Агранулоцитоз причины: Агранулоцитоз:Причины,Симптомы,Лечение

Содержание

Агранулоцитоз:Причины,Симптомы,Лечение | doc.ua

При этом заболевании нарушается процесс кроветворения. Чаще всего нейтропения у взрослых появляется после какого-то тяжелого заболевания, но может быть и приобретенной. Впоследствии человек будет более уязвимым к инфекциям бактериального и грибкового типов.

Причины

Причины появления нейтропении могут быть очень разнообразными. Такое заболевание может возникнуть впоследствии лучевой терапии или радиационного облучения (миелоктический агранулоцитоз), также медикаменты-цитостатики, которые ухудшают кроветворение, могут плохо сказаться на организме. Некоторые препараты (аспирин, антипирин, амидопирин, диамокс, мепротан, бутадион, метициллин и другие), попадая в кровь, становятся антигеном, соединяясь с белком. Поэтому количество антител к гранулоцитам становится слишком большим и у человека развивается гаптеновый агранулоцитоз. К таким препаратам-гаптенам относятся также инсектициды. Если такая реакция случилась однажды, то всякий раз, когда в кровь будет попадать определенный медикамент-раздражитель, человек будет страдать нейтропенией.

Случается иммунный агранулоцитоз, который может быть вызван появлением аутоантител — это те же антитела, но в этот раз они могут взаимодействовать с производителем антител организма (например, волчанка красная). Также причиной могут стать медикаменты, после приема они действуют тождественно антигену. Причиной агранулоцитоза могут стать заболевания, связанные с аутоимунными поражениями (волчанка, тиреоидит), инфекции вирусного (цитомегаловирус, гепатит вирусный, желтая лихорадка) и генерализованного типов (имеются в виду бактериальные, кроме вирусных). Внезапная стремительная потеря в весе тоже имеет к этому отношение. Поражение костного мозга или его пересадка может нарушить регенерацию нейтрофилов.

Наследственная хроническая нейтропения у детей проявится с первых дней жизни, в таком случае она будет врожденной. Врожденная нейтропения может быть вызвана нарушениями в области генетики. У младенцев наиболее распространена доброкачественная нейтропения, чаще всего она проходит к 2-3 годам.

Симптомы

Чтобы определить, поразил ли организм агранулоцитоз, нужно знать его характерные симптомы, которые очень похожи на инфекцию, чаще всего вызванную грибками и бактериями. Общие симптомы: учащенное сердцебиение, повышенная потливость, но без высокой температуры, лихорадка, одышка, недомогание. Есть особые признаки агранулоцитоза, они зависят от воспаленной зоны, где и находится возбудитель инфекции (могут быть поражены, например, легкие или слизистая рта).

Диагностика

Чаще всего диагноз устанавливается на основе клинической картины, а также истории болезни. Если у пациента наблюдаются все симптомы или большинство из присущих нейтропении, а также признаки инфекционного заболевания слизистой глотки и рта, и наличие в них некротических процессов, высокая лихорадочность и интоксикация, и все эти симптомы достаточно долго не прекращаются, а антибактериальная терапия не дает должного результата — значит, человек болеет агранулоцитозом. Если человек принимал препараты-гаптены, это тоже может быть одним из факторов, приводящих к заболеванию.

Чтобы диагноз был более точным, исследуют костный мозг и кровь в лабораторных условиях.

Лечение

Чтобы избавится от такого недуга как агранулоцитоз, лечение происходит в стационарных условиях и длится до абсолютного выздоровления. Для больного необходимо находиться в стерильных асептических условиях, его помещают в специальный бокс, в котором регулярно проводится кварцевание — обеззараживающая обработка помещения и предметов, а также человеческого тела с помощью бактерицидной лампы, которая излучает ультрафиолет, который убивает все возможные грибки и бактерии, таким образом полностью стерилизуется окружение пациента. Посещения в период лечения строго запрещены, дабы предотвратить осложнения, связанные с инфекциями, которые могут привести к летальному исходу.

В первую очередь восстанавливают кроветворение. Чтобы процесс произошел успешно, больному необходимо перестать принимать миелотоксические препараты, которые и являются одной из основных причин возникновения нейтропении. Также нужно избавить организм от недопустимого при таком заболевании влияния ионизирующей радиации, обеспечить отсутствие инфекций.

Во избежание нежеланного осложнения, антибиотики миелонетоксичного типа назначаются в период, когда проводится лечение. Нейтропения лечится и без антибактериальной терапии, если количественное содержание лейкоцитов в крови не слишком высоко. Противогрибковые медикаменты назначают вместе с антибиотиками. Иммуноглобулин, как и антистафилококковая плазма, вводится внутривенно. Если наблюдается стремительное снижение уровня лейкоцитов в крови, пациенту могут назначить переливание лейкоцитарной массы, что заменимо размножением лейкоцитов несколько раз в неделю. Глюкокортикоиды, стимулирующие образование гранулоцитов применяются для лечения иммунной нейтропении. Они не дают образовываться антилейкоцитарным антителам. Во время терапии пациенту также проводят программу очищения организма.

Что такое агранулоцитоз и чем он опасен?

Агранулоцитоз – это состояние, при котором абсолютное количество нейтрофилов падает до критического уровня. Это серьезное нарушение, которое в некоторых случаях приводит к заражению крови (септицемии). В этом материале мы рассмотрим симптомы, причины и методы лечения этого состояния.

Гранулоциты, также известные как нейтрофилы – это белые клетки крови, являющиеся неотъемлемой частью иммунной системы. В этих клетках находятся ферменты, которые могут убивать бактерии и другие микроорганизмы. Если бы не гранулоциты, мы бы очень часто болели инфекционными заболеваниями, включая хронические.

Агранулоцитоз – это состояние, при котором количество гранулоцитов (нейтрофилов) опускается ниже 100 единиц на микролитр крови. В норме их количество составляет не менее 1500 единиц. У здоровых взрослых людей показатели нейтрофилов находятся в границах от 1500 до 8000 единиц на микролитр крови. Если этот показатель находится в границах от 100 до 1500 единиц, в данном случае используются термины «гранулоцитопения» или «нейтропения». Чем ниже количество нейтрофилов и чем дольше сохраняется такое состояние, тем выше риск развития опасных инфекций.

Виды и причины агранулоцитоза

Существует 2 разновидности этого нарушения:

Врожденная, то есть человек родился с этой болезнью,
Приобретенная – когда человек сталкивается с данным нарушением после приема отдельных препаратов и прохождения некоторых медицинских процедур.

При врожденной форме нарушения человек унаследует генетическую аномалию. В случае с приобретенным агранулоцитозом что-то заставляет костный мозг либо вообще не вырабатывать нейтрофилов, либо производить нейтрофилы, которые не дозревают до функционирующих клеток. Также вполне возможно, что по каким-то причинам нейтрофилы слишком быстро разрушаются.

В целом причинами агранулоцитоза приобретенной формы могут быть:

Прием отдельных лекарств,
Воздействие химических веществ, таких как ДДТ-инсектицид (химический препарат, который используют для уничтожения насекомых),
Болезни, поражающие костный мозг, например, рак костного мозга,
Серьезные инфекции,
Воздействие радиации (облучение),
Аутоиммунные заболевания, такие как системная красная волчанка,
Дефицит питательных веществ (недоедание), включая низкий уровень витамина B-12 и фолатов,
Прохождение химиотерапии.

Исследование 1996 года показало, что около 70% случаев приобретенной формы болезни вызваны приемом медикаментов. Лекарственный агранулоцитоз может появиться из-за приема следующих препаратов:

Антитиреоидные средства, такие как карбимазол и метимазол,
Противовоспалительные средства: сульфасалазин, дипирон, а также нестероидные противовоспалительные препараты (самые известные – аспирин, ибупрофен, напроксен, диклофенак),
Антипсихотические препараты, такие как клозапин,
Противомалярийные средства, такие как хинин.

Агранулоцитоз: симптомы

Иногда это нарушение развивается бессимптомно. На ранние признаки болезни могут указывать:

Внезапное повышение температуры,
Озноб,
Боль в горле,
Слабость в руках и ногах,
Боль во рту или деснах,
Образование язвочек во рту,
Кровоточивость десен.

Другие симптомы агранулоцитоза включают:

Как диагностируют агранулоцитоз?

Сначала врач выполняет физический осмотр пациента и просматривает его историю болезней. Обычно для диагностики в обязательном порядке назначают развернутый анализ крови. Он позволяет определить концентрацию гранулоцитов в крови.

Если после анализа обнаружились аномальные показатели, или если картина не прояснилась, пациенту могут рекомендовать биопсию костного мозга. Во время этой процедуры с помощью тонкой иглы из бедренной кости берут крошечный кусочек ткани. Затем этот образец исследуется под микроскопом. Если врач заподозрит унаследованную форму болезни, он направляет на генетический тест.

Агранулоцитоз: лечение

Первое, что необходимо сделать – прекратить прием препаратов, которые могли спровоцировать развитие болезни. В данном случае врач рекомендует на время приостановить прием лекарств и наблюдает, не улучшаются ли показатели гранулоцитов. Обычно на восстановление нормальных значений уходит 10-14 дней. Первоначальные препараты могут быть заменены на альтернативные лекарства. Если альтернативны не существует и состояние пациента не является серьезным, прием препаратов возобновляется. Однако на этот раз необходим очень строгий врачебный контроль.

Медикаментозное лечение агранулоцитоза включает:

Прием антибиотиков. Эти препараты могут использоваться для лечения, а иногда и для профилактики бактериальных инфекций.
Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (ГКФ). В некоторых случаях больному назначают гормон, который стимулирует костный мозг вырабатывать больше гранулоцитов. Этот гормон вырабатывается самим организмом и известен как гранулоцитарный колониестимулирующий фактор. Также существует синтетическая форма этого гормона, которая вырабатывается в лабораториях. Исследования показали, что прием ГКФ способен улучшить состояние пациентов с некоторыми видами рака, которые страдают от нейтропении. Сегодня доступны 3 формы этого препарата: филграстим, пэгфилграстим и ленограстим.
Препараты, подавляющие иммунную функцию организма. Если врач подозревает наличие аутоиммунного нарушения, он может назначить иммуномодулирующие лекарства. Один из таких – преднизон.

В самых тяжелых случаях, когда медикаменты не помогают, больному может понадобиться операция по пересадке костного мозга. Как правило, трансплантация костного мозга дает наилучшие результаты для пациентов в возрасте моложе 40 лет.

Важная рекомендация: люди с агранулоцитозом должны держаться подальше от людных мест. Также им нельзя:

Контактировать с людьми, которые болеют инфекционным заболеванием,
Употреблять фрукты и овощи, с которых нельзя снять кожуру,
Обрезать цветы и работать с землей.

Можно ли предотвратить агранулоцитоз?

Единственный способ – избегать препаратов, которые могут спровоцировать развитие этого нарушения. Если у человека нет выбора и он все равно принимает такие лекарства, необходимо регулярно сдавать анализы крови. Главная задача – мониторить уровень нейтрофилов.

Как видите, развернутый анализ крови может рассказать о таких болезнях, о которых большинство людей даже не слышало. Если вас беспокоят симптомы простудного заболевания, лучше перестраховаться и сдать анализ.

Источники:

Agranulocytosis, Healthline,
Agranulocytosis, Cleveland Clinic.

Агранулоцитоз (нейтропения) — описание, признаки, лечение, профилактика и диагностика на сайте › Болезни › ДокторПитер.ру

У любого здорового человека в крови присутствует определенное количество гранулоцитов — зернистых лейкоцитов (белых кровяных клеток), отвечающих за иммунитет человека и борющихся с инфекциями. Резкое снижение количества гранулоцитов (менее 1х109/л) называется агранулоцитозом или нейтропенией. Это заболевание нарушает процесс кровотворения, из-за чего организм становится более восприимчивым к грибковым и бактериальным инфекциям. Агранулоцитозы бывают врожденными и приобретенными.

Признаки

Признаки проявляются в виде симптомов инфекционных заболеваний, который обычно вызываются бактериями или грибами. Их общие признаки: слабость, лихорадка, потливость, учащенное сердцебиение и одышка. Специфические признаки зависят от места, в котором возникло воспаление и находится возбудитель инфекции, например, поражения кожи, появление болезненных язв на слизистой оболочке рта, некротическая ангина, пневмония и т.п.

Описание

Причины приобретенных агранулоцитозов бывают самыми разными. Так, миелотоксический агранулоцитоз может возникнуть из-за ионизирующей радиации (облучение, лучевая терапия), лекарств, угнетающих кроветворение (цитостатиков).

Гаптеновый агранулоцитоз, характеризующийся появлением в организме антител к гранулоцитам, развивается после приема лекарств, оказавшихся гаптенами (при попадании в организм эти медикаменты, соединяясь с белком, становятся антигеном). К таким лекарствам относятся диакарб (диамокс), амидопирин, антипирин, ацетилсалициловая кислота, барбитураты, изониазид (тубазид), мепротан (мепробамат), фенацетин, бутадион , новокаинамид (прокаинамид), индометацин, левамизол, сульфаниламиды, метициллин, триметоприм (входит в состав бактрима), хингамин (хлорохин), клозапин (лепонекс) и другие.

К веществам-гаптенам относятся и инсектициды. Сложность в том, что, возникнув один раз, гаптеновый агранулоцитоз будет возникать всегда, когда в организм попадет тот же самый гаптен.

Иммунный агранулоцитоз вызывается возникновением аутоантител (антител, способных взаимодействовать с антигенами собственного организма, к примеру, при красной волчанке) или антител к гранулоцитам после приема лекарственных средств, которые при попадании в организм получают свойства антигена.

Причинами нейтропении бывают аутоиммунные заболевания (аутоиммунный тиреоидит, красная волчанка), вирусные инфекции (желтая лихорадка, цитомегаловирус, вирусные гепатиты), тяжелые генерализованные инфекции (вирусные и бактериальные), резкая потеря веса. Иногда образование нейтрофилов нарушается вследствие пересадки костного мозга или его поражения.

Причиной врожденной нейтропении являются генетические нарушения.

Диагностика

Обычно диагноз устанавливают на основании истории болезни и клинической картины.

Так, появление признаков инфекции слизистой оболочки полости рта и глотки, некротических процессов в ротовой полости и глотке, высокой лихорадки, выраженных признаков интоксикации организма и затяжном характере течения инфекционного процесса с плохим эффектом от антибактериальной терапии можно говорить об агранулоцитозе.

Информация о приеме больным лекарств — потенциальных гаптенов тоже заставляет подозревать агранулоцитоз.

Для уточнения диагноза проводятся лабораторные исследования крови и костного мозга.

Лечение

Лечение длится до полного выхода из агранулоцитоза, а начинается оно, как правило, в стационарных условиях. Для пациента необходимо создать стерильные условия – поместить в асептические условия (специальные боксы), где предусмотрено кварцевание. Посещения строго ограничиваются, чтобы предотвратить развитие серьезных инфекционных осложнений, которые могут привести к смерти больного.

Прежде всего, требуется восстановить кроветворение, а для этого — устранить причины, вызвавшие нейтропению — прекратить прием миелотоксических препаратов, избавиться от влияния ионизирующей радиации, миелотоксических химических веществ, инфекции.

Чтобы избежать осложнений, назначаются миелонетоксичные антибиотики. Если количество лейкоцитов не превышает 1,5-109/л, то антибактериальная терапия не назначается. Обычно при лечении антибиотиками назначают и противогрибковые препараты. Внутривенно вводится иммуноглобулин и антистафилококковая плазма. Если снижение лейкоцитов резко выражено, то в некоторых случаях больному переливается лейкоцитарная масса или размороженные лейкоцитов несколько раз в неделю.

При лечении иммунной нейтропении применяют глюкокортикоиды, которые стимулируют гранулоцитопоэз (образование гранулоцитов) и противостоят образованию антилейкоцитарных антител. Кроме того, назначают стимуляторы лейкопоэза (образование лейкоцитов) и проводят дезинтоксикационную (очищающую организм) терапию.

Профилактика

Чтобы не допустить развитие агранулоцитоза, следует избегать контакта с фактором, способным вызвать заболевание. Во время приема цитостатиков необходим тщательный контроль показателей гемограммы (картины крови).

Большой проблемой является профилактика повторных гаптеновых агранулоцитозов. При гаптеновых агранулоцитозах — 80% смертельных исходов, и прогноз ухудшается при повторном применении вызвавшего нейтропению лекарства. Установить, какой препарат является гаптеном, нелегко, поэтому нужно навсегда исключать из употребления все препараты, которые применялись перед появлением агранулоцитоза.

Как выявить агранулоцитоз и диагностика заболевания в медицинской лаборатории Оптимум в Сочи (Адлер)

Кислая Анна Алексеевна Терапевт,

Как распознать агранулоцитоз в самом начале?

Агранулоцитоз — резкое снижение или полное отсутствие содержания в крови зернистых лейкоцитов (гранулоцитов). При агранулоцитозе нарушается процесс кроветворения, организм теряет способность противостоять бактериальным или грибковым инфекциям. Течение заболевания острое или рецидивирующее.

Формы агранулоцитоза:

Миелотоксический — депрессия кроветворения, обусловленная влиянием негативных химических или физических факторов на клетки красного костного мозга.
Иммунный (аутоиммунный, гаптеновый) — возникает в результате индивидуальной реакции на лекарственный препарат — гранулоциты гибнут под влиянием аутоантител.
Генуинный — снижение содержания гранулоцитов по неустановленной причине.

Степень тяжести заболевания определяется в зависимости от содержания гранулоцитов в крови: (1,0-0,5)*10/л — легкая, меньше 0,5*10/л — средняя, и тяжелая степень при полном отсутствии гранулоцитов.

Причины заболевания

Причины развития миелотоксического агранулоцитоза:

прием противоопухолевых препаратов при онкологических заболеваниях;
прием цитостатиков при лечении тяжелых аутоиммунных патологий;
воздействие на организм радиации;
отравление ядовитыми веществами, влияющими на кроветворение.

Причина иммунного агранулоцитоза — наличие у пациента иммунных расстройств. При приеме некоторых медикаментов у таких пациентов происходит склеивание гранулоцитов с последующей их гибелью.

Симптомы

Бесконтрольное размножение патогенной флоры начинается с ротовой полости: воспаляются слизистые рта и глотки. На фоне общей интоксикации наблюдается подъем температуры до 40°С, слабость, боли в животе, тошнота тахикардия, головная боль. В области поражения формируются язвы. Распространяясь на соседние органы, процесс может затронуть легкие и печень. Реже воспаление начинается снизу — с мочеполовых органов.

Основные методы диагностика

Лабораторное исследование клеток костного мозга выявляет снижение миелокариоцитов, увеличение численности клеток плазмы и мегакариоцитов, нарушение созревания гранулоцитов. Для подтверждения иммунной формы заболевания кровь исследуют на антинейтрофильные тела. Так же пациентам назначают проведение рентгенограммы грудной клетки для исключения пневмонии, осмотр стоматолога, оториноларинголога. Многократно проводится анализ крови на стерильность.

Лечение

Лечение необходимо в условиях стационара, в стерильном боксе. Исключается прием миелотоксических лекарств, проводится не токсичная антибактериальная терапия совместно с противогрибковыми препаратами. При выраженной лейкоцитопении лечение антибиотиками не проводят, возможно переливание лейкоцитарной массы или размороженных лейкоцитов. Пациенту вводят иммуноглобулины и антистафилококковую плазму.

При аутоиммунном агранулоцитозе назначают глюкокортикоиды для активизации образования гранулоцитов. Применяются лекарственные средства, стимулирующие лейкопоэз, проводится дезинтоксикационная терапия.

Лечение агранулоцитоза (нейтропении) в Израиле

Причины заболевания

Причины агранулоцитоза:

Ионизирующая радиация и лучевая терапия, химические вещества (бензол), инсектициды.
Лекарственные средства могут вызвать агранулоцитоз в результате прямого угнетения кроветворения (цитостатики, вальпроевая кислота, карбамазепин, бета-лактамные антибиотики), либо действуя как гаптены (препараты золота, антитиреоидные препараты и пр.).
Аутоиммунные заболевания (например, красная волчанка, аутоиммунный тиреоидит).
Вирусные инфекции (вызванные вирусом Эпстайна — Барр, цитомегаловирус, желтая лихорадка, вирусные гепатиты) обычно сопровождаются умеренной нейтропенией, однако в некоторых случаях может развиться агранулоцитоз.
Тяжелые генерализованные инфекции (как бактериальные, так и вирусные).
Исхудание.
Генетические нарушения.

Получить цены

Симптомы и протекание заболевания

Лучшие государственные клиники Израиля

Лучшие частные клиники Израиля

Лечение заболевания

Лечение длится до полного выхода из агранулоцитоза, а начинается оно, как правило, в стационарных условиях. Для пациента необходимо создать стерильные условия — поместить в асептические условия (специальные боксы), где предусмотрено кварцевание. Посещения строго ограничиваются, чтобы предотвратить развитие серьезных инфекционных осложнений, которые могут привести к смерти больного.

Диагностика заболевания

Диагностика иммунного агранулоцитоза базируется на характерных изменениях в периферической крови.

При гаптеновом агранулоцитозе из периферической крови изолированно исчезают гранулоциты и моноциты. Другие форменные элементы существенно не изменяется. При затяжном процессе иногда бывает незначительная лейкопения. Выход из агранулоцитоза сопровождается появлением в крови плазматических клеток, единичных миелоцитов, одновременно с ними, а иногда и днем ранее, возникает моноцитоз. В дальнейшем бурно восстанавливается количество созревших гранулоцитов. В течение недели состав периферической крови нормализуется. Изолированные «нули» гранулоцитов — характерный признак гаптенового агранулоцитоза. Кроме того, определяется пикноз и распад ядер, токсическая зернистость и вакуолизация цитоплазмы единичных гранулоцитов, что остались. Базофилов нет, иногда встречаются эозинофилы, СОЭ увеличена.

При аутоиммунном агранулоцитозе картина крови такая же, но при нем чаще сохраняются единичные гранулоциты.

Если при аутоиммунном агранулоцитозе количество гранулоцитов приближается к своей верхней отметки (750 клеток в 1 мкл.), то инфекционного осложнения может не быть в течение 2-3 недель. Это позволяет считать критическими не 750, а 500 гранулоцитов в 1 мкл. крови.

При обеих формах агранулоцитоза количество лейкоцитов снижается умеренно до 1,5-3,0*109 / л за счет сохранения лимфоцитов.

Аутоиммунный агранулоцитоз, который затрудняет основное заболевание, обычно проявляется умеренным снижением количества гранулоцитов. Однако на гематологическую картину в таких случаях влияет основное заболевание, которое может спровоцировать, и аутоиммунный тромбоцитолиз, и аутоиммунный лизис эритроцитов. Костный мозг на высоте гаптенового агранулоцитоза не содержит никаких клеток гранулоцитарного ростка. Вместе с тем, в трепанати костный мозг клеточный за счет гиперплазии плазматических клеток, к тому же, наблюдается мегакариоцитоз.

При выходе из агранулоцитоза в костном мозге появляются крупные из бобовидной или круглым ядром клетки, которые несколько превышают по размеру промиелоциты и содержат бедную пылевидных зернистостей (клетки выхода).

Дифференциальный диагноз проводится между иммунным агранулоцитозом и лейкопеническими и алейкемическими формами острой лейкемии, особенно это необходимо в случае подострого или хронического течения иммунного агранулоцитоза.

Дифференциальный диагноз основывается на морфологическом исследовании костного мозга при агранулоцитозе.

Цены

Заболевание	Ориентировочная цена, $
Цены на диагностику и лечение миелобластного лейкоза	9 600 — 173 000
Цены на диагностику и лечение миелодисплатического синдрома	9 250 — 29 450
Цены на лечение лейкоза	271 400 — 324 000

Видеоматериалы по теме

Сообщите мне цены
5
4
3
2
1
(1 голос, в среднем: 5 из 5)
АГРАНУЛОЦИТОЗсимптомы, лечение, описание, и причины болезни
АГРАНУЛОЦИТОЗ —уменьшение числа лейкоцитов .(менее 1000 в 1 мкл) или числа гранулоцитов (менее 750 в 1 мкп крови). Агранулоцитоз, как правило, представляет собой синдром какого-то общего заболевания. Чаще встречается мие-лотоксический агранулоцитоз (см. Цитостатическая. болезнь) и иммунный. Последний может быть обусловлен появлением аутоантител (например, при системной красной волчанке) и антител к гранулоцитам после приема медикаментов, оказавшихся гаптенами (при попадании в организм эти медикаменты, соединяясь с белком, обретают свойства антигена). Гаптеновый агранулоцитоз развивается под влиянием диакарба (диамокса), амидопирина, антипирина, аце-тилсалициловой кислоты, барбитуратов, изониазида (туба-зида), мепротана (мепробамата), фенацетина, бутадиена, новокаинамида (прокаинамида), индометацина, левамизола, сульфаниламидов, метициллина, триметоприма (входит в состав бактрима), хингамина (хлорохина), инсектицидов, кло-запина (лепонекса) и др.
Патогенез изучен недостаточно. При аутоиммунных формах поражения преждевременная гибель гранулоцитов и их костномозговых предшественников обусловлена аутоанти-телами. Механизм индивидуальной реакции организма на введение медикамента при гаптеновом агранулоцитозе неясен. Однажды появившись, гаптеновый агранулоцитоз будет неизменно повторяться при введении в организм того же пре-парата-гаптена.
Клиническая картина болезни обусловлена агранулоцитозом, для которого характерны септические осложнения: ангины, пневмонии и т. п. При гаптеновом агранулоцитозе гранулоцитов в крови обычно нет, но число лимфоцитов, тромбоцитов, ретикулоцитов нормальное. Геморрагии не бывает. При аутоиммунном агранулоцитозе изредка возможно появление антител и к тромбоцитам, тогда возникает тромбоцитопеническая геморрагическая пурпура. Клиническая картина во многом напоминает проявления цитостати-ческой болезни.
Лечение. Больных срочно госпитализируют и помещают в асептические условия (изолятор, ультрафиолетовое облучение воздуха с защитой больного, персонал входит в масках, шапочках, бахилах). Лечение септических осложнений аналогично терапии при острой лучевой болезни. При аутоиммунном агранулоцитозе показаны глкжокортикоиды в высоких дозах (60—100 мг/сут) до нормализации числа гранулоцитов в крови с последующей постепенной отменой гормонов. При гаптеновом афанулоцитозе глкжокортикоиды не эффективны. Лечение больных с иммунными агранулоцитозами желательно проводить в условиях специализированного стационара.
Прогноз аутоиммунного агранулоцитоза определяется основным заболеванием (системная красная волчанка, рев-матоидный артрит и т. п.). Гаптеновый агранулоцитоз дает высокий процент (до 80) смертельных исходов. Резко отягощается прогноз гаптенового агранулоцитоза при повторном применении вызвавшего агранулоцитоз препарата на фоне болезни. Поскольку нередко врач не может установить, какой именно медикамент оказался гаптеном, приходится исключать из употребления больным не только во время болезни, но и в дальнейшем (на всю жизнь!) все подозреваемые препараты, применявшиеся непосредственно перед развитием агранулоцитоза. Именно это правило является профилактикой повторных агранулоцитозов гаптенового типа.
Оценка нейтропении — Дифференциальная диагностика симптомов
Нейтропения – это пониженное количество нейтрофилов. Нейтрофилы являются важными компонентами гемопоэтической и иммунной системы, и количественные или качественные отклонения количества нейтрофилов от нормы могут привести к угрожающей жизни инфекции.
Нейтропения может возникать в результате снижения выработки, ускорения использования, увеличения разрушения или изменения местонахождения нейтрофилов, а также любого сочетания этих явлений. Причины могут быть врожденными или приобретенными.
Источником инфекции при нейтропении обычно является эндогенная флора желудочно-кишечного тракта и слизистой оболочки (обычно Staphylococcus и грамотрицательные организмы). Грибковые инфекции возникают чаще.
Распространенные места инфекции включают слизистые оболочки (гингивит, стоматит, периректальные абсцессы), кожу (целлюлит) и легкие (пневмония).[1]Dale DC, Welte K. Neutrophenia and neutrophilia. In: Kaushansky K, Prchal JT, Burns LJ, et al, eds. Williams hematology. 10th ed. New York, NY: McGraw-Hill; 2021 https://hemonc.mhmedical.com/book.aspx?bookID=2962 [2]Lichtman MA. Classification and clinical manifestations of neutrophil disorders. In: Kaushansky K, Prchal JT, Burns LJ, et al, eds. Williams hematology. 10th ed. New York, NY: McGraw-Hill; 2021. https://hemonc.mhmedical.com/book.aspx?bookID=2962
Классификация
Не существует какой-либо стандартной системы классификации для нейтропении, однако абсолютное количество нейтрофилов (АКН) обычно используется для определения тяжести. АКН рассчитывается следующим образом:
АКН = абсолютное содержание лейкоцитов (микролитр) х процент (полиморфно-ядерные клетки + связи)/100
АКН <1500 мкл или <1,5 × 10⁹/л определяется как нейтропения и классифицируется следующим образом:[3]Newburger PE, Dale DC. Evaluation and management of patients with isolated neutropenia. Semin Hematol. 2013 Jul;50(3):198-206. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3748385 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23953336?tool=bestpractice.com
Легкая степень: от 1000 до 1500/мкл или от 1 до 1,5 × 10⁹/л
Средняя степень: от 500 до 999/мкл или от 0,5 до 0,99 × 10⁹/л
Тяжелая степень: от 200 до 499/мкл или от 0,2 до 0,49 × 10⁹/л
Очень тяжелая степень: <200/мкл или <0,2 × 10⁹/л.
Если АКН меньше 1000/мкл или 1×10⁹/л, риск инфицирования прогрессивно возрастает. Если АКН меньше 500/мкл или 0,5×10⁹/л, инфицирование может представлять угрозу для жизни.
При АКН менее 100/микролитр (агранулоцитоз) высок риск тяжелых, угрожающих жизни инфекций, а также повышается восприимчивость к оппортунистическим микроорганизмам.
Однако существуют некоторые заболевания, такие как аутоиммунная нейтропения (АИН), при которых низкое АКН не предполагает риск инфицирования; у таких пациентов инфекции возникают редко, несмотря на то, что АКН часто составляет <500/мкл или <0,5×10⁹/л.
АКН варьирует согласно возрасту и этнической принадлежности. Оно ниже у детей, чем у взрослых. Дети в возрасте <12 месяцев не считаются нейтропеническими, за исключением тех случаев, когда значение АКН ниже 1000/мкл или 1×10⁹/л. В возрасте после 10 лет количества нейтрофилов обычно превышают 1500/мкл или 1,5×10⁹/л.[4]Dallman PR. Reference ranges for leukocyte counts in children. In: Nathan DG, Orkin SH, eds. Nathan and Oski’s hematology of infancy and childhood. 5th ed. Philadelphia, PA: WB Saunders; 1998.
Чернокожие, эфиопы, йеменские евреи и некоторые арабские популяции демонстрируют более низкие средние значения.[5]Hsieh MM, Everhart JE, Byrd-Holt DD, et al. Prevalence of neutropenia in the U.S. population: age, sex, smoking status, and ethnic differences. Ann Intern Med. 2007 Apr 3;146(7):486-92. http://annals.org/article.aspx?articleid=733880 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17404350?tool=bestpractice.com [6]Orfanakis NG, Ostlund RE, Bishop CR, et al. Normal blood leukocyte concentration values. Am J Clin Pathol. 1970 May;53(5):647-51. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/5444471?tool=bestpractice.com [7]Reed WW, Diehl LF. Leukopenia, neutropenia, and reduced hemoglobin levels in healthy American blacks. Arch Intern Med. 1991 Mar;151(3):501-5. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2001132?tool=bestpractice.com [8]Shoenfeld Y, Alkan ML, Asaly A, et al. Benign familial leukopenia and neutropenia in different ethnic groups. Eur J Haematol. 1988 Sep;41(3):273-7. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3181399?tool=bestpractice.com Нормальный диапазон у чернокожих имеет более низкий предел – 1400/мкл или 1,4 × 10⁹/л.
Общие причины
Инфекции являются наиболее распространенной причиной нейтропении у взрослых, которая сопровождается нейтропенией, обусловленной действием лекарственного средства.[9]Andres E, Federici L, Weitten T, et al. Recognition and management of drug-induced blood cytopenias: the example of drug-induced acute neutropenia and agranulocytosis. Expert Opin Drug Saf. 2008 Jul;7(4):481-9. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18613811?tool=bestpractice.com В Европе частота возникновения нейтропении, обусловленной действием лекарственного средства, в общих популяциях составляет от 1,6 до 9,2 случаев на миллион. Частота возникновения в США немного выше, в год регистрируется от 2,4 до 15,4 случаев на миллион.
Приобретенные заболевания костного мозга, такие как лейкоз, лимфома и апластическая анемия, являются относительно широко распространенными причинами нейтропении у взрослых, как и дефициты питательных веществ (витамина B12, фолата, меди).
Прочие причины нейтропении редко встречаются у взрослых.
Эпидемиология псевдо-нейтропении (неравномерное распределение нейтрофилов) неизвестна.
У детей эпидемиология отличается. Первичная аутоиммунная нейтропения в грудном возрасте является наиболее широко распространенной причиной нейтропении у детей в возрасте < 2 лет.[10]Berliner N, Horwitz M, Loughran TP Jr. Congenital and acquired neutropenia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2004:63-79. http://asheducationbook.hematologylibrary.org/cgi/content/full/2004/1/63 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15561677?tool=bestpractice.com Неонатальная аллоиммунная нейтропения (иммунный ответ на чужеродные антигены) – относительно частая причина нейтропении у грудных детей.
У детей широко распространенными причинами остаются инфекции и лекарственные средства.
Врожденные причины встречаются реже, чем приобретенные, но эпидемиологические данные ограничены. Тяжелая врожденная нейтропения и циклическая нейтропения являются наиболее распространенными и важными заболеваниями, при которых поражается выработка нейтрофилов. Вариабельный не классифицируемый иммунодефицит – наиболее распространенный тип иммунодефицита.
Агранулоцитоз; Причины, симптомы и лечение
Обзор
Что такое агранулоцитоз?
Агранулоцитоз — опасное для жизни заболевание крови. Это происходит, когда организм не производит достаточного количества белых кровяных телец, называемых нейтрофилами. Лейкоциты являются частью иммунной системы. Они защищают организм от инфекций, отбиваясь от микробов, вызывающих болезни.
Агранулоцитоз, также известный как гранулоцитопения, представляет собой тяжелую форму нейтропении .Нейтропения — это более низкий, чем обычно, уровень лейкоцитов. Люди с низким уровнем лейкоцитов очень уязвимы для инфекции. Они могут заболеть микробами, которые в противном случае не были бы вредными. Медицинские работники могут лечить агранулоцитоз с помощью лекарств. Без лечения это состояние может привести к серьезным инфекциям. Это может даже привести к сепсису, (тяжелая реакция на инфекцию) и смерти.
Какие виды агранулоцитоза?
Существует два типа агранулоцитоза.Он может быть унаследованным (присутствует при рождении) или приобретенным.
Унаследованный агранулоцитоз является результатом генетического заболевания. Эта проблема влияет на то, как организм производит лейкоциты. Детский генетический агранулоцитоз — редкая форма наследственного агранулоцитоза. Его еще называют синдромом Костмана или врожденным агранулоцитозом. У новорожденных с этим заболеванием рецидивирующие инфекции, лихорадка, воспаление и проблемы с костями.
Приобретенный агранулоцитоз может быть результатом определенных инфекций.Воздействие химических веществ и некоторых лекарств, отпускаемых по рецепту, также может быть причиной этого. Лекарства от рака и антипсихотические препараты обычно вызывают приобретенный агранулоцитоз. Эта форма заболевания также называется агранулоцитозом, вызванным лекарственными средствами.
Насколько распространен агранулоцитоз?
Агранулоцитоз ежегодно поражает около семи человек из 1 миллиона. Это немного чаще встречается у женщин. Люди любого возраста могут заболеть этим заболеванием.
Наследственный агранулоцитоз чаще встречается у младенцев и детей.Приобретенная форма чаще появляется у взрослых.
Агранулоцитоз чаще встречается у людей, которые:
Проходим курс химиотерапии по поводу рака.
Страдаете аутоиммунными заболеваниями, такими как волчанка или ревматоидный артрит.
Принимайте определенные лекарства, отпускаемые по рецепту, например, антипсихотический препарат клозапин (Clozaril®).
Симптомы и причины
Что вызывает агранулоцитоз?
Гранулоциты — это белые кровяные тельца, которые являются частью вашей иммунной системы.Эти клетки содержат ферменты, которые убивают микробы и расщепляют вещества, которые могут нанести вред вашему организму. Есть три типа гранулоцитов: нейтрофилы, эозинофилы и базофилы.
Агранулоцитоз возникает, когда уровень нейтрофилов опасно низкий. Если у вас недостаточно нейтрофилов, вы подвержены риску частых или хронических (долгосрочных) инфекций. Ваш риск серьезной инфекции увеличивается со временем, если уровень нейтрофилов остается низким.
Что вызывает приобретенный агранулоцитоз?
Приобретенный агранулоцитоз вызывает несколько типов лекарств, отпускаемых по рецепту.Инфекции, другие состояния здоровья и воздействие химических веществ также могут привести к расстройству. Причины агранулоцитоза включают:
Аутоиммунные заболевания, включая волчанку и ревматоидный артрит.
Заболевания костного мозга и нарушения костного мозга, такие как апластическая анемия.
Химиотерапия.
Воздействие токсинов или химикатов, таких как свинец или ртуть.
Инфекции, такие как малярия, туберкулез и пятнистая лихорадка Скалистых гор.
Лекарства, отпускаемые по рецепту, включая некоторые антибиотики, антипсихотические препараты и препараты для лечения заболеваний щитовидной железы.
Плохое питание и авитаминоз.
Каковы симптомы агранулоцитоза?
Сам по себе агранулоцитоз не имеет симптомов. У людей с этим заболеванием наблюдаются симптомы инфекции. Признаки агранулоцитоза могут появиться внезапно или постепенно. В их числе:
Лихорадка и озноб.
Ускорение пульса и дыхания.
Внезапное снижение артериального давления (гипотония), из-за которого вы чувствуете головокружение или слабость.
Слабость и утомляемость мышц.
Боль во рту и горле и кровотечение, воспаление десен.
Язвы (язвы) во рту и горле, затрудняющие глотание.
Диагностика и тесты
Как диагностируется агранулоцитоз?
Нейтрофилы — это белые кровяные тельца, которые борются с инфекциями в организме. Агранулоцитоз возникает, когда абсолютное количество нейтрофилов (АНК) составляет менее 100 нейтрофилов на микролитр крови. Обычно у людей есть не менее 1500 нейтрофилов на микролитр.
Для диагностики агранулоцитоза ваш врач назначит анализ крови. Этот тест, называемый полным анализом крови (CBC) , проверяет уровень нейтрофилов в вашей крови. Ваш лечащий врач может также взять образец вашего костного мозга , чтобы оценить, как ваше тело производит лейкоциты. Ваш врач также спросит о ваших симптомах, лекарствах, недавних инфекциях и химическом воздействии. Если ваш поставщик медицинских услуг считает, что у вас наследственная форма заболевания, вам может потребоваться генетический тест.
Ведение и лечение
Как лечится агранулоцитоз?
Если ваши симптомы вызывает лекарство, отпускаемое по рецепту, важно прекратить его прием. Поговорите со своим врачом о том, как безопасно остановиться. В курс лечения агранулоцитоза входит:
Антибиотики: Если у вас есть инфекция, ваш лечащий врач пропишет вам антибиотики и другие лекарства для облегчения ваших симптомов.
Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF): Ваш врач может порекомендовать инъекции лекарства, чтобы помочь вашему организму быстрее вырабатывать лейкоциты, в частности нейтрофилы.Ваш поставщик медицинских услуг может назначить филграстим (Neupogen®), пегфилграстим (Neulasta®) или ленограстим (Granocyte®).
Иммунодепрессанты: Если аутоиммунное заболевание вызывает агранулоцитоз, ваш поставщик медицинских услуг может порекомендовать такие лекарства, как преднизон. Эти лекарства подавляют (успокаивают) иммунную систему.
Пересадка костного мозга: Если другие методы лечения неэффективны, вам может потребоваться пересадка костного мозга. Во время этой процедуры вы получаете костный мозг от донора, чтобы вы могли производить больше лейкоцитов.
Предотвращение заражения: Людям с агранулоцитозом следует соблюдать осторожность, чтобы избежать заражения. Часто мойте руки, избегайте скопления людей и носите маску для лица в общественных местах.
Профилактика
Можно ли предотвратить агранулоцитоз?
Возможно, вам не удастся предотвратить агранулоцитоз. Если вы принимаете рецептурное лекарство, снижающее количество лейкоцитов, поговорите со своим врачом. Вам могут потребоваться регулярные анализы крови, чтобы отслеживать, сколько нейтрофилов вырабатывает ваш костный мозг.Если вы проходите химиотерапию от рака, ваш лечащий врач может порекомендовать инъекции, чтобы улучшить способность вашего организма вырабатывать лейкоциты.
Перспективы / Прогноз
Каковы перспективы для людей с агранулоцитозом?
Агранулоцитоз поддается лечению с помощью лекарств, но прогноз зависит от человека. Взрослые старше 65 лет чаще испытывают такие осложнения, как сепсис. Агранулоцитоз может вызывать серьезные проблемы у людей с другими заболеваниями, такими как заболевания почек, сердца или проблемы с дыханием.
Без лечения агранулоцитоз приводит к тяжелой инфекции и смерти. Риск заражения увеличивается, чем дольше количество нейтрофилов остается на опасно низком уровне.
Жить с
Когда мне следует обратиться к врачу по поводу агранулоцитоза?
Агранулоцитоз опасен для жизни. Очень важно немедленно обратиться за диагностикой и лечением. Если у вас есть признаки инфекции, обратитесь к врачу. Сообщите своему врачу, если у вас частые инфекции или инфекции, которые длятся долгое время.
Записка из клиники Кливленда
Агранулоцитоз — серьезное заболевание, но поддается лечению. Немедленно сообщите своему врачу, если у вас есть признаки инфекции, особенно если у вас инфекции, которые возникают и проходят часто. Если у вас аутоиммунное заболевание или вы принимаете рецептурные лекарства, снижающие количество лейкоцитов, очень важно часто посещать врача. При регулярных осмотрах ваш врач может следить за вашим здоровьем и помочь вам избежать заражения.
Приобретенный агранулоцитоз — NORD (Национальная организация по редким заболеваниям)
УЧЕБНИК
Bennett JC, Plum F, eds.Сесил Учебник медицины. 20-е изд. W.B. Saunders Co., Филадельфия, Пенсильвания; 1996: 909.
Fauci AS, Braunwald E, Isselbacher KJ, et al. Ред. Принципы внутренней медицины Харрисона. 14-е изд. McGraw-Hill Companies. Нью-Йорк, штат Нью-Йорк; 1998: 354-55.
Beers MH, Berkow R., eds. Руководство Merck, 17-е изд. Станция Уайтхаус, Нью-Джерси: Исследовательские лаборатории Мерк; 1999: 931-34.
ОБЗОР СТАТЬИ
Андрес Э., Курц Дж. Э., Малуазель Ф. Агранулоцитоз, вызванный нехимиотерапевтическими препаратами: опыт клинической больницы Страсбурга.Clin Lab Haematol. 2002; 24: 99-106.
Карлссон Г., Фаст А. Инфантильный генетический агранулоцитоз, болезнь Костманна: презентация шести случаев из исходной «семьи Костманнов» и обзор. Acta Paediatr. 2001; 90: 757-64.
Sheng WH, Hung CC, Chen YC et al. Агранулоцитоз, вызванный антитиреоидными препаратами, осложненный опасными для жизни инфекциями. QJM. 1999; 92: 455-61.
Beauchesne MF, Shalansky SJ. Агранулоцитоз, вызванный нехимиотерапевтическими препаратами: обзор 118 пациентов, получавших колониестимулирующий фактор.Pharmacotherpay. 1999; 19: 299-305.
Гость I, Утрехт Дж. Лекарства, вызывающие нейтропению / агранулоцитоз, могут воздействовать на определенные компоненты внеклеточного матрикса стромальных клеток. Мед-гипотезы. 1999; 53: 145-51.
СТАТЬИ В ЖУРНАЛЕ
Хагг С., Розениус С., Спигсет О. Длительное комбинированное лечение клозапином и филграстимом у пациентов с агранулоцитозом, вызванным клозапином. Int Clin Psychopharmacol. 2003; 18: 173-74.
Джозеф Ф., Юнис Н., Боуэн-Джонс Д. Лечение карбимазол-индуцированного агранулоцитоза и сепсиса колониестимулирующим фактором.Int J Clin Pract. 2003; 57: 145-46.
Iverson S, Zahid N, Uetrecht JP. Прогнозирование агранулоцитоза, вызванного лекарственными средствами: характеристика метаболитов модельного соединения DMP 406, генерируемых нейтрофилами, и оценка актуальности анализа апоптоза in vitro для выявления лекарств, которые могут вызывать агранулоцитоз. Chem Biol Interact. 2002; 10: 175-99.
Андрес Э., Малуазель Ф., Курц Дж. Э. и др. Современное лечение агранулоцитоза, вызванного нехимиотерапевтическими препаратами: моноцентрическое когортное исследование 90 случаев и обзор литературы.Eur J Intern Med. 2002; 13: 324-28.
Пател, Северная Каролина, Дорсон П. Г., Беттингер, TL. Внезапное позднее начало агранулоцитоза, вызванного клозапином. Энн Фармакотер. 2002; 36: 1012-15.
Андрес Э., Курц Дж. Э., Мартин-Хуньяди С. и др. Агранулоцитоз, вызванный нехимиотерапевтическими препаратами, у пожилых пациентов: эффекты колониестимулирующего фактора гранулоцитов. Am J Med. 2002; 15: 460-64.
ИЗ ИНТЕРНЕТА
eMedicine — Агранулоцитоз: статья Ариэля Дистенфельда, MD
www.emedicine.com/med/topic82.htm
Агранулоцитоз — wikidoc
Главный редактор: C. Майкл Гибсон, M.S., M.D. [1] Шьям Патель [2]; Заместитель главного редактора: Дэниел А. Гербер, доктор медицины [3] Назия Фуад, доктор медицины
Синонимы и ключевые слова : Агранулез, гранулоцитопения, нейтропения
Обзор
Агранулоцитоз определяется как заметное уменьшение количества гранулоцитов (нейтрофилов, базофилов, эозинофилов) ниже абсолютного значения 500 клеток / мкл.Это редкое заболевание с частотой от 1 до 5 случаев на миллион населения в год. Агранулоцитоз приводит к частым хроническим бактериальным инфекциям кожи, легких и горла. Пациенты могут поступать с сепсисом и лихорадкой. Среди многих факторов риска наиболее распространены лекарственные препараты, комбинированная терапия с ингибиторами АПФ и интерфероном, цитотоксическая химиотерапия, гематологические злокачественные новообразования и аутоиммунные нарушения. По этиологии агранулоцитоз можно разделить на врожденный и приобретенный. Общие причины приобретенного агранулоцитоза включают такие лекарства, как клозапин, сульфасалазин и тиоамид, инфекции, дефицит питательных веществ, миелодисплазию, сосудистые заболевания коллагена и аплазию лейкоцитов.Агранулоцитоз необходимо дифференцировать от бактериального сепсиса, апластической анемии, острого миелоидного лейкоза, острого лимфобластного лейкоза, цитомегаловируса, дефицита фолиевой кислоты и лимфомы Ходжкина. Отрицательными прогностическими факторами в течении агранулоцитоза являются возраст> 65 лет, септический шок, бактериемия, системные инфекции, заболевания почек, сердца и дыхательных путей. антибиотики спектра, а также использование гранулоцитарно-колониестимулирующего фактора.
Историческая перспектива
Агранулоцитоз впервые был отмечен примерно в начале 20 века при обзоре дифференциалов клеток крови, описанных у пациентов с волчанкой, другими аутоиммунными заболеваниями и с различными лекарственными токсичностями. ^[1]
Классификация
Агранулоцитоз можно разделить на врожденный и приобретенный. Каждый класс можно разделить на следующие подгруппы:
Врожденный
Приобретено
Патофизиология
Агранулоцитоз развивается в результате следующих механизмов: ^[2]
Причины
Агранулоцитоз может быть врожденным или приобретенным.Распространенные причины приобретенного агранулоцитоза: ^[4] ^[5]
Дифференциация агранулоцитоза от других болезней
При обследовании пациента с агранулоцитозом учитывайте следующую разницу:
Эпидемиология и демография
Агранулоцитоз — крайне редкое заболевание.
Общая заболеваемость составляет 7,2 на миллион в год. ^[6]
Это может произойти у всех рас и любой возрастной группы.
Приобретенный тип агранулоцитоза чаще встречается у пожилых людей. В то время как наследственный тип обычно наблюдается у детей.
Риск агранулоцитоза выше у женщин. ^[7]
Факторы риска
Факторы риска агранулоцитоза включают:
Приобретенные условия
Генетическая восприимчивость
Связь между HLA-B38, гаплотипом DQW3 и агранулоцитозом, вызванным клозапином, наблюдается у евреев-ашкенази.^[11]
Аллель
HLA DRB1 * 08032 имеет высокую чувствительность к агранулоцитозу, индуцированному метимазолом. ^[12]
Просеивание
Нет никаких стандартных рекомендаций по скринингу на агранулоцитоз. Обычно он выявляется случайно при рутинном анализе крови или при мониторинге после цитотоксической терапии. ^[13]
Естественная история, осложнения и прогнозы
Естественная история
Осложнения
Основные осложнения агранулоцитоза следующие: ^[14]
Прогноз
Отрицательные прогностические факторы агранулоцитоза: ^[15]
Диагностика
Диагностическое исследование выбора
Диагноз агранулоцитоза основан на лабораторных данных, когда количество гранулоцитов (нейтрофилов, базофилов, эозинофилов) ниже абсолютного значения 500 клеток / мкл.
История болезни и симптомы
В анамнезе пациентов с агранулоцитозом следует сосредоточить внимание на любом анамнезе: ^[16]
Общие симптомы включают: ^[16]
Медицинский осмотр
Общие признаки агранулоцитоза могут включать:
Результаты лабораторных исследований
Следующие анализы должны быть выполнены после тщательного изучения истории приема лекарств:
Некоторым пациентам могут потребоваться:
Электрокардиограмма
Нет данных ЭКГ, связанных с агранулоцитозом.
Рентгеновский
Рентгенологические данные, связанные с агранулоцитозом, отсутствуют. Однако рентген может быть полезен для диагностики основной причины или осложнений агранулоцитоза.
Эхокардиография или УЗИ
Нет данных эхокардиографии / УЗИ, связанных с агранулоцитозом.
КТ
Нет данных КТ, связанных с агранулоцитозом. Однако компьютерная томография может быть полезна для диагностики основной причины или осложнений агранулоцитоза.
МРТ
Нет данных МРТ, связанных с агранулоцитозом. Однако МРТ может помочь в диагностике основной причины или осложнений агранулоцитоза.
Другие результаты визуализации
Других результатов визуализации, связанных с агранулоцитозом, нет.
Другие диагностические исследования
Нет других диагностических исследований, связанных с агранулоцитозом.
Лечение
Лечебная терапия
Прекращение действия агента-нарушителя
Выявление и устранение агентов-нарушителей
После прекращения приема лекарственного средства нейтропения проходит примерно через 1–3 недели.
Лечить сопутствующие инфекции и состояния
Использование гранулоцитарно-колониестимулирующего фактора
Пересадка костного мозга
Когда другие методы лечения не работают, возможна пересадка костного мозга.
Более эффективен для пациентов в возрасте <40 лет с хорошим здоровьем.
Хирургический
Хирургических методов лечения агранулоцитоза не существует.Однако у пациентов с нейтропенической лихорадкой может потребоваться хирургическое вмешательство в зависимости от источника инфекции. ^[13]
Первичная профилактика
Первичная профилактика агранулоцитоза зависит от:
Вторичная профилактика
Эффективные меры вторичной профилактики агранулоцитоза включают раннее выявление и лечение основных состояний.
См. Также
Список литературы
↑ Дамешек В.(1944). «Лейкопения и агранулоцитоз». Издательство Оксфордского университета . 1 : 841–52.
↑ Понтикоглу, Харалампос; Пападаки, Хелен А. (2010). «Идиосинкразический агранулоцитоз, индуцированный лекарствами: парадигма деферипрона». Гемоглобин . 34 (3): 291–304. DOI: 10.3109 / 03630269.2010.484791. ISSN 0363-0269.
↑ Утрехт, Джек; Захид, Насир; Техим, Ашик; Мим Фу, Дж; Рахит, Суман (1997). «Структурные особенности, связанные с образованием реактивных метаболитов в аналогах клозапина». Химико-биологические взаимодействия . 104 (2–3): 117–129. DOI: 10.1016 / S0009-2797 (97) 00017-3. ISSN 0009-2797.
↑ Андерсон Ф, Конзен С., Гарбе Э. (2007). «Систематический обзор: агранулоцитоз, вызванный нехимиотерапевтическими препаратами». Энн Внутренняя медицина . 146 (9): 657–65.
↑ Андерсон, Франк; Конзен, Кристина; Гарбе, Эдельтраут (2007). «Систематический обзор: агранулоцитоз, вызванный нехимиотерапевтическими препаратами». Анналы внутренней медицины . 146 (9): 657. DOI: 10.7326 / 0003-4819-146-9-200705010-00009. ISSN 0003-4819.
↑ Стром, Брайан Л. (1992). «Описательная эпидемиология агранулоцитоза». Архив внутренней медицины . 152 (7): 1475. DOI: 10.1001 / archinte.1992.004001018. ISSN 0003-9926.
↑ Альвир, Хосе Ма. J .; Либерман, Джеффри А .; Сафферман, Аллан З .; Schwimmer, Jeffrey L .; Шааф, Джон А. (1993). «Клозапин-индуцированный агранулоцитоз — заболеваемость и факторы риска в Соединенных Штатах». Медицинский журнал Новой Англии . 329 (3): 162–167. DOI: 10.1056 / NEJM1993071532^{. ISSN 0028-4793.}
↑ Андрес Э., Циммер Дж., Аффенбергер С., Федеричи Л., Альт М., Малуазель Ф. (2006). «Идиосинкразический агранулоцитоз, вызванный лекарствами: обновление старого расстройства». Eur J Intern Med . 17 (8): 529–35.
↑ Леви М., Келли Дж. П., Кауфман Д. В., Шапиро С. (октябрь 1993 г.). «Риск агранулоцитоза и апластической анемии в связи с историей инфекционного мононуклеоза: отчет международного исследования агранулоцитоза и апластической анемии». Ann. Гематол . 67 (4): 187–90. PMID 8218540.
↑ Касато, Милия; Pucillo, Leopoldo P .; Леони, Марко; ди Лулло, Лука; Габриэлли, Армандо; Сансонно, Доменико; Даммакко, Франко; Даниэли, Джованни; Бономо, Лоренцо (1995). «Гранулоцитопения после комбинированной терапии ингибиторами интерферона и ангиотензинпревращающего фермента: доказательства синергической гематологической токсичности». Американский медицинский журнал . 99 (4): 386–391.DOI: 10.1016 / S0002-9343 (99) 80186-7. ISSN 0002-9343.
↑ Корсо Д., Юнис Дж. Дж., Салазар М., Либерман Дж. А., Ховард А., Авде З., Альпер, Калифорния, Юнис Е. Дж. (Ноябрь 1995 г.). «Область главного комплекса гистосовместимости, отмеченная вариантами HSP70-1 и HSP70-2, связана с агранулоцитозом, индуцированным клозапином, у двух различных этнических групп». Кровь . 86 (10): 3835–40. PMID 7579351.
↑ Тамай, Хаджимэ (1996). «Связь между антигеном гистосовместимости DRB1 * 08032 и метимазолом-индуцированным агранулоцитозом у японских пациентов с болезнью Грейвса». Анналы внутренней медицины . 124 (5): 490. DOI: 10.7326 / 0003-4819-124-5-199603010-00005. ISSN 0003-4819.
↑ ^13,0 ^13,1 Freifeld AG, Bow EJ, Sepkowitz KA, Boeckh MJ, Ito JI, Mullen CA, Raad II, Rolston KV, Young JA, Wingard JR; Общество инфекционных болезней Америки. (2011). «Руководство по клинической практике использования противомикробных препаратов у пациентов с нейтропенией и раком: обновление 2010 г., подготовленное Американским обществом инфекционистов». Клиническая инфекция . 52 (4): e56–95. PMID 21258094.
↑ Андрес, Эммануэль; Малуазель, Фредерик; Циммер, Жак (2010). «Роль гемопоэтических факторов роста, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор и гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор в управлении лекарственным агранулоцитозом». Британский гематологический журнал . DOI: 10.1111 / j.1365-2141.2010.08104.x. ISSN 0007-1048.
↑ Андрес, Эммануэль; Малуазель, Фредерик; Циммер, Жак (2010).«Роль гемопоэтических факторов роста, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор и гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор в управлении лекарственным агранулоцитозом». Британский гематологический журнал . DOI: 10.1111 / j.1365-2141.2010.08104.x. ISSN 0007-1048.
↑ ^16,0 ^16,1 ^16,2 Андрес, Эммануэль; Циммер, Жак; Мечили, Мустафа; Вайттен, Тьерри; Альт, Мартина; Малуазель, Фредерик (2014). «Клиническая картина и лечение агранулоцитоза, вызванного лекарственными средствами». Гематологическая экспертиза . 4 (2): 143–151. DOI: 10.1586 / ehm.11.12. ISSN 1747-4086.
↑ Тесфа, Даниэль; Кейсу, Марианна; Пальмблад, янв (2009). «Идиосинкразический агранулоцитоз, вызванный лекарственными средствами: возможные механизмы и лечение». Американский журнал гематологии . 84 (7): 428–434. DOI: 10.1002 / ajh.21433. ISSN 0361-8609.
↑ Шимпфф С., Саттерли В., Янг В.М., Серпик А. (1971). «Эмпирическая терапия карбенициллином и гентамицином для пациентов с лихорадкой, раком и гранулоцитопенией». N Engl J Med . 284 (19): 1061–5. PMID 4994878.
↑ Кумар А., Робертс Д., Вуд К. Э., Лайт Б., Паррилло Дж. Э., Шарма С., Суппес Р., Файнштейн Д., Занотти С., Тайберг Л., Гурка Д., Кумар А., Чанг М. (2006). «Продолжительность гипотонии до начала эффективной противомикробной терапии является решающим фактором выживаемости при септическом шоке у человека». Crit Care Med . 34 (6): 1589–96. PMID 16625125.
↑ Rosa RG, Goldani LZ.(2014). «Когортное исследование влияния времени до введения антибиотиков на смертность у пациентов с фебрильной нейтропенией». Противомикробные агенты Chemother . 58 (7): 3799–803. PMID 24752269.
Случай агранулоцитоза, вызванного левамизолом
Мужчина шестидесяти восьми лет, в анамнезе неоднократно употреблявший кокаин, поступил в отделение неотложной помощи с рецидивирующей диареей, и было обнаружено, что у него уровень лейкоцитов (лейкоцитов) 1.9 × 10 ⁹ / л с агранулоцитозом (абсолютное количество нейтрофилов (АНК) 95 клеток / мм ³). При поступлении пациент сообщил, что употреблял кокаин ранее в течение дня, и анализ мочи на наркотики дал на это положительный результат. В первый день госпитализации у пациента была обнаружена лихорадка с максимальной температурой 313,6 К. После исключения других причин и отметки быстрого восстановления нейтропении после четырех дней воздержания от кокаина нейтропения пациента была отнесена на счет фальсифицированного левамизола. кокаин.
1. Введение
Левамизол — это иммуномодулятор, который, по данным Управления по борьбе с наркотиками (DEA), содержится почти в семидесяти — восьмидесяти процентах поставок кокаина [1, 2]. В 2013 году ежемесячно употреблялось около 1,5 миллиона американцев кокаина, что сделало левамизол серьезной проблемой для общественного здравоохранения [3]. Мы представляем случай агранулоцитоза, вызванного левамизолом-кокаином, с целью повышения осведомленности о возможных осложнениях этого соединения.
2.История болезни
Мужчина шестидесяти восьми лет поступил в отделение неотложной помощи с жалобами на рецидивирующую диарею и подтвержденную лихорадку 312 К в течение одного дня. У пациента в анамнезе была терминальная стадия почечной недостаточности на гемодиализе, инсулинозависимый сахарный диабет II типа, гипертоническая болезнь и хроническая кокаиновая зависимость. Что касается дальнейшего анамнеза, пациент сообщил об употреблении кокаина в течение последних пяти лет в среднем три раза в неделю, но не мог указать определенное количество каждый раз.Пациент сообщил, что ранее в тот же день употреблял кокаин.
При поступлении артериальное давление 106/78, частота сердечных сокращений 96 ударов в минуту, частота дыхания 18, температура 312,2 К, насыщение кислородом 93% на воздухе помещения. Физикальное обследование показало, что худой, истощенный мужчина с ампутацией ниже колена находился в легком дистрессе. Никаких кожных проявлений замечено не было, и никакие другие отклонения не были выявлены при остальном физикальном обследовании пациента. Лабораторное обследование было проведено и включало общий анализ крови (CBC) с дифференциалом, который показал количество лейкоцитов, равное 1.9 × 10 ⁹ / л (эталонный диапазон: 4,0–11,0 × 10 ⁹ / л), сегментированные нейтрофилы 4% (эталонный диапазон: 40–70%), полосы 1% (эталонный диапазон: 0–6%) незрелые гранулоциты 0,0% (диапазон значений: 0,0–0,9%) и лимфоциты 70% (диапазон значений: 16–45%). Базофилы, эозинофилы и моноциты были в пределах нормы. Гемоглобин составлял 9,8 г / дл (референсный диапазон: 12,5-17 г / дл), что было около исходного уровня и было связано с терминальной стадией почечной недостаточности у пациента, а количество тромбоцитов составляло 237 × 10 ⁹ / л (референсный диапазон: 150–450 × 10 ⁹ / л).Был также получен полный метаболический профиль, показывающий сывороточный калий 3,1 ммоль / л (референсный диапазон: 3,6–5,0 ммоль / л), креатинин 371,4 µ моль / л (референтный диапазон: 45–90 µ моль / л. ), азот мочевины крови 9,64 ммоль / л (нормальный диапазон: 2,5–7,1 ммоль / л) и скорость клубочковой фильтрации 12 при нормальной функции печени. Анализ мочи на наркотики был положительным на кокаин. Скорость оседания эритроцитов, С-реактивный белок и анализ мочи были в пределах нормы. На этом этапе изоантитела, включая цитоплазматическое антинейтрофильное цитоплазматическое антитело (C-ANCA) и перинуклеарное антинейтрофильное цитоплазматическое антитело (P-ANCA), не тестировались, поскольку у пациента были нормальные маркеры воспаления и отсутствовали мочевые, легочные или кожные проявления.
Пациент госпитализирован, начато внутривенное введение жидкости с коррекцией электролитных нарушений и симптоматической терапией. Диарея у пациента исчезла в течение первого дня госпитализации, но у пациента поднялась температура с максимальной температурой 313,6 К. Повторный общий анализ крови с дифференцировкой был проведен и показал количество лейкоцитов 1,0 × 10 ⁹ / л, сегментированных нейтрофилов 3 %, полосы 1%, незрелые гранулоциты 0,0% и лимфоциты 44% с нормальными базофилами, эозинофилами и моноцитами.Расчетная ЧСС пациента составляла 40 клеток / мм ³, и было принято решение начать эмпирическую терапию антибиотиками и начать септическое обследование. Посев крови, анализ мочи и посев, анализ кала и посев были отрицательными. Рентген грудной клетки и компьютерная томография грудной клетки / брюшной полости не выявили никаких отклонений от нормы, и в конечном итоге источник инфекции не был изолирован.
Были начаты дополнительные тесты в попытке найти причину необъяснимой нейтропении у пациента. Лекарства были тщательно проверены на предмет возможных идиосинкразических реакций на лекарства и токсичности костного мозга, но ни одно из лекарств пациента не соответствовало такому профилю.Вирусная панель, включающая гепатиты A, B, C и ВИЧ, была отрицательной. Уровень витамина B12 составлял 681,7 пмоль / л (референсный диапазон: 216–687 пмоль /), уровень фолиевой кислоты составлял 38,7 нмоль / л (референтный диапазон: 4,5–45,3 нмоль / л), уровень меди 11,2 мкл моль / л (справочный диапазон: 9,9–23,1 µ мИ / л), количество ретикулоцитов 2,3% (референтный диапазон: 0,5–2,3%), уровень лактатдегидрогеназы 380 МЕ / л (референсный диапазон: 313–680 МЕ / л) и отрицательный тест на антинуклеарные антитела. Мазок периферической крови показал снижение количества морфологически незначительных нейтрофилов на фоне анемии (рис. 1).Пациент отказался от биопсии костного мозга.

На четвертый день госпитализации пациент начал выздоравливать после эмпирических антибиотиков и поддерживающей терапии (см. Таблицу 1 и Рисунок 2, соответственно). Мысль о примеси кокаина возникла, когда уровень лейкоцитов пациента начал улучшаться после воздержания от употребления наркотиков. Анализ крови и мочи на левамизол не проводился из-за короткого периода полувыведения препарата и того факта, что он не был бы обнаружен в этот момент.
29
906 0
День За 1 месяц до поступления 0 1 2 3 4 5 Количество лейкоцитов (4,0–11,0 × 10 ⁹ / л) 4,3 1,9 1,0 1,1 1,3 1,8 2,4 3,6
Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) , ячеек / мм ³ — 95 40 88 130 306 528 1008
Дифференциал белых кровяных телец (%)
Сегментированные нейтрофилы% (43.0–76,0) 41 4 3 8 9 13 18 23
Ленты% (0–6) 0 1 1 0 1 4 4 5
Лимфоцит% (16,0–45,0) 28 70,7 50 52 57,3 46635 57,3
Моноциты% (5.0–14) 8 14 12 12 18 16 11 10
Эозинофил% (0,0–5,0) 0 4,0 4,5 4,2 3,3 3,0 2,5
Базофилы% (0,0–1,0) 0 1,0 1,0 0,5 0,7 0,6

Учитывая клиническую картину пациента, лабораторные данные и отсутствие альтернативной причины его агранулоцитоза, диагноз нейтропении, вызванной левамизолом-кокаином, считался наиболее подходящим в качестве диагноза исключения.Количество лейкоцитов и абсолютное количество нейтрофилов у пациента начали восстанавливаться через четыре-пять дней после прекращения употребления кокаина, что указывало на связь.
3. Обсуждение
Левамизол — это противоглистное средство широкого спектра действия, которое было впервые представлено в 1966 году и используется в настоящее время в ветеринарии. Было обнаружено, что у людей препарат обладает иммуностимулирующими и противовоспалительными свойствами и используется для лечения ревматоидного артрита, нефротического синдрома и других аутоиммунных заболеваний.Он также оказался полезным при лечении рака легких, толстой кишки и груди. Препарат был снят с рынка США в 1999 г. по соображениям безопасности [1, 2]. За последнее десятилетие было зарегистрировано много случаев употребления кокаина, фальсифицированного левамизолом. В этих описаниях случаев предполагались различные осложнения левамизола, включая нейтропению, васкулит с поражением кожи и неврологические проявления [1]. Мы считаем, что тяжелая нейтропения в нашем случае вызвана кокаином, фальсифицированным левамизолом после того, как были исключены другие причины нейтропении.
При оценке аналогичных пациентов с необъяснимой нейтропенией важно оценить идиосинкразические реакции на лекарства. Пересмотр новых лекарств, которые могут вызвать нейтропению, таких как клозапин, триметоприм / сульфаметоксазол, сульфасалазин, пропилтиоурацил и метимазол, может помочь в постановке диагноза [4]. При начале обследования в таких случаях дифференциальный диагноз обычно включает вирусные инфекции, такие как гепатит B или C и вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), и атипичные проявления аутоиммунных заболеваний, такие как системная красная волчанка (СКВ).Миелодиспластический синдром и апластическая анемия редко проявляются изолированной нейтропенией, но все же важно сохранять непредвзятость в отношении такой этиологии. Другие причины, которые необходимо оценить, включают дефицит витамина B12, фолиевой кислоты и меди. В нашем случае все эти причины были исключены.
Патогенез нейтропении, вызванной левамизолом, до конца не изучен [1]. Считается, что левамизол образует комплексы антиген-антитело, которые откладываются на поверхности нейтрофилов, вызывая фиксацию комплемента, активацию и цитолиз.Он увеличивает активацию и пролиферацию Т-клеток, а также увеличивает подвижность, адгезию и хемотаксис нейтрофилов [1]. Также левамизол действует как гаптен, увеличивая образование антител к антигенам гранулоцитов и запуская иммунный ответ, приводящий к разрушению лейкоцитов [1, 4]. Другое объяснение заключается в том, что он может служить субстратом для миелопероксидазы для образования реактивных метаболитов, которые могут стимулировать аутоиммунитет [5].
Исследования показали, что использование левамизола связано с множественными изоантителами, включая C-ANCA и P-ANCA.Также были обнаружены антитела к двухцепочечной ДНК, кардиолипину, волчаночному антикоагулянту, рибонуклеопротеину, антифосфолипидам и антинейтрофильным антителам клеточной стенки [4, 6]. Наличие таких антител коррелирует с неблагоприятными проявлениями применения левамизола [1, 4]. Кроме того, исследования показали, что агранулоцитоз рецидивирует при повторном употреблении кокаина. Генотипирование выявляет значительную связь между HLA-B27 и агранулоцитозом, связанным с кокаином (отношение шансов (OR) 9,2; 95% доверительный интервал (CI)).Это не означает, что каждый пациент должен проходить тестирование на генетическую предрасположенность, но клиницисты должны иметь высокий индекс подозрений в отношении этих пациентов и предупреждать их о возможных рисках [7].
До сих пор не известно, почему торговцы наркотиками добавляют левамизол к кокаину. Инертные примеси добавляются к запрещенным наркотикам торговцами наркотиками для увеличения его веса и объема перед продажей [1]. Было высказано предположение, что левамизол имеет такие же физические свойства, что и кокаин, поскольку он может увеличивать передачу норадреналина за счет ингибирования обратного захвата норадреналина и может частично метаболизироваться до амфетаминоподобного соединения.Кроме того, он может увеличивать концентрацию опиоидов и дофамина в мозговом пути вознаграждения, что делает его благоприятным дополнением к кокаину, усиливая его действие [8, 9].
Уровни левамизола можно определить в моче и плазме с помощью масс-спектроскопии с газовой хроматографией. Выбор времени важен, поскольку период полувыведения левамизола составляет всего 5,6 часа и остается определяемым в течение 2-3 дней после первоначального воздействия [5, 7]. Биопсия костного мозга у таких пациентов выявляет гиперклеточный костный мозг с относительной миелоидной гипоплазией.
Наиболее распространенным методом лечения нейтропении, вызванной левамизолом, является отмена препарата. Использование гранулоцитарного колониестимулирующего фактора приводит к восстановлению нейтрофилов в течение 2-3 дней после введения. Однако ранее сообщалось о спонтанном восстановлении нейтрофилов через 5–10 дней после прекращения приема левамизола [10]. Поддерживающая терапия в период агранулоцитоза при низком пороге начала приема противомикробных препаратов имеет большое значение и может предотвратить опасные для жизни оппортунистические инфекции.
4. Заключение
Левамизол всегда должен быть в списке дифференциальных диагнозов у пациентов, зависимых от кокаина и у которых обнаружена нейтропеническая лихорадка. Клиницисты всегда должны помнить о раннем тестировании на левамизол в подозреваемых случаях. Такие пациенты подвержены риску опасных для жизни оппортунистических инфекций, и следует немедленно начать обследование на инфекцию вместе с антибиотиками широкого спектра действия.
Иммуноопосредованное заболевание, вызванное левамизолом и кокаином, представляет собой серьезную проблему для общественного здравоохранения потребителей кокаина.В свете большого числа потребителей кокаина, а также того факта, что почти от 70 до 80% кокаина было фальсифицировано левамизолом, врачи должны консультировать пациентов о побочных эффектах таких соединений. Пациенты должны знать о возможных признаках и симптомах и должны быть проинформированы о повышенном риске рецидива этих проявлений при продолжении употребления кокаина.
Раскрытие информации
Детали этой рукописи были представлены в виде плаката клинической виньетки в Обществе общей внутренней медицины (SGIM) в Хилтоне, Вашингтон, округ Колумбия, 20 апреля 2017 года.
Конфликт интересов
Авторы заявляют, что у них нет конфликта интересов в отношении публикации этой статьи.
Вклад авторов
Тамер Кассим написал рукопись и отрецензировал ее. Лакшми Чинталачеруву помогала в написании части обсуждения и рецензировала рукопись. Осман Бхатти провел обзор литературы и рецензировал рукопись. Мохаммад Селим провел обзор литературы и помог в написании обсуждения. Усама Диаб провел обзор литературы и рецензировал рукопись.Али Найфех выполнил поиск и обзор литературы. Джаядев Маниккам Умакантхан выполнил рецензию на рукопись. Марьям Гбадамоси-Акинделе, наставница Тамера Кассима, работала с Тамером Кассимом над рукописью и рецензировала ее.
Агранулоцитоз, вызванный антитиреоидными препаратами, осложненный опасными для жизни инфекциями | QJM: Международный медицинский журнал
Аннотация
Агранулоцитоз — редкое осложнение антитиреоидных препаратов, и этиология внебольничных, опасных для жизни инфекций у пациентов, принимающих эти препараты, ранее систематически не описывалась.Из 5653 пациентов с гипертиреозом, получавших антитиреоидные препараты в Национальной больнице Тайваньского университета в период с января 1987 года по декабрь 1997 года, у 13 (0,23%) развился агранулоцитоз с опасными для жизни инфекциями. Наиболее частыми проявлениями были лихорадка (92%) и боль в горле (85%). Первоначальный клинический диагноз: острый фарингит (46%), острый тонзиллит (38%), пневмония (15%) и инфекция мочевыводящих путей (8%). Положительные посевы крови шести пациентов дали видов Pseudomonas aeruginosa (3), Escherichia coli (1), Staphylococcus aureus (1), видов Capnocytophaga (1).Два пациента умерли от неконтролируемой инфекции, тиреоидного бури и полиорганной недостаточности. Рассмотрены случаи агранулоцитоза, вызванного антитиреоидными препаратами, в англоязычной литературе; Грамотрицательные палочки, в том числе Klebsiella pneumoniae (4 пациента) и P. aeruginosa (3), были наиболее частыми патогенами в клинических изолятах. Наши наблюдения и обзор показывают, что антибиотики широкого спектра действия с антипсевдомонадной активностью следует назначать пациентам с агранулоцитозом, вызванным антитиреоидными препаратами, которые поступают с тяжелой инфекцией.
Введение
Антитиреоидные препараты на основе тионамидов, включая метимазол и карбимазол, широко используются для лечения пациентов с гипертиреозом с 1940-х годов. Они удобны, эффективны и дешевы. Побочные эффекты этих препаратов немногочисленны и включают кожную сыпь, крапивницу, артралгию и лихорадку. Симптомы обычно легкие и преходящие. ¹ Лейкопения, которая может возникать у нелеченных пациентов с тиреотоксикозом ² и у 1–5% пациентов, принимающих антитиреоидные препараты, ^1, ³ обычно доброкачественная и не увеличивает риск агранулоцитоза и инфекции.Агранулоцитоз (абсолютное количество нейтрофилов, ANC <500 × 10 ⁶ / л) встречается редко и может развиваться у 0,2–0,5% пациентов, принимающих антитиреоидные препараты. ⁴ Это может произойти внезапно и взрывоопасно, ⁵ и может быть осложнено тяжелыми инфекциями у иммунокомпетентных пациентов.
Микробиология таких инфекционных осложнений ранее не подвергалась систематическому анализу. В этом отчете мы описываем 13 случаев агранулоцитоза, вызванного антитиреоидными препаратами, осложненного опасным для жизни сепсисом, и рассматриваем случаи, о которых сообщалось в английской литературе.Наши результаты подчеркивают важность грамотрицательных бактерий, особенно Pseudomonas aeruginosa , как одной из нескольких этиологий этих инфекционных осложнений.
Методы
В период с января 1987 г. по декабрь 1997 г. все случаи гипертиреоза в больнице Национального Тайваньского университета были ретроспективно рассмотрены с использованием Международной классификации болезней 9-го пересмотра, 4-го издания клинической модификации (МКБ-9-CM). ⁶ Медицинские карты пациентов с тиреотоксикозом с / без зоба (код болезни 242) в сочетании с лейкопенией / агранулоцитозом (код болезни 288.0), были рассмотрены. Пациенты, у которых развился агранулоцитоз из-за антитиреоидных препаратов (тионамидов или пропилтиоурацила), были идентифицированы и легли в основу данного исследования. Пациенты с лейкопенией, вызванной другими лекарствами или заболеваниями, были исключены.
Стандартизированная форма истории болезни использовалась для записи демографических данных, заболеваний щитовидной железы, сопутствующих заболеваний, дозировки и продолжительности действия вызывающих нарушение антитиреоидных препаратов. Также регистрировались клиническая картина и локализация инфекции, микробиологические результаты, лечение (включая использование гранулоцитарного колониестимулирующего фактора, G-CSF), продолжительность восстановления лейкоцитов после прекращения приема лекарств и конечный исход для пациентов с агранулоцитозом, вызванным антитиреоидными препаратами. на форме.
Агранулоцитоз определялся как абсолютное количество нейтрофилов в крови (АНК) <500 × 10 ⁶ / л. Сепсис у этих пациентов был определен как клиническое свидетельство инфекции плюс системная воспалительная реакция на инфекцию. Этот системный ответ проявлялся по крайней мере в двух из следующих трех условий: (i) оральная температура> 38 ° C или <36 ° C; (ii) частота дыхания> 20 вдохов / мин или PaCO ₂ <32 торр; (iii) частота сердечных сокращений> 90 уд / мин. ⁷
Статистический анализ проводился с использованием статистического программного обеспечения SPSS (версия 6.1.3). Непараметрический U-критерий Манна-Уитни использовался для сравнения продолжительности восстановления количества лейкоцитов у пациентов, получавших G-CSF, и пациентов без G-CSF. Значение p 0,05 или меньше считалось значимым.
Литература была проанализирована путем поиска в MEDLINE с использованием индексных терминов нейтропении, агранулоцитоза и антитиреоидных препаратов (включая пропилтиоурацил и тионамиды). Также были проанализированы ссылки или библиографии, цитируемые в каждой статье, посвященной агранулоцитозу, вызванному антитиреоидными препаратами.
Результаты
Всего с января 1987 года по декабрь 1997 года 5653 пациента с гипертиреозом лечились антитиреоидными препаратами (тионамидами и пропилтиоурацилом) в Национальной университетской больнице Тайваня. У 13 (0,23%) из них развился агранулоцитоз, вызванный антитиреоидными препаратами, и у всех 13 имел очевидные симптомы и признаки, соответствующие сепсису (таблица 1). Было трое мужчин и 10 женщин со средним возрастом 39 лет (диапазон 17–78 лет).У троих была болезнь Грейвса, у 10 — токсический многоузловой зоб. Все 13 получали тионамид-карбимазол или метимазол. Одиннадцать пациентов получали метимазол в дозе 15–30 мг в день в течение 16–122 дней (в среднем 42 дня). Два других пациента (5 и 9) получали карбимазол 30 мг в день в течение 21 и 61 дня соответственно.
Исходное количество лейкоцитов при проявлении сепсиса варьировалось от 240 до 1960 × 10 ⁶ / л (медиана 800 × 10 ⁶ / л), а АНК варьировалось от 0 до 236 × 10 ⁶ / л (медиана 0 / л).Симптомы инфекционных осложнений включали лихорадку (92%), боль в горле (85%), озноб (38%), водянистую диарею (15%), тошноту (15%), рвоту (15%), язвы во рту (15%). %), продуктивный кашель (15%), одышка (8%), головная боль (8%) и дизурия (8%). Первоначальные клинические диагнозы, основанные на симптоматике, включали острый фарингит (46%), острый тонзиллит (38%), пневмонию (15%) и инфекцию мочевыводящих путей (8%).
У восьми из 13 пациентов возбудители болезни были идентифицированы по крови (шесть пациентов), гною из абсцесса миндалин (1) или гною из язвы голени (1).У трех из шести наших пациентов с бактериемией были положительные культуры из заглоточного абсцесса (1), перитонзиллярного абсцесса (1) или мочи (1). Наиболее частым изолированным патогеном был Pseudomonas aeruginosa , за которым следовали Escherichia coli (1). , Klebsiella pneumoniae (1), метициллин-чувствительный Staphylococcus aureus (1) и видов Capnocytophaga (1). Посев крови был положительным у шести пациентов, у трех из которых выросло P. aeruginosa .
Все пациенты получали интенсивную терапию, эмпирическую терапию антипсевдомонадными антибиотиками и хирургическое дренирование гноя. Г-КСФ в дозе 5 мкг / кг веса получали 6/13 пациентов. У всех выживших пациентов после прекращения приема антитиреоидных препаратов наблюдалось восстановление АНК. Время до выздоровления составляло 4–12 дней (в среднем 9 дней) у пациентов, получавших G-CSF, и 5-10 дней (в среднем 7 дней) у пациентов, получавших лечение без G-CSF ( p = 0,84). Два пациента умерли от неконтролируемой инфекции, тиреоидного бури и полиорганной недостаточности.
При поиске в MEDLINE за период с 1965 по декабрь 1997 года мы идентифицировали девять других пациентов с агранулоцитозом, вызванным антитиреоидными препаратами, у которых развился внебольничный сепсис с положительными микробиологическими результатами (таблица 2). ^8– ¹⁴ Клиническими проявлениями были лихорадка (семь пациентов), боль в горле (4) и диарея (2), а клинические диагнозы — острый тонзиллофарингит (3), колит (2) и пневмония (1). K. pneumoniae (3) и P.aeruginosa (2), были наиболее частыми причинами бактериемии, за ними следовали Enterobacter aerogenes (1), E. coli (1), S. aureus (1) и группа G Streptococcus (1). ). Сопутствующие осложнения, описанные у этих пациентов, включали септический шок (2), тиреоидный шторм (2), перфорацию толстой кишки (1), забрюшинный абсцесс (1), лекарственный гепатит (1), диссеминированное внутрисосудистое свертывание (1), пневмонию (1). ) и синдром полиорганной дисфункции (1).Все пациенты, кроме одного, выжили. Летальный случай (случай 3) произошел у 48-летней женщины, которая получала метимазол в течение 49 дней до выявления агранулоцитоза. При поступлении она страдала лихорадкой, ознобом и кровавым поносом. В культурах крови выросло P. aeruginosa и K. pneumoniae . АНК составлял 11 × 10 ⁶ / л и вернулся к норме через 10 дней после отмены метимазола. Резекция толстой кишки была выполнена из-за стойкой кровавой диареи, и результаты хирургического вмешательства показали забрюшинный абсцесс, гематому и перфорацию прямой кишки.Пациент умер от упорного, массивного, трудноизлечимого кровотечения.
Обсуждение
Насколько нам известно, это первый отчет, в котором систематически рассматриваются инфекционные осложнения и их микробиология, связанная с агранулоцитозом, вызванным антитиреоидными препаратами. Мы обнаружили, что частота угрожающих жизни инфекций, связанных с агранулоцитозом, вызванным антитиреоидными препаратами, составила 0,23%. P. aeruginosa был наиболее частым патогеном, выделяемым при этих инфекциях. Лейкопения у пациентов с гипертиреозом может быть вызвана самим тиреотоксикозом или связана с приемом антитиреоидных препаратов.² У пациентов, принимающих антитиреоидные препараты, абсолютное количество нейтрофилов редко падает ниже 2000 × 10 ⁶ / л, что не связано с повышенным риском инфекции и не требует отмены препарата. ^3, ¹⁵ Однако у 0,2–0,5% пациентов, принимающих антитиреоидные препараты, может развиться агранулоцитоз, который может быть связан с высоким риском опасных для жизни инфекций. ^4, ¹⁶ В нашем исследовании частота агранулоцитоза, вызванного антитиреоидными препаратами (0.23%) было сопоставимо с предыдущими отчетами.
Агранулоцитоз может возникать в любой возрастной группе, независимо от пола, и обычно возникает в течение 2 месяцев после начала терапии антитиреоидными препаратами, при этом пожилые люди являются наиболее уязвимыми. ^5, ¹⁷ У всех наших пациентов, кроме одного, развился агранулоцитоз в среднем в течение 61 дня при приеме соответствующих терапевтических доз тионамидов. Недавние исследования показали, что механизм агранулоцитоза, вызванного антитиреоидными препаратами, является иммунологическим феноменом, а не прямым токсическим действием антитиреоидных препаратов.^18, ¹⁹ Более низкие дозы антитиреоидного препарата не снижают частоту агранулоцитоза, и он может развиться во время второго курса терапии, даже если первый курс прошел без осложнений. ²⁰
Клиническим свидетельством инфекционных осложнений, связанных с агранулоцитозом, вызванным антитиреоидными препаратами, обычно является симптоматика ротоглоточной области. ^8, ²¹ Пациенты обычно имеют жар и боль в горле. ^1, ^4, ^8, ²¹ Как и в других отчетах, ^8– ¹⁴ большинство наших пациентов страдали инфекциями в полости рта, и наиболее частыми клиническими диагнозами были острый фарингит или тонзиллит. .Симптомы могут имитировать вирусные инфекции, а потенциально опасные для жизни гнойные инфекции обычно изначально не диагностируются. Следовательно, нельзя назначать своевременную и соответствующую терапию. У трех наших пациентов развились тяжелые гнойно-инфекционные осложнения, такие как перитонзиллярные и заглоточные абсцессы, обструкция дыхательных путей или пневмония, что привело к острому респираторному дистресс-синдрому.
Микробиология инфекционных осложнений агранулоцитоза, вызванного антитиреоидными препаратами, редко описывается в литературе.В нашем исследовании и обзоре предыдущих отчетов мы обнаружили, что большинство микроорганизмов, вызывающих заболевание, были грамотрицательными бациллами. ^8– ¹⁴ В нашем и других исследованиях наиболее распространенным изолятом был P. aeruginosa (7/23), за ним следовали K. pneumoniae (5/23), E. coli (3 / 23) и S. aureus (3/23) в культурах, полученных из всех участков заражения.
P. aeruginosa была основной причиной внебольничного сепсиса у пациентов с агранулоцитозом, вызванным антитиреоидными препаратами.Этот организм вызывает бактериемию или другие инвазивные инфекции, прежде всего, в нозокомиальных условиях или у пациентов с ослабленным иммунитетом, при этом нейтропения является одним из наиболее важных предрасполагающих состояний. ²² Заражение P. aeruginosa обычно начинается с колонизации, за которой следует разрыв защитных сил хозяина с местной инвазией и достигает кульминации в диссеминации и системном заболевании, которое связано с высокой смертностью. ^23, ²⁴
У наших пациентов все эпизоды сепсиса были внебольничными; пациенты ранее не получали химиотерапию или лечение антибиотиками.Причиной развития сепсиса может быть агранулоцитоз и изъязвление слизистой оболочки. В предыдущих исследованиях ^25– ²⁷, по-видимому, существует четкая взаимосвязь между Pseudomonas колонизацией дыхательных путей и прикреплением бактерий к буккальным эпителиальным клеткам. Большинство пациентов с агранулоцитозом, вызванным антитиреоидными препаратами, в этом обзоре страдали фарингитом и тонзиллитом. С преобладающим проявлением фарингита и изъязвления слизистой оболочки ротовой полости ротоглотка могла обеспечить в значительной степени беспрепятственный начальный разрыв защиты организма хозяина от тканевой инвазии в период нейтропении.²⁸
Поскольку возникновение агранулоцитоза, вызванного антитиреоидными препаратами, является внезапным и взрывоопасным, оно может быть смертельным. Целесообразно получить исходное количество лейкоцитов до начала терапии антитиреоидными препаратами. ³ Когда лечение начато, пациента следует проинструктировать немедленно уведомить врача о появлении лихорадки или боли в горле ^2, ²⁹ и проверить количество лейкоцитов. Если количество лейкоцитов падает ниже 1500 × 10 ⁶ / л, следует рассмотреть вопрос о прекращении приема вызывающих нарушение антитиреоидных препаратов.^1, ⁵ Эмпирическую терапию антипсевдомонадными антибиотиками следует проводить немедленно. После прекращения приема антитиреоидных препаратов может произойти тиреоидный шторм, и с ним следует обращаться должным образом. ¹¹ Количество циркулирующих гранулоцитов обычно восстанавливается в течение 2 недель после прекращения приема антитиреоидных препаратов. ²¹ Хотя несколько клинических исследований показывают, что рекомбинантный человеческий G-CSF или GM-CSF (фактор, стимулирующий колонии гранулоцитов и макрофагов) может ускорить восстановление агранулоцитоза и способствовать эффективному контролю инфекции, ^10, ^30– ³² наш данные не показали какой-либо пользы для G-CSF.Однако количество наших пациентов было небольшим, и роль G-CSF в лечении нейтропении, вызванной антитиреоидными препаратами, остается неопределенной.
В заключение, наше наблюдение и обзор показывают, что пациентов с агранулоцитозом, вызванным антитиреоидными препаратами, которые поступают с тяжелыми инфекциями, следует эмпирически лечить антибиотиками широкого спектра действия с антипсевдомонадной активностью.
Таблица 1
Клиническая характеристика 13 пациентов с агранулоцитозом, индуцированным антитиреоидными препаратами
Таблица 1
Клиническая характеристика 13 пациентов с агранулоцитозом, индуцированным антитиреоидными препаратами
Таблица 2
Сводка клинических характеристик девяти зарегистрированных пациентов с агранулоцитозом, вызванного антитиреоидными препаратами, и положительные микробиологические результаты
Таблица 2
Сводные клинические характеристики девяти зарегистрированных пациентов с агранулоцитозом, вызванным антитиреоидными препаратами, и положительные микробиологические результаты
Список литературы
1
Bartalena L, Bogazzi F, Martino E.Побочные эффекты препаратов гормонов щитовидной железы и антитиреоидных препаратов.
Безопасность лекарств
1996
;
15
:
53
–63,2
Ларсен П.Р., Дэвис Т.Ф., Hay ID. Щитовидная железа. В: Wilson JD, Foster DW, Kronenberg HM, Larsen PR, eds. Учебник эндокринологии Вильямса , 9 изд. Филадельфия, У. Б. Сондерс, 1998: 389–515.
3
Купер ДС. Антитиреоидные препараты.
N Engl J Med
1984
;
311
:
1353
–62.4
Cooper DS. Антитиреоидные препараты. В: Braverman LE, Utiger RD, eds. The Thyroid , 7-е изд. Филадельфия, Липпинкотт, 1996: 895–7.
5
Таджири Дж., Ногучи С., Мураками Т., Мураками Н. Агранулоцитоз, вызванный антитиреоидными препаратами: полезность рутинного мониторинга количества лейкоцитов.
Arch Intern Med
1990
;
150
:
621
–4,6
Джонс М.К., Броуч К.Л., Аллен М.М., Аарон В.С. В: Кодовая книга Св. Антония ICD-9-CM.Международная классификация болезней 9-го пересмотра, клиническая модификация 4-е изд. Александрия, издательство St. Anthony Publishing, 1991.
7
Американский колледж грудных врачей / Комитет по консенсусной конференции Общества реаниматологии. Определения сепсиса и органной недостаточности и руководящие принципы использования инновационных методов лечения сепсиса.
Crit Care Med
1992
;
20
:
864
–74,8
Li KL, Huang HS, Wang PW, Lin JD, Juang JH, Liu RT, Huang BY, Huang MJ.Агранулоцитоз, связанный с антитиреоидными препаратами, у пациентов с тиреотоксикозом Грейвса: отчет 11 пациентов.
Chang Gung Med J
1991
;
14
:
168
–73,9
Хоффман Д.М., Берджесс Дж., Хилл П. Агранулоцитоз и дисфункция печени после лечения пропилтиоурацилом.
Aust NZ J Med
1994
;
24
:
409
–10.10
Freebairn RC, Young RJ, Gomersall CD, Wickham NWR, Critchley JAJH.Успешное лечение карбимазол-индуцированного агранулоцитоза и тяжелого сепсиса с помощью фактора, стимулирующего колонию гранулоцитов и макрофагов.
Anaesth Intens Care
1995
;
23
:
510
–12,11
Oon CJ, Cheah JS. Успешное лечение тяжелого агранулоцитоза, вызванного карбимазолом, карбонатом лития.
Singapore Med J
1978
;
19
:
225
–6.12
Райан М.Э., Моррисси Дж. Ф..Тифлит, осложняющий агранулоцитоз, вызванный метимазолом.
Гастроинтест Эндоск
1983
;
29
:
299
–302,13
Hou GL, Tsai CC. Пероральные проявления агранулоцитоза, связанные с терапией метимазолом.
J Periodontol
1988
;
59
:
244
–8,14
Magner JA, Snyder DK. Метимазол-индуцированный агранулоцитоз, обработанный рекомбинантным человеческим гранулоцитарным колониестимулирующим фактором (G-CSF).
Щитовидная железа
1994
;
4
:
295
–6,15
Вернер М.С., Ромальдини Дж. Х., Бромберг Н., Вернер Р. С., Фарах CS. Побочные эффекты, связанные с приемом тионамида и режимом их приема.
Am J Med Sci
1989
;
297
:
216
–19,16
Bodey GP, Buckley M, Sathe YS, Freireich EJ. Количественные отношения между циркулирующими лейкоцитами и инфекцией у пациентов с острым лейкозом.
Ann Intern Med
1966
;
64
:
328
–40.17
Купер Д.С., Голдминз Д., Левин А.А., Ладенсон П.В., Дэниэлс Г.Х., Молитч М.Э., Риджуэй ЕС. Агранулоцитоз, связанный с антитиреоидными препаратами: влияние возраста пациентов и дозы препарата.
Ann Intern Med
1983
;
98
:
26
–9.18
Wall JR, Fang SL, Kuroki T, Ingbar SH, Braverman LE. In vitro иммунореактивность к пропилтиоурацилу, метимазолу и карбимазолу у пациентов с болезнью Грейвса: возможная причина агранулоцитоза, вызванного антитиреоидными препаратами.
J Clin Endocrinol Metab
1984
;
58
:
863
–72,19
Fibbe WE, Claas FH, Van der Star-Dijkstra W, Schaafsma MR, Meyboom RHB, Falkenburg JHF. Агранулоцитоз, индуцированный пропилтиоурацилом: свидетельство лекарственно-зависимого антитела, реагирующего с гранулоцитами, моноцитами и гематопоэтическими клетками-предшественниками.
Br J Haematol
1986
;
64
:
363
–73.20
Fincher ME, Fariss BL, Plymate SR, Jones RE, Messier MN.Агранулоцитоз и небольшая доза метимазола.
Ann Intern Med
1984
;
101
:
404
–5.21
Мейер-Гесснер М., Бенкер Г., Ледербоген С., Ольбрихт Т., Рейнвейн Д. Агранулоцитоз, вызванный антитиреоидными препаратами. Клинический опыт с десятью пациентами, пролеченными в одном учреждении, и обзор литературы.
J Endocrinol Invest
1994
;
17
:
29
–36,22
Pollack M. Pseudomonas aeruginosa .В: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R, eds. Принципы и практика инфекционных заболеваний Манделла, Дугласа и Беннета , 4-е изд. Нью-Йорк, Черчилль Ливингстон, 1995: 1980–2003.
23
Weinbren MJ, Forgeson G, Helenglass G, Jameson B., Powles R. Необычное проявление инфекции Pseudomonas .
Br Med J
1988
;
297
:
1034
–5,24
Woods DE, Straus DC, Johanson WG Jr, Bass JA. Роль активности протеазы слюны в прикреплении грамотрицательных бацилл к клеткам буккального эпителия млекопитающих in vivo .
Дж. Клин Инвест
1981
;
68
:
1435
–40,25
Хигучи Дж. Х., Йохансон В. Г. Мл. Взаимосвязь между адгезией Pseudomonas aeruginosa к клеткам верхних дыхательных путей in vitro и восприимчивостью к колонизации in vivo .
J Lab Clin Med
1980
;
95
:
698
–705,26
Woods DE, Straus DC, Johanson WG Jr, Берри VK, Bass JA.Роль пилли в прикреплении Pseudomonas aeruginosa к буккальным эпителиальным клеткам млекопитающих.
Инфекционный иммунитет
1980
;
29
:
1146
–51,27
Schimpff SC, Greene WH, Young VM, Wiernik PH. Pseudomonas сепсис: заболеваемость, эпидемиология, профилактика и терапия у пациентов с запущенным раком.
евро J Cancer
1973
;
9
:
449
–55,28
Baltch A, Griffin PE. Pseudomonas aeruginosa бактериемия: клиническое исследование 75 пациентов.
Am J Med Sci
1977
;
274
:
119
–29.29
Собел Р., Глик С. Мониторинг антитиреоидной терапии.
Arch Intern Med
1993
;
153
:
2797
.30
Meletis J, Vavourakis S., Andreopoulos T. Восстановление индуцированного карбимазолом агранулоцитоза после введения рекомбинантного гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (rh GM-CSF).
Haematologica
1993
;
78
:
329
–31,31
Балкин М.С., Бухгольц М., Оритиз Дж., Грин А.Дж. Пропилурацил (PTU) индуцировал агранулоцитоз, обработанный рекомбинантным фактором стимуляции гранулоцитов человека (G-CSF).
Щитовидная железа
1993
;
3
:
305
–9,32
Адорф Д., Грайер К. Х., Кабот В., Нерл С. Агранулоцитоз, индуцированный антитироидной терапией: эффект лечения гранулоцитарным колониестимулирующим фактором.
Clin Investig
1994
;
72
:
390
–2.
© Ассоциация врачей 1999
Редкая причина агранулоцитоза
Клозапин, атипичный антипсихотический агент, полезен при лечении пациентов с психотическими симптомами. Однако серьезные побочные эффекты, такие как агранулоцитоз, могут ограничивать его показания. Мы представляем случай 42-летней женщины европеоидной расы с 4-летней историей стойкого бредового расстройства, у которой наблюдалась утомляемость и лихорадка, и в конечном итоге ей был поставлен диагноз агранулоцитоз, вызванный клозапином.Клозапин-индуцированный агранулоцитоз — редкое заболевание, но потенциально смертельное по своим последствиям. Каждого пациента с эпизодом агранулоцитоза следует обследовать индивидуально, уделяя особое внимание факторам риска. После этого необходимо принять решение о повторном назначении клозапина или его отмене.
клозапин, агранулоцитоз, нейтропения
Клозапин, антипсихотик второго поколения, считается антипсихотическим средством выбора для пациентов с шизофренией или шизоаффективным расстройством, симптомы которых частично или полностью резистентны к лечению другими антипсихотическими препаратами или сопровождаются стойким суицидальным или самоповреждающим поведением [1].Однако его использование ограничено риском гемотологических побочных эффектов и необходимостью регулярного мониторинга гемограммы [2,3]. Наиболее серьезным побочным эффектом клозапина является агранулоцитоз с двумя фенотипами по спектру тяжести [4], начиная с доброкачественной нейтропении (совокупная частота 2,7% в течение первого года применения) с абсолютным числом нейтрофилов (АНК) ≤ 1,5. × 10 ³ / мкл до возможного фатального агранулоцитоза с ANC ≤ 0,5 × 10 ³ / мкл (совокупная частота 0,8% через 1 год и 0,91% через 18 месяцев) [1,5].Риск агранулоцитоза и нейтропении, вызванных клозапином, наиболее высок в первые 6 месяцев и выше в первые 18 месяцев после начала лечения [1,6].
Механизм агранулоцитоза, вызванного клозапином, полностью не описан. Ни клозапин, ни его основной стабильный метаболит, N-десметилклозапин, в терапевтических концентрациях не обладают прямой цитотоксичностью и не влияют на обмен клеток-предшественников костного мозга [4,7].
Существенными и независимыми факторами, связанными с агранулоцитозом, связанным с клозапином, являются женский пол, пожилой возраст5 и прием сопутствующих лекарств [8].
Лечение агранулоцитоза, вызванного клозапином, требует немедленного прекращения приема препарата1. Чтобы предотвратить заболеваемость и смертность от инфекции, следует незамедлительно назначать антибиотики при фебрильной нейтропении [1,5]. Также часто используются колониестимулирующие факторы1, поскольку их применение может сократить продолжительность агранулоцитоза на 4–5 дней [5].
В отделение неотложной помощи нашей больницы поступила 42-летняя женщина европеоидной расы с месячным утомлением.Еще 3 дня назад у нее поднялась температура. По поводу абсцесса зуба она получала амоксициллин / клавулановую кислоту 875/125 мг, парацетамол 1000 мг и диклофенак 50 мг в течение предыдущих 4 дней.
В анамнезе психических расстройств не было до 12 лет назад, когда у пациентки был послеродовой депрессивный эпизод после рождения второй дочери. Пациент начал антидепрессивную терапию сертралином и завершил ее в течение 3 лет с постепенным отлучением от груди до приостановки.Четыре года спустя у нее развилось стойкое бредовое расстройство (в высшей степени систематическое бредовое состояние с постоянством параноидальной темы). Годом ранее больная была госпитализирована в связи с усилением динамизма бредовой деятельности. Она начала антипсихотическую терапию палиперидоном и оланзапином, титрованными до эффективной дозы, без каких-либо последствий для бредовой активности. По этой причине предполагался рефрактерный психоз, и постепенно вводили клозапин до 300 мг в день.Пациент также начал депо-терапию палиперидона пальмитатом 150 мг в месяц, чтобы обеспечить более точное соблюдение терапевтического режима. При титровании клозапина в первые месяцы лечения сообщалось о значительном улучшении бредовых представлений и большей удаленности от них.
В отделении неотложной помощи пациентка была бледной, лихорадочной, артериальное давление 118/67 мм рт. Ст., Пульс 118 ударов в минуту, постоянный. Тоны сердца и дыхания были нормальными.Гепатоспленомегалии, лимфаденопатии, болезненности или новообразования в животе не было. У пациента была язва перианальной области с обильными воспалительными признаками, указывающими на кандидоз.
Основные исследования пациента показали на пробах крови агранулоцитоз (лейкопения 0,6 × 10 ³ / мкл и тяжелая нейтропения 0,0 × 10 ³ / мкл) и лимфопения (0,6 × 10 ³ / мкл) (Таблица 1). Уровень гемоглобина составил 12,2 г / дл, а количество плакеток 405 × 10 ³ / мкл.Уровень натрия в сыворотке был 132 мэкв / л, калия в сыворотке 3,2 мэкв / л, аланинаминотрансферазы (АЛТ) 88,2 ед / л, аспартатаминотрансферазы (AST) 38,9 ед / л, гамма-глутамилтрансферазы (γGT) 132, 3 Ед / л, лактатдегидрогеназа 158 Ед / л и С-реактивный белок (CRP) 334,96 мг / л. Рентген грудной клетки и ЭКГ были в норме.
Таблица 1. Ход количества лейкоцитов у пациента во время и после лечения гранулоцитами
Лабораторное испытание
Нормальный диапазон
День 1
День 3
День 7
День 12
День 17
День 23
День 3 без филграстима
Количество лейкоцитов
4,5-11,0 x 10 ³ / мкл
0,5
0,9
1,7
1,2
1,4
51,0
67,5
Нейтрофилы
2,0-7,5 x 10 ³ / мкл
0,0
0,0
0,0
0,2
0,2
42,8
57,7
Лимфоциты
1,5-4,0 x 10 ³ / мкл
0,4
0,9
1,7
0,2
0,3
7,6
6,3
Моноциты
0,0-1,0 x 10 ³ / мкл
0,0
0,0
0,0
0,7
0,8
0,2
0,3
Ей был поставлен диагноз: лекарственный агранулоцитоз с фебрильной нейтропенией.Клозапин немедленно отменили, и пациентку поддерживали строгие асептические меры предосторожности и процедуры изоляции. При аспирации костного мозга выявлен сухой кран. Пациент начал терапию филграстимом, гранулоцитарным колониестимулирующим фактором (G-CSF), на 1 день. Были собраны культуры крови, и пациенту была начата внутривенная эмпирическая антибиотикотерапия пиперациллин / тазобактам 4,5 гр. Поступила в отделение гематологии. К начальному режиму лечения для лечения кандидоза был добавлен флуконазол 100 мг.
Во время госпитализации было проведено дополнительное обследование. Гормоны щитовидной железы были в пределах нормы. Серологические тесты, гепатит В, гепатит С, анти-ДНК, антинуклеарная, протеиназа 3, антинейтрофильные цитоплазматические (PR3-ANCA и cANCA), перинуклеарные антинейтрофильные цитоплазматические антитела (pANCA) и антинейтрофильные цитоплазматические антитела против миелопероксидазы (ANCA) были отрицательными. . Посевы крови также были отрицательными.
На третий день госпитализации у пациента сохранялись параноидальные представления, возникшие во время интервью, без значительного психотического расстройства.У нее было депрессивное настроение и тревога, конфигурирующие расстройство адаптации. Ввели лоразепам 2,5 мг перед сном, а затем увеличили до 3,5 мг. Было отложено введение любой другой терапии до аналитического улучшения.
После первого курса антибактериальной терапии сохранялась лихорадка. Пациент собрал две посевы крови и посев мочи и начал новую антибактериальную терапию меропенемом 1 гр. Обе культуры были отрицательными.
На восьмой день состояние пациента было наихудшим в психопатологическом отношении, с прогрессированием депрессивного настроения, эмоциональной лабильностью, начальной бессонницей и полифрагментированным сном с повторяющимися ночными пробуждениями.Прошлая спонтанная бредовая активность не возникла. Что касается бессонницы, которая сильно влияет на настроение, она начала принимать золпидем в дозе 10 мг перед сном.
Несмотря на лечение антибиотиками и противогрибковыми препаратами, у пациента сохранялись лихорадка и боль в перианальной области. Ректальное исследование было невозможно провести из-за непереносимости пациента. Предположили перианальный абсцесс, и пациенту была начата еще одна антибактериальная терапия ванкомицином. Был проведен магнитный резонанс, который показал концентрическое утолщение нижней стенки прямой кишки, связанное с аденопатией в прилегающей периректальной клетчатке, подозрение на неопластические поражения (рис. 1).Рядом с задним аспектом комплекса анального сфинктера были обнаружены изменения изображения, совместимые с активным воспалительным процессом, но без признаков свищевых траекторий или подозрительных скоплений. Была проведена колоноскопия, которая показала в прямой кишке на расстоянии 8 см от анального края область ретракции слизистой оболочки с рубцовым участком и псевдополипами (рис. 2). Проведена биопсия, выявлены неспецифические морфологические изменения.
Рисунок 1. Магнитный резонанс, показывающий концентрическое утолщение нижней стенки прямой кишки
Рисунок 2. Колоноскопия, показывающая ретракцию слизистой оболочки с рубцовым участком прямой кишки
Во время и после лечения гранулоцитами количество нейтрофилов и моноцитов увеличилось, а ее клиническое состояние улучшилось. Филграстим был приостановлен на двадцать третий день, и была проведена миелограмма, показывающая гранулоцитарное происхождение. Проведенная проточная цитометрия выявила 2% бластной популяции с нормальным фенотипом. Таблица 1 демонстрирует курс лейкоцитов во время и после лечения гранулоцитами.
Больной выписан. Она приостановила прием золпидема в дозе 10 мг и начала принимать флуразепам в дозе 15 мг с последующим наблюдением в психиатрии и гематологии. Принимая во внимание агранулоцитоз, а также снижение динамизма бредовой активности без функциональных последствий, было решено пока не вводить повторно антипсихотики.
Мы представили случай нейтропении и агранулоцитоза, вызванной клозапином, у пациента со стойким бредовым расстройством, получавшего клозапин в течение 3 месяцев.
Клозапин-индуцированный агранулоцитоз — редкое состояние по сравнению с другими фатальными осложнениями лечения клозапином (например, непроходимость кишечника, миокардит), и его необходимо надлежащим образом выявлять и лечить [7].
Клозапин может вызывать два клинически разных типа агранулоцитоза по спектру тяжести, начиная с доброкачественной нейтропении (совокупная частота 2,7% в течение первого года использования) с абсолютным числом нейтрофилов (АНК) ≤ 1,5 × 10 ³ / мкл до возможного смертельного агранулоцитоза с ANC ≤ 0.5 × 10 ³ / мкл (совокупная частота 0,8% через 1 год и 0,91% через 18 месяцев) [1,5]. В первом типе, когда клозапин отменяется, выздоровление обычно быстрое (2-8 дней) [9], но во втором типе, как и в данном случае, даже если клозапин прекращается, агранулоцитоз обычно длится 14-21 день [ 9].
Заболеваемость агранулоцитозом в большинстве случаев обратима после немедленной отмены клозапина. У нашего пациента немедленное прекращение приема клозапина после постановки диагноза и введение G-CSF помогло увеличить количество нейтрофилов и улучшить клиническую картину пациента.
Патофизиологические механизмы, которые вызывают клозапин-индуцированный агранулоцитоз, недостаточно изучены. Возрастной риск увеличивается на 53% за десятилетие [9]. Однако риск нейтропении или агранулоцитоза не зависит от дозы [9]. Кроме того, некоторые авторы предполагают повышенную заболеваемость у женщин [9].
Роль врача заключается в тщательной оценке поддающихся изменению факторов риска, уделяя особое внимание лекарственным взаимодействиям и потенциальным взаимодействиям, связанным с метаболизмом клозапина.Решение о продолжении лечения в случае агранулоцитоза, вызванного клозапином, должно приниматься на основании тщательного рассмотрения факторов риска.
Patel R, Lima A, Burke C, Hoffman M (2019) Моноцитопения при агранулоцитозе, вызванном клозапином: понимание патофизиологии и лечения. BMJ Case Rep 12: e226016. [Crossref]
Ману П., Лапицкая Ю., Шейх А., Нильсен Дж. (2018) Повторное использование клозапина после серьезных побочных эффектов: клинические рекомендации, основанные на 259 случаях. Am J Ther 25: e218-e223. [Crossref]
Grover S, Balachander S, Chakarabarti S, Avasthi A (2015) Практика рецептов и отношение психиатров к клозапину: обзор психиатрии из Индии. Азиатский психиатр J 18: 57-65. [Crossref]
Li K, Gurrera R, Delisi L (2018) Потенциально смертельные исходы, связанные с клозапином. Schizophr Res 199: 386-389. [Crossref]
Mijovic A, MacCabe JH (2020) Агранулоцитоз, индуцированный клозапином. Анна Гематол 99: 2477-2482.
Velayudhan R, Kakkan S (2014) Агранулоцитоз, вызванный поздним началом клозапина. Индийский журнал J Psychol Med 36: 425-427. [Crossref]
Wicinski M, Weclewicz M (2018) Клозапин-индуцированный агранулоцитоз / гранулоцитопения: механизмы и мониторинг. Curr Opin Hematol 25: 22-28.
Balda V, Garay O, Papale R, Inés B, Viviana GB (2015) Нейтропения, связанная с клозапином, и агранулоцитоз в Аргентине (2007-2012). Int Clin Psychopharmacol 30: 109-114. [Crossref]
Voulgari C, Giannas R, Paterakis G (2015) Поздний агранулоцитоз, вызванный клозапином, и тяжелая нейтропения, осложненная стрептококковой пневмонией , венозной тромбоэмболией и аллергическим васкулитом при устойчивом к лечению женском психозе. Сообщения о клинических случаях Med 2015: 703218.
Редакционная информация
Главный редактор
Энди Горен
Римский университет, Италия
Тип изделия
История болезни
История публикаций
Дата получения: 22 февраля 2021 г.
Дата принятия: 1 марта 2021 г.
Дата публикации: 5 марта 2021 г.
Авторские права
© 2021 Луис Х.Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии указания автора и источника.
Цитата
© 2021 Луис Х, Баррос С., Фернандес М., Гранито С. (2021) Редкая причина агранулоцитоза. Clin Case Rep Rev, 7: DOI: 10.15761 / CCRR.1000501.
Автор, ответственный за переписку
Хелена Луис
Отделение внутренней медицины, Центральная больница Фуншала — SESARAM, E.P.E., Фуншал, Португалия, Avenida Luís de Camões Nº 57, 9004-514 Фуншал, Португалия
Эл. Почта: [email protected]
Рисунок 1. Магнитный резонанс, показывающий концентрическое утолщение нижней стенки прямой кишки
Рис. 2. Колоноскопия, показывающая ретракцию слизистой оболочки с рубцовым участком прямой кишки
Таблица 1. Ход количества лейкоцитов у пациента во время и после лечения гранулоцитами
Лабораторное испытание
Нормальный диапазон
День 1
День 3
День 7
День 12
День 17
День 23
День 3 без филграстима
Количество лейкоцитов
4,5-11,0 x 10 ³ / мкл
0,5
0,9
1,7
1,2
1,4
51,0
67,5
Нейтрофилы
2,0-7,5 x 10 ³ / мкл
0,0
0,0
0,0
0,2
0,2
42,8
57,7
Лимфоциты
1,5-4,0 x 10 ³ / мкл
0,4
0,9
1,7
0,2
0,3
7,6
6,3
Моноциты
0,0-1,0 x 10 ³ / мкл
0,0
0,0
0,0
0,7
0,8
0,2
0,3
Лекарства, вызывающие нейтропению или агранулоцитоз
Лекарства, вызывающие агранулоцитоз или пониженное количество лейкоцитов
Многие препараты могут вызывать агранулоцитоз и нейтропению.Механизм нейтропении может варьироваться в зависимости от препарата. Многие противоопухолевые препараты вызывают агранулоцитоз и нейтропению за счет подавления костного мозга. Нейтропения и агранулоцитоз также могут быть результатом повреждения стволовых клеток, опосредованного антителами или комплементом. Некоторые препараты могут вызывать усиленное периферическое разрушение лейкоцитов. Около трех четвертей всех агранулоцитозов в Соединенных Штатах связано с лекарствами. Прокаинамид, антитиреоидные препараты и сульфасалазин возглавляют список лекарств, вызывающих эту проблему.В большинстве случаев агранулоцитоз связан с прямым эффектом, связанным с его дозой. Фенотиазины, полусинтетические пенициллины, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), производные аминопирина, бензодиазепины, барбитураты, соединения золота, сульфаниламиды и антитиреоидные препараты являются наиболее частыми причинами нейтропении и агранулоцитоза. Нейтропения проявляется примерно через две недели после приема этих препаратов. Степень нейтропении зависит от дозы и продолжительности воздействия. Обычно выздоровление наступает в течение нескольких дней после прекращения приема препарата.Восстановление костного мозга может занять от 10 до 14 дней. Некоторое время может наблюдаться возвратный лейкоцитоз. Если нейтропения не очень тяжелая и лекарство является важным лекарством для пациента, иногда прием препарата можно продолжить под тщательным наблюдением. Пока абсолютное количество нейтрофилов выше 500–700 и нет активной инфекции, при необходимости прием препарата можно продолжить. Если при биопсии костного мозга выявляется клеточный костный мозг, это может указывать на периферическое разрушение лейкоцитов, и это может быть клинически менее значимым.
Список препаратов, вызывающих агранулоцитоз или нейтропению, отсортированный по вероятности
(не включены противоопухолевые препараты)
Дипирон
Миансерин
Сульфасалазин
Ко-тримоксазол
Противоаритмические средства
прокаинамид
Аджмалин
Токаинид
Априндин
Амиодарон
Пенициллины
Амоксициллин
Азиоциллин
Бензилпенициллин
Фенетициллин
Клоаксациллин и пенициллин
Производные тиоурацила
Метилтиоурацил
пропил тиурцил
фенилбутазон
Циметидин
Пеницилламин
Диклофенак
Карбамазепин
Ингибиторы АПФ
Гидрохлоротиазид с калийсберегающими диуретиками
Индометацин
Цефалоспорины
Цефалексин
Цепахазолин
Цефуроксим
Цефитаксим
Цефрадин
оксифенбутазон
Нитрофурантоин
Производные салициловой кислоты
Клозапин
Карбимазон
Производные сульфонилмочевины
Глибенкламид
Толбутамид
Метилдопа
Тиамазол
Нуклеозиды
Аминоглутетимид
Ибупрофен
Пентазоцин
Левамизол
Прометазин
Хлорамфиникол
Ацетаминофен и их комбинации
Перазин
Мебгидролин
Ранитидин
Имипрамин
Прочие наркотики (относительно низкая вероятность)
фенитоин
Хлорталидон
сульфаметизол
Норфлоксацин
Напроксен
Кломипрамин
Тразодон
Омепразол
Алимемазин
Пирензепин
Тиклопидин
Ибофамин
Гидралазин
Нифедипин
налидиксовая кислота
Доксициклин
Клиндамицин
Гентамицин
Фузидовая кислота
Дапсон
Азапропазон
пропифеназон
Сулиндак
Пироксикам
Пирпрофен
Нифлуминовая кислота
Аллопуринол
Глафенин
Вальпроат
Левадопа с карбидопой
Хлорпрамазин
Галоперидол
спиронолактон
Зуклопентиксол
Зопиклон
Циннаризин
Метронидазол
Комбинации пириметамина
Тофиллин

Знаете ли вы?
Многие лекарства могут вызывать агранулоцитоз и нейтропению.
Агранулоцитоз причины: Агранулоцитоз:Причины,Симптомы,Лечение | doc.ua