Агонисты гнрг что это такое: Агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона в лечении хронической тазовой боли, ассоциированной с эндометриозом

Агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона в лечении хронической тазовой боли, ассоциированной с эндометриозом

В гормонотерапии эндометриоза используются антигонадотропины (даназол), агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ), прогестины, антипрогестины и комбинированные оральные контрацептивы. В статье обсуждается место агонистов ГнРГ в лечении гормонозависимых гинекологических заболеваний. 

Описаны схемы терапии, при которых применение агонистов ГнРГ (например, препарата Бусерелин-депо) у пациенток с умеренно тяжелой тазовой болью, ассоциированной с эндометриозом, позволяет задержать прогрессирование заболевания и улучшить качество жизни благодаря воздействию на все звенья патогенеза эндометриоза: гиперэстрогению, дисбаланс пролиферации и апоптоза, аномальную воспалительную/иммунную реакцию, активный неоангиогенез, что способствует быстрому устранению болевого симптома, уменьшению распространенности эндометриоидных поражений и длительному сохранению эффекта после окончания лечения.

Хроническая тазовая боль (ХТБ) относится к группе болевых синдромов, включающей такие значимые заболевания и состояния, как остео­артроз, миофасциальные боли, радикулопатия, головные боли и др. Актуальность проблемы ХТБ определяется и высокой распространенностью, и этиологическим разнообразием синдрома. ХТБ встречается приблизительно у 15% женщин в возрасте 18–50 лет. Даже если не учитывать гастроэнтерологические, урологические и прочие болезни, ассоциированные с ХТБ, одни только гинекологические нарушения, лежащие в основе ХТБ, представляют собой широкую палитру заболеваний: эндометриоз, злокачественные опухоли, синдром остаточных яичников, синдром тазовой венозной конгестии, воспалительные заболевания органов малого таза, туберкулезный сальпингит, спаечный процесс в малом тазу, кистозная доброкачественная мезотелиома, миома, послеоперационные жидкостные образования брюшной полости воспалительного и невоспалительного генеза, аденомиоз, дисменорея и овуляторные боли, неэндометриоидные кисты придатков матки, атрезия цервикального канала, внематочная беременность, хронический эндометрит, полипы эндометрия и цервикального канала, эндосальпингоз (дистопия эпителия маточных труб), осложнения внутриматочной контрацепции (внутриматочная спираль), пролапс гениталий.

Самой частой причиной ХТБ у женщин является эндометриоз, который поражает около 10% популяции женщин репродуктивного возраста и определяется как доброкачественное заболевание, характеризующееся разрастанием вне полости матки ткани, имеющей морфологическое сходство со слизистой оболочкой тела матки. В свою очередь, именно боль представляет собой самый частый симптом эндометриоза. Распространенность эндометриоза у пациенток с ХТБ достигает 40–70% [1], а при сочетании ХТБ и бесплодия эндометриоз диагностируется у 84% пациенток. Наиболее типичной жалобой больных эндометриозом является дисменорея, но обычны также диспареуния и ациклическая тазовая боль, а также сочетание всех трех болевых симптомов [2]. Происхождение боли при эндометриозе нельзя объяснить только развитием спаечного процесса или попаданием частиц эндометрия и крови на брюшину. Выраженность спаечного процесса, как и распространенность самого эндометриоза, не коррелируют с тяжестью боли. Вероятно, не столько сами эндометриоидные гетеротопии, сколько факторы, обусловливающие их выживание и инвазию, то есть факторы развития эндометриоза, являются причиной болевого симптома.

 

Причины развития эндометриоза не ясны. Пик заболеваемости приходится на 25–40 лет. К факторам риска относят неблагоприятные экологические условия (диоксин, продукты сгорания топлива), стресс, ранние, обильные, длительные менструации, короткие менструальные циклы, отсутствие родов, обструктивные пороки развития гениталий, спонтанные и артифициальные аборты, внутриматочную спираль [3]. Главными патогенетическими звеньями эндометриоза считаются локальное нарушение гормонального баланса, увеличивающее пролиферативный потенциал эктопических эндометриальных клеток, генетически детерминированная склонность к избыточной пролиферации [4, 5], а также персистирующее воспаление, вызванное как функционированием эндометриоидных гетеротопий, так и особой (вероятно, врожденной) склонностью тканей к избыточной воспалительной/иммунной реакции [6]. Не исключено, что характер восприятия болевого сигнала при эндометриозе, так же как и другие элементы воспалительной реакции, имеет генетически детерминированные особенности. Патофизиология эндометриоза неразрывно связана с формированием его главного симптома – тазовой боли. Активированные макрофаги, продуцирующие различные цитокины [6], не только участвуют в имплантации эндометриальных клеток, но и вызывают болевой сигнал. Например, интерлейкин-1 индуцирует синтез простагландинов, стимулирует пролиферацию фибробластов, накопление коллагена и образование фибриногена, то есть процессы, которые способствуют фиброзу и образованию спаек. Матриксные металлопротеиназы, воздействуя на компоненты внеклеточного матрикса и вызывая его деструкцию, способствуют фиксации и имплантации эктопического эндометрия в подлежащие ткани, вместе с тем провоцируя каскад воспалительных изменений [7]. В результате реализации воспалительной реакции, локальной гиперэстрогении, повышенной активности макрофагов и цитокинов в тканях вырабатываются простагландины, избыточная концентрация которых ответственна за возникновение боли [6].

Характеристики тазовой боли при эндометриозе в большей мере зависят от локализации процесса, чем от степени его распространения. Дисменорея – характерный, но не строго обязательный симптом эндометриоза. Дисменорея обычно связана с отеком и экстравазацией в ткани, окружающие эндометриоидные гетеротопии, и чаще сопровождает аденомиоз. Диспареуния обычно встречается при ретроцервикальном эндометриозе или при поражении крестцово-маточных связок. Оценка интенсивности болевых ощущений субъективна, но нестерпимая тазовая боль часто свидетельствует об инфильтративном эндометриозе с глубоким поражением тканей. 

Боль при эндометриозе может появляться в середине цикла, а затем во время менструации, может быть вовсе лишена цикличности. Боль может быть четко локализована, может иррадиировать в поясничную область, крестец, копчик, задний проход, промежность. Оценка степени выраженности боли всегда субъективна, но, тем не менее, именно субъективное представление о тяжелой, умеренной или легкой боли ложится в основу выбора тактики ведения пациентки. Объективизация оценки выраженности болевого симптома имеет важное значение в процессе наблюдения за эффектом терапии, при этом рекомендуется использовать визуально-аналоговые шкалы.

 

При длительном существовании боли, ассоциированной с эндометриозом, возможно формирование психоневрологических расстройств, что крайне затрудняет диагностику и контроль эффективности последующего лечения. Известно, что, вне зависимости от происхождения боли, люди, длительно ее испытывающие, жалуются на бессонницу, раздражительность, депрессию, нередко испытывают трудности в принятии самых простых решений. Длительные болевые ощущения способны вызвать необратимые патологические изменения в работе мозга в результате постоянного перевозбуждения ответственных отделов коры больших полушарий. 

В результате даже после ликвидации источника боли сохраняется болевой синдром, причины персистенции которого трудно определить и устранить, так как болевой синдром в подобных случаях может с равной степенью вероятности обусловливаться и эндометриозом, и нарушениями деятельности нервной системы. Безусловно, само наличие боли не предопределяет диагноза эндометриоза. Жалобы на боль в нижних отделах живота требуют клинического осмысления и дифференциальной диагностики с учетом всех возможных причин их появления [8].

 

При том что необходимость ранней диагностики эндометриоза совершенно очевидна, существуют объективные трудности в установлении диагноза. Ультразвуковое исследование представляет ценность, главным образом, в выявлении кист яичников и, в меньшей степени, ректовагинального эндометриоза. «Золотым стандартом» диагностики считается лапароскопия, позволяющая визуально определять эндометриальные имплантаты, а также проводить их морфологическую верификацию. Одновременно лапароскопия предполагает эксцизию эндометриоидных имплантатов, являясь основным методом лечения эндометриоза. Но у больных, предъявляющих жалобы исключительно на тазовую боль, хирургический метод диагностики и лечения применяется не всегда, уступая место эмпирической гормональной терапии.

Такой щадящий подход обусловлен относительной неудовлетворенностью результатами хирургического лечения в долгосрочной перспективе. Совокупная частота рецидивов эндометриоза через 5 лет составляет 19–20%, увеличиваясь до 32% через 7 лет. При эндометриоидном поражении яичников имеет значение еще одна проблема, связанная с фертильностью женщин. Резекция яичников является травматичным методом лечения, приводя к снижению овариального резерва и раннему истощению яичников. 

Генез раннего истощения овариальной функции до конца не ясен. Известно, что аналогичный объем оперативного вмешательства у больных при других заболеваниях крайне редко становится причиной прежде­временной менопаузы. Вероятно, причиной столь неблагоприятного исхода операций является не только удаление части яичника, но и сам эндометриоз. Наконец, у пациенток с сочетанными гиперпластическими процессами репродуктивной системы хирургическое вмешательство априори не способно решить всех проблем здоровья [9]. Исходя из неполной эффективности и возможных негативных исходов операции по восстановлению фертильности, лапароскопия у женщин, не предъявляющих жалоб на бесплодие, а обратившихся только в связи с наличием тазовой боли, проводится в следующих случаях:

• тяжелая (нестерпимая) тазовая боль или другие основания предполагать наличие инфильтративного эндометриоза;
• наличие тазовой боли у пациентки с впервые обнаруженной кистой яичника;
• дополнительные показания к лапароскопии.

Гормонотерапия эндометриоза включает антигонадотропины (даназол), агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ), прогестины, антипрогестины и комбинированные оральные контрацептивы (КОК). Основными принципами медикаментозного лечения эндометриоза являются подавление эстроген­продуцирующей функции яичников и непосредственное антипролиферативное воздействие на ткани. Антипролиферативные и противовоспалительные эффекты лекарственных средств могут устранить боль, ассоциированную с эндометриозом, таким образом, подобное лечение оказывается и симптоматическим, и патогенетическим, позволяющим задержать прогрессирование заболевания, одновременно улучшая качество жизни. 

Эмпирическое лечение болевого синдрома при подозрении на эндометриоз может проводиться в виде трехмесячного курса прогестинов, КОК или агонистов ГнРГ. Следует учитывать, что КОК могут назначаться только женщинам, нуждающимся в предохранении от беременности. Прогестины и агонисты ГнРГ являются равноценными средствами; назначение оральных прогестинов следует предпочесть, но только в том случае, если женщина ранее не имела опыта их использования либо использовала КОК с сомнительным лечебным эффектом. Агонисты ГнРГ в настоящее время представляют собой одну из наиболее эффективных и хорошо изученных групп препаратов для лечения гиперпластических процессов ре­продуктивной системы, в том числе эндометриоза. Изначально агонисты ГнРГ создавались как лекарственные средства, обладающие большей активностью и длительностью действия по сравнению с эндогенным ГнРГ. Однако длительное непрерывное введение агонистов ГнРГ обеспечивало лишь кратковременное повышение уровня гонадотропинов, а затем синтез и секреция фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ) снижались. Этот парадоксальный эффект оказался полезным в лечении гормонозависимых гинекологических заболеваний.

Рецепторы ГнРГ обнаружены не только в гипофизе, но и во многих других тканях, в ряду которых яичники, эндометрий, а также клетки злокачественных опухолей яичников и молочных желез; следовательно, действие агонистов ГнРГ не ограничивается центральным компонентом, но также имеет и местный характер, вмешиваясь в процесс внутриклеточных взаимодействий [10]. В цитометрических и морфометрических исследованиях ядерной ДНК in vivo было продемонстрировано быстрое антипролиферативное влияние агонистов ГнРГ на гиперплазированный эндометрий и на эндометриоидные имплантаты. 

Описан блокирующий эффект агонистов ГнРГ на рецепторы эпидермального фактора роста [9], под их влиянием в эндометриоидных гетеротопиях активизируются процессы апоптоза. Агонисты ГнРГ в экспериментальных исследованиях достоверно редуцируют экспрессию сосудистого эндотелиального фактора роста, что уменьшает ангиогенез и, следовательно, пролиферативный потенциал тканей. Таким образом, действие агонистов ГнРГ, в их числе бусерелина, направлено не только на создание гипоэстрогенного статуса, но и на локальные пролиферативные процессы и ангиогенез, представляющие не менее значимое звено патогенеза эндометриоза.

Положительные изменения, индуцируемые агонистами ГнРГ, включают в себя коррекцию нарушений иммунного статуса: уменьшение количества естественных клеток-киллеров, увеличение процентного содержания Т-хелперов и снижение числа Т-супрессоров, нормализацию иммунно-регуляторного индекса, содержания В-клеток, С4-компонента комплемента, С-реактивного белка. Доказан противоспаечный эффект этой группы препаратов, реализуемый через снижение интенсивности воспалительных процессов и влияние на факторы свертывания. Комплексное воздействие агонистов ГнРГ на органы репродуктивной системы, направленное на все четыре основных звена патогенеза эндометриоза (гиперэстрогения, дисбаланс пролиферации и апоптоза, аномальная воспалительная/иммунная реакция, активный неоангиогенез), способствует устранению болевого симптома и уменьшению распространенности эндометриоидных поражений примерно у 75–92% пациенток [9, 11, 12]. 

Агонисты ГнРГ по праву считаются одним из наиболее эффективных и безопасных методов лечения эндометриоза [12]. В клинической практике используются несколько вариантов депонированных форм препаратов этой группы, среди которых отечественный Бусерелин-депо (3,75 мг бусерелина для внутримышечных инъекций), обладающий хорошим соотношением цены и качества. Кратность введения лекарственного средства составляет 1 раз в 28 дней, длительность курса – 6 и более месяцев. Частота рецидивов боли через 4–12 месяцев после окончания лечения агонистами ГнРГ колеблется в пределах 15–20%. Длительные, до пяти лет, наблюдения за больными эндометриозом после проведенного курса лечения также демонстрировали удовлетворительные результаты. Возврат симптомов, требующий медицинского вмешательства, по разным оценкам, наблюдался приблизительно в 28% случаев. 

Более чем в 70% наблюдений боль не возвращалась или ее интенсивность при рецидиве была незначительной, не снижала качество жизни и не требовала применения каких-либо методов лечения. Однако при наличии современных таблетированных препаратов для лечения эндометриоза, в том числе комбинированных оральных контрацептивов, целесообразным надо признать переход с агонистов ГнРГ на другие средства супрессивной терапии. Агонисты ГнРГ рекомендуются для эмпирического применения при умеренно тяжелой хронической тазовой боли у женщин с подо­зрением на эндометриоз. В течение первых трех месяцев лечения положительный эффект в отношении болевых симптомов достигается в 92% случаев. Далее обычно рекомендуется продление лечебного курса еще в течение трех месяцев с последующим переходом на долговременную терапию прогестинами или комбинированными оральными контрацептивами. 

Преимущества агонистов ГнРГ как средства для первичного назначения пациенткам с тазовой болью состоят в быстром наступлении эффекта при отсутствии прогестагенных и андрогенных побочных реакций, негативного влияния на липидный спектр крови и гемостаз. Более того, агонисты ГнРГ могут оказывать дополнительное лечебное воздействие при миоме матки, синдроме поликистозных яичников, мастопатии. Эффективность лечения эндометриоз-ассоциированной тазовой боли агонистами ГнРГ зависит от длительности лечения, которое должно продолжаться не менее 6 месяцев. Однако врачи часто ограничивают продолжительность курсового лечения, а пациентки преждевременно отказываются от него не только из-за относительно высокой стоимости лечения, но и из-за страха возникновения побочных реакций. 

Эти побочные реакции, действительно, возможны и обусловлены значительным снижением уровня эстрогенов. Побочные эффекты агонистов ГнРГ включают в себя приливы (85–92%), потливость (48–90%), сухость влагалища (50–60%), уменьшение либидо (35–45%), эмоциональную лабильность (25–40%). Кроме того, применение агонистов ГнРГ ведет к обратимой потере костной массы. Эффект потери минеральной плотности кости (МПК) обычно возникает только при продолжительном, более 6 месяцев, использовании агонистов ГнРГ [13], но возможность снижения МПК важно учитывать и при стандартных курсах, проводя лечение в группах риска развития остеопороза. 

Побочные эффекты агонистов ГнРГ, обусловленные гипоэстрогенией, могут купироваться дополнительным назначением так называемой терапии прикрытия (add-back therapy). Терапия прикрытия снижает частоту и выраженность побочных реакций, сопровождающих применение агонистов ГнРГ, не влияя на их эффективность. Вопрос о времени ее инициации не решен. В Северной Америке рекомендуется использование терапии прикрытия с первой инъекции агониста ГнРГ. Однако большинство женщин хорошо переносят лечение и не нуждаются в дополнительном назначении лекарственных средств. Мы считаем, что назначать препараты для купирования симптомов гипоэстрогении и предотвращения потери МПК необходимо в группах риска женщинам с исходной вегетативной дисфункцией или остео­пенией, а также в случаях, когда симптомы, нарушающие качество жизни, появились на фоне применения агонистов ГнРГ. В качестве средств терапии прикрытия можно использовать тиболон (гестагенный препарат, обладающий также анаболической, слабой андрогенной и эстрогенной активностью) или комбинированные монофазные низкодозированные эстроген-гестагенные препараты для заместительной гормональной терапии.

Претензии к агонистам ГнРГ в связи с побочными реакциями и переносимостью лечения несколько преувеличены. Частота прекращения лечения агонистами ГнРГ из-за побочных эффектов составляет всего 1–8%, по сравнению с антигонадотропином даназолом, отказ от лечения которым отмечается в 9,7–20% наблюдений. Практически не встречаются отказы от продолжения применения агонистов ГнРГ среди пациенток, страдающих ХТБ, ассоциированной с эндометриозом, качество жизни которых значительно снижено по сравнению со здоровыми женщинами [14]. Сравнительная оценка качества жизни пациентов, применяющих для лечения тазовой боли прогестин диеногест с хорошим профилем переносимости и использующих бусерелина ацетат, показала сопоставимые результаты [15]. 

Побочные явления в этом исследовании встречались при обоих методах лечения и характеризовались прорывными кровотечениями у больных, принимавших диеногест, и вазомоторными симптомами у женщин, использовавших бусерелин. Однако значимость купирования болевого синдрома, по-видимому, превышает дискомфорт от побочных реакций, что отразилось на улучшении качества жизни вплоть до полной нормализации его обобщенного показателя. Разумеется, при планировании долговременного курса лечения прогестины имеют ряд преимуществ по сравнению с агонистами ГнРГ. Тем не менее следует помнить о том, что быстрое достижение эффекта и длительное его сохранение после окончания лечения по праву позволяют считать агонисты ГнРГ одними из важнейших препаратов для лечения больных с эндометриоз-­ассоциированной болью.  

Виды протоколов ЭКО | Полезное от клиники «Геном» в Ростове на Дону

Протокол ЭКО — это схема введения препаратов для стимуляции работы яичников в режиме сверх нормы, чтобы получить качественные яйцеклетки для оплодотворения. Это так называемая стимуляция суперовуляции.
Основными считаются ДВА вида протоколов ЭКО — короткий и длинный. Также, используются протоколы ЭКО с антагонистами.

Первый этап ЭКО определяет судьбу протокола. Если, в результате стимуляции суперовуляции, будут получены качественные яйцеклетки, то шанс на получение беременности в итоге программы ЭКО возрастает. Квалификация и опыт репродуктологов «Геном» позволяют разрабатывать индивидуальные схемы стимуляции суперовуляции, которые позволяют получить адекватный ответ яичников у женщин как «до», так и «после» 35 лет, а также у пациенток с низким фолликулярным запасом, при наличии таких заболеваниях как эндометриоз, миома матки, кисты яичников.

Основа любой схемы стимуляции суперовуляции – гонадотропины. Это препараты, которые содержат гормоны ФСГ (фолликулостимулирующий) или ЛГ (лютеинизирующий).

Некоторые содержат только один ФСГ — например, «Гонал» и «Пурегон», а некоторые — комбинации ЛГ и ФСГ, например, «Менопур». Для предупреждения преждевременной овуляции используют агонисты или антагонисты гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ).

Агонисты ГнРГ обладают схожим действием с ГнРГ. При ежедневном введении они раздражают гипофиз, вызывая чрезмерную выработку гормонов ЛГ и ФСГ. В результате, гипофиз прекращает вырабатывать собственные гормоны, наступает состояние, похожее на климакс. Это даёт врачу возможность полностью «руководить» дальнейшим процессом стимуляции.

Агонисты ГнРГ применяются иногда в качестве триггера овуляции – это снижает риск такого осложнения, как гиперстимуляция яичников.

Антагонисты ГнРГ действуют противоположно ГнРГ. Они подавляют секрецию гормонов гипофиза сильнее агонистов, но, при этом, активность гипофиза после прекращения их приема восстанавливается быстрее. Дополнительные преимущества антагонистов перед агонистами:
— возможно сокращение длительности стимуляции на 1-2 дня,
— рост фолликулов происходит быстрее,
— требуется меньшая доза препаратов (снижается гормональная нагрузка),
— качество эмбрионов и, следовательно, шанс на имплантацию и наступление беременности выше.

Основные виды схем стимуляции (протоколов) ЭКО:
1) «Короткий» с агонистами ГнРГ
Короткий протокол оправдывает своё название тем, что проводится в одном менструальном цикле. Здесь меньше медикаментозная нагрузка на организм женщины и риск возникновения СГЯ, но есть вероятность спонтанной овуляции. Яйцеклетки созревают неравномерно, поэтому, их может быть недостаточно или они будут ненадлежащего качества.

2) «Длинный» с агонистами ГнРГ
Длинный протокол захватывает 2 цикла и может длиться до 50 дней. Начинается он с регулирующей фазы (обычно на 21 день цикла), в результате чего происходит полная остановка выработки собственных гормонов. Далее, вводятся искусственные гормоны по схеме, назначенной репродуктологом. При этом, процесс полностью «подвластен» специалисту, риск самопроизвольной овуляции сведён к нулю. В итоге, как правило, получают достаточное количество зрелых яйцеклеток.
При длинной схеме протокола ЭКО есть вероятность наступления синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ), но врачи «Геном» умеют прогнозировать ситуацию. Поэтому, все необходимые меры против возможных осложнений принимаются заранее.

Гиперстимуляция яичников является результатом роста большого количества фолликулов. Их стенки активно продуцируют эстрогены, избыточный уровень этих гормонов в крови приводит к соответствующим реакциям — сгущению крови, появлению жидкости в полостях (грудной, брюшной). Лёгкая форма СГЯ, которая неизбежна в некоторых ситуациях, не нарушает общего состояния. Пациентка может ощущать дискомфорт в области живота, лёгкое недомогание. Эти симптомы достаточно быстро корректируется без каких либо серьёзных последствий для здоровья.

3) Протоколы с антагонистами могут применяться для женщин разного возраста, при различных формах бесплодия. Репродуктологи отмечают, что частота наступления беременности в них выше, при этом гормональную нагрузку можно свести к минимуму. Поэтому, такие программы ЭКО применяются всё чаще.

Агонисты гонадотропных релизинг–гормонов в лечении миомы матки | Тихомиров А.Л.

Согласно современным представлениям миома матки – это моноклональный [5–7] гормончувствительный пролиферат, состоящий из фенотипически измененных гладкомышечных клеток миометрия.

Моноклональная характеристика миомы матки позволила опровергнуть теорию о том, что миома матки развивается вследствие системных гормональных изменений, обозначив это образование, как локальную патологию миометрия.
Существуют две теории происхождения клет­ки–предшественника миомы матки: одна подразумевает появление дефекта клетки во время онтогенетического развития матки, вследствие длительного нестабильного периода формирования эмбриональных гладкомышечных клеток [8], вторая – предполагает возможность повреждения клетки в зрелой матке [10]. Тот факт что, согласно патологоанатомическим исследованиям распространенность миомы матки достигает 85% [9], позволяет считать вторую теорию происхождения клет­ки–предшественника более очевидной.
Формирование «зачатка роста» миоматозного узла вероятнее всего происходит следующим образом. Во время каждого овуляторного менструального цикла во время первой фазы под действием эстрогенов на поверхности клеток миометрия накапливаются рецепторы к половым гормонам и различным факторам роста (EGF, TGF бета, bFGF и др.) [23–25]. После овуляции под воздействием прогестерона, вырабатываемого желтым телом, происходит процесс гиперплазии миометрия. Прогестерон оказывает как прямое воздействие на клетки миометрия, связываясь со своими специфическими рецепторами, так и опосредованное, за счет экспрессии различных факторов роста [11–14]. Гипер­плазия миометрия происходит равномерно, это, в частности, реализуется за счет сбалансированной экспрессии двух типов рецепторов прогестерона (А и В). А–тип рецепторов является блокирующим, а В–тип эффекторным. Равномерное распределение этих рецепторов обеспечивает равномерное увеличение ткани миометрия [15].
В случае ненаступления беременности концентрация прогестерона в крови падает и в ткани миометрия активизируется процесс апоптоза, за счет которого происходит элиминация избыточных гладкомышечных клеток. Именно благодаря этому механизму матка не увеличивается в размере от цикла к циклу.
Можно предполагать, что в ходе многократно повторяющихся циклов гиперплазии миометрия, сменяющихся апоптозом, происходит накопление гладкомышечных клеток, в которых нарушается процесс апоптоза, и эти пролиферирующие клетки подвергаются воздействию различных повреждающих факторов. Повреждающим фактором могут выступать ишемия, обусловленная спазмом спиральных артерий во время менструации, воспалительный процесс, травматическое воздействие вследствие медицинских манипуляций или очаг эндометриоза.
С каждым менструальным циклом количество поврежденных клеток накапливается, но судьба их может быть различной. Часть клеток рано или поздно элиминируется из миометрия, из других начинают формироваться «зачатки» миоматозных узлов с различным потенциалом к росту. «Активный зачаток роста» на первых стадиях развивается за счет физиологического колебания гормонов во время менструального цикла. В дальнейшем образовавшаяся кооперация клеток активизирует аутокринно–паракринные механизмы, обус­ловленные факторами роста, формирует локальные автономные механизмы поддержания роста (локальная продукция эстрогенов из андрогенов [16,17] и образование соединительной ткани [10]), и в результате значение физиологических концентраций половых гормонов для формирования миоматозного узла перестает быть основным.
Исходя из данных генетического анализа миоматозных узлов пролиферативная активность миомы матки обусловлена дисрегуляцией генов высокоподвижных групп протеинов (HMGIC и HMGIY) [18–20], расположенных в хромосомах 12 и 6 соответственно, то есть в локусах наиболее распространенных хромосомных дисрегуляций, характерных для этого образования. Продуктом экспрессии генов HMGIY и HMGIC являются белки, отнесенные к различным семействам группы высокоподвижных белков (high mobility group proteins), которые являются хроматин–ассоциированными негистонными белками [21]. Эти белки играют важную роль в регуляции структуры и функции хроматина. Помимо этого, они ответственны за правильность трехмерной конфигурации комплекса ДНК с белком, то есть участвуют в таких клеточных процессах, как транскрипция ДНК. Абер­рантная экспрессия HMGIC и HMGIY белков чаще всего характеризует злокачественный процесс [20]. Дисрегу­ляция этих белков вследствие хромосомных перестроек наиболее часто выявляется в различных доброкачественных мезенхимальных образованиях, таких как липома, легочная гамартома, полип эндометрия, а также и в лейомиоме [20,21]. Эти белки экспрессируются практически во всех органах и тканях во время онтогенеза (надпочечники, аорта, кости, мозг, сердце, кишечник, почка, легкое, печень, мышцы, яичники, плацента, кожа, селезенка, желудок, яички и матка), в то время как во взрослом организме экспрессия этих белков выявлена только в легких и почках [22]. Помимо этого, HMG белки экспрессируются при выращивании
in vitro клеточных культур вышеуказанных тканей [22]. Подобный характер экспрессии HMGIC и HMGIY белков указывает на их участие в быстром росте эмбриональных тканей и тканей в культуре.
Моноклональный пролиферат гладкомышечных клеток миометрия, в которых за счет дисрегуляции HMG генов активизирована программа клональной пролиферации ткани, на фоне нормального гормонального фона увеличивается в размерах, в то время как клетки неизмененного миометрия находятся в состоянии относительного покоя.
Значение гормонального фона для роста миоматозного узла до определенного этапа критично. С увеличением его размера формирование аутокринно–паракринной регуляции роста и становление локальных автономных механизмов делает рост миомы относительно независимым.
Изучение системы взаимодействия гипоталамуса, гипофиза и яичников способствовало расширению представлений об этиологии и патогенезе ряда гинекологических заболеваний. Стало очевидным, что для их коррекции необходима возможность экзогенного введения различных гормонов, определяющих функционирование гипоталамо–гипофизарно–яичниковой системы (ГГЯС). Основными ее регуляторами являются гонадотропные релизинг–гормоны (ГнРГ). В начале 80–х годов прошедшего столетия удалось синтезировать их химические аналоги, этот факт был расценен, как одно из революционных свершений в медицине. Действи­тельно, появление лекарственной возможности «корректировать» работу ГГЯС и устранять воздействие половых гормонов на основные мишени позволяет рассматривать применение аналогов ГнРГ в качестве истинно патогенетической терапии, в частности, таких распространенных гинекологических нозологий, как миома матки и эндометриоз.
Как известно, механизм действия агонистов ГнРГ (ГнРГа) заключается в следующем: после связывания ГнРГ с рецепторами на поверхности гонадотропных клеток происходит интенсивное высвобождение ЛГ и ФСГ. Вместе с тем продолжительное воздействие ГнРГа на гипофиз в течение нескольких часов приводит к утрате чувствительности гонадотропных клеток и быстрому уменьшению интенсивности секреции и биосинтеза гонадотропинов, особенно ЛГ. В таком десентизированном состоянии гонадотропные клетки могут оставаться до тех пор, пока продолжается непрерывное воздействие высоких доз агонистов на гипофиз.
Это приводит к прогрессивному падению концентрации эстрогенов до уровня, наблюдаемого в менопаузе. Уровни тестостерона, андростендиона и пролактина снижаются параллельно уменьшению концентрации ЛГ. После отмены препарата в крови постепенно начинается подъем концентрации ФСГ и эстрадиола, однако уровень ЛГ остается подавленным еще в течение 4 недель.
Аналоги гонадотропин–релизинг гормона, способные вызвать обратимое гипогонадотропное/гипогонадное состояние, давно используются с целью лечения миомы матки. Множество исследований показали, что ГнРГа терапия может уменьшить размер и привести к инволюции миомы матки. Было высказано предположение, что уменьшение размеров миомы связано с гипогонадным состоянием, вызванным ГнРГ агонистами. Однако различные миоматозные узлы в одной матке в связи с их доказанной моноклональностью имеют различную чувствительность к терапии ГнРГа. Уменьшение размеров миомы вызвано не только гипоэстрогенным состоянием, но и другими дополнительными факторами.
Одним из альтернативных механизмов действия ГнРГа может быть прямой эффект ГнРГа на клетки лейомиомы.
МРНК рецептора ГнРГ, как и самого ГнРГ, транскрибируются как в нормальном миометрии, так и в ткани лейомиомы [1]. Выращивание в культуре эксплантов нормального миометрия и лейомиомы выявило, что экспланты нормального миометрия растут в виде hills and valleys, в то время как экспланты лейомиомы образуют агрегаты ball–like. Анализ in vitro показал, что ГнРГа могут вызывать значительные морфологические изменения в структуре шаровидных агрегатов лейомиомы, но в то же время не оказывают никакого воздействия на экспланты нормального миометрия. При оценке характера воздействия ГнРГа на экспрессию продуктов генов, ассоциированных с G1 фазой клеточного цикла, таких как циклин D1, циклин Е, p33cdk2 и p34cdk4, было выявлено, что ГнРГа оказывают дозозависимый двухфазный эффект на экспрессию циклина E и p33cdk2 в культуре ткани из лейомиомы (2).
С помощью ФИТЦ меченных ГнРГ было показано, что ГнРГ непосредственно связывается с цитоплазматической мембраной гладкомышечных клеток миометрия и миомы, взаимодействуя со своим специфичным рецептором.
ГнРГ гипоталамического происхождения довольно быстро разрушается в гипофизе и присутствует в довольно низкой концентрации в периферическом кровотоке. Поэтому маловероятно, что гипоталамус является основным источником ГнРГ, воздействующим на рост лейомиомы в матке. Таким образом, наличие в миометрии и в миоме как мРНК рецептора ГнРГ, так и мРНК ГнРГ позволяет предполагать, что ГнРГ или ГнРГ–подобные пептиды вовлечены в аутокринную и/или паракринную регуляцию пролиферации миометрия и лейомиомы in vivo.
Так, гладкомышечные клетки, культивированные из миометрия и лейомиомы, экспрессируют мРНК ГнРГ рецептора и ГнРГ. Их обработка ГнРГа приводит к морфологическим изменениям в шаровидных агрегатах, полученных при выращивании in vitro экспланта лейомиомы, а также к изменениям в экспрессии генов, ассоциированных с фазой G1 клеточного цикла. В миометрии эти изменения отсутствуют. Эти результаты предполагают, что ГнРГа может воздействовать на клетки лейомиомы через свои мембранные рецепторы, что приводит к уменьшению экспрессии генов циклина Е и p33cdk2.
ГнРГ–агонисты также оказывают существенный эффект на экстрацеллюлярный матрикс миомы, который играет важную роль в ее росте и регрессии. Ремоделирование ткани, включающее перестройку экстрацеллюлярного матрикса (ЭЦМ), регулируется совместным действием матриксных металлопротеиназ (ММП) и их тканевыми ингибиторами (ТИММП). Было показано, что лейомиома экспрессирует мРНК как ММП, так и ТИММП и их экспрессия обратно пропорционально изменяется во время роста миомы и во время регрессии, индуцированной ГнРГ агонистами [2]. Обус­ловленная ГнРГа регрессия миомы сопровождается увеличением экспрессии ММП с сопутствующим уменьшением экспрессии ТИММП–1, что может обеспечивать благоприятную среду для деградации ЭЦМ.
В результате исследования эффекта терапии ГнРГа на миому матки не обнаруживается значительных различий в гистологической картине миоматозных узлов пролеченных и нелеченных больных, в то время как иммуногистохимические исследования выявляют зна­чительное снижение клеточного пролиферативного индекса (на 85%) под воздействием агонистов, а индекс метки ингибитора апоптоза bcl–2 не имеет значительных различий среди сравниваемых групп больных. Таким образом, терапия ГнРГ–агонистами приводит к значительному снижению количества клеток в клеточном цикле. Также отмечается значительное уменьшение экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона [3].
Результат консервативной терапии миомы может оказаться недостаточным при наличии у больной больших миоматозных узлов. В таких случаях избежать хирургического вмешательства невозможно, тем не менее применение ГнРГ–агонистов у оперированных больных также значительно улучшает конечные результаты лечения. Это обусловлено способностью ГнРГ–агонистов уменьшать выраженность спаечного процесса за счет снижения активности образования тромбина, фибрина, ингибитора активатора плазминогена на 25%, уровня продуктов деградации фибрина на 35%, а также снижения иммунной активности NK–клеток и тем самым уменьшения воспалительного ответа организма [4]. Однако длительность операции значительно возрастает у тех пациенток, у которых миоматозный узел после терапии ГнРГ–агонистами приобретал при предоперационном ультразвуковом исследовании выраженную гипоэхогенность вследствие значительного размягчения ткани миомы, что усложняло выделение такого узла из матки. С другой стороны, назначение ГнРГ–агонистов после консервативной миомэктомии позволяет подавить микроскопические регенерационные зачатки миомы в миометрии и тем самым снизить существующий уровень рецидивирования заболевания, а также использовать прямое антипролиферативное и проапоптическое свойство ГнРГ–агонистов на возможные скрытые очаги эндометриоза (внутреннего и наружного).
В настоящий момент специалистам в области гинекологии доступен широкий спектр различных форм а–ГнРГ, одним из которых является Диферелин®. Проведенные нами в течение последних лет клинические наблюдения применения Диферелина у 46 пациенток в возрасте от 32 до 52 лет показали высокую эффективность этого препарата в отношении регрессии миоматозных узлов при адекватном назначении препарата.
Первоначальный размер матки больных, включенных в исследование, не превышал 10 недель беременности, а диаметр доминантных узлов не превышал 3 см. В среднем за 3 месяца консервативной терапии Диферелином размеры матки уменьшились до 5–6 недель, а миоматозные узлы уменьшились на 30–80%. Подобный разброс в результатах лечения объясняется гетерогенностью миоматозных узлов, что, вероятно, обусловливает их различную чувствительность к препарату.
Таким образом, Диферелин® является эффективным препаратом для комплексного консервативного лечения миомы матки малых размеров. Особенно важно его применение при сочетанных гинекологических патологиях: миома матки, эндометриоз и гиперплазии эндометрия. Это обусловлено тем, что во многом лечение миомы матки, эндометриоза и гиперпластических процессов эндометрия осуществляется фактически с использованием одних и тех же лечебных подходов. Диферелин® применяется также в послеоперационном противорецидивном лечении этих заболеваний [10]. При этом при применении Диферелин®а отсутствуют прогестагенные и андрогенные побочные эффекты, негативный эффект в отношении липидного профиля. Он может применяться при сопутствующих заболеваниях: фиброзно-кистозной мастопатии, гиперкоагуляции, поликистозном овариальном синдроме, дислипидемиях. Диферелин® значительно лучше переносится, чем антигонадотропины, что способствует большей приверженности пациентов лечению [26], и на современном этапе является препаратом патогенетической терапии доброкачественных гиперплазий матки и эндометриоза всех локализаций.

Литература
1. Kobayashi Y, Zhai YL, Iinuma M, Horiuchi A, Nikaido T, Fujii S. Effects of a GnRh analogue on human smooth muscle cells cultured from normal myometrial and from uterine leiomyomal tissues. Mol Hum Reprod 1997 Feb 3:2 91 – 9
2. Q Dou, RW Tarnuzzer, RS Williams, GS Schultz, N Chegini Differential expression of matrix metalloproteinases and their tissue inhibitors in leiomyomata: a mechanism for gonadotrophin releasing hormone agonist–induced tumour regression Mol Hum Reprod 3:11 1997 Nov
3. Vu K, Greenspan DL, Wu TC, Zacur HA, Kurman RJ Cellular proliferation, estrogen receptor, progesterone receptor, and bcl–2 expression in GnRH agonist–treated uterine leiomyomas Hum Pathol 1998 Apr 29:4 359–63
4. Shindler AE Gonadotropin–releasing agonist for prevention of postoperative adhesions: an оverview Gynecol Endocrinol 2004 19 51–55.
5. Rein MS. Advances in uterine leiomyoma research: the progesterone hypothesis. Environ Health Perspect 2000;108 Suppl 5:791–3.
6. Tiltman AJ. Smooth muscle neoplasms of the uterus. Curr Opin Obstet Gynecol 1997;9(1):48–51.
7. Wang S, Su Q, Zhu S, et al. Clonality of multiple uterine leiomyomas. Zhonghua Bing Li Xue Za Zhi 2002;31(2):107–11.
8. Fujii S. [Uterine leiomyoma: pathogenesis and treatment]. Nippon Sanka Fujinka Gakkai Zasshi 1992;44(8):994–9.
9. Tiltman AJ. Smooth muscle neoplasms of the uterus. Curr Opin Obstet Gynecol 1997;9(1):48–51.
10. Тихомиров А.Л. Патогенетическое обоснование ранней диагностики, лечения и профилактики миомы матки. Дисс. д.м.н., Москва, 1998.
11. Maruo T, Matsuo H, Samoto T, et al. Effects of progesterone on uterine leiomyoma growth and apoptosis. Steroids 2000;65(10–11):585–92.
12. Maruo T, Matsuo H, Shimomura Y, et al. Effects of progesterone on growth factor expression in human uterine leiomyoma. Steroids 2003;68(10–13):817–24.
13. Maruo T, Ohara N, Wang J, Matsuo H. Sex steroidal regulation of uterine leiomyoma growth and apoptosis. Hum Reprod Update 2004;10(3):207–20.
14. Massart F, Becherini L, Marini F, et al. Analysis of estrogen receptor (ERalpha and ERbeta) and progesterone receptor (PR) polymorphisms in uterine leiomyomas. Med Sci Monit 2003;9(1):BR25–30.
15. Wu X, Wang H, Englund K, et al. Expression of progesterone receptors A and B and insulin–like growth factor–I in human myometrium and fibroids after treatment with a gonadotropin–releasing hormone analogue. Fertil Steril 2002;78(5):985–93.
16. Bulun SE, Simpson ER, Word RA. Expression of the CYP19 gene and its product aromatase cytochrome P450 in human uterine leiomyoma tissues and cells in culture. J Clin Endocrinol Metab 1994;78(3):736–43.
17. Kikkawa F, Nawa A, Oguchi H, et al. Positive correlation between cytochrome P450 2E1 mRNA level and serum estradiol level in human uterine endometrium. Oncology 1994;51(1):52–8.
18. Hennig Y, Rogalla P, Wanschura S, et al. HMGIC expressed in a uterine leiomyoma with a deletion of the long arm of chromosome 7 along with a 12q14–15 rearrangement but not in tumors showing del(7) as the sole cytogenetic abnormality. Cancer Genet Cytogenet 1997;96(2):129–33.
19. Higashijima T, Kataoka A, Nishida T, Yakushiji M. Gonadotropin–releasing hormone agonist therapy induces apoptosis in uterine leiomyoma. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1996;68(1–2):169–73.
20. Hisaoka M, Sheng WQ, Tanaka A, Hashimoto H. HMGIC alterations in smooth muscle tumors of soft tissues and other sites. Cancer Genet Cytogenet 2002;138(1):50–5.
21. Tallini G, Dal Cin P. HMGI(Y) and HMGI–C dysregulation: a common occurrence in human tumors. Adv Anat Pathol 1999;6(5):237–46.
22. Gattas GJ, Quade BJ, Nowak RA, Morton CC. HMGIC expression in human adult and fetal tissues and in uterine leiomyomata. Genes Chromosomes Cancer 1999;25(4):316–22.
23. Andersen J. Growth factors and cytokines in uterine leiomyomas. Semin Reprod Endocrinol 1996;14(3):269–82.
24 Dixon D, He H, Haseman JK. Immunohistochemical localization of growth factors and their receptors in uterine leiomyomas and matched myometrium. Environ Health Perspect 2000;108 Suppl 5:795–802.
25. Koutsilieris M, Elmeliani D, Frenette G, Maheux R. Leiomyoma–derived growth factors for smooth muscle cells. In Vivo 1992;6(6):579–85.
26. Current reproductive endocrinology.Obstetrics and Gynecology Clinics of North America. Vol. 27, Sep 2000, №3, p.641 – 651.

.

Аналоги гонадотропин-рилизинг гормона — список препаратов из 23.13.02 входит в группу клинико-фармакологических указателей (КФУ) 23.13

Входит в группу: 23.13 — Средства, применяемые при лечении бесплодия

	Декапептил		Р-р д/п/к введения 100 мкг/мл: шприцы 7 шт. рег. №: П N013581/01 от 24.03.09 Дата перерегистрации: 02.02.18	Произведено и расфасовано: FERRING (Германия) Выпускающий контроль качества: FERRING (Германия)
	Декапептил		Р-р д/п/к введения 478.1 мкг/мл: шприц-амп. 7 шт. в компл. с иглами д/инъекц. рег. №: П N013581/01 от 24.03.09
	Декапептил Депо		Лиофилизат д/пригот. сусп. д/в/м и п/к введения пролонгир. действия 3.75 мг: шприцы в компл. с растворителем рег. №: П N008612 от 22.10.08
	Диферелин®		Лиофилизат д/пригот. р-ра д/п/к введения 100 мкг: фл. 7 шт. в компл. с растворителем рег. №: П N011452/02 от 02.11.11 Дата перерегистрации: 24.03.15
	Диферелин®		Лиофилизат д/пригот. сусп. д/в/м введения пролонгир. действия 3.75 мг: фл. 1 шт. в компл. с растворителем, однораз. шприцем и 2 иглами рег. №: П N011452/01 от 13.08.10 Дата перерегистрации: 18.01.16
	Трипторелин-Лонг		Лиофилизат д/пригот. сусп. д/в/м введения пролонгир. высвобождения 3.75 мг: фл. 1 шт. в компл. с растворителем. рег. №: ЛП-003647 от 20.05.16 Дата перерегистрации: 07.02.20

Другие подгруппы из группы КФУ: Средства, применяемые при лечении бесплодия

Терапия прикрытия в лечении эндометриоза агонистами гонадотропин-рилизинг-гормона

ГОУ ВПО Российская медицинская академия последиплмного образования, Москва

С целью увеличения приемлемости терапии агонистами гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) для проведения эффективного курса и преодоления гипоэстрогенных побочных реакций используется так называемая терапия прикрытия. Она способствует уменьшению частоты и выраженности побочных реакций, связанных с приемом агонистов ГнРГ, без влияния на их эффективность. Для минимизации потерь костного вещества, устранения приливов, вагинальной сухости, при сохранении эффективности лечения основного заболевания были предложены следующие варианты лекарственных воздействий: монотерапия прогестинами, прогестины и органические бисфосфонаты, низкие дозы прогестинов и эстрогенов, тиболон, паратиреоидный гормон в пульсирующем режиме. Разработка новых схем и режимов терапии прикрытия может улучшить исходы лечения пролиферативных гормонозависимых заболеваний.

эндометриоз

тазовая боль

бесплодие

агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона

терапия прикрытия

1. Адамян Л.В., Ткаченко Э.Р., Киселев С.И. и др. Современные методы диагностики и альтернативные методы лечения гиперпластических процессов и опухолей матки//Практическая гинекология (клинические лекции). – М.:МЕДпресс-информ, 2001. ‒ С. 89‒115.
2. Баскаков В.П., Цвелев Ю.В., Кира Е.Ф. Эндометриоидная болезнь. – СПб: Издательство Н-Л, 2002.
3. Гасанова С.Х., Минасян Л.С., Зайдиева Я.З. и др. Низкодозированная непрерывная гормонотерапия:
характеристика эндометрия и профиль кровотечений // Акуш. и гин. – 2007. – № 4. – С. 19–24.
4. Герасимов А.М. Одно из звеньев патогенеза бесплодия при наружном генитальном эндометриозе// Пробл. репрод. – 2004. – № 4. – С. 35–39.
5. Ермолова Н.В., Орлов В.Н. Значение факторов роста в патогенезе бесплодия у пациенток с наружным генитальным эндометриозом //Высокие медицинские технологии в эндокринологии: Материалы V Всероссийского конгресса эндокринологов. – М.: АртМедиаПринт, 2006.
6. Ищенко А.И., Кудрина Е.А. Эндометриоз. Современные аспекты. – М., 2008. – С. 21–28, 70–76.
7. Кузнецова И.В. Возможности консервативной терапии сочетанной патологии тела матки: Материалы 3-го Международного науч. конгресса «Новые технологии в акушерстве и гинекологии» //Журн. акуш. и жен. бол. – 2007. – Спец. выпуск. – С. 126.
8. Кира Е.Ф., Ермолинский И.И., Мелько А.И. Эндометриоидная болезнь. Современные принци-
пы лечения //Гинекология. – 2004. – Т. 6, № 5. – С. 19–24.
9. Лубнин Д.М., Тихомиров А.Л. Принципы лечения миомы матки: от агонистов ГнРГ до эмболизации маточных артерий //Вопр. гин., акуш. и перинатол. – 2005. – Т. 4, № 4. – С. 76–82.
10. Сметник В.П., Тумилович Л.Г. Неоперативная гинекология. – М.: Мединформ, 2000.
11. Сперофф Л., Дарни Ф.Д. Клиническое руководство по контрацепции: пер с англ. – М.: Издательство
БИНОМ, 2009.
12. Тихомиров А.Л., Лубнин Д.М. Патогенетическое обоснование применения агонистов ГнРГ в терапии сочетанной гинекологической патологии// Вопр. гин., акуш. и перинатол. – 2006. – Т. 5, № 1. – С. 82–87.
13. Ушакова Е.Л. Применение Люкрина депо при эндометриозе, миоме матки и других заболеваниях //Бесплодный брак: Руководство для врачей/ Под ред. В.И.Кулакова. – М.: ГЭОТАР–Медиа, 2005. – С. 30–37.
14. Чернуха Г.Е., Сухих Г.Т., Сметник В.П. и др. Состояние процессов пролиферации в гиперплазированной ткани эндометрия у женщин репродуктивного возраста//Пробл. репрод. – 2004. – № 4. – С. 30–34.
15. Attar E., Bulun S.E. Aromatase and other steroidogenic genes in endometriosis: translation aspects// Hum. Reprod. Update. – 2006. – Vol. 12. – Р. 49–56.
16. Bulun S.E., Yang S., Fang Z. et al. Role of aromatase in endometrial disease// J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. – 2001. – Vol. 79. – Р. 19–25.
17. Casper RF. Estrogen with interrupted progestin HRT: a review of experimental and clinical studies/ Maturitas. – 2000. – Vol. 34. – P. 97–108.
18. Cedars M., Lu K., Meldrum D.R. et al. Treatment of endometriosis with a long-acting gonadotropin-releasing hormone agonist plus medroxyproges-terone acetate//Obstet. Gynecol. – 1990. – Vol. 75. – P. 641–645.
19. Giudice L.C., Kao L.C. Endometriosis. – Lancet. – 2004. – Vol. 364. – P. 1789–1799.
20. Hornstein M.D., Surrey E.S., Weisberg G.W. et al. Leuprolide acetate depot and hormonal add-back in endometriosis: A 12-month study. Lupron Add-Back Study Group// Obstet. and Gynecol. – 1998. – Vol. 91, № 1. – Р. 16–24.
21. Lessey B.A. Medical management of endometriosis and infertility// Fertil. and Steril. – 2000. – Vol. 73. – P. 1089– 1096.
22. Lethaby A., Vollenhoeven B., Sowter M. Preoperative GnRHanalogue therapy before hysterectomy or myomectomy for uterinefibroids// Cochrane Database Syst. Rev. – 2001. – Vol. 2. – CD000547.
23. Luo X., Xu J., Chegini N. Gonadotropin releasing hormone analogue (GnRHa) alters the expression and activation of smad in human endometrial epithelial and stromal cells//Reprod. Biol. Endocrinol. – 2003. – Vol. 16, № 1. – P. 125.
24. Lundon K.M., Jayo M.J., Register T.C. et al. The effect of androstenedione/estrone supplementation on cortical and cancellous bone in the young intact female monkey: a model for the effects of polycystic ovarian disease on the skeleton? //Osteoporos Int. – 2000. – Vol. 11. – P. 778–779.
25. Lindgren R., Berg G., Hammar M. et al.. Plasma lipid and lipoprotein effects of transdermal administration of estradiol and estradiol norethindrone acetate// Eur. J. Obstet. Gynecol. – 1992. – Vol. 47. – P. 213–221.
26. Marsden D.E., Hacker N.F. Optimal management of endometrial hyperplasia //Best. Pract. Res. Clin. Obstet. Gynecol. – 2001. – Vol. 15, № 3. – P. 393–405.
27. Mitwally M.F., Gotlieb L, Casper R.F. Prevention of bone loss and hypoestrogenic symptoms by estrogen and interrupted progestogen add-back in long-term GnRHagonist down-regulated patients with endometriosis and premenstrual syndrome//Menopause. – 2002. – Vol. 9. – P. 236–241.

28. Nothnick W.B. Treating endometriosis as an autoimmune disease// Fertil. and Steril. – 2001. – Vol. 76. – P. 223–229.
29. Paoletti A.M., Serra G.G., Cagnacci A. et al. Spontaneous reversibility of bone loss induced by gonadotropinreleasing hormone analog treatment// Fertil. and Steril. – 1996. – Vol. 65. – P. 707–710.
30. Pickersgill A. GnRH agonists and add-back therapy: is there a perfect combination? //Brit. J. Obstet. Gynaecol. – 1998. – Vol. 105. – P. 475–485.
31. Palomba S., Affinito P., Di Carlo C. et al.Long-term administration of tibolone plus gonadotropin-releasing
hormone agonist for the treatment of uterine leiomyomas: effectiveness and effects on vasomotor symptoms, bone mass, and lipid profiles //Fertil. and Steril. – 1999. – Vol. 72. – P. 889–895.
32. Peeyananjarassri K., Baber R. Effect osoflowdose hormone therapy on menopausal symptoms, onemineraldensity, endometrium, and the cardiovascularsystem: are view of randomized clinicaltrails //Climacteric. ‒ 2005. ‒ Vol. 23. ‒ P. 16‒24.
33. Rossouw J.E., Anderson G.L., Prentice R.L. et al. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results From the Women’s Health Initiative randomized controlled trial// J.A.M.A. –2002. – Vol. 288. – P. 321–333.
34. Surrey E.S., Voigt B., Fournet N. et al. Prolonged gonadotropinreleasing hormone agonist treatment of symptomatic endometriosis: The role of cyclic sodium etidronate and low-dose norethindrone «add-back» therapy //Fertil. and Steril. – 1995. – Vol. 63. – P. 747–755.
35. Surrey E.S., Gambone J.C., Lu J.K. at al. The effects of combining norethindrone with a gonadotropin-releasing + hormone agonist in the treat-ment of symptomatic endometriosis // Fertil. and Steril. – 1990. – Vol. 53, № 4. – Р. 620–626.
36. Sinaii N., Cleary S.D., Ballweg M.L. et al. High rates of autoimmune and endocrine disorders, fibromyalgia, chronic fatigue syndrome and atopic dise-ase among women with endometriosis: a survey analysis// Hum. Reprod. – 2002. – Vol 17. – P. 2715–2722.
37. Van Kaam K. J. A. F., Romano A., Schouten J.P. et al. Progesterone receptor polymorphism +331G/A is associated with a decreased risk of deep infiltrating endometriosis//Hum. Reprod. – 2007. – Vol. 22, № 1. – Р. 129–135.
38. Witz C., Thomas M., Montoya-Rodriguez I. et al. Shortterm culture of peritoneum explants confirms attachment of endometrium to intact perito-neal mesothelium// Fertil. and Steril. – 2001. – Vol. 75. – P. 385–390.

Ховрина Елена Алексеевна, аспирант каф. акушерства и гинекологии педиатрического фак-та ГОУ ВПО Российская медицинская академия последипломного образования; ГКБ № 23 им. Медсантруд
Адрес: 109240, Москва, ул. Яузская, д. 11
Телефон: 786-45-22
E-mail: [email protected]

Гонадотропин-рилизинг гормон (ГнРГ) – это один из представителей небольших по размеру гормонов, которые производит передняя доля гипоталамуса. Эти гормоны по строению являются пептидами (то есть состоят из небольшого количества соединенных вместе аминокислот) и имеют несколько названий: рилизинг-факторы, гипоталамические гормоны, рилизинг-гормоны. Все семейство рилизинг-факторов можно разделить на две группы: либерины и статины. Эти гормоны нужны, чтобы влиять на функции периферических эндокринных желез:

• Гипофиза.
• Щитовидной железы.
• Надпочечников.
• Молочная железа.
• Яичники.
• Семенники.

Стоит отметить, что некоторые предствители гипоталамический гормонов (например, соматотропный гормон) могут влиять на рост и развитие всех органов и тканей в большей или меньшей степени.

Либерины стимулируют действие эндокринных желез, заставляя их вырабатывать гормоны. Статины же тормозят работу этих желез, уменьшая выработку гормонов.

Гонадотропин-рилизинг гормон (он также может называться гонадотропин, гонадолиберин, гонадорелин) — это представитель либеринов. Он действует на гипофиз (точнее на его переднюю долю), заставляя его вырабатывать два гормона: лютеинизирующий и фолликулостимулирующий.

Лютеинизирующий гормон (ЛГ) оказывает стимулирующее действие на яичники, заставляя их вырабатывать эстрогены. Кроме этого, он необходим для инициации овуляции и образование желтого тела.

У мужчин этот гормон действует на клетки Лейдига, побуждая их синтезировать тестостерон.

Фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) в женском организме ускоряет образование и развитие фолликулов в яичниках и синтез ими эстрогеном. В мужском же организме этот гормон действует на клетки Сертоли, активируя сперматогенез.

Таким образом, гонадорелин опосредованно отвечает за нормальную работу репродуктивной системы человека.

Особенности ГнРГ

Регуляция работы организма – довольно тонкая вещь, поэтому ГнРГ имеет ряд особенностей:

1. Выделение гонадотропина происходит не постоянно, а волнообразно. Пики его наибольшего выделения происходят через определенные временные промежутки: у женщин – каждые 15 минут при фолликулярной фазе цикла и каждые 45 минут в лютеиновой фазе и во время беременности, у мужчин – каждые 90 минут. Такой ритм обеспечивает нормальное соотношение ФСГ и ЛГ, что особенно важно у представителей женского пола для поддержания физиологического менструального цикла.
2. Регуляция синтеза гонадолиберина осуществляется двумя путями: Во-первых, как и для многих других гормонов, для ГнРГ характерно явление “обратной связи”. То есть, если в организме возникает недостаток половых гормонов, то секреция гонадотропина увеличивается (“положительная обратная связь”), а при избытке эстрогенов и андрогенов, происходит уменьшение образования гонадолиберин-рилизинг фактора (“отрицательная обратная связь”).

Во-вторых, влияние на синтез гонадолиберина может происходить за счет нервной системы:

• нейромедиаторы норадреналин, адреналин и дофамин — стимулируют образование ГнРГ
• нейромедиаторы серотонин и эндорфины – тормозят образование ГнРГ Таким образом, происходит двойной контроль за секрецией гонадолиберина, что обусловлено важностью данного гормона для нашего организма.

Действие ГнРГ на организм человека

Органом мишенью для гонадотропин-рилизинг фактора является передняя доля гипофиза. Там есть клетки, имеющие рецепторы к данному гормону. При раздражении этих рецепторов происходит увеличение концентрации ионов кальция внутри клеток, что способствует высвобождению двух гормонов: ФСГ и ЛГ.

Так как конечной целью всего этого каскада является высвобождение половых гормонов (эстрогена и тестостерона), стоит рассмотреть какое действие они оказывают.

Действие эстрогена в женском организме:

• проявление женских половых признаков — звучание голоса, тип фигуры, состояние кожи.
• наличие регулярного менструального цикла.
• участие в инициации зачатия.
• способствование физиологическому течению беременности.

Действие тестостерона в мужском организме:

• Проявление мужских половых признаков — тембр голоса, характер поведения, развитие мышц.
• Влияние на степень выраженности волосяного покрова.
• Нормальная эректильная функция.
• Повышение стрессоустойчивости, отсутствие депрессий.

И эстроген и тестостерон есть у людей обоих полов, но в разном соотношении. Половые гормоны, кроме вышеперечисленного, регулируют множество функций в большей или меньшей степени (например, уровень холестерина в крови). Также, ключевая их роль заключается в формировании организма растущего ребенка по женскому или мужскому типу.

Применение ГнРГ в медицине

Использование гонадолиберинов в медицине обычно связано с наличием заболеваний репродуктивной системы. Существует два основных пути использования ГнРГ:

Первый, связан с ситуациями, при которых в организме есть недостаток половых гормонов. В этом случае гонадотропин нужен чтобы усилить их образование. Примеры таких состояний:

• Бесплодие.
• Искусственное оплодотворение (в этом случае препараты гонадолиберина применяются чтобы увеличить время овуляции и повысить уровень эстрогенов для приживления введенных яйцеклеток).

Второй путь заключается во введении ГнРГ тогда, когда в организме есть либо избыток половых гормонов, либо существует гормон-зависимая опухоль. При этом по механизму отрицательной обратной связи происходит уменьшение образования собственного гонадолиберина и как следствие уменьшается количество эстрогенов или андрогенов. Примеры таких ситуаций:

• Эндометриоз.
• Миома.
• Гиперпластические процессы эндометрия.
• Рак молочной железы.
• Рак предстательной железы.

Следует помнить, что секреция ГнРГ имеет волнообразный характер, поэтому введение экзогенного препарата должно быть похоже на естественные ритмы образования гормона. Для этого существуют специальные приспособления — помпы, которые имитируют такой ритм. Это обеспечивает образование лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормона в количестве и соотношении, приближенному к нормальному.

В настоящее время натуральный гонадотропин не используется из-за низкого периода полувыведения (короткого времени действия). Синтезированы препараты, которые имеют схожую химическую структуру, но могут действовать дольше — аналоги гонадолиберин-рилизинг гормоны. Кроме них, есть группа лекарственных средств, которые имеют химическую структуру, отличную от ГнРГ, но при этом обладают таким же действием — агонисты гонадотропин-рилизинг гормона.

Стоит отметить, что все группы вышеперечисленных препаратов должны использоваться только тогда, когда для этого есть показания. Настоятельно рекомендуется применение этих лекарств только после консультации с лечащим врачом.

Читайте также:

Эпифиз

Гормоны эпифиза

Стимуляция эпифиза

Лечение заболеваний эпифиза

Гипофиз и эпифиз

Менопауза

Киста эпифиза

Железы внутренней секреции

ГнРГ — это… Что такое ГнРГ?

ГнРГ — …   Википедия

ант-ГнРГ — антГнРГ ант ГнРГ антагонисты гонадотропин рилизинг гормона мед. антГнРГ Источник: http://www.mama.su/inform/sokr.php …   Словарь сокращений и аббревиатур

а-ГнРГ — аГнРГ а ГнРГ агонисты гонадотропин рилизинг гормона мед. аГнРГ Источник: http://www.mama.su/inform/sokr.php …   Словарь сокращений и аббревиатур

ГТ-РГ — ГнРГ ГТ РГ гонадотропин рилизинг гормон мед …   Словарь сокращений и аббревиатур

Гонадолиберин — Обозначения Символы …   Википедия

ЛГРГ — Гонадотропин рилизинг гормон, или гонадорелин, гонадолиберин, гонадотропин рилизинг фактор, сокращённо ГнРГ один из представителей класса рилизинг гормонов гипоталамуса. Существует также аналогичный гормон эпифиза. ГнРГ вызывает усиление секреции …   Википедия

Люлиберин — Гонадотропин рилизинг гормон, или гонадорелин, гонадолиберин, гонадотропин рилизинг фактор, сокращённо ГнРГ один из представителей класса рилизинг гормонов гипоталамуса. Существует также аналогичный гормон эпифиза. ГнРГ вызывает усиление секреции …   Википедия

Лютеолиберин — Гонадотропин рилизинг гормон, или гонадорелин, гонадолиберин, гонадотропин рилизинг фактор, сокращённо ГнРГ один из представителей класса рилизинг гормонов гипоталамуса. Существует также аналогичный гормон эпифиза. ГнРГ вызывает усиление секреции …   Википедия

Лютрелеф — Гонадотропин рилизинг гормон, или гонадорелин, гонадолиберин, гонадотропин рилизинг фактор, сокращённо ГнРГ один из представителей класса рилизинг гормонов гипоталамуса. Существует также аналогичный гормон эпифиза. ГнРГ вызывает усиление секреции …   Википедия

Лютрелин — Гонадотропин рилизинг гормон, или гонадорелин, гонадолиберин, гонадотропин рилизинг фактор, сокращённо ГнРГ один из представителей класса рилизинг гормонов гипоталамуса. Существует также аналогичный гормон эпифиза. ГнРГ вызывает усиление секреции …   Википедия

Аналоги гонадотропин-высвобождающего гормона (GnRH) — LiverTox

Введение

Агонисты и антагонисты гонадотропин-рилизинг-гормона (GnRH) представляют собой короткие пептидные аналоги GnRH, которые вызывают глубокое ингибирование синтеза эстрогена и андрогенов и используются преимущественно в качестве депривационной терапии и терапии распространенный рак простаты. Некоторые из этих агентов также используются для лечения доброкачественных состояний, реагирующих на гормональное подавление, таких как эндометриоз, миома матки, преждевременное половое созревание и бесплодие.Леупролид, гозерелин, трипторелин и гистрелин считаются агонистами ГнРГ, тогда как дегареликс действует преимущественно как антагонист. Сообщалось, что некоторые из аналогов GnRH связаны с временным повышением уровня ферментов сыворотки во время терапии, но ни один из них не был убедительно причастен к возникновению клинически значимого повреждения печени с желтухой.

Предпосылки

Гонадотропин-рилизинг-гормон — это декапептид, который вырабатывается в гипоталамусе и действует на рецепторы гонадотропного гормона на поверхности гонадотропиновых клеток гипофиза, стимулируя высвобождение лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулярно-стимулирующего гормона (ФСГ), которые , в свою очередь, стимулируют выработку и высвобождение тестостерона мужскими яичками и эстрогена женскими яичниками и плацентой.ГнРГ обычно вырабатывается пульсирующим образом, и его синтез регулируется циркулирующими уровнями тестостерона у мужчин и эстрогенов у женщин. Инфузии агонистов ГнРГ вызывают начальное временное повышение половых гормонов, но при продолжении непульсирующей стимуляции синтез ЛГ и ФСГ подавляется, а уровни эстрогена и тестостерона снижаются. Было обнаружено, что аналоги GnRH обладают гораздо более сильным и устойчивым действием, чем нативный декапептид, и широко используются для модуляции синтеза половых гормонов.Аналог ГнРГ дегареликс действует несколько иначе: он является антагонистом рецепторов гонадотропина в гипофизе и напрямую ингибирует синтез и высвобождение ЛГ и ФСГ, без начального всплеска, типичного для агонистов ГнРГ. Конечные эффекты и эффективность агонистов и антагонистов GnRH схожи, разница заключается в более быстром начале и отсутствии начального всплеска высвобождения половых гормонов с чистым антагонистом.

Коммерческие названия и год утверждения в Соединенных Штатах доступных в настоящее время форм агонистов и антагонистов ГнРГ: лейпролид, также называемый лейпрорелином (Lupron: 1985), гозерелин (Zoladex: 1989), гистрелин (Supprelin, Vantas: 1991). и 2004), трипторелин (Trelstar: 2000) и дегареликс (Firmagon: 2008).Многие из этих агентов теперь также доступны в универсальных формах. Для некоторых аналогов ГнРГ доступны формы пролонгированного действия, которые позволяют вводить их с интервалами в 1, 3, 6 и даже 12 месяцев. Все аналоги ГнРГ требуют парентерального (подкожного или внутримышечного) введения и используются в основном в качестве терапии депривации андрогенов при распространенном раке простаты. Их используют не по назначению при преждевременном половом созревании, гендерной дисфории и бесплодии.

Общие побочные эффекты агонистов и антагонистов ГнРГ включают симптомы гипогонадизма, такие как приливы, гинекомастия, усталость, увеличение веса, задержка жидкости, эректильная дисфункция и снижение либидо.Длительная терапия может привести к метаболическим нарушениям, увеличению веса, обострению диабета и остеопороза. Редкие, но потенциально серьезные побочные эффекты включают временное обострение рака простаты из-за всплеска тестостерона при первоначальной инъекции агонистов ГнРГ и апоплексию гипофиза у пациентов с аденомой гипофиза. Сообщалось об единичных случаях клинически очевидного повреждения печени при применении некоторых агонистов ГнРГ (гистрелин, гозерелин), но сообщения были не очень убедительными. Нет никаких доказательств того, что существует перекрестная чувствительность к повреждению печени среди различных аналогов GnRH, несмотря на их сходство по структуре.

Пять аналогов ГнРГ обсуждаются отдельно с конкретными ссылками на их безопасность и гепатотоксичность в конце каждого раздела. Общие ссылки приведены ниже.

Класс лекарств: противоопухолевые препараты; Акушерские и гинекологические средства

Аналоги ГнРГ: Дегареликс, Гозерелин, Гистрелин, Леупролид, Трипторелин

Обзор агонистов гонадотропин-высвобождающих гормонов

Агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) — это лекарство, подавляющее овуляцию, останавливая выработку эстрогена и прогестерона.

Якобчук / Getty Images

Гормон высвобождения гонадатропина — это естественный гормон, присутствующий в организме. Он высвобождается гипоталамусом и контролирует высвобождение фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ) из гипофиза. Эти гормоны ФСГ и ЛГ затем стимулируют выработку эстрогена и прогестерона в яичниках. Именно эта взаимосвязь, известная как ось яичников гипоталамуса и гипофиза, контролирует ваш менструальный цикл.

Чтобы эта ось функционировала должным образом и приводила к овуляции, ГнРГ должен высвобождаться пульсирующим образом.Если эта ось функционирует должным образом, у вас будут регулярные менструации, если вы не забеременели во время овуляции.

Лекарства-агонисты гонадолиберина

Класс лекарств, известных как агонисты ГнРГ, использует эту потребность в пульсирующей секреции ГнРГ. Лекарство приводит к непрерывной стимуляции гипофиза. Сначала может быть кратковременный всплеск высвобождения ФСГ и ЛГ, но затем непульсирующая концентрация ГнРГ заставляет гипофиз прекращать производство ФСГ и ЛГ, что в конечном итоге отключает выработку гормонов в яичниках.

В клинической практике обычно используются три агониста гонадолиберина:

• Lupron — лейпролид
• Золадекс — гозерелин
• Synarel — нафарелин

Леупролид и гозерелин вводят в виде инъекций каждые 4 или 12 недель, а нафарелин вводят в виде назального спрея 1-2 раза в день.

использует

Поскольку агонисты ГнРГ временно отключают выработку яичниками эстрогена и прогестерона, этот класс лекарств используется для лечения определенных состояний у женщин, которые зависят от эстрогена и прогестерона.К ним относятся:

Есть также некоторые данные, позволяющие предположить, что агонисты ГнРГ также могут помочь сохранить функцию яичников у женщин, проходящих химиотерапию по поводу рака груди.

Побочные эффекты

Эти лекарства — очень эффективные варианты лечения. К сожалению, у них есть серьезные побочные эффекты. Поскольку они подавляют выработку гормонов яичниками, побочные эффекты агонистов ГнРГ имитируют симптомы менопаузы. Эти побочные эффекты включают:

• Приливы
• Сухость влагалища
• Снижение либидо
• Головная боль
• Усталость
• Расстройства настроения
• Снижение минеральной плотности костей

Чтобы предотвратить потерю костной массы, связанную с лечением ГнРГ, ваш врач, скорее всего, пропишет прогестин или комбинацию эстрогена и прогестина.Это известно как дополнительная терапия, и было показано, что она эффективна в предотвращении потери костной массы, связанной с длительным применением агонистов ГнРГ. Это также может помочь уменьшить интенсивность приливов.

GnRH «Endometriosis.org

от Ros Wood

Агонисты GnRH — это группа препаратов, которые используются для лечения женщин с эндометриозом более 20 лет [1]. Они представляют собой модифицированные версии естественного гормона, известного как гонадотропин-рилизинг-гормон, который помогает контролировать менструальный цикл.

Все агонисты ГнРГ очень похожи химически, но они бывают разных форм:

• трехмесячная инъекция
• ежемесячная инъекция
• ежедневная инъекция
• назальный спрей

Названия, формы и рекомендуемые дозировки ГнРГ агонисты, применяемые при эндометриозе, приведены в таблице ниже.

При использовании в сочетании с дополнительными лекарствами (см. Ниже) агонисты ГнРГ безопасны, эффективны и обычно хорошо переносятся большинством женщин [2].

Как они работают

Все агонисты гонадолиберина действуют одинаково. При непрерывном использовании в течение более 2 недель они останавливают выработку эстрогена с помощью ряда механизмов. Это лишает эндометриальные имплантаты эстрогена, в результате чего они становятся неактивными и дегенерируют.

У большинства женщин кровотечение прекращается в течение 2 месяцев после начала лечения. Однако у некоторых через 10–14 дней после начала лечения могут наблюдаться вагинальные кровотечения или кровянистые выделения в течение 3-5 дней.

Вы должны заметить улучшение своих симптомов в течение 4–8 недель после начала лечения, но у некоторых женщин в первые 2 недели может наблюдаться временное ухудшение симптомов. Это связано с тем, что организму требуется некоторое время, чтобы избавиться от выработки гормонов, и во время этой фазы уровень эстрогена будет фактически увеличиваться и, следовательно, может стимулировать болезнь до тех пор, пока не сработает стабилизирующий эффект агониста ГнРГ.

Возвращение овуляции и менструация очень изменчива.У большинства женщин менструация наступает в течение 4–6 недель после последнего спрея бусерелина или нафарелина или в течение 6–10 недель после последней инъекции гозерелина, лейпрорелина или трипторелина.

Дозировка

Агонист ГнРГ
В настоящее время обычная продолжительность лечения агонистом ГнРГ составляет 3–6 месяцев. Однако в Германии было одобрено 12-месячное лечение с дополнительной терапией (5 мг норэтистерона в день), и другие страны могут делать то же самое в будущем.

Трехмесячный курс лечения может облегчить болевые симптомы так же эффективно, как и шестимесячный курс [3], но лечение в течение 6 месяцев, по-видимому, приводит к более длительной задержке до возвращения симптомов [4, 5].

Способ применения и дозировка варьируются в зависимости от используемого препарата, как показано в таблице ниже.

Общее название	Фирменное наименование	Форма	Дозировка
Buserelin	Suprecur	Назальный спрей	Buserelin спрей. Рекомендуемая дозировка — два распыления в каждую ноздрю каждые 8 ​​часов (3 раза в день).
Бусерелин	Супрефакт для инъекций	Ежедневная инъекция	Ежедневные инъекции бусерелина начинаются с дозировки 200 мкг и увеличиваются до максимальной 500 мкг.Последняя доза — это минимум, необходимый для облегчения болевых симптомов.
Гозерелин	Золадекс	Ежемесячная или трехмесячная инъекция	Гозерелин внедряется в небольшой биоразлагаемый имплант размером с рисовое зерно. Имплант вводится под кожу в нижней половине живота один раз в месяц.
Leuprorelin, Leuprolide	Lupron Depot	Ежемесячная инъекция	Леупрорелин вводится в виде ежемесячной или трехмесячной инъекции, которая вводится под кожу живота или руки, а иногда и в мышцы ягодиц или бедер.
Леупрорелин, Леупролид	Prostap SR	Ежемесячная инъекция	Леупрорелин вводится в виде ежемесячной или трехмесячной инъекции, которая вводится под кожу живота или руки, а иногда и в мышцы ягодиц или бедра.
Леупрорелин, Леупролид	Энантон	Ежемесячная инъекция	Леупрорелин вводится в виде ежемесячной или трехмесячной инъекции, которая вводится под кожу живота или руки, а иногда и в мышцы ягодиц или бедра.
Леупрорелин, Леупролид	Люкрин Депо	Ежемесячная инъекция	Леупрорелин вводится в виде ежемесячной или трехмесячной инъекции, которая вводится под кожу живота или руки, а иногда и в мышцы ягодиц или бедра.
Леупрорелин, Леупролид	Тренантон-Гин	Трехмесячная инъекция	Леупрорелин представляет собой ежемесячную или трехмесячную инъекцию, которая вводится под кожу живота или руки, а иногда и в ягодицу или мышцы бедра.
Naferelin	Synarel	Назальный спрей	Nafarelin поставляется в насосе для назального спрея. Рекомендуемая дозировка — это одно распыление насоса в одну ноздрю утром и одно распыление в другую ноздрю вечером каждый день. У некоторых женщин рекомендуемая дозировка не останавливает менструацию. Если симптомы сохраняются у этих женщин, дозу можно увеличить до одного спрея в ноздри утром и вечером.
Naferelin	Synarella	Назальный спрей	Nafarelin поставляется в виде помпы для назального спрея.Рекомендуемая дозировка — это одно распыление насоса в одну ноздрю утром и одно распыление в другую ноздрю вечером каждый день. У некоторых женщин рекомендуемая дозировка не останавливает менструацию. Если симптомы сохраняются у этих женщин, дозу можно увеличить до одного спрея в ноздри утром и вечером.
Трипторелин	Декапептил SR	Ежемесячная и трехмесячная инъекция	Трипторелин представляет собой инъекцию, которую вводят под кожу или в ягодичную мышцу один раз в месяц или один раз в три месяца.
Трипторелин	Гонапептил	Ежемесячная инъекция	Трипторелин представляет собой инъекцию, которую вводят под кожу или в ягодичную мышцу один раз в месяц или один раз в три месяца.

Вам следует начать лечение в первые 2–4 дня менструации, чтобы свести к минимуму вероятность приема препарата во время беременности. Если есть вероятность того, что вы беременны, вам не следует начинать лечение.

В большинстве случаев вероятность беременности при использовании агониста гонадолиберин маловероятна.Однако из-за возможности того, что это может вызвать выкидыш или аномалии у развивающегося плода, во время лечения рекомендуется использовать негормональные формы контрацепции (презерватив, диафрагму или и то, и другое).

Дополнительное лекарство
Многие гинекологи рекомендуют вам также принимать дополнительные лекарства, чтобы уменьшить или даже предотвратить побочные эффекты агонистов ГнРГ (см. Ниже). Дополнительная терапия включает в себя прием одного из следующих лекарств одновременно с агонистом ГнРГ: низкие дозы эстрогена, низкие дозы прогестина или только тиболон.Используемые дозировки невелики, поэтому они не снижают эффективность агониста ГнРГ.

Если ваш гинеколог не прописывает дополнительную терапию, вы можете запросить ее.

Побочные эффекты

Симптомы менопаузального типа
Побочные эффекты агонистов ГнРГ в значительной степени являются результатом низкого уровня эстрогена в организме, поэтому они обычно ограничиваются симптомами, связанными с менопаузой.

Побочные эффекты обычны, и большинство женщин испытывают по крайней мере один или два.Выраженность побочных эффектов варьируется от легкой до тяжелой, и некоторые женщины сочтут их невыносимыми.

Большинство женщин будут испытывать приливы или ночную потливость или и то, и другое. Другие общие побочные эффекты:

• бессонница
• снижение либидо
• головные боли
• перепады настроения
• сухость влагалища
• уменьшение размера груди
• увеличение размера груди
• угри
• мышечные боли
• головокружение
• депрессия.

Симптомы менопаузального типа обычно исчезают вскоре после прекращения лечения.

»Советы по борьбе с побочными эффектами медикаментозного лечения

Истончение костей
Наиболее серьезным побочным эффектом лечения агонистом гонадолиберина является истончение костей, особенно костей позвоночника.

Матрица, из которой состоят наши кости, постоянно разрушается и восстанавливается. Когда уровень эстрогена в организме низкий, скорость разрушения становится больше, чем скорость регенерации, поэтому костный матрикс становится менее плотным или тонким.Снижение плотности костной ткани обычно составляет около 4–6% в конце 6-месячного курса лечения.

Считается, что большая часть кости, потерянной во время лечения, восстанавливается в течение 6 месяцев после завершения лечения, и что через 18–24 месяца после завершения лечения, вероятно, большая часть, если не все, потерянная кость была заменена. Таким образом, однократный 6-месячный курс лечения обычно не причиняет вреда женщинам с нормальной плотностью костей. Однако у женщин с риском развития этого состояния лечение агонистом гонадолиберина может предрасполагать их к развитию остеопороза.

Остеопороз (ломкие кости) — серьезное заболевание, которое может серьезно повлиять на качество жизни. В более тяжелой форме самопроизвольно ломаются кости, особенно кости позвоночника и бедра. В менее тяжелой форме кости могут быть более подвержены переломам. У большинства из нас развивается остеопороз в той или иной степени после менопаузы, поэтому важно, чтобы мы теряли как можно меньше плотности костей до наступления менопаузы.

Наиболее важным фактором риска остеопороза является наличие в анамнезе заболевания у близкого родственника, например бабушки или матери.Если вы подвержены риску развития остеопороза, вам следует подумать о том, чтобы сделать сканирование плотности костей, прежде чем приступать к лечению.

Преимущества дополнительной терапии
Дополнительная терапия может уменьшить побочные эффекты менопаузального типа при терапии агонистами ГнРГ, что может сделать жизнь более терпимой во время лечения. Что еще более важно, он может иметь долгосрочные преимущества, предотвращая или сводя к минимуму истончение костей, связанное с лечением только агонистом гонадолиберин.

Другое
Некоторые женщины будут испытывать раздражение носа при использовании распылителя бусерелина или нафарелина, а также синяки и раздражение кожи вокруг места инъекции при использовании инъекций гозерелина, лейпрорелина или трипторелина.

Эффективность при болевых симптомах

Все агонисты ГнРГ действуют одинаково, поэтому они одинаково эффективны при регрессе эндометриальных имплантатов и уменьшении симптомов тазовой боли [1]. Они, по-видимому, не менее эффективны в облегчении боли, чем прогестины [6].

Использование перед операцией
Агонисты ГнРГ не следует использовать перед операцией, чтобы уменьшить степень заболевания брюшины (поверхностные имплантаты). Уменьшение количества и размера имплантатов может усложнить операцию, так как хирургу будет сложнее увидеть, где присутствует болезнь [1].

Лечение агонистом гонадолиберина перед операцией может снизить вероятность рецидива эндометриом яичников [7], но доказательства противоречивы [8].

Использование после операции
Шесть месяцев терапии агонистами ГнРГ сразу после операции снижают частоту рецидивов симптомов [9] и увеличивают время до их повторения [1]. Он также более эффективен при лечении боли, связанной с эндометриозом, после операции, чем использование оральных контрацептивов таким же образом [10].Преимущества могут быть особенно важны для женщин с активным заболеванием брюшины [1].

Использование при рецидивирующем эндометриозе
Если у вас рецидивирующее заболевание, вы можете пройти дополнительные курсы лечения агонистами ГнРГ, но необходимо тщательно продумать дозировку и время между курсами, чтобы свести к минимуму вероятность потери плотности костей в долгосрочной перспективе [11].

Истончение костей может быть менее выраженным во время второго курса лечения по сравнению с первым [11].Кроме того, дополнительная терапия может снизить риск истончения костей и сделать возможным повторное, прерывистое или даже непрерывное лечение на срок до 2 лет [1].

Эффективность при бесплодии

Агонисты ГнРГ, как и все гормональные препараты от эндометриоза, не улучшают ваши шансы на зачатие без каких-либо репродуктивных методов, поэтому их не следует использовать для лечения бесплодия.

Отслеживание

Вам следует обратиться к гинекологу примерно через 6–8 недель после начала курса агониста ГнРГ, чтобы обсудить, как продвигается лечение.Не стесняйтесь обращаться к гинекологу, если у вас возникнут проблемы между запланированными визитами.

Беременность и кормление грудью

Агонисты ГнРГ не следует использовать во время беременности. Агонисты
GnRH обнаруживаются в небольших количествах в грудном молоке, поэтому их не следует использовать во время грудного вскармливания.

Взаимодействия

Агонисты гонадолиберина могут взаимодействовать с другими лекарствами. Сообщите своему врачу о любых лекарствах, которые вы принимаете, в том числе о лекарствах, которые отпускаются без рецепта, например о дополнительных методах лечения или лечебных травах.

Ссылки

1. Schweppe K-W, Hummelshoj L. Рекомендации по использованию ГнРГ в лечении эндометриоза. В: Lunenfeld B (ed). Аналоги гонадолиберина в репродукции человека. Соединенное Королевство: Фрэнсис и Тейлор, 2005: 53-66.
2. Ихара М., Уэмура Х, Ясуи Т. и др. Эффективность приема конъюгированного конского эстрогена и медроксипрогестерона ацетата через день при лечении агонистами гонадотропин-рилизинг-гормона у женщин с эндометриозом. Gynaecol Obstet Invest 2001; 52: 217-22.
3. Hornstein MD, Yuzpe AA, Burry KA, et al. Проспективное рандомизированное двойное слепое исследование 3-месячной терапии нафарелином по сравнению с 6-месячной терапией эндометриозной тазовой боли. Fertil Steril 1995; 63: 955-62.
4. Kampe D, Sahl AC, Schweppe K-W. Предварительная послеоперационная эндометриозотерапия с агонистом гонадолиберина в депо-форме: сон против сэксмонатического лечения. Zentralbl Gynäkol 2003; 125: 304.
5. Busacca M, Somigliana E, Bianchi S и др. Послеоперационное лечение аналогами ГнРГ после консервативной операции по поводу симптоматического эндометриоза III-IV стадии: рандомизированное контролируемое исследование.Репродукция Человека 2001; 16 (11): 2399-2402.
6. Prentice A., Deary AJ, Bland E. Прогестагены и антипрогестагены от боли, связанной с эндометриозом. В: Кокрановская библиотека, выпуск 3. Чичестер: John Wiley & Sons Ltd, 2003.
7. Donnez J, Nisolle M, Gillerot S, et al. Кисты эндометрия яичников: роль агониста гонадотропин-рилизинг-гормона и / или дренаж. Fertil Steril 1994; 62: 63-66.
8. Музии Л., Марана Р., Каруана П. и др. Влияние предоперационного лечения агонистами гонадотропин-рилизинг гормона на лапароскопическое удаление эндометриоидных кист яичников.Fertil Steril 1996; 65: 1235-1237.
9. Хеммингс Р. Комбинированное лечение эндометриоза. Агонисты ГнРГ и лапароскопическая хирургия. J Reprod Med 1998; 43 (3): 316-320.
10. Музии Л., Марана Р., Каруана П. и др. Послеоперационное введение монофазных комбинированных оральных контрацептивов после лапароскопического лечения эндометриом яичников: проспективное рандомизированное исследование. Am J Obstet Gynecol 2000; 183: 588-592.
11. Уэмура Т., Йошиката Х, Исикава М. и др. Влияние предварительного лечения агонистами гонадолиберина на минеральную плотность костей у пациентов с эндометриозом.5-й Международный симпозиум по аналогам GnRH при раке и репродукции человека, Женева, Швейцария, 1999: аннотация 45.
12. Sallam HN, Garcia-Velasco JA, Dias S., Arici A. Долгосрочное подавление гипофиза перед экстракорпоральным оплодотворением ( ЭКО) для женщин с эндометриозом. Кокрановская база данных систематических обзоров 2006 г .; Выпуск 1.

Благодарим вас за рецензирование этой статьи перед ее публикацией.

Карл-Вернер Швеппе, профессор и руководитель отделения клиники Аммерланд, Германия
Эндрю Прентис, старший преподаватель и гинеколог-консультант Кембриджского университета, UK
Бруно Луненфельд, почетный профессор, Университет Бар-Илан, Израиль

Агонист гонадотропин-высвобождающего гормона — обзор

Рецепторное соединение

Захват рецепторов GnRH агонистом GnRH приводит к активации множественных путей передачи сигнала (рис.2.9). У гонадотропов GnRH активирует PLCβ через G _{q / 11} , что приводит к гидролизу мембраносвязанного фосфатидилинозитол 4, 5-бисфосфата (PIP ₂ ) до IP ₃ и DAG, которые мобилизуют внутриклеточный кальций и активируют PKC, соответственно. Они, в свою очередь, стимулируют биосинтез и секрецию гонадотропинов, ЛГ и ФСГ. Механизм активации рецептора GnRH и рекрутирования сигнальных путей был всесторонне изучен. ⁵

РИСУНОК 2.9. Пути, активируемые рецепторами гонадотропин-рилизинг-гормона (GnRH).

В гонадотропе гипофиза первичный путь включает активацию фосфолипазы C (PLC) через G _{q / 11} , что приводит к гидролизу мембранного фосфатидилинозитол-1,4-бисфосфата (PIP ₂ ) до диацилглицерина (DAG). , который активирует протеинкиназу C (PKC), и инозитол-1,4,5-трифосфат (IP ₃ ), который запускает высвобождение Ca ²⁺ из эндоплазматического ретикулума (ER) путем активации рецепторов IP ₃ ( IP3R).Захват рецептора GnRH GnRH также приводит к активации потенциалзависимых каналов Ca ²⁺ плазматической мембраны L-типа. Активация PKC приводит к активации многочисленных сигнальных каскадов, которые приводят к активации внеклеточной сигнальной регулируемой киназы (ERK), митоген-активируемой протеинкиназы p38 (p38) и N-концевой киназы c-Jun (JNK) и гена субъединицы гонадотропина. транскрипция. Повышение внутриклеточного Ca ²⁺ приводит к их экзоцитозу. Рецептор GnRH также может соединяться с G _s , что приводит к активации аденилциклазы (AC) и повышению уровней цАМФ и активации протеинкиназы A (PKA) и белка, связывающего элемент ответа цАМФ (CREB), который также играет роль в транскрипции гена субъединицы гонадотропина.В раковых клетках было продемонстрировано, что связывание с G _i усиливает активность p38 и JNK, что приводит к апоптозу клеток. В некоторых типах клеток занятость рецептора GnRH может приводить к трансактивации рецептора EGF (EGFR). Также была продемонстрирована передача сигналов через комплексы фокальной адгезии в ответ на GnRH, способствующие реорганизации цитоскелета. (Подробное описание см. В тексте.)

G _{q / 11} — это преобладающий белок G, связанный с рецептором GnRH в различных клеточных средах. ^76–78 Однако ряд исследований показал, что другие G-белки опосредуют действие рецепторов GnRH. Предварительная обработка клеток гипофиза крысы токсином коклюша снижала продукцию IP ₃ в ответ на GnRH, что предполагает связывание либо с G _i , либо с G _или . ⁷⁹ Кроме того, соединение рецептора GnRH с G _i было продемонстрировано при карциномах яичников, ^80–82 лейомиосаркомах матки, ⁸⁰ карциномах эндометрия матки ^82,83 и клетках рака простаты человека. ⁸⁴ Предварительная обработка клеток гипофиза крысы холерным токсином приводит к усилению стимуляции ЛГ GnRH, что предполагает связывание с G _s . ^85,86 Кроме того, связывание G _s и G _i было выявлено при стимуляции цАМФ гонадолиберином в ряде экспериментальных парадигм. ^87–92

Каковы структурные особенности рецептора GnRH, которые облегчают связывание с различными гетеротримерными G белками? Внутриклеточные петли и карбоксиконцевой хвост вовлечены в специфическое связывание GPCR с G белками, но степень их участия варьирует среди разных рецепторов.Так как все рецепторы GnRH типа I млекопитающих лишены карбоксиконцевого хвоста, эффективные взаимодействия рецептора G-белка должны происходить через одну или несколько внутриклеточных петель (см. «Сцепление G-белка GPCR» выше). Сохранение карбоксиконцевой последовательности ICL3 в рецепторах GnRH позвоночных позволяет предположить, что эта область может иметь решающее значение для связывания с первичным медиатором, G _{q / 11} . Серия кассетных замен, охватывающих всю последовательность ICL3, подтвердила эту гипотезу (I.К. Уэйкфилд, неопубликованный). В этой области Ala ^6,29 (261) был идентифицирован как важный остаток для связывания. Когда эквивалентный Ala в ICL3 биогенных аминовых рецепторов мутирует до больших остатков, рецепторы являются конститутивно активными. ⁹³ Однако мутация Ala ^6.29 (261) в громоздкие аминокислоты привела к противоположному эффекту в рецепторе GnRH, а именно к разъединению рецептора и неспособности генерировать инозитолфосфат. ⁹⁴ Мутация эволюционно консервативной соседней основной аминокислоты (Arg ^6.30 (262)) к Ala также приводило к разъединению (Wakefield, неопубликовано), и было показано, что естественные мутации Arg ^6,30 (262) вызывают разъединение в рецепторах семей с гипогонадотропным гипогонадизмом. ^95–97 Влияние сверхэкспрессии пептидов ICL3 рецептора GnRH крысы в ​​клетках GGh4, экспрессирующих рецептор GnRH, на продукцию инозитолфосфата и накопление цАМФ продемонстрировало, что этот домен участвует в связывании с сигналом G _{q / 11} и G _s пути трансдукции. ⁹⁸

Рецепторы GnRH имеют консервативный мотив Asp-Arg-x-x-x-Iso / Val-x-x-Pro-Leu на N-конце ICL2, который играет роль в связывании. Важность элемента Asp-Arg-x-x-x-Iso в активации рецептора, по-видимому, распространяется на Pro ^3,57 (146) Leu ^3,58 (147). Мутация предыдущего Arg ^3.56 (145) в Pro вызывает разобщение, ⁹⁹ предположительно потому, что эта мутация вводит мотив Pro-Pro, который, как известно, нарушает вторичную структуру.Замена консервативного Leu ^3,58 (147) на Asp или Ala приводила к дефектному связыванию G _{q / 11} , ¹⁰⁰ и мутация Arg ^3,50 (139) рецептора GnRH мыши на Gln вызывала аналогичный эффект. . ¹⁰¹ В ICL1 последовательность (Lys-Lys-Leu-Ser-Arg) представляет собой мотив узнавания G _s (BBxxB, где B — основная аминокислота). Мутация некоторых из этих остатков приводит к разобщению продукции цАМФ, но не производства инозитолфосфата. ⁸⁹

Таким образом, рецептор GnRH, по-видимому, способен связываться с несколькими G-белками и активировать ряд эффекторов через различные элементы трех внутриклеточных петель. Похоже, что соединение с G _{q / 11} происходит через ICL2 и ICL3, а с G _s через ICL1. Связывание с G _i менее изучено, но может быть связано с типом клетки, стадией клеточного цикла или доступностью белка G _i . Было высказано предположение, что активация G _i лежит в основе антипролиферативного действия GnRH при многих раковых заболеваниях. ^81,102,103 Важно отметить, что элементы внутриклеточной петли, необходимые для связывания G _i , не исследовались.

Карбоксиконцевой хвост GPCRs также участвует в регуляции передачи сигналов через G-белки, связанные с рецептором. В отличие от рецепторов GnRH млекопитающих, но вместе с другими GPCR, все клонированные рецепторы GnRH не млекопитающих имеют карбоксильный конец. ^104–108 Отсутствие карбоксиконцевого хвоста в рецепторах GnRH млекопитающих коррелирует с отсутствием быстрой десенсибилизации, ⁶⁹ в отличие от не млекопитающих и рецепторов типа II, которые обнаруживают быструю десенсибилизацию.Ряд исследований ^{70,71,109–111} , включающих укорочение, сайт-направленный мутагенез и «замену карбоксильных концов хвоста», установили важность этой области для связывания, десенсибилизации и интернализации рецептора (см. Ниже). Хотя рецепторы GnRH типа I млекопитающих лишены карбоксильного концевого хвоста, карбоксиконцевые остатки TM7 важны для эффекторного связывания G _{q / 11} . ¹¹² Поскольку последние четыре остатка (Tyr-Phe-Ser-Leu) всех рецепторов GnRH млекопитающих являются консервативными, эти остатки могут быть важны для эффективной передачи сигнала рецептора GnRH млекопитающих.

Какие препараты из класса препаратов агонистов гонадотропин-высвобождающего гормона используются для лечения преждевременного полового созревания?

Капловиц П., Блох С., Отдел эндокринологии, Американская академия педиатрии. Оценка и направление детей с признаками раннего полового созревания. Педиатрия . 2016, январь, 137 (1): [Medline]. [Полный текст].

Pedicelli S, Alessio P, Scire G, Cappa M, Cianfarani S. Регулярное обследование с помощью магнитно-резонансной томографии мозга показано не каждой девочке с наступлением половой зрелости в возрасте от 6 до 8 лет. Дж. Клин Эндокринол Метаб . 2014 декабрь 99 (12): 4455-61. [Медлайн]. [Полный текст].

Тейлманн Г., Педерсен С.Б., Йенсен Т.К., Скаккебек Н.Е., Юул А. Распространенность и частота преждевременного пубертатного развития в Дании: эпидемиологическое исследование на основе национальных регистров. Педиатрия . 2005 декабрь 116 (6): 1323-8. [Медлайн].

Маршалл, Вашингтон, Таннер Дж. М.. Вариации характера пубертатных изменений у девочек. Арч Дис Детский .1969 июн 44 (235): 291-303. [Медлайн].

Herman-Giddens ME, Slora EJ, Wasserman RC, et al. Вторичные половые признаки и менструации у молодых девушек, наблюдаемые в офисной практике: исследование сети Pediatric Research in Office Settings. Педиатрия . 1997 Апрель 99 (4): 505-12. [Медлайн]. [Полный текст].

[Рекомендации] Kaplowitz PB, Oberfield SE. Пересмотр предельного возраста для определения преждевременного полового созревания у девочек в Соединенных Штатах: значение для оценки и лечения.Лекарства и терапия и исполнительные комитеты Общества педиатрической эндокринологии им. Лоусона Уилкинса. Педиатрия . 1999 Октябрь 104 (4, часть 1): 936-41. [Медлайн]. [Полный текст].

Биро FM, Гальвез М.П., ​​Гринспен Л.С., Суккоп ПА, Вангипурам Н., Пинни С.М. Метод оценки полового созревания и исходные характеристики в смешанном продольном исследовании девочек. Педиатрия . 2010 сентябрь 126 (3): e583-90. [Медлайн].

Соренсен К., Аксгладе Л., Петерсен Дж. Х., Юул А.Недавние изменения в сроках полового созревания у здоровых датских мальчиков: ассоциации с индексом массы тела. Дж. Клин Эндокринол Метаб . 2010 Январь 95 (1): 263-70. [Медлайн].

Parent AS, Teilmann G, Juul A, et al. Сроки нормального полового созревания и возрастные пределы преждевременной половой жизни: вариации по всему миру, светские тенденции и изменения после миграции. Endocr Ред. . 2003 24 октября (5): 668-93. [Медлайн]. [Полный текст].

Аксгладе Л., Соренсен К., Петерсен Дж. Х. и др.Недавнее снижение возраста груди: Копенгагенское исследование полового созревания. Педиатрия . 2009 Май. 123 (5): e932-9. [Медлайн].

Ma HM, Du ML, Luo XP и др. Начало роста волос на груди и лобке и менструации у городских китайских девочек. Педиатрия . 2009 Август 124 (2): e269-77. [Медлайн].

Eckert-Lind C, Busch AS, Petersen JH, Biro FM, Butler G, Brauner EV и др. Мировые светские тенденции в возрасте в начале полового созревания, оцененные по развитию груди среди девочек: систематический обзор и метаанализ. Педиатр JAMA . 2020 10 фев. E195881. [Медлайн].

Тейлманн Г., Петерсен Дж. Х., Гормсен М., Дамгаард К., Скаккебек Н. Э., Йенсен Т. К.. Раннее половое созревание у девочек, усыновленных за рубежом: гормональные и клинические маркеры полового созревания у 276 девочек, обследованных дважды в год в течение двух лет. Horm Res . 2009. 72 (4): 236-46. [Медлайн].

Hayes P. Международное усыновление, «раннее» половое созревание и недоучтенный возраст. Педиатрия . 2013 июн.131 (6): 1029-31. [Медлайн].

Bodicoat DH, Schoemaker MJ, Jones ME, et al. Сроки полового созревания и риск рака груди: исследование «Прорыв поколений». Резолюция о раке молочной железы . 2014 Февраль 4. 16 (1): R18. [Медлайн]. [Полный текст].

Wu T, Mendola P, Buck GM. Этнические различия в наличии вторичных половых признаков и менархе среди девочек в США: Третье национальное обследование состояния здоровья и питания, 1988–1994 годы. Педиатрия . 2002 Октябрь 110 (4): 752-7. [Медлайн]. [Полный текст].

Biro FM, Greenspan LC, Galvez MP, et al. Начало развития груди в продольной когорте. Педиатрия . 2013 декабрь 132 (6): 1019-27. [Медлайн]. [Полный текст].

Бриджес Н.А., Кристофер Дж. А., Хиндмарш, ПК, Брук К.Г. Ранняя половая жизнь: половая встречаемость и этиология. Арч Дис Детский . 1994 Февраль 70 (2): 116-8. [Медлайн].

Bar A, Linder B, Sobel EH, Saenger P, DiMartino-Nardi J.Метод Бейли-Пинно для прогнозирования роста у девочек с центральным преждевременным половым созреванием: корреляция с ростом взрослого человека. Дж. Педиатр . 1995 июн. 126 (6): 955-8. [Медлайн].

Jaruratanasirikul S, Thongkum K, Krisaneepaiboon S, Sriplung H. Девочки с ранним половым созреванием достигают почти конечного роста, близкого к их целевому росту. Дж. Педиатр Эндокринол Метаб . 2011. 24 (5-6): 339-45. [Медлайн].

Walvoord EC, Mazur T. Поведенческие проблемы и идиопатическое центральное преждевременное половое созревание: факт или вымысел ?. Педиатр эндокринол Ред. . Июнь 2007. 4 (приложение 3): 306-12.

Schoelwer MJ, Donahue KL, Didrick P, Eugster EA. Годовое наблюдение за девочками с преждевременным половым созреванием и их матерями: меняются ли психологические оценки со временем или с лечением ?. Horm Res Педиатр . 2017. 88 (5): 347-53. [Медлайн]. [Полный текст].

[Рекомендации] Carel JC, Eugster EA, Rogol A, et al. Заявление о консенсусе по применению аналогов гонадотропин-рилизинг гормона у детей. Педиатрия . 2009 апр. 123 (4): e752-62. [Медлайн].

Лазар Л., Падоа А., Филип М. Характер роста и окончательный рост после прекращения терапии, подавляющей гонадотропины, у девочек с центральной преждевременной половой жизнью. Дж. Клин Эндокринол Метаб . 2007 сентябрь 92 (9): 3483-9. [Медлайн].

Бертеллони С., Массарт Ф, Микколи М., Барончелли Дж. Рост взрослого после спонтанного полового созревания или лечения аналогами ГнРГ у девочек с ранним половым созреванием: метаанализ. Eur J Pediatr . 2017 июн 176 (6): 697-704. [Медлайн].

Берекет А. Критическая оценка влияния лечения аналогами гонадотропин-высвобождающего гормона на рост взрослых девочек с центральным преждевременным половым созреванием. Дж. Клин Рес Педиатр Эндокринол . 2017 30 декабря. 9 (Приложение 2): 33-48. [Медлайн]. [Полный текст].

[Руководство] Американская академия педиатрии. Сексуальное образование для детей и подростков: Комитет по психосоциальным аспектам здоровья детей и семьи и Комитет по подростковому возрасту. Педиатрия . 2001 августа 108 (2): 498-502.

de Vries L, Kauschansky A, Shohat M, Phillip M. Семейное центральное преждевременное половое созревание предполагает аутосомно-доминантное наследование. Дж. Клин Эндокринол Метаб . 2004 апр. 89 (4): 1794-800. [Медлайн]. [Полный текст].

Мамун А.А., Хаятбахш М.Р., О’Каллаган М., Уильямс Г., Наджман Дж. Ранний избыточный вес и пубертатное созревание — пути ассоциации с избыточным весом молодых людей: продольное исследование. Инт Дж. Обес (Лондон) . 2009 Январь 33 (1): 14-20. [Медлайн].

Ли Дж. М., Аппульезе Д., Касироти Н. и др. Весовой статус у молодых девушек и начало полового созревания. Педиатрия . 2007 марта, 119 (3): e624-30. [Медлайн].

Currie C, Ahluwalia N, Godeau E, Nic Gabhainn S, Due P, Currie DB. Связано ли ожирение на индивидуальном и национальном уровне с более ранним возрастом менархе? Данные из 34 стран по исследованию поведения детей школьного возраста в отношении здоровья. J Здоровье подростков . 2012 июн. 50 (6): 621-6. [Медлайн].

Williams RM, Ward CE, Hughes IA. Преждевременный адренархе. Арка Дис Чил . 2012. 97: 250-254.

DeSalvo DJ, Mehra R, Vaidyanathan P, Kaplowitz PB. У детей с преждевременным надпочечником увеличение костного возраста на 2 и более лет является обычным и в целом доброкачественным заболеванием. Дж. Педиатр Эндокринол Метаб . 2013. 26 (3-4): 215-21. [Медлайн].

Хохар А., Мохика А.Преждевременное телархе. Педиатр Энн . 2018 г. 1. 47 (1): e12-5. [Медлайн].

Ramsey JT, Li Y, Arao Y, et al. Лавандовые продукты, связанные с преждевременным телархе и препубертатной гинекомастией: отчеты о клинических случаях и химическая активность, нарушающая эндокринную систему. Дж. Клин Эндокринол Метаб . 1 ноября 2019 г. 104 (11): 5393-405. [Медлайн]. [Полный текст].

Nella AA, Kaplowitz PB, Ramnitz MS, Nandagopal R. Доброкачественное вагинальное кровотечение у 24 препубертатных пациенток: клинические, биохимические и визуальные особенности. Дж. Педиатр Эндокринол Метаб . 2014 27 сентября (9-10): 821-5. [Медлайн].

Стивен, доктор медицины, Джехайми, СТ, Броснан П.Г., Яфи М. Скороспелость у 2-летнего мальчика, вызванная непрямым воздействием крема с тестостероном. Эндокр Практик . 2008 14 ноября (8): 1027-30. [Медлайн].

Armengaud JB, Charkaluk ML, Trivin C, Tardy V, Bréart G, Brauner R. Преждевременное развитие лобка: отличить позднюю врожденную гиперплазию надпочечников от преждевременного надпочечника. Дж. Клин Эндокринол Метаб . 2009 августа 94 (8): 2835-40. [Медлайн].

Резенде Е.А., Лара Б.Х., Рейс Д.Д., Феррейра Б.П., Перейра Г.А., Борхес М.Ф. Оценка уровня гонадотропинов, стимулированных базальным и гонадотропин-рилизинг-гормоном, с помощью иммунохемилюминометрических и иммунофлуориметрических тестов у здоровых детей. Дж. Клин Эндокринол Метаб . 2007 апр. 92 (4): 1424-9. [Медлайн].

Houk CP, Kunselman AR, Lee PA. Достаточность одного нестимулированного уровня лютеинизирующего гормона для диагностики центрального преждевременного полового созревания у девочек. Педиатрия . 2009 июн.123 (6): e1059-63. [Медлайн].

Сатхасивам А., Гарибальди Л., Шапиро С., Годболд Дж., Рапапорт Р. Тестирование стимуляции лейпролидом для оценки раннего женского полового созревания. Клин Эндокринол (Oxf) . 2010 23 февраля [Medline].

Chen T, Wu H, Xie R, et al. Сывороточный антимюллеров гормон и ингибин B как потенциальные маркеры прогрессирующего центрального преждевременного полового созревания у девочек. Дж. Педиатр-Адолеск-Гинеколь .1 февраля 2017 г. [Medline].

Ng SM, Kumar Y, Cody D, et al. МРТ черепа показаны всем девочкам с центральным преждевременным половым созреванием. Арч Дис Детский . 2003 май. 88 (5): 414-8; обсуждение 414-8. [Медлайн]. [Полный текст].

Капловиц ПБ. Нужны ли девочкам 6-8 лет с центральным преждевременным половым созреванием рутинная визуализация головного мозга? Int J Педиатр эндокринол . 2016. 2016: 9. [Медлайн]. [Полный текст].

Ван М., Чжан И, Лань Д., Хилл Дж. У.Эффективность GnRHa отдельно или в комбинации с rhGH для лечения китайских детей с центральным преждевременным половым созреванием. Научная репутация . 2016 13 апреля. 6: 24259. [Медлайн]. [Полный текст].

Kaplowitz PB, Backeljauw PF, Allen DB. К более целенаправленному и рентабельному лечению аналогами гонадотропин-высвобождающего гормона у девочек с центральным преждевременным половым созреванием. Horm Res Педиатр . 2018. 90 (1): 1-7. [Медлайн]. [Полный текст].

Бангалор Кришна К., Фукуа Дж. С., Рогол А. Д. и др.Использование аналогов гонадотропин-высвобождающего гормона у детей: обновление международного консорциума. Horm Res Педиатр . 2019. 91 (6): 357-72. [Медлайн]. [Полный текст].

Fuld K, Chi C, Neely EK. Рандомизированное исследование 1- и 3-месячных доз лейпролида депо в лечении центрального преждевременного полового созревания. Дж. Педиатр . 2011 Декабрь 159 (6): 982-7.e1. [Медлайн].

Chalumeau M, Chemaitilly W., Trivin C, et al. Центральное преждевременное половое созревание у девочек: дерево диагнозов, основанное на фактических данных, для прогнозирования аномалий центральной нервной системы. Педиатрия . 2002, январь 109 (1): 61-7. [Медлайн]. [Полный текст].

Leschek EW, Flor AC, Bryant JC, Jones JV, Barnes KM, Cutler GB Jr. Влияние антиандрогена, ингибитора ароматазы и аналога гонадотропин-высвобождающего гормона на рост взрослого человека в преждевременном половом созревании у семейных мужчин. Дж. Педиатр . 2017 Ноябрь 190: 229-35. [Медлайн].

Frisch RE, McArthur JW. Менструальные циклы: полнота как определяющий фактор минимального веса и роста, необходимого для их поддержания или начала. Наука . 1974 13 сентября. 185 (4155): 949-51. [Медлайн].

Лю С., Лю К., Ченг X, Луо Ю., Вэнь Ю. Эффекты и безопасность комбинированной терапии аналогом гонадотропин-рилизинг-гормона и гормоном роста у девочек с идиопатическим центральным преждевременным половым созреванием: метаанализ. Дж Эндокринол Инвест . 2016 г. 25 мая. [Medline].

Ким Х.Р., Нам Гонконг, Ри Й.Дж., Ли К.Х. Результаты лечения агонистом гонадотропин-рилизинг гормона у тучных девочек с центральным преждевременным половым созреванием. Энн Педиатр Эндокринол Метаб . 2017 22 декабря (4): 259-65. [Медлайн]. [Полный текст].

Ю JW, Сон CW, Лим HH. Уровни лептина и адипонектина у девочек с преждевременным половым созреванием до и во время лечения агонистами гонадолиберина. Энн Педиатр Эндокринол Метаб . 2016 21 декабря (4): 199-205. [Медлайн]. [Полный текст].

Williams RM, Ward CE, Hughes IA. Преждевременный адренархе. Арч Дис Детский . 2012 марта 97 (3): 250-4.[Медлайн].

Кляйн К., Ян Дж., Айзенберг Дж. И др. Эффективность и безопасность 6-месячного препарата трипторелина у пациентов с центральным преждевременным половым созреванием. Дж. Педиатр Эндокринол Метаб . 2016 1 ноября. 29 (11): 1241-8. [Медлайн].

Eugster EA, Clarke W., Kletter GB, et al. Эффективность и безопасность подкожного имплантата гистрелина у детей с центральным преждевременным половым созреванием: многоцентровое исследование. Дж. Клин Эндокринол Метаб . 2007 май.92 (5): 1697-704. [Медлайн]. [Полный текст].

Льюис К.А., Голдин А.К., Вест К.В., Юстер Э.А.. Один имплантат гистрелина эффективен в течение 2 лет для лечения преждевременного полового созревания. Дж. Педиатр . 2013 Октябрь 163 (4): 1214-6. [Медлайн]. [Полный текст].

агонистов GNRH против антагонистов при раке простаты: как выбрать

В 1940-х годах работа Хаггинса и Ходжеса, удостоенная Нобелевской премии, твердо установила терапевтический эффект лишения тестостерона при лечении рака простаты. ¹ С тех пор гормональные методы лечения рака простаты постоянно совершенствовались. В современную эпоху основу терапии составляют агонисты и антагонисты гонадотропин-рилизинг-гормона (GNRH), которые снижают уровень тестостерона до кастрированного диапазона. Этот класс агентов имеет различные механизмы действия и профили безопасности, которые требуют внимания, поскольку они оптимизируют лечение пациентов с раком простаты. Здесь мы описываем различные механизмы действия и профили безопасности агонистов и антагонистов GNRH и обсуждаем их использование в клинической практике.

GNRH — это пептидный гормон, синтезируемый и высвобождаемый гипоталамусом для стимуляции синтеза и секреции лютеинизирующего гормона гонадотропинов (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) гипофизом. GNRH обычно вырабатывается пульсирующим образом, и его синтез регулируется циркулирующими уровнями тестостерона и эстрогена. ЛГ действует на клетки Лейдига в семенниках, секретируя большую часть тестостерона в организме, тогда как ФСГ нацелен на клетки Сертоли в семенных канальцах семенников, регулируя сперматогенез.Затем андрогены способствуют росту рака простаты за счет активации цитоплазматических рецепторов андрогенов. ²

Агонисты GNRH были введены в 1984 году и действуют посредством непрерывной стимуляции рецепторов GNRH, что отличается от нормальных физиологических пульсирующих эффектов GNRH. ³ Непрерывная передача сигналов сначала вызывает всплеск тестостерона, а затем приводит к падению выработки эндогенного гипоталамического GNRH и подавлению рецепторов GNRH гипофиза из-за чрезмерной стимуляции со стороны агониста GNRH, что приводит к снижению уровней ЛГ и ФСГ и кастрированных уровней тестостерона.

Неблагоприятные эффекты аналогов GNRH в значительной степени связаны с влиянием этих агентов на уровни андрогенов. Андрогенная депривационная терапия (АДТ) приводит к гипоандрогении у мужчин, проявляющейся в виде усталости, вазомоторных симптомов, включая приливы, снижение либидо, эректильную дисфункцию и гинекомастию. ADT также может влиять на здоровье сердечно-сосудистой системы, костей и мышц и вызывать когнитивные / психиатрические изменения. Было отмечено влияние на метаболизм глюкозы и липидов, при этом данные свидетельствуют о том, что низкие уровни тестостерона приводят к инсулинорезистентности, центральному ожирению, гиперхолестеринемии и гипертриглицеридемии и другим предшественникам метаболического синдрома. ⁴

Антагонисты GNRH подавляют ЛГ и ФСГ более эффективно, чем агонисты ЛГРГ. ^5,6 и связаны с меньшей кардиотоксичностью. Было предложено несколько гипотез, чтобы объяснить, как это механическое различие влияет на сердечные исходы. Стимуляция рецепторов ФСГ на эндотелиальной поверхности пролиферирующих тканей может привести к снижению метаболизма липидов и увеличению накопления жира, что приведет к увеличению риска сердечно-сосудистых заболеваний при применении агонистов GNRH. Кроме того, агонисты GNRH, но не антагонисты, связываются и стимулируют рецепторы GNRH на Т-клетках, что может привести к гипервоспалительному состоянию, вызывающему дестабилизацию бляшек. ⁷

Одним из недостатков агонистов GNRH является обострение опухоли из-за начального всплеска тестостерона, которое наблюдается у 63% пациентов с распространенным раком простаты. ⁸ Осложнения от обострения опухоли могут привести к обструкции уретры, усилению боли и сдавлению спинного мозга в более тяжелых случаях. ⁹ Антиандрогены обычно вводятся перед введением агониста GNRH для смягчения этого явления обострения. Антагонисты GNRH были оценены в попытках найти альтернативные агенты, не связанные с выбросом тестостерона.

Антагонисты GNRH действуют посредством прямого конкурентного ингибирования рецептора GNRH, тем самым блокируя его передачу сигналов ниже по течению и приводя к быстрому снижению уровней ЛГ, ФСГ и тестостерона. Abarelix (Plenaxis) был первым прямым антагонистом GNRH, одобренным FDA (в 2003 г.) для лечения запущенного симптоматического рака простаты. Клинические испытания фазы 3, которые привели к его одобрению, показали, что по сравнению с лейпролидом или лейпролидом плюс антиандроген, монотерапия абареликсом имела более быстрое время до медицинской кастрации и большее процентное снижение простат-специфического антигена. ^10,11

К сожалению, абареликс в клинической практике был связан с более высокой частотой потенциально опасных для жизни реакций гиперчувствительности, что в конечном итоге привело к его изъятию с рынка США в 2005 году. Антагонист GNRH дегареликс (Фирмагон) был одобрен, ⁵ , и в декабре 2020 года релуголикс (Орговикс), первый пероральный аналог GNRH, был добавлен в короткий список антагонистов GNRH. ⁶

Основные клинические испытания

ADT с агонистами и антагонистами GNRH играет роль в лечении рака простаты в локальных или местно-распространенных, рецидивирующих / рецидивирующих, продвинутых / метастатических и паллиативных условиях.

В основном клиническом исследовании фазы 3 (NCT00295750) сравнивали профиль эффективности и безопасности дегареликса и лейпролида. В исследуемую популяцию входили мужчины с раком простаты любой стадии, определенные как кандидаты на АДТ, включая пациентов с метастатическим заболеванием или биохимическим прогрессированием, у которых до 6 месяцев АДТ применяли в неоадъювантных или адъювантных условиях с лечебной местной терапией.

Результаты показали, что дегареликс не только не уступал лейпролиду в первичной конечной точке подавления тестостерона до 0.5 нг / мл или ниже при всех ежемесячных измерениях в течение 1 года, но также значительно быстрее в достижении кастрированного уровня тестостерона за 3 дня по сравнению с 28 днями для лейпролида. Кроме того, у дегареликса не было наблюдаемого всплеска тестостерона и поддерживался неопределяемый уровень тестостерона в течение 1-летнего периода лечения. ⁵

Дегареликс был единственным одобренным антагонистом LHRH в США до тех пор, пока в арсенал средств лечения рака простаты недавно не был добавлен relugolix. В фазе 3 исследования HERO (NCT03085095), которое привело к одобрению FDA препарата relugolix, пациенты с распространенным раком простаты получали либо пероральный relugolix ежедневно, либо инъекции лейпролида каждые 3 месяца в течение 48 недель.Исследуемая популяция состояла из пациентов с раком простаты, которые соответствовали критериям как минимум 1 года непрерывной ADT на фоне биохимического или рецидивирующего заболевания после местной радикальной терапии, недавно диагностированного гормоночувствительного метастатического заболевания или местнораспространенного заболевания, которое вряд ли будет излечено. с местной радикальной терапией.

Добавление антиандрогена к лейпролиду было оставлено на усмотрение исследователя, и 23 из 201 (11%) пациента в группе леупролида получали сопутствующие антиандрогены.Было обнаружено, что релуголикс превосходит лейпролид по способности поддерживать уровень тестостерона на уровне кастрации (96,7% против 88,8% соответственно; P <0,001 для превосходства), а также превосходит по времени до подавления тестостерона (4 дня против 29 дней) и доля пациентов, у которых уровень тестостерона восстановился до нормального уровня в течение 90 дней после прекращения лечения (54% против 3%). 6 Восстановление тестостерона может иметь клиническое значение для пациентов, получающих либо прерывистый, либо короткий курс АДТ, либо для тех, кто страдает от значительного Побочные эффекты ADT или другие осложнения, связанные с заболеванием.Однако исследование HERO не оценивало пациентов, получавших ADT с окончательной местной терапией, и поэтому роль в этом контексте менее определена.

Агонист GNRH против антагониста GNRH

Решение использовать агонист GNRH или антагонист зависит от нескольких факторов. Учитывая более короткое время до подавления тестостерона и отсутствие всплеска тестостерона, антагонисты GNRH могут быть более клинически полезными для пациентов с более запущенным заболеванием и с более высоким риском развития симптомов, связанных с раком простаты. ¹³ Кроме того, отсутствие обострения опухоли с антагонистами GNRH может показаться особенно привлекательным для пациентов с надвигающейся компрессией пуповины или обструкцией уретры; однако агонисты GNRH в сочетании с антиандрогенными агентами для профилактики обострения, как было показано, достигают аналогичных эффектов. ¹⁴

С практической точки зрения дегареликс назначается ежемесячно по сравнению с менее частыми вариантами дозирования агонистов GNRH. При пероральном приеме релуголикса проблемы комплаентности и вероятная потребность в постоянном контроле уровня тестостерона являются возможными препятствиями, которые обычно не вызывают беспокойства у пациентов, получающих инъекционную терапию.

Профили побочных эффектов также играют большую роль в выборе агониста или антагониста GNRH. Как исследование дегареликса фазы 3, так и исследование HERO показали, что побочные эффекты (НЯ) были одинаковыми во всех группах лечения, при этом приливы / приливы были наиболее частыми НЯ. У Relugolix было больше сообщений о диарее по сравнению с лейпролидом.6. Леупролид имел более высокие показатели артралгии и инфекций мочевыводящих путей по сравнению с дегареликсом, тогда как дегареликс был связан с большим количеством реакций в месте инъекции. ⁵

Одним из примечательных результатов исследования HERO был дифференциальный профиль сердечно-сосудистой системы между двумя агентами. Хотя в исследование были включены пациенты с отдаленной историей сердечно-сосудистых событий, пациенты с серьезными сердечно-сосудистыми событиями за 6 месяцев до включения в исследование были исключены. У Relugolix была более низкая частота серьезных сердечно-сосудистых событий в общей популяции исследования (2,9% против 6,2%, соответственно) и у пациентов с предшествующим анамнезом серьезных сердечно-сосудистых событий (3.6% и 17,8%). ⁶ Последние результаты особенно примечательны, учитывая связь между гормональной терапией и сердечно-сосудистыми событиями и вышеупомянутые механистические различия между агонистами и антагонистами GNRH в отношении ФСГ. Еще до получения данных из исследования HERO, обсервационные исследования и метаанализы показали, что пациенты с ранее существовавшим сердечно-сосудистым заболеванием имеют более высокий риск сердечно-сосудистых заболеваний и смертности при приеме агонистов GNRH по сравнению с антагонистами GNRH. ^15-17

Связь между кардиотоксичностью и ADT подтолкнула к проведению фазы 2 исследования, в котором проспективно оценивали сывороточные биомаркеры сердца у пациентов с раком простаты с основным сердечно-сосудистым заболеванием, которые лечились агонистами или антагонистами GNRH.Результаты этого исследования показали, что пациенты с исходным повышением уровня N-концевого про-мозгового натрийуретического пептида, димеризованного фрагмента плазмина D, C-реактивного белка и высокочувствительного тропонина имели более высокую частоту сердечно-сосудистых НЯ при лечении агонистами LHRH, но не антагонистами. ¹⁸ Авторы предположили, что пациенты с известным сердечно-сосудистым заболеванием, которые являются кандидатами на ADT, могут получить больше пользы от антагониста GNRH.

До сих пор не было проспективного исследования, оценивающего сердечно-сосудистые исходы у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, получавших ADT; тем не менее, продолжающиеся исследования, такие как исследование PRONOUNCE (NCT02663908), могут помочь прояснить это.Различия в отношении других НЯ, связанных с ADT, менее выражены. В исследовании, сравнивающем дегареликс-антагонист GNRH с лейпролидом, дегареликс был связан с более выраженным снижением сывороточной щелочной фосфатазы; однако, еще предстоит определить, повлияет ли это на прочность костей или риск переломов.

Заключительные мысли

Гормональная терапия может существенно повлиять на качество жизни, и включение стратегий по минимизации НЯ может иметь решающее значение.Когда возникают более распространенные побочные эффекты ADT, такие как потеря мышечной массы, увеличение веса, снижение либидо и усталость, контролируемая программа упражнений или тренировки с отягощениями могут ограничить или потенциально обратить вспять некоторые из них. ^19,20 Кроме того, ADT может ускорить резорбцию кости, которая включает целостность кости и увеличивает риск остеопоротических переломов. Вмешательства по сохранению здоровья костей включают добавление кальция и витамина D, оценку риска переломов и использование антирезорбтивной терапии деносумабом или бисфосфонатами.Что касается кардиотоксичности, рекомендуется оптимизировать ранее существовавшие сердечно-сосудистые заболевания до начала АДТ.

Хотя еще не исследованы, лекарства, такие как β-блокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента или низкие дозы ривароксабана, а также изменение образа жизни и усиление сердечного мониторинга могут иметь положительные эффекты у пациентов, получающих АДТ. ²¹ Прерывистая андрогенная депривация (ДИА) также используется в клинической практике и включает в себя чередование периодов приема и прекращения лечения.Несколько рандомизированных контролируемых исследований фазы 2 и фазы 3, сравнивающих IAD с непрерывной андрогенной депривацией (CAD), показали, что IAD может уменьшить НЯ, поддерживая или улучшая качество жизни и сохраняя преимущества общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования при ИБС. ^22-26 Однако эти результаты следует интерпретировать с осторожностью, потому что большинство этих исследований включали только пациентов с неметастатическим заболеванием.

В целом, при выборе агониста или антагониста GNRH на процесс принятия решения влияет множество факторов.Необходимы дополнительные исследования, чтобы лучше понять взаимосвязь между различными агентами ADT и их профилями токсичности, чтобы можно было оптимизировать выбор лечения и стратегии управления.

Пан — научный сотрудник по гематологии / онкологии Калифорнийского университета в Сан-Диего, Ла-Хойя, Калифорния. Маккей — адъюнкт-профессор медицины и урологии онкологического центра Мурса Калифорнийского университета в Сан-Диего, Ла-Хойя, Калифорния.

Ссылки

1.Хаггинс C, Ходжес CV. Исследования рака простаты: I. Влияние кастрации, эстрогена и инъекции андрогена на сывороточные фосфатазы при метастатической карциноме простаты. 1941. . J Urol . 2002; 168 (1): 9-12. DOI: 10.1016 / s0022-5347 (05) 64820-3

2. Massie CE, Lynch A, Ramos-Montoya A, et al. Рецептор андрогенов питает рак простаты, регулируя центральный метаболизм и биосинтез. EMBO J. 2011; 30 (13): 2719-2733. DOI: 10.1038 / emboj.2011.158

3.Moul JW. Двадцать пять лет эволюции медицинской гормональной терапии рака простаты. BJU Int. 2009; 103 (2): 145-146. DOI: 10.1111 / j.1464-410X.2008.08271.x

4. Freedland SJ, Abrahamsson PA. Андрогенная депривация и побочные эффекты: антагонисты ГнРГ безопаснее? Азиатский Дж. Андрол. 2021; 23 (1): 3-10. DOI: 10.4103 / aja.aja_22_20

5. Клотц Л., Боккон-Гибод Л., Шор Н.Д. и др. Эффективность и безопасность дегареликса: 12-месячное сравнительное рандомизированное открытое исследование III фазы в параллельных группах у пациентов с раком простаты. BJU Int. 2008; 102 (11): 1531-1538. DOI: 10.1111 / j.1464-410X.2008.08183.x

6. Шор Н.Д., Саад Ф., Куксон М.С. и др .; Исследователи исследования HERO. Пероральный релоголикс для андроген-депривационной терапии при распространенном раке простаты. N Engl J Med. 2020; 382 (23): 2187-2196. DOI: 10.1056 / NEJMoa2004325

7. Knutsson A, Hsiung S, Celik S, et al. Лечение агонистом рецептора GnRH, но не антагонистом рецептора GnRH дегареликсом, вызывает нестабильность атеросклеротических бляшек у мышей ApoE (- / -). Научный доклад 2016; 6: 26220. doi: 10.1038 / srep26220

8. Лабри Ф, Дюпон А., Беланжер А., Лашанс Р. Флутамид устраняет риск обострения заболевания у пациентов с раком предстательной железы, получавших агонист лютеинизирующего гормона-рилизинг-гормона. J Urol. 1987; 138 (4): 804-806. DOI: 10.1016 / s0022-5347 (17) 43380-5

9. Эль-Райес Б.Ф., Хуссейн М.Х. Гормональная терапия рака простаты: прошлое, настоящее и будущее. Expert Rev Anticancer Ther . 2002; 2 (1): 37-47. DOI: 10.1586 / 14737140.2.1.37

10. МакЛеод Д., Зиннер Н., Томера К. и др. Фаза 3, многоцентровое открытое рандомизированное исследование абареликса по сравнению с ацетатом лейпролида у мужчин с раком простаты. Урология. 2001; 58 (5): 756-761. DOI: 10,1016 / s0090-4295 (01) 01342-5

11. Trachtenberg J, Gittleman M, Steidle C, et al; Abarelix Study Group. Фаза 3, многоцентровое открытое рандомизированное исследование абареликса по сравнению с лейпролидом плюс ежедневный прием антиандрогенов у мужчин с раком простаты. J Urol. 2002; 167 (4): 1670-1674. DOI: 10.1097 / 00005392-200204000-00021

12. Moul JW. Применение антагонистов LHRH при распространенном раке простаты. Банка Дж. Урол . 2014; 21 (приложение 1): 22-27.

13. Crawford ED, Hou AH. Роль антагонистов LHRH в лечении рака простаты. Онкология (Уиллистон-Парк). 2009; 23 (7): 626-630.

14. Labrie F, Dupont A, Belanger A, Lachance R. Флутамид устраняет риск обострения заболевания у пациентов с раком простаты, получавших агонист лютеинизирующего гормона-рилизинг-гормона. J Urol. 1987; 138 (4): 804-806. DOI: 10.1016 / s0022-5347 (17) 43380-5

15. Альбертсен П.К., Клотц Л., Томбал Б., Грейди Дж., Олесен Т.К., Нильссон Дж. Сердечно-сосудистые заболевания, связанные с агонистами и антагонистами гонадотропин-рилизинг-гормона. Eur Urol. 2014; 65 (3): 565-573. doi: 10.1016 / j.eururo.2013.10.032

16. Bosco C, Bosnyak Z, Malmberg A, Adolfsson J, Keating NL, Van Hemelrijck M. Количественная оценка данных наблюдений о риске смертельных и нефатальных сердечно-сосудистых заболеваний после терапии андрогенной депривацией для рак простаты: метаанализ. Eur Urol. 2015; 68 (3): 386-396. doi: 10.1016 / j.eururo.2014.11.039

17. Нанда А., Чен М.Х., Браччофорте М.Х., Моран Б.Дж., Д’Амико А.В. Использование гормональной терапии при раке простаты и смертности у мужчин с застойной сердечной недостаточностью или инфарктом миокарда, вызванной ишемической болезнью сердца. JAMA. 2009; 302 (8): 866-873. DOI: 10.1001 / jama.2009.1137

18. Маргель Д., Бер Й., Пир А. и др. Кардиологические биомаркеры у пациентов с раком простаты и сердечно-сосудистыми заболеваниями, получающих агонист гонадотропин-рилизинг-гормона по сравнению с антагонистом. Prostate Cancer Prostatic Dis. 2021; 24 (1): 177-185. DOI: 10.1038 / s41391-020-0264-9

19. Гальвао Д.А., Таафф Д.Р., Спрай Н., Ньютон РУ. Упражнения могут предотвратить и даже обратить вспять побочные эффекты лечения для подавления андрогенов у мужчин с раком простаты. Prostate Cancer Prostatic Dis. 2007; 10 (4): 340-346. DOI: 10.1038 / sj.pcan.4500975

20. Cormie P, Newton RU, Taaffe DR, et al. Упражнения поддерживают сексуальную активность у мужчин, подвергающихся подавлению андрогенов из-за рака простаты: рандомизированное контролируемое исследование. Prostate Cancer Prostatic Dis. 2013; 16 (2): 170-175. DOI: 10.1038 / pcan.2012.52

21. Кэмпбелл С.М., Чжан К.В., Коллиер А. и др. Сердечно-сосудистые осложнения терапии рака простаты. Варианты лечения Curr Cardio Med. Опубликовано в Интернете 12 ноября 2020 г. doi: 10.1007 / s11936-020-00873-3

22. Магнан С., Зарычанский Р., Пилот Л. и др. Прерывистая и непрерывная андрогенная депривационная терапия рака простаты: систематический обзор и метаанализ. JAMA Oncol. 2015; 1 (9): 1261-1269. DOI: 10.1001 / jamaoncol.2015.2895

23. Irani J, Celhay O, Hubert J, et al; Ассоциация исследований в области урологической онкологии. Непрерывная максимальная андрогенная блокада в сравнении с шестью месяцами в году при лечении рака простаты: рандомизированное исследование. Eur Urol. 2008; 54 (2): 382-391. DOI: 10.1016 / j.eururo.2008.02.024

24. Calais da Silva FE, Bono AV, Whelan P, et al. Прерывистая андрогенная депривация при местнораспространенном и метастатическом раке простаты: результаты рандомизированного исследования фазы 3 Южно-европейской группы урологов. Eur Urol. 2009; 55 (6): 1269-1277. DOI: 10.1016 / j.eururo.2009.02.016

25. Crook JM, O’Callaghan CJ, Duncan G, et al. Прерывистое подавление андрогенов для повышения уровня ПСА после лучевой терапии. N Engl J Med . 2012; 367 (10): 895-903. DOI: 10.1056 / NEJMoa1201546

26. Кале-да-Силва Ф., Кале-да-Силва Ф.М., Гонсалвеш Ф. и др. Местнораспространенный и метастатический рак простаты, леченный прерывистой монотерапией андрогенами или максимальной андрогенной блокадой: результаты рандомизированного исследования фазы 3, проведенного Южно-европейской группой урологов. Eur Urol. 2014; 66 (2): 232-239. doi: 10.1016 / j.eururo.2013.03.055

Агонисты рецепторов GnRH — Новости эндометриоза

Эндометриоз — это состояние, при котором эндометриоидная ткань, которая обычно выстилает матку, разрастается в другом месте тела, образуя поражения. С каждым менструальным циклом эти поражения утолщаются и разрушаются. Однако, в отличие от ткани матки, которая выходит из тела во время менструации, у этих поражений нет безопасного пути выхода из организма. Это приводит к появлению связанных с эндометриозом симптомов, таких как боль и бесплодие.

В настоящее время нет лекарства от эндометриоза, но существует несколько методов лечения симптомов этого состояния. Гормональная терапия — один из вариантов. Эти лекарства нарушают менструальный цикл и уменьшают утолщение поражений эндометрия. Существует несколько гормональных методов лечения, которые работают по разным механизмам, включая агонисты рецепторов гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ).

Как работают агонисты рецепторов ГнРГ

GnRH регулирует выработку гормонов, контролирующих менструальный цикл, таких как эстроген.Он действует путем связывания с рецепторами GnRH в гипофизе. Агонисты рецепторов GnRH связываются с теми же рецепторами и первоначально вызывают увеличение выработки эстрогена, что может временно ухудшить симптомы. Но поскольку агонисты ГнРГ гораздо сильнее связываются с рецепторами, чем ГнРГ, рецепторы вскоре становятся устойчивыми к гормону и больше не реагируют на раздражитель. Как следствие, синтез эстрогена яичниками подавляется, и менструальный цикл приостанавливается.

Эстроген участвует в утолщении эндометриоидной ткани во время менструального цикла.При эндометриозе гормон также стимулирует рост эндометриоидных очагов вне матки. Снижая уровень эстрогена, агонисты рецептора GnRH подавляют рост этих поражений и симптомов, связанных с эндометриозом.

Агонисты рецепторов GnRH при эндометриозе

Lupron Depot (лейпролида ацетат) является агонистом рецепторов GnRH, одобренным Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США в 1990 году. Клинические испытания показали, что Lupron Depot снижает боль у пациентов с эндометриозом.Исследования также показали, что лекарство в сочетании с дополнительной терапией вызывает меньше побочных эффектов.

Золадекс (гозерелина ацетат) — это одобренный FDA имплант, вводимый каждый месяц под кожу, который постепенно растворяется и высвобождает лекарство. Клинические испытания показали, что Золадекс уменьшает рост эндометриоидных поражений и тазовую боль.

Synarel (нафарелин) — это одобренное FDA лекарство от эндометриоза, которое вводится с помощью назального спрея. Клинические испытания показали, что Synarel уменьшает симптомы эндометриоза, такие как дисменорея (болезненные месячные), диспареуния (болезненный половой акт) и боль в области таза.

Suprefact (ацетат бусерелина) выпускается в виде назального спрея или инъекционного имплантата. Несколько исследований показывают, что назальный спрей и имплантат уменьшают боль, связанную с эндометриозом.

Трипторелин, продаваемый, среди прочего, под торговыми марками Gonapeptyl, Decapeptyl и Trelstar, представляет собой суспензию для инъекций. Исследования показали, что трипторелин уменьшает болевые симптомы эндометриоза и уменьшает объем эндометриоидных поражений.

Дополнительная информация

Агонисты рецептора

GnRH вызывают истончение костей.По этой причине их не следует принимать дольше шести месяцев. Дополнительная терапия с низкой дозой эстрогена или прогестерона, принимаемой вместе с агонистом рецепторов GnRH, помогает поддерживать здоровье костей и уменьшать симптомы менопаузы, связанные с низким уровнем эстрогена.

***

Новости эндометриоза — это исключительно новостной и информационный веб-сайт об этом заболевании. Он не предоставляет медицинские консультации, диагностику или лечение. Этот контент не предназначен для замены профессиональных медицинских консультаций, диагностики или лечения.Всегда обращайтесь за советом к своему врачу или другому квалифицированному поставщику медицинских услуг по любым вопросам, которые могут у вас возникнуть относительно состояния здоровья. Никогда не пренебрегайте профессиональным медицинским советом и не откладывайте его обращение из-за того, что вы прочитали на этом веб-сайте.