Амилоиды это: Ученые рассказали, как избежать болезни Альцгеймера

Ученые рассказали, как избежать болезни Альцгеймера

https://ria.ru/20210914/altsgeymer-1750056437.html

Ученые рассказали, как избежать болезни Альцгеймера

Ученые рассказали, как избежать болезни Альцгеймера — РИА Новости, 16.09.2021

Ученые рассказали, как избежать болезни Альцгеймера

Австралийские ученые впервые продемонстрировали влияние амилоидного белка, вырабатываемого печенью, на нейродегенерацию и развитие болезни Альцгеймера у мышей… РИА Новости, 16.09.2021

2021-09-14T21:00

2021-09-14T21:00

2021-09-16T20:58

наука

австралия

здоровье

биология

болезнь альцгеймера

/html/head/meta[@name=’og:title’]/@content

/html/head/meta[@name=’og:description’]/@content

https://cdnn21.img.ria.ru/images/07e5/09/0e/1750044538_0:369:871:858_1920x0_80_0_0_c442b3c0c07428600d6d0a9fa0abf07c.jpg

МОСКВА, 14 сен — РИА Новости. Австралийские ученые впервые продемонстрировали влияние амилоидного белка, вырабатываемого печенью, на нейродегенерацию и развитие болезни Альцгеймера у мышей. Ранее считалось, что ключевую роль играют амилоиды, образующиеся непосредственно в мозге. Таким образом, меняя структуру питания, можно снизить уровень образования этого белка, считают авторы. Результаты исследования опубликованы в журнале PLoS Biology.Известно, что главная причина болезни Альцгеймера — накопление амилоидных бляшек в тканях мозга. Поэтому ранее изучение болезни обычно сосредоточено на оценке продукции бета-амилоида головным мозгом. При этом ученые не раз отмечали, что уровни бета-амилоида в крови в целом коррелируют с церебральной амилоидной нагрузкой и когнитивным снижением. Но проверить, насколько влияют на развитие болезни амилоидные белки, вырабатываемые в периферических органах, в частности в печени, до сих пор не было возможности, поскольку отличить белок, производимый разными источниками, было невозможно.Однако австралийские биологи придумали, как это сделать. Они вывели модельных мышей, у которых человеческий бета-амилоид продуцируется только в клетках печени. Затем он переносится в крови липопротеинами, богатыми триглицеридами, и попадает в мозг. Исследователи обнаружили, что у таких мышей точно так же развиваются нейродегенерация и атрофия мозга, сопровождающиеся воспалением и дисфункцией церебральных капилляров, которые обычно наблюдаются при болезни Альцгеймера. Больные животные плохо справлялись с тестами на обучение, которые зависят от функции гиппокампа — области мозга, которая необходима для формирования новых воспоминаний.»Хотя ранее было известно, что отличительная черта людей с болезнью Альцгеймера — прогрессирующее накопление в мозге отложений токсичного белка, называемого бета-амилоида, исследователи не знали, откуда произошел этот амилоид и почему он откладывается в мозге, — приводятся в пресс-релизе издательства слова руководителя исследования доктора Джона Мамо (John Mamo), профессора Университета Кёртина и директора Исследовательского института инноваций в области здравоохранения (CHIRI). — Наши исследования показывают, что эти токсичные белки попадают в мозг с липопротеинами — частицами, несущими жир в крови».По мнению авторов, их открытие, указывающее на важную роль белка, вырабатываемого печенью, в возникновении и прогрессировании болезни Альцгеймера и открывает путь для разработки новых методов лечения этой самой распространенной формы деменции. «Хотя необходимы дальнейшие исследования, это открытие показывает, что обилие токсичных белковых отложений в крови потенциально может быть устранено с помощью низкожировой диеты и некоторых лекарств, которые, воздействуя на амилоид липопротеинов, снижают риск развития или замедляют прогрессирование болезни Альцгеймера», — говорит Мамо.

https://ria.ru/20210914/zhizn-1750038007.html

https://ria.ru/20210729/mozg-1743421585.html

австралия

РИА Новости

[email protected]

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

2021

РИА Новости

[email protected]

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

Новости

ru-RU

https://ria.ru/docs/about/copyright.html

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/

РИА Новости

[email protected]

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og. xn--p1ai/awards/

https://cdnn21.img.ria.ru/images/07e5/09/0e/1750044538_0:287:871:940_1920x0_80_0_0_da66f711900efedbd5cfc52bbb7a0607.jpg

РИА Новости

[email protected]

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

РИА Новости

[email protected]

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

австралия, здоровье, биология, болезнь альцгеймера

МОСКВА, 14 сен — РИА Новости. Австралийские ученые впервые продемонстрировали влияние амилоидного белка, вырабатываемого печенью, на нейродегенерацию и развитие болезни Альцгеймера у мышей. Ранее считалось, что ключевую роль играют амилоиды, образующиеся непосредственно в мозге. Таким образом, меняя структуру питания, можно снизить уровень образования этого белка, считают авторы. Результаты исследования опубликованы в журнале PLoS Biology.

Известно, что главная причина болезни Альцгеймера — накопление амилоидных бляшек в тканях мозга. Поэтому ранее изучение болезни обычно сосредоточено на оценке продукции бета-амилоида головным мозгом.

При этом ученые не раз отмечали, что уровни бета-амилоида в крови в целом коррелируют с церебральной амилоидной нагрузкой и когнитивным снижением. Но проверить, насколько влияют на развитие болезни амилоидные белки, вырабатываемые в периферических органах, в частности в печени, до сих пор не было возможности, поскольку отличить белок, производимый разными источниками, было невозможно.

Однако австралийские биологи придумали, как это сделать. Они вывели модельных мышей, у которых человеческий бета-амилоид продуцируется только в клетках печени. Затем он переносится в крови липопротеинами, богатыми триглицеридами, и попадает в мозг.

14 сентября, 18:00НаукаБиологи разработали молекулярный метод продления жизни

Исследователи обнаружили, что у таких мышей точно так же развиваются нейродегенерация и атрофия мозга, сопровождающиеся воспалением и дисфункцией церебральных капилляров, которые обычно наблюдаются при болезни Альцгеймера. Больные животные плохо справлялись с тестами на обучение, которые зависят от функции гиппокампа — области мозга, которая необходима для формирования новых воспоминаний.

«Хотя ранее было известно, что отличительная черта людей с болезнью Альцгеймера — прогрессирующее накопление в мозге отложений токсичного белка, называемого бета-амилоида, исследователи не знали, откуда произошел этот амилоид и почему он откладывается в мозге, — приводятся в пресс-релизе издательства слова руководителя исследования доктора Джона Мамо (John Mamo), профессора Университета Кёртина и директора Исследовательского института инноваций в области здравоохранения (CHIRI). — Наши исследования показывают, что эти токсичные белки попадают в мозг с липопротеинами — частицами, несущими жир в крови».

По мнению авторов, их открытие, указывающее на важную роль белка, вырабатываемого печенью, в возникновении и прогрессировании болезни Альцгеймера и открывает путь для разработки новых методов лечения этой самой распространенной формы деменции.

«Хотя необходимы дальнейшие исследования, это открытие показывает, что обилие токсичных белковых отложений в крови потенциально может быть устранено с помощью низкожировой диеты и некоторых лекарств, которые, воздействуя на амилоид липопротеинов, снижают риск развития или замедляют прогрессирование болезни Альцгеймера», — говорит Мамо.29 июля, 12:43НаукаРазработан метод визуальной оценки старения мозга

Ученые выяснили, как образуются приводящие к болезни Альцгеймера амилоидные бляшки — Наука

ТАСС, 17 февраля. Российские ученые выяснили, как образуются амилоидные бляшки – белково-сахаридные комплексы, которые считают одной из причин болезни Альцгеймера. Результаты исследования помогут в поиске эффективных методов борьбы с этим нейродегенеративным заболеванием, пишет пресс-служба Объединенного института ядерных исследований (ОИЯИ).

«Исследования показали, что амилоидные бляшки на самом деле являются следствием нарушений мембран нейронов, вызванных отдельными молекулами амилоида или его маленькими агрегатами. Следовательно, есть надежда, что такое взаимодействие амилоида с мембраной можно будет контролировать, управляя свойствами самой мембраны, а именно ее текучестью», – отметил один из авторов работы, сотрудник ОИЯИ Норберт Кучерка.

Болезнь Альцгеймера – нейродегенеративное заболевание, характеризующееся гибелью нервных клеток головного мозга. Это самая распространенная форма деменции (60% — 70% всех случаев), однако пока она плохо изучена. Ученые еще не создали лекарства против этой болезни. Во всем мире насчитывается около 50 млн человек, страдающих деменцией и, по прогнозам, к 2030 году это число составит около 75 млн.

Согласно распространенной гипотезе, болезнь Альцгеймера появляется из-за бета-амилоидов – белковых комплексов, которые образуются из мембранного белка. В определенных условиях такие соединения могут образовывать нерастворимые скопления или бляшки, являющиеся признаком болезни. Понимание механизмов взаимодействия бета-амилоида и клеточной мембраны могут помочь в изучении причин болезни Альцгеймера и найти пути ее предотвращения.

В ходе нового исследования сотрудники ОИЯИ с помощью методов рассеяния нейтронов изучили особенности и свойства мембран в присутствии ионов и с добавлением холестерина, мелатонина и пептида бета-амилоида. Результаты показали, что мембрана разрушается за счет интеграции в нее пептида. А текучесть мембраны может изменяться при добавлении холестерина или мелатонина. Обе эти молекулы есть в здоровом организме и не токсичны для него.

Полученные в результате исследования данные о взаимосвязи структуры и функций мембран, как считают авторы работы, представляют интерес также в прикладных и фармацевтических областях, связанных с исследованиями межклеточной коммуникации, транспорта белков, а также регулирования захвата и транспорта холестерина.

Амилоиды – это не всегда плохо?

Стэнфордские ученые переворачивают догму «амилоид – это плохо» с ног на голову

LifeSciencesToday по материалам Stanford School of Medicine:
Accused of complicity in Alzheimer’s, amyloid proteins may be getting a bad rap, study finds

Амилоиды, образующие скопления неправильно свернутых белков, обнаруживаемые в мозге пациентов, страдающих болезнью Альцгеймера и другими нейродегенеративными заболеваниями, – считаются в нейробиологии ужасно «плохими парнями», нарушающими нормальную функцию нейронов, отвечающих за память и движения, и ученые всего мира потратили не одно десятилетие на то, чтобы научиться блокировать их синтез и накопление в организме человека.

Но ученые Школы медицины Стэнфордского Университета (Stanford University School of Medicine) взяли твердый курс на восстановление репутации этих белков, образующих так называемые амилоидные бляшки. Похоже, они собираются перевернуть с ног на голову всю нейробиологию.

Первое исследование, опубликованное в августе прошлого года, показало, что один из образующих амилоиды белков – бета-амилоид, напрямую связываемый учеными с развитием болезни Альцгеймера, – может обратить вспять симптомы нейродегенеративного заболевания лабораторных мышей, близкого к рассеянному склерозу человека.

Второе исследование (Kurnellas et al., Amyloid Fibrils Composed of Hexameric Peptides Attenuate Neuroinflammation), опубликованное в апреле этого года в журнале Science Translational Medicine, показало, что небольшие фрагменты нескольких амилоид-образующих белков (в том числе известных «преступников» – тау-белка и прионов) тоже могут быстро смягчать симптомы у мышей с этим заболеванием – несмотря на то, что они могут и образуют длинные фибриллы, ранее считавшиеся оказывающими отрицательное воздействие на нейроны.

«Мы установили, что, по крайней мере, при определенных обстоятельствах, амилоидные пептиды реально помогают мозгу», – говорит руководитель исследования Лоренс Стейнмен (Lawrence Steinman), MD, профессор кафедр неврологии и нейробиологии и педиатрии. «Это действительно переворачивает догму «амилоид – это плохо» с ног на голову. Это потребует изменений в фундаментальных представлениях о нейродегенерации и таких заболеваниях, как рассеянный склероз, болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона».

Профессор Стейнмен – известный эксперт в области рассеянного склероза, чьи исследования привели к разработке натализумаба (Тисабри, Tysabri) – мощного лекарственного препарата для лечения этого заболевания.

Взятые вместе, эти два исследования – первый шаг к радикально новой идее о том, что полноразмерные амилоид-образующие белки могут в действительности вырабатываться организмом в качестве защитного, а не разрушительного фактора. В частности, исследование профессора Стейнмена показывает, что эти белки могут функционировать в качестве молекулярных шаперонов, сопровождающих и удаляющих из зоны повреждения специфические молекулы, вовлеченные в развитие воспаления и неадекватных иммунных реакций.

Хотя результаты этих двух исследований можно назвать удивительными, определенные предположения о том, что амилоид-образующие белки играют не только негативную роль, высказывались и в более ранних статьях других ученых. В частности, ингибирование, или нокаут, экспрессии нескольких белков в мышиных моделях рассеянного склероза – путь, который должен блокировать прогресс заболевания, если эти белки действительно являются его причиной, – напротив, приводило к усугублению симптомов.

Нельзя отрицать и тот факт, что эти считающиеся опасными амилоид-образующие молекулы на удивление широко распространены. «Мы знаем, что организм вырабатывает много амилоид-образующих белков в ответ на повреждение», – говорит профессор Стейнмен. «Сомневаюсь, что это делается, чтобы нанести организму еще больший вред. Например, прионный белок присутствует в каждой клетке нашего организма. Какова его функция? Вполне возможно, что любое терапевтическое воздействие, направленное на удаление всех этих белов, может мешать их естественной функции».

Схема образования бета-амилоидных бляшек. (Рис. comerbemateaos100.blogspot.ru)

Понимание того, как образуются амилоиды, требует понимания биологии белков, которые по существу являются цепочками, состоящими из более мелких компонентов – аминокислот, – связанных друг с другом конец в конец. Чтобы выполнять свою функцию в клетке, сразу после образования эти аминокислотные цепочки сворачиваются в определенные трехмерные структуры, соответствующие друг к другу, как ключи и замки.

Неправильно свернутый белок, очевидно, не в состоянии выполнять свои функции и должен быть утилизирован клеточной системой организма, управляющей выведением биохимических отходов. Однако амилоид-образующие белки (которых насчитывается около 20) выводятся плохо, если выводятся вообще. Вместо этого они инициируют цепную реакцию с другими неправильно свернутыми белками, образуя длинные нерастворимые цепочки, называемые фибриллами, которые связываются друг с другом с образованием амилоидных скоплений.

Эти сгустки неизменно присутствуют в мозге пациентов с нейродегенеративными заболеваниями, такими как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и рассеянный склероз, но не в мозге здоровых людей.

Хотя амилоидные скопления считается вредными для нервных клеток, точный механизм нанесения этого вреда остается не совсем ясным. Один из возможных вариантов неблагоприятного развития событий может основываться на способности фибрилл образовывать цилиндрические поры, нарушающие целостность клеточной мембраны и упорядоченный поток ионов и молекул, используемых клетками для коммуникации и передачи нервных сигналов. Тем не менее, само их присутствие свидетельствует для многих врачей о диагнозе нейродегенерации. До недавнего времени к числу таких врачей относился и профессор Стейнмен.

«Мы начали это исследование, потому что такие молекулы присутствуют в мозге людей с рассеянным склерозом», – говорит Стейнмен. «Мы рассчитывали показать, что присутствие бета-амилоида усугубляет состояние лабораторных животных.

Вместо этого мы увидели, что он приносят большую пользу».

Заинтригованные результатами своего первого исследования, ученые проверили эффект небольших, состоящих из шести аминокислот, фрагментов нескольких амилоид-образующих белков, в том числе бета-амилоида, с примерно одинаковой трехмерной структурой. Они установили, что почти все эти крошечные белковые молекулы, или гексамеры, тоже могли временно обращать вспять симптомы рассеянного склероза у мышей (после прекращения лечение признаки заболевания появлялись у животных в течение нескольких дней).

Исследователи заметили, что лечебный эффект гексамеров был связан с их способностью образовывать фибриллы, похожие на их более длинные родительские молекулы, но не идентичные им. Например, эти упрощенные гексамерные фибриллы образуются и распадаются легче, чем состоящие из целых белков. Кроме того, они, как представляется, не могут образовывать цилиндрические поры, способные повреждать клеточные мембраны. Наконец, фибриллы из гексамеров, по-видимому, ингибируют образование фибрилл из полноразмерных белков – возможно, за счет блокирования, или неспособности стимулировать, цепную реакцию, инициирующую образование фибрилл.

Смешав образующие фибриллы гексамеры с плазмой крови трех человек с рассеянным склерозом, исследователи обнаружили, что фибриллы связывают и удаляют из раствора многие потенциально опасные молекулы, вовлеченные в развитие воспаления и иммунного ответа.

«Эти гексамерные фибриллы, как представляется, работают на удаление опасных химических веществ из зоны повреждения», – считает профессор Стейнмен.

Ученые планируют продолжить использование небольших гексамеров в качестве средства терапии нейродегенеративных заболеваний, таких как рассеянный склероз. Необходимы дальнейшие исследования, но профессор Стейнмен полон надежд.

«Уроки, полученные нами в ходе изучения амилоид-образующих белков при рассеянном склерозе, могут быть полезны для лечения инсульта и травм мозга, а также болезни Альцгеймера», – говорит он. «Мы получаем информацию о том, как сегодняшние терапевтические подходы могут влиять на организм, и начинает понимать нюансы, необходимые для разработки успешных методов лечения. Хотя на это и потребуется время, мы решительно настроены на то, чтобы как можно быстрее перенести наши многообещающие результаты из лаборатории в клинику».

Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru
23.04.2013

Открытие амилоидов у растений может помочь создать сорта с более питательными и гипоаллергенными семенами

Это фундаментальное открытие в будущем может помочь повысить пищевую ценность семян растений и даже создать менее аллергенные сорта бобовых.

На упаковках доброй половины закусок и сладостей, в составе которых может и вовсе не быть орехов, часто встречается предупреждающая фраза: «Возможно содержание следов арахиса». У некоторых людей аллергия на этот продукт настолько сильна, что мельчайшие частицы ореха или даже его пыль вызывает неприятную и иногда опасную реакцию — от простой сыпи до серьезных отеков. В семенах арахиса содержится множество белков, часть из которых способна вызывать аллергию. Одним из самых сильных аллергенов является вицилин, который есть у различных бобовых, включая арахис и горох.

В своем исследовании, опубликованном в журнале PLOS Biology, группа ученых из СПбГУ, ВНИИ сельскохозяйственной микробиологии (ВНИИСХМ), Института цитологии РАН, Института теоретической и экспериментальной биофизики РАН, Казанского федерального университета и Университета Бургундии во Франции смогла впервые экспериментально показать (ранее им удалось предсказать это с помощью методов биоинформатики), что в семенах гороха посевного содержатся особые фибриллярные белки — амилоиды. Их раньше встречали у бактерий, архей, животных и грибов, но впервые нашли у растений. Что интересно, большую часть амилоидов в семенах гороха образует именно упомянутый выше белок вицилин.

Вицилин — это один из важнейших пищевых аллергенов, который содержится в бобовых. Механизм его аллергенности потенциально может быть связан с открытыми нами амилоидными свойствами этого белка. Мы показали, что запасные белки, которые являются основным резервуаром питательных веществ для зародыша, накапливаются в семенах в виде амилоидов. В перспективе изучение этих механизмов может помочь создать менее аллергенные сорта гороха, арахиса и других бобовых.

Руководитель научного коллектива, доцент кафедры генетики и биотехнологии СПбГУ, заведующий лабораторией в ВНИИСХМ Антон Нижников

«Интересно, что запасные белки семян не только гороха, но целого ряда растений, не относящихся к бобовым, по полученным нами биоинформатическим данным, оказались обогащены участками, склонными к формированию амилоидов, то есть компактных и стабильных фибриллярных агрегатов. Это объясняет способность семян переживать различные неблагоприятные условия и прорастать спустя долгие годы», — отметил первый автор исследования, доцент кафедры цитологии и гистологии СПбГУ, старший научный сотрудник ВНИИСХМ Кирилл Антонец.

Еще одно возможное прикладное значение этой работы — создание в будущем культур растений со сверхпитательными семенами. Эксперименты ученых in vitro (в пробирке) показали, что млекопитающие не способны полностью переваривать растительные амилоиды — их не могут расщепить пищеварительные ферменты. Как объясняет Антон Нижников, амилоиды значительно ухудшают пищевую ценность семян, поэтому важно понять, каким образом можно снизить образование амилоидов в семенах растений, чтобы получить сорта с бóльшим количеством обычных белков — такие культуры могут стать для человека особенно полезными и питательными.

«Сегодня мы также занимаемся изучением амилоидов клубеньковых бактерий — эти микроорганизмы способны вступать в симбиоз с бобовыми и связывать атмосферный азот, чтобы растения могли получать больше питательных веществ, — рассказал Антон Нижников. — Есть предположение, что во взаимовыгодном симбиотическом процессе амилоиды тоже могут играть важную роль, по крайней мере, у клубеньковых бактерий, как мы показали, тоже есть амилоиды. Надеемся, что наши открытия будут полезны для развития биологии растений и микробиологии, а также для сельского хозяйства».

Напомним, что особая фибриллярная форма белков — амилоиды — стала известна благодаря своей связи с рядом заболеваний, вызванных аномальной агрегацией белка, называемых амилоидозами. При этих тяжелых недугах мономерные растворимые белки превращаются в полимерные фибриллярные формы, образующие амилоидные «бляшки» в различных тканях и органах. Всего существует более 40 болезней человека, связанных с амилоидами, причем они с большим трудом поддаются лечению или являются вовсе неизлечимыми.

Все же, как подтверждает и данное исследование, в последние десятилетия ученые по всему миру находят все больше свидетельств тому, что амилоиды функционируют и в здоровых организмах: зачастую такая форма белка позволяет «законсервировать» и стабилизировать различные вещества, к тому же она выступает в качестве своеобразной структурной «матрицы». Происходит это не только в растениях. Например, у человека и животных часть гормонов запасается именно в форме амилоидов, а другие функциональные амилоиды участвуют в биосинтезе меланина и формировании долговременной памяти.

Исследование поддержано грантом Российского научного фонда. Экспериментальная часть работы была выполнена с использованием оборудования Научного парка СПбГУ.

 

амилоид — это… Что такое амилоид?

АМИЛОИД — 1) вещество, похожее на крахмал; 2) в медиц. белковое вещество при жировом перерождении почек, печени, селезенки. Полный словарь иностранных слов, вошедших в употребление в русском языке. Попов М., 1907. амилоид (гр. amylon крахмал + eidos вид)… …   Словарь иностранных слов русского языка

амилоид — сущ., кол во синонимов: 1 • полисахарид (36) Словарь синонимов ASIS. В.Н. Тришин. 2013 …   Словарь синонимов

АМИЛОИД — АМИЛОИД, см.Амилоидное перерождение …   Большая медицинская энциклопедия

Амилоид — * амілоід * аmyloid белок, который имеет бета структуру и вне клеток образует агрегаты (см. ) …   Генетика. Энциклопедический словарь

Амилоид — (т. е. вещество, сходное с крахмалом amylum) патологоанатомический термин, введенный Вирховом для обозначения особого вещества, развивающегося в различных органах при т. наз. амилоидном (сальном, восковом) перерождении. Этот процесс состоит в… …   Энциклопедический словарь Ф.А. Брокгауза и И.А. Ефрона

Амилоид — (от греч. ámylon kpaxmaл и éidos вид)          1) у растений углевод того же состава, что гемицеллюлоза (См. Гемицеллюлозы), или запасная клетчатка, откладывающийся в утолщённых клеточных оболочках семян, а иногда в растущих вегетативных органах… …   Большая советская энциклопедия

амилоид — амилоид, амилоиды, амилоида, амилоидов, амилоиду, амилоидам, амилоид, амилоиды, амилоидом, амилоидами, амилоиде, амилоидах (Источник: «Полная акцентуированная парадигма по А. А. Зализняку») …   Формы слов

Амилоид — Амилоид (химия) вещество, близкое по свойствам к крахмалу, полисахарид, образующийся при неполном гидролизе целлюлозы. Амилоид (биология) гликопротеин, при избыточном накоплении в тканях приводит к болезни амилоидозу. См. также Болезнь Альцгейме …   Википедия

амилоид — амил оид, а …   Русский орфографический словарь

АМИЛОИД — синеющее от йода вещество, близкое к крахмалу, находящееся в клетках некоторых грибов, лишайников, а также в семенах некоторых высших растений. Иногда А. называют “грибным крахмалом” …   Словарь ботанических терминов

Амилоидоз:Причины,Симптомы,Лечение | doc.ua

Виды

• Первичный амилоидоз часто вызван изменениями плазматических клеток при миеломной болезни, моноклональной гипергамма-глобулинемии или болезни Вальденстрема. Сложный белково-полисахаридный комплекс складывается из легких цепей Ig, а при вышеуказанных болезнях синтез таких цепей быстро увеличивается.
• Вторичный амилоидоз бывает после хронических воспалительных заболеваний (это могут быть: ревматоидный артрит и остеомиелит, бронхоэктатическая болезнь и малярия, туберкулез или лепра). В таком случае амилоид слагается из фибриллярного белка амилоида и сывороточного амилоидного белка (продуктов распада).
• Идиопатический амилоидоз. Обычно является врожденной ферментопатией. Различают некоторые формы семейного амилоидоза, например, амилоидоз кожи при средиземноморской лихорадке (пароксизмальный полисерозит, проявляющийся лихорадкой, болями в животе, также артритом, плевритом и высыпаниями по кожному покрову).
• Старческий или амилоидоз в преклонном возрасте.
• Диализный амилоидоз случается при проведении внепочечного очищения крови при выявленной почечной недостаточности.

Причины

Причины различного поражения органов человека – почек, кишечника или кожи – пока не известны науке. На окончательную постановку диагноза влияет электронная микроскопия.

Симптомы

Симптомы и протекание болезни различны и зависят от степени распространенности и локализации амилоидных отложений в органах, также от времени течения заболевания и наличия осложнений. Так, существует целый комплекс симптомов, которые связаны с поражением некоторых органов.

Амилоидоз симптомы:

• поражение некоторых отделов пищеварительной системы вызывает амилоидоз пищевода, для которого характерна дисфагия при глотании твердой или плотной сухой пищи, также бывает отрыжка;
• амилоидоз желудка часто протекает вместе с амилоидозом кишечника и некоторых других органов. Симптомами выступают диспепсические расстройства и чувство тяжести после приема пищи;
• амилоидоз кишечника – частое заболевание, которое выражается в дискомфорте и тяжести, бывает, выражается тупыми болями в животе, запорами и диареей. Изолированный опухолевидный амилоидоз кишечника протекает в виде опухоли с болями и непроходимостью кишечника, и узнают о нем часто прямо на операционном столе;
• амилоидоз печени возникает также часто. При таком виде болезни происходит уплотнение и увеличение печени, а посредством пальпации прощупываются ровные края, но безболезненно. Нечасто протекает болезнь с болями в правом подреберье или с диспепсическими явлениями, спленомегалией, желтухой или геморрагическим синдромом;
• амилоидоз поджелудочной железы проявляется при хроническом панкреатите, которому сопутствует тупая боль в левом подреберье и диспепсические явления;
• амилоидоз сердца приводит к отложению белково-полисахаридного комплекса в тканях сердца, что выражается позже в гипертрофии миокарда, нарушением его сокращений, в развитии хронической недостаточности кровообращения, аритмии и гипертензии;
• амилоидоз почек протекает при любой форме амилоидоза. Так, главный симптом амилоидоза почек – протеинурия, развивающаяся при любых его формах, но характерна вторичному заболеванию. Пациенты часто длительное время не имеют никаких жалоб. А позже, при появлении отечности, артериальной гипотензии и почечной недостаточности, также при тромбозах почечных вен, сопровождающихся болью и анурией, приводят больных амилоидозом почек в больницу на консультацию к врачу;
• также при амилоидозе поражаются и другие системы и органы человека. Нарушаются функции сердечно-сосудистой системы, высыпания в виде полупрозрачных узелков на коже, проявляется пурпура, различные отеки.

Диагностика

Диагностика амилоидоза проводится лабораторными исследованиями и другими специальными исследованиями органов человека.

При распознавании амилоидоза лабораторными исследованиями выявляют анемию в крови, лейкоцитоз, повышение СОЭ (скорость оседания эритроцитов), гипопротеинемию и гиперглобулинемию, гипонатриемию, гипопротромбинемию и гипокальциемию. При поражении печени проявляется гиперхолестеринемия, иногда гипербилирубинемия. Проводят оценку функций щитовидки, почек. Исследуют мочу, выявляя в осадке не только белок, но и лейкоциты и эритроциты, цилиндры. Увеличенное содержание амилоида в моче и крови определяет первичный амилоидоз. При выявлении признаков воспалительных заболеваний проявляется вторичный амилоидоз. Проводится копрологическое исследование с выявлением стеатореи и амилореи, креатореи.

Иные исследования для выявления амилоидоза – это эхокардиография, рентген, при котором:

• пищевод гипотоничен, а перистальтика ослаблена, при горизонтальном положении больного бариевая взвесь надолго задерживается в пищеводе – это амилоидоз пищевода;
• эвакуация содержимого из желудка, сглаженные складки слизистой оболочки, ослабленная перистальтика – амилоидоз желудка;
• наблюдается сглаженность рельефа слизистой оболочки кишки и развернутость кишечных петель, утолщение складок – амилоидоз кишечника.

Также проводится биопсия.

При поражениях ЖКТ наблюдают язвенную болезнь желудка и хронический гастрит.

Синдром запястного канала и периферическая полиневропатия, рестриктивная кардиомиопатия, нефротический синдром, обструкция мочевыводящих путей, острый канальцевый некроз, симметричный полиартрит, заболевания легких, токсическое воздействие на почки, болезнь Альцгеймера и деменция при множественных инфарктах мозга приводят к амилоидозу.

Лечение

Больным амилоидозом показаны:

• амбулаторный режим, если не наблюдается тяжелое состояние пациента;
• долгий прием сырой печени в течение двух лет по 100–120 грамм в сутки;
• ограничение употребления белка и соли в еде;
• лечение заболевания, симптомы которого похожи на амилоидоз. После излечения симптомы пропадают. Это вторичный амилоидоз;
• если амилоидоз кишечника проявляется диареей, то прописывают вяжущие средства, например, нитрат висмута основного или адсорбенты.

Хирургическое вмешательство при заболевании

Улучшение состояния человека возможно посредством спленэктомии, которая уменьшает количество амилоида, образуещегося в организме больного. При изолированном опухолевидном амилоидозе ЖКТ необходимо оперативное вмешательство.

При первичном амилоидозе необходимо частое и периодическое определение уровня амилоидных белков, чтобы оценить правильность и эффективность лечения заболевания. Также стоит обращать внимание и контролировать функции почек, чтобы наблюдать за лечением и эффективностью терапии.

При вторичном и диализном амилоидозах следует знать, что даже при проводимом лечении возникает хроническая почечная недостаточность, а также сердечная, поражаются суставы, возникает полиневропатия и интерстициальные заболевания легких.

Осложнениями амилоидоза можно считать: перфорацию язв, амилоидные язвы пищевода, также желудка, пищеводные и желудочно-кишечные кровотечения, стенозирование кишечника.

Возможна гипопротеинемия в тяжелой форме как следствие изменения процессов всасывания в кишечнике.

Течение и прогноз заболевания

Если развивается хроническая почечная недостаточность при первичном амилоидозе, то такие люди живут не больше года. Если сердечная недостаточность развита, таким пациентам жить остается не более четырех месяцев.

В общем, в среднем выживаемость держится в районе 12–14 месяцев, но по статистике женщины живут дольше мужчин.

При вторичном амилоидозе прогноз по выздоровлению и излечению от него немного лучше. Он также определяется посредством выявления основной болезни и возможностью ее лечения.

При семейном и диализном амилоидозах прогноз может быть разным. Хуже всего такая болезнь протекает у людей пожилого возраста.

Фуллерены против амилоидов: под контролем нейтронов

Мы уже рассказывали, об использовании учеными ЛНФ методов нейтронного рассеяния для изучения структурных свойств биомиметических мембран, играющих важную роль в процессе развития конформационных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера. Сегодня мы публикуем материал о другом направлении исследований в Лаборатории нейтронной физики ОИЯИ, связанных с поиском путей борьбы с этими заболеваниями, — изучении способности фуллеренов разрушать амилоидные образования и механизмов такого воздействия.

Сотрудники ОИЯИ используют все возможные методы, включая нейтронное рассеяние, чтобы изучить активность фуллеренов при разрушении амилоидных образований и выявить механизмы этих превращений. Исследования ученых открывают новый путь к созданию антиамилоидных нанолекарств для лечения таких нейродегенеративных заболеваний, как болезнь Альцгеймера.

Стадии разрушения амилоидных фибрилл (Reprinted with permission from ACS Applied Materials & Interfaces. Copyright 2020 American Chemical Society) и Фуллерен C₆₀ (Википедия).

Фуллерены: наночастицы-нейропротекторы

Амилоидозы – главная причина смерти после сердечно-сосудистых и раковых заболеваний. По невыясненным пока причинам в организме нарушается нормальное сворачивание белков и пептидов, и в разных органах и тканях организма накапливаются амилоидные фибриллы. Образующиеся агрегаты оказывают токсическое действие на окружающие клетки и вызывают ряд заболеваний. Сегодня насчитывают более пятидесяти таких заболеваний, среди них болезнь Альцгеймера, Паркинсона, диабет, системные амилоидозы и многие другие. При каждом заболевании нарушается свертывание различных белков (сегодня известно более 30) – τ-белка, Аβ-пептидов, инсулина, лизоцима или других, но образуемые при этом фибриллы имеют общую структуру и свойства. Наиболее распространенную и тяжелую болезнь Альцгеймера, например, вызывает накопление в головном мозге большого количества Аβ-пептидов. Из слипающихся пептидов вырастают бляшки, уничтожающие клетки мозга и приводящие к постепенному угасанию умственной деятельности.

К сожалению, механизм амилоидогенеза до конца не выяснен. Как предупредить образование фибрилл, заранее их обнаружить и назначить эффективное лечение? При выборе перспективной стратегии для лечения амилоидозов исследователи в последние годы все чаще обращают внимание на нейропротекторные свойства наночастиц и их антиамилоидную активность.

С момента открытия фуллеренов, углеродных наночастиц, прошло более 30 лет. За это время первооткрывателей успели наградить Нобелевской премией по химии (1996, Robert F. Curl, Jr., Harold W. Kroto, Richard E. Smalley), исследователи научились получать в достаточном количестве эти наночастицы, образовалось и бурно развивается новое направление «химия фуллеренов». Уникальные свойства, например, букминстерфуллерена или фуллерена C60, самого стабильного представителя семейства фуллеренов, сегодня находят широкое применение в разных областях физики, электрохимии и медицины. Интенсивное исследование противоопухолевой, антиоксидантной и антибактериальной активности фуллеренов открывает новые возможности для их биомедицинских приложений в качестве контрастных веществ для визуализации, биосенсоров, новых лекарственных форм и средств направленной доставки радиофармпрепаратов и лекарственных веществ. В зависимости от размера, заряда, формы и состава наночастицы могут по-разному влиять на фибрилляцию амилоидов белка, а также использоваться для обнаружения амилоидных скоплений. Нейропротекторные свойства фуллеренов и антиамилоидная активность во многом обусловлены их антиоксидантными свойствами, небольшим размером (около 0.7 нанометров в диаметре), уникальной структурой и способностью преодолевать биологические барьеры, проникая через мембраны различных типов клеток.

Несмотря на активные исследования большого потенциала фуллеренов для лечения амилоидоза, полное описание механизма разрушения амилоида еще не получено. Недостаточно и экспериментальных доказательств способности фуллеренов разрушать амилоидные скопления и влиять на различные белковые агрегаты (отличные от Аβ-пептидов). Это ключевые моменты для успешного будущего использования фуллеренов в терапии нейродегенеративных и связанных с образованием амилоидов заболеваний.

Ответы на эти вопросы вместе с коллегами из других российских и европейских исследовательских центров* искали ученые ОИЯИ, которые не первый год занимаются исследованием биологической и антиамилоидной активности фуллеренов.

Скоплением научных методов по скоплению амилоидов (флуоресцентный анализ, атомно-силовая микроскопия, малоугловое рассеяние нейтронов)

«Наша работа преследовала две цели: мы хотели оценить антиамилоидную активность водных раствора фуллеренов C₆₀ и C₇₀ на основе N-метилпирролидона (NMP) и проанализировать механизм разборки амилоида. Это важные моменты для дальнейшего успешного использования фуллеренов и других наночастиц в лечении заболеваний, связанных с образованием амилоидных фибрилл», — объяснил участник исследований Михаил Авдеев, сотрудник Лаборатории нейтронной физики ОИЯИ. Для этого ученые использовали комбинацию различных биофизических и биохимических методов, а также малоугловое рассеяние нейтронов, применяя наработки предыдущих совместных исследований с группами Петера Копчанского из Института экспериментальной физики Словацкой академии наук (ИЭФ САН) и Леонида Булавина из Киевского национального университета им. Тараса Шевченко.

Для исследований они выбрали два белка: человеческий инсулин и лизоцим (из яичного белка курицы). Амилоидные фибриллы белков подвергали воздействию водных растворов фуллеренов повышенной концентрации C₆₀ и C₇₀ (на основе NMP). NMP не только растворяет и стабилизирует молекулы фуллерена, контролируя размер их агрегатов, но смешивается с водой и используется как сорастворитель в медицинских препаратах.

Скорость распада фибрилл позволяет проследить флуоресцентный анализ (с красителем тиофлавином), так как интенсивность флуоресценции коррелирует со степенью агрегации амилоида. «Во время наблюдений мы сделали два важных вывода, — рассказал Михаил Авдеев, — во-первых, выбранные фуллерены способны разбирать предварительно образованные амилоидные фибриллы белка при низких (микрограммы) концентрациях и низком соотношении белка к фуллерену. Во-вторых, значения концентраций фуллеренов, при которых происходит распад амилоидов, для обоих белков близки».

Постепенное изменение структуры и строения фибрилл, взаимодействующих с фуллеренами, исследователи сначала зафиксировали с помощью атомно-силовой микроскопии (АСМ). Амилоидные скопления инсулина и лизоцима выглядят как пучки неразветвленных фибрилл со средней высотой в 10 нанометров и длиной до нескольких микрометров. Добавка фуллеренов в нарастающей концентрации привела к постепенному исчезновению большинства амилоидных фибрилл обоих белков. Если данные эксперимента АСМ собирали на высушенных образцах, то метод малоуглового рассеяния нейтронов дает возможность следить за морфологией фибрилл непосредственно в концентрированных растворах. Эксперименты, проведенные на установке малоуглового рассеяния нейтронов ЮМО импульсного реактора (ИБР-2, ОИЯИ, Дубна), позволяют сделать предположения о механизме распада амилоидных скоплений под воздействием фуллеренов. Сначала фуллерены адсорбируются на поверхности белка с образованием крупных разветвленных агломератов из фуллеренов и фибрилл. Затем от этих сгустков постепенно отделяются структурные единицы до полного исчезновения белковых агрегатов. Несмотря на использование двух разных белков и разных фуллеренов, механизм разборки фибрилл оказался общим. При низкой концентрации раствора фуллеренов активного разрушения фибрилл не наблюдается: образуются более разветвленные пучки агломератов из фибрилл, размеры которых превышают величину необработанных скоплений белка. По мере увеличения концентрации фуллеренов белковые глобулы увеличиваются в размерах и начинают разрушаться за счет отрыва структурных единиц.

МУРН: в фокусе биомедицина

Ученые отмечают уникальность метода малоуглового рассеяния нейтронов (МУРН) при изучении сложных многокомпонентных растворов, с которыми приходится сталкиваться в реальной жизни при решении биомедицинских проблем. Они использовали эмпирическую модель (Гинье-Порода) для подробного анализа МУРН-данных о структуре фибрилл до и после добавления фуллеренов. Эта модель позволяет не только определять размеры и форму частиц при рассеянии, в том числе, асимметричных стержней или пластинок, но, что более важно, она работает для частиц промежуточной формы (между сферой и асимметричными объектами).

Подобрав специальным образом условия эксперимента, а именно, концентрацию фуллеренов в растворе, контраст между растворителем («тяжелая вода», D2O) и фуллеренами, ученые добились, чтобы сигнал от рассеяния нейтронов на фуллеренах оставался на фоновом уровне. В этом случае регистрируемый сигнал (за вычетом фона) связан только с амилоидными фибриллами, что позволяет точно определять изменения в структуре фибрилл под действием раствора фуллеренов.

Авторы исследования считают, что выбранные растворы фуллеренов C₆₀ и C₇₀ на основе N-метилпирролидона, которые обладают как гидрофобными, так и гидрофильными свойствами, содержат уникальные и перспективные наночастицы для разрушения амилоидов.

«Наша работа показывает, насколько важную роль играют методы малоуглового рассеяния при исследовании разрастания амилоидных скоплений и разрушения фибрилл. Данные экспериментов представляют ценные сведения о молекулярном механизме, с помощью которого фуллерены разрушают нежелательные амилоидные скопления. И поэтому могут быть использованы при создании наноразмерных материалов со значительным антиамилоидным эффектом», — подытожил профессор Андрей Мусатов, представитель биофизического отдела ИЭФ САН.

Способность фуллеренов разрушать другие виды амилоидных образований требует дальнейшего изучения.

* Katarina Siposova, Viktor I. Petrenko, Oleksandr I. Ivankov, Andrey Musatov, Leonid A. Bulavin, Mikhail V. Avdeev, and Olena A. Kyzyma. ACS Applied Materials & Interfaces 2020 12 (29), 32410-32419 DOI: 10.1021/acsami.0c07964

Ольга Баклицкая-Каменева

Амилоидные фибриллы

Прион. Июль-сентябрь 2008 г .; 2 (3): 112–117.

Аномальная сборка белка

Кафедра химии и биохимии; Школа наук о жизни; Университет Сассекса; Falmer UK

Автор для переписки. Для переписки: Louise C. Serpell; Отделение химии и биохимии Школы естественных наук; Здание Джона Мейнарда-Смита; Университет Сассекса; Falmer BN1 9QG UK; Электронная почта: [email protected]

Получено 20 ноября 2008 г .; Принята в печать 20 ноября 2008 г.

Эта статья цитируется в других статьях в PMC.

Abstract

Амилоид — это аномальные фиброзные, внеклеточные, белковые отложения, обнаруживаемые в органах и тканях. Амилоид нерастворим, и в его структуре преобладает β-листовая структура. В отличие от других волокнистых белков, он обычно не играет структурной, поддерживающей или подвижной роли, но связан с патологией, наблюдаемой при ряде заболеваний, известных как амилоидозы. Эти заболевания включают болезнь Альцгеймера, губчатую энцефалопатию и диабет II типа, все из которых являются прогрессирующими заболеваниями, сопровождающимися высокой заболеваемостью и смертностью.Неудивительно, что в настоящее время интенсивно ведутся исследования физико-химических свойств амилоида и его образования. В этой главе мы выделим ключевые научные открытия и обсудим, как стабильность амилоидных фибрилл влияет на бионанотехнологии.

Ключевые слова: фибрилла, β-лист, агрегация, болезнь Альцгеймера, дифракция волокон, ssNMR, малоугловое рассеяние рентгеновских лучей

Введение

Амилоидные фибриллы образованы нормально растворимыми белками, которые собираются с образованием нерастворимых волокон, которые устойчивы к деградации.Их образование может сопровождать заболевание, и каждое заболевание характеризуется специфическим белком или пептидом, который агрегируется. Хорошо известные примеры амилоидных заболеваний включают болезнь Альцгеймера, диабет 2 типа и губчатую энцефалопатию (например, коровье бешенство). Амилоидные фибриллы откладываются в тканях внеклеточно и, как полагают, обладают патогенным действием. ¹ Фибриллярные ансамбли по своей природе стабильны, и структурные исследования показали, что они состоят преимущественно из β-листовой структуры в характерной перекрестной β-конформации.Недавно был идентифицирован ряд примеров функционального амилоида, включая составные части меланосом, завитков и гидрофобинов. ²

История амилоида

Термин «амилоид» был придуман сначала Шлейденом, а затем Вирховым в середине 19 века для описания окрашенных йодом отложений, обнаруженных в печени при вскрытии. Следовательно, отложения считались углеводными по своей природе до тех пор, пока позднее не было установлено их высокое содержание азота. ³ Тем не менее, неточно описательное название было сохранено для этих высокобелковых отложений.Дополнительные тинкториальные свойства включали специфическое связывание амилоида с красителем Congo Red, которое вызывало двойное лучепреломление яблочно-зеленого цвета при исследовании между кросс-поляризаторами в световом микроскопе ⁴ (). Это открытие предполагает, что амилоид имеет фибриллярную структуру, и последующие электронные микрофотографии амилоида подтвердили это. ⁵ Дальнейший прогресс в биохимических и биофизических методах позволил выделить амилоидные фибриллы из тканей ⁶ , и их теперь характерная поперечная β-структура была интерпретирована с помощью дифрактограмм рентгеновских волокон. ⁷

Изолированные амилоидные фибриллы, состоящие из фрагмента цепи Aα фибриногена (а), окрашенные конго красным и визуализированные с помощью световой микроскопии и (б) между скрещенными полярами, демонстрирующие характерное яблочно-зеленое двулучепреломление. Рисунок адаптирован из ссылки ⁸³ .

Анализ аминокислотного состава и последовательности белков, содержащих ряд амилоидных фибрилл ex vivo, показал, что каждое амилоидное нарушение связано с конкретным белком или пептидом. ⁸ На сегодняшний день идентифицировано более 20 белков плазмы, образующих амилоид ().Интересно, что, несмотря на очевидные различия в аминокислотных последовательностях и нативной структуре, все эти амилоидогенные пептиды, по-видимому, имеют общую конформацию β-складок их полипептидного каркаса ^{7 , 9} , и вполне вероятно, что эта характеристика придает фибриллярность. , протеолитическая устойчивость и нерастворимость ко всем формам амилоида.

Таблица 1

Некоторые амилоидозы и их соответствующие предшественники и амилоидогенные белки

и тяжелый иммуноглобулин sozyme 900um65 (Apo амилоид А Амилоидный α

Болезнь	Белок-предшественник	Амилоидный белок
Болезнь Альцгеймера	Амилоидный белок-предшественник
Амилоидоз предсердий	Натрийуретический фактор предсердий (ANF)	Амилоидный ANF
Губчатые энцефалопатии	Прионный белок (PrPc)	PrPsc
Первичные цепи системного амилоидоза	AH
Старческий системный амилоидоз	Транстиретин дикого типа	ATTR
Амилоидоз, связанный с гемодиализом	β2-микроглобулин	Aβ2M
Наследственный неневропатический системный амилоидоз	ALys
Сахарный диабет II типа	Pro-IAPP	IAPP или «амилин»
Инъекционный амилоидоз	Инсулин	AIns
Вторичный системный амилоидоз	Сывороточный амилоид А
Наследственная церебральная амилоидная ангиопатия	Цистатин С	ACys
Финский наследственный системный амилоидоз	Гельсолин	AGel
Гельзолин	Трахилоидный амилоид
Семейная полилилипатия
ATTR
Семейная амилоидная полинейропатия II	Аполипопротеин A1	AApoA1
Старение гипофиза, пролактиномы	Пролактин	APro
Семейный амилоидоз	A Fib 62	Британская семейная деменция	Белок-предшественник амилоида Bri	ABri

Обнаружение того, что лизосомные экстракты расщепляют белок-предшественник легкой цепи иммуноглобулина в амилоидогенные фрагменты ¹⁰ , привело к осознанию того, что многие протеины, образующие амилоид, образуют пептиды. обработка белка-предшественника ().К 1982 году Прусинер выдвинул «прионную» гипотезу, описывающую инфекционную белковую частицу, способную вызывать скрейпи (смертельное нейродегенеративное заболевание) у овец. ¹¹ Этот белок был амилоидогенным, но в отличие от других белков, образующих амилоид, он был инфекционным и получил название прион. Двумя годами позже был идентифицирован и биохимически охарактеризован Aβ, пептид, образующий основную массу амилоидных бляшек в образцах мозга, пораженных болезнью Альцгеймера. ¹² В 1986 году внимание было переключено на прионы, когда разрушительная эпидемия поразила крупный рогатый скот в Великобритании.Эти животные умирали от губчатой ​​энцефалопатии крупного рогатого скота (BSE), прионного заболевания, связанного с прионом скрепи у овец. Десять лет спустя у людей возникла новая фатальная нейродегенеративная прионная болезнь, вариант болезни Крейтцфельда-Якоба (vCJD), и нельзя было отрицать передачу прионов от вида к виду, поскольку vCJD была тесно связана с воздействием агента BSE. Интерес к прионным заболеваниям и образованию амилоида (которые считаются важными для патогенеза заболеваний) в настоящее время возрос.

Более ранний биохимический анализ амилоидных отложений показал, что амилоид не просто состоит из фибрилл, но также содержит сывороточный амилоидный белок (SAP) и протеогликаны. Хотя считается, что SAP обладает функцией поглощения, посредством которой он может стабилизировать образование амилоида, ¹³ роль этих белков в образовании и отложении амилоида еще предстоит выяснить. В 1988 году лаборатория Pepys пометила SAP радиоактивной меткой и использовала его в качестве индикатора in vivo для наблюдения за развитием амилоидных нарушений у пациентов. ¹⁴

Три года спустя было обнаружено, что склонность пептида к образованию амилоида зависит от последовательности. Было обнаружено, что полипептиды, содержащие глутаминовые повторы, связаны с некоторыми наследственными нейродегенеративными амилоидозами. ¹⁵ Впоследствии Келли и соавторы обнаружили, что очищенный транстиретин формирует фибриллы in vitro, когда его нативное состояние частично разворачивается в кислых условиях. ¹⁶ Это открытие предполагает, что индуцированные конформационные изменения были достаточными для запуска агрегации в амилоидные фибриллы, и подразумевают, что ошибочная укладка или неправильная укладка белка лежат в основе механизма образования амилоида, подпитывая новую область интенсивных исследований в химии белков.

Амилоидогенез: сборка амилоидогенных белков

Благодаря достижениям в методах твердофазного синтеза белков в начале девяностых стало возможным использовать синтетический пептид, родственный болезни Альцгеймера, Aβ (1–42), его усеченные гомологи и другие короткие амилоидообразующие пептиды для получения амилоидоподобные фибриллы. ¹⁷ Они были физически, морфологически и тинкториально подобны амилоидным фибриллам ex vivo и позволили изучить ультраструктуру и образование амилоида. Широкий спектр биофизических инструментов и методов, включая ядерный магнитный резонанс (ЯМР), круговой дихроизм (КД), дифракцию рентгеновских лучей, атомно-силовую и электронную микроскопию (АСМ и ЭМ), инфракрасную спектроскопию с преобразованием Фурье (FTIR) — все с тех пор внесли свой вклад. для лучшего понимания структуры амилоидных фибрилл на молекулярном уровне.

Изучение механизма образования амилоидных фибрилл имеет большое значение, поскольку понимание механизмов, лежащих в основе полимеризации растворимого мономерного пептида в зрелые нерастворимые фибриллы, может предоставить исследователям возможные терапевтические подходы к остановке, обращению вспять или предотвращению образования фибрилл. Из важных исследований известно, что преобразование растворимого пептида в нерастворимый амилоид часто включает образование частично развернутого промежуточного продукта. ^{18 — 20} Это термодинамически неблагоприятное состояние быстро переходит в стабильную амилоидогенную форму, и кинетика этого перехода была изучена in vitro с использованием ряда биофизических методов, включая рассеяние света, эксклюзионную хроматографию, флуориметрию и ультрацентрифугирование.Результаты таких исследований предлагают модель полимеризации, зависящую от зародышеобразования, для описания образования фибрилл, уподобляя процесс кристаллизации. ²¹ Гетерогенное ядро ​​(«затравка») или пептидная мицелла формируется выше критической «пороговой» концентрации, и фибриллы зарождаются внутри них, удлиняясь за счет необратимого связывания мономеров со своими свободными концами. ^{22 , 23} Рост фибрилл можно представить схематически в виде кривой экспоненциального роста с запаздыванием, где фаза значительно укорачивается в присутствии семян.

В процессе эволюции зрелых фибрилл было идентифицировано и выделено несколько метастабильных промежуточных продуктов. ^{22 , 24 — 26} К ним относятся очень ранние виды: димеры, тримеры, тетрамеры (вместе известные как олигомеры ²⁷ ), производные Aβ диффундирующие лиганды или ADDL ²⁸ и более поздние гранулы подобные структуры длиной до 200 нм, называемые протофибриллами. ²⁹ Альтернативно, образование фибрилл может идти по «пути смещения» без образования фибрилл, но вместо этого включает превращение промежуточных продуктов в аморфные отложения.

Динамика сворачивания / неправильного сворачивания белков, по-видимому, играет ключевую роль в образовании фибрилл in vitro, и, следовательно, было предложено несколько молекулярных механизмов, объясняющих образование амилоида; включая полярную молнию ³⁰ и модели с заменой домена. ^{31 , 32} Было высказано предположение, что образование амилоида является общим свойством всех пептидов ³³ , поскольку в денатурирующих условиях было показано, что многие обычно глобулярные, не связанные с заболеванием белки собираются с образованием фибрилл. ^{34 , 35} Однако склонность пептида к образованию амилоида зависит от нескольких факторов, включая заряд полипептида, последовательность, гидрофобность и вторичную структуру. Следовательно, было разработано несколько алгоритмов для прогнозирования склонности и скорости, с которой различные последовательности будут агрегироваться, и какие мутации приведут к увеличению или уменьшению скорости агрегации. ^{36 — 40} Эти алгоритмы окажутся полезными для определения того, какие участки полипептидной цепи конкретно участвуют в образовании фибрилл или в структуре амилоидного ядра.

Структура амилоидных фибрилл

Амилоидные фибриллы нерастворимы и неоднородны, поэтому обычно используемые методы определения структуры затруднены. Поэтому большинство исследований включали дифракцию рентгеновских лучей на волокнах, электронную микроскопию ⁴¹ , а в последнее время — твердотельный ядерный магнитный резонанс (ssNMR) 42 и электропарамагнитный резонанс. ^{43 — 45}

Электронная и атомно-силовая микроскопия позволили понять макромолекулярную структуру амилоидных фибрилл и показали, что фибриллы длинные, прямые и неразветвленные () и состоят из отдельных субъединиц, называемых «протофлагенциями».” ^{46 — 48} Они могут различаться по количеству и часто наблюдаются, как они скручиваются друг вокруг друга, образуя зрелые фибриллы. ^{46 , 48 — 50} Синтетические амилоидоподобные фибриллы могут различаться по морфологии и это может зависеть от условий сборки. ^{46 , 51}

Синтетические амилоидные фибриллы, полученные из пептида Aβ (A), электронная микрофотография, показывающая длинные, прямые, неразветвленные фибриллы.(B) Картина дифракции рентгеновских лучей волокна от частично выровненных амилоидных фибрилл, показывающая характерную картину дифракции «перекрестного β». (C) Структура амилоидной фибриллы Aβ, интерпретированная на основе данных ssNMR, ⁶⁷ , показывающая вид сверху волокна (i и ii) с боковыми цепями (i), показывающая важность упаковки боковой цепи в волокне и как мультфильм (ii). Вид сбоку (iii) показывает β-нити, идущие перпендикулярно оси волокна.

Крио-электронная микроскопия и обработка отдельных частиц зрелых амилоидных фибрилл, состоящих из домена Sh4 фосфотидилинозитол-3′-киназы, показали, что отдельная фибрилла состояла из четырех протофиламентов, намотанных вокруг центрального ядра. ² Следовательно, была создана молекулярная модель амилоидной фибриллы Sh4, показывающая, что протофиламенты состоят из непрерывной β-листовой структуры. ⁴⁸ Дальнейшие исследования с помощью криоэлектронной микроскопии показали, что синтетические амилоидные фибриллы, образованные инсулином, ⁵⁰ лизоцимом ⁴⁹ и Aβ (1–42) ⁵² , также состоят из нескольких протофиламентов, намотанных друг на друга. Количество протофиламентов может варьироваться от 2 до 6. ⁵⁰

Ранние исследования амилоидных фибрилл показали, что они имеют общий отпечаток рентгеновской дифракции ⁷ , и это позже было подтверждено в исследовании дифракции волокон ряда различных ex-vivo и синтетические амилоидные фибриллы. ^{9 , 53 , 54} Картина дифракции рентгеновских лучей, полученная от амилоидных фибрилл, представляет собой «кросс-β» (), дифракционный отпечаток пальца, впервые идентифицированный для шелка от стебля яйца златоглазки, Chrysopa . ⁵⁵ Рисунок показывает, что эти волокнистые молекулы имеют особую структуру сердцевины, состоящую из конформации β-листа, в которой направление водородных связей проходит параллельно оси волокна, а β-нити перпендикулярны, во многом как ступеньки лестницы () .Дифракционная картина состоит из двух основных отражений при 4,7 Å и 10 Å, обнаруженных на ортогональных осях и возникающих из-за расстояний водородных связей между β-нитями и упаковки боковых цепей между листами соответственно (см.). ^{9 , 56} Были получены более подробные картины дифракции рентгеновских лучей синтетических амилоидных фибрилл, и полученная дополнительная информация позволила предложить молекулярные модели. ⁵⁷ Как правило, эти модели имеют перекрестную β-природу, а конформация β-листа образует ядро ​​структуры.Β-нити связаны водородными связями по длине β-листовой структуры и параллельно оси волокна. ⁵⁸ Ленты β-листов связаны через взаимодействия боковых цепей ⁵⁷ , которые служат для стабилизации структуры. Совсем недавно был кристаллизован ряд коротких амилоидогенных пептидов, что позволило выяснить их атомную структуру с помощью рентгеновской кристаллографии. ^{59 , 60} Эта работа дала понимание природы взаимодействий, которые управляют ассоциацией β-листов через боковые цепи аминокислот.

Структурные исследования SsNMR значительно расширили наши знания о структуре амилоидной фибриллы ⁶¹ , и эта работа была дополнена результатами EPR на амилоиде, образованном рядом различных пептидов, ассоциированных с заболеванием. ⁴⁵ SsNMR амилоидных фибрилл, образованных различными пептидами, гомологичными участкам пептида Альцгеймера, Aβ, показали, что β-слой может располагаться параллельно или антипараллельно внутри протофиламентов в зависимости от свойств полипептида-предшественника. ^{62 — 66} Исследования фибрилл, образованных из полноразмерного Aβ, показали, что пептид сворачивается в структуру β-изгиба, которая затем связывается с другими молекулами, образуя параллельную β-структуру ^{67 , 68} ().

Малоугловое рассеяние рентгеновских лучей недавно помогло понять как структуру, так и сборку амилоидных фибрилл ⁶⁹ , впервые обнаружив олигомерный сборку инсулиновых фибрилл.Исследование SAX показало, что фибриллы инсулина собраны из предшественника спиральной фибрилляции, состоящего из пяти-шести мономеров инсулина. Зрелая амилоидная фибрилла состоит из трех отдельных нитей, которые обвивают друг друга ⁶⁹ (). Малоугловое рассеяние рентгеновских лучей от фибрилл, образованных альфа-синуклеином, выявило контрастирующую структуру, в которой одна нить, по-видимому, составляет зрелое волокно (Вестергаард, личное сообщение) ().

Модели зрелых белковых фибрилл на основе данных раствора для малоуглового рентгеновского рассеяния.(A) фибриллы альфа-синуклеина человека и (B) фибриллы инсулина человека. ⁶⁹ Результаты показывают, что фибриллы инсулина (B) образованы из трех переплетающихся протофибрилл, тогда как фибрилла α-синуклеина (A) состоит только из одной протофибриллы. Предполагается, что каждая протофибрилла состоит из двух переплетающихся протофиламентов. Для альфа-синуклеина и инсулина показаны четыре и три повторяющихся единицы соответственно.

Токсичность амилоида: поиск токсичных видов и механизм его действия

Очевидно, что отложение амилоида является следствием амилоидозов; остается неясным, является ли он возбудителем в своем патогенезе или вторичным явлением.Гипотеза амилоидного каскада ⁷⁰ предположила, что измененный метаболизм белка-предшественника амилоида (АРР) инициирует патогенез болезни Альцгеймера (БА), ведущую к агрегации Aβ и образованию нейритных бляшек. Эти бляшки могут вызвать дальнейшие патологические изменения, включая образование нейрофибриллярных клубков и нарушение синаптических связей, что в конечном итоге приведет к потере нейрональных клеток и деменции. Однако корреляции между плотностью бляшек и клубков и тяжестью БА не было.Вместо этого концентрация растворимого Aβ, по-видимому, коррелировала с когнитивными нарушениями в других исследованиях. ^{71 — 73} Это открытие послужило предпосылкой для исследований, предполагающих, что растворимые нефибриллярные промежуточные соединения, такие как олигомеры (глобулярные агрегаты от 20 до> 50 кДа, включая ADDL) и протофибриллы (криволинейные структуры диаметром 4-11 нм и ≤ 200 нм в длину) являются действительными инициаторами патогенеза БА, и образование зрелых фибрилл представляет собой конечную точку заболевания.

Обычно небольшие органические соединения подвергаются скринингу и отбираются на предмет их связывания и ингибирующего действия на предшественники амилоида или ферменты, участвующие в их протеолитическом процессинге. Эти потенциальные антиамилоидные препараты часто очень токсичны и оказывают сильное влияние на иммунную систему. Биологические лиганды, такие как моноклональные антитела, были продуцированы против амилоида и более эффективны при удалении бляшек и снижении уровней растворимого Aβ в ЦНС. ⁷⁴ Однако во время фазы II испытаний вакцины Aβ у 6% субъектов развился воспалительный ответ (менингоэнцефалит), который остановил дальнейшее клиническое развитие.Поэтому поиск эффективного и безопасного антиамилоидного препарата продолжается. Между тем, несколько вопросов остаются без ответа: (1) какие промежуточные виды ответственны за токсичность амилоида; (2) какова его атомная структура и точный механизм токсичности и (3) как можно безопасно обратить эту токсичность.

«Эксплуатация амилоида»

Функциональный амилоид.

Амилоидные фибриллы чрезвычайно стабильны и устойчивы к разрушению. Они были описаны как имеющие такую ​​же прочность на разрыв, что и сталь, ⁷⁵ , свойство, которое они разделяют со своим структурным родственником, шелком.Недавно был идентифицирован ряд непатогенных функциональных форм амилоида у бактерий, грибов, насекомых и млекопитающих. ² Curli — это функциональное волокно, обнаруженное на поверхности бактерий, таких как E. coli . Волокна имеют структурное сходство с амилоидом и образованы белком под названием CsgA. Фибрилляция тщательно регулируется комплексом протеиновой машины. ^{76 , 77} Многие грибы производят амфипатические белки, называемые гидрофобинами. ⁷⁸ Они обладают способностью собираться в богатые β-слоями фибриллы на границах раздела воздух-вода, и считается, что они играют защитную роль в грибковых структурах, таких как споры и плодовые тела.Было высказано предположение, что прионы дрожжей играют функциональную роль, формируя цитоплазматические фибриллярные сборки, которые могут быть связаны с методом наследственной передачи информации. ⁷⁹

У млекопитающих белок под названием Pmel17 участвует в биосинтезе меланина. Недавно было обнаружено, что белок Pmel17 образует волокнистые структуры со всеми характеристиками амилоидных фибрилл, и эти структуры обнаруживаются на поверхности меланосом. Считается, что они участвуют в создании шаблонов биосинтеза меланина. ⁸⁰

Бионанотехнологические приложения.

Амилоидные фибриллы все чаще исследуются на предмет их потенциальной роли в формировании нанотубулярных каркасов для бионанотехнологий. Сами фибриллы могут быть очень прочными, как обсуждалось ранее, и эти волокна также могут быть функционализированы путем сборки слитых белков ⁸¹ или использованы в качестве матрицы для связывания с металлами. ^{80 , 82} Болдуин и его сотрудники ⁸¹ собрали слитый белок, состоящий из функционального цитохрома b562 с амилоидогенной последовательностью Sh4.Сборки имеют похожее на амилоид ядро, отображающее функциональный складчатый глобулярный цитохром. ⁸¹ Нанопроволоки были изготовлены путем сборки белков, таких как N-концевой участок приона дрожжей Sup35. Частицы конъюгированного коллоидного золота были связаны вдоль волокон с использованием открытых остатков цистеина варианта Sup35, ⁸⁰ , что дало проволоки диаметром около 100 нм (). Очень короткий пептид, состоящий из двух остатков фенилаланина, собирается в амилоидоподобные нанотрубки, которые можно функционализировать с помощью ионного серебра в центре нанотрубки (). ⁸² В результате были получены нанопроволоки диаметром около 20 нм.

Амилоидоподобные волокна для бионанотехнологии. (A) Нанопроволоки на основе N-концевой области приона дрожжей Sup35. Нанозолото было ковалентно связано с сконструированными остатками цистеина в белке, а конъюгированные частицы коллоидного золота и серебра были связаны вдоль волокон с образованием проволок, ⁸⁰ (B) сборки дифенилаланина с образованием нанотрубок, которые можно заполнить серебром для создания нанопроволок. ⁸²

Выводы

Амилоидные фибриллы — это чрезвычайно прочные, высокоупорядоченные и организованные волокна, которые могут быть образованы большим количеством белков и пептидов.Их стабильность и нерастворимость означает, что они полезны в большом количестве встречающихся в природе форм, а также в бионанотехнологиях. Однако это также означает, что они разрушительны и обладают способностью накапливаться в тканях при заболевании. Хотя в последнее время были достигнуты ключевые успехи в понимании структуры амилоидоподобных фибрилл, лучшее понимание механизма сборки важно для борьбы с амилоидными заболеваниями, а также для использования потенциальных преимуществ дизайна белков / пептидов.

Благодарности

R.N.R. поддерживается грантом BBSRC, L.C.S. хотел бы выразить признательность за поддержку BBSRC, исследовательскому фонду по болезни Альцгеймера, Королевскому обществу и Wellcome Trust. Авторы хотели бы выразить свою благодарность доктору Вестергаарду за любезный вклад, доктору Шейбелю и доктору Газиту за. Они также хотели бы поблагодарить доктора Кертиса Рамбарана за критическое прочтение рукописи.

Примечание

Эта рукопись была ранее опубликована: Рамбаран Р.Н., Serpell LC.Амилоидные фибриллы: аномальная сборка белка. В: Шейбель Т., редактор. Волокнистые белки. Остин: Landes Bioscience; 2008. С. 1–11. [Google Scholar]

Ссылки

3. Фридрих NaK A. Zur amyloidfrage. Arch Pathol Anat Physiol Klin Med. 1859; 16: 50–65. [Google Scholar] 4. Диври П., Флоркин М. Sur les proprietes optiques de l’amyloid. Societe de Biologie. 1927; 97: 180–181. (Fre). [Google Scholar] 5. Коэн А.С., Калкинс Э. Наблюдение под электронным микроскопом волокнистого компонента амилоида различного происхождения.Природа. 1959; 183: 1202–1203. [PubMed] [Google Scholar] 6. Коэн А.С., Калкинс Э. Выделение амилоидных фибрилл и изучение эффекта коллагеназы и гиалуронидазы. J Cell Biol. 1964; 21: 481–486. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 7. Eanes ED, Glenner GG. Рентгеноструктурные исследования амилоидных нитей. J Histochem Cytochem. 1968; 16: 673–677. [PubMed] [Google Scholar] 8. Glenner G, Ein D, Eanes E, et al. Создание «амилоидных» фибрилл из белков Бенс-Джонса. Наука. 1971; 174: 712–714.[PubMed] [Google Scholar] 9. Сунде М., Серпелл Л., Бартлам М. и др. Общая структура ядра амилоидных фибрилл по данным синхротронной дифракции рентгеновских лучей. J Mol Biol. 1997. 273: 729–739. [PubMed] [Google Scholar] 10. Гленнер Г.Г., Терри В., Харада М. и др. Белки амилоидных фибрилл: доказательство гомологии с легкими цепями иммуноглобулина путем анализа последовательности. Наука. 1971; 172: 1150–1151. [PubMed] [Google Scholar] 11. Prusiner SB. Новые белковые инфекционные частицы вызывают скрейпи. Наука. 1982; 216: 136–144. [PubMed] [Google Scholar] 12.Гленнер Г.Г., Вонг К.В. Болезнь Альцгеймера: первоначальный отчет об очистке и характеристике нового цереброваскулярного амилоидного белка. Biochem Biophys Res Commun. 1984; 120: 885–890. [PubMed] [Google Scholar] 13. Ботто М., Хокинс П.Н., Бикерстафф М.С. и др. Отложение амилоида задерживается у мышей с целенаправленной делецией гена сывороточного амилоидного P-компонента. Nat Med. 1997; 3: 855–859. [PubMed] [Google Scholar] 14. Хокинс П.Н., Майерс М.Дж., Лаванда Дж. П. и др. Диагностическая радионуклидная визуализация амилоида: биологическое нацеливание с помощью циркулирующего компонента амилоида P сыворотки крови человека.Ланцет. 1988; 1: 1413–1418. [PubMed] [Google Scholar] 15. La Spada AR, Wilson EM, Lubahn DB и др. Мутации гена рецептора андрогенов при Х-сцепленной спинальной и бульбарной мышечной атрофии. Природа. 1991; 352: 77–79. [PubMed] [Google Scholar] 16. Колон W, Келли JW. Частичной денатурации транстиретина достаточно для образования амилоидных фибрилл in vitro. Биохимия. 1992; 31: 8654–8660. [PubMed] [Google Scholar] 17. Серпелл Л. Амилоидные фибриллы Альцгеймера: структура и сборка. Biochim Biophys Acta. 2000; 1502: 16–30.[PubMed] [Google Scholar] 18. МакПарланд В.Дж., Кад Н.М., Калверда А.П. и др. Частично развернутые состояния бета (2) -микроглобулина и образование амилоида in vitro. Биохимия. 2000; 39: 8735–8746. [PubMed] [Google Scholar] 19. Ян Т.Р., Паркер М.Дж., Хоманс С.В. и др. Образование амилоида в физиологических условиях происходит через посредство нативного фолдинга. Nat Struct Mol Biol. 2006; 13: 195–201. [PubMed] [Google Scholar] 20. Икин С.М., Берман А.Дж., Миранкер А.Д. Нативный амилоидогенный переход, регулируемый триггером позвоночника.Nat Struct Mol Biol. 2006; 13: 202–208. [PubMed] [Google Scholar] 21. Приходите J, Fraser P, Lansbury PJ. Кинетическая модель образования амилоида при прионных заболеваниях, важность посева. PNAS США. 1993; 90: 5959–5963. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 22. Ломакин А., Чанг Д.С., Бенедек Г.Б. и др. О зародышеобразовании и росте фибрилл бета-белка амилоида: обнаружение ядер и количественное определение констант скорости. Proc Natl Acad Sci USA. 1996; 93: 1125–1129. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 23.Уолш Д.М., Хартли Д.М., Кусумото Ю. и др. Фибриллогенез амилоидных бета-белков. Структура и биологическая активность протофибриллярных интермедиатов. J Biol Chem. 1999; 274: 25945–25952. [PubMed] [Google Scholar] 24. Ding TT, Harper JD. Анализ сборок бета-амилоида с использованием атомно-силовой микроскопии в режиме постукивания в условиях окружающей среды. В: Ветцель Р., редактор. Методы в энзимологии: амилоид, прионы и другие белковые агрегаты. Том 309. Академическая пресса; 1999. С. 510–525. [PubMed] [Google Scholar] 25.Роэр А.Е., Бодри Дж., Чейни М.О. и др. Олигомеризаитон и сборка фибрилл бета-амилоидного белка. Biochim Biophys Acta. 2000; 1502: 31–43. [PubMed] [Google Scholar] 26. Харпер Дж. Д., Вонг С. С., Либер С. М. и др. Сборка протофибрилл бета-амилоида: модель in vitro для возможного раннего события болезни Альцгеймера. Биохимия. 1999; 38: 8972–8980. [PubMed] [Google Scholar] 27. Подлисный М.Б., Осташевский Б.Л., Squazzo SL и др. Агрегация секретируемого амилоидного бета-белка в олигомеры, устойчивые к додецилсульфату натрия, в культуре клеток.J Biol Chem. 1995; 270: 9564–9570. [PubMed] [Google Scholar] 28. Ламберт М.П., ​​Барлоу А.К., Хроми Б.А. и др. Диффузионные нефибриллярные лиганды, полученные из Abeta1-42, являются мощными нейротоксинами центральной нервной системы. Proc Natl Acad Sci USA. 1998. 95: 6448–6453. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 29. Харпер Дж. Д., Вонг С. С., Либер С. М. и др. Наблюдение за метастабильными протофибриллами амилоида Abeta методом атомно-силовой микроскопии. Chem Biol. 1997. 4: 119–125. [PubMed] [Google Scholar] 30. Перуц М., Джонсон Т., Сузуки М. и др.Глютамин повторяется как полярные молнии: их возможная роль в наследственных нейродегенеративных заболеваниях. PNAS США. 1994; 91: 5355–5358. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 31. Шлунеггер М.П., ​​Беннетт М.Дж., Айзенберг Д. Формирование олигомеров путем обмена трехмерными доменами: модель сборки и неправильной сборки белка. Adv Protein Chem. 1997. 50: 61–122. [PubMed] [Google Scholar] 32. Станифорт Р.А., Джаннини С., Хиггинс Л.Д. и др. Обмен трехмерными доменами в свернутом и расплавленном состоянии цистатинов, структурного суперсемейства, образующего амилоид.Эмбо Дж. 2001; 20: 4774–4781. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 33. Добсон СМ. Сворачивание и неправильное сворачивание белков. Природа. 2003. 426: 884–890. [PubMed] [Google Scholar] 34. Малисаускас М., Замотин В., Ясс Дж. И др. Амилоидные протофиламенты из лизоцима конского белка, связывающего кальций: образование кольцевых и линейных структур зависит от pH и концентрации ионов металлов. J Mol Biol. 2003. 330: 879–890. [PubMed] [Google Scholar] 35. Бемпорад Ф., Таддеи Н., Стефани М. и др. Оценка роли ароматических остатков в амилоидной агрегации мышечной ацифофатазы человека.Белковая наука. 2006; 15: 862–870. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 37. Дюбей К.Ф., Павар А.П., Чити Ф. и др. Прогнозирование абсолютных скоростей агрегации амилоидогенных полипептидных цепей. J Mol Biol. 2004; 341: 1317–1326. [PubMed] [Google Scholar] 38. Павар А.П., Дубай К.Ф., Зурдо Дж. И др. Прогнозирование «предрасположенных к агрегации» и «предрасположенных к агрегации» областей в белках, связанных с нейродегенеративным заболеванием. J Mol Biol. 2005; 350: 379–392. [PubMed] [Google Scholar] 39. Zibaee S, Makin OS, Goedert M и др.Простой алгоритм определяет местонахождение бета-цепей в ядре амилоидных фибрилл альфа-синуклеина, Abeta и тау, используя только аминокислотную последовательность. Protein Sci. 2007; 16: 906–918. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 40. Фернандес-Эскамилла AM, Руссо Ф., Шимковиц Дж. И др. Прогнозирование зависимых от последовательности и мутационных эффектов на агрегацию пептидов и белков. Nat Biotechnol. 2004. 22: 1302–1306. [PubMed] [Google Scholar] 41. Макин О.С., Сикорски П., Serpell LC. Дифракция для изучения ансамблей белков и пептидов.Curr Opin Chem Biol. 2006; 10: 417–422. [PubMed] [Google Scholar] 42. Тайко Р. Понимание проблемы сворачивания амилоида с помощью твердотельного ЯМР. Биохимия. 2003. 42: 3151–3159. [PubMed] [Google Scholar] 43. Дер-Саркисян А., Джао С.К., Чен Дж. И др. Структурная организация альфа-синуклеина изучается с помощью сайт-направленного спинового мечения. J Biol Chem. 2003. 278: 37530–37535. [PubMed] [Google Scholar] 44. Jayasinghe SA, Langen R. Идентификация структурных особенностей фибриллярного островкового амилоидного полипептида с использованием сайт-направленного спинового мечения.J Biol Chem. 2004. 279: 48420–48425. [PubMed] [Google Scholar] 45. Торок М., Милтон С., Кайед Р. и др. Структурные и динамические особенности пептида Альцгеймера Abeta в амилоидных фибриллах изучены с помощью сайт-направленного спинового мечения. J Biol Chem. 2002; 277: 40810–40815. [PubMed] [Google Scholar] 46. Голдсбери С., Кистлер Дж., Эби У. и др. Наблюдение за ростом амилоидных фибрилл с помощью покадровой атомно-силовой микроскопии. J Mol Biol. 1999; 285: 33–39. [PubMed] [Google Scholar] 47. Серпелл Л., Сунде М., Бенсон М. и др. Субструктура протофиламентов амилоидных фибрилл.J Mol Biol. 2000; 300: 1033–1039. [PubMed] [Google Scholar] 48. Хименес Дж. Л., Гихарро Дж. И., Орлова Э. и др. Криоэлектронная микроскопия: структура амилоидной фибриллы Sh4 и модель упаковки молекул. EMBO J. 1999; 18: 815–821. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 49. Хименес Дж. Л., Теннент Дж., Пепис МБ и др. Структурное разнообразие амилоидных фибрилл ex vivo изучено с помощью криоэлектронной микроскопии. J Mol Biol. 2001; 311: 241–247. [PubMed] [Google Scholar] 50. Jimenez JL, Nettleton EJ, Bouchard M и др.Протофиламентная структура амилоидных фибрилл инсулина. Proc Natl Acad Sci USA. 2002; 99: 9196–9201. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 51. Голдсбери С., Кистлер Дж., Эби У. и др. Наблюдение за ростом амилоидных фибрилл с помощью покадровой атомно-силовой микроскопии. J Mol Biol. 1999; 285: 33–39. [PubMed] [Google Scholar] 52. Sachse C, Xu C, Wieligmann K и др. Четвертичная структура зрелой амилоидной фибриллы из пептида Альцгеймера Abeta (1-40). J Mol Biol. 2006; 362: 347–354. [PubMed] [Google Scholar] 53. Блейк С., Серпелл Л.Синхротронные рентгеновские исследования показывают, что ядро ​​амилоидного фибриллы транстиретина представляет собой непрерывную b-спираль. Состав. 1996; 4: 989–998. [PubMed] [Google Scholar] 54. Иноуе Х., Фрейзер П., Киршнер Д. Структура сборок β-кристаллитов по аналогам амилоидного белка Альцгеймера: анализ с помощью рентгеновской дифракции. Биофиз Дж. 1993; 64: 502–519. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 55. Геддес А.Дж., Паркер К.Д., Аткинс EDT и др. Конформация «Кросс β» в белке. J Mol Biol. 1968; 32: 343–358. [PubMed] [Google Scholar] 56.Макин О.С., Сикорски П., Serpell LC. Дифракция для изучения ансамблей белков и пептидов. Curr Opin Chem Biol. 2006; 10: 417–422. [PubMed] [Google Scholar] 57. Макин О.С., Аткинс Э., Сикорски П. и др. Молекулярная основа образования и стабильности амилоидных фибрилл. Proc Natl Acad Sci USA. 2005. 102: 315–320. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 58. Макин О.С., Serpell LC. Структуры амилоидных фибрилл. FEBS J. 2005; 272: 5950–5961. [PubMed] [Google Scholar] 59. Нельсон Р., Айзенберг Д. Современные атомные модели структуры амилоидных фибрилл.Curr Opin Struct Biol. 2006. 16: 260–265. [PubMed] [Google Scholar] 60. Савая М.Р., Самбашиван С., Нельсон Р. и др. Атомные структуры амилоидных поперечных бета-шипов обнаруживают различные стерические застежки-молнии. Природа. 2007; 447: 453–457. [PubMed] [Google Scholar] 61. Tycko R. Прогресс в понимании структуры амилоидных фибрилл на молекулярном уровне. Curr Opin Struct Biol. 2004. 14: 96–103. [PubMed] [Google Scholar] 62. Наито А., Камихира М., Иноуэ Р. и др. Структурное разнообразие амилоидных фибрилл, образующихся в кальцитонине человека, выявлено с помощью сайт-направленной твердотельной ЯМР-спектроскопии 13C.Magn Reson Chem. 2004. 42: 247–257. [PubMed] [Google Scholar] 63. Гордон Д. Д., Бальбах Дж. Дж., Тайко Р. и др. Повышение амфифильности амилоидогенного пептида изменяет структуру бета-слоев в фибриллах с антипараллельной на параллельную. Биофиз Дж. 2004; 86: 428–434. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 64. Бальбах Дж. Дж., Петкова А. Т., Ойлер Н. А. и др. Супрамолекулярная структура в полноразмерных b-амилоидных фибриллах болезни Альцгеймера: свидетельство параллельной организации b-листов из твердотельного ядерного магнитного резонанса.Biophys J. 2002; 83: 1205–1216. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 65. Петкова А.Т., Бунтковский Г., Дыда Ф. и др. Твердотельный ЯМР выявляет pH-зависимый регистр антипараллельных бета-слоев в фибриллах, образованных бета-амилоидным пептидом. J Mol Biol. 2004. 335: 247–260. [PubMed] [Google Scholar] 66. Петкова А.Т., Лепман Р.Д., Го З. и др. Самораспространяющийся полиморфизм на молекулярном уровне в бета-амилоидных фибриллах болезни Альцгеймера. Наука. 2005; 307: 262–265. [PubMed] [Google Scholar] 67. Петкова А.Т., Исии Ю., Бальбах Дж. Дж. И др.Структурная модель бета-амилоидных фибрилл болезни Альцгеймера, основанная на экспериментальных ограничениях твердотельного ЯМР. Proc Natl Acad Sci USA. 2002; 99: 16742–16747. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 68. Лурс Т., Риттер С., Адриан М. и др. Трехмерная структура фибрилл бета-амилоида (1–42) болезни Альцгеймера. Proc Natl Acad Sci USA. 2005; 102: 17342–17347. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 69. Вестергаард Б., Грёнинг М., Рёссл М. и др. Спиральное структурное ядро ​​является первичной удлиняющейся единицей амилоидных фибрилл инсулина.PLoS Biol. 2007; 5: 134. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 70. Харди Дж., Оллсоп Д. Отложение амилоида как центральное событие в этиологии болезни Альцгеймера. Trends Pharmacol Sci. 1991; 12: 383–388. [PubMed] [Google Scholar] 71. Люэ Л.Ф., Куо Ю.М., Рохер А.Е. и др. Концентрация растворимого амилоидного бета-пептида как предиктор синаптических изменений при болезни Альцгеймера. Am J Pathol. 1999; 155: 853–862. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 72. Наслунд Дж., Арутюнян В., Моос Р. и др. Корреляция между повышенным уровнем бета-пептида амилоида в головном мозге и снижением когнитивных функций.Джама. 2000; 283: 1571–1577. [PubMed] [Google Scholar] 73. Ван Дж., Диксон Д.В., Трояновский Дж. К. и др. Уровни растворимого и нерастворимого в мозге Abeta отличают болезнь Альцгеймера от нормального и патологического старения. Exp Neurol. 1999. 158: 328–337. [PubMed] [Google Scholar] 74. Hock C, Konietzko U, Papassotiropoulos A, et al. Получение антител, специфичных к бета-амилоиду, путем вакцинации пациентов с болезнью Альцгеймера. Природная медицина. 2002; 8: 0–5. [PubMed] [Google Scholar] 75. Смит Дж. Ф., Ноулз Т. П., Добсон С. М. и др.Характеристика наноразмерных свойств отдельных амилоидных фибрилл. Proc Natl Acad Sci USA. 2006; 103: 15806–15811. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 76. Чепмен М.Р., Робинсон Л.С., Пинкнер Дж. С. и др. Роль оперонов Escherichia coli curli в управлении образованием амилоидных волокон. Наука. 2002; 295: 851–855. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 77. Робинсон Л.С., Эшман Э.М., Халтгрен С.Дж. и др. Секреция субъединиц curli-волокон опосредуется локализованным на внешней мембране белком CsgG.Mol Microbiol. 2006; 59: 870–881. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 78. Sunde M, Kwan AH, Templeton MD, et al. Структурный анализ гидрофобинов. Микрон. 2007; 39: 773–784. [PubMed] [Google Scholar] 79. Уптаин С.М., Линдквист С. Прионы как генетические элементы на основе белков. Annu Rev Microbiol. 2002; 56: 703–741. [PubMed] [Google Scholar] 80. Scheibel T, Parthasarathy R, Sawicki G, et al. Проводящие нанопроволоки, построенные путем контролируемой самосборки амилоидных волокон и избирательного осаждения металлов. Proc Natl Acad Sci USA.2003; 100: 4527–4532. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 81. Болдуин А.Дж., Бадер Р., Христодулу Дж. И др. Отображение цитохрома на амилоидных фибриллах. Журнал Американского химического общества. 2006; 128: 2162–2163. [PubMed] [Google Scholar] 82. Reches M, Gazit E. Литье металлических нанопроволок в дискретные самособирающиеся пептидные нанотрубки. Наука. 2003. 300: 625–627. [PubMed] [Google Scholar] 83. Serpell LC, Benson M, Liepnieks JJ и др. Структурные анализы амилоидных фибрилл фибриногена. Амилоид. 2007. 14: 199–203.[PubMed] [Google Scholar]

Amyloid Protein — обзор

Роль аутофагии в нейродегенеративных заболеваниях

AD, PD и HD являются основными нейродегенеративными состояниями, вызывающими деменцию и двигательные нарушения у стареющего населения. Все три заболевания характеризуются наличием аномальных белковых агрегатов и гибелью нейронов, хотя этиология AD отличается от PD и HD.

Известно, что эпигенетическая дисрегуляция и дисрегуляция транскрипции являются патологическими механизмами, лежащими в основе неврологических заболеваний.Также известно, что ингибитор HDAC, 4b, предпочтительно нацелен на HDAC1 и HDAC3, улучшая, например, HD (Jia et al., 2012). HDAC — это ферменты, которые удаляют ацетильные группы из аминокислот лизина на гистоне. Несколько исследований идентифицировали ингибиторы HDAC (4b) в качестве лекарственных препаратов-кандидатов для лечения нейродегенеративных заболеваний, включая HD.

Семейные мутации AD увеличивают амилоидогенность пептида бета-амилоида, делая нарушение метаболизма белка-предшественника амилоида (APP) и продукцию бета-амилоида в центре патогенеза AD (Pickford et al., 2008). Увеличение продукции АРР и бета-амилоида и уменьшение деградации АРР способствуют развитию БА.

БП — прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, вызванное взаимодействием генетических факторов и факторов окружающей среды. Он характеризуется потерей дофаминергических нейронов. Имеющиеся данные указывают на то, что митохондриальная дисфункция, токсины окружающей среды, окислительный стресс и аномальное накопление цитоплазматических белковых материалов могут способствовать патогенезу заболевания.Эти белки имеют тенденцию к агрегированию в тельцах Леви. Потеря дофаминергических нейронов в черной субстанции может быть частично из-за накопления агрегированных или неправильно свернутых белков или митохондриальной дисфункции. Предотвращение такого накопления или дегенерации дисфункциональных митохондрий может предотвратить возникновение апоптоза. Мутации онкогена DJ-1 также вовлечены в патогенез этого заболевания. Этот онкоген является нейропротекторным, активируя путь ERK1 / 2 и подавляя mTOR в дофаминергических нейронах, что приводит к усилению аутофагии.

Одним из основных компонентов телец Леви является белок, называемый α-синуклеином. Этот белок, вероятно, является токсичным медиатором патологии при БП, поскольку дупликации гена α-синуклеина дикого типа, которые увеличивают уровни его экспрессии, вызывают редкие случаи аутосомно-доминантной БП (Winslow and Rubinsztein, 2011). Сверхэкспрессия α-синуклеина увеличивает агрегацию мутантного хантингтина. Мутантный хантингтин является субстратом для аутофагии, и его уровень увеличивается при нарушении аутофагии. Даже физиологические уровни этого белка негативно регулируют аутофагию.

HD характеризуется накоплением мутантного хантингтина (белкового продукта гена IT15 ) во внутринейрональных включениях преимущественно в головном мозге, но также и на периферии. Увеличение вызвано появлением цитоплазматических (нейтрофилов) и ядерных агрегатов мутантного хантингтина и избирательной гибелью клеток в полосатом теле и коре головного мозга (DiFiglia et al., 1997). HD признан токсическим заболеванием, вызывающим увеличение функции, при котором расширение участка polyQ в гентингтине наделяет белок новыми вредными функциями.Считается, что причиной HD является потеря нормальной функции хантингтина.

БАС — четвертое распространенное нейродегенеративное заболевание, которое характеризуется прогрессирующей потерей верхних и двигательных нейронов. Сообщалось, что в семейный БАС вовлечены следующие гены и белки: супероксиддисмутаза 1 (SOD1), als2, ДНК-связывающий белок TAR 43 кДа, слитый в саркому, и оптинейрин (Da Cruz and Cleveland, 2011). Накопление убиквитиновых включений, содержащих эти генные продукты, является общей чертой в большинстве семейных моделей БАС, а также является патологическим признаком спорадического БАС.Неспособность устранить вредные белки связаны с патогенезом как семейных, так и спорадических типов БАС. Дисфункции протеасомы 26S в двигательных нейронах достаточно для индукции цитопатологических фенотипов БАС (Tashiro et al., 2012). Эти данные указывают на то, что дисфункция UPS в первую очередь вносит вклад в патогенез спорадического БАС. Другими словами, протеасомы, но не аутофагия, фундаментально регулируют развитие БАС, в котором протеинопатия TDP-43 и FUS играет решающую роль (Tashiro et al., 2012). Роль аутофагии в AD, PD и HD более подробно рассматривается ниже.

Потеря генов, связанных с аутофагией, приводит к нейродегенерации и аномальному накоплению белка. Аутофагия важна для предотвращения или, по крайней мере, задержки развития возрастных заболеваний, таких как нейродегенерация и рак. Фактически, аутофагия является важным путем в постмитотических клетках, таких как нейроны, клетки, которые особенно чувствительны к накоплению дефектных белков и органелл. Нейрон-специфическое нарушение аутофагии приводит к нейродегенеративным заболеваниям, включая AD, PD, HD, ALS и прион.Тканевые генетические манипуляции аутофагией мозга вызывают накопление в нейронах неправильно свернутых белков и ускоренное развитие нейродегенерации.

Одной из характерных черт AD является накопление аутофагических вакуолей в нейронах, что свидетельствует о дисфункции этого пути деградации. Аутофагия в головном мозге обычно эффективна, что отражается в небольшом количестве аутофагических вакуолей в головном мозге в любой момент времени (Nixon and Yang, 2011). Напротив, в мозге пациентов с БА наблюдается заметное скопление таких вакуолей в связи с дистрофическим невритом и деформированными синаптическими мембранами (Yu et al., 2005).

Большая часть БП является идиопатической без четкой этиологии. Имеющиеся данные указывают на то, что митохондриальная дисфункция, токсины окружающей среды, окислительный стресс и аномальное накопление белка могут способствовать патогенезу заболевания. Утрата дофаминергических нейронов в значительной части черной ткани может быть частично связана с накоплением агрегированных или неправильно свернутых белков или митохондриальной дисфункцией. Предотвращение такого накопления или деградации дисфункциональных митохондрий может предотвратить возникновение апоптоза.Мутации онкогена DJ-1 также вовлечены в патогенез этого заболевания. DJ-1 нейрозащитный за счет активации пути ERL1 / 2 и подавления mTOR в дофаминергических нейронах, что приводит к усилению аутофагии. Повышение регуляции аутофагии может стать терапевтической стратегией при расстройствах. Этот генетический метод активации аутофагии не зависит от mTOR. Разработка терапевтических стратегий, основанных на генетике, направленных на стимуляцию аутофагического клиренса агрегированных белков, может использоваться как для лечения нейродегенеративных заболеваний, так и для увеличения продолжительности жизни (Zhang et al., 2010). Несколько исследований идентифицировали ингибиторы HDAC (4b) в качестве лекарственных препаратов-кандидатов для лечения неврологических заболеваний, включая HD.

Новая эра для понимания амилоидных структур и болезней

1.

Сайпе, Дж. Д. и Коэн, А. С. Обзор: История амилоидных фибрилл. J. Struct. Биол. 130 , 88–98 (2000).

CAS PubMed Google ученый

2.

Goedert, M., Wischik, C.М., Кроутер, Р. А., Уокер, Дж. Э. и Клуг, А. Клонирование и секвенирование кДНК, кодирующей основной белок парной спиральной нити болезни Альцгеймера: идентификация как тау-белок, связанный с микротрубочками. Proc. Natl Acad. Sci. США 85 , 4051–4055 (1988).

CAS PubMed Google ученый

3.

Мерфи М. П. и Левин И. И. И. Болезнь Альцгеймера и β-амилоидный пептид. Дж.Alzheimers Dis. 19 , 311–323 (2010).

PubMed PubMed Central Google ученый

4.

Стефанис, L. α-синуклеин при болезни Паркинсона. Cold Spring Harb. Перспектива. Med. 2 , а009399 (2012).

PubMed PubMed Central Google ученый

5.

Банк данных белков. Годовой прирост общих построек. rcbs.org http://www.rcsb.org/pdb/statistics/contentGrowthChart.do?content=total (2018).

6.

Сайпе, Дж. Д. и др. Белки амилоидных фибрилл и амилоидоз: химическая идентификация и клиническая классификация, рекомендации по номенклатуре международного сообщества амилоидоза, 2016 г. Амилоид 23 , 209–213 (2016).

CAS PubMed Google ученый

7.

Sloane, P. D. et al. Воздействие болезни Альцгеймера на общественное здоровье, 2000–2050 гг .: потенциальные последствия прогресса в области лечения. Annu. Rev. Publ. Здравоохранение 23 , 213–231 (2002).

Google ученый

8.

Geula, C. et al. Старение делает мозг уязвимым для нейротоксичности бета-амилоидного белка. Нат. Med. 7 , 827–831 (1998).

Google ученый

9.

Woerner, A.C. et al. Агрегаты цитоплазматических белков препятствуют ядерно-цитоплазматическому транспорту белка и РНК. Наука 350 , 173–176 (2016).

Google ученый

10.

Guo, Q. et al. Структура in situ нейрональных агрегатов поли-GA C9orf72 выявляет рекрутирование протеасом. Ячейка 172 , 696–705 (2018).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

11.

Drummond, E. et al. Протеомные различия в амилоидных бляшках при быстро прогрессирующей и спорадической болезни Альцгеймера. Acta Neuropathol. 133 , 933–954 (2017).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

12.

Stewart, K. L. et al. Атомные детали взаимодействия гликозаминогликанов с β-амилоидными фибриллами. J. Am. Chem. Soc. 138 , 8328–8331 (2016).

CAS PubMed Google ученый

13.

Коллмер, М.и другие. Электронная томография выявляет структуру фибрилл и липидные взаимодействия в амилоидных отложениях. Proc. Natl Acad. Sci. США 113 , 5604–5609 (2016).

CAS PubMed Google ученый

14.

Ноулз, Т. П. Дж. И др. Роль межмолекулярных сил в определении материальных свойств белковых нанофибрилл. Наука 318 , 1900–1903 (2007).

CAS PubMed Google ученый

15.

Смит, Дж. Ф., Ноулз, Т. П. Дж., Добсон, К. М., Макфи, К. Э. и Велланд, М. Е. Характеристика наноразмерных свойств отдельных амилоидных фибрилл. Proc. Natl Acad. Sci. США 103 , 15806–15811 (2006).

CAS PubMed Google ученый

16.

Гринвальд, Дж., Фридманн, М. П. и Рик, Р. Амилоидные агрегаты возникают в результате конденсации аминокислот в пребиотических условиях. Angew.Chem. Int. Эд. Англ. 55 , 11609–11613 (2016).

CAS PubMed Google ученый

17.

Romero, D., Aguilar, C., Losick, R. & Kolter, R. Амилоидные волокна обеспечивают структурную целостность биопленок Bacillus subtilis . Proc. Natl Acad. Sci. США 107 , 2230–2234 (2010).

CAS PubMed Google ученый

18.

Taglialegna, A. et al. Белки стафилококкового Bap строят матрицы биопленок амилоидного каркаса в ответ на сигналы окружающей среды. PLOS Pathog. 12 , e1005711 (2016).

PubMed PubMed Central Google ученый

19.

Липке, П. Н., Клотц, С. А., Дюфрен, Ю. Ф., Джексон, Д. Н. и Гарсия-Шерман, М. С. Амилоидоподобные β-агрегаты как чувствительные к силе переключатели в грибковых биопленках и инфекциях. Microbiol. Мол. Биол. Ред. 82 , e00035–17 (2018).

PubMed Google ученый

20.

Гарви, М., Экройд, Х., Рэй, Н. Дж., Джеррард, Дж. А. и Карвер, Дж. А. Функциональная защита амилоида в хрусталике глаза: сохранение активности шаперона альфа-кристаллина после модификации в амилоидные фибриллы. Биомолекулы 7 , E67 (2017).

PubMed Google ученый

21.

Бисекер, С. Г., Никастро, Л. К., Уилсон, Р. П. и Тукель, С. Функциональные амилоидные курли защищают Escherichia coli от опосредованной комплементом бактерицидной активности. Биомолекулы 8 , E5 (2018).

PubMed Google ученый

22.

Bajakian, T.H. et al. Свойства связывания металлов на N-конце функционального амилоида Orb2. Биомолекулы 7 , E57 (2017).

PubMed Google ученый

23.

Audas, T. E. et al. Адаптация к стрессорам за счет системного белкового амилоидогенеза. Dev. Ячейка 39 , 155–168 (2016).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

24.

Гайоннет Б., Эгге Н. и Корнуолл Г. А. Функциональные амилоиды в акросоме сперматозоидов мыши. Мол. Клетка. Биол. 34 , 2624–2634 (2014).

PubMed PubMed Central Google ученый

25.

Fowler, D. M. et al. Функциональное образование амилоида в тканях млекопитающих. PLOS Biol. 4 , e6 (2006).

PubMed Google ученый

26.

Роан, Н. Р. и др. Пептиды, высвобождаемые при физиологическом расщеплении белков сгустка спермы, образуют амилоиды, усиливающие ВИЧ-инфекцию. Клеточный микроб-хозяин 10 , 541–550 (2011).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

27.

Gremer, L. et al. Структура фибрилл амилоида-β (1–42) с помощью криоэлектронной микроскопии. Наука 358 , 116–119 (2017).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

28.

Фицпатрик, А. В.P. et al. Крио-ЭМ структуры тау-филаментов от болезни Альцгеймера. Природа 547 , 185–190 (2017).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

29.

Национальная медицинская библиотека США. ClinicalTrials.gov https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02760602 (2018).

30.

Национальная медицинская библиотека США. ClinicalTrials.gov https: // www.Clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00606476 (2018).

31.

Национальная медицинская библиотека США. ClinicalTrials.gov https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01739348 (2018).

32.

Национальная медицинская библиотека США. ClinicalTrials.gov https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00531804 (2018).

33.

Вирхов, Р. Цур целлюлоза. Архив. Патол. Анат. 6 , 416–426 (1854).

Google ученый

34.

Friedreich, N. & Kekulé, A. Zur amyloidfrage. Арка Вирхова. 16 , 50–65 (1859).

Google ученый

35.

Puchtler, H., Sweat, F. & Levine, M. О связывании конго красного амилоидом. J. Histochem. Cytochem. 10 , 355–364 (1962).

CAS Google ученый

36.

Бендитт, Э. П., Эриксен, Н., Хермодсон, М. А. и Эрикссон, Л. Х. Основные белки амилоидного вещества человека и обезьяны: общие свойства, включая необычные N-концевые аминокислотные последовательности. FEBS Lett. 19 , 169–173 (1971).

CAS PubMed Google ученый

37.

Гленнер, Г. Г., Инес, Э. Д., Бладен, Х. А., Терри, В. и Пейдж, Д. Л. Создание «амилоидных» фибрилл из белков Бенс-Джонса in vitro. Наука 174 , 712–714 (1971).

CAS PubMed Google ученый

38.

Коста П. П., Фигуерия А. С. и Браво Ф. Р. Белок амилоидных фибрилл, связанный с преальбумином, при семейной амилоидотической полинейропатии. Proc. Natl Acad. Sci. США 75 , 4499–4503 (1978).

CAS PubMed Google ученый

39.

Astbury, W. T. & Street, A. Рентгеновские исследования структуры волос, шерсти и родственных волокон.I. Общие. Фил. Пер. R. Soc. 230 , 75–101 (1932).

Google ученый

40.

Холл, К. Т. Человек в пальто обезьяньего ореха (Oxford Univ. Press, Oxford, 2014).

Google ученый

41.

Геддес, А. Дж., Паркер, К. Д., Аткинс, Э. Д. Т. и Бейтон, Е. Конформация «Cross-β» в белках. J. Mol. Биол. 32 , 343–358 (1968).

CAS PubMed Google ученый

42.

Jackson, M. & Hewitt, E. Почему функциональные амилоиды нетоксичны для человека? Биомолекулы 7 , E71 – E73 (2017).

PubMed Google ученый

43.

Hewetson, A. et al. Функциональные амилоиды в репродукции. Биомолекулы 7 , E46 (2017).

PubMed Google ученый

44.

Ramsook, C.B. et al. Молекулы адгезии дрожжевых клеток имеют функциональные амилоид-образующие последовательности. Эукариот. Ячейка 9 , 393–404 (2010).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

45.

Ромеро Д. и Колтер Р. Функциональные амилоиды в бактериях. Внутр. Microbiol. 17 , 65–73 (2014).

CAS PubMed Google ученый

46.

Фам, К. Л., Кван, А. Х. и Сунде, М. Функциональный амилоид: широко распространен в природе, разнообразен по назначению. Очерки биохимии. 56 , 207–219 (2014).

PubMed Google ученый

47.

Фаулер, Д. М., Кулов, А. В., Балч, В. Э. и Келли, Дж. У. Функциональный амилоид — от бактерий к человеку. Trends Biochem. Sci. 32 , 217–224 (2007).

CAS PubMed Google ученый

48.

Моррис, К. Л. и Серпелл, Л. С. Исследования дифракции рентгеновских лучей амилоидных фибрилл (Humana Press, 2012).

49.

Eanes, E. D. и Glenner, G. G. Рентгенографические исследования амилоидных нитей. J. Histochem. Cytochem. 10 , 673–677 (1968).

Google ученый

50.

Kirschner, D. A., Abraham, C. & Selkoe, D. J. Дифракция рентгеновских лучей от внутринейрональных парных спиральных нитей и экстранейрональных амилоидных волокон при болезни Альцгеймера указывает на перекрестную бета-конформацию. Proc. Natl Acad. Sci. США 83 , 503–507 (1986).

CAS PubMed Google ученый

51.

Sawaya, M. R. et al. Атомные структуры амилоидных поперечных β-шипов обнаруживают различные стерические застежки-молнии. Nature 447 , 453–457 (2007).

CAS PubMed Google ученый

52.

Ши, Д., Нанненга, Б. Л., Иаданза, М. Г.И Гонен Т. Трехмерная электронная кристаллография микрокристаллов белка. eLife 2 , e01345 (2013).

PubMed PubMed Central Google ученый

53.

de la Cruz, M. J. et al. Структуры с атомным разрешением из фрагментированных кристаллов белка с помощью метода криоЭМ MicroED. Нат. Med. 14 , 399–402 (2017).

Google ученый

54.

Krotee, P. et al. Атомные структуры фибриллярных сегментов hIAPP предполагают, что плотно спаренные бета-листы важны для цитотоксичности. eLife 6 , e19273 (2017).

PubMed PubMed Central Google ученый

55.

Rodriguez, J. A. et al. Структура токсичного ядра альфа-синуклеина из невидимых кристаллов. Природа 525 , 486–490 (2015).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

56.

Sawaya, M. R. et al. Определение структуры ab initio из прионных нанокристаллов при атомном разрешении с помощью MicroED. Proc. Natl Acad. Sci. США 113 , 11232–11236 (2016).

CAS PubMed Google ученый

57.

Colvin, M. T. et al. Структурная характеристика амилоидных фибрилл Aβ42 с высоким разрешением с помощью ЯМР с вращением под магическим углом. J. Am. Chem. Soc. 137 , 7509–7518 (2015).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

58.

Antzutkin, O. N., Leapman, R. D., Balbach, J. J. & Tycko, R. Супрамолекулярные структурные ограничения на β-амилоидные фибриллы Альцгеймера, полученные с помощью электронной микроскопии и твердотельного ядерного магнитного резонанса. Биохимия 41 , 15436–15450 (2002).

CAS PubMed Google ученый

59.

Chan, J. C. C., Oyler, N. A., Yau, W. & Tycko, R. Параллельные β-листы и полярные молнии в амилоидных фибриллах, образованных остатками 10–39 прионного белка дрожжей Ure2p. Биохимия 44 , 10669–10680 (2005).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

60.

Qiang, W., Yau, W. M., Lu, J. X., Collinge, J. & Tycko, R. Структурные вариации в фибриллах бета-амилоида из клинических подтипов болезни Альцгеймера. Природа 541 , 217–221 (2017).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

61.

Qiang, W., Yau, W. M., Luo, Y., Mattson, M. P. & Tycko, R. Архитектура антипараллельных бета-листов в мутантных бета-амилоидных фибриллах Айовы. Proc. Natl Acad. Sci. США 109 , 4443–4448 (2012).

CAS PubMed Google ученый

62.

Lührs, T. et al. Трехмерная структура фибрилл амилоида B (1–42) болезни Альцгеймера. Proc. Natl Acad. Sci. США 102 , 17342–17347 (2005).

PubMed Google ученый

63.

Nelson, R. et al. Структура поперечного β-шипа амилоидоподобных фибрилл. Nature 435 , 773–778 (2005).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

64.

Vilar, M. et al. Складка фибрилл α-синуклеина. Proc. Natl Acad. Sci. США 105 , 8637–8642 (2008).

CAS PubMed Google ученый

65.

Walti, M.A. et al. Структура атомного разрешения релевантной для болезни амилоидной фибриллы Abeta (1–42). Proc. Natl Acad. Sci. США 113 , E4976 – E4984 (2016).

CAS PubMed Google ученый

66.

Wasmer, C. et al. Амилоидные фибриллы приона HET-s (218–289) из β-соленоида с треугольным гидрофобным ядром. Наука 319 , 1523–1526 (2008).

CAS PubMed Google ученый

67.

Fitzpatrick, A. W. P. et al. Атомная структура и иерархическая сборка поперечно-β амилоидной фибриллы. Proc. Natl Acad. Sci. США 110 , 5468–5473 (2013).

CAS PubMed Google ученый

68.

Хименес, Дж. И др. Криоэлектронная микроскопия: структура амилоидной фибриллы Sh4 и модель упаковки молекул. EMBO J. 18 , 815–821 (1999).

PubMed PubMed Central Google ученый

69.

Saibil, H.R. et al. Наследственные прионы дрожжей имеют высокоорганизованную трехмерную архитектуру с межволоконными структурами. Proc. Natl Acad. Sci. США 109 , 14906–14911 (2012).

CAS PubMed Google ученый

70.

Fändrich, M., Meinhardt, J. & Grigorieff, N. Структурный полиморфизм Альцгеймера Aβ и других амилоидных фибрилл. Прион 3 , 89–93 (2009).

PubMed PubMed Central Google ученый

71.

Sachse, C., Fändrich, M. & Grigorieff, N. Парная β-листовая структура амилоидной фибриллы Aβ (1–40), обнаруженная с помощью электронной микроскопии. Proc. Natl Acad. Sci. США 105 , 7462–7466 (2008).

CAS PubMed Google ученый

72.

Sachse, C. et al. Четвертичная структура зрелой амилоидной фибриллы из пептида Альцгеймера Abeta (1-40). J. Mol. Биол. 362 , 347–354 (2006).

CAS PubMed Google ученый

73.

Киршнер, Д. А. и др.Образование амилоидных фибрилл in vitro синтетическими пептидами, соответствующими аминоконцу изоформ апоSAA, у мышей, чувствительных к амилоиду и устойчивых к амилоиду. J. Struct. Биол. 124 , 88–98 (1998).

CAS PubMed Google ученый

74.

Castaño, E. M. et al. Образование амилоидных фибрилл in vitro из двух синтетических пептидов разной длины, гомологичных β-белку болезни Альцгеймера. Biochem.Биофиз. Res. Commun. 141 , 782–789 (1986).

PubMed Google ученый

75.

Aggeli, A. et al. Отзывчивые гели, образованные спонтанной самосборкой пептидов в полимерные β-листовые ленты. Nature 386 , 259–262 (1997).

CAS PubMed Google ученый

76.

Colletier, J. P. et al. Молекулярная основа полиморфизма бета-амилоида. Proc. Natl Acad. Sci. США 108 , 16938–16943 (2011).

CAS PubMed Google ученый

77.

Gosal, W. S. et al. Конкурирующие пути определяют морфологию фибрилл при самосборке бета2-микроглобулина в амилоид. J. Mol. Биол. 351 , 850–864 (2005).

CAS PubMed Google ученый

78.

Бут, Д.и другие. Нестабильность, разворачивание и агрегация вариантов лизоцима человека, лежащих в основе амилоидного фибриллогенеза. Nature 385 , 797–793 (1997).

Google ученый

79.

Hecht, M.H., Das, A., Go, A., Bradley, L.H. и Wei, Y. Белки De novo из разработанных комбинаторных библиотек. Белок. Sci. 13 , 1711–1723 (2004).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

80.

Кюльбрандт, В. Революция в разрешении. Наука 343 , 1443–1444 (2014).

PubMed Google ученый

81.

Pinotsi, D. et al. Прямое наблюдение кинетики роста гетерогенных амилоидных фибрилл с помощью двухцветной микроскопии сверхвысокого разрешения. Нано. Lett. 14 , 339–345 (2014).

CAS PubMed Google ученый

82.

Kaminski Schierle, G. S. et al. Измерения in situ формирования и морфологии внутриклеточных бета-амилоидных фибрилл с помощью флуоресцентной визуализации сверхвысокого разрешения. J. Am. Chem. Soc. 133 , 12902–12905 (2011).

CAS PubMed Google ученый

83.

Han, S. et al. Структура амилоидных бляшек и взаимодействия бета-амилоидных фибрилл на клеточной поверхности, выявленные с помощью электронной томографии. Sci. Rep. 7 , 43577 (2017).

PubMed PubMed Central Google ученый

84.

Bauerlein, F. J. B. et al. Архитектура in situ и клеточные взаимодействия включений polyQ. Ячейка 171 , 179–187 (2017).

PubMed Google ученый

85.

Тан, М., Комеллас, Дж. И Риенстра, К. М. Передовые подходы твердотельного ЯМР для определения структуры мембранных белков и амилоидных фибрилл. В соотв. Chem. Res. 46 , 2080–2088 (2013).

CAS PubMed Google ученый

86.

Alzheimer, A. Über einen eigenartigen schweren Erkrankungsprozeβ der Hirnrincle. Neurol. Центральный 25 , 1134 (1906).

Google ученый

87.

Alzheimer, A. Über eine eigenartige Erkrankung der Hirnrinde. Allg. Z.Психиатр. Psych.-Gerichtl. Med. 641 , 46–48 (1907).

Google ученый

88.

Чити, Ф. и Добсон, К. М. Неправильная укладка белков, функциональный амилоид и болезни человека: сводка прогресса за последнее десятилетие. Annu. Rev. Biochem. 86 , 27–68 (2006).

Google ученый

89.

Айзенберг, Д. и Джакер, М. Амилоидное состояние белков при заболеваниях человека. Ячейка 148 , 1188–1203 (2012).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

90.

Westermark, P. et al. Амилоид: к уточнению терминологии. Отчет Номенклатурного комитета Международного общества амилоидоза. Амилоид 12 , 1–4 (2005).

CAS PubMed Google ученый

91.

Вассар, Р., Беннет, Б. Д., Бабу-Хан, С. и Кан, С. Расщепление β-секретазой белка-предшественника амилоида Альцгеймера трансмембранной аспарагиновой протеазой ВАСЕ. Наука 286 , 735–741 (1999).

CAS PubMed Google ученый

92.

Прусинер, С. Б., Боуман, К. А., Бендхейм, П. Э. и Гленнер, Г. Г. Прионы Скрепи агрегируются с образованием амилоидоподобных стержней с двойным лучепреломлением. Cell 35 , 349–358 (1983).

CAS PubMed Google ученый

93.

Warby, S.C. et al. Экспансия CAG в гене болезни Хантингтона связана со специфической и целевой предрасполагающей гаплогруппой. Am. J. Hum. Genet. 84 , 351–366 (2009).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

94.

Chartier-Harlin, M.-C. и другие. Дупликация локуса альфа-синуклеина как причина семейной болезни Паркинсона. Ланцет 364 , 1167–1169 (2004).

CAS PubMed Google ученый

95.

Валентин, Дж. С., Дусетт, П. А. и Циттин Поттер, С. Медно-цинковая супероксиддисмутаза и боковой амиотрофический склероз. Annu. Rev. Biochem. 74 , 563–593 (2005).

CAS PubMed Google ученый

96.

Вестермарк, П., Andersson, A. & Westermark, G. T. Полипептид амилоида островка, амилоид островка и сахарный диабет. Physiol. Ред. 91 , 795–826 (2011).

CAS PubMed Google ученый

97.

Санчоравала В. Амилоидоз легкой цепи (AL): диагностика и лечение. Clin. Варенье. Soc. Нефрол. 1 , 1331–1335 (2006).

PubMed Google ученый

98.

Кох, К. М. Амилоидоз, связанный с диализом. Kidney Int. 41 , 1416–1429 (1992).

CAS PubMed Google ученый

99.

Ли, X., Сонг, Д. и Ленг, С. X. Связь между диабетом 2 типа и болезнью Альцгеймера: от эпидемиологии к механизму и лечению. Clin. Интерв. Старение 10 , 549–560 (2015).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

100.

Uéda, K. et al. Молекулярное клонирование кДНК, кодирующей нераспознанный компонент амилоида при болезни Альцгеймера. Proc. Natl Acad. Sci. США 90 , 11282–11286 (1993).

PubMed Google ученый

101.

Маресова, П., Климова, Б., Новотны, М. и Куча, К. Болезни Альцгеймера и Паркинсона: ожидаемое экономическое воздействие на Европу — призыв к единой европейской стратегии. J. Alzheimers Dis. 54 , 1123–1133 (2016).

PubMed Google ученый

102.

Li, J., Uversky, V. N. & Fink, A. L. Влияние точечных мутаций A30P и A53T семейной болезни Паркинсона на структурные свойства, агрегацию и фибрилляцию альфа-синуклеина человека. Биохимия 40 , 11604–11613 (2001).

CAS PubMed Google ученый

103.

Krone, M. G.и другие. Влияние семейных мутаций болезни Альцгеймера на образование нуклеации бета-амилоида. J. Mol. Биол. 381 , 221–228 (2008).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

104.

Mangione, P. P. et al. Структура, динамика сворачивания и амилоидогенез бета2-микроглобулина D76N: роль сдвигового потока, гидрофобных поверхностей и альфа-кристаллина. J. Biol. Chem. 288 , 30917–30930 (2013).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

105.

Вентилятор, H.-C. и другие. Полиглутаминовые (PolyQ) болезни: от генетики к лечению. Трансплантация клеток. 23 , 441–458 (2014).

PubMed Google ученый

106.

Scheuermann, T. et al. Расширения тринуклеотидов, приводящие к удлинению поли-L-аланинового сегмента в поли (А) связывающем белке PABPN1, вызывают образование фибрилл. Protein Sci. 12 , 2685–2692 (2003).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

107.

Brais, B. et al. Короткие экспансии GCG в гене PABP2 вызывают окулофарингеальную мышечную дистрофию. Нат. Genet. 18 , 164–167 (1998).

CAS PubMed Google ученый

108.

Renton, A. E. et al. Экспансия гексануклеотидных повторов в C9ORF72 является причиной ALS-FTD, связанной с хромосомой 9p21. Нейрон 72 , 257–268 (2011).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

109.

DeJesus-Hernandez, M. et al. Расширенный гексануклеотидный повтор GGGGCC в некодирующей области C9ORF72 вызывает FTD и ALS, сцепленные с хромосомой 9p. Нейрон 72 , 245–256 (2011).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

110.

Budworth, H. & McMurray, C.T. Краткая история болезней тройного повтора. Методы. Мол. Биол. 1010 , 3–17 (2013).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

111.

Wiltfang, J. et al. Соотношение амилоидных бета-пептидов 42/40, но не Aβ 42, коррелирует с фосфо-тау у пациентов с низкой и высокой нагрузкой CSF Aβ 40. J. Neurochem. 101 , 1053–1059 (2007).

CAS PubMed Google ученый

112.

Ramella, N.A. et al. Амилоид, производный от аполипопротеина A-I человека: его связь с атеросклерозом. PLOS One 6 , e22532 (2011).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

113.

Chiti, F. et al. Частично структурированные виды бета 2-микроглобулина в значительной степени заселяются в физиологических условиях и участвуют в фибриллогенезе. J. Biol. Chem. 276 , 46714–46721 (2001).

CAS PubMed Google ученый

114.

Eichner, T. & Radford, S. E. Общий механизм сборки амилоида β2-микроглобулина при нейтральном pH, включающий специфический переключатель пролина. J. Mol. Биол. 386 , 1312–1326 (2009).

CAS PubMed Google ученый

115.

Byers, B. et al. Трипликация SNCA ДА нейроны, происходящие от ИПСК пациента Паркинсона, накапливают α-синуклеин и чувствительны к окислительному стрессу. PLOS One 6 , e26159 (2011).

PubMed PubMed Central Google ученый

116.

Лотт И. Т. и Хед Э. Болезнь Альцгеймера и синдром Дауна: факторы патогенеза. Neurobiol. Старение 26 , 383–389 (2005).

CAS PubMed Google ученый

117.

Scarpioni, R. et al. Амилоидоз, связанный с диализом: проблемы и решения. Внутр. J. Nephrol. Renovasc. Дис. 9 , 319–328 (2016).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

118.

Банани, С. Ф., Ли, Х. О., Хайман, А. А. и Розен, М. К. Биомолекулярные конденсаты: организаторы клеточной биохимии. Нат. Rev. Mol. Cell Biol. 18 , 285–298 (2017).

CAS PubMed Google ученый

119.

Wegmann, S. et al. Разделение жидких фаз тау-белка может инициировать агрегацию тау-белка. EMBO J. 37 , e98049 (2018).

PubMed PubMed Central Google ученый

120.

Xiang, S. et al. LC домен hnRNPA2 принимает аналогичные конформации в полимерах гидрогеля, жидких каплях и ядрах. Ячейка 163 , 829–839 (2015).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

121.

Olzscha, H. et al. Амилоидоподобные агрегаты секвестрируют множество метастабильных белков, выполняющих важные клеточные функции. Cell 144 , 67–78 (2011).

CAS PubMed Google ученый

122.

Ковач, Г. Г. и Будка, Х. Прионные болезни: от белка до клеточной патологии. Am. J. Pathol. 172 , 555–565 (2008).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

123.

Агуцци, А. и Калелла, А. М. Прионы: агрегация белков и инфекционные заболевания. Physiol. Ред. 89 , 1105–1150 (2009).

CAS PubMed Google ученый

124.

Агуцци А., Бауманн Ф. и Бремер Дж. Неуловимая причина существования приона. Annu. Rev. Neurosci. 31 , 439–477 (2008).

CAS PubMed Google ученый

125.

Botsios, S. & Manuelidis, L. CJD и скрейпи нуждаются в нуклеиновых кислотах, ассоциированных с агентом, для инфицирования. J. Cell. Biochem. 117 , 1947–1958 (2016).

CAS PubMed Google ученый

126.

Wadsworth, J. D. F. et al. Прионы Куру и спорадические прионы болезни Крейтцфельдта – Якоба обладают эквивалентными свойствами передачи у трансгенных мышей и мышей дикого типа. Proc. Natl Acad. Sci. США 105 , 3885–3890 (2008).

CAS PubMed Google ученый

127.

Кобб, Н. Дж. И Суревич, В. К. Прионные болезни и их биохимические механизмы. Биохимия 48 , 2574–2585 (2009).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

128.

Wadsworth, J. D. F. et al. Распределение в тканях протеазоустойчивого прионного белка при варианте болезни Крейтцфельдта-Якоба с использованием высокочувствительного иммуноблоттинга. Ланцет 358 , 171–180 (2001).

CAS PubMed Google ученый

129.

Masuda-Suzukake, M. et al. Прионоподобное распространение патологического альфа-синуклеина в головном мозге. Мозг 136 , 1128–1138 (2013).

PubMed PubMed Central Google ученый

130.

Уокер, Л.С., Шелле, Дж. И Джакер, М. Прионоподобные свойства ансамблей амилоида-β: последствия для болезни Альцгеймера. Cold Spring Harb. Перспектива. Med. 6 , a024398 (2016).

PubMed PubMed Central Google ученый

131.

Ан, Л., Фицпатрик, Д. и Харрисон, П. М. Возникновение и эволюция прионных и прионоподобных белков дрожжей. BMC Evol. Биол. 16 , 24 (2016).

PubMed PubMed Central Google ученый

132.

Альберти, С., Халфманн, Р., Кинг, О., Капила, А., Линдквист, С. Систематический обзор идентифицирует прионы и освещает особенности последовательностей прионогенных белков. Cell 137 , 146–158 (2009).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

133.

Спонарова, Дж., Нистром, С. Н. и Вестермарк, Г. Т. AA-амилоидоз может передаваться моноцитами периферической крови. PLOS One 3 , e3308 (2008).

PubMed PubMed Central Google ученый

134.

Solomon, A. et al. Амилоидогенный потенциал фуа-гра. Proc. Nat. Акад. Sci. США 104 , 10998–11001 (2007).

CAS PubMed Google ученый

135.

Ноулз, Т. П., Вендрусколо, М. и Добсон, К. М. Амилоидное состояние и его связь с заболеваниями неправильного сворачивания белков. Нат. Rev. Mol. Клетка. Биол. 15 , 384–396 (2014).

CAS PubMed Google ученый

136.

Феррон, Ф. Анализ кинетики агрегации белков. Methods Enzymol. 309 , 256–274 (1999).

CAS PubMed Google ученый

137.

Sicorello, A. et al. Перемешивание и высокая ионная сила вызывают амилоидогенез свернутого домена PDZ в естественных условиях. Biophys. J. 96 , 2289–2298 (2009).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

138.

Glabe, C.G. и Kayed, R. Общая структура и токсическая функция амилоидных олигомеров подразумевают общий механизм патогенеза. Неврология 66 , S74 – S78 (2006).

CAS PubMed Google ученый

139.

Glabe, C.G. Общие механизмы патогенеза амилоидных олигомеров при дегенеративных заболеваниях. Neurobiol. Старение 27 , 570–575 (2006).

CAS PubMed Google ученый

140.

Meisl, G. et al. Молекулярные механизмы агрегации белков из глобальной подгонки кинетических моделей. Нат. Protoc. 11 , 252–272 (2016).

CAS PubMed Google ученый

141.

Linse, S. Мономер-зависимая вторичная нуклеация в образовании амилоида. Biophys. Ред. 9 , 329–338 (2017).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

142.

Оосава Ф. и Асакура С. Термодинамика полимеризации белка (Academic Press, 1975).

143.

Итон, В. А. и Хофрихтер, Дж. Гелеобразование гемоглобина S и серповидно-клеточная анемия. Кровь 70 , 1245–1266 (1987).

CAS PubMed Google ученый

144.

Сюэ, В. Ф., Хоманс, С. В. и Рэдфорд, С. Е. Систематический анализ нуклеации-зависимой полимеризации позволяет по-новому взглянуть на механизм самосборки амилоида. Proc. Natl Acad. Sci. США 105 , 8926–8931 (2008).

CAS PubMed Google ученый

145.

Cohen, S. I. A. et al. Пролиферация агрегатов амилоида-β42 происходит по вторичному механизму зародышеобразования. Proc. Natl Acad. Sci. США 110 , 9758–9763 (2013).

CAS PubMed Google ученый

146.

LeVine, H.r. Взаимодействие тиофлавина Т с синтетическими бета-амилоидными пептидами болезни Альцгеймера: обнаружение агрегации амилоида в растворе. Белок. Sci. 2 , 404–410 (1993).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

147.

Galvagnion, C. et al. Липидные везикулы запускают агрегацию α-синуклеина, стимулируя первичное зародышеобразование. Нат. Chem. Биол. 11 , 229–234 (2015).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

148.

Buell, A. K. et al. Условия раствора определяют относительную важность процессов зародышеобразования и роста в агрегации α-синуклеина. Proc. Natl Acad. Sci. США 27 , 7671–7676 (2014).

Google ученый

149.

Arosio, P. et al. Кинетический анализ показывает разнообразие микроскопических механизмов, посредством которых молекулярные шапероны подавляют образование амилоида. Нат. Commun. 7 , 10948 (2016).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

150.

Habchi, J. et al. Систематическая разработка малых молекул для ингибирования конкретных микроскопических стадий агрегации Abeta42 при болезни Альцгеймера. Proc. Natl Acad. Sci. США 114 , E200 – E208 (2017).

CAS PubMed Google ученый

151.

Джексон, М. П. и Хьюитт, Э. У. Клеточный протеостаз: деградация неправильно свернутых белков лизосомами. Очерки биохимии. 60 , 173–180 (2016).

PubMed PubMed Central Google ученый

152.

Балчин, Д., Хайер-Хартл, М. и Хартл, Ф. У. Аспекты фолдинга белков и контроля качества in vivo. Наука 353 , aac4354 (2016).

PubMed Google ученый

153.

Ким, Ю. Э., Хипп, М. С., Бракер, А., Хайер-Хартл, М., Хартл, Ф. У. Функции молекулярных шаперонов в сворачивании белков и протеостазе. Annu. Rev. Biochem. 82 , 323–355 (2013).

CAS PubMed Google ученый

154.

Salminen, A. et al. Нарушение аутофагии и процессинга АРР при болезни Альцгеймера: потенциальная роль интерактома Беклина 1. Прог. Neurobiol. 106–107 , 33–54 (2013).

PubMed Google ученый

155.

Winklhofer, K.Ф. и Хаасс, С. Митохондриальная дисфункция при болезни Паркинсона. Biochim. Биофиз. Acta 1802 , 29–44 (2010).

CAS PubMed Google ученый

156.

Уттара Б., Сингх А. В., Замбони П. и Махаджан Р. Т. Окислительный стресс и нейродегенеративные заболевания: обзор терапевтических вариантов антиоксидантной терапии выше и ниже по течению. Curr. Neuropharmacol. 7 , 65–74 (2009).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

157.

McLaurin, J. & Chakrabartty, A. Нарушение мембран альцгеймерскими β-амилоидными пептидами, опосредованное специфическим связыванием с фосфолипидами или ганглиозидами. Последствия нейротоксичности. J. Biol. Chem. 25 , 26482–26489 (1996).

Google ученый

158.

Гудчайлд, С.C. et al. Вызванное β2-микроглобулином амилоидные фибриллы разрушение мембран усиливается эндосомными липидами и кислым pH. PLOS One 9 , e104492 (2014).

PubMed PubMed Central Google ученый

159.

Nelson, P. T. et al. Корреляция невропатологических изменений болезни Альцгеймера с когнитивным статусом: обзор литературы. J. Neuropathol. Exp. Neurol. 71 , 362–381 (2012).

PubMed PubMed Central Google ученый

160.

Reixach, N., Deechongkit, S., Jiang, X., Kelly, J. W. & Buxbaum, J. N. Повреждение тканей при амилоидозах: мономеры транстиретина и неместные олигомеры являются основными цитотоксическими видами в культуре тканей. Proc. Natl Acad. Sci. США 101 , 2817–2822 (2004).

CAS PubMed Google ученый

161.

Baglioni, S. et al. Агрегаты префибриллярного амилоида могут быть родовыми токсинами у высших организмов. J. Neurosci. 26 , 8160–8167 (2006).

CAS PubMed Google ученый

162.

Bucciantini, M. et al. Собственная токсичность агрегатов подразумевает общий механизм заболеваний неправильного свертывания белков. Nature 416 , 507–511 (2002).

CAS PubMed Google ученый

163.

Simoneau, S. et al. Нейротоксичность олигомеров прионного белка in vitro и in vivo. PLOS Pathog. 3 , e125 (2007).

PubMed PubMed Central Google ученый

164.

Winner, B. et al. In vivo демонстрация токсичности олигомеров α-синуклеина. Proc. Natl Acad. Sci. США 108 , 4194–4199 (2011).

CAS PubMed Google ученый

165.

Serra-Batiste, M. et al. Aβ42 собирается в специфические бета-бочкообразные порообразующие олигомеры в среде, имитирующей мембрану. Proc. Natl Acad. Sci. США 113 , 10866–10871 (2016).

CAS PubMed Google ученый

166.

Evangelisti, E. et al. Сродство связывания амилоидных олигомеров с клеточными мембранами является общим индикатором клеточной дисфункции при заболеваниях неправильной укладки белков. Sci.Отчет 6 , 32721 (2016).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

167.

Пфефферкорн, К. М., Цзян, З. и Ли, Дж. К. Биофизика мембранных взаимодействий α-синуклеина. Biochim. Биофиз. Acta 1818 , 162–171 (2012).

CAS PubMed Google ученый

168.

Lashuel, H.A. et al. -Синуклеин, особенно мутанты, ассоциированные с болезнью Паркинсона, образуют пористые кольцевые и канальцевые протофибриллы. J. Mol. Биол. 322 , 1089–1102 (2002).

CAS PubMed Google ученый

169.

Lesné, S. et al. Сборка специфического белка амилоида-β в головном мозге ухудшает память. Nature 440 , 352–357 (2006).

PubMed Google ученый

170.

Shankar, G.M. et al. Димеры белка бета-амилоида, выделенные непосредственно из мозга Альцгеймера, ухудшают синаптическую пластичность и память. Нат. Med. 14 , 837–842 (2008).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

171.

Fusco, G. et al. Структурные основы разрушения мембран и клеточной токсичности олигомерами α-синуклеина. Наука 358 , 1440–1443 (2017).

CAS PubMed Google ученый

172.

Tosatto, L. et al. Одномолекулярные FRET исследования олигомеризации α-синуклеина генетически связанных мутантов болезни Паркинсона. Sci. Отчет 5 , 16696 (2015).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

173.

Chiti, F. & Dobson, C.M. Образование амилоида глобулярными белками в естественных условиях. Нат. Chem. Биол. 5 , 15–22 (2009).

CAS PubMed Google ученый

174.

Цигельный И.Ф. и др. Роль проникновения α-синуклеина в мембрану в механизмах порообразования олигомеров. FEBS J. 279 , 1000–1013 (2012).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

175.

Янг, Л. М., Као, П., Роли, Д. П., Эшкрофт, А. Э. и Рэдфорд, С. Е. Спектрометрия ионной подвижности-масс-спектрометрия определяет олигомерные промежуточные соединения в образовании амилоида амилина и способ действия ингибиторов. J. Am. Chem. Soc. 136 , 660–670 (2014).

CAS PubMed Google ученый

176.

Янг, Л. М., Ту, Л. Х., Рэли, Д. П., Эшкрофт, А. Э. и Рэдфорд, С. Е. Понимание сополимеризации при образовании амилоида путем прямого наблюдения за смешанными олигомерами. Chem. Sci. 8 , 5030–5040 (2017).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

177.

Типпинг, К. У., ван Остен-Хоул, П., Хьюитт, Э. У. и Рэдфорд, С. Э. Амилоидные волокна: инертные агрегаты на конечной стадии или ключевые факторы заболевания? Trends Biochem.Sci. 40 , 719–727 (2015).

CAS PubMed Google ученый

178.

Milanesi, L. et al. Прямая трехмерная визуализация разрушения мембраны амилоидными фибриллами. Proc. Natl Acad. Sci. США 109 , 20455–20460 (2012).

CAS PubMed Google ученый

179.

Фелан М. М., Кааманьо-Гутьеррес Э., Гант, М. С., Гросман, Р. X. и Мадин, Дж. Использование метода метаболомики ЯМР для исследования патогенности бета-амилоида и альфа-синуклеина. Метаболомика 13 , 151 (2017).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

180.

Гарибян А.Л. и др. Амилоидные олигомеры и фибриллы лизоцима вызывают гибель клеток посредством различных путей апоптоза / некроза. J. Mol. Биол. 365 , 1337–1349 (2007).

CAS PubMed Google ученый

181.

Grudzielanek, S. et al. Цитотоксичность инсулина в рамках его самосборки и амилоидогенного пути. J. Mol. Биол. 370 , 372–384 (2007).

CAS PubMed Google ученый

182.

Новицкая В., Бочарова О. В., Бронштейн И., Баскаков И. В. Амилоидные фибриллы прионного белка млекопитающих высокотоксичны для культивируемых клеток и первичных нейронов. J. Biol. Chem. 281 , 13828–13836 (2006).

CAS PubMed Google ученый

183.

Berthelot, K., Ta, HP, Géan, J., Lecomte, S. & Cullin, C. Анализы in vivo и in vitro токсичных мутантов HET-S: антипараллельная сигнатура FTIR коррелирует с токсичностью амилоида . J. Mol. Биол. 412 , 137–152 (2011).

CAS PubMed Google ученый

184.

Ли Ю. Дж., Савченко Р., Остапченко В. Г., Макарава Н. и Баскаков И. В. Молекулярная структура амилоидных фибрилл контролирует взаимосвязь между размером фибрилл и токсичностью. PLOS One 6 , e20244 (2011).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

185.

Mossuto, M. F. et al. Дисульфидные связи снижают токсичность амилоидных фибрилл, образованных внеклеточным белком. Angew. Chem. Int. Эд. Англ. 50 , 7048–7051 (2011).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

186.

Макарава Н. и др. Рекомбинантный прионный белок вызывает новую трансмиссивную прионную болезнь у животных дикого типа. Acta Neuropathol. 119 , 177–187 (2010).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

187.

Qiang, W., Kelley, K. & Tycko, R. Полиморф-специфическая кинетика и термодинамика роста бета-амилоидных фибрилл. J. Am. Chem. Soc. 135 , 6860–6871 (2013).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

188.

Стюарт, К. Л., Хьюз, Э., Йейтс, Э. А., Миддлтон, Д. А. и Рэдфорд, С. Е. Молекулярное происхождение совместимости гликозаминогликанов и амилоидных фибрилл Aβ40. J. Mol. Биол. 429 , 2449–2462 (2017).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

189.

Cohen, M. L. et al. Быстро прогрессирующая болезнь Альцгеймера характеризуется отчетливыми структурами бета-амилоида. Мозг 138 , 1009–1022 (2015).

PubMed PubMed Central Google ученый

190.

Чаевые, К.W. et al. Вызванное pH молекулярное выделение стимулирует образование олигомеров, полученных из амилоидных фибрилл. Proc. Natl Acad. Sci. США 112 , 5691–5696 (2015).

CAS PubMed Google ученый

191.

Serra-Vidal, B. et al. Олигомеры, защищенные обменом водорода / дейтерия, заселяемые во время образования фибрилл Abeta, коррелируют с гибелью нейрональных клеток. ACS Chem. Биол. 9 , 2678–2685 (2014).

CAS PubMed Google ученый

192.

Пилла, Э., Шнайдер, К. и Бертолотти, А. Как справиться с неэффективностью контроля качества протеина. Annu. Rev. Cell. Dev. Биол. 33 , 439–465 (2017).

CAS PubMed Google ученый

193.

Шнайдер К. и Бертолотти А. Переживание катастроф, связанных с контролем качества белка — от клеток к организмам. J. Cell Sci. 128 , 3861–3869 (2015).

CAS PubMed Google ученый

194.

Walther, D. M. et al. Широко распространенное ремоделирование и агрегация протеома при старении C. elegans . Ячейка 161 , 919–932 (2015).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

195.

Чириам П., Кундра Р., Моримото, Р. И., Добсон, К. М. и Вендрусколо, М. Перенасыщение является основной движущей силой агрегации белков при нейродегенеративных заболеваниях. Trends Pharmacol. Sci. 36 , 72–77 (2015).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

196.

Кундра Р., Цириам П., Моримото Р. И., Добсон К. М. и Вендрусколо М. Белковый гомеостаз метастабильного субпротеома, связанный с болезнью Альцгеймера. Proc. Natl Acad. Sci. США 114 , E5703 – E5711 (2017).

CAS PubMed Google ученый

197.

Бонар, Л., Коэн, А. С. и Скиннер, М. М. Характеристика амилоидной фибриллы как перекрестно-бета-белка. Proc. Soc. Exp. Биол. Med. 131 , 1373–1375 (1969).

CAS PubMed Google ученый

198.

Блейк, К.И Серпелл, Л. С. Синхротронные рентгеновские исследования показывают, что ядро ​​амилоидного фибриллы транстиретина представляет собой непрерывную спираль с β-слоями. Структура 4 , 989–998 (1996).

CAS PubMed Google ученый

199.

Серпелл, Л. С. и Смит, Дж. М. Прямая визуализация структуры β-слоев синтетического амилоида Альцгеймера. J. Mol. Биол. 299 , 225–231 (2000).

CAS PubMed Google ученый

200.

Ян Т. Р., Теннент Г. А. и Рэдфорд С. Е. Общая структура бета-листов лежит в основе амилоидных фибрилл β-2-микроглобулина in vitro и in vivo. J. Biol. Chem. 283 , 17279–17286 (2008).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

201.

Zandomeneghi, G., Krebs, M. R., McCammon, M. G. & Fandrich, M. FTIR выявляет структурные различия между нативными белками β-складок и амилоидными фибриллами. Белок. Sci. 13 , 3314–3321 (2004).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

202.

Сарроух, Р., Гурмагтиг, Э., Рюссхарт, Дж. М. и Рауссенс, В. ATR-FTIR: «обновленный» инструмент для исследования амилоидных белков. Biochim. Биофиз. Acta 1828 , 2328–2338 (2013).

CAS PubMed Google ученый

203.

Адлер-Абрамович Л. и др. Сборка фенилаланина в токсичные фибриллы предполагает амилоидную этиологию фенилкетонурии. Нат. Chem. Биол. 8 , 701–706 (2012).

CAS PubMed Google ученый

204.

Julien, O. et al. Раскрытие механизма гибели клеток, вызванной химическими фибриллами. Нат. Chem. Биол. 10 , 969–976 (2014).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

205.

Лазар, К. Л., Миллер-Ауэр, Х., Гетц, Г. С., Оргель, Дж. П. Р. О. и Мередит, С. С. Пептиды «спираль-поворот-спираль», которые образуют альфа-спиральные фибриллы: последовательности витков управляют структурой фибрилл. Биохимия 44 , 12681–12689 (2005).

CAS PubMed Google ученый

206.

Tayeb-Fligelman, E. et al. Цитотоксический Staphylococcus aureus PSMa3 обнаруживает перекрестно-амилоидоподобную фибриллу. Наука 355 , 831–833 (2017).

PubMed Google ученый

207.

Sangwan, S. et al. Атомная структура токсичного олигомерного сегмента SOD1 связана с боковым амиотрофическим склерозом (БАС). Proc. Natl Acad. Sci. США 114 , 8770–8775 (2017).

CAS PubMed Google ученый

208.

Laganowsky, A. et al. Атомный вид небольшого токсичного амилоидного олигомера. Наука 335 , 1228–1231 (2012).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

209.

Ширахама Т. и Коэн А.С. Структура амилоидных фибрилл после отрицательного окрашивания и электронной микроскопии высокого разрешения. Nature 206 , 737–738 (1965).

CAS PubMed Google ученый

210.

Tattum, M.H. et al. Удлиненные олигомеры собираются в амилоидные фибриллы PrP млекопитающих. J. Mol. Биол. 357 , 975–985 (2006).

CAS PubMed Google ученый

211.

White, H. E. et al. Глобулярные тетрамеры β (2) -микроглобулина собираются в сложные амилоидные фибриллы. J. Mol. Биол. 389 , 48–57 (2009).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

212.

Paravastua, A. K., Leapman, R. D., Yau, W. & Tycko, R. Молекулярная структурная основа полиморфизма β-амилоидных фибрилл болезни Альцгеймера. Proc. Natl Acad. Sci. США 105 , 18349–18354 (2008).

Google ученый

213.

Lu, J. X. et al. Молекулярная структура бета-амилоидных фибрилл в ткани мозга при болезни Альцгеймера. Ячейка 154 , 1257–1268 (2013).

CAS PubMed Google ученый

214.

Каява, А. В., Бакса, У., Викнер, Р. Б. и Стивен, А. С. Модель прионных филаментов Ure2p и других амилоидов: параллельная суперплоскостная бета-структура. Proc. Natl Acad. Sci. США 101 , 7885–7890 (2004).

CAS PubMed Google ученый

215.

Kajava, A.V, Aebi, U. & Steven, A.C. Параллельная суперплитированная β-структура как модель амилоидных фибрилл человеческого амилина. J. Mol.Биол. 348 , 247–252 (2005).

CAS PubMed Google ученый

216.

Tuttle, M. D. et al. Твердотельная структура ЯМР патогенной фибриллы полноразмерного альфа-синуклеина человека. Нат. Struct. Мол. Биол. 23 , 409–415 (2016).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

217.

Маршалл, К. Э.и другие. GNNQQNY, характеризующий сборку прионного фрагмента дрожжей Sup35: структурные изменения сопровождают переключение от волокна к кристаллу. Biophys. J. 98 , 330–338 (2010).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

218.

Reynolds, N.P. et al. Конкуренция между образованием кристаллов и фибрилл в молекулярных мутациях амилоидогенных пептидов. Нат. Commun. 8 , 1338 (2017).

PubMed PubMed Central Google ученый

219.

Сарацино, Г. А., Вилла, А., Моро, Г., Косентино, У. и Салмона, М. Спонтанная бета-спиральная складка в прионном белке: случай PrP (82–146). Белки 75 , 964–976 (2009).

CAS PubMed Google ученый

220.

Kajava, A. V. & Steven, A. C. β-rolls, β-спирали и другие β-соленоидные белки. Adv. Protein Chem. 73 , 55–96 (2006).

CAS PubMed Google ученый

221.

Peng, Z., Peralta, M. D. R. & Toney, M. D. Чрезвычайно стабильные амилоидные фибриллы, сконструированные из структурно определенных бета-соленоидных белков. Биохимия 56 , 6041–6050 (2017).

CAS PubMed Google ученый

222.

Wolfram, F. et al. Каталитический механизм и механизм действия периплазматической альгинатэпимеразы AlgG. J. Biol. Chem. 289 , 6006–6019 (2014).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

223.

Лейнала, Э. К., Дэвис, П. Л. и Джиа, З. Кристаллическая структура бета-спирального антифриза указывает на общую модель связывания льда. Структура 10 , 619–627 (2002).

CAS PubMed Google ученый

224.

Muller, J. J. et al. Межсубъединичный активный сайт между суперскрученными параллельными бета-спиралями в тримерной эндорамнозидазе хвостовой шипа Shigella flexneri Phage Sf6. Структура 16 , 766–775 (2008).

PubMed Google ученый

225.

Kajava, A.V, Baxa, U. & Steven, A.C. Бета-аркады: повторяющиеся мотивы в естественных и связанных с заболеванием амилоидных фибриллах. FASEB J. 24 , 1311–1319 (2010).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

226.

Ritter, C. et al. Корреляция структурных элементов и инфекционности приона HET-s. Nature 435 , 844–848 (2005).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

227.

Bousset, L. et al. Структурная и функциональная характеристика двух штаммов альфа-синуклеина. Нат. Commun. 4 , 2575 (2013).

PubMed PubMed Central Google ученый

228.

Goldsbury, C. S. et al. Полиморфная фибриллярная сборка амилина человека. J. Struct. Биол. 119 , 17–21 (1997).

CAS PubMed Google ученый

229.

Хименес, Дж. И др. Протофиламентная структура амилоидных фибрилл инсулина. Proc. Natl Acad. Sci. США 99 , 9196–9201 (2002).

PubMed Google ученый

230.

Dearborn, A. D. et al. Амилоидные фибриллы альфа-синуклеина с двумя переплетенными асимметрично связанными протофибриллами. J. Biol. Chem. 291 , 2310–2318 (2016).

CAS PubMed Google ученый

231.

Андерсен, К. Б. и др. Полиморфизм фибрилл глюкагона отражает различия в структуре остова протофиламента. J. Mol. Биол. 397 , 932–946 (2010).

CAS PubMed Google ученый

232.

Xiao, Y. et al. Структура фибриллы Aβ (1–42) освещает самораспознавание и репликацию амилоида при болезни Альцгеймера. Нат. Struct. Мол. Биол. 22 , 499–505 (2015).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

233.

Chen, B., Thurber, K. R., Shewmaker, F., Wickner, R. B. & Tycko, R. Измерение массы амилоидных фибрилл на длину с помощью просвечивающей электронной микроскопии с наклонным лучом. Proc. Natl Acad. Sci. США 106 , 14339–14344 (2009).

CAS PubMed Google ученый

234.

Doussineau, T. et al. Массовое определение целых амилоидных фибрилл с помощью масс-спектрометрии. Angew. Chem. Int. Эд. Англ. 55 , 2340–2344 (2016).

CAS PubMed Google ученый

235.

Крик, Ф. Х. К. и Рич, А. Структура полиглициена II. Nature 176 , 780–781 (1955).

CAS PubMed Google ученый

236.

Lee, M. et al. Цинк-связывающая структура каталитического амилоида по данным твердотельного ЯМР. Proc. Natl Acad.Sci. США 114 , 6191–6196 (2017).

CAS PubMed Google ученый

237.

Вилс, Дж. Х. Ионы металлов и образование амилоидных волокон при нейродегенеративных заболеваниях. Медь, цинк и железо при болезни Альцгеймера, Паркинсона и прионных заболеваниях. Coords. Chem. Ред. 256 , 2271–2284 (2012).

CAS Google ученый

238.

Gath, J.и другие. Еще один полиморф α-синуклеина: последовательное присвоение в твердом состоянии. Biomol. Назначение ЯМР. 8 , 395–404 (2014).

CAS PubMed Google ученый

239.

Gath, J. et al. В отличие от близнецов: сравнение ЯМР двух полиморфов α-синуклеина с разной токсичностью. PLOS One 9 , e (2014).

PubMed PubMed Central Google ученый

240.

Анфинсен, К. Принципы, управляющие складыванием белковых цепей. Наука 181 , 223–230 (1973).

CAS PubMed Google ученый

241.

Sidhu, A., Segers-Nolten, I., Raussens, V., Claessens, M. M. & Subramaniam, V. Четкие механизмы определяют морфологию α-синуклеиновых фибрилл во время роста и созревания. ACS Chem. Neurosci. 8 , 538–547 (2017).

CAS PubMed Google ученый

242.

Эйхнер Т. и Рэдфорд С.Э. Разнообразие механизмов сборки общей амилоидной складки. Мол. Ячейка 43 , 8–18 (2011).

CAS PubMed Google ученый

243.

Weissmann, C. & Flechsig, E. Нокаут PrP и трансгенные мыши PrP в исследовании прионов. Br. Med. Бык. 66 , 43–60 (2003).

CAS PubMed Google ученый

244.

Гешвинд, М. Д. Прионные болезни. Континуум (Миннеап. Миннесота) 21 , 1612–1638 (2015).

Google ученый

245.

Китадзава, М., Медейрос, Р. и ЛаФерла, Ф. М. Трансгенные мышиные модели болезни Альцгеймера: разработка лучшей модели в качестве инструмента для терапевтических вмешательств. Curr. Pharm. Des. 18 , 1131–1147 (2012).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

246.

Khalaf, O. et al. Мутация H50Q усиливает агрегацию, секрецию и токсичность α-синуклеина. J. Biol. Chem. 289 , 21856–21876 (2014).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

247.

Appel-Cresswell, S. et al. Альфа-синуклеин стр. H50Q, новая патогенная мутация болезни Паркинсона. Mov. Disord. 28 , 811–813 (2013).

CAS PubMed Google ученый

248.

Lesage, S. et al. Мутация α-синуклеина G51D вызывает новый паркинсоно-пирамидный синдром. Ann. Neurol. 73 , 459–471 (2013).

CAS PubMed Google ученый

249.

Nielsen, S. B. et al. Α-синуклеин дикого типа и мутантный A30P образуют различные фибриллярные структуры. PLOS One 8 , e67713 (2013).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

250.

Петруччи С., Джиневрино М. и Валенте Э. М. Фенотипический спектр мутаций α-синуклеина: новые сведения, полученные от пациентов и клеточных моделей. Parkinsonism Relat. Disord. 22 (Приложение 1), S16 – S20 (2016).

PubMed Google ученый

251.

Schutz, A. K. et al. Трехмерная структура бета-амилоидных фибрилл с атомным разрешением, несущая мутацию Осаки. Angew. Chem. Int. Эд. Англ. 54 , 331–335 (2015).

PubMed Google ученый

252.

Андресен, Дж. М. и др. Взаимосвязь между длиной повтора CAG и возрастом начала различается для пациентов с болезнью Гентингтона с ювенильным началом или с началом у взрослых. Ann. Гм. Genet. 71 , 295–301 (2007).

CAS PubMed Google ученый

253.

Петкова А.Т. и др. Самораспространяющийся полиморфизм на молекулярном уровне в β-амилоидных фибриллах болезни Альцгеймера. Наука 307 , 262–265 (2005).

CAS PubMed Google ученый

254.

Stöhr, j. и другие. Очищенные и синтетические прионы бета-амилоида (Aβ) болезни Альцгеймера. Proc. Natl Acad. Sci. США 109 , 11025–11030 (2012).

PubMed Google ученый

255.

Meyer-Luehmann, M. et al. Экзогенная индукция церебрального β-амилоидогенеза регулируется агентом и хозяином. Наука 313 , 1781–1784 (2006).

CAS PubMed Google ученый

256.

Liu, J. et al. Амилоидная структура проявляет полиморфизм в различных масштабах длины в ткани мозга человека. Sci. Отчет 6 , 33079 (2016).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

257.

Nyström, S. et al. Доказательства возрастной зависимости конформационной перестройки in vivo в отложениях амилоида Aβ. ACS Chem. Биол 8 , 1128–1133 (2013).

PubMed Google ученый

258.

Perez-Nievas, B.G. et al. Рассмотрение фенотипических признаков, связанных с устойчивостью человека к патологии Альцгеймера. Мозг 136 , 2510–2526 (2013).

PubMed PubMed Central Google ученый

259.

Elman, J. A. et al. Нервная компенсация у пожилых людей с отложениями бета-амилоида в головном мозге. Нат. Neurosci. 17 , 1316–1318 (2014).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

260.

Strømland, Ø., Jakubec, M., Furse, S. & Halskau, Ø. Обнаружение неправильно свернутых белковых агрегатов с клинической точки зрения. J. Clin. Перевод Рез. 2 , 11–26 (2016).

Google ученый

261.

Bulawa, C.E. et al. Тафамидис, мощный и селективный кинетический стабилизатор транстиретина, который ингибирует амилоидный каскад. Proc. Natl Acad. Sci. США 109 , 9629–9634 (2012).

CAS PubMed Google ученый

262.

Ludtmann, M.H. et al. Мономерный альфа-синуклеин оказывает физиологическое влияние на АТФ-синтазу мозга. J. Neurosci. 36 , 10510–10521 (2016).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

263.

Пирсон, Х. А. и Пирс, С. Физиологические роли амилоидных бета-пептидов. J. Physiol. 575 , 5–10 (2006).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

264.

Barucker, C. et al. Пептид, взаимодействующий с олигомером Abeta42 (AIP), нейтрализует токсичные формы бета42-амилоида и защищает синаптическую структуру и функцию. Sci. Отчет 5 , 15410 (2015).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

265.

Du, W. J. et al. Бразилин подавляет фибриллогенез амилоидных бета-белков, ремоделирует амилоидные фибриллы и снижает цитотоксичность амилоида. Sci. Отчет 5 , 7992 (2015).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

266.

Ярош-Гриффитс, Х. Х., Ноубл, Э., Рашворт, Дж. В. и Хупер, Н. М. Бета-амилоидные рецепторы: хорошие, плохие и прионный белок. J. Biol. Chem. 291 , 3174–3183 (2016).

CAS PubMed Google ученый

267.

Mao, X. et al. Патологическая передача α-синуклеина инициируется связыванием гена активации лимфоцитов 3. Science 353 , aah4374 (2016).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

268.

Verma, M., Vats, A. & Taneja, V. Токсичные вещества при амилоидных нарушениях: олигомеры или зрелые фибриллы. Ann. Индийский акад. Neurol. 18 , 138–145 (2015).

PubMed PubMed Central Google ученый

269.

Berry, D. B. et al. Устойчивость к лекарствам мешает прионной терапии. Proc. Natl Acad. Sci. USA Proc. Natl Acad. Sci. США 110 , E4160 – E4169 (2013).

CAS PubMed Google ученый

270.

Li, J., Браунинг, С., Махал, С. П., Эльшлегель, А. М. и Вайсманн, К. Дарвиновская эволюция прионов в культуре клеток. Наука 327 , 869–872 (2010).

CAS PubMed Google ученый

271.

Oelschlegel, A. M. & Weissmann, C. Приобретение лекарственной устойчивости и зависимости от прионов. PLOS Pathog. 9 , e1003158 (2013).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

272.

Seidler, P. M. et al. Структурные ингибиторы агрегации тау. Нат. Chem. 10 , 170–176 (2018).

CAS PubMed Google ученый

273.

Sievers, S.A. et al. Дизайн на основе структуры неприродных аминокислотных ингибиторов образования амилоидных фибрилл. Nature 475 , 96–100 (2011).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

274.

Jiang, L. et al. Открытие на основе структуры соединений, связывающих волокна, которые снижают цитотоксичность бета-амилоида. eLife 2 , e00857 (2013).

PubMed PubMed Central Google ученый

275.

Kad, N. M. et al. Иерархическая сборка амилоида β2-микроглобулина in vitro, выявленная с помощью атомно-силовой микроскопии. J. Mol. Биол. 330 , 785–797 (2003).

CAS PubMed Google ученый

276.

Watanabe-Nakayama, T. et al. Высокоскоростная атомно-силовая микроскопия выявляет структурную динамику агрегатов бета1-42 амилоида. Proc. Natl Acad. Sci. США 113 , 5835–5840 (2016).

CAS PubMed Google ученый

277.

Silvers, R. et al. Агрегация и фибриллярная структура AβMO1-42 и Aβ1-42. Биохимия 56 , 4850–4859 (2017).

CAS PubMed Google ученый

278.

Colvin, M. T. et al. Структура атомного разрешения мономорфных амилоидных фибрилл Aβ42. J. Am. Chem. Soc. 138 , 9663–9674 (2016).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

279.

Schütz, A. K. et al. Связывание политиофенов с амилоидами: структурное картирование фармакофоров. ACS Chem. Neurosci. 9 , 475–481 (2017).

PubMed Google ученый

280.

Ries, J. et al. Визуализация амилоидных фибрилл со сверхвысоким разрешением с зондами, активируемыми связыванием. ACS Chem. Neurosci. 4 , 1057–1061 (2013).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

281.

Чой, Дж. Х., Мэй, Б. С., Вилле, Х. и Коэн, Ф. Е. Молекулярное моделирование неправильно свернутой субъединицы инсулина и амилоидных фибрилл. Biophys. J. 97 , 3187–3195 (2009).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

282.

Ladner, C. L. et al. Сложенные наборы параллельных регистрируемых бета-цепей бета2-микроглобулина в амилоидных фибриллах, выявленные с помощью сайт-направленного спинового мечения и химического мечения. J. Biol. Chem. 285 , 17137–17147 (2010).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

283.

Zhang, Y. et al. Пульсирующая масс-спектрометрия с обменом водорода и дейтерия исследует конформационные изменения в агрегации амилоидного бета (Abeta) пептида. Proc. Natl Acad. Sci. США 110 , 14604–14609 (2013).

CAS PubMed Google ученый

284.

Der-Sarkissian, A., Jao, C. C., Chen, J. & Langen, R. Структурная организация фибрилл альфа-синуклеина изучалась с помощью сайт-направленного спинового мечения. J. Biol. Chem. 278 , 37530–37535 (2003).

CAS PubMed Google ученый

285.

Варки, Дж. И Ланген, Р. Ремоделирование мембраны амилоидогенными и неамилоидогенными белками, изученное методом EPR. J. Magn. Резон. 280 , 127–139 (2017).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

286.

Коэн А. С. и Калкинс Э. Электронно-микроскопические наблюдения волокнистого компонента амилоида различного происхождения. Nature 183 , 1202–1203 (1959).

CAS PubMed Google ученый

287.

Коэн А. С. и Сирахама Т. Электронно-микроскопический анализ амилоидных фибрилл с высоким разрешением. J. Cell Bio. 33 , 679 (1967).

Google ученый

288.

Astbury, W. T. Рентгеновские исследования структуры белка. Cold Spring Harb. Symp. Quant. Биол. 2 , 15–27 (1934).

CAS Google ученый

289.

Хименес, Дж.Л., Теннент, Г., Пепис, М. и Сайбил, Х. Р. Структурное разнообразие амилоидных фибрилл ex vivo изучено с помощью криоэлектронной микроскопии. J. Mol. Биол. 311 , 241–247 (2001).

CAS PubMed Google ученый

290.

Schaffer, J. et al. Сравнение рекомбинантного 111In-бета2-микроглобулина человека с природным для сцинтиграфического обнаружения амилоида Abeta2m у диализных пациентов. Kidney Int. 58 , 873–880 (2000).

CAS PubMed Google ученый

291.

Прас М., Шуберт М., Цукер-Франклин Д., Римон А. и Франклин Е. С. Характеристика растворимого амилоида, полученного в воде. J. Clin. Инвестировать. 47 , 924–933 (1968).

CAS PubMed Google ученый

292.

Fändrich, M. & Dobson, C.M. Поведение полиаминокислот обнаруживает эффект обратной боковой цепи в образовании амилоидной структуры. EMBO J. 21 , 5682–5690 (2002).

PubMed PubMed Central Google ученый

293.

Sikorski, P. & Atkins, E. Новая модель кристаллических полиглутаминовых ансамблей и их связи с амилоидными фибриллами. Биомакромолекулы 6 , 425–432 (2005).

CAS PubMed Google ученый

294.

Рэнсон, Н., Stromer, T., Bousset, L., Melki, R. & Serpell, L.C. Анализ архитектуры сборок дрожжевых белков Ure2p из спирально скрученных фибрилл. Protein Sci. 15 , 2481–2487 (2006).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

295.

Graeber, M. B., Kösel, S., Grasbon-Frodl, E., Möller, H. J. и Mehraein, P. Гистопатология и генотип APOE первого пациента с болезнью Альцгеймера, Огюста Д. Neurogenetics 1 , 223–228 (1998).

CAS PubMed Google ученый

296.

Nicoll, A. J. et al. Бета-амилоидные нанотрубки связаны с синаптотоксичностью, зависящей от прионного белка. Нат. Commun. 4 , 2416 (2013).

PubMed PubMed Central Google ученый

297.

Martins, I.C. et al. Липиды превращают инертные амилоидные фибриллы Aβ в нейротоксические протофибриллы, которые влияют на обучение мышей. EMBO J. 27 , 224–233 (2008).

CAS PubMed Google ученый

298.

Jakhria, T. et al. Амилоидные фибриллы бета2-микроглобулина представляют собой наночастицы, которые нарушают перенос белков лизосомальной мембраны и ингибируют деградацию белка лизосомами. J. Biol. Chem. 289 , 35781–35794 (2014).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

299.

Fujioka, S. et al. Обновленная информация о новых семейных формах болезни Паркинсона и множественной системной атрофии. Parkinsonism Relat. Disord. 20 , S29 – S34 (2014).

PubMed PubMed Central Google ученый

300.

Пагано Г., Феррара Н., Брукс Д. Дж. И Павезе Н. Возраст начала и фенотип болезни Паркинсона. Неврология 86 , 1400–1407 (2016).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

Что такое амилоидные бляшки?

Амилоидные бляшки представляют собой агрегаты неправильно свернутых белков, которые образуются в промежутках между нервными клетками.Считается, что эти аномально сконфигурированные белки играют центральную роль в болезни Альцгеймера. Амилоидные бляшки сначала развиваются в областях мозга, связанных с памятью и другими когнитивными функциями.

Гипотеза амилоида

Амилоидные бляшки образуются при образовании кусочков белка, называемого бета-амилоидным агрегатом. Бета-амилоид образуется при расщеплении гораздо более крупного белка, называемого амилоидным белком-прекурсором (АРР). АРР состоит из 771 аминокислоты и расщепляется двумя ферментами с образованием бета-амилоида.Большой белок сначала разрезается бета-секретазой, а затем гамма-секретазой, производя кусочки бета-амилоида, которые могут состоять из 38, 40 или 42 аминокислот. Бета-амилоид, состоящий из 42 аминокислот, химически более «липкий», чем другие длины, и поэтому с большей вероятностью образует бляшки. Исследования показали, что каждая из трех генетических аномалий, связанных с ранней стадией болезни Альцгеймера, изменяет функцию гамма-секретазы таким образом, что приводит к увеличению выработки бета-амилоида 42.

Как бета-амилоид вызывает токсическое повреждение нервных клеток, не совсем ясно, но некоторые исследования показывают, что он может расщепляться на фрагменты и выделять свободные радикалы, которые затем атакуют нейроны. Другая теория заключается в том, что бета-амилоид образует крошечные отверстия в мембранах нейронов, что приводит к нерегулируемому притоку кальция, который может вызвать гибель нейронов. Независимо от точного патологического процесса, посредством которого бета-амилоид вызывает повреждение нейронов, в результате нейроны умирают.

Затем образуются бляшки

, состоящие из смеси этих дегенерирующих нейронов и агрегатов бета-амилоида.Эти бляшки не могут быть разрушены и удалены организмом, поэтому они постепенно накапливаются в головном мозге. Накопление этого амилоида приводит к амилоидозу, который, как считается, способствует развитию ряда нейродегенеративных заболеваний.

Амилоидные бляшки образуют один из двух определяющих признаков болезни Альцгеймера, другой — нейрофибриллярные сплетения. Бета-амилоид также считается ответственным за образование этих клубков, которые снова повреждают нейроны и вызывают симптомы деменции.Технически человек может иметь все характеристики болезни Альцгеймера, но если биопсия мозга или позитронно-эмиссионная томография не выявляют амилоидных бляшек или нейрофибриллярных клубков, диагноз болезни Альцгеймера не ставится.

Лечение

Лечение, доступное в настоящее время для лечения болезни Альцгеймера, направлено только на симптомы, а не на основную причину, но исследования, которые фокусируются на гипотезе амилоида и улучшают понимание роли этого белка в заболевании, как ожидается, приведут к разработке новых методов лечения, которые могут помочь чтобы отсрочить или остановить прогрессирование заболевания.

В настоящее время разрабатываются и тестируются несколько препаратов, которые либо удаляют бета-амилоид, либо препятствуют его выработке из APP. Подходы к предотвращению образования бета-амилоида включают нацеливание на бета-секретазу и гамма-секретазу, которые необходимы для его получения из APP. Некоторые исследования на животных моделях показали, что предотвращение действия этих двух ферментов является успешным, и несколько препаратов, основанных на этом механизме, достигли стадии III. Другой подход, который был исследован, заключается в предотвращении агрегации бета-амилоида для предотвращения образования бляшек.Было идентифицировано несколько лекарств-кандидатов, которые, по-видимому, предотвращают образование комков белка, и сейчас эти агенты должны быть протестированы на животных моделях болезни Альцгеймера.

Другой подход, который в настоящее время исследуется, — это удаление амилоидных бляшек или белков, которые образуются в головном мозге. В 2014 году исследователи из Стэнфордского университета опубликовали новаторские результаты исследования, в котором изучали функцию микроглии в образовании амилоидных бляшек. Микроглия — это резидентные макрофаги в центральной нервной системе, которые отвечают за удаление бактерий, вирусов и аномальных отложений из мозга для поддержания его функции.Исследователи обнаружили, что нервные клетки умирают, когда микроглия перестает работать (что обычно происходит с возрастом), а белок, называемый EP2, останавливает эффективное функционирование микроглии. Блокируя этот белок, команда обнаружила, что нормальная функция микроглии была восстановлена, что позволило им очистить липкие амилоидные бляшки, которые накапливаются при болезни Альцгеймера. Когда для блокирования EP2 у мышей использовалось лекарство, исследователи обнаружили, что потеря памяти у животных обратилась вспять, как и многие другие симптомы болезни.

В целом, лабораторные исследования показали многообещающие доказательства того, что можно предотвратить образование амилоидных бляшек или усилить иммунный ответ мозга, чтобы очистить отложения после их образования. Результаты испытаний на людях в течение следующих пяти лет должны показать, действительно ли излечение от болезни Альцгеймера возможно в будущем.

Амилоидоз — NHS

Амилоидоз — это группа редких серьезных заболеваний, вызванных накоплением аномального белка, называемого амилоидом, в органах и тканях по всему телу.

Накопление амилоидных белков (отложений) может затруднить правильную работу органов и тканей. Без лечения это может привести к органной недостаточности.

Эта страница посвящена амилоидозу AL, который является наиболее распространенным типом, и амилоидозу ATTR, который часто передается в семье.

Для получения информации о других типах амилоидоза посетите сайт информации для пациентов Национального центра амилоидоза UCL.

Симптомы амилоидоза AL

Симптомы амилоидоза AL зависят от пораженных тканей и органов.

Почечная недостаточность

У большинства людей с амилоидозом AL накапливается амилоидный белок в почках, и они подвержены риску почечной недостаточности.

Симптомы почечной недостаточности включают:

• отек, часто в ногах, вызванный задержкой жидкости (отек)
• усталость
• слабость
• потеря аппетита

Сердечная недостаточность

Отложения амилоида в сердце могут заставляют мышцы становиться жестче, что затрудняет перекачивание крови по телу.Это может привести к сердечной недостаточности, которая может вызвать:

Другие симптомы

Амилоидные белки также могут накапливаться в других областях, таких как печень, селезенка, нервы или пищеварительная система. Симптомы могут включать:

AL амилоидоз не влияет на мозг, поэтому он не вызывает, например, проблем с памятью или мышлением.

Обратитесь к терапевту, если у вас есть какие-либо из вышеперечисленных симптомов и вы беспокоитесь. Врач общей практики может назначить лечение, чтобы помочь с этими симптомами.

В некоторых случаях амилоидоз AL может быть связан с типом рака кости, называемым множественной миеломой.

У благотворительной организации Myeloma UK есть дополнительная информация о множественной миеломе и ее связи с амилоидозом AL.

Причина AL амилоидоза

AL амилоидоз вызывается аномалией в определенных клетках костного мозга, называемых плазматическими клетками.

Аномальные плазматические клетки продуцируют аномальные формы белков легкой цепи, которые попадают в кровоток и могут образовывать амилоидные отложения.

У здоровых людей в крови нормальные белки легкой цепи, которые являются частью их естественных белков антител.Они помогают защитить организм от инфекции.

Аномальные легкие цепи у пациентов с амилоидозом AL собираются вместе в нитевидные нити (амилоидные фибриллы), от которых организм не может легко избавиться.

Со временем амилоидные фибриллы накапливаются в виде отложений амилоида AL в тканях и органах. Это постепенно останавливает их нормальное функционирование, вызывая многие симптомы амилоидоза AL.

В отличие от некоторых других типов амилоидоза, амилоидоз AL не передается по наследству, поэтому человек с этим заболеванием не может передать его своим детям.

Лечение амилоидоза AL

В настоящее время лекарства от амилоидоза не существует. Амилоидные отложения нельзя удалить напрямую.

Но есть методы лечения, которые останавливают выработку большего количества аномальных белков и избавляют от симптомов.

Эти процедуры могут дать вашему организму время постепенно очистить отложения, прежде чем они снова начнут накапливаться. Это может помочь предотвратить повреждение органов.

В большинстве случаев лечение будет включать химиотерапию. Химиотерапия повреждает аномальные клетки костного мозга и останавливает их производство аномальных белков, которые образуют отложения амилоида.

Стероиды обычно назначаются вместе с химиотерапией для усиления эффекта химиотерапевтических препаратов. Они также могут снизить ваши шансы на плохую реакцию на химиотерапию.

Ваш врач может также обсудить использование других методов лечения, таких как трансплантация стволовых клеток.

Вам также могут потребоваться специальные лекарства, если у вас сердечная недостаточность или почечная недостаточность.

Вашим врачам и медсестрам необходимо будет тщательно контролировать количество потребляемой вами соли и количество выпиваемой вами жидкости.Вам также может потребоваться диализ, если у вас терминальная стадия почечной недостаточности.

Некоторым людям с почечной недостаточностью может подойти пересадка почки. Но основную проблему с костным мозгом все равно необходимо лечить с помощью химиотерапии, поскольку это предотвратит накопление амилоида в новой почке.

После химиотерапии вам понадобятся регулярные осмотры каждые 6–12 месяцев для выявления признаков возвращения амилоидоза AL. Если он все же вернется, возможно, вам придется снова начать химиотерапию.

Диагностика амилоидоза AL

Диагностика амилоидоза AL может быть сложной задачей, поскольку симптомы часто расплывчаты.

Небольшой образец ткани (биопсия) может быть взят из пораженной части вашего тела. Ваш врач расскажет вам, как это будет сделано.

Биопсия будет исследована под микроскопом в лаборатории, чтобы увидеть, есть ли в ней отложения амилоида.

Другие тесты

Вы также можете пройти другие тесты, чтобы оценить, как отложения амилоида повлияли на ваши отдельные органы.

Например:

• взятие образца костного мозга
• ультразвуковое сканирование сердца (эхокардиограмма) для проверки состояния вашего сердца
• различные анализы крови для выявления повреждений сердца, почек или других органов
• компьютерная томография или магнитно-резонансная томография для проверки состояния различных органов вашего тела

Национальный центр амилоидоза NHS при Королевской бесплатной больнице в Лондоне также предлагает тип сканирования тела, называемый сканированием SAP.

Это включает инъекцию небольшого количества радиоактивно меченного белка крови, называемого сывороточным амилоидным P-компонентом (SAP). Затем вас сканируют специальной камерой, которая обнаруживает радиоактивность.

Белок с радиоактивной меткой прикрепляется к любым отложениям амилоида в вашем теле, поэтому вы можете видеть пораженные участки тела.

ATTR амилоидоз

Амилоидоз

ATTR — очень редкое заболевание, вызванное отложениями амилоида из аномальных версий белка крови, называемого транстиретином (TTR).

Амилоидоз ATTR может передаваться по наследству и известен как наследственный амилоидоз ATTR. Люди с наследственным амилоидозом ATTR несут мутации в гене TTR.

Это означает, что их тела на протяжении всей жизни вырабатывают аномальные белки TTR, которые могут образовывать амилоидные отложения. Обычно они поражают нервы или сердце, или и то, и другое.

Другой тип амилоидоза ATTR не является наследственным. Это называется ATTR-амилоидозом дикого типа или старческим системным амилоидозом.

В этом состоянии отложения амилоида в основном поражают сердце, а также могут вызывать синдром запястного канала у некоторых людей.

Наследственный амилоидоз ATTR может вызывать симптомы в любом возрасте от 30 лет. Симптомы ATTR-амилоидоза дикого типа обычно появляются только в возрасте примерно 65 лет.

ATTR-амилоидоз можно диагностировать с помощью:

Лечение амилоидоза ATTR

Лекарства, используемые для лечения ATTR, включают:

• патизиран (Onpattro) — данные показывают, что он снижает инвалидность и улучшает качество жизни. Он также может остановить и потенциально обратить вспять болезнь
• inotersen (Тегседи) — данные показывают, что он замедляет прогрессирование болезни

Некоторые типы наследственного амилоидоза ATTR можно лечить с помощью трансплантации печени.

Сердечную недостаточность можно лечить, тщательно контролируя количество выпиваемой и выпиваемой соли, а также принимая лекарства от сердечной недостаточности. Трансплантация сердца может быть вариантом очень редко.

Информация о вас

Если у вас амилоидоз, ваша клиническая бригада передаст информацию о вас в Национальную службу регистрации врожденных аномалий и редких заболеваний (NCARDRS).

Это помогает ученым искать более эффективные способы профилактики и лечения этого состояния.Вы можете отказаться от регистрации в любое время.

Подробнее о реестре

Последняя проверка страницы: 17 сентября 2020 г.
Срок следующей проверки: 17 сентября 2023 г.

Трехмерные структуры амилоидов

1. Роланд Риек

1. Лаборатория физической химии, ETH Zürich, 8093 Zürich, Switzerland

1. Для корреспонденции: roland.riek {at} Phys.chem.ethz.ch

Абстрактные

Амилоиды — это высокоупорядоченные белковые агрегаты, которые связаны с обоими заболеваниями (включая прион PrP, болезнь Альцгеймера и Паркинсона) и биологическая функция. Амилоидная структура состоит из перекрестно-β-листовой структуры, которая практически бесконечно повторяющийся двухслойный межмолекулярный мотив β-листа.Трехмерная (3D) структура уникальна среди белковых складок, потому что он сворачивается только при межмолекулярных контактах (для того, чтобы сворачивание происходило, необходимы только короткие последовательности аминокислотных остатков), и структура повторяется на атомном уровне (т.е. каждые 4,7 Å). Как следствие этой структуры, среди прочего, он может расти за счет привлечения соответствующего амилоидного пептида / белка и, таким образом, может быть инфекционным белком (т.е.е., прион). Кроме того, его повторяемость может переводить неспецифическую активность мономера в мощную. через сотрудничество. Благодаря этим и другим свойствам амилоиды обладают разнообразной активностью и включают пептид. хранение, поддержка шаблона, потеря функции, усиление функции, выработка токсичности, связывание с мембраной, инфекционность и более. Этот обзор суммирует структурную природу мотива перекрестного β-листа на основе нескольких структурных представлений высокого разрешения. исследования амилоидов в контексте потенциальной биологической активности.

Термин «амилоид» был введен для описания макроскопических аномалий тканей, которые имеют бледный, восковой вид и дают положительную реакцию окрашивания йодом (Sipe and Cohen 2000). Следовательно, классическое гистологическое определение амилоида — это внеклеточные белковые отложения, которые связывают конго красный. и дает желто-зеленое двулучепреломление в поляризованном свете (Westermark et al. 1999).Поскольку дифракция рентгеновских лучей на выровненных амилоидах дает характерную дифракционную картину с меридиональным отражением при 4,7 Å и экваториальном отражении (т.е. 90 ° от другого отражения) при ∼8–11 Å, структурная организация амилоид был предложен как перекрестный мотив β-листов (Fig. 1) (Sunde and Blake 1997; Sunde et al. 1997). Мотив поперечных β-листов был впервые описан Астбери в 1935 году при измерении картины дифракции рентгеновских лучей от пашот, растянутый яичный белок, также являющийся белковым агрегатом (Astbury et al.1935 г.). Основываясь на вышеупомянутом паттерне, он предположил, что белковые цепи яичного белка объединяются в два межмолекулярных соединения. β-листы с отдельными нитями каждого β-листа, перпендикулярными оси фибрилл (расстояние 4,7 Å), тогда как два β-листа (Расстояние от ~ 8 до 11 Å) параллельны оси фибриллы (т.е. под углом 90 ° от оси β-слоя) (рис. 1). Такая упаковка приводит к упорядоченному повторяющемуся расположению тысяч копий пептида / белка (Astbury et al.1935), что с помощью электронной микроскопии (ЭМ) появляются длинные (до нескольких микрон) неразветвленные нити диаметром от 6 до 12 нм. Их обычно называют амилоидными фибриллами (рис. 1) (Sunde and Blake 1997; Sunde et al. 1997). Астбери также предположил, что любой белок может объединяться в амилоиды (Astbury et al. 1935). Однако прошло несколько десятилетий, прежде чем амилоидные белки, связанные с несколькими десятками амилоидных заболеваний были обнаружены (Glenner et al.1969; Glenner and Wong 1983) и еще несколько десятилетий до открытия функциональных амилоидов (Cousteau et al. 1997; Fowler et al. 2006). Цель этого обзора — подробно обсудить структурную природу мотива кросс-β-листов и определить его потенциальные возможности. действия в перспективе.

Рисунок 1.

Структурная организация амилоида. ( A ) Амилоидные фибриллы состоят из длинных волокон, которые видны на отрицательно окрашенных просвечивающих электронных микрофотографиях.( B ) На схематической диаграмме поперечных β-слоев в фибрилле с водородными связями основной цепи, представленными пунктирными линиями, указано повторяющиеся интервалы, которые приводят к ( C ) типичной дифракционной картине волокна с меридиональным отражением на ∼4,7 Å (черные пунктирные прямоугольники) и экваториальным отражением при ∼6–11 Å (белые пунктирные рамки). (Из Greenwald and Riek 2010; перепечатано с разрешения Elsevier © 2010.)

ТРЕХМЕРНЫЕ СТРУКТУРЫ ПЕПТИДНЫХ АМИЛОИДОВ

Eisenberg et al. (2006) определили трехмерные (3D) структуры коротких фибриллообразующих пептидных сегментов амилоидных белков (таких как PrP, Sup35, инсулин, Aβ, тау и амилин) из микрокристаллов с помощью рентгеновской кристаллографии (Nelson et al. 2005; Nelson and Eisenberg 2006a, b; Sawaya et al.2007). Растворимые пептиды способны образовывать микрокристаллы, а также амилоидные фибриллы. Микрокристаллы и фибриллы растут в одинаковые условия и сосуществуют в одном решении. Некоторые фибриллы вырастают из вершин кристаллов, а микрокристаллы могут зародиться. рост амилоидных фибрилл, что указывает на то, что конформация пептидов в микрокристаллах идентична структуре фибрилл. Все структуры состоят из межмолекулярных β-листов, которые перпендикулярны длинной оси микрокристалла. напоминающий мотив кросс-β-листов (рис.1). Β-листы упакованы в кристалл с двумя отдельными границами раздела, называемыми «сухой» и «влажный» (рис. 2). Сухой интерфейс состоит из переплетения дополнительных боковых цепей посредством ван-дер-ваальсовых взаимодействий и водородные связи, такие как лестницы Asn / Gln (Nelson et al. 2005). Этот структурный мотив получил название «стерическая молния». В отличие от сухого интерфейса, влажный интерфейс похож на межмолекулярные контакты в кристаллах белков. Это открытие предполагает, что стабильной структурной единицей микрокристаллов является пара β-листов, образующих минимальный перекрестный мотив β-листов.

Фигура 2.

Стерические застежки-молнии, водородные связи и упаковка Ван-дер-Ваальса в структурах амилоидных кристаллов с атомным разрешением. Взаимодействия обнаруженные в перекрестно-β-фибриллах представлены структурами двух пептидов: ( A ) NNQNTF (код PDB: 3FVA) и ( B ) NVGSNTY (код PDB: 3FTL). На левых панелях показаны виды вниз по осям микрокристаллических «фибрилл» с соседними сухими границами раздела, изображенными как доступная для растворителя поверхность (серая), демонстрирующая плотное пересечение боковых цепей.Межслойные водородные связи показаны желтыми пунктирными линиями (показан только уникальный набор, а не связи, эквивалентные симметрии). Цветовая схема белая для углерод основной цепи, желтый для углерода боковой цепи, синий для азота и красный для кислорода. Положения двойного винта оси, которые связывают отдельные молекулы в фибрилле, обозначены черными символами урагана. Правые панели показывают вид со стороны «фибрилл», показывая только β-лист, соответствующий цветной нити из левая панель .Показаны водородные связи внутри листа (черный для связей только в основной цепи и желтый для любых взаимодействий с боковыми цепями), и окраска атомов углерода основной цепи отдельных нитей чередуется с синим и белым. Лицевая сторона листа в A имеет две лестницы Asn и лестницу Phe. Пептид в B фактически состоит из двух коротких β-цепей с перегибом между ними. Изгиб позволяет Asn в лестнице образовывать водород. связь с кислородом основной цепи третьего остатка (Gly) в той же молекуле.В A указывается интервал между повторяющимися структурами (левая панель имеет только среднее расстояние между атомами основной цепи, потому что межслоевые расстояния не связаны кристаллографическими трансляции по элементарным ячейкам). (Из Greenwald and Riek 2010; перепечатано с разрешения Elsevier © 2010.)

Хотя все определенные структуры состоят из мотива поперечных β-листов, (1) β-листы являются либо параллельными или антипараллельного характера, (2) они могут упаковываться либо с одинаковыми («лицом к лицу»), либо с разными («лицом к спине») поверхностями. рядом друг с другом, и (3) два плотно упакованных β-листа могут быть ориентированы либо в одном направлении («вверх – вверх»), либо в обратном направлении («вверх – вниз»).Комбинация этих трех структурных схем дает восемь теоретически возможных классы стерических застежек-молний.

Хотя кристаллические структуры могут указывать на то, что структурная сложность амилоидных фибрилл ограничена, следует отметить, что что только пептиды (а не целые белки) были кристаллизованы до сих пор в амилоидоподобной конформации, и, следовательно, один не следует недооценивать возможную структурную сложность амилоидных фибрилл.В частности, сложная структура может быть полученный из комбинации структур, подобных стерической молнии, состоящей из нескольких пептидных сегментов в пределах одного полипептида цепи, как проиллюстрировано трехмерной структурой амилоидных фибрилл HET-s (218-289), обсуждаемой в следующем разделе.

ТВЕРДОТЕЛЬНЫЙ ЯДЕРНЫЙ МАГНИТНЫЙ РЕЗОНАНС: 3D СТРУКТУРА АМИЛОИДНЫХ ФИБРИЛ HET-s (218-289)

Трехмерная структура амилоидных фибрилл HET-s (218-289) была определена методом твердотельного ядерного магнитного резонанса (ЯМР) на основу обширного набора экспериментальных ограничений (рис.3) (Васмер и др., 2008). Трехмерная структура состоит из левого β-соленоида, каждая молекула которого образует две спиральные обмотки, соединенные между собой неструктурированный сегмент длиной 15 остатков. Четыре β-цепи β1 – β4 связаны двумя короткими петлями (от β1 до β2 и от β3 до β4) (рис. 3). Эта β-соленоидная структура состоит из структурных элементов, наблюдаемых в кристаллических структурах амилоидных пептидов. (см. выше). В частности, четыре β-листа фибрилл HET-s (218-289) параллельны и совпадают.Взаимодействие между три нити имеют гидрофобную природу и сопровождаются на дугах несколькими водородными связями и Asn-лестницей, состоящей из остатков N226 / N262. Поверхностные остатки в основном заряжены и образуют несколько солевых мостиков. На C-конце домена С-концевая петля складывается обратно в центральную область и образует полугидрофобный карман, который можно рассматривать как продолжение гидрофобное ядро ​​(van Melckebeke et al.2010). Такое структурное расположение приводит к общей характеристической складке β-спирали. Эта складка имеет гораздо более высокую структурную структуру. сложность, чем структуры коротких пептидных фибрилл, сложность, которая обычно наблюдается в складках растворимых белков. Действительно, трехцепочечное треугольное гидрофобное ядро ​​хорошо накладывается на β-соленоидные структуры растворимых белков, такие как гемагглютинин. Интересно, что недавнее исследование мутагенеза HET-s (218-289) показало, что его трехмерная структура в значительной степени менее чувствительны к изменениям боковых цепей, чем обычно растворимые белки, и полугидрофобная петля на С-конце, которая сворачивается возвращение в центральную область имеет решающее значение для активации прионов (Даскалов и др.2014).

Рисунок 3.

Мотив β-соленоидов HET-s. Вид справа представляет собой ленточное представление фибриллы прион-образующего домена HET-s, с индивидуальными пептидными цепями, окрашенными индивидуально. На слева показан вид сверху слоев 1 и 2 со всеми боковыми цепями. Для идентификации используется однобуквенный код аминокислотного остатка. остатков.Кроме того, указывается C-концевой шлейф в слое 2. (Из Wasmer et al. 2008; перепечатано с разрешения Американской ассоциации содействия развитию науки © 2008.)

СТРУКТУРНЫЙ ПОЛИМОРФИЗМ АМИЛОИДОВ

Биофизические исследования предполагают наличие гетерогенных конформаций амилоидов в одном образце, которые так называемые «полиморфизмы».«В мезоскопическом масштабе ЭМ может дифференцировать полиморфные фибриллы на основе степени скручивания, количество нитей на фибриллу и диаметр или масса на длину фибрилл (Fändrich et al. 2009). Структурная неоднородность также наблюдается в твердотельных ЯМР-спектрах либо в виде множества сигналов ЯМР на химический сдвиг. резонанс (Петкова и др., 2005; Буссет и др., 2013) или очень широкие резонансные линии, указывающие на то, что происхождение макроскопически наблюдаемых полиморфизмов в различных структурах находится (по крайней мере частично) на атомарном уровне.Это представление дополнительно подкрепляется рентгеновской кристаллографией высокого разрешения. исследования коротких амилоидных пептидов, которые образуют разные микрокристаллы, содержащие разные классы стерических застежек-молний. Например, фрагмент Aβ, содержащий остатки 35-42, кристаллизовался в двух формах с параллельным и антипараллельным наложением β-листов, как показано на рисунке 4 (Colletier et al. 2011).

Рисунок 4.

Полиморфизмы амилоидов. Кристаллические структуры сегментов Aβ, показанные в проекции вниз по осям волокна. Сегменты Aβ представляют собой упакованы как пары встречно-гребенчатых β-листов, обычно с сухой границей раздела между ними (называемые «стерическими застежками-молниями»), образующие основная единица фибриллы (см. основной текст). Вид на этом рисунке смотрит вниз по оси фибрилл, показывая только четыре слоя. β-тяжей в каждом β-листе; настоящие фибриллы могут содержать более 100 000 слоев.Каждая панель помечена аминокислотой. последовательность каждого сегмента и начальные и конечные номера остатков. Молекулы показаны в виде палочек с окрашенными неуглеродными атомами. по типу атома. Антипараллельные нити, образующие β-листовые структуры ( A — C , E , H — J ), поочередно окрашены углеродом белого и синего цвета. В структурах с β-листами, состоящими из параллельных прядей ( D , F , G , K ), атомы углерода имеют белый цвет.Ближайшие партнеры по сухому интерфейсу имеют один и тот же цвет. Некоторые панели разделены в двух половинах; каждая половина представляет собой различную сухую границу раздела внутри одной и той же кристаллической структуры. (Из Colletier et al.2011; перепечатано с разрешения Национальной академии наук © 2011.)

Есть несколько типов полиморфизмов.

1. Полиморфизм упаковки основан на различной упаковке между β-цепями, как показано на рисунке 4, для пептидного фрагмента Aβ (35-42), все из которых имеют антипараллельное расположение β-слоев (обратите внимание, что разные упаковки также возможно, когда обе конструкции имеют параллельное расположение β-листов).

2. Сегментарный полиморфизм определяется таким образом, что отдельные сегменты амилоидного пептида / белка участвуют в перекрестном β-листе. конформация. Например, для Aβ (1-42), среди прочего, сегменты 16-21, 27-32 или 35-42 все индивидуально образуют амилоид. (Рис. 4) (Colletier et al. 2011), и каждый из этих сегментов по отдельности может быть частью ядра амилоида.

3. В сборочном полиморфизме упаковка между протофиламентами, образующими фибриллы, различается между полиморфами, тогда как на локальном атомном структурном уровне структура могла быть идентичной. Наличие сборочного полиморфизма основано на на том основании, что прочное связывание между протофиламентами фибриллы основано на слабых и неспецифических взаимодействиях, которые транслируются в мощное взаимодействие за счет кооперативности, индуцированной повторами.

4. Наконец, было высказано предположение, что полиморф может даже появляться на уровне аминокислотных остатков боковой цепи (Greenwald and Riek 2010).

Независимо от их молекулярного происхождения, все четыре класса полиморфизма (т. Е. Сегментарный, упаковка, боковая цепь и сборка) полиморфизм) может быть вызван самозатрассирующей природой амилоидов, которая обеспечивает сохранение отдельных амилоидов. фибриллы, каждая из которых имеет уникальную конформацию или полиморф.Однако из-за стохастического характера зародышеобразования и тот факт, что зародышеобразование часто является этапом, ограничивающим скорость в процессе агрегации, распределение Больцмана конформаций пептидов не обязательно отражается в смесях полиморфных амилоидных агрегатов.

Сколько полиморфов существует для данного амилоида — важный открытый вопрос, особенно для прионных болезней с их множеством штаммы прионов (Prusiner 1991; Colby and Prusiner 2011).Основываясь на четырех обсуждаемых классах полиморфов и возможности того, что каждый из полиморфов может существовать независимо, количество возможных полиморфов может стремительно расти. Например, если амилоидный белок имеет три сегмента, три упаковки, три сборки и три полиморфа боковой цепи, соответственно, количество возможных полиморфов для данного теоретического пример — 81 (т. е. 3 ⁴ ). Хотя на самом деле это число, скорее всего, является завышенным, следует отметить, что количество известных штаммов прионов находится в двузначном регионе (Prusiner 1991; Colby and Prusiner 2011).

ПОПЕРЕЧНАЯ-β-ЛИСТОВАЯ СТРУКТУРА С ТОЧКИ ЗРЕНИЯ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ

Уникальность структуры поперечных β-листов дает начало множеству потенциальных функций — как хороших, так и плохих для организма. Структурная повторяемость агрегатов при субнаномолярном разрешении и, одновременно, близкое расположение идентичных боковые цепи уникальны.Эта повторяемость может генерировать специфичность и сродство связывания там, где ничего не существовало бы без повторяющаяся структура. Например, одиночная амфипатическая β-цепь будет иметь лишь небольшое сродство к мембране, но фибрилла состоящий из этого пептида, может прочно связываться с липидной мембраной (также имеющей повторяющуюся структуру). То же самое и с амилоид, состоящий из основных боковых цепей, взаимодействующих с ДНК (также имеющих повторяющуюся структуру).Помимо поддержки кооперативное связывание, амилоидная структура позволяет очень коротким пептидам (всего несколько остатков) собираться в комплексы с регулярной вторичной структурой, таким образом имитируя некоторые особенности более крупных свернутых белков (Rufo et al. 2014). Другое интересное свойство состоит в том, что сворачивание в перекрестно-β-листовой объект зависит от концентрации; таким образом, формирование и одновременно действие амилоида может быть индуцировано и / или контролироваться концентрацией амилоидного пептида / белка.Кроме того, амилоид может расти за счет привлечения соответствующего амилоидного пептида / белка. Наконец, двухуровневый характер Следует отметить амилоидный пептид между растворимым и нерастворимым состояниями.

Благодаря этим особым структурным особенностям и биофизическим свойствам каждая амилоидная сущность может иметь разнообразный набор действий. это конкурирует с растворимыми белками. Растущий список известных связанных с амилоидом активностей показывает, что образование амилоидов может привести как к потере функции полипептида, как описано для прионов дрожжей (True and Lindquist, 2000; Osherovich and Weissman, 2002), так и к усилению функции, как в случае приона HET-s (Maddelein et al. .2002). Амилоиды Pmel17 служат в качестве матрицы для связывания лиганда (Fowler et al. 2006), тогда как другие амилоиды вызывают специфический токсический ответ, как показано для прионной системы HET-s (Maddelein et al. 2002). Амилоиды могут участвовать в запрограммированной гибели клеток у грибов (Cousteau et al. 1997; Seuring et al. 2012), а также у млекопитающих (т.е. некроптоз) (Li et al. 2012). Структурная повторяемость амилоидных фибрилл обеспечивает идеальную основу для превращения их в трансмиссивные или инфекционные свернуть, как описано в следующем разделе.

ИНФЕКЦИОННАЯ ПРИРОДА АМИЛОИДОВ

Основываясь на структуре перекрестных β-листов с его межмолекулярными β-цепями, амилоид, в принципе, может расти за счет привлечения соответствующий растворимый амилоидный белок. Следовательно, при определенных обстоятельствах в организме может происходить репликация амилоида. после воздействия соответствующего амилоида (семя).Таким образом, репликация амилоида зависит от концентрации растворимого амилоидного белка в организме хозяина, а также от концентрации амилоида, скорости роста амилоида и скорость разрушения амилоидного волокна на семена (Tanaka et al. 2004). Согласно этой теоретической схеме, манипуляции с этими переменными (такими как концентрация амилоидного белка в хозяине или присутствие шаперонов, секвестрирующих большие амилоиды в более мелкие семена) (Chernoff et al.1995) может трансформировать любой амилоид в объект с потенциалом инфекционности (Riek 2006). Однако, чтобы быть прионом, амилоид должен обладать дополнительным свойством: он должен передаваться между людьми, как описано в обзоре Агуцци и Раджендран (2009). Чтобы отличить амилоид, который передается между клетками, и прион, который по определению является трансмиссивным. между видами, Агуцци и Раджендран (2009) ввели термин «прионоид», который представляет собой белковый (амилоидный) агрегат, который реплицируется в организме и передается между клетками, но не между людьми, и с медицинской точки зрения не является заразным.Например, амилоид Aβ, который связан с болезнью Альцгеймера, становится трансмиссивным у мышей, которые сверхэкспрессируют предшественник Aβ (Kane et al. 2000; Meyer-Luehmann et al. 2006) и, таким образом, могут быть классифицированы как прионоид. Другие амилоиды, которые кажутся прионоидами, представляют собой амилоиды, связанные с α-синуклеином. с болезнью Паркинсона (Luk et al. 2012), тау-амилоидом, связанным с болезнью Альцгеймера, и другими, перечисленными в обзоре Aguzzi и Rajendran (2009) и Prusiner (2013).Остается продемонстрировать, являются ли эти амилоидные виды прионами и при каких обстоятельствах. Из-за необычайного свойства амилоидов (такие как высокая стабильность и способность связывать и проникать через мембраны), однако вполне вероятно, что при определенных (экспериментальных) условиях эти прионоиды могут быть прионами с очень низким титром инфекционности. Для получения дополнительной информации, три превосходных обзора посвящены этой теме (Aguzzi and Rajendran 2009; Colby and Prusiner 2011; Prusiner 2013).

ТОКСИЧНАЯ ПРИРОДА АМИЛОИДОВ

Длинный список амилоидных заболеваний предполагает, что амилоиды по своей природе токсичны (Pieri et al. 2012). Однако этому наблюдению противоречит существование функциональных амилоидов (Greenwald and Riek 2010). Таким образом, токсичность, как и другие активности белка, может быть связана с конкретной конформацией. Примечательно, что в этом контексте Функциональный нетоксичный прионный амилоид HET-s имеет гидрофильную поверхность, обычно наблюдаемую для растворимых белков (HET-s (218-289) сверхэкспрессия как у нормального хозяина Podospora anserina , так и у крысы не токсична) (рис.2) (Winner et al., 2011), тогда как связанные с заболеванием амилоиды Aβ, по-видимому, имеют значительные гидрофобные пятна на своей поверхности, потенциально способные для неспецифических гидрофобных взаимодействий с другими белками или мембранами, которые могут вызывать токсичность (Lu et al. 2013; Schütz et al. 2015).

В качестве альтернативы было высказано предположение, что промежуточный продукт сворачивания / агрегации или олигомер вне пути амилоидного пептида / белка могут быть наиболее токсичными видами (Hardy and Selkoe 2002; Klein et al.2004; Lazo et al. 2005; Winner et al. 2011). Структурные исследования с низким разрешением показывают, что (токсичные) амилоидные олигомеры богаты межмолекулярными вторичными β-слоями. структура (Kayed et al. 2003; Chimon et al. 2007; Stroud et al. 2012), предполагая аналогичные структурные свойства, как у амилоидов, и, соответственно, потенциально схожие активности. Присутствие межмолекулярной вторичной структуры β-слоя в амилоидных олигомерах подтверждается недавними структурными исследованиями сконструированного токсичного олигомера, который выявил новый тип складки, названный «цилиндрином».”Цилиндриновая складка состоит из межмолекулярных β-листов с гидрофобной сердцевиной и открытой стороной с гидрофильным растворителем соответственно. Осталось быть продемонстрировали, как эта складка проявляет свой механизм токсичности. Если такой олигомер действует через мембранную проницаемость, как предполагается для других олигомеров необходимы большие конформационные изменения, чтобы свернуть цилиндрин наизнанку (в состоянии мембраны, боковые цепи гидрофобных аминокислот должны быть обращены наружу к мембране, а заряженные боковые цепи обнажены растворителем внутрь соответственно).Интересно, что было высказано предположение, что этот класс олигомеров не участвует в кинетике амилоида, потому что цилиндрический β-лист может быть сформирован только в том случае, если отдельные β-нити не совпадают, тогда как плоские амилоидные фибриллы обычно состоят из регистрируемых β-листов (Liu et al. 2012).

Совсем недавно было высказано предположение, что токсичен не конкретный структурный элемент, а процесс амилоидная агрегация (Jan et al.2011). Эта гипотеза подтверждается тем фактом, что в модельной мембране растущие агрегаты α-синуклеина непрерывно извлекают липидов из мембраны (Reynolds et al. 2011), что приводит к истончению мембраны и, как следствие, к нарушению целостности мембраны, что в конечном итоге запускает каскад событий, которые приводят к гибели клеток.

АМИЛОИД В СРАВНЕНИИ С ДРУГИМИ БЕЛКОВЫМИ АГРЕГАТАМИ

Есть упорядоченные белковые агрегаты, которые не состоят из мотива перекрестного β-листа.Свернутые белки могут агрегировать путем перестановки доменов. или взаимодействием с их поверхностями, например, так называемым «сквозным» укладыванием (Bennett et al. 2006; Eisenberg et al. 2006; Nelson and Eisenberg 2006a, b). Поскольку такие агрегаты основаны на взаимодействиях между свернутыми белками, не происходит грубая перестройка белка. складка, а повторяющийся характер структуры находится на супрананомолярном уровне, в отличие от субнаномолярной повторяющейся природы амилоида, который вызывает множество потенциальных активностей амилоида за счет эффектов кооперативности (см. выше).Примерами агрегатов неамилоидных белков являются цитоскелетные комплексы актинов и тубулинов, а также сборка гемоглобина S (HbS), связанного с серповидно-клеточной анемией. Другое семейство белковой агрегации происходит при сборке структурные белки, такие как коллаген и кератины, которые содержат множество складок, отличных от других упорядоченных агрегатов.

Еще один класс белковых агрегатов — это шелк членистоногих.Существует большое количество разновидностей шелка, многие из которых еще не охарактеризованы. в деталях. Однако более хорошо изученные фиброины пауков состоят из структуры, богатой β-слоями, в которой, в отличие от амилоидов, нити проходят параллельно оси волокна (Römer and Scheibel 2008). Кроме того, они состоят из других секций, таких как сегменты Gly / Pro / Gln, которые придают эластичность шелку и другие белковые домены, которые важны для индукции процесса агрегации (Hagn et al.2010).

Наконец, есть группа белковых агрегатов, которые классифицируются как аморфные агрегаты, например, тип осадки, полученные нагреванием или обработкой с высокой концентрацией. Хотя этот класс агрегатов находится на мезоскопическом масштаб и отличается от волокнистого агрегата, недавнее исследование нашей лаборатории показало, что аморфные агрегаты могут также содержат определенную перекрестную β-структуру, но без дальнего (> мкм) порядка, обнаруженного в фибриллах (Wang et al.2010). Этот вывод, который согласуется с ранней работой Astbury et al. (1935), предполагает, что способ, которым полипептидный каркас достигает кинетически доступного минимума локальной энергии, может потребовать некоторый локальный порядок или повторяющаяся структура по всему агрегату, и, соответственно, номенклатура «аморфный» агрегат вводит в заблуждение.

МОЖЕТ ЛЮБОЙ БЕЛК ОБРАЗОВАТЬСЯ АМИЛОИДОМ?

На основании вышеупомянутых структурных исследований, перекрестная β-складка может быть такой же простой, как одна β-цепь с четырьмя остатками, которая собирает в повторяющейся манере.Следовательно, из-за простоты самого основного повторяющегося звена β-цепи амилоида, можно было бы предполагают, что любой полипептид, который может образовывать β-цепь, может в конечном итоге образовать амилоид. Фактически, многие белки объединяются в амилоиды или амилоидоподобные состояния, когда нарушается тонкий баланс между сворачиванием и агрегацией. Например, сверхэкспрессия в Escherichia coli может вызывать формирование многих белков телец включения, имеющих подобную амилоиду субструктуру (Ventura and Villaverde 2006; Wang et al.2008 г.). Некоторые белки могут агрегироваться в амилоидоподобные структуры при денатурировании под действием тепла, как, например, в исследованиях яичного белка-пашот. по Astbury et al. (1935), и некоторые белки, которые имеют стабильные растворимые складки, могут быть преобразованы в амилоидное состояние в небиологических условиях (Guijarro et al. 1998; Chiti et al. 1999). Однако агрегация амилоида в высокой степени специфична для аминокислотной последовательности, что продемонстрировано структурами, обсужденными выше. (Нельсон и др. 2005; Нельсон и Эйзенберг 2006a; Савая и др.2007; Wasmer et al. 2009 г.). Существенное участие взаимодействий боковых цепей в процессе агрегации очевидно из наблюдаемых последовательностей. природа агрегации амилоида (Tjernberg et al.2002; Zanuy and Nussinov 2003; Margittai and Langen 2006) и предсказательная сила алгоритмов склонности к агрегации (Fernandez-Escamilla et al. 2004; Trovato et al. 2006; Tartaglia et al. 2008 г.). Прогностическая сила алгоритмов также указывает на то, что трехмерная структура перекрестного β-состояния менее сложна, чем у большинства третичные структуры растворимых белков, идея, которая подтверждается недавним исследованием мутагенеза HET-s (218-289), которое показали, что структурное влияние изменения боковой цепи меньше, чем наблюдаемое для растворимых белков (Daskalov et al.2014). Таким образом, сложность перекрестной β-складки может быть классифицирована где-то между вторичной и третичной структурной особенностью. Возвращаясь к вопросу этого раздела, поскольку уже короткие пептиды способны образовывать амилоид, вероятно, что большинство белки содержат сегменты, предрасположенные к амилоиду, и, таким образом, обладают способностью образовывать амилоиды. Действительно, при анализе амилома, который это вселенная белков, которые способны образовывать амилоидоподобные фибриллы, сегменты, склонные к амилоиду, были обнаружены почти в все белки (Goldschmidt et al.2010).

Сделан вывод, что структура амилоида с перекрестными β-слоями, впервые описанная в исследованиях яиц-пашот, уникальна в пределах Вселенная, складывающаяся из белков. Параллельные уникальные свойства делают амилоид интересным структурным объектом, который может действовать во многих по-разному, как по здоровью, так и по болезни.

БЛАГОДАРНОСТИ

Мы благодарим Швейцарский федеральный технологический институт (ETH) в Цюрихе за постоянную финансовую поддержку нашей работы над протеином. амилоиды.Кроме того, некоторые отрывки из текста и рисунки были заимствованы из других документов, которые автор-корреспондент этого отзыв писал в прошлом.

Произошла ошибка при настройке пользовательского файла cookie

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности. Если ваш браузер не принимает файлы cookie, вы не можете просматривать этот сайт.

---

Настройка вашего браузера для приема файлов cookie

Существует множество причин, по которым cookie не может быть установлен правильно.Ниже приведены наиболее частые причины:

• В вашем браузере отключены файлы cookie. Вам необходимо сбросить настройки своего браузера, чтобы он принимал файлы cookie, или чтобы спросить вас, хотите ли вы принимать файлы cookie.
• Ваш браузер спрашивает вас, хотите ли вы принимать файлы cookie, и вы отказались. Чтобы принять файлы cookie с этого сайта, нажмите кнопку «Назад» и примите файлы cookie.
• Ваш браузер не поддерживает файлы cookie. Если вы подозреваете это, попробуйте другой браузер.
• Дата на вашем компьютере в прошлом.Если часы вашего компьютера показывают дату до 1 января 1970 г., браузер автоматически забудет файл cookie. Чтобы исправить это, установите правильное время и дату на своем компьютере.
• Вы установили приложение, которое отслеживает или блокирует установку файлов cookie. Вы должны отключить приложение при входе в систему или проконсультироваться с системным администратором.

---

Почему этому сайту требуются файлы cookie?

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности, запоминая, что вы вошли в систему, когда переходите со страницы на страницу.Чтобы предоставить доступ без файлов cookie потребует, чтобы сайт создавал новый сеанс для каждой посещаемой страницы, что замедляет работу системы до неприемлемого уровня.

---

Что сохраняется в файле cookie?

Этот сайт не хранит ничего, кроме автоматически сгенерированного идентификатора сеанса в cookie; никакая другая информация не фиксируется.

Как правило, в файлах cookie может храниться только информация, которую вы предоставляете, или выбор, который вы делаете при посещении веб-сайта.