Содержание

Чем опасен гайморит или осложнения верхнечелюстного синусита?

Гайморит заболевание, проявляющееся крайне неприятными симптомами. Как правило, при нормальном лечении он заживает без осложнений, но может иметь серьезные или затяжные последствия. В некоторых случаях заболевание может быть опасным для жизни. Возможны и другие осложнения, и последствия, которые не связаны напрямую с инфекцией. Кроме того, острый синусит может стать хроническим, что приводит к длительному течению с периодами обострений.

Почему могут возникнуть осложнения при гайморите?

Как правило при респираторных заболеваниях (ОРВИ, грипп и др.) возникают воспалительные изменения в околоносовых пазухах, но они (околоносовые пазухи) восстанавливаются, как только насморк (ринорея) спадает. Тяжелые осложнения достаточно редки при остром синусите. Тем не менее, риск возникает, особенно если синусит не был своевременно диагностирован и подвергнут лечению.

Осложнения возникают в основном у детей и пожилых людей.

Но также подвержены риску лица с ослабленной иммунной системой. Такой своеобразный «иммунодефицит» может иметь много причин. Как правило, это уже имеющиеся заболевания носоглоточной области и челюстно-лицевого аппарата.

Если соединения (соустья) между околоносовыми пазухами и полостью носа закрыты, вентиляция отсутствует, патогенные микроорганизмы продолжают размножаться. Так как отделяемое не может нормально вытекать из пазух, возникает гнойный очаг воспаления, который и вызывает головные боли и сильный дискомфорт.

Увеличенный риск вторичного инфицирования

Когда в пазухах возникает застой, существует риск «суперинфекции» или вторичного инфицирования. Это является результатом других патогенов, которые способствуют воспалению в дополнение к существующему острому синуситу. Большинство из них бактерии, иногда грибки. В случае такого процесса, существует повышенный риск тяжелого течения заболевания.

Распространение воспаления

Гайморит может распространиться на другие ткани, особенно если его вызывают бактерии.

К ним относятся воспаление надкостницы и мягких тканей вблизи места заражения. Например, может возникнуть воспаление верхней челюсти (верхне-челюстной остеомиелит).

Серьезные последствия грозят, когда воспаление прорывается через кость в другие области черепа. Такими осложнениями могут быть менингит или энцефалит. Хотя они и являются редкими, но они потенциально смертельные в большинстве случаев.

Признаки энцефалита или менингита включают сильную головную боль, раздражительность, усталость или светобоязнь. Серьезные признаки осложнения жесткость (ригидность) шейных мышц и затуманенное зрение в таких случаях требуется немедленное лечение в больнице.

Так же формирование абсцессов в мозге, в результате проникновения микробов и гноя (разграниченные очаги воспаления) – это опасное для жизни состояние. При проникновении инфекции возможны судороги, нервный паралич и образование опасных тромбов (тромбоз кавернозного синуса).

Распространение воспаления на глазницу – чаще встречается у детей. Гнойное воспаление орбиты (флегмона) необходимо лечить как можно скорее. Признаки орбитального воспаления включают покраснение и припухлость век, и появление отечной области вокруг глаз.

Гайморит, как и любой синусит может вызвать сепсис, если течение осложнено. Это опасный для жизни процесс, который возникает в результате распространения воспаления в кровотоке. Большинство случаев сепсиса вызывается бактериальными инфекциями.

Какие осложнения гайморита еще могут быть?

Возможны вторичные осложнения. К ним относятся сужение верхних дыхательных путей во время сна, которые приводят к храпу и остановке дыхания во сне (синдром апноэ сна).

Опухоли так же могут быть осложнением гайморита, особенно риносинусита (синусит с сопутствующим воспалением слизистой оболочки носа). При хронических синуситах наблюдается несколько более высокий уровень развития злокачественных опухолей на мягких участках носоглоточного пространства (назофарингеальные карциномы). Но чаще образовываются доброкачественные образования (полипы).

Переход в хроническую форму гайморита

Острый синусит (гайморит) может перерасти в хроническую форму. Хронический гайморит возникает, когда заболевание длится более шести недель или повторяется несколько раз в год.
Это всегда возвращает пациента к головным болям, симптомам простуды и другим проявлениям этого заболевания. Лечение привычными средствами такими, как промывания или антибиотики, обычно перестает быть успешным. И уже назначается хирургическое лечение.

Доказана связь хронического синусита с развитием и других заболеваний, таких как пневмония, астма, ХОБЛ и инсульт.

Поэтому не затягивайте с посещением ЛОР-врача, лечитесь вовремя. С уважением, врач оториноларинголог хирург к.м.н. Боклин А.К.


Версия PDF: https://boklin.ru/pdf/tchem-opasen-gaymorit-ili-oslozhneniya-verhnetchelyustnogo-sinusita.pdf

Искривление носовой перегородки — нужна ли операция?

Носовая перегородка — «стенка», состоящая из хряща и костной пластинки, которая в норме делит на две равные части полость носа. В этом случае дыхание происходит свободно, вы его не замечаете.


Обладатели носов с искривленной перегородкой чувствуют затруднения на вдохе и выдохе, часто дышат ртом, страдают насморком, а иногда даже головными болями. Это происходит потому, что перегородка давит на противоположную поверхность и вызывает воспаление и отек слизистой.


Почему перегородка может искривиться?

  • Результат травмы носа – наиболее частая причина, прежде всего для мужчин.

  • Особенности взросления. Хрящевая часть перегородки склонна развиваться быстрее, чем костная. Совсем маленький ребенок может не испытывать проблем с дыханием, но к школьным годам проявляется частый насморк.

  • Рождение с изменениями в носу. Как правило, это не издержки внутриутробного развития, а результат прохождения плода через родовые пути.


Как обнаруживается искривление перегородки?

Мы уже перечислили некоторые симптомы – затруднение дыхания, ощущение заложенности в одной или обеих ноздрях, насморк, головные боли. Но это лишь внешние признаки, которые могут быть следствием различных проблем со здоровьем. Кстати, они могут и не проявляться.

Внешне искривленную определить затруднительно. Разве что в некоторых, особенно явных случаях, когда заметна асимметрия носовых норок.


Поэтому, если вы замечаете у себя или у своего ребенка проблемы, связанные с носом и дыханием – обязательно обратитесь к оториноларингологу. Врач поставит точный диагноз и назначит лечение, если оно требуется.

 

Какие последствия у искривленной перегородки?

Отсутствие нормального движения воздуха не дает «вентилироваться» пазухам носа. Пазухи – полости внутри костей, которые выполняют двойную функцию – согревают входящий поток и резонируют исходящий от связок звук, формируя уникальный голос. Не получая воздуха, пазухи воспаляются, развиваются гаймориты, фронтиты и этмоидиты ( воспаления разных пазух).

Под воздействием искривлённой перегородки истончается слизистая оболочка носа, под которой очень близко располагаются сосуды. Такое соседство иногда приводит к внезапным кровотечениям.

Но самое опасное — кислородное голодание организма и в особенности мозга. Больной ощущает сонливость, нарушения сна, рассеянность.

 

Что делать, если перегородка искривлена?

 

  1. Обратиться к лору. Повторимся, только врач установит диагноз. Лечение назначается в зависимости от тяжести искривления и самочувствия пациента. 

  2. Если симптомы есть, но слабы, вы можете пройти локальное лечение по устранению воспалений и отеков внутри полости носа.

  3. Симптомы сильно выражены.

    Затруднено дыхание, нарушается сон, общее состояние нельзя назвать хорошим, болит голова, повторяются кровотечения. Это повод сделать операцию

Виды операций

Самый «простой» способ – септопластика, когда хирург убирает кусочек хряща и/или костной ткани. Обычно проводится под местным обезболиванием.

Вазотомия. Побочный эффект искривления – увеличение сосудов в носовой полости, и как следствие – дополнительное затруднение дыхания. В этом случае с помощью электрокоагулятора хирург прижигает сосуды, которые причиняют неудобства.

Ринопластика. На случай, когда нос существенно искривлен, что это заметно извне. В этом случае коррекции подвергается не только перегородка, но и хрящи и кости непосредственно носа. Происходит реконструкция формы носа.

Стоит отметить, что операция может проходить классическим методом, если до искривления можно «дотянуться» обычными инструментами, или эндоскопическим – когда корректированию подвергаются более удаленные части перегородки.

Восстановление после операции

После операции врач фиксирует новое положение перегородки с помощью закладок – силиконовых сплинтов. Внутри они имеют отверстие, поэтому через них возможно дыхание. Раньше в качестве вставок использовались турунды – марлевые жгуты длиной до 70 см. Через такую фиксацию дышать, конечно, было нельзя.

Около 2х недель после операции нужно особенно внимательно относиться к носу. Если есть привычка ковыряться в носу – обязательно ее бросить. Не поднимать тяжести, не заниматься активными видами спорта, не сморкаться, не принимать горячие душ и ванну, тем более – не ходить в сауну. А еще следить за артериальным давлением.

 

    

причины и последствия, как распознать гайморит и что делать

Гайморит – воспаление слизистой оболочки гайморовых пазух. Это распространенное инфекционное заболевание, которое может протекать остро и хронически. Согласно статистическим данным, около 10% населения страдает от гайморита. В клинической практике выделяют несколько видов гайморита, отличающиеся причинами возникновения и, конечно, симптомами.

Причины гайморита

Основная причина гайморита – присутствие в носоглотке различных инфекционных агентов, которые проникают в пазуху носа через другие источники воспаления. В клинической практике выделяют особенный вид гайморита – одонтогенный, то есть причиной является зуб. Дело в том, что корни моляров верхней челюсти, которые иногда называют «шестерками», могут входить в гайморову пазуху. Это не патология, а индивидуальная особенность, которая и предрасполагает к развитию гайморита.

Спровоцировать воспаление может действие стрептококков, стафилококков, а также грибковая инфекция. У детей старшего возраста стать причиной гайморита могут хламидии и микоплазмы.

Можно выделить целый ряд предрасполагающих факторов:

  • снижение иммунной защиты;
  • врожденные пороки развития носа и придаточных пазух;
  • частые травмы лицевого скелета;
  • опухолевые процессы, полипы в носоглотке и пазухах.

Разновидности гайморита

Гайморит может протекать в многочисленных формах и клиническая картина зависит от присутствия того или иного инфекционного агента. Например, острое течение болезни характеризуется молниеносным развитием симптомов,  ярким проявлением интоксикации.

Хроническое не имеет яркого течения, симптомы стерты. Но может приводить к значительным негативным функциональным изменениям в тканях пазух.

Для гайморита характерно образование экссудата (жидкости, выделяющейся в ткани или полости организма из мелких кровеносных сосудов при воспалении) . В зависимости от характеристик воспалительной жидкости, гайморит может быть катаральным или гнойным. В основе классификации лежит и причинный фактор, и, в зависимости от этого, гайморит может быть:

  • полипозным, когда на слизистой оболочке происходит разрастание полипов;
  • атрофическим, при котором слизистая истончается, обезвоживается;
  • гиперпластическим, когда, наоборот, происходит разрастание слизистой с образованием складок;
  • при некротической форме регистрируются тяжелые деструктивные процессы, что влияет на вероятность излечения.

Первые симптомы гайморита

Симптомы гайморита варьируются и зависят от возраста, причины воспаления и формы. Например, при остром гайморите симптомы постоянно нарастают, становятся интенсивнее и разнообразнее.

Для гайморита характерно появление следующих симптомов:

  • длительные выделения из носа, которые сохраняются в течение 2-4 недель;
  • заложенность носа, ротовое дыхание;
  • ощущение тяжести в районе гайморовых пазух, которое формируется с обеих сторон носа. Но если лишь с одной (справа или слева), то с уверенностью можно предположить одонтогенный гайморит, который сопровождается зубной болью и другими симптомами со стороны полости рта;
  • боль в гайморовых пазухах, которая усиливается при наклоне или смещении головы вперед или назад, а также в ночное и вечернее время;
  • симптомы интоксикации: повышение температуры тела, слабость, сонливость, снижение работоспособности;
  • ухудшение или полная потеря обоняния.

Такие симптомы характерны для острой формы гайморита и, по мере развития болезни, только усугубляются. При хроническом течении болезни клиническая картина стерта, симптомы отсутствуют, но существует один специфический – ночной кашель, который поддается лечению противокашлевыми лекарствами.

Что делать при гайморите

Гайморит требует лечения и, если оно отсутствует, с большим процентом вероятности развиваются осложнения. Лечение начинается с обследования, которое включает выяснение жалоб, проведение тестов и рентгенографии, возможно, понадобиться КТ.

Лечение гайморита зависит от причины воспаления, а также степени тяжести его течения. Чаще рекомендованы безоперационные методики, включающие промывание носа, лазеротерапию, антибактериальную и противовирусную терапию. После исчезновения симптомов лихорадки подбирается физиотерапевтическое лечение.

Если же такие методы не помогают и есть высокая вероятность развития осложнений,  то рекомендуется хирургическое лечение, которое проводится несколькими способами: пункция и более радикальные методики.

При пункции верхнечелюстной пазухи устраняется гной, а через перфорационное отверстие вводят лекарственные препараты. Может потребоваться нескольких процедур, поэтому устанавливают катетеры. Это методика менее радикальна и не исключает повторного воспаления.

При выявлении одонтогенного гайморита нужно устранить источник инфекции, то есть вылечить причинный зуб или позаботиться об удалении пломбировочного материала, который был выведен за верхушку корня.

Профилактика гайморита

Профилактика гайморита направлена не укрепление защитных сил организма. Важно позаботиться о своевременном лечении всех инфекционно-воспалительных болезней в органах дыхательной системы, и носоглотки в частности.

Не менее важно своевременно лечить болезни полости рта. Речь идет не только о кариесе и его осложнениях, но и о болезнях десен. Ведь патологические зубодесневые карманы также могут стать воротами инфекции.

Как отмечают лор-врачи, даже неправильная пломбировка корневых каналов верхних зубов, когда некоторые материалы выводят за верхушку корня, могут стать причиной гайморита. Поэтому нужно выбирать опытного стоматолога, а лучше и вовсе не допускать осложнений кариеса или иных болезней полости рта. 

Будьте здоровы и не допускайте осложнений. Своевременно обращайтесь к врачу!

ЗАБОЛЕВАНИЯ ГАЙМОРОВОЙ ПАЗУХИ И ИМПЛАНТАЦИЯ ЗУБОВ

Описание случая:

Проблема: заболевания гайморовой пазухи

Заболевания гайморовой пазухи считаются временным противопоказанием к имплантации зубов. Важным условием успешной установки имплантов считается отсутствие каких-либо воспалительных процессов в организме пациента. Наличие гайморита, ослабленной гайморовой пазухи, отеков слизистой или даже обычного насморка может привести к отторжению импланта, а при имплантации на верхней челюсти – даже к его проникновению внутрь гайморовой пазухи.

Среди наиболее популярных заболеваний гайморовой пазухи, которое считается противопоказанием к имплантации – гайморит. Наличие инфекционного воспалительного заболевания носовой полости затрудняет возможность проведения имплантации, естественно, лишь на время. Как только пациент полностью избавится от воспалительных процессов, имплантация будет разрешена.

Свищи, как правило, следствие непрофессионального удаления зубов или опухолей костной ткани. Гайморова пазуха, которая расположена над костной тканью верхней челюсти, покрыта очень тонкой оболочкой. Между ней и корнем зуба может присутствовать кость, а в некоторых случаях корень и слизистая соприкасаются друг с другом. В этом случае при удалении зуба или различных опухолей костной такни врачу необходимо быть предельно внимательным и ушить лунку наглухо. В противном случае сгусток крови, который образуется на десне после удаления зуба, будет поврежден под воздействием потока воздуха. Последствия свищей не из приятных – воспаление гайморовой пазухи и появление хронического и сложно излечимого гайморита.

Естественно, воспаление слизистой оболочки или гайморовой пазухи считается противопоказанием для операции синус-лифтинга – наращивания длины костной ткани. Суть процедуры сводится к поднятию дна гайморовой пазухи и заполнение пространства синтетической костью. Однако при наличии воспалительных процессов исход операции будет отрицательным.

Причины заболеваний гайморовой пазухи:

  • аномалии полости носа,
  • некорректное проведение операции синус-лифтинга (поднятие дна гайморовой пазухи для введения синтетического костного материала с целью увеличения длины кости),
  • инфекционные или аллергические заболевания,
  • некорректное удаление зуба, в том числе при близком расположении к его корню слизистой оболочки гайморовой пазухи,
  • гниение или воспаление зубов,
  • наследственность.

Мнение специалиста

Роман Борисович Алекперов

стоматолог-ортопед

Стаж: 24 года

Важно понимать, что заболевания гайморовой пазухи являются относительным противопоказанием к имплантации верхних зубов. После лечения и устранения проблемы, вы можете восстановить верхний ряд с помощью имплантов. Если на фоне воспалительных процессов или неправильного строения имеет место также дефицит костной ткани, можно нарастить ее объем с помощью искусственного материала или воспользоваться базальной имплантацией, при которой искусственные корни вживляются в глубокие твердые слои.

Следствия заболеваний гайморовой пазухи:

  • отторжение импланта вследствие ослабления иммунитета организма, а также из-за воспалительных процессов в зоне имплантации,
  • проникновение импланта, установленного на верхней челюсти, внутрь гайморовой пазухи, вследствие чего потребуется удаление искусственного корня и восстановление слизистой оболочки,
  • невозможность подсадки костной ткани на верхней челюсти в случае уменьшения объема кости – из-за воспалительных процессов искусственная кость не приживется.

Решения проблемы

Перед имплантацией следует провести лечение воспалений гайморовой пазухи – гайморит, насморк и свищи необходимо устранить для успешного проведения операций полости рта. Занимается избавлением от проблем врач отоларинголог (ЛОР).

Вариант 1: Съемное протезирование зубов – временный вариант перед имплантацией зубов в случае наличия проблем с носовой пазухой. Съемные протезы позволяют замещать как несколько зубов, так и весь зубной ряд. Они могут фиксироваться исключительно на деснах, либо крепиться на опорных зубах. Естественно, пациенту придется смириться с такими неудобствами, как нарушение речи, воспаления десен, дискомфорт из-за наличия во рту массивного постороннего предмета. В случае, если наблюдается хронический гайморит или воспаление гайморовой пазухи, съемное протезирование может стать единственным решением проблем отсутствующих зубов. Подробнее>

Вариант 2: Мостовидные протезы – это постоянное протезирование. Срок службы протезов, состоящих из нескольких объединенных зубных коронок – от 5 лет в зависимости от используемых материалов. Конструкции фиксируются на опорных зубах и позволяют восстановить довольно эстетично от одного и более отсутствующих зубов. Считаются альтернативным вариантом имплантации зубов в случае наличия живых зубов в полости рта – они требуются для фиксации протеза. Подробнее>

Лекарства для лечения аллергии на пыльцу

Вы уже делаете все возможное, чтобы избегать пыльцы, но вам все еще могут понадобиться лекарства для облегчения сезонной аллергии. Несколько типов могут помочь.

Проконсультируйтесь с врачом, прежде чем начать принимать любое из этих лекарств, даже если вам не нужен рецепт. Таким образом, ваш врач может убедиться, что вы принимаете то, что вам нужно, и наблюдать за любыми побочными эффектами.

Назальные стероиды

Это препараты, которые впрыскиваются в нос. Они являются препаратами первого выбора при лечении аллергического ринита.Они облегчают заложенность носа, насморк или зуд в носу, чихание и другие симптомы. Назальные стероиды часто являются первым лечением, которое рекомендуют врачи.

Некоторые стероидные спреи требуют рецепта врача, но три из них, будесонид (Rhinocort Allergy), флутиказон (Flonase) и триамцинолон (Nasacort Allergy 24HR), не требуют рецепта. Лучше всего начать использовать их до начала сезона пыльцы и продолжать принимать до тех пор, пока он длится. Может пройти до недели, прежде чем ваши симптомы улучшатся.

Стероиды, которые вы принимаете внутрь (пероральные стероиды), используются только в редких случаях для лечения назальной аллергии.

Антигистаминные препараты

Эти препараты действуют против химического гистамина. Ваше тело вырабатывает гистамин во время аллергической реакции, и это вызывает симптомы, которые делают вас несчастными.

Антигистаминные препараты доступны в таблетках и назальных спреях. Таблетки борются с зудом, чиханием и насморком. Назальные спреи эффективны при заложенности носа, зуде или насморке, постназальном синдроме.

Некоторые безрецептурные таблетки могут дольше бороться с симптомами. Будьте осторожны, так как они также могут вызывать сонливость:

  • Цетиризин (Зиртек)
  • Фексофенадин (Аллегра)
  • Левоцетиризин (Ксизал)
  • Лоратадин (Алаверт, Кларитин)
  • 1

  • Клемастин (Тавист)
  • Дифенгидрамин (Бенадрил)
  • спрей, включая

    • Азеластин (Астелин)
    • Азеластин/Флутиказон (Димиста). Это сочетает в себе антигистаминный препарат с назальным стероидом.
    • Олопатадин (Патаназа).

    Противозастойные средства

    Эти препараты устраняют заложенность носа. Вы можете принимать некоторые типы в виде таблеток или жидкостей, таких как псевдоэфедрин и фенилэфрин. Другие выпускаются в виде назальных спреев, таких как оксиметазолин и фенилэфрин.

    Не используйте противозастойные спреи для носа более 3 дней подряд, иначе у вас может возникнуть рикошетная заложенность носа, что означает, что у вас снова возникнет заложенность носа.

    Помните, что деконгестанты также могут вызывать проблемы, включая учащение пульса и артериального давления.Если у вас есть проблемы с сердцем или высокое кровяное давление, вы не должны принимать их. Если у вас есть проблемы с простатой, которые затрудняют мочеиспускание, эти препараты могут усугубить ситуацию. Рекомендуется сначала поговорить с врачом, чтобы узнать, подойдет ли вам противоотечное средство.

    Другие лекарства и комбинации

    Кромолин натрия (NasalCrom) – это назальный спрей , который удерживает определенные клетки в организме, называемые тучными клетками, от выделения химических веществ, вызывающих симптомы аллергии. Он доступен без рецепта и помогает при насморке/зуде в носу, чихании и заложенности носа.

    Рецептурный препарат монтелукаст (Сингуляр) блокирует вещества, называемые лейкотриенами. Они могут вызвать отек, связанный с астмой и аллергией.

    Назальный ипратропий — это назальный спрей, отпускаемый по рецепту, который может помочь, если у вас насморк из-за аллергии.

    Некоторые продукты содержат более одного вида наркотиков. Allegra-D, Claritin-D и Zyrtec-D содержат как антигистаминный, так и противоотечный псевдоэфедрин.

    Прививки от аллергии и другая иммунотерапия

    Вы называете их прививками от аллергии.Ваш доктор называет это «иммунотерапией». При любом названии цель одна и та же: переобучить вашу иммунную систему, чтобы она не переходила в режим аллергии.

    Когда вам делают прививки от аллергии, врач вводит вам небольшое, постепенно увеличивающееся количество пыльцы, вызывающей ваши симптомы. Со временем ваше тело вырабатывает сопротивление к ним. Прививки — это долгосрочное обязательство, которое, вероятно, займет от 3 до 5 лет. После этого ваш врач увидит, нужны ли они вам.

    Вместо уколов в кабинете врача есть таблетки под язык, которые можно принимать дома.FDA одобрило три из этих продуктов: Grastek, Oralair и Ragwitek. Они работают так же, как выстрелы. Цель состоит в том, чтобы повысить вашу толерантность к триггерам аллергии.

    Таблетки могут вызывать аллергическую реакцию у некоторых людей, поэтому вам нужно будет принять первую таблетку в кабинете врача, чтобы убедиться, что она безопасна для вас. Даже если у вас нет реакции, вы можете чувствовать зуд или жжение во рту или губах или иметь проблемы с желудком. Эти проблемы обычно исчезают через несколько дней.

    Жизнь с хроническим синуситом: симптомы и варианты лечения

    Дыхание является основным и обычно автоматическим.Если вы делаете это правильно, вы этого не замечаете. Однако, если ваше дыхание нарушается, вы довольно быстро это замечаете. Это может вызвать дискомфорт, нарушить сон и ограничить виды деятельности, которые вы можете выполнять.

    Были проведены исследования, чтобы выяснить, насколько хронический синусит, то есть синусит, который не проходит в течение нескольких недель, а становится постоянной проблемой, влияет на качество жизни и каким образом. (Врачи-специалисты по уху-горло-носу также называют синуситом риносинусит, потому что воспаление носа и пазух почти всегда сопутствует. 1

    Симптомы хронического синусита

    Хронический синусит вызывает несколько симптомов, в том числе: 2

    • заложенность или заложенность носа обоняния или вкуса

    Если синусит является персистирующим и эти симптомы не исчезают или даже ухудшаются, они могут повлиять на способность пациента в полной мере участвовать в повседневной деятельности и получать от нее удовольствие, значительно снижая качество жизни.Наиболее распространенной причиной, по которой пациенты прибегают к хирургическому вмешательству при заболеваниях носовых пазух, является улучшение качества их жизни. 3

    Испытывали ли вы какие-либо из следующих симптомов в течение 12 недель подряд или дольше и старше 18 лет?

    • Боль в лице, давление или полнота
    • Затрудненное дыхание через нос
    • Снижение обоняния
    • Истечение мутной или окрашенной слизи
    Проверьте, не являются ли мои симптомы хроническим синуситом

    Выводы исследователей

    в 2010 году в Otolaryngology — Head and Neck Surgery, официальном рецензируемом медицинском журнале, издаваемом Американской академией отоларингологии — Head and Neck Surgery Foundation, отслеживалось качество жизни 302 пациентов с июля 2004 года по декабрь 2008 года. 4  Автор обнаружил, что согласно двум шкалам, обычно используемым для измерения качества жизни пациентов, 5  у подавляющего большинства пациентов с низкими баллами наблюдалось значительное улучшение после операции. Другими словами, для этих 302 человек большая часть их жизни была улучшена эндоскопической хирургией носовых пазух.

    Другое исследование 6  было опубликовано в 2015 году в журнале JAMA Otolaryngology—Head and Neck Surgery, рецензируемом журнале Американской медицинской ассоциации, посвященном исследованиям медицины уха, носа и горла.Это исследование было направлено на то, чтобы определить, влияет ли обструктивное апноэ во сне на жизнь людей, также страдающих хроническим синуситом, особенно если оно усугубляет симптомы синусита. Как отмечают авторы, «у пациентов с хроническим риносинуситом (ХРС) ухудшается качество сна, связанное с их общим самочувствием и качеством жизни (КЖ) при конкретном заболевании».

    В исследовании измерялось качество жизни до и после операции на носовых пазухах. Исследователи обнаружили «значительное послеоперационное улучшение» качества жизни у пациентов как с апноэ во сне, так и без него.

    Воздействие

    Нарушение сна, постоянный дискомфорт и невозможность полностью сосредоточиться или выполнять повседневные задачи — серьезные последствия хронического синусита. Однако это расстройство поддается лечению, и симптомы часто уменьшаются после лечения. Врач-специалист по оториноларингологии, также известный как отоларинголог или ЛОР, специально обучен для оказания помощи пациентам с постоянными или повторяющимися заболеваниями носовых пазух.

    Для получения дополнительной информации обратитесь к своему врачу.

    Что произойдет, если инфекцию носовых пазух не лечить?

    Инфекция носовых пазух может вызвать длинный список неприятных проблем, но если не лечить, ваши симптомы могут продолжаться месяцами.И в редких случаях могут развиться очень серьезные осложнения.

    В этом блоге сертифицированные врачи нью-йоркской ЛОР рассказывают больше об инфекциях носовых пазух и о том, что может произойти, если их не лечить.

    Что такое синусовая инфекция?

    Инфекция носовых пазух, которую иногда называют синуситом, возникает, когда ткани, выстилающие носовые пазухи, воспаляются или опухают. Обычно они заполнены воздухом, но когда они блокируются и наполняются жидкостью, может возникнуть инфекция.

    Этот тип инфекции может быть вызван бактериями или вирусами, а в редких случаях и грибками. Хотя простуда, аллергия и анатомические проблемы, такие как искривление носовой перегородки, напрямую не вызывают эти инфекции, они могут создавать блокировки, создающие подходящие условия для роста микробов и вызывающих инфекцию.

    Каковы различные типы синусовых инфекций?

    Большинство инфекций носовых пазух вызываются вирусами, и они обычно проходят сами по себе. На самом деле, если инфекция не проходит в течение от недели до 10 дней, это может указывать на то, что она вызвана бактериями.Это могло начаться как бактериальная инфекция, или вирусная инфекция может перерасти в бактериальную инфекцию после того, как ваши носовые пазухи заполнятся жидкостью, а затем образуются бактерии.

    Если у вас есть инфекции носовых пазух, которые, кажется, проходят только для того, чтобы вскоре вернуться, у вас, вероятно, бактериальная инфекция. Густые, темные или зеленовато-желтые выделения из носа являются еще одним признаком, но ваш врач может провести тесты, чтобы проверить тип инфекции, если это необходимо.

    Инфекции носовых пазух также можно классифицировать как острые или хронические.Острые инфекции обычно начинаются внезапно с таких симптомов, как насморк, заложенность носа и лицевая боль, и могут длиться до четырех недель. Хронический синусит возникает, когда инфекция сохраняется не менее 12 недель, несмотря на попытки ее лечения.

    В краткосрочной перспективе синусит может вызвать длинный список симптомов, включая следующие:

    • Перегруженность
    • Постназальная капельница
    • Лицевая боль
    • Головная боль
    • Неприятный запах изо рта
    • Кашель
    • Усталость
    • Снижение обоняния или вкуса

    Что произойдет, если инфекцию носовых пазух не лечить?

    Инфекция носовых пазух, которая продолжается в течение нескольких недель без лечения, может сделать вас несчастным и перерасти в хронический синусит.Если вашей инфекции позволить задержаться, это также может привести к некоторым потенциально серьезным осложнениям. Проблемы такого типа встречаются редко, но они случаются.

    • Инфекция пазухи может распространиться на глаза, вызывая покраснение, отек и ухудшение зрения. В очень тяжелых случаях это может даже вызвать слепоту.
    • Когда инфекция распространяется на глаза, ее обычно лечат внутривенными антибиотиками. Кроме того, может потребоваться компьютерная томография, чтобы увидеть, нужно ли дренировать жидкость.
    • Инфекции носовых пазух также могут распространяться на головной мозг, но это происходит еще реже.Это может привести к абсцессу головного мозга или менингиту, оба из которых могут быть опасными для жизни.
    • Инфекция, которая сохраняется, ухудшается или улучшается только для того, чтобы быстро вернуться, требует лечения у врача. Антибиотик может быть всем, что необходимо, но в некоторых случаях может потребоваться другое лечение.

    Если вы испытываете симптомы, которые могут указывать на наличие инфекции носовых пазух, запишитесь на прием к нью-йоркскому ЛОР сегодня. Наши оториноларингологи и хирурги позаботятся о том, чтобы вы получили необходимое лечение, чтобы облегчить состояние и избежать потенциально серьезных осложнений.

    границ | Терапевтическое действие 1,8-цинеола на виды патогенных бактерий, присутствующих при хроническом риносинусите

    Введение

    Хронический риносинусит (ХРС) определяется как симптоматическое воспаление слизистой оболочки носа и придаточных пазух с персистирующими симптомами, продолжающимися более 12 недель, с распространенностью около 6% в Европе (Hastan et al., 2011). Помимо воспаления, у большинства пациентов, страдающих СВК, наблюдается заложенность носа и давление лица, кроме того, очень распространенными симптомами являются выделения из носа и гипосмия.Кроме того, примерно у 25–30% пациентов с СВК развиваются полипы носа (CRSwNP) (Stevens et al., 2016). В большинстве случаев врачи лечат симптомы комбинацией стероидов (Joe et al., 2008), промываний носа (Bachmann et al., 2000) и антибиотиков при выявлении гноя. Дополнительно применяются деконгестанты, муколитики, антигистаминные препараты и ингибиторы лейкотриенов (Suh and Kennedy, 2011) с целью уменьшить воспаление, контролировать инфекцию и стимулировать мукоцилиарный клиренс.Как ultima ratio, хирургия пазух предназначена для пациентов с персистирующими симптомами, несмотря на максимальную фармакологическую терапию. К сожалению, до настоящего времени не существует рекомендаций по лечению СВК и его причины. Это часто приводит к длительному течению заболевания со значительным снижением качества жизни пациентов. Кроме того, расходы на здравоохранение, связанные с СВК, в Соединенных Штатах оцениваются в 8,6 млрд долларов в год (Bhattacharyya, 2011).

    Несмотря на то, что научные усилия расширили знания о причинах СВК, точная этиология СВК до сих пор неизвестна.Скорее всего, CRS вызывается множеством факторов, связанных как с хозяином, так и с окружающей его средой (Kennedy, 2004). Безусловно, при развитии ХРС имеет место нарушение состава микробиома полости носа. К сожалению, многие из этих предпринятых исследований, посвященных этой теме, менее обоснованы с методологической точки зрения (например, основаны исключительно на культуре). Следовательно, довольно сложно сделать однозначный вывод об бактериальных изменениях во время развития и прогрессирования СВК (рассмотрено в Mahdavinia et al., 2016). Чтобы собрать больше данных по этой теме, мы хотим изучить бактериальный состав назального микробиома CRS в центрально-европейском регионе с помощью MALD-TOF и сравнить его со здоровой контрольной группой. В любом случае, несомненно, что Staphylococcus aureus очень распространены в носовой полости пациентов с ХРС с распространенностью от 40% (Niederfuhr et al., 2008) до 68% (Feazel et al., 2012). Более подробные исследования показали, что повышенная скорость колонизации S. aureus была обнаружена у пациентов с CRSwNP (64%) по сравнению с пациентами без носовых полипов (27%) (Van Zele et al., 2004).

    К сожалению, от 50% до 80% бактериальной колонизации при ХРС проявляется в виде биопленки (Sanclement et al. , 2005; Sanderson et al., 2006; Singh et al., 2015), в то время как биопленка отсутствует или очень мала могли быть обнаружены в здоровых контрольных группах (Foreman et al., 2009; Singh et al., 2015 соответственно). Особо следует отметить образование биопленок S. aureus , коррелирующее с плохим развитием заболевания у пациентов с ХРС (Bendouah et al., 2006). Это в основном связано с тем, что сидячие бактерии хорошо защищены от лечения антибиотиками непроницаемой биопленочной матрицей, состоящей из различных внеклеточных полимерных веществ (ВПС) (Jefferson et al., 2005; рассмотрен в Hall and Mah, 2017). EPS auf S. aureus состоит из частично деацетилированного поли-β(1-6)-N-ацетилглюкозамина (PIA) (Valle et al., 2003), внеклеточной ДНК (Rice et al., 2007), белки и амилоидные фибриллы (Schwartz et al., 2012), его состав изменяется при стрессовых факторах окружающей среды (Tango et al., 2018) для защиты сидячих бактерий от вредных воздействий. Несмотря на то, что многие исследования выявили основные переключатели развития и созревания биопленкообразования S. aureus , а именно agrA, SarA и σ B (рассмотрено в Archer et al., 2011), не существует эффективного фармацевтического лечения для ингибирования роста биопленки S. aureus .

    Интересной альтернативой обычным антибиотикам являются эфирные масла, состоящие из небольших неполярных молекул, способных проникать через клеточную стенку и клеточную мембрану прокариотических клеток. Механизм их действия (обзор в Bakkali et al., 2008; Nazzaro et al., 2013; Swamy et al., 2016) в основном основан на разрушении слоистых полисахаридов и фосфолипидов.Это приведет к проницаемости мембран, что связано с потерей, например, ионов калия в Escherichia coli (Cox et al., 1998) и S. aureus (Cox et al., 2000). Снижение мембранного потенциала и коллапс протонной помпы приводят к истощению пула АТФ. Помимо этого различные внутриклеточные эффекты снижают жизнеспособность прокариот на разных уровнях (обзор в Bakkali et al., 2008; Swamy et al., 2016).

    Исследования противомикробного действия различных эфирных масел на S. aureus показали, что концентрация, необходимая для эффективного ингибирования роста биопленки, находится в диапазоне 0,3–1,3 мг/мл (Nostro et al., 2007). Наиболее важным в этом контексте является высокий коэффициент диффузии небольших неполярных компонентов эфирных масел, что делает их превосходящими обычные антибиотики с точки зрения потенциала проникновения в биопленку. Следовательно, было показано, что эфирные масла ингибируют и уничтожают биопленок S. aureus с более высокой эффективностью по сравнению с обычными антибиотиками (Kavanaugh and Ribbeck, 2012).Интересной молекулой в этом контексте является 1,8-цинеол, основной компонент эфирного эвкалиптового масла. Известно, что он ингибирует рост S. aureus при минимальной ингибирующей концентрации около 5 мг/мл (Carson et al., 2002; Trombetta et al., 2005; Honorio et al., 2015). Помимо антибактериального действия, этот препарат представляет особый интерес для лечения СВК из-за его известных противовоспалительных свойств при заболеваниях дыхательных путей (рассмотрено в Juergens, 2014, а также для снижения продукции слизи Sudhoff et al. , 2015). Поэтому мы исследовали антибактериальный и ингибирующий биопленочный потенциал 1,8-цинеола в отношении патогенных бактерий, обнаруженных при ХРС. Кроме того, в этом исследовании мы демонстрируем ингибирующие биопленки и противовоспалительные свойства 1,8-цинеола в двух независимых системах in vitro -хозяев CRS.

    Материалы и методы

    Микробиологический анализ проб пациентов

    Назальные мазки из среднего носового хода, взятые у пациентов, получавших лечение по поводу СВК, или пациентов, получавших лечение по поводу заболеваний, связанных с ЛОР, без каких-либо назальных симптомов ( n = 50).Образцы были получены после информированного письменного согласия в соответствии с местными и международными рекомендациями (Bezirksregierung Detmold/Münster/Ethical Cl. номер 2012-015-f-S). Тампоны, не содержащие древесный уголь (UNI-TER, MEUS s.r.l., Италия), были немедленно доставлены лицензированной компанией. В клинической микробиологической лаборатории Institut für Laboratoriumsmedizin, Mikrobiologie und Hygiene в Evangelisches Klinikum Bethel образцы высевали штрихами на колумбийский агар с 5% овечьей крови, шоколадный агар и агар MacConkey ( n = 50). Чашки с агаром инкубировали при 35°C в атмосфере, содержащей 5% CO 2 , в течение 48 часов. Чашки исследовали на рост через 24 и 48 часов. и был проведен полуколичественный анализ каждого типа колоний. Идентификацию выросших колоний проводили с использованием прибора MALDI-TOF MS (Bruker, Бремен, Германия). Образцы также культивировали на агаре Бэрда-Паркера для селективного выделения видов стафилококков. Выделенные микроорганизмы снова анализировали с помощью MALDI-TOF MS в Herz- und Diabeteszentrum NRW ( n = 17).

    Культура клеток

    Для бактериальной клеточной культуры изолированные штаммы S. aureus , Moraxella catarrhalis и E. coli выращивали в инфузии мозгового сердца (BHI) в течение ночи при 37°C при встряхивании при 250 об/мин (орбитальный шейкер-инкубатор ES-20). ; Биосан, Латвия). Ночную культуру криоконсервировали в BHI с добавлением 20% глицерина и хранили при -80°C. Для заключительных экспериментов небольшое количество этих криостоков переносили в 50 мл BHI и инкубировали в течение ночи при 37°C при встряхивании со скоростью 250 об/мин.

    Для посева респираторного эпителия использовали слизистую оболочку носа, полученную во время операции на носу у пациентов с ХРС после информированного письменного согласия в соответствии с местными и международными рекомендациями (Bezirksregierung Detmold/Münster). Сразу после удаления ткань хранили на льду и транспортировали в лабораторию культивирования клеток. После удаления избыточной соединительной ткани и сгустков слизистую оболочку нарезали на мелкие кусочки (примерно 2 мм 3 ) и расщепляли коллагеназой (0.375 ЕД/мл в PBS, NB4; SERVA Electrophoresis GmbH, Германия) при 37°С в течение 2 часов. При необходимости после центрифугирования суспензии и декантации коллагеназы наносили буфер для лизиса эритроцитов (155 мМ NH 4 Cl, 10 мМ KHCO 3 , 0,1 мМ ЭДТА при pH 7,3). Затем осадок клеток ресуспендировали в среде PneumaCult TM -Ex Plus (STEMCELL Technologies Inc., Канада) и культивировали в течение 3–7 сут в культуральном флаконе T25 (Sarstedt, Германия). В течение этого времени СМИ менялись каждый второй день.После этого предварительного культивирования клетки отделяли с помощью Accutase (Capricorn, Германия), высевали с плотностью 10 5 клеток/см 2 во вставки для клеточных культур (MCHT12h58; Merck Millipore, Германия) и инкубировали при 37°С. C с 5% CO 2 . Через 2–3 дня культивирования клетки достигали слияния и поднимались до границы раздела воздух-жидкость, одновременно меняя среду на среду PneumaCult TM -ALI (STEMCELL Technologies Inc., Канада). Впоследствии среда менялась каждый второй день.Через 14 дней созревания клетки начали выделять слизь. Для удаления слизи апикальную камеру промывали PBS при каждой смене среды. Через 21 день созревания клетки проявляли морфологические признаки респираторного эпителия, например ресничек, и в дальнейшем использовались для экспериментов.

    Для культивирования органотипических срезов носа ткань разрезали в плоскости, параллельной эпителиальному слою, на срезы толщиной 400 мкм (измельчитель тканей McIlwain, Ted Pella, США) и помещали на вставку для клеточных культур (MCHT12h58; Merck Millipore, Германия) с эпителиальный слой обращен вверх. Мембраны, содержащие срезы, держали на поверхности раздела воздух-жидкость со средой PneumaCult TM -ALI (STEMCELL Technologies Inc., Канада), заполняя базальную выпуклость, и инкубировали при 37°C в 5% CO 2 . Через день меняли среду и осторожно промывали срез PBS. Срезы использовали в дальнейших экспериментах между 6-м и 8-м днем ​​культивирования.

    Определение МИК

    Для определения минимальной ингибирующей концентрации (МИК) 1,8-цинеола в отношении планктонных бактерий был проведен анализ макроразведений.Стеклянные пробирки для клеточных культур тщательно очищали перед использованием физическими средствами с использованием щетки для бутылок и моющего средства (Antiseptica, Германия). Затем следовал этап химической очистки 65% азотной кислотой в течение ночи. Непосредственно перед началом анализа разбавления ночные культуры разводили в BHI до OD 630 0,1. Для получения исходной эмульсии с концентрацией 20 мг/мл 215 мкл 1,8-цинеола добавляли к 9,785 мл BHI в стеклянной пробирке для культивирования клеток и энергично встряхивали. Исходную эмульсию 1,8-цинеола дополнительно разбавляли геометрически до концентраций 10, 5, 2.5 и 1,25 мг/мл. Общий используемый объем культуры составлял 1 мл на пробирку. Наконец, пробирки запечатывали парафильмом и инкубировали в течение 6 ч при 37°С при 250 об/мин. Для определения MIC OD 630 измеряли в трех биологических повторах.

    Определение MBIC

    50 чистых культур

    Для определения минимальной ингибирующей концентрации биопленки (MBIC 50 ) 1,8-цинеола был проведен анализ макроразведений. Материал готовили так же, как описано выше для анализа МИК.Для трех различных микробов готовили три различных геометрических разведения из исходной эмульсии 1,8-цинеола с концентрацией 20 мг/мл. Для S. aureus диапазон разведения был установлен в пределах от 1,25 до 0,075 мг/мл, для E. coli диапазон разведения находился в интервале от 5 до 0,3 мг/мл, а для M. catarrhalis он варьировался от 10 мг/мл. мл до 0,625 мг/мл. Ночные культуры разводили в BHI до начальной плотности инокулята (OD 630 ) 0,01 для S. aureus , 0.2 для E. coli и 0,0001 для M. catarrhalis. Стеклянные пробирки инкубировали при 37°C и 250 об/мин. Через 18 часов инкубации среду меняли на свежую BHI, содержащую соответствующее количество 1,8-цинеола. После общего времени инкубации 24 ч пробирки однократно промывали PBS для удаления планктонных клеток. Оставшуюся биопленку окрашивали раствором кристаллического фиолетового (0,1% в дистиллированной воде; Sigma-Aldrich, США) в течение 10 минут и трижды промывали дистиллированной водой.Краситель растворяли добавлением в пробирки 1 мл этанола. MBIC 50 был определен спектроскопически при ОП 595 в трех биологических повторах.

    ОТ-КПЦР

    Для анализа причины ингибирования биопленки на уровне транскрипции бактериальные культуры готовили, как описано в 2.4, со средой, содержащей 1 мг/мл 1,8-цинеола. Пробы отбирали через 2, 6 и 24 часа. Для получения мРНК из образцов суспензию клеток осаждали, а биопленку соскребали со стенок стеклянных пробирок. лизоцим (L6876, Sigma-Aldrich, США) в течение 30 мин при 37°С.Затем клеточную суспензию механически разрушали в пулевом блендере (BBX24; Next Advance, США) с использованием примерно 100 мкл шариков ZiO 2 диаметром 0,5 мм (скорость 8, время 3). Наконец, РНК выделяли из гомогенизированной клеточной суспензии с помощью набора для выделения РНК (innuPREP DNA/RNA Mini Kit 2.0; Analytik Jena, Германия) и транскрибировали в кДНК (набор для синтеза кДНК RevertAid First Strand, Thermo Fisher, США). RT-qPCR проводили с использованием магнитно-индукционного циклера (MIC, BMS, Австралия) с использованием готовой к использованию мастер-микса (Luna Universal qPCR Master Mix; NEB, США), содержащего 200 нМ праймера (дополнительная таблица S1) в 10 мкл образца. размер как технический тройной.В качестве эталонного гена для количественного определения служил транскрипт 16SrРНК.

    Для выделения мРНК из респираторного эпителия, кокультивированного с биопленкой S. aureus , с обработкой или без обработки 1,8-цинеолом в концентрации 1 мг/мл, стандартный протокол в соответствии с руководством оператора из набора для выделения ДНК/РНК был применен. Дальнейшая обработка была выполнена, как описано выше для бактериальной РНК (праймеры, перечисленные в дополнительной таблице S1), с GAPDH, выступающим в качестве гена домашнего хозяйства.

    Определение MBIC

    50 в системе Host Model

    Для определения MBIC 50 биопленки, выращенной на поверхности эпителия дыхательных путей, использовали анализ МТТ для измерения метаболической активности.Сначала созревший эпителий на вставках клеточных культур инокулировали 0,5 мл ночной культуры, разведенной до OD 630 0,1 в среде PneumaCult TM -ALI, содержащей геометрическое разведение 1,8-цинеола, охватывающее от 1 мг /мл до 0,0625 мг/мл в биологических повторах. Через 2 часа бактериальные клетки прикрепляли к эпителию, и среду меняли на свежую среду PneumaCult TM -ALI, содержащую такое же геометрическое разведение 1,8-цинеола. Аналогичную смену среды проводили через 3, 4 и 5 часов. Через 6 ч среду во вкладышах меняли на среду RPMI без фенолового красного (Thermo Fischer, США) с добавлением 0,5 мг/мл тиазолилового синего тетразолия бромида (Sigma-Aldrich, США) и инкубировали 20 мин при 37°С. С. После осторожного удаления среды RPMI кристаллы формазана растворяли в 1 мл ДМСО. Метаболическую активность совместной культуры измеряли как разницу между оптической плотностью при 550 нм и 690 нм.

    Кроме того, для измерения MBIC 50 в системе совместного культивирования был применен подход, основанный на молекулярной биологии. Приготовление кокультуры и смена среды в течение инкубационного периода были аналогичны процессу, описанному выше. Через 6 ч инкубации выделяли гДНК жизнеспособных клеток внутри биопленки. Для этого биопленку инкубировали с раствором 250 мкМ моноазида пропидия (40013; Promocell, Германия) в среде PneumaCult TM -ALI в течение 10 мин в темноте.Затем образцы помещали на алюминиевую фольгу поверх льда и освещали галогенной лампой мощностью 1000 Вт с расстояния 30 см в течение 5 мин. После этой фотореактивной стадии гДНК экстрагировали теми же способами, что и для бактериальной РНК. За исключением того, что биопленку сначала инкубировали с лизоцимом, затем отделяли с помощью буфера для лизиса RLT для растворения нижележащего эпителия и обрабатывали в пулевом блендере, прежде чем гДНК была извлечена с помощью набора для выделения ДНК / РНК. Образцы обработанной гДНК количественно оценивали с помощью количественной ПЦР с использованием магнитно-индукционного циклера, как описано выше.Окончательное содержание гДНК на образец определяли как среднее значение трех произвольных генов (spx, SarA и ica C; дополнительная таблица S1).

    Электронно-микроскопическая визуализация

    Для приготовления биопленки на слизистой оболочке дыхательных путей органотипические срезы инкубировали с ночной культурой S. aureus , разведенной до OD 630 0,1 в среде PneumaCult TM -ALI, содержащей либо 0 мг/мл, либо 1 мг /мл 1,8-цинеол. Носитель был изменен, как описано в 2. 6. Через 6 ч дезсреду удаляли и заменяли раствором 2% параформальдегида (Sigma-Aldrich, США), 2% глутаральдегида (для электронной микроскопии; Polysciences Inc., США) и 0,15% альцианового синего в PBS и инкубировали в течение 22 ч при 4°С. После трех стадий промывки PBS образцы постфиксировали 1% OsO 4 (Sigma-Aldrich, США) в течение 90 мин в PBS при комнатной температуре и окончательно лиофилизировали. Для этой цели образцы промывали в деионизированной воде и почти досуха высасывали, в результате чего образовывалась очень тонкая пленка воды. Затем образцы подвергали глубокой заморозке в жидком азоте (обычно используемый сжиженный пропан разрушает матрицу биопленки).Замороженные образцы переносили при температуре -196°С в самодельный аппарат для сублимационной сушки (в основном состоящий из двух тяжелых полированных медных блоков, отстоящих друг от друга на расстоянии 5 мм). Медные блоки помещали в высоковакуумную камеру и сушили в течение 17 ч при 10 –5 мбар. Затем образцы напылялись сплошным слоем тантала толщиной 10 нм и визуализировались с помощью Helios Nanolab 600 (FEI, США) в режиме вторичных электронов при 5 кВ.

    Конфокальная визуализация

    Для конфокальной микроскопии биопленку поверх органотипических срезов готовили, как описано в 2.7. Через 6 ч срезы фиксировали в 4% параформальдегиде в течение 30 мин и промывали в PBS. Окрашивание ДНК осуществляли погружением образца на 10 мин в раствор 1 мкг/мл DAPI (Sigma-Aldrich, США). Для окрашивания эукариотических F-актинов срезы инкубировали в течение 20 мин в PBS, содержащем 4 ед/мл фаллоидина, связанного с Alexa Fluor 647 (Promocell, Германия). Срезы нарезали перпендикулярно эпителиальному слою на более мелкие кусочки и готовили в виде отверстий в мовиоле между предметным стеклом и покровным стеклом, разделенными прокладкой 300 мкм.Визуализацию проводили с помощью конфокального лазерного сканирующего микроскопа (CLSM; CLSM 780 Carl Zeiss, Германия).

    Результаты

    Сравнение микробиологической колонизации здоровых носовых полостей и пациентов с ХРС

    Чтобы получить общее представление о наиболее распространенных микробах, локализованных в носовых полостях у пациентов с ХРС, был проведен микробиологический анализ качества клинической степени у 50 пациентов с ХРС, проходивших лечение в больнице общего профиля Билефельда, Германия. Чтобы лучше понять сдвиг микробиома в нашей тестовой группе, мы дополнительно набрали 50 пациентов, получавших лечение от заболеваний, не связанных с воспалением носовых пазух, из той же демографической группы и проанализировали их носовые свопы таким же образом, как и для пациентов с СВК (рис. 1А).

    Рисунок 1. Нормальный микробиом по сравнению с микробиомом пациентов с ХРС. (A) MALDI-TOF-MS анализ микробиома пациентов с ХРС и здоровой контрольной группы с клинической стандартизированной предварительной культурой ( n = 50). Комменсальные виды Corynebacterium и viridans Streptococci чаще встречаются в здоровых пазухах, в то время как потенциально патогенные бактерии, такие как E. coli и M. catarrhalis , чаще обнаруживаются у пациентов с CRS. (B) MALDI-TOF-MS анализ микробиомов с предварительным культивированием на агаре Бэрда-Паркера. Комменсальная бактерия S. epidermidis реже встречается у больных ХРС, в то же время потенциальный возбудитель S. aureus выявляется чаще ( ≤0,05; биномиальный тест; односторонний).

    Наши результаты показывают, что микробиом тестовой группы смещается от родов комменсальных бактерий, таких как Corynebacterium и viridans Streptococci, к потенциально патогенным видам E.coli и M. catarrhalis (список всех микробов, обнаруженных у каждого испытуемого, см. Дополнительный рисунок S1). Частота комменсального рода была значительно снижена с 30 до 6% (Corynebacterium) и с 12 до 0% (viridans Streptococci). Два патогенных микроба E. coli и M. catarrhalis были обнаружены с частотой 10 и 4% соответственно у пациентов с ХРС, и только 2 и 0% соответственно здоровых испытуемых были колонизированы этими микробами.Несмотря на то, что мы обнаружили бактерии S. aureus примерно у 20% всех пациентов с ХРС, мы не смогли подтвердить ожидаемую высокую распространенность. Дополнительный микробиологический анализ той же демографической группы с этапом предварительного культивирования, оптимизированным для обнаружения видов стафилококков, показал частоту 36% для S. aureus у пациентов с ХРС и только 12% в здоровой контрольной группе (рис. 1В). . Это сопровождалось снижением присутствия S. epidermidis у пациентов с ХРС по сравнению со здоровыми людьми той же демографической группы.

    Для проверки антимикробных свойств 1,8-цинеола в отношении наиболее известных патогенов, обнаруженных у пациентов с ХРС, мы провели анализы MIC и MBIC 50 на чистых культурах M. catarrhalis , E. coli и S. aureus. (рис. 2А, В). Все три микроба показали одинаково высокую скорость роста в их планктонной живой форме. Соответствующие значения МПК лежат между 2,5 и 5 мг/мл для S. aureus и M. catarrhalis. Но можно предположить, что значение MIC для S.aureus был ближе к 2,5, чем к 5 мг/мл, поскольку этот микроб показал лишь небольшой рост при 2,5 мг/мл до ОП 630 , равной 0,138. Значение MIC для E. coli может быть ограничено интервалом между 2,5 и 1,25 мг/мл. Поскольку это очень важно для лечения CRS на основе биопленки, мы определили ингибирование роста биопленки, вызванное 1,8-цинеолом. MBIC 50 для микробов M. catarrhalis и E. coli были довольно высокими и находились между 1.25 и 0,625 мг/мл или около 0,625 мг/мл соответственно. В отличие от этого, S. aureus показал необычайно сильное ингибирование роста биопленки, о чем свидетельствует низкий MBIC 50 около 0,15 мг/мл. Когда мы определяем разумное снижение ингибирующего эффекта как активацию роста по крайней мере в два раза, мы видим, что это происходит при концентрации 1,8-цинеола около 1,25 мг/мл для микробов M. catarrhalis и E. coli независимо от их живой формы (сидячие или планктонные).Принимая во внимание это определение разумного ингибирующего действия, для микроба S. aureus мы измерили концентрацию 1,25 мг/мл для планктона и 0,156 мг/мл для сидячей живой формы. Поскольку эти данные нельзя просто объяснить уменьшением количества биомассы из-за снижения роста, мы провели эксперименты на основе RT-qPCR, чтобы глубже понять этот сильный эффект ингибирования биопленки (рис. 2C). Следовательно, мы количественно оценили экспрессию основных ключевых игроков в развитии, росте и созревании биопленки у S.aureus , а именно SarA, agrA и σ B . Через 2 часа все транскрипты были сильно подавлены по сравнению с уровнем экспрессии планктонных S. aureus инокулята. Соотношение варьировалось от 0,2% для σ B в биопленке, обработанной 1,8-цинеолом, до 3% для agrA в необработанной биопленке. Экспрессия σ B и SarA в биопленке, обработанной 1,8-цинеолом, была значительно ниже, но незначительно снижена по сравнению с необработанными.Однако после 6 часов культивирования мы обнаружили сильное и значительное снижение активности транскриптов agrA и SarA в биопленках, обработанных 1,8-цинеолом. В то же время транскрипт σ B сильно активировался в обоих образцах биопленки. Несмотря на то, что σ B в меньшей степени активировался в обработанной биопленке, этот эффект не был значительным. Если рассматривать разницу между обработанными и необработанными биопленками через 24 часа, то подавление транскриптов agrA, SarA и σ B обработкой становится гораздо более выраженным (agrA: 7-кратное, SarA: 6. в 75 раз и σ B :13,78 раза). Примечательно, что при сравнении изменений транскрипции в обработанной биопленке во время ее созревания между 6 и 24 часами культивирования транскрипты agrA и σ B были фактически значительно снижены (agrA: в 1,53 раза и σ B :12,45 раза). ). В отличие от этого, транскрипт agrA был значительно повышен в 2,36 раза, а транскрипт σ B незначительно и лишь незначительно снизился, самое большее, в необработанной биопленке за тот же промежуток времени.

    Рисунок 2. Антибактериальные свойства 1,8-цинеола в отношении различных патогенов, связанных с CRS. (A) МИК определяли для E. coli , M. catarrhalis и S. aureus после 6 ч инкубации с указанной концентрацией 1,8-цинеола. Бактерии M. catarrhalis были наименее чувствительными, демонстрируя MIC 5 мг/мл, также S. aureus показали небольшой рост при 2,5 мг/мл, только рост E.coli полностью ингибировалась 1,8-цинеолом в концентрации 2,5 мг/мл. (B) MBIC 50 измеряли для чистой культуры всех трех различных бактериальных штаммов. Микробы M. catarrhalis и E. coli продемонстрировали наименьшее ингибирование роста биопленки при воздействии 1,8-цинеола со значениями MBIC 50 между 1,25 мг/мл и 0,625 мг/мл и около 0,625 мг/мл. , соответственно. S. aureus показал высокую чувствительность с точки зрения роста биопленки с MBIC 50 всего 0.15 мг/мл. (C) RT-qPCR анализ транскриптов основных ключевых игроков в образовании биопленки S. aureus при обработке 1 мг/мл 1,8-цинеола, нормализованный к начальному уровню экспрессии инокулята. Все три ключевых игрока подавляются при лечении 1,8-цинеолом. Через 2 часа обнаруживаются только тонкие различия; после 6 ч инкубации уровень экспрессии у сидячих и планктонных бактерий, обработанных 1,8-цинеолом, уже значительно снижается. После 24 часов созревания биопленки эта разница становится намного более заметной, и соответствующие уровни экспрессии обработанных 1,8-цинеолом сидячих бактерий составляют лишь часть необработанных ( ∗∗ ≤ 0. 01, ≤ 0,05, нс > 0,05; непарный т -тест; односторонний, доверительный интервал: 95%).

    Электронно-микроскопическое исследование обработанной и необработанной биопленки S. aureus выявило изменение состава в сторону более высокой концентрации фиксируемых альдегидов веществ (см. Дополнительный рисунок S2).

    Чтобы проанализировать необычайно высокий потенциал ингибирования биопленки 1,8-цинеолом на зародыше S. aureus в ситуации, более тесно связанной с ситуацией in vivo , мы провели различные измерения MBIC 50 в in vitro хост-модель CRS.Модель содержит зрелый респираторный эпителий внутри вставки клеточной культуры, поверх этого эпителия выращивают биопленку. Созревание эпителиального слоя было подтверждено для трех независимых доноров маркерами созревания плотных контактов, бокаловидных и реснитчатых клеток (см. Дополнительный рисунок S3). Поскольку количественная оценка массы биопленки путем окрашивания была невозможна, количество выросшей биопленки оценивали путем измерения метаболической активности биопленки на определенной площади поверхности вставки (рис. 3А).Таким образом, мы оценили MBIC 50 в нашей системе модели-хозяина между 0,0625 и 0,125 мг/мл. Кроме того, мы наблюдали, что количество биопленки, измеренное без нижележащего эпителия, было примерно вдвое меньше по сравнению с биопленкой, прилипшей к эпителиальному слою. Для проверки измеренного MBIC 50 мы дополнительно провели определение MBIC 50 на основе количественного определения жизнеспособных клеток в биопленке. Это было сделано путем выделения гДНК жизнеспособных клеток на определенной площади поверхности и количественной оценки этого количества с помощью количественной ПЦР (рис. 3B).Измеренный показатель MBIC 50 составил около 0,12 мг/мл и, таким образом, был подобен значению, полученному на основе подхода, основанного на метаболизме, но с меньшим стандартным отклонением для измеренного количества биопленки.

    Рисунок 3. Генерация биопленки S. aureus и ее влияние на in vitro модели хозяина CRS. (A) Определение MBIC 50 в модели-хозяине in vitro с помощью анализа МТТ. Метаболизм кокультуры представляет собой сумму метаболизма респираторного эпителия и биопленки, образованной S.aureus (слева). Когда метаболизм нижележащего эпителия (эпи.) вычитается из метаболизма совместной культуры (справа), можно получить MBIC 50 между 0,125 и 0,0625 мг/мл 1,8-цинеола. Количество биопленки, выращенной без нижележащего эпителия (без эпителия), примерно вдвое меньше, чем с эпителием, что подчеркивает свойства эпителия, стимулирующие биопленку. (B) Подход на основе RT-qPCR для измерения MBIC 50 в модели-хозяине. После выделения гДНК из жизнеспособных бактериальных клеток измеренное количество гДНК приводит к MBIC 50 около 0.125 мг/мл 1,8-цинеол. (C) 3D-реконструкция данных конфокального лазерного сканирующего микроскопа (слева) и поперечного сечения (справа), показывающего органотипический срез, совместно культивируемый с S. aureus . Биопленка окрашена исключительно DAPI (синий), в то время как эукариотические актиновые филаменты также окрашены фаллоидином (пурпурный). Биопленка имеет толщину от 5 до 15 мкм и отделена от нижележащего респираторного эпителия слоем слизи, охватывающим более 10–30 мкм. (D) Сканирующее электронное микроскопическое изображение биопленки, выращенной на органотипических срезах.Биопленка однородно покрывает слизистую оболочку дыхательных путей и состоит из густой сети ЭПС, в которую вкраплены бактериальные клетки. Изображения с высоким разрешением показывают, что некоторые клетки секретируют ЭПС (стрелки), в то время как другие клетки делятся (стрелки). (E) Сравнение транскрипции цитокинов неинфицированной модели-хозяина (C) с инфицированной биопленкой модели (BF) и реакции на обработку 1,8-цинеолом (BF + Cineol): IL-6 и GM-CSF были активированы биопленочной инфекцией.Лечение 1,8-цинеолом заметно ослабляло эту воспалительную реакцию. (F) RT-qPCR исследование генов-мишеней пути NF-kB A20 и IKB-α. Оба транскрипта активируются ростом биопленки. Добавление 1,8-цинеола приводит к дальнейшему усилению этих двух негативных регуляторов. (G) Данные RT-qPCR относительной экспрессии антимикробных пептидов, демонстрирующие небольшое усиление при росте биопленки и очень сильное снижение при обработке 1,8-цинеолом ( ∗∗∗ ≤ 0.001, ∗∗ ≤ 0,01, ≤ 0,05; непарный т -тест; односторонний, доверительный интервал: 95%).

    Чтобы определить влияние биопленки и ее обработки 1,8-цинеолом на врожденную иммунную систему, мы решили изменить нашу модель хозяина CRS, используя органотипические срезы, заросшие биопленкой. С помощью этой установки измеряли влияние на все типы клеток, находящихся в ткани слизистой оболочки и ответственных за первоначальный ответ врожденной иммунной системы. Как показал CLSM, мы смогли вырастить неповрежденную зрелую биопленку поверх слоя слизи, покрывающего органотипический срез (рис. 3C).Кроме того, изображения CLSM показали, что используемые органотипические срезы содержали респираторный эпителий, а также собственную пластинку. Сканирующие электронные микроскопические изображения биопленки показали плотную сеть EPS и общую гомогенную морфологию (рис. 3D). Интересно, что изображения с высоким разрешением (рис. 3D, справа) позволили различить клетки, секретирующие ЭПС, и пролиферирующие клетки. В этой модельной системе мы обнаружили значительную активацию цитокинов IL6 и GM-CSF в 12 раз.69 и 5,18 соответственно. В меньшей степени антимикробные пептиды HAMP и HBD2 также демонстрировали значительную активацию при образовании биопленки (HAMP: в 1,58 раза и HBD2: в 4,93 раза) (рис. 3E, G). Эта воспалительная реакция была обусловлена ​​путем NF-κB, о чем свидетельствует значительная активация специфических генов-мишеней NF-κB IKB-α и A20 в 7,34 и 9,98 раза соответственно (рис. 3F). Как и ожидалось, 1,8-цинеол уменьшал образование биопленки и, следовательно, воспаление, что приводило к значительному снижению экспрессии цитокинов, приближаясь к уровню экспрессии неинфицированной слизистой оболочки дыхательных путей (IL6: 3. 52 раза, GM-CSF: 2,49 раза). Это противовоспалительное действие было дополнительно подчеркнуто значительной активацией негативных регуляторов пути NF-κB IKB-α и A20 в 3,12 и 2,2 раза соответственно (рис. 3F). Снижение экспрессии генов-мишеней NF-κB было особенно заметным на уровне транскрипции антибактериальных пептидов (рис. 3G), которые в целом значительно снижались значительно ниже исходного уровня экспрессии вследствие обработки 1,8-цинеолом (LL-37). : 44.41-кратный, HAMP: 25,84-кратный, HBD1: 730,59-кратный, HBD2: 155,6-кратный; р ≤ 0,001).

    Обсуждение

    Результаты, полученные при анализе микробиологии нашей тестовой группы, показывают изменение микробиома в пазухах у пациентов с ХРС. В целом выявлено снижение разнообразия микробиома у больных ХРС с 1,7 вида на одного пациента до 1,39 вида. Аналогичное снижение можно было обнаружить в двух геномных исследованиях (Abreu et al., 2012; Choi et al., 2014). В отличие от этого, другой анализ на основе генома, проведенный Aurora et al. обнаружили увеличение разнообразия у пациентов с CRS (Aurora et al., 2013). В любом случае следует учитывать, что применение антибиотиков у пациентов с СВК до отбора проб может снизить разнообразие микробиома. Что касается состава, мы смогли обнаружить уменьшение видов Corynebacterium в нашей тестовой группе, что также было обнаружено с помощью пиросеквенирования (Feazel et al., 2012) и культурального подхода (Klossek et al., 1998). Интересно, что в этом исследовании распространенность видов Streptococcus viridians снизилась у пациентов с ХРС до нуля.В отличие от других подходов, основанных исключительно на культуре, обнаружено увеличение от 3,7 до 10% (Klossek et al., 1998) или частоты около 8,3% (Biel et al., 1998) этого вида в CRS. Согласно предыдущим исследованиям (Jefferson et al., 2005; Feazel et al., 2012; Tan et al., 2012; Boase et al., 2013), мы обнаружили S. aureus с более высокой частотой у пациентов с ХРС по сравнению с здоровых лиц одной демографической группы. Частота S. aureus около 40%, обнаруженная у пациентов с ХРС в этом исследовании, хорошо согласуется с исследованиями, применяющими аналогичные подходы, основанные на культуре (Biel et al., 1998; Карсон и др., 2002; Кавано и Риббек, 2012 г.; Honorio et al., 2015) и одно исследование на основе флуоресценции гибридизации in situ (FISH) (Niederfuhr et al., 2008). В других исследованиях сообщалось о более высокой распространенности S. aureus в CRS. Они применяли методы, основанные на секвенировании (Feazel et al., 2012), а также FISH (Nostro et al., 2007). Различия между двумя подходами, основанными на FISH, могут заключаться в разнице в методах отбора проб (один использовал лаважи, другой – биопсию).Удивительно, но оказалось, что высокая частота S. aureus была замаскирована этапом предварительного культивирования на агаровой среде, обычно используемой при клинической диагностике. Мы считаем вполне возможным, что даже несмотря на то, что мы оптимизировали предварительное культивирование для видов стафилококков, по крайней мере несколько из S. aureus , присутствующих в образце, не культивировались. Это дополнительно прояснило бы фундаментальный недостаток довольно дешевых методов, основанных на культуре, применяемых в клинической практике во всем мире.Наблюдаемое снижение численности S. epidermidis хорошо согласуется с исследованием, основанным на пиросеквенировании (Feazel et al., 2012). Интересно, что исследования на животных (Cleland et al., 2014) и in vitro (Iwase et al., 2010) продемонстрировали способность S. epidermidis подавлять патологические свойства S. aureus . Кроме того, обширное микробиологическое исследование ( n = 50) показало, что пробы, взятые у пациентов с ХРС, содержали E.coli и M. catarrhalis с более высокой частотой по сравнению со здоровой контрольной группой. Этот результат согласуется с исследованиями, описывающими биопленки E. coli у пациентов с ХРС с применением SEM (Perloff and Palmer, 2004) или подходов, основанных на культуре (Cleland et al. , 2013). M. catarrhalis также был описан как возбудитель СВК в исследовании, основанном на методах молекулярной биологии (Boase et al., 2013; Choi et al., 2014). В отличие от литературы, нам удалось обнаружить вид Haemophilus influenzae только один раз, а микроб P.aeruginosa совсем нет (дополнительный рисунок S1). Это примечательно, поскольку, согласно исследованиям, основанным на культуральных, FISH- и молекулярно-биологических методах (Sanderson et al., 2006; Prince et al., 2008; Foreman et al., 2009; Oncel et al., 2010; Stressmann et al., al., 2011), этот микроб часто обнаруживается при СВК. Здесь следует отметить, что в исследовании Sanderson et al. (2006) P. aeruginosa не удалось обнаружить с помощью зондов FISH ни в одном из 18 проанализированных образцов.

    Принимая во внимание наши данные о микробиоме пациентов с СВК, мы выполнили антимикробные анализы на E.coli , M. catarrhalis и S. aureus . Анализы MIC показали, что не только S. aureus , но также грамотрицательные бактерии E. coli и M. catarrhalis хорошо реагировали на лечение 1,8-цинеолом. Это примечательно, поскольку большинство грамотрицательных бактерий слабо реагируют на ингибирующее действие эфирных масел (Nazzaro et al., 2013). Эта лекарственная устойчивость в основном опосредована внешней мембраной, которая действует как первая линия защиты от многих гидрофобных молекул.В любом случае, некоторые эфирные масла не удерживаются внешней мембраной и раскрывают свой ингибирующий потенциал также в отношении грамотрицательных бактерий (обзор в Swamy et al., 2016). В случае 1,8-цинеола возможно, что внешняя мембрана является недостаточным барьером для небольшой неполярной молекулы 1,8-цинеола, которая могла бы преодолеть мембрану через молекулы порина (Plesiat and Nikaido, 1992). .

    Экспериментальное определение ингибирующего действия 1,8-цинеола на образование биопленок показало корреляционный эффект между ингибированием роста планктонной и сидячей формы E. coli и М. catarrhalis . Примечательно, что бактерия S. aureus реагирует с высокой чувствительностью к 1,8-цинеолу, при этом чувствительность не может быть объяснена простым ингибированием роста бактерий. Дальнейшее исследование действия 1,8-цинеола на ключевых участников путей формирования биопленок у S. aureus выявило сильный ингибирующий эффект на транскрипцию agrA, SarA и σ B gens. СЭМ-изображения обработанной и необработанной биопленки S.aureus продемонстрировал биопленку, которая была более чувствительна к химической фиксации, применяемой при подготовке образцов для СЭМ. Мы предполагаем, что вызванные стрессом изменения в паттерне экспрессии приводят к повышению концентрации альдегидфиксируемых веществ. белки, например, амилоидные волокна и деацетилированный PIA. Таким образом, мы делаем вывод, что 1,8-цинеол нарушает внутриклеточные сигнальные пути, необходимые для образования биопленок. Мультимодальное нарушение всех трех ключевых регуляторов представляет особый интерес, поскольку это предотвратит развитие сидячих бактерий, устойчивых ко всем способам действия 1,8-цинеола. Это представляет особый интерес, поскольку обычные антибиотики, используемые для лечения гнойного СВК, действуют только на одного ключевого игрока, что делает их уязвимыми для развития толерантности к антибиотикам. Даже обычные антибиотики не способны эффективно проникать в биопленку. Следовательно, внутри биопленки устанавливается градиент антибиотиков (Jefferson et al., 2005). Возникающее в результате воздействие сублетальных доз на бактерии, кроме того, будет способствовать развитию толерантности к антибиотикам при СВК.Поскольку 1,8-цинеол гораздо эффективнее проникает в биопленку, этот путь к резистентности бактерий также блокируется 1,8-цинеолом. Для дальнейшего исследования этого фармакологического действия 1,8-цинеола в сценарии, более тесно связанном с фактической ситуацией с in vivo , мы разработали две разные системы моделей-хозяев. Первый состоит из системы совместного культивирования созревшего респираторного эпителия на границе раздела воздух-жидкость, колонизированного биопленкой S. aureus . Определенный размер площади поверхности респираторного эпителия во вставке для клеточной культуры позволил провести измерение 1,8-цинеола MBIC 50 путем определения количества биопленки, выросшей в каждой вставке.Поскольку эпителий и слой слизи, покрывающий созревший эпителий во вставках, являются единственным веществом, находящимся в прямом физическом контакте с прикрепившимися бактериями (Bosch et al., 2013), этой модели достаточно для имитации усиленной бактериальной адгезии и роста биопленки в пазухах. . Таким образом, мы смогли определить MBIC 50 1,8-цинеола для S. aureus между 0,125 и 0,0625 мг/мл. Мы измерили значения MBIC 50 двумя независимыми методами. Один основан на метаболической активности в системе совместного культивирования, а другой определяет количество жизненно важных бактерий через их геномную ДНК.Важно отметить, что стандартное отклонение измеренного количества биопленки меньше при применении второго подхода. Возможно, это связано с высоким метаболическим фоном респираторного эпителия в системе совместного культивирования. Возможно, это можно улучшить, зафиксировав респираторный эпителий перед экспериментом с формалином. Но это изменит поверхностные свойства, например, рецепторы для бактериальной адгезии, и, следовательно, приблизит подходы к ситуации in vivo .Поэтому мы предлагаем использовать второй метод в дальнейших исследованиях. Вторая модельная система состоит из органотипического среза, заросшего биопленкой S. aureus . Эта модель подходит для измерения воздействия биопленки и воздействия фармацевтических препаратов на всю слизистую оболочку дыхательных путей. Мы продемонстрировали, что в этой модельной системе может образовываться зрелая биопленка и что органотипические срезы содержат как эпителий, так и собственную пластинку. В этой установке ассоциированные с патогеном молекулярные паттерны, полученные из бактерий, способны действовать на толл-подобные рецепторы клеточной популяции системы защиты первой линии в слизистой ткани. Мы использовали эту модель для изучения врожденного иммунного ответа при образовании биопленки, более точной экспрессии цитокинов и антимикробных пептидов, которые, как известно, секретируются слизистой оболочкой дыхательных путей (обзор в Parker and Prince, 2011). Согласно литературным данным (обзор в Kawai and Akira, 2006), NF-kB по крайней мере частично отвечает за транскрипцию цитокинов и антимикробных пептидов (Frohm et al., 1997; Tsutsumi-Ishii and Nagaoka, 2002; Frazier et al. ., 2011). Помимо этого, мы смогли продемонстрировать, что фармакологическое действие 1,8-цинеола не ограничивалось только ингибированием роста биопленки.Фактически, мы могли обнаружить активацию транскриптов негативных регуляторов A20 и IKB-α передачи сигналов NF-kB, что приводило к дальнейшему ослаблению воспалительной реакции. Несмотря на то, что это сопровождалось поразительным подавлением антимикробных пептидов, мы не считаем это недостатком. Поскольку известно, что антимикробные пептиды плохо проникают глубоко в биопленку (Otto, 2006), это в любом случае аннулирует их антимикробный потенциал в среде биопленки.

    Заключение

    В заключение, это исследование показало, что S.aureus является доминирующим возбудителем у пациентов с ХРС. Многообещающим открытием является хороший ингибирующий биопленку эффект 1,8-цинеола на этот организм. Тем более, что его способ действия распространяется на всех ключевых участников пути образования биопленки, тем самым снижая вероятность развития резистентности. В биопленочной терапии на основе 1,8-цинеола высокий диффузионный потенциал 1,8-цинеола также будет выдающимся преимуществом с точки зрения доступности агента для бактерий и развития резистентности из-за градиента агента.Это совершенно новое лечение бактериальных биопленочных инфекций может найти применение помимо CRS при многих инфекционных заболеваниях, связанных с биопленками. Например, обычная колонизация биопленкой катетеров S. epidermidis регулируется очень похожим путем образования биопленки, описанным для S. aureus (O’Gara, 2007). В любом случае, большинство биопленочных инфекций может быть основано на сложном микробиоме, состоящем из многих видов. Таким образом, дальнейший анализ этих более сложных культур может дать более глубокое представление о лечении заболеваний, связанных с биопленками, с помощью 1,8-цинеола.Мы предполагаем, что технические инновации двух представленных систем модели хозяина могут быть реализованы для моделирования различных сценариев инфекции дыхательных путей. В зависимости от конкретных требований соответствующего эксперимента определенная площадь поверхности или сложная органотипическая культура могут быть инфицированы любым биопленкообразующим организмом или микробиомом.

    Заявление о доступности данных

    Наборы данных, созданные для этого исследования, доступны по запросу соответствующему автору.

    Заявление об этике

    Образцы были получены после информированного письменного согласия в соответствии с местными и международными рекомендациями (Bezirksregierung Detmold/Münster/Ethical Cl. номер 2012-015-f-S) и Хельсинкской декларацией.

    Вклад авторов

    MS: концепция работы, сбор, анализ и интерпретация данных, а также написание и редактирование рукописи. FO: анализ и интерпретация данных и пересмотр рукописи. MG: сбор и анализ данных и пересмотр рукописи.CJ, CKn и AH: интерпретация данных и пересмотр рукописи. CKa и BK: концепция работы и редактура рукописи. HS: концепция работы, анализ и интерпретация данных, а также пересмотр рукописи. BB: приобретение и пересмотр рукописи.

    Конфликт интересов

    Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

    Благодарности

    Мы хотели бы поблагодарить Анжелу Кралеманн-Келер за техническую поддержку при культивировании назальных свопов на агаре Бэрда-Паркера. Кроме того, мы хотели бы поблагодарить сотрудников Institut für Laboratoriumsmedizin, Mikrobiologie und Hygiene, Evangelisches Klinikum Bethel и Herz- und Diabeteszentrum NRW за квалифицированный микробиологический анализ предоставленных назальных мазков.

    Дополнительный материал

    Дополнительный материал к этой статье можно найти в Интернете по адресу: https://www. frontiersin.org/articles/10.3389/fmicb.2019.02325/full#supplementary-material

    Ссылки

    Абреу, Н. А., Нагалингам, Н. А., Сонг, Ю., Редигер, Ф. К., Плетчер, С. Д., Голдберг, А. Н., и соавт. (2012). Истощение разнообразия микробиома пазухи и обогащение коринебактериями tuberculostearicum опосредуют риносинусит. наук. Перевод Мед. 4:151ra124. doi: 10.1126/scitranslmed.3003783

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Арчер, Н.К., Мазайтис, М.Дж., Костертон, Дж.В., Лейд, Дж.Г., Пауэрс, М.Е., и Ширтлифф, М.Е. (2011). Биопленки Staphylococcus aureus : свойства, регулирование и роль в заболеваниях человека. Вирулентность 2, 445–459. doi: 10.4161/viru.2.5.17724

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Аврора Р., Чаттерджи Д., Хентцлеман Дж., Прасад Г., Синдвани Р. и Сэнфорд Т. (2013). Сравнение микробиомов здоровых добровольцев и пациентов с хроническим риносинуситом. JAMA Отоларингол. Хирургия головы и шеи. 139, 1328–1338. дои: 10.1001/jamaoto.2013.5465

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Бахманн Г., Хоммель Г. и Мишель О. (2000). Влияние промывания носа изотоническим раствором на взрослых пациентов с хронической болезнью околоносовых пазух. евро. Арка Оториноларингол. 257, 537–541. doi: 10.1007/s004050000271

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Баккали, Ф., Авербек С., Авербек Д. и Идаомар М. (2008). Биологические эффекты эфирных масел – обзор. Пищевая хим. Токсикол. 46, 446–475.

    Реферат PubMed | Академия Google

    Bendouah, Z., Barbeau, J., Hamad, W.A., и Desrosiers, M. (2006). Образование биопленки Staphylococcus aureus и Pseudomonas aeruginosa связано с неблагоприятным течением после операции по поводу хронического синусита и полипоза носа. Отоларингол. Хирургия головы и шеи. 134, 991–996. doi: 10.1016/j.otohns.2006.03.001

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Бхаттачарья, Н. (2011). Увеличение использования медицинских услуг и расходов на лечение хронического риносинусита в Соединенных Штатах. Энн. Отол. Ринол. Ларингол. 120, 423–427. дои: 10.1177/000348941112000701

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Биль, М. А., Браун, К. А., Левинсон, Р. М., Гарвис, Г. Э., Пайснер, Х.M., Sigel, M.E., et al. (1998). Оценка микробиологии хронического гайморита. Энн. Отол. Ринол. Ларингол. 107 (11 часть 1), 942–945.

    Реферат PubMed | Академия Google

    Боас С., Форман А., Клеланд Э., Тан Л., Мелтон-Крефт Р., Пант Х. и др. (2013). Микробиом хронического риносинусита: культура, молекулярная диагностика и обнаружение биопленки. BMC Заражение. Дис. 13:210. дои: 10.1186/1471-2334-13-210

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Бош, А. A., Biesbroek, G., Trzcinski, K., Sanders, E.A., and Bogaert, D. (2013). Взаимодействие вирусов и бактерий в верхних дыхательных путях. PLoS Патог. 9:e1003057. doi: 10.1371/journal.ppat.1003057

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Карсон, К.Ф., Ми, Б.Дж., и Райли, Т.В. (2002). Механизм действия масла Melaleuca alternifolia (чайного дерева) на Staphylococcus aureus определяется с помощью анализов времени уничтожения, лизиса, утечки и солеустойчивости и электронной микроскопии. Антимикроб. Агенты Чемотер. 46, 1914–1920 гг. doi: 10.1128/aac.46.6.1914-1920.2002

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Чой, Э.Б., Хонг, С.В., Ким, Д.К., Чон, С.Г., Ким, К.Р., Чо, С.Х., и др. (2014). Снижение разнообразия назальной микробиоты и секретируемых ею внеклеточных везикул у больных хроническим риносинуситом по данным метагеномного анализа. Аллергия 69, 517–526. doi: 10. 1111/all.12374

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Клеланд, Э.Дж., Бассиуни, А., и Вормолд, П.Дж. (2013). Бактериология хронического риносинусита и преобладание Staphylococcus aureus у повторных пациентов. Междунар. Форум Аллергия Ринол. 3, 642–646. doi: 10.1002/alr.21159

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Клеланд, Э. Дж., Дриллинг, А., Бассиуни, А., Джеймс, К., Врейгде, С., и Вормолд, П. Дж. (2014). Пробиотические манипуляции с микробиомом хронического риносинусита. Междунар.Форум Аллергия Ринол. 4, 309–314. doi: 10.1002/alr.21279

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Cox, S.D., Gustafson, J.E., Mann, C.M., Markham, J.L., Liew, Y.C., Hartland, R.P., et al. (1998). Масло чайного дерева вызывает утечку K+ и подавляет дыхание у Escherichia coli . Письмо. заявл. микробиол. 26, 355–358. doi: 10. 1046/j.1472-765x.1998.00348.x

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Кокс, С.D., Mann, C.M., Markham, J.L., Bell, H.C., Gustafson, J.E., Warmington, J.R., et al. (2000). Механизм противомикробного действия эфирного масла Melaleuca alternifolia (масло чайного дерева). J. Заявл. микробиол. 88, 170–175. doi: 10.1046/j.1365-2672.2000.00943.x

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Физел, Л.М., Робертсон, К.Е., Рамакришнан, В.Р., и Франк, Д.Н. (2012). Сложность микробиома и Staphylococcus aureus при хроническом риносинусите. Ларингоскоп 122, 467–472. doi: 10.1002/лари.22398

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Форман, А., Псалтис, А.Дж., Тан, Л.В., и Вормолд, П.Дж. (2009). Характеристика бактериальных и грибковых биопленок при хроническом риносинусите. утра. Дж. Ринол. Аллергия 23, 556–561. doi: 10. 2500/ajra.2009.23.3413

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Фрейзер, М. Д., Мамо, Л. Б., Гио, А. Дж., и Тури, Дж.Л. (2011). Экспрессия гепсидина в эпителиальных клетках дыхательных путей человека регулируется гамма-интерфероном. Респир. Рез. 12:100. дои: 10.1186/1465-9921-12-100

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Фром, М., Агерберт, Б., Ахангари, Г., Штале-Бакдал, М., Лиден, С., Вигцелл, Х., и соавт. (1997). Экспрессия гена, кодирующего антибактериальный пептид LL-37, индуцируется в кератиноцитах человека при воспалительных заболеваниях. Дж. Биол. хим. 272, 15258–15263. doi: 10.1074/jbc.272.24.15258

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Холл, К.В., и Мах, Т.Ф. (2017). Молекулярные механизмы антибиотикорезистентности и толерантности патогенных бактерий на основе биопленок. FEMS микробиол. Ред. 41, 276–301. doi: 10.1093/femsre/fux010

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Хастан, Д., Фоккенс, В. Дж., Бахерт, К., Ньюсон, Р. Б., Бислимовска, Дж., Bockelbrink, A., et al. (2011). Хронический риносинусит в Европе – недооцененное заболевание. Исследование GA(2)LEN. Аллергия 66, 1216–1223. doi: 10.1111/j.1398-9995.2011.02646.x

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Онорио, В.Г., Безерра, Дж., Соуза, Г.Т., Карвалью, Р.Дж., Гомес-Нето, Н.Дж., Фигейреду, Р.К., и др. (2015). Ингибирование коктейля Staphylococcus aureus с использованием синергизма эфирных масел орегано и розмарина или карвакрола и 1,8-цинеола. Фронт. микробиол. 6:1223. doi: 10.3389/fmicb.2015.01223

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Ивасэ Т., Уэхара Ю., Синдзи Х., Тадзима А., Сео Х., Такада К. и др. (2010). Staphylococcus epidermidis Esp ингибирует образование биопленки Staphylococcus aureus и колонизацию носа. Природа 465, 346–349. doi: 10.1038/nature09074

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Джефферсон, К.К., Гольдманн, Д. А., и Пьер, ГБ (2005). Использование конфокальной микроскопии для анализа скорости проникновения ванкомицина через биопленки Staphylococcus aureus . Антимикроб. Агенты Чемотер. 49, 2467–2473. doi: 10.1128/aac.49.6.2467-2473.2005

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Джо, С.А., Тамби, Р., и Хуанг, Дж. (2008). Систематический обзор использования интраназальных стероидов при лечении хронического риносинусита. Отоларингол.Хирургия головы и шеи. 139, 340–347. doi: 10.1016/j.otohns.2008.05.628

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Юргенс, UR (2014). Противовоспалительные свойства монотерпена 1,8-цинеола: современные данные о совместном применении при воспалительных заболеваниях дыхательных путей. Наркотиков Res. 64, 638–646. doi: 10.1055/s-0034-1372609

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Кавано, Н.Л., и Риббек, К. (2012). Отобранные противомикробные эфирные масла уничтожают Pseudomonas spp.и биопленок Staphylococcus aureus . Заяв. Окружающая среда. микробиол. 78, 4057–4061. doi: 10.1128/AEM.07499-11

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Каваи, Т., и Акира, С. (2006). Сигнализация TLR. Гибель клеток Отличие. 13, 816–825.

    Академия Google

    Кеннеди, Д. В. (2004). Патогенез хронического риносинусита. Энн. Отол. Ринол. Ларингол. 113, 6–9. дои: 10.1177/00034894041130s503

    Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

    Клоссек, Дж.М., Дюбрей Л., Рише Х., Рише Б. и Бейттер П. (1998). Бактериология хронических гнойных выделений при хроническом риносинусите. Ж. Ларингол. Отол. 112, 1162–1166. дои: 10.1017/s0022215100142732

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Махдавиния, М., Кешаварзян, А., Тобин, М.С., Ландей, А.Л., и Шлеймер, Р.П. (2016). Всесторонний обзор микробиома носа при хроническом риносинусите (CRS). клин. Эксп. Аллергия 46, 21–41.doi: 10.1111/cea.12666

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Наззаро Ф., Фратианни Ф., Де Мартино Л., Коппола Р. и Де Фео В. (2013). Влияние эфирных масел на патогенные бактерии. Фармацевтика 6, 1451–1474. дои: 10.3390/ph6121451

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Нидерфур А., Кирше Х., Дойчле Т., Попперт С., Рихельманн Х. и Веллингхаузен Н. (2008). Staphylococcus aureus в промывании носа и биопсии у пациентов с хроническим риносинуситом. Аллергия 63, 1359–1367. doi: 10.1111/j.1398-9995.2008.01798.x

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Ностро А. , Судано Роккаро А., Бизиньяно Г., Марино А., Каннателли М. А., Пиццименти Ф. К. и др. (2007). Влияние орегано, карвакрола и тимола на биопленки Staphylococcus aureus и Staphylococcus epidermidis . J Med Microbiol 56 (Pt 4), 519–523. doi: 10.1099/jmm.0.46804-0

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    О’Гара, Дж.П. (2007). ica и не только: биопленочные механизмы и регуляция у Staphylococcus epidermidis и Staphylococcus aureus . FEMS микробиол. лат. 270, 179–188.

    Реферат PubMed | Академия Google

    Онсел, С., Пинар, Э., Сенер, Г., Калли, К., и Карагоз, У. (2010). Оценка бактериальных биопленок при хроническом риносинусите. Ж. Отоларингол. Хирургия головы и шеи. 39, 52–55.

    Реферат PubMed | Академия Google

    Перлофф, Дж.Р. и Палмер, Дж. Н. (2004). Доказательства наличия бактериальных биопленок на стентах лобного кармана у пациентов с хроническим риносинуситом. утра. Дж. Ринол. 18, 377–380. дои: 10.1177/19458

    01800607

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Плезиат, П., и Никайдо, Х. (1992). Наружные мембраны грамотрицательных бактерий проницаемы для стероидных зондов. Мол. микробиол. 6, 1323–1333. doi: 10.1111/j.1365-2958.1992.tb00853.x

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Принс, А.А., Штайгер, Дж. Д., Халид, А. Н., Догрхамджи, Л., Регер, К., О Клэр, С., и соавт. (2008). Распространенность биопленкообразующих бактерий при хроническом риносинусите. утра. Дж. Ринол. 22, 239–245. doi: 10.2500/ajr.2008.22.3180

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Rice, K.C., Mann, E.E., Endres, J.L., Weiss, E.C., Cassat, J.E., Smeltzer, M.S., et al. (2007). Регулятор муреингидролазы cidA способствует высвобождению ДНК и развитию биопленки у Staphylococcus aureus . Проц. Натл. акад. науч. США 104, 8113–8118. doi: 10.1073/pnas.0610226104

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Санклемент, Дж. А., Вебстер, П., Томас, Дж., и Рамадан, Х. Х. (2005). Бактериальные биопленки в операционном материале больных хроническим риносинуситом. Ларингоскоп 115, 578–582. doi: 10.1097/01.mlg.0000161346.30752.18

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Сандерсон, А.Р., Лейд, Дж. Г., и Хансакер, Д. (2006). Бактериальные биопленки на слизистой оболочке пазух у людей с хроническим риносинуситом. Ларингоскоп 116, 1121–1126. doi: 10.1097/01.mlg.0000221954.05467.54

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Шварц, К., Сайед, А.К., Стефенсон, Р.Е., Рикард, А.Х., и Боулз, Б.Р. (2012). Функциональные амилоиды, состоящие из растворимых в феноле модулей, стабилизируют биопленки Staphylococcus aureus . PLoS Патог. 8:e1002744. doi: 10.1371/journal.ppat.1002744

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Сингх П., Мехта Р., Агарвал С. и Мишра П. (2015). Бактериальная биопленка на слизистой оболочке пазух у здоровых людей и больных хроническим риносинуситом (с полипозом носа или без него). Ж. Ларингол. Отол. 129, 46–49. дои: 10.1017/S002221511400303X

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Стрессманн, Ф.A., Rogers, G.B., Chan, S.W., Howarth, P.H., Harries, P.G., Bruce, K.D., et al. (2011). Характеристика разнообразия бактериального сообщества при инфекциях хронического риносинусита с использованием новых методов, не зависящих от культуры. утра. Дж. Ринол. Аллергия 25, e133–e140. doi: 10.2500/ajra.2011.25.3628

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Sudhoff, H., Klenke, C., Greiner, J.F., Muller, J., Brotzmann, V., Ebmeyer, J., et al. (2015). 1,8-цинеол Снижает выработку слизи в новой модели позднего риносинусита ex vivo у человека. PLoS One 10:e0133040. doi: 10.1371/journal.pone.0133040

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Свами, М.К., Ахтар, М.С., и Синния, У.Р. (2016). Антимикробные свойства эфирных масел растений в отношении патогенов человека и их механизм действия: обновленный обзор. Эвид. Дополнение на основе. Альтернативный. Мед. 2016:3012462. дои: 10.1155/2016/3012462

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Тан, Н.К., Форман А., Ярделеза К., Дуглас Р., Тран Х. и Вормолд П. Дж. (2012). Множественность Staphylococcus aureus при хроническом риносинусите: корреляция поверхностной биопленки и внутриклеточного проживания. Ларингоскоп 122, 1655–1660. дои: 10.1002/лари.23317

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Tango, C.N., Akkermans, S. , Hussain, M.S., Khan, I., Van Impe, J., Jin, Y.G., et al. (2018). Моделирование влияния pH, активности воды и концентрации этанола на образование биопленки Staphylococcus aureus . Food Microbiol 76, 287–295. doi: 10.1016/j.fm.2018.06.006

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Тромбетта, Д., Кастелли, Ф., Сарпьетро, ​​М. Г., Венути, В., Кристани, М., Даниэле, К., и др. (2005). Механизмы антибактериального действия трех монотерпенов. Антимикроб. Агенты Чемотер. 49, 2474–2478. doi: 10.1128/aac.49.6.2474-2478.2005

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Цуцуми-Исии, Ю.и Нагаока И. (2002). Опосредованная NF-каппа B регуляция транскрипции гена бета-дефензина-2 человека после стимуляции липополисахаридом. Дж. Лейкок. биол. 71, 154–162.

    Реферат PubMed | Академия Google

    Валле, Дж., Толедо-Арана, А., Берасайн, К., Гиго, Дж. М., Аморена, Б., Пенадес, Дж. Р., и соавт. (2003). SarA, а не sigmaB, необходим для развития биопленки Staphylococcus aureus . Мол. микробиол. 48, 1075–1087. дои: 10.1046/j.1365-2958.2003.03493.x

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Van Zele, T., Gevaert, P., Watelet, J.B., Claeys, G., Holtappels, G., Claeys, C., et al. (2004). Колонизация Staphylococcus aureus и образование IgE-антител к энтеротоксинам повышены при полипозе носа. J. Аллергическая клиника. Иммунол. 114, 981–983. doi: 10.1016/j.jaci.2004.07.013

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Влияние будесонида, добавленного к ирригации пазухи большим объемом и низким давлением солевого раствора при хроническом риносинусите: рандомизированное клиническое исследование | Аллергия и клиническая иммунология | JAMA Отоларингология – Хирургия головы и шеи

    Ключевые моменты

    Вопрос Каков эффект добавления будесонида к большому объему промывания носовых пазух физиологическим раствором под низким давлением у пациентов с хроническим риносинуситом (ХРС)?

    Находки В этом рандомизированном клиническом исследовании с участием 80 пациентов с ХРС средние изменения в баллах синоназального исходного теста (SNOT-22) до и после лечения составили 20. 7 баллов у пациентов, получавших будесонид, и 13,6 балла у пациентов, получавших только физиологический раствор.

    Значение Добавление будесонида к промыванию носовых пазух физиологическим раствором приводит к клинически значимым преимуществам у пациентов с ХРС, помимо преимуществ, наблюдаемых при использовании только физиологического раствора.

    Важность Недавние исследования показывают, что добавление будесонида к промыванию носа солевым раствором может быть эффективным средством лечения пациентов с хроническим риносинуситом (ХРС).

    Объектив Оценить постепенный эффект добавления будесонида к промыванию пазух большим объемом солевого раствора под низким давлением.

    Дизайн, настройка и участники Это двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное клиническое исследование проводилось в академическом медицинском центре четвертичного уровня в период с 1 января 2016 г. по 16 февраля 2017 г. В общей сложности было включено 80 взрослых пациентов с СВК; 74 завершенных базовых оценки; и 61 остался в испытании, чтобы завершить все анализы.Анализ данных проводился с марта 2017 г. по август 2017 г.

    Вмешательства Всем участникам исследования был предоставлен набор для полоскания носовых пазух, включающий физиологический раствор и идентичные по внешнему виду капсулы, содержащие либо будесонид (группа лечения), либо лактозу (контрольная группа). Пациентов проинструктировали растворить капсулы в физиологическом растворе и использовать полученный раствор для орошения обеих носовых полостей, используя половину раствора для каждой полости, один раз в день в течение 30 дней.

    Основные результаты и меры Первичной конечной мерой было изменение показателей теста Sino-Nasal Outcome Test (SNOT-22) до и после лечения в группе будесонида по сравнению с контрольной группой.Вторичные показатели исхода включали сообщаемый пациентом ответ на лечение, измеренный с помощью модификации шкалы общих клинических впечатлений, и эндоскопическое исследование, оцененное по системе оценки Лунда-Кеннеди.

    Результаты Из 74 участников, завершивших базовые оценки (по 37 в каждой группе исследования), средний (СО) возраст 51 (14,7) года, 50 (68%) были женщинами. Из 61 участника, оставшихся в исследовании для завершения всех анализов, 29 были рандомизированы для лечения будесонидом, а 32 — для лечения только физиологическим раствором.Среднее изменение баллов по шкале SNOT-22 составило 20,7 балла для группы будесонида и 13,6 балла для группы контроля, при средней разнице в 7 баллов в пользу группы будесонида (95% ДИ, от -2 до 16). . В общей сложности у 23 участников (79%) в группе будесонида наблюдалось клинически значимое снижение баллов по шкале SNOT-22 по сравнению с 19 (59%) в контрольной группе, разница составила 20% (95% ДИ, -2,5%). до 42,5%). Среднее изменение эндоскопических показателей составило 3,4 балла в группе будесонида и 2 балла.7 баллов за контрольную группу. Связанных с этим нежелательных явлений не было.

    Выводы и актуальность Это исследование показывает, что будесонид при промывании носа солевым раствором приводит к клинически значимым преимуществам, выходящим за рамки преимуществ только солевого раствора, у пациентов с ХРС. Учитывая неточность терапевтического эффекта, необходимы дальнейшие исследования для определения истинного эффекта будесонида при промывании носа солевым раствором.

    Пробная регистрация Клинические испытания.Идентификатор правительства: NCT02696850

    Хронический риносинусит (ХРС) — это состояние, характеризующееся воспалением придаточных пазух носа и слизистой оболочки полости носа в течение 12 недель и более. 1 Это преимущественно воспалительное заболевание с редкими обострениями, связанными с инфекцией. Хотя бремя болезней, связанных с СВК, относительно распространено, оно является значительным. Quiz Ref IDPПациенты с СВК посещают врачей первичного звена в два раза чаще, чем пациенты без СВК, и получают в 5 раз больше рецептов. 2 Опрос, проведенный в 2007 году, показал, что ежегодно на CRS тратится около 8,3 миллиарда долларов, в основном на лекарства, отпускаемые по рецепту, и уход в кабинете. 3

    Рекомендуемое медикаментозное лечение СВК включает промывание носа большим объемом солевого раствора под низким давлением, системные антибиотики и местные назальные стероидные спреи. 4 ,5 Хотя системные антибиотики полезны для лечения эпизодических обострений СВК, мало данных, чтобы рекомендовать их в качестве долгосрочного лечения.Quiz Ref IDN Тем не менее, антибиотики часто назначают при СВК, и национальные исследования указывают на большую степень их чрезмерного использования, что связано с развитием серьезных побочных эффектов и резистентных микроорганизмов. 6 -8 Напротив, назальные стероидные спреи для местного применения оказались безопасными и эффективными при длительном лечении СВК. 9 -11 Однако есть доказательства того, что проникновение стероида за пределы носовой полости и в околоносовые пазухи ограничено, что указывает на то, что для улучшения отложения кортикостероидов в пазухах необходим новый метод доставки. 12 -14

    Quiz Ref В недавнем систематическом обзоре IDA, проведенном Thomas et al. 15 , проанализированы различные способы распределения местных терапевтических средств в носовых пазухах у пациентов с ХРС. Авторы обнаружили, что ирригационные устройства большого объема с низким давлением обеспечивают лучшее распределение в полость носа и придаточные пазухи, особенно после операции, чем устройства малого объема. Промывание носовых пазух большим объемом солевого раствора под низким давлением является широко рекомендуемым методом лечения ХРС, который является недорогим и имеет высокую приемлемость для пациентов и соотношение пользы и риска. 16 -20

    В трех недавних проспективных когортных исследованиях изучалось использование ирригации носовых пазух большим объемом под низким давлением солевого раствора для доставки будесонида, противовоспалительного глюкокортикоидного стероида, используемого для лечения аллергического ринита, полипов носа и хронической обструктивной болезни легких. 21 -23 Все 3 исследования продемонстрировали статистически и клинически значимое субъективное улучшение состояния носовых пазух после лечения. Кроме того, в 2 исследованиях зафиксировано значительное улучшение объективных показателей синусита. 21 ,23

    Целью настоящего исследования была оценка эффекта добавления будесонида к промыванию носовых пазух большим объемом солевого раствора под низким давлением у пациентов с ХРС в двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном клиническом исследовании с использованием как субъективных, так и объективных данных. Критерии оценки.

    Дизайн исследования и участники

    Это одноцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное клиническое исследование пациентов с СВК. Протокол исследования можно найти в Приложении, а исследование зарегистрировано на веб-сайте ClinicalTrials.gov (NCT02696850). Блок-схема набора и участия в исследовании показана на рисунке 1. Мужчины и женщины в возрасте 18 лет и старше с диагнозом СВК были набраны из Клиники отоларингологии Вашингтонского университета в Медицинской школе Сент-Луиса с 1 января 2016 г. по февраль. 16 ноября 2017 г. Исследование было одобрено Исследовательским отделом по защите человека Вашингтонского университета. Все участники дали письменное информированное согласие.

    Участники исследования должны были иметь воспаление придаточных пазух носа, как задокументировано нанимающими врачами (JS и JFP), в течение 12 недель или дольше и иметь 2 или более из следующих симптомов, характерных для CRS: слизисто-гнойный дренаж (передний, задний или оба ), заложенность носа, лицевая боль-давление-заложенность и снижение обоняния.

    Пациенты с сопутствующими мукоцилиарными состояниями в анамнезе; применение антибиотиков за 2 недели до включения в исследование; хирургия околоносовых пазух за 6 недель до включения в исследование; истечение цереброспинальной жидкости; аллергия на местные стероиды; туберкулез легких; и/или герпетическая глазная инфекция были исключены. Кроме того, пациенты были исключены, если они были беременны, кормили грудью или нуждались в длительной терапии кортикостероидами по поводу сопутствующего заболевания.

    Тяжесть общей сопутствующей патологии оценивалась с помощью инструмента Adult Comorbidity Evaluation-27 (ACE-27). 24 ACE-27 — это действующий инструмент оценки сопутствующих заболеваний, который оценивает степень декомпенсации органов при различных сопутствующих заболеваниях, а затем выдает общий балл (отсутствие, легкая, умеренная или тяжелая) на основе оценки отдельных заболеваний.

    Всем участникам исследования был предоставлен стандартный набор бутылочек для полоскания пазухи на 8 унций (NeilMed Pharmaceuticals Inc) и 1-месячный запас смеси хлорида натрия и бикарбоната натрия класса Фармакопеи США (USP). Участников попросили либо купить дистиллированную воду, либо вскипятить водопроводную воду в течение 5 минут, чтобы использовать ее для промывания солевым раствором. Статистик исследования (Д.К.) и координатор исследования (С.K.) последовательно назначать участников в лечебную или контрольную группы после зачисления. Участники, рандомизированные в группу лечения, получили 60 капсул будесонида (0,5 мг/капсула), в то время как участники, рандомизированные в контрольную группу, получили 60 идентичных по внешнему виду капсул лактозы. Каждой бутылке для исследования был присвоен номер от 1 до 80, соответствующий графику рандомизации. Участники и все члены исследовательской группы, кроме исследователя-статистика, не знали о назначении рандомизации.Участники были проинструктированы растворить 2 капсулы исследуемого препарата во флаконе для промывания носовых пазух вместе с физиологическим раствором и промывать левую и правую носовые полости половиной содержимого назального промывания один раз в день в течение 30 дней. Все участники получили устные и письменные инструкции о том, как правильно проводить ирригацию.

    Показатели результатов, сообщаемые пациентами

    Первичной конечной мерой было изменение показателей внутриносового исходного теста (SNOT-22) в группе будесонида по сравнению с контрольной группой. SNOT-22 — это подтвержденная, сообщаемая пациентами мера исхода, которая отражает физические, функциональные и эмоциональные последствия риносинусита. 25 Оценка SNOT-22 рассчитывается как сумма баллов, предоставленных для каждого вопроса, и варьируется от 0 до 110. Всем участникам было предложено заполнить SNOT-22 на исходном уровне, через 2 недели и после вмешательства (примерно через 4 недели после базовый уровень). Минимальное клинически значимое различие (MCID) по шкале SNOT-22 считалось улучшением не менее чем на 8 баллов.9 баллов, как описано ранее. 25 ,26 Пациенты с исходным баллом SNOT-22 ниже 9 были исключены, поскольку эти пациенты не смогли бы достичь MCID.

    Вторичным критерием исхода был ответ пациента на лечение, измеренный с помощью модификации шкалы общих клинических впечатлений (CGI). 27 Опросник CGI был раздан всем участникам после вмешательства, и их попросили оценить их общий ответ на лечение, используя 7-балльную шкалу Лайкерта.

    Цель Мера результата

    Объективные изменения в заболевании околоносовых пазух оценивались с помощью эндоскопического исследования отоларингологом-нанимателем (J.S. и J.F.P.) в начале исследования и после вмешательства. Результаты были зарегистрированы с использованием системы оценок Лунда-Кеннеди. 28

    Размер выборки оценивался с использованием предварительных данных, представленных Snidvongs et al. 21 Используя двусторонний α, равный 0,05, с мощностью 80%, было подсчитано, что размер выборки из 32 участников на группу (всего n = 64) потребуется для выявления MCID в 9 баллов или выше в SNOT -22 балла от до до после лечения между 2 группами лечения. Предвидя уровень отсева 20%, мы установили размер выборки на уровне 80 подходящих участников.

    Описательная статистика использовалась для обобщения демографических и клинических характеристик и оценок исследуемой популяции. Величину эффекта измеряли как изменение показателей SNOT-22 до и после лечения. Был рассчитан 95% доверительный интервал (ДИ) вокруг разницы, который использовался для оценки клинически значимых различий между двумя группами лечения. Признавая вариабельность индивидуальных ответов и искажение, которое эта вариабельность может вызвать при обобщении эффектов лечения как разницы в средних значениях, наблюдаемая разница в проценте участников, достигших MCID между двумя группами лечения, и 95% ДИ вокруг этой процентной разницы были вычислено. 29

    Подход с использованием смешанной общей линейной модели был использован для изучения того, различались ли величина и характер изменения показателей SNOT-22 между исходным уровнем и после вмешательства в 2 группах лечения, а также для оценки средних показателей в 2 группах после учета искажающих факторов.

    Все анализы были повторены в подгруппах носовых полипов и участников предыдущих операций. Промежуточный анализ был проведен после того, как участник 32 был включен в исследование, чтобы оценить соблюдение лечения и ответ на лечение. Все статистические анализы проводились с помощью программного обеспечения SAS версии 9.4 (SAS Institute Inc). Статистическую значимость оценивали по двустороннему уровню α 0,05. Сообщается о величине эффекта и 95% ДИ вокруг величины эффекта.

    Всего в исследование было включено 80 пациентов в период с 1 января 2016 г. по 16 февраля 2017 г., которые были рандомизированы для приема будесонида (n = 40) или плацебо (n = 40) для промывания носа солевым раствором. Шесть участников выбыли после рандомизации, а 74 завершили базовые оценки и приступили к назначенным им вмешательствам.Тринадцать участников были потеряны для последующего наблюдения, а 61 завершил интервенционное и постинтервенционное оценивание (рис. 1).

    Исходные характеристики всех участников приведены в таблице. Средний (SD) возраст составлял 51 (14,7) года, и большинство участников составляли женщины (n = 50; 68%) и представители белой расы (n = 67; 90%). Примерно у половины участников не было других сопутствующих заболеваний (n = 41; 53%), а 7 (9%) сообщили об умеренных или тяжелых сопутствующих заболеваниях.

    У 18 (25%) участников были выявлены носовые полипы во время медицинского обследования, и 21 (28%) участник сообщил о перенесенной ранее операции на носовых пазухах.Средняя (SD) эндоскопическая оценка при первом посещении составила 5,3 (2,2) балла, а средняя (SD) оценка по SNOT-22 — 44,1 (18,5).

    Не было обнаружено существенных различий между группами лечения в распределении исходных демографических характеристик, сопутствующей патологии, эндоскопических показателей, показателей SNOT-22 или хирургии околоносовых пазух в анамнезе. Процент участников с полипами был выше в группе будесонида (n = 12; 34%), чем в группе назального промывания солевым раствором (n = 6; 16%), с разницей в 18% (95% ДИ, от -2 до 37).

    Было рандомизировано 29 участников, получавших лечение будесонидом, и 32 участника, получавших промывание носа солевым раствором, которые завершили оценку после вмешательства. Среднее (SD) изменение показателей SNOT-22 для участников группы будесонида составило 20,7 (17,9) балла, а для участников группы назального промывания солевым раствором — 13,6 (18,8) балла при средней разнице в 7 баллов в группе будесонида. в пользу группы будесонида (95% ДИ, от -2 до 16) и Cohen d 0,39 (средний размер эффекта) (рис. 2).Смешанная модель между участниками использовалась для изучения изменений в баллах SNOT-22 до и после вмешательства и для проверки того, было ли это изменение значительно различающимся между двумя исследовательскими группами. Эффект взаимодействия между временем оценки и группой лечения не был статистически значимым. Был 1 пациент, завершивший оценку исследования, но не соблюдавший режим лечения в группе будесонида. Когда несоответствующий участник был исключен, среднее (SD) снижение по SNOT-22 составило 22 балла.1 (16,3) наблюдался в группе будесонида, что соответствует средней разнице в изменении показателей SNOT-22 между группами лечения 8,5 (95% ДИ, от -0,6 до 18,0). Среднее (SD) изменение эндоскопических показателей до и после вмешательства составило 3,4 (2,3) балла для участников группы будесонида и 2,7 (1,9) балла для участников группы плацебо. Средняя разница изменения между участниками в 2 группах составила 0,7 балла (95% ДИ, от -0,6 до 2,0 балла) в пользу группы будесонида.

    Снижение на 9 и более баллов по шкале SNOT-22 считалось клинически значимым. В общей сложности у 23 участников (79%) в группе будесонида наблюдалось снижение на 9 или более баллов по шкале SNOT-22 по сравнению с 19 (59%) участниками в группе назального промывания солевым раствором, при наблюдаемой разнице в 20%. (95% ДИ, от -2,5% до 42,5%) (рис. 3) и отношение шансов 2,6 (95% ДИ, 0,84-8,2). Когда участник, не соблюдавший требования будесонида, был исключен, 82% в группе будесонида достигли MCID при наблюдаемой разнице в 23% (95% ДИ, 1%-45%) и отношении шансов 3.15 (95% ДИ, 0,95–10,42) в пользу будесонида.

    Мы исследовали роль полипов, хирургии околоносовых пазух в анамнезе и сопутствующих заболеваний как потенциальных искажающих эффект лечения будесонидом. На основании оценок SNOT-22 ни одна из переменных не оказалась вмешивающейся.

    Мы исследовали эффект лечения будесонидом среди участников с назальными полипами. Среди участников без полипов средняя разница составила 10,2 балла (95% ДИ, -1,от 6 до 22,1) в изменении показателей SNOT-22 между группами, получавшими будесонид (n = 18) и промыванием носа солевым раствором (n = 26). Среди участников с полипами средняя разница составила -4,1 балла (95% ДИ, от -20,4 до 12,2) в изменении показателей SNOT-22 в группе будесонида (n = 10) по сравнению с группой назального промывания солевым раствором (n = 6) (рис. 4А).

    У участников с хирургией околоносовых пазух в анамнезе средняя разница в -0,1 балла (95% ДИ, от -19,6 до 19,4) наблюдалась в изменении показателей SNOT-22 между группами, получавшими будесонид (n = 9) и промыванием носа солевым раствором. (n = 9).У участников без предшествующей хирургии носовых пазух средняя разница в 10,1 балла (95% ДИ, от -1,1 до 21,3) наблюдалась в баллах SNOT-22 между группами, получавшими будесонид (n = 20) и промыванием носа солевым раствором (n = 23) ( Рисунок 4Б).

    На основе CGI 24 участника (83%) в группе будесонида и 20 (67%) в группе назального промывания солевым раствором сообщили, что их состояние «минимально улучшилось», «значительно улучшилось» или «очень значительно улучшилось». Наблюдаемая разница в проценте участников, сообщивших о некоторой степени улучшения, между 2 группами составила 16% (95% ДИ, от -6% до 38%) в пользу группы будесонида. Ни в одной из групп вмешательства не было связанных нежелательных явлений.

    В этом двойном слепом, плацебо-контролируемом, рандомизированном клиническом исследовании мы обнаружили, что добавление 1 мг будесонида к ежедневному промыванию больших объемов солевого раствора под низким давлением в течение 1 месяца привело к клинически значимому улучшению самочувствия. показатели функционального состояния и качества жизни, а также объективные измерения ХРС. Оценки пользы были неточными, и хотя доверительный интервал не исключает возможности отсутствия эффекта в популяции, верхняя граница доверительного интервала предполагает, что этот эффект также может быть очень сильным.Quiz Ref IDA более выраженный эффект от будесонида наблюдался у пациентов без хирургического вмешательства в анамнезе, чем у тех, кто перенес операцию, вопреки нынешнему пониманию того, что хирургическое вскрытие пазух требуется для эффективности медикаментозного солевого лаважа. Наличие полипов было выше в группе, принимавшей будесонид, и было связано с меньшим улучшением симптомов при применении будесонида, чем при отсутствии полипов. Будесонид хорошо переносился, нежелательных явлений, связанных с его применением, не зарегистрировано.

    В настоящее время ХРС в первую очередь лечат как инфекционный процесс с частым назначением антибиотиков. Исследования показывают, что до 50% антибиотиков, назначаемых при синусите, могут быть неподходящими и причинять вред. 7 В результате несколько национальных организаций, в том числе Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC), запустили программы управления антибиотиками, чтобы измерить и улучшить то, как антибиотики назначаются врачами и используются пациентами.

    Среди специалистов растет понимание того, что CRS может отражать дисфункциональное иммунное взаимодействие между различными восприимчивостями хозяина и модификаторами окружающей среды, которые ответственны за хронический воспалительный ответ. 30 ,31 Это дисфункциональное взаимодействие создает мишени для неантибиотикотерапии при хроническом синусите. Поскольку существует множество различных «фенотипов» СВК, включая пациентов с полипами и без них, вполне вероятно, что существует множество различных аномалий врожденной и адаптивной иммунной системы или «эндотипов», которые могут служить мишенями для терапии. 31 Эта новая область потенциального лечения называется «биологической терапией», и потенциальные мишени для терапии включают цитокины эпителиальных клеток и IgE.

    Было показано, что промывание носа солевым раствором является эффективной формой лечения синусита и может быть эффективной системой доставки различных терапевтических средств, включая кортикостероиды. Промывание носа большим объемом под низким давлением приводит к лучшему распределению терапевтических средств в полости носа и придаточных пазухах, чем устройства малого объема. 15 Кроме того, эти устройства большого объема с низким давлением могут опосредовать неблагоприятное влияние положения головы или анатомии носовой полости на распределение. 14 ,18 Промывание носа солевым раствором является недорогим и имеет как высокую приемлемость для пациентов, так и высокое соотношение пользы и риска. 17 ,19 Хотя данные об промывании большим объемом солевого раствора являются многообещающими, необходимы более качественные доказательства, чтобы окончательно установить его преимущества по сравнению с другими формами лечения, такими как назальный спрей. 16 ,27

    Воздействие будесонида, добавленного к солевому промыванию носа для лечения СВК, изучалось в нескольких проспективных когортных исследованиях. Sachanandani et al. 22 обнаружили клинически значимое улучшение показателей SNOT-20 и отсутствие изменений в функции надпочечников у 9 пациентов с CRS, получавших промывание носа солевым раствором с будесонидом в течение 30 дней. Steinke et al. 23 провели аналогичное исследование по оценке лечения ирригацией носа солевым раствором будесонида у 8 пациентов с CRS и продемонстрировали аналогичные значительные улучшения по нескольким объективным и субъективным показателям исхода придаточных пазух. Выводы из этих исследований, хотя и многообещающие, были в значительной степени спекулятивными, учитывая небольшой размер выборки. Совсем недавно Snidvongs et al. 21 продемонстрировали значительное и устойчивое объективное и субъективное клиническое улучшение у большой когорты пациентов с CRS, пролеченных после эндоскопической хирургии околоносовых пазух с местными промываниями носа стероидами. Однако все 3 этих исследования были ограничены отсутствием контрольной группы.

    В настоящем исследовании мы наблюдали клинически значимую пользу будесонида у пациентов, которым ранее не выполнялась операция на носовых пазухах.Эти результаты удивительны и позволяют предположить, что у большого числа пациентов с ХРС будесонид принес бы пользу без хирургического вмешательства на пазухах. Механизм этого преимущества неясен, так как в предыдущем исследовании 15 предполагалось, что распространение местных агентов значительно снижается без предварительной операции на пазухах. Преимущество, обнаруженное в настоящем исследовании будесонида среди участников без хирургии носовых пазух в анамнезе, может быть объяснено многими факторами, включая способность молекулы будесонида прилипать к слизистой оболочке носа и, уменьшая воспаление, обеспечивать проникновение в полости пазух.Мы также заметили, что у пациентов с назальными полипами будесонид имел лишь незначительное преимущество. У пациентов с назальными полипами возможно снижение местного применения и проникновения будесонида и, следовательно, менее благоприятные эффекты. Кроме того, пациенты с назальными полипами могут иметь эндотипы, менее чувствительные к противовоспалительному действию глюкокортикостероидов.

    Quiz Ref IDЭто исследование имеет несколько ограничений. Во-первых, продолжительность исследования составляла всего 4 недели, и, учитывая большую продолжительность симптомов и хронический характер состояния у многих участников, этого времени могло быть недостаточно, чтобы увидеть полный эффект терапии будесонидом. Комплаентность оценивалась по самоотчетам пациентов, поскольку у нас не было формальных оценок комплаентности. Таким образом, мы не можем быть уверены, что участники прошли все 4 недели лечения. Несмотря на эти ограничения, наблюдаемая величина пользы будесонида была клинически значимой, о чем свидетельствует величина эффекта, а истинный эффект мог быть даже больше, о чем свидетельствует верхняя граница 95% ДИ. Однако низкая точность оценки эффекта, о чем свидетельствует ширина 95% доверительного интервала, и включение нуля во многие сравнения подрывают нашу способность делать окончательные выводы из этого испытания.Кроме того, размер некоторых подгрупп, таких как группы с назальными полипами, был настолько мал и неравномерно разделен между двумя группами лечения, что еще больше не позволяет делать окончательные выводы.

    Это исследование показывает, что использование будесонида в виде промывания носа большим объемом солевого раствора под низким давлением приводит к клинически значимым преимуществам у пациентов с ХРС. Необходимы дополнительные рандомизированные клинические испытания эффекта будесонида при промывании носа солевым раствором у пациентов с ХРС по сравнению с контрольной группой, получавшей только физиологический раствор, и, кроме того, будесонида по сравнению со стероидным назальным спреем, которые помогут определить истинный эффект будесонида в отдельных подгруппах пациентов.

    Автор, ответственный за переписку: Джей Ф. Пиччирилло, доктор медицинских наук, отделение отоларингологии – хирургии головы и шеи, Медицинская школа Вашингтонского университета в Сент-Луисе, 660 S Euclid Ave, Campus Box 8115, Сент-Луис, Миссури 63110 ([email protected] образование).

    Примущено для публикации: 19 марта 2018.

    Опубликовано

    Опубликовано в Интернете: 7 июня 2018. DOI: 10.1001 / JAMAOTO.2018.0667

    Автором Взносы: доктор Пикцирильо имел полный доступ ко всем данным в исследование и берет на себя ответственность за целостность данных и точность анализа данных.

    Концепция и дизайн исследования: Kallogjeri, Suko, Kukuljan, Schneider, Piccirillo.

    Сбор, анализ или интерпретация данных: Tait, Kallogjeri, Suko, Piccirillo.

    Составление рукописи: Tait, Kallogjeri, Piccirillo.

    Критическая проверка рукописи на наличие важного интеллектуального содержания: Каллогджери, Суко, Кукулян, Шнайдер, Пиччирилло.

    Статистический анализ: Тейт, Каллоджери, Суко, Пиччирилло.

    Получено финансирование: Piccirillo.

    Административная, техническая или материальная поддержка: Суко, Кукульян, Шнайдер, Пиччирилло.

    Надзор: Piccirillo.

    Раскрытие информации о конфликте интересов: Все авторы заполнили и отправили Форму ICMJE для раскрытия информации о потенциальном конфликте интересов. Д-р Piccirillo получает лицензионные отчисления за использование прибора SNOT-22. Компания NeilMed предоставила бутылочки для полоскания и физиологический раствор. О других разоблачениях не сообщается.

    Финансирование/поддержка: Финансирование данного исследования было предоставлено неограниченным исследовательским фондом Исследовательского отдела клинических результатов, отделения отоларингологии – хирургии головы и шеи, Медицинской школы Вашингтонского университета, Сент-Луис, Миссури.

    Роль спонсора/спонсора: Спонсор не участвовал в разработке и проведении исследования; сбор, управление, анализ и интерпретация данных; подготовка, рецензирование или утверждение рукописи; и решение представить рукопись для публикации.

    Дополнительные взносы. Мы благодарим M. Allison Ogden, MD, Andrew J. Drescher, MD, Stanley E. Thawley, MD, и Maggie Wallace, FPN, за помощь в наборе пациентов для исследования. Мы признательны компании NeilMed за предоставление флаконов NeilMed и физиологического раствора. Ни один вкладчик не получил компенсацию за свой вклад.

    1. Розенфельд РМ, Пиччирилло Дж. Ф., Чандрасекар SS, и другие. Клиническое практическое руководство (обновление): синусит у взрослых.  Отоларингол Head Neck Surg . 2015;152(2)(дополнение):S1-S39.PubMedGoogle Scholar2.Ray Н.Ф., Баранюк Дж. Н., Тамер М, и другие. Расходы на здравоохранение при синусите в 1996 г.: вклад астмы, ринита и других заболеваний дыхательных путей. J Allergy Clin Immunol . 1999; 103(3 Pt 1):408-414.PubMedGoogle Scholar3.Bhattacharyya N. Увеличение использования медицинских услуг и расходов на лечение аллергического ринита в Соединенных Штатах. Ларингоскоп .2011;121(9):1830-1833.PubMedGoogle Scholar4.Dass К, Питерс В. Диагностика и лечение риносинусита: основные моменты практического параметра 2015 года.  Curr Allergy Asthma Rep . 2016;16(4):29.PubMedGoogle Scholar5.Fokkens WJ, Лунд Виджей, Муллол Дж, и другие. EPOS 2012: Европейская позиция по риносинуситу и назальным полипам 2012. Резюме для оториноларингологов.  Ринология . 2012;50(1)(дополнение 23):1-12.PubMedGoogle Scholar6.Шапиро диджей, Хикс Лос-Анджелес, Павия АТ, Херш АЛ. Назначение антибиотиков взрослым при амбулаторном лечении в США, 2007-09 гг. J Antimicrob Chemother . 2014;69(1):234-240.PubMedGoogle Scholar7.Fleming-Dutra К.Е., Херш А.Л., Шапиро диджей, и другие. Распространенность ненадлежащих назначений антибиотиков среди обращений за амбулаторной помощью в США, 2010–2011 гг.  ДЖАМА . 2016;315(17):1864-1873.PubMedGoogle Scholar8.Harvey Р. Дж., Лунд виджейБиопленки и хронический риносинусит: систематический обзор доказательств, современные концепции и направления исследований.  Ринология . 2007;45(1):3-13.PubMedGoogle Scholar9.Kalish Л.Х., Арендтс Г, Мешки Р, Крейг Дж.К. Топические стероиды при хроническом риносинусите без полипов: систематический обзор и метаанализ.  Отоларингол Head Neck Surg . 2009;141(6):674-683.PubMedGoogle Scholar10.Snidvongs К, Калиш л, Мешки Р, Крейг Джей Си, Харви РЖ.Топический стероид при хроническом риносинусите без полипов.  Система базы данных Cochrane, ред. . 2011;(8):CD009274.PubMedGoogle Scholar11.Rudmik Л, Хой М, Шлоссер РЖ, и другие. Местная терапия при лечении хронического риносинусита: обзор, основанный на фактических данных, с рекомендациями.  Int Forum Allergy Rhinol . 2013;3(4):281-298.PubMedGoogle Scholar12.Harvey Р.Дж., Годдард Джей Си, Мудрый Словакия, Шлоссер РЖ. Влияние эндоскопической хирургии пазухи и устройства доставки на промывание пазухи трупа.  Отоларингол Head Neck Surg . 2008;139(1):137-142.PubMedGoogle Scholar13.Miller ТР, Мунц HR, Гилберт МЭ, Орланди РР. Сравнение местных систем доставки лекарств после операции на носовых пазухах. Ларингоскоп . 2004;114(2):201-204.PubMedGoogle Scholar14.Orlandi РР, Королевство ТТ, Хван РН, и другие. Заявление международного консенсуса по аллергии и ринологии: риносинусит.  Int Forum Allergy Rhinol .2016;6(приложение 1):S22-S209.PubMedGoogle Scholar15.Thomas мир III, Харви РЖ, Рудмик Л, Хван РН, Шлоссер РЖ. Распространение местных агентов в придаточных пазухах носа: обзор, основанный на доказательствах, с рекомендациями.  Int Forum Allergy Rhinol . 2013;3(9):691-703.PubMedGoogle Scholar16.Harvey Р, Ханнан ЮАР, Бадия Л, Скэддинг G. Промывание носа физиологическим раствором при симптомах хронического риносинусита.  Система базы данных Cochrane, ред. .2007; (3):CD006394.PubMedGoogle Scholar17.van den Berg JW, де Нир Л.М., Капер НМ, и другие. Ограниченные доказательства: более высокая эффективность промывания носа солевым раствором по сравнению с солевым спреем при хроническом риносинусите — обновление и повторный анализ доказательной базы.  Отоларингол Head Neck Surg . 2014;150(1):16-21.PubMedGoogle Scholar18.Rabago Д, Згерска А, Мундт М, Баррет Б, Бобула Джей, Маберри R. Эффективность ежедневного орошения носа гипертоническим солевым раствором у пациентов с синуситом: рандомизированное контролируемое исследование. J Fam Pract . 2002;51(12):1049-1055.PubMedGoogle Scholar19.Pynnonen Массачусетс, Мукерджи СС, Ким ХМ, Адамс Я, Террелл Дж. Э. Назальный солевой раствор при хронических синоназальных симптомах: рандомизированное контролируемое исследование.  Arch Otolaryngol Head Neck Surg . 2007;133(11):1115-1120.PubMedGoogle Scholar20.Rabago Д, Баррет Б, Маршан Л, Маберри Р, Мундт M. Качественные аспекты использования промывания носа пациентами с хроническим заболеванием околоносовых пазух в мультиметодическом исследовании. Энн Фам Мед . 2006;4(4):295-301.PubMedGoogle Scholar21.Snidvongs К, Пратт Е, подбородок Д, Мешки Р, графы П, Харви РЖ. Промывания носа кортикостероидами после эндоскопической хирургии пазух при лечении хронического риносинусита.  Int Forum Allergy Rhinol . 2012;2(5):415-421.PubMedGoogle Scholar22.Sachanandani Н.С., Пиччирилло Дж. Ф., Крампер Массачусетс, Тоули ЮВ, Влахиотис A. Влияние назального введения будесонида на функцию коры надпочечников у пациентов с хроническим риносинуситом.  Arch Otolaryngol Head Neck Surg . 2009;135(3):303-307.PubMedGoogle Scholar23.Steinke Дж.В., Пейн СК, Тессье Я, Борис Ло, Хан ЮК, Борис ЛК. Пилотное исследование ингаляционной суспензии будесонида при хроническом эозинофильном синусите. J Allergy Clin Immunol . 2009;124(6):1352-4.e7.PubMedGoogle Scholar24.Piccirillo Дж. Ф., Тирни РМ, Костас Я, Гроув Л, Шпицнагель ЭЛЬ младшийПрогностическое значение сопутствующей патологии в больничном раковом регистре.  ДЖАМА . 2004;291(20):2441-2447.PubMedGoogle Scholar25.Hopkins С, Джиллет С, слабый Р, Лунд Виджей, Браун Дж.П. Психометрическая валидность синоназального исходного теста из 22 пунктов.  Клин Отоларингол . 2009;34(5):447-454.PubMedGoogle Scholar26.Smith К.А., Смит ТЛ, Мейс Джей Си, Рудмик L. Сравнение эндоскопической хирургии околоносовых пазух с продолжающейся медикаментозной терапией у пациентов с рефрактерным хроническим риносинуситом.  Int Forum Allergy Rhinol . 2014;4(10):823-827.PubMedGoogle Scholar27.Busner Дж, Таргум SD. Шкала Clinical Global Impressions: применение инструмента исследования в клинической практике.  Психиатрия (Эджмонт) . 2007;4(7):28-37.PubMedGoogle Scholar28.Lund Виктор Джей, Кеннеди ДВ. Стадия риносинусита.  Отоларингол Head Neck Surg . 1997; 117 (3, часть 2): S35-S40. PubMedGoogle Scholar29.Guyatt ГХ, Особа Д, Ву АВ, Вирвич КВ, Норман ГР; Консенсусная группа по клинической значимости.Методы объяснения клинической значимости показателей состояния здоровья.  Mayo Clin Proc . 2002;77(4):371-383.PubMedGoogle Scholar30.Akdis Калифорния, Бахерт С, Чинги С, и другие. Эндотипы и фенотипы хронического риносинусита: ПРАКТИЧЕСКИЙ документ Европейской академии аллергии и клинической иммунологии и Американской академии аллергии, астмы и иммунологии. J Allergy Clin Immunol . 2013;131(6):1479-1490.PubMedGoogle Scholar31.Лам К, Керн RC, Луонг A. Есть ли будущее у биологических препаратов в лечении хронического риносинусита?  Int Forum Allergy Rhinol . 2016;6(9):935-942.PubMedGoogle Scholar

    Корреляция с тяжестью заболевания и соответствующей локализацией синуса

    Аннотация

    Назначение

    Это исследование должно было оценить, происходит ли повреждение зрительного нерва в глазах с соседним хроническим синуситом.

    Методы

    Данные были собраны из 88 глаз 46 пациентов с хроническим синуситом и 93 глаз из 57 здоровых контролей.Измеряли зрительную чувствительность с помощью стандартной автоматизированной периметрии (SAP) и внутреннюю толщину сетчатки с помощью оптической когерентной томографии (ОКТ). Система Лунда-Маккея использовалась для количественной оценки рентгенологических данных на остиомеатальной КТ с числовой оценкой, отражающей тяжесть синусита.

    Результаты

    Отмечалась значительная положительная корреляция между стандартным отклонением паттерна (дБ) и оценкой Лунда-Маккея (P = 0,031). Толщина слоя нервных волокон носовой сетчатки (RNFL), средняя, ​​минимальная, верхневисочная, верхняя, надназальная и нижне-носовая толщина внутреннего плексиформного слоя ганглиозных клеток (GCIPL) отрицательно коррелировали с оценкой Лунда-Маккея (все, P <0.05). Глаза с помутнением задней части решетчатой ​​пазухи 2 степени показали значительно более низкое среднее отклонение (дБ) и более высокое стандартное отклонение паттерна (дБ), чем глаза с четкими соответствующими пазухами (P = 0,007 и <0,001 соответственно). Глаза с помутнением клиновидной пазухи 1, 2 и 3 степени имели достоверно меньшую среднюю толщину RNFL (P = 0,004, <0,001 и <0,001 соответственно) и значительно меньшую среднюю толщину GCIPL (P = 0,004, 0,003 и 0,003). соответственно), чем те, у кого клиновидная пазуха четкая.

    Выводы

    Структурные и функциональные изменения зрительного нерва коррелировали с тяжестью хронического синусита. Воспаление задней решетчатой ​​и клиновидной пазух ассоциировалось с изменениями зрительного нерва в большей степени, чем других придаточных пазух носа.

    Образец цитирования: Kim YH, Kim J, Kang MG, Lee DH, Chin HS, Jang TY, et al. (2018) Изменения зрительного нерва у пациентов с хроническим синуситом: корреляция с тяжестью заболевания и соответствующим расположением пазухи.ПЛОС ОДИН 13(7): e0199875. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0199875

    Редактор: Oathokwa Nkomazana, Университет Ботсваны, медицинский факультет, БОТСВАНА

    Получено: 15 сентября 2017 г.; Принято: 15 июня 2018 г .; Опубликовано: 10 июля 2018 г.

    Авторское право: © 2018 Kim et al. Это статья с открытым доступом, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии указания автора и источника.

    Доступность данных: Данные содержат потенциально идентифицирующую информацию о пациенте и доступны по запросу. Будущие заинтересованные исследователи могут связаться с корреспондирующим автором ([email protected]) или комитетом по доступу к данным/этике университетской больницы Инха (+82-32-890-3691, [email protected]) для запроса данных.

    Финансирование: Эта работа была поддержана Исследовательским грантом Университета INHA. Спонсор не участвовал в разработке дизайна исследования, сборе и анализе данных, принятии решения о публикации или подготовке рукописи.

    Конкурирующие интересы: Авторы заявили об отсутствии конкурирующих интересов.

    Введение

    Синусит, определяемый как воспаление одной или нескольких придаточных пазух носа, характеризуется как острый при продолжительности менее 4 недель, подострый при продолжительности от 4 до 12 недель и хронический при продолжительности более 12 недель.[1] Хронический синусит является распространенным и часто изнурительным заболеванием, которым страдают более 30 миллионов американцев.[2] Недавно сообщалось, что распространенность хронического синусита (с полипами или без них) достигает 8.4% населения Кореи.[3]

    Зрительный нерв или II черепной нерв не является настоящим черепным нервом, а представляет собой волокнистый тракт головного мозга, образованный аксонами ганглиозных клеток сетчатки, которые миелинизируются олигодендроцитами при выходе из диска зрительного нерва.[4] Зрительный нерв можно разделить на четыре сегмента: внутриглазной, внутриглазничный, внутриканаликулярный и внутричерепной [5, 6]. Анатомические исследования документально подтвердили взаимосвязь между зрительным нервом и околоносовыми пазухами. Часто наблюдается отпечаток зрительного нерва в верхнелатеральной стенке клиновидной пазухи, что отражает их тесную взаимосвязь.[7] Даже костное расхождение клиновидной пазухи непосредственно над зрительным нервом также было обнаружено у 4% трупов. [8, 9] Имеются спорадические сообщения об оптической невропатии, вызванной механической компрессией зрительного нерва, нарушением кровообращения. vasa nervorum из-за механического сдавления и неврит зрительного нерва из-за воспаления, такого как полипы в клетке Оноди [10], инвазивный сино-орбитальный аспергиллез [11], острый бактериальный сфеноидальный синусит [12], эозинофильный муциновый риносинусит [13]. ] аллергический грибковый синусит [14] и синусит, прилегающий к зрительному нерву.[15]

    Здесь авторы изучали, возникали ли изменения зрительного нерва в глазах пациентов с соседним хроническим синуситом, измеряя внутреннюю толщину сетчатки с помощью оптической когерентной томографии (ОКТ) и измеряя зрительную чувствительность с помощью стандартной автоматизированной периметрии (SAP). Авторы также исследовали, связаны ли тяжесть синусита и расположение соответствующего синуса со степенью повреждения зрительного нерва.

    Материалы и методы

    В этом проспективном исследовании, проводившемся в течение 5 лет (с марта 2011 г. по февраль 2016 г.) в третичном офтальмологическом центре и отделении оториноларингологии (Университетская больница Инха, Инчхон, Корея), последовательные пациенты (58 хронических синуситов пациентов и 57 нормальных контролей).Это исследование получило одобрение экспертного совета Университетской больницы Инха (IUH-IRB 13–0480) и проводилось в соответствии с Хельсинкской декларацией. Пациенты согласились и участвовали в этом исследовании по собственному желанию.

    Пациенты и контрольные группы

    В исследование были включены пациенты с хроническим синуситом, симптомы которых сохранялись не менее 12 недель, несмотря на адекватное лечение. Средняя продолжительность симптомов гайморита, полученных у больного на момент ЛОР-обследования, составила 2 года.09 ± 3,39 года. Их хронический синусит был подтвержден эндоскопией (слизисто-гнойные выделения из носа и/или полипоз носа) и компьютерной томографией. С другой стороны, пациенты с отрицательными эндоскопическими и КТ-результатами синусита и без симптомов хронического синусита были включены в контрольную группу. Мы исключили пациентов с нестабильным системным заболеванием и беременных или кормящих женщин.

    Офтальмологические осмотры

    Офтальмологическое обследование проводилось в течение одного месяца до и после ЛОР-обследования.Средний интервал между офтальмологическим осмотром и ЛОР составил 21,18 ± 32,05 дня. Офтальмологические критерии приемлемости определялись на основе полного офтальмологического обследования, которое включало обзор истории болезни пациента, измерение остроты зрения с наибольшей коррекцией по явной рефракции, аппланационную тонометрию Гольдмана, исследование переднего отрезка глаза с помощью щелевой лампы, гониоскопию, исследование глазного дна с дилатацией. , бескрасная фотография глазного дна (Canon, Токио, Япония), стандартный автоматизированный визуальный тест периметрии Хамфри (Carl Zeiss Meditec) и ОКТ Cirrus (Carl Zeiss Meditec).Глаза были набраны у субъектов без анамнеза или признаков внутриглазной хирургии, без помутнения медиа при осмотре с помощью щелевой лампы, без глаукомы в анамнезе (лично или у родственников первой степени родства), без курения и алкоголизма, без семейного анамнеза оптической нейропатии. и отсутствие патологических особенностей сетчатки.

    Тест VF был выполнен с помощью автоматизированной статической периметрии (анализатор Humphrey Field со стандартной тестовой программой 24–2 Шведского интерактивного алгоритма порогового определения [SITA]; Carl Zeiss Meditec, Дублин, Калифорния).Результаты тестирования ФЖ считались надежными, когда потеря фиксации составляла <20%, а ложноположительные и ложноотрицательные ошибки были <15%.

    У всех участников использовался Cirrus HD-OCT (Carl Zeiss Meditec, версия программного обеспечения 6.0) для получения одного протокола куба диска зрительного нерва и одного протокола куба макулы в каждом подходящем глазе. Протокол куба диска зрительного нерва был разработан для размещения сканирования куба на диске зрительного нерва (ГЗН). Этот протокол сгенерировал куб данных через квадратную сетку 6 мм, получив серию из 200 строк горизонтального сканирования, каждая из которых состоит из 200 А-сканов (40 000 точек).Измеряли толщину слоя нервных волокон сетчатки (RNFL) в каждом пикселе и создавали карту толщины RNFL. Расчетный круг диаметром 3,46 мм, состоящий из 256 А-сканов, автоматически располагался вокруг диска зрительного нерва, после чего измерялась средняя и секторальная (височная, верхняя, носовая и нижняя) толщины RNFL.

    Сканирование макулярного куба

    в Cirrus OCT анализирует область 6×6 мм 2 фовеа с использованием протокола сканирования макулярного куба 512×128 или 200×200.Алгоритм анализа ганглиозных клеток определяет внешнюю границу RNFL и внешнюю границу внутреннего плексиформного слоя. Разница между сегментацией внешней границы RNFL и IPL дает общую толщину слоя ганглиозных клеток сетчатки и внутреннего плексиформного слоя, что, в свою очередь, обеспечивает измерение толщины внутреннего плексиформного слоя макулярных ганглиозных клеток (GCIPL) в пределах 14,13 мм. 2 эллиптическая область кольца с центром в центральной ямке. Определяли среднюю, минимальную и шесть отдельных секторов (верхний, надназальный, нижне-назальный, нижний, нижневисочный и надвисочный) толщины GCIPL.

    Положение ОКТ относительно сагиттального и коронарного срезов остиомеатальной единицы КТ представлено на рис. 1.

    Рис. 1. Лазерная интерферометрия у пациентов с хроническим синуситом.

    (A) Расположение перипапиллярного сканирования относительно сагиттального и коронарного сечения остиомеатальной единицы КТ. Карты ОКТ, показывающие толщину слоя нервных волокон сетчатки (T = височная, S = верхняя, N = носовая и I = нижняя). (B) Расположение макулярного сканирования относительно остиомеатальной единицы КТ.Карты ОКТ, показывающие толщину внутреннего плексиформного слоя ганглиозных клеток.

    https://doi.org/10.1371/journal.pone.0199875.g001

    Оценка КТ Лунда-Маккея

    Всем пациентам было выполнено

    КТ придаточных пазух носа в остиомеатальном блоке. Система Лунда-Маккея использовалась для количественной оценки рентгенологических данных на КТ пазух с числовой оценкой. Правая или левая пазухи были соответственно разделены на шесть частей, включая верхнечелюстную пазуху, переднюю решетчатую пазуху, заднюю решетчатую пазуху, клиновидную пазуху, лобную пазуху и остиомеатальный комплекс.Тяжесть воспаления слизистой оболочки носовых пазух или скопления жидкости оценивалась как 0 (отсутствие помутнения), 1 (помутнение от 1 до 49%), 2 (помутнение от 50 до 99%) или 3 (полное помутнение). Неразвитые пазухи не подсчитывались. Кроме того, остиомеатальный комплекс оценивался либо как 0 (открытый), либо как 2 (окклюзированный), потому что трудно описать остиомеатальный комплекс с какой-либо градацией.

    В этом исследовании для оценки каждого глаза отдельно использовалась односторонняя шкала Лунда-Маккея. Пять баллов для различных односторонних пазух слева или справа и один ипсилатеральный остиомеатальный комплекс суммировали, чтобы получить отдельную одностороннюю общую оценку Лунда-Маккея, которая могла варьироваться от 0 (полное просветление всех пазух) до 17 (полная непрозрачность всех пазух). все пазухи).

    Классификация по взаимодействию придаточных пазух носа и зрительного нерва

    Пациенты с поражением клиновидной пазухи и/или задней решетчатой ​​пазухи при компьютерной томографии были разделены на четыре группы на основе классификации Делано [16], которая связывает взаимосвязь между клиновидной пазухой, задним решетчатым синусом и зрительным нервом. . Зрительный нерв был классифицирован как (1) Тип 1, когда было обнаружено, что он лежит рядом с верхней и боковой стенками клиновидной пазухи, (2) Тип 2, когда было обнаружено, что он образует углубление на клиновидной пазухе, (3 ) Тип 3, когда она пересекает клиновидную пазуху, и (4) Тип 4, когда она прилегает к клиновидной и задней решетчатой ​​пазухам и покрыта вентилируемыми клетками.[16]

    Статистика

    Когда подходили оба глаза пациента, оба глаза включались в анализ. Параметры зрительной чувствительности и параметры толщины сетчатки сравнивали между группой с хроническим синуситом и нормальной контрольной группой с использованием обобщенного оценочного уравнения (GEE) с поправкой на межглазную корреляцию. GEE с поправкой на возраст, пол, сферический эквивалент и межглазную корреляцию использовали для оценки взаимосвязи между односторонней общей суммой баллов по Лунду-Маккею и внутриглазным давлением, параметрами чувствительности поля зрения и параметрами толщины сетчатки ОКТ в ипсилатеральном глазу.Мы исследовали, был ли хронический синусит в определенных околоносовых пазухах связан с офтальмологическими параметрами в ипсилатеральном глазу, используя GEE с поправкой на возраст, пол, сферический эквивалент, межглазную корреляцию и другое помутнение пазухи. Офтальмологические особенности среди четырех групп, которые были классифицированы по анатомическим отношениям между околоносовыми пазухами и зрительным нервом, сравнивались с использованием GEE с поправкой на возраст, пол, сферический эквивалент и межглазную корреляцию, а сравнения проводились с помощью апостериорного анализа.Анализ данных проводился с использованием Статистического пакета для социальных наук (SPSS) версии 19.0 (SPSS, Inc., Чикаго, Иллинойс, США).

    Результаты

    Было 88 глаз 46 пациентов в группе с хроническим синуситом и 93 глаза 57 пациентов в нормальной контрольной группе. Разница во времени между исследованием OMU CT и поля зрения и ОКТ составила 49,71 ± 28,51 дня. Средний возраст хронического синусита и нормальной контрольной группы составил 47,13 ± 12,53 и 50,93 ± 13,51 года (среднее значение ± стандартное отклонение) (P = 0.143) (табл. 1).

    Среднее внутриглазное давление (ВГД) у пациентов с хроническим синуситом и контрольной группы составило 14,26 ± 0,53 и 15,03 ± 0,48 (среднее значение ± стандартная ошибка) соответственно (P = 0,283). Корректированная острота зрения у пациентов с хроническим синуситом и контрольной группы составила 0,08 ± 0,14 и 0,09 ± 0,16 (LogMAR) соответственно (P = 0,651). Среднее отклонение поля зрения в контрольной группе с хроническим синуситом и нормальным состоянием составило -1,44 ± 0,29 дБ и -0,64 ± 0,27 (среднее значение ± стандартная ошибка) (P = 0,046). Средняя и секторальная RNFL, а также средняя и секторальная толщина GCIPL, измеренная с помощью ОКТ, существенно не отличались между пациентами с хроническим синуситом и нормальным контролем (таблица 2).

    Анализ, показывающий взаимосвязь между односторонней суммой баллов по Лунду-Маккею и ипсилатеральными офтальмологическими параметрами, представлен в таблице 3.

    Что касается параметров зрительной чувствительности, односторонняя суммарная оценка Лунда-Маккея показала значительную положительную корреляцию со стандартным отклонением паттерна (бета = 0,096, P = 0,031) и отсутствие значимой корреляции со средним отклонением (бета = -0,045, P = 0,613) (рис. 2).

    Рис. 2. Скорректированная по многим параметрам взаимосвязь между шкалой Лунда-Маккея и функциональными параметрами глаза.

    (A) Среднее отклонение поля зрения (бета = -0,027, SE = 0,052, P = 0,607). (B) Стандартное отклонение картины поля зрения (бета = 0,042, SE = 0,024, P = 0,083).

    https://doi.org/10.1371/journal.pone.0199875.g002

    При анализе между шкалой Лунда-Маккея и параметром ОКТ СНВС средняя, ​​височная, верхняя и нижняя толщина СНВС не коррелировала с -Маккей оценка. Однако существовала значительная корреляция между шкалой Лунда-Маккея и толщиной носовой СНВС; более высокая оценка по Лунду-Маккею была связана с меньшей толщиной носовой СНВС (бета = -0.821, р = 0,004). При анализе между оценкой Лунда-Маккея и параметром ОКТ GCIPL средняя, ​​минимальная, верхневисочная, верхняя, надназальная и нижненосовая толщина GCIPL отрицательно коррелировала с оценкой (все P <0,05) (рис. 3).

    Рис. 3. Скорректированная по многим параметрам взаимосвязь между шкалой Лунда-Маккея и структурными параметрами глаза.

    (A) Средняя толщина слоя нервных волокон сетчатки (RNFL), полученная с помощью оптической когерентной томографии. (B) Толщина носовой RNFL.(C) Средняя толщина внутреннего плексиформного слоя ганглиозных клеток (GCIPL). (D) Минимальная толщина GCIPL. (E) Надвисочная толщина GCIPL. (F) Улучшенная толщина GCIPL. (G) Надназальная толщина GCIPL. (H) Инфероназальная толщина GCIPL.

    https://doi.org/10.1371/journal.pone.0199875.g003

    Исследована взаимосвязь между функциональными и структурными параметрами с помутнением определенных пазух. В этом анализе глаза с ипсилатеральным помутнением заднего решетчатого синуса имели более низкую зрительную чувствительность; глаза с помутнением 2 степени в прилежащем заднем решетчатом синусе имели более низкое среднее отклонение и более высокое стандартное отклонение паттерна по сравнению с глазами с четкими задними решетчатыми пазухами (бета = -2.96 и 1,69, р = 0,007 и <0,001 соответственно). Глаза с помутнением 1 степени (1–49% помутнения) прилежащей клиновидной пазухи показали более тонкую RNFL (бета = -12,87) по сравнению с глазами с четкой прилежащей клиновидной пазухой (P = 0,004). Клиновидные пазухи с затемнением 2 степени (50–99 %) и 3 степени (полное затемнение) были связаны с более тонкой RNFL ипсилатерального глаза (бета = -9,17 и -12,77 соответственно), в отличие от отсутствия затемнения (P = < 0,001 и <0,001 соответственно).Глаза с затемнением клиновидной пазухи 1, 2 и 3 степени также имели значительно меньшую среднюю толщину GCIPL, чем глаза с четкой клиновидной пазухой (бета = -4,25, -5,28 и -7,60, P = 0,004, 0,003 и 0,003, соответственно) (табл. 4).

    В таблице 5 показаны офтальмологические параметры зрительного нерва, основанные на классификации Делано [16], которая относится к взаимосвязи между клиновидной и задней решетчатой ​​пазухами и зрительным нервом в глазах с ипсилатеральным хроническим синуситом.Частота типов 1, 2, 3 и 4 составила 27 (52,9%), 11 (21,6%), 9 (17,6%) и 4 (7,8%) соответственно у пациентов с хроническим синуситом. Между группами наблюдалась значительная разница в среднем отклонении поля зрения (VF) и стандартном отклонении паттерна (P <0,001 и P = 0,006 соответственно). В нашем апостериорном анализе мы обнаружили, что среднее отклонение в глазах с типом связи 4 было значительно выше, чем у глаз с типом связи 1, 2 и 3 (P <0,001, = 0,003 и = 0,001, = 0,003 и = 0.006 соответственно). Параметр стандартного отклонения паттерна был ниже у 4-го типа и значительно отличался по сравнению с 1-м типом (P = 0,030) и 2-м типом (P = 0,002).

    Таблица 5. Офтальмологические параметры в группах по соотношению между клиновидной пазухой, задней решетчатой ​​пазухой и зрительным нервом при ипсилатеральном хроническом синусите (n = 51).

    https://doi.org/10.1371/journal.pone.0199875.t005

    Обсуждение

    Хронический синусит характеризуется воспалительным утолщением слизистой оболочки и образованием полипов в околоносовых пазухах.[2] Факторы, влияющие на хронический риносинусит, очень разнообразны, включая генетическую предрасположенность, иммунные нарушения, мукоцилиарную дисфункцию и структурные аномалии полости носа и околоносовых пазух. Наряду с этими факторами, если бактериальная инфекция в пазухах не лечится адекватно и становится хронической, она прогрессирует в хронический синусит. Такое хроническое воспаление может расширяться и вызывать компрессию окружающих структур или вызывать гипоксические состояния.[17] Таким образом, учитывая расположение зрительного нерва и придаточных пазух носа, различные факторы, включая воспаление и гипоксические состояния, могут оказывать структурное и функциональное воздействие на соседний зрительный нерв.

    В этом исследовании была выявлена ​​положительная корреляция между односторонней общей суммой баллов по Лунду-Маккею и стандартным отклонением паттерна и отсутствие значимой корреляции со средним отклонением. Известно, что стандартное отклонение шаблона имеет ограничение, заключающееся в том, что оно не подходит, когда наблюдается выраженное общее снижение чувствительности, поскольку может произойти парадоксальное снижение. Мы предполагаем, что стандартное отклонение паттерна может быть полезным показателем, поскольку все эти пациенты имеют явно легкие оптические нейропатии.

    В этом исследовании наблюдалась отрицательная линейная зависимость между шкалой Лунда-Маккея, которая отражает тяжесть воспаления в придаточных пазухах носа, и толщиной носовой СНВС, которая отражает близость зрительного нерва к носовой стороне. Эта тенденция может быть связана с тем, что придаточные пазухи носа и содержимое глазницы прилегают друг к другу, разделены тонкой костной стенкой, называемой папирусной пластинкой, и носовая сторона зрительного нерва чаще всего поражается воспалением глазничного нерва. синус.На толщину носовой RNFL может влиять аномалия рефракции, и обычно она тоньше при миопии. Однако в исследуемой популяции не было различий в аномалии рефракции между контрольной группой и группой с хроническим синуситом (P = 0,290), и не было обнаружено корреляции между сферическим эквивалентом и оценкой Лунда-Маккея в глазах с хроническим синуситом (P = 0,848). Кроме того, все статистические анализы в этом исследовании проводились с поправкой на ошибку рефракции. Мы предполагаем, что кажущаяся нормальность вертикальной оси RNFL может быть связана с постоянным воспалением зрительного нерва, которое вызывает отек RNFL.

    При анализе между оценкой Лунда-Маккея и параметром ОКТ GCIPL средняя, ​​минимальная, верхневисочная, верхняя, надназальная и нижне-назальная толщина GCIPL отрицательно коррелировала с оценкой (все, P <0,05). Исследования в области нейроофтальмологии показали, что индекс GCIPL лучше отражает изменения зрительного нерва, чем RNFL, при неврите зрительного нерва, связанном с рассеянным склерозом [20], и неврите зрительного нерва [21–23]. Толщина GCIPL, вероятно, представляет собой более точный параметр аксональной потери, и это понятие соответствует нашим результатам.

    Мы обнаружили, что хроническое воспаление клиновидной пазухи может влиять на толщину зрительного нерва. Клиновидная пазуха тесно связана с сонной артерией, зрительным нервом и видиевым нервом. Эти структуры, которые присутствуют до развития пазухи, вызывают неровности стенок пазухи по мере развития полости. В хорошо пневматизированных полостях только тонкая костная пластинка отделяет пазуху от соседних структур.[7] Сообщалось о некоторых спорадических случаях воспаления клиновидной пазухи, вызывающего невропатию зрительного нерва.[10, 24] Наше исследование значимо тем, что оно впервые продемонстрировало связь между клиновидным синуситом и изменениями зрительного нерва.

    Задний решетчатый синус и зрительный нерв также анатомически близки. Это особенно верно для пациентов с сильно пневматизированной задней решетчатой ​​пазухой (ячейка Оноди). Когда возникает острое воспаление клетки Оноди, оно влияет на зрение за счет прямого сжатия слизистой оболочки или распространения воспаления. В этом исследовании пациенты с воспалением задней решетчатой ​​пазухи 2 степени показали более низкое среднее отклонение и более высокое стандартное отклонение паттерна по сравнению с пациентами с чистым синусом.Однако у пациентов с другими степенями воспаления тенденция не проявлялась. Более того, пациенты с воспалением задней решетчатой ​​пазухи 3 степени показали более низкое стандартное отклонение паттерна по сравнению с пациентами с чистым синусом. Вероятно, это связано с недостаточным размером выборки в каждой группе. Другое объяснение состоит в том, что в нашей группе было меньше пациентов с лучшей пневматизацией заднего решетчатого синуса.

    Исследователи, проанализировавшие корреляцию между клиновидной пазухой и зрительным нервом, выделяют четыре типа.При типе 1 зрительный нерв прилегает только к верхнелатеральной стенке клиновидной пазухи. Однако при типах 2 и 3 нерв начинает выпячиваться в пазуху, а при типе 4 полностью обнажается внутрь пазухи, окруженный аэрируемыми клетками. 17 Эта анатомическая вариация важна для хирурга-ринолога, выполняющего операции на носовых пазухах. Также у пациентов с оголением зрительного нерва острый воспалительный синусит или быстрое распространение поражений пазухи, таких как мукоцеле, могут вызвать острую полную одностороннюю слепоту.В дополнение к этим опасностям костное расхождение зрительного нерва, выступающего в клиновидную пазуху, повышает уязвимость к инфекциям, воспалению и компрессионной гипоксии. Насколько нам известно на основе обзора литературы, наше исследование было первым, в котором изучалось влияние хронического воспаления на зрительный нерв на основе этого анатомического соотношения.

    На рис. 4 показан случай 33-летнего мужчины с хроническим синуситом и взаимоотношениями типа 3 между околоносовыми пазухами и зрительным нервом.У этого пациента задняя решетчатая пазуха была хорошо пневматизирована. При этом пневматизация задней решетчатой ​​пазухи распространялась более кзади и располагалась выше клиновидной пазухи. Это известно как «ячейка Оноди». Поскольку зрительный нерв прорастает в клетку Оноди, он более уязвим для повреждений, вызванных интраоперационными осложнениями и/или острым воспалением. Анатомическая особенность, в которой зрительный нерв проходит через клиновидную пазуху, может повлиять на уязвимость зрительного нерва в упомянутом случае.Поскольку в наше исследование были включены только 9 глаз с типом связи 3 и только 4 глаза с типом связи 4, необходимы дальнейшие исследования с достаточным размером выборки в каждой группе для изучения восприимчивых анатомических особенностей, которые приводят к структурным и функциональным нарушениям. поражение зрительного нерва.

    Рис. 4. Корпус.

    (A) Диски зрительного нерва выглядят нормально на фотографии глазного дна (верхняя часть, правый глаз; нижняя, левый глаз). (B) На карте ОКТ RNFL имеется тонкое истончение верхней части слоя нервных волокон сетчатки в правом глазу (верхняя часть, правый глаз; нижняя, левый глаз).Карта OCT GCIPL показывает нормальные результаты. (C) Надежная автоматизированная периметрия демонстрирует общее снижение чувствительности в обоих глазах (верхний, правый глаз; нижний, левый глаз) (среднее отклонение -4,62 дБ, стандартное отклонение шаблона 5,40 дБ в его правом глазу; среднее отклонение -7,85 дБ, стандартное отклонение шаблона). 5,68 дБ на левом глазу). (D) На остиомеатальной КТ изображен синусит задней решетчатой ​​и клиновидной пазух. Кроме того, зрительный нерв выпячивается в хорошо пневматизированный задний решетчатый синус (ячейка Оноди) с некоторым костным расхождением.

    https://doi.org/10.1371/journal.pone.0199875.g004

    Результаты этого исследования были бы более убедительными, если бы функциональные и структурные параметры одновременно коррелировали с оценкой тяжести. Однако количественная оценка зрительной функции осуществляется по нелинейной шкале децибел (дБ), тогда как структурный параметр сетчатки находится по линейной шкале (мкм). Единицы измерения структурных и функциональных параметров могут быть искажающим фактором. Мы не смогли исследовать корреляцию между продолжительностью помутнения и офтальмологическими изменениями.Наша группа пациентов состояла из пациентов с хроническим синуситом, которые не реагировали на лекарства более 3 месяцев. Однако точных сведений о длительности болезни больного получить не удалось. Мы не включали оценку цветового зрения, которая часто является аномальной воспалительной нейропатией зрительного нерва, для анализа функции зрительного нерва. Клиническое значение того факта, что при хроническом синусите происходят бессимптомные изменения зрительного нерва, невозможно переоценить, поскольку в большинстве групп пациентов с хроническим синуситом результаты ОКТ и ФЖ были в пределах нормы.

    Это исследование было первым, подтвердившим влияние хронического синусита на зрительный нерв. Офтальмологический параметр, на который больше всего влияет тяжесть хронического синусита, представлял собой стандартное отклонение картины VF, толщину назальной RNFL по ОКТ и среднюю, минимальную, верхневисочную, верхнюю и надназальную толщину ОКТ. Воспаление задней части решетчатой ​​и клиновидной пазухи ассоциировалось с изменениями зрительного нерва в большей степени, чем других придаточных пазух носа. Хронический синусит может негативно повлиять на зрительный нерв, поэтому синусит следует лечить правильно.Кроме того, офтальмолог должен учитывать возможность структурно-функциональных изменений при оценке зрительного нерва у пациентов с синуситом. Принимая во внимание разнообразие анатомических особенностей, в которых зрительный нерв проходит через клиновидную и решетчатую пазухи, а также небольшой размер выборки, лонгитюдные исследования, изучающие взаимосвязь между хроническим синуситом и повреждением зрительного нерва, оправданы в будущем.

    Благодарности

    Эта работа была поддержана исследовательским грантом INHA UNIVERSITY.

    Каталожные номера

    1. 1. Фоккенс В.Дж., Лунд В.Дж., Муллол Дж., Бахерт С., Алобид И., Баруди Ф. и другие. Европейская позиция по риносинуситу и назальным полипам, 2012 г. Приложение по ринологии. 2012;(23):3 стр., предыдущее оглавление, 1–298. пмид: 22764607.
    2. 2. Hoover GE, Newman LJ, Platts-Mills TA, Phillips CD, Gross CW, Wheatley LM. Хронический синусит: факторы риска распространенного заболевания. Журнал аллергии и клинической иммунологии. 1997; 100(2):185–91.пмид:9275139.
    3. 3. Ан Дж.С., Ким Дж.В., Ли Ч., Ри К.С. Распространенность и факторы риска хронического риносинусита, аллергического ринита и искривления носовой перегородки: результаты Корейского национального исследования здоровья и питания, 2008–2012 гг. JAMA отоларингология — хирургия головы и шеи. 2016;142(2):162–7. пмид: 26747377.
    4. 4. Беккер М., Мастерсон К., Делавель Дж., Виаллон М., Варгас М.И., Беккер К.Д. Изображение зрительного нерва. Европейский журнал радиологии. 2010;74(2):299–313.пмид: 20413240.
    5. 5. Авив Р.И., Кассельман Дж. Орбитальная визуализация: Часть 1. Нормальная анатомия. Клиническая радиология. 2005;60(3):279–87. пмид: 15710133.
    6. 6. Кассельман Дж., Мермуйс К., Деланоте Дж., Гекиер Дж., Коенеграхтс К. МРТ черепных нервов — больше, чем кажется на первый взгляд: технические соображения и продвинутая анатомия. Клиники нейровизуализации Северной Америки. 2008;18(2):197–231, предшествующий x. пмид: 18466829.
    7. 7. Бансберг С.Ф., Харнер С.Г., Форбс Г.Связь зрительного нерва с околоносовыми пазухами по данным компьютерной томографии. Отоларингология — хирургия головы и шеи: официальный журнал Американской академии отоларингологии — хирургии головы и шеи. 1987; 96(4):331–35. пмид:3108820.
    8. 8. Fujii K, Chambers SM, Rhoton AL Jr. Нервно-сосудистые отношения клиновидной пазухи. Микрохирургическое исследование. Журнал нейрохирургии. 1979; 50 (1): 31–9. пмид: 758376.
    9. 9. Renn WH, Rhoton AL Jr. Микрохирургическая анатомия селлярной области.Журнал нейрохирургии. 1975;43(3):288–98. пмид:1151464.
    10. 10. Тафлан Т., Гунгор И., Ценгель Курназ С., Гунгор Л. Оптическая невропатия, вторичная по отношению к воспалению клиновидных пазух и клеточным полипам Оноди: отчет о болезни. Глазная иммунология и воспаление. 2013;21(3):247–50. пмид: 23514528.
    11. 11. Цудзио Г., Аомацу Н., Тей С., Ямакоши Ю., Ван Э., Нагашима Д. и др. [Случай вскрытия пожилого пациента с перстневидно-клеточной карциномой молочной железы, полученной из лобулярной карциномы].Ган то кагаку риохо Рак и химиотерапия. 2016;43(12):2246–8. пмид: 28133284.
    12. 12. Рейнольдс С.К., Эванс Э.М. Острый клиновидный синусит, вызванный слепотой: клинический случай. Журнал экстренной медицины. 2012;43(2):e123–4. пмид: 22070879.
    13. 13. Гарг А., Дас-Бхаумик Р., Несбитт А.Д., Левен А.П., Джоши Н., Грант В.Е. и др. Потеря зрения, вторичная по отношению к эозинофильному муциновому риносинуситу у женщины: клинический случай. Журнал историй болезни. 2010; 4:350. пмид: 21034471; Центральный PMCID в PubMed: PMC2978232.
    14. 14. Herrmann BW, White FV, Forsen JW Jr. Потеря зрения у ребенка вследствие аллергического грибкового синусита клиновидной кости. Отоларингология — хирургия головы и шеи: официальный журнал Американской академии отоларингологии — хирургии головы и шеи. 2006;135(2):328–9. пмид: 168.
    15. 15. Дель Ноче С., Марчи Ф., Соллини Г., Иестер М. Опухший диск зрительного нерва и синусит. Клинические случаи в офтальмологии. 2017;8(2):421–4. пмид: 28

      0; Центральный PMCID в PubMed: PMC5597926.
    16. 16.DeLano MC, Fun FY, Zinreich SJ. Связь зрительного нерва с задними околоносовыми пазухами: КТ-анатомическое исследование. Американский журнал нейрорадиологии AJNR. 1996;17(4):669–75. пмид:8730186.
    17. 17. Розен П., Маркс Дж. А., Хокбергер Р. С., Стены Р. М., Адамс Дж. Синусит: перспектива и принципы заболевания. Неотложная медицина Розена: концепции и клиническая практика. 6-е изд. Филадельфия: Эльзевир; 2006. с. 1123–7.
    18. 18. Хо Д.В., Ким К.Н., Ли М.В., Ли С.Б., Ким К.С.Свойства стандартного отклонения паттерна у пациентов с открытоугольной глаукомой с гемиоптической невропатией и биоптической невропатией. ПЛОС Один. 2017;12(3):e0171960. пмид: 28249022; Центральный PMCID в PubMed: PMC5331967.
    19. 19. Кан С.Х., Хонг С.В., Им С.К., Ли С.Х., Ан М.Д. Влияние близорукости на толщину слоя нервных волокон сетчатки, измеренное с помощью оптической когерентной томографии Cirrus HD. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2010;51(8):4075–83. пмид: 20237247.
    20. 20. Saidha S, Syc SB, Durbin MK, Eckstein C, Oakley JD, Meyer SA, et al.Зрительная дисфункция при рассеянном склерозе лучше коррелирует с оценками толщины слоя клеток макулярного ганглия, полученными с помощью оптической когерентной томографии, чем с толщиной слоя перипапиллярных нервных волокон сетчатки. Рассеянный склероз. 2011;17(12):1449–63. пмид: 21865411.
    21. 21. Костелло Ф., Ходж В., Пан Й.И., Эггенбергер Э., Коупленд С., Кардон Р.Х. Отслеживание потери слоя нервных волокон сетчатки после неврита зрительного нерва: проспективное исследование с использованием оптической когерентной томографии. Рассеянный склероз. 2008;14(7):893–905.пмид: 18573837.
    22. 22. Syc SB, Saidha S, Newsome SD, Ratchford JN, Levy M, Ford E, et al. Сегментация с помощью оптической когерентной томографии выявляет патологию ганглиозно-клеточного слоя после неврита зрительного нерва. Мозг: журнал неврологии. 2012; 135 (часть 2): 521–33. пмид: 22006982; Центральный PMCID в PubMed: PMC3281477.
    23. 23. Куперсмит М.Дж. Оптическая визуализация зрительного нерва: помимо демонстрации потери слоя нервных волокон сетчатки. Журнал нейроофтальмологии: официальный журнал Североамериканского общества нейроофтальмологии.2015;35(2):210–9. пмид: 25893873.
    24. 24. Le CP, Valenzuela AA, Rosenberg M, Allen L, Palacios E. Раскрытие клиновидной пазухи как риск визуальных последствий у пациента с ослабленным иммунитетом. Журнал Медицинского общества штата Луизиана: официальный орган Медицинского общества штата Луизиана. 2014;166(2):70–2. пмид: 25075599.

    Польза и вред системных стероидов при кратковременном и длительном применении при рините и риносинусите: документ с изложением позиции EAACI | Клиническая и трансляционная аллергия

  • Bousquet J, Khaltaev N, Cruz AA, Denburg J, Fokkens WJ, Togias A, et al.Аллергический ринит и его влияние на астму (ARIA), обновление 2008 г. (в сотрудничестве со Всемирной организацией здравоохранения, GA(2)LEN и AllerGen). Аллергия. 2008; 63 (Приложение 86): 8–160.

    ПабМед Google ученый

  • Моррис Дж.Б., Шустерман Д.Дж. Токсикология носа и верхних дыхательных путей. 1-е изд. Лондон: Информа Здравоохранение; 2010.

    Google ученый

  • ван Рейсвейк Дж.Б., Блом Х.М., Фоккенс В.Дж.Идиопатический ринит, текущие поиски. Аллергия. 2005;60(12):1471–81.

    ПабМед Google ученый

  • Fokkens WJ, Lund VJ, Mullol J, Bachert C, Alobid I, Baroody F, et al. EPOS 2012: Европейская позиция по риносинуситу и назальным полипам 2012. Резюме для оториноларингологов. Ринология. 2012;50(1):1–12.

    ПабМед Google ученый

  • Тоска М.А., Косентино С., Паллестрини Э., Риччио А.М., Миланезе М., Canonica GW и др.Медикаментозное лечение изменяет цитокиновый паттерн при аллергическом и неаллергическом хроническом риносинусите у детей с астмой. Детская Аллергия Иммунол. 2003;14(3):238–41.

    ПабМед Google ученый

  • Куры Г., Хеллингс П.В. Нос: привратник и триггер бронхиальной болезни. Ринология. 2006;44(3):179–87.

    КАС пабмед Google ученый

  • Муллол Дж., Алобид И.Комбинированная пероральная и интраназальная терапия кортикостероидами: прогресс в лечении полипоза носа? Энн Интерн Мед. 2011;154(5):365–7.

    ПабМед Google ученый

  • Сантьяго Т., да Силва Х.А. Безопасность лечения низкими и средними дозами глюкокортикоидов при ревматоидном артрите: мифы и реальность на протяжении многих лет. Энн Н.Ю. Академия наук. 2014;1318:41–9.

    КАС пабмед Google ученый

  • Руководящий комитет Американской академии педиатрии по улучшению качества и управлению.Классификация рекомендаций для руководств по клинической практике. Педиатрия. 2004;114(3):874–7.

    Google ученый

  • Маркетон Д.И., Штернберг Э.М. Глюкокортикоидный рецептор: новая цель для токсинов. Токсины. 2010;2(6):1357–80.

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  • Пекетт А.Дж., Райт Д.С., Ридделл М.С. Влияние глюкокортикоидов на метаболизм липидов в жировой ткани.Метаболизм. 2011;60(11):1500–10.

    КАС пабмед Google ученый

  • Сапольски Р.М., Ромеро Л.М., Мунк AU. Как глюкокортикоиды влияют на стрессовые реакции? Интеграция разрешающих, подавляющих, стимулирующих и подготовительных действий. Endocr Rev. 2000;21(1):55–89.

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Барнс П.Дж. Глюкокортикостероиды: современные и перспективные направления.Бр Дж. Фармакол. 2011;163(1):29–43.

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Бусильо Дж.М., Сидловски Дж.А. Пять R действия глюкокортикоидов при воспалении: готовность, усиление, подавление, разрешение и восстановление. Тенденции Эндокринол Метаб. 2013;24(3):109–19.

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Mullol J, Lopez E, Roca-Ferrer J, Xaubet A, Pujols L, Fernandez-Morata JC, et al.Влияние местных противовоспалительных препаратов на выживаемость эозинофилов, затравленных эпителиальными клетками. Аддитивный эффект глюкокортикоидов и недокромила натрия. Клин Эксперт Аллергия. 1997;27(12):1432–41.

    КАС пабмед Google ученый

  • Fernandes AM, Valera FC, Anselmo-Lima WT. Механизм действия глюкокортикоидов при полипозе носа. Браз Дж. Оториноларингол. 2008;74(2):279–83.

    ПабМед Google ученый

  • Уолтерс Э.Х., Рейд Д.В., Джонс Д.П., Уорд К.Нефармакологические и фармакологические вмешательства для предотвращения или уменьшения ремоделирования дыхательных путей. Eur Respir J. 2007;30(3):574–88.

    КАС пабмед Google ученый

  • Pujols L, Mullol J, Torrego A, Picado C. Глюкокортикоидные рецепторы в дыхательных путях человека. Аллергия. 2004;59(10):1042–52.

    КАС пабмед Google ученый

  • Беато М., Трасс М., Чавес С. Контроль транскрипции стероидными гормонами.Энн Н.Ю. Академия наук. 1996; 784: 93–123.

    КАС пабмед Google ученый

  • Pujols L, Mullol J, Roca-Ferrer J, Torrego A, Xaubet A, Cidlowski JA, et al. Экспрессия альфа- и бета-изоформ глюкокортикоидных рецепторов в клетках и тканях человека. Am J Physiol Cell Physiol. 2002; 283(4):C1324–31.

    КАС пабмед Google ученый

  • Heitzer MD, Wolf IM, Sanchez ER, Witchel SF, DeFranco DB.Физиология глюкокортикоидных рецепторов. Rev Endocr Metab Disord. 2007;8(4):321–30.

    КАС пабмед Google ученый

  • Freedman ND, Yamamoto KR. Импортин 7 и импортин альфа/импортин бета являются ядерными рецепторами импорта глюкокортикоидного рецептора. Мол Биол Селл. 2004;15(5):2276–86.

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Пуджолс Л., Муллол Дж., Пикадо К.Альфа- и бета-глюкокортикоидные рецепторы: актуальность при заболеваниях дыхательных путей. Curr Allergy Asthma Rep. 2007;7(2):93–99.

    КАС пабмед Google ученый

  • Рэй А., Префонтейн К.Е. Физическая ассоциация и функциональный антагонизм между субъединицей p65 фактора транскрипции NF-каппа B и глюкокортикоидным рецептором. Proc Natl Acad Sci USA. 1994; 91 (2): 752–6.

    КАС пабмед Google ученый

  • Пелайя Г., Ватрелла А., Куда Г., Маселли Р., Марсико С.А.Молекулярные механизмы действия кортикостероидов при хронических воспалительных заболеваниях дыхательных путей. Жизнь наук. 2003;72(14):1549–61.

    КАС пабмед Google ученый

  • Pujols L, Mullol J, Picado C. Важность глюкокортикоидных рецепторов в верхних и нижних дыхательных путях. Фронт биосай. 2010; 15:789–800.

    КАС Google ученый

  • Пуджолс Л., Муллол Дж., Бенитес П., Торрего А., Шаубет А., де Аро Дж. и др.Экспрессия глюкокортикоидных рецепторов альфа- и бета-изоформ в слизистой оболочке носа человека и эпителиальных клетках полипов. Респир Мед. 2003;97(1):90–6.

    ПабМед Google ученый

  • Pujols L, Mullol J, Perez M, Roca-Ferrer J, Juan M, Xaubet A, et al. Экспрессия альфа- и бета-изоформ человеческого глюкокортикоидного рецептора в клетках респираторного эпителия человека и их регуляция дексаметазоном. Am J Respir Cell Mol Biol. 2001;24(1):49–57.

    КАС пабмед Google ученый

  • Pujols L, Alobid I, Benitez P, Martinez-Anton A, Roca-Ferrer J, Fokkens WJ, et al. Регуляция глюкокортикоидных рецепторов в назальных полипах системными и интраназальными глюкокортикоидами. Аллергия. 2008;63(10):1377–86.

    КАС пабмед Google ученый

  • Brozek JL, Bousquet J, Baena-Cagnani CE, Bonini S, Canonica GW, Casale TB, et al.Рекомендации по аллергическому риниту и его влиянию на астму (ARIA): редакция 2010 г. J Аллергия Клин Иммунол. 2010;126(3):466–76.

    ПабМед Google ученый

  • Мельцер Э.О. Роль назальных кортикостероидов в лечении ринита. Иммунол Аллергия Клин Норт Ам. 2011;31(3):545–60.

    ПабМед Google ученый

  • Борум П., Гронборг Х., Мигинд Н. Сезонный аллергический ринит и депо-инъекция кортикостероида.Оценка эффективности лекарств в начале и конце сезона на основе детальной регистрации симптомов. Аллергия. 1987;42(1):26–32.

    КАС пабмед Google ученый

  • Брукс К.Д., Карл К.Дж., Франком С.Ф. Пероральный метилпреднизолона ацетат (таблетки медрола) при сезонном рините: изучение дозы и ответа на симптомы. Дж. Клин Фармакол. 1993;33(9):816–22.

    КАС пабмед Google ученый

  • Laursen LC.Лечение аллергического риноконъюнктивита в Дании. Аллергия. 1987;42(7):556–7.

    КАС пабмед Google ученый

  • Плаут М, Валентайн МД. Клиническая практика. Аллергический ринит. N Engl J Med. 2005;353(18):1934–44.

    КАС пабмед Google ученый

  • Bachert C. Персистирующий ринит — аллергический или неаллергический? Аллергия. 2004; 59 (Приложение 76): 11–5 (обсуждение 5) .

    ПабМед Google ученый

  • Hellings PW, Klimek L, Cingi C, Agache I, Akdis C, Bachert C, et al. Неаллергический ринит: позиционный документ Европейской академии аллергии и клинической иммунологии. Аллергия. 2017;72(11):1657–65.

    КАС пабмед Google ученый

  • Van Gerven L, Alpizar YA, Wouters MM, Hox V, Hauben E, Jorissen M, et al. Лечение капсаицином снижает назальную гиперреактивность и транзиторный рецепторный потенциал катионных каналов подсемейства V, сверхэкспрессию рецептора 1 (TRPV1) у пациентов с идиопатическим ринитом.J Аллергия Клин Иммунол. 2014;133(5):1332–9, 1339.e1–3.

  • Прокопакис Э., Николау В., Вардуниотис А., Йориссен М. Назальные проявления системных заболеваний. Б-ент. 2013;9(3):171–84.

    КАС пабмед Google ученый

  • Venekamp RP, Thompson MJ, Hayward G, Heneghan CJ, Del Mar CB, Perera R, et al. Системные кортикостероиды при остром синусите. Cochrane Database Syst Rev. 2014;3:CD008115.

    Google ученый

  • Venekamp RP, Bonten MJ, Rovers MM, Verheij TJ, Sachs AP.Системная монотерапия кортикостероидами при клинически диагностированном остром риносинусите: рандомизированное контролируемое исследование. CMAJ. 2012;184(14):E751–7.

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  • Gehanno P, Beauvillain C, Bobin S, Chobaut JC, Desaulty A, Dubreuil C, et al. Кратковременная терапия амоксициллином-клавуланатом и кортикостероидами при остром синусите: результаты многоцентрового исследования у взрослых. Scand J Infect Dis. 2000;32(6):679–84.

    КАС пабмед Google ученый

  • Klossek JM, Desmonts-Gohler C, Deslandes B, Coriat F, Bordure P, Dubreuil C, et al. Лечение функциональных признаков острого верхнечелюстного риносинусита у взрослых. Эффективность и переносимость перорального приема преднизолона в течение 3 дней. Пресс Мед. 2004;33(5):303–9.

    ПабМед Google ученый

  • Ratau NP, Snyman JR, Swanepoel C.Краткосрочный курс низких доз перорального бетаметазона в качестве дополнения к лечению острого инфекционного синусита: сравнительное исследование с плацебо. Клин по расследованию наркотиков. 2004;24(10):577–82.

    КАС пабмед Google ученый

  • Cannoni M, Sambuc R, San Marco JL, Auquier P, Gorget C, Chiarelli P. Сравнительное исследование эффективности и переносимости преднизолона по сравнению с нифлумовой кислотой при лечении острого синусита у взрослых. Энн Отоларингол Чир Цервикофак.1990;107(4):276–81.

    КАС пабмед Google ученый

  • Lal D, Hwang PH. Пероральная кортикостероидная терапия при хроническом риносинусите без полипоза: систематический обзор. Международный форум по аллергии Rhinol. 2011;1(2):136–43.

    ПабМед Google ученый

  • Лал Д., Шианна Д.М., Станкевич Д.А. Эффективность таргетной медикаментозной терапии при хроническом риносинусите и предикторы неэффективности.Am J Rhinol Аллергия. 2009;23(4):396–400.

    ПабМед Google ученый

  • Субраманиан Х.Н., Шехтман К.Б., Хамилос Д.Л. Ретроспективный анализ результатов лечения и времени до рецидива после интенсивного медикаментозного лечения хронического синусита. Ам Джей Ринол. 2002;16(6):303–12.

    ПабМед Google ученый

  • Бахерт С., Вагенманн М., Рудак С., Хопкен К., Хиллебрандт М., Ван Д. и др.Роль цитокинов при инфекционных синуситах и ​​полипозах носа. Аллергия. 1998;53(1):2–13.

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Kakoi H, Hiraide F. Гистологическое исследование образования и роста полипов носа. Акта Отоларингол. 1987; 103 (1–2): 137–44.

    КАС пабмед Google ученый

  • Хамилос Д.Л., Леунг Д.Ю., Вуд Р., Мейерс А., Стивенс Дж.К., Барканс Дж. и др.Хронический гиперпластический синусит: ассоциация тканевой эозинофилии с экспрессией мРНК гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора и интерлейкина-3. J Аллергия Клин Иммунол. 1993; 92 (1 часть 1): 39–48.

    КАС пабмед Google ученый

  • Stoop AE, van der Heijden HA, Biewenga J, van der Baan S. Эозинофилы в полипах носа и слизистой оболочке носа: иммуногистохимическое исследование. J Аллергия Клин Иммунол. 1993;91(2):616–22.

    КАС пабмед Google ученый

  • Чен Ю.С., Араб С.Ф., Вестхофен М., Лоренцен Дж.Экспрессия мРНК интерлейкина-5, интерлейкина-8 и интерлейкина-10 в остеомеатальном комплексе при полипозе носа. Ам Джей Ринол. 2005;19(2):117–23.

    ПабМед Google ученый

  • Ольце Х., Форстер У., Зубербир Т., Моравиц Л., Люгер Э.О. Эозинофильные полипы носа являются богатым источником эотаксин, эотаксин-2 и эотаксин-3. Ринология. 2006;44(2):145–50.

    КАС пабмед Google ученый

  • Head K, Chong LY, Hopkins C, Philpott C, Burton MJ, Schilder AG.Кратковременный курс пероральных стероидов при хроническом риносинусите. Кокрановская система базы данных, ред. 2016; 4:CD011991.

    ПабМед Google ученый

  • Head K, Chong LY, Hopkins C, Philpott C, Schilder AG, Burton MJ. Короткий курс пероральных стероидов в качестве дополнительной терапии хронического риносинусита. Cochrane Database Syst Rev. 2016;4:CD011992.

    ПабМед Google ученый

  • Алобид И., Бенитес П., Карделус С., де Борха Каллехас Ф., Лерер-Кориат Э., Пухольс Л. и др.Пероральные плюс назальные кортикостероиды улучшают обоняние, заложенность носа и воспаление при сино-назальном полипозе. Ларингоскоп. 2014;124(1):50–6.

    КАС пабмед Google ученый

  • Алобид И., Бенитес П., Пухольс Л., Мальдонадо М., Бернал-Спрекельсен М., Морелло А. и др. Тяжелый полипоз носа и его влияние на качество жизни. Эффект короткого курса пероральных стероидов с последующим длительным интраназальным лечением стероидами. Ринология.2006;44(1):8–13.

    ПабМед Google ученый

  • Ecevit MC, Erdag TK, Dogan E, Sutay S. Влияние стероидов на хирургию полипоза носа: плацебо-контролируемое, рандомизированное, двойное слепое исследование. Ларингоскоп. 2015;125(9):2041–5.

    КАС пабмед Google ученый

  • Хиссариа П., Смит В., Вормалд П.Дж., Тейлор Дж., Вадас М., Гиллис Д. и др. Короткий курс системных кортикостероидов при синоназальном полипозе: двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование с оценкой результатов.J Аллергия Клин Иммунол. 2006;118(1):128–33.

    КАС пабмед Google ученый

  • Капуку Б., Чекин Э., Эркул Б.Е., Синчик Х., Гунгор А., Бербер У. Влияние системного, местного и внутриочагового лечения стероидами на уровень апоптоза полипов носа. Отоларингол Head Neck Surg. 2012;147(3):563–7.

    ПабМед Google ученый

  • Киртсрисакул В., Вонгсритранг К., Руттанафол С.Клиническая эффективность короткого курса системных стероидов при полипозе носа. Ринология. 2011;49(5):525–32.

    ПабМед Google ученый

  • Vaidyanathan S, Barnes M, Williamson P, Hopkinson P, Donnan PT, Lipworth B. Лечение хронического риносинусита с полипозом носа пероральными стероидами с последующим местным применением стероидов: рандомизированное исследование. Энн Интерн Мед. 2011;154(5):293–302.

    ПабМед Google ученый

  • Van Zele T, Gevaert P, Holtappels G, Beule A, Wormald PJ, Mayr S, et al.Пероральные стероиды и доксициклин: два разных подхода к лечению полипов носа. J Аллергия Клин Иммунол. 2010;125(5):1069.e4–1076.e4.

    Google ученый

  • Бюльбюль Т., Бюльбюль О.Г., Гуклу О., Билсел А.С., Гурсан С.О. Влияние глюкокортикоидов на полипоз носа с обнаружением воспалительной реакции путем измерения уровня оксида азота в ткани полипа носа. Ж Ларынгол Отол. 2013;127(6):584–9.

    КАС пабмед Google ученый

  • Озтюрк Ф., Бакирташ А., Илери Ф., Турктас И.Эффективность и переносимость системного метилпреднизолона у детей и подростков с хроническим риносинуситом: двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное исследование. J Аллергия Клин Иммунол. 2011;128(2):348–52.

    КАС пабмед Google ученый

  • Фрайре М.Е., Санчес-Валлесильо М.В., Зернотти М.Е., Паолетти О.А. Влияние премедикации системными стероидами на кровотечение и видимость операционного поля во время назосинусальной эндоскопической хирургии.Acta Otorrinolaringol Espanola. 2013;64(2):133–9.

    Google ученый

  • Wright ED, Agrawal S. Влияние периоперационных системных стероидов на хирургические результаты у пациентов с хроническим риносинуситом с полипозом: оценка с помощью новой системы оценки периоперационной эндоскопии пазух (POSE). Ларингоскоп. 2007; 117 (11, часть 2, приложение 115): 1–28.

    КАС пабмед Google ученый

  • Сескевич А., Ольшевска Э., Роговский М., Грыч Э.Предоперационная пероральная терапия кортикостероидами и интраоперационное кровотечение во время функциональной эндоскопической хирургии околоносовых пазух у пациентов с тяжелым полипозом носа: предварительное исследование. Энн Отол Ринол Ларингол. 2006;115(7):490–4.

    ПабМед Google ученый

  • Gunel C, Basak HS, Bleier BS. Пероральные стероиды и интраоперационное кровотечение при эндоскопической хирургии околоносовых пазух. Б-ент. 2015;11(2):123–8.

    КАС пабмед Google ученый

  • Пандир В., Пандир Дж., Ланкастер Г., Баер С., Киркланд П., Корнет М. и др.Роль кортикостероидов в функциональной эндоскопической хирургии околоносовых пазух — систематический обзор и метаанализ. Ринология. 2016;54(1):3–19.

    ПабМед Google ученый

  • Fokkens WJ, van Drunen C, Georgalas C, Ebbens F. Роль грибов в патогенезе хронического риносинусита: гипотеза отвергнута. Curr Opin Otolaryngol Head Neck Surg. 2012;20(1):19–23.

    ПабМед Google ученый

  • Бент JP 3-й, Kuhn FA.Диагностика аллергического грибкового синусита. Отоларингол Head Neck Surg. 1994;111(5):580–8.

    ПабМед Google ученый

  • Луонг А., Марпл Б.Ф. Аллергический грибковый риносинусит. Curr Allergy Asthma Rep. 2004;4(6):465–70.

    ПабМед Google ученый

  • Ландсберг Р., Сегев Ю., ДеРоу А., Ландау Т., Хафиф А., Флисс Д.М. Системные кортикостероиды при аллергическом грибковом риносинусите и хроническом риносинусите с полипозом носа: сравнительное исследование.Отоларингол Head Neck Surg. 2007;136(2):252–7.

    ПабМед Google ученый

  • Вудворт Б.А., Джозеф К., Каплан А.П., Шлоссер Р.Дж. Изменения в эотаксине, хемоаттрактантном белке-4 моноцитов, интерлейкине-5 и интерлейкине-13 после системного стероидного лечения полипов носа. Отоларингол Head Neck Surg. 2004;131(5):585–9.

    ПабМед Google ученый

  • Купферберг С.Б., Бент Д.П. 3-й, Кун Ф.А.Прогноз при аллергическом грибковом синусите. Отоларингол Head Neck Surg. 1997;117(1):35–41.

    КАС пабмед Google ученый

  • Кун Ф.А., Джавер А.Р. Аллергический грибковый синусит: четырехлетнее наблюдение. Ам Джей Ринол. 2000;14(3):149–56.

    КАС пабмед Google ученый

  • Дини Н.Л., Роуз Н.Р., Чихакова Д. Эозинофилы при аутоиммунных заболеваниях. Фронт Иммунол. 2017;8:484.

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  • Фаучи А.С., Вольф С.М. Гранулематоз Вегенера: исследования восемнадцати пациентов и обзор литературы. Медицина. 1973; 52 (6): 535–61.

    КАС пабмед Google ученый

  • Guillevin L, Cordier JF, Lhote F, Cohen P, Jarrousse B, Royer I, et al. Проспективное, многоцентровое, рандомизированное исследование, сравнивающее стероиды и пульс-циклофосфамид со стероидами и пероральным циклофосфамидом при лечении генерализованного гранулематоза Вегенера.Ревмирующий артрит. 1997;40(12):2187–98.

    КАС пабмед Google ученый

  • Хоффман Г.С., Ливитт Р.Ю., Керр Г.С., Фаучи А.С. Лечение гранулематоза Вегенера глюкокортикоидами и метотрексатом. Ревмирующий артрит. 1992;35(11):1322–139.

    КАС пабмед Google ученый

  • Исследовательская группа Wegener’s Granulomatosis Etanercept Trial (WGET). Этанерцепт плюс стандартная терапия гранулематоза Вегенера.N Engl J Med. 2005;352(4):351–61.

    Google ученый

  • Ribi C, Cohen P, Pagnoux C, Mahr A, Arene JP, Lauque D, et al. Лечение синдрома Чарга-Стросса без факторов неблагоприятного прогноза: многоцентровое проспективное рандомизированное открытое исследование семидесяти двух пациентов. Ревмирующий артрит. 2008;58(2):586–94.

    КАС пабмед Google ученый

  • Мусиг Ф., Бремер Дж. П., Хельмих Б., Холле Ю. Ю., Холл-Ульрих К., Лаудиен М. и др.Стратегия ведения васкулитного центра приводит к улучшению результатов при эозинофильном гранулематозе и полиангиите (Churg-Strauss, EGPA): моноцентрический опыт у 150 пациентов. Энн Реум Дис. 2013;72(6):1011–7.

    ПабМед Google ученый

  • Pagnoux C. Обновления в ANCA-ассоциированном васкулите. Eur J Ревматол. 2016;3(3):122–33.

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  • Гросс В.Л., Трабандт А., Чернок Э.Патогенез гранулематоза Вегенера. Энн Мед Интерне. 1998;149(5):280–6.

    КАС Google ученый

  • McAdam LP, O’Hanlan MA, Bluestone R, Pearson CM. Рецидивирующий полихондрит: проспективное исследование 23 пациентов и обзор литературы. Медицина. 1976;55(3):193–215.

    КАС пабмед Google ученый

  • Обарт Ф.С., Уайюн М., Браунер М., Аттали П., Камбушнер М., Валейр Д. и др.Вовлечение придаточных пазух носа при саркоидозе: исследование случай-контроль 20 пациентов. Медицина. 2006;85(6):365–71.

    ПабМед Google ученый

  • Muangchan C, van Vollenhoven RF, Bernatsky SR, Smith CD, Hudson M, Inanc M, et al. Алгоритмы лечения системной красной волчанки. Уход за артритом Рез. 2015;67(9):1237–45.

    КАС Google ученый

  • Туччи М., Кватраро С., Сильвестрис Ф.Синдром Шегрена: аутоиммунное заболевание с отоларингологическим поражением. Acta Otorhinolaryngol Ital. 2005;25(3):139–44.

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Bousquet J. Глобальная инициатива по борьбе с астмой (GINA) и ее цели. Клин Эксперт Аллергия. 2000; 30 (Приложение 1): 2–5.

    ПабМед Google ученый

  • Перлман А.Н., Чандра Р.К., Чанг Д., Конли Д.Б., Трипати-Питерс А., Грэммер Л.С. и др.Связь между тяжестью хронического риносинусита и полипозом носа, астмой и атопией. Am J Rhinol Аллергия. 2009;23(2):145–8.

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  • Klossek JM, Neukirch F, Pribil C, Jankowski R, Serrano E, Chanal I, et al. Распространенность полипоза носа во Франции: поперечное исследование случай-контроль. Аллергия. 2005;60(2):233–7.

    КАС пабмед Google ученый

  • Zhang N, Van Zele T, Perez-Novo C, Van Bruaene N, Holtappels G, DeRuyck N, et al.Различные типы Т-эффекторных клеток управляют воспалением слизистой оболочки при хроническом заболевании носовых пазух. J Аллергия Клин Иммунол. 2008;122(5):961–8.

    КАС пабмед Google ученый

  • Christie R, Scadding J, Boyd J, Brockbank W, Conybeare E, Duthie J. КОНТРОЛИРУЕМОЕ исследование эффектов ацетата кортизона при хронической астме; отчет подкомитета по клиническим испытаниям при астме Совету по медицинским исследованиям. Ланцет. 1956; 271 (6947): 798–803.

    Google ученый

  • Роу Б.Х., Спунер Х., Дюшарм Ф.М., Брецлафф Д.А., Бота Г.В. Кортикостероиды для предотвращения рецидивов после острых обострений астмы. Кокрановская система базы данных, ред. 2007; 3:CD000195.

    Google ученый

  • Хасэгава Т., Исихара К., Такакура С., Фуджи Х., Нисимура Т., Оказаки М. и др. Продолжительность системных кортикостероидов при лечении обострения астмы; рандомизированное исследование.Интерн Мед. 2000;39(10):794–7.

    КАС пабмед Google ученый

  • Икеда К., Танно Н., Тамура Г., Сузуки Х., Осима Т., Шимомура А. и др. Эндоскопическая хирургия носовых пазух улучшает функцию легких у пациентов с астмой, связанной с хроническим синуситом. Энн Отол Ринол Ларингол. 1999;108(4):355–9.

    КАС пабмед Google ученый

  • Да Силва Дж.А., Джейкобс Дж.В., Кирван Дж.Р., Бурс М., Сааг К.Г., Инес Л.Б. и др.Безопасность лечения низкими дозами глюкокортикоидов при ревматоидном артрите: опубликованные данные и данные проспективных исследований. Энн Реум Дис. 2006;65(3):285–93.

    ПабМед Google ученый

  • Huscher D, Thiele K, Gromnica-Ihle E, Hein G, Demary W, Dreher R, et al. Дозозависимые паттерны побочных эффектов глюкокортикоидов. Энн Реум Дис. 2009;68(7):1119–24.

    КАС пабмед Google ученый

  • Мартинес-Девеса П., Патиар С.Пероральные стероиды при полипах носа. Кокрановская система базы данных, ред. 2011; 7:CD005232.

    Google ученый

  • Mygind N, Laursen LC, Dahl M. Системное лечение кортикостероидами сезонного аллергического ринита: обычная, но плохо документированная терапия. Аллергия. 2000;55(1):11–5.

    КАС пабмед Google ученый

  • Hedner P, Persson G. Подавление гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси после однократной внутримышечной инъекции ацетата метилпреднизолона.Энн Аллергия. 1981;47(3):176–179.

    КАС пабмед Google ученый

  • Laursen LC, Faurschou P, Pals H, Svendsen UG, Weeke B. Внутримышечное введение бетаметазона дипропионата по сравнению с пероральным введением преднизолона у пациентов с сенной лихорадкой. Аллергия. 1987;42(3):168–72.

    КАС пабмед Google ученый

  • Bonfils P, Halimi P, Malinvaud D. Подавление надпочечников и остеопороз после лечения полипоза носа.Акта Отоларингол. 2006;126(11):1195–200.

    КАС пабмед Google ученый

  • Аасбьерг К., Торп-Педерсен С., Вааг А., Бакер В. Лечение аллергического ринита инъекциями депо-стероидов повышает риск развития остеопороза и диабета. Респир Мед. 2013; 107 (12): 1852–8.

    ПабМед Google ученый

  • Раджасекаран К., Сет Р., Абельсон А., Батра П.С. Распространенность метаболического заболевания костей у пациентов с хроническим риносинуситом, получавших пероральные глюкокортикоиды.Am J Rhinol Аллергия. 2010;24(3):215–9.

    ПабМед Google ученый

  • Winblad L, Larsen CG, Hakansson K, Abrahamsen B, von Buchwald C. Риск остеопороза при пероральном лечении стероидами полипоза носа: систематический обзор. Ринология. 2017;55(3):195–201.

    КАС пабмед Google ученый

  • Мацумото Х., Исихара К., Хасэгава Т., Умеда Б., Ниими А., Хино М.Влияние ингаляционных кортикостероидов и коротких курсов пероральных кортикостероидов на минеральную плотность костей у пациентов с астмой: 4-летнее продольное исследование. Грудь. 2001;120(5):1468–73.

    КАС пабмед Google ученый

  • Насер С.М., Эван П.В. Урок недели: лечение кортикостероидами пролонгированного действия при сенной лихорадке, вызывающей аваскулярный некроз обоих бедер. БМЖ. 2001;322(7302):1589–91.

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Кеннеди П., Бассиуни А., Псалтис А., Антисдел Дж., Брунворт Дж.Аваскулярный некроз после пероральных кортикостероидов в отоларингологии: клинический случай и обзор литературы. Аллергия Ринол. 2016;7(1):50–4.

    Google ученый

  • Пауэлл С., Чанг С., Нагува С.М., Чима Г., Гершвин М.Э. Стероид-индуцированный остеонекроз: анализ риска дозирования стероидов. Аутоиммун Рев. 2010;9(11):721–43.

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Ричардс Р.Н.Краткосрочные кортикостероиды и аваскулярный некроз: медико-правовые реалии. Кутис. 2007;80(4):343–8.

    ПабМед Google ученый

  • Эрнандес-Диас С., Родригес Л.А. Стероиды и риск осложнений со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Am J Эпидемиол. 2001;153(11):1089–93.

    КАС пабмед Google ученый

  • Saag KG, Koehnke R, Caldwell JR, Brasington R, Burmeister LF, Zimmerman B, et al.Долгосрочная кортикостероидная терапия низкими дозами при ревматоидном артрите: анализ серьезных нежелательных явлений. Am J Med. 1994;96(2):115–23.

    КАС пабмед Google ученый

  • Stuck AE, Minder CE, Frey FJ. Риск инфекционных осложнений у пациентов, принимающих глюкокортикостероиды. Преподобный Заражает Дис. 1989;11(6):954–63.

    КАС пабмед Google ученый

  • Амератунга Р.Ягодичная подкожная атрофия после инъекции депо-стероидов по поводу аллергического ринита. World Allergy Organ J. 2012;5(11):168–9.

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  • Поэткер Д.М., Смит Т.Л. Судебно-медицинские последствия применения распространенных ринологических препаратов. Отоларингол Clin North Am. 2015;48(5):817–26.

    ПабМед Google ученый

  • Wei L, MacDonald TM, Walker BR.Прием глюкокортикоидов по рецепту связан с последующим сердечно-сосудистым заболеванием. Энн Интерн Мед. 2004;141(10):764–70.

    ПабМед Google ученый

  • Souverein PC, Berard A, Van Staa TP, Cooper C, Egberts AC, Leufkens HG, et al. Использование пероральных глюкокортикоидов и риск сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний в популяционном исследовании случай-контроль. Сердце. 2004;90(8):859–65.

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Браун Э.С., Суппес Т., Хан Д.А., Кармоди Т.Дж. 3-й.Изменения настроения во время доз преднизолона у амбулаторных больных бронхиальной астмой. J Clin Psychopharmacol. 2002;22(1):55–61.

    ПабМед Google ученый

  • Naber D, Sand P, Heigl B. Психопатологические и нейропсихологические эффекты 8-дневного лечения кортикостероидами. Перспективное исследование. Психонейроэндокринология. 1996;21(1):25–31.

    КАС пабмед Google ученый

  • Кампиери М., Фергюсон А., Доу В., Перссон Т., Нильссон Л.Г.Пероральный будесонид так же эффективен, как пероральный преднизолон, при активной болезни Крона. Глобальная группа по изучению будесонида. Кишка. 1997;41(2):209–14.

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Бар-Меир С., Чауэрс Ю., Лави А., Абрамович Д., Штернберг А., Лейхтманн Г. и др. Будесонид против преднизолона в лечении активной болезни Крона. Израильская группа по изучению будесонида. Гастроэнтерология. 1998;115(4):835–40.

    КАС пабмед Google ученый

  • Хамилос Д.Л. Детский хронический риносинусит. Am J Rhinol Аллергия. 2015;29(6):414–20.

    ПабМед Google ученый

  • Скорпински Э.В., Ваннелли П.М., Юсеф Э., Брунелл Т., Макгиди С.Дж. Рентгенологические результаты у детей с хроническим риносинуситом и обструкцией остиомеатального комплекса после медикаментозного лечения. Энн Аллергия Астма Иммунол.2008;100(6):529–32.

    ПабМед Google ученый

  • Kelly HW, Van Natta ML, Covar RA, Tonascia J, Green RP, Strunk RC, et al. Влияние длительного применения кортикостероидов на минеральную плотность костей у детей: проспективная продольная оценка в исследовании Программы лечения детской астмы (CAMP). Педиатрия. 2008;122(1):e53–61.

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  • Це С.М., Келли Х.В., Литонжуа А.А., Ван Натта М.Л., Вайс С.Т., Тантисира К.Г. и др.Использование кортикостероидов и рост минералов в костях у детей с астмой: модификация эффекта витамином D. J Allergy Clin Immunol. 2012;130(1):53.e4–60.e4.

    Google ученый

  • Aljebab F, Choonara I, Conroy S. Токсичность пероральных кортикостероидов при длительном курсе у детей. Арч Дис Чайлд. 2016;101(9):e2.

    ПабМед Google ученый

  • Мэнсон СК, Браун Р.Э., Черулли А., Видаурре К.Ф.Совокупное бремя побочных эффектов пероральных кортикостероидов и экономические последствия использования стероидов. Респир Мед. 2009;103(7):975–94.

    ПабМед Google ученый

  • Sarnes E, Crofford L, Watson M, Dennis G, Kan H, Bass D. Заболеваемость и затраты США на побочные эффекты, связанные с кортикостероидами: систематический обзор литературы. Клин Тер. 2011;33(10):1413–32.

    ПабМед Google ученый

  • Барри Л.Э., Суини Дж., О’Нил С., Прайс Д., Хини Л.Г.Стоимость вызванной системными кортикостероидами заболеваемости тяжелой астмой: экономический анализ здравоохранения. Дыхание Рез. 2017;18(1):129.

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Лускин А.Т., Антонова Е.Н., Бродер М.С., Чанг Е.Ю., Омачи Т.А., Ледфорд Д.К. Использование ресурсов здравоохранения и затраты, связанные с возможными побочными эффектами высоких доз пероральных кортикостероидов при астме: анализ, основанный на утверждениях. Clinicoecon Результаты Res. 2016; 8: 641–8.

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  • Пису М., Джеймс Н., Сэмпсел С., Сааг К.Г. Стоимость связанных с глюкокортикоидами нежелательных явлений при ревматоидном артрите. Ревматология. 2005;44(6):781–8.

    КАС пабмед Google ученый

  • Шах М., Чаудхари С., Маклафлин Т.П., Кан Х.Дж., Бехтел Б., Деннис Г.Дж. и др. Совокупное бремя побочных эффектов пероральных кортикостероидов и экономические последствия использования кортикостероидов у пациентов с системной красной волчанкой.Клин Тер. 2013;35(4):486–97.

    ПабМед Google ученый

  • Durham SR, Penagos M. Подъязычная или подкожная иммунотерапия аллергического ринита? J Аллергия Клин Иммунол. 2016;137(2):339.e10–349.e10.

    Google ученый

  • Гандертон М.А., Бростофф Дж., Франкленд А.В. Сравнение предсезонного и косезонного аллпирала с Депо-Медроном при летней сенной лихорадке. БМЖ.1969; 1 (5640): 357–8.

    КАС пабмед Google ученый

  • Aasbjerg K, Torp-Pedersen C, Backer V. Специфическая иммунотерапия может значительно снизить потребность в системных стероидах при аллергическом рините. Аллергия. 2012;67(11):1423–9.

    КАС пабмед Google ученый

  • Rivero A, Liang J. Анти-IgE и анти-IL5 биологическая терапия при лечении полипоза носа: систематический обзор и метаанализ.Энн Отол Ринол Ларингол. 2017;126(11):739–47.

    ПабМед Google ученый

  • Де Шрайвер Э., Дерике Л., Калус Л., Холтаппельс Г., Хеллингс П.В., Ван Зеле Т. и др. Влияние системных препаратов на экспрессию периостина отражает их влияние на эозинофильное воспаление при хроническом риносинусите с полипами носа. Ринология. 2017;55(2):152–60.

    ПабМед Google ученый

  • Гайморит последствия: Чем опасен гайморит — блог медицинского центра ОН Клиник

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.