Содержание

Острая церебральная ишемия и воспаление

В связи с широкой распространенностью проблема ишемического инсульта (ИИ) имеет исключительную медицинскую и социальную значимость [1, 2]. В большинстве экономически развитых стран ИИ занимает 2-е—3-е места в структуре общей смертности населения, уступая лишь кардиоваскулярной патологии, и является ведущей причиной инвалидизации [3, 4]. Течение острого периода ИИ, ассоциированное с риском развития воспалительных осложнений, во многом определяет прогноз заболевания.

Развитие ИИ сопровождается активацией воспалительного процесса, обеспечивающего элиминацию детрита, организацию зоны некроза, стимуляцию репаративных процессов. Избыточная активность воспалительного процесса, его персистирование становятся вредоносными факторами, приводя к расширению зоны некроза [1]. Воспалительная реакция играет исключительно важную роль в патогенезе ИИ, в значительной степени определяя его течение и исход. В крови больных ИИ обнаруживается повышение содержания неспецифических маркеров воспаления (белки острой фазы, цитокины, молекулы клеточной адгезии — САМ, лейкоциты, тканевые факторы и др.

) [5]. Взаимодействие нервной, эндокринной и иммунной систем регулирует и контролирует воспалительный процесс. Это взаимодействие осуществляется посредством биологически активных веществ (гормоны, медиаторы воспаления, сигнальные молекулы и т. д.) различными клетками этих систем, объединенных в единую сеть. Нервная и иммунная системы участвуют в регуляции гомеостаза за счет продукции сходных регуляторных молекул (пептидные гормоны, цитокины, хемокины и др.). Провоспалительные сигналы иммунных медиаторов активируют проникновение различных воспалительных клеток (нейтрофилы, моноциты/макрофаги, Т-клетки и др.) в зону ишемии. Не только нейроны, но и ряд других клеток головного мозга и мигрирующих в него клеток крови участвуют в реализации воспаления в ишемизированном головном мозге.

Микроглия. Ишемия запускается каскад биохимических реакций как в нейронах, так и в клетках глии. Причиной ишемического поражения является снижение мозгового кровотока, кислорода и глюкозы ниже уровня, необходимого для поддержания жизнеспособности нейрона [6]. Область некроза формируется в течение нескольких минут, вокруг очага инфаркта располагается зона «ишемической полутени» (пенумбра). В пенумбре резко снижен энергетический метаболизм, преобладают функциональные, но не структурные изменения, и нервные клетки определенное время остаются жизнеспособными.

Сохранность зоны пенумбры в определенной степени связана с активностью микроглии, клетки которой представляют иммунную систему в центральной нервной системе (ЦНС) [7]. Под действием ишемии происходят активация микроглии и ее морфологические преобразования [8]. Активированная микроглия в условиях системного воспаления выполняет функции макрофагов, которые обладают способностью к фагоцитозу, продуцируют цитокины и матриксные металлопротеиназы (ММП), повышающие проницаемость гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) [9]. Клетки микроглии осуществляют местный воспалительный ответ, оказывая в том числе нейротоксическое действие. Имеются данные о том, что за счет микроглии возможно увеличение зоны некроза ткани в зоне пенумбры [10].

В условиях ишемии микроглия продуцирует не только противовоспалительные соединения, но и такие нейротоксины, как провоспалительные цитокины, протеазы, лиганды NMDA-рецепторов, эйкозаноиды, катепсин В и др. [1]. Посредством провоспалительных компонентов клетки микроглии индуцируют и поддерживают воспалительную реакцию в зоне ишемии, что в конечном итоге ведет ко вторичной утрате клеток [11]. В условиях обратимой ишемии головного мозга с последующей реперфузией ингибирование активации микроглии 2% изофлураном уменьшает объем инфаркта и ограничивает выраженность апоптоза [12]. Клетки микроглии при ИИ оказывают не только провоспалительный, но и противовоспалительный эффект [13, 14]. Установлено, что предупреждение активации микроглии путем ингибирования галектина-3 значительно увеличивает размер зоны некроза мозговой ткани [15].

Микроглия из зоны пенумбры мигрирует в область ишемического поражения и остается в тесной связи с нейронами. Этот процесс обеспечивает максимально быстрое распознавание и элиминацию детрита [16, 17]. Генетический дефицит ряда интегринов, в частности, LFA-1, связанного с функцией лимфоцитов, устраняет способность микроглии мигрировать в область ишемического повреждения [18]. Микроглия способна продуцировать нейротрофические факторы, активирующие нейрогенез и процессы нейропластичности [19].

Астроциты. Помимо микроглии, активное участие в развитии воспаления при ИИ играют астроциты, которые являются одним из структурных элементов ГЭБ. В нормальных условиях астроциты удаляют глутамат из внеклеточной среды с дальнейшим его преобразованием в глутамин, который используется нейронами в процессе функционирования. Выделяемые клетками глии в условиях ишемии, цитокины воздействуют на астроциты, вызывая их избыточную пролиферацию и экспрессию астроцитарных провоспалительных факторов (фактор некроза опухоли-α— TNF-α; ряд интерлейкинов — ИЛ; GFAP и ММП), а также виментина и нестина, ответственных за реактивный глиоз и образование глиального рубца [20]. При ишемии вследствие дисфункции Na

+/K +-насоса происходит набухание астроцитов, что приводит повышению внутримозгового давления, затруднению церебральной перфузии и постишемической реперфузии [21]. Результаты аутопсии пациентов, умерших на 3—7-е сутки ИИ, показали повышенное содержание ИЛ-15 в астроцитах, при этом блокада в них синтеза ИЛ-15 уменьшала ишемическое повреждение головного мозга у мышей с транзиторной ишемией в бассейне средней мозговой артерии (СМА) в течение 60 мин с последующей реперфузией [22]. Установлено также, что астроциты секретируют такие нейропротекторы, как нейротрофический фактор мозга, факторы роста фибробластов-2 и нервов [23].

Гематоэнцефалический барьер. ГЭБ играет важную роль в поддержании гомеостаза в мозге, он включает эндотелиоциты, базальную мембрану и множество трансмембранных белков, обеспечивающих плотный контакт между перицитами и астроцитами. В условиях ишемии ММП-9 разрушает связь между отростками астроцитов и эндотелиоцитами, что приводит к миграции периферических воспалительных клеток в очаг повреждения [24].

Перициты представляют собой макрофагоподобные клетки, которые соприкасаются с базальной мембраной и участвуют как в ангиогенезе, так и в повреждении, также они играют важную роль в регуляции микрососудистой стабильности путем изменения диаметра микрососудов [25].

После И.И. наступает активация перицитов, что может сопровождаться развитием как защитных, так и повреждающих эффектов. Так, уже через 1 ч после окклюзии СМА перициты мигрируют из базальной мембраны, что приводит к избыточной проницаемости ГЭБ [26]. Однако через 1 нед после экспериментального ИИ у мышей сосуды в области пенумбры образовывали множественные коллатерали, что связано со способностью перицитов дифференцироваться в некоторые клетки стенки сосудов [27]. Имеются данные о том, что перициты могут выступать в роли клеток-предшественников для развития микроглии, о чем свидетельствует обнаружение на их поверхности высокой экспрессией маркеров микроглии [28, 29]. Изменения проницаемости ГЭБ вследствие ишемии обусловливают набухание эндотелия, отслойку астроцитов и перицитов, активацию микроглии и вазоконстрикцию [30].

Помимо дисфункции перицитов повышение проницаемости ГЭБ связано и с экспрессией эндотелиоцитами Р2- и P2Y2-нуклеотидных рецепторов, приводящих к повышению внутриклеточной концентрации Са

2+ [1]. Также P2Y1-рецепторы способны ингибировать аденилатциклазу и активировать фосфолипазу А, нарушая проницаемость ГЭБ за счет синтеза метаболитов арахидоновой кислоты и свободных радикалов [23]. В этих условиях ГЭБ становится проницаемым для крупных молекул белков.

Лейкоциты. Одним из глубоко изученных механизмов, осуществляющих и регулирующих процесс асептического воспаления при ИИ, является реакция периферической крови. Лейкоцитоз является маркером воспалительного ответа при И.И. Как и другие клетки воспаления, лейкоциты выделяют провоспалительные вещества. Вероятно, активация лейкоцитов периферической крови является одним из проявлений синдрома системной воспалительной реакции при ИИ [31]. Установлено, что уровень лейкоцитоза в периферической крови сопоставим при транзиторной ишемической атаке (ТИА) и ИИ [32]. Содержание лейкоцитов в периферической крови при обоих состояниях выше, чем у здоровых, причем повышение преимущественно касается моноцитов и нейтрофилов. Наиболее высокий лейкоцитоз был выявлен у пациентов с геморрагическим инсультом (ГИ) (более 10·10

9/л), менее высокий — при атеротромботическом (8,7±2,3·109/л), кардиоэмболическом (8,2±2,8·109/л) и лакунарном (8,4±2,4·109/л) ИИ [33].

Важным этапом развития воспалительной реакции в зоне ишемии является миграция нейтрофилов через ГЭБ, которая начинается их роллингом по поверхности эндотелия и завершается прохождением через образовавшиеся ранее щели между эндотелиоцитами. Нейтрофилы первыми мигрируют из периферической крови в зону пенумбры. Результаты экспериментальных [34—37] и клинических [38, 39] исследований показали, что во время острой ишемии, продолжающейся от нескольких минут до нескольких часов, поврежденная мозговая ткань высвобождает активные формы кислорода и провоспалительные хемокины и цитокины, которые, в свою очередь, вызывают экспрессию САМ на лейкоцитах и на эндотелиоцитах, способствующих транспорту лейкоцитов в очаг поражения [40]. После миграции в очаг первичного повреждения нейтрофилы продуцируют провоспалительные факторы, которые вызывают вторичное нейрональное повреждение и еще больше усиливают проницаемость ГЭБ, а, следовательно, и миграцию клеток периферической крови, в частности, моноцитов [41].

Первые нейтрофилы обнаруживаются в ишемизированном мозге уже через 30 мин после развития ишемии, их пиковая концентрация наблюдается в 1—3-и сутки, после чего их количество постепенно снижается [42]. В области ишемии нейтрофилы остаются более 32 сут, однако через 3 сут их концентрация становится заметно меньше по сравнению с активированной микроглией/макрофагами периферической крови в области воспаления [43]. Через 6—8 ч после ИИ нейтрофилы уже интенсивно инфильтрируют область возле сосудов области ишемии [44]. Пик содержания нейтрофилов наблюдается через 12 ч после развития экспериментального ИИ [45].

Сведения о первичности нейтрофильной инфильтрации противоречивы. Так, при использовании проточной цитометрии при экспериментальной окклюзии СМА было выявлено, что макрофаги, лимфоциты и дендритные клетки обнаруживаются в ишемизированном полушарии раньше, чем нейтрофилы [46]. В то же время концентрация нейтрофилов в первые 3 сут после ИИ была максимальной по сравнению с другими клетками [47, 48]. Локальное повышение содержания нейтрофилов может быть также связано с активацией лейкопоэза с одновременным уменьшением апоптоза нейтрофилов [49]. Поддержание баланса между некрозом ткани и активностью апоптоза нейтрофилов в определенной степени определяет объем поражения ткани головного мозга. Образующиеся при апоптозе нейтрофилов токсины усиливают процессы гибели нейронов. При этом апоптоз нейтрофилов с их последующим элиминированием уменьшает продукцию провоспалительных соединений, обеспечивая контроль воспалительной реакции и ее ограничение [1, 45]. В связи с этим избирательное воздействие на воспаление путем управляемого апоптоза может оказаться перспективной стратегией терапии ИИ.

Изучение разных терапевтических подходов, направленных на звенья нейтрофильной инфильтрации при ИИ, продолжают проводиться, однако результаты исследований носят противоречивый характер. Так, ограничение миграции нейтрофилов в зону ишемии из периферической крови показало свою неэффективность ввиду значительного увеличения летальности [50]. Однако воздействие антагонистов CXCR½-рецепторов-хемокинов, ответственных за рекрутирование нейтрофилов, уменьшало размер очага инфаркта и выраженность моторных нарушений у животных с очаговой ишемией-реперфузией мозга [51]. Рекрутирование нейтрофилов также обеспечивается рецепторами лейкоцитов TLR2 и TLR4. Так, в исследовании на модели ИИ у TLR4-дефицитных мышей было показано уменьшение выраженности признаков воспаления в зоне пенумбры [52].

В отличие от нейтрофилов количество лимфоцитов при ИИ уменьшается, и, следовательно, увеличивается соотношение нейтрофилов и лимфоцитов, которое связано с размером инфаркта и летальностью при И.И. Одно из наиболее масштабных исследований уровня лейкоцитов при ИИ было проведено с целью определения прогностической значимости отношения нейтрофилов и лимфоцитов (ОНЛ) [53]. Для участия в исследовании были отобраны более 850 пациентов с различными типами инсульта (ИИ, ГИ и ТИА). В результате было выявлено, что величина ОНЛ была выше в группе пациентов с летальным исходом, при этом показатель был выше именно в группе пациентов с ИИ по сравнению с группой ГИ, а значение индекса при ТИА было значительно ниже, чем у остальных больных.

Высокий нейтрофильный лейкоцитоз в значительной степени связан с высокой степенью инвалидизации, более глубоким неврологическим дефицитом и высокой летальностью [54]. Активация нейтрофилов может быть обусловлена воспалительной реакцией неишемического происхождения (в частности, при соматической патологии), ассоциированной с неблагоприятным течением заболевания и увеличением летальности. Существуют данные о том, что чем ниже лейкоцитоз в 1-е сутки ИИ, тем лучше прогноз заболевания [55]. При исследовании больных через год после перенесенного ИИ оказалось, что у больных с исходно меньшим лейкоцитозом наблюдался лучший исход по сравнению с больными с большим уровнем лейкоцитоза. Вероятно, повышение числа лейкоцитов в крови свидетельствует о возникновении и поддержании в поврежденном сосуде воспалительной реакции, которая может сохраняться до 18 мес [56]. На данный момент не существует единой точки зрения о механизме подобного персистирующего воспаления. В крови таких больных чаще всего выявлялся повышенный уровень преимущественно полиморфноядерных лейкоцитов, однако углубленных исследований по этому вопросу не проводилось.

Лимфоциты. В отличие от нейтрофилов Т-лимфоциты проникают в область поражения на более поздних сроках ишемии [57]. Установлено, что Т-клетки мигрируют в зону пенумбры к 3-м суткам инсульта, их количество при этом постепенно увеличивается с 3-х по 7-е сут [58]. Тем не менее несколько экспериментальных исследований показали, что Т-лимфоциты обнаруживаются в головном мозге уже в первые 24 ч ишемии [59]. При И.И. в мозге выявляются все основные субпопуляции Т-лимфоцитов, однако особый интерес вызывают Т-лимфоциты ввиду их нейропротективной активности [60]. В экспериментальных моделях ИИ на мышах было обнаружено значительное накопление субпопуляции лимфоцитов Treg в пораженном полушарии через 14 и 30 сут после окклюзии с последующей реперфузией, что может свидетельствовать об отсутствии ее активного проникновения в ткань головного мозга на ранних стадиях ишемии. Функциональная недостаточность лимфоцитов Treg связана с отсроченным постишемическим повреждением мозгового вещества и нарастанием неврологического дефицита [61]. Введение Tregs в системный кровоток на ранних этапах развития ишемии приводило к значительному уменьшению объема инфаркта за счет зоны пенумбры и в последующем — к активации нейропластичности. Нейропротективное действие обусловливалось снижением проницаемости ГЭБ, уменьшением миграции лейкоцитов периферической крови в поврежденную область мозга и снижением интенсивности воспалительной реакции. Как показали исследования in vivo и in vitro, снижение проницаемости ГЭБ может быть связано с ингибирующим действием Tregs на ММП-9 нейтрофилов, которая увеличивает проницаемость ГЭБ при ишемии.

В эксперименте была показана нейропротективная роль Treg-лимфоцитов и вызывающих их индукцию регуляторных ИЛ-10-продуцирующих клеток при остром ИИ [61]. Также было установлено, что ишемическое повреждение головного мозга вызывает активацию периферической иммунной системы в остром периоде и развитие иммуносупрессии в дальнейшем. При введении Tregs не только отвечали за снижение начального системного воспаления, но и за устранение постинсультной лимфопении.

В ряде случаев ИИ и ТИА сопровождались абсолютной и/или относительной лимфопений, влияние которой на отдаленные последствия и прогноз заболевания неизвестны. Интерес к этой проблеме обусловлен риском развития инфекционных осложнений. Показано, что степень лимфопении напрямую связана с объемом зон инфаркта и пенумбры [62]. При сопоставлении показателей объема инфаркта в 1-е сутки ИИ в бассейне СМА и лабораторных показателей было выявлено, что у больных с зоной ишемии более 1/3 зоны кровоснабжения СМА определялось снижение уровня Т-лимфоцитов и эозинофилов в крови при относительном повышении содержания нейтрофилов по сравнению с пациентами с меньшим объемом поражения. Также было отмечено, что у пациентов с большим объемом ИИ чаще в первые 2 нед ИИ наблюдались инфекционные осложнения, наиболее часто бронхолегочные. Учитывая более высокое содержание в крови пациентов с крупным ИИ мета- и норметанефрина, было высказано предположение о гиперактивации симпатической нервной системы, индуцирующей иммуносупрессию.

Это предположение о связи активации симпатической нервной системы и уровня лейкоцитов при ИИ получило подтверждение в ходе дальнейших исследований. Результаты исследования PANTHERIS [63] показало, что гиперактивация симпатической нервной системы связана со снижением экспрессии mHLA-DR на моноцитах, что обусловливает повышенную восприимчивость к инфекциям. Сходные результаты были получены и в ходе других исследований [64].

Помимо инфекционных осложнений у пациентов с ИИ наблюдались аутоиммунные реакции на антигены собственной мозговой ткани, вероятность развития которых связана с тяжестью системного воспаления. Установлена предрасположенность к развитию аутоиммунного компонента воспаления у пациентов с уже имеющимся инфекционным осложнением [65]. В крови пациентов с ИИ с инфекционными осложнениями антитела к основному белку миелина и глиальному фибриллярному кислому белку выявлялись в 15-е и 90-е сутки заболевания, что было связано с неблагоприятным прогнозом.

Окислительный стресс. Острая ишемия головного мозга, вызывающая гибель нейронов, сопровождается образованием свободных радикалов, запускающих процесс окислительного стресса. Ксантиноксидаза и NADPH-оксидаза — ключевые окислительные ферменты, которые играют главную роль в образовании супероксидного аниона — одного из ключевых радикалов. В условиях модели окклюзии СМА у крыс было обнаружено, что концентрация ксантиноксидазы, NADPH-оксидазы и гидроксильных радикалов (ОН) как продукта окисления значительно повышалась уже через 2 ч после ИИ [66].

Еще одним важным свободным радикалом, в значительном количестве образующимся при ИИ, является оксид азота (NO), оказывающий как негативные эффекты, так и положительное воздействие в виде ограничения зоны ишемии. Хотя NO может способствовать увеличению зоны ишемии вследствие поддержания процессов перекисного окисления липидов, он также обеспечивает восстановление кровообращения головного мозга [67]. Повреждающее действие NO в значительной степени определяется чувствительностью к нему клеток, его концентрацией, а также тем, является воспалительная фаза острой или хронической [68].

Цитокины. Важными веществами, вырабатываемыми микроглией и обусловливающими в очаге ишемии как повреждение, так и поддержание жизнеспособности клеток, являются цитокины [69]. Цитокины представлены целой группой полипептидов, обеспечивающих взаимодействие между различными клетками организма и участвующих преимущественно в защитных реакциях на чужеродные антигены. Цитокины вовлечены в процессы инициации и регуляции защитных реакций при нарушении целостности тканей и не синтезируются в интактных органах [70]. Цитокины являются иммуномодулирующими агентами и играют главную роль в активации, пролиферации и дифференцировке клеток, ответственных за воспалительные реакции. Их синтез осуществляется как иммунокомпетентными (Т-лимфоциты, макрофаги и клетки микроглии), так и неиммунокомпетентными (нейроны и астроциты) клетками [1].

Основными клетками, ответственными за синтез и секрецию цитокинов, являются лимфоциты. Именно действием лимфоцитов и цитокинов, которые в том числе обеспечивают регуляцию гемостаза, можно объяснить системность развития воспалительной реакции. Под действием цитокинов, оказывающих активирующее влияние на гемопоэз, возникает усиленная выработка лейкоцитов, необходимая для восполнения, поддержания или наращивания числа погибших лейкоцитов при иммунном ответе [61, 69].

Одним из основных этапов реализации местной воспалительной реакции и вторичного повреждения мозговой ткани при ИИ является активация провоспалительными цитокинами сосудистого эндотелия. Изначально локальная воспалительная реакция и выделяемые в ходе ее провоспалительные цитокины ввиду несбалансированной регуляции могут вызвать гибель не только поврежденных клеток в зоне пенумбры, но и здоровых, что порождает новую волну выделения провоспалительных цитокинов и установление распространяющегося самоподдерживающегося цикла, включающего гибель клеток и воспалительную реакцию. При недостаточности противовоспалительных факторов возможна трансформация локального воспаления в системное с развитием синдрома полиорганной недостаточности.

Цитокины осуществляют важную роль в усилении экспрессии САМ [71]. В частности, одним из механизмов увеличения проницаемости ГЭБ является активация цитокинами внутриклеточной САМ-1 в зоне ишемии, что, в свою очередь, способствует миграции лейкоцитов, также высвобождающих цитокины. Тремя основными провоспалительными цитокинами в ишемизированном мозге являются ИЛ-1β, TNF-α и ИЛ-6, которые усиливают воспалительный ответ при ИИ [72].

Экспериментальные исследования выявили повышение концентрации ИЛ-1, TNF-α, ИЛ-6, ИЛ-8 в зоне локальной ишемии мозга, что сопровождается развитием местного воспалительного ответа в очаге некроза [1, 73]. Уровни провоспалительных цитокинов остаются достоверно повышенными в течение нескольких дней после развития ИИ, что свидетельствует об интенсивности воспалительных реакций [73]. Данные аутопсий показывают, что TNF-α-позитивные клетки в большом количестве начинают обнаруживаться в головном мозге пациентов, умерших от тяжелого ИИ, начиная с 3-х сут, и остаются позитивными до 15 мес [74]. Концентрация TNF-α в сыворотке крови значительно повышается уже в течение 6 ч после ИИ и остается повышенной в течение 10 сут [75].

Концентрация ИЛ-1β, так же, как и TNF-α, достигает пиковых уровней в сыворотке крови в первые 3 сут после инсульта, в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ), согласно нескольким исследованиям, достигает максимальной концентрации на 3-и—4-е сутки [76]. В связи с этим представляют интерес результаты исследования уровня провоспалительных цитокинов (ИЛ-1β, ИЛ-6, TNF-α) в крови у больных с острым ИИ в 1-е, 10-е и 21-е сутки в зависимости от тяжести заболевания [77]. Были установлены низкая концентрация ИЛ-1β и высокая — ИЛ-6 в 1-е сутки ИИ, пик концентраций пришелся на 10-е сутки. В первые часы ИИ наблюдалась иммуносупрессия, которая, по мнению авторов, является следствием нарушения регуляции церебрально-иммунных взаимодействий.

Кроме того, при ИИ было выявлено развитие системного воспалительного ответа организма. Выраженность и баланс этих противовоспалительных реакций определяют прогноз заболевания. Возможно, эти механизмы и объясняют столь низкую концентрацию ИЛ-1β и высокую — ИЛ-6 в 1-е сут И. И. Снижение уровня ИЛ-1β и ИЛ-6 к 21-м суткам, скорее всего, можно объяснить тем, что ИЛ-1β подавляет ИЛ-6, и направленностью этого процесса на угнетение системного воспалительного ответа по истечении времени с момента повреждения головного мозга. Показано, что уровень цитокинов зависит от локализации и размеров зоны повреждения [78]. Кроме того, с избыточной продукцией TNF-α, ИЛ-6 и ИЛ-1β может быть связано развитие гипертермии при ИИ в условиях развивающейся воспалительной реакции.

К цитокинам, принимающим участие в противовоспалительной реакции при ИИ, относятся трансформирующий фактор роста-β и ИЛ-10 [79]. В 1-е сутки ИИ было отмечено повышение в циркулирующей крови уровня как противо-, так и провоспалительных цитокинов: ИЛ-10 — в 1,8 раза, ИЛ-6 — в 1,6, ИЛ-8 — в 1,45, TNF-а — в 1,3 раза относительно группы сравнения [80]. Имела место тесная прямая зависимость тяжести ИИ и уровня ИЛ-lβ.

Хемокины. Хемокины — небольшие белки, относящиеся к семейству цитокинов и выделенные в отдельную группу благодаря способности индуцировать направленный хемотаксис в близлежащих чувствительных к их действию клетках, преимущественно в лейкоцитах [81]. При И.И. хемокины выступают в роли сигнальных молекул, выделяемых в ЦСЖ и внеклеточную жидкость для рекрутирования нейтрофилов, моноцитов и активации микроглии [82]. Их гиперпродукция приводит к хронической инфильтрации нейтрофилов, стойкой глиальной активации и нарушению ГЭБ, в итоге — к терминальному синдрому истощения. К хемокинам, наиболее активно участвующим в реализации воспалительной реакции, относятся цитокин-индуцированный хемоаттрактант нейтрофилов (CINC), хемоаттрактант-1 моноцитов (MCP-1), фактор-1 реакции микроглии (MRF-1) и воспалительный белок-1 фракталкинов и макрофагов (MIP-1), которые активируются уже в течение первых 3 ч и остаются повышенными в течение не менее 6 ч [83]. Поскольку хемокины и их рецепторы участвуют в постишемическом повреждении головного мозга, их можно рассматривать в качестве потенциальных терапевтических мишеней. В частности, обсуждается возможность использования хемокинового лиганда-2 (CCL-2) и его рецептора CCR-2, уровни которых положительно коррелируют с размером ишемического поражения [84]. На модели церебральной ишемии при 30-минутной окклюзии СМА было продемонстрировано, что элиминация CCR-2 значимо уменьшала размер зоны некроза и отек мозговой ткани [85].

ММП. ММП, представляющие собой группу протеолитических ферментов, играют основную роль в повышении проницаемости ГЭБ вследствие разрушения базальной пластинки при И.И. Особенное значение в этом процессе имеет ММП-9, которая при взаимодействии с тканевым активатором плазминогена при разрушении ГЭБ провоцирует геморрагическую трансформацию очага [86]. ММП-9 первоначально продуцируется эндотелиальными клетками и нейтрофилами, а через 5 сут после развития ИИ — преимущественно мигрирующими макрофагами. Показано, что ингибирование ММП-9 уменьшает размер инфаркта, отек мозга и предотвращает геморрагическую трансформацию [87].

Процесс воспаления играет ключевую роль в патогенезе ИИ, обеспечивая элиминацию детрита из зоны повреждения, приводя к гибели поврежденных нейронов и клеток глии, стимулируя процессы организации зоны инфаркта и репаративные процессы. Избыточная активация воспалительных процессов является мощным повреждающим фактором, связанным с увеличением объема поражения мозгового вещества, повышением летальности, увеличением риска повторных атеротромботических событий. Продемонстрирована прогностическая значимость целого ряда маркеров воспаления в отношении раннего и отдаленного исходов И.И. Вместе с тем нуждаются в совершенствовании методы объективной диагностики воспалительного процесса и оценки его интенсивности, в частности, интерес представляет поиск надежных, воспроизводимых и доступных для практического применения маркеров. Последующие исследования, вероятно, позволят разработать терапевтические подходы к лечению пациентов с ИИ, основанные на регуляции активности воспалительного процесса.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Евзельман М.А. — https://orcid.org/0000-0002-6946-030X

Митяева Е. В. — https://orcid.org/0000-0001-9964-7549

Лашхия Я.Б. — https://orcid.org/0000-0002-9155-0731

Камчатнов П.Р. — https://orcid.org/0000-0001-6747-3476

Автор, ответственный за переписку: Митяева Екатерина Вячеславовна — e-mail: [email protected]

Клинические разборы

Повестка: Гипокальциемическая кардиомиопатия и модуляция сердечной сократимости. Больная А., 40 лет. Диагноз: Гипокальциемическая кардиомиопатия. Хроническая сердечная недостаточность IIб, III ФК (NYHA). Имплантация модулятора сердечной сократимости OPTIMIZER SMART от 23.10.2017г. Субтотальная резекция щитовидной железы по поводу диффузного токсического зоба. Первичный послеоперационный гипотиреоз. Послеоперационный гипопаратиреоз. Энцефалопатия сложного генеза (сосудистая, дисметаболическая). Симптоматическая эпилепсия с полиморфными приступами (генерализованными и парциальными комплексными). Синдром Фара. Синдром крампи. Катаракта обоих глаз. Докладчики: — Гупало Елена Михайловна, к.м.н., н.с. отдела клинической электрофизиологии. — Саидова Марина Абдулатиповна, д.м.н, проф. руководитель отдела ультразвуковых методов диагностики. Вопросы для обсуждения: Тактика лечения больных с кардиомиопатией, сердечной недостаточностью и нарушением кальциевого обмена. Роль модулятора сердечной сократимости, реализующего инотропный эффект через мобилизацию внутриклеточного кальция, в обратном развитии проявлений кардиомиопатии, обусловленной гипокальциемией. Роль терапии, направленной на нормализацию кальциевого обмена, в обратном развитии проявлений кардиомиопатии и сердечной недостаточности. Клинический разбор был проведен при участии сотрудников НИИ клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «НМИЦ кардиологии» Минздрава России. Презентация В дискуссии приняли участие: академик РАН, д.м.н., проф. Бойцов С.А., член-корр. РАН., д.м.н., проф. Кухарчук В.В., д.м.н., г.н.с. Ежов М.В., д.б.н., проф. Покровский С. Н., д.м.н., проф. Саидова М.А., д.м.н., проф. Карпов Ю.А., д.м.н., проф. Панченко Е.П., д.м.н., проф. Капелько В.И., д.м.н., проф. Голицын С.П., к.м.н., с.н.с. Грамович В.В., к.м.н.,…

Церебральная ишемия у новорожденных: симптомы, степени, лечение, последствия

Содержание:

Причины церебральной ишемии у новорожденныхЦеребральная ишемия у новорожденных – заболевание, вызванное кислородным голоданием, сопровождающееся поражением головного мозга. Без терапии оно приводит к тяжелым осложнениям. Своевременная диагностика и медицинская помощь предупреждают патологические изменения в мозге и увеличивают шансы ребенка на нормальную жизнь.

Причины церебральной ишемии у новорожденных

Заболевание может развиться как на последних сроках беременности, так и в момент родов. Чаще всего кислородное голодание возникает в результате остановки дыхания в родах, гипоксии плода, тугого обвития пуповиной. Также церебральная ишемия распространена среди недоношенных детей, так как их сосудистая система до конца не сформирована.

Второе название церебральной ишемии новорожденных – гипоксически-ишемическая энцефалопатия

Другие причины болезни:

  • предлежание или преждевременная отслойка плаценты, нарушение кровообращения в ней;
  • стремительные или затянувшиеся роды;
  • маловодие;
  • удушение плода в ходе родов в результате обвития пуповиной;
  • врожденные пороки развития сердечно-сосудистой системы младенца;
  • нарушение целостности пуповины в момент родов;
  • инфицирование при родовом процессе;
  • плацентарная недостаточность;
  • обильные кровотечения у младенца после появления на свет.

К факторам риска принадлежит недоношенность, рождение малыша на позднем сроке, более 42 недель, многоплодная беременность, возраст роженицы более 35 лет. На состояние сосудистой системы младенца также влияет поздний токсикоз, хронические заболевания беременной, в частности гипертония или гипохромная анемия, высокая температура у женщины во время родов, нездоровый образ жизни матери, бактериальные инфекции.

Симптомы

При церебральной ишемии мозг младенца не может функционировать нормально. На начальных этапах признаки могут быть незаметны, новорожденный не отличается от здоровых детей, хотя болезнь развивается сразу после рождения. Отклонения проявляются по мере прогрессирования патологии.

Симптомы церебральной ишемии наиболее выражены у глубоко недоношенных детей

Основные признаки:

  • высокая судорожная активность;
  • проявления синдрома перевозбуждения – беспокойность, плохой сон, капризность, плаксивость;
  • отставание ребенка в развитии;
  • проявления синдрома угнетения – снижение мышечного тонуса, вялость, ухудшение рефлексов глотания и сосания,
  • может быть заметна разница в движениях рук и ног слева и справа.

В более тяжелых случаях вероятно обморочное или коматозное состояние. Среди их симптомов следует отметить отсутствие рефлексов и реакций на раздражители, нарушение пульса и дыхания, снижение давления. Малыш нуждается в экстренной помощи медиков.

Степени

Клинические проявления церебральной ишемии во многом зависят от стадии болезни:

  • I степень. Это наиболее благоприятная по прогнозам стадия. Признаки болезни проявляются в первые дни жизни младенца, но исчезают в течение 3-5 суток. Это плаксивость, беспокойство, повышенный тонус мышц, вялость.
  • II. Состояние ребенка тяжелое. Может быть отсутствие движений в руке и ноге с одной стороны.
  • III. Самая тяжелая и неблагоприятная с точки зрения прогноза стадия. Функции дыхания нарушены, из-за чего младенец нуждается в подключении к аппарату искусственной вентиляции легких. У малыша снижается давление, замедляется пульс, возникают судороги, вероятна кома.

Признаки последней стадии заметны сразу. Жизнь малыша полностью зависит от оперативности медперсонала.

Диагностика

Заболевание обнаруживается неонатологом непосредственно при осмотре новорожденного по симптомам. Врач замечает нарушение рефлексов. Для подтверждения диагноза потребуется следующее обследование:

  • анализ крови – клинический, биохимический, определение уровня кислорода и углекислого газа, коагулограмма;
  • нейросонография;
  • при необходимости — КТ головного мозга.

По данным обследования выявляется ишемические очаги в головном мозге, нарушения в анализах крови.

Лечение

Лечебные мероприятия зависят от тяжести и времени болезни, но основная их цель остается неизменной – нормализовать мозговое кровообращение, предупредить патологические изменения.

Если у ребенка лишь незначительные признаки поражения, то медикаментозная терапия не нужна или назначаются ноотропные препараты (энцефабол и т. д.) После выписки ребенок должен наблюдаться у невролога, так как существует риск отклонений.

К лечению новорожденного может быть привлечен невропатолог, нейрохирург

На 2 и 3 стадии не обойтись без медикаментозной терапии, а иногда и хирургического вмешательства. Для лечения младенца применяются препараты таких групп:

  • ноотропные — для питания клеток головного мозга;
  • противосудорожные – снижают судорожную активность;
  • общеукрепляющие – витаминные комплексы для поддержания нормальной работы мозга и организма;
  • кардиотонические, гипертензивные – улучшают периферическое кровообращение.

Ни в коем случае нельзя подбирать препараты для лечения самостоятельно.

Если состояние малыша тяжелое, то его немедленно переводят в реанимацию. При тромбозе тромб, ставший причиной кислородного голодания, удаляется в ходе операции. После малыша ожидает длительной период реабилитации.

Последствия

Для церебральной ишемии характерны необратимые изменения в клетках головного мозга. Если не остановить прогрессирование патологии, то вероятен летальный исход.

К счастью, церебральная ишемия 1 степени проходит без серьезных осложнений. Ребенок может часто жаловаться на головную боль, повышенную усталость, плохую память, малышу присуща гиперактивность.

Последствия последних стадий:

  • гиподинамия – снижение двигательной активности;
  • головная боль;
  • судороги, эпилепсия;
  • ДЦП;
  • отставание в умственном и физическом развитии.

Если начать лечебные мероприятия на раннем сроке, пока нет серьезных последствий, то можно нормализовать самочувствие ребенка, избежать необратимых осложнений. Период реабилитации после выздоровления младенца занимает 6-12 месяцев.

Специального лечения для восстановления поврежденных клеток мозга не существует, поэтому важно как можно раньше вывить церебральную ишемию. Состояние ребенка зависит от продолжительности кислородного голодания. Чем тяжелее гипоксия, тем печальнее прогнозы.

Видео

Смотрите далее: у ребенка кружится голова

церебральная ишемия — 25 рекомендаций на Babyblog.ru

девочки моему ребенку сейчас 3,5 месяца. мы родились весом 3900 ростом 56 . роды были тяжёлыми по шкале Апгар 3/5 балла. ребёнка забрали под наблюдением на один день забрали в 17:30 , я сходила к нему часто кормила он дышал сам открыл глазки все было нормально был спокойным. на следующий день в 7 утра они принесли ребёнка. к вечеру он уже стал беспокойным врачи сказали что голодный от этого , пока молока толком не вышла а потом все норм набирали вес спокойными были каждый день утром нас перевели на 2 этап так как у нас еще была желтуха нам там дали микстуру цетраля успок. калоли глюкозу и через 10 дней мы вышли когда у нас снизился билирубин . нас держали из за желтухи.после выписки нам сказали пить цераксон месяц. через два дня мы начали пить цераксон и после этого и началось он стал беспокойным возбудимым кричал орал по 3 часа в день. до этого он был спокойным. дрожал ножки часто а вот подбородок и руки редко в месяц мы пошли невропотологу она отправила на узи. на узи нам сказали чуть чуть есть давление невропотолог прописала нам аспаркам диакарб пантокальцин глицин и витамин аювит и отменила цераксон сказала что нельзя беспокойному малышу цеарксон и мы начали пить все что она нас прописала от этих лекарств мы улучшение не видели он стал часто срыгивать и по ночам и носа прям после мы пошли еще к одному к знакомому невропотолу она все отиенила сказала что тонус повышен возбудимость и прописла свои танакан мекстура цетраля пантокальцин и эм курунгу знаете и от этого их лекарств он стал еще возбудимым. и вот я все лекарства отменила на неделю и начала дать толька эм курунгу после этого он и стал спокойным. в 2 месяцев мы пошли осмотр к невропотологу говорит что улучшение есть но все же чуть возбудимость на узи сказали что все хорошо давление нету невропотолог прописала энцефабол и кавинтон не знаю кому верить асейчас нас 3,5 месяца тфу тфу сын спокойный руки ножки подбородок не дрожит он переворачивается головку держит агукает по виду здоровый ребенок мы 1 месяца брали массаж и в 3 .он от шума боится прям вздрагивает но я тоже такая незнаю что делать боюсь последствии ведь мы толком не пили никаких лекарств но сейчас принимаем энцефабол. скажите пожалуйста кто как лечился я что пили и каковы последствия???????

Хроническая ишемия нижних конечностей: клинические рекомендации 2019

Новости

3 сентября 2019

В июне 2019 года в Journal of Vascular Surgery были опубликованы клинические рекомендации по лечению хронической ишемии нижних конечностей. Приводим краткое резюме рекомендаций.

Для назначения адекватного лечения необходимо оценить и определить тяжесть ишемии у пациентов с подозрением на хроническую ишемию нижних конечностей (ХИНК), используя объективные гемодинамические тесты и оценивая объем поражения, степень ишемии и инфекции с помощью системы классификации ХИНК.

Диагностика

Необходимо собрать подробный анамнез, чтобы определить симптомы и факторы риска со стороны сердечно-сосудистой системы (ССС), составить историю болезни, провести полное обследование ССС, физикальное обследование, а для пациентов с повреждением тканей стопы – полное обследование стопы, включая оценку нейропатии и исследование любых открытых язв. Из неинвазивных тестов всем пациентам с подозрением на ХИНК определить показатели лодыжечного давления и лодыжечно-плечевого индекса, давление на носок и пальце-плечевой индекс. Кандидатам на реваскуляризацию провести высококачественную ангиографию нижней конечности (включая лодыжку и стопу).

Лечение

Необходимо отслеживать сердечно-сосудистые факторы риска и факторы риска, поддающиеся терапии, провести антиагрегантную терапию. При лечении атеросклероза нижних конечностей у пациентов с ХИНК избегать системных антагонистов витамина К. Для снижения смертности от сердечно-сосудистых заболеваний и других причин назначаются статины (умеренной или высокой интенсивности). Целевой уровень систолического АД <140 мм рт. ст. и диастолического <90 мм рт. ст. Основной гипогликемический препарат для пациентов с ХИНК и СД 2 типа – метформин. Курящим рекомендуется отказаться от курения и сообщать врачу о случаях употребления табака. Анальгетики следует назначать в случае наличия ишемической боли в нижней конечности в состоянии покоя, до тех пор пока боль не исчезнет после реваскуляризации. Хроническую сильную боль следует лечить ацетаминофеном в сочетании с опиоидами.

Глобальная анатомическая система постановки конечностей

Применение интегрированной анатомической системы постановки конечностей (например, Global Anatomic Staging System – GLASS) необходимо для определения сложности предпочтительного доступа к целевой артерии и помощи в реваскуляризации.

Стратегии реваскуляризации на основе фактических данных

Проконсультироваться у сосудистого хирурга, чтобы рассмотреть возможность спасения конечностей. Пациентам с ограниченной ожидаемой продолжительностью жизни, конечностью, не подлежащей терапии, или плохим состоянием здоровья стоит предлагать первичную ампутацию или паллиативную помощь. У кандидатов на реваскуляризацию необходимо оценивать риски и ожидаемую продолжительность жизни, провести хирургическое дренирование и санацию (включая малую ампутацию, если необходимо) и при влажной гангрене и инфекции стопы начать антибактериальную терапию. Постановку конечностей повторить после дренирования, санации, малой ампутации или коррекции нарушения притока (подвздошная, общая и глубокая бедренная артерия).

Реваскуляризация не показана без значительной ишемии (рана, ишемия и инфицирование стопы [WIfI], степень 0), исключение – отдельная область с плохой перфузией и значительное повреждение ткани (степень WIfI 2 или 3), если поражение растет или рана не уменьшается в размере на 50% или более в течение 4 недель при надлежащем антибактериальном контроле, уходе за раной и разгрузке конечности. Реваскуляризацию следует предлагать всем пациентам со средним риском, с прогрессирующими заболеваниями конечностей (например, WIfI стадия 4) и значительным дефицитом перфузии (например, ишемия 2 и 3 степени).

Морфологическая структура заболевания и предпочтительный доступ к нужной артерии должны быть определены с помощью интегрированной системы стадирования у всех кандидатов на реваскуляризацию. По возможности должно быть выполнено ультразвуковое исследование вен. Для планирования хирургического шунтирования – топография ипсилатеральной большой подкожной вены и малой подкожной вены, при необходимости – вены в контралатеральной ноге и обеих руках. У пациентов с нарушением и притока, и оттока крови в первую очередь исправить нарушение притока. Решение о поэтапной и комбинированной реваскуляризации притока и оттока должно основываться на рисках для пациента. Исправлять нарушение притока у пациентов с ХИНК, которые имеют многоуровневые нарушения и низкую степень ишемии или ограниченную потерю ткани (например, рана WIfI степени 0 или 1), и всякий раз, когда соотношение риска и пользы дополнительной коррекции оттока изначально неясно. Необходимо восстановить конечность и повторить оценку гемодинамики после коррекции притока у пациентов с ХИНК, у которых есть нарушение как притока, так и оттока.

Эндоваскулярный подход в первую очередь следует использовать для лечения нарушения гемодинамики в аорто-подвздошной области от средней до тяжелой степени (например, стадия IA GLASS). Рекомендуется проводить открытую эндартерэктомию общей бедренной артерии (ОБА) с пластырной ангиопластикой с расширением или без расширения в глубокой бедренной артерии (ГБА) для пациентов с ХИНК, у которых имеется гемодинамически значимое поражение общих и глубоких бедренных артерий (стеноз >50%). Эндоваскулярное вмешательство следует рассматривать при значительном поражении ОБА у пациентов с высоким хирургическим риском или сложным взаиморасположением анатомических структур паховой области. Следует избегать стентирования ОБА, также стенты не стоит ставить через начало проходимой глубокой бедренной артерии.

Гемодинамически значимое поражение проксимального отдела ГБА должно быть по возможности исправлено. Решения, касающиеся эндоваскулярного вмешательства, должны основываться на серьезности угрозы для конечности, морфологии заболевания (например, GLASS) и наличии аутологичной вены у пациентов со средним риском. Предпочтительным каналом для инфраингвального шунтирования является аутологичная вена. Необходимо провести интраоперационную визуализацию после завершения открытого шунтирования.

Лечение без реваскуляризации

Вазоактивные препараты и дефибринизирующие агенты (анкрод) не следует назначать пациентам, проведение реваскуляризации для которых невозможно. Гипербарическая оксигенотерапия не должна использоваться для улучшения состояния конечностей у пациентов с ХИНК с проявлениями тяжелой ишемии (например, степень ишемии WIfI 2 или 3). Оптимальный уход за раной следует продолжать до тех пор, пока рана нижней конечности полностью не заживет или не будет выполнена ампутация.

Ампутации

Пациенты с ХИНК, перенесшие ампутацию, должны посещать врача не реже раза в год, чтобы отслеживать прогрессирование заболевания в контралатеральной конечности с учетом факторов риска.

Послеоперационное лечение и наблюдение после инфраингвальной реваскуляризации

После реваскуляризации нижних конечностей следует продолжить оптимальную медикаментозную терапию, применяющуюся при заболеваниях периферических артерий, включая длительную антиагрегантную и статиновую терапию. Рекомендован отказ от курения.

Пациенты, которым выполнялось шунтирование вен нижних конечностей или шунтирование с протезированием, должны наблюдаться в течение 2 лет. Программа клинического наблюдения должна включать в себя интервальную историю, пульсовое обследование и оценку лодыжечного давления и давления в пальце в покое, дуплекс УЗИ. Пациенты, которые перенесли инфраингвальные эндоваскулярные вмешательства, должны наблюдаться в программе эпиднадзора, которая включает клинические посещения, пульсовое обследование и неинвазивные тестирования.

Необходимость дополнительной визуализации следует рассмотреть у пациентов с трансплантатами вен нижних конечностей, у которых лодыжечно-плечевой индекс уменьшился до ≥0,15, либо у пациентов с рецидивом симптомов и/или изменением ЧСС, чтобы оценить стеноз венозного трансплантата. Вмешательство следует предлагать, если при дуплексном УЗИ выявляются поражения венозного трансплантата у пациентов с ассоциированной пиковой систолической скоростью (ПСС) >300 см/с и ПСС в среднем >3,5 или низкой ПСС в трансплантате (норма <45 см/с).

Global vascular guidelines
on the management of chronic limb-threatening ischemia

Источник: medach.pro

Церебральная ишемия и нейрорегенерация

Abstract

Церебральная ишемия является одной из ведущих причин заболеваемости и смертности во всем мире. Хотя ожидается, что к 2030 году расходы, связанные с инсультом (форма церебральной ишемии), достигнут 240,67 млрд долларов, возможности лечения церебральной ишемии/инсульта ограничены. Все методы лечения, кроме антитромболитиков (, т.е. , активатор тканевого плазминогена) и гипотермии, не смогли снизить повреждение нейронов, неврологический дефицит и уровень смертности после церебральной ишемии, что свидетельствует о срочной необходимости разработки новых методов лечения инсульта/церебральной ишемии. .Здесь мы обсуждаем возможные механизмы, лежащие в основе церебральной ишемии, вызванной повреждением головного мозга, а также современные и будущие новые методы лечения (, т.е. , факторы роста, никотинамидадениндинуклеотид, мелатонин, ресвератрол, изоферменты протеинкиназы С, пифитрин, гипотермия, жирные кислоты, симпатоплегические препараты и стволовые клетки) в связи с церебральной ишемией.

Ключевые слова: Ключевые слова: MELATONIN , MELATONIN , Resveratrol , Белок киназы C , Pifithrin-α , жирных кислот , Сочувствующая нервная система , Терапия нейромодулирования , Традиционные китайский терапии , стволовые клетки

Введение

Инсульт (форма церебральной ишемии) остается пятой по значимости причиной смерти и инвалидности в Соединенных Штатах.Первый или повторный инсульт происходит каждые 40 секунд, что затрагивает примерно 800 000 человек в год (Go et al. , 2014). Инсульт возникает, когда кровеносный сосуд (сосуды) прерывается сгустком крови/тромбом или когда кровеносный сосуд (сосуды) разрывается (, т. е. , кровоизлияние) из-за артериовенозных мальформаций или аневризм. Поскольку мозг является одним из органов, потребляющих больше всего энергии, недостаток кислорода и питательных веществ, вызванный инсультом, может вызвать серьезное повреждение головного мозга, приводящее к неврологическим расстройствам.

Инсульт можно разделить на две категории: ишемический (87% населения) и геморрагический инсульт (23% населения) (Ovbiagele and Nguyen-Huynh, 2011). Ишемический инсульт характеризуется образованием сосудистых тромбов, нарушением кровоснабжения головного мозга, что вызывает гибель нервных клеток и неврологические нарушения, такие как нарушение обучения/памяти и двигательной активности (Janardhan and Qureshi, 2004; Li et al., 2013). Средняя мозговая артерия, самая крупная ветвь внутренней сонной артерии, является распространенным участком ишемического инсульта, который обеспечивает снабжение кислородом и питательными веществами основных двигательных, сенсорных и речевых областей мозга, включая лобную и боковую поверхности мозга. височные и теменные доли.Так, у больных с окклюзией средней мозговой артерии наблюдаются гемипарез или монопарез, гемисенсорный и зрительный дефицит, дизартрия и атаксия (Gautier, Pullicino, 1985; авторы не указаны, 1990).

Другим распространенным типом ишемического инсульта является транзиторная ишемическая атака (ТИА или мини-инсульт). ТИА характеризуется временной блокадой мозгового кровотока (CBF), вызванной образованием тромбов и/или атеросклеротических бляшек, повреждающих внутренние стенки сосудов головного мозга (Eliasziw et al., 2004; Овбиагеле и др., 2008; Куттс, 2017). Эта форма ишемического инсульта не вызывает необратимого повреждения головного мозга из-за острого (от минут до часов) характера ишемии. Однако ожидается, что у трети пациентов с ТИА в течение года разовьется ишемический инсульт, что указывает на то, что уход/лечение после ТИА имеет первостепенное значение для достижения благоприятных исходов (Amarenco et al., 2016).

Геморрагический инсульт характеризуется аневризмой, артериовенозной мальформацией или ослаблением стенок кровеносных сосудов, вызывающим разрыв головного мозга. Нелеченая артериальная гипертензия и старение кровеносных сосудов являются основными факторами риска геморрагического инсульта. Фактически, если артериальная гипертензия не контролируется должным образом, вероятность развития геморрагического инсульта у пациентов в 10 раз выше, чем у пациентов с нормальным артериальным давлением (Semple, 1995). Дополнительным последствием геморрагического инсульта является повышение внутричерепного давления, вызывающее тяжелое повреждение головного мозга, ведущее к высокой заболеваемости и смертности (van Asch et al., 2010; Keep et al., 2012). Геморрагические инсульты можно разделить на два подтипа: внутримозговое кровоизлияние (ВМК) и субарахноидальное кровоизлияние (САК) (Grysiewicz et al., 2008; Касерес и Гольдштейн, 2012). ВЧГ возникает в паренхиме головного мозга, в то время как САК преимущественно обнаруживается между пиальным и паутинным пространством вследствие разрыва сосудов головного мозга.

Другие состояния, не связанные с ишемией, включают глобальную ишемию ( т. е. ., остановка сердца) и заболевания мелких сосудов (ЗМС). Угрожающие жизни медицинские состояния, такие как остановка сердца, шок, тяжелая гипотензия и асфиксия, приводят к недостаточному кровоснабжению во всем мозге (а именно к глобальной ишемии), что вызывает гибель нейронов в уязвимой области CA1 гиппокампа и коры (Kirino). , 1982; Уайт и др., 1996; Шаллер и Граф, 2004 г.; Нур и др., 2013). Поскольку нейроны в области CA1 гиппокампа и коры играют важную роль в обучении/формировании памяти, пациенты с глобальной ишемией страдают тяжелым дефицитом обучения/памяти. SVD часто диагностируется у пожилых с помощью нейровизуализации ( т.е. ., компьютерной томографии и магнитно-резонансной томографии). Патологическое прогрессирование СВД включает небольшие кортикальные инфаркты или кровоизлияния, микрокровоизлияния, ослабление белого вещества (лейкоареоз), пространства Вирхова-Робена (увеличение периваскулярных пространств) и атрофию головного мозга (потеря объема мозга) (Nitkunan et al. , 2011; Wardlaw et al., 2013a, b), которые тесно связаны с сосудистой деменцией, когнитивными или моторными нарушениями и депрессией (Mok et al., 2004; Pantoni and Gorelick, 2014).

Терапевтические стратегии против церебральной ишемии ограничены. Например, лечение геморрагического инсульта зависит от хирургического вмешательства (, т.е. , клипирование аневризмы, спиральная эмболизация и восстановление артериовенозной мальформации) для уменьшения кровотечения и внутричерепного давления. При ишемическом инсульте внутривенный тромболизис с тканевым активатором плазминогена (tPA) (Национальный институт неврологических расстройств и инсульта rt-PA Stroke Study Group, 1995; Kanazawa et al., 2017) — единственная одобренная FDA терапия для лечения острого ишемического инсульта (Hacke et al., 2008; Zivin, 2009; Farbu et al., 2011; Cheng and Kim, 2015). Однако узкое терапевтическое временное окно tPA (в пределах 4,5 часов после начала инсульта) значительно снижает его терапевтическую эффективность при лечении ишемического инсульта. Что касается лечения ТИА и остановки сердца, все методы лечения, кроме гипотермии, не смогли уменьшить повреждение нейронов. Таким образом, цель лечения в основном сосредоточена на предотвращении факторов риска ТИА и остановки сердца ( i.e ., высокое кровяное давление, гиперлипидемия, курение и болезни сердца), что указывает на то, что разработка новых методов лечения церебральной ишемии крайне необходима. Мы обсудим механизмы, лежащие в основе повреждения головного мозга, вызванного инсультом/церебральной ишемией, а также современные и будущие новые методы лечения церебральной ишемии.

Механизмы, лежащие в основе ишемического повреждения головного мозга

Эксайтотоксичность и апоптоз/некроз

Глутамат, наиболее распространенный возбуждающий нейромедиатор в головном мозге, вносит основной вклад в индуцированную церебральной ишемией эксайтотоксичность (нейротоксичность, индуцированную возбуждающими аминокислотами) и последующий апоптоз/некроз (Сюй и др. , 2001; Лай и др., 2014). Дефицит аденинтрифосфата (АТФ) (энергетическая недостаточность) и дисфункция переносчика глутамата после церебральной ишемии могут вызывать повышение возбудимости нейронов и последующее высвобождение и накопление глутамата в синаптической щели (Bosley et al., 1983; Benveniste et al., 1984; Drejer). et al., 1985; Hagberg et al., 1985; Silverstein et al., 1986; Dawson et al., 2000). Это приводит к чрезмерной активации рецепторов N-метил-D-аспартата (ионотропный рецептор), что вызывает массивный приток кальция и нарушение гомеостаза в нейронах (Berdichevsky et al., 1983; Янсо и др., 1984). Перегрузка нейронов кальцием может дополнительно активировать кальпаины (кальцийзависимые протеазы) для расщепления регуляторных белков апоптоза (, т.е. , семейство каспаз) в результате лизосом-ассоциированного апоптоза и некроза (Bisset, 1978; Schielke et al., 1998; Yamashima, 2004; Li and Yuan, 2008; Mrschtik and Ryan, 2015).

Помимо глутамат-индуцированной клеточной эксайтотоксичности, церебральная ишемия сама по себе может индуцировать избыточную экспрессию лигандов рецепторов смерти ( i. e ., фактор некроза опухоли (TNF)-α и FasL), в результате серин/треонин-протеинкиназы 1-опосредованного некроптоза нейронов (Holler et al., 2000; Degterev et al., 2005, 2008). Кроме того, повышенная экспрессия N-концевой киназы c-Jun (JNK, активируемая стрессом протеинкиназа) после церебральной ишемии (Irving and Bamford, 2002; Borsello et al., 2003) может активировать Fas- и Bim-опосредованные проапоптотические процессы. сигналы (Herdegen et al., 1998; Putcha et al., 2003; Okuno et al., 2004), приводящие к гибели нейронов.

Реперфузионное повреждение и нейровоспаление

Реперфузионное повреждение возникает, когда ткань/орган испытывает лишение кровоснабжения с последующим восстановлением притока крови к ишемизированной области (Nour et al., 2013). Однако после реперфузии реоксигенация вызывает вторичное повреждение (Chen and Nunez, 2010; Eltzschig and Eckle, 2011) из-за избыточного образования реактивных радикальных оксидов (АФК) и/или пероксинитрита (Peters et al. , 1998; Bolanos and Almeida). , 1999; Шен и др., 2003; Виттури и Патель, 2011 г.; Киетадисорн и др., 2012 г.; Ли и др., 2012; Олмез и Озюрт, 2012 г.; Rodriguez et al., 2013) и активации иммунной системы (Eltzschig and Eckle, 2011).

Что касается нейровоспаления, индуцированного ишемией, инфильтрирующие иммунные клетки высвобождают медиаторы воспаления для рекрутирования множества иммунных и глиальных клеток. Эти иммунореактивные клетки дополнительно ограничивают степень повреждения и восстанавливают целостность ткани (Kumar and Loane, 2012; Xanthos and Sandkuhler, 2014). Однако после церебральной ишемии может происходить чрезмерная активация микроглии, приводящая к высвобождению провоспалительных цитокинов, таких как TNF-α, интерлейкин (IL)-1β, IL-6, IL-12 и интерферон (IFN)γ (Schmidt и другие., 2005; Hernandez-Ontiveros et al., 2013), в результате нарушения гематоэнцефалического барьера (Chodobski et al., 2011). Кроме того, провоспалительные цитокины увеличивают количество нейротоксических молекул и свободных радикалов (, т. е. , АФК), реактивных форм азота, циклооксигеназы-2 и индуцибельной синтазы оксида азота], вызывая вторичную гибель нейронов (Qin et al., 2007; Erickson). and Banks, 2011; Tremblay et al., 2011; Park et al., 2012; Biesmans et al., 2013; Hernandez-Ontiveros et al., 2013; Kabadi and Faden, 2014).

Интересно отметить, что нейровоспаление, вызванное ишемией, в основном возникает в немикробной среде. Таким образом, рецептор-хозяин (, т.е. , толл-подобные рецепторы) может быть активирован через немикробных лигандов, а именно молекулярных паттернов, связанных с повреждением (Chen and Nunez, 2010; Eltzschig and Eckle, 2011). Эти связанные с повреждением молекулярные паттерны, такие как белок группы box1 с высокой подвижностью и АТФ, высвобождаются из цитоплазмы при повреждении ткани и/или гибели клеток, чтобы инициировать серию врожденных иммунных ответов в результате избыточной продукции провоспалительных цитокинов/хемокинов. Айер и др., 2009; Чен и Нуньес, 2010 г. ; McDonald et al., 2010), который вызывает опосредованное пероксинитритом и АФК перекисное окисление липидов, повреждение ДНК и дисфункцию/гибель клеток (Garry et al., 2015).

Нарушение регенерации аксонов

Помимо эксайтотоксичности, апоптоза/некроза, реперфузии и нейровоспаления, нарушение регенерации аксонов является еще одним важным фактором гибели нейронов после церебральной ишемии. Одним из основных признаков церебральной ишемии является врожденное образование глиальных рубцов.Глиальный рубец (тканевой барьер) образован реактивными астроцитами, микроглией и инфильтрирующими иммунными клетками для защиты выживающих нейронов от вредного воздействия окружающей среды (, т.е. ., токсичность оксида азота и индуцированная глутаматом клеточная эксайтотоксичность) (Reier and Houle, 1988; Fitch and Silver, 1997; Rolls et al., 2009; Huang et al., 2014b). Эти иммунореактивные клетки отвечают за трофическую и метаболическую поддержку (, т.е. ., инсулиноподобные факторы роста, факторы роста нервов, мозговой нейротрофический фактор и нейротрофин-3), а также удаление избыточного накопления глутамата, калия и другие ионы после церебральной ишемии (Schwartz and Nishiyama, 1994; Wu et al. , 1998; ду Кармо Кунья и др., 2007 г.; Уайт и др., 2008 г.; Роллс и др., 2009). Однако иммунореактивные клетки, в частности астроциты, становятся гипертрофированными и высвобождают протеогликаны хондроитинсульфата (ингибирующая внеклеточная молекула) в ответ на церебральную ишемию (McKeon et al., 1991), которая ограничивает регенерацию аксонов и выживание нейронов через RhoA/ROCK -опосредованные пути (Silver, Miller, 2004; Yiu, He, 2006). В дополнение к глиальному рубцу, миелин (многослойная мембранная структура, окружающая аксон) также ответственен за нарушение регенерации аксонов.Хотя сообщалось, что миелин регулирует цитоскелет аксонов, калибр аксонов, расстояние между нейрофиламентами (Yin et al., 1998) и образование микротрубочек (Hsieh et al., 1994; Nguyen et al., 2009), многочисленные исследования показали, что миелин -ассоциированные гликопротеины, такие как олигодендроцитарно-миелиновый гликопротеин и nogoA, на самом деле вредны для регенерации аксонов и прорастания после церебральной ишемии (Caroni and Schwab, 1988; McKerracher et al. , 1994; Mukhopadhyay et al., 1994).

Новые нейрорегенеративные агенты

Очаг инсульта можно разделить на ишемическое ядро ​​и окружающую полутень (Yuan, 2009), в то время как необратимая гибель клеток в основном происходит в области ишемического ядра.Таким образом, большинство исследований направлено на предотвращение гибели нейронов в гипоперфузированной области полутени. Мы обсудим текущие и будущие новые нейрорегенеративные агенты, связанные с церебральной ишемией, в последующих параграфах. Клинические данные по каждому нейрорегенеративному агенту обобщены в .

Таблица 1

Нейрорегенеративные агенты при ишемии головного мозга

Факторы роста фибробластов (FGF)

FGF представляют собой группу структурно сходных полипептидных митогенов, которые способствуют репарации тканей, ангиогенезу, нейрогенезу, росту аксонов, эмбриональному развитию и различным эндокринным сигналам пути.Выделено 23 члена FGF (Zechel et al., 2010), при этом экспрессия FGF-2 значительно повышается после различных повреждений головного мозга, включая судороги (Riva et al. , 1992), транзиторную ишемию переднего мозга (Takami et al., 1993; Speliotes et al., 1996) и черепно-мозговая травма (Christian Alzheimer, 2000–2013). Кроме того, у мышей с дефицитом FGF-2 наблюдался больший объем инфаркта (на 75% больше) после экспериментальной ишемии головного мозга, через окклюзию средней мозговой артерии (MCAO), что позволяет предположить, что FGF-2 оказывает нейропротекторное действие против ишемического повреждения головного мозга (Kiprianova et al. др., 2004).

Использование FGF-2 участвовало в нескольких доклинических исследованиях церебральной ишемии. Было показано, что введение FGF-2 крысам увеличивает количество нейронов и маркеров нейрогенеза в гиппокампе и зубчатой ​​извилине после MCAO (Bethel et al., 1997; Wagner et al., 1999; Cheng et al., 2002; Ван и др., 2008). Последующие исследования, проведенные Leker et al., 2007, и Yoshimura et al., 2001, также показали, что активация FGF-2 посредством аденоассоциированных вирусных векторов в области инфаркта может увеличить количество пролиферирующих клеток и двигательное поведение после MCAO (Yoshimura и другие. , 2001; Лекер и др., 2007). В целом, FGF-2 может усиливать пролиферацию/дифференцировку нейронов после церебральной ишемии, что может обеспечить будущие терапевтические возможности.

Никотинамидадениндинуклеотид (НАД)

НАД является коферментом витамина В3, имеющим решающее значение для многих биохимических реакций, включая производство энергии, ионный гомеостаз и биосинтез глюкозы и жирных кислот (Ying, 2006; Belenky et al., 2007). Многочисленные исследования показывают, что истощение NAD+ (окисленная форма) и последующая потеря АТФ во время/после церебральной ишемии приводят к недостаточности энергии и гибели клеток (Jagtap and Szabo, 2005), что позволяет предположить, что восполнение NAD+ полезно при лечении церебральной ишемии.

Чжао и др. (2015) обнаружили, что сверхэкспрессия никотинамидфосфорибозилтрансферазы (Nampt, фермент, ограничивающий скорость биосинтеза NAD+) усиливает нейрогенез после MCAO у мышей. Кроме того, постобработка никотинамидмононуклеотидом (промежуточным продуктом биосинтеза NAD+) повышала выживаемость нейронов и нейрогенез после MCAO (Zhao et al. , 2015), в то время как внутрибрюшинная (IP) инъекция никотинамида (предшественник NAD+) после MCAO повышала внутриклеточную концентрацию NAD+ в мозгу.Производные NAD+ уменьшали объем инфаркта на через путей, опосредованных сиртуином-1 и сиртуином-2 (Liu et al., 2009; Siegel and McCullough, 2013; Zhao et al., 2015). В целом, разработка новых методов лечения, нацеленных на каскад Nampt-NAD+, может быть полезной при ишемическом повреждении головного мозга.

Мелатонин (N-ацетил-5-метокситриптамин)

Мелатонин, гормон, синтезируемый и выделяемый шишковидной железой, играет решающую роль в регуляции циклов сна и бодрствования (Reiter, 1991).Таким образом, мелатонин широко используется для лечения нарушений сна, включая бессонницу, синдром отсроченной фазы сна и расстройство поведения во время сна с быстрыми движениями глаз (Laudon and Frydman-Marom, 2014; Tordjman et al., 2017; Xie et al., 2017). ). Интересно, что недавние исследования показывают, что мелатонин оказывает другие фармакологические эффекты, не связанные с циклом сна/бодрствования, такие как анти-оксид азота (NO), анти-оксирадикалы и анти-пероксинитритные эффекты (Poeggeler et al. , 1994; Pozo et al. ., 1994; Gilad et al., 1997; Cuzzocrea и др., 2000). Оксирадикалы, NO и пероксинитрит играют решающую роль в патологическом прогрессировании гибели нейронов после церебральной ишемии (Beckman et al., 1990; Crow and Beckman, 1995), что позволяет предположить, что мелатонин может обеспечивать нейропротекцию против церебральной ишемии.

В/б инъекция и/или пероральное введение мелатонина, как было показано, уменьшает объем инфаркта и гибель нейронов (Pei et al., 2003; Kilic et al., 2004; Koh, 2008) после MCAO. Введение мелатонина (внутрибрюшинно) за 30 минут до транзиторной церебральной ишемии, вызванной двусторонней окклюзией общих сонных артерий, облегчает гибель нейронов в областях СА1 и СА2 гиппокампа (Kim and Lee, 2014).Механизмы, лежащие в основе индуцированной мелатонином нейропротекции после церебральной ишемии, очень сложны и еще предстоит выяснить. Kilic et al., (2004) сообщили, что мелатонин предотвращает индуцированное церебральной ишемией повреждение головного мозга посредством ингибирования эндотелинпревращающего фермента-1, в то время как другие предполагают, что мелатонин уменьшает ишемическое повреждение головного мозга посредством ингибирования матриксной металлопротеиназы-9 (Kim and Lee, 2014) или усиленный сигнальный каскад MEK/ERK/p90RSK/Bad (Koh, 2008). Таким образом, мелатонин можно использовать для борьбы с церебральной ишемией путем ингибирования продукции оксирадикалов/пероксинитрита, биосинтеза эндотелина и стимуляции MEK/ERK-опосредованной пролиферации и дифференцировки клеток.

Ресвератрол

Ресвератрол, 3,5,4′-тригидрокси-трансстильбен, представляет собой полифенол, содержащийся в красном вине, винограде, шоколаде и многих растениях, таких как спорыши и сосны. Многочисленные исследования показали, что ресвератрол обладает многофакторным действием, в том числе противовоспалительным и антиоксидантным, что позволяет предположить, что использование ресвератрола может принести пользу при лечении церебральной ишемии. Многие исследования, проведенные при экспериментальной ишемии головного мозга, также предполагают, что введение ресвератрола (0.от 1 мкг/кг до 40 мг/кг) уменьшает объем инфаркта после церебральной ишемии, вызванной MCAO и двусторонней окклюзией общей сонной артерии (Tsai et al., 2007; Dong et al., 2008; Fang et al. , 2015; Kizmazoglu et al. и др., 2015; Нараянан и др., 2015; Хе и др., 2017).

Механизмы, лежащие в основе индуцированной ресвератролом нейропротекции против церебральной ишемии, являются многофакторными. Цай и др. (2007) сообщили, что ресвератрол уменьшает инфаркт, вызванный MCAO, путем ингибирования продукции индуцибельной синтазы оксида азота (iNOS) и усиления экспрессии эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS).Другие исследования предполагают, что ресвератрол ослабляет ишемическое повреждение головного мозга посредством ингибирования уровней миелопероксидазы, образования инфламмасом, содержащих пириновый домен, продукции церебрального TNF-α и маркеров апоптоза (, т.е. , Bcl-2, Bax, p53 и аннексин V) (Fang et al., 2015; Kizmazoglu et al., 2015; He et al., 2017). Кроме того, ресвератрол активирует пути, опосредованные ядерным эритроидным фактором 2 и сиртуином-1, для повышения выживаемости нейронов в ответ на церебральную ишемию (Koronowski et al., 2015; Narayanan et al. , 2015), что указывает на то, что ресвератрол является потенциальным кандидатом для лечения церебральной ишемии.

Изоферменты протеинкиназы C (PKC), δPKC и εPKC

Повышенная экспрессия δPKC после церебральной ишемии (Shimohata et al., 2007b; Dave et al., 2011) может инициировать фосфорилирование митохондриальной фосфолипидной скрамблазы 3 (Shimohata et al., 2007b; Dave et al., 2011) et al., 2007), дефосфорилирование Bad и образование пор Bax/Bak в результате высвобождения цитохрома с и митохондриально-опосредованного апоптоза (Gonzalvez et al., 2005; Он и др., 2007; Гибелли и Дидерих, 2010). Последующие исследования Lin et al. (2012) также предполагают, что ингибирование δPKC с помощью специфического ингибитора δPKC, δV1-1, может облегчить гибель нейронов и нарушения CBF, что предполагает нейропротекторный эффект ингибирования δPKC после церебральной ишемии. В отличие от пагубной роли δPKC при ишемическом повреждении головного мозга, экспрессия εPKC (другого изофермента PKC) фактически усиливается во время терапевтической гипотермии и ишемического прекондиционирования, что предполагает возможную нейропротекторную роль εPKC при ишемическом повреждении головного мозга (Raval et al. , 2003; Шимохата и др., 2007а).

Исследовательская группа Perez-Pinzon дополнительно исследовала активацию εPKC после лишения кислорода и глюкозы ( модель ишемического повреждения in vitro ), которая может снизить эксайтотоксичность, опосредованную рецептором GABAA, в нейронах гиппокампа (DeFazio et al., 2009). Кроме того, предварительная обработка специфическим активатором εPKC, ψεRACK, может ослабить нарушения CBF и гибель нейронов, вызванные остановкой сердца (ACA) и двусторонней окклюзией сонных артерий, вызванной церебральной ишемией, что позволяет предположить, что разработка новых методов лечения для ингибирования δPKC, но активации εPKC может обеспечить потенциальные преимущества в лечении церебральной ишемии.

Пифитрин-α (PFT-α)

Недавние исследования показывают, что апоптоз, индуцированный белком-супрессором опухоли p53, играет решающую роль в гибели нейронов после церебральной ишемии (Broughton et al., 2009; Hong et al., 2010) . Калмси и др. (2001) разработали синтетический ингибитор р53, PFT-α, для оценки терапевтического потенциала ингибирования р53 при ишемическом повреждении головного мозга. Они обнаружили, что внутрибрюшинная инъекция PFT-α за 30 минут до MCAO может уменьшить гибель нейронов в области CA1 гиппокампа, что позволяет предположить, что использование PFT-α может иметь терапевтический потенциал против церебральной ишемии в ближайшем будущем.Механизмы, лежащие в основе PFT-α-индуцированной нейропротекции после церебральной ишемии, еще предстоит выяснить. Чжан и др. (2016) сообщили, что PFT-α может стимулировать ангиогенез и нейрогенез после MCAO, в то время как другие исследования предполагают, что PFT-α уменьшает объем инфаркта и неврологический и двигательный дефицит через пути, опосредованные сосудистым эндотелиальным фактором роста.

Другие нейрорегенеративные факторы/агенты

Гипотермия

Нормальная температура тела человека составляет около 37°C, в то время как гипотермия определяется как температура тела ниже 35°C.Гипотермия может потребовать неотложной медицинской помощи, если температура тела падает ниже 32°C или ниже, что приводит к полиорганной недостаточности и даже к смерти. Однако Busto et al. (1987) впервые обнаружили, что умеренное снижение температуры головного мозга обеспечивает нейропротекцию против экспериментальной ишемии головного мозга. В исследованиях Busto et al. температура мозга крыс поддерживалась на уровне 36, 33 или 30°C после церебральной ишемии, вызванной четырехсосудистой или двусторонней окклюзией сонных артерий. Они обнаружили, что лечение гипотермией (при 33 и 30°C) значительно снижало метаболические потребности нейронов и высвобождение глутамата, в конечном итоге ослабляя гибель нейронов в области СА1 гиппокампа после церебральной ишемии (Busto et al., 1987; Дитрих и др., 1993). Знаменательные выводы Busto et al. были дополнительно подтверждены другой экспериментальной ишемией головного мозга, включая MCAO и черепно-мозговую травму (Morikawa et al., 1992; Dietrich et al., 1994; Kollmar et al., 2007; Li and Wang, 2011), предполагая, что гипотермия действительно полезна при лечении общей церебральной ишемии.

В дополнение к экспериментальной ишемии головного мозга было показано, что умеренная гипотермия значительно снижает внутричерепное давление, отек головного мозга и неврологический дефицит у пациентов с тяжелым инфарктом средней мозговой артерии (Schwab et al. , 1998; Элс и др., 2006 г.; Хонг и др., 2014). В опосредованную гипотермией нейропротекцию после церебральной ишемии вовлечено множество факторов. Гипотермия ингибирует индуцированную глутаматом эксайтотоксичность (Busto et al., 1987; Zhao et al., 2007; Yenari and Han, 2012), одновременно уменьшая выработку супероксида, пероксинитрита, перекиси водорода и гидроксильных радикалов для снятия окислительного стресса после церебральной ишемии. (Глобус и др., 1995; Холл, 1997; Йенари и Хан, 2012). Кроме того, сообщалось, что гипотермия снижает апоптоз, аутофагию и воспаление (Prakasa Babu et al., 2000; Ли и др., 2016; Jiang et al., 2017), а также нарушения гематоэнцефалического барьера и метаболизма головного мозга после церебральной ишемии (Busto et al., 1987; Dietrich et al., 1990; Dietrich et al., 1991), что свидетельствует о гипотермии во время/после церебральной ишемии обеспечивает высокий терапевтический потенциал при лечении пациентов с инсультом или другими заболеваниями центральной нервной системы.

Жирные кислоты

Насыщенные жирные кислоты традиционно считались «вредным» классом жирных кислот, которые могут повышать риск сердечно-сосудистых заболеваний.Лин и др. (2008, 2014), однако, обнаружили, что метиловый эфир пальмитиновой кислоты (PAME), высвобождаемый из симпатической нервной системы, является новым сосудорасширяющим средством и медиатором CBF. Поскольку гипоперфузия (снижение CBF) после церебральной ишемии играет решающую роль в патологическом прогрессировании гибели нейронов и неврологическом дефиците, сосудорасширяющие свойства PAME предполагают его терапевтический потенциал в лечении церебральной ишемии. Последующие исследования исследовательской группы Лина также показали, что предварительная обработка PAME увеличивала CBF и жизнеспособность нейронов после MCAO и ACA (Lin et al., 2014), что предполагает, что PAME является новым нейропротекторным средством против церебральной ишемии.

Ослабление симпатической нервной системы

Вегетативная дисрегуляция после остановки сердца может нанести вред мозгу. Lee et al., 2017 впервые сообщили, что чрезмерная активация периваскулярной симпатической нервной системы в головном мозге является одной из основных причин гипоперфузии, гибели нейронов и неврологического дефицита после церебральной ишемии, вызванной АЦА (Lee et al., 2017). Таким образом, хирургическое прерывание периваскулярных симпатических нервов посредством децентрализации верхнего шейного ганглия (симпатического ганглия, который иннервирует мозговые артерии) может облегчить вызванную АЦА гипоперфузию и повреждение головного мозга (Lee et al., 2017). Интересно, что прерывание шейной симпатической цепи с помощью болюсных инъекций бупивакаина и клонидина (ганглиоблокатора и α2-блокатора соответственно) в верхний шейный ганглий, как было показано, уменьшает неврологический дефицит после аневризматического субарахноидального кровоизлияния у людей (Treggiari et al., 2003). , что предполагает, что разработка новых методов лечения, нацеленных на периваскулярную симпатическую нервную систему, может быть полезной.

Нейромодуляционная терапия

Нейромодуляционная терапия — это новая методика, в которой используется имплантируемое нейромодулирующее устройство/стимулятор для доставки электрических или магнитных стимулов непосредственно к поврежденным нейронам.Появляется все больше данных, свидетельствующих о том, что нейромодуляционная терапия может способствовать функциональному восстановлению, в частности двигательной функции после инсульта. Например, было показано, что использование повторяющейся транскраниальной магнитной стимуляции (ТМС) (при ~1 и ~10 Гц) для стимуляции моторной коры улучшает моторную функцию после экспериментальной ишемии (Adkins-Muir and Jones, 2003; Kleim et al., 2003; Plautz et al., 2003; Teskey et al., 2003; Naeser et al., 2005; Kirton, 2017). В дополнение к экспериментальной ишемии недавние клинические исследования показывают, что неинвазивная стимуляция мозга через транскраниальную стимуляцию постоянным током (tDCS) или стимуляцию тета-всплесками (TBS, нейромодулирующее устройство, которое обеспечивает непрерывные низкоинтенсивные стимулы тета-частоты в целевые области мозга) может способствовать восстановлению моторики и речи после хронического инсульта (Lindenberg et al. , 2010; Каззоли и др., 2012 г.; Бонни и др., 2014; Ямада и др., 2014; Ли и Ли, 2015 г.; Триккас и др., 2015; Оллман и др., 2016; Роча и др., 2016; Киртон, 2017). Поскольку более 70% выживших после инсульта страдают нарушениями походки, одной из основных терапевтических задач для выживших после инсульта является восстановление походки, что указывает на потенциал нейромодуляторной терапии в лечении церебральной ишемии.

Традиционная китайская терапия

Традиционная китайская терапия ( i.e ., Растительные препараты и иглоукалывание) считаются новыми методами лечения инсульта/ишемии головного мозга из-за их многофакторного действия (, т.е. ., противовоспалительное и антиоксидантное). Например, отвар Buyang Huanwu (BHD) получают из экстрактов различных китайских трав, включая Radix Astragali (корень Astragalus membranaceus ), Radix Angelicae Sinensis (корень Angelica sinensis ), Radix Paeoniae Rubra (чишао, корень Paeonia lactiflora Pall), Chuanxiong Rhizoma (корень и корневище Ligusticum chuanxiong Hort), Semen Persicae (таорэн, семена Amygdalu spersica ), Flos Los Carthami (цветок 90 06 Carthamus tinctorius , и Pheretima [тело Pheretima aspergillum (дождевой червь)] (Mu et al. , 2014). Многочисленные исследования показали, что BHD может уменьшить повреждение нейронов, вызванное церебральной ишемией, путем ингибирования эксайтотоксичности, воспаления и апоптоза (Chen et al., 2008; Wang and Jiang, 2009), одновременно стимулируя ангиогенез (Shen et al., 2014), пролиферацию , дифференцировка и миграция нейропрогениторных клеток (NPC) в область инфаркта (Cai et al., 2007).

Помимо BHD, пилюли Dragon’s Blood Drops (красная смола из Dracaena cochinchinensis ) и билобалид (EGb 761, экстракт гинкго двулопастного) также снижают содержание воды в мозге, окислительный стресс и высвобождение глутамата в мозге. области инфаркта после MCAO, что снижает эксайтотоксичность, объем инфаркта и неврологический дефицит (Lang et al., 2011; Синь и др., 2013b). Кроме того, клинические исследования показывают, что цветочные экстракты, в том числе Dengzhan Xixin (эригерон коротколистный, китайская маргаритка) и Dengzhanhua , могут повышать CBF у пациентов с острым инсультом, вязкость плазмы и адгезию тромбоцитов для улучшения неврологической функции (Huang et al. , 2014c; Ли и др., 2017; Ван и др., 2017).

В дополнение к вышеупомянутым традиционным китайским лекарствам, иглоукалывание также считается дополнительным и альтернативным методом лечения пациентов с инсультом в азиатских странах.Акупунктуру можно разделить на традиционную акупунктуру и электроакупунктуру. Традиционная акупунктура использует тонкие металлические иглы для стимуляции акупунктурных точек по всему телу, в то время как электроакупунктура сочетает традиционную акупунктуру с современной электротерапией для усиления стимуляции акупунктурных точек. Было показано, что иглоукалывание улучшает гибель нейронов, неврологический дефицит и отек головного мозга после MCAO (Lu et al., 2016). В дополнение к экспериментальным моделям инсульта недавние клинические исследования показывают, что иглоукалывание может снизить уровень инвалидности, в то же время улучшая повседневную активность пациентов с инсультом, оцениваемую по индексу Бартеля, шкале инсульта Национального института здравоохранения и пересмотренной скандинавской шкале инсульта (Tan et al. , 2013; Лю и др., 2015; Ян и др., 2017). Кроме того, многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование с участием 862 пациентов с инсультом показало, что у пациентов, получавших терапию иглоукалыванием 5 раз в неделю в течение 3–4 недель, выживаемость выше, чем у пациентов, не получавших лечения иглоукалыванием (Zhang et al., 2015), что предполагает потенциал иглоукалывания в лечение инсульта/церебральной ишемии.

В опосредованном иглоукалыванием нейропротекторном эффекте после церебральной ишемии участвуют несколько путей.Хуанг и др. (2017) сообщили, что иглоукалывание усиливает экспрессию IκB-α, чтобы уменьшить воспаление, опосредованное NF-κB. Ким и др. (2013b) и Wang et al. (2002), однако, предполагают, что иглоукалывание может ингибировать апоптотический сигнальный каскад через , усиливая Akt, Bcl-2, Bcl-xL и cIAP1/2, при одновременном снижении медиаторов апоптоза (, т.е. , рецептор смерти 5 и каспазы-3). , -8 и -9). Помимо противовоспалительного и антиапоптотического действия акупунктуры, Kim et al. (2014) сообщили, что иглоукалывание способствует пролиферации астроцитов и клеток-предшественников нейронов через Wnt/β-катенин- и ERK1/2-опосредованные пути (Xie et al., 2013; Хуанг и др., 2014а; Chen et al., 2015), в результате нейрогенеза, опосредованного мозговым нейротрофическим фактором/фактором роста эндотелия сосудов (VEGF) (Kim et al., 2014). Кроме того, иглоукалывание усиливает постишемический CBF, способствуя опосредованному VEGF и ангиогенином-1 ангиогенезу (Ma and Luo, 2008), а также усиленному высвобождению вазоактивных медиаторов (, т.е. , ацетилхолина и оксида азота) (Kim et al. , 2013а) после церебральной ишемии. В целом, традиционные китайские методы лечения ( i.e ., лекарственные средства на растительной основе и иглоукалывание) могут ингибировать эксайтотоксичность, воспаление и апоптоз, вызванные ишемией головного мозга, одновременно стимулируя ангиогенез и церебральный кровоток после церебральной ишемии. Использование традиционной китайской медицины может обеспечить терапевтические возможности против ишемии головного мозга.

Терапия стволовыми клетками

В дополнение к вышеупомянутым нейрорегенеративным препаратам, терапия стволовыми клетками также является многообещающим вариантом для пациентов с инсультом/церебральной ишемией благодаря саморегенеративным, дифференцирующимся и многофункциональным свойствам стволовых клеток (Trounson and McDonald, 2015).Терапию стволовыми клетками можно разделить на эндогенную и экзогенную терапию. В эндогенной терапии используются нейротрофические факторы и факторы роста, такие как эпидермальный фактор роста, нейротрофический фактор глиальных клеток, FGF-2, инсулиноподобный фактор роста-1 и нейротрофический фактор головного мозга (Dempsey et al., 2003; Kobayashi et al. al., 2006; Leker et al., 2007; Jin-qiao et al., 2009) для усиления регенерации сосудов и синаптической пластичности мозга, одновременно стимулируя репаративные способности эндогенных нейральных стволовых клеток (НСК) в поврежденной зубчатой ​​извилине. и субвентрикулярная зона (СВЗ) (Picard-Riera et al. , 2004), тем самым уменьшая размер поражения и двигательный дефицит. Напротив, экзогенная терапия использует экстракцию ткани, культивирование in vitro и последующую трансплантацию стволовых клеток в поврежденные области мозга, вызванные инсультом/церебральной ишемией (Azad et al., 2016).

Механизмы, лежащие в основе терапии эндогенными стволовыми клетками при церебральной ишемии, очень сложны и еще предстоит выяснить (Arvidsson et al., 2002). Показано, что эндогенная активация нейральных стволовых клеток (НСК) в субгранулярной зоне (СГЗ) и СВЗ после церебральной ишемии продуцирует нейротрофические факторы ( i.e ., мозговой нейротрофический фактор), которые уменьшают воспаление, одновременно стимулируя ангиогенез посредством активации проангиогенных комплексов, таких как нетрин-4, ламинины и интегрины (Goldman and Nottebohm, 1983; Anderson, 2001; Doetsch et al., 2002; Staquicini et al., 2009), таким образом уменьшая повреждение головного мозга, вызванное гипоксией/ишемией. Кроме того, активированные НСК после церебральной ишемии могут продуцировать и секретировать тромбоспондины, способствуя регенерации синапсов и прорастанию аксонов (Liauw et al., 2008).

Что касается терапии экзогенными стволовыми клетками, то NPC, стромальные клетки костного мозга (СККМ) и иммортализованные клеточные линии широко используются для лечения церебральной ишемии (Bliss et al., 2010). Трансплантация НПК после ишемического инсульта приводит к миграции зрелых и незрелых нейронов в сторону поврежденных областей мозга в результате длительного выживания клеток, электрического баланса, восстановления синаптической пластичности (Daadi et al., 2009; Clarkson et al., 2010; Дарсалия и др., 2011; Bacigaluppi et al., 2016) и улучшение функциональных результатов (, т.е. , сенсомоторная и память) (Jin et al., 2010). Основным преимуществом терапии NPC является способность NPC к самодифференцированию в астроциты, нейроны и олигодендроциты (Gage, 2000; Chojnacki and Weiss, 2008). Однако NPC обычно ассоциируются с образованием тератом из-за их бесконечной способности к самообновлению (Rong et al., 2012), что снижает терапевтическую эффективность NPC при лечении церебральной ишемии, что указывает на необходимость дальнейших исследований для оценки безопасности и эффективности NPC. НПК в лечении церебральной ишемии.

СККМ представляют собой еще один тип мультипотентных стволовых клеток с высокой степенью дифференцировки и миграции (Polymeri et al., 2016). Противовоспалительные, иммуносупрессивные свойства СККМ и способность к низкому отторжению тканей (Ryan et al., 2005; Zhao et al., 2012; Ankrum et al., 2014) обеспечивают терапевтический потенциал при лечении церебральной ишемии. Исследования in vivo показали, что имплантация СККМ крысам после церебральной ишемии приводит к усилению прорастания аксонов (Li et al., 2000), нейрогенезу и ангиогенезу (Chen et al., 2001, 2003; Ю и др., 2008 г.; Xin et al., 2013a), тем самым снижая повреждение головного мозга, гибель нейронов и неврологический дефицит (Chen et al. , 2003; Zheng et al., 2010; Xin et al., 2013a). Механизмы, лежащие в основе нейропротекции, индуцированной СККМ, остаются неясными. Предыдущие исследования, однако, предполагают, что трофические факторы (, т.е. , мозговой нейротрофический фактор), высвобождаемые из СККМ после церебральной ишемии, вносят основной вклад в индуцированный СККМ ангиогенез и повторный рост/восстановление нервной ткани (Bao et al., 2011). Кроме того, сообщалось, что СККМ снижают экспрессию белков, ингибирующих рост аксонов (, т.е. , Rho-ассоциированная и спирально-спиральная протеинкиназа 2) (Song et al., 2013), тем самым усиливая рост аксонов и образования после ишемии головного мозга.

В дополнение к NPC и СККМ, недавние исследования также сосредоточены на изучении терапевтического потенциала иммортализованных клеточных линий в качестве еще одного варианта лечения церебральной ишемии из-за способности иммортализованных клеточных линий размножаться бесконечно (Kondziolka et al., 2000, 2005; Стромер и др. , 2009). Более того, иммортализованные клеточные линии могут дифференцироваться в олигодендроглиальные и эндотелиальные клетки для стимуляции/восстановления эндогенного нейрогенеза в СВЗ после церебральной ишемии (Stroemer et al., 2009). Таким образом, лечение иммортализованными клеточными линиями (, т.е. ., CTX0E03) может улучшить функциональное сенсомоторное восстановление (по оценке с помощью билатеральной асимметрии и ротаметрического теста) после церебральной ишемии, вызванной MCAO. Поскольку иммортализованные клеточные линии в основном происходят из опухолевых клеток и содержат онкогены, основным недостатком иммортализованных клеточных линий является их склонность к образованию опухолей.Хотя результаты нескольких клинических испытаний фазы I и II показывают, что имплантация нейроноподобных клеток Ntera2/D1, другой иммортализованной клеточной линии, полученной из тератокарциномы, не оказывает неблагоприятного воздействия на пациентов, перенесших инсульт (Kondziolka et al. , 2000, 2005), больше исследований необходимы для оценки безопасности и эффективности иммортализованных клеточных линий при лечении церебральной ишемии.

Ишемия миокарда: причины, симптомы и лечение

Обзор

Закупорка коронарной артерии вызывает ишемию

Что такое ишемия миокарда?

Ишемия миокарда означает, что ваша сердечная мышца не получает достаточного количества крови (которая содержит кислород и питательные вещества), чтобы работать должным образом.

Симптомы и причины

Каковы симптомы ишемии миокарда?

Наиболее частым симптомом ишемии миокарда является стенокардия (также называемая стенокардией). Стенокардия — это боль в груди, которая также описывается как дискомфорт в груди, тяжесть, стеснение, давление, боль, жжение, онемение, полнота или сдавливание. Это может быть похоже на расстройство желудка или изжогу.

Существует 2 типа стенокардии: стабильная стенокардия/стабильная ишемическая болезнь сердца и нестабильная стенокардия. Стабильная стенокардия обычно прекращается вскоре после того, как вы отдохнете или примете лекарство для ее контроля.Нестабильная стенокардия может возникнуть в любое время, даже когда вы расслаблены или спите. Это может не исчезнуть, когда вы принимаете лекарства.

Симптомы ишемии миокарда также могут включать:

  • Боль или дискомфорт в верхней части тела, включая руки, левое плечо, спину, шею, челюсть или живот
  • Проблемы с дыханием или ощущение одышки
  • Потливость или «холодный пот»
  • Ощущение сытости, расстройство желудка или ощущение удушья (может ощущаться как изжога)
  • Тошнота или рвота
  • Ощущение дурноты, головокружения, очень слабости или беспокойства
  • Учащенное или нерегулярное сердцебиение

Если у вас стенокардия или любой из перечисленных выше симптомов ишемии, длящийся более 5 минут, НЕМЕДЛЕННО ПОЗВОНИТЕ 9-1-1! Возможно, у вас сердечный приступ или коронарная артерия полностью заблокирована.

Можно иметь ишемию ─ или даже сердечный приступ ─ и не иметь никаких настораживающих признаков. Это называется молчаливой ишемией. Это чаще всего встречается у людей с диабетом, но может случиться и с любым человеком, страдающим сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Что вызывает ишемию миокарда?

Ишемия чаще всего возникает, когда сердцу требуется больше кислорода и питательных веществ, чем оно получает. Это просто дисбаланс спроса и предложения, который возникает в периоды, когда потребность в крови больше, например, когда вы активны, едите, взволнованы, испытываете стресс или находитесь на холоде, и ваше тело не может удовлетворить потребность в большем количестве крови. кровь.

Проблемы с питанием могут быть вызваны ишемической болезнью сердца. Это накопление бляшек и холестерина внутри коронарных артерий. Накопление сужает артерию настолько, что богатая кислородом кровь, необходимая сердцу, не может пройти, и сердечная мышца испытывает кислородное голодание. Это вызывает ишемию и стенокардию. (нужна фотография обструктивной ИБС).

Еще одной причиной ишемии миокарда является коронароспазм. Это происходит при спазме коронарных артерий, который временно уменьшает или прекращает кровоснабжение сердца.

Управление и лечение

Какие методы лечения доступны для пациентов с ишемией миокарда?

Ваше лечение ишемии миокарда зависит от причины проблемы. Ваш врач обсудит с вами наиболее подходящее для вас лечение, которое может включать лекарства или процедуры для улучшения притока крови к сердечной мышце.

Ресурсы

Врачи, лечащие

Врачи различаются по качеству из-за различий в обучении и опыте; больницы различаются по количеству доступных услуг.Чем сложнее ваша медицинская проблема, тем значительнее становятся эти качественные различия и тем большее значение они имеют.

Очевидно, что врач и больница, которую вы выберете для комплексной специализированной медицинской помощи, окажут непосредственное влияние на ваше самочувствие. Чтобы помочь вам сделать этот выбор, ознакомьтесь с результатами нашего Института сердца, сосудов и грудной клетки семьи Миллер.

Кливлендская клиника Институт сердца, сосудов и грудной клетки Кардиологи и хирурги

Выбор врача для лечения ишемической болезни сердца зависит от того, на каком этапе диагностики и лечения вы находитесь.

Щелкните по следующим ссылкам, чтобы узнать больше об отделениях и отделениях, занимающихся лечением пациентов с ишемической болезнью сердца:

Семейный институт сердца, сосудов и грудной клетки Миллер предлагает специализированные центры и клиники для пациентов, лечение которых требует опыта группы врачей и хирургов, специализирующихся на конкретном заболевании.

См.: О нас, чтобы узнать больше об Семейном институте сердца, сосудов и органов грудной клетки Сиделла и Арнольда Миллер.

Контакт

Если вам нужна дополнительная информация, нажмите здесь, чтобы связаться с нами, пообщайтесь в онлайн-чате с медсестрой или позвоните медсестре по ресурсам и информации Института сердечно-сосудистой и торакальной хирургии семьи Миллер по номеру 216. 445.9288 или бесплатный номер 866.289.6911. Мы будем рады помочь вам.

Стать пациентом

Варианты лечения

Лечебные шаблоны

Диагностические тесты

Диагностические тесты используются для диагностики ишемической болезни сердца и наиболее эффективного метода лечения.

Анатомия

Веб-чаты

Наши веб-чаты и видеочаты дают пациентам и посетителям еще одну возможность задать вопросы и пообщаться с нашими врачами.

Видео

Интерактивные инструменты

Дополнительная информация и ресурсы

*Откроется новое окно браузера с этой ссылкой.

Включение ссылок на другие веб-сайты не означает одобрения материалов на этих веб-сайтах или какой-либо связи с их операторами.

Почему стоит выбрать клинику Кливленда для лечения?

Наши результаты говорят сами за себя. Пожалуйста, ознакомьтесь с нашими фактами и цифрами, и если у вас есть какие-либо вопросы, не стесняйтесь их задавать.

Фактор транскрипции Регуляторный фактор интерферона 1 экспрессируется после церебральной ишемии и способствует ишемическому повреждению головного мозга | Журнал экспериментальной медицины

Регуляторный фактор интерферона транскрипции 1 (IRF-1) участвует в молекулярных механизмах воспаления и апоптоза, процессов, которые способствуют ишемическому повреждению головного мозга.В этом исследовании изучали индукцию IRF-1 в ответ на церебральную ишемию и ее роль в ишемическом повреждении головного мозга. Экспрессия гена IRF-1 заметно повышалась в течение 12 часов после окклюзии средней мозговой артерии у мышей C57BL/6. Экспрессия достигала пика через 4 дня после ишемии (в 6,0 ± 1,8 раза; P < 0,001) и была ограничена ишемизированными областями мозга. Объем ишемического повреждения был уменьшен на 23 ± 3% у мышей IRF-1 +/- и на 46 ± 9% у мышей IRF-1 -/- ( P < 0.05). Уменьшение объема инфаркта сопровождалось значительным ослаблением неврологического дефицита. Таким образом, IRF-1 является первым ядерным трансактирующим фактором, который напрямую способствует ишемическому повреждению головного мозга и может быть новой терапевтической мишенью при ишемическом инсульте.

У экспериментальных животных, как и у человека, очаговая ишемия головного мозга связана с интенсивной воспалительной реакцией, которая способствует вторичному прогрессированию ишемического повреждения головного мозга (обзор см. в ссылках 1, 2).В течение нескольких часов после инсульта в ишемизированном головном мозге вырабатываются цитокины и хемокины (3–7). Цитокины способствуют усиленной экспрессии молекул адгезии на эндотелиальных клетках головного мозга, что, в свою очередь, приводит к адгезии циркулирующих нейтрофилов к эндотелиальным клеткам головного мозга (8–14). Нейтрофилы, а затем и моноциты мигрируют через стенку сосуда и внедряются в поврежденный мозг (15–17). Ферменты, связанные с воспалением, такие как «иммунологическая» изоформа синтазы оксида азота (iNOS) и циклооксигеназа-2, индуцируются в постишемическом мозге (18–22). Более того, активируются гены, участвующие в запрограммированной гибели клеток, такие как p53 , Bax и bcl2 (23–26), в то время как каспазы, цистеиновые протеазы, считающиеся эффекторами запрограммированной гибели клеток, активируются. (27, 28).

Молекулярные механизмы, с помощью которых организуется этот сложный геномный ответ, не выяснены. Хотя ряд транскрипционных факторов активируется после церебральной ишемии (29–32), ни один транскрипционный фактор не был окончательно связан с механизмами, лежащими в основе повреждения тканей (например, см. ссылку 33).Одним из факторов транскрипции, важных для экспрессии генов при воспалении, является регуляторный фактор интерферона (IRF)-1 1 (обзор см. в ссылке 34). Первоначально IRF-1 был описан как один из активаторов транскрипции, ответственных за экспрессию интерферона и генов, индуцируемых интерфероном (35). Совсем недавно появилось мнение, что IRF-1 участвует во многих функциях, включая клеточные ответы на воспаление и запрограммированную гибель клеток (обзор см. в ссылке 36).Следовательно, возможно, что IRF-1 играет роль в экспрессии генов после церебральной ишемии.

В этом исследовании мы исследовали потенциальный вклад IRF-1 в ишемическое повреждение головного мозга. В частности, мы стремились установить, активируется ли IRF-1 после церебральной ишемии и, если да, играет ли его экспрессия центральную роль в опосредовании повреждения тканей. Наши исследования показывают, что окклюзия средней мозговой артерии (СМА) у мышей приводит к усилению мРНК IRF-1 в ишемизированной области.Кроме того, мыши IRF-1 -/- не экспрессируют IRF-1 после церебральной ишемии и демонстрируют ослабление повреждения головного мозга после окклюзии MCA. Эффект более выражен у мышей IRF-1 -/- , чем у мышей IRF-1 +/- , и связан с улучшением неврологического исхода. Полученные данные демонстрируют, что IRF-1 участвует в эволюции повреждения головного мозга после церебральной ишемии. IRF-1 представляет собой первый фактор транскрипции, для которого установлена ​​связь с ишемическим повреждением головного мозга.

Мы стремились определить, участвует ли IRF-1, транскрипционный фактор, участвующий в тканевых реакциях на воспаление, пролиферацию клеток и запрограммированную гибель клеток, в механизмы церебрального ишемического повреждения. Мы обнаружили, что экспрессия мРНК IRF-1 избирательно повышается в ишемическом мозге после окклюзии MCA мыши. Активация наблюдается в течение 12 часов после индукции ишемии и сохраняется через 7 дней.Чтобы определить, способствует ли экспрессия мРНК IRF-1 ишемическому повреждению головного мозга, объем инфаркта, вызванный окклюзией СМА, оценивали у мышей с нулевой мутацией гена IRF-1. Мы обнаружили, что объем повреждения головного мозга, вызванного окклюзией СМА, заметно снижается у мышей с нулевой мутацией гена IRF-1. Снижение более выражено у мышей IRF-1 -/- , чем у мышей IRF-1 +/- , и, что важно, связано с улучшением неврологического дефицита, вызванного ишемическим инсультом. Полученные данные демонстрируют, что IRF-1 активируется после индукции церебральной ишемии и что такая активация играет критическую роль в механизмах ишемического повреждения головного мозга.

Было показано, что несколько факторов транскрипции активируются после церебральной ишемии. Например, белок-активатор 1, факторы, кодируемые ранними генами, Stat3, индуцируемый гипоксией фактор 1 и ядерный фактор κb активируются после фокальной или глобальной ишемии головного мозга (29–32).Однако прямые доказательства участия этих транскрипционных факторов в механизмах ишемического повреждения головного мозга отсутствуют (например, см. ссылку 33). В настоящем исследовании мы продемонстрировали, что делеция IRF-1 уменьшает величину церебрального ишемического повреждения и улучшает неврологическое восстановление. Таким образом, IRF-1 является первым фактором транскрипции, для которого было показано, что он напрямую связан с развитием ишемического повреждения головного мозга.

Как и у большинства мышей, полученных путем гомологичной рекомбинации, генетический фон IRF-1 -/- является гетерогенным, включая гены C57BL/6 и SV129 (44).Однако такая генетическая гетерогенность вряд ли способствует наблюдаемому уменьшению объема инфаркта. Этот вывод подтверждается следующими наблюдениями. Во-первых, объем инфаркта у мышей IRF-1 +/+ , выведенных из той же гетерозиготной группы, из которой были получены гомозиготные нокауты, не отличался от объема инфаркта у инбредных контролей C57BL/6 дикого типа. Во-вторых, при сравнении мышей дикого типа, IRF-1 +/- и IRF-1 -/- по мРНК IRF-1 или объему инфаркта наблюдается четкий эффект дозы гена.Уменьшение объема инфаркта нельзя объяснить различиями в степени церебральной ишемии между мышами C57BL/6 и IRF-1 -/- : окклюзия СМА вызывала сопоставимое снижение CBF у мышей дикого типа и IRF-1 -/- мыши. Кроме того, артериальное давление и реакция мозгового кровообращения на расширение сосудов, вызванное гиперкапнией, не изменялись у мышей IRF-1 -/- . Следовательно, генетические факторы, влияющие на восприимчивость мозга к церебральной ишемии, или сосудистые факторы, влияющие на степень ишемии, не могут отвечать за защиту, наблюдаемую у мышей IRF-1 -/- .

После индукции церебральной ишемии временная эволюция последующего повреждения головного мозга неоднородна. В центре зоны ишемии, где ишемический инсульт наиболее тяжелый, быстро происходит необратимое повреждение нейронов (45, 46). Патогенные факторы, участвующие в быстрой фазе повреждения, включают энергетическую недостаточность, эксайтотоксичность глутамата и активные формы кислорода (47–49). В периферических отделах ишемизированной территории повреждение прогрессирует медленнее, достигая максимума через 2–3 дня после индукции ишемии (46, 50). Факторы, способствующие замедлению развития повреждения, включают постишемическое воспаление и апоптоз (1, 51). Наблюдение, что мыши, лишенные гена IRF-1, относительно защищены от ишемического инфаркта, позволяет предположить, что IRF-1 участвует в механизмах ишемического повреждения головного мозга. Однако отсроченный ход его экспрессии позволяет предположить, что этот фактор транскрипции участвует главным образом в событиях, происходящих на поздних стадиях церебральной ишемии. Наблюдение, что неврологический дефицит у мышей IRF-1 -/- не отличается от такового у мышей дикого типа через 24 часа после ишемии и улучшается через 3-4 дня, также согласуется с гипотезой о том, что IRF-1 способствует прогрессированию , а не инициирование повреждения тканей.

Делеция

IRF-1 может ослаблять прогрессирование ишемического повреждения головного мозга с помощью различных механизмов. Одна возможность состоит в том, что делеция IRF-1 препятствует воспалительной реакции, связанной с церебральной ишемией. Церебральная ишемия вызывает воспалительную реакцию в поврежденном мозге (15–17). Цитокины, продуцируемые в ишемизированной ткани, являются одним из факторов, индуцирующих экспрессию молекул адгезии в эндотелиальных клетках (9–12).Нейтрофилы, переносимые кровью, прикрепляются к эндотелию головного мозга, пересекают стенку кровеносного сосуда и мигрируют в паренхиму головного мозга (13, 14, 17). Нейтрофилы способствуют ишемическому повреждению головного мозга, поскольку повреждение тканей уменьшается, если предотвращается их инвазия в паренхиму головного мозга (52–55; обзор см. в ссылке 1). После церебральной ишемии нейтрофилы экспрессируют iNOS, фермент, продуцирующий токсичные количества NO (18–20). Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что NO, продуцируемый iNOS, участвует в ишемическом повреждении головного мозга. Введение ингибиторов iNOS уменьшает ишемическое повреждение, тогда как у мышей iNOS -/- инфаркты меньшего размера и лучший неврологический исход после окклюзии СМА (19, 20, 56). Поскольку IRF-1 играет роль в транскрипции iNOS (37, 57, 58), возможно, что iNOS не экспрессируется у мышей IRF-1 -/- . Следовательно, сниженная экспрессия iNOS может быть одним из механизмов, с помощью которых мыши IRF-1 -/- защищены от церебральной ишемии. С другой стороны, нельзя исключать возможность того, что постишемическая экспрессия iNOS управляется ядерным фактором κB и индуцируемым гипоксией фактором 1, факторами транскрипции, которые также активируются после церебральной ишемии (30, 32).

Другим потенциальным механизмом уменьшения ишемического повреждения у мышей IRF-1 -/- является ингибирование запрограммированной гибели клеток. Появляется все больше доказательств того, что запрограммированная гибель клеток происходит после очаговой церебральной ишемии (для обзора см. ссылку 51). Гены, участвующие в апоптотическом каскаде, активируются после церебральной ишемии (23–26), и происходит фрагментация межнуклеосомной ДНК, один из признаков апоптоза (59–62). Несколько линий доказательств предполагают, что апоптоз играет ключевую роль в механизмах повреждения головного мозга. Трансгенные мыши со сверхэкспрессией антиапоптотического белка bcl2 или мыши с нулевой мутацией p53, белка, который способствует апоптозу, относительно защищены от эффектов фокальной ишемии (63, 64). Кроме того, ингибирование семейства каспаз цистеиновых протеаз, одного из эффекторов апоптотической гибели клеток, уменьшает ишемическое повреждение головного мозга (65–67). Имеются данные об участии IRF-1 в молекулярных механизмах апоптоза.Например, апоптоз, вызванный повреждением ДНК, ослабляется в Т-лимфоцитах и ​​макрофагах, лишенных IRF-1 (68, 69). Следовательно, возможно, что постишемическая апоптотическая гибель нейронов ослабляется у мышей IRF-1 -/- , что приводит к меньшему повреждению головного мозга.

Механизмы экспрессии IRF-1 после церебральной ишемии и его клеточная локализация не выяснены. В других системах IRF-1 индуцируется широким спектром факторов, включая интерфероны и цитокины (34).Некоторые из этих факторов, такие как IL-1, IL-6 и TNF-α, также экспрессируются после церебральной ишемии (4–6) и предположительно могут запускать экспрессию мРНК IRF-1. Кроме того, внутриклеточные вторичные мессенджеры, такие как кальций и протеинкиназа С, также могут индуцировать экспрессию IRF-1 (70). Эти пути активируются после церебральной ишемии (например, см. ссылки 71, 72) и могут способствовать запуску экспрессии IRF-1. Следовательно, несколько механизмов, вероятно, способствуют активизации IRF-1. Для решения этих вопросов потребуются дальнейшие исследования.

В заключение мы продемонстрировали, что мРНК, кодирующая транскрипционный фактор IRF-1, заметно активируется после фокальной церебральной ишемии. Мы также показали, что мыши IRF-1 -/- в значительной степени защищены от повреждения головного мозга и неврологического дефицита, вызванного окклюзией MCA. Защита развивается через 2–3 дня после индукции ишемии. Полученные данные свидетельствуют о том, что гены, индуцируемые IRF-1, способствуют поздним стадиям повреждения тканей после церебральной ишемии.Таким образом, IRF-1 является критическим фактором транскрипции в молекулярных механизмах ишемического повреждения головного мозга и, как таковой, может быть новой мишенью для терапевтических вмешательств при ишемическом инсульте.

Международное исследование сравнительной эффективности медицинских и инвазивных методов лечения

Вклад в литературу:

Выделенный текст обновлен по состоянию на 14 марта 2022 г.

В исследовании ISCHEMIA не удалось показать, что рутинная инвазивная терапия была связана со снижением частоты серьезных нежелательных явлений ишемии по сравнению с оптимальной медикаментозной терапией у стабильных пациентов с умеренной ишемией.

Описание:

Цель исследования состояла в том, чтобы оценить рутинную инвазивную терапию по сравнению с оптимальной медикаментозной терапией у пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца и умеренной или тяжелой ишемией миокарда при неинвазивном стресс-тестировании.

Дизайн исследования

Пациенты со стабильной ишемической болезнью сердца и ишемией от умеренной до тяжелой степени были рандомизированы для рутинной инвазивной терапии (n = 2588) и медикаментозной терапии (n = 2591).

В группе рутинной инвазивной терапии субъекты прошли коронарную ангиографию и чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) или аортокоронарное шунтирование (АКШ) в зависимости от ситуации.

В группах медикаментозной терапии испытуемым проводили коронарографию только в случае неэффективности медикаментозной терапии.

  • Общее количество абитуриентов: 5 179
  • Продолжительность наблюдения: 3,3 года
  • Средний возраст пациентов: 64 года
  • Процент женщин: 23%
  • Процент больных диабетом: 41%

Критерии включения:

  • Пациенты старше 20 лет
  • Ишемия от умеренной до тяжелой при неинвазивном нагрузочном тесте (ядерная ишемия ≥10%; эхокардиография ≥3 сегментов ишемии; магнитно-резонансная томография сердца ≥12% ишемия и/или ≥3 сегментов с ишемией; беговая дорожка с нагрузкой ≥1. Депрессия ST 5 мм в ≥2 отведениях или ≥2 мм депрессия ST в одном отведении при <7 MET со стенокардией)

Критерии исключения:

  • ≥50% стеноз левой ствола (по данным слепой компьютерной томографии)
  • Прогрессирующая хроническая болезнь почек (оценочная скорость клубочковой фильтрации <30 мл/мин)
  • Недавно перенесенный инфаркт миокарда
  • Фракция выброса левого желудочка <35%
  • Стеноз левой главной артерии >50%
  • Неприемлемая стенокардия на исходном уровне
  • Сердечная недостаточность класса III-IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации
  • Предшествующее ЧКВ или АКШ в течение последнего года

Исходная частота приступов стенокардии:

  • Нет, 34%
  • Несколько раз в месяц, 44%
  • Ежедневно/еженедельно, 22%

Другие характерные особенности/характеристики:

  • За весь период наблюдения катетеризация сердца была выполнена в 96% случаев в группе инвазивного лечения по сравнению с 96% в группе инвазивного лечения. 28% группы медикаментозной терапии
  • За весь период наблюдения коронарная реваскуляризация была выполнена 80% в группе инвазивной терапии против 23% в группе медикаментозной терапии

Основные выводы:

Первичный исход сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда, реанимационной остановки сердца или госпитализации по поводу нестабильной стенокардии или сердечной недостаточности через 3,3 года произошел в 13,3% в группе рутинной инвазивной терапии по сравнению с 15.5% группы медикаментозной терапии (р = 0,34). Результаты были одинаковыми в нескольких подгруппах.

Инвазивная терапия была связана с вредом (абсолютное увеличение ~2%) в течение первых 6 месяцев и с пользой в течение 4 лет (абсолютное снижение ~2%).

Вторичные исходы:

  • Сердечно-сосудистая смерть или инфаркт миокарда: 11,7% в группе рутинной инвазивной терапии по сравнению с 13,9% в группе медикаментозной терапии (p = 0,21)
  • Смерть от всех причин: 6,4% в группе рутинной инвазии по сравнению с 6. 5% группы медикаментозной терапии (р = 0,67)
  • Перипроцедурный инфаркт миокарда: (инвазивное/консервативное отношение рисков [ОР] 2,98, 95% доверительный интервал [ДИ] 1,87-4,74)
  • Спонтанный инфаркт миокарда: (инвазивный/консервативный ОР 0,67, 95% ДИ 0,53-0,83)

Инфаркт миокарда:

  • Первичное определение хирургического инфаркта миокарда использовало креатинкиназно-миокардиальную полосу (CK-MB) (>5 x верхний референтный предел [ВП] для ЧКВ и >10 x ВГД для АКШ).Производные инфаркты миокарда составили 20,1% всех инфарктов миокарда.
  • Спонтанный инфаркт миокарда был связан с 2,4-кратным увеличением риска смертности от всех причин (p < 0,001) и 3,4-кратным увеличением риска смертности от сердечно-сосудистых заболеваний по сравнению с отсутствием инфаркта миокарда (p < 0,001).
  • Оперативный инфаркт миокарда не был связан со смертностью от всех причин (ОР 1,14, 95% ДИ 0,42–3,08) или смертностью от сердечно-сосудистых заболеваний по сравнению с отсутствием инфаркта миокарда (ОР 1. 99, 95% ДИ 0,73-5,43).

Показатели качества жизни:

  • Суммарный балл Сиэтлского опросника стенокардии (SAQ) через 3 месяца для инвазивной и консервативной терапии:
    • 4,1 балла (95% достоверный интервал от 3,2 до 5,0) всего
    • 8,5 балла (95% достоверный интервал от 5,8 до 11,1) стенокардия ежедневно/еженедельно на исходном уровне
    • 5,5 балла (95% достоверный интервал от 4,3 до 6,9) ежемесячная стенокардия на исходном уровне
    • 0,1 балла (95% доверительный интервал -1.от 2 до 1,4) отсутствие стенокардии на исходном уровне
  • Суммарный балл SAQ через 12 месяцев для инвазивной и консервативной терапии:
    • 4,2 балла (95% достоверный интервал от 3,3 до 5,1) всего
  • Сводная оценка по SAQ, общее последующее наблюдение за инвазивной и консервативной терапией:
    • Всего 1,4 балла (95% достоверный интервал от 0,2 до 2,5)
    • Среди пациентов с более частой стенокардией на исходном уровне (оценка частоты стенокардии по шкале SAQ <80) у пациентов, рандомизированных для инвазивной терапии, средний показатель составил 3. Суммарный балл SAQ на 7 баллов выше, чем у консервативной терапии (95% достоверный интервал от 1,6 до 5,8) с устойчивыми эффектами по подшкалам SAQ.
    • Аналогичные результаты были получены для индекса статуса активности Дьюка (DASI). В целом не было различий между инвазивной и консервативной терапией; однако у пациентов с более частой стенокардией на исходном уровне (показатель частоты стенокардии по SAQ <80) показатель DASI был на 3,2 балла выше (95% достоверный интервал от 0,6 до 5,7) для инвазивной терапии по сравнению с консервативной.
  • Полная реваскуляризация была связана с более значительным улучшением качества жизни, связанного со стенокардией, чем неполная реваскуляризация, особенно среди участников с еженедельной/ежедневной исходной стенокардией

Взаимосвязь ишемии миокарда и коронарной анатомии с 4-летними клиническими исходами:

  • Не было никакой связи между степенью ишемии и смертностью от всех причин (p для тренда = 0,33). Отмечалась слабая связь между степенью ишемии и инфарктом миокарда (p для тренда = 0.04).
  • Выявлена ​​связь между степенью коронарной болезни (модифицированная прогностическая шкала Дьюка) и смертностью от всех причин (p для тренда <0,001) и инфарктом миокарда (p для тренда <0,001).
  • Соотношение инвазивной и консервативной инвазивной смертности в отношении смертности было одинаковым независимо от степени ишемии (p для взаимодействия = 0,56).
  • Соотношение между инвазивным и консервативным лечением инфаркта миокарда было одинаковым независимо от степени ишемии (p для взаимодействия = 0.86).
  • Взаимосвязь между инвазивным и консервативным лечением сердечно-сосудистой смерти или инфаркта миокарда была одинаковой независимо от степени ишемии (р для взаимодействия = 0,86).
  • Соотношение инвазивных и консервативных методов в отношении смертности было одинаковым независимо от распространенности коронарного заболевания (p для взаимодействия = 0,89).
  • Соотношение между инвазивным и консервативным лечением инфаркта миокарда было одинаковым независимо от степени коронарного заболевания (p для взаимодействия = 0.49).
  • Взаимосвязь инвазивного и консервативного лечения сердечно-сосудистой смерти или инфаркта миокарда была одинаковой независимо от степени коронарного заболевания (p для взаимодействия = 0,33).

Связь диабета с клиническими исходами:

  • Не было различий в смертности или инфаркте миокарда между инвазивными и консервативными стратегиями для участников с диабетом и без него

Взаимосвязь инвазивных и консервативных стратегий лечения с повторными и общими сердечно-сосудистыми исходами:

  • Не было никакой разницы между инвазивным и инвазивным лечением.Стратегии консервативного лечения для предотвращения чистого рецидива или общего количества событий

Связь сердечной недостаточности с клиническими исходами:

  • Среди пациентов с сердечной недостаточностью/дисфункцией левого желудочка кумулятивный показатель заболеваемости составил 22,7 по сравнению с 13,8 среди пациентов без сердечной недостаточности/дисфункции левого желудочка. Среди пациентов с сердечной недостаточностью/дисфункцией левого желудочка инвазивная терапия по сравнению с консервативной была связана с более низкой частотой первичного исхода (17.2% против 29,3%). Среди пациентов без сердечной недостаточности/дисфункции левого желудочка инвазивная терапия не была связана с пользой (13,0% против 14,6%; р-взаимодействие = 0,055).

Связь полной реваскуляризации с клиническими исходами:

  • Среди пациентов, рандомизированных для инвазивной терапии, влияние полной реваскуляризации (анатомическая оценка) по сравнению с неполной реваскуляризацией на первичный результат (HR 0,79, p = 0,22)
  • Среди тех, кто был рандомизирован для инвазивной терапии, эффект полной реваскуляризации (функциональная оценка) по сравнению снеполная реваскуляризация по первичному исходу (HR 0,96, p = 0,80)

Интерпретация:

Среди пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца и ишемией от умеренной до тяжелой степени по данным неинвазивного нагрузочного теста рутинная инвазивная терапия не привела к уменьшению серьезных нежелательных явлений со стороны сердца по сравнению с оптимальной медикаментозной терапией. У пациентов с сердечной недостаточностью/дисфункцией левого желудочка возможно большее преимущество инвазивной терапии по сравнению с консервативной терапией.Также не было пользы от инвазивной терапии в отношении смертности от всех причин или смертности от сердечно-сосудистых заболеваний/инфаркта миокарда. Треть испытуемых сообщили об отсутствии симптомов стенокардии на исходном уровне. Наблюдалось умеренное улучшение симптомов через 3 месяца, особенно у пациентов с ежедневной/еженедельной стенокардией, которая сохранялась до 12 и 36 месяцев. Рутинная инвазивная терапия была связана с вредом через 6 месяцев (увеличение перипроцедурных инфарктов миокарда) и с пользой через 4 года (снижение частоты спонтанных инфарктов миокарда).Производные инфаркты миокарда не были связаны с увеличением смертности от всех причин или сердечно-сосудистых заболеваний, в то время как спонтанные инфаркты миокарда были связаны с увеличением смертности от всех причин или сердечно-сосудистых заболеваний. Эти результаты не применимы к пациентам с текущим/недавним острым коронарным синдромом, пациентам с выраженными симптомами, стенозом левой главной артерии или фракцией выброса левого желудочка <35%.

Тяжелая ишемия при стресс-тестировании была связана с инфарктом миокарда, в то время как тяжелая степень коронарного заболевания (модифицированная прогностическая шкала Дьюка) была связана как со смертностью, так и с инфарктом миокарда.Тем не менее, общее отсутствие преимуществ инвазивной терапии по сравнению с консервативной было одинаковым среди пациентов с тяжелой ишемией при неинвазивном тестировании и обширным поражением коронарных артерий.

Несмотря на то, что общая интерпретация этого исследования была отрицательной, были получены смешанные результаты, подтверждающие как вред, так и пользу. Это свидетельствует о том, что: 1) инвазивная терапия для пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца должна быть тщательно рассмотрена в контексте бремени стенокардии и фоновой медикаментозной терапии, и 2) вероятность того, что оптимальная реваскуляризация коронарных артерий может быть достигнута с низкими процедурными осложнениями.

Каталожные номера:

Марк Д. Б., Спертус Дж.А., Бигелоу Р. и др., от имени Исследовательской группы ISCHEMIA. Комплексные результаты качества жизни при инвазивном и консервативном лечении хронической коронарной болезни сердца при ИШЕМИИ. Тираж 2022; 9 марта: [Epub перед печатью].

Reynolds HR, Shaw LJ, Min JK, et al. Результаты исследования ISCHEMIA, основанные на ишемической болезни сердца и тяжести ишемии. Тираж 2021; 9 сентября: [Epub перед печатью].

Newman JD, Anthopolos R, Mancini GB, et al. Результаты участников с диабетом в исследованиях ISCHEMIA. Тираж 2021; 15 сентября: [Epub перед печатью].

Лопес-Сендон Дж.Л., Сир Д.Д., Марк Д.Б. и др. Влияние стратегии инвазивного и исходного консервативного лечения на повторные и общие сердечно-сосудистые события в исследовании ISCHEMIA. Eur Heart J 2021; 13 сентября: [Epub перед печатью].

Представлено Dr.Грегг Стоун на виртуальной ежегодной научной сессии Американского колледжа кардиологов (ACC 2021), 17 мая 2021 г.

Представлено доктором Кретоном Мавроматисом на виртуальной ежегодной научной сессии Американского колледжа кардиологов (ACC 2021), 17 мая 2021 г. (качество жизни).

Чайтман Б.Р., Александр К.П., Сир Д.Д. и др., от имени Исследовательской группы ISCHEMIA. Инфаркт миокарда в исследовании ISCHEMIA: влияние различных определений на заболеваемость, прогноз и сравнение лечения. Тираж 2021;143:790-804.

Лопес Р.Д., Александр К.П., Стивенс С.Р. и др. Начальное инвазивное и консервативное лечение пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца с сердечной недостаточностью или дисфункцией левого желудочка в анамнезе: результаты исследования ISCHEMIA. Тираж 2020;142:1725-35.

Представлено доктором Ренато Лопесом на виртуальном конгрессе Европейского общества кардиологов, 29 августа 2020 г.

Марон Д.Дж., Хохман Дж.С., Рейнольдс Х.Р. и др., от имени исследовательской группы ISCHEMIA. Начальная инвазивная или консервативная стратегия при стабильной коронарной болезни. N Engl J Med 2020;382:1395-407.

Spertus JA, Jones PG, Maron DJ и др., от имени Исследовательской группы ISCHEMIA. Результаты состояния здоровья при инвазивном или консервативном лечении ишемической болезни сердца. N Engl J Med 2020;82:1408-19.

От редакции: Antman EM, Braunwald E. Управление стабильной ишемической болезнью сердца. N Engl J Med 2020;382:1468-70.

Представлено доктором Хармони Р. Рейнольдсом на виртуальной ежегодной научной сессии Американского колледжа кардиологов вместе со Всемирным кардиологическим конгрессом (ACC 2020/WCC), 29 марта 2020 г.

Представлено Джудит С. Хохман на ежегодных научных сессиях Американской кардиологической ассоциации (AHA 2019), Филадельфия, Пенсильвания, 16 ноября 2019 г.

Представлено Джоном А. Спертусом на ежегодных научных сессиях Американской кардиологической ассоциации (AHA 2019), Филадельфия, Пенсильвания, 16 ноября 2019 г. (качество жизни).

Клинические темы: Острые коронарные синдромы, аритмии и клиническая ЭП, кардиохирургия, сердечно-сосудистая бригада, сердечная недостаточность и кардиомиопатии, инвазивная сердечно-сосудистая ангиография и вмешательства, неинвазивная визуализация, профилактика, стабильная ишемическая болезнь сердца, атеросклеротическое заболевание (CAD/PAD) , Имплантируемые устройства, ВСС/желудочковые аритмии, Хирургия аорты, Кардиохирургия и аритмии, Кардиохирургия и сердечная недостаточность, Кардиохирургия и ИБС, Острая сердечная недостаточность, Вмешательства и ОКС, Вмешательства и ИБС, Вмешательства и визуализация, Ангиография, Магнитно-резонансная томография Визуализация, Ядерная визуализация, Хроническая стенокардия

acc21, Acc21, ACC20, ACC20, ACC20, ACC Ежегодное научное занятие, ESC20, ESC Конгресс, AHA19, AHA Ежегодные научные занятия, Острый коронарный синдром, Устойчивость, стабильный , Энгена, нестабильная, Катетеризация сердца, , Сужение, патологические, Коронарная ангиография, Коронарная артерия, Коронарная артерия, Коронарные артерии, Тест на упражнение, 07 , Сердечный арест, Магнитно-резонансная визуализация, инфаркт миокарда, миокарда Ишемия Revasasularization Человеческое вмешательство коронарное, Качество жизни, Почечная недостаточность, хронический, Томография


< Вернуться к списку

Самки и самцы мышей имеют разные долгосрочные кардиоренальные исходы после одинаковой степени ишемии-реперфузии острого повреждения почек

Животная модель острого повреждения почек Laboratories, Бар-Харбор, Мэн.

): (1) ложная операция и (2) ишемическое ОПП. Мышей случайным образом делили на дихотомию для прохождения имитации или процедуры ОПП. Для всех процедур мышей анестезировали коктейлем кетамина (VetOne, MWI, Boise ID) и ксилазина (VetOne, Bimed-MTC Animal Health Inc., Кембридж, Онтарио). Мышей брили и чистили, а затем помещали на грелку с температурой 36–40 °C в течение всей процедуры. Делали вентральный срединный разрез и определяли почечные ножки. В группе с ишемическим ОПП обе почечные ножки пережимали на 34 минуты у самок мышей.Самцы мышей, о которых сообщалось в другом месте 21 , подвергались ишемии продолжительностью 25 минут. После снятия зажима в почках наблюдали восстановление кровотока по возвращению к исходному цвету. Имитация хирургии состояла из той же процедуры, за исключением того, что зажимы не применялись. Брюшную полость ушивали в два слоя: сначала мышечный слой с использованием Vicryl 4-0 (Ethicon, Sommerville, NJ), затем кожный слой с использованием Sofsilk 4-0 (Covidien, Mansfield, MA). После закрытия мышам вводили 750 мкл подогретого физиологического раствора/гидрохлорида бупренорфина (0.3 мг/мл, PAR Pharmaceuticals, Честнат-Ридж, штат Нью-Йорк) в разведении 1:10 подкожно, затем помещают в стерилизованную клетку на грелку до пробуждения. После пробуждения мышам давали влажный корм, стерильный материал для гнездования и помещали на стойку, наполовину на грелку с низкой температурой на два дня. Через два дня мышей переселили в обычные стеллажи для содержания. 750 мкл подогретого физиологического раствора вводили подкожно каждой мыши в течение 5 дней после операции. Животные, у которых не было достаточного ОПП на основании послеоперационного дня 1 АМК и SCr, были исключены из исследования.Критериями включения в исследование в группы с ОПП были BUN > 70 мг/дл или SCr > 0,7 мг/дл. После этого исследователи не знали о распределении групп выборки во время анализа. Мышей содержали на стандартной диете, вода была в свободном доступе. Контрольные животные в возрасте 12 месяцев состаривались в лабораториях Джексона и доставлялись в Университет Колорадо за 2 недели до умерщвления.

Измерение скорости клубочковой фильтрации

Измерение скорости чрескожной клубочковой фильтрации (СКФ) проводили с использованием чрескожного непрерывного монитора функции почек (MediBeacon GMBH, Manheim, Germany).Мышей взвешивали и анестезировали, затем брили дорсально, в грудном отделе спины, до тех пор, пока не удалялся весь мех. Устройства были помещены на выбритую область с помощью пластырей, поставляемых MediBeacon, и хирургической ленты (Micropore, 3 M Heath Care, Сент-Пол, Миннесота). Смесь физиологического раствора и FITC вводили внутривенно через хвостовую вену. Устройства оставляли включенными не менее чем на 65 минут, пока мышей помещали в отдельные клетки. Были приняты меры для обеспечения минимального раздражителя, включая более низкое освещение и минимальный звук.Измерения tGFR проводились на исходном уровне (за 3–7 дней до операции), затем последовательно до умерщвления. Мышам давали по крайней мере 3 дня на восстановление после показаний tGFR до проведения операций.

Сбор и подготовка образцов тканей

Сыворотку собирали через 24 часа после процедуры ОПП/имитации и при умерщвлении, почки, печень, селезенку, частичное легкое, сердце и мышцы собирали и обрабатывали, как описано ранее 21 .

Оценка функции почек и повреждения почек

АМК и SCr анализировали с использованием набора для анализа мочевины BioAssay Systems QuantiChrom™ Cat: (DIUR-500) и набора реагентов Pointe Scientific Creatinine (Enzymatic) Reagent Kit (Cat: C7548-480) для 24-часовая точка включения.Из-за обширного гемолиза в группах самцов в возрасте 12 месяцев SCr в течение 12 месяцев у обоих полов измеряли с помощью ветеринарно-химического анализатора Element DC (серийный номер: 73110474, производитель: Fujifilm, Stamford, CT, при поддержке Heska, Des Moines, IA). ) через Центр сравнительной патологии Калифорнийского университета в Денвере. Цитокины измеряли с помощью индивидуального биомаркера U-Plex Biomarker-1 (Cat#: K15069L-S, Meso Scale Discovery, Rockville, MD) в соответствии с инструкциями производителя, как сообщалось ранее 21 .

Вестерн-блоттинг

Почки гомогенизировали и анализировали, как сообщалось ранее, с первичным антителом к ​​альфа-актину гладких мышц (α-SMA) (ab32575, Abcam, Cambridge, MA, 1:5000) 26 .Блоты нормализовали с использованием Revert Total Protein Stain (номер по каталогу: 926-11010, Licor, Lincoln, NE) в качестве контроля загрузки и выполняли в соответствии с инструкциями производителя.

Гистология

Ткань почки была обработана для иммуногистохимии Picrosirius Red и Collagen 3, как сообщалось ранее 21 . Процент коллагеновой ткани в левом желудочке определяли количественно на образцах сердечной ткани 1-летнего возраста, как описано ранее 49 .

Анализ гидроксипролина

Содержание гидроксипролина измеряли в левой почке из каждого образца, как сообщалось ранее 26 .

Эхокардиография и измерение артериального давления

Серийная трансторакальная эхокардиография и доплеровский анализ были выполнены с использованием приборов Vevo2100 (VisualSonics, Торонто, Канада), а среднее артериальное давление измерялось с использованием неинвазивной компьютеризированной системы хвостовой манжеты (CODA High Throughput System, Kent Scientific Corp, Торрингтон, Коннектикут) проводили, как описано ранее 49 .

Определение содержания АТФ в миокарде и почках

Предварительно взвешенную ткань левого желудочка (ЛЖ) и почки обрабатывали с использованием имеющихся в продаже реагентов в соответствии с инструкциями производителя (Abcam; ab833355).Вкратце, образцы ткани ЛЖ или почки в буфере для анализа АТФ гомогенизировали с использованием гомогенизатора Даунса. Супернатанты, полученные после осветления, перед анализом подвергали депротеинизации. Реакции образцов инкубировали в течение 30 минут при комнатной температуре с последующим измерением интенсивности флуоресценции на устройстве для считывания микропланшетов (Ex/Em = 535/587 нм). Концентрации АТФ нормализовали к массе ткани.

Метаболомика

Образцы замороженного сердца и плазмы были обработаны, как сообщалось ранее 18 .Были рассчитаны средние значения для ОПП M , ОПП F , Sham M и Sham F (M = мужчины; F = женщины), и для сравнения каждой группы с другими использовался критерий Стьюдента. ранее сообщалось 21 . Были оценены два основных результата: (1) Метаболиты, которые были общими для анализа AKI F по сравнению с AKI M И Sham F по сравнению с анализом Sham M , чтобы определить обогащение метаболитами, используемое в обоих анализах в зависимости от пола ( F = женщина; M = мужчина).(2) Метаболиты, которые были однозначно значимы либо для анализа AKI F по сравнению с AKI M , либо для анализа Sham F по сравнению с анализом Sham M для определения значительных различий в реакции на пол, которые не являются общими для двух групп. Эти эксперименты проводились как на образцах ткани сердца, так и на образцах плазмы.

Митохондриальное дыхание

Респирометрию в замороженных образцах проводили, как описано ранее, на замороженных образцах желудочков и почек как из женских, так и из мужских когорт, подвергшихся симуляции или процедуре ОПП 23 . Вкратце, скорость потребления кислорода измеряли для комплексов I, II и IV, нормализуя образцы на основе содержания белка и митохондриальной ДНК.

Перекисное окисление липидов

Перекисное окисление липидов измеряли в образцах сердца мужского и женского пола возрастом 1 год в соответствии с инструкциями производителя (набор для анализа перекисного окисления липидов (MDA), Sigma-Aldrich, St. Louis MO).

Статистика

Когорты содержали n = 5–11. В когортах с имитацией было меньше (n   =   5), чем в когортах с ОПП, что объясняет ожидаемый повышенный уровень послеоперационной смертности в группах с ОПП.Сравнение между тремя или более группами выполняли с помощью ANOVA с апостериорным анализом Тьюки. Сравнение между двумя группами проводилось с помощью непарных t-тестов, предполагающих распределение Гаусса с поправкой Уэлча. Двухфакторный дисперсионный анализ проводился на данных митохондриального дыхания в отношении как ОПП, так и пола. Двусторонний критерий Граббса использовался для определения выбросов (альфа   =   0,05). Данные на рисунках представляют собой среднее  ± SEM.

Разрешение на исследование

Все исследования были одобрены Комитетом по уходу и использованию животных Университета Колорадо и проводились в соответствии с Руководством Национального института здравоохранения по уходу и использованию лабораторных животных и рекомендациями ARRIVE.

Первичная и вторичная профилактика ишемического инсульта — Полный текст — Европейская неврология 2010, Vol. 63, № 5

Профилактика инсульта и транзиторной ишемической атаки включает как традиционные подходы к управлению сосудистыми факторами риска (снижение артериального давления, снижение уровня холестерина с помощью статинов, отказ от курения и антитромбоцитарную терапию), так и более специфические вмешательства, такие как реваскуляризация сонных артерий или антикоагулянтная терапия для мерцательной аритмии. Целью данного обзора является обсуждение эффективных вмешательств для оптимальной первичной и вторичной профилактики инсульта.

© 2010 S. Karger AG, Базель

Введение

Инсульт является второй по значимости причиной смерти во всем мире (3-я в США), а также основной причиной длительной нетрудоспособности, с примерно 500 транзиторными ишемическими атаками (ТИА). ) и 2400 новых инсультов на 1 000 000 жителей ежегодно [1]. Ежегодно умирает треть новых пациентов с инсультом (700 человек), и менее половины выздоравливают и обретают независимость.

Важно определить факторы риска и источники инсульта, чтобы предпринять шаги для предотвращения инсульта.Первичная профилактика охватывает все меры по предотвращению инсульта или ТИА. Вторичная профилактика включает в себя все меры по предотвращению рецидивов после первой ТИА или проявления инсульта, которые становятся все более частыми у стареющего населения.

Первичная профилактика инсульта

Гипертония

Многие исследования показали преимущества контроля артериального давления во всех возрастных группах и всех степенях гипертензии. Одно исследование показало снижение общего числа инсультов на 35% и снижение количества фатальных инсультов на 44% в течение 5 лет при применении стандартизированного режима снижения артериального давления по сравнению с обычным лечением [2].Лечение изолированной систолической гипертензии до менее 140 мм рт. ст. у пожилых пациентов также полезно для снижения риска инсульта [3,4,5]. Метаанализ нескольких клинических испытаний показал, что среднее снижение диастолического артериального давления на 5–6 мм рт. ст. коррелирует со снижением частоты инсульта на 35–40%. Этот лечебный эффект проявляется у разных рас и возрастов. Кроме того, метаанализ 9 проспективных исследований, включавших 420 000 человек, за которыми наблюдали в течение 10 лет, показал, что риск продолжал снижаться при снижении артериального давления без нижнего предела артериального давления, что было подтверждено Verdecchia et al.[6]. Это говорит о том, что антигипертензивная терапия, направленная на достижение минимально переносимого артериального давления, может быть полезной у пациентов с риском инсульта.

Несмотря на то, что снижение артериального давления явно полезно, неясно, какая схема лечения лучше всего подходит для достижения этой цели. Антигипертензивное и гиполипидемическое лечение для предотвращения сердечного приступа (ALLHAT) показало, что тиазидные диуретики более эффективно снижают риск сердечно-сосудистых событий, чем ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или α-блокаторы [7].У пациентов, получавших ингибитор АПФ лизиноприл, уровень смертности был таким же, как и у пациентов, получавших хлорталидон, но в группе лизиноприла частота инсультов была выше. Артериальное давление было выше в группе, принимавшей лизиноприл, но после поправки на это все еще сохранялась значительная разница в исходах инсульта. Проблемы с ограничением монотерапии, выбором ингибитора АПФ и эффектами среди афроамериканцев могли исказить эти результаты. Исследование Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) показало, что ингибитор АПФ рамиприл снижает риск инсульта и инфаркта миокарда с показателем 0. 68 относительный риск инсульта для рамиприла по сравнению с плацебо. Также оказалось, что рамиприл оказывает влияние, помимо снижения артериального давления [8]. Блокаторы рецепторов ангиотензина II также могут оказывать положительное влияние на сердечно-сосудистые события и инсульт.

В исследовании Losartan Intervention For Endpoint (LIFE) Reduction in Hypertension Study 9 222 пациента с артериальной гипертензией (160–200 мм рт.ст./95–115 мм рт.ст.) и признаками гипертрофии левого желудочка на ЭКГ были рандомизированы в группы лозартана или атенолола [9]. . Пациенты наблюдались в течение 4 лет с целью снижения АД до <140/90 мм рт.ст.В обе группы исследования для контроля артериального давления был добавлен тиазидный диуретик. Снижение АД было одинаковым в обеих группах (30,2/16,6 мм рт.ст. в группе лозартана и 29,1/16,8 мм рт.ст. в группе атенолола). В группе лозартана относительный риск инсульта снизился на 24,9% по сравнению с группой атенолола.

Липиды

Клинические испытания, анализирующие эффективность статинов, продемонстрировали некоторые положительные эффекты. Имеются данные рандомизированных клинических испытаний о том, что каротидные бляшки могут регрессировать у людей с повышенным уровнем холестерина, получающих статины.Крупные испытания, в которых инсульт был предварительно указан как вторичная конечная точка, показали значительное снижение при приеме статинов у пациентов с ишемической болезнью сердца и нормальным или умеренным повышением уровня холестерина [10,11].

Исследование холестерина и рецидивирующих явлений (CARE) показало, что пациенты со средним уровнем холестерина, получавшие правастатин после инфаркта миокарда, имели более низкий риск инсульта, чем пациенты, получавшие плацебо. У этих пациентов уровень холестерина в сыворотке крови был ниже 240 мг/дл, а уровень холестерина ЛПНП — 115–174 мг/дл.За ними наблюдали в течение 5 лет с исходами инсульта или ТИА. Снижение относительного риска на 32% было обнаружено у пациентов, принимавших правастатин, по сравнению с плацебо [12].

Крупное рандомизированное проспективное исследование с участием более 20 000 пациентов, наблюдаемых в течение 5 лет, показало преимущества симвастатина по сравнению с плацебо в снижении смертности, инсульта и инфаркта миокарда у пациентов с сосудистыми заболеваниями высокого риска независимо от уровня холестерина. У исследуемых пациентов была ишемическая болезнь сердца, заболевание периферических сосудов или диабет.Этим пациентам случайным образом назначали симвастатин (40 мг) или плацебо. Наблюдалось снижение сосудистой смертности на 17%, инфаркта миокарда на 38% и снижение частоты первого инсульта на 25% [13].

Тем не менее, как исследование профилактики коронарных заболеваний в Западной Шотландии (WOSCOPS), так и исследование снижения уровня липидов ALLHAT не показали снижения риска инсульта у пациентов с низким риском, принимающих статины. В исследовании ALLHAT, снижающем уровень липидов, участвовали пациенты с артериальной гипертензией и умеренно повышенным уровнем холестерина (ЛПНП натощак 120–189 мг/дл у пациентов без ишемической болезни сердца и 100–129 мг/дл с известной ишемической болезнью сердца).Пациенты были рандомизированы для лечения 40 мг правастатина или для обычного лечения. Не было существенной разницы в смертности или ишемической болезни сердца и инсульте между двумя группами [14]. Люди с уровнем холестерина выше 200 мг/дл и факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний должны пройти полный анализ липидов (общий холестерин, ЛПНП, ЛПВП и триглицериды) и, скорее всего, получат пользу от режимов снижения уровня холестерина, включая статины [15]. Пациентам из группы повышенного риска с подтвержденным сосудистым заболеванием статины могут принести пользу независимо от уровня холестерина.

Сахарный диабет

В рекомендациях по лечению диабета целевой уровень глюкозы в крови натощак снижен до 126 мг/дл [16]. Национальная ассоциация инсульта и Американская кардиологическая ассоциация рекомендуют строгий всесторонний контроль уровня сахара в крови для приверженных пациентов с диабетом 1 или 2 типа для предотвращения микрососудистых осложнений [17]. Строгий контроль артериального давления у больных сахарным диабетом 2 типа значительно снижает риск инсульта.

Курение сигарет

Исследования здоровья медсестер и Фрамингемское исследование показали, что риск ишемического инсульта снижается до уровня некурящих через 2 и 5 лет соответственно [18,19]. Было подсчитано, что если бы мы могли ликвидировать курение сигарет в Соединенных Штатах, количество инсультов, происходящих каждый год, сократилось бы на 61 500, и было бы сэкономлено 3,08 миллиарда долларов, связанных с инсультом, на здравоохранение [20]. Национальная ассоциация по борьбе с инсультом и Американская кардиологическая ассоциация рекомендуют прекращение курения в качестве меры профилактики инсульта в соответствии с рекомендациями, выпущенными Агентством политики и исследований в области здравоохранения, в которых рассматриваются такие темы, как скрининг на употребление табака, рекомендации по отказу от курения, вмешательства, фармакотерапия для прекращения курения. мотивация к отказу от курения и профилактика рецидивов [21].

Алкоголь

Сочетание вредного и полезного действия алкоголя согласуется с наблюдением дозозависимой связи между алкоголем и инсультом. Отказ от употребления алкоголя, несомненно, может снизить частоту инсульта. Поскольку некоторое потребление алкоголя, возможно, до 2 порций в день, может помочь снизить риск инсульта, большинству людей не следует отговаривать от употребления алкоголя в умеренных количествах [22,23].

Физическая активность

Физическая активность имеет явное преимущество в снижении риска сердечных заболеваний и преждевременной смерти [24].В исследованиях также оценивалась связь между физической активностью и риском инсульта [26,27,28,29,30,31,32,33]. Кардиологическая программа Гонолулу, в которой исследовались пожилые мужчины среднего возраста японского происхождения, показала защитный эффект обычной физической активности от тромбоэмболического инсульта только среди некурящих. Фремингемское исследование показало преимущества сочетания физической активности в свободное время и на работе для мужчин, но не для женщин. В исследовании, проведенном в Осло, среди мужчин в возрасте 40–49 лет повышенная физическая активность в свободное время была связана со снижением частоты инсульта.Для женщин в возрасте 40–65 лет исследование здоровья медсестер показало обратную связь между физической активностью и частотой любого инсульта. В Северном Манхэттенском исследовании инсульта преимущества физической активности в свободное время были отмечены для всех возрастов, полов и расово-этнических подгрупп. Оптимальное количество упражнений, необходимое для предотвращения инсульта, неясно, особенно для пожилых людей. Среди участников исследования случай-контроль в Западном Бирмингеме (Великобритания), у которых не было сердечно-сосудистых заболеваний, недавние интенсивные физические упражнения были не более защитными, чем ходьба.Среди более старшей когорты во Фрамингемском исследовании самая сильная защита была обнаружена в подгруппе средней тертильной физической активности без какой-либо пользы от дополнительной активности. Защитный эффект физической активности может быть частично опосредован ее ролью в контроле факторов риска, таких как гипертония, диабет и ожирение. Биологические механизмы, такие как повышение уровня ЛПВП и снижение уровня гомоцистеина, также могут быть ответственны за эффект физической активности [34,35].

Пищевые факторы и ожирение

Диетическое потребление фруктов и овощей может снизить риск инсульта.Эти продукты могут защитить от инсульта за счет антиоксидантных механизмов или повышения уровня калия [36,37,38,39]. Пищевые антиоксиданты, в том числе витамин С, витамин Е и бета-каротин, принадлежат к группе антиоксидантов, называемых флавоноидами, которые содержатся во фруктах и ​​овощах. Считается, что эти поглотители свободных радикалов связаны со снижением риска инсульта за счет свободнорадикального окисления ЛПНП, которое ингибирует образование атеросклеротических бляшек [40]. Большая когорта Western Electric обнаружила умеренное снижение риска инсульта, связанное с более высоким потреблением как бета-каротина, так и витамина С [41].Другие диетические факторы, связанные со снижением риска инсульта, включают молоко, кальций [42] и рыбий жир [43,44]. Клинические испытания с использованием витамина Е, бета-каротина и витамина С не продемонстрировали убедительных результатов в отношении снижения риска инсульта.

Гипергомоцистеинемия

Другим важным диетическим компонентом является гомоцистеин. Эпидемиологические исследования продемонстрировали связь между умеренно повышенным уровнем гомоцистеина и сосудистыми заболеваниями, включая инсульт [45]. Генетические и экологические причины повышенного уровня гомоцистеина в сыворотке крови считаются модифицируемой детерминантой сердечно-сосудистых и цереброваскулярных событий [46,47].Фремингемское исследование показало, что дефицит фолиевой кислоты, B12 и пиридоксина является причиной большинства повышенных уровней гомоцистеина в исследуемой группе. Кроме того, данные исследований случай-контроль показали, что увеличение потребления витамина B6 с пищей и добавок может снизить риск инсульта [48]. Тем не менее, крупное проспективное исследование «Витамин в защите от инсульта» (VISP) не показало преимуществ лечения B6, B12 или фолиевой кислотой в предотвращении повторного инсульта [49].

Применение эстрогенов

Имеются противоречивые сообщения о заместительной гормональной терапии и риске инсульта.Самые последние исследования показали, что заместительная гормональная терапия в постменопаузе не снижает риск сердечно-сосудистых событий или инсульта. В исследованиях по замещению сердца и эстрогена/прогестина (HERS I и II) пациенты, получавшие заместительную гормональную терапию, имели такой же риск сердечного приступа или инсульта, как и пациенты, получавшие плацебо [50]. Исследование Women’s Health Initiative по заместительной гормональной терапии и инсульту показало повышенный риск инсульта у женщин, принимающих эстроген [51]. В среднем 5 человек наблюдали за более чем 16 000 женщин.6 лет. Около 1,8% в группе эстрогена/прогестина перенесли инсульт по сравнению с 1,3% в группе плацебо. Около 79,8% этих инсультов были ишемическими. Отношение рисков для женщин, принимающих гормоны, по сравнению с плацебо составило 1,31. Заместительную гормональную терапию у женщин в постменопаузе не следует использовать для первичной профилактики инсульта, поскольку она может увеличить риск ишемического инсульта.

Бессимптомное заболевание сонных артерий

Роль профилактической эндартерэктомии у людей с бессимптомным экстракраниальным стенозом сонных артерий является спорной.Этот вопрос рассматривался в нескольких рандомизированных контролируемых исследованиях. Самым крупным было исследование бессимптомного каротидного атеросклероза (ACAS) [52]. Пациенты (n = 1662) были рандомизированы в группу хирургического лечения в сочетании с наилучшей медикаментозной терапией или в группу наилучшей медикаментозной терапии без каротидной эндартерэктомии. Ангиографические осложнения возникли в 1,2% случаев, а периоперационный риск инсульта составил 2,3%. После медианы периода наблюдения 2,7 года исследование было остановлено досрочно, поскольку была обнаружена значительная польза хирургического вмешательства. Частота ипсилатерального инсульта, любого периоперационного инсульта или смерти у пациентов, прошедших хирургическое лечение, оценивалась в 5% в течение 5 лет, в то время как у пациентов, получавших медикаментозное лечение, частота составляла 11% (снижение риска на 55%, p = 0.004). Польза была наиболее заметна среди мужчин, и не было никакой связи между пользой и степенью стеноза сонной артерии. Из абсолютных рисков также было ясно, что любые периоперационные осложнения, превышающие 2,3% для инсульта или смерти, о которых сообщалось в исследовании ACAS, сведут на нет потенциальную пользу от операции. Другое исследование, Бессимптомное исследование каротидной хирургии (ACST), пришло к выводу, что у пациентов моложе 75 лет с тяжелым стенозом сонной артерии каротидная эндартерэктомия примерно вдвое снижает чистый 5-летний риск инсульта. Риск инсульта через 5 лет в группе немедленной хирургии составил 3,8%, а в группе отсроченной операции — 11%. Непосредственный 30-дневный риск инсульта или смерти после эндартерэктомии составил 3,1%. Это не означает, что все пациенты должны быть подвергнуты хирургическому вмешательству, но требуется тщательный отбор, и риск хирургического вмешательства должен быть ниже 3%, чтобы оно было полезным [53]. ].

Фибрилляция предсердий

Многочисленные крупные клинические испытания продемонстрировали эффективность варфарина для профилактики инсульта у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (ФП).Снижение относительного риска варьировало от 42 до 86% для варфарина по сравнению с плацебо. Также было обнаружено, что варфарин безопасен: ежегодная частота больших кровотечений составила 1,3% в группе варфарина и 1% в группе плацебо или аспирина. Польза антикоагулянтной терапии явно перевешивает риски: на 1000 пациентов с неклапанной ФП, получавших варфарин в течение 1 года, можно предотвратить 35 тромбоэмболических осложнений ценой одного крупного кровотечения. Роль аспирина в профилактике инсульта у пациентов с ФП противоречива, и только исследование «Предотвращение инсульта при фибрилляции предсердий» (SPAF I) показало умеренное снижение риска при приеме 325 мг аспирина по сравнению с плацебо.Однако в исследовании SPAF III было обнаружено, что варфарин при МНО 2–3 превосходит мини-дозу варфарина и 325 мг аспирина. Однако недостатки лечения варфарином, в том числе необходимость тщательного наблюдения и коррекции дозы, вместе с риском серьезных кровотечений, привели к поиску альтернативного подхода к профилактике ишемического инсульта у пациентов с ФП. Антитромботическим агентом, который можно использовать (после того, как он будет одобрен) вместо варфарина, является пероральный прямой ингибитор тромбина дабигатран.У пациентов с ФП дабигатран в дозе 110 мг ассоциировался с частотой инсульта и системной эмболии, аналогичной таковой при применении варфарина, а также с более низкой частотой больших кровотечений. Прием дабигатрана в дозе 150 мг по сравнению с варфарином ассоциировался с меньшей частотой инсульта и системной эмболии, но с одинаковой частотой больших кровотечений [54].

У пациентов с ФП, которым не подходила терапия антагонистами витамина К, добавление клопидогреля к аспирину снижало риск крупных сосудистых событий (относительный риск при применении клопидогреля 0.89; 95% ДИ 0,81–0,98, р = 0,01), особенно инсульта, и повышали риск больших кровотечений (относительный риск 1,57; 95% ДИ 1,29–1,92, р < 0,001) [55].

Вторичная профилактика

После того, как у пациента был инсульт или ТИА, существует несколько стратегий предотвращения рецидива. Они зависят от механизма инсульта или ТИА. Контроль факторов риска очень важен, и исследования, обсуждаемые для первичной профилактики, также применимы к профилактике повторного инсульта, хотя количество доступных исследований, подтверждающих эту гипотезу, меньше, чем для первичной профилактики.

Артериальная гипертензия

Несколько исследований продемонстрировали значительные преимущества гипотензивных препаратов при вторичной профилактике инсульта с разными результатами, в основном связанными с различными используемыми гипотензивными препаратами.

В исследовании HOPE изучалось влияние рамиприла на пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений. Поскольку у 11% включенных пациентов был инсульт в анамнезе, подход к эффективности вторичной профилактики инсульта можно было применить в этой подгруппе пациентов, показав незначительное снижение относительного риска повторного инсульта на 17% [56].

PROGRESS [57] представляло собой рандомизированное исследование схемы снижения артериального давления на основе периндоприла среди 6105 человек, перенесших инсульт или ТИА в анамнезе. Пациентам случайным образом назначали активное лечение (n = 3051) или плацебо (n = 3054). Исследование было разработано для определения эффектов режима снижения артериального давления у пациентов с артериальной гипертензией и без гипертензии, перенесших инсульт или ТИА в анамнезе. Активное лечение состояло из гибкого режима на основе периндоприла (4 мг в сутки) с добавлением диуретика индапамида по усмотрению лечащего врача.Первичным исходом был тотальный инсульт (фатальный или нефатальный). За 4 года наблюдения активное лечение привело к снижению АД на 9/4 мм рт.ст.; 307 (10%) в активной группе и 420 (14%) в группе плацебо (снижение относительного риска 28%, 95% ДИ 17–38). Активное лечение также снижало общий риск крупных сосудистых событий (снижение относительного риска на 26%, 95% ДИ 16–34). Наблюдалось одинаковое снижение риска инсульта в подгруппах с гипертензией и без нее. Комбинированная терапия периндоприлом плюс индапамид снижала АД на 12/5 мм рт.ст. и риск инсульта на 43%.Однократная лекарственная терапия снижала артериальное давление на 5/3 мм рт. ст. и не приводила к заметному снижению риска инсульта. В исследовании PROGRESS анализ конкретных подтипов ишемического инсульта продемонстрировал значительное преимущество активного лечения комбинацией периндоприла и индапамида в снижении частоты атеротромботических (снижение относительного риска 39%) и лакунарных инсультов (снижение относительного риска 23%), а также геморрагических инсультов. инсульт (снижение относительного риска на 50%), не влияя на кардиоэмболические инсульты. Исследование HYVET показало, что антигипертензивная терапия индапамидом с периндоприлом или без него также эффективна у лиц 80 лет и старше [58].

В исследовании MOSES в общей сложности 1405 пациентов с гипертонической болезнью высокого риска с четко определенными нарушениями мозгового кровообращения за последние 24 месяца были рандомизированы для получения эпросартана (антагонист рецептора ангиотензина II типа) или нитрендипина (антагонист кальция; средний период наблюдения) 2,5 года) [59]. Первичной конечной точкой была комбинация общей смертности и всех сердечно-сосудистых и цереброваскулярных событий, включая все повторные события.Артериальное давление было снижено в сопоставимой степени без каких-либо существенных различий между двумя группами в течение всего периода исследования (150,7/84 мм рт. с терапией нитрендипином соответственно, что подтверждается амбулаторным мониторированием АД). За время наблюдения произошло 461 первичное событие: 206 на эпросартане и 255 на нитрендипине (коэффициент плотности заболеваемости 0,79; 95% ДИ 0,66–0,96). Было 77 эпизодов сердечно-сосудистых событий, связанных с эпросартаном и 101 нитрендипином (коэффициент плотности заболеваемости 0.75; 95% ДИ 0,55–1,02) и 102 эпросартана и 134 нитрендипина цереброваскулярных событий (коэффициент плотности заболеваемости 0,75; 95% ДИ 0,58–0,97).

Метаанализ исследований, описанных ниже, за исключением исследования MOSES, показал, что антигипертензивная терапия эффективна в снижении частоты повторного инсульта (ОШ 0,76), инфаркта миокарда (ОШ 0,79) и сосудистых событий (ОШ 0,79) [60]. Неоднородность между классами препаратов была очевидна: антагонисты β-рецепторов, по-видимому, не уменьшали каких-либо сосудистых событий, диуретики только уменьшали частоту инсульта, но не инфаркта миокарда, а ингибиторы преобразования ангиотензина уменьшали частоту инфаркта миокарда, но не инсульта.Однако наиболее эффективным вмешательством была двойная терапия (ингибиторы ангиотензинпревращающего вещества и диуретики), которая снижала каждый из трех исходов. Этот систематический обзор не включал блокаторы рецепторов ангиотензина II, так как данные рандомизированных клинических исследований вторичной профилактики отсутствовали. Другой недавний систематический обзор подтвердил важность снижения артериального давления для первичной и вторичной профилактики инсульта, а в мета-регрессионном анализе было обнаружено, что блокаторы кальциевых каналов лучше, чем ингибиторы ангиотензинпревращающего ингибитора, в профилактике инсульта [61].Вывод после этого метаанализа заключался в том, что снижение артериального давления является эффективным методом снижения риска последующего инсульта. Большинству пациентов потребуется ≥2 препаратов, и комбинации должны быть логичными и основываться на фармакологической активности класса (особенно с учетом воздействия на рениновую систему) [62].

В комбинированном анализе PROFESS и TRASCEND частота инсульта, инфаркта миокарда или сосудистой смерти составила 12,8% для телмисартана по сравнению с 13.8% для плацебо (отношение рисков 0,91; 95% ДИ 0,85–0,98, р = 0,013) [63].

Использование эстрогенов

Первичные профилактические исследования не показали положительного эффекта заместительной гормональной терапии для снижения риска инсульта у женщин в постменопаузе. Также не было показано снижения риска повторного инсульта у женщин, перенесших инсульт или ТИА [64]. В одном исследовании также наблюдалась незначительная тенденция к ухудшению исхода после инсульта у женщин, принимавших эстроген.

Липиды

Гиполипидемические средства в основном тестировались у пациентов с ишемической болезнью сердца и недавно перенесенным инфарктом миокарда, а результаты исследований субпопуляций с инсультом или ТИА наиболее актуальны с точки зрения первичной профилактики.Однако более свежие данные указывают на то, что статины могут быть эффективными в снижении частоты рецидивов инсульта. Эффекты в основном не связаны со снижением уровня липидов, а скорее отражают «плейотропные эффекты», которые до сих пор полностью не изучены. Анализ подгрупп исследования Heart Protection Study показал снижение относительного риска на 4,9% у пациентов с подходящим цереброваскулярным событием, получавших 40 мг симвастатина, независимо от их исходных значений липидов [13]. Из-за небольшого числа пациентов с инсультом, включенных в это большое исследование (1820 из 20 536), этот результат не достиг статистической значимости.В то время как PROSPER не продемонстрировал подобных эффектов (по разным причинам, все еще активно обсуждаемых экспертами) [65], первый анализ англо-скандинавского исследования кардиальных исходов (ASCOTLLT) впервые показал значительное снижение уровня липидов. при нефатальных ишемических инсультах у пациентов с первой ТИА или инсультом, получавших аторвастатин (10 мг/сут) по сравнению с плацебо. По-прежнему существует некоторая озабоченность по поводу экстраполяции этих результатов на пациентов с инсультом, потому что большинство исследований на сегодняшний день включали пациентов без инсульта в анамнезе и которые были моложе, чем типичная популяция с инсультом.Кроме того, соотношение полов (мужчины:женщины 8:2 в исследованиях инфаркта миокарда) отличалось от того, которое обычно наблюдается в исследованиях инсульта (мужчины:женщины 5:4), а уровень артериальной гипертензии (основной фактор риска для пациентов с инсультом) был довольно высоким. низкий у пациентов с инфарктом миокарда (26% в исследовании 4S, 40% в LIPID и CARE, но 55-60% в исследованиях инсульта). Это отражается в низкой частоте общих событий инсульта (3–4%) по сравнению с таковой в типичных исследованиях инсульта (6–8%).

Исследование «Профилактика инсульта путем агрессивного снижения уровня холестерина» (SPARCL) было первым исследованием влияния статинов на риск цереброваскулярных событий у пациентов без истории болезни коронарных артерий.В этом двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом многоцентровом исследовании изучалось влияние агрессивной терапии аторвастатином (80 мг/сут) на определенные цереброваскулярные конечные точки. Пациенты подходили для участия в исследовании, если они ранее перенесли транзиторную ишемическую атаку или инсульт, имели уровень ЛПНП от 100 мг/дл (2,58 ммоль/л) до 190 мг/дл (4,91 ммоль/л) и не имели признаков ишемическая болезнь сердца. Первичной клинической конечной точкой было время до первого возникновения фатального или нефатального инсульта. В этом исследовании был рандомизирован 4731 пациент, перенесший инсульт или ТИА в течение последних 6 месяцев.Через 6 лет наблюдения у 265 пациентов в группе аторвастатина произошел фатальный или нефатальный инсульт по сравнению с 311 в контрольной группе. При применении аторвастатина риск до первого возникновения инсульта снизился на 16% (скорректированное отношение риска 0,84, 95% ДИ 0,71–0,99; ЧБНЛ = 46). Что касается вторичной конечной точки времени до инсульта или ТИА, было отмечено снижение риска на 23% (ОР = 0,77, 95% ДИ 0,67–0,88) с 375 событиями в группе аторвастатина и 476 в контрольной группе. Кроме того, наблюдалось снижение коронарных событий на 35% (HR 0.65, 95% ДИ 0,49–0,87) [66].

Теоретически гиполипидемические препараты могут повышать риск кровоизлияния в мозг. В метаанализе, включавшем 83 205 субъектов, участвовавших в предыдущих исследованиях, не наблюдалось увеличения частоты внутримозговых кровоизлияний среди пациентов, получавших статины, при их использовании для первичной профилактики (ОШ 0,90, 95% ДИ 0,76–1,05), но повышенная частота геморрагического инсульта наблюдали в исследованиях по вторичной профилактике (ОШ 1,7, 95% ДИ 1,19–2,50) [68]. В исследовании SPARCL из 88 пациентов, у которых было хотя бы одно внутримозговое кровоизлияние, 55 были в группе аторвастатина и 33 — в группе плацебо.В этом исследовании относительный риск внутримозгового кровоизлияния увеличился на 66% среди пациентов в группе аторвастатина. Общая польза в отношении снижения риска инсульта была значительной, несмотря на увеличение частоты внутримозговых кровоизлияний в группе аторвастатина. Вторичный анализ исследования SPARCL был проведен для изучения последствий терапии статинами у пациентов с внутримозговыми кровоизлияниями во время исследования. Предварительный исследовательский анализ показывает, что кровоизлияние в мозг не связано со значительным снижением уровня холестерина ЛПНП; однако здесь может отсутствовать мощность, поэтому эффект нижнего порога не проявляется.На сегодняшний день результаты исследований позволяют предположить, что статины имеют хороший общий профиль безопасности, но, несмотря на это, необходимо провести дальнейшие исследования, чтобы исключить, что использование статинов для вторичной профилактики инсульта не вызывает кровоизлияния в мозг.

Каротидная эндартерэктомия

Каротидная эндартерэктомия снижает риск ишемического инсульта у пациентов с симптоматическим каротидным стенозом. В Североамериканском исследовании симптоматической каротидной эндартерэктомии (NASCET) изучались пациенты с ТИА или малым инсультом и ипсилатеральным стенозом сонной артерии 70% и более.Это исследование было остановлено досрочно из-за значительного улучшения, наблюдаемого в хирургической группе. Было обнаружено, что 2-летний риск ипсилатерального инсульта составил 9% в хирургической группе и 26% в медицинской группе (аспирин 1300 мг/день). Абсолютное снижение риска составило 17%. Снижение риска было меньше у пациентов с умеренным стенозом (50–69%) и зависело от сопутствующих факторов риска [68]. Совместное исследование администрации ветеранов показало, что среди лиц со стенозом сонных артерий > 50% риск инсульта после среднего периода наблюдения составляет 11.9 месяцев составил 7,7% в хирургической группе и 19,4% в нехирургической группе. Европейское исследование хирургии сонных артерий (ECST) также продемонстрировало пользу при выраженном симптоматическом стенозе сонной артерии, но не было значительного преимущества операции у пациентов со стенозом 0–29% [69]. Все согласны с тем, что для пациентов с ТИА или малым инсультом и ипсилатеральным стенозом сонной артерии более 70% каротидная эндартерэктомия является лучшим вариантом для предотвращения повторного события. Для пациентов со стенозом <50% эндартерэктомия не имеет преимуществ, в то время как для пациентов со стенозом 50–69% и ипсилатеральными симптомами использование эндартерэктомии зависит от группы риска пациента.

Ангиопластика и стентирование

Нехирургическое лечение заболеваний сонных артерий с помощью ангиопластики и стентирования с помощью эндоваскулярных методов получает все большее распространение. В настоящее время это технически осуществимый вариант, который используется у пациентов, которые не являются хорошими кандидатами на хирургическое вмешательство либо из-за расположения стеноза, либо из-за высокого риска проведения анестезии. Исследования, сравнивающие ангиопластику с каротидной эндартерэктомией, касались вопросов безопасности и долгосрочного риска повторного инсульта.В небольшом исследовании 43 пациентам с симптоматическим стенозом сонных артерий (≥70%) была проведена установка стента. Из них у 40 пациентов была выполнена успешная реканализация. За ними наблюдали в среднем 20 месяцев. Смертность через 30 дней составила 2,5%, а общий уровень инсульта или смертности — 5% к концу периода наблюдения [70]. Исследование Wallstent было досрочно остановлено из-за худших результатов у пациентов, перенесших стентирование вместо эндартерэктомии. 30-дневный риск инсульта или смерти составил 11% против 5%. Исследование транслюминальной ангиопластики сонных и позвоночных артерий (CAVATAS) было более крупным рандомизированным исследованием, в котором сравнивали ангиопластику и эндартерэктомию [71].Было рандомизировано около 504 пациентов с симптоматическим стенозом сонных артерий, которые считались необходимыми для лечения и поддавались любой процедуре. Исследование не выявило существенной разницы в смертности или инсульте между двумя группами (10%). Не было никакой разницы в смертности, инвалидизирующем инсульте или неинвалидизирующем инсульте. У пациентов, прошедших интервенционное лечение, частота паралича черепных нервов была ниже (0% против 9%). В исследовании «Стентирование и ангиопластика с защитой у пациентов с высоким риском эндартерэктомии» (SAPPHIRE) 307 пациентов с высоким риском были рандомизированы для стентирования или эндартерэктомии.Эти пациенты имели в анамнезе сопутствующие заболевания сердца. Около 70% пациентов имели бессимптомный каротидный стеноз. Пациенты в группе ангиопластики имели лучший 30-дневный результат: инсульт или смерть произошли в 4,5% по сравнению с 6,6% в группе эндартерэктомии. 30-дневный исход инсульта, смерти или инфаркта миокарда составил 5,8% в группе ангиопластики по сравнению с 12,6% в хирургической группе [72].

Международное исследование стентирования сонных артерий (ICSS) [73], крупнейшее исследование эндартерэктомии по сравнению с эндоваскулярным лечением, сообщило о почти двукратном повышении процедурного риска инсульта в группе эндоваскулярного лечения. Даже без включения результатов ICSS и других исследований, в которых сообщалось только о перипроцедурных рисках, метаанализ всех доступных данных о долгосрочных результатах в рандомизированных исследованиях эндоваскулярного лечения по сравнению с эндартерэктомией при симптоматическом каротидном стенозе показал значительно худшее исход после эндоваскулярного лечения [74].

Антиагреганты

Было показано, что антитромбоцитарные препараты аспирин, тиклопидин, клопидогрель и дипиридамол эффективны для вторичной профилактики инсульта.

Аспирин

Многочисленные клинические испытания сравнивали аспирин с плацебо для предотвращения инсульта и смерти после ТИА или легкого инсульта. Коллаборация Antithrombotic Trialists’ Collaboration использовала метаанализ для объединения результатов. В своем анализе 21 испытания с участием людей с инсультом или ТИА в анамнезе они сообщили о снижении вероятности нефатального инсульта, нефатального инфаркта миокарда или сосудистой смерти на 22% с 2-летним риском 17,8% для тех, кто лечился антиагрегантами и 21. 4% для контроля [75]. Аналогичное снижение было обнаружено для женщин и мужчин, молодых и старых, гипертоников и нормотоников, диабетиков и недиабетиков. Рекомендации по дозировке аспирина варьируются от 30 мг в день до 1300 мг в день. В метаанализе Antithrombotic Trialists’ Collaboration аспирин ≥75 мг был эквивалентен <75 мг в предотвращении сосудистых событий. Риск экстракраниального кровотечения был одинаковым при дозах аспирина <325 мг. ОШ составил 1,7 для аспирина <325 мг по сравнению с контрольной группой.ОШ составляло 1,5 для доз <75 мг и 1,4 для доз 160–325 мг.

Новый метаанализ Antithrombotic Trialists’ Collaboration подтвердил, что в исследованиях вторичной профилактики назначение аспирина приводит к большему абсолютному снижению серьезных сосудистых событий (6,7 против 8,2% в год, p < 0,0001) с незначительным увеличение геморрагического инсульта, но снижение примерно на одну пятую как общего количества инсультов (2,08 против 2,54% в год, p = 0,002), так и коронарных событий (4,3 против 5. 3% в год, p < 0,0001) [76].

Текущие рекомендации для лечения пациентов, перенесших инсульт и ТИА, назначают в дозе 50–325 мг.

Тиклопидин

Другим антитромбоцитарным средством, доказавшим свою эффективность в профилактике инсульта, является тиклопидин. В канадско-американском исследовании тиклопидина тиклопидин сравнивали с плацебо в тройном слепом рандомизированном многоцентровом исследовании после перенесенного некардиоэмболического инсульта у 1053 пациентов. Тиклопидин привел к снижению риска на 23% в анализе намерения лечить и на 30% снижении в анализе эффективности.Снижение риска нефатального или фатального повторного инсульта составило 33%. В исследовании Ticlopidine Aspirin Stroke Study тиклопидин сравнивали с аспирином (1300 мг/сут) среди 3069 пациентов с ТИА или легким инсультом. В целом, через 3 года наблюдалось снижение частоты инсульта или смерти на 12%, но в течение первого года наблюдалось снижение риска фатального или несмертельного инсульта на 47% у пациентов, получавших тиклопидин, по сравнению с аспирином. Преимущества были обнаружены как среди мужчин, так и среди женщин, и эффект наблюдался в подгруппе с легким инсультом.Однако афро-американское исследование антитромбоцитарного инсульта не показало каких-либо преимуществ тиклопидина по сравнению с аспирином в этой группе высокого риска [77]. Использование тиклопидина в настоящее время редко рекомендуется для профилактики повторного инсульта, и в феврале 2003 г. этот препарат был снят с производства в Великобритании. Результаты Европейского исследования по профилактике инсульта показали, что 200 мг b.я бы. дипиридамола с пролонгированным высвобождением был так же эффективен, как 25 мг два раза в день. аспирина, причем комбинация этих двух препаратов даже лучше, чем один аспирин, для профилактики инсульта после ТИА или легкого инсульта. Снижение относительного риска инсульта или смерти составило 13% для аспирина, 15% для дипиридамола и 24% для комбинации этих двух [78].

Исследование ESPRIT показало, что первичные исходы (сочетание смерти от всех сосудистых причин, нефатального инсульта, нефатального инфаркта миокарда или серьезного кровотечения) возникали у 13% пациентов, принимавших аспирин и дипиридамол, и у 16% пациентов, принимавших только аспирин (коэффициент риска 0). .80, 95% ДИ 0,66–0,98; снижение абсолютного риска на 1,0% в год, 95% ДИ 0,1–1,8) [79].

Клопидогрел

Антитромбоцитарный агент клопидогрель изучался в исследовании клопидогреля по сравнению с аспирином у пациентов с риском ишемических событий (CAPRIE). В этом исследовании 19 185 пациентов с ишемическим инсультом, инфарктом миокарда или заболеванием периферических сосудов были рандомизированы для получения 75 мг клопидогреля против 325 мг аспирина. Для первичной конечной точки комбинированного инсульта, инфаркта миокарда или сосудистой смерти наблюдалось снижение относительного риска на 8.7% и абсолютное снижение риска на 0,9% при приеме клопидогреля по сравнению с аспирином. В подгруппе пациентов с инсультом наблюдалось снижение относительного риска инсульта, инфаркта миокарда или сосудистой смерти на 7,3% [80].

Комбинированные схемы

Комбинированные антитромбоцитарные схемы, такие как пролонгированный дипиридамол плюс аспирин, доказали свою эффективность для предотвращения инсульта или смерти после инсульта или ТИА. Другие комбинации антитромбоцитов находятся в стадии изучения, включая клопидогрель плюс аспирин. В исследовании «Лечение атеротромбоза с помощью клопидогреля у пациентов с высоким риском недавно перенесенной ТИА или инсульта» (MATCH) пациенты с высоким риском (перенесенный ишемический инсульт, инфаркт миокарда, заболевание периферических сосудов или диабет) были рандомизированы для лечения клопидогрелом или клопидогрелем в сочетании с аспирином [81]. .Авторы оценивали исходы ишемического инсульта, инфаркта миокарда или смерти через 18 месяцев. Не было существенной разницы в результатах для двух групп лечения, но комбинация клопидогрела и аспирина значительно увеличивала риск больших кровотечений.

Исследование PROFESS не соответствовало предопределенным критериям не меньшей эффективности, но показало сходную частоту повторного инсульта при применении аспирина в сочетании с дипиридамолом и клопидогрелем [82]. Нет никаких доказательств того, что какой-либо из двух методов лечения превосходил другой в отношении профилактики повторного инсульта.

Варфарин

Варфарин является пероральным антикоагулянтом, эффективность которого в профилактике кардиоэмболического инсульта доказана. Рандомизированные клинические испытания оценивали относительные преимущества варфарина или аспирина у пациентов с неклапанной ФП. Европейское исследование мерцательной аритмии убедительно продемонстрировало, что антикоагулянтная терапия снижает риск повторного инсульта у пациентов с ФП и ТИА или легким инсультом с 12 до 4% по сравнению с плацебо. Снижение риска на 67% было аналогично тому, что было обнаружено в других исследованиях ФП среди людей без предшествующих неврологических событий.Пероральные антикоагулянты были более эффективны, чем аспирин, а аспирин — лучше, чем плацебо, но последний эффект не был значительным. Это клиническое исследование в сочетании с другими исследованиями варфарина подтверждает, что варфарин является терапией выбора у пациентов с сердечным источником и ТИА или легким инсультом, при условии отсутствия противопоказаний к его применению. Было много споров о применении варфарина после некардиоэмболического инсульта или ТИА. Исследование варфарин-аспиринового рецидивирующего инсульта (WARSS) было разработано, чтобы ответить на вопрос, играет ли роль варфарин в лечении этих инсультов [83].WARSS было рандомизированным двойным слепым исследованием варфарина с МНО 1,4-2,8 по сравнению с аспирином (325 мг) у 2206 пациентов с некардиоэмболическим инсультом. Эти пациенты наблюдались в течение 2 лет с первичной конечной точкой инсульта или смерти. Смерть или повторный инсульт произошли у 16,9% пациентов. Не было никакой разницы между пациентами, получавшими варфарин или аспирин. Также не было разницы в частоте кровотечений. Хотя варфарин с МНО 1,4–2,8 кажется безопасным, не было выявлено большей пользы в предотвращении повторного инсульта по сравнению с аспирином.Напротив, в другом недавно опубликованном исследовании изучались варфарин и аспирин при симптоматическом стенозе внутричерепных артерий. В этом испытании варфарин был связан со значительно более высокой частотой побочных эффектов и не давал преимуществ по сравнению с аспирином. Авторы рекомендовали использовать аспирин вместо варфарина у пациентов с внутричерепным артериальным стенозом [84]. Более недавнее (хотя и не рандомизированное) долгосрочное последующее исследование с тщательным мониторингом варфарина показало значительное снижение частоты рецидивов инсульта без дополнительных побочных эффектов.Антиагреганты являются препаратами выбора для профилактики инсульта после некардиоэмболического инсульта или ТИА.

Другие меры

Практически отсутствуют данные о значении прекращения курения, воздержания от алкоголя или лечения диабета для вторичной профилактики инсульта или ТИА, хотя достоинства этих мер кажутся самоочевидными. Влияние ожирения и отсутствия физических упражнений на повторение инсульта не исследовалось. Недавнее исследование предполагает, что добавки фолиевой кислоты и витаминов B6 и B12 снижают риск повторного инсульта, но результаты не являются статистически значимыми [85].

Открытое овальное окно и другие кардиоэмболические источники

Открытое овальное окно (ОЗО) представляет собой эмбриональный остаток, который может сохраняться у некоторых людей. Это сообщение между двумя предсердиями, которое позволяет шунтировать кровь из правого предсердия в левое. Это может вызвать парадоксальную эмболию головного мозга. В двух исследованиях случай-контроль с использованием контрастной трансторакальной эхокардиографии у молодых пациентов с ишемическим инсультом была обнаружена значимая связь между ООО и инсультом.Другие исследования типа «случай-контроль» и перекрестные исследования показали, что PFO является фактором риска инсульта даже у пожилых пациентов. Риск сохранялся после учета других факторов, таких как гипертония и сахарный диабет. Поскольку распространенность PFO в общей популяции может превышать 20%, это может быть причиной большого количества инсультов. Понятно, что у большинства людей с PFO не развивается инсульт. Следовательно, этот риск, вероятно, опосредован другими факторами, например: размером открытого окна, наличием венозного тромбоза или сосуществованием состояния гиперкоагуляции.

Хотя PFO может увеличить риск первого инсульта, по-видимому, он не увеличивает риск повторного инсульта. Например, наличие и размер ООО не оказывали значимого влияния на частоту рецидивов инсульта в исследовании ООО «Криптогенный инсульт» (PICSS) [86], а у пациентов, получавших варфарин, не было существенной разницы в частоте инсультов по сравнению с пациентами, получавшими лечение варфарином. больных, получавших аспирин. Другие исследования, изучающие эффективность закрывающих PFO устройств, находятся в стадии реализации.

Другим недавно признанным потенциальным фактором риска сердечного приступа является наличие аневризмы межпредсердной перегородки.Это врожденный порок развития межпредсердной перегородки, вызывающий выпячивание перегородки либо в левое, либо в правое предсердие. Серия случай-контроль выявила повышенную частоту аневризм межпредсердной перегородки среди пациентов с необъяснимым инсультом по сравнению с контрольной группой пациентов, направленных на эхокардиографию по другим клиническим причинам. Некоторые исследования показали, что наличие аневризмы межпредсердной перегородки увеличивает риск инсульта у молодых пациентов с ООО. Тем не менее, PICSS не выявил разницы в частоте повторного инсульта у пациентов с ООО и аневризмой межпредсердной перегородки по сравнению с теми, у кого их не было.Также не было различий в эффектах лечения варфарином или аспирином.

Атеромы дуги аорты также могут быть фактором риска развития инсульта. Чреспищеводная эхокардиография может классифицировать наличие, толщину, характер (наличие изъязвлений или подвижных компонентов) и расположение любой атеромы аорты. В крупнейшей на сегодняшний день серии вскрытий Amarenco и Labreuche [67] выявили значительно большую частоту изъязвленных атером аорты у пациентов, умерших от инсульта, чем у пациентов, умерших от других неврологических заболеваний.Наибольшая частота изъязвленных атером обнаружена у больных с криптогенным инсультом. С помощью чреспищеводной эхокардиографии те же авторы обнаружили 14,4% частоту атером толщиной ≥4 мм у пациентов старше 60 лет по сравнению с 2,2% частотой в контроле. Другие исследования с чреспищеводной эхокардиографией также показали высокую частоту протрузии атеромы аорты у больных с криптогенным инсультом и подтвердили роль атеромы аорты как независимого фактора риска инсульта. До сих пор неясно, являются ли атеромы аорты причиной инсульта или маркером более диффузного и тяжелого атеросклеротического заболевания. В настоящее время нет данных клинических испытаний, подтверждающих эффективность антикоагулянтной терапии любой из этих потенциальных причин кардиоэмболического инсульта.

Выводы

Профилактика инсульта является важнейшей проблемой, учитывая, что инсульт является частым и тяжелым заболеванием, а лечение острого инсульта, эффективное на индивидуальном уровне, оказывает лишь ограниченное влияние на здоровье населения.Для предотвращения ишемического инсульта следует лечить сосудистые факторы риска, особенно высокое кровяное давление, высокий уровень холестерина в крови и курение сигарет. Для снижения риска любых новых сосудистых событий после первого ишемического инсульта или ТИА дополнительными стратегиями являются оптимальное управление факторами риска инсульта для всех типов инсультов и ТИА, антитромботическая терапия и операции на сонных артериях при выраженном симптомном стенозе.

Авторское право: Все права защищены. Никакая часть данной публикации не может быть переведена на другие языки, воспроизведена или использована в любой форме и любыми средствами, электронными или механическими, включая фотокопирование, запись, микрокопирование или любую систему хранения и поиска информации, без письменного разрешения издателя. .
Дозировка препарата: авторы и издатель приложили все усилия, чтобы гарантировать, что выбор препарата и дозировка, указанные в этом тексте, соответствуют текущим рекомендациям и практике на момент публикации. Тем не менее, в связи с продолжающимися исследованиями, изменениями в правительственных постановлениях и постоянным потоком информации, касающейся лекарственной терапии и реакций на лекарства, читателю настоятельно рекомендуется проверять вкладыш в упаковке для каждого лекарства на предмет любых изменений в показаниях и дозировке, а также для дополнительных предупреждений. и меры предосторожности.Это особенно важно, когда рекомендуемый агент является новым и/или редко используемым лекарственным средством.
Отказ от ответственности: заявления, мнения и данные, содержащиеся в этой публикации, принадлежат исключительно отдельным авторам и участникам, а не издателям и редакторам. Появление рекламы и/или ссылок на продукты в публикации не является гарантией, одобрением или одобрением рекламируемых продуктов или услуг или их эффективности, качества или безопасности.Издатель и редактор(ы) отказываются от ответственности за любой ущерб людям или имуществу в результате любых идей, методов, инструкций или продуктов, упомянутых в содержании или рекламе.

Значение для риска болезни Альцгеймера

Abstract

Известно, что деменция альцгеймеровского типа и ишемия головного мозга увеличиваются с возрастом с сопоставимой скоростью. Недавние достижения позволяют предположить, что церебральная ишемия может способствовать патогенезу болезни Альцгеймера (БА), однако невропатологическая связь между этими двумя расстройствами в значительной степени неясна.Было продемонстрировано, что аксонопатия, в основном проявляющаяся нарушением аксонального транспорта, отеком аксона и варикозным расширением вен, является важным признаком БА и может играть важную роль в нейропатологических механизмах при БА. В этом исследовании мы исследовали ранние и хронические изменения аксонов нейронов в различных областях мозга (кора, гиппокамп и полосатое тело) с использованием техники отслеживания in vivo и метода градуирующего анализа на крысиной модели транзиторной фокальной церебральной ишемии/реперфузии (средняя окклюзия мозговых артерий, MCAO).Кроме того, была проанализирована взаимосвязь между изменениями аксонов и экспрессией β-амилоида 42 (Aβ42) и гиперфосфорилированного тау, которые считаются ключевыми нейропатологическими процессами БА, путем сочетания метода отслеживания с иммуногистохимией или вестерн-блоттингом. Впоследствии мы обнаружили, что транзиторная церебральная ишемия/реперфузия вызывает явный отек аксонов и варикозное расширение вен через 6 часов после транзиторной церебральной ишемии/реперфузии даже до 4 недель. Мы не могли наблюдать бляшки Aβ или сверхэкспрессию Aβ42 в ишемизированных областях мозга, однако сайт-специфический гиперфосфорилированный тау мог быть обнаружен в ишемизированной коре. Эти результаты позволяют предположить, что преходящая церебральная ишемия/реперфузия вызывает ранние и хронические изменения аксонов, что может быть важным механизмом, влияющим на клинический исход и, возможно, способствующим развитию БА после инсульта.

Образец цитирования: Zhang Q, Gao T, Luo Y, Chen X, Gao G, Gao X, et al. (2012) Преходящая очаговая церебральная ишемия/реперфузия вызывает ранние и хронические изменения аксонов у крыс: ее значение для риска болезни Альцгеймера. ПЛОС ОДИН 7(3): е33722.https://doi.org/10.1371/journal.pone.0033722

Редактор: Стивен Д. Гинзберг, Институт Натана Клайна и Школа медицины Нью-Йоркского университета, Соединенные Штаты Америки

Получено: 12 октября, 2011 г.; Принято: 15 февраля 2012 г.; Опубликовано: 23 марта 2012 г.

Авторское право: © 2012 Zhang et al. Это статья с открытым доступом, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии указания автора и источника.

Финансирование: Эта работа была поддержана проектом Министерства людских ресурсов Китая для возвращения стипендии китайцев из-за рубежа (2007 г.) и Исследовательского фонда Ключевой лаборатории неврологии и нейроинженерии Южно-Центрального университета национальностей (XJS09001) , и частично в рамках совместного исследовательского проекта Китая и Нидерландов, Королевской академии искусств и наук Нидерландов (05CDP030). Спонсоры не участвовали в разработке исследования, сборе и анализе данных, принятии решения о публикации или подготовке рукописи.

Конкурирующие интересы: Авторы заявили об отсутствии конкурирующих интересов.

Введение

Болезнь Альцгеймера (БА) и сосудистая деменция (СД) широко признаны наиболее распространенными формами деменции и демонстрируют сходное увеличение с возрастом [1], [2]. AD представляет собой тяжелое нейродегенеративное заболевание, определяемое гистологически наличием сенильных бляшек (SP), содержащих β-амилоид (Aβ), и нейрофибриллярных клубков (NFT). В предыдущих исследованиях церебральная ишемия обычно считалась критерием исключения для клинического диагноза БА [3], однако последние достижения в эпидемиологии БА показывают, что ишемическая болезнь значительно влияет на 60-90% пациентов с БА и увеличивает риск развития БА [4]–[6].Подсчитано, что БА в три раза чаще развивается в пожилом возрасте после транзиторной ишемической атаки (ТИА) [2], и ясно, что церебральная ишемия может усугубить деменцию и ухудшить исходы у пациентов с БА [4], [6]. , [7]. Имеется несколько отдельных сообщений, предполагающих взаимодействие БА и церебральной ишемии [2], [4], [8], [9], тем не менее, мы еще не поняли процессы и характер острых ишемических событий, запускающих начало и прогрессирование нашей эры.

Обсуждались различные гипотезы относительно причин БА, и в настоящее время нет единого мнения по этому вопросу [10]–[13].Растущее количество данных свидетельствует о том, что аксонопатия, в основном проявляющаяся нарушением аксонального транспорта, отеком аксона и варикозным расширением вен, может играть важную роль в этиологии БА. Такие изменения были выявлены у живых пациентов с БА, в посмертном мозге БА и в различных моделях животных [14]–[20], однако до сих пор ни одно исследование не исследовало долговременные изменения аксонов после транзиторной фокальной церебральной ишемии.

Чтобы изучить значение церебральной ишемии для риска БА, мы наблюдали морфологические изменения аксонов нейронов в различных областях мозга (кора, гиппокамп и стриатум) после транзиторной фокальной церебральной ишемии/реперфузии у крыс.Кроме того, мы определили, связаны ли изменения аксонов после транзиторной фокальной ишемии/реперфузии головного мозга с невропатологическими изменениями, связанными с AD, такими как SP и NFT.

Результаты

Транзиторная очаговая ишемия/реперфузия головного мозга, индуцированная ранними и хроническими изменениями аксонов

Используя отслеживание in vivo, мы изучили влияние транзиторной фокальной ишемии/реперфузии головного мозга на аксональные изменения в ишемизированной или околоочаговой коре, каудопутамоне (полосатом теле) и гиппокампе полушария MCAO. Типичные аксональные изменения, представляющие опухшие аксоны и варикозное расширение вен, были обнаружены в различных областях головного мозга (рис. 1A-D). Набухшие аксоны и варикозные расширения появились в ишемизированной сенсорной и моторной коре, перилатеральной коре, гиппокампе и каудопутаме уже через 6 ч (рис. 2А-Д) после преходящей церебральной фокальной ишемии/реперфузии по сравнению с соответствующими контралатеральными областями и ложнооперированным группа (рис. 1Е). Такие аксональные изменения даже продолжались до 4 недель после преходящей церебральной фокальной ишемии/реперфузии (рис.2А–Е).

Рис. 1. Морфологические изменения аксонов, продемонстрированные путем отслеживания in vivo в различных областях головного мозга после преходящей церебральной ишемии/реперфузии.

Правые панели представляли собой виды с большим увеличением областей на левых панелях в A–E (одиночная стрелка) соответственно. Типичные опухшие аксоны или варикозные расширения (указатели) можно увидеть в первичной сенсорной коре (Psc) (A), первичной моторной коре (Pmc) (B), гиппокампе (Hi) (C) и каудопутамоне (Cpu) (D). ишемия полушария после преходящей церебральной ишемии/реперфузии.Никаких явных аксональных изменений не было замечено в первичной сенсорной коре из фиктивной группы (E). Шкала баров: 20 мкм для левых панелей и 5 мкм для правых панелей в A-E.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0033722.g001

Рисунок 2. Транзиторная церебральная ишемия/реперфузия вызывает ранние и хронические изменения аксонов.

Репрезентативные аксональные изменения (отек аксонов и варикозное расширение вен) можно увидеть через 6 ч, 24 ч, 1 нед, 2 нед, 3 нед и 4 нед после преходящей церебральной ишемии/реперфузии в различных областях головного мозга, включая ишемизированную первичную сенсорную кору (Psc) (A), первичная моторная кора (Pmc) (B), гиппокамп (Hi) (C), каудопутамен (Cpu) (D) и кора вокруг очага поражения (E).Стрелки на каждом рисунке отмечают опухшие аксоны или варикозное расширение вен. Шкала баров: 5 мкм для A-E.

https://doi.org/10.1371/journal. pone.0033722.g002

Мы определили степень аксональных изменений на основе оценки аксональной трассировки с использованием системы оценок и обнаружили, что степень опухания аксонов и варикозного расширения вен была особенно очевидной (аналогично степень 2) через 2 нед после преходящей церебральной ишемии/реперфузии (табл. 1, рис. 3) и продлевается до 4 нед, хотя такие повреждения аксонов, по-видимому, постепенно восстанавливаются через 2 нед.Неожиданно очевидные изменения, обнаруженные через 24 часа, по-видимому, временно восстанавливались через 1 неделю после транзиторной церебральной ишемии/реперфузии по сравнению с соответствующей группой с ложной операцией (таблица 1, рис. 3).

Рисунок 3. Полуколичественная оценка степени аксональных изменений в ишемизированных областях мозга при транзиторной церебральной ишемии/реперфузии и у контрольных крыс по результатам оценки отслеживания аксонов.

Степень отека аксонов и варикозного расширения вен была особенно очевидна через 2 недели после транзиторной церебральной ишемии/реперфузии. Такие повреждения аксонов могли распространяться до 4 нед по сравнению с соответствующими контралатеральными областями мозга в плацебо-группах, хотя, по-видимому, временно самовосстанавливались через 1 нед. Оценка в каждый момент времени представляет собой 13–19 значений (среднее ± стандартное отклонение), полученных от 3–4 крыс в каждой подгруппе. Звездочка указывает на очень значимое различие (P<0,01) между подгруппой транзиторной церебральной ишемии/реперфузии и соответствующей подгруппой симуляции.

https://doi.org/10.1371/журнал.pone.0033722.g003

Отсутствие бляшек Aβ или гиперэкспрессия Aβ42 после преходящей очаговой церебральной ишемии/реперфузии

Считается, что сборки Aβ42 способствуют образованию сенильных бляшек, одному из классических нейродегенеративных изменений при AD. Чтобы исследовать взаимосвязь между изменениями аксонов, вызванными церебральной ишемией, и формированием и развитием чумы Aβ, мы использовали двойное иммуногистохимическое окрашивание на трассер и Aβ42. Мы не наблюдали классических бляшек Aβ и сверхэкспрессии Aβ42 внутри и/или вблизи набухших аксонов и варикозных расширений в ишемизированных областях головного мозга в каждый момент времени после реперфузии (рисунок не показан).

Аберрантное гиперфосфорилирование тау происходит в ишемизированной коре

Чтобы охарактеризовать статус фосфорилирования тау-белка в ишемизированных областях, было проведено двойное иммуногистохимическое окрашивание на индикаторный и фосфорилированный белок тау (P-tau и AT8) или общий тау (Tau-5). Было обнаружено, что только некоторое окрашивание белка тау для АТ8 и тау-5 может быть обнаружено в пределах ишемизированной и периповрежденной коры (рис. 4А и В), тогда как окрашивание белка Р-тау было очень слабым (рис.4С).

Рис. 4. Трассировка и двойное иммуногистохимическое окрашивание показывают меченые трассером нейроны и экспрессию гиперфосфорилированного тау-белка, индуцированную транзиторной церебральной ишемией/реперфузией.

B, D и F — увеличение области в A, C и E соответственно. Некоторое окрашивание на AT8 (коричневый цвет) было обнаружено в ишемизированной коре (A), и можно было заметить меченые AT8 тела нейронов (B, стрелки). Стрелки в B указывают на меченые трассером нейроны (темно-синий цвет).Сильное окрашивание на Тау-5 (коричневый цвет) было обнаружено в ишемизированной коре (С), и были замечены обширные меченые Тау-5 нейроны (D, стрелки) и набухшие аксоны (D, стрелки). На вставленном рисунке C показана увеличенная область (указатель стрелки), демонстрирующая меченые трассером нейроны (темно-синий цвет). Для P-tau (E) можно было наблюдать только очень слабое окрашивание, а меченные трассером нейроны демонстрировали морфологические изменения по мере того, как происходило сморщивание клеток. Масштабные линейки: 10 мкм для B, D и F, 100 мкм для A и C, 200 мкм для E.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0033722.g004

Для дальнейшего детального изучения влияния ишемии головного мозга на фосфорилирование тау с течением времени мы использовали иммуноблоттинг белков для количественного анализа и обнаружили, что усиление фосфорилирования тау через 6 ч после реперфузии (рис. 5А). Уровень AT8 был значительно повышен в ишемизированной коре через 1 неделю по сравнению с ипсилатеральной стороной ишемизированной коры через 6 часов, 24 часа, 2 недели, 3 недели или 4 недели соответственно (рис.5А и В). В то время как уровень Р-тау достоверно повышался только через 6 ч после транзиторной церебральной ишемии/реперфузии (рис. 5А и С). Подобно АТ8, общее количество тау, обнаруженное с помощью тау-5, достигало пика через 1 неделю после транзиторной церебральной ишемии/реперфузии (рис. 5А и D).

Рисунок 5. Вестерн-блоттинг показывает экспрессию гиперфосфорилированного тау-белка, индуцированную преходящей церебральной ишемией/реперфузией.

Уровень тау-белка увеличился в ишемизированной коре головного мозга подгруппы транзиторной церебральной ишемии/реперфузии по сравнению с соответствующей областью в группе имитации (от A до D).Уровни АТ8 и Тау-5 явно повышались через 1 нед после транзиторной ишемии/реперфузии головного мозга (Б и Г), тогда как аналогичное повышение уровня Р-тау было обнаружено только через 6 ч после транзиторной ишемии/реперфузии головного мозга (С). ). Звездочка указывает на значительную разницу (P<0,05) между этой подгруппой и другими пятью подгруппами.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0033722.g005

Обсуждение

В настоящем исследовании, используя технику отслеживания in vivo, мы могли наблюдать процесс развития морфологических изменений аксонов после транзиторной церебральной ишемии/реперфузии, в основном проявляющихся в виде аксональных отеков или сфероидов, которые были сходны с аксонопатией в мозга при БА и в животных моделях БА [14]–[20].Уже через 6 ч после реперфузии в ишемизированной и околоочаговой областях, включая сенсорную и моторную кору, гиппокамп и полосатое тело, явно появлялись отеки аксонов и варикозные расширения. Аксональные повреждения не увеличивались постепенно после преходящей церебральной ишемии/реперфузии, однако такие аксональные изменения могли существовать до 4 недель после реперфузии. К нашему удивлению, через 1 неделю после преходящей церебральной ишемии/реперфузии не было обнаружено явных изменений по сравнению с соответствующей группой с ложной операцией, лежащие в основе механизмы не ясны и нуждаются в дальнейшем выяснении.

В качестве острого нейродегенеративного и вызывающего деменцию расстройства у пожилых людей ишемический инсульт был признан одним из факторов патогенеза БА [1], [8], [21]. Тем не менее, патологический механизм БА, вызванной церебральной ишемией, кажется малоизученным. Недавние достижения позволяют предположить, что аксонопатии могут играть ключевую роль в инициировании нейропатологических процессов и когнитивных дефектов при БА. Например, аксонопатия была выявлена ​​на моделях БА у мышей, предшествующих известной патологии, связанной с заболеванием, и считается ранней стадией БА [15].Нарушение аксонального транспорта, отек аксонов и варикозное расширение вен также наблюдались как у живых пациентов с БА, так и на других животных моделях [14]–[20]. В текущем исследовании такие аксональные изменения были обнаружены в нескольких ишемических областях или областях вокруг очагов поражения, включая сенсорную и моторную кору, гиппокамп и полосатое тело, что свидетельствует о том, что аксонопатия может быть важным нейропатологическим изменением, связывающим церебральную ишемию с атопическим дерматитом.

Классическими патологическими признаками AD являются SP и NFT, которые потенциально связаны с изменениями аксонального компартмента [22].Хотя формирование и развитие SP и NFT являются двумя определяющими характеристиками невропатологических процессов при AD, до сих пор ведутся споры о том, играют ли SP или NFT ключевую и причинную роль в нейропатологических механизмах AD [10]–[13]. Было высказано предположение, что образование бляшек Aβ и гиперфосфорилированного тау-белка может быть следствием аксонопатии [9], [15], [20]. В настоящем исследовании мы проверили экспрессию гиперфосфорилирования Aβ42 и тау, используя двойное иммуногистохимическое окрашивание на индикатор и белок Аβ42 или тау (P-тау, тау-5, АТ8), чтобы изучить возможную связь между атопическим дерматитом и церебральной ишемией.Следовательно, мы не наблюдали бляшек Aβ или избыточной экспрессии Aβ42 в ишемизированных и околоочаговых областях мозга, но обнаружили слабое окрашивание в отношении гиперфосфорилированного тау (АТ8 или Р-тау) или тотального тау (Тау-5), сопровождаемое несколькими трассерами. меченые волокна наблюдаются в ишемизированной коре. Кроме того, мы провели количественный анализ тау-белка в ишемизированной коре с течением времени после транзиторной церебральной ишемии/реперфузии с помощью вестерн-блоттинга и обнаружили значительное увеличение общего тау-белка и гиперфосфорилированного тау-белка (pS202 и pS199), предполагая, что специфический набор киназ активируются в течение короткого периода после реперфузии, что может способствовать образованию внутриклеточных агрегатов тау.Более того, наше исследование не продемонстрировало значительного увеличения экспрессии тау-белка в ишемизированном каудопутамоне, что свидетельствует о том, что поражения, ограниченные каудопутаменом, отличались от поражений в ишемизированной коре.

В заключение, наши данные показали, что отек аксонов и варикозное расширение вен возникают рано и могут существовать до 4 недель после транзиторной церебральной ишемии/реперфузии, сопровождающейся слабой экспрессией тау-белка, но без сверхэкспрессии β-амилоида и отложения амилоида , что может быть важно для понимания роли ишемического инсульта в патогенезе БА. Было обнаружено, что у пациентов с цереброваскулярными заболеваниями часто обнаруживают патологию БА при аутопсии, даже если нет намека или клинического проявления существовавшей ранее БА [21]. Таким образом, мы предполагаем, что церебральная ишемия, вызывающая изменения аксонов, включая отек аксонов и варикозное расширение вен, а также нарушение аксонального транспорта, может быть важным механизмом, влияющим на клинический исход и, возможно, способствующим развитию БА после инсульта.

Материалы и методы

Крысиная модель транзиторной фокальной ишемии/реперфузии головного мозга

3-месячных самцов крыс Wistar массой 280–320 г (из Центра экспериментальных животных провинции Хубэй, Ухань, Китай) помещали в комнату с 12-часовым циклом свет/темнота (включение света в 7:00 утра). ) со свободным доступом к пище и воде в течение всего экспериментального периода.Все эксперименты на животных проводились с одобрения Комитета по уходу за животными Южно-Центрального университета национальностей.

Животных анестезировали 10% раствором хлоралгидрата (0,3 мл/100 г) и подвергали либо окклюзии средней мозговой артерии (MCAO), либо ложной операции. Окклюзия правой средней мозговой артерии (СМА) производилась методом внутрипросветного шва, описанным ранее [23]. Вкратце, правую сонную артерию обнажали через срединный шейный разрез, наружную сонную артерию лигировали швом 4-0, а общую сонную артерию блокировали артериальным зажимом.Нейлоновый монофиламентный шов 4-0, кончик которого был закруглен при нагревании, вводили из бифуркации сонной артерии во внутреннюю сонную артерию до тех пор, пока не встретилось сопротивление (18 ± 0,5 мм), тем самым перекрывая место отхождения СМА. Через 30 минут путем осторожного снятия нити устанавливали рециркуляцию. У крыс из группы имитации правая сонная артерия была только обнажена, но не разрезана. Температуру тела крыс во время операции поддерживали в пределах нормы с помощью нагревательной лампы.Крысы в ​​группе MCAO и группе с ложной операцией были разделены на шесть подгрупп в зависимости от времени умерщвления (6 ч, 24 ч, 1 нед, 2 нед, 3 нед и 4 нед после операции).

Неврологическое обследование

Неврологический дефицит после операции оценивали с помощью теста Zea Longa по четырехбалльной шкале (0 = отсутствие дефицита, 1 = неполное разгибание правой передней лапы, 2 = кружение вправо, 3 = падение вправо, 4 = нет спонтанная ходьба с угнетенным уровнем сознания) [23].Крысы, набравшие 1–3 балла, указывали на успешное создание модели.

Отслеживание in vivo

Всех крыс отслеживали in vivo за 3–5 дней до умерщвления в желаемый момент времени на 1-й, 2-й, 3-й и 4-й неделе (четыре подгруппы), за исключением двух других подгрупп, в которых проводилось отслеживание 3 дней до ОМАО и животных забивали через 6 ч и 24 ч после ОМАО соответственно. Для отслеживания in vivo животных анестезировали 10% раствором хлоралгидрата (0,3 мл/100 г) и устанавливали головой в стандартный стереотаксический аппарат (Stoelting, США) перед введением индикатора [10% биотинилированного декстранамина (БДА) в 0 .05 М TBS (0,05 М Трис, 0,9% NaCl, pH 7,6), молекулярная масса 10 000, Molecular Probes, Invitrogen] под давлением (контроллер насоса Microsyringe, WPI, США), используя стеклянную пипетку с кончиком не более 40–50 мкм. в диаметре; стеклянную пипетку наполняли инъекционным объемом 15 нл. Все координаты для инъецированных областей были адаптированы из мозга крысы в ​​стереотаксических координатах (Джорджа Паксиноса и Чарльза Уотсона). Индикатор вводили в моторную кору (брегма 0 мм, латеральная 2 мм, вентральная 2 мм), сенсорную кору (брегма -2 мм, латеральная 5 мм, вентральная 3 мм), гиппокамп (брегма -4 мм, латеральная 3 мм). мм, вентрально 3 мм) и полосатое тело (брегма 1 мм, латерально 3.5 мм, вентрально 5 мм) полушария MCAO. Места инъекций в коре располагались в зоне ишемии или в части перилезиональной коры. Кроме того, трассер вводили в контралатеральную кору для сравнения у одного или двух животных в каждой подгруппе, чтобы наблюдать возможные повреждающие эффекты стеклянной пипетки во время инъекции трассера.

Обнаружение трассеров и иммуногистохимия

После инъекции трассера животных оставляли на 3–5 дней в тех же условиях содержания.Затем животных глубоко анестезировали 10% раствором хлоралгидрата и перфузировали физиологическим раствором, а затем раствором 4% параформальдегида в 0,1 М PBS (рН 7,4) при 4°С. Мозг удаляли и выдерживали в том же фиксаторе при 4°С в течение ночи после фиксации, уравновешивая 48 ч 30% сахарозой в 0,1 М PBS. Мозг коронально разрезали в криостате на срезы размером 30 мкм, а затем срезы последовательно собирали в шесть флаконов и промывали в 0,05 М TBS. Срезы обрабатывали 3% H 2 O 2 в течение 10 мин и промывали в 0.05 М ТБС в течение 30 мин, а затем срезы хранили для дальнейших экспериментов в 50% глицерине в 0,05 М ТБС в холодильнике (4°С). Один флакон использовали для окрашивания трассером, четыре флакона — для двойного окрашивания и один флакон — для резервирования.

Для обнаружения трассеров срезы, полученные in vivo, инкубировали с авидин-биотиновым комплексом (Vector Laboratories, Burlingame, CA, USA, 1∶800) в смеси 0,05 М трис, 0,9% NaCl, 0,25% желатина и 0,5% Triton-X 100, pH 7,4 в течение 2 ч при комнатной температуре.После нескольких промываний TBS срезы инкубировали с 0,05% 3,3′-диаминобензидинтетрагидрохлорида (DAB), 0,2% сульфата аммония никеля и 0,003% H 2 O 2 в 0,05 М TBS (pH 7,4) на предметных стеклах, покрытых желатином, а затем обезвоживали, очищали и закрывали покровным стеклом.

Двойное окрашивание, сочетающее обнаружение трассеров с иммуноцитохимией, проводилось в соответствии с процедурами, подробно описанными в предыдущей статье [20]. После визуализации трассера с помощью DAB + сульфат аммония никеля некоторые срезы обрабатывали для иммуноцитохимического обнаружения Aβ42 или гиперфосфорилированного тау (P-tau, Tau-5 и AT8) с помощью метода обнаружения ABC Elite (Vector; Burlingame, Калифорния, США).Поликлональное антитело против Aβ42 (1∶500) получали у кролика путем иммунизации синтетическим пептидом, соответствующим остаткам Aβ42 человека (Bioss, Пекин, Китай; номер по каталогу: Bs-0107R). Это антитело тестировали для выявления отложений и бляшек Aβ в срезах головного мозга больных БА [20], крыс и мышей. Кроличьи поликлональные антитела P-tau (1∶5000), распознающие Tau при фосфорилировании серинов 199 и 202 (Invitrogen, США; № по каталогу: 44–768G). Моноклональное антитело тау-5 (1∶5000), реагирующее с нефосфорилированным тау и фосфорилированной формой тау (Invitrogen, США; каталожный номер: AHB0042). Моноклональное антитело против человеческого PHF-tau (AT8), реагирующее с эпитопом, включающим фосфорилированные остатки Ser202 и Thr205 (1∶10 000; Pierce; Эпплтон, Висконсин, США; номер по каталогу: MN1020). AT8 может окрашивать пре-клубки, NFT и внеклеточные клубки благодаря распознаванию гиперфосфорилированного тау согласно предыдущему отчету [24].

Полуколичественный анализ аксональных изменений

Количественный анализ количества аксональных изменений был затруднен из-за изменчивого характера распределения меченых трассером волокон; таким образом, мы полуколичественно оценили степень аксональных изменений, используя систему оценок, упомянутую в предыдущей статье с небольшой модификацией [15].Все срезы из флакона, содержащего меченую трассером точку инъекции, обрабатывали для оценки степени аксональных изменений с использованием моторизованного микроскопа (ECLIPSE 90i, Nikon, Япония), оснащенного охлаждаемой цветной ПЗС-камерой Nikon (DS-5MC-U2) и контролируемого программное обеспечение для анализа изображений Nikon (NIS-Elements BR 3. 1). Изменения оценивали отдельно в каждой области мозга по следующей метрике: 0 = отсутствие признаков аксональных изменений; 1 = редкие/незначительные изменения аксонов, но менее чем умеренные; 2 = умеренная, 3–5 случаев изменения аксонов/0.035 мм 2 (поле зрения 40-кратного объектива микроскопа) только в том случае, если они появились не менее чем в 3-х разных меченых волокнах и повторились не менее чем в 3-х разных срезах. Каждый случай изменения аксонов оценивался только тогда, когда были выявлены опухшие аксоны (≥1 мкм в диаметре) и варикозное расширение вен (≥3 мкм в диаметре); 3 = частые/тяжелые, более чем умеренные изменения аксонов. Два исследователя были слепы к типу случая во время полуколичественного анализа.

Вестерн-блот анализ

Через 6 ч, 24 ч, 1 нед, 2 нед, 3 нед или 4 нед после операции животных умерщвляли (n = 4 на экспериментальное условие), а затем немедленно удаляли кору и хранили при -86°C до использования.Ткани гомогенизировали на льду в трис-тритоновом буфере (10 М Tris-HCl, 100 мМ NaCl, 1 мМ ЭДТА, 1 % TritonX-100, 10 % глицерина, 0,1 % додецилсульфата натрия, 0,5 % дезоксихолата и 1 мМ PMSF). , рН 7,4). Общий белок выделяли центрифугированием. Образец (30–50 г белка) подвергали электрофорезу на 12% SDS/полиакриламидном геле (SDS/PAGE) и переносили на нитроцеллюлозные мембраны, затем блокировали в течение 2 ч при комнатной температуре в TBS, содержащем 0,05% Tween-20 и 5% W/V) бычий сывороточный альбумин (BSA).Затем блот инкубировали в течение ночи при 4°С с первичными антителами Р-тау (1∶1000), Тау-5 (1∶500), АТ8 (1∶2500) и β-актином (1∶500) соответственно. . Мембраны промывали в TBS, содержащем 0,05% Tween-20, и инкубировали в течение 1 ч при комнатной температуре с соответствующим вторичным антителом, конъюгированным с HRP (козий антикроличий IgG или козий антимышиный IgG, Vector, США, 1∶8000). . Блоты проявляли на хемилюминесцентной подложке SuperSignal West Pico (Pierce, США) в темной камере и визуализировали с помощью ЭМ-ПЗС в темном боксе.Белковые полосы количественно анализировали с использованием программного обеспечения для анализа изображений Nikon (NIS-Elements BR 3. 1). Все данные об уровне специфических белков нормировали на уровень β-актина.

Статистический анализ

Статистический анализ существенных различий в степени аксональных изменений в разные моменты времени между MCAO и группой имитации был проведен с помощью критерия Ранка. Все данные для средних значений, полученные из вестерн-блоттинга, сравнивали статистически с использованием однофакторного дисперсионного анализа с методом множественного сравнения S-N-K и SPSS 13.0 статистическое программное обеспечение (SPSS Inc, Чикаго, Иллинойс, США). Уровень значимости был установлен на уровне P<0,05.

Вклад авторов

Задумал и разработал эксперименты: JD XG. Проведены эксперименты: QZ TG YL XC GG. Проанализированы данные: QZ TG YL XC GG. Предоставленные реагенты/материалы/инструменты для анализа: YZ. Написал статью: JD QZ YL.

Каталожные номера

  1. 1. Kalaria R (2002) Сходства между болезнью Альцгеймера и сосудистой деменцией. J Neurol Sci 203–204: 29–34.
  2. 2. Чжу Х., Смит М.А., Хонда К., Алиев Г., Морейра П.И. и соавт. (2007)Сосудистый окислительный стресс при болезни Альцгеймера. J Neurol Sci 257: 240–246.
  3. 3. Маккханн Г., Драхман Д., Фолштейн М., Кацман Р., Прайс Д. и др. (1984) Клинический диагноз болезни Альцгеймера: отчет рабочей группы NINCDS-ADRDA под эгидой Целевой группы Министерства здравоохранения и социальных служб по болезни Альцгеймера. Неврология 34: 939–944.
  4. 4. Уайт Л., Петрович Х., Хардман Дж., Нельсон Дж., Дэвис Д.Г. и др.(2002)Цереброваскулярная патология и деменция у участников исследования старения в Гонолулу-Азия, подвергшихся вскрытию. Ann NY Acad Sci 977: 9–23.
  5. 5. de la Torre JC (2004) Является ли болезнь Альцгеймера нейродегенеративным или сосудистым заболеванием? Данные, догма и диалектика. Ланцет Нейрол 3: 184–190.
  6. 6. Querfurth HW, LaFerla FM (2010) Болезнь Альцгеймера. N Engl J Med 362: 329–344.
  7. 7. Troncoso JC, Zonderman AB, Resnick SM, Crain B, Pletnikova O, et al.(2008)Влияние инфарктов на деменцию в Балтиморском лонгитюдном исследовании старения. Энн Нейрол 64: 168–176.
  8. 8. Koistinaho M, Koistinaho J (2005)Взаимодействие между болезнью Альцгеймера и церебральной ишемией – акцент на воспалении. Мозг Res Rev 48: 240-250.
  9. 9. Арванитакис З., Леурганс С.Э., Барнс Л.Л., Беннетт Д.А., Шнайдер Дж.А. (2011)Микроинфарктная патология, деменция и когнитивные системы. Инсульт 42: 722–727.
  10. 10. Терри Р.Д. (1996) Патогенез болезни Альцгеймера: альтернатива амилоидной гипотезе.J Neuropathol Exp Neurol 55: 1023–1025.
  11. 11. Неве Р.Л., Робакис Н.К. (1998)Болезнь Альцгеймера: пересмотр амилоидной гипотезы. Тенденции Neurosci 21: 15–19.
  12. 12. Hardy J, Selkoe DJ (2002)Амилоидная гипотеза болезни Альцгеймера: прогресс и проблемы на пути к терапии. Наука 297: 353–356.
  13. 13. Армстронг Р.А. (2011) Патогенез болезни Альцгеймера: переоценка «гипотезы амилоидного каскада».Int J Alzheimers Dis. 2011. 630865 с.
  14. 14. Dai J, Buijs RM, Kamphorst W, Swaab DF (2002)Нарушение аксонального транспорта корковых нейронов при болезни Альцгеймера связано с нейропатологическими изменениями. Мозг Res 948: 138-144.
  15. 15. Стокин Г.Б., Лилло С., Фальцоне Т.Л., Бруш Р.Г. и соавт. (2005) Аксонопатия и дефицит транспорта на ранних стадиях патогенеза болезни Альцгеймера. Наука 307: 1282–1288.
  16. 16. Wirths O, Weis J, Szczygielski J, Multhaup G, Bayer TA (2006) Аксонопатия в модели болезни Альцгеймера у трансгенных мышей APP/PS1.Acta Neuropathol 111: 312–319.
  17. 17. Лазаров О., Морфини Г.А., Пигино Г., Гададхар А., Чен Х и др. (2007) Нарушения быстрого аксонального транспорта и дефицит двигательных нейронов у трансгенных мышей, экспрессирующих мутантный пресенилин, связанный с семейной болезнью Альцгеймера 1. J Neurosci 27: 7011–7020.
  18. 18. Smith KD, Kallhoff V, Zheng H, Pautler RG (2007)Скорость аксонального транспорта in vivo снижается в мышиной модели болезни Альцгеймера. Нейроизображение 35: 1401–1408.
  19. 19.Миношима С., Кросс Д. (2008)Визуализация аксонального транспорта in vivo с использованием МРТ: старение и болезнь Альцгеймера. Eur J Nucl Med Mol Imaging 35 (Приложение 1): S89–92.
  20. 20. Xiao A, He J, Wang Q, Luo Yi, Sun Y и др. (2011) Происхождение и развитие бляшек и фосфорилированного тау связаны с аксонопатией при болезни Альцгеймера. Neurosci Bull 27 (5): 287–299.
  21. 21. Kalaria RN (2000) Роль церебральной ишемии в болезни Альцгеймера. Нейробиол.21 год: 321–330.
  22. 22. Goedert M (1993)Тау-белок и нейрофибриллярная патология болезни Альцгеймера. Trends Neurosci 16: 460–465.
  23. 23. Longa EZ, Weinstein PR, Carison S, Cummins R (1989)Обратимая окклюзия средней мозговой артерии без краниэктомии у крыс.
    Ишемия 1 степени: Церебральная ишемия у новорожденных 1, 2, 3 степени: причины, симптомы, последствия, лечение

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.