Содержание

Хлормадинон (Белара и др.) против нежелательных волос

Хлормадинон (Chlormadinone), или ацетат хлормадинона — сильный прогестин с антиандрогенной, антигонадотропной и антиэстрогенной активностью [Lemke, Chassard], входит в состав оральных контрацептивов Белара и Ангелетта. Помимо прямого назначения прописывается женщинам в косметических целях при состояниях, обусловленных избытком андрогенов —  при себорее, акне, выпадении волос и гирсутизме.

Хлормадинон обладает мягким антиандрогенным эффектом, обусловленным двумя механизмами. С одной стороны, хлормадинон конкурирует с тестостероном за место на андрогеновых рецепторах и активирует их значительно слабее, чем тестостерон (то есть является т.н. слабым агонистом андрогеных рецепторов). С другой, хлормадинон ингибирует фермент 5α-редуктазы, что в свою очередь препятствует превращению тестостерона в дегидротестостерон, имеющий наибольшую физиологическую активность на организм [Lemke]. (Здесь замечу, что недостаток фермента 5α-редуктазы приводит к депрессивным состояниям, см. Пост-финастеридный синдром.)  Так или иначе, антиандрогенной активностью ципротерон превосходит хлормадинон, но при этом считается более опасным.

Как и ципротерон-содержащие контрацептивы, Белара и ей подобные увеличивают риск венозных и артериальных тромбоэмболических состояний и связанных с этим заболеваний, опасных для жизни (инфаркта миокарда, кровоизлияния в мозг, тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии), однако токсическое влияние хлормадинона на печень значительно ниже, чем в случае ципротерона,  хотя производитель по-прежнему предупреждает, что вероятность образования доброкачественных и злокачественных опухолей печени при приеме оральных контрацептивов увеличивается. Из других побочных эффектов отмечу нарушение кровообращения мозга, риск развития опухолей репродуктивной системы и молочных желез (общее для эстроген-содержащих препаратов), депрессии, мигрени, потливость, угри, выпадение волос, расстройство слуха и зрения, повышение артериального давления, заболевание кишечника и  т.д.

Словом, прислушайтесь к инструкции препарата: при рассмотрении вопроса о приеме контрацептива «следует взвесить потенциальный риск и ожидаемую пользу от применения препарата Белара». Это общее правило при приеме любых оральных контрацептивов.

Читайте также обзорную статью об использовании оральных контрацептивов для снижения количества волос на теле и терапии гирсутизма. Когда такие средства могут помочь, когда они бесполезны и почему контрацептивы вообще так часто назначаются гинекологами. Список наиболее часто прописываемых фармакологических препаратов для терапии гирсутизма приведен здесь.Источники:
  1. Инструкция к оральному контрацептиву Белара.
  2. Chassard, D et al. The antigonadrotropic activity of chlormadinone acetate in reproductive women / Chassard D, Schatz B// Gynécologie, Obstétrique & Fertilité (2005) V.33 (1-2): PP. 29–34
  3. Lemke, T. L. Foye’s Principles of Medicinal Chemistry / Thomas L. Lemke, David A. Williams; Lippincott Williams & Wilkins, 2012, ISBN 978-1-60913-345-0. PP 1403–1404.
#тема: Препараты Антиандрогены Контрацептивы Лекарства

hairbug.ru

Применение комбинации из этинилэстрадиола и ацетата хлормадинона для приготовления лекарственного средства

Предложено применение комбинации из этинилэстрадиола и ацетата хлормадинона для получения лекарственного средства, применяемого одновременно для лечения индуцированных андрогенами расстройств, для заместительной гормонотерапии, для лечения дисменореи, для стабилизации менструального цикла, для лечения зависящих от менструального цикла недугов и для контрацепции женщин, и указанное средство получают в форме по меньшей мере 21 гормонсодержащей суточной дозы, и указанная комбинация гормонов содержит от 5 до 20 мкг этинилэстрадиола и от 1 до 5 мг хлормадинона ацетата в суточной дозе, при необходимости в комбинации с 7-3 не содержащими гормон суточными дозами. Показано, что снижение в заявленном средстве количества этинилэстрадиола не влияниет на стабильность цикла, но его можно непрерывно вводить женщинам в пре- и перименопаузе для достижения одновременно всех перечисленных назначений, а также для снижения повышенного кровяного давления. 10 з.п. ф-лы.

 

Настоящее изобретение относится к применению комбинации из этинилэстрадиола и ацетата хлормадинона для приготовления лекарственного средства для женщин, применяемого одновременно для лечения индуцированных андрогенами расстройств, для заместительной гормонотерапии, для лечения дисменореи, для стабилизации менструального цикла, для лечения зависящих от менструального цикла недугов и для контрацепции.

Многие женщины, особенно по мере общего старения организма, страдают индуцированными андрогенами расстройствами, такими как угри, гирсутизм (например, волосатость подбородка), андрогенетическая алопеция и/или себорея.

Кроме того, множество женщин страдает дисменореей и/или зависящими от менструального цикла недугами, прежде всего предменструальным синдромом, проявляющимся головными болями и/или мигренями.

Особенно у женщин в возрасте старше 35 лет прежде всего в пред- и перименструальный период не исключена также возможность гормональных нарушений, таких как нерегулярные менструальные циклы, вазомоторные нарушения, в частности, приливы, обильное потение, бессонница.

По этим и по другим причинам часто возникает также необходимость в применении заместительной гормонотерапии. Одновременно многие женщины, прежде всего женщины старше 35 лет, выражают желание иметь надежную контрацептивную защиту.

Кроме того, во многих случаях требуется также эффективное лечение дисменореи и прежде всего предменструального синдрома.

В ЕР 0398460 уже описан гормональный комбинированный препарат, предназначенный для лечения некоторых из вышеуказанных недугов, прежде всего в пред- и перименструальный период, и обладающий надежной контрацептивной защитой.

Этот препарат пригоден для женщин, страдающих повышенным кровяным давлением, поскольку гестагенный компонент такого препарата обладает снижающим кровяное давление действием.

Поскольку, однако, многие женщины страдают, прежде всего в пред- и перименструальный период, указанными выше недугами при отсутствии у них повышенного кровяного давления, существует потребность в лекарственном средстве, которое наряду с высокоэффективной контрацепцией одновременно могло бы применяться также для лечения индуцированных андрогенами расстройств, для заместительной гормонотерапии, для лечения дисменореи и для лечения зависящих от менструального цикла недугов.

Указанная задача решается за счет применения комбинации из этинилэстрадиола и ацетата хлормадинона для приготовления лекарственного средства для женщин, применяемого одновременно для лечения индуцированных андрогенами расстройств, для заместительной гормонотерапии, для лечения дисменореи, для стабилизации менструального цикла, для лечения зависящих от менструального цикла недугов и для контрацепции.

Для приготовления подобного лекарственного средства предпочтительно использовать комбинацию из этинилэстрадиола в количестве от 5 до 50 мкг, предпочтительно от 5 до 30 мкг, и ацетата хлормадинона в количестве от 1 до 5 мг, в каждом случае в составе одной суточной дозированной единицы, т.е. дозированной единицы, рассчитанной на однократный прием в сутки. Особенно предпочтительна комбинация из этинилэстрадиола в количестве 15, 20 или 30 мкг и ацетата хлормадинона в количестве 1, 2, 3, 4 или 5 мг, в каждом случае в составе одной суточной дозированной единицы.

Применение указанной комбинации для приготовления соответствующего лекарственного средства позволяет не только добиться высокоэффективного контрацептивного действия, но и одновременно лечить, соответственно стабилизировать индуцированные андрогенами расстройства, такие, например, как угри, гирсутизм, андрогенетическая алопеция и/или себорея, а также нерегулярные менструальные циклы, проводить заместительную гормонотерапию, прежде всего для лечения вазомоторных нарушений, в первую очередь в пред- и перименструальный период, таких как приливы, обильное потение и/или бессонница, и лечить дисменорею и зависящие от менструального цикла недуги, прежде всего предменструальный синдром, часто сопровождающийся головными болями и/или мигренями.

При создании изобретения неожиданно было установлено, что используемый в комбинации гормонов гестаген - ацетат хлормадинона - особо пригоден также для борьбы с зависящими от менструального цикла недугами, прежде всего с предменструальным синдромом и связанных с ним головными болями и/или мигренями, и для лечения дисменореи.

Содержащее комбинацию из этинилэстрадиола и ацетата хлормадинона лекарственное средство наряду с эффективной контрацепцией пригодно, прежде всего и благодаря указанному выше широкому спектру действия, для лечения женщин старше 35 лет, предпочтительно женщин в пред- и перименструальный период, страдающих перечисленными выше недугами.

Применяемое согласно изобретению лекарственное средство предпочтительно выпускать в виде таблеток. С этой целью его предпочтительно выпускать в виде лекарственной формы, состоящей из 21 гормонсодержащей суточной дозированной единицы, предназначенных для каждодневного приема внутрь, необязательно в сочетании с 7-3 не содержащими гормоны суточными дозированными единицами.

Для лечения вышеуказанных недугов, соответственно нарушений и расстройств наряду с контрацепцией лекарственное средство можно также выпускать в виде лекарственной формы, состоящей из множества гормонсодержащих суточных дозированных единиц в количестве, рассчитанном на каждодневный прием в течение нескольких лет, предпочтительно в течение периода времени, достигающего 2 лет, особенно предпочтительно в течение периода времени, достигающего 1 год, необязательно в сочетании с 7-3 не содержащими гормоны суточными дозированными единицами.

Приготовленное в соответствии с изобретением лекарственное средство можно также выпускать в виде лекарственной формы, состоящей из менее 365 гормонсодержащих суточных дозированных единиц, например, из 77-193, соответственно 42-52 гормонсодержащих суточных дозированных единиц, предназначенных для каждодневного приема, необязательно в сочетании с 7-3 не содержащими гормоны суточными дозированными единицами.

Вместо приема 7-3 не содержащих гормоны суточных дозированных единиц можно также делать перерыв соответствующей длительности в приеме гормонсодержащих суточных дозированных единиц. В соответствии с этим пероральную лекарственную форму, состоящую из вышеуказанных гормонсодержащих суточных дозированных единиц и возможно предусмотренных не содержащих гормоны суточных дозированных единиц, можно также объединять с несколькими такими же лекарственными формами в набор, предназначенный на продолжительный прием гормонсодержащих суточных дозированных единиц, прерываемый приемом не содержащих гормоны суточных дозированных единиц или приостанавливаемый на соответствующий по длительности период времени.

Каждая гормонсодержащая суточная дозированная единица предпочтительно должна содержать одно и то же количество этинилэстрадиола, соответственно ацетата хлормадинона, т.е. принимаемые внутрь количества этинилэстрадиола и ацетата хлормадинона на протяжении одного курса их приема предпочтительно должны оставаться постоянными.

В другом предпочтительном варианте при курсе приема лекарственного средства, рассчитанном на 2 или 3 цикла длительностью по 21-25 дней каждый, содержание этинилэстрадиола, соответственно ацетата хлормадинона в гормонсодержащих суточных дозированных единицах можно известным образом варьировать.

Способы приготовления лекарственного средства, содержащего комбинацию гормонов из этинилэстрадиола и ацетата хлормадинона, равно как и соответствующие способы составления рецептур для изготовления лекарственной формы, предпочтительно пероральной лекарственной формы в виде таблеток, известны специалистам в данной области.

Примеры

Пример 1

Состав Содержание в одной таблетке
Этинилэстрадиол 0,020 мг
Ацетат хлормадинона 2,000 мг
Повидон К30 3,000 мг
Лактоза 31,980 мг
Кукурузный крахмал 12,000 мг
Стеарат магния 0,500 мг
Высокодисперсный диоксид кремния 0,500 мг

Этинилэстрадиол (ЭЭ) и повидон К30 (поливинилпирролидон, ПВП) растворяли в 600 мл этанола. Ацетат хлормадинона (размер 90% частиц менее 50 мкм) в течение 5 мин смешивали в смесителе/грануляторе (типа Diosna P25) с лактозой и кукурузным крахмалом, после чего полученную массу пропитывали этанольным раствором ЭЭ и ПВП и перемешивали. Влажную массу продавливали через сито с размером ячеек 3 мм и затем сушили в вакуумном сушильном шкафу. Высушенный гранулят для его дезагломерации пропускали через сито с размером ячеек 0,6 мм, смешивали со стеаратом магния и высокодисперсным диоксидом кремния и из полученной смеси на таблетировочном прессе с пуансонами диаметром по 5 мм прессовали таблетки массой по 50 мг. Эти таблетки затем покрывали лаком на основе метилгидроксипропилцеллюлозы (например, лаком Opadry YS-1-2184). Масса лакового покрытия одной таблетки составляла 2 мг.

24 таких таблетки в качестве гормонсодержащих суточных дозированных единиц совместно с 4 соответственно не содержащими гормоны суточными дозированными единицами упаковывали в блистерную упаковку с указанием на ней соответствующей последовательности приема таблеток с получением применяемой согласно изобретению лекарственной формы.

Пример 2

Состав Содержание в одной таблетке
Этинилэстрадиол 0,015 мг
Ацетат хлормадинона 3,000 мг
Повидон К30 3,000 мг
Лактоза 30,985 мг
Кукурузный крахмал 12,000 мг
Стеарат магния 0,500 мг
Высокодисперсный диоксид кремния 0,500 мг

Этинилэстрадиол (ЭЭ) и повидон К30 (ПВП) растворяли в 600 мл этанола. Ацетат хлормадинона (размер 90% частиц менее 50 мкм) в течение 5 мин смешивали в смесителе/грануляторе (типа Diosna P25) с лактозой и кукурузным крахмалом, после чего полученную массу пропитывали этанольным раствором ЭЭ и ПВП и перемешивали. Влажную массу продавливали через сито с размером ячеек 3 мм и затем сушили в вакуумном сушильном шкафу. Высушенный гранулят для его дезагломерации пропускали через сито с размером ячеек 0,6 мм, смешивали со стеаратом магния и высокодисперсным диоксидом кремния и из полученной смеси на таблетировочном прессе с пуансонами диаметром по 5 мм прессовали таблетки массой по 50 мг. Эти таблетки затем покрывали лаком на основе метилгидроксипропилцеллюлозы следующего состава (масса лакового покрытия одной таблетки составляла 2 мг):

метилгидроксипропилцеллюлоза с вязкостью 6 мПа·с 0,1351 кг
полиэтиленгликоль 6000 0,0395 кг
пропиленгликоль 0,0054 кг
очищенная вода 1,6200 кг

24 таких таблетки в качестве гормонсодержащих суточных дозированных единиц совместно с 4 соответственно не содержащими гормоны суточными дозированными единицами упаковывали в блистерную упаковку с указанием на ней соответствующей последовательности приема таблеток с получением применяемой согласно изобретению лекарственной формы.

Пример 3

Состав Содержание в одной таблетке
Этинилэстрадиол 0,015 мг
Ацетат хлормадинона 2,000 мг
Повидон К30 4,000 мг
Лактоза 63,485 мг
Кукурузный крахмал 10,000 мг
Стеарат магния 0,500 мг

Этинилэстрадиол (ЭЭ) и повидон К30 (ПВП) растворяли в 950 мл этанола. Ацетат хлормадинона (размер 90% частиц менее 50 мкм) в течение 5 мин смешивали в смесителе/грануляторе (типа Diosna P25) с лактозой и кукурузным крахмалом, после чего полученную массу пропитывали этанольным раствором ЭЭ и ПВП и перемешивали. Влажную массу продавливали через сито с размером ячеек 3 мм и затем сушили в вакуумном сушильном шкафу. Высушенный гранулят для его дезагломерации пропускали через сито с размером ячеек 0,6 мм, смешивали со стеаратом магния и из полученной смеси на таблетировочном прессе с пуансонами диаметром по 6 мм прессовали таблетки массой по 80 мг. Эти таблетки затем покрывали лаком на основе метилгидроксипропилцеллюлозы указанного в примере 2 состава (масса лакового покрытия одной таблетки составляла 2 мг).

24 таких таблетки в качестве гормонсодержащих суточных дозированных единиц совместно с 4 соответственно не содержащими гормоны суточными дозированными единицами упаковывали в блистерную упаковку с указанием на ней соответствующей последовательности приема таблеток с получением применяемой согласно изобретению лекарственной формы.

Пример 4

Состав Содержание в одной таблетке
Этинилэстрадиол 0,030 мг
Ацетат хлормадинона 5,000 мг
Повидон К30 4,500 мг
Лактоза 60,470 мг
Кукурузный крахмал 10,000 мг
Стеарат магния 0,500 мг

Этинилэстрадиол (ЭЭ) и повидон К30 (ПВП) растворяли в 950 мл этанола. Ацетат хлормадинона (размер 90% частиц менее 50 мкм) в течение 5 мин смешивали в смесителе/грануляторе (типа Diosna P25) с лактозой и кукурузным крахмалом, после чего полученную массу пропитывали этанольным раствором ЭЭ и ПВП и перемешивали. Влажную массу продавливали через сито с размером ячеек 3 мм и затем сушили в вакуумном сушильном шкафу. Высушенный гранулят для его дезагломерации пропускали через сито с размером ячеек 0,6 мм, смешивали со стеаратом магния и из полученной смеси на таблетировочном прессе с пуансонами диаметром по 6 мм прессовали таблетки массой по 80 мг. Эти таблетки затем покрывали лаком на основе метилгидроксипропилцеллюлозы следующего состава (масса лакового покрытия одной таблетки составляла 1 мг):

метилгидроксипропилцеллюлоза с вязкостью 6 мПа·с 0,068 кг
полиэтиленгликоль 6000 0,020 кг
пропиленгликоль 0,002 кг
очищенная вода 0,810 кг

24 таких таблетки в качестве гормонсодержащих суточных дозированных единиц совместно с 4 соответственно не содержащими гормоны суточными дозированными единицами упаковывали в блистерную упаковку с указанием на ней соответствующей последовательности приема таблеток с получением применяемой согласно изобретению лекарственной формы.

1. Применение комбинации из этинилэстрадиола и ацетата хлормадинона для получения лекарственного средства, предназначенного одновременно для лечения индуцированного андрогеном расстройства, для гормонозаместительной терапии, для лечения дисменореи, для стабилизации менструального цикла, для лечения зависимых от менструального цикла нарушений и для контрацепции, и указанное средство получают в форме по меньшей мере 21 гормонсодержащей суточной дозы, и указанная комбинация гормонов содержит от 5 до 20 мкг этинилэстрадиола и от 1 до 5 мг хлормадинона ацетата в суточной дозе, при необходимости в комбинации с 7-3 несодержащими гормон суточными дозами.

2. Применение по п.1 для приготовления лекарственного средства для приема женщинами старше 35 лет.

3. Применение по п.1, отличающееся тем, что гормональная комбинация состоит из этинилэстрадиола в количестве 15 или 20 мкг и ацетата хлормадинона в количестве от 1 мг, 2 мг, 3 мг, 4 мг или 5 мг из расчета на одну суточную дозированную единицу.

4. Применение по любому из пп.1-3, отличающееся тем, что лекарственное средство приготавливают в форме, состоящей из гормонсодержащих суточных дозированных единиц в количестве, рассчитанном на каждодневный их прием в течение нескольких лет, предпочтительно в течение периода времени, достигающего 2 лет, особенно предпочтительно в течение периода времени, достигающего 1 год, необязательно в сочетании с 7-3 не содержащими гормоны суточными дозированными единицами.

5. Применение по любому из пп.1-3, отличающееся тем, что лекарственное средство приготавливают в форме, состоящей из 77-193 гормонсодержащих суточных дозированных единиц, необязательно в сочетании с 7-3 не содержащими гормоны суточными дозированными единицами.

6. Применение по любому из пп.1-3, отличающееся тем, что лекарственное средство приготавливают в форме, состоящей из 42-52 гормонсодержащих суточных дозированных единиц, необязательно в сочетании с 7-3 не содержащими гормоны суточными дозированными единицами.

7. Применение по любому из пп.1-3, отличающееся тем, что лекарственное средство приготавливают в форме, состоящей из 21-25 гормонсодержащих суточных дозированных единиц, необязательно в сочетании с 7-3 не содержащими гормоны суточными дозированными единицами.

8. Применение по одному из пп.1-7, отличающееся тем, что каждая гормонсодержащая суточная дозированная единица в лекарственном средстве содержит одну и ту же комбинацию из этинилэстрадиола и ацетата хлормадинона в одинаковом количестве.

9. Применение по одному из пп.1-8 для лечения индуцированных андрогенами расстройств из группы, включающей угри, гирсутизм, андрогенетическую алопецию, себорею.

10. Применение по одному из пп.1-8 для лечения вазомоторных нарушений, прежде всего для лечения приливов, обильного потения, бессонницы заместительной гормонотерапией.

11. Применение по одному из пп.1-8 для лечения предменструального синдрома, прежде всего головных болей и/или мигреней в качестве зависящих от менструального цикла недугов.

www.findpatent.ru

ХЛОРМАДИНОН | Активные вещества | Vidal.ru

Преимущества гормональной контрацепции следует оценивать индивидуально для каждой женщины и обсуждать с ней перед началом применения гормональных контрацептивов.

С осторожностью следует применять комбинированные гормональные контрацептивы, в т.ч. фиксированную комбинацию хлормадинон/этинилэстрадиол при состояниях, повышающих риск развития венозного или артериального тромбоза/тромбоэмболии: возраст старше 35 лет, курение, наследственная предрасположенность к тромбозу (тромбозы, инфаркт миокарда или нарушение мозгового кровообращения в молодом возрасте у кого-либо из ближайших родственников), гемолитико-уремический синдром, наследственный ангионевротический отек, заболевания печени, заболевания, впервые возникшие или усугубившиеся при беременности или на фоне предыдущего приема половых гормонов (в т.ч. порфирия, герпес беременных, малая хорея, хорея Сиденхема, хлоазма), ожирение (ИМТ более 30 кг/м2), дислипопротеинемия, артериальная гипертензия, мигрень, эпилепсия, клапанные пороки сердца, фибрилляция предсердия, длительная иммобилизация, обширное хирургическое вмешательство, хирургическое вмешательство на нижних конечностях, тяжелая травма, варикозное расширение вен и поверхностный тромбофлебит, послеродовый период (не кормящие женщины /21 день после родов/; кормящие женщины после завершения периода лактации), наличие тяжелой депрессии, (в т.ч. в анамнезе), изменения биохимических показателей (резистентность активированного протеина С, гипергомоцистеинемия, дефицит антитромбина III, дефицит протеина С или S, антифосфолипидные антитела, в т.ч. антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт), сахарный диабет, не осложненный сосудистыми нарушениями, СКВ, болезнь Крона, язвенный колит, серповидно-клеточная анемия, гипертриглицеридемия (в т.ч. в семейном анамнезе), острые и хронические заболевания печени.

В случае предполагаемой или установленной венозной или артериальной тромбоэмболии прием комбинированных гормональных контрацептивов необходимо прекратить. В случае начала антикоагулянтной терапии следует начать адекватную альтернативную контрацепцию во избежание тератогенного действия антикоагулянтной терапии (кумаринов).

Применение любого комбинированного перорального контрацептива увеличивает риск венозной тромбоэмболии.

Результаты эпидемиологических исследований позволили связать применение комбинированных гормональных контрацептивов с повышенным риском развития артериальной тромбоэмболии (инфаркт миокарда) или нарушением мозгового кровообращения (например, транзиторная ишемическая атака, инсульт). Артериальные тромбоэмболические осложнения могут приводить к смертельному исходу.

В некоторых эпидемиологических исследованиях отмечался повышенный риск развития рака шейки матки у женщин, получающих комбинированные пероральные контрацептивы более 5 лет. Однако нет единой точки зрения о степени влияния на это заболевание сексуального поведения и других факторов, таких как вирус папилломы человека.

У женщин с гипертриглицеридемией или наследственной предрасположенностью к таковой может быть увеличен риск возникновения панкреатита при приеме комбинированных пероральных контрацептивов.

Хотя небольшое повышение АД отмечалось у многих женщин, принимавших комбинированные пероральные контрацептивы, клинически значимое повышение случалось редко. Только в этих редких случаях обосновано немедленное прекращение приема комбинированных пероральных контрацептивов. Если при приеме комбинированных пероральных контрацептивов у пациенток с сопутствующей артериальной гипертензией постоянно увеличивается АД или значительно повышенное давление нельзя скорректировать антигипертензивными препаратами, прием комбинированных пероральных контрацептивов следует прекратить. После нормализации АД с помощью антигипертензивных препаратов прием комбинированных пероральных контрацептивов можно возобновить.

Во время приема комбинированных пероральных контрацептивов наблюдалось усугубление эндогенной депрессии, эпилепсии, болезни Крона и язвенного колита.

www.vidal.ru

инструкция по применению, аналоги, статьи » Энцикломедия

EphMRA

G3A1монофазные с содержанием

ФТГ

Контрацептивное средство комбинированное (эстроген+гестаген)

Контрацептивный препарат. Уменьшает секрецию ФСГ и ЛГ, подавляет овуляцию, пролиферацию эндометрия и его секреторную трансформацию. Одновременно изменяет свойства слизи цервикального канала, что сопровождается затруднением прохождения сперматозоидов через цервикальный канал и нарушением их подвижности. Хлормадинон - гестаген, обладающий антиандрогенными свойствами. Его действие основано на способности замещать андрогены на специфических рецепторах, исключая и ослабляя т.о. эффекты эндогенных и экзогенных андрогенов. Для полного подавления овуляции ежедневно требуется 1.7 мг хлормадинона. Необходимая доза на цикл - 25 мг. Этинилэстрадиол подавляет секрецию кожных потовых желез. Он также значимо увеличивает продукцию глобулина, связывающего половые гормоны, снижая тем самым количество свободного тестостерона в плазме. Взаимодействует со специализированными рецепторами эстрогенов в органах-мишенях (в маточных трубах, шейке матки, влагалище, наружных половых органах, выводящих протоках молочных желез), вызывает пролиферацию эндометрия. Нормализует менструальный цикл, снижает выраженность проявления предменструального синдрома, частоту возникновения железодефицитной анемии, дисменореи, функциональных кист яичников, эктопической беременности, злокачественных образований эндометрия и яичников, некоторых форм доброкачественных заболеваний молочных желез и воспалительных заболеваний органов малого таза.

Фармакокинетика

При приеме внутрь быстро и полностью абсорбируются. TCmax хлормадинона ацетата - 1-2 ч. T1/2 хлормадинона ацетата - 34 ч, этинилэстрадиола - 25 ч. Метаболиты хлормадинона ацетата и этинилэстрадиола выводятся с мочой и желчью в соотношении 4:6.

Пероральная контрацепция.

Гиперчувствительность, венозный или артериальный тромбоз (включая факторы риска), сахарный диабет с сосудистыми осложнениями, печеночная недостаточность, синдром Дубина-Джонсона, синдром Ротора, опухоли печени (в т.ч. в анамнезе), идиопатическая желтуха или зуд во время предшествующей беременности, отосклероз со снижением слуха во время предшествующей беременности, серповидно-клеточная анемия, порфирия, гормонозависимые злокачественные заболевания (в т.ч. половых органов, молочных желез), воспалительные заболевания женских половых органов, выраженное нарушение жирового обмена, тяжелая форма артериальной гипертензии, атеросклероз, мигрень, эпилепсия, вагинальное кровотечение неясной этиологии, беременность, период лактации.
С осторожностью. Эпилепсия, рассеянный склероз, отосклероз, судорожный синдром, мигрень, ХСН, почечная недостаточность, малая хорея, сахарный диабет, заболевания печени, нарушение метаболизма жиров, аутоиммунные заболевания (включая СКВ), ожирение, артериальная гипертензия, эндометриоз, факторы риска развития венозного или артериального тромбоза, варикозная болезнь, флебит, нарушение свертывающей системы крови, мастопатия, миома матки.

Внутрь (предпочтительно в одно и то же время), по 1 таблетке в сутки с 1 по 21 день менструального цикла, затем делают 7-дневный перерыв (в течение этого периода должно начаться менструальноподобное кровотечение) и снова возобновляют прием таблеток из следующего блистера независимо от того, прекратилось менструальноподобное кровотечение или нет.
Таблетки выбирают соответственно маркировке по дням недели менструального цикла, проглатывают целиком
Если ранее не применялись гормональные контрацептивы (в течение предшествующего менструального цикла), прием таблеток следует начинать в первый день нормального менструального цикла (первый день менструации). Контрацептивное действие начинается с первого дня приема. Если менструация продолжается более 1 дня, первую таблетку можно принять в любой день с 1 по 5 день менструации независимо от того, прекратилось или нет кровотечение. В этом случае следует предпринять дополнительные, негормональные методы контрацепции (например презерватив) в течение первых 7 дней терапии. Если с момента начала менструации прошло более 5 дней, то рекомендуется подождать следующего менструального цикла до начала приема препарата. При переходе с др. гормональных контрацептивов, содержащих 21 активную таблетку, следует закончить прием всех таблеток из старой упаковки. Первую таблетку препарата этинилэстрадиол+хлормадинона ацетат необходимо принять на следующий день. Не следует делать перерыв в приеме таблеток, и пациентка должна не ждать наступления следующего менструального цикла.
При переходе с др. гормональных контрацептивов, содержащих 28 таблеток, первую таблетку препарата этинилэстрадиол+хлормадинона ацетат следует принять на следующий день после приема последней активной таблетки, т.е. после приема 21 активной таблетки. Не должно быть перерыва в приеме таблеток, и пациентка должна не ждать наступления следующего менструального цикла.
Женщина может перейти с мини-пили на препарат этинилэстрадиол+хлормадинона ацетат в любой день (без перерыва), с имплантата - в день его удаления, с инъекционной формы - со дня, когда должна была бы быть сделана следующая инъекция. Во всех случаях в течение первых 7 дней необходимо использовать дополнительно барьерные методы контрацепции.
После аборта в I триместре беременности прием препарата начинают сразу после процедуры. Дополнительные методы контрацепции не требуются. После родов применение препарата женщинами, не кормящими грудью, может быть начато на 21-28 день послеродового периода. В этом случае дополнительных мер контрацепции предпринимать не следует. Если применение препарата в послеродовом периоде начато спустя 28 дней после родов, то необходимо предпринять дополнительные меры контрацепции в течение 7 дней. Если у женщины был половой контакт, то до начала применения препарата необходимо исключить беременность или подождать следующего менструального цикла.
В случае случайного пропуска очередной дозы следует иметь в виду, что препарат сохраняет свое контрацептивное действие, если с момента пропуска прошло менее 12 ч. Пропущенная таблетка должна быть принята сразу же, как только о ней вспомнили, а последующие таблетки должны быть приняты в обычное время. Если прошло более 12 ч после пропуска очередной дозы, то возможно снижение контрацептивного действия препарата. Необходимо немедленно принять пропущенную таблетку. Последующие таблетки должны приниматься в обычное время, однако необходимо в течение последующих 7 дней применять дополнительные (барьерные) методы контрацепции. Если в течение этих 7 дней таблетки в упаковке не закончились, то прием таблеток из следующей упаковки нужно начать сразу же после завершения таблеток в предыдущей упаковке, т.е. не следует делать перерыв между приемом таблеток из различных упаковок. Если отсутствовало менструальноподобное кровотечение после приема второй упаковки, следует исключить беременность.

Со стороны нервной системы: раздражительность, головная боль, депрессивное состояние.
Со стороны ССС: повышение риска развития тромбоэмболии, повышение АД.
Со стороны органов чувств: нарушение зрения, шум в ушах. Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, желудочно-кишечные расстройства, поражения желчевыводящих путей, повышение риска возникновения новообразований печени и молочной железы (доброкачественных и злокачественных).
Со стороны репродуктивной системы: кровянистые выделения из влагалища, дисменорея.
Со стороны кожных покровов: хлоазма, ксеродермия, крапивница, зуд, акне, выпадение волос, себорея.
Прочие: боль в спине, мастодиния, аллергические реакции.
Передозировка. Симптомы: при случайном приеме большого количества таблеток возможно развитие тошноты, рвоты, кровотечения из влагалища у девочек.
Лечение: симптоматическое, в редких случаях необходим контроль показателей водно-электролитного обмена и функции печени; специфического антидота нет.

Индукторы микросомальных ферментов печени (барбитураты, фенитоин, рифампицин, карбамазепин, окскарбазепин, топирамат, фелбамат, гризеофульвин, фенилбутазон, ампициллин, тетрациклин и рифампицин) ослабляют действие.

Перед началом приема таблеток, а также не реже 1 раза в год при регулярном использовании данного контрацептива следует проводить тщательное медицинское обследование, позволяющее исключить возможные заболевания или состояния, входящие в список противопоказаний.
Следует иметь в виду, что препарат не предохраняет от ВИЧ- или др. инфекций, передающихся половым путем.
Пациенткам со склонностью к развитию хлоазмы следует избегать прямых солнечных лучей и УФ-излучения в течение всего периода применения контрацептива.
Пропуск приема очередной таблетки, рвота, диарея или одновременное применение др. ЛС могут вызвать снижение контрацептивной эффективности. При необходимости использования ЛС, вызывающих снижение контрацептивного эффекта, следует предпринять дополнительные негормональные (барьерные) меры контрацепции в течение всего периода лечения и 7 дней (при приеме рифампицина - 28 дней) после его окончания. На фоне приема препарата в течение первых месяцев могут возникнуть нерегулярные кровотечения из влагалища (мажущие или обильные). Они не являются показанием для дополнительного обследования и прекращения приема препарата. Если кровотечения возобновляются после нескольких циклов, следует провести обследование для исключения органической патологии.
Межменструальное кровотечение может быть показателем недостаточной контрацептивной эффективности препарата.
В первые месяцы применения препарата менструальное кровотечение может не возникнуть, что не является показателем снижения его контрацептивной эффективности. Если кровотечение не наступает после цикла, в котором не было пропущено ни одной таблетки, 7-дневный интервал не превышен, др. ЛС одновременно не принимались и не отмечены эпизоды рвоты или диареи, прием таблеток препарата этинилэстрадиол+хлормадинона ацетат может быть продолжен, т.к. наличие беременности маловероятно. Беременность следует исключить в первые 10 дней нового цикла. Если менструальное кровотечение не возникло в 2 последовательных циклах, следует выполнить контрольное обследование на наличие беременности. Следует иметь в виду, что во время гормональной контрацепции некоторые лабораторные показатели функции печени, надпочечников и щитовидной железы могут изменяться.
Имеющиеся к настоящему моменту данные свидетельствуют о том, что препарат не вызывает увеличения риска развития злокачественных новообразований у новорожденного. Тем не менее применение препарата следует прекратить в случае возникновения беременности. Применение препарата в ранние сроки беременности не является показанием к проведению медицинского аборта.
Не рекомендуется применять препарат в период лактации, поскольку он уменьшает количество вырабатываемого молока и изменяют его консистенцию. Данные об отрицательном воздействии на новорожденного отсутствуют.
Не оказывает влияния на способность управления автомобилем и др. механизмами.

bz.medvestnik.ru

Хлормадинон + Этинилэстрадиол

Русское название

Хлормадинон + Этинилэстрадиол

Латинское название

Chlormadinone + Ethinylestradiol

Фармакологическая группа

Эстрогены, гестагены; их гомологи и антагонисты в комбинациях

Типовая клинико-фармакологическая статья1

Фармдействие. Контрацептивный препарат. Уменьшает секрецию ФСГ и ЛГ, подавляет овуляцию, пролиферацию эндометрия и его секреторную трансформацию. Одновременно изменяет свойства слизи цервикального канала, что сопровождается затруднением прохождения сперматозоидов через цервикальный канал и нарушением их подвижности. Хлормадинон — гестаген, обладающий антиандрогенными свойствами. Его действие основано на способности замещать андрогены на специфических рецепторах, исключая и ослабляя т.о. эффекты эндогенных и экзогенных андрогенов. Для полного подавления овуляции ежедневно требуется 1,7 мг хлормадинона. Необходимая доза на цикл — 25 мг. Этинилэстрадиол подавляет секрецию кожных потовых желез. Он также значимо увеличивает продукцию глобулина, связывающего половые гормоны, снижая тем самым количество свободного тестостерона в плазме. Взаимодействует со специализированными рецепторами эстрогенов в органах-мишенях (в маточных трубах, шейке матки, влагалище, наружных половых органах, выводящих протоках молочных желез), вызывает пролиферацию эндометрия. Нормализует менструальный цикл, снижает выраженность проявления предменструального синдрома, частоту возникновения железодефицитной анемии, дисменореи, функциональных кист яичников, эктопической беременности, злокачественных образований эндометрия и яичников, некоторых форм доброкачественных заболеваний молочных желез и воспалительных заболеваний органов малого таза.

Фармакокинетика. При приеме внутрь быстро и полностью абсорбируются. TCmaxхлормадинона ацетата — 1–2 ч. T1/2хлормадинона ацетата — 34 ч, этинилэстрадиола — 25 ч. Метаболиты хлормадинона ацетата и этинилэстрадиола выводятся с мочой и желчью в соотношении 4:6.

Показания. Пероральная контрацепция.

Противопоказания. Гиперчувствительность, венозный или артериальный тромбоз (включая факторы риска), сахарный диабет с сосудистыми осложнениями, печеночная недостаточность, синдром Дубина-Джонсона, синдром Ротора, опухоли печени (в т.ч. в анамнезе), идиопатическая желтуха или зуд во время предшествующей беременности, отосклероз со снижением слуха во время предшествующей беременности, серповидно-клеточная анемия, порфирия, гормонозависимые злокачественные заболевания (в т.ч. половых органов, молочных желез), воспалительные заболевания женских половых органов, выраженное нарушение жирового обмена, тяжелая форма артериальной гипертензии, атеросклероз, мигрень, эпилепсия, вагинальное кровотечение неясной этиологии, беременность, период лактации.

С осторожностью. Эпилепсия, рассеянный склероз, отосклероз, судорожный синдром, мигрень, ХСН, почечная недостаточность, малая хорея, сахарный диабет, заболевания печени, нарушение метаболизма жиров, аутоиммунные заболевания (включая СКВ), ожирение, артериальная гипертензия, эндометриоз, факторы риска развития венозного или артериального тромбоза, варикозная болезнь, флебит, нарушение свертывающей системы крови, мастопатия, миома матки.

Дозирование. Внутрь (предпочтительно в одно и то же время), по 1 таблетке в сутки с 1 по 21 день менструального цикла, затем делают 7-дневный перерыв (в течение этого периода должно начаться менструальноподобное кровотечение) и снова возобновляют прием таблеток из следующего блистера независимо от того, прекратилось менструальноподобное кровотечение или нет.

Таблетки выбирают соответственно маркировке по дням недели менструального цикла, проглатывают целиком.

Если ранее не применялись гормональные контрацептивы (в течение предшествующего менструального цикла), прием таблеток следует начинать в первый день нормального менструального цикла (первый день менструации). Контрацептивное действие начинается с первого дня приема.

Если менструация продолжается более 1 дня, первую таблетку можно принять в любой день с 1 по 5 день менструации независимо от того, прекратилось или нет кровотечение. В этом случае следует предпринять дополнительные, негормональные методы контрацепции (например, презерватив) в течение первых 7 дней терапии. Если с момента начала менструации прошло более 5 дней, то рекомендуется подождать следующего менструального цикла до начала приема препарата.

При переходе с др. гормональных контрацептивов, содержащих 21 активную таблетку, следует закончить прием всех таблеток из старой упаковки. Первую таблетку препарата этинилэстрадиол + хлормадинона ацетат необходимо принять на следующий день. Не следует делать перерыв в приеме таблеток, и пациентка должна не ждать наступления следующего менструального цикла.

При переходе с др. гормональных контрацептивов, содержащих 28 таблеток, первую таблетку препарата этинилэстрадиол + хлормадинона ацетат следует принять на следующий день после приема последней активной таблетки, т.е. после приема 21 активной таблетки. Не должно быть перерыва в приеме таблеток, и пациентка должна не ждать наступления следующего менструального цикла.

Женщина может перейти с мини-пили на препарат этинилэстрадиол + хлормадинона ацетат в любой день (без перерыва), с имплантата — в день его удаления, с инъекционной формы — со дня, когда должна была бы быть сделана следующая инъекция. Во всех случаях в течение первых 7 дней необходимо использовать дополнительно барьерные методы контрацепции.

После аборта в I триместре беременности прием препарата начинают сразу после процедуры. Дополнительные методы контрацепции не требуются.

После родов применение препарата женщинами, не кормящими грудью, может быть начато на 21–28 день послеродового периода. В этом случае дополнительных мер контрацепции предпринимать не следует. Если применение препарата в послеродовом периоде начато спустя 28 дней после родов, то необходимо предпринять дополнительные меры контрацепции в течение 7 дней. Если у женщины был половой контакт, то до начала применения препарата необходимо исключить беременность или подождать следующего менструального цикла.

В случае случайного пропуска очередной дозы следует иметь в виду, что препарат сохраняет свое контрацептивное действие, если с момента пропуска прошло менее 12 ч. Пропущенная таблетка должна быть принята сразу же, как только о ней вспомнили, а последующие таблетки должны быть приняты в обычное время. Если прошло более 12 ч после пропуска очередной дозы, то возможно снижение контрацептивного действия препарата. Необходимо немедленно принять пропущенную таблетку. Последующие таблетки должны приниматься в обычное время, однако необходимо в течение последующих 7 дней применять дополнительные (барьерные) методы контрацепции. Если в течение этих 7 дней таблетки в упаковке не закончились, то прием таблеток из следующей упаковки нужно начать сразу же после завершения таблеток в предыдущей упаковке, т.е. не следует делать перерыв между приемом таблеток из различных упаковок. Если отсутствовало менструальноподобное кровотечение после приема второй упаковки, следует исключить беременность.

Побочное действие. Со стороны нервной системы: раздражительность, головная боль, депрессивное состояние.

Со стороны ССС: повышение риска развития тромбоэмболии, повышение АД.

Со стороны органов чувств: нарушение зрения, шум в ушах.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, желудочно-кишечные расстройства, поражения желчевыводящих путей, повышение риска возникновения новообразований печени и молочной железы (доброкачественных и злокачественных).

Со стороны репродуктивной системы: кровянистые выделения из влагалища, дисменорея.

Со стороны кожных покровов: хлоазма, ксеродермия, крапивница, зуд, акне, выпадение волос, себорея.

Прочие: боль в спине, мастодиния, аллергические реакции.

Передозировка. Симптомы: при случайном приеме большого количества таблеток возможно развитие тошноты, рвоты, кровотечения из влагалища у девочек.

Лечение: симптоматическое, в редких случаях необходим контроль показателей водно-электролитного обмена и функции печени; специфического антидота нет.

Взаимодействие. Индукторы микросомальных ферментов печени (барбитураты, фенитоин, рифампицин, карбамазепин, окскарбазепин, топирамат, фелбамат, гризеофульвин, фенилбутазон, ампициллин, тетрациклин и рифампицин) ослабляют действие.

Особые указания. Перед началом приема таблеток, а также не реже 1 раза в год при регулярном использовании данного контрацептива следует проводить тщательное медицинское обследование, позволяющее исключить возможные заболевания или состояния, входящие в список противопоказаний.

Следует иметь в виду, что препарат не предохраняет от ВИЧ- или др. инфекций, передающихся половым путем.

Пациенткам со склонностью к развитию хлоазмы следует избегать прямых солнечных лучей и УФ-излучения в течение всего периода применения контрацептива.

Пропуск приема очередной таблетки, рвота, диарея или одновременное применение др. ЛС могут вызвать снижение контрацептивной эффективности. При необходимости использования ЛС, вызывающих снижение контрацептивного эффекта, следует предпринять дополнительные негормональные (барьерные) меры контрацепции в течение всего периода лечения и 7 дней (при приеме рифампицина — 28 дней) после его окончания.

На фоне приема препарата в течение первых месяцев могут возникнуть нерегулярные кровотечения из влагалища (мажущие или обильные). Они не являются показанием для дополнительного обследования и прекращения приема препарата. Если кровотечения возобновляются после нескольких циклов, следует провести обследование для исключения органической патологии.

Межменструальное кровотечение может быть показателем недостаточной контрацептивной эффективности препарата.

В первые месяцы применения препарата менструальное кровотечение может не возникнуть, что не является показателем снижения его контрацептивной эффективности. Если кровотечение не наступает после цикла, в котором не было пропущено ни одной таблетки, 7-дневный интервал не превышен, др. ЛС одновременно не принимались и не отмечены эпизоды рвоты или диареи, прием таблеток препарата этинилэстрадиол + хлормадинона ацетат может быть продолжен, т.к. наличие беременности маловероятно. Беременность следует исключить в первые 10 дней нового цикла. Если менструальное кровотечение не возникло в 2 последовательных циклах, следует выполнить контрольное обследование на наличие беременности.

Следует иметь в виду, что во время гормональной контрацепции некоторые лабораторные показатели функции печени, надпочечников и щитовидной железы могут изменяться.

Имеющиеся к настоящему моменту данные свидетельствуют о том, что препарат не вызывает увеличения риска развития злокачественных новообразований у новорожденного. Тем не менее применение препарата следует прекратить в случае возникновения беременности. Применение препарата в ранние сроки беременности не является показанием к проведению медицинского аборта.

Не рекомендуется применять препарат в период лактации, поскольку он уменьшает количество вырабатываемого молока и изменяют его консистенцию. Данные об отрицательном воздействии на новорожденного отсутствуют.

Не оказывает влияния на способность управления автомобилем и др. механизмами.

[1] Государственный реестр лекарственных средств. Официальное издание: в 2 т.- М.: Медицинский совет, 2009. - Т.2, ч.1 - 568 с.; ч.2 - 560 с.

Торговые названия препаратов с действующим веществом

Торговое название Значение Индекса Вышковского
Белара0,0652

med-09.ru

применение комбинации из этинилэстрадиола и ацетата хлормадинона для приготовления лекарственного средства - патент РФ 2394579

Предложено применение комбинации из этинилэстрадиола и ацетата хлормадинона для получения лекарственного средства, применяемого одновременно для лечения индуцированных андрогенами расстройств, для заместительной гормонотерапии, для лечения дисменореи, для стабилизации менструального цикла, для лечения зависящих от менструального цикла недугов и для контрацепции женщин, и указанное средство получают в форме по меньшей мере 21 гормонсодержащей суточной дозы, и указанная комбинация гормонов содержит от 5 до 20 мкг этинилэстрадиола и от 1 до 5 мг хлормадинона ацетата в суточной дозе, при необходимости в комбинации с 7-3 не содержащими гормон суточными дозами. Показано, что снижение в заявленном средстве количества этинилэстрадиола не влияниет на стабильность цикла, но его можно непрерывно вводить женщинам в пре- и перименопаузе для достижения одновременно всех перечисленных назначений, а также для снижения повышенного кровяного давления. 10 з.п. ф-лы.

Настоящее изобретение относится к применению комбинации из этинилэстрадиола и ацетата хлормадинона для приготовления лекарственного средства для женщин, применяемого одновременно для лечения индуцированных андрогенами расстройств, для заместительной гормонотерапии, для лечения дисменореи, для стабилизации менструального цикла, для лечения зависящих от менструального цикла недугов и для контрацепции.

Многие женщины, особенно по мере общего старения организма, страдают индуцированными андрогенами расстройствами, такими как угри, гирсутизм (например, волосатость подбородка), андрогенетическая алопеция и/или себорея.

Кроме того, множество женщин страдает дисменореей и/или зависящими от менструального цикла недугами, прежде всего предменструальным синдромом, проявляющимся головными болями и/или мигренями.

Особенно у женщин в возрасте старше 35 лет прежде всего в пред- и перименструальный период не исключена также возможность гормональных нарушений, таких как нерегулярные менструальные циклы, вазомоторные нарушения, в частности, приливы, обильное потение, бессонница.

По этим и по другим причинам часто возникает также необходимость в применении заместительной гормонотерапии. Одновременно многие женщины, прежде всего женщины старше 35 лет, выражают желание иметь надежную контрацептивную защиту.

Кроме того, во многих случаях требуется также эффективное лечение дисменореи и прежде всего предменструального синдрома.

В ЕР 0398460 уже описан гормональный комбинированный препарат, предназначенный для лечения некоторых из вышеуказанных недугов, прежде всего в пред- и перименструальный период, и обладающий надежной контрацептивной защитой.

Этот препарат пригоден для женщин, страдающих повышенным кровяным давлением, поскольку гестагенный компонент такого препарата обладает снижающим кровяное давление действием.

Поскольку, однако, многие женщины страдают, прежде всего в пред- и перименструальный период, указанными выше недугами при отсутствии у них повышенного кровяного давления, существует потребность в лекарственном средстве, которое наряду с высокоэффективной контрацепцией одновременно могло бы применяться также для лечения индуцированных андрогенами расстройств, для заместительной гормонотерапии, для лечения дисменореи и для лечения зависящих от менструального цикла недугов.

Указанная задача решается за счет применения комбинации из этинилэстрадиола и ацетата хлормадинона для приготовления лекарственного средства для женщин, применяемого одновременно для лечения индуцированных андрогенами расстройств, для заместительной гормонотерапии, для лечения дисменореи, для стабилизации менструального цикла, для лечения зависящих от менструального цикла недугов и для контрацепции.

Для приготовления подобного лекарственного средства предпочтительно использовать комбинацию из этинилэстрадиола в количестве от 5 до 50 мкг, предпочтительно от 5 до 30 мкг, и ацетата хлормадинона в количестве от 1 до 5 мг, в каждом случае в составе одной суточной дозированной единицы, т.е. дозированной единицы, рассчитанной на однократный прием в сутки. Особенно предпочтительна комбинация из этинилэстрадиола в количестве 15, 20 или 30 мкг и ацетата хлормадинона в количестве 1, 2, 3, 4 или 5 мг, в каждом случае в составе одной суточной дозированной единицы.

Применение указанной комбинации для приготовления соответствующего лекарственного средства позволяет не только добиться высокоэффективного контрацептивного действия, но и одновременно лечить, соответственно стабилизировать индуцированные андрогенами расстройства, такие, например, как угри, гирсутизм, андрогенетическая алопеция и/или себорея, а также нерегулярные менструальные циклы, проводить заместительную гормонотерапию, прежде всего для лечения вазомоторных нарушений, в первую очередь в пред- и перименструальный период, таких как приливы, обильное потение и/или бессонница, и лечить дисменорею и зависящие от менструального цикла недуги, прежде всего предменструальный синдром, часто сопровождающийся головными болями и/или мигренями.

При создании изобретения неожиданно было установлено, что используемый в комбинации гормонов гестаген - ацетат хлормадинона - особо пригоден также для борьбы с зависящими от менструального цикла недугами, прежде всего с предменструальным синдромом и связанных с ним головными болями и/или мигренями, и для лечения дисменореи.

Содержащее комбинацию из этинилэстрадиола и ацетата хлормадинона лекарственное средство наряду с эффективной контрацепцией пригодно, прежде всего и благодаря указанному выше широкому спектру действия, для лечения женщин старше 35 лет, предпочтительно женщин в пред- и перименструальный период, страдающих перечисленными выше недугами.

Применяемое согласно изобретению лекарственное средство предпочтительно выпускать в виде таблеток. С этой целью его предпочтительно выпускать в виде лекарственной формы, состоящей из 21 гормонсодержащей суточной дозированной единицы, предназначенных для каждодневного приема внутрь, необязательно в сочетании с 7-3 не содержащими гормоны суточными дозированными единицами.

Для лечения вышеуказанных недугов, соответственно нарушений и расстройств наряду с контрацепцией лекарственное средство можно также выпускать в виде лекарственной формы, состоящей из множества гормонсодержащих суточных дозированных единиц в количестве, рассчитанном на каждодневный прием в течение нескольких лет, предпочтительно в течение периода времени, достигающего 2 лет, особенно предпочтительно в течение периода времени, достигающего 1 год, необязательно в сочетании с 7-3 не содержащими гормоны суточными дозированными единицами.

Приготовленное в соответствии с изобретением лекарственное средство можно также выпускать в виде лекарственной формы, состоящей из менее 365 гормонсодержащих суточных дозированных единиц, например, из 77-193, соответственно 42-52 гормонсодержащих суточных дозированных единиц, предназначенных для каждодневного приема, необязательно в сочетании с 7-3 не содержащими гормоны суточными дозированными единицами.

Вместо приема 7-3 не содержащих гормоны суточных дозированных единиц можно также делать перерыв соответствующей длительности в приеме гормонсодержащих суточных дозированных единиц. В соответствии с этим пероральную лекарственную форму, состоящую из вышеуказанных гормонсодержащих суточных дозированных единиц и возможно предусмотренных не содержащих гормоны суточных дозированных единиц, можно также объединять с несколькими такими же лекарственными формами в набор, предназначенный на продолжительный прием гормонсодержащих суточных дозированных единиц, прерываемый приемом не содержащих гормоны суточных дозированных единиц или приостанавливаемый на соответствующий по длительности период времени.

Каждая гормонсодержащая суточная дозированная единица предпочтительно должна содержать одно и то же количество этинилэстрадиола, соответственно ацетата хлормадинона, т.е. принимаемые внутрь количества этинилэстрадиола и ацетата хлормадинона на протяжении одного курса их приема предпочтительно должны оставаться постоянными.

В другом предпочтительном варианте при курсе приема лекарственного средства, рассчитанном на 2 или 3 цикла длительностью по 21-25 дней каждый, содержание этинилэстрадиола, соответственно ацетата хлормадинона в гормонсодержащих суточных дозированных единицах можно известным образом варьировать.

Способы приготовления лекарственного средства, содержащего комбинацию гормонов из этинилэстрадиола и ацетата хлормадинона, равно как и соответствующие способы составления рецептур для изготовления лекарственной формы, предпочтительно пероральной лекарственной формы в виде таблеток, известны специалистам в данной области.

Примеры

Пример 1

Состав Содержание в одной таблетке
Этинилэстрадиол 0,020 мг
Ацетат хлормадинона 2,000 мг
Повидон К303,000 мг
Лактоза 31,980 мг
Кукурузный крахмал 12,000 мг
Стеарат магния 0,500 мг
Высокодисперсный диоксид кремния 0,500 мг

Этинилэстрадиол (ЭЭ) и повидон К30 (поливинилпирролидон, ПВП) растворяли в 600 мл этанола. Ацетат хлормадинона (размер 90% частиц менее 50 мкм) в течение 5 мин смешивали в смесителе/грануляторе (типа Diosna P25) с лактозой и кукурузным крахмалом, после чего полученную массу пропитывали этанольным раствором ЭЭ и ПВП и перемешивали. Влажную массу продавливали через сито с размером ячеек 3 мм и затем сушили в вакуумном сушильном шкафу. Высушенный гранулят для его дезагломерации пропускали через сито с размером ячеек 0,6 мм, смешивали со стеаратом магния и высокодисперсным диоксидом кремния и из полученной смеси на таблетировочном прессе с пуансонами диаметром по 5 мм прессовали таблетки массой по 50 мг. Эти таблетки затем покрывали лаком на основе метилгидроксипропилцеллюлозы (например, лаком Opadry YS-1-2184). Масса лакового покрытия одной таблетки составляла 2 мг.

24 таких таблетки в качестве гормонсодержащих суточных дозированных единиц совместно с 4 соответственно не содержащими гормоны суточными дозированными единицами упаковывали в блистерную упаковку с указанием на ней соответствующей последовательности приема таблеток с получением применяемой согласно изобретению лекарственной формы.

Пример 2

Состав Содержание в одной таблетке
Этинилэстрадиол 0,015 мг
Ацетат хлормадинона 3,000 мг
Повидон К303,000 мг
Лактоза 30,985 мг
Кукурузный крахмал 12,000 мг
Стеарат магния 0,500 мг
Высокодисперсный диоксид кремния 0,500 мг

Этинилэстрадиол (ЭЭ) и повидон К30 (ПВП) растворяли в 600 мл этанола. Ацетат хлормадинона (размер 90% частиц менее 50 мкм) в течение 5 мин смешивали в смесителе/грануляторе (типа Diosna P25) с лактозой и кукурузным крахмалом, после чего полученную массу пропитывали этанольным раствором ЭЭ и ПВП и перемешивали. Влажную массу продавливали через сито с размером ячеек 3 мм и затем сушили в вакуумном сушильном шкафу. Высушенный гранулят для его дезагломерации пропускали через сито с размером ячеек 0,6 мм, смешивали со стеаратом магния и высокодисперсным диоксидом кремния и из полученной смеси на таблетировочном прессе с пуансонами диаметром по 5 мм прессовали таблетки массой по 50 мг. Эти таблетки затем покрывали лаком на основе метилгидроксипропилцеллюлозы следующего состава (масса лакового покрытия одной таблетки составляла 2 мг):

метилгидроксипропилцеллюлоза с вязкостью 6 мПа·с 0,1351 кг
полиэтиленгликоль 6000 0,0395 кг
пропиленгликоль0,0054 кг
очищенная вода1,6200 кг

24 таких таблетки в качестве гормонсодержащих суточных дозированных единиц совместно с 4 соответственно не содержащими гормоны суточными дозированными единицами упаковывали в блистерную упаковку с указанием на ней соответствующей последовательности приема таблеток с получением применяемой согласно изобретению лекарственной формы.

Пример 3

Состав Содержание в одной таблетке
Этинилэстрадиол 0,015 мг
Ацетат хлормадинона 2,000 мг
Повидон К304,000 мг
Лактоза 63,485 мг
Кукурузный крахмал 10,000 мг
Стеарат магния 0,500 мг

Этинилэстрадиол (ЭЭ) и повидон К30 (ПВП) растворяли в 950 мл этанола. Ацетат хлормадинона (размер 90% частиц менее 50 мкм) в течение 5 мин смешивали в смесителе/грануляторе (типа Diosna P25) с лактозой и кукурузным крахмалом, после чего полученную массу пропитывали этанольным раствором ЭЭ и ПВП и перемешивали. Влажную массу продавливали через сито с размером ячеек 3 мм и затем сушили в вакуумном сушильном шкафу. Высушенный гранулят для его дезагломерации пропускали через сито с размером ячеек 0,6 мм, смешивали со стеаратом магния и из полученной смеси на таблетировочном прессе с пуансонами диаметром по 6 мм прессовали таблетки массой по 80 мг. Эти таблетки затем покрывали лаком на основе метилгидроксипропилцеллюлозы указанного в примере 2 состава (масса лакового покрытия одной таблетки составляла 2 мг).

24 таких таблетки в качестве гормонсодержащих суточных дозированных единиц совместно с 4 соответственно не содержащими гормоны суточными дозированными единицами упаковывали в блистерную упаковку с указанием на ней соответствующей последовательности приема таблеток с получением применяемой согласно изобретению лекарственной формы.

Пример 4

Состав Содержание в одной таблетке
Этинилэстрадиол 0,030 мг
Ацетат хлормадинона 5,000 мг
Повидон К304,500 мг
Лактоза 60,470 мг
Кукурузный крахмал 10,000 мг
Стеарат магния 0,500 мг

Этинилэстрадиол (ЭЭ) и повидон К30 (ПВП) растворяли в 950 мл этанола. Ацетат хлормадинона (размер 90% частиц менее 50 мкм) в течение 5 мин смешивали в смесителе/грануляторе (типа Diosna P25) с лактозой и кукурузным крахмалом, после чего полученную массу пропитывали этанольным раствором ЭЭ и ПВП и перемешивали. Влажную массу продавливали через сито с размером ячеек 3 мм и затем сушили в вакуумном сушильном шкафу. Высушенный гранулят для его дезагломерации пропускали через сито с размером ячеек 0,6 мм, смешивали со стеаратом магния и из полученной смеси на таблетировочном прессе с пуансонами диаметром по 6 мм прессовали таблетки массой по 80 мг. Эти таблетки затем покрывали лаком на основе метилгидроксипропилцеллюлозы следующего состава (масса лакового покрытия одной таблетки составляла 1 мг):

метилгидроксипропилцеллюлоза с вязкостью 6 мПа·с 0,068 кг
полиэтиленгликоль 6000 0,020 кг
пропиленгликоль0,002 кг
очищенная вода0,810 кг

24 таких таблетки в качестве гормонсодержащих суточных дозированных единиц совместно с 4 соответственно не содержащими гормоны суточными дозированными единицами упаковывали в блистерную упаковку с указанием на ней соответствующей последовательности приема таблеток с получением применяемой согласно изобретению лекарственной формы.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Применение комбинации из этинилэстрадиола и ацетата хлормадинона для получения лекарственного средства, предназначенного одновременно для лечения индуцированного андрогеном расстройства, для гормонозаместительной терапии, для лечения дисменореи, для стабилизации менструального цикла, для лечения зависимых от менструального цикла нарушений и для контрацепции, и указанное средство получают в форме по меньшей мере 21 гормонсодержащей суточной дозы, и указанная комбинация гормонов содержит от 5 до 20 мкг этинилэстрадиола и от 1 до 5 мг хлормадинона ацетата в суточной дозе, при необходимости в комбинации с 7-3 несодержащими гормон суточными дозами.

2. Применение по п.1 для приготовления лекарственного средства для приема женщинами старше 35 лет.

3. Применение по п.1, отличающееся тем, что гормональная комбинация состоит из этинилэстрадиола в количестве 15 или 20 мкг и ацетата хлормадинона в количестве от 1 мг, 2 мг, 3 мг, 4 мг или 5 мг из расчета на одну суточную дозированную единицу.

4. Применение по любому из пп.1-3, отличающееся тем, что лекарственное средство приготавливают в форме, состоящей из гормонсодержащих суточных дозированных единиц в количестве, рассчитанном на каждодневный их прием в течение нескольких лет, предпочтительно в течение периода времени, достигающего 2 лет, особенно предпочтительно в течение периода времени, достигающего 1 год, необязательно в сочетании с 7-3 не содержащими гормоны суточными дозированными единицами.

5. Применение по любому из пп.1-3, отличающееся тем, что лекарственное средство приготавливают в форме, состоящей из 77-193 гормонсодержащих суточных дозированных единиц, необязательно в сочетании с 7-3 не содержащими гормоны суточными дозированными единицами.

6. Применение по любому из пп.1-3, отличающееся тем, что лекарственное средство приготавливают в форме, состоящей из 42-52 гормонсодержащих суточных дозированных единиц, необязательно в сочетании с 7-3 не содержащими гормоны суточными дозированными единицами.

7. Применение по любому из пп.1-3, отличающееся тем, что лекарственное средство приготавливают в форме, состоящей из 21-25 гормонсодержащих суточных дозированных единиц, необязательно в сочетании с 7-3 не содержащими гормоны суточными дозированными единицами.

8. Применение по одному из пп.1-7, отличающееся тем, что каждая гормонсодержащая суточная дозированная единица в лекарственном средстве содержит одну и ту же комбинацию из этинилэстрадиола и ацетата хлормадинона в одинаковом количестве.

9. Применение по одному из пп.1-8 для лечения индуцированных андрогенами расстройств из группы, включающей угри, гирсутизм, андрогенетическую алопецию, себорею.

10. Применение по одному из пп.1-8 для лечения вазомоторных нарушений, прежде всего для лечения приливов, обильного потения, бессонницы заместительной гормонотерапией.

11. Применение по одному из пп.1-8 для лечения предменструального синдрома, прежде всего головных болей и/или мигреней в качестве зависящих от менструального цикла недугов.

www.freepatent.ru

Хлормадинон + Этинилэстрадиол - описание действующего вещества

Русское название

Хлормадинон + Этинилэстрадиол

Латинское название

Chlormadinone + Ethinylestradiol

Фармакологическая группа

Эстрогены, гестагены; их гомологи и антагонисты в комбинациях

Типовая клинико-фармакологическая статья1

Фармдействие. Контрацептивный препарат. Уменьшает секрецию ФСГ и ЛГ, подавляет овуляцию, пролиферацию эндометрия и его секреторную трансформацию. Одновременно изменяет свойства слизи цервикального канала, что сопровождается затруднением прохождения сперматозоидов через цервикальный канал и нарушением их подвижности. Хлормадинон — гестаген, обладающий антиандрогенными свойствами. Его действие основано на способности замещать андрогены на специфических рецепторах, исключая и ослабляя т.о. эффекты эндогенных и экзогенных андрогенов. Для полного подавления овуляции ежедневно требуется 1,7 мг хлормадинона. Необходимая доза на цикл — 25 мг. Этинилэстрадиол подавляет секрецию кожных потовых желез. Он также значимо увеличивает продукцию глобулина, связывающего половые гормоны, снижая тем самым количество свободного тестостерона в плазме. Взаимодействует со специализированными рецепторами эстрогенов в органах-мишенях (в маточных трубах, шейке матки, влагалище, наружных половых органах, выводящих протоках молочных желез), вызывает пролиферацию эндометрия. Нормализует менструальный цикл, снижает выраженность проявления предменструального синдрома, частоту возникновения железодефицитной анемии, дисменореи, функциональных кист яичников, эктопической беременности, злокачественных образований эндометрия и яичников, некоторых форм доброкачественных заболеваний молочных желез и воспалительных заболеваний органов малого таза.

Фармакокинетика. При приеме внутрь быстро и полностью абсорбируются. TCmaxхлормадинона ацетата — 1–2 ч. T1/2хлормадинона ацетата — 34 ч, этинилэстрадиола — 25 ч. Метаболиты хлормадинона ацетата и этинилэстрадиола выводятся с мочой и желчью в соотношении 4:6.

Показания. Пероральная контрацепция.

Противопоказания. Гиперчувствительность, венозный или артериальный тромбоз (включая факторы риска), сахарный диабет с сосудистыми осложнениями, печеночная недостаточность, синдром Дубина-Джонсона, синдром Ротора, опухоли печени (в т.ч. в анамнезе), идиопатическая желтуха или зуд во время предшествующей беременности, отосклероз со снижением слуха во время предшествующей беременности, серповидно-клеточная анемия, порфирия, гормонозависимые злокачественные заболевания (в т.ч. половых органов, молочных желез), воспалительные заболевания женских половых органов, выраженное нарушение жирового обмена, тяжелая форма артериальной гипертензии, атеросклероз, мигрень, эпилепсия, вагинальное кровотечение неясной этиологии, беременность, период лактации.

С осторожностью. Эпилепсия, рассеянный склероз, отосклероз, судорожный синдром, мигрень, ХСН, почечная недостаточность, малая хорея, сахарный диабет, заболевания печени, нарушение метаболизма жиров, аутоиммунные заболевания (включая СКВ), ожирение, артериальная гипертензия, эндометриоз, факторы риска развития венозного или артериального тромбоза, варикозная болезнь, флебит, нарушение свертывающей системы крови, мастопатия, миома матки.

Дозирование. Внутрь (предпочтительно в одно и то же время), по 1 таблетке в сутки с 1 по 21 день менструального цикла, затем делают 7-дневный перерыв (в течение этого периода должно начаться менструальноподобное кровотечение) и снова возобновляют прием таблеток из следующего блистера независимо от того, прекратилось менструальноподобное кровотечение или нет.

Таблетки выбирают соответственно маркировке по дням недели менструального цикла, проглатывают целиком.

Если ранее не применялись гормональные контрацептивы (в течение предшествующего менструального цикла), прием таблеток следует начинать в первый день нормального менструального цикла (первый день менструации). Контрацептивное действие начинается с первого дня приема.

Если менструация продолжается более 1 дня, первую таблетку можно принять в любой день с 1 по 5 день менструации независимо от того, прекратилось или нет кровотечение. В этом случае следует предпринять дополнительные, негормональные методы контрацепции (например, презерватив) в течение первых 7 дней терапии. Если с момента начала менструации прошло более 5 дней, то рекомендуется подождать следующего менструального цикла до начала приема препарата.

При переходе с др. гормональных контрацептивов, содержащих 21 активную таблетку, следует закончить прием всех таблеток из старой упаковки. Первую таблетку препарата этинилэстрадиол + хлормадинона ацетат необходимо принять на следующий день. Не следует делать перерыв в приеме таблеток, и пациентка должна не ждать наступления следующего менструального цикла.

При переходе с др. гормональных контрацептивов, содержащих 28 таблеток, первую таблетку препарата этинилэстрадиол + хлормадинона ацетат следует принять на следующий день после приема последней активной таблетки, т.е. после приема 21 активной таблетки. Не должно быть перерыва в приеме таблеток, и пациентка должна не ждать наступления следующего менструального цикла.

Женщина может перейти с мини-пили на препарат этинилэстрадиол + хлормадинона ацетат в любой день (без перерыва), с имплантата — в день его удаления, с инъекционной формы — со дня, когда должна была бы быть сделана следующая инъекция. Во всех случаях в течение первых 7 дней необходимо использовать дополнительно барьерные методы контрацепции.

После аборта в I триместре беременности прием препарата начинают сразу после процедуры. Дополнительные методы контрацепции не требуются.

После родов применение препарата женщинами, не кормящими грудью, может быть начато на 21–28 день послеродового периода. В этом случае дополнительных мер контрацепции предпринимать не следует. Если применение препарата в послеродовом периоде начато спустя 28 дней после родов, то необходимо предпринять дополнительные меры контрацепции в течение 7 дней. Если у женщины был половой контакт, то до начала применения препарата необходимо исключить беременность или подождать следующего менструального цикла.

В случае случайного пропуска очередной дозы следует иметь в виду, что препарат сохраняет свое контрацептивное действие, если с момента пропуска прошло менее 12 ч. Пропущенная таблетка должна быть принята сразу же, как только о ней вспомнили, а последующие таблетки должны быть приняты в обычное время. Если прошло более 12 ч после пропуска очередной дозы, то возможно снижение контрацептивного действия препарата. Необходимо немедленно принять пропущенную таблетку. Последующие таблетки должны приниматься в обычное время, однако необходимо в течение последующих 7 дней применять дополнительные (барьерные) методы контрацепции. Если в течение этих 7 дней таблетки в упаковке не закончились, то прием таблеток из следующей упаковки нужно начать сразу же после завершения таблеток в предыдущей упаковке, т.е. не следует делать перерыв между приемом таблеток из различных упаковок. Если отсутствовало менструальноподобное кровотечение после приема второй упаковки, следует исключить беременность.

Побочное действие. Со стороны нервной системы: раздражительность, головная боль, депрессивное состояние.

Со стороны ССС: повышение риска развития тромбоэмболии, повышение АД.

Со стороны органов чувств: нарушение зрения, шум в ушах.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, желудочно-кишечные расстройства, поражения желчевыводящих путей, повышение риска возникновения новообразований печени и молочной железы (доброкачественных и злокачественных).

Со стороны репродуктивной системы: кровянистые выделения из влагалища, дисменорея.

Со стороны кожных покровов: хлоазма, ксеродермия, крапивница, зуд, акне, выпадение волос, себорея.

Прочие: боль в спине, мастодиния, аллергические реакции.

Передозировка. Симптомы: при случайном приеме большого количества таблеток возможно развитие тошноты, рвоты, кровотечения из влагалища у девочек.

Лечение: симптоматическое, в редких случаях необходим контроль показателей водно-электролитного обмена и функции печени; специфического антидота нет.

Взаимодействие. Индукторы микросомальных ферментов печени (барбитураты, фенитоин, рифампицин, карбамазепин, окскарбазепин, топирамат, фелбамат, гризеофульвин, фенилбутазон, ампициллин, тетрациклин и рифампицин) ослабляют действие.

Особые указания. Перед началом приема таблеток, а также не реже 1 раза в год при регулярном использовании данного контрацептива следует проводить тщательное медицинское обследование, позволяющее исключить возможные заболевания или состояния, входящие в список противопоказаний.

Следует иметь в виду, что препарат не предохраняет от ВИЧ- или др. инфекций, передающихся половым путем.

Пациенткам со склонностью к развитию хлоазмы следует избегать прямых солнечных лучей и УФ-излучения в течение всего периода применения контрацептива.

Пропуск приема очередной таблетки, рвота, диарея или одновременное применение др. ЛС могут вызвать снижение контрацептивной эффективности. При необходимости использования ЛС, вызывающих снижение контрацептивного эффекта, следует предпринять дополнительные негормональные (барьерные) меры контрацепции в течение всего периода лечения и 7 дней (при приеме рифампицина — 28 дней) после его окончания.

На фоне приема препарата в течение первых месяцев могут возникнуть нерегулярные кровотечения из влагалища (мажущие или обильные). Они не являются показанием для дополнительного обследования и прекращения приема препарата. Если кровотечения возобновляются после нескольких циклов, следует провести обследование для исключения органической патологии.

Межменструальное кровотечение может быть показателем недостаточной контрацептивной эффективности препарата.

В первые месяцы применения препарата менструальное кровотечение может не возникнуть, что не является показателем снижения его контрацептивной эффективности. Если кровотечение не наступает после цикла, в котором не было пропущено ни одной таблетки, 7-дневный интервал не превышен, др. ЛС одновременно не принимались и не отмечены эпизоды рвоты или диареи, прием таблеток препарата этинилэстрадиол + хлормадинона ацетат может быть продолжен, т.к. наличие беременности маловероятно. Беременность следует исключить в первые 10 дней нового цикла. Если менструальное кровотечение не возникло в 2 последовательных циклах, следует выполнить контрольное обследование на наличие беременности.

Следует иметь в виду, что во время гормональной контрацепции некоторые лабораторные показатели функции печени, надпочечников и щитовидной железы могут изменяться.

Имеющиеся к настоящему моменту данные свидетельствуют о том, что препарат не вызывает увеличения риска развития злокачественных новообразований у новорожденного. Тем не менее применение препарата следует прекратить в случае возникновения беременности. Применение препарата в ранние сроки беременности не является показанием к проведению медицинского аборта.

Не рекомендуется применять препарат в период лактации, поскольку он уменьшает количество вырабатываемого молока и изменяют его консистенцию. Данные об отрицательном воздействии на новорожденного отсутствуют.

Не оказывает влияния на способность управления автомобилем и др. механизмами.

[1] Государственный реестр лекарственных средств. Официальное издание: в 2 т.- М.: Медицинский совет, 2009. - Т.2, ч.1 - 568 с.; ч.2 - 560 с.

Торговые названия препаратов с действующим веществом

znaniemed.ru

Ацетат хлормадинона – Хлормадинон (Белара и др.) против нежелательных волос

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *