Содержание

Средства от глистов для собак, щенков

Как показывают исследования ветеринаров, около четверти всех собак заражены гельминтами. Источник попадания в организм животного паразитов может быть самым разнообразным. Чаще всего это игрушки, которые хозяева берут для животных на улицу, употребление на улице пищи воды и т.п. Заражению паразитами особенно подвержены щенки и животные, перенесшие болезни и имеющие слабый иммунитет.

Признаки заражения гельминтами

Основными признаками серьезного заражения гельминтами, которое потребует применения разнообразных средств от глистов для собак являются:

  • Апатичное состояние, слабость и отсутствие интереса к ранее привлекательным вещам — прогулкам или активным играм;
  • Отсутствие аппетита или резкое изменение предпочтений в пище, а также пищевой интерес к таким вещам как мел, трава, песок и т.п.;
  • Вздутие живота, проблемы со стулом;
  • Сильная жажда, не спровоцированная внешними факторами — жаркая погода или потребления сухого корма;
  • Ухудшение внешнего вида, которые можно диагностировать по следующим признакам: обильное слюноотделение (при условии, что это не особенность породы), бледные слизистые оболочки, шерсть становится комковатой и т. п.;
  • Собака начинает часто вылизываться, пытается грызть хвост.

Особенности выбора препаратов от глистов для собак

Существует несколько разновидностей лекарств от глистов для собак, которые имеют один и тот же тип активного вещества, но производятся в разных видах ах:

  • Таблетки от глистов собаке — чаще всего добавляют вкусовые добавки (вкус мяса), чтобы можно было добавить в пищу. Однако более эффективно дать таблетки собаке от глистов перорально. Её необходимо уложить на основании языка, закрыть животному пасть и слегка погладить по шее, что провоцирует совершение глотательного движения;
  • Суспензии, сиропы, капли от глистов для собак — добавляются либо в пищу, либо в лакомство. Также могут водиться непосредственно в ротовую полость при помощи шприца. При этом необходимо проследить, чтобы собака употребила весь объём лекарства, иначе эффективность лечения будет снижена;
  • Внешние препараты — представляют собой капли, которые наносятся на холку животного. Как правило, это профилактические лекарства широкого спектра действия, которые надо применять с определенной периодичностью. В зависимости от активности собаки, породы и времени года. К примеру, для животных средних размеров профилактическое нанесение препарата рекомендуется осуществлять в летние периоды не менее одного раза в месяц, зимой один раз в три месяца.

В нашем интернет-магазине вы можете купить по доступной цене капли и таблетки собаке от глистов, ведущих мировых производителей ветеринарных препаратов. Доставка приобретённого товара осуществляется почтовыми службами по всей территории Украины. В Киеве товар можно забрать самостоятельно по адресу расположения магазина указанного на сайте.

1 ул. Полярная 3 к. 1

ул. Полярная 3 к. 1 8 (800) 770-00-22, доб. 1302 Пнд-вск: с 10-00 до 21-00

Подробнее

2 ул. Миклухо — Маклая, д. 47а 8

ул. Миклухо — Маклая, д. 47а 8 8 (800) 770-00-22, доб. 1315 Пнд-вск: с 10-00 до 21-00

Подробнее

3 ул. Братиславская, д. 13/1 

ул. Братиславская, д. 13/1  8 (800) 770-00-22, доб. 1141  Пнд-вск: с 10-00 до 22-00

Подробнее

4 ул. Братиславская, д. 27, к.1

ул. Братиславская, д. 27, к.1 8 (800) 770-00-22, доб. 1290 Пнд-вск: с 10-00 до 22-00

Подробнее

5 ул.

Череповецкая, д. 18

ул. Череповецкая, д. 18 8 (800) 770-00-22, доб. 1333  Пнд-вск: с 10-00 до 22-00

Подробнее

6 б-р Дмитрия Донского, д. 2, стр.1

б-р Дмитрия Донского, д. 2, стр.1 8 (800) 770-00-22, доб. 1306 Пнд-вск: с 10-00 до 21-00

Подробнее

7 ул. Южнобутовская, д. 97 

ул. Южнобутовская, д. 97  8 (800) 770-00-22, доб. 1213

Пнд-вск: с 10-00 до 21-00

Подробнее

8 ул. Вешняковская, д. 29 

ул. Вешняковская, д. 29  8 (800) 770-00-22, доб. 1300  Пнд-вск: с 10-00 до 21-00

Подробнее

9 ул. Ташкентская, д. 2 

ул. Ташкентская, д. 2  8 (800) 770-00-22, доб. 1145 Пнд-вск: с 10-00 до 21-00

Подробнее

10 ул. Домодедовская, д. 28 

ул. Домодедовская, д. 28  8 (800) 770-00-22, доб. 1310  Пнд-вск: с 10-00 до 21-00

Подробнее

11 ул. Генерала Кузнецова, д. 13

ул. Генерала Кузнецова, д. 13 8 (800) 770-00-22, доб. 1103  Пнд-вск: с 10-00 до 21-00

Подробнее

12 ул. Авиаконструктора Миля, вл. 7 

ул. Авиаконструктора Миля, вл. 7  8 (800) 770-00-22, доб. 1323 Пнд-вск: с 10-00 до 21-00

Подробнее

13 Пролетарский пр-т, д. 30

Пролетарский пр-т, д. 30 8 (800) 770-00-22, доб. 1299 Пнд-вск: с 10-00 до 21-00

Подробнее

14 Новорязанское ш, д. 11

Новорязанское ш, д. 11 8 (800) 770-00-22, доб. 1314

Пнд-вск: с 10-00 до 22-00

Подробнее

15 ул. Покровская, 20 (мкр. Люберецкие Поля)

ул. Покровская, 20 (мкр. Люберецкие Поля) 8 (800) 770-00-22, доб. 1322  Пнд-вск: с 10-00 до 21-00

Подробнее

16 Генерала Белова, д. 59 

Генерала Белова, д. 59  8 (800) 770-00-22, доб. 1339 Пнд-вск: с 10-00 до 21-00

Подробнее

17 ул. Кустанайская, д. 6 

ул. Кустанайская, д. 6  8 (800) 770-00-22, доб. 1152  Пнд-вск: с 10-00 до 21-00

Подробнее

18 Осенний б-р, д. 12

Осенний б-р, д. 12 8 (800) 770-00-22, доб. 1230 Пнд-вск: с 10-00 до 22-00

Подробнее

19 Волжский б-р, кв. 113А, корп. 1 

Волжский б-р, кв. 113А, корп. 1 

8 (800) 770-00-22, доб. 1264 Пнд-вск: с 10-00 до 22-00

Подробнее

20 ул. Вавилова, д. 3

ул. Вавилова, д. 3 8 (800) 770-00-22, доб. 1261 Пнд-вск: с 10-00 до 22-00

Подробнее

21 Жулебинский б-р, д. 9

Жулебинский б-р, д. 9 8 (800) 770-00-22, доб. 1225 Пнд-вск: с 10-00 до 21-00

Подробнее

22 ул. Святоозерская, д. 1А

ул. Святоозерская, д. 1А 8 (800) 770-00-22, доб. 1289 Пнд-вск: с 10-00 до 22-00

Подробнее

23 ул. Совхозная, д. 39 

ул. Совхозная, д. 39  8 (800) 770-00-22, доб. 1307 Пнд-вск: с 10-00 до 21-00

Подробнее

24 ул. Краснодарская, д. 57/1

ул. Краснодарская, д. 57/1 8 (800) 770-00-22, доб. 1181 Пнд-вск: с 10-00 до 21-00

Подробнее

25 Новочеркасский бульвар, д. 51 

Новочеркасский бульвар, д. 51  8 (800) 770-00-22, доб. 1309 Пнд-вск: с 10-00 до 21-00

Подробнее

26 ул. Люблинская, д. 163/1

ул. Люблинская, д. 163/1 8 (800) 770-00-22, доб. 1304  Пнд-вск: с 10-00 до 21-00

Подробнее

27 Тишинская пл., д. 1

Тишинская пл., д. 1 8 (800) 770-00-22, доб. 1288 Пнд-вск: с 10-00 до 21-00

Подробнее

28 3-й Митинский переулок, д. 3 

3-й Митинский переулок, д. 3  8 (800) 770-00-22, доб. 1338 Пнд-вск: с 10-00 до 22-00

Подробнее

29 Митино 7-км Пятницкого шоссе, вл.

Митино 7-км Пятницкого шоссе, вл. 2  8 (800) 770-00-22, доб. 1172 Пнд-вск: с 10-00 до 22-00

Подробнее

30 Рублевское ш., д. 28, к. 1

Рублевское ш., д. 28, к. 1 8 (800) 770-00-22, доб. 1246 Пнд-вск: с 10-00 до 21-00

Подробнее

31 ул. Вешняковская, д. 17А

ул. Вешняковская, д. 17А 8 (800) 770-00-22, доб. 1153 Пнд-вск: с 10-00 до 21-00

Подробнее

32 ул. Саянская, д. 7 

ул. Саянская, д. 7  8 (800) 770-00-22, доб. 1201 Пнд-вск: с 10-00 до 21-00

Подробнее

33 ул. Новокосинская, д. 47 

ул. Новокосинская, д. 47  8 (800) 770-00-22, доб. 1336 Пнд-вск: с 10-00 до 21-00

Подробнее

34 ул. Саянская, д. 8А

ул. Саянская, д. 8А 8 (800) 770-00-22, доб. 1344  Пнд-вск: с 10-00 до 21-00

Подробнее

35 ул. Новокосинская, д. 8, к. 2

ул. Новокосинская, д. 8, к. 2 8 (800) 770-00-22, доб. 1343 Пнд-вск: с 10-00 до 21-00

Подробнее

36 ул. Перовская, д. 32, стр.1

ул. Перовская, д. 32, стр.1  8 (800) 770-00-22, доб. 1240 Пнд-вск: с 10-00 до 21-00

Подробнее

37 ул. Шоссейная, д. 1/2, стр. 4 

ул. Шоссейная, д. 1/2, стр. 4  8 (800) 770-00-22, доб. 1229 Пнд-вск: с 10-00 до 21-00

Подробнее

38 ул. Героев-Панфиловцев, д. 7 

ул. Героев-Панфиловцев, д. 7  8 (800) 770-00-22, доб. 1232  Пнд-вск: с 10-00 до 21-00

Подробнее

39 Волгоградский пр-т, д. 1

Волгоградский пр-т, д. 1 8 (800) 770-00-22, доб. 1283 Пнд-вск: с 10-00 до 21-00

Подробнее

40 ул. Твардовского, д. 2/4, стр. 1

ул. Твардовского, д. 2/4, стр. 1 8 (800) 770-00-22, доб. 1212 Пнд-вск: с 10-00 до 21-00

Подробнее

41 Волжский б-р, д. 7

Волжский б-р, д. 7 8 (800) 770-00-22, доб. 1334 Пнд-вск: с 10-00 до 21-00

Подробнее

42 ул. Ал. Монаховой, д. 30, стр.2

ул. Ал. Монаховой, д. 30, стр.2 8 (800) 770-00-22, доб. 1294 Пнд-вск: с 10-00 до 21-00

Подробнее

43 ул. Теплый Стан, д. 10 

ул. Теплый Стан, д. 10  8 (800) 770-00-22, доб. 1320 Пнд-вск: с 10-00 до 21-00

Подробнее

44 ул. Б. Тульская, д. 2

ул. Б. Тульская, д. 2 8 (800) 770-00-22, доб. 1226  Пнд-вск: с 10-00 до 22-00

Подробнее

45 ул. Тушинская, д. 17

ул. Тушинская, д. 17 8 (800) 770-00-22, доб. 1238 Пнд-вск: с 10-00 до 21-00

Подробнее

46 Варшавское ш., д. 152

Варшавское ш., д. 152 8 (800) 770-00-22, доб. 1285  Пнд-вск: с 10-00 до 22-00

Подробнее

47 ул. Чертановская, д. 63/2

ул. Чертановская, д. 63/2 8 (800) 770-00-22, доб. 1124 Пнд-вск: с 10-00 до 21-00

Подробнее

48 ул. Скобелевская, д. 14

ул. Скобелевская, д. 14 8 (800) 770-00-22, доб. 1224 Пнд-вск: с 10-00 до 21-00

Подробнее

49 ул. Уссурийская, д. 9

ул. Уссурийская, д. 9 8 (800) 770-00-22, доб. 1193 Пнд-вск: с 10-00 до 21-00

Подробнее

50 ул. Озерная, д. 50 

ул. Озерная, д. 50  8 (800) 770-00-22, доб. 1276 Пнд-вск: с 10-00 до 21-00

Подробнее

51 Боровское ш., д. 35 

Боровское ш., д. 35  8 (800) 770-00-22, доб. 1312 Пнд-вск: с 10-00 до 22-00

Подробнее

52 Новоясеневский пр-т, д. 7

Новоясеневский пр-т, д. 7  8 (800) 770-00-22, доб. 1270 Пнд-вск: с 10-00 до 22-00

Подробнее

53 Московский пр-т, д.

Московский пр-т, д. 7а

Подробнее

54 ул. 3-го Интернационала, д.72

ул. 3-го Интернационала, д.72

Подробнее

55 ул. 60-летия СССР, д. 10, Новая автостанция, супермаркет «Лента»

ул. 60-летия СССР, д. 10, Новая автостанция, супермаркет «Лента»

Подробнее

56 ул. Астахова д. 11

ул. Астахова д. 11

Подробнее

57 ул. Балашихинское ш., д. 10

ул. Балашихинское ш., д. 10

Подробнее

58 ул. Большая Покровская, д. 35

ул. Большая Покровская, д. 35

Подробнее

59 ул. Большая Серпуховская, д.14

ул. Большая Серпуховская, д.14

Подробнее

60 ул. Воинов–Интернационалистов, д. 3

ул. Воинов–Интернационалистов, д. 3

Подробнее

61 ул. Горького, д. 5

ул. Горького, д. 5

Подробнее

62 ул. Дергаевская, д. 34

ул. Дергаевская, д. 34

Подробнее

63 ул. Дугина, д. 28/12

ул. Дугина, д. 28/12

Подробнее

64 ул. Каменка, к. 1805 ТД «Омега».

ул. Каменка, к. 1805 ТД «Омега».

Подробнее

65 ул. Кирова, д. 64

ул. Кирова, д. 64

Подробнее

66 ул. Ленина, д. 2а

ул. Ленина, д. 2а

Подробнее

67 ул. Ленина, д. 49

ул. Ленина, д. 49

Подробнее

68 ул. Лесная, д. 5

ул. Лесная, д. 5

Подробнее

69 ул. Летная, д. 21/2

ул. Летная, д. 21/2

Подробнее

70 ул. Можайское ш., д. 112а

ул. Можайское ш., д. 112а

Подробнее

71 ул. Новый бульвар, д. 3

ул. Новый бульвар, д. 3

Подробнее

72 ул. Подольская, д. 2а

ул. Подольская, д. 2а

Подробнее

73 ул. Рогожская, д. 67, ТЦ «Олимп»

ул. Рогожская, д. 67, ТЦ «Олимп»

Подробнее

74 ул. Рождественская д. 8

ул. Рождественская д. 8

Подробнее

75 ул. Свердлова, д. 26

ул. Свердлова, д. 26

Подробнее

76 ул. Семашко, д. 35

ул. Семашко, д. 35

Подробнее

77 ул. Советская, д. 11

ул. Советская, д. 11

Подробнее

78 ул. Советская, д. 187, ТЦ «Магнит»

ул. Советская, д. 187, ТЦ «Магнит»

Подробнее

79 ул. Талсинская, д. 2

ул. Талсинская, д. 2

Подробнее

80 ул. Фрунзе, д. 22

ул. Фрунзе, д. 22

Подробнее

81 ул. Чехова д. 1/3

ул. Чехова д. 1/3

Подробнее

82 ул. Юбилейная, д. 2

ул. Юбилейная, д. 2

Подробнее

83 Центральный пр-т, корп. 407

Центральный пр-т, корп. 407

Подробнее

84 Юбилейный пр. , д. 3А, стр. 1

Юбилейный пр., д. 3А, стр. 1

Подробнее

85 Юбилейный проспект, д. 41

Юбилейный проспект, д. 41

Подробнее

Какие лекарства от глистов остриц

Ключевые теги: препараты от глистов для вьетнамских поросят, пижма и полынь от паразитов как принимать отзывы, вывести токсины от глистов.


Таблетки от паразитов для поросят, медикаменты от глистов для человека, сухое голодание от паразитов, полить чем капусту от паразитов, таблетки от глистов детям какие таблетки пить.

Принцип действия Bactefort капли против паразитов

Bactefort капли против паразитов Уничтожает все известные виды паразитов Помогает очищению органов и тканей, нейтрализует интоксикацию вследствие паразитарной инфекции Регенерирует слизистые, очищает кровь, лимфу, межклеточные жидкости Нормализует окислительно- восстановительное равновесие, угрожающее образованием онкоклеток Повышает иммунный статус и сопротивляемость организма Восстанавливает и нормализует функции угнетенных органов, приводит в порядок гормональный фон Заживляет механические повреждения, полученные в результате жизнедеятельности глистов Устраняет язвы, боли, спазмы гладкой мускулатуры

Таблетки от глистов детям какие таблетки пить Купить Санацин капсулы от паразитов в Сызрани, сухое голодание от паразитов. Очищение организма от паразитов тыквенными семечками от паразитов чешется тело, полить чем капусту от паразитов очищение организма от паразитов тыквенными семечками. от паразитов чешется тело, что можно человеку от глистов.


Официальный сайт Bactefort капли против паразитов

Состав Bactefort капли против паразитов

Порошок полыни горькой от глистов препарат от ленточные глисты, как избавиться от гельминтов отзывы. Пижма ромашка полынь от паразитов профилактика от глистов у взрослых таблетки без рецептов, как избавится от глистов маленьких белых как принимать полынь от паразитов детям от 3 лет. Какие лекарства от глистов аскариды глисты от суши чем лечить, передача гельминтов от человека человеку. Что можно человеку от глистов время действия лекарство от глистов, как применять вермокс от глистов взрослым таблетки.

Результаты клинических испытаний Bactefort капли против паразитов

Медикаменты от глистов для человека настойка лисички от паразитов, коньяк от глистов для детей. От глистов для детей в спб препарат от ленточные глисты, какие лучшие лекарства от паразитов от глистов ребёнку 4 года. Как очиститься от паразитов таблетки от глистов для детей в спб, что можно дать маленькому поросенку от глистов.

Мнение специалиста

СПЕЦИАЛИСТЫ РЕКОМЕНДУЮТ Bactefort капли против паразитов, ЧТОБЫ БЫСТРО ИЗБАВИТЬСЯ ОТ ГЛИСТОВ И ДРУГИХ ПАРАЗИТОВ Заражение человека паразитами — явление очень частое и распространенное. Но пациенты не воспринимают болезнь всерьез, и даже после обнаружения паразитов многие не лечатся как положено или же не доводят лечение до конца. Это опасно для здоровья! Поэтому если у вас появились подозрения, обязательно пройдите обследование и при необходимости пропейте курс препарата Bactefort капли против паразитов. Сейчас в нашей клинике это препарат первого выбора, который мы назначаем даже для профилактики. Клименко Борис Семенович врач-паразитолог, к. м. н

Адвокат от блох и глистов Купить UNtoxic средство от паразитов в Новороссийске, жить здорово лекарство от паразитов. Таблетки от глист немозол цена очистить организм от паразитов печени, что нужно цыплятам от глистов Купить Bactefort капли против паразитов в Рязани. Избавляемся от паразитов в организме человека чем обработать капусту от паразитов, лекарство от глистов для человека широкого спектра действия.

Способ применения Bactefort капли против паразитов

Как применять Bactefort капли против паразитов Взрослым и детям с 14 лет по 1 капсуле два раза в день за 30 минут до еды. Капсулы запить достаточным количеством воды. Принимать не более 3 капсул в день. Рекомендуемый курс приема 4 недели.

Как лечить от глистов как применять вермокс от глистов взрослым таблетки, как лечить от глистов. Препарат от ленточные глисты безвредное средство от глистов детям, избавляемся от паразитов в организме человека можно заразиться глистами от соленой селедки. От чего у человека могут быть глисты таблетки от глист при беременности, Купить UNtoxic средство от паразитов в Новороссийске.

Как заказать Bactefort капли против паразитов?

Заполните форму для консультации и заказа Bactefort капли против паразитов. Оператор уточнит у вас все детали и мы отправим ваш заказ. Через 1-10 дней вы получите посылку и оплатите её при получении

Таблетки от глистов детям до 2 х лет , очищение организма от паразитов тыквенными семечками. Купить UNtoxic средство от паразитов в Новороссийске безвредное средство от глистов детям, от глистов ребенку клизма очищение организма от паразитов тыквенными семечками. Интохис от паразитов инструкция цена школа семеновой очищение от паразитов, очистить ребенка от паразитов. Препараты от глистов для вьетнамских поросят чем лечить у детей от глистов, от чего у человека могут быть глисты.

Лекарства от паразитов в кишечнике, адвокат от блох и глистов, от глистов ребёнку 4 года, как применять вермокс от глистов взрослым таблетки, как избежать от заражения глистами, школа семеновой очищение от паразитов, что нужно цыплятам от глистов.
Официальный сайт Bactefort капли против паразитов

Купить Bactefort капли против паразитов можно в таких странах как:


Россия, Беларусь, Казахстан, Киргизия, Молдова, Узбекистан, Украина, Эстония, Латвия, Литва, Болгария, Венгрия, Германия, Греция, Испания, Италия, Кипр, Португалия, Румыния, Франция, Хорватия, Чехия, Швейцария, Азербайджан , Армения ,Турция, Австрия, Сербия, Словакия, Словения, Польша


Принимала Bactefort капли против паразитов. Эффект просто замечательный. Почувствовала себя молодой и здоровой. Заметно улучшился иммунитет, за 8 месяцев, которые прошли с тех пор, как проходила курс, ни разу не болела. Раньше об этом могла только мечтать. Рекомендую всем.

Недавно смотрела передачу про паразитов человека. Там про это средство рассказывали, хвалились, что у нас создали лучшее средство в мире против паразитов. По моему даже министр какой-то был.

Извиняюсь, не заметила на сайте сначала информацию про наложенный платеж. Тогда все в порядке точно, если оплата при получении. Пойду, оформлю себе тоже заказ.

Таблетки от глистов для собак

Как понять, что у собаки глисты?

Глисты у домашних питомцев – явление весьма распространенное. Собаки могут заразиться гельминтами разными путями: во время прогулки на улице, при контакте с другими животными, через пищу и даже еще будучи в утробе матери.

Понять, что у животного появились глисты, можно по ряду симптомов. Часто инфицированные собаки начинают терять вес (при достаточном питании), у них начинает выпадать шерсть, появляются проблемы с кожей. У многих питомцев при наличии паразитов в организме меняются вкусовые предпочтения (например, тяга к несъедобным предметам), появляется вздутость и твердость живота, в испражнениях заметны слизь или кровь. Кроме того, при гельминтозе у собак может снижаться температура тела, слизистые бледнеют, животное становится беспокойным. Справиться с проблемой поможет специальное лекарство – глистогонное.

Препараты от глистов: какие бывают?

Антигельмитные лекарства (глистогонные препараты) для собак и щенков – это средства против глистов (гельминтов), выпускаемые в виде таблеток, суспензий, паст, сахарных кубиков. При этом производители позаботились о том, чтобы и форма, и запах этих препаратов были приятными для животного. Например, противоглистная таблетка формой и ароматом может напоминать крокет сухого корма. То есть хозяину не придется выдумывать разные способы, как заставить питомца съесть лекарство.

Любой антигельминтный препарат последнего поколения при соблюдении дозировки и правил приема является безопасным для собаки. При высокой эффективности современные глистогонные обладают минимальной токсичностью, благодаря чему подходят и для щенка, и взрослой собаке. Кроме того, многие препараты данной линейки подходят для профилактики глистов у животного.

Выбирая антигельминтное средство для питомца, важно взять во внимание несколько факторов:

  • возраст животного – на препаратах всегда указано, подходят ли они щенкам;
  • дозировка – способ применения и продолжительность лечения с использованием средства производитель указывает на упаковке, снижение рекомендованной дозировки может сделать лечение безрезультатным, превышение – вызвать у животного побочные эффекты;
  • бренд – не стоит покупать медикаменты производителей с сомнительной репутацией, куда безопаснее заказать средство известной фирмы, чья продукция получила одобрение ветеринаров.

Если вы не знаете, какие таблетки выбрать, чтобы вылечить собаку от глистов, лучше всего обратиться за консультацией к ветеринару. Тем более, что симптомы, напоминающие гельминтоз, могут возникать и при других болезнях.

Где купить хорошие противоглистные препараты для собак?

Лекарства для лечения гельминтоза у домашних животных не стоит покупать на рынках или у непроверенных продавцов, так как в этом случае высок риск попасть на подделку. Поэтому, если вы ищете антигельминтное средство для профилактики или лечения собаки, предлагаем вам сделать заказ в нашем магазине. Мы уже более 10 лет занимаемся поставками и продажей товаров для домашних животных. Продукцию, представленную в каталоге, мы либо сами доставляем из Европы, либо получаем от официальных представителей брендов. Это позволяет нам гарантировать покупателям оригинальность всего товара.

У нас найдете разные виды препаратов против паразитов у питомца, в том числе глистогонные таблетки для собак крупных, средних и мелких пород, а также противогельминтные средства для щенков от лучших мировых производителей. В нашем ассортименте есть препараты фирм Bayer, Milbemax, Caniverm, Procox и других известных брендов. Цена на противоглистные препараты для собак варьируется в широком диапазоне, что позволяет каждому собаководу выбрать эффективное лекарство для питомца, исходя из своего бюджета.

Таблетки для профилактике от паразитов в организме

Ключевые теги: желчегонное от паразитов, лечение кишечника от паразитов медикаментозно, средства от паразитов в спб.


Что можно принимать детям от глистов, эфективное лекарство от глистов, умирают ли люди от глистов, хорошее противопаразитарное, избавление от паразитов сухим голоданием.

Принцип действия Санацин капсулы от паразитов

Санацин капсулы от паразитов Уничтожает все известные виды паразитов Помогает очищению органов и тканей, нейтрализует интоксикацию вследствие паразитарной инфекции Регенерирует слизистые, очищает кровь, лимфу, межклеточные жидкости Нормализует окислительно- восстановительное равновесие, угрожающее образованием онкоклеток Повышает иммунный статус и сопротивляемость организма Восстанавливает и нормализует функции угнетенных органов, приводит в порядок гормональный фон Заживляет механические повреждения, полученные в результате жизнедеятельности глистов Устраняет язвы, боли, спазмы гладкой мускулатуры

Недорогое средство от глистов цена эфективное лекарство от глистов, как делать профилактику от глистов. Клизм избавление от глистов кларк очищение от паразитов, кто очищал организм от паразитов отзывы как избавиться от глист у голубей. Избавлен от паразитов коньяком хорошее противопаразитарное, можно ли детям давать полынь от глистов.


Официальный сайт Санацин капсулы от паразитов

Состав Санацин капсулы от паразитов

Интоксик от паразитов в аптеке умирают ли люди от глистов, средства от паразитов суспензия. Настой гвоздики от паразитов медицина эффективное лекарство от паразитов, какие препараты лучше от глистов Купить Санацин капсулы от паразитов в Уссурийске. Как избавить 1 ребенка от глистов какие препараты лучше от глистов, какие средства хорошие от паразитов. Препарат от паразитов токсинов и шлаков прыщи от кишечных паразитов, противопоказания таблетки от глистов.

Результаты клинических испытаний Санацин капсулы от паразитов

Самые эффективные препараты от паразитов в организме лечение от паразитов при раке, умирают ли люди от глистов. Таблетки от глистов bayer топ лекарства от глистов, прыщи от кишечных паразитов таблетки от лямблий и гельминтов. Лекарство от профилактики паразитов самые эффективные препараты от паразитов в организме, избавление от паразитов сухим голоданием.

Мнение специалиста

СПЕЦИАЛИСТЫ РЕКОМЕНДУЮТ Санацин капсулы от паразитов, ЧТОБЫ БЫСТРО ИЗБАВИТЬСЯ ОТ ГЛИСТОВ И ДРУГИХ ПАРАЗИТОВ Заражение человека паразитами — явление очень частое и распространенное. Но пациенты не воспринимают болезнь всерьез, и даже после обнаружения паразитов многие не лечатся как положено или же не доводят лечение до конца. Это опасно для здоровья! Поэтому если у вас появились подозрения, обязательно пройдите обследование и при необходимости пропейте курс препарата Санацин капсулы от паразитов. Сейчас в нашей клинике это препарат первого выбора, который мы назначаем даже для профилактики. Клименко Борис Семенович врач-паразитолог, к. м. н

Асд фракция 2 применение от паразитов что делать чтобы избавится от глистов, прыщи от кишечных паразитов. Избавление от паразитов кишечника тайское средство от паразитов, недорогое средство от глистов цена эффективная таблетка от глистов. Простой способ от глистов какие препараты лучше от глистов, препарат от паразитов токсинов и шлаков.

Способ применения Санацин капсулы от паразитов

Как применять Санацин капсулы от паразитов Взрослым и детям с 14 лет по 1 капсуле два раза в день за 30 минут до еды. Капсулы запить достаточным количеством воды. Принимать не более 3 капсул в день. Рекомендуемый курс приема 4 недели.

Что делать чтобы избавится от глистов капли на холку от паразитов цена, средства от паразитов суспензия. Как избавиться от паразитов детям 1 год мед натощак от паразитов, настой гвоздики от паразитов как избавиться от паразитов всех видов. Пижма гвоздика полынь от глистов таблетки в индии от глистов, от глистов кровососущих.

Как заказать Санацин капсулы от паразитов?

Заполните форму для консультации и заказа Санацин капсулы от паразитов. Оператор уточнит у вас все детали и мы отправим ваш заказ. Через 1-10 дней вы получите посылку и оплатите её при получении

Какое средство от глистов при беременности таблетки в индии от глистов, недорогое средство от глистов цена. Гвоздика как противопаразитарное средство как избавить 1 ребенка от глистов, настой гвоздики от паразитов избавление от паразитов сухим голоданием. Очистка организма от гельминтов по для детей 2-3 лет от глистов профилактика, хорошее противопаразитарное. Как выводятся глисты от пирантела может ли болеть голова от паразитов, капли от глистов под холку.

Лекарство от глистов для человека вермокс цена, клизма от глистов для человека, пижма от глистов у взрослых, боли в животе от паразитов, какие средства хорошие от паразитов, таблетки от глистов bayer, как избавиться от паразитов всех видов.
Официальный сайт Санацин капсулы от паразитов

Купить Санацин капсулы от паразитов можно в таких странах как:


Россия, Беларусь, Казахстан, Киргизия, Молдова, Узбекистан, Украина, Эстония, Латвия, Литва, Болгария, Венгрия, Германия, Греция, Испания, Италия, Кипр, Португалия, Румыния, Франция, Хорватия, Чехия, Швейцария, Азербайджан , Армения ,Турция, Австрия, Сербия, Словакия, Словения, Польша


Принимала Санацин капсулы от паразитов. Эффект просто замечательный. Почувствовала себя молодой и здоровой. Заметно улучшился иммунитет, за 8 месяцев, которые прошли с тех пор, как проходила курс, ни разу не болела. Раньше об этом могла только мечтать. Рекомендую всем.

Недавно смотрела передачу про паразитов человека. Там про это средство рассказывали, хвалились, что у нас создали лучшее средство в мире против паразитов. По моему даже министр какой-то был.

Извиняюсь, не заметила на сайте сначала информацию про наложенный платеж. Тогда все в порядке точно, если оплата при получении. Пойду, оформлю себе тоже заказ.

Средства от глистов для котов и кошек

Глистогонные и противоглистные препараты для кошки

Рано или поздно каждый владелец кота сталкивается с проблемой паразитов. Сегодня ветеринары выделяют 4 группы паразитов, которым подвержены кошачьи. Некоторые живут в кишечнике, другие виды могут поселиться в сердце, лёгких, печени и слизистых питомца. Любой тип крайне опасен, поскольку при проникновении наносит микротравмы, провоцирует различные заболевания. Если своевременно не вылечить котенка от вредителей начинается сильнейшая интоксикация, которая нередко приводит к смерти четвероногого любимца. Кроме того, гельминты передаются от котов — человеку, соответственно, может пострадать здоровье всей семьи. К счастью, ветеринария располагает разнообразием антигельминтных препаратов и средств, помогающих устранить проблему у кошки.

Причины появления паразитов и основные симптомы

Бытует заблуждение, что заражения глистами возможно только у уличных животных. К сожалению, домашние красавицы подвержены инфицированию не меньше. Чаще всего паразиты попадают в организм кошек через сырое мясо или укусы насекомых. Пыль и грязь, которую мы приносим в дом на подошве обуви, также содержит личинки вредителей. Нередко котята получают гельминтоз с молоком матери. Именно поэтому необходимо своевременно проводить глистогонную терапию (дегельминтизировать) и профилактически давать средство от гельминтов кошке.

Чтоб выявить недуг, врачи рекомендуют регулярно проверять кал любимца. Увы, лабораторное исследование далеко не всегда покажет наличие вредителей. Гельминты, живущие на слизистых и в других органах не видны в экскрементах. На паразитарное заражение указывают такие признаки:

  • Интенсивная рвота, бывает, что в рвотных массах видно вредителей;
  • Диарея;
  • Стремительная потеря веса;
  • Апатия;
  • Расстройство аппетита;
  • Нарушение дыхания;
  • Отказ нижних конечностей.

Если вы заметили у своего питомца один или несколько симптомов — обратитесь к доктору. Ветеринар проведёт осмотр животного, уточнит жалобы, подберёт подходящий препарат и расскажет, как давать лекарство от глистов котенку.

Современные методы избавления от глистов

Существует три формы лекарственных препаратов против глистов для кошки:

  • Таблетки;
  • Капли;
  • Суспензии.

Первое что нужно учесть перед процедурой: все медикаменты содержат токсины, уничтожающие паразитов. Поэтому любой вариант антигельминтного препарата, будет нести побочные эффекты для кота. Изредка антигельминтик может вызвать у питомца рвоту и расстройство стула. Крайне важно корректно подобрать дозировку и точно следовать инструкции по применению. Иначе, вместо лечения, вы получите тяжелое отравление животного.

Таблетированная форма препарата, считается максимально эффективной в лечении кошки. Этот метод, как правило, имеет широкий спектр действия, чем уничтожает все виды гельминтов. Дополнительным плюсом выступает защита от повторных инфицирований на несколько месяцев. Дозировка рассчитывается: одна таблетка на 5 килограмм. Если у вас пушистая красавица породы мейн-кун, персидская или просто крупная кошка, то вам прекрасно подойдёт такой формат терапии. Если же вы владелец компактного котика, то с расчётом правильной дозировки могут возникнуть неудобства. Обычно, таблетированное лекарство от глистов для кота и кошки, имеет среднюю цену, подобрать подходящее не составит труда.

Для проведения процедуры, необходимо положить противоглистную таблетку коту на корень языка, или же спрятать препарат в любимое лакомство котенка.

Капельный формат обладает очень высокими показателями эффективности. Дополнительным плюсом выступает удобство применения. Вы наносите глистогонное лекарство специальным аппликатором, на кожу между лопаток питомца. Медикамент всасывается в организм и уничтожает паразитов. Однако, дегельминтизация каплями — высокотоксична, поэтому, при выборе необходимо учитывать размеры животного. После применения, нужно следить, чтоб пушистая красавица не вылизывала себя.

Суспензии — отличный вариант противогельминтного препарата для котенка, лекарство имеет сладковатый вкус и у вас не возникнет проблем с применением, кошка с удовольствием проглотит антигельминтный медикамент. Выпускается средство в удобной пипетке, в различной дозировке, в зависимости от возраста и веса животного. Как часто давать кошке препарат от гельминтов?

Противогельминтные препараты применяются как для уничтожения паразитов у котят, взрослых кошек, котов, так и в профилактических целях. Кроме того, существует ряд случаев, когда средство от блох и глистов, дают коту внепланово, например, перед вакцинацией котенка или перед случкой.

Если речь идет о лечении тяжелых глистных интоксикаций, то антигельминтное дают дважды кошкам, с интервалом в 10-14 дней. В первый приём уничтожаются фактические паразиты, повторный приём ликвидирует личинки и яйца. Очень редко, доктор назначает ещё один глистогон через некоторое время.

Антигельминтные лекарства для самых маленьких — для котят

Антигельминтные средства и глистогонные препараты следует давать котенку только после консультации с ветеринаром. В связи с маленьким весом, расчёт дозировки лучше доверить специалистам. Допустимо применение с шестинедельного возраста, но при сильных глистных отравлениях назначают и в три недели. Дегельминтизацию котенка запрещено проводить препаратами, предназначенными для взрослых животных.

Цена средств против глистов для кошки зависит от страны — производителя, престижности бренда, также на стоимость влияет тип действующего вещества в составе. Ознакомиться с ассортиментным рядом, подобрать оптимальный препарат от глистов своему коту или кошке, а также сравнить цены, вы можете в нашем интернет магазине.

Bayer Drontal ПЛЮС XL таблетки против гельминтов для собак крупных пород Средства от глистов для собак заказать в Киеве, Ирпене, Буче, цена

Таблеткы со вкусом мяса, в форме косточки для внутреннего применения при лечении и профилактики гельминтозов у собак.

Ключевые выгоды Дронтал®:

  • Защищает собак от всех видов гельминтов желудочно-кишечного тракта, которые чаще всего встречаются в Украине и Европе
  • Дронтал® ХL удобен в применении крупным породам собак 1 таблетка предназначена на 35 кг массы тела.
  • Защищает против желудочно-кишечных паразитов, опасных и для животных, и для людей
  • Имеет высокую степень безопасности: Дронтал® плюс ХL разрешен щенкам с 3-недельного возраста.

Состав
1 таблетка содержит действующие вещества:
фебантел — 525,0 мг
пирантела ембоат — 504,0 мг
празиквантел — 175,0 мг.

Применение
Профилактика и лечение собак (щенков и взрослых собак) при поражении круглыми и ленточных гельминтов:

Круглые гельминты: Toxocara canis, T. leonine, Uncinaria Stenocephala, Ancylostoma caninum, Trichuris vulpis.

Ленточные гельминты: Echinococcus granulosus, E. multilocularis, Dipilididum caninum, Taenia spp., Multiceps multiceps, Mesocestoides spp.

Дозировка
Рекомендуемая доза — 1 таблетка на 35 кг массы тела животного (15 мг фебантел, 14,4 мг пирантела эмбонат и 5 мг празиквантэла на 1 кг массы тела).

Применение:

Внутрь, таблетку задают с кормом или принудительно на корень языка.

Применение препарата не требует соблюдения диеты.

Продолжительность лечения однократно.

Дегельминтизацию собак начинают проводить с 3-х недельного возраста и далее проводят ежеквартально.

Противопоказания

Не использовать одновременно с соединениями пиперазина.
Превышать дозировку беременным самкам.
Не применять беременным самкам в первые две трети периода беременности.

Форма выпуска
Блистер из фольги по 2 таблетки, упакованные в картонную коробку.

 

 

 

Жевательные таблетки со вкусом мяса для лечении и профилактики гельминтозов у собак. 1 табл. на 35 кг массы собачки. 1 упаковка — 2 таблетки. Страна производитель: Германия Возраст собачки: Для щенков и взрослых собак. Порода: Для крупных пород Действующее вещество: фебантел, пирантела эмбонат, празиквантела

Антигельминтные препараты | Препараты, безрецептурные препараты и травы

О компании Medscape Drugs & Diseases

Клинический справочник

Medscape — это наиболее авторитетный и доступный медицинский справочник для врачей и медицинских работников, доступный в Интернете и на всех основных мобильных устройствах. Весь контент бесплатный.

Клиническая информация представляет собой опыт и практические знания ведущих врачей и фармацевтов из ведущих академических медицинских центров США и всего мира.

Представленные темы являются всеобъемлющими и охватывают более 30 медицинских специальностей, включая:

Болезни и состояния

Более 6000 научно обоснованных и проверенных врачами статей о заболеваниях и состояниях организованы таким образом, чтобы быстро и всесторонне отвечать на клинические вопросы и предоставлять подробную информацию в поддержку диагностики, лечения и принятия других клинических решений. Темы богато иллюстрированы более чем 40 000 клинических фотографий, видео, диаграмм и рентгенографических изображений.

Процедуры

Более 1000 статей о клинических процедурах содержат четкие пошаговые инструкции и содержат обучающие видеоролики и изображения, которые позволяют врачам освоить новейшие методы или улучшить свои навыки в процедурах, которые они выполняли ранее.

Анатомия

Более 100 статей по анатомии содержат клинические изображения и диаграммы основных систем и органов человеческого тела. Статьи помогают понять анатомию, связанную с лечением конкретных состояний и выполнением процедур.Они также могут способствовать обсуждению между врачом и пациентом.

Монографии по лекарствам

Более 7100 монографий предоставлено для рецептурных и безрецептурных препаратов, а также для соответствующих фирменных препаратов, трав и пищевых добавок. Изображения наркотиков также включены.

Проверка лекарственного взаимодействия

Наша программа проверки взаимодействий с лекарственными средствами обеспечивает быстрый доступ к десяткам тысяч взаимодействий между брендовыми и непатентованными препаратами, отпускаемыми без рецепта препаратами и добавками.Проверьте от легких взаимодействий до серьезных противопоказаний до 30 лекарств, трав и добавок одновременно.

Фармакологическая информация

Получите доступ к информации о лекарственном формуляре плана медицинского страхования при поиске конкретного лекарства и сэкономьте время и усилия для себя и своего пациента. Выберите из нашего полного списка из более чем 1800 планов страхования во всех 50 штатах США. Настройте свою учетную запись Medscape с помощью планов медицинского обслуживания, которые вы принимаете, чтобы необходимая информация сохранялась и была готова каждый раз, когда вы ищете лекарство на нашем сайте или в приложении Medscape.Легко сравнивайте статус препаратов одного класса при выборе альтернативного препарата для вашего пациента.

Калькуляторы медицинские

Medscape Reference содержит 129 медицинских калькуляторов, охватывающих формулы, шкалы и классификации. Кроме того, более 600 монографий по лекарствам в нашем справочнике включают встроенные калькуляторы дозирования.

Коллекции изображений

Сотни презентаций в виде слайд-шоу с большим количеством изображений визуально привлекают и бросают вызов читателям, расширяя их знания как о распространенных, так и о необычных болезнях, презентациях клинических случаев и текущих противоречиях в медицине.

МЕДЛАЙН

Нажмите на цитаты по темам, связанным с лекарствами и болезнями, в нашем клиническом справочнике, чтобы ознакомиться с клиническими данными в MEDLINE. Кроме того, поищите журнальные статьи в базе данных MEDLINE.

Medscape — ведущее онлайн-направление для медицинских работников, которым нужна клиническая информация. В дополнение к клиническим эталонным инструментам Medscape предлагает:

Медицинские новости Узнать больше
Непрерывное медицинское образование Узнать больше

Антигельминтные препараты и нематоциды: исследования Caenorhabditis elegans — WormBook

4.Классы антигельминтных препаратов и нематоцидов

Антигельминтные препараты и нематоциды разделены на классы на основе схожей химической структуры и механизма действия. Существует всего несколько основных классов, и каждый из них кратко обсуждается ниже. По большей части информация о физиологическом и фармакологическом действии этих соединений была получена из исследований на крупной паразитической нематоде A. suum . C. elegans , с другой стороны, был ценен для определения молекулярных мишеней и нижестоящих сигнальных каскадов.

4.1. Пиперазин

Пиперазин был впервые использован в качестве антигельминтного средства в 1950-х годах, и он до сих пор является активным компонентом безрецептурных средств от заражения нитчатыми червями у детей. Его механизм действия в первую очередь изучался на примере A. suum , где он действует как слабый ГАМК-миметик и вызывает вялый обратимый паралич мышц стенки тела. Одноканальные записи свидетельствуют о том, что это малоэффективный частичный агонист ГАМК-зависимых хлоридных каналов (Martin, 1985).Недавно действие пиперазина было исследовано на C. elegans путем сравнения его действия на дикий тип и мутанты unc-49 , гена, который кодирует C. elegans GABA A -подобные субъединицы рецептора, экспрессируемые в нервно-мышечное соединение стенки тела (Miltsch et al., 2013). Хотя требовались очень высокие концентрации (50-100 мМ), пиперазин оказывал аналогичное ингибирующее действие как на животных дикого типа, так и на животных с мутантами unc-49 . В анализе проявления для C.elegans пиперазин также оказывал одинаковое ингибирующее действие как на мутанты дикого типа, так и на мутанты unc-49 . Возможно, пиперазин не взаимодействует с UNC-49, но может взаимодействовать с другими предполагаемыми ГАМК-управляемыми рецепторами хлоридных каналов, идентифицированными в геноме C. elegans , например, LGC-37, LGC-38 и GAB-1. .

4.2. Бензимидазолы: тиабендазол и альбендазол

Первый представитель этого класса, тиабендазол, был открыт в 1961 г., и впоследствии в качестве антигельминтных средств широкого спектра действия был представлен ряд дополнительных бензамидазолов.Существует обширная литература по этим соединениям, в которой сообщается о ряде различных биохимических эффектов. Тем не менее ясно, что их антигельминтная эффективность обусловлена ​​их способностью нарушать цитоскелет посредством избирательного взаимодействия с β-тубулином (Borgers and de Nollin, 1975; обзор см. в Lacey, 1990). Эффекты бензимидазолов на C. elegans , которые включают нарушение передвижения и размножения, а также вредное воздействие на ооциты, согласуются с нарушением процессов, требующих интегральных микротрубочек.Чувствительность C. elegans к бензимидазолам опосредуется одним геном, ben-1 , который кодирует β-тубулин (Driscoll et al., 1989). Это предоставило платформу для исследования молекулярной основы устойчивости паразитических нематод к бензимидазолу. Было отмечено, что устойчивость к бензимидазолу у Haemonchus contortus , по-видимому, связана с наличием специфических аллелей β-тубулина в изолятах, устойчивых к лекарственным средствам (Kwa et al., 1994). Может ли конкретная изоформа β-тубулина придавать устойчивость к препарату, было проверено в ходе экспериментов, которые показали, что чувствительность 900–60 C.Элеганс Мутанты ben-1 к бензимидазолу могут быть спасены путем экспрессии аллеля H. contortus β-тубулина из чувствительных к бензимидазолу изолятов, но не могут быть спасены аллелем, присутствующим в устойчивых изолятах (Kwa et al. , 1995). Это недвусмысленно продемонстрировало, что единственная аминокислотная замена Y на F в β-тубулине может придавать антигельминтную устойчивость. Это первый элегантный пример подхода «перескакивания через модель», в котором генетическая послушность C.elegans напрямую используется для определения функции гена паразитического червя. Взаимосвязь между генами β-тубулина у H. contortus и C. elegans более подробно исследована Saunders et al. (2013).

4.3. Имидазотиазол: левамизол и тетрагидропиримидины: пирантел и морантел

Эти соединения обладают антигельминтным действием широкого спектра против нематод, но не действуют против цестод или трематод. Тетрамизол представляет собой рацемическую смесь L- и D-изомеров, тогда как левамизол представляет собой чистый L-изомер.Пирантел и морантел структурно родственны друг другу, но отличаются по структуре от левамизола и также являются эффективными антигельминтными средствами.

Более 40 лет назад было показано, что тетрамизол (Aceves et al. , 1970) и пирантел (Aubry et al., 1970) действуют как агонисты никотиновых рецепторов и вызывают спастический мышечный паралич из-за длительной активации возбуждающих никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. (nAChRs) на мышцах стенки тела нематод. Исследования фиксации напряжения с использованием клеток мышечной стенки A. suum показали, что морантел, пирантел и левамизол имитируют действие ацетилхолина в следующем порядке активности: морантел = пирантел> левамизол> ацетилхолин (Harrow and Gration, 1985) .Реверсивный потенциал для всех соединений составлял около +10 мВ, что указывает на то, что все они активируют одни и те же ионные каналы. Эти авторы также нашли доказательства того, что пирантел и ацетилхолин конкурируют за один и тот же рецептор. Их точный механизм действия был тщательно изучен на одноканальном уровне на препарате мышц стенки тела A. suum (для обзора см. Martin et al., 2005). Фармакологический анализ предоставил данные о подтипах рецептора nACh (Qian et al. , 2006), N-типа (предпочтительно активируется никотином), B-типа (предпочтительно активируется бефением) и L-типа (предпочтительно активируется никотином). левамизолу и связанные с резистентностью к левамизолу).

Левамизол и родственные соединения также вызывают спастический паралич и яйцекладку у C. elegans . Таким образом, C. elegans предоставил экспериментальную платформу для дальнейшего изучения молекулярной фармакологии имидазотиазолов и тетрагидропиримидинов на nAChR, и некоторые из этих работ теперь будут рассмотрены.

Прямой генетический скрининг с использованием левамизола оказался чрезвычайно продуктивным. Первоначально использовали тетрамизол (Brenner, 1974), но позже его заменили левамизолом (Lewis et al., 1980а). Эти скрининги предоставили ресурс мутантов, которые использовались в течение последних двух-трех десятилетий для присвоения функций генам, экспрессирующимся в нервно-мышечном соединении. Некоторые из них являются субъединицами nAChR, но другие, что интересно, таковыми не являются и служат либо для регуляции никотиновых рецепторов, либо для мышечной функции. Список этих генов дан вместе с их вероятными функциями.

Таблица

Таблица 2. Сводная информация о функциях генов для C. elegans устойчивые к левамизолу мутанты.

Левамизол более эффективен, чем ацетилхолин, при сокращении препаратов C. elegans , вызывая сокращение при низкой концентрации мкМ (Ruiz-Lancheros et al., 2011; Lewis et al., 1980b). У интактных животных EC 50 для паралича, вызванного левамизолом, составляет 9 мкМ (Qian et al., 2008). Работа Флеминга и др. (1997) представили доказательства роли UNC-38, UNC-29 и LEV-1 как субъединиц nAChR C. elegans . До этой работы было идентифицировано одиннадцать генов, придающих устойчивость к левамизолу (Lewis et al., 1987; Льюис и др., 1980b; Бреннер, 1974). Чрезвычайную устойчивость к левамизолу проявили следующие мутанты: lev-1, unc-29, unc-38, unc-63, unc-74, и unc-50 ; частичная устойчивость наблюдалась у мутантов к lev-8, lev-9, lev-10, unc-22, и unc-11 (последние два классифицируются как twitchers). Эксперименты по фиксации напряжения на целых клетках с использованием C. elegans мышечных клеток вентральной стенки тела выявили наличие двух nAChR, чувствительного к левамизолу рецептора, для активности которого требуются гены unc-38 и unc-29 , и рецептор активирован никотином, так и ацетилхолином, присутствующим у мутантов unc-38 и unc-29 , подвергшихся быстрой десенсибилизации (Richmond and Jorgensen, 1999).Они пришли к выводу, что N- (чувствительный к никотину) и L- (чувствительный к левамизолу) AChR вносят примерно одинаковый вклад в ток ацетилхолина в мышцах стенки тела C. elegans . Эти результаты ясно демонстрируют, что левамизол оказывает прямое возбуждающее действие на мышцы стенки тела, которые представляют собой, по крайней мере, один из участков антигельминтного действия левамизола. Последующая работа, в которой субъединицы AChR были экспрессированы в ооцитах Xenopus laevis , показала, что для функционального рецептора требуется пять субъединиц: lev-1, lev-8, unc-29, unc-38, и unc-63 , вместе с тремя вспомогательными факторами: ric-3, unc-50, и unc-74 (Boulin et al. , 2008). Эта комбинация рецепторов реагировала как на ацетилхолин, так и на левамизол, но не на никотин, который действовал как антагонист. Удаление любой из субъединиц значительно снижало реакцию на оба соединения. Интересно, что когда эти авторы экспрессировали acr-16 вместе с ric-3 в ооцитах Xenopus , они получили большие токи к ацетилхолину и никотину, но левамизол не смог индуцировать ток. Было показано, что ряд вспомогательных факторов играет роль в сборке и функционировании L-nAChR (12).Один из них, MOLO-1, физически взаимодействует с L-nAChR для усиления ворот и поэтому является настоящей вспомогательной трансмембранной субъединицей (Boulin et al., 2012). MOLO-1 взаимодействует с L-nAChR на ранней стадии секреторного пути и совместно локализуется с рецептором в нервно-мышечном соединении. Однако он не взаимодействует с N-nAChR. Другой фактор, миР-1, регулирует как чувствительность мышечных клеток к ацетилхолину посредством уровня экспрессии UNC-29 и UNC-63, так и количество ацетилхолина, высвобождаемого из пресинаптических нейронов через ретроградного мессенджера MEF-2 (Simon et al. ., 2008).

Эмбриональные клетки, выращенные из первичной культуры, развились в мышечные клетки L1 C. elegans , и их использовали для одноканальной регистрации nAChR (Rayes et al., 2007). Эти nAChR были чувствительны к левамизолу и показали единую популяцию каналов с проводимостью 39 пСм, которая была в пять раз более чувствительна к левамизолу, чем к ацетилхолину. Наличие подразделений UNC-38, UNC-63 и UNC-29 было необходимо для работы канала. Интересно, что мутанты lev-1 имели проводимость канала 26 пСм с длительной открытой продолжительностью, но были менее чувствительны к левамизолу.Это показывает, что L-нАХР все еще могут функционировать в мышечных клетках L1 в отсутствие LEV-1. Используя этот препарат, пирантел и морантел также могут активировать одноканальные токи. Относительная эффективность тестируемых агонистов была следующей: морантел = пирантел> левамизол> ацетилхолин, тот же порядок активности, который был определен Harrow and Gration (1985) с использованием A. suum мышц стенки тела и записей напряжения. В более поздней работе (Hernando et al., 2012) было показано, что LEV-8 не является существенным для функциональных L-nAChR, хотя мутанты lev-8 показали кинетические изменения свойств канала и были менее чувствительны к левамизолу.Эти авторы также показали, что, хотя ACR-8 не требуется для L-nAChR дикого типа, он может заменить LEV-8 у мутантов lev-8 . лев-8; Двойной мутант acr-8 сильно устойчив к левамизолу. Поскольку ген, соответствующий lev-8 , не был обнаружен у нескольких видов трихостронгилид, возможно, что acr-8 заменяет lev-8 у этих паразитических нематод (Neveu et al., 2010). Цянь и др. (2008) также сделали одноканальные записи с C.elegans мышца стенки тела. В этих экспериментах использовали мутантов lev-10 , у которых отсутствует агрегация nAChR, что позволяет вести запись с одиночных каналов. Средняя проводимость этих каналов составляла около 30 пСм при активации либо левамизолом, либо ацетилхолином. Эти активируемые левамизолом каналы были нечувствительны к никотину. Эти авторы установили, что лев-8; Двойные мутанты lev-10 экспрессировали меньше каналов, которые также имели меньшую среднюю проводимость 26,9 пСм.Эти авторы рассматривают значение рецептора левамизола C. elegans в качестве модели паразитических нематод и отмечают, что в то время как C. elegans имеет активируемые левамизолом каналы в диапазоне 26–36 пСм, каналы A. suum находятся в диапазоне от 26 до 36 пСм. 18–53 пс (Qian et al., 2006; Levandoski et al., 2005). Читатель отсылается к подробному обзору исследований левамизола с использованием C. elegans и исследований с использованием паразитических нематод, проведенных Martin et al. (2012б). В другом обзоре сравниваются нАХР C.elegans с паразитическими нематодами (Holden-Dye et al., 2013).

Левамизол не активирует N-nAChR у C. elegans , хотя действует как антагонист этих рецепторов (Ballivet et al., 1996). Дигидро-β-эритроидин также различает L- и N-nAChR, действуя как антагонист N-nAChR, но обладая очень слабым блокирующим действием на L-nAChR (Richmond and Jorgensen, 1999). В отличие от L-nAChR, N-nAChR представляет собой гомомер, состоящий из пяти субъединиц ACR-16, и, вероятно, отвечает за все нечувствительные к левамизолу никотиновые синаптические события в нервно-мышечном соединении (Touroutine et al., 2005). Имеются данные о том, что CWN-2 (лиганд Wnt), LIN-17 и CAM-1 (тирозинкиназа рецептора Ror) участвуют в контроле транслокации рецепторов ACR-16 (Jensen et al., 2012; Francis et al. ., 2005). Нейрональный рецептор ацетилхолина также был идентифицирован у C. elegans и имеет следующий состав: UNC-38, UNC-63, ACR-2, ACR-2 и ACR-12 (Jospin et al., 2009). При экспрессии в ооцитах Xenopus этот рецептор практически полностью нечувствителен к левамизолу и лишь слабо активируется никотином, но эффект ацетилхолина явно блокируется мекамиламином.Для экспрессии в ооцитах необходимо было коинъецировать unc-50, unc-74, и ric-3, в дополнение к пяти холинергическим субъединицам .

Таким образом, C. elegans предоставил полезную платформу для изучения молекулярной фармакологии этих классов соединений, и, в свою очередь, эти антигельминтные средства продолжают предоставлять важные фармакологические инструменты для анализа подтипов и стехиометрии нативных никотиновых рецепторов нематод.

4.4. Спироиндолы: парагерквамид и дерквантел (2-дезоксипарагеркуамид/PNU 141962)

Парагеркуамид А и маркфортин А являются членами семейства оксиндоловых алкалоидов, первоначально выделенных из Penicillium paraherquei и P. roqueforti , соответственно (Z) ., 2002). Их химический состав, эффективность и механизм действия были рассмотрены (Lee et al., 2002). В мембранном препарате, выделенном из 900–60 С, был идентифицирован специфический сайт связывания с высоким сродством к парагерквамиду.elegans с кажущейся Kd 263 нМ (Schaeffer et al., 1992). Парагерквамид и его производное, 2-дезоксипарагеркуамид (дерквантел), вызывают вялый паралич у паразитических нематод in vitro . Фармакологический анализ эффектов этих препаратов на стимулированные ацетилхолином сокращения мышц стенки тела A. suum мышечных полосок in vitro показал, что они действуют как типичные конкурентные антагонисты, сдвигая кривые концентрация-реакция вправо параллельно мода (Робертсон и др., 2002). Эти препараты не оказывают явного прямого действия на напряжение мышц стенки тела A. suum или мембранный потенциал (Lee et al., 2002). Парагерквамид также блокирует действие других агонистов никотина, но не в равной степени (Robertson et al., 2002; Zinser et al., 2002). Интересно, что этот антагонист, по-видимому, различает подтипы никотиновых рецепторов в мышцах и имеет большее сродство к рецепторам, опосредующим ответ на левамизол и пирантел, чем к рецепторам, опосредующим ответ на никотин.Запись патч-зажим из мышцы стенки тела A. suum обнаружила по крайней мере три подтипа nAChR на основе проводимости, а именно, N, L и B, с проводимостью 22/24 пСм, 33/35 пСм и 45 пСм. соответственно (Qian et al., 2006). Подтверждая предыдущие исследования, парагерквамид не смог противодействовать подтипу N (чувствительный к никотину), подтип L (чувствительный к левамизолу) противодействовал парагерквамиду, а подтип B (чувствительный к бефениуму) противодействовал больше 2-дезоксипарагерквамиду, чем парагерквамиду.Было показано, что при использовании нарезанного препарата C. elegans 2-дезоксипарагерквамид парализует C. elegans и противодействует действию бефениума в большей степени, чем пирантел и, в меньшей степени, левамизол на этот препарат; то есть бефений> пирантел> левамизол, что указывает на предпочтение nAChR подтипа B (Ruiz-Lancheros et al., 2011). 2-дезоксипарагеркуамид противодействовал только 10 мкМ никотина, поэтому было трудно сравнить чувствительность никотина к 2-дезоксипарагеркуамиду по сравнению с другими никотиновыми агонистами.Дезоксипарагерквамид оказался более сильным антагонистом по сравнению с мекамиламином. Эти авторы предположили, что кутикула C. elegans может быть менее проницаемой, чем кутикулы паразитических нематод, что может повлиять на ценность C. elegans в качестве первичного скрининга на антигельминтики.

Важно отметить, что механизм действия этого класса антигельминтных средств отличается от более известных препаратов, препятствующих холинергической передаче (например,, левамизол) тем, что они действуют как конкурентные антагонисты, а не как холиномиметики. Об использовании парагерквамида в прямом генетическом скрининге еще не сообщалось, но потенциально он может генерировать новые интересные мутанты. Поскольку он является конкурентным ингибитором рецептора nACh в стенке тела, можно предположить, что мутации, увеличивающие высвобождение медиатора, должны вызывать резистентность. Таким образом, прямой генетический скрининг может выявить дополнительные негативные регуляторы высвобождения нейротрансмиттеров. Обзор, посвященный открытию, способу действия и применению 2-дезоксипарагерквамида в комбинации с абамектином в качестве антигельминтного средства Startect, см. в Woods et al.(2012).

4.5. Макроциклические лактоны; авермектины и милбемицины; ивермектин и моксидектин

Ивермектин был представлен в качестве антигельминтного средства в 1980-х годах компанией Merck. Это полусинтетическое производное авермектина, который представляет собой продукт ферментации крупного макроциклического лактона микроорганизма Streptomyces avermitilis . Он удивительно мощный (~ 1 нМ) и стойкий в своем действии, и его открытие побудило другие компании инвестировать в разработку аналогов ивермектина, которые включают моксидектин, оксим милбемицина, дорамектин, селамектин, абамектин и эприномектин.Здесь C. elegans сыграли свою роль, так как он использовался для скрининга других макроциклических лактонов с ивермектиноподобной активностью (Haber et al., 1991).

Ивермектин вызывает мощный и стойкий паралич нематодной глотки (Pemberton et al., 2001; Brownlee et al., 1997) и мускулатуры стенки тела (Kass et al., 1982; Kass et al., 1980). Было показано, что он взаимодействует с рядом управляемых лигандом ионных каналов, включая рецепторы α7 nACh (Krause et al., 1998), хлоридные каналы, управляемые ацетилхолином (Bokisch and Walker, 1986), ГАМК-управляемые хлоридные каналы (Holden-Dye). and Walker, 1990; Robertson, 1989), гистаминозависимые хлоридные каналы (Zheng et al., 2002), глициновые рецепторы (Shan et al., 2001) и рецепторы P2X4 (Khakh et al., 1999). Однако именно его высокое сродство к глутамат-управляемым хлоридным каналам нематод (GluCl) коррелирует с его мощной антигельминтной активностью. Это было определено группой из Merck, которой удалось экспрессировать субъединицы ионных каналов GluClα и GluClβ из C. elegans (Cully et al., 1994). Обе субъединицы экспрессировались либо по отдельности, либо вместе в ооцитах Xenopus . GluClα реагирует на микромолярный ивермектин, но не на глутамат, тогда как GluClβ реагирует на глутамат, но не на ивермектин.Совместная экспрессия GluClα и GluClβ дает канал, который реагирует на глутамат и положительно аллостерически модулируется наномолярным ивермектином. Впоследствии было идентифицировано небольшое семейство генов нематод, кодирующих каналы GluCl (для обзора см. Yates et al., 2003). Номенклатура сбивает с толку, поскольку одни и те же гены были обнаружены как с помощью подходов скрининга гомологии, так и с помощью прямого генетического скрининга генов устойчивости к ивермектину. По существу существует четыре гена C. elegans , кодирующих субъединицы GluClα, два из которых поочередно сплайсируются с образованием каналов GluCl: GluClα1 кодируется glc-1 , GluClα2A и B кодируется avr-15 , GluClα3A и B кодируется avr-15 , GluClα3A и B кодируется avr-14 и GluClα4, кодируемый glc-3 , ().Существует только одна субъединица GluClβ, кодируемая glc-2, , и еще один ген, glc-4 , который отличается от генов, кодирующих субъединицы α и β. Хотя фармакология каналов, собранных из этих субъединиц GluCl, была определена в гетерологичных системах экспрессии, важный вопрос о стехиометрии субъединиц и фармакологии нативных каналов определен гораздо хуже. Дальнейшие исследования C. elegans позволяют лучше понять это, определяя паттерн экспрессии субъединиц GluCl в нервной системе.Например, глоточная мышца экспрессирует avr-15 и glc-2 (Dent et al., 1997; Laughton et al., 1997). Таким образом, можно ожидать, что субъединицы GluClα2 и GluClβ совместно собираются с образованием нативного ивермектин-чувствительного канала. Вносят ли вклад другие субъединицы в функциональный рецептор, пока неясно. Однако глоточная мышца мутантов avr-15 не отвечает на ивермектин (Pemberton et al., 2001; Dent et al., 1997), что явно указывает на участие GluClα2.В отношении места антигельминтного действия ивермектина важно отметить, что, хотя глотки avr-15 мутантов не ингибируются ивермектином, популяции avr-15 мутантов, подвергшихся воздействию ивермектина, все еще парализованы. Таким образом, каналы GluCl в глотке не требуются для паралитического эффекта. Это может быть справедливо и для паразитических нематод. Например, ивермектин обладает антигельминтной активностью в отношении Ascaridia galli , однако глотку этого вида препарат не ингибирует (Holden-Dye and Walker, 2006).

Таблица

Таблица 3. Сводная информация о субъединицах хлоридных рецепторов, управляемых глутаматом, и их экспрессии у C. elegans.

Чтобы лучше понять роль каналов GluCl в опосредовании паралитического действия ивермектина, возможно, наиболее информативно рассмотреть их роль в моторно-нервной системе. В настоящее время большая часть информации доступна для авр-14 и авр-15 . Эти гены экспрессируются в двигательной нервной системе C.elegans (Dent et al., 2000; Dent et al., 1997) и иммуноокрашивание на GluClα3A и B в двигательных нейронах паразитической нематоды H. contortus (Portillo et al., 2003). Одна роль этих каналов GluCl у C. elegans включает регуляцию продолжительности движения вперед, хорошо известное глутаматергически регулируемое поведение (см. Ионотропные глутаматные рецепторы: генетика, поведение и электрофизиология). Эта функция может сохраняться между C. elegans и H.contortus как H. contortus Субъединицы GluClα3, экспрессированные в C. elegans Мутанты avr-14 восстанавливают паттерн движения дикого типа (Cook et al., 2006). Наиболее вероятно, что паралитическое действие ивермектина связано с его мощной активацией GluCl в двигательной нервной системе нематод. Однако точная роль отдельных каналов GluCl в опосредовании эффектов ивермектина на эти цепи еще предстоит установить. Механизм резистентности к ивермектину также изучался у 900–60 С.Элеганс . Резистентность высокого уровня представляет собой сложное явление, требующее мутаций как минимум в трех генах: glc-1 , avr-14, и avr-15 . Другие гены, регулирующие проницаемость мембран ( osm-1 ) и щелевые контакты ( unc-7 и unc-9 ), также участвуют (Dent et al., 2000). Определение роли мутаций GluCl в придании резистентности к ивермектину паразитическим нематодам в полевых условиях является менее разрешимой и более спорной проблемой (Wolstenholme et al. , 2004).

Ивермектин взаимодействует с субъединицами AVR-14, расположенными в мышечном слое экскреторно-секреторного аппарата Brugia malayi микрофилярий (Moreno et al., 2010). In vitro Обработка микрофилярий ивермектином снижала количество белков, высвобождаемых экскреторно-секреторным аппаратом. Предполагается, что in vivo отсутствие этих белков больше не позволяет микрофиляриям преодолевать иммунную систему хозяина, и поэтому они быстро элиминируются из организма хозяина.

C. elegans использовали для изучения устойчивости к ивермектину, которая может включать изменения в активности P-гликопротеина (члены суперсемейства переносчиков ABC, обзор см. Ardelli, 2013). Повышенная экспрессия генов pgp приводила к повышенной устойчивости к ивермектину (James and Davey, 2009), тогда как потеря функции отдельных P-гликопротеинов приводила к повышенной чувствительности к ивермектину (Ardelli and Prichard, 2013; Janssen et al., 2013). В своем исследовании Джеймс и Дейви (2009) выявили C. elegans к повышению концентрации ивермектина. Повышенная резистентность была связана с повышенной экспрессией генов белка множественной лекарственной устойчивости и Р-гликопротеина. Штаммы, показавшие устойчивость к ивермектину, также проявляли устойчивость к моксидектину, левамизолу и пирантелу, но не к альбендазолу. Инактивация pgp-1, -5, -6, -12, и -13 вызывала повышенную чувствительность к ивермектину (Ardelli and Prichard, 2013). Эти гены в основном экспрессируются в кишечнике, глотке и амфидах.Арделли и Причард (2013) предполагают, что ивермектин действует по нескольким направлениям.

В попытке определить различия между механизмом действия ивермектина и моксидектина Ardelli et al. (2009) исследовали их действие на насосную функцию глотки, развитие и передвижение у мутантов дикого типа и глутамат-зависимых хлоридных каналов у C. elegans. Результаты обобщены в , из которых видно, что между двумя антигельминтиками существуют различия.Хотя активность обоих антигельминтных средств теряется в отсутствие AVR-14, AVR-15 и GLC-1, примечательно, что мутанты glc-2 проявляли повышенную подвижность при применении 2,5 нМ моксидектина в течение первых 90 минут. эффект, не наблюдаемый с ивермектином. Фарингеальная прокачка мутанта glc-2 была одинаково чувствительна как к ивермектину, так и к моксидектину, тогда как моксидектин дикого типа был более чем в 10 раз менее активен по сравнению с ивермектином. В целом мутанты glc-4 были более чувствительны к обоим антигельминтным средствам.

Таблица

Таблица 4. Различное действие ивермектина и моксидектина на C. elegans . Сравнение концентраций (в нМ) ивермектина и моксидектина, необходимых для остановки развития личинок, подвижности и глоточной насосной функции у дикого типа и глутамат-зависимых (подробнее…)

Информация о связывании ивермектина и механизме его активации продвинулся вперед с публикацией кристаллической структуры ивермектина, связанного с 900-60 C.elegans гомомерный пентамер αGluClR (Lynagh, Lynch, 2012; Hibbs, Gouaux, 2011). Ивермектин связывается на границе раздела трансмембранных доменов двух соседних субъединиц, зажатых между M3 от основной субъединицы (M3(+)) и M1 от комплементарной субъединицы (M1(-)). Таким образом, ивермектин перестраивает спиральную организацию трансмембранного домена, чтобы открыть канал. Это структурное изменение, вызванное ивермектином, чтобы открыть пору канала, отличается от изменения, вызванного глутаматом (Lynagh and Lynch, 2012).Исследования, подобные этим на C. elegans , обеспечивают более глубокое понимание механизма действия этого важного класса антигельминтных средств.

Один из макроциклических лактонов, абамектин, также оказался полезным в качестве нематоцида и продается в качестве средства для обработки семян (Avicta) для защиты растений от инвазии нематодами, паразитирующими на растениях. Предположительно, экстраполируя из C. elegans , абамектин оказывает свое действие через глутамат-управляемые хлоридные каналы паразитических нематод растений, но это еще не изучено.

4.6. Циклооктадепсипептиды: эмодепсид и PF1022A

Молекула циклооктадепсипептида, эмодепсид, представляет собой полусинтетическое производное PF1022A, продукт ферментации, полученный из гриба Mycelia sterilia , из Camelia japonica . Его открытие и антигельминтная активность описаны Harder and von Samson-Himmelstjerna (2002) и недавно были рассмотрены (Krucken et al., 2012). Он эффективен против изолятов паразитов, устойчивых к бензимидазолу, левамизолу и ивермектину, что, что важно, указывает на то, что он обладает новым механизмом действия.Молекула обладает порообразующими свойствами в плоских липидах, однако это, по-видимому, не имеет значения для придания ее антигельминтной активности, поскольку оптический изомер эмодепсида с аналогичными порообразующими свойствами не обладает антигельминтным действием. Таким образом, оказывается, что он может действовать посредством стереоспецифического связывания с рецептором. Исследования A. suum выявили мышечный паралич и указали на механизм действия, зависящий от кальция и калия (Willson et al., 2003). Рецептор-кандидат для циклодепсипептидов был клонирован из штамма H.contortus кДНК путем иммуноскрининга с антителом к ​​PF1022 A. Этот рецептор, обозначенный как HC110R, был экспрессирован в клетках HEK293, и было показано, что он блокирует поток кальция зависимым от PF1022 A образом (Saeger et al. , 2001). Он гомологичен латрофилинам млекопитающих, классу рецепторов, связанных с G-белком, которые связывают нейротоксин, латротоксин. Латротоксин парализует млекопитающих, вызывая высвобождение нейротрансмиттера, и, таким образом, идентификация латрофилина как рецептора эмодепсида подняла интригующую возможность того, что эмодепсид может вызывать паралич нематод, стимулируя чрезмерное высвобождение нейротрансмиттера в нервно-мышечных участках.

C. elegans очень чувствителен к действию эмодепсида в наномолярных концентрациях (Bull et al., 2007). Эффекты включают замедление развития, ингибирование насосной функции глотки, снижение локомоции (движение вперед больше всего страдает при низких концентрациях) и ингибирование яйцекладки, приводящее к «мешкообразованию» у взрослых гермафродитов. Таким образом, C. elegans представляет собой прекрасную модель для определения молекулярной мишени или мишеней, через которые эмодепсид проявляет свое плейотропное действие, и, действительно, для проверки участия латрофилинов.

Есть два гена, кодирующие латрофилины-кандидаты в C. elegans , lat-1 и lat-2 . Роль этих латрофилинов в опосредовании ингибирующих эффектов эмодепсида на питание и передвижение была исследована с использованием РНКи и нокаутов генов (Bull et al., 2007; Guest et al., 2007; Willson et al., 2004). Фарингеальная система мутантов lat-1 демонстрирует пониженную чувствительность к эмодепсиду, но их двигательная активность подавляется так же, как и у животных дикого типа (Guest et al., 2007). Эмодепсид не оказывает ингибирующего действия на передвижение через другой латрофилин, LAT-2, поскольку мутанты lat-2 реагируют точно так же, как животные дикого типа. Также нет избыточности функций между LAT-1 и LAT-2 с точки зрения влияния эмодепсида на локомоцию, как у двойного мутанта lat-2; lat-1 реагирует на эмодепсид сходным образом с единственным мутантом lat-1 (Guest et al., 2007). Очевидно, что действие эмодепсида не зависит от латрофилина.

Прямой генетический скрининг дал дальнейшее понимание механизма, посредством которого эмодепсид оказывает свое ингибирующее действие на мышцу C. elegans (Guest et al., 2007). Химический мутагенетический скрининг двадцати тысяч геномов на наличие мутантов, которые могли перемещаться и размножаться на микромолярном эмодепсиде, выявил девять аллелей одного гена, slo-1 . Штаммы, несущие функциональные нулевые аллели slo-1 , обладают высокой устойчивостью к ингибирующим эффектам эмодепсида на локомоцию и питание.Кроме того, штаммы, несущие аллели с приобретением функции slo-1 , ведут себя так же, как животные, получавшие эмодепсид, но сами по себе не являются гиперчувствительными к эмодепсиду. Эти данные убедительно подтверждают утверждение о том, что эмодепсид активирует SLO-1-зависимый путь, вызывая нервно-мышечное торможение.

SLO-1 представляет собой активируемый кальцием калиевый канал (Wang et al., 2001), гомологичный BK-каналам млекопитающих. Таким образом, открытие SLO-1 как важного эффектора для эмодепсида перекликается с более ранней работой на мышцах Ascaris , которые показали гиперполяризацию, зависимую от кальция и калия (Willson et al., 2003). Этот канал высоко консервативен во всех типах животных и играет ключевую роль в регуляции возбудимости нейронов и мышечных клеток (для обзора Salkoff et al., 2006). У C. elegans он широко экспрессируется в нервной системе и мышцах стенки тела, но не в мышцах глотки. Было показано, что путем экспрессии копии дикого типа slo-1 в определенных субпопуляциях клеток на нулевом фоне slo-1 эмодепсид может ингибировать двигательную активность, когда SLO-1 присутствует в нейронах или мышцах стенки тела. Гость и др., 2007).

Поскольку каналы BK широко распространены у животных, включая виды-хозяева нематод, было исследовано влияние эмодепсида на C. elegans, , где нативные каналы SLO-1 были заменены ортологом млекопитающих, человеческим каналом KCNMA1 ( Крисфорд и др. , 2011). Мутанты C. elegans slo-1 демонстрируют определенные поведенческие дефициты, которые восстанавливаются, когда у этих мутантов экспрессируется kcnma1 , что указывает на то, что каналы KCNMA1 могут функционировать в C.Элеганс. Животные, экспрессирующие kcnma1 вместо slo-1 , были в 10–100 раз менее чувствительны к эмодепсиду. Интересно, что изгибы тела C. elegans , экспрессирующих kcnma1 , уменьшались в присутствии как NS 1619, так и роттлерина (маллотоксина), обоих агонистов BK-каналов млекопитающих (Захаров и др., 2005; Olesen et al., 1994). , но ни одно из соединений не оказывало никакого действия на C. elegans дикого типа. Крисфорд и др. (2011) также исследовали влияние эмодепсида на 900–60 C.elegans slo-1 , где slo-1 эктопически экспрессировался в мышцах глотки. В норме slo-1 не экспрессируется в мышцах глотки на обнаруживаемых уровнях, но избирательно экспрессируется в нейронах глотки (Chiang et al. , 2006; Wang et al., 2001). Дальнейшие эксперименты показали, что, когда дикий тип slo-1 избирательно экспрессировался в глоточной мышце мутантов C. elegans slo-1 , эмодепсид ингибировал насосную функцию глотки, предоставляя дополнительные доказательства того, что SLO-1 является основной мишенью для эмодепсида в . С.Элеганс. Также было исследовано взаимодействие между генами канала SLO-1 из Ancylostoma caninum и Cooperia oncophora и эмодепсидом, экспрессируемым в C. elegans (Welz et al., 2011). Когда slo-1 из A. caninum и C. oncophora были экспрессированы в мутантах C. elegans slo-1 , их чувствительность к эмодепсиду была восстановлена, что свидетельствует о том, что эмодепсид может действовать на каналы SLO-1 от паразитических нематод и для 900-60 C.elegans как превосходную модель для таких исследований экспрессии. Кроме того, эти авторы показали, что пенитрем А, ингибитор BK-каналов (Knaus et al. , 1994), блокировал эффект эмодепсида у 900-60 C. elegans , что является дополнительным доказательством того, что SLO-1-каналы являются местом действия эмодепсида. у нематод. Если предположить, что основной мишенью для эмодепсида является SLO-1, возникает вопрос, активирует ли эмодепсид действие SLO-1 или ингибирует его. Предварительные данные позволяют предположить, что эмодепсид способствует активации каналов SLO-1, гетерологично экспрессируемых в клетках HEK293 (Holden-Dye et al., 2012). В недавнем обзоре обобщаются исследования эмодепсида и значения C. elegans для выяснения механизма его действия (Krucken et al., 2012).

Открытие SLO-1 как медиатора ингибирующего действия эмодепсида на C. elegans является важным достижением в этой области, которая в свете резистентности к ивермектину остро нуждается в таких прорывах. В более широком контексте появляется все больше данных, свидетельствующих о том, что BK-каналы, такие как SLO-1, могут играть ключевую роль в обеспечении чувствительности к нейроактивным препаратам, включая этанол и местные анестетики (Dillon et al. , 2013; Хавасли и др., 2004 г.; Davies et al., 2003) и в регуляции паттерна активности нейронных сетей (Salkoff et al., 2006). Таким образом, дополнительным и ценным аспектом этих исследований является то, что emodepside предоставляет новый инструмент для анализа функциональной роли SLO-1 в нейронных сетях с использованием возможностей молекулярной генетики C. elegans . Недавние обзоры обобщают доказательства того, что SLO-1 является основной мишенью для эмодепсида у C. elegans и паразитических нематод (Holden-Dye at al., 2012; Мартин и др., 2012а). Текущие данные свидетельствуют о том, что эмодепсид действует как на рецепторы латрофилина, так и на каналы SLO-1 в глоточной системе, подавляя насосную функцию, но только на каналы SLO-1 в мышцах стенки тела, подавляя локомоцию.

4.7. Тиазолид: нитазоксанид

Нитазоксанид, ингибитор оксидоредуктазы пируват:ферредоксин, действует против широкого спектра простейших и гельминтов, обитающих в желудочно-кишечном тракте. Фермент, на который он нацелен, необходим для поддержания переноса электронов во время анаэробного дыхания.В настоящее время он используется для лечения протозойных инфекций (и поэтому не указан в списке). Место действия этого соединения у нематод не установлено, хотя потенциальной мишенью могут быть анаэробные ферменты переноса электронов (Gilles and Hoffman, 2002). Влияние нитазоксанида было изучено на рост и развитие C. elegans (Fonseca-Salamanca et al., 2003). После семи дней культивирования нитазоксанид (100 мкМ) снижал рост популяции только на 33%. Напротив, мебендазол (5 мкМ) и альбендазол (1 мкМ) снижали рост более чем на 90%.Нитазоксанид (100 мкМ) не оказывал влияния ни на зарождение, ни на вылупление у Heligmosomoides polygyrus. Таким образом, эффективность этого соединения относительно низка по сравнению с другими антигельминтными средствами. Нитазоксанид также не проявлял значительной активности против Trichuris muris или Ancylostoma ceylanicum in vivo (Tritten et al. , 2012). Было обнаружено, что нитазоксанид ингибирует синтез АТФ у C. elegans (Hemphill et al., 2006).

4.8. Производные аминоацетонитрила: монепантел

В ходе исследований новых антигельминтных средств, действующих через новые сайты, производные аминоацетонитрила (ААД) были идентифицированы с использованием анализа развития личинок против резистентного к бензимидазолу изолята H.contortus (Ducray et al., 2008). Эти авторы отметили, что, хотя N-ациламиноацетонитрилы использовались против насекомых, грибков и бактерий, они ранее не тестировались против нематод. Последующие исследования показали, что ААД активны в отношении целого ряда нематод, включая различные стадии Cooperia oncophora, Trichostrongylus colubriformis, Ostertagia ostertagi, Nematodirus spathiger, Teladorsagiacircumcincta, и Chabertia ovina (Kaminsky et al., 2008a).После тестирования ряда ААД на их антигельминтную активность, в том числе их эффективность и переносимость на овцах и крупном рогатом скоте, ААД-1566 был выбран для углубленного изучения на овцах и получил название монепантел (Kaminsky et al. , 2008b; Kaminsky and Rufener, 2012). ААД были эффективны против нематод, которые проявляли устойчивость к левамизолу, ивермектину и/или альбендазолу (Kaminsky et al., 2008a). Монепантел также более эффективен в качестве антигельминтного средства по сравнению с дерквантелом в сочетании с абамектином при лечении овец полирезистентным штаммом H.contortus (Sager et al., 2012).

Прямой генетический скрининг устойчивости к аминоацетонитрилу с использованием мутантов C. elegans идентифицировал два возможных гена, acr-17 и acr-23 , оба являются членами группы DEG-3 субъединиц никотиновых рецепторов в C. elegans (Каминский и др., 2008а). ACR-23, а не ACR-17, был идентифицирован как основной фактор, вносящий вклад в реакцию AAD в виде гиперсокращения мышц стенки тела и паралича, то есть действующий как агонист ацетилхолина.Интересно, что группа никотиновых субъединиц DEG-3 отсутствует у млекопитающих (Mongan et al., 2002), что согласуется с наблюдением, что монепантел хорошо переносится хозяином. Дальнейшие скрининги H. contortus были проведены для идентификации молекулярной мишени в паразитических нематодах. Были идентифицированы три линии H. contortus , устойчивые к AAD, все из которых несли мутации в гене, кодирующем субъединицу никотинового рецептора ACh, Hco-des-2H (Kaminsky et al., 2008а). Однако мутант C. elegans , лишенный гомологичной субъединицы рецептора, DES-2, не был устойчив к AAD. Две из этих линий H. contortus также несли мутации в Hco-acr-23H, , который теперь называется Hco-mptl-1 (Rufener et al., 2009). В связи с этим возникает вопрос о роли этих субъединиц в опосредовании антигельминтного действия монепантела. Фармакология субъединиц, Hco-deg-3 и Hco-des-2 , была исследована более подробно посредством экспрессии в ооцитах Xenopus , и интересно, что гетеромер этих субъединиц оказался более чувствительным к холину. чем к ацетилхолину (Rufener et al., 2010а). Монепантел и монепантел сульфон, основной метаболит монепантела у овец (Karadzovska et al. , 2009), оба усиливали токи, индуцированные холином, что указывает на то, что они действуют как положительные аллостерические модуляторы этих каналов. Руфенер и др. (2010a) не смогли экспрессировать Hco-mptl-1 в ооцитах Xenopus , возможно, потому, что рецептору HcoMPTL-1 для функциональности требуется специфический шаперон и/или дополнительные субъединицы AChR; поэтому прямые доказательства того, что эта субъединица чувствительна к монепантелу, отсутствуют.Тем не менее, есть дополнительные доказательства того, что субъединица ACR-23/MPTL-1 является основной мишенью для монепантела, поскольку, когда эта субъединица отсутствует у нематод, например, Pristionchus pacificus или Strongyloides ratti, эти виды относительно нечувствительны к монепантел (более чем в 100 раз менее чувствительный по сравнению с C. elegans ) (Rufener et al., 2010b). История монепантела от его открытия до механизма действия была недавно обобщена (Kaminsky and Rufener, 2012), а также недавно опубликовано сравнение свойств монепантела, эмодепсида и дерквантела (Epe and Kaminsky, 2013).

4.9. Аминофениламидины: амидантел и трибендимидин

Более 30 лет назад амидантел (Bayd 8815) был представлен в качестве нового антигельминтного средства против анкилостомы, A. caninum и Unicinaria stencephala (Thomas, 1979). Амидантел и его производные, включая трибендимидин, позже были синтезированы в Китае и изучены на предмет биологической активности (Xiao et al., 2013; Xiao et al., 2005). Трибендимидин был особенно активен против Ascaris lumbricoides и Necator americanus .В попытке определить место действия трибендимидина был предпринят прямой генетический скрининг устойчивых к трибендимидину мутантов с использованием C. elegans (Hu et al., 2009). C. elegans дикого типа были парализованы при воздействии 220 мкМ трибендимидина, и более тщательный осмотр показал дегенерацию их внутренней структуры. Развитие личинок L1 в этой концентрации также задерживалось. На своем экране Hu et al. (2009) выявили десять резистентных животных, которых они разделили на четыре группы: trb-1, trb-2, trb-3, и trb-4 . Эти мутанты имели нормальные размеры расплода в присутствии трибендимидина, в то время как дикий тип C. elegans имел уменьшенный размер расплода. Ху и др. (2009) обнаружили, что мутанты по трибендимидину также были устойчивы к левамизолу и пирантелу, что указывает на то, что устойчивые к трибендимидину C. elegans были также устойчивы к агонистам nAChR L-подтипа, что указывает на общую мишень для трибендимина и левамизола, L-nAChR. Более того, они обнаружили, что от trb-1 до -4 коррелируют с уже идентифицированными генами устойчивости к левамизолу: unc-63, lev-8, unc-50, и unc-22 соответственно.Кроме того, было показано, что устойчивость к трибендимидину возникает еще у одиннадцати мутантов, устойчивых к левамизолу. Было исследовано действие трибендимидина на мутантов C. elegans , лишенных компонентов L-nAChR (Miltsch et al., 2013), где unc-38, unc-63, lev-1, или lev-8 мутанты имели значительно сниженную чувствительность к антигельминтному средству, демонстрируя важность всех этих субъединиц для действия трибендимидина. Таким образом, с использованием C. elegans было показано, что трибендимидин и левамизол действуют на один и тот же рецептор, и поэтому нематоды, устойчивые к левамизолу, также могут быть устойчивыми к трибендимидину.Левамизол внесен в список противогельминтных средств для применения у людей (Примерный перечень основных лекарственных средств ВОЗ, 2013 г.), но редко используется на практике из-за его низкого терапевтического индекса.

4.10. Кристаллические (Cry) белки из

Bacillus thuringiensis : Cry5B, Cry21A

Cry белки представляют собой порообразующие белки, вырабатываемые грамположительной бактерией Bacillus thuringiensis (Hu and Aroian, 2012a; Hu and Aroian, 2012b). Хотя эти соединения впервые использовались в качестве инсектицидов, с тех пор было показано, что они обладают антигельминтными свойствами, в том числе против 900–60 C.elegans (Kotze et al., 2005; Wei et al., 2003). Когда Cry5B скармливают C. elegans , происходит повреждение его кишечника, уменьшение размера выводка с 250 до 5 и гибель (Marroquin et al. , 2000). Эти авторы разработали генетический скрининг для выявления мутантов, устойчивых к Cry5B. Мутанты были названы мутантами bre , B acillus-toxin re sistant, и было идентифицировано пять генов: bre-1, -2, -3 -4 и -5 . Кишечник всех пяти мутантов не подвергался воздействию Cry5B, в то время как мутанты bre были сильно устойчивы к гибели, вызванной Cry5B.Влияние Cry5B на размер выводка у этих мутантов также было значительно снижено. Та же группа в более поздней статье клонировала bre-1 и охарактеризовала ее фенотип (Barrows et al., 2007). bre-1 кодирует фермент, гомологичный GDP-маннозе 4,6-дегидратазе, который участвует в синтезе GDP-фукозы. Инъекция GDP-фукозы в клетки кишечника C. elegans восстанавливает фенотип bre-1 . Эти мутанты также обнаруживают дефекты в продукции полярных гликолипидов, которые действуют как рецепторы для Cry5B (Griffiths et al., 2005). Эти углеводы содержат сердцевину артросерии, которая присутствует у нематод, но отсутствует у позвоночных (Hu and Aroian, 2012b). Мономеры белка Cry связываются с рецепторами клеток кишечника, олигомеризуются и проникают в плазматическую мембрану, образуя поры. Эти отверстия в мембране нарушают целостность клетки, ионный баланс и мембранные потенциалы, что приводит к гибели или серьезному нарушению клеточной активности. На данный момент все протестированные нематоды, независимо от того, являются ли они свободноживущими паразитами животных или растений, чувствительны к Cry5B.В интересном исследовании было показано, что комбинированная терапия агонистами Cry5B и nAChR может иметь потенциал, поскольку комбинация проявляет синергетические свойства (Hu et al., 2010). У C. elegans путь митоген-активируемой протеинкиназы p38 (MAPK) защищает от Cry5B (Kao et al., 2011). Аналогичная ситуация была обнаружена у анкилостом, например, A. ceylanicum (Hu et al., 2012a), демонстрируя, что C. elegans , вероятно, является хорошей моделью для изучения этих токсинов у нематод.

4.11. Фосфорорганические и карбаматные антихолинэстеразы: дихлофос, галоксон, трихлорфон и алдикарб

Антихолинэстеразные препараты блокируют ферменты, расщепляющие нейротрансмиттер ацетилхолин. Таким образом, введение соединений приводит к повышению синаптических уровней ацетихолина в нервно-мышечном синапсе у нематод и приводит к спастическому параличу. Однако эти соединения высокотоксичны для всех организмов, использующих ацетилхолин в качестве нейротрансмиттера, в том числе для человека, что сильно ограничивает их применение.Они использовались в качестве нематоцидов против нематод, паразитирующих на растениях, но их токсичность в настоящее время заставляет отказаться от их использования, даже в качестве средств химической борьбы для защиты урожая, из-за серьезных экологических проблем. Здесь мы кратко обсудим исследование этих соединений в C. elegans и выделим возможные области для будущих улучшений.

Органофосфаты и карбаматы, действующие посредством фосфорилирования и карбамилирования активного центра фермента соответственно, были основными ингибиторами холинэстеразы, используемыми в качестве антигельминтных средств (Selkirk et al., 2005). В целом органофосфаты не являются селективными в отношении холинэстераз нематод, поэтому имеют низкий терапевтический индекс и в значительной степени были заменены антигельминтными средствами, менее токсичными для хозяина. Однако в недавних исследованиях пиридиновых соединений как потенциальных антигельминтных средств одно соединение, диэтил 2,2′-[(3-нитропиридин-2,6-диил)биссульфандиил] диацетат, которое было эффективным в качестве антихолинэстеразного антигельминтного средства, было нетоксичным при крыс в дозе 2000 мг/кг (Valli et al., 2011). Таким образом, пиридиновые соединения вместе с пиразиновыми соединениями могут обеспечить будущие более безопасные ингибиторы холинэстеразы с высокими терапевтическими показателями.

Холинэстеразы широко распространены у животных, включая нематод, и подробно изучены у C. elegans . Восемнадцать генов устойчивости к альдикарбу и трихлорфону были охарактеризованы у C. elegans (Nguyen et al., 1995). К ним относятся cha-1, ric-1, -3, -4, snt-1 (ric-2) и десять мутантов unc . Впоследствии четыре различных гена ацетилхолинэстеразы, , а именно, ace-1 (класс A), ace-2 (класс B), ace-3 (класс C) и ace-4 , были идентифицированы в . С.elegans (Граузо и др., 1998). Паттерны экспрессии этих генов были исследованы Combes et al. (2003). ace-1 экспрессируется во всех мышцах стенки тела и мышечных клетках вульвы, ace-2 в нейронах (включая амфидный нейрон AWC), ace-3; оперон ace-4 в клетках мышц глотки, pm3, pm4, pm5 и pm7, некоторых нейронах головы и ганглия и в CAN. Интересно, что клетки мышц глотки pm5 экспрессируют ace-1, ace-2, и ace-3 , но в остальном эти гены имеют свои собственные паттерны экспрессии, что указывает на отсутствие избыточности.

В нескольких работах изучалось влияние органофосфатов на экспрессию генов у C. elegans (Lewis et al., 2013; Vinuela et al., 2010; Jadhav and Rajini, 2009; Lewis et al., 2009). Используя сублетальные концентрации дихлофоса, 5–80 мкМ, и четырехчасовое воздействие, Джадхав и Раджини (2009) обнаружили, что насосная деятельность глотки и активность ацетилхолинэстеразы ингибируются. LD 50 для дихлофоса уменьшалась по мере увеличения времени воздействия с 4 до 36 часов. При воздействии 5–80 мкМ дихлорфоса в течение 4–3 часов индукция белка теплового шока hsp-16 увеличивалась как с концентрацией, так и со временем, с максимумом через 24 часа, а затем индукция снижалась.Индукция hsp-16 ограничивалась глоткой. Эти исследования показали, что сублетальные концентрации фосфорорганических соединений могут влиять на кормление, активность ацетилхолинэстеразы и экспрессию гена стресса. Индукция hsp-16 в C. elegans использовалась в качестве монитора экологического стресса (Stringham and Candido, 1994). В своем исследовании Vinuela et al. (2010) подвергали яиц C. elegans воздействию хлорпирифоса (0,5 мг/л, примерно 1,0 часа) в течение 72 часов.4 мкМ) или диазинон (1,0 мг/л, прибл. 3,3 мкМ) или смесь двух органофосфатов. Они обнаружили, что 551 ген регулируется хлорпирифосом, 245 — диазиноном, а 126 — любым соединением. Смесью регулировались 233 гена, включая 89 генов, которые не регулировались только соединениями. Интересно, что, хотя структуры двух фосфорорганических соединений сходны, многие гены, которые они индуцируют, различаются. Эти гены участвуют в ряде путей, связанных с детоксикацией (включая фазы I и II метаболизма ксенобиотиков), стрессом, врожденным иммунитетом, а также транспортом и метаболизмом липидов.Винуэла и др. (2010) отметили, что, хотя влияние смеси двух фосфорорганических соединений на экспрессию генов отличалось от воздействия отдельных соединений, затронутые пути были сходными, включая daf-16, elt-2, snk1/pmk-1, и сма-9 . В своей первой статье Льюис и др. (2009) подвергали C. elegans стадии L4 воздействию фосфорорганических соединений дихлорфоса (3–50 мг/л, примерно 13,5–226 мкМ) или фенамифоса (10–200 мг/л, примерно 33–660 мкМ) или противомалярийный мефлохин (26–1300 мкМ) (в качестве контроля) в течение 8 часов.На экспрессию 87 генов повлияло воздействие органофосфатов, но не мефлохина, в то время как содержание 34 белков также изменилось. Многие из этих генов и белков были экспрессированы в мышечной и нервной ткани и играют роль в метаболизме липидов, клеточной адгезии, апоптозе и детоксикации. Как и в исследовании Vinuela et al. (2010), некоторые гены, экспрессия которых была изменена, оказались селективными в отношении того или иного фосфорорганического соединения. Во второй статье Льюис и др. (2013) первоначально исследовали влияние диапазона концентраций (0.12–15,0 мкМ) дихлофоса на поведение C. elegans . 0,6 мкМ и 15,0 мкМ были выбраны для исследования экспрессии генов, и животные L3/L4 подвергались воздействию в течение 2 или 8 часов или непрерывно в течение эксперимента. Большое количество генов, экспрессируемых после воздействия дихлофоса, транскрипционно регулировалось с помощью DAF-16, что связано с контролем метаболизма, старения, врожденного иммунитета и стрессовых реакций у C. elegans . Дихлофос активировал гены, сходные с генами, активируемыми бактериальными инфекциями в 900–60 C.elegans, , которые участвуют во врожденном иммунитете. Дихлофос также активировал гены, необходимые для миогенеза, регенерации аксонов ( dlk-1 и pmk-3 ) и ведения. Гены, связанные с иммунным ответом и энергетическим обменом, активировались в течение 2 часов. Льюис и др. (2013) также искали гены, участвующие в восстановлении дихлофоса, и идентифицировали T19C4.5 и hsp-16.41, , которые экспрессировались после удаления дихлофоса. Было идентифицировано семь ключевых генов, которые активировались дихлофосом; унк-43, тир-1, сек-1, флп-18, сма-4, сма-6, и инс-7 .Они пришли к выводу, что основными механизмами действия дихлофоса являются ингибирование ацетилхолинэстеразы и истощение запасов энергии, возможно, из-за митохондриальной дисфункции. Однако из этих исследований ясно, что в дополнение к манипулированию уровнями ацетилхолина органофосфаты могут воздействовать на ряд физиологических процессов у C. elegans, и по аналогии также у паразитических нематод.

4.12. Флавоноиды: апигенин

C. elegans использовали для скрининга флавоноидов на антигельминтную активность.В исследовании с участием 13 флавонов было обнаружено, что апигенин ингибирует рост личинок (Yoon et al. , 2006). Когда первое поколение развивалось в присутствии апигенина, наблюдалось небольшое уменьшение размера тела, но развитие личинок в поколении F1 было серьезно нарушено в присутствии флавона. Механизм, связанный с этим ингибированием роста личинок в C. elegans , был исследован Kawasaki et al. (2010) и было обнаружено, что он связан с активацией DAF-16. Эти авторы предположили, что апигенин действует как стрессор, либо напрямую стимулируя активность DAF-16, либо ингибируя передачу сигналов DAF-2/инсулина, что снижает ингибирующий эффект DAF-2 на DAF-16.В любом случае DAF-16 активируется, что приводит к аресту личинок. Было показано, что флавон (2-фенилхромон) вызывает гибель эмбрионов и личинок как у C. elegans , так и у нематоды, паразитирующей на растениях, сосновой нематоды, Bursaphelenchus xylophilus (Lee et al., 2008).

4.13. Фторалкенилы: флуэнсульфон

Флуэнсульфон (5-хлор-2-(3,4,4-трифторбут-3-енилсульфонил)-1,3-тиазол) является представителем группы фторалкенилтиоэфиров и доказал свою эффективность в качестве нового нематоцида для борьбы с паразитарными нематодами растений (Oka et al. , 2012; Ока и др., 2009). Например, было показано, что внесение флуэнсульфона в виде пропитки почвы и опрыскивания листвы значительно снижает заражение корней и проникновение нематод, паразитирующих на растениях, Meloidogyne javanica (Oka et al., 2009) и M. incognita (Oka et al. ., 2012). Флуэнсульфон оказывает заметное влияние на развитие и поведение C. elegans , и профиль его эффектов отличается от других основных классов антигельминтных средств и нематоцидов, включая левамизол, ивермектин и органофосфаты, что предполагает особый механизм действия (Kearn et al. др., 2014).

4.14. Спироиндолины: SYN351, SYN876

Спироиндолины обладают как инсектицидной, так и антигельминтной активностью, при этом SYN351 является ведущим соединением в исследованиях с использованием C. elegans (Sluder et al., 2012). SYN351 индуцирует нескоординированную «петлевую», извивающуюся локомоцию у C. elegans, , а также подавляет частоту фарингеального насоса. Мутанты cha-1 , у которых нарушена способность к синтезу ацетилхолина, гиперчувствительны в присутствии спироиндолина SYN876, в то время как сублетальные дозы SYN876 подавляют действие ингибитора холинэстеразы алдикарба.Эти эксперименты предполагают, что спироиндолины оказывают свое влияние на поведение нематод, эффективно снижая уровни доступного ацетилхолина в синапсе. Скрининг химического мутагенеза с использованием C. elegans привел к получению мутантов, устойчивых к спироиндолинам. Эти устойчивые штаммы содержали мутации в гене, кодирующем везикулярный переносчик ацетилхолина (VAChT), unc-17 (Sluder et al., 2012), что свидетельствует о том, что UNC-17 может быть мишенью для соединения.Дальнейшие исследования, в которых везикулярный переносчик ацетилхолина из Drosophila экспрессировался в клетках PC12, продемонстрировали сайт связывания спироиндолина, который мог быть замещен классическим ингибитором везикулярного транспорта ацетилхолина везамиколом. В совокупности эти данные согласуются с предположением, что мутации в unc-17 придают C. elegans устойчивость к спироиндолинам. Следовательно, спироиндолины представляют собой группу соединений, которые, по-видимому, воздействуют на новый участок антигельминтного действия, а именно на везикулярный переносчик ацетилхолина (Sluder et al., 2012).

5. Будущее

Особая проблема для компаний, занимающихся исследованиями в области антигельминтных средств и нематоцидов, в отличие от фармацевтической промышленности, заключается в том, что рентабельность является первостепенной задачей. Кроме того, существуют дополнительные ограничения в отношении допустимых уровней токсичности хозяина. Например, в тропической медицине антигельминтные средства должны использоваться в программах массовой химиотерапии в регионах, где клиническая поддержка скудна, и поэтому лекарства должны очень хорошо переноситься людьми всех возрастов.При обработке скота стойкость химических веществ в тканях становится проблемой для производства мяса, в то время как при использовании нематоцидов для защиты растений необходимо тщательно учитывать стабильность, вымывание из почвы и токсичность для окружающей среды, особенно воздействие на нецелевые организмы.

Как видно из приведенного выше обсуждения, в настоящее время для удовлетворения этих потребностей доступен лишь относительно небольшой набор лекарств и химических веществ. Примечательно, что ивермектин имел огромный успех как в ветеринарии, так и в тропической медицине, а его использование в Африке изменило жизнь населения, ранее опустошенного тропической болезнью онхоцеркозом (речной слепотой).Однако в последние пять лет появилась резистентность к ивермектину (Osei-Atweneboana et al., 2011), и весьма вероятно, что скоро потребуются преемники для этого чрезвычайно важного антигельминтного средства.

Недавно был достигнут прогресс в разработке лекарств и химических веществ для борьбы с паразитическими нематодами. С 2007 года три новых антигельминтных средства были использованы в рецептурах коммерчески доступных препаратов; эмодепсид (Profender ® для кошек и таблетки для собак, Procox ® для щенков), монепантел (Zolvix ® для овец) и дерквантел (Starect ® для овец). Еще предстоит выяснить, могут ли эти антигельминтные препараты использоваться в препаратах для борьбы с дальнейшими паразитарными нематодными инфекциями скота и людей, и действительно ли они эффективны или дают новые возможности для решения проблемы нематод, паразитирующих на растениях. Внедрение этих антигельминтных средств и их нынешнее ограниченное использование недавно кратко обсуждалось Эпе и Камински (2013). Эмодепсид эффективен против филяриатозных нематод, и соединения этого класса могут оказаться полезными в будущем для лечения филяриатоза (Olliaro et al., 2011; Занер и др., 2001). Есть и другие возможности в разработке. Например, клозантел (салициланилид) обладает потенциалом для лечения онхоцеркоза (Gloeckner et al., 2010). Клозантел является ингибитором хитиназы филярий, что приводит к ингибированию линьки у инфекционных личинок L3 Onchocerca volvulus . Однако эта стадия паразита присутствует в организме хозяина ненадолго, и, кроме того, клозантел действует как протонофор и является разобщителем окислительного фосфорилирования (Skuce and Fairweather, 1990), что может ограничивать полезность этого соединения. Тем не менее, ряд аналогов клозантела также был синтезирован и протестирован на активность в отношении O. volvulus (Garner et al., 2011).

Как мы отмечали в этом обзоре, C. elegans сыграли важную роль в определении механизма действия антигельминтных и нематоцидных препаратов, а также могут способствовать пониманию механизмов резистентности, особенно благодаря принятию «перескакивающей модели». подход, при котором функциональность генов паразита оценивается с помощью C.elegans в качестве системы экспрессии. Полезности этого подхода будет способствовать прогресс в секвенировании и характеристике геномов паразитов. В этой связи следует отметить недавнюю публикацию проекта генома MHCO3(ISE).N1, инбредного штамма H. contortus , чувствительного ко всем основным антигельминтным средствам, и его сравнение с геномом C. elegans ( Лэнг и др., 2013). Пентамерные лиганд-управляемые ионные каналы H. contortus очень похожи на каналы C.elegans , что свидетельствует о ценности C. elegans в качестве модели нервной системы нематод Strongylid. Однако существуют важные генные различия в отношении передачи сигналов глутамата, ацетилхолина и амина. Лэнг и др. (2013) последовала вторая статья о геноме и транскриптоме развития H. contortus (Schwarz et al., 2013).

Интересным расширением подхода с перескоком модели является разработка вакцин против паразитических нематод, в которых C.elegans можно использовать для экспрессии вакцинных антигенов (Knox, 2012; Murray et al., 2007).

Возможное значение для будущего имеет использование C. elegans в качестве модельной системы для открытия лекарств. Следует надеяться, что это позволит получить новые антигельминтные средства с новыми механизмами действия и, таким образом, обойти проблему устойчивости к антигельминтным средствам. Сочетание РНК-интерференции и высокопроизводительных методов анализа C. elegans стимулировало интерес к поиску лекарств с использованием химических генетических скринингов (Behm et al. , 2005; Джонс и др., 2005). Достижения в применении микрожидкостных и капельных подходов к изучению C. elegans, и внедрение оптогенетики расширили эту возможность; были разработаны различные «чипы», которые облегчают визуализацию, поведенческий анализ и электрофизиологию (Hu et al., 2013; Kearn et al., 2013; Liu et al., 2013; Lockery et al., 2012; Xu and Kim). , 2011; Stirman et al., 2010; Ben-Yakar et al., 2009; Hulme et al., 2008; Chronis et al., 2007).Молекулярные мишени для лекарств, которые выходят из этих скринингов или из других каналов, могут быть определены с использованием мощного подхода прямой генетики в C. elegans, и могут открыть новые эффекторы для антигельминтного действия.

Также продолжается разработка более целенаправленных подходов к поиску антигельминтных препаратов. Они предоставляют фундаментальную информацию о нейробиологии нематод с целью выявления сигнальных молекул, которые играют ключевую роль в нейронных цепях, лежащих в основе жизненного поведения. В этом контексте нервная система нематод все еще имеет целевые сайты, такие как ионные каналы и рецепторы, которые еще не использовались и могут стать основой для новых антигельминтных средств (Wolstenholme, 2011). Будет интересно посмотреть, превратится ли стремление нацелиться на пептидергические сигнальные пути в рыночный препарат (Geary and Maule, 2010; Greenwood et al., 2005), хотя промышленность активно исследует характеристики рецепторов FLP из C. .elegans (Larsen et al., 2013). Однако на сегодняшний день успеха мало (Geary, 2012; McVeigh et al., 2012). Существуют также многочисленные ферменты, участвующие в сигнальных и метаболических путях, которые вместе с аминовыми рецепторами нематод могут обеспечить новые места для антигельминтного действия (Rana and Misra-Bhattacharya, 2013; Geary, 2012).

В заключение, как обсуждалось здесь и далее подчеркивалось в другом месте (Epe and Kaminsky, 2013; Olliaro et al., 2011), существует острая необходимость в разработке новых антигельминтных -резистентные штаммы паразитов. C. elegans зарекомендовал себя как чрезвычайно полезный модельный организм для изучения способа действия, однако возможности, которые он представляет для открытия лекарств, возможно, использовались недостаточно (см. «Наведение мостов»; Worm Breeder’s Gazette, том 19, номер 4). Дополнительную озабоченность вызывает угроза сельскохозяйственным культурам со стороны нематод, паразитирующих на растениях, поскольку доступные в настоящее время нематоциды постепенно выводятся из употребления из-за их воздействия на окружающую среду. В будущем исследования C. elegans должны быть дополнительно применены к этим важным проблемам для медицины и ветеринарии, а также для обеспечения продовольственной безопасности.

Благодарности: Мы благодарны двум анонимным рецензентам за полезные комментарии, позволившие улучшить эту рукопись.

Антигельминтные препараты и нематоциды: исследования Caenorhabditis elegans — WormBook

4. Классы антигельминтных препаратов и нематоцидов

Антигельминтные препараты и нематоциды разделены на классы на основе сходной химической структуры и механизма действия. Существует всего несколько основных классов, и каждый из них кратко обсуждается ниже. По большей части информация о физиологических и фармакологических действиях этих соединений была получена в результате исследований на крупной паразитической нематоде А.номер . C. elegans , с другой стороны, был ценен для определения молекулярных мишеней и нижестоящих сигнальных каскадов.

4.1. Пиперазин

Пиперазин был впервые использован в качестве антигельминтного средства в 1950-х годах, и он до сих пор является активным компонентом безрецептурных средств от заражения нитчатыми червями у детей. Его механизм действия в первую очередь изучался на примере A. suum , где он действует как слабый ГАМК-миметик и вызывает вялый обратимый паралич мышц стенки тела.Одноканальные записи свидетельствуют о том, что это малоэффективный частичный агонист ГАМК-зависимых хлоридных каналов (Martin, 1985). Недавно действие пиперазина было исследовано на C. elegans путем сравнения его действия на дикий тип и мутанты unc-49 , гена, который кодирует C. elegans GABA A -подобные субъединицы рецептора, экспрессируемые в нервно-мышечное соединение стенки тела (Miltsch et al., 2013). Хотя требовались очень высокие концентрации (50-100 мМ), пиперазин оказывал аналогичное ингибирующее действие как на животных дикого типа, так и на животных с мутантами unc-49 .В анализе развития C. elegans пиперазин также оказывал одинаковое ингибирующее действие как на мутанты дикого типа, так и на мутанты unc-49 . Возможно, пиперазин не взаимодействует с UNC-49, но может взаимодействовать с другими предполагаемыми ГАМК-управляемыми рецепторами хлоридных каналов, идентифицированными в геноме C. elegans , например, LGC-37, LGC-38 и GAB-1. .

4.2. Бензимидазолы: тиабендазол и альбендазол

Первый представитель этого класса, тиабендазол, был открыт в 1961 г., и впоследствии в качестве антигельминтных средств широкого спектра действия был представлен ряд дополнительных бензамидазолов.Существует обширная литература по этим соединениям, в которой сообщается о ряде различных биохимических эффектов. Тем не менее ясно, что их антигельминтная эффективность обусловлена ​​их способностью нарушать цитоскелет посредством избирательного взаимодействия с β-тубулином (Borgers and de Nollin, 1975; обзор см. в Lacey, 1990). Эффекты бензимидазолов на C. elegans , которые включают нарушение передвижения и размножения, а также вредное воздействие на ооциты, согласуются с нарушением процессов, требующих интегральных микротрубочек.Чувствительность C. elegans к бензимидазолам опосредуется одним геном, ben-1 , который кодирует β-тубулин (Driscoll et al., 1989). Это предоставило платформу для исследования молекулярной основы устойчивости паразитических нематод к бензимидазолу. Было отмечено, что устойчивость к бензимидазолу у Haemonchus contortus , по-видимому, связана с наличием специфических аллелей β-тубулина в изолятах, устойчивых к лекарственным средствам (Kwa et al., 1994). Может ли конкретная изоформа β-тубулина придавать устойчивость к препарату, было проверено в ходе экспериментов, которые показали, что чувствительность 900–60 C. Элеганс Мутанты ben-1 к бензимидазолу могут быть спасены путем экспрессии аллеля H. contortus β-тубулина из чувствительных к бензимидазолу изолятов, но не могут быть спасены аллелем, присутствующим в устойчивых изолятах (Kwa et al., 1995). Это недвусмысленно продемонстрировало, что единственная аминокислотная замена Y на F в β-тубулине может придавать антигельминтную устойчивость. Это первый элегантный пример подхода «перескакивания через модель», в котором генетическая послушность C.elegans напрямую используется для определения функции гена паразитического червя. Взаимосвязь между генами β-тубулина у H. contortus и C. elegans более подробно исследована Saunders et al. (2013).

4.3. Имидазотиазол: левамизол и тетрагидропиримидины: пирантел и морантел

Эти соединения обладают антигельминтным действием широкого спектра против нематод, но не действуют против цестод или трематод. Тетрамизол представляет собой рацемическую смесь L- и D-изомеров, тогда как левамизол представляет собой чистый L-изомер. Пирантел и морантел структурно родственны друг другу, но отличаются по структуре от левамизола и также являются эффективными антигельминтными средствами.

Более 40 лет назад было показано, что тетрамизол (Aceves et al., 1970) и пирантел (Aubry et al., 1970) действуют как агонисты никотиновых рецепторов и вызывают спастический мышечный паралич из-за длительной активации возбуждающих никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. (nAChRs) на мышцах стенки тела нематод. Исследования фиксации напряжения с использованием клеток мышечной стенки A. suum показали, что морантел, пирантел и левамизол имитируют действие ацетилхолина в следующем порядке активности: морантел = пирантел> левамизол> ацетилхолин (Harrow and Gration, 1985) .Реверсивный потенциал для всех соединений составлял около +10 мВ, что указывает на то, что все они активируют одни и те же ионные каналы. Эти авторы также нашли доказательства того, что пирантел и ацетилхолин конкурируют за один и тот же рецептор. Их точный механизм действия был тщательно изучен на одноканальном уровне на препарате мышц стенки тела A. suum (для обзора см. Martin et al., 2005). Фармакологический анализ предоставил данные о подтипах рецептора nACh (Qian et al., 2006), N-типа (предпочтительно активируется никотином), B-типа (предпочтительно активируется бефением) и L-типа (предпочтительно активируется никотином). левамизолу и связанные с резистентностью к левамизолу).

Левамизол и родственные соединения также вызывают спастический паралич и яйцекладку у C. elegans . Таким образом, C. elegans предоставил экспериментальную платформу для дальнейшего изучения молекулярной фармакологии имидазотиазолов и тетрагидропиримидинов на nAChR, и некоторые из этих работ теперь будут рассмотрены.

Прямой генетический скрининг с использованием левамизола оказался чрезвычайно продуктивным. Первоначально использовали тетрамизол (Brenner, 1974), но позже его заменили левамизолом (Lewis et al., 1980а). Эти скрининги предоставили ресурс мутантов, которые использовались в течение последних двух-трех десятилетий для присвоения функций генам, экспрессирующимся в нервно-мышечном соединении. Некоторые из них являются субъединицами nAChR, но другие, что интересно, таковыми не являются и служат либо для регуляции никотиновых рецепторов, либо для мышечной функции. Список этих генов дан вместе с их вероятными функциями.

Таблица

Таблица 2. Сводная информация о функциях генов для C. elegans устойчивые к левамизолу мутанты.

Левамизол более эффективен, чем ацетилхолин, при сокращении препаратов C. elegans , вызывая сокращение при низкой концентрации мкМ (Ruiz-Lancheros et al., 2011; Lewis et al., 1980b). У интактных животных EC 50 для паралича, вызванного левамизолом, составляет 9 мкМ (Qian et al., 2008). Работа Флеминга и др. (1997) представили доказательства роли UNC-38, UNC-29 и LEV-1 как субъединиц nAChR C. elegans . До этой работы было идентифицировано одиннадцать генов, придающих устойчивость к левамизолу (Lewis et al., 1987; Льюис и др., 1980b; Бреннер, 1974). Чрезвычайную устойчивость к левамизолу проявили следующие мутанты: lev-1, unc-29, unc-38, unc-63, unc-74, и unc-50 ; частичная устойчивость наблюдалась у мутантов к lev-8, lev-9, lev-10, unc-22, и unc-11 (последние два классифицируются как twitchers). Эксперименты по фиксации напряжения на целых клетках с использованием C. elegans мышечных клеток вентральной стенки тела выявили наличие двух nAChR, чувствительного к левамизолу рецептора, для активности которого требуются гены unc-38 и unc-29 , и рецептор активирован никотином, так и ацетилхолином, присутствующим у мутантов unc-38 и unc-29 , подвергшихся быстрой десенсибилизации (Richmond and Jorgensen, 1999).Они пришли к выводу, что N- (чувствительный к никотину) и L- (чувствительный к левамизолу) AChR вносят примерно одинаковый вклад в ток ацетилхолина в мышцах стенки тела C. elegans . Эти результаты ясно демонстрируют, что левамизол оказывает прямое возбуждающее действие на мышцы стенки тела, которые представляют собой, по крайней мере, один из участков антигельминтного действия левамизола. Последующая работа, в которой субъединицы AChR были экспрессированы в ооцитах Xenopus laevis , показала, что для функционального рецептора требуется пять субъединиц: lev-1, lev-8, unc-29, unc-38, и unc-63 , вместе с тремя вспомогательными факторами: ric-3, unc-50, и unc-74 (Boulin et al. , 2008). Эта комбинация рецепторов реагировала как на ацетилхолин, так и на левамизол, но не на никотин, который действовал как антагонист. Удаление любой из субъединиц значительно снижало реакцию на оба соединения. Интересно, что когда эти авторы экспрессировали acr-16 вместе с ric-3 в ооцитах Xenopus , они получили большие токи к ацетилхолину и никотину, но левамизол не смог индуцировать ток. Было показано, что ряд вспомогательных факторов играет роль в сборке и функционировании L-nAChR (12).Один из них, MOLO-1, физически взаимодействует с L-nAChR для усиления ворот и поэтому является настоящей вспомогательной трансмембранной субъединицей (Boulin et al., 2012). MOLO-1 взаимодействует с L-nAChR на ранней стадии секреторного пути и совместно локализуется с рецептором в нервно-мышечном соединении. Однако он не взаимодействует с N-nAChR. Другой фактор, миР-1, регулирует как чувствительность мышечных клеток к ацетилхолину посредством уровня экспрессии UNC-29 и UNC-63, так и количество ацетилхолина, высвобождаемого из пресинаптических нейронов через ретроградного мессенджера MEF-2 (Simon et al. ., 2008).

Эмбриональные клетки, выращенные из первичной культуры, развились в мышечные клетки L1 C. elegans , и их использовали для одноканальной регистрации nAChR (Rayes et al., 2007). Эти nAChR были чувствительны к левамизолу и показали единую популяцию каналов с проводимостью 39 пСм, которая была в пять раз более чувствительна к левамизолу, чем к ацетилхолину. Наличие подразделений UNC-38, UNC-63 и UNC-29 было необходимо для работы канала. Интересно, что мутанты lev-1 имели проводимость канала 26 пСм с длительной открытой продолжительностью, но были менее чувствительны к левамизолу.Это показывает, что L-нАХР все еще могут функционировать в мышечных клетках L1 в отсутствие LEV-1. Используя этот препарат, пирантел и морантел также могут активировать одноканальные токи. Относительная эффективность тестируемых агонистов была следующей: морантел = пирантел> левамизол> ацетилхолин, тот же порядок активности, который был определен Harrow and Gration (1985) с использованием A. suum мышц стенки тела и записей напряжения. В более поздней работе (Hernando et al., 2012) было показано, что LEV-8 не является существенным для функциональных L-nAChR, хотя мутанты lev-8 показали кинетические изменения свойств канала и были менее чувствительны к левамизолу.Эти авторы также показали, что, хотя ACR-8 не требуется для L-nAChR дикого типа, он может заменить LEV-8 у мутантов lev-8 . лев-8; Двойной мутант acr-8 сильно устойчив к левамизолу. Поскольку ген, соответствующий lev-8 , не был обнаружен у нескольких видов трихостронгилид, возможно, что acr-8 заменяет lev-8 у этих паразитических нематод (Neveu et al., 2010). Цянь и др. (2008) также сделали одноканальные записи с C.elegans мышца стенки тела. В этих экспериментах использовали мутантов lev-10 , у которых отсутствует агрегация nAChR, что позволяет вести запись с одиночных каналов. Средняя проводимость этих каналов составляла около 30 пСм при активации либо левамизолом, либо ацетилхолином. Эти активируемые левамизолом каналы были нечувствительны к никотину. Эти авторы установили, что лев-8; Двойные мутанты lev-10 экспрессировали меньше каналов, которые также имели меньшую среднюю проводимость 26,9 пСм.Эти авторы рассматривают значение рецептора левамизола C. elegans в качестве модели паразитических нематод и отмечают, что в то время как C. elegans имеет активируемые левамизолом каналы в диапазоне 26–36 пСм, каналы A. suum находятся в диапазоне от 26 до 36 пСм. 18–53 пс (Qian et al., 2006; Levandoski et al., 2005). Читатель отсылается к подробному обзору исследований левамизола с использованием C. elegans и исследований с использованием паразитических нематод, проведенных Martin et al. (2012б). В другом обзоре сравниваются нАХР C.elegans с паразитическими нематодами (Holden-Dye et al., 2013).

Левамизол не активирует N-nAChR у C. elegans , хотя действует как антагонист этих рецепторов (Ballivet et al., 1996). Дигидро-β-эритроидин также различает L- и N-nAChR, действуя как антагонист N-nAChR, но обладая очень слабым блокирующим действием на L-nAChR (Richmond and Jorgensen, 1999). В отличие от L-nAChR, N-nAChR представляет собой гомомер, состоящий из пяти субъединиц ACR-16, и, вероятно, отвечает за все нечувствительные к левамизолу никотиновые синаптические события в нервно-мышечном соединении (Touroutine et al., 2005). Имеются данные о том, что CWN-2 (лиганд Wnt), LIN-17 и CAM-1 (тирозинкиназа рецептора Ror) участвуют в контроле транслокации рецепторов ACR-16 (Jensen et al., 2012; Francis et al. ., 2005). Нейрональный рецептор ацетилхолина также был идентифицирован у C. elegans и имеет следующий состав: UNC-38, UNC-63, ACR-2, ACR-2 и ACR-12 (Jospin et al., 2009). При экспрессии в ооцитах Xenopus этот рецептор практически полностью нечувствителен к левамизолу и лишь слабо активируется никотином, но эффект ацетилхолина явно блокируется мекамиламином.Для экспрессии в ооцитах необходимо было коинъецировать unc-50, unc-74, и ric-3, в дополнение к пяти холинергическим субъединицам .

Таким образом, C. elegans предоставил полезную платформу для изучения молекулярной фармакологии этих классов соединений, и, в свою очередь, эти антигельминтные средства продолжают предоставлять важные фармакологические инструменты для анализа подтипов и стехиометрии нативных никотиновых рецепторов нематод.

4.4. Спироиндолы: парагерквамид и дерквантел (2-дезоксипарагеркуамид/PNU 141962)

Парагеркуамид А и маркфортин А являются членами семейства оксиндоловых алкалоидов, первоначально выделенных из Penicillium paraherquei и P. roqueforti , соответственно (Z) ., 2002). Их химический состав, эффективность и механизм действия были рассмотрены (Lee et al., 2002). В мембранном препарате, выделенном из 900–60 С, был идентифицирован специфический сайт связывания с высоким сродством к парагерквамиду.elegans с кажущейся Kd 263 нМ (Schaeffer et al., 1992). Парагерквамид и его производное, 2-дезоксипарагеркуамид (дерквантел), вызывают вялый паралич у паразитических нематод in vitro . Фармакологический анализ эффектов этих препаратов на стимулированные ацетилхолином сокращения мышц стенки тела A. suum мышечных полосок in vitro показал, что они действуют как типичные конкурентные антагонисты, сдвигая кривые концентрация-реакция вправо параллельно мода (Робертсон и др., 2002). Эти препараты не оказывают явного прямого действия на напряжение мышц стенки тела A. suum или мембранный потенциал (Lee et al., 2002). Парагерквамид также блокирует действие других агонистов никотина, но не в равной степени (Robertson et al., 2002; Zinser et al., 2002). Интересно, что этот антагонист, по-видимому, различает подтипы никотиновых рецепторов в мышцах и имеет большее сродство к рецепторам, опосредующим ответ на левамизол и пирантел, чем к рецепторам, опосредующим ответ на никотин.Запись патч-зажим из мышцы стенки тела A. suum обнаружила по крайней мере три подтипа nAChR на основе проводимости, а именно, N, L и B, с проводимостью 22/24 пСм, 33/35 пСм и 45 пСм. соответственно (Qian et al., 2006). Подтверждая предыдущие исследования, парагерквамид не смог противодействовать подтипу N (чувствительный к никотину), подтип L (чувствительный к левамизолу) противодействовал парагерквамиду, а подтип B (чувствительный к бефениуму) противодействовал больше 2-дезоксипарагерквамиду, чем парагерквамиду.Было показано, что при использовании нарезанного препарата C. elegans 2-дезоксипарагерквамид парализует C. elegans и противодействует действию бефениума в большей степени, чем пирантел и, в меньшей степени, левамизол на этот препарат; то есть бефений> пирантел> левамизол, что указывает на предпочтение nAChR подтипа B (Ruiz-Lancheros et al., 2011). 2-дезоксипарагеркуамид противодействовал только 10 мкМ никотина, поэтому было трудно сравнить чувствительность никотина к 2-дезоксипарагеркуамиду по сравнению с другими никотиновыми агонистами.Дезоксипарагерквамид оказался более сильным антагонистом по сравнению с мекамиламином. Эти авторы предположили, что кутикула C. elegans может быть менее проницаемой, чем кутикулы паразитических нематод, что может повлиять на ценность C. elegans в качестве первичного скрининга на антигельминтики.

Важно отметить, что механизм действия этого класса антигельминтных средств отличается от более известных препаратов, препятствующих холинергической передаче (например,, левамизол) тем, что они действуют как конкурентные антагонисты, а не как холиномиметики. Об использовании парагерквамида в прямом генетическом скрининге еще не сообщалось, но потенциально он может генерировать новые интересные мутанты. Поскольку он является конкурентным ингибитором рецептора nACh в стенке тела, можно предположить, что мутации, увеличивающие высвобождение медиатора, должны вызывать резистентность. Таким образом, прямой генетический скрининг может выявить дополнительные негативные регуляторы высвобождения нейротрансмиттеров. Обзор, посвященный открытию, способу действия и применению 2-дезоксипарагерквамида в комбинации с абамектином в качестве антигельминтного средства Startect, см. в Woods et al.(2012).

4.5. Макроциклические лактоны; авермектины и милбемицины; ивермектин и моксидектин

Ивермектин был представлен в качестве антигельминтного средства в 1980-х годах компанией Merck. Это полусинтетическое производное авермектина, который представляет собой продукт ферментации крупного макроциклического лактона микроорганизма Streptomyces avermitilis . Он удивительно мощный (~ 1 нМ) и стойкий в своем действии, и его открытие побудило другие компании инвестировать в разработку аналогов ивермектина, которые включают моксидектин, оксим милбемицина, дорамектин, селамектин, абамектин и эприномектин.Здесь C. elegans сыграли свою роль, так как он использовался для скрининга других макроциклических лактонов с ивермектиноподобной активностью (Haber et al., 1991).

Ивермектин вызывает мощный и стойкий паралич нематодной глотки (Pemberton et al., 2001; Brownlee et al., 1997) и мускулатуры стенки тела (Kass et al., 1982; Kass et al., 1980). Было показано, что он взаимодействует с рядом управляемых лигандом ионных каналов, включая рецепторы α7 nACh (Krause et al., 1998), хлоридные каналы, управляемые ацетилхолином (Bokisch and Walker, 1986), ГАМК-управляемые хлоридные каналы (Holden-Dye). and Walker, 1990; Robertson, 1989), гистаминозависимые хлоридные каналы (Zheng et al., 2002), глициновые рецепторы (Shan et al., 2001) и рецепторы P2X4 (Khakh et al., 1999). Однако именно его высокое сродство к глутамат-управляемым хлоридным каналам нематод (GluCl) коррелирует с его мощной антигельминтной активностью. Это было определено группой из Merck, которой удалось экспрессировать субъединицы ионных каналов GluClα и GluClβ из C. elegans (Cully et al., 1994). Обе субъединицы экспрессировались либо по отдельности, либо вместе в ооцитах Xenopus . GluClα реагирует на микромолярный ивермектин, но не на глутамат, тогда как GluClβ реагирует на глутамат, но не на ивермектин.Совместная экспрессия GluClα и GluClβ дает канал, который реагирует на глутамат и положительно аллостерически модулируется наномолярным ивермектином. Впоследствии было идентифицировано небольшое семейство генов нематод, кодирующих каналы GluCl (для обзора см. Yates et al., 2003). Номенклатура сбивает с толку, поскольку одни и те же гены были обнаружены как с помощью подходов скрининга гомологии, так и с помощью прямого генетического скрининга генов устойчивости к ивермектину. По существу существует четыре гена C. elegans , кодирующих субъединицы GluClα, два из которых поочередно сплайсируются с образованием каналов GluCl: GluClα1 кодируется glc-1 , GluClα2A и B кодируется avr-15 , GluClα3A и B кодируется avr-15 , GluClα3A и B кодируется avr-14 и GluClα4, кодируемый glc-3 , ().Существует только одна субъединица GluClβ, кодируемая glc-2, , и еще один ген, glc-4 , который отличается от генов, кодирующих субъединицы α и β. Хотя фармакология каналов, собранных из этих субъединиц GluCl, была определена в гетерологичных системах экспрессии, важный вопрос о стехиометрии субъединиц и фармакологии нативных каналов определен гораздо хуже. Дальнейшие исследования C. elegans позволяют лучше понять это, определяя паттерн экспрессии субъединиц GluCl в нервной системе.Например, глоточная мышца экспрессирует avr-15 и glc-2 (Dent et al., 1997; Laughton et al., 1997). Таким образом, можно ожидать, что субъединицы GluClα2 и GluClβ совместно собираются с образованием нативного ивермектин-чувствительного канала. Вносят ли вклад другие субъединицы в функциональный рецептор, пока неясно. Однако глоточная мышца мутантов avr-15 не отвечает на ивермектин (Pemberton et al., 2001; Dent et al., 1997), что явно указывает на участие GluClα2.В отношении места антигельминтного действия ивермектина важно отметить, что, хотя глотки avr-15 мутантов не ингибируются ивермектином, популяции avr-15 мутантов, подвергшихся воздействию ивермектина, все еще парализованы. Таким образом, каналы GluCl в глотке не требуются для паралитического эффекта. Это может быть справедливо и для паразитических нематод. Например, ивермектин обладает антигельминтной активностью в отношении Ascaridia galli , однако глотку этого вида препарат не ингибирует (Holden-Dye and Walker, 2006).

Таблица

Таблица 3. Сводная информация о субъединицах хлоридных рецепторов, управляемых глутаматом, и их экспрессии у C. elegans.

Чтобы лучше понять роль каналов GluCl в опосредовании паралитического действия ивермектина, возможно, наиболее информативно рассмотреть их роль в моторно-нервной системе. В настоящее время большая часть информации доступна для авр-14 и авр-15 . Эти гены экспрессируются в двигательной нервной системе C.elegans (Dent et al., 2000; Dent et al., 1997) и иммуноокрашивание на GluClα3A и B в двигательных нейронах паразитической нематоды H. contortus (Portillo et al., 2003). Одна роль этих каналов GluCl у C. elegans включает регуляцию продолжительности движения вперед, хорошо известное глутаматергически регулируемое поведение (см. Ионотропные глутаматные рецепторы: генетика, поведение и электрофизиология). Эта функция может сохраняться между C. elegans и H.contortus как H. contortus Субъединицы GluClα3, экспрессированные в C. elegans Мутанты avr-14 восстанавливают паттерн движения дикого типа (Cook et al., 2006). Наиболее вероятно, что паралитическое действие ивермектина связано с его мощной активацией GluCl в двигательной нервной системе нематод. Однако точная роль отдельных каналов GluCl в опосредовании эффектов ивермектина на эти цепи еще предстоит установить. Механизм резистентности к ивермектину также изучался у 900–60 С.Элеганс . Резистентность высокого уровня представляет собой сложное явление, требующее мутаций как минимум в трех генах: glc-1 , avr-14, и avr-15 . Другие гены, регулирующие проницаемость мембран ( osm-1 ) и щелевые контакты ( unc-7 и unc-9 ), также участвуют (Dent et al., 2000). Определение роли мутаций GluCl в придании резистентности к ивермектину паразитическим нематодам в полевых условиях является менее разрешимой и более спорной проблемой (Wolstenholme et al. , 2004).

Ивермектин взаимодействует с субъединицами AVR-14, расположенными в мышечном слое экскреторно-секреторного аппарата Brugia malayi микрофилярий (Moreno et al., 2010). In vitro Обработка микрофилярий ивермектином снижала количество белков, высвобождаемых экскреторно-секреторным аппаратом. Предполагается, что in vivo отсутствие этих белков больше не позволяет микрофиляриям преодолевать иммунную систему хозяина, и поэтому они быстро элиминируются из организма хозяина.

C. elegans использовали для изучения устойчивости к ивермектину, которая может включать изменения в активности P-гликопротеина (члены суперсемейства переносчиков ABC, обзор см. Ardelli, 2013). Повышенная экспрессия генов pgp приводила к повышенной устойчивости к ивермектину (James and Davey, 2009), тогда как потеря функции отдельных P-гликопротеинов приводила к повышенной чувствительности к ивермектину (Ardelli and Prichard, 2013; Janssen et al., 2013). В своем исследовании Джеймс и Дейви (2009) выявили C. elegans к повышению концентрации ивермектина. Повышенная резистентность была связана с повышенной экспрессией генов белка множественной лекарственной устойчивости и Р-гликопротеина. Штаммы, показавшие устойчивость к ивермектину, также проявляли устойчивость к моксидектину, левамизолу и пирантелу, но не к альбендазолу. Инактивация pgp-1, -5, -6, -12, и -13 вызывала повышенную чувствительность к ивермектину (Ardelli and Prichard, 2013). Эти гены в основном экспрессируются в кишечнике, глотке и амфидах.Арделли и Причард (2013) предполагают, что ивермектин действует по нескольким направлениям.

В попытке определить различия между механизмом действия ивермектина и моксидектина Ardelli et al. (2009) исследовали их действие на насосную функцию глотки, развитие и передвижение у мутантов дикого типа и глутамат-зависимых хлоридных каналов у C. elegans. Результаты обобщены в , из которых видно, что между двумя антигельминтиками существуют различия.Хотя активность обоих антигельминтных средств теряется в отсутствие AVR-14, AVR-15 и GLC-1, примечательно, что мутанты glc-2 проявляли повышенную подвижность при применении 2,5 нМ моксидектина в течение первых 90 минут. эффект, не наблюдаемый с ивермектином. Фарингеальная прокачка мутанта glc-2 была одинаково чувствительна как к ивермектину, так и к моксидектину, тогда как моксидектин дикого типа был более чем в 10 раз менее активен по сравнению с ивермектином. В целом мутанты glc-4 были более чувствительны к обоим антигельминтным средствам.

Таблица

Таблица 4. Различное действие ивермектина и моксидектина на C. elegans . Сравнение концентраций (в нМ) ивермектина и моксидектина, необходимых для остановки развития личинок, подвижности и глоточной насосной функции у дикого типа и глутамат-зависимых (подробнее…)

Информация о связывании ивермектина и механизме его активации продвинулся вперед с публикацией кристаллической структуры ивермектина, связанного с 900-60 C.elegans гомомерный пентамер αGluClR (Lynagh, Lynch, 2012; Hibbs, Gouaux, 2011). Ивермектин связывается на границе раздела трансмембранных доменов двух соседних субъединиц, зажатых между M3 от основной субъединицы (M3(+)) и M1 от комплементарной субъединицы (M1(-)). Таким образом, ивермектин перестраивает спиральную организацию трансмембранного домена, чтобы открыть канал. Это структурное изменение, вызванное ивермектином, чтобы открыть пору канала, отличается от изменения, вызванного глутаматом (Lynagh and Lynch, 2012).Исследования, подобные этим на C. elegans , обеспечивают более глубокое понимание механизма действия этого важного класса антигельминтных средств.

Один из макроциклических лактонов, абамектин, также оказался полезным в качестве нематоцида и продается в качестве средства для обработки семян (Avicta) для защиты растений от инвазии нематодами, паразитирующими на растениях. Предположительно, экстраполируя из C. elegans , абамектин оказывает свое действие через глутамат-управляемые хлоридные каналы паразитических нематод растений, но это еще не изучено.

4.6. Циклооктадепсипептиды: эмодепсид и PF1022A

Молекула циклооктадепсипептида, эмодепсид, представляет собой полусинтетическое производное PF1022A, продукт ферментации, полученный из гриба Mycelia sterilia , из Camelia japonica . Его открытие и антигельминтная активность описаны Harder and von Samson-Himmelstjerna (2002) и недавно были рассмотрены (Krucken et al., 2012). Он эффективен против изолятов паразитов, устойчивых к бензимидазолу, левамизолу и ивермектину, что, что важно, указывает на то, что он обладает новым механизмом действия.Молекула обладает порообразующими свойствами в плоских липидах, однако это, по-видимому, не имеет значения для придания ее антигельминтной активности, поскольку оптический изомер эмодепсида с аналогичными порообразующими свойствами не обладает антигельминтным действием. Таким образом, оказывается, что он может действовать посредством стереоспецифического связывания с рецептором. Исследования A. suum выявили мышечный паралич и указали на механизм действия, зависящий от кальция и калия (Willson et al., 2003). Рецептор-кандидат для циклодепсипептидов был клонирован из штамма H.contortus кДНК путем иммуноскрининга с антителом к ​​PF1022 A. Этот рецептор, обозначенный как HC110R, был экспрессирован в клетках HEK293, и было показано, что он блокирует поток кальция зависимым от PF1022 A образом (Saeger et al. , 2001). Он гомологичен латрофилинам млекопитающих, классу рецепторов, связанных с G-белком, которые связывают нейротоксин, латротоксин. Латротоксин парализует млекопитающих, вызывая высвобождение нейротрансмиттера, и, таким образом, идентификация латрофилина как рецептора эмодепсида подняла интригующую возможность того, что эмодепсид может вызывать паралич нематод, стимулируя чрезмерное высвобождение нейротрансмиттера в нервно-мышечных участках.

C. elegans очень чувствителен к действию эмодепсида в наномолярных концентрациях (Bull et al., 2007). Эффекты включают замедление развития, ингибирование насосной функции глотки, снижение локомоции (движение вперед больше всего страдает при низких концентрациях) и ингибирование яйцекладки, приводящее к «мешкообразованию» у взрослых гермафродитов. Таким образом, C. elegans представляет собой прекрасную модель для определения молекулярной мишени или мишеней, через которые эмодепсид проявляет свое плейотропное действие, и, действительно, для проверки участия латрофилинов.

Есть два гена, кодирующие латрофилины-кандидаты в C. elegans , lat-1 и lat-2 . Роль этих латрофилинов в опосредовании ингибирующих эффектов эмодепсида на питание и передвижение была исследована с использованием РНКи и нокаутов генов (Bull et al., 2007; Guest et al., 2007; Willson et al., 2004). Фарингеальная система мутантов lat-1 демонстрирует пониженную чувствительность к эмодепсиду, но их двигательная активность подавляется так же, как и у животных дикого типа (Guest et al., 2007). Эмодепсид не оказывает ингибирующего действия на передвижение через другой латрофилин, LAT-2, поскольку мутанты lat-2 реагируют точно так же, как животные дикого типа. Также нет избыточности функций между LAT-1 и LAT-2 с точки зрения влияния эмодепсида на локомоцию, как у двойного мутанта lat-2; lat-1 реагирует на эмодепсид сходным образом с единственным мутантом lat-1 (Guest et al., 2007). Очевидно, что действие эмодепсида не зависит от латрофилина.

Прямой генетический скрининг дал дальнейшее понимание механизма, посредством которого эмодепсид оказывает свое ингибирующее действие на мышцу C. elegans (Guest et al., 2007). Химический мутагенетический скрининг двадцати тысяч геномов на наличие мутантов, которые могли перемещаться и размножаться на микромолярном эмодепсиде, выявил девять аллелей одного гена, slo-1 . Штаммы, несущие функциональные нулевые аллели slo-1 , обладают высокой устойчивостью к ингибирующим эффектам эмодепсида на локомоцию и питание.Кроме того, штаммы, несущие аллели с приобретением функции slo-1 , ведут себя так же, как животные, получавшие эмодепсид, но сами по себе не являются гиперчувствительными к эмодепсиду. Эти данные убедительно подтверждают утверждение о том, что эмодепсид активирует SLO-1-зависимый путь, вызывая нервно-мышечное торможение.

SLO-1 представляет собой активируемый кальцием калиевый канал (Wang et al., 2001), гомологичный BK-каналам млекопитающих. Таким образом, открытие SLO-1 как важного эффектора для эмодепсида перекликается с более ранней работой на мышцах Ascaris , которые показали гиперполяризацию, зависимую от кальция и калия (Willson et al., 2003). Этот канал высоко консервативен во всех типах животных и играет ключевую роль в регуляции возбудимости нейронов и мышечных клеток (для обзора Salkoff et al., 2006). У C. elegans он широко экспрессируется в нервной системе и мышцах стенки тела, но не в мышцах глотки. Было показано, что путем экспрессии копии дикого типа slo-1 в определенных субпопуляциях клеток на нулевом фоне slo-1 эмодепсид может ингибировать двигательную активность, когда SLO-1 присутствует в нейронах или мышцах стенки тела. Гость и др., 2007).

Поскольку каналы BK широко распространены у животных, включая виды-хозяева нематод, было исследовано влияние эмодепсида на C. elegans, , где нативные каналы SLO-1 были заменены ортологом млекопитающих, человеческим каналом KCNMA1 ( Крисфорд и др. , 2011). Мутанты C. elegans slo-1 демонстрируют определенные поведенческие дефициты, которые восстанавливаются, когда у этих мутантов экспрессируется kcnma1 , что указывает на то, что каналы KCNMA1 могут функционировать в C.Элеганс. Животные, экспрессирующие kcnma1 вместо slo-1 , были в 10–100 раз менее чувствительны к эмодепсиду. Интересно, что изгибы тела C. elegans , экспрессирующих kcnma1 , уменьшались в присутствии как NS 1619, так и роттлерина (маллотоксина), обоих агонистов BK-каналов млекопитающих (Захаров и др., 2005; Olesen et al., 1994). , но ни одно из соединений не оказывало никакого действия на C. elegans дикого типа. Крисфорд и др. (2011) также исследовали влияние эмодепсида на 900–60 C.elegans slo-1 , где slo-1 эктопически экспрессировался в мышцах глотки. В норме slo-1 не экспрессируется в мышцах глотки на обнаруживаемых уровнях, но избирательно экспрессируется в нейронах глотки (Chiang et al. , 2006; Wang et al., 2001). Дальнейшие эксперименты показали, что, когда дикий тип slo-1 избирательно экспрессировался в глоточной мышце мутантов C. elegans slo-1 , эмодепсид ингибировал насосную функцию глотки, предоставляя дополнительные доказательства того, что SLO-1 является основной мишенью для эмодепсида в . С.Элеганс. Также было исследовано взаимодействие между генами канала SLO-1 из Ancylostoma caninum и Cooperia oncophora и эмодепсидом, экспрессируемым в C. elegans (Welz et al., 2011). Когда slo-1 из A. caninum и C. oncophora были экспрессированы в мутантах C. elegans slo-1 , их чувствительность к эмодепсиду была восстановлена, что свидетельствует о том, что эмодепсид может действовать на каналы SLO-1 от паразитических нематод и для 900-60 C.elegans как превосходную модель для таких исследований экспрессии. Кроме того, эти авторы показали, что пенитрем А, ингибитор BK-каналов (Knaus et al. , 1994), блокировал эффект эмодепсида у 900-60 C. elegans , что является дополнительным доказательством того, что SLO-1-каналы являются местом действия эмодепсида. у нематод. Если предположить, что основной мишенью для эмодепсида является SLO-1, возникает вопрос, активирует ли эмодепсид действие SLO-1 или ингибирует его. Предварительные данные позволяют предположить, что эмодепсид способствует активации каналов SLO-1, гетерологично экспрессируемых в клетках HEK293 (Holden-Dye et al., 2012). В недавнем обзоре обобщаются исследования эмодепсида и значения C. elegans для выяснения механизма его действия (Krucken et al., 2012).

Открытие SLO-1 как медиатора ингибирующего действия эмодепсида на C. elegans является важным достижением в этой области, которая в свете резистентности к ивермектину остро нуждается в таких прорывах. В более широком контексте появляется все больше данных, свидетельствующих о том, что BK-каналы, такие как SLO-1, могут играть ключевую роль в обеспечении чувствительности к нейроактивным препаратам, включая этанол и местные анестетики (Dillon et al. , 2013; Хавасли и др., 2004 г.; Davies et al., 2003) и в регуляции паттерна активности нейронных сетей (Salkoff et al., 2006). Таким образом, дополнительным и ценным аспектом этих исследований является то, что emodepside предоставляет новый инструмент для анализа функциональной роли SLO-1 в нейронных сетях с использованием возможностей молекулярной генетики C. elegans . Недавние обзоры обобщают доказательства того, что SLO-1 является основной мишенью для эмодепсида у C. elegans и паразитических нематод (Holden-Dye at al., 2012; Мартин и др., 2012а). Текущие данные свидетельствуют о том, что эмодепсид действует как на рецепторы латрофилина, так и на каналы SLO-1 в глоточной системе, подавляя насосную функцию, но только на каналы SLO-1 в мышцах стенки тела, подавляя локомоцию.

4.7. Тиазолид: нитазоксанид

Нитазоксанид, ингибитор оксидоредуктазы пируват:ферредоксин, действует против широкого спектра простейших и гельминтов, обитающих в желудочно-кишечном тракте. Фермент, на который он нацелен, необходим для поддержания переноса электронов во время анаэробного дыхания.В настоящее время он используется для лечения протозойных инфекций (и поэтому не указан в списке). Место действия этого соединения у нематод не установлено, хотя потенциальной мишенью могут быть анаэробные ферменты переноса электронов (Gilles and Hoffman, 2002). Влияние нитазоксанида было изучено на рост и развитие C. elegans (Fonseca-Salamanca et al., 2003). После семи дней культивирования нитазоксанид (100 мкМ) снижал рост популяции только на 33%. Напротив, мебендазол (5 мкМ) и альбендазол (1 мкМ) снижали рост более чем на 90%.Нитазоксанид (100 мкМ) не оказывал влияния ни на зарождение, ни на вылупление у Heligmosomoides polygyrus. Таким образом, эффективность этого соединения относительно низка по сравнению с другими антигельминтными средствами. Нитазоксанид также не проявлял значительной активности против Trichuris muris или Ancylostoma ceylanicum in vivo (Tritten et al. , 2012). Было обнаружено, что нитазоксанид ингибирует синтез АТФ у C. elegans (Hemphill et al., 2006).

4.8. Производные аминоацетонитрила: монепантел

В ходе исследований новых антигельминтных средств, действующих через новые сайты, производные аминоацетонитрила (ААД) были идентифицированы с использованием анализа развития личинок против резистентного к бензимидазолу изолята H.contortus (Ducray et al., 2008). Эти авторы отметили, что, хотя N-ациламиноацетонитрилы использовались против насекомых, грибков и бактерий, они ранее не тестировались против нематод. Последующие исследования показали, что ААД активны в отношении целого ряда нематод, включая различные стадии Cooperia oncophora, Trichostrongylus colubriformis, Ostertagia ostertagi, Nematodirus spathiger, Teladorsagiacircumcincta, и Chabertia ovina (Kaminsky et al., 2008a).После тестирования ряда ААД на их антигельминтную активность, в том числе их эффективность и переносимость на овцах и крупном рогатом скоте, ААД-1566 был выбран для углубленного изучения на овцах и получил название монепантел (Kaminsky et al. , 2008b; Kaminsky and Rufener, 2012). ААД были эффективны против нематод, которые проявляли устойчивость к левамизолу, ивермектину и/или альбендазолу (Kaminsky et al., 2008a). Монепантел также более эффективен в качестве антигельминтного средства по сравнению с дерквантелом в сочетании с абамектином при лечении овец полирезистентным штаммом H.contortus (Sager et al., 2012).

Прямой генетический скрининг устойчивости к аминоацетонитрилу с использованием мутантов C. elegans идентифицировал два возможных гена, acr-17 и acr-23 , оба являются членами группы DEG-3 субъединиц никотиновых рецепторов в C. elegans (Каминский и др., 2008а). ACR-23, а не ACR-17, был идентифицирован как основной фактор, вносящий вклад в реакцию AAD в виде гиперсокращения мышц стенки тела и паралича, то есть действующий как агонист ацетилхолина.Интересно, что группа никотиновых субъединиц DEG-3 отсутствует у млекопитающих (Mongan et al., 2002), что согласуется с наблюдением, что монепантел хорошо переносится хозяином. Дальнейшие скрининги H. contortus были проведены для идентификации молекулярной мишени в паразитических нематодах. Были идентифицированы три линии H. contortus , устойчивые к AAD, все из которых несли мутации в гене, кодирующем субъединицу никотинового рецептора ACh, Hco-des-2H (Kaminsky et al., 2008а). Однако мутант C. elegans , лишенный гомологичной субъединицы рецептора, DES-2, не был устойчив к AAD. Две из этих линий H. contortus также несли мутации в Hco-acr-23H, , который теперь называется Hco-mptl-1 (Rufener et al., 2009). В связи с этим возникает вопрос о роли этих субъединиц в опосредовании антигельминтного действия монепантела. Фармакология субъединиц, Hco-deg-3 и Hco-des-2 , была исследована более подробно посредством экспрессии в ооцитах Xenopus , и интересно, что гетеромер этих субъединиц оказался более чувствительным к холину. чем к ацетилхолину (Rufener et al., 2010а). Монепантел и монепантел сульфон, основной метаболит монепантела у овец (Karadzovska et al. , 2009), оба усиливали токи, индуцированные холином, что указывает на то, что они действуют как положительные аллостерические модуляторы этих каналов. Руфенер и др. (2010a) не смогли экспрессировать Hco-mptl-1 в ооцитах Xenopus , возможно, потому, что рецептору HcoMPTL-1 для функциональности требуется специфический шаперон и/или дополнительные субъединицы AChR; поэтому прямые доказательства того, что эта субъединица чувствительна к монепантелу, отсутствуют.Тем не менее, есть дополнительные доказательства того, что субъединица ACR-23/MPTL-1 является основной мишенью для монепантела, поскольку, когда эта субъединица отсутствует у нематод, например, Pristionchus pacificus или Strongyloides ratti, эти виды относительно нечувствительны к монепантел (более чем в 100 раз менее чувствительный по сравнению с C. elegans ) (Rufener et al., 2010b). История монепантела от его открытия до механизма действия была недавно обобщена (Kaminsky and Rufener, 2012), а также недавно опубликовано сравнение свойств монепантела, эмодепсида и дерквантела (Epe and Kaminsky, 2013).

4.9. Аминофениламидины: амидантел и трибендимидин

Более 30 лет назад амидантел (Bayd 8815) был представлен в качестве нового антигельминтного средства против анкилостомы, A. caninum и Unicinaria stencephala (Thomas, 1979). Амидантел и его производные, включая трибендимидин, позже были синтезированы в Китае и изучены на предмет биологической активности (Xiao et al., 2013; Xiao et al., 2005). Трибендимидин был особенно активен против Ascaris lumbricoides и Necator americanus .В попытке определить место действия трибендимидина был предпринят прямой генетический скрининг устойчивых к трибендимидину мутантов с использованием C. elegans (Hu et al., 2009). C. elegans дикого типа были парализованы при воздействии 220 мкМ трибендимидина, и более тщательный осмотр показал дегенерацию их внутренней структуры. Развитие личинок L1 в этой концентрации также задерживалось. На своем экране Hu et al. (2009) выявили десять резистентных животных, которых они разделили на четыре группы: trb-1, trb-2, trb-3, и trb-4 . Эти мутанты имели нормальные размеры расплода в присутствии трибендимидина, в то время как дикий тип C. elegans имел уменьшенный размер расплода. Ху и др. (2009) обнаружили, что мутанты по трибендимидину также были устойчивы к левамизолу и пирантелу, что указывает на то, что устойчивые к трибендимидину C. elegans были также устойчивы к агонистам nAChR L-подтипа, что указывает на общую мишень для трибендимина и левамизола, L-nAChR. Более того, они обнаружили, что от trb-1 до -4 коррелируют с уже идентифицированными генами устойчивости к левамизолу: unc-63, lev-8, unc-50, и unc-22 соответственно.Кроме того, было показано, что устойчивость к трибендимидину возникает еще у одиннадцати мутантов, устойчивых к левамизолу. Было исследовано действие трибендимидина на мутантов C. elegans , лишенных компонентов L-nAChR (Miltsch et al., 2013), где unc-38, unc-63, lev-1, или lev-8 мутанты имели значительно сниженную чувствительность к антигельминтному средству, демонстрируя важность всех этих субъединиц для действия трибендимидина. Таким образом, с использованием C. elegans было показано, что трибендимидин и левамизол действуют на один и тот же рецептор, и поэтому нематоды, устойчивые к левамизолу, также могут быть устойчивыми к трибендимидину.Левамизол внесен в список противогельминтных средств для применения у людей (Примерный перечень основных лекарственных средств ВОЗ, 2013 г.), но редко используется на практике из-за его низкого терапевтического индекса.

4.10. Кристаллические (Cry) белки из

Bacillus thuringiensis : Cry5B, Cry21A

Cry белки представляют собой порообразующие белки, вырабатываемые грамположительной бактерией Bacillus thuringiensis (Hu and Aroian, 2012a; Hu and Aroian, 2012b). Хотя эти соединения впервые использовались в качестве инсектицидов, с тех пор было показано, что они обладают антигельминтными свойствами, в том числе против 900–60 C.elegans (Kotze et al., 2005; Wei et al., 2003). Когда Cry5B скармливают C. elegans , происходит повреждение его кишечника, уменьшение размера выводка с 250 до 5 и гибель (Marroquin et al. , 2000). Эти авторы разработали генетический скрининг для выявления мутантов, устойчивых к Cry5B. Мутанты были названы мутантами bre , B acillus-toxin re sistant, и было идентифицировано пять генов: bre-1, -2, -3 -4 и -5 . Кишечник всех пяти мутантов не подвергался воздействию Cry5B, в то время как мутанты bre были сильно устойчивы к гибели, вызванной Cry5B.Влияние Cry5B на размер выводка у этих мутантов также было значительно снижено. Та же группа в более поздней статье клонировала bre-1 и охарактеризовала ее фенотип (Barrows et al., 2007). bre-1 кодирует фермент, гомологичный GDP-маннозе 4,6-дегидратазе, который участвует в синтезе GDP-фукозы. Инъекция GDP-фукозы в клетки кишечника C. elegans восстанавливает фенотип bre-1 . Эти мутанты также обнаруживают дефекты в продукции полярных гликолипидов, которые действуют как рецепторы для Cry5B (Griffiths et al., 2005). Эти углеводы содержат сердцевину артросерии, которая присутствует у нематод, но отсутствует у позвоночных (Hu and Aroian, 2012b). Мономеры белка Cry связываются с рецепторами клеток кишечника, олигомеризуются и проникают в плазматическую мембрану, образуя поры. Эти отверстия в мембране нарушают целостность клетки, ионный баланс и мембранные потенциалы, что приводит к гибели или серьезному нарушению клеточной активности. На данный момент все протестированные нематоды, независимо от того, являются ли они свободноживущими паразитами животных или растений, чувствительны к Cry5B.В интересном исследовании было показано, что комбинированная терапия агонистами Cry5B и nAChR может иметь потенциал, поскольку комбинация проявляет синергетические свойства (Hu et al., 2010). У C. elegans путь митоген-активируемой протеинкиназы p38 (MAPK) защищает от Cry5B (Kao et al., 2011). Аналогичная ситуация была обнаружена у анкилостом, например, A. ceylanicum (Hu et al., 2012a), демонстрируя, что C. elegans , вероятно, является хорошей моделью для изучения этих токсинов у нематод.

4.11. Фосфорорганические и карбаматные антихолинэстеразы: дихлофос, галоксон, трихлорфон и алдикарб

Антихолинэстеразные препараты блокируют ферменты, расщепляющие нейротрансмиттер ацетилхолин. Таким образом, введение соединений приводит к повышению синаптических уровней ацетихолина в нервно-мышечном синапсе у нематод и приводит к спастическому параличу. Однако эти соединения высокотоксичны для всех организмов, использующих ацетилхолин в качестве нейротрансмиттера, в том числе для человека, что сильно ограничивает их применение.Они использовались в качестве нематоцидов против нематод, паразитирующих на растениях, но их токсичность в настоящее время заставляет отказаться от их использования, даже в качестве средств химической борьбы для защиты урожая, из-за серьезных экологических проблем. Здесь мы кратко обсудим исследование этих соединений в C. elegans и выделим возможные области для будущих улучшений.

Органофосфаты и карбаматы, действующие посредством фосфорилирования и карбамилирования активного центра фермента соответственно, были основными ингибиторами холинэстеразы, используемыми в качестве антигельминтных средств (Selkirk et al., 2005). В целом органофосфаты не являются селективными в отношении холинэстераз нематод, поэтому имеют низкий терапевтический индекс и в значительной степени были заменены антигельминтными средствами, менее токсичными для хозяина. Однако в недавних исследованиях пиридиновых соединений как потенциальных антигельминтных средств одно соединение, диэтил 2,2′-[(3-нитропиридин-2,6-диил)биссульфандиил] диацетат, которое было эффективным в качестве антихолинэстеразного антигельминтного средства, было нетоксичным при крыс в дозе 2000 мг/кг (Valli et al., 2011). Таким образом, пиридиновые соединения вместе с пиразиновыми соединениями могут обеспечить будущие более безопасные ингибиторы холинэстеразы с высокими терапевтическими показателями.

Холинэстеразы широко распространены у животных, включая нематод, и подробно изучены у C. elegans . Восемнадцать генов устойчивости к альдикарбу и трихлорфону были охарактеризованы у C. elegans (Nguyen et al., 1995). К ним относятся cha-1, ric-1, -3, -4, snt-1 (ric-2) и десять мутантов unc . Впоследствии четыре различных гена ацетилхолинэстеразы, , а именно, ace-1 (класс A), ace-2 (класс B), ace-3 (класс C) и ace-4 , были идентифицированы в . С.elegans (Граузо и др., 1998). Паттерны экспрессии этих генов были исследованы Combes et al. (2003). ace-1 экспрессируется во всех мышцах стенки тела и мышечных клетках вульвы, ace-2 в нейронах (включая амфидный нейрон AWC), ace-3; оперон ace-4 в клетках мышц глотки, pm3, pm4, pm5 и pm7, некоторых нейронах головы и ганглия и в CAN. Интересно, что клетки мышц глотки pm5 экспрессируют ace-1, ace-2, и ace-3 , но в остальном эти гены имеют свои собственные паттерны экспрессии, что указывает на отсутствие избыточности.

В нескольких работах изучалось влияние органофосфатов на экспрессию генов у C. elegans (Lewis et al., 2013; Vinuela et al., 2010; Jadhav and Rajini, 2009; Lewis et al., 2009). Используя сублетальные концентрации дихлофоса, 5–80 мкМ, и четырехчасовое воздействие, Джадхав и Раджини (2009) обнаружили, что насосная деятельность глотки и активность ацетилхолинэстеразы ингибируются. LD 50 для дихлофоса уменьшалась по мере увеличения времени воздействия с 4 до 36 часов. При воздействии 5–80 мкМ дихлорфоса в течение 4–3 часов индукция белка теплового шока hsp-16 увеличивалась как с концентрацией, так и со временем, с максимумом через 24 часа, а затем индукция снижалась.Индукция hsp-16 ограничивалась глоткой. Эти исследования показали, что сублетальные концентрации фосфорорганических соединений могут влиять на кормление, активность ацетилхолинэстеразы и экспрессию гена стресса. Индукция hsp-16 в C. elegans использовалась в качестве монитора экологического стресса (Stringham and Candido, 1994). В своем исследовании Vinuela et al. (2010) подвергали яиц C. elegans воздействию хлорпирифоса (0,5 мг/л, примерно 1,0 часа) в течение 72 часов.4 мкМ) или диазинон (1,0 мг/л, прибл. 3,3 мкМ) или смесь двух органофосфатов. Они обнаружили, что 551 ген регулируется хлорпирифосом, 245 — диазиноном, а 126 — любым соединением. Смесью регулировались 233 гена, включая 89 генов, которые не регулировались только соединениями. Интересно, что, хотя структуры двух фосфорорганических соединений сходны, многие гены, которые они индуцируют, различаются. Эти гены участвуют в ряде путей, связанных с детоксикацией (включая фазы I и II метаболизма ксенобиотиков), стрессом, врожденным иммунитетом, а также транспортом и метаболизмом липидов.Винуэла и др. (2010) отметили, что, хотя влияние смеси двух фосфорорганических соединений на экспрессию генов отличалось от воздействия отдельных соединений, затронутые пути были сходными, включая daf-16, elt-2, snk1/pmk-1, и сма-9 . В своей первой статье Льюис и др. (2009) подвергали C. elegans стадии L4 воздействию фосфорорганических соединений дихлорфоса (3–50 мг/л, примерно 13,5–226 мкМ) или фенамифоса (10–200 мг/л, примерно 33–660 мкМ) или противомалярийный мефлохин (26–1300 мкМ) (в качестве контроля) в течение 8 часов.На экспрессию 87 генов повлияло воздействие органофосфатов, но не мефлохина, в то время как содержание 34 белков также изменилось. Многие из этих генов и белков были экспрессированы в мышечной и нервной ткани и играют роль в метаболизме липидов, клеточной адгезии, апоптозе и детоксикации. Как и в исследовании Vinuela et al. (2010), некоторые гены, экспрессия которых была изменена, оказались селективными в отношении того или иного фосфорорганического соединения. Во второй статье Льюис и др. (2013) первоначально исследовали влияние диапазона концентраций (0.12–15,0 мкМ) дихлофоса на поведение C. elegans . 0,6 мкМ и 15,0 мкМ были выбраны для исследования экспрессии генов, и животные L3/L4 подвергались воздействию в течение 2 или 8 часов или непрерывно в течение эксперимента. Большое количество генов, экспрессируемых после воздействия дихлофоса, транскрипционно регулировалось с помощью DAF-16, что связано с контролем метаболизма, старения, врожденного иммунитета и стрессовых реакций у C. elegans . Дихлофос активировал гены, сходные с генами, активируемыми бактериальными инфекциями в 900–60 C.elegans, , которые участвуют во врожденном иммунитете. Дихлофос также активировал гены, необходимые для миогенеза, регенерации аксонов ( dlk-1 и pmk-3 ) и ведения. Гены, связанные с иммунным ответом и энергетическим обменом, активировались в течение 2 часов. Льюис и др. (2013) также искали гены, участвующие в восстановлении дихлофоса, и идентифицировали T19C4.5 и hsp-16.41, , которые экспрессировались после удаления дихлофоса. Было идентифицировано семь ключевых генов, которые активировались дихлофосом; унк-43, тир-1, сек-1, флп-18, сма-4, сма-6, и инс-7 .Они пришли к выводу, что основными механизмами действия дихлофоса являются ингибирование ацетилхолинэстеразы и истощение запасов энергии, возможно, из-за митохондриальной дисфункции. Однако из этих исследований ясно, что в дополнение к манипулированию уровнями ацетилхолина органофосфаты могут воздействовать на ряд физиологических процессов у C. elegans, и по аналогии также у паразитических нематод.

4.12. Флавоноиды: апигенин

C. elegans использовали для скрининга флавоноидов на антигельминтную активность.В исследовании с участием 13 флавонов было обнаружено, что апигенин ингибирует рост личинок (Yoon et al. , 2006). Когда первое поколение развивалось в присутствии апигенина, наблюдалось небольшое уменьшение размера тела, но развитие личинок в поколении F1 было серьезно нарушено в присутствии флавона. Механизм, связанный с этим ингибированием роста личинок в C. elegans , был исследован Kawasaki et al. (2010) и было обнаружено, что он связан с активацией DAF-16. Эти авторы предположили, что апигенин действует как стрессор, либо напрямую стимулируя активность DAF-16, либо ингибируя передачу сигналов DAF-2/инсулина, что снижает ингибирующий эффект DAF-2 на DAF-16.В любом случае DAF-16 активируется, что приводит к аресту личинок. Было показано, что флавон (2-фенилхромон) вызывает гибель эмбрионов и личинок как у C. elegans , так и у нематоды, паразитирующей на растениях, сосновой нематоды, Bursaphelenchus xylophilus (Lee et al., 2008).

4.13. Фторалкенилы: флуэнсульфон

Флуэнсульфон (5-хлор-2-(3,4,4-трифторбут-3-енилсульфонил)-1,3-тиазол) является представителем группы фторалкенилтиоэфиров и доказал свою эффективность в качестве нового нематоцида для борьбы с паразитарными нематодами растений (Oka et al. , 2012; Ока и др., 2009). Например, было показано, что внесение флуэнсульфона в виде пропитки почвы и опрыскивания листвы значительно снижает заражение корней и проникновение нематод, паразитирующих на растениях, Meloidogyne javanica (Oka et al., 2009) и M. incognita (Oka et al. ., 2012). Флуэнсульфон оказывает заметное влияние на развитие и поведение C. elegans , и профиль его эффектов отличается от других основных классов антигельминтных средств и нематоцидов, включая левамизол, ивермектин и органофосфаты, что предполагает особый механизм действия (Kearn et al. др., 2014).

4.14. Спироиндолины: SYN351, SYN876

Спироиндолины обладают как инсектицидной, так и антигельминтной активностью, при этом SYN351 является ведущим соединением в исследованиях с использованием C. elegans (Sluder et al., 2012). SYN351 индуцирует нескоординированную «петлевую», извивающуюся локомоцию у C. elegans, , а также подавляет частоту фарингеального насоса. Мутанты cha-1 , у которых нарушена способность к синтезу ацетилхолина, гиперчувствительны в присутствии спироиндолина SYN876, в то время как сублетальные дозы SYN876 подавляют действие ингибитора холинэстеразы алдикарба.Эти эксперименты предполагают, что спироиндолины оказывают свое влияние на поведение нематод, эффективно снижая уровни доступного ацетилхолина в синапсе. Скрининг химического мутагенеза с использованием C. elegans привел к получению мутантов, устойчивых к спироиндолинам. Эти устойчивые штаммы содержали мутации в гене, кодирующем везикулярный переносчик ацетилхолина (VAChT), unc-17 (Sluder et al., 2012), что свидетельствует о том, что UNC-17 может быть мишенью для соединения.Дальнейшие исследования, в которых везикулярный переносчик ацетилхолина из Drosophila экспрессировался в клетках PC12, продемонстрировали сайт связывания спироиндолина, который мог быть замещен классическим ингибитором везикулярного транспорта ацетилхолина везамиколом. В совокупности эти данные согласуются с предположением, что мутации в unc-17 придают C. elegans устойчивость к спироиндолинам. Следовательно, спироиндолины представляют собой группу соединений, которые, по-видимому, воздействуют на новый участок антигельминтного действия, а именно на везикулярный переносчик ацетилхолина (Sluder et al., 2012).

5. Будущее

Особая проблема для компаний, занимающихся исследованиями в области антигельминтных средств и нематоцидов, в отличие от фармацевтической промышленности, заключается в том, что рентабельность является первостепенной задачей. Кроме того, существуют дополнительные ограничения в отношении допустимых уровней токсичности хозяина. Например, в тропической медицине антигельминтные средства должны использоваться в программах массовой химиотерапии в регионах, где клиническая поддержка скудна, и поэтому лекарства должны очень хорошо переноситься людьми всех возрастов.При обработке скота стойкость химических веществ в тканях становится проблемой для производства мяса, в то время как при использовании нематоцидов для защиты растений необходимо тщательно учитывать стабильность, вымывание из почвы и токсичность для окружающей среды, особенно воздействие на нецелевые организмы.

Как видно из приведенного выше обсуждения, в настоящее время для удовлетворения этих потребностей доступен лишь относительно небольшой набор лекарств и химических веществ. Примечательно, что ивермектин имел огромный успех как в ветеринарии, так и в тропической медицине, а его использование в Африке изменило жизнь населения, ранее опустошенного тропической болезнью онхоцеркозом (речной слепотой).Однако в последние пять лет появилась резистентность к ивермектину (Osei-Atweneboana et al., 2011), и весьма вероятно, что скоро потребуются преемники для этого чрезвычайно важного антигельминтного средства.

Недавно был достигнут прогресс в разработке лекарств и химических веществ для борьбы с паразитическими нематодами. С 2007 года три новых антигельминтных средства были использованы в рецептурах коммерчески доступных препаратов; эмодепсид (Profender ® для кошек и таблетки для собак, Procox ® для щенков), монепантел (Zolvix ® для овец) и дерквантел (Starect ® для овец). Еще предстоит выяснить, могут ли эти антигельминтные препараты использоваться в препаратах для борьбы с дальнейшими паразитарными нематодными инфекциями скота и людей, и действительно ли они эффективны или дают новые возможности для решения проблемы нематод, паразитирующих на растениях. Внедрение этих антигельминтных средств и их нынешнее ограниченное использование недавно кратко обсуждалось Эпе и Камински (2013). Эмодепсид эффективен против филяриатозных нематод, и соединения этого класса могут оказаться полезными в будущем для лечения филяриатоза (Olliaro et al., 2011; Занер и др., 2001). Есть и другие возможности в разработке. Например, клозантел (салициланилид) обладает потенциалом для лечения онхоцеркоза (Gloeckner et al., 2010). Клозантел является ингибитором хитиназы филярий, что приводит к ингибированию линьки у инфекционных личинок L3 Onchocerca volvulus . Однако эта стадия паразита присутствует в организме хозяина ненадолго, и, кроме того, клозантел действует как протонофор и является разобщителем окислительного фосфорилирования (Skuce and Fairweather, 1990), что может ограничивать полезность этого соединения. Тем не менее, ряд аналогов клозантела также был синтезирован и протестирован на активность в отношении O. volvulus (Garner et al., 2011).

Как мы отмечали в этом обзоре, C. elegans сыграли важную роль в определении механизма действия антигельминтных и нематоцидных препаратов, а также могут способствовать пониманию механизмов резистентности, особенно благодаря принятию «перескакивающей модели». подход, при котором функциональность генов паразита оценивается с помощью C.elegans в качестве системы экспрессии. Полезности этого подхода будет способствовать прогресс в секвенировании и характеристике геномов паразитов. В этой связи следует отметить недавнюю публикацию проекта генома MHCO3(ISE).N1, инбредного штамма H. contortus , чувствительного ко всем основным антигельминтным средствам, и его сравнение с геномом C. elegans ( Лэнг и др., 2013). Пентамерные лиганд-управляемые ионные каналы H. contortus очень похожи на каналы C.elegans , что свидетельствует о ценности C. elegans в качестве модели нервной системы нематод Strongylid. Однако существуют важные генные различия в отношении передачи сигналов глутамата, ацетилхолина и амина. Лэнг и др. (2013) последовала вторая статья о геноме и транскриптоме развития H. contortus (Schwarz et al., 2013).

Интересным расширением подхода с перескоком модели является разработка вакцин против паразитических нематод, в которых C.elegans можно использовать для экспрессии вакцинных антигенов (Knox, 2012; Murray et al., 2007).

Возможное значение для будущего имеет использование C. elegans в качестве модельной системы для открытия лекарств. Следует надеяться, что это позволит получить новые антигельминтные средства с новыми механизмами действия и, таким образом, обойти проблему устойчивости к антигельминтным средствам. Сочетание РНК-интерференции и высокопроизводительных методов анализа C. elegans стимулировало интерес к поиску лекарств с использованием химических генетических скринингов (Behm et al. , 2005; Джонс и др., 2005). Достижения в применении микрожидкостных и капельных подходов к изучению C. elegans, и внедрение оптогенетики расширили эту возможность; были разработаны различные «чипы», которые облегчают визуализацию, поведенческий анализ и электрофизиологию (Hu et al., 2013; Kearn et al., 2013; Liu et al., 2013; Lockery et al., 2012; Xu and Kim). , 2011; Stirman et al., 2010; Ben-Yakar et al., 2009; Hulme et al., 2008; Chronis et al., 2007).Молекулярные мишени для лекарств, которые выходят из этих скринингов или из других каналов, могут быть определены с использованием мощного подхода прямой генетики в C. elegans, и могут открыть новые эффекторы для антигельминтного действия.

Также продолжается разработка более целенаправленных подходов к поиску антигельминтных препаратов. Они предоставляют фундаментальную информацию о нейробиологии нематод с целью выявления сигнальных молекул, которые играют ключевую роль в нейронных цепях, лежащих в основе жизненного поведения. В этом контексте нервная система нематод все еще имеет целевые сайты, такие как ионные каналы и рецепторы, которые еще не использовались и могут стать основой для новых антигельминтных средств (Wolstenholme, 2011). Будет интересно посмотреть, превратится ли стремление нацелиться на пептидергические сигнальные пути в рыночный препарат (Geary and Maule, 2010; Greenwood et al., 2005), хотя промышленность активно исследует характеристики рецепторов FLP из C. .elegans (Larsen et al., 2013). Однако на сегодняшний день успеха мало (Geary, 2012; McVeigh et al., 2012). Существуют также многочисленные ферменты, участвующие в сигнальных и метаболических путях, которые вместе с аминовыми рецепторами нематод могут обеспечить новые места для антигельминтного действия (Rana and Misra-Bhattacharya, 2013; Geary, 2012).

В заключение, как обсуждалось здесь и далее подчеркивалось в другом месте (Epe and Kaminsky, 2013; Olliaro et al., 2011), существует острая необходимость в разработке новых антигельминтных -резистентные штаммы паразитов. C. elegans зарекомендовал себя как чрезвычайно полезный модельный организм для изучения способа действия, однако возможности, которые он представляет для открытия лекарств, возможно, использовались недостаточно (см. «Наведение мостов»; Worm Breeder’s Gazette, том 19, номер 4). Дополнительную озабоченность вызывает угроза сельскохозяйственным культурам со стороны нематод, паразитирующих на растениях, поскольку доступные в настоящее время нематоциды постепенно выводятся из употребления из-за их воздействия на окружающую среду. В будущем исследования C. elegans должны быть дополнительно применены к этим важным проблемам для медицины и ветеринарии, а также для обеспечения продовольственной безопасности.

Благодарности: Мы благодарны двум анонимным рецензентам за полезные комментарии, позволившие улучшить эту рукопись.

Антигельминтное средство — обзор | ScienceDirect Topics

4.1.1 Активность против круглых червей

Бензимидазольные антигельминтные средства широко используются для уничтожения круглых червей (нематод), паразитирующих в желудочно-кишечном тракте, легких, кровообращении, лимфатической системе, полости тела, сердце и подкожных тканях крупного рогатого скота, овец, козы, лошади, свиньи, кошки, собаки и домашняя птица[14, 173−176]. Важные препараты, которые использовались для лечения домашних животных, перечислены ниже:

Тиабендазол (2): Препарат дают животным в виде пасты, смачивания или в корм для уничтожения неполовозрелых и зрелых желудочно-кишечных нематод. Для крупного рогатого скота рекомендована доза 66-110 мг/кг, в то время как более низкие дозы 44-50 мг/кг препарата также могут применяться для уничтожения различных нематод, паразитирующих на овцах, свиньях и лошадях. Тиабендазол одинаково эффективен при элиминации аскарид и анкилостомозов у ​​кошек и собак в дозе 50-60 мг/кг.Для удаления легочных червей, таких как D , могут потребоваться более высокие дозы. arnfieldi у лошадей, F . osteri у собак и Syngamus sp. у кур [14,173,177,178].

Камбендазол (5): Профиль активности камбендазола у животных почти такой же, как у тиабендазола, за исключением терапевтической дозы. Установлено, что доза препарата 20-25 мг/кг вызывает 50-90% эрадикацию круглых червей из желудочно-кишечного тракта крупного рогатого скота, овец, коз и свиней. Однако было показано, что камбендазол обладает тератогенным действием и не рекомендуется для использования у беременных животных [14, 173].

Парбендазол (13): В дозе 15–30 мг/кг парбендазол проявляет высокую активность против основных желудочно-кишечных нематод у овец, коз, свиней, крупного рогатого скота, домашней птицы, кошек и собак. Однако препарат является тератогенным и вызывает эмбриотоксичность в дозе 60 мг/кг у овец на 14-24 день беременности. Он также демонстрирует 95-100% эффективность против ленточных червей Taenia hydatigena у кошек и собак [4,14].В сравнительном исследовании, проведенном против желудочно-кишечных нематод у коз, альбендазол и парбендазол вызывали снижение количества гельминтов на 71 и 85% при дозе 3,8 и 15 мг/кг соответственно [179].

Мебендазол (14): Это самый эффективный бензимидазольный антигельминтик, используемый в ветеринарной практике. Вызывает полное удаление кишечных нематод у овец и коз в дозе 10-20 мг/кг. У крупного рогатого скота мебендазол зарегистрирован только для ленточных червей в дозе 15 мг/кг [4].Также было обнаружено, что он эффективен против различных нематод, заражающих свиней, лошадей, кошек и собак. У свиней он проявляет 100% активность против Ascaris при однократной пероральной дозе 1,25 мг/кг, тогда как у лошадей он проявляет заметную активность против Parascaris equorum, Strongyloides spp. и Oxyuris equi в дозе 8,8 мг/кг. Однако препарат лицензирован для применения у кошек и собак в связи с его высокой активностью в отношении кишечных нематод Toxocara spp., Toxascaris spp., Trichuris vulpis, Uncitiaria stenocephala и Aticylostoma caninum в дозе 6–50 мг/кг или 100 мг на животное два раза в день [4,173]. Было обнаружено, что доза 3–4 мг/кг препарата проявляет 100%-ную активность против стронгилеза у слонов [180]. Однако мебендазол обладает тератогенным действием и поэтому находит ограниченное применение у беременных животных [173].

Флубендазол (15): Флубендазол проявляет высокую эффективность против основных желудочно-кишечных нематод овец, крупного рогатого скота и лошадей в дозе 10 мг/кг.Он также обладает превосходной активностью против взрослых круглых червей Ascaris suum, Hyostrongylus rubidus, Trichuris suis и Oesophagostomum spp. у свиней в дозе 4 мг/кг однократно в течение 10 дней [4,14,173].

Фенбендазол (18): Подобно мебендазолу, этот препарат также обладает высокой активностью в отношении зрелых, неполовозрелых и задержанных личиночных стадий большого числа желудочно-кишечных нематод крупного рогатого скота, овец, свиней и лошадей. Обычная доза препарата составляет 5−7.5 мг/кг дается с кормом или водой. Фенбендазол лицензирован для применения у кошек и собак, поскольку он устраняет основные кишечные нематоды (аскариды, анкилостомы и власоглавы) в дозе 20 и 50 мг/кг соответственно в течение 2–5 дней [4,14,173]. Он также эффективен для уничтожения желудочно-кишечных нематод у коз [181]. Дегельминтизация молочных стад, имеющих природное заражение различными нематодами, фенбендазолом в периоды лактации и отела увеличила надои молока с более высокой жирностью [182].

Фенбендазол также рекомендуется для уничтожения легочных червей ( D . viviparus, D. silaria, Neostrongylus, Mullerius и Metastrongylus spp.) у крупного рогатого скота, овец, коз, свиней, оленей, кошек и домашней птицы в дозе 5–7,5 мг/кг. Более высокие дозы 20-50 мг/кг могут потребоваться для элиминации Aelurostrongylus abstrusus у кошек, Capillariaplica у собак и Syngamus spp. у домашней птицы [57].

Оксфендазол (19): Активность этого препарата в отношении развивающихся и взрослых форм важных нематод, поражающих желудочно-кишечный тракт и легкие овец, крупного рогатого скота и лошадей, почти аналогична активности фенбендазола.Рекомендуемая доза оксфендазола для крупного рогатого скота, овец и лошадей составляет 4,5, 5 и 10 мг/кг соответственно [14,173]. Препарат также проявляет высокую активность в отношении половозрелых и неполовозрелых форм обыкновенных нематод свиней. Однако было обнаружено, что при введении в дозе 4,5 мг/кг он оказывает тератогенное действие и поэтому не рекомендуется беременным животным [57].

Альбендазол (20): Еще один эффективный препарат, проявляющий высокую активность в отношении различных нематод, паразитирующих в желудочно-кишечном тракте или легких крупного рогатого скота, овец и лошадей.Он используется в дозе 7,5 мг/кг для крупного рогатого скота и в дозе 5 мг/кг для овец. Дозу 5–10 мг/кг также можно использовать для элиминации Ascaris, Oesophagostomum и Trichuris у свиней [4,14,173]. Было обнаружено, что альбендазол высокоэффективен против зрелых и неполовозрелых аскарид, трихурид и стронгил у лошадей в дозе 5 мг/кг; однако было обнаружено, что он оказывает тератогенное действие на ягнят, что ограничивает его использование у беременных животных [57, 183].

Луксабендазол (HOE 216 V, 22): Луксабендазол обладает 95-100% активностью против взрослых и неполовозрелых стадий основных желудочно-кишечных нематод ( H. contortus, Ostertagia spp., Tridwstrongylus spp.) и 80-100% активность против менее важных круглых червей, заражающих овец, при пероральном введении в дозе 7,5-10 мг/кг [57]. Было обнаружено, что 5% суспензия препарата, принимаемая в дозе 10 мг/кг, эффективна против трихостронгилид у промысловых животных, таких как муфлоны, косули, лани и кабаны [184].

Рикобендазол (24): Этот препарат обеспечивает более чем 90% элиминацию взрослых червей и развивающихся личинок различных нематод у овец и крупного рогатого скота в дозе 5 и 7.5 мг/кг соответственно [14].

Другие бензимидазолы: 46 Было обнаружено, что (CDRI 82-437) проявляет сильную антифилярийную активность, поскольку он убивает почти 100% микрофилярий и взрослых червей L. carinii, D. vitaeae и Brugia malayi в грызунам как пероральным, так и парентеральным путем введения. Терапевтическая доза этого соединения составляет 10-50 мг/кг (внутрибрюшинно или подкожно) или 100-200 мг/кг (перорально) в течение 5 дней. Он также проявляет высокую активность в отношении анкилостомы А.ceylanicum у хомяков при пероральной дозе 50 мг/кг [58,59]. Соединение 52 (CDRI 81-470) проявляет 100% активность в отношении различных нематод и цестод у экспериментальных и домашних животных при пероральной дозе 2,5-100 мг/кг [67]. Эффективность этого соединения против личиночных и взрослых форм некоторых кишечных нематод, филярий и ленточных червей у экспериментальных животных также была установлена ​​в дозах от 6,25 до 50 мг/кг [185, 186].

Пролекарства бензимидазола: Тиофанат, фебантел и нетобимин с успехом применялись для лечения различных аскаридозов у ​​крупного рогатого скота, овец и свиней.Тиофанат, пролекарство этилбензимидазол-2-карбамата, был представлен в 1970 году как пестицид для растений. Позже было показано, что он обладает 75-90% активностью в отношении всех стадий обыкновенных нематод, инвазирующих желудочно-кишечный тракт крупного рогатого скота и овец. Рекомендуемые дозы препаратов для крупного рогатого скота, овец и свиней составляют 66–132, 50 и 67 мг/кг соответственно [14,57].

Фебантел метаболизируется с образованием смеси фенбендазола и оксфендазола. Клинические испытания, проведенные с этим препаратом, установили его высокую эффективность против незрелых и зрелых стадий различных желудочно-кишечных нематод крупного рогатого скота, овец, свиней и лошадей [57,201].Обычная доза фебантела для крупного рогатого скота, овец, лошадей и свиней составляет 5,6–7,5 мг/кг [14,57].

Нетобимин является еще одним важным ветеринарным антигельминтиком. Его антигельминтный профиль очень похож на профиль альбендазола, что связано с его биотрансформацией в альбендазол и альбендазол-сульфоксид (рикобендазол). Препарат можно давать в виде капель или с кормом для достижения снижения на 90% и выше развивающихся и взрослых желудочно-кишечных нематод, таких как T . axei, Ostertagia, Haemonchus, Cooperia и Oesophagostomum spp. у овец и крупного рогатого скота [14,57]. У лошадей было обнаружено, что нетобимин высокоэффективен против Strongylus и Parascaris при пероральной дозе 12 мг/кг, а также не вызывает токсичности [187]. Совсем недавно было показано, что нетобимин снижает количество фекальных яиц на 44,8% у коз, зараженных легочными червями, Miiellerius capillar в дозе 7,5 мг/кг в течение 3 дней или 10 мг/кг в течение 2 дней [188].

Таблетки тиабендазола

Что это за лекарство?

ТИАБЕНДАЗОЛ (thye a BEN da zole) является антигельминтным средством.Он используется для лечения инфекций, вызванных круглыми червями, анкилостомами, острицами, власоглавами или остриями.

Это лекарство можно использовать для других целей; спросите вашего поставщика медицинских услуг или фармацевта, если у вас есть вопросы.

ОБЩЕЕ НАЗВАНИЕ(Я) МАРКИ: Минтезол

Что я должен сказать своему лечащему врачу, прежде чем принимать это лекарство?

Они должны знать, есть ли у вас какие-либо из этих состояний:

  • анемия
  • обезвоживание
  • болезнь почек
  • болезнь печени
  • недоедание
  • другие хронические заболевания
  • необычная или аллергическая реакция на тиабендазол, другие лекарства, продукты питания, красители или консерванты
  • беременна или пытается забеременеть
  • грудное вскармливание

Как мне использовать это лекарство?

Принимайте это лекарство внутрь. Следуйте указаниям на этикетке рецепта. Разжуйте или раздавите таблетки перед проглатыванием. Принимать после еды. Вы можете смешивать это лекарство с соком или полутвердой пищей (например, яблочным пюре или пудингом). Принимать через равные промежутки времени. Не принимайте ваши лекарства чаще, чем указано. Закончите полный курс лечения, назначенный вашим врачом или медицинским работником, даже если вы чувствуете себя лучше.

Поговорите со своим педиатром о применении этого лекарства у детей. Особое внимание может быть необходимо.

Передозировка: Если вы считаете, что приняли слишком много этого лекарства, немедленно обратитесь в токсикологический центр или в отделение неотложной помощи.

ПРИМЕЧАНИЕ. Это лекарство предназначено только для вас. Не делись этим лекарством с другими.

Что делать, если я пропущу дозу?

Если вы пропустите дозу, примите ее как можно скорее. Если почти пришло время для следующей дозы, примите только эту дозу. Не принимайте двойные или дополнительные дозы.

Что может взаимодействовать с этим лекарством?

  • аминофиллин
  • кофеин
  • теофиллин

Этот список может не описывать все возможные взаимодействия.Дайте своему поставщику медицинских услуг список всех лекарств, трав, безрецептурных препаратов или пищевых добавок, которые вы используете. Также сообщите им, если вы курите, пьете алкоголь или употребляете запрещенные наркотики. Некоторые предметы могут контактировать с вашим лекарством.

На что следует обратить внимание при использовании этого лекарства?

Посетите своего врача или медицинского работника, чтобы убедиться, что ваша инфекция прошла. Если у вас тяжелая инфекция, вам может потребоваться второй курс таблеток.

Чаще мойте руки, трите ногти и принимайте душ.Ежедневно меняйте и стирайте постельное белье, белье и нижнее белье. Это поможет уберечь других членов семьи от заражения. Дезинфицируйте туалет каждый день и часто мойте полы влажной шваброй, чтобы уменьшить количество яиц глистов.

Другие люди в вашем доме могут нуждаться в лечении. Проконсультируйтесь со своим врачом или медицинским работником, так как некоторые черви легко распространяются. Регулярно лечите кошек и собак от глистов.

Вы можете почувствовать сонливость или головокружение. Не садитесь за руль, не используйте механизмы и не делайте ничего, что требует умственной активности, пока не узнаете, как это лекарство влияет на вас.

Какие побочные эффекты я могу заметить при приеме этого лекарства?

Побочные эффекты, о которых вы должны как можно скорее сообщить своему врачу или медицинскому работнику:

  • аллергические реакции, такие как кожная сыпь, зуд или крапивница, отек лица, губ или языка
  • затуманенное зрение
  • диарея
  • затрудненное дыхание
  • сухость глаз
  • сухость во рту или постоянный кашель
  • лихорадка или озноб, боль в горле
  • покраснение, образование пузырей, шелушение или ослабление кожи, в том числе во рту
  • изъятий
  • необычно слаб или устал
  • пожелтение глаз или кожи

Побочные эффекты, которые обычно не требуют медицинской помощи (сообщите своему врачу или медицинскому работнику, если они продолжаются или беспокоят):

  • головокружение
  • потеря аппетита
  • тошнота, рвота
  • звон в ушах
  • боль в животе

Этот список может не описывать все возможные побочные эффекты. Спросите у своего доктора о побочных эффектах. Вы можете сообщить о побочных эффектах в FDA по телефону 1-800-FDA-1088.

Где мне хранить лекарства?

Хранить в недоступном для детей месте.

Хранить при комнатной температуре от 15 до 30 градусов C (от 59 до 86 градусов F). Держите контейнер плотно закрытым. После окончания срока годности, выбрасывайте все неиспользованные медикаменты.

ПРИМЕЧАНИЕ. Этот лист является кратким. Он может не охватывать всю возможную информацию. Если у вас есть вопросы об этом лекарстве, поговорите со своим врачом, фармацевтом или поставщиком медицинских услуг.

Всемирная инициатива Evidence Action по дегельминтизации

Пожертвовать

Опубликовано: ноябрь 2021 г.

Краткое содержание

Что они делают? Всемирная инициатива Evidence Action по дегельминтизации (evidenceaction.org/#deworm-the-world) защищает, поддерживает и оценивает государственные школьные программы дегельминтизации. (Подробнее)

Это работает? Мы считаем, что имеются убедительные доказательства того, что прием препаратов для дегельминтизации снижает количество гельминтов, но более слабые доказательства причинно-следственной связи между снижением количества гельминтов и улучшением исходов жизни; мы считаем дегельминтизацию приоритетной программой, учитывая возможность значительных преимуществ при низких затратах.Deworm the World отправляет наблюдателей в школы во время и, в большинстве случаев, после дегельминтизации, чтобы определить, достигли ли программы, которые он поддерживает, большую часть целевых детей. Мы рассмотрели данные по каждой из его основных программ, которые в целом указывают на хорошие результаты. (Подробнее)

Что вы получаете за доллар? По нашему мнению, дегельминтизация, как правило, очень рентабельна. По нашим оценкам, в Кении стоимость дегельминтизации одного ребенка составляет около 0 долларов США.66 на ребенка или 0,46 доллара на ребенка без учета взносов в натуральной форме от правительств. По нашим оценкам, стоимость лечения одного ребенка в Индии составляет примерно половину этой суммы. Мы ожидаем, что стоимость лечения в других странах будет ближе к стоимости лечения в Кении, чем в Индии, и может быть дороже на ранних этапах программы. Количество значительно улучшенных жизней зависит от ряда трудно поддающихся оценке факторов, которые мы подробно обсудим в отдельном отчете. (Подробнее)

Есть ли место для дополнительного финансирования? Наш последний анализ показывает, что Deworm the World в настоящее время имеет 6 долларов.4 миллиона в резерве для дополнительного финансирования — до получения каких-либо грантов, которые GiveWell специально выделяет или рекомендует — для поддержки своего портфеля дегельминтизации в 2022–2024 годах. (Подробнее)

Инициатива Evidence Action Deworm the World рекомендуется потому, что она:

  • Сосредоточьтесь на программе с хорошим послужным списком и отличной экономической эффективностью. (Подробнее)
  • Надежный процесс для оценки того, успешно ли программы дегельминтизации, которые он поддерживает, проводят дегельминтизацию детей.(Подробнее)
  • Непревзойденная прозрачность — компания поделилась с нами важной и подробной информацией о своих программах.
  • Место для дополнительного финансирования — мы считаем, что Deworm the World сможет использовать дополнительные средства для запуска или поддержания программ дегельминтизации.

Наш процесс проверки

Наш процесс проверки включал:

  • Обширные беседы с директором Deworm the World Грейс Холлистер и другими сотрудниками Deworm the World и Evidence Action с 2012 года.
  • Проверка документов Deworm the World, отправленных в ответ на наши запросы.
  • Посещения сайта:
    • В ноябре 2012 года мы посетили офис Deworm the World в Найроби, Кения, и встретились там с его сотрудниками. (Заметки о нашем визите)
    • В октябре 2013 года мы посетили предприятие Deworm the World в Раджастане, Индия, где встретились с местным персоналом и государственными чиновниками, работавшими с Deworm the World. (Заметки о нашем визите)
  • В 2015 году мы пригласили двух журналистов посетить районы, обслуживаемые Deworm the World в Кении.Мы опубликовали их отчет в нашем блоге.
  • Беседы с Детским инвестиционным фондом (CIFF), спонсором Deworm the World.

Весь контент Deworm the World, включая прошлые обзоры, обновления, сообщения в блогах и заметки в беседах, доступен здесь. Мы также опубликовали страницу с дополнительной подробной информацией о программе в дополнение к некоторым разделам ниже.

Что они делают?

Всемирная инициатива Deworm the World — это программа, возглавляемая организацией Evidence Action, которая занимается расширением масштабов вмешательств, которые, по ее мнению, являются экономически эффективными и основанными на фактических данных.Deworm the World выступает за и поддерживает реализацию государственных программ дегельминтизации детей дошкольного и школьного возраста. Поддержка, которую оказывает Deworm the World, бывает двух типов: 1) предоставление технической помощи правительствам, осуществляющим дегельминтизацию, и 2) финансирование компонентов программ дегельминтизации.

Программы дегельминтизации, поддерживаемые Deworm the World, сосредоточены на проведении в школах массовых приемов лекарств (MDA), целью которых является лечение всего населения детей в пределах географической области путем распространения противогельминтных таблеток.Deworm the World фокусируется на MDA, которые лечат детей, инфицированных гельминтозами, передающимися через почву (STH). При необходимости эти программы также включают лечение шистосомоза. В странах, в которых она работает, Deworm the World работает в основном с государственными служащими для реализации программ дегельминтизации; по мере того, как он расширился до новых стран, он также начал сотрудничать с неправительственными партнерами для поддержки правительств.

Deworm the World была основана в 2007 году. С тех пор она поддерживает программы дегельминтизации в Индии, Кении, Эфиопии, Нигерии, Вьетнаме и Пакистане.По состоянию на 2020 год он работал в Индии, Кении, Нигерии и Пакистане. На отдельной странице с дополнительной информацией о Deworm the World мы обсуждаем более подробную информацию о его работе по странам.

Ниже мы обсуждаем:

  • Роль Deworm the World в правительственных программах дегельминтизации
  • Разбивка расходов на Deworm the World
  • Связь Deworm the World с Evidence Action

Роль Deworm the World в государственных программах дегельминтизации программы

Программы дегельминтизации, поддерживаемые программой Deworm the World, осуществляются правительствами, с которыми она работает.Ниже мы подробно расскажем о роли Deworm the World в программах, которые он поддерживает. Обратите внимание, что мы используем «День дегельминтизации» для обозначения дня, когда проводится MDA. Точно так же мы используем «День уборки» для обозначения дня, который наступает через несколько дней после Дня дегельминтизации и когда учащиеся, которые отсутствовали или болели в День дегельминтизации, получают свои таблетки для дегельминтизации (хотя обратите внимание, что не во всех странах есть только один день дегельминтизации). день или включите в свою программу день уборки).

Помощь, которую Deworm the World оказывает в каждой стране, варьируется в зависимости от того, что нужно правительству-партнеру.Исторически роль Deworm the World включала следующее:

  1. Пропаганда. Deworm the World активно поощряет национальные и крупные субнациональные правительства к осуществлению массовых программ дегельминтизации в школах. У нас сложилось впечатление, что защита Deworm the World состоит из встреч с должностными лицами здравоохранения и образования в правительстве, чтобы обсудить преимущества дегельминтизации и то, как программа дегельминтизации может быть реализована. Deworm the World сообщила нам, что не будет работать с правительством над национальной программой дегельминтизации, пока не установит прочные рабочие отношения с этим правительством посредством своей адвокации.Deworm the World также участвует в более широком «сообществе STH»; то есть он работает с другими организациями, отстаивающими и реализующими мероприятия, направленные на дальнейшее сокращение или устранение геогельминтозов во всем мире.
  2. Исследования распространенности. Перед тем, как Deworm the World поможет запустить программу дегельминтизации в новом районе, он оценивает, достаточно ли распространенности глистных инфекций, чтобы оправдать MDA для населения школьного возраста. Если в последнее время обследования распространенности не проводились, оно, как правило, назначается.Результаты обследований распространенности используются для определения соответствующей стратегии лечения (в частности, частоты МДА) для данного региона. Он также периодически проводит последующие обследования распространенности, чтобы отслеживать влияние МДА и при необходимости уточнять стратегии лечения в соответствии с рекомендациями ВОЗ. Deworm the World обычно нанимает работу по проведению обследований распространенности.
  3. Программное планирование высокого уровня. Deworm the World сообщил нам, что он часто помогает правительствам в принятии оперативных решений на высоком уровне, таких как разработка национальной стратегии лечения и оперативных руководств, а также создание бюджета для программы.
  4. Закупка лекарств и протоколы. Deworm the World помогает правительствам приобретать лекарства, разрабатывать процессы распределения и отслеживания лекарств, а также разрабатывать протоколы нежелательных явлений для случаев, когда дети плохо реагируют на лечение. Например, Deworm the World помогла правительствам подать заявки на препараты для дегельминтизации (альбендазол или празиквантел) в глобальную программу пожертвований лекарств Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ).
  5. Подготовка программы: тренинги и раздача материалов. Программа Deworm the World помогла правительствам разработать и организовать так называемый «каскад обучения» (подробнее см. сноску). В рамках каскада тренингов учителя и другие государственные служащие узнают, как проводить День дегельминтизации, и получают материалы, необходимые для проведения (такие как отчетные формы и лекарства). В прошлом Deworm the World нанимала или обучала персонал для проведения тренингов и разрабатывала материалы для тренингов. В Индии организация Deworm the World также организовала звонки по телефону, чтобы они связались со школами, чтобы оценить их готовность и уведомить правительственных чиновников о любых проблемах до Дня дегельминтизации.
  6. Информирование населения. Deworm the World поддерживает усилия по информированию общественности, которые направлены на информирование местных сообществ о Дне дегельминтизации и преимуществах дегельминтизации детей. Например, в рамках обучающего каскада учителей просят распространять информацию о Дне дегельминтизации в своих сообществах. Deworm the World также разработала кампании текстовых сообщений, организовала публичные объявления и отредактировала материалы средств массовой информации, чтобы они больше соответствовали местным условиям.
  7. Мониторинг и оценка. Deworm the World сообщил нам, что помогает правительствам разрабатывать или совершенствовать системы отчетности и мониторинга. Он также самостоятельно собирает данные мониторинга. Deworm the World занимается сбором трех основных типов данных мониторинга:
    • Мониторинг до и во время дегельминтизации : Наблюдатели, нанятые Deworm the World, посещают школы до и во время Дня дегельминтизации и Дня уборки. Они предназначены для оценки: а) степени готовности школ и систем здравоохранения к проведению дегельминтизации и б) степени соблюдения надлежащих процедур.Мониторинговые визиты могут включать оценку качества тренингов, усилий по информированию общественности и мероприятий Дня дегельминтизации, в зависимости от того, что Deworm the World и правительство соглашаются контролировать.
    • Отчетность по охвату : В День дегельминтизации и День генеральной уборки учителей просят отметить количество детей, которых они дегельминтизируют, а школы заполняют специально разработанные отчетные формы для подсчета количества детей, пролеченных. Затем эти данные обобщаются и передаются сотрудниками школы государственным чиновникам.Насколько мы понимаем, данные обычно поэтапно агрегируются официальными лицами на нескольких уровнях (например, в Индии: школа, узел, квартал, район и штат) для создания отчетной оценки охвата для региона. Deworm the World отмечает, что по крайней мере с 2017 года официальные лица блоков в Индии представили данные о покрытии онлайн национальному правительству.
    • Подтверждение охвата : Приблизительно через одну-две недели после дня дегельминтизации (или Дня уборки) в Индии организация Deworm the World отправляет независимых наблюдателей обратно в школы для сверки данных охвата и посещаемости, зарегистрированных в школах, с представленными данными и Спросите учащихся о том, были ли они дегельминтизированы.В Кении, Нигерии и Пакистане наблюдатели также посещают домохозяйства во время проверки охвата, чтобы опросить детей, которые не зачислены в школу или не находятся в школе во время посещения школы. Затем эти данные можно сравнить с данными о покрытии, сообщаемыми правительством.

    Как правило, Deworm the World нанимает и обучает сторонних мониторов для сбора данных мониторинга процессов и проверки охвата; следующая сноска включает описания Deworm the World процесса выбора монитора, который использовался в четырех штатах Индии в 2015 году.В Кении Evidence Action (материнская организация Deworm the World) круглый год поддерживает группу мониторинга, которой пользуется Deworm the World; эта команда занимается сбором некоторых данных, а также обучает и управляет сторонними фирмами, которые проводят большую часть сбора данных. В Нигерии весь сбор данных осуществляется сторонними фирмами, которые проходят обучение и управляются персоналом Evidence Action. В Пакистане все данные собираются сторонними фирмами, которые наняты и обучены местным партнером Evidence Action.

На отдельной странице мы подробно описываем работу Deworm the World по странам.

Распределение расходов Deworm the World

В этой таблице мы суммируем расходы Deworm the World с 2017 по 2020 год.

Вкратце:

  • Deworm the World потратила в общей сложности 8,7 млн ​​долларов США на программы дегельминтизации в 2020 году по сравнению с 13,9 млн долларов США в 2019 году. Мы понимаем, что это сокращение расходов в значительной степени объясняется сбоями программ, вызванными пандемия COVID-19, которая включала пропуск некоторых раундов дегельминтизации, изменение других раундов и ограничение деятельности по мониторингу.Мы не запрашивали у Deworm the World подробную информацию о том, как изменения, внесенные в реализацию программы и мониторинг, повлияли на ее стоимость в 2020 году.
  • В 2020 году около 35% ее расходов приходилось на источники финансирования, ограниченные конкретным проектом. Это ограниченное финансирование поддерживало программы в Индии, Кении и Пакистане, которые финансировались CIFF, END Fund, EPIC Foundation UK и EPIC Foundation France, а также Dubai Cares. Остальные 65% финансирования были получены из средств, которые Deworm the World может выделять по своему усмотрению (включая средства, направляемые GiveWell).Deworm the World использовала это неограниченное финансирование для полной поддержки своей программы в Нигерии и покрытия части расходов на программу в Индии, Кении и Пакистане.
  • Крупнейшая в мире программа Deworm the World в 2020 году (и исторически) проводилась в Индии (на ее долю приходилось 45% расходов на программу). На Кению, Нигерию и Пакистан приходилось около 20% расходов на программу Deworm the World каждая. Разбивка общих расходов по странам в 2019 году была аналогичной.

Информацию о расходах за предыдущие периоды см. в предыдущих версиях нашего обзора Deworm the World.

Deworm the World and Evidence Action

В начале 2013 года организация Innovations for Poverty Action (IPA) объявила о создании Evidence Action для масштабирования рентабельных и научно обоснованных программ. Две инициативы IPA, Deworm the World и Dispensers for Safe Water, были выделены из IPA под управление Evidence Action. Впоследствии Evidence Action создала отдел под названием Evidence Action Beta для расследования, тестирования и рассмотрения новых программ для расширения; одной из программ в портфеле бета-версий была No Lean Season, которую GiveWell также рекомендовал как лучшую благотворительную организацию в 2017 году.Мы исключили No Lean Season из нашего списка лучших благотворительных организаций в 2018 году; см. этот пост в блоге для более подробной информации. В 2019 году Evidence Action заменил Evidence Action Beta на Evidence Action Accelerator, который продолжит работу по разработке новых программ. В этом обзоре мы уделяем особое внимание программе Deworm the World.

Работает?

Последний раз этот раздел обновлялся в ноябре 2020 года. Информация, которую Deworm the World предоставила с этой даты, еще не отражена в этом разделе.

Мы считаем, что имеются убедительные доказательства того, что прием препаратов для дегельминтизации снижает количество гельминтов, но более слабые доказательства причинно-следственной связи между снижением количества гельминтов и улучшением исходов жизни; мы считаем дегельминтизацию приоритетной программой, учитывая возможность значительных преимуществ при низких затратах.

Мы считаем, что данные мониторинга Deworm the World дают относительно убедительные доказательства того, что поддерживаемые им программы успешно дегельминтизируют детей. Здесь мы сосредоточимся на мониторинге Deworm the World из Кении, Индии, Нигерии и Пакистана, потому что это его крупнейшие программы.Послужной список Deworm the World в Кении и Индии достаточно высок. Послужной список Deworm the World в Нигерии и Пакистане более ограничен, но то, что мы видели, кажется довольно сильным.

В следующих разделах мы сосредоточимся на следующих вопросах, чтобы понять, оказывает ли деятельность Deworm the World ожидаемое воздействие.

  • Эффективны ли массовые программы дегельминтизации в школах, если они выполняются правильно?
  • Направлены ли программы Deworm the World на нуждающиеся области?
  • Доставляются ли таблетки для дегельминтизации получателям и принимаются ли они ими?
  • Как Deworm the World влияет на результаты программы?
  • Имеются ли негативные или компенсирующие воздействия?

Эффективны ли массовые программы дегельминтизации в школах, если они выполняются правильно?

Deworm the World поддерживает массовые школьные программы дегельминтизации, независимые доказательства которых мы подробно обсуждаем в нашем отчете о вмешательстве в программы дегельминтизации.Короче говоря, мы считаем, что есть убедительные доказательства того, что прием препаратов снижает количество гельминтов, но более слабые доказательства причинно-следственной связи между снижением количества гельминтов и улучшением исходов жизни; мы считаем дегельминтизацию приоритетной программой, учитывая возможность значительных преимуществ при низких затратах.

Существуют некоторые важные различия между типом и тяжестью заражения гельминтами в местах, где работает программа Deworm the World, и в местах, где проводились основные исследования по улучшению жизненных результатов в результате дегельминтизации (которые мы обсуждаем ниже).В частности, Deworm the World в первую очередь оказывает поддержку массовым введениям лекарственных средств (MDA), которые лечат группы населения, в которых меньше детей инфицированы гельминтами, передающимися через почву, и где тяжесть инфекций, как правило, ниже (по сравнению с группами населения в ключевых исследованиях, которые мы см. выше). Кроме того, некоторые из программ, поддерживаемых Deworm the World, не лечат шистосомоз, поскольку он не является эндемичным в районах, поддерживаемых этими программами.

Направлены ли программы Deworm the World на нуждающиеся области?

Каково вероятное влияние лечения в рамках программ Deworm the World по сравнению с независимыми исследованиями воздействия дегельминтизации?

Как правило, программы массовой дегельминтизации лечат всех в целевой демографической группе, независимо от того, инфицирован ли каждый человек (подробнее).Из-за этого преимущества (и, следовательно, рентабельность) программы сильно зависят от исходной распространенности глистных инфекций.

В этом разделе мы обсуждаем, как бремя болезней в регионах, где работает Deworm the World, сравнивается с местами, где проводились независимые исследования, формирующие доказательную базу воздействия дегельминтизации. Хотя мы понимаем, что программы Deworm the World, как правило, нацелены на районы, требующие массового лечения в соответствии с рекомендациями ВОЗ, бремя болезни в районах Deworm the World в среднем ниже, чем в исследуемых районах, поэтому мы ожидаем, что воздействие на одного пролеченного ребенка ниже в областях Deworm the World.Мы соответствующим образом корректируем нашу оценку рентабельности (подробнее см. ниже).

В этой электронной таблице мы сравниваем распространенность червей в местах, где программа Deworm the World в настоящее время поддерживает программу, с распространенностью, полученной в исследованиях, предоставляющих наилучшие доказательства преимуществ дегельминтизации. Показатели распространенности в таблице могут быть несопоставимы друг с другом напрямую. Обследования распространенности были проведены в Мадхья-Прадеше и Чхаттисгархе после нескольких курсов лечения, в Бихаре и Раджастане после одного курса лечения и в Уттар-Прадеше после нескольких курсов лечения в некоторых районах и одного раунда в других районах.Вполне вероятно, что исходная распространенность в этих регионах была выше. Deworm the World отмечает, что, за некоторыми исключениями, она проводит исследования распространенности до поддержки лечения.

Deworm the World отмечает, что существуют соответствующие методологические различия между обследованиями распространенности, что затрудняет их сравнение; мы согласны с тем, что эти данные не являются идеальными для наших целей, но считаем, что они дают наилучшую оценку, которая у нас есть, и поправка на базовые уровни заражения является важной частью нашей модели экономической эффективности.

Лечение лимфатического филяриатоза

В некоторых странах, где работает Deworm the World, существуют программы лечения лимфатического филяриатоза (ЛФ). Альбендазол, тот же препарат, который используется для лечения ППГ, обычно используется в сочетании с одним дополнительным препаратом для лечения ЛФ (и одна и та же дозировка используется для обоих методов лечения). Для регионов, где действуют программы лечения LF, результатом поддержки программы Deworm the World может быть переход от дегельминтизации один раз в год (для ППГ) к лечению два раза в год.

Мы подробно изложили то, что нам известно о статусе программ LF в областях, в которых работает Deworm the World, на отдельной странице с дополнительной информацией о Deworm the World.

Доставляются ли таблетки для дегельминтизации получателям и принимаются ли они ими?

Информация, которую мы получили от наблюдателей, нанятых и обученных Deworm the World в Индии, Кении, Нигерии и Пакистане, свидетельствует о том, что программы успешно доставляют таблетки детям, которые затем их проглатывают.

Кроме того, исследования распространенности в Кении и, в меньшей степени, в Бихаре, Индия, показывают, что показатели распространенности геогельминтозов и шистосомоза существенно снизились с тех пор, как Deworm the World начал поддерживать MDA в этих регионах, что дает дополнительные доказательства того, что лечение достигает реципиентов. .

Данные мониторинга

Deworm the World проводит мониторинг для оценки качества реализации программы («мониторинг процесса») и для оценки правительственных отчетов о том, какая доля целевого населения была охвачена дегельминтизацией в рамках предыдущего MDA («подтверждение охвата «). Мы используем результаты прошлых MDA, чтобы понять, какое влияние мы должны ожидать от будущих MDA. В частности, мы используем результаты проверки охвата относительно доли целевых детей, охваченных программой, а также данные о расходах программы, чтобы оценить стоимость охвата ребенка дегельминтизацией.Наша интерпретация этих результатов проверки охвата основана на их полноте и методологии, использованной для их сбора.

Полнота

См. эту таблицу для всех результатов мониторинга процесса и проверки покрытия, которые мы видели в программах Deworm the World в Индии, Кении, Нигерии, Пакистане, Эфиопии и Вьетнаме.

В нашем обзоре основное внимание уделяется результатам проверки покрытия, которые, по нашему мнению, лучше всего отражают воздействие программы. В частности, мы ориентируемся на результаты из Индии, Кении, Нигерии и Пакистана, потому что это крупнейшие в мире программы Deworm the World.Мы видели результаты проверки покрытия за 2014–2019 годы в Кении и за 2015–2019 годы в Индии; на протяжении многих лет мы анализировали эти результаты с разной степенью глубины из-за их высокой степени согласованности на протяжении многих лет. Мы также рассмотрели результаты проверки охвата за 2018–2019 годы в Нигерии и 2019 года в Пакистане. Это был первый год, когда программа Deworm the World поддержала программу в этом регионе. В целом, в местах в Нигерии и Пакистане, где Deworm the World поддерживала два раунда дегельминтизации в год, была проведена проверка охвата только для одного из двух раундов, но был проведен мониторинг процесса для всех раундов.Таким образом, мы полагаем, что получили достаточно полное представление о влиянии программ Deworm the World; мы включаем эту оценку в нашу модель экономической эффективности.

Методология

Для каждой из своих программ Deworm the World нанимает наблюдателей (которые не связаны с правительством, реализующим программу) для:

  • [Иногда] Обзвон сообществ и школ перед Днем дегельминтизации. В Индии организация Deworm the World просит наблюдателей обзвонить без предупреждения случайный выбор школ и/или сообществ перед Днем дегельминтизации.Во время звонков наблюдатели опрашивают учителей, директоров школ и других должностных лиц, задавая различные вопросы для оценки готовности, например, достаточно ли в школе средств для проведения Дня дегельминтизации и посещал ли обучение представитель школы.
  • Наблюдайте за мероприятиями в День дегельминтизации и День генеральной уборки. Во всех своих программах Deworm the World без предупреждения отправляет своих наблюдателей для наблюдения за случайной выборкой школ в День дегельминтизации и День генеральной уборки. В школах наблюдатели опрашивают учителей и школьную администрацию, чтобы оценить, насколько школа подготовлена ​​к Дню дегельминтизации.Например, наблюдатели часто спрашивают, достаточно ли в школе лекарств для проведения Дня дегельминтизации, посещал ли представитель школы обучение, а также задают различные вопросы для проверки знаний учителей о надлежащих процедурах проведения кампании MDA, например, что должен делать учитель. делать, если ребенок чувствует себя плохо. Затем наблюдатели наблюдают за случайно выбранными классами, записывая подробности о мероприятиях Дня дегельминтизации, например, идет ли дегельминтизация, учителя документируют, кто прошел дегельминтизацию, и учителя наблюдают, чтобы убедиться, что ученики проглатывают таблетки.В Кении, Нигерии и Пакистане наблюдатели посещают общины, окружающие школы, отбирают выборку взрослых для опроса и задают вопросы, чтобы оценить их осведомленность о Дне дегельминтизации. Это помогает Deworm the World определить, насколько успешными были его усилия по информированию сообщества.
  • Проведите проверку покрытия. В Индии и Кении организация Deworm the World обычно отправляет наблюдателей в течение 1–2 недель (хотя иногда и дольше) после Дня дегельминтизации и Дня генеральной уборки для проверки охвата.Это также было сделано в течение двух последних программных лет в Нигерии и в первый программный год в Пакистане.

    В Индии проверка охвата проводится в случайно выбранной выборке школ. В Кении, Нигерии и Пакистане проверка охвата проводится в домашних хозяйствах, а также в школах для оценки охвата как зачисленных, так и незачисленных детей. Во время проверки охвата домохозяйства домохозяйства отбираются случайным образом, а затем дети в домохозяйствах, отвечающие критериям, опрашиваются об их опыте в День дегельминтизации.Во время проверки охвата в школах наблюдатели случайным образом выбирают небольшую выборку учащихся для опроса, задавая детям вопросы об их опыте в День дегельминтизации, которые в основном совпадают с вопросами, задаваемыми во время опросов домохозяйств. Например, они спрашивают, получил ли ребенок таблетку и проглотил ли ребенок таблетку под наблюдением. В Индии наблюдатели также проверяют классные журналы и регистрируют количество учеников, прошедших дегельминтизацию, согласно данным школы или центра анганвади.

    В Индии в опросы Deworm the World были включены только дети, которые присутствовали либо в День дегельминтизации, либо в День генеральной уборки в школах, где дегельминтизация проводилась хотя бы в один из этих дней; данные о посещаемости собираются отдельно в Индии для оценки уровня невыходов на работу в День дегельминтизации и День генеральной уборки. В Кении, Нигерии и Вьетнаме Deworm the World опрашивает выборку всех детей, независимо от того, присутствовали ли они на Дне дегельминтизации или Дне генеральной уборки, а также были ли они зачислены или не зачислены.

    Хотя мы считаем, что мониторинг Deworm the World в целом имеет высокое качество, мы отмечаем несколько причин, по которым его методология может привести к систематической ошибке в результатах: что наблюдатель приезжает в гости, как только наблюдатель прибывает, персонал может быть заинтересован в выполнении программы более строго, чем в противном случае. Это потенциальное смещение является одной из причин, по которой мы также полагаемся на проверку охвата, которая проводится в другой выборке школ после Дня дегельминтизации при оценке качества программ Deworm the World.

  • Отчеты, которые мы видели, показывают, что в целом наблюдатели наблюдают за процессом дегельминтизации в подавляющем большинстве (90% или более) школ, которые они посещают в Кении, Нигерии и Пакистане, хотя были некоторые исключения (подробно описанные в сноске ). Этот показатель был более изменчивым в Индии, в диапазоне от 24% до 87%. Низкие показатели наблюдения могут быть связаны с тем, что дегельминтизация не проводилась в то время, когда наблюдатели проводят свои наблюдения, либо потому, что она уже была завершена (что часто бывает, как отмечает Deworm the World), потому что она еще не началась, либо потому, что это не происходит в этот день.
  • Подтверждение охвата:
    • Программа Deworm the World и мониторинг обычно осуществляются в школах, что может привести к тому, что дети, не зачисленные в программу, будут пропущены. Предполагается, что школы должны нацеливаться и регистрировать лечение, которое они распространяют среди незачисленных детей. В большинстве мест нет достоверных данных о количестве незачисленных детей. В Нигерии, Кении и Пакистане проверка охвата программы Deworm the World проводилась не только в школах, но и в сообществах, чтобы оценить охват среди всех детей в целевом возрастном диапазоне, включая незачисленных детей.Что касается результатов проверки охвата в 2019 г., которые мы рассмотрели в Нигерии и Пакистане, в домохозяйствах были опрошены только небольшие выборки незачисленных детей, что позволяет предположить, что показатели охвата в обследованных районах были высокими.
    • Потенциальным источником систематической ошибки в опросах по проверке охвата программы Deworm the World является их сильная зависимость от ответов детей, о которых сообщают сами. Эти ответы подвержены риску предвзятости отзыва, хотя это беспокойство уменьшается за счет того факта, что проверка охвата обычно проводится в течение нескольких недель после MDA.Они также могут быть подвержены риску предвзятости в отношении социальной желательности: возможно, что дети могут завышать данные об охвате, если они чувствуют давление со стороны учителей, чтобы они положительно отчитались о проводимом ими лечении дегельминтизацией, или если дети считают, что это предпочтительный ответ сборщиков данных. Проверка охвата, как правило, выявила очень высокую долю учащихся, сообщивших о дегельминтизации, при этом уровень охвата в одном опросе составил 100%. Очень высокие показатели охвата в Индии могут быть частично объяснены тем фактом, о котором говорилось выше, что Deworm the World опрашивает только детей, которые присутствовали либо в День дегельминтизации, либо в День генеральной уборки в школах, где дегельминтизация проводилась по крайней мере в один из этих дней; см. сноску для уточнения от Deworm the World.Deworm the World пытается брать интервью у студентов отдельно от их учителей, чтобы уменьшить давление, а также проверяет ответы студентов. Когда детей опрашивают дома, а не в школе, их родители обычно присутствуют во время интервью.
    Результаты

    Мы считаем, что результаты валидации охвата программы Deworm the World и, в меньшей степени, мониторинг ее процесса предоставляют относительно убедительные доказательства того, что большая часть целевой группы населения была охвачена дегельминтизацией в прошлых MDA.Мы используем результаты проверки охвата относительно доли целевых детей, охваченных программой, а также данные о расходах программы, чтобы оценить стоимость охвата ребенка дегельминтизацией.

    См. в этой таблице все результаты, которые мы рассмотрели в рамках программ Deworm the World. Кратко:

    • В большинстве обследований, которые мы рассмотрели, охват детей школьного возраста превышал 75% (рекомендуемый ВОЗ минимальный порог).
    • В разные годы средний охват составлял 97 % в Индии (2015–2019 гг.), 93 % в Кении (2014–2019 гг.), 80 % в Нигерии (2018–2019 гг.) и 79 % в Пакистане (2019 г.).

    В электронной таблице мы также сообщаем о результатах мониторинга процесса Deworm the World в День дегельминтизации. Мы не уделяем приоритетное внимание рассмотрению результатов мониторинга процесса, который Deworm the World проводит до Дня дегельминтизации, хотя мы считаем, что это также может дать представление о качестве программы Deworm the World.

    Данные исследований распространенности в течение длительного времени

    Компания Deworm the World или ее партнеры провели исследования в Индии и Кении для отслеживания изменений показателей распространенности и интенсивности шистосомоза и ППГ после программ лечения, поддерживаемых программой Deworm the World.

    Мы рассмотрели исследования распространенности, проведенные в Кении с 2012 по 2016 год. В целом распространенность и интенсивность паразитов за этот период снизились. Насколько мы понимаем, наиболее вероятной причиной этого снижения была национальная программа дегельминтизации, которую поддерживает Deworm the World; альтернативные объяснения уменьшения, такие как существование других крупномасштабных программ дегельминтизации или широкомасштабные изменения в водоснабжении и санитарно-технических сооружениях или методах, кажутся нам маловероятными.Мы также рассмотрели два исследования распространенности, проведенные в Бихаре, Индия, на исходном уровне и после нескольких лет лечения; результаты опросов нельзя сравнивать напрямую, но они указывают на то, что программа оказывает влияние на уровни распространенности. Мы обсуждаем методологию, результаты и ограничения использования этих опросов в качестве доказательства воздействия Deworm the World на другой странице.

    Deworm the World также поделился исследованиями распространенности, проведенными в Кении и в двух штатах Индии в 2018 году.Мы еще не рассмотрели их результаты или методологию в деталях.

    Как Deworm the World влияет на результаты программы?

    Deworm the World может оказывать влияние следующими способами:

    1. Это может повысить вероятность того, что правительство реализует программу дегельминтизации, выступая за программы дегельминтизации, предлагая техническую помощь и/или финансируя реализацию . Deworm the World рассчитывает оплатить большую часть финансовых расходов по программе во многих новых странах, в которых она расширилась или намеревается расшириться.В ситуациях, когда Deworm the World финансирует программу дегельминтизации, мы полагаем, что Deworm the World, вероятно, играет важную роль в реализации программы. Полное обсуждение доказательств, которые мы рассмотрели по этому вопросу, находится на отдельной странице с дополнительной информацией о Deworm the World.
    2. Это может улучшить качество программы дегельминтизации, которая была бы реализована без программы «Дегельминтизация мира» (что приведет к эффективной дегельминтизации большего числа детей или повышению экономической эффективности).Наша интуиция подсказывает, что деятельность Deworm the World повышает качество поддерживаемых ею программ, но мы не уверены в этом. Полное обсуждение доказательств, которые мы рассмотрели по этому вопросу, находится на отдельной странице с дополнительной информацией о Deworm the World.

    Имеются ли негативные или компенсирующие воздействия?

    В этом разделе мы рассматриваем факторы, не учтенные в приведенных выше доказательствах, которые могут компенсировать воздействие программ Deworm the World либо за счет снижения их эффективности, либо за счет негативных результатов.

    • Качество лекарства: Если лекарства не хранятся должным образом, они могут потерять эффективность или истечь. Насколько мы понимаем, Deworm the World периодически проверяет качество лекарств и отслеживает условия хранения в каждой из своих последних программ, и эта информация свидетельствует о том, что проблем было минимум. В Индии правительства штатов несут ответственность за закупку лекарств у местных поставщиков и проверку их качества.
    • Дозировка: Если ввести неправильную дозировку, лекарства могут не оказать должного действия и/или у детей могут возникнуть дополнительные побочные эффекты.По-видимому, для лечения ППГ все дети данной возрастной группы получают одинаковую дозу альбендазола, и эта доза, как правило, составляет одну таблетку для детей в возрасте 2 лет и старше и половину таблетки для детей в возрасте от 1 года до 2. Мониторы Deworm the World сообщили в 2015 году (более свежих данных мы не видели), что в рамках программ в Индии до 9% наблюдаемых школ давали детям меньше предписанной дозы альбендазола, и до 5% давали больше, чем предписано. предписанная доза альбендазола.
    • Замена государственного финансирования: У нас есть ограниченная информация о том, будут ли правительства оплачивать части программы, оплачиваемые Deworm the World в ее отсутствие, хотя у нас сложилось впечатление, что они этого не сделают. У нас также мало информации о том, на что правительства будут использовать средства на дегельминтизацию, если они не решат осуществлять программы дегельминтизации.
    • Перенаправление квалифицированной рабочей силы: Распространение наркотиков происходит один или два раза в год и осуществляется учителями в школах.Основываясь на нашем посещении объекта в Раджастане, у нас сложилось впечатление, что Уполномоченный (должностное лицо штата, которое управляет всеми программами государственных школ), штат Уполномоченного и люди, которыми Уполномоченный руководит по всему штату (консультанты и представители сообщества Руководители проекта развития) обладают значительными возможностями для участия в дополнительных программах, поэтому участие в этой программе не отнимает у них много времени. С другой стороны, директор, с которым мы разговаривали, заметил, что он предпочел бы меньше школьных программ здравоохранения, потому что они отвлекают внимание от школьного дня.
    • Побочные эффекты и непредвиденные последствия приема препаратов для дегельминтизации: Насколько мы понимаем, ожидаемые побочные эффекты минимальны, и нет особых причин для беспокойства по поводу того, что лекарственная устойчивость в настоящее время является серьезной проблемой. Мы отмечаем, что обмороки были обычным явлением по крайней мере в одном MDA, поддержанном Deworm the World; этот MDA включал празиквантел для лечения шистосомоза, и Deworm the World приписывает случаи обморока студентам, принимавшим препарат натощак. Больше информации в нашем отчете о дегельминтизации.
    • Народное недовольство: Мы слышали несколько сообщений о недовольстве в ответ на массовые кампании по приему наркотиков, поддерживаемые SCI Foundation, включая один случай, который привел к беспорядкам. Кроме того, во время мероприятий по дегельминтизации, поддерживаемых Всемирной инициативой Evidence Action по борьбе с червями в штате Огун, Нигерия, в декабре 2017 года, слухи о том, что ученики терпят крах, как сообщается, вызвали панику, из-за которой некоторые родители забрали своих детей из школы; Правительство штата Огун отрицало, что кто-либо из студентов потерял сознание.Во время мероприятий по дегельминтизации, поддерживаемых Deworm the World в штате Ойо, Нигерия, в феврале 2018 года, распространились слухи о том, что учащиеся плохо реагируют или умирают после приема препаратов для дегельминтизации, и несколько школ отменили День дегельминтизации; расследование показало, что дети, вероятно, умерли от пищевого отравления, не связанного с дегельминтизацией.

    Что вы получаете за доллар?

    Последний раз этот раздел обновлялся в ноябре 2020 года. Информация, которую Deworm the World предоставила с этой даты, еще не отражена в этом разделе.

    В этом разделе рассматриваются данные, которыми мы располагаем для обоснования нашей оценки ожидаемой экономической эффективности дополнительных пожертвований для Deworm the World. Обратите внимание, что количество значительно улучшенных жизней зависит от ряда трудно поддающихся оценке факторов. Мы включаем их в модель экономической эффективности, которая доступна здесь. В этом разделе мы сосредоточимся на стоимости лечения одного ребенка, что является важным вкладом в нашу модель экономической эффективности.

    На отдельной странице мы обсуждаем:

    • Насколько точны данные о охвате Deworm the World? Deworm the World использует государственные данные о количестве проведенных процедур при расчете стоимости лечения.Мы по-прежнему не уверены в точности этих цифр. Подробнее здесь.
    • Использует ли Deworm the World государственные средства, чтобы его деятельность привлекала ресурсы других субъектов? Мы могли бы представить, что фонды Deworm the World имеют значительный рычаг, но также могли бы представить, что участие других участников заставляет Deworm the World платить за вещи, за которые в противном случае заплатили бы другие участники. Deworm the World может иметь меньше рычагов влияния в своих будущих программах, чем в прошлых программах.Подробнее здесь.

    Сколько стоит лечение?

    По нашим оценкам, в Индии дети проходят дегельминтизацию на общую сумму около 0,35 доллара США на ребенка или 0,10 доллара США на ребенка без учета стоимости времени, затраченного учителями и директорами на программу. В Кении мы оцениваем общую стоимость лечения примерно в 0,66 доллара за лечение или 0,46 доллара без учета стоимости времени, затраченного учителями и директорами на программу.

    Мы ожидаем, что стоимость лечения в странах, до которых Deworm the World недавно расширилась и может увеличиться в будущем, будет ближе к ее стоимости в Кении в долгосрочной перспективе, но выше, чем ее стоимость в Кении сначала из-за дополнительных расходы, связанные с запуском новой программы.Deworm the World сообщила нам, что стоимость лечения в Индии необычно низкая. Мы отмечаем, что анализ затрат Deworm the World на одного ребенка из Кросс-Ривер, Нигерия, за 2016 год был примерно на 50% выше, чем его оценка для Кении в 2015-2016 годах.

    Полная информация в этой таблице.

    Наш подход

    Наш анализ затрат на лечение в значительной степени основан на анализе, проведенном Deworm the World для распределения собственных затрат между программами, сбора данных о расходах, оплачиваемых другими партнерами и правительствами, и оценки затрат, когда данные недоступны.Deworm the World сообщила нам, что пытается покрыть все расходы на свою программу, независимо от того, кто оплачивает расходы (включая пожертвованные лекарства). Мы внесли несколько поправок в оценки Deworm the World:

    • Для Индии около двух третей общих затрат приходится на вклад времени государственных служащих, который монетизируется в соответствии с уровнем заработной платы, а не на финансовые затраты. Надлежащая оценка этого затраченного времени и оценка того, сколько времени тратят учителя и другие лица на программу дегельминтизации, вероятно, является самым большим источником неопределенности в расчете затрат на одного пролеченного ребенка для Индии.В своих собственных расчетах Deworm the World исключает стоимость времени государственных служащих, потому что правительство понесло бы эти расходы в отсутствие программы.
    • Есть несколько крупных расходов, не связанных напрямую с программами, которые Deworm the World не включает (например, исследовательская работа в новых регионах, которая не приводит к новой программе). Мы включили оценку этих затрат в наш анализ.
    • Для Кении, Нигерии, Пакистана и Вьетнама мы включили оценку взносов в натуральной форме от правительств.Эта оценка очень приблизительна и использует тот же подход, который мы используем при оценке общей стоимости лечения для ТСМ. Короче говоря, мы предполагаем, что государственные взносы составляют 30% стоимости программы, основываясь на документе 2011 года, в котором анализируются затраты на программу SCI в Нигере.
    • Мы корректируем количество процедур, сообщаемых программами, поддерживаемыми Deworm the World, с учетом показателей посещаемости и охвата, полученных в ходе мониторинга Deworm the World. Подробности этой корректировки приведены в этой электронной таблице «No.листов, прошедших дегельминтизацию детей».

    Мы начинаем с этой общей суммы затрат и применяем корректировки в нашем анализе экономической эффективности для учета случаев, когда мы считаем, что средства благотворительной организации заставили других участников перераспределить средства с менее рентабельного использования на

    Есть ли место для большего финансирования?

    » анализ, чтобы понять, какую часть идеального будущего бюджета Deworm the World она не сможет поддержать за счет средств, которые у нее есть или которые должны быть доступны.Затем мы можем либо предоставить, либо порекомендовать гранты для поддержки этих нефинансируемых мероприятий. Наш последний анализ показывает, что у Deworm the World в настоящее время есть 6,4 миллиона долларов для дополнительного финансирования — до получения каких-либо грантов, которые GiveWell специально выделяет или рекомендует — для поддержки своего портфеля дегельминтизации в 2022–2024 годах.

    Место для дополнительного анализа финансирования

    В общем, мы оцениваем потребности крупнейших благотворительных организаций в финансировании за трехлетний период. Мы просим ведущие благотворительные организации сообщить свои идеальные бюджеты на следующие три года, а также информацию об их текущем доступном финансировании и финансировании.Разница между трехлетним бюджетом благотворительной организации и финансированием, которое, по нашим прогнозам, будет доступно для поддержки этого бюджета, заключается в «месте для увеличения финансирования» благотворительной организации.

    Для этого анализа мы сосредоточимся на части портфолио Deworm the World, поддерживаемой финансированием, которое можно гибко использовать в разных местах. Мы исключаем часть портфеля Deworm the World, поддерживаемую финансированием, ограниченным определенными местами.

    Основными компонентами нашей комнаты для дополнительного анализа финансирования являются:

    • Доступное финансирование. Мы просим ведущие благотворительные организации сообщать, сколько средств они в настоящее время держат в банке, в том числе в резервах, и какая часть этого финансирования выделена или ожидается, что она будет потрачена на конкретные будущие мероприятия. Разница между этими цифрами представляет собой сумму, которую можно выделить на необеспеченные возможности расходов благотворительной организации.
    • Ожидаемое финансирование. Мы прогнозируем объем дополнительного финансирования, которое ведущие благотворительные организации получат для поддержки своей работы в течение следующих трех лет.Эти прогнозы представляют собой наши лучшие предположения, основанные на прошлых доходах ведущих благотворительных организаций и нашем понимании их каналов финансирования. Обычно они включают в себя финансирование, которое в настоящее время принадлежит GiveWell для предоставления ведущей благотворительной организации, прогнозируемое финансирование в связи с тем, что ведущая благотворительная организация является ведущей благотворительной организацией, и, если ведущая благотворительная организация является частью более крупной организации, прогнозируемое неограниченное финансирование от этой родительской организации. Они исключают любое финансирование, которое мы можем специально порекомендовать ведущей благотворительной организации после анализа.Мы добавляем это прогнозируемое финансирование к сумме, доступной для выделения нефинансируемых возможностей благотворительной организации.
    • Возможности для расходов. Мы просим ведущие благотворительные организации сообщать о своих идеальных бюджетах на каждый из следующих трех лет и предоставлять подробную информацию о конкретных возможностях расходов, предусмотренных этими бюджетами. Эти возможности обычно представлены в виде одного года программы в конкретной географии реализации (например, дегельминтизация в Кении в 2024 г.), и они могут представлять собой либо расширение предыдущей поддержки ведущей благотворительной организации на определенную географию, либо расширение поддержки на новую географию. .Мы просим ведущие благотворительные организации сообщать о порядке, в котором они будут расставлять приоритеты при финансировании этих возможностей, что помогает нам понять, как будет распределяться доступное и ожидаемое финансирование и каково будет незначительное влияние дополнительного финансирования сверх этой суммы.

    Комната для дополнительного финансирования благотворительной организации представляет собой общий бюджет возможностей расходов благотворительной организации за вычетом доступного и ожидаемого финансирования. Например, если благотворительная организация предлагает потратить 50 миллионов долларов в течение следующих трех лет и имеет 10 миллионов долларов в виде свободных средств, и мы прогнозируем, что она получит дополнительный доход в размере 15 миллионов долларов в течение следующих трех лет, эта благотворительная организация место для дополнительного финансирования составляет 25 миллионов долларов.(Обратите внимание, что общее количество средств для увеличения финансирования благотворительной организации включает пробелы в финансировании на всех уровнях экономической эффективности — см. ниже.) Наш последний анализ возможностей Deworm the World для увеличения финансирования можно найти в этой электронной таблице.

    Процесс исследования гранта

    Возможности для дальнейшего анализа финансирования являются ключевой частью нашего процесса исследования гранта. Мы периодически запрашиваем информацию, описанную выше, у ведущих благотворительных организаций и обновляем нашу комнату для получения дополнительных анализов финансирования. По умолчанию мы ежегодно обновляем комнату каждой крупной благотворительной организации для дополнительного анализа финансирования, хотя мы можем делать это чаще или реже.Частота, с которой мы публикуем обновления, во многом зависит от того, как часто мы выделяем средства крупной благотворительной организации и насколько мы ожидаем, что финансирование и бюджет этой благотворительной организации изменились с момента нашего последнего решения о финансировании. Мы обычно обновляем наш анализ комнаты Deworm the World для увеличения финансирования на ежегодной основе. Наш последний анализ возможностей Deworm the World для получения дополнительного финансирования можно найти в этой электронной таблице.

    После завершения такого обновления мы можем затем изучить потенциальные гранты для поддержки возможностей расходов, которые, как мы не ожидаем, будут финансироваться за счет доступного и ожидаемого финансирования благотворительной организации, что мы называем «дефицитом финансирования».» На этой странице описаны принципы, которым мы следуем при принятии решения о восполнении дефицита финансирования.

    Первый из этих принципов заключается в том, чтобы придавать большое значение нашим оценкам экономической эффективности. сравнение экономической эффективности различных пробелов в финансировании, которые мы описываем кратными «денежным средствам». денежные переводы.На момент написания этой статьи мы обычно финансировали возможности, которые соответствуют или превышают относительно высокую планку: в 8 раз больше наличных или в восемь (или более) раз рентабельнее, чем безусловные денежные переводы GiveDirectly. (Обратите внимание, что общий объем финансирования благотворительной организации включает пробелы в финансировании на всех уровнях экономической эффективности.)

    Если мы решим заполнить пробел в финансировании, мы либо предоставим грант из нашего Фонда максимального воздействия, либо порекомендуем другого спонсора— обычно Open Philanthropy — предоставляет грант. На этой странице перечислены все гранты, предоставленные или рекомендованные GiveWell.Как правило, когда доноры GiveWell делают пожертвование в ведущую благотворительную организацию, мы не ожидаем, что это пожертвование будет направлено на конкретный пробел в финансировании, а скорее будет способствовать поддержке общего портфеля возможностей, включенных в комнату благотворительной организации для получения большего финансирования.

    Deworm the World может получить дополнительное финансирование

    Наш последний анализ Deworm the World может получить дополнительное финансирование в этой электронной таблице. В этом анализе мы оцениваем, что Deworm the World имеет 6 долларов.4 миллиона в резерве для дополнительного финансирования — до получения каких-либо грантов, которые GiveWell специально выделяет или рекомендует — для поддержки своего портфеля дегельминтизации в 2022–2024 годах. На листе «Прогнозы RFMF» мы представляем эту цифру в разбивке по дефициту финансирования.

    Мы рассмотрим возможность предоставления или рекомендации грантов для заполнения каждого из этих пробелов в финансировании. На момент написания этой статьи мы ожидаем, что у нас будет достаточно финансирования по нашему усмотрению, чтобы заполнить все пробелы в финансировании, которые мы выявим среди наших ведущих благотворительных организаций, которые соответствуют нашему текущему плану рентабельности в 8 раз наличными или выше; мы также рассчитываем заполнить некоторые пробелы в финансировании в диапазоне денежных средств в 5-8 раз (более подробную информацию см. в этом сообщении в блоге).Наша главная рекомендация донорам GiveWell, стремящимся сделать как можно больше добра, — делать пожертвования в Фонд максимального воздействия, который мы ежеквартально выделяем благотворительным организациям с наиболее приоритетным недостатком финансирования.

    Evidence Action как организация

    Мы используем качественную оценку наших ведущих благотворительных организаций для обоснования наших рекомендаций по финансированию. См. эту страницу для получения дополнительной информации об этом процессе и для нашей качественной оценки Evidence Action как организации.

    Источники

    92 296 неопубликовано 9297 92 294 9297 9228 9 9297 922 96 Источник 9297 9 9297 9229 4 9297 9296 9297 92 296 DtWI Бихар 2012 данные мониторинга для проверки покрытия отчет отчет Источник Неопубликованные Источник 92 289 922 96 Unpublished 922 96 Grace Hollister, conversation with GiveWell, April 20, 2016 9229 6 Unpublished 9297 9297 Неопубликованные Неопубликованные источника 9229 4 Источник Неопубликованные
    Документ Источник
    Alderman et al.2006 Источник (Архив)
    Alix Zwane Разговор 30 августа 2013 Неопубликовано
    Alix Zwane Разговор 4 июня 2013 г. Источник
    Alix Zwane, DTWI Исполнительный директор по электронной почте, обмен электронной почтой с данными, ноябрь 2013 Неопубликованные
    Аликс Zwane, исполнительный директор DtWI, телефонный звонок с GiveWell, ноябрь 2013 Неопубликованные
    Allen и Parker 2011 Источник (архив)
    Ассам 2010 руководства по дегельминтизации Source
    Ассамс полудня Отчет о еде 2013 Источник (Архив)
    Ассамс Репродуктивное и детское здоровье 2011-2012 Источник (Архив)
    Ассам. архив)
    Baird et al 2012 Источник
    Бликли 2007 Источник (архив)
    CIFF разговор 10 сентября 2013 Источник
    Крок 2014 Источник (архив)
    Devesh Капур разговор 14 октября 2013 Source
    Deworm World 2015 UTTAR Pradesh Распространенная обследование Source
    Deworm World и SCI, Эфиопия Обследование покрытия Эфиопия 2015 Источник
    Deworm The World Chhattisgarh Мониторинг процессов и охвата Доклад, Август 2016 Source
    Deworm World World Bihar 2016 Costing Model Source
    Dworm The World World Chhattisgarh 2016 Costing Model Source
    Deworm World Record Record River Nigeria 2016 Источник
    Deworm мир Внешняя Кения 2016 калькуляция Модель Источник
    Deworm Всемирный внешний Мадхья-Прадеш 2016 калькуляция Модель Источник
    Deworm Мир Внешний Раджастхан 2016 калькуляция Модель Источник
    Deworm Всемирный Внешний Telangana 2016 калькуляция Модель Источник
    Deworm Всемирный Внешний Tripura 2016 калькуляция Модель Источник
    Deworm Всемирный Внешний Уттар-Прадеш 2016 калькуляция Модель Источник
    Deworm The World Financials 2017 Источник
    Deworm the World Отчет о мониторинге и проверке покрытия в Джаркхандском процессе, август 2016 г. Источник
    Deworm the World 2296 Источник
    Deworm Мир Нигерия Крест река Независимый отчет о мониторинге процесса, ноябрь 2016
    9294
    Deworm сотрудников мира, разговоры с данными, 3-4 октября 2016 г.
    Deword Цифры мировой цели и лечения 2018 Source Deworm The World Telangana Мониторинг процессов и охвата Доклад, август 2016 Source
    Deworm The World Tripura Monitoring Monitoring Specialing Revical Revices, август 2016 Source
    Deworm World Uttar Pradesh Процесс Мониторинг и охват Доклад, август 2016
    Deworm World Vietnam независимый отчет о мониторинге, ноябрь-декабрь 2016
    Deworm World, 2015 г.
    Deworm World, 2015 Расход Резюме — Funblished
    Deworm The World, 2019 Стоимость в соответствии с руководством по анализу детей
    2019 года
    Deworm Мир, 2019 целевых и лечения цифры Источник
    Deworm Мир, 2020 отчет о расходах Источник
    Deworm Мир, Бихар 2016 отчет IMCV Источник
    Deworm Мир, Bihar 2019 Стоимость на ребенка модели Source
    Deworm Мир, Бихар Стоимость на ребенка Model 2017 Source
    Deworm The World, Bihar Стоимость в детской модели 2018 Source
    Deworm the World, Bihar NDD Приложение к отчету PMCV, август 2017 г. Источник
    Deworm World, Bihar NDD PMCV Отчет, август 2018
    Deworm The World, Bihar NDD PMCV Доклад, февраль 2017 Source
    Deworm The World, Bihar NDD PMCV отчет, февраль 2018 года Source
    Deworm мир, Bihar NDD Программный отчет, август 2017
    Deworm Chovorms Мир, Bihar NDD Программный отчет, февраль 2017 Source
    Deworm Мир, Bihar PM , сентябрь 2020 Неопубликованные
    Deworm Всемирный доклад Бихар PMCV, август 2017 Источник
    Deworm отчет IMCV World, Чхаттисгарха 2016 Источник
    Deworm Мир, Чхаттисгарха 2019 стоимость детская модель Источник
    Deworm the World, Chhattisgarh стоимость детской модели 201 7 Источник
    Deworm Мир, Чхаттисгарха стоимость детская модель 2018 Источник
    Deworm Мир, Чхаттисгарха NDD PMCV Report Приложение, август 2017 Источник
    Deworm Мир, Чхаттисгарха NDD отчет PMCV, август 2018 Источник
    Deworm Мир, Чхаттисгарха NDD PMCV отчет, февраль 2017 Источник
    Deworm Всемирный доклад Чхаттисгарха NDD PMCV, февраль 2018 Источник
    Deworm Мир, Чэттисгарх NDD Программный отчет, август 2017 Source
    Deworm The World, ChhattiSgarh NDD Программный отчет, февраль 2017 Source
    Deworm World, Чхаттисгарх премьер-министр, 2020 г.
    Deworm the World, отчет премьер-министра Чхаттисгарха, сентябрь-октябрь г 2020 Неопубликованные
    Deworm Всемирный доклад Чхаттисгарха PMCV, август 2017 Источник
    Deworm распространенность обзорном докладе World, Чхаттисгарх, август 2016 Источник
    Deworm Мир, Чхаттисгарха Программа Отчет, август 2016 Source
    Deworm World, May 2018 май 2018
    Deworm Hearour Caverort, октябрь 2018
    Deworm The World, Cross River State, отчет о мониторинге процесса и проверке охвата, ноябрь 2019 г. Нигерия, 2016–2017 гг. Данные о лечении Источник
    Дегельминтизация в мире, штат Кросс-Ривер, Нигерия, Год 2, раунд 1, отчет PMCV, июнь 2017 г. Эфиопия Распространенная обследование отчета Source
    Deworm World, Ethiopia Workplan неопубликовано
    Deworm Мир, Харьяна 2019 Стоимость на ребенка модели Source
    Deworm World, Haryana NDD CV, Февраль 2018 Source
    Deworm World, Haryana NDD PMCV Отчет, август 2018 Source
    Deworm World, Haryana PM отчет, 2020 г. г. Неопубликовано
    отчет, октябрь 2020 г. Неопубликовано
    Дегельминтизация в мире, отчет ICT PMCV, Январь 2020 г. Источник
    Deworm the World, отчет о мониторинге процесса и проверке охвата столичной территории Исламабад, апрель 2019 г. Source
    Deworm The World, Jharkhand 2019 Стоимость на ребенка модели
    Deworm The World, Jharkhand Стоимость на ребенка модели 2017 Source
    Deworm The World, JHARKHand Стоимость на ребенка 2018 Источник
    Deworm The World, Jharkhand независимый отчет мониторинга 2016 Неопубликовано
    Deworm World, Jharkhand NDD Краткий отчет, август 2016 Source
    Deworm World, JHARKHand NDD NDD NDD NDD NDD NDD NDD NDD NDD THHARKHAND NDD NDD PMCV ПРИЛОЖЕНИЕ, Август 2017 г. Источник 9 2297
    Deworm World, Jharkhand NDD PMCV отчет, август 2018
    Deworm The World, Jharkhand NDD отчет PMCV, февраль 2017 Source
    Deworm The World, Jharkhand NDD отчет PMCV, февраль 2018 Source
    Deworm The World, Jharkhand NDD Программный отчет, август 2017
    Deworm World, Jharkhand NDD Программный отчет, февраль 2017 Source
    Deworm отчет, сентябрь 2020 Неопубликованные
    Deworm Всемирный доклад Jharkhand PMCV, август 2017 Источник
    Deworm Всемирный доклад Jharkhand PMCV, февраль 2020 Неопубликованные
    Deworm Мир, Карнатака Стоимость в 2019 г. на детскую модель Источник
    Дегельминт. E World, Karnataka Стоимость на ребенка Model 2018 Source
    Deworm World, Karnataka NDD PMCV Отчет Приложение, август 2017 Источник
    Deworm The World, Karnataka NDD PMCV Отчет, август 2018 года Источник
    Deworm World, Karnataka NDD отчет PMCV, февраль 2018
    Deworm The World, Karnataka PM отчет, сентябрь 202297
    Deworm World, Karnataka отчет PMCV, август 2017 Source
    Deworm World, Karnataka PMCV Отчет, 2020 г.
    Source
    Deworm World, Kenya 2019 Стоимость на ребенка Модель Источник
    Deworm the World, Кения стоимость на ребенка модель 2017
    Deworm the World, Кения стоимость на одного ребенка модель 2018 Источник
    Deworm the World, Кения Охват Отчетные данные, 3-й год Источник Kenya Day Deworming data 9228 Год 3 Source
    Deworm The World, Кения повествовательный отчет — Год 1 Источник
    Deworm Мир, Кения повествовательный отчет — Год 2, квартал 42297
    Dewormor Кения повествовательный отчет — год 3, четверть 3 Source
    Deworm The World, Кения НСБД PMCV Отчет Год 5 Источник
    Deworm Мир, Кения НСБД PMCV, Y6 2018 Source
    Deworm the World, Кения Отчет о программе NSBD за 5 год Источник
    Deworm the World, Кения Охват NSBDP Vali Отчет Wave за 4 год Источник
    Deworm the World, Кения Отчет NSBDP PMCV за год 5, CIFF Источник
    Deworm the World, Кения Отчет NSBDP PMCV за 2 год 929 1 июля 2017 г. Source
    Deworm The World, Kenya NSBDP Trends PMCV, 2-5, CIFF Source
    Deworm World, Kenya PMCV отчет Год 4 2016, волна 1 Source
    Deword World, Kenya PMCV отчет Год 4 2016, волна 2 Source
    Deworm Мир, Кения PMCV Отчет, 2020 Source
    Deworm World, Kenya Reporting Reporting отчет, Год 42297 Источник Источник
    Deworm the World, Кения, отчет о методах проверки удаленного охвата, август 2020 г. NT отчет Год 3 2015 Source Deworm The World, Kenya sth и Schistosomiasis Отчет Год 4 2016 Источник
    Deworm World, Кения Год 2, DD — Главный инструмент Source
    Deworm the World, Кения, 2-й год, Pre DD — инструмент для школы Источник
    Deworm the World, Кения, 3-й год, DD — основной инструмент Источник
    Deworm the World, Кения, 3-й год, Post DD — Инструмент покрытия Source
    Deworm World, Кения Год 3, Pre TT Форма Source
    Deworm The World, Khyber Pakhtunkhwa Мониторинг процессов и охват Доклад, октябрь 2019
    Deworm the World, Мадхья-Прадеш, отчет об исследовании распространенности за 2015 г. Источник
    Deworm the World, Мадхья Pradesch 2016 IMCV Отчет Источник
    Deworm Мир, Мадхья Прадеш 2019 Стоимость на ребенка Модель Source
    Deworm The World, Madhya Pradesh Стоимость в детской модели 2017 Source
    Deworm , Мадхья Прадеш Стоимость на ребенка 2018 Source
    Deworm Мир, Мадхья Прадеш Стоимость процедуры — 2015 неопубликовано
    Deworm The World, Madhya Pradesh NDD Доклад PMCV, февраль 2017
    Deworm World, Madhya Pradesh NDD отчет PMCV, февраль 2018
    Deworm The World, Madhya Pradesh NDD Программный отчет, февраль 2017 Source
    Deworm World, Madhya Pradesh PM отчет , сентябрь-октябрь 2020 г. Неопубликовано
    Deworm the World, National День дегирования государств, август 2016
    Deworm Мир, Нигерия 2019 Стоимость на ребенка Модель Source
    Deworm The World, Нигерия Стоимость на ребенка Model 2017 Source
    Deworm , Нигерия стоимость на ребенка модель 2018 Source
    Deworm мир, Огун Государственный отчет PM, июнь 2018
    Deworm World, Ogun Государственный отчет PMCV, 2020 г.
    Deworm the World, отчет о мониторинге процесса штата Огун и проверке охвата, июнь 2019 г. Источник
    Deworm the World, отчет о мониторинге процесса штата Огун и проверке охвата, ноябрь 2019 г. Источник
    Deworm the World, штат Ойо Отчет PM, февраль 2018 г. Источник
    Deworm the World, Oyo Sta te Отчет о PMCV, ноябрь 2020 г. Источник
    Deworm the World, штат Ойо Отчет о PMCV, октябрь 2018 г. Источник
    Deworm the World, Oyo State Источник: отчет о мониторинге процессов и проверке охвата, июль 2926 92 2929 92 2919 92 2919
    Deworm the World, Oyo State отчет о мониторинге процесса и проверке охвата, ноябрь 2019 г. Источник
    Deworm The World, Rajasthan 2019 Стоимость на ребенка 1 Источник
    Deworm Мир, Раджастхан Стоимость на ребенка Модель 2017 Источник
    Deworm World, Rajasthan Стоимость на ребенка 2018 Источник
    Deworm the World, Rajasthan NDD P MCV отчет, февраль 2017 Source
    Deworm The World, Rajasthan NDD PMCV отчет, февраль 2018
    Deworm Hearore, Rojasthan NDD Программный отчет, февраль 2017
    Deworm Мир, Rajasthan PM отчет, 2020 октября неопубликовано
    Deworm Мир, ответы на предоставленные вопросы, 16 мая 2019 г. Неопубликовано
    Deworm The World, Revers State PM отчет, июнь 2018 года Источник
    Deworm the World, Отчет PMCV штата Риверс, январь 2021 г. Источник
    Deworm the World, Отчет PMCV штата Rivers, ноябрь 2018 г. Источник
    9 State the World отчет, июль 2019 г. Источник
    Deworm the World, Rivers St. Отчет о мониторинге процесса и охвата, ноябрь 2019
    Deworm World, Sindh PM отчет, 202020 г.
    Deworm Мир, Стратегическое обновление, 2020 Неопубликованные
    Deword Мир, целевые популяции и паразитологии данных Source Deworm World, Telangana 2016 IMCV отчет Source
    Deworm The World, Telangana 2019 Стоимость на ребенка модели Source
    Deworm , Telangana Стоимость на ребенка Модель 2017
    Deworm Мир, Telangana Стоимость на ребенка Model 2018 Source
    Deworm The World, Telangana NDD PMCV Отчет Приложение, август 2017
    Deworm the World, отчет Telangana NDD PMCV, февраль 2017 г. 9229 7 Источник
    Deworm The World, Telangana NDD PMCV Отчет, февраль 2018
    Deworm The World, Telangana NDD Программный отчет, август 2017 Источник
    Deworm World, Telangana NDD Отчет, февраль 2017 Source
    Deworm The World, Telangana PM отчет, 202020 г.
    Deworm The World, Telangana PMCV Доклад, август 2017 Source
    Dwormorm мир, Telangana Программный отчет, август 2016 Source
    Deworm World, Tripura 2016 IMCV отчет Source
    Deworm The World, Tripura 2019 Стоимость на ребенка модели Source
    Dewormore Мир, Трипера на ребенка модель 2017 Источник
    Deworm the World, Tr Стоимость IPURA за дочернюю модель 2018
    Deworm The World, Tripura NDD PMCV Отчет Приложение, август 2017 Source
    Deworm The World, Tripura NDD PMCV отчет, август 2018
    Deworm the World, отчет Tripura NDD PMCV, февраль 2017 г. Источник
    Deworm the World, отчет Tripura NDD PMCV, январь 2018 г. Источник
    Deworm Мир, Tripura NDD Программный отчет, февраль 2017
    Deworm The World, Tripura PM отчет, сентябрь-октябрь 202297
    Deworm World, Tripura PMCV, август 2017 Источник
    Deworm the World, отчет Tripura PMCV, февраль 2016 г. Источник
    Deworm World, Tripura Программный отчет, август 2016
    Deworm The World, UTTAR Pradesh 2016 Отчет IMCV Источник
    Deworm Мир, Уттар Pradesh 2019 Стоимость на ребенка Source
    Deworm The World, Уттар Прадеш Стоимость на ребенка Model 2017 Source
    Deworm The World, Уттар Прадеш Стоимость на ребенка Model 2018 Source
    Deworm The World, Uttar Pradesh NDD Доклад PMCV Приложение, август 2017 Source
    Deworm The World, UTTAR Pradesh NDD PMCV отчет, август 2018 Source
    Deworm The World, Uttar Pradesh NDD PMCV отчет, февраль 2017 г.
    Deworm the World, Уттар-Прадеш, отчет NDD PMCV, февраль 2018 г. Источник
    Deworm the World, Уттар-Прадеш, отчет о программе NDD, август 2017 г. Источник
    Deworm the World, Уттар-Прадеш, отчет о программе NDD, февраль 2017 г. , Сентябрь 2016 Источник
    Deworm World, Uttar Pradesh PM Отчет, август-октябрь 2020
    Доклад, август 2017
    Deworm Мир, Уттар Pradesh Распространенные опросы Отчет, декабрь 2015
    Deworm World, Uttarakhand 2019 Стоимость на ребенка модели Source
    Deworm The World, Uttarakhand NDD CV доклад, февраль 2018 Source
    Deworm the World, Уттаракханд Отчет NDD PMCV, август 2018 г. Источник 922 97
    Deworm World, Uttarakhand PM Отчет, сентябрь-октябрь 2020
    Доклад, 29294 февраля г. Неопубликованные
    Deworm World, Вьетнам 2016 г. Мониторинг Валидация покрытия Source
    Deworm The World, Вьетнам 2016 г. Мониторинг ОБЗОР ФОРМА ДЛЯ ДИВЕРМИНГ
    Deworm The World, Вьетнам Базовая распространенность Опрос — 4 провинции Source
    Dewormer Стоимость Вьетнама на ребенка Model 2017
    Deworm Мир, Вьетнам Стоимость на ребенка Модель 2018 Source
    Deworm World, Вьетнам Окончательный отчет STH в 21 провинция
    Deworm the World, Вьетнам Отчет IM по MDA 1, апрель 2016 г. 9229 7 Источник
    Deworm World, Вьетнам IM Отчет о MDA 2, ноябрь 2016 Source
    Deworm Мир, Вьетнам, независимый отчет о мониторинге на MDA 3, ноябрь 2017 Source
    Deworm Мир, Вьетнам Отчет о независимом мониторинге, 2016 г. Источник
    Deworm the World, Вьетнам Отчет NIMPE по MDA 1, апрель 2016 г. Источник
    Deworm Мир, Вьетнам NIMPE Отчет о MDA 3 ноября 2017 источника
    Д 2012 GiveWell сайта визит Источник
    DtWI 2013 GiveWell правительственных интервью Источник
    DtWI 2013 Посещение сайта GiveWell Источник
    Исследование DtWI Assam 2013 9 2297 Источника
    DtWI Бихар 2011 стоимость данных Источник
    DtWI Бихар 2011 охвата Источник
    DtWI Бихар 2011 данные мониторинга для дегельминтизации дня Источника
    DtWI Бихарских 2011 мониторинга Данные для Day-up Day Источник
    DTWI Bihar 2011 Мониторинг Форма для Deworming Day Source
    DTWI Bihar 2011 г. Мониторинг для мониторинга DTWI Source
    DTWI Bihar 2011 Обзор распространенности отчет Источник
    DtWI Бихар 2011 отчет программы Источник
    DtWI Бихар 2012 стоимость данных Источник
    DtWI Бихар 2012 Стоимость данных Подробности неопубликованные данные 2012 покрытия
    DtWI Бихар Источник
    Источник
    DtWI Бихар 2012 Отчет мониторинга Источник
    DtWI Бихар 2014 стоимость данных Неопубликованные
    DtWI Бихар 2014 Отчет программы Источник
    DtWI Бихар 2014 отчет о реализации программы приложение 1 Источник
    DtWI Бихар 2014 отчет о реализации программы приложение 2 Источник
    DtWI Бихар 2015 независимая таблица мониторинга Источник
    DtWI Бихар 2015 данные для охвата мониторинга проверки, школы Источник
    DtWI Бихар 2015 данные мониторинга дегельминтизации дня, школы Источник
    DtWI Бихар 2015 данные мониторинга mopup дня, школы Источник
    DtWI Бихар 2015 мониторинга обследования для покрытие ва lidation, школы Источник
    DtWI Бихар 2015 мониторинга обследования с дегельминтизации дня, школы Источник
    DtWI Бихар 2015 мониторингового обследования с mopup дня, школы Source
    DtWI Бихар 2015 Преобладание Survey Источник
    DtWI Бихар 2015 программы Источник
    DtWI Бихар февраля 2016 отчет Программа источника
    DtWI бюджет против фактических расходов Добра Ventures 2013 гранта, 2015 октября Неопубликованные
    DtWI Чхаттисгарх 2015 охвате отчет проверки
    DtWI Чхаттисгарх 2015 таблицы проверки покрытия
    DtWI Чхаттисгарх 2015 независимых таблицы мониторинга
    DtWI Чхаттисгарха 2015 Monito кольцо данных для проверки покрытия, anganwadis Источник
    DtWI Чхаттисгархе 2015 данных мониторинга для проверки покрытия, школы Источник
    DtWI Чхаттисгарха 2015 мониторинга обследования для проверки покрытия, anganwadis Источник
    DtWI Чхаттисгархе 2015 мониторинга обследования для проверки покрытия, школы Источник
    DtWI Чхаттисгарха февраль 2016 отчет Программа Источник
    DtWI регистр класса проверки 2013 Источник
    DtWI стоимость описательной 2013 Источник
    DTWI Стоимость за обработку Блог Post Январь 2015 Источник (Архив)
    DTWI Стоимость на лечение Сводка 2013 Source
    DTWI Данные 2013 — 2014 Source
    DTWI DELHI 2012 C ОСТ данные Источник
    DtWI Дели 2012 охвата по anganwadi данных об охвате Источника
    DtWI Дели 2012 по школе Источника
    DtWI Дели отчет 2012 Покрытия Источника
    DtWI Дели 2012 мониторинга данных Источник
    DtWI Дели 2012 мониторинга формы дегельминтизации день Источник
    DtWI Дели 2012 исследование распространенности дизайн Источник
    DtWI Дели 2012 распространённость обследование Источник
    DtWI Delhi 2012 program report Source
    DtWI Delhi 2013 cost data Unpublished
    DtWI Delhi 2013 program report Source
    DtWI Delhi 2015 independent monitoring tables Source
    DtWI Delhi 2015 monitoring data for coverage validation, anganwadis Source
    DtWI Delhi 2015 monitoring data for coverage validation, schools Source
    DtWI Delhi 2015 monitoring data from deworming day, anganwadis Source
    DtWI Delhi 2015 monitoring data from deworming day, schools Source
    DtWI Delhi 2015 monitoring data from mopup day, anganwadis Source
    DtWI Delhi 2015 monitoring data from mopup day, schools Source
    DtWI Delhi 2015 monitoring survey for coverage validation, anganwadis Source
    DtWI Delhi 2015 monitoring survey for coverage validation, schools Source
    DtWI Delhi 2015 monitoring survey from deworming day, anganwadis Source 922 97
    DtWI Delhi 2015 monitoring survey from deworming day, schools Source
    DtWI Delhi 2015 monitoring survey from mopup day, anganwadis Source
    DtWI Delhi 2015 monitoring survey from mopup day, schools Source
    DtWI Delhi 2015 program report Source
    DtWI External Vietnam Costing Model Source
    DtWI Kenya 2013-2014 cost per treatment data Source
    DtWI Kenya 2013-2014 program report Source
    DtWI Kenya 2015-16 program report Source
    DtWI Madhya Pradesh 2015 coverage validation form Unpublished
    DtWI Madhya Pradesh 2015 deworming day monitoring form Unpublished
    DtWI Ma dhya Pradesh 2015 independent monitoring tables Source
    DtWI Madhya Pradesh 2015 monitoring data for coverage validation, schools Source
    DtWI Madhya Pradesh 2015 monitoring data from deworming day, schools Source
    DtWI Madhya Pradesh 2015 monitoring data from mopup day, schools Source
    DtWI Madhya Pradesh 2015 monitoring survey for coverage validation, schools Source
    DtWI Madhya Pradesh 2015 monitoring survey from deworming day, schools Source
    DtWI Madhya Pradesh 2015 monitoring survey from mopup day, schools Source
    DtWI Madhya Pradesh 2015 program report Source
    DtWI Madhya Pradesh Feb 2016 program report Source
    DtWI Monitoring Improvements 2014 Source
    DtWI NDD blog post February 2015 Source (archive)
    DtWI NDD Year 1 M&E review July 2015 Source
    DtWI Rajasthan 2012 cost data Source
    DtWI Rajasthan 2012 cost data details Unpublished
    DtWI Rajasthan 2012 coverage data for anganwadi Source
    DtWI Rajasthan 2012 coverage data for schools Source
    DtWI Rajasthan 2012 monitoring data for coverage validation in anganwadis Source
    DtWI Rajasthan 2012 monitoring data for coverage validation in schools Source
    DtWI Rajasthan 2012 monitoring form coverage day Source
    DtWI Rajasthan 2012 monitoring form pre- deworming day Source
    DtWI Rajasthan 2012 monitoring report Source
    DtWI Rajasthan 2012 prevalence survey report Source
    DtWI Rajasthan 2013 cost data Unpublished
    DtWI Rajasthan 2013 prevalence survey report Source
    DtWI Rajasthan 2013 program report Source
    DtWI Rajasthan 2015 independent monitoring tables Source
    DtWI Rajasthan 2015 monitoring data for coverage validation, anganwadis Source
    DtWI Rajasthan 2015 monitoring data for coverage validation, schools Source
    DtWI Rajasthan 2015 monitoring data from deworming day, schools Source
    DtWI Rajasthan 2015 monitoring data from mo pup day, schools Source
    DtWI Rajasthan 2015 monitoring survey for coverage validation, anganwadis Source
    DtWI Rajasthan 2015 monitoring survey for coverage validation, schools Source
    DtWI Rajasthan 2015 monitoring survey from deworming day, schools Source
    DtWI Rajasthan 2015 monitoring survey from mopup day, schools Source
    DtWI Rajasthan 2015 program report Source
    DtWI Rajasthan Feb 2016 Program report Source
    DtWI Telangana Feb 2016 Program report Source
    DtWI Uttar Pradesh Feb 2016 Program report Source
    Evidence Action 2014 budget Unpublished
    Evidence Action 2015 draft budg et Unpublished
    Evidence Action 2015 funding gap analysis Source
    Evidence Action 2016-2017 Revenue Report Source
    Evidence Action 2017 financials, GiveWell submission Source
    Evidence Action cover letter 2013 Source
    Evidence Action launch announcement 2013 Source (archive)
    Evidence Action Q1 financials, 2016 Unpublished
    Evidence Action website 2013 Source (archive)
    Evidence Action website announcement April 2014 Source (archive)
    Evidence Action website, Deworm the World Initiative (December 2016) Source (archive)
    Evidence Action website, Deworm the World Initiative (March 2016 ) Source (archive)
    Evidence Action website, Deworm the World Initiative (October 2015) Source (archive)
    Evidence Action website, Evidence Action Beta (October 2015) Source (archive)
    Evidence Action website, Who we are (November 2016) Source (archive)
    Evidence Action, 2015 financials by program Unpublished
    Evidence Action, Baseline Survey Report of Soil-Transmitted Helminths Prevalence in Pakistan Source
    Evidence Action, blog post, April 27, 2016 Source (archive)
    Evidence Action, blog post, August 1, 2016 Source
    Evidence Action, blog post, December 21, 2015 Source (archive)
    Evidence Action, blog post, January 16, 20 15 Source (archive)
    Evidence Action, blog post, January 8, 2015 Source (archive)
    Evidence Action, blog post, July 5, 2016 Source (archive)
    Evidence Action, blog post, June 12, 2015 Source (archive)
    Evidence Action, blog post, June 30, 2016 Source (archive)
    Evidence Action, Organizational Report 2017-2018, Unaudited Source
    Evidence Action, Projected allocation of unrestricted funds, 2016 Source
    Evidence Action, Reserves Policy, 2018 Source
    Evidence Action, Revenue Report 2017-2018, Unaudited Source
    GiveWell analysis of Deworm the World 2014 Financial summary Source
    GiveWell analysis of Deworm the World cost per treatment Source
    GiveWell analysis of Deworm the World cost-per-treatment, 2016 Source
    GiveWell analysis of Deworm the World cost-per-treatment, October 2016 Source
    GiveWell analysis of Deworm the World financials — 2016 Source
    GiveWell DtWI 2013-2014 cost data summary Source
    GiveWell enrollment-based student coverage check 2015 Source
    GiveWell’s non-verbatim summary of a conversation with Alix Zwane and Jessica Harrison on November 4th, 2014 Source
    GiveWell’s non-verbatim summary of a conversation with Alix Zwane and Karen Levy on May 14, 2013 Source
    GiveWell’s non-verbatim summary of a conversation with END Fund staf f, October 17, 2016 Source
    GiveWell’s notes from site visit to India, October 2013 Source
    GiveWell’s non-verbatim summary of a conversation with Alix Zwane on December 20th, 2013 Source
    GiveWell’s non-verbatim summary of a conversation with Alix Zwane on February 18th, 2014 Source
    GiveWell’s non-verbatim summary of a conversation with Alix Zwane on October 23rd, 2014 Unpublished
    GiveWell’s non-verbatim summary of a conversation with Grace Hollister and Alix Zwane on March 30, 2015 Source
    GiveWell’s non-verbatim summary of a conversation with Grace Hollister and Kanika Bahl on October 16, 2017 Source
    GiveWell’s non-verbatim summary of a conversation with Grace Hollister on April 8, 2015
    GiveWell’s non-verbatim summary of a conversation with Grace Hollister on February 24, 2015 Source
    GiveWell’s non-verbatim summary of a conversation with Grace Hollister on July 22, 2015 Unpublished
    GiveWell’s non-verbatim summary of a conversation with Grace Hollister on June 24th, 2014 Source
    GiveWell’s non-verbatim summary of conversations with Alix Zwane and Grace Hollister on February 26 and March 17, 2014 Source
    GiveWell’s non-verbatim summary of conversations with Grace Hollister on September 21 and October 1, 2015 Source
    Global Alliance to Eliminate Lymphatic Filariasis — Prevention Source (archive)
    Grace Hollister conversation June 19th 2013 Source
    Unpublished
    Grace Hollister, conversation with GiveWell, August 11, 2016 Unpublished
    Grace Hollister, conversation with GiveWell, August 24, 2016 Unpublished
    Grace Hollister, conversation with GiveWell, July 25, 2016 Unpublished
    Grace Hollister, conversation with GiveWell, June 13, 2016 Unpublished
    Grace Hollister, conversation with GiveWell, May 5, 2016 Unpublished
    Grace Hollister, conversation with GiveWell, September 1, 2016 Unpublished
    Grace Hollister, conversations with GiveWell, February 25, 2016 and March 10, 2016 Unpublished
    Grace Hollister, Deworm the World Director, email exchange wit h GiveWell, October 2015 Unpublished
    Grace Hollister, Deworm the World Director, email to GiveWell, March 23, 2015 Unpublished
    Grace Hollister, Deworm the World Director, email to GiveWell, October 27, 2016 Unpublished
    Grace Hollister, Deworm the World Director, email to GiveWell, October 4, 2016 Source
    Grace Hollister, DtWI Director, email exchange with GiveWell, October 2013 Unpublished
    Grace Hollister, edits to GiveWell’s review, November 20, 2016 Unpublished
    Grace Hollister, edits to GiveWell’s review, November 7, 2016 Unpublished
    Grace Hollister, email to GiveWell, June 9, 2016 Unpublished
    Grace Hollister, email to GiveWell, March 6, 2016
    Grace Hollister, email to GiveWell, September 13, 2016 Unpublished
    Harvard Business School Kenya Case Study A 2010 Unpublished
    India Ministry of Health and Family Welfare Deworming Guidelines Draft 2015 Source
    India NDD documents 2015 Source (archive)
    Jessica Harrison, DtWI Associate Director, email exchange with GiveWell, November 2014 Unpublished
    JPAL CEAs in education 2011 Source
    Kabatereine et al.2001 Источник (архив)
    Кемри Распространенность отчета — Год 2 Неопубликовано
    Кения Национальная школа Национальная школа, находящаяся на национальной школе, находящаяся на национальной школе, находящийся на национальной школе. источника (архив)
    охват лечения LF 2015
    препаратов лечения LF 2012
    Мигель и Кремер 2004
    Mwandawiro и др.2013 Источник (архив)
    Национальная программа борьбы с трансмиссивными заболеваниями, все о лимфатическом филяриатозе архив)
    Nigerian Tribune, «Паника в школах Огуна из-за учений по дегельминтизации», декабрь 2017 г. Источник (архив)
    Пол Байатта, вложения к электронному письму GiveWell, 23 сентября 2016 г. Источник Paul Braatta, разговор с данным, 20 сентября 2016 неопубликовано
    Paul Monaghan, разговор с дамвером, 8 сентября 2016 неопубликованы
    Профилактическая химиотерапия в человеческом гельмингиазе 2006 Источник (архив)
    Профессор Девеш Капур Биография 2013 Источник (архив)
    Reserve Bank of India, ВВП на душу населения, Таблица 10, 16 сентября 2015 г. Источник (Архив)
    Sci Malawi Опрос на охват 2012 Source
    SCI, Эфиопия Освещение охвата Dashboard 2016 Источник
    SCI, Эфиопия протокол обследования покрытия 2017
    Седжвик и Wang’ombe 2020
    STH рамки коалиции для действий ноября 2014 Источник (архив)
    U — Директрические тематические карты 2015
    U-Dise вторичная статистика вторичной вспышки 2015 Source (Archive)
    U-DOSE Средняя тематические карты 2015 Source (Archive)
    Гельминтозы, передающиеся через почву, ВОЗ 2012 Источник (архив)
    ВОЗ ППГ fa CTSHEET Источник (Архив)
    Кто Sth Reports Источник (Архив)
    кто еженедельный эпидемиологический рекорд, 18 декабря 2015 г. Source
    , кто еженедельный эпидемиологический рекорд Источник (архив)
    ВОЗ, Борьба с гельминтами у детей школьного возраста Источник
    ВОЗ, Борьба с гельминтами у детей школьного возраста, второе издание Источник
    качество представляемых данных и информации, 2019 г. Источник
    ВОЗ, сводка глобальной обновленной информации о внедрении профилактической химиотерапии в 2015 г. источник
    ВОЗ, сводка глобальной обновленной информации о внедрении профилактической химиотерапии в 2016 г. 9
    Всемирный риск шистосомоза Cha rt 2012 Источник
  • Антигельминтные препараты для больных нейроцистицеркозом

    Какова цель этого обзора?

    Целью этого обзора было выяснить, может ли лечение антигельминтными препаратами (лекарствами, убивающими гельминтов) принести пользу людям с нейроцистицеркозом (инфекцией головного мозга, вызванной свиным цепнем).Первичным результатом обзора было влияние лечения на припадки (эпилепсия). Мы собрали и проанализировали все соответствующие исследования (испытания), чтобы ответить на этот вопрос, и нашли 16 исследований. Наиболее часто сообщаемыми исходами были те, которые касались судорог, а также количества и внешнего вида поражений, вызванных жизнеспособными или деградирующими кистами (спящие черви) при визуализации головного мозга.

    Ключевые сообщения

    Мы обнаружили, что антигельминтное средство альбендазол, вероятно, снижает частоту повторения судорог у людей с нейроцистицеркозом с одиночной кистой (доказательства умеренной определенности).Мы не уверены, снижает ли альбендазол частоту повторения приступов у людей с нейроцистицеркозом с более чем одной кистой (доказательства очень низкого уровня достоверности). Мы нашли мало информации о другом антигельминтном препарате, празиквантеле; поэтому эти результаты применимы только к альбендазолу. Лечение альбендазолом также, вероятно, увеличивает клиренс и развитие кист у людей с нейроцистицеркозом (доказательства умеренной определенности). Эволюция кисты — это прогрессирование к более поздней стадии кисты, которая считается улучшением в отношении клиренса.

    Что изучалось в обзоре?

    Нейроцистицеркоз представляет собой инфекцию головного мозга свиным цепнем Taenia solium, , которая вызывается употреблением пищи или питьевой воды, зараженных яйцами гельминта. Яйца могут перемещаться из кишечника в мозг, образуя кисты в головном мозге, которые могут вызывать различные симптомы, наиболее распространенными из которых являются судороги/эпилепсия. Нейроцистицеркоз встречается в основном в районах, где люди держат свиней и имеют плохие санитарные условия, и является частой причиной судорог в районах, где он распространен.

    У людей с нейроцистицеркозом могут быть одиночные или множественные кисты, а их симптомы зависят от положения и количества этих кист в головном мозге. Каждая киста проходит через естественный процесс жизни и бездействия (жизнеспособности), деградации (нежизнеспособности), а затем рассасывается или кальцифицируется. Этот процесс может занять много лет. Количество, тип и положение кист можно увидеть при визуализации головного мозга (поражения).

    Для лечения нейроцистицеркоза часто используются два антигельминтных препарата (препараты для лечения глистных инфекций), альбендазол и празиквантел.Однако неясно, уменьшают ли они или останавливают судороги и другие симптомы, или усугубляют их. Теоретически иммунный ответ организма на гибель кисты в результате лечения может привести к еще большему отеку и повреждению головного мозга.

    Каковы основные результаты проверки?

    Мы включили в обзор 16 исследований. В этих исследованиях сравнивали лечение антигельминтными препаратами с плацебо (имитация таблеток/таблеток, напоминающих глистогонные препараты) или отсутствием антигельминтного лечения у взрослых или детей с нейроцистицеркозом, диагностированным с помощью томографии головного мозга.

    У людей с одиночной кистой лечение альбендазолом, вероятно, снижает частоту повторения припадков (доказательства умеренной определенности). Примечательно, что все исследования, которые внесли свой вклад в этот анализ, включали только людей с нежизнеспособными кистами. Для людей с множественными кистами достоверность доказательств была очень низкой, поэтому мы не уверены, снижает ли альбендазол частоту повторения припадков у этой группы пациентов. Исследования, которые помогли сделать этот вывод, включали участников с кистами, которые были как жизнеспособными, так и нежизнеспособными.Мы нашли очень мало информации о празиквантеле, поэтому эти результаты относятся только к альбендазолу.

    Лечение альбендазолом, вероятно, увеличивает полное исчезновение поражений при визуализации головного мозга, а также эволюцию кист (от жизнеспособных до нежизнеспособных, до рассасывающихся или кальцифицированных) (доказательства умеренной определенности). Исследования, подтверждающие эти данные, включали людей с одиночными и множественными кистами, как жизнеспособными, так и нежизнеспособными.

    Против гельминтов таблетки: Аптека Ригла – забронировать лекарства в аптеке и забрать самовывозом по низкой цене в Москва г.

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован.