Содержание

Роль микрофлоры кишечника — О Здоровье кишечника

О кишечнике…

Каждый день кишечник решает сложные задачи.

Из всего, что попадает в организм: 

  • Он выбирает то, что необходимо для нормального функционирования организма (питательные вещества), 
  • И отвергает все, что может причинить вред (токсины или инфекционные патогены).

Для решения этих задач у кишечника есть 3 преимущества

  • Слизистая оболочка кишечника покрыта слизью, которая действует как барьер для защиты организма от проникновения патогенных микроорганизмов. 
  • Иммунная система кишечника, включающая ¾ всех иммунных клеток организма, производит антимикробные вещества. Он «видит» разницу между инфекционными патогенами и полезными веществами (питательные вещества и кишечная микрофлора). 
  • Микрофлора кишечника — это настоящий мир, и мы приглашаем вас открыть его для себя!

Микрофлора кишечника — это целый мир в нашем кишечнике!

Мир микрофлоры кишечника насчитывает более 100 тыс.

миллиардов жителей!  Это в 10 раз больше, чем клеток в организме человека.  

В основном его населяют бактерии (более 1000 различных видов), а также множество вирусов и грибов. 

Некоторые виды постоянно живут в кишечнике (нормальная микрофлора, которая составляет большую часть общей микрофлоры кишечника, и условно-патогенная микрофлора, менее многочисленная). Другие виды не задерживаются в кишечнике (так называемые транзиторная микрофлора).

От желудка к толстой кишке качественный и количественный состав микрофлоры постепенно становится все более многочисленным и разнообразным. У каждого человека микрофлора уникальна..

Кишечные бактерии и хозяин: продолжительное сожительство, выгодное для всех.

Стерильный при рождении пищеварительный тракт колонизируется бактериями в течение нескольких часов. Микрофлора кишечника быстро эволюционирует в первые месяцы жизни, по мере того как рацион становится все более разнообразным. Затем он остается относительно стабильным.

В кишечнике очень благоприятные условия для роста микрофлоры (температура, кислород, рН-баланс, питательные вещества). 

Польза микрофлоры для человека в следующем:  

Микрофлора кишечника защищает нас

  • В борьбе непосредственно против колонизации патогенами, благодаря эффекту защитного барьера. Таким образом, существует очень важный для нас баланс между: 
    1. бактериальными видами микрофлоры, которые считаются полезными 
    2. и ограниченным числом видов бактерий, которые считаются вредными. 
  • За счет активации иммунной системы пищеварительного тракта и производства антимикробных веществ, таких как молочная кислота и бактериоцины. 

Микрофлора кишечника принимает непосредственное участие в пищеварении, в частности в

  • расщеплении некоторых веществ, поступающих с пищей (в результате которой образуются газы, а также жирные кислоты короткой цепи, источники энергии для клеток кишечника
    1
  • синтезе некоторых витаминов (витамин К, В12, В8) 

Без микрофлоры нам бы требовалось на 20-30% больше энергии.  

Микрофлора кишечника участвует в формировании слизистой оболочки кишечника благодаря производству жирных кислот короткой цепи, которые влияют на рост и созревание клеток кишечника.

Литература:
1: Mack DR et al. Extracellular MUC 3 mucin secretion follows adherence of Lactobacillus strains to intestinal epithelial cells in vitro (Секреция внеклеточного муцина MUC 3 после прилипания штаммов лактобактерий к эпителиальным клеткам кишечника in vitro). Gut 2003 ; 52 (5) : 827-33.

Микробиота кишечника как отдельная система организма

В настоящее время организм человека рассматривается с точки зрения симбиотических отношений с населяющим его сообществом микроорганизмов. Данное многокомпонентное сообщество, состоящее из бактерий, археев, вирусов, грибов и простейших, получило название «микробиота». Благодаря техническому прогрессу в последние два десятилетия появились новые методы, позволяющие изучать спектр микроорганизмов без проведения микробиологического культивирования, так как 90% микроорганизмов не культивируются в лабораторных условиях.

Молекулярно-генетические методы дали возможность расширить наши знания о таксономическом составе микробиомов и их роли в организме человека. Совокупность новых знаний о микробиоте кишечника позволяет рассматривать ее как отдельный орган или систему организма, связанную функционально с другими системами и играющую огромную роль в поддержании гомеостаза.

Согласно уточненным подсчетам, общая масса микробиоты человека составляет приблизительно 0,2 кг [1]. В организме человека содержится порядка 3,8

·1013 бактерий, что равно количеству собственных клеток организма. В организме человека выделяют несколько биотопов, имеющих микробное население.

В совокупном геноме кишечных микроорганизмов, метагеноме, насчитывается порядка 10 млн генов, что превосходит человеческий геном по объему более чем в 100 раз [2]. Следует отметить, что микробиоте свойственна функциональная избыточность — многие из генов в метагеноме являются аналогами, содержащимися в геномах бактерий различных видов, поэтому реальное метаболическое превосходство несколько ниже [3].

Микробиота желудочно-кишечного тракта представляет собой сложнейшую микробную экосистему. Количество микробных клеток и видовое разнообразие различных отделов желудочно-кишечного тракта сильно различаются.

Желудочно-кишечный тракт наиболее населен микроорганизмами. Полость рта заселяется бактериями сразу после рождения и у взрослого человека может включать порядка 230 родов и более 600 различных видов бактерий [4]. Микробиота полости рта представлена в основном бактериями рода

Streptococcus, Veillonella, Selenomonas, Gemella, Fusobacterium и Prevotella [5]. Микробиота пищевода характеризуется уникальным таксономическим составом с преобладанием стрептококков и превотелл [6]. Нормальную микрофлору желудка составляют Streptococcus, Helicobacter, Clostridium, Lactobacillus и Veillonella [7]. Микробные сообщества также населяют желчный пузырь. В микробиоте желчного пузыря преобладают типы Proteobacteria, Firmicutes, Bacteroidetes и Actinobacteria [8]. На таксономический состав и разнообразие микробиоты желчи влияют пол, гельминтная инвазия, болезни печени и общее состояние желчевыводящей системы [9].

Однако наиболее важным биотопом человеческого организма является кишечник, в состав которого входит более 700 родов бактерий и 2500 различных видов микроорганизмов [10]. Сходство с системой или тканью организма создает специфическая структура пристеночного геля, в котором бактерии располагаются в строгой последовательности на расстоянии, равном размеру микробной клетки, и группируются в отдельные функциональные группы. Химус и слизистый слой являются питательным субстратом для бактерий. Роль соединительной ткани выполняет гликокаликс; он является сорбентом-катализатором, на котором происходит связывание нутриентов и их последующее химическое превращение с участием ферментов. Одновременно гликокаликс играет защитную роль, обеспечивая адгезию токсинов, антигенов, антител. Скопление бактерий и их метаболитов в гликокаликсе способствует созданию микроколоний эубиотической флоры.

К поверхности гликокаликса прилегает слой слизистого геля толщиной 0,5—5 мм. Основным компонентом геля является муцин, который секретируется бокаловидными клетками. Слизистый гель рассматривается как сорбент с большой емкостью адгезии. Микрофлора, утилизирующая муцин, изменяет его физико-химические свойства и функциональные особенности структуры. Вновь образуемый гель плотно прилегает к гликокаликсу, имеет повышенную плотность, вязкость, нерастворим в воде. По мере продвижения в сторону просвета кишки и в процессе расщепления бактериями он утрачивает эти свойства, переходит в растворимую форму, вязкость его уменьшается — и он отторгается в просвет кишки, что указывает на процессы, идентичные процессам слущивания покровных эпидермальных тканей.

Вегетирующие микробные популяции, входящие в состав пристеночного микробиотопа, не расположены в геле диффузно, в виде биопленки, а образуют отдельные микроколонии, которые неравномерно расположены в толще слизи. Эти микроколонии состоят из сбалансированного набора содружественных членов [11].

Как и любая система организма, микробиота кишечника проходит определенные этапы развития и созревания. Ранее считалось, что плод в утробе матери не встречается с миром микроорганизмов, т. е. рождается полностью стерильным. Однако появились данные, опровергающие эту теорию. Проведенные исследования показали, что в плаценте, околоплодных водах, пуповинной крови, меконии имеются бактерии родов Enterococcus, Escherichia, Leuconostoc, Lactococcus, Streptococcus, Lactobacillus, Photorhabdus и Tannerella [12—16].

Но все же более активное заселение кишечника происходит после рождения. В этом процессе выделяют четыре последовательные временны́е фазы:

— 1-я фаза длится от момента рождения до 2 нед. Спектр микроорганизмов в этот период представлен в основном стрептококками и кишечной палочкой.

— 2-я фаза зависит от вида вскармливания и длится до введения в рацион прикорма. В этой фазе происходит заселение бифидобактериями и лактобактериями, а также в небольших количествах представителями родов Clostridium и Bacteroides.

— 3-я фаза начинается с момента введения прикорма и длится до завершения грудного вскармливания. В это время возрастает численность представителей рода Bacteroides. По мере увеличения в рационе доли твердой пищи и снижения доли грудного молока растет количество бактероидов и анаэробных грамположительных кокков (пептококков и пептострептококков).

— 4-я фаза начинается после окончания грудного вскармливания. Характеризуется относительной стабильностью микробного состава, который сохраняется в течение всей жизни индивида [17].

На формирование микробиоты кишечника большое влияние оказывают следующие факторы: способ родоразрешения, вскармливание, перенесенные заболевания, прием антибиотиков, особенности питания и условия жизни. Ряд исследований показывает, что кишечная микробиота при естественном родоразрешении представлена бактериями рода Escherichia coli и другими энтеробактериями, энтерококками и стафилококками. При оперативном родоразрешении новорожденный в первую очередь встречается с микрофлорой кожных покровов матери и медицинского персонала; это в основном бактерии рода Propionibacterium, Corynebacterium и Streptococcus [18, 19].

С конца первой недели жизни ребенка в кишечной микробиоте начинают доминировать строгие анаэробы (бифидобактерии, бактероиды и клостридии), которые подавляют аэробную флору [20]. У детей, рожденных путем кесарева сечения, формирование кишечной микробиоты происходит дольше и чаще обнаруживаются различные условно-патогенные микробы, такие как Clostridium difficile, Enterococcus, Klebsiella, Streptococcus, Haemophilus и Veillonella [20—22].

Несомненно, вскармливание также влияет на колонизацию микроорганизмов. При грудном вскармливании микробиота кишечника представлена в основном молочнокислыми бактериями, такими как Lactobacillus, Leuconostoc, Streptococcus, Enterococcus, Lactococcus и Weissella, а также некоторыми полезными видами Bifidobacterium [23, 24].

Другие исследования показали, что у детей, получающих молочные смеси, в микробиоте преобладает анаэробная флора — Bacteroides и Clostridium [25].

Применение антибиотиков также оказывает существенное влияние на формирование кишечной микробиоты. Антибактериальная терапия уменьшает общее разнообразие микробиома, смещает состав микробиоты кишечника в сторону высокого содержания протеобактерий и низкого содержания актинобактерий [26].

Процесс формирования микробиоты происходит параллельно и в тесной взаимосвязи с этапами созревания иммунной системы. В старости разнообразие состава микробиоты и ее функционирование снижается [27].

Микробиоту кишечника с точки зрения сходства по составу можно разделить на энтеротипы — это устойчивые композиции микробиоты с определенным таксономическим составом. В 2011 г. многочисленная международная группа ученых из Европейской лаборатории молекулярной биологии (EMBL), используя метод 16S секвенирования РНК, идентифицировала из огромного количества бактерий, колонизирующих желудочно-кишечный тракт, три доминирующих рода микроорганизмов: Bacteroides, Ruminococcus, Prevotella. По мнению авторов [28], энтеротипы не связаны ни с особенностями питания человека, ни с его полом, возрастом или индексом массы тела, хотя данное исследование показало преобладание рода Clostridium у людей пожилого возраста. Однако в ходе последующих исследований три обособленных энтеротипа выявить повторно не удалось. Так, в исследовании G. Wu и соавт. [29] фактически подтверждено существование только двух кластеров, первый из которых представлял собой сочетание энтеротипа Bacteroides с энтеротипом Ruminococcus, поскольку отличительные признаки последнего были слабо выражены, а второй соответствовал энтеротипу Prevotella. При этом указанные энтеротипы были строго связаны с характером питания исследуемых лиц. Другое исследование, проведенное в Республике Корея, показало, что в микробиоте кишечника здоровых корейцев выделяется два энтеротипа: энтеротип 1 с преобладанием Bacteroides (42%) и энтеротип 2 с преобладанием Prevotella (58%) [30]. Энтеротип 3 (Ruminococcus) в данном исследовании не выявили. Кроме того, энтеротип 2 при этом ассоциировался с характером питания. Энтеротипы не коррелировали с такими показателями, как возраст, индекс массы тела, уровень артериального давления, уровень сахара в крови натощак, уровень общего холестерина и триглицеридов.

В российском метагеномном исследовании отмечалось разделение всех образцов на две группы: одну — с преобладанием рода Prevotella (аналог энтеротипа 2), другую — с преобладанием нескольких родов филума Firmicutes (аналог энтеротипа 3). Энтеротипа с преобладанием рода Bacteroides, соответствующего энтеротипу 1, выявить не удалось. Это может быть объяснено высоким уровнем потребления животных белков и жиров и меньшим уровнем потребления клетчатки [31].

В связи с этим предложенная теория не имела успеха в научном сообществе, тем не менее вопрос о возможности разделения микроорганизмов на категории остается открытым. В настоящее время преобладает мнение о том, что микробиота не поддается классификации, а правильнее говорить о непрерывном изменении состава микробиоты в популяции [32].

Таким образом, несмотря на противоречивые данные об энтеротипах, полностью исключить их наличие не представляется возможным. На наш взгляд, более перспективным является изучение метаболических взаимоотношений с организмом человека. Говоря о непрерывном изменении состава микробиоты, необходимо учитывать факторы, влияющие на спектр микроорганизмов, характер питания, возраст, применение лекарственных средств, перенесенные заболевания и прочее. Все это, безусловно, влияет на микробиоту нашего организма.

Как известно, орган — это часть тела, которая не только имеет определенную форму, строение, место расположения, но и выполняет несколько функций. Кишечная микробиота как орган выполняет ряд важных функций (см. рисунок). Основные функции микробиоты кишечника в организме. КЖК — короткоцепочечные жирные кислоты; NO — оксид азота; h3S — сероводород. КЖК — short chain fatty acids; NO — nitric oxide; h3S — hydrogen sulfide. В первую очередь кишечные микроорганизмы участвуют в процессе пищеварения, расщепляя неперевариваемые пищевые волокна растительного происхождения [33]. Наибольшими возможностями гидролиза углеводов обладают бактерии родов Bacteroides (крахмал, ксилан), Roseburia (крахмал, ксилан, олигосахариды), Ruminococcus (крахмал, целлюлоза), Bifidobacterium (олигосахариды), Faecalibacterium и Enterobacteria. Такие бактерии, как Akkermansia muciniphila, составляющие около 3% от общего числа бактерий микробиоты человека, способны переваривать муцин — основной гликопротеид мукозного слоя кишечника [34].

Продуктом данного процесса являются короткоцепочечные жирные кислоты (КЖК) — бутират, ацетат, пропионат и другие [35]. КЖК выполняют множество функций в организме, а с точки зрения пищеварения являются одним из главных субстратов, которым питаются колоноциты кишечной стенки человека [36].

В одном из российских исследований оценивались изменения метаболома сыворотки крови и показателей микробиоценоза кишечника у пациентов с язвенным колитом и целиакией. Авторами впервые показано статистически значимое повышение общего количества бутират-продуцирующих бактерий, играющих ключевую роль в энергетическом обеспечении кишечного эпителия [37].

Микробиота также участвует в трансформации желчных кислот, способствуя тем самым формированию мицелл, необходимых для переваривания жиров в кишечнике [38, 39].

Помимо этого, микробиота кишечника участвует в метаболизме липидов, подавляя ингибирование липопротеинлипазы в адипоцитах. Bacteroides thetaiotaomicron способствует гидролизу липидов, увеличивая экспрессию колипазы [40].

Спектр микроорганизмов обладает значительным потенциалом для гидролиза белков, утилизации и синтеза аминокислот. Многие представители микрофлоры кишечника, такие как Prevotella ruminicola, Butyrivibrio fibrisolvens, Megasphaera elsdenii, Mitsuokella multacidas, Selenomonas ruminantium и Streptococcus bovis, несут в геноме множество дипептидилпептидаз и дипептидаз. Основные механизмы катаболизма свободных аминокислот сводятся к декарбоксилированию и деаминированию. Продуктами бактериального гидролиза аминокислот являются азот и газы: водород, углекислый газ, метан и сероводород. Отдельные метаболиты могут быть включены в синтез бутирата, пропионата и ацетата, жирных кислот, органических кислот и так далее [41]. Потенциально микробиота способна гидролизовать все аминокислоты, но предпочтительными субстратами являются глутамин/глутамат, аспарагин/аспартат, лизин, аргинин, глицин, лейцин, валин и изолейцин [42].

Еще одной важной функцией кишечной микробиоты является секреторная функция. Кишечные бактерии синтезируют ряд витаминов и витаминоподобных веществ (витамины группы B, С, К, фолиевой, никотиновой кислот), которые используются как организмом человека, так и микроорганизмами [43]. Только кишечная палочка синтезирует 9 витаминов. Микробиота производит также нейроактивные вещества: норадреналин, серотонин, гамма-аминомасляную кислоту, оксид азота, сероводород [44—46]. Синтез гормонов и биологически активных веществ лежит в основе регуляторного действия микрофлоры на функции внутренних органов и центральной нервной системы [47]. КЖК в свою очередь выполняют регуляторную функцию. Бутират и пропионат влияют на генетическую экспрессию в клетках организма-хозяина, взаимодействуя с ферментом гистондеацетилазой и регулируя фосфорилирование гистонов [48].

Кишечные бактерии способны к синтезу антибактериальных веществ — бактериоцинов, а это необходимо для защиты организма от колонизации патогенными бактериями [49]. Например, КЖК, в частности бутират, оказывают противовоспалительный эффект на слизистую оболочку кишечника за счет супрессии активации NF-κB, что позволяет поддерживать физиологический уровень воспаления, необходимый для защиты от патогенной флоры [50]. К другим полезным качествам бутирата относится потенцирование секреции муцина, снижение pH кишечника, усиление фагоцитоза, укрепление межклеточных соединений в эпителии, что позволяет снижать проницаемость кишечной стенки для бактерий и нарушать бактериальную адгезию к ней [50—53].

КЖК являются единственными известными лигандами для рецептора GPR43, который участвует в регуляции воспаления посредством ингибирования аденилатциклазы и активации фосфолипазы С [54]. Активация данного рецептора рассматривается как один из механизмов взаимодействия макроорганизма и микробиоты, нарушение работы которого приводит к дисбалансу иммунитета и провоспалительному фенотипу [55].

Микробиота кишечника играет важную роль в поддержании иммунной системы человека. Как известно, слизистая оболочка кишечника обладает собственной лимфоидной тканью, известной как GALT (gut-associated lymphoid tissue), которая является одним из важных компонентов иммунной системы макроорганизма. В слизистой оболочке кишечника локализовано около 80% иммунокомпетентных клеток, 25% слизистой оболочки кишечника состоит из иммунологически активной ткани. Таким образом, кишечник можно рассматривать как самый большой иммунный орган человека. Микрофлора участвует в формировании как местного (активация продукции IgА, фагоцитарной активности), так и системного иммунитета. Само наличие бактерий оказывает постоянное антигенное тренирующее действие [56].

Следует также отметить, что иммунная система сама по себе эволюционировала в постоянном присутствии микроорганизмов. В результате этого даже наличие микрофлоры само по себе является одним из важнейших факторов, необходимых для становления иммунитета [57].

Кроме приведенных функций, известно также, что микробиота осуществляет взаимодействие с нервной системой человека. Данное взаимодействие рассматривается в рамках концепции «ось мозг — кишечник» (англ. Gut—Brain Axis) и заключается во взаимном влиянии в системе «микробиота — головной мозг», осуществляемом посредством секреции нейроактивных факторов, изменения напряжения иммунного ответа, регуляции работы кишечника, а также через n.vagus [58].

Ввиду активного участия микробиоты в физиологических процессах, протекающих в организме человека, ее тесной связи с иммунной системой и колонизацией бактерий человек часто рассматривается в качестве «суперорганизма», а микробиота — как квазиорган такого организма и неотъемлемая его часть [59].

Проведя обзор научной литературы, можно утверждать, что в организме нет ни одной функции, на которые бы не влияла микробиота кишечника тем или иным образом. На спектр микрофлоры большое влияние оказывают способ родоразрешения, вскармливание, перенесенные заболевания, прием лекарственных средств, характер питания и условия жизни.

Важным остается вопрос энтеротипов, но, вероятно, больший научный интерес представляет изучение метаболических взаимоотношений с организмом человека. Установлено, что наиболее распространенным спектром микроорганизмов обладает кишечник, в нем осуществляется гидролиз белков, жиров, углеводов, происходит образование короткоцепочечных жирных кислот, необходимых для нормального функционирования кишечной стенки. Нормальная микрофлора обеспечивает синтез многих макро- и микронутриентов (витаминов группы B, С, К, фолиевой, никотиновой кислот), синтез гормонов и биологически активных веществ, а также нейтрализует многие токсические субстраты и метаболиты. Кишечные бактерии способны вырабатывать антибактериальные вещества — бактериоцины, которые необходимы для защиты организма от колонизации патогенными бактериями. Микробиота кишечника также играет важную роль в поддержании иммунной системы человека; благодаря фагоцитарной активности и продукции IgА происходит формирование как местного, так и системного иммунитета.

Таким образом, микробиотоп кишечника имеет свойства органа или системы и отвечает всем требованиям, предъявляемым к системам. Это основные свойства (признаки) систем — целостность и делимость, наличие устойчивых связей, организация и эмерджентность.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflict of interest.

Сведения об авторах

Юдина Ю.В. — https://orcid.org/0000-0001-9813-6616; e-mail: [email protected]

Корсунский А.А. — https://orcid.org/0000-0002-9087-1656

Аминова А.И. — https://orcid.org/0000-0002-1951-6424

Абдуллаева Г.Д. — https://orcid.org/0000-0003-0991-4346

Продеус А.П. — e-mail: [email protected]

Автор, ответственный за переписку: Юдина Ю.В. — e-mail: [email protected]

Юдина Ю.В., Корсунский А.А., Аминова А.И., Абдуллаева Г.Д., Продеус А.П. Микробиота кишечника как отдельная система организма. Доказательная гастроэнтерология. 2019;8(4-5):36-43. https://doi.org/10.17116/dokgastro2019804-05136

Как бактерии кишечника защищают организм

С детства нас учат, что бактерии опасны.

Но из всех бактерий это лишь 1% — остальные приносят организму пользу, либо никак на него не влияют.

Сегодня мы расскажем об истории открытия бактерий, в каких случаях они опасны, и чем они полезны.

Хорошие и плохие бактерии

Бактерии — неотъемлемая часть нашей жизни. Они обитают на поверхности кожи, в ротовой полости, на гениталиях, в кишечнике и глазах, хотя ранее ученые думали, что глаза стерильны. Эти микроорганизмы появились задолго до нас, и в процессе эволюции человеческому организму пришлось научиться с ними сосуществовать.

Любое бактериальное сообщество или экосистема бактерий называется микробиотой. Микробиота кишечника состоит из триллионов микроорганизмов.

Бактерии условно делятся на три типа: комменсальные, патогенные и оппортунистические. Комменсальные бактерии помогают иммунной системе распознавать болезнетворные микроорганизмы. Из-за этого они считаются хорошими.

Патогенные бактерии при попадании в организм способны вызывать заболевания. Эти бактерии могут распространяться через воду, воздух, почву, а также при физическом контакте. Сами по себе патогенные бактерии не представляют угрозу. Опасность возникает, когда их количество превышает норму, или если они оказываются не на своем месте.

Оппортунистические бактерии в условиях здоровой микробиоты не приносят ни пользу, ни вред. Однако они начинают активно размножаться при нарушениях в работе иммунной системы, заболеваниях, резких изменениях в составе микробиоты и травмах.

Staphylococcus aureus — типичные представители бактериального сообщества, носа и кожи. Но если они попадают в кровь, то способны спровоцировать инфекции.

Escherichia coli (E.coli) имеет плохую репутацию, связанную с пищевыми отравлениями. На самом деле, всего несколько представителей этого рода ответственны за это. Представленность E.coli в небольших количествах в кишечнике — норма. Однако, если они окажутся в мочевыводящих путях, это может стать причиной цистита.

Открытие хороших бактерий

Люди уже несколько столетий занимаются изучением бактерий — первые упоминания о них появились в 1683 году.

Бактерии микробиоты кишечника вне привычной среды быстро погибают. Из-за этого было сложно оценить сообщество микроорганизмов и его функции в Чашке Петри. Но с появлением доступных генетических исследований все изменилось — сегодня с помощью анализа ДНК можно изучать все бактерии в образце, даже погибшие.

Тесты Атлас основаны на технологии секвенирования гена бактерий 16S rRNA, которая позволяет идентифицировать все бактерии в образце.

Знакомство человека с бактериями при рождении

Результаты некоторых исследований показывают, что у детей, которые родились с помощью кесарева сечения, выше риск дисбиоза — нарушения баланса микроорганизмов кишечника, и развития метаболических и аутоиммунных заболеваний по мере взросления. К таким заболеваниям относится сахарный диабет I типа, ожирение, астма и целиакия — непереносимость глютена.

Дети же, рожденные естественным путем, во время прохождения через родовые пути встречаются с микробами, которые формируют иммунитет. Благодаря этому они менее склонны к развитию заболеваний, связанных с работой иммунной системы.

Дисбиоз (дисбактериоз) свидетельствует об изменениях в составе микробиоты. У детей, рожденных с помощью кесарева сечения, соотношение микробов отличается от микробиоты детей, которые рождаются естественным путем.

В России по данным 2018-2019 гг. четверть родов проводится с помощью кесарева сечения.

Однако, не все ученые согласны с тем, что вид родов играет определяющую роль в дисбиозе у новорожденных. В 2018 году Университет Западной Австралии опубликовал результаты научного исследования под названием «Критический взгляд на теорию крещения микробами и влияния кесарева сечения на микробиоту новорожденных».

Ученые считают, что дисбиоз новорожденных зависит не только от вида родов, но и от таких факторов, как послеродовое применение антибиотиков, отсутствие схваток, различия в кормлении грудью, избыточный вес матери и срок беременности.

Роль бактерий в здоровье микробиоты

Бактерии во многом похожи на нас: им необходимы комфорт и пища, они болеют, воюют, заботятся друг о друге, рождаются и умирают. Когда их потребности удовлетворены, они заботятся и о нашем здоровье.

Одна из приоритетных задач бактерий кишечника — расщеплять пищу на простые молекулы, чтобы они могли всасываться в кровь. Человеческий организм не может переваривать сложные углеводы самостоятельно, так как не вырабатывает ферменты для их расщепления. Но это не значит, что они не нужны.

Сложные углеводы — пищевые волокна, или клетчатка, которая содержится в продуктах растительного происхождения, например, цельнозерновых и бобовых. Клетчатка — основной источник питания бактерий кишечника. Они используют ее для синтеза витаминов и короткоцепочечных жирных кислот, в том числе масляной кислоты.

Но не все так просто. Недостаточно просто начать есть клетчатку в большом количестве, чтобы микробиота была здоровой. Чтобы расщеплять поступающие волокна нужны разные виды микробов. Сообществу с низким разнообразием бактерий сложно справляться со всеми функциями.

Видео о важности разнообразия микробного сообщества

Различные пре- и пробиотики в рационе увеличивают разнообразие и улучшают здоровье микробиоты. Пребиотики — продукты, которые любят полезные бактерии. Они содержатся в овощах, фруктах, злаковых, грибах  и бобовых. Пробиотики — продукты, содержащие полезные бактерии, например кефир, йогурт и ферментированные овощи.

Другая не менее важная задача микробов — поддерживать баланс бактериального сообщества микробиоты. Микробиоту можно сравнить со страной, некоторые жители которой трудятся на благо общества и следят за порядком; другие — простые наблюдатели, которые не приносят пользу, но и не создают проблемы; а третьи в любой момент могут устроить бунт.

Комменсальные бактерии поддерживают порядок. Для их благополучия нужны сложные углеводы, в том числе пребиотики. Из волокон бактерии производят специальные вещества, которые затем используют в качестве оружия для защиты от патогенных бактерий. Например, не дают им закрепиться на стенках кишечника и тем самым спровоцировать заболевание.

Некоторые микроорганизмы ферментируют нутриенты и делают их более усваиваемыми для собратьев. А бактерии типа Firmicutes синтезируют из пищевых волокон масляную кислоту — главный источник энергии клеток кишечника (колоноцитов).

Колоноцитам нужно питание, чтобы предотвращать воспалительные заболевания кишечника, поддерживать иммунитет и предупреждать появление раковых клеток. Здоровый кишечник препятствует распространению по организму токсинов, вредных органических соединений и патогенных бактерий.

Как узнать, что микробиота плохо справляется со своими функциями

Дисбиоз может проходить бессимптомно, но если наблюдаются проблемы со стулом и боли в животе, следует обратиться к врачу.

Показатели из Теста микробиоты Атлас, которые могут указать на дисбаланс сообщества бактерий кишечника:

Разнообразие — ключевой показатель здоровья и защищенности от заболеваний. Низкое разнообразие ассоциируется с повышенными рисками хронических заболеваний — болезни Крона или сахарного диабета 2 типа.

Защита от заболеваний. Состав бактерий микробиоты влияет на защиту от хронических заболеваний. Если снижена представленность бактерий, отвечающих за защиту, риск того, что болезнь проявится, возрастает. Результаты Теста микробиоты Атлас помогают оценить, как хорошо микробиота защищает от пяти заболеваний:

  • Ожирение
  • Сахарного диабета 2 типа
  • Ишемической болезни сердца
  • Болезни Крона
  • Язвенного колита

Пробиотические и другие полезные бактерий. Роды бактерий Bifidobacterium и Lactobacillus подавляют рост патогенов, помогают укреплять стенки кишечника и препятствуют воспалению. Даже если эти бактерии не представлены в микробиоте, но проходят через желудочно-кишечный тракт, например, при употреблении йогурта или комбучи — они приносят пользу.

Бактерии типа Firmicutes, в том числе Faecalibacterium prausnitzii, отвечают за производство бутирата. Их представленность в микробиоте обычно снижена при ожирении, сахарном диабете и болезни Крона.

Akkermansia muciniphila стимулирует клетки кишечника производить муцин — белок, который в большом количестве содержится в слизистом слое и защищает от инфекций. Сниженная представленность этого вида бактерий повышает риски развития язвенного колита, болезни Крона и сахарного диабета 2 типа.

Широкомасштабные исследования тысяч образцов микробиоты со всего мира позволили описать энтеротипы — устойчивые сочетания бактерий, которые соответствуют определенным стилям питания. Их условно разделили на три типа: житель большого города, который употребляет много мясных продуктов и сахара; деревенский крестьянин, в рационе которого преобладают зерновые продукты и устойчивый крахмал; и обитатель джунглей — чаще встречается у вегетарианцев.

С помощью Теста микробиоты Атлас можно узнать, относится ли ваша микробиота к типу «житель большого города». Такой тип говорит о преобладании Bacteroides, которые связаны с высоким потреблением животных белков и жиров, а также рафинированного сахара. Повышенная представленность Bacteroides указывает на низкое разнообразие.

Как улучшить показатели микробиоты

Когда мы говорим о главных органах, которые влияют на здоровье, первое, что приходит на ум — сердце, легкие, печень, мозг. О кишечнике часто думают в последнюю очередь. Но все больше исследований говорит о том, что этот орган отнюдь не второстепенный, и может даже влиять на настроение и качество сна. На здоровье микробиоты влияет несколько факторов.

Питайтесь с заботой о бактериях кишечника
Ключевые слова, которые связывают здоровье микробиоты и питание — разнообразие и умеренность. Следующие продукты помогут поддерживать здоровье микробиоты:

  • Продукты растительного происхождения: овощи, зелень, цельнозерновые продукты, орехи, семена, фрукты, растительные масла. Это богатые источники клетчатки, пребиотиков и ненасыщенных жирных кислот.
  • Жирная рыба и морепродукты: источники белка, ненасыщенных жирных кислот.
  • Пробиотики: кефир, йогурт, комбуча, квашеная капуста. Содержат полезные бактерии и увеличивают разнообразие микробиоты.

На здоровье пищеварения влияет не только тип еды. Количество еды, частота и время приема пищи тоже отражаются на состоянии ЖКТ. Старайтесь не переедать, избегайте снеков, особенно полуфабрикатов, не ешьте на ночь. Ваш кишечник тоже должен отдыхать и успевать справляться с поступающей пищей.

Больше двигайтесь
Доказано, что занятия спортом положительно влияют на бактериальный состав микробиоты. И наоборот, при сидячем образе жизни, разнообразие снижено. Это может вызывать дисбиоз и снижение иммунитета. Исследования показывают, что даже 20-минутная прогулка после приема пищи улучшает пищеварение.

Избегайте стресс
Когда вы испытываете стресс, страдает и микробиота вашего кишечника. И наоборот, скудный состав микробиоты может вызвать негативные изменения в вашем психологическом состоянии. Высыпайтесь, занимайтесь йогой или медитацией, гуляйте на свежем воздухе, уделяйте время любимому хобби.

Результаты Теста микробиоты Атлас помогут узнать, какие виды бактерий населяют кишечник, как микробиота справляется с синтезом витаминов или масляной кислоты, а также степень защиты от заболеваний.

Запомнить:

  1. Кишечные бактерии учат иммунитет распознавать патогены.
  2. Сбалансированное бактериальное сообщество защищает организм от развития некоторых хронических заболеваний.
  3. Дисбиоз — негативные изменения в микробиоте, которые могут вызвать воспаление.
  4. Естественные роды могут способствовать знакомству ребенка с бактериями и улучшать иммунитет.
  5. Тестирование микробиоты кишечника помогает оценить состояние микробиоты.
  • C Mueller and A J Macpherson. Layers of mutualism with commensal bacteria protect us from intestinal inflammation. Gut, 2006.
  • Fabien Magne, Alexa Puchi Silva, Bielka Carvajal, and Martin Gotteland. The Elevated Rate of Cesarean Section and Its Contribution to Non-Communicable Chronic Diseases in Latin America: The Growing Involvement of the Microbiota. Frontiers in Pediatrics, 2017.
  • LF Stinson et al, A Critical Review of the Bacterial Baptism Hypothesis and the Impact of Cesarean Delivery on the Infant Microbiome, 2018
  • S. Banquera et al., Global Overview of the Epidemiology of Atherosclerotic Cardiovascular Disease, 2015
  • J. Zhuye et al., The gut microbiome in atherosclerotic cardiovascular disease, 2017
  • C. Bogiatzi et al., Metabolic products of the intestinal microbiome and extremes of atherosclerosis, 2018
  • NA. Molodecky et al. Environmental Risk Factors for Inflammatory Bowel Disease
  • The Lancet Crohn’s Disease Review
  • J E Mawdsley and D S Rampton, Psychological stress in IBD, 2005
  • S. Khanna & LEH Raffals, The Microbiome in Crohn’s Disease. Role in Pathogenesis and Role of Microbiome Replacement Therapies, 2017
  • V. Pascal et al., A microbial signature for Crohn’s disease, 2017
  • Ting-Ting Huang et al, Current Understanding of Gut Microbiota in Mood Disorders: An Update of Human Studies, 2019

Кишечная микробиота | Biocodex Microbiota Institute

Что такое микробиота кишечника человека?

Вы, наверное, уже не раз слышали о «кишечной флоре». По-научному она называется «кишечная микробиота» или «микробиота кишечника». Она состоит1 из триллионов микроорганизмов (sidenote: Микроорганизмы очень мелкие живые организмы, неразличимые невооруженным глазом. К ним относятся бактерии, вирусы, грибы, археи и простейшие, обычно называемые «микробами». What is microbiology? Microbiology Society. ) , обитающих в кишечнике, таких как бактерии, вирусы, грибы (в том числе дрожжи) и даже паразиты.

Кстати, слова «микробиота» и «микробиом» часто используют как синонимы, но они имеют разные значения. Термин «микробиота» используется, если речь идет о микроорганизмах и их видах, то есть он отвечает на вопрос «кто там?». А «микробиом» — это геном этих микроорганизмов, то, что содержится внутри них; этот термин отвечает на вопрос2 «что в этих микроорганизмах происходит?», в смысле их функционирования.

Каждый из нас обладает своей уникальной микробиотой, такой же неповторимой, как, например, отпечатки пальцев.1 Когда мы рождаемся, фекальные и вагинальные микроорганизмы, передающиеся от матери во время вагинальных родов, или микроорганизмы из окружающей среды (в случае кесарева сечения)3 начинают колонизировать кишечник, формируя микробиоту.4

Приблизительно первые три года жизни микробиота кишечника формируется, становится разнообразнее и стабилизируется.5 После достижения взрослого возраста ее состав остается относительно стабильным до наступления старости,6 когда она снова претерпевает глубокие изменения, но уже в худшую сторону. 7

Почему микробиота кишечника играет ключевую роль в поддержании нашего здоровья?

Ряд ученых считает микробиоту кишечника одним из функциональных органов человеческого организма. Этот орган работает в тесной взаимосвязи с кишечником, играя 4 важные роли:

Функции микробиоты кишечника человека не ограничиваются кишечником: недавние исследования показали, что микробиота кишечника может играть определенную роль, выходящую за рамки желудочно-кишечного тракта. Установлено, что микробиота кишечника ассоциируется с развитием ряда внекишечных заболеваний, таких, например, как акне,23 аллергия,2 ожирение,25 тревожные расстройства,26 расстройства аутистического спектра.26 Однако это далеко не все. Есть мнение, что микробиота кишечника может быть связана с развитием таких нейродегенеративных заболеваний, как болезнь Альцгеймера27 и болезнь Паркинсона.28 И действительно, существует двунаправленная связь между кишечником и мозгом, которую называют «ось мозг — кишечник», а микробиота кишечника может влиять на взаимодействия этих органов. Вот почему наш кишечник иногда называют «вторым мозгом».

Как позаботиться о кишечной микробиоте? Ее благополучие — в ваших руках.

Вы уже знаете, насколько важную роль микробиота кишечника играет в поддержании здоровья человека. Но как нам позаботиться о собственной микробиоте? Во многих научных исследованиях поднимался вопрос о том, как избежать нарушений ее состава и сохранить наиболее оптимальный баланс.29 Ответ не так прост, как кажется. Одного только употребления благотворных бактерий или дрожжей с целью обогатить существующую микробиоту или вытеснить болезнетворные микроорганизмы оказывается недостаточно. Главная задача заключается в том, чтобы воздействовать на микробиоту таким образом, чтобы помочь ей функционировать без перебоев и тем самым укрепить собственное здоровье.30

Вся информация в этой статье получена из официальных научных источников. Следует учитывать, что представленная информация не является исчерпывающей. Ниже приведен перечень исследований, использованных в качестве источников информации 

Микрофлора из кишечника худощавого человека придаст стройности тучному

Ученые обнаружили виды кишечных бактерий, которые при соответствующей диете помогают избавиться от ожирения и нормализуют обмен веществ.

Сколько людей мечтают похудеть без усилий, просто проглотив таблетку. Возможно, в обозримом будущем их желание исполнится. Глотать надо будет капсулу с микроорганизмами, но, чтобы она сработала, придется правильно питаться. Специалисты Медицинского центра Университета Вашингтона и их коллеги из других американских исследовательских центров выделили из кишечной микрофлоры сухощавых людей бактерии, которые при определенной диете препятствуют ожирению и нормализуют метаболизм.

Влияние диеты и микроорганизмов на метаболизм человека исследуют давно. Ученые выяснили, что структура кишечной микрофлоры влияет на ожирение, хотя сведения в этой области достаточно противоречивы. Кроме того, известно и то, что продукты, богатые клетчаткой, например фрукты и овощи, способствуют многообразию «полезных» бактерий кишечника. В работе, опубликованной в журнале Science, американские специалисты идентифицировали эти бактерии и доказали, что микрофлора из кишечника худощавого человека придаст стройности тучному.

Влияние кишечной микрофлоры на метаболизм удобно изучать на близнецах, которые отличаются комплекцией. В этом случае разница в обменных процессах обусловлена не генетическими причинами, а внешними факторами, в том числе пищевыми привычками и видовым составом кишечных бактерий. Ученые проанализировали данные о 1539 женских близнецовых парах от 21 до 32 лет и нашли среди них четыре (одна пара однояйцевых близнецов и три пары разнояйцевых), в которых близнецы существенно отличались массой тела. У восьми женщин взяли пробы кишечной микрофлоры и ввели через желудочный зонд взрослым мышам, лишенным собственных бактерий.

Безмикробных животных специально получают и выращивают в стерильных условиях для подобных экспериментов. Каждый образец «человеческой» микрофлоры достался трем-четырем мышам. Грызунов содержали поодиночке и кормили стандартным мышиным кормом с малым количеством жиров (4%) и высоким содержанием клетчатки.

Мыши, которым ввели микроорганизмы тучных людей, быстрее набирали вес, причем за месяц содержание жира относительно массы тела возросло у них на 15%. Грызуны, получившие микрофлору стройных людей, сохранили постоянство массы тела и не толстели.

Эта разница не связана с количеством потребляемой мышами пищи или состоянием их иммунной системы. Но ученые обнаружили, что у стройных и тучных животных разный состав кишечной микрофлоры. Ферментные системы микрофлоры стройных усиленно расщепляют полисахариды, в том числе плохо усваиваемые крахмалы, что способствует уменьшению массы тела и жировых отложений, тогда как микрофлора тучных поддерживает биохимические пути, приводящие к ожирению.

Чтобы проверить, действительно ли дело в бактериях, исследователи устроили «битву микробиот». Они посадили несколько тучных и стройных мышей в одну клетку. Мышам свойственна копрофагия: они поедают фекалии друг друга, а вмести с ними и кишечные бактерии. Спустя 10 дней совместной жизни тучные мыши, которых содержали со стройными, сбросили жир, у них изменился обмен веществ, а стройные такими и остались, микробы тучных соседей не повлияли на их микробиоту и метаболизм.

В микрофлоре стройных грызунов (и людей) велика доля представителей семейства Bacteroidetes. Эти бактерии в результате копрофагии попадают в кишечник тучных мышей, занимают там определенные ниши и влияют на метаболизм животных, обеспечивая их похудение.

Эти же Bacteroidetes не пускают в организм стройных мышей бактерии из кишечника мышей, страдающих ожирением. За время совместного содержания ни одна стройная мышь не пострадала, то есть не потолстела. Но, если сообщество «микробов стройности» так стабильно, почему у нас столько людей с ожирением? Оказывается, чудодейственный эффект микрофлоры зависит от рациона.

Стандартная диета мышей содержит много углеводов и мало жиров. Исследователи разработали для них «человекоподобные» диеты. В одной, имитирующей здоровое питание (много овощей и фруктов, нежирное мясо, растительное масло) было много пищевых волокон и мало насыщенных жиров, а в другой клетчатки было мало, зато насыщенных жиров в избытке. Мыши получали эти компоненты в виде стерильных сухих гранул. При совместном содержании стройных и тучных мышей, получавших здоровую пищу, результат был тот же: «стройная» микробиота вытесняет «тучную». Но в кишечнике толстых мышей, получавших жирную еду, Bacteroidetes не приживаются, бактерии не передаются от стройных мышей толстым, и те совсем не худеют.

Исследования, проведенные американскими учеными, позволяют решать проблемы влияния разных диет на состав кишечной микрофлоры на модели животных, с которыми работать гораздо проще, чем с людьми.

Теперь можно идентифицировать все бактерии, проверить их влияние на обмен веществ и взаимодействие с другими видами кишечной микрофлоры при разных условиях. И, возможно, в будущем у нас появится бактериальный препарат, который позволит нормализовать обмен веществ и избавиться от ожирения. Но только при правильном питании.

Микрофлора кишечника: что надо знать

© Frank Flores/Unsplash

Автор Ирина Рудевич

22 ноября 2021

Микробы в организме не появляются раз и навсегда. Их разновидности и количество меняются в зависимости от множества факторов, и, учитывая это, проще поддерживать здоровье. Что надо знать о микрофлоре кишечника — рассказывает РБК Стиль

1. Микрофлора уникальна и изменчива

Бактерии заселяют организм при рождении — в утробе матери человек абсолютно стерилен. После появления на свет он начинает дышать воздухом и прикасаться к предметам. Родственники, друзья и другие люди, которые общаются с ребенком, передают ему часть своих уникальных бактерий, которые приживаются или нет. При этом одни — болезнетворные, из-за них происходят сбои в работе организма, другие — нужные и полезные. В совокупности они создают внутри человека микробиом. К трем годам ребенок знакомится с большей частью окружающих его бактерий, иммунная система интенсивно развивается. Микрофлора каждого человека уникальна, как отпечатки пальцев.

Ликбез о микробиоме от Американского музея естественной истории

2. Чем больше микробов, тем лучше

Бактерии живут везде, даже в глубоких водах и арктических льдах. Невозможно подсчитать их точное количество в организме человека, но в среднем ученые оценивают это число в несколько триллионов живых представителей различных видов. Это больше, чем звезд в Млечном Пути. Больше всего полезных бактерий у людей, которые питаются максимально разнообразно и при этом натуральными продуктами. Современным бактериям сложнее попадать к человеку с пищей, когда она подвергается чрезмерной обработке и содержит различные химикаты. Дезинфекция помещений также губительно сказывается на микробах.

© Kelly Sikkema/Unsplash

3. Бактерии могут быть хорошими и плохими

Часть бактерий необходима человеку для поддержания здоровья и нормального функционирования организма. Иногда одни и те же микробы могут приносить и вред, и пользу. Например, Helicobacter pylori — бактерия, вызывающая язву желудка. Она присутствует в теле половины жителей планеты, но у большинства носителей нет симптомов заболевания. Инфекции, вызываемые этим микробом, лечат антибиотиками. «Есть много доказательств того, что Helicobacter имеет как биологические издержки, так и биологические преимущества», — говорит микробиолог Мартин Блейзер из медицинской школы Нью-Йоркского университета. Присутствие этого микроба в организме вредно для желудка и может вызывать симптомы рефлюкса, но полезно для горла.

4. Пробиотики лечат депрессию

Ученые годами изучали связь между кишечными бактериями и химическими веществами в мозге. Одно из исследований, опубликованное в журнале Proceedings of the National Academy of Science, проводилось на мышах. Грызуны получали лактобактерию Lactobacillus rhamnosus и проявляли меньше симптомов тревоги и нервных расстройств, ведущих к депрессивным состояниям. Полагают, что это произошло из-за гамма-аминомасляной кислоты, которая помогает регулировать эмоциональное поведение. Полезная бактерия содержится во многих кисломолочных продуктах, включая греческий йогурт. Поэтому стоит добавить его в рацион, если хотите повысить настроение и избавиться от тревожности.

Что такое психобиотики и как улучшить работу кишечника. Топ продуктов

5. Восстановить микрофлору непросто

Когда люди узнали, что бактерии помогают пищеварению и поддерживают иммунитет, многие начали искать способы заселить организм полезной микрофлорой. Это особенно актуально после лечения антибиотиками, когда наравне с болезнетворными бактериями гибнут нужные. По словам Мартина Блейзера, пробиотики хорошо продаются, но пользы от них немного. Дело в том, что невозможно с помощью пары продуктов восстановить микробиом из нескольких тысяч видов. Лучше всего работают аптечные препараты. После курса лечения антибиотиками лучше проконсультироваться с врачом и подобрать нужные средства для восстановления базовой микрофлоры, а не надеяться на кисломолочные продукты.

6. Микрофлора связана с аллергией

Исследователи из Копенгагена изучили медицинские карты и анализы 411 детей. Врачи утверждают, что те, у кого было меньше разнообразных бактерий в кишечнике, были более склонны к различным аллергическим реакциям. Не было обнаружено конкретного защитного штамма, который бы влиял на работу иммунитета. Но ученые отметили, что некоторые бактерии, например стафилококки, могут увеличивать риск аллергии. Это происходит из-за того, что они губительны для других представителей микробиома. Результаты исследования также показали, что разнообразие бактерий в кишечнике не связано с атопическим дерматитом или астмой.

7. Бактерии влияют на поведение

Микроорганизмы способны воздействовать не только на самочувствие и настроение человека, но и на его предпочтения. Интересное открытие сделали ученые Оксфордского университета. Они изучили влияние бактерии Toxoplasma gondii на людей, в том числе то, как они одеваются. Этот микроб заставляет крыс не бояться кошек, тем самым делая их легкой добычей. Мужчины, инфицированные бактерией, начинают пренебрежительно относиться к своему внешнему виду; у женщин этот показатель не так отчетливо выражен. При этом микроб влияет на социальное поведение: мужчины становятся склонными к нарушению правил, а у женщин проявляется чрезмерная общительность. Около трети людей во всем мире являются бессимптомными носителями Toxoplasma gondii и не догадываются об этом. Токсоплазмоз, болезнь, вызываемая этой бактерией, в большинстве случаев проходит легко. Исключения — беременные женщины (при заражении появляется риск для ребенка), люди и животные со сниженным иммунитетом. 

Как кишечные бактерии влияют на мозг и развитие ментальных болезней

© Unsplash

Автор Наташа Германович

31 октября 2021

Настроение и мыслительные процессы могут меняться из-за бактерий, которые живут в кишечнике. Ученые только начинают выяснять, как работает эта связь, но кое-что узнать им уже удалось

Сам факт взаимодействия между функциями мозга и микробиотой кишечника установлен как опытами на животных, так и исследованиями на людях. Однако механизм этих связей во многом остается загадкой. В исследованиях 2006 года канадские ученые впервые обнаружили, что мыши без микробов в кишечнике (germ-free) были менее тревожными по сравнению с грызунами, у которых сохранялась нормальная микробиота кишечника [1].

Статью прокомментировал Олег Медведев, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой фармакологии факультета фундаментальной медицины МГУ.

Какими могут быть связи между кишечником и мозгом

В Калифорнийском университете выяснили, каким образом изменение микробиома кишечника влияет на когнитивные способности. Ученые кормили одну группу грызунов обычным сбалансированным рационом, а другую посадили на кетогенную диету (больше жиров, меньше углеводов). Чтобы спровоцировать когнитивные нарушения, животных периодически лишали кислорода в течение пяти дней, а потом давали четыре дня на восстановление. Таким образом исследователи симулировали когнитивные изменения, которые могут происходить в мозге с возрастом или вследствие неврологических заболеваний. После этого ученые стали наблюдать за способностью мышей передвигаться по лабиринту. Выяснилось, что грызуны из группы с кетогенным рационом в среднем на 30% хуже справлялись с этой задачей, чем те, у которых была обычная диета. Разница могла составлять от 25% до 75%. При этом без кислородного голодания все животные справлялись с заданиями примерно одинаково.

Кето-диета: что нужно знать, прежде чем пробовать

В результате последующих экспериментов ученые выявили, что кишечная бактерия Bilophila wadsworthia способна повлиять на работу гиппокампа (именно этот участок мозга отвечает за когнитивные способности), в частности на клеточную передачу сигналов внутри этого отсека. Вполне возможно, что на работу гиппокампа влияет не только бактерия вида Bilophila — эта тема требует дополнительных исследований [2].

Что мы уже знаем о влиянии бактерий на мозг

В нашем кишечнике живут триллионы микробов — их больше, чем клеток человеческого организма. Они производят разные химические вещества, которые влияют на работу мозга. Например, короткоцепочечные жирные кислоты: бутират, пропионат и ацетат [3].

Эти кислоты в частности дают сигнал о том, что мы наелись и аппетит можно снизить. Исследования показывают, что ферментация пищевых волокон микробиотой кишечника сопровождается синтезом пропионата — кислоты, которая может снизить активность мозга, связанную с потреблением высококалорийной пищи [4].

Что касается серотонина, «гормона счастья», который активно синтезируется микробиотой кишечника, то он влияет на нервную систему самой кишки (миентеральное сплетение), а не на уровень гормона в мозгу. Эти нейромедиаторы практически не проходят через гематоэнцефалический барьер, который разделяет кровеносную и нервную системы, и, кроме того, вся венозная кровь от кишечника попадает прямо в печень по портальной системе и подвергается основным изменениям именно там. Влияние метаболитов микробиоты кишечника на мозг осуществляется в основном за счет активации или торможения рецепторов блуждающего нерва в стенке кишки. В 70-х годах одним из методов лечения язвы желудка была перерезка блуждающего нерва. Последующие наблюдения за прооперированными показали, что у них значительно реже развивается болезнь Паркинсона [5].

Можем ли мы влиять на настроение при помощи определенных бактерий? Исследование, опубликованное в журнале Gastroenterology, дает утвердительный ответ. Добровольцам с симптомами депрессии, у которых также наблюдались проблемы с пищеварением, давали плацебо и определенный вид бифидобактерий. Спустя шесть недель участники второй группы почувствовали себя лучше [6].

Еда, которая может повлиять на работу мозга

Чтобы активировать микробиом, нам нужно разнообразить рацион при помощи определенных веществ.

Продукты с высоким содержанием клетчатки

  • цельнозерновые крупы;
  • орехи;
  • семена;
  • фрукты;
  • овощи.

Все эти продукты содержат пребиотические волокна, которые полезны для микробиома. Пребиотики могут снизить уровень кортизола — гормона стресса [7].

Рыба

В рыбе, обитающей преимущественно в северных морях и реках (лосось, палтус, скумбрия, осетр, угорь) содержатся жиры омега-3. Согласно исследованиям, они помогают увеличить количество полезных бактерий в кишечнике и снижают риск заболеваний мозга  [8], [9], [10].

Ферментированные продукты

  • йогурт;
  • кефир;
  • квашеная капуста;
  • сыры.

Они содержат полезные микроорганизмы, например лактобактерии [11].

Русский суперфуд: 6 научных фактов о пользе и вреде квашеной капусты

Продукты, богатые полифенолами

  • какао;
  • зеленый чай;
  • оливковое масло;
  • кофе.

Полифенолы — это растительные химические вещества, которые перевариваются кишечными бактериями. Они увеличивают количество полезных микроорганизмов в кишечнике и могут улучшить когнитивные способности [12], [13].

Продукты, богатые триптофаном

  • индейка;
  • яйца;
  • творог;
  • творожные сыры;
  • арахис;
  • кунжут;
  • бобовые.

Триптофан — это аминокислота, которая превращается в нейромедиатор серотонин [14].

Почему возникает депрессия и как ее лечить

Олег Медведев, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой фармакологии факультета фундаментальной медицины МГУ

Диета западного типа (много мяса, легкоусвояемых углеводов, мало овощей и фруктов, что автоматически приводит к малому потреблению пищевых волокон) отрицательно влияет на состав и функции микробиоты: уменьшается разнообразие микроорганизмов, снижается синтез полезных короткоцепочечных жирных кислот, увеличивается проницаемость кишечной стенки и развивается хроническое воспаление, увеличивается образование триметиламина, окисление которого в печени сопровождается развитием атеросклероза и развитием сердечной недостаточности.

Ближе всего к идеалу средиземноморская диета. Очень полезно почти вдвое увеличить потребление пищевых волокон, что за счет ферментации микробиотой приводит к синтезу таких антиоксидантов, как молекулярный водород, короткоцепочечные жирные кислоты. Все это способствует улучшению настроения и препятствует развитию депрессии.

Исследователи европейского научного консорциума My New Gut («Мой новый кишечник») рекомендуют включить в рацион больше цельнозерновых продуктов, пищевых волокон и рыбы для профилактики развития депрессии [15].

Большинство наших привычек и тип поведения оказывает влияние на состав микробиома, и наоборот, состав микробиоты влияет на наши эмоции и отношение к окружающему миру. Группа финских ученых показала, что состав микробиоты у детей в возрасте 2,5 месяца во многом определяет их дружелюбность и позитивное отношение к окружающему миру.

Известно, что физические нагрузки и спорт положительно влияют на микробиоту, увеличивая количество и разнообразие бактерий типа Firmcutes [16], [17].

Известно, что некоторые микробы кишечника синтезируют белок альфа-синуклеин, который может проникать в мозг по волокнам блуждающего нерва, соединяющего мозг и брюшную полость. Белки подобного типа участвуют в развитии болезни Паркинсона, бокового амиотрофического склероза, болезни Альцгеймера. При моделировании симптомов аутизма у мышей было показано, что при введении лактобактерии реутери признаки аутизма исчезали. Что за сигнал, какое вещество продуцирует эта бактерия, пока остается неизвестным. В настоящее время в Италии проводятся клинические испытания на 80 детях с аутизмом, которые получают эти бактерии [18]. 

Введение в микробиоту кишечника человека

Biochem J. 1 июня 2017 г.; 474 (11): 1823–1836 гг.

и

Элизабет Терсби

Программа здоровья кишечника и безопасности пищевых продуктов, Институт пищевых исследований, Норвичский исследовательский парк, Норидж NR4 7UA, Великобритания , Институт пищевых исследований, Нориджский исследовательский парк, Норидж NR4 7UA, Великобритания

Программа здоровья кишечника и безопасности пищевых продуктов, Институт пищевых исследований, Норвичский исследовательский парк, Норидж NR4 7UA, U. К.

Автор, ответственный за переписку.

Поступила в редакцию 24 октября 2016 г .; Пересмотрено 3 марта 2017 г.; Принято 6 марта 2017 г.

Эта статья была процитирована другими статьями в PMC.

Abstract

Желудочно-кишечный тракт человека содержит сложную и динамичную популяцию микроорганизмов, кишечную микробиоту, которая оказывает заметное влияние на хозяина во время гомеостаза и заболевания. Множество факторов способствуют формированию микробиоты кишечника человека в младенчестве. Диета считается одним из основных факторов формирования микробиоты кишечника на протяжении всей жизни.Кишечные бактерии играют решающую роль в поддержании иммунного и метаболического гомеостаза и защите от патогенов. Изменение бактериального состава кишечника (дисбиоз) связано с патогенезом многих воспалительных заболеваний и инфекций. Интерпретация этих исследований зависит от лучшего понимания межиндивидуальных вариаций, гетерогенности бактериальных сообществ вдоль и поперек желудочно-кишечного тракта, функциональной избыточности и необходимости отличать причину от следствия в состояниях дисбиоза. В этом обзоре обобщаются наши текущие представления о развитии и составе микробиоты желудочно-кишечного тракта человека и ее влиянии на целостность кишечника и здоровье хозяина, что лежит в основе необходимости механистических исследований, посвященных взаимодействиям хозяин-микроб.

Ключевые слова: желудочно-кишечный тракт, микробиота кишечника, симбиоз человеческое тело.В среднем за время жизни через желудочно-кишечный тракт человека проходит около 60 тонн пищи, а также множество микроорганизмов из окружающей среды, которые представляют огромную угрозу целостности кишечника [1]. Совокупность бактерий, архей и эукариот, колонизирующих желудочно-кишечный тракт, называется «кишечной микробиотой» и развивалась вместе с хозяином на протяжении тысячелетий, образуя сложные и взаимовыгодные отношения [2,3]. По оценкам, количество микроорганизмов, населяющих желудочно-кишечный тракт, превышает 10 14 , что включает примерно в 10 раз больше бактериальных клеток, чем количество клеток человека, и более чем в 100 раз превышает количество геномного содержимого (микробиома) по сравнению с геномом человека [2]. ,4].Однако недавно пересмотренная оценка показала, что соотношение человек:бактериальные клетки на самом деле ближе к 1:1 [5]. В результате огромного количества бактериальных клеток в организме хозяина и населяющие его микроорганизмы часто называют «сверхорганизмом» [4,6].

Микробиота предлагает множество преимуществ для хозяина благодаря ряду физиологических функций, таких как укрепление целостности кишечника или формирование кишечного эпителия [7], сбор энергии [8], защита от патогенов [9] и регулирование иммунитета хозяина [10] .Однако существует вероятность того, что эти механизмы могут быть нарушены в результате изменения микробного состава, известного как дисбактериоз. По мере разработки все более сложных методов профилирования и характеристики сложных экосистем роль микробиоты в большом количестве кишечных и внекишечных заболеваний становится все более очевидной [11,12]. В этом обзоре обобщены наши текущие представления о развитии и составе микробиоты желудочно-кишечного тракта человека и ее влиянии на целостность кишечника и здоровье хозяина.

Состав и структура микробиоты желудочно-кишечного тракта человека

Около десяти лет назад большая часть знаний о микробиоте кишечника взрослого человека была получена с помощью трудоемких культуральных методов [13]. В последнее время наша способность исследовать широту микробиоты кишечника значительно улучшилась благодаря появлению независимых от культуры подходов, таких как высокопроизводительные и недорогие методы секвенирования. Нацеливание на ген бактериальной 16S рибосомной РНК (рРНК) является популярным подходом [14,15], поскольку этот ген присутствует у всех бактерий и архей и содержит девять высоковариабельных областей (V1–V9), что позволяет легко различать виды. .Прежние методы были сосредоточены на секвенировании всего гена 16S рРНК. В раннем исследовании с использованием этого метода была подчеркнута крайняя нечувствительность и предвзятость методов культивирования, поскольку 76% последовательностей рРНК, полученных из образца фекалий взрослого мужчины, принадлежали новым и неохарактеризованным видам [16]. Недавно фокус секвенирования 16S рРНК сместился на более глубокий анализ более коротких субрегионов гена [15]; однако использование более коротких длин чтения может привести к ошибкам [14].Более надежные оценки состава и разнообразия микробиоты могут быть получены с помощью полногеномной метагеномики из-за более высокого разрешения и чувствительности этих методов [14]. Объединенные данные MetaHit и Human Microbiome Project обеспечили наиболее полное представление о репертуаре микробов, связанных с человеком, на сегодняшний день [17,18]. Обобщенные данные этих исследований идентифицировали 2172 вида, выделенных от человека, разделенных на 12 различных типов, из которых 93,5% принадлежали к Proteobacteria, Firmicutes, Actinobacteria и Bacteroidetes.Три из 12 идентифицированных типов содержали только один вид, выделенный от человека, в том числе кишечный вид Akkermansia muciniphila , единственный известный представитель типа Verrucomicrobia. У людей 386 из идентифицированных видов являются строго анаэробными и, следовательно, обычно обнаруживаются в областях слизистой оболочки, таких как ротовая полость и желудочно-кишечный тракт [17].

Микробиота кишечника не так разнообразна, как микробные сообщества некоторых других участков тела, и обнаруживает высокую степень функциональной избыточности [19–21].Недавно был получен обширный каталог функциональной способности микробиома кишечника человека, в котором было идентифицировано 9 879 896 генов посредством комбинации 249 вновь секвенированных и 1018 опубликованных образцов [18]. Исследование выявило наличие характерных для страны микробных сигнатур, предполагая, что состав микробиоты кишечника формируется факторами окружающей среды, такими как диета, а также, возможно, генетикой хозяина [18]. Однако следует также отметить, что микробиоты, которые различаются по составу, могут иметь некоторую степень функциональной избыточности, приводя к сходным профилям белков или метаболитов [22].Эта информация имеет решающее значение для разработки терапевтических стратегий по изменению и формированию микробного сообщества при заболевании.

Развитие микробиоты желудочно-кишечного тракта человека

Обычно считается, что развитие микробиоты начинается с рождения, хотя эта догма оспаривается ограниченным числом исследований, в которых микробы были обнаружены в тканях матки, таких как плацента [23, 24]. После рождения желудочно-кишечный тракт быстро колонизируется такими жизненными событиями, как болезни, лечение антибиотиками и изменения в диете, вызывающими хаотические сдвиги в микробиоте [24,25].Способ родоразрешения также, по-видимому, влияет на состав микробиоты: микробиота новорожденных, родившихся через естественные родовые пути, содержит большое количество лактобацилл в течение первых нескольких дней, что отражает высокую нагрузку лактобацилл во вагинальной флоре [26,27]. Напротив, микробиота младенцев, родившихся с помощью кесарева сечения, истощена и задерживается при колонизации рода Bacteroides , но колонизируется факультативными анаэробами, такими как виды Clostridium [28,29]. В то время как фекальная микробиота 72% детей, родившихся естественным путем, напоминает фекальную микробиоту их матерей, у детей, родившихся с помощью кесарева сечения, этот процент снижается до 41% [30].На ранних стадиях развития микробиота, как правило, отличается низким разнообразием, и в ней преобладают два основных типа: актинобактерии и протеобактерии [24,31]. В течение первого года жизни микробное разнообразие увеличивается, а состав микробиоты сближается с отчетливым микробным профилем, подобным взрослому, с временными паттернами, уникальными для каждого младенца [32]. Примерно к 2,5 годам состав, разнообразие и функциональные возможности детской микробиоты напоминают микробиоту взрослых [24,25].Хотя во взрослом возрасте состав кишечной микробиоты относительно стабилен, он все еще подвержен возмущению жизненными событиями [33]. У лиц старше 65 лет происходит смещение микробного сообщества с повышенным содержанием филы Bacteroidetes и Clostridium кластера IV, в отличие от более молодых субъектов, где преобладает кластер XIVa [34]. Напротив, отдельное исследование показало, что микробиота молодой когорты и пожилого населения (70 лет) была относительно сопоставима, в то время как разнообразие микробиоты когорты долгожителей было значительно снижено [35].Столетняя микробиота также демонстрировала групповые различия, такие как увеличение численности факультативных анаэробов (например, Escherichia coli ) и изменение профиля продуцентов бутирата (например, снижение Faecalibacterium prausnitzii ) [35]. У пожилого населения была выявлена ​​значительная взаимосвязь между разнообразием и условиями жизни, такими как проживание в общине или долгосрочный уход по месту жительства [36]. В целом способность микробиоты осуществлять метаболические процессы, такие как производство короткоцепочечных жирных кислот (КЦЖК) и амилолиз, у пожилых людей снижается, тогда как протеолитическая активность увеличивается [37].Учитывая все больше доказательств роли SCFAs в качестве ключевых метаболических и иммунных медиаторов (как рассмотрено ниже), было высказано предположение, что снижение SCFAs может способствовать процессу старения воспаления в кишечнике пожилых людей [38].

Биогеография микробиоты человека в желудочно-кишечном тракте

Состав микробиоты в желудочно-кишечном тракте отражает физиологические свойства в данном регионе и стратифицируется как по поперечной, так и по продольной оси [39]. На плотность и состав микробиоты влияют химические, пищевые и иммунологические градиенты вдоль кишечника. В тонком кишечнике обычно наблюдается высокий уровень кислот, кислорода и противомикробных препаратов и короткое время транзита [40]. Эти свойства ограничивают рост бактерий, так что считается, что выживают только быстрорастущие факультативные анаэробы со способностью прикрепляться к эпителию/слизи [40]. У мышей в микробном сообществе тонкого кишечника преобладают Lactobacillaceae [41]. Напротив, условия толстой кишки поддерживают плотное и разнообразное сообщество бактерий, в основном анаэробов, способных утилизировать сложные углеводы, которые не перевариваются в тонкой кишке.Было показано, что в толстой кишке преобладают Prevotellaceae, Lachnospiraceae и Rikenellaceae [40,41].

В отличие от различного состава микробиоты между различными органами ЖКТ, микробиота различных областей слизистой оболочки толстой кишки у одного и того же человека пространственно консервативна с точки зрения как состава, так и разнообразия [42,43]. Эта особенность проявляется даже в периоды локализованного воспаления [43]. С другой стороны, составы фекалий/просвета и слизистой значительно различаются [42,43].Например, обилие Bacteroidetes оказывается выше в образцах фекалий/просвета, чем в слизистой оболочке [42,44]. Напротив, Firmicutes, особенно Clostridium кластера XIVa, обогащены слоем слизи по сравнению с просветом [44]. Интересно, что недавние эксперименты на мышах, колонизированных разнообразной специфической свободной от патогенов микробиотой, показали, что наружная слизь толстой кишки образует уникальную микробную нишу и что виды бактерий, присутствующие в слизи, демонстрируют разную пролиферацию и использование ресурсов по сравнению с теми же видами в толстой кишке. просвет кишечника [45].Эти наблюдения подчеркивают необходимость тщательного рассмотрения при выборе метода отбора проб при анализе состава микробиоты.

Предполагается, что межиндивидуальные различия в расположении видов и подвидов перевешивают различия в расположении сообщества внутри особи [42,46,47]. Были сделаны предположения о наличии «основной микробиоты», которая, как предполагается, представляет собой набор одних и тех же многочисленных организмов, присутствующих у всех людей. Однако в репертуаре микробных генов, присутствующих между людьми, можно наблюдать больше сходства, чем в таксономическом профиле, что позволяет предположить, что основная микробиота может быть лучше определена на функциональном, а не на уровне организма [46].Недавно стало возможным классифицировать отдельные механизмы микробиоты на «типы сообществ», которые могут предсказывать друг друга и связаны с фоном [48]. Многомерный анализ 33 образцов разных национальностей выявил наличие трех энтеротипов, идентифицируемых по вариациям уровня одного из трех родов: Bacteroides (энтеротип 1), Prevotella (энтеротип 2) и Ruminococcus (энтеротип 3). ) [49]. Однако данные о существовании и формировании этих энтеротипов противоречивы, что подробно рассмотрено в [50].

Факторы, формирующие микробиоту ЖКТ

Состав микробиоты зависит от селективного давления хозяина и окружающей среды. Для защиты от травм и поддержания гомеостаза желудочно-кишечный тракт ограничивает воздействие микробиоты на иммунную систему хозяина за счет задействования многофакторного и динамического кишечного барьера. Барьер включает несколько интегрированных компонентов, в том числе физические (эпителиальный и слизистый слои), биохимические (ферменты и антимикробные белки) и иммунологические (IgA и ассоциированные с эпителием иммунные клетки) факторы [51].Продолжительность жизни отдельного микроба определяется тем, участвует ли он в ряде важных функций, от которых зависит приспособленность хозяина. Предполагается, что организмы, которые не выполняют полезные функции, контролируются и могут иногда удаляться, например, во время переноса микробиоты к новому хозяину [52,53].

Кишечные микробы должны быть адаптированы к определенному образу жизни из-за относительно меньшего количества биохимических ниш, доступных в кишечнике, по сравнению с другими средами, богатыми микробами.В кишечнике энергия, как правило, может быть получена посредством таких процессов, как ферментация и восстановление сульфатов пищевых углеводов и углеводов хозяина. Таким образом, организмы, которые могут выжить в кишечнике, ограничены их фенотипическими признаками [52].

Текущие исследования показывают, что диета оказывает большое влияние на микробиоту кишечника [40]. Мета-транскриптомные исследования показали, что микробиота подвздошной кишки определяется способностью микробных членов метаболизировать простые сахара, что отражает адаптацию микробиоты к доступности питательных веществ в тонкой кишке [54].Формирование микробиоты толстой кишки зависит от наличия доступных для микробиоты углеводов (MAC), которые содержатся в пищевых волокнах. Экстремальные «животные» или «растительные» диеты приводят к широкомасштабным изменениям микробиоты кишечника у людей [55]. Влияние клетчатки было продемонстрировано в перекрестном исследовании, показывающем, что в противном случае подобранные диеты с высоким содержанием резистентного крахмала или некрахмального полисахаридного волокна (пшеничные отруби) приводили к сильному и воспроизводимому обогащению различных видов бактерий в кишечнике человека [56].Методы кормления также могут влиять на обилие некоторых групп бактерий в микробиоте кишечника младенцев. Например, фукозилированные олигосахариды, присутствующие в грудном молоке, могут использоваться Bifidobacterium longum и несколькими видами Bacteroides , что позволяет им превзойти другие бактерии, такие как E. coli и Clostridium perfringens [57,58]. В то время как обилие Bifidobacterium spp. у детей, находящихся на грудном вскармливании, микробиота обычно высока [57], у детей, находящихся на искусственном вскармливании, она снижается [59].Кроме того, микробиота младенцев, находящихся на искусственном вскармливании, отличается повышенным разнообразием и измененными уровнями других групп, таких как E. coli , Clostridium difficile , Bacteroides fragilis и лактобактерий [59–61]. Микробиота недоедающих младенцев является незрелой, дисбиотической и содержит большее количество энтеропатогенов, таких как Enterobacteriaceae [62]. Младенцы из сельских районов Африки, в рационе которых преобладают крахмал, клетчатка и растительные полисахариды, являются носителями микробиоты, богатой актинобактериями (10. 1%) и Bacteroidetes (57,7%) [63]. Напротив, у европейских детей, рацион которых богат сахаром, крахмалом и животным белком, содержание этих групп снижается всего до 6,7 и 22,4% [63]. Некоторые продуценты SCFA, такие как Prevotella , были эксклюзивными для микробиоты африканских детей [63]. Эта тенденция также была очевидна у здоровых людей, потребляющих большое количество углеводов и простых сахаров [64]. Снижение выработки SCFAs также очевидно у людей, потребляющих диету с низким содержанием MAC, что является заметным эффектом, поскольку SCFAs играют важную роль в здоровье хозяина, например, благодаря противовоспалительным механизмам [65].В западной диете количество МАК существенно снижено. Введение мышам диеты с низким содержанием МАК приводит к снижению микробного разнообразия [66]. Для восстановления разнообразия необходимо введение МАК в сочетании с отсутствующими бактериальными таксонами [66]. Недавние исследования с использованием мышей-гнотобиотиков показали, что определенные виды микробов можно использовать для восстановления нарушений роста, передаваемых микробиотой от недоедающих детей, что повышает возможность использования этих видов в качестве терапевтического вмешательства для противодействия негативным последствиям недостаточного питания [67–69].

Кишечная слизь также является источником углеводов для микробиоты кишечника [70,71]. Слои кишечной слизи построены вокруг большого сильно гликозилированного гелеобразующего муцина MUC2 (Muc2 у мышей), секретируемого бокаловидными клетками [72]. Гликановые структуры, присутствующие в муцинах, разнообразны и сложны и основаны на четырех ядрах O -гликанов муцинового типа, содержащих N -ацетилгалактозамин, галактозу и N -ацетилглюкозамин. Эти основные структуры дополнительно удлиняются и часто заканчиваются остатками сахара фукозы и сиаловой кислоты.В совокупности O -гликанов составляют до 80% общей молекулярной массы Muc2/MUC2 [73]. Слизь присутствует во всем желудочно-кишечном тракте и наиболее густая в толстой кишке, где она играет решающую роль в опосредовании отношений между хозяином и микробиотой [74]. Нормализация слоев кишечной слизи хозяина требует длительной микробной колонизации [75]. Слизь толстой кишки делится на два слоя, состоящие из плотного и непроницаемого внутреннего слоя и рыхлого наружного слоя, через который проникают бактерии [74]. В то время как внутренний слой практически стерилен, во внешнем слое белки муцина, украшенные богатым и разнообразным репертуаром O -гликанов, обеспечивают источник энергии и предпочтительные места связывания для комменсальных бактерий [73,76,77]. ].Расположение внешнего слоя слизи обеспечивает уникальную нишу, в которой бактериальные виды демонстрируют разные модели пролиферации и использования ресурсов по сравнению с их аналогами в просвете [45]. Тип O-гликозилирования муцина зависит от экспрессируемых гликозилтрансфераз и от того, где они расположены в аппарате Гольджи [71], изменения которых влияют на состав микробиоты. Например, наличие (секреторный) или отсутствие (несекреторный) антигенов Н и АВО в слизистой оболочке ЖКТ, определяемое генотипом FUT2 (ген, экспрессирующий α1,2-фукозилтрансферазу), влияет на численность многих групп бактерий [78]. ].Таким образом, гликозилирование слизи и муцина играет ключевую роль в формировании микробиоты и позволяет выбирать наиболее оптимальные виды микробов для поддержания здоровья хозяина [79–81]. Истощение MAC из диеты мышей может привести к более тонкой слизи в дистальном отделе толстой кишки, увеличению близости микробов к эпителию и повышенной экспрессии воспалительного маркера REGIIIβ [82]. Эрозия слизистого барьера толстой кишки при дефиците пищевых волокон связана с переключением микробиоты кишечника в сторону использования секретируемых муцинов в качестве источника питательных веществ [83].С другой стороны, введение мышам разрушителя муцина, A. muciniphila , предотвращает развитие ожирения, вызванного диетой с высоким содержанием жиров, и уменьшает воспаление, вызванное метаболической эндотоксемией, за счет восстановления кишечного барьера [84,85]. Некоторые из этих эффектов являются результатом повышенной секреции муцина и белков плотных контактов кишечника, что подчеркивает динамическую роль, которую играют деструкторы муцина в их взаимодействии с хозяином. Защитная роль A. muciniphila может быть воспроизведена с использованием A.muciniphila очищенный мембранный белок или пастеризованная бактерия [86]. Недавно было показано, что добавка A. muciniphila значительно снижает прибавку массы тела и снижает жировую массу у мышей, получавших чау-чау, за счет уменьшения метаболического воспаления [87]. Эти исследования предполагают потенциал A. muciniphila в качестве терапевтического варианта для борьбы с ожирением человека и связанными с ним расстройствами.

Способность кишечных бактерий утилизировать диетические или муциновые гликаны определяется репертуаром гликозидгидролаз (GH) и полисахаридлиаз (PL), кодируемых их геномами [70].Некоторые виды действуют как универсалы, способные расщеплять широкий спектр полисахаридов, в то время как другие являются специалистами, нацеленными на определенные гликаны [88]. Bacteroidetes кодируют гораздо больше ферментов, расщепляющих гликаны (137,1 генов GH и PL на геном), чем члены Firmicutes (39,6 генов GH и PL на геном) [89]. Геном Bacteroides thetaiotaomicron содержит 260 GH по сравнению с 97 гидролазами, кодируемыми человеком [90]. Семейство Gh23, которое содержит ферменты, участвующие в расщеплении крахмала, является наиболее представленным семейством в микробиоте кишечника [89].Недавно детальная биохимическая и структурная характеристика обширного аппарата деградации известных видов кишечника, таких как B. thetaiotaomicron или Bacteroides ovatus , показала, что распознавание и расщепление сложных углеводов, таких как ксилан, маннан, ксилоглюкан или крахмал, микробиота кишечника человека значительно сложнее, чем предполагалось ранее [91–96]. Хотя представители Firmicutes менее изучены, они также демонстрируют некоторые уникальные и сложные особенности, такие как недавнее открытие амилосом в резистентной утилизирующей крахмал бактерии Ruminococcus bromii [97].

Диверсификация микробной популяции может происходить, например, за счет мутации или латерального переноса генов [98,99]. Внедрение новых бактериальных функций способствует изменению ниш, создавая петлю положительной обратной связи, в которой может происходить большее разнообразие [100,101]. Сотрудничество между кишечными микробами также позволяет колонизировать более разнообразный набор организмов, формируя сообщество кишечной микробиоты. Микробное перекрестное питание является одним из механизмов, предложенных для опосредования этого эффекта. Некоторые продукты ферментации углеводов, включая лактат, сукцинат и 1,2-пропандиол, обычно не накапливаются в больших количествах в толстой кишке человека у здоровых взрослых, поскольку они могут служить субстратом для других бактерий, включая продуценты пропионата и бутирата [102].Например, ацетат, продуцируемый ферментацией резистентного крахмала R. bromii [103], или лактат, продуцируемый молочнокислыми бактериями, такими как лактобациллы и бифидобактерии, обеспечивает субстрат для других членов микробиоты, таких как Eubacterium hallii и Anaerostipes caccae , которые превращают его в бутират [104,105]. Недавно было продемонстрировано, что B. ovatus выполняет внеклеточное переваривание инулина за свой счет, но с преимуществом перед другими видами, которые обеспечивают взаимные выгоды [106]. Такое сотрудничество особенно заметно во внешнем слое слизи, где бактерии, разлагающие муцин, обеспечивают моно- или олигосахариды бактериям, не обладающим специальной муколитической способностью [45]. Например, способность отщеплять сиаловую кислоту от муцинов ограничена видами бактерий, кодирующими сиалидазу Gh43. Многие бактерии, в том числе такие патогены, как Salmonella Typhimurium или C. difficile , лишены сиалидазы, но содержат «нан-кластер», предназначенный для метаболизма сиаловой кислоты, и, таким образом, полагаются на других членов кишечной микробиоты, чтобы обеспечить их этим источником. углерода [107].Внутримолекулярная транс--сиалидаза представляет собой новый класс сиалидаз, недавно идентифицированных в штаммах Ruminococcus gnavus , которые могут играть роль в адаптации кишечных симбиотических бактерий к нише слизистой оболочки [70, 108, 109]. Эта активность может обеспечить таким бактериям конкурентное питательное преимущество перед другими видами в среде слизистой оболочки кишечника, особенно при воспалительных заболеваниях кишечника, которые богаты короткими сиалилированными муцин-гликанами [70, 110].

Наличие сульфатированных соединений в толстой кишке, как неорганических (например,грамм. сульфаты и сульфиты) или органического (например, пищевые аминокислоты и муцины хозяина) происхождения, могут влиять на определенные группы бактерий, таких как сульфатредуцирующие бактерии, которые являются резидентами кишечной микробиоты и вовлечены в этиологию кишечных расстройств, таких как ВЗК. , СРК или колоректальный рак [111].

Распределение желчных кислот в тонком и толстом кишечнике также может влиять на динамику бактериального сообщества в кишечнике, как это было подробно рассмотрено [112,113]. Первичные желчные кислоты, такие как таурохолат, могут обеспечивать сигналы самонаведения кишечным бактериям и способствовать прорастанию спор, а также могут способствовать восстановлению микробиоты после дисбактериоза, вызванного антибиотиками или токсинами [114].Кроме того, снижение концентрации желчных кислот в кишечнике может играть важную роль в расширении провоспалительных микробных таксонов [115]. Эти исследования подчеркивают роль желчных кислот в формировании микробиоты ЖКТ.

Микробиота также может формироваться иммунной системой хозяина. Этот эффект в основном ограничивается стратификацией и компартментализацией бактерий, чтобы избежать оппортунистической инвазии в ткани хозяина, в то время как видоспецифические эффекты менее вероятны из-за большого количества функциональной избыточности в микробиоте [52, 116–119].Как полученные от хозяина, так и вводимые противомикробные препараты играют ключевую роль в формировании микробиоты кишечника. В желудочно-кишечном тракте клетки Панета продуцируют противомикробные препараты, такие как ангиогенин 4, α-дефензины, кателицидины, коллектины, гистатины, липополисахарид (LPS)-связывающий белок, лизоцимы, секреторную фосфолипазу A2 и лектины, такие как REGIIIα/γ [120]. Эти белки локализованы в слое слизи и практически отсутствуют в просвете, вероятно, либо из-за плохой диффузии через слизь, либо из-за деградации просвета [51, 121]. Многие секретируемые антимикробные белки (АМП) убивают бактерии посредством прямого взаимодействия и разрушения клеточной стенки или внутренней мембраны бактерий посредством ферментативной атаки [51]. У пациентов с подвздошной болезнью Крона (БК) была продемонстрирована сниженная экспрессия α-дефензина в слизистой оболочке, что подчеркивает важность этих белков [122, 123]. Секреторный IgA (SIgA), еще один компонент иммунной системы, совместно локализуется с кишечными бактериями во внешнем слое слизи и помогает ограничить воздействие бактерий на поверхность эпителиальных клеток [120,124].Предполагается, что SIgA опосредует образование бактериальной биопленки посредством связывания с рецепторами SIgA на бактериях [125]. Экспрессия рецепторов SIgA бактериями снижена у людей с дефицитом IgA [126]. Дисбиоз микробиоты, в частности чрезмерное представительство сегментоядерных нитчатых бактерий (SFB), возникает у мышей с дефицитом IgA, эффект, который может быть особенно опасным для хозяина из-за способности SFB прочно прикрепляться к эпителию и активировать иммунная система [127].

В формировании микробиоты участвуют несколько факторов окружающей среды, включая географическое положение, хирургическое вмешательство, курение, депрессию и условия жизни (городской или сельский) [24, 128–130].Ксенобиотики, такие как антибиотики, но не лекарства, нацеленные на хозяина, формируют физиологию и экспрессию генов активного микробиома кишечника человека [131]. Лечение антибиотиками резко нарушает как краткосрочный, так и долгосрочный микробный баланс, в том числе снижает богатство и разнообразие сообщества. Было показано, что клиндамицин [132], кларитромицин и метронидазол [47] и ципрофлаксин [33] влияют на структуру микробиоты в течение различных периодов времени. Точные эффекты и время восстановления микробиоты после введения антибиотиков, по-видимому, зависят от человека, что, вероятно, является следствием межиндивидуальных вариаций микробиоты до лечения [33,47,132].Исследовательское исследование на людях показало, что внутривенное введение бета-лактама, состоящего из ампициллина, сульбактама и цефазолина, влияет как на микробную экологию, так и на выработку ключевых метаболитов, таких как ацетилфосфат и ацетил-КоА, которые участвуют в основных клеточных функциях. [133]. Недавние исследования на мышах показали, что истощение микробиоты антибиотиками влияет на вторичный метаболизм желчных кислот и серотонина в толстой кишке, что приводит к задержке моторики ЖКТ [134].Мыши, получавшие антибиотики, также более восприимчивы к патогенной инфекции антибиотикоассоциированными патогенами, S. Typhimurium и C. difficile , из-за изменения доступности углеводов в слизистой оболочке, способствующего их проникновению в кишечник [135]. Лучшее понимание механизмов, ведущих к вызванному антибиотиками цветению бактерий, а также биохимической активности и затронутых метаболитов, поможет разработать дополнительные и/или альтернативные стратегии, необходимые для поддержания здоровья человека.

Роль кишечной микробиоты в здоровье

Благодаря своему большому геномному содержанию и метаболическому комплементу кишечная микробиота обеспечивает хозяину ряд полезных свойств. Некоторые из наиболее важных функций этих микробов заключаются в том, чтобы помогать поддерживать целостность слизистого барьера, обеспечивать питательными веществами, такими как витамины, или защищать от патогенов. Кроме того, взаимодействие между комменсальной микробиотой и иммунной системой слизистой оболочки имеет решающее значение для правильной иммунной функции.

Бактерии толстой кишки экспрессируют ферменты, активные в отношении углеводов, которые наделяют их способностью ферментировать сложные углеводы с образованием метаболитов, таких как SCFAs [136]. Три преобладающих SCFAs, пропионат, бутират и ацетат, обычно обнаруживаются в соотношении 1:1:3 в желудочно-кишечном тракте [137]. Эти SCFAs быстро поглощаются эпителиальными клетками желудочно-кишечного тракта, где они участвуют в регуляции клеточных процессов, таких как экспрессия генов, хемотаксис, дифференцировка, пролиферация и апоптоз [138].Ацетат продуцируется большинством кишечных анаэробов, тогда как пропионат и бутират продуцируются разными подмножествами кишечных бактерий по разным молекулярным путям [102]. Бутират образуется из углеводов посредством гликолиза и ацетоацетил-КоА, тогда как известны два пути образования пропионата, сукцинатный или пропандиоловый, в зависимости от природы сахара [102]. В кишечнике человека пропионат в основном вырабатывается Bacteroidetes, тогда как в производстве бутирата доминируют Firmicutes [102, 139, 140].Например, ферментация крахмала специализированными актинобактериями и фирмикутами, т.е. Считается, что Eubacterium rectal или E.hallii вносят значительный вклад в выработку бутирата в толстой кишке как непосредственно, так и посредством метаболического перекрестного питания [102]. A. muciniphila является ключевым продуцентом пропионата, специализирующимся на деградации муцина [141]. Пропионат в основном поглощается печенью, тогда как ацетат высвобождается в периферических тканях [142]. Роль SCFAs в метаболизме человека недавно была рассмотрена [140, 143].Бутират известен своей противовоспалительной и противораковой активностью [140,143]. Бутират является особенно важным источником энергии для колоноцитов [138]. Предполагается, что уменьшающийся градиент бутирата от просвета к криптам контролирует оборот кишечного эпителия и гомеостаз, способствуя пролиферации колоноцитов на дне крипт, одновременно увеличивая апоптоз и эксфолиацию клеток ближе к просвету [144]. Бутират может ослаблять бактериальную транслокацию и усиливать барьерную функцию кишечника, влияя на сборку плотных контактов и синтез муцина [140].SCFAs также, по-видимому, регулируют гомеостаз липидов и глюкозы в печени посредством дополнительных механизмов. В печени пропионат может активировать глюконеогенез, в то время как ацетат и бутират являются липогенными [140]. SCFAs также играют роль в регуляции иммунной системы и воспалительной реакции [140]. Они влияют на выработку цитокинов, например, стимулируя выработку IL-18, интерлейкина, участвующего в поддержании и восстановлении целостности эпителия [138]. Бутират и пропионат являются ингибиторами гистондеацетилазы, которые эпигенетически регулируют экспрессию генов [140,143].Также было показано, что SCFAs модулируют регуляцию аппетита и потребление энергии через механизмы, опосредованные рецепторами [145]. Пропионат оказывает благотворное влияние на людей, воздействуя на функцию β-клеток [146] и ослабляя пищевое поведение, основанное на вознаграждении, через стриарные пути [147]. Сообщалось, что микробные метаболиты, отличные от SCFAs, влияют на функции кишечного барьера, пролиферацию эпителия и иммунную систему [148].

Микробиота желудочно-кишечного тракта также имеет решающее значение для синтеза основных витаминов, которые хозяин не может производить [149].Молочнокислые бактерии являются ключевыми организмами в производстве витамина B12, который не может быть синтезирован ни животными, ни растениями, ни грибами [149, 150]. Бифидобактерии являются основными производителями фолиевой кислоты, витамина, участвующего в жизненно важных метаболических процессах хозяина, включая синтез и восстановление ДНК [151]. Другие витамины, которые, как было показано, синтезирует микробиота кишечника у людей, включают витамин К, рибофлавин, биотин, никотиновую кислоту, пантотеновую кислоту, пиридоксин и тиамин [152]. Бактерии толстой кишки также могут метаболизировать желчные кислоты, которые не реабсорбируются для биотрансформации во вторичные желчные кислоты [113]. Все эти факторы будут влиять на здоровье хозяина. Например, изменение ко-метаболизма желчных кислот, разветвленных жирных кислот, холина, витаминов (например, ниацина), пуринов и фенольных соединений было связано с развитием метаболических заболеваний, таких как ожирение и диабет 2 типа [153].

Существует множество доказательств в поддержку роли кишечной микробиоты во влиянии на эпителиальный гомеостаз [7]. У стерильных мышей наблюдается нарушение оборота эпителиальных клеток, обратимое при колонизации микробиотой [154].Была продемонстрирована роль бактерий в содействии обновлению клеток и заживлению ран, например, в случае Lactobacilli rhamnosus GG [155]. Кроме того, несколько видов участвуют в обеспечении целостности эпителия, например, A. muciniphila [156] и Lactobacillus plantarum [157]. В дополнение к модулированию эпителиальных свойств предполагается, что бактерии модулируют свойства слизи и оборот. У мышей, содержащихся в безмикробных условиях, очень тонкий прилипший слой слизистой оболочки толстой кишки, но при воздействии бактериальных продуктов (пептидогликана или ЛПС) толщина прилипшего слоя слизистой оболочки может быть восстановлена ​​до уровней, наблюдаемых у мышей, выращенных традиционным способом [158]. B. thetaiotaomicron и F. prausnitzii участвуют в координации продукции слизи [159]. R. gnavus E1, Lactobacillus casei DN-114 001 и B. thetaiotaomicron способны реконструировать гликозилирование муцина, например, путем модуляции экспрессии гликозилтрансферазы [160–162]. Предполагается, что эти функции опосредуют способность других комменсалов или патогенов к колонизации, потенциально давая некоторым комменсалам конкурентное преимущество в кишечнике [162].

Микробиота ЖКТ также важна для развития как слизистой оболочки кишечника, так и системной иммунной системы, о чем свидетельствует дефицит нескольких типов иммунных клеток и лимфоидных структур у стерильных животных. Основным иммунодефицитом, проявляющимся у стерильных животных, является отсутствие роста популяций CD4+ Т-клеток. Этот дефицит может быть полностью устранен путем лечения мышей GF полисахаридом А из капсулы B. fragilis [163].Этот процесс в основном осуществляется с помощью рецепторов распознавания образов (PRR) эпителиальных клеток, таких как Toll-подобные или Nod-подобные рецепторы, которые способны распознавать молекулярные эффекторы, продуцируемые кишечными микробами. Эти эффекторы опосредуют процессы, которые могут облегчать определенные воспалительные заболевания кишечника, различать полезные и патогенные бактерии или увеличивать количество иммунных клеток или PRR [164]. SFB, класс анаэробных и связанных с клостридиями спорообразующих комменсалов, присутствующих в желудочно-кишечном тракте млекопитающих, активно взаимодействуют с иммунной системой [165].В отличие от других комменсальных бактерий, SFB тесно связаны с эпителиальной выстилкой мембран желудочно-кишечного тракта млекопитающих, что стимулирует эпителиальные клетки к высвобождению сывороточного амилоида A1 [148]. Колонизация SFB может также направлять постнатальное созревание лимфоидной ткани слизистой оболочки кишечника, запускать мощный и широкий ответ IgA, стимулировать Т-клеточный компартмент и активировать медиаторы врожденной защиты кишечника, что предполагает иммуностимулирующие способности SFB (согласно обзору в [143]). A. muciniphila коррелирует с защитой от нескольких воспалительных заболеваний [84, 87, 166–170], что позволяет предположить, что этот штамм обладает противовоспалительными свойствами, хотя основные механизмы до конца не выяснены [171]. У лиц с CD наблюдается дисбиоз слизистых оболочек, характеризующийся снижением разнообразия основной микробиоты и более низким содержанием F. prausnitzii [172]. Таким образом, мониторинг F. prausnitzii может служить биомаркером для помощи в диагностике заболеваний кишечника [173]. Недавно было показано, что противовоспалительный белок из F. prausnitzii ингибирует путь NF-κB в эпителиальных клетках кишечника и предотвращает колит на модели животных [174].

Физическое присутствие микробиоты в желудочно-кишечном тракте также влияет на колонизацию патогенами, например, путем конкуренции за места прикрепления или источники питательных веществ, а также за счет продукции противомикробных веществ [9].Антибиотики оказывают глубокое влияние на микробиоту, изменяя питательный ландшафт кишечника и приводя к расширению патогенных популяций [175]. Например, S. Typhimurium и C. difficile используют фукозу и сиаловую кислоту, высвобождаемую микробиотой кишечника, и повышение уровня сиаловой кислоты после лечения антибиотиками способствует их распространению в кишечнике [135]. Также было показано, что энтерогеморрагическая E. coli получает доступ к фукозе или сиаловой кислоте, высвобождаемой микробиотой кишечника из муцинов [176].Дефицит пищевых волокон вместе с лишенной клетчатки микробиотой, разрушающей слизь, способствует большему эпителиальному доступу и летальному колиту, вызываемому мукозальным патогеном Citrobacter rodentium у мышей [83]. Микробиота ЖКТ через свои структурные компоненты и метаболиты также стимулирует хозяина к выработке различных противомикробных соединений. К ним относятся AMP, такие как кателицидины, лектины C-типа и (про)дефензины, которые клетки-хозяева Панета осуществляют посредством PRR-опосредованного механизма [51]. Другой механизм, с помощью которого микробиота кишечника может ограничивать разрастание патогенов, заключается в индукции SIgA слизистой [177].Индукция SIgAs, направленная против кишечных комменсальных бактерий, происходит посредством механизма отбора проб, опосредованного М-клетками [178]. Затем SIgA закрепляются во внешнем слое слизи толстой кишки за счет комбинированных взаимодействий с муцинами и кишечными бактериями, обеспечивая таким образом иммунную защиту от патогенов, сохраняя при этом взаимовыгодные отношения с комменсалами [124]. Взаимодействие PRR-MAMP (рецептор распознавания паттернов и молекулярные паттерны, ассоциированные с микроорганизмами) приводит к активации нескольких сигнальных путей, которые необходимы для стимуляции барьерной функции слизистой оболочки и выработки AMP, муцинов и IgA, способствуя защите хозяина от вторжения патогенов и предотвращая разрастание самих комменсалов [179].

Заключение

Учитывая тесную симбиотическую связь, существующую между микробиотой кишечника и хозяином, неудивительно наблюдать отклонение от нормального состава микробиоты (обычно называемое дисбиозом) при множестве болезненных состояний, начиная от хронических заболеваний ЖКТ нарушениям развития нервной системы [12, 180]. Применение подходов метаболомики значительно продвинуло наше понимание механизмов, связывающих состав кишечной микробиоты и ее активность с фенотипами здоровья и болезней.На функциональном уровне потенциальным способом описания «дисбиотической микробиоты» может быть способ, который не может предоставить хозяину полный набор полезных свойств. Таким образом, дисбактериоз микробиоты является причиной или следствием заболевания, что, вероятно, усугубит прогрессирование заболевания и повлияет на тип стратегий, необходимых для восстановления симбиоза. В зависимости от типа и стадии заболевания они включают разработку модуляторов микробиома (например, противомикробных препаратов, диеты, пребиотиков или пробиотиков), в основном направленных на изменение состава микробиоты хозяина, или растворов на микробной основе для замены некоторых дефектных микробов. и связанные с ними преимущества (т.грамм. специфические комменсальные штаммы, пробиотики, определенные микробные сообщества, сигнальные молекулы или метаболиты микробного происхождения). Учитывая вклад генетики хозяина во многие заболевания, связанные с дисбиотической микробиотой, двойные терапевтические стратегии (например, сочетание иммунотерапии и подходов, направленных на микробиоту) также могут потребоваться для восстановления среды, необходимой для восстановления эффективной связи между хозяином и мишенью. микробиота. Успех в этих начинаниях зависит от нашего механистического понимания того, как микробиота влияет и подвергается влиянию хозяина на молекулярном и биохимическом уровне.

Благодарности

Авторы благодарят за поддержку Совет по исследованиям в области биотехнологии и биологических наук (BBSRC).

Сокращения
АМП антимикробные белки
CD-болезнь Крона
FUT2 α1,2-фукозилтрансферазной
GHS гликозид гидролазы
Г.И. желудочно-кишечные
IBD воспалительного заболевания кишечника
IBS воспалительное заболевание кишечника синдром
ИЛ-18 интерлейкин
LPS липополисахарида
МКВ микробиоты доступных углеводов
PLS PLS Polysacharide Lyases
PRRS Repeptors распознавания шаблон
RRNA рибосом РНК
SCFA SCFA SCFA
SFB 9 [0242 сегментоядерные нитчатые бактерии
SIgA секреторный IgA

Финансирование

Это исследование частично финансировалось Советом по биотехнологии и биологическим исследованиям в области здравоохранения GutRC Food Sciences (BBS) /J004529/1] и Нориджский исследовательский парк.

Конкурирующие интересы

Авторы заявляют об отсутствии конкурирующих интересов, связанных с рукописью.

Ссылки

2. Backhed F. (2005) Мутуализм хозяин-бактерия в кишечнике человека. Наука 307, 1915–1920 doi:10.1126/science.1104816 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]4. Гилл С.Р., Поп М., ДеБой Р.Т., Экбург П.Б., Тернбо П.Дж., Сэмюэл Б.С. и другие. (2006) Метагеномный анализ микробиома дистального отдела кишечника человека. Наука 312, 1355–1359, дои: 10.1126/science.1124234 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]6. Luckey TD (1972) Введение в микроэкологию кишечника. Являюсь. Дж. Клин. Нутр. 25, 1292–1294 [PubMed] [Google Scholar]7. Нативидад Дж.М.М. и Verdu EF (2013) Модуляция кишечного барьера кишечной микробиотой: патологические и терапевтические последствия. Фармакол. Рез. 69, 42–51 doi:10.1016/j.phrs.2012.10.007 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]8. Ден Бестен Г., Ван Юнен К., Гроен А.К., Венема К., Рейнгуд Д.-Дж., Баккер Б.М. (2013) Роль короткоцепочечных жирных кислот во взаимодействии между диетой, микробиотой кишечника и энергетическим метаболизмом хозяина. Дж. Липид Рез. 54, 2325–2340 doi:10.1194/jlr.R036012 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]10. Генсоллен Т., Айер С.С., Каспер Д.Л., Блумберг Р.С. (2016) Как колонизация микробиотой в раннем возрасте формирует иммунную систему. Наука 352, 539–544 doi:10.1126/science.aad9378 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]11. Чанг С. и Лин Х.(2016)Дисбактериоз при желудочно-кишечных заболеваниях. Лучшая практика. Рез. клин. Гастроэнтерол. 30, 3–15 doi:10.1016/j.bpg.2016.02.001 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]12. Шредер Б.О. и Бекхед Ф. (2016) Сигналы от микробиоты кишечника к отдаленным органам в физиологии и болезнях. Нац. Мед. 22, 1079–1089 doi:10.1038/nm.4185 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]14. Порецкий Р., Родригес-Р Л.М., Луо С., Цементци Д., Константинидис К.Т., Родригес-Валера Ф. (2014)Сильные стороны и ограничения секвенирования ампликона гена 16S рРНК в выявлении временной динамики микробного сообщества.ПЛОС ОДИН 9, e93827 doi:10.1371/journal. pone.0093827 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]15. Мизрахи-Ман О., Давенпорт Э.Р., Гилад Ю. и Уайт Б.А. (2013) Таксономическая классификация бактериальных генов 16S рРНК с использованием коротких ридов секвенирования: оценка эффективных дизайнов исследований. ПЛОС ОДИН 8, e53608 doi:10.1371/journal.pone.0053608 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]16. Суау А. и др. (1999) Прямой анализ генов, кодирующих 16S рРНК из сложных сообществ, выявил множество новых молекулярных видов в кишечнике человека.заявл. Окружающая среда. микробиол. 65, 4799–4807 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]17. Хьюгон П., Дюфур Дж.-К., Колсон П., Фурнье П.-Э., Салла К., Рауль Д. (2015) Полный репертуар прокариотических видов, идентифицированных у людей. Ланцет Инфекция. Дис. 15, 1211–1219 doi:10.1016/S1473-3099(15)00293-5 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]18. Li J., Jia H., Cai X., Zhong H., Feng Q., Sunagawa S. et al. (2014) Интегрированный каталог эталонных генов микробиома кишечника человека. Нац. Биотехнолог.32, 834–841 doi:10.1038/nbt.2942 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]19. Шлютер Дж., Фостер К.Р., Эллнер С.П. (2012)Эволюция мутуализма в кишечной микробиоте посредством отбора эпителия хозяина. PLoS биол. 10, e1001424 doi:10.1371/journal.pbio.1001424 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]20. Костелло Э.К., Лаубер К.Л., Хамади М., Фиерер Н., Гордон Дж.И., Найт Р. (2009)Изменчивость бактериального сообщества в средах обитания человека в пространстве и времени. Наука 326, 1694–1697 doi: 10.1126 / наука.1177486 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 21. Перес-Кобас А.Е., Госальбес М.Дж., Фридрихс А., Кнехт Х., Артачо А., Эйсманн К. и соавт. (2013)Нарушение микробиоты кишечника во время антибактериальной терапии: мультиомный подход. кишки 62, 1591–1601 doi:10.1136/gutjnl-2012-303184 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]22. Мойя А. и Феррер М. (2016) Функциональная избыточность — индуцированная стабильность микробиоты кишечника, подверженная нарушению. Тенденции микробиол. 24, 402–413 doi:10.1016/j.tim.2016.02.002 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]23. Аагард К., Ма Дж., Энтони К.М., Гану Р., Петросино Дж., Версалович Дж. (2014)Плацента содержит уникальный микробиом. науч. Перевод Мед. 6, 237ra65 doi:10.1126/scitranslmed.3008599 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]24. Родригес Дж.М. и соавт. (2015) Состав микробиоты кишечника на протяжении всей жизни с акцентом на раннем возрасте. микроб. Экол. Здоровье Дис. 26, 26050. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]25. Кениг Дж.E., Spor A., ​​Scalfone N., Fricker A.D., Stombaugh J., Knight R. et al. (2011)Последовательность микробных консорциумов в развивающемся кишечном микробиоме младенцев. проц. Натл. акад. науч. США. 108 (Suppl 1), 4578–4585 doi:10.1073/pnas.1000081107 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]26. Авершина Э., Сторро О., Ойен Т., Йонсен Р., Поуп П., Руди К. (2014) Основная фекальная микробиота меняется по составу и разнообразию с возрастом в географически ограниченной когорте матерей и их детей. ФЭМС микробиол. Экол. 87, 280–290 doi:10.1111/1574-6941.12223 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]27. Аагаард К., Риле К., Ма Дж., Сегата Н., Мистретта Т.-А., Коарфа С. и др. (2012)Метагеномный подход к характеристике вагинального микробиома во время беременности. ПЛОС ОДИН 7, e36466 doi:10.1371/journal.pone.0036466 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]28. Якобссон Х.Э., Абрахамссон Т.Р., Дженмальм М.С., Харрис К., Айва С., Джернберг С. и др. (2014)Снижение разнообразия кишечной микробиоты, задержка колонизации Bacteroidetes и снижение Th2-ответов у младенцев, родившихся с помощью кесарева сечения.кишки 63, 559–566 doi:10.1136/gutjnl-2012-303249 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]30. Backhed F., Roswall J., Peng Y., Feng Q., Jia H., Kovatcheva-Datchary P. et al. (2015) Динамика и стабилизация микробиома кишечника человека на первом году жизни. Клеточный микроб-хозяин 17, 852 doi:10.1016/j.chom.2015.05.012 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]31. Бекхед Ф. (2011) Программирование метаболизма хозяина кишечной микробиотой. Анна. Нутр. Метаб. 58 (Suppl 2), 44–52 doi: 10.1159/000328042 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]32.Палмер К., Бик Э.М., Ди Джулио Д.Б., Релман Д.А., Браун П.О., Руан Ю. (2007)Развитие кишечной микробиоты младенцев человека. PLoS биол. 5, e177 doi:10.1371/journal.pbio.0050177 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]33. Детлефсен Л. и Релман Д.А. (2011)Неполное восстановление и индивидуальная реакция микробиоты дистального отдела кишечника человека на повторяющиеся возмущения антибиотиками. проц. Натл. акад. науч. США. 108, 4554–4561 doi:10.1073/pnas.1000087107 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]34.Классон М.Дж., Кьюсак С., О’Салливан О., Грин-Диниз Р., де Вирд Х., Фланнери Э. и др. (2011) Состав, изменчивость и временная стабильность кишечной микробиоты пожилых людей. проц. Натл. акад. науч. США. 108 (Приложение 1), 4586–4591 doi:10.1073/pnas.1000097107 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]35. Бьяджи Э., Найлунд Л., Кандела М. , Остан Р., Буччи Л., Пини Э. и др. (2010) В процессе старения и за его пределами: микробиота кишечника и воспалительный статус у пожилых людей и долгожителей.ПЛОС ОДИН 5, e10667 doi:10.1371/journal.pone.0010667 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]36. Классон М.Дж. и др. (2012) Состав микробиоты кишечника коррелирует с диетой и здоровьем пожилых людей. Природа 488, 178–+ [PubMed] [Google Scholar]37. Woodmansey E.J., McMurdo MET, Macfarlane G.T., Macfarlane S. (2004)Сравнение состава и метаболической активности фекальной микробиоты у молодых людей и у пожилых людей, получавших и не получавших антибиотики. заявл. Окружающая среда.микробиол. 70, 6113–6122 doi:10.1128/AEM.70.10.6113-6122.2004 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]38. Бьяджи Э., Кандела М., Туррони С., Гараньяни П., Франчески К., Бриджиди П. (2013)Старение и кишечные микробы: перспективы поддержания здоровья и долголетия. Фармакол. Рез. 69, 11–20 doi:10.1016/j.phrs.2012.10.005 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]39. Макферсон А.Дж. и Маккой К.Д. (2013)Стратификация и разделение иммуноглобулиновых ответов на комменсальные кишечные микробы.Семин. Иммунол. 25, 358–363 doi:10.1016/j.smim.2013.09.004 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]41. Гу С., Чен Д., Чжан Дж.-Н., Лв С., Ван К., Дуань Л.-П. и другие. (2013) Картирование бактериального сообщества желудочно-кишечного тракта мыши. ПЛОС ОДИН 8, e74957 doi:10.1371/journal.pone.0074957 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]43. Лавель А. и др. (2015) Пространственные вариации микробиоты толстой кишки у пациентов с язвенным колитом и контрольных добровольцев. Gut [бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]44.Van den Abbeele P., Belzer C., Goossens M., Kleerebezem M., De Vos W.M., Thas O. et al. (2013)Вырабатывающие бутират виды Clostridium cluster XIVa специфически колонизируют муцины в модели кишечника in vitro. ИСМЕ Дж. 7, 949–961 doi:10.1038/ismej.2012.158 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]45. Ли Х., Лименитакис Дж. П., Фюрер Т., Геукинг М.Б., Лоусон М.А., Висс М. и др. (2015) Внешний слой слизи содержит отчетливую кишечную микробную нишу. Нац. коммун. 6, 8292 doi:10.1038/ncomms9292 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]46.Тернбо П.Дж., Хамади М., Яцуненко Т., Кантарел Б.Л., Дункан А., Лей Р.Э. и другие. (2009) Основной микробиом кишечника у тучных и худых близнецов. Природа 457, 480–484 doi:10.1038/nature07540 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]47. Якобссон Х.Е., Йернберг С., Андерссон А.Ф., Шёлунд-Карлссон М., Янссон Дж.К., Энгстранд Л. и соавт. (2010) Краткосрочное лечение антибиотиками оказывает различное долгосрочное воздействие на микробиом горла и кишечника человека. ПЛОС ОДИН 5 doi:10.1371/journal.pone.0009836 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]49.Арумугам М., Раес Дж., Пеллетье Э., Ле Паслье Д., Ямада Т., Менде Д.Р. и другие. (2011)Энтеротипы микробиома кишечника человека. Природа 473, 174–180 doi:10.1038/nature09944 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]50. Джеффри И.Б., Клаессон М.Дж., О’Тул П.В., Шанахан Ф. (2012) Категоризация кишечной микробиоты: энтеротипы или градиенты? Нац. Преподобный Микробиолог. 10, 591–592 doi:10.1038/nrmicro2859 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]51. Хупер Л.В. и Макферсон А.Дж. (2010)Иммунная адаптация, поддерживающая гомеостаз с кишечной микробиотой.Нац. Преподобный Иммунол. 10, 159–169 doi:10.1038/nri2710 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]52. Лей Р.Э., Петерсон Д.А. и Гордон Дж.И. (2006) Экологические и эволюционные силы, формирующие микробное разнообразие в кишечнике человека. Клетка 124, 837–848 doi:10.1016/j.cell.2006.02.017 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]53. Травизано М. и Велисер Г.Дж. (2004) Стратегии борьбы с микробами. Тенденции микробиол. 12, 72–78 doi:10.1016/j.tim.2003.12.009 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]54. Зотендаль Э.Г. Раес Дж., Ван ден Богерт Б., Арумугам М., Буйджинк К.К.Г.М., Троост Ф.Дж. и др. (2012) Микробиота тонкого кишечника человека обусловлена ​​быстрым поглощением и преобразованием простых углеводов. ИСМЕ Дж. 6, 1415–1426 doi:10.1038/ismej.2011.212 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]55. Дэвид Л.А., Морис К.Ф., Кармоди Р.Н., Гутенберг Д.Б., Баттон Дж.Э., Вулф Б.Е. и другие. (2013) Диета быстро и воспроизводимо изменяет микробиом кишечника человека. Природа 505, 559–563 doi:10.1038/nature12820 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]56.Уокер А.В., Инс Дж., Дункан С.Х., Вебстер Л.М., Холтроп Г., Зе Х. и соавт. (2011)Доминирующие и реагирующие на диету группы бактерий в микробиоте толстой кишки человека. ИСМЕ Дж. 5, 220–230 doi:10.1038/ismej.2010.118 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]57. Ю З.Т., Чен С., Клинг Д.Е., Лю Б., Маккой Дж.М., Мериги М. и др. (2013) Основные фукозилированные олигосахариды грудного молока проявляют пребиотические свойства в отношении культивируемой микробиоты младенцев. гликобиология 23, 169–177 doi:10.1093/glycob/cws138 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]58.Маркобал А. , Барбоза М., Зонненбург Э.Д., Пудло Н., Мартенс Э.К., Десаи П. и соавт. (2011) Бактероиды в кишечнике младенцев потребляют олигосахариды молока через пути утилизации слизи. Клеточный микроб-хозяин 10, 507–514 doi:10.1016/j.chom.2011.10.007 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]59. Безирцоглу Э., Циоциас А. и Веллинг Г.В. (2011) Профиль микробиоты в фекалиях новорожденных, находящихся на грудном и искусственном вскармливании, с использованием флуоресцентной гибридизации in situ (FISH). Анаэроб 17, 478–482 дои: 10.1016/j.anaerobe.2011.03.009 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]60. Пендерс Дж., Тайс С., Винк С., Стельма Ф.Ф., Снайдерс Б., Куммелинг И. и соавт. (2006) Факторы, влияющие на состав кишечной микробиоты в раннем младенчестве. Педиатрия 118, 511–521 doi:10.1542/peds.2005-2824 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]61. Favier CF, Vaughan EE, De Vos WM, Akkermans ADL (2002)Молекулярный мониторинг последовательности бактериальных сообществ у новорожденных. заявл. Окружающая среда. микробиол. 68, 219–226 дои: 10.1128/AEM.68.1.219-226.2002 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]62. Кау А.Л. и др. (2015) Функциональная характеристика таксонов бактерий, нацеленных на IgA, у малавийских детей, страдающих от недоедания, которые вызывают диетозависимую энтеропатию. науч. Перевод Мед. 7, 276ra24 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]63. Де Филиппо К., Кавальери Д., Ди Паола М., Рамазотти М., Пулле Дж. Б., Массарт С. и др. (2010) Влияние диеты на формирование микробиоты кишечника, выявленное в сравнительном исследовании детей из Европы и сельских районов Африки.проц. Натл. акад. науч. США. 107, 14691–14696 doi:10.1073/pnas.1005963107 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]64. Wu G.D., Chen J., Hoffmann C., Bittinger K., Chen Y.-Y., Keilbaugh S.A. et al. (2011) Связь долгосрочных моделей питания с кишечными микробными энтеротипами. Наука 334, 105–108 doi:10.1126/science.1208344 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]65. Зонненбург Э.Д. и Зонненбург Дж. Л. (2014) Голодание нашего микробного «я»: пагубные последствия диеты с дефицитом доступных для микробиоты углеводов.Клеточный метаб. 20, 779–786 doi:10.1016/j.cmet.2014.07.003 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]66. Зонненбург Э.Д., Смитс С.А., Тихонов М., Хиггинботтом С.К., Вингрин Н.С., Зонненбург Дж.Л. (2016) Диетическое вымирание состава кишечной микробиоты на протяжении поколений. Природа 529, 212–215 doi:10.1038/nature16504 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]67. Блэнтон Л.В., Шарбонно М.Р., Салих Т., Барратт М.Дж., Венкатеш С., Илкавея О. и соавт. (2016)Кишечные бактерии, которые предотвращают нарушения роста, передаваемые микробиотой от недоедающих детей.Наука 351, aad3311 doi:10.1126/science.aad3311 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]68. Charbonneau M.R., O’Donnell D., Blanton L.V., Totten S.M., Davis JCC, Barratt M.J. и соавт. (2016)Сиалилированные олигосахариды молока способствуют росту, зависящему от микробиоты, в моделях недостаточного питания младенцев. Клетка 164, 859–871 doi:10.1016/j.cell.2016.01.024 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]69. Шварцер М., Макки К., Сторелли Г., Мачука-Гайе И., Сруткова Д., Германова П.и другие. (2016) Штамм Lactobacillus plantarum поддерживает рост детенышей мышей при хроническом недоедании. Наука 351, 854–857 doi:10.1126/science.aad8588 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]70. Tailford L.E., Owen C.D., Walshaw J., Crost E.H., Hardy-Goddard J., Le Gall G. et al. (2015)Обнаружение внутримолекулярных транс-сиалидаз в микробиоте кишечника человека предполагает новые механизмы адаптации слизистой оболочки. Нац. коммун. 6, 7624 doi:10.1038/ncomms8624 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]71.Арике Л. и Ханссон Г.К. (2016) Плотно O-гликозилированный муцин MUC2 защищает кишечник и обеспечивает пищу для комменсальных бактерий. Дж. Мол. Biol [бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]72. Ouwerkerk JP, de Vos WM, Belzer B. (2013)Гликобиом: бактерии и слизь на поверхности эпителия. Лучшая практика. Рез. клин. Гастроэнтерол. 27, 25–38 doi:10.1016/j.bpg.2013.03.001 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]73. Йоханссон М.Е.В., Ларссон Дж.М.Х. и Ханссон Г.К. (2011) Два слизистых слоя толстой кишки организованы муцином MUC2, тогда как внешний слой является законодателем взаимодействия хозяин-микроб.проц. Натл. акад. науч. США. 108 (Suppl 1), 4659–4665 doi:10.1073/pnas.1006451107 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]74. Gustafsson JK, Ermund A., Johansson MEV, Schutte A., Hansson GC, Sjovall H. (2012) Метод ex vivo для изучения образования, свойств и толщины слизи в биоптатах толстой кишки человека и эксплантатах тонкой и толстой кишки мыши. Являюсь. Дж. Физиол. Гастроинтест. Физиол печени. 302, G430–G438 doi:10.1152/ajpgi.00405.2011 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]75.Йоханссон М.Э., Якобссон Х.Е., Холмен-Ларссон Дж., Шютте А., Эрмунд А., Родригес-Пиньейро А.М. и другие. (2015) Для нормализации слоев кишечной слизи хозяина требуется длительная микробная колонизация. Клеточный микроб-хозяин 18, 582–592 doi:10.1016/j.chom.2015.10.007 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]76. Судья Н. (2012)Микробные адгезины к желудочно-кишечной слизи. Тенденции микробиол. 20, 30–39 doi:10.1016/j.tim.2011.10.001 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]77. Тейлфорд Л.Э., Крост Э.Х., Кавано Д., Судья Н. (2015)Поиск гликанов муцина в микробиоме кишечника человека. Границы генетики. 6, 131 doi:10.3389/fgene.2015.00081 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]78. Рауш П., Рехман А., Кунцель С., Хаслер Р., Отт С.Дж., Шрайбер С. и соавт. (2011) На микробиоту, связанную со слизистой оболочкой толстой кишки, влияет взаимодействие болезни Крона и генотипа FUT2 (секретор). Proc Natl Acad Sci США 108, 19030–19035 doi:10.1073/pnas.1106408108 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]79.Арпайя Н., Кэмпбелл К., Фан Х., Дикий С., ван дер Векен Дж., ДеРоос П. и др. (2013) Метаболиты, продуцируемые комменсальными бактериями, способствуют образованию периферических регуляторных Т-клеток. Природа. 504, 451–455 doi:10.1038/nature12726 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]80. Фурусава Ю., Обата Ю., Фукуда С., Эндо Т.А., Накато Г., Такахаши Д. и др. (2013) Бутират комменсального микробного происхождения индуцирует дифференцировку регуляторных Т-клеток толстой кишки. Природа. 504, 446–450 doi:10.1038/nature12721 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]81.Zarepour M., Bhullar K., Montero M., Ma C., Huang T., Velcich A. et al. (2013) Муцин MUC2 ограничивает бремя патогенов и дисфункцию эпителиального барьера во время колита, вызванного Salmonella enterica serovar typhimurium. Заразить иммун. 81, 3672–3683 doi:10.1128/IAI.00854-13 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]82. Эрл К. А., Биллингс Г., Сигал М., Лихтман Дж. С., Ханссон Г. К., Элиас Дж. Э. и соавт. (2015)Количественная визуализация пространственной организации микробиоты кишечника. Клеточный микроб-хозяин 18, 478–488 дои: 10.1016/j.chom.2015.09.002 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]83. Десаи М.С., Секатц А.М., Коропаткин Н.М., Камада Н., Хикки К.А., Уолтер М. и соавт. (2016)Кишечная микробиота, лишенная пищевых волокон, разрушает слизистый барьер толстой кишки и повышает восприимчивость к патогенам. Клетка. 167, 1339–1353.e21 doi:10.1016/j.cell.2016.10.043 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]84. Эверард А., Белзер К., Гертс Л., Оуверкерк Дж.П., Друарт К., Бинделс Л.Б. и другие. (2013)Взаимодействие между akkermansia muciniphila и кишечным эпителием контролирует ожирение, вызванное диетой.Proc Natl Acad Sci США 110, 9066–9071 doi:10.1073/pnas.1219451110 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]85. Li J., Lin S., Vanhoutte PM, Woo CW, Xu A. (2016) Akkermansia muciniphila защищает от атеросклероза, предотвращая воспаление, вызванное метаболической эндотоксемией, у мышей apoe -/- . Тираж. 133, 2434–2446 doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.115.019645 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]86. Пловье Х., Эверард А. , Дрюарт К., Депомье К., Van Hul M., Geurts L. et al. (2016) Очищенный мембранный белок из akkermansia muciniphila или пастеризованной бактерии улучшает метаболизм у мышей с ожирением и диабетом. Нат Мед. 23, 107–113 doi:10.1038/nm.4236 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]87. Чжао С., Лю В., Ван Дж., Ши Дж., Сунь Ю., Ван В. и др. (2017) Akkermansia muciniphila улучшает метаболические профили за счет уменьшения воспаления у мышей, получавших чау-чау. Дж Мол Эндокринол. 58, 1–14 doi:10.1530/JME-16-0054 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]88.Кокберн Д.В. и Коропаткин Н.М. (2016) Деструкция полисахаридов микробиотой кишечника и ее влияние на здоровье и болезни человека. Дж Мол Биол. 428, 3230–3252 doi:10.1016/j.jmb.2016.06.021 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]89. Эль Каутари А., Армугом Ф., Гордон Дж. И., Рауль Д., Хенриссат Б. (2013) Обилие и разнообразие ферментов, активных в отношении углеводов, в микробиоте кишечника человека. Nat Rev Microbiol. 11, 497–504 doi:10.1038/nrmicro3050 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]90. Кантарель Б.Л., Ломбард В., Хенриссат Б. и Аппанна В.Д. (2012)Утилизация сложных углеводов здоровым микробиомом человека. ПЛОС Один. 7, e28742 doi:10.1371/journal.pone.0028742 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]91. Ларсбринк Дж., Роджерс Т.Е., Хемсворт Г.Р., Макки Л.С., Таузин А.С., Спадиут О. и соавт. (2014) Дискретный генетический локус обеспечивает метаболизм ксилоглюкана у избранных кишечных бактериоидов человека. Природа. 506, 498–502 doi:10.1038/nature12907 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]92.Роговски А., Бриггс Дж. А., Мортимер Дж. К., Трифона Т., Террапон Н., Лоу Э. К. и соавт. (2015)Сложность гликанов диктует распределение микробных ресурсов в толстой кишке. Нац коммун. 6, 7481 doi:10.1038/ncomms8481 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]93. Cuskin F., Lowe E.C., Temple M.J., Zhu Y., Cameron E.A., Pudlo N.A. и соавт. (2015) Bacteroidetes кишечника человека могут использовать маннан дрожжей через эгоистичный механизм. Природа. 517, 165–169 doi:10.1038/nature13995 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]94.Таузин А.С., Квятковский К.Дж., Орловский Н.И., Смит С.Дж., Криг А.Л., Хейнс К.А. и другие. (2016)Молекулярный анализ распознавания ксилоглюкана у известного симбионта кишечника человека. МБио. 7, e02134–15 doi:10.1128/mBio.02134-15 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]95. Фоули М.Х., Кокберн Д.У. и Коропаткин Н.М. (2016) Оперон Sus: модельная система поглощения крахмала бактериоидами кишечника человека. Cell Mol Life Sci. 73, 2603–2617 doi:10.1007/s00018-016-2242-x [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]96.Гленрайт А.Дж., Потула К.Р., Бхамидимарри С.П., Чорев Д.С., Базле А., Фирбанк С.Дж. и другие. (2017) Структурная основа усвоения питательных веществ доминирующими членами микробиоты кишечника человека. Природа. 541, 407–411 doi:10.1038/nature20828 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]97. Зе Х. и др. (2015)Уникальная организация внеклеточных амилаз в амилосомы в резистентной утилизирующей крахмал бактерии фирмикутов толстой кишки человека Ruminococcus bromii. МБио. 6, e01058–15 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]98.Бьедов И. (2003) Стресс-индуцированный мутагенез у бактерий. Наука. 300, 1404–1409 doi:10.1126/science.1082240 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]99. Сюй Дж. и др. (2007)Эволюция симбиотических бактерий в дистальном отделе кишечника человека. PLoS биол. 5, 1574–1586 [Google Scholar] 100. Сванбак Р. и Больник Д.И. (2007) Внутривидовая конкуренция способствует увеличению разнообразия использования ресурсов в пределах естественной популяции. Труды Королевского общества биологических наук. 274, 839–844 doi:10.1098/rspb.2006.0198 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]101. Эмерсон Б.К. и Колм Н. (2005) Разнообразие видов может стимулировать видообразование. Природа 434, 1015–1017 doi: 10.1038/nature03450 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]102. Луи П. и Флинт Х. Дж. (2016) Формирование пропионата и бутирата микробиотой толстой кишки человека. Environ Microbiol [Google Scholar] 103. Ze X., Duncan SH, Louis P. , Flint HJ (2012) Ruminococcus bromii является ключевым видом для деградации резистентного крахмала в толстой кишке человека.ИСМЕ J 6, 1535–1543 doi:10.1038/ismej.2012.4 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]104. Луис П., Скотт К.П., Дункан С.Х. и Флинт Х. Дж. (2007) Понимание влияния диеты на бактериальный метаболизм в толстой кишке. Журнал прикладной микробиологии 102, 1197–1208 doi:10.1111/j.1365-2672.2007.03322.x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]105. Дункан С. Х., Луис П. и Флинт Х. Дж. (2004) Утилизирующие лактат бактерии, выделенные из человеческих фекалий, которые производят бутират в качестве основного продукта ферментации.Appl Environ Microbiol 70, 5810–5817 doi:10.1128/AEM.70.10.5810-5817.2004 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 108. Крост Э.Х., Тайлфорд Л.Е., Ле Галл Г., Фонс М., Хенриссат Б., Джуге Н. и др. (2013) Использование муциновых гликанов симбионтом кишечника человека ruminococcus gnavus зависит от штамма. PLoS один 8, e76341 doi:10. 1371/journal.pone.0076341 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]109. Крост Э.Х. и соавт. (2016)Стратегия деградации муцина ruminococcus gnavus: важность внутримолекулярных транс-сиалидаз.Кишечные микробы 1–11 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 110. Ларссон Дж.М.Х., Карлссон Х., Креспо Дж.Г., Йоханссон М.Е.В., Эклунд Л., Шёвалл Х. и др. (2011)Измененный профиль о-гликозилирования муцина MUC2 возникает при активном язвенном колите и связан с усилением воспаления. Воспаление кишечника Dis 17, 2299–2307 doi:10.1002/ibd.21625 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]111. Карбонеро Ф., Бенефиэль А.С., Ализаде-Гамсари А.Х., Гаскинс Х.Р. (2012)Микробные пути метаболизма серы в толстой кишке и связи со здоровьем и болезнями.Фронт Физиол 3, 448 doi:10.3389/fphys.2012.00448 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]112. Ридлон Дж.М., Канг Д.Дж., Хайлемон П.Б., Баджадж Дж.С. (2014)Желчные кислоты и кишечный микробиом. Карр Опин Гастроэнтерол 30, 332–338 doi:10. 1097/MOG.0000000000000057 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]113. Staley C., Weingarden AR, Khoruts A., Sadowsky MJ (2017)Взаимодействие микробиоты кишечника с метаболизмом желчных кислот и его влияние на болезненные состояния. Appl Microbiol Биотехнология 101, 47–64 дои: 10.1007/s00253-016-8006-6 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]114. Браун Х.П., Форстер С.К., Аноние Б.О., Кумар Н., Невилл Б.А., Старс М.Д. и соавт. (2016) Культивирование «некультивируемой» микробиоты человека выявляет новые таксоны и обширную споруляцию. Природа 533, 543–546 doi:10.1038/nature17645 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]115. Какияма Г., Пандак В.М., Гиллевет П.М., Хайлемон П.Б., Хьюман Д.М., Дайта К. и др. (2013) Модуляция профиля фекальных желчных кислот микробиотой кишечника при циррозе печени.Дж Гепатол 58, 949–955 doi:10.1016/j.jhep.2013.01.003 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 116. Хупер Л.В., Литтман Д. Р. и Макферсон А.Дж. (2012)Взаимодействие между микробиотой и иммунной системой. Наука 336, 1268–1273 doi:10.1126/science.1223490 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]117. Макферсон А.Дж. (2000) Примитивный независимый от Т-клеток механизм ответов IgA слизистой оболочки кишечника на комменсальные бактерии. Наука 288, 2222–2226 doi: 10.1126 / наука.288.5474.2222 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 118. Макферсон А.Дж. и Uhr T. (2004) Индукция защитного IgA кишечными дендритными клетками, несущими комменсальные бактерии. Наука 303, 1662–1665 doi:10.1126/science.10 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 120. Макгакин М.А., Линден С.К., Саттон П. и Флорин Т.Х. (2011)Динамика муцина и кишечные патогены. Нат Рев Микробиол 9, 265–278 doi:10.1038/nrmicro2538 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]121. Мейер-Хофферт У., Хорнеф М.В., Энрикес-Нормарк Б., Аксельссон Л.-Г., Мидтведт Т., Пуцеп К. и др. (2008) Секретируемая кишечная антимикробная активность локализуется в поверхностном слое слизи. кишки 57, 764–771 doi:10.1136/gut.2007.141481 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]122. Wehkamp J. (2004) Мутации NOD2 (CARD15) при болезни Крона связаны со сниженной экспрессией альфа-дефензина слизистой оболочки. кишки 53, 1658–1664 doi:10.1136/gut.2003.032805 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]123. Векамп Дж., Зальцман Н.Х., Портер Э., Нудинг С., Вайхенталь М., Петрас Р.Э. и другие. (2005)Уменьшение альфа-дефенсинов клеток Панета при болезни Крона подвздошной кишки. Proc Natl Acad Sci США 102, 18129–18134 doi:10.1073/pnas.0505256102 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]124. Rogier E.W., Frantz A., Bruno M. and Kaetzel C. (2014) Секреторный IgA концентрируется во внешнем слое слизи толстой кишки вместе с кишечными бактериями. Патогены 3, 390–403 doi:10.3390/pathogens3020390 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]125. Боллинджер Р.Р., Эверетт М.Л., Палестрант Д., Лав С.Д., Лин С.С. и Паркер В. (2003)Секреторный иммуноглобулин человека А может способствовать образованию биопленки в кишечнике. Иммунология 109, 580–587 doi:10.1046/j.1365-2567.2003.01700.x [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]126. Фриман В. и др. (1996) Снижение экспрессии специфических для маннозы адгезинов Escherichia coli в микрофлоре толстой кишки у лиц с дефицитом иммуноглобулина А. Заразить иммунитет 64, 2794–2798 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]127.Судзуки К., Мик Б., Дои Ю., Мурамацу М., Чиба Т., Хондзё Т. и др. (2004)Аберрантная экспансия сегментированных нитчатых бактерий в кишечнике с дефицитом IgA. Proc Natl Acad Sci США 101, 1981–1986 doi:10.1073/pnas.0307317101 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 128. Бидерманн Л., Зейтц Дж., Мвиньи Дж., Саттер-Миндер Э., Рехман А., Отт С.Дж. и другие. (2013) Отказ от курения вызывает глубокие изменения в составе кишечной микробиоты у людей. PLoS один 8, e59260 doi: 10.1371/журнал.pone.0059260 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]129. Цзян Х., Линг З., Чжан Ю., Мао Х., Ма З., Инь Ю. и др. (2015)Измененный состав фекальной микробиоты у пациентов с большим депрессивным расстройством. Поведение мозга и иммунитет 48, 186–194 doi:10.1016/j.bbi.2015.03.016 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 130. Тяхт А.В., Кострюкова Е.С., Попенко А.С., Беленикин М.С., Павленко А.В., Ларин А.К. и другие. (2013) Структура сообщества микробиоты кишечника человека в городском и сельском населении в россии.Коммуна природы 4, 2469 doi:10.1038/ncomms3469 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]131. Морис С. Ф., Хайзер Х. Дж. и Тернбо П. Дж. (2013) Ксенобиотики формируют физиологию и экспрессию генов активного микробиома кишечника человека. Клетка 152, 39–50 doi:10.1016/j.cell.2012.10.052 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]132. Йернберг К., Лёфмарк С., Эдлунд К. и Янссон Дж.К. (2007)Долгосрочные экологические последствия применения антибиотиков для микробиоты кишечника человека.ИСМЕ J 1, 56–66 doi:10.1038/ismej.2007.3 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]133. Феррер М., Мартинс душ Сантуш В.А.П., Отт С.Дж. и Мойя А. (2014)Нарушение микробиоты кишечника во время терапии антибиотиками: мультиомный подход. Кишечные микробы 5, 64–70 doi:10.4161/gmic.27128 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]134. Ge X., Ding C., Zhao W., Xu L., Tian H., Gong J. et al. (2017)Истощение микробиоты мышей, вызванное антибиотиками, вызывает изменения в биосинтезе серотонина хозяина и перистальтике кишечника.Дж Трансл Мед 15, 13 doi:10.1186/s12967-016-1105-4 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 135. Нг К.М., Феррейра Дж.А., Хиггинботтом С.К., Линч Дж.Б., Кашьяп П.С., Гопинат С. и соавт. (2013)Освобожденные микробиотой сахара-хозяева облегчают постантибиотическую экспансию кишечных патогенов. Природа 502, 96–99 doi:10.1038/nature12503 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]136. Муссо Г., Гамбино Р. и Кассадер М. (2010) Ожирение, диабет и кишечная микробиота: Гигиеническая гипотеза расширена? Уход за диабетом 33, 2277–2284, дои: 10. 2337/dc10-0556 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]137. Луи П., Холд Г. Л. и Флинт Х. Дж. (2014) Микробиота кишечника, бактериальные метаболиты и колоректальный рак. Нат Рев Микробиол 12, 661–672 doi:10.1038/nrmicro3344 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]138. Корреа-Оливейра Р., Фачи Дж.Л., Виейра А., Сато Ф.Т. и Виноло М.А.Р. (2016) Регуляция функции иммунных клеток короткоцепочечными жирными кислотами. Клин Трансл Иммунол 5, e73 doi:10.1038/cti.2016.17 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 139.Макфарлейн С. и Макфарлейн Г.Т. (2003) Регуляция производства короткоцепочечных жирных кислот. Proc Nutr Soc 62, 67–72 doi:10.1079/PNS2002207 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]140. Моррисон Д.Дж. и Престон Т. (2016) Формирование короткоцепочечных жирных кислот микробиотой кишечника и их влияние на метаболизм человека. Кишечные микробы 7, 189–200 doi:10.1080/194.2015.1134082 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]141. Дерриен М. (2004) Akkermansia muciniphila gen. ноябрь, сп. nov., бактерия, разлагающая муцин кишечника человека.Int J Syst Evol Microbiol 54 (Pt 5), 1469–1476 doi: 10.1099/ijs.0.02873-0 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 142. Гарнер Ф. и Малагелада Дж. Р. (2003) Кишечная флора в норме и при болезнях. Ланцет 361, 512–519 doi:10.1016/S0140-6736(03)12489-0 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]144. Донохью Д.Р., Коллинз Л.Б., Вали А., Биглер Р., Сан В. и Бультман С.Дж. (2012) Эффект Варбурга определяет механизм бутират-опосредованного ацетилирования гистонов и пролиферации клеток. Мол Ячейка. 48, 612–626 doi:10.1016/j.molcel.2012.08.033 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]145. Чемберс Э.С., Моррисон Д.Дж. и Frost G. (2015) Контроль аппетита и потребления энергии с помощью SCFAs: каковы потенциальные основные механизмы? Proc Nutr Soc. 74, 328–336 doi:10.1017/S0029665114001657 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]146. Пингиторе А. и др. (2016) Полученный из рациона пропионат короткоцепочечной жирной кислоты улучшает функцию бета-клеток у людей и стимулирует секрецию инсулина человеческими островками in vitro. Диабет Ожирение.Метаб. 19, 257–265 doi:10.1111/dom.12811 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]147. Бирн К.С., Чемберс Э.С., Альхабиб Х., Чхина Н., Моррисон Д.Дж., Престон Т. и др. (2016) Повышенный уровень пропионата в толстой кишке снижает упреждающие реакции вознаграждения в стриатуме человека на высокоэнергетическую пищу. Am J Clin Nutr. 104, 5–14 doi:10.3945/ajcn.115.126706 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]148. Нагаи М., Обата Ю., Такахаши Д. и Хасэ К. (2016)Точная настройка слизистого барьера и метаболических систем с использованием оси диета-микробный метаболит.Int Immunopharmacol. 37, 79–86 doi:10.1016/j.intimp.2016.04.001 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]149. LeBlanc JG, Milani C., de Giori GS, Sesma F., van Sinderen D. and Ventura M. (2013)Бактерии как поставщики витаминов для своего хозяина: перспектива кишечной микробиоты. Текущее мнение в области биотехнологии. 24, 160–168 doi:10.1016/j.copbio.2012.08.005 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 150. Мартенс Дж. Х., Барг Х., Уоррен М. и Ян Д. (2002) Микробное производство витамина B-12. Прикладная микробиология и биотехнология.58, 275–285 doi: 10.1007/s00253-001-0902-7 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 151. Помпеи А., Кордиско Л., Амаретти А., Занони С., Маттеуцци Д. и Росси М. (2007) Производство фолиевой кислоты бифидобактериями как потенциальное пробиотическое свойство. Appl Environ Microbiol. 73, 179–185 doi:10.1128/AEM.01763-06 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]152. Hill MJ (1997) Кишечная флора и эндогенный синтез витаминов. Европейский журнал по профилактике рака. 6, S43–S45 doi:10.1097/00008469-199703001-00009 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 153.Палау-Родригес М., Тулипани С., Изабель Кейпо-Ортуньо М., Урпи-Сарда М., Тинахонес Ф.Дж. и Андрес-Лакуева С. (2015) Метаболомические взгляды на сложное взаимодействие кишечных микробов и хозяина при развитии ожирения и сахарный диабет 2 типа. Фронт микробиол. 6, 1151 doi:10.3389/fmicb.2015.01151 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]154. Смит К., Маккой К.Д. и Макферсон А.Дж. (2007)Использование аксенических животных для изучения адаптации млекопитающих к их комменсальной кишечной микробиоте.Семинары по иммунологии. 19, 59–69 doi:10.1016/j.smim.2006.10.002 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 155. Суонсон П.А. II, Кумар А., Самарин С., Виджай-Кумар М., Кунду К., Мурти Н. и др. (2011)Кишечные комменсальные бактерии потенцируют эпителиальную реституцию за счет опосредованной активными видами кислорода инактивации фосфатаз киназы фокальной адгезии. Proc Natl Acad Sci США 108, 8803–8808 doi:10.1073/pnas.1010042108 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 156. Реунанен Дж. и соавт. (2015) Akkermansia muciniphila прилипает к энтероцитам и укрепляет целостность слоя эпителиальных клеток.Appl Environ Microbiol [бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]157. Chen H.Q., Yang J., Zhang M., Zhou Y.-K., Shen T.-Y., Chu Z.-X. и другие. (2010) Lactobacillus plantarum улучшает дисфункцию эпителиального барьера толстой кишки путем модулирования апикального соединительного комплекса и PepT1 у мышей с нокаутом IL-10. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 299, G1287–G1297 doi:10.1152/ajpgi.00196.2010 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 158. Петерссон Дж., Шрайбер О., Ханссон Г.К., Гендлер С.Дж., Вельчич А., Лундберг Дж.О. и др. (2011)Важность и регуляция слизистого барьера толстой кишки в мышиной модели колита. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 300, G327–G333 doi:10.1152/ajpgi.00422.2010 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 159. Wrzosek L., Miquel S., Noordine M.-L., Bouet S., Chevalier-Curt M., Robert V. et al. (2013) Bacteroides thetaiotaomicron и faecalibacterium prausnitzii влияют на выработку гликанов слизи и развитие бокаловидных клеток в эпителии толстой кишки гнотобиотической модели грызунов.БМС Биол. 11, 61 doi:10.1186/1741-7007-11-61 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 160. Грациани Ф., Пухоль А., Николетти К., Доу С., Мареска М., Джардина Т. и др. (2016) Ruminococcus gnavus E1 модулирует экспрессию муцина и кишечное гликозилирование. J Appl Microbiol. 120, 1403–1417 doi: 10.1111/jam.13095 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 161. Варюхина С., Фрейтас М., Бардин С., Робиллард Э., Таван Э., Сапин С. и др. (2012)Гликан-модифицирующие бактериальные растворимые факторы из bacteroides thetaiotaomicron и lactobacillus casei ингибируют ротавирусную инфекцию в клетках кишечника человека.микробы заражают. 14, 273–278 doi:10.1016/j.micinf.2011.10.007 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]162. Freitas M., Cayuela C., Antoine J.-M., Piller F., Sapin C. and Trugnan G. (2001) Термолабильный растворимый фактор из бактероидов thetaiotaomicron VPI-5482 специфически увеличивает характер галактозилирования клеток HT29-MTX. . Клеточная микробиология. 3, 289–300 doi:10.1046/j.1462-5822.2001.00113.x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 163. Мазманян С.К., Лю Ч.Х., Цианабос А.О. и Каспер Д.Л. (2005) Иммуномодулирующая молекула симбиотических бактерий направляет созревание иммунной системы хозяина.Клетка. 122, 107–118 doi:10.1016/j.cell.2005. 05.007 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]164. Хевиа А., Дельгадо С., Санчес Б. и Марголлес А. (2015) Молекулярные игроки, участвующие во взаимодействии между полезными бактериями и иммунной системой. Фронт микробиол. 6, 1285 doi:10.3389/fmicb.2015.01285 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 165. Шнупф П., Габорио-Рутиау В., Грос М., Фридман Р., Мойя-Нильгес М., Нигро Г. и соавт. (2015)Рост и взаимодействие с хозяином сегментированных нитчатых бактерий мышей in vitro.Природа. 520, 99–103 doi:10.1038/nature14027 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]166. Кандела М., Биаджи Э., Маккаферри С., Туррони С. и Бриджиди П. (2012) Кишечная микробиота представляет собой пластический фактор, реагирующий на изменения окружающей среды. Тенденции микробиол. 20, 385–391 doi:10.1016/j.tim.2012.05.003 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 167. Эллекилде М., Крич Л., Хансен Ч. Х. Ф., Хуфельдт М. Р., Даль К., Хансен Л. Х. и соавт. (2014) Характеристика кишечной микробиоты у мышей с дефицитом лептина и ожирением — корреляция с воспалительными и диабетическими параметрами. рез. вет. 96, 241–250 doi:10.1016/j.rvsc.2014.01.007 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]168. Хансен Ч.Х., Крич Л., Нильсен Д.С., Вогенсен Ф.К., Хансен Л.Х., Соренсен С.Дж. и другие. (2012) Лечение ванкомицином в раннем возрасте способствует размножению akkermansia muciniphila и снижает заболеваемость диабетом у мышей NOD. Диабетология. 55, 2285–2294 doi: 10.1007/s00125-012-2564-7 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 169. Ле Шателье Э., Нильсен Т., Цинь Дж., Прифти Э., Хильдебранд Ф., Фалони Г. и др. (2013) Богатство микробиома кишечника человека коррелирует с метаболическими маркерами.Природа. 500, 541–546 doi: 10.1038/nature12506 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 170. Ван Л., Кристоферсен С.Т., Сорич М.Дж., Гербер Дж.П., Энгли М.Т. и Конлон М.А. (2011) Низкая относительная численность муколитических бактерий akkermansia muciniphila и bifidobacterium spp. в фекалиях детей с аутизмом. Appl Environ Microbiol. 77, 6718–6721 doi:10.1128/AEM.05212-11 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]171. Дерриен М., Белзер К. и де Вос В.М. (2016) Akkermansia muciniphila и ее роль в регуляции функций хозяина.микроб. Патог. doi:10.1016/j.micpath.2016.02.005 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 172. Сокол Х., Сексик П., Фюре Дж. П., Фирмес О., Нион-Лармурье И., Божери Л. и др. (2009)Низкое количество faecalibacterium prausnitzii в микробиоте колита. Воспаление кишечника Dis. 15, 1183–1189 doi:10.1002/ibd.20903 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]174. Quévrain E., Maubert M.A., Michon C., Chain F., Marquant R., Tailhades J. et al. (2016)Идентификация противовоспалительного белка из faecalibacterium prausnitzii , комменсальной бактерии, дефицитной при болезни Крона.Кишка. 65, 415–425 doi:10.1136/gutjnl-2014-307649 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 175. Феррейра Дж. А., Ву К. Дж., Хрыковян А. Дж., Боули Д. М., Веймер Б. С., Зонненбург Дж. Л. и соавт. (2014)Сукцинат, продуцируемый кишечной микробиотой, способствует инфекции C. difficile после лечения антибиотиками или нарушения моторики. Клеточный микроб-хозяин 16, 770–777 doi:10.1016/j.chom.2014.11.003 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 176. Хуан Ю.Л., Шассар К., Хаусманн М., фон Ицштейн М. и Хеннет Т.(2015)Катаболизм сиаловой кислоты вызывает воспаление кишечника и микробный дисбактериоз у мышей. Нац коммун. 6, 8141 doi:10.1038/ncomms9141 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]177. Матиас А., Паис Б., Фавр Л., Беньякуб Дж. и Кортези Б. (2014)Роль секреторного IgA в восприятии слизистой оболочки комменсальных бактерий. Кишечные микробы. 5, 688–695 doi:10.4161/194.2014.983763 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 178. Риос Д., Вуд М.Б., Ли Дж., Чессейн Б., Гевирц А.Т. и Уильямс И.Р. (2016) Отбор проб антигена кишечными М-клетками является основным путем, инициирующим выработку IgA слизистой оболочки к комменсальным кишечным бактериям. Иммунол слизистых оболочек. 9, 907–916 doi:10.1038/mi.2015.121 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 180. Гинан К.М. и Коттер П.Д. (2013) Роль кишечной микробиоты в здоровье и хронических желудочно-кишечных заболеваниях: понимание скрытого метаболического органа. Терапия Adv Гастроэнтерол. 6, 295–308 doi:10.1177/1756283X13482996 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

Введение в микробиоту кишечника человека

Biochem J.2017 1 июня; 474 (11): 1823–1836 гг.

и

Элизабет Терсби

Программа здоровья кишечника и безопасности пищевых продуктов, Институт пищевых исследований, Норвичский исследовательский парк, Норидж NR4 7UA, Великобритания , Институт пищевых исследований, Нориджский исследовательский парк, Норидж NR4 7UA, Великобритания

Программа здоровья кишечника и безопасности пищевых продуктов, Институт пищевых исследований, Норвичский исследовательский парк, Норидж NR4 7UA, U.К.

Автор, ответственный за переписку.

Поступила в редакцию 24 октября 2016 г .; Пересмотрено 3 марта 2017 г. ; Принято 6 марта 2017 г.

Эта статья была процитирована другими статьями в PMC.

Abstract

Желудочно-кишечный тракт человека содержит сложную и динамичную популяцию микроорганизмов, кишечную микробиоту, которая оказывает заметное влияние на хозяина во время гомеостаза и заболевания. Множество факторов способствуют формированию микробиоты кишечника человека в младенчестве. Диета считается одним из основных факторов формирования микробиоты кишечника на протяжении всей жизни.Кишечные бактерии играют решающую роль в поддержании иммунного и метаболического гомеостаза и защите от патогенов. Изменение бактериального состава кишечника (дисбиоз) связано с патогенезом многих воспалительных заболеваний и инфекций. Интерпретация этих исследований зависит от лучшего понимания межиндивидуальных вариаций, гетерогенности бактериальных сообществ вдоль и поперек желудочно-кишечного тракта, функциональной избыточности и необходимости отличать причину от следствия в состояниях дисбиоза.В этом обзоре обобщаются наши текущие представления о развитии и составе микробиоты желудочно-кишечного тракта человека и ее влиянии на целостность кишечника и здоровье хозяина, что лежит в основе необходимости механистических исследований, посвященных взаимодействиям хозяин-микроб.

Ключевые слова: желудочно-кишечный тракт, микробиота кишечника, симбиоз человеческое тело.В среднем за время жизни через желудочно-кишечный тракт человека проходит около 60 тонн пищи, а также множество микроорганизмов из окружающей среды, которые представляют огромную угрозу целостности кишечника [1]. Совокупность бактерий, архей и эукариот, колонизирующих желудочно-кишечный тракт, называется «кишечной микробиотой» и развивалась вместе с хозяином на протяжении тысячелетий, образуя сложные и взаимовыгодные отношения [2,3]. По оценкам, количество микроорганизмов, населяющих желудочно-кишечный тракт, превышает 10 14 , что включает примерно в 10 раз больше бактериальных клеток, чем количество клеток человека, и более чем в 100 раз превышает количество геномного содержимого (микробиома) по сравнению с геномом человека [2]. ,4].Однако недавно пересмотренная оценка показала, что соотношение человек:бактериальные клетки на самом деле ближе к 1:1 [5]. В результате огромного количества бактериальных клеток в организме хозяина и населяющие его микроорганизмы часто называют «сверхорганизмом» [4,6].

Микробиота предлагает множество преимуществ для хозяина благодаря ряду физиологических функций, таких как укрепление целостности кишечника или формирование кишечного эпителия [7], сбор энергии [8], защита от патогенов [9] и регулирование иммунитета хозяина [10] .Однако существует вероятность того, что эти механизмы могут быть нарушены в результате изменения микробного состава, известного как дисбактериоз. По мере разработки все более сложных методов профилирования и характеристики сложных экосистем роль микробиоты в большом количестве кишечных и внекишечных заболеваний становится все более очевидной [11,12]. В этом обзоре обобщены наши текущие представления о развитии и составе микробиоты желудочно-кишечного тракта человека и ее влиянии на целостность кишечника и здоровье хозяина.

Состав и структура микробиоты желудочно-кишечного тракта человека

Около десяти лет назад большая часть знаний о микробиоте кишечника взрослого человека была получена с помощью трудоемких культуральных методов [13]. В последнее время наша способность исследовать широту микробиоты кишечника значительно улучшилась благодаря появлению независимых от культуры подходов, таких как высокопроизводительные и недорогие методы секвенирования. Нацеливание на ген бактериальной 16S рибосомной РНК (рРНК) является популярным подходом [14,15], поскольку этот ген присутствует у всех бактерий и архей и содержит девять высоковариабельных областей (V1–V9), что позволяет легко различать виды. .Прежние методы были сосредоточены на секвенировании всего гена 16S рРНК. В раннем исследовании с использованием этого метода была подчеркнута крайняя нечувствительность и предвзятость методов культивирования, поскольку 76% последовательностей рРНК, полученных из образца фекалий взрослого мужчины, принадлежали новым и неохарактеризованным видам [16]. Недавно фокус секвенирования 16S рРНК сместился на более глубокий анализ более коротких субрегионов гена [15]; однако использование более коротких длин чтения может привести к ошибкам [14]. Более надежные оценки состава и разнообразия микробиоты могут быть получены с помощью полногеномной метагеномики из-за более высокого разрешения и чувствительности этих методов [14]. Объединенные данные MetaHit и Human Microbiome Project обеспечили наиболее полное представление о репертуаре микробов, связанных с человеком, на сегодняшний день [17,18]. Обобщенные данные этих исследований идентифицировали 2172 вида, выделенных от человека, разделенных на 12 различных типов, из которых 93,5% принадлежали к Proteobacteria, Firmicutes, Actinobacteria и Bacteroidetes.Три из 12 идентифицированных типов содержали только один вид, выделенный от человека, в том числе кишечный вид Akkermansia muciniphila , единственный известный представитель типа Verrucomicrobia. У людей 386 из идентифицированных видов являются строго анаэробными и, следовательно, обычно обнаруживаются в областях слизистой оболочки, таких как ротовая полость и желудочно-кишечный тракт [17].

Микробиота кишечника не так разнообразна, как микробные сообщества некоторых других участков тела, и обнаруживает высокую степень функциональной избыточности [19–21]. Недавно был получен обширный каталог функциональной способности микробиома кишечника человека, в котором было идентифицировано 9 879 896 генов посредством комбинации 249 вновь секвенированных и 1018 опубликованных образцов [18]. Исследование выявило наличие характерных для страны микробных сигнатур, предполагая, что состав микробиоты кишечника формируется факторами окружающей среды, такими как диета, а также, возможно, генетикой хозяина [18]. Однако следует также отметить, что микробиоты, которые различаются по составу, могут иметь некоторую степень функциональной избыточности, приводя к сходным профилям белков или метаболитов [22].Эта информация имеет решающее значение для разработки терапевтических стратегий по изменению и формированию микробного сообщества при заболевании.

Развитие микробиоты желудочно-кишечного тракта человека

Обычно считается, что развитие микробиоты начинается с рождения, хотя эта догма оспаривается ограниченным числом исследований, в которых микробы были обнаружены в тканях матки, таких как плацента [23, 24]. После рождения желудочно-кишечный тракт быстро колонизируется такими жизненными событиями, как болезни, лечение антибиотиками и изменения в диете, вызывающими хаотические сдвиги в микробиоте [24,25].Способ родоразрешения также, по-видимому, влияет на состав микробиоты: микробиота новорожденных, родившихся через естественные родовые пути, содержит большое количество лактобацилл в течение первых нескольких дней, что отражает высокую нагрузку лактобацилл во вагинальной флоре [26,27]. Напротив, микробиота младенцев, родившихся с помощью кесарева сечения, истощена и задерживается при колонизации рода Bacteroides , но колонизируется факультативными анаэробами, такими как виды Clostridium [28,29]. В то время как фекальная микробиота 72% детей, родившихся естественным путем, напоминает фекальную микробиоту их матерей, у детей, родившихся с помощью кесарева сечения, этот процент снижается до 41% [30].На ранних стадиях развития микробиота, как правило, отличается низким разнообразием, и в ней преобладают два основных типа: актинобактерии и протеобактерии [24,31]. В течение первого года жизни микробное разнообразие увеличивается, а состав микробиоты сближается с отчетливым микробным профилем, подобным взрослому, с временными паттернами, уникальными для каждого младенца [32]. Примерно к 2,5 годам состав, разнообразие и функциональные возможности детской микробиоты напоминают микробиоту взрослых [24,25].Хотя во взрослом возрасте состав кишечной микробиоты относительно стабилен, он все еще подвержен возмущению жизненными событиями [33]. У лиц старше 65 лет происходит смещение микробного сообщества с повышенным содержанием филы Bacteroidetes и Clostridium кластера IV, в отличие от более молодых субъектов, где преобладает кластер XIVa [34]. Напротив, отдельное исследование показало, что микробиота молодой когорты и пожилого населения (70 лет) была относительно сопоставима, в то время как разнообразие микробиоты когорты долгожителей было значительно снижено [35].Столетняя микробиота также демонстрировала групповые различия, такие как увеличение численности факультативных анаэробов (например, Escherichia coli ) и изменение профиля продуцентов бутирата (например, снижение Faecalibacterium prausnitzii ) [35]. У пожилого населения была выявлена ​​значительная взаимосвязь между разнообразием и условиями жизни, такими как проживание в общине или долгосрочный уход по месту жительства [36]. В целом способность микробиоты осуществлять метаболические процессы, такие как производство короткоцепочечных жирных кислот (КЦЖК) и амилолиз, у пожилых людей снижается, тогда как протеолитическая активность увеличивается [37].Учитывая все больше доказательств роли SCFAs в качестве ключевых метаболических и иммунных медиаторов (как рассмотрено ниже), было высказано предположение, что снижение SCFAs может способствовать процессу старения воспаления в кишечнике пожилых людей [38].

Биогеография микробиоты человека в желудочно-кишечном тракте

Состав микробиоты в желудочно-кишечном тракте отражает физиологические свойства в данном регионе и стратифицируется как по поперечной, так и по продольной оси [39]. На плотность и состав микробиоты влияют химические, пищевые и иммунологические градиенты вдоль кишечника.В тонком кишечнике обычно наблюдается высокий уровень кислот, кислорода и противомикробных препаратов и короткое время транзита [40]. Эти свойства ограничивают рост бактерий, так что считается, что выживают только быстрорастущие факультативные анаэробы со способностью прикрепляться к эпителию/слизи [40]. У мышей в микробном сообществе тонкого кишечника преобладают Lactobacillaceae [41]. Напротив, условия толстой кишки поддерживают плотное и разнообразное сообщество бактерий, в основном анаэробов, способных утилизировать сложные углеводы, которые не перевариваются в тонкой кишке.Было показано, что в толстой кишке преобладают Prevotellaceae, Lachnospiraceae и Rikenellaceae [40,41].

В отличие от различного состава микробиоты между различными органами ЖКТ, микробиота различных областей слизистой оболочки толстой кишки у одного и того же человека пространственно консервативна с точки зрения как состава, так и разнообразия [42,43]. Эта особенность проявляется даже в периоды локализованного воспаления [43]. С другой стороны, составы фекалий/просвета и слизистой значительно различаются [42,43].Например, обилие Bacteroidetes оказывается выше в образцах фекалий/просвета, чем в слизистой оболочке [42,44]. Напротив, Firmicutes, особенно Clostridium кластера XIVa, обогащены слоем слизи по сравнению с просветом [44]. Интересно, что недавние эксперименты на мышах, колонизированных разнообразной специфической свободной от патогенов микробиотой, показали, что наружная слизь толстой кишки образует уникальную микробную нишу и что виды бактерий, присутствующие в слизи, демонстрируют разную пролиферацию и использование ресурсов по сравнению с теми же видами в толстой кишке. просвет кишечника [45].Эти наблюдения подчеркивают необходимость тщательного рассмотрения при выборе метода отбора проб при анализе состава микробиоты.

Предполагается, что межиндивидуальные различия в расположении видов и подвидов перевешивают различия в расположении сообщества внутри особи [42,46,47]. Были сделаны предположения о наличии «основной микробиоты», которая, как предполагается, представляет собой набор одних и тех же многочисленных организмов, присутствующих у всех людей. Однако в репертуаре микробных генов, присутствующих между людьми, можно наблюдать больше сходства, чем в таксономическом профиле, что позволяет предположить, что основная микробиота может быть лучше определена на функциональном, а не на уровне организма [46].Недавно стало возможным классифицировать отдельные механизмы микробиоты на «типы сообществ», которые могут предсказывать друг друга и связаны с фоном [48]. Многомерный анализ 33 образцов разных национальностей выявил наличие трех энтеротипов, идентифицируемых по вариациям уровня одного из трех родов: Bacteroides (энтеротип 1), Prevotella (энтеротип 2) и Ruminococcus (энтеротип 3). ) [49]. Однако данные о существовании и формировании этих энтеротипов противоречивы, что подробно рассмотрено в [50].

Факторы, формирующие микробиоту ЖКТ

Состав микробиоты зависит от селективного давления хозяина и окружающей среды. Для защиты от травм и поддержания гомеостаза желудочно-кишечный тракт ограничивает воздействие микробиоты на иммунную систему хозяина за счет задействования многофакторного и динамического кишечного барьера. Барьер включает несколько интегрированных компонентов, в том числе физические (эпителиальный и слизистый слои), биохимические (ферменты и антимикробные белки) и иммунологические (IgA и ассоциированные с эпителием иммунные клетки) факторы [51].Продолжительность жизни отдельного микроба определяется тем, участвует ли он в ряде важных функций, от которых зависит приспособленность хозяина. Предполагается, что организмы, которые не выполняют полезные функции, контролируются и могут иногда удаляться, например, во время переноса микробиоты к новому хозяину [52,53].

Кишечные микробы должны быть адаптированы к определенному образу жизни из-за относительно меньшего количества биохимических ниш, доступных в кишечнике, по сравнению с другими средами, богатыми микробами.В кишечнике энергия, как правило, может быть получена посредством таких процессов, как ферментация и восстановление сульфатов пищевых углеводов и углеводов хозяина. Таким образом, организмы, которые могут выжить в кишечнике, ограничены их фенотипическими признаками [52].

Текущие исследования показывают, что диета оказывает большое влияние на микробиоту кишечника [40]. Мета-транскриптомные исследования показали, что микробиота подвздошной кишки определяется способностью микробных членов метаболизировать простые сахара, что отражает адаптацию микробиоты к доступности питательных веществ в тонкой кишке [54].Формирование микробиоты толстой кишки зависит от наличия доступных для микробиоты углеводов (MAC), которые содержатся в пищевых волокнах. Экстремальные «животные» или «растительные» диеты приводят к широкомасштабным изменениям микробиоты кишечника у людей [55]. Влияние клетчатки было продемонстрировано в перекрестном исследовании, показывающем, что в противном случае подобранные диеты с высоким содержанием резистентного крахмала или некрахмального полисахаридного волокна (пшеничные отруби) приводили к сильному и воспроизводимому обогащению различных видов бактерий в кишечнике человека [56].Методы кормления также могут влиять на обилие некоторых групп бактерий в микробиоте кишечника младенцев. Например, фукозилированные олигосахариды, присутствующие в грудном молоке, могут использоваться Bifidobacterium longum и несколькими видами Bacteroides , что позволяет им превзойти другие бактерии, такие как E. coli и Clostridium perfringens [57,58]. В то время как обилие Bifidobacterium spp. у детей, находящихся на грудном вскармливании, микробиота обычно высока [57], у детей, находящихся на искусственном вскармливании, она снижается [59].Кроме того, микробиота младенцев, находящихся на искусственном вскармливании, отличается повышенным разнообразием и измененными уровнями других групп, таких как E. coli , Clostridium difficile , Bacteroides fragilis и лактобактерий [59–61]. Микробиота недоедающих младенцев является незрелой, дисбиотической и содержит большее количество энтеропатогенов, таких как Enterobacteriaceae [62]. Младенцы из сельских районов Африки, в рационе которых преобладают крахмал, клетчатка и растительные полисахариды, являются носителями микробиоты, богатой актинобактериями (10.1%) и Bacteroidetes (57,7%) [63]. Напротив, у европейских детей, рацион которых богат сахаром, крахмалом и животным белком, содержание этих групп снижается всего до 6,7 и 22,4% [63]. Некоторые продуценты SCFA, такие как Prevotella , были эксклюзивными для микробиоты африканских детей [63]. Эта тенденция также была очевидна у здоровых людей, потребляющих большое количество углеводов и простых сахаров [64]. Снижение выработки SCFAs также очевидно у людей, потребляющих диету с низким содержанием MAC, что является заметным эффектом, поскольку SCFAs играют важную роль в здоровье хозяина, например, благодаря противовоспалительным механизмам [65].В западной диете количество МАК существенно снижено. Введение мышам диеты с низким содержанием МАК приводит к снижению микробного разнообразия [66]. Для восстановления разнообразия необходимо введение МАК в сочетании с отсутствующими бактериальными таксонами [66]. Недавние исследования с использованием мышей-гнотобиотиков показали, что определенные виды микробов можно использовать для восстановления нарушений роста, передаваемых микробиотой от недоедающих детей, что повышает возможность использования этих видов в качестве терапевтического вмешательства для противодействия негативным последствиям недостаточного питания [67–69].

Кишечная слизь также является источником углеводов для микробиоты кишечника [70,71]. Слои кишечной слизи построены вокруг большого сильно гликозилированного гелеобразующего муцина MUC2 (Muc2 у мышей), секретируемого бокаловидными клетками [72]. Гликановые структуры, присутствующие в муцинах, разнообразны и сложны и основаны на четырех ядрах O -гликанов муцинового типа, содержащих N -ацетилгалактозамин, галактозу и N -ацетилглюкозамин. Эти основные структуры дополнительно удлиняются и часто заканчиваются остатками сахара фукозы и сиаловой кислоты.В совокупности O -гликанов составляют до 80% общей молекулярной массы Muc2/MUC2 [73]. Слизь присутствует во всем желудочно-кишечном тракте и наиболее густая в толстой кишке, где она играет решающую роль в опосредовании отношений между хозяином и микробиотой [74]. Нормализация слоев кишечной слизи хозяина требует длительной микробной колонизации [75]. Слизь толстой кишки делится на два слоя, состоящие из плотного и непроницаемого внутреннего слоя и рыхлого наружного слоя, через который проникают бактерии [74]. В то время как внутренний слой практически стерилен, во внешнем слое белки муцина, украшенные богатым и разнообразным репертуаром O -гликанов, обеспечивают источник энергии и предпочтительные места связывания для комменсальных бактерий [73,76,77]. ].Расположение внешнего слоя слизи обеспечивает уникальную нишу, в которой бактериальные виды демонстрируют разные модели пролиферации и использования ресурсов по сравнению с их аналогами в просвете [45]. Тип O-гликозилирования муцина зависит от экспрессируемых гликозилтрансфераз и от того, где они расположены в аппарате Гольджи [71], изменения которых влияют на состав микробиоты. Например, наличие (секреторный) или отсутствие (несекреторный) антигенов Н и АВО в слизистой оболочке ЖКТ, определяемое генотипом FUT2 (ген, экспрессирующий α1,2-фукозилтрансферазу), влияет на численность многих групп бактерий [78]. ].Таким образом, гликозилирование слизи и муцина играет ключевую роль в формировании микробиоты и позволяет выбирать наиболее оптимальные виды микробов для поддержания здоровья хозяина [79–81]. Истощение MAC из диеты мышей может привести к более тонкой слизи в дистальном отделе толстой кишки, увеличению близости микробов к эпителию и повышенной экспрессии воспалительного маркера REGIIIβ [82]. Эрозия слизистого барьера толстой кишки при дефиците пищевых волокон связана с переключением микробиоты кишечника в сторону использования секретируемых муцинов в качестве источника питательных веществ [83].С другой стороны, введение мышам разрушителя муцина, A. muciniphila , предотвращает развитие ожирения, вызванного диетой с высоким содержанием жиров, и уменьшает воспаление, вызванное метаболической эндотоксемией, за счет восстановления кишечного барьера [84,85]. Некоторые из этих эффектов являются результатом повышенной секреции муцина и белков плотных контактов кишечника, что подчеркивает динамическую роль, которую играют деструкторы муцина в их взаимодействии с хозяином. Защитная роль A. muciniphila может быть воспроизведена с использованием A.muciniphila очищенный мембранный белок или пастеризованная бактерия [86]. Недавно было показано, что добавка A. muciniphila значительно снижает прибавку массы тела и снижает жировую массу у мышей, получавших чау-чау, за счет уменьшения метаболического воспаления [87]. Эти исследования предполагают потенциал A. muciniphila в качестве терапевтического варианта для борьбы с ожирением человека и связанными с ним расстройствами.

Способность кишечных бактерий утилизировать диетические или муциновые гликаны определяется репертуаром гликозидгидролаз (GH) и полисахаридлиаз (PL), кодируемых их геномами [70].Некоторые виды действуют как универсалы, способные расщеплять широкий спектр полисахаридов, в то время как другие являются специалистами, нацеленными на определенные гликаны [88]. Bacteroidetes кодируют гораздо больше ферментов, расщепляющих гликаны (137,1 генов GH и PL на геном), чем члены Firmicutes (39,6 генов GH и PL на геном) [89]. Геном Bacteroides thetaiotaomicron содержит 260 GH по сравнению с 97 гидролазами, кодируемыми человеком [90]. Семейство Gh23, которое содержит ферменты, участвующие в расщеплении крахмала, является наиболее представленным семейством в микробиоте кишечника [89].Недавно детальная биохимическая и структурная характеристика обширного аппарата деградации известных видов кишечника, таких как B. thetaiotaomicron или Bacteroides ovatus , показала, что распознавание и расщепление сложных углеводов, таких как ксилан, маннан, ксилоглюкан или крахмал, микробиота кишечника человека значительно сложнее, чем предполагалось ранее [91–96]. Хотя представители Firmicutes менее изучены, они также демонстрируют некоторые уникальные и сложные особенности, такие как недавнее открытие амилосом в резистентной утилизирующей крахмал бактерии Ruminococcus bromii [97].

Диверсификация микробной популяции может происходить, например, за счет мутации или латерального переноса генов [98,99]. Внедрение новых бактериальных функций способствует изменению ниш, создавая петлю положительной обратной связи, в которой может происходить большее разнообразие [100,101]. Сотрудничество между кишечными микробами также позволяет колонизировать более разнообразный набор организмов, формируя сообщество кишечной микробиоты. Микробное перекрестное питание является одним из механизмов, предложенных для опосредования этого эффекта. Некоторые продукты ферментации углеводов, включая лактат, сукцинат и 1,2-пропандиол, обычно не накапливаются в больших количествах в толстой кишке человека у здоровых взрослых, поскольку они могут служить субстратом для других бактерий, включая продуценты пропионата и бутирата [102].Например, ацетат, продуцируемый ферментацией резистентного крахмала R. bromii [103], или лактат, продуцируемый молочнокислыми бактериями, такими как лактобациллы и бифидобактерии, обеспечивает субстрат для других членов микробиоты, таких как Eubacterium hallii и Anaerostipes caccae , которые превращают его в бутират [104,105]. Недавно было продемонстрировано, что B. ovatus выполняет внеклеточное переваривание инулина за свой счет, но с преимуществом перед другими видами, которые обеспечивают взаимные выгоды [106].Такое сотрудничество особенно заметно во внешнем слое слизи, где бактерии, разлагающие муцин, обеспечивают моно- или олигосахариды бактериям, не обладающим специальной муколитической способностью [45]. Например, способность отщеплять сиаловую кислоту от муцинов ограничена видами бактерий, кодирующими сиалидазу Gh43. Многие бактерии, в том числе такие патогены, как Salmonella Typhimurium или C. difficile , лишены сиалидазы, но содержат «нан-кластер», предназначенный для метаболизма сиаловой кислоты, и, таким образом, полагаются на других членов кишечной микробиоты, чтобы обеспечить их этим источником. углерода [107].Внутримолекулярная транс--сиалидаза представляет собой новый класс сиалидаз, недавно идентифицированных в штаммах Ruminococcus gnavus , которые могут играть роль в адаптации кишечных симбиотических бактерий к нише слизистой оболочки [70, 108, 109]. Эта активность может обеспечить таким бактериям конкурентное питательное преимущество перед другими видами в среде слизистой оболочки кишечника, особенно при воспалительных заболеваниях кишечника, которые богаты короткими сиалилированными муцин-гликанами [70, 110].

Наличие сульфатированных соединений в толстой кишке, как неорганических (например,грамм. сульфаты и сульфиты) или органического (например, пищевые аминокислоты и муцины хозяина) происхождения, могут влиять на определенные группы бактерий, таких как сульфатредуцирующие бактерии, которые являются резидентами кишечной микробиоты и вовлечены в этиологию кишечных расстройств, таких как ВЗК. , СРК или колоректальный рак [111].

Распределение желчных кислот в тонком и толстом кишечнике также может влиять на динамику бактериального сообщества в кишечнике, как это было подробно рассмотрено [112,113]. Первичные желчные кислоты, такие как таурохолат, могут обеспечивать сигналы самонаведения кишечным бактериям и способствовать прорастанию спор, а также могут способствовать восстановлению микробиоты после дисбактериоза, вызванного антибиотиками или токсинами [114].Кроме того, снижение концентрации желчных кислот в кишечнике может играть важную роль в расширении провоспалительных микробных таксонов [115]. Эти исследования подчеркивают роль желчных кислот в формировании микробиоты ЖКТ.

Микробиота также может формироваться иммунной системой хозяина. Этот эффект в основном ограничивается стратификацией и компартментализацией бактерий, чтобы избежать оппортунистической инвазии в ткани хозяина, в то время как видоспецифические эффекты менее вероятны из-за большого количества функциональной избыточности в микробиоте [52, 116–119].Как полученные от хозяина, так и вводимые противомикробные препараты играют ключевую роль в формировании микробиоты кишечника. В желудочно-кишечном тракте клетки Панета продуцируют противомикробные препараты, такие как ангиогенин 4, α-дефензины, кателицидины, коллектины, гистатины, липополисахарид (LPS)-связывающий белок, лизоцимы, секреторную фосфолипазу A2 и лектины, такие как REGIIIα/γ [120]. Эти белки локализованы в слое слизи и практически отсутствуют в просвете, вероятно, либо из-за плохой диффузии через слизь, либо из-за деградации просвета [51, 121].Многие секретируемые антимикробные белки (АМП) убивают бактерии посредством прямого взаимодействия и разрушения клеточной стенки или внутренней мембраны бактерий посредством ферментативной атаки [51]. У пациентов с подвздошной болезнью Крона (БК) была продемонстрирована сниженная экспрессия α-дефензина в слизистой оболочке, что подчеркивает важность этих белков [122, 123]. Секреторный IgA (SIgA), еще один компонент иммунной системы, совместно локализуется с кишечными бактериями во внешнем слое слизи и помогает ограничить воздействие бактерий на поверхность эпителиальных клеток [120,124].Предполагается, что SIgA опосредует образование бактериальной биопленки посредством связывания с рецепторами SIgA на бактериях [125]. Экспрессия рецепторов SIgA бактериями снижена у людей с дефицитом IgA [126]. Дисбиоз микробиоты, в частности чрезмерное представительство сегментоядерных нитчатых бактерий (SFB), возникает у мышей с дефицитом IgA, эффект, который может быть особенно опасным для хозяина из-за способности SFB прочно прикрепляться к эпителию и активировать иммунная система [127].

В формировании микробиоты участвуют несколько факторов окружающей среды, включая географическое положение, хирургическое вмешательство, курение, депрессию и условия жизни (городской или сельский) [24, 128–130].Ксенобиотики, такие как антибиотики, но не лекарства, нацеленные на хозяина, формируют физиологию и экспрессию генов активного микробиома кишечника человека [131]. Лечение антибиотиками резко нарушает как краткосрочный, так и долгосрочный микробный баланс, в том числе снижает богатство и разнообразие сообщества. Было показано, что клиндамицин [132], кларитромицин и метронидазол [47] и ципрофлаксин [33] влияют на структуру микробиоты в течение различных периодов времени. Точные эффекты и время восстановления микробиоты после введения антибиотиков, по-видимому, зависят от человека, что, вероятно, является следствием межиндивидуальных вариаций микробиоты до лечения [33,47,132].Исследовательское исследование на людях показало, что внутривенное введение бета-лактама, состоящего из ампициллина, сульбактама и цефазолина, влияет как на микробную экологию, так и на выработку ключевых метаболитов, таких как ацетилфосфат и ацетил-КоА, которые участвуют в основных клеточных функциях. [133]. Недавние исследования на мышах показали, что истощение микробиоты антибиотиками влияет на вторичный метаболизм желчных кислот и серотонина в толстой кишке, что приводит к задержке моторики ЖКТ [134].Мыши, получавшие антибиотики, также более восприимчивы к патогенной инфекции антибиотикоассоциированными патогенами, S. Typhimurium и C. difficile , из-за изменения доступности углеводов в слизистой оболочке, способствующего их проникновению в кишечник [135]. Лучшее понимание механизмов, ведущих к вызванному антибиотиками цветению бактерий, а также биохимической активности и затронутых метаболитов, поможет разработать дополнительные и/или альтернативные стратегии, необходимые для поддержания здоровья человека.

Роль кишечной микробиоты в здоровье

Благодаря своему большому геномному содержанию и метаболическому комплементу кишечная микробиота обеспечивает хозяину ряд полезных свойств. Некоторые из наиболее важных функций этих микробов заключаются в том, чтобы помогать поддерживать целостность слизистого барьера, обеспечивать питательными веществами, такими как витамины, или защищать от патогенов. Кроме того, взаимодействие между комменсальной микробиотой и иммунной системой слизистой оболочки имеет решающее значение для правильной иммунной функции.

Бактерии толстой кишки экспрессируют ферменты, активные в отношении углеводов, которые наделяют их способностью ферментировать сложные углеводы с образованием метаболитов, таких как SCFAs [136]. Три преобладающих SCFAs, пропионат, бутират и ацетат, обычно обнаруживаются в соотношении 1:1:3 в желудочно-кишечном тракте [137]. Эти SCFAs быстро поглощаются эпителиальными клетками желудочно-кишечного тракта, где они участвуют в регуляции клеточных процессов, таких как экспрессия генов, хемотаксис, дифференцировка, пролиферация и апоптоз [138].Ацетат продуцируется большинством кишечных анаэробов, тогда как пропионат и бутират продуцируются разными подмножествами кишечных бактерий по разным молекулярным путям [102]. Бутират образуется из углеводов посредством гликолиза и ацетоацетил-КоА, тогда как известны два пути образования пропионата, сукцинатный или пропандиоловый, в зависимости от природы сахара [102]. В кишечнике человека пропионат в основном вырабатывается Bacteroidetes, тогда как в производстве бутирата доминируют Firmicutes [102, 139, 140].Например, ферментация крахмала специализированными актинобактериями и фирмикутами, т.е. Считается, что Eubacterium rectal или E.hallii вносят значительный вклад в выработку бутирата в толстой кишке как непосредственно, так и посредством метаболического перекрестного питания [102]. A. muciniphila является ключевым продуцентом пропионата, специализирующимся на деградации муцина [141]. Пропионат в основном поглощается печенью, тогда как ацетат высвобождается в периферических тканях [142]. Роль SCFAs в метаболизме человека недавно была рассмотрена [140, 143].Бутират известен своей противовоспалительной и противораковой активностью [140,143]. Бутират является особенно важным источником энергии для колоноцитов [138]. Предполагается, что уменьшающийся градиент бутирата от просвета к криптам контролирует оборот кишечного эпителия и гомеостаз, способствуя пролиферации колоноцитов на дне крипт, одновременно увеличивая апоптоз и эксфолиацию клеток ближе к просвету [144]. Бутират может ослаблять бактериальную транслокацию и усиливать барьерную функцию кишечника, влияя на сборку плотных контактов и синтез муцина [140].SCFAs также, по-видимому, регулируют гомеостаз липидов и глюкозы в печени посредством дополнительных механизмов. В печени пропионат может активировать глюконеогенез, в то время как ацетат и бутират являются липогенными [140]. SCFAs также играют роль в регуляции иммунной системы и воспалительной реакции [140]. Они влияют на выработку цитокинов, например, стимулируя выработку IL-18, интерлейкина, участвующего в поддержании и восстановлении целостности эпителия [138]. Бутират и пропионат являются ингибиторами гистондеацетилазы, которые эпигенетически регулируют экспрессию генов [140,143].Также было показано, что SCFAs модулируют регуляцию аппетита и потребление энергии через механизмы, опосредованные рецепторами [145]. Пропионат оказывает благотворное влияние на людей, воздействуя на функцию β-клеток [146] и ослабляя пищевое поведение, основанное на вознаграждении, через стриарные пути [147]. Сообщалось, что микробные метаболиты, отличные от SCFAs, влияют на функции кишечного барьера, пролиферацию эпителия и иммунную систему [148].

Микробиота желудочно-кишечного тракта также имеет решающее значение для синтеза основных витаминов, которые хозяин не может производить [149].Молочнокислые бактерии являются ключевыми организмами в производстве витамина B12, который не может быть синтезирован ни животными, ни растениями, ни грибами [149, 150]. Бифидобактерии являются основными производителями фолиевой кислоты, витамина, участвующего в жизненно важных метаболических процессах хозяина, включая синтез и восстановление ДНК [151]. Другие витамины, которые, как было показано, синтезирует микробиота кишечника у людей, включают витамин К, рибофлавин, биотин, никотиновую кислоту, пантотеновую кислоту, пиридоксин и тиамин [152]. Бактерии толстой кишки также могут метаболизировать желчные кислоты, которые не реабсорбируются для биотрансформации во вторичные желчные кислоты [113].Все эти факторы будут влиять на здоровье хозяина. Например, изменение ко-метаболизма желчных кислот, разветвленных жирных кислот, холина, витаминов (например, ниацина), пуринов и фенольных соединений было связано с развитием метаболических заболеваний, таких как ожирение и диабет 2 типа [153].

Существует множество доказательств в поддержку роли кишечной микробиоты во влиянии на эпителиальный гомеостаз [7]. У стерильных мышей наблюдается нарушение оборота эпителиальных клеток, обратимое при колонизации микробиотой [154].Была продемонстрирована роль бактерий в содействии обновлению клеток и заживлению ран, например, в случае Lactobacilli rhamnosus GG [155]. Кроме того, несколько видов участвуют в обеспечении целостности эпителия, например, A. muciniphila [156] и Lactobacillus plantarum [157]. В дополнение к модулированию эпителиальных свойств предполагается, что бактерии модулируют свойства слизи и оборот. У мышей, содержащихся в безмикробных условиях, очень тонкий прилипший слой слизистой оболочки толстой кишки, но при воздействии бактериальных продуктов (пептидогликана или ЛПС) толщина прилипшего слоя слизистой оболочки может быть восстановлена ​​до уровней, наблюдаемых у мышей, выращенных традиционным способом [158]. B. thetaiotaomicron и F. prausnitzii участвуют в координации продукции слизи [159]. R. gnavus E1, Lactobacillus casei DN-114 001 и B. thetaiotaomicron способны реконструировать гликозилирование муцина, например, путем модуляции экспрессии гликозилтрансферазы [160–162]. Предполагается, что эти функции опосредуют способность других комменсалов или патогенов к колонизации, потенциально давая некоторым комменсалам конкурентное преимущество в кишечнике [162].

Микробиота ЖКТ также важна для развития как слизистой оболочки кишечника, так и системной иммунной системы, о чем свидетельствует дефицит нескольких типов иммунных клеток и лимфоидных структур у стерильных животных. Основным иммунодефицитом, проявляющимся у стерильных животных, является отсутствие роста популяций CD4+ Т-клеток. Этот дефицит может быть полностью устранен путем лечения мышей GF полисахаридом А из капсулы B. fragilis [163].Этот процесс в основном осуществляется с помощью рецепторов распознавания образов (PRR) эпителиальных клеток, таких как Toll-подобные или Nod-подобные рецепторы, которые способны распознавать молекулярные эффекторы, продуцируемые кишечными микробами. Эти эффекторы опосредуют процессы, которые могут облегчать определенные воспалительные заболевания кишечника, различать полезные и патогенные бактерии или увеличивать количество иммунных клеток или PRR [164]. SFB, класс анаэробных и связанных с клостридиями спорообразующих комменсалов, присутствующих в желудочно-кишечном тракте млекопитающих, активно взаимодействуют с иммунной системой [165].В отличие от других комменсальных бактерий, SFB тесно связаны с эпителиальной выстилкой мембран желудочно-кишечного тракта млекопитающих, что стимулирует эпителиальные клетки к высвобождению сывороточного амилоида A1 [148]. Колонизация SFB может также направлять постнатальное созревание лимфоидной ткани слизистой оболочки кишечника, запускать мощный и широкий ответ IgA, стимулировать Т-клеточный компартмент и активировать медиаторы врожденной защиты кишечника, что предполагает иммуностимулирующие способности SFB (согласно обзору в [143]). A. muciniphila коррелирует с защитой от нескольких воспалительных заболеваний [84, 87, 166–170], что позволяет предположить, что этот штамм обладает противовоспалительными свойствами, хотя основные механизмы до конца не выяснены [171].У лиц с CD наблюдается дисбиоз слизистых оболочек, характеризующийся снижением разнообразия основной микробиоты и более низким содержанием F. prausnitzii [172]. Таким образом, мониторинг F. prausnitzii может служить биомаркером для помощи в диагностике заболеваний кишечника [173]. Недавно было показано, что противовоспалительный белок из F. prausnitzii ингибирует путь NF-κB в эпителиальных клетках кишечника и предотвращает колит на модели животных [174].

Физическое присутствие микробиоты в желудочно-кишечном тракте также влияет на колонизацию патогенами, например, путем конкуренции за места прикрепления или источники питательных веществ, а также за счет продукции противомикробных веществ [9].Антибиотики оказывают глубокое влияние на микробиоту, изменяя питательный ландшафт кишечника и приводя к расширению патогенных популяций [175]. Например, S. Typhimurium и C. difficile используют фукозу и сиаловую кислоту, высвобождаемую микробиотой кишечника, и повышение уровня сиаловой кислоты после лечения антибиотиками способствует их распространению в кишечнике [135]. Также было показано, что энтерогеморрагическая E. coli получает доступ к фукозе или сиаловой кислоте, высвобождаемой микробиотой кишечника из муцинов [176].Дефицит пищевых волокон вместе с лишенной клетчатки микробиотой, разрушающей слизь, способствует большему эпителиальному доступу и летальному колиту, вызываемому мукозальным патогеном Citrobacter rodentium у мышей [83]. Микробиота ЖКТ через свои структурные компоненты и метаболиты также стимулирует хозяина к выработке различных противомикробных соединений. К ним относятся AMP, такие как кателицидины, лектины C-типа и (про)дефензины, которые клетки-хозяева Панета осуществляют посредством PRR-опосредованного механизма [51]. Другой механизм, с помощью которого микробиота кишечника может ограничивать разрастание патогенов, заключается в индукции SIgA слизистой [177].Индукция SIgAs, направленная против кишечных комменсальных бактерий, происходит посредством механизма отбора проб, опосредованного М-клетками [178]. Затем SIgA закрепляются во внешнем слое слизи толстой кишки за счет комбинированных взаимодействий с муцинами и кишечными бактериями, обеспечивая таким образом иммунную защиту от патогенов, сохраняя при этом взаимовыгодные отношения с комменсалами [124]. Взаимодействие PRR-MAMP (рецептор распознавания паттернов и молекулярные паттерны, ассоциированные с микроорганизмами) приводит к активации нескольких сигнальных путей, которые необходимы для стимуляции барьерной функции слизистой оболочки и выработки AMP, муцинов и IgA, способствуя защите хозяина от вторжения патогенов и предотвращая разрастание самих комменсалов [179].

Заключение

Учитывая тесную симбиотическую связь, существующую между микробиотой кишечника и хозяином, неудивительно наблюдать отклонение от нормального состава микробиоты (обычно называемое дисбиозом) при множестве болезненных состояний, начиная от хронических заболеваний ЖКТ нарушениям развития нервной системы [12, 180]. Применение подходов метаболомики значительно продвинуло наше понимание механизмов, связывающих состав кишечной микробиоты и ее активность с фенотипами здоровья и болезней.На функциональном уровне потенциальным способом описания «дисбиотической микробиоты» может быть способ, который не может предоставить хозяину полный набор полезных свойств. Таким образом, дисбактериоз микробиоты является причиной или следствием заболевания, что, вероятно, усугубит прогрессирование заболевания и повлияет на тип стратегий, необходимых для восстановления симбиоза. В зависимости от типа и стадии заболевания они включают разработку модуляторов микробиома (например, противомикробных препаратов, диеты, пребиотиков или пробиотиков), в основном направленных на изменение состава микробиоты хозяина, или растворов на микробной основе для замены некоторых дефектных микробов. и связанные с ними преимущества (т.грамм. специфические комменсальные штаммы, пробиотики, определенные микробные сообщества, сигнальные молекулы или метаболиты микробного происхождения). Учитывая вклад генетики хозяина во многие заболевания, связанные с дисбиотической микробиотой, двойные терапевтические стратегии (например, сочетание иммунотерапии и подходов, направленных на микробиоту) также могут потребоваться для восстановления среды, необходимой для восстановления эффективной связи между хозяином и мишенью. микробиота. Успех в этих начинаниях зависит от нашего механистического понимания того, как микробиота влияет и подвергается влиянию хозяина на молекулярном и биохимическом уровне.

Благодарности

Авторы благодарят за поддержку Совет по исследованиям в области биотехнологии и биологических наук (BBSRC).

Сокращения
АМП антимикробные белки
CD-болезнь Крона
FUT2 α1,2-фукозилтрансферазной
GHS гликозид гидролазы
Г.И. желудочно-кишечные
IBD воспалительного заболевания кишечника
IBS воспалительное заболевание кишечника синдром
ИЛ-18 интерлейкин
LPS липополисахарида
МКВ микробиоты доступных углеводов
PLS PLS Polysacharide Lyases
PRRS Repeptors распознавания шаблон
RRNA рибосом РНК
SCFA SCFA SCFA
SFB 9 [0242 сегментоядерные нитчатые бактерии
SIgA секреторный IgA

Финансирование

Это исследование частично финансировалось Советом по биотехнологии и биологическим исследованиям в области здравоохранения GutRC Food Sciences (BBS) /J004529/1] и Нориджский исследовательский парк.

Конкурирующие интересы

Авторы заявляют об отсутствии конкурирующих интересов, связанных с рукописью.

Ссылки

2. Backhed F. (2005) Мутуализм хозяин-бактерия в кишечнике человека. Наука 307, 1915–1920 doi:10.1126/science.1104816 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]4. Гилл С.Р., Поп М., ДеБой Р.Т., Экбург П.Б., Тернбо П.Дж., Сэмюэл Б.С. и другие. (2006) Метагеномный анализ микробиома дистального отдела кишечника человека. Наука 312, 1355–1359, дои: 10.1126/science.1124234 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]6. Luckey TD (1972) Введение в микроэкологию кишечника. Являюсь. Дж. Клин. Нутр. 25, 1292–1294 [PubMed] [Google Scholar]7. Нативидад Дж.М.М. и Verdu EF (2013) Модуляция кишечного барьера кишечной микробиотой: патологические и терапевтические последствия. Фармакол. Рез. 69, 42–51 doi:10.1016/j.phrs.2012.10.007 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]8. Ден Бестен Г., Ван Юнен К., Гроен А.К., Венема К., Рейнгуд Д.-Дж., Баккер Б.М. (2013) Роль короткоцепочечных жирных кислот во взаимодействии между диетой, микробиотой кишечника и энергетическим метаболизмом хозяина. Дж. Липид Рез. 54, 2325–2340 doi:10.1194/jlr.R036012 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]10. Генсоллен Т., Айер С.С., Каспер Д.Л., Блумберг Р.С. (2016) Как колонизация микробиотой в раннем возрасте формирует иммунную систему. Наука 352, 539–544 doi:10.1126/science.aad9378 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]11. Чанг С. и Лин Х.(2016)Дисбактериоз при желудочно-кишечных заболеваниях. Лучшая практика. Рез. клин. Гастроэнтерол. 30, 3–15 doi:10.1016/j.bpg.2016.02.001 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]12. Шредер Б.О. и Бекхед Ф. (2016) Сигналы от микробиоты кишечника к отдаленным органам в физиологии и болезнях. Нац. Мед. 22, 1079–1089 doi:10.1038/nm.4185 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]14. Порецкий Р., Родригес-Р Л.М., Луо С., Цементци Д., Константинидис К.Т., Родригес-Валера Ф. (2014)Сильные стороны и ограничения секвенирования ампликона гена 16S рРНК в выявлении временной динамики микробного сообщества.ПЛОС ОДИН 9, e93827 doi:10.1371/journal.pone.0093827 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]15. Мизрахи-Ман О., Давенпорт Э.Р., Гилад Ю. и Уайт Б.А. (2013) Таксономическая классификация бактериальных генов 16S рРНК с использованием коротких ридов секвенирования: оценка эффективных дизайнов исследований. ПЛОС ОДИН 8, e53608 doi:10.1371/journal.pone.0053608 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]16. Суау А. и др. (1999) Прямой анализ генов, кодирующих 16S рРНК из сложных сообществ, выявил множество новых молекулярных видов в кишечнике человека.заявл. Окружающая среда. микробиол. 65, 4799–4807 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]17. Хьюгон П., Дюфур Дж.-К., Колсон П., Фурнье П.-Э., Салла К., Рауль Д. (2015) Полный репертуар прокариотических видов, идентифицированных у людей. Ланцет Инфекция. Дис. 15, 1211–1219 doi:10.1016/S1473-3099(15)00293-5 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]18. Li J., Jia H., Cai X., Zhong H., Feng Q., Sunagawa S. et al. (2014) Интегрированный каталог эталонных генов микробиома кишечника человека. Нац. Биотехнолог.32, 834–841 doi:10.1038/nbt.2942 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]19. Шлютер Дж., Фостер К.Р., Эллнер С.П. (2012)Эволюция мутуализма в кишечной микробиоте посредством отбора эпителия хозяина. PLoS биол. 10, e1001424 doi:10.1371/journal.pbio.1001424 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]20. Костелло Э.К., Лаубер К.Л., Хамади М., Фиерер Н., Гордон Дж.И., Найт Р. (2009)Изменчивость бактериального сообщества в средах обитания человека в пространстве и времени. Наука 326, 1694–1697 doi: 10.1126 / наука.1177486 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 21. Перес-Кобас А.Е., Госальбес М.Дж., Фридрихс А., Кнехт Х., Артачо А., Эйсманн К. и соавт. (2013)Нарушение микробиоты кишечника во время антибактериальной терапии: мультиомный подход. кишки 62, 1591–1601 doi:10.1136/gutjnl-2012-303184 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]22. Мойя А. и Феррер М. (2016) Функциональная избыточность — индуцированная стабильность микробиоты кишечника, подверженная нарушению. Тенденции микробиол. 24, 402–413 doi:10.1016/j.tim.2016.02.002 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]23. Аагард К., Ма Дж., Энтони К.М., Гану Р., Петросино Дж., Версалович Дж. (2014)Плацента содержит уникальный микробиом. науч. Перевод Мед. 6, 237ra65 doi:10.1126/scitranslmed.3008599 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]24. Родригес Дж.М. и соавт. (2015) Состав микробиоты кишечника на протяжении всей жизни с акцентом на раннем возрасте. микроб. Экол. Здоровье Дис. 26, 26050. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]25. Кениг Дж.E., Spor A., ​​Scalfone N., Fricker A.D., Stombaugh J., Knight R. et al. (2011)Последовательность микробных консорциумов в развивающемся кишечном микробиоме младенцев. проц. Натл. акад. науч. США. 108 (Suppl 1), 4578–4585 doi:10.1073/pnas.1000081107 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]26. Авершина Э., Сторро О., Ойен Т., Йонсен Р., Поуп П., Руди К. (2014) Основная фекальная микробиота меняется по составу и разнообразию с возрастом в географически ограниченной когорте матерей и их детей.ФЭМС микробиол. Экол. 87, 280–290 doi:10.1111/1574-6941.12223 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]27. Аагаард К., Риле К., Ма Дж., Сегата Н., Мистретта Т.-А., Коарфа С. и др. (2012)Метагеномный подход к характеристике вагинального микробиома во время беременности. ПЛОС ОДИН 7, e36466 doi:10.1371/journal.pone.0036466 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]28. Якобссон Х.Э., Абрахамссон Т.Р., Дженмальм М.С., Харрис К., Айва С., Джернберг С. и др. (2014)Снижение разнообразия кишечной микробиоты, задержка колонизации Bacteroidetes и снижение Th2-ответов у младенцев, родившихся с помощью кесарева сечения.кишки 63, 559–566 doi:10.1136/gutjnl-2012-303249 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]30. Backhed F., Roswall J., Peng Y., Feng Q., Jia H., Kovatcheva-Datchary P. et al. (2015) Динамика и стабилизация микробиома кишечника человека на первом году жизни. Клеточный микроб-хозяин 17, 852 doi:10.1016/j.chom.2015.05.012 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]31. Бекхед Ф. (2011) Программирование метаболизма хозяина кишечной микробиотой. Анна. Нутр. Метаб. 58 (Suppl 2), 44–52 doi: 10.1159/000328042 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]32.Палмер К., Бик Э.М., Ди Джулио Д.Б., Релман Д.А., Браун П.О., Руан Ю. (2007)Развитие кишечной микробиоты младенцев человека. PLoS биол. 5, e177 doi:10.1371/journal.pbio.0050177 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]33. Детлефсен Л. и Релман Д.А. (2011)Неполное восстановление и индивидуальная реакция микробиоты дистального отдела кишечника человека на повторяющиеся возмущения антибиотиками. проц. Натл. акад. науч. США. 108, 4554–4561 doi:10.1073/pnas.1000087107 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]34.Классон М.Дж., Кьюсак С., О’Салливан О., Грин-Диниз Р., де Вирд Х., Фланнери Э. и др. (2011) Состав, изменчивость и временная стабильность кишечной микробиоты пожилых людей. проц. Натл. акад. науч. США. 108 (Приложение 1), 4586–4591 doi:10.1073/pnas.1000097107 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]35. Бьяджи Э., Найлунд Л., Кандела М., Остан Р., Буччи Л., Пини Э. и др. (2010) В процессе старения и за его пределами: микробиота кишечника и воспалительный статус у пожилых людей и долгожителей.ПЛОС ОДИН 5, e10667 doi:10.1371/journal.pone.0010667 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]36. Классон М.Дж. и др. (2012) Состав микробиоты кишечника коррелирует с диетой и здоровьем пожилых людей. Природа 488, 178–+ [PubMed] [Google Scholar]37. Woodmansey E.J., McMurdo MET, Macfarlane G.T., Macfarlane S. (2004)Сравнение состава и метаболической активности фекальной микробиоты у молодых людей и у пожилых людей, получавших и не получавших антибиотики. заявл. Окружающая среда.микробиол. 70, 6113–6122 doi:10.1128/AEM.70.10.6113-6122.2004 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]38. Бьяджи Э., Кандела М., Туррони С., Гараньяни П., Франчески К., Бриджиди П. (2013)Старение и кишечные микробы: перспективы поддержания здоровья и долголетия. Фармакол. Рез. 69, 11–20 doi:10.1016/j.phrs.2012.10.005 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]39. Макферсон А.Дж. и Маккой К.Д. (2013)Стратификация и разделение иммуноглобулиновых ответов на комменсальные кишечные микробы.Семин. Иммунол. 25, 358–363 doi:10.1016/j.smim.2013.09.004 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]41. Гу С., Чен Д., Чжан Дж.-Н., Лв С., Ван К., Дуань Л.-П. и другие. (2013) Картирование бактериального сообщества желудочно-кишечного тракта мыши. ПЛОС ОДИН 8, e74957 doi:10.1371/journal.pone.0074957 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]43. Лавель А. и др. (2015) Пространственные вариации микробиоты толстой кишки у пациентов с язвенным колитом и контрольных добровольцев. Gut [бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]44.Van den Abbeele P., Belzer C., Goossens M., Kleerebezem M., De Vos W.M., Thas O. et al. (2013)Вырабатывающие бутират виды Clostridium cluster XIVa специфически колонизируют муцины в модели кишечника in vitro. ИСМЕ Дж. 7, 949–961 doi:10.1038/ismej.2012.158 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]45. Ли Х., Лименитакис Дж.П., Фюрер Т., Геукинг М.Б., Лоусон М.А., Висс М. и др. (2015) Внешний слой слизи содержит отчетливую кишечную микробную нишу. Нац. коммун. 6, 8292 doi:10.1038/ncomms9292 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]46.Тернбо П.Дж., Хамади М., Яцуненко Т., Кантарел Б.Л., Дункан А., Лей Р.Э. и другие. (2009) Основной микробиом кишечника у тучных и худых близнецов. Природа 457, 480–484 doi:10.1038/nature07540 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]47. Якобссон Х.Е., Йернберг С., Андерссон А.Ф., Шёлунд-Карлссон М., Янссон Дж.К., Энгстранд Л. и соавт. (2010) Краткосрочное лечение антибиотиками оказывает различное долгосрочное воздействие на микробиом горла и кишечника человека. ПЛОС ОДИН 5 doi:10.1371/journal.pone.0009836 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]49.Арумугам М., Раес Дж., Пеллетье Э., Ле Паслье Д., Ямада Т., Менде Д.Р. и другие. (2011)Энтеротипы микробиома кишечника человека. Природа 473, 174–180 doi:10.1038/nature09944 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]50. Джеффри И.Б., Клаессон М.Дж., О’Тул П.В., Шанахан Ф. (2012) Категоризация кишечной микробиоты: энтеротипы или градиенты? Нац. Преподобный Микробиолог. 10, 591–592 doi:10.1038/nrmicro2859 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]51. Хупер Л.В. и Макферсон А.Дж. (2010)Иммунная адаптация, поддерживающая гомеостаз с кишечной микробиотой.Нац. Преподобный Иммунол. 10, 159–169 doi:10.1038/nri2710 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]52. Лей Р.Э., Петерсон Д.А. и Гордон Дж.И. (2006) Экологические и эволюционные силы, формирующие микробное разнообразие в кишечнике человека. Клетка 124, 837–848 doi:10.1016/j.cell.2006.02.017 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]53. Травизано М. и Велисер Г.Дж. (2004) Стратегии борьбы с микробами. Тенденции микробиол. 12, 72–78 doi:10.1016/j.tim.2003.12.009 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]54. Зотендаль Э.Г. Раес Дж., Ван ден Богерт Б., Арумугам М., Буйджинк К.К.Г.М., Троост Ф.Дж. и др. (2012) Микробиота тонкого кишечника человека обусловлена ​​быстрым поглощением и преобразованием простых углеводов. ИСМЕ Дж. 6, 1415–1426 doi:10.1038/ismej.2011.212 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]55. Дэвид Л.А., Морис К.Ф., Кармоди Р.Н., Гутенберг Д.Б., Баттон Дж.Э., Вулф Б.Е. и другие. (2013) Диета быстро и воспроизводимо изменяет микробиом кишечника человека. Природа 505, 559–563 doi:10.1038/nature12820 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]56.Уокер А.В., Инс Дж., Дункан С.Х., Вебстер Л.М., Холтроп Г., Зе Х. и соавт. (2011)Доминирующие и реагирующие на диету группы бактерий в микробиоте толстой кишки человека. ИСМЕ Дж. 5, 220–230 doi:10.1038/ismej.2010.118 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]57. Ю З.Т., Чен С., Клинг Д.Е., Лю Б., Маккой Дж.М., Мериги М. и др. (2013) Основные фукозилированные олигосахариды грудного молока проявляют пребиотические свойства в отношении культивируемой микробиоты младенцев. гликобиология 23, 169–177 doi:10.1093/glycob/cws138 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]58.Маркобал А., Барбоза М., Зонненбург Э.Д., Пудло Н., Мартенс Э.К., Десаи П. и соавт. (2011) Бактероиды в кишечнике младенцев потребляют олигосахариды молока через пути утилизации слизи. Клеточный микроб-хозяин 10, 507–514 doi:10.1016/j.chom.2011.10.007 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]59. Безирцоглу Э., Циоциас А. и Веллинг Г.В. (2011) Профиль микробиоты в фекалиях новорожденных, находящихся на грудном и искусственном вскармливании, с использованием флуоресцентной гибридизации in situ (FISH). Анаэроб 17, 478–482 дои: 10.1016/j.anaerobe.2011.03.009 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]60. Пендерс Дж., Тайс С., Винк С., Стельма Ф.Ф., Снайдерс Б., Куммелинг И. и соавт. (2006) Факторы, влияющие на состав кишечной микробиоты в раннем младенчестве. Педиатрия 118, 511–521 doi:10.1542/peds.2005-2824 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]61. Favier CF, Vaughan EE, De Vos WM, Akkermans ADL (2002)Молекулярный мониторинг последовательности бактериальных сообществ у новорожденных. заявл. Окружающая среда. микробиол. 68, 219–226 дои: 10.1128/AEM.68.1.219-226.2002 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]62. Кау А.Л. и др. (2015) Функциональная характеристика таксонов бактерий, нацеленных на IgA, у малавийских детей, страдающих от недоедания, которые вызывают диетозависимую энтеропатию. науч. Перевод Мед. 7, 276ra24 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]63. Де Филиппо К., Кавальери Д., Ди Паола М., Рамазотти М., Пулле Дж. Б., Массарт С. и др. (2010) Влияние диеты на формирование микробиоты кишечника, выявленное в сравнительном исследовании детей из Европы и сельских районов Африки.проц. Натл. акад. науч. США. 107, 14691–14696 doi:10.1073/pnas.1005963107 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]64. Wu G.D., Chen J., Hoffmann C., Bittinger K., Chen Y.-Y., Keilbaugh S.A. et al. (2011) Связь долгосрочных моделей питания с кишечными микробными энтеротипами. Наука 334, 105–108 doi:10.1126/science.1208344 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]65. Зонненбург Э.Д. и Зонненбург Дж. Л. (2014) Голодание нашего микробного «я»: пагубные последствия диеты с дефицитом доступных для микробиоты углеводов.Клеточный метаб. 20, 779–786 doi:10.1016/j.cmet.2014.07.003 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]66. Зонненбург Э.Д., Смитс С.А., Тихонов М., Хиггинботтом С.К., Вингрин Н.С., Зонненбург Дж.Л. (2016) Диетическое вымирание состава кишечной микробиоты на протяжении поколений. Природа 529, 212–215 doi:10.1038/nature16504 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]67. Блэнтон Л.В., Шарбонно М.Р., Салих Т., Барратт М.Дж., Венкатеш С., Илкавея О. и соавт. (2016)Кишечные бактерии, которые предотвращают нарушения роста, передаваемые микробиотой от недоедающих детей.Наука 351, aad3311 doi:10.1126/science.aad3311 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]68. Charbonneau M.R., O’Donnell D., Blanton L.V., Totten S.M., Davis JCC, Barratt M.J. и соавт. (2016)Сиалилированные олигосахариды молока способствуют росту, зависящему от микробиоты, в моделях недостаточного питания младенцев. Клетка 164, 859–871 doi:10.1016/j.cell.2016.01.024 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]69. Шварцер М., Макки К., Сторелли Г., Мачука-Гайе И., Сруткова Д., Германова П.и другие. (2016) Штамм Lactobacillus plantarum поддерживает рост детенышей мышей при хроническом недоедании. Наука 351, 854–857 doi:10.1126/science.aad8588 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]70. Tailford L.E., Owen C.D., Walshaw J., Crost E.H., Hardy-Goddard J., Le Gall G. et al. (2015)Обнаружение внутримолекулярных транс-сиалидаз в микробиоте кишечника человека предполагает новые механизмы адаптации слизистой оболочки. Нац. коммун. 6, 7624 doi:10.1038/ncomms8624 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]71.Арике Л. и Ханссон Г.К. (2016) Плотно O-гликозилированный муцин MUC2 защищает кишечник и обеспечивает пищу для комменсальных бактерий. Дж. Мол. Biol [бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]72. Ouwerkerk JP, de Vos WM, Belzer B. (2013)Гликобиом: бактерии и слизь на поверхности эпителия. Лучшая практика. Рез. клин. Гастроэнтерол. 27, 25–38 doi:10.1016/j.bpg.2013.03.001 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]73. Йоханссон М.Е.В., Ларссон Дж.М.Х. и Ханссон Г.К. (2011) Два слизистых слоя толстой кишки организованы муцином MUC2, тогда как внешний слой является законодателем взаимодействия хозяин-микроб.проц. Натл. акад. науч. США. 108 (Suppl 1), 4659–4665 doi:10.1073/pnas.1006451107 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]74. Gustafsson JK, Ermund A., Johansson MEV, Schutte A., Hansson GC, Sjovall H. (2012) Метод ex vivo для изучения образования, свойств и толщины слизи в биоптатах толстой кишки человека и эксплантатах тонкой и толстой кишки мыши. Являюсь. Дж. Физиол. Гастроинтест. Физиол печени. 302, G430–G438 doi:10.1152/ajpgi.00405.2011 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]75.Йоханссон М.Э., Якобссон Х.Е., Холмен-Ларссон Дж., Шютте А., Эрмунд А., Родригес-Пиньейро А.М. и другие. (2015) Для нормализации слоев кишечной слизи хозяина требуется длительная микробная колонизация. Клеточный микроб-хозяин 18, 582–592 doi:10.1016/j.chom.2015.10.007 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]76. Судья Н. (2012)Микробные адгезины к желудочно-кишечной слизи. Тенденции микробиол. 20, 30–39 doi:10.1016/j.tim.2011.10.001 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]77. Тейлфорд Л.Э., Крост Э.Х., Кавано Д., Судья Н. (2015)Поиск гликанов муцина в микробиоме кишечника человека. Границы генетики. 6, 131 doi:10.3389/fgene.2015.00081 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]78. Рауш П., Рехман А., Кунцель С., Хаслер Р., Отт С.Дж., Шрайбер С. и соавт. (2011) На микробиоту, связанную со слизистой оболочкой толстой кишки, влияет взаимодействие болезни Крона и генотипа FUT2 (секретор). Proc Natl Acad Sci США 108, 19030–19035 doi:10.1073/pnas.1106408108 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]79.Арпайя Н., Кэмпбелл К., Фан Х., Дикий С., ван дер Векен Дж., ДеРоос П. и др. (2013) Метаболиты, продуцируемые комменсальными бактериями, способствуют образованию периферических регуляторных Т-клеток. Природа. 504, 451–455 doi:10.1038/nature12726 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]80. Фурусава Ю., Обата Ю., Фукуда С., Эндо Т.А., Накато Г., Такахаши Д. и др. (2013) Бутират комменсального микробного происхождения индуцирует дифференцировку регуляторных Т-клеток толстой кишки. Природа. 504, 446–450 doi:10.1038/nature12721 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]81.Zarepour M., Bhullar K., Montero M., Ma C., Huang T., Velcich A. et al. (2013) Муцин MUC2 ограничивает бремя патогенов и дисфункцию эпителиального барьера во время колита, вызванного Salmonella enterica serovar typhimurium. Заразить иммун. 81, 3672–3683 doi:10.1128/IAI.00854-13 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]82. Эрл К. А., Биллингс Г., Сигал М., Лихтман Дж. С., Ханссон Г. К., Элиас Дж. Э. и соавт. (2015)Количественная визуализация пространственной организации микробиоты кишечника. Клеточный микроб-хозяин 18, 478–488 дои: 10.1016/j.chom.2015.09.002 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]83. Десаи М.С., Секатц А.М., Коропаткин Н.М., Камада Н., Хикки К.А., Уолтер М. и соавт. (2016)Кишечная микробиота, лишенная пищевых волокон, разрушает слизистый барьер толстой кишки и повышает восприимчивость к патогенам. Клетка. 167, 1339–1353.e21 doi:10.1016/j.cell.2016.10.043 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]84. Эверард А., Белзер К., Гертс Л., Оуверкерк Дж.П., Друарт К., Бинделс Л.Б. и другие. (2013)Взаимодействие между akkermansia muciniphila и кишечным эпителием контролирует ожирение, вызванное диетой.Proc Natl Acad Sci США 110, 9066–9071 doi:10.1073/pnas.1219451110 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]85. Li J., Lin S., Vanhoutte PM, Woo CW, Xu A. (2016) Akkermansia muciniphila защищает от атеросклероза, предотвращая воспаление, вызванное метаболической эндотоксемией, у мышей apoe -/- . Тираж. 133, 2434–2446 doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.115.019645 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]86. Пловье Х., Эверард А., Дрюарт К., Депомье К., Van Hul M., Geurts L. et al. (2016) Очищенный мембранный белок из akkermansia muciniphila или пастеризованной бактерии улучшает метаболизм у мышей с ожирением и диабетом. Нат Мед. 23, 107–113 doi:10.1038/nm.4236 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]87. Чжао С., Лю В., Ван Дж., Ши Дж., Сунь Ю., Ван В. и др. (2017) Akkermansia muciniphila улучшает метаболические профили за счет уменьшения воспаления у мышей, получавших чау-чау. Дж Мол Эндокринол. 58, 1–14 doi:10.1530/JME-16-0054 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]88.Кокберн Д.В. и Коропаткин Н.М. (2016) Деструкция полисахаридов микробиотой кишечника и ее влияние на здоровье и болезни человека. Дж Мол Биол. 428, 3230–3252 doi:10.1016/j.jmb.2016.06.021 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]89. Эль Каутари А., Армугом Ф., Гордон Дж. И., Рауль Д., Хенриссат Б. (2013) Обилие и разнообразие ферментов, активных в отношении углеводов, в микробиоте кишечника человека. Nat Rev Microbiol. 11, 497–504 doi:10.1038/nrmicro3050 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]90. Кантарель Б.Л., Ломбард В., Хенриссат Б. и Аппанна В.Д. (2012)Утилизация сложных углеводов здоровым микробиомом человека. ПЛОС Один. 7, e28742 doi:10.1371/journal.pone.0028742 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]91. Ларсбринк Дж., Роджерс Т.Е., Хемсворт Г.Р., Макки Л.С., Таузин А.С., Спадиут О. и соавт. (2014) Дискретный генетический локус обеспечивает метаболизм ксилоглюкана у избранных кишечных бактериоидов человека. Природа. 506, 498–502 doi:10.1038/nature12907 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]92.Роговски А., Бриггс Дж. А., Мортимер Дж. К., Трифона Т., Террапон Н., Лоу Э. К. и соавт. (2015)Сложность гликанов диктует распределение микробных ресурсов в толстой кишке. Нац коммун. 6, 7481 doi:10.1038/ncomms8481 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]93. Cuskin F., Lowe E.C., Temple M.J., Zhu Y., Cameron E.A., Pudlo N.A. и соавт. (2015) Bacteroidetes кишечника человека могут использовать маннан дрожжей через эгоистичный механизм. Природа. 517, 165–169 doi:10.1038/nature13995 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]94.Таузин А.С., Квятковский К.Дж., Орловский Н.И., Смит С.Дж., Криг А.Л., Хейнс К.А. и другие. (2016)Молекулярный анализ распознавания ксилоглюкана у известного симбионта кишечника человека. МБио. 7, e02134–15 doi:10.1128/mBio.02134-15 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]95. Фоули М.Х., Кокберн Д.У. и Коропаткин Н.М. (2016) Оперон Sus: модельная система поглощения крахмала бактериоидами кишечника человека. Cell Mol Life Sci. 73, 2603–2617 doi:10.1007/s00018-016-2242-x [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]96.Гленрайт А.Дж., Потула К.Р., Бхамидимарри С.П., Чорев Д.С., Базле А., Фирбанк С.Дж. и другие. (2017) Структурная основа усвоения питательных веществ доминирующими членами микробиоты кишечника человека. Природа. 541, 407–411 doi:10.1038/nature20828 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]97. Зе Х. и др. (2015)Уникальная организация внеклеточных амилаз в амилосомы в резистентной утилизирующей крахмал бактерии фирмикутов толстой кишки человека Ruminococcus bromii. МБио. 6, e01058–15 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]98.Бьедов И. (2003) Стресс-индуцированный мутагенез у бактерий. Наука. 300, 1404–1409 doi:10.1126/science.1082240 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]99. Сюй Дж. и др. (2007)Эволюция симбиотических бактерий в дистальном отделе кишечника человека. PLoS биол. 5, 1574–1586 [Google Scholar] 100. Сванбак Р. и Больник Д.И. (2007) Внутривидовая конкуренция способствует увеличению разнообразия использования ресурсов в пределах естественной популяции. Труды Королевского общества биологических наук. 274, 839–844 doi:10.1098/rspb.2006.0198 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]101. Эмерсон Б.К. и Колм Н. (2005) Разнообразие видов может стимулировать видообразование. Природа 434, 1015–1017 doi: 10.1038/nature03450 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]102. Луи П. и Флинт Х. Дж. (2016) Формирование пропионата и бутирата микробиотой толстой кишки человека. Environ Microbiol [Google Scholar] 103. Ze X., Duncan SH, Louis P., Flint HJ (2012) Ruminococcus bromii является ключевым видом для деградации резистентного крахмала в толстой кишке человека.ИСМЕ J 6, 1535–1543 doi:10.1038/ismej.2012.4 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]104. Луис П., Скотт К.П., Дункан С.Х. и Флинт Х. Дж. (2007) Понимание влияния диеты на бактериальный метаболизм в толстой кишке. Журнал прикладной микробиологии 102, 1197–1208 doi:10.1111/j.1365-2672.2007.03322.x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]105. Дункан С. Х., Луис П. и Флинт Х. Дж. (2004) Утилизирующие лактат бактерии, выделенные из человеческих фекалий, которые производят бутират в качестве основного продукта ферментации.Appl Environ Microbiol 70, 5810–5817 doi:10.1128/AEM.70.10.5810-5817.2004 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 108. Крост Э.Х., Тайлфорд Л.Е., Ле Галл Г., Фонс М., Хенриссат Б., Джуге Н. и др. (2013) Использование муциновых гликанов симбионтом кишечника человека ruminococcus gnavus зависит от штамма. PLoS один 8, e76341 doi:10.1371/journal.pone.0076341 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]109. Крост Э.Х. и соавт. (2016)Стратегия деградации муцина ruminococcus gnavus: важность внутримолекулярных транс-сиалидаз.Кишечные микробы 1–11 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 110. Ларссон Дж.М.Х., Карлссон Х., Креспо Дж.Г., Йоханссон М.Е.В., Эклунд Л., Шёвалл Х. и др. (2011)Измененный профиль о-гликозилирования муцина MUC2 возникает при активном язвенном колите и связан с усилением воспаления. Воспаление кишечника Dis 17, 2299–2307 doi:10.1002/ibd.21625 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]111. Карбонеро Ф., Бенефиэль А.С., Ализаде-Гамсари А.Х., Гаскинс Х.Р. (2012)Микробные пути метаболизма серы в толстой кишке и связи со здоровьем и болезнями.Фронт Физиол 3, 448 doi:10.3389/fphys.2012.00448 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]112. Ридлон Дж.М., Канг Д.Дж., Хайлемон П.Б., Баджадж Дж.С. (2014)Желчные кислоты и кишечный микробиом. Карр Опин Гастроэнтерол 30, 332–338 doi:10.1097/MOG.0000000000000057 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]113. Staley C., Weingarden AR, Khoruts A., Sadowsky MJ (2017)Взаимодействие микробиоты кишечника с метаболизмом желчных кислот и его влияние на болезненные состояния. Appl Microbiol Биотехнология 101, 47–64 дои: 10.1007/s00253-016-8006-6 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]114. Браун Х.П., Форстер С.К., Аноние Б.О., Кумар Н., Невилл Б.А., Старс М.Д. и соавт. (2016) Культивирование «некультивируемой» микробиоты человека выявляет новые таксоны и обширную споруляцию. Природа 533, 543–546 doi:10.1038/nature17645 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]115. Какияма Г., Пандак В.М., Гиллевет П.М., Хайлемон П.Б., Хьюман Д.М., Дайта К. и др. (2013) Модуляция профиля фекальных желчных кислот микробиотой кишечника при циррозе печени.Дж Гепатол 58, 949–955 doi:10.1016/j.jhep.2013.01.003 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 116. Хупер Л.В., Литтман Д.Р. и Макферсон А.Дж. (2012)Взаимодействие между микробиотой и иммунной системой. Наука 336, 1268–1273 doi:10.1126/science.1223490 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]117. Макферсон А.Дж. (2000) Примитивный независимый от Т-клеток механизм ответов IgA слизистой оболочки кишечника на комменсальные бактерии. Наука 288, 2222–2226 doi: 10.1126 / наука.288.5474.2222 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 118. Макферсон А.Дж. и Uhr T. (2004) Индукция защитного IgA кишечными дендритными клетками, несущими комменсальные бактерии. Наука 303, 1662–1665 doi:10.1126/science.10 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 120. Макгакин М.А., Линден С.К., Саттон П. и Флорин Т.Х. (2011)Динамика муцина и кишечные патогены. Нат Рев Микробиол 9, 265–278 doi:10.1038/nrmicro2538 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]121. Мейер-Хофферт У., Хорнеф М.В., Энрикес-Нормарк Б., Аксельссон Л.-Г., Мидтведт Т., Пуцеп К. и др. (2008) Секретируемая кишечная антимикробная активность локализуется в поверхностном слое слизи. кишки 57, 764–771 doi:10.1136/gut.2007.141481 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]122. Wehkamp J. (2004) Мутации NOD2 (CARD15) при болезни Крона связаны со сниженной экспрессией альфа-дефензина слизистой оболочки. кишки 53, 1658–1664 doi:10.1136/gut.2003.032805 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]123. Векамп Дж., Зальцман Н.Х., Портер Э., Нудинг С., Вайхенталь М., Петрас Р.Э. и другие. (2005)Уменьшение альфа-дефенсинов клеток Панета при болезни Крона подвздошной кишки. Proc Natl Acad Sci США 102, 18129–18134 doi:10.1073/pnas.0505256102 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]124. Rogier E.W., Frantz A., Bruno M. and Kaetzel C. (2014) Секреторный IgA концентрируется во внешнем слое слизи толстой кишки вместе с кишечными бактериями. Патогены 3, 390–403 doi:10.3390/pathogens3020390 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]125. Боллинджер Р.Р., Эверетт М.Л., Палестрант Д., Лав С.Д., Лин С.С. и Паркер В. (2003)Секреторный иммуноглобулин человека А может способствовать образованию биопленки в кишечнике. Иммунология 109, 580–587 doi:10.1046/j.1365-2567.2003.01700.x [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]126. Фриман В. и др. (1996) Снижение экспрессии специфических для маннозы адгезинов Escherichia coli в микрофлоре толстой кишки у лиц с дефицитом иммуноглобулина А. Заразить иммунитет 64, 2794–2798 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]127.Судзуки К., Мик Б., Дои Ю., Мурамацу М., Чиба Т., Хондзё Т. и др. (2004)Аберрантная экспансия сегментированных нитчатых бактерий в кишечнике с дефицитом IgA. Proc Natl Acad Sci США 101, 1981–1986 doi:10.1073/pnas.0307317101 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 128. Бидерманн Л., Зейтц Дж., Мвиньи Дж., Саттер-Миндер Э., Рехман А., Отт С.Дж. и другие. (2013) Отказ от курения вызывает глубокие изменения в составе кишечной микробиоты у людей. PLoS один 8, e59260 doi: 10.1371/журнал.pone.0059260 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]129. Цзян Х., Линг З., Чжан Ю., Мао Х., Ма З., Инь Ю. и др. (2015)Измененный состав фекальной микробиоты у пациентов с большим депрессивным расстройством. Поведение мозга и иммунитет 48, 186–194 doi:10.1016/j.bbi.2015.03.016 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 130. Тяхт А.В., Кострюкова Е.С., Попенко А.С., Беленикин М.С., Павленко А.В., Ларин А.К. и другие. (2013) Структура сообщества микробиоты кишечника человека в городском и сельском населении в россии.Коммуна природы 4, 2469 doi:10.1038/ncomms3469 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]131. Морис С. Ф., Хайзер Х. Дж. и Тернбо П. Дж. (2013) Ксенобиотики формируют физиологию и экспрессию генов активного микробиома кишечника человека. Клетка 152, 39–50 doi:10.1016/j.cell.2012.10.052 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]132. Йернберг К., Лёфмарк С., Эдлунд К. и Янссон Дж.К. (2007)Долгосрочные экологические последствия применения антибиотиков для микробиоты кишечника человека.ИСМЕ J 1, 56–66 doi:10.1038/ismej.2007.3 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]133. Феррер М., Мартинс душ Сантуш В.А.П., Отт С.Дж. и Мойя А. (2014)Нарушение микробиоты кишечника во время терапии антибиотиками: мультиомный подход. Кишечные микробы 5, 64–70 doi:10.4161/gmic.27128 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]134. Ge X., Ding C., Zhao W., Xu L., Tian H., Gong J. et al. (2017)Истощение микробиоты мышей, вызванное антибиотиками, вызывает изменения в биосинтезе серотонина хозяина и перистальтике кишечника.Дж Трансл Мед 15, 13 doi:10.1186/s12967-016-1105-4 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 135. Нг К.М., Феррейра Дж.А., Хиггинботтом С.К., Линч Дж.Б., Кашьяп П.С., Гопинат С. и соавт. (2013)Освобожденные микробиотой сахара-хозяева облегчают постантибиотическую экспансию кишечных патогенов. Природа 502, 96–99 doi:10.1038/nature12503 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]136. Муссо Г., Гамбино Р. и Кассадер М. (2010) Ожирение, диабет и кишечная микробиота: Гигиеническая гипотеза расширена? Уход за диабетом 33, 2277–2284, дои: 10.2337/dc10-0556 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]137. Луи П., Холд Г. Л. и Флинт Х. Дж. (2014) Микробиота кишечника, бактериальные метаболиты и колоректальный рак. Нат Рев Микробиол 12, 661–672 doi:10.1038/nrmicro3344 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]138. Корреа-Оливейра Р., Фачи Дж.Л., Виейра А., Сато Ф.Т. и Виноло М.А.Р. (2016) Регуляция функции иммунных клеток короткоцепочечными жирными кислотами. Клин Трансл Иммунол 5, e73 doi:10.1038/cti.2016.17 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 139.Макфарлейн С. и Макфарлейн Г.Т. (2003) Регуляция производства короткоцепочечных жирных кислот. Proc Nutr Soc 62, 67–72 doi:10.1079/PNS2002207 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]140. Моррисон Д.Дж. и Престон Т. (2016) Формирование короткоцепочечных жирных кислот микробиотой кишечника и их влияние на метаболизм человека. Кишечные микробы 7, 189–200 doi:10.1080/194.2015.1134082 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]141. Дерриен М. (2004) Akkermansia muciniphila gen. ноябрь, сп. nov., бактерия, разлагающая муцин кишечника человека.Int J Syst Evol Microbiol 54 (Pt 5), 1469–1476 doi: 10.1099/ijs.0.02873-0 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 142. Гарнер Ф. и Малагелада Дж. Р. (2003) Кишечная флора в норме и при болезнях. Ланцет 361, 512–519 doi:10.1016/S0140-6736(03)12489-0 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]144. Донохью Д.Р., Коллинз Л.Б., Вали А., Биглер Р., Сан В. и Бультман С.Дж. (2012) Эффект Варбурга определяет механизм бутират-опосредованного ацетилирования гистонов и пролиферации клеток. Мол Ячейка. 48, 612–626 doi:10.1016/j.molcel.2012.08.033 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]145. Чемберс Э.С., Моррисон Д.Дж. и Frost G. (2015) Контроль аппетита и потребления энергии с помощью SCFAs: каковы потенциальные основные механизмы? Proc Nutr Soc. 74, 328–336 doi:10.1017/S0029665114001657 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]146. Пингиторе А. и др. (2016) Полученный из рациона пропионат короткоцепочечной жирной кислоты улучшает функцию бета-клеток у людей и стимулирует секрецию инсулина человеческими островками in vitro. Диабет Ожирение.Метаб. 19, 257–265 doi:10.1111/dom.12811 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]147. Бирн К.С., Чемберс Э.С., Альхабиб Х., Чхина Н., Моррисон Д.Дж., Престон Т. и др. (2016) Повышенный уровень пропионата в толстой кишке снижает упреждающие реакции вознаграждения в стриатуме человека на высокоэнергетическую пищу. Am J Clin Nutr. 104, 5–14 doi:10.3945/ajcn.115.126706 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]148. Нагаи М., Обата Ю., Такахаши Д. и Хасэ К. (2016)Точная настройка слизистого барьера и метаболических систем с использованием оси диета-микробный метаболит.Int Immunopharmacol. 37, 79–86 doi:10.1016/j.intimp.2016.04.001 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]149. LeBlanc JG, Milani C., de Giori GS, Sesma F., van Sinderen D. and Ventura M. (2013)Бактерии как поставщики витаминов для своего хозяина: перспектива кишечной микробиоты. Текущее мнение в области биотехнологии. 24, 160–168 doi:10.1016/j.copbio.2012.08.005 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 150. Мартенс Дж. Х., Барг Х., Уоррен М. и Ян Д. (2002) Микробное производство витамина B-12. Прикладная микробиология и биотехнология.58, 275–285 doi: 10.1007/s00253-001-0902-7 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 151. Помпеи А., Кордиско Л., Амаретти А., Занони С., Маттеуцци Д. и Росси М. (2007) Производство фолиевой кислоты бифидобактериями как потенциальное пробиотическое свойство. Appl Environ Microbiol. 73, 179–185 doi:10.1128/AEM.01763-06 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]152. Hill MJ (1997) Кишечная флора и эндогенный синтез витаминов. Европейский журнал по профилактике рака. 6, S43–S45 doi:10.1097/00008469-199703001-00009 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 153.Палау-Родригес М., Тулипани С., Изабель Кейпо-Ортуньо М., Урпи-Сарда М., Тинахонес Ф.Дж. и Андрес-Лакуева С. (2015) Метаболомические взгляды на сложное взаимодействие кишечных микробов и хозяина при развитии ожирения и сахарный диабет 2 типа. Фронт микробиол. 6, 1151 doi:10.3389/fmicb.2015.01151 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]154. Смит К., Маккой К.Д. и Макферсон А.Дж. (2007)Использование аксенических животных для изучения адаптации млекопитающих к их комменсальной кишечной микробиоте.Семинары по иммунологии. 19, 59–69 doi:10.1016/j.smim.2006.10.002 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 155. Суонсон П.А. II, Кумар А., Самарин С., Виджай-Кумар М., Кунду К., Мурти Н. и др. (2011)Кишечные комменсальные бактерии потенцируют эпителиальную реституцию за счет опосредованной активными видами кислорода инактивации фосфатаз киназы фокальной адгезии. Proc Natl Acad Sci США 108, 8803–8808 doi:10.1073/pnas.1010042108 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 156. Реунанен Дж. и соавт. (2015) Akkermansia muciniphila прилипает к энтероцитам и укрепляет целостность слоя эпителиальных клеток.Appl Environ Microbiol [бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]157. Chen H.Q., Yang J., Zhang M., Zhou Y.-K., Shen T.-Y., Chu Z.-X. и другие. (2010) Lactobacillus plantarum улучшает дисфункцию эпителиального барьера толстой кишки путем модулирования апикального соединительного комплекса и PepT1 у мышей с нокаутом IL-10. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 299, G1287–G1297 doi:10.1152/ajpgi.00196.2010 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 158. Петерссон Дж., Шрайбер О., Ханссон Г.К., Гендлер С.Дж., Вельчич А., Лундберг Дж.О. и др. (2011)Важность и регуляция слизистого барьера толстой кишки в мышиной модели колита. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 300, G327–G333 doi:10.1152/ajpgi.00422.2010 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 159. Wrzosek L., Miquel S., Noordine M.-L., Bouet S., Chevalier-Curt M., Robert V. et al. (2013) Bacteroides thetaiotaomicron и faecalibacterium prausnitzii влияют на выработку гликанов слизи и развитие бокаловидных клеток в эпителии толстой кишки гнотобиотической модели грызунов.БМС Биол. 11, 61 doi:10.1186/1741-7007-11-61 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 160. Грациани Ф., Пухоль А., Николетти К., Доу С., Мареска М., Джардина Т. и др. (2016) Ruminococcus gnavus E1 модулирует экспрессию муцина и кишечное гликозилирование. J Appl Microbiol. 120, 1403–1417 doi: 10.1111/jam.13095 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 161. Варюхина С., Фрейтас М., Бардин С., Робиллард Э., Таван Э., Сапин С. и др. (2012)Гликан-модифицирующие бактериальные растворимые факторы из bacteroides thetaiotaomicron и lactobacillus casei ингибируют ротавирусную инфекцию в клетках кишечника человека.микробы заражают. 14, 273–278 doi:10.1016/j.micinf.2011.10.007 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]162. Freitas M., Cayuela C., Antoine J.-M., Piller F., Sapin C. and Trugnan G. (2001) Термолабильный растворимый фактор из бактероидов thetaiotaomicron VPI-5482 специфически увеличивает характер галактозилирования клеток HT29-MTX. . Клеточная микробиология. 3, 289–300 doi:10.1046/j.1462-5822.2001.00113.x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 163. Мазманян С.К., Лю Ч.Х., Цианабос А.О. и Каспер Д.Л. (2005) Иммуномодулирующая молекула симбиотических бактерий направляет созревание иммунной системы хозяина.Клетка. 122, 107–118 doi:10.1016/j.cell.2005.05.007 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]164. Хевиа А., Дельгадо С., Санчес Б. и Марголлес А. (2015) Молекулярные игроки, участвующие во взаимодействии между полезными бактериями и иммунной системой. Фронт микробиол. 6, 1285 doi:10.3389/fmicb.2015.01285 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 165. Шнупф П., Габорио-Рутиау В., Грос М., Фридман Р., Мойя-Нильгес М., Нигро Г. и соавт. (2015)Рост и взаимодействие с хозяином сегментированных нитчатых бактерий мышей in vitro.Природа. 520, 99–103 doi:10.1038/nature14027 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]166. Кандела М., Биаджи Э., Маккаферри С., Туррони С. и Бриджиди П. (2012) Кишечная микробиота представляет собой пластический фактор, реагирующий на изменения окружающей среды. Тенденции микробиол. 20, 385–391 doi:10.1016/j.tim.2012.05.003 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 167. Эллекилде М., Крич Л., Хансен Ч. Х. Ф., Хуфельдт М. Р., Даль К., Хансен Л. Х. и соавт. (2014) Характеристика кишечной микробиоты у мышей с дефицитом лептина и ожирением — корреляция с воспалительными и диабетическими параметрами.рез. вет. 96, 241–250 doi:10.1016/j.rvsc.2014.01.007 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]168. Хансен Ч.Х., Крич Л., Нильсен Д.С., Вогенсен Ф.К., Хансен Л.Х., Соренсен С.Дж. и другие. (2012) Лечение ванкомицином в раннем возрасте способствует размножению akkermansia muciniphila и снижает заболеваемость диабетом у мышей NOD. Диабетология. 55, 2285–2294 doi: 10.1007/s00125-012-2564-7 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 169. Ле Шателье Э., Нильсен Т., Цинь Дж., Прифти Э., Хильдебранд Ф., Фалони Г. и др. (2013) Богатство микробиома кишечника человека коррелирует с метаболическими маркерами.Природа. 500, 541–546 doi: 10.1038/nature12506 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 170. Ван Л., Кристоферсен С.Т., Сорич М.Дж., Гербер Дж.П., Энгли М.Т. и Конлон М.А. (2011) Низкая относительная численность муколитических бактерий akkermansia muciniphila и bifidobacterium spp. в фекалиях детей с аутизмом. Appl Environ Microbiol. 77, 6718–6721 doi:10.1128/AEM.05212-11 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]171. Дерриен М., Белзер К. и де Вос В.М. (2016) Akkermansia muciniphila и ее роль в регуляции функций хозяина.микроб. Патог. doi:10.1016/j.micpath.2016.02.005 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 172. Сокол Х., Сексик П., Фюре Дж. П., Фирмес О., Нион-Лармурье И., Божери Л. и др. (2009)Низкое количество faecalibacterium prausnitzii в микробиоте колита. Воспаление кишечника Dis. 15, 1183–1189 doi:10.1002/ibd.20903 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]174. Quévrain E., Maubert M.A., Michon C., Chain F., Marquant R., Tailhades J. et al. (2016)Идентификация противовоспалительного белка из faecalibacterium prausnitzii , комменсальной бактерии, дефицитной при болезни Крона.Кишка. 65, 415–425 doi:10.1136/gutjnl-2014-307649 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 175. Феррейра Дж. А., Ву К. Дж., Хрыковян А. Дж., Боули Д. М., Веймер Б. С., Зонненбург Дж. Л. и соавт. (2014)Сукцинат, продуцируемый кишечной микробиотой, способствует инфекции C. difficile после лечения антибиотиками или нарушения моторики. Клеточный микроб-хозяин 16, 770–777 doi:10.1016/j.chom.2014.11.003 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 176. Хуан Ю.Л., Шассар К., Хаусманн М., фон Ицштейн М. и Хеннет Т.(2015)Катаболизм сиаловой кислоты вызывает воспаление кишечника и микробный дисбактериоз у мышей. Нац коммун. 6, 8141 doi:10.1038/ncomms9141 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]177. Матиас А., Паис Б., Фавр Л., Беньякуб Дж. и Кортези Б. (2014)Роль секреторного IgA в восприятии слизистой оболочки комменсальных бактерий. Кишечные микробы. 5, 688–695 doi:10.4161/194.2014.983763 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 178. Риос Д., Вуд М.Б., Ли Дж., Чессейн Б., Гевирц А.Т. и Уильямс И.Р. (2016) Отбор проб антигена кишечными М-клетками является основным путем, инициирующим выработку IgA слизистой оболочки к комменсальным кишечным бактериям. Иммунол слизистых оболочек. 9, 907–916 doi:10.1038/mi.2015.121 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 180. Гинан К.М. и Коттер П.Д. (2013) Роль кишечной микробиоты в здоровье и хронических желудочно-кишечных заболеваниях: понимание скрытого метаболического органа. Терапия Adv Гастроэнтерол. 6, 295–308 doi:10.1177/1756283X13482996 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

Введение в микробиоту кишечника человека

Biochem J.2017 1 июня; 474 (11): 1823–1836 гг.

и

Элизабет Терсби

Программа здоровья кишечника и безопасности пищевых продуктов, Институт пищевых исследований, Норвичский исследовательский парк, Норидж NR4 7UA, Великобритания , Институт пищевых исследований, Нориджский исследовательский парк, Норидж NR4 7UA, Великобритания

Программа здоровья кишечника и безопасности пищевых продуктов, Институт пищевых исследований, Норвичский исследовательский парк, Норидж NR4 7UA, U.К.

Автор, ответственный за переписку.

Поступила в редакцию 24 октября 2016 г .; Пересмотрено 3 марта 2017 г.; Принято 6 марта 2017 г.

Эта статья была процитирована другими статьями в PMC.

Abstract

Желудочно-кишечный тракт человека содержит сложную и динамичную популяцию микроорганизмов, кишечную микробиоту, которая оказывает заметное влияние на хозяина во время гомеостаза и заболевания. Множество факторов способствуют формированию микробиоты кишечника человека в младенчестве. Диета считается одним из основных факторов формирования микробиоты кишечника на протяжении всей жизни.Кишечные бактерии играют решающую роль в поддержании иммунного и метаболического гомеостаза и защите от патогенов. Изменение бактериального состава кишечника (дисбиоз) связано с патогенезом многих воспалительных заболеваний и инфекций. Интерпретация этих исследований зависит от лучшего понимания межиндивидуальных вариаций, гетерогенности бактериальных сообществ вдоль и поперек желудочно-кишечного тракта, функциональной избыточности и необходимости отличать причину от следствия в состояниях дисбиоза.В этом обзоре обобщаются наши текущие представления о развитии и составе микробиоты желудочно-кишечного тракта человека и ее влиянии на целостность кишечника и здоровье хозяина, что лежит в основе необходимости механистических исследований, посвященных взаимодействиям хозяин-микроб.

Ключевые слова: желудочно-кишечный тракт, микробиота кишечника, симбиоз человеческое тело.В среднем за время жизни через желудочно-кишечный тракт человека проходит около 60 тонн пищи, а также множество микроорганизмов из окружающей среды, которые представляют огромную угрозу целостности кишечника [1]. Совокупность бактерий, архей и эукариот, колонизирующих желудочно-кишечный тракт, называется «кишечной микробиотой» и развивалась вместе с хозяином на протяжении тысячелетий, образуя сложные и взаимовыгодные отношения [2,3]. По оценкам, количество микроорганизмов, населяющих желудочно-кишечный тракт, превышает 10 14 , что включает примерно в 10 раз больше бактериальных клеток, чем количество клеток человека, и более чем в 100 раз превышает количество геномного содержимого (микробиома) по сравнению с геномом человека [2]. ,4].Однако недавно пересмотренная оценка показала, что соотношение человек:бактериальные клетки на самом деле ближе к 1:1 [5]. В результате огромного количества бактериальных клеток в организме хозяина и населяющие его микроорганизмы часто называют «сверхорганизмом» [4,6].

Микробиота предлагает множество преимуществ для хозяина благодаря ряду физиологических функций, таких как укрепление целостности кишечника или формирование кишечного эпителия [7], сбор энергии [8], защита от патогенов [9] и регулирование иммунитета хозяина [10] .Однако существует вероятность того, что эти механизмы могут быть нарушены в результате изменения микробного состава, известного как дисбактериоз. По мере разработки все более сложных методов профилирования и характеристики сложных экосистем роль микробиоты в большом количестве кишечных и внекишечных заболеваний становится все более очевидной [11,12]. В этом обзоре обобщены наши текущие представления о развитии и составе микробиоты желудочно-кишечного тракта человека и ее влиянии на целостность кишечника и здоровье хозяина.

Состав и структура микробиоты желудочно-кишечного тракта человека

Около десяти лет назад большая часть знаний о микробиоте кишечника взрослого человека была получена с помощью трудоемких культуральных методов [13]. В последнее время наша способность исследовать широту микробиоты кишечника значительно улучшилась благодаря появлению независимых от культуры подходов, таких как высокопроизводительные и недорогие методы секвенирования. Нацеливание на ген бактериальной 16S рибосомной РНК (рРНК) является популярным подходом [14,15], поскольку этот ген присутствует у всех бактерий и архей и содержит девять высоковариабельных областей (V1–V9), что позволяет легко различать виды. .Прежние методы были сосредоточены на секвенировании всего гена 16S рРНК. В раннем исследовании с использованием этого метода была подчеркнута крайняя нечувствительность и предвзятость методов культивирования, поскольку 76% последовательностей рРНК, полученных из образца фекалий взрослого мужчины, принадлежали новым и неохарактеризованным видам [16]. Недавно фокус секвенирования 16S рРНК сместился на более глубокий анализ более коротких субрегионов гена [15]; однако использование более коротких длин чтения может привести к ошибкам [14].Более надежные оценки состава и разнообразия микробиоты могут быть получены с помощью полногеномной метагеномики из-за более высокого разрешения и чувствительности этих методов [14]. Объединенные данные MetaHit и Human Microbiome Project обеспечили наиболее полное представление о репертуаре микробов, связанных с человеком, на сегодняшний день [17,18]. Обобщенные данные этих исследований идентифицировали 2172 вида, выделенных от человека, разделенных на 12 различных типов, из которых 93,5% принадлежали к Proteobacteria, Firmicutes, Actinobacteria и Bacteroidetes.Три из 12 идентифицированных типов содержали только один вид, выделенный от человека, в том числе кишечный вид Akkermansia muciniphila , единственный известный представитель типа Verrucomicrobia. У людей 386 из идентифицированных видов являются строго анаэробными и, следовательно, обычно обнаруживаются в областях слизистой оболочки, таких как ротовая полость и желудочно-кишечный тракт [17].

Микробиота кишечника не так разнообразна, как микробные сообщества некоторых других участков тела, и обнаруживает высокую степень функциональной избыточности [19–21].Недавно был получен обширный каталог функциональной способности микробиома кишечника человека, в котором было идентифицировано 9 879 896 генов посредством комбинации 249 вновь секвенированных и 1018 опубликованных образцов [18]. Исследование выявило наличие характерных для страны микробных сигнатур, предполагая, что состав микробиоты кишечника формируется факторами окружающей среды, такими как диета, а также, возможно, генетикой хозяина [18]. Однако следует также отметить, что микробиоты, которые различаются по составу, могут иметь некоторую степень функциональной избыточности, приводя к сходным профилям белков или метаболитов [22].Эта информация имеет решающее значение для разработки терапевтических стратегий по изменению и формированию микробного сообщества при заболевании.

Развитие микробиоты желудочно-кишечного тракта человека

Обычно считается, что развитие микробиоты начинается с рождения, хотя эта догма оспаривается ограниченным числом исследований, в которых микробы были обнаружены в тканях матки, таких как плацента [23, 24]. После рождения желудочно-кишечный тракт быстро колонизируется такими жизненными событиями, как болезни, лечение антибиотиками и изменения в диете, вызывающими хаотические сдвиги в микробиоте [24,25].Способ родоразрешения также, по-видимому, влияет на состав микробиоты: микробиота новорожденных, родившихся через естественные родовые пути, содержит большое количество лактобацилл в течение первых нескольких дней, что отражает высокую нагрузку лактобацилл во вагинальной флоре [26,27]. Напротив, микробиота младенцев, родившихся с помощью кесарева сечения, истощена и задерживается при колонизации рода Bacteroides , но колонизируется факультативными анаэробами, такими как виды Clostridium [28,29]. В то время как фекальная микробиота 72% детей, родившихся естественным путем, напоминает фекальную микробиоту их матерей, у детей, родившихся с помощью кесарева сечения, этот процент снижается до 41% [30].На ранних стадиях развития микробиота, как правило, отличается низким разнообразием, и в ней преобладают два основных типа: актинобактерии и протеобактерии [24,31]. В течение первого года жизни микробное разнообразие увеличивается, а состав микробиоты сближается с отчетливым микробным профилем, подобным взрослому, с временными паттернами, уникальными для каждого младенца [32]. Примерно к 2,5 годам состав, разнообразие и функциональные возможности детской микробиоты напоминают микробиоту взрослых [24,25].Хотя во взрослом возрасте состав кишечной микробиоты относительно стабилен, он все еще подвержен возмущению жизненными событиями [33]. У лиц старше 65 лет происходит смещение микробного сообщества с повышенным содержанием филы Bacteroidetes и Clostridium кластера IV, в отличие от более молодых субъектов, где преобладает кластер XIVa [34]. Напротив, отдельное исследование показало, что микробиота молодой когорты и пожилого населения (70 лет) была относительно сопоставима, в то время как разнообразие микробиоты когорты долгожителей было значительно снижено [35].Столетняя микробиота также демонстрировала групповые различия, такие как увеличение численности факультативных анаэробов (например, Escherichia coli ) и изменение профиля продуцентов бутирата (например, снижение Faecalibacterium prausnitzii ) [35]. У пожилого населения была выявлена ​​значительная взаимосвязь между разнообразием и условиями жизни, такими как проживание в общине или долгосрочный уход по месту жительства [36]. В целом способность микробиоты осуществлять метаболические процессы, такие как производство короткоцепочечных жирных кислот (КЦЖК) и амилолиз, у пожилых людей снижается, тогда как протеолитическая активность увеличивается [37].Учитывая все больше доказательств роли SCFAs в качестве ключевых метаболических и иммунных медиаторов (как рассмотрено ниже), было высказано предположение, что снижение SCFAs может способствовать процессу старения воспаления в кишечнике пожилых людей [38].

Биогеография микробиоты человека в желудочно-кишечном тракте

Состав микробиоты в желудочно-кишечном тракте отражает физиологические свойства в данном регионе и стратифицируется как по поперечной, так и по продольной оси [39]. На плотность и состав микробиоты влияют химические, пищевые и иммунологические градиенты вдоль кишечника.В тонком кишечнике обычно наблюдается высокий уровень кислот, кислорода и противомикробных препаратов и короткое время транзита [40]. Эти свойства ограничивают рост бактерий, так что считается, что выживают только быстрорастущие факультативные анаэробы со способностью прикрепляться к эпителию/слизи [40]. У мышей в микробном сообществе тонкого кишечника преобладают Lactobacillaceae [41]. Напротив, условия толстой кишки поддерживают плотное и разнообразное сообщество бактерий, в основном анаэробов, способных утилизировать сложные углеводы, которые не перевариваются в тонкой кишке.Было показано, что в толстой кишке преобладают Prevotellaceae, Lachnospiraceae и Rikenellaceae [40,41].

В отличие от различного состава микробиоты между различными органами ЖКТ, микробиота различных областей слизистой оболочки толстой кишки у одного и того же человека пространственно консервативна с точки зрения как состава, так и разнообразия [42,43]. Эта особенность проявляется даже в периоды локализованного воспаления [43]. С другой стороны, составы фекалий/просвета и слизистой значительно различаются [42,43].Например, обилие Bacteroidetes оказывается выше в образцах фекалий/просвета, чем в слизистой оболочке [42,44]. Напротив, Firmicutes, особенно Clostridium кластера XIVa, обогащены слоем слизи по сравнению с просветом [44]. Интересно, что недавние эксперименты на мышах, колонизированных разнообразной специфической свободной от патогенов микробиотой, показали, что наружная слизь толстой кишки образует уникальную микробную нишу и что виды бактерий, присутствующие в слизи, демонстрируют разную пролиферацию и использование ресурсов по сравнению с теми же видами в толстой кишке. просвет кишечника [45].Эти наблюдения подчеркивают необходимость тщательного рассмотрения при выборе метода отбора проб при анализе состава микробиоты.

Предполагается, что межиндивидуальные различия в расположении видов и подвидов перевешивают различия в расположении сообщества внутри особи [42,46,47]. Были сделаны предположения о наличии «основной микробиоты», которая, как предполагается, представляет собой набор одних и тех же многочисленных организмов, присутствующих у всех людей. Однако в репертуаре микробных генов, присутствующих между людьми, можно наблюдать больше сходства, чем в таксономическом профиле, что позволяет предположить, что основная микробиота может быть лучше определена на функциональном, а не на уровне организма [46].Недавно стало возможным классифицировать отдельные механизмы микробиоты на «типы сообществ», которые могут предсказывать друг друга и связаны с фоном [48]. Многомерный анализ 33 образцов разных национальностей выявил наличие трех энтеротипов, идентифицируемых по вариациям уровня одного из трех родов: Bacteroides (энтеротип 1), Prevotella (энтеротип 2) и Ruminococcus (энтеротип 3). ) [49]. Однако данные о существовании и формировании этих энтеротипов противоречивы, что подробно рассмотрено в [50].

Факторы, формирующие микробиоту ЖКТ

Состав микробиоты зависит от селективного давления хозяина и окружающей среды. Для защиты от травм и поддержания гомеостаза желудочно-кишечный тракт ограничивает воздействие микробиоты на иммунную систему хозяина за счет задействования многофакторного и динамического кишечного барьера. Барьер включает несколько интегрированных компонентов, в том числе физические (эпителиальный и слизистый слои), биохимические (ферменты и антимикробные белки) и иммунологические (IgA и ассоциированные с эпителием иммунные клетки) факторы [51].Продолжительность жизни отдельного микроба определяется тем, участвует ли он в ряде важных функций, от которых зависит приспособленность хозяина. Предполагается, что организмы, которые не выполняют полезные функции, контролируются и могут иногда удаляться, например, во время переноса микробиоты к новому хозяину [52,53].

Кишечные микробы должны быть адаптированы к определенному образу жизни из-за относительно меньшего количества биохимических ниш, доступных в кишечнике, по сравнению с другими средами, богатыми микробами.В кишечнике энергия, как правило, может быть получена посредством таких процессов, как ферментация и восстановление сульфатов пищевых углеводов и углеводов хозяина. Таким образом, организмы, которые могут выжить в кишечнике, ограничены их фенотипическими признаками [52].

Текущие исследования показывают, что диета оказывает большое влияние на микробиоту кишечника [40]. Мета-транскриптомные исследования показали, что микробиота подвздошной кишки определяется способностью микробных членов метаболизировать простые сахара, что отражает адаптацию микробиоты к доступности питательных веществ в тонкой кишке [54].Формирование микробиоты толстой кишки зависит от наличия доступных для микробиоты углеводов (MAC), которые содержатся в пищевых волокнах. Экстремальные «животные» или «растительные» диеты приводят к широкомасштабным изменениям микробиоты кишечника у людей [55]. Влияние клетчатки было продемонстрировано в перекрестном исследовании, показывающем, что в противном случае подобранные диеты с высоким содержанием резистентного крахмала или некрахмального полисахаридного волокна (пшеничные отруби) приводили к сильному и воспроизводимому обогащению различных видов бактерий в кишечнике человека [56].Методы кормления также могут влиять на обилие некоторых групп бактерий в микробиоте кишечника младенцев. Например, фукозилированные олигосахариды, присутствующие в грудном молоке, могут использоваться Bifidobacterium longum и несколькими видами Bacteroides , что позволяет им превзойти другие бактерии, такие как E. coli и Clostridium perfringens [57,58]. В то время как обилие Bifidobacterium spp. у детей, находящихся на грудном вскармливании, микробиота обычно высока [57], у детей, находящихся на искусственном вскармливании, она снижается [59].Кроме того, микробиота младенцев, находящихся на искусственном вскармливании, отличается повышенным разнообразием и измененными уровнями других групп, таких как E. coli , Clostridium difficile , Bacteroides fragilis и лактобактерий [59–61]. Микробиота недоедающих младенцев является незрелой, дисбиотической и содержит большее количество энтеропатогенов, таких как Enterobacteriaceae [62]. Младенцы из сельских районов Африки, в рационе которых преобладают крахмал, клетчатка и растительные полисахариды, являются носителями микробиоты, богатой актинобактериями (10.1%) и Bacteroidetes (57,7%) [63]. Напротив, у европейских детей, рацион которых богат сахаром, крахмалом и животным белком, содержание этих групп снижается всего до 6,7 и 22,4% [63]. Некоторые продуценты SCFA, такие как Prevotella , были эксклюзивными для микробиоты африканских детей [63]. Эта тенденция также была очевидна у здоровых людей, потребляющих большое количество углеводов и простых сахаров [64]. Снижение выработки SCFAs также очевидно у людей, потребляющих диету с низким содержанием MAC, что является заметным эффектом, поскольку SCFAs играют важную роль в здоровье хозяина, например, благодаря противовоспалительным механизмам [65].В западной диете количество МАК существенно снижено. Введение мышам диеты с низким содержанием МАК приводит к снижению микробного разнообразия [66]. Для восстановления разнообразия необходимо введение МАК в сочетании с отсутствующими бактериальными таксонами [66]. Недавние исследования с использованием мышей-гнотобиотиков показали, что определенные виды микробов можно использовать для восстановления нарушений роста, передаваемых микробиотой от недоедающих детей, что повышает возможность использования этих видов в качестве терапевтического вмешательства для противодействия негативным последствиям недостаточного питания [67–69].

Кишечная слизь также является источником углеводов для микробиоты кишечника [70,71]. Слои кишечной слизи построены вокруг большого сильно гликозилированного гелеобразующего муцина MUC2 (Muc2 у мышей), секретируемого бокаловидными клетками [72]. Гликановые структуры, присутствующие в муцинах, разнообразны и сложны и основаны на четырех ядрах O -гликанов муцинового типа, содержащих N -ацетилгалактозамин, галактозу и N -ацетилглюкозамин. Эти основные структуры дополнительно удлиняются и часто заканчиваются остатками сахара фукозы и сиаловой кислоты.В совокупности O -гликанов составляют до 80% общей молекулярной массы Muc2/MUC2 [73]. Слизь присутствует во всем желудочно-кишечном тракте и наиболее густая в толстой кишке, где она играет решающую роль в опосредовании отношений между хозяином и микробиотой [74]. Нормализация слоев кишечной слизи хозяина требует длительной микробной колонизации [75]. Слизь толстой кишки делится на два слоя, состоящие из плотного и непроницаемого внутреннего слоя и рыхлого наружного слоя, через который проникают бактерии [74]. В то время как внутренний слой практически стерилен, во внешнем слое белки муцина, украшенные богатым и разнообразным репертуаром O -гликанов, обеспечивают источник энергии и предпочтительные места связывания для комменсальных бактерий [73,76,77]. ].Расположение внешнего слоя слизи обеспечивает уникальную нишу, в которой бактериальные виды демонстрируют разные модели пролиферации и использования ресурсов по сравнению с их аналогами в просвете [45]. Тип O-гликозилирования муцина зависит от экспрессируемых гликозилтрансфераз и от того, где они расположены в аппарате Гольджи [71], изменения которых влияют на состав микробиоты. Например, наличие (секреторный) или отсутствие (несекреторный) антигенов Н и АВО в слизистой оболочке ЖКТ, определяемое генотипом FUT2 (ген, экспрессирующий α1,2-фукозилтрансферазу), влияет на численность многих групп бактерий [78]. ].Таким образом, гликозилирование слизи и муцина играет ключевую роль в формировании микробиоты и позволяет выбирать наиболее оптимальные виды микробов для поддержания здоровья хозяина [79–81]. Истощение MAC из диеты мышей может привести к более тонкой слизи в дистальном отделе толстой кишки, увеличению близости микробов к эпителию и повышенной экспрессии воспалительного маркера REGIIIβ [82]. Эрозия слизистого барьера толстой кишки при дефиците пищевых волокон связана с переключением микробиоты кишечника в сторону использования секретируемых муцинов в качестве источника питательных веществ [83].С другой стороны, введение мышам разрушителя муцина, A. muciniphila , предотвращает развитие ожирения, вызванного диетой с высоким содержанием жиров, и уменьшает воспаление, вызванное метаболической эндотоксемией, за счет восстановления кишечного барьера [84,85]. Некоторые из этих эффектов являются результатом повышенной секреции муцина и белков плотных контактов кишечника, что подчеркивает динамическую роль, которую играют деструкторы муцина в их взаимодействии с хозяином. Защитная роль A. muciniphila может быть воспроизведена с использованием A.muciniphila очищенный мембранный белок или пастеризованная бактерия [86]. Недавно было показано, что добавка A. muciniphila значительно снижает прибавку массы тела и снижает жировую массу у мышей, получавших чау-чау, за счет уменьшения метаболического воспаления [87]. Эти исследования предполагают потенциал A. muciniphila в качестве терапевтического варианта для борьбы с ожирением человека и связанными с ним расстройствами.

Способность кишечных бактерий утилизировать диетические или муциновые гликаны определяется репертуаром гликозидгидролаз (GH) и полисахаридлиаз (PL), кодируемых их геномами [70].Некоторые виды действуют как универсалы, способные расщеплять широкий спектр полисахаридов, в то время как другие являются специалистами, нацеленными на определенные гликаны [88]. Bacteroidetes кодируют гораздо больше ферментов, расщепляющих гликаны (137,1 генов GH и PL на геном), чем члены Firmicutes (39,6 генов GH и PL на геном) [89]. Геном Bacteroides thetaiotaomicron содержит 260 GH по сравнению с 97 гидролазами, кодируемыми человеком [90]. Семейство Gh23, которое содержит ферменты, участвующие в расщеплении крахмала, является наиболее представленным семейством в микробиоте кишечника [89].Недавно детальная биохимическая и структурная характеристика обширного аппарата деградации известных видов кишечника, таких как B. thetaiotaomicron или Bacteroides ovatus , показала, что распознавание и расщепление сложных углеводов, таких как ксилан, маннан, ксилоглюкан или крахмал, микробиота кишечника человека значительно сложнее, чем предполагалось ранее [91–96]. Хотя представители Firmicutes менее изучены, они также демонстрируют некоторые уникальные и сложные особенности, такие как недавнее открытие амилосом в резистентной утилизирующей крахмал бактерии Ruminococcus bromii [97].

Диверсификация микробной популяции может происходить, например, за счет мутации или латерального переноса генов [98,99]. Внедрение новых бактериальных функций способствует изменению ниш, создавая петлю положительной обратной связи, в которой может происходить большее разнообразие [100,101]. Сотрудничество между кишечными микробами также позволяет колонизировать более разнообразный набор организмов, формируя сообщество кишечной микробиоты. Микробное перекрестное питание является одним из механизмов, предложенных для опосредования этого эффекта. Некоторые продукты ферментации углеводов, включая лактат, сукцинат и 1,2-пропандиол, обычно не накапливаются в больших количествах в толстой кишке человека у здоровых взрослых, поскольку они могут служить субстратом для других бактерий, включая продуценты пропионата и бутирата [102].Например, ацетат, продуцируемый ферментацией резистентного крахмала R. bromii [103], или лактат, продуцируемый молочнокислыми бактериями, такими как лактобациллы и бифидобактерии, обеспечивает субстрат для других членов микробиоты, таких как Eubacterium hallii и Anaerostipes caccae , которые превращают его в бутират [104,105]. Недавно было продемонстрировано, что B. ovatus выполняет внеклеточное переваривание инулина за свой счет, но с преимуществом перед другими видами, которые обеспечивают взаимные выгоды [106].Такое сотрудничество особенно заметно во внешнем слое слизи, где бактерии, разлагающие муцин, обеспечивают моно- или олигосахариды бактериям, не обладающим специальной муколитической способностью [45]. Например, способность отщеплять сиаловую кислоту от муцинов ограничена видами бактерий, кодирующими сиалидазу Gh43. Многие бактерии, в том числе такие патогены, как Salmonella Typhimurium или C. difficile , лишены сиалидазы, но содержат «нан-кластер», предназначенный для метаболизма сиаловой кислоты, и, таким образом, полагаются на других членов кишечной микробиоты, чтобы обеспечить их этим источником. углерода [107].Внутримолекулярная транс--сиалидаза представляет собой новый класс сиалидаз, недавно идентифицированных в штаммах Ruminococcus gnavus , которые могут играть роль в адаптации кишечных симбиотических бактерий к нише слизистой оболочки [70, 108, 109]. Эта активность может обеспечить таким бактериям конкурентное питательное преимущество перед другими видами в среде слизистой оболочки кишечника, особенно при воспалительных заболеваниях кишечника, которые богаты короткими сиалилированными муцин-гликанами [70, 110].

Наличие сульфатированных соединений в толстой кишке, как неорганических (например,грамм. сульфаты и сульфиты) или органического (например, пищевые аминокислоты и муцины хозяина) происхождения, могут влиять на определенные группы бактерий, таких как сульфатредуцирующие бактерии, которые являются резидентами кишечной микробиоты и вовлечены в этиологию кишечных расстройств, таких как ВЗК. , СРК или колоректальный рак [111].

Распределение желчных кислот в тонком и толстом кишечнике также может влиять на динамику бактериального сообщества в кишечнике, как это было подробно рассмотрено [112,113]. Первичные желчные кислоты, такие как таурохолат, могут обеспечивать сигналы самонаведения кишечным бактериям и способствовать прорастанию спор, а также могут способствовать восстановлению микробиоты после дисбактериоза, вызванного антибиотиками или токсинами [114].Кроме того, снижение концентрации желчных кислот в кишечнике может играть важную роль в расширении провоспалительных микробных таксонов [115]. Эти исследования подчеркивают роль желчных кислот в формировании микробиоты ЖКТ.

Микробиота также может формироваться иммунной системой хозяина. Этот эффект в основном ограничивается стратификацией и компартментализацией бактерий, чтобы избежать оппортунистической инвазии в ткани хозяина, в то время как видоспецифические эффекты менее вероятны из-за большого количества функциональной избыточности в микробиоте [52, 116–119].Как полученные от хозяина, так и вводимые противомикробные препараты играют ключевую роль в формировании микробиоты кишечника. В желудочно-кишечном тракте клетки Панета продуцируют противомикробные препараты, такие как ангиогенин 4, α-дефензины, кателицидины, коллектины, гистатины, липополисахарид (LPS)-связывающий белок, лизоцимы, секреторную фосфолипазу A2 и лектины, такие как REGIIIα/γ [120]. Эти белки локализованы в слое слизи и практически отсутствуют в просвете, вероятно, либо из-за плохой диффузии через слизь, либо из-за деградации просвета [51, 121].Многие секретируемые антимикробные белки (АМП) убивают бактерии посредством прямого взаимодействия и разрушения клеточной стенки или внутренней мембраны бактерий посредством ферментативной атаки [51]. У пациентов с подвздошной болезнью Крона (БК) была продемонстрирована сниженная экспрессия α-дефензина в слизистой оболочке, что подчеркивает важность этих белков [122, 123]. Секреторный IgA (SIgA), еще один компонент иммунной системы, совместно локализуется с кишечными бактериями во внешнем слое слизи и помогает ограничить воздействие бактерий на поверхность эпителиальных клеток [120,124].Предполагается, что SIgA опосредует образование бактериальной биопленки посредством связывания с рецепторами SIgA на бактериях [125]. Экспрессия рецепторов SIgA бактериями снижена у людей с дефицитом IgA [126]. Дисбиоз микробиоты, в частности чрезмерное представительство сегментоядерных нитчатых бактерий (SFB), возникает у мышей с дефицитом IgA, эффект, который может быть особенно опасным для хозяина из-за способности SFB прочно прикрепляться к эпителию и активировать иммунная система [127].

В формировании микробиоты участвуют несколько факторов окружающей среды, включая географическое положение, хирургическое вмешательство, курение, депрессию и условия жизни (городской или сельский) [24, 128–130].Ксенобиотики, такие как антибиотики, но не лекарства, нацеленные на хозяина, формируют физиологию и экспрессию генов активного микробиома кишечника человека [131]. Лечение антибиотиками резко нарушает как краткосрочный, так и долгосрочный микробный баланс, в том числе снижает богатство и разнообразие сообщества. Было показано, что клиндамицин [132], кларитромицин и метронидазол [47] и ципрофлаксин [33] влияют на структуру микробиоты в течение различных периодов времени. Точные эффекты и время восстановления микробиоты после введения антибиотиков, по-видимому, зависят от человека, что, вероятно, является следствием межиндивидуальных вариаций микробиоты до лечения [33,47,132].Исследовательское исследование на людях показало, что внутривенное введение бета-лактама, состоящего из ампициллина, сульбактама и цефазолина, влияет как на микробную экологию, так и на выработку ключевых метаболитов, таких как ацетилфосфат и ацетил-КоА, которые участвуют в основных клеточных функциях. [133]. Недавние исследования на мышах показали, что истощение микробиоты антибиотиками влияет на вторичный метаболизм желчных кислот и серотонина в толстой кишке, что приводит к задержке моторики ЖКТ [134].Мыши, получавшие антибиотики, также более восприимчивы к патогенной инфекции антибиотикоассоциированными патогенами, S. Typhimurium и C. difficile , из-за изменения доступности углеводов в слизистой оболочке, способствующего их проникновению в кишечник [135]. Лучшее понимание механизмов, ведущих к вызванному антибиотиками цветению бактерий, а также биохимической активности и затронутых метаболитов, поможет разработать дополнительные и/или альтернативные стратегии, необходимые для поддержания здоровья человека.

Роль кишечной микробиоты в здоровье

Благодаря своему большому геномному содержанию и метаболическому комплементу кишечная микробиота обеспечивает хозяину ряд полезных свойств. Некоторые из наиболее важных функций этих микробов заключаются в том, чтобы помогать поддерживать целостность слизистого барьера, обеспечивать питательными веществами, такими как витамины, или защищать от патогенов. Кроме того, взаимодействие между комменсальной микробиотой и иммунной системой слизистой оболочки имеет решающее значение для правильной иммунной функции.

Бактерии толстой кишки экспрессируют ферменты, активные в отношении углеводов, которые наделяют их способностью ферментировать сложные углеводы с образованием метаболитов, таких как SCFAs [136]. Три преобладающих SCFAs, пропионат, бутират и ацетат, обычно обнаруживаются в соотношении 1:1:3 в желудочно-кишечном тракте [137]. Эти SCFAs быстро поглощаются эпителиальными клетками желудочно-кишечного тракта, где они участвуют в регуляции клеточных процессов, таких как экспрессия генов, хемотаксис, дифференцировка, пролиферация и апоптоз [138].Ацетат продуцируется большинством кишечных анаэробов, тогда как пропионат и бутират продуцируются разными подмножествами кишечных бактерий по разным молекулярным путям [102]. Бутират образуется из углеводов посредством гликолиза и ацетоацетил-КоА, тогда как известны два пути образования пропионата, сукцинатный или пропандиоловый, в зависимости от природы сахара [102]. В кишечнике человека пропионат в основном вырабатывается Bacteroidetes, тогда как в производстве бутирата доминируют Firmicutes [102, 139, 140].Например, ферментация крахмала специализированными актинобактериями и фирмикутами, т.е. Считается, что Eubacterium rectal или E.hallii вносят значительный вклад в выработку бутирата в толстой кишке как непосредственно, так и посредством метаболического перекрестного питания [102]. A. muciniphila является ключевым продуцентом пропионата, специализирующимся на деградации муцина [141]. Пропионат в основном поглощается печенью, тогда как ацетат высвобождается в периферических тканях [142]. Роль SCFAs в метаболизме человека недавно была рассмотрена [140, 143].Бутират известен своей противовоспалительной и противораковой активностью [140,143]. Бутират является особенно важным источником энергии для колоноцитов [138]. Предполагается, что уменьшающийся градиент бутирата от просвета к криптам контролирует оборот кишечного эпителия и гомеостаз, способствуя пролиферации колоноцитов на дне крипт, одновременно увеличивая апоптоз и эксфолиацию клеток ближе к просвету [144]. Бутират может ослаблять бактериальную транслокацию и усиливать барьерную функцию кишечника, влияя на сборку плотных контактов и синтез муцина [140].SCFAs также, по-видимому, регулируют гомеостаз липидов и глюкозы в печени посредством дополнительных механизмов. В печени пропионат может активировать глюконеогенез, в то время как ацетат и бутират являются липогенными [140]. SCFAs также играют роль в регуляции иммунной системы и воспалительной реакции [140]. Они влияют на выработку цитокинов, например, стимулируя выработку IL-18, интерлейкина, участвующего в поддержании и восстановлении целостности эпителия [138]. Бутират и пропионат являются ингибиторами гистондеацетилазы, которые эпигенетически регулируют экспрессию генов [140,143].Также было показано, что SCFAs модулируют регуляцию аппетита и потребление энергии через механизмы, опосредованные рецепторами [145]. Пропионат оказывает благотворное влияние на людей, воздействуя на функцию β-клеток [146] и ослабляя пищевое поведение, основанное на вознаграждении, через стриарные пути [147]. Сообщалось, что микробные метаболиты, отличные от SCFAs, влияют на функции кишечного барьера, пролиферацию эпителия и иммунную систему [148].

Микробиота желудочно-кишечного тракта также имеет решающее значение для синтеза основных витаминов, которые хозяин не может производить [149].Молочнокислые бактерии являются ключевыми организмами в производстве витамина B12, который не может быть синтезирован ни животными, ни растениями, ни грибами [149, 150]. Бифидобактерии являются основными производителями фолиевой кислоты, витамина, участвующего в жизненно важных метаболических процессах хозяина, включая синтез и восстановление ДНК [151]. Другие витамины, которые, как было показано, синтезирует микробиота кишечника у людей, включают витамин К, рибофлавин, биотин, никотиновую кислоту, пантотеновую кислоту, пиридоксин и тиамин [152]. Бактерии толстой кишки также могут метаболизировать желчные кислоты, которые не реабсорбируются для биотрансформации во вторичные желчные кислоты [113].Все эти факторы будут влиять на здоровье хозяина. Например, изменение ко-метаболизма желчных кислот, разветвленных жирных кислот, холина, витаминов (например, ниацина), пуринов и фенольных соединений было связано с развитием метаболических заболеваний, таких как ожирение и диабет 2 типа [153].

Существует множество доказательств в поддержку роли кишечной микробиоты во влиянии на эпителиальный гомеостаз [7]. У стерильных мышей наблюдается нарушение оборота эпителиальных клеток, обратимое при колонизации микробиотой [154].Была продемонстрирована роль бактерий в содействии обновлению клеток и заживлению ран, например, в случае Lactobacilli rhamnosus GG [155]. Кроме того, несколько видов участвуют в обеспечении целостности эпителия, например, A. muciniphila [156] и Lactobacillus plantarum [157]. В дополнение к модулированию эпителиальных свойств предполагается, что бактерии модулируют свойства слизи и оборот. У мышей, содержащихся в безмикробных условиях, очень тонкий прилипший слой слизистой оболочки толстой кишки, но при воздействии бактериальных продуктов (пептидогликана или ЛПС) толщина прилипшего слоя слизистой оболочки может быть восстановлена ​​до уровней, наблюдаемых у мышей, выращенных традиционным способом [158]. B. thetaiotaomicron и F. prausnitzii участвуют в координации продукции слизи [159]. R. gnavus E1, Lactobacillus casei DN-114 001 и B. thetaiotaomicron способны реконструировать гликозилирование муцина, например, путем модуляции экспрессии гликозилтрансферазы [160–162]. Предполагается, что эти функции опосредуют способность других комменсалов или патогенов к колонизации, потенциально давая некоторым комменсалам конкурентное преимущество в кишечнике [162].

Микробиота ЖКТ также важна для развития как слизистой оболочки кишечника, так и системной иммунной системы, о чем свидетельствует дефицит нескольких типов иммунных клеток и лимфоидных структур у стерильных животных. Основным иммунодефицитом, проявляющимся у стерильных животных, является отсутствие роста популяций CD4+ Т-клеток. Этот дефицит может быть полностью устранен путем лечения мышей GF полисахаридом А из капсулы B. fragilis [163].Этот процесс в основном осуществляется с помощью рецепторов распознавания образов (PRR) эпителиальных клеток, таких как Toll-подобные или Nod-подобные рецепторы, которые способны распознавать молекулярные эффекторы, продуцируемые кишечными микробами. Эти эффекторы опосредуют процессы, которые могут облегчать определенные воспалительные заболевания кишечника, различать полезные и патогенные бактерии или увеличивать количество иммунных клеток или PRR [164]. SFB, класс анаэробных и связанных с клостридиями спорообразующих комменсалов, присутствующих в желудочно-кишечном тракте млекопитающих, активно взаимодействуют с иммунной системой [165].В отличие от других комменсальных бактерий, SFB тесно связаны с эпителиальной выстилкой мембран желудочно-кишечного тракта млекопитающих, что стимулирует эпителиальные клетки к высвобождению сывороточного амилоида A1 [148]. Колонизация SFB может также направлять постнатальное созревание лимфоидной ткани слизистой оболочки кишечника, запускать мощный и широкий ответ IgA, стимулировать Т-клеточный компартмент и активировать медиаторы врожденной защиты кишечника, что предполагает иммуностимулирующие способности SFB (согласно обзору в [143]). A. muciniphila коррелирует с защитой от нескольких воспалительных заболеваний [84, 87, 166–170], что позволяет предположить, что этот штамм обладает противовоспалительными свойствами, хотя основные механизмы до конца не выяснены [171].У лиц с CD наблюдается дисбиоз слизистых оболочек, характеризующийся снижением разнообразия основной микробиоты и более низким содержанием F. prausnitzii [172]. Таким образом, мониторинг F. prausnitzii может служить биомаркером для помощи в диагностике заболеваний кишечника [173]. Недавно было показано, что противовоспалительный белок из F. prausnitzii ингибирует путь NF-κB в эпителиальных клетках кишечника и предотвращает колит на модели животных [174].

Физическое присутствие микробиоты в желудочно-кишечном тракте также влияет на колонизацию патогенами, например, путем конкуренции за места прикрепления или источники питательных веществ, а также за счет продукции противомикробных веществ [9].Антибиотики оказывают глубокое влияние на микробиоту, изменяя питательный ландшафт кишечника и приводя к расширению патогенных популяций [175]. Например, S. Typhimurium и C. difficile используют фукозу и сиаловую кислоту, высвобождаемую микробиотой кишечника, и повышение уровня сиаловой кислоты после лечения антибиотиками способствует их распространению в кишечнике [135]. Также было показано, что энтерогеморрагическая E. coli получает доступ к фукозе или сиаловой кислоте, высвобождаемой микробиотой кишечника из муцинов [176].Дефицит пищевых волокон вместе с лишенной клетчатки микробиотой, разрушающей слизь, способствует большему эпителиальному доступу и летальному колиту, вызываемому мукозальным патогеном Citrobacter rodentium у мышей [83]. Микробиота ЖКТ через свои структурные компоненты и метаболиты также стимулирует хозяина к выработке различных противомикробных соединений. К ним относятся AMP, такие как кателицидины, лектины C-типа и (про)дефензины, которые клетки-хозяева Панета осуществляют посредством PRR-опосредованного механизма [51]. Другой механизм, с помощью которого микробиота кишечника может ограничивать разрастание патогенов, заключается в индукции SIgA слизистой [177].Индукция SIgAs, направленная против кишечных комменсальных бактерий, происходит посредством механизма отбора проб, опосредованного М-клетками [178]. Затем SIgA закрепляются во внешнем слое слизи толстой кишки за счет комбинированных взаимодействий с муцинами и кишечными бактериями, обеспечивая таким образом иммунную защиту от патогенов, сохраняя при этом взаимовыгодные отношения с комменсалами [124]. Взаимодействие PRR-MAMP (рецептор распознавания паттернов и молекулярные паттерны, ассоциированные с микроорганизмами) приводит к активации нескольких сигнальных путей, которые необходимы для стимуляции барьерной функции слизистой оболочки и выработки AMP, муцинов и IgA, способствуя защите хозяина от вторжения патогенов и предотвращая разрастание самих комменсалов [179].

Заключение

Учитывая тесную симбиотическую связь, существующую между микробиотой кишечника и хозяином, неудивительно наблюдать отклонение от нормального состава микробиоты (обычно называемое дисбиозом) при множестве болезненных состояний, начиная от хронических заболеваний ЖКТ нарушениям развития нервной системы [12, 180]. Применение подходов метаболомики значительно продвинуло наше понимание механизмов, связывающих состав кишечной микробиоты и ее активность с фенотипами здоровья и болезней.На функциональном уровне потенциальным способом описания «дисбиотической микробиоты» может быть способ, который не может предоставить хозяину полный набор полезных свойств. Таким образом, дисбактериоз микробиоты является причиной или следствием заболевания, что, вероятно, усугубит прогрессирование заболевания и повлияет на тип стратегий, необходимых для восстановления симбиоза. В зависимости от типа и стадии заболевания они включают разработку модуляторов микробиома (например, противомикробных препаратов, диеты, пребиотиков или пробиотиков), в основном направленных на изменение состава микробиоты хозяина, или растворов на микробной основе для замены некоторых дефектных микробов. и связанные с ними преимущества (т.грамм. специфические комменсальные штаммы, пробиотики, определенные микробные сообщества, сигнальные молекулы или метаболиты микробного происхождения). Учитывая вклад генетики хозяина во многие заболевания, связанные с дисбиотической микробиотой, двойные терапевтические стратегии (например, сочетание иммунотерапии и подходов, направленных на микробиоту) также могут потребоваться для восстановления среды, необходимой для восстановления эффективной связи между хозяином и мишенью. микробиота. Успех в этих начинаниях зависит от нашего механистического понимания того, как микробиота влияет и подвергается влиянию хозяина на молекулярном и биохимическом уровне.

Благодарности

Авторы благодарят за поддержку Совет по исследованиям в области биотехнологии и биологических наук (BBSRC).

Сокращения
АМП антимикробные белки
CD-болезнь Крона
FUT2 α1,2-фукозилтрансферазной
GHS гликозид гидролазы
Г.И. желудочно-кишечные
IBD воспалительного заболевания кишечника
IBS воспалительное заболевание кишечника синдром
ИЛ-18 интерлейкин
LPS липополисахарида
МКВ микробиоты доступных углеводов
PLS PLS Polysacharide Lyases
PRRS Repeptors распознавания шаблон
RRNA рибосом РНК
SCFA SCFA SCFA
SFB 9 [0242 сегментоядерные нитчатые бактерии
SIgA секреторный IgA

Финансирование

Это исследование частично финансировалось Советом по биотехнологии и биологическим исследованиям в области здравоохранения GutRC Food Sciences (BBS) /J004529/1] и Нориджский исследовательский парк.

Конкурирующие интересы

Авторы заявляют об отсутствии конкурирующих интересов, связанных с рукописью.

Ссылки

2. Backhed F. (2005) Мутуализм хозяин-бактерия в кишечнике человека. Наука 307, 1915–1920 doi:10.1126/science.1104816 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]4. Гилл С.Р., Поп М., ДеБой Р.Т., Экбург П.Б., Тернбо П.Дж., Сэмюэл Б.С. и другие. (2006) Метагеномный анализ микробиома дистального отдела кишечника человека. Наука 312, 1355–1359, дои: 10.1126/science.1124234 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]6. Luckey TD (1972) Введение в микроэкологию кишечника. Являюсь. Дж. Клин. Нутр. 25, 1292–1294 [PubMed] [Google Scholar]7. Нативидад Дж.М.М. и Verdu EF (2013) Модуляция кишечного барьера кишечной микробиотой: патологические и терапевтические последствия. Фармакол. Рез. 69, 42–51 doi:10.1016/j.phrs.2012.10.007 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]8. Ден Бестен Г., Ван Юнен К., Гроен А.К., Венема К., Рейнгуд Д.-Дж., Баккер Б.М. (2013) Роль короткоцепочечных жирных кислот во взаимодействии между диетой, микробиотой кишечника и энергетическим метаболизмом хозяина. Дж. Липид Рез. 54, 2325–2340 doi:10.1194/jlr.R036012 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]10. Генсоллен Т., Айер С.С., Каспер Д.Л., Блумберг Р.С. (2016) Как колонизация микробиотой в раннем возрасте формирует иммунную систему. Наука 352, 539–544 doi:10.1126/science.aad9378 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]11. Чанг С. и Лин Х.(2016)Дисбактериоз при желудочно-кишечных заболеваниях. Лучшая практика. Рез. клин. Гастроэнтерол. 30, 3–15 doi:10.1016/j.bpg.2016.02.001 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]12. Шредер Б.О. и Бекхед Ф. (2016) Сигналы от микробиоты кишечника к отдаленным органам в физиологии и болезнях. Нац. Мед. 22, 1079–1089 doi:10.1038/nm.4185 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]14. Порецкий Р., Родригес-Р Л.М., Луо С., Цементци Д., Константинидис К.Т., Родригес-Валера Ф. (2014)Сильные стороны и ограничения секвенирования ампликона гена 16S рРНК в выявлении временной динамики микробного сообщества.ПЛОС ОДИН 9, e93827 doi:10.1371/journal.pone.0093827 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]15. Мизрахи-Ман О., Давенпорт Э.Р., Гилад Ю. и Уайт Б.А. (2013) Таксономическая классификация бактериальных генов 16S рРНК с использованием коротких ридов секвенирования: оценка эффективных дизайнов исследований. ПЛОС ОДИН 8, e53608 doi:10.1371/journal.pone.0053608 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]16. Суау А. и др. (1999) Прямой анализ генов, кодирующих 16S рРНК из сложных сообществ, выявил множество новых молекулярных видов в кишечнике человека.заявл. Окружающая среда. микробиол. 65, 4799–4807 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]17. Хьюгон П., Дюфур Дж.-К., Колсон П., Фурнье П.-Э., Салла К., Рауль Д. (2015) Полный репертуар прокариотических видов, идентифицированных у людей. Ланцет Инфекция. Дис. 15, 1211–1219 doi:10.1016/S1473-3099(15)00293-5 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]18. Li J., Jia H., Cai X., Zhong H., Feng Q., Sunagawa S. et al. (2014) Интегрированный каталог эталонных генов микробиома кишечника человека. Нац. Биотехнолог.32, 834–841 doi:10.1038/nbt.2942 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]19. Шлютер Дж., Фостер К.Р., Эллнер С.П. (2012)Эволюция мутуализма в кишечной микробиоте посредством отбора эпителия хозяина. PLoS биол. 10, e1001424 doi:10.1371/journal.pbio.1001424 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]20. Костелло Э.К., Лаубер К.Л., Хамади М., Фиерер Н., Гордон Дж.И., Найт Р. (2009)Изменчивость бактериального сообщества в средах обитания человека в пространстве и времени. Наука 326, 1694–1697 doi: 10.1126 / наука.1177486 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 21. Перес-Кобас А.Е., Госальбес М.Дж., Фридрихс А., Кнехт Х., Артачо А., Эйсманн К. и соавт. (2013)Нарушение микробиоты кишечника во время антибактериальной терапии: мультиомный подход. кишки 62, 1591–1601 doi:10.1136/gutjnl-2012-303184 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]22. Мойя А. и Феррер М. (2016) Функциональная избыточность — индуцированная стабильность микробиоты кишечника, подверженная нарушению. Тенденции микробиол. 24, 402–413 doi:10.1016/j.tim.2016.02.002 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]23. Аагард К., Ма Дж., Энтони К.М., Гану Р., Петросино Дж., Версалович Дж. (2014)Плацента содержит уникальный микробиом. науч. Перевод Мед. 6, 237ra65 doi:10.1126/scitranslmed.3008599 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]24. Родригес Дж.М. и соавт. (2015) Состав микробиоты кишечника на протяжении всей жизни с акцентом на раннем возрасте. микроб. Экол. Здоровье Дис. 26, 26050. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]25. Кениг Дж.E., Spor A., ​​Scalfone N., Fricker A.D., Stombaugh J., Knight R. et al. (2011)Последовательность микробных консорциумов в развивающемся кишечном микробиоме младенцев. проц. Натл. акад. науч. США. 108 (Suppl 1), 4578–4585 doi:10.1073/pnas.1000081107 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]26. Авершина Э., Сторро О., Ойен Т., Йонсен Р., Поуп П., Руди К. (2014) Основная фекальная микробиота меняется по составу и разнообразию с возрастом в географически ограниченной когорте матерей и их детей.ФЭМС микробиол. Экол. 87, 280–290 doi:10.1111/1574-6941.12223 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]27. Аагаард К., Риле К., Ма Дж., Сегата Н., Мистретта Т.-А., Коарфа С. и др. (2012)Метагеномный подход к характеристике вагинального микробиома во время беременности. ПЛОС ОДИН 7, e36466 doi:10.1371/journal.pone.0036466 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]28. Якобссон Х.Э., Абрахамссон Т.Р., Дженмальм М.С., Харрис К., Айва С., Джернберг С. и др. (2014)Снижение разнообразия кишечной микробиоты, задержка колонизации Bacteroidetes и снижение Th2-ответов у младенцев, родившихся с помощью кесарева сечения.кишки 63, 559–566 doi:10.1136/gutjnl-2012-303249 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]30. Backhed F., Roswall J., Peng Y., Feng Q., Jia H., Kovatcheva-Datchary P. et al. (2015) Динамика и стабилизация микробиома кишечника человека на первом году жизни. Клеточный микроб-хозяин 17, 852 doi:10.1016/j.chom.2015.05.012 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]31. Бекхед Ф. (2011) Программирование метаболизма хозяина кишечной микробиотой. Анна. Нутр. Метаб. 58 (Suppl 2), 44–52 doi: 10.1159/000328042 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]32.Палмер К., Бик Э.М., Ди Джулио Д.Б., Релман Д.А., Браун П.О., Руан Ю. (2007)Развитие кишечной микробиоты младенцев человека. PLoS биол. 5, e177 doi:10.1371/journal.pbio.0050177 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]33. Детлефсен Л. и Релман Д.А. (2011)Неполное восстановление и индивидуальная реакция микробиоты дистального отдела кишечника человека на повторяющиеся возмущения антибиотиками. проц. Натл. акад. науч. США. 108, 4554–4561 doi:10.1073/pnas.1000087107 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]34.Классон М.Дж., Кьюсак С., О’Салливан О., Грин-Диниз Р., де Вирд Х., Фланнери Э. и др. (2011) Состав, изменчивость и временная стабильность кишечной микробиоты пожилых людей. проц. Натл. акад. науч. США. 108 (Приложение 1), 4586–4591 doi:10.1073/pnas.1000097107 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]35. Бьяджи Э., Найлунд Л., Кандела М., Остан Р., Буччи Л., Пини Э. и др. (2010) В процессе старения и за его пределами: микробиота кишечника и воспалительный статус у пожилых людей и долгожителей.ПЛОС ОДИН 5, e10667 doi:10.1371/journal.pone.0010667 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]36. Классон М.Дж. и др. (2012) Состав микробиоты кишечника коррелирует с диетой и здоровьем пожилых людей. Природа 488, 178–+ [PubMed] [Google Scholar]37. Woodmansey E.J., McMurdo MET, Macfarlane G.T., Macfarlane S. (2004)Сравнение состава и метаболической активности фекальной микробиоты у молодых людей и у пожилых людей, получавших и не получавших антибиотики. заявл. Окружающая среда.микробиол. 70, 6113–6122 doi:10.1128/AEM.70.10.6113-6122.2004 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]38. Бьяджи Э., Кандела М., Туррони С., Гараньяни П., Франчески К., Бриджиди П. (2013)Старение и кишечные микробы: перспективы поддержания здоровья и долголетия. Фармакол. Рез. 69, 11–20 doi:10.1016/j.phrs.2012.10.005 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]39. Макферсон А.Дж. и Маккой К.Д. (2013)Стратификация и разделение иммуноглобулиновых ответов на комменсальные кишечные микробы.Семин. Иммунол. 25, 358–363 doi:10.1016/j.smim.2013.09.004 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]41. Гу С., Чен Д., Чжан Дж.-Н., Лв С., Ван К., Дуань Л.-П. и другие. (2013) Картирование бактериального сообщества желудочно-кишечного тракта мыши. ПЛОС ОДИН 8, e74957 doi:10.1371/journal.pone.0074957 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]43. Лавель А. и др. (2015) Пространственные вариации микробиоты толстой кишки у пациентов с язвенным колитом и контрольных добровольцев. Gut [бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]44.Van den Abbeele P., Belzer C., Goossens M., Kleerebezem M., De Vos W.M., Thas O. et al. (2013)Вырабатывающие бутират виды Clostridium cluster XIVa специфически колонизируют муцины в модели кишечника in vitro. ИСМЕ Дж. 7, 949–961 doi:10.1038/ismej.2012.158 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]45. Ли Х., Лименитакис Дж.П., Фюрер Т., Геукинг М.Б., Лоусон М.А., Висс М. и др. (2015) Внешний слой слизи содержит отчетливую кишечную микробную нишу. Нац. коммун. 6, 8292 doi:10.1038/ncomms9292 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]46.Тернбо П.Дж., Хамади М., Яцуненко Т., Кантарел Б.Л., Дункан А., Лей Р.Э. и другие. (2009) Основной микробиом кишечника у тучных и худых близнецов. Природа 457, 480–484 doi:10.1038/nature07540 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]47. Якобссон Х.Е., Йернберг С., Андерссон А.Ф., Шёлунд-Карлссон М., Янссон Дж.К., Энгстранд Л. и соавт. (2010) Краткосрочное лечение антибиотиками оказывает различное долгосрочное воздействие на микробиом горла и кишечника человека. ПЛОС ОДИН 5 doi:10.1371/journal.pone.0009836 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]49.Арумугам М., Раес Дж., Пеллетье Э., Ле Паслье Д., Ямада Т., Менде Д.Р. и другие. (2011)Энтеротипы микробиома кишечника человека. Природа 473, 174–180 doi:10.1038/nature09944 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]50. Джеффри И.Б., Клаессон М.Дж., О’Тул П.В., Шанахан Ф. (2012) Категоризация кишечной микробиоты: энтеротипы или градиенты? Нац. Преподобный Микробиолог. 10, 591–592 doi:10.1038/nrmicro2859 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]51. Хупер Л.В. и Макферсон А.Дж. (2010)Иммунная адаптация, поддерживающая гомеостаз с кишечной микробиотой.Нац. Преподобный Иммунол. 10, 159–169 doi:10.1038/nri2710 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]52. Лей Р.Э., Петерсон Д.А. и Гордон Дж.И. (2006) Экологические и эволюционные силы, формирующие микробное разнообразие в кишечнике человека. Клетка 124, 837–848 doi:10.1016/j.cell.2006.02.017 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]53. Травизано М. и Велисер Г.Дж. (2004) Стратегии борьбы с микробами. Тенденции микробиол. 12, 72–78 doi:10.1016/j.tim.2003.12.009 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]54. Зотендаль Э.Г. Раес Дж., Ван ден Богерт Б., Арумугам М., Буйджинк К.К.Г.М., Троост Ф.Дж. и др. (2012) Микробиота тонкого кишечника человека обусловлена ​​быстрым поглощением и преобразованием простых углеводов. ИСМЕ Дж. 6, 1415–1426 doi:10.1038/ismej.2011.212 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]55. Дэвид Л.А., Морис К.Ф., Кармоди Р.Н., Гутенберг Д.Б., Баттон Дж.Э., Вулф Б.Е. и другие. (2013) Диета быстро и воспроизводимо изменяет микробиом кишечника человека. Природа 505, 559–563 doi:10.1038/nature12820 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]56.Уокер А.В., Инс Дж., Дункан С.Х., Вебстер Л.М., Холтроп Г., Зе Х. и соавт. (2011)Доминирующие и реагирующие на диету группы бактерий в микробиоте толстой кишки человека. ИСМЕ Дж. 5, 220–230 doi:10.1038/ismej.2010.118 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]57. Ю З.Т., Чен С., Клинг Д.Е., Лю Б., Маккой Дж.М., Мериги М. и др. (2013) Основные фукозилированные олигосахариды грудного молока проявляют пребиотические свойства в отношении культивируемой микробиоты младенцев. гликобиология 23, 169–177 doi:10.1093/glycob/cws138 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]58.Маркобал А., Барбоза М., Зонненбург Э.Д., Пудло Н., Мартенс Э.К., Десаи П. и соавт. (2011) Бактероиды в кишечнике младенцев потребляют олигосахариды молока через пути утилизации слизи. Клеточный микроб-хозяин 10, 507–514 doi:10.1016/j.chom.2011.10.007 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]59. Безирцоглу Э., Циоциас А. и Веллинг Г.В. (2011) Профиль микробиоты в фекалиях новорожденных, находящихся на грудном и искусственном вскармливании, с использованием флуоресцентной гибридизации in situ (FISH). Анаэроб 17, 478–482 дои: 10.1016/j.anaerobe.2011.03.009 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]60. Пендерс Дж., Тайс С., Винк С., Стельма Ф.Ф., Снайдерс Б., Куммелинг И. и соавт. (2006) Факторы, влияющие на состав кишечной микробиоты в раннем младенчестве. Педиатрия 118, 511–521 doi:10.1542/peds.2005-2824 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]61. Favier CF, Vaughan EE, De Vos WM, Akkermans ADL (2002)Молекулярный мониторинг последовательности бактериальных сообществ у новорожденных. заявл. Окружающая среда. микробиол. 68, 219–226 дои: 10.1128/AEM.68.1.219-226.2002 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]62. Кау А.Л. и др. (2015) Функциональная характеристика таксонов бактерий, нацеленных на IgA, у малавийских детей, страдающих от недоедания, которые вызывают диетозависимую энтеропатию. науч. Перевод Мед. 7, 276ra24 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]63. Де Филиппо К., Кавальери Д., Ди Паола М., Рамазотти М., Пулле Дж. Б., Массарт С. и др. (2010) Влияние диеты на формирование микробиоты кишечника, выявленное в сравнительном исследовании детей из Европы и сельских районов Африки.проц. Натл. акад. науч. США. 107, 14691–14696 doi:10.1073/pnas.1005963107 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]64. Wu G.D., Chen J., Hoffmann C., Bittinger K., Chen Y.-Y., Keilbaugh S.A. et al. (2011) Связь долгосрочных моделей питания с кишечными микробными энтеротипами. Наука 334, 105–108 doi:10.1126/science.1208344 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]65. Зонненбург Э.Д. и Зонненбург Дж. Л. (2014) Голодание нашего микробного «я»: пагубные последствия диеты с дефицитом доступных для микробиоты углеводов.Клеточный метаб. 20, 779–786 doi:10.1016/j.cmet.2014.07.003 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]66. Зонненбург Э.Д., Смитс С.А., Тихонов М., Хиггинботтом С.К., Вингрин Н.С., Зонненбург Дж.Л. (2016) Диетическое вымирание состава кишечной микробиоты на протяжении поколений. Природа 529, 212–215 doi:10.1038/nature16504 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]67. Блэнтон Л.В., Шарбонно М.Р., Салих Т., Барратт М.Дж., Венкатеш С., Илкавея О. и соавт. (2016)Кишечные бактерии, которые предотвращают нарушения роста, передаваемые микробиотой от недоедающих детей.Наука 351, aad3311 doi:10.1126/science.aad3311 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]68. Charbonneau M.R., O’Donnell D., Blanton L.V., Totten S.M., Davis JCC, Barratt M.J. и соавт. (2016)Сиалилированные олигосахариды молока способствуют росту, зависящему от микробиоты, в моделях недостаточного питания младенцев. Клетка 164, 859–871 doi:10.1016/j.cell.2016.01.024 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]69. Шварцер М., Макки К., Сторелли Г., Мачука-Гайе И., Сруткова Д., Германова П.и другие. (2016) Штамм Lactobacillus plantarum поддерживает рост детенышей мышей при хроническом недоедании. Наука 351, 854–857 doi:10.1126/science.aad8588 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]70. Tailford L.E., Owen C.D., Walshaw J., Crost E.H., Hardy-Goddard J., Le Gall G. et al. (2015)Обнаружение внутримолекулярных транс-сиалидаз в микробиоте кишечника человека предполагает новые механизмы адаптации слизистой оболочки. Нац. коммун. 6, 7624 doi:10.1038/ncomms8624 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]71.Арике Л. и Ханссон Г.К. (2016) Плотно O-гликозилированный муцин MUC2 защищает кишечник и обеспечивает пищу для комменсальных бактерий. Дж. Мол. Biol [бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]72. Ouwerkerk JP, de Vos WM, Belzer B. (2013)Гликобиом: бактерии и слизь на поверхности эпителия. Лучшая практика. Рез. клин. Гастроэнтерол. 27, 25–38 doi:10.1016/j.bpg.2013.03.001 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]73. Йоханссон М.Е.В., Ларссон Дж.М.Х. и Ханссон Г.К. (2011) Два слизистых слоя толстой кишки организованы муцином MUC2, тогда как внешний слой является законодателем взаимодействия хозяин-микроб.проц. Натл. акад. науч. США. 108 (Suppl 1), 4659–4665 doi:10.1073/pnas.1006451107 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]74. Gustafsson JK, Ermund A., Johansson MEV, Schutte A., Hansson GC, Sjovall H. (2012) Метод ex vivo для изучения образования, свойств и толщины слизи в биоптатах толстой кишки человека и эксплантатах тонкой и толстой кишки мыши. Являюсь. Дж. Физиол. Гастроинтест. Физиол печени. 302, G430–G438 doi:10.1152/ajpgi.00405.2011 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]75.Йоханссон М.Э., Якобссон Х.Е., Холмен-Ларссон Дж., Шютте А., Эрмунд А., Родригес-Пиньейро А.М. и другие. (2015) Для нормализации слоев кишечной слизи хозяина требуется длительная микробная колонизация. Клеточный микроб-хозяин 18, 582–592 doi:10.1016/j.chom.2015.10.007 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]76. Судья Н. (2012)Микробные адгезины к желудочно-кишечной слизи. Тенденции микробиол. 20, 30–39 doi:10.1016/j.tim.2011.10.001 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]77. Тейлфорд Л.Э., Крост Э.Х., Кавано Д., Судья Н. (2015)Поиск гликанов муцина в микробиоме кишечника человека. Границы генетики. 6, 131 doi:10.3389/fgene.2015.00081 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]78. Рауш П., Рехман А., Кунцель С., Хаслер Р., Отт С.Дж., Шрайбер С. и соавт. (2011) На микробиоту, связанную со слизистой оболочкой толстой кишки, влияет взаимодействие болезни Крона и генотипа FUT2 (секретор). Proc Natl Acad Sci США 108, 19030–19035 doi:10.1073/pnas.1106408108 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]79.Арпайя Н., Кэмпбелл К., Фан Х., Дикий С., ван дер Векен Дж., ДеРоос П. и др. (2013) Метаболиты, продуцируемые комменсальными бактериями, способствуют образованию периферических регуляторных Т-клеток. Природа. 504, 451–455 doi:10.1038/nature12726 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]80. Фурусава Ю., Обата Ю., Фукуда С., Эндо Т.А., Накато Г., Такахаши Д. и др. (2013) Бутират комменсального микробного происхождения индуцирует дифференцировку регуляторных Т-клеток толстой кишки. Природа. 504, 446–450 doi:10.1038/nature12721 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]81.Zarepour M., Bhullar K., Montero M., Ma C., Huang T., Velcich A. et al. (2013) Муцин MUC2 ограничивает бремя патогенов и дисфункцию эпителиального барьера во время колита, вызванного Salmonella enterica serovar typhimurium. Заразить иммун. 81, 3672–3683 doi:10.1128/IAI.00854-13 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]82. Эрл К. А., Биллингс Г., Сигал М., Лихтман Дж. С., Ханссон Г. К., Элиас Дж. Э. и соавт. (2015)Количественная визуализация пространственной организации микробиоты кишечника. Клеточный микроб-хозяин 18, 478–488 дои: 10.1016/j.chom.2015.09.002 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]83. Десаи М.С., Секатц А.М., Коропаткин Н.М., Камада Н., Хикки К.А., Уолтер М. и соавт. (2016)Кишечная микробиота, лишенная пищевых волокон, разрушает слизистый барьер толстой кишки и повышает восприимчивость к патогенам. Клетка. 167, 1339–1353.e21 doi:10.1016/j.cell.2016.10.043 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]84. Эверард А., Белзер К., Гертс Л., Оуверкерк Дж.П., Друарт К., Бинделс Л.Б. и другие. (2013)Взаимодействие между akkermansia muciniphila и кишечным эпителием контролирует ожирение, вызванное диетой.Proc Natl Acad Sci США 110, 9066–9071 doi:10.1073/pnas.1219451110 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]85. Li J., Lin S., Vanhoutte PM, Woo CW, Xu A. (2016) Akkermansia muciniphila защищает от атеросклероза, предотвращая воспаление, вызванное метаболической эндотоксемией, у мышей apoe -/- . Тираж. 133, 2434–2446 doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.115.019645 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]86. Пловье Х., Эверард А., Дрюарт К., Депомье К., Van Hul M., Geurts L. et al. (2016) Очищенный мембранный белок из akkermansia muciniphila или пастеризованной бактерии улучшает метаболизм у мышей с ожирением и диабетом. Нат Мед. 23, 107–113 doi:10.1038/nm.4236 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]87. Чжао С., Лю В., Ван Дж., Ши Дж., Сунь Ю., Ван В. и др. (2017) Akkermansia muciniphila улучшает метаболические профили за счет уменьшения воспаления у мышей, получавших чау-чау. Дж Мол Эндокринол. 58, 1–14 doi:10.1530/JME-16-0054 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]88.Кокберн Д.В. и Коропаткин Н.М. (2016) Деструкция полисахаридов микробиотой кишечника и ее влияние на здоровье и болезни человека. Дж Мол Биол. 428, 3230–3252 doi:10.1016/j.jmb.2016.06.021 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]89. Эль Каутари А., Армугом Ф., Гордон Дж. И., Рауль Д., Хенриссат Б. (2013) Обилие и разнообразие ферментов, активных в отношении углеводов, в микробиоте кишечника человека. Nat Rev Microbiol. 11, 497–504 doi:10.1038/nrmicro3050 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]90. Кантарель Б.Л., Ломбард В., Хенриссат Б. и Аппанна В.Д. (2012)Утилизация сложных углеводов здоровым микробиомом человека. ПЛОС Один. 7, e28742 doi:10.1371/journal.pone.0028742 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]91. Ларсбринк Дж., Роджерс Т.Е., Хемсворт Г.Р., Макки Л.С., Таузин А.С., Спадиут О. и соавт. (2014) Дискретный генетический локус обеспечивает метаболизм ксилоглюкана у избранных кишечных бактериоидов человека. Природа. 506, 498–502 doi:10.1038/nature12907 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]92.Роговски А., Бриггс Дж. А., Мортимер Дж. К., Трифона Т., Террапон Н., Лоу Э. К. и соавт. (2015)Сложность гликанов диктует распределение микробных ресурсов в толстой кишке. Нац коммун. 6, 7481 doi:10.1038/ncomms8481 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]93. Cuskin F., Lowe E.C., Temple M.J., Zhu Y., Cameron E.A., Pudlo N.A. и соавт. (2015) Bacteroidetes кишечника человека могут использовать маннан дрожжей через эгоистичный механизм. Природа. 517, 165–169 doi:10.1038/nature13995 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]94.Таузин А.С., Квятковский К.Дж., Орловский Н.И., Смит С.Дж., Криг А.Л., Хейнс К.А. и другие. (2016)Молекулярный анализ распознавания ксилоглюкана у известного симбионта кишечника человека. МБио. 7, e02134–15 doi:10.1128/mBio.02134-15 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]95. Фоули М.Х., Кокберн Д.У. и Коропаткин Н.М. (2016) Оперон Sus: модельная система поглощения крахмала бактериоидами кишечника человека. Cell Mol Life Sci. 73, 2603–2617 doi:10.1007/s00018-016-2242-x [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]96.Гленрайт А.Дж., Потула К.Р., Бхамидимарри С.П., Чорев Д.С., Базле А., Фирбанк С.Дж. и другие. (2017) Структурная основа усвоения питательных веществ доминирующими членами микробиоты кишечника человека. Природа. 541, 407–411 doi:10.1038/nature20828 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]97. Зе Х. и др. (2015)Уникальная организация внеклеточных амилаз в амилосомы в резистентной утилизирующей крахмал бактерии фирмикутов толстой кишки человека Ruminococcus bromii. МБио. 6, e01058–15 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]98.Бьедов И. (2003) Стресс-индуцированный мутагенез у бактерий. Наука. 300, 1404–1409 doi:10.1126/science.1082240 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]99. Сюй Дж. и др. (2007)Эволюция симбиотических бактерий в дистальном отделе кишечника человека. PLoS биол. 5, 1574–1586 [Google Scholar] 100. Сванбак Р. и Больник Д.И. (2007) Внутривидовая конкуренция способствует увеличению разнообразия использования ресурсов в пределах естественной популяции. Труды Королевского общества биологических наук. 274, 839–844 doi:10.1098/rspb.2006.0198 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]101. Эмерсон Б.К. и Колм Н. (2005) Разнообразие видов может стимулировать видообразование. Природа 434, 1015–1017 doi: 10.1038/nature03450 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]102. Луи П. и Флинт Х. Дж. (2016) Формирование пропионата и бутирата микробиотой толстой кишки человека. Environ Microbiol [Google Scholar] 103. Ze X., Duncan SH, Louis P., Flint HJ (2012) Ruminococcus bromii является ключевым видом для деградации резистентного крахмала в толстой кишке человека.ИСМЕ J 6, 1535–1543 doi:10.1038/ismej.2012.4 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]104. Луис П., Скотт К.П., Дункан С.Х. и Флинт Х. Дж. (2007) Понимание влияния диеты на бактериальный метаболизм в толстой кишке. Журнал прикладной микробиологии 102, 1197–1208 doi:10.1111/j.1365-2672.2007.03322.x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]105. Дункан С. Х., Луис П. и Флинт Х. Дж. (2004) Утилизирующие лактат бактерии, выделенные из человеческих фекалий, которые производят бутират в качестве основного продукта ферментации.Appl Environ Microbiol 70, 5810–5817 doi:10.1128/AEM.70.10.5810-5817.2004 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 108. Крост Э.Х., Тайлфорд Л.Е., Ле Галл Г., Фонс М., Хенриссат Б., Джуге Н. и др. (2013) Использование муциновых гликанов симбионтом кишечника человека ruminococcus gnavus зависит от штамма. PLoS один 8, e76341 doi:10.1371/journal.pone.0076341 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]109. Крост Э.Х. и соавт. (2016)Стратегия деградации муцина ruminococcus gnavus: важность внутримолекулярных транс-сиалидаз.Кишечные микробы 1–11 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 110. Ларссон Дж.М.Х., Карлссон Х., Креспо Дж.Г., Йоханссон М.Е.В., Эклунд Л., Шёвалл Х. и др. (2011)Измененный профиль о-гликозилирования муцина MUC2 возникает при активном язвенном колите и связан с усилением воспаления. Воспаление кишечника Dis 17, 2299–2307 doi:10.1002/ibd.21625 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]111. Карбонеро Ф., Бенефиэль А.С., Ализаде-Гамсари А.Х., Гаскинс Х.Р. (2012)Микробные пути метаболизма серы в толстой кишке и связи со здоровьем и болезнями.Фронт Физиол 3, 448 doi:10.3389/fphys.2012.00448 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]112. Ридлон Дж.М., Канг Д.Дж., Хайлемон П.Б., Баджадж Дж.С. (2014)Желчные кислоты и кишечный микробиом. Карр Опин Гастроэнтерол 30, 332–338 doi:10.1097/MOG.0000000000000057 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]113. Staley C., Weingarden AR, Khoruts A., Sadowsky MJ (2017)Взаимодействие микробиоты кишечника с метаболизмом желчных кислот и его влияние на болезненные состояния. Appl Microbiol Биотехнология 101, 47–64 дои: 10.1007/s00253-016-8006-6 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]114. Браун Х.П., Форстер С.К., Аноние Б.О., Кумар Н., Невилл Б.А., Старс М.Д. и соавт. (2016) Культивирование «некультивируемой» микробиоты человека выявляет новые таксоны и обширную споруляцию. Природа 533, 543–546 doi:10.1038/nature17645 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]115. Какияма Г., Пандак В.М., Гиллевет П.М., Хайлемон П.Б., Хьюман Д.М., Дайта К. и др. (2013) Модуляция профиля фекальных желчных кислот микробиотой кишечника при циррозе печени.Дж Гепатол 58, 949–955 doi:10.1016/j.jhep.2013.01.003 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 116. Хупер Л.В., Литтман Д.Р. и Макферсон А.Дж. (2012)Взаимодействие между микробиотой и иммунной системой. Наука 336, 1268–1273 doi:10.1126/science.1223490 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]117. Макферсон А.Дж. (2000) Примитивный независимый от Т-клеток механизм ответов IgA слизистой оболочки кишечника на комменсальные бактерии. Наука 288, 2222–2226 doi: 10.1126 / наука.288.5474.2222 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 118. Макферсон А.Дж. и Uhr T. (2004) Индукция защитного IgA кишечными дендритными клетками, несущими комменсальные бактерии. Наука 303, 1662–1665 doi:10.1126/science.10 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 120. Макгакин М.А., Линден С.К., Саттон П. и Флорин Т.Х. (2011)Динамика муцина и кишечные патогены. Нат Рев Микробиол 9, 265–278 doi:10.1038/nrmicro2538 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]121. Мейер-Хофферт У., Хорнеф М.В., Энрикес-Нормарк Б., Аксельссон Л.-Г., Мидтведт Т., Пуцеп К. и др. (2008) Секретируемая кишечная антимикробная активность локализуется в поверхностном слое слизи. кишки 57, 764–771 doi:10.1136/gut.2007.141481 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]122. Wehkamp J. (2004) Мутации NOD2 (CARD15) при болезни Крона связаны со сниженной экспрессией альфа-дефензина слизистой оболочки. кишки 53, 1658–1664 doi:10.1136/gut.2003.032805 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]123. Векамп Дж., Зальцман Н.Х., Портер Э., Нудинг С., Вайхенталь М., Петрас Р.Э. и другие. (2005)Уменьшение альфа-дефенсинов клеток Панета при болезни Крона подвздошной кишки. Proc Natl Acad Sci США 102, 18129–18134 doi:10.1073/pnas.0505256102 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]124. Rogier E.W., Frantz A., Bruno M. and Kaetzel C. (2014) Секреторный IgA концентрируется во внешнем слое слизи толстой кишки вместе с кишечными бактериями. Патогены 3, 390–403 doi:10.3390/pathogens3020390 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]125. Боллинджер Р.Р., Эверетт М.Л., Палестрант Д., Лав С.Д., Лин С.С. и Паркер В. (2003)Секреторный иммуноглобулин человека А может способствовать образованию биопленки в кишечнике. Иммунология 109, 580–587 doi:10.1046/j.1365-2567.2003.01700.x [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]126. Фриман В. и др. (1996) Снижение экспрессии специфических для маннозы адгезинов Escherichia coli в микрофлоре толстой кишки у лиц с дефицитом иммуноглобулина А. Заразить иммунитет 64, 2794–2798 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]127.Судзуки К., Мик Б., Дои Ю., Мурамацу М., Чиба Т., Хондзё Т. и др. (2004)Аберрантная экспансия сегментированных нитчатых бактерий в кишечнике с дефицитом IgA. Proc Natl Acad Sci США 101, 1981–1986 doi:10.1073/pnas.0307317101 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 128. Бидерманн Л., Зейтц Дж., Мвиньи Дж., Саттер-Миндер Э., Рехман А., Отт С.Дж. и другие. (2013) Отказ от курения вызывает глубокие изменения в составе кишечной микробиоты у людей. PLoS один 8, e59260 doi: 10.1371/журнал.pone.0059260 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]129. Цзян Х., Линг З., Чжан Ю., Мао Х., Ма З., Инь Ю. и др. (2015)Измененный состав фекальной микробиоты у пациентов с большим депрессивным расстройством. Поведение мозга и иммунитет 48, 186–194 doi:10.1016/j.bbi.2015.03.016 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 130. Тяхт А.В., Кострюкова Е.С., Попенко А.С., Беленикин М.С., Павленко А.В., Ларин А.К. и другие. (2013) Структура сообщества микробиоты кишечника человека в городском и сельском населении в россии.Коммуна природы 4, 2469 doi:10.1038/ncomms3469 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]131. Морис С. Ф., Хайзер Х. Дж. и Тернбо П. Дж. (2013) Ксенобиотики формируют физиологию и экспрессию генов активного микробиома кишечника человека. Клетка 152, 39–50 doi:10.1016/j.cell.2012.10.052 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]132. Йернберг К., Лёфмарк С., Эдлунд К. и Янссон Дж.К. (2007)Долгосрочные экологические последствия применения антибиотиков для микробиоты кишечника человека.ИСМЕ J 1, 56–66 doi:10.1038/ismej.2007.3 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]133. Феррер М., Мартинс душ Сантуш В.А.П., Отт С.Дж. и Мойя А. (2014)Нарушение микробиоты кишечника во время терапии антибиотиками: мультиомный подход. Кишечные микробы 5, 64–70 doi:10.4161/gmic.27128 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]134. Ge X., Ding C., Zhao W., Xu L., Tian H., Gong J. et al. (2017)Истощение микробиоты мышей, вызванное антибиотиками, вызывает изменения в биосинтезе серотонина хозяина и перистальтике кишечника.Дж Трансл Мед 15, 13 doi:10.1186/s12967-016-1105-4 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 135. Нг К.М., Феррейра Дж.А., Хиггинботтом С.К., Линч Дж.Б., Кашьяп П.С., Гопинат С. и соавт. (2013)Освобожденные микробиотой сахара-хозяева облегчают постантибиотическую экспансию кишечных патогенов. Природа 502, 96–99 doi:10.1038/nature12503 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]136. Муссо Г., Гамбино Р. и Кассадер М. (2010) Ожирение, диабет и кишечная микробиота: Гигиеническая гипотеза расширена? Уход за диабетом 33, 2277–2284, дои: 10.2337/dc10-0556 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]137. Луи П., Холд Г. Л. и Флинт Х. Дж. (2014) Микробиота кишечника, бактериальные метаболиты и колоректальный рак. Нат Рев Микробиол 12, 661–672 doi:10.1038/nrmicro3344 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]138. Корреа-Оливейра Р., Фачи Дж.Л., Виейра А., Сато Ф.Т. и Виноло М.А.Р. (2016) Регуляция функции иммунных клеток короткоцепочечными жирными кислотами. Клин Трансл Иммунол 5, e73 doi:10.1038/cti.2016.17 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 139.Макфарлейн С. и Макфарлейн Г.Т. (2003) Регуляция производства короткоцепочечных жирных кислот. Proc Nutr Soc 62, 67–72 doi:10.1079/PNS2002207 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]140. Моррисон Д.Дж. и Престон Т. (2016) Формирование короткоцепочечных жирных кислот микробиотой кишечника и их влияние на метаболизм человека. Кишечные микробы 7, 189–200 doi:10.1080/194.2015.1134082 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]141. Дерриен М. (2004) Akkermansia muciniphila gen. ноябрь, сп. nov., бактерия, разлагающая муцин кишечника человека.Int J Syst Evol Microbiol 54 (Pt 5), 1469–1476 doi: 10.1099/ijs.0.02873-0 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 142. Гарнер Ф. и Малагелада Дж. Р. (2003) Кишечная флора в норме и при болезнях. Ланцет 361, 512–519 doi:10.1016/S0140-6736(03)12489-0 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]144. Донохью Д.Р., Коллинз Л.Б., Вали А., Биглер Р., Сан В. и Бультман С.Дж. (2012) Эффект Варбурга определяет механизм бутират-опосредованного ацетилирования гистонов и пролиферации клеток. Мол Ячейка. 48, 612–626 doi:10.1016/j.molcel.2012.08.033 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]145. Чемберс Э.С., Моррисон Д.Дж. и Frost G. (2015) Контроль аппетита и потребления энергии с помощью SCFAs: каковы потенциальные основные механизмы? Proc Nutr Soc. 74, 328–336 doi:10.1017/S0029665114001657 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]146. Пингиторе А. и др. (2016) Полученный из рациона пропионат короткоцепочечной жирной кислоты улучшает функцию бета-клеток у людей и стимулирует секрецию инсулина человеческими островками in vitro. Диабет Ожирение.Метаб. 19, 257–265 doi:10.1111/dom.12811 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]147. Бирн К.С., Чемберс Э.С., Альхабиб Х., Чхина Н., Моррисон Д.Дж., Престон Т. и др. (2016) Повышенный уровень пропионата в толстой кишке снижает упреждающие реакции вознаграждения в стриатуме человека на высокоэнергетическую пищу. Am J Clin Nutr. 104, 5–14 doi:10.3945/ajcn.115.126706 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]148. Нагаи М., Обата Ю., Такахаши Д. и Хасэ К. (2016)Точная настройка слизистого барьера и метаболических систем с использованием оси диета-микробный метаболит.Int Immunopharmacol. 37, 79–86 doi:10.1016/j.intimp.2016.04.001 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]149. LeBlanc JG, Milani C., de Giori GS, Sesma F., van Sinderen D. and Ventura M. (2013)Бактерии как поставщики витаминов для своего хозяина: перспектива кишечной микробиоты. Текущее мнение в области биотехнологии. 24, 160–168 doi:10.1016/j.copbio.2012.08.005 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 150. Мартенс Дж. Х., Барг Х., Уоррен М. и Ян Д. (2002) Микробное производство витамина B-12. Прикладная микробиология и биотехнология.58, 275–285 doi: 10.1007/s00253-001-0902-7 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 151. Помпеи А., Кордиско Л., Амаретти А., Занони С., Маттеуцци Д. и Росси М. (2007) Производство фолиевой кислоты бифидобактериями как потенциальное пробиотическое свойство. Appl Environ Microbiol. 73, 179–185 doi:10.1128/AEM.01763-06 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]152. Hill MJ (1997) Кишечная флора и эндогенный синтез витаминов. Европейский журнал по профилактике рака. 6, S43–S45 doi:10.1097/00008469-199703001-00009 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 153.Палау-Родригес М., Тулипани С., Изабель Кейпо-Ортуньо М., Урпи-Сарда М., Тинахонес Ф.Дж. и Андрес-Лакуева С. (2015) Метаболомические взгляды на сложное взаимодействие кишечных микробов и хозяина при развитии ожирения и сахарный диабет 2 типа. Фронт микробиол. 6, 1151 doi:10.3389/fmicb.2015.01151 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]154. Смит К., Маккой К.Д. и Макферсон А.Дж. (2007)Использование аксенических животных для изучения адаптации млекопитающих к их комменсальной кишечной микробиоте.Семинары по иммунологии. 19, 59–69 doi:10.1016/j.smim.2006.10.002 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 155. Суонсон П.А. II, Кумар А., Самарин С., Виджай-Кумар М., Кунду К., Мурти Н. и др. (2011)Кишечные комменсальные бактерии потенцируют эпителиальную реституцию за счет опосредованной активными видами кислорода инактивации фосфатаз киназы фокальной адгезии. Proc Natl Acad Sci США 108, 8803–8808 doi:10.1073/pnas.1010042108 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 156. Реунанен Дж. и соавт. (2015) Akkermansia muciniphila прилипает к энтероцитам и укрепляет целостность слоя эпителиальных клеток.Appl Environ Microbiol [бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]157. Chen H.Q., Yang J., Zhang M., Zhou Y.-K., Shen T.-Y., Chu Z.-X. и другие. (2010) Lactobacillus plantarum улучшает дисфункцию эпителиального барьера толстой кишки путем модулирования апикального соединительного комплекса и PepT1 у мышей с нокаутом IL-10. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 299, G1287–G1297 doi:10.1152/ajpgi.00196.2010 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 158. Петерссон Дж., Шрайбер О., Ханссон Г.К., Гендлер С.Дж., Вельчич А., Лундберг Дж.О. и др. (2011)Важность и регуляция слизистого барьера толстой кишки в мышиной модели колита. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 300, G327–G333 doi:10.1152/ajpgi.00422.2010 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 159. Wrzosek L., Miquel S., Noordine M.-L., Bouet S., Chevalier-Curt M., Robert V. et al. (2013) Bacteroides thetaiotaomicron и faecalibacterium prausnitzii влияют на выработку гликанов слизи и развитие бокаловидных клеток в эпителии толстой кишки гнотобиотической модели грызунов.БМС Биол. 11, 61 doi:10.1186/1741-7007-11-61 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 160. Грациани Ф., Пухоль А., Николетти К., Доу С., Мареска М., Джардина Т. и др. (2016) Ruminococcus gnavus E1 модулирует экспрессию муцина и кишечное гликозилирование. J Appl Microbiol. 120, 1403–1417 doi: 10.1111/jam.13095 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 161. Варюхина С., Фрейтас М., Бардин С., Робиллард Э., Таван Э., Сапин С. и др. (2012)Гликан-модифицирующие бактериальные растворимые факторы из bacteroides thetaiotaomicron и lactobacillus casei ингибируют ротавирусную инфекцию в клетках кишечника человека.микробы заражают. 14, 273–278 doi:10.1016/j.micinf.2011.10.007 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]162. Freitas M., Cayuela C., Antoine J.-M., Piller F., Sapin C. and Trugnan G. (2001) Термолабильный растворимый фактор из бактероидов thetaiotaomicron VPI-5482 специфически увеличивает характер галактозилирования клеток HT29-MTX. . Клеточная микробиология. 3, 289–300 doi:10.1046/j.1462-5822.2001.00113.x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 163. Мазманян С.К., Лю Ч.Х., Цианабос А.О. и Каспер Д.Л. (2005) Иммуномодулирующая молекула симбиотических бактерий направляет созревание иммунной системы хозяина.Клетка. 122, 107–118 doi:10.1016/j.cell.2005.05.007 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]164. Хевиа А., Дельгадо С., Санчес Б. и Марголлес А. (2015) Молекулярные игроки, участвующие во взаимодействии между полезными бактериями и иммунной системой. Фронт микробиол. 6, 1285 doi:10.3389/fmicb.2015.01285 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 165. Шнупф П., Габорио-Рутиау В., Грос М., Фридман Р., Мойя-Нильгес М., Нигро Г. и соавт. (2015)Рост и взаимодействие с хозяином сегментированных нитчатых бактерий мышей in vitro.Природа. 520, 99–103 doi:10.1038/nature14027 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]166. Кандела М., Биаджи Э., Маккаферри С., Туррони С. и Бриджиди П. (2012) Кишечная микробиота представляет собой пластический фактор, реагирующий на изменения окружающей среды. Тенденции микробиол. 20, 385–391 doi:10.1016/j.tim.2012.05.003 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 167. Эллекилде М., Крич Л., Хансен Ч. Х. Ф., Хуфельдт М. Р., Даль К., Хансен Л. Х. и соавт. (2014) Характеристика кишечной микробиоты у мышей с дефицитом лептина и ожирением — корреляция с воспалительными и диабетическими параметрами.рез. вет. 96, 241–250 doi:10.1016/j.rvsc.2014.01.007 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]168. Хансен Ч.Х., Крич Л., Нильсен Д.С., Вогенсен Ф.К., Хансен Л.Х., Соренсен С.Дж. и другие. (2012) Лечение ванкомицином в раннем возрасте способствует размножению akkermansia muciniphila и снижает заболеваемость диабетом у мышей NOD. Диабетология. 55, 2285–2294 doi: 10.1007/s00125-012-2564-7 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 169. Ле Шателье Э., Нильсен Т., Цинь Дж., Прифти Э., Хильдебранд Ф., Фалони Г. и др. (2013) Богатство микробиома кишечника человека коррелирует с метаболическими маркерами.Природа. 500, 541–546 doi: 10.1038/nature12506 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 170. Ван Л., Кристоферсен С.Т., Сорич М.Дж., Гербер Дж.П., Энгли М.Т. и Конлон М.А. (2011) Низкая относительная численность муколитических бактерий akkermansia muciniphila и bifidobacterium spp. в фекалиях детей с аутизмом. Appl Environ Microbiol. 77, 6718–6721 doi:10.1128/AEM.05212-11 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]171. Дерриен М., Белзер К. и де Вос В.М. (2016) Akkermansia muciniphila и ее роль в регуляции функций хозяина.микроб. Патог. doi:10.1016/j.micpath.2016.02.005 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 172. Сокол Х., Сексик П., Фюре Дж. П., Фирмес О., Нион-Лармурье И., Божери Л. и др. (2009)Низкое количество faecalibacterium prausnitzii в микробиоте колита. Воспаление кишечника Dis. 15, 1183–1189 doi:10.1002/ibd.20903 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]174. Quévrain E., Maubert M.A., Michon C., Chain F., Marquant R., Tailhades J. et al. (2016)Идентификация противовоспалительного белка из faecalibacterium prausnitzii , комменсальной бактерии, дефицитной при болезни Крона.Кишка. 65, 415–425 doi:10.1136/gutjnl-2014-307649 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 175. Феррейра Дж. А., Ву К. Дж., Хрыковян А. Дж., Боули Д. М., Веймер Б. С., Зонненбург Дж. Л. и соавт. (2014)Сукцинат, продуцируемый кишечной микробиотой, способствует инфекции C. difficile после лечения антибиотиками или нарушения моторики. Клеточный микроб-хозяин 16, 770–777 doi:10.1016/j.chom.2014.11.003 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 176. Хуан Ю.Л., Шассар К., Хаусманн М., фон Ицштейн М. и Хеннет Т.(2015)Катаболизм сиаловой кислоты вызывает воспаление кишечника и микробный дисбактериоз у мышей. Нац коммун. 6, 8141 doi:10.1038/ncomms9141 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]177. Матиас А., Паис Б., Фавр Л., Беньякуб Дж. и Кортези Б. (2014)Роль секреторного IgA в восприятии слизистой оболочки комменсальных бактерий. Кишечные микробы. 5, 688–695 doi:10.4161/194.2014.983763 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 178. Риос Д., Вуд М.Б., Ли Дж., Чессейн Б., Гевирц А.Т. и Уильямс И.Р. (2016) Отбор проб антигена кишечными М-клетками является основным путем, инициирующим выработку IgA слизистой оболочки к комменсальным кишечным бактериям. Иммунол слизистых оболочек. 9, 907–916 doi:10.1038/mi.2015.121 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 180. Гинан К.М. и Коттер П.Д. (2013) Роль кишечной микробиоты в здоровье и хронических желудочно-кишечных заболеваниях: понимание скрытого метаболического органа. Терапия Adv Гастроэнтерол. 6, 295–308 doi:10.1177/1756283X13482996 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

Введение в микробиоту кишечника человека

Biochem J.2017 1 июня; 474 (11): 1823–1836 гг.

и

Элизабет Терсби

Программа здоровья кишечника и безопасности пищевых продуктов, Институт пищевых исследований, Норвичский исследовательский парк, Норидж NR4 7UA, Великобритания , Институт пищевых исследований, Нориджский исследовательский парк, Норидж NR4 7UA, Великобритания

Программа здоровья кишечника и безопасности пищевых продуктов, Институт пищевых исследований, Норвичский исследовательский парк, Норидж NR4 7UA, U.К.

Автор, ответственный за переписку.

Поступила в редакцию 24 октября 2016 г .; Пересмотрено 3 марта 2017 г.; Принято 6 марта 2017 г.

Эта статья была процитирована другими статьями в PMC.

Abstract

Желудочно-кишечный тракт человека содержит сложную и динамичную популяцию микроорганизмов, кишечную микробиоту, которая оказывает заметное влияние на хозяина во время гомеостаза и заболевания. Множество факторов способствуют формированию микробиоты кишечника человека в младенчестве. Диета считается одним из основных факторов формирования микробиоты кишечника на протяжении всей жизни.Кишечные бактерии играют решающую роль в поддержании иммунного и метаболического гомеостаза и защите от патогенов. Изменение бактериального состава кишечника (дисбиоз) связано с патогенезом многих воспалительных заболеваний и инфекций. Интерпретация этих исследований зависит от лучшего понимания межиндивидуальных вариаций, гетерогенности бактериальных сообществ вдоль и поперек желудочно-кишечного тракта, функциональной избыточности и необходимости отличать причину от следствия в состояниях дисбиоза.В этом обзоре обобщаются наши текущие представления о развитии и составе микробиоты желудочно-кишечного тракта человека и ее влиянии на целостность кишечника и здоровье хозяина, что лежит в основе необходимости механистических исследований, посвященных взаимодействиям хозяин-микроб.

Ключевые слова: желудочно-кишечный тракт, микробиота кишечника, симбиоз человеческое тело.В среднем за время жизни через желудочно-кишечный тракт человека проходит около 60 тонн пищи, а также множество микроорганизмов из окружающей среды, которые представляют огромную угрозу целостности кишечника [1]. Совокупность бактерий, архей и эукариот, колонизирующих желудочно-кишечный тракт, называется «кишечной микробиотой» и развивалась вместе с хозяином на протяжении тысячелетий, образуя сложные и взаимовыгодные отношения [2,3]. По оценкам, количество микроорганизмов, населяющих желудочно-кишечный тракт, превышает 10 14 , что включает примерно в 10 раз больше бактериальных клеток, чем количество клеток человека, и более чем в 100 раз превышает количество геномного содержимого (микробиома) по сравнению с геномом человека [2]. ,4].Однако недавно пересмотренная оценка показала, что соотношение человек:бактериальные клетки на самом деле ближе к 1:1 [5]. В результате огромного количества бактериальных клеток в организме хозяина и населяющие его микроорганизмы часто называют «сверхорганизмом» [4,6].

Микробиота предлагает множество преимуществ для хозяина благодаря ряду физиологических функций, таких как укрепление целостности кишечника или формирование кишечного эпителия [7], сбор энергии [8], защита от патогенов [9] и регулирование иммунитета хозяина [10] .Однако существует вероятность того, что эти механизмы могут быть нарушены в результате изменения микробного состава, известного как дисбактериоз. По мере разработки все более сложных методов профилирования и характеристики сложных экосистем роль микробиоты в большом количестве кишечных и внекишечных заболеваний становится все более очевидной [11,12]. В этом обзоре обобщены наши текущие представления о развитии и составе микробиоты желудочно-кишечного тракта человека и ее влиянии на целостность кишечника и здоровье хозяина.

Состав и структура микробиоты желудочно-кишечного тракта человека

Около десяти лет назад большая часть знаний о микробиоте кишечника взрослого человека была получена с помощью трудоемких культуральных методов [13]. В последнее время наша способность исследовать широту микробиоты кишечника значительно улучшилась благодаря появлению независимых от культуры подходов, таких как высокопроизводительные и недорогие методы секвенирования. Нацеливание на ген бактериальной 16S рибосомной РНК (рРНК) является популярным подходом [14,15], поскольку этот ген присутствует у всех бактерий и архей и содержит девять высоковариабельных областей (V1–V9), что позволяет легко различать виды. .Прежние методы были сосредоточены на секвенировании всего гена 16S рРНК. В раннем исследовании с использованием этого метода была подчеркнута крайняя нечувствительность и предвзятость методов культивирования, поскольку 76% последовательностей рРНК, полученных из образца фекалий взрослого мужчины, принадлежали новым и неохарактеризованным видам [16]. Недавно фокус секвенирования 16S рРНК сместился на более глубокий анализ более коротких субрегионов гена [15]; однако использование более коротких длин чтения может привести к ошибкам [14].Более надежные оценки состава и разнообразия микробиоты могут быть получены с помощью полногеномной метагеномики из-за более высокого разрешения и чувствительности этих методов [14]. Объединенные данные MetaHit и Human Microbiome Project обеспечили наиболее полное представление о репертуаре микробов, связанных с человеком, на сегодняшний день [17,18]. Обобщенные данные этих исследований идентифицировали 2172 вида, выделенных от человека, разделенных на 12 различных типов, из которых 93,5% принадлежали к Proteobacteria, Firmicutes, Actinobacteria и Bacteroidetes.Три из 12 идентифицированных типов содержали только один вид, выделенный от человека, в том числе кишечный вид Akkermansia muciniphila , единственный известный представитель типа Verrucomicrobia. У людей 386 из идентифицированных видов являются строго анаэробными и, следовательно, обычно обнаруживаются в областях слизистой оболочки, таких как ротовая полость и желудочно-кишечный тракт [17].

Микробиота кишечника не так разнообразна, как микробные сообщества некоторых других участков тела, и обнаруживает высокую степень функциональной избыточности [19–21].Недавно был получен обширный каталог функциональной способности микробиома кишечника человека, в котором было идентифицировано 9 879 896 генов посредством комбинации 249 вновь секвенированных и 1018 опубликованных образцов [18]. Исследование выявило наличие характерных для страны микробных сигнатур, предполагая, что состав микробиоты кишечника формируется факторами окружающей среды, такими как диета, а также, возможно, генетикой хозяина [18]. Однако следует также отметить, что микробиоты, которые различаются по составу, могут иметь некоторую степень функциональной избыточности, приводя к сходным профилям белков или метаболитов [22].Эта информация имеет решающее значение для разработки терапевтических стратегий по изменению и формированию микробного сообщества при заболевании.

Развитие микробиоты желудочно-кишечного тракта человека

Обычно считается, что развитие микробиоты начинается с рождения, хотя эта догма оспаривается ограниченным числом исследований, в которых микробы были обнаружены в тканях матки, таких как плацента [23, 24]. После рождения желудочно-кишечный тракт быстро колонизируется такими жизненными событиями, как болезни, лечение антибиотиками и изменения в диете, вызывающими хаотические сдвиги в микробиоте [24,25].Способ родоразрешения также, по-видимому, влияет на состав микробиоты: микробиота новорожденных, родившихся через естественные родовые пути, содержит большое количество лактобацилл в течение первых нескольких дней, что отражает высокую нагрузку лактобацилл во вагинальной флоре [26,27]. Напротив, микробиота младенцев, родившихся с помощью кесарева сечения, истощена и задерживается при колонизации рода Bacteroides , но колонизируется факультативными анаэробами, такими как виды Clostridium [28,29]. В то время как фекальная микробиота 72% детей, родившихся естественным путем, напоминает фекальную микробиоту их матерей, у детей, родившихся с помощью кесарева сечения, этот процент снижается до 41% [30].На ранних стадиях развития микробиота, как правило, отличается низким разнообразием, и в ней преобладают два основных типа: актинобактерии и протеобактерии [24,31]. В течение первого года жизни микробное разнообразие увеличивается, а состав микробиоты сближается с отчетливым микробным профилем, подобным взрослому, с временными паттернами, уникальными для каждого младенца [32]. Примерно к 2,5 годам состав, разнообразие и функциональные возможности детской микробиоты напоминают микробиоту взрослых [24,25].Хотя во взрослом возрасте состав кишечной микробиоты относительно стабилен, он все еще подвержен возмущению жизненными событиями [33]. У лиц старше 65 лет происходит смещение микробного сообщества с повышенным содержанием филы Bacteroidetes и Clostridium кластера IV, в отличие от более молодых субъектов, где преобладает кластер XIVa [34]. Напротив, отдельное исследование показало, что микробиота молодой когорты и пожилого населения (70 лет) была относительно сопоставима, в то время как разнообразие микробиоты когорты долгожителей было значительно снижено [35].Столетняя микробиота также демонстрировала групповые различия, такие как увеличение численности факультативных анаэробов (например, Escherichia coli ) и изменение профиля продуцентов бутирата (например, снижение Faecalibacterium prausnitzii ) [35]. У пожилого населения была выявлена ​​значительная взаимосвязь между разнообразием и условиями жизни, такими как проживание в общине или долгосрочный уход по месту жительства [36]. В целом способность микробиоты осуществлять метаболические процессы, такие как производство короткоцепочечных жирных кислот (КЦЖК) и амилолиз, у пожилых людей снижается, тогда как протеолитическая активность увеличивается [37].Учитывая все больше доказательств роли SCFAs в качестве ключевых метаболических и иммунных медиаторов (как рассмотрено ниже), было высказано предположение, что снижение SCFAs может способствовать процессу старения воспаления в кишечнике пожилых людей [38].

Биогеография микробиоты человека в желудочно-кишечном тракте

Состав микробиоты в желудочно-кишечном тракте отражает физиологические свойства в данном регионе и стратифицируется как по поперечной, так и по продольной оси [39]. На плотность и состав микробиоты влияют химические, пищевые и иммунологические градиенты вдоль кишечника.В тонком кишечнике обычно наблюдается высокий уровень кислот, кислорода и противомикробных препаратов и короткое время транзита [40]. Эти свойства ограничивают рост бактерий, так что считается, что выживают только быстрорастущие факультативные анаэробы со способностью прикрепляться к эпителию/слизи [40]. У мышей в микробном сообществе тонкого кишечника преобладают Lactobacillaceae [41]. Напротив, условия толстой кишки поддерживают плотное и разнообразное сообщество бактерий, в основном анаэробов, способных утилизировать сложные углеводы, которые не перевариваются в тонкой кишке.Было показано, что в толстой кишке преобладают Prevotellaceae, Lachnospiraceae и Rikenellaceae [40,41].

В отличие от различного состава микробиоты между различными органами ЖКТ, микробиота различных областей слизистой оболочки толстой кишки у одного и того же человека пространственно консервативна с точки зрения как состава, так и разнообразия [42,43]. Эта особенность проявляется даже в периоды локализованного воспаления [43]. С другой стороны, составы фекалий/просвета и слизистой значительно различаются [42,43].Например, обилие Bacteroidetes оказывается выше в образцах фекалий/просвета, чем в слизистой оболочке [42,44]. Напротив, Firmicutes, особенно Clostridium кластера XIVa, обогащены слоем слизи по сравнению с просветом [44]. Интересно, что недавние эксперименты на мышах, колонизированных разнообразной специфической свободной от патогенов микробиотой, показали, что наружная слизь толстой кишки образует уникальную микробную нишу и что виды бактерий, присутствующие в слизи, демонстрируют разную пролиферацию и использование ресурсов по сравнению с теми же видами в толстой кишке. просвет кишечника [45].Эти наблюдения подчеркивают необходимость тщательного рассмотрения при выборе метода отбора проб при анализе состава микробиоты.

Предполагается, что межиндивидуальные различия в расположении видов и подвидов перевешивают различия в расположении сообщества внутри особи [42,46,47]. Были сделаны предположения о наличии «основной микробиоты», которая, как предполагается, представляет собой набор одних и тех же многочисленных организмов, присутствующих у всех людей. Однако в репертуаре микробных генов, присутствующих между людьми, можно наблюдать больше сходства, чем в таксономическом профиле, что позволяет предположить, что основная микробиота может быть лучше определена на функциональном, а не на уровне организма [46].Недавно стало возможным классифицировать отдельные механизмы микробиоты на «типы сообществ», которые могут предсказывать друг друга и связаны с фоном [48]. Многомерный анализ 33 образцов разных национальностей выявил наличие трех энтеротипов, идентифицируемых по вариациям уровня одного из трех родов: Bacteroides (энтеротип 1), Prevotella (энтеротип 2) и Ruminococcus (энтеротип 3). ) [49]. Однако данные о существовании и формировании этих энтеротипов противоречивы, что подробно рассмотрено в [50].

Факторы, формирующие микробиоту ЖКТ

Состав микробиоты зависит от селективного давления хозяина и окружающей среды. Для защиты от травм и поддержания гомеостаза желудочно-кишечный тракт ограничивает воздействие микробиоты на иммунную систему хозяина за счет задействования многофакторного и динамического кишечного барьера. Барьер включает несколько интегрированных компонентов, в том числе физические (эпителиальный и слизистый слои), биохимические (ферменты и антимикробные белки) и иммунологические (IgA и ассоциированные с эпителием иммунные клетки) факторы [51].Продолжительность жизни отдельного микроба определяется тем, участвует ли он в ряде важных функций, от которых зависит приспособленность хозяина. Предполагается, что организмы, которые не выполняют полезные функции, контролируются и могут иногда удаляться, например, во время переноса микробиоты к новому хозяину [52,53].

Кишечные микробы должны быть адаптированы к определенному образу жизни из-за относительно меньшего количества биохимических ниш, доступных в кишечнике, по сравнению с другими средами, богатыми микробами.В кишечнике энергия, как правило, может быть получена посредством таких процессов, как ферментация и восстановление сульфатов пищевых углеводов и углеводов хозяина. Таким образом, организмы, которые могут выжить в кишечнике, ограничены их фенотипическими признаками [52].

Текущие исследования показывают, что диета оказывает большое влияние на микробиоту кишечника [40]. Мета-транскриптомные исследования показали, что микробиота подвздошной кишки определяется способностью микробных членов метаболизировать простые сахара, что отражает адаптацию микробиоты к доступности питательных веществ в тонкой кишке [54].Формирование микробиоты толстой кишки зависит от наличия доступных для микробиоты углеводов (MAC), которые содержатся в пищевых волокнах. Экстремальные «животные» или «растительные» диеты приводят к широкомасштабным изменениям микробиоты кишечника у людей [55]. Влияние клетчатки было продемонстрировано в перекрестном исследовании, показывающем, что в противном случае подобранные диеты с высоким содержанием резистентного крахмала или некрахмального полисахаридного волокна (пшеничные отруби) приводили к сильному и воспроизводимому обогащению различных видов бактерий в кишечнике человека [56].Методы кормления также могут влиять на обилие некоторых групп бактерий в микробиоте кишечника младенцев. Например, фукозилированные олигосахариды, присутствующие в грудном молоке, могут использоваться Bifidobacterium longum и несколькими видами Bacteroides , что позволяет им превзойти другие бактерии, такие как E. coli и Clostridium perfringens [57,58]. В то время как обилие Bifidobacterium spp. у детей, находящихся на грудном вскармливании, микробиота обычно высока [57], у детей, находящихся на искусственном вскармливании, она снижается [59].Кроме того, микробиота младенцев, находящихся на искусственном вскармливании, отличается повышенным разнообразием и измененными уровнями других групп, таких как E. coli , Clostridium difficile , Bacteroides fragilis и лактобактерий [59–61]. Микробиота недоедающих младенцев является незрелой, дисбиотической и содержит большее количество энтеропатогенов, таких как Enterobacteriaceae [62]. Младенцы из сельских районов Африки, в рационе которых преобладают крахмал, клетчатка и растительные полисахариды, являются носителями микробиоты, богатой актинобактериями (10.1%) и Bacteroidetes (57,7%) [63]. Напротив, у европейских детей, рацион которых богат сахаром, крахмалом и животным белком, содержание этих групп снижается всего до 6,7 и 22,4% [63]. Некоторые продуценты SCFA, такие как Prevotella , были эксклюзивными для микробиоты африканских детей [63]. Эта тенденция также была очевидна у здоровых людей, потребляющих большое количество углеводов и простых сахаров [64]. Снижение выработки SCFAs также очевидно у людей, потребляющих диету с низким содержанием MAC, что является заметным эффектом, поскольку SCFAs играют важную роль в здоровье хозяина, например, благодаря противовоспалительным механизмам [65].В западной диете количество МАК существенно снижено. Введение мышам диеты с низким содержанием МАК приводит к снижению микробного разнообразия [66]. Для восстановления разнообразия необходимо введение МАК в сочетании с отсутствующими бактериальными таксонами [66]. Недавние исследования с использованием мышей-гнотобиотиков показали, что определенные виды микробов можно использовать для восстановления нарушений роста, передаваемых микробиотой от недоедающих детей, что повышает возможность использования этих видов в качестве терапевтического вмешательства для противодействия негативным последствиям недостаточного питания [67–69].

Кишечная слизь также является источником углеводов для микробиоты кишечника [70,71]. Слои кишечной слизи построены вокруг большого сильно гликозилированного гелеобразующего муцина MUC2 (Muc2 у мышей), секретируемого бокаловидными клетками [72]. Гликановые структуры, присутствующие в муцинах, разнообразны и сложны и основаны на четырех ядрах O -гликанов муцинового типа, содержащих N -ацетилгалактозамин, галактозу и N -ацетилглюкозамин. Эти основные структуры дополнительно удлиняются и часто заканчиваются остатками сахара фукозы и сиаловой кислоты.В совокупности O -гликанов составляют до 80% общей молекулярной массы Muc2/MUC2 [73]. Слизь присутствует во всем желудочно-кишечном тракте и наиболее густая в толстой кишке, где она играет решающую роль в опосредовании отношений между хозяином и микробиотой [74]. Нормализация слоев кишечной слизи хозяина требует длительной микробной колонизации [75]. Слизь толстой кишки делится на два слоя, состоящие из плотного и непроницаемого внутреннего слоя и рыхлого наружного слоя, через который проникают бактерии [74]. В то время как внутренний слой практически стерилен, во внешнем слое белки муцина, украшенные богатым и разнообразным репертуаром O -гликанов, обеспечивают источник энергии и предпочтительные места связывания для комменсальных бактерий [73,76,77]. ].Расположение внешнего слоя слизи обеспечивает уникальную нишу, в которой бактериальные виды демонстрируют разные модели пролиферации и использования ресурсов по сравнению с их аналогами в просвете [45]. Тип O-гликозилирования муцина зависит от экспрессируемых гликозилтрансфераз и от того, где они расположены в аппарате Гольджи [71], изменения которых влияют на состав микробиоты. Например, наличие (секреторный) или отсутствие (несекреторный) антигенов Н и АВО в слизистой оболочке ЖКТ, определяемое генотипом FUT2 (ген, экспрессирующий α1,2-фукозилтрансферазу), влияет на численность многих групп бактерий [78]. ].Таким образом, гликозилирование слизи и муцина играет ключевую роль в формировании микробиоты и позволяет выбирать наиболее оптимальные виды микробов для поддержания здоровья хозяина [79–81]. Истощение MAC из диеты мышей может привести к более тонкой слизи в дистальном отделе толстой кишки, увеличению близости микробов к эпителию и повышенной экспрессии воспалительного маркера REGIIIβ [82]. Эрозия слизистого барьера толстой кишки при дефиците пищевых волокон связана с переключением микробиоты кишечника в сторону использования секретируемых муцинов в качестве источника питательных веществ [83].С другой стороны, введение мышам разрушителя муцина, A. muciniphila , предотвращает развитие ожирения, вызванного диетой с высоким содержанием жиров, и уменьшает воспаление, вызванное метаболической эндотоксемией, за счет восстановления кишечного барьера [84,85]. Некоторые из этих эффектов являются результатом повышенной секреции муцина и белков плотных контактов кишечника, что подчеркивает динамическую роль, которую играют деструкторы муцина в их взаимодействии с хозяином. Защитная роль A. muciniphila может быть воспроизведена с использованием A.muciniphila очищенный мембранный белок или пастеризованная бактерия [86]. Недавно было показано, что добавка A. muciniphila значительно снижает прибавку массы тела и снижает жировую массу у мышей, получавших чау-чау, за счет уменьшения метаболического воспаления [87]. Эти исследования предполагают потенциал A. muciniphila в качестве терапевтического варианта для борьбы с ожирением человека и связанными с ним расстройствами.

Способность кишечных бактерий утилизировать диетические или муциновые гликаны определяется репертуаром гликозидгидролаз (GH) и полисахаридлиаз (PL), кодируемых их геномами [70].Некоторые виды действуют как универсалы, способные расщеплять широкий спектр полисахаридов, в то время как другие являются специалистами, нацеленными на определенные гликаны [88]. Bacteroidetes кодируют гораздо больше ферментов, расщепляющих гликаны (137,1 генов GH и PL на геном), чем члены Firmicutes (39,6 генов GH и PL на геном) [89]. Геном Bacteroides thetaiotaomicron содержит 260 GH по сравнению с 97 гидролазами, кодируемыми человеком [90]. Семейство Gh23, которое содержит ферменты, участвующие в расщеплении крахмала, является наиболее представленным семейством в микробиоте кишечника [89].Недавно детальная биохимическая и структурная характеристика обширного аппарата деградации известных видов кишечника, таких как B. thetaiotaomicron или Bacteroides ovatus , показала, что распознавание и расщепление сложных углеводов, таких как ксилан, маннан, ксилоглюкан или крахмал, микробиота кишечника человека значительно сложнее, чем предполагалось ранее [91–96]. Хотя представители Firmicutes менее изучены, они также демонстрируют некоторые уникальные и сложные особенности, такие как недавнее открытие амилосом в резистентной утилизирующей крахмал бактерии Ruminococcus bromii [97].

Диверсификация микробной популяции может происходить, например, за счет мутации или латерального переноса генов [98,99]. Внедрение новых бактериальных функций способствует изменению ниш, создавая петлю положительной обратной связи, в которой может происходить большее разнообразие [100,101]. Сотрудничество между кишечными микробами также позволяет колонизировать более разнообразный набор организмов, формируя сообщество кишечной микробиоты. Микробное перекрестное питание является одним из механизмов, предложенных для опосредования этого эффекта. Некоторые продукты ферментации углеводов, включая лактат, сукцинат и 1,2-пропандиол, обычно не накапливаются в больших количествах в толстой кишке человека у здоровых взрослых, поскольку они могут служить субстратом для других бактерий, включая продуценты пропионата и бутирата [102].Например, ацетат, продуцируемый ферментацией резистентного крахмала R. bromii [103], или лактат, продуцируемый молочнокислыми бактериями, такими как лактобациллы и бифидобактерии, обеспечивает субстрат для других членов микробиоты, таких как Eubacterium hallii и Anaerostipes caccae , которые превращают его в бутират [104,105]. Недавно было продемонстрировано, что B. ovatus выполняет внеклеточное переваривание инулина за свой счет, но с преимуществом перед другими видами, которые обеспечивают взаимные выгоды [106].Такое сотрудничество особенно заметно во внешнем слое слизи, где бактерии, разлагающие муцин, обеспечивают моно- или олигосахариды бактериям, не обладающим специальной муколитической способностью [45]. Например, способность отщеплять сиаловую кислоту от муцинов ограничена видами бактерий, кодирующими сиалидазу Gh43. Многие бактерии, в том числе такие патогены, как Salmonella Typhimurium или C. difficile , лишены сиалидазы, но содержат «нан-кластер», предназначенный для метаболизма сиаловой кислоты, и, таким образом, полагаются на других членов кишечной микробиоты, чтобы обеспечить их этим источником. углерода [107].Внутримолекулярная транс--сиалидаза представляет собой новый класс сиалидаз, недавно идентифицированных в штаммах Ruminococcus gnavus , которые могут играть роль в адаптации кишечных симбиотических бактерий к нише слизистой оболочки [70, 108, 109]. Эта активность может обеспечить таким бактериям конкурентное питательное преимущество перед другими видами в среде слизистой оболочки кишечника, особенно при воспалительных заболеваниях кишечника, которые богаты короткими сиалилированными муцин-гликанами [70, 110].

Наличие сульфатированных соединений в толстой кишке, как неорганических (например,грамм. сульфаты и сульфиты) или органического (например, пищевые аминокислоты и муцины хозяина) происхождения, могут влиять на определенные группы бактерий, таких как сульфатредуцирующие бактерии, которые являются резидентами кишечной микробиоты и вовлечены в этиологию кишечных расстройств, таких как ВЗК. , СРК или колоректальный рак [111].

Распределение желчных кислот в тонком и толстом кишечнике также может влиять на динамику бактериального сообщества в кишечнике, как это было подробно рассмотрено [112,113]. Первичные желчные кислоты, такие как таурохолат, могут обеспечивать сигналы самонаведения кишечным бактериям и способствовать прорастанию спор, а также могут способствовать восстановлению микробиоты после дисбактериоза, вызванного антибиотиками или токсинами [114].Кроме того, снижение концентрации желчных кислот в кишечнике может играть важную роль в расширении провоспалительных микробных таксонов [115]. Эти исследования подчеркивают роль желчных кислот в формировании микробиоты ЖКТ.

Микробиота также может формироваться иммунной системой хозяина. Этот эффект в основном ограничивается стратификацией и компартментализацией бактерий, чтобы избежать оппортунистической инвазии в ткани хозяина, в то время как видоспецифические эффекты менее вероятны из-за большого количества функциональной избыточности в микробиоте [52, 116–119].Как полученные от хозяина, так и вводимые противомикробные препараты играют ключевую роль в формировании микробиоты кишечника. В желудочно-кишечном тракте клетки Панета продуцируют противомикробные препараты, такие как ангиогенин 4, α-дефензины, кателицидины, коллектины, гистатины, липополисахарид (LPS)-связывающий белок, лизоцимы, секреторную фосфолипазу A2 и лектины, такие как REGIIIα/γ [120]. Эти белки локализованы в слое слизи и практически отсутствуют в просвете, вероятно, либо из-за плохой диффузии через слизь, либо из-за деградации просвета [51, 121].Многие секретируемые антимикробные белки (АМП) убивают бактерии посредством прямого взаимодействия и разрушения клеточной стенки или внутренней мембраны бактерий посредством ферментативной атаки [51]. У пациентов с подвздошной болезнью Крона (БК) была продемонстрирована сниженная экспрессия α-дефензина в слизистой оболочке, что подчеркивает важность этих белков [122, 123]. Секреторный IgA (SIgA), еще один компонент иммунной системы, совместно локализуется с кишечными бактериями во внешнем слое слизи и помогает ограничить воздействие бактерий на поверхность эпителиальных клеток [120,124].Предполагается, что SIgA опосредует образование бактериальной биопленки посредством связывания с рецепторами SIgA на бактериях [125]. Экспрессия рецепторов SIgA бактериями снижена у людей с дефицитом IgA [126]. Дисбиоз микробиоты, в частности чрезмерное представительство сегментоядерных нитчатых бактерий (SFB), возникает у мышей с дефицитом IgA, эффект, который может быть особенно опасным для хозяина из-за способности SFB прочно прикрепляться к эпителию и активировать иммунная система [127].

В формировании микробиоты участвуют несколько факторов окружающей среды, включая географическое положение, хирургическое вмешательство, курение, депрессию и условия жизни (городской или сельский) [24, 128–130].Ксенобиотики, такие как антибиотики, но не лекарства, нацеленные на хозяина, формируют физиологию и экспрессию генов активного микробиома кишечника человека [131]. Лечение антибиотиками резко нарушает как краткосрочный, так и долгосрочный микробный баланс, в том числе снижает богатство и разнообразие сообщества. Было показано, что клиндамицин [132], кларитромицин и метронидазол [47] и ципрофлаксин [33] влияют на структуру микробиоты в течение различных периодов времени. Точные эффекты и время восстановления микробиоты после введения антибиотиков, по-видимому, зависят от человека, что, вероятно, является следствием межиндивидуальных вариаций микробиоты до лечения [33,47,132].Исследовательское исследование на людях показало, что внутривенное введение бета-лактама, состоящего из ампициллина, сульбактама и цефазолина, влияет как на микробную экологию, так и на выработку ключевых метаболитов, таких как ацетилфосфат и ацетил-КоА, которые участвуют в основных клеточных функциях. [133]. Недавние исследования на мышах показали, что истощение микробиоты антибиотиками влияет на вторичный метаболизм желчных кислот и серотонина в толстой кишке, что приводит к задержке моторики ЖКТ [134].Мыши, получавшие антибиотики, также более восприимчивы к патогенной инфекции антибиотикоассоциированными патогенами, S. Typhimurium и C. difficile , из-за изменения доступности углеводов в слизистой оболочке, способствующего их проникновению в кишечник [135]. Лучшее понимание механизмов, ведущих к вызванному антибиотиками цветению бактерий, а также биохимической активности и затронутых метаболитов, поможет разработать дополнительные и/или альтернативные стратегии, необходимые для поддержания здоровья человека.

Роль кишечной микробиоты в здоровье

Благодаря своему большому геномному содержанию и метаболическому комплементу кишечная микробиота обеспечивает хозяину ряд полезных свойств. Некоторые из наиболее важных функций этих микробов заключаются в том, чтобы помогать поддерживать целостность слизистого барьера, обеспечивать питательными веществами, такими как витамины, или защищать от патогенов. Кроме того, взаимодействие между комменсальной микробиотой и иммунной системой слизистой оболочки имеет решающее значение для правильной иммунной функции.

Бактерии толстой кишки экспрессируют ферменты, активные в отношении углеводов, которые наделяют их способностью ферментировать сложные углеводы с образованием метаболитов, таких как SCFAs [136]. Три преобладающих SCFAs, пропионат, бутират и ацетат, обычно обнаруживаются в соотношении 1:1:3 в желудочно-кишечном тракте [137]. Эти SCFAs быстро поглощаются эпителиальными клетками желудочно-кишечного тракта, где они участвуют в регуляции клеточных процессов, таких как экспрессия генов, хемотаксис, дифференцировка, пролиферация и апоптоз [138].Ацетат продуцируется большинством кишечных анаэробов, тогда как пропионат и бутират продуцируются разными подмножествами кишечных бактерий по разным молекулярным путям [102]. Бутират образуется из углеводов посредством гликолиза и ацетоацетил-КоА, тогда как известны два пути образования пропионата, сукцинатный или пропандиоловый, в зависимости от природы сахара [102]. В кишечнике человека пропионат в основном вырабатывается Bacteroidetes, тогда как в производстве бутирата доминируют Firmicutes [102, 139, 140].Например, ферментация крахмала специализированными актинобактериями и фирмикутами, т.е. Считается, что Eubacterium rectal или E.hallii вносят значительный вклад в выработку бутирата в толстой кишке как непосредственно, так и посредством метаболического перекрестного питания [102]. A. muciniphila является ключевым продуцентом пропионата, специализирующимся на деградации муцина [141]. Пропионат в основном поглощается печенью, тогда как ацетат высвобождается в периферических тканях [142]. Роль SCFAs в метаболизме человека недавно была рассмотрена [140, 143].Бутират известен своей противовоспалительной и противораковой активностью [140,143]. Бутират является особенно важным источником энергии для колоноцитов [138]. Предполагается, что уменьшающийся градиент бутирата от просвета к криптам контролирует оборот кишечного эпителия и гомеостаз, способствуя пролиферации колоноцитов на дне крипт, одновременно увеличивая апоптоз и эксфолиацию клеток ближе к просвету [144]. Бутират может ослаблять бактериальную транслокацию и усиливать барьерную функцию кишечника, влияя на сборку плотных контактов и синтез муцина [140].SCFAs также, по-видимому, регулируют гомеостаз липидов и глюкозы в печени посредством дополнительных механизмов. В печени пропионат может активировать глюконеогенез, в то время как ацетат и бутират являются липогенными [140]. SCFAs также играют роль в регуляции иммунной системы и воспалительной реакции [140]. Они влияют на выработку цитокинов, например, стимулируя выработку IL-18, интерлейкина, участвующего в поддержании и восстановлении целостности эпителия [138]. Бутират и пропионат являются ингибиторами гистондеацетилазы, которые эпигенетически регулируют экспрессию генов [140,143].Также было показано, что SCFAs модулируют регуляцию аппетита и потребление энергии через механизмы, опосредованные рецепторами [145]. Пропионат оказывает благотворное влияние на людей, воздействуя на функцию β-клеток [146] и ослабляя пищевое поведение, основанное на вознаграждении, через стриарные пути [147]. Сообщалось, что микробные метаболиты, отличные от SCFAs, влияют на функции кишечного барьера, пролиферацию эпителия и иммунную систему [148].

Микробиота желудочно-кишечного тракта также имеет решающее значение для синтеза основных витаминов, которые хозяин не может производить [149].Молочнокислые бактерии являются ключевыми организмами в производстве витамина B12, который не может быть синтезирован ни животными, ни растениями, ни грибами [149, 150]. Бифидобактерии являются основными производителями фолиевой кислоты, витамина, участвующего в жизненно важных метаболических процессах хозяина, включая синтез и восстановление ДНК [151]. Другие витамины, которые, как было показано, синтезирует микробиота кишечника у людей, включают витамин К, рибофлавин, биотин, никотиновую кислоту, пантотеновую кислоту, пиридоксин и тиамин [152]. Бактерии толстой кишки также могут метаболизировать желчные кислоты, которые не реабсорбируются для биотрансформации во вторичные желчные кислоты [113].Все эти факторы будут влиять на здоровье хозяина. Например, изменение ко-метаболизма желчных кислот, разветвленных жирных кислот, холина, витаминов (например, ниацина), пуринов и фенольных соединений было связано с развитием метаболических заболеваний, таких как ожирение и диабет 2 типа [153].

Существует множество доказательств в поддержку роли кишечной микробиоты во влиянии на эпителиальный гомеостаз [7]. У стерильных мышей наблюдается нарушение оборота эпителиальных клеток, обратимое при колонизации микробиотой [154].Была продемонстрирована роль бактерий в содействии обновлению клеток и заживлению ран, например, в случае Lactobacilli rhamnosus GG [155]. Кроме того, несколько видов участвуют в обеспечении целостности эпителия, например, A. muciniphila [156] и Lactobacillus plantarum [157]. В дополнение к модулированию эпителиальных свойств предполагается, что бактерии модулируют свойства слизи и оборот. У мышей, содержащихся в безмикробных условиях, очень тонкий прилипший слой слизистой оболочки толстой кишки, но при воздействии бактериальных продуктов (пептидогликана или ЛПС) толщина прилипшего слоя слизистой оболочки может быть восстановлена ​​до уровней, наблюдаемых у мышей, выращенных традиционным способом [158]. B. thetaiotaomicron и F. prausnitzii участвуют в координации продукции слизи [159]. R. gnavus E1, Lactobacillus casei DN-114 001 и B. thetaiotaomicron способны реконструировать гликозилирование муцина, например, путем модуляции экспрессии гликозилтрансферазы [160–162]. Предполагается, что эти функции опосредуют способность других комменсалов или патогенов к колонизации, потенциально давая некоторым комменсалам конкурентное преимущество в кишечнике [162].

Микробиота ЖКТ также важна для развития как слизистой оболочки кишечника, так и системной иммунной системы, о чем свидетельствует дефицит нескольких типов иммунных клеток и лимфоидных структур у стерильных животных. Основным иммунодефицитом, проявляющимся у стерильных животных, является отсутствие роста популяций CD4+ Т-клеток. Этот дефицит может быть полностью устранен путем лечения мышей GF полисахаридом А из капсулы B. fragilis [163].Этот процесс в основном осуществляется с помощью рецепторов распознавания образов (PRR) эпителиальных клеток, таких как Toll-подобные или Nod-подобные рецепторы, которые способны распознавать молекулярные эффекторы, продуцируемые кишечными микробами. Эти эффекторы опосредуют процессы, которые могут облегчать определенные воспалительные заболевания кишечника, различать полезные и патогенные бактерии или увеличивать количество иммунных клеток или PRR [164]. SFB, класс анаэробных и связанных с клостридиями спорообразующих комменсалов, присутствующих в желудочно-кишечном тракте млекопитающих, активно взаимодействуют с иммунной системой [165].В отличие от других комменсальных бактерий, SFB тесно связаны с эпителиальной выстилкой мембран желудочно-кишечного тракта млекопитающих, что стимулирует эпителиальные клетки к высвобождению сывороточного амилоида A1 [148]. Колонизация SFB может также направлять постнатальное созревание лимфоидной ткани слизистой оболочки кишечника, запускать мощный и широкий ответ IgA, стимулировать Т-клеточный компартмент и активировать медиаторы врожденной защиты кишечника, что предполагает иммуностимулирующие способности SFB (согласно обзору в [143]). A. muciniphila коррелирует с защитой от нескольких воспалительных заболеваний [84, 87, 166–170], что позволяет предположить, что этот штамм обладает противовоспалительными свойствами, хотя основные механизмы до конца не выяснены [171].У лиц с CD наблюдается дисбиоз слизистых оболочек, характеризующийся снижением разнообразия основной микробиоты и более низким содержанием F. prausnitzii [172]. Таким образом, мониторинг F. prausnitzii может служить биомаркером для помощи в диагностике заболеваний кишечника [173]. Недавно было показано, что противовоспалительный белок из F. prausnitzii ингибирует путь NF-κB в эпителиальных клетках кишечника и предотвращает колит на модели животных [174].

Физическое присутствие микробиоты в желудочно-кишечном тракте также влияет на колонизацию патогенами, например, путем конкуренции за места прикрепления или источники питательных веществ, а также за счет продукции противомикробных веществ [9].Антибиотики оказывают глубокое влияние на микробиоту, изменяя питательный ландшафт кишечника и приводя к расширению патогенных популяций [175]. Например, S. Typhimurium и C. difficile используют фукозу и сиаловую кислоту, высвобождаемую микробиотой кишечника, и повышение уровня сиаловой кислоты после лечения антибиотиками способствует их распространению в кишечнике [135]. Также было показано, что энтерогеморрагическая E. coli получает доступ к фукозе или сиаловой кислоте, высвобождаемой микробиотой кишечника из муцинов [176].Дефицит пищевых волокон вместе с лишенной клетчатки микробиотой, разрушающей слизь, способствует большему эпителиальному доступу и летальному колиту, вызываемому мукозальным патогеном Citrobacter rodentium у мышей [83]. Микробиота ЖКТ через свои структурные компоненты и метаболиты также стимулирует хозяина к выработке различных противомикробных соединений. К ним относятся AMP, такие как кателицидины, лектины C-типа и (про)дефензины, которые клетки-хозяева Панета осуществляют посредством PRR-опосредованного механизма [51]. Другой механизм, с помощью которого микробиота кишечника может ограничивать разрастание патогенов, заключается в индукции SIgA слизистой [177].Индукция SIgAs, направленная против кишечных комменсальных бактерий, происходит посредством механизма отбора проб, опосредованного М-клетками [178]. Затем SIgA закрепляются во внешнем слое слизи толстой кишки за счет комбинированных взаимодействий с муцинами и кишечными бактериями, обеспечивая таким образом иммунную защиту от патогенов, сохраняя при этом взаимовыгодные отношения с комменсалами [124]. Взаимодействие PRR-MAMP (рецептор распознавания паттернов и молекулярные паттерны, ассоциированные с микроорганизмами) приводит к активации нескольких сигнальных путей, которые необходимы для стимуляции барьерной функции слизистой оболочки и выработки AMP, муцинов и IgA, способствуя защите хозяина от вторжения патогенов и предотвращая разрастание самих комменсалов [179].

Заключение

Учитывая тесную симбиотическую связь, существующую между микробиотой кишечника и хозяином, неудивительно наблюдать отклонение от нормального состава микробиоты (обычно называемое дисбиозом) при множестве болезненных состояний, начиная от хронических заболеваний ЖКТ нарушениям развития нервной системы [12, 180]. Применение подходов метаболомики значительно продвинуло наше понимание механизмов, связывающих состав кишечной микробиоты и ее активность с фенотипами здоровья и болезней.На функциональном уровне потенциальным способом описания «дисбиотической микробиоты» может быть способ, который не может предоставить хозяину полный набор полезных свойств. Таким образом, дисбактериоз микробиоты является причиной или следствием заболевания, что, вероятно, усугубит прогрессирование заболевания и повлияет на тип стратегий, необходимых для восстановления симбиоза. В зависимости от типа и стадии заболевания они включают разработку модуляторов микробиома (например, противомикробных препаратов, диеты, пребиотиков или пробиотиков), в основном направленных на изменение состава микробиоты хозяина, или растворов на микробной основе для замены некоторых дефектных микробов. и связанные с ними преимущества (т.грамм. специфические комменсальные штаммы, пробиотики, определенные микробные сообщества, сигнальные молекулы или метаболиты микробного происхождения). Учитывая вклад генетики хозяина во многие заболевания, связанные с дисбиотической микробиотой, двойные терапевтические стратегии (например, сочетание иммунотерапии и подходов, направленных на микробиоту) также могут потребоваться для восстановления среды, необходимой для восстановления эффективной связи между хозяином и мишенью. микробиота. Успех в этих начинаниях зависит от нашего механистического понимания того, как микробиота влияет и подвергается влиянию хозяина на молекулярном и биохимическом уровне.

Благодарности

Авторы благодарят за поддержку Совет по исследованиям в области биотехнологии и биологических наук (BBSRC).

Сокращения
АМП антимикробные белки
CD-болезнь Крона
FUT2 α1,2-фукозилтрансферазной
GHS гликозид гидролазы
Г.И. желудочно-кишечные
IBD воспалительного заболевания кишечника
IBS воспалительное заболевание кишечника синдром
ИЛ-18 интерлейкин
LPS липополисахарида
МКВ микробиоты доступных углеводов
PLS PLS Polysacharide Lyases
PRRS Repeptors распознавания шаблон
RRNA рибосом РНК
SCFA SCFA SCFA
SFB 9 [0242 сегментоядерные нитчатые бактерии
SIgA секреторный IgA

Финансирование

Это исследование частично финансировалось Советом по биотехнологии и биологическим исследованиям в области здравоохранения GutRC Food Sciences (BBS) /J004529/1] и Нориджский исследовательский парк.

Конкурирующие интересы

Авторы заявляют об отсутствии конкурирующих интересов, связанных с рукописью.

Ссылки

2. Backhed F. (2005) Мутуализм хозяин-бактерия в кишечнике человека. Наука 307, 1915–1920 doi:10.1126/science.1104816 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]4. Гилл С.Р., Поп М., ДеБой Р.Т., Экбург П.Б., Тернбо П.Дж., Сэмюэл Б.С. и другие. (2006) Метагеномный анализ микробиома дистального отдела кишечника человека. Наука 312, 1355–1359, дои: 10.1126/science.1124234 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]6. Luckey TD (1972) Введение в микроэкологию кишечника. Являюсь. Дж. Клин. Нутр. 25, 1292–1294 [PubMed] [Google Scholar]7. Нативидад Дж.М.М. и Verdu EF (2013) Модуляция кишечного барьера кишечной микробиотой: патологические и терапевтические последствия. Фармакол. Рез. 69, 42–51 doi:10.1016/j.phrs.2012.10.007 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]8. Ден Бестен Г., Ван Юнен К., Гроен А.К., Венема К., Рейнгуд Д.-Дж., Баккер Б.М. (2013) Роль короткоцепочечных жирных кислот во взаимодействии между диетой, микробиотой кишечника и энергетическим метаболизмом хозяина. Дж. Липид Рез. 54, 2325–2340 doi:10.1194/jlr.R036012 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]10. Генсоллен Т., Айер С.С., Каспер Д.Л., Блумберг Р.С. (2016) Как колонизация микробиотой в раннем возрасте формирует иммунную систему. Наука 352, 539–544 doi:10.1126/science.aad9378 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]11. Чанг С. и Лин Х.(2016)Дисбактериоз при желудочно-кишечных заболеваниях. Лучшая практика. Рез. клин. Гастроэнтерол. 30, 3–15 doi:10.1016/j.bpg.2016.02.001 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]12. Шредер Б.О. и Бекхед Ф. (2016) Сигналы от микробиоты кишечника к отдаленным органам в физиологии и болезнях. Нац. Мед. 22, 1079–1089 doi:10.1038/nm.4185 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]14. Порецкий Р., Родригес-Р Л.М., Луо С., Цементци Д., Константинидис К.Т., Родригес-Валера Ф. (2014)Сильные стороны и ограничения секвенирования ампликона гена 16S рРНК в выявлении временной динамики микробного сообщества.ПЛОС ОДИН 9, e93827 doi:10.1371/journal.pone.0093827 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]15. Мизрахи-Ман О., Давенпорт Э.Р., Гилад Ю. и Уайт Б.А. (2013) Таксономическая классификация бактериальных генов 16S рРНК с использованием коротких ридов секвенирования: оценка эффективных дизайнов исследований. ПЛОС ОДИН 8, e53608 doi:10.1371/journal.pone.0053608 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]16. Суау А. и др. (1999) Прямой анализ генов, кодирующих 16S рРНК из сложных сообществ, выявил множество новых молекулярных видов в кишечнике человека.заявл. Окружающая среда. микробиол. 65, 4799–4807 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]17. Хьюгон П., Дюфур Дж.-К., Колсон П., Фурнье П.-Э., Салла К., Рауль Д. (2015) Полный репертуар прокариотических видов, идентифицированных у людей. Ланцет Инфекция. Дис. 15, 1211–1219 doi:10.1016/S1473-3099(15)00293-5 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]18. Li J., Jia H., Cai X., Zhong H., Feng Q., Sunagawa S. et al. (2014) Интегрированный каталог эталонных генов микробиома кишечника человека. Нац. Биотехнолог.32, 834–841 doi:10.1038/nbt.2942 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]19. Шлютер Дж., Фостер К.Р., Эллнер С.П. (2012)Эволюция мутуализма в кишечной микробиоте посредством отбора эпителия хозяина. PLoS биол. 10, e1001424 doi:10.1371/journal.pbio.1001424 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]20. Костелло Э.К., Лаубер К.Л., Хамади М., Фиерер Н., Гордон Дж.И., Найт Р. (2009)Изменчивость бактериального сообщества в средах обитания человека в пространстве и времени. Наука 326, 1694–1697 doi: 10.1126 / наука.1177486 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 21. Перес-Кобас А.Е., Госальбес М.Дж., Фридрихс А., Кнехт Х., Артачо А., Эйсманн К. и соавт. (2013)Нарушение микробиоты кишечника во время антибактериальной терапии: мультиомный подход. кишки 62, 1591–1601 doi:10.1136/gutjnl-2012-303184 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]22. Мойя А. и Феррер М. (2016) Функциональная избыточность — индуцированная стабильность микробиоты кишечника, подверженная нарушению. Тенденции микробиол. 24, 402–413 doi:10.1016/j.tim.2016.02.002 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]23. Аагард К., Ма Дж., Энтони К.М., Гану Р., Петросино Дж., Версалович Дж. (2014)Плацента содержит уникальный микробиом. науч. Перевод Мед. 6, 237ra65 doi:10.1126/scitranslmed.3008599 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]24. Родригес Дж.М. и соавт. (2015) Состав микробиоты кишечника на протяжении всей жизни с акцентом на раннем возрасте. микроб. Экол. Здоровье Дис. 26, 26050. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]25. Кениг Дж.E., Spor A., ​​Scalfone N., Fricker A.D., Stombaugh J., Knight R. et al. (2011)Последовательность микробных консорциумов в развивающемся кишечном микробиоме младенцев. проц. Натл. акад. науч. США. 108 (Suppl 1), 4578–4585 doi:10.1073/pnas.1000081107 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]26. Авершина Э., Сторро О., Ойен Т., Йонсен Р., Поуп П., Руди К. (2014) Основная фекальная микробиота меняется по составу и разнообразию с возрастом в географически ограниченной когорте матерей и их детей.ФЭМС микробиол. Экол. 87, 280–290 doi:10.1111/1574-6941.12223 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]27. Аагаард К., Риле К., Ма Дж., Сегата Н., Мистретта Т.-А., Коарфа С. и др. (2012)Метагеномный подход к характеристике вагинального микробиома во время беременности. ПЛОС ОДИН 7, e36466 doi:10.1371/journal.pone.0036466 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]28. Якобссон Х.Э., Абрахамссон Т.Р., Дженмальм М.С., Харрис К., Айва С., Джернберг С. и др. (2014)Снижение разнообразия кишечной микробиоты, задержка колонизации Bacteroidetes и снижение Th2-ответов у младенцев, родившихся с помощью кесарева сечения.кишки 63, 559–566 doi:10.1136/gutjnl-2012-303249 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]30. Backhed F., Roswall J., Peng Y., Feng Q., Jia H., Kovatcheva-Datchary P. et al. (2015) Динамика и стабилизация микробиома кишечника человека на первом году жизни. Клеточный микроб-хозяин 17, 852 doi:10.1016/j.chom.2015.05.012 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]31. Бекхед Ф. (2011) Программирование метаболизма хозяина кишечной микробиотой. Анна. Нутр. Метаб. 58 (Suppl 2), 44–52 doi: 10.1159/000328042 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]32.Палмер К., Бик Э.М., Ди Джулио Д.Б., Релман Д.А., Браун П.О., Руан Ю. (2007)Развитие кишечной микробиоты младенцев человека. PLoS биол. 5, e177 doi:10.1371/journal.pbio.0050177 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]33. Детлефсен Л. и Релман Д.А. (2011)Неполное восстановление и индивидуальная реакция микробиоты дистального отдела кишечника человека на повторяющиеся возмущения антибиотиками. проц. Натл. акад. науч. США. 108, 4554–4561 doi:10.1073/pnas.1000087107 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]34.Классон М.Дж., Кьюсак С., О’Салливан О., Грин-Диниз Р., де Вирд Х., Фланнери Э. и др. (2011) Состав, изменчивость и временная стабильность кишечной микробиоты пожилых людей. проц. Натл. акад. науч. США. 108 (Приложение 1), 4586–4591 doi:10.1073/pnas.1000097107 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]35. Бьяджи Э., Найлунд Л., Кандела М., Остан Р., Буччи Л., Пини Э. и др. (2010) В процессе старения и за его пределами: микробиота кишечника и воспалительный статус у пожилых людей и долгожителей.ПЛОС ОДИН 5, e10667 doi:10.1371/journal.pone.0010667 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]36. Классон М.Дж. и др. (2012) Состав микробиоты кишечника коррелирует с диетой и здоровьем пожилых людей. Природа 488, 178–+ [PubMed] [Google Scholar]37. Woodmansey E.J., McMurdo MET, Macfarlane G.T., Macfarlane S. (2004)Сравнение состава и метаболической активности фекальной микробиоты у молодых людей и у пожилых людей, получавших и не получавших антибиотики. заявл. Окружающая среда.микробиол. 70, 6113–6122 doi:10.1128/AEM.70.10.6113-6122.2004 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]38. Бьяджи Э., Кандела М., Туррони С., Гараньяни П., Франчески К., Бриджиди П. (2013)Старение и кишечные микробы: перспективы поддержания здоровья и долголетия. Фармакол. Рез. 69, 11–20 doi:10.1016/j.phrs.2012.10.005 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]39. Макферсон А.Дж. и Маккой К.Д. (2013)Стратификация и разделение иммуноглобулиновых ответов на комменсальные кишечные микробы.Семин. Иммунол. 25, 358–363 doi:10.1016/j.smim.2013.09.004 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]41. Гу С., Чен Д., Чжан Дж.-Н., Лв С., Ван К., Дуань Л.-П. и другие. (2013) Картирование бактериального сообщества желудочно-кишечного тракта мыши. ПЛОС ОДИН 8, e74957 doi:10.1371/journal.pone.0074957 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]43. Лавель А. и др. (2015) Пространственные вариации микробиоты толстой кишки у пациентов с язвенным колитом и контрольных добровольцев. Gut [бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]44.Van den Abbeele P., Belzer C., Goossens M., Kleerebezem M., De Vos W.M., Thas O. et al. (2013)Вырабатывающие бутират виды Clostridium cluster XIVa специфически колонизируют муцины в модели кишечника in vitro. ИСМЕ Дж. 7, 949–961 doi:10.1038/ismej.2012.158 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]45. Ли Х., Лименитакис Дж.П., Фюрер Т., Геукинг М.Б., Лоусон М.А., Висс М. и др. (2015) Внешний слой слизи содержит отчетливую кишечную микробную нишу. Нац. коммун. 6, 8292 doi:10.1038/ncomms9292 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]46.Тернбо П.Дж., Хамади М., Яцуненко Т., Кантарел Б.Л., Дункан А., Лей Р.Э. и другие. (2009) Основной микробиом кишечника у тучных и худых близнецов. Природа 457, 480–484 doi:10.1038/nature07540 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]47. Якобссон Х.Е., Йернберг С., Андерссон А.Ф., Шёлунд-Карлссон М., Янссон Дж.К., Энгстранд Л. и соавт. (2010) Краткосрочное лечение антибиотиками оказывает различное долгосрочное воздействие на микробиом горла и кишечника человека. ПЛОС ОДИН 5 doi:10.1371/journal.pone.0009836 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]49.Арумугам М., Раес Дж., Пеллетье Э., Ле Паслье Д., Ямада Т., Менде Д.Р. и другие. (2011)Энтеротипы микробиома кишечника человека. Природа 473, 174–180 doi:10.1038/nature09944 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]50. Джеффри И.Б., Клаессон М.Дж., О’Тул П.В., Шанахан Ф. (2012) Категоризация кишечной микробиоты: энтеротипы или градиенты? Нац. Преподобный Микробиолог. 10, 591–592 doi:10.1038/nrmicro2859 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]51. Хупер Л.В. и Макферсон А.Дж. (2010)Иммунная адаптация, поддерживающая гомеостаз с кишечной микробиотой.Нац. Преподобный Иммунол. 10, 159–169 doi:10.1038/nri2710 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]52. Лей Р.Э., Петерсон Д.А. и Гордон Дж.И. (2006) Экологические и эволюционные силы, формирующие микробное разнообразие в кишечнике человека. Клетка 124, 837–848 doi:10.1016/j.cell.2006.02.017 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]53. Травизано М. и Велисер Г.Дж. (2004) Стратегии борьбы с микробами. Тенденции микробиол. 12, 72–78 doi:10.1016/j.tim.2003.12.009 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]54. Зотендаль Э.Г. Раес Дж., Ван ден Богерт Б., Арумугам М., Буйджинк К.К.Г.М., Троост Ф.Дж. и др. (2012) Микробиота тонкого кишечника человека обусловлена ​​быстрым поглощением и преобразованием простых углеводов. ИСМЕ Дж. 6, 1415–1426 doi:10.1038/ismej.2011.212 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]55. Дэвид Л.А., Морис К.Ф., Кармоди Р.Н., Гутенберг Д.Б., Баттон Дж.Э., Вулф Б.Е. и другие. (2013) Диета быстро и воспроизводимо изменяет микробиом кишечника человека. Природа 505, 559–563 doi:10.1038/nature12820 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]56.Уокер А.В., Инс Дж., Дункан С.Х., Вебстер Л.М., Холтроп Г., Зе Х. и соавт. (2011)Доминирующие и реагирующие на диету группы бактерий в микробиоте толстой кишки человека. ИСМЕ Дж. 5, 220–230 doi:10.1038/ismej.2010.118 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]57. Ю З.Т., Чен С., Клинг Д.Е., Лю Б., Маккой Дж.М., Мериги М. и др. (2013) Основные фукозилированные олигосахариды грудного молока проявляют пребиотические свойства в отношении культивируемой микробиоты младенцев. гликобиология 23, 169–177 doi:10.1093/glycob/cws138 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]58.Маркобал А., Барбоза М., Зонненбург Э.Д., Пудло Н., Мартенс Э.К., Десаи П. и соавт. (2011) Бактероиды в кишечнике младенцев потребляют олигосахариды молока через пути утилизации слизи. Клеточный микроб-хозяин 10, 507–514 doi:10.1016/j.chom.2011.10.007 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]59. Безирцоглу Э., Циоциас А. и Веллинг Г.В. (2011) Профиль микробиоты в фекалиях новорожденных, находящихся на грудном и искусственном вскармливании, с использованием флуоресцентной гибридизации in situ (FISH). Анаэроб 17, 478–482 дои: 10.1016/j.anaerobe.2011.03.009 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]60. Пендерс Дж., Тайс С., Винк С., Стельма Ф.Ф., Снайдерс Б., Куммелинг И. и соавт. (2006) Факторы, влияющие на состав кишечной микробиоты в раннем младенчестве. Педиатрия 118, 511–521 doi:10.1542/peds.2005-2824 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]61. Favier CF, Vaughan EE, De Vos WM, Akkermans ADL (2002)Молекулярный мониторинг последовательности бактериальных сообществ у новорожденных. заявл. Окружающая среда. микробиол. 68, 219–226 дои: 10.1128/AEM.68.1.219-226.2002 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]62. Кау А.Л. и др. (2015) Функциональная характеристика таксонов бактерий, нацеленных на IgA, у малавийских детей, страдающих от недоедания, которые вызывают диетозависимую энтеропатию. науч. Перевод Мед. 7, 276ra24 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]63. Де Филиппо К., Кавальери Д., Ди Паола М., Рамазотти М., Пулле Дж. Б., Массарт С. и др. (2010) Влияние диеты на формирование микробиоты кишечника, выявленное в сравнительном исследовании детей из Европы и сельских районов Африки.проц. Натл. акад. науч. США. 107, 14691–14696 doi:10.1073/pnas.1005963107 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]64. Wu G.D., Chen J., Hoffmann C., Bittinger K., Chen Y.-Y., Keilbaugh S.A. et al. (2011) Связь долгосрочных моделей питания с кишечными микробными энтеротипами. Наука 334, 105–108 doi:10.1126/science.1208344 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]65. Зонненбург Э.Д. и Зонненбург Дж. Л. (2014) Голодание нашего микробного «я»: пагубные последствия диеты с дефицитом доступных для микробиоты углеводов.Клеточный метаб. 20, 779–786 doi:10.1016/j.cmet.2014.07.003 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]66. Зонненбург Э.Д., Смитс С.А., Тихонов М., Хиггинботтом С.К., Вингрин Н.С., Зонненбург Дж.Л. (2016) Диетическое вымирание состава кишечной микробиоты на протяжении поколений. Природа 529, 212–215 doi:10.1038/nature16504 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]67. Блэнтон Л.В., Шарбонно М.Р., Салих Т., Барратт М.Дж., Венкатеш С., Илкавея О. и соавт. (2016)Кишечные бактерии, которые предотвращают нарушения роста, передаваемые микробиотой от недоедающих детей.Наука 351, aad3311 doi:10.1126/science.aad3311 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]68. Charbonneau M.R., O’Donnell D., Blanton L.V., Totten S.M., Davis JCC, Barratt M.J. и соавт. (2016)Сиалилированные олигосахариды молока способствуют росту, зависящему от микробиоты, в моделях недостаточного питания младенцев. Клетка 164, 859–871 doi:10.1016/j.cell.2016.01.024 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]69. Шварцер М., Макки К., Сторелли Г., Мачука-Гайе И., Сруткова Д., Германова П.и другие. (2016) Штамм Lactobacillus plantarum поддерживает рост детенышей мышей при хроническом недоедании. Наука 351, 854–857 doi:10.1126/science.aad8588 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]70. Tailford L.E., Owen C.D., Walshaw J., Crost E.H., Hardy-Goddard J., Le Gall G. et al. (2015)Обнаружение внутримолекулярных транс-сиалидаз в микробиоте кишечника человека предполагает новые механизмы адаптации слизистой оболочки. Нац. коммун. 6, 7624 doi:10.1038/ncomms8624 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]71.Арике Л. и Ханссон Г.К. (2016) Плотно O-гликозилированный муцин MUC2 защищает кишечник и обеспечивает пищу для комменсальных бактерий. Дж. Мол. Biol [бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]72. Ouwerkerk JP, de Vos WM, Belzer B. (2013)Гликобиом: бактерии и слизь на поверхности эпителия. Лучшая практика. Рез. клин. Гастроэнтерол. 27, 25–38 doi:10.1016/j.bpg.2013.03.001 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]73. Йоханссон М.Е.В., Ларссон Дж.М.Х. и Ханссон Г.К. (2011) Два слизистых слоя толстой кишки организованы муцином MUC2, тогда как внешний слой является законодателем взаимодействия хозяин-микроб.проц. Натл. акад. науч. США. 108 (Suppl 1), 4659–4665 doi:10.1073/pnas.1006451107 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]74. Gustafsson JK, Ermund A., Johansson MEV, Schutte A., Hansson GC, Sjovall H. (2012) Метод ex vivo для изучения образования, свойств и толщины слизи в биоптатах толстой кишки человека и эксплантатах тонкой и толстой кишки мыши. Являюсь. Дж. Физиол. Гастроинтест. Физиол печени. 302, G430–G438 doi:10.1152/ajpgi.00405.2011 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]75.Йоханссон М.Э., Якобссон Х.Е., Холмен-Ларссон Дж., Шютте А., Эрмунд А., Родригес-Пиньейро А.М. и другие. (2015) Для нормализации слоев кишечной слизи хозяина требуется длительная микробная колонизация. Клеточный микроб-хозяин 18, 582–592 doi:10.1016/j.chom.2015.10.007 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]76. Судья Н. (2012)Микробные адгезины к желудочно-кишечной слизи. Тенденции микробиол. 20, 30–39 doi:10.1016/j.tim.2011.10.001 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]77. Тейлфорд Л.Э., Крост Э.Х., Кавано Д., Судья Н. (2015)Поиск гликанов муцина в микробиоме кишечника человека. Границы генетики. 6, 131 doi:10.3389/fgene.2015.00081 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]78. Рауш П., Рехман А., Кунцель С., Хаслер Р., Отт С.Дж., Шрайбер С. и соавт. (2011) На микробиоту, связанную со слизистой оболочкой толстой кишки, влияет взаимодействие болезни Крона и генотипа FUT2 (секретор). Proc Natl Acad Sci США 108, 19030–19035 doi:10.1073/pnas.1106408108 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]79.Арпайя Н., Кэмпбелл К., Фан Х., Дикий С., ван дер Векен Дж., ДеРоос П. и др. (2013) Метаболиты, продуцируемые комменсальными бактериями, способствуют образованию периферических регуляторных Т-клеток. Природа. 504, 451–455 doi:10.1038/nature12726 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]80. Фурусава Ю., Обата Ю., Фукуда С., Эндо Т.А., Накато Г., Такахаши Д. и др. (2013) Бутират комменсального микробного происхождения индуцирует дифференцировку регуляторных Т-клеток толстой кишки. Природа. 504, 446–450 doi:10.1038/nature12721 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]81.Zarepour M., Bhullar K., Montero M., Ma C., Huang T., Velcich A. et al. (2013) Муцин MUC2 ограничивает бремя патогенов и дисфункцию эпителиального барьера во время колита, вызванного Salmonella enterica serovar typhimurium. Заразить иммун. 81, 3672–3683 doi:10.1128/IAI.00854-13 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]82. Эрл К. А., Биллингс Г., Сигал М., Лихтман Дж. С., Ханссон Г. К., Элиас Дж. Э. и соавт. (2015)Количественная визуализация пространственной организации микробиоты кишечника. Клеточный микроб-хозяин 18, 478–488 дои: 10.1016/j.chom.2015.09.002 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]83. Десаи М.С., Секатц А.М., Коропаткин Н.М., Камада Н., Хикки К.А., Уолтер М. и соавт. (2016)Кишечная микробиота, лишенная пищевых волокон, разрушает слизистый барьер толстой кишки и повышает восприимчивость к патогенам. Клетка. 167, 1339–1353.e21 doi:10.1016/j.cell.2016.10.043 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]84. Эверард А., Белзер К., Гертс Л., Оуверкерк Дж.П., Друарт К., Бинделс Л.Б. и другие. (2013)Взаимодействие между akkermansia muciniphila и кишечным эпителием контролирует ожирение, вызванное диетой.Proc Natl Acad Sci США 110, 9066–9071 doi:10.1073/pnas.1219451110 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]85. Li J., Lin S., Vanhoutte PM, Woo CW, Xu A. (2016) Akkermansia muciniphila защищает от атеросклероза, предотвращая воспаление, вызванное метаболической эндотоксемией, у мышей apoe -/- . Тираж. 133, 2434–2446 doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.115.019645 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]86. Пловье Х., Эверард А., Дрюарт К., Депомье К., Van Hul M., Geurts L. et al. (2016) Очищенный мембранный белок из akkermansia muciniphila или пастеризованной бактерии улучшает метаболизм у мышей с ожирением и диабетом. Нат Мед. 23, 107–113 doi:10.1038/nm.4236 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]87. Чжао С., Лю В., Ван Дж., Ши Дж., Сунь Ю., Ван В. и др. (2017) Akkermansia muciniphila улучшает метаболические профили за счет уменьшения воспаления у мышей, получавших чау-чау. Дж Мол Эндокринол. 58, 1–14 doi:10.1530/JME-16-0054 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]88.Кокберн Д.В. и Коропаткин Н.М. (2016) Деструкция полисахаридов микробиотой кишечника и ее влияние на здоровье и болезни человека. Дж Мол Биол. 428, 3230–3252 doi:10.1016/j.jmb.2016.06.021 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]89. Эль Каутари А., Армугом Ф., Гордон Дж. И., Рауль Д., Хенриссат Б. (2013) Обилие и разнообразие ферментов, активных в отношении углеводов, в микробиоте кишечника человека. Nat Rev Microbiol. 11, 497–504 doi:10.1038/nrmicro3050 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]90. Кантарель Б.Л., Ломбард В., Хенриссат Б. и Аппанна В.Д. (2012)Утилизация сложных углеводов здоровым микробиомом человека. ПЛОС Один. 7, e28742 doi:10.1371/journal.pone.0028742 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]91. Ларсбринк Дж., Роджерс Т.Е., Хемсворт Г.Р., Макки Л.С., Таузин А.С., Спадиут О. и соавт. (2014) Дискретный генетический локус обеспечивает метаболизм ксилоглюкана у избранных кишечных бактериоидов человека. Природа. 506, 498–502 doi:10.1038/nature12907 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]92.Роговски А., Бриггс Дж. А., Мортимер Дж. К., Трифона Т., Террапон Н., Лоу Э. К. и соавт. (2015)Сложность гликанов диктует распределение микробных ресурсов в толстой кишке. Нац коммун. 6, 7481 doi:10.1038/ncomms8481 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]93. Cuskin F., Lowe E.C., Temple M.J., Zhu Y., Cameron E.A., Pudlo N.A. и соавт. (2015) Bacteroidetes кишечника человека могут использовать маннан дрожжей через эгоистичный механизм. Природа. 517, 165–169 doi:10.1038/nature13995 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]94.Таузин А.С., Квятковский К.Дж., Орловский Н.И., Смит С.Дж., Криг А.Л., Хейнс К.А. и другие. (2016)Молекулярный анализ распознавания ксилоглюкана у известного симбионта кишечника человека. МБио. 7, e02134–15 doi:10.1128/mBio.02134-15 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]95. Фоули М.Х., Кокберн Д.У. и Коропаткин Н.М. (2016) Оперон Sus: модельная система поглощения крахмала бактериоидами кишечника человека. Cell Mol Life Sci. 73, 2603–2617 doi:10.1007/s00018-016-2242-x [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]96.Гленрайт А.Дж., Потула К.Р., Бхамидимарри С.П., Чорев Д.С., Базле А., Фирбанк С.Дж. и другие. (2017) Структурная основа усвоения питательных веществ доминирующими членами микробиоты кишечника человека. Природа. 541, 407–411 doi:10.1038/nature20828 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]97. Зе Х. и др. (2015)Уникальная организация внеклеточных амилаз в амилосомы в резистентной утилизирующей крахмал бактерии фирмикутов толстой кишки человека Ruminococcus bromii. МБио. 6, e01058–15 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]98.Бьедов И. (2003) Стресс-индуцированный мутагенез у бактерий. Наука. 300, 1404–1409 doi:10.1126/science.1082240 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]99. Сюй Дж. и др. (2007)Эволюция симбиотических бактерий в дистальном отделе кишечника человека. PLoS биол. 5, 1574–1586 [Google Scholar] 100. Сванбак Р. и Больник Д.И. (2007) Внутривидовая конкуренция способствует увеличению разнообразия использования ресурсов в пределах естественной популяции. Труды Королевского общества биологических наук. 274, 839–844 doi:10.1098/rspb.2006.0198 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]101. Эмерсон Б.К. и Колм Н. (2005) Разнообразие видов может стимулировать видообразование. Природа 434, 1015–1017 doi: 10.1038/nature03450 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]102. Луи П. и Флинт Х. Дж. (2016) Формирование пропионата и бутирата микробиотой толстой кишки человека. Environ Microbiol [Google Scholar] 103. Ze X., Duncan SH, Louis P., Flint HJ (2012) Ruminococcus bromii является ключевым видом для деградации резистентного крахмала в толстой кишке человека.ИСМЕ J 6, 1535–1543 doi:10.1038/ismej.2012.4 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]104. Луис П., Скотт К.П., Дункан С.Х. и Флинт Х. Дж. (2007) Понимание влияния диеты на бактериальный метаболизм в толстой кишке. Журнал прикладной микробиологии 102, 1197–1208 doi:10.1111/j.1365-2672.2007.03322.x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]105. Дункан С. Х., Луис П. и Флинт Х. Дж. (2004) Утилизирующие лактат бактерии, выделенные из человеческих фекалий, которые производят бутират в качестве основного продукта ферментации.Appl Environ Microbiol 70, 5810–5817 doi:10.1128/AEM.70.10.5810-5817.2004 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 108. Крост Э.Х., Тайлфорд Л.Е., Ле Галл Г., Фонс М., Хенриссат Б., Джуге Н. и др. (2013) Использование муциновых гликанов симбионтом кишечника человека ruminococcus gnavus зависит от штамма. PLoS один 8, e76341 doi:10.1371/journal.pone.0076341 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]109. Крост Э.Х. и соавт. (2016)Стратегия деградации муцина ruminococcus gnavus: важность внутримолекулярных транс-сиалидаз.Кишечные микробы 1–11 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 110. Ларссон Дж.М.Х., Карлссон Х., Креспо Дж.Г., Йоханссон М.Е.В., Эклунд Л., Шёвалл Х. и др. (2011)Измененный профиль о-гликозилирования муцина MUC2 возникает при активном язвенном колите и связан с усилением воспаления. Воспаление кишечника Dis 17, 2299–2307 doi:10.1002/ibd.21625 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]111. Карбонеро Ф., Бенефиэль А.С., Ализаде-Гамсари А.Х., Гаскинс Х.Р. (2012)Микробные пути метаболизма серы в толстой кишке и связи со здоровьем и болезнями.Фронт Физиол 3, 448 doi:10.3389/fphys.2012.00448 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]112. Ридлон Дж.М., Канг Д.Дж., Хайлемон П.Б., Баджадж Дж.С. (2014)Желчные кислоты и кишечный микробиом. Карр Опин Гастроэнтерол 30, 332–338 doi:10.1097/MOG.0000000000000057 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]113. Staley C., Weingarden AR, Khoruts A., Sadowsky MJ (2017)Взаимодействие микробиоты кишечника с метаболизмом желчных кислот и его влияние на болезненные состояния. Appl Microbiol Биотехнология 101, 47–64 дои: 10.1007/s00253-016-8006-6 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]114. Браун Х.П., Форстер С.К., Аноние Б.О., Кумар Н., Невилл Б.А., Старс М.Д. и соавт. (2016) Культивирование «некультивируемой» микробиоты человека выявляет новые таксоны и обширную споруляцию. Природа 533, 543–546 doi:10.1038/nature17645 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]115. Какияма Г., Пандак В.М., Гиллевет П.М., Хайлемон П.Б., Хьюман Д.М., Дайта К. и др. (2013) Модуляция профиля фекальных желчных кислот микробиотой кишечника при циррозе печени.Дж Гепатол 58, 949–955 doi:10.1016/j.jhep.2013.01.003 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 116. Хупер Л.В., Литтман Д.Р. и Макферсон А.Дж. (2012)Взаимодействие между микробиотой и иммунной системой. Наука 336, 1268–1273 doi:10.1126/science.1223490 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]117. Макферсон А.Дж. (2000) Примитивный независимый от Т-клеток механизм ответов IgA слизистой оболочки кишечника на комменсальные бактерии. Наука 288, 2222–2226 doi: 10.1126 / наука.288.5474.2222 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 118. Макферсон А.Дж. и Uhr T. (2004) Индукция защитного IgA кишечными дендритными клетками, несущими комменсальные бактерии. Наука 303, 1662–1665 doi:10.1126/science.10 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 120. Макгакин М.А., Линден С.К., Саттон П. и Флорин Т.Х. (2011)Динамика муцина и кишечные патогены. Нат Рев Микробиол 9, 265–278 doi:10.1038/nrmicro2538 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]121. Мейер-Хофферт У., Хорнеф М.В., Энрикес-Нормарк Б., Аксельссон Л.-Г., Мидтведт Т., Пуцеп К. и др. (2008) Секретируемая кишечная антимикробная активность локализуется в поверхностном слое слизи. кишки 57, 764–771 doi:10.1136/gut.2007.141481 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]122. Wehkamp J. (2004) Мутации NOD2 (CARD15) при болезни Крона связаны со сниженной экспрессией альфа-дефензина слизистой оболочки. кишки 53, 1658–1664 doi:10.1136/gut.2003.032805 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]123. Векамп Дж., Зальцман Н.Х., Портер Э., Нудинг С., Вайхенталь М., Петрас Р.Э. и другие. (2005)Уменьшение альфа-дефенсинов клеток Панета при болезни Крона подвздошной кишки. Proc Natl Acad Sci США 102, 18129–18134 doi:10.1073/pnas.0505256102 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]124. Rogier E.W., Frantz A., Bruno M. and Kaetzel C. (2014) Секреторный IgA концентрируется во внешнем слое слизи толстой кишки вместе с кишечными бактериями. Патогены 3, 390–403 doi:10.3390/pathogens3020390 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]125. Боллинджер Р.Р., Эверетт М.Л., Палестрант Д., Лав С.Д., Лин С.С. и Паркер В. (2003)Секреторный иммуноглобулин человека А может способствовать образованию биопленки в кишечнике. Иммунология 109, 580–587 doi:10.1046/j.1365-2567.2003.01700.x [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]126. Фриман В. и др. (1996) Снижение экспрессии специфических для маннозы адгезинов Escherichia coli в микрофлоре толстой кишки у лиц с дефицитом иммуноглобулина А. Заразить иммунитет 64, 2794–2798 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]127.Судзуки К., Мик Б., Дои Ю., Мурамацу М., Чиба Т., Хондзё Т. и др. (2004)Аберрантная экспансия сегментированных нитчатых бактерий в кишечнике с дефицитом IgA. Proc Natl Acad Sci США 101, 1981–1986 doi:10.1073/pnas.0307317101 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 128. Бидерманн Л., Зейтц Дж., Мвиньи Дж., Саттер-Миндер Э., Рехман А., Отт С.Дж. и другие. (2013) Отказ от курения вызывает глубокие изменения в составе кишечной микробиоты у людей. PLoS один 8, e59260 doi: 10.1371/журнал.pone.0059260 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]129. Цзян Х., Линг З., Чжан Ю., Мао Х., Ма З., Инь Ю. и др. (2015)Измененный состав фекальной микробиоты у пациентов с большим депрессивным расстройством. Поведение мозга и иммунитет 48, 186–194 doi:10.1016/j.bbi.2015.03.016 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 130. Тяхт А.В., Кострюкова Е.С., Попенко А.С., Беленикин М.С., Павленко А.В., Ларин А.К. и другие. (2013) Структура сообщества микробиоты кишечника человека в городском и сельском населении в россии.Коммуна природы 4, 2469 doi:10.1038/ncomms3469 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]131. Морис С. Ф., Хайзер Х. Дж. и Тернбо П. Дж. (2013) Ксенобиотики формируют физиологию и экспрессию генов активного микробиома кишечника человека. Клетка 152, 39–50 doi:10.1016/j.cell.2012.10.052 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]132. Йернберг К., Лёфмарк С., Эдлунд К. и Янссон Дж.К. (2007)Долгосрочные экологические последствия применения антибиотиков для микробиоты кишечника человека.ИСМЕ J 1, 56–66 doi:10.1038/ismej.2007.3 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]133. Феррер М., Мартинс душ Сантуш В.А.П., Отт С.Дж. и Мойя А. (2014)Нарушение микробиоты кишечника во время терапии антибиотиками: мультиомный подход. Кишечные микробы 5, 64–70 doi:10.4161/gmic.27128 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]134. Ge X., Ding C., Zhao W., Xu L., Tian H., Gong J. et al. (2017)Истощение микробиоты мышей, вызванное антибиотиками, вызывает изменения в биосинтезе серотонина хозяина и перистальтике кишечника.Дж Трансл Мед 15, 13 doi:10.1186/s12967-016-1105-4 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 135. Нг К.М., Феррейра Дж.А., Хиггинботтом С.К., Линч Дж.Б., Кашьяп П.С., Гопинат С. и соавт. (2013)Освобожденные микробиотой сахара-хозяева облегчают постантибиотическую экспансию кишечных патогенов. Природа 502, 96–99 doi:10.1038/nature12503 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]136. Муссо Г., Гамбино Р. и Кассадер М. (2010) Ожирение, диабет и кишечная микробиота: Гигиеническая гипотеза расширена? Уход за диабетом 33, 2277–2284, дои: 10.2337/dc10-0556 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]137. Луи П., Холд Г. Л. и Флинт Х. Дж. (2014) Микробиота кишечника, бактериальные метаболиты и колоректальный рак. Нат Рев Микробиол 12, 661–672 doi:10.1038/nrmicro3344 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]138. Корреа-Оливейра Р., Фачи Дж.Л., Виейра А., Сато Ф.Т. и Виноло М.А.Р. (2016) Регуляция функции иммунных клеток короткоцепочечными жирными кислотами. Клин Трансл Иммунол 5, e73 doi:10.1038/cti.2016.17 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 139.Макфарлейн С. и Макфарлейн Г.Т. (2003) Регуляция производства короткоцепочечных жирных кислот. Proc Nutr Soc 62, 67–72 doi:10.1079/PNS2002207 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]140. Моррисон Д.Дж. и Престон Т. (2016) Формирование короткоцепочечных жирных кислот микробиотой кишечника и их влияние на метаболизм человека. Кишечные микробы 7, 189–200 doi:10.1080/194.2015.1134082 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]141. Дерриен М. (2004) Akkermansia muciniphila gen. ноябрь, сп. nov., бактерия, разлагающая муцин кишечника человека.Int J Syst Evol Microbiol 54 (Pt 5), 1469–1476 doi: 10.1099/ijs.0.02873-0 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 142. Гарнер Ф. и Малагелада Дж. Р. (2003) Кишечная флора в норме и при болезнях. Ланцет 361, 512–519 doi:10.1016/S0140-6736(03)12489-0 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]144. Донохью Д.Р., Коллинз Л.Б., Вали А., Биглер Р., Сан В. и Бультман С.Дж. (2012) Эффект Варбурга определяет механизм бутират-опосредованного ацетилирования гистонов и пролиферации клеток. Мол Ячейка. 48, 612–626 doi:10.1016/j.molcel.2012.08.033 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]145. Чемберс Э.С., Моррисон Д.Дж. и Frost G. (2015) Контроль аппетита и потребления энергии с помощью SCFAs: каковы потенциальные основные механизмы? Proc Nutr Soc. 74, 328–336 doi:10.1017/S0029665114001657 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]146. Пингиторе А. и др. (2016) Полученный из рациона пропионат короткоцепочечной жирной кислоты улучшает функцию бета-клеток у людей и стимулирует секрецию инсулина человеческими островками in vitro. Диабет Ожирение.Метаб. 19, 257–265 doi:10.1111/dom.12811 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]147. Бирн К.С., Чемберс Э.С., Альхабиб Х., Чхина Н., Моррисон Д.Дж., Престон Т. и др. (2016) Повышенный уровень пропионата в толстой кишке снижает упреждающие реакции вознаграждения в стриатуме человека на высокоэнергетическую пищу. Am J Clin Nutr. 104, 5–14 doi:10.3945/ajcn.115.126706 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]148. Нагаи М., Обата Ю., Такахаши Д. и Хасэ К. (2016)Точная настройка слизистого барьера и метаболических систем с использованием оси диета-микробный метаболит.Int Immunopharmacol. 37, 79–86 doi:10.1016/j.intimp.2016.04.001 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]149. LeBlanc JG, Milani C., de Giori GS, Sesma F., van Sinderen D. and Ventura M. (2013)Бактерии как поставщики витаминов для своего хозяина: перспектива кишечной микробиоты. Текущее мнение в области биотехнологии. 24, 160–168 doi:10.1016/j.copbio.2012.08.005 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 150. Мартенс Дж. Х., Барг Х., Уоррен М. и Ян Д. (2002) Микробное производство витамина B-12. Прикладная микробиология и биотехнология.58, 275–285 doi: 10.1007/s00253-001-0902-7 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 151. Помпеи А., Кордиско Л., Амаретти А., Занони С., Маттеуцци Д. и Росси М. (2007) Производство фолиевой кислоты бифидобактериями как потенциальное пробиотическое свойство. Appl Environ Microbiol. 73, 179–185 doi:10.1128/AEM.01763-06 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]152. Hill MJ (1997) Кишечная флора и эндогенный синтез витаминов. Европейский журнал по профилактике рака. 6, S43–S45 doi:10.1097/00008469-199703001-00009 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 153.Палау-Родригес М., Тулипани С., Изабель Кейпо-Ортуньо М., Урпи-Сарда М., Тинахонес Ф.Дж. и Андрес-Лакуева С. (2015) Метаболомические взгляды на сложное взаимодействие кишечных микробов и хозяина при развитии ожирения и сахарный диабет 2 типа. Фронт микробиол. 6, 1151 doi:10.3389/fmicb.2015.01151 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]154. Смит К., Маккой К.Д. и Макферсон А.Дж. (2007)Использование аксенических животных для изучения адаптации млекопитающих к их комменсальной кишечной микробиоте.Семинары по иммунологии. 19, 59–69 doi:10.1016/j.smim.2006.10.002 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 155. Суонсон П.А. II, Кумар А., Самарин С., Виджай-Кумар М., Кунду К., Мурти Н. и др. (2011)Кишечные комменсальные бактерии потенцируют эпителиальную реституцию за счет опосредованной активными видами кислорода инактивации фосфатаз киназы фокальной адгезии. Proc Natl Acad Sci США 108, 8803–8808 doi:10.1073/pnas.1010042108 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 156. Реунанен Дж. и соавт. (2015) Akkermansia muciniphila прилипает к энтероцитам и укрепляет целостность слоя эпителиальных клеток.Appl Environ Microbiol [бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]157. Chen H.Q., Yang J., Zhang M., Zhou Y.-K., Shen T.-Y., Chu Z.-X. и другие. (2010) Lactobacillus plantarum улучшает дисфункцию эпителиального барьера толстой кишки путем модулирования апикального соединительного комплекса и PepT1 у мышей с нокаутом IL-10. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 299, G1287–G1297 doi:10.1152/ajpgi.00196.2010 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 158. Петерссон Дж., Шрайбер О., Ханссон Г.К., Гендлер С.Дж., Вельчич А., Лундберг Дж.О. и др. (2011)Важность и регуляция слизистого барьера толстой кишки в мышиной модели колита. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 300, G327–G333 doi:10.1152/ajpgi.00422.2010 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 159. Wrzosek L., Miquel S., Noordine M.-L., Bouet S., Chevalier-Curt M., Robert V. et al. (2013) Bacteroides thetaiotaomicron и faecalibacterium prausnitzii влияют на выработку гликанов слизи и развитие бокаловидных клеток в эпителии толстой кишки гнотобиотической модели грызунов.БМС Биол. 11, 61 doi:10.1186/1741-7007-11-61 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 160. Грациани Ф., Пухоль А., Николетти К., Доу С., Мареска М., Джардина Т. и др. (2016) Ruminococcus gnavus E1 модулирует экспрессию муцина и кишечное гликозилирование. J Appl Microbiol. 120, 1403–1417 doi: 10.1111/jam.13095 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 161. Варюхина С., Фрейтас М., Бардин С., Робиллард Э., Таван Э., Сапин С. и др. (2012)Гликан-модифицирующие бактериальные растворимые факторы из bacteroides thetaiotaomicron и lactobacillus casei ингибируют ротавирусную инфекцию в клетках кишечника человека.микробы заражают. 14, 273–278 doi:10.1016/j.micinf.2011.10.007 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]162. Freitas M., Cayuela C., Antoine J.-M., Piller F., Sapin C. and Trugnan G. (2001) Термолабильный растворимый фактор из бактероидов thetaiotaomicron VPI-5482 специфически увеличивает характер галактозилирования клеток HT29-MTX. . Клеточная микробиология. 3, 289–300 doi:10.1046/j.1462-5822.2001.00113.x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 163. Мазманян С.К., Лю Ч.Х., Цианабос А.О. и Каспер Д.Л. (2005) Иммуномодулирующая молекула симбиотических бактерий направляет созревание иммунной системы хозяина.Клетка. 122, 107–118 doi:10.1016/j.cell.2005.05.007 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]164. Хевиа А., Дельгадо С., Санчес Б. и Марголлес А. (2015) Молекулярные игроки, участвующие во взаимодействии между полезными бактериями и иммунной системой. Фронт микробиол. 6, 1285 doi:10.3389/fmicb.2015.01285 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 165. Шнупф П., Габорио-Рутиау В., Грос М., Фридман Р., Мойя-Нильгес М., Нигро Г. и соавт. (2015)Рост и взаимодействие с хозяином сегментированных нитчатых бактерий мышей in vitro.Природа. 520, 99–103 doi:10.1038/nature14027 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]166. Кандела М., Биаджи Э., Маккаферри С., Туррони С. и Бриджиди П. (2012) Кишечная микробиота представляет собой пластический фактор, реагирующий на изменения окружающей среды. Тенденции микробиол. 20, 385–391 doi:10.1016/j.tim.2012.05.003 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 167. Эллекилде М., Крич Л., Хансен Ч. Х. Ф., Хуфельдт М. Р., Даль К., Хансен Л. Х. и соавт. (2014) Характеристика кишечной микробиоты у мышей с дефицитом лептина и ожирением — корреляция с воспалительными и диабетическими параметрами.рез. вет. 96, 241–250 doi:10.1016/j.rvsc.2014.01.007 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]168. Хансен Ч.Х., Крич Л., Нильсен Д.С., Вогенсен Ф.К., Хансен Л.Х., Соренсен С.Дж. и другие. (2012) Лечение ванкомицином в раннем возрасте способствует размножению akkermansia muciniphila и снижает заболеваемость диабетом у мышей NOD. Диабетология. 55, 2285–2294 doi: 10.1007/s00125-012-2564-7 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 169. Ле Шателье Э., Нильсен Т., Цинь Дж., Прифти Э., Хильдебранд Ф., Фалони Г. и др. (2013) Богатство микробиома кишечника человека коррелирует с метаболическими маркерами.Природа. 500, 541–546 doi: 10.1038/nature12506 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 170. Ван Л., Кристоферсен С.Т., Сорич М.Дж., Гербер Дж.П., Энгли М.Т. и Конлон М.А. (2011) Низкая относительная численность муколитических бактерий akkermansia muciniphila и bifidobacterium spp. в фекалиях детей с аутизмом. Appl Environ Microbiol. 77, 6718–6721 doi:10.1128/AEM.05212-11 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]171. Дерриен М., Белзер К. и де Вос В.М. (2016) Akkermansia muciniphila и ее роль в регуляции функций хозяина.микроб. Патог. doi:10.1016/j.micpath.2016.02.005 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 172. Сокол Х., Сексик П., Фюре Дж. П., Фирмес О., Нион-Лармурье И., Божери Л. и др. (2009)Низкое количество faecalibacterium prausnitzii в микробиоте колита. Воспаление кишечника Dis. 15, 1183–1189 doi:10.1002/ibd.20903 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]174. Quévrain E., Maubert M.A., Michon C., Chain F., Marquant R., Tailhades J. et al. (2016)Идентификация противовоспалительного белка из faecalibacterium prausnitzii , комменсальной бактерии, дефицитной при болезни Крона.Кишка. 65, 415–425 doi:10.1136/gutjnl-2014-307649 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 175. Феррейра Дж. А., Ву К. Дж., Хрыковян А. Дж., Боули Д. М., Веймер Б. С., Зонненбург Дж. Л. и соавт. (2014)Сукцинат, продуцируемый кишечной микробиотой, способствует инфекции C. difficile после лечения антибиотиками или нарушения моторики. Клеточный микроб-хозяин 16, 770–777 doi:10.1016/j.chom.2014.11.003 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 176. Хуан Ю.Л., Шассар К., Хаусманн М., фон Ицштейн М. и Хеннет Т.(2015)Катаболизм сиаловой кислоты вызывает воспаление кишечника и микробный дисбактериоз у мышей. Нац коммун. 6, 8141 doi:10.1038/ncomms9141 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]177. Матиас А., Паис Б., Фавр Л., Беньякуб Дж. и Кортези Б. (2014)Роль секреторного IgA в восприятии слизистой оболочки комменсальных бактерий. Кишечные микробы. 5, 688–695 doi:10.4161/194.2014.983763 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 178. Риос Д., Вуд М.Б., Ли Дж., Чессейн Б., Гевирц А.Т. и Уильямс И.Р. (2016) Отбор проб антигена кишечными М-клетками является основным путем, инициирующим выработку IgA слизистой оболочки к комменсальным кишечным бактериям. Иммунол слизистых оболочек. 9, 907–916 doi:10.1038/mi.2015.121 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 180. Гинан К.М. и Коттер П.Д. (2013) Роль кишечной микробиоты в здоровье и хронических желудочно-кишечных заболеваниях: понимание скрытого метаболического органа. Терапия Adv Гастроэнтерол. 6, 295–308 doi:10.1177/1756283X13482996 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

Введение в микробиоту кишечника человека

Biochem J.2017 1 июня; 474 (11): 1823–1836 гг.

и

Элизабет Терсби

Программа здоровья кишечника и безопасности пищевых продуктов, Институт пищевых исследований, Норвичский исследовательский парк, Норидж NR4 7UA, Великобритания , Институт пищевых исследований, Нориджский исследовательский парк, Норидж NR4 7UA, Великобритания

Программа здоровья кишечника и безопасности пищевых продуктов, Институт пищевых исследований, Норвичский исследовательский парк, Норидж NR4 7UA, U.К.

Автор, ответственный за переписку.

Поступила в редакцию 24 октября 2016 г .; Пересмотрено 3 марта 2017 г.; Принято 6 марта 2017 г.

Эта статья была процитирована другими статьями в PMC.

Abstract

Желудочно-кишечный тракт человека содержит сложную и динамичную популяцию микроорганизмов, кишечную микробиоту, которая оказывает заметное влияние на хозяина во время гомеостаза и заболевания. Множество факторов способствуют формированию микробиоты кишечника человека в младенчестве. Диета считается одним из основных факторов формирования микробиоты кишечника на протяжении всей жизни.Кишечные бактерии играют решающую роль в поддержании иммунного и метаболического гомеостаза и защите от патогенов. Изменение бактериального состава кишечника (дисбиоз) связано с патогенезом многих воспалительных заболеваний и инфекций. Интерпретация этих исследований зависит от лучшего понимания межиндивидуальных вариаций, гетерогенности бактериальных сообществ вдоль и поперек желудочно-кишечного тракта, функциональной избыточности и необходимости отличать причину от следствия в состояниях дисбиоза.В этом обзоре обобщаются наши текущие представления о развитии и составе микробиоты желудочно-кишечного тракта человека и ее влиянии на целостность кишечника и здоровье хозяина, что лежит в основе необходимости механистических исследований, посвященных взаимодействиям хозяин-микроб.

Ключевые слова: желудочно-кишечный тракт, микробиота кишечника, симбиоз человеческое тело.В среднем за время жизни через желудочно-кишечный тракт человека проходит около 60 тонн пищи, а также множество микроорганизмов из окружающей среды, которые представляют огромную угрозу целостности кишечника [1]. Совокупность бактерий, архей и эукариот, колонизирующих желудочно-кишечный тракт, называется «кишечной микробиотой» и развивалась вместе с хозяином на протяжении тысячелетий, образуя сложные и взаимовыгодные отношения [2,3]. По оценкам, количество микроорганизмов, населяющих желудочно-кишечный тракт, превышает 10 14 , что включает примерно в 10 раз больше бактериальных клеток, чем количество клеток человека, и более чем в 100 раз превышает количество геномного содержимого (микробиома) по сравнению с геномом человека [2]. ,4].Однако недавно пересмотренная оценка показала, что соотношение человек:бактериальные клетки на самом деле ближе к 1:1 [5]. В результате огромного количества бактериальных клеток в организме хозяина и населяющие его микроорганизмы часто называют «сверхорганизмом» [4,6].

Микробиота предлагает множество преимуществ для хозяина благодаря ряду физиологических функций, таких как укрепление целостности кишечника или формирование кишечного эпителия [7], сбор энергии [8], защита от патогенов [9] и регулирование иммунитета хозяина [10] .Однако существует вероятность того, что эти механизмы могут быть нарушены в результате изменения микробного состава, известного как дисбактериоз. По мере разработки все более сложных методов профилирования и характеристики сложных экосистем роль микробиоты в большом количестве кишечных и внекишечных заболеваний становится все более очевидной [11,12]. В этом обзоре обобщены наши текущие представления о развитии и составе микробиоты желудочно-кишечного тракта человека и ее влиянии на целостность кишечника и здоровье хозяина.

Состав и структура микробиоты желудочно-кишечного тракта человека

Около десяти лет назад большая часть знаний о микробиоте кишечника взрослого человека была получена с помощью трудоемких культуральных методов [13]. В последнее время наша способность исследовать широту микробиоты кишечника значительно улучшилась благодаря появлению независимых от культуры подходов, таких как высокопроизводительные и недорогие методы секвенирования. Нацеливание на ген бактериальной 16S рибосомной РНК (рРНК) является популярным подходом [14,15], поскольку этот ген присутствует у всех бактерий и архей и содержит девять высоковариабельных областей (V1–V9), что позволяет легко различать виды. .Прежние методы были сосредоточены на секвенировании всего гена 16S рРНК. В раннем исследовании с использованием этого метода была подчеркнута крайняя нечувствительность и предвзятость методов культивирования, поскольку 76% последовательностей рРНК, полученных из образца фекалий взрослого мужчины, принадлежали новым и неохарактеризованным видам [16]. Недавно фокус секвенирования 16S рРНК сместился на более глубокий анализ более коротких субрегионов гена [15]; однако использование более коротких длин чтения может привести к ошибкам [14].Более надежные оценки состава и разнообразия микробиоты могут быть получены с помощью полногеномной метагеномики из-за более высокого разрешения и чувствительности этих методов [14]. Объединенные данные MetaHit и Human Microbiome Project обеспечили наиболее полное представление о репертуаре микробов, связанных с человеком, на сегодняшний день [17,18]. Обобщенные данные этих исследований идентифицировали 2172 вида, выделенных от человека, разделенных на 12 различных типов, из которых 93,5% принадлежали к Proteobacteria, Firmicutes, Actinobacteria и Bacteroidetes.Три из 12 идентифицированных типов содержали только один вид, выделенный от человека, в том числе кишечный вид Akkermansia muciniphila , единственный известный представитель типа Verrucomicrobia. У людей 386 из идентифицированных видов являются строго анаэробными и, следовательно, обычно обнаруживаются в областях слизистой оболочки, таких как ротовая полость и желудочно-кишечный тракт [17].

Микробиота кишечника не так разнообразна, как микробные сообщества некоторых других участков тела, и обнаруживает высокую степень функциональной избыточности [19–21].Недавно был получен обширный каталог функциональной способности микробиома кишечника человека, в котором было идентифицировано 9 879 896 генов посредством комбинации 249 вновь секвенированных и 1018 опубликованных образцов [18]. Исследование выявило наличие характерных для страны микробных сигнатур, предполагая, что состав микробиоты кишечника формируется факторами окружающей среды, такими как диета, а также, возможно, генетикой хозяина [18]. Однако следует также отметить, что микробиоты, которые различаются по составу, могут иметь некоторую степень функциональной избыточности, приводя к сходным профилям белков или метаболитов [22].Эта информация имеет решающее значение для разработки терапевтических стратегий по изменению и формированию микробного сообщества при заболевании.

Развитие микробиоты желудочно-кишечного тракта человека

Обычно считается, что развитие микробиоты начинается с рождения, хотя эта догма оспаривается ограниченным числом исследований, в которых микробы были обнаружены в тканях матки, таких как плацента [23, 24]. После рождения желудочно-кишечный тракт быстро колонизируется такими жизненными событиями, как болезни, лечение антибиотиками и изменения в диете, вызывающими хаотические сдвиги в микробиоте [24,25].Способ родоразрешения также, по-видимому, влияет на состав микробиоты: микробиота новорожденных, родившихся через естественные родовые пути, содержит большое количество лактобацилл в течение первых нескольких дней, что отражает высокую нагрузку лактобацилл во вагинальной флоре [26,27]. Напротив, микробиота младенцев, родившихся с помощью кесарева сечения, истощена и задерживается при колонизации рода Bacteroides , но колонизируется факультативными анаэробами, такими как виды Clostridium [28,29]. В то время как фекальная микробиота 72% детей, родившихся естественным путем, напоминает фекальную микробиоту их матерей, у детей, родившихся с помощью кесарева сечения, этот процент снижается до 41% [30].На ранних стадиях развития микробиота, как правило, отличается низким разнообразием, и в ней преобладают два основных типа: актинобактерии и протеобактерии [24,31]. В течение первого года жизни микробное разнообразие увеличивается, а состав микробиоты сближается с отчетливым микробным профилем, подобным взрослому, с временными паттернами, уникальными для каждого младенца [32]. Примерно к 2,5 годам состав, разнообразие и функциональные возможности детской микробиоты напоминают микробиоту взрослых [24,25].Хотя во взрослом возрасте состав кишечной микробиоты относительно стабилен, он все еще подвержен возмущению жизненными событиями [33]. У лиц старше 65 лет происходит смещение микробного сообщества с повышенным содержанием филы Bacteroidetes и Clostridium кластера IV, в отличие от более молодых субъектов, где преобладает кластер XIVa [34]. Напротив, отдельное исследование показало, что микробиота молодой когорты и пожилого населения (70 лет) была относительно сопоставима, в то время как разнообразие микробиоты когорты долгожителей было значительно снижено [35].Столетняя микробиота также демонстрировала групповые различия, такие как увеличение численности факультативных анаэробов (например, Escherichia coli ) и изменение профиля продуцентов бутирата (например, снижение Faecalibacterium prausnitzii ) [35]. У пожилого населения была выявлена ​​значительная взаимосвязь между разнообразием и условиями жизни, такими как проживание в общине или долгосрочный уход по месту жительства [36]. В целом способность микробиоты осуществлять метаболические процессы, такие как производство короткоцепочечных жирных кислот (КЦЖК) и амилолиз, у пожилых людей снижается, тогда как протеолитическая активность увеличивается [37].Учитывая все больше доказательств роли SCFAs в качестве ключевых метаболических и иммунных медиаторов (как рассмотрено ниже), было высказано предположение, что снижение SCFAs может способствовать процессу старения воспаления в кишечнике пожилых людей [38].

Биогеография микробиоты человека в желудочно-кишечном тракте

Состав микробиоты в желудочно-кишечном тракте отражает физиологические свойства в данном регионе и стратифицируется как по поперечной, так и по продольной оси [39]. На плотность и состав микробиоты влияют химические, пищевые и иммунологические градиенты вдоль кишечника.В тонком кишечнике обычно наблюдается высокий уровень кислот, кислорода и противомикробных препаратов и короткое время транзита [40]. Эти свойства ограничивают рост бактерий, так что считается, что выживают только быстрорастущие факультативные анаэробы со способностью прикрепляться к эпителию/слизи [40]. У мышей в микробном сообществе тонкого кишечника преобладают Lactobacillaceae [41]. Напротив, условия толстой кишки поддерживают плотное и разнообразное сообщество бактерий, в основном анаэробов, способных утилизировать сложные углеводы, которые не перевариваются в тонкой кишке.Было показано, что в толстой кишке преобладают Prevotellaceae, Lachnospiraceae и Rikenellaceae [40,41].

В отличие от различного состава микробиоты между различными органами ЖКТ, микробиота различных областей слизистой оболочки толстой кишки у одного и того же человека пространственно консервативна с точки зрения как состава, так и разнообразия [42,43]. Эта особенность проявляется даже в периоды локализованного воспаления [43]. С другой стороны, составы фекалий/просвета и слизистой значительно различаются [42,43].Например, обилие Bacteroidetes оказывается выше в образцах фекалий/просвета, чем в слизистой оболочке [42,44]. Напротив, Firmicutes, особенно Clostridium кластера XIVa, обогащены слоем слизи по сравнению с просветом [44]. Интересно, что недавние эксперименты на мышах, колонизированных разнообразной специфической свободной от патогенов микробиотой, показали, что наружная слизь толстой кишки образует уникальную микробную нишу и что виды бактерий, присутствующие в слизи, демонстрируют разную пролиферацию и использование ресурсов по сравнению с теми же видами в толстой кишке. просвет кишечника [45].Эти наблюдения подчеркивают необходимость тщательного рассмотрения при выборе метода отбора проб при анализе состава микробиоты.

Предполагается, что межиндивидуальные различия в расположении видов и подвидов перевешивают различия в расположении сообщества внутри особи [42,46,47]. Были сделаны предположения о наличии «основной микробиоты», которая, как предполагается, представляет собой набор одних и тех же многочисленных организмов, присутствующих у всех людей. Однако в репертуаре микробных генов, присутствующих между людьми, можно наблюдать больше сходства, чем в таксономическом профиле, что позволяет предположить, что основная микробиота может быть лучше определена на функциональном, а не на уровне организма [46].Недавно стало возможным классифицировать отдельные механизмы микробиоты на «типы сообществ», которые могут предсказывать друг друга и связаны с фоном [48]. Многомерный анализ 33 образцов разных национальностей выявил наличие трех энтеротипов, идентифицируемых по вариациям уровня одного из трех родов: Bacteroides (энтеротип 1), Prevotella (энтеротип 2) и Ruminococcus (энтеротип 3). ) [49]. Однако данные о существовании и формировании этих энтеротипов противоречивы, что подробно рассмотрено в [50].

Факторы, формирующие микробиоту ЖКТ

Состав микробиоты зависит от селективного давления хозяина и окружающей среды. Для защиты от травм и поддержания гомеостаза желудочно-кишечный тракт ограничивает воздействие микробиоты на иммунную систему хозяина за счет задействования многофакторного и динамического кишечного барьера. Барьер включает несколько интегрированных компонентов, в том числе физические (эпителиальный и слизистый слои), биохимические (ферменты и антимикробные белки) и иммунологические (IgA и ассоциированные с эпителием иммунные клетки) факторы [51].Продолжительность жизни отдельного микроба определяется тем, участвует ли он в ряде важных функций, от которых зависит приспособленность хозяина. Предполагается, что организмы, которые не выполняют полезные функции, контролируются и могут иногда удаляться, например, во время переноса микробиоты к новому хозяину [52,53].

Кишечные микробы должны быть адаптированы к определенному образу жизни из-за относительно меньшего количества биохимических ниш, доступных в кишечнике, по сравнению с другими средами, богатыми микробами.В кишечнике энергия, как правило, может быть получена посредством таких процессов, как ферментация и восстановление сульфатов пищевых углеводов и углеводов хозяина. Таким образом, организмы, которые могут выжить в кишечнике, ограничены их фенотипическими признаками [52].

Текущие исследования показывают, что диета оказывает большое влияние на микробиоту кишечника [40]. Мета-транскриптомные исследования показали, что микробиота подвздошной кишки определяется способностью микробных членов метаболизировать простые сахара, что отражает адаптацию микробиоты к доступности питательных веществ в тонкой кишке [54].Формирование микробиоты толстой кишки зависит от наличия доступных для микробиоты углеводов (MAC), которые содержатся в пищевых волокнах. Экстремальные «животные» или «растительные» диеты приводят к широкомасштабным изменениям микробиоты кишечника у людей [55]. Влияние клетчатки было продемонстрировано в перекрестном исследовании, показывающем, что в противном случае подобранные диеты с высоким содержанием резистентного крахмала или некрахмального полисахаридного волокна (пшеничные отруби) приводили к сильному и воспроизводимому обогащению различных видов бактерий в кишечнике человека [56].Методы кормления также могут влиять на обилие некоторых групп бактерий в микробиоте кишечника младенцев. Например, фукозилированные олигосахариды, присутствующие в грудном молоке, могут использоваться Bifidobacterium longum и несколькими видами Bacteroides , что позволяет им превзойти другие бактерии, такие как E. coli и Clostridium perfringens [57,58]. В то время как обилие Bifidobacterium spp. у детей, находящихся на грудном вскармливании, микробиота обычно высока [57], у детей, находящихся на искусственном вскармливании, она снижается [59].Кроме того, микробиота младенцев, находящихся на искусственном вскармливании, отличается повышенным разнообразием и измененными уровнями других групп, таких как E. coli , Clostridium difficile , Bacteroides fragilis и лактобактерий [59–61]. Микробиота недоедающих младенцев является незрелой, дисбиотической и содержит большее количество энтеропатогенов, таких как Enterobacteriaceae [62]. Младенцы из сельских районов Африки, в рационе которых преобладают крахмал, клетчатка и растительные полисахариды, являются носителями микробиоты, богатой актинобактериями (10.1%) и Bacteroidetes (57,7%) [63]. Напротив, у европейских детей, рацион которых богат сахаром, крахмалом и животным белком, содержание этих групп снижается всего до 6,7 и 22,4% [63]. Некоторые продуценты SCFA, такие как Prevotella , были эксклюзивными для микробиоты африканских детей [63]. Эта тенденция также была очевидна у здоровых людей, потребляющих большое количество углеводов и простых сахаров [64]. Снижение выработки SCFAs также очевидно у людей, потребляющих диету с низким содержанием MAC, что является заметным эффектом, поскольку SCFAs играют важную роль в здоровье хозяина, например, благодаря противовоспалительным механизмам [65].В западной диете количество МАК существенно снижено. Введение мышам диеты с низким содержанием МАК приводит к снижению микробного разнообразия [66]. Для восстановления разнообразия необходимо введение МАК в сочетании с отсутствующими бактериальными таксонами [66]. Недавние исследования с использованием мышей-гнотобиотиков показали, что определенные виды микробов можно использовать для восстановления нарушений роста, передаваемых микробиотой от недоедающих детей, что повышает возможность использования этих видов в качестве терапевтического вмешательства для противодействия негативным последствиям недостаточного питания [67–69].

Кишечная слизь также является источником углеводов для микробиоты кишечника [70,71]. Слои кишечной слизи построены вокруг большого сильно гликозилированного гелеобразующего муцина MUC2 (Muc2 у мышей), секретируемого бокаловидными клетками [72]. Гликановые структуры, присутствующие в муцинах, разнообразны и сложны и основаны на четырех ядрах O -гликанов муцинового типа, содержащих N -ацетилгалактозамин, галактозу и N -ацетилглюкозамин. Эти основные структуры дополнительно удлиняются и часто заканчиваются остатками сахара фукозы и сиаловой кислоты.В совокупности O -гликанов составляют до 80% общей молекулярной массы Muc2/MUC2 [73]. Слизь присутствует во всем желудочно-кишечном тракте и наиболее густая в толстой кишке, где она играет решающую роль в опосредовании отношений между хозяином и микробиотой [74]. Нормализация слоев кишечной слизи хозяина требует длительной микробной колонизации [75]. Слизь толстой кишки делится на два слоя, состоящие из плотного и непроницаемого внутреннего слоя и рыхлого наружного слоя, через который проникают бактерии [74]. В то время как внутренний слой практически стерилен, во внешнем слое белки муцина, украшенные богатым и разнообразным репертуаром O -гликанов, обеспечивают источник энергии и предпочтительные места связывания для комменсальных бактерий [73,76,77]. ].Расположение внешнего слоя слизи обеспечивает уникальную нишу, в которой бактериальные виды демонстрируют разные модели пролиферации и использования ресурсов по сравнению с их аналогами в просвете [45]. Тип O-гликозилирования муцина зависит от экспрессируемых гликозилтрансфераз и от того, где они расположены в аппарате Гольджи [71], изменения которых влияют на состав микробиоты. Например, наличие (секреторный) или отсутствие (несекреторный) антигенов Н и АВО в слизистой оболочке ЖКТ, определяемое генотипом FUT2 (ген, экспрессирующий α1,2-фукозилтрансферазу), влияет на численность многих групп бактерий [78]. ].Таким образом, гликозилирование слизи и муцина играет ключевую роль в формировании микробиоты и позволяет выбирать наиболее оптимальные виды микробов для поддержания здоровья хозяина [79–81]. Истощение MAC из диеты мышей может привести к более тонкой слизи в дистальном отделе толстой кишки, увеличению близости микробов к эпителию и повышенной экспрессии воспалительного маркера REGIIIβ [82]. Эрозия слизистого барьера толстой кишки при дефиците пищевых волокон связана с переключением микробиоты кишечника в сторону использования секретируемых муцинов в качестве источника питательных веществ [83].С другой стороны, введение мышам разрушителя муцина, A. muciniphila , предотвращает развитие ожирения, вызванного диетой с высоким содержанием жиров, и уменьшает воспаление, вызванное метаболической эндотоксемией, за счет восстановления кишечного барьера [84,85]. Некоторые из этих эффектов являются результатом повышенной секреции муцина и белков плотных контактов кишечника, что подчеркивает динамическую роль, которую играют деструкторы муцина в их взаимодействии с хозяином. Защитная роль A. muciniphila может быть воспроизведена с использованием A.muciniphila очищенный мембранный белок или пастеризованная бактерия [86]. Недавно было показано, что добавка A. muciniphila значительно снижает прибавку массы тела и снижает жировую массу у мышей, получавших чау-чау, за счет уменьшения метаболического воспаления [87]. Эти исследования предполагают потенциал A. muciniphila в качестве терапевтического варианта для борьбы с ожирением человека и связанными с ним расстройствами.

Способность кишечных бактерий утилизировать диетические или муциновые гликаны определяется репертуаром гликозидгидролаз (GH) и полисахаридлиаз (PL), кодируемых их геномами [70].Некоторые виды действуют как универсалы, способные расщеплять широкий спектр полисахаридов, в то время как другие являются специалистами, нацеленными на определенные гликаны [88]. Bacteroidetes кодируют гораздо больше ферментов, расщепляющих гликаны (137,1 генов GH и PL на геном), чем члены Firmicutes (39,6 генов GH и PL на геном) [89]. Геном Bacteroides thetaiotaomicron содержит 260 GH по сравнению с 97 гидролазами, кодируемыми человеком [90]. Семейство Gh23, которое содержит ферменты, участвующие в расщеплении крахмала, является наиболее представленным семейством в микробиоте кишечника [89].Недавно детальная биохимическая и структурная характеристика обширного аппарата деградации известных видов кишечника, таких как B. thetaiotaomicron или Bacteroides ovatus , показала, что распознавание и расщепление сложных углеводов, таких как ксилан, маннан, ксилоглюкан или крахмал, микробиота кишечника человека значительно сложнее, чем предполагалось ранее [91–96]. Хотя представители Firmicutes менее изучены, они также демонстрируют некоторые уникальные и сложные особенности, такие как недавнее открытие амилосом в резистентной утилизирующей крахмал бактерии Ruminococcus bromii [97].

Диверсификация микробной популяции может происходить, например, за счет мутации или латерального переноса генов [98,99]. Внедрение новых бактериальных функций способствует изменению ниш, создавая петлю положительной обратной связи, в которой может происходить большее разнообразие [100,101]. Сотрудничество между кишечными микробами также позволяет колонизировать более разнообразный набор организмов, формируя сообщество кишечной микробиоты. Микробное перекрестное питание является одним из механизмов, предложенных для опосредования этого эффекта. Некоторые продукты ферментации углеводов, включая лактат, сукцинат и 1,2-пропандиол, обычно не накапливаются в больших количествах в толстой кишке человека у здоровых взрослых, поскольку они могут служить субстратом для других бактерий, включая продуценты пропионата и бутирата [102].Например, ацетат, продуцируемый ферментацией резистентного крахмала R. bromii [103], или лактат, продуцируемый молочнокислыми бактериями, такими как лактобациллы и бифидобактерии, обеспечивает субстрат для других членов микробиоты, таких как Eubacterium hallii и Anaerostipes caccae , которые превращают его в бутират [104,105]. Недавно было продемонстрировано, что B. ovatus выполняет внеклеточное переваривание инулина за свой счет, но с преимуществом перед другими видами, которые обеспечивают взаимные выгоды [106].Такое сотрудничество особенно заметно во внешнем слое слизи, где бактерии, разлагающие муцин, обеспечивают моно- или олигосахариды бактериям, не обладающим специальной муколитической способностью [45]. Например, способность отщеплять сиаловую кислоту от муцинов ограничена видами бактерий, кодирующими сиалидазу Gh43. Многие бактерии, в том числе такие патогены, как Salmonella Typhimurium или C. difficile , лишены сиалидазы, но содержат «нан-кластер», предназначенный для метаболизма сиаловой кислоты, и, таким образом, полагаются на других членов кишечной микробиоты, чтобы обеспечить их этим источником. углерода [107].Внутримолекулярная транс--сиалидаза представляет собой новый класс сиалидаз, недавно идентифицированных в штаммах Ruminococcus gnavus , которые могут играть роль в адаптации кишечных симбиотических бактерий к нише слизистой оболочки [70, 108, 109]. Эта активность может обеспечить таким бактериям конкурентное питательное преимущество перед другими видами в среде слизистой оболочки кишечника, особенно при воспалительных заболеваниях кишечника, которые богаты короткими сиалилированными муцин-гликанами [70, 110].

Наличие сульфатированных соединений в толстой кишке, как неорганических (например,грамм. сульфаты и сульфиты) или органического (например, пищевые аминокислоты и муцины хозяина) происхождения, могут влиять на определенные группы бактерий, таких как сульфатредуцирующие бактерии, которые являются резидентами кишечной микробиоты и вовлечены в этиологию кишечных расстройств, таких как ВЗК. , СРК или колоректальный рак [111].

Распределение желчных кислот в тонком и толстом кишечнике также может влиять на динамику бактериального сообщества в кишечнике, как это было подробно рассмотрено [112,113]. Первичные желчные кислоты, такие как таурохолат, могут обеспечивать сигналы самонаведения кишечным бактериям и способствовать прорастанию спор, а также могут способствовать восстановлению микробиоты после дисбактериоза, вызванного антибиотиками или токсинами [114].Кроме того, снижение концентрации желчных кислот в кишечнике может играть важную роль в расширении провоспалительных микробных таксонов [115]. Эти исследования подчеркивают роль желчных кислот в формировании микробиоты ЖКТ.

Микробиота также может формироваться иммунной системой хозяина. Этот эффект в основном ограничивается стратификацией и компартментализацией бактерий, чтобы избежать оппортунистической инвазии в ткани хозяина, в то время как видоспецифические эффекты менее вероятны из-за большого количества функциональной избыточности в микробиоте [52, 116–119].Как полученные от хозяина, так и вводимые противомикробные препараты играют ключевую роль в формировании микробиоты кишечника. В желудочно-кишечном тракте клетки Панета продуцируют противомикробные препараты, такие как ангиогенин 4, α-дефензины, кателицидины, коллектины, гистатины, липополисахарид (LPS)-связывающий белок, лизоцимы, секреторную фосфолипазу A2 и лектины, такие как REGIIIα/γ [120]. Эти белки локализованы в слое слизи и практически отсутствуют в просвете, вероятно, либо из-за плохой диффузии через слизь, либо из-за деградации просвета [51, 121].Многие секретируемые антимикробные белки (АМП) убивают бактерии посредством прямого взаимодействия и разрушения клеточной стенки или внутренней мембраны бактерий посредством ферментативной атаки [51]. У пациентов с подвздошной болезнью Крона (БК) была продемонстрирована сниженная экспрессия α-дефензина в слизистой оболочке, что подчеркивает важность этих белков [122, 123]. Секреторный IgA (SIgA), еще один компонент иммунной системы, совместно локализуется с кишечными бактериями во внешнем слое слизи и помогает ограничить воздействие бактерий на поверхность эпителиальных клеток [120,124].Предполагается, что SIgA опосредует образование бактериальной биопленки посредством связывания с рецепторами SIgA на бактериях [125]. Экспрессия рецепторов SIgA бактериями снижена у людей с дефицитом IgA [126]. Дисбиоз микробиоты, в частности чрезмерное представительство сегментоядерных нитчатых бактерий (SFB), возникает у мышей с дефицитом IgA, эффект, который может быть особенно опасным для хозяина из-за способности SFB прочно прикрепляться к эпителию и активировать иммунная система [127].

В формировании микробиоты участвуют несколько факторов окружающей среды, включая географическое положение, хирургическое вмешательство, курение, депрессию и условия жизни (городской или сельский) [24, 128–130].Ксенобиотики, такие как антибиотики, но не лекарства, нацеленные на хозяина, формируют физиологию и экспрессию генов активного микробиома кишечника человека [131]. Лечение антибиотиками резко нарушает как краткосрочный, так и долгосрочный микробный баланс, в том числе снижает богатство и разнообразие сообщества. Было показано, что клиндамицин [132], кларитромицин и метронидазол [47] и ципрофлаксин [33] влияют на структуру микробиоты в течение различных периодов времени. Точные эффекты и время восстановления микробиоты после введения антибиотиков, по-видимому, зависят от человека, что, вероятно, является следствием межиндивидуальных вариаций микробиоты до лечения [33,47,132].Исследовательское исследование на людях показало, что внутривенное введение бета-лактама, состоящего из ампициллина, сульбактама и цефазолина, влияет как на микробную экологию, так и на выработку ключевых метаболитов, таких как ацетилфосфат и ацетил-КоА, которые участвуют в основных клеточных функциях. [133]. Недавние исследования на мышах показали, что истощение микробиоты антибиотиками влияет на вторичный метаболизм желчных кислот и серотонина в толстой кишке, что приводит к задержке моторики ЖКТ [134].Мыши, получавшие антибиотики, также более восприимчивы к патогенной инфекции антибиотикоассоциированными патогенами, S. Typhimurium и C. difficile , из-за изменения доступности углеводов в слизистой оболочке, способствующего их проникновению в кишечник [135]. Лучшее понимание механизмов, ведущих к вызванному антибиотиками цветению бактерий, а также биохимической активности и затронутых метаболитов, поможет разработать дополнительные и/или альтернативные стратегии, необходимые для поддержания здоровья человека.

Роль кишечной микробиоты в здоровье

Благодаря своему большому геномному содержанию и метаболическому комплементу кишечная микробиота обеспечивает хозяину ряд полезных свойств. Некоторые из наиболее важных функций этих микробов заключаются в том, чтобы помогать поддерживать целостность слизистого барьера, обеспечивать питательными веществами, такими как витамины, или защищать от патогенов. Кроме того, взаимодействие между комменсальной микробиотой и иммунной системой слизистой оболочки имеет решающее значение для правильной иммунной функции.

Бактерии толстой кишки экспрессируют ферменты, активные в отношении углеводов, которые наделяют их способностью ферментировать сложные углеводы с образованием метаболитов, таких как SCFAs [136]. Три преобладающих SCFAs, пропионат, бутират и ацетат, обычно обнаруживаются в соотношении 1:1:3 в желудочно-кишечном тракте [137]. Эти SCFAs быстро поглощаются эпителиальными клетками желудочно-кишечного тракта, где они участвуют в регуляции клеточных процессов, таких как экспрессия генов, хемотаксис, дифференцировка, пролиферация и апоптоз [138].Ацетат продуцируется большинством кишечных анаэробов, тогда как пропионат и бутират продуцируются разными подмножествами кишечных бактерий по разным молекулярным путям [102]. Бутират образуется из углеводов посредством гликолиза и ацетоацетил-КоА, тогда как известны два пути образования пропионата, сукцинатный или пропандиоловый, в зависимости от природы сахара [102]. В кишечнике человека пропионат в основном вырабатывается Bacteroidetes, тогда как в производстве бутирата доминируют Firmicutes [102, 139, 140].Например, ферментация крахмала специализированными актинобактериями и фирмикутами, т.е. Считается, что Eubacterium rectal или E.hallii вносят значительный вклад в выработку бутирата в толстой кишке как непосредственно, так и посредством метаболического перекрестного питания [102]. A. muciniphila является ключевым продуцентом пропионата, специализирующимся на деградации муцина [141]. Пропионат в основном поглощается печенью, тогда как ацетат высвобождается в периферических тканях [142]. Роль SCFAs в метаболизме человека недавно была рассмотрена [140, 143].Бутират известен своей противовоспалительной и противораковой активностью [140,143]. Бутират является особенно важным источником энергии для колоноцитов [138]. Предполагается, что уменьшающийся градиент бутирата от просвета к криптам контролирует оборот кишечного эпителия и гомеостаз, способствуя пролиферации колоноцитов на дне крипт, одновременно увеличивая апоптоз и эксфолиацию клеток ближе к просвету [144]. Бутират может ослаблять бактериальную транслокацию и усиливать барьерную функцию кишечника, влияя на сборку плотных контактов и синтез муцина [140].SCFAs также, по-видимому, регулируют гомеостаз липидов и глюкозы в печени посредством дополнительных механизмов. В печени пропионат может активировать глюконеогенез, в то время как ацетат и бутират являются липогенными [140]. SCFAs также играют роль в регуляции иммунной системы и воспалительной реакции [140]. Они влияют на выработку цитокинов, например, стимулируя выработку IL-18, интерлейкина, участвующего в поддержании и восстановлении целостности эпителия [138]. Бутират и пропионат являются ингибиторами гистондеацетилазы, которые эпигенетически регулируют экспрессию генов [140,143].Также было показано, что SCFAs модулируют регуляцию аппетита и потребление энергии через механизмы, опосредованные рецепторами [145]. Пропионат оказывает благотворное влияние на людей, воздействуя на функцию β-клеток [146] и ослабляя пищевое поведение, основанное на вознаграждении, через стриарные пути [147]. Сообщалось, что микробные метаболиты, отличные от SCFAs, влияют на функции кишечного барьера, пролиферацию эпителия и иммунную систему [148].

Микробиота желудочно-кишечного тракта также имеет решающее значение для синтеза основных витаминов, которые хозяин не может производить [149].Молочнокислые бактерии являются ключевыми организмами в производстве витамина B12, который не может быть синтезирован ни животными, ни растениями, ни грибами [149, 150]. Бифидобактерии являются основными производителями фолиевой кислоты, витамина, участвующего в жизненно важных метаболических процессах хозяина, включая синтез и восстановление ДНК [151]. Другие витамины, которые, как было показано, синтезирует микробиота кишечника у людей, включают витамин К, рибофлавин, биотин, никотиновую кислоту, пантотеновую кислоту, пиридоксин и тиамин [152]. Бактерии толстой кишки также могут метаболизировать желчные кислоты, которые не реабсорбируются для биотрансформации во вторичные желчные кислоты [113].Все эти факторы будут влиять на здоровье хозяина. Например, изменение ко-метаболизма желчных кислот, разветвленных жирных кислот, холина, витаминов (например, ниацина), пуринов и фенольных соединений было связано с развитием метаболических заболеваний, таких как ожирение и диабет 2 типа [153].

Существует множество доказательств в поддержку роли кишечной микробиоты во влиянии на эпителиальный гомеостаз [7]. У стерильных мышей наблюдается нарушение оборота эпителиальных клеток, обратимое при колонизации микробиотой [154].Была продемонстрирована роль бактерий в содействии обновлению клеток и заживлению ран, например, в случае Lactobacilli rhamnosus GG [155]. Кроме того, несколько видов участвуют в обеспечении целостности эпителия, например, A. muciniphila [156] и Lactobacillus plantarum [157]. В дополнение к модулированию эпителиальных свойств предполагается, что бактерии модулируют свойства слизи и оборот. У мышей, содержащихся в безмикробных условиях, очень тонкий прилипший слой слизистой оболочки толстой кишки, но при воздействии бактериальных продуктов (пептидогликана или ЛПС) толщина прилипшего слоя слизистой оболочки может быть восстановлена ​​до уровней, наблюдаемых у мышей, выращенных традиционным способом [158]. B. thetaiotaomicron и F. prausnitzii участвуют в координации продукции слизи [159]. R. gnavus E1, Lactobacillus casei DN-114 001 и B. thetaiotaomicron способны реконструировать гликозилирование муцина, например, путем модуляции экспрессии гликозилтрансферазы [160–162]. Предполагается, что эти функции опосредуют способность других комменсалов или патогенов к колонизации, потенциально давая некоторым комменсалам конкурентное преимущество в кишечнике [162].

Микробиота ЖКТ также важна для развития как слизистой оболочки кишечника, так и системной иммунной системы, о чем свидетельствует дефицит нескольких типов иммунных клеток и лимфоидных структур у стерильных животных. Основным иммунодефицитом, проявляющимся у стерильных животных, является отсутствие роста популяций CD4+ Т-клеток. Этот дефицит может быть полностью устранен путем лечения мышей GF полисахаридом А из капсулы B. fragilis [163].Этот процесс в основном осуществляется с помощью рецепторов распознавания образов (PRR) эпителиальных клеток, таких как Toll-подобные или Nod-подобные рецепторы, которые способны распознавать молекулярные эффекторы, продуцируемые кишечными микробами. Эти эффекторы опосредуют процессы, которые могут облегчать определенные воспалительные заболевания кишечника, различать полезные и патогенные бактерии или увеличивать количество иммунных клеток или PRR [164]. SFB, класс анаэробных и связанных с клостридиями спорообразующих комменсалов, присутствующих в желудочно-кишечном тракте млекопитающих, активно взаимодействуют с иммунной системой [165].В отличие от других комменсальных бактерий, SFB тесно связаны с эпителиальной выстилкой мембран желудочно-кишечного тракта млекопитающих, что стимулирует эпителиальные клетки к высвобождению сывороточного амилоида A1 [148]. Колонизация SFB может также направлять постнатальное созревание лимфоидной ткани слизистой оболочки кишечника, запускать мощный и широкий ответ IgA, стимулировать Т-клеточный компартмент и активировать медиаторы врожденной защиты кишечника, что предполагает иммуностимулирующие способности SFB (согласно обзору в [143]). A. muciniphila коррелирует с защитой от нескольких воспалительных заболеваний [84, 87, 166–170], что позволяет предположить, что этот штамм обладает противовоспалительными свойствами, хотя основные механизмы до конца не выяснены [171].У лиц с CD наблюдается дисбиоз слизистых оболочек, характеризующийся снижением разнообразия основной микробиоты и более низким содержанием F. prausnitzii [172]. Таким образом, мониторинг F. prausnitzii может служить биомаркером для помощи в диагностике заболеваний кишечника [173]. Недавно было показано, что противовоспалительный белок из F. prausnitzii ингибирует путь NF-κB в эпителиальных клетках кишечника и предотвращает колит на модели животных [174].

Физическое присутствие микробиоты в желудочно-кишечном тракте также влияет на колонизацию патогенами, например, путем конкуренции за места прикрепления или источники питательных веществ, а также за счет продукции противомикробных веществ [9].Антибиотики оказывают глубокое влияние на микробиоту, изменяя питательный ландшафт кишечника и приводя к расширению патогенных популяций [175]. Например, S. Typhimurium и C. difficile используют фукозу и сиаловую кислоту, высвобождаемую микробиотой кишечника, и повышение уровня сиаловой кислоты после лечения антибиотиками способствует их распространению в кишечнике [135]. Также было показано, что энтерогеморрагическая E. coli получает доступ к фукозе или сиаловой кислоте, высвобождаемой микробиотой кишечника из муцинов [176].Дефицит пищевых волокон вместе с лишенной клетчатки микробиотой, разрушающей слизь, способствует большему эпителиальному доступу и летальному колиту, вызываемому мукозальным патогеном Citrobacter rodentium у мышей [83]. Микробиота ЖКТ через свои структурные компоненты и метаболиты также стимулирует хозяина к выработке различных противомикробных соединений. К ним относятся AMP, такие как кателицидины, лектины C-типа и (про)дефензины, которые клетки-хозяева Панета осуществляют посредством PRR-опосредованного механизма [51]. Другой механизм, с помощью которого микробиота кишечника может ограничивать разрастание патогенов, заключается в индукции SIgA слизистой [177].Индукция SIgAs, направленная против кишечных комменсальных бактерий, происходит посредством механизма отбора проб, опосредованного М-клетками [178]. Затем SIgA закрепляются во внешнем слое слизи толстой кишки за счет комбинированных взаимодействий с муцинами и кишечными бактериями, обеспечивая таким образом иммунную защиту от патогенов, сохраняя при этом взаимовыгодные отношения с комменсалами [124]. Взаимодействие PRR-MAMP (рецептор распознавания паттернов и молекулярные паттерны, ассоциированные с микроорганизмами) приводит к активации нескольких сигнальных путей, которые необходимы для стимуляции барьерной функции слизистой оболочки и выработки AMP, муцинов и IgA, способствуя защите хозяина от вторжения патогенов и предотвращая разрастание самих комменсалов [179].

Заключение

Учитывая тесную симбиотическую связь, существующую между микробиотой кишечника и хозяином, неудивительно наблюдать отклонение от нормального состава микробиоты (обычно называемое дисбиозом) при множестве болезненных состояний, начиная от хронических заболеваний ЖКТ нарушениям развития нервной системы [12, 180]. Применение подходов метаболомики значительно продвинуло наше понимание механизмов, связывающих состав кишечной микробиоты и ее активность с фенотипами здоровья и болезней.На функциональном уровне потенциальным способом описания «дисбиотической микробиоты» может быть способ, который не может предоставить хозяину полный набор полезных свойств. Таким образом, дисбактериоз микробиоты является причиной или следствием заболевания, что, вероятно, усугубит прогрессирование заболевания и повлияет на тип стратегий, необходимых для восстановления симбиоза. В зависимости от типа и стадии заболевания они включают разработку модуляторов микробиома (например, противомикробных препаратов, диеты, пребиотиков или пробиотиков), в основном направленных на изменение состава микробиоты хозяина, или растворов на микробной основе для замены некоторых дефектных микробов. и связанные с ними преимущества (т.грамм. специфические комменсальные штаммы, пробиотики, определенные микробные сообщества, сигнальные молекулы или метаболиты микробного происхождения). Учитывая вклад генетики хозяина во многие заболевания, связанные с дисбиотической микробиотой, двойные терапевтические стратегии (например, сочетание иммунотерапии и подходов, направленных на микробиоту) также могут потребоваться для восстановления среды, необходимой для восстановления эффективной связи между хозяином и мишенью. микробиота. Успех в этих начинаниях зависит от нашего механистического понимания того, как микробиота влияет и подвергается влиянию хозяина на молекулярном и биохимическом уровне.

Благодарности

Авторы благодарят за поддержку Совет по исследованиям в области биотехнологии и биологических наук (BBSRC).

Сокращения
АМП антимикробные белки
CD-болезнь Крона
FUT2 α1,2-фукозилтрансферазной
GHS гликозид гидролазы
Г.И. желудочно-кишечные
IBD воспалительного заболевания кишечника
IBS воспалительное заболевание кишечника синдром
ИЛ-18 интерлейкин
LPS липополисахарида
МКВ микробиоты доступных углеводов
PLS PLS Polysacharide Lyases
PRRS Repeptors распознавания шаблон
RRNA рибосом РНК
SCFA SCFA SCFA
SFB 9 [0242 сегментоядерные нитчатые бактерии
SIgA секреторный IgA

Финансирование

Это исследование частично финансировалось Советом по биотехнологии и биологическим исследованиям в области здравоохранения GutRC Food Sciences (BBS) /J004529/1] и Нориджский исследовательский парк.

Конкурирующие интересы

Авторы заявляют об отсутствии конкурирующих интересов, связанных с рукописью.

Ссылки

2. Backhed F. (2005) Мутуализм хозяин-бактерия в кишечнике человека. Наука 307, 1915–1920 doi:10.1126/science.1104816 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]4. Гилл С.Р., Поп М., ДеБой Р.Т., Экбург П.Б., Тернбо П.Дж., Сэмюэл Б.С. и другие. (2006) Метагеномный анализ микробиома дистального отдела кишечника человека. Наука 312, 1355–1359, дои: 10.1126/science.1124234 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]6. Luckey TD (1972) Введение в микроэкологию кишечника. Являюсь. Дж. Клин. Нутр. 25, 1292–1294 [PubMed] [Google Scholar]7. Нативидад Дж.М.М. и Verdu EF (2013) Модуляция кишечного барьера кишечной микробиотой: патологические и терапевтические последствия. Фармакол. Рез. 69, 42–51 doi:10.1016/j.phrs.2012.10.007 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]8. Ден Бестен Г., Ван Юнен К., Гроен А.К., Венема К., Рейнгуд Д.-Дж., Баккер Б.М. (2013) Роль короткоцепочечных жирных кислот во взаимодействии между диетой, микробиотой кишечника и энергетическим метаболизмом хозяина. Дж. Липид Рез. 54, 2325–2340 doi:10.1194/jlr.R036012 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]10. Генсоллен Т., Айер С.С., Каспер Д.Л., Блумберг Р.С. (2016) Как колонизация микробиотой в раннем возрасте формирует иммунную систему. Наука 352, 539–544 doi:10.1126/science.aad9378 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]11. Чанг С. и Лин Х.(2016)Дисбактериоз при желудочно-кишечных заболеваниях. Лучшая практика. Рез. клин. Гастроэнтерол. 30, 3–15 doi:10.1016/j.bpg.2016.02.001 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]12. Шредер Б.О. и Бекхед Ф. (2016) Сигналы от микробиоты кишечника к отдаленным органам в физиологии и болезнях. Нац. Мед. 22, 1079–1089 doi:10.1038/nm.4185 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]14. Порецкий Р., Родригес-Р Л.М., Луо С., Цементци Д., Константинидис К.Т., Родригес-Валера Ф. (2014)Сильные стороны и ограничения секвенирования ампликона гена 16S рРНК в выявлении временной динамики микробного сообщества.ПЛОС ОДИН 9, e93827 doi:10.1371/journal.pone.0093827 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]15. Мизрахи-Ман О., Давенпорт Э.Р., Гилад Ю. и Уайт Б.А. (2013) Таксономическая классификация бактериальных генов 16S рРНК с использованием коротких ридов секвенирования: оценка эффективных дизайнов исследований. ПЛОС ОДИН 8, e53608 doi:10.1371/journal.pone.0053608 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]16. Суау А. и др. (1999) Прямой анализ генов, кодирующих 16S рРНК из сложных сообществ, выявил множество новых молекулярных видов в кишечнике человека.заявл. Окружающая среда. микробиол. 65, 4799–4807 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]17. Хьюгон П., Дюфур Дж.-К., Колсон П., Фурнье П.-Э., Салла К., Рауль Д. (2015) Полный репертуар прокариотических видов, идентифицированных у людей. Ланцет Инфекция. Дис. 15, 1211–1219 doi:10.1016/S1473-3099(15)00293-5 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]18. Li J., Jia H., Cai X., Zhong H., Feng Q., Sunagawa S. et al. (2014) Интегрированный каталог эталонных генов микробиома кишечника человека. Нац. Биотехнолог.32, 834–841 doi:10.1038/nbt.2942 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]19. Шлютер Дж., Фостер К.Р., Эллнер С.П. (2012)Эволюция мутуализма в кишечной микробиоте посредством отбора эпителия хозяина. PLoS биол. 10, e1001424 doi:10.1371/journal.pbio.1001424 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]20. Костелло Э.К., Лаубер К.Л., Хамади М., Фиерер Н., Гордон Дж.И., Найт Р. (2009)Изменчивость бактериального сообщества в средах обитания человека в пространстве и времени. Наука 326, 1694–1697 doi: 10.1126 / наука.1177486 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 21. Перес-Кобас А.Е., Госальбес М.Дж., Фридрихс А., Кнехт Х., Артачо А., Эйсманн К. и соавт. (2013)Нарушение микробиоты кишечника во время антибактериальной терапии: мультиомный подход. кишки 62, 1591–1601 doi:10.1136/gutjnl-2012-303184 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]22. Мойя А. и Феррер М. (2016) Функциональная избыточность — индуцированная стабильность микробиоты кишечника, подверженная нарушению. Тенденции микробиол. 24, 402–413 doi:10.1016/j.tim.2016.02.002 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]23. Аагард К., Ма Дж., Энтони К.М., Гану Р., Петросино Дж., Версалович Дж. (2014)Плацента содержит уникальный микробиом. науч. Перевод Мед. 6, 237ra65 doi:10.1126/scitranslmed.3008599 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]24. Родригес Дж.М. и соавт. (2015) Состав микробиоты кишечника на протяжении всей жизни с акцентом на раннем возрасте. микроб. Экол. Здоровье Дис. 26, 26050. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]25. Кениг Дж.E., Spor A., ​​Scalfone N., Fricker A.D., Stombaugh J., Knight R. et al. (2011)Последовательность микробных консорциумов в развивающемся кишечном микробиоме младенцев. проц. Натл. акад. науч. США. 108 (Suppl 1), 4578–4585 doi:10.1073/pnas.1000081107 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]26. Авершина Э., Сторро О., Ойен Т., Йонсен Р., Поуп П., Руди К. (2014) Основная фекальная микробиота меняется по составу и разнообразию с возрастом в географически ограниченной когорте матерей и их детей.ФЭМС микробиол. Экол. 87, 280–290 doi:10.1111/1574-6941.12223 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]27. Аагаард К., Риле К., Ма Дж., Сегата Н., Мистретта Т.-А., Коарфа С. и др. (2012)Метагеномный подход к характеристике вагинального микробиома во время беременности. ПЛОС ОДИН 7, e36466 doi:10.1371/journal.pone.0036466 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]28. Якобссон Х.Э., Абрахамссон Т.Р., Дженмальм М.С., Харрис К., Айва С., Джернберг С. и др. (2014)Снижение разнообразия кишечной микробиоты, задержка колонизации Bacteroidetes и снижение Th2-ответов у младенцев, родившихся с помощью кесарева сечения.кишки 63, 559–566 doi:10.1136/gutjnl-2012-303249 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]30. Backhed F., Roswall J., Peng Y., Feng Q., Jia H., Kovatcheva-Datchary P. et al. (2015) Динамика и стабилизация микробиома кишечника человека на первом году жизни. Клеточный микроб-хозяин 17, 852 doi:10.1016/j.chom.2015.05.012 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]31. Бекхед Ф. (2011) Программирование метаболизма хозяина кишечной микробиотой. Анна. Нутр. Метаб. 58 (Suppl 2), 44–52 doi: 10.1159/000328042 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]32.Палмер К., Бик Э.М., Ди Джулио Д.Б., Релман Д.А., Браун П.О., Руан Ю. (2007)Развитие кишечной микробиоты младенцев человека. PLoS биол. 5, e177 doi:10.1371/journal.pbio.0050177 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]33. Детлефсен Л. и Релман Д.А. (2011)Неполное восстановление и индивидуальная реакция микробиоты дистального отдела кишечника человека на повторяющиеся возмущения антибиотиками. проц. Натл. акад. науч. США. 108, 4554–4561 doi:10.1073/pnas.1000087107 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]34.Классон М.Дж., Кьюсак С., О’Салливан О., Грин-Диниз Р., де Вирд Х., Фланнери Э. и др. (2011) Состав, изменчивость и временная стабильность кишечной микробиоты пожилых людей. проц. Натл. акад. науч. США. 108 (Приложение 1), 4586–4591 doi:10.1073/pnas.1000097107 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]35. Бьяджи Э., Найлунд Л., Кандела М., Остан Р., Буччи Л., Пини Э. и др. (2010) В процессе старения и за его пределами: микробиота кишечника и воспалительный статус у пожилых людей и долгожителей.ПЛОС ОДИН 5, e10667 doi:10.1371/journal.pone.0010667 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]36. Классон М.Дж. и др. (2012) Состав микробиоты кишечника коррелирует с диетой и здоровьем пожилых людей. Природа 488, 178–+ [PubMed] [Google Scholar]37. Woodmansey E.J., McMurdo MET, Macfarlane G.T., Macfarlane S. (2004)Сравнение состава и метаболической активности фекальной микробиоты у молодых людей и у пожилых людей, получавших и не получавших антибиотики. заявл. Окружающая среда.микробиол. 70, 6113–6122 doi:10.1128/AEM.70.10.6113-6122.2004 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]38. Бьяджи Э., Кандела М., Туррони С., Гараньяни П., Франчески К., Бриджиди П. (2013)Старение и кишечные микробы: перспективы поддержания здоровья и долголетия. Фармакол. Рез. 69, 11–20 doi:10.1016/j.phrs.2012.10.005 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]39. Макферсон А.Дж. и Маккой К.Д. (2013)Стратификация и разделение иммуноглобулиновых ответов на комменсальные кишечные микробы.Семин. Иммунол. 25, 358–363 doi:10.1016/j.smim.2013.09.004 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]41. Гу С., Чен Д., Чжан Дж.-Н., Лв С., Ван К., Дуань Л.-П. и другие. (2013) Картирование бактериального сообщества желудочно-кишечного тракта мыши. ПЛОС ОДИН 8, e74957 doi:10.1371/journal.pone.0074957 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]43. Лавель А. и др. (2015) Пространственные вариации микробиоты толстой кишки у пациентов с язвенным колитом и контрольных добровольцев. Gut [бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]44.Van den Abbeele P., Belzer C., Goossens M., Kleerebezem M., De Vos W.M., Thas O. et al. (2013)Вырабатывающие бутират виды Clostridium cluster XIVa специфически колонизируют муцины в модели кишечника in vitro. ИСМЕ Дж. 7, 949–961 doi:10.1038/ismej.2012.158 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]45. Ли Х., Лименитакис Дж.П., Фюрер Т., Геукинг М.Б., Лоусон М.А., Висс М. и др. (2015) Внешний слой слизи содержит отчетливую кишечную микробную нишу. Нац. коммун. 6, 8292 doi:10.1038/ncomms9292 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]46.Тернбо П.Дж., Хамади М., Яцуненко Т., Кантарел Б.Л., Дункан А., Лей Р.Э. и другие. (2009) Основной микробиом кишечника у тучных и худых близнецов. Природа 457, 480–484 doi:10.1038/nature07540 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]47. Якобссон Х.Е., Йернберг С., Андерссон А.Ф., Шёлунд-Карлссон М., Янссон Дж.К., Энгстранд Л. и соавт. (2010) Краткосрочное лечение антибиотиками оказывает различное долгосрочное воздействие на микробиом горла и кишечника человека. ПЛОС ОДИН 5 doi:10.1371/journal.pone.0009836 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]49.Арумугам М., Раес Дж., Пеллетье Э., Ле Паслье Д., Ямада Т., Менде Д.Р. и другие. (2011)Энтеротипы микробиома кишечника человека. Природа 473, 174–180 doi:10.1038/nature09944 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]50. Джеффри И.Б., Клаессон М.Дж., О’Тул П.В., Шанахан Ф. (2012) Категоризация кишечной микробиоты: энтеротипы или градиенты? Нац. Преподобный Микробиолог. 10, 591–592 doi:10.1038/nrmicro2859 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]51. Хупер Л.В. и Макферсон А.Дж. (2010)Иммунная адаптация, поддерживающая гомеостаз с кишечной микробиотой.Нац. Преподобный Иммунол. 10, 159–169 doi:10.1038/nri2710 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]52. Лей Р.Э., Петерсон Д.А. и Гордон Дж.И. (2006) Экологические и эволюционные силы, формирующие микробное разнообразие в кишечнике человека. Клетка 124, 837–848 doi:10.1016/j.cell.2006.02.017 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]53. Травизано М. и Велисер Г.Дж. (2004) Стратегии борьбы с микробами. Тенденции микробиол. 12, 72–78 doi:10.1016/j.tim.2003.12.009 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]54. Зотендаль Э.Г. Раес Дж., Ван ден Богерт Б., Арумугам М., Буйджинк К.К.Г.М., Троост Ф.Дж. и др. (2012) Микробиота тонкого кишечника человека обусловлена ​​быстрым поглощением и преобразованием простых углеводов. ИСМЕ Дж. 6, 1415–1426 doi:10.1038/ismej.2011.212 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]55. Дэвид Л.А., Морис К.Ф., Кармоди Р.Н., Гутенберг Д.Б., Баттон Дж.Э., Вулф Б.Е. и другие. (2013) Диета быстро и воспроизводимо изменяет микробиом кишечника человека. Природа 505, 559–563 doi:10.1038/nature12820 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]56.Уокер А.В., Инс Дж., Дункан С.Х., Вебстер Л.М., Холтроп Г., Зе Х. и соавт. (2011)Доминирующие и реагирующие на диету группы бактерий в микробиоте толстой кишки человека. ИСМЕ Дж. 5, 220–230 doi:10.1038/ismej.2010.118 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]57. Ю З.Т., Чен С., Клинг Д.Е., Лю Б., Маккой Дж.М., Мериги М. и др. (2013) Основные фукозилированные олигосахариды грудного молока проявляют пребиотические свойства в отношении культивируемой микробиоты младенцев. гликобиология 23, 169–177 doi:10.1093/glycob/cws138 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]58.Маркобал А., Барбоза М., Зонненбург Э.Д., Пудло Н., Мартенс Э.К., Десаи П. и соавт. (2011) Бактероиды в кишечнике младенцев потребляют олигосахариды молока через пути утилизации слизи. Клеточный микроб-хозяин 10, 507–514 doi:10.1016/j.chom.2011.10.007 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]59. Безирцоглу Э., Циоциас А. и Веллинг Г.В. (2011) Профиль микробиоты в фекалиях новорожденных, находящихся на грудном и искусственном вскармливании, с использованием флуоресцентной гибридизации in situ (FISH). Анаэроб 17, 478–482 дои: 10.1016/j.anaerobe.2011.03.009 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]60. Пендерс Дж., Тайс С., Винк С., Стельма Ф.Ф., Снайдерс Б., Куммелинг И. и соавт. (2006) Факторы, влияющие на состав кишечной микробиоты в раннем младенчестве. Педиатрия 118, 511–521 doi:10.1542/peds.2005-2824 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]61. Favier CF, Vaughan EE, De Vos WM, Akkermans ADL (2002)Молекулярный мониторинг последовательности бактериальных сообществ у новорожденных. заявл. Окружающая среда. микробиол. 68, 219–226 дои: 10.1128/AEM.68.1.219-226.2002 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]62. Кау А.Л. и др. (2015) Функциональная характеристика таксонов бактерий, нацеленных на IgA, у малавийских детей, страдающих от недоедания, которые вызывают диетозависимую энтеропатию. науч. Перевод Мед. 7, 276ra24 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]63. Де Филиппо К., Кавальери Д., Ди Паола М., Рамазотти М., Пулле Дж. Б., Массарт С. и др. (2010) Влияние диеты на формирование микробиоты кишечника, выявленное в сравнительном исследовании детей из Европы и сельских районов Африки.проц. Натл. акад. науч. США. 107, 14691–14696 doi:10.1073/pnas.1005963107 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]64. Wu G.D., Chen J., Hoffmann C., Bittinger K., Chen Y.-Y., Keilbaugh S.A. et al. (2011) Связь долгосрочных моделей питания с кишечными микробными энтеротипами. Наука 334, 105–108 doi:10.1126/science.1208344 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]65. Зонненбург Э.Д. и Зонненбург Дж. Л. (2014) Голодание нашего микробного «я»: пагубные последствия диеты с дефицитом доступных для микробиоты углеводов.Клеточный метаб. 20, 779–786 doi:10.1016/j.cmet.2014.07.003 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]66. Зонненбург Э.Д., Смитс С.А., Тихонов М., Хиггинботтом С.К., Вингрин Н.С., Зонненбург Дж.Л. (2016) Диетическое вымирание состава кишечной микробиоты на протяжении поколений. Природа 529, 212–215 doi:10.1038/nature16504 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]67. Блэнтон Л.В., Шарбонно М.Р., Салих Т., Барратт М.Дж., Венкатеш С., Илкавея О. и соавт. (2016)Кишечные бактерии, которые предотвращают нарушения роста, передаваемые микробиотой от недоедающих детей.Наука 351, aad3311 doi:10.1126/science.aad3311 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]68. Charbonneau M.R., O’Donnell D., Blanton L.V., Totten S.M., Davis JCC, Barratt M.J. и соавт. (2016)Сиалилированные олигосахариды молока способствуют росту, зависящему от микробиоты, в моделях недостаточного питания младенцев. Клетка 164, 859–871 doi:10.1016/j.cell.2016.01.024 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]69. Шварцер М., Макки К., Сторелли Г., Мачука-Гайе И., Сруткова Д., Германова П.и другие. (2016) Штамм Lactobacillus plantarum поддерживает рост детенышей мышей при хроническом недоедании. Наука 351, 854–857 doi:10.1126/science.aad8588 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]70. Tailford L.E., Owen C.D., Walshaw J., Crost E.H., Hardy-Goddard J., Le Gall G. et al. (2015)Обнаружение внутримолекулярных транс-сиалидаз в микробиоте кишечника человека предполагает новые механизмы адаптации слизистой оболочки. Нац. коммун. 6, 7624 doi:10.1038/ncomms8624 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]71.Арике Л. и Ханссон Г.К. (2016) Плотно O-гликозилированный муцин MUC2 защищает кишечник и обеспечивает пищу для комменсальных бактерий. Дж. Мол. Biol [бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]72. Ouwerkerk JP, de Vos WM, Belzer B. (2013)Гликобиом: бактерии и слизь на поверхности эпителия. Лучшая практика. Рез. клин. Гастроэнтерол. 27, 25–38 doi:10.1016/j.bpg.2013.03.001 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]73. Йоханссон М.Е.В., Ларссон Дж.М.Х. и Ханссон Г.К. (2011) Два слизистых слоя толстой кишки организованы муцином MUC2, тогда как внешний слой является законодателем взаимодействия хозяин-микроб.проц. Натл. акад. науч. США. 108 (Suppl 1), 4659–4665 doi:10.1073/pnas.1006451107 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]74. Gustafsson JK, Ermund A., Johansson MEV, Schutte A., Hansson GC, Sjovall H. (2012) Метод ex vivo для изучения образования, свойств и толщины слизи в биоптатах толстой кишки человека и эксплантатах тонкой и толстой кишки мыши. Являюсь. Дж. Физиол. Гастроинтест. Физиол печени. 302, G430–G438 doi:10.1152/ajpgi.00405.2011 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]75.Йоханссон М.Э., Якобссон Х.Е., Холмен-Ларссон Дж., Шютте А., Эрмунд А., Родригес-Пиньейро А.М. и другие. (2015) Для нормализации слоев кишечной слизи хозяина требуется длительная микробная колонизация. Клеточный микроб-хозяин 18, 582–592 doi:10.1016/j.chom.2015.10.007 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]76. Судья Н. (2012)Микробные адгезины к желудочно-кишечной слизи. Тенденции микробиол. 20, 30–39 doi:10.1016/j.tim.2011.10.001 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]77. Тейлфорд Л.Э., Крост Э.Х., Кавано Д., Судья Н. (2015)Поиск гликанов муцина в микробиоме кишечника человека. Границы генетики. 6, 131 doi:10.3389/fgene.2015.00081 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]78. Рауш П., Рехман А., Кунцель С., Хаслер Р., Отт С.Дж., Шрайбер С. и соавт. (2011) На микробиоту, связанную со слизистой оболочкой толстой кишки, влияет взаимодействие болезни Крона и генотипа FUT2 (секретор). Proc Natl Acad Sci США 108, 19030–19035 doi:10.1073/pnas.1106408108 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]79.Арпайя Н., Кэмпбелл К., Фан Х., Дикий С., ван дер Векен Дж., ДеРоос П. и др. (2013) Метаболиты, продуцируемые комменсальными бактериями, способствуют образованию периферических регуляторных Т-клеток. Природа. 504, 451–455 doi:10.1038/nature12726 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]80. Фурусава Ю., Обата Ю., Фукуда С., Эндо Т.А., Накато Г., Такахаши Д. и др. (2013) Бутират комменсального микробного происхождения индуцирует дифференцировку регуляторных Т-клеток толстой кишки. Природа. 504, 446–450 doi:10.1038/nature12721 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]81.Zarepour M., Bhullar K., Montero M., Ma C., Huang T., Velcich A. et al. (2013) Муцин MUC2 ограничивает бремя патогенов и дисфункцию эпителиального барьера во время колита, вызванного Salmonella enterica serovar typhimurium. Заразить иммун. 81, 3672–3683 doi:10.1128/IAI.00854-13 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]82. Эрл К. А., Биллингс Г., Сигал М., Лихтман Дж. С., Ханссон Г. К., Элиас Дж. Э. и соавт. (2015)Количественная визуализация пространственной организации микробиоты кишечника. Клеточный микроб-хозяин 18, 478–488 дои: 10.1016/j.chom.2015.09.002 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]83. Десаи М.С., Секатц А.М., Коропаткин Н.М., Камада Н., Хикки К.А., Уолтер М. и соавт. (2016)Кишечная микробиота, лишенная пищевых волокон, разрушает слизистый барьер толстой кишки и повышает восприимчивость к патогенам. Клетка. 167, 1339–1353.e21 doi:10.1016/j.cell.2016.10.043 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]84. Эверард А., Белзер К., Гертс Л., Оуверкерк Дж.П., Друарт К., Бинделс Л.Б. и другие. (2013)Взаимодействие между akkermansia muciniphila и кишечным эпителием контролирует ожирение, вызванное диетой.Proc Natl Acad Sci США 110, 9066–9071 doi:10.1073/pnas.1219451110 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]85. Li J., Lin S., Vanhoutte PM, Woo CW, Xu A. (2016) Akkermansia muciniphila защищает от атеросклероза, предотвращая воспаление, вызванное метаболической эндотоксемией, у мышей apoe -/- . Тираж. 133, 2434–2446 doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.115.019645 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]86. Пловье Х., Эверард А., Дрюарт К., Депомье К., Van Hul M., Geurts L. et al. (2016) Очищенный мембранный белок из akkermansia muciniphila или пастеризованной бактерии улучшает метаболизм у мышей с ожирением и диабетом. Нат Мед. 23, 107–113 doi:10.1038/nm.4236 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]87. Чжао С., Лю В., Ван Дж., Ши Дж., Сунь Ю., Ван В. и др. (2017) Akkermansia muciniphila улучшает метаболические профили за счет уменьшения воспаления у мышей, получавших чау-чау. Дж Мол Эндокринол. 58, 1–14 doi:10.1530/JME-16-0054 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]88.Кокберн Д.В. и Коропаткин Н.М. (2016) Деструкция полисахаридов микробиотой кишечника и ее влияние на здоровье и болезни человека. Дж Мол Биол. 428, 3230–3252 doi:10.1016/j.jmb.2016.06.021 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]89. Эль Каутари А., Армугом Ф., Гордон Дж. И., Рауль Д., Хенриссат Б. (2013) Обилие и разнообразие ферментов, активных в отношении углеводов, в микробиоте кишечника человека. Nat Rev Microbiol. 11, 497–504 doi:10.1038/nrmicro3050 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]90. Кантарель Б.Л., Ломбард В., Хенриссат Б. и Аппанна В.Д. (2012)Утилизация сложных углеводов здоровым микробиомом человека. ПЛОС Один. 7, e28742 doi:10.1371/journal.pone.0028742 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]91. Ларсбринк Дж., Роджерс Т.Е., Хемсворт Г.Р., Макки Л.С., Таузин А.С., Спадиут О. и соавт. (2014) Дискретный генетический локус обеспечивает метаболизм ксилоглюкана у избранных кишечных бактериоидов человека. Природа. 506, 498–502 doi:10.1038/nature12907 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]92.Роговски А., Бриггс Дж. А., Мортимер Дж. К., Трифона Т., Террапон Н., Лоу Э. К. и соавт. (2015)Сложность гликанов диктует распределение микробных ресурсов в толстой кишке. Нац коммун. 6, 7481 doi:10.1038/ncomms8481 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]93. Cuskin F., Lowe E.C., Temple M.J., Zhu Y., Cameron E.A., Pudlo N.A. и соавт. (2015) Bacteroidetes кишечника человека могут использовать маннан дрожжей через эгоистичный механизм. Природа. 517, 165–169 doi:10.1038/nature13995 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]94.Таузин А.С., Квятковский К.Дж., Орловский Н.И., Смит С.Дж., Криг А.Л., Хейнс К.А. и другие. (2016)Молекулярный анализ распознавания ксилоглюкана у известного симбионта кишечника человека. МБио. 7, e02134–15 doi:10.1128/mBio.02134-15 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]95. Фоули М.Х., Кокберн Д.У. и Коропаткин Н.М. (2016) Оперон Sus: модельная система поглощения крахмала бактериоидами кишечника человека. Cell Mol Life Sci. 73, 2603–2617 doi:10.1007/s00018-016-2242-x [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]96.Гленрайт А.Дж., Потула К.Р., Бхамидимарри С.П., Чорев Д.С., Базле А., Фирбанк С.Дж. и другие. (2017) Структурная основа усвоения питательных веществ доминирующими членами микробиоты кишечника человека. Природа. 541, 407–411 doi:10.1038/nature20828 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]97. Зе Х. и др. (2015)Уникальная организация внеклеточных амилаз в амилосомы в резистентной утилизирующей крахмал бактерии фирмикутов толстой кишки человека Ruminococcus bromii. МБио. 6, e01058–15 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]98.Бьедов И. (2003) Стресс-индуцированный мутагенез у бактерий. Наука. 300, 1404–1409 doi:10.1126/science.1082240 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]99. Сюй Дж. и др. (2007)Эволюция симбиотических бактерий в дистальном отделе кишечника человека. PLoS биол. 5, 1574–1586 [Google Scholar] 100. Сванбак Р. и Больник Д.И. (2007) Внутривидовая конкуренция способствует увеличению разнообразия использования ресурсов в пределах естественной популяции. Труды Королевского общества биологических наук. 274, 839–844 doi:10.1098/rspb.2006.0198 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]101. Эмерсон Б.К. и Колм Н. (2005) Разнообразие видов может стимулировать видообразование. Природа 434, 1015–1017 doi: 10.1038/nature03450 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]102. Луи П. и Флинт Х. Дж. (2016) Формирование пропионата и бутирата микробиотой толстой кишки человека. Environ Microbiol [Google Scholar] 103. Ze X., Duncan SH, Louis P., Flint HJ (2012) Ruminococcus bromii является ключевым видом для деградации резистентного крахмала в толстой кишке человека.ИСМЕ J 6, 1535–1543 doi:10.1038/ismej.2012.4 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]104. Луис П., Скотт К.П., Дункан С.Х. и Флинт Х. Дж. (2007) Понимание влияния диеты на бактериальный метаболизм в толстой кишке. Журнал прикладной микробиологии 102, 1197–1208 doi:10.1111/j.1365-2672.2007.03322.x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]105. Дункан С. Х., Луис П. и Флинт Х. Дж. (2004) Утилизирующие лактат бактерии, выделенные из человеческих фекалий, которые производят бутират в качестве основного продукта ферментации.Appl Environ Microbiol 70, 5810–5817 doi:10.1128/AEM.70.10.5810-5817.2004 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 108. Крост Э.Х., Тайлфорд Л.Е., Ле Галл Г., Фонс М., Хенриссат Б., Джуге Н. и др. (2013) Использование муциновых гликанов симбионтом кишечника человека ruminococcus gnavus зависит от штамма. PLoS один 8, e76341 doi:10.1371/journal.pone.0076341 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]109. Крост Э.Х. и соавт. (2016)Стратегия деградации муцина ruminococcus gnavus: важность внутримолекулярных транс-сиалидаз.Кишечные микробы 1–11 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 110. Ларссон Дж.М.Х., Карлссон Х., Креспо Дж.Г., Йоханссон М.Е.В., Эклунд Л., Шёвалл Х. и др. (2011)Измененный профиль о-гликозилирования муцина MUC2 возникает при активном язвенном колите и связан с усилением воспаления. Воспаление кишечника Dis 17, 2299–2307 doi:10.1002/ibd.21625 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]111. Карбонеро Ф., Бенефиэль А.С., Ализаде-Гамсари А.Х., Гаскинс Х.Р. (2012)Микробные пути метаболизма серы в толстой кишке и связи со здоровьем и болезнями.Фронт Физиол 3, 448 doi:10.3389/fphys.2012.00448 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]112. Ридлон Дж.М., Канг Д.Дж., Хайлемон П.Б., Баджадж Дж.С. (2014)Желчные кислоты и кишечный микробиом. Карр Опин Гастроэнтерол 30, 332–338 doi:10.1097/MOG.0000000000000057 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]113. Staley C., Weingarden AR, Khoruts A., Sadowsky MJ (2017)Взаимодействие микробиоты кишечника с метаболизмом желчных кислот и его влияние на болезненные состояния. Appl Microbiol Биотехнология 101, 47–64 дои: 10.1007/s00253-016-8006-6 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]114. Браун Х.П., Форстер С.К., Аноние Б.О., Кумар Н., Невилл Б.А., Старс М.Д. и соавт. (2016) Культивирование «некультивируемой» микробиоты человека выявляет новые таксоны и обширную споруляцию. Природа 533, 543–546 doi:10.1038/nature17645 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]115. Какияма Г., Пандак В.М., Гиллевет П.М., Хайлемон П.Б., Хьюман Д.М., Дайта К. и др. (2013) Модуляция профиля фекальных желчных кислот микробиотой кишечника при циррозе печени.Дж Гепатол 58, 949–955 doi:10.1016/j.jhep.2013.01.003 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 116. Хупер Л.В., Литтман Д.Р. и Макферсон А.Дж. (2012)Взаимодействие между микробиотой и иммунной системой. Наука 336, 1268–1273 doi:10.1126/science.1223490 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]117. Макферсон А.Дж. (2000) Примитивный независимый от Т-клеток механизм ответов IgA слизистой оболочки кишечника на комменсальные бактерии. Наука 288, 2222–2226 doi: 10.1126 / наука.288.5474.2222 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 118. Макферсон А.Дж. и Uhr T. (2004) Индукция защитного IgA кишечными дендритными клетками, несущими комменсальные бактерии. Наука 303, 1662–1665 doi:10.1126/science.10 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 120. Макгакин М.А., Линден С.К., Саттон П. и Флорин Т.Х. (2011)Динамика муцина и кишечные патогены. Нат Рев Микробиол 9, 265–278 doi:10.1038/nrmicro2538 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]121. Мейер-Хофферт У., Хорнеф М.В., Энрикес-Нормарк Б., Аксельссон Л.-Г., Мидтведт Т., Пуцеп К. и др. (2008) Секретируемая кишечная антимикробная активность локализуется в поверхностном слое слизи. кишки 57, 764–771 doi:10.1136/gut.2007.141481 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]122. Wehkamp J. (2004) Мутации NOD2 (CARD15) при болезни Крона связаны со сниженной экспрессией альфа-дефензина слизистой оболочки. кишки 53, 1658–1664 doi:10.1136/gut.2003.032805 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]123. Векамп Дж., Зальцман Н.Х., Портер Э., Нудинг С., Вайхенталь М., Петрас Р.Э. и другие. (2005)Уменьшение альфа-дефенсинов клеток Панета при болезни Крона подвздошной кишки. Proc Natl Acad Sci США 102, 18129–18134 doi:10.1073/pnas.0505256102 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]124. Rogier E.W., Frantz A., Bruno M. and Kaetzel C. (2014) Секреторный IgA концентрируется во внешнем слое слизи толстой кишки вместе с кишечными бактериями. Патогены 3, 390–403 doi:10.3390/pathogens3020390 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]125. Боллинджер Р.Р., Эверетт М.Л., Палестрант Д., Лав С.Д., Лин С.С. и Паркер В. (2003)Секреторный иммуноглобулин человека А может способствовать образованию биопленки в кишечнике. Иммунология 109, 580–587 doi:10.1046/j.1365-2567.2003.01700.x [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]126. Фриман В. и др. (1996) Снижение экспрессии специфических для маннозы адгезинов Escherichia coli в микрофлоре толстой кишки у лиц с дефицитом иммуноглобулина А. Заразить иммунитет 64, 2794–2798 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]127.Судзуки К., Мик Б., Дои Ю., Мурамацу М., Чиба Т., Хондзё Т. и др. (2004)Аберрантная экспансия сегментированных нитчатых бактерий в кишечнике с дефицитом IgA. Proc Natl Acad Sci США 101, 1981–1986 doi:10.1073/pnas.0307317101 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 128. Бидерманн Л., Зейтц Дж., Мвиньи Дж., Саттер-Миндер Э., Рехман А., Отт С.Дж. и другие. (2013) Отказ от курения вызывает глубокие изменения в составе кишечной микробиоты у людей. PLoS один 8, e59260 doi: 10.1371/журнал.pone.0059260 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]129. Цзян Х., Линг З., Чжан Ю., Мао Х., Ма З., Инь Ю. и др. (2015)Измененный состав фекальной микробиоты у пациентов с большим депрессивным расстройством. Поведение мозга и иммунитет 48, 186–194 doi:10.1016/j.bbi.2015.03.016 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 130. Тяхт А.В., Кострюкова Е.С., Попенко А.С., Беленикин М.С., Павленко А.В., Ларин А.К. и другие. (2013) Структура сообщества микробиоты кишечника человека в городском и сельском населении в россии.Коммуна природы 4, 2469 doi:10.1038/ncomms3469 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]131. Морис С. Ф., Хайзер Х. Дж. и Тернбо П. Дж. (2013) Ксенобиотики формируют физиологию и экспрессию генов активного микробиома кишечника человека. Клетка 152, 39–50 doi:10.1016/j.cell.2012.10.052 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]132. Йернберг К., Лёфмарк С., Эдлунд К. и Янссон Дж.К. (2007)Долгосрочные экологические последствия применения антибиотиков для микробиоты кишечника человека.ИСМЕ J 1, 56–66 doi:10.1038/ismej.2007.3 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]133. Феррер М., Мартинс душ Сантуш В.А.П., Отт С.Дж. и Мойя А. (2014)Нарушение микробиоты кишечника во время терапии антибиотиками: мультиомный подход. Кишечные микробы 5, 64–70 doi:10.4161/gmic.27128 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]134. Ge X., Ding C., Zhao W., Xu L., Tian H., Gong J. et al. (2017)Истощение микробиоты мышей, вызванное антибиотиками, вызывает изменения в биосинтезе серотонина хозяина и перистальтике кишечника.Дж Трансл Мед 15, 13 doi:10.1186/s12967-016-1105-4 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 135. Нг К.М., Феррейра Дж.А., Хиггинботтом С.К., Линч Дж.Б., Кашьяп П.С., Гопинат С. и соавт. (2013)Освобожденные микробиотой сахара-хозяева облегчают постантибиотическую экспансию кишечных патогенов. Природа 502, 96–99 doi:10.1038/nature12503 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]136. Муссо Г., Гамбино Р. и Кассадер М. (2010) Ожирение, диабет и кишечная микробиота: Гигиеническая гипотеза расширена? Уход за диабетом 33, 2277–2284, дои: 10.2337/dc10-0556 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]137. Луи П., Холд Г. Л. и Флинт Х. Дж. (2014) Микробиота кишечника, бактериальные метаболиты и колоректальный рак. Нат Рев Микробиол 12, 661–672 doi:10.1038/nrmicro3344 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]138. Корреа-Оливейра Р., Фачи Дж.Л., Виейра А., Сато Ф.Т. и Виноло М.А.Р. (2016) Регуляция функции иммунных клеток короткоцепочечными жирными кислотами. Клин Трансл Иммунол 5, e73 doi:10.1038/cti.2016.17 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 139.Макфарлейн С. и Макфарлейн Г.Т. (2003) Регуляция производства короткоцепочечных жирных кислот. Proc Nutr Soc 62, 67–72 doi:10.1079/PNS2002207 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]140. Моррисон Д.Дж. и Престон Т. (2016) Формирование короткоцепочечных жирных кислот микробиотой кишечника и их влияние на метаболизм человека. Кишечные микробы 7, 189–200 doi:10.1080/194.2015.1134082 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]141. Дерриен М. (2004) Akkermansia muciniphila gen. ноябрь, сп. nov., бактерия, разлагающая муцин кишечника человека.Int J Syst Evol Microbiol 54 (Pt 5), 1469–1476 doi: 10.1099/ijs.0.02873-0 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 142. Гарнер Ф. и Малагелада Дж. Р. (2003) Кишечная флора в норме и при болезнях. Ланцет 361, 512–519 doi:10.1016/S0140-6736(03)12489-0 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]144. Донохью Д.Р., Коллинз Л.Б., Вали А., Биглер Р., Сан В. и Бультман С.Дж. (2012) Эффект Варбурга определяет механизм бутират-опосредованного ацетилирования гистонов и пролиферации клеток. Мол Ячейка. 48, 612–626 doi:10.1016/j.molcel.2012.08.033 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]145. Чемберс Э.С., Моррисон Д.Дж. и Frost G. (2015) Контроль аппетита и потребления энергии с помощью SCFAs: каковы потенциальные основные механизмы? Proc Nutr Soc. 74, 328–336 doi:10.1017/S0029665114001657 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]146. Пингиторе А. и др. (2016) Полученный из рациона пропионат короткоцепочечной жирной кислоты улучшает функцию бета-клеток у людей и стимулирует секрецию инсулина человеческими островками in vitro. Диабет Ожирение.Метаб. 19, 257–265 doi:10.1111/dom.12811 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]147. Бирн К.С., Чемберс Э.С., Альхабиб Х., Чхина Н., Моррисон Д.Дж., Престон Т. и др. (2016) Повышенный уровень пропионата в толстой кишке снижает упреждающие реакции вознаграждения в стриатуме человека на высокоэнергетическую пищу. Am J Clin Nutr. 104, 5–14 doi:10.3945/ajcn.115.126706 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]148. Нагаи М., Обата Ю., Такахаши Д. и Хасэ К. (2016)Точная настройка слизистого барьера и метаболических систем с использованием оси диета-микробный метаболит.Int Immunopharmacol. 37, 79–86 doi:10.1016/j.intimp.2016.04.001 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]149. LeBlanc JG, Milani C., de Giori GS, Sesma F., van Sinderen D. and Ventura M. (2013)Бактерии как поставщики витаминов для своего хозяина: перспектива кишечной микробиоты. Текущее мнение в области биотехнологии. 24, 160–168 doi:10.1016/j.copbio.2012.08.005 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 150. Мартенс Дж. Х., Барг Х., Уоррен М. и Ян Д. (2002) Микробное производство витамина B-12. Прикладная микробиология и биотехнология.58, 275–285 doi: 10.1007/s00253-001-0902-7 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 151. Помпеи А., Кордиско Л., Амаретти А., Занони С., Маттеуцци Д. и Росси М. (2007) Производство фолиевой кислоты бифидобактериями как потенциальное пробиотическое свойство. Appl Environ Microbiol. 73, 179–185 doi:10.1128/AEM.01763-06 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]152. Hill MJ (1997) Кишечная флора и эндогенный синтез витаминов. Европейский журнал по профилактике рака. 6, S43–S45 doi:10.1097/00008469-199703001-00009 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 153.Палау-Родригес М., Тулипани С., Изабель Кейпо-Ортуньо М., Урпи-Сарда М., Тинахонес Ф.Дж. и Андрес-Лакуева С. (2015) Метаболомические взгляды на сложное взаимодействие кишечных микробов и хозяина при развитии ожирения и сахарный диабет 2 типа. Фронт микробиол. 6, 1151 doi:10.3389/fmicb.2015.01151 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]154. Смит К., Маккой К.Д. и Макферсон А.Дж. (2007)Использование аксенических животных для изучения адаптации млекопитающих к их комменсальной кишечной микробиоте.Семинары по иммунологии. 19, 59–69 doi:10.1016/j.smim.2006.10.002 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 155. Суонсон П.А. II, Кумар А., Самарин С., Виджай-Кумар М., Кунду К., Мурти Н. и др. (2011)Кишечные комменсальные бактерии потенцируют эпителиальную реституцию за счет опосредованной активными видами кислорода инактивации фосфатаз киназы фокальной адгезии. Proc Natl Acad Sci США 108, 8803–8808 doi:10.1073/pnas.1010042108 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 156. Реунанен Дж. и соавт. (2015) Akkermansia muciniphila прилипает к энтероцитам и укрепляет целостность слоя эпителиальных клеток.Appl Environ Microbiol [бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]157. Chen H.Q., Yang J., Zhang M., Zhou Y.-K., Shen T.-Y., Chu Z.-X. и другие. (2010) Lactobacillus plantarum улучшает дисфункцию эпителиального барьера толстой кишки путем модулирования апикального соединительного комплекса и PepT1 у мышей с нокаутом IL-10. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 299, G1287–G1297 doi:10.1152/ajpgi.00196.2010 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 158. Петерссон Дж., Шрайбер О., Ханссон Г.К., Гендлер С.Дж., Вельчич А., Лундберг Дж.О. и др. (2011)Важность и регуляция слизистого барьера толстой кишки в мышиной модели колита. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 300, G327–G333 doi:10.1152/ajpgi.00422.2010 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 159. Wrzosek L., Miquel S., Noordine M.-L., Bouet S., Chevalier-Curt M., Robert V. et al. (2013) Bacteroides thetaiotaomicron и faecalibacterium prausnitzii влияют на выработку гликанов слизи и развитие бокаловидных клеток в эпителии толстой кишки гнотобиотической модели грызунов.БМС Биол. 11, 61 doi:10.1186/1741-7007-11-61 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 160. Грациани Ф., Пухоль А., Николетти К., Доу С., Мареска М., Джардина Т. и др. (2016) Ruminococcus gnavus E1 модулирует экспрессию муцина и кишечное гликозилирование. J Appl Microbiol. 120, 1403–1417 doi: 10.1111/jam.13095 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 161. Варюхина С., Фрейтас М., Бардин С., Робиллард Э., Таван Э., Сапин С. и др. (2012)Гликан-модифицирующие бактериальные растворимые факторы из bacteroides thetaiotaomicron и lactobacillus casei ингибируют ротавирусную инфекцию в клетках кишечника человека.микробы заражают. 14, 273–278 doi:10.1016/j.micinf.2011.10.007 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]162. Freitas M., Cayuela C., Antoine J.-M., Piller F., Sapin C. and Trugnan G. (2001) Термолабильный растворимый фактор из бактероидов thetaiotaomicron VPI-5482 специфически увеличивает характер галактозилирования клеток HT29-MTX. . Клеточная микробиология. 3, 289–300 doi:10.1046/j.1462-5822.2001.00113.x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 163. Мазманян С.К., Лю Ч.Х., Цианабос А.О. и Каспер Д.Л. (2005) Иммуномодулирующая молекула симбиотических бактерий направляет созревание иммунной системы хозяина.Клетка. 122, 107–118 doi:10.1016/j.cell.2005.05.007 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]164. Хевиа А., Дельгадо С., Санчес Б. и Марголлес А. (2015) Молекулярные игроки, участвующие во взаимодействии между полезными бактериями и иммунной системой. Фронт микробиол. 6, 1285 doi:10.3389/fmicb.2015.01285 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 165. Шнупф П., Габорио-Рутиау В., Грос М., Фридман Р., Мойя-Нильгес М., Нигро Г. и соавт. (2015)Рост и взаимодействие с хозяином сегментированных нитчатых бактерий мышей in vitro.Природа. 520, 99–103 doi:10.1038/nature14027 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]166. Кандела М., Биаджи Э., Маккаферри С., Туррони С. и Бриджиди П. (2012) Кишечная микробиота представляет собой пластический фактор, реагирующий на изменения окружающей среды. Тенденции микробиол. 20, 385–391 doi:10.1016/j.tim.2012.05.003 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 167. Эллекилде М., Крич Л., Хансен Ч. Х. Ф., Хуфельдт М. Р., Даль К., Хансен Л. Х. и соавт. (2014) Характеристика кишечной микробиоты у мышей с дефицитом лептина и ожирением — корреляция с воспалительными и диабетическими параметрами.рез. вет. 96, 241–250 doi:10.1016/j.rvsc.2014.01.007 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]168. Хансен Ч.Х., Крич Л., Нильсен Д.С., Вогенсен Ф.К., Хансен Л.Х., Соренсен С.Дж. и другие. (2012) Лечение ванкомицином в раннем возрасте способствует размножению akkermansia muciniphila и снижает заболеваемость диабетом у мышей NOD. Диабетология. 55, 2285–2294 doi: 10.1007/s00125-012-2564-7 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 169. Ле Шателье Э., Нильсен Т., Цинь Дж., Прифти Э., Хильдебранд Ф., Фалони Г. и др. (2013) Богатство микробиома кишечника человека коррелирует с метаболическими маркерами.Природа. 500, 541–546 doi: 10.1038/nature12506 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 170. Ван Л., Кристоферсен С.Т., Сорич М.Дж., Гербер Дж.П., Энгли М.Т. и Конлон М.А. (2011) Низкая относительная численность муколитических бактерий akkermansia muciniphila и bifidobacterium spp. в фекалиях детей с аутизмом. Appl Environ Microbiol. 77, 6718–6721 doi:10.1128/AEM.05212-11 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]171. Дерриен М., Белзер К. и де Вос В.М. (2016) Akkermansia muciniphila и ее роль в регуляции функций хозяина.микроб. Патог. doi:10.1016/j.micpath.2016.02.005 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 172. Сокол Х., Сексик П., Фюре Дж. П., Фирмес О., Нион-Лармурье И., Божери Л. и др. (2009)Низкое количество faecalibacterium prausnitzii в микробиоте колита. Воспаление кишечника Dis. 15, 1183–1189 doi:10.1002/ibd.20903 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]174. Quévrain E., Maubert M.A., Michon C., Chain F., Marquant R., Tailhades J. et al. (2016)Идентификация противовоспалительного белка из faecalibacterium prausnitzii , комменсальной бактерии, дефицитной при болезни Крона.Кишка. 65, 415–425 doi:10.1136/gutjnl-2014-307649 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 175. Феррейра Дж. А., Ву К. Дж., Хрыковян А. Дж., Боули Д. М., Веймер Б. С., Зонненбург Дж. Л. и соавт. (2014)Сукцинат, продуцируемый кишечной микробиотой, способствует инфекции C. difficile после лечения антибиотиками или нарушения моторики. Клеточный микроб-хозяин 16, 770–777 doi:10.1016/j.chom.2014.11.003 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 176. Хуан Ю.Л., Шассар К., Хаусманн М., фон Ицштейн М. и Хеннет Т.(2015)Катаболизм сиаловой кислоты вызывает воспаление кишечника и микробный дисбактериоз у мышей. Нац коммун. 6, 8141 doi:10.1038/ncomms9141 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]177. Матиас А., Паис Б., Фавр Л., Беньякуб Дж. и Кортези Б. (2014)Роль секреторного IgA в восприятии слизистой оболочки комменсальных бактерий. Кишечные микробы. 5, 688–695 doi:10.4161/194.2014.983763 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 178. Риос Д., Вуд М.Б., Ли Дж., Чессейн Б., Гевирц А.Т. и Уильямс И.Р. (2016) Отбор проб антигена кишечными М-клетками является основным путем, инициирующим выработку IgA слизистой оболочки к комменсальным кишечным бактериям. Иммунол слизистых оболочек. 9, 907–916 doi:10.1038/mi.2015.121 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 180. Гинан К.М. и Коттер П.Д. (2013) Роль кишечной микробиоты в здоровье и хронических желудочно-кишечных заболеваниях: понимание скрытого метаболического органа. Терапия Adv Гастроэнтерол. 6, 295–308 doi: 10.1177/1756283X13482996 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

Микробиом кишечника

Кредит: Антуан Доре

Мы не одиноки в своих телах.Внутри каждого человека живут триллионы микроорганизмов — бактерий, вирусов, грибков и других форм жизни, которые в совокупности известны как микробиом. Различные органы имеют различных микробных обитателей, но группа, которая привлекла наибольшее внимание в биомедицинских исследованиях, находится в кишечнике.

Чтобы лучше понять роль, которую кишечные микробы играют в здоровье и заболевании, исследователи со всего мира изучают, что делает кишечный микробиом «хорошим». В конце концов, в кишечнике обитают сотни различных видов бактерий — некоторые патогенные, а некоторые полезные.Вычислительный биолог Эран Сигал утверждает, что сбор данных о микробиоме позволит использовать подход «глубокого фенотипирования», который может изменить открытие лекарств. А изучение некоторых видов пробиотиков, способствующих укреплению здоровья, открывает биологические открытия, которые могут способствовать разработке лекарств.

В настоящее время считается, что на некоторые заболевания влияют процессы в кишечном микробиоме. К ним относятся рак, аутоиммунные заболевания, такие как рассеянный склероз и расстройство аутистического спектра. Микробиом кишечника также сильно взаимодействует с некоторыми лекарствами, в том числе с некоторыми психотерапевтическими средствами, и влияет на их действие.

Имея все больше доказательств важности кишечного микробиома для здоровья, синтетические биологи стремятся сконструировать микробиом — как на уровне отдельных видов, так и как экосистему — чтобы предотвратить развитие болезней. Также растет общественный интерес к тому, как можно повлиять на микробиом кишечника, часто сосредоточенный на личном диетическом выборе. Микробиолог Питер Тернбо переформулирует это как вопрос не о том, какие продукты принесут пользу нашему здоровью, а о том, какие медицинские выводы можно извлечь из взаимодействия между нашими кишечными микробами и тем, что мы едим.

В настоящее время проводится гораздо больше исследований микробиома кишечника, чем может быть описано в этом обзоре, но это дополнение дает представление о широте этой обширной области.

Мы рады отметить финансовую поддержку Danone Nutricia Research в подготовке этого обзора. Как всегда, Nature несет единоличную ответственность за все редакционные материалы.

Познакомьтесь с «психобиомом»: кишечными бактериями, которые могут изменить то, как вы думаете, чувствуете и действуете | Наука

КЕМБРИДЖ, МАССАЧУСЕТС — Катя Гавриш ищет новые лекарства для мозга в, казалось бы, неожиданном месте: образцы человеческого стула.Серьезный и целеустремленный микробиолог, получивший образование в России и любящий классическую музыку, она стоит перед большой анаэробной камерой в лаборатории Холобиома, небольшой начинающей компании. Она проникает в камеру со стеклянным фасадом через рукава, похожие на мишленовских человечков, чтобы начать разбавлять образец внутри. Это первый шаг к выделению и культивированию бактерий, которые, как надеются Гавриш и ее коллеги из Holobiome, позволят разработать новые методы лечения депрессии и других заболеваний мозга и нервной системы.

Компания из восьми человек планирует извлечь выгоду из растущих данных эпидемиологических исследований и исследований на животных, которые связывают кишечные бактерии с такими разнообразными состояниями, как аутизм, тревога и болезнь Альцгеймера. С момента своего основания всего 5 лет назад Holobiome создала одну из крупнейших в мире коллекций кишечных микробов человека. Генеральный директор компании Фил Страндвитц пока не может точно сказать, какую форму примут новые методы лечения. Но целевые заболевания включают депрессию и бессонницу, а также запор и висцеральную боль, типичную для синдрома раздраженного кишечника — состояния, которые могут иметь как неврологические, так и кишечные компоненты.Страндвиц, кроткий житель Среднего Запада с докторской степенью. в микробиологии, не склонен к дальновидным заявлениям, но и не лишен амбиций: он предсказывает, что первое испытание на людях начнется в течение 1 года.

Привлекательность проста: разработка лекарств от нервно-психических расстройств отставала на десятилетия, и многие существующие лекарства не работают для всех пациентов и вызывают нежелательные побочные эффекты. Все большее число исследователей видят многообещающую альтернативу в микробиологических методах лечения, или «психобиотиках» — термин, введенный нейрофармакологом Джоном Крайаном и психиатром Тедом Динаном из Университетского колледжа Корка.«Это действительно молодая и очень интересная область с огромным потенциалом», — говорит Наталия Паласиос, эпидемиолог из Массачусетского университета в Лоуэлле, которая изучает связь между кишечными микробами и болезнью Паркинсона.

Некоторые исследователи предпочитают менее поспешный подход, сосредоточенный на понимании лежащей в основе биологии. Но Holobiome и несколько других компаний стремятся заработать на растущем многомиллиардном рынке, который уже появился для других микробных методов лечения, направленных на лечение таких заболеваний, как кишечные расстройства, аллергии и ожирение.Эти компании продвигаются вперед, несмотря на множество нерешенных вопросов о том, как психобиотическая терапия может работать на самом деле, и о потенциальных опасностях слишком быстрого продвижения. «Существует менталитет золотой лихорадки», — говорит Роб Найт, микробиолог из Калифорнийского университета (UC) в Сан-Диего.

За последние 20 лет осознание того, что микробов, живущих внутри нас, больше, чем собственных клеток нашего тела, перевернуло наше представление о себе наизнанку. Кишечный микробиом, как известно, весит около 2 килограммов — больше, чем 1.4-килограммовый человеческий мозг — и может иметь не меньшее влияние на наши тела. В кишечнике обитают тысячи видов микробов (не только бактерий, но и вирусов, грибков и архей). И среди них целых 20 миллионов генов, эти микробы обладают геномным ударом, с которым не могут сравниться наши жалкие 20 000 генов. Кишечные бактерии могут производить и использовать питательные вещества и другие молекулы способами, недоступными человеческому организму, — это дразнящий источник новых методов лечения.

Мозг — это новейший рубеж, но он имеет старую связь с кишечником.Древние греки, например, считали, что психические расстройства возникают, когда пищеварительный тракт вырабатывает слишком много черной желчи. И задолго до того, как были открыты микробы, некоторые философы и врачи утверждали, что мозг и кишечник участвуют в формировании человеческого поведения. «Вероятно, происходит то, что наш мозг и наш кишечник находятся в постоянном общении», — говорит Крайан, который за последнее десятилетие помог расшифровать эти сообщения.

Требуется мужество

Бактериальные обитатели кишечника могут влиять на нейроны и мозг несколькими путями.V. ALTOUNIAN/ SCIENCE

Исследователи-эпидемиологи обнаружили интригующую связь между заболеваниями кишечника и мозга. Например, многие люди с синдромом раздраженного кишечника также страдают депрессией, люди в спектре аутизма, как правило, имеют проблемы с пищеварением, а люди с болезнью Паркинсона склонны к запорам.

Исследователи также заметили увеличение депрессии у людей, принимающих антибиотики, но не противовирусные или противогрибковые препараты, которые не повреждают кишечные бактерии.В прошлом году Jeroen Raes, микробиолог из Католического университета Левена, и его коллеги проанализировали медицинские записи двух групп — одной бельгийской и одной голландской — из более чем 1000 человек, участвовавших в исследованиях их типов кишечных бактерий. У людей с депрессией был дефицит тех же двух видов бактерий, сообщили авторы в апреле 2019 года в журнале Nature Microbiology .

Исследователи видят, как кишечные микробы могут влиять на мозг. Некоторые могут секретировать молекулы-мессенджеры, которые через кровь попадают в мозг.Другие бактерии могут стимулировать блуждающий нерв, идущий от основания мозга к органам брюшной полости. Бактериальные молекулы могут передавать сигналы в блуждающий нерв через недавно открытые клетки «нейроподы», которые находятся в слизистой оболочке кишечника, чувствуя его биохимическую среду, включая микробные соединения. Каждая клетка имеет длинную «ногу», которая выходит наружу, образуя синапсоподобное соединение с соседними нервными клетками, в том числе с клетками блуждающего нерва.

Также могут существовать косвенные ссылки. Исследователи все чаще рассматривают воспаление как ключевой фактор таких расстройств, как депрессия и аутизм.Кишечные бактерии являются ключом к правильному развитию и поддержанию иммунной системы, и исследования показывают, что неправильное сочетание микробов может сорвать этот процесс и способствовать воспалению. И микробные продукты могут влиять на так называемые энтероэндокринные клетки, которые находятся в слизистой оболочке кишечника и выделяют гормоны и другие пептиды. Некоторые из этих клеток помогают регулировать пищеварение и контролировать выработку инсулина, но они также выделяют нейротрансмиттер серотонин, который выходит из кишечника и распространяется по всему телу.

Поиск идеального психобиотика требует культивирования, идентификации и тестирования новых кишечных микробов, работа, которая не дает команде Холобиома много работать.

Кен Ричардсон

Хотя механизмы остаются неясными, исследования Крайана и других на животных подтвердили идею о том, что кишечные микробы могут влиять на мозг. У крыс и мышей, которым пересаживали фекальные трансплантаты от людей с болезнью Паркинсона, шизофренией, аутизмом или депрессией, часто развиваются эквиваленты этих проблем у грызунов. И наоборот, введение этим животным фекальных трансплантатов от здоровых людей иногда облегчает их симптомы.Наличие или отсутствие определенных микробов у молодых мышей влияет на то, как мыши реагируют на стресс во взрослом возрасте, и другие исследования на мышах указали на роль микробов в развитии нервной системы.

В своей лаборатории Крайан, Динан и их коллега Джерард Кларк считают, что причинной связью может быть аминокислота триптофан, которую производят некоторые кишечные бактерии. Микробы или собственные клетки организма могут преобразовывать триптофан в серотонин, нейротрансмиттер, вызывающий депрессию и другие психические расстройства.Клетки также превращают триптофан в вещество под названием кинуренин, которое в дальнейшем реагирует с образованием продуктов, которые могут быть токсичными для нейронов. По словам Крайана, изменения в микробиоме могут изменить производство этих различных веществ таким образом, что это ухудшит психическое здоровье. Исследования показали, например, что люди, страдающие депрессией, быстрее превращают триптофан в кинуренин, чем в серотонин.

Группа Крайана собрала множество статей и обзоров, которые помогли укрепить доказательства влияния микробов на некоторые психологические и неврологические расстройства.Но добиться эффективных решений из этих ссылок будет сложно, говорит Кларк: «Одно дело знать, что определенный аспект физиологии хозяина находится под влиянием наших кишечных микробов, и совсем другое — подчинить это влияние нашей воле».

Группа Кларка сотрудничает и консультируется со многими компаниями и протестировала некоторые потенциальные психобиотики для управления стрессом на здоровых добровольцах. Но он видит долгий путь к лечению. «Важно лучше и точнее понять действующие механизмы.»

Холобиом не такой терпеливый. Страндвитц основал компанию в 2015 году, еще будучи аспирантом микробиологической лаборатории Кима Льюиса в Северо-восточном университете. «Он очень вежливо сказал мне, что присоединится к лаборатории только в том случае, если я помогу ему основать компанию после окончания учебы», — вспоминает Льюис, который известен открытием и работой над коммерциализацией новых антибиотиков из почвенных микробов. Льюис согласился, но полагал, что пройдет 10 или более лет, прежде чем у Страндвитца появится собственная компания. Льюис ошибался: на это ушло всего 4 года.

На Северо-Востоке Страндвиц научился тому, что он называет «искусством выращивания», от Гавриша, который работал с Льюисом над выделением почвенных микробов. В то время в лаборатории можно было выращивать только около 25% кишечных бактерий. Гавриш, который специализируется на выделении и описании новых видов микробов, научил Страндвитца манипулировать питательными веществами и использовать антибиотики, чтобы дать медленно растущим и привередливым бактериям шанс выжить в культуре, а не уступить место более агрессивным видам. Он начал отслеживать факторы роста, чтобы поддерживать существование непокорных видов.Теперь, говорит Страндвитц, «у нас есть в культуре около 70%» известных кишечных микробов человека. Если это правда, то эта цифра может сравниться лишь с несколькими другими лабораториями.

Один выявленный Страндвитцем фактор роста оказался ключом к осуществлению его предпринимательской мечты. Он и его коллеги выделили бактерию, которая не могла выжить в типичной культуральной среде и нуждалась в аминокислоте, называемой гамма-аминомасляной кислотой (ГАМК), для своего развития. ГАМК — это нейротрансмиттер, который подавляет нейронную активность в мозге, и его неправильная регуляция связана с депрессией и другими проблемами психического здоровья.

Исследователи пришли к выводу, что если у этого кишечного микроба должна быть ГАМК, то ее должен производить какой-то другой микроб. Такие производители ГАМК могут быть золотой жилой для психобиотиков. Страндвитц и его коллеги начали добавлять кишечные микробы по одному в чашки Петри, содержащие пожирателя ГАМК. Если бы пожиратель ГАМК процветал, ученые знали бы, что нашли производителя ГАМК. Они обнаружили таких продуцентов среди трех групп бактерий, в том числе Bactereroides . Они быстро оформили патент на упаковку этих бактерий или их продуктов для лечения людей с депрессией или другими психическими расстройствами.

В Holobiome Стивен Сколник проверяет, могут ли бактериальные клетки вырабатывать ГАМК, важный нейротрансмиттер.

Кен Ричардсон

Прежде чем опубликовать эти результаты, группа объединилась с исследователями из Weill Cornell Medicine, которые проводили исследование сканирования мозга 23 человек с диагнозом депрессия. Они обнаружили, что люди с меньшим количеством бактерий Bacteroides имели более сильную картину гиперактивности в префронтальной коре, что некоторые исследователи связывают с тяжелой депрессией.Коллаборация сообщила о своих выводах 10 декабря 2018 года в Nature Microbiology , а также об открытии бактерий, продуцирующих ГАМК.

Холобиом также обнаружил, что бактерии производят ГАМК в пищеварительном тракте крыс, что может повышать уровень ГАМК в головном мозге. И было обнаружено, что производители ГАМК снижают выученную беспомощность — симптом депрессии — у этих животных. Один из соавторов Страндвица, микробный эколог Джек Гилберт из Калифорнийского университета в Сан-Диего, также тестирует терапевтический потенциал бактерий, продуцирующих ГАМК, на крысах.Его группа и Holobiome заметили, что обработанные крысы с большей вероятностью будут дольше оставаться на неудобно теплой поверхности — тест на устойчивость к висцеральной боли — возможно, потому, что повышенный уровень ГАМК успокаивает их. Результаты не опубликованы, но они убедили Гилберта исследовать, могут ли эти бактерии снижать тревожность у крыс. «Ясно, что они обладают нейромодулирующим эффектом», — говорит он.

ГАМК слишком велик, чтобы достичь мозга, проникая через гематоэнцефалический барьер, клеточную защитную стенку, которая ограничивает размер и типы молекул, которые могут попасть в мозг из кровеносных сосудов.Вместо этого молекула может действовать через блуждающий нерв или энтероэндокринные клетки. Некоторые исследователи могут задаться вопросом, почему бактерии могут быть более полезными, чем препараты, стимулирующие ГАМК. Но Страндвиц говорит, что бактерии могут делать больше, чем просто повышать уровень ГАМК. Он отмечает, что они производят молекулы, которые могут оказывать иное воздействие на мозг и тело, тем самым устраняя другие симптомы депрессии.

Его и Гилберта не смущает эта неопределенность. «Если мы сможем показать влияние без каких-либо побочных эффектов, я не вижу никаких причин для того, чтобы не проводить клинические испытания», — говорит Гилберт.

В Holobiome Страндвиц и его коллеги идентифицировали и ранжировали 30 перспективных бактерий, продуцирующих ГАМК, в том числе те, которые тестирует Гилберт. Теперь компания привлекает стороннего производителя, чтобы выяснить, какие бактерии, продуцирующие ГАМК, лучше всего подходят для производства в достаточно больших количествах для тестирования на людях. Исследователи надеются своевременно завершить нормативные и этические проверки, чтобы начать испытания на людях к началу 2021 года. «Мы смогли добиться таких темпов, потому что знаем нашу микробиологию», — говорит Страндвиц.Исходными целевыми состояниями являются бессонница и синдром раздраженного кишечника с запорами.

В конечном счете, Холобиом не знает, будут ли его лучшие продукты одним видом бактерий, группой видов или соединением, созданным бактериями. «На данный момент живые жуки работают лучше всего», — говорит Страндвитц. Он предполагает, что консорциум бактерий, который включает в себя более широкий спектр видов, чем типичные пробиотики, будет более универсальным и сможет лечить несколько аспектов, скажем, депрессии.

Holobiome уже выходит за рамки производителей ГАМК.Тысячи недавно выделенных микробов ждут в замороженных флаконах в штаб-квартире компании, чтобы исследовать их психобиотический потенциал. «Всякий раз, когда мы видим, что кто-то публикует новую статью о микробиоме, мы можем проверить, есть ли у нас эти бактерии, и воспроизвести эксперименты», — говорит Стивен Сколник из Holobiome, который недавно присоединился к компании.

Ключевым инструментом для этих экспериментов является «симулятор кишечника», серия колб, соединенных трубками, с несколькими порталами для добавления микробов и наблюдения за тем, что происходит внутри.Позволив псевдомикробиому развиваться из различных комбинаций бактерий, иногда с клетками млекопитающих, исследователи могут исследовать вновь выделенные микробы и их продукты. Если ученые увидят перспективу, они могут быстро переключиться на разработку дополнительных продуктов.

Марияэлена Кабони из Holobiome исследует клетки млекопитающих, чтобы оценить, как микробы влияют на передачу сигналов нервными клетками их хозяев.

Кен Ричардсон

Сколник возглавил получение патента на использование Holobiome queuine — витаминоподобной молекулы, вырабатываемой только некоторыми кишечными микробами — для улучшения психического благополучия.Организм использует queuine для создания нейротрансмиттеров, таких как дофамин, серотонин и мелатонин. Неясно, может ли добавление продуцентов квиина или самой молекулы в кишечник помочь людям с психическими заболеваниями, но Страндвиц говорит, что он в восторге от этой идеи.

«Было удивительно наблюдать за огромным ростом в области микробиома кишечника и мозга», — говорит биолог Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе Элейн Сяо. Как и Страндвиц, она является энтузиастом, помогая основать две компании по разработке микробных препаратов для лечения ряда заболеваний, включая эпилепсию и аутизм.

Другие исследователи опасаются, что предпринимательство опережает науку. Найт говорит, что венчурные капиталисты финансируют стартапы, разрабатывающие практически любые методы лечения на основе микробиома. Некоторые концепции «очень многообещающие и подтверждаются большим количеством доказательств», говорит он, но другие нет, и они все еще получают деньги. Найт говорит, что инвесторы видят возможность в нетерпеливых пациентах. (Раес говорит, что он почти ежедневно получает электронные письма от людей, страдающих депрессией, ищущих помощи.)

Микробная терапия не обязательно будет соответствовать тем же стандартам эффективности, что и обычные лекарства.Чтобы продаваться как фармацевтическое средство, лечение должно пройти проверку в Управлении по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США или его эквиваленте в других странах посредством клинических испытаний, которые доказывают его эффективность против конкретных заболеваний. Большинство средств для лечения микробиома до сих пор продаются как пробиотики, для которых нормативные пороги ниже, по крайней мере, в Соединенных Штатах, как и ограничения на заявления о пользе для здоровья, которые может делать производитель. Holobiome разрабатывает оба типа продуктов.

Эта область по-прежнему сталкивается со значительными научными проблемами.По словам Беатрис Пеньяльвер Бернабе, системного репродуктивного биолога из Университета Иллинойса в Чикаго, помимо коррелятивного характера многих исследований и обычных вопросов о том, будут ли исследования на животных применимы к людям, есть еще и явная сложность человеческого микробиома. «Я не думаю, что это будет «одно для всех».

В кишечнике микробы: Микробы в кишечнике человека могут «манипулировать» его настроением

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.