (88).В связи с этим длительное экзогенное потребление синтетических ГК может вызывать побочные эффекты, такие как крайнее прекращение воспалительных реакций, что приводит к более высокой подверженности возникновению вторичных инфекций (87, 89). Кроме того, ГК играют роль в метаболизме глюкозы за счет изменения передачи сигналов инсулина, что приводит к снижению поглощения и повышению концентрации глюкозы в плазме (90). Это вмешательство в метаболизм вызывает состояния инсулинорезистентности (ИР), вызванные супрафизиологическим или длительным приемом синтетических ГКС, которые могут развиться в диабет 2 типа (СД2) и другие метаболические нарушения (91, 92).По этой причине с синтетическими препаратами ГКС необходимо обращаться осторожно, избегая скорее осложнений, чем терапевтических эффектов.

Сначала было неясно, могут ли пациенты с диагнозом COVID-19 воспользоваться преимуществами дексаметазона, особенно с учетом вышеупомянутых моментов (93). Отчеты показали, что лечение дексаметазоном против пневмонии, вызванной гриппом, SARS-CoV-1 и коронавируса ближневосточного респираторного синдрома (MERS-CoV) оказывает вредное воздействие, которое может негативно повлиять на прогноз заболевания (94–97).Однако, особенно у пациентов, у которых развивается ОРДС во время COVID-19, лечение дексаметазоном оказалось эффективным в подавлении системного и легочного воспаления, восстановлении гомеостаза тканей за счет ускорения разрешения диффузного альвеолярного повреждения, что приводит к защите от внелегочной дисфункции органов (98, 99). ). Кроме того, экспериментальные и клинические исследования показали, что экспрессия GR-α в миелоидных клетках бронхоальвеолярного лаважа связана со значительной защитой от тяжелых симптомов COVID-19, особенно за счет уменьшения НЕТоза и нейтрофильного воспаления легких (100).Следует отметить, что когда повреждение легких уже произошло, летальность от COVID-19 высока (101). Если дексаметазон может облегчить клиническое прогрессирование на этой стадии, то терапия может снизить количество случаев тяжелых заболеваний и, следовательно, снизить уровень летальности от COVID-19 (102). Был обобщен сравнительный сценарий прогрессирования COVID-19 в присутствии и в отсутствие дексаметазона (Рисунок 2).

Рисунок 2 . Дифференциальное прогрессирование COVID-19 в присутствии и в отсутствие дексаметазона.В отсутствие противовоспалительного лечения вызванная COVID-19 дисфункция легких запускается гиперактивацией альвеолярных макрофагов, инфицированных SARS-CoV-2, и рекрутирования иммунных клеток (моноцитов, гранулоцитов, макрофагов, нейтрофилов) в окружающую среду легких. приводит к массивной секреции медиаторов воспаления (TNF, IL-17, IL-6, IL-1b, IL-18) в выброс цитокинового шторма. Сохранение воспалительного процесса приводит к увеличению фибробластов и инвазии миофибробластов по всему образованию рубцовой ткани, потере естественного легочного сурфактанта и увеличению альвеолярной жидкости.Введение дексаметазона может принести пользу из-за нарушения возникновения цитокинового шторма и инфильтрации лейкоцитов в легкие, что снижает фиброз тканей и накопление альвеолярной жидкости. Однако этот глюкокортикоид связан с иммуносупрессией, повышенным кровяным давлением и гликемией в качестве основных побочных эффектов. Таким образом, это может быть вредным для некоторых групп, включая нетяжелые случаи COVID-19, диабетиков и лиц с гипертонией.

Столкнувшись со сложным сценарием тяжелобольных пациентов с COVID-19, были разработаны различные протоколы, в которых используются дополнительные методы лечения (94), в некоторых из них используются ГК для лечения госпитализированных пациентов с COVID-19 (103).Члены ВОЗ и Китайского торакального общества имеют противоречивые мнения относительно использования кортикостероидов при COVID-19 (104). Согласно рекомендациям ВОЗ, дексаметазон следует использовать только в условиях клинических испытаний (105). Рассел и его коллеги пришли к выводу, что нет оснований ожидать, что люди с COVID-19 получат пользу от лечения кортикостероидами, исходя из повышенной смертности и риска вторичной инфекции при гриппе, нарушения выведения SARS-CoV и MERS-CoV (93) .Однако высокий потенциал дексаметазона для смягчения последствий цитокинового шторма привел к предложениям по преодолению нарушения вирусного клиренса и повышенного риска развития вторичных инфекций, и основные текущие клинические испытания суммированы в Таблице 2.

Таблица 2 . Исследования дексаметазона при COVID-19.

Предварительные результаты большого рандомизированного контролируемого открытого исследования, проведенного в Соединенном Королевстве, свидетельствуют в пользу использования дексаметазона.В этом исследовании группа дексаметазона включала 2104 пациента, получавших 6 мг дексаметазона (перорально или внутривенно) один раз в день в течение до 10 дней, и 4 321 пациента, получавших стандартную помощь. Дексаметазон снизил смертность на 35% у пациентов, получавших инвазивную искусственную вентиляцию легких. Кроме того, проспективный метаанализ Рабочей группы ВОЗ по быстрой оценке данных по терапии COVID-19 (REACT) рекомендовал независимое использование кортикостероидов у пациентов с COVID-19. Важная корреляция между назначением системных ГК и снижением смертности была обнаружена среди тяжелобольных пациентов с COVID-19 (106).Selvaraj et al. сообщили, что краткосрочное использование дексаметазона госпитализированными пациентами с COVID-19 хорошо переносится и улучшает прогноз пациентов (107).

Хотя дексаметазон перспективен при тяжелой форме COVID-19, все еще существуют опасения относительно назначения этого противовоспалительного препарата для неизбирательных случаев. До сих пор имеющиеся данные свидетельствуют о полезной роли лечения дексаметазоном для госпитализированных пациентов, особенно для тех, кто получал интенсивную кислородную терапию (108, 109).Возможное объяснение может быть основано на связи между гипервоспалением и развитием поражения легких, что увеличивает необходимость неотложной помощи в отделении интенсивной терапии. С чрезмерным воспалением необходимо бороться с помощью сильного противовоспалительного средства, которое можно получить с помощью терапии дексаметазоном. В отсутствие несбалансированного воспалительного процесса, как на ранней стадии заболевания, лечение дексаметазоном может нарушить развитие естественного иммунитета хозяина и аннулировать противовирусный ответ, что может привести к замедленному выведению вируса.

Помимо ранее обсуждавшегося нарушения вирусного клиренса при применении на ранней стадии заболевания (95), был замечен возрастающий риск вторичных инфекций, связанный с высокими дозами системных ГК (87, 89). Сообщение о гиперинфекции Strongyloides , запущенной нематодной болезни, вызвало обеспокоенность по поводу применения дексаметазона без сопутствующего использования глистогонных средств (110).

Кроме того, модуляция ГК метаболизма глюкозы приводит к необходимости интенсивной терапии диабетиков во время лечения (92).Как уже говорилось во всем мире, диабет является основным фактором риска тяжелой формы COVID-19, и лечение этих людей дексаметазоном может быть связано с развитием гипергликемического состояния (111–113). Повышенная концентрация глюкозы в кровотоке может быть связана с плохим прогнозом заболевания, учитывая недавнее открытие о зависимости SARS-CoV-2 глюкозы от вирусной репликации in vitro (114). С увеличением концентрации глюкозы одновременно увеличивалась и вирусная нагрузка, что благоприятствовало инфекции и тяжести заболевания (114).Кроме того, пациенты с гипертонической болезнью, которые также подвержены риску тяжести COVID-19, должны находиться под постоянным наблюдением во время лечения дексаметазоном, поскольку гипертензия, вызванная ГК, часто наблюдается (115). Высокие дозы дексаметазона связаны с повышенной задержкой натрия, что приводит к повышению артериального давления, в дополнение к химическому изменению гомеостаза периферических нервов (87, 116, 117). Этот эффект может привести к осложнениям, а не к лечению COVID-19, увеличивая связанный с этим риск смерти пострадавших людей.

Заключение

Тяжелые случаи COVID-19 характеризуются сильным воспалением и наличием тромботических явлений. Обострение воспаления, которое опосредует характерный цитокиновый шторм, наблюдаемый при тяжелой форме COVID-19, и образование тромбов в легких, которые могут нарушить оксигенацию, приводят к ухудшению клинических исходов инфекции SARS-CoV-2. Несколько недавних отчетов продемонстрировали положительный эффект использования гепарина / низкомолекулярного гепарина и кортикостероидов, таких как дексаметазон, на смертность при COVID-19.

Положительный и успешный эффект гепарина, лежащего в основе лечения пациентов с COVID-19, можно объяснить не только его антикоагулянтными свойствами, но и его неантикоагулянтными механизмами, которые включают противовирусное и противовоспалительное действие, такое как (I) снижение проникновения SARS-CoV-2 в клетку-хозяина, (II) ингибирование провоспалительных цитокинов и хемокинов, (III) ингибирование проницаемости сосудов и миграции лейкоцитов.

Несмотря на противоречивую роль кортикостероидов в лечении тяжелых инфекционных заболеваний, несколько клинических исследований предоставили все больше доказательств того, что дексаметазон может широко использоваться в качестве доступного лечения для наиболее тяжелых пациентов с COVID-19.Однако многие клинически важные вопросы остаются открытыми, и можно рассмотреть вопрос об определении оптимального периода начала, дозировки и продолжительности лечения дексаметазоном, чтобы избежать серьезных побочных эффектов во время лечения COVID-19.

В то время как НФГ или НМГ показаны в качестве профилактических средств для начальной фазы заболевания, которые могут препятствовать образованию сгустков в дополнение к предотвращению проникновения вирусных клеток, дексаметазон следует назначать только в тяжелых случаях, когда заболевание достигает выраженного воспалительного состояния.Принимая это во внимание, мы предполагаем, что многоцелевое воздействие гепарина как противовирусного, антитромботического и противовоспалительного препарата на ранней стадии COVID-19 может значительно снизить потребность в лечении дексаметазоном на начальной стадии этого заболевания. Если стандартное лечение гепарином не защищает от тяжелого заболевания, следует применять дексаметазон как мощное противовоспалительное средство, останавливающее неконтролируемое и обострение воспаления.

В целом, комбинация антикоагулянта гепарина и кортикостероида дексаметазона может быть очень эффективным и многообещающим терапевтическим инструментом для предотвращения осложнений COVID-19 при использовании у тяжелых пациентов.

Авторские взносы

GP-d-N, HB-d-M, SF, GK и KM написали разные разделы рукописи. К.М. отредактировал, написал и подготовил рукопись. IS подготовил цифры. Все перечисленные авторы внесли существенный, прямой и интеллектуальный вклад в работу и одобрили ее к публикации.

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Список литературы

1. Хелмс Дж., Таккард С., Северак Ф., Леонард-Лорант И., Охана М., Делабранш Х и др. Высокий риск тромбоза у пациентов с тяжелой инфекцией SARS-CoV-2: многоцентровое проспективное когортное исследование. Intensive Care Med. (2020) 46: 1089–98. DOI: 10.1007 / s00134-020-06062-x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

2. Дриггин Э., Мадхаван М. В., Бикдели Б., Чуич Т., Лараси Дж., Бионди-Зокчай Г. и др. Соображения сердечно-сосудистой системы для пациентов, медицинских работников и систем здравоохранения во время пандемии COVID-19. J Am Coll Cardiol. (2020) 75: 2352–71. DOI: 10.1016 / j.jacc.2020.03.031

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

3. Батлле Д., Солер М.Дж., Спаркс М.А., Хайремат С., Саут А.М., Веллинг, Пенсильвания и др. Острое повреждение почек при COVID-19: новые доказательства отчетливой патофизиологии. J Am Soc Nephrol. (2020) 31: 1380–3. DOI: 10.1681 / ASN.2020040419

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

4. Эспиноса О.А., Занетти А дос С., Антунес Е.Ф., Лонги Ф.Г., Матос Т.А. де, Баттаглини П.Ф.Распространенность сопутствующих заболеваний у пациентов и случаев смерти от SARS-CoV2: систематический обзор и метаанализ. Rev Inst Med Trop Sào Paulo. (2020) 62: 159–66. DOI: 10.1590 / s1678-9946202062043

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

5. Хуанг Ц., Ван И, Ли Х, Рен Л., Чжао Дж, Ху И и др. Клинические особенности пациентов, инфицированных новым коронавирусом 2019 г., в Ухане, Китай. Ланцет. (2020) 395: 497–506. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (20) 30183-5

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

7.Xu Z, Shi L, Wang Y, Zhang J, Huang L, Zhang C и др. Патологические данные COVID-19, связанные с синдромом острого респираторного дистресс-синдрома. Ланцет Респир Мед. (2020) 8: 420–2. DOI: 10.1016 / S2213-2600 (20) 30076-X

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

9. Имаи Й, Куба К., Пеннингер Дж. М.. Открытие ангиотензин-превращающего фермента 2 и его роли в остром повреждении легких у мышей. Exp Physiol. (2008) 93: 543–8. DOI: 10.1113 / expphysiol.2007.040048

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

10. Чжан И, Сяо М., Чжан С., Ся П, Цао В., Цзян В. и др. Коагулопатия и антифосфолипидные антитела у пациентов с Covid-19. N Engl J Med. (2020) 382: e38. DOI: 10.1056 / NEJMc2007575

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

12. Бомпар Ф, Монье Х, Сааб I, Торджман М., Абдул Х, Фурнье Л. и др. Легочная эмболия у пациентов с пневмонией COVID-19. Eur Respir J . (2020) 56: 2001365. DOI: 10.1183 / 13993003.01365-2020

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

13. Боноу Р. О., Фонаров Г. К., О’Гара П. Т., Янси К. В.. Связь коронавирусной болезни 2019 (COVID-19) с повреждением миокарда и смертностью. JAMA Cardiol. (2020) 323: 1061–9. DOI: 10.1001 / jamacardio.2020.1105

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст

15. Магро Г. COVID-19: обзор последних доступных лекарств и методов лечения от SARS-CoV-2.Коагуляция и воспаление. Virus Res. (2020) 286: 198070. DOI: 10.1016 / j.virusres.2020.198070

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

17. Regnault V, De Maistre E, Carteaux JP, Gruel Y, Nguyen P, Tardy B. и др. Активация тромбоцитов, вызванная человеческими антителами к интерлейкину-8. Кровь. (2003) 101: 1419–21. DOI: 10.1182 / кровь-2002-02-0620

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

19.Ван Т., Чен Р., Лю Ц., Лян В., Гуань В., Тан Р. и др. При лечении COVID-19 следует уделять внимание профилактике венозной тромбоэмболии. Lancet Haematol. (2020) 7: e362–3. DOI: 10.1016 / S2352-3026 (20) 30109-5

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

21. Хоффер А. Открытие гепарина. J Orthomol Med. (1993) 8: 133.

22. Хоппенстедт Д., Валенга Дж. М., Фарид Дж., Бик Р.Л. Гепарин, низкомолекулярные гепарины и пентасахариды гепарина. Основные и клинические различия. Hematol Oncol Clin North Am. (2003) 17: 313–41. DOI: 10.1016 / S0889-8588 (02) 00091-6

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

26. Алкувайзани М., Бакли Л., Адамс С., Фаникос Дж. Антикоагулянты: обзор фармакологии, дозирования и осложнений. Curr Emerg Hosp Med Rep. (2013) 1: 83–97. DOI: 10.1007 / s40138-013-0014-6

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

28. Салас А., Санс М., Сориано А., Пике Дж. М., Панес Дж., Ревертер Дж. К. и др.Гепарин ослабляет воспалительный ответ, вызванный TNF-α, посредством CD11b-зависимого механизма. Gut. (2000) 47: 88–96. DOI: 10.1136 / gut.47.1.88

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

29. Wan MX, Zhang XW, Törkvist L, Thorlacius H. Низкомолекулярный гепарин ингибирует индуцированное фактором некроза опухоли α перекатывание лейкоцитов. Inflamm Res. (2001) 50: 581–4. DOI: 10.1007 / PL00000237

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

30.Коллиас А., Кириакулис К.Г., Димакакос Э., Поулаку Г., Стергиу Г.С., Сиригос К. Риск тромбоэмболии и антикоагулянтная терапия у пациентов с COVID-19: новые доказательства и призыв к действию. Br J Haematol. (2020) 189: 846–7. DOI: 10.1111 / bjh.16727

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

31. Klok FA, Kruip MJHA, Meer NJM, Van Der Arbous MS, Gommers DAMPJ, Kant KM, et al. Частота тромботических осложнений у тяжелобольных пациентов интенсивной терапии с COVID-19. Thromb Res. (2020) 191: 145–7. DOI: 10.1016 / j.thromres.2020.04.013

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

32. Негри Е.М., Пилото Б.М., Моринага Л.К., Жардим К.В., Лами С.А., Феррейра М.А. и др. Гепаринотерапия, улучшающая гипоксию у пациентов с COVID-19 — серия случаев. Передняя физиология . (2020) 11: 573044. DOI: 10.3389 / fphys.2020.573044

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

33. Эйд М., Басман-Сахай К., Видал С.Дж., Малига З., Бондок С., Старке С. и др.Сосудистые заболевания и тромбозы у макак-резусов, инфицированных SARS-CoV-2. Ячейка . (2020) 183: 1–13. DOI: 10.1016 / j.cell.2020.10.005

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

35. Редди С.Т., Гарг Т., Шах К., Насименто Ф.А., Имран Р., Кан П. и др. Цереброваскулярные заболевания у пациентов с COVID-19: обзор литературы и серии случаев. Case Rep Neurol. (2020) 77030: 199–209. DOI: 10.1159 / 000508958

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

36.Тан Н, Бай Х, Чен Х, Гонг Дж, Ли Д., Сунь З. Лечение антикоагулянтами связано со снижением смертности у пациентов с тяжелой коронавирусной болезнью 2019 года с коагулопатией. J Тромб Haemost . (2020) 18: 1094–9. DOI: 10.1111 / jth.14817

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

37. Ши Ц., Ван Ц., Ван Х., Ян Ц., Цай Фэй, Цзэн Ф. и др. Потенциал низкомолекулярного гепарина для смягчения цитокинового шторма у пациентов с тяжелой формой COVID-19: ретроспективное клиническое исследование. Клин Перевод Науки . (2020) 13: 1087–95. DOI: 10.1101 / 2020.03.28.20046144

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

38. Ван Харен ФМП, Ричардсон А., Юн Х. Дж., Артигас А., Лаффи Дж. Г., Диксон Б. и др. INHALEd небулайзированный нефракционированный HEParin для лечения госпитализированных пациентов с COVID-19 (INHALE-HEP): протокол и план статистического анализа для инициированного исследователем международного метаиспытания рандомизированных исследований. Br J Clin Pharmacol. (2020) 39: 471. DOI: 10.1111 / bcp.14714

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

39. Глас Дж. Дж., Ван Дер Слуйс К. Ф., Шульц М. Дж., Хофстра Дж. Дж. Х., Ван дер Полл Т., Леви М. Бронхоальвеолярный гемостаз при повреждении легких и остром респираторном дистресс-синдроме. J Thromb Haemost. (2013) 11: 17–25. DOI: 10.1111 / jth.12047

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

40. Аньелли Г., Бекаттини С., Киршштейн Т. Тромболизис против гепарина в лечении тромбоэмболии легочной артерии: метаанализ, основанный на клинических результатах. Arch Intern Med. (2002) 162: 2537–41. DOI: 10.1001 / archinte.162.22.2537

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

41. Мехта П., Маколи Д.Ф., Браун М., Санчес Е., Таттерсолл Р.С., Мэнсон Дж. Дж. COVID-19: рассмотрите синдромы цитокинового шторма и иммуносупрессию. Ланцет. (2020) 395: 1033–4. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (20) 30628-0

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

42. Лю Б., Ли М, Чжоу З, Гуань Х, Сян Ю.Можно ли использовать блокаду интерлейкина-6 (ИЛ-6) при синдроме высвобождения цитокинов (СВК), вызванном коронавирусным заболеванием 2019 (COVID-19)? J Аутоиммун. (2020) 111: 2–9. DOI: 10.1016 / j.jaut.2020.102452

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

43. Робинсон П.К., Ричардс Д., Таннер Х.Л., Фельдманн М. Накапливающиеся данные свидетельствуют о том, что анти-TNF-терапии необходимо уделять приоритетное внимание при лечении COVID-19. Lancet Rheumatol. (2020) 2: e653–5. DOI: 10.1016 / S2665-9913 (20) 30309-X

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

44.Spratte J, Meyer zu schwabedissen H, Endlich N, Zygmunt M, Fluhr H. Гепарин ингибирует передачу сигналов TNF-α в стромальных клетках эндометрия человека путем взаимодействия с NF-kB. Mol Hum Reprod. (2013) 19: 227–36. DOI: 10,1093 / мольч / газ060

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

45. Zhang N, Zhan Y, Shi P, Ye Y, Li J, Zhao L, et al. НМГ ингибирует TNF-α и IL-6 в эксплантатах ворсинок плаценты, и его эффекты ослабляются за счет блокирования TLR-4 / NF-κB p65 в клетках JEG-3. Int J Clin Exp Med . (2018) 11: 674–83. DOI: 10.1111 / j.1365-2141.2006.05959.x

CrossRef Полный текст

46. Шастри М.Д., Стюарт Н., Хорн Дж., Петерсон Г.М., Гевен Н., Сохал С.С. и др. In-vitro подавление высвобождения IL-6 и IL-8 из эпителиальных клеток легких человека неантикоагулянтной фракцией эноксапарина. PLoS ONE. (2015) 10: 1–23. DOI: 10.1371 / journal.pone.0126763

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

47.Risitano AM, Mastellos DC, Huber-Lang M, Yancopoulou D, Garlanda C, Ciceri F и др. Комплемент как цель при COVID-19? Nat Rev Immunol. (2020) 20: 343–4. DOI: 10.1038 / s41577-020-0320-7

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

48. Магро С., Малви Дж. Дж., Берлин Д., Нуово Дж., Сальваторе С., Харп Дж. И др. Связанные с комплементом микрососудистые поражения и тромбозы в патогенезе тяжелой инфекции COVID-19: отчет о пяти случаях. Transl Res. (2020) 220: 1–13. DOI: 10.1016 / j.trsl.2020.04.007

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

49. Оберкерш Р., Атторрези А.И., Калабрезе ГК. Ингибирование низкомолекулярного гепарина в классическом пути активации комплемента во время беременности. Thromb Res. (2010) 125: e240–5. DOI: 10.1016 / j.thromres.2009.11.030

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

50. Хайнинг Ю, Ева М. Муньос, Р. Эрик Иденс RJL.Кинетические исследования взаимодействия гепарина и белков комплемента с использованием поверхностного плазмонного резонанса. Biochim Biophys Acta Mol Cell Biol Lipids . (2014) 23: 1–7. DOI: 10.1016 / j.bbagen.2005.08.003

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст

51. McCarthy MK, Weinberg JB. Эйкозаноиды и респираторная вирусная инфекция: координаторы воспаления и потенциальные терапевтические мишени. Медиаторы воспаления . (2012) 2012: 1–13. DOI: 10.1155 / 2012/236345

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

52.Ли SMY, Cheung CY, Nicholls JM, Hui KPY, Leung CYH, Uiprasertkul M и др. Гипериндукция провоспалительного каскада, опосредованного циклооксигеназой-2: механизм патогенеза инфекции птичьего гриппа H5N1. J Infect Dis. (2008) 198: 525–35. DOI: 10.1086 / 5

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

53. Снайер Ю., Весткотт Дж. Ю., Венцель С. Е., Мазер Б., Туччи М., Джозеф Толедано Б. Эйкозаноиды дыхательных путей при остром тяжелом респираторно-синцитиальном вирусном бронхиолите. J Pediatr. (2004) 145: 115–8. DOI: 10.1016 / j.jpeds.2004.03.049

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

54. Джейм А.Дж., Лаки П.М., Казали А.М., Сэйерс И., Пенроуз Дж.Ф., Холгейт С.Т. и др. Эпителиальные клетки бронхов человека экспрессируют активный и индуцибельный путь биосинтеза лейкотриенов B4 и C4. Clin Exp Allergy. (2007) 37: 880–92. DOI: 10.1111 / j.1365-2222.2007.02733.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

55.Hammock BD, Ван В., Гиллиган М.М., Паниграхи Д. Эйкозаноиды: недооцененная буря коронавирусной болезни 2019 (COVID-19)? Am J Pathol. (2020) 190: 1782–8. DOI: 10.1016 / j.ajpath.2020.06.010

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

56. Lappegård KT, Riesenfeld J, Brekke OL, Bergseth G, Lambris JD, Mollnes TE. Дифференциальный эффект гепаринового покрытия и ингибирования комплемента на продукцию эйкозаноидов, индуцированную искусственной поверхностью. Ann Thorac Surg. (2005) 79: 917–23. DOI: 10.1016 / j.athoracsur.2004.08.015

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

57. Suzuki R, Freed AN. Гепарин подавляет метаболизм эйкозаноидов и вызванный гипервентиляцией бронхоспазм у собак. Am J Respir Crit Care Med. (2000) 161: 1850–4. DOI: 10.1164 / ajrccm.161.6.9

3

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

58. Баба М., Пауэлс Р., Бальзарини Дж., Десмитер Дж., Де Клерк Э.Противовирусная активность гепарина и декстрансульфата против вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) in vitro . Ann N Y Acad Sci. (1989) 556: 419–21. DOI: 10.1111 / j.1749-6632.1989.tb22523.x

CrossRef Полный текст | Google Scholar

60. Геззи С., Купер Л., Рубио А., Пагани И., Капобианки М. Р., Ипполито Дж. И др. Гепарин предотвращает индуцированные вирусом Зика цитопатические эффекты в нейральных клетках-предшественниках человека. Antiviral Res. (2017) 140: 13–7. DOI: 10.1016 / j.противовирусное.2016.12.023

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

61. Майкрофт-Уэст К.Дж., Су Д., Пагани И., Радд Т.Р., Элли С., Гимонд С.Е. и др. Гепарин подавляет клеточную инвазию SARS-CoV-2: структурная зависимость взаимодействия поверхностного белка (шипа) рецепторного домена S1 с гепарином. Тромб Гемост . (2020) 12: 1700–15. DOI: 10.1055 / с-0040-1721319

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

62.Куропатка Л.Д., Зеленая Л.Р., Монах П.Н. Нефракционированный гепарин сильно ингибирует связывание шипового белка SARS-CoV-2 с линией клеток человека. bioRxiv . (2020) 2020.05.21: 1–31. DOI: 10.1101 / 2020.05.21.107870

CrossRef Полный текст | Google Scholar

63. Tree JA, Turnbull JE, Buttigieg KR, Elmore MJ, Coombes N, Hogwood J, et al. Нефракционированный гепарин подавляет инфекционность живых клеток SARSCoV-2 дикого типа в терапевтически значимых концентрациях. Br J Pharmacol .(2020) 178: 626–35. DOI: 10.1111 / bph.15304

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

64. Квон П.С., О Х, Квон С.Дж., Джин В., Чжан Ф., Фрейзер К. и др. Сульфатированные полисахариды эффективно ингибируют SARS-CoV-2 in vitro . Cell Discov. (2020) 6: 4–7. DOI: 10.1038 / s41421-020-00192-8

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст

65. Clausen TM, Sandoval DR, Spliid C, Pihl J, Perrett HR, Painter CD, et al. Инфекция SARS-CoV-2 зависит от клеточного гепарансульфата и ACE2. Cell. (2020) 7: 1043–57. DOI: 10.1016 / j.cell.2020.09.033

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

66. Орси Ф.А., Де Паула Е.В., Сантос Ф., де О, Теручкин М.М., Кампело Д.Х.К., Мелло Т.Т. и др. Руководство по диагностике, профилактике и лечению тромбоэмболических осложнений при COVID-19: позиционный документ Бразильского общества тромбоза и гемостаза и комитета по тромбозу и гемостазу Бразильской ассоциации гематологии, гемотерапии и клеточной терапии. Hematol Transfus Cell Ther. (2020) 42: 300–8. DOI: 10.1016 / j.htct.2020.06.001

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

67. Ackermann M, Verleden SE, Kuehnel M, Haverich A, Welte T., Laenger F, et al. Эндотелиит легочных сосудов, тромбоз и ангиогенез при Covid-19. N Engl J Med. (2020) 383: 120–8. DOI: 10.1056 / NEJMoa2015432

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

68. Wichmann D, Sperhake JP, Lütgehetmann M, Steurer S, Edler C, Heinemann A, et al.Результаты аутопсии и венозная тромбоэмболия у пациентов с COVID-19: проспективное когортное исследование. Ann Intern Med. (2020) 173: 268–77. DOI: 10.7326 / M20-2003

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

70. Адачи Т., Чонг Дж. М., Накадзима Н., Сано М., Ямазаки Дж., Миямото И. и др. Клинико-патологические и иммуногистохимические данные вскрытия трупа пациента с COVID-19, Япония. Emerg Infect Dis. (2020) 26: 2157–61. DOI: 10.3201 / eid2609.201353

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

71. Барнс Б.Дж., Адровер Дж. М., Бакстер-Штольцфус А., Борчук А., Коулс-Лартиг Дж., Кроуфорд Дж. М. и др. Нацелены на потенциальные драйверы COVID-19: внеклеточные ловушки нейтрофилов. J Exp Med. (2020) 217: 1–7. DOI: 10.1084 / jem.20200652

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

73. Гюнтер А., Рупперт С., Шмидт Р., Маркарт П., Гриммингер Ф., Уолмрат Д. и др. Изменение и замена сурфактанта при остром респираторном дистресс-синдроме. Respir Res. (2001) 2: 353–64. DOI: 10.1186 / rr86

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

74. Шефрин А.Е., Гольдман Р.Д. Использование дексаметазона и преднизона при обострениях астмы у детей. Врач Джан Фам. (2009) 55: 704–6.

PubMed Аннотация | Google Scholar

75. Mangalmurti NS, Reilly JP, Cines DB, Meyer NJ, Hunter CA, Vaughan AE. COVID-19-ассоциированный острый респираторный дистресс-синдром уточнил: эндотип сосудов? Am J Respir Crit Care Med .(2020) 202: 750–3. DOI: 10.1164 / rccm.202006-2598LE

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

76. Favalli EG, Ingegnoli F, De Lucia O, Cincinelli G, Cimaz R, Caporali R. Инфекция COVID-19 и ревматоидный артрит: далеко, так близко! Аутоиммунная Ред. . (2020) 19: 102523. DOI: 10.1016 / j.autrev.2020.102523

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

77. Mahallawi WH, Khabour OF, Zhang Q, Makhdoum HM, Suliman BA.Цитокиновая инфекция БВРС-КоВ у людей связана с провоспалительным профилем цитокинов Th2 и Th27. Цитокин . (2018) 104: 8–13. DOI: 10.1016 / j.cyto.2018.01.025

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

80. Бухвальд П., Бодор Н. Дизайн мягких глюкокортикоидов: структурные элементы и физико-химические параметры, определяющие сродство связывания рецептора. Аптека . 59: 396–404.

PubMed Аннотация | Google Scholar

81.Джанахи И.А., Рехман А., Белудж НУ-А. «Кортикостероиды и их использование при респираторных заболеваниях», In: Corticosteroids, Vol. 55 , (IntechOpen) (2017). п. 2–55. DOI: 10.5772 / intechopen.72147

CrossRef Полный текст | Google Scholar

85. Ristimäki A, Narko K, Hla T. Снижение регуляции цитокин-индуцированных изоформ транскрипта циклооксигеназы-2 дексаметазоном: доказательства посттранскрипционной регуляции. Biochem J. (1996) 318: 325–31. DOI: 10.1042 / bj3180325

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

90.Куо Т., Харрис Калифорния, Ван Дж., Штаты U, США U, Франциско С. и др. Метаболические функции рецептора глюкокортикоидов в скелетных мышцах. Mol Cell Endocrinol. (2016) 380: 79–88. DOI: 10.1016 / j.mce.2013.03.003

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

91. Райс Дж. Б., Уайт А. Г., Скарпати Л. М., Ван Дж., Нельсон У. Долгосрочное системное воздействие кортикостероидов: систематический обзор литературы. Clin Ther. (2017) 39: 2216–29. DOI: 10.1016 / j.clinthera.2017.09.011

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

92. Willms A, Schumm-Draeger PM, Siegmund T. Глюкокортикоиды и диабет. Диабетолог. (2016) 12: 127–38. DOI: 10.1007 / s11428-016-0070-0

CrossRef Полный текст | Google Scholar

93. Рассел С.Д., Миллар Дж. Э., Бэйли Дж. К.. Комментарий клинических данных не поддерживает лечение кортикостероидами при повреждении легких 2019-nCoV. Ланцет. (2020) 6736: 2019–21. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (20) 30317-2

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

94.Сандерс Дж. М., Моног М. Л., Йодловски Т. З., Катрелл Дж. Б.. Фармакологические методы лечения коронавирусной болезни 2019 (COVID-19): обзор. J Am Med Assoc . (2020) 2019: 1824–36. DOI: 10.1001 / jama.2020.6019

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст

95. Хуэй Д.С. Системная терапия кортикостероидами может замедлить выведение вируса у пациентов с коронавирусной инфекцией ближневосточного респираторного синдрома. Am J Respir Crit Care Med. (2018) 197: 700–1. DOI: 10.1164 / rccm.201712-2371ED

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

96.Ni YN, Chen G, Sun J, Liang BM, Liang ZA. Влияние кортикостероидов на смертность пациентов с гриппной пневмонией: систематический обзор и метаанализ. Crit Care. (2019) 23: 1–9. DOI: 10.1186 / s13054-019-2395-8

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

97. Юнг К., Алексеев К.П., Чжан Икс, Чеон Д.С., Власова А.Н., Саиф Л.Дж. Измененный патогенез респираторного коронавируса свиней у свиней из-за иммуносупрессивного действия дексаметазона: последствия для использования кортикостероидов в лечении тяжелого острого респираторного синдрома, вызванного коронавирусом. J Virol. (2007) 81: 13681–93. DOI: 10.1128 / JVI.01702-07

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

98. Медури Г.У., Аннан Д. Активация и регуляция системного воспаления при ОРДС обоснование длительной терапии глюкокортикоидами. Сундук. (2009) 136: 1631–43. DOI: 10.1378 / сундук.08-2408

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

99. Вильяр Дж., Феррандо К., Мартинес Д., Амброс А., Муньос Т., Солер Дж. А. и др.Лечение дексаметазоном синдрома острого респираторного дистресс-синдрома: многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование. Ланцет Респир Мед. (2020) 8: 267–76. DOI: 10.1016 / S2213-2600 (19) 30417-5

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

100. Парк Дж. Х., Ли Х. К.. Повторный анализ транскриптома отдельных клеток показывает, что ось NR3C1-CXCL8-нейтрофилы определяет тяжесть COVID-19. Front Immunol. (2020) 11: 1–9. DOI: 10.3389 / fimmu.2020.02145

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

101.Ян X, Yu Y, Xu J, Shu H, Xia J, Liu H и др. Клиническое течение и исходы тяжелобольных пациентов с пневмонией SARS-CoV-2 в Ухане, Китай: одноцентровое ретроспективное наблюдательное исследование. Ланцет Респир Мед. (2020) 2600: 1–7. DOI: 10.1016 / S2213-2600 (20) 30079-5

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст

102. Zhou F, Yu T, Du R, Fan G, Liu Y, Liu Z, et al. Клиническое течение и факторы риска смертности взрослых пациентов с COVID-19 в Ухане, Китай: ретроспективное когортное исследование. Ланцет. (2020) 395: 1054–62. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (20) 30566-3

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

103. Рассел Б., Мосс С., Ригг А., Ван Хемельрайк М. COVID-19 и лечение НПВП и кортикостероидами: следует ли ограничивать их использование в клинических условиях? Раковая медицина. (2020) 14: 1–3. DOI: 10.3332 / ecancer.2020.1023

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

105. Jin Y, Cai L, Cheng Z, Cheng H, Deng T, Fan Y и др.Краткое руководство по диагностике и лечению пневмонии, инфицированной новым коронавирусом 2019 года (2019-nCoV) (стандартная версия). Mil Med Res. (2020) 7: 1–23. DOI: 10.1186 / s40779-020-0233-6

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

106. Sterne JAC, Murthy S, Diaz J. V., Slutsky AS, Villar J, Angus DC, et al. Связь между приемом системных кортикостероидов и смертностью среди пациентов с COVID-19 в критическом состоянии: метаанализ. J Am Med Assoc. (2020) 324: 1330–41. DOI: 10.1001 / jama.2020.17023

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

107. Сельварадж В., Дапаа-африйие К., Финн А., Фланиган Т.П. Кратковременное применение дексаметазона у пациентов с Sars-CoV-2. R I Med J . (2020). 103: 39–43.

PubMed Аннотация | Google Scholar

108. Группа сотрудничества RECOVERY, Хорби П., Лим В.С., Эмберсон Дж. Р., Мафхэм М., Белл Дж. Л. и др. Дексаметазон у госпитализированных пациентов с Covid-19. N Engl J Med . (2021) 384: 693–704. DOI: 10.1056 / nejmoa2021436

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

109. Томазини Б.М., Майя И.С., Кавальканти А.Б., Бервангер О., Роза Р.Г., Вейга В.К. и др. Влияние дексаметазона на количество дней жизни и без ИВЛ у пациентов с умеренным или тяжелым острым респираторным дистресс-синдромом и COVID-19: рандомизированное клиническое исследование CoDEX. J Am Med Assoc . (2020) 324: 1307–16. DOI: 10.1001 / jama.2020.17021

CrossRef Полный текст | Google Scholar

110.Штауффер В.М., Альперн Дж., Уокер П.Ф. COVID-19 и дексаметазон: потенциальная стратегия предотвращения стронгилоидной гиперинфекции, связанной с стероидами. J Am Med Assoc. (2020) 55455: 5–6. DOI: 10.1001 / jama.2020.13170

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

111. Дэн Ф, Гао Д., Ма Х, Го Й, Ван Р., Цзян В. и др. Кортикостероиды у больных сахарным диабетом, инфицированных COVID-19. Ир Дж. Мед. Наука . (2021) 190: 29–31. DOI: 10.1007 / s11845-020-02287-3

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

112.О’Коннелл Р.С., Клингер Б.Н., Донахью Е.Е., Сели Ф.С., Голладей Г.Дж. Дексаметазон и послеоперационная гипергликемия у диабетиков, перенесших плановое эндопротезирование тазобедренного или коленного сустава: исследование случай-контроль с участием 238 пациентов. Пациент Saf Surg. (2018) 12: 1–8. DOI: 10.1186 / s13037-018-0178-9

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

114. Codo AC, Davanzo GG, Monteiro L de B, de Souza GF, Muraro SP, Virgilio-da-Silva JV, et al. Повышенные уровни глюкозы способствуют инфицированию SARS-CoV-2 и ответу моноцитов через HIF-1α / гликолиз-зависимую ось. Ячейка Метаб . (2020) 32: 437–46. DOI: 10.1016 / j.cmet.2020.07.007

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

117. Сото-Пинья А.Э., Франклин С., Рани CSS, Фернандес Е., Кардосо-Пенья Е., Бенитес-Арчинега А.Д. и др. Дексаметазон вызывает гипертонию у крыс даже при химической блокаде периферических симпатических нервов. Front Neurosci. (2019) 13: 1–13. DOI: 10.3389 / fnins.2019.01305

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Механизмы антикоагулянтного действия гепарина и родственных полисахаридов

На антикоагулянтное действие гепарина и родственных полисахаридов лучше всего ответить, ответив на следующие 2 вопроса: в какой степени нефракционированный гепарин, низкомолекулярные гепарины, дерматансульфат и гепарансульфат подавляют активацию протромбина в плазме, лишенной антитромбина III и кофактора гепарина. II? Какую роль играют антитромбин III и кофактор гепарина II в выражении общих антикоагулянтных эффектов гепарина, низкомолекулярных гепаринов, дерматансульфата и гепарансульфата? Поскольку только гепарин может, но в лучшем случае лишь в слабой степени, ингибировать активацию протромбина в плазме, обедненной как антитромбином III, так и кофактором гепарина II, очевидно, что антикоагулянтные эффекты гепарина, низкомолекулярных гепаринов, дерматансульфата и гепарансульфата опосредованы. прежде всего их каталитическим действием на антипротеазные действия антитромбина III (гепарин, низкомолекулярные гепарины и гепарансульфат) и кофактора гепарина II (дерматансульфат).Каталитическая эффективность различных гликозаминогликанов (ГАГ) в отношении ингибирования тромбина неразбавленной плазмой следует в порядке способности каждого ГАГ ингибировать активацию внутреннего пути протромбина. Причины этого наблюдения, вероятно, вытекают из эффектов ГАГ на 2 положительные реакции амплификации тромбина во время свертывания крови. Факторы VIIIa и Va, которые прямо или косвенно способствуют быстрому образованию протромбиназы, возникают в результате ограниченного протеолиза фактора VIII и фактора V тромбином и / или фактором Xa.При истощении тромбина за счет усиленного образования тромбин-антитромбин III или кофактора тромбин-гепарин II фактор Ха обеспечивает единственный механизм, с помощью которого будет происходить активация фактора VIII и фактора V в плазме (РЕЗЮМЕ, ОБРЕЗАННОЕ 250 СЛОВАМИ)

Дозировка гепарина, показания, взаимодействия, побочные эффекты и др.

абциксимаб

Серьезное — используйте альтернативу (1) гепарин, абциксимаб. Один из них усиливает эффекты другого за счет фармакодинамического синергизма.Противопоказано. Повышенный риск кровотечения.

acalabrutinib

Monitor Close (1) акалабрутиниб усиливает действие гепарина за счет антикоагуляции. Используйте Осторожно / Монитор. Совместное применение акалабрутиниба с антиагрегантами или антикоагулянтами может еще больше повысить риск кровотечения. Следите за признаками кровотечения и учитывайте соотношение польза и риск отмены приема акалабрутиниба в течение 3-7 дней до операции и после операции в зависимости от типа операции и риска кровотечения.

ацеклофенак

Монитор Тесно (1) гепарин и ацеклофенак усиливают антикоагулянтную активность.Тщательно измените терапию / монитор.

acemetacin

Monitor Тесно (1) и гепарин, и ацеметацин усиливают антикоагуляцию. Тщательно измените терапию / монитор.

ацетаминофен

Незначительный (1) парацетамол усиливает действие гепарина по неизвестному механизму. Незначительное / значение неизвестно.

ацетаминофен внутривенно

Незначительный (1) парацетамол внутривенный усиливает действие гепарина по неизвестному механизму. Незначительное / значение неизвестно.

парацетамол ректально

Незначительный (1) парацетамол ректально усиливает действие гепарина по неизвестному механизму.Незначительное / значение неизвестно.

репейник

Монитор Тесно (1) гепарин и репейник усиливают антикоагулянтную активность. Тщательно измените терапию / монитор.

люцерна

Монитор Тесно (1) и гепарин, и люцерна усиливают антикоагуляцию. Тщательно измените терапию / монитор.

интракавернозный / уретральный алпростадил

Незначительный (1) интракавернозный / уретральный алпростадил усиливает действие гепарина за счет фармакодинамического синергизма. Незначительное / значение неизвестно.

Монитор альтеплазы

Тесно (1) гепарин и альтеплаза усиливают антикоагуляцию.Тщательно измените терапию / монитор.

American ginseng

Monitor Closely (1) и гепарин, и американский женьшень усиливают антикоагуляцию. Тщательно измените терапию / монитор.

амобарбитал

Серьезно — используйте альтернативу (1) амобарбитал снижает эффекты гепарина за счет увеличения метаболизма. Избегайте или используйте альтернативные лекарства.

анагрелид

Серьезно — используйте альтернативу (1) гепарин, анагрелид. Один из них усиливает эффекты другого за счет фармакодинамического синергизма.Противопоказано. Повышенный риск кровотечения.

anamu

Monitor Вблизи (1) гепарин и anamu усиливают антикоагулянтную активность. Используйте Осторожно / Монитор.

антитромбин альфа

Серьезно — используйте альтернативу (1) антитромбин альфа и гепарин усиливают антикоагуляцию. Избегайте или используйте альтернативные лекарства.

антитромбин III

Monitor Тщательно (1) антитромбин III усиливает действие гепарина за счет фармакодинамического синергизма. Используйте Осторожно / Монитор. Во время терапии антитромбином III используйте уменьшенную дозу гепарина, чтобы избежать кровотечения.Серьезно — используйте альтернативу (1) и антитромбин III, и гепарин усиливают антикоагуляцию. Избегайте или используйте альтернативные лекарства.

апиксабан

Серьезно — используйте альтернативу (1) гепарин и апиксабан усиливают антикоагулянтную активность. Избегайте или используйте альтернативные лекарства.

апротинин

Незначительный (1) апротинин усиливает действие гепарина по неустановленному механизму взаимодействия. Незначительное / значение неизвестно.

аргатробан

Серьезно — используйте альтернативу (1) аргатробан и гепарин усиливают антикоагулянтную активность.Избегайте или используйте альтернативные лекарства.

аспирин

Монитор Близко (2) аспирин, гепарин. Один увеличивает токсичность другого за счет антикоагуляции. Используйте Осторожно / Монитор. Потребность в одновременном применении низких доз аспирина и антикоагулянтов или антитромбоцитов является обычным явлением для пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями; внимательно следить.

Гепарин и аспирин усиливают антикоагулянтную активность. Тщательно измените терапию / монитор.

аспирин ректальный

Монитор Вблизи (1) гепарин и ректальный аспирин усиливают антикоагулянтную активность.Тщательно измените терапию / монитор.

аспирин / лимонная кислота / бикарбонат натрия

Monitor Closely (2) аспирин / лимонная кислота / бикарбонат натрия, гепарин. Один увеличивает токсичность другого за счет антикоагуляции. Используйте Осторожно / Монитор. Потребность в одновременном применении низких доз аспирина и антикоагулянтов или антитромбоцитов является обычным явлением для пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями; внимательно следить.

Гепарин и аспирин / лимонная кислота / бикарбонат натрия усиливают антикоагулянтную активность.Тщательно измените терапию / монитор.

азапропазон

Monitor Close (1) азапропазон усиливает действие гепарина за счет конкуренции за связывание с белками плазмы. Используйте Осторожно / Монитор.

азатиоприн

Monitor Closely (1) азатиоприн снижает эффекты гепарина по неизвестному механизму. Используйте Осторожно / Монитор.

azficel-T

Monitor Closely (1) азфицел-Т, гепарин. Другое (см. Комментарий). Используйте Осторожно / Монитор. Комментарий: Совместное применение с антикоагулянтами или антитромбоцитами может усилить синяки или кровотечение в местах биопсии и / или инъекций; одновременное использование не рекомендуется.Решения относительно продолжения приема или прекращения приема антикоагулянтов или антитромбоцитов должен принимать врач.

азилсартан

Монитор близко (1) гепарин увеличивает токсичность азилсартана через другие (см. Комментарий). Используйте Осторожно / Монитор. Комментарий: низкомолекулярные гепарины могут подавлять секрецию альдостерона надпочечниками, что потенциально может вызвать гиперкалиемию.

азитромицин

Серьезное применение — альтернатива (1) азитромицин усиливает действие гепарина за счет снижения метаболизма.Избегайте или используйте альтернативные лекарства.

базедоксифен / конъюгированные эстрогены

Серьезная — альтернатива использования (1) базедоксифен / конъюгированные эстрогены снижает эффекты гепарина за счет фармакодинамического антагонизма. Противопоказано. Риск тромбоэмболических расстройств.

бемипарин

Серьезно — используйте альтернативу (1) бемипарин и гепарин усиливают антикоагулянтную активность. Избегайте или используйте альтернативные лекарства.

benazepril

Monitor Closely (1) гепарин увеличивает токсичность беназеприла за счет других (см. Комментарий).Используйте Осторожно / Монитор. Комментарий: низкомолекулярные гепарины могут подавлять секрецию альдостерона надпочечниками, что потенциально может вызвать гиперкалиемию.

бетриксабан

Monitor Closely (1) гепарин, бетриксабан. Один увеличивает уровни другого за счет антикоагуляции. Используйте Осторожно / Монитор.

бивалирудин

Серьезно — используйте альтернативу (1) бивалирудин и гепарин усиливают антикоагулянтную активность. Избегайте или используйте альтернативные лекарства.

будесонид

Монитор Близко (1) будесонид, гепарин.Другое (см. Комментарий). Используйте Осторожно / Монитор. Комментарий: Кортикостероиды могут снижать антикоагулянтный эффект за счет повышения свертываемости крови; наоборот, они могут нарушить целостность сосудов, увеличивая риск кровотечения. Внимательно следите за МНО.

бутабарбитал

Серьезно — используйте альтернативу (1) бутабарбитал снижает эффекты гепарина за счет увеличения метаболизма. Избегайте или используйте альтернативные лекарства.

буталбитал

Серьезно — используйте альтернативу (1) буталбитал снижает эффекты гепарина за счет увеличения метаболизма.Избегайте или используйте альтернативные лекарства.

canagliflozin

Monitor Тесно (1) и гепарин, и канаглифлозин повышают уровень калия в сыворотке крови. Используйте Осторожно / Монитор.

кандесартан

Monitor Closely (1) гепарин увеличивает токсичность кандесартана другим (см. Комментарий). Используйте Осторожно / Монитор. Комментарий: низкомолекулярные гепарины могут подавлять секрецию альдостерона надпочечниками, что потенциально может вызвать гиперкалиемию.

капецитабин

Monitor Closely (1) капецитабин усиливает действие гепарина за счет неустановленного механизма взаимодействия.Используйте Осторожно / Монитор.

каплацизумаб

Монитор близко (1) каплацизумаб, гепарин. Один из них усиливает действие другого за счет антикоагуляции. Используйте Осторожно / Монитор.

captopril

Monitor Closely (1) гепарин увеличивает токсичность каптоприла за счет других (см. Комментарий). Используйте Осторожно / Монитор. Комментарий: низкомолекулярные гепарины могут подавлять секрецию альдостерона надпочечниками, что потенциально может вызвать гиперкалиемию.

карбамазепин

Monitor Closely (1) карбамазепин снижает уровень гепарина за счет увеличения метаболизма.Используйте Осторожно / Монитор.

цефамандол

Серьезное применение — альтернатива (1) цефамандол усиливает действие гепарина за счет фармакодинамического синергизма. Избегайте или используйте альтернативные лекарства.

цефазолин

Серьезное применение — альтернатива (1) цефазолин усиливает действие гепарина за счет фармакодинамического синергизма. Избегайте или используйте альтернативные лекарства.

цефдинир

Серьезно — используйте альтернативу (1) цефдинир усиливает действие гепарина за счет антикоагуляции. Избегайте или используйте альтернативные лекарства.цефалоспорины могут снижать активность протромбина.

cefditoren

Серьезно — используйте альтернативу (1) cefditoren повысит уровень или эффект гепарина за счет антикоагуляции. Избегайте или используйте альтернативные лекарства. цефалоспорины могут снижать активность протромбина

цефотетан

Серьезно — Альтернатива использования (1) цефотетан усиливает действие гепарина за счет антикоагуляции. Избегайте или используйте альтернативные лекарства. цефалоспорины могут снижать активность протромбина.

cefoxitin

Серьезно — используйте альтернативу (1) цефокситин увеличивает уровень или эффект гепарина за счет антикоагуляции.Избегайте или используйте альтернативные лекарства. цефалоспорины могут снижать активность протромбина

цефподоксим

Серьезно — Альтернатива использования (1) цефподоксим увеличивает уровень или эффект гепарина за счет антикоагуляции. Избегайте или используйте альтернативные лекарства. цефалоспорины могут снижать активность протромбина

цефтаролин

Незначительный (1) цефтаролин усиливает действие гепарина Другим (см. комментарий). Незначительное / значение неизвестно. Комментарий: цефалоспорины с боковым кольцом метилтиотетразола (МТТ) (например, цефотетан, цефоперазон) чаще связаны с гипопротромбинемической активностью.

цефтриаксон

Серьезно — используйте альтернативу (1) цефтриаксон увеличивает уровень или эффект гепарина за счет антикоагуляции. Избегайте или используйте альтернативные лекарства. цефалоспорины могут снижать активность протромбина

цефуроксим

Серьезно — Альтернатива использования (1) цефуроксим увеличивает уровень или эффект гепарина за счет антикоагуляции. Избегайте или используйте альтернативные лекарства. цефалоспорины могут снижать активность протромбина

целекоксиб

Монитор Тесно (1) гепарин и целекоксиб усиливают антикоагулянтную активность.Тщательно измените терапию / монитор.

хитозан

Monitor Closely (1) хитозан усиливает действие гепарина на другие (см. Комментарий). Используйте Осторожно / Монитор. Комментарий: Хитозан может снизить всасывание витамина К в желудочно-кишечном тракте, усиливая антикоагулянтный эффект.

хлорелла

Незначительная (1) хлорелла снижает действие гепарина за счет фармакодинамического антагонизма. Незначительное / значение неизвестно. Теоретически, учитывая содержание витамина К.

трисалицилат холина и магния

Монитор Тесно (1) гепарин и трисалицилат холина и магния усиливают антикоагулянтную активность.Тщательно измените терапию / монитор.

цилостазол

Серьезно — используйте альтернативу (1) гепарин, цилостазол. Один из них усиливает эффекты другого за счет фармакодинамического синергизма. Противопоказано. Повышенный риск кровотечения.

корица

Monitor Тесно (1) гепарин и корица усиливают антикоагулянтную активность. Тщательно измените терапию / монитор.

циталопрам

Monitor Close (1) циталопрам усиливает действие гепарина за счет фармакодинамического синергизма.Используйте Осторожно / Монитор. Комбинация может увеличить риск кровотечения.

кларитромицин

Серьезное применение — альтернатива (1) кларитромицин усиливает действие гепарина за счет снижения метаболизма. Избегайте или используйте альтернативные лекарства.

клопидогрель

Монитор Близко (1) гепарин, клопидогрель. Один из них усиливает эффекты другого за счет фармакодинамического синергизма. Тщательно измените терапию / монитор. Повышенный риск кровотечения; аддитивные эффекты предполагаются, когда оба препарата назначаются так, как показано для ACS.

коллагеназа clostridium histolyticum

Монитор Точно (1) гепарин увеличивает токсичность коллагеназы clostridium histolyticum за счет антикоагуляции. Используйте Осторожно / Монитор. Коллагеназа clostridium histolyticum имеет высокую частоту экхимозов / контузий в месте инъекции; Избегайте сопутствующих антикоагулянтов (за исключением низких доз аспирина, например, до 150 мг / день).

конъюгированные эстрогены

Серьезно — Альтернатива использования (1) конъюгированные эстрогены снижают эффекты гепарина за счет фармакодинамического антагонизма.Противопоказано. Риск тромбоэмболических расстройств.

конъюгированные эстрогены, вагинальный

Монитор Тесно (1) конъюгированные эстрогены, вагинально снижает эффекты гепарина за счет фармакодинамического антагонизма. Тщательно измените терапию / монитор. Риск тромбоэмболических расстройств.

cordyceps

Monitor Тесно (1) гепарин и кордицепс усиливают антикоагулянтную активность. Тщательно измените терапию / монитор.

cornsilk

Monitor Тщательно (1) cornsilk снижает эффекты гепарина за счет фармакодинамического антагонизма.Используйте Осторожно / Монитор. Корнсилк содержит витамин К; потребляйте постоянное количество ежедневно.

кортикорелин

Противопоказано (1) гепарин увеличивает токсичность кортикорелина по неизвестному механизму. Противопоказано. Не используйте гепарин для поддержания проходимости внутривенной канюли во время теста на кортикорелин; может привести к серьезной гипотезе.

кортизон

Монитор Близко (1) кортизон, гепарин. Другое (см. Комментарий). Используйте Осторожно / Монитор. Комментарий: Кортикостероиды могут снижать антикоагулянтный эффект за счет повышения свертываемости крови; наоборот, они могут нарушить целостность сосудов, увеличивая риск кровотечения.Внимательно следите за МНО.

циклофосфамид

Monitor Close (1) циклофосфамид усиливает действие гепарина по неизвестному механизму. Используйте Осторожно / Монитор. Из-за потенциальных тромбоцитопенических эффектов циклофосфамида у пациентов, получающих сопутствующие антикоагулянты, может наблюдаться дополнительный риск кровотечения.

дабигатран

Серьезно — используйте альтернативу (1) дабигатран и гепарин усиливают антикоагулянтную активность. Избегайте или используйте альтернативные лекарства. Оба препарата могут вызвать кровотечение.Одновременное применение может увеличить риск кровотечения.

далтепарин

Серьезно — используйте альтернативу (1) дальтепарин и гепарин усиливают антикоагулянтную активность. Избегайте или используйте альтернативные лекарства.

danshen

Monitor Closely (1) гепарин и даншен ​​усиливают антикоагулянтную активность. Используйте Осторожно / Монитор.

defrasirox

Monitor Closely (1) деферазирокс, гепарин. Другое (см. Комментарий). Используйте Осторожно / Монитор. Комментарий: у пациентов, принимавших деферасирокс, были зарегистрированы язвы желудка и желудочно-кишечные кровотечения, соблюдайте осторожность при одновременном назначении с другими препаратами, которые, как известно, повышают риск развития пептических язв или желудочного кровотечения, включая антикоагулянты.

дефибротид

Противопоказано (1) дефибротид усиливает действие гепарина за счет фармакодинамического синергизма. Противопоказано. Одновременный прием дефибротида противопоказан с антитромботическими / фибринолитическими препаратами. Это не включает использование для текущего обслуживания или повторного открытия центральных венозных магистралей.

deflazacort

Monitor Closely (1) дефлазакорт, гепарин. Другое (см. Комментарий). Используйте Осторожно / Монитор. Комментарий: Кортикостероиды могут снижать антикоагулянтный эффект за счет повышения свертываемости крови; наоборот, они могут нарушить целостность сосудов, увеличивая риск кровотечения.Внимательно следите за МНО.

демеклоциклин

Минорный (1) демеклоциклин усиливает действие гепарина за счет фармакодинамического синергизма. Незначительное / значение неизвестно.

devil’s claw

Monitor Closely (1) гепарин и дьявольский коготь усиливают антикоагулянтную активность. Используйте Осторожно / Монитор.

дексаметазон

Monitor Closely (1) дексаметазон, гепарин. Другое (см. Комментарий). Используйте Осторожно / Монитор. Комментарий: Кортикостероиды могут снижать антикоагулянтный эффект за счет повышения свертываемости крови; наоборот, они могут нарушить целостность сосудов, увеличивая риск кровотечения.Внимательно следите за МНО.

дексметилфенидат

Незначительный (1) дексметилфенидат усиливает действие гепарина за счет снижения метаболизма. Незначительное / значение неизвестно.

диклофенак

Монитор Тесно (1) гепарин и диклофенак усиливают антикоагуляцию. Тщательно измените терапию / монитор.

дифлунизал

Monitor Closely (2) дифлунизал усиливает действие гепарина за счет конкуренции за связывание с белками плазмы. Используйте Осторожно / Монитор.

Гепарин и дифлунизал усиливают антикоагулянтную активность.Тщательно измените терапию / монитор.

дипиридамол

Серьезно — используйте альтернативу (1) гепарин, дипиридамол. Один из них усиливает эффекты другого за счет фармакодинамического синергизма. Противопоказано. Повышенный риск кровотечения.

dong quai

Monitor Closely (1) и гепарин, и донг-квай усиливают антикоагуляцию. Тщательно измените терапию / монитор.

доксициклин

Минорный (1) доксициклин усиливает действие гепарина за счет фармакодинамического синергизма.Незначительное / значение неизвестно.

эдоксабан

Серьезно — используйте альтернативу (1) эдоксабан, гепарин. Один увеличивает токсичность другого за счет антикоагуляции. Избегайте или используйте альтернативные лекарства. Оба препарата могут вызвать кровотечение, внимательно следите за ними. Оперативно оценивайте любые признаки или симптомы кровопотери. Не рекомендуется длительное сопутствующее лечение эдоксабаном и другими антикоагулянтами. Кратковременное совместное введение может потребоваться пациентам, переходящим на эдоксабан или с него.

эналаприл

Monitor Closely (1) гепарин увеличивает токсичность эналаприла другими препаратами (см. Комментарий). Используйте Осторожно / Монитор. Комментарий: низкомолекулярные гепарины могут подавлять секрецию альдостерона надпочечниками, что потенциально может вызвать гиперкалиемию.

эноксапарин

Серьезно — используйте альтернативу (1) и эноксапарин, и гепарин усиливают антикоагулянтную активность. Избегайте или используйте альтернативные лекарства.

эпопростенол

Монитор Тесно (1) гепарин и эпопростенол усиливают антикоагулянтную активность.Тщательно измените терапию / монитор.

эпросартан

Monitor Closely (1) гепарин увеличивает токсичность эпросартана другими (см. Комментарий). Используйте Осторожно / Монитор. Комментарий: низкомолекулярные гепарины могут подавлять секрецию альдостерона надпочечниками, что потенциально может вызвать гиперкалиемию.

эптифибатид

Серьезно — используйте альтернативу (1) гепарин, эптифибатид. Один из них усиливает эффекты другого за счет фармакодинамического синергизма. Противопоказано. Повышенный риск кровотечения.

основание эритромицина

Серьезное — использование Альтернатива (1) основание эритромицина усиливает действие гепарина за счет снижения метаболизма. Избегайте или используйте альтернативные лекарства.

эритромицин этилсукцинат

Серьезно — альтернатива использования (1) эритромицин этилсукцинат усиливает действие гепарина за счет снижения метаболизма. Избегайте или используйте альтернативные лекарства.

лактобионат эритромицина

Серьезно — Альтернатива использования (1) лактобионат эритромицина усиливает действие гепарина за счет снижения метаболизма.Избегайте или используйте альтернативные лекарства.

стеарат эритромицина

Серьезно — Альтернатива использования (1) стеарат эритромицина усиливает действие гепарина за счет снижения метаболизма. Избегайте или используйте альтернативные лекарства.

эстрадиол

Серьезно — Альтернатива использования (1) эстрадиол снижает эффекты гепарина за счет фармакодинамического антагонизма. Противопоказано. Риск тромбоэмболических расстройств.

синтетический, конъюгированный с эстрогенами

Серьезный — Альтернатива использования (1) синтетический, конъюгированный с эстрогенами, снижает эффекты гепарина за счет фармакодинамического антагонизма.Противопоказано. Риск тромбоэмболических расстройств.

эстропипат

Серьезно — Альтернатива использования (1) эстропипат снижает эффекты гепарина за счет фармакодинамического антагонизма. Противопоказано. Риск тромбоэмболических расстройств.

этанол

Monitor Close (1) этанол усиливает действие гепарина по неизвестному механизму. Используйте Осторожно / Монитор. Острая интоксикация EtOH.

этинилэстрадиол

Серьезное — альтернатива использования (1) этинилэстрадиол снижает эффекты гепарина за счет фармакодинамического антагонизма.Противопоказано. Риск тромбоэмболических расстройств.

этотоин

Monitor Closely (2) гепарин увеличивает уровни этотоина неизвестным механизмом. Используйте Осторожно / Монитор.

этотоин, гепарин. Другое (см. Комментарий). Используйте Осторожно / Монитор. Комментарий: Противосудорожные препараты гидантоина сначала усиливают антикоагулянтный эффект, а затем уменьшают его при продолжении приема (2+ недель). Здесь задействовано множество механизмов, включая индукцию ферментов, конкуренцию в сайтах связывания белков плазмы и аддитивные эффекты на протромбиновое время.

этодолак

Монитор Вблизи (1) гепарин и этодолак усиливают антикоагулянтную активность. Тщательно измените терапию / монитор.

Фактор X, человеческий

Серьезный — Альтернатива использования (1) гепарин снижает уровень или эффект фактора X, человеческий фармакодинамический антагонизм. Избегайте или используйте альтернативные лекарства. Основываясь на механизме действия, Фактору X, вероятно, противодействуют прямые и непрямые ингибиторы Фактора Ха.

фенбуфен

Монитор Тесно (1) и гепарин, и фенбуфен усиливают антикоагуляцию.Тщательно измените терапию / монитор.

фенхель

Монитор Вблизи (1) гепарин и фенхель усиливают антикоагулянтную активность. Тщательно измените терапию / монитор.

фенопрофен

Монитор Тесно (1) и гепарин, и фенопрофен усиливают антикоагулянтную активность. Тщательно измените терапию / монитор.

пиретрум

Монитор Тело (1) и гепарин, и пиретрум усиливают антикоагуляцию. Тщательно измените терапию / монитор.

Finerenone

Monitor Тесно (1) и гепарин, и мелренон повышают уровень калия в сыворотке.Тщательно измените терапию / монитор. Коррекция дозы финеренона в зависимости от текущей концентрации калия в сыворотке крови. Контролируйте уровень калия в сыворотке и при необходимости отрегулируйте дозу финренона, как описано в инструкции по применению.

рыбий жир

Monitor Closely (1) рыбий жир, гепарин. Другое (см. Комментарий). Используйте Осторожно / Монитор. Комментарий: Пациенты, принимающие рыбий жир и антикоагулянты или другие препараты, влияющие на коагуляцию, должны периодически наблюдаться из-за потенциального повышенного риска кровотечения..

триглицериды рыбьего жира

Monitor Close (1) триглицериды рыбьего жира увеличивают уровень или эффект гепарина за счет антикоагуляции. Используйте Осторожно / Монитор. Сообщалось о длительных кровотечениях у пациентов, принимавших антиагреганты или антикоагулянты и пероральные омега-3 жирные кислоты. Периодически контролируйте время кровотечения у пациентов, получающих триглицериды рыбьего жира и сопутствующие антиагреганты или антикоагулянты.

флудрокортизон

Монитор Близко (1) флудрокортизон, гепарин.Другое (см. Комментарий). Используйте Осторожно / Монитор. Комментарий: Кортикостероиды могут снижать антикоагулянтный эффект за счет повышения свертываемости крови; наоборот, они могут нарушить целостность сосудов, увеличивая риск кровотечения. Внимательно следите за МНО.

фторурацил

Monitor Closely (1) фторурацил усиливает действие гепарина за счет неустановленного механизма взаимодействия. Используйте Осторожно / Монитор. Из-за тромбоцитопенических эффектов фторурацила у пациентов, получающих сопутствующие антикоагулянты, может наблюдаться дополнительный риск кровотечения.

флурбипрофен

Монитор Вблизи (1) гепарин и флурбипрофен усиливают антикоагулянтную активность. Тщательно измените терапию / монитор.

фондапаринукс

Серьезно — используйте альтернативу (1) фондапаринукс и гепарин усиливают антикоагулянтную активность. Избегайте или используйте альтернативные лекарства.

forskolin

Monitor Тесно (1) гепарин и форсколин усиливают антикоагулянтную активность. Тщательно измените терапию / монитор.

fosinopril

Monitor Closely (1) гепарин увеличивает токсичность фозиноприла за счет других (см. Комментарий).Используйте Осторожно / Монитор. Комментарий: низкомолекулярные гепарины могут подавлять секрецию альдостерона надпочечниками, что потенциально может вызвать гиперкалиемию.

fosphenytoin

Monitor Closely (2) гепарин увеличивает уровни фосфенитоина неизвестным механизмом. Используйте Осторожно / Монитор.

фосфенитоин, гепарин. Другое (см. Комментарий). Используйте Осторожно / Монитор. Комментарий: Противосудорожные препараты гидантоина сначала усиливают антикоагулянтный эффект, а затем уменьшают его при продолжении приема (2+ недель).Здесь задействовано множество механизмов, включая индукцию ферментов, конкуренцию в сайтах связывания белков плазмы и аддитивные эффекты на протромбиновое время.

чеснок

Монитор Тесно (1) гепарин и чеснок усиливают антикоагулянтную активность. Тщательно измените терапию / монитор.

гемцитабин

Monitor Close (1) гемцитабин усиливает действие гепарина за счет неустановленного механизма взаимодействия. Используйте Осторожно / Монитор. Из-за тромбоцитопенических эффектов гемцитабина у пациентов, получающих сопутствующие антикоагулянты, может наблюдаться дополнительный риск кровотечения.

имбирь

Монитор Тесно (1) гепарин и имбирь усиливают антикоагулянтную активность. Тщательно измените терапию / монитор.

ginkgo biloba

Monitor Тесно (1) и гепарин, и гинкго билоба усиливают антикоагуляцию. Тщательно измените терапию / монитор.

глюкагон интраназальный

Monitor Close (1) интраназальный глюкагон усиливает действие гепарина по неизвестному механизму. Используйте Осторожно / Монитор.

глибурид

Минорный (1) глибурид усиливает действие гепарина за счет неустановленного механизма взаимодействия.Незначительное / значение неизвестно.

зеленый чай

Monitor Closely (1) зеленый чай, гепарин. Другое (см. Комментарий). Используйте Осторожно / Монитор. Комментарий: комбинация может увеличить риск кровотечения, рекомендуется соблюдать осторожность.

hemin

Monitor Close (1) гепарин, гемин. Один из них усиливает действие другого за счет антикоагуляции. Используйте Осторожно / Монитор. Продукт распада гемина (например, гематин) может вызывать коагулопатию (например, тромбоцитопению, дегрануляцию тромбоцитов) и вызывать легкие антикоагулянтные эффекты.

Семена конского каштана

Monitor Closely (1) и гепарин, и семена конского каштана усиливают антикоагуляцию. Тщательно измените терапию / монитор.

гидрокортизон

Монитор Близко (1) гидрокортизон, гепарин. Другое (см. Комментарий). Используйте Осторожно / Монитор. Комментарий: Кортикостероиды могут снижать антикоагулянтный эффект за счет повышения свертываемости крови; наоборот, они могут нарушить целостность сосудов, увеличивая риск кровотечения. Внимательно следите за МНО.

ibrutinib

Monitor Close (1) ибрутиниб увеличивает уровень или эффект гепарина за счет антикоагуляции.Используйте Осторожно / Монитор. Ибрутиниб может повышать риск кровотечения у пациентов, получающих антиагрегантную или антикоагулянтную терапию, и контролировать признаки кровотечения.

Ибупрофен

Монитор Вблизи (1) гепарин и ибупрофен усиливают антикоагулянтную активность. Тщательно измените терапию / монитор.

Ибупрофен внутривенно

Монитор Вблизи (1) гепарин и ибупрофен внутривенно усиливают антикоагулянтную активность. Тщательно измените терапию / монитор.

икосапент

Монитор Близко (1) икосапент, гепарин.Один из них усиливает эффекты другого за счет фармакодинамического синергизма. Используйте Осторожно / Монитор. Икосапент может продлить время кровотечения; периодически контролировать, если одновременно с другими препаратами, которые влияют на кровотечение.

иматиниб

Monitor Closely (1) иматиниб, гепарин. Один увеличивает токсичность другого посредством Другого (см. Комментарий). Тщательно измените терапию / монитор. Комментарий: Иматиниб может вызвать тромбоцитопению; риск кровотечения увеличивается при одновременном назначении иматиниба с антикоагулянтами, НПВП, ингибиторами тромбоцитов и тромболитическими средствами; Пациенты, которым требуется антикоагулянтная терапия во время приема иматиниба, должны получать НМГ или нефракционированный гепарин вместо варфарина из-за множественных механизмов взаимодействия иматиниба с варфарином.

индометацин

Монитор Тесно (1) и гепарин, и индометацин усиливают антикоагуляцию. Тщательно измените терапию / монитор.

йод (радиоактивный)

Monitor Тщательно (1) йод (радиоактивный) снижает эффекты гепарина за счет фармакодинамического антагонизма. Используйте Осторожно / Монитор.

ирбесартан

Монитор Тесно (1) гепарин увеличивает токсичность ирбесартана за счет других (см. Комментарий). Используйте Осторожно / Монитор. Комментарий: низкомолекулярные гепарины могут подавлять секрецию альдостерона надпочечниками, что потенциально может вызвать гиперкалиемию.

ketoprofen

Monitor Тесно (1) и гепарин, и кетопрофен усиливают антикоагуляцию. Тщательно измените терапию / монитор.

ketorolac

Monitor Тесно (1) и гепарин, и кеторолак усиливают антикоагулянтную активность. Тщательно измените терапию / монитор.

кеторолак интраназальный

Monitor Closely (1) и гепарин, и кеторолак интраназально усиливают антикоагуляцию. Тщательно измените терапию / монитор.

левоноргестрел внутриматочный

Серьезный — использовать альтернативу (1) левоноргестрел внутриматочный, гепарин.Один из них снижает эффекты другого за счет фармакодинамического антагонизма. Избегайте или используйте альтернативные лекарства. Риск тромбоэмболических расстройств.

левоноргестрел перорально

Серьезно — используйте альтернативу (1) левоноргестрел перорально, гепарин. Один из них снижает эффекты другого за счет фармакодинамического антагонизма. Избегайте или используйте альтернативные лекарства. Риск тромбоэмболических расстройств.

левотироксин

Серьезное применение — альтернатива (1) левотироксин усиливает действие гепарина за счет фармакодинамического синергизма.Избегайте или используйте альтернативные лекарства.

лиотиронин

Серьезное применение — альтернатива (1) лиотиронин усиливает действие гепарина за счет фармакодинамического синергизма. Избегайте или используйте альтернативные лекарства.

лизиноприл

Monitor Closely (1) гепарин увеличивает токсичность лизиноприла за счет других (см. Комментарий). Используйте Осторожно / Монитор. Комментарий: низкомолекулярные гепарины могут подавлять секрецию альдостерона надпочечниками, что потенциально может вызвать гиперкалиемию.

лофепрамин

Monitor Closely (1) лофепрамин увеличивает уровни гепарина за счет снижения метаболизма.Используйте Осторожно / Монитор.

лорноксикам

Монитор Тесно (1) гепарин и лорноксикам усиливают антикоагулянтную активность. Тщательно измените терапию / монитор.

лозартан

Monitor Closely (1) гепарин увеличивает токсичность лозартана через другие (см. Комментарий). Используйте Осторожно / Монитор. Комментарий: низкомолекулярные гепарины могут подавлять секрецию альдостерона надпочечниками, что потенциально может вызвать гиперкалиемию.

меклофенамат

Монитор Тесно (1) гепарин и меклофенамат усиливают антикоагулянтную активность.Тщательно измените терапию / монитор.

мефенамовая кислота

Monitor Close (1) гепарин и мефенамовая кислота усиливают антикоагулянтную активность. Тщательно измените терапию / монитор.

melatonin

Monitor Closely (1) мелатонин усиливает действие гепарина за счет антикоагуляции. Используйте Осторожно / Монитор. Мелатонин может уменьшать протромбиновое время.

мелоксикам

Monitor Тесно (1) гепарин и мелоксикам усиливают антикоагулянтную активность. Тщательно измените терапию / монитор.

местранол

Серьезное применение — альтернатива (1) Местранол снижает эффекты гепарина за счет фармакодинамического антагонизма.Противопоказано. Риск тромбоэмболических расстройств.

метимазол

Monitor Close (1) метимазол снижает эффекты гепарина за счет фармакодинамического антагонизма. Используйте Осторожно / Монитор.

метилпреднизолон

Монитор Близко (1) метилпреднизолон, гепарин. Другое (см. Комментарий). Используйте Осторожно / Монитор. Комментарий: Кортикостероиды могут снижать антикоагулянтный эффект за счет повышения свертываемости крови; наоборот, они могут нарушить целостность сосудов, увеличивая риск кровотечения.Внимательно следите за МНО.

мифепристон

Противопоказано (1) мифепристон, гепарин. Другое (см. Комментарий). Противопоказано. Комментарий: Мифепристон может привести к чрезмерному кровотечению после аборта у пациентов. на антикоагулянтной терапии.

Минеральное масло

Минеральное (1) минеральное масло снижает уровень гепарина за счет ингибирования абсорбции ЖКТ. Относится только к пероральной форме обоих агентов. Незначительное / значение неизвестно.

миноциклин

Незначительный (1) миноциклин усиливает действие гепарина за счет фармакодинамического синергизма.Незначительное / значение неизвестно.

mipomersen

Monitor Closely (1) мипомерсен, гепарин. Один увеличивает токсичность другого посредством Другого (см. Комментарий). Используйте Осторожно / Монитор. Комментарий: Оба препарата обладают потенциалом повышения уровня печеночных ферментов; контролировать LFT.

mistletoe

Monitor Тщательно (1) гепарин увеличивает, а омела снижает антикоагуляцию. Эффект от взаимодействия не ясен, будьте осторожны. Тщательно измените терапию / монитор.

моэксиприл

Монитор близко (1) гепарин увеличивает токсичность моэксиприла другими (см. Комментарий).Используйте Осторожно / Монитор. Комментарий: низкомолекулярные гепарины могут подавлять секрецию альдостерона надпочечниками, что потенциально может вызвать гиперкалиемию.

набуметон

Монитор Тесно (1) и гепарин, и набуметон усиливают антикоагулянтную активность. Тщательно измените терапию / монитор.

напроксен

Монитор Тесно (1) гепарин и напроксен усиливают антикоагулянтную активность. Тщательно измените терапию / монитор.

крапива

Monitor Close (1) гепарин увеличивает, а крапива снижает антикоагуляцию.Эффект от взаимодействия не ясен, будьте осторожны. Тщательно измените терапию / монитор.

нинтеданиб

Monitor Close (1) нинтеданиб усиливает действие гепарина за счет антикоагуляции. Используйте Осторожно / Монитор. Нинтеданиб является ингибитором VEGFR и может увеличивать риск кровотечения; следить за пациентами, получающими полную антикоагулянтную терапию; внимательно следить за кровотечением и при необходимости корректировать терапию.

нитроглицерин IV

Незначительный (1) нитроглицерин IV снижает эффекты гепарина по неустановленному механизму взаимодействия.Незначительное / значение неизвестно.

нитроглицерин ректальный

Монитор близко (1) ректальный нитроглицерин снижает эффекты гепарина другими (см. Комментарий). Используйте Осторожно / Монитор. Комментарий: хотя сообщалось о взаимодействии между гепарином и нитроглицерином внутривенно (приводящим к снижению антикоагулянтного эффекта гепарина), эти данные противоречивы. Если пациенты должны одновременно получать гепарин и нитроглицерин внутривенно, необходимо проверить статус антикоагуляции пациента.

olmesartan

Monitor Closely (1) гепарин увеличивает токсичность олмесартана через другие (см. Комментарий). Используйте Осторожно / Монитор. Комментарий: низкомолекулярные гепарины могут подавлять секрецию альдостерона надпочечниками, что потенциально может вызвать гиперкалиемию.

омега-3 карбоновые кислоты

Монитор внимательно (1) омега-3 карбоновые кислоты, гепарин. Другое (см. Комментарий). Используйте Осторожно / Монитор. Комментарий: Пациенты, принимающие омега-3 кислоты и антикоагулянты или другие препараты, влияющие на коагуляцию, должны периодически наблюдаться из-за потенциального повышенного риска кровотечения.

омега-3 жирные кислоты

Монитор внимательно (1) омега-3 жирные кислоты, гепарин. Другое (см. Комментарий). Используйте Осторожно / Монитор. Комментарий: Пациенты, принимающие омега-3-жирные кислоты и антикоагулянты или другие препараты, влияющие на коагуляцию, должны периодически наблюдаться из-за потенциального повышенного риска кровотечения. .

оксапрозин

Монитор Тесно (1) гепарин и оксапрозин усиливают антикоагулянтную активность. Тщательно измените терапию / монитор.

окситетрациклин

Незначительный (1) окситетрациклин усиливает действие гепарина за счет фармакодинамического синергизма.Незначительное / значение неизвестно.

panax ginseng

Monitor Тесно (1) и гепарин, и женьшень panax усиливают антикоагуляцию. Тщательно измените терапию / монитор.

парекоксиб

Монитор Тесно (1) и гепарин, и парекоксиб усиливают антикоагулянтную активность. Тщательно измените терапию / монитор.

pau d’arco

Monitor Closely (1) гепарин и пау-д’арко усиливают антикоагуляцию. Тщательно измените терапию / монитор.

pegaspargase

Monitor Close (1) пегаспаргаза усиливает действие гепарина за счет фармакодинамического синергизма.Используйте Осторожно / Монитор. Повышенный риск кровотечений.

пентобарбитал

Серьезно — используйте альтернативу (1) пентобарбитал снижает эффекты гепарина за счет увеличения метаболизма. Избегайте или используйте альтернативные лекарства.

периндоприл

Monitor Closely (1) гепарин увеличивает токсичность периндоприла через другие вещества (см. Комментарий). Используйте Осторожно / Монитор. Комментарий: низкомолекулярные гепарины могут подавлять секрецию альдостерона надпочечниками, что потенциально может вызвать гиперкалиемию.

фениндион

Серьезно — используйте альтернативу (1) и гепарин, и фениндион усиливают антикоагуляцию.Избегайте или используйте альтернативные лекарства.

фенобарбитал

Серьезно — используйте альтернативу (1) фенобарбитал снижает эффекты гепарина за счет увеличения метаболизма. Избегайте или используйте альтернативные лекарства.

фенитоин

Monitor Closely (2) гепарин увеличивает уровни фенитоина по неизвестному механизму. Используйте Осторожно / Монитор.

фенитоин, гепарин. Другое (см. Комментарий). Используйте Осторожно / Монитор. Комментарий: Противосудорожные препараты гидантоина сначала усиливают антикоагулянтный эффект, а затем уменьшают его при продолжении приема (2+ недель).Здесь задействовано множество механизмов, включая индукцию ферментов, конкуренцию в сайтах связывания белков плазмы и аддитивные эффекты на протромбиновое время.

фитоэстрогены

Monitor Close (1) гепарин и фитоэстрогены усиливают антикоагуляцию. Тщательно измените терапию / монитор.

пиперациллин

Серьезно — используйте альтернативу (1) пиперациллин увеличивает уровень или эффект гепарина за счет антикоагуляции. Избегайте или используйте альтернативные лекарства. пиперациллин может подавлять агрегацию тромбоцитов.

пироксикам

Монитор близко (1) и гепарин, и пироксикам усиливают антикоагуляцию.Тщательно измените терапию / монитор.

porfimer

Monitor Closely (1) гепарин снижает эффекты порфимера за счет фармакодинамического антагонизма. Используйте Осторожно / Монитор.

Цитрат калия / лимонная кислота

Монитор Тесно (1) гепарин и цитрат калия / лимонная кислота повышают уровень калия в сыворотке крови. Используйте Осторожно / Монитор.

прасугрел

Серьезно — используйте альтернативу (1) гепарин, прасугрел. Один из них усиливает эффекты другого за счет фармакодинамического синергизма.Противопоказано. Повышенный риск кровотечения.

преднизолон

Монитор Близко (1) преднизолон, гепарин. Другое (см. Комментарий). Используйте Осторожно / Монитор. Комментарий: Кортикостероиды могут снижать антикоагулянтный эффект за счет повышения свертываемости крови; наоборот, они могут нарушить целостность сосудов, увеличивая риск кровотечения. Внимательно следите за МНО.

преднизон

Monitor Closely (1) преднизон, гепарин. Другое (см. Комментарий). Используйте Осторожно / Монитор. Комментарий: Кортикостероиды могут снижать антикоагулянтный эффект за счет повышения свертываемости крови; наоборот, они могут нарушить целостность сосудов, увеличивая риск кровотечения.Внимательно следите за МНО.

примидон

Серьезное применение — альтернатива (1) примидон снижает эффекты гепарина за счет увеличения метаболизма. Избегайте или используйте альтернативные лекарства.

пропафенон

Monitor Closely (1) пропафенон усиливает действие гепарина за счет снижения метаболизма. Используйте Осторожно / Монитор.

пропилтиоурацил

Monitor Close (1) пропилтиоурацил снижает эффекты гепарина за счет фармакодинамического антагонизма. Используйте Осторожно / Монитор.

протамин

Серьезно — используйте альтернативу (1) и гепарин, и протамин усиливают антикоагуляцию.Избегайте или используйте альтернативные препараты. Незначительный (1) протамин снижает действие гепарина на другие (см. Комментарий). Незначительное / значение неизвестно. Комментарий: Эта комбинация дает нерастворимую соль.

Концентрат протромбинового комплекса, человек

Противопоказан (1) гепарин, концентрат протромбинового комплекса, человек. фармакодинамический антагонизм. Противопоказано.

quinapril

Monitor Closely (1) гепарин увеличивает токсичность квинаприла другими (см. Комментарий). Используйте Осторожно / Монитор.Комментарий: низкомолекулярные гепарины могут подавлять секрецию альдостерона надпочечниками, что потенциально может вызвать гиперкалиемию.

хинидин

Незначительный (1) хинидин усиливает действие гепарина за счет снижения метаболизма. Незначительное / значение неизвестно.

хинин

Серьезно — Альтернатива использования (1) хинин усиливает действие гепарина по неизвестному механизму. Избегайте или используйте альтернативные лекарства.

рамиприл

Monitor Closely (1) гепарин увеличивает токсичность рамиприла за счет других (см. Комментарий).Используйте Осторожно / Монитор. Комментарий: низкомолекулярные гепарины могут подавлять секрецию альдостерона надпочечниками, что потенциально может вызвать гиперкалиемию.

Рейши

Монитор Тесно (1) и гепарин, и рейши усиливают антикоагуляцию. Тщательно измените терапию / монитор.

reteplase

Monitor Тесно (1) гепарин и ретеплаза усиливают антикоагулянтную активность. Тщательно измените терапию / монитор.

рифабутин

Monitor Close (1) рифабутин снижает уровень гепарина за счет увеличения метаболизма.Используйте Осторожно / Монитор.

ривароксабан

Монитор близко (1) ривароксабан, гепарин. Один из них усиливает действие другого за счет антикоагуляции. Используйте Осторожно / Монитор. Избегайте одновременного применения ривароксабана с другими антикоагулянтами из-за повышенного риска кровотечения, за исключением периодов терапевтического перехода, когда за пациентами следует внимательно наблюдать. Следите за признаками / симптомами кровопотери.

рокситромицин

Серьезно — используйте альтернативу (1) рокситромицин усиливает действие гепарина за счет снижения метаболизма.Избегайте или используйте альтернативные лекарства.

сакубитрил / валсартан

Монитор Тщательно (1) гепарин увеличивает токсичность сакубитрила / валсартана за счет других (см. Комментарий). Используйте Осторожно / Монитор. Комментарий: гепарин может подавлять секрецию альдостерона надпочечниками, что потенциально может вызвать гиперкалиемию.

салицилаты (не-asa)

Monitor Close (1) гепарин и салицилаты (не-asa) усиливают антикоагулянтную активность. Тщательно измените терапию / монитор.

salsalate

Monitor Close (1) и гепарин, и салсалат усиливают антикоагулянтную активность.Тщательно измените терапию / монитор.

пальметто пил

Монитор близко (1) пальметто пил увеличивает токсичность гепарина за счет неустановленного механизма взаимодействия. Используйте Осторожно / Монитор. Может увеличить риск кровотечения.

секобарбитал

Серьезно — используйте альтернативу (1) секобарбитал снижает эффекты гепарина за счет увеличения метаболизма. Избегайте или используйте альтернативные лекарства.

Сибирский женьшень

Монитор Тесно (1) гепарин и сибирский женьшень усиливают антикоагулянтную активность.Тщательно измените терапию / монитор.

сульфадиазин

Серьезное — использование Альтернатива (2) сульфадиазин усиливает действие гепарина за счет снижения метаболизма. Избегайте или используйте альтернативные лекарства.

сульфадиазин усиливает действие гепарина за счет конкуренции связывания белков плазмы. Избегайте или используйте альтернативные лекарства.

сульфаметоксазол

Серьезное применение — альтернатива (2) сульфаметоксазол усиливает действие гепарина за счет снижения метаболизма. Избегайте или используйте альтернативные лекарства.

Сульфаметоксазол усиливает действие гепарина за счет конкуренции связывания белков плазмы.Избегайте или используйте альтернативные лекарства.

сульфасалазин

Монитор Вблизи (1) гепарин и сульфасалазин усиливают антикоагулянтную активность. Тщательно измените терапию / монитор.

сульфизоксазол

Серьезное применение — альтернатива (2) сульфизоксазол усиливает действие гепарина за счет снижения метаболизма. Избегайте или используйте альтернативные лекарства.

сульфизоксазол усиливает действие гепарина за счет конкуренции связывания белков плазмы. Избегайте или используйте альтернативные лекарства.

Сулиндак

Монитор Тесно (1) гепарин и сулиндак усиливают антикоагулянтную активность.Тщательно измените терапию / монитор.

телмисартан

Monitor Closely (1) гепарин увеличивает токсичность телмисартана другими (см. Комментарий). Используйте Осторожно / Монитор. Комментарий: низкомолекулярные гепарины могут подавлять секрецию альдостерона надпочечниками, что потенциально может вызвать гиперкалиемию.

tenecteplase

Monitor Тесно (1) и гепарин, и тенектеплаза усиливают антикоагуляцию. Тщательно измените терапию / монитор.

тетрациклин

Незначительный (1) тетрациклин усиливает действие гепарина за счет фармакодинамического синергизма.Незначительное / значение неизвестно.

Высушенная щитовидная железа

Серьезная — Альтернатива использования (1) иссушенная щитовидная железа усиливает действие гепарина за счет фармакодинамического синергизма. Избегайте или используйте альтернативные лекарства.

тиболон

Серьезно — Альтернатива использования (1) тиболон усиливает действие гепарина за счет фармакодинамического синергизма. Избегайте или используйте альтернативные лекарства.

ticagrelor

Monitor Closely (1) тикагрелор, гепарин. Один из них усиливает действие другого за счет антикоагуляции.Используйте Осторожно / Монитор. Повышенный риск кровотечения при одновременном приеме лекарств, повышающих вероятность кровотечения.

тиклопидин

Серьезно — используйте альтернативу (1) гепарин, тиклопидин. Один из них усиливает эффекты другого за счет фармакодинамического синергизма. Противопоказано. Повышенный риск кровотечения.

Типранавир

Monitor Close (1) Типранавир усиливает действие гепарина за счет фармакодинамического синергизма. Используйте Осторожно / Монитор. Типранавир обладает умеренной антиагрегантной активностью, что может увеличить риск кровотечения.

тирофибан

Серьезно — используйте альтернативу (1) гепарин, тирофибан. Один из них усиливает эффекты другого за счет фармакодинамического синергизма. Противопоказано. Повышенный риск кровотечения.

толфенамовая кислота

Монитор Тесно (1) гепарин и толфенамовая кислота усиливают антикоагулянтную активность. Тщательно измените терапию / монитор.

tolmetin

Monitor Тесно (1) и гепарин, и толметин усиливают антикоагуляцию. Тщательно измените терапию / монитор.

трандолаприл

Monitor Closely (1) гепарин увеличивает токсичность трандолаприла другими (см. Комментарий).Используйте Осторожно / Монитор. Комментарий: низкомолекулярные гепарины могут подавлять секрецию альдостерона надпочечниками, что потенциально может вызвать гиперкалиемию.

суспензия для инъекций триамцинолона ацетонида

Monitor Closely (1) суспензия для инъекций триамцинолона ацетонида, гепарин. Другое (см. Комментарий). Используйте Осторожно / Монитор. Комментарий: Кортикостероиды могут снижать антикоагулянтный эффект за счет повышения свертываемости крови; наоборот, они могут нарушить целостность сосудов, увеличивая риск кровотечения.Внимательно следите за МНО.

triclofos

Monitor Closely (1) триклофос усиливает действие гепарина за счет неустановленного механизма взаимодействия. Используйте Осторожно / Монитор.

Валсартан

Монитор Тесно (1) гепарин увеличивает токсичность валсартана за счет других (см. Комментарий). Используйте Осторожно / Монитор. Комментарий: низкомолекулярные гепарины могут подавлять секрецию альдостерона надпочечниками, что потенциально может вызвать гиперкалиемию.

вазопрессин

Незначительный (1) гепарин снижает эффекты вазопрессина за счет фармакодинамического антагонизма.Незначительное / значение неизвестно.

вертепорфин

Незначительный (1) гепарин снижает эффекты вертепорфина за счет фармакодинамического антагонизма. Незначительное / значение неизвестно.

витамин E

Незначительный (1) витамин E, гепарин. Механизм: фармакодинамический синергизм. Незначительное / значение неизвестно. Витамин E в RDA не изменяет INR у пациентов. на хронической терапии варфарином; мегадозы (~ 10x RDA) могут усилить антикоагулянтный эффект у пациентов с дефицитом витамина K.

Воклоспорин

Монитор Вблизи (1) и воклоспорин, и гепарин повышают уровень калия в сыворотке.Используйте Осторожно / Монитор.

vorapaxar

Monitor Closely (1) гепарин, ворапаксар. Один из них усиливает действие другого за счет антикоагуляции. Используйте Осторожно / Монитор. Одновременное применение антикоагулянтов, антитромбоцитов или других препаратов, влияющих на коагуляцию, следует периодически контролировать из-за потенциального повышенного риска кровотечения.

вортиоксетин

Монитор Вблизи (1) вортиоксетин и гепарин усиливают антикоагулянтную активность. Используйте Осторожно / Монитор.

варфарин

Серьезно — используйте альтернативу (1) и гепарин, и варфарин усиливают антикоагулянтную активность.Избегайте или используйте альтернативные лекарства.

занубрутиниб

Monitor Closely (1) гепарин, занубрутиниб. Один из них усиливает действие другого за счет антикоагуляции. Тщательно измените терапию / монитор. Цитопения, вызванная занубрутинибом, увеличивает риск кровотечения. Одновременный прием занубритиниба с антиагрегантами или антикоагулянтами может еще больше увеличить этот риск.

Гепарин — обзор | ScienceDirect Topics

4.17.2.3.2.1 Гепарин-связанные покрытия

Гепарин, который имеет близкое структурное и функциональное сходство с гепарансульфатом, является широко используемым антикоагулянтом, который оказывает неоспоримое влияние на косвенное ингибирование образования тромбина ( 177 , 178 ).О материалах, покрытых гепарином, впервые сообщили Gott et al., И это раннее сообщение показало, что модификация гепарина может существенно снизить образование тромба, как in vitro, , так и in vivo ( 179 ). В последнее время обширные материалы, покрытые гепарином, были использованы для производства биомедицинских устройств, контактирующих с кровью, таких как сосудистые трансплантаты ( 180 ), стенты ( 181 ), сердечные клапаны ( 182 ), экстракорпоральное кровообращение ( 183 ), и диализные мембраны ( 184 ).

Текущие исследования модификации гепарина направлены на максимальное увеличение его антикоагулянтной активности и продвижение этих гепаринизированных материалов из академических исследований в клинические приложения. Согласно литературным данным, гепарин широко иммобилизован или включен в различные субстраты, начиная от полимеров (например, PLA ( 185 ), PTFE ( 186 ) и дакрон) до металлов (например, титана и его сплава ( 187 ), нитинола ( 188 ) и нержавеющей стали ( 189 , 190 )), чтобы предотвратить образование тромба и улучшить гемосовместимость.Однако антикоагулянтная активность гепаринизированных поверхностей может значительно различаться в зависимости от метода иммобилизации ( 191 ) и количества и типа гепарина ( 192 ). Обычно иммобилизация гепарина может быть достигнута посредством физической адсорбции, ионной связи и ковалентной связи, как описано Linhardt et al. ( 193 ). Это сравнительное исследование показывает, что стабильность ковалентно иммобилизованного гепарина выше, чем у гепарина, полученного любыми другими способами, поскольку физически адсорбированный или ионно иммобилизованный гепарин очень склонен к вытеснению с поверхности по механизму ионного обмена при контакте с кровью. .Ковалентное связывание обычно осуществляется посредством реакции сочетания между активированной поверхностью биоматериала и гидроксильными, карбоксильными или аминогруппами гепарина. Что касается сохранения биологической активности иммобилизованного гепарина для долгосрочных имплантатов, было разработано несколько стратегий для оптимизации ковалентного метода. Было продемонстрировано, что иммобилизация гепарина с использованием гидрофильных спейсеров, таких как PEG, может эффективно повысить биоактивность гепарина по сравнению с его прямой иммобилизацией.Это улучшение следует приписать уменьшению стерических затруднений и дополнительным характеристикам, не вызывающим обрастания, обеспечиваемым PEG. Другая стратегия заключается в использовании иммобилизации по конечной точке, при которой реактивные альдегидные группы, введенные на восстанавливающих концах цепей гепарина, непосредственно связаны с первичными аминогруппами искусственных поверхностей, образуя основание Шиффа. Последующее восстановление основания Шиффа может привести к стабильным ковалентным связям. Согласно предыдущим сообщениям, стенты, покрытые конечным иммобилизованным гепарином, проявляли высокую биологическую активность, которая могла устранить подострый тромбоз ( 194 , 195 ).

Кроме того, были предприняты дополнительные усилия по исследованиям гепарина для разработки многослойных сшивающих материалов, таких как гепарин / фибронектин ( 196 , 197 ), альгинат / гепарин ( 188 ), коллаген / гепарин ( 198, ) и системы дексаметазон-гепарин (, 199, ), которые выигрывают от кооперативного действия гепарина и других молекул. Хотя гепарин клинически использовался для лечения тромбоза, он страдает от его короткого действия в компартментах in vivo , которые требуют длительной антикоагуляции.Лучшей и многообещающей альтернативой является комплекс антитромбин-ковалентный гепарин (ATH), который значительно превосходит стандартный гепарин с точки зрения как каталитической, так и прямой активности AT, более эффективного взаимодействия с компонентами крови и способности ингибировать поверхностно-связанные факторы свертывания крови, факторы. XIa, Xa и IXa ( 200 — 202 ). Недавнее исследование Brash et al. ( 203 ) продемонстрировали, что поверхность золота, модифицированная PEO-ATH, показала более высокое связывание антитромбина и большую долю активного гепарина по сравнению с поверхностью, модифицированной гепарином.Наиболее важно то, что модифицированная поверхность PEO-ATH характеризуется увеличенным временем свертывания рекальцинированной плазмы.

Несмотря на широкое применение для модификации материалов, контактирующих с кровью, текущие ограничения гепаринизации включают зависимость от местного присутствия AT-III для проявления его активности, неспособность комплекса гепарин-AT ингибировать ферментативно активный и прокоагулянтный тромбин, связанный с фибрином. и неопределенные «антиагрегантные» эффекты ( 204 ). Совсем недавно низкомолекулярный гепарин ( 205 ), полученный фракционированием или фрагментацией стандартного гепарина, и производные гепарина / гепарансульфата ( 206 ) также стали мощными альтернативами ( 207 ).

Осложнения антикоагуляции гепарином | Журнал этики

Нефракционированный гепарин (НФГ) и низкомолекулярный гепарин (НМГ) являются важными, спасающими жизнь фармакотерапевтическими средствами для людей с такими заболеваниями, как ишемическая болезнь сердца и другие ишемические коронарные события, фибрилляция предсердий, болезни сердечного клапана, инсульт, тромбоэмболия легочной артерии и глубокие вены. тромбоз. Но при использовании этих средств существует вероятность многих побочных эффектов.Следовательно, важно провести анализ риска и пользы, прежде чем назначать их пациентам. О возможных побочных эффектах терапии следует сообщить пациентам и их семьям до введения этих препаратов. Поскольку гепарины обычно назначаются в опасных для жизни ситуациях, когда время имеет решающее значение, факты должны быть четко представлены, а анализ соотношения риска и пользы кратко доведен до сведения пациента и его семьи. Когда все же возникают осложнения, врачи должны быть откровенны с пациентом и лечить осложнения, а не пытаться их скрыть.

Лечение НФГ и НМГ связано с большим количеством проблем, связанных с лекарствами, и побочных эффектов из-за присущих им фармакологических свойств или ошибок человека. Тромбоцитопения, кровотечения и остеопения — 3 наиболее распространенные проблемы, связанные с приемом лекарств, связанные с терапией гепарином и НМГ. Эти побочные эффекты часто усложняют лечение и увеличивают общую стоимость лечения. Институт безопасной практики приема лекарств классифицировал как НФГ, так и НМГ как препараты повышенной опасности.Примерно 2,1 процента всех записей, представленных в национальной базе данных об ошибках MedMARx, были связаны с UFH; 4,5–5,5% ошибок были вредоносными [1].

Гепарин-индуцированная тромбоцитопения (HIT) и гепарин-индуцированная тромбоцитопения с тромбозом (HITT)

HIT встречается у 3-5 процентов пациентов, получающих внутривенный нефракционированный гепарин, по сравнению с 0,5-процентным уровнем заболеваемости при подкожном введении НМГ, промывании катетера и даже незначительных количествах гепарина, которые вымываются из покрытых катетеров.ГИТ может вызвать тяжелый протромботический диатез, известный как ГИТТ, приводящий к венозным или артериальным тромбоэмболиям у 50 процентов пациентов. Без своевременного и эффективного лечения вероятными исходами являются ампутация конечности в 10-20% случаев, смерть у 20-30% пациентов и остаточный дефицит у выживших, что может способствовать инсульту, инфаркту миокарда и тромбоэмболии легочной артерии. Когда количество тромбоцитов значительно снижается (обычно на 50 процентов от исходного уровня), гепарин следует немедленно прекратить, а, если необходима антикоагулянтная терапия, следует назначить прямые ингибиторы тромбина, такие как лепирудин или аргатробан [2,3].

Предположим, что 68-летний мужчина поступил в реанимацию с пневмонией и септическим шоком. Ему назначают антибиотики, внутривенное вливание жидкости и другие поддерживающие меры. Ему также вводят подкожно гепарин для профилактики тромбоза глубоких вен. На восьмой день у него появилась сильная боль в левой нижней конечности. Его конечности становятся синими, а пульс dorsalis pedis не пальпируется. Количество тромбоцитов упало с 220 000 при поступлении до 55 000. Его доставили в операционную для ампутации ноги ниже колена.

Этот случай демонстрирует феномен гепарин-индуцированной тромбоцитопении с тромбозом (HITT) и иллюстрирует необходимость очень внимательно контролировать количество тромбоцитов во время курса гепарин-даже подкожной гепарин-терапии. HIT может привести к HITT, который может нанести серьезный вред. Раннее выявление ГИТ и последующее прекращение терапии гепарином может предотвратить осложнения.

Геморрагические осложнения, вызванные гепарином

Основным осложнением антикоагулянтной терапии является кровотечение.НМГ вызывает меньшее кровотечение, чем НФГ. Простота использования, отсутствие обязательного лабораторного мониторинга и клиническая эффективность НМГ привели к его широкому использованию для антикоагулянтной терапии при ряде заболеваний. НМГ полностью выводится почками, и, соответственно, из-за отсутствия данных о безопасности его не следует применять у пациентов с нарушенной функцией почек. UFH, однако, быстро метаболизируется по механизму насыщения нулевого порядка, в основном ретикулоэндотелиальной системой.Метаболизм сопровождается более медленным почечным клиренсом первого порядка. Менее 10 процентов выводится с мочой в неизмененном виде. Средний период полувыведения зависит от введенной дозы и не изменяется при нормальной функции почек.

Теперь предположим, что 84-летняя женщина поступила по поводу одышки. Она хрупкая, весит всего 92 фунта. Стандартные лабораторные анализы выявляют гемоглобин 12,8 и креатинин 1,3, и у нее обнаружен тромбоз глубоких вен правой нижней конечности. Сканирование перфузии ее легких свидетельствует о тромбоэмболии легочной артерии.Ей назначают низкомолекулярный гепарин и другие поддерживающие меры. Состояние улучшается, но на третий день лечения развивается тяжелая гематурия и желудочно-кишечное кровотечение; ее гемоглобин падает до 8,6.

Эта ситуация демонстрирует недостатки использования НМГ у пациентов с почечной недостаточностью. Он также подчеркивает необходимость расчета клиренса креатинина (CrCl), а не только креатинина сыворотки у пожилых и ослабленных пациентов. Расчетный клиренс креатинина в этом случае составляет 21 мл / мин.При таком низком уровне клиренса креатинина НМГ могут вызвать кровотечение, и их не следует использовать.

Рекомендуется использовать НФГ для обеспечения полной антикоагулянтной терапии у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. Если выбран НМГ, мониторинг следует проводить с терапевтической антифакторной активностью Ха. Самое низкое соотношение уровней CrCl для пациентов с этой категорией показаний, вероятно, варьируется для разных НМГ, но безопасный порог, вероятно, составляет 30 мл / мин.

При применении НМГ у пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести следует проверять уровни анти-фактора Ха для мониторинга терапии.Этот тест также следует использовать, когда НМГ вводят пациентам с ожирением, потому что они с большей вероятностью получат несоответствующие дозы при использовании схем с поправкой на вес.

При использовании UFH следует учитывать следующее:

• При прерывистом внутривенном (IV) введении гепарина частота обильных кровотечений увеличивается по сравнению с непрерывным внутривенным вливанием; непрерывное внутривенное введение гепарина и подкожное введение гепарина связано с аналогичным количеством кровотечений.
• Риск гепарин-ассоциированного кровотечения увеличивается при сопутствующей тромболитической терапии или антагонистах GP IIb / IIIa.
• Почечная недостаточность, пациенты в возрасте старше 70 лет и женский пол также являются факторами риска кровотечений, вызванных гепарином.
• Имеются убедительные доказательства того, что сопутствующие заболевания, особенно недавняя операция или травма, являются важными факторами риска гепарин-индуцированного кровотечения [4,5].

При кровотечении при терапии НФГ следует использовать протамин, чтобы обратить действие гепарина. Однако протамин, по-видимому, нейтрализует только приблизительно 60 процентов активности НМГ против фактора Ха.

Гепарин-ассоциированный остеопороз

Гепарин-ассоциированная остеопения и остеопороз — редкие, но потенциально серьезные осложнения терапии гепарином и НМГ. Оба связаны с длительной терапией (обычно более 1 месяца) и часто возникают во время беременности и в послеродовой период, когда это может привести к самопроизвольным переломам. Факторами, способствующими развитию этих состояний, являются сверхактивация остеокластов паратгормоном, снижение активности остеобластов, усиление резорбции костей в результате аномальной активации коллагена и нарушения метаболизма витамина D.Кроме того, ограниченное пребывание на солнце во время беременности и повышенная потребность в кальции во время кормления грудью могут вызвать остеопоротическое состояние [6,7,8].

Представьте, что у 31-летней женщины с системной красной волчанкой и в анамнезе 3 самопроизвольных аборта диагностирован синдром антифосфолипидных антител. Ей назначена гепариновая терапия на период ее четвертой беременности, после чего она родила доношенного здорового ребенка. В послеродовом периоде после банального падения у нее был перелом бедра.

Гипотетическая ситуация иллюстрирует типичный сценарий, когда длительная антикоагулянтная терапия во время беременности привела к перелому в послеродовом периоде. Этот результат нельзя полностью исключить, но можно принять определенные меры предосторожности. Адекватный прием кальция и витамина D является одной из возможных профилактических мер. Также следует отметить, что НМГ представляют меньший риск остеопороза, чем НФГ, и им следует отдавать предпочтение в этих условиях.

Список литературы

1. Никколай С.С., Хикс Р.В., Эртель Л., Фрэнсис Дж. Л.; Консенсусная группа по гепарину.Нефракционированный гепарин: сосредоточьтесь на препарате повышенной готовности. Фармакотерапия . 2004; 24 (Ч.2): 146С-155С.

2. Варкентин Т.Э., Грайнахер А. Гепарин-индуцированная тромбоцитопения: распознавание, лечение и профилактика: седьмая конференция ACCP по антитромботической и тромболитической терапии. Сундук . 2004; 126 (Дополнение): 311С-337С.
3. Райс Л. Гепарин-индуцированная тромбоцитопения: мифы и заблуждения (которые доставят неприятности вам и вашему пациенту). Arch Intern Med . 2004; 164 (18): 1961-1964.
4. Левин М.Н., Раскоб Г., Бейт Р.Дж., Кирсон С., Шульман С. Геморрагические осложнения антикоагулянтной терапии: Седьмая конференция ACCP по антитромботической и тромболитической терапии. Сундук . 2004; 126 (3 доп.): 287С-310С.
5. Хирш Дж., Рашке Р.Гепарин и низкомолекулярный гепарин: Седьмая конференция ACCP по антитромботической и тромболитической терапии. Сундук . 2004; 126 (3 доп.): 188С-203С.
6. Бейтс С.М., Грир И.А., Хирш Дж., Гинзберг Дж. С.. Использование антитромботических средств во время беременности: Седьмая конференция ACCP по антитромботической и тромболитической терапии. Сундук .2004; 126 (3 доп.): 627С-644С.
7. Гинзберг Дж. С., Хирш Дж. Использование антитромботических средств при беременности. Сундук . 1998; 114 (5 доп.): 524S-530S.
8. Wawrzynska L, Tomkowski WZ, Przedlacki J, Hajduk B, Torbicki A. Изменение плотности костной ткани при длительном применении низкомолекулярных гепаринов или аценокумарола для вторичной профилактики венозной тромбоэмболии. Патофизиол Haemost Thromb . 2003; 33 (2): 64-7.

Цитата

Виртуальный наставник. 2005; 7 (4): 297-300.

DOI

10.1001 / virtualmentor.2005.7.4.cprl1-0504.

Точки зрения, выраженные в этой статье, принадлежат авторам и не обязательно отражают взгляды и политику AMA.

Информация об авторе

• Махеш Кришнамурти, доктор медицины , научный сотрудник отделения гериатрической медицины Медицинского центра Нью-Йоркского университета в Нью-Йорке.

• Майкл Л. Фридман, доктор медицины , профессор, заведующий отделением гериатрической медицины и директор Гериатрического центра Дайан и Артура Белферов Медицинского центра Нью-Йоркского университета в Нью-Йорке.

Произошла ошибка при настройке пользовательского файла cookie

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности. Если ваш браузер не принимает файлы cookie, вы не можете просматривать этот сайт.

---

Настройка вашего браузера для приема файлов cookie

Существует множество причин, по которым cookie не может быть установлен правильно. Ниже приведены наиболее частые причины:

• В вашем браузере отключены файлы cookie.Вам необходимо сбросить настройки своего браузера, чтобы он принимал файлы cookie, или чтобы спросить вас, хотите ли вы принимать файлы cookie.
• Ваш браузер спрашивает вас, хотите ли вы принимать файлы cookie, и вы отказались. Чтобы принять файлы cookie с этого сайта, нажмите кнопку «Назад» и примите файлы cookie.
• Ваш браузер не поддерживает файлы cookie. Если вы подозреваете это, попробуйте другой браузер.
• Дата на вашем компьютере в прошлом. Если часы вашего компьютера показывают дату до 1 января 1970 г., браузер автоматически забудет файл cookie.Чтобы исправить это, установите правильное время и дату на своем компьютере.
• Вы установили приложение, которое отслеживает или блокирует установку файлов cookie. Вы должны отключить приложение при входе в систему или проконсультироваться с системным администратором.

---

Почему этому сайту требуются файлы cookie?

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности, запоминая, что вы вошли в систему, когда переходите со страницы на страницу. Чтобы предоставить доступ без файлов cookie потребует, чтобы сайт создавал новый сеанс для каждой посещаемой страницы, что замедляет работу системы до неприемлемого уровня.

---

Что сохраняется в файле cookie?

Этот сайт не хранит ничего, кроме автоматически сгенерированного идентификатора сеанса в cookie; никакая другая информация не фиксируется.