Содержание

Туберкулез — Стоматологическая поликлиника №1 г.Таганрога


Туберкулез — это инфекционное, социально значимое, широко распространенное заболевание, вызываемое бактериями, которые, попав в организм человека, могут находиться в нем в течение всей его жизни.

Возбудитель туберкулеза был открыт Р.Кохом в 1882 году в конце IXX века. В 1919 году во Франции микробиолог Альбер Кальметт и ветеринарный врач Камиль Герен создали вакцинный штамм микобактерии туберкулёза для противотуберкулёзной вакцинации людей. Штамм был назван «бациллы Кальметта — Герена» (Bacilles Calmette-Guerin, BCG). Впервые вакцина БЦЖ была введена новорождённому ребёнку в 1921 году. Разработанная в нашей стране комплексная программа, позволяет выявить и вылечить заболевание на ранних стадиях его развития.

Возбудитель туберкулеза – микобактерия, или бактерия Коха (БК), отличается значительной устойчивостью к воздействию факторов окружающей среды, к кислотам, щелочам, к низким температурам, она не погибает даже под воздействием многих современных дезинфицирующих препаратов.

В сыре они могут жить до 9 месяцев, на страницах книг – 3-4 месяца. Микобактерии насчитывают большое количество видов. Одни из них могут развиваться и существовать только в организме человека, а некоторые прекрасно живут в организме больных животных (птицы, коровы, козы, овцы).

Где может жить возбудитель туберкулеза?

На лестничных перилах, на поручнях в транспорте, на дверных ручках, на обуви, на бахилах, на дороге, на деньгах и т.д.

Симптомы туберкулеза: кашель (с выделением мокроты), кровохарканье, боли в грудной клетке, субфебрильная температура 37,0-37,5град., лихорадка в течение 3-х и более недель, потливость, особенно в ночные часы, потеря массы тела.

Опасность для окружающих представляет больной человек!

Источником инфекции является больной туберкулезом человек или больное животное. Чаще всего туберкулез поражает легкие, но может развиваться и в костях, суставах, мочеполовой системе, кожном покрове, в мозговой оболочке, в лимфатических узлах.

Как туберкулезная палочка может попасть в организм человека?

  • С воздухом: больные с поражением органов дыхания выделяют значительное количество возбудителей туберкулёза с мельчайшими частицами мокроты при кашле, чиханье, громком эмоциональном разговоре. С воздухом туберкулезная палочка рассеивается вокруг в радиусе двух метров и удерживается в воздухе 30-60 минут. Вместе с воздухом здоровые люди вдыхают частицы пыли, обсемененные туберкулезной палочкой, что может привести к их инфицированию.
  • С пылью: при высыхании мокроты больного туберкулезная палочка остается жить еще около года. Заболевание может быть вызвано при попадании микобактерий туберкулеза в дыхательные пути здорового человека.
  • С продуктами питания: при употреблении сырого некипяченного, непастеризованного молока и других продуктов от больного туберкулезом животного.
  • В быту: при поцелуях, использовании зубной щетки, игрушек, книг, полотенца, посуды больного активной формой туберкулеза человека.

Профилактика туберкулеза у детей

  • Ведение здорового образа жизни
  • Сбалансированное питание с включением овощей и фруктов
  • Регулярная влажная уборка и проветривание помещений
  • Индивидуальная посуда, (особенно вне дома)
  • Повышение иммунитета путем закаливания и физической культуры
  • Исключение пассивного курения

Специфическая профилактика (вакцинация) направлена на снижение смертности, заболеваемости, предупреждает развитие тяжелых форм.

Вакцинация проводится новорожденным на 3-7 день жизни.

Ревакцинация проводится здоровым детям в возрасте 6 — 7 лет.

Помните! Знание и выполнение мер профилактики туберкулеза помогут сохранить здоровье Ваших детей!

© 2022 — Стоматологическая Поликлиника №1 г. Таганрога. | Обратная связь | Политика конфидециальности

Впервые за десять лет выросла смертность от туберкулеза 

По сравнению с предыдущим годом, в 2020-ом было выявлено меньше случаев заболевания, сократилось и число получающих лечение, но при этом возросла смертность. Такие данные объясняются пандемией и связанными с ней ограничениям – люди не имели возможности обследоваться или получить медицинскую помощь. 

ВОЗ: подтвердились худшие опасения 

«Доклад подтвердил наши опасения: перебои в предоставлении необходимых услуг в сфере здравоохранения подрывают успехи, достигнутые за годы борьбы с туберкулезом, – заявил д-р Тедрос Гебрейесус. – Это очень тревожные новости, которые должны побудить нас к срочным действиям, инвестициям и внедрению инновационных подходов. Только так можно преодолеть возникшие пробелы в диагностике, лечении и реабилитации людей, болеющих этой древней, но поддающейся профилактике и лечению болезни».  

Перебои с услугами в сфере здравоохранения негативно отразились не только на борьбе с туберкулезом, но именно в этой сфере они привели к особенно серьезным последствиям. В 2020 году от болезни скончались 1,5 млн человек, включая 214 тысяч ВИЧ-позитивных больных. Рост пришелся в основном на страны с высоким уровнем заболеваемости туберкулезом.

 
Согласно прогнозам ВОЗ, в 2021 и 2022 годах число инфицированных и скончавшихся от этого заболевания будет гораздо выше. Из-за пандемии в 2020 году многие заболевшие не смогли обратиться к врачу и получить диагноз. Именно с этим связано сокращение числа новых случаев с 7,1 млн в 2019 году до 5,8 млн – в 2020-м. 

По оценкам ВОЗ, около 4,1 млн больных на данный момент не знают о том, что у них туберкулез, и не попадают в официальную статистику. В 2019 году таких случаев было лишь 2,9 млн. Снизились и другие показатели: например, число людей, получающих лечение, сократилось за год на 15 процентов. 

Программы по борьбе с туберкулезом в странах с низким и средним уровнем дохода, на которые приходится 98 процентов всей статистики по заболеваемости, недофинансированы.

В основном такие программы финансируются за счет собственных ресурсов страны, но некоторые государства не могут обойтись без поддержки. Самый большой зарубежный донор помощи на борьбу с туберкулезом – США. 

Европейский регион превысил ожидания 

В целом объем средств, выделенных на борьбу с туберкулезом в 2020 году, сократился с 5,8 млрд долларов в 1019 году до 5,3 млрд долларов в 2020-ом. Это еще более отдалило человечество от поставленной задачи довести ежегодные расходы в этой сфере до 13 млрд долларов. 

Если оценивать результаты последних пяти лет, то число умерших от туберкулеза снизилось с 2015 по 2020 год лишь на 9,2 процента, хотя была поставлена задача сократить этот показатель на 35 процентов. Число новых случаев за тот же период снизился на 11 процентов, вместо предполагаемых 20-ти. 

Однако Европейский регион ВОЗ, напротив, превысил ожидания, добившись снижения уровня заболеваемости туберкулезом на 25 процентов, в основном за счет прогресса, достигнутого Россией.

 

«У нас в запасе остался лишь год, чтоб достичь выполнения задач, поставленных на 2022 год главами государств в ходе первой встречи высокого уровня по туберкулезу, – заявила руководитель Глобальной программы ВОЗ по туберкулезу Тереза Касаева. – Этот доклад напоминает странам о необходимости срочно укрепить борьбу с этой болезнью и спасти жизни». 

По ее словам, это будет важным этапом в подготовке ко второй подобной встрече, которая должна состояться в 2023 году. Авторы доклада в первую очередь призывают страны восстановить населению доступ к профилактике, выявлению и лечению туберкулеза. 

Туберкулез излечим 

Туберкулез вызывает микробактерия, которая наиболее часто поражает легкие. Инфекция передается от человека к человеку через капли из горла и легких людей, больных активной респираторной формой болезни. У здоровых людей инфицирование микобактериями туберкулеза часто не приводит к появлению каких-либо симптомов, так как иммунная система человека защищает от бактерий.

Симптомами активной формы туберкулеза легких являются кашель, иногда с мокротой или кровью, боли в груди, слабость, потеря веса, повышенная температура и ночной пот. Туберкулез можно излечить при проведении шестимесячного курса антибиотиков.

Благодаря лечению туберкулеза с 2000 года удалось избежать 60 млн смертных случаев. При этом еще миллионы людей не получают надлежащей медицинской помощи. В настоящее время это вторая после COVID-19 инфекция-убийца. Примерно 90 процентов больных туберкулезом живут в 30 странах, в их числе – Индия и Китай. Мужчины составляют 56 процентов всех больных, женщины – 33 процента, 11 процентов – дети. В 85 процентах случаев прогноз положительный – пройдя шестимесячный курс лечения, больные полностью выздоравливают. 

Клиника «Детский доктор»

Вопросы, связанные с вакцинацией, порождают в интернете настоящую истерию. В список «нежелательных» родители почему-то внесли известную с детства «пуговку» — пробу Манту. Говорят, что для растущего организма она вредна, что ее результаты нельзя считать достоверными и призывают всех писать «отказ». Но делая это, взрослые забывают, что выбирают за ребенка, который пока за себя постоять не может.

Врачи советуют руководствоваться только достоверной информацией, отбросить страхи и развеять все мифы о реакции Манту.


МИФ №1. 

МЫ НЕ ОБЩАЕМСЯ С БОЛЬНЫМИ ТУБЕРКУЛЕЗОМ, ЗНАЧИТ, ПРОБА МАНТУ НАМ НЕ НУЖНА

Для современного человека туберкулез — реальная угроза. Человек с открытой формой этого заболевания выделяет 20 миллиардов палочек Коха в день! Эта палочка очень тяжелая, ее не сдувает ветром, она даже способна проникать в бетон на 20 сантиметров и жить в уличной пыли до трех месяцев. Так больной, чихнувший в общественном месте, может заразить площадь в 2-3 квадратных метра! Об этом нужно помнить, посещая с ребенком театр, торговые центры и другие общественные места.

МИФ №2. 

РЕАКЦИЯ МАНТУ – ЭТО ПРИВИВКА

Проба Манту не является прививкой! Это специальный тест, который проводят, чтобы проверить наличие иммунитета после вакцинации БЦЖ. Этот тест позволяет вовремя выявить заражение туберкулезом. В нашей стране проба Манту делается 1 раз в год, начиная с возраста 12 месяцев. Делать ее рекомендуется регулярно, вне зависимости от результатов предыдущих реакций.

 

МИФ №3. 

В РОДДОМЕ РЕБЕНКУ ДЕЛАЛИ ПРИВИВКУ БЦЖ. ЗАЧЕМ ЕЩЕ МАНТУ?

Манту — это аллергопроба, а БЦЖ — вакцинопрофилактика. Она не предотвращает инфицирование, но сводит к минимуму риск заболеть тяжелыми формами туберкулеза. БЦЖ в нашей стране делают с 1961 г. До этого свыше 3 000 человек в год умирали от туберкулезных менингитов. Теперь это единичные случаи.

 

МИФ №4. 

ПРОБА МАНТУ МОЖЕТ СПРОВОЦИРОВАТЬ РАЗВИТИЕ ТУБЕРКУЛЕЗА

Туберкулин, который содержится в вакцине, не содержит живых микобактерий. В его состав входят только продукты их жизнедеятельности, по сути — белок. Спровоцировать какое-либо заболевание он не может, поскольку отсутствует возбудитель.

МИФ №5. 

МАНТУ — ПЕРЕЖИТОК ПРОШЛОГО. ЛУЧШЕ ДИАСКИНТЕСТ.

Диаскинтест работает по тому же принципу, что и реакция Манту, но дает положительный результат только в том случае, если человек действительно заражен или болеет туберкулезом. При всех своих плюсах он не может заменить традиционную реакцию Манту, поскольку не показывает поствакцинный иммунитет БЦЖ. Вот почему без реакции Манту, полагаясь только на Диаскинтест, мы не сможем провести ребенку ревакцинацию БЦЖ в 7 и в 14 лет. Следовательно, Диаскинтест хорош только как дополнительный метод обследования.

 


Клапанная бронхоблокация — Ханты–Мансийский клинический противотуберкулезный диспансер

Применение клапанной бронхоблокации при осложнённом туберкулёзе лёгких

На основании многолетних научных исследований, выполненных в Барнауле, и проведенных клинических испытаний в различных клиниках Москвы, Санкт-Петербурга, Новосибирска, Томска, Тюмени, Кемерово и других городов России, разработан метод лечения туберкулёза лёгких и его осложнений путём применения эндобронхиального клапана. Новым в предложенном методе лечения туберкулёза является создание лечебной гиповентиляции и ателектаза в поражённом участке лёгкого с сохранением дренажной функции блокированного бронха и полости деструкции.
Применение клапанной бронхоблокации при осложненном туберкулезе легких (пособие для врачей). — Барнаул, 2008г. А. В. Левин, Е. А. Цеймах, П. Е. Зимонин

Устройство для проведения клапанной бронхоблокации

Метод лечения заболеваний легких и их осложнений путем применения эндобронхиального обратного клапана разработан и успешно применяется с 2000 года (рис. 1).

Рис. 1. Внешний вид эндобронхиальных клапанов
Принципиально новым в предлагаемом методе лечения туберкулеза легких, включая лекарственно-устойчивые формы, является создание лечебной гиповентиляции в пораженном участке легкого с сохранением дренажной функции блокированного бронха и полости деструкции. Клапан сделан из резиновой смеси (регистрационное удостоверение № ФС 01032006/5025-06 от 21. 12.2006 г.), индифферентной для организма человека, и представляет собой полый цилиндр (рис. 2). Внутреннее отверстие клапана с одной стороны имеет ровную круглую форму, с другой — выполнено в форме спадающегося лепесткового клапана, за­пирающегося избыточным наружным давлением и собственными эластическими свойствами материала, из которого он изготовлен. Две трети наружной поверхности клапана составляют тонкие пластинчатые радиальные лепестки для фиксации его в бронхе. Установка клапана производится как ригидным бронхоскопом, так и бронхофиброскопом. Размер клапана зависит от локализации туберкулезного процесса и диаметра дренирующего бронха, куда он устанавливается (долевой, сегментарный, субсегментарный), и должен превышать диаметр просвета бронха в 1,2-1,5 раза (рис. 10). Клапан позволяет отходить из очага поражения воздуху, мокроте, бронхиальному содержимому при выдохе и кашле. При этом обратного поступления воздуха в пораженные участки легкого не происходит, тем самым достигается постепенное состояние лечебной гиповентиляции и ателектаз легочной ткани (рис. 3).

Рис. 2. Схема устройства эндобронхиального клапана.
1. Полый цилиндр.
2. Внутреннее отверстие клапана.
3. Перемычка для удерживания кла­пана.
4. Радиальные лепестки для фиксации клапана в бронхе.
5. Спадающийся лепестковый клапан

При выдохе

При вдохе
Рис. 3. Принцип работы эндобронхиального клапана.

Методика клапанной бронхоблокации

Установка эндобронхиального клапана выполняется под общей или местной анестезией. После осмотра и санации бронхиального дерева оценивают диаметр устья бронха, куда будет устанавливаться клапан. Бронхоскоп извлекают и на его дистальный конец нанизывают клапан нужного диаметра, предварительно смазав головку бронхоскопа глицерином (рис. 4).

Рис. 4. Эндобронхиальный клапан устанавливается на головку бронхофиброскопа.

Клапан устанавливается в блокируемый бронх (рис. 5, 6).

Рис. 5. Эндобронхиальный клапан проводится к месту установки.

Рис. 6. Фиксация эндобронхиального клапана в блокируемом бронхе.

Для контроля эффективности клапанной бронхоблокации больному выполняется рентгенография грудной клетки в прямой и боковой проекциях на следующие сутки, а в дальнейшем — по показаниям.
Удаление эндобронхиального клапана проводится под местной анестезией или под наркозом штатными эндоскопическими инструментами (биопсийными щипцами или полипэктомической петлёй).

Показания и противопоказания для клапанной бронхоблокации
Наиболее частые патологии лёгких, в комплексном лечении которых целесообразно применение клапанной бронхоблокации:
1. Туберкулёз лёгких.
2. Эмпиема плевры и остаточные плевральные полости с бронхоплевральными свищами.
3. Острые абсцессы лёгких, осложнённые
— кровотечением
— пиопневмотораксом
4. Рак лёгкого, осложнённый кровотечением.
5. Эмфизема лёгких.
6. Кисты лёгких.
7. Длительно нерасправляющийся спонтанный пневмоторакс.

Показания для лечения туберкулёза лёгких
1. Инфильтративный туберкулёз.
2. Фиброзно-кавернозный туберкулёз.
3. Лекарственная устойчивость микобактерий туберкулёза.
4. Остро прогрессирующий туберкулёз.
5. Рецидивы и обострения туберкулёзного процесса.
6. Стойкое бактериовыделение.
7. Плохая переносимость противотуберкулёзных препаратов.
8. Пожилой возраст.
9. Сопутствующая патология (сахарный диабет, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, заболевания печени, почек, ВИЧ-инфекция).
10. Недисциплинированные больные.

Показания для лечения осложнённого туберкулёза лёгких
1. Лёгочное кровотечение.
2. Бронхоплевральные свищи.
3. Спонтанный пневмоторакс.

Относительные противопоказания при туберкулёзе лёгких
1. Гнойный бронхит.
2. Экспираторный стеноз бронха.

Клапанная бронхоблокация является эффективным малоинвазивным немедикаментозным методом лечения различных форм туберкулёза лёгких, включая лекарственноустойчивые формы и его наиболее частые осложнения, такие, как лёгочное кровотечение и бронхоплевральные свищи. При этом необходимо отметить, что клапанная бронхоблокация не является альтернативой традиционным методам лечения туберкулеза легких и его осложнений и должна применяться в комплексной терапии данной патологии. Особенно хотелось бы подчеркнуть важность сочетанного применения клапанной бронхоблокации с лечебным пневмоперитонеумом при распространенном деструктивном туберкулезе легких.

Туберкулез — обзор | ScienceDirect Topics

Эпидемиология

Туберкулез является ведущим инфекционным заболеванием в мире [24]. Подсчитано, что 2 миллиарда человек заражаются M.tuberculosis, 9 миллионов ежегодно заболевают туберкулезом и 2 миллиона человек ежегодно умирают от туберкулеза [24]. По оценкам Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в развивающихся странах ежегодно регистрируется 1,3 миллиона случаев заболевания туберкулезом и 400 000 случаев смерти от туберкулеза среди детей в возрасте до 15 лет. В большинстве развивающихся стран самые высокие показатели заболеваемости туберкулезом отмечаются среди молодежи. Хотя в последнее время большое внимание уделяется растущему числу детей, осиротевших в развивающихся странах из-за смерти их родителей от заболеваний, связанных с ВИЧ, многие сироты также рождаются из-за туберкулеза.

В США с 1953 по 1984 год заболеваемость туберкулезом снижалась в среднем на 5% в год. С 1985 по 1992 г. общее число случаев туберкулеза в США увеличилось на 20 %, а среди детей — на 40 % [25].Большинство экспертов называют четыре основных фактора, способствующих этому увеличению: (1) коэпидемия ВИЧ-инфекции [26], которая является самым сильным из известных факторов риска развития заболевания туберкулезом у взрослого человека, инфицированного M.tuberculosis [27]; (2) увеличение иммиграции людей в Соединенные Штаты из стран с высокой распространенностью туберкулеза, что увеличивает пул инфицированных лиц [28,29]; (3) усиление передачи M. tuberculosis в местах скопления людей, таких как тюрьмы, тюрьмы, больницы, дома престарелых и приюты для бездомных; и (4) общий спад услуг общественного здравоохранения, связанных с туберкулезом, и доступ к медицинской помощи для неимущих во многих сообществах [30]. В 2007 г. примерно 13 300 случаев туберкулеза в США представляли собой 50% снижение по сравнению с пиковым числом случаев в 1992 г. [31]. Однако среднегодовое процентное снижение замедлилось с 7,3% в год в 1993-2000 гг. до 3,8% в год в 2000-2007 гг. [31].

В начале 20 века в США, когда туберкулез был более распространен, риск заражения M. tuberculosis был высоким для всего населения. В настоящее время туберкулез отступил в довольно четко определенные группы лиц с высоким риском, таких как лица, родившиеся за границей из стран с высокой распространенностью, лица, которые путешествуют в страны с высокой распространенностью, заключенные исправительных учреждений, потребители незаконных наркотиков, незащищенные медицинские учреждения. работники, ухаживающие за пациентами из группы высокого риска, семьями мигрантов, бездомными и всеми, кто может столкнуться с людьми, больными заразным туберкулезом.Следует отличать факторы риска заражения M.tuberculosis от факторов, увеличивающих вероятность развития заболевания у инфицированного человека. Возраст, иммунодефицитное состояние и недавнее заражение M.tuberculosis являются основными факторами риска прогрессирования инфекции в болезнь.

Несмотря на то, что туберкулез встречается на всей территории Соединенных Штатов, непропорционально большое количество случаев регистрируется в крупных городских районах. На города с населением более 250 000 человек приходится лишь 18% территории США.С. населения, но почти 50% случаев туберкулеза в США. Среди лиц, родившихся в США, туберкулез непропорционально поражает афроамериканцев, показатели заболеваемости туберкулезом которых остаются в 8,5 раз выше, чем у белых, родившихся в Соединенных Штатах [31,32].

Число случаев заболевания туберкулезом в Соединенных Штатах растет среди лиц, родившихся за границей, из стран с высокой распространенностью туберкулеза. Процент от общего числа случаев туберкулеза в Соединенных Штатах, который возникает у лиц, родившихся за границей, увеличился с 22% в 1986 году до 59% в 2007 году, а у лиц, родившихся за границей, 9. заболеваемость туберкулезом в 7 раз выше, чем у лиц, родившихся в США [31]. Кроме того, 85% случаев туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ) наблюдаются у лиц, родившихся за границей [31]. По предыдущим оценкам, две трети больных туберкулезом иностранного происхождения были моложе 35 лет на момент въезда в Соединенные Штаты, и во многих случаях их болезнь можно было бы предотвратить, если бы они были идентифицированы как инфицированные после иммиграции и получали соответствующее лечение в течение 90 005 лет. Инфекция M.tuberculosis .

До недавнего времени новые иммигранты в США старше 15 лет должны были пройти рентгенографию грудной клетки, но не туберкулиновую кожную пробу для выявления бессимптомной инфекции; дети младше 15 лет не проходили тестирование на туберкулез в рамках иммиграции [33]. Эта политика игнорировала огромный резервуар будущих случаев туберкулеза. По оценкам исследований, от 30% до 50% из почти 1 миллиона новых иммигрантов, ежегодно прибывающих в Соединенные Штаты, инфицированы М. tuberculosis [29].Родившиеся за границей женщины и подростки детородного возраста должны быть одной из целевых групп для надлежащего скрининга и профилактики туберкулеза [34]. Имеются данные, свидетельствующие о том, что текущая политика Центров по контролю и профилактике заболеваний США (CDC) и Американского торакального общества (ATS) по целевому скринингу иммигрантов [35] не сможет предотвратить большинство случаев [36]. Более эффективной стратегией снижения заболеваемости туберкулезом в США может быть расширение программ лечения в странах происхождения иммигрантов [37].

Еще одним фактором, оказавшим большое влияние на заболеваемость туберкулезом в США, стала эпидемия ВИЧ-инфекции [27]. Доля женщин с ВИЧ-инфекцией увеличивается; демографическая группа населения, в которой ВИЧ распространяется наиболее быстро, — это лица репродуктивного возраста (от 13 до 44 лет), на долю которых в 2006 г. приходилось 73% впервые выявленных случаев [38]. Поскольку факторы риска ВИЧ-инфекции пересекаются с факторами риска туберкулеза, ожидается увеличение числа коинфицированных женщин [39–41]. Примерно 16% больных туберкулезом в возрасте от 25 до 44 лет в США также являются ВИЧ-серопозитивными [42]. В большинстве регионов, где наблюдается рост заболеваемости туберкулезом, демографические группы с наибольшим уровнем заболеваемости туберкулезом совпадают с группами с высоким уровнем заболеваемости ВИЧ-инфекцией. У ВИЧ-инфицированных лиц с реактивной туберкулиновой кожной пробой туберкулез развивается со скоростью от 5% до 10% в год по сравнению с историческим средним показателем от 5% до 10% в течение жизни иммунокомпетентного взрослого человека.Существуют разногласия относительно заразности взрослых с ВИЧ-ассоциированным туберкулезом легких. Хотя некоторые исследования показали, что взрослые с двойной инфекцией с такой же вероятностью, как и не ВИЧ-инфицированные взрослые с туберкулезом, заражают других, некоторые исследования показали меньшую передачу инфекции от ВИЧ-инфицированных взрослых [43].

Текущая эпидемиология туберкулеза беременных неизвестна. С 1966 по 1972 год заболеваемость туберкулезом во время беременности в нью-йоркской родильной больнице колебалась от 0. от 6% до 1% [44]. За это время у 3,2% пациенток с культурально подтвержденным туберкулезом легких впервые был диагностирован во время беременности, что соответствует частоте небеременных женщин сопоставимого возраста. За последние 2 десятилетия в Соединенных Штатах было зарегистрировано только две серии беременных женщин с туберкулезом [45,46] и две серии были зарегистрированы в Соединенном Королевстве [47,48]. В последних двух сериях диагноз был задержан у многих женщин с внелегочными проявлениями туберкулеза.Повышенный риск заболевания туберкулезом наиболее заметен среди женщин, родившихся за границей, среди которых отмечается высокий уровень заболеваемости туберкулезом, а также среди бедных женщин из числа меньшинств.

В США почти 40% случаев туберкулеза у женщин из числа меньшинств приходится на женщин моложе 35 лет. Приблизительно 80% случаев заражения и заболевания туберкулезом среди детей в Соединенных Штатах приходится на меньшинства [25,49]. Большинство этих случаев происходит после контакта с больным членом семьи. Во всех популяциях, независимо от того, высока или низка заболеваемость, туберкулезная инфекция и заболевание, как правило, возникают группами, часто сосредоточенными в близких или расширенных семьях, а это означает, что новорожденные из числа меньшинств подвержены значительному повышенному риску врожденной и постнатально приобретенной туберкулезной инфекции и заболевания. .

История туберкулеза. Часть 1. Чахотка, чахотка и белая чума

«Чухной солдат для своих соседей по комнате то же, что сапаная лошадь для своих товарищей по конюшне». (Жан Антуан Вильмен, хирург французской армии, 1865 г.) [1]

Введение

Туберкулез – это инфекция, вызываемая Mycobacterium tuberculosis , которая может возникать в любом органе тела, но чаще всего поражает легкие. На протяжении всей известной истории он был бедствием и, возможно, убил больше людей, чем любой другой микробный патоген.[2] Палеопатологические данные относятся к 8000 г. до н.э., а доказательства костного туберкулеза были обнаружены в период неолита в 5800 г. до н.э. и в египетских мумиях, датируемых 2400 г. до н.э. [1, 3]

Туберкулез был также известен как чахотка и чахотка от Гиппократа до 18 века [1], белая смерть [4] и великая белая чума [5] в 19 веке и другие имена, которые вызывали отчаяние и ужас болезни, такие как грабитель юности [6], капитан всех этих людей смерти [7], кладбищенский кашель [8] и король- Зло [4].В течение 18 и 19 веков туберкулез был эпидемией в Европе и стал причиной миллионов смертей, особенно среди беднейших слоев общества. Туберкулез уменьшился после конца 19 века, но оставался серьезной проблемой общественного здравоохранения, как и сегодня. [9]

Туберкулез является важным заболеванием для военных. Во время Первой и Второй мировых войн в армии США туберкулез был основной причиной увольнений. [10] Годовая заболеваемость туберкулезом в вооруженных силах западных стран очень низка, однако в последние несколько десятилетий микроэпидемии возникали в небольших сплоченных подразделениях на военных кораблях ВМС США и Великобритании, а также в наземных подразделениях, дислоцированных за границей. Жизнь и работа в тесных помещениях и командировка за границу в эндемичные по туберкулезу районы мира, такие как Афганистан, Ирак и Юго-Восточная Азия, остаются значительными факторами риска заражения туберкулезом среди военнослужащих, особенно туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью. . [11, 12]

 

Описания туберкулеза из древности

Юридический текст, написанный клинописью на каменном столбе Хаммурапи, вавилонским царем, во 2-м тысячелетии до н. китайцы Huang Ti Nei-Ching в третьем тысячелетии до нашей эры.В эпической поэме Гомера «Одиссея » VIII века до н. давно угасает»». [1, 9, 13]

Гиппократ в Книге 1 «Эпидемий » (410–400 гг. до н. э.) описал болезнь «слабости легких» с лихорадкой и кашлем, которую он называет чахоткой (гр. phthiein = чахнуть ). Туберкулез описывался как самое распространенное заболевание того периода и обычно приводило к летальному исходу.[1, 14]

«Рано в начале весны и в течение всего лета и ближе к зиме многие из тех, кто долгое время постепенно угасал, ложились спать с симптомами чахотки; …. Многие, и на самом деле, большинство из них умерли, а из прикованных к постели я не знаю ни одного, кто прожил бы сколько-нибудь значительное время… Чахотка была самой серьезной из болезней, которые тогда преобладали, и единственной, которая оказалась смертельной для многих людей. Большинство из них были поражены этими болезнями следующим образом; лихорадка, сопровождающаяся ознобом, … постоянные поты, … конечности очень холодные и с трудом согреваются; кишечник беспорядочный, с желчными, скудными, несмешанными, жидкими, острыми и частыми дефекациями.Моча жидкая, бесцветная, несмешанная или густая, с недостаточным осадком. Мокрота небольшая, густая, смешанная, но отходит редко и с трудом; а у тех, кто столкнулся с наиболее сильными симптомами, вообще не было никакой смеси, но они продолжали плеваться грубыми веществами». [14]

Гиппократ признавал предрасположенность болезни к молодым людям: «Чухотище поражает главным образом в возрасте от восемнадцати до тридцати пяти лет». [14] Он также считал, что туберкулез легких является наследственным заболеванием, а не инфекционным, поскольку он часто встречается во всей семье. [1, 15]

Аретей из Каппадокии во 2 веке н.э. в своей работе De causis et signis diuturnorum morborum описал чахотку с истощением, кашлем с кровью и образованием эмпиемы [1, 4, 16] и написал:

«Если от абсцесса в легком или установившегося кашля или кровохарканья внутри должен образоваться гной и больной должен его выплюнуть, болезнь называется pyë и чахотка . Но если грудная клетка или ребро нагнаиваются и гной выходит через легкие, это называется empyë .Если после этого в легком, разъеденном гноем, образовался абсцесс, его называют фтоэ ». [16]

Клавдий Гален из Пергама, греческий врач римского императора Марка Аврелия в 174 г. н.э., описал чахотку с лихорадкой, потливостью и кашлем с окрашенной кровью мокротой и обнаружил бугорки в туберкулезных легких, которые он назвал phuma . Он посчитал это заразным и предостерег от тесного контакта с больными людьми. [9, 16]

 

Ранние исторические методы лечения

В эпоху Гиппократа пациентов лечили в храмах и лечили обильной и хорошей пищей, молоком, особенно ослиным (считалось, что ослы не подвержены чахотке), и физическими упражнениями. Гален и другие врачи его времени рекомендовали свежий воздух, молоко, особенно человеческое грудное молоко, употребление в пищу волчьей печени, питье мочи слона и морские путешествия в регионы со слабыми попутными ветрами, такие как Египет и Ливия. Кровопускание часто делалось, как и при многих заболеваниях. [1, 2, 8, 9, 16] Аретей Каппадокийский рекомендовал тем, кто «слаб в легких», длительное пребывание в благословенных кипарисовых рощах в храме Аполлона в Аквинуме в Аратолии, где их исцелял сам Бог Солнца.[4] Плиний Старший (23–79 гг. н. э.) упомянул вдыхание сильного дыма и лизание известняка из Ассоса на побережье Троады; Педакий Диоскорид, греческий армейский хирург на службе у Нерона (54–68 гг. н. э.), написавший Materia Medica , рекомендовал «согревающие лекарства», такие как животные жиры; а Тертуллиан (160-225 гг. н.э.) рекомендовал масло, сваренное с медом. [16, 17]

 

Возрождение до XIX века

В 1679 году Сильвиус де ла Боэ, амстердамский врач, в своей работе Opera Medica был, вероятно, первым, кто использовал термин бугорков при чахотке легких, которую он назвал tubercula glandulosa, «железистыми бугорками», и описали их прогрессирование в абсцессы, язвы и эмпиему. Кроме того, Сильвиус описал связь между чахоткой и заболеванием лимфатических узлов шеи, названным scrofula . [1, 13, 18]

Ричард Мортон, английский врач и врач короля Якова II, в своей работе 1689 года Phthisiologia описал патологию легочных и других форм туберкулеза, бугорков легких и золотухи. И Сильвиус, и Мортон считали чахотку наследственной, но Мортон также считал, что она может передаваться при интимном контакте.[1, 18] Мортон описал тяжесть заболевания у молодых людей как «чахотку молодых людей, находящихся в расцвете своего возраста». [18]

В 1690 году Джон Баньян, британский автор книги «Путешествие пилигрима» , в своей работе «Жизнь и смерть мистера Бэдмена» назвал чахотку капитаном всех этих людей смерти : «Он расстается со своей женой — болезни нападают на него под капитанской чахоткой, он гниет и умирает в греховной безопасности… Однако капитаном всех этих людей смерти, которые пришли против него, чтобы забрать его, была чахотка, ибо именно она свела его в могилу . [7]

В 1702 году женевский врач Жан-Жак Манже наблюдал на вскрытии множественные мелкие чахоточные узелки в легких и органах, напоминающие семена проса, позже названные «милиарным туберкулезом». [1, 5]  В 1793 году Мэтью Бэйл, шотландский патологоанатом, который сам умер от туберкулеза, описал казеозный («сыроподобный») вид туберкулёзных абсцессов. [4] В 1803 году Гаспар-Лоран Бейль из Верне описал туберкулез и его связь с легочным и другими формами чахотки, которые он опубликовал в своей работе 1810 года Reserches sur la phthisie pulmonaire .[17, 18]

Термин чахотка использовался в качестве народного термина для обозначения чахотки в 17 и 18 веках, и оба термина использовались до середины 19 века, когда термин туберкулез был придуман Иоганном Лукасом Шенлейном и позже использован Германом Бремер, Жан Антуан Вильмен и Роберт Кох. [1, 15]

 

Рене Теофиль Гиацинт Лаэннек

Рене Теофиль Гиацинт Лаэннек (1781-1826) был известным французским врачом и исследователем в области медицины. Он начал свои медицинские исследования в Нанте, а затем в Пратической школе в Париже, где изучал вскрытие трупов в лаборатории Гийама Дюпюитрена. Лаэннек отличился как студент, получив призы как по медицине, так и по хирургии в 1801 году, а в 1802 году он опубликовал свою первую статью о ревматической лихорадке и митральном стенозе. Позже он работал редактором Journal de Médecine . Лаэннек стал известен своим описанием коричнево-желтых узелков микронодулярного цирроза печени (от греч. «kirrhos» = коричнево-желтый), теперь известного как цирроз Лаэннека.[19, 20]

В 1816 году Лаэннек изобрел стетоскоп, работая в парижской больнице Неккера, сначала свернув свою тетрадь, а затем сконструировав полый деревянный цилиндр. [4, 19, 20]

«Поэтому я взял бумажную тетрадку, туго свернул ее, приложил одним концом к перикардиальной области, а другим слушал. Я был удивлен, так как был рад услышать, как сердце бьется гораздо четче и отчетливее». [4]

Лаэннек первоначально назвал свое изобретение le Cylindre , но позже назвал его стетоскопом , а свой метод аускультации назвал l’auscultation médiate («промежуточная аускультация» — внимательное выслушивание ухом) или стетоскопия . Использование стетоскопа помогло сохранить скромность пациенток вместо того, чтобы прислонять ухо к груди или груди пациентки. Стетоскоп Лаэннека стал революционным достижением в клинической медицине, позволив впервые точно описать нормальную функцию и заболевания сердца и легких. В 1818 году он представил свои выводы и исследования по стетоскопии грудной клетки в Académie des Sciences в Париже, а в 1819 году опубликовал их в своей работе De l’auscultation mediate ou Traité du Diagnostic des Maladies des Poumon et du Coeur (On Опосредованная аускультация или Трактат о диагностике болезней легких и сердца).[15, 19, 20]

Лаэннек дал точное и достоверное описание многих болезней органов грудной клетки, таких как бронхоэктазы, пневмония, плеврит и эмфизема, а также туберкулеза. Он использовал свой стетоскоп для прослушивания грудной клетки больных туберкулезом, выявляя наличие консолидации, плеврита и легочной кавитации. Сопоставив осмотр своего пациента с результатами вскрытия, Лаэннек подробно описал легочные и внелегочные бугорки и показал, что они являются первой фазой чахотки. Он описал, как они впервые появились в легких в своей «милиарной» («похожей на семена проса») форме, прогрессируя в более крупные бугорки, содержащие «сыроподобный» («казеозный») материал, их расщепление на гной и, в конечном итоге, образование полостей. и эмпиема. Он также описал внелегочные туберкулёзные туберкулы в кишечнике, печени, мозговых оболочках и других органах, а также туберкулёзную инфекцию в позвонках, вызывающую коллапс позвонков и паралич спинного мозга, которые были описаны сэром Персиваллом Поттом, британским хирургом, в 1779 году, известным как Болезнь Потта.[4, 15, 17, 19, 20]

Лаэннек осматривал своих пациентов в соответствии с четырьмя столпами французского клинического метода – осмотром, пальпацией, перкуссией и аускультацией. Он был опытным анатомом, связывавшим результаты вскрытия с симптомами пациента в жизни, и был провозглашен «величайшим учителем туберкулеза». [4, 9, 17, 19]   Он был автором терминов «аускультация» («внимательно слушает»), «хрип» («свистящий» или «храпящий» звук), «пекторилоквия» («грудная клетка говорит» ), «эгофония» («резонанс») и «хрип» («хрипящий» звук), которых было пять типов, включая «крепитацию» («влажный хрип»). Лаэннек умер от туберкулеза в 1826 г. [19, 20, 21].

 

Золотуха – «Король зла»

Золотуха — туберкулез лимфатических узлов шеи с возможным изъязвлением и нагноением. Аристотель (384–322 гг. до н. э.) и Кассий Феликс (447 г. н. э.), вероятно, были первыми, кто описал золотуху. [1, 22] Скрофула была также известна в 17 веке как «Король-зло» , потому что считалось, что ее можно вылечить прикосновением короля.Ричард Уайзман, который служил корабельным хирургом голландского флота, а затем хирургом армии короля Карла I, писал о зле короля и его лечении королем в 1672 году в своем «Трактате о Королевском зле ». четвертая книга его Хирургических трактатов . Однако тогда еще не было известно, связана ли золотуха с чахоткой или чахоткой. [18]

Вера в то, что болезни можно вылечить прикосновением короля, восходит к Хлодвигу Французскому (487–511), а затем и к другим европейским монархам, таким как Роберт Благочестивый, Эдуард Исповедник и Филипп I Французский. [17, 22, 23] Лечение золотухи прикосновением короля стало обычным явлением после 13 века и проводилось английскими и французскими монархами, такими как король Карл II, который за 25 лет своего правления коснулся 92 102 подданных. [4, 9] Шекспир в Макбет , Акт IV, Сцена 3, относится к королю Эдуарду, излечивающему «несчастную команду душ» от золотухи:

”…странно посетившие людей,

Весь опухший и язвенный, жалкий на вид,

Он излечивает от отчаяния хирургии;

Повесить им на шею золотую печать,

Со святыми молитвами наденьте.; и это сказано,

Последующей королевской семье он оставляет

Исцеляющее благословение…» [5]

Сильвиус де ла Боэ, Ричард Мортон и Рене Лаэннек признавали, что золотуха часто возникает в связи с легочным туберкулезом, однако тот факт, что эти два заболевания имеют одну причину, не был известен до 19 века. [1]

 

Эпидемии 18-го и 19-го веков и романтический образ туберкулеза

Ко времени Лаэннека туберкулез стал эпидемией в Европе, где ежегодные показатели смертности составляли от 800 до 1000 на 100 000 человек в год. [2] Между 1851 и 1910 годами в Англии и Уэльсе от туберкулеза умерло четыре миллиона человек, более трети лиц в возрасте от 15 до 34 лет и половина лиц в возрасте от 20 до 24 лет умерли [9], а туберкулез называли грабителем молодежи . [6]

В то время он также стал известен как великая белая чума и белая смерть [4, 5, 24], называемая «белой» из-за крайней анемичной бледности пораженных [4, 25]. Термин белая чума был использован Оливером Уэндаллом Холмсом, американским врачом и писателем, в 1861 году при сравнении масштабов эпидемии с другими тяжелыми эпидемиями того времени.[26] Дорманди (1999) утверждает, что термин «белый» мог также относиться к его ассоциации с юностью, невинностью и даже святостью. [4] Чахоточные больные приобретали вид худого, бледного, меланхолического, почти нежного духа. Изможденное и бледное лицо жертвы считалось привлекательным, и Дорманди утверждает, что оно придавало женщинам «ужасную красоту» [4].

Болезнь романтизировали в обществе такие поэты, как Джон Китс, Перси Биши Шелли и Джордж Лорд Байрон, и такие писатели, как Эдгар Аллан По, Роберт Льюис Стивенсон и Эмили Бронте, многие из которых сами умерли от болезни. [2, 4, 27, 28] Бирн (2011) ссылается на романтическую поэзию Китса и Шелли, которые «стремились найти красоту в ужасе и меланхолии потребления». Такую поэзию того времени иногда называли «кладбищной поэзией». Байрон однажды заметил своему другу лорду Слайго: «Я думаю, что хотел бы умереть от чахотки». Когда лорд Слайго спросил, почему, Байрон ответил: «Потому что тогда все женщины сказали бы: «Посмотрите на этого бедного Байрона — как интересно он выглядит, умирая». [28]

Джон Китс писал в 1819 году: «Молодость бледнеет, призрак истончается и умирает.[27] Китс умер от туберкулеза в 1821 году в возрасте всего 26 лет. Зимним вечером 1818 года, когда Китс возвращался в свой дом в Хэмпстед-Хит из Лондона, он почувствовал себя плохо и тут же лег спать. Внезапно он кашлянул кровью на подушку и сказал своему другу Джону Арбатноту Брауну,

:

«Я знаю цвет этой крови. Это артериальная кровь, ее цвет меня не обманет. Это мой смертный приговор. Я должен умереть». [4 , 5]

Эдгар Аллан По описал свою молодую жену Вирджинию, больную туберкулезом, как «нежную, болезненно ангельскую». В 1842 году, когда они обедали, у Вирджинии случился внезапный приступ кашля и кровохарканье, и По заметил:

«Внезапно она остановилась, схватилась за горло, и по груди побежала волна малиновой крови… Это сделало ее еще более эфирной». [27]

Эмили Бронте описала туберкулёзную героиню в Грозовой перевал как «довольно худую, но молодую и свежую кожу, а её глаза сверкали, как бриллианты». Эмили, ее четыре сестры и ее брат Бранвелл умерли в молодом возрасте от туберкулеза, и их мать также умерла от туберкулеза.[2, 4]

Образ чахоточного использовался также писателями популярной фантастики 19 века, положившими начало литературной традиции вампиризма для описания вампиров и их жертв. Следовательно, иногда считалось, особенно в тех регионах мира, где богат такой фольклор, таких как Новая Англия в Америке и Йоркшир на севере Британии, что люди, страдающие от того, что на самом деле было симптомами туберкулеза, истощения и крайней бледности, были жертвами. вампиров или сами были вампирами. [28].

Были определенные социальные условия, которые были тесно связаны с болезнью, связанные с промышленной революцией в то время – бедность, недоедание и перенаселенность. Условия для рабочего класса были крайне плохими. [8] В 1838 и 1839 годах в Англии от четверти до трети торговцев и рабочих умерло от туберкулеза по сравнению с шестой частью «джентльменов». [5]

«Болезнь выбрала и убила нескольких принцев и унесла не одну украшенную драгоценностями, мягкосердечную куртизанку; но он убивал бедняков миллионами.[4]

Состоятельные больные туберкулезом могли позволить себе путешествовать в поисках солнечного и мягкого климата или искать убежища в горных санаториях, тогда как более бедные люди должны были ухаживать за своей больной чахоткой семьей в темных, непроветриваемых, закрытых помещениях, решив свою судьбу умереть от та же болезнь несколько лет спустя. [4, 27]

 

Споры XIX века о патологии и передаче туберкулеза

С начала XIX века врачи всерьез обсуждали два важных вопроса о патологических основах чахотки: во-первых, является ли она инфекционной, наследственной или раковой, и, во-вторых, являются ли золотуха, туберкулез и чахотка отдельными патологическими образованиями или проявлениями одна болезнь.

Самыми выдающимися сторонниками единой сущности были Рене Лаэннек и венский патологоанатом Карл фон Рокитански. Напротив, Джованна Баттиста Морганьи из Падуи и немецкие врачи Рудольф Вирхов и Иоганн Лукас Шенлейн считали, что болезни — это отдельные сущности. [1, 3] Этот вопрос не был решен до тех пор, пока Роберт Кох не открыл в 1882 году Tubercle bacillus и не обнаружил, что она ответственна за все формы заболевания.

К 18 веку многие итальянские врачи пришли к выводу, что чахотка заразна, хотя многие британские и американские врачи в то время так не считали, и избегали вскрытия пациентов, умерших от чахотки, чтобы защитить себя и своих учеников.[1, 3, 5, 29] Многие другие, однако, все еще считали чахотку наследственной или вызванной конституциональной слабостью. [2, 3] Другая точка зрения заключалась в том, что чахотка связана с зимами , химическими веществами, которые сами по себе не вызывают заболеваний, но действуют как катализаторы, вызывая разложение в организме, и могут вызывать инфекционные лихорадки . [9]

В 19 веке произошло несколько крупных прорывов в исследованиях туберкулеза, которые прояснили инфекционную природу заболевания, кульминацией которых стало открытие бактерии Робертом Кохом.В 1843 году немецкий врач Филипп Фридрих Герман Кленкке успешно привил кроликам материал из туберкулеза, хотя он считал, что это рак. В 1844 году немецкий патологоанатом Фридрих Густав Якоб Генле предположил, что туберкулез заразен. [1, 29]

Первый прорыв был сделан в 1865 году Жаном Антуаном Вильменом, французским военным хирургом в Военно-медицинской школе в Валь-де-Грас. Виллемин заметил, что солдаты, долгое время находившиеся в казармах, чаще болели чахоткой, чем солдаты в полевых условиях, а здоровые новобранцы из сельской местности часто заболевали чахоткой в ​​течение года или двух после вступления в должность.С помощью контролируемых экспериментов он показал, что чахотка от людей, или туберкулез, как он также называл его в своей работе Причина и природа туберкулеза: прививка сыну от l’homme au lapin , может передаваться кроликам, демонстрируя, что болезнь заразна. Виллемин считал, что чахотка похожа на сап, инфекционное заболевание лошадей. [1, 2, 4, 5, 17]

Открытие Кохом в 1882 г. бациллы, вызывающей туберкулез, предоставило дополнительные доказательства того, что болезнь была заразной.Принимая Нобелевскую премию в 1905 году, он сослался на работу своего коллеги и коллеги-бактериолога Карла Флюгге о том, что бациллы в капельках от кашля могут передавать инфекцию. Однако только в середине 20 века было окончательно доказано, что туберкулез передается воздушно-капельным путем. [30]

 

Термин «туберкулез»

Иоганн Лукас Шенлейн, немецкий врач, в 1834 году использовал термин туберкулез при описании болезни с бугорками, но не использовал этот термин по отношению к золотухе или чахотке.[1, 5, 15] В 1853 году Герман Бремер, выпускник медицинского факультета Берлинского университета, использовал термин туберкулез легких в своей докторской диссертации под названием De legibus ad initium atque progressum tuberculosis pulmonum spectantibus , «О Законы о возникновении и развитии туберкулеза легких», в котором он также упомянул о том, что туберкулез излечим на ранних стадиях. [29, 31] Похоже, что после этого термин «туберкулез» вытеснил чахотку, хотя чахотка по-прежнему оставалась обычным термином для этой болезни.Виллемин использовал термин tuberculose в 1865 году, а в 1882 году Роберт Кох использовал термин tuberculose , переведенный на английский как tuberculosi s, описывая свое открытие бактерии, которую он назвал Tuberculosi bacillus , после чего болезнь стала известна как либо туберкулёз, либо туберкулёз. [1, 3, 15, 32]

Открытие Роберта Коха проложило путь к разработке туберкулиновых кожных проб Пирке и Манту, вакцины БЦЖ Альбера Кальметта и Камиллы Герен, стрептомицина Зельмана Ваксмана и других противотуберкулезных препаратов.Туберкулез по-прежнему остается серьезной проблемой общественного здравоохранения сегодня: в 2011 г. 8,7 миллиона человек были инфицированы туберкулезом, 1,4 миллиона умерли, а смертность от туберкулеза увеличилась в последние десятилетия с появлением ВИЧ и туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью.

Наследственный дефицит PD-1 лежит в основе туберкулеза и аутоиммунитета у ребенка

  • Houben, R. M. G. J. & Dodd, P. J. Глобальное бремя латентной туберкулезной инфекции: переоценка с использованием математического моделирования. PLoS Мед. 13 , 1–13 (2016).

    Артикул Google ученый

  • Винницки, Э. и Файн, П. Е. М. Пожизненные риски, инкубационный период и серийный интервал туберкулеза. утра. Дж. Эпидемиол. 152 , 247–263 (2000).

    КАС пабмед Статья Google ученый

  • Boisson-Dupuis, S. Моногенная основа туберкулеза человека. Гул. Жене. 139 , 1001–1009 (2020).

    ПабМед ПабМед Центральный Статья КАС Google ученый

  • Крейнс А.Ю. и др. Дефицит TYK2 человека: микобактериальные и вирусные инфекции без синдрома гипер-IgE. Дж. Эксп. Мед. 212 , 1641–1662 (2015).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Boisson-Dupuis, S. et al. Туберкулез и нарушение IL-23-зависимого иммунитета к IFN-γ у людей, гомозиготных по распространенному миссенс-варианту TYK2 . науч. Иммунол . 3 , eaau8714 (2018).

  • Кернер Г. и др. Гомозиготность по TYK2 P1104A лежит в основе туберкулеза примерно у 1% пациентов в когорте европейского происхождения. Проц. Натл акад. науч. США 116 , 10430–10434 (2019).

    ПабМед ПабМед Центральный Статья КАС Google ученый

  • Кернер Г. и др. Анализ древней ДНК человека показывает, что за последние 2000 лет у европейцев было высокое бремя туберкулеза. утра. Дж. Хам. Жене. 108 , 517–524 (2021).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Тубиана, Дж. и др. Гетерозиготные мутации STAT1 с приобретением функции лежат в основе неожиданно широкого клинического фенотипа. Кровь 127 , 3154–3164 (2016).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Милнер, Дж.Д. и др. Лимфопролиферация и аутоиммунитет с ранним началом, вызванные мутациями зародышевой линии STAT3 с усилением функции. Кровь 125 , 591–599 (2015).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Хаапаниеми, Э. М. и др. Аутоиммунитет, гипогаммаглобулинемия, лимфопролиферация и микобактериальные заболевания у пациентов с активирующими мутациями в STAT3 . Кровь 125 , 639–648 (2015).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Gonzalez-Mancera, M.S., Johnson, B. & Mirsaeidi, M. STAT3 Мутация с приобретением функции у пациента с легочной инфекцией Mycobacterium abscessus . Респир. Мед. Отчет по делу https://doi.org/10.1016/j.rmcr.2020.101125 (2020).

  • Каллури Р., Гаттоне В. Х., Ноэлькен М. Э. и Хадсон Б.G. Цепь α3 коллагена IV типа вызывает аутоиммунный синдром Гудпасчера. Проц. Натл акад. науч. США 91 , 6201–6205 (1994).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Ренцш, П., Виттен, Д., Купер, Г. М., Шендур, Дж. и Кирхер, М. CADD: прогнозирование вредоносности вариантов во всем геноме человека. Рез. нуклеиновых кислот. 47 , Д886–Д894 (2019).

    КАС пабмед Статья Google ученый

  • Итан, Ю. и др. Пороговое значение значимости мутации: пороговые значения на уровне генов для предсказания вариантов. Нац. Методы 13 , 109–110 (2016).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Rapaport, F. et al. Отрицательный отбор генов человека, лежащих в основе врожденных ошибок, зависит от исхода заболевания, а также от типа и механизма наследования. Проц. Натл. акад. Наука . США 118 , e2001248118 (2021).

  • Исида, Ю., Агата, Ю., Шибахара, К. и Хонджо, Т. Индуцированная экспрессия PD-1, нового члена надсемейства генов иммуноглобулинов, при запрограммированной гибели клеток. EMBO J. 11 , 3887–3895 (1992).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Wang, J. et al.Дефицит PD-1 приводит к развитию фатального миокардита у мышей MRL. Междунар. Иммунол. 22 , 443–452 (2010).

    КАС пабмед Статья Google ученый

  • Нишино М., Шолл Л. М., Хатабу Х., Рамайя Н. Х. и Ходи Ф. С. Анти-PD-1-ассоциированный пневмонит во время иммунотерапии рака. Н. англ. Дж. Мед. 373 , 288–290 (2015).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Picchi, H. et al. Инфекционные осложнения, связанные с применением ингибиторов иммунных контрольных точек в онкологии: реактивация туберкулеза после лечения анти-PD-1. клин. микробиол. Заразить. 24 , 216–218 (2018).

    КАС пабмед Статья Google ученый

  • Лазар-Молнар, Э. и др. Мыши с дефицитом программируемой смерти-1 (PD-1) чрезвычайно чувствительны к туберкулезу. Проц. Натл акад. науч. США 107 , 13402–13407 (2010 г.).

    ПабМед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Wang, L., Das, H., Kamath, A. & Bukowski, J. F. Т-клетки Vγ2Vδ2 человека продуцируют IFN-γ и TNF-α с циклическим режимом включения/выключения/включения в ответ на живые бактериальные продукты. Дж. Иммунол. 167 , 6195–6201 (2001).

    КАС пабмед Статья Google ученый

  • Ле Бурис, Л.и другие. Антимикробная активность ассоциированных со слизистой оболочкой инвариантных Т-клеток. Нац. Иммунол. 11 , 701–708 (2010).

    ПабМед Статья КАС Google ученый

  • Gold, M.C., Napier, R.J. & Lewinsohn, D.M. Инвариантные Т-клетки, ассоциированные со слизистой оболочкой (MAIT) с ограниченным MR1, в иммунном ответе на Mycobacterium tuberculosis . Иммунол. 264 , 154–166 (2015).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Cooper, M. A. et al. Человеческие естественные клетки-киллеры: уникальная врожденная иммунорегуляторная роль субпопуляции CD56 Bright . Кровь 97 , 3146–3151 (2001).

    КАС пабмед Статья Google ученый

  • Ndhlovu, Z.M. et al. Величина и кинетика активации CD8 + Т-клеток во время острейшей ВИЧ-инфекции влияют на заданную вирусную точку. Иммунитет 43 , 591–604 (2015).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Ли, М. и др. Взаимодействие с Т-клеточным иммуноглобулином и лигандом рецептора домена ITIM (TIGIT)/рецептора полиовируса (PVR) подавляет выработку интерферона-γ естественными клетками-киллерами посредством опосредованной β-аррестином 2 отрицательной передачи сигналов. J. Biol. хим. 289 , 17647–17657 (2014).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Жакело, Н.и другие. Устойчивая передача сигналов интерферона I типа как механизм устойчивости к блокаде PD-1. Сотовые Res. 29 , 846–861 (2019).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Nguyen, K.B. et al. Опосредованное интерфероном α/β ингибирование и стимулирование интерферона γ: STAT1 разрешает парадокс. Нац. Иммунол. 1 , 70–76 (2000).

    КАС пабмед Статья Google ученый

  • Морейра-Тейшейра, Л.и другие. IFN типа I усугубляет заболевание у мышей, предрасположенных к туберкулезу, вызывая опосредованное нейтрофилами воспаление легких и нетоз. Нац. коммун. 11 , 5566 (2020).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Cantaert, T., Baeten, D., Tak, P.P. & van Baarsen, L.G.M. Перекрестная регуляция IFN и TNFα типа I при иммуноопосредованных воспалительных заболеваниях: основные концепции и клиническая значимость. Артрит Рез. тер. 12 , 219 (2010).

    ПабМед ПабМед Центральный Статья КАС Google ученый

  • Flanagan, S.E. et al. Активирующие мутации зародышевой линии в STAT3 вызывают полиорганное аутоиммунное заболевание с ранним началом. Нац. Жене. 46 , 812–814 (2014).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Набхани С.и другие. Мутации с приобретением функции STAT3, связанные с аутоиммунным лимфопролиферативным синдромом, подобным заболеванию, нарушают регуляцию апоптоза лимфоцитов и могут быть нацелены на соединения-миметики Bh4. клин. Иммунол. 181 , 32–42 (2017).

    КАС пабмед Статья Google ученый

  • Magerus-Chatinet, A. et al. FAS-L, IL-10 и дважды отрицательные CD4 CD8 TCR α/β + Т-клетки являются надежными маркерами аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома (ALPS), связанного с потерей функции FAS. Кровь 113 , 3027–3030 (2009).

    КАС пабмед Статья Google ученый

  • Wei, S.C. et al. Отрицательная костимуляция сдерживает дифференцировку Т-клеток, накладывая границы на возможные состояния клеток. Иммунитет 50 , 1084–1098 (2019).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • млн лет, с.С. и др. Дефицит клеток T h 17 при синдроме гипер-IgE из-за мутаций в STAT3. Дж. Эксп. Мед. 205 , 1551–1557 (2008).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Окада, С. и др. Нарушение иммунитета к Candida и Mycobacterium у людей с биаллельными мутациями RORC . Наука 349 , 606–613 (2015).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Казанова, Дж.-Л., Конли, М.Е., Селигман, С.Дж., Абель, Л. и Нотаранжело, Л.Д. Руководство по генетическим исследованиям у отдельных пациентов: уроки первичных иммунодефицитов. Дж. Эксп. Мед. 211 , 2137–2149 (2014).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Постоу, М. А., Сидлоу, Р. и Хеллманн, М. Д. Нежелательные явления, связанные с иммунитетом, связанные с блокадой иммунных контрольных точек. Н.англ. Дж. Мед. 378 , 158–168 (2018).

    КАС Статья Google ученый

  • Фабр, А. и др. Клинические аспекты мутаций зародышевой линии STAT3 с приобретением функции: систематический обзор. J. Аллергическая клиника. Иммунол. Практика. 7 , 1958–1969 (2019).

    ПабМед Статья Google ученый

  • Форбс, Л. Р.и другие. Jakinibs для лечения иммунной дисрегуляции у пациентов с мутациями преобразователя сигнала с усилением функции и активатора транскрипции 1 ( STAT1 ) или STAT3 . J. Аллергическая клиника. Иммунол. 142 , 1665–1669 (2018).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Li, H. & Tsokos, G.C. Двойные отрицательные Т-клетки при аутоиммунных заболеваниях. Курс.мнение Ревматол. 33 , 163–172 (2021).

    КАС пабмед Статья Google ученый

  • Crispín, J.C. et al. Размноженные двойные негативные Т-клетки у пациентов с системной красной волчанкой продуцируют IL-17 и инфильтрируют почки. Дж. Иммунол. 181 , 8761–8766 (2008 г.).

    ПабМед Статья Google ученый

  • Прокунина Л.и другие. Регуляторный полиморфизм в PDCD1 связан с восприимчивостью к системной красной волчанке у людей. Нац. Жене. 32 , 666–669 (2002).

    КАС пабмед Статья Google ученый

  • Stroud, C.R. et al. Тоцилизумаб для лечения иммуноопосредованных нежелательных явлений, вторичных по отношению к блокаде PD-1. Дж. Онкол. фарм. Практика. 25 , 551–557 (2019).

    КАС пабмед Статья Google ученый

  • Martins, F. et al. Новые терапевтические перспективы для лечения рефрактерной токсичности, связанной с контрольными точками иммунитета. Ланцет Онкол. 20 , e54–e64 (2019).

    КАС пабмед Статья Google ученый

  • Kauffman, K.D. et al. Блокада PD-1 усугубляет инфекцию Mycobacterium tuberculosis у макак-резусов. науч. Иммунол. 6 , eabf3861 (2021).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Тусиф, С. и др. Т-клетки мышей с дефицитом запрограммированной смерти-1 плохо реагируют на инфекцию Mycobacterium tuberculosis . PLoS ONE 6 , e19864 (2011).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Jouanguy, E. et al. Частичный дефицит рецептора гамма-интерферона 1 у ребенка с инфекцией туберкулоидной палочки Кальметта-Герена и братом с клиническим туберкулезом. Дж. Клин. Вкладывать деньги. 100 , 2658–2664 (1997).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Флинн, Дж. Л. и др. Фактор некроза опухоли-альфа необходим для защитного иммунного ответа против Mycobacterium tuberculosis у мышей. Иммунитет 2 , 561–572 (1995).

    КАС пабмед Статья Google ученый

  • Schwartz, G.W. et al. TooManyCells идентифицирует и визуализирует отношения одноклеточных кладов. Нац. Методы 17 , 405–413 (2020).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Сюй, Г.Дж. и др. Комплексное серологическое профилирование человеческих популяций с использованием синтетического вирома человека. Наука 348 , aaa0698 (2015).

    ПабМед ПабМед Центральный Статья КАС Google ученый

  • Кернер Г. и др. В основе микобактериального заболевания лежит наследственный дефицит человеческого IFN-γ. Дж. Клин. Вкладывать деньги. 130 , 3158–3171 (2020).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Мина, М.Дж. и др. Вирусная инфекция кори снижает количество ранее существовавших антител, которые обеспечивают защиту от других патогенов. Наука 366 , 599–606 (2019).

    КАС пабмед Статья Google ученый

  • Мохан, Д. и др. Характеристика PhIP-seq сывороточных антител с использованием пептидомов, кодируемых олигонуклеотидами. Нац. протокол 13 , 1958–1978 (2018).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Белкади А.и другие. Секвенирование всего экзома для анализа структуры популяции, родительского инбридинга и семейных связей. Проц. Натл акад. науч. США 113 , 6713–6718 (2016).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Маффуччи, П. и др. Внесение в черный список вариантов, распространенных в частных когортах, но не в общедоступных базах данных, оптимизирует анализ экзома человека. Проц. Натл акад. науч. США 116 , 950–959 (2019).

    КАС пабмед Статья Google ученый

  • Джентили, М. и др. Передача сигналов врожденного иммунитета путем упаковки цГАМФ в вирусные частицы. Наука 349 , 1232–1236 (2015).

    КАС пабмед Статья Google ученый

  • Patsoukis, N. et al. Избирательные эффекты PD-1 на пути Akt и Ras регулируют молекулярные компоненты клеточного цикла и ингибируют пролиферацию Т-клеток. науч. Сигнал. 5 , ra46 (2012).

    ПабМед ПабМед Центральный Статья КАС Google ученый

  • Ян, Р. и др. T-bet человека регулирует врожденный и врожденно-подобный адаптивный иммунитет IFN-γ против микобактерий. Cell 183 , 1826–1847 (2020).

    КАС пабмед Статья Google ученый

  • млн лет, с.С. и др. Уникальные и общие сигнальные пути кооперируются, чтобы регулировать дифференцировку Т-клеток CD4 + человека в отдельные эффекторные субпопуляции. Дж. Эксп. Мед. 213 , 1589–1608 (2016).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Zheng, G. X. Y. et al. Массивно параллельное цифровое профилирование транскрипции отдельных клеток. Нац. Коммуна . 8 , 14049 (2017).

  • Haghverdi, L., Lun, A.T.L., Morgan, M.D. & Marioni, J.C. Пакетные эффекты в данных секвенирования одноклеточной РНК корректируются путем сопоставления ближайших соседей. Нац. Биотехнолог. 36 , 421–427 (2018).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Crowell, H.L. et al. muscat обнаруживает переходы состояний, характерные для субпопуляции, из данных транскриптомики одной клетки с несколькими выборками и несколькими условиями. Нац. коммун. 11 , 6077 (2020).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Эйзенберг, Э. и Леванон, Э. Ю. Гены домашнего хозяйства человека, новый взгляд. Тенденции Жене. 29 , 569–574 (2013).

    КАС пабмед Статья Google ученый

  • Робинсон, М. Д., Маккарти, Д. Дж. и Смит, Г. К. edgeR: пакет Bioconductor для дифференциального анализа экспрессии данных цифровой экспрессии генов. Биоинформатика 26 , 139–140 (2009).

    ПабМед ПабМед Центральный Статья КАС Google ученый

  • Тарасона, С., Гарсия-Алькальде Ф., Допазо Дж., Феррер А. и Конеза А. Дифференциальная экспрессия в секвенировании РНК: вопрос глубины. Рез. генома. 21 , 2213–2223 (2011).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • R Основная команда. R: язык и среда для статистических вычислений. R Фонд статистических вычислений. https://www.Rproject.org/ (2018 г.).

  • Benjamini, Y. & Hochberg, Y. Контроль частоты ложных открытий: практичный и мощный подход к множественному тестированию. Дж. Роял Стат. соц. сер. B 57 , 289–300 (1995).

    Google ученый

  • Клиническое ведение туберкулеза и сочетанной инфекции ВИЧ-1

    Реферат

    Во многих частях мира наиболее распространенной серьезной оппортунистической инфекцией, возникающей у ВИЧ-1-инфицированных, является туберкулез (ТБ). Коинфекция ВИЧ-1 изменяет естественное течение и клиническую картину и неблагоприятно влияет на исход ТБ. Тяжелое диссеминированное заболевание хорошо известно, но все больше признается, что раннее заболевание, характеризующееся очень небольшим количеством симптомов или отсутствием симптомов, также распространено.Иммунодиагностические методы выявления латентного ТБ у ВИЧ-1-инфицированных имеют пониженную чувствительность.

    Химиопрофилактика ТБ, связанного с ВИЧ-1, эффективна, ее преимущества ограничены теми, которые имеют признаки иммунной сенсибилизации и кажутся недолговечными в районах с высоким бременем ТБ. Хотя в последнее время достигнуты многообещающие успехи в микробиологической диагностике туберкулеза, диагностика ВИЧ-1-ассоциированного туберкулеза остается сложной из-за более частых проявлений в виде отрицательной мокроты или внелегочного заболевания.

    Ведение пациентов с коинфекцией может быть сложным из-за наложения токсичности и взаимодействий лекарственных средств. Тем не менее формируется консенсус в отношении того, что антиретровирусную терапию следует проводить как можно скорее после начала лечения туберкулеза у лиц с коинфекцией ВИЧ-1. Следствием этого является увеличение частоты воспалительного синдрома восстановления иммунитета, патогенез и лечение которого плохо определены.

    Через 30 лет после того, как были впервые обнаружены прогрессирующие иммунодепрессивные эффекты ВИЧ-1, туберкулез (ТБ) стал наиболее распространенной серьезной оппортунистической инфекцией.Это особенно касается стран Африки к югу от Сахары, где распространение пандемии ВИЧ-1 серьезно подорвало борьбу с ТБ. Задача этой статьи — описать модифицирующее влияние ВИЧ-1-инфекции на клиническую картину и лечение ТБ у ВИЧ-1-инфицированных.

    КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ВИЧ-1-АССОЦИИРОВАННОГО ТБ

    Лица с ВИЧ-1 подвержены повышенному риску активного ТБ из-за реактивации латентного ТБ и более быстрого прогрессирования заболевания после заражения ТБ.В эндемичных по туберкулезу условиях документально подтвержден ежегодный риск активного туберкулеза до 30% у лиц с поздней стадией ВИЧ-1. (Количество CD4 <200 клеток·мм 90 592 -3 90 593 ): активный туберкулез легких вначале может протекать бессимптомно; внелегочный туберкулез встречается чаще; клиническое течение ускоряется; сложнее поставить диагноз; и смертность выше.

    В Европе и Северной Америке активный ТБ преимущественно возникает у ВИЧ-1-инфицированных пациентов с низким числом CD4 (<200 клеток·мм −3 ) 2 , тогда как в эндемичных по ТБ условиях, таких как страны Африки к югу от Сахары, он встречается по всему спектру количество CD4 3.В исследовании, проведенном на золотых приисках в Южной Африке, риск ТБ удвоился даже в первый год после сероконверсии ВИЧ-1 4. На клиническую картину при ВИЧ-1 влияет степень иммунодефицита 5–7. У пациентов с числом лимфоцитов CD4 >350 клеток·мм -3 в клинической картине мало различий по сравнению с пациентами, не инфицированными ВИЧ-1, тогда как у пациентов с числом лимфоцитов CD4 <200 клеток·мм -3 атипичные клинические и рентгенологические признаки и более быстрое прогрессирование встречаются гораздо чаще 5, 6, 8, 9.Также возникают проблемы с туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ) и с широкой лекарственной устойчивостью (ШЛУ). МЛУ- и ШЛУ-ТБ связаны с высокой ранней смертностью в контексте ВИЧ-1-инфекции 10, а ВИЧ-1-инфекция является независимым фактором риска смерти от лекарственно-устойчивого ТБ 11.

    ПРОЯВЛЕНИЕ ЛЕГКОГО ТБ

    Легочный ТБ остается наиболее частой формой активного ТБ у ВИЧ-1-инфицированных, даже у лиц с низким уровнем CD4. Хотя клиническая картина туберкулеза легких отличается от проявления туберкулеза легких у неинфицированных ВИЧ-1 пациентов, наиболее распространенными симптомами остаются кашель, лихорадка, ночная потливость и значительная потеря веса 12, 13.По сравнению с пациентами, не инфицированными ВИЧ-1, потеря веса и лихорадка встречаются чаще, в то время как кровохарканье встречается реже, и в некоторых исследованиях сообщается о снижении доли пациентов с кашлем 14, 15. Последние наблюдения относятся к уменьшению воспалительной реакции, приводящей к меньшему кавитация и эндобронхиальное поражение 8, 9.

    В то время как многие алгоритмы выявления случаев ТБ включают в свои критерии кашель продолжительностью ≥2–3 недель, важно отметить, что кашель продолжительностью менее 3 недель может проявляться у ВИЧ-1-инфицированных пациентов.В Бразилии у трети пациентов с легочным ТБ был диагностирован кашель в течение ≤3 недель 16. В Малави среди пациентов (53% из которых были коинфицированы ВИЧ-1) с отсутствие ответа на пероральные антибиотики, у 35% был обнаружен туберкулез легких. 17. В регионах с высокой заболеваемостью ТБ непрекращающийся кашель даже в течение <3 недель является подозрением на активную форму ТБ у ВИЧ-инфицированных лиц.

    Значительная потеря веса наблюдается у 85% больных из Африки при диагнозе ТБ 8.В большом исследовании в Таиланде, посвященном скринингу на туберкулез у ВИЧ-1 инфицированных пациентов, потеря веса наблюдалась у 50% пациентов, прошедших скрининг, и имела отрицательную прогностическую ценность 92% 18. Потеря веса чаще отмечалась у пациентов с CD4 <200 клеток·мм −3 по сравнению с пациентами с более высоким числом CD4 в Бразилии 16. Это также наблюдалось в Африке, где потеря веса >10% тесно коррелировала с CD4 <200 клеток·мм −3 3. Было обнаружено, что потеря веса позволяет отличить туберкулез легких от других легочных инфекций (пневмония Pneumocystis jiroveci и бактериальная пневмония) у ВИЧ-1-инфицированных пациентов (ОШ 3. 6) в одном исследовании 14. В том же исследовании лихорадка в течение >7 дней также была тесно связана с диагнозом ТБ (ОШ 3,9) 14.

    БЕССИМПТОМИЧЕСКИЙ АКТИВНЫЙ ТБ ЛЕГКИХ

    Обследования распространенности и интенсивные исследования по выявлению случаев, основанные на посевах мокроты, привлекли внимание к явлению ВИЧ-1-инфицированных пациентов с положительным посевом мокроты ТБ при отсутствии симптомов 19–21. Сваминатан и др. 20 описал 10 таких пациентов (диапазон количества CD4 72–552). Во время активного исследования по выявлению случаев в сообществе с высокой распространенностью ТБ и ВИЧ-1 в Южной Африке среди 762 взрослых, включенных в исследование, исследователи обнаружили 12 ранее недиагностированных случаев ТБ с положительным результатом посева мокроты, девять из которых были инфицированы ВИЧ-1.Симптомы не были полезными для скрининга на ТБ у этих пациентов 21. У четырех из 14 танзанийских ВИЧ-инфицированных пациентов с CD4 ≤200, у которых был диагностирован легочный ТБ (положительные результаты микроскопии мокроты или посева) во время скрининга для исследования вакцины, не было симптомов с нормальной грудной клеткой. рентгенограмма 19. Это явление является одной из причин, по которой скрининг симптомов имеет пониженную чувствительность у ВИЧ-1 инфицированных пациентов 19–21. В Южной Африке один или несколько случаев кашля в течение ≥2 недель, ночная потливость, лихорадка или недавняя значительная потеря веса были зарегистрированы только у 79% пациентов с диагнозом ТБ на основании положительного результата посева мокроты.Важно отметить, что 62% пациентов без ТБ имели один или несколько из этих симптомов, что свидетельствует о субоптимальной чувствительности и специфичности этого скрининга симптомов 22. Напротив, недавнее исследование в Юго-Восточной Азии показало, что инструмент любой продолжительности, лихорадка любой продолжительности и ночная потливость длительностью ≥3 недель за предшествующие 4 недели) показала хорошие результаты с чувствительностью 93% среди 1748 ВИЧ-инфицированных пациентов, у 15% из которых был выявлен ТБ, подтвержденный посевом. В исследование были включены случаи внелегочного туберкулеза 18. Это предполагает проведение скрининга на ТБ у ВИЧ-1 инфицированных лиц в условиях высокого бремени ТБ. Наилучший подход заключается в использовании скрининга симптомов в сочетании с индуцированным посевом мокроты. Тем не менее, это создает серьезные программные проблемы, и лабораторное перекрестное загрязнение также является проблемой в районах с высокой заболеваемостью туберкулезом 23, 24. Скрининг симптомов может повторяться при каждом последующем посещении.

    ВНЕЛЕГКИЙ ТБ

    Внелегочный ТБ и диссеминированный ТБ (активный ТБ в более чем одной несмежной анатомической локализации) чаще встречаются у ВИЧ-1-инфицированных, особенно когда количество CD4 снижается до 25–28.Может иметь место широкое распространение ТБ на поздних стадиях ВИЧ-1 29. Может быть или не быть сосуществующий легочный ТБ. В Замбии среди неинфицированных ВИЧ-1 пациентов с ТБ 72% страдали только легочным ТБ, 16% — только внелегочным ТБ и 12% — обоими. Среди пациентов, инфицированных ВИЧ-1, 40 % имели только легочное заболевание, 34 % — только внелегочное заболевание и 26 % — оба заболевания. один присутствовал у 80% против 30%, только внелегочный ТБ у 15% против 20% и оба у 5% против 50% 31.В США у ВИЧ-1-инфицированных больных ТБ с числом лимфоцитов CD4 >300 явные признаки внелегочного поражения были в 28% случаев, 44% — с числом лимфоцитов CD4 201–300, 50% — с числом лимфоцитов CD4 101–200 и 70% у тех, у кого количество CD4 ≤100 7.

    Сообщается, что наиболее частыми внелегочными локализациями у ВИЧ-1 инфицированных и неинфицированных лиц являются лимфаденит (35%) и плевральный выпот (20%) 31, другие локализации включают другие серозные поверхности (перикардиальную и перитонеальную), абдоминальную (включая печень, селезенка, поверхность брюшины и/или лимфатические узлы) и неврологические 8, 32.Гипоплотность селезенки, отражающая множественные микроабсцессы и абдоминальную лимфаденопатию, является обычными результатами УЗИ у ВИЧ-1-инфицированных пациентов с диссеминированным туберкулезом 33. Микобактериемия чаще встречается при ВИЧ-1 20, 34. В Южной Африке 28% ВИЧ-инфицированных пациентов с мазком -отрицательный ТБ имел положительный посев микобактерий крови 35. Сообщалось, что микобактериемия чаще встречается по мере снижения количества CD4, а у пациентов с CD4 ≤100 микобактериемия была зарегистрирована у 49% 7. Пациенты с поздней стадией ВИЧ-1 и микобактериемией могут присутствует с синдромом сепсиса и септическим шоком 36, 37.Тяжелая форма истощения с диареей или без нее может быть единственным клиническим признаком диссеминированного ТБ при ВИЧ-1 6, 29; хотя у таких пациентов важно исследовать другие оппортунистические инфекции, связанные с ВИЧ-1, которые могут составлять более половины таких проявлений, а не ТБ (таблица 1) 38.

    Таблица 1- Нарушения, которые часто возникают у ВИЧ-инфицированных пациентов и должны учитываться при дифференциальной диагностике туберкулеза (ТБ) #

    Как и у неинфицированных ВИЧ-1 пациентов, у ВИЧ-инфицированных пациентов может наблюдаться ряд неврологических проявлений: туберкулезный менингит (ТБМ), туберкулемы, радикуломиелит и туберкулезный абсцесс головного мозга 39. У пациентов с ТБ поражение мозговых оболочек чаще встречается у ВИЧ-1-инфицированных пациентов 40, 41. Одно исследование из 3710 случаев ТБ продемонстрировало поражение мозговых оболочек у 6,4% ВИЧ-инфицированных пациентов по сравнению с 1,2% ВИЧ-1-неинфицированных пациентов. 41. ТБМ, как правило, проявляется сходными клиническими данными и результатами анализа спинномозговой жидкости (ЦСЖ) у ВИЧ-1-инфицированных по сравнению с ВИЧ-1-неинфицированными пациентами — инфицированные больные ТБМ 40, 43, 44.ВИЧ-1-инфицированные больные ТБМ чаще имеют также экстраменингеальный ТБ 41, 42, 44.

    В то время как большинство внелегочных проявлений чаще встречаются при ВИЧ-1, экстраспинальный туберкулезный артрит встречается реже 45. Клинические признаки диссеминированного ТБ зависят от анатомической локализации 32, 46, а системные симптомы могут быть неспецифическими. Учитывая, что 40–60% случаев диссеминированного ТБ имеют сосуществующий легочный ТБ 8, у пациентов с признаками диссеминированного ТБ всегда следует отправлять мокроту на микроскопию и посев ТБ. ВИЧ-1 может модулировать осложнения внелегочного туберкулеза. Например, сообщается, что пациенты, инфицированные ВИЧ-1, менее склонны к развитию констрикции как осложнения туберкулеза перикарда 47.

    БЫСТРОЕ ПРОГРЕССИРОВАНИЕ И ВЫСОКАЯ СМЕРТНОСТЬ

    Туберкулез имеет тенденцию к более быстрому прогрессированию у ВИЧ-1 инфицированных лиц и может проявляться как острое заболевание 6, 48. Среди южноафриканских золотодобытчиков, у которых был диагностирован туберкулез, средняя продолжительность положительного мазка до постановки диагноза была значительно короче для ВИЧ-1. — инфицированных по сравнению с неинфицированными больными ТБ (0,17 и 1,15 года соответственно) 48. Это указывает на более быстрое прогрессирование заболевания и последующую диагностику ТБ у ВИЧ-1 инфицированных пациентов по сравнению с больными ТБ, не инфицированными ВИЧ-1. Сходные результаты были отмечены в исследовании, проведенном на уровне местных сообществ в Зимбабве: продолжительность заразности до постановки диагноза ТБ составляла 18 недель для ВИЧ-1 инфицированных по сравнению с 1 год для ВИЧ-1 неинфицированных пациентов 49. ТБ может также проявляться как острое внебольничное заболевание. пневмония и должна рассматриваться у любого ВИЧ-инфицированного пациента с острым респираторным заболеванием (таблица 1) 50, 51.

    Несколько исследований, проведенных в странах Африки к югу от Сахары, показали, что туберкулез присутствует примерно у половины ВИЧ-1-инфицированных на момент смерти , и у многих туберкулез не был диагностирован до смерти . Поэтому очень важно исследовать, диагностировать и быстро начать лечение ТБ у ВИЧ-1 инфицированных пациентов, чтобы снизить заболеваемость, потребность в госпитализации и смертность, которая может возникнуть в результате быстрого ухудшения состояния 29, 52. Быстрота ухудшения состояния у пациентов с ВИЧ-1 ТБ, а также трудности в диагностике (обсуждаемые ниже).Во время лечения смертность среди ВИЧ-1-инфицированных пациентов 53–55 лет выше как из-за запущенного туберкулеза на момент постановки диагноза, так и из-за других оппортунистических инфекций. Среди южноафриканских золотодобытчиков 6-месячная смертность ВИЧ-1-инфицированных пациентов с ТБ составила 13% по сравнению с 0,5% среди ВИЧ-1-неинфицированных пациентов 53. В Бразилии уровень смертности ВИЧ-1-инфицированных пациентов с ТБ составил 24,7 на 100 пациентов в год. по сравнению с 2,5 на 100 пациентов в год среди неинфицированных ВИЧ-1 пациентов. Хотя смертность среди пациентов, получающих антиретровирусную терапию (АРТ), была существенно снижена, она все же была значительно выше, чем у неинфицированных ВИЧ-1 пациентов с ТБ (HR 6.6) 54.

    ДИАГНОСТИКА ТУБЕРКУЛЕЗА У ИНФИЦИРОВАННЫХ ВИЧ-1 ЛИЦ

    Латентный ТБ у ВИЧ-1 инфицированных лиц

    Латентный ТБ предполагается исключительно на основании данных об иммунологической сенсибилизации к белкам микобактерий при положительном туберкулиновом кожном тесте (TST) или положительном тесте на высвобождение гамма-интерферона (IGRA) при отсутствии симптомов или признаков активного заболевания 56, 57. Доказательства латентность возникает в результате исторических исследований, в которых микобактерий туберкулеза были выделены после смерти из поражений у здоровых людей 56 . Из обследований ТКП делается вывод, что одна треть населения мира имеет латентную инфекцию ТБ. Это представляет собой огромный резервуар инфицированных людей, у которых потенциально может развиться активная форма заболевания. Однако некоторые особенности эпидемиологии ВИЧ-1-ассоциированного ТБ требуют модификации концепции латентного периода 58. Во-первых, ВИЧ-1-инфицированные люди чаще и быстрее прогрессируют до заболевания после инфицирования, чем часто цитируемые 5-10% продолжительности жизни. временной риск 4, 59–61. Годовой риск активного туберкулеза составляет до 30% у ВИЧ-инфицированных лиц 1.Во-вторых, в случаях рецидивирующего ТБ стало ясно, что это часто представляет собой повторное заражение, а не эндогенную реактивацию: это особенно характерно для районов с высокой заболеваемостью 62, 63. В-третьих, существование значительной распространенности бессимптомного раннего ВИЧ-инфицирования -1-ассоциированный ТБ, как указано выше, указывает на то, что репликация бактерий является признаком минимально симптоматического заболевания 21, 48, 49, 59. Действительно, это всегда предполагалось, потому что наиболее испытанное лечение латентной инфекции, изониазид (INH), убивает размножающиеся бациллы.

    ДИАГНОСТИКА ЛАТАНТНОГО ТБ У ИНФИЦИРОВАННЫХ ВИЧ-1 ЛИЦ

    Несмотря на недостатки, ТКП остается наиболее проверенным методом определения латентной ТБ инфекции и прогнозирования риска прогрессирования и пользы от профилактической терапии изониазида (ИПТ). Недостатки ТКП широко обсуждались: ложноположительные результаты возникают из-за того, что реагент на основе очищенного белкового производного содержит много антигенов, присутствующих в бацилле Кальметта-Герена (БЦЖ) и непатогенных микобактериях, а ложноотрицательные результаты возникают при ослабленном иммунитете, на ранних стадиях первичного ТБ и при диссеминированном туберкулезе 64.Тест не может отличить активную инфекцию от латентной. Введение и чтение требуют двух визитов в клинику, и иногда реакция может оставить шрам.

    В ранних исследованиях было установлено, что у ВИЧ-1-инфицированных лиц чувствительность ТКП заметно снижается, особенно при снижении числа CD4 до 65–67. При сравнении одинаковых ВИЧ-1-инфицированных и неинфицированных людей в районе с высокой заболеваемостью в Южной Африке у 52% ВИЧ-1-инфицированных была реакция >5 мм, тогда как у 86% неинфицированных была реакция >5 мм.Соответствующие цифры для отсечки 10 мм составили 49% и 83% соответственно 68.

    Признавая эти недостатки TST, за последние 10 лет было разработано и коммерциализировано in vitro IGRA в качестве потенциальной замены. IGRA зависят от рестимуляции лимфоцитов in vitro антигенами, которые либо делетированы из генома всех штаммов БЦЖ (ранний секретируемый антигенный белок-мишень 6 кДа и белок культурального фильтрата-10, 69, 70), либо кодируются эволюционно недавней вставкой профага в геном современного патогенного M.tuberculosis (TB7.7, кодируемый Rv2654c 71). Хотя требуется лаборатория, способная проводить клеточные культуры и ИФА, тесты IGRA имеют операционные преимущества по сравнению с ТКП, поскольку они требуют одного посещения пациента и дают количественный результат, который может оставаться актуальным в течение некоторого времени, в то время как пропущенное показание ТКП означает, что тест может быть только повторил. IGRA имеют относительно низкую изменчивость между наблюдателями, и при условии, что ТКП не проводится одновременно 72 , повторное тестирование не повышает ответ.Существует консенсус в отношении того, что IGRA обладают более высокой специфичностью для диагностики туберкулезной инфекции у лиц, вакцинированных БЦЖ 73. Как и TST, они имеют ограниченную способность различать активную болезнь и латентную инфекцию.

    Потенциальные преимущества тестирования IGRA стимулировали оценку этих тестов у ВИЧ-1 инфицированных лиц с учетом трех целей. Во-первых, меньше ли нарушена чувствительность IGRA для выявления инфекции ТБ при ВИЧ-1, чем ТКП? Во-вторых, позволяют ли тесты IGRA лучше предсказать последующий активный ТБ и, таким образом, лучше ориентироваться при назначении профилактической терапии? В-третьих, могут ли тесты IGRA помочь в диагностике активного ТБ, ассоциированного с ВИЧ-1? Однако в отношении латентного ТБ этим целям препятствуют следующие факторы.Во-первых, не существует «золотого стандарта» для латентного ТБ, поэтому исследования, как правило, используют чувствительность для выявления активного ТБ с подтвержденным посевом (см. ниже) в качестве косвенного показателя. Это, вероятно, приведет к переоценке чувствительности, поскольку экспериментально и у людей установлено, что существует взаимосвязь между количеством бактерий и периферическим ответом на белки ESAT-6 и CFP-10 74–78. Поскольку ВИЧ-1-инфицированные лица с латентным ТБ, по-видимому, имеют относительно низкое количество бактерий и ослабленный иммунный ответ, следует ожидать более низкой частоты положительных результатов у лиц с выраженной иммуносупрессией.Второй фактор также необходимо учитывать при интерпретации различных результатов по этому вопросу. Хотя термин IGRA броский, он подразумевает, что тесты являются общими и взаимозаменяемыми, а это не так. Важно отметить, что лабораторной базой для теста T-Spot.TB на основе ELISpot является фиксированное количество мононуклеарных клеток периферической крови, тогда как в тестах QuantiFERON используется цельная кровь. По мере снижения количества CD4+ Т-клеток выделение мононуклеарных клеток периферической крови может частично компенсировать это снижение, в то время как абсолютное количество клеток CD4 (на которое опираются оба теста) очевидно будет снижаться в цельной крови 79, 80.

    Лишь немногие исследования IGRA включали лиц, инфицированных ВИЧ-1, у которых может быть латентный туберкулез. Дизайн исследований явно неоднороден, и очень немногие исследования охватывают латентную инфекцию в условиях высокой заболеваемости. Тест T-Spot.TB изучался реже, чем тесты QuantiFERON. Однако из существующих исследований можно сделать несколько выводов. Во-первых, обычно наблюдается, что частота неопределенных анализов (из-за отрицательного ответа в лунке или пробирке с положительным контролем) увеличивается по мере снижения количества CD481–86.В нескольких исследованиях, в которых были проведены непосредственные трехсторонние сравнения, данные противоречивы относительно того, был ли этот эффект больше с тестами QuantiFERON 68, 85 или с T-Spot. TB 86, 87. Это, безусловно, противоречиво. дело в том, что тест T-Spot.TB требует большей лабораторной сложности. Почти во всех исследованиях ВИЧ-1-инфицированных сообщается, что соответствие между IGRA и TST иногда плохое и редко лучше удовлетворительного со значениями каппа в диапазоне 0,3–0,5 68, 83–87. Это несоответствие может иметь прогностическое значение, но очень трудно оценить, что лучше всего предсказывает последующий ТБ.Только в одном исследовании сообщалось о прогностической ценности исходного положительного теста IGRA для последующего ТБ у ВИЧ-1 инфицированных лиц. Айхельберг и др. 81 провел тестирование QuantiFERON Gold в пробирке на 830 ВИЧ-1-инфицированных, посещающих клинику в Австрии. 44 человека оказались положительными, из них у семи был распространен туберкулез. У трех из оставшихся 37 (и ни у одного из тех, у кого отрицательный результат) во время последующего наблюдения развился бактериологически недоказанный туберкулез. Трудно избежать часто приводимого вывода о том, что потребуются дальнейшие исследования, особенно в условиях высокой заболеваемости, чтобы определить, могут ли эти тесты стать рутинной частью лечения ВИЧ-1-инфицированных лиц без признаков активного ТБ.

    ДИАГНОСТИКА АКТИВНОГО ТБ

    Диагностика ТБ претерпела значительные изменения за последние 10–15 лет, и в настоящее время существует оптимизм в отношении возможности внедрения некоторых новых тестов, которые, как мы надеемся, приведут к улучшению результатов в отношении здоровья. Необходимо проводить важное различие между тестами, применимыми в национальных и региональных референс-лабораториях, и тестами, предназначенными для мест оказания медицинской помощи, что является наиболее сложным сценарием. Сравнительный анализ новых методов диагностики активного ТБ руководствуется золотым стандартом диагностики активного ТБ, которым является микробиологическое выделение M.туберкулез . Однако обнаружение кислотоустойчивых бацилл с помощью микроскопии остается единственным доступным лабораторным тестом для диагностики активного ТБ в большинстве мест с ограниченными ресурсами. Микроскопия мокроты недорога, обладает высокой специфичностью и выявляет наиболее заразных пациентов 88. Однако микроскопия мокроты нечувствительна: эта особенность усугубляется коинфекцией ВИЧ-1, поскольку увеличивается частота случаев с отрицательным мазком и положительным результатом посева (рис. 1) 64, 88, 103. Флуоресцентная микроскопия кажется более чувствительной, чем обычная микроскопия, и имеет аналогичную специфичность 104, но не так широко изучалась у ВИЧ-1-инфицированных. Появление флуоресцентных микроскопов со светоизлучающими диодами, которые, по-видимому, не уступают по своим характеристикам более сложным устройствам на основе ртутных ламп, также является достижением 105. Индукция мокроты упоминается в медицинской исследовательской литературе с 1960-х годов как эффективный инструмент для диагностики туберкулеза. у пациентов с отрицательным мазком или неспособных выделять мокроту 106. Исследования на ВИЧ-1-инфицированных лицах относительно немногочисленны. Хартунг и др. 107 продемонстрировали, что индукция мокроты у пациентов с отрицательным мазком или у пациентов, неспособных откашливать мокроту, увеличивала диагноз ТБ на 29%.Точно так же Parry et al. 108 наблюдали увеличение числа диагнозов ТБ на 19% при оценке индукции мокроты в Малави.

    Фигура 1-

    Сравнение положительных результатов мазка у ВИЧ-1 инфицированных и ВИЧ-1 неинфицированных пациентов. □: ВИЧ-отрицательный, мазок положительный; ▓: ВИЧ-положительный, мазок положительный. # : в этих исследованиях не было ВИЧ-отрицательных групп сравнения.

    Таблица 6– Рекомендации по профилактике и диагностике ВИЧ-1-ассоциированного туберкулеза (ТБ)

    При отсутствии положительного мазка рентгенограмма грудной клетки может играть важную роль в диагностике пациентов с ВИЧ-1 с подозрением на туберкулез.Существует несколько особенностей рентгенограммы грудной клетки, которые в высокой степени указывают на ТБ, но ни одна из них не является диагностической 17, 26, 38. Степень иммуносупрессии играет решающую роль в рентгенологической картине 8, 9. Лица с относительно хорошо сохранившимся иммунитетом (количество клеток CD4 >200 клеток·мкл -1 ) может иметь типичную взрослую картину с преобладанием верхней доли и кавитацией. У пациентов с более выраженной иммуносупрессией (количество клеток CD4 <200 клеток·мкл -1 ) рентгенологические признаки имеют тенденцию быть более атипичными с инфильтратами средней или нижней зоны и внутригрудной и медиастинальной лимфаденопатией 8, 9, 16, 27, 109 . Плевральные выпоты могут возникать независимо от иммунного статуса 16. Милиарная картина обычно возникает при более выраженной иммуносупрессии 8. Также хорошо описано, что ВИЧ-1-инфицированные пациенты с активным ТБ, подтвержденным культурой мокроты, могут иметь нормальные рентгенограммы грудной клетки 16, 19, 26.

    При отсутствии каких-либо микробиологических признаков ТБ существуют руководства по диагностике 110. Расширенные определения случаев хорошо зарекомендовали себя, но их следует сочетать с последующим наблюдением и объективной оценкой ответа на лечение 38.ВИЧ-1-инфицированные пациенты с ТБ с отрицательным мазком имеют более высокую смертность, чем пациенты с положительным мазком 9, 38, 111, 112. Поэтому важно, чтобы пациенты, которые не реагируют на лечение ТБ с отрицательным мазком, направлялись на дальнейшее обследование. поскольку у них может быть лекарственно-устойчивое заболевание или альтернативный диагноз (таблица 1) 38.

    Культура M.tuberculosis на твердых средах может быть продлена. Жидкие питательные среды значительно сокращают время и усилия для получения положительной культуры 6, 26, 113, но нередко связаны с контаминацией (до 17%) 114.Кроме того, его создание обходится дорого и, следовательно, обычно недоступно во многих условиях с ограниченными ресурсами 64. Альтернативным более дешевым методом посева в жидкости является анализ чувствительности к лекарственным средствам под микроскопом (MODS), в котором клубки микобактерий непосредственно визуализируются через и инвертированный микроскоп 115. Дополнительным преимуществом является возможность одновременного определения лекарственной устойчивости. Несколько последующих оценок MODS показали, что он эквивалентен или немного превосходит автоматизированную жидкую культуру для диагностики как легочного, так и внелегочного ТБ [116, 117].Однако коммерчески доступной формы теста не существует.

    Существующие коммерчески доступные и несколько «собственных» тестов амплификации нуклеиновых кислот (МАНК) обладают высокой специфичностью в отношении M. tuberculosis и высокой чувствительностью в мокроте с положительным мазком. Однако чувствительность при ТБ с отрицательным мазком и диссеминированном ТБ, как правило, умеренная, что ограничивает их диагностическую роль [1118, 119]. Однако недавно сообщалось, что система Cepheid GeneXpert имеет чувствительность 71,7% в случаях с отрицательным мазком и положительным посевом 120 и находится в стадии обширной оценки.Эта система имеет два эксплуатационных преимущества: простота обработки мокроты и возможность одновременного выявления лекарственной устойчивости. Быстрое определение устойчивости к рифампицину также возможно в культуральных образцах или образцах с положительным мазком с высокой чувствительностью (∼98%) и специфичностью (97%) с помощью линейных тестов: два из которых коммерчески доступны 121. Точность для INH составляет более изменчива, с меньшей чувствительностью (84,3%). Однако эти тесты требуют обширной лабораторной поддержки и инфраструктуры: создание ампликона с помощью вложенных NAAT, который впоследствии гибридизуется с мембраной, создает условия, при которых перекрестное загрязнение может быть проблематичным.

    Обнадеживающий первоначальный отчет о 90% чувствительности специфичного к RD1 ELISpot при активном ВИЧ-1-ассоциированном туберкулезе 122 побудил к ряду оценок коммерческих тестов. Наблюдался широкий диапазон чувствительности от 23% до 81% 74, 123–128. Неопределенные показатели увеличиваются по мере снижения количества CD4. Связь количественного количества ELISpot с CD4 повышает специфичность и чувствительность диагностики активного ТБ у ВИЧ-1-инфицированных лиц 74, 129, 130. Однако общая специфичность остается низкой на уровне 62%, хотя можно утверждать, что обнаружение Положительный результат IGRA у ВИЧ-1 инфицированного человека должен подтолкнуть к рассмотрению вопроса о лечении латентной инфекции, даже если активная форма заболевания не обнаружена 74.

    Коммерческие и внутренние серологические тесты продолжают исследоваться, хотя все согласны с тем, что при достижении адекватной чувствительности это всегда приводит к потере специфичности, и лишь немногие исследования включали ВИЧ-1-инфицированных пациентов 131, 132. В последнее время наблюдается интерес к обнаружение липоарабиноманнанового антигена в моче, особенно у ВИЧ-1 инфицированных лиц, поскольку чувствительность теста имеет тенденцию улучшаться с прогрессирующей иммуносупрессией 22 и, следовательно, может служить потенциально полезным инструментом «правила».

    ВЕДЕНИЕ ТУБЕРКУЛЕЗА У ВИЧ-1-ИНФИЦИРОВАННЫХ ЛИЦ

    Противотуберкулезная терапия

    Продолжительность и эффективность лечения ТБ

    Оптимальная продолжительность и тип лечения ТБ у пациентов с коинфекцией ВИЧ-1 неизвестны, и для решения этого вопроса необходимы долгосрочные рандомизированные исследования. Некоторые исследования предполагают, что 6-месячный короткий курс терапии подходит для ВИЧ-1 133–135, в то время как другие предлагают увеличить продолжительность до 9 месяцев. Ретроспективный обзор, проведенный в США, показал, что у ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших стандартную 6-месячную схему лечения на основе рифампицина, не было неудач в лечении, но частота рецидивов была в четыре раза выше у тех, кто лечился в течение 6 месяцев, по сравнению с теми, кто лечился дольше 136. Однако повторное заражение нельзя было отличить от рецидива, и набор данных был получен от небольшой подгруппы пациентов, поскольку только 17% ВИЧ-инфицированных пациентов (по сравнению с 37% неинфицированных/неизвестных ВИЧ-1) получали стандартный 6-месячный режим. Терапия под непосредственным наблюдением (DOT) была назначена только в 57% случаев, и не проводилось формальных оценок приверженности к тем, кто не получал DOT. Интересно, что ВИЧ-1-инфицированные пациенты значительно чаще испытывали побочные реакции на лекарства и приобретали лекарственно-устойчивый ТБ, чем ВИЧ-1-неинфицированные/неизвестные пациенты.На основании этих данных можно сделать вывод, что при субоптимальной приверженности лечению 6 месяцев терапии недостаточно.

    Дальнейшее понимание получено из обзора шести исследований пациентов, инфицированных ВИЧ-1, и трех исследований пациентов без инфекции ВИЧ-1, получавших лечение в течение ≥6 месяцев. К сожалению, имелись различия в дизайне исследований, критериях включения, локализации заболевания ТБ, частоте и методах лечения, а также определениях исходов 137. Хотя частота рецидивов оказалась выше в некоторых исследованиях пациентов с коинфекцией, другие исходы, такие как показатели излечения и показатели успешного лечения были сопоставимы при использовании 6-месячных режимов.В Бразилии частота рецидивов ТБ была высокой у ВИЧ-1-инфицированных лиц, но если была завершена первоначальная противотуберкулезная терапия, использовалась АРТ и последующее увеличение количества клеток CD4, то частота рецидивов была низкой, что позволяет предположить, что повторная инфекция могла быть причиной рецидив 138. В целом, большинство исследований сходятся во мнении, что стандартное лечение ТБ следует назначать пациентам с ВИЧ-1, когда это возможно 134, 135, 139, 140. ТБ (вне центральной нервной системы).Обычно это схема из четырех препаратов в течение 2 месяцев с последующим приемом изониазида и рифампицина в течение еще 4 месяцев (всего не менее 182 доз изониазида и рифампицина и 56 доз пиразинамида и этамбутола). По возможности следует проводить ежедневное противотуберкулезное лечение. Недавно опубликованный систематический обзор и метаанализ исследований лечения активного туберкулеза у пациентов с коинфекцией ВИЧ-1 показали, что для достижения оптимальных результатов лечения может потребоваться ≥8 месяцев терапии, содержащей рифамицин, с начальной ежедневной дозой, но был сделан вывод, что дальнейшие рандомизированные контролируемые для подтверждения этого потребовались испытания 141.При лекарственно-чувствительном ТБ, поражающем центральную нервную систему, данные свидетельствуют в пользу 9-12 месяцев лечения. Обычно он состоит из четырех препаратов в течение 2 месяцев, за которыми следуют изониазид и рифампицин в течение 7–10 месяцев. МЛУ- или ШЛУ-ТБ должны лечить практикующие врачи, имеющие опыт в таких случаях, и требуется длительное лечение 142, 143.

    ТЕРАПИЯ ПОД НЕПОСРЕДСТВЕННЫМ НАБЛЮДЕНИЕМ

    Всемирная организация здравоохранения рекомендует препарат

    DOT для лечения ВИЧ-1/ТБ, особенно при прерывистом приеме. Некоторым пациентам применяли ННН/терапию под наблюдением для АРТ, но АРТ необходимо назначать ежедневно 144.Не проводилось рандомизированных контролируемых испытаний или систематических обзоров полезности комбинированной АРТ/ТБ ДОТ для лечения сочетанной инфекции ВИЧ-1/ТБ.

    В некоторых случаях прерывистая терапия может проводиться три раза в неделю с изменением дозы 133, 145, но это должно быть через DOT. Однако это вызвало обеспокоенность, поскольку в одном исследовании был выявлен повышенный риск приобретенной устойчивости к рифамицину у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, получавших препарат три раза в неделю. Однако в этом исследовании, несмотря на то, что DOT применялся для всех доз во время интенсивной фазы, только одна из трех доз в неделю наблюдалась во время фазы продолжения146.Две другие стратегии DOT, используемые у ВИЧ-1-отрицательных пациентов, связаны с недопустимо высокой частотой рецидивов и приобретенной устойчивостью к рифампицину у ВИЧ-1-инфицированных пациентов и не должны использоваться в этой популяции: это изониазид-рифапентин один раз в неделю в фаза продолжения, и два раза в неделю INH-рифампицин или INH-рифабутин у пациентов с количеством CD4 <100 клеток·мкл -1 [139, 147-150]. В случае МЛУ-ТБ систематический обзор и метаанализ показали более высокий успех лечения, когда продолжительность лечения составляла не менее 18 месяцев и на протяжении всего лечения применялась ННН143.

    РОЛЬ КОРТИКОСТЕРОИДОВ

    У ВИЧ-инфицированных взрослых с легочным или плевральным туберкулезом кортикостероиды не улучшают выживаемость и не снижают частоту рецидивов туберкулеза 151–153. Дополнительное исследование ВИЧ-1-инфицированных в рамках рандомизированного контролируемого исследования дексаметазона при ТБМ во Вьетнаме показало тенденцию к увеличению выживаемости в группе дексаметазона 154. Поэтому большинство врачей назначают стероиды пациентам с туберкулезным менингитом и используют дексаметазон 12–16 мг·день −1 внутривенно до тех пор, пока больной не начнет принимать лекарства перорально.Альтернативой является преднизолон 1,5 мг·кг −1 ·день −1 в течение 3 недель с постепенным снижением дозы в течение следующих 3 недель 155. в смертности среди пациентов, получавших преднизолон, несмотря на относительно небольшой размер выборки (n = 58) 153,

    ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ

    Лекарственные взаимодействия между ВИЧ-1 и противотуберкулезной терапией распространены, и механизм в основном заключается в индукции или ингибировании метаболического семейства ферментов в печени, цитохрома Р450 (CYP450).Изоформа CYP3A4 особенно важна, поскольку она является основным ферментом, ответственным за метаболизм ингибиторов протеазы (ИП) и ненуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы (ННИОТ). Среди наиболее мощных индукторов CYP3A4 156, 157 — семейство рифамицинов, а рифампицин (таблица 2) является наиболее мощным из известных индукторов CYP3A4, в меньшей степени рифабутин (таблица 3) 158. Рифампицин также индуцирует другие цитохромы, такие как CYP2C19 и CYP2D6 и повышает активность транспортера лекарств Р-гликопротеина, что способствует всасыванию, распределению и элиминации ИП 159, 160.Рифабутин, в отличие от рифампицина, также является субстратом фермента CYP3A4,156 таким образом, ингибиторы CYP3A4 повышают концентрацию рифабутина, но не влияют на метаболизм рифампицина. Поскольку ИП ВИЧ-1 являются ингибиторами CYP3A4, концентрации рифабутина и его метаболитов в плазме могут увеличиваться и вызывать токсичность при использовании с ИП 161. Рифабутин успешно заменяет рифампицин при лечении туберкулеза у ВИЧ-1-отрицательных пациентов 162, 163. используется в качестве альтернативы рифампицину, чтобы избежать лекарственного взаимодействия.Рифабутин продемонстрировал сходную с рифампицином эффективность в простом слепом рандомизированном исследовании 50 ВИЧ-1-положительных пациентов в Уганде 164 и группы из 25 пациентов в США 165. Однако отсутствуют долгосрочные данные о рифабутине в ВИЧ-1 инфицированные взрослые. Рифабутин дорог, хотя вскоре может быть разработана его генерическая версия. Его токсичность включает подавление костного мозга, увеит и артралгию.

    Таблица 2- Фармакокинетические лекарственные взаимодействия между рифампицином и антиретровирусными препаратами Таблица 3– Фармакокинетические лекарственные взаимодействия между рифабутином и антиретровирусными препаратами

    Нуклеозидные/нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ) в основном метаболизируются путем глюкуронирования и не вступают в клинически значимые взаимодействия с рифамицинами.По новым антиретровирусным препаратам имеется мало данных. Новые препараты, такие как ингибиторы CCR5 маравирок и викривирок, метаболизируются CYP3A4 и, таким образом, взаимодействуют с рифамицинами, как и ингибитор интегразы элвитегравир. Ралтегравир метаболизируется UGT1A1, который индуцируется рифампицином, и в настоящее время проводятся исследования для выяснения этого взаимодействия.

    РИФАМИЦИНЫ И ННИОТ

    Рифампицин и эфавиренз

    Нет единого мнения о том, какая доза эфавиренза является подходящей для применения с рифампицином.В нескольких фармакокинетических исследованиях было обнаружено снижение уровня эфавиренца на 20-30% при назначении с рифампицином 166, 167 и что, в целом, увеличение дозы эфавиренца с 600 мг до 800 мг эффективно и безопасно 166, 168. доза эфавиренца назначалась с рифампицином без снижения клинической эффективности 169–171. Большое когортное исследование, проведенное в Южной Африке, не показало различий в показателях вирусологической супрессии при сравнении пациентов, получавших только АРТ, содержащую эфавиренз, и пациентов, получавших одновременно АРТ, содержащую эфавиренз, и лечение ТБ на основе рифампицина.Эфавиренз применяли в дозе 600 мг в день независимо от массы тела в этой когорте 172. Напротив, обсервационная когорта, изучающая фармакокинетические и клинические исходы и массу тела, показала, что пациентам с массой тела >60 кг следует назначать дозу 800 мг эфавиренза 173 Одной из проблем является большая межпациентная вариабельность уровней эфавиренза 174, которая усугубляется тем фактом, что уровни и токсичность эфавиренца повышены у лиц с полиморфизмом CYP2B6, присутствующим у 20% чернокожего населения по сравнению с 3% белого населения 175, 176 .Это может объяснить некоторую вариабельность и высокие показатели клинической токсичности в некоторых исследованиях. 177. На основании имеющихся данных стандартные дозы эфавиренца можно назначать пациентам с массой тела <60 кг, но пациентам с массой тела >60 кг следует увеличить дозу до 800 мг в день. можно рассмотреть, хотя в этом может не быть необходимости 159, 178. Через 2 недели после начала приема эфавиренца можно проводить мониторинг уровня препарата, если он доступен, для проверки его адекватности.

    Рифампицин и невирапин

    Рифампицин и невирапин широко используются в бедных странах.Фармакокинетические данные показывают, что рифампицин снижает уровни невирапина на 20–55% 179–183. Как и в случае с эфавирензом, ведутся споры о том, имеет ли это какое-либо клиническое значение. Исследования, проведенные в Южной Африке и Таиланде, показали, что рифампицин значительно снижал уровни невирапина почти у трети пациентов 182, 183. Одно исследование было направлено на решение этой проблемы с пациентами, назначавшими 200 мг невирапина в качестве вводной дозы каждые 12 часов (а не стандартные 200 мг в день), увеличивая до 300 мг каждые 12 часов через 2 недели (вместо стандартных 200 мг каждые 12 часов) 184.Фармакокинетика была улучшена в этой группе с высокими дозами, но наблюдалась неприемлемо высокая частота гиперчувствительности к невирапину в течение раннего периода дозирования. Два исследования клинических исходов показали высокие показатели подавления вируса ВИЧ-1 при применении стандартной дозы невирапина и рифампицина 180, 185. Однако в крупном исследовании 1283 пациентов, начавших АРТ во время приема рифампицина (209 человек на невирапине и 1074 на эфавиренце), Показатели вирусологической неудачи были почти в три раза выше в группе невирапина по сравнению с группами эфавиренза или без лечения ТБ 172.Интересно, что в субанализе пациентов, уже получавших невирапин, у которых развился ТБ, а затем они начали лечение ТБ на основе рифампицина, уровень вирусологической супрессии не снизился172. используется, то предпочтительнее эфавиренз.

    Рифампицин и этравирин или рилпивирин

    Данные по этравирину отсутствуют, и, насколько нам известно, исследования не планируются. На основании фармакокинетических свойств их не следует назначать одновременно.Рифампицин снижает концентрацию рилпивирина в плазме до 90%, поэтому эти препараты также не следует применять вместе 186.

    РИФАБУТИН И ННИОТ

    Эфавиренц уменьшает площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени (AUC) рифабутина на 38%, поэтому дозу рифабутина следует увеличить до 450 мг в сутки. Одновременное применение невирапина приводит к незначительным изменениям фармакокинетики невирапина, и, исходя из ограниченных данных, рифабутин и невирапин, вероятно, можно назначать вместе без корректировки любой из их доз.Рифабутин и этравирин можно назначать одновременно без коррекции дозы. Рифабутин снижает уровень рилпивирина в плазме на 50%, поэтому дозу рилпивирина следует удвоить 186.

    РИФАМИЦИНЫ И ФИ, УСИЛЕННЫЕ РИТОНАВИРОМ

    Большинству пациентов назначают ИП с низкими дозами ритонавира (100 мг или 200 мг в день), чтобы использовать свойства ритонавира, ингибирующие фермент CYP3A4. Ритонавир повышает концентрацию других ИП, что упрощает дозирование. Это свойство контрастирует с индуцирующей активностью рифампицина, которую можно «нейтрализовать» только введением больших доз ритонавира 400 мг b.я бы.

    ЛОПИНАВИР/РИТОНАВИР

    Стандартная доза ритонавира, используемая в обычной дозе комбинированных таблеток лопинавир/ритонавир, недостаточна для компенсации индуцирующего эффекта рифампицина на метаболизм лопинавира 187. Одной из стратегий является назначение лопинавира/ритонавира с увеличенной дозой ритонавира. В одном исследовании, когда доза ритонавира была увеличена до 400 мг два раза в день, минимальные концентрации лопинавира были адекватными у девяти из 10 субъектов. Однако наблюдались высокие показатели повышения трансаминаз, изменений липидов и желудочно-кишечной токсичности 187.Фармакокинетическое исследование такой стратегии на здоровых добровольцах было прекращено досрочно из-за высоких показателей выраженного повышения уровня печеночных ферментов/трансаминаз 188. Другой стратегией является удвоение дозы лопинавира/ритонавира, что также преодолевает эффект индукции рифампицина 187.

    ДРУГОЙ ИП, УСИЛЕННЫЙ РИТОНАВИРОМ

    Саквинавир, атазанавир и типранавир имеют неблагоприятную фармакокинетику с рифампицином и не должны применяться вместе. Взаимодействие между дарунавиром и рифампицином не изучалось, но на основании фармакокинетических свойств его не следует назначать одновременно с рифампицином 189–196.

    РИФАБУТИН И ПИ

    Ритонавир усиленный ИП

    При использовании низких доз ИП, усиленных ритонавиром, с рифабутином возникает сложное лекарственное взаимодействие. Рифабутин индуцирует метаболизм ИП, но этой индукции противостоит ингибирующее действие ритонавира, который также ингибирует метаболизм рифабутина. Следовательно, доза ИП, усиленного ритонавиром, остается неизменной, но дозу рифабутина следует снизить до 150 мг 3 раза в неделю. Данных о клинических исходах ни для ВИЧ-1, ни для ТБ с использованием этой стратегии нет, и там, где это возможно, следует измерять уровни лекарственного ИП.Недавнее фармакокинетическое исследование вызвало озабоченность в отношении текущих рекомендаций по дозировке рифабутина при использовании с лопинавиром/ритонавиром из-за субтерапевтических концентраций рифабутина у большинства субъектов. Авторы этого исследования предложили терапевтический лекарственный мониторинг 197. Если врачи рассматривают возможность измерения уровня рифабутина, это должно включать определение активного метаболита, 25-0-дезацетил рифабутина.

    ИП И РИФАМИЦИНЫ: ЧТО ДЕЛАТЬ?

    Комбинации ИП/ритонавир, как правило, не назначаются с рифампицином, поэтому либо схема АРТ должна быть изменена на схему, содержащую эфавиренз, если это возможно, либо следует использовать рифабутин вместо рифампицина.В условиях ограниченных ресурсов, где рифабутин недоступен, для рифампицина использовалось дополнительное усиление лопинавира ритонавиром. Для этого либо добавляют высокие дозы ритонавира (дополнительно 300 мг каждые 12 ч) к комбинации лопинавир/ритонавир, либо удваивают дозу лопинавира/ритонавира для преодоления индукции рифампицином. В исследованиях на здоровых добровольцах и пациентах сообщалось о высокой частоте побочных эффектов со стороны печени и желудочно-кишечной непереносимости при использовании таких стратегий, и пациентов следует тщательно контролировать на предмет развития желтухи или гепатита 188, 198.Четверные нуклеозиды также возможны в качестве АРТ. Выбор любой схемы АРТ зависит от исходного уровня и последующего тестирования на резистентность, а также от истории воздействия препарата, если имело место вирусологическая неудача.

    РИФАМИЦИНЫ И НИОТ

    Когда НИОТ назначают вместе с рифампицином, фармакокинетические взаимодействия не оказывают существенного клинического влияния. Тройные схемы НИОТ теоретически так же привлекательны, как и АРТ, потому что они не взаимодействуют с противотуберкулезными препаратами и использовались в обсервационных исследованиях в Африке 199–201, но в рандомизированном исследовании было показано, что они вирусологически уступают АРТ, содержащей ННИОТ, в рандомизированном исследовании 202.Четырехкомпонентные схемы НИОТ (чаще всего абакавир, ламивудин, зидовудин и тенофовир) также использовались у взрослых, получающих противотуберкулезное лечение 203.

    РИФАМИЦИНЫ И ИНГИБИТОРЫ ИНТЕГРАЗЫ

    Ралтегравир метаболизируется путем глюкуронирования UGT1A1. Рифампицин является индуктором этого фермента и снижает концентрацию ралтегравира 204. Поскольку противовирусная активность ралтегравира может зависеть от его AUC, фармакокинетические данные свидетельствуют о том, что она сохраняется, если доза ралтегравира удваивается при одновременном применении с рифампицином.Обычные дозы ралтегравира и рифабутина могут быть использованы на основании имеющихся данных 204. Элвитегравир метаболизируется CYP3A4, и его не следует назначать с рифампицином.

    РИФАМИЦИНЫ И АНТАГОНИСТЫ CCR5 ИЛИ ЭНФУРВИРТИД

    Поскольку маравирок метаболизируется CYP3A4, дозу маравирока следует удвоить до 600 мг два раза в день. при введении с рифампицином 205. Теоретически маравирок можно назначать в стандартных дозах с рифабутином. Значимых взаимодействий между рифамицинами и энфувиртидом 206 не выявлено.

    СХЕМЫ БЕЗ РИФАМИЦИНА

    Туберкулез, связанный с ВИЧ-1, иногда можно лечить с помощью схем, не содержащих рифамицин, но они менее эффективны, с высокой частотой рецидивов 207, 208. потенциальные взаимодействия этих препаратов второго ряда с антиретровирусными препаратами 209.

    ТОКСИЧНОСТЬ КОМБИНИРОВАННОЙ АРТ И ТЕРАПИИ ТУБЕРКУЛЕЗА

    Побочные реакции на лекарства распространены среди пациентов с ТБ, связанным с ВИЧ-1, особенно если пациенты также принимают АРВТ, при этом сыпь, лихорадка, гепатит и периферическая невропатия являются частыми побочными эффектами (таблица 4).Может быть трудно определить ответственное лекарство, особенно если пациенту совместно назначаются препараты для лечения или профилактики условно-патогенных инфекций, такие как ко-тримоксазол, и лечение было начато одновременно. Сообщалось о высокой частоте побочных реакций, требующих изменения терапии, у ВИЧ-инфицированных пациентов 210, 211. Отмечается высокая частота прекращения лечения ТБ или ВИЧ-1 212, 213, а повторное введение препаратов может быть длительным и трудным. Это может косвенно увеличить заболеваемость и смертность из-за задержки эффективного лечения туберкулеза и ВИЧ-1.

    Таблица 4– Перекрывающаяся или аддитивная токсичность антиретровирусных препаратов и противотуберкулезных (ТБ) препаратов

    гепатотоксичность

    Гепатотоксичность вызывают многие препараты, используемые для лечения ВИЧ-1, такие как ко-тримоксазол, азолы и макролиды. Не все реакции связаны с приемом препаратов против ВИЧ-1 или противотуберкулезных препаратов. Пациенты с хроническими заболеваниями печени имеют более высокие показатели токсичности и нуждаются в более частом контроле показателей функции печени. Хронические гепатиты В и С часто встречаются у ВИЧ-инфицированных лиц.Острое лекарственное поражение печени или гепатотоксичность определяется как: уровень аспартатаминотрансферазы (АСТ) или аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке более чем в три раза превышает верхний предел нормы при наличии симптомов или уровень АСТ или АЛТ в сыворотке более чем в пять раз превышает верхний предел нормы. верхняя граница нормы при отсутствии симптомов. Гепатотоксичность из-за INH в общей популяции увеличивается с возрастом и более вероятна при чрезмерном употреблении алкоголя, коинфекции гепатита С, а также у лиц, принимающих рифампицин.

    ЛЕЧЕНИЕ ГЕПАТИТА

    Следует немедленно прекратить прием всех потенциально гепатотоксичных препаратов, включая изониазид, рифампицин, пиразинамид, АРТ и ко-тримоксазол, следует направить серологию на гепатиты А, В и С и определить воздействие других гепатотоксинов, включая алкоголь.Если разрешение гепатита затягивается, может потребоваться лечение ТБ двумя или более противотуберкулезными препаратами без значительного риска гепатотоксичности, такими как этамбутол, стрептомицин, амикацин/канамицин, капреомицин или фторхинолон; но не моксифлоксацин, так как он может вызвать тяжелый гепатит. Как только уровень АСТ упадет более чем в два раза по сравнению с верхней границей нормы, а симптомы значительно улучшатся, можно возобновить прием противотуберкулезных препаратов первого ряда. Многие врачи используют схему повторного введения, основанную на общепринятой практике, но она не исследовалась в клинических испытаниях.Если нельзя возобновить прием препаратов или первоначальная реакция была опасной для жизни, следует использовать альтернативную противотуберкулезную схему. Повторное введение противовирусных препаратов должно осуществляться по полным схемам, поскольку введение препаратов по одному может привести к вирусологической неудаче. При повторном назначении АРТ можно использовать менее гепатотоксичный режим АРТ.

    ПЕРИФЕРИЧЕСКАЯ НЕЙРОПАТИЯ

    Аналоги нуклеозидов диданозин и ставудин вызывают периферическую невропатию: токсичность, которая может быть аддитивной при использовании изониазида со ставудином 214, 215.Таким образом, ставудин нежелателен при одновременном применении с изониазидом, хотя эта комбинация по необходимости широко использовалась. Пациентов, у которых развился туберкулез на фоне приема ставудина, следует перевести на альтернативный антиретровирусный препарат, такой как тенофовир или зидовудин, если он доступен. Все ВИЧ-1-инфицированные пациенты, получающие противотуберкулезное лечение, должны дополнительно получать пиридоксин для предотвращения невропатии.

    СЫПЬ

    Сыпь обычно бывает легкой или средней степени тяжести и обычно возникает в первые 2 месяца лечения.Легкие высыпания без поражения слизистой оболочки можно лечить симптоматически, но более распространенные или ухудшающиеся высыпания или высыпания с системными симптомами или изъязвлением слизистой требуют прекращения приема препарата. Во многих случаях, когда сыпь исчезла, можно провести осторожное повторное введение препарата. Существует мало проспективных данных, чтобы направить повторный вызов. Тяжелые кожные реакции на противотуберкулезную терапию следует повторно лечить под руководством специалиста и стремиться к повторному введению одного препарата за другим с постепенным повышением дозы, чтобы способствовать десенсибилизации 216.Однако не рекомендуется повторно вводить ННИОТ после синдрома Стивенса-Джонсона, связанного с ННИОТ.

    ПОЧКИ

    Тенофовир и аминогликозиды, применяемые при лечении ТБ (канамицин, амикацин и стрептомицин), потенциально нефротоксичны 217. Все эти препараты преимущественно вызывают токсичность на уровне проксимальных почечных канальцев 218, и вполне вероятно, что одновременное назначение двух препаратов с одинаковым такое же токсическое действие увеличивает риск нефротоксичности.Поэтому следует по возможности избегать комбинации тенофовира с аминогликозидами. У пациентов, принимающих аминогликозиды в интенсивной фазе лечения МЛУ-ТБ, это является важной частью их лечения, и в этот период следует использовать антиретровирусный препарат, альтернативный тенофовиру.

    КОГДА НАЧАТЬ ИСКУССТВО

    Руководящие принципы Всемирной организации здравоохранения 2010 г. рекомендуют АРТ для всех ВИЧ-1-инфицированных пациентов с активным туберкулезом, независимо от числа клеток CD4. Однако оптимальное время для начала АРТ у пациентов с ВИЧ-1/ТБ изучено не полностью, и для ответа на этот вопрос проводится несколько исследований 219.Риск прогрессирования ВИЧ-1 должен быть сбалансирован с опасностями начала АРТ у пациентов, получающих противотуберкулезную терапию, которые включают токсичность, побочные эффекты, воспалительный синдром восстановления иммунитета (ВСВИ) и лекарственные взаимодействия. АРТ и противотуберкулезные препараты могут иметь сходные пути метаболизма и элиминации, а обширные лекарственные взаимодействия могут также приводить к субтерапевтическим уровням в плазме одного или обоих препаратов. Перекрывающаяся токсичность может привести к прерыванию лечения ТБ или ВИЧ-1 с последующей микробиологической или вирусологической неудачей.Смерть может быть связана с ТБ, особенно если она происходит на ранней стадии, в то время как поздняя смерть у лиц с коинфекцией обычно связана с прогрессированием заболевания ВИЧ-1 53, 96, 220.

    Недавнее исследование, проведенное в Южной Африке, показало явное преимущество в смертности среди ВИЧ-1/ТБ, начавших АРТ во время лечения ТБ, по сравнению с теми, кто отложил АРТ до завершения лечения ТБ. Было 5,4 случая смерти на 100 человеко-лет в группе комплексного лечения и 12,1 на 100 человеко-лет в группе последовательного лечения (ОР в группе комплексного лечения 0.44, р = 0,003). В исследование были включены пациенты, инфицированные ВИЧ-1, с числом CD4 <500 клеток·мкл -1 . Последовательная группа исследования была остановлена ​​комитетом по мониторингу безопасности данных, и всем пациентам была рекомендована комплексная АРТ. ТБ-ВСВИ чаще встречался в группе комплексного лечения, но явления ТБ-ВСВИ не требовали изменения схемы АРТ и не приводили к летальным исходам, а нежелательные явления 3-й и 4-й степени (не-ВСВИ) были одинаковыми в обеих группах [221]. Другое южноафриканское исследование пациентов с низким количеством клеток CD4, рано начавших АРТ, также показало, что частота ВСВИ высока, а смертность низкая 222.Рандомизированное исследование, недавно завершенное в Камбодже, показало более высокую смертность у пациентов с ТБ, у которых низкий уровень CD4 и которые рано начинают АРТ. Пациенты были рандомизированы для начала АРТ либо через 2 недели после начала лечения ТБ, либо через 8 недель. Уровень смертности составил 8,25 (95% ДИ 6,4–10,7) в группе раннего лечения и 13,77 (95% ДИ 11,2–16,9) в группе позднего лечения после 712 человеко-лет наблюдения. Это было статистически значимо (p = 0,02) 223. Напротив, рандомизированное исследование пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ-1 во Вьетнаме, которые в основном были мужчинами-наркоманами, у которых был клинически диагностирован туберкулезный менингит, сравнивалось на ранней стадии (в тот же день, когда проводилось лечение от туберкулеза) по сравнению с отсроченными АРТ (через 2 месяца после начала противотуберкулезного лечения).Он не показал существенных различий в исходах, таких как смертность через 12 месяцев или случаи СПИДа. В группе раннего начала АРВТ наблюдалось значительное увеличение числа нежелательных явлений 224.

    Пациенты с сохраненным количеством CD4 (>350 клеток·мкл -1 ) имеют более низкий риск прогрессирования ВИЧ-1 или смерти во время лечения ТБ, в зависимости от их возраста и вирусной нагрузки. В этой группе АРТ можно отложить до завершения короткого курса противотуберкулезного лечения при условии, что проводится как клинический мониторинг, так и мониторинг количества CD4.Это может предотвратить токсичность и лекарственные взаимодействия. Тем не менее, у большинства пациентов с ТБ отмечается низкий уровень CD4, часто <100 клеток·мкл -1 . АРТ улучшает выживаемость у таких пациентов, и большинство из них рекомендует начинать АРТ как можно скорее 225, 226. Некоторые врачи предпочитают подождать до 2 недель, прежде чем начинать АРТ после начала лечения пациентов от туберкулеза, чтобы можно было диагностировать и лечить любые ранние заболевания. токсичность и проблемы с приверженностью. Хотя некоторые группы не обнаружили преимущества раннего начала АРТ 227, 228, другие показали, что раннее начало лечения связано со снижением смертности и снижением скорости прогрессирования 212.

    СВЯЗАННЫЙ ТУБЕРКУЛЕЗОМ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЙ СИНДРОМ ИММУННОГО ВОССТАНОВЛЕНИЯ

    После начала АРТ репликация ВИЧ-1 значительно снижается, и вирусная нагрузка быстро падает. Это приводит к увеличению количества Т-лимфоцитов CD4 и улучшению иммунной функции. Когда АРТ начинают у пациентов со значительной иммуносупрессией в ранний период восстановления иммунитета, у подгруппы может развиться ВСВИ, также называемая болезнью восстановления иммунитета 229. ВСВИ проявляется клиническим ухудшением и признаками воспаления из-за нарушения регуляции иммунного ответа, направленного на антигены оппортунистических инфекций. , леченные или нелеченные, присутствующие до начала АРТ.ВСВИ был описан в связи с широким спектром оппортунистических инфекций, но наиболее часто регистрируемой формой, представляющей наибольшую проблему для клиницистов во всем мире, является ВСВИ, ассоциированная с туберкулезом. TB-IRIS был рассмотрен несколькими авторами 230, 231.

    TB-IRIS может проявляться в одной из двух форм. Парадоксальный ТБ-ВСВИ возникает у пациентов, у которых активный ТБ был диагностирован до начала АРТ, состояние которых обычно улучшается на фоне лечения ТБ, а затем в начале АРТ развивается иммуноопосредованная парадоксальная реакция с новыми или рецидивирующими клиническими и/или рентгенологическими проявлениями ТБ.Менее четко определена разоблачающая ТБ-ВСВИ, которая возникает у подгруппы пациентов, у которых диагностирован активный ТБ во время АРТ (АРТ-ассоциированный ТБ), и у которых проявляются необычно ускоренные или воспалительные признаки ТБ в течение первых 3 месяцев АРТ 231.

    ПАРАДОКСАЛЬНЫЙ TB-IRIS

    Парадоксальный ТБ-ВСВИ был зарегистрирован у 8–43% пациентов, начинающих АРТ во время лечения ТБ 231. Большинство случаев парадоксального ТБ-ВСВИ развивается в течение первых 4 недель АРТ 222, 232–235. Общими признаками являются рецидив симптомов туберкулеза, лихорадка, лимфаденит, увеличение серозного выпота, новые или рецидивирующие инфильтраты на рентгенограмме грудной клетки и подкожные или глубокие тканевые абсцессы 236, 237.Могут быть вовлечены несколько систем органов. У больных может наблюдаться высокая температура, постоянная тахикардия и потеря веса. Печень может поражаться холестатическим гепатитом из-за ТБ-ВСВИ, проявляющимся нежной гепатомегалией и холестатическим нарушением функции печени 222, 237. Это трудно отличить от лекарственного поражения печени. Неврологические особенности, включая новый или рецидивирующий туберкулезный менингит или увеличение туберкулемы, были зарегистрированы у 12% пациентов с парадоксальным ТБ-ВСВИ и могут привести к смерти или инвалидности 238.

    Основными факторами риска парадоксального ТБ-ВСВИ являются диссеминированный ТБ, низкий уровень CD4 и более короткий интервал от начала лечения ТБ до начала АРТ 222, 233–235, 239–241. Предполагается, что патогенный механизм представляет собой воспалительную реакцию на антигены микобактерий, все еще присутствующие в тканях, несмотря на противотуберкулезное лечение. Продолжительность парадоксального ТБ-ВСВИ обычно составляет 2–3 месяца 240, 241, но были зарегистрированы случаи продолжительностью более 1 года 231, 241.

    Не существует диагностического теста на парадоксальный ТБ-ВСВИ.Диагноз подтверждается следующими признаками: улучшением при лечении ТБ до начала АРТ, ухудшением с воспалительными признаками ТБ, тесной временной связью с началом АРТ и исключением альтернативных объяснений ухудшения во время диагностического обследования. Альтернативные диагнозы, которые необходимо учитывать, будут зависеть от конкретного случая и включают: другие оппортунистические или бактериальные инфекции, злокачественные новообразования, лекарственно-устойчивый ТБ, несоблюдение режима лечения или мальабсорбцию противотуберкулезных препаратов и реакцию на препарат.В исследовании, проведенном в Южной Африке, наиболее частым диагнозом, выявляемым при обследовании, был туберкулез с лекарственной устойчивостью. Недиагностированная резистентность к рифампицину была обнаружена у девяти из 100 пациентов с подозрением на ТБ-ВСВИ 236. Всем парадоксальным пациентам с подозрением на ТБ-ВСВИ следует проводить тест на лекарственную чувствительность, предпочтительно с помощью экспресс-теста.

    В некоторых случаях диагноз ставится однозначно, например, у пациента с подтвержденным туберкулезным лимфаденитом, отвечающего на противотуберкулезное лечение, у которого после начала АРВТ возникают периодические ночные поты и увеличение одного и того же лимфатического узла.В других случаях может существовать значительная диагностическая неопределенность. Это особенно актуально в условиях ограниченных ресурсов, где первоначальный диагноз ТБ часто не подтверждается микробиологически, а диагностические возможности для исследования альтернативных диагнозов и лекарственной устойчивости ограничены. В таких ситуациях может быть неясно, связано ли ухудшение с неправильным диагнозом ТБ или ТБ-ВСВИ.

    Согласованное определение клинического случая парадоксального ТБ-ВСВИ было опубликовано Международной сетью по изучению ВИЧ-1-ассоциированного ВСВИ (таблица 5) 231.Это определение случая было разработано для содействия стандартизации результатов исследований в различных условиях, но оно также может иметь практическое значение для клиницистов, поскольку обеспечивает систематический подход к диагностике парадоксального ТБ-ВСВИ. Это определение случая не включает критерии вирусной нагрузки или CD4, поскольку эти тесты часто недоступны в условиях ограниченных ресурсов. Две исследовательские группы независимо подтвердили это определение случая 237, 242. Согласованное определение клинического случая, по-видимому, работает так же, как и определение случая, которое включает критерии вирусной нагрузки и количества клеток CD4, что важно, особенно в условиях ограниченных ресурсов, где эти переменные часто не определено на момент представления с помощью TB-IRIS 237.

    Таблица 5– Консенсус международной сети по изучению ВИЧ-1-ассоциированного воспалительного синдрома восстановления иммунитета (IRIS): определение клинического случая парадоксального туберкулеза (ТБ)-IRIS

    В легких случаях может потребоваться только симптоматическая терапия. Аспирация крупных флуктуирующих лимфатических узлов или абсцессов мягких тканей может облегчить симптоматику 241. Крайне важно оптимизировать лечение ТБ, особенно в случаях лекарственно-устойчивого ТБ. Кортикостероиды и нестероидные противовоспалительные препараты являются наиболее часто используемыми дополнительными методами лечения.В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании преднизолона для лечения не угрожающего жизни парадоксального ТБ-ВСВИ 4-недельный курс преднизолона (1,5 мг·кг −1 ·день −1 ·день −1 в течение 2 недель с последующим 0,75 мг·кг -1 ·день -1 в течение 2 недель) значительно снижал комбинированную первичную конечную точку числа дней госпитализации и количества проведенных амбулаторных терапевтических процедур. Также наблюдалось более быстрое улучшение симптомов в группе преднизолона 243. Кортикостероиды у ВИЧ-1-инфицированных связаны с риском саркомы Капоши, реактивации вируса герпеса, других инфекций и метаболических побочных эффектов 152, 244, 245 и должны используется, когда диагноз парадоксального ТБ-ВСВИ установлен точно, а альтернативные диагнозы исключены.

    В большинстве случаев АРТ следует продолжать. Прерывание АРТ может быть рассмотрено при угрожающем жизни ТБ-ВСВИ, особенно при тяжелом неврологическом поражении. Другие иммуномодулирующие препараты, включая талидомид, антагонисты лейкотриенов и ингибиторы фактора некроза опухоли-α, были предложены, но существуют только отдельные сообщения об их эффективности 230.

    РАЗМАСКИРОВКА TB-IRIS

    Высокие показатели заболеваемости ТБ (5,6–23 случая ТБ на 100 человеко-лет) в первые 3 месяца АРТ были зарегистрированы в программах АРТ в развивающихся странах 246, 247.Туберкулез является важной причиной высокой смертности, наблюдаемой во время раннего начала АРТ в этих условиях 248.

    Было высказано предположение, что подмножество случаев активного ТБ, диагностированного на фоне АРТ, представляет собой разоблачение TB-IRIS 231, 248. Это пациенты, у которых проявляются выраженные воспалительные проявления ТБ в течение первых 3 месяцев АРТ. Предполагается, что такие пациенты имели невыявленный или субклинический ТБ до начала АРТ. Предполагается, что сочетание высокой микобактериальной нагрузки на организм и быстрого восстановления иммунитета способствует развитию демаскирующего TB-IRIS 249.Несколько случаев, о которых сообщается в литературе, включают пациентов с быстроразвивающимся тяжелым туберкулезом легких 231, 249, 250, одному из которых потребовалась искусственная вентиляция легких по поводу респираторного дистресс-синдрома взрослых, связанного с милиарным туберкулезом 250, осложненным неврологическим поражением 251, 252 и пиомиозитом 253. , Более высокая смертность среди лиц с диагнозом ТБ в первые 3 месяца АРТ (смертность 27%) по сравнению с другими пациентами со СПИДом и ТБ (смертность 8%) была зарегистрирована на Гаити 254. Возможно, этому способствовало разоблачение ТБ. РАДУЖНАЯ ОБОЛОЧКА.

    Клиницисты должны проводить скрининг на наличие симптомов ТБ до начала АРТ, обследовать пациентов с симптомами и помнить, что у некоторых пациентов с тяжелой иммуносупрессией может быть субклинически активный ТБ 248. У пациентов в эндемичных по ТБ районах или у иммигрантов из этих регионов, состояние которых ухудшается после начала АРТ, следует тщательно рассмотреть диагноз разоблачения ТБ-ВСВИ. Случаи выявления ТБ-ВСВИ лечат стандартным противотуберкулезным лечением. Роль кортикостероидов в выявлении ТБ-ВСВИ не определена.

    ПРОФИЛАКТИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ ТУБЕРКУЛЕЗА У ВИЧ-1-ИНФИЦИРОВАННЫХ ЛИЦ

    Профилактическая терапия ТБ включает лечение лиц с риском развития активного ТБ (лиц с латентной инфекцией M.tuberculosis ) одним или несколькими противотуберкулезными препаратами с целью эрадикации M.tuberculosis инфекции до возникновения заболевания. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что лечение латентной ТБ-инфекции снижает риск развития активного ТБ у всех ВИЧ-инфицированных; однако есть две оговорки.Во-первых, польза наблюдается только у тех, у кого положительная ТКП (> 5 мм) и с отношением риска 0,38 по сравнению с теми, у кого отрицательная туберкулиновая кожная проба и отношение риска 0,89 255. Во-вторых, преимущества кратковременны. жили в условиях высокого бремени туберкулеза. Напротив, ПТИ очень эффективно снижает риск ТБ в странах с низкой заболеваемостью ТБ 256.

    Таблица 7– Рекомендации по лечению латентной туберкулезной инфекции (ЛТИ)

    Для того, чтобы начать профилактическую терапию ВИЧ-1 инфицированному, необходимо исключить активный туберкулез.Это может представлять трудности, особенно у лиц с выраженной иммуносупрессией в районах с высокой распространенностью ВИЧ-1 и заболеваемостью туберкулезом. Скрининг на активный ТБ включает скрининг симптомов, микробиологический скрининг, радиологический скрининг или комбинацию этих тестов, и, как указано выше, все они могут иметь пониженную чувствительность у пациентов с поздними стадиями ВИЧ-1. Эффективность интенсивного выявления случаев в условиях ограниченных ресурсов предсказуемо связана с распространенностью ВИЧ-1 в целевой популяции, местной заболеваемостью ТБ и стратегией скрининга.При скрининге только групп населения, инфицированных ВИЧ-1, значительно более высокие результаты были обнаружены, когда все люди прошли микробиологический скрининг (анализ мокроты) независимо от симптомов, что согласуется со значительной долей ВИЧ-инфицированных пациентов с бессимптомным активным туберкулезом 19–21, 257. Следовательно, протоколы скрининга могут нуждаться в индивидуальном подходе для различных условий в соответствии с местной и национальной распространенностью ВИЧ-1 и ТБ, а также доступными лабораторными и лечебными ресурсами.

    В настоящее время рекомендуемое лечение латентного ТБ у ВИЧ-1-инфицированных лиц заключается в монотерапии изониазидом в течение 6–9 месяцев.Несколько более коротких комбинаций противотуберкулезных препаратов также оказались эффективными. Эффективность одинакова для всех схем, но риск прекращения лечения из-за нежелательных явлений значительно выше при краткосрочных комбинированных курсах терапии по сравнению с монотерапией изониазидом 255. У неинфицированных ВИЧ-1 пациентов защитный эффект профилактической терапии ТБ является длительным. 258. У ВИЧ-инфицированных лиц этого не наблюдалось. Несколько исследований в странах с высоким бременем туберкулеза показали довольно быстрое ослабление защитного эффекта после прекращения противотуберкулезной профилактической терапии.В одном исследовании защитный эффект исчезал через 6 месяцев, что позволяет предположить, что у ВИЧ-1-инфицированных лиц может потребоваться длительное лечение 259–261. Недавнее крупное когортное исследование в Ботсване (2000 ВИЧ-инфицированных пациентов) сравнило две группы профилактической терапии ТБ. Одна группа получала монотерапию изониазидом в течение 6 месяцев с последующим приемом плацебо, а вторая группа получала непрерывную монотерапию изониазом в течение 3 лет. Исследование показало значительное снижение заболеваемости туберкулезом в течение 36 месяцев в группе непрерывного приема изониазида по сравнению с группой, получавшей 6 месяцев.Защитный эффект в 6-месячной группе уменьшился через 200 дней после прекращения приема изониазида. Польза от INH наблюдалась только у пациентов с положительной ТКП, хотя пациенты с отрицательной ТКП имели высокий риск развития туберкулеза 262.

    Эти данные свидетельствуют о том, что даже если ТКП имеет низкую чувствительность для выявления латентной ТБ инфекции у ВИЧ-1 инфицированных, она все же играет важную роль в выявлении ВИЧ-1 инфицированных лиц, которым помогает длительное профилактическое лечение ТБ. Это также предполагает, что те, у кого положительный результат ТКП, должны проходить профилактическую терапию дольше, чем рекомендуемые в настоящее время 6 месяцев.Кратковременная защита, вызванная ПТИ, наблюдаемая у ВИЧ-1 инфицированных, может быть истолкована как указание на то, что инфекционное давление в условиях испытаний выше, чем в исследованиях Вефиля 258, и, таким образом, повторное заражение может быть важным фактором. Альтернативным объяснением могло бы быть то, что остаточный иммунный ответ на ТБ (о чем свидетельствует положительная ТКП) необходим для того, чтобы ПТИ была эффективной.

    В районах с низкой заболеваемостью туберкулезом все ВИЧ-инфицированные лица должны быть обследованы на латентную форму туберкулеза с помощью ТКП.ПЛИ следует предлагать, если тест положительный или если известно, что люди подвержены риску заражения туберкулезом. Рекомендовано 9 месяцев ПТИ с монотерапией изониазидом.

    В районах с высокой заболеваемостью ТБ все ВИЧ-инфицированные лица должны пройти скрининг на латентную ТБ инфекцию с помощью ТКП, а лицам с положительным результатом теста должна быть предложена ПТИ. Длительная ИПТ может быть наиболее эффективной, но она не подвергалась систематической оценке. Также см. таблицы 6 и 7 для сводного заявления и рекомендаций.

    Благодарности

    Благодарим Р.Lehloenya и S. Marais, которые консультировали по части рукописи.

    Сноски

    • Предыдущие статьи в этой серии: № 1: . Erkens CGM, Kamphorst M, Abubakar I, и др. Расследование контактов с больными туберкулезом в странах с низкой распространенностью: европейский консенсус. Евро Респир J 2010; 36: 925–949. № 2: Солович И., Сестер М., Гомес-Рейно Дж. Дж., и др. Риск туберкулеза, связанный с терапией антагонистами фактора некроза опухоли: консенсусное заявление TBNET. Евро Респир J 2010; 36: 1185–1206.

    • Заявление о поддержке

      R.J. Wilkinson и G. Meintjes поддерживаются Wellcome Trust (ссылки 084323, 081667 и 088316). C. Schutz и G. Meintjes прошли тренинг по исследованиям в области ТБ и ВИЧ в Южной Африке (SATBAT), который финансировался Международным центром Фогарти и Национальным институтом здравоохранения (NIH/FIC 1U2RTW007373-01A1 и U2RTW007370 ICOHRTA). Дополнительную поддержку оказали Советы по медицинским исследованиям Великобритании и Южной Африки, а также Европейский союз (Sante/2006/105–061).

    • Заявление о заинтересованности

      Не объявлено.

    • Получена 14 июля 2010 г.
    • Принята 4 октября 2010 г.

    Цитокины типа 1 и патогенез туберкулеза

    делятся на цитокины 1-го типа, включая интерферон-γ и интерлейкин-2 (ИЛ-2), и цитокины 2-го типа, включая ИЛ-4 и ИЛ-5.Интерферон-γ способствует защитному иммунитету против внутриклеточных патогенов, активируя макрофаги для более эффективного уничтожения этих организмов. IL-12 и IL-18 представляют собой продукты макрофагов, которые сильно способствуют развитию ответов цитокинов типа 1.

    Иммунная защита против Mycobacterium tuberculosis опосредована главным образом Т-клетками, а интерферон γ необходим для защитного иммунитета . Мыши с направленной делецией гена интерферона γ очень восприимчивы к туберкулезу (1, 2), а пациенты с дефектными рецепторами интерферона γ или IL-12 имеют заметно повышенную восприимчивость к тяжелым инфекциям Mycobacterium bovis BCG и другими микобактериями ( 3).

    В очаге заболевания у больных туберкулезом концентрации интерферона-γ и ИЛ-12 выше, чем при других воспалительных состояниях (4-6). Почему это не защищает от туберкулеза? Одна возможность заключается в том, что макрофаги не реагируют на интерферон γ из-за генетических дефектов хозяина или эффектов, опосредованных M.tuberculosis. Незначительные нарушения экспрессии рецептора интерферона-γ могут снижать чувствительность к интерферону-γ у пациентов с туберкулезом, как и у пациентов с тяжелым заболеванием, вызванным нетуберкулезными микобактериями (3).В качестве альтернативы, M. tuberculosis сам по себе может ингибировать передачу сигнала интерфероном γ в макрофагах, предотвращая последующие эффекты, которые элиминируют микобактерии (7). Другое объяснение развития туберкулеза, несмотря на повышенные уровни цитокинов типа 1, заключается в том, что такие уровни присутствуют слишком поздно в ходе инфекции, чтобы предотвратить развитие заболевания. На ранних стадиях инфекции, когда взаимодействия между хозяином и патогеном наиболее важны, уровни интерферона-γ могут быть снижены у пациентов, у которых впоследствии разовьется туберкулез, тогда как эти уровни могут быть повышены у лиц, которые становятся здоровыми туберкулиновыми реакторами.К сожалению, этические и логистические соображения не позволили оценить ранний локальный цитокиновый ответ.

    Системный цитокиновый ответ при туберкулезе можно оценить путем измерения уровня цитокинов в сыворотке. Концентрации интерферона-γ в сыворотке и плазме больных туберкулезом повышены по сравнению с таковыми у здоровых лиц, недавно инфицированных М.tuberculosis (8). В этом выпуске American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine Yamada и его коллеги подтверждают и расширяют эти наблюдения, демонстрируя, что концентрации IL-18 и интерферона γ в сыворотке выше у больных туберкулезом, чем у здоровых людей из контрольной группы (9).Выявлена ​​положительная корреляция между концентрациями IL-18 и интерферона-γ у больных туберкулезом, что позволяет предположить, что IL-18 способствует выработке интерферона-γ.

    Хотя концентрации интерферона γ и IL-18 в сыворотке повышены у больных туберкулезом, мононуклеарные клетки периферической крови продуцируют меньше интерферона γ и IL-18 при стимуляции in vitro с антигенами M.tuberculosis , по сравнению с результатами у здоровых туберкулинов реакторы (10-13). Как можно примирить эти противоречивые данные? Мы полагаем, что повышенные уровни IL-18 и интерферона γ в сыворотке крови у больных туберкулезом отражают утечку этих цитокинов из участков ткани в кровоток.Напротив, снижение продукции интерферона-γ клетками периферической крови, стимулированными M.tuberculosis-, происходит из-за секвестрации интерферон-γ-продуцирующих клеток в очаге заболевания в сочетании с системной иммуносупрессией. Несколько выводов подтверждают эту точку зрения. Во-первых, более высокие уровни IL-18 и интерферона γ в сыворотке обнаруживаются у больных туберкулезом с запущенным заболеванием (8, 9), а уровни интерферона γ снижаются по мере улучшения состояния пациентов во время терапии (8, 14). Поскольку концентрации цитокинов типа 1 в пораженном участке, вероятно, самые высокие у пациентов с тяжелым заболеванием и выраженным воспалением, и поскольку локальные уровни цитокинов, вероятно, снижаются во время лечения, результаты, описанные выше, согласуются с утечкой цитокинов из очага заболевания в сыворотку. .Во-вторых, у больных туберкулезом плевры концентрация интерферона-γ и процент клеток, продуцирующих интерферон-γ в ответ на M. tuberculosis , в плевральной жидкости намного выше, чем в крови (15). Таким образом, секвестрация клеток, продуцирующих интерферон-γ, в пораженном участке, вероятно, способствует снижению продукции интерферона-γ клетками периферической крови. В-третьих, у больных туберкулезом наблюдается системное ингибирование реакции цитокинов 1-го типа независимо от клеточной секвестрации.Моноциты больных туберкулезом продуцируют повышенное количество иммуносупрессивного цитокина, трансформирующего фактор роста β, а нейтрализация трансформирующего фактора роста β усиливает продукцию интерферона γ, индуцированную M.tuberculosis (11). Кроме того, клетки периферической крови больных туберкулезом экспрессируют больше мРНК ИЛ-4, чем клетки здоровых туберкулиновых реакторов (16), а ИЛ-4 является мощным ингибитором реакций типа 1.

    Хотя считается, что интерферон γ и IL-18 способствуют эффективному иммунитету к туберкулезу, Yamada и его коллеги обнаружили самые высокие уровни этих цитокинов в сыворотке крови у пациентов с тяжелым заболеванием, высокой температурой и обширными рентгенологическими инфильтратами (9).Эти клинические данные показывают, что цитокины типа 1, необходимые для защитного иммунитета, также могут опосредовать иммунопатологию. Аналогичные результаты наблюдаются при малярии, при которой интерферон-γ необходим для защиты, но высокие уровни этого цитокина в сыворотке обнаруживаются у пациентов с тяжелым течением болезни (17). Палка о двух концах цитокинов типа 1 требует осторожности при рассмотрении их использования в фармакологических дозах в качестве иммунотерапии при туберкулезе. Хотя интерферон-γ показал ограниченную пользу у некоторых пациентов с туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью (18), цитокины типа 1 потенциально могут вызывать неконтролируемое воспаление и опасные для жизни побочные эффекты.

    Yamada и коллеги кратко комментируют противоречивые результаты различных исследований ответа цитокинов при туберкулезе. Например, стимулированные антигеном клетки периферической крови M.tuberculosis пациентов с туберкулезом продуцировали высокие (12, 19) или нормальные (4, 11) уровни IL-4 и IL-10, и те же авторы сообщили о противоречивых результатах. в разных популяциях (11, 12)! Хотя различные условия культивирования in vitro могут объяснить некоторые несоответствия, мы считаем, что они являются результатом прежде всего различий во внутреннем иммунном ответе популяций пациентов.Во-первых, недоедание, не связанное с туберкулезом, может заметно влиять на выработку цитокинов (20). Во-вторых, бессимптомные паразитарные инфекции у больных туберкулезом могут повышать уровень цитокинов 2-го типа и подавлять цитокиновый ответ 1-го типа (21). В-третьих, тяжесть туберкулеза может влиять на цитокиновый ответ, как показано Yamada и другими (16, 22). В-четвертых, цитокиновый ответ изменяется во время терапии, так что результаты, полученные на ранних этапах лечения, отличаются от результатов, полученных позже (10, 12).Исследователи должны учитывать эти факторы при планировании и интерпретации будущих исследований, чтобы понять взаимосвязь между цитокинами типа 1 и патогенезом туберкулеза.

    Частично поддерживается Национальным институтом здравоохранения (AI27285), Центром контроля легочных и инфекционных заболеваний и Фондом исследований инфекционных заболеваний Каина. Питер Ф. Барнс возглавляет кафедру Маргарет Э. Байерс Кейн по исследованию туберкулеза.

    Ссылки

    Раздел:

    ВыберитеВерх страницыСсылки <<ССЫЛКИ НА СТАТЬИ
    1. Флинн Дж. Л., Чан Дж., Триболд К. Дж., Далтон Д. К., Стюарт Т. А., Блум Б. Р. Важнейшая роль интерферона γ в устойчивости к инфекции Mycobacterium tuberculosis . Дж. Эксп. Мед. 178199322492254
    2. Купер А. М., Далтон Д. К., Стюарт Т. А., Гриффин Дж. П., Рассел Д. Г., Орм И. М. Диссеминированный туберкулез у мышей с нарушением гена интерферона-гамма. Дж. Эксп. Мед. 178199322432247
    3. Оттенхофф Т. Х. М., Кумараратне Д., Казанова Ж.-Л. Новые иммунодефициты человека раскрывают важную роль цитокинов типа I в иммунитете к внутриклеточным бактериям. Иммунол. Сегодня 1919984
    4. Лин Ю., Чжан М., Хофман Ф. М., Гонг Дж., Барнс П. Ф. Отсутствие выраженного цитокинового ответа Th3 при туберкулезе человека. Заразить. Иммун. 64199613511356
    5. Чжан М., Гейтли М. К., Ван Э., Gong J., Wolf S.F., Lu S., Modlin R.L., Barnes P.F. Интерлейкин-12 в очаге заболевания при туберкулезе. Дж. Клин. Вкладывать деньги. 93199417331739
    6. Taha R. A., Kotsimbos T. C., Song Y., Menzies D., Hamid Q. IFN-γ и IL-12 повышены при активном туберкулезе по сравнению с неактивным. утра. Дж. Дыхание. крит. Уход Мед. 155199711351139
    7. Ting L.-M., Kim A.C., Cattamanchi A., Ernst J.D. Дж. Иммунол. 163199938983906
    8. Verbon A., Juffermans N., van Deventer S.J.H., Speelman P., Van Deutekom H., van der Poll T. Концентрация цитокинов в сыворотке крови у больных активным туберкулезом и после лечения. клин. Эксп. Иммунол. 115199

    13

    9. Yamada G., Shijubo N., Shigehara K., Okamura H., Kurimoto M., Abe S. Повышение уровня циркулирующего интерлейкина-18 у пациентов с запущенным туберкулезом. утра. Дж. Дыхание. крит. Уход Мед. 161200017861789
    10. Zhang M., Lin Y., Iyer D.V., Gong J., Abrams J.S., Barnes P.F.T-клеточные цитокиновые ответы при заражении человека Mycobacterium tuberculosis. Заразить. Иммун. 63199532313234
    11. Hirsch CS, Hussain R., Toossi Z., Dawood G., Shahid F., Ellner JJПерекрестная модуляция путем трансформации фактора роста β при туберкулезе человека: подавление антиген-управляемого бластогенеза и продукция интерферона гамма. Проц. Натл. акад. науч. США 93199631933198
    12. Hirsch CS, Toossi Z., Othieno C., Johnson JL, Schwander SK, Robertson S., Wallis RS, Edmonds K., Okwera A., Mugerwa R., Peters P. , Ellner JJDepressed Т-клеточный интерферон γ ответы при легочном туберкулезе: анализ основных механизмов и модулирования с терапией. Дж. Заражение. Дис. 180199920692073
    13. Ванкаялапати, К., Б.Визель, С. Вейс, Б. Самтен, В. Жирар и П. Ф. Барнс. Продукция интерлейкина-18 при туберкулезе человека. Дж. Заражение. Дис. (В печати)
    14. Bekker L.G., Maartens G., Steyn L., Kaplan G. Избирательное повышение фактора некроза опухоли-α в плазме и сопутствующее клиническое ухудшение после начала терапии у больных с тяжелым туберкулезом. Дж. Заражение. Дис. 1781998580584
    15. Барнс П. Ф., Лу С., Абрамс Дж. С., Ван Э., Ямамура М., Модлин Р. Л. Продукция цитокинов в очаге заболевания при туберкулезе человека. Заразить. Иммун. 61199334823489
    16. Seah G.T., Scott G.M., Rook G.A.W. Активация гена цитокинов типа 2 и ее связь со степенью заболевания у больных туберкулезом. Дж. Заражение. Дис. 1812000385389
    17. Дэй Н. П., Хиен Т. Т., Шоллардт Т., Лок П. П., Чуонг Л. В., Чау Т.Т., Май Н.Т., Фу Н.Х., Шинь Д.Х., Уайт Н.Дж., Хо М. Прогностическая и патофизиологическая роль про- и воспалительных цитокинов при тяжелой малярии. Дж. Заражение. Дис. 180199

    1297

    18. Кондос Р., Ром В. Н., Шлюгер Н. В. Лечение туберкулеза легких с множественной лекарственной устойчивостью гамма-интерфероном через аэрозоль. Lancet 349199715131515
    19. Санчес Ф. О., Родригес Дж. И., Агудело Г., Гарсия Л.F. Иммунная реактивность и продукция лимфокинов у больных туберкулезом и у здоровых людей. Заразить. Иммун. 62199456735678
    20. Dai G., McMurray D. N. Измененная продукция цитокинов и нарушение антимикобактериального иммунитета у морских свинок с белковой недостаточностью. Заразить. Иммун. 66199835623568
    21. Бентвич З., Калинкович А., Вейсман З., Борков Г., Бейерс Н., Бейерс А. Д. Может ли эрадикация гельминтозов изменить лицо СПИДа и туберкулеза? Иммунол.Сегодня 201999485487
    22. Sodhi A., Gong J.-H., Silva C., Qian D., Barnes P. F. Клинические корреляты продукции гамма-интерферона у больных туберкулезом. клин. Заразить. Дис. 251997617620

    Туберкулез (ТБ) Анализ крови (IGRA)

    На этой странице:
    Что такое анализ крови на туберкулез?
    Вам следует сдать кровь на туберкулез (или кожный анализ на туберкулез), если вы:
    Как я могу сдать анализ крови на туберкулез?
    Что делать, если моя кровь на туберкулез «отрицательна»?
    Что делать, если моя кровь на туберкулез «положительна»?
    Что такое латентная туберкулезная инфекция?
    Что делать, если мне сделали прививку БЦЖ?

    Что такое анализ крови на туберкулез?

    Анализ крови на туберкулез (ТБ), также называемый анализом высвобождения гамма-интерферона или IGRA, — это способ узнать, есть ли в вашем организме микробы туберкулеза.Вместо кожной пробы на туберкулез (манту) можно сделать анализ крови на туберкулез.

    Существует два вида анализов крови на туберкулез:

    • КвантиФЕРОН®-ТБ
    • T-SPOT®.TB

    Вам следует сдать кровь на туберкулез (или кожную пробу на туберкулез), если вы:

    • имели частые тесные контакты с больными активным туберкулезом,
    • проживали в стране, где много людей больны туберкулезом,
    • работать или жить в доме престарелых, клинике, больнице, тюрьме или приюте для бездомных, или
    • имеют ВИЧ-инфекцию или ваша иммунная система не очень сильна.

    Детям в возрасте до 2 лет вместо анализа крови на туберкулез следует провести кожную пробу на туберкулез.

    Как я могу сдать анализ крови на туберкулез?

    Обратитесь к своему лечащему врачу. Они возьмут небольшое количество крови и отправят ее в лабораторию. Ваш поставщик медицинских услуг должен сообщить вам, будет ли результат вашего теста «отрицательным» или «положительным» через несколько дней.

    Что делать, если моя кровь на туберкулез «отрицательна»?

    «Отрицательный» результат анализа крови на туберкулез обычно означает, что в вашем организме нет микробов туберкулеза.

    Что делать, если моя кровь на туберкулез «положительна»?

    «Положительный» результат анализа крови на туберкулез означает, что в вашем теле, вероятно, есть микробы туберкулеза. Большинство людей с положительным анализом крови на туберкулез имеют латентную инфекцию туберкулеза. Для верности врач осмотрит вас и сделает рентген грудной клетки. Вам могут потребоваться другие анализы, чтобы определить, есть ли у вас латентная или активная форма туберкулеза.

    Что такое латентная туберкулезная инфекция?

    Есть две фазы туберкулеза. Обе фазы можно лечить с помощью лекарств.

    Попадая в организм, туберкулезные микробы вызывают латентную туберкулезную инфекцию.Без лечения латентная инфекция ТБ может стать активным заболеванием ТБ.

    Активны и распространяются
    Фаза 1 – латентная инфекция ТБ Фаза 2 – активная форма туберкулеза
    Бактерии туберкулеза «спят» в вашем теле. Эта фаза может длиться очень долго – даже много лет. микробов туберкулеза. Они повреждают ткани в вашем теле.
    Вы не выглядите и не чувствуете себя больным. Рентген грудной клетки обычно нормальный. Обычно вас тошнит. Ваш врач проведет специальные тесты, чтобы определить, где туберкулез наносит вред вашему телу.
    Вы не можете заразить туберкулезом других людей. Если микробы туберкулеза находятся в ваших легких, вы можете заразить туберкулезом других людей при кашле, чихании, разговоре или пении.
    Обычно лечится приемом одного лекарства в течение 9 месяцев. Лечение путем приема 3 или 4 противотуберкулезных препаратов в течение не менее 6 месяцев.

    Что делать, если мне сделали прививку БЦЖ?

    Вакцина БЦЖ (вакцина против туберкулеза) может помочь защитить детей младшего возраста от тяжелых форм заболевания туберкулезом.Эта защита исчезает, когда люди становятся старше. Люди, получившие вакцину БЦЖ, все еще могут заразиться латентной формой туберкулеза и активным заболеванием туберкулезом.

    Если вам была сделана прививка БЦЖ и у вас есть выбор: сдать анализ крови на туберкулез или кожную пробу на туберкулез, вам лучше сдать анализ крови на туберкулез. Это связано с тем, что вакцина БЦЖ не влияет на анализ крови на туберкулез. Это означает, что ваш анализ крови на туберкулез будет «положительным» только в том случае, если в вашем организме есть микробы туберкулеза.

    Защитите свое здоровье и здоровье своей семьи – сделайте анализ крови на туберкулез!

    Туберкулез (ТБ) — инфекционные заболевания

    Лекарственная устойчивость развивается в результате спонтанной генетической мутации.Для этих резистентных организмов выбирают неполную, беспорядочную или однокомпонентную терапию. Как только штамм, устойчивый к лекарственным средствам, развился и размножился, он может приобрести устойчивость к дополнительным лекарствам в результате того же процесса. Таким образом, организм может поэтапно стать устойчивым к нескольким антибиотикам.

    МЛУ-ТБ устойчив к изониазиду и рифампину, с устойчивостью или без устойчивости к другим препаратам. Сообщалось о многочисленных вспышках МЛУ-ТБ, и глобальное бремя этого заболевания увеличивается.По оценкам ВОЗ, в 2016 г. во всем мире было зарегистрировано от 220 000 до 490 000 новых случаев. В тех частях мира, где тестирование на устойчивость неадекватно или недоступно, многие пациенты, не отвечающие на терапию первого ряда, вероятно, имеют нераспознанный МЛУ-ТБ. Множественная лекарственная устойчивость имеет серьезные негативные последствия для борьбы с ТБ; альтернативные методы лечения требуют более длительного курса лечения менее эффективными, более токсичными и более дорогими препаратами 2-й линии.

    Пре-ШЛУ-ТБ — это МЛУ-ТБ плюс устойчивость либо к фторхинолонам, либо к инъекционным препаратам, но не к обоим одновременно.

    ШЛУ-ТБ расширяет профиль устойчивости МЛУ-ТБ, включая фторхинолоны и по крайней мере один инъекционный препарат (например, стрептомицин, амикацин, канамицин, капреомицин). Это дополнительное сопротивление имеет тяжелые терапевтические последствия. Хотя некоторых пациентов с ШЛУ-ТБ можно вылечить, смертность выше, а результат зависит от количества оставшихся эффективных лекарств, а также от степени разрушения легких, вызванного бациллами.

    Операция по удалению локализованных участков некротизированной ткани легких важна при лечении запущенных случаев МЛУ-ТБ или ШЛУ-ТБ, но в районах с высоким бременем эта операция малодоступна.

    Резистентные штаммы могут передаваться от человека к человеку. О человеке, инфицированном лекарственно-устойчивым штаммом от другого человека, говорят, что у него первичная лекарственная устойчивость. Чуть более половины всех случаев МЛУ-ТБ ранее не лечились, вероятно, из-за передачи (часто повторного заражения) штаммов МЛУ или ШЛУ. Беспрепятственная передача лекарственно-устойчивых штаммов в местах скопления людей, таких как больницы, клиники, тюрьмы, приюты и лагеря беженцев, является основным препятствием для глобального контроля.

    Несколько новых противотуберкулезных препаратов, которые могут быть активны против резистентных штаммов, находятся в доклинической или клинической разработке, но не будут доступны еще несколько лет. Кроме того, если программы лечения не будут усилены (например, путем полного наблюдения за каждой дозой и улучшения доступа к культуре и тестированию на чувствительность), вероятно, будет развиваться пошаговая резистентность к новым препаратам.

    Успешное лечение лекарственно-устойчивого ТБ зависит от одновременного использования нескольких активных препаратов, так что любой устойчивости к одному препарату противостоит убивающий эффект 2-го, 3-го или 4-го препарата.Кроме того, все препараты в схеме должны приниматься скрупулезно в течение длительного периода времени. Любые нарушения режима лечения могут привести к дальнейшей лекарственной устойчивости и/или неэффективности лечения.

    Новые противотуберкулезные препараты бедаквилин, деламанид и сутезолид активны в отношении устойчивых штаммов и могут помочь контролировать эпидемию лекарственно-устойчивого ТБ.

    Туберкулез 1: Туберкулез легких — причины появления, симптомы заболевания, диагностика и способы лечения

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован.