Содержание

Стеатоз печени – трудно излечимое заболевание, диагностика и лечение стеатоза

Нужно ли лечить стеатоз печени?

Очень часто при обычной УЗИ диагностике печени обнаруживаются диффузные изменения печени по типу стеатоза (жирового гепатоза, жировой инфильтрации печени). Стеатоз печени это обычное явление для людей пожилого возраста, чаще всего сопровождающее процессы старения, однако, в последнее время стеатоз печени характерен и для молодых людей и даже возможно без сопутствующего лишнего веса?

Безусловно, стеатоз это болезнь, которая выражается в том, что внутри печени формируется жировая ткань вместо тканей печени, не выполняющаяя функцию печени и отличается от ткани печени по своей структуре высокой плотностью. При стеатозе постепенно количество здоровой печени уменьшается и со временем оставшаяся здоровая часть не сможет обеспечить жизнедеятельность организма.

Эта стадия заболевания называется цирроз печени и трудно поддается лечению.

Проблема осложняется тем, что печень не болит, и даже при серьезном ее поражении у пациента не возникает никаких жалоб, за исключением возможного чувства тяжести в правом подреберье. Чаще всего, тяжесть и дискомфорт в правом подреберье при стеатозе, как и при и других патологиях печени, обусловлены увеличением её размеров.

Причины стеатоза печени

Что является причиной стеатоза печени, почему по статистике Европейской ассоциации гепатологов эта болезнь распространена как эпидемия? Самое распространенное мнение – это неправильное питание и малоподвижный образ жизни. И это большая ошибка. Причина стеатоза – не в неправильном образе жизни, а в гормональных и метаболических изменениях, это болезнь, которая, помимо коррекции образа жизни, питания и физических нагрузок, также требует наблюдения у гепатолога и эндокринолога!

Лечение стеатоза печени

Как и любое заболевание печени, при котором идет ее разрушение с возможным исходом в цирроз, лечение стеатоза возможно только медикаментозное, действующее на причину болезни. В случае стеатоза причиной заболевания являются обменные и гормональные нарушения, которые и вызывают изменение структуры печеночной ткани. Внутреннее ожирение печени сопровождается всегда патологическим поступлением жира также в поджелудочную железу, сердце и сосуды, почки. Это системное заболевание, угрожающее жизни, называется метаболический синдром.

Метаболический синдром лечит врач гепатолог совместно с эндокринологом, воздействуя как на причины заболевания, так и на следствие – стеатоз. Результатом лечения всегда является

выздоровление, если лечение назначено вовремя. Кроме медикаментозной коррекции обменных нарушений, в комплекс лечения входят рекомендации по правильному питанию и физическим нагрузкам, которые сами по себе, без лечения, не дают результатов. Трудность лечения обусловлена тем, что доля успеха в лечении зависит от поведения пациентов, поэтому так важна серьезная информированность пациента и его желание получить результат.

Необходимые обследования для назначения и контроля лечения стеатоза печени

Для назначения лечения стеатоза ппнчени необходимо пройти обследование, выявляющее степень поражения печени и выраженность показателей метаболического синдрома. Современное оборудование нашего центра позволяет не только обнаружить жировую ткань в печени, но и посчитать сколько в процентном отношении в печени нормальной здоровой ткани и сколько неработающей жировой! Это важно для тактики лечения и прогнозов на выздоровление.

Аппарат Фиброскан с дополнительным датчиком оценки стеатоза позволяет не только оценить количественно жировую ткань в печени по степени стеатоза от 0 до 3,  но и позволяет измерить результат лечения, который в большинстве случаев приводит к полной нормализации структуры печени (стеатоз 0).  Лечение назначается индивидуально в зависимости от результатов обследования. Общей для всех схемы лечения нет, так как обменные и гормональные нарушения могут быть по-разному выражены.

Опыт лечения стеатоза печени

За более чем десять лет успешного лечения метаболического синдрома и стеатоза мы вылечили несколько тысяч пациентом, которые не только получили в результате лечения здоровую печень без стеатоза, но и расстались с лишним весом, иногда доходящим до 140 кг!

Результаты лечения стеатоза печени

Отзыв пациента:
Результат:

После лечения стеатоза печени снижение веса на 25 кг и полное удаление жира из печени — по данным Фиброскана степень стеатоза после лечения — s0

Люберцы Medical On Group Люберцы

Неалкогольная жировая болезнь печени ( НАЖБП ) – заболевание или спектр заболеваний, возникающих в результате избыточного накопления жиров в печени.

НАЖБП включает в себя стеатоз, неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), фиброз и цирроз печени. Важным критерием, отличающим НАЖБП от алкогольной болезни печени, служит отсутствие употребления пациентами алкоголя в гепатотоксичных дозах, т. е. более 40 граммов чистого этанола в сутки для мужчин и более 20 граммов – для женщин. Большая часть случаев НАЖБП ассоциирована с метаболическим синдромом.

С точки зрения эндокринологии, основная причина жирового гепатоза – невосприимчивость клеток печени к действию гормона инсулина (инсулинорезистентность). Одна из функций инсулина – транспорт глюкозы внутрь клеток из крови и тканевой жидкости. При инсулинорезистентности клетки печени не получают жизненно необходимую им глюкозу и погибают, замещаясь на неприхотливые, но бесполезные, жировые клетки. Исключением являются случаи вторичной, или «специфической», НАЖБП, развитие которой связано с воздействием конкретных токсинов, лекарственных препаратов или осложненным течением заболеваний других органов и систем. Инсулинорезистентность может быть запрограммирована генетически, появиться в результате нарушений обмена веществ, быть вызвана ошибочной иммунной агрессией к инсулину и другими факторами.

Сопутствующие факторы, влияющие на замещение ткани печени жиром: интоксикации (алкогольные, профессиональные и др.

), повышенное содержание жира в пище, малоподвижный образ жизни.

Ожирение − наиболее значимый фактор, связанный с стеатогепатозом. Сочетание ожирения и неалкогольной жировой болезни печени представляет научный интерес в ключе понимания патогегенеза метаболического синдрома, поскольку нарушение функции печени усугубляет инсулинорезистентность, замыкая «порочный круг». Как ожирение в целом, так и топографические особенности отложения жировой ткани в организме играют ключевую роль в патогенезе неалкогольной жировой болезни печени не только за счет избыточного образования жировой ткани, но и секреции адипоцитокинов и медиаторов воспаления (лептина, адипонектина, ФНО−α и др.), которые могут способствовать развитию инсулинорезистентности.

Как показали последние научные исследования, стеатогепатоз позиционируется как са- мостоятельный фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний. Несомненно, печень играет важнейшую роль в развитии атерогенной дислипидемии, одновременно являясь и органом-мишенью.

Доказана также роль кишечной микрофлоры, которая опосредованно, за счет попадания липополисахаридов Грам-отрицательных бактерий в портальный кровоток, активирует через рецепторы иммуный ответ и приводит к развитию воспаления и активации продукции фиброзного матрикса.

Как показали последние научные исследования, стеатогепатоз позиционируется как са- мостоятельный фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний. Несомненно, печень играет важнейшую роль в развитии атерогенной дислипидемии, одновременно являясь и органом-мишенью.

Неалкогольная жировая болезнь печени развивается в четыре этапа:

1.     Ожирение печени, при котором наблюдается скопление большого количества липидных капель в гепатоцитах и межклеточном пространстве. Стоит сказать, что у многих пациентов это явление не приводит к серьезным повреждениям печени, но при наличии негативно влияющих факторов недуг может перейти на следующую стадию развития.

2.     Неалкогольный стеатогепатит, при котором скопление жира сопровождается появлением воспалительного процесса.

3.     Фиброз является результатом длительного воспалительного процесса. Функциональные печеночные клетки постепенно замещаются соединительнотканными элементами. Образуются рубцы, сказывающиеся на функционировании органа.

4.     Цирроз — окончательная стадия развития фиброза, при котором большая часть нормальных тканей печени замещена рубцами. Нарушена структура и работа органа, что нередко ведет к печеночной недостаточности.

Диагностика:

     При объективном осмотре, как правило, выявляются признаки ожирения. При стеатозе и НАСГ обнаруживается умеренное увеличение печени, край ее закруглен, консистенция тестоватая. При выраженном фиброзе печень становится плотной, на стадии цирроза могут быть обнаружены «печеночные знаки», спленомегалия, асцит.

·       В биохимическом анализе крови может быть выявлено повышение активности сывороточных трансаминаз (АЛТ и АСТ), ГГТ, ЩФ и уровня билирубина.

Активность ГГТ повышена у большинства пациентов, как правило, не более чем в два раза, в ряде случаев это может быть единственным отклонением в биохимическом анализе. Повышение активности ЩФ наблюдается у трети больных и также обычно не

превышает норму более чем в два раза. Примерно в 20% случаев выявляется умеренное повышение содержания общего билирубина за счет прямой фракции (в 1,5-2 раза).   У пациентов с циррозом печени наряду с описанными выше изменениями при нарушении синтетической функции печени выявляется снижение уровня альбумина и удлинение протромбинового времени, повышение уровня общего билирубина и МНО.

Липидный профиль. Диагностически значимые отклонения, характерные для НАЖБП в рамках МС, — повышение содержания триглицеридов (≥ 1,7 ммоль/л) и снижение уровня ХС-ЛПВП (<0,9 ммоль/л у мужчин и <1,0 ммоль/л у женщин).

·       Ультразвуковое исследование (УЗИ) печени. Ультразвуковыми признаками НАЖБП можно считать: • диффузная гиперэхогенность паренхимы печени и неоднородность ее структуры • нечеткость и/или подчеркнутость сосудистого рисунка • дистальное затухание эхо-сигнала • более высокая эхогенность печени в сравнении с корковым веществом почек. УЗИ имеет преимущества при диагностике НАЖБП на стадии цирроза печени, особенно у пациентов без клинических симптомов поражения печени. В диагностике НАЖБП возможно применение компьютерной и магнитнорезонансной томографии (КТ и МРТ)

·       Биопсия печени — современный «золотой стандарт» диагностики стеатоза, воспаления и стадии фиброза при НАЖБП. Данный метод позволяет с высокой степенью достоверности подтвердить наличие НАЖБП, провести дифференциальный диагноз между стеатозом и НАСГ, оценить стадию фиброза и на основании гистологических данных прогнозировать

дальнейшее течение заболевания, а также исключить другие причины поражения печени.

·       Неинвазивные методы диагностики НАЖБП: Тест ФиброМакс включает 5 не коррелирующих между собой биохимических показателей: а-2-макроглобулин, гаптоглобин, аполипо-протеин А1, γ-глутамилтранспептидазу (ГГТ) и общий билирубин, которые позволяют оценивать выраженность фиброза. С его помощью можно дифференцировать фиброз (Fl—F3) от цирроза печени (F4) Тест ФиброМетр: включает 5 показателей биохимического и клинического анализов крови — альфа-2-макроглобулин, ГГТ, мочевину, протромбиновый индекс (%), тромбоциты, позволяющие оценивать выраженность фиброза.

            ФиброМетр позволяет дифференцировать умеренный фиброз (Fl—F2) от выраженного фиброза (F3) и от цирроза печени (F4)

Лечение:

В настоящее время не разработано строгих алгоритмов ведения пациентов с НАЖБП. Показано, что постепенное, умеренное снижение массы тела на фоне гипокалорийной диеты, снижения потребления жира и увеличение физической активности являются важнейшими составляющими лечения тех из них, кто имеет избыточный вес или ожирение. Существуют эффективные и действенные медикаментозные методы лечения НАЖБП.

Своевременная консультация специалистов нашей клиники и назначенное вовремя лечение предотвращает развитие цирроза и фиброза печени.

Стеатоз печени — NPISTANBUL Brain Hospital

Основа развития стеатоза – избыточное накопление капель жира в печени (наличие жировых капель в более чем 5 % гепатоцитов при гистологическом анализе образца ткани печени под микроскопом)

Защита здоровья печени имеет большое значение с точки зрения качества и продолжительности жизни.

Это может происходить двумя способами, клинически связанными с алкоголем и гепатостеатозом, не связанным с алкоголем. Его заболеваемость среди населения в целом составляет около 20-30%. Жир печени выше у мужчин, чем у женщин.

Стеатоз печени может в последующем вызвать такие заболевания как гепатит С, инсулинорезистентность, сахарный диабет, высокий уровень триглицеридов в сыворотке и ожирение.

Каковы симптомы жирной печени

У большинства пациентов нет жалоб на ожирение печени.

У некоторых пациентов;

  • Общая слабость
  • Быстрая утомляемость
  • Зуд
  • Желтизна на коже
  • Боль и чувство вздутия в верхней правой части живота.

Во время рутинного обследования может наблюдаться увеличение печени и высокий уровень (в 1-4 раза) ферментов печени в анализе крови. Ультрасонография является наиболее эффективным и доступным методом диагностики стеатоза печени.

На что следует обратить внимание человеку, страдающему ожирением печени?

  • Курение и употребление алкоголя следует полностью исключить.
  • Диета для снижения веса
  • Регулярные физические упражнения
  • Страдающие диабетом должны регулярно принимать лекарства и инъекции инсулина.
  • Диета для гиперлипидемии. Если уровень холестерина и триглицеридов не контролируется диетой, следует начать медикаментозное лечение.

Стеатоз печени легкой степени можно легко вылечить, соблюдая данные меры предосторожности.

Каковы риски заболевания

В 5% случаев ожирения печени цирроз печени развивается в среднем за 7 лет, и, как сообщается, 1% приводит к смерти.

Как лечить стеатоза печени

Прежде всего, необходимо определить этиологию, а затем применить причинно-следственное лечение. При лечении следует принимать во внимание сопутствующие метаболические заболевания, такие как диабет и гиперлипидемия, а вес следует снижать с помощью упражнений и диеты.

Есть много лекарств, которые до сих пор были предметом исследований в лечении жирной печени. Однако в нашей стране и в мире нет лицензированных лекарств от этой болезни.

Когда диагностируется стеатоз печени, тот факт, что человек обращается к специалисту и лечит его вовремя и соблюдает протоколы лечения, предотвратит будущие проблемы.

внутренние болезни (Терапия) Медицинский персонал

19 апреля – Всемирный день здоровья печени — Новости Видаль

19 апреля во всем мире отмечается День здоровья печени, главная задача которого обратить внимание людей на важность бережного отношения к этому «энергетическому центру» организма человека.

Интересно, что печень выполняет более 500 жизненно важных функций: она участвует во всех видах обмена веществ, фильтрует кровь и синтезирует желчь, которая помогает переваривать пищу в кишечнике. Помимо своей многозадачности, это самый большой орган в нашем теле, его вес достигает около 1,5 кг. Каждую минуту через печень проходит примерно 1,4 литра крови1. При этом печень – «молчаливый орган» и может до последнего не сигнализировать о возникших проблемах. Человек может долго не замечать, что его печени требуется помощь.

Самое распространенное заболевание – это неалкогольная жировая болезнь печени. НАЖБП – это состояние, при котором в клетках органа накапливается избыточный жир, который виден на УЗИ (стеатоз печени). По статистике, заболеванием страдает каждый третий взрослый житель России. Причем эта цифра растет: с 2007 по 2014 год распространенность патологии значительно выросла: с 27% до 37,3%3.

При жировом гепатозе очень важна комплексная поддержка: здоровый образ жизни, умеренные физические нагрузки, коррекция питания, а также отказ от вредных привычек. Медикаментозная терапия может включать прием гепатопротекторов на основе эссенциальных фосфолипидов. Они встраиваются в мембраны клеток печени, восстанавливают их и защищают от повреждающих воздействий, а самое главное – помогают добиться регресса стеатоза2,4.

Эссенциале® Форте Н – единственный препарат для печени, подтвердивший свою эффективность в лечении жировой болезни печени с регрессом стеатоза в 7 рандомизированных контролируемых исследований4,5. Препарат проверен в 80 исследованиях в 10 странах3. Более того, Эссенциале® Форте Н не только помогает добиться регресса НАЖБП, но и справляться с 7 симптомами заболевания печени4.


Источники:


1 Franciscus A. HCSP. Version 1. April 2015.
2 Gundermann K. J. et al. Essential phospholipids in fatty liver: a scientific update //Clinical and experimental gastroenterology. – 2016. – Т. 9. – С. 105.
3 В. Т. Ивашкин и соавт. Клинические рекомендации по диагностике и лечению неалкогольной жировой болезни печени Российского общества по изучению печени и Российской гастроэнтерологической ассоциации. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2016;26(2):24-42
4 Инструкция по медицинскому применению Эссенциале® Форте Н. Рег. уд. П N011496/01
5 Лазебник Л.Б. и соавт., Неалкогольная жировая болезнь печени у взрослых: клиника, диагностика, лечение. Рекомендации для терапевтов, третья версия. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2021;1(1):4-52

Как почистить печень после праздников — восстановить печень после застолья

Печень является основным органом, принимающим на себя удар

Многие из нас любят разукрасить серые будни, собравшись за красиво накрытым праздничным столом.
Традиционное русское застолье часто богато на салаты с майонезом, жареное мясо и десерты, обильно украшенные кремом, не говоря уже о напитках.

Большая часть населения употребляет алкоголь не только во время праздников. Всемирная Организация Здравоохранения подсчитала, что алкоголь употребляет 90% населения. При этом 40–45%, преимущественно мужчины, алкоголь употребляют регулярно1.

Печень является основным органом, принимающим на себя удар при употреблении алкоголя и жирной пищи. Это один из крупнейших внутренних органов: вес печени составляет около 1,5-1,6 кг. Очень важно понимать, что печень — наш основной борец с токсинами, к которым относится и алкоголь. Мировые эксперты говорят, что безопасной дозы алкоголя не существует. В исследованиях показано, что для здоровья безопаснее всего вообще не пить2. Ведь даже 10 г этанола отрицательно скажутся на работе органа3. Алкоголь метаболизируется преимущественно в клетках печени, и всего 2% этанола выводятся из организма легкими и почками4. Поэтому нас очень беспокоит вопрос, как восстановить печень после употребления алкоголя.


Какие же симптомы указывают на перегрузку печени?

К ним относятся5:

  • дискомфорт или тяжесть в правом боку;
  • боль в правом боку;
  • желтушность кожи и глаз;
  • нарушение стула;
  • тошнота или даже рвота;
  • горечь во рту;
  • изжога;
  • повышенная утомляемость.
Жировой гепатоз печени

Даже однократный прием алкоголя и жирной пищи может вызвать легкие симптомы. Например, можно нередко услышать, что «ноет» печень после алкоголя. А вот постоянное употребление калорийной и жирной пищи и алкоголя может привести к серьёзным проблемам в работе печени, например, жировому гепатозу6.

В норме в печени содержится примерно 5% жира, при жировом гепатозе эта цифра может достигать 50%7. Жировой гепатоз, или по-научному стеатоз печени, чаще возникает у людей с уже имеющимися метаболическими и сердечно-сосудистыми заболеваниями8.

Такими изменениями считают:

  • повышение глюкозы в крови,
  • повышение жиров в крови,
  • избыточная масса тела или ожирение,
  • повышенное артериальное давление.

Люди из данных групп риска более чувствительны к перееданию, употреблению жирной пищи и алкоголю9. Пищевая и алкогольная нагрузка на печень во время праздников могут быстро дать о себе знать.


Гепатопротекторы — помощники печени

Можно ли помочь печени восстановить ее функции после длительного употребления алкоголя? Да, с этой целью были созданы специальные препараты-помощники — гепатопротекторы. Они помогают поддержать нормальную работу печени в условиях возросшей нагрузки и защищают саму печень от токсинов10.

Препарат Гептрал® является гепатопротекторным средством с большой доказательной базой. Препарат Гептрал® изучен в 200 исследованиях11. Адеметионин — активная аминокислота, действующее вещество препарата Гептрал® — снижает токсическую нагрузку на печень, восстанавливает поврежденную печень и обладает мощным антиоксидантным действием. Прием препарата Гептрал® способствует очищению печени от токсинов и восстановлению ее клеток изнутри12.

Этапы восстановления печени

Может потребоваться время на очищение печени после жирной, нездоровой пищи и алкоголя. Согласно имеющимся данным, печень обладает уникальной способностью восстанавливаться. Этот сложный процесс состоит из нескольких этапов13.

  • На первом этапе происходит активация неповрежденных клеток печени, которые до этого находились в состоянии покоя.
  • На втором этапе эти клетки берут на себя важную функцию — деление. Одна клетка печени может дать жизнь сразу нескольким здоровым клеткам. На данный процесс может потребоваться значительное время, особенно если речь идет о большом количестве вредных веществ, воздействующих на печень.
  • Когда молодые клетки печени не могут быстро занять место поврежденных клеток, включается резервный механизм. Он состоит во временном повышении размера имеющихся клеток печени и увеличении их функции. Как только молодых клеток будет достаточно, чтобы восстановить печень, уже имеющиеся клетки печени вернутся к своему привычному состоянию. Так происходит восстановление печени при незначительном воздействии токсинов.

Однако справиться своими силами при длительно существующем заболевании клетки печени уже не могут, так как к делению способны лишь здоровые клетки, которых со временем остается все меньше и меньше14. В этом случае нормальная ткань печени замещается соединительной тканью и формируются так называемые рубцы (фиброз). К сожалению, восстановить нормальное строение клеток печени и их функцию на этом этапе весьма сложно.

Восстановление печени с препаратом Гептрал
®

Избежать негативные последствия для печени и помочь ее восстановлению* — с этой целью и применяется гепатопротектор Гептрал®. Гептрал® — источник адеметионина, активной аминокислоты, которая принимает участие в более 100 важнейших биохимических реакциях12,15: восстановление мембран клеток, выведение желчи, обезвреживание токсинов и повышение энергетического потенциала клетки и др. Адеметионин приводит к быстрому восстановлению поврежденных клеток изнутри и улучшению функций печени.

При проблемах с печенью уровень вырабатываемого в ней адеметионина снижается. Уменьшение образования аденометионина приводит к тому, что печень не может нормально выполнять свои функции, биохимические реакции замедляются и в итоге получается замкнутый круг16. Адеметионин нельзя получить из продуктов питания, поэтому прием этой жизненно важной аминокислоты в виде препарата Гептрал® помогает разорвать замкнутый круг.

Адеметионин, активный компонент препарата Гептрал®, действует на уровне клеток печени. Он восстанавливает способность клеток выводить образовавшуюся в них желчь16. Устранение застоя желчи внутри печени благоприятно сказывается на работе клеток печени. Адеметионин способствует синтезу веществ, которые защищают печень от различных токсических повреждений. Речь идет о свободных радикалах и токсинах, поступающих из пищи или через кожу и легкие или образующихся в самом организме при биохимических реакциях. Адеметионин препятствует разрушению клеток печени и замещению нормальной ткани печени на рубцовую ткань15.


Таким образом, препарат Гептрал® помогает восстанавливать печень и ее функции изнутри.

Неалкогольная жировая болезнь печени — лечение в клинике Майо

Лечение неалкогольной жировой болезни печени в клинике Майо

Медицинская бригада вашей клиники Мэйо

В клинике Мэйо врачи, специализирующиеся на заболеваниях органов пищеварения (гастроэнтерологи), работают с радиологами, патологами, практикующими медсестрами и фельдшерами для диагностики неалкогольной жировой болезни печени. Другие специалисты, которые могут быть частью вашей команды, включают диетологов, специалистов по снижению веса (бариатрических) и профессиональных консультантов, которые поддерживают изменение образа жизни.

Педиатрическая экспертиза

Диагноз НАЖБП больше не является чем-то необычным для детей, группы с растущим уровнем ожирения. Детские гепатологи, работающие в Детском центре клиники Майо и детской больнице Майо Эухенио Литта в больнице клиники Майо, кампус Сент-Мэрис, в Рочестере, Миннесота, имеют опыт ухода за молодыми людьми с НАЖБП на всех стадиях, включая терминальную стадию заболевания печени, требующую трансплантация.

Хирурги по снижению веса с педиатрическим опытом также работают в кампусе клиники Мэйо в Рочестере, штат Миннесота. Если трансплантация печени необходима, хирурги-трансплантологи, гепатологи, специализирующиеся на трансплантации, и медсестры, которые координируют программу трансплантации, присоединяются к команде по уходу.

Преимущества сотрудничества

Мультидисциплинарный подход в клинике Майо позволяет вам воспользоваться знаниями и опытом каждого специалиста в вашей команде по уходу.Члены команды тесно сотрудничают в планировании ухода за каждым человеком. Это сотрудничество также означает, что ваши встречи будут скоординированы, а результаты анализов будут доступны быстро. Обследование и лечение, на которые в других местах могут уйти месяцы, обычно можно провести всего за несколько дней в клинике Майо.

Усовершенствованная диагностика и лечение

Диагностика и определение стадии НАЖБП является сложной задачей, отчасти потому, что стандартные тесты часто не позволяют точно измерить степень поражения печени.Однако в Mayo Clinic современная визуализация сделала диагностический процесс проще и надежнее, чем менее десяти лет назад.

Неинвазивные методы

Благодаря внедрению неинвазивных методов визуализации печени многие люди, проходящие обследование на возможные НАЖБП и НАСГ в клинике Майо, могут избежать биопсии печени. Исследователи клиники Майо разработали один из этих неинвазивных методов, магнитно-резонансную эластографию (МРЭ), которая измеряет повреждение печени более точно, чем другие методы визуализации.

Гепатологи клиники Майо и хирурги-трансплантологи также внесли новшества в уход за людьми с ожирением, НАСГ и терминальной стадией заболевания печени, требующего трансплантации.

По возможности такие люди могут участвовать в интенсивной программе контроля веса как до, так и после трансплантации печени. Благодаря этим программам клиника Майо может предложить трансплантацию печени людям с патологическим ожирением. Те, кто не может сбросить рекомендуемое количество веса до трансплантации, могут иметь сочетание ожирения и операции по трансплантации.

В некоторых случаях снижение веса и физические упражнения могут быть дополнены операцией по снижению веса. Клиника Майо также предлагает неинвазивные альтернативы обходному желудочному анастомозу и другим открытым процедурам по снижению веса, которые являются рискованными и могут оставить рубцы, мешающие последующей трансплантации печени. Эти неинвазивные процедуры — введение внутрижелудочного баллона и эндоскопическая гастропластика — дают результаты, сравнимые с результатами операции обходного желудочного анастомоза, с меньшим временем восстановления и ограниченным риском рубцевания.

Магнитно-резонансная эластография
Неалкогольный стеатогепатит (НАСГ)

Экспертиза и рейтинги

Опыт

Врачи клиники Мэйо обладают знаниями и опытом в оценке и уходе за людьми, страдающими НАЖБП , и ежегодно лечат более 7000 человек от этого хронического заболевания печени.

Лидеры исследований

Врачи клиники Мейо первыми выявили неалкогольный стеатогепатит в отчете, опубликованном в 1980 году. В последующие годы исследователи клиники Мейо добились беспрецедентных успехов как в фундаментальной науке, так и в клинической помощи, связанной с этим заболеванием.

Национальная экспертиза

Клиника Мэйо в Рочестере, штат Миннесота, № 11 место по расстройствам пищеварения в рейтинге лучших больниц U.S. News & World Report. Клиника Мэйо в Фениксе/Скоттсдейле, штат Аризона, и клиника Мэйо в Джексонвилле, штат Флорида, входят в число лучших больниц для лечения расстройств пищеварения по версии US News & World Report. Детский центр клиники Мэйо в Рочестере считается больницей № 1 в Миннесоте и в пяти штатах Айова, Миннесота, Северная Дакота, Южная Дакота и Висконсин согласно рейтингу US News & World Report за 2021–2022 гг. «Лучшие детские больницы». рейтинги.

Местоположение, проезд и проживание

Клиника Мэйо имеет основные кампусы в Фениксе и Скоттсдейле, штат Аризона; Джексонвилл, Флорида; и Рочестер, Миннесота. Система здравоохранения клиники Мэйо имеет десятки отделений в нескольких штатах.

Для получения дополнительной информации о посещении клиники Майо выберите свое местоположение ниже:

Расходы и страхование

Клиника Мэйо сотрудничает с сотнями страховых компаний и является сетевым поставщиком медицинских услуг для миллионов людей.

В большинстве случаев клиника Майо не требует направления врача. Некоторые страховщики требуют направлений или могут иметь дополнительные требования к определенному медицинскому обслуживанию. Все назначения назначаются в соответствии с медицинской необходимостью.

Узнайте больше о приемах в клинике Майо.

Пожалуйста, свяжитесь со своей страховой компанией, чтобы проверить медицинское страхование и получить все необходимые разрешения до вашего визита. Часто номер службы поддержки клиентов вашей страховой компании указан на обратной стороне вашей страховой карты.

Получайте самую свежую медицинскую информацию из клиники Мэйо на свой почтовый ящик.

Подпишитесь бесплатно и получите подробное руководство по здоровье пищеварительной системы, а также последние новости и инновации в области здравоохранения. Вы можете отписаться в любой время.

Подписаться

Узнайте больше об использовании данных Mayo Clinic.

Чтобы предоставить вам наиболее актуальную и полезную информацию, а также понять, какие информация полезна, мы можем объединить вашу электронную почту и информацию об использовании веб-сайта с другая информация о вас, которой мы располагаем.Если вы пациент клиники Майо, это может включать защищенную информацию о здоровье. Если мы объединим эту информацию с вашей защищенной медицинской информации, мы будем рассматривать всю эту информацию как информацию и будет использовать или раскрывать эту информацию только так, как указано в нашем уведомлении о практики конфиденциальности. Вы можете отказаться от получения сообщений по электронной почте в любое время, нажав на ссылка для отписки в письме.

Спасибо за подписку

Подробное руководство по здоровому пищеварению скоро будет в вашем почтовом ящике. Вы также получите электронные письма от Mayo Clinic о последних новостях в области здравоохранения, исследованиях и уходе.

Если вы не получили наше письмо в течение 5 минут, проверьте папку СПАМ и свяжитесь с нами. в информационных бюллетенях@mayoclinic.ком.

Извините, что-то пошло не так с вашей подпиской

Повторите попытку через пару минут

Повторить попытку

Дополнительная информация о выставлении счетов и страховании:

Клиника Майо в Аризоне, Флориде и Миннесоте

Система здравоохранения клиники Мэйо

сент. 22, 2021

Современные фармакологические методы лечения неалкогольной жировой болезни печени/неалкогольного стеатогепатита

Резюме

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП)/неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) считается печеночным проявлением метаболического синдрома, и его частота быстро растет во всем мире. В настоящее время это наиболее распространенное хроническое заболевание печени. НАСГ может прогрессировать до цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы и может привести к смерти, связанной с поражением печени.В настоящее время основным методом лечения НАЖБП/НАСГ является модификация образа жизни с помощью диеты и физических упражнений. Тем не менее, фармакологическая терапия незаменима, поскольку у пациентов с ожирением и НАЖБП часто возникают трудности с поддержанием улучшенного образа жизни. Патогенез НАЖБП/НАСГ до конца не выяснен. Однако считается, что резистентность к инсулину, воспалительные цитокины и окислительный стресс играют важную роль в развитии и/или прогрессировании заболевания. В настоящее время сенсибилизаторы инсулина (тиазолидиндионы) и антиоксиданты (витамин Е) кажутся наиболее многообещающими терапевтическими агентами при НАЖБП/НАСГ, а гиполипидемические препараты, пентоксифиллин, блокаторы рецепторов ангиотензина и n-3 полиненасыщенные жирные кислоты также перспективны.Однако нет единого мнения относительно наиболее эффективной и подходящей фармакотерапии НАЖБП/НАСГ. Эксперименты на животных показывают, что лекарственные травы и натуральные продукты могут быть многообещающими терапевтическими средствами для НАЖБП/НАСГ, но их эффективность и безопасность еще предстоит изучить в исследованиях на людях. В этой статье мы рассматриваем существующие и потенциальные фармакологические методы лечения НАЖБП/НАСГ.

Ключевые слова: Фармакотерапия, Неалкогольная жировая болезнь печени, Неалкогольный стеатогепатит, Витамин Е, Тиазолидиндион синдром.В настоящее время основным методом лечения НАЖБП/НАСГ является модификация образа жизни с помощью диеты и физических упражнений. Однако без установления фармакологической терапии не обойтись. В настоящее время сенсибилизаторы инсулина (тиазолидиндионы) и антиоксиданты (витамин Е) кажутся наиболее многообещающими препаратами для лечения НАЖБП/НАСГ, а также гиполипидемические препараты, пентоксифиллин, блокаторы рецепторов ангиотензина и полиненасыщенные жирные кислоты омега-3. Однако нет единого мнения относительно наиболее эффективной и подходящей фармакотерапии НАЖБП/НАСГ.Здесь мы рассматриваем существующие и потенциальные фармакологические методы лечения НАЖБП/НАСГ.

ВВЕДЕНИЕ

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) характеризуется накоплением триглицеридов в печени у пациентов без чрезмерного употребления алкоголя в анамнезе. НАЖБП классифицируют на простой стеатоз, при котором наблюдается только стеатоз печени, и неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), при котором наблюдается внутридольковое воспаление и баллонирующая дегенерация гепатоцитов, а также стеатоз печени.НАСГ является прогрессирующим заболеванием и может привести к циррозу печени и гепатоцеллюлярной карциноме [1,2]. Сообщается, что у 20% пациентов с НАСГ развивается цирроз печени, а у 30-40% пациентов с циррозом НАСГ развивается смерть, связанная с поражением печени [3]. В последнее время НАСГ стал третьим наиболее частым показанием к трансплантации печени в США [4].

НАЖБП/НАСГ считается печеночным проявлением метаболического синдрома[5]. Заболеваемость НАЖБП/НАСГ быстро растет во всем мире в соответствии с увеличением распространенности ожирения и в настоящее время является наиболее распространенным хроническим заболеванием печени.Недавно сообщалось, что заболеваемость НАЖБП и НАСГ составляет 46% и 12%, соответственно, среди населения в основном среднего возраста [6].

В настоящее время основным методом лечения НАЖБП/НАСГ является изменение образа жизни с помощью диеты и физических упражнений. В настоящее время отсутствует консенсус в отношении наиболее полезной и подходящей фармакологической терапии. Тем не менее, назначение фармакологической терапии необходимо, поскольку у пациентов с ожирением и НАЖБП часто возникают трудности с поддержанием улучшенного образа жизни. В этой статье мы рассматриваем существующие и потенциальные фармакологические методы лечения НАЖБП/НАСГ.

ПАТОГЕНЕЗ НАЖБП/НАСГ

Понимание патогенеза НАЖБП/НАСГ важно для разработки подходящих лекарств. Хотя патогенез НАЖБП/НАСГ полностью не выяснен, были предложены гипотезы «двух поражений» [7] и «множественных параллельных поражений» [8]. В гипотезе двух поражений сначала возникает стеатоз печени, который прогрессирует до НАСГ при последующих повторных поражениях.Стеатоз печени возникает в результате дисбаланса между накоплением и выведением триглицеридов в печени. Инсулинорезистентность (ИР), которая часто наблюдается у людей с ожирением, тесно связана с этим процессом, поскольку изменяет распределение питательных веществ между тканями и метаболизм питательных веществ [9]. Периферический ИР приводит к притоку свободных жирных кислот в печень за счет снижения подавления липолиза и усиления липогенеза [10]. Ренин-ангиотензин-альдостероновая система играет центральную роль в ИР и связана с НАЖБП/НАСГ [11]. Воспаление печени вызывается повышенным уровнем воспалительных цитокинов [, например, ., фактор некроза опухоли (TNF)-α, интерлейкин-6], снижением уровня противовоспалительных цитокинов (, например, ., адипонектин), окислительным стрессом и эндотоксины кишечной бактериальной флоры.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ НАЖБП/НАСГ

Сенсибилизаторы инсулина

ИР является основным механизмом развития и прогрессирования НАЖБП, поэтому потенциальный терапевтический эффект сенсибилизаторов инсулина на НАЖБП/НАСГ привлек большое внимание.Тиазолидиндионы (TZD) являются агонистами рецептора, активируемого пролиферацией пероксисом (PPAR)-γ, и повышают чувствительность к инсулину. Розиглитазон и пиоглитазон являются репрезентативными ТЗД. В рандомизированном контролируемом исследовании было показано, что розиглитазон уменьшает стеатоз и уровни аминотрансфераз у пациентов с НАСГ [12]. Однако использование розиглитазона ограничено, поскольку он может увеличить риск сердечного приступа (ишемической болезни сердца). Использование розиглитазона запрещено в Европе в соответствии с рекомендациями Европейского агентства по лекарственным средствам, а в Соединенных Штатах оно строго ограничено на основании рекомендаций Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA).

В рандомизированных контролируемых исследованиях введение пиоглитазона в дозе 30 или 45 мг/сут вызывало значительное улучшение уровня аминотрансфераз в сыворотке крови и гистологии печени (стеатоз, воспаление, вздутие живота и тельца Мэллори-Денка) по сравнению с плацебо у пациентов с НАСГ [13-15] . Однако улучшение степени фиброза не было значительным. Американские рекомендации по НАЖБП рекомендуют использование пиоглитазона у пациентов с подтвержденным биопсией НАСГ [16]. Пиоглитазон имеет побочные эффекты, включая увеличение веса, отеки, сердечную недостаточность и снижение плотности костей.Кроме того, сообщается, что риск развития рака мочевого пузыря увеличивается, если пиоглитазон используется более 2 лет [17]. Поэтому использование пиоглитазона для новых пациентов запрещено во Франции и Германии. В Соединенных Штатах FDA в настоящее время рекомендует избегать применения пиоглитазона при наличии активного рака мочевого пузыря и проявлять осторожность при наличии заболевания в анамнезе [18].

Метформин классифицируется как бигуанид и используется для лечения сахарного диабета 2 типа. Метформин повышает чувствительность к инсулину за счет снижения печеночного глюконеогенеза и ограничения продукции триглицеридов [19].В пилотных исследованиях было показано, что метформин улучшает жировую болезнь печени и устраняет гепатомегалию, стеатоз и нарушения аминотрансфераз в мышиной модели НАЖБП [20], а также улучшает уровни аминотрансфераз в сыворотке и гистологию печени, включая стеатоз, некровоспаление и фиброз при НАЖБП. /пациенты с НАСГ [21,22]. Однако в последующем рандомизированном контролируемом исследовании лечение метформином в течение 6 мес не показало значительных преимуществ по сравнению с плацебо с точки зрения улучшения гистологии печени у пациентов с НАЖБП, хотя оно было связано со снижением уровня липидов и глюкозы в сыворотке [23]. ].В недавнем рандомизированном контролируемом исследовании метформин не превосходил плацебо в достижении устойчивого снижения уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) у детей с НАЖБП [24]. Американские руководства по НАЖБП не рекомендуют метформин для лечения НАЖБП у взрослых [25].

Антиоксиданты

Во многих исследованиях изучалось терапевтическое действие антиоксидантов на НАЖБП/НАСГ, поскольку считается, что окислительный стресс является важным фактором прогрессирования НАЖБП. Витамин Е (альфа-токоферол) — жирорастворимый витамин с антиоксидантными свойствами.В пилотном исследовании было показано, что ежедневное пероральное введение витамина Е нормализует уровни аминотрансфераз и щелочной фосфатазы в сыворотке у детей с НАСГ [26]. В большом рандомизированном контролируемом исследовании введение витамина Е (800 МЕ/сут) в течение 96 недель значительно улучшало уровни аминотрансфераз в сыворотке, стеатоз печени и лобулярное воспаление по сравнению с плацебо у взрослых с НАСГ и без диабета. Однако степень фиброза печени значительно не улучшилась [15]. В другом рандомизированном контролируемом исследовании введение витаминов Е и С (1000 МЕ/сутки и 1000 мг/сутки соответственно) в течение 6 мес приводило к значительному уменьшению фиброза печени у пациентов с НАСГ [27].В недавнем рандомизированном контролируемом исследовании введение витамина Е (800 МЕ/сут) в течение 96 недель значительно улучшало гепатоцеллюлярный баллон, но не превосходило плацебо в достижении стойкого снижения уровня АЛТ у детей с НАЖБП [24]. Основываясь на результатах более ранних исследований у пациентов без диабета с подтвержденным биопсией НАСГ, американские рекомендации по НАЖБП рекомендуют использование витамина Е для пациентов без диабета с подтвержденным биопсией НАСГ [16]. Важно изучить эффекты витамина Е у пациентов с НАСГ и диабетом.

Следует отметить, что долгосрочная безопасность витамина Е вызывает сомнения. Сообщалось, что высокие дозы (≥ 400 МЕ/сут) добавок витамина Е могут повышать смертность от всех причин [28]. Кроме того, сообщается, что пищевые добавки с витамином Е значительно увеличивают риск развития рака предстательной железы у здоровых мужчин [29]. Необходимо изучить долгосрочные прогнозы у пациентов с НАСГ, принимающих добавки витамина Е.

Гиполипидемические препараты

НАЖБП тесно связана с ожирением и дислипидемией.Статины предотвращают синтез холестерина путем ингибирования редуктазы 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермента А (ГМГ-КоА) и используются для лечения дислипидемии. Кроме того, из-за их возможного противовоспалительного действия статины являются вариантом лечения НАЖБП [30]. Аторвастатин и симвастатин являются репрезентативными статинами. В пилотном исследовании уровни аминотрансфераз и липидов в сыворотке были значительно снижены у всех пациентов с НАЖБП при лечении аторвастатином; однако гистологическая оценка не проводилась [31].В последующем открытом исследовании стеатоз печени и показатель активности НАЖБП (NAS) значительно улучшились, в то время как у четырех из 17 (24%) пациентов с подтвержденным биопсией НАСГ и гиперлипидемией была повышенная стадия фиброза после введения аторвастатина [32]. В рандомизированном контролируемом исследовании аторвастатин (20 мг/сут) в сочетании с антиоксидантами (витамины С и Е) эффективно снижал риск стеатоза печени на 71% после 4 лет активной терапии у лиц с НАЖБП в начале исследования [33]. В рандомизированном контролируемом исследовании лечение симвастатином не вызывало значительного улучшения уровня аминотрансфераз в сыворотке, стеатоза печени, некровоспалительной активности или стадии фиброза у пациентов с НАСГ [34].Таким образом, эффективность статинов при НАЖБП/НАСГ не была полностью подтверждена. Статины снижают уровень липидов как периферически, так и висцерально, особенно в печени [9]. Уровни аминотрансфераз в сыворотке могут кратковременно повышаться при удалении жира из печени. Это временное повышение уровня аминотрансфераз в сыворотке не приводит к поражению печени, а снижение отложения жира в печени в конечном итоге приводит к снижению уровня аминотрансфераз в сыворотке. Таким образом, даже если уровни аминотрансфераз в сыворотке повышаются вскоре после приема статинов, нет необходимости прекращать лечение. Американские руководства не рекомендуют использовать статины для лечения НАСГ до тех пор, пока рандомизированные контролируемые исследования не подтвердят их гистологическую эффективность [16]. Однако назначение статинов может быть полезным для улучшения метаболического статуса и снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний.

Эзетимиб — новый препарат, снижающий уровень липидов в сыворотке крови за счет ингибирования всасывания холестерина. Сообщалось, что комбинированная терапия эзетимибом и акарбозой (ингибитором α-глюкозидазы) в течение 24 недель улучшила гистопатологические результаты (стеатоз, воспаление и фиброз) в мышиной модели НАЖБП [35].В открытом пилотном исследовании сывороточные уровни аспартатаминотрансферазы (АСТ), АЛТ и холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) значительно улучшились у пациентов с НАСГ при лечении эзетимибом (10 мг/сут) в течение 6 мес. Последующие биопсии печени показали, что степень стеатоза и НАС также значительно улучшились; однако стадия фиброза существенно не изменилась [36]. В последующем исследовании длительная (10 мг/сут в течение 24 мес) терапия эзетимибом значительно улучшала уровни триглицеридов в сыворотке, общего холестерина, холестерина ЛПНП и АЛТ у пациентов с НАЖБП.В этом исследовании гистологические признаки стеатоза, некровоспаления и баллонирования значительно улучшились по сравнению с исходным уровнем, но стадия фиброза существенно не улучшилась [37]. В недавнем рандомизированном контролируемом исследовании введение эзетимиба (10 мг/сут в течение 6 мес) уменьшало фиброз печени, но увеличивало уровни длинноцепочечных жирных кислот и гемоглобина A1c в печени у пациентов с НАЖБП [38].

Пентоксифиллин

Пентоксифиллин является производным метилксантина и неселективным ингибитором фосфодиэстеразы, ингибирующим синтез ФНО-α.Считается, что TNF-α играет важную роль в прогрессировании НАЖБП, поэтому пентоксифиллин изучался как вариант лечения НАЖБП/НАСГ. Кроме того, недавно было показано, что пентоксифиллин снижает уровень продуктов окисления липидов у пациентов с НАСГ [39]. В пилотных исследованиях введение пентоксифиллина в течение 12 месяцев значительно снижало уровни АСТ и АЛТ в сыворотке по сравнению с исходным уровнем, и это хорошо коррелировало с гистологическим разрешением у пациентов с НАСГ [40, 41]. Однако рандомизированные контролируемые испытания привели к неоднозначным результатам.Van Wagner и соавт. [42] сообщили, что введение пентоксифиллина (1200 мг/сут) в течение 12 мес не привело к снижению уровня аминотрансфераз по сравнению с плацебо у пациентов с НАСГ. Однако Zein и соавт. [43] сообщили, что введение пентоксифиллина (1200 мг/сут) в течение 12 мес улучшало гистологические признаки НАСГ (стеатоз, лобулярное воспаление, НАС и фиброз) по сравнению с плацебо. В будущем необходимы более масштабные рандомизированные контролируемые испытания для подтверждения влияния пентоксифиллина на НАЖБП/НАСГ. Введение пентоксифиллина требует осторожности, так как оно вызывает побочные эффекты, такие как тошнота и рвота.

Урсодезоксихолевая кислота

Урсодезоксихолевая кислота (УДХК) представляет собой гидрофильную желчную кислоту с антиапоптотическими и цитопротекторными свойствами. Поэтому его влияние на НАЖБП/НАСГ было изучено. В рандомизированном контролируемом исследовании 2-летняя терапия УДХК в дозе 13–15 мг/кг в сутки не дала значимого преимущества по сравнению с плацебо у пациентов с НАСГ [44]. В последующем рандомизированном контролируемом исследовании лечение УДХК в дозе 23–28 мг/кг в день в течение 18 мес не привело к улучшению общей гистологии у пациентов с НАСГ по сравнению с плацебо [45].Недавнее рандомизированное контролируемое исследование показало, что лечение высокими дозами (28-35 мг/кг в день) УДХК в течение 12 мес улучшало уровни аминотрансфераз, маркеры сывороточного фиброза и некоторые метаболические параметры у пациентов с НАСГ, но гистологическая оценка в этом исследовании не проводилась. исследование[46]. В рандомизированном контролируемом исследовании 2-летнее лечение УДХК в сочетании с витамином Е привело к улучшению сывороточных уровней АСТ и АЛТ и уменьшению стеатоза печени у пациентов с НАСГ [47]; однако это может быть в первую очередь связано с действием витамина Е. Американские руководства не рекомендуют УДХК для лечения НАЖБП или НАСГ [25].

Блокаторы рецепторов ангиотензина

Ренин-ангиотензин-альдостероновая система модулирует чувствительность к инсулину и связана с патогенезом НАЖБП/НАСГ. Таким образом, было исследовано влияние блокаторов ангиотензина II типа 1 (, например, , телмисартана, валсартана и лозартана) на НАЖБП. Телмисартан ослаблял прогрессирование стеатогепатита, подавляя инфильтрацию макрофагов в печень в мышиной модели НАСГ [48].В клиническом исследовании телмисартан и валсартан снижали уровни АЛТ в сыворотке, оценку модели гомеостаза как индекса инсулинорезистентности (HOMA-IR) и НАС у пациентов с НАСГ с метаболическим синдромом, при этом телмисартан продемонстрировал более высокую эффективность, чем валсартан, для HOMA-IR и НАН[49]. Комбинированное лечение лозартаном и деферасироксом (пероральный хелатор железа) замедляло прогрессирование НАСГ у крыс [50]. В клинических испытаниях лозартан улучшал уровни аминотрансфераз в сыворотке крови и гистологию печени (некровоспаление и фиброз) [51]. Однако в открытом исследовании комбинированная терапия розиглитазоном и лозартаном не давала большей пользы, чем монотерапия розиглитазоном, в отношении гистопатологии [52]. Необходимы хорошо спланированные рандомизированные контролируемые исследования, чтобы подтвердить влияние блокаторов рецепторов ангиотензина на НАЖБП/НАСГ. Кроме того, применение блокаторов ангиотензиновых рецепторов у пациентов с нормальным артериальным давлением требует осторожности из-за их гипотензивного действия.

Полиненасыщенные жирные кислоты N-3

Полиненасыщенные жирные кислоты N-3 (n-3 ПНЖК) являются лигандами PPARα и, как предполагается, играют роль в улучшении состояния при НАЖБП.Добавление n-3 ПНЖК уменьшало стеатоз печени и уменьшало степень повреждения печени в крысиной модели НАСГ [53]. В пилотном исследовании на людях добавление n-3 ПНЖК значительно снижало сывороточные уровни АСТ, АЛТ, триглицеридов и глюкозы натощак у пациентов с НАЖБП по сравнению с контрольной группой. Более того, УЗИ показало улучшение эхотекстуры печени после приема n-3 ПНЖК [54]. Эйкозапентаеновая кислота (ЭПК) и докозагексаеновая кислота (ДГК) являются основными n-3 ПНЖК. В пилотном исследовании после введения высокоочищенной ЭПК (2700 мг/сут) в течение 12 мес у большинства пациентов с НАСГ улучшились уровни АЛТ в сыворотке и гистология печени, включая стеатоз, лобулярное воспаление, баллонирование и фиброз [55].Однако в недавнем исследовании фазы 2 этилэйкозапентаеновая кислота (ЭПК-Э), синтетическая n-3 ПНЖК, не оказала существенного влияния на гистологические особенности НАСГ [56]. Хотя во многих исследованиях предполагалось положительное влияние n-3 ПНЖК на НАЖБП/НАСГ, выводы и рекомендации по добавкам n-3 ПНЖК сделать сложно, поскольку в большинстве опубликованных исследований конкретные количества и соотношения ЭПК и ДГК были неясны.

Пробиотики и синбиотики

Пробиотики — это микроорганизмы, которые при употреблении приносят пользу для здоровья.Пребиотики — это химические вещества, которые вызывают рост и/или активность микроорганизмов, способствующих благополучию их хозяина. Синбиотики — это пищевые добавки, сочетающие пробиотики и пребиотики в синергетической форме. Кишечные микроорганизмы играют роль в развитии инсулинорезистентности, стеатоза печени, некровоспаления и фиброза [57], поэтому предполагается потенциальная польза пробиотиков и синбиотиков при НАЖБП/НАСГ. В 2003 году сообщалось, что лечение пробиотиком VSL#3 улучшает гистологию печени, снижает общее содержание жирных кислот в печени и снижает уровни АЛТ в сыворотке в модели НАЖБП на животных [58].Впоследствии различные исследования показали благотворное влияние пробиотиков или синбиотиков на животных моделях НАЖБП/НАСГ [59-61]. Напротив, в открытом пилотном исследовании у всех субъектов, получавших один пакетик пробиотика VSL#3 в день в течение 4 месяцев, наблюдалось значительное увеличение содержания жира в печени [62]. Однако исследование имело несколько ограничений, в том числе небольшое количество субъектов и использование только одной дозы и препарата пробиотического соединения. Никакие последующие клинические исследования не сообщали о подобном вредном воздействии пробиотиков. В рандомизированном контролируемом исследовании введение пробиотика Lactobacillus rhamnosus штамм GG (12 миллиардов колониеобразующих единиц/день в течение 8 недель) значительно снижало уровни АЛТ в сыворотке по сравнению с плацебо у детей с заболеваниями печени, связанными с ожирением [63]. В недавнем рандомизированном контролируемом исследовании прием синбиотической капсулы два раза в день в течение 28 недель в дополнение к изменению образа жизни значительно снижал уровни АЛТ и АСТ в сыворотке, а также показатели фиброза, что определялось с помощью транзиторной эластографии, по сравнению с плацебо [64].Хотя в большинстве предыдущих экспериментальных и клинических исследований были получены многообещающие результаты, влияние пробиотиков и синбиотиков на НАЖБП/НАСГ необходимо подтвердить в более крупных рандомизированных контролируемых исследованиях. Кроме того, необходимо установить наиболее эффективные препараты и дозировки.

Лекарственные травы/натуральные продукты

Известно, что различные лекарственные травы и натуральные продукты обладают противовоспалительными и антиоксидантными свойствами, поэтому их воздействие на НАЖБП/НАСГ было ожидаемым. Японские растительные лекарственные средства (JHM) (препараты Кампо) — это традиционные японские лекарственные средства, интегрированные в современную клиническую практику. Мы исследовали эффекты четырех видов JHM [shosaikoto (TJ-9), inchinkoto (TJ-135), juzentaihoto (TJ-48) и keishibukuryogan (TJ-25)] на мышиной модели НАСГ (метионин- и холин). -мыши db/db, получавшие дефицит диеты), и показали, что TJ-9 и TJ-48 ингибируют некровоспаление и фиброз в печени [65] (рис. ). Мы также обнаружили, что TJ-9 и TJ-48, а также TJ-135 ингибируют некровоспалительную активность в другой мышиной модели НАСГ [мыши db/db, получающие диету с высоким содержанием жиров (HFD)] [66].Недавно сообщалось, что бофуцушосан (TJ-62), JHM против ожирения, ослаблял прогрессирование НАСГ, вызванного HFD, у мышей [67]. В небольшом ретроспективном исследовании введение TJ-25 привело к значительному улучшению тестов на повреждение печени и уровня холестерина в крови у всех обследованных пациентов с НАЖБП [68].

Влияние японских растительных лекарственных средств на гистологию печени в животной модели неалкогольного стеатогепатита. A: Когда мышей db/db кормили диетой с дефицитом метионина и холина (MCD), индуцировались заметный стеатоз печени и рассеянные очаги лобулярного воспаления (стрелки); B: Когда juzentaihoto был добавлен к диете MCD, гистология печени заметно улучшилась (окрашивание гематоксилином и эозином).

Ресвератрол представляет собой полифенол с антиоксидантным, противовоспалительным, антипролиферативным и антиангиогенным действием и играет потенциально важную роль при многих заболеваниях[69]. Было показано, что ресвератрол улучшает тяжесть ИР и НАЖБП у крыс, и предполагается, что этот эффект связан с активацией АМФ-активируемой протеинкиназы [70,71].

В эпидемиологическом исследовании повышенное потребление зеленого чая было связано со снижением концентрации общего холестерина и триглицеридов в сыворотке крови и повышением концентрации холестерина ЛПВП, а также снижением концентрации холестерина липопротеинов низкой и очень низкой плотности.Увеличение потребления зеленого чая связано со снижением концентрации АСТ и АЛТ в сыворотке [72]. Экстракты зеленого чая ослабляли стеатоз печени за счет снижения жирового липогенеза и усиления антиоксидантной защиты печени в мышиной модели НАЖБП [73,74]. Кроме того, (-)-эпигаллокатехин-3-галлат, основной полифенол, содержащийся в зеленом чае, улучшал концентрацию АЛТ в плазме и стеатоз печени у мышей, получавших HFD [75].

Листья эвкалипта ( Eucalyptus globulus ) и банабы ( Lagerstroemia speciosa L .) используются в качестве народных средств при сахарном диабете. Мы обнаружили, что экстракты этих листьев снижают липогенез, окислительный стресс и экспрессию воспалительных цитокинов и, таким образом, ингибируют НАСГ, вызванный чрезмерным употреблением фруктозы у крыс (неопубликованные данные). Увеличивается количество сообщений о положительном влиянии растительных лекарственных средств и натуральных продуктов на животных моделях НАЖБП/НАСГ, и в будущем необходимы исследования на людях.

Какие существуют варианты лечения жировой болезни печени?

  • Tripodi A, Fracanzani AL, Primignani M, et al. Прокоагулянтный дисбаланс у больных неалкогольной жировой болезнью печени. Дж Гепатол . 2014 г., июль 61 (1): 148–54. [Медлайн].

  • Беллентани С., Саккоччо Г., Масутти Ф. и др. Распространенность и факторы риска стеатоза печени в Северной Италии. Энн Интерн Мед . 2000 г., 18 января. 132(2):112-7. [Медлайн].

  • Semb S, Dam-Larsen S, Mogensen AM, Albrectsen J, Bendtsen F. Низкая частота неалкогольного стеатогепатита в датском отделении печени. Дэн Мед J . 2012 янв. 59 (1): A4354. [Медлайн].

  • Chow WC, Tai ES, Lian SC, Tan CK, Sng I, Ng HS. Значительная неалкогольная жировая болезнь печени обнаружена у китайцев, не страдающих диабетом и страдающих ожирением, в Сингапуре. Сингапур Мед J .2007 авг. 48 (8): 752-7. [Медлайн].

  • Park JW, Jeong G, Kim SJ, Kim MK, Park SM. Предикторы, отражающие патологическую тяжесть неалкогольной жировой болезни печени: комплексное изучение клинических и иммуногистохимических данных у более молодых азиатских пациентов. J Гастроэнтерол Гепатол . 22 апреля 2007 г. (4): 491-7. [Медлайн].

  • Дусея А., Дас А., Дас Р. и др. Клинико-патологический профиль индийских пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП) отличается от такового на Западе. Научные раскопки . 2007 сен. 52 (9): 2368-74. [Медлайн].

  • Сео С., Маганти К., Кехра М. и др. Неалкогольная жировая болезнь печени de novo после трансплантации печени. Трансплантат печени . 2007 июнь 13 (6): 844-7. [Медлайн].

  • Ямамото К., Такада Ю., Фудзимото Ю. и др. Неалкогольный стеатогепатит у доноров для трансплантации печени живого донора. Трансплантация . 2007 15 февраля. 83(3):257-62. [Медлайн].

  • Доусон Д.А. Помимо черных, белых и латиноамериканцев: раса, этническое происхождение и привычки употребления алкоголя в Соединенных Штатах. J Злоупотребление субстанцией . 1998. 10(4):321-39. [Медлайн].

  • Нельсон Дж. Э., Бхаттачарья Р., Линдор К. Д. и др. Мутации HFE C282Y связаны с выраженным фиброзом печени у представителей европеоидной расы с неалкогольным стеатогепатитом. Гепатология . 2007 Сентябрь 46 (3): 723-9. [Медлайн].

  • [Руководство] O’Shea RS, Dasarathy S, McCullough AJ, для Комитета по практическим рекомендациям Американской ассоциации по изучению заболеваний печени., Комитет по параметрам практики Американского колледжа гастроэнтерологии. Алкогольная болезнь печени. Гепатология . 2010 янв. 51 (1): 307-28. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Джепсен П. , Вилструп Х., Меллемкьяер Л. и др. Прогноз пациентов с диагнозом жировая дистрофия печени — когортное исследование на основе регистра. Гепатогастроэнтерология . 2003 ноябрь-декабрь. 50(54):2101-4. [Медлайн].

  • Пауэлл Э.Э., Куксли В.Г., Хэнсон Р., Сирл Дж., Холлидей Дж.В., Пауэлл Л.В.Естественная история неалкогольного стеатогепатита: последующее исследование сорока двух пациентов на срок до 21 года. Гепатология . 1990 11 января (1): 74-80. [Медлайн].

  • Hui JM, Kench JG, Chitturi S, et al. Отдаленные исходы цирроза печени при неалкогольном стеатогепатите по сравнению с гепатитом С. Гепатология . 2003 г. 38 августа (2): 420-7. [Медлайн].

  • Адамс Л.А., Лимп Дж.Ф., Сент-Совер Дж. и др. Естественная история неалкогольной жировой болезни печени: популяционное когортное исследование. Гастроэнтерология . 2005 г., июль 129 (1): 113-21. [Медлайн].

  • Дам-Ларсен С., Францманн М., Андерсен И.Б. и др. Долгосрочный прогноз ожирения печени: риск хронического заболевания печени и смерти. Гут . 2004 май. 53(5):750-5. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Hashizume H, Sato K, Takagi H, et al. Первичный рак печени с неалкогольным стеатогепатитом. Eur J Гастроэнтерол Гепатол . 2007 19 октября (10): 827-34. [Медлайн].

  • Александр Дж., Торбенсон М., Ву Т.Т., Йе М.М. Неалкогольная жировая болезнь печени способствует гепатокарциногенезу в нецирротической печени: клиническое и патологическое исследование. J Гастроэнтерол Гепатол . 2013 май. 28(5):848-54. [Медлайн].

  • Зельбер-Саги С., Лотан Р., Шиболет О. и др. Неалкогольная жировая болезнь печени является независимым предиктором преддиабета при 7-летнем проспективном наблюдении. Печень Инт . 2013 окт.33(9):1406-12. [Медлайн].

  • Бачак С.Дж., Торнбург Л.Л. Печеночная недостаточность при беременности. Crit Care Clin . 2016 32 января (1): 61-72. [Медлайн].

  • [Руководство] Chalasani N, Younossi Z, Lavine JE, et al. Диагностика и лечение неалкогольной жировой болезни печени: практическое руководство Американской ассоциации изучения заболеваний печени, Американского колледжа гастроэнтерологии и Американской гастроэнтерологической ассоциации. Гепатология . 2012 июнь 55 (6): 2005-23. [Медлайн].

  • Учида Т., Као Х., Киспе-Шёгрен М., Питерс Р.Л. Алкогольная пенная дегенерация — картина острого алкогольного поражения печени. Гастроэнтерология . 1983 г., апрель 84(4):683-92. [Медлайн].

  • Каудли К. В., Белт П., Уилсон Л.А. и др. для Сети клинических исследований НАСГ. Сывороточный ферритин является независимым предиктором гистологической тяжести и развитого фиброза у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени. Гепатология . 2012 янв. 55(1):77-85. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Дженгиз М., Озенирлер С., Коджабиик М. Уровень β-трофина в сыворотке как новый маркер для неинвазивной оценки неалкогольной жировой болезни печени и фиброза печени. Eur J Гастроэнтерол Гепатол . 2016 28 января (1): 57-63. [Медлайн].

  • Абдель-Разик А., Муса Н., Шабана В. и др. Новая модель, использующая средний объем тромбоцитов и соотношение нейтрофилов и лимфоцитов в качестве маркера неалкогольного стеатогепатита у пациентов с НАЖБП: многоцентровое исследование. Eur J Гастроэнтерол Гепатол . 2016 28 января (1): e1-9. [Медлайн].

  • Дегертекин Б., Озенирлер С., Эльбег С., Акьол Г. Уровень эндотелина-1 в сыворотке крови при стеатозе и НАСГ и его связь с тяжестью фиброза печени. Научные раскопки . 2007 окт.52(10):2622-8. [Медлайн].

  • Шимада М., Кавахара Х., Одзаки К. и др. Полезность комбинированной оценки уровня адипонектина в сыворотке, HOMA-IR и уровня коллагена IV типа в сыворотке 7S для прогнозирования ранней стадии неалкогольного стеатогепатита. Am J Гастроэнтерол . 2007 Сентябрь 102 (9): 1931-8. [Медлайн].

  • Гарсия-Галиано Д., Санчес-Гарридо М.А., Эспехо И. и др. ИЛ-6 и ИФР-1 являются независимыми прогностическими факторами стеатоза печени и неалкогольного стеатогепатита у пациентов с морбидным ожирением. Обес Сург . 2007 г. 17 апреля (4): 493-503. [Медлайн].

  • Йонеда М., Маватари Х., Фудзита К. и др. Высокочувствительный С-реактивный белок является независимым клиническим признаком неалкогольного стеатогепатита (НАСГ), а также тяжести фиброза при НАСГ. J Гастроэнтерол . 2007 г., июль 42 (7): 573-82. [Медлайн].

  • Ангуло П., Хуэй Дж. М., Маркесини Г. и др. Шкала фиброза НАЖБП: неинвазивная система, выявляющая фиброз печени у пациентов с НАЖБП. Гепатология . 2007 г. 45 апреля (4): 846-54. [Медлайн].

  • Котронен А., Пелтонен М., Хаккарайнен А. и др. Прогнозирование неалкогольной жировой болезни печени и жира в печени с использованием метаболических и генетических факторов. Гастроэнтерология . 2009 сен. 137(3):865-72. [Медлайн].

  • Эшли М.Дж., Олин Дж.С., Ле Риш В.Х., Корначевски А., Шмидт В., Рэнкин Дж.Г. Заболеваемость алкоголиков. Доказательства ускоренного развития соматического заболевания у женщин. Медицинский стажер Arch . 1977 г., июль 137 (7): 883-7. [Медлайн].

  • Промрат К., Клейнер Д.Е., Нимайер Х.М. и др. Рандомизированное контролируемое исследование влияния потери веса на неалкогольный стеатогепатит. Гепатология .2010 янв. 51 (1): 121-9. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Фостер Т., Бадофф М.Дж., Сааб С., Ахмади Н., Гордон С., Герчи А.Д. Аторвастатин и антиоксиданты для лечения неалкогольной жировой болезни печени: рандомизированное клиническое исследование St Francis Heart Study. Am J Гастроэнтерол . 2011 янв. 106(1):71-7. [Медлайн].

  • Ямамото М., Иваса М., Ивата К. и др. Ограничение диетических калорий, жиров и железа улучшает неалкогольную жировую болезнь печени. J Гастроэнтерол Гепатол . 22 апреля 2007 г. (4): 498-503. [Медлайн].

  • Кохли Р., Кирби М., Ксантакос С.А. и др. Диета с высоким содержанием фруктозы и трансжиров со средней длиной цепи вызывает фиброз печени и повышает уровень коэнзима Q9 в плазме в новой мышиной модели ожирения и неалкогольного стеатогепатита. Гепатология . 2010 сен. 52(3):934-44. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Ботезелли Д.Д., Мора Р.Ф., Далия Р.А. и др. Упражнения противодействуют ожирению печени у крыс, получавших пищу, богатую фруктозой. Здоровье липидов Dis . 2010 14 окт. 9:116. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Такахаши Ю., Иида К., Такахаши К. и др. Гормон роста устраняет неалкогольный стеатогепатит у пациентов с дефицитом гормона роста у взрослых. Гастроэнтерология . 2007 март 132(3):938-43. [Медлайн].

  • Джонсон Н.А., Сачинвалла Т., Уолтон Д.В. и др. Аэробные упражнения снижают уровень липидов в печени и внутренних органах у людей с ожирением без потери веса. Гепатология . 2009 50 октября (4): 1105-12. [Медлайн].

  • Кистлер К.Д., Брант Э.М., Кларк Дж.М., Дил А. М., Саллис Дж.Ф., Швиммер Дж.Б. Рекомендации по физической активности, интенсивность упражнений и гистологическая тяжесть неалкогольной жировой болезни печени. Am J Гастроэнтерол . 2011 март 106(3):460-8; викторина 469. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Джорджеску Э.Ф., Джорджеску М. Терапевтические возможности при неалкогольном стеатогепатите (НАСГ). Все агенты одинаковы? Результаты предварительного исследования. J Желудочно-кишечный тракт печени . 2007 г. 16 марта (1): 39-46. [Медлайн].

  • Харрисон С.А., Нойшвандер-Тетри Б.А. Фармакологическое лечение неалкогольной жировой болезни печени. Клин Печень Дис .2004 г. 8 августа (3): 715-28, xii. [Медлайн].

  • Кадаифчи А., Мерриман Р.Б., Басс Н.М. Медикаментозное лечение неалкогольного стеатогепатита. Клин Печень Дис . 2007 11 февраля (1): 119-40, ix. [Медлайн].

  • Тахан В., Эрен Ф., Авсар Э. и др. Розиглитазон ослабляет воспаление печени в крысиной модели неалкогольного стеатогепатита. Научные раскопки . 2007 г., декабрь 52 (12): 3465-72. [Медлайн].

  • Лучман Г., Моди А., Кляйнер Д.Э. и др.Эффекты прекращения приема пиоглитазона у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом. Гепатология . 2007 авг. 46 (2): 424-9. [Медлайн].

  • Балас Б., Белфорт Р., Харрисон С.А. и др. Лечение пиоглитазоном увеличивает общее содержание жира в организме, но не общее количество воды в организме у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом. Дж Гепатол . 2007 Октябрь 47 (4): 565-70. [Медлайн].

  • Белфорт Р., Харрисон С.А., Браун К. и др. Плацебо-контролируемое исследование пиоглитазона у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом. N Английский J Med . 2006 г., 30 ноября. 355(22):2297-307. [Медлайн].

  • Саньял А.Дж., Чаласани Н., Каудли К.В. и др. Пиоглитазон, витамин Е или плацебо при неалкогольном стеатогепатите. N Английский J Med . 2010 6 мая. 362(18):1675-85. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Колдуэлл С.Х., Патри Дж.Т., Брант Э.М. и др. Влияние розиглитазона в течение 48 недель на митохондрии гепатоцитов при неалкогольном стеатогепатите человека. Гепатология .2007 г., 46 октября (4): 1101-7. [Медлайн].

  • Торрес Д.М., Джонс Ф.Дж., Шоу Дж.К., Уильямс К.Д., Уорд Дж.А., Харрисон С.А. Розиглитазон в сравнении с розиглитазоном и метформин в сравнении с розиглитазоном и лозартаном в лечении неалкогольного стеатогепатита у людей: 12-месячное рандомизированное проспективное открытое исследование. Гепатология . 2011 ноябрь 54 (5): 1631-9. [Медлайн].

  • Nissen SE, Wolski K. Влияние розиглитазона на риск инфаркта миокарда и смерти от сердечно-сосудистых причин. N Английский J Med . 2007 г., 14 июня. 356(24):2457-71. [Медлайн].

  • Nissen SE, Wolski K. Новый взгляд на росиглитазон: обновленный метаанализ риска инфаркта миокарда и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. Медицинский стажер Arch . 2010 26 июля. 170(14):1191-1201. [Медлайн].

  • Дусея А., Дас А., Дхиман Р.К. и др. Метформин эффективен для достижения биохимического ответа у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП), не отвечающих на изменения образа жизни. Энн Хепатол . 2007 окт.-дек. 6(4):222-6. [Медлайн].

  • Хашаб М., Чаласани Н. Использование сенсибилизаторов инсулина при НАСГ. Эндокринол Метаб Клин Норт Ам . 2007 г., 36 декабря (4): 1067-87; xi. [Медлайн].

  • Онг Дж.П., Юносси З.М. Подход к диагностике и лечению неалкогольной жировой болезни печени. Клин Печень Дис . 2005 9 ноября (4): 617-34, vi. [Медлайн].

  • Йонеда М., Фудзита К., Нодзаки Ю. и др.Эффективность эзетимиба для лечения неалкогольного стеатогепатита: открытое пилотное исследование. Гепатол Рез . 2010 июнь 40 (6): 613-21. [Медлайн].

  • Адамс Л.А., Зейн К.О., Ангуло П., Линдор К.Д. Пилотное испытание пентоксифиллина при неалкогольном стеатогепатите. Am J Гастроэнтерол . 2004 г., декабрь 99 (12): 2365-8. [Медлайн].

  • Satapathy SK, Sakhuja P, Malhotra V, Sharma BC, Sarin SK. Благотворное влияние пентоксифиллина на стеатоз печени, фиброз и некровоспаление у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом. J Гастроэнтерол Гепатол . 2007 май. 22(5):634-8. [Медлайн].

  • Флакон П., Рикельме А., Писарро М. и др. Пентоксифиллин не предотвращает ни повреждение печени, ни ранние профиброгенные события в крысиной модели неалкогольного стеатогепатита. Энн Хепатол . 2006 январь-март. 5(1):25-9. [Медлайн].

  • Ялниз М., Бахчеджиоглу И.Х., Кузу Н. и др. Улучшение стеатогепатита с помощью пентоксифиллина в новой модели безалкогольного стеатогепатита, вызванного диетой с высоким содержанием жиров. Научные раскопки . 2007 Сентябрь 52 (9): 2380-6. [Медлайн].

  • Hussein O, Grosovski M, Schlesinger S, Szvalb S, Assy N. Орлистат устраняет жировую инфильтрацию и уменьшает фиброз печени у пациентов с ожирением и неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ). Научные раскопки . 2007 Октябрь 52 (10): 2512-9. [Медлайн].

  • Чаратчароенвиттхая П., Леви С., Ангуло П., Кич Дж., Йоргенсен Р., Линдор К.Д. Открытое пилотное исследование фолиевой кислоты у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом. Печень Инт . 2007 г. 27 марта (2): 220-6. [Медлайн].

  • Хиросе А., Оно М., Сайбара Т. и др. Блокатор рецепторов ангиотензина II типа 1 ингибирует фиброз при неалкогольном стеатогепатите крыс. Гепатология . 2007 июнь 45 (6): 1375-81. [Медлайн].

  • Ибанез П., Солис Н., Писарро М. и др. Влияние лозартана на раннее развитие фиброза печени в модели неалкогольного стеатогепатита у крыс. J Гастроэнтерол Гепатол .22 июня 2007 г. (6): 846-51. [Медлайн].

  • Замора-Вальдес Д., Мендес-Санчес Н. Экспериментальные доказательства синдрома обструктивного апноэ во сне как вторичного соучастника в патогенезе неалкогольного стеатогепатита. Энн Хепатол . 2007 окт.-дек. 6(4):281-3. [Медлайн].

  • Jouet P, Sabate JM, Maillard D, et al. Взаимосвязь между обструктивным апноэ во сне и аномалиями печени у пациентов с морбидным ожирением: проспективное исследование. Обес Сург .2007 17 апреля (4): 478-85. [Медлайн].

  • Савранский В., Беванс С., Нанаяккара А. и др. Хроническая перемежающаяся гипоксия вызывает гепатит у мышиной модели ожирения печени, вызванного диетой. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol . 2007 г., октябрь 293 (4): G871-7. [Медлайн].

  • Мендес-Санчес Н., Самора-Вальдес Д., Пичардо-Баэна Р. и др. Эндоканнабиноидный рецептор CB2 при неалкогольной жировой болезни печени. Печень Инт . 2007 г. 27 марта (2): 215-9.[Медлайн].

  • Thong-Ngam D, Samuhasaneeto S, Kulaputana O, Klaikeaw N. N-ацетилцистеин ослабляет окислительный стресс и патологию печени у крыс с неалкогольным стеатогепатитом. World J Гастроэнтерол . 2007 14 октября. 13(38):5127-32. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Samuhasaneeto S, Thong-Ngam D, Kulaputana O, Patumraj S, Klaikeaw N. Влияние N-ацетилцистеина на окислительный стресс у крыс с неалкогольным стеатогепатитом. J Med Assoc Thai .2007 г., апрель 90 (4): 788-97. [Медлайн].

  • Диксон Дж.Б. Хирургическое лечение ожирения и его влияние на неалкогольный стеатогепатит. Клин Печень Дис . 2007 11 февраля (1): 141-54, ix-x. [Медлайн].

  • Furuya CK Jr, de Oliveira CP, de Mello ES и др. Влияние бариатрической хирургии на неалкогольную жировую болезнь печени: предварительные результаты через 2 года. J Гастроэнтерол Гепатол . 22 апреля 2007 г. (4): 510-4. [Медлайн].

  • Лю X, Лазенби А.Дж., Клементс Р.Х., Джала Н., Абрамс Г.А.Разрешение неалкогольных стеатогепатитов после шунтирования желудка. Обес Сург . 2007 г. 17 апреля (4): 486-92. [Медлайн].

  • Jaskiewicz K, Raczynska S, Rzepko R, Sledzinski Z. Лечение неалкогольной жировой болезни печени с помощью гастропластики. Научные раскопки . 2006 янв. 51 (1): 21-6. [Медлайн].

  • Баркер К.Б., Палекар Н.А., Бауэрс С.П., Голдберг Дж.Е., Пульчини Дж.П., Харрисон С.А. Неалкогольный стеатогепатит: эффект операции обходного желудочного анастомоза по Ру. Am J Гастроэнтерол . 2006 фев. 101(2):368-73. [Медлайн].

  • Тели М.Р., Дэй С.П., Берт А.Д., Беннетт М.К., Джеймс О.Ф. Детерминанты прогрессирования цирроза или фиброза в чистой алкогольной жировой дистрофии печени. Ланцет . 1995, 14 октября. 346(8981):987-90. [Медлайн].

  • Адамс Л.А., Сандерсон С., Линдор К.Д., Ангуло П. Гистологическое течение неалкогольной жировой болезни печени: продольное исследование 103 пациентов с последовательными биопсиями печени. Дж Гепатол . 2005 г., 42 января (1): 132–138. [Медлайн].

  • Haukeland JW, Konopski Z, Linnestad P, et al. Аномальная толерантность к глюкозе является предиктором стеатогепатита и фиброза у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени. Scand J Гастроэнтерол . 2005 г., декабрь 40 (12): 1469-77. [Медлайн].

  • Бхала Н., Ангуло П., ван дер Поортен Д. и др. Естественная история неалкогольной жировой болезни печени с развитым фиброзом или циррозом: международное совместное исследование. Гепатология . 2011 Октябрь 54 (4): 1208-16. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Фостер Т., Бадофф М.Дж., Сааб С., Ахмади Н., Гордон С., Герчи А.Д. Аторвастатин и антиоксиданты для лечения неалкогольной жировой болезни печени: рандомизированное клиническое исследование St Francis Heart Study. Am J Гастроэнтерол . 2011 янв. 106(1):71-7. [Медлайн].

  • Йех М.М., Брант Э.М. Патологические особенности жировой болезни печени. Гастроэнтерология .2014 Октябрь 147 (4): 754-64. [Медлайн].

  • Абенаволи Л., Милич Н., Пета В., Альфьери Ф., Де Лоренцо А., Беллентани С. Режим питания при неалкогольной жировой болезни печени: средиземноморская диета. World J Гастроэнтерол . 2014 7 декабря. 20(45):16831-40. [Медлайн].

  • Чаласани Н., Юносси З., Лавин Дж. Э. и др. Диагностика и лечение неалкогольной жировой болезни печени: практическое руководство Американской ассоциации изучения заболеваний печени. Гепатология . 2018 Январь 67 (1): 328-57. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Национальный совет по алкоголизму и наркотической зависимости (NCADD). Факты об алкоголе. Изменено: 25 июля 2015 г. Доступно по ссылке https://www.ncadd.org/about-addiction/alcohol/facts-about-alcohol. Доступ: 4 апреля 2018 г.

  • McClain C, Marsano L. Алкогольная болезнь печени. Обновлено: январь 2018 г. BMJ Best Practice [онлайн]. Доступно по адресу https://bestpractice.bmj.com/topics/en-us/1116.Доступ: 4 апреля 2018 г.

  • [Руководство] Сингал А.К., Баталлер Р., Ан Дж., Камат П.С., Шах В.Х. Клинические рекомендации ACG: алкогольная болезнь печени. Am J Гастроэнтерол . 2018 фев. 113(2):175-94. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Ахтар С. Печень, желчевыводящие пути и поджелудочная железа. Решенные вопросы по патологии и генетике для бакалавра сестринского дела . Нью-Дели, Индия: Медицинское издательство Jaypee Brothers; 2012.

  • Selvakumar PKC, Kabbany MN, Lopez R, Rayas MS, Lynch JL, Alkhouri N.Распространенность подозрения на неалкогольную жировую болезнь печени у худых подростков в США. J Педиатр Гастроэнтерол Нутр . 2018 21 марта. [Medline].

  • Setiawan VW, Stram DO, Porcel J, Lu SC, Le Marchand L, Noureddin M. Распространенность хронических заболеваний печени и цирроза печени по основной причине в малоизученных этнических группах: многоэтническая когорта. Гепатология . 2016 Декабрь 64 (6): 1969-77. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Schwimmer JB, Behling C, Angeles JE, et al.Магнитно-резонансная эластография измеряла жесткость при сдвиге как биомаркер фиброза при неалкогольной жировой болезни печени у детей. Гепатология . 2017 ноябрь 66(5):1474-85. [Медлайн].

  • Newton KP, Feldman HS, Chambers CD и др. для Сети клинических исследований неалкогольного стеатогепатита (NASH CRN). Низкая и высокая масса тела при рождении являются факторами риска неалкогольной жировой болезни печени у детей. J Педиатр . 2017 авг. 187:141-146.e1. [Медлайн].

  • Marot A, Henrion J, Knebel JF, Moreno C, Deltenre P. Алкогольная болезнь печени дает худший прогноз, чем HCV-инфекция и неалкогольная жировая болезнь печени среди пациентов с циррозом: обсервационное исследование. PLoS One . 2017. 12(10):e0186715. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Simon TG, Trejo MEP, McClelland R, et al. Циркулирующий интерлейкин-6 является биомаркером коронарного атеросклероза при неалкогольной жировой болезни печени: результаты многоэтнического исследования атеросклероза. Int J Cardiol . 2018 15 мая. 259:198-204. [Медлайн].

  • Ву Байдал Дж. А., Эльбель Э. Э., Лавин Дж. Э. и др. Связь раннего и среднего детского ожирения с повышенным уровнем аланинаминотрансферазы в среднем детском возрасте в когорте Project Viva. J Педиатр . 2018 19 марта. [Medline]. [Полный текст].

  • Hackethal V. Здоровье печени страдает у детей раннего возраста с избыточным весом. Медицинские новости Medscape. 5 апреля 2018 г. Доступно по адресу https://www.medscape.com/viewarticle/894863. Доступ: 10 апреля 2018 г.

  • Существует множество вариантов лекарственной терапии НАЖБП

    14 декабря 2020 г.

    2 минуты чтения

    Источник/раскрытие информации
    Опубликовано:
    Источник:

    Уилкинсон М. Дж.Сессия III: Неалкогольная жировая болезнь печени и риск сердечно-сосудистых заболеваний: что нужно знать клиницистам. Представлено на научных сессиях Национальной липидной ассоциации; 10-12 декабря 2020 г. (виртуальная встреча).

    Раскрытие информации: Уилкинсон сообщает, что получил исследовательский грант от Amgen.

    ДОБАВИТЬ ТЕМУ В СООБЩЕНИЯ ПО ЭЛЕКТРОННОЙ ПОЧТЕ

    Получать электронные письма, когда новые статьи публикуются на

    Пожалуйста, укажите свой адрес электронной почты, чтобы получать электронные письма, когда новые статьи публикуются на .Подписаться Нам не удалось обработать ваш запрос. Пожалуйста, попробуйте позже. Если у вас по-прежнему возникает эта проблема, свяжитесь с нами по адресу [email protected] com.

    Назад к Хелио

    Гиполипидемическая терапия, лекарства от диабета и терапия, связанная с печенью, входят в число вариантов лечения для пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени, согласно презентации на научных сессиях Национальной липидной ассоциации.

    Потеря веса и изменение образа жизни являются основными способами улучшения симптомов неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП), но для лечения состояний, связанных с НАЖБП, таких как дислипидемия, инсулинорезистентность, апоптоз печени, воспаление и фиброз, можно использовать лекарства, Michael J Уилкинсон, доктор медицинских наук, FACC, , доцент кафедры клинической медицины Калифорнийского университета в Сан-Диего и Института сердечно-сосудистых заболеваний при Калифорнийском университете в Сан-Диего, заявил во время презентации.

    Источник: Adobe Stock.

    НАЖБП часто встречается у пациентов с диабетом, ожирением и/или метаболическим синдромом и способствует повышенному риску сердечно-сосудистых заболеваний, а это означает, что лечение этих состояний так же важно, как и лечение самой НАЖБП, сказал Уилкинсон.

    Статины должны быть терапией первой линии у пациентов с НАЖБП, даже у большинства из тех, у кого она прогрессировала до неалкогольного стеатогепатита (НАСГ), сказал он, отметив, что нет доказательств того, что статины вызывают повреждение печени.Статины можно использовать даже у пациентов с циррозом печени с НАСГ, но их нельзя использовать у пациентов с декомпенсированным циррозом печени.

    Он отметил, что апостериорный анализ исследований статинов показал, что статины всех уровней интенсивности улучшают сердечно-сосудистые исходы и снижают активность печеночных ферментов у пациентов с повышенным исходным уровнем аланинаминотрансферазы.

    Нестатиновые гиполипидемические препараты, такие как эзетимиб, секвестранты желчных кислот, ингибиторы PCSK9 и омега-3 жирные кислоты, снижают остаточные риски, связанные с липидами, и могут принести пользу печени, сказал он.

    «Гиполипидемическая терапия имеет решающее значение для пациентов с НАЖБП и НАСГ, которые часто подвержены высокому риску сердечно-сосудистых заболеваний или уже перенесли сердечно-сосудистые события, или имеют высокий риск развития метаболического синдрома и диабета», — сказал Уилкинсон. «Очень важно выявить пациентов, которым будет полезна терапия статинами, и очевидно, что терапия статинами безопасна и эффективна у пациентов с НАЖБП, снижая сердечно-сосудистый риск и уровни трансаминаз. Другие липидоснижающие терапии безопасны и должны рассматриваться у пациентов с остаточным риском, связанным с липидами.

    Диабетические препараты, которые изучались у пациентов с НАЖБП/НАСГ, включают пиоглитазон, ситаглиптин (Januvia, Merck), агонисты рецептора GLP-1 и ингибиторы SGLT2, сказал Уилкинсон.

    Он отметил, что пиоглитазон был связан с уменьшением вздутия живота, лобулярного воспаления и стеатоза, а также с улучшением уровня глюкозы в крови, HbA1c, инсулина, ЛПВП, триглицеридов и функции печени у пациентов с НАСГ. Однако, по его словам, это также было связано с увеличением уровня ЛПНП и веса.

    По словам Уилкинсона,

    лираглутид (Saxenda, Novo Nordisk) был связан с более быстрым разрешением НАСГ и меньшим прогрессированием фиброза по сравнению с плацебо.

    «Противодиабетические препараты полезны при НАЖБП и НАСГ у людей с диабетом, а также у людей без диабета», — сказал он. «Ингибиторы SGLT2 и агонисты GLP-1 кажутся многообещающими благодаря их способности влиять на исходы, связанные с печенью, в дополнение к их преимуществам при диабете 2 типа».

    Витамин Е часто используется для лечения НАСГ, поскольку он блокирует внутренние пути апоптоза и защищает от окислительного стресса, сказал Уилкинсон.В одном испытании витамин Е улучшил НАСГ по сравнению с плацебо без увеличения побочных эффектов.

    Другие агенты, действующие на печень, изучаются для лечения НАСГ, в том числе фарнезоидный X-рецептор обетихолевая кислота (Ocaliva, Intercept Pharmaceuticals), которая уменьшала фиброз, но увеличивала ЛПНП и снижала ЛПВП в одном исследовании, сказал он.

    Каталожные номера:

    ДОБАВИТЬ ТЕМУ В СООБЩЕНИЯ ПО ЭЛЕКТРОННОЙ ПОЧТЕ

    Получать электронные письма, когда новые статьи публикуются на

    Пожалуйста, укажите свой адрес электронной почты, чтобы получать электронные письма, когда новые статьи публикуются на . Подписаться Нам не удалось обработать ваш запрос. Пожалуйста, попробуйте позже. Если у вас по-прежнему возникает эта проблема, свяжитесь с нами по адресу [email protected]

    Назад к Хелио

    Национальная липидная ассоциация

    Новые фармакологические методы лечения неалкогольного стеатогепатита — Полный текст — Висцеральная медицина 2020, Том.36, No. 5

    Справочная информация: Растущая распространенность неалкогольной жировой болезни печени привела к острой потребности в оптимальном терапевтическом подходе. В настоящее время руководства рекомендуют изменение образа жизни, но стало очевидным, что фармакотерапия потребуется пациентам с запущенным заболеванием, чтобы предотвратить прогрессирование до терминальной стадии заболевания печени и потенциально улучшить внепеченочные исходы. Резюме: В этом обзоре обсуждаются современные фармакологические подходы, сосредоточенные на веществах, изученных в базовых исследованиях и отдельных исследованиях фазы 2 у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ) и фиброзом. Ключевое сообщение: В настоящее время несколько соединений проходят клинические испытания для изучения преимущественно противовоспалительного, антифиброзного и метаболического лечения НАСГ. С текущими показателями ответа около 20% комбинация нескольких препаратов, направленных более чем на один путь, может привести к повышению эффективности лечения в будущем.

    © 2020 S. Karger AG, Базель

    Введение

    Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) является основной причиной заболеваний печени во всем мире.Неалкогольная жировая дистрофия печени и неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) представляют собой две различные гистологически определенные субформы, требующие различных прогностических и терапевтических подходов. НАСГ считается воспалительной формой с повреждением гепатоцитов, которое может прогрессировать до цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК). В частности, выраженный фиброз, возникающий в результате НАСГ, связан с повышенной общей смертностью [1] и может преобладать в группах высокого риска, таких как пациенты с диабетом 2 типа [2]. Хотя современные руководства рекомендуют вести образ жизни, направленный на снижение массы тела за счет увеличения физической активности и изменения диеты, не все пациенты реагируют на эти меры, и фармакотерапия с нетерпением ожидается для подгрупп, в частности для пациентов с высокоактивным или запущенным заболеванием.На самом деле, несмотря на широкий консенсус в отношении того, что изменения образа жизни полезны для пациентов с ожирением и метаболическими заболеваниями, только меньшинство пациентов можно эффективно лечить с помощью изменений образа жизни. В крупном проспективном исследовании Look AHEAD, посвященном влиянию образа жизни на сердечно-сосудистые исходы, интенсивные изменения образа жизни не привели к улучшению результатов в течение 8 лет [3]. Это подчеркивает настоятельную необходимость создания эффективного и безопасного фармакологического лечения пациентов с НАЖБП.В настоящее время несколько препаратов для лечения фиброзного НАСГ находятся на поздних стадиях клинических исследований, и их описание будет представлено в этом обзоре (таблица 1). Учитывая, что НАСГ является многофакторным заболеванием, в него вовлечено большое количество биологических путей, и поэтому их исследуют для снижения активности заболевания.

    Таблица 1.

    Препараты, в настоящее время изучаемые в фазе 3 клинических испытаний

    Текущие рекомендации: влияние изменений образа жизни на НАСГ

    расход энергии и снижение калорийности рациона.В одном проспективном исследовании для уменьшения воспаления и фиброза печени требовалось снижение массы тела на 7–10% [4]. В этом исследовании только 50% пациентов достигли потери веса более чем на 5%, что отражает хорошо известную проблему достижения и поддержания достаточной потери веса [3]. Влияние искусственной диеты на стеатоз печени недавно было проверено на пациентах с морбидным ожирением в Германии [5]. Последствия ограничения калорийности до 800 ккал/день или 12 недель и рекомендаций по богатой белком, но в целом сбалансированной диете были исследованы в течение 52-недельного наблюдения. Здесь потеря веса >10% была связана со значительным снижением уровня АЛТ и уменьшением стеатоза печени. Даже пациенты с нормальным ИМТ показали пользу от потери веса в исследовании, проведенном в Азии [6]. Наиболее часто рекомендуемым образом жизни является так называемая средиземноморская диета, богатая мононенасыщенными жирами, фруктами, овощами, орехами и с низким содержанием обработанных пищевых продуктов, а также красное мясо, которое широко изучалось при сердечно-сосудистых заболеваниях, а также при ожирении. [7]. В рандомизированном контролируемом исследовании, в течение 18 месяцев сравнивающем диету с низким содержанием жиров и средиземноморскую/низкоуглеводную диету у пациентов с НАЖБП, жир в печени был более эффективно уменьшен в группе средиземноморской диеты [8].Хотя физическая активность улучшает метаболический контроль и рекомендуется пациентам с НАЖБП, большинство пациентов не соблюдают рекомендации по физическим упражнениям. Таким образом, необходимы поддерживаемые программы упражнений, поскольку они дают ориентир, основанный на способностях и истощении. Даже короткая индивидуализированная программа упражнений, рассчитанная всего на 8 недель, улучшала маркеры стеатоза, воспаления и фиброза [9]. Хотя бариатрическая хирургия показана пациентам с морбидным ожирением и осложнениями сахарного диабета 2 типа, она приводит к разрешению стеатогепатита в результате снижения массы тела [10], в настоящее время она не рекомендуется в качестве терапии первой линии у пациентов с НАЖБП.

    Фармакологическое лечение

    Препараты, воздействующие на ядерные рецепторы

    В настоящее время разрабатываются несколько препаратов, воздействующих на ядерные рецепторы, включая агонисты фарнезоидного Х-рецептора (FXR) и рецепторов, активируемых пролиферацией пероксисом (PPAR). Пиоглитазон , агонист PPARγ, ранее показал улучшение состояния при стеатогепатите у пациентов без диабета в сочетании с витамином Е [11]. Это было повторено в более поздних исследованиях у пациентов с диабетом [12].Однако пиоглитазон не получил широкого распространения из-за соображений безопасности и ограниченной доступности в некоторых странах ЕС [13].

    Обетихолевая кислота

    Наиболее передовым препаратом, находящимся в клинической разработке, является агонист FXR обетихолевая кислота (Ocaliva; OCA; INT-747). OCA является полусинтетическим аналогом хенодезоксихолевой кислоты желчных кислот и мощным агонистом FXR. Его эффективность и безопасность были продемонстрированы в исследовании FLINT фазы 2. Это крупное многоцентровое исследование фазы 2b включало 283 пациента и было прекращено досрочно, когда первичная конечная точка (улучшение активности НАЖБП более чем на 2 балла без ухудшения фиброза печени) была достигнута в 45% группы лечения и 21% в группе лечения. группа плацебо [14].Побочные эффекты включали зуд у 23% пациентов, получавших ОСА, по сравнению с 6% в группе плацебо, а также повышенный уровень липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) [14]. Первые опубликованные результаты получены в результате промежуточного анализа исследования REGENERATE (идентификатор ClinicalTrials.gov, ID: NCT02548351), испытания фазы 3, включающего пациентов с НАСГ. Это исследование достигло своей первичной конечной точки и продемонстрировало статистически значимое уменьшение фиброза печени без ухудшения НАСГ через 18 месяцев при дозе 25 мг/сут [15].Возникли опасения по поводу безопасности: о зуде сообщалось до 50% в группе лечения 25 мг, а уровни ЛПНП были повышены. Тем не менее, эти результаты следует рассматривать в перспективе, поскольку у большинства пациентов с НАСГ наблюдались явления повышенного сердечно-сосудистого риска, а при моделировании профиля безопасности, наблюдаемого в исследованиях REGENERATE, только у 8% всех пациентов наблюдались изменения в отношении риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. сердечно-сосудистые события [16].

    Элафибранор

    Элафибранор (ELA, GFT505) представляет собой двойной PPARα/δ и был изучен в исследовании фазы 2b: GOLDEN 505 (ClinicalTrials.gov ID: NCT01694849). Две разные дозы (80 и 120 мг) были протестированы у 276 пациентов с НАСГ, контролируемым биопсией [17]. В анализе намерения лечить первичную конечную точку, определяемую как отсутствие по крайней мере одного из трех гистологических компонентов НАСГ (стеатоз, баллонирование и воспаление) без ухудшения фиброза, не встречалось [17]. Тем не менее, постдокторский анализ с использованием обновленного определения разрешения НАСГ (исчезновение вздутия живота с исчезновением или сохранением легкого воспаления) показал, что лечение 120 мг элафибранора разрешило НАСГ у большей части пациентов, чем плацебо (19 по сравнению с плацебо).12%, р = 0,045) [17]. Обратимое и умеренное повышение уровня креатинина в сыворотке, по-видимому, связано с классом PPAR. Большое продолжающееся исследование 3 фазы RESOLVE-IT прояснит его эффекты при НАСГ с умеренным и выраженным фиброзом.

    Метаболические гормоны и лекарства

    Одним из факторов прогрессирования заболевания является стеатогепатит, возникающий у лиц с нарушением обмена веществ. Таким образом, препараты, оказывающие благотворное метаболическое действие, изучались для лечения НАСГ ранее.Среди них метформин часто используется у пациентов с диабетом 2 типа и НАСГ, но в доступных исследованиях не было продемонстрировано значительного улучшения, связанного с гистологически определенными конечными точками разрешения стеатогепатита или улучшения фиброза, несмотря на то преимущество, что метформин помогает контролировать диабет [18]. .

    Вырабатываемый кишечником гормон глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1) улучшает секрецию инсулина, подавляет аппетит и задерживает опорожнение желудка. Лечение аналогами ГПП-1 улучшает гликемический контроль, а также связано со снижением уровня АЛТ в сыворотке, что предполагает их потенциальное использование для лечения НАСГ.Небольшое исследование фазы 2 с участием 52 пациентов изучало аналог GLP-1 лираглутид (ClinicalTrials.gov ID: NCT01237119). Исследование LEAN продемонстрировало положительный эффект у пациентов с ожирением, НАСГ и фиброзом F0–F4, что привело к более высокой скорости улучшения состояния при стеатогепатите без ухудшения фиброза [19]. Разрешение НАСГ, определяемое как исчезновение баллонирования гепатоцитов, наблюдалось у 39% пациентов, принимавших лираглутид, а прогрессирование фиброза уменьшилось у 36% пациентов, получавших лечение. Разработка агонистов GLP-1, обладающих пролонгированным эффектом, может повысить их приемлемость для пациентов.В исследованиях по снижению веса снижение АЛТ наблюдалось у пациентов с повышенным уровнем АЛТ на исходном уровне при использовании s emaglutide , который вводят один раз в неделю. В настоящее время семаглутид проходит фазу 2 испытаний для лечения НАСГ, и FDA одобрило пероральное соединение, что еще больше увеличивает потенциал этого препарата в лечении НАСГ.

    Класс ингибиторов SGLT-2 является многообещающим, поскольку было показано, что они оказывают благотворное влияние на сердечно-сосудистую систему [20].Данные, доступные в NASH, очень ограничены. На сегодняшний день сообщалось о в основном неконтролируемых испытаниях с одной группой. Эмпаглифлозин показал улучшение при стеатогепатите через 24 недели в небольшом исследовании, включавшем 9 пациентов [21]. Основываясь на сильных метаболических эффектах, эти типы препаратов кажутся многообещающими в сочетании, и в будущих исследованиях будет изучен их относительный вклад в улучшение состояния при стеатогепатите.

    MGL-3196 (резметиром) является специфичным для печени и селективным агонистом β-рецепторов щитовидной железы, влияние которого на холестерин ЛПНП и триглицериды ранее изучалось. В исследовании фазы 2 пациенты с подтвержденным биопсией НАСГ и >10% жира в печени (определяемом по данным магнитно-резонансной томографии, МРТ, фракции жира с протонной плотностью, PDFF, >10%) лечились MGL-3196 или плацебо в течение 36 недель. Первичная конечная точка оценивала ряд параметров, включая жир печени, измеренный с помощью MRI-PDFF через 12 и 36 недель наблюдения. Снижение внутрипеченочного жира наблюдалось у пациентов, получавших MGL-3196 или плацебо, со снижением MRI-PDFF на 36% на 12-й неделе и на 37% на 36-й неделе при более низкой дозе и на 42 и 49% при более высокой дозе. в то время как плацебо достигло 8 и 10% соответственно.Ферменты печени улучшились в большей степени в активной группе, а дог в целом хорошо переносился [22]. На основании этих положительных данных во втором квартале 2019 года было начато испытание 3 фазы (таблица 1).

    Арамхол представляет собой синтетическую молекулу слитого липида, которая объединяет желчную кислоту и насыщенные жирные кислоты и ингибирует стеароил-КоА-десатуразу (SCD)-1. Именно благодаря этому механизму снижается содержание триглицеридов в печени. В исследовании ARREST фазы 2b значительное снижение уровня трансаминаз, HbA 1c и внутрипеченочного отложения жира было достигнуто через 52 недели.В то время как исследование не показало значимых различий, разрешение НАСГ при дозе 2×300 мг без нарастания фиброза наблюдалось у 16,7 против 5,0% ( p = 0,051) [23]. Важно отметить, что SCD-1 активирует AMPK, улучшает чувствительность к инсулину и снижает HbA 1c . Таким образом, высоки ожидания, что эти положительные результаты будут учтены в большом исследовании ARMOR, в частности, поскольку только несколько испытаний до сих пор смогли показать пользу в улучшении гликемического контроля помимо пользы для печени.

    Недавно несколько представителей семейства факторов роста фибробластов (FGF) были идентифицированы как метаболические гормоны, благотворно влияющие на НАЖБП [24]. Передача сигналов FGF вызвала несколько опасений в отношении побочных эффектов и короткого периода полувыведения, но доступность аналогов FGF с улучшенными фармакокинеическими и фармакодинамическими профилями ускорила клиническую разработку этого класса препаратов. Кишечный гормон FGF19, аналог NGM282 (ClinicalTrials.gov ID: NCT02443116), был протестирован у пациентов с НАСГ, подтвержденным биопсией, и привел к клинически значимому снижению содержания жира в печени (определяемому как ≥30% по данным MRI-PDFF) в >80% случаев. пациентов, параллельно со снижением показателей трансаминаз и усилением фиброза печени (ELF), что свидетельствует об уменьшении фиброза [25].В подгруппе пациентов, получавших NGM282, сообщалось об улучшении гистологических признаков уже через 12 недель.

    FGF21 является еще одним членом семейства FGF и проявляет свои биологические эффекты путем связывания с рецепторами FGF в комплексе с трансмембранным белком β Klotho (KLB). FGF21 в основном вырабатывается печенью в ответ на метаболический стресс, такой как голодание или кетогенная диета. Повышенные уровни FGF21 в плазме связаны с метаболическими заболеваниями, включая ожирение, диабет 2 типа и НАЖБП/НАСГ [26].Введение FGF21 способствует повышению чувствительности к инсулину, что связано с комплексом FGFR1-KLB в жировой ткани и ЦНС [27]. От нескольких аналогов FGF21 отказались из-за краткосрочных последствий из соображений безопасности. Однако недавняя форма, пегилированная для длительного воздействия, пегбельфермин, в настоящее время находится на поздней стадии клинической разработки. В исследовании фазы 2а 184 пациента с избыточным весом или ожирением с НАСГ получали 2 дозы или плацебо. Предварительно заданный промежуточный анализ через 8 недель показал значительное снижение абсолютной доли жира в печени в группе, получавшей 10 мг пегбельфермина ежедневно (–6,0.8%, p = 0,0004) и в группе, получавшей 20 мг пегбельфермина еженедельно (-5,2%; p = 0,008) по сравнению с группой плацебо (-1,3%). Большинство нежелательных явлений были легкими; наиболее частыми явлениями были диарея у 16% и тошнота у 14% пациентов, получавших пегбельфермин [28].

    24-норурсодезоксихолевая кислота (нор-УДХК) представляет собой синтетический гомолог С23 УДХК с укороченной боковой цепью, который подвергается метаболизму в печени и специфически обогащается в гепатоцитах. Было обнаружено, что он уменьшает стеатоз печени, воспаление, фиброз и апоптоз в мышиных моделях НАЖБП или НАСГ (например,g., путем подавления липогенных и апоптотических путей) [29]. В исследовании фазы 2а с участием 198 человек, включенных в анализ, дозозависимое снижение уровня АЛТ в сыворотке на исходном уровне по сравнению с последним последующим наблюдением лечения наблюдалось в группе, принимавшей Нор-УДХК, по сравнению с группой, принимавшей плацебо, со значительным эффектом в группе плацебо. группа, получавшая 1500 мг (среднее изменение –27,8%; p < 0,0001). Серьезные нежелательные явления были сопоставимы с группой плацебо [30]. На основании этого в Европе было начато испытание фазы 2b (Eudra CT: 2019-003443-31).

    Антифибротические препараты

    Прямые антифибротические препараты в настоящее время недоступны, но ингибирование повреждения — движущая сила фиброза при заболеваниях печени — может привести к обращению фиброза. Поскольку фиброз связан с клиническим исходом, включая общую смертность, опорные исследования часто оценивают разрешение фиброза как первичную конечную точку. Ценикривирок (CVC) является двойным ингибитором хемокиновых рецепторов CCR2 и CCR5, которые ингибируют внутри- и внепеченочную активацию иммунных клеток, преимущественно макрофагов [31].В исследовании CENTAUR фазы 2b в течение 24 мес обследовано 289 пациентов с НАСГ и фиброзом F1–F3 стадий. Это исследование, в котором использовались 3 биопсии печени для оценки ответа на лечение в течение 2 лет, продемонстрировало превосходство CVC по сравнению с плацебо. В то время как общая оценка была ограничена числом пациентов, которые отозвали согласие на проведение 2-летней биопсии, в целом результаты были достаточно многообещающими, чтобы CVC можно было протестировать в 3-й фазе исследования. Недавно было рандомизировано достаточно пациентов, чтобы можно было провести предварительно определенный промежуточный анализ, и результаты с нетерпением ожидаются в этом году.

    Два препарата-кандидата, которые оценивались в исследованиях, в которых участвовали пациенты с циррозом печени с НАСГ, недавно сообщили об отрицательных результатах. Селонсертиб, ингибитор ASK-1, не смог добиться купирования цирроза и фиброза в исследованиях STELLAR-4 и STELLAR-3, и поэтому его дальнейшие исследования в качестве монотерапии не проводятся. Аналогичным образом, ингибитор каспазы эмриказан не достиг первичной конечной точки как у пациентов с прециррозом, так и у пациентов с циррозом печени [32]. Интересно, что в группе активного лечения фиброз имел тенденцию к еще большему ухудшению.Таким образом, оба испытания подчеркивают острую потребность в надежных доклинических данных, которые необходимо интерпретировать в свете используемых моделей, прежде чем внедрять концепцию лечения пациентов в клиническом испытании.

    Комбинированная терапия

    На основании мультимодальной патофизиологии НАСГ, которая включает метаболическое ухудшение, некровоспаление печени и фиброгенез (рис. 1), было высказано предположение, что ингибирование большего количества путей может улучшить низкие показатели ответа, о которых сообщается при монотерапии. .В зависимости от типа комбинации синергетические механизмы могут привести к усилению эффективности или повышению безопасности за счет снижения необходимой дозы отдельных соединений . В настоящее время регуляторные барьеры для комбинированной терапии выше, чем для монотерапии, поскольку испытания более сложные и масштабные. Тем не менее, несколько комбинаций исследуются в исследованиях фазы 2. Исследование TANDEM объединяет агонист FXR тропифексор и CVC у пациентов со стадиями фиброза F2 и F3.Другая комбинация исследует противовоспалительные, антифиброзные и метаболические вещества с использованием s элонсертиб (ингибирование ASK1), c илофексор (агонист FXR, GS-9674) и фирсокостат (ингибитор АСС, GS-0976) у пациентов с НАСГ. и выраженный фиброз (исследования ATLAS). В исследовании фазы 2 агонист ГПП-1 семаглутид в настоящее время комбинируют с вышеупомянутыми цилофексором и фирсокостатом для лечения НАСГ, подчеркивая, что в настоящее время считается, что мультилекарственная терапия преодолевает ограничения монотерапии при сложном патофизиологическом заболевании.

    Рис. 1.

    Патофизиология НАСГ и лекарственные препараты на поздних стадиях клинической разработки. Патофизиология НАСГ включает измененный метаболизм, воспаление печени и фиброгенез. Висцеральное ожирение, кишечно-сосудистый барьер и активация иммунных клеток в печени играют центральную роль в патогенезе прогрессирования фиброза при НАЖБП. Несколько препаратов находятся в стадии клинической разработки и воздействуют на один или несколько из этих механизмов. Позиция на рисунке изображает основной механизм действия, с помощью которого определенное лекарство, как считается, влияет на НАСГ, хотя большинство соединений имеют несколько механизмов, и подавление воспаления, скорее всего, будет полезным при фиброзе печени.

    Заявление о раскрытии информации

    J.M.S. заявляет о консультационных услугах (BMS, Boehringer Ingelheim, Echosens, Genfit, Gilead Sciences, Intercept Pharmaceuticals, IQVIA, Madrigal, Novartis, Pfizer и Roche), финансировании исследований (Gilead Sciences) и оплате лекций (AbbVie, Falk Foundation и MSD).

    Источники финансирования

    J.M.S. частично финансируется Совместным предприятием Инициативы Европейского Союза по инновационным лекарственным средствам 2 (IMI2) в соответствии с соглашением о предоставлении гранта 777377: консорциум LITMUS (исследование печени: полезность тестирования биомаркеров при стеатогепатите).

    Авторское право: Все права защищены. Никакая часть данной публикации не может быть переведена на другие языки, воспроизведена или использована в любой форме и любыми средствами, электронными или механическими, включая фотокопирование, запись, микрокопирование или любую систему хранения и поиска информации, без письменного разрешения издателя. .
    Дозировка препарата: авторы и издатель приложили все усилия, чтобы гарантировать, что выбор препарата и дозировка, указанные в этом тексте, соответствуют текущим рекомендациям и практике на момент публикации.Тем не менее, в связи с продолжающимися исследованиями, изменениями в правительственных постановлениях и постоянным потоком информации, касающейся лекарственной терапии и реакций на лекарства, читателю настоятельно рекомендуется проверять вкладыш в упаковке для каждого лекарства на предмет любых изменений в показаниях и дозировке, а также для дополнительных предупреждений. и меры предосторожности. Это особенно важно, когда рекомендуемый агент является новым и/или редко используемым лекарственным средством.
    Отказ от ответственности: заявления, мнения и данные, содержащиеся в этой публикации, принадлежат исключительно отдельным авторам и участникам, а не издателям и редакторам.Появление рекламы и/или ссылок на продукты в публикации не является гарантией, одобрением или одобрением рекламируемых продуктов или услуг или их эффективности, качества или безопасности. Издатель и редактор(ы) отказываются от ответственности за любой ущерб, нанесенный людям или имуществу в результате любых идей, методов, инструкций или продуктов, упомянутых в содержании или рекламе.

    Обзор фармакологической активности Polygoni Multiflori Radix

    Неалкогольная жировая болезнь печени, тип метаболического синдрома, продолжает расти во всем мире.В настоящее время нет одобренного препарата для его лечения. Улучшение образа жизни и физические упражнения могут облегчить симптомы, но пациенты плохо соблюдают режим. Все больше и больше исследований показали потенциал Polygoni Multiflori Radix (PMR) в лечении НАЖБП и метаболического синдрома. Поэтому в этой статье рассматривается фармакологический эффект ПМР и его основных химических компонентов (тетрагидроксистильбен глюкозид, эмодин и ресвератрол) на НАЖБП. PMR может ингибировать выработку жирных кислот и способствовать разложению триглицеридов, уменьшать воспаление и препятствовать возникновению фиброза печени.В то же время он поддерживает состояние равновесия окисления в организме для достижения терапевтической цели при НАЖБП и метаболическом синдроме. Хотя для подтверждения его эффективности необходимы дополнительные стандартизированные исследования и клинические испытания, PMR может быть потенциальным препаратом для лечения НАЖБП и ее осложнений. Однако возникновение побочных реакций ПМР повлияло на его широкое клиническое применение. Поэтому необходимо дальнейшее изучение механизма его токсичности, повышение эффективности и контроль токсичности и даже снижение токсичности, что будет способствовать безопасному клиническому использованию ПМР.

    1. Введение

    Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) является одним из наиболее распространенных хронических заболеваний печени, особенно в развитых странах, и считается печеночным проявлением метаболического синдрома, который включает ожирение, артериальную гипертензию, патогликемию и дислипидемию и приводит к атеросклерозу, сахарному диабету 2 типа и т. д. [1]. НАЖБП характеризуется аномальным накоплением внутриклеточных триглицеридов без избыточного употребления алкоголя и представляет собой прогрессирующую форму заболевания печени, которая включает широкий спектр заболеваний от стеатоза до стеатогепатита, цирроза и, в конечном счете, гепатоцеллюлярной карциномы [2-4].При гистопатологическом исследовании наличие накопления триглицеридов более чем в 5% гепатоцитов определяли как НАЖБП [5, 6]. НАЖБП обратима на ранней стадии, и на нее можно воздействовать с помощью образа жизни и медикаментозного лечения. Если не диагностировать и не лечить, НАЖБП может перерасти в неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), который может привести к необратимому раку печени [7]. НАЖБП угрожает трети населения мира, независимо от возраста и расы [8]. В Китае заболеваемость НАЖБП продолжает расти, достигая 15% в быстрорастущих городах [9].Что еще хуже, исследования последних лет показывают, что НАЖБП тесно связана с когнитивными способностями [10, 11], синдромом поликистозных яичников [12], сердечно-сосудистыми заболеваниями, хроническими заболеваниями почек и другими внепеченочными заболеваниями [13]. С изменением нездорового образа жизни людей заболеваемость НАЖБП постоянно растет, что привлекает широкое внимание во всем мире.

    В настоящее время основным рекомендуемым методом лечения является здоровый образ жизни, включающий усиливающие физические нагрузки и разумное питание.Однако, судя по плохой приверженности пациентов, эффект от лечения не работает [14]. Некоторые ученые разделили потенциальные терапевтические препараты на четыре категории в соответствии с различными механизмами, но они имеют общую цель: улучшение метаболических проблем, вызванных простым накоплением жира, ингибирование неалкогольного стеатогепатита, затем облегчение фиброза печени и, наконец, регулирование кишечной флоры для уменьшения всасывания кишечного жира. соответственно. А некоторые лекарства могут иметь множественные эффекты [15].Как бы то ни было, на рынке нет одобренных препаратов для лечения НАЖБП [16–18]. Препараты, используемые для лечения НАЖБП, в основном ингибируют накопление липидов, включая сенсибилизаторы инсулина и гиполипидемические препараты [19, 20]. Однако сенсибилизаторы инсулина имеют побочные эффекты, такие как отек и гемодилюция, тогда как статины могут увеличивать нагрузку на печень [21–23]. Поэтому необходим поиск эффективных терапевтических методов и препаратов для контроля возникновения и развития НАЖБП и решения этой проблемы.

    Являясь важной частью мировой медицинской системы, традиционная китайская медицина (ТКМ) имеет долгую историю эффективного лечения различных заболеваний. Он обладает характеристиками многопутевого и многоцелевого лечения и может использоваться для комплексного лечения на разных уровнях благодаря своему замечательному лечебному эффекту и небольшим побочным эффектам [24–26]. Все больше и больше исследований показывают, что ТКМ эффективна при лечении НАЖБП [27, 28]. Установлено, что экстракт ТКМ или его эффективные компоненты могут лечить не только НАЖБП, но и другие заболевания метаболического синдрома, такие как ожирение, диабет и дислипидемия.Polygoni Multiflori Radix (PMR), как тонизирующее лекарство, впервые записанное в «Kaibao Bencao», имеет многовековую историю в Китае. PMR имеет богатый химический состав, такой как стильбены, хиноны, флавоноиды и фосфолипиды [29]. PMR обладает широким спектром фармакологических эффектов, таких как антивозрастные, антигиперлипидемические, противораковые и противовоспалительные эффекты, способствуя иммунной регуляции, а также защите и заживлению нервов, и определяется его различными компонентами [30, 31]. Современные исследования показали, что PMR может лечить болезнь Альцгеймера, гиперлипидемию, болезнь Паркинсона и воспаление.Растущее количество данных показывает, что PMR и его соединения эффективны при лечении НАЖБП и связанных с ней осложнений, что заслуживает дальнейшего изучения и обсуждения. Поэтому в этом обзоре обобщается ряд доказательств терапевтического действия ПМР и его основных компонентов при НАЖБП.

    2. Фармакологические эффекты ПМР при НАЖБП

    Разнообразный и сложный патогенез НАЖБП связан с резистентностью к инсулину (ИР), которая вызывает избыточное накопление свободных жирных кислот.Без своевременного лечения это может вызвать более серьезные проблемы, такие как воспаление печени, окислительный стресс, митохондриальная дисфункция, стресс эндоплазматического ретикулума (ER) и апоптоз, что в конечном итоге объясняется гипотезой «множественного удара» [32]. В дополнение к повреждению печени, вызванному накоплением жира, в последнее время в центре внимания исследований стала перспектива взаимосвязи между кишечной флорой и заболеванием печени [33, 34]. Изменения в составе кишечных микробных сообществ и их метаболитов также могут вызывать повреждение печени, например, короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК), эндогенный этанол и желчные кислоты [35].Таким образом, поддержание гомеостаза кишечной флоры играет важную роль в профилактике и лечении НАЖБП. Антистеатозное, антиоксидантное, противовоспалительное, защита печени, борьба с ожирением, регуляция метаболизма желчных кислот и эффекты регуляции кишечной флоры PMR будут способствовать лечению НАЖБП (рис. 1). Все больше и больше доказательств связывают НАЖБП с метаболическим синдромом, поэтому можно перечислить несколько аспектов, чтобы установить фармакологические эффекты ПМР против НАЖБП и метаболического синдрома в соответствии со следующими семью аспектами (таблица 1).



    Фармакологические эффекты экстракция растворителем Страна Модель Эффективные доз Результаты Ссылки

    Antisteatosis деятельности Вода Китай 1% жирные эмульсии индуцированы L-02 клетки 10, 20, 40, 80, 100 μ г / мл TG ↓, Tc ↓ [36]
    вода Китай Крысы с высоким содержанием жиров 0.405, 0,810, 1,62 г / кг печень TG ↓, TC ↓, LDL-C ↓ [37]
    50% этанол China China China 10. 5, 3,5, 1.17 G / KG TC ↓, TG ↓, LDL-C ↓, HDL-C ↑ [38]
    China € ‰ 4-5000 μ г / мл ингибирует Lipase [39]
    Water Clin CCL CCL 4 , кортизон, ацетат, таа-индуцированные мыши 751023 % этанола
    15 г / кг Увеличение печени ↓, TG ↓ 40]
    70% этанол Китай Крысы с высоким содержанием жиров 2.7, 8.1, 16,2 г/кг HMGR, FAS, ACC, SREBP1↓, TC, TG, LDL-C↓ [41]
    70% этанол Корея, мыши с высоким содержанием жира Клетки преадипоцитов 3T3-L1, обработанные ТХУ 0,05%; 10, 30, 50, 100  мк г/мл C/EBP α , PPAR γ , ФАС, масса тела, DGAT2↓, PPAR α , H081 USL 1081, CPT2 102, CPT2 1081, CPT2 [42]

    Антиоксидантная активность 50% этанол China China apap, h 2 o 2 — летие HEPG2 20, 50, 100 μ г / мл HO-1, NQO1, GCLc мРНК↑, Nrf2 в ядерной фракции↑, Nrf2 в клеточной фракции↓, АФК↓, супероксид-анион↓, MRP4↑, выживаемость↑, ОАТР↓ [43]
    Китай Мыши, которым вводили D-галактозу 1, 0. 6, 0,3 мл / кг sod ↑, gsh-px ↑ [44]
    70% этанол Китай диеты высокого жира 12, 24 мг / кг MDA ↓, SOD, CAT, GSH-PX, T-POC ↑ [45]
    этила ацетат Китай CCL 4 — информированные мыши 0,5-1,5 г / кг GSH, GSH, GSH -Px, GST↑, ALT плазмы, SDH, MDA↓ [46]
    Вода Китай Крысы с высоким содержанием жиров; NEFA-индуцированные клетки L-02 70, 140, 280 мг/кг; 3.75, 7,5, 15, 30, 60 μ г / мл Alt, AST, ROS, TC, TG, липидные капли ↓, Mitochondrial β -OxIdation, CPT1A ↑ [47]

    Противовоспалительная и антифибритовая активность 70% этанол Китай диета высокого жира крысы 2.7, 8.1, 16,2 г / кг TNF- α , GST- α [41]
    70% этанол Корея Мыши с высоким содержанием жиров 0. 05% ИЛ-6, ФНО- α ↓, лептин, АЛТ, АСТ↓ [42]
    Вода Китай
    крыса
    CCl4; CCl 4 -индуцированные клетки BCRC 60201 [48] [48] [49] [49] [49] [50] [44] [50] 1 кг 23 г 9 мТГ 9, 24 , Ldl-c ↓, APOA / APOB, HDL-C / TC ↑ [45] [45] [45] [57]
    200, 400 мг/кг; 50-300 μ г / мл TNF- 9028 TNF- 9028 TNF- α ↓, жирные дегенерации и некроз ↓ [48]
    70% этанол Корея TNF- α — информированные клетки HEPG2 0,1, 1, 10 μ M NF- NF- κ B Транспортная активность ↓ [49] [49] [49]
    Methanol China MICE MECE 1-1000 G / ML HGF, фагоцитарная активность печени Купффер клетки, выживаемость ↑, пролиферация звездочек печени, гидроксипролит ↓
    Water Clin CCL 4 -инжененные крысы 10 мл / кг Alb ↑, соотношение асцитты, степень фиброза ↓ [51] [51]

    Гепатозащитная активность 70% этанол Корея т мыши 0. 05% AST ↓ [42]
    50% этанол China APAP-индуцированная мышь 120 мг / кг плазменный АСТ, ALT ↓ [43]
    75 % Ethanol Китай D-галактоза-инъекционные мыши 1, 0,6, 0,3 г / мл / кг ALT ↓, AST ↓, MDA ↓
    вода China China CCl 4 -индуцированная крыса; CCl 4 -индуцированные клетки BCRC 60201 200, 400 мг/кг; 50-300 μ г / мл ALT ↓, AST ↓, MDA ↓, Глютатион S-Transeralase и каталоза активность ↑, сыворотка, ALT, AT, MDA ↓ [48]
    Methanol China Диметилнитрозамин-индуцированные мыши 20, 100 мг / кг Гидроксипролит ↓, фактор роста гепатоцитов (HGF) ↑, выживаемость ↑

    Water Китай Крысы с высоким содержанием жиров 0. 810, 1.62, 3.24 г / кг TC, HDL-C ↓ [37] [37]
    7029
    70% Ethanol China Крышки высокого жира 2,7, 8.1, 16,2 г / кг Плазма LDL-C, TC, TG, HMGR, FAS, ACC↓ [41]
    70% этанол Китай Крысы с высоким содержанием жиров
    Water China Гиперлипидемия пациентов 10 G / D TC, TG ↓, APOA / APOB ↑ [52]
    Water Китай China пациенты Hyperlipidemia TC, TG, LDL ↓, HDL ↑ [53]
    Water China Гиперлипидемия пациенты 3 г/сутки ОХ, ТГ, ЛПНП↓, ЛПВП↑ [54]
    Вода Китай Крысы с высоким содержанием жиров ПМР 0. 4050, 0,8100, 0,1620; PMRP 0.8100, 0.1620, 3,240 г / кг TC, TG, VLDL, деятельность ДГАТ ↓, HL ↑ [55]
    Water China China China 5 мл / D TC, TG ↓ [56]


    Активность противосовчирии 70% этанол Корея 3T3-L1 клетки; мыши на диете с высоким содержанием жиров 5, 10  мк г/мл; 0,05% Дифференцировка 3T3-L1, накопление липидов, ТГ, C/EBP α , PPAR γ , FAS↓; Вес тела, лептин ↓ [42]
    40% этанол China крысы 2 мл активность ФАС, вес тела ↓

    Регуляторная активность кишечной флоры Вода Китай Рацион с высоким содержанием жиров крысы 405, 810 мг/кг ]
    Вода Китай Мыши с высоким содержанием жиров 1. 125 мг/г Firmicutes/Bacteroidetes↑ [59]
    80% этанол Китай Рацион с высоким содержанием жиров и сахара крысы 7г/м22, 7028 910 910 12, 48 мг/кг Firmicutes/Bacteroides↑, Clostridium spp., Desulfovibrio spp.; Oscillibacter spp.↓, Bacteroides spp., Bifidobacterium spp.↑ [60]

    2.1. Антистеатозная активность

    Перепроизводство общего холестерина (ОХ) и триглицеридов (ТГ) считается признаком стеатоза печени.В нормальном организме человека среднее содержание ОХ и ТГ составляет 3,9 и 19,5 мг/г сырой массы в печени соответственно [6]. В то же время гепатоциты играют жизненно важную роль в биосинтезе, биодеградации липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и других родственных липопротеинов [61, 62]. Контроль стеатоза печени является важным подходом к предотвращению НАЖБП и предотвращению его прогрессирования в НАСГ, цирроз печени и гепатоцеллюлярную карциному.

    PMR может регулировать выработку липидов и метаболизм, чтобы уменьшить количество простых жировых гепатоцитов.PMR и Polygoni Multiflori Radix Praeparata (PMRP), приготовленные на пару с черной фасолью, показали хорошее ингибирование стеатоза печени. По сравнению с PMRP водный экстракт PMR оказывал более заметное влияние на регуляцию уровня TC и TG [36, 38, 40], а влияние PMR на регуляцию липидов было более очевидным в тканях печени ранней НАЖБП [37]. Исследования интуитивно показали, что PMR и PMRP могут ингибировать липазу со значениями IC50 38,84  μ мкг/мл и 190,6  μ мкг/мл методом, основанным на биологической активности, соответственно [39].PMR ингибировал образование жира и усиливал расщепление жира и окисление жирных кислот за счет усиления экспрессии рецептора α , активируемого пролифератором пероксисом (PPAR α ), карнитинпальмитоилтрансферазы 1 (CPT1), CPT2, разобщающего белка 1. (UCP1) и гормоночувствительной липазы (HSL) и подавляющих адипогенные факторы транскрипции, а также экспрессию мРНК PPAR γ и диацилглицерол-O-ацилтрансферазы 2 (DGAT2) в клетках преадипоцитов 3T3-L1 и моделях диеты с высоким содержанием жиров [41, 42] .

    2.2. Антиоксидантная активность

    Окислительный стресс представляет собой дисбаланс процессов окисления и антиоксидантной защиты в организме, который приводит к образованию большого количества оксидных промежуточных соединений, таких как активные формы кислорода (АФК) и активные формы азота (РНС). Это приводит к нейтрофильной воспалительной инфильтрации и увеличению секреции протеаз [63, 64]. Окислительный стресс приводит к прогрессированию НАЖБП в НАСГ, усугубляя заболевание [65]. Чрезмерное накопление жира может привести к увеличению окисления жирных кислот в митохондриях, контролируемых PPAR α , и продукции избыточного количества АФК [66].Затем АФК в основном атакуют печень [67] и рекрутируют клетки Купфера, которые позже могут продуцировать различные цитокины, такие как фактор некроза опухоли- α (TNF- α ). Что касается звездчатых клеток печени, то перекисное окисление липидов может приводить к пролиферации и синтезу коллагена, вызванным окислительным стрессом [68]. Таким образом, лечение НАЖБП можно начинать с снижения окислительного стресса и поддержания антиоксидантного баланса.

    ПМР обладает антиоксидантным действием [31, 69], защищает печень от окислительного стресса и может быть потенциальным лекарством для лечения НАЖБП.PMR часто использовали в качестве антивозрастного препарата. Сообщалось, что химические профили применялись для оценки антиоксидантной активности путем установления интегрированных хемометрических отпечатков пальцев [70]. Кроме того, PMR повышал экспрессию мРНК в сигнальном пути ядерного фактора, связанного с эритроидным 2, связанным с фактором 2 (Nrf2), включая гемоксигеназу-1 (HO-1), NQO1 и каталитическую субъединицу глутамат-цистеинлигазы (GCLc) в зависимости от дозы и влиял на ядерная транслокация Nrf2, а также снижала содержание АФК в клетках, индуцированных H 2 O 2 — и ацетаминофеном (APAP-) [43].Ферментативная активность SOD, GSH, GRD, GSH-Px и GST была улучшена с помощью PMR у мышей, которым вводили D-галактозу, и мышей, индуцированных CCl 4 [44, 46]. PMR и PMRP улучшали митохондриальное β -окисление за счет повышения активности фермента CPT1A in vivo и in vitro [47].

    2.3. Противовоспалительная и антифибротическая активность

    Воспаление и фиброз могут привести к прогрессированию простого стеатоза в НАСГ и фиброз печени. Поэтому противовоспалительная терапия и профилактика фиброза печени считаются лечебным направлением для сдерживания развития НАЖБП.Сообщалось, что сигнальные пути, связанные с воспалительной реакцией, являются основными сигнальными путями для развития фиброза печени. Воспаление играет важную роль в фиброзе печени посредством связи и взаимодействия между воспалительными клетками [71], цитокинами [72, 73] и соответствующими сигнальными путями [74].

    PMR может регулировать медиаторы воспаления и воспалительные факторы транскрипции, такие как ядерный фактор каппа-B (NF- κ B), в противовоспалительных целях. Результаты показали, что этанольный экстракт ПМР оказывает противовоспалительное действие. Экстракция PMR снижала экспрессию TNF- α , GST- α и интерлейкина 6 (IL-6), которые считались терапевтическими мишенями при воспалении или фиброзе печени у крыс с высоким содержанием жиров (HFD) [41]. , 42]. В моделях in vivo и in vitro, индуцированных CCl 4 , PMR значительно снижал содержание TNF- α [48]. NF- κ B был важным иммунным фактором транскрипции, который регулировал многие цитокины и факторы адгезии. PMR ингибирует транскрипционную активность NF- κ B при индуцированной TNF- α активации NF- κ B по сравнению с модельной группой, оцененной с помощью анализа репортерного гена люциферазы [49].PMR значительно ингибирует активацию звездчатых клеток печени, индуцированную PDGF, и способствует фагоцитарной активности клеток Купфера в зависимости от концентрации [50]. У крыс с индуцированным CCl 4 фиброзом печени водный экстракт PMR улучшал сывороточный альбумин, который был индикатором хронического повреждения печени, и уменьшал патологическую степень фиброза печени, а также возникновение асцита [51].

    2.4. Гепатопротекторная активность

    У пациентов с НАЖБП повышены уровни АЛТ и АСТ, которые являются важными биохимическими индикаторами повреждения печени.Без своевременного лечения и контроля НАЖБП может прогрессировать в цирроз печени.

    PMR может облегчить повреждение печени и может стать гепатопротекторным средством для лечения НАЖБП. Экстракт ПМР снижал содержание АСТ и АЛТ в сыворотке крови [42–44, 48] и продукцию малонового диальдегида (МДА) по сравнению с CCl 4 , индуцированным поражением печени. Кроме того, TNF- α был снижен, а гистопатологическое исследование показало уменьшение жировой ткани и некроз в группе лечения PMR [48].Он не только увеличивал фактор роста гепатоцитов (HGF), который играл важную роль в регенерации печени и замедлял развитие цирроза печени, но также повышал уровень гидроксипролина, который был индикатором содержания коллагена. Следовательно, выживаемость была в значительной степени повышена в группе лечения PMR [50].

    2.5. Гиполипидемическая активность

    Гиперлипидемия — распространенный метаболический синдром, связанный с повышением уровня ОХ, ТГ и ХС-ЛПНП при снижении уровня ХС-ЛПВП [75]. Перегрузка холестерина в печени может привести к жировой болезни печени.Следовательно, регулирование баланса холестерина является эффективным средством лечения НАЖБП.

    PMR может контролировать развитие НАЖБП путем регулирования аномальных маркеров холестерина, которые указывают на тяжесть и прогрессирование НАЖБП. Рецепты традиционной китайской медицины, содержащие PMR, использовались в течение многих лет для лечения НАЖБП и гиперлипидемии, таких как Xuezhining Wan и Shouwu Wan [76]. Экстракция PMR показала заметное увеличение активности 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА-редуктазы (HMGR), связанной с биосинтезом TC; при этом синтаза жирных кислот (FAS) и ацетил-КоА-карбоксилаза (ACC) снижались в достаточной степени, что играло важную роль в биосинтезе TG [41].Однако исследователи обнаружили, что PMRP более эффективен в регулировании липидов в циркулирующей крови для лечения гиперлипидемии [37]. Кроме того, PMR снижал уровни LDL-C, TC и TG в плазме у крыс с высоким содержанием жиров [41, 55] и у пациентов с гиперлипидемией [52–54, 56].

    2.6. Деятельность по борьбе с ожирением

    Из-за нездорового образа жизни людей ожирение распространено во всем мире. Это сопровождается многими проблемами со здоровьем, включая дислипидемию, диабет 2 типа и стеатоз [77]. Ожирение приводит к различным метаболическим нарушениям, а пролиферация жировой ткани тесно связана с дисбалансом различных транскрипционных факторов [78].

    Основываясь на эффекте PMR против ожирения, он может быть разработан в качестве потенциального препарата для снижения веса, который заменит существующие средства для снижения веса с большими побочными эффектами. Чтобы уменьшить накопление жира в организме, ингибиторы липазы были выбраны в качестве мишеней для предотвращения переваривания и всасывания жира при лечении ожирения [79]. Исследования показали, что многие ингредиенты PMR были проверены на наличие потенциальных ингибиторов липазы, таких как стильбены и антрахиноны, которые можно было бы использовать для лечения ожирения [39]. 70% этанольный экстракт PMR может не только снизить вес, но и уменьшить вес висцерального жира, включая эпидидимальную, забрюшинную, околопочечную и брыжеечную белую жировую ткань у мышей с ожирением, вызванным HFD. PMR снижал экспрессию белка CCAAT/энхансер-связывающего белка α (C/EBP α ) и PPAR γ , которые играли жизненно важную роль в контроле количества и размера жировых клеток. В то же время экспрессия FAS также снижалась в клетках преадипоцитов 3T3-L1, вылеченных ПМР [42, 57].

    2.7. Регуляторная активность кишечной флоры

    Кишечная флора тесно связана с развитием НАЖБП [80]. Накопленные данные свидетельствуют о том, что изменения кишечной флоры могут способствовать ухудшению течения НАЖБП, влияя на процессы воспаления, желчных кислот и ИР, и наоборот [81, 82]. А кишечная флора способствует развитию НАЖБП через энтерогепатическую ось [83]. SCFAs представляют собой метаболиты, продуцируемые кишечной флорой, а не хозяином [84], в основном включая уксусную, пропионовую и масляную кислоты, которые могут опосредовать воспалительную реакцию через различные каналы и прямо или косвенно влиять на НАЖБП.

    PMR может регулировать НАЖБП путем поддержания гомеостаза кишечной флоры для изменения метаболизма желчных кислот и всасывания жирных кислот. Экстракция PMR могла снизить содержание TC и TG в ткани печени мышей с НАЖБП, получавших диету с высоким содержанием жиров; в то же время он снижал общее количество SCFAs в кишечном канале модельной группы. Однако были гендерные различия в изменении разных КЦЖК [58]. PMR может регулировать уровень глюкозы в крови и облегчать ИР, управляя разнообразием кишечной флоры, например, изменяя дисбаланс Firmicutes/Bacteroides, который прямо пропорционален уровню сахара в крови [59, 85] и относительному количеству протеобактерий и т. д. [60]. ].

    3. Фармакологические эффекты активных компонентов ПМР при НАЖБП

    Из ПМР выделено 133 химических компонента, включая стильбеновые гликозиды, антрахиноны, флавоноиды, фосфолипиды и фенилпропаноиды [86]. Стильбеновые гликозиды и антрахиноны являются основными компонентами PMR. Исследования показали, что тетрагидроксистильбен глюкозид, эмодин и ресвератрол могут эффективно улучшать НАЖБП (рис. 2). Поэтому в этой статье рассматриваются терапевтические эффекты трех компонентов при НАЖБП (таблица 2).

    μ м / л [90] [45] [89] [89] [91] [92] [45] + μ м , g  , 08, 028 01028 KG [101] [106] [112] [113] [106] [106] [106] В пробирке [115] [119] [119] [121] [122] [122] 3.1. Тетрагидроксистильбен глюкозид

    Тетрагидроксистильбен глюкозид, называемый 2,3,5,4-тетрагидроксистильбен-2-О- β -D-глюкозид (TSG), является основным компонентом, экстрагируемым из PMR.Он считается показателем контроля качества PMR и должен содержать не менее 1% в китайской фармакопее. Появлялось все больше доказательств того, что TSG обладает широким спектром фармакологических эффектов, таких как противовоспалительное, антиоксидантное и антиапоптозное действие [124, 125].

    TSG ослаблял воспалительную реакцию путем снижения уровней IL-6 и TNF- α у мышей apoE -/- , индуцированных HFD. Эксперимент in vivo показал, что TSG значительно снижал высвобождение воспалительных факторов IL-6, TNF- α и С-реактивного белка у крыс с высоким содержанием жиров и холестерина [89, 90]. Кроме того, TSG снижал экспрессию p-Smad3, что усиливало деградацию ингибитора NF- к В I к В а , а затем способствовало активации сигнального пути NF- к В. Ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарилкоэнзима А (ГМГ-КоА) редуктазы могут увеличивать поглощение и метаболизм ЛПНП за счет увеличения количества рецепторов ЛПНП на поверхности гепатоцитов [126]. TSG может снижать уровень ЛПНП за счет увеличения экспрессии рецепторов ЛПНП, ОХ и ТГ у крыс с гиперлипидемией и повышать уровень ЛПВП [45, 89–93].Следовательно, TSG можно использовать в качестве ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы для снижения уровня ЛПНП. В клетках L-02, инкубированных с жировой эмульсией, TSG эффективно снижал накопление триглицеридов путем ингибирования экспрессии родственных белков, синтезирующих триглицериды [87, 88]. Обратный транспорт холестерина (ОТХ) участвовал в метаболизме холестерина путем транспортировки холестерина в печень; TSG опосредовал сигнальный путь RCT, повышая экспрессию АТФ-связывающего кассетного переносчика A1 (ABCA1), ABCG1 и рецептора-мусорщика класса B типа I (SR-BI), который регулировал отток холестерина из макрофагов [127] и экспрессию холестерина. 7 α -гидроксилаза (CYP7A1), являющаяся лимитирующим ферментом синтеза желчных кислот [128].Таким образом, липидный профиль снизился за счет повышения уровня экскреции [92]. В исследовании после того, как крысам HFD перорально вводили TSG, активность SOD, CAT, GSH-Px и T-AOC значительно увеличилась, что указывает на то, что TSG обладает антиоксидантным эффектом для лечения гиперлипидемии [90]. В частности, TSG подавлял экспрессию α -SMA, связанную с активацией звездчатых клеток печени, а TNF β коррелировал с генами, связанными с фиброзом [45, 90]. Исследования показали, что TSG может также регулировать гомеостаз кишечной флоры для улучшения метаболизма липидов за счет увеличения родов Akkermansia и соотношения Firmicutes/Bacteroidetes, в то время как количество Helicobacter pylori снижалось [59].

    В совокупности TSG может развиваться как основной агент против НАЖБП посредством опосредования метаболизма липидов в печени, облегчения воспаления, регуляции окисления и фиброза и другими путями (рис. 3).


    3.2. Эмодин

    Эмодин (1,3,8-тригидрокси-6-метилантрахинон) является производным гидроксиантрахинона в ПМР и обладает широким спектром физиологической активности. Экспериментальные результаты показали, что он обладает противовоспалительной, антиоксидантной, гепатопротекторной и противораковой активностью [129–131].Появлялось все больше доказательств того, что эмодин оказывает значительное влияние на лечение НАЖБП.

    Эмодин уменьшал накопление липидов и уменьшал стеатоз печени in vivo и in vitro [96, 97]. Он снижал экспрессию белка 1, связывающего регуляторный элемент стерола (SREBP1) [95], который был важным липогенным фактором транскрипции, связанным с накоплением триглицеридов [132], и фосфорилированного mTOR (p-mTOR), который положительно регулировал активность SREBP1, в то время как экспрессия AMP-активируемой протеинкиназы (AMPK), которая является косвенной киназой выше SREBP1, была увеличена.Следовательно, эмодин эффективно регулировал метаболизм липидов через сигнальный путь CaMKK-AMPK-mTOR-p70S6K [94]. Кроме того, эмодин ингибировал экспрессию HMG-CoA-редуктазы и DGAT1, связанную с синтезом TC и TG [88]. Кроме того, эмодин показал мощный эффект на снижение липидов в крови за счет ингибирования активности SMase, содержания CRE и количества апоптотических пенистых клеток и одновременного повышения антиоксидантной способности [96, 98]. Эмодин также облегчал воспаление, уменьшая инфильтрацию лейкоцитов, а также экспрессию воспалительных факторов.Дальнейшее исследование показало, что внеклеточные регулируемые протеинкиназы 1/2 (Erk1/2), p38, toll-подобный рецептор 4 (TLR4) и сигнальные пути NF- κ B были резко ингибированы [96, 100, 101], поэтому мы можно сделать вывод, что эмодин может в некотором роде способствовать развитию стеатогепатита. Однако сообщалось, что эмодин может усугублять повреждение и воспаление печени при НАЖБП, вызванной диетой MCD, у мышей наряду с повышенными уровнями АЛТ и АСТ в сыворотке и экспрессией воспалительных факторов IL-1 β и IL-6 [99].Два совершенно противоположных результата могли быть связаны с разными методами моделирования и модельными животными, которые требовали дальнейшего изучения. Кроме того, эмодин уменьшал фиброз печени за счет уменьшения трансформирующего фактора роста- β 1 (TGF- β 1), чтобы ингибировать активацию звездчатых клеток печени и инфильтрацию моноцитов Gr1 hi [102–104].

    В заключение следует отметить, что эмодин может стать потенциальным средством для предотвращения прогрессирования НАЖБП в НАСГ благодаря различным фармакологическим действиям (рис. 4).


    3.3. Ресвератрол

    Ресвератрол представляет собой полифенол, называемый транс-3,5,4-тригидрокси-трансстильбен (RES). Ресвератрол имел как цис-, так и транс- оптических изомеров, и исследования показали, что последний был более стабильным и активным [133]. Большое количество исследований показало, что он оказывает сильное влияние на профилактику и лечение НАЖБП.

    Большая часть доступных экспериментальных данных была получена на двух моделях, включая эксперименты in vivo на мышах или крысах с диетой с высоким содержанием жиров, а также тесты in vitro с первичными гепатоцитами или клетками HepG2. RES может улучшить симптомы НАЖБП, защищая печень, регулируя метаболизм липидов, облегчая воспаление и фиброз, регулируя состояние равновесия окисления и усиливая аутофагию [119, 120, 122], а также контролируя фарнезоидный X-рецептор (FXR) [123]. ]. Повышение содержания в сыворотке ОХ, ТГ, ХС-ЛПНП, АЛТ и АСТ, а также снижение ХС-ЛПВП были сывороточными маркерами НАЖБП, и РЭС мог эффективно возвращать их к норме благодаря гепатопротекторной и липидно-метаболической активности [105-105]. 107, 111, 113].Кроме того, в моделях клеток HepG2, индуцированных FFA, PA, OA или HG, RES косвенно снижал накопление липидных капель [108, 110, 112]. Сиртуин 1 (SIRT1) был важным регулятором, связанным с метаболизмом глюкозы и жирных кислот в печени. Исследование показало, что RES может заметно активировать экспрессию SIRT1. В то же время ряд белков, связанных с липидными каплями, был подавлен, например, активирующий фактор транскрипции 6 (ATF6), белок H, связывающий ответный элемент цАМФ (CREBH), и перилипин 1 (PLIN1) [109, 116]. Воспаление печени сопровождалось повышением уровня воспалительных цитокинов. RES снижает экспрессию и секрецию провоспалительных цитокинов (IL-1 β , IL-6, TNF- α и TLR4), и дальнейшие исследования также показали, что RES подавляет NF- κ B, который является фактором транскрипции. в сочетании со своим ингибитором I κ B α и связывался с ДНК, а затем стимулировал экспрессию цитокинов при активации внешним стимулом [134] за счет активации фосфорилирования AMPK α и экспрессии SIRT1 [116]. –119].Кроме того, RES уменьшает количество пучков коллагеновых волокон, гидроксипролин и лизилоксидазу (LOX), чтобы уменьшить фиброз печени [121]. Многие данные показали, что RES улучшают окислительно-восстановительный баланс за счет активации PPAR α , связанного с окислением жирных кислот, и ингибирования SREBP1c, связанного с липогенезом [106, 110, 114]. При этом содержание и активность T-SOD и GPx улучшались при обработке RES, а содержание MDA уменьшалось [107]. Путь Nrf2-Keap1 участвует в предотвращении метаболических нарушений при НАЖБП, а RES может активировать передачу сигналов Nrf2 для ингибирования липогенеза [115].Тем не менее, RES показал низкую биодоступность из-за плохой растворимости. Многие исследователи были посвящены использованию новых лекарственных форм, например, наночастиц PLGA, загруженных RES, для улучшения эффекта [135, 136].

    Подводя итог, можно сказать, что RES обладают разнообразной биологической активностью, которая, как доказано, играет потенциальную роль в лечении НАЖБП (рис. 5).


    4. Информация о токсичности

    В связи с широким применением ПМР и его препаратов в начале 20 века сообщалось о побочных реакциях, связанных с гепатотоксичностью ПМР [137–139].Поэтому токсичность ПМР привлекла широкое внимание. Побочными реакциями ПМР были желтуха, пожелтение мочи, холестаз, поражение печени и др. Сообщалось, что токсичность этанольного экстракта ПМР была выше, чем у водного экстракта. Поэтому делать вино с ПМР для питательного не рекомендовалось. Наибольшей токсичностью обладал 70%-ный этанольный экстракт [140]. Исследования показали, что возникновение побочных реакций было связано со временем и дозой, а длительная большая доза с большей вероятностью вызывала гепатотоксичность [139].Другие исследователи считали, что ПМР-индуцированное повреждение печени было идиосинкразическим лекарственным поражением печени, поэтому они построили модель гепатотоксичности, индуцированную липополисахаридами (ЛПС) [141–143], чтобы изучить основу токсичных веществ и механизм ПМР.

    Много заявлений было сделано для уточнения его токсичных компонентов. Некоторые исследования пришли к выводу, что побочные реакции были в основном связаны с его антрахиноновыми компонентами [31, 144, 145]. Эмодин и его производные были наиболее вероятными гепатотоксичными компонентами [144] и имели зависящее от времени внутриклеточное накопление [146], в то время как ТСГ и физион могут смягчать эффекты эмодина [147]. Тем не менее в некоторых исследованиях было установлено, что гепатотоксичность ПМР зависит не только от состава эмодина, но и от содержания ТСГ [147]. Поэтому существует много неопределенностей в отношении токсичных компонентов PMR, и необходимы дополнительные токсикологические исследования.

    При клиническом применении PMR обращают внимание на совместимость, а разумная совместимость может снизить токсичность. PMR можно использовать с другими ТКМ для усиления лечебного эффекта и снижения токсичности. В то же время его токсичность может быть связана с высокими дозами и длительным применением.При клиническом использовании ПМР большое значение должно придаваться изучению функции печени. Токсичность PMRP более подходит для безопасного клинического использования с более низкой токсичностью [147]. Тем временем важно улучшить правильное понимание общественностью PMR.

    5. Обсуждение

    PMR, основанный на теории TCM, PMR и PMRP, имеет разные эффекты. PMR может увлажнять кишечник и способствовать дефекации, удалять токсичность и устранять карбункулы, в то время как PMRP, приготовленный на пару с черными соевыми бобами, имеет большой эффект, включая питание печени и почек, укрепление костей и мышц и очернение бороды и волос. Современные исследования показали, что PMR и PMRP обладают терапевтическим потенциалом при старении, выпадении волос, гиперлипидемии, воспалении и раке [148]. Многочисленные экспериментальные данные указывают на потенциал ПМР в лечении НАЖБП. В экспериментах ученые обнаружили, что как PMR, так и PMRP могут эффективно снижать TC, TG и LDL-C и повышать содержание HDL-C для регулирования липидного обмена. Эффективные соединения, TSG, эмодин и ресвератрол, могут оказывать синергетическое действие на организм, регулируя метаболизм липидов при НАЖБП.Однако исследования показали, что PMR лучше влияет на снижение уровня липидов [38, 39, 76]. Возможная причина в том, что после обработки меняется содержание и соотношение активных ингредиентов. Например, сопряженные антрахиноновые соединения гидролизуются при высокой температуре для увеличения содержания свободного антрахинона [149]. При этом значительно снизилось содержание ТСГ [29]. Лечение процесса НАЖБП осложняется ПМР из-за его богатых фармакологических эффектов и сложных ингредиентов. Он может идти разными путями в разных механизмах, чтобы реализовать регуляцию многокомпонентными и множественными мишенями.

    Подводя итог, можно сказать, что терапевтический механизм ПМР в основном контролируется следующими путями: (1) уменьшением образования липидов путем подавления SREBP, ACC и FAS; (2) подавление высвобождения воспалительных цитокинов через сигнальный путь NF- κ B; (3) приводя к антифиброзу за счет ингибирования активации звездчатых клеток печени; (4) усиление окисления жирных кислот β посредством усиления PPAR α ; (5) снижение окислительного стресса и повышение уровня антиоксидантов с помощью Nrf2; (6) снижение ИР и улучшение метаболизма желчных кислот за счет регулирования кишечной флоры и повышения экспрессии CYP7A1; и (7) снижение уровней АЛТ и АСТ для защиты печени.Эти различные пути работают вместе, чтобы улучшить НАЖБП, регулируя метаболизм липидов, уменьшая воспаление и фиброз, повышая уровень антиоксидантов и защищая печень.

    В этом обзоре также обобщается ход исследований трех основных компонентов ПМР при лечении НАЖБП. TSG, эмодин и RES, фармакологическая активность которых согласуется с активностью PMR, проявляют антистеатозную, противовоспалительную, антифибротическую и антиоксидантную активность при стрессе и усиливают β -окисление жирных кислот в митохондриях.Между тем, TSG и эмодин могут регулировать метаболизм желчных кислот, увеличивая экспрессию CYP7A1, в то время как RES могут влиять на метаболизм желчных кислот, регулируя гены LXR и FXR, которые могут косвенно регулировать CYP7A1 [150]. Следовательно, эти три компонента могут способствовать активности PMR в регуляции метаболизма желчных кислот. Из этих трех компонентов в современной литературе было обнаружено, что только RES снижает накопление липидных капель за счет усиления SIRT1 для активации пути аутофагии.Однако в исследованиях PMR не упоминается уменьшение липидных капель за счет аутофагии. Возможная причина заключается в том, что содержание РЕС в ПМР низкое, а введение экстракта ПМР не достигает концентрации, вызывающей аутофагию, в то время как введение мономера РЕС имеет очевидные эффекты.

    6. Заключение

    В этом обзоре подробно описаны терапевтические эффекты ПМР и ее химических компонентов при НАЖБП. Его антистеатозные, антиоксидантные, противовоспалительные, антифиброзные, защитные свойства печени, снижение липидов, антиожирение, регуляция кишечной флоры и регулирование желчных кислот могут способствовать его терапевтическим эффектам.Хотя основными компонентами являются стильбеновые гликозиды и антрахиноны, связь между ними до сих пор неясна; действуют ли они синергически или ингибируют друг друга, и последовательность действий требует дальнейшего изучения. В настоящее время нередки побочные реакции ПМР, но ее терапевтический эффект неоспорим. Поэтому необходимо не только понять основу и механизм его эффективности при лечении НАЖБП, но и дополнительно изучить механизм его токсичности, чтобы способствовать безопасности и широкому использованию ПМР в клинической практике.

    Конфликт интересов

    Авторы сообщают об отсутствии конфликта интересов.

    Благодарности

    Работа была поддержана Национальным фондом естественных наук Китая (NSFC) (гранты № 81373943 и 81573583) и Программой исследовательской группы молодежных научных и технологических инноваций Департамента науки и технологий провинции Сычуань (2017TD0001).

    Новые терапевтические стратегии при неалкогольной жировой болезни печени: акцент на перспективных препаратах для лечения неалкогольного стеатогепатита

  • Kleiner DE, Brunt EM, Van Natta M, Behling C, Contos MJ, Cummings OW, et al.Разработка и валидация гистологической системы оценки неалкогольной жировой болезни печени. Гепатология. 2005;41(6):1313–21. https://doi.org/10.1002/hep.20701.

    Артикул пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Ratziu V, Charlotte F, Heurtier A, Gombert S, Giral P, Bruckert E, et al. Вариабельность выборки биопсии печени при неалкогольной жировой болезни печени. Гастроэнтерология. 2005; 128 (7): 1898–906.

    ПабМед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Ipsen DH, Lykkesfeldt J, Tveden-Nyborg P.Молекулярные механизмы накопления липидов в печени при неалкогольной жировой болезни печени. Cell Mol Life Sci. 2018;75(18):3313–27.

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Firneisz G. Неалкогольная жировая болезнь печени и сахарный диабет 2 типа: болезнь печени нашего века? Мир J Гастроэнтерол. 2014;20(27):9072–89.

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  • Сингх С., Аллен А.М., Ван З., Прокоп Л.Дж., Мурад М.Х., Лумба Р.Прогрессирование фиброза при неалкогольной жировой дистрофии печени по сравнению с неалкогольным стеатогепатитом: систематический обзор и метаанализ исследований с парной биопсией. Клин Гастроэнтерол Гепатол. 2015;13(4):643–654.e1–9 ( викторина e39–40 ).

    ПабМед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Стреба ЛАМ, Вере ЧЦ, Роговену И, Стреба ЦТ. Неалкогольная жировая болезнь печени, метаболические факторы риска и гепатоцеллюлярная карцинома: открытый вопрос.Мир J Гастроэнтерол. 2015;21(14):4103–10.

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • ВОЗ Ожирение. Доступно по адресу: https://www.who.int/en/news-room/fact-sheets/detail/obesity-and-overweight.

  • Лумис А.К., Кабади С., Прейсс Д., Хайд С., Бонато В., Сент-Луис М. и др. Индекс массы тела и риск неалкогольной жировой болезни печени: два проспективных исследования электронных медицинских карт.J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(3):945–52. https://doi.org/10.1210/jc.2015-3444.

    КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Fan R, Wang J, Du J. Связь между индексом массы тела и риском ожирения печени: анализ доза-реакция. Научный доклад 2018; 8 (1): 15273.

    ПабМед ПабМед Центральный Статья КАС Google ученый

  • Nguyen NT, Nguyen XMT, Lane J, Wang P.Взаимосвязь между ожирением и диабетом у взрослого населения США: результаты Национального исследования здоровья и питания, 1999–2006 гг. Обес Сур. 2011;21(3):351–5. https://doi.org/10.1007/s11695-010-0335-4.

    Артикул пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Цигос С., Хайнер В., Басдевант А., Финер Н., Матус-Флиген Э., Микич Д. и др. Критерии для центров по борьбе с ожирением, сотрудничающих с EASO. Обес Факты.2011;4(4):329–33.

    ПабМед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Алкхури Н., Скотт А. Новые сведения о фармакологическом лечении неалкогольной жировой болезни печени: помимо изменения образа жизни. Клин печени Dis. 2018;11(4):82–6. https://doi.org/10.1002/cld.708.

    Артикул Google ученый

  • Фаббрини Э., Магкос Ф., Мохаммед Б.С., Пьетка Т., Абумрад Н.А., Паттерсон Б.В. и др.Внутрипеченочный жир, а не висцеральный, связан с метаболическими осложнениями ожирения. Proc Natl Acad Sci USA. 2009;106(36):15430–5. https://doi.org/10.1073/pnas.0

  • 4106.

    Артикул пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Ку С-Х. Неалкогольная жировая болезнь печени: молекулярные механизмы стеатоза печени. Клин Мол Гепатол. 2013;19(3):210–5. https://doi.org/10. 3350/cmh.2013.19.3.210.

    Артикул пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Сокол А., Доге Х., Флуитт А., Цанг Б., Уотсон Н., Кей М.А. и др.FATP2 является переносчиком жирных кислот в печени и пероксисомальной ацил-КоА-синтетазой с очень длинной цепью. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2010;299(3):E384–93. https://doi.org/10.1152/ajpendo.00226.2010.

    КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Доэдж Х., Бэйли Р.А., Ортегон А.М., Цанг Б., Ву К., Панредди С. и др. Направленная делеция FATP5 выявляет множественные функции в метаболизме печени: изменения гомеостаза липидов в печени.Гастроэнтерология. 2006;130(4):1245–58.

    КАС пабмед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Wilson CG, Tran JL, Erion DM, Vera NB, Febbraio M, Weiss EJ. Специфическое для гепатоцитов разрушение CD36 ослабляет ожирение печени и улучшает чувствительность к инсулину у мышей, получавших HFD. Эндокринология. 2016;157(2):570–85. https://doi.org/10.1210/en.2015-1866.

    КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Дрейер С., Крей Г., Келлер Х., Гивел Ф., Хельфтенбайн Г., Вали В.Контроль пути пероксисомального бета-окисления с помощью нового семейства ядерных рецепторов гормонов. Клетка. 1992;68(5):879–87.

    КАС пабмед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Рахшандехру М., Кнох Б., Мюллер М., Керстен С. Гены-мишени альфа-рецептора, активируемого пролифератором пероксисом. ППАР рез. 2010;2010:1–20.

    Артикул КАС Google ученый

  • Francque S, Verrijken A, Caron S, Prawitt J, Paumelle R, Derudas B, et al. Экспрессия гена PPARα коррелирует с тяжестью и гистологическим ответом на лечение у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом. J Гепатол. 2015;63(1):164–73.

    КАС пабмед Статья Google ученый

  • Sanyal AJ, Campbell-Sargent C, Mirshahi F, Rizzo WB, Contos MJ, Sterling RK, et al. Неалкогольный стеатогепатит: ассоциация инсулинорезистентности и митохондриальных аномалий. Гастроэнтерология. 2001;120(5):1183–92.

    КАС пабмед Статья Google ученый

  • Фудзита К., Нодзаки Ю., Вада К., Йонеда М., Фудзимото Ю., Фудзитаке М. и др. Нарушение синтеза и высвобождения липопротеинов очень низкой плотности является ключевым фактором в патогенезе неалкогольного стеатогепатита. Гепатология. 2009;50(3):772–80. https://doi.org/10.1002/hep.23094.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Fabbrini E, Mohammed BS, Magkos F, Korenblat KM, Patterson BW, Klein S. Изменения в жировой ткани и кинетике липидов в печени у мужчин и женщин с ожирением и неалкогольной жировой болезнью печени. Гастроэнтерология. 2008;134(2):424–31.

    КАС пабмед Статья Google ученый

  • Юносси З.М., Кениг А.Б., Абделатиф Д., Фазель И., Генри Л., Ваймер М.Глобальная эпидемиология неалкогольной жировой болезни печени — метааналитическая оценка распространенности, заболеваемости и исходов. Гепатология. 2016;64(1):73–84.

    ПабМед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Mahady SE, Джордж Дж. Прогнозирование будущего бремени НАЖБП и НАСГ. J Гепатол. 2018;69(4):774–5.

    ПабМед Статья Google ученый

  • Ахмед М.Неалкогольная жировая болезнь печени в 2015 г. World J Hepatol. 2015;7(11):1450.

    ПабМед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Эстес С., Ансти К.М., Ариас-Лосте М.Т., Бантел Х., Беллентани С., Кабаллерия Дж. и др. Моделирование бремени болезни НАЖБП в Китае, Франции, Германии, Италии, Японии, Испании, Великобритании и США на период 2016–2030 гг. J Гепатол. 2018;69(4):896–904.

    ПабМед Статья Google ученый

  • Вонг Р.Дж., Чунг Р., Ахмед А.Неалкогольный стеатогепатит является наиболее быстро растущим показанием к трансплантации печени у пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой в США. Гепатология. 2014;59(6):2188–95.

    ПабМед Статья Google ученый

  • Белли Л.С., Перриконе Г., Адам Р., Кортези П.А., Стразабоско М., Факкетти Р. и др. Влияние ПППД на трансплантацию печени: основное влияние на эволюцию показаний и результатов. Исследование ELITA на основе реестра ELTR.J Гепатол. 2018;69(4):810–7.

    КАС пабмед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Холанкерил Г., Ахмед А. Алкогольная болезнь печени заменяет инфекцию вирусом гепатита С в качестве основного показания к трансплантации печени в Соединенных Штатах. Клин Гастроэнтерол Гепатол. 2018;16(8):1356–8.

    ПабМед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Goldberg D, Ditah IC, Saeian K, Lalehzari M, Aronson A, Gorospe EC, et al.Изменения распространенности вирусного гепатита С, неалкогольного стеатогепатита и алкогольной болезни печени среди пациентов с циррозом или печеночной недостаточностью, находящихся в листе ожидания на трансплантацию печени. Гастроэнтерология. 2017;152(5):1090–1099.e1.

    ПабМед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Вина Дж., Мурагундла А., Сидгидди С., Субраманиам С. Неалкогольная жировая болезнь печени: потребность в сбалансированном источнике питания.Бр Дж Нутр. 2014; 112(11):1858–72.

    КАС пабмед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Рациу В. Начало борьбы с неалкогольным стеатогепатитом. Ланцет. 2015;385(9972):922–4.

    ПабМед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Charlton MR, Burns JM, Pedersen RA, Watt KD, Heimbach JK, Dierkhising RA. Частота и исходы трансплантации печени при неалкогольном стеатогепатите в США.Гастроэнтерология. 2011;141(4):1249–53.

    ПабМед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Купман К.Е., Каан МВА, Недервин А.Дж., Пелс А., Акерманс М.Т., Флиерс Э. и др.Гиперкалорийные диеты с увеличенной частотой приема пищи, но не размером порции, увеличивают внутрипеченочные триглицериды: рандомизированное контролируемое исследование. Гепатология. 2014;60(2):545–53.

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Вилар-Гомес Э., Мартинес-Перес Ю., Кальсадилья-Бертот Л., Торрес-Гонсалес А., Гра-Орамас Б., Гонсалес-Фабиан Л. и др. Потеря веса за счет изменения образа жизни значительно уменьшает проявления неалкогольного стеатогепатита. Гастроэнтерология. 2015;149(2):367–378.e5.

    ПабМед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Боден Г. Диета с высоким или низким содержанием углеводов: что лучше для похудения, резистентности к инсулину и жирной печени? Гастроэнтерология. 2009;136(5):1490–2.

    ПабМед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Ромеро-Гомес М., Зельбер-Саги С., Тренелл М.Лечение НАЖБП с помощью диеты, физической активности и упражнений. J Гепатол. 2017;67(4):829–46.

    ПабМед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Европейская ассоциация по изучению печени (EASL), Европейская ассоциация по изучению диабета (EASD), Европейская ассоциация по изучению ожирения (EASO). Клинические практические рекомендации EASL–EASD–EASO по лечению неалкогольной жировой болезни печени. J Гепатол.2016;64(6):1388–402.

    Артикул Google ученый

  • Секия М., Яхаги Н., Мацузака Т., Надзима Ю., Накакуки М., Нагаи Р. и др. Полиненасыщенные жирные кислоты улучшают стеатоз печени у мышей с ожирением за счет подавления SREBP-1. Гепатология. 2003;38(6):ajhep09028.

    Артикул Google ученый

  • Леви Дж. Р., Клор Дж. Н., Стивенс В. Пищевые полиненасыщенные жирные кислоты n-3 снижают уровень триглицеридов в печени у крыс Fischer 344.Гепатология. 2004;39(3):608–16. https://doi.org/10.1002/hep.20093.

    КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Кортес-Пинто Х., Хесус Л., Баррос Х., Лопес С., Моура М.С., Камило М.Э. Насколько отличается диета у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом? Клин Нутр. 2006;25(5):816–23.

    КАС пабмед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Китинг С.Э., Хакетт Д.А., Джордж Дж., Джонсон Н.А.Упражнения и неалкогольная жировая болезнь печени: систематический обзор и метаанализ. J Гепатол. 2012;57(1):157–66.

    КАС пабмед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Кистлер К.Д., Брант Э.М., Кларк Дж.М., Диль А.М., Саллис Дж.Ф., Швиммер Дж.Б. и др. Рекомендации по физической активности, интенсивность упражнений и гистологическая тяжесть неалкогольной жировой болезни печени. Am J Гастроэнтерол. 2011;106(3):460–8 ( викторина 469 ).

    ПабМед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Хашида Р., Кавагути Т., Бекки М., Омото М., Мацусе Х., Наго Т. и др. Аэробные упражнения по сравнению с упражнениями с отягощениями при неалкогольной жировой болезни печени: систематический обзор. J Гепатол. 2017;66(1):142–52.

    ПабМед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Вонг ВВС, Вонг ГЛХ, Чан РСМ, Шу ССТ, Чунг БХК, Ли Л.С. и др.Благоприятные эффекты изменения образа жизни у пациентов без ожирения с неалкогольной жировой болезнью печени. J Гепатол. 2018;69(6):1349–56.

    ПабМед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Лумба Р., Саньял А.Дж. Глобальная эпидемия НАЖБП. Нат Рев Гастроэнтерол Гепатол. 2013;10(11):686–90.

    КАС пабмед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Саньял А.Дж., Фридман С.Л., Маккалоу А.Дж., Димик-Сантос Л., Американская ассоциация по изучению заболеваний печени, Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.Проблемы и возможности в разработке лекарств и биомаркеров для неалкогольного стеатогепатита: выводы и рекомендации Американской ассоциации по изучению заболеваний печени, США. Совместный семинар Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов. Гепатология. 2015;61(4):1392–405. https://doi.org/10.1002/hep.27678.

    Артикул пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Белфорт Р., Харрисон С.А., Браун К., Дарланд С., Финч Дж., Хардис Дж. и др.Плацебо-контролируемое исследование пиоглитазона у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом. N Engl J Med. 2006;355(22):2297–307. https://doi.org/10.1056/NEJMoa060326.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Aithal GP, Thomas JA, Kaye PV, Lawson A, Ryder SD, Spendlove I, et al. Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование пиоглитазона у пациентов без диабета с неалкогольным стеатогепатитом. Гастроэнтерология. 2008;135(4):1176–84.

    КАС пабмед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Белакович Г., Николова Д., Глууд Л.Л., Симонетти Р.Г., Глууд К.Смертность в рандомизированных исследованиях антиоксидантных добавок для первичной и вторичной профилактики. ДЖАМА. 2007;297(8):842.

    КАС пабмед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Mossanen JC, Krenkel O, Ergen C, Govaere O, Liepelt A, Puengel T, et al. Хемокиновые (мотив C-C) рецептор 2-положительные моноциты усугубляют раннюю фазу острого повреждения печени, вызванного ацетаминофеном. Гепатология. 2016;64(5):1667–82. https://дои.орг/10.1002/геп.28682.

    КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Швабе РФ, Баталлер Р., Бреннер Д.А.Звездчатые клетки печени человека экспрессируют CCR5 и RANTES, вызывая пролиферацию и миграцию. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2003; 285(5):G949–58. https://doi.org/10.1152/ajpgi.00215.2003.

    КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Фридман С.Л., Рациу В., Харрисон С.А., Абдельмалек М.Ф., Айтал Г.П., Кабаллерия Дж. и др. Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование ценикривирока для лечения неалкогольного стеатогепатита с фиброзом. Гепатология. 2018;67(5):1754–67.

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Pawlak M, Lefebvre P, Staels B. Молекулярный механизм действия PPARα и его влияние на метаболизм липидов, воспаление и фиброз при неалкогольной жировой болезни печени. J Гепатол. 2015;62(3):720–33.

    КАС пабмед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Бойич Л.А., Хафф М.В.Рецептор δ, активируемый пролифератором пероксисом: многогранный метаболический игрок. Карр Опин Липидол. 2013;24(2):171–7.

    КАС пабмед Статья Google ученый

  • Рациу В., Харрисон С.А., Франк С., Бедосса П., Лехерт П., Серфати Л. и др. Элафибранор, агонист рецепторов α и δ, активируемых пролифератором пероксисом, индуцирует разрешение неалкогольного стеатогепатита без ухудшения фиброза. Гастроэнтерология. 2016;150(5):1147–1159.е5.

    КАС пабмед Статья Google ученый

  • Pellicciari R, Costantino G, Camaioni E, Sadeghpour BM, Entrena A, Willson TM, et al. Производные желчных кислот как лиганды фарнезоидного Х-рецептора. Синтез, оценка и взаимосвязь между структурой и активностью ряда аналогов хенодезоксихолевой кислоты, модифицированных телом и боковой цепью. J Med Chem. 2004;47(18):4559–69. https://doi.org/10.1021/jm049904b.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Pellicciari R, Fiorucci S, Camaioni E, Clerici C, Costantino G, Maloney PR, et al.6α-Этил-хенодезоксихолевая кислота (6-ECDCA), мощный и селективный агонист FXR, обладающий антихолестатической активностью. J Med Chem. 2002;45(17):3569–72. https://doi.org/10.1021/jm025529g.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Абенаволи Л., Фалалиева Т., Боккуто Л., Цырюк О., Кобыляк Н.Обетихолевая кислота: новая эра в лечении неалкогольной жировой болезни печени. Фармацевтика. 2018;11(4):104.

    КАС ПабМед Центральный Статья пабмед Google ученый

  • Гиллис П.С., Данн С.Дж. Пиоглитазон. Наркотики. 2000;60(2):333–43. https://doi.org/10.2165/00003495-200060020-00009 ( обсуждение 344–5 ).

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Перумпайл Б., Ли А., Джон Н., Саллам С., Шах Н., Квонг В. и др.Роль витамина Е в лечении НАЖБП. Болезни. 2018;6(4):86.

    КАС ПабМед Центральный Статья пабмед Google ученый

  • Erhardt A, Stahl W, Sies H, Lirussi F, Donner A, Häussinger D. У пациентов с неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ) снижен уровень витамина Е и каротиноидов в плазме. Евр J Med Res. 2011;16(2):76–8.

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Брил Ф., Калавалапалли С., Кларк В.К., Ломонако Р., Солдевила-Пико С., Лю И.-С. и др.Ответ на пиоглитазон у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом с диабетом 2 типа и без него. Клин Гастроэнтерол Гепатол. 2018;16(4):558–566.e2.

    КАС пабмед Статья Google ученый

  • Armstrong MJ, Gaunt P, Aithal GP, Barton D, Hull D, Parker R, et al. Безопасность и эффективность лираглутида у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом (LEAN): многоцентровое двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование 2 фазы. Ланцет. 2016;387(10019):679–90.

    КАС пабмед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Аструп А., Рёсснер С., Ван Гал Л., Риссанен А., Нисканен Л., Аль Хаким М. и др. Эффекты лираглутида при лечении ожирения: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. Ланцет. 2009;374(9701):1606–16.

    КАС пабмед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Henry RR, Buse JB, Sesti G, Davies MJ, Jensen KH, Brett J, et al.Эффективность антигипергликемической терапии и влияние исходного уровня гемоглобина A(1C): метаанализ программы разработки лираглутида. Эндокр Практ. 2011;17(6):906–13.

    ПабМед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Бен-Шломо С., Звибель И., Шнелл М., Шломай А., Чепурко Э., Халперн З. и др. Глюкагоноподобный пептид-1 снижает липогенез в печени за счет активации АМФ-активируемой протеинкиназы. J Гепатол.2011;54(6):1214–23.

    КАС пабмед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Свельяти-Барони Г., Саккоманно С., Рыхлицкий С., Агостинелли Л., Де Миничис С., Канделарези С. и др. Активация рецептора глюкагоноподобного пептида-1 стимулирует окисление липидов в печени и восстанавливает изменение печеночной сигнализации, вызванное диетой с высоким содержанием жиров при неалкогольном стеатогепатите. Печень инт. 2011;31(9):1285–97. https://doi.org/10.1111/j.1478-3231.2011.02462.х.

    КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Меллс Дж.Э., Фу П.П., Шарма С., Олсон Д., Ченг Л., Хэнди Дж.А. и др. Аналог Glp-1, лираглутид, уменьшает стеатоз печени и гипертрофию сердца у мышей C57BL/6 J, получавших западную диету.

    Стеатоз печени что это такое лечение препараты: Стеатоз печени – лечение, симптомы, диагностика

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован.


  • Фармакологические эффекты Страна Тип Дозы Модель Результаты Ссылки

    Tetrahydroxystilbene глюкозид
    Antisteatosis деятельность Китай in vitro 150 150 клетки жирные эмульсии L-02 TG, SREBP1C, ACACA, FASN, FATP4, L-FabP ↓, PPAR α 87]
    Китай in vitro in vitro 50-300 50-300 жирные эмульсии-индуцированные L-02 клетки TC, TG, HMG-COA Редуктаза ↓, CYP7A ↑ [88]
     Противовоспалительная активность Китай In vivo 0. 035, 0,07 мг/г Мыши, индуцированные HFD IL-6, TNF- α , VCAM-1, MCP-1, TG, ox-LDL↓ [59]
    Китай In vivo 30, 60, 120 мг / кг HFD / HCD-индуцированные крысы IL-6, TNF- α , CRP ↓ [89]
    China in vivo 50, 100 мг / кг HFD-индуцированные мыши CD68, TNF- α , IL-6, ICAM ↓ [90]
    China in vivo 24 мг / кг HFD-индуцированные крысы TC, TG, LDL-C, APOB, MDA ↓ [45]
    China in vivo 120, 60, 30 мг / кг HFD / HCD-индуцированные крысы TC, TG, LDL ↓, HDL ↑ [89]
    China in vivo 50, 100 мг / кг HFD-индуцированные мыши TC, TG , ЛД L-C↓, HDL-C↑; Alt, at ↓, srebp1c, ACC α , FAS ↓, PPAR α , CPT1A, ACO, ABCG5, CYP7A1 ↑ [90]
    China in vivo 90, 180 мг / кг Гипелипидемические крысы TC, LDL-C, AI ↓, LDLR ↑
    China in vivo 50, 100 мг / кг HFD-индуцированный APOE — / — MICE TC, TG, LDL, ↓ ABCA1, ABCG1, HDL, SR-BI, ABCG5, CYP7A1 ↑
    China in vivo 30, 60, 120 мг / кг HFD-индуцированные крысы TC, TG, LDL-C, MDA, TC / HDL-C ↓ [93]
    Антиоксидантная активность China in vivo 12, 24 мг / кг HFD-индуцированные крысы SOD, CAT, GSH-PX, T-AOC ↑
    China in vivo 50, 100 мг / кг HFD-индуцированные мыши R ОС, NOX-2, NOX-4, CYP2E1, MDA ↓, SOD, GSH, CAT ↑ [90]
    Антифифибритическая активность Китай in vivo 50, 100 мг / кг HFD индуцированные мыши α -SMA и TGF- β [90]
    035, 0,07 мг / г HFD-индуцированных мышей Bacteroidetes, протеобактерий, тенерикуты, Helicobacter Pylori ↓, Firmicutes, Akkermansia ↑ [59]

    эмодин
    Antisteatosis активность Китай in vitro 50-300 жирные эмульсии-индуцированные L-02 клетки HMG-COA Reductase, DGAT1 ↓, CYP7A ↑ [88]
    China vivo и in vitro 20, 40, 80  мк М; 40, 80, 160 мг/кг FFA-индуцированные клетки HepG2; Крысы, индуцированные HFD Внутриклеточные липиды, TC, TG, SREBP1, SCD1, FAS, CD36, p-mTOR, P-p70S6K↓, CPT1, PPAR α , P-AMPK, P-ACC↑ [94]
    Китай In vivo 40, 80, 160 мг/кг Крысы, индуцированные фруктозой Srebp1c ↑ [95]
    Italy in vivo 40 мг / кг HFD / HF-индуцированные крысы TG, ALT, глюкоза, инсулин, HOMA-IR ↓ [96]
    Китай
    in vivo 40 мг / кг гг. HCD-индуцированные крысы Масса тела, индекс печени, сыворотка ALT, липиды в крови, печеночный триглицерид ↓, PPAR γ [97] [97]
    Антиоксидантная активность Италия In vivo 40 мг/кг Крысы, индуцированные HFD/HF Pro SSG/Tot GSH, PTEN p hosphorylation / glutathionilation [96]
    China in vivo 10 мг / кг HFD / HF-индуцированные крысы Smase, Cre, Apoptotic Cell, MDA, OXLDL ↓, SOD ↑
    Противовоспалительная активность Италия in vivo 40 мг / кг HFD / HF-индуцированные крысы TNF- α [96]
    Китай In vivo 40 мг/кг Мыши, индуцированные MCD АЛТ, АСТ, ИЛ-1 β , ИЛ-6↑ [99] 9 США In vivo и in vitro 40 мг/кг; 25  мк M Липополисахарид-индуцированная гиперлипидемия у мышей и макрофаги Масса печени, общее количество клеток, инфильтрирующих печень, количество клеток, инфильтрирующих печень, количество лейкоцитов, АЛТ, АСТ, ORO-положительная область, холестерин↓; TNF- α , IL-6, IL-1 β , iNOS, P-Erk/t-Erk↓ [100]
    Китай In vivo HFD-индуцированные крысы TNF- 9028 TNF- α , IL-1, TLR4, MyD88, TRAF-6 ↓
    China Китай in vitro 3, 10 , 30 μ M SB203580 и TGF- β и TGF- β -невтоматические клетки HSC-T6 α -SMA, фибронектин, тип I коллаген, TGF- β 1, TGF- β RI, TGF- β R II ↓ [102] [102]
    Китай in vivo 10, 20, 40 мг / кг CCL 4 -Инжецированные крысы Коллаген, TGF- β 1 ↓ [103]
    China in vivo 20 мг / кг CCL 4 — Инцидентные мыши TGF- β 1, IL-1 β , TNF- α , GRN, MCP-1, CCL7 ↓ [104]

    Resveratrol
    Антистреезная активность China Vivo 15 мг / кг HFD-индуцированные крысы TC, TG, LDL-C ↓, HDL-C ↑ [105]
    China in vivo и in vitro 100 мг / кг; 40  μ M Крысы, индуцированные HFD; Pa-Incuced HepG2 клетки Вес тела, индекс печени, TC, TG, LDL-C ↓
    China in vivo 100 мг / кг HFD-индуцированные мыши TC , HDL-C, глюкоза, инсулин, HOMA-IR ↓ [107]
    in vitro 10, 20 μ M HG-индуцированные клетки HEPG2 накопление липидов ↓ [108]
    Китай In vivo и in vitro 400 мг/кг; 10, 20, 40  мк M Мыши, индуцированные HFD; Pa-Incuced HepG2 клетки Sirt1 ↑, ATF6, FSP27 β / CIDEC, CREBH, PLIN1 ↓
    Polrand in vitro 10, 20 моль / л OA- и PA-индуцированные клетки HEPG2 накопление липидов ↓ [110] [110] [110]
    Serbia in vivo 20 мг / кг холестерин и желчные кислоты-индуцированные крысы HDL ↑, LDL, TG ↓ [111]
    Китай In vivo и in vitro 15 мг/кг; 20  мк M Мыши, индуцированные HFD; FFA-индуцированные клетки HEPG2 TG, вес тела, накопление липидов, рос ↓ [112]
    Гепатозащитная активность China in vivo 15 мг / кг HFD-индуцированные крысы , AST, TBIL, DBIL, IBIL↓ [105]
    Китай In vivo и in vitro 100 мг/кг; 40  μ M Крысы, индуцированные HFD; PA-индуцированные клетки HEPG2 ALT, AST ↓ [106] [106]
    China in vivo 100 мг / кг HFD-индуцированные мыши ALT, AST ↓ [107]
    Cyprus in vivo 50 мг 50 мг пациенты SGPT, G-GT, IR ↓
    Антиоксидантная активность China in vivo и in vitro 100 мг / кг; 40  μ M Крысы, индуцированные HFD; PA-индуцированные клетки HEPG2 SREBP1C, FAS, MTROS ↓, PPAR α , AMPK ↑
    China in vivo 100 мг / кг HFD-индуцированные мыши MDA , Т-СОД, GPx, CD36 ↓ [107]
    девяносто одна тысяча двадцать девять Польша 10, 20 моль / л OA- и ПА-индуцированных клеток HepG2 апоптотических клеток, окислительный стресс ↓ интенсивность , Mitochondrial мембранный потенциал ↑ [110] [110]
    in vivo 20 мг / кг HFD-индуцированные крысы HFD-индуцированные крысы протеолитические расщепления SREBP1 и SREBP2, CPT1, UCP2 ↓ [114]
    Иран In vivo и in vitro 0. 4%; 20  мк M Мыши, индуцированные HFD; HD-индуцированные HEPG2 клетки NRF2, HO-1, NQO1, SOD ↑, TG, FAS, FBS, SREBP1C ↓
    China China in vivo 100 мг /кг Мыши, индуцированные HFD TNF- α , TLR4↓ [107]
    Китай In vivo и vitro 30023 910 ; 50, 100  мк M Мыши, индуцированные HFD; NEFA-индуцированные первичные гепатоциты мышей IL-1 β , IL-6, TNF- α , I κ B α , NF- κ 0 B, 908AMPK↓ Sirt1 ↑ [116]
    Iran in vivo 500 мг NAFLD пациента Alt, HS-CRP, IL-6, NF- κ B, Cytokraatin-18 M30 ↓ [117]
    Brazil in vivo 30 мг / кг HFD-индуцированные мыши TC, TG, трансаминазы, инсулин, TNF- α , IL-6, NF- κ B , ACC, PPAR γ , Srebp1 ↓ [118] [118] [118]
    China in vivo 50 мг / кг HFD-индуцированные ульк1-дефицит Mice IL-6, TNF- α , p65 ↓, i κ b α [119] [119]
    Китай in vivo 50 мг / кг HFD-индуцированные ULK1-дефицитные мыши Липидные капли, воспалительный инфильтрат, АЛТ, АСТ, инсулин, глюкоза, SREBP1c, MDA, 8-изопростан↓, адипонектин, GPx↑ [119]
    Япония Vivo 2, 20 мг / кг HFD / LPS-индуцированные мыши CD14, ALT, TNF- α , IL-6, P-stat3 ↓ [120]
    Iran Vivo 10 мг / кг CCL 4 -Инжецированные крысы ALT, AST, ALP, HYDROXYPROLINE, LOX, TOS, MDA ↓, TAC, -SH ↑
    Индуцируя аутофагию активность Китай In vitro и in vivo 20, 40, 80  мк М; 0. 4% PA-индуцированные клетки HepG2; HFD-индуцированные мыши лагерь, Sirt1, PPRKA, P-AMPK, Sirt1 ↑ [122]
    Регулировка активности FXR IRAN in vitro 25 мг / кг HFD-индуцированные крысы