Содержание

Основные функции липидов, их значение для общего метаболизма

Липиды являются комплексными соединениями, в состав которых входят высшие жирные кислоты и сложные эфиры. Они не растворяются в воде, а лишь в органических растворителях. Основные функции жиров – структурная и регуляторная, а также обеспечение организма энергией.

Структурная роль липидов состоит в том, что именно они составляют основу мембран клеток. Регуляторные функции липидов — обеспечение проницаемости мембран и их рецепторного аппарата, что позволяет действовать на клетки катехоламином, ацетилхолином, а также инсулином и цитокинами. Кроме того, жиры обеспечивают коллоидное состояние клеточных мембран, их текучесть, а также активность отдельных ферментов, например, цитохромоксидазы, гуанилатциклазы, АТФазы. Отдельный тип липидов (БАВ), к которым можно отнести стероидные гормоны, лейкотриены и фактор активации тромбоцитов, способен регулировать работу не только отдельных клеток, но и тканей и органов.

Функции липидов включают их роль в обеспечении организма энергией, которая используется для сокращения мышц, в работе внутренних органов, особенно почек и печени, а также в нервных процессах.

Стоит отметить, что функции липидов тесно связаны с их строением. Их правильный количественный и качественный состав обеспечивает функционирование клеток и их активность. Так, например, мембранные фосфолипиды способны влиять на белки-транспортеры и ионные каналы, а изменения в их работе ведут к нарушению функций клеток и целого органа.

Жиры являются жизненно важными веществами. Кроме перечисленных функций, они также участвуют в терморегуляции, поскольку плохо проводят тепло. Именно поэтому подкожно-жировая основа помогает организму сохранять тепло.Надо также сказать, что подкожный жир имеет амортизационные свойства, поэтому он способен защищать внутренние органы (например, почки) от механических повреждений, хотя его избыток может негативно влиять на их работу, что чаще всего наблюдается при нарушении липидного обмена, например, при ожирении.

Каталитические функции липидов связаны с жирорастворимыми витаминами, которые входят в состав многих ферментов. Жиры также являются источником метаболической влаги, поскольку при окислении данных веществ образуется вода. Они также входят в состав секрета сальных желез, который предупреждает чрезмерную сухость кожных покровов.

Учитывая важную биологическую роль жиров, нужно, чтобы они поступали в организм в достаточном количестве. Ценным источником данных соединений являются продукты животного происхождения, рыба, орехи, растительное масло, молочные продукты и желтки яиц.

Обмен жиров в организме человека зависит от многих факторов. При нарушении одного из звеньев метаболизма данных веществ развиваются различные патологические состояния и заболевания — ожирение, истощение, липодистрофия или липидозы. В патогенезе их развития преимущественно лежат расстройства переваривания и всасывания жиров, нарушение их трансмембранного переноса, а также изменения метаболизма внутри клеток.

Данные патологии характеризуются специфическими клиническими проявлениями, нарушают общее состояние человека и требуют своевременной диагностики и лечения.

Кроссворд — Липиды

Свободное

 место 

для ЛЮБОЙ

(в пределах разумного)

вашей

 рекламы.  

20 руб/день. 

[email protected]

Просмотров за сутки 9000

Посетителей 3500

Биол Кроссворд
Химия Кроссворд
Задания. Тесты.
   

1. глицерин 2. регуляторная 3. защитная 4. запасающая 5. вода 6. мембрана 7. строительная 8.

жиры 9. гормоны

 

  1. Трехатомный спирт, входящий в состав липидов.
  2. Функция липидов, которые являются гормонами.
  3. Функция жиров, связанная с теплоизоляцией организмов.
  4. Функция жиров, связанная с их накоплением в клетке.
  5. Вещество, образующееся при окислении жиров.
  6. Составная часть оболочки клетки, состоящая из двух липидных слоев со встроенными в них молекулами белка.
  7. Функция липидов, связанная с тем, что из них образована мембрана клетки.
  8. Наиболее простые и широко распространенные вещества, входящие в группу липидов.
  9. Производные липидов, которые выполняют регуляторную функцию.


Опрос
Статистика

Онлайн всего: 5

Гостей: 5

Пользователей: 0

Липиды: функции

Липиды: функции

Структурная функция. Липиды принимают участие в построении мембран клеток всех органов и тканей. Они участвуют в образовании многих биологически важных соединений.

Энергетическая функция. Липиды обеспечивают 25-30% всей энергии, необходимой организму . При полном распаде 1 г жира выделяется 38,9 кДж энергии, что примерно в 2 раза больше по сравнению с углеводами и белками.

Функция запасания питательных веществ. Жиры являются своего рода «энергетическими консервами». Жировыми депо могут быть и капля жира внутри клетки, и «жировое тело» у насекомых, и подкожная клетчатка, в которой накапливается жир у человека.

Функция терморегуляции. Жиры плохо проводят тепло. Они откладываются под кожей, образуя у некоторых животных огромные скопления. Например, у кита слой подкожного жира достигает 1 м. Это позволяет теплокровному животному жить в холодной воде полярного океана. У многих млекопитающих существует специальная жировая ткань, играющая в основном роль терморегулятора, своеобразного биологического «обогревателя». Эту ткань называют бурым жиром . Она имеет бурый цвет из-за того, что очень богата митохондриями красно-бурой окраски из-за находящихся в них железосодержащих белков. В этой ткани производится тепловая энергия, имеющая для млекопитающих важное значение в условиях жизни при низких температурах. Жиры выполняют еще множество различных функций в клетке и организме. Можно напомнить, что жир — поставщик так называемой эндогенной воды : при окислении 100 г жира выделяются 107 мл воды. Благодаря такой воде существуют многие пустынные животные, например песчанки, тушканчики, с этим связано и накопление жира в горбах у верблюда. Слой жира защищает нежные органы от ударов и сотрясений (например, околопочечная капсула, жировая подушка около глаза). Жироподобные соединения покрывают тонким слоем листья растений, не давая им намокать во время обильных дождей. Многие липиды являются предшественниками в биосинтезе гормонов. Например, к липидам относятся половые гормоны человека и животных: эстрадиол (женский) и тестостерон (мужской).

Из ненасыщенных жирных кислот в клетках человека и животных синтезируются такие регуляторные вещества, как простагландины . Они обладают широким спектром биологической активности: регулируют сокращение мускулатуры внутренних органов; поддерживают тонус сосудов; регулируют функции различных отделов мозга, например центры теплорегуляции. Повышение температуры при ряде заболеваний связано с усилением синтеза простагландинов и возбуждением центра терморегуляции. Аспирин тормозит синтез простагландинов и таким образом понижает температуру тела.

См. подробнее: ЛИПИДЫ: ФУНКЦИИ, МЕТАБОЛИЗМ, ТРАНСПОРТ И ЗАБОЛЕВАНИЯ

Ссылки:

Роль липидов в патогенезе бокового амиотрофического склероза

Боковой амиотрофический склероз (БАС) — неизлечимое нейродегенеративное заболевание, характеризующееся селективной дегенерацией верхних и нижних двигательных нейронов. Клинические признаки болезни выражаются в развитии мышечных атрофий, нарушений артикуляции и глотания, фасцикуляций, изменении рефлексов и спастичности.

Основная причина смерти больных, которая наступает в среднем через 3—5 лет с момента появления первых симптомов заболевания, — паралич дыхательной мускулатуры. Около 90% всех зарегистрированных случаев БАС имеют неизвестную этиологию и классифицируются как спорадические. Остальные 10% — это наследственные формы БАС, характеризующиеся мутациями в ряде генов, в основном аутосомно-доминантного характера [1].

Мутации, связанные с БАС, приводят к конформационной нестабильности и агрегации белков (SOD1 [2], VCP [3], OPTIN [4], UBQLN2 [5]), нарушениям процессинга и транспорта РНК (C9ORF72 [6], TDP-43 [7], FUS [8, 9]), изменению динамики цитоскелета (SQSTM1 [10], DCTN1 [11], TUBA4A [12, 13]). Исключительная генетическая изменчивость БАС объясняет сложность заболевания, при котором гетерогенные механизмы приводят к общему патогенезу. Ключевыми чертами течения данного заболевания являются эксайтотоксичность [14], окислительный стресс, дисфункции митохондрий [15], нейровоспалительные и иммунные реакции [16].

В последние годы предпринимается изучение роли липидов в патогенезе данного заболевания.

Хотя болезнь известна со второй трети XIX века, радикальных средств лечения БАС до сих пор не найдено. В настоящее время в мире существует всего два лекарственных препарата для лечения БАС — рилузол (понижает эксайтотоксичность глутамата) и эдаравон (проявляет антиоксидантные свойства), которые демонстрируют незначительное увеличение выживаемости больных БАС [17, 18].

Модели БАС, используемые для изучения механизма заболевания

Для изучения механизма любого заболевания, в частности БАС, необходимо наличие его моделей как на клеточном уровне, так и на животных. Первым прорывом в разработке моделей для изучения БАС с использованием грызунов было обнаружение в начале 1990-х годов мутаций в гене, кодирующем супероксиддисмутазу 1 (SOD1), которые были связаны с этим заболеванием [2]. Подавляющее большинство случаев семейной формы БАС обусловлено генетическими мутациями в гене SOD1 (15%) и повторением экспансии нуклеотидов в на участке C9ORF72 (около 40—50% семейной и ~10% спорадической форм БАС). К настоящему времени выявлено более 160 мутаций в гене SOD1, связанных с патогенезом БАС, при этом, согласно статистическим данным, мутации SOD1 обнаруживаются в 20—25% случаев БАС [19]. На основе мутаций гена SOD1 были созданы модели трансгенных животных, которые в настоящее время являются инструментом для изучения молекулярных механизмов патогенеза БАС [1, 2, 19, 20].

Основной функцией белка SOD1 является катализ реакции дисмутации супероксида в кислород, т.е. защита организма от высокотоксичных кислородных радикалов. Дисфункция этого фермента в результате мутаций приводит к нарушению гомеостаза антиоксидантных ферментных систем организма. Наличие повышенного содержания активных форм кислорода и азота приводит к разрушению клеточных структур, липидов, белков, а также ДНК и РНК. Кроме того, влияние активных форм на митохондрии и их метаболические процессы в конечном итоге вызывает повышение уровня активных форм кислорода/активных форм азота, что приводит к окислению митохондриальных белков, липидов и ДНК. Открытие мутаций гена SOD1 при БАС повлекло за собой исследования роли свободных радикалов и процессов окисления, белков, ДНК, липидов, в том числе мембранных фосфолипидов в развитии этого заболевания [2, 20, 21]. Однако в дальнейшем было показано, что мутации гена

SOD1 не являются единственной причиной активации окислительных процессов в организме при БАС, так как в случаях мутаций других генов также наблюдается развитие окислительного стресса [22]. Тем не менее, поскольку повышенное содержание продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ), протекающего в центральной нервной системе, обнаруживается в цереброспинальной жидкости, плазме и моче при БАС, предлагается проведение поиска биомаркеров этого заболевания среди продуктов окислительного стресса [23, 24].

Модели БАС с экспрессией мутантных изоформ SOD1

Были созданы модели БАС на различных видах грызунов, включая мышей и крыс, у которых происходила экспрессия мутантных изоформ SOD1. Наиболее популярными стали мышиные модели, сверхэкспрессирующие мутантные формы SOD1 человека. Также были разработаны мышиные модели, экспрессирующие множественные копии мутанта мышиного SOD1 с ранним смертельным заболеванием моторных нейронов [25]. У животных с экспрессией измененного SOD1 развивается болезнь двигательного нейрона, напоминающая болезнь человека, с разными сроками манифестации и скоростью прогрессирования. Центральными признаками болезни у этих животных являются ранний астро- и микроглиоз, глутаматобусловленная эксайтотоксичность, дефицит транспорта аксонов, вакуолизация митохондрий, нарушение структуры нейрофиламентов и снижение метаболической поддержки двигательных нейронов окружающими их глиальными клетками [25—27]. В итоге происходит избирательная потеря спинальных двигательных нейронов, вызывающая обширное истощение и атрофию мышц как задних, так и передних конечностей, что приводит к параличу и смерти. Важным отличием этих мышиных моделей от особенностей заболеваний человека состоит в том, что значительная кортикальная нейрональная дегенерация, фундаментальная особенность болезни человека (и требуемая для диагностики БАС), не наблюдается в большинстве этих моделей [27].

Это критическое отличие от фенотипа болезни может отражать основные патогенные недостатки мышиной модели SOD1 в качестве инструмента для изучения болезни моторных нейронов [28].

Тем не менее в течение последних 20 лет мышиные модели БАС с экспрессией SOD1, в основном модель SOD1G93A, а затем модели SOD1G37R, SOD1G85R и SOD1G86R, использовались для характеристики патологии БАС, а также для изучения конкретных преимуществ потенциальных методов лечения [28, 29]. Популярность таких моделей определялась наличием демиелинизированных аксонов, а также тем, что уровни экспрессии переносчиков МСТ1 у мышей были снижены так же, как и в коре человека при БАС [30].

Кроме мышиных моделей, были созданы линии трансгенных крыс со сверхэкспрессией SOD1, оказавшиеся особенно полезными для оценки терапевтических исследований в связи с преимуществами в размере животных, особенно при введении терапевтических препаратов, например непрерывной интраспинальной доставки терапевтических соединений через осмотические мини-насосы [29].

Многие доклинические испытания потенциальных терапевтических средств были выполнены на мутантных моделях SOD1 мышей и крыс (в основном на мутантной линии SOD1G93A, а не на мутантной линии SOD1G37R). Один из самых многообещающих результатов — миноциклин, который ингибирует нейровоспаление и апоптотическую гибель клеток, что значительно влияет на заболевание у мышей SOD1G93A [31, 32]. Для оценки вклада отдельных клеточных популяций в патогенез БАС были созданы модельные животные, которые избирательно экспрессируют мутантный SOD1 в специфических глиальных и нейронных субпопуляциях [26, 33].

Изменение метаболизма РНК при БАС и создание моделей с мутациями в белках, обеспечивающих метаболизм РНК

Исследования показали, что у большинства больных БАС патология была вызвана нарушениями в метаболизме РНК, что является основным отличием от животных моделей с мутациями в гене SOD1. Было установлено что в нервной ткани пациентов с БАС и фронтотемпоральной деменцией не было обнаружено мутаций в гене SOD1, однако при этом присутствовали TDP-43-положительные цитоплазматические включения в моторных нейронах [34, 35]. Это наблюдение привело к тому, что основное внимание было уделено роли измененного метаболизма РНК в патогенезе БАС. Выявленные белковые агрегаты были убиквитинированы, фосфорилированы и содержали расщепленные C-концевые фрагменты TDP-43 — от английского «Transactive response DNA binding protein 43 kDa». Гипотеза о том, что БАС является РНК протеинопатией, была также подтверждена обнаружением мутаций в гене TDP-43, встречающихся у 3% пациентов с семейной формой БАС [36, 37]. Учитывая роль TDP-43 в процессинге, транспортировке и сплайсинге РНК, это предполагает, что измененный метаболизм РНК участвует в патогенезе болезни у большинства пациентов с БАС [38, 39]. Кроме патологии, связанной с дисфункцией белка TDP-43, при БАС были обнаружены также мутации в гене другого ДНК/РНК-связывающего белка — FUS (Fused in sarcoma). FUS и TDP-43 имеют сходную доменную структуру и выполняют в клетке аналогичные функции — участвуют в регуляции процессинга и транспорта мРНК [39—42]. Помимо связи с нуклеиновой кислотой, FUS ассоциируется как с общими, так и с более специализированными белковыми факторами, которые влияют на инициирование транскрипции. FUS взаимодействует с несколькими ядерными рецепторами и ген-специфическими факторами транскрипции Spi-1/PU.1 и NF-κB. Он также может влиять на инициирование транскрипции и селекцию промотора путем взаимодействия с РНК-полимеразой II и комплексом TFIID [43—45]. Кроме того, в отличие от TDP-43 агрегаты FUS обнаруживаются только у пациентов, несущих мутации FUS, и не являются основным патологическим признаком других пациентов с семейной или спорадической формами БАС, указывая на то, что в отличие от TDP-43 вклад FUS в БАС может быть ограничен небольшим подмножеством пациентов с БАС. Тем не менее предложены модели БАС на животных с мутациями в генах этого белка, так называемые FUS протеинопатии [46, 47].

В Институте физиологически активных веществ РАН совместно с Институтом биологии гена РАН была создана и охарактеризована линия трансгенных мышей FUS, воспроизводящая внутриклеточные FUS-положительные накопления в нервных тканях, характерные для пациентов с БАС. Агрегаты FUS белка имеют плотную структуру, а сам белок лишен участка ядерной локализации. Данный вид FUS протеинопатии приводит к повреждению мотонейронов, а также нейровоспалительной реакции и снижению численности тел мотонейронов. Такая клиническая картина характеризуется относительно ранней манифестацией заболевания (2,5—4,5 мес) и быстрым летальным исходом (в течение нескольких дней с момента манифестации) [46].

Для моделирования болезни человека необходимо создавать трансгенные животные модели, отражающие конкретные фенотипы болезни БАС. На данный момент существует менее десяти моделей, воспроизводящих фенотипические признаки патологии БАС у людей. Однако, учитывая тот факт, что мутантный SOD1, по-видимому, имеет важное значение, для развития заболевания менее чем у 2% всех случаев БАС, а большинство случаев семейной формы БАС, по-видимому, определяется изменениями в метаболизме РНК [46], в последнее время большее внимание стало уделяться созданию новых моделей. Например, получило развитие создание моделей трансгенных грызунов с мутациями участка C9orf72, связанного с БАС [47, 48].

Разработка новых моделей грызунов с вновь открытыми генами

За последние 10 лет наблюдался всплеск идентификации генов, связанных с БАС. Мутации в большинстве генов, таких как UBQLN2, p62, VCP, Profilin1, Matrin 3 и т.д., редко наблюдаются при наследственной форме БАС. Некоторые из этих генов, такие как UBQLN2 и p62, могут быть вовлечены в патогенез спорадической формы БАС, поскольку часто присутствуют в тканях ЦНС у таких пациентов [49]. Мутации в VCP участвуют в патогенезе БАС, лобно-височной деменции, а также болезни Педжета [50]. Создаются новые модели животных с использованием вновь открытых генов. К настоящему времени получены модели грызунов, экспрессирующие мутантный VCP [51, 52], которые проявляют признаки болезни Педжета, сопровождающейся прогрессирующей мышечной слабостью и значительным накоплением цитоплазматического TDP-43 в нейронах головного мозга и моторных нейронах спинного мозга. Комбинирование в исследованиях как новых моделей БАС с использованием грызунов, так и iPS-клеток, с признаками, специфичными для пациентов, позволит прийти к лучшему пониманию патогенеза БАС и направить поиск препаратов для лечения этого нейродегенеративного заболевания.

Метаболизм липидов при развитии БАС

Липиды играют исключительно важную роль в ЦНС. Они выполняют структурную функцию, являясь основными компонентами клеточных мембран, служат источником энергии, участвуют в межклеточной коммуникации и передаче клеточных сигналов. Значимость липидов в биологических системах подчеркивается тем, что 5% генов человека отвечает за синтез липидов [19]. В мозге широко представлены все классы липидов [20], и за исключением жировой ткани мозг является органом с самым высоким содержанием липидов у человека и животных [21]. Нарушение липидного баланса оказывает негативное влияние на структурные и физиологические свойства мозга, функции нейронов и нейроглии, включая мембранный транспорт и контроль над активностью ферментов. Разрушение клеточной мембраны является характерной чертой нейродегенерации, возникающей при хронических заболеваниях ЦНС.

Различные нарушения липидного метаболизма характерны как для спорадической, так и для наследственной формы БАС. Наиболее часто наблюдаемые из них — дис- или гиперлипидемия, окислительный стресс [16, 53, 54]. Одним из характерных признаков БАС, наблюдаемым приблизительно у 2/3 пациентов с БАС, является снижение веса вследствие гиперметаболизма, который приводит к увеличению потребляемой организмом энергии и, поскольку одним из основных энергетических источников являются липиды, непосредственно связан с липидным метаболизмом. Регуляторная роль липидов как вторичных мессенджеров выявляется при исследовании воспалительных процессов при БАС, которые сопровождаются активацией микроглии, потерей нейромышечных соединений и последующей дегенерацией мотонейронов. При этом наблюдается повышенное содержание нейротоксичных молекул, таких как цитокины, оказывающих негативное влияние на процессы синтеза белков и липидов, в которых активное участие принимают вторичные мессенджеры липидной природы. Таким образом, исследование липидов при БАС может предложить новые подходы в изучении механизмов, отвечающих за процессы нейродегенерации, воспаления, окислительного стресса, проведение клеточного сигнала, изменения структуры мембран, а также повлиять на развитие новых методов диагностики и таргетной терапии БАС.

Гиперлипидемия при БАС

Нарушения липидного баланса в крови пациентов с БАС проявляются в форме как дислипидемии, так и гиперлипидемии [53]. Причем, как показано во многих исследованиях, гиперлипидемия, развивающаяся у больных БАС, коррелирует с увеличением продолжительности их жизни. Например, в работе L. Dupuis и соавт. [54] двукратное повышение содержания общих липидов в крови пациентов БАС коррелировало с увеличением продолжительности жизни на 12 мес. Также в исследованиях пациентов с БАС показано, что повышенное содержание триглицеридов сыворотки крови коррелирует с более длительной продолжительностью жизни [55].

В настоящее время проводятся многочисленные исследования по поиску липидных биомаркеров БАС. В качестве потенциального показателя состояния организма и/или прогнозирования течения заболевания и продолжительности жизни больных БАС рассматривается комплекс липидного профиля в плазме крови пациентов с БАС (концентрация триглицеридов, холестерина, липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), липопротеидов высокой плотности (ЛПВП)) [54—57]. Однако ряд исследователей указывают на то, что большинство этих показателей не имеет существенных различий у больных по сравнению со здоровыми и не является достоверными признаками для прогноза БАС. Достаточно убедительны исследования (число исследуемых пациентов около 500—600), где не обнаружено достоверных отличий в липидном профиле сыворотки крови по уровню холестерина, триглицеридов, ЛПНП и ЛПВП [57]. Кроме того, не обнаружено связи между липидным профилем и продолжительностью жизни больных БАС [55].

Роль полиненасыщенных жирных кислот в развивающихся протеинопатиях

Жирные кислоты, свободные или входящие в состав триглицеридов и фосфолипидов, играют важную роль в организме. Они являются источником энергии и субстратом ПОЛ, разрушаясь с образованием гидрофобных радикалов при взаимодействии с активными формами кислорода. Наиболее пристальное внимание уделяется изучению полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК), которые, являясь структурными компонентами фосфолипидов, оказывают влияние на проницаемость и текучесть мембран, активность мембраносвязанных ферментов и транспортных белков. Кроме того, ПНЖК являются субстратом для синтеза провоспалительных медиаторов, в том числе при патогенезе БАС, эйкозаноидов (простагландинов, простациклинов, тромбоксанов и лейкотриенов). Некоторые исследователи предполагают, что состав жирных кислот общих липидов в крови пациентов может отражать патологическое состояние при БАС. Было показано, что содержание пальмитолеата (16:1) и олеата (18:1) значительно повышено относительно контроля, причем соотношение 16:1/16:0 коррелирует с показателями функциональной шкалы при БАС (ALSFRS-R), исходя из этого соотношение 16:1/16:0 предлагают использовать в качестве независимого прогностического фактора [58].

Особую роль в клетках мозга играют длинноцепочечные ПНЖК. При их непосредственном участии осуществляются регуляция взаимодействия нервных и глиальных клеток, стимуляция синаптогенеза, взаимодействие с нейротрансмиттерами и др. [59]. Биологическая роль ПНЖК в мозге зависит как от длины углеродной цепи, так и от расположения двойных связей [60].

Линолевая и альфа-линоленовая кислоты относятся к незаменимым, поступая в организм с пищей. Проникая через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), альфа-линоленовая кислота может понижать скорость ПОЛ посредством соединения с транскрипционным фактором NF-κB, препятствуя связанному с глутаматом эксайтотоксическому разрушению и окислительному стрессу, предотвращая таким образом гибель нейронов. Нейропротекторные свойства альфа-линоленовой кислоты также проявляются в пролонгировании выживаемости нейронов через понижение иммунореактивности проапоптических протеинов. Кроме того, альфа-линоленовая кислота служит метаболическим предшественником эйкозопентаноевой и дексагексагеновой кислот. При БАС было показано, что альфа-линоленовая кислота также оказывает положительный эффект, снижая риск заболевания [60].

Докозагексаеновая кислота (омега-3 ПНЖК) является одним из ключевых липидов в гомеостазе нервной системы. Было показано, что при спорадической форме БАС специфически меняется синтез докозагексаеновой кислоты, а эксайтотоксичность совместно с окислительным стрессом приводит к повышению уровня докозагексаеновой кислоты и повышенной экспрессии ферментов ее синтеза. Также показана связь метаболизма докозагексаеновой кислоты с агрегацией белка TDP-43, одного из основных патогенетических факторов при БАС [61]. Кроме того, докозагексаеновая кислота служит предшественником нейропротектора резолвина D1, который предлагают использовать при лечении БАС. Механизм действия резолвина Д1 основан на его роли медиатора при ингибировании синтеза провоспалительных цитокинов IL-6 и TNF-α [62].

При заболевании БАС большую роль играет еще один медиатор липидной природы — арахидоновая кислота, которая может быть метаболизирована либо ферментом простагландин-эндоперокси-N-синтазой, либо липооксигеназой, в зависимости от чего становится предшественником про- или противовоспалительных компонентов иммунной системы, таких как простагландины, лейкотриены, и др. Активация ферментов арахидонового цикла отмечена при различных нейродегенеративных заболеваниях, в том числе при БАС (в спинном мозге модельных животных, и в спинномозговой жидкости пациентов с БАС), что соответствует повышенному содержанию простагландинов [63, 64].

Эйкозопентаеновая кислота, метаболизм которой связан с арахидоновой кислотой, служит источником эйкозаноидов. В числе омега-3 жирных кислот эйкозопентаеновая кислота оказывает нейропротективное действие. При БАС была показана важная роль эйкозопентаеновой кислоты на пресимптоматической стадии развития SOD1-трансгенных мышей — значительное снижение активации микроглии и астроцитов [65].

Кроме этих достаточно хорошо известных полиненасыщенных жирных кислот и их функций, недавно обнаружены новые производные ПНЖК: соединения полиненасыщенных жирных кислот с оксидом азота (нитроалкены, NO2-жирные кислоты), обладающие свойствами нейропротекторов. NO2-жирные кислоты обнаружены в плазме крови, клеточных мембранах и тканях. Они способны влиять на воспалительный процесс, снижая уровень провоспалительных медиаторов посредством ингибирования ферментов, оказывая защитный эффект и предотвращая гибель мотонейронов при БАС.

NO2-жирные кислоты, являясь вторичными мессенджерами внутриклеточной сигнализации, запускают сигнальный каскад посредством ковалентных обратимых посттранскрипционных модификаций нуклеофильных аминокислот, воздействуя таким образом на регуляцию процессов транскрипции белков и ферментов. Механизм проведения внутриклеточного сигнала NO2-жирных кислот зависит от их распределения и расположения в гидрофильном и гидрофобном окружении, этерификации и других свойств. NO2-арахидоновая и NO2-олеиновая кислоты включены в сигналинг активации транскрипционного фактора Nrf2 — от англ. «Nuclear factor-erythroid 2-related factor 2», действие которого понижает токсичность активированных астроцитов по отношению к мотонейронам [66]. Один из наиболее изучаемых в настоящее время нитроалкенов — нитроолеиновая кислота. Показано, что ее противовоспалительные свойства основаны на способности проникать через ГЭБ и включают снижение уровня простагландинов и гидроксиэйкозатриеновой кислоты в головном мозге, а также уменьшение астроглиоза в спинном мозге животных при моделировании БАС (SOD1-мыши) [67, 68].

ПНЖК, диета и питание. Большинство ПНЖК может синтезироваться в клетках животных и человека, однако подавляющее их количество поступает в организм с пищей. Дефицит ПНЖК в питании приводит к различного рода нарушениям, начиная от изменения жирнокислотного состава мембран нервных клеток и заканчивая неврологическими и когнитивными нарушениями. С другой стороны, показано, что ПНЖК, поступающие в организм с пищей, могут проникать через ГЭБ, встраиваться в мембраны клеток головного мозга и модулировать окислительный стресс, воспалительные процессы, в том числе выброс цитокинов, т.е. именно те механизмы, которые характерны для БАС. Проводились исследования, в которых изучалось влияние повышенного содержания ПНЖК в диете пациентов с БАС и на животных моделях. Групповые длительные повторные обследования (1 002 082 человек) показали, что включение ПНЖК, а именно альфа-линоленовой кислоты, в рацион существенно снижает риск БАС [60, 69].

Результаты исследования влияния различных рационов на течение БАС показали позитивный эффект при назначении диеты, насыщенной кетонами (D-β-3 гидроксибутират). D-β-3 гидроксибутират, проникая через ГЭБ, метаболизируется в митохондриях клеток мозга в ацетоацетат и далее в ацетил-КоА, служа, таким образом, энергетическим субстратом для метаболизма нервных клеток. Кетоновая диета, уже известная нейропротекторными свойствами при некоторых нейродегенеративных заболеваниях (болезнь Паркинсона), а также при эпилепсии, улучшает моторные функции и выживаемость трансгенных SOD-мышей. Одна из модификаций кетоновой диеты, диета, содержащая среднецепочечные (от 6 до 12 углеродов) триглицериды, способствовала значительному снижению прогрессирования слабости и увеличению продолжительности жизни БАС-модельных животных [70].

Триглицериды

Одним из факторов, способствующих выживанию нейронов при БАС, называют повышенное содержание триглицеридов в плазме крови. Результаты исследования (413 больных БАС и 400 человек контрольной группы) демонстрируют, что пациенты с повышенным содержанием триглицеридов имели большую продолжительность жизни [55]. В некоторых исследованиях обнаруживают гендерные различия при БАС: уровень триглицеридов в специфической липопротеиновой фракции ЛПВП коррелировал с высокой выживаемостью у женщин, но не у мужчин [71]. Безусловно, как и отмечают многие исследователи, содержание триглицеридов в значительной степени отражает уровень питания пациента, который в свою очередь может оказывать влияние на продолжительность жизни при БАС [72]. Кроме того, в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) пациентов с БАС обнаружено пониженное содержание длинноцепочечных триглицеридов (16:1/18:1/18:2) [72].

Фосфолипиды

Фосфолипиды составляют около 50% от общего количества липидов, входящих в мембраны, и около 45% от общей сухой массы мозга. Фосфолипиды играют важнейшую роль в метаболизме клеточных систем нервных клеток, они являются основными структурными компонентами внешних и внутренних мембран клеток, влияя на текучесть мембран и активность мембраносвязанных белков, кроме того, фосфолипиды участвуют в передаче клеточного сигнала, являясь источником вторичных мессенджеров. Развитие липидомики в последние десятилетия в первую очередь связано с исследованиями роли фосфолипидов в нормальной деятельности мозга и при различных заболеваниях, в том числе нейродегенеративных. Показано, что фосфолипиды задействованы в ключевых процессах при болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, рассеянном склерозе [73, 74]. Однако исследований функции фосфолипидов в патологии БАС на данный момент исключительно мало, на данный момент существует всего лишь несколько работ в этом направлении. Исследования фосфолипидного профиля ЦСЖ при БАС у пациентов и модельных животных показали, что при БАС специфически отличались от контроля уровни определенных форм фосфолипидов с длинноцепочечными остатками жирных кислот: фосфатидилхолин (20:4) и сфингомиелин (22:0) [73]. Подобные результаты наблюдались и в мозге трансгенных мышей: фосфатидилхолин (36:2), фосфатидилхолин (36:4), фосфатидилхолин (40:6) были значительно выше, чем у контрольных. Разница в содержании фосфатидилхолинов между пациентами БАС и контролем, так же, как и между трансгенной БАС-моделью и контролем, демонстрирует значительное вовлечение фосфатидилхолинов, особенно фосфатидилхолина (36:4), в патологию БАС.

Исследователи предполагают, что повышенная концентрация фосфатидилхолинов, особенно фосфатидилхолина (16:0/20:4), может индуцировать повышенную активность фосфолипазы А2, вследствие чего усиливается высвобождение липидных медиаторов, таких как эйкозаноиды, что ведет к стимуляции воспалительных процессов при БАС. Точно так же высвобождение арахидоновой кислоты приводит к последующему синтезу простагландинов и перекисному окислению липидов, что характерно для нейродегенеративных процессов. Идентификация жирнокислотной цепи 22:6 в доминирующих при БАС фосфолипидах может соотноситься с докозагексаеновой кислотой, включенной в процессы стабилизации нейрональных мембран, передачи сигналов, дифференциации нейронов, нейрогенеза и др. Тогда как некоторые исследователи находят взаимосвязь между потерей мотонейронов в спинном мозге при БАС модельных мышей и снижением фосфатидилхолина (диацил-16:0/22:6), другие наблюдают повышенное содержание докозагексаеновой кислоты во фронтальной коре головного мозга пациентов с БАС [73, 75].

Другой группой исследователей проводилось изучение содержания фосфолипидов на модели БАС. Объектом исследования были выбраны различные отделы спинного мозга трансгенных SOD-мышей на разных сроках развития патологии: на пресимптоматической, симптоматической и постмортальной стадиях. Эти исследования показали значительное снижение уровня фосфатидилхолинов, содержащих докозагексаеновую кислоту: фосфатидилхолин (диацил-16:0/22:6), фосфатидилхолин (диацил-18:0/22:6) и фосфатидилхолин (18:1/22:6) на терминальной стадии жизни животных, которая происходила на фоне потери нейронов. Содержание другого молекулярного вида фосфатидилхолина (диацил-16:0/16:0) фактически не менялось в модели и в контроле. Исследователи делают вывод, что на терминальной стадии патологии снижение докозагексаеновая кислота-содержащих фосфатидилхолинов, но не других фосфатидилхолинов, может отражать потерю нейронов передних рогов спинного мозга [75].

Холестерин

Известно, что холестерин играет важную роль в структуре мембраны, в том числе в клетках мозга, где сосредоточено до 25% всего холестерина. Большей (до 70% от общего содержания в мозге) частью холестерин сосредоточен в миелиновой оболочке, где его основная функция заключается в стабилизации мембраны и увеличении ее жесткости, что способствует проведению электрического импульса. Значительно меньше холестерина содержится в плазматических мембранах нейронов (до 10%) и глии (до 20%) [76]. Для нейронов характерна высокая концентрация холестерина в синаптических мембранах, что способствует осуществлению нейропередачи, стабилизации клеточного контакта. Важно отметить, что синтез холестерина в мозге взрослого организма осуществляется большей частью не в нейронах, а в глиальных клетках. Холестерин синтезируется в астроцитах, образует липопротеиновую частицу с АроЕ, которая посредством эндосом секретируется во внешнюю среду. Комплекс холестерина с АроЕ захватывается с помощью рецепторов нейрональной мембраны и включается в метаболизм нервной клетки [77].

Кроме холестерина, в организме большую роль играют его метаболиты — оксистеролы. Один их них, 24-гидроксихолестерин, служит для выведения холестерина из мозга, но при этом является еще и вторичным мессенджером: активирует ядерные рецепторы в астроцитах и нейронах, что ведет к повышению экспрессии белков холестеринового метаболизма [77, 78]. Другой оксистерол, 27-гидроксихолестерин, интенсивно образуется при различных патологиях, в том числе при окислительном стрессе. При этом 27-гидроксихолестерин может проникать в мозг через ГЭБ и накапливаться в мозге, увеличивая риск нейродегенерации [79]. 25-гидроксихолестерин участвует в иммунном ответе, его концентрация может повышаться при нейродегенеративных заболеваниях.

Достаточно широко исследуется значение холестерина и его метаболитов при различных патологиях ЦНС. Однако роль холестерина при БАС пока не может считаться раскрытой, скорее в исследованиях наблюдается неоднородная картина. Ряд исследователей [80] обнаружили положительную корреляцию между повышенным содержанием холестерина в плазме крови и выживаемостью при БАС. У 73% пациентов с БАС (в группе из 512 добровольцев) наблюдалась гиперхолестеринемия (повышенное содержание холестерина), которая статистически достоверно положительно влияла на выживаемость пациентов с БАС [56]. Также высокое содержание в плазме крови холестерина на фоне повышенного содержания триглицеридов оказывало значительный эффект на выживаемость пациентов [72]. Однако при дислипидемии не было обнаружено какой-либо корреляции между развитием БАС и содержанием триглицеридов и холестерина, ассоциированного с ЛПВП. Показано, что содержание общего холестерина и холестерина, входящего в ЛПВП, четко коррелировало с риском БАС [53]. Возможно, отличия зависят от характера протекания заболевания: при гиперлипидемии повышенное содержание триглицеридов и холестерина может служить положительным фактором, при дислипидемии — фактором риска.

Метаболиты холестерина при БАС

Интересно, что ген, кодирующий один из ферментов холестеринового обмена, стерол-27-гидролазу (CYP27A1), идентифицирован в качестве возможного кандидата гена, ассоциированного с БАС [81]. Опубликовано несколько работ, связанных с выявлением роли мембранного холестерина в механизмах БАС. Исследования на SOD1-трансгенных мышах показали влияние 24-гидроксихолестерина на синаптическую передачу, а именно то, что 24-гидроксихолестерин способен подавлять экзоцитотоз при высвобождении нейротрансмиттеров посредством сигнального пути, опосредованного NO-липидными рафтами в нейромышечных синапсах у SOD1-трансгенных мышей [78]. Однако, как признают и сами авторы, необходимы дальнейшие исследования в этой области [81, 82].

Заключение

В обзоре представлены наиболее популярные модели, используемые для изучения механизмов БАС. Среди них акцент сделан на моделях БАС с использованием различных видов грызунов, включая мышей и крыс с экспрессией мутантных изоформ SOD1. Наиболее популярными стали мышиные модели, сверхэкспрессирующие человеческие мутанты SOD1. Также были разработаны мышиные модели, экспрессирующие множественные копии мутанта мышиного SOD1 с ранним смертельным заболеванием моторных нейронов. Кроме мышиных моделей, были созданы линии трансгенных крыс со сверхэкспрессией SOD1, оказавшиеся особенно полезными для оценки терапевтических исследований в связи с преимуществами в размере животных, особенно при введении терапевтических препаратов, например непрерывной интраспинальной доставке терапевтических средств.

В связи с тем, что у большинства пациентов с БАС патология была вызвана нарушениями в метаболизме РНК, были созданы модели с мутациями в белках, обеспечивающих метаболизм РНК, например TDP-43 и FUS. Белки FUS и TDP-43 имеют сходную доменную структуру и выполняют в клетке аналогичные функции — участвуют в регуляции процессинга и транспорта мРНК [39—42]. В Институте физиологически активных веществ РАН совместно с Институтом биологии гена РАН была создана и охарактеризована линия трансгенных мышей FUS, воспроизводящая внутриклеточные FUS-положительные накопления в нервных тканях, характерные для пациентов с БАС.

Представленные в настоящем обзоре многочисленные исследования как на различных моделях БАС, так и в клинике демонстрируют резко выраженную дисрегуляцию метаболизма различных классов липидов. Значительные нарушения в содержании и синтезе липидов обнаружены на разных стадиях развития БАС. Некоторыми исследователями определено, что состав жирных кислот общих липидов в крови пациентов может отражать патологическое состояние при БАС. На основании изменений содержания некоторых жирных кислот в процессе развития БАС, а именно пальмитолеата (16:1) и олеата (18:1), которые коррелируют с показателями функциональной шкалы при БАС (ALSFRS-R), предлагается использование изменения соотношения этих кислот в качестве независимого прогностического фактора. Кроме изменений в составе жирных кислот, обнаружено различие в содержании фосфолипидов между пациентами с БАС и контролем, так же как и между трансгенной БАС-моделью и контролем. Таким образом, детальное изучение изменений в метаболизме липидов при БАС позволит более четко понять патологические аспекты БАС и создать новые лекарственные средства для лечения данной нейродегенеративной патологии.

Работа выполнена в рамках проекта №19-13-00378 Российского научного фонда, Государственного задания ИФАВ РАН (ГЗ «Поиск и исследование механизмов действия нейропротекторов и стимуляторов когнитивнвых функций» №0090-2019-0005) и Государственного задания ИБХФ РАН «Исследования свойств липидов в нейропатологиях (тема №44.4, Гос. Регистрации 01201253310).

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Липиды | Биология. Реферат, доклад, сообщение, краткое содержание, конспект, сочинение, ГДЗ, тест, книга

Вопрос 1. Какие вещества относятся к липи­дам?

Липиды — обширная группа органиче­ских соединений, включающая жиры и жироподобные вещества. Они малораство­римы в воде, но хорошо растворяются в эфире, бензине, хлороформе и некоторых других растворителях. Большинство ли­пидов состоит из высокомолекулярных кислот и трехатомного спирта глицерина.

Вопрос 2. Какое строение имеет большинство липидов?

Выделяют липиды простые и сложные. Молекулы простых липидов состоят из ос­татков жирных кислот и спиртов. К этой группе относятся жиры.

Комплексы липидов с молекулами дру­гих веществ, например белков и углево­дов, относят к группе сложных липидов.

Вопрос 3. Какие функции выполняют ли­пиды?

Энергетическая функция. Она за­ключается в том, что жиры, как наиболее распространенные липиды, служат цен­ным источником энергии. При их расщеп­лении выделяется энергии в два раза больше, чем при расщеплении такого же количества глюкозы.

Защитная функция. В организме животных и человека жировая ткань предохраняет внутренние органы орга­низма от повреждений при падениях и ударах. А так как жировая ткань плохо проводит тепло, то липиды защищают ор­ганизм от переохлаждения, что особенно важно для обитателей районов с холод­ным климатом.

Структурная функция. В клетке липиды выполняют структурную (стро­ительную) функцию: они входят в состав клеточных мембран — тонких плотных пленок, которыми «одеты» все клетки и большинство внутриклеточных органо­идов.

Регуляторная функция. Многие гормоны являются производными липидов.

Запасающая функция. Запасы жи­ра в подкожной клетчатке млекопитаю­щих животных позволяют им переживать неблагоприятные периоды, связанные с недостатком корма и воды. Материал с сайта //iEssay.ru

Животные, обитающие в пустынях, зна­чительную часть необходимой для жиз­недеятельности воды получают благодаря расщеплению в организме жиров.

Вопрос 4. Какие клетки и ткани наиболее бо­гаты липидами?

Наиболее богаты липидами клетки жи­ровой ткани у животных.

Велика концентрация липидов в семе­нах некоторых растений, таких как под­солнечник, лен, арахис. А у отдельных видов растений липиды в больших коли­чествах содержатся в плодах. Особенно богаты жирами плоды тропического рас­тения авокадо.

Сценарий урока по биологии на тему «Липиды» (10 класс)

Липиды

Липиды — это группа жиров и жироподобных веществ, которые содержаться во всех живых клетках. Липиды разнообразны по структуре, большинство из них неполярны, поэтому нерастворимы в воде. Зато липиды хорошо растворяются в органических растворителях (эфире, бензине, бензоле, хлороформе).

Липиды входят в состав тканей человека, животных и растений. В больших количествах липиды содержатся в головном и спинном мозге, печени, сердце, подкожно-жировой клетчатке.

Концентрация их в нервной ткани — 25%, а в других клеточных и субклеточных мембранах до 40%. Содержание липидов в разных клетках варьируется от 2–3% до 50–90 %. В клетках семян некоторых растений (например, подсолнечника) и жировой ткани животных содержится до 90% липидов.

Из разных природных источников удалось выделить более 600 жиров: 420 из них – растительные и чуть более 180 – животные.

Молекулы жира обладают большей энергоемкостью по сравнению с углеводами.

Например, при окислении 1 грамма жира до конечных продуктов — воды и углекислого газа — выделяется в 2 раза больше энергии, чем при окислении того же количества углеводов.

Чтобы жиры освободили энергию, необходимо достаточное количество углеводов и кислорода. При сильном взбалтывании с водой жидкие (или расплавленные) жиры образуют более или менее устойчивые эмульсии. Природной эмульсией жира в воде является молоко.

Человек начал применять жиры с незапамятных времён. Ещё в древности их использовали не только как продукты питания, но и в качестве смазочных средств, топлива, растворителей. Но только в конце XVIII века была выяснена химическая природа жиров.
В 1779 году шведский химик Карл ШеЕле, нагревая жиры со щелочами, получил «сладкое масло», названное впоследствии глицерином.

Французский химик Мишель Шеврёль одним из первых исследовал строение растительных и животных жиров. В 1823 году он установил, что жиры при гидролизе дают, кроме глицерина, ряд органических кислот. Он изучил строение важнейших кислот, входящих в состав жиров, и дал им названия (стеариновая, пальмитиновая, олеиновая и другие).
Жиры находятся в организме либо в форме протоплазматического жира (жира, являющегося структурным компонентом протоплазмы клеток), либо в форме так называемого резервного (или запасного) жира, откладывающегося в жировой ткани.

Избыток поступления в организм жиров с пищей приводит к ожирению. Кроме увеличения массы тела, уменьшения подвижности и изменения внешнего вида, ожирение негативно влияет на работу сердечно-сосудистой системы, ухудшает состав крови, приводит к риску инсульта, способствует развитию атеросклероза, ишемической болезни сердца, гипертонии.

Проблемы, связанные с ожирением, стоят на первом месте в мире по количеству смертельных случаев. В свою очередь, нехватка жиров в пищевом рационе человека ухудшает состояние кожи, задерживает развитие растущего организма, угнетает работу репродуктивной функции, негативно влияет на работу нервной системы и мозга.

Рациональное употребление липидов в пищу позволит не испытывать проблем, связанных с дефицитом или избытком их в организме.

Выделяют следующие группы липидов:

Триглицериды (или нейтральные жиры) являются наиболее распространёнными и простыми липидами. Молекулы нейтральных жиров состоят из трёхатомного спирта глицерина и трёх остатков высокомолекулярных жирных кислот. Нейтральные жиры — главный источник энергии для клеток. Они поступают в наш организм с пищей, синтезируются в жировой ткани, печени и кишечнике. В этой группе липидов выделяют жиры, остающиеся твёрдыми при температуре 200С, и масла, которые при такой температуре плавятся.

ВоскА — группа жироподобных твёрдых веществ. По химической природе это, как правило, сложные эфиры, образуемые жирными кислотами и многоатомными спиртами.

Третья группа липидов – фосфолипиды. В их молекуле один или два остатка жирных кислот замещены остатком фосфорной кислоты.

Фосфолипиды – основной компонент клеточных мембран.

Функции липидов.

Энергетическая и запасающая функции.

При окислении 1 грамма жира выделяется 38,9 кДж (читать: килоджоуль) энергии, которая идёт на образование АТФ (аденозинтрифосфа́т). Энергетическая ценность жира приблизительно равна 9,1 ккал (читать: килокалорий) на грамм.

Таким образом, энергия, выделяемая при расходовании 1 грамма жира, приблизительно соответствует, с учётом ускорения свободного падения, поднятию груза массой 3900 кг на высоту 1 метр. В форме липидов хранится значительная часть энергетических запасов организма, которые расходуются при недостатке питательных веществ. Например, животные в состоянии анабиоза могут на протяжении длительного времени использовать запасы накопленного жира.

Липиды в семенах растений обеспечивает развитие зародыша и проростка до начала его самостоятельного питания. Семена растений с большим содержанием жиров используют для изготовления растительных масел – подсолнечного, рапсового, пальмового и других.

Липиды являются также источником образования метаболической воды. Окисление 100 граммов жира даёт примерно 105 граммов воды. Накопленный в горбу жир позволяет верблюду обходиться без воды в течение 10–12 суток. Впадающие в спячку медведи и сурки тоже используют метаболическую воду.

Структурная функция липидов заключается в том, что они вместе с белкАми являются строительным материалом клеточных мембран. Фосфолипиды, липопротеины, гликолипиды, холестерин нерастворимы в воде, благодаря чему сохраняется целостность и избирательная пропускная способность клеточной мембраны. Например, воск используется пчёлами в строительстве сот.

Регуляторная функция.

Многие производные липидов (например, гормоны, витамины А, D, Е) участвуют в обменных процессах, происходящих в организме.

Защитная и теплоизоляционная функции.

Слой подкожного жира и жировая прослойка, образующаяся вокруг некоторых внутренних органов, защищают их от механических повреждений. Благодаря низкой теплопроводности слой подкожного жира помогает животным сохранить тепло, что немаловажно для обитателей северного климата. Жир имеет меньшую плотность, чем вода, и у водных млекопитающих, например, у китов, подкожный жировой слой способствует плавучести. Воск покрывает кожу, шерсть, перья, делает их более эластичными и предохраняет от влаги. Восковой налёт защищает листья и плоды многих растений.


§6. Липиды

 

1. Что представляют собой липиды? К какой группе относится большинство липидов — к гидрофильным или к гидрофобным веществам?

Липиды – обширная группа жиров и жироподобных веществ, содержащихся в клетках всех живых организмов. В состав молекул липидов, как правило, входят остатки какого-либо спирта и одной или нескольких карбоновых кислот. Большинство липидов относится к группе гидрофобных веществ.

 

2. В каких клетках (тканях, органах) растений и животных содержится больше всего липидов?

Наибольшее количество липидов содержится в клетках жировой ткани животных (до 90%), подкожной жировой клетчатке, нервной ткани. Высокое содержание липидов также характерно для семян и плодов ряда растений – подсолнечника, грецкого ореха, маслины, льна, клещевины, рапса, сои, кукурузы и др.

 

3. Перечислите группы липидов. Какие основные биологические функции характерны для каждой группы?

Важнейшими группами липидов являются жиры, фосфолипиды, воски и стероиды.

Основные биологические функции жиров – энергетическая (при полном окислении 1 г жира выделяется около 39 кДж энергии), защитная, теплоизоляционная. Кроме того, жиры служат источником метаболической воды. Фосфолипиды выполняют прежде всего структурную функцию, являясь важнейшим компонентом биологических мембран. Воски выполняют защитную и структурную функции. Основная функция стероидов – регуляторная (стероидные гормоны, желчные кислоты, витамины группы D, холестерин и др. участвуют в регуляции обмена веществ и различных процессов жизнедеятельности). Холестерин кроме того выполняет структурную функцию, т.к. входит в состав биологических мембран.

 

4. Почему при комнатной температуре одни жиры твёрдые, а другие имеют жидкую консистенцию? Приведите примеры твёрдых и жидких жиров.

Температура плавления жира зависит от длины углеродных цепей и количества двойных связей в остатках карбоновых кислот. Для жиров с короткими и (или) ненасыщенными цепями карбоновых кислот характерна низкая температура плавления. При комнатной температуре они имеют жидкую либо мазеподобную консистенцию (подсолнечное масло, рыбий жир, оливковое масло и др.). Жиры с длинными и насыщенными цепями карбоновых кислот при комнатной температуре представляют собой твёрдые вещества (свиной жир, кокосовое масло, бараний жир и др.).

 

5. Выявите сходство и различия в структуре и свойствах жиров и фосфолипидов.

Сходство:

● Являются органическими веществами, относятся к липидам, входят в состав клеток всех живых организмов.

● В состав молекул входит остаток спирта глицерина и остатки карбоновых кислот (чаще всего высших).

Различия:

● В молекуле жира остаток глицерина соединён с тремя остатками карбоновых кислот, а в молекуле фосфолипида – с двумя остатками карбоновых кислот и радикалом, содержащим остаток фосфорной кислоты.

● Жиры гидрофобны, а молекулы фосфолипидов состоят из двух частей, различных по своей растворимости в воде – полярной гидрофильной головки и гидрофобных хвостов (неполярных углеводородных цепей карбоновых кислот).

…и (или) другие существенные признаки.

 

6. Многие животные, обитающие в условиях холодного климата, имеют толстую подкожную жировую клетчатку. Некоторые обитатели степей и пустынь также усиленно запасают подкожный жир. Какие функции выполняют жиры в организме этих животных?

В организме этих животных жиры выполняют все свойственные им функции – энергетическую, теплоизоляционную, защитную, являются источником метаболической воды и т. д.

Однако для обитателей холодных регионов важны прежде всего такие функции жиров как теплоизоляционная (предохраняют организм от переохлаждения) и энергетическая (часть энергии, высвобождаемой при окислении жиров, запасается в виде АТФ и используется для протекания процессов жизнедеятельности, а другая часть рассеивается в виде тепла, т. е. идёт на обогрев организма).

Для выживания в условиях жаркого и засушливого климата, свойственного степям и пустыням, важно то, что жир является хорошим теплоизолятором (защищает организм от перегрева) и источником метаболической воды (при окислении 1 г жира образуется 1,05 – 1,1 г воды).

 

7*. Почему при окислении жиров высвобождается больше энергии, чем при окислении такого же количества углеводов?

Молекулы жиров и углеводов построены из атомов углерода, водорода и кислорода, но окисляться могут только атомы углерода и водорода. Поэтому чем меньше кислорода (и, соответственно, чем больше углерода и водорода) содержится в молекулах окисляемых веществ, тем больше энергии высвобождается в результате окисления.

В молекулах жиров содержание кислорода намного меньше, чем в молекулах углеводов. Например, в молекуле жира тристеарата С3Н517Н35СОО)3 на 6 атомов кислорода приходится 57 атомов углерода и 110 атомов водорода, а в молекуле глюкозы С6Н12О6 на те же 6 атомов кислорода – лишь 6 атомов углерода и 12 атомов водорода. Проще говоря, углеводы изначально более окислены, чем жиры.

 

8*. Содержание запасных углеводов в клетках растений может достигать 90% сухой массы. В организме животных основные запасы хранятся в виде жиров. Чем это можно объяснить?

В 1 г жиров запасается около 39 кДж энергии, а в 1 г углеводов – только 17,6 кДж, поэтому животным в связи с их подвижностью выгоднее запасать жиры. Растения неподвижны и «экономить вес» им не столь важно.

Растениям нужно больше углеводов, поскольку углеводы для них – не только источник энергии, но и основной материал для построения клеточных стенок, для синтеза аминокислот. У животных нет клеточных стенок, а источником аминокислот для них являются белки пищи.

* Задания, отмеченные звёздочкой, предполагают выдвижение учащимися различных гипотез. Поэтому при выставлении отметки учителю следует ориентироваться не только на ответ, приведённый здесь, а принимать во внимание каждую гипотезу, оценивая биологическое мышление учащихся, логику их рассуждений, оригинальность идей и т. д. После этого целесообразно ознакомить учащихся с приведённым ответом.

Дашков М.Л.

Сайт: dashkov.by

Вернуться к оглавлению

 

< Предыдущая   Следующая >

Другой системный способ раскрыть биологическую тайну

Curr Opin Lipidol. Авторская рукопись; Доступно в PMC 2012 ноября 14 ноября.

Опубликовано в окончательной отредактированной форме AS:

PMCID: PMC3498048

NIHMSID: NIHMS331169

Департамент энтомологии и Центр рака UCD, Университет Калифорнии, Дэвис, CA 95615 США

Соответствующий автор : Гамак Брюса Д. Кафедра энтомологии Калифорнийского университета, Уан-Шилдс-авеню, Дэвис, Калифорния 95616, США.Тел.: (530) 752-7519 Факс: (530) 752-1537 [email protected] Окончательная отредактированная версия этой статьи доступна по адресу Curr Opin Lipidol См. другие статьи PMC, в которых цитируется опубликованная статья.

Abstract

Цель обзора

Регуляторные липиды представляют собой класс биоактивных липидов, которые регулируют различные важные биологические процессы. Профилирование этих регуляторных липидов является привлекательным методом для понимания роли этих метаболитов. Это особенно верно, поскольку большинство этих регуляторных липидов получают из нескольких важных фармакологических мишеней: циклооксигеназы (ЦОГ), липоксигеназы (ЛОКС) и ферментов цитохрома Р450.В этом обзоре освещается разработка методов профилирования этих регуляторных липидов и недавние публикации, в которых используются эти методы профилирования.

Недавние результаты

Недавнее развитие методов определения профиля регуляторных липидов нацелено на два разных направления: расширить охват исследований открытий (фингерпринтинг) и сделать количественный метод более точным, чувствительным и быстрым для диагностических или более подробных исследований. . Здесь также рассматриваются недавние применения этих методов профилирования, включая оценку взаимодействия с лекарственным средством in vivo , перекрестные пути и возможные механизмы побочных эффектов отозванного противовоспалительного препарата рофекоксиба.

Резюме

Определение профиля регуляторных липидов является полезным инструментом для многих исследований. Широта охвата, пределы пропускной способности при обнаружении и воспроизводимость количественного определения улучшаются. Полученные данные помогут в фундаментальных исследованиях, обнаружении биомаркеров заболеваний, открытии и разработке лекарств.

Ключевые слова: Регуляторные липиды, профилирование, липидомика, оксилипины, эйкозаноиды

Введение

Методы омического анализа продолжали расширяться и совершенствоваться в течение последнего десятилетия.Они продолжают развиваться вместе с геномикой, протеомикой, транскриптомикой и метаболомикой. Как очень важная часть метаболома, липидом, предназначенный для картирования всех липидов клетки, приобретает все большее значение в эволюции омиков [1]. Было предпринято много значительных усилий для продвижения исследований в этой новой области. Анализ пищевых и структурных липидов был подробно рассмотрен в другом месте [2-7]. Регуляторные липиды называются липидными химическими медиаторами, которые регулируют различные важные биологические процессы, такие как пролиферация клеток, апоптоз, восстановление тканей, свертывание крови, проницаемость кровеносных сосудов, воспаление, поведение иммунных клеток и другие биологические функции, и которые действуют в низких концентрациях. сделать это.Примеры регуляторных липидов включают эйкозаноиды и липиды, полученные из других полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК). Эйкозаноиды представляют собой оксилипины, продуцируемые из арахидоновой кислоты, и включают простагландины (PG), тромбоксаны (TX), лейкотриены (LT), гидроксиэйкозатетрановые кислоты (HETE), эпоксиэйкозатриеновые кислоты (EpETrE) и липоксины (LX). показаны некоторые регуляторные липиды, полученные из арахидоновой кислоты. Существуют целевые тесты для некоторых хорошо изученных регуляторных липидов, таких как PGE 2 и LT. Однако существуют перекрестные помехи между регуляторными липидами, а также перекрестные помехи между регуляторными липидами и хемокинами, цитокинами и другими химическими медиаторами. Таким образом, жизненно важно иметь комплексный метод профилирования этих регуляторных липидов.

Регуляторные липиды из трех основных ветвей каскада арахидоновой кислоты. Те, которые получены из других ПНЖК, здесь не показаны, но метаболизируются параллельно. ФЛ, фосфолипид. Соединения, выделенные серым шрифтом, представляют собой нестабильные метаболиты.Адаптировано из Yang J. et al. бумага [8].

Аналитические технологии для этого профиля липидов были разработаны несколькими исследовательскими группами. В этом обзоре будет освещен текущий прогресс в области аналитических методов и нескольких важных биологических приложений, использующих регулятивные методы профилирования липидов.

Аналитические методы

Регуляторные липиды являются продуктами нескольких видов жирных кислот и представляют собой добавление кислорода, приводящее к молекулам со сходной структурой, химическим составом и физическими свойствами. Многие из этих окисленных липидов или оксилипинов являются изомерами, что затрудняет их идентификацию и количественный анализ в одном биологическом образце. Кроме того, большинство соединений присутствуют в низких концентрациях, но их концентрация может варьироваться более чем на 3 порядка. Некоторые из методов измерения подмножеств этих оксилипинов включают твердофазный иммуноферментный анализ (ИФА) [9] и другие иммунологические анализы, газовую хроматографию (ГХ) [10] или ГХ/масс-спектрометрию (ГХ/МС) [11], жидкостную хроматографию. (ЖХ)/УФ, ЖХ/МС[12] и ЖХ/МС/МС[8, 13-22].ЖХ/МС/МС в настоящее время является самым мощным инструментом из-за его специфичности и чувствительности. К сожалению, большинство опубликованных методов [11, 13-19, 21] анализируют лишь небольшую часть известных регуляторных липидов.

В недавней статье [8] сообщалось о новом чувствительном методе обнаружения и количественного определения регуляторных липидов, который использует твердофазную экстракцию (ТФЭ), разделение ВЭЖХ и ионизацию электрораспылением (ESI)-МС/МС в множественной реакции -режим мониторинга (MRM). Этот метод является количественным для продуктов множественных ферментативных путей, что позволяет более полно оценить локализованные и системные патологические изменения.Сепарации ЖХ были тщательно оптимизированы для разделения критических пар разделения при сохранении относительно короткого общего цикла. показано типичное разделение и одна из критических пар разделения. За 21 минуту было определено количество 39 регуляторных липидов вместе с восемью соответствующими внутренними стандартами.

Типичное разделение согласно нормативному профилю липидов, показанное на стандартной хроматограмме полных ионов (TIC). Хроматограмма извлеченных ионов (XIC) на вставке иллюстрирует одну из критических пар разделения, которые имеют одинаковый переход МС/МС и аналогичную структуру.Адаптировано из Yang J. et al. бумага [8].

Используя два различных типа внутренних стандартов, можно регулировать степень извлечения и вариабельность прибора, а также проводить измерения с более высокой точностью для следов регуляторных липидов. Внутренний стандарт (внутренний стандарт типа II) был выбран для контроля за изменением вводимого раствора, а восемь внутренних стандартов типа I были выбраны для компенсации различий в эффективности экстракции и ионизации из-за различий в химической структуре и хроматографическом элюировании.При наличии на рынке использовались дейтерированные внутренние стандарты. Проверка показывает, что этот метод соответствует строгим критериям для нескольких важных параметров. Линейность каждого соединения превышала 0,999 в диапазоне калибровки от 0,07 до 32 пг (20 пМ-10 нМ), введенного в колонку. Точность и прецизионность метода были установлены путем изучения воспроизводимости нескольких образцов контроля качества в течение длительного времени и в различных условиях. Новые методы анализа оксилипина будут постоянно необходимы для более широкого охвата с лучшим количественным определением и чувствительностью.В настоящее время идентифицировано более 100 биологически активных оксилипинов, и их число продолжает расти, что указывает на необходимость более широкого охвата структур. Например, многочисленные регуляторные липиды ряда ω-3 кажутся биологически важными. С другой стороны, базальные концентрации некоторых оксилипинов ниже предела обнаружения даже для самых чувствительных методов. Однако даже при тщательной оптимизации и более мощном оборудовании будет существовать компромисс между количеством контролируемых аналитов и чувствительностью.Кроме того, хиральность многих оксилипинов имеет решающее значение для биологической активности, но большинство современных методов не решают проблему хиральности. Несмотря на концептуальную простоту, анализ хиральности некоторых аналитов будет осуществляться за счет других параметров, таких как количество обнаруженных липидов. Охват, чувствительность, точность, прецизионность и скорость, конечно, должны быть сопоставлены со стоимостью анализа. Для любой биологической проблемы будут компромиссы между этими движущими силами, требующие от химиков-аналитиков корректировки своих процедур для целей проекта, разработки новых методов для получения большего количества информации от существующих приборов и адаптации своих методов к усовершенствованным приборам. Для исследований, в которых существует высокая степень контроля над экспериментальной системой и желание получить как можно больше информации, метод с более широким охватом является очевидно привлекательным подходом. Для диагностической работы или более конкретных исследований необходимы более точные, быстрые и чувствительные методы количественного анализа. [9]

Предпринимается несколько попыток расширить число анализируемых метаболитов [20, 23]. Одним из примеров является разработка метода профилирования эйкозаноидов для 104 уникальных видов липидов [23].Этот метод охватывает почти все известные эйкозаноиды. Однако он страдает от проблемы низкой чувствительности. Предел обнаружения (LOD) описанного метода намного хуже, чем предел количественного определения (LOQ) вышеуказанного метода, описанного в начале этой главы. Это иллюстрируется LOD PGE 2 для их метода 1 против 0,07 пг. В связи с растущим количеством данных, показывающих, что регуляторные липиды, полученные из ω-3 жирных кислот, играют важную роль в биологических процессах [24-27], еще одно важное дополнение включает расширение аналитических методов для включения регуляторных липидов, полученных из ω-3. Лаборатория Hammock уже добавила к предыдущему методу 38 регуляторных липидов, полученных из жирных кислот ω-3. Усовершенствованный метод нацелен на 77 регуляторных липидов без ущерба для чувствительности обнаружения за счет использования новых функций (запланированный MRM) из программного обеспечения и тщательной оптимизации (неопубликованные данные).

Пример нацеливания на несколько регуляторных липидов показан Ferreorp-Vera et al [28]. Этот подход основан на разделенной системе, состоящей из рабочей станции ТФЭ, работающей в режиме онлайн, соединенной с масс-спектрометром с тройным тандемным квадруполем ЖХ.Для мониторинга были выбраны девять регуляторных липидов. Из-за снижения сложности анализ был ускорен с помощью онлайн-ТФЭ.

Применение регуляторного профиля липидов

Как упоминалось выше, регуляторные липиды играют важную роль в физиологических и патологических процессах, таких как воспалительный процесс. Таким образом, профилирование этих регуляторных липидов является привлекательным способом раскрыть тайну этих патологических явлений. Это особенно верно для эйкозаноидов, где арахидонатный каскад является целью более 75% мировых фармацевтических препаратов.

Следующие примеры иллюстрируют применение липидного профиля от простой, но очень важной оценки действия in vivo лекарственного средства до сложного примера перекрестных помех между различными путями. Затем следует исследование открытия с использованием метода профилирования — история с рофекоксибом. Наконец, обсуждается исследование, связанное с экспансией регуляторных липидов, полученных из ω-3.

Оценка

in vivo Взаимодействие с лекарственными средствами

Хотя фармакокинетические исследования могут контролировать концентрацию лекарственного средства в зависимости от времени для получения информации о абсорбции, распределении, метаболизме и выведении (ADME), уровни лекарственного средства не относятся к лекарственному средству в система in vivo .Аналитические методы целевого взаимодействия обеспечивают важную связь между уровнями лекарственного средства в плазме и эффективностью in vivo.

Поскольку большинство фармакологических мишеней связаны с путями арахидоната, одним из очевидных применений методов нормативного профилирования является оценка вовлечения лекарственных средств in vivo . В качестве примера здесь выбрана недавно открытая фармакологическая мишень-растворимая эпоксидгидролаза (sEH). сЭГ оказалась терапевтической мишенью при остром воспалении, боли и сердечно-сосудистых заболеваниях [29].sEH представляет собой фермент α/β-гидролазы, который превращает EpETrE в их менее биологически активные соответствующие вицинальные диолы, дигидроксиэйкозатриеновые кислоты (DiHETrE). Эндогенные EpETrE, происходящие из P450, обладают противовоспалительными свойствами за счет ингибирования активации NF-kB [30]. Биологическая активность и молекулярные сигнальные механизмы EpETrE подробно рассмотрены в других работах [31, 32]. Используя количественный метод измерения эйкозаноидов, можно оценить изменения профилей эйкозаноидов и использовать их в качестве ценных биомаркеров ингибиторов sEH (sEHI) [8, 33]. Упрощенными биомаркерами эффектов sEHI являются резкое увеличение уровней EpETrEs и/или повышенное отношение EpETrEs к соответствующим им диолам.

Li и др. обнаружили значительно сниженное соотношение EpETrEs/DiHETrEs, которое представляет собой воспалительное состояние, в мышиной модели инфаркта миокарда. Введение sEHI увеличивало соотношение EpETrEs/DiHETrEs и было высокоэффективным в предотвращении прогрессирующего ремоделирования сердца после инфаркта миокарда [34]. EpETrEs также являются анальгетиками.Inceoglu и др. . выявили, что при повышенном соотношении EpETrEs/DiHETrEs sEHI приводят к антигипералгезии, по крайней мере, за счет 2 спинальных механизмов, индукции гена COX2 и регуляции гена, продуцирующего острые нейростероиды, StARD1 [35].

Взаимные помехи между путями

Поскольку регуляторные липиды синтезируются родственными путями, как показано на рис. , изменение любого пути предположительно повлияет на соседние пути за счет перемещения исходных материалов и промежуточных метаболитов. Хорошо известным примером является аспириновая астма (ААА). При АИА ингибирование ЦОГ связано с высвобождением цистеиниллейкотриенов (цис-ЛТ), которые стали важными медиаторами астмы и могут быть особенно заметными при аспирин-индуцированных респираторных реакциях [36]. Считается, что это происходит за счет массового действия после ингибирования ферментов ЦОГ. Профилирование субстратов и метаболитов (регуляторных липидов) этих путей обеспечивает хороший инструмент для изучения перекрестных помех между этими путями по уровням метаболитов.В сочетании с информацией об уровне белка и уровне сообщений можно раскрыть биологические механизмы, лежащие в основе этих биологических процессов.

В качестве иллюстрации большей сложности перекрестных помех Schmelzer K. et al . [37] продемонстрировали сдвиг регуляторных липидных профилей после комбинированной терапии нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) и sEHI. Совместное введение sEHI и НПВП приводило к синергетическому снижению метаболитов пути ЦОГ (PGD 2 и PGE 2 ) через 6 часов после воздействия липополисахарида (LPS) при одновременном повышении концентрации EpETrE. Ингибиторы ЦОГ-2 увеличивали поток арахидоновой кислоты (АК) по пути Р450 и приводили к увеличению EpETrE и DiHETrE в плазме мышей после воздействия LPS. Однако введение sEHI уменьшило производство PGE 2 и PGD 2 вместо увеличения их за счет массового шунтирования. Белковый анализ (вестерн-блоттинг) ЦОГ2 показал, что индуцированная воспалением экспрессия ЦОГ2 в печени подавлялась sEHI, что объясняет резкое снижение продукции PGE 2 и PGD 2 после ингибирования sEH.Эти данные предсказывают синергетическое взаимодействие в снижении воспаления между регулятором транскрипции индуцированной ЦОГ-2 (sEHI) и ингибитором фермента (COXIB или NSAID).

Метод профилирования липидов не только продемонстрировал резкое снижение уровня PGE 2 с помощью sEHI, вероятно, через трансляционный механизм, но также показал резкое увеличение EpETrE с ингибиторами ЦОГ, такими как аспирин. Таким образом, можно утверждать, что благоприятные эффекты аспирина и других НПВП обусловлены увеличением противовоспалительных липидных химических медиаторов, таких как EpETrE, а также уменьшением медиаторов воспаления, таких как PGE 2 .

В недавнем исследовании Liu J.Y. и др. [38], перекрестные помехи исследовались в той же модельной системе. Значительные перекрестные помехи между ветвями каскада АК были обнаружены во время селективной модуляции ЦОГ, ЛОГ или sEH. Опять же, для обнаружения этих взаимодействий использовали профилирование регуляторных липидов. Ингибирование пути ЦОГ значительно снижало уровни DiHETrE, продуцируемых sEH, и продуктов LOX 5-HETE и 15-HETE. Этот эффект может быть обусловлен обратной регуляцией противовоспалительного эффекта каждого отдельного ингибитора.Блокада пути LOX ингибитором белка активации 5-LOX (FLAP) MK886 значительно снижала продукцию продуктов COX TXB 2 и PGE 2 , одновременно увеличивая продукцию DiHETrE. Ингибирование sEH подавляет действие путей COX и LOX за счет снижения продукции PGE 2 и 5-HETE. Эта работа предполагает, что метаболизм АК ферментами семейства COX, LOX и CYP450 не просто следует простому правилу массового потока, но включает сложные перекрестные помехи между химическими медиаторами.

История рофекоксиба

Рофекоксиб — это НПВП, который был отозван с рынка компанией Merck в 2004 г. из-за его побочного эффекта, заключающегося в более высоком риске сердечно-сосудистых событий и инсульта у пациентов с артритом [39]. Одно из предложенных объяснений заключается в том, что рофекоксиб может снижать выработку ингибитора агрегации тромбоцитов простациклина I 2 , но не активатора тромбоцитов тромбоксана A 2 , что может увеличить риск сердечно-сосудистых заболеваний, таких как гипертония, инфаркт миокарда и сердечная недостаточность. [40-43].Таким образом, регуляторные профили липидов, которые включают количественную оценку PGI 2 и TXA 2 , должны подтвердить эту гипотезу.

В недавно опубликованной статье [44] вместо мониторинга регуляторных липидов, генерируемых АК только из ферментов ЦОГ, Лю и его коллеги провели широкое количественное определение репрезентативных регуляторных липидов, полученных из АРК и линолевой кислоты, опосредованных ЦОГ, CYP450 и LOX. Неожиданно они обнаружили 120-кратное увеличение уровня эйкозаноида 20-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты (20-HETE) после перорального приема рофекоксиба в течение 3 месяцев.Это увеличение коррелировало со значительно более коротким временем кровотечения из хвоста в мышиной модели. Уменьшение времени кровотечения может быть одним из неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, вызванных рофекоксибом. 20-HETE является мощным сосудосуживающим средством и играет важную роль в сердечно-сосудистой функции. В этой работе предполагается, что регуляторный липидный профиль является многообещающим инструментом для всестороннего понимания биологических процессов и что 20-HETE потенциально может использоваться в качестве маркера сердечно-сосудистых побочных эффектов, вызванных рофекоксибом.

Регуляторные липиды, полученные из жирных кислот ω-3

Рацион раннего человека, скорее всего, был богат стеариновой кислотой и олеиновой кислотой ω-6 жирных кислот (18:1) с умеренным количеством жиров ω-3. Диета, вероятно, резко менялась из-за расходящихся путей культурной эволюции. До 1960-х годов американская диета в основном основывалась на стеарате и олеате с возрастающей тенденцией к ПНЖК и особенно линолевой кислоте (18:2). Серия событий привела к значительным изменениям в американской диете в это время с массовым увеличением доли линолевой кислоты и уменьшением жиров ω-3 практически без научных причин [45].Общество редко вкладывает средства в клинические испытания для оценки воздействия диеты, поскольку одной организации сложно извлечь выгоду из результатов. В этом случае пищевая промышленность непреднамеренно увеличила соотношение омега-6 жирных кислот из-за доступности и желательности масел на основе зерна. Однако в связи с растущим количеством доказательств того, что воспаление лежит в основе многих современных заболеваний, и участия омега-6 жирных кислот, особенно АК, в производстве провоспалительных эйкозаноидов, в настоящее время происходит еще одна диетическая революция, когда липиды омега-3 будут добавлены. .Низкие уровни ω-3 в рационе американцев обусловлены различными растениями, основным источником которых является соевое масло. Однако классическая селекция и генная инженерия резко сократили количество этих ПНЖК из-за их нестабильности в пищевых продуктах. Кроме того, наземные растения содержат только предшественник омега-3 жирных кислот, альфа-линоленовую кислоту, тогда как более длинноцепочечные производные эйкозапентаеновой кислоты (ЭПК) и докозагексаеновой кислоты (ДГК) являются предшественниками оксилипинов. Холодноводная рыба, такая как лосось, тунец, анчоусы и сардины, богата длинноцепочечными ω-3 жирами ЭПК и ДГК, полученными из диатомовых водорослей.Однако сейчас существует множество источников разного качества.

Несколько исследований ω-3 показывают, что жирные кислоты ω-3, основное содержание рыбьего жира, оказывают благоприятное воздействие при многих заболеваниях[46], таких как астма[47], болезнь Альцгеймера[48], депрессия[49], воспалительные заболевания кишечника [50], диабет [51], сердечно-сосудистые заболевания [52] и рак [53]. Однако большинству испытаний ω-3 не хватает силы, чтобы сделать убедительные выводы. Механизмы этих полезных эффектов находятся в стадии изучения. Предлагаемые механизмы включают, среди прочего, теорию липидного рафта [54], конкуренцию с АК за выработку менее воспалительных регуляторных липидов и выработку противовоспалительных регуляторных липидов [25, 27, 55] из исходных материалов ω-3.

В недавней статье, опубликованной Morisseau C. et al. [27], сообщалось о встречающихся в природе моноэпоксидах EPA и DHA, которые действовали как биоактивные антигипералгезирующие липиды в модели боли у крыс. При анализе регуляторных липидов в тканях головного и спинного мозга крыс было обнаружено значительно больше EpDPE (из DHA), чем EpETE (из EPA). ω-3 EpDPE были в тех же количествах, что и EpETrE, хотя их уровни в плазме были намного ниже. Эти данные подразумевают, что эпоксиды, полученные из ω-3 жирных кислот, могут действовать аналогично ω-6 EpETrE, антигипералгетический эффект которых был доказан в предыдущей модели боли у крыс [35]. Кинетическое исследование показало, что sEH человека предпочитает ω-3 EpDPE по сравнению с ω-6 EpETrE в отношении K cat и K M . Кроме того, модель крыс in vivo продемонстрировала, что эти эпоксиды являются антигипералгетиками с периферическим и центральным действием на нервную систему [27].

Выводы

За последние два года аналитические усилия в нескольких лабораториях расширили охват регуляторных липидов при сохранении высокой количественной точности.Это делает возможным профилирование этих важных регуляторных липидов в различных системах in vivo . Одной из тенденций стал переход к количественным методам. Другие тенденции развития аналитических методов включают 1) увеличение количества анализируемых регуляторных липидов, чтобы получить больше информации за один прогон для исследований открытия, и 2) ускорение аналитического процесса с более высокой способностью обнаружения в подтверждающих или диагностических исследованиях, таких как в vivo исследования воздействия наркотиков. Кроме того, более системный способ интерпретации данных будет очень важным вопросом, поскольку обычно существуют синергетические и антагонистические эффекты этих регуляторных липидов.

Недавние приложения, использующие эти методы для профилирования регуляторных липидов, варьируются от фундаментальных биохимических исследований до клинических исследований. Из-за важной роли, которую эти регуляторные липиды играют в воспалительных заболеваниях, эта стратегия профилирования станет одним из новых мощных инструментов для исследования воспалительных заболеваний и фармакологических исследований.По мере открытия новых регуляторных липидов и новых биологических функций существующих липидов регуляторное профилирование липидов будет вносить больший вклад в эти области.

Ключевые моменты

  • Определение профиля регуляторных липидов является привлекательным методом для понимания роли этих метаболитов, которые регулируют различные важные биологические процессы.

  • Недавнее развитие методов профилирования регуляторных липидов направлено на два разных направления: расширить охват исследований открытий (фингерпринтинг) и сделать количественный метод более точным, чувствительным и быстрым для диагностических или более подробных исследований.

  • Недавние приложения, использующие эти методы для профилирования регуляторных липидов, варьируются от фундаментальных биохимических исследований до клинических исследований.

  • Из-за важной роли, которую эти регуляторные липиды играют в воспалительных заболеваниях, эта стратегия профилирования станет одним из новых мощных инструментов для исследования воспалительных заболеваний и фармакологических исследований.

Благодарности

Работа авторов была частично поддержана грантом NIEHS SBRP p42 ES004699, грантом NIEHS R37 ES02710 и грантом NIH/NIEHS R01 ES013933.Частичную поддержку оказала Американская ассоциация астмы № 09-0269. Дж.Ю. была поддержана Мемориальной стипендией Элизабет Нэш от Cystic Fibrosis Research Inc. B.D.H. является старшим научным сотрудником Джорджа и Джуди Маркус Американского фонда борьбы с астмой. Авторы хотят поблагодарить доктора Анжелу М. Живкович за редактирование рукописи.

Ссылки и Рекомендуемая литература

Статьи, представляющие особый интерес, опубликованные в течение годового периода обзора, были выделены как:

• представляющие особый интерес

•• представляющие особый интерес

2••.Вольф С., Куинн П.Дж. Липидомика: практические аспекты и приложения. Прог Липид Рез. 2008;47(1):15–36.
[Это подробный обзор исследования липидомики.] [PubMed] [Google Scholar]4. Ху С и др. Аналитические стратегии в липидомике и приложения для обнаружения биомаркеров заболеваний. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. 2009;877(26):2836–46. [PubMed] [Google Scholar]5. Иванова П.Т. и соавт. Липидомика: системный анализ клеточных липидов на основе масс-спектрометрии. Curr Opin Chem Biol.2009;13(5-6):526–31. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]6. Proschogo N, Gaus K, Jessup W. Нацеливание на клеточные липиды: дробовая липидомика и визуализирующая масс-спектрометрия раздвигают границы. Карр Опин Липидол. 2009;20(6):522–3. [PubMed] [Google Scholar]7. Бу Халил М. и др. Эпоха липидомики: достижения и проблемы. Масс-спектр, ред. 2010; 29 (6): 877–929. [PubMed] [Google Scholar]8••. Ян Дж. и др. Метод количественного профилирования метаболома оксилипина с помощью жидкостной хроматографии с ионизацией электрораспылением и тандемной масс-спектрометрии.Анальная хим. 2009;81(19):8085–93.
[Методический документ включал наиболее важные регуляторные профили липидов с высокой чувствительностью и точностью.] [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]9. Уист М.М., Уоткинс С.М. Обнаружение биомаркеров с помощью многомерного анализа липидов. Карр Опин Липидол. 2007;18(2):181–6. [PubMed] [Google Scholar] 10. Ньюман Дж.В., Гамак Б.Д. Оптимизированный тиоловый дериватизирующий реагент для масс-спектрального анализа дизамещенных эпоксидных жирных кислот. Дж. Хроматогр А. 2001;925(1-2):223–40.[PubMed] [Google Scholar] 11. Вернер К. и соавт. Характеристика и идентификация метаболитов цитохрома Р450 арахидоновой кислоты, высвобождаемых перитонеальными макрофагами человека, полученными из сумки Дугласа. Простагландины Leukot Essent Fatty Acids. 2002;67(6):397–404. [PubMed] [Google Scholar] 12. Считает Р. и соавт. Обнаружение и количественное определение эйкозаноидов с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии, ионизации с электрораспылением и масс-спектрометрии. Методы Энзимол. 2007; 432:59–82. [PubMed] [Google Scholar] 13.Такабатаке М. и др. Одновременное количественное определение простагландинов в культуральной среде синовиальных клеток человека с использованием жидкостной хроматографии/тандемной масс-спектрометрии. Простагландины Leukot Essent Fatty Acids. 2002;67(1):51–6. [PubMed] [Google Scholar] 14. Ринне С. и др. Быстрая и простая подготовка проб онлайн в сочетании с капиллярной ЖХ-МС/МС для определения простагландинов в супернатантах клеточных культур. J Sep Sci. 2007;30(12):1860–9. [PubMed] [Google Scholar]15•. Хишинума Т. и соавт. Одновременное количественное определение семи простаноидов с использованием жидкостной хроматографии/тандемной масс-спектрометрии: влияние арахидоновой кислоты на продукцию простаноидов в тучных клетках, полученных из костного мозга мышей.Простагландины Leukot Essent Fatty Acids. 2007;76(6):321–9.
[Пример, который показывает онлайн-ТФЭ в сочетании с ЖХ/МС/МС для более быстрого анализа.] [PubMed] [Google Scholar]16. Ньюман Дж.В., Ватанабэ Т., Гамак Б.Д. Одновременное количественное определение зависимых от цитохрома Р450 метаболитов линолеата и арахидоната в моче методом ВЭЖХ-МС/МС. Журнал исследований липидов. 2002;43(9):1563–78. [PubMed] [Google Scholar] 17. Цао Х и др. Усовершенствованный метод ЖХ-МС/МС для количественного определения продукции простагландинов E(2) и D(2) в биологических жидкостях.Анальная биохимия. 2008;372(1):41–51. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]18. Масуди М. и др. Одновременный липидомный анализ трех семейств биоактивных липидных медиаторов лейкотриенов, резолвинов, протектинов и родственных гидроксижирных кислот методом жидкостной хроматографии/электрораспылительной ионизации в тандемной масс-спектрометрии. Быстрый общественный масс-спектр. 2008;22(2):75–83. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]19. Серхан КН. Медиаторная липидомика. Простагландины Другие липиды Медиат. 2005;77(1-4):4–14.[PubMed] [Google Scholar] 20. Масуди М. и др. Комплексный липидомный анализ биоактивных липидов в сложных регуляторных сетях. Анальная хим. 2010;82(19):8176–85. [PubMed] [Google Scholar] 21. Миллер ТМ и соавт. Быстрое одновременное количественное определение моно- и диоксигенированных метаболитов арахидоновой кислоты в ЦСЖ человека и головном мозге крысы. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. 2009;877(31):3991–4000. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]22••. Бучински М.В., Думлао Д.С., Деннис Э.А. Серия тематических обзоров: Протеомика. Комплексный омический анализ биологии эйкозаноидов. Журнал исследований липидов. 2009;50(6):1015–38.
[В большом обзоре подробно описаны эйкасоноиды.] [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]23••. Блахо В.А. и соавт. Липидомный анализ динамических ответов на эйкозаноиды во время индукции и разрешения артрита Лайма. Журнал биологической химии. 2009;284(32):21599–612.
[В методе было перечислено более 104 эйкозаноидов, хотя была обнаружена лишь небольшая их часть. Метод охватывает наиболее полные подмножества регуляторных липидов.] [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]24. Серхан К.Н. и др. Резолвины: семейство биоактивных продуктов цепей трансформации омега-3 жирных кислот, инициируемых лечением аспирином, которые противодействуют провоспалительным сигналам. J Эксперт Мед. 2002;196(8):1025–37. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]25•. Серхан К.Н., Чианг Н. Эндогенные про-разрешающие и противовоспалительные липидные медиаторы: новый фармакологический род. Бр Дж. Фармакол. 2008; 153 (Приложение 1): S200–15.
[Большой обзор про-разрешающих и противовоспалительных липидов, полученных из АК, ДГК, ЭПК.] [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]26. Глейсман Х. и др. Метаболом докозагексаеновой кислоты в нервных опухолях: идентификация цитотоксических промежуточных продуктов. Журнал Фасеб. 2010;24(3):906–15. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]27. Мориссо С. и др. Встречающиеся в природе моноэпоксиды эйкозапентаеновой кислоты и докозагексаеновой кислоты представляют собой биоактивные антигипералгезирующие липиды. Журнал исследований липидов. 2010;51(12):3481–90. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]28. Феррейро-Вера С. и соавт.Автоматизированный прицельный анализ биомаркеров эйкозаноидного воспаления в сыворотке крови человека и в экзометаболоме стволовых клеток методом ТФЭ-ЖХ-МС/МС. Анальный биоанальный хим. 2010 [PubMed] [Google Scholar]29. Имиг ДД, Гамак БД. Растворимая эпоксидгидролаза как терапевтическая мишень при сердечно-сосудистых заболеваниях. Nat Rev Drug Discov. 2009;8(10):794–805. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]30. Нод К и др. Противовоспалительные свойства эйкозаноидов, полученных из эпоксигеназы цитохрома Р450. Наука. 1999;285(5431):1276–1279.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]31. Михаэлис У. Р., Флеминг И. От эндотелиального гиперполяризующего фактора (EDHF) до ангиогенеза: эпоксиэйкозатриеновые кислоты (EET) и клеточная передача сигналов. Фармакология и терапия. 2006;111(3):584–595. [PubMed] [Google Scholar] 32. Спектор А.А., Норрис А.В. Действие эпоксиэйкозатриеновых кислот на клеточную функцию. Американский журнал физиологии-клеточной физиологии. 2007; 292(3):C996–C1012. [PubMed] [Google Scholar] 33. Inceoglu B, et al. Ингибирование растворимой эпоксидгидролазы выявляет новые биологические функции эпоксиэйкозатриеновых кислот (EET).Простагландины Другие липиды Медиат. 2007;82(1-4):42–9. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]34. Ли Н и др. Благоприятные эффекты растворимых ингибиторов эпоксидгидролазы в модели инфаркта миокарда: понимание, полученное с использованием метаболомных подходов. Журнал молекулярной и клеточной кардиологии. 2009;47(6):835–845. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]35. Inceoglu B, et al. Растворимая эпоксидгидролаза и эпоксиэйкозатриеновые кислоты модулируют два разных пути обезболивания. Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки.2008;105(48):18901–18906. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]36. Щеклик А. Механизм аспириновой астмы. Аллергия. 1997;52(6):613–9. [PubMed] [Google Scholar]37••. Шмельцер К.Р. и соавт. Усиление антиноцицептивного действия при одновременном применении нестероидных противовоспалительных препаратов и растворимых ингибиторов эпоксидгидролазы. Proc Natl Acad Sci U S A. 2006;103(37):13646–51.
[В этом исследовании с использованием метода профилирования показаны перекрестные помехи между ЦОГ и sEH. Это также показывает, что совместное введение НПВП и sEHI может усиливать антиноцицептивный эффект.] [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]38••. Лю JY и др. Ингибирование растворимой эпоксидгидролазы усиливает противовоспалительное действие аспирина и ингибитора белка активации 5-липоксигеназы в мышиной модели. Биохим Фармакол. 2010;79(6):880–7.
[Это исследование показывает сложные перекрестные помехи между тремя ветвями — COX, LOX и P450.] [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]39. Мукерджи Д., Ниссен С.Е., Тополь Э.Дж. Риск сердечно-сосудистых событий, связанных с селективными ингибиторами ЦОГ-2.Jama-Журнал Американской медицинской ассоциации. 2001;286(8):954–959. [PubMed] [Google Scholar]40. Ченг Ю и др. Роль простациклина в ответе сердечно-сосудистой системы на тромбоксан А(2). Наука. 2002;296(5567):539–541. [PubMed] [Google Scholar]41. Hippisley-Cox J, Coupland C. Риск инфаркта миокарда у пациентов, принимающих ингибиторы циклооксигеназы-2 или обычные нестероидные противовоспалительные препараты: популяционный вложенный анализ случай-контроль. Британский медицинский журнал. 2005;330(7504):1366–1369.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]42. Джонсон АГ и др. Нестероидные противовоспалительные препараты и артериальная гипертензия у пожилых людей — перекрестное исследование на базе сообщества. Британский журнал клинической фармакологии. 1993;35(5):455–459. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]43. Пейдж Дж., Генри Д. Потребление НПВП и развитие застойной сердечной недостаточности у пожилых пациентов — недооцененная проблема общественного здравоохранения. Архив внутренней медицины. 2000;160(6):777–784. [PubMed] [Google Scholar]44••.Лю JY и др. Метаболическое профилирование мышиной плазмы выявило неожиданный биомаркер сердечно-сосудистых событий, опосредованных рофекоксибом. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010;107(39):17017–22.
[Это исследование является отличным примером использования метода профилирования для обнаружения нового биомаркера токсичности лекарств. Было доказано, что в сочетании с другим биологическим инструментом 20-HETE является потенциальным биомаркером сердечно-сосудистых событий, опосредованных рофекоксибом.] [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]45. Таубес Г. Питание.Мягкая наука о пищевых жирах. Наука. 2001;291(5513):2536–45. [PubMed] [Google Scholar]46. Яшодхара Б.М. и соавт. Жирные кислоты омега-3: всесторонний обзор их роли в здоровье и болезни. Postgrad Med J. 2009;85(1000):84–90. [PubMed] [Google Scholar]47. Рейзман Дж. и др. Лечение астмы жирными кислотами омега-3: где доказательства? Систематический обзор. BMC Комплемент Altern Med. 2006; 6:26. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]48. Хуанг ТЛ. Жирные кислоты омега-3, снижение когнитивных функций и болезнь Альцгеймера: критический обзор и оценка литературы.Дж. Альцгеймера Дис. 2010;21(3):673–90. [PubMed] [Google Scholar]49. Липероти Р. и соавт. Полиненасыщенные жирные кислоты омега-3 и депрессия: обзор доказательств. Курр Фарм Дез. 2009;15(36):4165–72. [PubMed] [Google Scholar]50. Тернер Д. и соавт. Поддержание ремиссии при воспалительном заболевании кишечника с помощью омега-3 жирных кислот (рыбий жир): систематический обзор и метаанализы. Воспаление кишечника Dis. 2011;17(1):336–45. [PubMed] [Google Scholar]51. Паувер Ф. и др. Жирная еда от плохого настроения. Можем ли мы лечить и предотвращать депрессию при диабете 2 типа с помощью полиненасыщенных жирных кислот омега-3? Обзор доказательств. Диабет Мед. 2005;22(11):1465–75. [PubMed] [Google Scholar]52. Балк Э.М. и др. Влияние омега-3 жирных кислот на сывороточные маркеры риска сердечно-сосудистых заболеваний: систематический обзор. Атеросклероз. 2006;189(1):19–30. [PubMed] [Google Scholar]53. Маклин CH и др. Влияние омега-3 жирных кислот на риск развития рака: систематический обзор. ДЖАМА. 2006;295(4):403–15. [PubMed] [Google Scholar]54. Якуб П. Пищевое значение липидных рафтов. Анну Рев Нутр. 2009; 29: 257–82. [PubMed] [Google Scholar]55.Серхан КН. Системный подход к воспалительным экссудатам раскрывает новые противовоспалительные и способствующие разрешению медиаторы. Простагландины Leukot Essent Fatty Acids. 2008;79(3-5):157–63. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

Липиды играют регулирующую роль и оказывают решающее влияние на рост клеток

Липиды являются строительными блоками клеточной оболочки — клеточной мембраны. В дополнение к своей структурной функции некоторые липиды также играют регулирующую роль и оказывают решающее влияние на рост клеток. Это было исследовано в новом исследовании ученых из Университета Мартина Лютера Галле-Виттенберг (MLU).

Воздействие липидов зависит от того, как они распределены по плазматической мембране. Исследование было опубликовано в « The Plant Cell ».

Если растительные клетки хотят двигаться, им нужно расти. Одним из ярких примеров этого является пыльцевая трубка. Когда пыльца попадает на цветок, пыльцевая трубка врастает в женские репродуктивные органы. Это позволяет доставить мужские гаметы, поэтому может произойти оплодотворение.

Пыльцевая трубка уникальна тем, что состоит из одной клетки, которая продолжает расширяться и в крайних случаях может достигать нескольких сантиметров в длину. «Это делает пыльцевые трубки интересным объектом для исследования процессов направленного роста», — говорит профессор Инго Хейлманн, заведующий кафедрой биохимии растений MLU.

В текущем исследовании группа Хейльманна сосредоточилась на фосфолипидах пыльцевых трубок, которые, будучи основным компонентом плазматической мембраны, отвечают за отделение внутренней части клетки от ее окружения.

Общеизвестно, что липиды выполняют эту структурирующую функцию».

Д-р Марта Фратини, первый автор исследования, Университет Мартина Лютера Галле-Виттенберг

Только недавно стало известно, что некоторые фосфолипиды также могут регулировать клеточные процессы. Ученые из Галле теперь смогли показать, что особый фосфолипид, называемый фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат («PIP2»), может контролировать различные аспекты роста клеток в пыльцевых трубках — в зависимости от его положения на плазматической мембране.Они сделали это, пометив липид флуоресцентным маркером.

«Мы обнаружили, что он либо диффузно распределен по всему кончику пыльцевой трубки без узнаваемого рисунка, либо сконцентрирован в небольших динамических нанодоменах», — объясняет Фратини. Можно представить группу людей на площади: либо люди остаются на расстоянии 1,5 метра друг от друга, как это предписано в настоящее время, либо они образуют небольшие группы.

Похоже, что разные ферменты ответственны за различное распределение PIP2.«У растительных клеток есть несколько ферментов, которые могут производить этот единственный фосфолипид», — объясняет Хейлманн. Подобно липидам, некоторые из этих ферментов широко распределены по мембране, а другие сконцентрированы в нанодоменах, как показано в текущем исследовании.

В зависимости от того, какой из ферментов искусственно увеличивали исследователи, либо стабилизировался цитоскелет — структура, важная для направленного роста, и набухала пыльцевая трубка на кончике, либо выделялось больше пектина — важного строительного материала для клеточных стенок растений.Это заставило клетку разветвляться на кончике.

Чтобы убедиться, что распределение липидов действительно ответственно за эти ростовые эффекты, биохимики искусственно изменили расположение ферментов на плазматической мембране — от кластеров до широкого рассеяния или наоборот. Оказывается, они смогли контролировать соответствующие эффекты на рост клеток.

«Насколько мне известно, наше исследование — первое, в котором регуляторная функция липидов прослеживается до их пространственного распределения в мембране», — говорит Хейлманн.Теперь необходимы дальнейшие исследования, чтобы выяснить, как именно собираются мембранные нанодомены и как распределение PIP2 на мембране может иметь такие разные эффекты.

Источник:

Университет Мартина Лютера Галле-Виттенберг

Ссылка на журнал:

Fratini, M., et al . (2021)Наноорганизация плазматической мембраны определяет эффекты фосфоинозитидов на Rho-GTPases и динамику актина в пыльцевых трубках табака. Растительная клетка . doi.org/10.1093/plcell/koaa035.

Метаболизм липидов — обзор

93 по сравнению с 3 2 TG подтипы 2 TC 9002
Phillips et al. (2011) Перекрестное исследование ОАС, ТГ натощак <4 ммоль л -1 , без использования фибратов, неконтролируемый СД2 или любое клинически значимое сопутствующее заболевание = 29 завершено) 2 месяца 24-часовая AUC-TG (TG-AUC24)∗, 7-временные профили липидов в течение 24 часов 92,1 (n = 38) 32. 1(4,30) (n = 38) 41,2(23,9) (n = 38) СРАР: 4,4 ± 2,2, плацебо: 3,4 ± 2,3 ч ночью -1 Среднее значение ТС за 24 часа по сравнению с плацебо (n = 29).
Hoyos et al. (2012) Parallel OSA, без диабета CPAP (N = 34) против Sham-CPAP (N = 34) 12 недель Висцеральный брюшковый жир *, Жир печени, состав тела 100 31,6(5,3) против 31.0(5.1) 38,5(14,7) по сравнению с 41,5(20,7) CPAP: 3,6 ч ночью −1 Нет разницы
Sivametal # (2012) Перекрестное исследование То же, что и в исследовании Phillips 2011 года СРАР по сравнению с имитацией СРАР (n = 38 рандомизированных, n = 27 имели полные данные) 2 месяца 96,3 (n = 27) 31,3 ± 3,8 (n = 27) 37,2 ± 24,7 (n = 27) CPAP: 4.6 ± 2,0, имитация СРАР: 3,4 ± 2,2 ч ночью -1 Нет различий
Chirinos et al. (2014) Параллельно Ожирение ОАС и СРБ в сыворотке >1,0 мг л −1 СРАР (n = 58) по сравнению с потерей веса (n = 61) по сравнению с
СРАР + потеря веса (n = 62) )
24 недели Уровни липидов 60,3 по сравнению с 59 по сравнению с 53,2 39,8 ± 7,1 по сравнению с 38,1 ± 5,8 по сравнению с 38,4 ± 6,4 21,27 ± 20,3 по сравнению с
47,1 ± 26,9
Группа СРАР и комбинированного вмешательства: 4,0 ч ночью -1 Потеря веса и комбинированные вмешательства, но не только СРАР, снижали ТГ в сыворотке. Комбинированное вмешательство по сравнению только с потерей веса: без разницы.
Feres et al. (2015) Параллельное ОАС, ИМТ ≤40 СРАР (n = 22) по сравнению с имитацией СРАР (n = 23) 6 месяцев Окисленный ЛПНП и липидный профиль 1 Не сообщалось в исследовании профилей липидов Не сообщалось в исследовании CPAP Не сообщалось в исследовании CPAP Все пациенты: ≥ 4 ч в день −1 для 70 % всего периода Нет различий
Huang et al. (2016) Параллельно ОАС без ожирения с ИБС, прием гиполипидемических препаратов CPAP (n = 40) по сравнению с монотерапией (n = 38) 12 месяцев Профили липидов по сравнению с 6 8,2612 8,262 23,1 ± 1,1 против 22,9 ± 1,0 28,5 ± 12,0 против 28,9 ± 12.2 CPAP: 4.2 ± 1,1 ч Ночь -1 Без разницы
Campos-Rodriguez et al. (2017) Параллельно ОАС CPAP (n = 151) по сравнению с консервативным лечением (n = 156) 12 недель ТС, подтипы холестерина и ТГ 05 (28.9-37.6) по сравнению с 33,8 (29.6-39.1) 35.1 (24.3-50,0) по сравнению с 31,0 (20.3-46,8) CPAP: 4.8 (2.5) H Night -1 без разницы
Лам и др. (2017) Параллельно ОАС и диабет, HbA 1 c ≥7% CPAP (n = 32) по сравнению с отсутствием лечения (n = 32) 3 месяца 81 против 81 29,9 ± 5,3 против
31,6 ± 7,5
43. 4 ± 23.1 против 47,2 ± 23.5 CPAP: 2,5 ± 23,5 ч ночь -1 Без разницы без разницы

Регуляция липидных магазинов и метаболизма путем липофей

  • Singh R, Kaushik S, Ван Y, Xiang Y , Новак И, Комацу М и др. . Аутофагия регулирует липидный обмен. Природа 2009; 458 : 1131–1135.

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Мартин С., Партон Р.Г.Капли липидов: единый взгляд на динамическую органеллу. Nat Rev Mol Cell Biol 2006; 7 : 373–378.

    КАС пабмед Google ученый

  • Тиле К., Спэндл Дж. Клеточная биология липидных капель. Curr Opin Cell Biol 2008; 20 : 378–385.

    КАС пабмед Google ученый

  • Зехнер Р. , Мадео Ф. Клеточная биология: еще один способ избавиться от жира. Природа 2009; 458 : 1118–1119.

    КАС пабмед Google ученый

  • Маркезини Г., Бризи М., Бьянки Г., Томассетти С., Бугианеси Э., Лензи М. и др. . Неалкогольная жировая болезнь печени: особенность метаболического синдрома. Диабет 2001; 50 : 1844–1850.

    КАС пабмед Google ученый

  • Саньял А.Дж., Кэмпбелл-Сарджент С., Миршахи Ф., Риццо В.Б., Контос М.Дж., Стерлинг Р.К. и др. .Неалкогольный стеатогепатит: ассоциация инсулинорезистентности и митохондриальных аномалий. Гастроэнтерология 2001; 120 : 1183–1192.

    КАС пабмед Google ученый

  • Мидзусима Н., Йошимори Т., Осуми Ю. . Роль atg-белков в формировании аутофагосом. Annu Rev Cell Dev Biol 2011; 27 : 107–132.

    КАС пабмед Google ученый

  • Йохансен Т., Ламарк Т. .Селективная аутофагия, опосредованная аутофагическими адапторными белками. Аутофагия 2011; 7 : 279–296.

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Martinez-Vicente M, Talloczy Z, Wong E, Tang G, Koga H, Kaushik S и др. . Неспособность распознавания груза является причиной неэффективной аутофагии при болезни Гентингтона. Nat Neurosci 2010; 13 : 567–576.

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Каушик С., Родригес-Наварро Дж.А., Ариас Э., Киффин Р., Саху С., Шварц Г.Дж. и др. .Аутофагия в гипоталамических нейронах AgRP регулирует потребление пищи и энергетический баланс. Cell Metab 2011; 14 : 173–183.

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Эрнандес-Хеа В., Гиасси-Неджад З., Розенфельд Р., Гордон Р., Фил М.И., Юэ З. и др. . Аутофагия высвобождает липиды, которые способствуют фиброгенезу активированными звездчатыми клетками печени у мышей и в тканях человека. Гастроэнтерология 2012; 142 : 938–946.

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  • Бостром П., Андерссон Л., Рутберг М., Перман Дж., Лидберг У., Йоханссон Б.Р. и др. . Белки SNARE опосредуют слияние цитозольных липидных капель и участвуют в чувствительности к инсулину. Nat Cell Biol 2007; 9 : 1286–1293.

    ПабМед Google ученый

  • Наир У., Джотвани А., Генг Дж., Гаммох Н. , Ричерсон Д., Йен В.Л. и др. .Белки SNARE необходимы для макроаутофагии. Сотовый 2011; 146 : 290–302.

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Моро К., Равикумар Б., Ренна М., Пури С., Рубинштейн Д.С. Созревание предшественника аутофагосомы требует гомотипического слияния. Сотовый 2011; 146 : 303–317.

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Шибата М., Йошимура К., Фуруя Н., Койке М., Уэно Т., Комацу М. и др. .Система конъюгации MAP1-LC3 участвует в формировании липидных капель. Biochem Biophys Res Commun 2009; 382 : 419–423.

    КАС пабмед Google ученый

  • Czaja MJ . Аутофагия в норме и болезни. 2. Регуляция метаболизма и хранения липидов путем аутофагии: патофизиологические последствия. Am J Physiol Cell Physiol 2010; 298 : C973–C978.

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Геста С., Ценг Ю.Х., Кан Ч.Р.Эволюционное происхождение жира: отслеживание ожирения до его источника. Сотовый 2007; 131 : 242–256.

    КАС Google ученый

  • Гринберг А.С., Коулман Р.А., Кремер Ф.Б., Макманаман Дж.Л., Обин М.С., Пури В. и др. . Роль липидных капель в метаболических заболеваниях у грызунов и человека. J Clin Invest 2011; 121 : 2102–2110.

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Унгер Р.Х.Миниобзор: оружие разрушения тощей массы тела: роль эктопических липидов в метаболическом синдроме. Эндокринология 2003; 144 : 5159–5165.

    КАС пабмед Google ученый

  • Унгер Р. Х., Орси Л. . Заболевания липорегуляции: новый взгляд на ожирение и связанные с ним расстройства. FASEB J 2001; 15 : 312–321.

    КАС пабмед Google ученый

  • Кристанчо АГ, Лазар М.А.Формирование функционального жира: растущее понимание дифференцировки адипоцитов. Nat Rev Mol Cell Biol 2011; 12 : 722–734.

    КАС пабмед Google ученый

  • Розен Э.Д., Макдугалд О.А. Дифференцировка адипоцитов изнутри наружу. Nat Rev Mol Cell Biol 2006; 7 : 885–896.

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Фермер СР .Транскрипционный контроль образования адипоцитов. Cell Metab 2006; 4 : 263–273.

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Розен ЭД, Шпигельман БМ . Молекулярная регуляция адипогенеза. Ann Rev Cell Dev Biol 2000; 16 : 145–171.

    КАС Google ученый

  • Сингх Р., Сян Ю., Ван Ю., Байкати К., Куэрво А.М., Луу Ю.К. и др. .Аутофагия регулирует жировую массу и дифференцировку у мышей. J Clin Invest 2009; 119 : 3329–3339.

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Чжан Ю., Голдман С., Баэрга Р., Чжао Ю., Комацу М., Джин С. . Специфическая для жировой ткани делеция связанного с аутофагией гена 7 (atg7) у мышей выявляет роль в адипогенезе. Proc Natl Acad Sci USA 2009; 106 : 19860–19865.

    КАС пабмед Google ученый

  • Baerga R, Zhang Y, Chen PH, Goldman S, Jin S .Направленная делеция связанного с аутофагией 5 (atg5) нарушает адипогенез в клеточной модели и у мышей. Аутофагия 2009 г.; 5 : 1118–1130.

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Spalding KL, Arner E, Westermark PO, Bernard S, Buchholz BA, Bergmann O и др. . Динамика оборота жировых клеток у человека. Природа 2008; 453 : 783–787.

    КАС пабмед Google ученый

  • Ковсан Дж., Блюхер М., Тарновски Т., Клотинг Н., Кирштейн Б., Мадар Л. и др. .Измененная аутофагия в жировых тканях человека при ожирении. J Clin Endocrinol Metabol 2011; 96 : E268–E277.

    КАС Google ученый

  • Фридман С.Л. Звездчатые клетки печени: многообразные, многофункциональные и загадочные клетки печени. Физиол Ред. 2008 г.; 88 : 125–172.

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Thoen LF, Guimaraes EL, Dolle L, Mannaerts I, Najimi M, Sokal E и др. .Роль аутофагии при активации звездчатых клеток печени. Дж Гепатол 2011; 55 : 1353–1360.

    КАС пабмед Google ученый

  • Сандовал Д., Кота Д., Сили Р.Дж. Интегративная роль механизмов ЦНС, чувствительных к топливу, в энергетическом балансе и регуляции глюкозы. Annu Rev Physiol 2008; 70 : 513–535.

    КАС пабмед Google ученый

  • Schwartz MW, Porte D .Диабет, ожирение и мозг. Наука 2005; 307 : 375–379.

    КАС пабмед Google ученый

  • Лам Т.К., Шварц Г.Дж., Россетти Л. . Гипоталамическая чувствительность жирных кислот. Nat Neurosci 2005; 8 : 579–584.

    КАС пабмед Google ученый

  • Хе В. , Лам Т.К., Обичи С., Россетти Л. . Молекулярное нарушение восприятия питательных веществ гипоталамусом вызывает ожирение. Nat Neurosci 2006; 9 : 227–233.

    КАС пабмед Google ученый

  • Hu Z, Cha SH, Chohnan S, Lane MD . Гипоталамический малонил-КоА как медиатор пищевого поведения. Proc Natl Acad Sci USA 2003; 100 : 12624–12629.

    КАС пабмед Google ученый

  • Мэн Кью, Цай Д . Дефектная гипоталамическая аутофагия направляет центральный патогенез ожирения через путь I κ B киназы β (IKK β )/NF- κ B. J Biol Chem 2011 286 : 32324–32332.

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Диано С., Лю З.В., Чон Дж.К., Дитрих М.О., Руан Х.Б., Ким Э. и др. . Связанный с пролиферацией пероксисом контроль активных форм кислорода устанавливает меланокортиновый тонус и питание при ожирении, вызванном диетой. Nat Med 2011; 17 : 1121–1127.

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Тонтоноз П., Ху Э., Шпигельман Б.М.Стимуляция адипогенеза в фибробластах с помощью PPAR γ 2, фактора транскрипции, активируемого липидами. Сотовый 1994; 79 : 1147–1156.

    КАС пабмед Google ученый

  • Кота Д., Пруль К., Смит К.А., Козма С.К., Томас Г., Вудс С.К. и др. . Гипоталамическая передача сигналов mTOR регулирует потребление пищи. Наука 2006; 312 : 927–930.

    КАС пабмед Google ученый

  • Юнг Ч., Ро С.Х., Цао Дж., Отто Н. М., Ким Д.Х.mTOR регуляция аутофагии. ФЭБС Письмо 2010; 584 : 1287–1295.

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Мэтью Р., Карп С.М., Бодуан Б., Выонг Н., Чен Г., Чен Х.И. и др. . Аутофагия подавляет онкогенез за счет элиминации р62. Сотовый 2009; 137 : 1062–1075.

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Сайто Т., Фудзита Н., Джанг М.Х., Уэмацу С., Ян Б.Г., Сато Т. и др. .Потеря белка аутофагии Atg16L1 усиливает индуцированную эндотоксином продукцию IL-1 β . Природа 2008; 456 : 264–268.

    КАС пабмед Google ученый

  • Макней Д.Э., Бриансон Н., Кокоева М.В., Маратос-Флиер Э., Флиер Дж.С. Ремоделирование цепи энергетического баланса аркуатного ядра подавляется у мышей с ожирением. J Clin Invest 2012; 122 : 142–152.

    КАС пабмед Google ученый

  • Thaler JP, Yi CX, Schur EA, Guyenet SJ, Hwang BH, Dietrich MO и др. .Ожирение связано с повреждением гипоталамуса у грызунов и человека. J Clin Invest 2012; 122 : 153–162.

    КАС пабмед Google ученый

  • Либби П., Ридкер П.М., Ханссон Г.К. Прогресс и проблемы в переводе биологии атеросклероза. Природа 2011; 473 : 317–325.

    КАС пабмед Google ученый

  • Вебер С, Ноэльс Х .Атеросклероз: современный патогенез и возможности терапии. Nat Med 2011; 17 : 1410–1422.

    КАС пабмед Google ученый

  • Мур К.Дж., Табас И. Макрофаги в патогенезе атеросклероза. Сотовый 2011; 145 : 341–355.

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Гош С., Чжао Б., Би Дж., Сонг Дж.Мобилизация эфиров холестерина макрофагов и атеросклероз. Vascular Pharmaco 2010; 52 : 1–10.

    КАС Google ученый

  • Brufau G, Groen AK, Kuipers F . Еще раз об обратном транспорте холестерина: вклад желчной против кишечной экскреции холестерина. Артериосклеры Тромб Васк Биол 2011; 31 : 1726–1733.

    КАС пабмед Google ученый

  • Хера А.В., Радер Д.Дж.Будущие терапевтические направления в обратном транспорте холестерина. Curr Atheroscler Rep 2010; 12 : 73–81.

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Уимет М. , Франклин В., Мак Э., Ляо Х., Табас И., Марсель Ю.Л. Аутофагия регулирует отток холестерина из пенистых клеток макрофагов посредством лизосомальной кислой липазы. Cell Metab 2011; 13 : 655–667.

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Кокс Б.Е., Гриффин Э.Е., Уллери Дж.К., Джером В.Г.Влияние нагрузки клеточного холестерина на подкисление лизосом пенистых клеток макрофагов. J Lipid Res 2007; 48 : 1012–1021.

    КАС пабмед Google ученый

  • Стейнберг Д . Гипотеза модификации ЛПНП атерогенеза: обновление. J Lipid Res 2009; 50 : S376–S381.

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  • Гриффин Э.Э., Уллери Дж.К., Кокс Б.Е., Джером В.Г.Агрегированные ЛПНП и дисперсии липидов индуцируют накопление лизосомальных эфиров холестерина в пенистых клетках макрофагов. J Lipid Res 2005; 46 : 2052–2060.

    КАС пабмед Google ученый

  • Янси П.Г., Джером В.Г. Лизосомальный холестерин, полученный из слабо окисленных липопротеинов низкой плотности, устойчив к оттоку. J Lipid Res 2001; 42 : 317–327.

    КАС пабмед Google ученый

  • Schrijvers DM, De Meyer GR, Martinet W .Аутофагия при атеросклерозе: потенциальная мишень для стабилизации бляшек. Артериосклеры Тромбоз Vasc Biol 2011; 31 : 2787–2791.

    КАС Google ученый

  • Фэн Б., Яо П.М., Ли И, Девлин К.М., Чжан Д., Хардинг Х.П. и др. . Эндоплазматический ретикулум является местом индуцированной холестерином цитотоксичности макрофагов. Nat Cell Biol 2003; 5 : 781–792.

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Сайто Т. , Акира С. .Регуляция врожденных иммунных ответов белками, связанными с аутофагией. J Cell Biol 2010; 189 : 925–935.

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Дре М., Гастаминза П., Виланд С.Ф., Чисари Ф.В. Механизм аутофагии необходим для инициации репликации вируса гепатита С. Proc Natl Acad Sci USA 2009; 106 : 14046–14051.

    КАС пабмед Google ученый

  • Айт-Гугулте М., Канда Т., Мейер К., Райерс Дж.С., Рэй Р.Б., Рэй Р.Рост вируса гепатита С генотипа 1а и индукция аутофагии. Дж Вирол 2008; 82 : 2241–2249.

    КАС пабмед Google ученый

  • Сэр Д., Тянь И., Чен В.Л., Энн Д.К., Йен Т.С., Оу Д.Х. Ранний путь аутофагии активируется вирусом гепатита В и необходим для репликации вирусной ДНК. Proc Natl Acad Sci USA 2010; 107 : 4383–4388.

    ПабМед Google ученый

  • Тан Х., Да Л., Мао Ю., Ли И., Ли Д., Сюй З. и др. .Белок Х вируса гепатита В сенсибилизирует клетки к аутофагии, вызванной голоданием, путем повышения экспрессии беклина 1. Гепатология 2009; 49 : 60–71.

    КАС Google ученый

  • Маклаухлан Дж . Липидные капли и инфекция вируса гепатита С. Биохим Биофиз Акта 2009; 1791 : 552–559.

    КАС пабмед Google ученый

  • Samsa MM, Mondotte JA, Iglesias NG, Assuncao-Miranda I, Barbosa-Lima G, Da Poian AT и др. .Капсидный белок вируса денге узурпирует липидные капли для образования вирусных частиц. PLoS Pathog 2009 г.; 5 : e1000632.

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  • Хитон Н. С., Рэндалл Г. . Аутофагия, вызванная вирусом денге, регулирует метаболизм липидов. Микроб-хозяин клетки 2010; 8 : 422–432.

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Маклин Дж. Э., Вудзинска А., Датан Э., Куаглино Д., Закери З. .Аутофагия, индуцированная флавивирусом NS4A, защищает клетки от гибели и усиливает репликацию вируса. J Biol Chem 2011; 286 : 22147–22159.

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Паньясриванит М., Гринвуд М.П., ​​Мерфи Д., Исидоро С., Ауэваракул П., Смит Д.Р. Индуцированная аутофагия снижает выделение вируса в инфицированных денге моноцитарных клетках. Вирусология 2011; 418 : 74–84.

    КАС пабмед Google ученый

  • Кремер Г., Левин Б. Аутофагическая гибель клеток: история неправильного названия. Nat Rev Mol Cell Biol 2008; 9 : 1004–1010.

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Ван И., Сингх Р., Мэсси А.С., Кейн С.С., Каушик С., Грант Т. и др. . Потеря макроаутофагии способствует или предотвращает апоптоз фибробластов в зависимости от стимула смерти. J Biol Chem 2008; 283 : 4766–4777.

    КАС пабмед Google ученый

  • Шен С., Кепп О., Мишо М., Мартинс И., Мину Х., Метивье Д. и др. . Ассоциация и диссоциация аутофагии, апоптоза и некроза при систематическом химическом исследовании. Онкоген 2011; 30 : 4544–4556.

    КАС Google ученый

  • Ван Й, Сингх Р, Сян Й, Чаджа М.Дж.Макроаутофагия и аутофагия, опосредованная шаперонами, необходимы для устойчивости гепатоцитов к оксидантному стрессу. Гепатология 2010; 52 : 266–277.

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Редди Дж.К., Рао М.С. Липидный обмен и воспаление печени. II. Жировая болезнь печени и окисление жирных кислот. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2006; 290 : G852–G858.

    КАС пабмед Google ученый

  • Амир М., Чайя М.Ю.Аутофагия при неалкогольном стеатогепатите. Expert Rev Gastroenterol Hepatol 2011; 5 : 159–166.

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  • Ding WX, Li M, Chen X, Ni HM, Lin CW, Gao W и др. . Аутофагия уменьшает острую вызванную этанолом гепатотоксичность и стеатоз у мышей. Гастроэнтерология 2010; 139 : 1740–1752.

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Ян Л. , Ли П., Фу С., Калай Э.С., Хотамислигил Г.С.Дефектная печеночная аутофагия при ожирении способствует стрессу ER и вызывает резистентность к инсулину. Cell Metab 2010; 11 : 467–478.

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Инами Ю., Ямашина С., Изуми К., Уэно Т., Танида И., Икедзима К. и др. . Стеатоз печени ингибирует аутофагический протеолиз за счет нарушения аутофагосомного закисления и экспрессии катепсина. Biochem Biophys Res Commun 2011; 412 : 618–625.

    КАС пабмед Google ученый

  • Кога Х., Кошик С., Куэрво А.М. Измененное содержание липидов ингибирует аутофагическое слияние везикул. FASEB J 2010; 24 : 3052–3065.

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Мей С. , Ни Х.М., Мэнли С., Бокус А., Кассель К.М., Луендык Д.П. и др. . Различная роль ненасыщенных и насыщенных жирных кислот в аутофагии и апоптозе гепатоцитов. J Pharmacol Exp Ther 2011; 339 : 487–498.

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Лас Г., Серада С.Б., Викстром Д.Д., Твиг Г., Ширихай О.С. Жирные кислоты подавляют аутофагический обмен в β -клетках. J Biol Chem 2011; 286 : 42534–42544.

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Эбато С., Учида Т., Аракава М., Комацу М., Уэно Т., Комия К. и др. .Аутофагия важна для гомеостаза островков и компенсаторного увеличения β клеточной массы в ответ на диету с высоким содержанием жиров. Cell Metab 2008; 8 : 325–332.

    КАС пабмед Google ученый

  • Юнг Х. С., Чанг К.В., Вон Ким Дж., Ким Дж., Комацу М., Танака К. и др. . Потеря аутофагии уменьшает массу и функцию клеток поджелудочной железы β с результирующей гипергликемией. Cell Metab 2008; 8 : 318–324.

    КАС пабмед Google ученый

  • Сюй К, Ян И, Ян М, Чжан Дж, Фу С, Чжэн С . Аутофагия играет защитную роль в гибели гладкомышечных клеток, вызванной перегрузкой свободным холестерином. J Lipid Res 2010; 51 : 2581–2590.

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Ченг Дж., Осаки Ю., Таучи-Сато К., Фудзита А., Фуджимото Т. .Истощение холестерина вызывает аутофагию. Biochem Biophys Res Commun 2006; 351 : 246–252.

    КАС пабмед Google ученый

  • Seo YK, Jeon TI, Chong HK, Biesinger J, Xie X, Osborne TF. Полногеномная локализация SREBP-2 в хроматине печени предсказывает роль в аутофагии. Cell Metab 2011; 13 : 367–375.

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Хортон Д.Д., Гольдштейн Д.Л., Браун М.С.SREBP: активаторы полной программы синтеза холестерина и жирных кислот в печени. J Clin Invest 2002; 109 : 1125–1131.

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Валенса М., Каттанео Э. Новые роли холестерина в болезни Гентингтона. Trends Neurosci 2011; 34 : 474–486.

    КАС пабмед Google ученый

  • Вонг Э., Куэрво А.М.Аутофагия пошла наперекосяк при нейродегенеративных заболеваниях. Nat Neurosci 2010; 13 : 805–811.

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Шарма С. , Меллс Дж. Э., Фу П. П., Саксена Н. К., Анания Ф. А. . Аналоги GLP-1 уменьшают стеатоз гепатоцитов и улучшают выживаемость за счет усиления ответа развернутого белка и стимулирования макроаутофагии. PLoS One 2011 г.; 6 : e25269.

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Липиды в фотосинтезе.Основные и регулирующие функции | Анналы ботаники

    Научный интерес к метаболизму липидов резко возрос после выхода первого издания этой книги. Частично это было связано с перспективами получения биотоплива из фотосинтезирующих организмов. Однако стало ясно, что мы далеки от полного понимания генетической и регуляторной сложности метаболизма липидов. Независимо от вашего интереса к липидам, Липиды в фотосинтезе является важным чтением в этой быстро меняющейся теме.

    Книга (которая является частью серии Springer Достижения в фотосинтезе и дыхании ) начинается с всестороннего обзора достижений в понимании биохимии липидов, включая технологию генетического секвенирования, использование модельных видов в различных типах, таких как Arabidopsis , Chlamydomonas и Synechocystis , а также способность трансформировать ряд фотосинтезирующих видов. Это прекрасно устанавливает сцену для оставшейся части книги.Наряду с текстом об успехах, достигнутых в понимании метаболизма липидов у модельных видов, есть также информация о разнообразии липидов у немодельных видов и о том, как метаболизм липидов изменяется в ответ на абиотические факторы, в основном температуру, и биотические взаимодействия между растениями и насекомыми. . Хотя не все содержание имеет прямое отношение к фотосинтезу (возможно, лучшим названием книги было бы «Липиды в фотосинтезирующих организмах»), она дает интересный и полезный обзор большинства липидных путей.Детали каждой главы, иногда полезно помещенные в исторический контекст, выдающиеся и очень хорошо ссылаются на оригинальную литературу. Эти подробные ссылки, а также хорошо отредактированный стиль книги сделают ее не только технически важной, но и полезным и авторитетным учебником по предмету для продвинутых студентов и ученых. Нам бы хотелось, чтобы в тексте было больше рисунков, но те, которые представлены, полезны и ясны (хотя несколько раздражает наличие всех цветных табличек в начале книги). На протяжении всей книги освещаются темы метаболизма липидов, которые требуют большего понимания и изучения. Например, существует консенсус в отношении того, что необходимо больше информации о белковых структурах и активности во всех липидных путях, и требуется гораздо больше работы по экспорту липидов из пластид и других органелл.

    Последовательность глав в книге логична: в главе 2 объясняются начальные этапы синтеза жирных кислот, за которыми следует важность мембранных липидов в хлоропластах и ​​митохондриях (а именно МГДГ и ДГДГ) в главах 3 и 4.Глава 5 завершает раздел о мембранах подробным описанием продукции и регуляции сфинголипидов, участвующих во внешних клеточных мембранах. Эти главы позволяют провести прямое сравнение между уникальными характеристиками мембран каждого из них и тем, как связаны реакции этих органелл, когда клетки испытывают питательный стресс (например, аутофагия и стабильность клеток). Приятно читать о достижениях в области биохимии липидов водорослей и о влиянии окружающей среды на продуктивность и состав липидов в главах 6 и 7. В этих главах подчеркивается важность липидов в комплексах ФСII и ФС1. Также приятно почитать о мхах, лишайниках и водорослях. Однако очевидно, что информации о генетической регуляции биологии липидов у этих немодельных видов не хватает, поэтому мы надеемся, что по мере удешевления технологий генетического и транскриптов и метаболического профилирования мы увидим успехи в этой области. Как и в главе 7, в главах 8 и 9 представлен обзор липидов в модельных прокариотических цианобактериях и того, как они меняются, особенно уровень десатурации, в зависимости от абиотических факторов, таких как холодная температура.Раздел, посвященный гликолипидам гетероцист, освещает филогению ферментов, участвующих в синтезе и модификации этих липидов. В главе 10 дается описание роли липидов в белковых, хлорофилловых и каротиноидных комплексах, участвующих в фотосинтезе. Взаимодействие липидов с этими структурами иногда игнорируется на уровне бакалавриата, поэтому это дает полезный обзор предмета. Это также закладывает основу для следующих глав, посвященных липидам тилакоидной мембраны. В главах с 11 по 14 подчеркивается роль фосфатидилглицерина, MGDG и DGDG в фотосистемах и тилакоидных мембранах; хотя есть свидетельства важной роли этих липидов в фотосинтезе (например,грамм. связывание белков, таких как белки D1, производство мембран и механизмы защиты от температурного стресса), в этой области предстоит еще много работы. В Главе 13 есть изменение курса, в котором описывается новейшая методология для измерения динамики мембран тилакоидов. Это также подчеркивает необходимость изучения регуляции соотношения липидов и белков у тилакоидов. Как и в предыдущей главе, эта начинается с обсуждения методов, используемых для изучения тилакоидной мембраны, а затем продолжается демонстрация этих структур с использованием изображений.Сравнения этой мембраны сделаны между цианобактериями, эукариотическими водорослями и высшими растениями. Все это красиво размещено с использованием исторических ссылок и контекста. Липидные десатуразы и их роль в акклиматизации к низким температурам снова являются основной темой обсуждения в главах 15 и 17. Перенос липидов между органеллами является существенной частью выживания клеток; однако это одна из областей метаболизма липидов, о которой мы еще мало знаем. В главе 16 представлен обзор современных знаний об этих важных процессах с выводом о том, что требуется гораздо больше исследований в этой области метаболизма липидов и регуляции в растительной клетке.

    Книга заканчивается тремя главами, которые, хотя и не связаны непосредственно с фотосинтезом, дают читателю более широкое представление о биологии липидов in planta . Глава 18 представляет собой отдельную и подробную главу о роли жасмонатов, полученных из глицеролипидов фотосинтетической мембраны 18:3, в растениях, подвергающихся биотическому стрессу. Глава 19 объясняет метаболизм липидов в семенах, охватывающий многие классы липидов. Книга завершается полезной главой о новейших аналитических методах, которые можно использовать для идентификации и количественного определения многих классов липидов.Это особенно полезно, поскольку разделение и анализ очень сложных классов липидов может быть заведомо сложным и трудоемким.

    © The Author 2012. Опубликовано издательством Oxford University Press от имени компании Annals of Botany. Все права защищены. Для получения разрешений отправьте электронное письмо по адресу: [email protected]

    .

    Роль мембранных липидов в регуляции кислородтранспортной функции эритроцитов при сердечно-сосудистых заболеваниях

    С помощью лазерно-интерференционной микроскопии (ЛИМ) и спектроскопии комбинационного рассеяния изучены состав и состояние мембранных липидов, морфология эритроцитов, распределение гемоглобина .Показано, что у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) происходят значительные изменения в составе их фосфолипидов и жирных кислот мембранных липидов. Кроме того, изменяются микровязкость мембран и морфология эритроцитов, что приводит к нарушению транспорта кислорода гемоглобином. Базисная терапия, проводимая с применением антиагрегантов, статинов, антиангинальных препаратов, бета-адреноблокаторов, антагонистов кальция, не способствует восстановлению морфофункциональных свойств эритроцитов. На основании полученных результатов авторы предполагают, что для купирования ишемического криза и дальнейшего терапевтического лечения необходимо включать, помимо средств от сердечно-сосудистых заболеваний, препараты, повышающие способность гемоглобина эритроцитов транспортировать кислород к тканям. Мы предполагаем, что использование ЛИМ и КР-спектроскопии целесообразно для ранней диагностики изменений структуры и функционального состояния эритроцитов при развитии сердечно-сосудистых заболеваний.

    1.Введение

    В настоящее время болезни сердечно-сосудистой системы занимают ведущее место среди основных причин инвалидности и смертности трудоспособного населения не только в России, но и во всем мире [1, 2]. Несмотря на внедрение в клиническую практику новых высокоэффективных методов диагностики и лечения, смертность от ишемической болезни сердца (ИБС) остается высокой. Среди факторов риска ИБС на одну из первых причин приходится артериальная гипертензия, которую за ее распространенность называют «болезнью цивилизации». Наиболее важным и частым проявлением ИБС является стенокардия.

    В патофизиологии большинства сердечно-сосудистых заболеваний одно из ключевых мест отводится гипоксии, которая вызывает нарушения газотранспортной функции крови и во многих случаях снижает эффективность транспорта кислорода, осуществляемого эритроцитами. Основная причина связана с нарушением структуры и функции эндотелия сосудов, тогда как роль эритроцитов и их кислородтранспортной способности в развитии сосудистых заболеваний остается недостаточно изученной [2, 3].

    Кислородтранспортная функция эритроцитов периферической крови зависит от многих факторов, где большое значение имеет изменение конформации гемоглобина (Hb) и его сродства к кислороду (О 2 ). Применение спектроскопии комбинационного рассеяния (КР) позволило выявить изменения конформации гемопорфирина у больных с выраженной артериальной гипертензией и в условиях терапевтической интервальной гипоксии у больных со стабильными усилиями [4] и у больных с недостаточностью кровообращения [5–7]. .

    Важно отметить, что кислородсвязывающие и кислородтранспортные свойства гемоглобина зависят от морфофункционального состояния мембран эритроцитов [8, 9].

    Современные исследования уделяют мало внимания одному из важнейших барьеров кислорода для гемоглобина — липидному бислою эритроцитарных мембран, который зависит от индивидуальных фосфолипидов, степени их окисления и соотношения насыщенных и ненасыщенных жирных кислот. Также недостаточно изучен механизм транспорта кислорода через липидный бислой.При этом следует подчеркнуть, что значительная часть фосфолипидов и их метаболитов участвует в регуляции различных функций через рецепторные системы [10–12].

    Особая роль отводится окислительному стрессу, развивающемуся при патологиях липидного обмена, субстратом которого являются ненасыщенные жирные кислоты. Модификация состава и структурного расположения фосфолипидов в клеточных мембранах может приводить к нарушению ионного транспорта [13, 14].

    На основании этого далеко неполного перечня роли липидов в состоянии клетки можно предположить, что нарушения липидного состава и состояния мембран эритроцитов играют ключевую роль в развитии многих сердечно-сосудистых заболеваний [15, 16].

    Структурные изменения мембран эритроцитов, в том числе изменение подвижности мембранных белков, обусловливают повышенную восприимчивость к протеолизу [17, 18].

    При развитии сердечно-сосудистых заболеваний именно цитоархитектоника форменных элементов лежит в основе изменений структурно-функционального состояния мембран эритроцитов как у здоровых людей, так и у больных. Оценка поверхностных изменений цитоархитектоники может служить показателем эффективности терапии [7].

    Актуально и важно с практической точки зрения изучение цитоархитектоники эритроцитов и их реологических свойств как интегрального показателя развития стенокардии.

    До сих пор окончательно не установлено, существует ли связь между нарушениями липидного состава мембран, изменениями морфометрических показателей эритроцитов и конформационными изменениями гемопорфирина гемоглобина в норме и при патологических состояниях, связанных с развитием гипоксии в организме который остается недостаточно изученным. Учитывая изложенное, целью нашего исследования было изучение изменений липидного состава мембран, цитоархитектоники эритроцитов, конформации гемопорфирина гемоглобина и его кислородтранспортной функции в зависимости от течения стенокардии и наличия первичной артериальной гипертензии. в анамнезе больных.

    2. Материалы и методы

    Исследование проведено с разрешения Локального этического комитета Мордовского государственного университета на базе Мордовского республиканского госпиталя ветеранов войн в соответствии с принципами надлежащей клинической практики.Получив информированное согласие на участие в исследовании, нами обследовано 39 пациентов кардиологического отделения, все мужчины в возрасте от 46 до 63 лет (средний возраст 54,5 ± 3,8 года). Дальнейшие критерии включения требовали, чтобы пациенты были некурящими, без наследственных аномалий в анамнезе и индексом массы тела от 23 до 29. Пациенты были разделены на 2 группы в зависимости от заболевания: 1-я группа — стабильная стенокардия, 1-я группа — стабильная стенокардия; 2-я группа — стабильная стенокардия на фоне первичной артериальной гипертензии (3-я стадия, 3-й риск), .

    В исследование не включались пациенты с заболеваниями печени, почек, легких, диабетом, системными заболеваниями или злокачественными новообразованиями в анамнезе.

    Лечение проводилось по унифицированной схеме и включало антиангинальные препараты, ингибиторы АПФ, антагонисты ангиотензина II, бета-адреноблокаторы, антагонисты кальция, электролиты, антиагреганты, статины, диуретики. Обследование проводили до и на десятый день лечения.

    Контрольную группу составили 19 практически здоровых мужчин-доноров республиканской станции переливания крови аналогичного возраста (средний возраст 50 лет.5 ± 1,9 года), без признаков ССЗ при профилактических осмотрах.

    Результаты исследований получены из образцов крови больных, асептически взятых из локтевой вены в объеме 5 мл натощак.

    Эритроциты получали центрифугированием цельной крови при 1500 ×g в течение 10 мин; затем небольшая часть осадка ресуспендировалась в промывной жидкости; последняя использовалась для микроскопии, а другая часть использовалась для получения мембран.

    Для выделения мембран из эритроцитов человека осадки эритроцитов гемолизировали в охлажденном до 0°С растворе 5 мМ NaH 2 ПО 4 ; 0.5 мМ PMSF (фенилметилсульфонилфторид), pH 8,0 (лизирующий раствор). Соотношение осадка эритроцитов и лизирующего раствора составляло 1 : 20 (V : V).

    Смесь оставляли на 10 мин при 4°С и затем центрифугировали при 20000 ×g в течение 40 минут (температура 0°С). Супернатант удаляли; осадок ресуспендировали в лизирующем растворе и центрифугировали при 20000 ×g в течение 40 минут (температура 0°С). Процедуру повторяли трижды.

    Экстракцию мембранных липидов проводили по методу Блая и Дайера [19].Для разделения фосфолипидов использовали одномерную хроматографию в системе растворителей: хлороформ/метанол/вода/аммиак (60/34/4/2) [20, 21] и хлороформ/метанол/ледяная уксусная кислота/вода (60/50). /1/4) [22].

    Полученные фосфолипиды элюировали смесью хлороформ : метанол (2 : 1). Метилирование жирных кислот проводили по методу Моррисона и Смита [23]. Разделение метиловых эфиров жирных кислот проводили на газовом хроматографе GC-2010 Plus (Shimadzu, Япония).Использовался программный пакет GCsolution, Shimadzu. Коэффициент насыщения рассчитывали как отношение суммы насыщенных и ненасыщенных жирных кислот.

    Структуру эритроцитов и состав гемоглобина определяли методом лазерной интерференционной микроскопии (ЛИМ) in vitro [24–30] на приборе МИИ-4М (Россия). Осадок (депозит) эритроцитов после центрифугирования разбавляли в 20 раз промывочной средой (10 мм КН 2 ПО 4 , 3.5 мм KCl, 1,5 мм MgCl 2 , 145 мм NaCl и 6 мм глюкозы, pH 7,4). 1 мкл взвеси эритроцитов помещали на зеркальное стекло; готовили мазок и накрывали покровным стеклом. Измерения проводились при комнатной температуре (18–22°С). Для исследования ЛИМ получали изображение 10 участков с монослойным расположением клеток в интерференционном канале и отраженным светом в каждом образце. Полученные изображения эритроцитов обрабатывали с помощью FIJI [31].

    Состояние эритроцитов человека оценивали путем регистрации среднего значения разности оптических путей (OPD) и площади фазового изображения эритроцита, значение которой рассчитывали с помощью программы FIJI [31]. Для получения достоверного результата показатели рассчитывали, питаясь не менее чем по 100 клеткам из каждой пробы.

    Дополнительно необходимо было оценить фазовый объем эритроцита по формуле: где — площадь фазового изображения эритроцита, — среднее значение измеряемого параметра, оптическая разность хода (OPD), пропорциональная толщине эритроцита, — эритроцит показатель преломления равен 1,405, а показатель преломления физиологического раствора равен 1,333.

    Конформацию и свойства гемоглобина определяли методом рамановской спектроскопии на приборе In Via Renishaw (Великобритания) с короткофокусным сверхапертурным линзовым монохроматором (фокусное расстояние не более 250 мм) [4, 9, 32, 33]. Для возбуждения спектров КР использовали лазер с длиной волны 532 нм, максимальной мощностью 100 мВт, объективом 100x и ПЗС-детектором для регистрации данных (1024×256 пикселей с охлаждением Пельтье до –70°С), 1800 штр/мм. Оцифрованные спектры обрабатывали с помощью программы WIRE 3.3.Проведена коррекция опорной линии и сглаживание спектров.

    Мазок взвеси эритроцитов исследовали на предметном стекле. Прослежены полосы спектров гемоглобина при возбуждении лазером 532 нм и проведена корреляция полос с вариациями порфириновых звеньев. Для каждого образца измерения проводились трижды, а полученные значения усреднялись. Положение и интенсивность полос комбинационного рассеяния (КР) спектра гемоглобина зависят от вариаций звеньев порфиринового кольца, что позволяет оценить конформацию гематопорфирина (ГП), которая напрямую связана с кислородосвязывающими свойствами гемоглобина [32].

    Для анализа конформации гематопорфирина (ГП) гемоглобина учитывались специфические полосы спектра КР, что позволило исследовать конформацию ГП в дезоксигемоглобине (d–Hb) и способность d-Hb связывать лиганды, как а также конформация HP в оксигемоглобине (o–Hb) и способность o-Hb восстанавливать кислород.

    В этой работе для анализа конформации и свойств связывания Hb О 2 мы использовали следующие спектры полосы КР крови (указаны максимальные положения): 1355, 1375, 1550 и 1580 см -1 .

    Использование корреляций пиков КР, а не их абсолютных значений, объясняется тем, что абсолютное значение интенсивности спектра зависит от количества гемоглобина и, следовательно, количества эритроцитов в образце и в фокусе лазера. Внутренняя нормировка пиков (на интенсивность остальных полос) обеспечивает то, что анализируемые параметры в разных образцах не зависят от количества гемоглобина, а определяются только конформацией гемоглобина и относительным содержанием различных его форм.

    Характер спектров комбинационного рассеяния (КР) гемопротеина гемоглобина [30, 33] позволяет определить степень окисления входящего в его состав атома железа, его спиновое состояние, наличие лигандов и отражает изменения в структуре globin, что приводит к деформации гемопротеина и влияет на кислородсвязывающие свойства гемоглобина [6].

    Интенсивность полос спектра 1355 и 1375 см –1 связана с симметричными колебаниями пиррольных колец в молекулах дезоксигемоглобина и гемоглобина, связанного с лигандами, соответственно [5]. Поскольку количество О 2 в крови на 3-4 порядка превышает концентрацию других лигандов (например, NO или CO), интенсивность полосы 1375 см -1 определяется в основном содержанием оксигемоглобина. Следовательно, отношение интенсивностей /(+) пропорционально относительному количеству оксигемоглобина в крови. Интенсивности полос 1550 см -1 и 1580 см -1 характеризуют спиновое состояние железа в его дезокси- и оксиформе соответственно и, таким образом, являются маркером, по которому оценивают структурные характеристики железа в простетической группе.

    Это позволяет, используя соотношение между интенсивностями полос / и /, оценить способность молекул гемоглобина в эритроцитах связывать и выделять молекулы кислорода соответственно с учетом внутреннего состояния молекул гемоглобина. Разделив одно отношение на другое (/)/(/), можно получить параметр, отражающий сродство молекулы гемоглобина к кислороду в нативных эритроцитах [9, 30, 32–35].

    Статистическую обработку результатов эксперимента проводили в несколько этапов.На первом этапе оценивали нормальность распределения значений для каждой из выборок; мы использовали критерий Гири [36]. Второй этап оценивал однородность дисперсии. Затем были проведены ANOVA и ANOVA для повторных измерений. В случае статистически значимых различий между средними значениями использовали метод апостериорного анализа сравнения средних по Тьюки [37].

    Результаты исследования представлены в виде среднего арифметического ± стандартное отклонение (среднее ± SD).

    3.Результаты

    Полученные данные показали, что мембраны эритроцитов здоровых людей содержат 5 фракций фосфолипидов (ФЛ): сфингомиелин (СМ), фосфатидилхолин (ФХ), фосфатидилсерин (ФС), фосфатидилинозитол (ФИ), фосфатидилэтаноламин (ФЭА) и диацилглицерин (ДАГ). ). В состав фосфолипидов жирных кислот (ЖК) мембран эритроцитов входили миристиновая (14:0), пальмитиновая (16:0), пальмитолеиновая (С16:1), стеариновая (С18:0), олеиновая (С18:1), линолевая (С18:2), линоленовая (С18:3), арахиновая (С20:0), гондоиновая (С20:1), эйкозадиеновая (С20:2) и бегеновая (С22:0) кислоты.

    Липидный состав мембран эритроцитов у больных стабильной стенокардией имеет существенные отличия: содержание ФС, ДАГ и СМ увеличивается на 18,7; 22,3; и 27,9%, а уровень ФХ, ФЭА и ПИ снижается на 19,1; 22,5; и 24,3% (<0,05) соответственно по сравнению с контрольными значениями (рис. 1).


    При этом содержание лизофосфатидилхолина (ЛФХ), лизофосфатидилэтаноламина (ЛФЭА) и свободных жирных кислот (СЖК) увеличивается на 20,8; 18.3; и 24,2% (<0,05) соответственно по сравнению с контрольными значениями (рис. 1).

    У больных стабильной стенокардией на фоне первичной артериальной гипертензии отмечаются выраженные изменения фосфолипидного состава мембран эритроцитов. Эти различия проявляются в увеличении концентрации ФС, СМ и ДАГ на 26,7; 42,6; и 32,3% и снижение концентрации ФХ, ФЭА и ФИ на 26,1; 29,5; и 30,3% (<0,05) соответственно по сравнению с контрольными значениями (рис. 1). Также примечательно, что в эритроцитах больных со стабильной стенокардией на фоне гипертензии отмечается увеличение ЛПК, ЛПЭА и СЖК на 25. 8; 28,3; и 31,2% (<0,05) соответственно по сравнению с контрольными значениями (рис. 1).

    Обеднение эритроцитов фосфатидилхолином, образующим внешнюю оболочку липидного матрикса, свидетельствует о процессах дезинтеграции мембранных структур, что может привести к их разрушению. Более того, поскольку ФХ проявляет свойства ингибитора процессов перекисного окисления липидов, его снижение в эритроцитах может ослаблять антиоксидантную защиту клеточных мембран [38]. Снижение количества ФЭА и ФХ, по-видимому, связано с их частичным гидролизом фосфолипазой А2 с одновременным увеличением моноацилированных лизопроизводных — ЛФХ и НФАА.Еще одним доказательством активации фосфолипазы А2 являются данные о накоплении СЖК в тех же условиях (рис. 2).


    Снижение количества ИП у больных ИБС, скорее всего, связано с активацией фосфолипазы С, которая вызывает деградацию ИП с образованием инозитолтрифосфата и диацилглицерина, далее метаболизирующихся в фосфатидную кислоту [39]. Об этом свидетельствуют наши данные о повышении содержания ДАГ (рис. 1).

    Известно, что одним из важных показателей состояния липидного биослоя является микровязкость, параметры которой зависят от жирнокислотного состава фосфолипидов, образующих мембраны эритроцитов [40].

    Во всех исследованных фракциях фосфолипидов обнаружено увеличение коэффициента насыщения, что указывает на уменьшение количества ненасыщенных и увеличение насыщенных жирных кислот. При этом наиболее выраженные изменения происходят в эритроцитах больных стабильной стенокардией на фоне артериальной гипертензии (табл. 1).

    горох,

    μ г / мг G / MG 262

    Варианты экспериментов PC,
    μ G / Mg
    см μ г / мг PS μ г / мг PI PI μ G / MG DAG DAG μ G / MG FFA μ G / MG

    Доноры 1. 05 ± 0,021 1,3 ± 0,038 1,7 ± 0,021 1,2 ± 0,023 1,2 ± 0,021 1,95 ± 0,022 1,1 ± 0,02
    Пациенты с СА до лечения 1,65 ± 0,06 2,86 ± 0,069 3,23 ± 0,055 1,8 ± 0,051 2,30262 2,34 ± 0,056 2,71 ± 0,69 2,26 ± 0,094 2,26 ± 0,094
    Пациенты с SA + HT перед лечением 1,77 ± 0,067 392 ± 0,066 3,84 ± 0,05 2,24 ± 0,044 2,87 ± 0,058 2,89 ± 0,061 3,21 ± 0,062
    Пациенты с СА после лечения 1,29 ± 0,063 2,09 ± 0,082 2,58 ± 0,075 1,49 ± 0,06 1,62 ± 0,066 1,62 ± 0,066 2,45 ± 0,089 1,58 ± 0,076
    Пациенты с SA + HT После лечения 1,45 ± 0,047 3,02 ± 0,079 3.26 ± 0,026 1,93 ± 0,078 264 ± 0,079 264 ± 0,079 2,41 ± 0,043

    Надежность в отношении показателей доноров.
    Надежность по отношению к показателям предварительной обработки при .

    Увеличение лизоформ фосфолипидов, а также изменение количественного содержания и жирнокислотного состава фракций фосфолипидов, скорее всего, объясняется усилением перекисного окисления липидов и активацией фосфолипазы [41, 42].

    Кроме того, увеличение количества ФС также может свидетельствовать об интенсификации процессов ПОЛ, так как ФС является доминирующим активатором протеинкиназы С, инициация которой в ряде случаев может чередоваться с интенсификацией и ослабление антиоксидантной защиты (АОЗ) [43].

    Для подтверждения нашей гипотезы нами было проведено исследование, в ходе которого было установлено, что в эритроцитах больных стабильной стенокардией накапливаются диеновые конъюгаты (ДК) и малоновый диальдегид (МДА), количество которых увеличивается в 31 раз.2 и 41,4% (<0,05) соответственно по сравнению с контрольными значениями. Следует отметить, что у больных со стабильной стенокардией на фоне артериальной гипертензии наблюдается более интенсивная активация процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ): уровень ДК и МДА в этом варианте опытов увеличивается на 38,9% и 52,6% (<0,05). , соответственно, по сравнению с донорскими эритроцитами (рис. 3).

    Исследование липидного состава биомембран эритроцитов на фоне лечения выявило увеличение количества ФХ, ФЭА и ФИ в 13 раз.3; 15,8; и 16,7% соответственно, а также снижение количества ЛПК и СЖК на 12,2 и 12,5% соответственно по сравнению с кровью больных стабильной стенокардией до лечения (рис. 1 и 2). Кроме того, проведенная терапия в этой группе способствовала восстановлению жирнокислотного состава всех исследованных фракций фосфолипидов и снижению содержания ДК и МДА (табл. 1, рис. 3). Следует отметить, что в группе больных со стабильной стенокардией на фоне артериальной гипертензии лечение не оказало существенного влияния на стабилизацию липидного состава биомембран форменных элементов крови.

    Изменение ФЛ, ЖК фосфолипидов, накопление СЖК, ДАГ и лизофосфолипидов, наблюдаемое при ССЗ, свидетельствует о том, что липидная фаза является той самой средой, которая определяет структуру и функцию не только клеточных мембран, но и клетки в целом [44]. Ведущая роль здесь принадлежит липолитическим ферментам и окислительным процессам в липидной фазе.

    С модификацией липидного состава и изменением степени ненасыщенности жирнокислотных мембран увеличивается плотность упаковки липидного бислоя и улучшается микровязкость их мембран.А значит, возможно изменение структуры эритроцита.

    Изменение морфологии эритроцита и, как следствие, распределения в нем гемоглобина существенно влияет на эффективность транспорта O 2 внутри организма и является признаком многих патологий, в том числе сердечно-сосудистых [6].

    С помощью лазерно-интерференционной микроскопии изучена морфология эритроцитов у больных со стабильной стенокардией и у больных со стабильной стенокардией на фоне первичной артериальной гипертензии (рис. 4 и 5).

    Установлено, что эритроцит здорового донора имеет нормальную дискоидальную форму, для которой характерно равномерное распределение показателя преломления и, соответственно, гемоглобина.

    ЛИМ-визуализация показывает, что средняя площадь фазового изображения эритроцита составляет 110,92 ± 1,76  мкм м 2 , а объем эритроцита составляет 89,43 ± 2,37  мк м 3.

    Пациенты со стабильной стенокардией имеют значительное количество структурно измененных эритроцитов (рис. 5).На фазовых изображениях видно, что некоторые эритроциты вместо гладкой бубликовой формы имеют «шероховатую» форму с множеством неровностей (рис. 5). Вероятнее всего, грубая форма эритроцита у больных стабильной стенокардией обусловлена ​​изменением структуры цитоскелета и перераспределением гемоглобина в цитоплазме и субмембранозных областях.

    Эти изменения могут быть обусловлены патологическими процессами в эритроцитах, развивающимися в условиях гипоксии. Доказательством сказанного является изменение вязкости плазматической мембраны эритроцитов и свойств гемоглобина в условиях сердечно-сосудистых заболеваний [5].Именно перераспределение липидов и, следовательно, их заряда на поверхности может повлиять на морфологию эритроцита. Кроме того, это изображение также может иллюстрировать переход клетки от дискоцита к эхиноциту.

    Установлено, что у больных СА площадь фазового изображения эритроцита уменьшается на 21,3%. При этом объем эритроцитов увеличивается на 42,2% соответственно по отношению к контрольному показателю (табл. 2, рис. 6).

    99.44 ± 2.45

    9162
    Участники Индикаторы
    Район фазового изображения эритроцитов, μ м 2 Erytrocyte Объем,, μ M 3 Среднее значение разности оптических путей (OPD), ,

    Доноры 110.92 ± 0.54 89.43 ± 3.63 60262 60262 6022 ± 2.36
    SA Пациенты до лечения 87,35 ± 3.01 87,35 ± 3.01 1262 126,29 ± 3. 15 108.44 ± 2.28
    SA + HT Пациенты до лечения 92,32 ± 4.77 109.21 ± 3.61 88,72 ± 4.30
    88,72 ± 4.30
    SA У пациентов с лечением 99,44 ± 2.45 99,44 ± 2.45 118.47 ± 2.68 89.35 ± 1,92
    SA + HT Пациенты после лечения 101.30 ± 1,95 108,88 ± 2,04 80,61 ± 1,51

    0 90
    Надежность по отношению к показателям предварительной обработки при .

    Эритроциты могут изменять нормальную дискоидную форму и трансформироваться в эхиноциты с увеличением площади их наружного монослоя. Возможна дальнейшая трансформация в стоматоциты в сочетании с увеличением площади внутреннего монослоя и в сфероциты.Эти изменения отчасти могут быть обусловлены патологическими процессами в эритроцитах, в том числе состоянием при развитии гипоксии, сопровождающей различные проявления ишемической болезни сердца. Теперь ясно, что структурные несоответствия могут быть связаны с изменениями липидного состава мембран эритроцитов (рис. 6, 7 и 8).

    В дополнение к вышеизложенным в крови больных СА и СА+ГТ увеличилось количество необратимых форм эритроцитов, например, сфероцитов (рис. 7 и 8).Эти изменения были достоверно выражены при стенокардии без артериальной гипертензии.

    Обратимое превращение дискоцита в эхиноцит начинается с нарушения двояковогнутого контура строения эритроцита с последующим появлением шероховатых узелков по окружности диска, а затем и по всей поверхности клетки, после чего эритроцит обычно принимает шаровидную форму. Образование сфероцитов представляет собой пример необратимой деформации эритроцитов (рис. 8).

    Изменения фазового профиля при различных формах ишемической болезни сердца свидетельствуют о перераспределении и конденсации внутриклеточного содержимого, в первую очередь гемоглобина.

    Стандартное лечение этих заболеваний не дает заметного положительного эффекта в нормализации морфометрических характеристик эритроцитов.

    Поскольку изменения морфометрических показателей, несомненно, вызовут перераспределение гемоглобина, это не может не отразиться на его кислородотрансформирующих функциях, определяемых, в свою очередь, конформацией гемоглобина гемопорфирином.

    Спектроскопия комбинационного рассеяния света на основе спектров гемопорфирина гемоглобина позволяет определить степень окисления входящего в состав атома железа, его спиновое состояние и наличие лигандов, отражающих изменения в структуре глобина, приводящие к деформации гемопорфирина и влияющие на связывание ВС кислорода характеристики.

    При исследовании эритроцитов доноров и больных ИБС с помощью РС выявлены изменения конформации гемоглобина гематопорфирина в условиях гипоксии (табл. 3).


    Группы больных Варианты
    Относительное количество о-Hb в крови, отн. ООН.
    /( + )
    Относительная способность Hb связывать лиганды (в т. ч. O 2 ), отн. ООН.
    /
    Относительная способность Hb к выделению лигандов, отн.ООН.
    /
    Сродство Hb к лигандам, прежде всего к О 2 , отн. ООН.
    (/) / (/)

    Доноры 0,76 ± 0,02 0,65 ± 0,03 0,58 ± 0,02 1,28 ± 0,02

    ⁢Patients перед тем лечение
    больные СА до лечения 0,54 ± 0,03 0,87 ± 0,03 0,31 ± 0,02 1.86 ± 0.04
    SA + HT Пациенты перед лечением 0,45 ± 0,03 1,02 ± 0,03 0,03 1,77 ± 0,04


    У пациентов после лечения 0,63 ± 0,03 0,73 ± 0,03 0,03 0,45 ± 0,03 1,26 ± 0,02
    SA + HT Пациенты после лечения 0,49 ± 0,08 0. 75 ± 0,07 0,39+0,04 1,47 ± 0,04


    Надежность по отношению к показателям предварительной обработки при .

    Среди прочего выявлено снижение относительного количества оксигемоглобина (o-Hb) и относительной способности гемоглобина изолировать лиганды у больных ИБС по сравнению с показателями здоровых доноров (на 28.9% и 46,5% для больных ЦА; на 40,7% и 37,9% у больных СА+ГТ соответственно).

    Среди прочего выявлено снижение относительного количества оксигемоглобина (о-Hb) и относительной способности гемоглобина изолировать лиганды у больных ИБС по сравнению с показателями здоровых доноров (на 28,9% и 46,5% у больных СА; на 40,7% и 37,9% у больных СА+ГТ соответственно).

    Также мы обнаружили увеличение относительной способности гемоглобина связывать лиганды (в том числе кислород) и сродства гемоглобина к лигандам (в первую очередь к кислороду) у больных СА (на 33. 8% и 45,3% по сравнению с показателями доноров) и СА у больных первичной артериальной гипертензией (на 56,9% и 38,2% по сравнению с показателями доноров).

    Повышенное сродство гемоглобина к кислороду и способность гемоглобина связывать кислород еще больше усиливают гипоксические процессы, уже имеющиеся при развитии ишемической болезни сердца. К тому же приводит ухудшение способности гемоглобина выделять лиганды, в том числе и кислород.

    Можно предположить, что повышенное сродство гемоглобина к кислороду и возникающая гипоксия могут быть важным решающим патогенетическим признаком ишемической болезни сердца и артериальной гипертензии, а также причиной ее обострения при последующих гипертонических кризах.Повышенное сродство гемоглобина к кислороду уменьшает артериовенозные различия по отношению к кислороду и, следовательно, усугубляет гипоксию не только головного мозга, но и других органов и систем. Возникающие «порочные круги», в свою очередь, могут еще больше ухудшить кислородтранспортную функцию крови [8]. По результатам лечения эритроциты больных ишемической болезнью сердца (ИБС) демонстрируют лучшую кислородсвязывающую способность гемоглобина, но у здоровых людей эта способность в большинстве случаев была значительно выше.

    Таким образом, для повышения эффективности патогенетического комплексного лечения больных со стабильной стенокардией и артериальной гипертензией необходимо включать препараты, купирующие нарушения кислородтранспортной функции крови.

    4. Дискуссия

    Результаты собственных исследований и обзор литературы по теме доказывают, что изменение физико-химических свойств липидного бислоя мембран эритроцитов во многом определяет развитие ишемической болезни сердца (ИБС).

    Можно выделить ряд факторов, влияющих на выраженность патологических процессов при ИБС: накопление лизоформ фосфолипидов (ЛФХ и ЛПЭА) и свободных жирных кислот при развитии ИБС может способствовать «деконденсации» отдельные участки липидного бислоя эритроцитарной мембраны [45].

    Значительное увеличение количества СЖК также влияет на упаковку целостности бислоя, влияя на увеличение пассивного ионного транспорта. Все эти процессы нарушают градиенты концентрации ионов и, как следствие, нарушают ионный баланс эритроцитов [46].

    Выявленные изменения содержания ИП и одновременное накопление ДАГ однозначно указывают на активацию ПИ-цикла и, следовательно, на усиление процессов, ведущих к образованию вторичных мессенджеров, активирующих протеинкиназу С. Это в последующем запускает фосфорилирование и активация большого количества внутриклеточных белков.

    Это повышает проницаемость Са 2+ мембран эритроцитов, что, в свою очередь, может запускать активацию Са 2+ -зависимой ФЛА2 [47].

    Следствием этого является усиление деструктивных процессов в мембране эритроцитов при ишемической болезни сердца.

    Изменения липидного состава мембран, в частности увеличение ФС, ДАГ и СМ и снижение ФХ, ФЭА, ФИ и увеличение лизоформ, вызывают нарушение белок-липидных взаимодействий в мембране и изменение поверхности заряд на мембране.

    Кроме того, изменение поверхностного заряда эритроцитарной мембраны можно объяснить экспериментально обнаруженным перераспределением заряженных фракций фосфолипидов у больных стабильной стенокардией в пользу нейтральных, расположенных на внешней стороне плазматической мембраны (СМ, LPC) и отрицательно заряженный PS, входящий в состав внутренней поверхности мембраны.

    Все эти факторы также могут влиять на транспорт ионов и изменять кислородсвязывающие свойства эритроцитарного гемоглобина за счет изменения конформации гематопорфирина [6, 25, 48–50].

    Интенсификация процессов ПОЛ, обнаруживаемая в эритроцитах больных ИБС, в первую очередь вызывает снижение содержания ненасыщенных жирных кислот фосфолипидов, более выраженное при стабильной стенокардии на фоне артериальной гипертензии. Это вызывает увеличение микровязкости мембран и усиление их кластеризации.В результате увеличивается пассивный транспорт ионов, в том числе ионов кальция, за счет образования неспецифических пор [51].

    В конечном итоге интенсификация процессов ПОЛ наряду с ферментативной деградацией ФЛ способствует повреждению мембран и изменению их физико-химических свойств. В результате дезинтеграция мембранных структур завершается их разрушением и возможной гибелью клеток [52, 53].

    Многочисленные процессы в мембране липидного бислоя приводят к изменению морфометрических характеристик эритроцитов у больных ИБС, а именно к появлению эхиноцитов, стоматоцитов и сфероцитов с перераспределением и конденсацией гемоглобина внутри клетки. Изменения морфологии эритроцита и, как следствие, распределения в нем гемоглобина существенно влияют на эффективность транспорта O 2 в организме и являются признаками многих патологий, в том числе сердечно-сосудистых [6].

    Выявленное нарушение конформации гематопорфирина гемоглобина в эритроцитах больных ИБС приводит к нарушению кислородсвязывающей способности гемоглобина, что выражается в снижении относительного количества оксигемоглобина, относительной способности гемоглобина отщеплять лиганды, повышенной способности гемоглобина связывать лиганды, и сродство гемоглобина к лигандам.Это способствует дальнейшему усилению уже имеющихся при развитии ИБС процессов гипоксии.

    Таким образом, вышеперечисленные процессы, происходящие в липидном бислое мембран эритроцитов, затрагивают всю цитоархитектонику клетки, конформацию гемоглобина и, следовательно, основную функцию эритроцитов — транспорт кислорода. Этот механизм, вероятно, является одной из важнейших фаз развития ишемической болезни сердца.

    Выявленные изменения свойств эритроцитов могут также усугублять тканевую гипоксию и должны быть изучены в дальнейших экспериментах.

    5. Заключение

    Результаты исследований показали, что мембраны эритроцитов, цитоархитектоника форменных элементов, липиды, образующие бислой липидных мембран, а также гемоглобин представляют собой единую высокодинамическую систему, реагирующую на изменения, происходящие в организме человека.

    На основании данных и данных научной литературы можно констатировать, что назначенная терапия не привела к нормализации фосфолипидного и жирнокислотного состава мембран эритроцитов.Необходим дальнейший поиск природных соединений, способных влиять на активность фосфолипаз и нормализовать процессы перекисного окисления липидов и, в конечном счете, структуру гемоглобина. Традиционное лечение не влияет ни на одну из основных фаз кислородного обеспечения тканей, ни на отдельные участки, подверженные гипоксии. Для совершенствования лечения сердечно-сосудистых заболеваний необходимо учитывать возможность назначения препаратов, улучшающих функциональные характеристики как гемоглобина, так и эритроцитов.

    Конкурирующие интересы

    Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов в отношении публикации данной статьи.

    Благодарности

    Авторы благодарят Российский научный фонд за поддержку (грант № 15-15-10025).

    Липиды в фотосинтезе: основные и регуляторные функции

    Об этой книге

    Липиды в фотосинтезе: основные и регулирующие функции , под редакцией двух выдающихся международных ученых, Хадзиме Вада и Норио Мурата, представляет собой важный итог захватывающего десятилетия исследований взаимосвязи между липидами и фотосинтезом. Липиды в фотосинтезе: основные и регуляторные функции объединяет обширные перекрестные ссылки и рецензируемые главы известных исследователей. Рассматриваемые темы включают структуру, молекулярную организацию и биосинтез жирных кислот, глицеролипидов и неглицеролипидов в растениях, водорослях, лишайниках, мхах и цианобактериях, а также в хлоропластах и ​​митохондриях.

    Несколько глав посвящены манипуляциям со степенью ненасыщенности жирных кислот и влиянию таких манипуляций на фотосинтез и реакции на различные формы стресса.В последних главах основное внимание уделяется переносу липидов, передаче сигналов и передовым аналитическим методам. Десять лет назад Зигенталер и Мурата опубликовали книгу «Липиды в фотосинтезе: структура, функция и генетика», которая стала классикой в ​​этой области. Новый том «Липиды в фотосинтезе: основные и регуляторные функции» стоит, как и его предшественник, на книжном шкафу каждого исследователя растений и микробиологов.

    Содержимое

    От редактора серии
    Содержание
    Предисловие
    Указатель авторов
    Цветные пластины

    1.Липиды в тилакоидных мембранах и фотосинтезирующих клетках; Хадзиме Вада и Норио Мурата.
    2. Биосинтез жирных кислот в растениях – метаболические пути, структура и организация; Адриан П. Браун, Антони Р. Слабас и Джон Б. Рафферти.
    3. Биосинтез и функция хлоропластных липидов; Миэ Симодзима, Хироюки Охта и Юки Накамура.
    4. Липиды в митохондриях растений; Радин Садре и Маргрит Френтцен.
    5. Структура, синтез и функция сфинголипидов растений; Мин Чен, Эдгар Кахун, Мариана Сауседо-Гарсия, Хавьер Пласенсия и Марина Гавиланес-Руис.
    6. Липиды водорослей, мхов и лишайников; Реймунд Госс и Кристиан Вильгельм.
    7. Молекулярная генетика метаболизма липидов у модельной зеленой водоросли Chlamydomonas reinhardtii; Эрик Меллеринг, Рэйчел Миллер и Кристоф Беннинг.
    8. Биосинтез липидов и его регуляция у цианобактерий; Норихиро Сато и Хадзиме Вада.
    9. Гликолипиды оболочки гетероцисты; Koichiro Awai, Sigal Lechno-Yossef и Peter Wolk.
    10. Липиды в структуре фотосистемы I, фотосистемы II и комплекса Cyt b6f; Ян Керн, Афина Зуни, Альберт Гуськов и Норберт Краусс.
    11. Роль фосфатидилглицерина в фотосинтезе, Хадзиме Вада и Наоки Мизусава.
    12. Роль гликолипидов в фотосинтезе; Питер Дорманн и Георг Хольцль.
    13. Роль липидов в динамике тилакоидных мембран, Конрад В. Муллино и Гельмут Кирхгоф.
    14. Архитектура тилакоидных мембранных сетей; Рейнат Нево, Сильвия Г. Чуартцман, Оние Цабари, Зив Райх, Дана Чаруви и Эяль Шимони.
    15. Регуляторная роль текучести мембран в экспрессии генов; Дмитрий А. Лось и Владислав В.Зинченко.
    16. Торговля липидами в фотосинтезирующих клетках растений; Джульетта Жуэ, Эммануэль Дюбо, Эрик Марешаль и Мариз А. Блок.
    17. Регуляторные роли в фотосинтезе ненасыщенных жирных кислот в мембранных липидах; Сулейман И. Аллахвердиев, Дмитрий А. Лос и Норио Мурата.
    18. Окисление мембранных липидов и функция оксилипинов; John Browse.
    19. Биосинтез и биотехнология липидов семян, включая стерины; Кнут Мейер и Энтони Дж. Кинни.
    20. Усовершенствованные методы масс-спектрометрии для анализа липидов фотосинтезирующих организмов; Беттина Сейверт, Патрик Джавалиско и Лотар Уилмицер

    Индекс

    Отзывы клиентов

    .
    Регуляторная функция липидов это: Функции липидов в клетке – список общих в таблице (биология, 9 класс)

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован.