Содержание

Кремы для груди при мастопатии


Мастопатия – достаточно распространенное заболевание, проявляющееся в патологическом разрастании тканей молочной железы. Причиной могут служить различные неблагоприятные факторы и нарушения работы органов и систем: гормональные сбои, генетическая предрасположенность, хирургическое вмешательство, нездоровый образ жизни и многое другое. Такая патология почти всегда нуждается в лечении, но большинство существующих средств либо не дают должного эффекта, либо имеют негативные последствия: нарушения гормонального фона, длительная реабилитация после хирургического вмешательства.

Забота о внешнем виде груди

Если выбирать средство, способствующее уменьшению отечности и поддержанию здоровья молочных желез, то одним из вариантов будут кремы для груди при мастопатии. Они действуют внешне и просты в использовании. В состав таких средств обычно входят растительные компоненты, богатые фитоэстрогенами – растительными аналогами женских гормонов.

Средства подобного типа нельзя рассматривать в качестве отдельных кремов для лечения мастопатии. При этом врач может порекомендовать применять их в качестве дополнения к основной терапии. Крем наносится местно и способствует сохранению здоровья женской груди снаружи.

В сознании многих людей такая патология не представляется каким-то страшным заболеванием, однако врачи понимают всю серьезность положения. Мастопатия может рассматриваться как один из возможных факторов развития злокачественных образований, поэтому ее всегда необходимо лечить и контролировать развитие патологических изменений в тканях.

Все перечисленное может повлиять на внешний вид груди. Поскольку кремы для груди используются внешне и не содержат в своем составе гормонов, при использовании их по назначению врачу будет проще спрогнозировать результаты приема других таблеток.

Профилактика мастопатии

В поддержании женской груди немалую роль играют профилактические мероприятия. Ведь даже если использовать кремы, без правильного отношения к своему организму все усилия будут напрасны. Среди основных методов профилактики можно отметить следующие:

  • Ношение подходящего бюстгальтера. Он должен быть правильного размера, без синтетических тканей и уплотняющих вставок. Предпочтение стоит отдавать белью с широкими бретельками, которые не доставляют дискомфорта при носке.

  • Отказ от вредных привычек и здоровое питание. Особенно важно ограничить употребление алкоголя, так как он негативно влияет на все обменные процессы в организме.

  • Чередование периодов активности и отдыха с учетом общего самочувствия.

  • Ежедневный здоровый сон – не менее 7-8 часов.

  • Прохождение регулярного профилактического обследования у маммолога или гинеколога.

При этом всегда необходимо помнить о соблюдении рекомендаций своего врача и не пытаться самостоятельно решить проблему.

Лекарства от мастопатии — поиск лекарств и наличие в аптеках

Мастопатия – патология, которая проявляется доброкачественными изменениями в тканях молочной железы. Соединительная ткань начинает разрастаться, в результате чего в груди образуются кисты. Это предраковое состояние, которое требует комплексного лечения у специалиста. Какие эффективные лекарства от мастопатии используются в современной медицине?

 

Особенности лечения мастопатии

Лечение мастопатии проводится комплексно и предполагает решение нескольких задач:

  • облегчение болевых ощущений,

  • коррекция гормонального фона,

  • профилактика развития онкологических заболеваний молочной железы,

  • уменьшение размеров новообразований в груди.

Все препараты, которые используются при лечении мастопатии, можно разделить на гормональные и негормональные.

 

Гормональные лекарственные средства

Лечение мастопатии лекарствами предполагает применение гормональных препаратов, которые подбираются специалистом индивидуально после комплексной диагностики. В основном используются следующие гормональные средства:

1. Антиэстрогены способствуют снижению уровня гормона эстрогена в женском организме:

  • Тамоксифен – препарат, облегчающий болевые ощущения, нормализирующий менструальный цикл. Тамоксифен обеспечивает профилактику развития онкологических патологий молочной железы.

  • Фарестон рекомендуется применять на протяжении 3-6 месяцев. Препарат способен вызывать побочные реакции организма.

2. Оральные контрацептивы обычно выписывают женщинам до 35 лет. Подобные препараты нормализуют менструальный цикл, а также уменьшают признаки мастопатии:

  • Марвелон (Мерсилон) – препарат комбинированного действия.

  • Силест – комбинированный оральный контрацептив, содержит норгестимат и этинидэстрадиол. Препарат подавляет функцию выработки в женском организме гонадотропинов.

  • Фемоден – лекарство от мастопатии, которое регулирует, восстанавливает менструальный цикл, уменьшает болевые ощущения в период критических дней.

3. Препараты — андрогены – содержат гормоны-антагонисты эстрогенов. Наиболее популярное средство данной группы:

  • Даназол – препарат, угнетающий синтез гонадотропина, оказывающий слабое андрогенное воздействие. Способствует выравниванию плотности молочной железы, предотвращает возникновение макрокист.

4. Гестагены тормозят гонадотропную функцию гипофиза, оказывают антиэстрогенный эффект на ткани молочной железы. Если использовать подобные препараты в комплексной терапии мастопатии, эффективность лечения увеличивается до 80%. Среди препаратов-гестагенов можно выделить следующие:

  • Норколут – лекарство от мастопатии, содержит норэтистерон.

  • Оргаметрил содержит действующее вещество линестренол.

  • Прегнил стимулирует выработку прогестерона и эстрогенов в женском организме.

  • Прегнин – синтетический гестаген.

  • Прожестожель – гормональный гель для наружного применения.

5. Ингибиторы выработки гормона пролактина:

  • Бромокриптин – препарат, подавляющий выработку пролактина, нормализуют менструальный цикл, уменьшают болевые ощущения в груди.

  • Парлодел приводит в норму баланс между эстрогенами и прогестероном, уменьшает количество кист в молочной железе, снижает выработку пролактина.

6. LHRH – группа препаратов, которые назначаются в случае, если не помогают никакие другие лекарственные средства.

7. Прочие гормональные препараты:

  • Утрожестан,

  • Ливиал.

 

Негормональные препараты

Негормональные лекарственные средства облегчают симптомы, сопровождающие патологию, а также помогают бороться с сопутствующими заболеваниями. Список негормональных лекарств от мастопатии:

1. Адаптогены:

  • Кламин оказывает антиоксидантный, иммуностимулирующий и гепатопротективный эффект, содержит йод.

  • Настойка элеутерококка.

2. Витамины группы А, В, Е способствуют усилению терапевтического эффекта других лекарственных препаратов, снижают вероятность развития побочных эффектов.

3.

Седативные препараты помогают успокоиться и настроиться на лечение. Обычно врачи прописывают женщинам натуральные седативные средства:

  • Валериана,

  • Пустырник,

  • Персен,

  • Ново-Пассит.

4. Ферментативные лекарственные средства помогают нормализовать работу ЖКТ:

  • Дюфалак,

  • Вобэнзим.

5. Препараты с содержанием йода и калия:

  • Кламин,

  • Йодомарин,

  • Йод-Актив.

6. Гомеопатические средства:

7. Мочегонные препараты помогают справиться с отечностью рук и ног, которая часто сопровождает мастопатию.8. Лекарственные средства, нормализующие работу печени:

9. Обезболивающие лекарства от мастопатии назначаются при сильных болевых ощущениях в молочной железе:

  • Диклофенак,

  • Найз,

  • Нимика,

  • Нимид,

  • Нимесулид.

Любые вышеперечисленные лекарственные препараты можно принимать только по назначению специалиста. Самолечение мастопатии может привести к печальным последствиям.

 

Товары по теме Посмотреть все товары

Как лечится мастопатия в домашних условиях

Create by: https://theprosepost.com

You are viewing: Как лечится мастопатия в домашних условиях

Мастопатия — это разрастание тканей молочной железы. Возникает вследствие снижения содержания прогестерона и высокого уровня эстрогена в организме. При дисбалансе гормонов разрастаются клетки? выстилающие протоки в груди. При своевременной диагностике и начале схемы терапии справиться с болезнью можно народными средствами и медикаментозными препаратами. Если мастопатия запущена, развивается мастит, пациентке показано хирургическое вмешательство.

  • 1 Лечение
    • 1.1 Антибиотикотерапия
    • 1.2 Гормональное средство
    • 1.3 Негормональные средства
    • 1.4 Местное лечение
  • 2 Нетрадиционная медицина
    • 2.1 Отвары и настои

1

Лечение

Согласно данным статистики ВОЗ каждая третья женщина после 20 лет сталкивается с первичными симптомами мастопатии. Это заболевание груди, характеризующееся наличием опухоли доброкачественной этиологии. Своевременные лечебные мероприятия останавливают развитие патологии.

Для лечения мастопатии у женщин применяют препараты:

  1. 1. Антибиотики.
  2. 2. Гормональные средства.
  3. 3. Негормональные.
  4. 4. Лекарства местного действия.

Симптомы и лечение цистита у женщин в домашних условиях

1.1

Антибиотикотерапия

Антибиотики пациентке назначают, если заболевание сопровождается воспалительными реакциями, которые вызваны механической травмой груди, при абсцессах, подозрении на раковое новообразование. Распространенные и эффективные антибиотики:

  1. 1. Максипим — эффективен при гнойных воспалительных реакциях, абсцессах. Разрушает клеточные оболочки возбудителя. Противопоказания к использованию: высыпания, заболевания пищеварительной системы, почечная недостаточность и беременность.
  2. 2. Мовизар — антибиотик 4-го поколения, выпускается в виде раствора для инъекций. Нельзя использовать при индивидуальной непереносимости компонентов, в период вынашивания плода, при хронических патологиях.
  3. 3. Пенициллин — выпускают в таблетках и ампулах для инъекций. Применяется, если мастопатия у женщин протекает с венерическими патологиями, абсцессами, гнойно-воспалительными процессами. Нельзя использовать при индивидуальной непереносимости, дисфункции почек и печени.

Как быстро вывести камни из почек у женщин в домашних условиях

1.2

Гормональное средство

Перечень эффективных гормональных препаратов при мастопатии:

  1. 1. Тамоксифен, снижающий содержание эстрогена в организме, — купирует боль и восстанавливает менструальный цикл, предотвращает развитие злокачественных новообразований. Нельзя использовать при катаракте, дисфункции почек, в период вынашивания плода и лактации, при индивидуальной непереносимости к компонентам лекарства.
  2. 2. Контрацептивы: Фемоден, Марвелон, Мерсилон. Останавливают менструацию, снижают боль и препятствуют созреванию яйцеклеток. При длительном приеме лекарственного средства клинические проявления мастопатии снижаются. Противопоказания: дисфункция печени, период вынашивания плода, непереносимость компонентов.

Желтые выделения у женщин: причины, симптомы и лечение в домашних условиях

1.3

Негормональные средства

Список эффективных негормональных препаратов при мастопатии:

  1. 1. Мастодинон — выпускается в форме таблеток и капель. Эффективный препарат на растительной основе, снижающий содержание пролактина или гормона, который способствует развитию кистозных новообразований. Нельзя использовать в период вынашивания плода и лактации, при непереносимости к составу.
  2. 2. Ременс — лекарство в виде капель и таблеток. Нельзя использовать при индивидуальной непереносимости к составу.
  3. 3. Мулимен — снижает риск развития злокачественных новообразований. Нельзя использовать при патологии щитовидной железы, дисфункции почек, кожных заболеваниях.
  4. 4. Индинол — БАД, который восстанавливает эстрогенный баланс в организме женщины. Аналоги: Мастодинон, Биолифт, Фемсин и другие.
  5. 5. Мамоклам — снимает боль, способствует скорейшему рассасыванию кистозных новообразований, нормализует менструацию, восстанавливает гормональный баланс, снимает симптомы при климаксе.

1.4

Местное лечение

Для местной терапии врачи рекомендуют использовать препараты:

  1. 1. Прожестожель — гель, который блокирует рецепторы, снижает содержание эстрогена в организме. В кровь лекарство не всасывается, но успешно снимает отеки и купирует болевой синдром. Нельзя использовать при узловатой форме мастопатии, злокачественных новообразованиях, в период вынашивания плода.
  2. 2. Мастофит выпускается в виде крема. Восстанавливает естественные процессы организма, устраняет отеки. Наносится 2 раза в день легкими движениями до полного впитывания.
  3. 3. Фитол — крем, снимающий отеки, купирующий боль. Инструкция: наносится тонким слоем на вымытую грудь 3 раза в день. Длительность лечения: 3 месяца.

Однозначно сказать, какое средство для лечения мастопатии лучше, нельзя. Лекарства назначаются врачом, в зависимости от вида заболевания, общего состояния женщины. Бесконтрольное применение препаратов недопустимо.

2

Нетрадиционная медицина

Мастопатию подразделяют на несколько видов:

  1. 1. Фиброзно-кистозную.
  2. 2. Диффузную.
  3. 3. Узловатую.

На начальных этапах развития болезнь успешно поддается лечению травами и растениями. В отличие от гормональных средств, народные рецепты не вызывают побочных реакций и нежелательных последствий.

Местные народные средства можно использовать без ограничений. Компрессы и мази совместимы с медикаментозными препаратами. Эффективные рецепты:

  1. 1. Вымывают свежесрезанный лист лопуха и прикладывают на пораженный участок груди. Лечение длится 7 дней, затем женщина делает двухдневный перерыв. При необходимости терапия лопухом повторяется.
  2. 2. Смешивают в одинаковом соотношении сок чистотела и растительное масло. Втирают мазь на протяжении месяца, затем на неделю делают перерыв. При необходимости курс лечения повторяется.
  3. 3. Прокалывают капустный лист вилкой (польза в соке растения), прикладывают к пораженному участку на несколько часов. Повязку меняют при высыхании растения. Лечение длится месяц, затем делают перерыв. Чтобы усилить эффект от капусты, врачи рекомендуют смазывать листы медом.
  4. 4. 20 г коры дуба заливают 200 мл воды. Ставят на водяную баню, томят, пока объем жидкости не уменьшится на половину. Прикладывают к груди марлю, пропитанную отваром. Укрывают молочную железу пленкой, выдерживают 70-80 минут.
  5. 5. При фиброзно-кистозной мастопатии помогают лепешки из теста. Для приготовления требуется взять чайную ложку меда, пол стакана муки и куриное яйцо. Все ингредиенты смешивают до получения однородной массы. Раскатывают тесто и прикладывают к уплотненным участкам.

2.1

Отвары и настои

Эффективные отвары и настои при мастопатии:

  1. 1. Столовую ложку измельченного шалфея заливают 100 мл крутого кипятка. Настаивают ночь. Принимают 3 раза в день, разделив настой на 3 части.
  2. 2. Смешиваю 4 столовые ложки золотого уса с двумя стаканами водки. Настой готов к использованию, когда принимает сиреневый оттенок. Пьют по 3 чайные ложки один раз в сутки перед завтраком. Курс лечения — 6 месяцев. После 21 дня использования делают перерыв на 7 дней.
  3. 3. Смешивают столовую ложку полыни, спорыша и крапивы, корня валерианы и заливают 0,5 л кипяченой воды. Доводят до кипения и снимают с огня. Настаивают 30 минут. Процеживают. Напиток делят на три части и выпивают на протяжении дня. Боль купируется в течение суток, опухоль проходит за неделю.
  4. 4. При фиброзно-кистозной мастопатии готовят отвар из соцветия картофеля. Заваривают чайную ложку цветков в стакане кипятка. Настаивают 20 минут. Принимают по столовой ложке за час до приема в пищу.
  5. 5. Заваривают чайную ложку лугового прострела стаканом кипятка. Настаивают 4 часа. Готовый настой делят на 6 порций и принимают 3 раза в день.

Если пациентку беспокоит сильная боль, можно заварить фиточай из лекарственных трав: ромашки, мяты, плодов фенхеля, тмина и валерианы. Растения берутся в одинаковом соотношении и заливаются кипятком. Настаивают час и пьют по полстакана 3 раза в день.

Мастопатия у женщин хорошо поддается лечению на начальном этапе развития. Если игнорировать симптомами и лечением врача, могут развиться осложнения: мастит, раковые опухоли.

Related Videos

1. НАРОДНОЕ ДЕЙСТВЕННОЕ СРЕДСТВО ОТ МАСТОПАТИИ

(Берегиня своего очага)

2. МАСТОПАТИЯ, симптомы, причины, что делать? Как не пропустить рак молочной железы.

(доктор Евдокименко)

3. Как лечить мастопатию в домашних условиях народными средствами

(Заметки Лекаря)

4. Мастопатия: лечить или нет? Жить здорово! 14.01.2020

(Жить Здорово!)

5. Фиброзно-кистозная мастопатия — без паники! Жить здорово! (25.04.2018)

(Жить Здорово!)

6. Мастопатия: симтомы, причины, лечение, профилактика

(Центр современной медицины ДОКАРТ)

7. 7 эффективных компрессов для лечения фиброзно-кистозной мастопатии

(APTEKINS RU)

8. Кисты молочных желез. Опасно или нет? Что с ними делать?

(Красота! Здоровье! Любовь!)

9. Фиброзно-кистозная мастопатия

(МКНЦ им. А.С. Логинова)

10. Фиброзно-кистозная мастопатия и ЭКО

(МАК ЭКО)

Source: https://theprosepost.com, when copying, remember to write the source https://theprosepost.com

You might also like

Author information

Name: The Hon. Margery Christiansen

Birthday: 2000-07-07

Address: 5050 Breitenberg Knoll, New Robert, MI 45409

Phone: +2556892639372

Job: Investor Mining Engineer

Hobby: Sketching, Cosplaying, Glassblowing, Genealogy, Crocheting, Archery, Skateboarding

Introduction: My name is The Hon. Margery Christiansen, I am a bright, adorable, precious, inexpensive, gorgeous, comfortable, happy person who loves writing and wants to share my knowledge and understanding with you.

Post Comments

ПРАЙМ PubMed | [Ферментотерапия в лечении мастопатии. Рандомизированное двойное слепое клиническое исследование]

Abstract

В данном рандомизированном двойном слепом клиническом исследовании сравнивалась эффективность ферментного препарата (Вобэнзим) с гормональной терапией (Линестренол) у 29 женщин с мастопатией. Отмечено достоверно большее уменьшение количества затвердений молочной железы через 2 мес энзимотерапии, чем терапии линэстренолом: улучшение в первой группе составило 100%, во второй группе 78.6%. Не наблюдалось существенной разницы в отношении количества комков или количества и размера кист, чувствительности к прикосновению, чувства напряжения, спонтанной боли и боли при надавливании. Эффективность обоих препаратов оценивается как хорошая. Терапия вобэнзимом переносилась очень хорошо. Никаких побочных эффектов не появилось вообще. Энзимотерапия является альтернативным методом лечения мастопатии с низким уровнем риска, который не влияет на уже нарушенный гормональный баланс пациенток.

Цитирование

Раммер, Э. и Ф. Фридрих.«[Ферментотерапия в лечении мастопатии. Рандомизированное двойное слепое клиническое исследование]». Wiener Klinische Wochenschrift, vol. 108, нет. 6, 1996, стр. 180-3.

Раммер Э., Фридрих Ф. [Ферментотерапия в лечении мастопатии. Рандомизированное двойное слепое клиническое исследование. Вена Клин Вохеншр . 1996;108(6):180-3.

Раммер, Э., и Фридрих, Ф. (1996). [Ферментотерапия в лечении мастопатии. Рандомизированное двойное слепое клиническое исследование. Wiener Klinische Wochenschrift , 108 (6), 180-3.

Раммер Э., Фридрих Ф. [Ферментотерапия в лечении мастопатии. рандомизированное двойное слепое клиническое исследование]. Вена Клин Wochenschr. 1996;108(6):180-3. PubMed PMID: 8650928.

TY — JOUR T1 — [Ферментотерапия в лечении мастопатии. Рандомизированное двойное слепое клиническое исследование. АУ — Раммер,Е, AU — Фридрих,Ф, PY — 1/1/1996/опубликовано PY — 1996/1/1/medline PY — 1996/1/1/антрез СП — 180 ЭП — 3 JF — Wiener klinische Wochenschrift JO — Вена Клин Вохеншр ВЛ — 108 ИС — 6 N2 — В данном рандомизированном двойном слепом клиническом исследовании эффективность ферментного препарата (Вобэнзим) сравнивалась с гормональной терапией (Линестренол) у 29 женщин с мастопатией.Отмечено достоверно большее уменьшение количества затвердений молочной железы через 2 мес ферментотерапии по сравнению с терапией линэстренолом: улучшение в первой группе составило 100%, во второй группе 78,6%. Не наблюдалось существенной разницы в отношении количества комков или количества и размера кист, чувствительности к прикосновению, чувства напряжения, спонтанной боли и боли при надавливании. Эффективность обоих препаратов оценивается как хорошая. Терапия вобэнзимом переносилась очень хорошо. Никаких побочных эффектов не появилось вообще.Энзимотерапия является альтернативным методом лечения мастопатии с низким уровнем риска, который не влияет на уже нарушенный гормональный баланс пациенток. СН — 0043-5325 UR — https://www.unboundmedicine.com/medline/citation/8650928/[энзимная_терапия_в_лечении_из_мастопатии__a_randomized_double_blind_clinical_study]_ ДБ — ПРАЙМ ДП — Свободная медицина Скорая помощь —

Границы | Генетические изменения в доброкачественных биопсиях молочной железы у пациентов с последующим раком молочной железы

Введение

Рак молочной железы остается наиболее распространенным видом рака у женщин и представляет собой серьезную проблему общественного здравоохранения с 1.38 миллионов новых случаев и почти полмиллиона смертей ежегодно во всем мире (1). Поскольку первичная профилактика рака молочной железы до сих пор недоступна, усилия по содействию раннему выявлению по-прежнему находятся в центре внимания в борьбе с этим типом опухоли, учитывая, что раннее выявление связано со снижением смертности (2).

Фиброзно-кистозные изменения молочной железы, также называемые фиброзно-кистозной мастопатией, являются очень распространенным доброкачественным заболеванием, которым страдают до 50% женщин в пременопаузе (3). Фиброзно-кистозная мастопатия включает в себя несколько гистопатологических изменений, таких как образование кист, апокринная метаплазия, папилломатоз, эктазия протоков, склерозирующий аденоз и стромальный фиброз (4).Эти изменения часто сопровождаются изменениями эпителия, такими как обычная гиперплазия протоков (UDH), плоская эпителиальная атипия (FEA) и доброкачественные столбчато-клеточные поражения (CCL) (5). Классические фиброзно-кистозные изменения с эпителиальными изменениями или без них не считаются предраковым поражением, поскольку лишь у незначительного меньшинства таких женщин развивается инвазивная карцинома. Однако женщины с фиброзно-кистозной мастопатией имеют значительно повышенный риск рака молочной железы (примерно в 1,5–2 раза выше, чем в общей популяции), что особенно заметно у женщин в возрасте 50 лет и старше и не зависит от других ключевых эпидемиологических показателей рака молочной железы. риск (6–8).Хотя относительный риск кажется низким, из-за высокой частоты таких изменений в общей популяции абсолютный риск значителен. Однако предсказать, у каких пациентов разовьется инвазивный рак, по-прежнему сложно, и этот факт мотивирует исследования, направленные на выявление молекулярных механизмов, действующих на этих самых ранних стадиях развития рака (5).

Многочисленные исследования выявили генетические аберрации в гистологически нормальной ткани молочной железы у пациентов с раком молочной железы, что указывает на канцеризацию поля молочной железы (9–11), и широко распространенная модель онкогенеза рака молочной железы состоит в том, что он развивается из доброкачественной ткани молочной железы через последовательность генетические изменения, ведущие сначала к in situ , а затем к инвазивным поражениям (12).Недавнее исследование с использованием полногеномного секвенирования показало, что эпителиальные изменения, такие как UDH, FEA и CCL, уже приобрели значительное количество геномных изменений, таких как точечные мутации и хромосомные анеуплоидии, предполагая, что критические онкогенные события происходят на этой ранней стадии. 13). Многие из этих изменений наблюдаются как при доброкачественных поражениях пациента, так и при ассоциированном инвазивном раке, что окончательно устанавливает генетическое родство. Эти молекулярные изменения являются одним из самых ранних событий, которые влияют на большое количество генов и могут обеспечить первоначальный онкогенный потенциал и помочь запустить клональную экспансию клеток неизбежного рака молочной железы (13).

В предыдущем исследовании, проведенном нашей группой, анализ FISH показал, что ген рецептора эстрогена 1 ( ESR1) амплифицируется в 15,5% случаев рака молочной железы. Интересно, что женщины с амплификации ESR1 при раке молочной железы демонстрировали эту амплификацию даже в доброкачественной фиброзно-кистозной ткани молочной железы до первого диагноза рака, и эта амплификация отсутствовала в фиброзно-кистозных тканях женщин, у которых не развился рак молочной железы (14). Это говорит о том, что молекулярные изменения, такие как амплификация генов ESR1 , являются ранним событием канцерогенеза молочной железы и, по крайней мере, частично уже присутствуют при фиброзно-кистозной мастопатии.

Целью нашего исследования было выяснить, проявляются ли у пациентов, у которых впоследствии развивается инвазивная карцинома молочной железы, молекулярные изменения в фиброзно-кистозной ткани молочной железы, удаленной несколько лет назад. Для этого мы провели целевое массивное параллельное секвенирование фиброзно-кистозной ткани молочной железы женщин с последующим инвазивным раком молочной железы.

Материалы и методы

Идентификация пациентов

Мы провели тщательный поиск в архиве Института Патологии соответствующих образцов от больных раком молочной железы.Мы выявили 53 пациентки с хирургически удаленным инвазивным раком молочной железы. До постановки диагноза «рак молочной железы» всем пациенткам была проведена открытая хирургическая биопсия, при которой были диагностированы фиброзно-кистозные изменения молочной железы. Ни у одного из пациентов не было инвазивной карциномы, атипичной протоковой гиперплазии (ADH) или протоковой или лобулярной карциномы in situ (DCIS и LCIS) в этих предыдущих биопсиях. Для всех пациентов также был идентифицирован нормальный контрольный образец (биопсия лимфатического узла, кожи или желудка).

Исследование проводилось в соответствии с законами о безопасности пациентов медицинских учреждений и было одобрено Этиккомиссией Северо-Запада и Центральной Швейцарии (EKNZ, номер предложения 2014-397).

Идентификация соответствующей ткани

предметных стекла H&E и блоки ткани, фиксированные формалином и залитые парафином (FFPE), были извлечены из архивов Института патологии. При необходимости получали свежие слайды H&E. Все биопсии подверглись повторной оценке сертифицированным патологом молочной железы (SM) для подтверждения диагноза фиброзно-кистозной болезни молочной железы с UDH, FEA или CCL или без них. Случаи атипичной протоковой гиперплазии (ADH) или протоковой или лобулярной карциномы in situ (DCIS и LCIS) были исключены.Соответственно, все последующие карциномы были переоценены и подтверждены. Впоследствии на предметных стеклах H&E были идентифицированы подходящие области для геномного анализа. Поскольку фиброзно-кистозная мастопатия состоит из железистых структур и кист, а также значительного количества жировой и/или коллагеновой ткани, разбавление представляющей интерес эпителиальной ДНК было минимальным. Для инвазивного рака молочной железы содержание опухолевых клеток> 70% считалось достаточным для анализа ДНК. Для каждого пациента нормальные ткани, такие как лимфатические узлы или биоптаты желудка, также секвенировали в качестве контроля зародышевой линии.Свежие непокрытые предметные стекла H&E вырезали из ткани, фиксированной формалином и залитой парафином. Подходящая ткань соскабливалась механически или, в случае небольшого количества эпителиальных клеток, удалялась лазерной микродиссекцией для обеспечения высокой чистоты анализируемых клеток.

Дизайн панели генов рака молочной железы

С помощью Ion Ampliseq Designer (https://www.ampliseq.com/browse.action; Thermo Fisher Scientific, Массачусетс, США) была разработана специальная панель целевого секвенирования, ориентированная на наиболее часто изменяемые гены при раке молочной железы. Панель охватывает все экзоны 27 генов, кодирующих белок, а также горячие точки мутаций в трех генах рака, а также периодически мутированные гены днРНК MALAT1 и NEAT1 (дополнительная таблица 1) (15). Панель была разработана с использованием опции FFPE для меньшего размера ампликона. Примечательно, что наш основной интерес заключался не в поиске новых мутаций; вместо этого сосредоточились на конкретной панели уже описанных мутаций, связанных с раком молочной железы, и разработали панель мутаций, охватывающую наиболее важные гены.

Экстракция ДНК и подготовка библиотеки

Для каждого из пациентов, включенных в это исследование, геномная ДНК была извлечена из доброкачественной фиброзно-кистозной ткани молочной железы и из биоптатов опухоли. ДНК, извлеченная из биопсии нормальной ткани, такой как лимфатические узлы или слизистая желудка, служила контролем зародышевой линии. Вкратце, репрезентативные фиксированные формалином гистологические блоки, залитые в парафин, окрашивали ядерным быстрым красным в условиях отсутствия РНКазы и подвергали микродиссекции стерильной иглой под стереомикроскопом (Olympus), чтобы обеспечить процент опухолевых клеток> 70%, как описано ранее. (16).ДНК экстрагировали с помощью набора DNeasy Blood and Tissue Kit (Qiagen, Hilden, Germany) в соответствии с инструкциями производителя, как описано ранее (17, 18). ДНК количественно определяли с использованием флуорометра Qubit (Thermo Fisher Scientific).

Подготовка библиотеки для панели молочной железы выполнялась с использованием набора библиотеки Ion AmpliSeq 2.0 (Thermo Fisher Scientific) в соответствии с рекомендациями производителя. Панель состоит из двух пулов праймеров для амплификации. Для подготовки библиотеки для каждого пула использовали десять нанограммов ДНК на образец.Амплификацию проводили в соответствии с рекомендациями производителя. Ампликоны из двух пулов объединяли и обрабатывали для расщепления праймеров и фосфорилирования ампликонов. Затем ампликоны лигировали с ионными адаптерами (Thermo Fisher Scientific) с использованием ДНК-лигазы. Наконец, очистку и очистку сгенерированных библиотек проводили с помощью Agencourt AMPure XP (Beckman Coulter, Калифорния, США) в соответствии с рекомендациями производителя. Количественную оценку и контроль качества проводили с помощью набора Ion Library TaqMan Quantitation Kit (Thermo Fisher Scientific).Образцы разводили до концентрации 40 пмоль, а затем объединяли для секвенирования. Двадцать пять микролитров объединенных библиотек загружали на чип Ion 530 (Thermo Fisher Scientific) и обрабатывали в приборе Ion Chef (Thermo Fisher Scientific). Секвенирование проводили на системе Ion S5 XL (Thermo Fisher Scientific) (18).

Анализ данных последовательности

чтения последовательности были сопоставлены с эталонным геномом человека hg19 с использованием TMAP в программном обеспечении Torrent Suite 5.4 для системы Ion S5XL (17, 18). Соматические мутации идентифицировали с помощью Torrent Variant Caller v5.0.3 (Thermo Fisher Scientific, Массачусетс, США). Мутации в остатках горячих точек были занесены в белый список (19, 20). Мы отфильтровали мутации с оценкой качества <60 и/или поддерживаемые <8 прочтений, и/или мутации, покрытые <10 прочтений в опухоли или <10 прочтений в совпадающем неопухолевом аналоге (17, 18). Только те, у которых аллельная фракция опухолевого варианта (VAF) была >10 раз выше, чем у совпадающего неопухолевого VAF, были сохранены, чтобы гарантировать соматическую природу вариантов (17, 18).Чтобы дополнительно убедиться, что вызовы вариантов не были артефактами фиксации, мы дополнительно классифицировали варианты по уровням достоверности на основе (1) того, повлияла ли мутация на остатки горячих точек, (2) VAF и глубины считывания как в образцах опухоли / мастопатии, так и в образцах зародышевой линии ( 3) приводил ли вариант к замене C>T/G>A, типичной для артефактов фиксации, (4) был ли вариант гомополимерной вставкой/делецией и (5) поддерживался ли вариант прочтениями из >1 ампликона . Мутации уровня 1 считались вероятными подлинными мутациями, в то время как мутации уровня 2 демонстрировали признаки, наводящие на мысль об артефакте фиксации.Чтобы учесть соматические мутации, которые могут присутствовать при низком уровне VAF либо в биопсии опухоли, либо в мастопатии, но не в обоих случаях, все соматические мутации, идентифицированные в одном из двух образцов, были опрошены на предмет их присутствия в сопоставленном образце путем предоставления TVC с их позициями как «список горячих точек» (17). Все зарегистрированные мутации были проверены вручную с помощью Integrative Genomics Viewer.

Результаты

Из-за артефактов фиксации и возраста образцов тканей мы смогли провести согласованное секвенирование мастопатии, контрольной и раковой тканей только у 17 из 53 идентифицированных пациентов (32%).В других случаях мастопатия или контрольная ткань были качественно недостаточно хороши для секвенирования. Для этих 17 секвенированных пациентов промежуток времени между биопсией фиброзно-кистозных изменений и инвазивной карциномой варьировался от 1 до 11 лет (в среднем 5,3 года, таблица 1). У десяти (58,8%) пациентов была ипсилатеральная инвазивная карцинома, а у 7 (41,2%) пациентов развилась инвазивная карцинома контралатеральной молочной железы. Двенадцать случаев рака молочной железы (70,5%) относились к подтипу Luminal A, два (12%) имели подтип Luminal B, и один из случаев рака молочной железы относился к подтипу Luminal B, положительному Her2.У двух пациентов внутренние подтипы отсутствовали. Что касается гистологических подтипов, то большинство (14 из 17 пациентов, 82%) опухолей представляли собой инвазивные протоковые карциномы с двумя инвазивными лобулярными и одним канальцево-дольковым подтипом соответственно. У 12 пациентов (70,5%) была стадия рТ1, у 5 пациентов (29,5%) — стадия рТ2. Шесть пациентов (35%) имели метастазы в лимфатических узлах во время операции. Клинико-патологическую информацию можно найти в таблице 1.

Таблица 1 .Клинико-патологические данные секвенированных больных раком молочной железы.

В 9 случаях в опухолевой ткани обнаружены соматические мутации, в том числе мутации hotspot в PIK3CA ( n = 4) и TP53 ( n = 2, табл. 1). Ни одна из этих очаговых мутаций не присутствовала в ранее удаленной ткани мастопатии, несмотря на достижение средней глубины секвенирования 2516x (диапазон 814x-5654x). Далее мы выявили еще 15 мутаций в PIK3CA, MAP3K1, GATA3, ERBB3, ARID1A, PIK3R1 и KMT2C , большинство из которых не были обнаружены при соответствующих мастопатиях. В одном из случаев мутация ERBB3 E928G присутствовала как в мастопатии, так и в опухолевой ткани, хотя частота вариантного аллеля при мастопатии была <0,1%. В одном случае мутация MAP3K1 L380fs присутствовала как в мастопатии, так и в опухолевой ткани, а в другом случае мутация PIK3CA I391M присутствовала в мастопатии, а также в последующем раке молочной железы. Однако эти две последние мутации также могут быть связаны с артефактами фиксации.Обнаруженные мутации для каждого пациента можно найти в таблице 2. Данные секвенирования доступны в Европейском архиве генома-фенома под регистрационным номером EGAS00001003563.

Таблица 2 . Соматические мутации обнаружены при мастопатии и последующем раке молочной железы.

Обсуждение

Это одно из первых исследований с использованием целевой панели генов рака молочной железы и массивного параллельного секвенирования фиброзно-кистозных тканей молочной железы, которые были диагностированы за годы до развития последующего инвазивного рака молочной железы, чтобы понять геномный ландшафт этих доброкачественных изменений ткани молочной железы. Исследуя уникальную группу из 53 пациентов с раком молочной железы, доброкачественная предраковая ткань которых была доступна для генетического анализа, мы надеялись выявить ранние молекулярные изменения, важные для канцерогенеза рака молочной железы. К сожалению, из-за артефактов фиксации и низкого качества ДНК мы смогли успешно секвенировать ткань мастопатии, ткань опухоли и контрольную ткань только у 17 пациентов, что, безусловно, является самым большим ограничением нашего исследования.

Ни у одного из этих 17 пациентов не было каких-либо значительных мутаций в ткани мастопатии, что ставит под сомнение представление о том, что ранние генетические изменения регулярно присутствуют в доброкачественных тканях молочной железы до развития рака молочной железы.Мы не можем с уверенностью сказать, связано ли это отсутствие каких-либо мутаций в ткани мастопатии с отсутствием генетических изменений или с ограничением размера выборки или нарушением качества ДНК. Мы обнаружили три предполагаемые мутации в мастопатиях, но эти мутации были либо низкими VAF, либо, возможно, артефактами фиксации. С другой стороны, в пяти случаях, когда в опухоли были обнаружены мутации горячей точки TP53 или PIK3CA , ни одна из них не была обнаружена в мастопатии, несмотря на среднюю глубину 2516x в образцах.

PIK3CA и TP53 представляют собой два управляющих гена, которые рекуррентно изменяются с высокой частотой (до 30%) при инвазивном раке молочной железы (21). Более того, мутаций PIK3CA обогащены ER+ опухолями (до 45%), что соответствует ER+ статусу всех пяти опухолей с идентифицированными в нашем исследовании очаговыми мутациями. Таким образом, мутации, идентифицированные в опухолевой ткани, прекрасно вписываются в известный мутационный ландшафт рака молочной железы.

В свете наших результатов мы должны предположить, что доброкачественная ткань молочной железы с фиброзно-кистозными изменениями обычно не содержит каких-либо онкогенных мутаций, в отличие от предраковых поражений, таких как ADH, DCIS и LCIS.

Недавнее исследование Rohan et al. также исследовали возникновение соматических мутаций в доброкачественной ткани молочной железы у 218 пациенток, у которых позже развился инвазивный рак молочной железы (22). Выявив в общей сложности 504 соматических мутации в доброкачественной ткани молочной железы, они не обнаружили существенной разницы в общем количестве мутаций по сравнению с пациентами, у которых не развился рак. Важно, однако, что авторы включили пролиферативные поражения с атипией (ADH, ALH) в свои доброкачественные поражения молочной железы, что могло объяснить большое количество соматических мутаций, обнаруженных в их коллективе.АДГ и АЛГ имеют в 3-5 раз более высокий риск последующего инвазивного рака молочной железы по сравнению с женщинами с непролиферативными поражениями молочной железы (23) и, как известно, содержат генетические изменения (24, 25). Более того, АДГ также считается прямым, но не обязательным предшественником карциномы (26).

Рохан и др. также сравнили биопсии доброкачественной молочной железы с образцами ткани последующего ипсилатерального инвазивного рака молочной железы у 7 пациентов и, в соответствии с результатами нашего исследования, не смогли выявить каких-либо общих мутаций между доброкачественной и раковой тканью (22). Одним из объяснений этого является то, что, поскольку секвенированная ткань мастопатии была удалена у наших пациентов несколькими годами ранее, она не привела к последующему инвазивному раку. Рак, скорее всего, развился через предраковое поражение в прилегающей ткани молочной железы или, в случае контралатеральной инвазивной карциномы, в ткани контралатеральной молочной железы, образец которой изначально не брался.

Принимая во внимание отрицательные результаты нашего исследования, остается неясным, почему женщины с фиброзно-кистозной мастопатией имеют статистически значимо повышенный риск рака молочной железы.Дальнейший анализ этих фиброзно-кистозных изменений, возможно, на уровне экспрессии генов, может помочь прояснить роль, которую эти доброкачественные изменения играют в развитии рака молочной железы, и помочь выявить женщин с повышенным риском развития последующего инвазивного рака.

Доступность данных

Наборы данных, созданные для этого исследования, можно найти в Европейском архиве геномов и феноменов (EGA), EGAS00001003563.

Заявление об этике

Это исследование проводилось в соответствии с законами о безопасности пациентов медицинских учреждений и было одобрено Этиккомиссией Северо-Запада и Центральной Швейцарии (EKNZ, номер предложения 2014-397).Это исследование было выполнено в соответствии с Хельсинкской декларацией.

Вклад авторов

SS разработал и спланировал проект, определил пациентов, создал базу данных и написал часть рукописи. LC и VP извлекли из архива слайды и блоки, подготовили ткань и выполнили секвенирование. SP и CN разработали генную панель, контролировали секвенирование, проанализировали данные секвенирования и частично написали рукопись. WW постоянно вносил свой вклад и критически рецензировал рукопись.С.М. разработал, спланировал и руководил проектом, просмотрел все гистологические слайды, определил области интереса для секвенирования и написал часть рукописи.

Финансирование

Эта работа финансировалась Krebsliga beider Basel (KLBB), Фондом Клаудии фон Шиллинг по исследованию рака молочной железы, Huggenberger-Bischoff-Stiftung, Stiftung zur Krebsbekämpfung и Freiwillge Akademische Gesellschaft Basel (FAG), а также Швейцарской национальной наукой. Фундамент [Ambizione PZ00P3_168165 для SP].VP поддерживается Швейцарским центром прикладной токсикологии человека (SCAHT).

Заявление о конфликте интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Дополнительный материал

Дополнительный материал к этой статье можно найти в Интернете по адресу: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fmed.2019.00166/full#supplementary-material

.

Каталожные номера

1.Брей Ф., Джемал А., Грей Н., Ферлей Дж., Форман Д. Глобальные изменения рака в соответствии с Индексом человеческого развития (2008–2030): популяционное исследование. Ланцет Онкол. (2012) 13:790–801. дои: 10.1016/S1470-2045(12)70211-5

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

5. Бруннер А.Л., Ли Дж., Го Х, Суини Р.Т., Варма С. , Чжу С.Х. и соавт. Общая программа транскрипции при ранних неоплазиях молочной железы, несмотря на генетические и клинические различия. Геном Биол. (2014) 15:R71. doi: 10.1186/gb-2014-15-5-r71

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

6. Wang J, Costantino JP, Tan-Chiu E, Wickerham DL, Paik S, Wolmark N. Доброкачественное заболевание молочной железы более низкой категории и риск инвазивного рака молочной железы. J Natl Cancer Inst. (2004) 96:616–20. doi: 10.1093/jnci/djhs105

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

7. Тамими Р.М., Рознер Б., Кольдиц Г.А. Оценка модели прогнозирования риска рака молочной железы расширена за счет включения категории предшествующего доброкачественного поражения молочной железы. Рак. (2010) 116:4944–53. doi: 10.1002/cncr.25386

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

8. Zendehdel M, Niakan B, Keshtkar A, Rafiei E, Salamat F. Подтипы доброкачественных заболеваний молочной железы как фактор риска рака молочной железы: систематический обзор и протокол метаанализа. Иран J Med Sci. (2018) 43:1–8.

Реферат PubMed | Академия Google

9. Форсти А., Лухелайнен Дж., Содерберг М., Вийкстром Х., Хемминки К.Потеря гетерозиготности в прилегающих к опухоли нормальных тканях рака молочной железы и мочевого пузыря. Евро J Рак. (2001) 37:1372–80. doi: 10.1016/S0959-8049(01)00118-6

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

10. Ларсон П.С., де лас Моренас А., Беннетт С.Р., Капплс Л.А., Розенберг С.Л. Потеря гетерозиготности или дисбаланс аллелей в гистологически нормальном эпителии молочной железы отличается от потери гетерозиготности или дисбаланса аллелей в сосуществующих карциномах. Ам Дж. Патол. (2002) 161:283–90. doi: 10.1016/S0002-9440(10)64180-6

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

11. Эллсуорт Р.Э., Эллсворт Д.Л., Луберт С.М., Хук Дж., Сомиари Р.И., Шрайвер К.Д. Высокопроизводительная потеря картирования гетерозиготности в 26 часто удаляемых областях при раке молочной железы. Эпидемиологические биомаркеры рака Пред. (2003) 12:915–9.

Реферат PubMed | Академия Google

12. Лопес-Гарсия М.А., Гейер Ф.К., Лакруа-Трики М., Марчио С., Рейс-Фильо Х.С.Еще раз о предшественниках рака молочной железы: молекулярные особенности и пути прогрессирования. Гистопатология. (2010) 57:171–92. doi: 10.1111/j.1365-2559.2010.03568.x

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

13. Newburger DE, Kashef-Haghighi D, Weng Z, Salari R, Sweeney RT, Brunner AL, et al. Эволюция генома при прогрессировании рака молочной железы. Рез. генома. (2013) 23:1097–108. doi: 10.1101/гр.151670.112

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

14.Soysal SD, Kilic IB, Regenbrecht CR, Schneider S, Muenst S, Kilic N, et al. Состояние гена эстрогенового рецептора 1 (ESR1) при мастопатии предсказывает последующее развитие рака молочной железы. Лечение рака молочной железы. (2015) 151:709–15. doi: 10.1007/s10549-015-3427-y

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

15. Montagna G, Ng CKY, Vlajnic T, Paradiso V, Dellas S, Reina H, et al. Фиброэпителиальное поражение молочной железы: когда секвенирование может помочь принять клиническое решение. Отчет о клиническом случае рака молочной железы. (2019) 19:e1–6. doi: 10.1016/j.clbc.2018.10.007

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

16. Piscuoglio S, Ng CK, Murray MP, Guerini-Rocco E, Martelotto LG, Geyer FC, et al. Геномный ландшафт рака молочной железы у мужчин. Clin Cancer Res. (2016) 22:4045–56. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-15-2840

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

17. Ng CKY, Di Costanzo GG, Tosti N, Paradiso V, Coto-Llerena M, Roscigno G, et al. Генетическое профилирование с использованием бесклеточной ДНК, полученной из плазмы, у пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой, ранее не получавших лечения: пилотное исследование. Энн Онкол. (2018) 29:1286–91. doi: 10.1093/annonc/mdy083

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

18. Paradiso V, Garofoli A, Tosti N, Lanzafame M, Perrina V, Quagliata L, et al. Панель целевого диагностического секвенирования для геномного скрининга гепатоцеллюлярной карциномы. J Мол Диагн. (2018) 20:836–48. doi: 10.1016/j.jmoldx.2018.07.003

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

19. Chang MT, Asthana S, Gao SP, Lee BH, Chapman JS, Kandoth C, et al. Выявление повторяющихся мутаций при раке выявляет широко распространенное генеалогическое разнообразие и мутационную специфичность. Нац биотехнолог. (2016) 34:155–63. doi: 10.1038/nbt.3391

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

20. Gao J, Chang MT, Johnsen HC, Gao SP, Sylvester BE, Sumer SO, et al.Трехмерные кластеры соматических мутаций при раке выявляют многочисленные редкие мутации в качестве функциональных мишеней. Геном Мед. (2017) 9:4. doi: 10.1186/s13073-016-0393-x

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

21. Luen S, Virassamy B, Savas P, Salgado R, Loi S. Геномный ландшафт рака молочной железы и его взаимодействие с иммунитетом хозяина. Грудь. (2016) 29: 241–50. doi: 10.1016/j.breast.2016.07.015

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

22.Рохан Т.Э., Миллер К.А., Ли Т., Ван Ю., Лудиг О., Гинзберг М. и др. Соматические мутации в ткани доброкачественного заболевания молочной железы и риск последующего инвазивного рака молочной железы. Бр Дж Рак. (2018) 118:1662–4. doi: 10.1038/s41416-018-0089-7

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

23. Hartmann LC, Sellers TA, Frost MH, Lingle WL, Degnim AC, Ghosh K, et al. Доброкачественные заболевания молочной железы и риск рака молочной железы. N Engl J Med. (2005) 353:229–37. дои: 10.1056/NEJMoa044383

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

24. Sneige N, Sahin A, Dinh M, El-Naggar A. Интерфазная цитогенетика при маммографически обнаруженных поражениях молочной железы. Хум Патол. (1996) 27:330–5.

Реферат PubMed | Академия Google

25. О’Коннелл П., Пеккель В., Фукуа С.А., Осборн К.К., Кларк Г.М., Оллред Д.К. Анализ потери гетерозиготности в 399 предраковых поражениях молочной железы в 15 генетических локусах. J Natl Cancer Inst. (1998) 90:697–703.

Реферат PubMed | Академия Google

ИДЖЕРФ | Бесплатный полнотекстовый | Диабетическая мастопатия. Обзор методов диагностики и терапевтических возможностей

1. Введение

Диабетическая мастопатия (ДМ), также известная как «лимфатическая мастопатия», «фиброзно-кистозная мастопатия» и «фиброзно-кистозная дегенерация молочной железы», составляет менее 1% всех доброкачественных образований молочной железы. [1]. Заболевание возникает преимущественно у женщин молодого и среднего возраста с длительно текущим сахарным диабетом I типа; заболеваемость колеблется от 0.от 6% до 13% [1]. Описаны также случаи СД у больных сахарным диабетом II типа, аутоиммунными заболеваниями, такими как тиреоидит Хашимото, а также у здоровых лиц и мужчин. Состояние характеризуется очагами плотного фиброза, лобулярной атрофией и скоплениями лимфоцитов с перивентрикулярным и перитубулярным распределением [2]. Несмотря на значительный прирост наших знаний о СД, накопленный в последние годы, и ряд новых гипотез, патогенез этого заболевания остается неясным [3].Основным дифференциальным диагнозом является рак молочной железы из-за схожих клинических симптомов и особенностей визуализации [3]. Диагностика сложна, и часто требуется биопсия поражения, чтобы установить правильную классификацию поражения.

2. Этиология и патогенез

Точная этиология СД до сих пор не выяснена. Обычно считается, что это связано с аутоиммунитетом. Было показано, что поражения молочной железы содержат В-клеточные лимфоциты, инфильтрирующие экспрессию антигена HLA-DR в эпителии, преимущественно HLA-DR3, 4 или 5-положительные [4].Эти иммунологические особенности напоминают изменения, происходящие в эндокринных железах при таких заболеваниях, как синдром Шегрена, паротит, тиреоидит Хашимото [5]. Томашевский и др. [6] предположили, что фибровоспалительные изменения, обнаруживаемые в молочной железе, частично связаны с гипергликемией, которая вызывает расширение внеклеточного матрикса с последующим увеличением продукции коллагена и снижением деградации коллагена. Согласно их модели, белки, подвергающиеся неферментативному гликозилированию, действуют как антигены, вызывая аутоиммунную пролиферацию В-лимфоцитов и продукцию аутоантител.Высвобождение цитокинов вызывает набухание клеток эпителиального матрикса и образование специфических эпителиальных клеток, встроенных в плотную фиброзную строму, эпителиальных фибробластов (ЭФБ). Аналогичные изменения наблюдаются и при других аутоиммунных заболеваниях [6]. Альтернативная гипотеза, представленная Seidman et al. предполагает, что СД относительно специфичен для больных инсулинозависимым сахарным диабетом и может быть результатом воспалительной реакции организма на экзогенный инсулин [7]. Миура и др. описал случай пациентки, у которой было обнаружено, что сывороточные антиинсулиновые аутоантитела перекрестно реагируют с эпителиальными клетками протоков грудного молока.Было высказано предположение, что антиинсулиновые антитела, вырабатываемые у больных сахарным диабетом, могут вызывать воспаление протоков [2]. Хотя существует множество гипотез о причинах диабет-ассоциированной мастопатии, также описано несколько случаев заболевания у лиц, не страдающих диабетом, что ставит под сомнение его специфичность для этого типа состояния и вызывает дискуссии и споры, связанные с номенклатурой заболевания [1,8].

4. Микроскопическая патология

Хроническое воспаление проявляется плотными перидуктальными, перилобулярными и периваскулярными лимфоцитарными инфильтратами (рис. 1).Лимфоциты представляют собой преимущественно В-клетки, смешанные с небольшой популяцией Т-клеток [10]. В периваскулярных инфильтратах присутствует очень мало плазматических клеток или других лейкоцитов. Зародышевые центры образуются редко. Инфаркты, жировой некроз, стаз протоков, артрит и другие воспалительные поражения не считаются характерными признаками СД [9]. Базальная мембрана протоков и долек может быть заметно утолщена. Дольки маленькие и немногочисленные [10]. Поражения обычно содержат коллагеновую строму с келоидным коллагеном и повышенной концентрацией стромальных веретенообразных клеток по сравнению с окружающей тканью молочной железы [10].Типичные стромальные изменения включают пролиферацию фибробластов и миофибробластов и могут быть связаны с аномальным отложением коллагена. Строма очень плотная, малоклеточная, часто стекловидная. Иногда фибробласты могут иметь увеличенные ядра и эпителиоидную форму. Кроме того, полигональные эпителиоидные клетки могут быть обнаружены рассеянными в коллагене среди веретенообразных клеток [9,10]. Многоядерные стромальные гигантские клетки и митотическая активность обычно отсутствуют [9]. В большинстве случаев СД обнаруживаются все вышеперечисленные гистологические признаки, но иногда один или несколько типичных признаков могут отсутствовать [9].

С точки зрения микроскопической патологии, небольшая, богатая В-клетками природа лимфоцитарных инфильтратов биоптатов диабетической мастопатии может имитировать В-клеточные лимфомы низкой степени злокачественности, особенно MALT-лимфомы. Этот диагностический признак может ввести в заблуждение; таким образом, корреляция с клинической картиной патологии имеет решающее значение.

5. Клиническая картина, диагностические критерии

СД встречается преимущественно у женщин молодого и среднего возраста (20–40 лет) [11], хотя редко, но может встречаться и у мужчин [8,12].В большинстве случаев его диагностируют у больных сахарным диабетом I типа. У этих пациентов часто развиваются другие диабетические осложнения, особенно ретинопатия, нефропатия и нейропатия [13]. Это состояние также может возникать у пациентов с диабетом II типа [11] и у лиц, не страдающих диабетом. Почти все женщины находятся в пременопаузе, когда выполняется биопсия поражения молочной железы. Интервал между началом сахарного диабета и обнаружением поражения молочной железы составляет в среднем около 20 лет. Двусторонние поражения диагностируют почти в 50% случаев [9], они часто встречаются у больных с различными аутоиммунными заболеваниями.Количество и размер поражений, обнаруживаемых при диабетической мастопатии молочной железы, коррелируют с прогрессированием основного заболевания. Клинически это состояние характеризуется безболезненными, твердыми поражениями молочной железы (как правило, более твердыми, чем инвазивная карцинома), легко подвижными при пальпации, неправильной формы. , и плохо разграничены. Они могут возникать как единичные или множественные поражения, могут быть односторонними или двусторонними и вовлекать все квадранты молочной железы. Показано, что большинство случаев СД возникает в верхнелатеральной/медиальной части молочной железы (76%), а их размер варьирует от 0. от 5 до 3,7 см [3]. На сегодняшний день в зарегистрированных случаях подмышечной аденопатии не было [14,15]. За прошедшие годы появились различные предложенные диагностические критерии СД. Longman и Hoffman первыми предложили, чтобы диагноз заболевания соответствовал следующим условиям: (1) длительный анамнез инсулинозависимого сахарного диабета; (2) безболезненные, твердые, нерегулярные, плохо отграниченные и подвижные поражения молочной железы, которые часто бывают двусторонними или односторонними; 3) на рентгенограмме-маммографии плотная железистая ткань; 4 — на УЗИ (УЗИ) акустические тени за очагом поражения; (5) при тонкоигольной биопсии сильное сопротивление проколу очага поражения [16].Дополнительные критерии СД были предложены Camuto et al. [17]. Они представили следующие признаки, необходимые для диагностики СД: (1) состояние поражает женщин в пременопаузе с длительно текущим сахарным диабетом 1 типа, который обычно связан с сосудистыми осложнениями; (2) имеется пальпируемое поражение молочной железы, твердое, безболезненное и клинически подозрительное на рак; (3) маммография показывает повышенную плотность, но не подтверждает наличие локализованного образования, а УЗИ также не может идентифицировать солидное или кистозное образование; (4) хирургическая или толстоигольная биопсия поражения показывает очаги фиброза, связанные с периваскулярной лимфоцитарной инфильтрацией. Томашевский и др. [6] предположили, что диагноз мастопатии должен состоять из следующих критериев: (1) лимфоцитарное лобулярное и протоковое воспаление с атрофией желез; (2) лимфатические/мононуклеарные периваскулярные воспалительные инфильтраты, преимущественно из В-клеток; (3) плотный, часто келоидоподобный фиброз; (4) наличие эпителиальных фибробластов (EFB). Несмотря на различные клинические критерии, предложенные на сегодняшний день, диагноз СД не является однозначным и часто требует дополнительной диагностической обработки из-за его высокого сходства с раком молочной железы в клинической картине и при визуализирующих исследованиях [3].

6. Результаты визуализации

Результаты визуализации могут имитировать карциному или быть неспецифическими [10]. Типичная маммография выявляет локализованную повышенную плотность или гетерогенный паренхиматозный рисунок, но никаких рентгенографических особенностей не было специфически связано с этим состоянием. Большинство зарегистрированных случаев описывают маммограммы СД как нечетко определенные солидные поражения, асимметричные плотности или архитектурные искажения с признаками, в высокой степени наводящими на мысль о злокачественности [18]. В некоторых случаях маммографический вид массы напоминает карциному или фиброаденому [10].При ультразвуковом исследовании случаи СД обычно представлены в виде нечетко очерченного гипоэхогенного образования с задней акустической тенью без видимой васкуляризации и отсутствия кровотока при цветной допплерографии [14]. Ранние стадии СД также могут проявляться хорошо очерченными поражениями и гипоэхогенными образованиями без каких-либо выраженных акустических теней [18]. МРТ с контрастным усилением может использоваться для дифференциации СД и злокачественных новообразований молочной железы [14]. Поражения типа DM представляют собой однородно низкое усиление с постепенным и прогрессирующим течением и последующим вымыванием контраста, наблюдаемым при МРТ [13,19].Несмотря на предполагаемое при СД слабое усиление массы, что объясняется высоким содержанием плотной фиброзной ткани с низкой клеточностью, гиперинтенсивные очаги могут обнаруживаться и в случаях с выраженной лимфоцитарной инфильтрацией [20]. К сожалению, в таких случаях СД сильно имитирует злокачественное новообразование молочной железы, и может быть невозможно эффективно дифференцировать тип поражения только с помощью визуализирующих исследований. используется для дифференциации злокачественных опухолей молочной железы [20,21,22].Предполагается, что очаги СД представляют более низкую интенсивность сигнала и более высокие значения ADC на DWI, поскольку оба они зависят от клеточности опухоли. Мы представляем два случая DM, обнаруженных при визуализирующих исследованиях и подтвержденных гистопатологическим исследованием (рис. 2, рис. 3). Три дополнительных ультразвуковых исследования молодых пациентов с СД приведены в Приложении А.

7. Прогноз и лечение

Агрессивное лечение не требуется для лечения бессимптомного СД; однако при наличии незначительных симптомов рекомендуются обезболивающие.В таких случаях образование пациентов имеет решающее значение для уменьшения их страха перед диагнозом рака молочной железы, и рекомендуется ежегодное выполнение маммографии [23]. Тонкоигольная биопсия не рекомендуется из-за наличия повышенного фиброза. Пункционная биопсия остается золотым стандартом [24, 25] во всех зарегистрированных случаях подозрения на СД. Образец поражения дает достаточно материала для окончательного гистологического диагноза. Риск осложнений низок, и, в частности, не ожидается серьезных деформаций молочной железы после такой биопсии.В сложных случаях подозрения на СД клиницисты должны использовать дополнительные методы визуализации, такие как УЗИ, маммография и МРТ. Важно помнить, что даже «гипердиагностированный» СД может привести к лучшим долгосрочным последствиям для здоровья, чем пропущенный диагноз раннего рака молочной железы. Хотя толстоигольная биопсия является рекомендуемым методом для предварительного диагноза опухолей молочной железы, таких как СД, результаты микроскопического исследования могут оставаться неубедительными; поэтому правильная корреляция между гистопатологическим диагнозом и воображаемыми тестами имеет решающее значение [26]. Хотя поражения DM являются доброкачественными, нередко развиваются новые массы, которые обнаруживаются у того же пациента при последующих визуализирующих исследованиях. Иссечение всего поражения может быть необходимо для окончательной оценки, если результаты толстой биопсии не являются окончательными [10]; однако сообщалось о высокой частоте рецидивов (30%) образований СД [8,14]. Хирургическое иссечение с адекватным краем нормальной ткани молочной железы остается основным методом лечения. Также предполагалось, что более широкие поля во время иссечения могут снизить частоту рецидивов [27].Следует избегать повторного иссечения, если обнаружен рецидив у пациентов с СД в анамнезе [1].

Другие неинвазивные методы лечения очень ограничены до настоящего времени. Об эффективных методах лечения не сообщается, в основном из-за фибромоподобной внутренней структуры опухоли.

Каждый диагностированный случай СД следует вести индивидуально. Историческая блок-схема в случаях диагностированной массы или СД рекомендовала хирургическое иссечение опухоли. Больным с морфологическими признаками СД при УЗИ или маммографии рекомендовалось наблюдение [1].Тип операции (мастэктомия с немедленной реконструкцией или лампэктомия) должен быть тщательно спланирован для достижения наилучшего качества жизни и оптимального эстетического эффекта. План хирургического лечения также следует оценивать в зависимости от размера опухоли и груди [1], количества поражений, ожиданий пациентки, семейного анамнеза и опыта хирургической бригады. Хотя сообщалось о спонтанной регрессии и клиническом исчезновении СД, также может развиться карцинома молочной железы, и, следовательно, любое новообразование, обнаруженное у этих женщин, должно быть подвергнуто тщательной диагностической оценке [9].Однако нет никаких доказательств того, что СД предрасполагает к развитию рака молочной железы или стромальных неопластических заболеваний, таких как фиброматоз [9]. с СД [28], и из-за этой редкой заболеваемости мастэктомия не рекомендуется в хирургическом лечении. Только в нескольких зарегистрированных случаях подкожная мастэктомия была выполнена из-за усиления боли в груди.

Долгосрочный прогноз при этом состоянии до сих пор неизвестен, однако, поскольку это доброкачественная опухоль молочной железы, большинство недостатков (эстетических, ощутимых) могут быть связаны с размером опухоли.

8. Выводы

Из-за совпадения признаков рака молочной железы, наблюдаемых на УЗИ или маммографии, СД остается сложной диагностической проблемой, которая может привести к ненужным инвазивным процедурам. Чтобы правильно диагностировать это состояние и не пропустить злокачественное новообразование молочной железы, обычно показана мультимодальная визуализация. Хотя СД является редкой клинической формой, ожидается, что в ближайшем будущем число пациентов с этим заболеванием будет расти из-за увеличения клинического сознания.Мы считаем, что пациенты с факторами риска СД заслуживают особого внимания в процессе диагностики, а исключение рака молочной железы должно оставаться наивысшим приоритетом в дифференциальной диагностике.

Несмотря на множество новых случаев, зарегистрированных с 1984 г. , т. е. когда заболевание было впервые описано [29], многочисленные недостатки в понимании патогенеза СД до сих пор остаются без ответа. На сегодняшний день не существует общепринятых диагностических рекомендаций по СД, а введение значимых прогностических моделей требует дальнейшего изучения.

Важно сопоставить клинические, визуализационные и патологические данные и предложить как диагностику, так и планы лечения мультидисциплинарными бригадами, чтобы предоставить пациенту наилучшие варианты медицинской помощи. При выборе консервативного подхода важнейшим вопросом является обучение пациентки правильному проведению самообследования молочной железы, а также разработка плана контрольных посещений и визуализирующих исследований, чтобы не пропустить случайный рак молочной железы, если он разовьется в пораженная грудь. Поскольку текущее лечение этого состояния является спорным, необходимо больше осведомленности о дифференциальной диагностике СД.

Изучение взаимосвязей между фиброзно-кистозными изменениями молочной железы, общей нежировой массой и процентным содержанием жира в организме

  • Фитцгиббонс, П.Л., Хенсон, Д. Э. и Хаттер, Р. В. Доброкачественные изменения молочной железы и риск последующего рака молочной железы: обновление согласованного заявления 1985 года. Онкологический комитет Колледжа американских патологоанатомов. Архив патологии и лабораторной медицины 122 , 1053–1055 (1998).

    КАС Google ученый

  • Guray, M. & Sahin, A.A. Доброкачественные заболевания молочной железы: классификация, диагностика и лечение. Онколог 11 , 435–449, https://doi. org/10.1634/theoncologist.11-5-435 (2006).

    Артикул пабмед Google ученый

  • Norwood, S.L. Фиброзно-кистозная болезнь молочной железы. Обновление и обзор. Журнал акушерского, гинекологического и неонатального ухода: JOGNN 19 , 116–121 (1990).

    Артикул пабмед КАС Google ученый

  • Любовь, С.М., Гельман, Р. С. и Силен, В. Дека. Фиброзно-кистозная «болезнь» молочной железы — не болезнь? Медицинский журнал Новой Англии 307 , 1010–1014, https://doi.org/10.1056/nejm198210143071611 (1982).

    Артикул пабмед КАС Google ученый

  • Дюпон, В. Д. и Пейдж, Д. Л. Факторы риска рака молочной железы у женщин с пролиферативным заболеванием молочной железы. Медицинский журнал Новой Англии 312 , 146–151, https://doi. org/10.1056/nejm198501173120303 (1985).

    Артикул пабмед КАС Google ученый

  • Палли, Д., Р. дель Турко, М., Симончини, Р. и Бьянки, С. Доброкачественные заболевания молочной железы и рак молочной железы: исследование случай-контроль в когорте в Италии. Международный журнал рака 47 , 703–706 (1991).

    Артикул пабмед КАС Google ученый

  • Хартманн, Л.С. и др. . Доброкачественные заболевания молочной железы и риск рака молочной железы. Медицинский журнал Новой Англии 353 , 229–237, https://doi.org/10.1056/NEJMoa044383 (2005).

    Артикул пабмед КАС Google ученый

  • Ренехан, А. Г., Тайсон, М., Эггер, М., Хеллер, Р. Ф. и Цвален, М. Индекс массы тела и заболеваемость раком: систематический обзор и метаанализ проспективных обсервационных исследований. Lancet (Лондон, Англия) 371 , 569–578, https://doi.org/10.1016/s0140-6736(08)60269-x (2008).

    Артикул Google ученый

  • Коннолли, Б. С. и др. . Метаанализ опубликованной литературы по соотношению окружности талии и бедер и риску рака молочной железы. Питание и рак 44 , 127–138, https://doi.org/10.1207/s15327914nc4402_02 (2002).

    Артикул пабмед Google ученый

  • Робертс Д.Л., Дайв К. и Ренехан А.Г. Биологические механизмы, связывающие ожирение и риск развития рака: новые перспективы. Ежегодный обзор медицины 61 , 301–316, https://doi.org/10.1146/annurev.med.080708.082713 (2010).

    Артикул пабмед КАС Google ученый

  • Кристенсен, Дж. Ф. и др. . Мышечная дисфункция у онкологических больных. Annals of Oncology 25 , 947–958, https://doi.org/10.1093/annonc/mdt551 (2014 г.).

    Артикул пабмед КАС Google ученый

  • Vorherr, H. Фиброзно-кистозная мастопатия: патофизиология, патоморфология, клиническая картина и лечение. Американский журнал акушерства и гинекологии 154 , 161–179 (1986).

    Артикул пабмед КАС Google ученый

  • Басдевант А., Raison, J., De Lignieres, B. & Guy-Grand, B. [Метаболизм половых гормонов и жировая ткань]. Журнал гинекологии, акушерства и биологии репродукции 15 , 147–152 (1986).

    ПабМед КАС Google ученый

  • Кэмпбелл, К. Л. и др. . Снижение веса с помощью диеты с пониженной калорийностью, физические упражнения и половые гормоны у женщин в постменопаузе: рандомизированное контролируемое исследование. Journal of Clinical Oncology 30 , 2314–2326, https://doi.org/10.1200/JCO.2011.37.9792 (2012 г.).

    Артикул пабмед ПабМед Центральный КАС Google ученый

  • Pastides, H., Najjar, M.A. & Kelsey, J.L. Заместительная терапия эстрогенами и фиброзно-кистозная мастопатия. Американский журнал профилактической медицины 3 , 282–286 (1987).

    Артикул пабмед КАС Google ученый

  • Петерс, Ф., Schut, W., Scheurich, B. & Breckwoldt, M. Уровни пролактина в сыворотке у пациентов с фиброзно-кистозной мастопатией. Obstet Gynecol 64 , 381–385 (1984).

    ПабМед КАС Google ученый

  • Фриман М.Е., Каньицка Б., Лерант А. и Надь Г. Пролактин: структура, функция и регуляция секреции. Физиологические обзоры 80 , 1523–1631, https://doi. org/10.1152/physrev.2000.80.4.1523 (2000 г.).

    Артикул пабмед КАС Google ученый

  • Гилл С., Пестон Д., Вондерхаар Б. и Шоуша С. Экспрессия рецепторов пролактина в нормальных, доброкачественных и злокачественных тканях молочной железы: иммуногистологическое исследование. Journal of Clinical Pathology 54 , 956–960 (2001).

    Артикул пабмед ПабМед Центральный КАС Google ученый

  • Налиато, Э.С. и др. . Жир у мужчин с пролактиномой. Журнал эндокринологических исследований 31 , 985–990, https://doi.org/10.1007/bf03345636 (2008).

    Артикул пабмед КАС Google ученый

  • Kok, P., Roelfsema, F., Frolich, M., Meinders, A.E. & Pijl, H. Высвобождение пролактина увеличивается пропорционально избытку висцерального жира у женщин с ожирением. J Clin Endocrinol Metab 89 , 4445–4449, https://doi.org/10.1210/jc.2003-032184 (2004 г.).

    Артикул пабмед КАС Google ученый

  • Ронко, А. Л. и др. . Исследование «случай-контроль» по соотношению жира и мышц и риску рака молочной железы. Питание и рак 61 , 466–474, https://doi.org/10.1080/016355805995 (2009).

    ОБЪЯВЛЕНИЕ Статья пабмед Google ученый

  • Руни, М.& Уолд, А. Вмешательства по управлению изменениями веса и состава тела у женщин с раком молочной железы. Клинический журнал онкологического ухода 11 , 41–52, https://doi.org/10.1188/07.cjon.41-52 (2007).

    Артикул пабмед Google ученый

  • Левин, Б., Калман, Дж., Майер, Л., Филлит, Х.М. и Пакер, М. Повышенные циркулирующие уровни фактора некроза опухоли при тяжелой хронической сердечной недостаточности. Медицинский журнал Новой Англии 323 , 236–241, https://doi.org/10.1056/nejm1963230405 (1990).

    Артикул пабмед КАС Google ученый

  • Horwich, T.B. & Fonarow, G.C. Обратная эпидемиология за пределами диализных пациентов: хроническая сердечная недостаточность, гериатрия, ревматоидный артрит, ХОБЛ и СПИД. Семинары по диализу 20 , 549–553, https://doi.org/10.1111/j.1525-139X.2007.00346.x (2007 г.).

    Артикул пабмед Google ученый

  • Аргилес, Дж. М., Бускетс, С., Фелипе, А. и Лопес-Сориано, Ф. Дж. Молекулярные механизмы, участвующие в истощении мышц при раке и старении: кахексия против саркопении. Международный журнал биохимии и клеточной биологии 37 , 1084–1104, https://doi.org/10.1016/j.biocel.2004.10.003 (2005).

    Артикул КАС Google ученый

  • Хоу, М. Ф. и др. . Сравнение маммографии груди, сонографии и медицинского осмотра для скрининга женщин с высоким риском рака груди на Тайване. Ультразвук в медицине и биологии 28 , 415–420 (2002).

    Артикул Google ученый

  • Lehman, CD и др. . Точность и ценность УЗИ молочных желез для первичной визуализации у женщин в возрасте 30-39 лет с симптомами. АЖД. Американский журнал рентгенологии 199 , 1169–1177, https://doi.org/10.2214/ajr.12.8842 (2012).

    Артикул пабмед Google ученый

  • Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован.