Содержание

Иммуномодуляторы для детей при гриппе и ОРВИ

Опубликовано: 20 октября 2018

Современная медицина шагает вперед семимильными шагами. Буквально 10 лет назад никто ничего не знал об иммуномодуляторах. Сегодня это одни из самых популярных средств на полках аптек, реклама которых обещает укрепление иммунной системы и надежную защиту от простуды и гриппа. Спрос на препараты для иммунитета повышается в период простуд и гриппа. Чтобы защитить ребят от коварных инфекций, родители готовы покупать все что угодно, однако к выбору нужно подходить с осторожностью, особенно если дело касается здоровья детей.

Согласно медицинской статистике, в последнее время неуклонно растет число часто болеющих детей. Не успевает малыш выздороветь, как тут же снова подхватывает инфекцию и заболевает повторно, уже с осложнениями. Такая ситуация характерна в основном для больших городов. Врачи связывают повышенную восприимчивость к болезням с ослаблением иммунитета. Даже обычная простуда может привести к серьезным заболеваниям, например, пневмонии, бронхиту, отиту.

Не говоря уже о гриппе, который опасен тяжелыми осложнениями. При появлении первых симптомов болезни заботливые мамы бегут покупать нашумевшие иммуномодулирующие препараты для детей. Но мало кто знает, что принимать аптечные средства нужно только после консультации с лечащим врачом.

Иммунная система ребенка слабее, чем у взрослого. Она окончательно формируется только к завершению полового созревания. До этого момента растущий организм нуждается в поддержке. Для профилактики ОРВИ и уменьшения заболеваемости врачи назначают мальчикам и девочкам иммуномодуляторы. Давайте разберемся, как часто можно давать их детям.

Содержание статьи

Что такое иммуномодуляторы

Иммуномодуляторами называют группу лекарственных средств, которые оказывают влияние на иммунитет человека – естественный щит его организма. Применение иммуномодуляторов у детей и взрослых позволяет сократить время, которое необходимо организму на борьбу с недружественными микроорганизмами – вирусами и бактериями, вызывающими ОРВИ, грипп, и другие заболевания.

Все чаще препараты-иммуномодуляторы назначаются детям, особенно склонным к частым респираторным заболеваниям. Главное – правильный подбор препарата; ведь применение любого лекарства должно быть обоснованным, безвредным и максимально эффективным.

Все иммунокорректирующие средства делят на 2 большие группы:

  • иммуностимуляторы,
  • иммуномодуляторы.

Стимуляторы, как можно понять из их названия, стимулируют защитные механизмы. Это очень сильные препараты, которые редко используют при лечении гриппа и простуды. Среди показаний к их приему — злокачественные опухоли, иммунодефициты. Бесконтрольное использование таких лекарств может привести к тому, что иммунная система вообще перестанет нормально работать.

Иммуномодуляторы — более мягкие и безопасные препараты. Они помогают организму сформировать адекватный иммунный ответ в зависимости от тяжести течения заболевания. Они не перегружают естественную защитную систему, но поддерживают ее в борьбе с болезнью. Сегодня врачи часто назначают такие средства при гриппе и простуде, чтобы ускорить выздоровление и предотвратить развитие опасных осложнений.

Виды иммуномодуляторов

Все иммуномодуляторы делятся на две большие группы — естественные и искусственные. Первые созданы самой природой и представляют собой натуральные продукты. К ним относят:

  • сок алоэ,
  • прополис,
  • мед,
  • женьшень,
  • эвкалипт,
  • клюкву,
  • чеснок,
  • лук,
  • редьку,
  • капусту,
  • свеклу.

Некоторые из природных иммуномодуляторов имеют возрастные ограничения. Так, лук и чеснок нельзя давать детям до трех лет.

Наиболее подходящим средством для естественного укрепления иммунной защиты считается мед. Он содержит множество полезных веществ и обладает сладким вкусом, который так нравится ребятам. Однако давать его детям нужно в строго ограниченных количествах и только в том случае, если у ребенка нет аллергии на продукты пчеловодства.

К искусственным иммуномодуляторам относят аптечные препараты. Назначать такие средства и подбирать оптимальную дозировку должен только врач.

Особенности средства

Иммуномодулятор — препарат, предназначенный для укрепления собственных защитных сил организма. Имеет растительное или животное происхождение. Может быть синтезирован искусственным путем. Некоторые из них способствуют повышению активностилейкоцитов и макрофагов. Это главные бойцы иммунитета, открытые биологом И. И. Мечниковым.

Противовирусные иммуномодуляторы для детей повышают работоспособность макрофагов, а также активно борются с коварными вирусами. Макрофаги вступают в борьбу с вирусами, проникшими в организм. При встрече с болезнетворными агентами посылают тревожный сигнал Т-хелперам и В-лимфоцитам. Первые регулируют клеточный и гуморальный иммунитет, вторые — приступают к синтезу иммуноглобулинов.Современные препараты подстегивают слабо работающие звенья иммунитета, но не затрагивают остальные, которые хорошо функционируют.

Особенно эффективны при лечении инфекционных заболеваний, в том числе гриппа и ОРВИ.

Выбрать лучшие иммуномодуляторы для детей поможет терапевт. Не стоит приобретать препараты без предварительной консультации. Специалист знает все особенности растущего организма, его аллергические реакции и т.п. Только лечащий врач может назначить средство, которое улучшит состояние ребенка, создаст мощную защиту и при этом не навредит маленькому пациенту.

Как выбрать качественный препарат и когда его давать?

Профилактику гриппа и ОРВИ у мальчиков и девочек любого возраста проводят в строгом соответствии с рекомендациями врача. Если ребенок часто болеет, достаточно давать ему иммуномодуляторы два раза в год осенью и весной, когда риск подхватить инфекцию особенно высок. По показаниям иммунотерапию можно проводить чаще, если есть признаки ослабления естественной иммунной защиты организма:

  • частые затяжные инфекции, сопровождающиеся осложнениями,
  • бессонница ночью и сонливость днем,
  • повышенная утомляемость и головные боли,
  • увеличение шейных и подмышечных лимфатических узлов,
  • склонность к пищевой аллергии,
  • тусклый цвет и шелушение кожи, ломкость ногтей и волос.

Качественный иммуномодулирующий препарат для детей должен отвечать ряду требований. В их числе:

  • высокая эффективность,
  • минимум противопоказаний и побочных эффектов,
  • совместимость с другими лекарственными средствами.

В профилактике простудных заболеваний и комплексной терапии ОРВИ и гриппа часто используют Деринат. Назальные капли подходят для младенцев с первого дня жизни, спрей — для детей старше трех лет и взрослых. Средство обладает высокой эффективностью и действует сразу в нескольких направлениях:

  • способствует укреплению клеточного и гуморального иммунитета,
  • активно борется с возбудителями инфекций — болезнетворными вирусами,
  • восстанавливает травмированную слизистую носоглотки благодаря мощному репаративному эффекту.

Здоровая слизистая носа и крепкий иммунитет — гаранты хорошей сопротивляемости растущего организма инфекциям. Правильное укрепление иммунной защиты ребенка позволит ему реже болеть в сезон эпидемий, когда сверстники чихают и кашляют.

Как часто можно давать иммуномодуляторы детям, подробно расскажет врач. Следуйте рекомендациям доктора и укрепляйте иммунитет ребенка, тогда инфекции пройдут мимо. Будьте здоровы!

Когда нельзя употреблять иммуномодуляторы

Когда речь идет о детях, применять любые лекарственные препараты, нужно с особой осторожностью, помня о возможных побочных эффектах. В первую очередь, нужно учитывать наличие у ребенка и склонность родственников ребенка к аутоиммунным заболеваниям . В таких случаях применять детские иммуномодуляторы без консультации специалиста ни в коем случае нельзя. Иначе существует риск того, что вышеперечисленные болезни могут быть спровоцированы у ребенка самим действием того или иного препарата.

Существуют случаи, когда без помощи детских иммуномодуляторов и просто не обойтись. Примером могут послужить тяжелые формы гриппа, которые могут повлечь за собой серьезные осложнения. Особенно опасны они для беременных женщин, которым крайне нежелательно использование любых медикаментов, в особенности антибиотиков.

Здесь вопрос за и против иммуномодуляторов, с учетом срока беременности, нередко решается в положительную сторону, поскольку число противопоказаний данных препаратов достаточно мало.

Почему снижается иммунитет?

К нарушению иммунного статуса приводят множество причин. Самые распространенные из них:

  • тяжелое протекание беременности, особенно во втором триместре,
  • травмы при родах,
  • короткий период грудного вскармливания,
  • неправильное введение прикорма,
  • наследственная предрасположенность,
  • продолжительный прием некоторых медикаментов и передозировка лекарствами,
  • болезни органов ЖКТ,
  • неблагоприятная экологическая обстановка,
  • психологическая травма,
  • дефицит жизненно необходимых витаминов и минералов.


Конечно, повлиять на наследственность или экологическую обстановку родителям не под силу, но другие причины факторы риска снижения иммунитета вполне возможно исключить. Для этого достаточно правильно организовать режим дня ребенка и следовать нескольким простым советам.

Как определить, что иммунная система ребенка работает не в полную силу? Бить тревогу пора, если:

  • кроха болеет ОРВИ более 4-5 раз в год, особенно в межсезонье;
  • период реабилитации после каждой болезни дольше, чем у сверстников;
  • регулярно возникают аллергические реакции на пыль, продукты питания, пыльцу растений и другие раздражители;
  • ребенок капризничает, быстро утомляется и плохо спит по ночам, часто просыпаясь;
  • часто возникают сбои в работе ЖКТ — запоры, диарея, проявления метеоризма.

Если у малыша есть один или сразу несколько тревожных признаков, нужно позаботиться об укреплении иммунной защиты. Чтобы сделать это, важно знать все о причинах снижения иммунитета.

Многие родители не понимают, почему болезни не оставляют детей в покое. Педиатры уверены, что причина частых простуд кроется в ослабленном иммунитете. В результате ухудшения защитных функций организма заболеть можно даже из-за легкого переохлаждения.

К факторам, провоцирующим снижение иммунитета, относят:

  • тяжелое течение беременности,
  • генетическую предрасположенность,
  • непродолжительное грудное вскармливание,
  • неправильное питание,
  • дисбаланс микрофлоры кишечника,
  • длительный прием антибиотиков,
  • пассивное курение,
  • аллергические реакции,
  • проживание в регионе с плохой экологией.

Иммунная система защищает организм от вирусов и бактерий, с которыми ребята сталкиваются изо дня в день. В детском саду респираторные инфекции распространяются молниеносно. Источниками заражения, как правило, выступают сами дети. Постоянный близкий контакт со сверстниками и пользование общими игрушками не проходят бесследно. А если помещение плохо проветривают, риск подхватить инфекцию повышается в несколько раз. Ведь сухой застоявшийся воздух — отличная среда для вирусов и болезнетворных бактерий. Как уберечь любимых детей от частых простуд? Ответ один — укреплять иммунитет.

Укрепляем иммунитет доступными средствами

Есть много способов укрепить иммунитет ребенка и сделать малыша более выносливым.

  • Длительное грудное вскармливание — залог здоровья. Доказано, что дети, которых мамы кормили грудью год и более, болеют реже сверстников, находящихся на искусственном вскармливании. Поэтому так важно стимулировать лактацию и прикладывать максимум усилий, чтобы повысить качество грудного молока.
  • Сбалансированное питание необходимо для удовлетворения ежедневных потребностей растущего организма в витаминах и минералах. Рацион малыша должен быть разнообразным и соответствовать возрасту. Полезно включать в меню молоко и кисломолочные продукты, свежие овощи и фрукты, нежирные сорта мяса и рыбы, злаки и бобовые культуры.
  • Курсовой прием витаминно-минеральных комплексов — необходим дважды в год, весной и осенью. Подбирать препараты нужно строго по возрасту, предварительно проконсультировавшись с педиатром.
  • Закаливание — простой и доступный метод укрепления иммунитета. Приучать малыша к водным процедурам, солнечным и воздушным ваннам можно уже с первых месяцев жизни. Начать лучше с обтираний влажным полотенцем, постепенно снижая температуру воды и доводя ее до нижней границы допустимой возрастной нормы. После этого можно практиковать обливания и контрастный душ.
  • Максимально благоприятная психологическая обстановка — не менее важное условие крепкого иммунитета. Даже самое незначительное на первый взгляд событие маленький ребенок может воспринимать как настоящую трагедию. Поэтому родителям нужно научиться взаимодействовать с малышом и не забывать о создании правильной атмосферы в семье.

Чтобы организм стойко противостоял коварным инфекциям, необходимо правильно питаться и вести активный образ жизни. Витамины, минералы, микроэлементы и ферменты имеют огромное значения для крепкого здоровья. Старайтесь составлять меню на неделю. Это правило поможет подбирать полезные блюда на каждый день. Включайте в рацион свежие фрукты и овощи, орехи, мед, злаки, нежирные сорта рыбы и птицы, кисломолочные продукты и яйца. Сводите к минимуму употребление жирного, жареного и сладкого. Полезной заменой пакетированным сокам и газированным напиткам станут ягодные морсы, кисели, травяные чаи.

Поощряйте физическую активность детей. Начинайте утро с зарядки, ходите пешком, гуляйте в парках и тихих скверах. По возможности записывайте ребят на спортивные секции. Это достойная альтернатива просмотру телевизора или досугу за компьютером. Не болейте и будьте здоровы!

Профилактика ОРВИ в сезон гриппа и простуд: выбираем лучшие иммуномодуляторы для детей

Для эффективного укрепления иммунитета в сезон гриппа и простуд врач может назначить профилактический прием специальных препаратов. Лучшие иммуномодуляторы для детей должны обладать доказанной эффективностью и отвечать всем стандартам качества.

Иммуномодулирующим действием обладают назальные капли Деринат. Это хороший иммуномодулятор для детей, который активизирует В-лимфоциты и повышает работоспособность макрофагов, участвуя таким образом в формировании крепкой иммунной защиты. Повышение клеточного и гуморального иммунитета — не единственное свойство Дерината. Препарат оказывает комплексное воздействие:

  • способствует уничтожению болезнетворных бактерий, вирусов и грибков,
  • эффективно восстанавливает поврежденную слизистую носоглотки, не давая инфекции проникать в нижние дыхательные пути,
  • в случае болезни уменьшает риск развития осложнений и вторичного инфицирования.

Какие иммуномодуляторы лучше для ребенка каждого возраста, определяет врач, учитывая анамнез и особенности развития конкретного малыша. Для профилактики и лечения ОРВИ у самых маленьких часто назначают Деринат в форме капель. Средство подходит малышам уже с первого дня жизни.

Чтобы защитить кроху от болезней, нужно использовать Деринат так, как указано в инструкции: по 2 капли в каждый носовой ход по 2-4 раза в день в течение 1-2 недель. Перед применением проконсультируйтесь со специалистом.

Какой иммуномодулятор выбрать?

Подобрать лучшие иммуномодуляторы для детей при простуде и гриппе может только врач. До 12-14 лет иммунная система формируется. Она слабее взрослой и более чувствительна к внешнему воздействию.

Педиатр поможет найти иммуномодулирующий препарат, который укрепит защитные силы организма, при этом не помешает нормальному формированию иммунитета. Буквально 20 лет назад иммуномодулирующие препараты для детей были никому не известны. Как и любое лекарство, иммуномодуляторы должны назначать врачи. Многие специалисты часто рекомендуют назальные капли Деринат. Это современный препарат, работающий сразу в нескольких направлениях:

  • активно борется с вирусами, бактериями и грибками;
  • укрепляет собственные защитные силы организма;
  • восстанавливает поврежденную слизистую оболочку — первый естественный барьер на пути инфекций;
  • снижает риск повторного инфицирования.

Иммуномодулирующий препарат для детей Деринат можно использовать с первых дней жизни. Перед применением капель нужно проконсультироваться с лечащим врачом.

Деринат — достойный ответ простудным заболеваниям

Для лечения и профилактики гриппа и ОРВИ терапевты рекомендуют выбирать препараты комплексного воздействия. Могут выписать противовирусный иммуномодулятор с репаративным эффектом Деринат. Деринат выпускают в формах назальных капель и спрея, пользоваться ими удобно. Современный препарат действует сразу по нескольким наиболее важным направлениям:

  • активно борется с вирусами — возбудителями респираторных инфекций;
  • повышает клеточный и гуморальный иммунитет;
  • восстанавливает поврежденную слизистую оболочку — первый естественный барьер на пути патогенных агентов, передающихся воздушно-капельным путем.

Деринат можно использовать с первых дней жизни. Подходит для лечения и профилактики простудных заболеваний. Перед приемом проконсультируйтесь с врачом.

В каких случаях можно применять детям «Деринат»

Иммуномодуляторы для детей разных возрастов не слишком разнообразны. А для самых маленьких и вообще выбирать особо не из чего. Популярный и один из самых распространенных вариантов для укрепления иммунитета детей уже с 1-го дня жизни –препарат «Деринат». Это препарат с комплексным действием, обладает сразу несколькими полезными свойствами-эффектами: противовирусным, противобактериальным, иммуномодулирующим, репаративным – то есть восстанавливает целостность слизистой оболочки носоглотки, поврежденной вирусами, и укрепляет ее. Тем самым Деринат помогает сократить сроки болезни, ускорить выздоровление и переболеть без осложнений. Эти же свойства помогают выйти из болезни без ослабленного иммунитета, а значит снизить вероятность возможного будущего заболевания.

Выбор Дерината в качестве иммуномодулятора хорош ещё и тем, что данный препарат применяется местно, не нагружая пищеварительный тракт. Благодаря капельной форме действующее вещество попадает непосредственно к месту проникновения инфекции в организм, препятствуя распространению вирусов и развитию заболевания».

При заболеваниях горла и ротовой полости – наиболее оправданным будет применения Дерината в виде спрея.

Иммуномодулятор для детей и взрослых «Деринат» из противопоказаний имеет только индивидуальную непереносимость и может применяться уже с 1-го дня жизни ребенка.

Продукция Деринат

Полезные статьи:

список эффективных детских иммуномодулирующих препаратов, рейтинг средств и показания

Препараты-иммуномодуляторы, назначаемые детям, не являются средствами широкого применения. Нерациональное использование иммуномодулирующих средств, даже тех, что входят в рейтинг лучших, может привести к негативным последствиям.

Такие медикаменты ни в коем случае нельзя давать ребенку, предварительно не посоветовавшись с иммунологом, специализирующемся на педиатрических заболеваниях.

Иммуномодуляторы — это лекарственные средства, обладающие иммунотропной активностью, которые в терапевтических дозах восстанавливают функции иммунной системы (эффективную иммунную защиту).

В России зарегистрировано 468 препаратов, корригирующих функционирование иммунной системы, производимых 26 странами. На фармацевтическом рынке нашей страны присутствует 91 иммуномодулятор. В

рачи различных специальностей широко используют иммунофармакологические средства в клинической практике. Более 41 иммуномодулятора включено в Федеральное руководство для врачей по использованию лекарственных средств (формулярная система).

О том, какие эффективные иммуномодуляторы из списка лучших можно назначать детям, и каковы принципы применения иммуномодулирующих препаратов при лечении детских заболеваний, подробно рассказывается в данной статье.

Нерациональное использование

К нерациональному использованию иммуномодуляторов у детей следует отнести:

  • Применение иммуномодуляторов при выявлении изменения отдельных показателей иммунограммы без клинических проявлений вторичной иммунной недостаточности
  • Использование иммуномодуляторов с недоказанной эффективностью и безопасностью
  • Одновременное применение нескольких иммуномодуляторов с одинаковым механизмом действия (индукторы интерферона и интерфероны)
  • Использование иммуномодуляторов без учета возрастных ограничений
  • Применение иммуномодуляторов в лекарственных формах, противопоказанных детям (настойки)
  • Несоблюдение дозового и курсового режимов приема иммуномодуляторов
  • Использование иммуномодуляторов, не включенных в стандарты (протоколы) лечения детей с аллергическими заболеваниями и нарушениями иммунной системы

Иммуномодулирующие препараты — это средства, не повышающие неспецифическую резистентность (устойчивость), а изменяющие ее.

При этом направленность иммуномодулирующего воздействия зависит от исходной чувствительности пациента к неблагоприятным воздействиям внешней и внутренней среды.

Показания к применению

Основными показаниями к применению иммуномодуляторов для детей являются вторичная иммунная недостаточность, имеющая следующие типичные клинические проявления:

  1. Склонность к упорно текущим инфекционно-воспалительным процессам любой локализации
  2. Частые рецидивы и вялое течение
  3. Резистентность к лечению традиционными средствами
  4. Преобладание в качестве возбудителей оппортунистических или условно-патогенных микроорганизмов, а также патогенной флоры с атипичными биологическими свойствами
  5. Наличие множественной устойчивости к этиотропным средствам

При вторичной иммунной недостаточности чаще всего имеется дефект конкретного звена иммунной системы, что приводит к активации определенных этиологических факторов риска, которые обусловливают дальнейшее развитие инфекционного процесса.

Препаратами первого выбора в данной клинической ситуации являются этиотропные средства (антибактериальные, противовирусные, противогрибковые и противопротозойные лекарственные средства).

Иммуномодуляторы при вторичной иммунной недостаточности являются препаратами, повышающими эффективность этиотропной фармакотерапии, а также средствами патогенетической фармакотерапии. Эту группу фармакологических средств следует рассматривать как препараты «второй линии».

Иммуномодуляторы нормализуют соотношение между клетками-распознавателями, передатчиками и уничтожителями.

Иммуномодуляторы используются с профилактической или лечебной целью. Направленность и выраженность клинического их эффекта зависит от исходного состояния иммунной системы, преимущественного ее дефекта.

Идеальный иммуномодулятор, назначенный детям, должен отвечать следующим требованиям:

  • Не изменять нормальных показателей иммунитета
  • Обладать избирательностью действия на дефект иммунитета
  • Иметь высокую клиническую эффективность
  • Быть безопасным
  • Повышать качество жизни пациента
  • Выпускаться в надлежащих лекарственных формах и дозах
  • Быть доступным по цене

Прежде чем использовать иммуномодулятор для лечения больного ребенка, необходимо ответить минимум на два вопроса:

  • Первый — показан ли иммуномодулятор при данном клиническом состоянии ребенка
  • Второй — действительно ли нужен ребенку выбранный иммуномодулятор

При выборе иммуномодулятора существенную роль играют фармакологические свойства препарата.

В руководствах по рациональной фармакотерапии детских заболеваний перечень иммуномодуляторов, рекомендованных к применению у детей, значительно меньше, чем перечень зарегистрированных в России иммуномодуляторов. Кроме того, значительно сокращен перечень показаний, при которых применяются иммуномодуляторы.

Сложность выбора иммуномодуляторов у детей обусловлена тем, что у них имеются возрастные особенности функционирования иммунной системы, связанные с ее развитием.

Доказательность клинической эффективности иммуномодуляторов у детей имеется не у всех препаратов этой группы. Особый резонанс в этом плане получили данные по исследованию профилактической эффективности ряда иммуномодуляторов при бронхолегочных инфекциях у детей.

Показано, что с позиции доказательной медицины лишь иммуномодуляторы бактериальною происхождения уменьшают частоту развития острых инфекций дыхательных путей у детей на 40%, тогда как тимомодулины, препараты эхинацеи и чеснока, рекомбинантного интерферона не дают преимуществ перед плацебо.

По мнению экспертов ВОЗ, отсутствие детских лекарственных форм создает определенную проблему д ля реализации принципов рационального использования иммуномодуляторов. Наша страна не исключение. Из всех иммуномодуляторов, включенных в клинические рекомендации по фармакотерапии заболеваний у детей, лишь 6 препаратов имеют детские лекарственные формы.

Одним из положений рационального использования иммуномодуляторов у детей является их применение «в течение должного времени». На практике продолжительность назначения препаратов этой группы колеблется от двух недель (ИРС 19) до года (рибомунил), тогда как оптимальная продолжительность применения иммуномодуляторов — 14 дней.

Более длительное использование иммунокорригирующих средств вместо желаемого эффекта, т. е. достижения гармонизации всех компонентов иммунной системы, может привести к их разбалансированию, что приведет к развитию вторичной иммунной недостаточности. Клинически это проявится обострением заболевания, его хронизацией.

Таким образом, иммуномодуляторы, как и лекарственные средства любой фармакологической группы, необходимо применять в клинической практике для детей с учетом принципов рационального использования лекарств.

Выбор препаратов для повышения иммунитета

Выбор препарата для повышения иммунитета у ребенка и начало его использования должны основываться на следующих принципах:

  1. У ребенка действительно есть признаки иммунодефицита
  2. Были исключены все возможные причины иммунодефицита
  3. Были предпринять неспецифические меры стимуляции иммунитета (закаливание, поливитамины, коррекция питания), однако они не принесли результатов
  4. Иммуностимулирующий препарат разрешен для использования у детей данного возраста (см. возрастные ограничения использования лекарств)
  5. Лечение иммуномодулятором проводится по схеме (дозировка и частота приема), соответствующей возрасту ребенка
  6. Ваш врач одобряет использование данного препарата или, по крайней мере, поставлен в известность относительного вашего намерения дать ребенку это лекарство

Выбор иммуномодулятора для ребенка всегда лучше обсудить с врачом. Тип иммуномодулятора должен соответствовать болезни. Врач-иммунолог назначает иммуномодулирующую терапию исходя из клинических особенностей течения заболевания, а при наличии изменений и в иммунном статусе — с учетом как клинических, так и лабораторных признаков.

Принципы применения

В настоящее время выработаны и утверждены основные принципы применения иммуномодуляторов:

  • Обязательное определение иммунного статуса до начала проведения иммунотерапии
  • Определение уровня и степени поражения иммунной системы, является одним из важнейших этапов в подборе препарата для иммуномодулирующей терапии. Точка приложения действия препарата должна соответствовать уровню нарушения деятельности определенного звена иммунной системы с целью обеспечения максимальной эффективности проводимой терапии
  • Контроль динамики иммунного статуса в процессе иммунотерапии
  • Применение иммуномодуляторов только при наличии характерных клинических признаков и изменений показателей иммунного статуса
  • Назначение иммуномодуляторов в профилактических целях для поддержания иммунного статуса (онкология, оперативные вмешательства, стресс, экологические, профессиональные и др. воздействия)

Основные принципы клинического применения иммуномодуляторов:

  1. Иммуномодуляторы назначают одновременно с антибактериальными или противовирусными препаратами, при этом по возбудителю наносится «двойной удар» (антибактериальное средство снижает активность микроба, а иммуномодулятор повышает функциональную активность клеток иммунной системы), позволяющий добиться клинического эффекта при заболеваниях, торпидных к проводимой стандартной терапии. Иммуномодуляторы применяют в комплексной терапии рецидивирующих инфекционно-воспалительных процессов, сопровождающих любые заболевания, включая аллергические, для снижения частоты инфекционных осложнений; при онкологических заболеваниях для уменьшения частоты инфекционных осложнений, для стимуляции лейкопоэза, улучшения качества жизни, при проведении химиотерапии и лучевой терапии
  2. Иммуномодуляторы можно назначать в виде монотерапии при проведении иммунореабилитационных мероприятий часто и длительно болеющим лицам, а также перед началом осенне-зимнего сезона для профилактики обострений воспалительных заболеваний, особенно в экологически неблагоприятных регионах; онкологическим больным для улучшения качества жизни; людям, перенесшим тяжелые инфекции, при неполном выздоровлении
  3. Иммуномодуляторы следует включать в комплексную терапию с первых дней заболевания (вместе с этиотропными противоинфекционными средствами)

Назначение иммуностимулирующей терапии без учета «точек приложения» препаратов и патогенетических основ заболевания может привести к еще большему дисбалансу в иммунной системе.

В клинической практике отмечается неоднозначное отношение к использованию иммуномодуляторов: от полного отрицания до злоупотребления включением иммунотропных лекарственных средств в комплексную терапию разных заболеваний.

Необоснованное назначение иммуномодулирующей терапии не только приводит к ее дискредитации, но и может служить причиной тяжелых осложнений, обусловленных развитием дисфункции иммунной системы, и ухудшения прогноза болезни в связи с отсутствием базисной, традиционной терапии основного заболевания.

Не менее серьезные последствия имеют также недооценка роли иммуномодуляторов и отказ от их включения в комплексную терапию болезней, протекающих на фоне клинических признаков вторичного иммунодефицита.

Средствами массовой информации формируется мнение о целесообразности широкого применения иммуномодуляторов как безопасных средств, повышающих сопротивляемость организма человека к различным патологическим воздействиям.

Иммуномодулирующие препараты — это средства, не повышающие неспецифическую резистентность (устойчивость), а изменяющие ее.

Направленность иммуномодулирующего воздействия зависит от исходной чувствительности пациента к неблагоприятным воздействиям внешней и внутренней среды.

Иммуномодуляторы не могут быть средствами широкого применения.

Использование этих препаратов требует индивидуального подхода. Иммуномодуляторы должны применяться только с учетом индивидуальных особенностей реагирования организма и силы воздействия патологического фактора.

При всем многообразии препаратов, оказывающих иммуномодулирующее влияние, необходим строго индивидуальный подход к включению конкретного лекарственного средства в комплексную иммунореабилитационную программу с учетом:

  • Возраста ребенка
  • Частоты и тяжести переносимых ребенком ОРЗ
  • Сопутствующей патологии ребенка
  • Состояния иммунной системы ребенка
  • Времени года

Необходимо иметь в виду, что ни одно из существующих иммуномодулирующих средств не способно восстановить здоровье ребенка «на всю оставшуюся жизнь».

Только последовательная и комплексная восстановительная терария при четком выполнении всех рекомендаций в течение 2-3 лет подряд приведет к заметному уменьшению частоты острых респираторных заболеваний у детей и сохранению их здоровья.

Средства для повышения иммунитета бактериального происхождения (бронхомунал, бронхо-васком, ИРС-19, имудон, биостим, ликопид, рибомунил) — содержат фрагменты бактерий возбудителей инфекций (стафилококк, гемофильная палочка, пневмококк, стрептококк), не несущие никакой инфекционной опасности, но обладающие значительным иммуностимулирующим действием.

Данные средства повышают как местный, так и общий иммунитет и рекомендуются для лечения ОРЗ (в течение всего периода болезни), а также для лечения хронических заболеваний ЛOP-органов (фарингит, тонзиллит, синусит и пр.).

Кроме того, было доказано что бактериальные иммуномодуляторы увеличивают эффективность прививок, в связи с чем они рекомендуются во время плановой вакцинации.

ИРС-19 (Solvay Pharma, Германия). Препарат приготовлен из 19 штаммов наиболее частых бактериальных возбудителей инфекций дыхательных путей: Dipplococcus pneumoniae,

Streptococcus faecalis, Streptococcus pyogenes, Hemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae, Micrococcus pyogenes, Neisseria catarralis, Neisseria perflava, Gajflcya tetragena, Neisseria flava, Moraxella. ИРС-19 — препарат для местной иммунотерапии.

Он усиливает природный специфический и неспецифический иммунитет.

Препарат оказывает прямое терапевтическое действие, направленное на непосредственную стимуляцию местного специфического иммунитета, повышает фагоцитарную активность макрофагов (качественное и количественное усиление фагоцитоза), повышает активность лизоцима. ИРС-19 оказывает одновременно и профилактическое действие за счет стимуляции местного иммунитета (повышения секреторных иммуноглобулинов).

ИРС-19 выпускается в виде аэрозоля, после распыления которого образуется тонкий слой, покрывающий слизистую оболочку носа и способствующий быстрому проникновению в нее препарата. ИРС-19 уменьшает отек в полости носа, разжижает экссудат слизистой оболочки и облегчает его отток.

Благодаря этому предупреждается развитие таких осложнений, как синусит и отит. Препарат хорошо переносится. Иногда может быть транзиторная ринорея. Желательно не применять одновременно с сосудосуживающими средствами.

Препарат назначается детям в любом возрасте с целью профилактики и лечения ринита и ринофарингита, а также для профилактики осложнений (отита, синусита и др.).

В острой стадии заболевания, в зависимости от возраста, по 1 дозе препарата распыляют в каждую половину носа от 2 до 5 раз в день до исчезновения симптомов инфекции.

Для профилактики: распыляют по 1 дозе препарата в каждую половину носа 2 раза в день в течение 2 недель.

Бронхомунал — содержит лиофилизированные бактериальные лизаты наиболее частых бактериальных возбудителей респираторных заболеваний. Повышает гуморальный и клеточный иммунитет.

Оказывая воздействие на пейеровы бляшки в слизистой кишечника, стимулирует перитонеальные макрофаги. В сыворотке крови повышается количество Т-лимфоцитов, IgA, G, М. Увеличивается количество антител в дыхательных путях.

Препарат применяют как с лечебной, так и с профилактической целью — по 1 капсуле 1 раз в день.

Для использования в педиатрической практике применяют бронхомунал-П, в котором содержится половинная взрослая доза бактериального лизата (0,0035 г).

Ликопид — синтетический аналог клеточной стенки бактерий (мурамил дипептид). Структурно ликопид представлен повторяющимся фрагментом пептидогликана клеточной стенки всех известных бактерий. Механизм действия связан со способностью стимулировать фагоцитоз и, опосредованно, Т- и В-звенья иммунитета.

Рибомунил — комплексный препарат, содержащий рибосомальные фракции бактерий, наиболее часто осложняющих вирусные заболевания дыхательных путей и ЛOP-органов, а также протеогликаны клеточной мембраны Klebsiella рпеитопае.

Входящие в состав этого препарата бактериальные рибосомы обладают антигенными свойствами соответствующих микроорганизмов, что и определяет возможность проведения специфической иммунизации (вакцинации).

Неантигенные структуры бактериальных мембран (протеогликаны) Klebsiella рпеитопае обладают иммуномодулирующими эффектами на неспецифическое звено иммунного ответа, а также являются адъювантами, потенцирующими специфическую иммунизацию.

Применение рибомунила приводит к активной выработке секреторного IgA, специфических антител против Klebsiella pneumoniae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Haemophilus influenzae и созданию поствакцинального иммунитета.

Наиболее часто в педиатрической практике используется пероральный метод применения рибомунила.

Формы выпуска рибомунила: таблетки (1 табл. содержит 0,25 мг бактериальных рибосом и 0,375 мг мембранных протеогликанов) по 12 штук в упаковке; гранулят для приготовления питьевого раствора в пакетиках (1 пакетик содержит 0,75 мг рибосом и 1,125 мг мембранных протеогликанов), по 4 пакетика в упаковке.

Режим дозирования и продолжительность курсов терапии рибомунил ом может определить только врач.

Препараты тимического происхождения (тималин, тактивин, тимоптин, тимактид, тимостимулин, вилозен) представляют собой комплекс полипептидных фракций, полученных из вилочковой железы млекопитающих животных.

Основным механизмом действия препаратов тимуса является потенцирование функциональной активности Т-лимфоцитов, что приводит к повышению противоинфекционной и противоопухолевой резистентности, замедлению регресса иммунокомпетентных клеток.

Препараты тимического происхождения показаны в комплексной терапии при иммунодефицитных состояниях с преимущественным поражением Т-системы иммунитета (как при первичных, так и при вторичных дефектах клеточного иммунитета).

Сходный механизм действия и одинаковые показания к применению имеет и синтетический аналог препаратов тимуса — тимоген. При этом тимоген проявляет свою активность в терапевтических концентрациях намного ниже, чем природные тимические пептиды.

Имеются данные о высокой клинической эффективности применения препаратов тимуса у детей из группы ЧДБ с лимфатическим типом конституции.

Средства для повышения иммунитета из вилочковой железы в настоящее время используются ограниченно.

Связано это главным образом с тем, что применение иммуномодуляторов, изготовленных на основе вилочковой железы, требует проведения специальных предварительных обследований.

Данные препараты можно использовать только под контролем врача-иммунолога.

Интерфероны являются биологически активными веществами, обладающими способностью тормозить и блокировать развитие инфекций (главным образом вирусных).

Данный класс иммуномодуляторов очень обширный, он включает в себя интерфероны трех разновидностей (альфа, бета, гамма), в зависимости от происхожения интерфероны делятся на естественые и рекомбинантные.

Основные показания: самые различные в зависимости от разновидности интерферонов.

Интерфероны используются при лечении вирусных, опухолевых заболеваний и даже рассеянного склероза.

Препараты интерферона эффективны в лечении ОРЗ, их использование препятствует развитию и прогрессированию инфекционного процесса. Чаще препараты интерферона детям с ОРВИ вводят ректально или местно, в виде мазей, капель, геля, ингаляций.

В последние годы человеческий лейкоцитарный интерферон для профилактики и лечения ОРЗ у детей стали использовать реже, наиболее эффективными и безопасными у детей являются препараты рекомбинантного интерферона (виферон, гриппферон).

При этом установлено, что комбинация рекомбинантного интерферона-а2р с витаминами С и Е (виферон) дает более выраженный противовирусный и иммуномодулирующий эффекты, обладает мембраностабилизирующей и антиоксидантной активностью. Виферон можно назначать детям с первых дней жизни, в том числе недоношенным.

Использование виферона в первые дни болезни позволяет значительно сократить длительность периода болезни и в значительной степени препятствует возникновению осложнений. Для наибольшего эффекта препараты из группы интерферонов следует принимать в первые часы болезни (в момент появления первых симптомов простуды).

Индукторы интерферона представляют собой группу лекарственных препаратов, стимулирующих выработку собственного интерферона организма, обладающего выраженным антиинфекционным и иммуностимулирующим действием (амиксин, анаферон, арбидол, циклоферон).

Индукторы интерферонов рекомендуются при ОРВИ (так же как и препараты интерферона, начиная с первых часов болезни), а также при многих других вирусных заболеваниях (вирусный гепатит и пр.).

Среди представленных индукторов интерферона особый интерес представляет циклоферон. Препарат одобрен к применению у детей с четырехлетнего возраста.

Особенно хорошо он зарекомендовал себя как средство для экстренной профилактики гриппа и других ОРВИ, то есть при приеме сразу после контакта с больным человеком или при появлении самых первых признаков заболевания.

Но даже если заболевание уже развилось, назначение циклоферона снижает его тяжесть и длительность, а также служит хорошей профилактикой осложнений.

Схема лечения гриппа и ОРВИ у детей. Согласно инструкции при гриппе и острых респираторных вирусных инфекциях циклоферон назначают в возрастных дозах на 1-е, 2-е, 4-е, 6-е, 8-е, 11-е, 14-е, 17-е, 20-е, 23-и сутки и далее один раз в три дня.

Курс лечения составляет от 5 до 15 приемов в зависимости тяжести состояния и выраженности клинических симптомов.

В качестве средства экстренной неспецифической профилактики в период сезонного подъема заболеваемости препарат назначают в указанных возрастных дозах на 1-е, 2-е, 4-е, 6-е, 8-е сутки, далее еще пять приемов с интервалом 72 часа.

Арбидол может быть использован у детей с 2-летнего возраста, циклоферон разрешен для применения у детей старше 4 лет, амиксин — только у детей старше 7 лет.

Из группы индукторов синтеза интерферона у детей старше 6 мес. жизни применяют гомеопатический препарат анаферон детский.

Несмотря на имеющийся положительный клинический опыт использования препаратов интерферона при различных заболеваниях в педиатрической практике, достоверных и убедительных результатов эффективности интерферонов при оздоровлении детей группы ЧДБ, полученных при двойном слепом исследовании с плацебо, в доступной литературе автором найдено не было.

В то же время имеются данные о существенных изменениях интерферонового статуса у часто болеющих детей, что требовало проведения заместительной интерферонотерапии.

Лечение препаратами интерферона или индукторами синтеза эндогенных интерферонов в период выздоровления (в случае ОРВИ) или в профилактических целях неэффективно.

Показанием к использованию интерферонов является широкий спектр респираторных вирусных инфекций: рино-, корона-, PC- и аденовирусные инфекции, грипп и пара-грипп.

Показания к применению:

  • Для интраназального применения — профилактика и лечение ОРВИ
  • Для ректального применения — острый и хронический вирусный гепатит
  • Для парентерального применения — гепатит С

Препараты интерферона и индукторы синтеза эндогенных интерферонов нельзя принимать одновременно.

Обычно детям в первые часы появления симптомов простуды или гриппа назначают только один из препаратов. Лечение выбранным лекарством продолжают несколько дней.

Например, при ОРВИ могут использоваться препараты интерферонов и растительные иммуномодуляторы.

Препараты интерферонов (виферон) или индукторы интерферонов (амиксин) эффективны только в начале ОРВИ.

Растительные препараты (иммунал) могут использоваться как для лечения, так и для профилактики ОРВИ.

Таблица «Список лучших иммуномодуляторов для детей»:

Альфарон

Ликопид

Амиксин

Неовир

Анаферон

Полиоксидоний

Арбидол

Реальдирон

Бронхомунал

Рибомунил

Виферон

Роферон-А

Гепон

Рузам

Интерферон лейкоцитарный человеческий

Тактивин

Интрон А

Тималин

ИРС-19

Тимостимулин

Кипферон

Тонзилогон-Н

Левам изол

Циклоферон

Эхинацеи пурпурной трава («Доктор Тайсс» Эхинацеи настойка, Эхинацеи настойка, Эхинацеи экстракт, Эхинацея-ГаленоФарм)

Эхинацеи пурпурной сок (Гербион эхинацея, Иммунал, Иммунорм, Эхинацея ГЕКСАЛ, Эхинацея-ВИЛАР сок)

Курс лечения и дозы препарата может определить только врач в зависимости от тяжести состояния и выраженности клинических симптомов.

По отзывам многих медиков, есть смысл применять иммуностимуляторы только определенной группе пациентов.

Прежде всего тем, у кого зафиксирован умеренно выраженный иммунодефицит. То есть показатель количества антивирусных тел (специалисты называют их Т4-клетки) находится в пределах от 200 до 500.

Что же касается пациентов с уровнем антивирусных тел ниже 200, то в этом случае применение иммуностимуляторов может вызвать быстрое истощение иммунной системы и привести к ухудшению состояния.


список препаратов, на основе которых делают лекарства.

Иммунитет – это система организма человека, способная уничтожать чужеродные вещества и тем самым сохранять постоянство внутренней среды. Правильное функционирование иммунной системы особенно важно для растущего детского организма, ведь от состояния иммунитета зависит, как часто ребенок будет болеть и не будут ли у него развиваться осложнения после заболеваний.

В последние десятилетия одной из важнейших проблем в педиатрии является рост заболеваний, связанных с нарушениями в системе иммунитета. Частые рецидивы вирусных инфекций, хронических воспалительных заболеваний бронхолегочной системы, урогенитального тракта, гнойно-септических хирургических заболеваний и многих других недугов, развивающихся у детей, нередко обусловлены слабым иммунитетом.

Оглавление:

Когда нужно давать ребенку иммуномодуляторы

У ребенка с крепкой иммунной защитой иммунокомпетентные клетки вырабатываются как в ответ на внедрение вирусов, микробов и прочих возбудителей инфекции извне, так и в ответ на образование собственных клеток, которые изменены вирусами и могут нанести организму вред. Эту функцию иммунная система осуществляет с помощью факторов врожденного и приобретенного (адаптивного) иммунитета. При нарушении функциональной активности клеток иммунной системы ребенка беспокоят приобретенные или врожденные иммунодефициты, а также аллергические и аутоиммунные заболевания. Их лечение проводят при помощи комплекса методов иммунотерапии. Один из таких методов, – применение иммунотропных лекарственных препаратов. При назначении препаратов ребенку врач обязательно учитывает возможные побочные эффекты.

 

Виды препаратов для иммунитета

Иммунотропные лекарственные препараты – это препараты, лечебный эффект которых связан с преимущественным (или селективным, т.е. избирательным) воздействием на иммунную систему.

Различают три основные группы иммунотропных лекарственных препаратов, которые применяют в лечении детей:

  • иммуномодуляторы;
  • имммуностимуляторы;
  • иммунодепрессанты.

 

Иммуномодуляторы способны восстанавливать функции иммунной системы, причем их помощь зависит от исходного состояния иммунитета больного: они снижают повышенные и повышают сниженные показатели иммунитета.

Иммуностимуляторы преимущественно усиливают иммунитет, доводя пониженные показатели до нормальных значений.

Иммунодепрессанты подавляют иммунный ответ, что бывает необходимо при лечении аутоиммунных заболеваний – группы болезней, при которых происходит разрушение органов и тканей организма под воздействием собственной иммунной системы

Список препаратов-иммуномодуляторов для детей

Иммуномодуляторы микробного происхождения

Иммуномодуляторы микробного происхождения включают лизаты (продукты расщепления)  и рибосомы («фабрики» по производству белков) бактерий, относящихся в основном к возбудителям респираторных инфекций: Klebsiella pneumoniae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Haemophilus influezae и других. Эти препараты имеют двойное назначение: специфическое (вакцинирующее) и неспецифическое (иммуностимулирующее). Под влиянием веществ, содержащихся в них, происходит внутриклеточная гибель бактерий, которым удалось проникнуть в организм, а также стимулируется иммунная защита.

Тимические препараты

Толчком к их созданию стало открытие пептидных гормонов тимуса – эндокринной железы, в которой происходит созревание и иммунологическое «обучение» клеток иммунной системы. При приеме этих препаратов происходит активизация иммунной системы, благодаря чему вирусы и бактерии оказываются бессильными, а заболевание отступает.

Препараты цитокинов

Цитокины регулируют развитие иммунного ответа. Они служат основой для создания большого числа как естественных, так и рекомбинантных иммуномодулирующих препаратов. Эти препараты действуют на клетки, участвующие в воспалении и процессах регенерации – восстановления организма.

Иммуномодуляторы растительного происхождения

 

 

В настоящее время для стимуляции иммунитета весьма широко используют препараты природного растительного происхождения, в частности, различные производные эхинацеи пурпурной. Подобные препараты повышают неспецифические факторы защиты организма при неосложненных острых инфекционных заболеваниях и при предрасположенности к частым простудным заболеваниям.

Интерфероны и индукторы интерферонов

К лекарственным средствам, обладающим выраженными иммуномодулирующими свойствами, без сомнения, следует отнести интерфероны и индукторы интерферонов. Индуктор интерферона — это общее название агентов различной природы, вызывающих при контакте с тканями и клетками образование в них интерферона. Эти препараты следует выделить из группы остальных иммуномодуляторов, так как помимо иммуномодулирующего действия они обладают еще и выраженным противовирусным эффектом.

Можно сделать следующие выводы:

  • При ОРВИ ребенку можно давать иммуномодуляторы при необходимости

У детей система противовирусной защиты существенно ниже, чем у взрослых. Это в первую очередь определяется низкой концентрацией «взрослого» (отвечающего за противовирусное действие) интерферона. «Детский» же интерферон, которого у ребенка достаточно много, отвечает больше за нормальное развитие органов и систем. Этим и объясняется предрасположенность детского организма к частым ОРВИ. Компенсировать эту особенность позволяют противовирусные препараты. Особенное внимание при лечении детей и профилактике следует уделить противовирусным препаратам, которые охватывают весь этиологический спектр острых респираторных инфекций, в том числе гриппа.

  • Ребенку лучше давать препараты широкого спектра противовирусного действия

Очевидными преимуществами интерферона перед другими противовирусными препаратами является их высокая неселективная  антивирусная активность. Это значит, что подобные препараты способны бороться со всеми видами ОРВИ. Один из таких препаратов – противовирусный препарат ВИФЕРОН.

 

  • Интерферон альфа-2б: двойное действие против простуды и гриппа

 

Альфа-2b интерферон, который входит в состав препарата ВИФЕРОН, создан на основе современных технологий, обладает противовирусными свойствами (блокирует размножение вируса) и отличается выраженным иммуномодулирующим действием (восстанавливает иммунитет). Установлено, что при применении препарата отсутствуют побочные эффекты, возникающие при парентеральном (инъекционном) введении препаратов интерферона, и не образуются антитела, нейтрализующие противовирусную активность интерферона альфа-2b. Препараты ВИФЕРОН разработаны в результате фундаментальных исследований в области иммунологии, показавших, что в присутствии антиоксидантов (витамины С, Е и другие) усиливается противовирусное действие интерферона.   Благодаря двойному действию (противовирусное и иммуномодулирующее) препарат не только борется с симптомами заболевания (кашель, температура, интоксикация), но и позволяет реже болеть в дальнейшем.1

 

  • Препарат ВИФЕРОН можно применять даже для лечения беременных женщин и новорожденных детей

Для предотвращения нежелательных последствий острых респираторных вирусных инфекций у ребенка не забывайте по согласованию с врачом применять противовирусный препарат ВИФЕРОН Свечи (суппозитории) который можно использовать для лечения детей с первых дней жизни и будущих мам с 14-й недели беременности. А ВИФЕРОН Мазь и Гель беременным можно применять с 1-й недели.

Автор статьи

Беляев Дмитрий Александрович

Врач общей практики

 

  1. Нестерова И.В. «Препараты интерферона в клинической практике: когда и как», «Лечащий врач», сентябрь 2017.

 

Иммуномодулирующая терапия для детей со стероидрезистентным или стероидозависимым увеитом — Uveitis.org

Целью данной презентации является представить вам результаты задания, данного мне доктором Холландом, а именно рассмотреть вопрос об иммуномодулирующей терапии у детей, в частности у детей с увеитами. Стремясь выполнить возложенную на меня ответственность, я изучил литературу, относящуюся к педиатрической иммуномодулирующей терапии незлокачественных, не глазных заболеваний, чтобы определить, насколько это возможно, информацию о безопасности такой терапии для детей с незлокачественное заболевание. Кроме того, я просмотрел литературу по иммуномодулирующей терапии у детей с воспалительными заболеваниями глаз. Центральный вопрос, на который я пытался ответить, заключается в следующем: «Каковы доказательства, подтверждающие эффективность и безопасность иммуномодулирующей терапии при стероидорезистентных или стероидзависимых воспалительных заболеваниях глаз?»

Компьютерный (MEDLINE) поиск в базе данных Национальной медицинской библиотеки, Бетесда, Мэриленд, по литературе с 1970 по 2000 год по применению иммуномодулирующей терапии при неокулярных, незлокачественных заболеваниях у детей и в применении иммуномодулирующей терапии при воспалительных заболеваниях глаз у детей.Была предпринята попытка анализа зарегистрированных побочных эффектов, токсичности и осложнений. Дополнительно был проведен анализ нашего опыта в практике доктора Фостера по детской иммуномодулирующей терапии за последние 25 лет.

Неокулярные, незлокачественные заболевания, для лечения которых была назначена иммуномодулирующая терапия, которые я рассматривал, включали трансплантацию паренхиматозных органов и костного мозга, ревматические заболевания, васкулиты, включая детский гранулематоз с полиангиитом (ранее называвшийся болезнью Вегенера), узелковый полиартериит и адамантиадес. болезнь Бехетиса, дерматологические заболевания, в том числе детская вульгарная пузырчатка и псориаз, бронхиальная астма и нефротический синдром.Было просмотрено три тысячи сто восемь публикаций. Сразу стало очевидно, что для многих ненокулярных, незлокачественных заболеваний, при которых может быть назначена иммуномодулирующая терапия, существует множество препятствий для ясности анализа. Например, было проанализировано 1074 публикации по трансплантации паренхиматозных органов и костного мозга. Но в каждой из этих публикаций для каждого пациента использовалось несколько агентов иммуномодулирующей терапии, объединенных в «рецепты». Кроме того, основное заболевание, которое привело к пересадке, также портило картину.И, наконец, одновременный прием хронических системных стероидов запутал дело. 1-10 В результате этого анализа, однако, получены четкие данные, в том числе: нефротоксичность и нейротоксичность, вызванная основными лекарствами, часто встречалась у детей, получавших либо циклоспорин, либо такролимус (FK506) для профилактики отторжения трансплантата солидных органов или трансплантата костного мозга или при лечение нефроза; 1,9 инфекция относительно часто встречалась у детей, получавших одновременно системные стероиды и иммунодепрессанты; 5 микофенолата мофетил в дозе 600 мг/м 2+ два раза в день является субтерапевтическим (более острое отторжение почечного аллотрансплантата) и более токсичным, чем терапевтически эффективные дозы азатиоприна. 5

Из проанализированных детских ревматических заболеваний (ювенильный идиопатический артрит, системная красная волчанка, рецидивирующий полихондрит, локализованная склеродермия и полимиозит) наилучшие данные получены из литературы по ювенильному идиопатическому артриту (ЮИА). Проанализировано 233 публикации по иммуномодулирующей терапии ЮИА. Метотрексат был наиболее часто используемым иммуномодулирующим средством. 11-14 Однако публикации по применению циклоспорина, азатиоприна и хлорамбуцила также оказались полезными.

Ruperto and Associates 11 изучали 132 детей с ЮИА, получавших метотрексат, при этом не сообщалось о клинически значимых осложнениях, вызванных приемом лекарств. Woo и коллеги 12 сообщили, что одному из 27 детей с ЮИА, получавших 15-20 мг/м 2 метотрексата, потребовалось прекращение приема препарата из-за повышения уровня печеночных ферментов после того, как пациент заболел гепатитом А.

Giannini et al. изучили 127 детей с ювенильным идиопатическим артритом, 86 из которых получали метотрексат (в «низкой дозе» или «очень низкой дозе»), сравнив как эффективность, так и побочные эффекты с еще 41 ребенком, получавшим плацебо, в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании. пробный.Только трое детей, получавших метотрексат, прекратили терапию из-за побочных эффектов, и ни у одного из них не было выраженной токсичности.

Побочные эффекты включали расстройство желудочно-кишечного тракта и афтозные изъязвления слизистой оболочки полости рта. Все побочные эффекты были классифицированы как легкие или умеренные по степени тяжести, за исключением 2 эпизодов боли в животе, оцененных как тяжелые у пациента, получавшего плацебо.

Лаксер заключает в своем резюме по вопросу 14 , что терапия метотрексатом при ЮИА является основой лечения этого заболевания из-за его эффективности и безопасности, указывая на то, что токсическое воздействие на печень встречается очень редко, как и остеопатия, эмбриопатия и злокачественное новообразование, причем любая, даже отдаленная связь с последним является спорной и неясной.

Weiss, Wallace и Sherry в своей публикации 1998 г. сообщили о 7 детях со стероидозависимым увеитом, катарактой и глаукомой, которых они лечили метотрексатом в дозе до 1 мг/кг/неделю подкожно. 15 Увеит удалось контролировать у шести из семи пациентов, что позволило прекратить прием стероидов или, по крайней мере, значительно сократить их количество. Срок ответа 1-4 месяца. У трех из семи пациентов во время соответствующего мониторинга отмечалось повышение уровня аминотрансфераз в сыворотке, что потребовало снижения дозы метотрексата; ни одному пациенту не потребовалось прекращение лечения из-за осложнений.Weiss и коллеги пришли к выводу, что раннее применение метотрексата может обеспечить полное подавление увеита, связанного с ЮИА, и уменьшить кумулятивную экспозицию кортикостероидов в рефрактерных случаях .

Мы ранее сообщали о подобных результатах и ​​рекомендациях в статье 1992 года и в расширенной серии исследований 160 пациентов с увеитом, получавших метотрексат; 16,17 40 из этих пациентов были детьми. Наши данные подтвердили профиль безопасности этого препарата и еще раз подчеркнули его полезность для контроля увеита у пациентов со стероидозависимым увеитом.Тем не менее, группа детей, у которых наибольшая доля не реагировала на метотрексат полностью, включала детей с ювенильным идиопатическим артритом; в этой группе пациентов 75% ответили на этот препарат, а 25% потребовалось добавление второго агента или переход на альтернативный агент. 17

Не удалось получить хорошие, легко анализируемые данные из публикаций, касающихся Адамантиадес-

Болезнь Бехете, гранулематоз с полиангиитом (ранее называвшийся болезнью Вегенера), узелковый полиартериит, синдром Чарга-Стросса, синдром Гудпастуре, болезнь Крона, вульгарная пузырчатка, экзема, псориаз, приобретенный буллезный эпидермолиз, астма или аутоиммунный гепатит. 18-26 Однако в результате анализа литературы по нефротическому синдрому были получены превосходные, легко применимые данные (см. ниже). Проанализировано шестьсот семьдесят четыре публикации по проблеме нефротического синдрома. Иммуномодулирующие препараты, обычно используемые при лечении детей с часто рецидивирующим стероидзависимым нефротическим синдромом, включали циклоспорин, циклофосфамид и хлорамбуцил. Схемы циклофосфамида, участвовавшие в исследованиях, включали 5 мг/кг/день перорально или 75 мг/м 2 /день перорально на срок до 52 недель.Дозы хлорамбуцила, используемые в проанализированных испытаниях, включали 0,2 мг/кг/день и 0,3 мг/кг/день. Применяемая доза циклоспорина составляла 6 мг/кг/день.

Анализ побочных эффектов в мета-анализе, проведенном Дюрканом и соавторами, выявил

след. 27 Хлорамбуцил в дозе 0,3 мг/кг/день высокотоксичен и часто вызывает неприемлемые уровни лейкопении. Циклоспорин в дозе 6 мг/кг/день часто вызывает нефропатию, гипертензию, гирсутизм и гипертрофию десен; меньшие дозы неэффективны для индукции ремиссии при нефротическом синдроме.Поэтому авторы считают, что циклоспорин не подходит для этого показания.

Мета-анализ показал, что относительный риск рецидива нефротического синдрома после терапии циклофосфамидом составил 0,44, так что риск рецидива снижается со 100% до 40%, т. е. на каждые 100 пролеченных детей приходится на 60 рецидивов меньше. Из каждых 100 пролеченных у одного разовьется инфекция, а у четырех — цистит. Таким образом, перед назначением любого ребенка терапии циклофосфамидом очень уместно провести анализ соотношения риск/польза.Например, у детей, у которых в течение первых шести месяцев после начального курса терапии преднизолоном возник рецидив только один раз, риск стать частым рецидивом составляет лишь 10 %, т. е. 10 из 100. Терапия циклофосфамидом снижает этот риск на 60 %, т. е. только 6 из 100 таких детей получат пользу от терапии циклофосфамидом, в то время как число страдающих побочными эффектами останется неизменным. Поэтому соотношение риск/польза будет приемлемым только для детей с часто рецидивирующим синдромом. Подобное упражнение по оценке соотношения риск/польза при рассмотрении вопроса о стероидсберегающей иммуномодулирующей терапии у детей с увеитом явно уместно.

Оценка соотношения риск/польза у детей с ювенильным идиопатическим артритом с зависимостью от стероидов по сравнению с переходом на терапию метотрексатом в низких дозах один раз в неделю не вызывает затруднений. Данные о безопасности и эффективности терапии метотрексатом по этому показанию очевидны и ясно указывают на то, что расчет соотношения риск/польза для детей, у которых артрит является стероидозависимым или резистентным к лечению, благоприятствует переходу на иммуномодулирующую терапию метотрексатом. Точно так же такая же оценка соотношения риска и пользы может быть выполнена для детей с ЮИА-ассоциированным иридоциклитом.Как и в случае детей с нефротическим синдромом, не каждому ребенку с ЮИА-ассоциированным иридоциклитом суждено иметь хроническое, рецидивирующее или резистентное к традиционной терапии течение. Но существуют хорошие данные о прогностических факторах для выявления пациентов, у которых ЮИА-ассоциированный увеит с большей вероятностью будет хроническим, рецидивирующим или «стойким». Кански и другие, например, предположили, что те пациенты с ЮИА, у которых увеит развивается до начала артрита, имеют худший прогноз, чем те, у которых артрит развивается первым. 28

Wolfe и коллеги попытались проанализировать зрительные прогностические факторы у 51 пациента с ЮИА-ассоциированным увеитом, разделив их пациентов на подгруппы легкого или прогрессирующего увеита. Те, у кого были задние синехии и активное воспаление во время обращения к офтальмологу, имели худший долгосрочный результат, чем те, у кого не было активного воспаления при первом осмотре. 29 Компания Edelsten and Associates 30 недавно сообщила о своем исследовании 163 пациентов с ЮИА-ассоциированным увеитом в попытке оценить исходные факторы риска, предсказывающие тяжесть и хронизацию увеита.Как и Вульф, эти исследователи обнаружили, что осложнения и в целом неблагоприятный исход были значительно более распространены у тех пациентов, у которых был увеит во время их первоначального скринингового визита к офтальмологу. Кроме того, они подтвердили наблюдения других авторов о том, что чем тяжелее был увеит при поступлении, тем более вероятны осложнения, нарушающие зрение, в течение всего периода болезни пациента.

Наша работа по этому вопросу, 31 , основанная на нашем анализе 43 пациентов с ЮИА-ассоциированным увеитом, определила, что среди пациентов, направленных в нашу Службу, 93% пациентов с хроническим увеитом, 5% с рецидивирующим увеитом и 2% с острое монофазное течение заболевания. Средняя общая продолжительность увеита составила 146 месяцев, причем у женщин продолжительность активного заболевания была значительно больше, чем у мужчин. Женский пол, более длительная продолжительность увеита, более молодой возраст начала увеита и более длительная задержка между началом увеита и обращением к узкому специалисту по увеиту были в значительной степени связаны с ухудшением остроты зрения. Те же факторы, наряду с зависимостью от кортикостероидов (отсутствие лечения системными противовоспалительными препаратами, кроме стероидов), сильно коррелировали с конечным результатом остроты зрения менее 20/40.Мы пришли к выводу, что более ранняя идентификация случая и направление к специалисту по увеиту, обученному и подготовленному для проведения иммуномодулирующей терапии таких пациентов, имело наилучшие шансы минимизировать вероятность нарушения зрения у пациентов с ЮИА-ассоциированным увеитом. Таким образом, 12-летнему мальчику с отрицательным HLA-B27, отрицательным результатом ANA, с олигоартикулярным ювенильным идиопатическим артритом, который имеет 2 или 3 легких эпизода переднего увеита, явно не следует назначать иммуномодулирующую терапию метотрексатом для лечения глазного заболевания. С другой стороны, такой пациент с тяжелым увеитом в начале, который все еще требует местного применения с регионарными инъекциями или без них, или системных стероидов через 6 месяцев после первого визита к офтальмологу, должен серьезно рассматриваться для перехода на метотрексат. Точно так же 2-летняя девочка с положительным результатом ANA и олигоартикулярным артритом, у которой при первоначальном скрининговом обследовании было обнаружено значительное снижение остроты зрения в одном глазу, задние синехии в обоих глазах и значительная катаракта в одном глазу, почти наверняка должна быть серьезной. почти сразу рассматривается вопрос о терапии метотрексатом.

Метаанализ, проведенный Latta and Associates 32 , проанализировал 38 исследований с участием 1504 детей и 1573 курсов цитотоксической лекарственной терапии. Схемы, использованные в этих 38 исследованиях, включали циклофосфан в дозе 2-5 мг/кг/день или хлорамбуцил в дозе 0,1-0,2 мг/кг/день.

Лейкопения была обычным явлением, но, как правило, как желаемый «побочный эффект» эффективной алкилирующей терапии. Инфекция развилась у 1,5% больных, получавших циклофосфамид, и у 6,3% больных, получавших хлорамбуцил.Кроме того, у 0,2% пациентов, принимавших циклофосфамид, развились злокачественные новообразования, в то время как у 0,6% пациентов, получавших хлорамбуцил. У трех процентов пациентов, получавших хлорамбуцил, развился судорожный синдром, а у 2,2% пациентов, получавших циклофосфамид, развился цистит.

Авторы заключают, что граница между эффективным лечением и дозой, токсичной для пациента, слишком мала для хлорамбуцила, и поэтому циклофосфамид является предпочтительной терапией стероидозависимого, часто рецидивирующего нефротического синдрома.

Дополнительными вопросами, представляющими значительный интерес для офтальмологов, сталкивающихся с необходимостью принятия решения о алкилирующей терапии, являются гонадная токсичность и вторичное злокачественное новообразование. Guesry заключает, что разница между эффективным лечением и дозой, токсичной для половых желез, была меньше при применении хлорамбуцила, чем при применении циклофосфамида. 33 По его оценке, кумулятивная доза хлорамбуцила 17 мг/кг при одновременном применении со стероидами безопасна для гонад мужчин, в то время как 200 мг/кг циклофосфамида можно безопасно использовать.В его исследовании гонадная токсичность цитотоксической терапии была менее серьезной у женщин, чем у мужчин, и сообщалось о случаях беременности после кумулятивных доз циклофосфамида до 525 мг/кг и хлорамбуцила до 28 мг/кг.

Нефротический синдром был связан с лимфомой, а у 2 детей с нефротическим синдромом без цитостатической терапии был лейкоз. Поэтому отнесение злокачественных новообразований при нефротическом синдроме на фоне иммуномодулирующей терапии затруднено. У четырнадцати из 1504 детей, о которых сообщалось в мета-анализе Latta et al. 32 , развились злокачественные новообразования, и некоторые из злокачественных новообразований традиционно не связывались бы с следствием алкилирующей терапии.

Кроме того, в некоторых случаях дозы алкилирующего агента были довольно низкими, что ставит под сомнение связь между алкилирующей терапией и злокачественными новообразованиями. Но кажется очевидным, что связь может существовать, и, кроме того, чем выше кумулятивная доза, тем больше вероятность развития лейкемии. Хлорамбуцил, в частности, был связан с лейкемией. Но в дозах и продолжительности, обычно применяемых у детей с воспалительными заболеваниями глаз, это, по-видимому, не является серьезной проблемой.

Latta и соавт. рекомендуют, чтобы критерии лечения детей с нефротическим синдромом цитотоксической терапией включали часто рецидивирующий характер нефротического синдрома, развитие стероидной токсичности, такой как катаракта, задержка роста и кушингоидный статус, и/или развитие психологические осложнения от употребления стероида. 32 Циклофосфамид предпочтительнее хлорамбуцила, при пероральном приеме циклофосфамида в дозе 2-3 мг/кг/день, поддержании числа лейкоцитов выше 3000 клеток/м 3 и одновременном применении альтернативных дневных стероидов.Латта предлагает стремиться к кумулятивной дозе менее 300 мг/кг для мужчин. 32

Импульсная внутривенная терапия циклофосфамидом фактически может быть лучшим подходом при часто рецидивирующем нефротическом синдроме. Gulati и соавт. сообщили об этой стратегии лечения 51 ребенка со стероидозависимым, часто рецидивирующим нефротическим синдромом. 34 Средний возраст детей составлял 4 года, применявшаяся доза составляла 500 мг/м 2 в месяц в течение шести месяцев с последующим 5-летним наблюдением.Авторы пришли к выводу, что это безопасный и эффективный способ введения алкилирующей терапии, сравнимый по эффективности с ежедневным пероральным приемом циклофосфамида, с на 40% меньшей кумулятивной дозой и, следовательно, с меньшим количеством побочных эффектов. Побочные эффекты включали тошноту и рвоту во время инфузии (5%), алопецию (8%), лейкопению (4%), пневмонит (2%) и инфекцию (2%). Ни один пациент не прекратил терапию из-за побочного эффекта. Mok и соавт. аналогичным образом превозносят преимущества пульсового внутривенного введения циклофосфамида при лечении детей с диффузным пролиферативным волчаночным гломерулонефритом. 35 Они исследовали 55 пациентов, 22 из которых получали циклофосфамид внутривенно, а 33 — перорально. У пациентов, получавших внутривенно циклофосфамид в импульсном режиме, цистит никогда не развивался, в то время как у 5% пациентов, получавших пероральный циклофосфамид, он развивался. У половины менструирующих женщин, принимавших пероральный циклофосфамид, развилась олигоменорея, тогда как только у 25% женщин, получавших внутривенно импульсный циклофосфамид, развилась олигоменорея.

Наконец, Lehman и Onel также говорят о прерывистом внутривенном импульсном введении циклофосфамида при лечении детей с системной красной волчанкой и нефритом. 36 Шестнадцать детей с системной красной волчанкой, ассоциированной с гломерулонефритом, лечились внутривенным пульс-циклофосфамидом в течение 36 месяцев. Схема включала дозу 500-750 мг/м 2 ежемесячно в течение шести месяцев, а затем такую ​​же дозу каждые 3 месяца в течение последующих 30 месяцев. Побочные эффекты включали тошноту во время инфузии (она обычно была контролируемой и не требовала изменений в терапии), алопецию (ни до полного облысения) и лейкопению (неизбежный и, откровенно говоря, существенный «побочный эффект» терапии циклофосфамидом, без которого терапевтический эффект никогда не будет достигнут). Ни один ребенок не отказался от терапии в течение всего курса лечения, случаев цистита не было, ни у одной девочки, достигшей половой зрелости, не развилась аменорея, ни у одной пациентки не развилось злокачественное новообразование.

Rosenbaum 37 применил этот подход, но в уменьшенной дозе, у 11 взрослых со стероидрезистентным увеитом, сообщив, что пяти из 11 этот подход принес пользу. У нас, с другой стороны,

был очень впечатлен как безопасностью, так и эффективностью внутривенной импульсной терапии циклофосфамидом при лечении пациентов, увеит которых не поддается адекватному ответу не только на системную и регионарную стероидную терапию, но и на более традиционную, пероральную стероидную терапию. вводили иммуномодулирующие средства, такие как метотрексат, циклоспорин, азатиоприн и микофенолата мофетил. 38

ВЫВОДЫ

В мировой рецензируемой литературе существует множество надежных опубликованных данных, свидетельствующих о безопасности некоторых иммуномодулирующих средств для лечения как глазных, так и системных незлокачественных воспалительных заболеваний. Некоторые агенты явно безопаснее других. Например, метотрексат имеет исключительную безопасность при лечении пациентов с такими расстройствами. Циклоспорин более токсичен у детей в терапевтических дозах. Микофенолата мофетил, иммуномодулирующее средство, весьма полезное при лечении взрослых с воспалительными заболеваниями глаз 39,40 , более токсично для детей, чем азатиоприн или метотрексат. 3 Циклофосфамид, особенно вводимый внутривенно импульсно, явно превосходит, по крайней мере, с точки зрения безопасности, ежедневный пероральный циклофосфамид и ежедневный пероральный хлорамбуцил.

РЕКОМЕНДАЦИИ

  1. Офтальмологи должны ознакомиться с приведенными здесь литературными ссылками. Офтальмологам следует ознакомиться с рекомендациями доказательной медицины Американского общества увеитов относительно целесообразности иммуномодулирующей терапии при специфических воспалительных заболеваниях глаз. 41
  2. Офтальмологи также должны ознакомиться с рекомендациями Международной исследовательской группы по увеиту по этому вопросу с особым вниманием к заболеваниям и ситуациям, при которых это Общество считает обязательным использование иммуномодулирующих средств. 42
  3. Американской академии офтальмологии следует опубликовать Рекомендации по предпочтительной практике, в которых освещаются эти выводы и рекомендации этих двух специализированных групп.
  4. Руководители кафедр офтальмологии должны набирать на свои факультеты иммунологов-офтальмологов, прошедших специальную подготовку для ухода за пациентами, включая детей с увеитом, в соответствии с принципами, продвигаемыми Американским обществом по увеиту и Международной группой по изучению увеита, а не только для оказания такой помощи, но также и для обеспечения того, чтобы последующие поколения резидентов, проходящих обучение в области офтальмологии, были лучше информированы о безопасности и показаниях к такой терапии, а также о стратегиях сотрудничества, которые они могут эффективно использовать с химиотерапевтами, готовыми взять на себя ответственность за детали назначения. и мониторинг такой терапии.

ССЫЛКИ

  1. Нэш Р.А., Антон Дж.Х., Каранес С. и др. Исследование фазы III, сравнивающее метотрексат и такролимус с метотрексатом и циклоспорином для профилактики острой реакции «трансплантат против хозяина» после трансплантации костного мозга от неродственных доноров. Clin Obser Interven Therapeu Trials 2000;96:2062-8.
  2. Паппас П.А., Вепплер Д., Пинна А.Д. и др. Сиролимус при трансплантации желудочно-кишечного тракта у детей: использование сиролимуса у педиатрических пациентов с кардиомиопатией, связанной с такролимусом.Pediatr Transplant 2000;4:45-49.
  3. Цукерманн А., Клепетко В., Бирсан Т. и др. Сравнение иммуносупрессии на основе микофенолата мофетила и азатиоприна при клинической трансплантации легких. J Heart Lung Transplant 1999;18:432-40.
  4. Вестер У., Кранц Б., Теста Г. и др. Эффективность и переносимость блокады рецепторов интерлейкина-2 базиликсимабом у детей, реципиентов почечного трансплантата. Pediatr Transplant 2001;5:297-301.
  5. Вирга М., Картер Дж. Э., Лиренман Д. С. Одноцентровый опыт применения микофенолата мофетила у детей, реципиентов почечного трансплантата. Pediatr Transplant 2001; 5: 293-6.
  6. Жак-Эгрейн Э., Шагаги Э.К., Бодуэн В. и др. Фармакокинетика и переносимость микофенолата мофетила у детей с почечным трансплантатом. Педиатр Нефрол 2000;14:95-99.
  7. Роберти И., Райзман Л.А. Сравнительный анализ применения микофенолата мофетила у детей и взрослых реципиентов почечного аллотрансплантата. Pediatr Transplant 1999;3:231-5.
  8. Benfield MR, Stablein D, Tejani A. Тенденции в иммуносупрессивной терапии: отчет Североамериканского совместного исследования по пересадке почек детям (NAPRTCS).Pediatr Transplant 1999;3:27-32.
  9. Seikaly MG, Prashner H. Nolde-Hurlbert B, Browne R. Долгосрочные клинические и патологические эффекты циклоспорина у детей с нефрозом. Педиатр Нефрол 2000;14:214-7.
  10. Хоутенбос И., Брачо Ф., Давенпорт В., Слэк Р., ван де Вен С., Суен И., Киллен Р., Шен В., Каир М.С. Аутологичная трансплантация костного мозга при остром лимфобластном лейкозе у детей: новый комбинированный подход, состоящий из очистки костного мозга ex vivo, модуляции множественной лекарственной устойчивости, индукции эффекта аутотрансплантата против лейкемии и посттрансплантационной иммуно- и химиотерапии (ПТИК). Пересадка костного мозга 2001; 27:145-53.
  11. Руперто Н., Равелли А., Фальчини Ф. и др. Чувствительность показателей результатов при ювенильном хроническом артрите. Итальянская группа по изучению детской ревматологии. Ревматол 1999;38:176-180.
  12. Ву П., Саутвуд Т.Р., Приер А.М. и др. Рандомизированное плацебо-контролируемое перекрестное исследование низких доз перорального метотрексата у детей с распространенным олигоартикулярным или системным артритом. Arthritis Rheum 2000;43:1849-57.
  13. Giannini EH, Brewer EJ, Kuzmina N, et al.Метотрексат при резистентном ювенильном ревматоидном артрите. Результаты двойного слепого плацебо-контролируемого исследования США ¶ СССР. N Engl J Med 1992;326:1043-9.
  14. Лаксер РМ. Длительная токсичность иммуносупрессии при ювенильных ревматических заболеваниях. Ревматол 1999;38:743-6.
  15. Вайс А.Х., Уоллес К.А., Шерри Д.Д. Метотрексат при резистентном хроническом увеите у детей с ювенильным ревматоидным артритом. Дж. Педиатр 1998; 133:266-8.
  16. Hemady RK, Baer JC, Foster CS. Иммунодепрессанты в лечении прогрессирующего кортикостероид-резистентного увеита, связанного с ювенильным ревматоидным артритом.Int Ophthalmol Clin 1992;32:241-252.
  17. Самсон К.М., Вахид Н.К., Балтацис С., Фостер К.С. Метотрексат для лечения увеита. Офтальмология 2001;108:1134-9.
  18. Bunikowski R, Staab D, Kussebi F, et al. Микроэмульсия циклоспорина А в низких дозах у детей с тяжелой формой атопического дерматита: клинические и иммунологические эффекты. Pediat Allergy Immunol 2001;12:216-23.
  19. Кили¨ С.Ш., Хаджимустафаоглу М., Челеби С. и др. Лечение низкими дозами циклоспорина А при генерализованном пустулезном псориазе.Педиатр Дерматол 2001;18:246-8.
  20. Вругт Б., Уилсон С., Браун А. и др. Лечение низкими дозами метотрексата при тяжелой глюкокортикоидзависимой астме: влияние на воспаление слизистой оболочки и in vitro чувствительность к глюкокортикоидам митоген-индуцированной пролиферации Т-клеток. Европейское дыхание J 2000; 15: 478-85.
  21. Piraccini BM, Tosti A, Iorizzo M, Misciali C. Пустулезный псориаз ногтей: лечение и длительное наблюдение за 46 пациентами. Бр Дж Дерматол 2001;144:1000-5.
  22. Рейтамо С., Спулс П., Сассолас Б. и др.Эффективность сиролимуса (рапамицина), вводимого одновременно с субтерапевтической дозой циклоспорина, при лечении тяжелого псориаза: рандомизированное контролируемое исследование. Бр Дж. Дерматол 2001; 145:438-45.
  23. Вананукул С., Понгпрасит П. Детская пузырчатка. Int J Дерматол. 1999;38:29-35.
  24. Баккаалоглу С.А., Экину М., Т’мер Н. и др. Тяжелая почечная недостаточность в случае классического узелкового полиартериита. Педиатр Нефрол 2001;16:148-50.
  25. Stegmayr BG, Gothefors L, Malmer B, et al.Гранулематоз Вегенера у детей и молодых людей. Пример из десяти пациентов. Педиатр Нефрол 2000;14:208-13.
  26. Кари Дж.А., Шах В., Диллон М.Дж. Болезнь Бехетиса у детей в Великобритании: клинические проявления и лечение, включая талидомид. Ревматол 2001;40:933-8.
  27. Дуркен А.М., Ходсон Э.М., Уиллис Н.С., Крейг Д.К. Иммунодепрессанты при нефротическом синдроме у детей: метаанализ рандомизированных контролируемых исследований. Kidney Int 2001; 59:1919-21.
  28. Кански Дж. Дж. Ювенильный артрит и увеит.Surv Ophthalmol 1990;34:253-67.
  29. Вулф, доктор медицины, Лихтер, П.Р., Рэгсдейл, К.Г. Прогностические факторы увеита при ювенильном ревматоидном артрите. Офтальмология 1987;94:1242-7.
  30. Эдельстен С., Ли В., Бентли С.Р. и др. Оценка исходных факторов риска, предсказывающих тяжесть увеита, связанного с ювенильным идиопатическим артритом, и других хронических передних увеитов в раннем детстве. Бр Дж. Офтальмол 2002; 86: 51–6.
  31. Дана М.Р., Мерайо-Лловес Дж., Шаумбург Д.А., Фостер К.С. Прогностические факторы зрительных исходов при увеите, ассоциированном с ювенильным ревматоидным артритом.Офтальмология 1997;104:236-44.
  32. Латта К., фон Шнакенбург С., Эрих Дж. Метаанализ цитотоксического лечения часто рецидивирующего нефротического синдрома у детей. Педиатр Нефрол 2001;16:271-82.
  33. Guesry P, Lenoir G, Broyer M. Гонадные эффекты хлорамбуцила, назначаемого мальчикам препубертатного и пубертатного возраста при нефротическом синдроме. Дж. Педиатр 1978; 92: 299–303.
  34. Гулати С., Похариял С., Шарма РК. Пульс-терапия циклофосфамидом при часто рецидивирующем нефротическом синдроме.Nephrol Dial Transplant 2001;16:2013-7.
  35. Mok CC, Ho CT, Siu YP, et al. Лечение диффузного пролиферативного волчаночного гломерулонефрита: сравнение двух схем, содержащих циклофосфамид. Am J Kidney Dis 2001; 38: 256–64.
  36. Lehman TJ, Onel K. Прерывистое внутривенное введение циклофосфамида останавливает прогрессирование индекса почечной хронизации при детской системной красной волчанке. Дж. Педиатр 2000; 136: 243-7.
  37. Розенбаум Дж.Т. Лечение тяжелого рефрактерного увеита циклофосфамидом внутривенно.Дж. Ревматол 1994; 21:123-5.
  38. Дуррани К., Фостер С.С. Внутривенная импульсная терапия циклофосфамидом при воспалительных заболеваниях глаз: эффективность и результаты. Офтальмология 2002. Подано в публикацию
  39. .
  40. Ларкин Г., Лайтман С. Мофетил микофенолата. Полезный иммунодепрессант при воспалительных заболеваниях глаз. Офтальмология 1999;106:370-4.
  41. Туфаил Ф, Ю ЭН, Фостер С.С. Микофенолата мофетил как иммуномодулирующее средство при лечении хронических воспалительных заболеваний глаз. Офтальмология 2002.Представлено для публикации
  42. Джабс Д.А., Розенбаум Дж.Т., Фостер С.С. и др. Рекомендации по применению иммунодепрессантов у пациентов с воспалительными заболеваниями глаз: рекомендация группы экспертов. Am J Ophthalmol 2000;130:492-513.
  43. Рао Н.А., Блэкман Х.Дж., Франклин Р.М. и соавт. Курс фундаментальных и клинических наук, секция 9, Американская академия офтальмологии, 1998-1999 гг. стр. 77-78. Таблица 1-9.

Противоопухолевые препараты, иммуномодуляторы, ферменты, онкология, противоопухолевые препараты, ингибиторы тирозинкиназы, CAR Т-клеточная терапия, противоопухолевые препараты, анти-CD19/CD3, противомикробные препараты, кортикостероиды, противогрибковые препараты

  • Кампана Д. Роль мониторинга минимальной остаточной болезни при остром лимфобластном лейкозе у взрослых и детей. Hematol Oncol Clin North Am . 2009 23 октября (5): 1083-98, vii. [Ссылка QxMD MEDLINE]. [Полный текст].

  • Salzer WL, Burke MJ, Devidas M, et al. Тройная интратекальная терапия (метотрексат/гидрокортизон/цитарабин) не улучшает безрецидивную выживаемость по сравнению с интратекальным монотерапией метотрексатом у детей с высоким риском В-лимфобластного лейкоза: результаты исследования детской онкологической группы AALL1131. Кровь . 2018. 132 (Приложение 1): 35. [Полный текст].

  • Ribera JM, Oriol A. Острый лимфобластный лейкоз у подростков и молодых людей. Hematol Oncol Clin North Am . 2009 23 октября (5): 1033-42, vi. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Марголин Ю.Ф., Штойбер С.П., Поплак Д.Г. Острый лимфобластный лейкоз. Пиццо П.А. Поплак Д.Г., ред. Принципы и практика детской онкологии . 15-е изд. 2006. 538-90.

  • Hunger SP, Lu X, Devidas M, Camitta BM, Gaynon PS, Winick NJ, et al.Улучшение выживаемости детей и подростков с острым лимфобластным лейкозом в период с 1990 по 2005 год: отчет группы детской онкологии. J Клин Онкол . 2012 10 мая. 30(14):1663-9. [Ссылка QxMD MEDLINE]. [Полный текст].

  • Pui CH, Mullighan CG, Evans WE, Relling MV. Детский острый лимфобластный лейкоз: куда мы идем и как мы туда доберемся?. Кровь . 2012 9 августа. 120(6):1165-74. [Ссылка QxMD MEDLINE]. [Полный текст].

  • Питерс Р., Шраппе М., Де Лоренцо П., Ханн И., Де Росси Г., Феличе М. и др. Протокол лечения детей младше 1 года с острым лимфобластным лейкозом (Интерфант-99): обсервационное исследование и многоцентровое рандомизированное исследование. Ланцет . 21 июля 2007 г. 370 (9583): 240-50. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Маграт И., Шанта В., Адвани С., Адде М., Арья Л.С., Банавали С. и др. Лечение острого лимфобластного лейкоза в странах с ограниченными ресурсами; уроки использования единого протокола в Индии за двадцатилетний период [исправлено]. Евр J Рак . 2005 г., июль 41 (11): 1570-83. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Слейтон В.Б., Шульц К.Р., Сильверман Л.Б., Голод С.П. Как мы подходим к острому лимфобластному лейкозу с филадельфийской хромосомой у детей и молодых людей. Рак крови у детей . 2020 67 октября (10): e28543. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Дубанский А.С., Бойетт Дж.М., Фаллетта Дж., Махони Д.Х., Лэнд В.Дж., Пуллен Дж. и др. Изолированная тромбоцитопения у детей с острым лимфобластным лейкозом: редкое событие в групповом исследовании детской онкологии. Педиатрия . 1989 г., декабрь 84(6):1068-71. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Ганесан П., Тулкар С., Гупта Р., Бахши С. Детский алейкемический лейкоз с гиперкальциемией и поражением костей, имитирующим метаболическое заболевание костей. J Pediatr Endocrinol Metab . 2009 май. 22(5):463-7. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Kawedia JD, Kaste SC, Pei D, Panetta JC, Cai X, Cheng C, et al. Фармакокинетические, фармакодинамические и фармакогенетические детерминанты остеонекроза у детей с острым лимфобластным лейкозом. Кровь . 2011 г., 24 февраля. 117(8):2340-7; викторина 2556. [Ссылка QxMD MEDLINE]. [Полный текст].

  • те Лоо Д.М., Кампс В.А., ван дер Доус-ван ден Берг А., ван Веринг Э.Р., де Грааф С.С. Прогностическое значение бластов в спинномозговой жидкости без плейоцитоза или травматической люмбальной пункции у детей с острым лимфобластным лейкозом: опыт голландской группы детской онкологии. J Клин Онкол . 2006 20 мая. 24(15):2332-6. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • FDA одобрило Гливек для детей с острым лимфобластным лейкозом [пресс-релиз]. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. Доступно на http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm336868.htm. Доступ: 1 февраля 2013 г.

  • Lee S, Kim YJ, Min CK, Kim HJ, Eom KS, Kim DW и др. Влияние первой линии временной терапии иматинибом на исход аллогенной трансплантации стволовых клеток у взрослых с недавно диагностированным острым лимфобластным лейкозом с филадельфийской хромосомой. Кровь . 2005 1 мая. 105(9):3449-57. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Pui CH, Campana D, Pei D, Bowman WP, Sandlund JT, Kaste SC и др. Лечение острого лимфобластного лейкоза у детей без краниального облучения. N Английский J Med . 2009 25 июня. 360(26):2730-41. [Ссылка QxMD MEDLINE]. [Полный текст].

  • Pulsipher MA, Peters C, Pui CH. Детский острый лимфобластный лейкоз высокого риска: трансплантировать или не трансплантировать? Трансплантация костного мозга Биол .17 января 2011 г. (1 Приложение): S137-48. [Ссылка QxMD MEDLINE]. [Полный текст].

  • Шульц К.Р., Боуман В.П., Аледо А., Слейтон В.Б., Сатер Х., Девидас М. и др. Улучшение ранней бессобытийной выживаемости с иматинибом при остром лимфобластном лейкозе с филадельфийской хромосомой: исследование детской онкологической группы. J Клин Онкол . 2009 1 ноября. 27(31):5175-81. [Ссылка QxMD MEDLINE]. [Полный текст].

  • McNeer JL, Devidas M, Dai Y, Carroll AJ, Heerema NA, Gastier-Foster JM, et al.Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток не улучшает плохой исход у детей с гиподиплоидным острым лимфобластным лейкозом: отчет детской онкологической группы. J Клин Онкол . 2019 1 апреля. 37 (10): 780-789. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Schrappe M, Hunger SP, Pui CH, Saha V, Gaynon PS, Baruchel A, et al. Исходы после неудачной индукции острого лимфобластного лейкоза у детей. N Английский J Med . 2012 12 апреля. 366(15):1371-81. [Ссылка QxMD MEDLINE].[Полный текст].

  • Buitenkamp TD, Izraeli S, Zimmermann M, Forestier E, Heerema NA, van den Heuvel-Eibrink MM, et al. Острый лимфобластный лейкоз у детей с синдромом Дауна: ретроспективный анализ исследовательской группы Ponte di Legno. Кровь . 2014 2 января. 123(1):70-7. [Ссылка QxMD MEDLINE]. [Полный текст].

  • Бходжвани Д., Пуи Ч. Рецидив острого лимфобластного лейкоза у детей. Ланцет Онкол . 2013 май. 14(6):e205-17.[Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Blincyto (блинатумомаб) [вкладыш]. Thousand Oaks, CA: Amgen Inc., декабрь 2014 г. Доступно по ссылке [Полный текст].

  • Goekbuget, N, Dombret, H, Bonifacio, M, et al.BLAST: подтверждающее одногрупповое исследование фазы 2 блинатумомаба, конструкции биспецифического антитела, привлекающего Т-клетки (BiTE®), у пациентов с острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) с минимальным остаточным заболеванием B-предшественника. Кровь . 2014. 124 (21):379. [Полный текст].

  • Паркер С., Уотерс Р., Лейтон С., Хэнкок Дж., Саттон Р., Мурман А.В. и др. Влияние митоксантрона на исход у детей с первым рецидивом острого лимфобластного лейкоза (ALL R3): открытое рандомизированное исследование. Ланцет . 2010, 11 декабря. 376(9757):2009-17. [Ссылка QxMD MEDLINE]. [Полный текст].

  • Campana D, Leung W. Клиническое значение минимальной остаточной болезни у пациентов с острым лейкозом, перенесших трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток. Бр Дж Гематол . 2013 г., июль 162 (2): 147–61. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Одобрение FDA приносит первую генную терапию в Соединенные Штаты. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США .30 августа 2017 г. Доступно по ссылке https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm574058.htm.

  • Ипен М., Рэтц Э., Чжан М.Дж. и др. Результаты после HLA-совместимой трансплантации братьев и сестер или химиотерапии у детей с B-предшественником острого лимфобластного лейкоза во второй ремиссии: совместное исследование Группы детской онкологии и Центра международных исследований трансплантации крови и костного мозга. Кровь . 2006 15 июня. 107 (12): 4961-7. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Чеок М.Х., Эванс В.Е. Острый лимфобластный лейкоз: модель фармакогеномики терапии рака. Nat Rev Рак . 2006 г. 6 февраля (2): 117-29. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Джонс Л.К., Саха В. Филадельфия Положительный острый лимфобластный лейкоз у детей. Бр Дж Гематол . 2005 авг. 130(4):489-500. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Дансмор К.П., Винтер С.С., Девидас М. и др. Детская онкологическая группа AALL0434: Рандомизированное клиническое испытание фазы III по тестированию неларабина при недавно диагностированном Т-клеточном остром лимфобластном лейкозе. J Клин Онкол . 2020 1 окт. 38 (28): 3282-93. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Брентдженс Р.Дж., Карран К.Дж. Новые клеточные методы лечения лейкемии: CAR-модифицированные Т-клетки, нацеленные на антиген CD19. Гематология Am Soc Hematol Educ Program . 2012. 2012:143-51. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • CAR Т-клетки: разработка иммунных клеток пациентов для лечения их рака. Национальный институт рака. Доступно по адресу https://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/research/car-t-cells#option.7 августа 2017 г.; Доступ: 30 августа 2017 г.

  • Смит М., Гудман Б. FDA одобряет первое в своем роде лечение рака. Медицинские новости Medscape. Медицинские новости Medscape . 30 августа 2017 г. Доступно по адресу: http://www.webmd.com/cancer/news/20170830/fda-approves-breakthrough-cancer-treatment?ecd=wnl_nal_083017&ctr=wnl-nal-083017_nsl-ld-stry_1&mb=jt7Y3GcIFaoeyVE4ztYhKgZ3tVE%Kj8Uv6v6v6 %40qU%3d.

  • Кимриа (tisagenlecleucel) [вкладыш].Восточный Ганновер, Нью-Джерси: Novartis Pharmaceuticals Corporation. Август 2017 г. Доступно на [Полный текст].

  • Mullighan CG, Su X, Zhang J, Radtke I, Phillips LA, Miller CB, et al. Делеция IKZF1 и прогноз при остром лимфобластном лейкозе. N Английский J Med . 2009 29 января. 360(5):470-80. [Ссылка QxMD MEDLINE]. [Полный текст].

  • Mullighan CG, Zhang J, Harvey RC, Collins-Underwood JR, Schulman BA, Phillips LA, et al. Мутации JAK при остром лимфобластном лейкозе у детей высокого риска. Proc Natl Acad Sci U S A . 9 июня 2009 г. 106 (23): 9414-8. [Ссылка QxMD MEDLINE]. [Полный текст].

  • Ларсен Э.К., Девидас М., Чен С. и др. Дексаметазон и высокие дозы метотрексата улучшают исходы у детей и молодых людей с В-острым лимфобластным лейкозом высокого риска: отчет исследования детской онкологической группы AALL0232. J Клин Онкол . 2016 10 июля. 34 (20): 2380-8. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Фустер Х.Л., Бермудес М., Галера А., Ллинарес М.Е., Калле Д., Ортуньо Ф.Дж.Иматиниб мезилат в сочетании с химиотерапией у четырех детей с de novo и поздней стадией острого лимфобластного лейкоза с филадельфийской хромосомой. Гематологические . 2007 г., декабрь 92 (12): 1723-4. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Гор Л., Кернс П.Р., де Мартино М.Л., Ли, Де Соуза К.А., Бертранд Ю. и др. Дазатиниб у педиатрических пациентов с хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе: результаты исследования фазы II. J Клин Онкол . 2018 1 мая. 36 (13): 1330-1338.[Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Hackethal V. ИТК могут быть новым вариантом лечения ВСЕХ подтипов. Медицинские новости Medscape. Доступно на http://www.medscape.com/viewarticle/831525. Доступ: 24 сентября 2014 г.

  • Slayton WB, Schultz KR, Kairalla JA, Devidas M, Mi X, Pulsipher MA, et al.Дазатиниб плюс интенсивная химиотерапия у детей, подростков и молодых людей с острым лимфобластным лейкозом с положительной филадельфийской хромосомой: результаты исследования детской онкологической группы AALL0622. J Клин Онкол . 2018 1 августа. 36 (22): 2306-2314. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Schlegel P, Lang P, Zugmaier G, Ebinger M, Kreyenberg H, Witte KE, et al. Рецидивирующий/рефрактерный острый лимфобластный лейкоз у детей после трансплантации демонстрирует длительную ремиссию при терапии биспецифическим антителом, связывающим Т-клетки, блинатумомабом. Гематологические . 2014 г., июль 99 (7): 1212-9. [Ссылка QxMD MEDLINE]. [Полный текст].

  • Боггс В. Неврологические изменения происходят спустя долгое время после детской лимфоидной злокачественности. Медицинские новости Medscape. Доступно на http://www.medscape.com/viewarticle/810241. Доступ: 11 сентября 2013 г.

  • Гордейн М.С., Гемке Р.Дж., ван Дален Э.К., Роттевел Дж., Касперс Г.Дж. Подавление гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой (ГГН) оси после лечения глюкокортикоидной терапией острого лимфобластного лейкоза у детей. Кокрановская база данных Syst Rev . 2012 16 мая. 5:CD008727. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Henze G, v Stackelberg A, Eckert C. ALL-REZ BFM — последовательные испытания для детей с рецидивирующим острым лимфобластным лейкозом. Клин Падиатр . 2013 май. 225 Приложение 1:S73-8. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Хиджия Н., Барри Э., Арсечи Р.Дж. Клофарабин при остром лейкозе у детей: текущие данные и проблемы. Рак крови у детей .2012 сен. 59 (3): 417-22. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Хилл Ф.Г., Ричардс С., Гибсон Б., Ханн И., Лиллиман Дж., Кинси С. и др. Успешное лечение без краниальной лучевой терапии детей, получающих интенсивную химиотерапию по поводу острого лимфобластного лейкоза: результаты стратифицированного по риску рандомизированного исследования лечения центральной нервной системы MRC UKALL XI (ISRC TN 16757172). Бр Дж Гематол . 2004 г., янв. 124(1):33-46. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Хонг Д., Гупта Р., Анклифф П., Ацбергер А., Браун Дж., Сонеджи С. и др.Инициирующие и размножающие рак клетки при TEL-AML1-ассоциированном лейкозе у детей. Наука . 2008 г., 18 января. 319 (5861): 336-9. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Ландье В., Бхатиа С., Эшельман Д.А., Форте К.Дж., Суини Т., Хестер А.Л. и др. Разработка руководящих принципов, основанных на оценке риска, для детей, перенесших рак: Руководящие принципы долгосрочного наблюдения Детской онкологической группы от Комитета по поздним последствиям и дисциплине медсестер Детской онкологической группы. J Клин Онкол .2004 15 декабря. 22(24):4979-90. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • le Viseur C, Hotfilder M, Bomken S, Wilson K, Röttgers S, Schrauder A, et al. При остром лимфобластном лейкозе у детей бласты на разных стадиях иммунофенотипического созревания обладают свойствами стволовых клеток. Раковая ячейка . 2008 8 июля. 14(1):47-58. [Ссылка QxMD MEDLINE]. [Полный текст].

  • Mulcahy N. FDA одобрило иматиниб для лечения ОЛЛ у детей. Медицинские новости Medscape. 25 января 2013 г.Медицинские новости Medscape. Доступно на http://www.medscape.com/viewarticle/778062. Доступ: 1 февраля 2013 г.

  • Натан П.С., Василевски-Маскер К., Янцен Л.А. Отдаленные исходы у выживших после острого лимфобластного лейкоза в детском возрасте. Hematol Oncol Clin North Am . 2009 23 октября (5): 1065-82, vi-vii. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Pui CH, Carroll WL, Meshinchi S, Arceci RJ. Биология, стратификация риска и терапия острых лейкозов у ​​детей: обновление. J Клин Онкол . 2011 10 февраля. 29(5):551-65. [Ссылка QxMD MEDLINE]. [Полный текст].

  • Шуйтема И., Депрез С., Ван Хекке В., Даамс М., Юйтебрук А., Сунарт С. и другие. Ускоренное старение, снижение целостности белого вещества и связанная с этим нейропсихологическая дисфункция через 25 лет после педиатрических лимфоидных злокачественных новообразований. J Клин Онкол . 20 сентября 2013 г. 31 (27): 3378-88. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Schultz KR, Pullen DJ, Sather HN, Shuster JJ, Devidas M, Borowitz MJ, et al.Классификация острого лимфобластного лейкоза с предшественником B у детей на основе риска и реакции: комбинированный анализ прогностических маркеров из группы детской онкологии (POG) и группы детского рака (CCG). Кровь . 2007 1 февраля. 109(3):926-35. [Ссылка QxMD MEDLINE]. [Полный текст].

  • Тичи Д.Т., Голод С.П. Прогнозирование риска рецидива острого лимфобластного лейкоза у детей. Бр Дж Гематол . 2013 сен. 162(5):606-20. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Томас Д.А., Фадерл С., Кортес Дж., О’Брайен С., Джайлз Ф.Дж., Корнблау С.М. и другие.Лечение острого лимфоцитарного лейкоза с положительной филадельфийской хромосомой гипер-CVAD и мезилатом иматиниба. Кровь . 2004 г., 15 июня. 103(12):4396-407. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Механизм действия иммуномодулирующих препаратов (IMiDS) при множественной миеломе

    Abstract

    Иммуномодулирующие препараты (IMiDs) – аналоги талидомида, обладающие плейотропными антимиеломными свойствами, включая иммуномодулирующие, антиангиогенные, противовоспалительные и антипролиферативные эффекты.Их разработке способствовало лучшее понимание биологии миеломы (ММ) и инициировало глубокий сдвиг в терапевтическом подходе к ММ. Несмотря на разнообразные эффекты IMiD in vitro , относительный вклад каждого эффекта в их конечную активность против ММ все еще неясен. Основываясь на данных in vitro , кажется, что антипролиферативные эффекты и подавление важнейших цитокинов являются их наиболее важными свойствами против ММ. Хотя костимулирующие эффекты на Т- и NK-клетки были объявлены уникальным и важным свойством IMiD в отношении усиления анти-ММ иммунной активности, эти эффекты in vitro еще предстоит твердо подтвердить in vivo . Многое еще предстоит выяснить в отношении сложного взаимодействия иммуномодулирующих цитокинов, которое происходит in vivo , что в конечном итоге диктует чистые эффекты IMiDs при ММ — понимание этого необходимо для облегчения оптимального манипулирования этими препаратами при лечении ММ в будущем.

    Ключевые слова: миелома, леналидомид, IMiDs, иммуномодуляторы

    Введение

    При множественной миеломе (ММ) взаимодействие между злокачественными плазматическими клетками и их микроокружением имеет решающее значение для роста и прогрессирования опухоли.Представление о том, что выживание злокачественных клеток зависит от микроокружения и уклонения от противоопухолевого иммунного ответа хозяина, является фундаментальным для понимания роли класса иммуномодулирующих препаратов (IMiD). IMiD представляют собой группу соединений, которые являются аналогами талидомида, производного глутаминовой кислоты с антиангиогенными свойствами и сильным противовоспалительным действием благодаря его активности против фактора некроза опухоли (TNF)α. Первоначально аналоги талидомида были синтезированы с целью оптимизации как анти-TNFα, так и антиангиогенных свойств при одновременном снижении токсичности.Два ведущих соединения IMiD, леналидомид (CC-5013; IMiD3; Revlimid) и помалидомид (CC-4047; IMiD1; Acti-mid), первыми прошли клинические испытания при ММ в 1999 г., 1 , и в настоящее время являются предметом клиническая оценка при других гематологических злокачественных новообразованиях.

    Точные клеточные мишени и точный механизм действия IMiDs при ММ остаются неясными, однако доклинические исследования выявили множественные эффекты, включая антипролиферативные, костимулирующие Т-клетки, антиангиогенные и противовоспалительные эффекты. 2 В сочетании с нашим более глубоким пониманием иммунологии опухолей и важностью взаимодействия опухоль-микроокружение при многих злокачественных новообразованиях, включая ММ, открытие этого класса препаратов представляет собой важный шаг вперед в прогрессе в лечении рака. Здесь мы представляем обзор разработки IMiD и исследуем их механизмы действия, уделяя особое внимание иммуномодуляции, включая их влияние на регуляторные Т-клетки (T regs ), нарушение взаимодействия плазматических клеток (ПК) с микроокружением. и прямого противоопухолевого действия.

    Разработка аналогов талидомида

    Талидомид (α- N -фталимидо-глутаримид) представляет собой синтетическое производное глутаминовой кислоты, которая печально известна тем, что вызывала врожденные дефекты при использовании в качестве противорвотного средства при беременности в конце 1950-х и начале 1960-х годов. . Несмотря на то, что в этот момент он был отозван с большинства рынков, по счастливой случайности было обнаружено, что он эффективен при лечении узловатой лепрозной эритемы, кожного воспалительного осложнения лепры, характеризующегося высоким уровнем сывороточного TNFα. 3 Способность талидомида ингибировать продукцию TNFα активированными моноцитами человека была впоследствии показана в 1991 году. -стимуляция и активация NK-клеток. 6 Это привело к всплеску интереса к талидомиду как к потенциальной противоопухолевой терапии при одновременном понимании роли ангиогенеза и взаимодействия опухоль-микроокружение в росте опухоли.Таким образом, корпорация Celgene инициировала официальную программу медицинской химии для поиска аналогов с повышенной эффективностью, но меньшей токсичностью по сравнению с талидомидом. Двумя первыми в своем классе IMiD были леналидомид и помалидомид. Оба получены путем добавления аминогруппы к четвертому углероду фталоильного кольца талидомида. Помалидомид по существу имеет комбинированную химическую структуру талидомида и леналидомида ().

    Химическая структура талидомида и его аналогов, леналидомида (CC-5013) и помалидомида (CC-4047).Двумя первыми в своем классе иммуномодулирующими препаратами были леналидомид и помалидомид. Оба получены путем добавления аминогруппы к четвертому углероду фталоильного кольца талидомида. Помалидомид по существу имеет комбинированную химическую структуру талидомида и леналидомида.

    Первоначальное внимание и первичный выбор этих аналогов талидомида основывались на степени их ингибирования продукции TNFα активированными мононуклеарными клетками периферической крови человека (PBMC). 7 Эти аналоги талидомида, называемые IMiD (класс иммуномодулирующих соединений Celgene), не только в 50 000 раз более эффективны в отношении ингибирования TNFα in vitro по сравнению с -стимулировать Т-клетки. 8,9 В контексте костимуляции Т-клеток, в отличие от моноцитов, IMiD, наоборот, увеличивают TNFα. 6 Таким образом, иммуномодулирующее действие IMiDs может различаться при различных заболеваниях в зависимости от типа стимулируемых клеток.

    Акцент при разработке леналидомида и помалидомида в качестве противоопухолевых средств был сосредоточен не только на их иммуномодулирующей активности, но и на их способности нарушать взаимодействие опухоль-микроокружение и их улучшенной прямой антипролиферативной активности опухоли по сравнению с талидомидом () .

    Таблица 1

    Краткое изложение основных механизмов действия IMIDs


    5
    Эффект Механизм Относительная активность+ = коэффициент эффективности 10
    ThalidOmide LenalidOmide Pomalydomide
    CD4 + и CD8 +
    T-Cilect Collection
    + ++++ +++++
     Подавление Tregs
    • Леналидомид и помалидомид ингибируют размножение Treg и экспрессию FOXP3 на Treg, но не влияют на выживание Treg и апоптоз.

    • Никакого влияния на экспрессию Treg IL-10 и TGFβ не наблюдается.

    + +
      Продукция цитокинов Th2 + ++++ +++++
    Активация NK- и NKT-клеток
    • IMiDs повышает степень индуцированной ДК экспансии NKT-клеток и секреции NKT-клетками IFNγ.

    • Активация NK-клеток, индуцированная ImiDs, опосредована увеличением уровня IL-2 (в результате костимуляции Т-клеток).

    + ++++ +++++
    Антителозависимая клеточная цитотоксичность (АЗКЦ) ++++ ++++
    Нарушение взаимодействия микроокружения опухоли
    • IMiD ингибирует образование эндотелиальных отростков и миграцию сосудов in vitro моделей.

    • Антиангиогенез происходит посредством модуляции хемотаксических факторов, участвующих в миграции эндотелиальных клеток, включая TNFα, VEGF и βFGF, секретируемых СККМ, а не путем прямого ингибирования пролиферации эндотелиальных клеток.

    ++++ +++ +++
      Противовоспалительные свойства
    • Талидомид, леналидомид и помалидомид подавляют TNFα из LPS-стимулированных моноцитов, сокращают период полураспада мРНК ЦОГ-2 дозозависимым образом, что приводит к чистому снижению PGE 2 .

    • Точный лиганд-медиатор или сигнальный путь, связанный с этим, неизвестен.

    + ++++ +++++
     Подавление молекул адгезии
     Антиостеокластогенные свойства
    • IMiD подавляют продукцию остеокластогенных медиаторов из СККМ, включая IL-6, TNFα, MIP1-a и RANKL.

    • IMiD непосредственно ингибируют созревание остеокластов.

    • IMiD ингибируют сигнальный путь Wnt/β-катенин, связанный с остеобластогенезом, посредством активации DKK1, отрицательного регулятора передачи сигналов Wnt.

    Прямое противоопухолевое действие
     Антипролиферативная активность
    • IMiD индуцируют ингибиторы циклинзависимой киназы (CDK): p21, p27 и p15, что приводит к ингибированию активности ХБП, вызывая остановку клеточного цикла в фазе G0/G1 клеточного цикла.

    • IMiD индуцируют изменения в экспрессии генов ответа на ранний рост (Erg)-1, 2 и SPARC (секретируемый кислый белок, богатый цистеином).

    • IMiD подавляют NFκB с последующим снижением экспрессии антиапоптотических белков, включая cIAP2 и FLIP.

    • 9

      IMIDs Обратная ингибирование Caspase 3, 8 и 9.

    + +++ +++ +++

    IMIDS и иммунная модуляция в многократной миеломе Мейлома индуцирует иммунный паресий

    Выживание клеток миеломы, как и при других опухолях, частично облегчается нарушением эндогенного иммунного надзора против опухолевых антигенов 10 ().Несколько механизмов могут способствовать «толерантности» клеток миеломы, включая цитокины, происходящие из миеломы, такие как трансформирующий фактор роста (TGF)-β (который подавляет В-клетки и Т-клетки посредством ингибирования аутокринных путей IL-2 11 ), неадекватную презентацию антигена , 12 резистентность к лизису NK-клеток и дефектные Т-, В- и NK-клетки. 13,14 Нарушение как гуморального, так и клеточного иммунитета при ММ связано с нарушением дифференцировки В-клеток и иммунного ответа, 14,15 снижение количества Т-клеток, в частности CD4 + Т-клеток, 16,17 патологические Соотношение Th2/Th3 CD4+ Т-клеток, 16 нарушение цитотоксических Т-клеточных ответов, 18 дисфункция клеток NK 19 и NKT 20 и дефектная функция дендритных клеток (ДК).Экспрессия костимулирующих молекул на ДК, например, снижена у пациентов с ММ и полностью отсутствует при прогрессирующем заболевании. 14 Нарушение активации Т-клеток ДК также опосредуется ММ-индуцированной продукцией TGFβ, 14 IL-10, 14 IL-6 21 и VEGF, 22 , что в конечном итоге приводит к плохой презентации антигена и субоптимальный опухолеспецифический иммунный ответ. Кроме того, сообщалось о нарушении регуляции регуляторных Т-клеток (T reg ), хотя роль T reg в патофизиологии ММ остается неясной. 17,23

    Множественная миелома вызывает иммунопарез. Цитокины, полученные из плазматических клеток, включая трансформирующий фактор роста (TGF)-β, интерлейкин (IL)-10, IL-6 и VEGF, опосредуют супрессию В- и Т-лимфоцитов и нарушают костимуляцию Т-клеток дендритными клетками (ДК), в конечном итоге приводит к слабому опухолеспецифическому иммунному ответу.

    T regs представляют собой группу иммуносупрессивных Т-клеток, ответственных за поддержание периферической толерантности и участвующих в подавлении опухолевого иммунитета. 24 Они представляют собой CD4 + Т-клетки, экспрессирующие высокие уровни CD25 и с ядерной экспрессией фактора транскрипции forkhead box P3 (FOXP3). Было показано, что 25 T regs ингибируют функции опухолеспецифических Т-клеток, а также цитолитические эффекты NK и CD8 + Т-клеток 26,27 Их увеличение коррелирует с плохим прогнозом при некоторых солидных опухолях. 28 Однако ситуация менее ясна при лимфопролиферативных заболеваниях, включая ММ. 17,29 В отличие от солидных опухолей снижение T reg было связано с рефрактерным заболеванием, крупноклеточной трансформацией и плохим прогнозом при фолликулярной лимфоме и лимфоме Ходжкина. 30,31 Противоречивые отчеты наблюдаются для пациентов с ММ. Некоторые исследования показали более низкое количество и функцию Foxp3 + T regs у пациентов с ММ по сравнению со здоровыми добровольцами. 17,23 Это также коррелирует с представлением о том, что высокие уровни IL-6 могут подавлять активность T reg . 32 Однако в других исследованиях сообщалось об увеличении CD4 + CD25 hi Foxp3 + Treg с ингибирующими функциями у пациентов с ММ. 33,34 Возможные смешанные факторы в этих исследованиях включают тот факт, что T regs были активированы ex vivo перед функциональными оценками, а также неуверенность в том, что результаты смешаны in vitro расширением T regs . Еще одно предостережение заключается в том, что количественная оценка T regs дана в процентах, а не в абсолютных числах, что может вводить в заблуждение, когда наблюдается заметное снижение числа CD4+ Т-клеток, что может происходить при ММ. 17 Кроме того, неясно, получали ли какие-либо или все пациенты с ММ, включенные в эти исследования, лечение на момент оценки T reg . Ясно, что хотя нормальные T reg важны для гомеостаза иммунного ответа после специфического иммунитета, то, как их модуляция влияет на исход миеломы, остается неясным. В любом случае, опухолеспецифическое уклонение от иммунитета представляет собой один из ключевых аспектов патогенеза и пролиферации РПЖ, и понимание этого может иметь решающее значение для облегчения оптимального использования IMiD.

    Иммунная модуляция с помощью IMiD

    Исследования in vitro показали, что IMiD укрепляют как адаптивную, так и врожденную иммунную систему за счет костимуляции Т-клеток и увеличения количества NK- и NKT-клеток. Однако окончательные эффекты IMiD in vivo при ММ могут быть более сложными, чем представленные ниже, в зависимости от типов стимулов и цитокиновой среды, присутствующих в очаге заболевания.

    IMiD ко-стимулируют Т-клетки

    Для активации Т-клеток требуется сигнал антиген-специфического Т-клеточного рецептора в сочетании с ко-стимуляцией, обеспечиваемой профессиональными антигенпрезентирующими клетками.Талидомид и IMiD способны стимулировать только Т-клетки, которые были частично активированы либо анти-CD3, либо DC; их присутствие устраняет потребность во вторичном ко-стимулирующем сигнале от APC, чтобы обеспечить активацию Т-клеток. 35,36 В присутствии талидомида частично активированные CD3+ Т-клетки, отобранные из РВМС человека, имели выраженную пролиферацию и повышенную продукцию цитокинов Th2-типа, IL-2 и IFNγ по сравнению с контролем. 6,35 Напротив, уровень цитокинов Th3-типа, IL-4 и IL-10, снижался. 6 Хотя первоначально было показано, что костимуляция, вызванная талидомидом, происходила преимущественно в CD8+ Т-клетках, более поздние отчеты показали, что как CD8+, так и CD4+ Т-клетки стимулировались в равной степени. 35 По сравнению с талидомидом леналидомид в 50–2000 раз более эффективен в индукции пролиферации Т-клеток и в 300–1200 раз более эффективен в увеличении продукции Т-лимфоцитов IL-2 и IFNγ. 9,35,37 Помалидомид более эффективен, чем леналидомид, в отношении ко-стимуляции Т-клеток, 9,38 и аналогичным образом увеличивает количество цитокинов Th2-типа, проявляя ингибирующее действие на цитокины Th3-типа. 39 Клиническая значимость более высокой активности помалидомида in vitro по сравнению с леналидомидом неясна, учитывая, что первый назначается в гораздо более низкой дозе в клинических условиях (максимально переносимая доза 2 мг перорально в день), что приводит к концентрация препарата в плазме крови в 10–100 раз ниже по сравнению с леналидомидом при приеме в дозе 25 мг перорально. ежедневно. 40

    Важно отметить, что костимулирующие эффекты IMiD на Т-клетки были подтверждены в условиях in vivo , при этом было показано, что IMiD усиливают опухолеспецифический иммунный ответ Th2-типа после вакцинации опухолевых клеток. Используя аутологичный колоректальный рак и аллогенную мышиную модель меланомы, было продемонстрировано, что вакцинация опухолевыми клетками обеспечивает частичный иммунитет от последующего заражения живыми опухолевыми клетками, и что эта защита сильно усиливается при включении помалидомида в протокол вакцинации. 39 Присутствие помалидомида ассоциировалось с повышенной опухолеспецифической выработкой IFN-γ и IL-2 как клетками CD4, так и клетками CD8T (в основном CD4+). 39 На данный момент следует отметить, что существует разница между метаболизмом талидомида между людьми и грызунами; активные метаболиты гидроксилированного талидомида вырабатываются у людей, но не у грызунов, что, возможно, объясняет большую эффективность талидомида у людей. 41 Наоборот, метаболизм леналидомида и помалидомида, по-видимому, не способствует различиям между видами в их фармакологической активности.

    При ММ степень, в которой IMiD могут улучшить врожденный иммунопарез, неясна, и анализ этой проблемы усугубляется распространенным использованием иммунодепрессанта дексаметазона в сочетании с талидомидом или леналидомидом при лечении ММ. Конечно, Т- и В-лимфоциты остаются значительно подавленными у пациентов с ММ, которые ответили на комбинацию леналидомида и дексаметазона, 42 , и появляются доказательства того, что функция NK-клеток снижается при лечении. 43,44 В настоящее время неясно, может ли это быть связано исключительно с одновременным применением дексаметазона, или врожденная дисфункция Т-, В- и NK-клеток у пациентов с ММ играет определенную роль.

    Точные мишени и механизм, с помощью которых IMiD индуцируют пролиферацию и активацию Т-клеток, неизвестны. Механизм костимуляции Т-клеток с помощью IMiD включает усиление транскрипционной активности активированного белка-1 (AP-1), ключевого фактора продукции IL-2. 9,38 Было показано, что помалидомид усиливает ДНК-связывающую активность AP-1, но не ядерного фактора (NF)-κB, Octomer-1 (OCT-1) или ядерного фактора активированных Т-клеток. 45 Обработка Т-клеток леналидомидом также приводит к увеличению фосфорилирования тирозина CD28 на Т-клетках, 35,36,46 и активации PI3K-сигнального пути и ядерной транслокации фактора транскрипции ядерного фактора активированных Т-клеток -2. 35,36,46 Недавно было показано, что Т-клеточный сигнальный адаптерный белок CD3-эпсилон-ассоциированный белок необходим для индуцированной леналидомидом активации IL-2 как в первичных человеческих Т-клетках, так и в клеточной линии Jurkat. 47 Это, в свою очередь, увеличивает транскрипцию и выработку IL-2, способствует пролиферации и функционированию NK-клеток, тем самым также повышая активность врожденной иммунной системы. 35,36,46

    IMiD изменяют FOXP3 + регуляторные Т-клетки

    Интересно, что, несмотря на повышенный уровень IL-2, предполагается, что IMID ингибируют опосредованное IL-2 образование T regs . В недавнем исследовании, когда популяция РВМС поддерживалась в IL-2 в течение 7 дней, добавление леналидомида (IC 50 10 мкМ) или помалидомида (IC 50 1 мкМ) при инкубации значительно уменьшало пропорцию /количество T regs в популяции по сравнению с необработанным контролем.Это было связано с подавлением транскрипционного фактора T regs , FOXP3, до 50% среди очищенной популяции T reg . Аналогичные наблюдения наблюдались в отношении супрессорной функции T reg . В отличие от их производных талидомид не оказывал влияния на T reg . 48

    Очевидно, подавление T reg , опосредованное IMiD, может способствовать развитию опухолеспецифического иммунитета и улучшению контроля над опухолью. Однако эта концепция не объясняет сообщения об относительном увеличении числа T reg до нормальных значений у пациентов с ММ, которые реагируют на лечение леналидомидом или талидомидом, где предыдущие значения были заметно подавлены. 17,34 Одно из объяснений заключается в том, что эффекты леналидомида in vitro , вероятно, будут значительно менее сложными, чем наблюдаемые in vivo , при которых IL-6 может ингибировать T regs в условиях прогрессирующего заболевания, и в которых необходимо принимать во внимание сложную цитокиновую среду. 32 Кроме того, поскольку T reg активно секвестрируются в микроокружении опухоли хемокинами, включая стромальный фактор-1α (SDF-1α), 49 количественный анализ их периферической крови во время болезненных состояний может не отражать общий T рег номер . Недавний отчет о способности леналидомида подавлять CXCR4, рецептор для SDF-1α, дает еще одно возможное объяснение мобилизации T regs из микроокружения опухоли на периферию, таким образом объясняя их повышенное количество в условиях лечения с помощью IMiDs. Явно необходимы дальнейшие исследования по оценке «абсолютного» количества и функции T regs как в микроокружении костного мозга/опухоли, так и в периферической крови, в условиях in vivo у пациентов, получавших IMiD.В идеале это должно быть измерено у пациентов, ранее не получавших иммуномодулирующие препараты, с наблюдениями до и после последующего лечения этими препаратами.

    IMiDs усиливает NK- и NKT-клетки

    Влияние IMiD на врожденную иммунную систему посредством усиления γδT-клеток, NK-клеток и функции NKT-клеток хорошо задокументировано. 35,46,50 NKT-клетки представляют собой Т-лимфоциты, которые несут маркеры поверхности NK-клеток и распознают гликолипидные антигены (такие как α-GalCer) в контексте молекул CD1d, подобных I классу гистосовместимости. 51 Их противоопухолевые эффекты связаны с прямыми цитотоксическими свойствами, продукцией IFNγ и активацией NK-клеток и ДК. В норме DC, нагруженные NKT-лигандом α-GalCer, могут активировать и размножать NKT-клетки; добавление леналидомида не только увеличивает степень индуцированной ДК экспансии NKT-клеток, но и секрецию NKT-клетками IFNγ. 52 Экспансия NKT-клеток, в свою очередь, частично объясняет активацию и пролиферацию NK-клеток, связанных с IMiDs 53 , а также, возможно, клеток CD4 и CD8T.

    NK-клетки играют важную роль во врожденном иммунитете, убивая как опухолевые, так и инфицированные вирусом клетки. Талидомид, леналидомид и помалидомид могут усиливать пролиферацию NK-клеток с последующей усиленной гибелью клеточных линий ММ и первичных раковых клеток пациента в присутствии IL-2; 35 Однако было показано, что только леналидомид и помалидомид (но не талидомид) усиливают антителозависимую клеточную цитотоксичность (ADCC) и естественную цитотоксичность NK-клеток в дополнение к увеличению их пролиферации. 46,54 ADCC представляет собой процесс, при котором иммуноглобулины, присоединенные к опухолевым антигенам, активируют рецепторы Fc-γ на NK-клетках. Это перекрестное связывание вызывает цитотоксичность опухолевых клеток через перфорин и гранзимы, высвобождаемые NK-клетками, а также апоптоз опухолевых клеток, индуцированный лигандами смерти: FasL (лиганд Fas) и TRAIL (лиганд, индуцирующий апоптоз, связанный с фактором некроза опухоли), которые экспрессируются на некоторые популяции NK-клеток. Повышенная ADCC NK-клеток в присутствии леналидомида и помалидомида соответствует повышенной экспрессии FasL и гранзима B (но не перфорина) NK-клетками. 54

    Посредством усиления ADCC IMiD также усиливают цитотоксическое действие моноклональных антител (изотипа lgG1), включая анти-CD40mAb (SGN-40) 55 и анти-CD20mAb (ритуксимаб). Было показано, что усиление леналидомидом специфической для NK-клеток гибели линий клеток CD20 +, покрытых ритуксимабом, связано с повышенной экспрессией NK-клетками IL-8, MCP-1 и GM-CSF и снижением экспрессии IL-6. 54 Однако совсем недавно было показано, что леналидомид подавляет поверхностные антигены CD20 при хроническом лимфоцитарном лейкозе, что приводит к чистому снижению ADCC, опосредованной ритуксимабом. 56 Таким образом, чистое воздействие леналидомида на ADCC в настоящее время полностью не изучено и может быть специфичным для данного заболевания. Интересно отметить, что усиление in vitro ADCC на NK-клетках с помощью IMiDs требует связывания антител (Ab) с рецепторами Fc-γ на NK-клетках, а также присутствия IL-2. 46,55 Ранее было показано, что присутствие либо IL-2R Ab, либо циклоспорина-A устраняет индуцированную IMiD цитотоксичность, опосредованную NK-клетками, таким образом показывая, что IMID-индуцированная пролиферация и активация NK-клеток действительно являются IL-2 зависимый. 46

    В целом, исследования in vitro на данный момент подтверждают, что IMiDs стимулируют Т-клетками и NKT-клетками продукцию IL-2 и IFNγ, что приводит к потенцированию пролиферации NK-клеток и цитотоксичности (). NK-клетки, в свою очередь, продуцируют Т- и ДК-рекрутирующие цитокины, включая моноцитарный хемотаксический белок (MCP-1) и гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF) в ответ на антитела, покрытые клетками-мишенями. 57 Это приводит к дальнейшему хемотаксическому привлечению опухолеспецифических Т-клеток в присутствии IMiD.

    Краткое описание иммуномодулирующего действия иммуномодулирующих препаратов. СККМ: стромальные клетки костного мозга; АПК: антигенпрезентирующие клетки; ИЛ: интерлейкин; TGF: трансформирующий фактор роста; TNF: фактор некроза опухоли; VEGF: фактор роста эндотелия сосудов; ADCC: антителозависимая клеточная токсичность; MHC: главный комплекс гистосовместимости; TCR: Т-клеточный рецептор; NF-κB: ядерный фактор каппа B; PI3k: фосфоинозитид-3-киназа; NFAT: ядерный фактор активированной Т-клетки; ИФН: интерферон; НК: природный убийца.

    IMiDs и микроокружение при множественной миеломе Взаимодействия опухоль-микроокружение при множественной миеломе

    Помимо уклонения от иммунного ответа, взаимодействие плазматических клеток (ПК) и стромальных клеток костного мозга (СККМ) в настоящее время признано критически важным для выживания РПЖ. Первоначальное возвращение злокачественных PC в BM опосредовано взаимодействием между хемокиновым SDF (стромальным фактором роста)-1α внутри BM и хемокиновым рецептором CXCR4 на PC. 58 SDF-1α активирует адгезию PC к СККМ посредством модуляции молекул адгезии, включая VLA-4 (очень поздний антиген) и LFA-1 (антиген, ассоциированный с функцией лейкоцитов) на PC и VCAM-1 (молекула адгезии сосудистых клеток) и ICAM -1 (молекула межклеточной адгезии) на СККМ.Адгезия ПК к белкам ЕСМ опосредована синдеканом-1 (CD138) и VLA-4 на ПК к коллагену и фибронектину. Эти взаимодействия не только надежно закрепляют ПК в микроокружении, но также приводят к активации NF-κb и продукции цитокинов и молекул адгезии, необходимых для роста ПК.

    NF-κB является фактором транскрипции, который играет важную роль в росте и антиапоптозе как в нормальных, так и в злокачественных клетках. 59 При ММ активация NF-κB, индуцированная связыванием PC-BMSC, приводит как к усилению внутриклеточной адгезии молекул 60 , так и к транскрипции множества цитокинов, включая факторы роста эндотелия сосудов (VEGF), основные факторы роста фибробластов ( βFGF), TGF-β, TNFα, инсулиноподобный фактор роста-1, интерлейкин (IL)-10 и IL-6, которые все вместе способствуют пролиферации ПК. 61 Важно отметить, что IL-6, критический фактор роста для нормального развития B-клеток и РПЖ, дополнительно активируется VEGF, TGFβ и TNFα. 62,63 Это, в свою очередь, способствует выработке из СККМ дополнительных TNFα и ангиогенных факторов VEGF и βFGF дозозависимым образом. В целом, PC-BMSC-индуцированные цитокины обеспечивают петлю положительной обратной связи для дальнейшего роста и выживания PC.

    Был выяснен ряд сигнальных путей, участвующих в вышеуказанном процессе.Связывание вышеуказанных цитокинов с соответствующими рецепторами на ПК запускает ряд пролиферативных/антиапоптотических сигнальных путей, включая MAPK (Ras/Raf/митоген-активируемая протеинкиназа), JAK (киназа Януса)/STAT (преобразователи сигналов и активаторы транскрипции). ), пути IKK (киназа IκB)-α/NF-κβ и PI-3K (киназа фосфатидилинозитол-3)/Akt. 64–66 Эти сигнальные каскады завершаются усилением транскрипции антиапоптотических молекул, включая циклин D1, представителей семейства Bcl-2 и ингибиторов каспаз, таких как FLIP (белок-ингибитор FLICE) и clAP-2 (клеточный ингибитор белка 2 апоптоза) . Они также способствуют аутокринной секреции VEGF и IL-6 из ПК, что, в свою очередь, дополнительно усиливает продукцию цитокинов и экспрессию молекул адгезии из СККМ. 67 Эти двунаправленные взаимодействия PC-BMSC в конечном итоге приводят к порочному кругу с продолжающейся продукцией цитокинов и пролиферацией PC ().

    Нарушение взаимодействия плазматических клеток с микроокружением под действием иммуномодулирующих препаратов. Антимиеломная активность опосредована подавлением молекул адгезии, модуляцией цитокинов, антиангиогенезом, антиостеокластогенезом, а также прямым антипролиферативным действием на злокачественные плазматические клетки.

    IMiD опосредуют нарушение взаимодействия клеток миеломы с микроокружением

    Нарушение взаимодействия MM с микроокружением с помощью IMiD играет важную роль в их антимиеломной активности и опосредовано несколькими механизмами, включая антиангиогенез, противовоспалительные эффекты, модуляцию производство цитокинов и подавление молекул адгезии.

    IMiD обладают антиангиогенными свойствами

    Относительная важность антиангиогенеза при лечении ММ неясна.Хотя увеличение плотности микрососудов коррелирует с прогрессированием ММ, снижение плотности микрососудов и уровня VEGF в плазме не всегда наблюдается при ответе на талидомид при рецидиве ММ. 68 Все IMiD обладают антиангиогенной активностью, хотя обычно считается, что талидомид обладает преобладающей антиангиогенной активностью, тогда как леналидомид и помалидомид обладают гораздо более выраженным иммуностимулирующим действием. 69 Интересно отметить, что антиангиогенные эффекты талидомида опосредуются его гидроксилированными метаболитами, 70 образование которых видоспецифично и наблюдается у людей и кроликов, но не у крыс.Это, возможно, объясняет меньшую чувствительность in vivo к тератогенности, вызванной талидомидом, у крыс по сравнению с кроликами и людьми. По-видимому, антиангиогенез происходит посредством модуляции хемотаксических факторов, участвующих в миграции эндотелиальных клеток, включая TNFα, VEGF и βFGF из СККМ, а не путем прямого ингибирования пролиферации эндотелиальных клеток. 69 Определенно, когда клеточным линиям ММ давали прикрепляться к СККМ, наблюдалась повышенная секреция VEGF и βFGF (как из клеток ММ, так и из СККМ), которая устранялась добавлением талидомида или помалидомида в in vitro система культуры. 63 Индуцированный IMiDs антиангиогенез, по-видимому, коррелирует со снижением фосфорилирования Akt в ответ как на VEGF, так и на βFGF, 71 , что указывает на вмешательство пути передачи сигналов PI3K/Akt как способ действия. Важно отметить, что способность ингибировать выработку VEGF и βFGF с помощью IMiDs, вероятно, имеет множество эффектов, помимо антиангиогенеза, поскольку эти факторы роста обладают множеством других биологических эффектов, включая активацию провоспалительных цитокинов, включая продукцию 1L-6 СККМ. 62,72

    IMiD обладают противовоспалительными свойствами

    Относительный вклад противовоспалительных свойств IMiD в их антимиеломную активность неясен. Многие цитокины, ингибируемые IMiD, обладают двойными провоспалительными и промиеломными свойствами. Например, циклооксигеназа (ЦОГ)-2 участвует в патогенезе различных видов рака, включая миелому. 73,74 ЦОГ-2 катализирует арахидоновые кислоты в различные провоспалительные простагландины (PG), одним из которых является PG-E 2 , которые способствуют ангиогенезу опухоли и продукции IL-6. 75 Действительно, ингибиторы ЦОГ-2 могут играть потенциальную терапевтическую роль при ММ, поскольку они могут вызывать апоптоз в клеточных линиях ММ. 74,76 Талидомид, леналидомид и помалидомид способны ингибировать экспрессию ферментов ЦОГ-2, но не ферментов ЦОГ-1, в стимулированных РВМС. 77 Эти препараты сокращают период полураспада мРНК ЦОГ-2 дозозависимым образом, что приводит к чистому снижению продукции PGE 2 . IMiD-опосредованное снижение экспрессии ЦОГ-2 зависит от IMiD-индуцированного повышения уровня IL-10, поскольку добавление анти-IL-10 нейтрализующего антитела противодействовало IMiD-опосредованному ингибированию COX-2.

    Помимо антимиеломной активности, IMiD обладают другими широкими противовоспалительными свойствами, включая ингибирование макрофагального воспалительного белка-α и GM-CSF 9 и подавление продукции TNFα стимулированными ЛПС моноцитами. 37 По сравнению с талидомидом ингибирование TNFα было в 2000 раз сильнее при использовании леналидомида и в 20000 раз сильнее при использовании помалидомида 78 (). Таким образом, IMiD обладают значительным терапевтическим потенциалом при воспалительных состояниях, включая болезнь Крона и ревматоидный артрит. 79

    IMiD подавляют молекулы адгезии

    Молекулы адгезии, которые облегчают взаимодействие PC-BMSC, активируются TNFα. Ингибирование TNFα с помощью IMiD в конечном итоге ингибирует петлю положительной обратной связи, которая усиливает экспрессию молекул адгезии клеточной поверхности как на СККМ, так и на ПК, включая LFA-1, ICAM-1, VCAM-1 и VLA-4. 60,80 Важно отметить, что подавление прилипания ПК к СККМ приводит к снижению выживаемости цитокинов, продуцируемых СККМ.В этом отношении IMiD могут преодолевать опосредованную клеточной адгезией лекарственную устойчивость злокачественных ПК. 81

    IMiDs обладают антиостеокластогенными свойствами

    Хотя клинические данные о защитном действии IMiDs на заболевания костей, связанные с ММ, не являются убедительными, появляются новые данные об их потенциале антиостеокластогенеза in vitro . Действительно, прямое ингибирование созревания остеокластов с помощью IMiD было продемонстрировано дозозависимым образом. 82 Ингибирование резорбции кости, опосредованной остеокластами, было связано со снижением экспрессии остеокластами катепсина К — протеазы, участвующей в деградации костного матрикса, и αVβ3-интегрина, маркера дифференцировки OCL. 83 Вероятно, это результат подавления важных факторов транскрипции, включая PU.1, который играет важную роль в формировании предшественников остеокластов. 82,84 В отличие от ингибиторов протеасом, IMiD не стимулируют остеобласты. 85

    Прямое противоопухолевое действие IMiD

    Помимо модуляции микроокружения и иммунного ответа, IMiD также оказывают прямое антипролиферативное действие на РПЖ через ингибирование циклинзависимого киназного пути, активацию Fas-опосредованной клетки смерть и подавление антиапоптотических белков. В одном исследовании ингибирование пролиферации клеток ММ различными IMiD происходило при IC50 0,1–1,0 мкМ, что легко достижимо в сыворотке крови. 86 Дексаметазон усиливает антипролиферативные эффекты IMiD, тогда как добавление экзогенного IL-6, специфического ингибитора апоптоза, индуцированного дексаметазоном, смягчает ингибирование синтеза ДНК. 86 Клеточные линии, обработанные IMiD, в этом исследовании продемонстрировали остановку клеточного цикла G1 с последующим апоптозом. В большинстве исследованных к настоящему времени линий опухолевых клеток леналидомид индуцирует экспрессию ингибиторов циклинзависимых киназ p21, p27 и p15, генов раннего ответа на рост Egr-1, 2 и 3 и SPARC (секретируемый белок, кислый и богатый цистеином). 43 Повышающая регуляция р21 под действием леналидомида в клетках ММ и лимфомы приводит к ингибированию активности циклинзависимой киназы и снижению фосфорилирования белков ретинобластомы, что приводит к остановке клеточного цикла в фазе G0/G1.Активация SPARC наблюдалась в обработанных леналидомидом эритробластах пациентов с МДС с цитогенетической аномалией del5q, 87 , а также в клетках ММ, обработанных IMiD. Участие различных генов-супрессоров опухолей в механизме индуцированной IMiD остановки клеточного цикла и апоптоза предполагает, что антипролиферативная активность IMiD зависит от изменений в экспрессии генов.

    После продолжительной обработки клеток ММ с помощью IMiD было продемонстрировано, что обработка IMiD снижает активность фактора транскрипции NF-kB в клеточных линиях миеломы.Это, в свою очередь, привело к снижению экспрессии антиапоптотических белков, включая clAP2 (клеточный ингибитор белка 2 апоптоза) 88 и FLIP (белок-ингибитор FLICE). 89 Ранее было показано, что эти антиапоптотические белки ингибируют активацию каспазы-8, 90,91 и действительно, как леналидомид, помалидомид, так и, в меньшей степени, талидомид были способны индуцировать каспазу-8 в обеих клеточных линиях ММ. и клетки MM пациентов (). Активация каспазы 3, 8 и 9 наблюдалась в различных клеточных линиях ММ , 92, , что свидетельствует о степени гетерогенности ответа опухолевых клеток на IMiD.Зависимость от каспазы-8 индуцированной IMiD гибели клеток была показана тем фактом, что добавление специфического ингибитора каспазы 8, но не ингибитора каспазы-9, ослабляло апоптоз в одной клеточной линии (MM.1S). Как и ожидалось, IMiDs усиливают проапоптотический эффект в клетках ММ в сочетании с другими активаторами каспазы-8, включая Fas и TRAIL/Apo2L. Синергизм в апоптозе был также продемонстрирован, когда IMiDs использовались в сочетании с дексаметазоном и ингибиторами протеасом, используя преимущественно каспазо-9-зависимую апоптотическую активность последних (2), и этот синергизм также был продемонстрирован в клинических условиях.

    Ингибирование каспазы-8 с помощью IMiD. TNF: фактор некроза опухоли, TRAIL: связанный с TNF лиганд, индуцирующий апоптоз; FasL: лиганд Fas; NF-κB: ядерный фактор каппа B; ИЛ: интерлейкин; IGF: инсулиноподобный фактор роста.

    Иммуномодулирующие препараты: Пероральные и системные побочные эффекты

    Резюме

    Цели: Основные цели — представить различные побочные эффекты иммуномодулирующих препаратов, которые могут ухудшить качество жизни пациентов с иммуносупрессией, и изучить влияние иммуномодуляции на пероральные болезни.Иммуномодулирующие препараты изменили протоколы лечения многих заболеваний, при которых иммунные функции играют центральную роль, таких как ревматические заболевания. Однако их влияние на здоровье полости рта систематически не исследовалось. Дизайн исследования: мы рассматриваем текущие данные о новых иммуномодулирующих препаратах с точки зрения здоровья полости рта на основе открытого литературного поиска по этой теме. Результаты. Эти таргетно-специфические препараты, по-видимому, имеют меньше лекарственных взаимодействий, чем более ранние иммуномодулирующие препараты, но, тем не менее, обладают потенциальными побочными эффектами, такими как активация латентных инфекций.Имеются некоторые данные, показывающие, что новые иммуномодулирующие препараты могут также играть роль в лечении некоторых заболеваний полости рта, таких как красный плоский лишай, или в облегчении симптомов синдрома Шегрена, но результаты не слишком обнадеживают. Выводы. В целом данные о влиянии этих новых препаратов на заболевания полости рта немногочисленны, и по этой теме не опубликовано рандомизированных контролируемых испытаний с соответствующей мощностью.

    Ключевые слова: Иммуномодулирующие препараты, заболевания полости рта, побочные эффекты, терапевтическое действие.

    Введение

    Иммуномодулирующие препараты модифицируют реакцию иммунной системы, увеличивая (иммуностимуляторы) или уменьшая (иммунодепрессанты) выработку сывороточных антител (1). Иммуностимуляторы назначаются для усиления иммунного ответа на инфекционные заболевания, опухоли, первичный или вторичный иммунодефицит и изменения переноса антител, среди прочего (2). Иммунодепрессанты используются для снижения иммунного ответа на трансплантированные органы и для лечения аутоиммунных заболеваний, таких как пузырчатка, волчанка или аллергии (3,4).В этой обзорной статье мы описываем концепцию и роль иммуномодуляции в оральной медицине и стоматологии с акцентом на новые иммуномодулирующие препараты.

    Материалы и методы

    Обзор основан на открытом поиске в PubMed по июнь 2012 г. с использованием следующих ключевых слов: иммуномодулирующие препараты и здоровье полости рта (17 результатов), заболевания полости рта (40 результатов), стоматология (12 результатов), красный плоский лишай (4 совпадения), вульгарная пузырчатка (3 совпадения), пемфигоид (8 совпадений), многоформная эритема (2 совпадения), синдром Стивенса-Джонсона (2 совпадения), системная красная волчанка (31 совпадение), синдром Шегрена (11 совпадений) , аутоиммунное заболевание (426 обращений).Затем были исследованы соответствующие статьи.

    Эта работа была включена в исследовательский проект Mutua Madrileña, переданный профессору Антонио Басконес-Мартинесу (ref. AP87102011)

    Результаты и обсуждение

    — Механизмы действия иммуномодуляторов

    Иммуномодуляторы действуют на разных уровнях иммунной системы . Поэтому были разработаны различные виды лекарств, которые либо избирательно ингибируют, либо усиливают определенные популяции и субпопуляции иммунореактивных клеток, т.е.е. лимфоциты, макрофаги, нейтрофилы, естественные клетки-киллеры (NK) и цитотоксические Т-лимфоциты (CTL). Иммуномодуляторы воздействуют на клетки, продуцирующие растворимые медиаторы, такие как цитокины (5). Таким образом, при иммунотерапии иммунная система нацелена на то, чтобы способствовать излечению данного заболевания. В качестве примера воспалительные процессы при ревматоидном артрите показаны на рисунке.

    Воспаление ревматоидного сустава. Экзогенные антигены поглощаются антигенпрезентирующими клетками (АПК).К ним относятся: фагоцитарные клетки, такие как дендритные клетки и макрофаги, и В-лимфоциты (В-клетки). Цитокины продуцируются путем стимуляции полиморфноядерных лейкоцитов и макрофагов.

    Иммунодепрессанты подавляют иммунный ответ при трансплантации органов и аутоиммунных заболеваниях, тогда как иммуностимуляторы усиливают иммунный ответ при инфекциях, иммунодефиците (например, СПИДе) и раке. Термин иммуномодулятор используется, а не иммуностимулятор для вещества, которое вызывает измеримые изменения в иммунной функции.Их действие может быть специфическим и неспецифическим.

    Иммуномодуляторы специфического действия воздействуют на иммунную систему клеток в зависимости от наличия определенного антигена или иммуногена, обладая селективной специфичностью в отношении иммунного ответа. Иммуномодуляция является селективной, когда стимуляция трансформируется в иммунную реакцию на один или несколько антигенов, как в случае адъювантов или терапевтических вакцин. Иммунологические адъюванты усиливают действие вакцин с синтетическими антигенами, в том числе антигенами нового поколения.Эти агенты также используются в экспериментальной иммунизации для получения поликлональных антисывороток и моноклональных антител для использования в вакцинах (5).

    Иммуномодуляторы неспецифического действия применяют для стимуляции или подавления иммунного ответа, не направляя активность стимулируемых клеток на специфический антиген. Их делят на три типа: тип I, воздействующий на нормальную иммунную систему; тип II, действующий на иммуносупрессивную иммунную систему; и тип III, воздействующий на функционально нормальную и иммуносупрессивную иммунную систему (5).

    Аутоиммунные заболевания с различными симптомами и признаками в зависимости от типа заболевания и индивидуального заболевания. Так, например, кожа и суставы могут поражаться при волчанке, тогда как кожа, почки и легкие могут поражаться при других аутоиммунных заболеваниях. Иммунодепрессанты являются одними из наиболее эффективных препаратов и при лечении воспалительных заболеваний кишечника. Например, кортикостероиды используются при болезни Крона, чтобы избежать реактивации и послеоперационного рецидива (6).

    — Терапевтическое действие различных иммуномодуляторов

    , придают иммуностимулирующие и иммунодепрессивные препараты соответственно и их фармакологические эффекты.Иммуномодуляторы используются, например, когда иммунная система не способна уменьшить инфекцию или бороться с раком (6). Но, как видно из таблиц, существует ряд различных средств с иммуномодулирующим действием, применяемых для различных терапевтических целей. Из иммуномодуляторов нового поколения здесь особо отмечены антагонисты фактора некроза опухоли (ФНО). TNF-α, воспалительный цитокин, высвобождаемый активированными моноцитами, макрофагами и Т-лимфоцитами, способствует воспалительным реакциям, играющим важную роль в патогенезе ревматоидного артрита.Пациенты с ревматоидным артритом имеют высокие концентрации TNF-α в синовиальной жидкости (7). Поэтому антагонисты TNF широко используются при ревматических заболеваниях.

    Таблица 1

    Иммуностимуляторы.

    Таблица 2

    Иммунодепрессанты.

    — Побочные эффекты

    Воздействуя на иммунную систему, все эти препараты могут увеличить риск инфекции. Хотя обычно инфекции легкие и безопасные, они также могут быть тяжелыми, в том числе вызванными оппортунистическими агентами (8).Реактивация латентного туберкулеза также является известным неблагоприятным эффектом, особенно в связи с иммуномодулирующими препаратами нового поколения (8). Как правило, побочные эффекты ухудшают качество жизни пациентов с иммуносупрессией, а фармакологические эффекты являются основной причиной смерти, например, у пациентов после трансплантации (9). Интересно, что нам не удалось найти литературу о возможной активации заболеваний пародонта, например, у пациентов, принимающих иммуномодулирующие препараты.Теоретически такое неблагоприятное развитие событий возможно (10).

    Азатиоприн и 6-меркаптопурин могут вызывать угнетение мозгового кровообращения, поэтому для пациентов, получающих эти препараты, требуется периодический анализ крови. Также рекомендуется принимать желудочные протекторы, чтобы избежать возможного раздражения желудка. Другие побочные эффекты включают, среди прочего, панкреатит, гепатит, миалгию и головокружение. Из-за побочных эффектов азатиоприн необходимо отменить у 15-30% пациентов (11). Побочные эффекты наблюдаются у 10% пациентов, принимающих 50 мг/сут азатиоприна, и их можно разделить на дозонезависимые или идиосинкразические эффекты (сыпь, лихорадка, алопеция, диарея и панкреатит) и дозозависимые или токсические эффекты (тошнота, миелотоксичность и гепатотоксичность) (12,13).Около 5% пациентов имеют повышенный уровень трансаминаз (14), и были сообщения о тяжелых бактериальных инфекциях, туберкулезе, атипичной микобактериальной инфекции, аспергиллезе, гистоплазмозе, кокцидиомикозе, листериозе, пневмоцистной пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, криптококковой инфекции, цитомегаловирусе и других инфекциях (8). ). Эти инфекции распространены среди пациентов старше 65 лет.

    Метотрексат, который можно вводить внутримышечно или внутривенно, а также перорально, может вызывать гриппоподобный синдром, тошноту, рвоту, усталость, диарею, медуллярную токсичность и вредное воздействие на легкие или печень.Токсичность метотрексата зависит от дозы и, следовательно, зависит от факторов, влияющих на его абсорбцию, распределение и выведение (15). Высокие дозы вызывают острое и преходящее повышение уровня аспартатрансферазы (АСТ) и связаны с миелосупрессией, кожно-слизистыми реакциями, пневмонитом и желудочно-кишечными расстройствами (анорексия, тошнота и диарея). Продолжительные низкие дозы, например, при лечении псориаза, ревматоидного артрита, воспалительных заболеваний кишечника и заболеваний печени, вызывают отклонения в диапазоне от аналитических изменений до хронических заболеваний печени, фиброза и цирроза (15).Метотрексат противопоказан беременным и кормящим женщинам.

    Циклоспорин вводят перорально или внутривенно. Побочные эффекты включают, среди прочего, гипертонию, нефропатию, судороги, гиперкалиемию, дрожь и гепатит (11). Наиболее распространенные побочные эффекты связаны с нефротоксичностью циклоспорина, включая гипертонию, нейротоксичность, гирсутизм, эпилепсию, головную боль, парестезии и гиперплазию десен. В клинической практике циклоспорин-индуцированное поражение печени характеризуется повышением уровня щелочной фосфатазы в сыворотке крови и умеренным повышением активности аминотрансфераз и конъюгированного билирубина.Эти биохимические нарушения обычно появляются между второй неделей и третьим месяцем после начала лечения и имеют тенденцию к нормализации после снижения дозы (15). Применение циклоспорина во время беременности не рекомендуется. Микофенолат и такролимус являются альтернативой циклоспорину, но эти препараты могут повышать риск развития диабета (16). Сообщаемые побочные эффекты такролимуса включают местное раздражение, покалывание, ощущение жжения, изменение вкуса, тошноту, головную боль и умеренную диарею, даже когда абсорбция препарата находится в пределах терапевтического диапазона абсорбции согласно анализам мочи, крови и печени; однако гепатотоксичность такролимуса встречается относительно редко (17).

    Антагонисты TNF представляют собой моноклональные антитела, такие как инфликсимаб, адалимумаб, цертолизумаб, пегол и голимумаб, или слитый белок циркулирующего рецептора, такой как этанерцепт. Препараты могут активировать туберкулез чаще всего за счет реактивации латентной инфекции и обычно в течение первых двух-пяти месяцев лечения. Головная боль, тошнота, головокружение, изменения уровня глюкозы в крови, носовое кровотечение, инфекция и снижение тромбоцитов и лейкоцитов также были описаны как побочные эффекты антагонистов ФНО.Но также сообщалось о лимфоме в связи с антагонистами ФНО, хотя причинно-следственная связь остается спорной (7).

    Наконец, необходимо упомянуть кортикостероиды, широко используемые по ряду показаний. Наиболее тяжелым острым побочным эффектом от применения кортикостероидов является адреналовый криз из-за их резкой отмены после длительного приема. Другими зарегистрированными побочными эффектами являются артериальная гипертензия, гиперхолестеринемия, непереносимость глюкозы, бессонница, эмоциональная лабильность, психотические расстройства, катаракта, остеопения со сдавлением позвонков, диабет и косметические изменения, такие как «лунообразное лицо» (синдром Кушинга), «буйволиный горб», акне. и гирсутизм.Эти побочные эффекты появляются у 80% пациентов через 2 года лечения и исчезают при отмене кортикостероидов. Что касается воздействия на печень, высокие дозы глюкокортикоидов могут вызывать стеатоз печени, стимулируя мобилизацию и перераспределение жира, увеличивая количество свободных жирных кислот в плазме за счет ингибирования этерификации жирных кислот в печени (18).

    — Взаимодействия с лекарственными средствами

    Лекарственное взаимодействие представляет собой изменение фармакодинамических и/или фармакокинетических свойств лекарственного средства в результате совместной обработки другими лекарствами или продуктами питания или привычками, такими как употребление нюхательного табака или частое употребление алкоголя.Например, лефлуномид может усиливать антикоагулянтную активность варфарина (19, 20). Спектр лекарственных взаимодействий широко варьируется от тех, которые не имеют клинического значения, до тех, которые вызывают серьезную побочную реакцию у пациента.

    В целом лекарства, используемые стоматологами, такие как антибиотики, обезболивающие и местные анестетики, хорошо переносятся новыми биологическими препаратами. Большинство препаратов перед элиминацией подвергаются той или иной степени биотрансформации. Хорошо известно, что биологическая мишень для подавляющего большинства этих метаболических взаимодействий находится в системе цитохрома Р450 (CYP) (21).Шмитт и др. показали, что тоцилизумаб, ингибитор рецептора интерлейкина-6, может обратить вспять индуцированное ИЛ-6 подавление активности CYP3A4 и, таким образом, «нормализовать» активность CYP3A4 до уровня, аналогичного таковому у здоровых людей (22). Это открытие показало важность осторожности с пациентами, принимающими тоцилизумаб и симвастатин, и, следовательно, с любыми другими препаратами, метаболизируемыми CYP3A4. Особый интерес для стоматологического лечения представляют субстраты CYP3A4, такие как местный анестетик лидокаин, популярные анксиолитики мидазолам и диазепам, а также ингибиторы CYP3A4, такие как эритромицин и кларитромицин, а также макролидные антибиотики в целом и азольные противогрибковые препараты в частности (21, 23). ).Однако, помимо повышенных концентраций лекарственного средства, наблюдаемых при одновременном применении некоторых противогрибковых средств и иммуномодулирующих средств, нет никаких доказательств взаимодействия с препаратами, обычно используемыми в стоматологической практике, и новыми биологическими агентами, обсуждаемыми здесь.

    — Влияние иммуномодуляции на заболевания полости рта

    Аутоиммунные заболевания часто поражают слизистую оболочку полости рта, которая часто является первым местом проявления (24). Детальное клиническое обследование слизистой оболочки полости рта бессимптомного пациента может быть лучшей возможностью для ранней диагностики и лечения этих аутоиммунных заболеваний, позволяя контролировать их распространение на кожу и/или другие органы тела (25).перечисляет важные аутоиммунные заболевания с оральными проявлениями.

    Таблица 3

    Оральные проявления аутоиммунных заболеваний.

    Новые методы лечения, основанные на патогенезе

    Интерес к методам лечения, нацеленным на В-клетки, возрос во всем мире после недавних убедительных доказательств того, что врожденный иммунитет, в первую очередь опосредованный передачей сигналов INF, играет роль в начальной активации В-клеток. Многочисленные препараты, находящиеся в настоящее время на рассмотрении, в том числе эпратузумаб, моноклональное антитело, направленное против CD22 поверхностного антигена В-клеток, которое может предпочтительно нацеливаться на аутореактивные В-клетки, нацелены на патогенную ось В-лимфоцитов (см.). Баминерцепт, слитый белок лимфоцитотоксин-бета-рецептор, который вместе с BAFF поддерживает формирование зародышевых центров в слюнных железах, представляет собой еще одну интересную молекулу для лечения аутоиммунных заболеваний (26).

    Особые перспективы показал белимумаб, моноклональное антитело, которое специфически нацелено на рецептор BAFF и может нарушать цикл активации В-клеток и продукции антител. Белимумаб эффективен при системной красной волчанке (СКВ) и находится на ранней стадии разработки при СС (27).

    Потенциальные новые терапевтические мишени цитокинов недавно были предложены на основании данных о вовлечении провоспалительных клеток Th27 в SS. IL-17 и IL-23, а также родственные провоспалительные цитокины IL-12 и IL-6 заметно экспрессируются в ткани слюнных желез SS (26).

    Ритуксимаб был первой терапией, нацеленной на В-клетки, которую оценивали при СШ. Ритуксимаб представляет собой мышино-человеческое (химерное) антитело, направленное против антигена клеточной поверхности CD20, присутствующего на В-клетках. Он был введен для лечения первичной лимфомы и приводит к истощению циркулирующих В-клеток.Полезность ритуксимаба для лечения лимфомы и знание роли гиперактивности В-клеток в системных проявлениях СС привели к тому, что несколько лет назад его предложили для терапевтического применения при СС (28). Применение терапии, направленной на истощение В-клеток, при ССД подтверждается доказательствами того, что лечение ритуксимабом истощает В-клетки в ткани околоушной железы и в периферической крови, а также восстанавливает нормальную регуляторную функцию Т-клеток, уменьшает воспаление желез и улучшает функция и регресс лимфоэпителиальных поражений, которые предрасполагают к развитию лимфомы (29).

    Было обнаружено, что ритуксимаб улучшает субъективные симптомы сухости, утомляемость и качество жизни (29). Два небольших рандомизированных двойных слепых контролируемых исследования продемонстрировали его эффективность и безопасность при СС (30,31). Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что ритуксимаб эффективен при внежелезистых проявлениях СС (29–31).

    В отличие от ингибитора В-клеток, ритуксимаб как средство против TNG не продемонстрировал каких-либо доказательств эффективности при лечении СШ (32). Аналогичные результаты были обнаружены с другим антителом против TNF-альфа (этанерцепт, инфликсимаб.Однако кажется, что новые иммуномодулирующие препараты в целом показали разочаровывающие результаты в лечении СС, согласно обзору Carsons (4). Автор подчеркивает необходимость должным образом организованных и контролируемых исследований по данной теме.

    Этанерцепт, эфализумаб и алефацепт использовались для лечения красного плоского лишая (OLP). Этанерцепт ингибирует связывание ФНО-альфа с рецепторами ФНО на клеточной поверхности и, таким образом, предотвращает опосредованные ФНО клеточные ответы. Было показано, что он облегчает симптомы КПЛ через две недели после начала терапии, а клиническое улучшение — через четыре недели (33).Сообщалось, что эфализумаб и алефацепт, оба ингибитора Т-клеток, также эффективны при лечении OLP (34). Считается, что причиной эффективности этих агентов является повышенная активация Т-клеток и их пролиферация. В отличие от этого вывода, Asarch et al. продемонстрировали высыпания, похожие на красный плоский лишай, после терапии инфликсимабом и адалимумабом при псориазе (35). Они предположили, что ингибирование TNF-альфа может ускорить лихеноидные реакции из-за нарушения тонкого баланса между TNF-альфа и интерфероном-альфа у восприимчивых пациентов.Аналогичный результат был получен у пациента с болезнью Крона после лечения цертолизумаб пеголом (36). Следовательно, вопрос остается спорным, и необходимы дополнительные исследования для получения дополнительных доказательств того, играют ли эти препараты роль в лечении красного плоского лишая.

    При СКВ ФНО представляет собой провоспалительный и регуляторный цитокин с дивергентным эффектором на иммунную систему. Таким образом, ингибирование TNF инфликсимабом и этанерцептом представляет интерес для лечения СКВ. Было показано, что при краткосрочной терапии инфликсимаб эффективен и относительно безопасен при лечении СКВ, но при длительной терапии инфликсимаб, тем не менее, был связан с тяжелыми инфекциями и, возможно, лимфомами, вызывающими беспокойство, если терапия продолжается (37). ,38).

    Активация В-клеток и аутоантитела характерны для СКВ. Таким образом, ритуксимаб как антитело к CD20 представляет интерес для оценки его эффективности при лечении СКВ. Результаты показали, что ритуксимаб действительно эффективен при СКВ, а клинический ответ подтверждается тесной корреляцией с числом В-клеток (39,40). Более того, СКВ известна как крайне гетерогенное заболевание. Это может объяснить, почему не у всех пациентов наблюдается ответ на лечение ритуксимабом, в то время как при лечении абатацептом, ингибитором Т-клеток, результаты были многообещающими (41-43).Однако ритуксимаб считается биологическим препаратом первого выбора у пациентов с СКВ (42).

    Интерлейкин-6 (ИЛ-6) является ключевым провоспалительным цитокином, и уровни ИЛ-6 в сыворотке повышены у пациентов с СКВ (44). Ингибирование ИЛ-6 тоцилизумабом показало многообещающие результаты при клинических и серологических проявлениях волчаночной активности у пациентов с СКВ (45). Тем не менее, Illei et al. обнаружили развитие дозозависимой нейтропении и высокую частоту инфекций почти у всех пациентов в своем исследовании с лечением тоцилизумабом (45,46).Таким образом, необходимы дальнейшие исследования ингибирования рецептора IL-6 и СКВ. Будущее использование этих препаратов в оральной медицине остается открытым (47). обобщены биологические препараты, применяемые при лечении аутоиммунных заболеваний.

    Таблица 4

    Биологические препараты в лечении аутоиммунных заболеваний.

    Мультисистемный воспалительный синдром у детей — начальная терапия и исходы

    Надзор за заболеваниями

    Реестр наблюдения за COVID-19 был профинансирован Центрами по контролю и профилактике заболеваний (CDC) для наблюдения за тяжелыми осложнениями, связанными с Covid-19. , включая MIS-C, как определено в соответствии с критериями CDC, 18 у детей и подростков, госпитализированных в США, и для сбора подробных данных.Пациенты с MIS-C были выявлены в каждом учреждении отделением интенсивной терапии (ОИТ) и узкоспециализированными клиницистами, а также посредством обязательной отчетности общественного здравоохранения. Обученный персонал участвующих учреждений заносил медицинские записи в стандартную форму и вводил данные в безопасную электронную базу данных в Интернете (Research Electronic Data Capture [REDCap], Университет Вандербильта). Собранные данные включали демографические характеристики пациентов, основные заболевания, признаки и симптомы при поступлении, клиническое течение, результаты лабораторных анализов, диагностические исследования, лечение, осложнения и исходы.Протокол наблюдения, полный текст этой статьи доступен на сайте NEJM.org, был одобрен центральным институциональным наблюдательным советом Бостонской детской больницы с отказом от информированного согласия. Он также был рассмотрен CDC, и все действия проводились в соответствии с действующим федеральным законом и политикой CDC. Последние два автора ручаются за точность и полноту данных и за соответствие исследования протоколу.

    Определение дела

    Дела рассматривались главными следователями на каждом участке и в центральном координационном центре.Определение случая MIS-C включало шесть критериев 18 : серьезное заболевание, ведущее к госпитализации, возраст менее 21 года, лихорадка (температура тела >38,0°C) или отчет о субъективной лихорадке, продолжающейся не менее 24 часов, лабораторные признаки воспаления, мультисистемное поражение органов (т. е. вовлечение как минимум двух систем органов) и лабораторно подтвержденная инфекция SARS-CoV-2 (положительная реакция на SARS-CoV-2 в режиме реального времени с обратной транскриптазой и полимеразной цепной реакцией [RT- ПЦР] или тест на антитела во время госпитализации) или эпидемиологическая связь с человеком с подозрением или подтвержденным Covid-19 в течение 4 недель до появления симптомов MIS-C.Из-за отсутствия тестирования на SARS-CoV-2 весной 2020 года случаи, зарегистрированные в период с 15 марта по 31 мая как подозреваемые или подтвержденные случаи MIS-C, которые были эпидемиологически связаны с воздействием Covid-19, были включены без требования положительный тест на SARS-CoV-2; положительное тестирование требовалось после 31 мая.

    Иммуномодулирующее лечение

    Для классификации пациентов с MIS-C использовались два подхода. Во-первых, мы классифицировали пациентов в соответствии с иммуномодулирующей терапией, которую они получали в любое время во время пребывания в больнице: только ВВИГ; ВВИГ и глюкокортикоиды; ВВИГ, глюкокортикоиды и биологическое средство; или другие методы лечения (только глюкокортикоиды, только биологические препараты, глюкокортикоиды и биологические препараты или ВВИГ и биологические препараты).Глюкокортикоиды включали метилпреднизолон, преднизолон и дексаметазон. Биологические препараты включали антагонист рецептора интерлейкина-1 (анакинра), ингибиторы фактора некроза опухоли α (инфликсимаб и этанерцепт) и антагонист рецептора интерлейкина-6 (тоцилизумаб).

    Во-вторых, мы классифицировали пациентов в соответствии с тем, какое из двух наиболее часто используемых 19 видов лечения они получали в день 0, что было названо их «начальным лечением»: ВВИГ плюс глюкокортикоиды или только ВВИГ. День 0 был определен как первый день, когда пациент получил какое-либо иммуномодулирующее лечение (которое не обязательно было первым днем ​​​​госпитализации).Дни 1 и 2 были первым и вторым календарными днями после дня 0. Доступные данные включали календарный день для всех обработок, но не календарное время. Глюкокортикоиды (у пациентов, еще не получавших глюкокортикоиды в 0-й день), биологические препараты и вторые дозы ВВИГ, введенные в 1-й день или позже, считались «дополнительным» лечением. Пациенты, получившие биологический препарат в день 0, были исключены из-за небольшого размера выборки и использования нескольких типов биологических препаратов с различными мишенями цитокинов.

    Исходы

    Мы сообщаем о следующих исходах для пациентов, получавших любое иммуномодулирующее лечение во время госпитализации: поступление в отделение интенсивной терапии, получение дополнительного кислорода, получение искусственной вентиляции легких, использование вазопрессоров, получение экстракорпоральной мембранной оксигенации, продолжительность госпитализации пребывание, аневризмы коронарных артерий и смерть. Аневризмы коронарных артерий определяли как z-показатель не менее 2,5 для левой передней нисходящей коронарной артерии или правой коронарной артерии (или обеих) при эхокардиографии. 7

    Для оценки потенциальной эффективности начального лечения ВВИГ в сочетании с глюкокортикоидами по сравнению с монотерапией ВВИГ мы заранее определили первичный исход сердечно-сосудистой дисфункции на 2-й день или позже до момента выписки, который был основан на комбинации дисфункция левого желудочка (определяемая фракцией выброса левого желудочка [ФВЛЖ] <55% по данным эхокардиографии) или шок, возникший в результате применения вазопрессоров. Этот комбинированный сердечно-сосудистый исход был выбран потому, что в этой когорте MIS-C 6 низкая ФВ ЛЖ не всегда приводила к использованию вазопрессоров, а распределительный шок не всегда был связан с низкой ФВ ЛЖ; однако любой вывод повлияет на решения о терапии.Исходы измеряли на 2-й день или позже, чтобы учесть клинический ответ после начального лечения. 6 Вторичными исходами были отдельные компоненты первичного исхода, получение дополнительной иммуномодулирующей терапии в первый или последующий день, персистирующая или рецидивирующая лихорадка (температура тела >38,0°C) во второй или последующий день и продолжительность пребывания в стационаре. отделении интенсивной терапии (считается со дня начала лечения [день 0]). Данные о нежелательных явлениях, связанных с лечением, не собирались в рамках регистра.

    Статистический анализ

    Непрерывные переменные выражались как медианы и межквартильные размахи или размахи, а категориальные переменные выражались как числа и проценты. Чтобы оценить взаимосвязь между начальным лечением ВВИГ плюс глюкокортикоиды или только ВВИГ и первичными и вторичными исходами, мы использовали сопоставление показателей склонности и анализ, взвешенный по обратной вероятности, с поправкой на искажающие факторы, которые могли повлиять на выбор лечения. . 20

    Мы смоделировали вероятность лечения с помощью логистической регрессии и использовали расчетную вероятность в качестве оценки склонности. Мы включили соответствующие исходные переменные, которые могли повлиять на решения о лечении. К ним относятся демографические характеристики (возраст, раса или этническая группа и пол), ранее существовавшие заболевания, обычно измеряемые лабораторные маркеры воспаления в день поступления (соотношение нейтрофилов и лимфоцитов, уровень С-реактивного белка и количество тромбоцитов) и клинические наблюдения при поступлении (признаки, подобные болезни Кавасаки [как определено в рекомендациях 7 Американской кардиологической ассоциации], тяжелое сердечно-сосудистое или респираторное поражение, использование вазопрессоров, проведение искусственной вентиляции легких, легочные инфильтраты на рентгенограммах и госпитализация в отделение интенсивной терапии).Переменные были выбраны на основе клинического опыта, обзора парных корреляций и успеха балансировки распределения групп лечения. Мы исключили пациентов, у которых отсутствовали результаты лабораторных анализов, и провели полный анализ случая после того, как были выбраны ковариаты.

    В анализе сопоставления по показателю склонности мы использовали сопоставление «жадный ближайший сосед» без замены. Здесь алгоритм сопоставления сначала выбрал пациента, который получил ВВИГ плюс глюкокортикоиды, а затем выбрал пациента, который получил только ВВИГ, который имел линейную оценку предрасположенности, наиболее близкую к таковой у первого выбранного пациента.Мы использовали соотношение 1:1 в пределах ширины калипера, равной 0,2 стандартного отклонения логита оценки склонности. Отношения рисков и 95% доверительные интервалы были рассчитаны для количественной оценки связи между лечением и исходом с использованием моделей логарифмической регрессии. Мы скорректировали место лечения в анализе сопоставления показателей склонности с использованием обобщенных оценочных уравнений, сгруппированных в соответствии с местом лечения с взаимозаменяемой корреляционной структурой. Затем мы оценили потенциальную эффективность лечения в отношении первичных и вторичных исходов, используя анализ, взвешенный по обратной вероятности, чтобы сохранить всех членов когорты сравнения лечения, присвоив каждому пациенту вес, основанный на показателе склонности.Мы использовали пакет сопоставления из программного обеспечения R, версия 4.0.2, для анализа сопоставления показателей склонности и программное обеспечение SAS, версия 9.4, для анализа, взвешенного по обратной вероятности.

    Противовоспалительное, антибактериальное и иммуномодулирующее лечение у детей с симптомами, соответствующими исследуемому состоянию PANS (детский нейропсихиатрический синдром с острым началом): систематический обзор

    %PDF-1.6 % 1 0 объект >поток doi:10.1371/journal.pone.0253844

  • Матс Джонсон, Стефан Элерс, Элизабет Фернелл, Париса Хаджари, Констанце Вартенберг, Сюзанна М.Валлерштедт
  • Противовоспалительное, антибактериальное и иммуномодулирующее лечение у детей с симптомами, соответствующими исследуемому состоянию PANS (детский острый нейропсихиатрический синдром): систематический обзор
  • 10.1371/journal.pone.0253844http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.02538442021-07-01false10.1371/journal.pone.0253844
  • www.plosone.org
  • 10.1371/journal.pone.02538442021-07-01false
  • www.plosone.org
  • конечный поток эндообъект 2 0 объект > эндообъект 5 0 объект >/ProcSet 11 0 R/XObject>>> эндообъект 6 0 объект [13 0 R 14 0 R 15 0 R 16 0 R 17 0 R 18 0 R 19 0 R 20 0 R 21 0 R 22 0 R 23 0 R 24 0 R] эндообъект 13 0 объект >/Граница[0 0 0]>> эндообъект 25 0 объект > эндообъект 14 0 объект >/Граница[0 0 0]>> эндообъект 15 0 объект >/Граница[0 0 0]>> эндообъект 16 0 объект >/Граница[0 0 0]>> эндообъект 17 0 объект >/Граница[0 0 0]>> эндообъект 18 0 объект >/Граница[0 0 0]>> эндообъект 19 0 объект >/Граница[0 0 0]>> эндообъект 20 0 объект >/Граница[0 0 0]>> эндообъект 21 0 объект >/Граница[0 0 0]>> эндообъект 22 0 объект >/Граница[0 0 0]>> эндообъект 23 0 объект >/Граница[0 0 0]>> эндообъект 24 0 объект >/Граница[0 0 0]>> эндообъект 26 0 объект > эндообъект 3 0 объект >поток x[vF+!ը4%M{1D»l3?5 87″3″k|e$Ldƍa`E$~ o»ͳb ​​J|;o`»zEEe0YVL,HR.[lm1E`sZ]ai&f7Ғ@IT>Ճ=KXxONdTm3%!L6=IvB뱪I0xx b]Zcs$;tCp3 R46: ىs_gtFc7, it'(?45rH#KӮvD6

    Иммуномодулирующая активность пидотимода при стандартной антибактериальной терапии у детей, госпитализированных по поводу внебольничной пневмонии | Journal of Translational Medicine

    Дизайн исследования

    Миланский университет, Fondazione IRCCS Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico, Милан, Италия, с 1 ноября 2013 г. по 30 апреля 2014 г.Он был одобрен Комитетом по этике Fondazione IRCCS Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico, Милан, Италия. Письменное информированное согласие было получено от родителей или законных опекунов всех участников исследования, а в случае пациентов в возрасте ≥7 лет также было получено письменное согласие от детей.

    Подходящими для участия в исследовании считались только в остальном здоровые дети в возрасте 3–14 лет с клиническими признаками, такими как тахипноэ и аномальные звуки дыхания, а также рентгенограмма грудной клетки, соответствующая неосложненной ВП.Осложненная ВП определялась как наличие на рентгенограмме грудной клетки более одного из следующих состояний: парапневмонический выпот, определяемый как скопление плевральной жидкости; любые параметры плевральной жидкости, соответствующие эмпиеме; ателектаз; и некротическая пневмония [24, 25]. Все диагнозы ВП были подтверждены рентгенограммами грудной клетки, оцененными независимым экспертом-радиологом, который классифицировал результаты как альвеолярную пневмонию, неальвеолярную пневмонию или отсутствие пневмонии в соответствии с критериями Всемирной организации здравоохранения для стандартизированной интерпретации рентгенограмм грудной клетки у детей для диагностики пневмонии. 26].

    При регистрации была собрана подробная информация о демографических данных детей, клиническом анамнезе и характеристиках заболевания вместе с образцом крови для оценки лабораторных показателей, включая количество лейкоцитов (лейкоцитов), С-реактивный белок (СРБ) и уровень прокальцитонина (ПКТ). Часть образца крови, полученного во время набора (Т0) (т.е. перед введением терапии), также использовали для иммунологических анализов, описанных ниже. Зарегистрированные дети были случайным образом распределены в соотношении 1:1 и в соответствии с созданным компьютером списком для получения либо стандартной антибактериальной терапии цефотаксимом (100 мг/кг/день в 3 суточных дозах, т.е.v.) плюс кларитромицин (15 мг/кг/сут в двух суточных дозах, перорально) (контрольная группа) в соответствии с рекомендациями по лечению ВП у детей, подготовленными Итальянским обществом педиатрии [27], или те же антибиотики плюс ФДТ ( 800 мг/день в двух суточных дозах, перорально) (группа ФДТ). В обеих группах цефотаксим вводили в течение 4 дней, а затем амоксициллин-клавуланат (80 мг/кг/сут в 3 приема, перорально, в течение 6 дней) и кларитромицин в той же дозе в течение 14 дней; в группе ФДТ ФДТ назначали в той же дозировке в течение 14 дней.

    Образцы крови для оценки иммунологических параметров были взяты на Т3 и Т5 (т. е. через 3 и 5 дней после начала терапии), а также на Т21 (т.е. через 7 дней после окончания терапии). Вся информация была зарегистрирована в электронной базе данных.

    Иммунологические анализы

    Цельную кровь собирали путем венепункции в пробирки Vacutainer, содержащие этилендиаминтетрауксусную кислоту (EDTA, BD Vacutainer, Сан-Диего, Калифорния, США). РВМС отделяли от цельной крови центрифугированием в градиенте плотности на Ficoll (Cedarlane Laboratories Limited, Хорнби, Онтарио, Канада) после центрифугирования в течение 25 минут при 2300 об/мин.Слои РВМС осторожно удаляли и дважды промывали фосфатно-солевым буфером (PBS, PBI, Милан, Италия), а количество клеток и их жизнеспособность определяли с помощью автоматического счетчика клеток (ADAM-MC, Digital Bio, NanoEnTek Inc., Корея).

    РВМС инкубировали в течение 3 или 24 ч для анализа мРНК или белка соответственно в следующих условиях: без какого-либо стимула, в присутствии смеси 8 пневмококковых полисахаридов (10 мкг/мл) (ATCC ® Пневмококковый полисахарид тип 23, 4, 14, 9, 57, 6А, 3, 5, LGC Standards, Милан, Италия) или в присутствии липополисахарида (LPS, Sigma-Aldrich, St.Луи, Миссури, США) (2 мкг/мл). Антитело к CD28 (R&D Systems, Миннеаполис, Миннесота, США) добавляли во время инкубации (2 мкг/мл) для облегчения совместной стимуляции. Для анализа цитокинов к культурам добавляли 10 мкг/мл брефельдина А (Sigma-Aldrich, Сент-Луис, Миссури, США) после 3 часов стимуляции, чтобы блокировать секрецию белка.

    После 18 часов стимуляции РВМС промывали, ресуспендировали в PBS (PBI, Милан, Италия) и разделяли на разные пробирки для проточной цитометрии. Антигенпрезентирующие клетки (АРС) оценивали с помощью проточного цитометрического анализа.РВМС окрашивали в течение 15 минут при комнатной температуре на анти-CD14, TLR4, TLR2, CD11c, HLA-DRII, CD80 и CD86.

    Внутриклеточную секрецию цитокинов оценивали с помощью моноклональных антител (мАт), специфичных к фактору некроза опухоли (ФНО)-α и интерлейкину (ИЛ)-12. После 45 мин инкубации при 4 °C в темноте клетки промывали и фиксировали в 1 % параформальдегиде в PBS.

    Использовали следующие моноклональные антитела (мАт): против человеческого CD11c (изотип мышиного IgG1) фикоэритрин-Cy7 (PECy7), против человеческого CD14 (изотип мышиного IgG1) R-фикоэритрин-цианин 5 (PECy5), против человеческого HLA-DRII (изотип мышиного IgG1) R-фикоэритрин-цианин 5 (PECy5), античеловеческий CD86 (мышиный изотип IgG1) фикоэритрин (PE), античеловеческий TLR2 (мышиный изотип IgG2a) и античеловеческий CD80, все связанные с флуоресцеином изогиоцианат (FITC) (Beckman-Coulter, Милан, Италия).МкАТ, использованные для обнаружения с помощью внутриклеточного окрашивания, представляли собой анти-человеческий TNF-α (изотип мышиного IgG1) фикоэритрин (PE) (R&D Systems, Миннеаполис, Миннесота, США) и анти-человеческий IL-12 (мышиный изотип IgG1) флуоресцеинизохиоцианат (FITC). ) (BD Biosciences, Сан-Диего, Калифорния).

    Цитометрический анализ фенотипов и секреции цитокинов проводили с использованием проточного цитометра FC500 (Beckman-Coulter, Милан, Италия), оснащенного двойным ионно-аргоновым лазером мощностью 15 мВт с длиной волны от 456 до 488 нм, подключенным к компьютеру Intercorp.Зеленую флуоресценцию от FITC (FL1) собирали через полосовой фильтр 525 нм; оранжево-красная флуоресценция от PE (FL2) собиралась через полосовой фильтр 575 нм; Техасская красная флуоресценция от ECD (FL3) собиралась через полосовой фильтр 613 нм; красную флуоресценцию от PECy5 (FL4) собирали через полосовой фильтр 670 нм; дальнекрасная флуоресценция от PECy7 (FL5) собиралась через полосовой фильтр 770 нм. Данные были собраны с использованием линейных усилителей для прямого и бокового рассеяния и логарифмических усилителей для FL1, FL2, FL3, FL4 и FL5.Сначала образцы анализировали с использованием изотипических контролей или отдельных препаратов, окрашенных флуорохромом, для цветовой компенсации. Для каждого анализа было получено и отобрано 20 000 событий для экспрессии CD14 и CD11c и свойств SSC.

    После 3 часов стимуляции пневмококковыми полисахаридами РНК экстрагировали из РВМС с помощью кислого тиоцианат-гуанидиния-фенол-хлороформного метода. РНК растворяли в воде без РНКазы и очищали от геномной ДНК с помощью ДНКазы без РНКазы (ДНКаза RQ1, Promega, Мэдисон, Висконсин, США).Один микрограмм РНК подвергали обратной транскрипции в кДНК первой цепи в конечном объеме 20 мкл, содержащем 1 мкМ случайных гексануклеотидных праймеров, 1 мкМ олиго-дТ и 200 ед. обратной транскриптазы вируса мышиного лейкоза Молони (Clontech, Пало-Альто, Калифорния, США).

    Сигнальный путь антибактериального ответа был проанализирован с использованием массива ПЦР полимеразной цепной реакции в реальном времени, включая набор оптимизированных анализов праймеров ПЦР в реальном времени на 96-луночных планшетах (SABiosciences Corporation, Фредерик, Мэриленд, США).Этот подход позволяет контролировать экспрессию мРНК 84 генов, участвующих в врожденном иммунном ответе на бактерии, а также пяти генов домашнего хозяйства. Процедуры проводились в соответствии с рекомендациями производителя. Эксперименты проводились на образцах всех включенных в исследование субъектов, объединенных в две группы: ФДТ и контрольная. Таким образом, результаты представляют собой средние значения различных целей, проанализированных у субъектов PDT и контрольной группы. Результаты были проанализированы с помощью онлайн-программного обеспечения SABiosciences, рассчитаны относительно генов домашнего хозяйства и выражены как ΔΔCt.Значимыми считались только мишени, которые демонстрировали как минимум двукратную модуляцию.

    Статистический анализ

    В таблицах, отображающих основные и клинические характеристики на исходном уровне, непрерывные переменные представлены в виде средних значений и стандартных отклонений (SD) и были проанализированы с использованием непараметрического критерия Уилкоксона-Манна-Уитни.

    Иммуномодулирующие препараты для детей список: купить лекарства по низким ценам в Москве

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован.