Содержание

Локальная цитокинотерапия в гинекологической практике (обзор литературы)

В патогенезе многих заболеваний значительная роль отводится нарушениям в системе иммунитета. По современным представлениям, воспалительные гинекологические заболевания характеризуются развитием вторичной иммунной недостаточности. При этом наиболее выраженные изменения наблюдаются в определенных звеньях иммунитета: страдает функциональная активность моноцитов/макрофагов, нейтрофилов, наблюдается дефект системы интерферонов, происходит изменение баланса про- и противовоспалительных цитокинов [7, 15].

В связи с этим в последние годы большое внимание уделяется использованию цитокинов в качестве лекарственных средств. В настоящее время все более широкое применение в клинике находят препараты патогенетического действия, осуществляющие терапевтические эффекты посредством физиологической регуляции патологических процессов в организме. Перспективным направлением в этой области является топическая цитокинотерапия.

По своей сути цитокины являются универсальными медиаторами межклеточных взаимодействий, т.е. теми молекулами, при помощи которых клетки иммунной и других систем организма «общаются» друг с другом. Биологическая роль этих регуляторных пептидов неоспорима при развитии широкого круга патофизиологических процессов: процессов повреждения и воспаления тканей, а также репарации и регенерации [5, 7, 15].

Особенностью применения цитокинотерапии является физиологичность действия и в то же время влияние на патогенез различных заболеваний, нормализацию деятельности иммунитета. При недостаточности механизмов активации клеток применение цитокинов как терапевтического средства приводит к усилению функциональной активности клеток иммунной системы, и при гиперактивности этих клеток дополнительная доза цитокинов вызывает снижение их деятельности. Естественно, что такое действие обосновывает применение цитокинов при широком круге заболеваний [7].

Положительным результатом применения локальной цитокинотерапии в составе комплексной терапии является регуляция уровня выделения доминирующих представителей микробиоциноза влагалища и шейки матки — лактобактерий и бифидобактерий, при этом полностью исчезает ранее имевшийся избыточный рост условно-патогенной флоры [6, 7].

Локальная цитокинотерапия улучшает заживление на всех стадиях раневого процесса, регулирует синтез коллагена и пролиферативную активность фибробластов кожи [7].

Иммунотропный препарат суперлимф представляет собой стандартизованный комплекс цитокинов, среди которых определена активность интерлейкинов (ИЛ)-1, 2, 6, фактора некроза опухоли-α (ФНО-α), фактора, ингибирующего миграцию фагоцитов, трансформирующего фактора роста. Суперлимф является естественным комплексом биологически активных противомикробных пептидов и цитокинов, регулирующих врожденный (естественный) и приобретенный (адаптивный) иммунитет. Препарат оказывает прямое противомикробное действие. Молекулярный механизм заключается в увеличении концентрации внутриклеточных ионов кальция, в модуляции кислородного метаболизма фагоцитарных клеток с последующей их активацией.

Естественный комплекс природных пептидов (цитокинов) разработан на кафедре иммунологии в Российском государственном медицинском университете (РГМУ). Изучение механизма действия и клинической эффективности препарата проводилось более 15 лет. Препарат обладает широким спектром биологической активности, регулирующей иммунные процессы, не вызывает побочных эффектов, безвреден для организма.

Локальную цитокинотерапию применяют в терапии заболеваний различной этиологии, сопровождающихся воспалением и нарушением репарации, а также в терапии воспалительных заболеваний, сопровождающихся развитием локального иммунодефицита.

Показаниями к применению цитокинотерапии при различных гинекологических заболеваниях является наличие хронических рецидивирующих инфекций бактериальной и вирусной природы различных отделов мочеполовой системы, нарушение репаративных процессов кожи и слизистых тканей после оперативного вмешательства, травмы, воспалительных заболеваний органов малого таза, матки. Эти заболевания сопровождаются не только системными иммунными нарушениями, но и дефектами иммунных процессов в слизистых и тканях репродуктивного тракта женщин. Эффективность локального применения препарата суперлимф исследована в комплексной терапии следующих гинекологических заболеваний: хронических воспалительных заболеваний — сальпингоофоритов, эндометритов, вирусных и бактериальных инфекций урогенитального тракта. Препарат применялся также в качестве профилактики и лечения гнойно-септических осложнений после кесарева сечения и корригирующих операций промежности, эндоскопического лечения трубно-перитонеального бесплодия, при лечении заболеваний шейки матки, в том числе с наличием папилломавирусной инфекции, цитомегаловирусной (ЦМВ) и герпетической (ВПГ) инфекции, бактериальных вагинозов, в лечении папиллом и кандилом наружных половых органов.

Противопоказаниями для применения цитокинотерапии являются: индивидуальная непереносимость, глубокие свищи, температура тела выше 38 °С, а также наличие в анамнезе повышенной чувствительности к белкам свиного происхождения.

Локальная цитокинотерапия в комплексной терапии хронических сальпингоофоритов (ХСО)

Проблеме хронических воспалительных заболеваний придатков матки придается большое значение в связи с ростом их удельного веса в структуре гинекологической патологии и высокой частотой осложнений. В последнее время преобладают хронические вялотекущие сальпингоофориты с частыми рецидивами, плохо поддающиеся лечению. Характерной особенностью ХСО является преобладание смешанных полимикробных аэробных—анаэробных процессов с трансмиссивными возбудителями второй генерации (хламидии, микоплазмы, генитальный герпес и др.) [5—7].

Изучение эффективности включения препарата суперлимф в комплексную терапию ХСО различной этиологии проводилось на базе кафедры гинекологии РГМУ к.м.н. И.Н. Растегаевой под руководством д.м.н., проф. Н.В. Стрижовой и д.м.н. О.Н. Щегловитовой.

При изучении показателей клеточного и гуморального иммунитета у пациентов с ХСО отмечены следующие отклонения: умеренный лимфоцитоз с повышением уровня Т-хелперов и снижением содержания цитотоксических Т-лимфоцитов, повышение бактерицидной активности нейтрофилов и их адгезивных свойств и в то же время снижение фагоцитарной функции. Выявлен дисбаланс в выработке интерферона в организме за счет снижения способности лейкоцитов продуцировать интерфероны-γ и -α.

Лечение антибиотиками приводит к усилению этого дефицита. При изучении локальных иммунных процессов слизистой репродуктивного тракта у пациенток с ХСО преимущественно вирусной этиологии выявлено уменьшение содержания секреторного (s)IgА за счет увеличения содержания IgG и IgМ почти в 2,5 раза. Длительная персистенция урогенитальной инфекции, вызывая воспаление, нарушает барьерную функцию влагалища и цервикального канала, способствуя транссудации иммуноглобулинов из сыворотки крови, угнетая местный синтез sIgА.

При бактериологическом исследовании посевов отделяемого уретры, цервикального канала и влагалища в 85,3% случаев обнаружен рост условно-патогенных микробов (стафилококки, энтерококки, стрептококки). У большинства пациенток выявлен неблагоприятный преморбидный фон, а именно: высокая частота перенесенных инфекционных и хронических экстрагенитальных заболеваний [7].

Суперлимф назначали в виде свечей 25 мкг (1 свеча) на ночь в течение 5—7 дней. Обязательным для предотвращения реинфицирования является проведение аналогичных курсов комплексной терапии половому партнеру (раствор препарата вводится в уретру в разовой дозе 50 мкг в 0,5 мл физиологического раствора 1 раз в день в течение 7 дней подряд, курсовая доза 350 мкг) [7].

Среди пациенток основной группы, получавших в составе комплексной терапии препарат суперлимф, санированы от инфекций, передаваемых половым путем, 55 (96,5%) человек. За счет синергичного действия препаратов вобензим и суперлимф существенно повысилась антибактериальная эффективность: до 88—100% (например, от хламидий излечены 95%), противовирусный эффект при ВПГ и ЦМВ инфекциях достиг 100%. Пациентки отмечали значительное улучшение самочувствия: уже со 2—3-го дня лечения уменьшались периодические боли внизу живота, нормализовалась функция кишечника, улучшался сон.

В результате наблюдения за леченными пациентками в течение 1 года выявлено, что рецидивы имели место у 2 (3,6%) человек. В группе без применения локальной цитокинотерапии рецидивы отмечены у 28,6% пациенток. Отмечена эффективность проведенной терапии в восстановлении детородной функции: увеличилось число спонтанно наступивших беременностей у пациенток с бесплодием и число доношенных беременностей у пациенток с невынашиванием по сравнению с контрольной группой, получавшей только антибактериальную терапию.

Успех этиотропной терапии ХСО во многом зависит от применения иммунокорректоров с широким спектром действия, которые должны назначаться на всех этапах лечения инфекционного процесса и последующей реабилитации [7].

Противовирусный эффект локальной цитокинотерапии обусловлен как прямым ингибирующим действием препарата на репликацию вируса герпеса, так и опосредованным через активацию цитотоксических клеток-эффекторов. Вследствие стимуляции клеток макрофагально-моноцитарного ряда активируются механизмы как клеточного, так и гуморального иммунного ответа.

В настоящее время герпесвирусным инфекциям отводится значительная роль в возникновении у женщин репродуктивного возраста различных патологий, в том числе и акушерских, а также перинатальной патологии. Характерной особенностью поражений при герпесвирусной инфекции являются высокий контактный инфекционный индекс и хроническое течение с тенденцией к прогрессированию и формированию иммуносупрессивного состояния. Кроме того, все чаще диагностируются стертые, вялотекущие формы заболевания, способствующие дальнейшему неконтролируемому распространению герпесвирусной инфекции.

В комплексной терапии больных генитальным герпесом наблюдаются тенденции включения иммуномодулирующих препаратов, применение которых патогенетически обосновано. Топическая цитокинотерапия оказывает прямое противовирусное действие. Показано, что препарат в зависимости от дозы задерживает или практически полностью ингибирует репродукцию вируса простого герпеса 1-го типа (ВПГ-1) в первичной культуре эндотелиальных клеток человека, а также оказывает иммуномодулирующее действие, опосредованное через активацию фагоцитарных клеток [1, 7, 8].

При изучении локального спектра цитокинов в слизи цервикального канала было зарегистрировано иммуномодулирующее действие суперлимфа на содержание ИЛ-8 — цитокина, который стимулирует функциональную активность лейкоцитов в очаге воспаления, что также играет роль в осуществлении терапевтического эффекта препарата.

Оценивая эффективность комплексного лечения, следует отметить, что купирование рецидива атипично протекающего генитального герпеса наблюдалось у 87,5% пациенток после 5 сеансов локальной интрацервикальной терапии суперлимфом. При этом в цервикальном канале шейки матки не идентифицировался антиген ВПГ. Клинический эффект проявлялся исчезновением у 62,5% пациенток на 2—5-е сутки после введения препарата субъективных ощущений жжения и зуда, уменьшением количества выделяемых патологических белей, гиперемии слизистых влагалища и шейки матки. Мелкие трещины на слизистой гениталий купировались к 4—5-му сеансу лечения.

У пациенток с сочетанной инфекцией ВПГ и ЦМВ вирусологическое исследование показало отсутствие антигена ЦМВ в цервикальном канале также после 5 сеансов интрацервикального лечения.

Особенно важным в аспекте проведенной терапии являлся критерий, характеризующий сроки ремиссии. Так, значительное улучшение на фоне общего положительного состояния пациенток с увеличением сроков ремиссии до 6—12 мес наблюдалось у 75% больных с атипичной формой герпесвирусной инфекции. Стабильная ремиссия в течение 8 мес определялась у 74% пациенток с сочетанной ЦМВ инфекцией, при этом у 11,1% женщин наступила желанная беременность [2, 3, 7, 8].

Анализируя полученные данные, можно заключить: терапевтический эффект, связанный с применением в локальной интрацервикальной терапии препарата суперлимф в комплексе базисного лечения, заключается в быстрой ликвидации явлений вирусного эндоцервицита, восстановлении механизмов резистенции, сдерживающих размножение герпесвирусов в очаге инфекции. Применение топической цитокинотерапии суперлимфом позволило повысить эффективность базисного лечения и добиться стойкой ремиссии [7].

Комплексная терапия хронических эндометритов

По данным исследований, более 70% акушерской и гинекологической патологии обусловлено персистирующими урогенитальными инфекциями вирусной и бактериальной природы. В 28% случаев ВПГ является единственным инфекционным агентом при данной патологии, а в 56% обнаруживается в ассоциациях с бактериями и другими микроорганизмами. Развитие воспалительных процессов в организме, как правило, сопровождается развитием вторичного иммунодефицита, что дает обоснование для применения препаратов, которые обладают как этиотропным (противовирусным, антимикробным), так и иммуномодулирующим свойством.

Клинические исследования эффективности препарата суперлимф проведены при комплексном лечении 48 пациенток с эндометритом: 27 — с острым эндометритом и 21 — с хроническим. Контрольную группу составили 45 женщин с эндометритом (26 — с острым и 19 — с хроническим), получавших традиционное лечение (антибактериальные и десенсибилизирующие препараты, инфузионную терапию, местное противовоспалительное и физиолечение).

При анализе показателей системного и локального иммунитета до лечения у больных с эндометритом отмечено уменьшение в периферической крови количества иммунорегуляторных CD4+ CD8+ лимфоцитов, а также клеток, экспрессирующих ранние и поздние маркеры активации (СD25+ и HLA-DR+). Это сочеталось с повышением числа СD95+ лимфоцитов.

Содержание провоспалительных цитокинов (ФНО-α, ИЛ-1β, ИЛ-6) в эндометриальном секрете у больных обеих групп до лечения значительно повышено, а содержание противовоспалительного цитокина ИЛ-4 снижено. При исследовании уровня иммуноглобулинов в эндометриальном секрете у больных обеих групп до лечения выявлено повышение концентрации sIgA, IgA и IgG.

При исследовании данных показателей после традиционного лечения и топической цитокинотерапии наблюдалась положительная динамика, наиболее выраженная у пациенток в группе с применением препарата суперлимф. После курса топической цитокинотерапии отмечено выраженное снижение содержания в эндометриальном секрете ИЛ-6, нормализация содержания ФНО-α и ИЛ-1β, а также увеличение до контрольных значений уровня ИЛ-4. У пациенток контрольной группы, получавших традиционное лечение, содержание исследуемых цитокинов изменялось статистически достоверно в позитивную сторону, но значений нормы они не достигали. После лечения содержание sIgA, IgA и IgG в эндометриальном секрете достигало нормальных значений. У больных контрольной группы положительная динамика уровня иммуноглобулинов была статистически значима, но менее выражена. Наблюдалось повышение до нормальных значений CD4+ и CD8+ лимфоцитов по сравнению с пациентками, получавшими традиционное лечение, у которых полной нормализации этих показателей не происходило. Это сочеталось с усилением экспрессии активационных маркеров и снижением до нормы числа CD95+ клеток.

Для проведения топической цитокинотерапии был разработан способ введения в полость матки через кубитальный катетер препарата суперлимф в дозе 100 мкг в 2—5 мл физиологического раствора, в зависимости от размеров полости матки, ежедневно в течение 3—5 дней.

К 5—6-м суткам топической цитокинотерапии у 92,3% больных указанные выше симптомы полностью регрессировали. Положительная динамика клинических симптомов эндометрита сочеталась у 92% пациенток с полной регрессией признаков воспалительного процесса в матке по данным ультразвукового исследования.

Следует отметить, что полное выздоровление у 92,6% женщин, получавших топическую цитокинотерапию, было достигнуто на 8—9-й день лечения.

У большинства пациенток без применения цитокинотерапии наблюдалась более медленная регрессия воспалительного процесса в эндометрии, и полное купирование его было достигнуто у 94,6% больных только на 16—17-й день пребывания в стационаре. Топическая цитокинотерапия препаратом суперлимф сопровождается более быстрым и стойким купированием воспалительного процесса в матке, что позволяет повысить чувствительность к антибактериальной терапии, а также снизить сроки лечения больных. По результатам проведенных исследований иммунотропный препарат суперлимф может быть рекомендован к применению в терапии эндометритов.

Комплексная терапия папилломавирусной инфекции (ПВИ)

В последние годы резко увеличивается заболеваемость ПВИ, характеризующейся высокой контагиозностью. Для ПВИ характерна способность к инициации злокачественных опухолей в организме, в частности, карциномы. Цервикальная ПВИ является предшественником неопластических изменений в шейке матки. Считается, что данные процессы возникают у больных с иммуносупрессией. Специфических противовирусных препаратов для лечения папилломатозной инфекции не существует, в связи с чем только правильно подобранная комплексная терапия приводит к полному исчезновению кондилом и в том числе вируса папилломы человека (ВПЧ) высокого онкогенного типа [5, 10, 12].

Топическая цитокинотерапия препаратом суперлимф является патогенетически обоснованной при лечении данной патологии, поскольку препарат оказывает как прямое противовирусное, так и иммуномодулирующее действие.

Работа по изучению эффективности включения препарата суперлимф в комплексную терапию ПВИ проводилась на базе Московского городского центра ДНК-исследований к.м.н., доц. Т.А. Красновой.

Исследуемые группы: основная группа — 30 пациенток, страдающих ПВИ, в комплексной терапии которых использовали суперлимф, контрольная группа — 20 больных с той же патологией без цитокинотерапии. Средний возраст больных 22,5 года (17—41 год). Все пациентки предъявляли жалобы на зуд, жжение в области гениталий, промежности, наличие белей, рези при мочеиспускании, диспареунию. У 70% пациенток в обеих группах выявлены другие ИППП: микоплазменная инфекция, хламидиоз, герпетическая и цитомегаловирусная инфекция, бактериальный вагиноз.

Диагностика ПВИ базировалась на выявлении ВПЧ методом полимеразной цепной реакции. Мазки брали как с места локализации кондилом, так и (обязательно) с шейки матки, поскольку наиболее уязвимой для ВПЧ является зона трансформации или место стыка многослойного и цилиндрического эпителия на шейке матки. Определяли ВПЧ высокого риска (типы 16, 18-й) и низкого риска (типы 6, 11, 44-й) с помощью расширенной кольпоскопии и цитологического исследования экто- и эндоцервикса (Пап-тест).

Указанные исследования выполняли до лечения и ежемесячно после комплексной терапии в течение 4 мес.

В результате проведенного обследования у 90,2% пациенток выявлен ВПЧ высокого и низкого риска, у 70,2% — только низкого риска. В мазках с шейки матки у 40,2% пациенток выявлен ВПЧ высокого и низкого риска, у 30,2% — только низкого риска.

При цитологическом исследовании у 20% пациенток обнаружены характерные для ВПЧ-поражения шейки матки признаки — койлоцитоз.

Для лечения больных с ПВИ использовали комбинированную терапию, сочетающую системное и местное лечение. В качестве местной терапии использовали химическую коагуляцию для удаления кондилом.

Схема применения препарата: суппозитории, содержащие 25 мкг активной субстанции, вводили ежедневно в течение 10 дней, чередуя интравагинальное и ректальное введение через день.

Исчезновение кондилом наблюдалось у всех пациенток обеих групп в течение 2 нед после окончания лечения. Рецидив кондиломатоза выявлен у 15% пациенток в течение ближайших 3 мес после терапии в группе без применения локальной цитокинотерапии. В основной группе рецидив выявлен только у 1 (3,3%) пациентки [7].

Комплексная терапия фоновых заболеваний шейки матки

Патология шейки матки является наиболее часто встречающейся, преимущественно у женщин молодого возраста, и имеет склонность к затяжному течению и рецидивированию после лечения. Фоновые заболевания шейки матки занимают в структуре гинекологической патологии одно из ведущих мест и несут риск развития предраковых изменений и рака шейки матки, который продолжает занимать одно из ведущих мест в структуре онкологической заболеваемости [1]. Фоновые заболевания шейки матки также вызывают существенное снижение фертильности и ухудшение качества жизни больных [9]. В целом доброкачественные патологические процессы шейки матки составляют около 55% заболеваний у гинекологических больных и около 80% в структуре патологии шейки матки. В структуре собственно фоновых процессов шейки матки ведущее место принадлежит эктопии, частота которой составляет 38,8%, а у нерожавших женщин моложе 25 лет — до 54,2% [16].

Проблема лечения фоновых заболеваний шейки матки в аспекте профилактики развития рака шейки матки остается актуальной. Несмотря на наличие многочисленных методов лечения, рецидивирование фоновых процессов шейки матки остается на высоком уровне. Эти заболевания, как правило, сопровождаются не только системными иммунными нарушениями, но и дефектами иммунных процессов в слизистых и тканях репродуктивного тракта женщин. Исходя из вышеизложенного, своевременной является разработка комплексных методов лечения и профилактики фоновых процессов шейки матки.

Клинический эффект выражается в ликвидации воспаления и активации репаративных процессов, обусловленных повышением фагоцитарной активности клеток иммунной системы, активацией цитотоксичности, выработкой цитокинов (ИЛ-1, ФНО-α), антиоксидантной активностью препарата.

Под влиянием комплекса цитокинов регулируется синтез коллагена и пролиферативной активности фибробластов. Регуляция всех стадий раневого процесса естественным комплексом цитокинов обеспечивает ранозаживляющий эффект препарата.

Важным аспектом действия комплекса цитокинов является не только регуляция иммунных и регенеративных процессов, но и контроль спектра микрофлоры (бактерии и в том числе вирусы). Кроме того, суперлимф блокирует репликацию ВПГ-1 в культуре эпителиальных клеток человека.

Положительным результатом применения локальной цитокинотерапии в составе комплексной терапии явилась нормализация уровня доминирующих представителей микробиоценоза влагалища и шейки матки — лактобактерий и бифидобактерий, чего не наблюдалось в группе больных без применения цитокинотерапии. Кроме того, только в этой группе произошло полное прекращение ранее имевшегося избыточного роста условно-патогенной флоры. В результате проведенного лечения у всех обследованных больных наблюдалась тенденция к восстановлению нарушений микробиоценоза влагалища. Длительность эффекта комплексного лечения фоновых заболеваний в сочетании с ИППП была подтверждена в ходе контрольного кольпоскопического исследования спустя 6 мес от начала лечения.

Суперлимф применяют в терапии заболеваний различной этиологии, сопровождающихся воспалением и нарушением репарации, острых хронических воспалительных заболеваний, связанных с развитием локального иммунодефицита: поражение шейки матки ВПЧ, ЦМВ и ВПГ, для комплексного лечения поражения шейки матки ВПГ в сочетании с заболеваниями шейки матки, в том числе осложненными бактериальной и вирусной инфекциями, для лечения и профилактики гнойно-септических осложнений, в том числе после операционного вмешательства, эктопии шейки матки, эндоцервикозов, цервицитов, кондилом, папиллом наружных половых органов.

Суперлимф используется для местного применения в виде вагинальных свечей 25 мкг (1 свеча) до и после операции 1 раз в сутки в течение 5 дней.

Для лечения рецидивирующих заболеваний шейки матки суперлимф 25 ЕД применяют вагинально по 1 суппозиторию 1 раз в сутки (на ночь) после корригирующего воздействия. Длительность курса до 5—7 дней, один, два курса. С целью профилактики рецидивов возможны повторные курсы через 1—3 мес. Для профилактики рецидива применяют суперлимф 25 ЕД по 1 суппозиторию 1 раз в сутки вагинально. Длительность курса составляет 5—7 дней [9].

Применение цитокинотерапиии в послеоперационном периоде

Особое внимание следует уделить лечению и профилактике гнойно-септических осложнений после кесарева сечения, эндоскопического лечения трубно-перитонеального бесплодия, состоянию после наложения швов на промежность. Эффективность лечения зависит не только от техники оперативного вмешательства, применяемого шовного материала, но и от возможности рецидивирования и обострения скрытых, хронических процессов. Причиной повторного рецидивирования инфекций являются нарушения локальной противоинфекционной резистентности слизистых оболочек на фоне развития вторичного иммунодефицита. Одной из основных областей применения топической цитокинотерапии являются хронические воспалительные процессы с нарушением репарации тканей, что обосновывает использование препарата суперлимф при лечении послеоперационных ран в гинекологии.

Суперлимф является естественным комплексом биологически активных противомикробных пептидов и цитокинов, регулирующих врожденный (естественный) и приобретенный (адаптивный) иммунитет. Препарат оказывает прямое противомикробное и противовирусное иммуномодулирующее действие.

Комплексный состав препарата не только позволяет расширить область его применения, но опять-таки максимально приближает его действие к физиологическому, так как в организме регулирующее действие цитокинов на клетки-мишени определяется не индивидуальной молекулой, а их композицией.

Локальная цитокинотерапия не только восполняет дефицит цитокинов при различных заболеваниях, но и стимулирует синтез собственных цитокинов клетками организма. Препарат безвреден для организма, его действие максимально приближено к физиологическому.

Лечение опухолей

ГУ «Республиканский научно-практический центр онкологии и медицинской радиологии имени Н.Н. Александрова» представляет собой единый научно-лечебно-учебный комплекс. В его состав входят 4 научных отдела и 10 научных лабораторий, 20 стационарных и 11 диагностических отделений. На базе Центра функционирует кафедра онкологии БелМАПО. Число сотрудников – 2034, врачей – 444, из них 189 высшей категории и 117 первой, 24 доктора и 74 кандидата медицинских и биологических наук, 11 профессоров и член-корреспондент Национальной академии наук Беларуси.

В клинике Центра (830 коек) обследуются и получают лечение более 19 000 онкологических пациентов в год.

Методы лечения онкологических заболеваний

Специалисты Центра владеют всеми наиболее эффективными и применяемыми в мировой практике методами хирургического, лучевого, химиотерапевтического, комбинированного и комплексного лечения всех форм и локализаций злокачественных опухолей.

Хирургические методы лечения

В 20-ти прекрасно оборудованных операционных выполняется более 12 тыс. сложных операций в год при опухолях головы и шеи, молочной железы, легкого, пищевода, желудка, толстой и прямой кишки, мочеполовых органов, костей и мягких тканей. Широко применяются видеоассистированные, пластические, реконструктивные, органосохраняющие и симультанные операции. Сложные оперативные вмешательства выполняются при эффективном обезболивании.

Лучевая терапия

Четыре современных линейных ускорителя позволяют проводить лучевую терапию с модуляцией интенсивности дозы, стереотаксическую (радиохирургия), 3- и 4-мерную конформную лучевую терапию. При лучевой терапии используются также гамма-терапевтический аппарат и 2 комплекса для контактной лучевой терапии (брахитерапии).

Химиотерапия, гормонотерапия, таргетная терапия

Применяются все принятые в мировой практике схемы и программы химиотерапевтического и гормонального лечения опухолей, в том числе таргетная терапия.

Дополнительные методы лечения

При необходимости лечение дополняется радиочастотной абляцией опухолей и применением модифицирующих воздействий (гипертермия, фотодинамическая терапия). Центр имеет необходимые для работы государственные лицензии и сертификаты.

Лечение иностранных граждан

В РНПЦ ОМР им Н.Н. Александрова оказываются различные медицинские услуги при обследовании и лечении пациентов из стран ближнего и дальнего зарубежья. Ежегодно в Центре проходят обследование и необходимое лечение более 2000 онкологических пациентов из зарубежных стран (Российской Федерации, Украины, Азербайджана, Грузии, Казахстана, Узбекистана, Армении, Литвы, Республики Молдовы, Таджикистана, Латвии, Эстонии, Болгарии, Венгрии, Ливии, США, Великобритании, Венесуэлы, Ирака). Услугами Центра по клиническим испытаниям лекарственных препаратов, оборудования, инструментария (по направлению Центра экспертиз и испытаний в здравоохранении) пользуются многие фирмы и учреждения Российской Федерации, Литвы, США, Нидерландов, Китая, Великобритании, Кипра, Польши, Чехии, Израиля, Швейцарии, Германии, Болгарии.

Иммунотерапия

Иммунотерапия рака – это искусственная стимуляция иммунной системы для лечения рака, улучшающая естественную способность систем организма бороться с опухолевыми клетками.

Иммунотерапия может быть классифицирована как активная, пассивная или гибридная (активная и пассивная). Активная иммунотерапия направляет иммунную систему на поражение опухолевых клеток путем нацеливания на опухолевые антигены. Пассивная иммунотерапия усиливают существующие противоопухолевые реакции и включают использование моноклональных антител, лимфоцитов и цитокинов.

Среди них терапия антител одобрена в различных юрисдикциях для лечения широкого спектра раковых заболеваний. Антитела представляют собой белки, продуцируемые иммунной системой, которые связываются с целевым антигеном на поверхности клетки. Иммунная система обычно использует их для борьбы с патогенами. Каждое антитело специфично для одного или нескольких белков. Те, которые связываются с опухолевыми антигенами, лечат рак. Клеточные поверхностные рецепторы являются общими мишенями для лечения антител и включают CD20, CD274 и CD279. После связывания с раковым антигеном антитела могут индуцировать антителозависимую клеточно-опосредованную цитотоксичность, активировать систему комплемента или предотвращать взаимодействие рецептора с его лигандом, что может привести к гибели клеток. Утвержденные антитела включают алемтузумаб, ипилимумаб, ниволумаб, ататумумаб и ритуксимаб.

Принцип работы иммунной системы состоит в том, что, как только в организме появляется «незнакомое» вещество, оно сразу же распознается как «чужое» и подвергается атаке. Источниками таких веществ могут стать не только болезнетворные микроорганизмы, но и собственные аномальные клетки. Во время деления клеток в нашем организме периодически возникают ошибки. Это неизбежно. Если что-то пошло не так, после деления дочерние клетки имеют неправильное строение, могут становиться раковыми. Иммунная система всегда настороже и готова их уничтожить. Однако, иммунитет справляется со своей функцией не всегда — в противном случае ни у кого бы не возникали злокачественные опухоли. Для того чтобы иммунная система начала расправляться с опухолью, её нужно активировать, либо предоставить ей необходимые компоненты. Современные врачи и ученые знают, как это сделать. Такое направление лечения рака называется иммунотерапией. Существует несколько её разновидностей.

Какие бывают разновидности иммунотерапии?

Моноклональные антитела.

Подобные препараты представляют собой искусственные аналоги иммунной системы. Каждое из них имеет четкую мишень — определенное вещество, которое вырабатывается раковыми клетками.

Ингибиторы контрольных точек.
Контрольные точки — вещества, которые подавляют работу иммунитета. В норме они нужны для того, чтобы иммунная система не атаковала здоровые ткани. Опухолевые клетки часто используют контрольные точки для «маскировки». Ингибиторы снимают этот блок, после чего опухоль подвергается атаке иммунной системы.

Противораковые вакцины.
Организм можно привить не только против инфекций, но и против рака. Пациенту вводят вещества, которые вырабатывают опухолевые клетки, чтоб стимулировать иммунный ответ (это так называемые вакцины на дендритных клетках).

Модуляторы работы иммунитета.
Обычно такие лекарства включают интерфероны, интерлейкины, факторы роста. Они улучшают работу иммунитета неспецифически, в целом , а не против каких-то определенных компонентов раковых клеток.

Клеточная иммунотерапия.
Это направление показало успехи в некоторых исследованиях. Суть в том, что у пациента берут собственные иммунные клетки, активируют их против компонентов опухоли, затем размножают новый активированный клон в лаборатории и возвращают в организм больного. Это помогает уменьшить или полностью уничтожить опухоль, т.к. иммунная система начинает активно уничтожать раковые клетки.

Моноклональные антитела

Моноклональные антитела — это по сути искусственные заменители собственных антител человека. Каждое из них находит в организме свою молекулу-мишень и связывается с ней. В случае с онкологическими заболеваниями такой мишенью является определенное вещество, которое раковые клетки вырабатывают в достаточно большом количестве, а здоровые — в очень малом, или не вырабатывают вообще.

методы и специалисты в Германии и Швейцарии

Когда проводится лечение рака?

Целью онкологического лечения является устранение существующего рака. Важным при этом является раннее обнаружение заболевания. Помогут различные скрининговые исследования (например, профилактические осмотры для выявления рака молочной железы, колоректального рака и рака простаты). Чем раньше диагностируется рак, тем больше шансов на выздоровление.

Помимо характеристик опухоли, особое значение имеют возраст и состояние здоровья пациента. Это может иметь решающее значение для выбора конкретного типа терапии.

В некоторых случаях возможен выжидательный контроль параметров опухоли. Когда побочные эффекты терапии слишком велики, а рост опухоли низок, лечение рака проводится только при развитии симптомов (например, рак предстательной железы в пожилом возрасте).

Если опухоль обнаружена слишком поздно и лечение невозможно, врачи пытаются облегчить симптомы и боль, а также улучшить качество жизни.

Какие методы доступны для лечения рака?

Каждая опухоль по-разному реагирует на различные методы онкологического лечения. Поэтому существуют определенные виды терапии для каждого типа рака. К ним относятся лучевая терапия, химиотерапия, хирургия опухоли, лечение антителами и другие методы или комбинации различных процедур.

Хирургическое лечение рака

Хирургическое лечение заключается в иссечении опухоли из здоровой ткани. Эта процедура подходит для солидных опухолей, которые имеют один очаг в организме, так что человек излечивается после операции. Чтобы проверить, все ли раковые клетки были выявлены во время операции и были ли они удалены из организма, вокруг опухоли вырезают полосу просветления из здоровой ткани. Затем опухоль отправляется патологу, который под микроскопом оценивает, достаточна ли ширина полосы просветления до пораженной ткани по всем краям.

Кроме того, во время операции тщательно следят за тем, чтобы не была затронута или порезана раковая ткань, в противном случае хирургический инструмент может быть заражен опухолевыми клетками и вызвать новый очаг при следующем контакте с другим участком тела.

Для опухолей, которые при текущем состоянии медицины распространяются на лимфатическую систему, выполняется биопсия сторожевого лимфатического узла. Таким образом первый лимфатический узел в лимфатической системе исследуется на наличие в нем раковых клеток. Если он не заражен, можно предположить, что опухоль дальше не распространилась. Если он заражен, необходимо провести дальнейшую диагностику, чтобы оценить степень метастазирования.

Наиболее распространенными опухолями, удаляемыми хирургическим путем, являются злокачественная меланома (черный рак кожи), рак молочной железы и рак простаты. Все три вида рака часто являются солидными опухолями, которые при обнаружении еще не распространились дальше, поэтому они соответствуют критериям хирургического лечения рака.

Химиотерапия

Химиотерапия – это метод лечения, при котором в кровь пациента вводится препарат. Эти химиотерапевтические агенты представляют собой вещества, которые повреждают геном клеток и тем самым их убивают. Такое действие может быть использовано в терапии рака, потому что злокачественные раковые клетки делятся намного быстрее, чем нормальные ткани, такие как мышечная или костная. Следовательно, раковые клетки часто должны удваивать свой геном и, таким образом, являются целью химиотерапии.

Химиотерапия подходит для лечения раковых заболеваний с множеством очагов, которые рассеяны по всему телу, так как кровоток проходит везде. Поскольку химиотерапевтические препараты повреждают все клетки, которые быстро делятся, также страдают и здоровые ткани, обладающие этим свойством. К ним относятся волосы, ногти, слизистая оболочка кишечника, кожа. Это может объяснить побочные эффекты химиотерапии, а именно выпадение волос, тошноту, диарею, сухую шелушащуюся кожу.

Химиотерапия в основном используется при гематоонкологических заболеваниях, то есть при раке крови. Поскольку клетки крови в костном мозге или лимфатических узлах дегенерируют, а затем быстро делятся, больные клетки могут быть успешно убиты химиотерапевтическими препаратами.

Лучевая терапия

Лучевая терапия использует высокоэнергетическое излучение, направленное на опухолевую ткань. Излучение приводит к изменению генома, и достаточная доза (энергия на массу) наносит такой большой ущерб, что пораженные клетки в результате погибают. Излучение может быть направлено либо снаружи на опухолевую ткань (чрескожное излучение), либо изнутри, путем введения источников излучения в непосредственной близости от опухоли. Лучевая терапия проходит в несколько сеансов, поскольку могут быть убиты только клетки, которые находятся в данном клеточном цикле.

Чтобы уничтожить все опухолевые клетки, пациентов обычно нужно облучать в течение 4–8 недель 5 дней в неделю. Лучевая терапия подходит для опухолей, которые расположены внутри тела и труднодоступны для операции. Кроме того, лучевая терапия используется в качестве адъювантного лечения. Это означает, что после операции или химиотерапии проводится лучевая терапия для уничтожения всех возможных оставшихся опухолевых клеток.

Стволовые клетки

Эта форма трансплантации стволовых клеток используется главным образом при лечении различных форм рака крови.  В медицинском языке это называется «трансплантация гемопоэтических стволовых клеток» и не является лечением рака в прямом смысле. Стволовые клетки вводятся после химиотерапии для замены разрушенной больной кроветворной ткани. Кроме того, здесь используется эффект «донор против реципиента». Донорские стволовые клетки в большинстве своем здоровы и, таким образом, могут «вытеснить» оставшиеся возможные больные стволовые клетки и полностью победить рак крови.

Гипертермическая терапия

Лечение с помощью гипертермии  основано на целенаправленном нагревании тела или отдельных его частей. Это делает раковые клетки более чувствительными к работе иммунной системы, сопутствующей лучевой терапии или химиотерапии. Таким образом, целью различных методов гипертермии является достижение лучшего эффекта от других методов лечения рака, а не непосредственное уничтожение раковых клеток под воздействием тепла.

Паллиативная медицина

Даже когда онкология уже не излечима, паллиативная помощь может многое сделать для улучшения качества жизни пациентов. Конечной целью паллиативного лечения является облегчение боли и устранение симптомов дистресса. Сюда относится, например, хирургическое удаление опухоли для уменьшения раковой ткани и, следовательно, защиты соседних структур. Кроме того, к улучшению качества жизни может привести лучевая терапия метастазов в легких или костях.

Персонализированная терапия рака: для кого предназначена?

Персонализированная терапия рака требует не только выбора терапии, основанной на характеристиках опухоли, таких как тип и стадия, но также и особенностях пациента. При планировании лечения учитываются такие факторы, как возраст, вес, функция почек и печени, а также биомаркеры опухоли. Не все опухоли одного вида одинаковы. Индивидуальная терапия рака требует сотрудничества специалистов из многих областей медицины, таких как патология, хирургия, лучевая терапия и онкология. Врачи всех основных дисциплин встречаются на так называемых онкологических консилиумах, чтобы обсудить каждого пациента индивидуально и спланировать дальнейший общий подход.

Иммуноонкология

Иммуноонкология также не является прямой терапией рака, но основана на усилении защитных свойств организма. Цель состоит в том, чтобы увеличить эффект химиотерапии и облучения и, таким образом, открыть новую перспективу в борьбе с различными видами рака. С помощью различных стратегий раковые клетки могут сделать иммунную систему бессильной или даже ее подавить. Это позволяет опухоли быстро расти и распространяться в другие области организма. Иммуноонкологическая терапия может активировать против раковых клеток собственные естественные клетки-киллеры и Т-клетки организма, чтобы воздействовать на опухоль целенаправленно.

Лечение антителами

Антитела являются неотъемлемой частью иммунной системы. Они целенаправленно распознают специфические особенности патогенных микроорганизмов, клеток и посторонних веществ. Это свойство привело к тому, что на терапию антителами в современной медицине возлагают большие надежды при лечении рака. Поскольку антитела также распознают типичные признаки опухолевых клеток, они атакуют их целенаправленно и вызывают мало побочных эффектов. Многие так называемые моноклональные антитела уже одобрены в качестве лекарственного средства и сегодня могут излечивать рак, который несколько лет назад считался безнадежным.

Противоопухолевая вакцинация

Противоопухолевая вакцина является методом иммуноонкологии и, следовательно, предназначена для активации иммунной системы, которая направлена на уничтожение опухолевых клеток. Для этой цели, подобно защитной вакцинации, используются структуры опухолевой клетки, которые вводятся в организм. Это вызывает активацию иммунных клеток именно против данных структур раков клеток, так что создается целевой иммунный ответ.

Альтернативная терапия рака: что следует учитывать?

Считается, что «альтернативная медицина» противоположна традиционному лечению. Многие ее последователи даже убеждены, что методы обычной медицины вредны. Следует подчеркнуть, что альтернативная медицина не подчиняется правилам научной медицины и не подлежит строгому контролю качества, как при традиционном лечении. Во многих случаях для онкологических больных нет успешных вариантов лечения (больше), например, потому что стадия опухоли уже слишком запущена. Разочарование и безнадежность ведут страдающих заболеванием к альтернативной медицине, дающей большие обещания, которые не доказаны эмпирически.

Риски и побочные эффекты лечения опухолей

Общим побочным эффектом лечения опухолей является разрушение здоровых клеток. При химиотерапии это быстро делящиеся клетки, такие как кожа, ногти, слизистая оболочка кишечника. Лучевая терапия часто повреждает клетки в области излучения, такие как кожа над опухолью или прилегающая ткань. В хирургии встречаются общие побочные эффекты операционного вмешательства, такие как нарушения заживления ран, и обычные побочные эффекты анестезии, например, тошнота.

Какие врачи и клиники являются специалистами по лечению рака?

В клиниках все специалисты собираются вместе на так называемые онкологические консилиумы, чтобы обсудить терапию и дальнейшие процедуры для пациентов и найти лучшее индивидуальное решение. В первую очередь за лечение рака отвечают врачи, к специализации которых относится пораженный орган. Затем подключаются специалисты по лучевой терапии или хирургии. В диагностике и оценке степени опухоли участвуют патологи, радиологи и специалисты ядерной медицины.

Специалисты и онкологические центры

  • Гинекология: рак молочной железы, рак шейки матки, рак яичников
  • Урология: рак простаты
  • Дерматология: рак кожи
  • Пульмонология: рак легких
  • Гематология: рак крови
  • Ортопедия: рак костей, рак мышц
  • Оториноларингология: рак слюнных желез, рак голосовых связок, рак глотки, рак ротовой полости, рак языка
  • Неврология и нейрохирургия: рак мозга

Источники:

Герольд и др. : Внутренняя медицина. Самиздат, 2012, ISBN 978-3-981-46602-7.

Шлегель: Нейроонкология. Thieme 2003, ISBN 978-3-131-09062-1.

Ваннемагер и др. (Ред.): Лучевая терапия. 2-е издание. Springer 2013, ISBN 3-540-88304-5.

Хин: Практическая пневмология. 2-е издание. Springer 2011, ISBN 978-3-642-10209-7.

Хиддеманн и др.: Онкология: Часть 1. Эпидемиология — Патогенез — Основные принципы терапии. Springer 2013, ISBN 978-3-662-06671-3.

Каров, Ланг-Рот: общая и специальная фармакология и токсикология, 2012.

Хоф, Дёррис: Медицинская микробиология Duale Reihe. 3-е издание. Thieme, 2004, ISBN 3-131-25313-4.

Люлльман-Раух: Гистология. 2-е издание. Thieme, 2006, ISBN 3-131-29242-3.

Кёнигсхофф, Бранденбургер: Краткий учебник по биохимии. 3-е издание. Thieme, 2012, ISBN 978-3-131-36413-5.

Альбертс и др..: Молекулярная биология клетки. 6-е издание. Taylor & Francis, 2014, ISBN 0-815-34464-3.

Пеццутто и др. : Карманный атлас иммунологии. 2-е издание. Thieme, 2006, ISBN 978-3-131-15382-1.

Эккенс и др.: Клетки Th2 и Th3 помогают ответам Т-клеток CD8. В кн .: Инфекция и иммунитет. Том 75, № 5, 2007, doi: 10.1128 / iai.01328-06, стр. 2291-2296.

Аббас и др.: Функциональное разнообразие хелперных Т-лимфоцитов. В кн .: Природа. Том 383, № 6603, 1996, doi: 10.1038 / 383787a0, стр. 787-793.

Цитокины в лечении рака

Цитокины являются основными регуляторами врожденного и адаптивного иммунитета, которые позволяют клеткам иммунной системы взаимодействовать на коротких расстояниях. Цитокиновая терапия для активации иммунной системы больных раком была важным методом лечения и продолжает вносить ключевой вклад в текущие клинические исследования рака. Интерферон-альфа (IFNα) одобрен для адъювантного лечения пациентов с меланомой высокого риска после полной резекции и нескольких рефрактерных злокачественных новообразований. Высокие дозы интерлейкина-2 (HDIL-2) одобрены для лечения метастатического почечно-клеточного рака и меланомы, но оба препарата в настоящее время используются реже из-за разработки новых препаратов. Гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF), гамма-интерферон (IFNγ), IL-7, IL-12 и IL-21 оценивались в клинических испытаниях и остаются частью некоторых исследовательских испытаний. Завершены первые клинические испытания долгожданного ИЛ-15 с монотерапией и начаты комбинированные испытания с противоопухолевыми антителами или ингибиторами контрольных точек (ИКТ).Однако цитокины в монотерапии не оправдали обещаний по эффективности, наблюдаемых в доклинических экспериментах. Они часто связаны с тяжелой ограничивающей дозу токсичностью, с которой можно справиться при соответствующем дозировании, и в настоящее время лучше известно, что они индуцируют иммуносупрессивные гуморальные факторы, супрессивные клетки и клеточные контрольные точки, не вызывая постоянно опухолеспецифического ответа. Чтобы обойти эти препятствия, цитокины клинически исследуются с помощью новых сконструированных мутантов цитокинов (суперкинов), белков слияния химерных антител и цитокинов (иммунокинов), противоопухолевых вакцин, CPI и моноклональных антител, направленных на рак, для повышения их антителозависимой клеточной цитотоксичности или поддержания. клеточные реакции и противоопухолевое действие.В этом обзоре мы обобщаем современные знания и клиническое применение цитокинов в качестве монотерапии или в сочетании с другими биологическими агентами. Мы уделяем особое внимание обсуждению будущих направлений исследований этих цитокинов, чтобы сделать их основными участниками лечения метастатического злокачественного новообразования.

Ключевые слова: ГМ-КСФ; Ил-12; Ил-15; Ил-2; Ил-21; Ил-7; цитокины; интерфероны.

Цитокины в клинической иммунотерапии рака

  • Gresser, I. & Bourali, C. Противоопухолевые эффекты препаратов интерферона у мышей. Дж. Натл. Рак инст. 45 , 365–376 (1970).

    КАС пабмед Google ученый

  • Fyfe, G. et al. Результаты лечения 255 пациентов с метастатическим почечно-клеточным раком, получавших высокодозную терапию рекомбинантным интерлейкином-2. Дж. Клин. Онкол. 13 , 688–696 (1995).

    КАС пабмед Статья Google ученый

  • Atkins, M.B. et al. Терапия высокими дозами рекомбинантного интерлейкина 2 для пациентов с метастатической меланомой: анализ 270 пациентов, получавших лечение в период с 1985 по 1993 год. Дж. Клин. Онкол. 17 , 2105–2116 (1999).

    КАС пабмед Статья Google ученый

  • Голомб, Х.М. и др. Терапия интерфероном альфа-2 волосатоклеточного лейкоза: многоцентровое исследование 64 пациентов. Дж. Клин. Онкол. 4 , 900–905 (1986).

    КАС пабмед Статья Google ученый

  • Солаль-Селиньи, П.и другие. Рекомбинантный интерферон альфа-2b в сочетании с режимом, содержащим доксорубицин, у пациентов с распространенной фолликулярной лимфомой. Groupe d’Etude des Lymphomes de l’Adulte. Новый англ. Дж. Мед. 329 , 1608–1614 (1993).

    КАС пабмед Статья Google ученый

  • Kirkwood, J.M. et al. Адъювантная терапия интерфероном альфа-2b резецированной меланомы кожи высокого риска: исследование Восточной кооперативной онкологической группы EST 1684. Дж. Клин. Онкол. 14 , 7–17 (1996).

    КАС пабмед Статья Google ученый

  • Groopman, J. E. et al. Терапия рекомбинантным интерфероном альфа-2 при саркоме Капоши, ассоциированной с синдромом приобретенного иммунодефицита. Энн. Стажер Мед. 100 , 671–676 (1984).

    КАС пабмед Статья Google ученый

  • Вальдманн, Т.А. Цитокины в иммунотерапии рака. Гавань Колд Спринг. Перспектива. Биол . https://doi.org/10.1101/cshperspect.a028472 (2017 г.).

    Артикул Google ученый

  • Шарма, П. и Эллисон, Дж. П. Будущее терапии контрольных точек иммунитета. Наука 348 , 56–61 (2015).

    КАС Статья Google ученый

  • Motzer, R. J. et al. Ниволумаб плюс ипилимумаб в сравнении с сунитинибом при прогрессирующем почечно-клеточном раке. Новый англ. Дж. Мед. 378 , 1277–1290 (2018).

    КАС пабмед Статья Google ученый

  • Ларкин Дж.и другие. Комбинация ниволумаба и ипилимумаба или монотерапия при нелеченной меланоме. Новый англ. Дж. Мед. 373 , 23–34 (2015).

    ПабМед Статья КАС Google ученый

  • Overman, M.J. et al. Устойчивая клиническая польза ниволумаба в сочетании с ипилимумабом при колоректальном раке с высокой степенью метастазирования при несоответствии ДНК, дефиците репарации/микросателлитной нестабильности. Дж. Клин. Онкол. 36 , 773–779 (2018).

    КАС пабмед Статья Google ученый

  • Мелеро, И. и др. Развитие синергетических комбинаций таргетной иммунотерапии для борьбы с раком. Нац. Преподобный Рак 15 , 457–472 (2015).

    КАС пабмед Статья Google ученый

  • Джун, Ч. Х., О’Коннор, Р. С., Кавалекар, О. У., Гассеми, С. и Милоне, М. К. Иммунотерапия Т-клетками CAR при раке человека. Наука 359 , 1361–1365 (2018).

    КАС Статья Google ученый

  • Hinrichs, C.S. & Rosenberg, S.A. Использование лечебного потенциала адоптивной Т-клеточной терапии рака. Иммунол. 257 , 56–71 (2014).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Jackaman, C. et al. Внутриопухолевая иммунотерапия ИЛ-2 усиливает CD8+ Т-клетки, которые опосредуют разрушение опухолевых клеток и связанной с опухолью сосудистой системы: новый механизм для ИЛ-2. Дж. Иммунол. 171 , 5051–5063 (2003 г.).

    КАС пабмед Статья Google ученый

  • Сангро, Б.и другие. Фаза I испытания внутриопухолевой инъекции аденовируса, кодирующего интерлейкин-12, при распространенных опухолях пищеварительного тракта. Дж. Клин. Онкол. 22 , 1389–1397 (2004).

    КАС пабмед Статья Google ученый

  • Чен, Д. С. и Меллман, И. Онкология встречается с иммунологией: цикл рак-иммунитет. Иммунитет 39 , 1–10 (2013).

    ПабМед ПабМед Центральный Статья КАС Google ученый

  • Чен, Д. С. и Меллман, И. Элементы иммунитета к раку и уставка иммунитета к раку. Природа 541 , 321–330 (2017).

    КАС Статья Google ученый

  • Spaapen, R. M. et al. Терапевтическая активность высоких доз внутриопухолевого IFN-бета требует прямого воздействия на сосудистую сеть опухоли. Дж. Иммунол. 193 , 4254–4260 (2014).

    КАС пабмед Статья Google ученый

  • Херндон, Т.М. и др. Утверждение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США: пегинтерферон-альфа-2b для адъювантного лечения пациентов с меланомой. Онколог 17 , 1323–1328 (2012).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Hervas-Stubbs, S. et al. Прямое действие интерферонов I типа на клетки иммунной системы. клин. Рак Рез. 17 , 2619–2627 (2011).

    КАС пабмед Статья Google ученый

  • Фиораванти, Дж.и другие. Закрепление интерферона альфа на аполипопротеине A-I снижает гематологическую токсичность при одновременном усилении иммуностимулирующих свойств. Гепатология 53 , 1864–1873 (2011).

    КАС пабмед Статья Google ученый

  • Фиораванти, Дж. и др. Слитый белок IFN-альфа и аполипопротеина A-I преодолевает гематоэнцефалический барьер с помощью насыщаемого транспортного механизма. Дж. Иммунол. 188 , 3988–3992 (2012).

    КАС пабмед Статья Google ученый

  • Vasquez, M. et al. Противоопухолевый эффект аденоассоциированного вируса, экспрессирующего аполипопротеин А-1, слитый с альфа-интерфероном, в мышиной модели опухоли, устойчивой к альфа-интерферону. Oncotarget 8 , 5247–5255 (2017).

    ПабМед Статья Google ученый

  • Cauwels, A. et al. Доставка интерферона типа I к дендритным клеткам способствует эрадикации опухоли и комбинированному иммунологическому лечению. Рак Res. 78 , 463–474 (2018).

    КАС пабмед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Cauwels, A. et al. Безопасная и высокоэффективная иммунотерапия интерфероном I типа, нацеленная на опухоль, зависит от микроокружения опухоли. Онкоиммунология 7 , e1398876 (2018).

    ПабМед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Ян, X.и другие. Нацеливание на микроокружение опухоли с помощью бета-интерферона связывает врожденный и адаптивный иммунные ответы. Раковая клетка 25 , 37–48 (2014).

    ПабМед ПабМед Центральный Статья КАС Google ученый

  • Чарыч Д. и др. Моделирование фармакологии, фармакокинетики и фармакодинамики рецептора NKTR-214, кинетически контролируемого агониста рецептора интерлейкина-2 (IL2) для иммунотерапии рака. PLoS ONE 12 , e0179431 (2017).

    ПабМед ПабМед Центральный Статья КАС Google ученый

  • Диаб, А. и др. NKTR-214 (агонист, связанный с CD122) плюс ниволумаб у пациентов с распространенными солидными опухолями: предварительные результаты фазы 1/2 исследования PIVOT. Дж. Клин. Онкол. 36 , 3006–3006 (2018).

    Артикул Google ученый

  • Кляйн, К.и другие. Цергутузумаб амуналейкин (CEA-IL2v), иммуноцитокин на основе варианта ИЛ-2, нацеленный на СЕА, для комбинированной иммунотерапии рака: преодоление ограничений альдеслейкина и обычных иммуноцитокинов на основе ИЛ-2. Онкоиммунология 6 , e1277306 (2017).

    ПабМед ПабМед Центральный Статья КАС Google ученый

  • Grabstein, K. H. et al. Клонирование фактора роста Т-клеток, взаимодействующего с бета-цепью рецептора интерлейкина-2. Наука 264 , 965–968 (1994).

    КАС пабмед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Бамфорд, Р. Н. и др. Бета-цепь рецептора интерлейкина (IL) 2 является общей для IL-2 и цитокина, предварительно обозначенного как IL-T, который стимулирует пролиферацию Т-клеток и индукцию лимфокин-активируемых клеток-киллеров. Проц. Натл. акад. науч. США 91 , 4940–4944 (1994).

    КАС пабмед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Kennedy, M.K. et al. Обратимые дефекты в линиях естественных киллеров и Т-клеток памяти CD8 у мышей с дефицитом интерлейкина 15. Дж. Экспл. Мед. 191 , 771–780 (2000).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Ди Скала, М. и др. Идентификация Т-клеток, продуцирующих IFN-gamma, как основных медиаторов побочных эффектов, связанных с длительным воздействием мышиного интерлейкина-15. Oncotarget 7 , 49008–49026 (2016).

    ПабМед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Evans, R., Fuller, JA, Christianson, G., Krupke, DM & Troutt, AB IL-15 опосредует противоопухолевый эффект после инъекции циклофосфамида мышам с опухолями и усиливает адоптивную иммунотерапию: потенциальная роль Субпопуляции NK-клеток. Сотовый. Иммунол. 179 , 66–73 (1997).

    КАС пабмед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Marshall, D., Sinclair, C., Tung, S. & Seddon, B. Дифференциальная потребность в IL-2 и IL-15 во время бифуркационного развития регуляторных Т-клеток тимуса. Дж. Иммунол. 193 , 5525–5533 (2014).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Conlon, K.C. et al. Перераспределение, гиперпролиферация, активация естественных клеток-киллеров и Т-клеток CD8, а также продукция цитокинов во время первого клинического испытания рекомбинантного человеческого интерлейкина-15 у пациентов с раком. Дж. Клин. Онкол. 33 , 74–82 (2015).

    КАС пабмед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Миллер, Дж.С. и др. Первая фаза I исследования на людях подкожного амбулаторного введения рекомбинантного человеческого IL15 (rhIL15) у взрослых с солидными опухолями на поздних стадиях. клин. Рак Рез. 24 , 1525–1535 (2018).

    КАС пабмед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Ochoa, M.C. et al. Противоопухолевые иммунотерапевтические и токсические свойства химерного слитого белка IL-15, конъюгированного с ЛПВП. Рак Res. 73 , 139–149 (2013).

    КАС пабмед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Lucas, M., Schachterle, W., Oberle, K., Aichele, P. & Diefenbach, A. Дендритные клетки примируют естественные клетки-киллеры путем транс-презентации интерлейкина 15. Иммунитет 26 , 503– 517 (2007).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Рубинштейн М.П. и др. Превращение IL-15 в суперагонист путем связывания с растворимым IL-15R{альфа}. Проц. Натл. акад. науч. США 103 , 9166–9171 (2006 г.).

    КАС пабмед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Мортье, Э. и др. Растворимый рецептор интерлейкина-15 альфа (IL-15R альфа)-суши в качестве селективного и мощного агониста действия IL-15 через IL-15R бета/гамма. Слитые белки гиперагониста IL-15 x IL-15R альфа. Дж. Биол. хим. 281 , 1612–1619 (2006).

    КАС пабмед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Vincent, M., Quemener, A. & Jacques, Y. Противоопухолевая активность иммуноцитокина, состоящего из антитела против GD2 и суперагониста IL-15 RLI. Онкоиммунология 2 , e26441 (2013).

    ПабМед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Лю Б.и другие. Оценка нового иммунотерапевтического препарата IL-15, нацеленного на CD20, с мощной активностью против В-клеточной лимфомы. Дж. Иммунотер. Рак 2 , P122–P122 (2014).

    Центральный пабмед Статья пабмед Google ученый

  • Ochoa, M.C. et al. Интерлейкин-15 в генной терапии рака. Курс. Джин Тер. 13 , 15–30 (2013).

    КАС пабмед Статья Google ученый

  • Очоа, М.К., Мелеро И. и Берраондо П. Липопротеины высокой плотности, доставляющие интерлейкин-15. Онкоиммунология 2 , e23410 (2013).

    ПабМед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Род, П.Р. и др. Сравнение комплекса суперагонистов ALT-803 с IL15 в качестве иммунотерапевтических средств против рака на животных моделях. Рак Иммунол. Рез. 4 , 49–60 (2016).

    КАС пабмед Статья Google ученый

  • Romeem R. et al. Первое клиническое исследование фазы 1 на людях комплекса суперагонистов IL-15 ALT-803 для лечения рецидива после трансплантации. Кровь 131 ,2515–2527 (2018).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Wrangle, J. M. et al. ALT-803, суперагонист IL-15, в комбинации с ниволумабом у пациентов с метастатическим немелкоклеточным раком легкого: нерандомизированное открытое исследование фазы 1b. Ланцет Онкол. 19 , 694–704 (2018).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Россер, К.J., Nix, J., Ferguson, L., Hernandez, L. & Wong, HC Испытание фазы Ib ALT-803, суперагониста IL-15, плюс БЦЖ для лечения пациентов, ранее не получавших БЦЖ, с немышечными инвазивный рак мочевого пузыря. Дж. Клин. Онкол. 36 , 510–510 (2018).

    Артикул Google ученый

  • Schmidt, H. et al. Безопасность и клинический эффект подкожного введения человеческого интерлейкина-21 у пациентов с метастатической меланомой или почечно-клеточным раком: исследование фазы I. клин. Рак Рез. 16 , 5312–5319 (2010).

    КАС пабмед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Timmerman, J.M. et al. Исследование I фазы по подбору дозы рекомбинантного интерлейкина-21 и ритуксимаба при рецидивирующих и рефрактерных В-клеточных лимфопролиферативных заболеваниях низкой степени тяжести. клин. Рак Рез. 18 , 5752–5760 (2012).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Ли, Ю., Bleakley, M. & Yee, C. IL-21 влияет на частоту, фенотип и аффинность антиген-специфического ответа Т-клеток CD8. Дж. Иммунол. 175 , 2261–2269 (2005).

    КАС пабмед Статья Google ученый

  • O’Garra, A. & Vieira, P. Клетки T(H)1 контролируют себя, вырабатывая интерлейкин-10. Нац. Преподобный Иммунол. 7 , 425–428 (2007).

    ПабМед Статья КАС Google ученый

  • Льопис, Д.и другие. Экспрессия IL-10 определяет популяцию иммуносупрессивных дендритных клеток, индуцированную противоопухолевой терапевтической вакцинацией. Oncotarget 8 , 2659–2671 (2017).

    ПабМед Статья Google ученый

  • Мур, К. В., де Ваал Малефит, Р., Коффман, Р. Л. и О’Гарра, А. Интерлейкин-10 и рецептор интерлейкина-10. год. Преподобный Иммунол. 19 , 683–765 (2001).

    КАС пабмед Статья Google ученый

  • Гао, Б.Гепатопротекторные и противовоспалительные цитокины при алкогольной болезни печени. Дж. Гастроэнтерол. Гепатол. 27 (Прил. 2), 89–93 (2012).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Мумм, Дж.Б. и др. IL-10 вызывает IFNgamma-зависимый иммунный надзор за опухолью. Раковая клетка 20 , 781–796 (2011).

    КАС пабмед Статья Google ученый

  • Наинг, А. и др. Безопасность, противоопухолевая активность и иммунная активация пегилированного рекомбинантного человеческого интерлейкина-10 (AM0010) у пациентов с запущенными солидными опухолями. Дж. Клин. Онкол. 34 , 3562–3569 (2016).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Таннир Н.М. и др. Пегилодекакин с ниволумабом (nivo) или пембролизумабом (pembro) у пациентов (pts) с метастатическим почечно-клеточным раком (RCC). Дж. Клин. Онкол. 36 , 4509–4509 (2018).

    Артикул Google ученый

  • Чой, Дж., Леунг, П.С., Боулус, К. и Гершвин, М.Э. IL-35 и аутоиммунитет: всесторонняя перспектива. клин. Преподобный Аллергия Иммунол. 49 , 327–332 (2015).

    КАС пабмед Статья Google ученый

  • Берраондо, П., Prieto, J. & Gonzalez-Aseguinolaza, G. Успехи в генной терапии интерлейкина-12 для приобретенных заболеваний печени. Курс. Джин Тер. 9 , 62–71 (2009).

    КАС пабмед Статья Google ученый

  • Келсолл Б.Л., Стубер Э., Нейрат М. и Стробер В. Продукция интерлейкина-12 дендритными клетками. Роль взаимодействий CD40-CD40L в ответах Т-клеток Th2. Энн. Академик Нью-Йорка науч. 795 , 116–126 (1996).

    КАС пабмед Статья Google ученый

  • Сабо, С.Дж., Диге, А.С., Гублер, У. и Мерфи, К.М. Регуляция экспрессии субъединицы интерлейкина (IL)-12R бета 2 в развивающихся Т-хелперах 1 (Th2) и Th3 клетках. Дж. Экспл. Мед. 185 , 817–824 (1997).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Ибе, С., Цинь З., Шулер Т., Прейсс С. и Бланкенштейн Т. Отторжение опухоли путем нарушения взаимодействия клеток стромы опухоли. Дж. Экспл. Мед. 194 , 1549–1559 (2001).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Медина-Эчеверз, Дж. и др. Успешная эрадикация рака толстой кишки после химиоиммунотерапии связана с глубокими фенотипическими изменениями внутриопухолевых миелоидных клеток. Дж.Иммунол. 186 , 807–815 (2011).

    КАС пабмед Статья Google ученый

  • Медина-Эчеверз Дж., Аранда Ф. и Берраондо П. Миелоидные клетки являются ключевыми мишенями иммунотерапии опухолей. Онкоиммунология 3 , e28398 (2014).

    ПабМед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Дель Веккио, М.и другие. Интерлейкин-12: биологические свойства и клиническое применение. клин. Рак Рез. 13 , 4677–4685 (2007).

    ПабМед Статья Google ученый

  • Романьяни, П. и др. Зависимая от клеточного цикла экспрессия хемокинового рецептора 3 СХС эндотелиальными клетками опосредует ангиостатическую активность. Дж. Клин. расследование 107 , 53–63 (2001).

    КАС пабмед Статья Google ученый

  • Leonard, J.P. et al. Влияние однократной дозы интерлейкина-12 на токсичность, связанную с интерлейкином-12, и продукцию гамма-интерферона. Кровь 90 , 2541–2548 (1997).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Кетглас, Дж.И. и др. Виротерапия вектором на основе вируса леса Семлики, кодирующим IL12, синергизирует с блокадой PD-1/PD-L1. Рак Иммунол. Рез. 3 , 449–454 (2015).

    КАС пабмед Статья Google ученый

  • Родриго-Гарсон М., Берраондо П., Очоа Л., Зулуэта Дж. Дж. и Гонсалес-Асегинолаза Г. Противоопухолевая эффективность наночастиц ДНК в мышиных моделях рака легких и легочных метастазов. Раковый Ген Ther. 17 , 20–27 (2010).

    КАС пабмед Статья Google ученый

  • Лукас, М. Л., Хеллер, Л., Коппола, Д. и Хеллер, Р. Доставка плазмиды IL-12 с помощью электропорации in vivo для успешного лечения установленной подкожной меланомы B16.F10. Мол. тер. 5 , 668–675 (2002).

    КАС пабмед Статья Google ученый

  • Фэллон, Дж.и другие. Иммуноцитокин NHS-IL12 как потенциальное лекарство от рака. Oncotarget 5 , 1869–1884 (2014).

    ПабМед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Керкар С.П. и др. IL-12 запускает программные изменения в дисфункциональных клетках миелоидного происхождения в опухолях мышей. Дж. Клин. расследование 121 , 4746–4757 (2011).

    КАС пабмед Статья Google ученый

  • Чжан Л.и другие. Инфильтрирующие опухоль лимфоциты, генетически сконструированные с индуцируемым геном, кодирующим интерлейкин-12, для иммунотерапии метастатической меланомы. клин. Рак Рез. 21 , 2278–2288 (2015).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Дауд, А. И. и др. Испытание фазы I электропорации плазмиды интерлейкина-12 у пациентов с метастатической меланомой. Дж. Клин. Онкол. 26 , 5896–5903 (2008 г.).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Hodi, F. S. et al. Ипилимумаб плюс сарграмостим против ипилимумаба в монотерапии для лечения метастатической меланомы: рандомизированное клиническое исследование. Джама 312 , 1744–1753 (2014).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Андтбака Р.Х. и др. Талимоген лагерпарепвек повышает частоту длительного ответа у пациентов с запущенной меланомой. Дж. Клин. Онкол. 33 , 2780–2788 (2015).

    КАС пабмед Статья Google ученый

  • Ле, Д. Т. и др. Безопасность и выживаемость с вакцинами GVAX pancreas prime и Listeria Monocytogenes, экспрессирующими мезотелин (CRS-207), стимулируют метастатический рак поджелудочной железы. Дж. Клин. Онкол. 33 , 1325–1333 (2015).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Ле, Д. Т. и др. Оценка ипилимумаба в комбинации с аллогенными опухолевыми клетками поджелудочной железы, трансфицированными геном GM-CSF, при ранее леченном раке поджелудочной железы. Дж. Иммунотер. 36 , 382–389 (2013).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Палладино, М.А., Бахджат Ф.Р., Теодоракис Э.А. и Молдавер Л.Л. Терапия против TNF-альфа: следующее поколение. Нац. Преподобный Друг Дисков. 2 , 736–746 (2003).

    КАС пабмед Статья Google ученый

  • Чжао, Л., Чинг, Л. М., Кестелл, П. и Багули, Б. С. Противоопухолевая активность 5,6-диметилксантенон-4-уксусной кислоты (DMXAA) у мышей с нокаутом рецептора TNF-1. Бр. Дж. Рак 87 , 465–470 (2002).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Ван Хорссен, Р., Тен Хаген, Т. Л. и Эггермонт, А. М. ФНО-альфа в лечении рака: молекулярные данные, противоопухолевые эффекты и клиническая польза. Онколог 11 , 397–408 (2006).

    Артикул Google ученый

  • Zheng, L. et al. Индукция апоптоза в зрелых Т-клетках фактором некроза опухоли. Природа 377 , 348–351 (1995).

    КАС пабмед Статья Google ученый

  • Бертран Ф. и др. Блокада TNF-альфа преодолевает резистентность к анти-PD-1 при экспериментальной меланоме. Нац. коммун. 8 , 2256 (2017).

    ПабМед ПабМед Центральный Статья КАС Google ученый

  • Massague, J. TGFbeta при раке. Cell 134 , 215–230 (2008).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Ахерст, Р. Дж. и Хата, А. Нацеливание на сигнальный путь TGFbeta при заболевании. Нац. Преподобный Друг Дисков. 11 , 790–811 (2012).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Тауриелло, Д.В.Ф. и соавт. TGFbeta стимулирует уклонение от иммунитета при генетически восстановленных метастазах рака толстой кишки. Природа 554 , 538–543 (2018).

    КАС Статья Google ученый

  • Knudson, K.M. et al. M7824, новый бифункциональный слитый белок анти-PD-L1/TGFbeta Trap, повышает противоопухолевую эффективность в качестве монотерапии и в сочетании с вакциной. Онкоиммунология 7 , e1426519 (2018).

    ПабМед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Ванпуль-Бокс, К.и другие. TGFbeta является основным регулятором противоопухолевого иммунитета, вызванного лучевой терапией. Рак Res. 75 , 2232–2242 (2015).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Formenti, S.C. et al. Фокальное облучение и системная блокада ТФР-бета при метастатическом раке молочной железы. клин. Рак Рез. 24 , 2493–2504 (2018)

  • Мантовани А., Аллавена П., Сика А. и Балквилл Ф. Воспаление, связанное с раком. Природа 454 , 436–444 (2008).

    КАС Статья Google ученый

  • Pyonteck, S.M. et al. Ингибирование CSF-1R изменяет поляризацию макрофагов и блокирует прогрессирование глиомы. Нац. Мед. 19 , 1264–1272 (2013).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Рис, К.Х. и др. Нацеливание на ассоциированные с опухолью макрофаги с помощью антител против CSF-1R раскрывает стратегию терапии рака. Раковая клетка 25 , 846–859 (2014).

    КАС пабмед Статья Google ученый

  • Китамура, Т. и Поллард, Дж. В. Терапевтический потенциал ингибирования сигнала хемокинов при метастатическом раке молочной железы. Фармакол. Рез. 100 , 266–270 (2015).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Санмамед, М.Ф. и др. Изменения уровней интерлейкина-8 (ИЛ-8) в сыворотке отражают и предсказывают ответ на лечение анти-PD-1 у пациентов с меланомой и немелкоклеточным раком легкого. Энн. Онкол. 28 , 1988–1995 (2017).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Домингес, К., МакКэмпбелл, К.К., Дэвид, Дж.М. и Палена, К. Нейтрализация ИЛ-8 снижает опухолевые PMN-MDSC и снижает мезенхимализацию тройного негативного рака молочной железы с низким уровнем клаудина. JCI Insight 2 , e94296 (2017).

    Центральный пабмед Статья пабмед Google ученый

  • Alfaro, C. et al. Интерлейкин-8 в патогенезе рака, лечении и последующем наблюдении. Лечение рака. 60 , 24–31 (2017).

    КАС пабмед Статья Google ученый

  • Чжао, Q. Двойное нацеливание на CCR2 и CCR5: терапевтический потенциал для иммунологических и сердечно-сосудистых заболеваний. Дж. Лейкок. биол. 88 , 41–55 (2010).

    КАС пабмед Статья Google ученый

  • Отт, П. А., Ходи, Ф. С. и Бухбиндер, Э. И. Ингибирование иммунных контрольных точек и фактора роста эндотелия сосудов в качестве комбинированной терапии метастатической меланомы: обзор обоснования, доклинических данных и первоначальных клинических данных. Фронт. Онкол. 5 , 202 (2015).

    ПабМед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Паулз Т.и другие. IMmotion150: Новые радиологические конечные точки и обновленные данные рандомизированного исследования II фазы, в котором изучали атезолизумаб (атезо) с бевацизумабом (бев) или без него в сравнении с сунитинибом (солнце) при нелеченном метастатическом почечно-клеточном раке (мПКР). Энн. Онкол. 28 , 1 (2017).

    Артикул Google ученый

  • Socinski, M.A. et al. Анализ общей выживаемости (ОВ) IMpower150, рандомизированного исследования Ph 3 атезолизумаб (атезо) + химиотерапия (химио) ± бевацизумаб (бев) по сравнению с химиотерапией + бев при 1 л неплоскоклеточного (NSQ) НМРЛ. Дж. Клин. Онкол. 36 , 9002–9002 (2018).

    Артикул Google ученый

  • Цитокины в качестве терапии | Center for Cancer Research

    Исследователи CCR впервые применили в терапевтических целях класс цитокинов, называемых интерлейкинами, и успешно использовали их терапевтический потенциал для лечения пациентов.

    Цитокины — это небольшие белки, которые передают сообщения между клетками и, как известно, играют решающую роль в реакции организма на воспаление и иммунную атаку. Исследователи CCR впервые применили терапевтическое использование класса цитокинов, называемых интерлейкинами. В сотрудничестве с академическими и коммерческими партнерами по всей стране ученые CCR успешно провели трансляцию нескольких интерлейкинов с продемонстрированным терапевтическим потенциалом из лаборатории к пациенту.

    Интерлейкин-2 (ИЛ-2), первый цитокин, обладающий терапевтическим эффектом, был открыт в 1976 году Робертом Галло, М.Д., и Фрэнсис Рускетти, доктор философии. Команда продемонстрировала, что этот цитокин может резко стимулировать рост Т-клеток и естественных киллеров (NK), которые являются неотъемлемой частью иммунного ответа человека. Эта основополагающая работа позволила исследователям впервые вырастить и изучить Т-клетки в лаборатории, навсегда изменив область иммунологии.

    Почти десятилетие спустя исследователи под руководством Стивена Розенберга, доктора медицинских наук, успешно вылечили нескольких пациентов с прогрессирующим метастатическим почечно-клеточным раком и меланомой путем введения ИЛ-2.Он стал первой одобренной FDA в США иммунотерапией рака и до сих пор используется в клинических условиях для лечения метастатической меланомы и рака почки. Исследователи CCR в настоящее время изучают, эффективно ли сочетание IL-2 с другими цитокинами при лечении пациентов с этими видами рака.

    Исследовательские группы CCR под руководством доктора медицины Кристал Макколл и доктора медицины Рона Гресса охарактеризовали другой цитокин, ИЛ-7, как основной регулятор гомеостаза или равновесия Т-клеток. В первом клиническом испытании ИЛ-7 на людях они обнаружили, что цитокин стимулирует регенерацию Т-клеток, которые имеют решающее значение для иммунной системы, но истощаются во время химиотерапии.Терапия на основе ИЛ-7 также может восстанавливать иммунную функцию у других людей с ослабленным иммунитетом, таких как ВИЧ-инфицированные и пожилые люди, и может повышать активность вакцин и других противоопухолевых иммунотерапевтических средств (см. «Развитие иммунотерапии рака», стр. 12).

    Третий цитокин, IL-15, был открыт в CCR в 1994 году доктором медицины Томасом Вальдманном и его командой. Как и ИЛ-2, он запускает выработку иммунных клеток, которые атакуют и убивают раковые клетки. CCR сотрудничала с Отделом лечения и диагностики рака NCI и Национальным институтом аллергии и инфекционных заболеваний для производства IL-15 клинического уровня для первого испытания на людях в рамках клинических испытаний в США. S. Замыкая круг, именно группа Вальдмана инициировала первое клиническое испытание ИЛ-15 в 2011 году. Результаты исследования, опубликованные в 2015 году, показали, что ИЛ-15 резко увеличивает рост и активность Т- и NK-клеток. В настоящее время проводятся исследования, изучающие потенциал IL-15 для повышения эффективности вакцин против вирусов, вызывающих рак и аутоиммунные заболевания.

    Успех, достигнутый исследователями CCR в разработке терапевтических цитокинов, является отражением тесного сотрудничества в исследованиях CCR как между коллегами из NIH, так и с академическими кругами и коммерческим сектором.

    границ | Палка о двух концах Роль цитокинов в иммунотерапии рака предстательной железы

    Введение

    Рак предстательной железы (РПЖ) является одним из наиболее распространенных злокачественных новообразований среди мужчин, ежегодно поражающим около 1 600 000 человек во всем мире и убивающим более 300 000 человек (1). Согласно последней статистике, число новых случаев рака предстательной железы в 2020 году составляет около 1 414 259, а количество умерших от этого рака — 375 304 (2). Злокачественное новообразование предстательной железы протекает в несколько стадий, включая интраэпителиальную неоплазию (ПИН), локализованный РПЖ, распространенную аденокарциному предстательной железы с локальной инвазией и, наконец, метастатическую форму РПЖ (3, 4).Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что половые гормоны играют важную роль в патогенезе и прогрессировании РПЖ, поэтому у кастрированных мужчин опухоли прогрессировали меньше (5). По этой причине терапия на основе андрогенной депривации (АДТ) способна предотвратить прогрессирование этого типа рака, хотя в некоторых случаях к нему возникает резистентность, и лечение оказывается неэффективным (3). Исследования показывают, что некоторые подмножества опухолевых клеток при РПЖ могут изменять экспрессию или функцию своих рецепторов андрогенов, что приводит к росту и выживанию этих клеток даже в отсутствие андрогенов.К сожалению, это изменение поведения опухоли обычно может вызывать рецидив заболевания после абляции андрогенов (6–8).

    С другой стороны, хроническое и нерегулируемое воспаление после инфекций или аутоиммунных заболеваний также может вызывать злокачественное новообразование клеток предстательной железы, хотя точный механизм неизвестен (9, 10). Исследования показали, что простатическая кислая фосфатаза (PAP), простат-специфический антиген (PSA), простат-специфический мембранный антиген (PSMA), антиген стволовых клеток простаты (PSCA), гамма-альтернативный белок рамки считывания Т-клеточного рецептора (TARP), переходный рецептор потенциал (trp)-p8 и шеститрансмембранный эпителиальный антиген простаты (STEAP) являются основными белками, специфичными для простаты, и клеточная и гуморальная иммунная система может реагировать на эти антигены (11–14).

    Иммунная система и ее компоненты, такие как цитокины и хемокины, играют важную роль в защитных процессах хозяина (15). При раке различные иммунные клетки и связанные с ними медиаторы могут обладать про- или противоопухолевыми свойствами (16). Цитокины представляют собой небольшие белки с молекулярной массой от 10 до 80 кДа и действуют как медиаторы благодаря клеточным коммуникациям и различным другим биологическим процессам (17). Некоторые иммунные и неиммунные клетки, такие как лимфоциты, макрофаги, фибробласты и даже опухолевые клетки, могут продуцировать и выделять цитокины (18).Поскольку цитокины играют важную роль в реакции иммунной системы, их неспособность или избыточная продукция может привести к различным расстройствам и заболеваниям (19). При раке цитокины могут физиологически проявлять противоопухолевые и проопухолевые свойства (20).

    Следовательно, было показано, что цитокины также используются в иммунотерапии рака, хотя этот метод всегда имел несколько проблем, включая эффективную коррекцию дозы и неэффективную монотерапию с использованием цитокинов (21). С другой стороны, противовоспалительные медиаторы и иммунные клетки с ингибирующим фенотипом в микроокружении опухоли (TME) всегда были серьезной проблемой для исследователей рака.После некоторых методов иммунотерапии, таких как терапия Т-клетками с химерным антигенным рецептором (CAR) или терапия моноклональными антителами, побочные эффекты, такие как синдром высвобождения цитокинов (CRS), возникают из-за нерегулируемой продукции и высвобождения воспалительных цитокинов (22). В результате цитокины могут играть двойную роль в иммунных реакциях рака и результатах иммунотерапии рака. В этом обзоре основное внимание уделяется последним данным о полезных и разрушительных эффектах цитокинов после иммунотерапии РПЖ, а также проблемам их использования при лечении РПЖ.

    Иммунобиология РПЖ

    Реакция иммунной системы, непосредственно связанная с резидентными и инфильтрированными клетками в РПЖ TME и секретируемыми медиаторами, может определять клиренс опухоли или рост опухоли и исход лечения. Среди инфильтрированных клеток в противоопухолевой защите могут участвовать макрофаги М1, нейтрофилы, дендритные клетки (ДК) и опухоль-инфильтрирующие лимфоциты (ОИЛ). Однако ингибирующий фенотип этих клеток, таких как регуляторные Т-клетки (Treg), наряду с супрессорными клетками миелоидного происхождения (MDSC) и противовоспалительными медиаторами, приводит к прогрессированию опухоли за счет подавления противоопухолевого иммунного ответа (23).Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что при некоторых видах рака накопление Т-хелперов и цитотоксических Т-лимфоцитов (ЦТЛ) на периферии опухолевой ткани может быть связано с удовлетворительным прогнозом (24). Исследования показали, что наличие ЦТЛ (CD8 + TIL) в ткани солидных опухолей связано с лучшим прогнозом за счет их цитотоксической и противоопухолевой активности, в то время как при РПЖ это до конца не установлено, и в некоторых исследованиях сообщалось, что увеличение ЦТЛ в ТМЭ предстательной железы приводило к ухудшению состояния пациентов (25–27).Причиной является положительная ассоциация экспрессии CD73 как иммуносупрессивной молекулы с увеличением ЦТЛ (27). Изучение характеристик инфильтрированных ЦТЛ в ТМЭ больных РПЖ показало, что их цитотоксическая и противоопухолевая активность значительно снижена. Однако еще не до конца понятно, почему ЦТЛ истощены, анергичны и стареют при этом патологическом состоянии (28). Как уже отмечалось, баланс между воспалительной и противовоспалительной реакцией в TME может определять судьбу опухоли, лечение и выживаемость пациентов.На цитотоксическую активность инфильтрированных ЦТЛ в опухолевой ткани при РПЖ могут влиять противовоспалительные и иммунодепрессивные медиаторы и критически снижать эффективность противоопухолевого ответа, что может привести к опухолевой прогрессии (29). Исследование TME при РПЖ показывает, что иммунные клетки с ингибирующим фенотипом, такие как CD4 + forkhead box P3 (Foxp3 + ) и CD8 + FOXP3 + Tregs, накапливаются в эпителиальном компартменте края опухоли (30, 31). ).Кроме того, исследования биопсии людей с РПЖ показали, что инфильтрированные TIL в опухолевой ткани часто представляют собой FOXP3 + , что связано с плохим прогнозом (31). Эти результаты показывают, что TME при РПЖ отличается от других опухолей, таких как рак желудка, потому что при раке желудка увеличение инфильтрированных CD8 + Foxp3 + TIL связано с благоприятным прогнозом (32). Однако не только лимфоциты инфильтрируют ТМО, но и другие иммунные клетки, такие как опухолеассоциированные макрофаги (ТАМ), CD19 + IL-10 + В-клетки (регуляторные В-клетки) и MDSC. обладают иммуносупрессивной активностью при РПЖ, что приводит к инвазии и прогрессированию опухоли (32, 33). Исследования in vitro показали, что совместное культивирование наивных моноцитов с опухолевыми клетками РПЖ снижает экспрессию костимулирующих молекул и активность эндоцитоза моноцитов. В то же время моноциты, стимулированные колониестимулирующим фактором (CSF), обладают воспалительными и противоопухолевыми свойствами (32). Более того, выработка и секреция противовоспалительных цитокинов, таких как фактор роста опухоли-β (TGF-β) и IL-10, иммуносупрессивными иммунными клетками может помочь ингибировать противоопухолевый ответ при РПЖ и иметь плохой прогноз у этих пациентов (32). , 34).

    Цитокины, участвующие в патогенезе РПЖ

    Исследования РПЖ показывают, что на ранних стадиях метастазирования клеточная адгезия и клетки внеклеточного матрикса (ECM) снижаются вследствие изменений в экспрессии специфических генов, таких как αVβ3 или α2β1 в опухолевых клетках и облегчают процесс метастазирования (35). С другой стороны, медиаторы, секретируемые опухолевыми клетками предстательной железы, стромальными клетками и иммунными клетками в TME, изменяют экспрессию белков адгезии и приводят к хемотаксически-опосредованной инфильтрации иммунных клеток, разрушая базальную мембрану и внеклеточный матрикс. Большинство этих медиаторов представляют собой воспалительные и противовоспалительные цитокины, которые могут способствовать различным процессам, ведущим к удалению опухоли или ее прогрессированию аутокринным и/или паракринным образом (36). Кроме того, при метастатическом РПЖ многочисленные циркулирующие опухолевые клетки (ЦОК) могут экспрессировать мезенхимальные (виментин, N-кадгерин и О-кадгерин), стволовые клетки (CD133) и эпителиальные клетки (Е-кадгерин, молекула адгезии эпителиальных клеток (EpCAM), и цитокератины) маркеры (37). Цитокины, такие как IL-6, IL-7, IL-8 и TGF-β, могут способствовать процессу эпителиально-мезенхимального перехода (EMT), который является важным явлением при метастазировании рака (38–42).Среди этих цитокинов ИЛ-6 может стимулировать экспрессию матриксных металлопротеиназ (ММП) фибробластами в TME через , индуцируя ЭМП, ангиогенез и рост опухоли (43). Нейроэндокринная дифференцировка реализуется при некоторых подтипах РПЖ, которые могут частично стимулироваться абляцией андрогенов. Об аналогичном эффекте сообщалось при цитокиновой терапии клеток ИЛ-10. Кроме того, IL-23, секретируемый миелоидными клетками, также может играть роль в регуляции андрогенного ответа. Исследования, показывающие связь между цитокинами, особенно ИЛ-6, и андрогенами, показали, что ИЛ-6, действующий через его транскрипционный фактор (STAT), может быть вовлечен в резистентность к энзалутамиду (нестероидному антиандрогену).Активация пути STAT-3 сопровождается увеличением стволовости клеток. Более того, активация рецептора андрогена с помощью IL-6 при некоторых подтипах РПЖ связана с повышенным ростом опухолевых клеток in vitro и in vivo . Сообщалось, что некоторые молекулы, такие как никлозамид и галлилактон, могут быть очень эффективными при одновременном ингибировании пути STAT3, а также рецептора андрогена (44). Также было показано, что синергический эффект TGF-β и эпидермального фактора роста (EGF) приводит к метастазированию опухолевых клеток в кости при РПЖ.TGF-β также может ингибировать противоопухолевый ответ, снижать экспрессию главного комплекса гистосовместимости (MHC) класса I опухолевыми клетками и ускользать от иммунной системы, а также индуцировать процесс ЭМП (45, 46).

    Все эти явления в конечном итоге приводят к росту опухоли, инвазии и метастазированию при РПЖ. Одним из наиболее важных и существенных событий в метастазировании опухолевых клеток является ангиогенез, который вызывает инвазию и прогрессирование рака за счет снабжения кислородом и питательными веществами, и РПЖ не является исключением из этого правила (47).В этом критическом феномене цитокины, в том числе фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), TGF-β и IL-8, также играют активную роль, индуцируя ангиогенез за счет увеличения пролиферации и миграции эндотелиальных клеток (48). Однако среди упомянутых цитокинов VEGF играет более важную роль с экстрамитогенными свойствами для пролиферации эндотелиальных клеток (49). Следовательно, кажется, что проангиогенные цитокины, особенно VEGF, участвуют в инвазии и метастазировании РПЖ.TGF-β также участвует в ангиогенезе, поскольку он может индуцировать ангиогенез и метастазирование опухолевых клеток при РПЖ, регулируя экспрессию IL-8 (50). Чтобы подтвердить это, исследования показали, что за счет блокирования и ингибирования TGF-β/TGF-β рецептора II значительно снижается ангиогенез и метастазирование клеток опухоли предстательной железы. Напротив, обработка опухолевых клеток TGF-β усиливала процесс ангиогенеза и метастазирования опухолевых клеток в животных моделях (50, 51).

    Кроме того, IL-6, TGF-β, VEGF, рецептор-активатор лиганда ядерного фактора каппа-β (RANKL) и некоторые хемокины участвуют в формировании преметастатической ниши, прикреплении ЦОК к эндотелию, стимуляции экстравазации, ремоделировании ТМЭ и установление жизнеспособных макрометастаз (52, 53).Остеокластогенез и резорбция кости являются основными процессами ремоделирования костной микросреды при метастатическом РПЖ, которые происходят после установления опухолевых клеток в костной ткани в качестве вторичной ткани (54, 55). Предыдущие исследования показали, что за эти изменения в пораженной костной ткани ответственны IL-6, TGF-β фактор 1, полученный из стромальных клеток (SDF-1), RANKL и CCL2, продуцируемые костными стромальными и опухолевыми клетками (56–59).

    Интересно, что, вопреки нашим урокам из прошлого, теория предполагает, что воспаление может играть роль в формировании ПК (60). В этом контексте исследование линии клеток PC человека (LNCaP) показало, что фактор некроза опухоли-α (TNF-α) и IL-17 могут индуцировать экспрессию белка лиганда 1 белка запрограммированной гибели клеток (PDL-1) на поверхности клеток. опухолевых клеток в качестве ингибиторной молекулы, которая участвует в подавлении ЦТЛ посредством активации сигнального пути NF-κB (61). Исследования показали, что при РПЖ и доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ) экспрессия IL-1α и IL-1RI в эпителиальных клетках повышалась и ассоциировалась с пролиферацией клеток и высокими уровнями простатспецифического антигена (60).Кроме того, IL-17 может стимулировать выработку индуцированной экспрессии циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) в эпителиальных клетках ткани ДГПЖ (62). Некоторые исследования показали, что IL-1α и IL-6 могут быть двумя критическими индукторами для оценки злокачественности, поскольку эти типы воспалительных цитокинов были связаны с плохим прогнозом у пациентов с РПЖ (63, 64). В этом контексте предыдущие исследования показали, что уровни IL-6 в плазме были значительно повышены у пациентов с метастатическим РПЖ (65, 66). Кроме того, результаты показали, что уровни растворимого рецептора IL-6 (IL-6sR) были выше в плазме пациентов с РПЖ с метастазами в кости, чем у пациентов с РПЖ без метастазов и здоровых людей (64).Результаты другого исследования показали, что IL-1α индуцирует иммуносупрессивную функцию мезенхимальных стволовых клеток (МСК), ускользая от клеток РПЖ от противоопухолевого иммунного ответа (67). Похоже, что из-за множественных эффектов воспалительных цитокинов, как воспалительных, так и противовоспалительных в различных контекстах, сигналы TME могут играть как проопухолевые, так и противоопухолевые роли (68–70). Исследования in vitro на клеточных линиях РПЖ показали, что опухолевые клетки с IL-6 увеличивают экспрессию и функцию андрогенных рецепторов (AR) на этих клетках, влияя на многие важные клеточные процессы (71).В случае TNF-α результаты также очень противоречивы, поскольку при различных видах рака он может оказывать как апоптотическое воздействие, так и влияние на выживаемость опухолевых клеток, и необходимы дополнительные исследования, чтобы выяснить точную роль этого цитокина. Он также может действовать таким же образом при РПЖ с другими воспалительными цитокинами, такими как IL-6 (60). Данные показали перекрестную связь между иммунной системой и половыми гормонами, такими как андрогены, эстроген и прогестерон (72). Среди этих гормонов эстроген может быть вовлечен в воспалительные механизмы посредством стимуляции продукции интерферона g (IFN-γ) и активации лимфоцитов как основных противоопухолевых иммунных клеток при РПЖ (73).Исследование дифференциальной экспрессии TNF-α и IFN-γ при гиперплазии предстательной железы и РПЖ показало, что TNF-α и IFN-γ имеют более высокую экспрессию в клетках РПЖ, чем при гиперплазии предстательной железы. Однако следует исследовать функцию этих цитокинов в патогенезе поражений предстательной железы (74). Также было показано, что эстроген может влиять на оба подмножества Т-клеток, Th2 и Th3. Он может индуцировать перенос CD4 + клеток Th2 и сверхэкспрессию IL-4, IL-13 и TGF-β клетками Th3 в узлах BHP.IL-4 и IL-13 способны стимулировать эпителиальные клетки предстательной железы к экспрессии 3β-гидроксистероиддегидрогеназы/Δ⁵⁻⁴изомеразы (3b-HSD), которая участвует в образовании активной формы андрогенов (75). Показано, что после секреции воспалительных цитокинов иммунными клетками, эпителиальными клетками ДГПЖ, стромальными клетками и гипоксией в ТМО увеличивается потребность в потреблении кислорода инфильтрированными клетками. Эти факторы в конечном итоге вызывают повреждение тканей этими факторами (76, 77). При РПЖ цитокины и факторы роста, секретируемые в ТМЭ, воздействуют на инфильтрированные иммунные клетки, стромальные и эпителиальные клетки (77).

    Более того, инфильтрированные хронически активированные Т-клетки, В-клетки и макрофаги в ткани ДГПЖ ответственны за продукцию и секрецию TGF-β, IL-2 и IFN-γ (78). Кроме того, было выявлено, что в ткани ДГПЖ ИЛ-15, ИЛ-17, ИФН-γ и ИЛ-8 высвобождаются стромальными клетками, инфильтрирующими Т-клетками, базальными и стромальными клетками, а также эпителиальными клетками соответственно. 76). После высвобождения ИЛ-5, ИЛ-6 и ИЛ-8 в качестве хемотаксических факторов для локомоции Т-клеток и их инфильтрации в ТМО (62, 79).Исследование показало, что уровни TGF-β и IL-6 снижались за счет амплифицированных уровней CXCL9, что усиливало рост опухолей в мышиной модели РПЖ. Кроме того, избыточная экспрессия CXCL9 снижала частоту Т-клеток в иммунных органах и TME и снижала высвобождение TGF-β2 и IL-6, что приводило к развитию РПЖ (80).

    С другой стороны, IL-17-продуцирующие Т-клетки нуждаются в IL-23 в качестве дополнительного фактора для выживания (81). Было продемонстрировано, что стромальные клетки предстательной железы в ткани ДГПЖ могут действовать как антигенпрезентирующие клетки (АПК) и активировать антигенспецифические CD4 + Т-клетки для высвобождения IL-17 и IFN-γ, стимулируя высвобождение IL-6. мощный аутокринный фактор роста) и IL-8 (паракринный индуктор фактора роста фибробластов 2), которые являются основными индукторами роста и пролиферации стромальных и эпителиальных клеток предстательной железы (82).Результаты другого исследования показывают, что сывороточные уровни противовоспалительных цитокинов, включая ИЛ-4, ИЛ-6 и ИЛ-10, были значительно повышены, и это было напрямую связано с повышением уровня ПСА у пациентов с гормонорефрактерным РПЖ по сравнению со значениями в гормоночувствительной группе (83). Эти замечания предполагают, что модуляция цитокинов и их аномальный ответ могут играть важную роль в патогенезе гормонорезистентного РПЖ.

    В совокупности из этого раздела можно сделать вывод, что цитокины действуют как сеть, что усложняет распознавание их функции при различных патологических состояниях.Похоже, что при РПЖ эти цитокины могут как индуцировать противоопухолевую защиту иммунной системы, так и вызывать выживание и рост опухоли путем ингибирования противоопухолевой защиты или усиления воспаления (рис. 1) (таблица 1). Кроме того, взаимодействие между цитокинами и половыми гормонами может играть ключевую роль в патогенезе РПЖ.

    Рисунок 1 Роль цитокинов при РПЖ. Различные цитокины могут иметь разные роли и свойства в TME и индуцировать противоопухолевый ответ или подавлять противоопухолевый ответ.При РПЖ TNF-α, IL-2 и IL-5 могут играть двойную роль и способствовать обоим типам иммунного ответа. В конечном счете, противоопухолевые цитокины, включая IFN-γ, IL-12, IL-27, IFN-α и GM-CSF, Flt3-L, могут стимулировать процессы удаления опухоли, но, напротив, проопухолевые цитокины, такие как IL- 1α, IL-6, IL-7, IL-8, IL-10, IL-13, IL-17, IL-23, RANKL, VEGF, TGF-β и EGF вызывают развитие и прогрессирование опухоли. ТМО – микроокружение опухоли; ИЛ, интерлейкин; ИФН, интерферон; ГМ-КСФ, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор; TNF, фактор некроза опухоли; TGF, фактор роста опухоли; EGF, эпидермальный фактор роста; CTL, цитотоксические Т-лимфоциты; flt3-L, лиганд Fms-подобной тирозинкиназы-3.

    Таблица 1 Роль цитокинов в патогенезе и лечении ПК.

    Цитокины и иммунотерапия ПК

    В последние годы иммунотерапия рака была одним из наиболее успешных методов лечения рака, а также различные основанные на иммунотерапии методы, такие как противораковые вакцины, клеточная терапия, использование моноклональных антител, цитокиновая терапия и комбинированная терапия использовались при лечении РПЖ, и некоторые из них оказались почти успешными (116).В этом разделе обсуждаются преимущества и недостатки цитокинов при лечении РПЖ (таблица 1).

    Иммунотерапия на основе цитокинов

    Как упоминалось ранее, в ТМЭ представлена ​​смесь различных цитокинов, которая формирует противоопухолевые или проопухолевые механизмы и реакции (16). Соответственно, манипулирование цитокинами при различных подходах к лечению рака может вызывать колебания TME и оказывать защитное действие против опухоли. Однако введение цитокинов требует нескольких соображений.С другой стороны, на результаты различных методов иммунотерапии могут влиять положительные или отрицательные эффекты цитокинов.

    Как правило, цитокиновая терапия при раке проводится путем системного введения и прямой инъекции в ткань опухоли. Сообщалось, что интерферон-α (IFN-α), вероятно, на сегодняшний день является одним из наиболее эффективных цитокинов при лечении солидных и гематологических злокачественных новообразований (111). В связи с этим рандомизированные клинические испытания показали, что IFN-α снижает риск рецидива злокачественной меланомы после хирургического удаления локализованных метастазов в лимфатических узлах (112, 113).Хотя противоопухолевый механизм IFN-α еще полностью не изучен, считается, что он непосредственно влияет на опухолевые клетки и стимулирует компоненты иммунной системы. Исследование пациентов с РПЖ показало, что системный IFN- a 2b не оказывает системного противоопухолевого действия (97). Кроме того, в другом исследовании in vitro сообщалось, что лечение клеточной линии рака предстательной железы человека LNCaP-LN3 с помощью IFN-α не имело эффективного противоопухолевого эффекта (114).

    Вливание интерлейкина-2 также можно использовать для лечения рака.Исследования показывают, что инъекции этого цитокина в высоких дозах могут обладать противоопухолевыми свойствами; хотя механизм его действия не установлен, он, вероятно, проявляет свои противоопухолевые свойства за счет увеличения цитотоксичности и изменения кровотока в опухоли (84, 85). Введение IL-2 в низких дозах может быть менее токсичным и вызывать активацию естественных киллеров (NK). Одной из серьезных проблем при использовании IL-2 в лечении рака является активация Treg, поскольку эти клетки потребляют IL-2 и не могут производить его сами, подавляя противоопухолевый ответ и вызывая рост и прогрессирование опухоли (86). В экспериментальном исследовании KM2812 использовался в качестве конструкции IL-2, и было обнаружено, что после лечения мышей у некоторых животных происходила полная регрессия, и KM2812 обладал значительным противоопухолевым эффектом (87). С другой стороны, из-за активации Treg IL-2 и осложнений, связанных с коррекцией дозы при лечении рака, некоторые исследования показали, что истощение T-клеток более эффективно, чем нейтрализация IL-2 при РПЖ (88).

    Фактические данные показывают, что, несмотря на несколько побочных эффектов использования TNF-α в терапии рака, положительные терапевтические эффекты наблюдались при некоторых видах рака, таких как саркома и меланома (98).У пациентов с гормонорезистентным раком предстательной железы (LA-HRPC) внутрипростатическое введение TNF-α в дозе переносимой токсичности может помочь в лечении этих пациентов (97). Лечение клеточной линии LNCaP с использованием наночастиц оксида железа (IONP), загруженных растворимым TNF-α, и лактонными софоролипидами (LSL) также имело полезные противоопухолевые преимущества. Было высказано предположение, что комбинация может иметь синергетический эффект, демонстрируя более эффективное терапевтическое действие, чем любое соединение по отдельности, при лечении РПЖ (99).

    Интерлейкин-12 также является одним из важнейших цитокинов противоопухолевой защиты, который может ингибировать рост и прогрессирование опухоли, стимулируя ответы Th2 и продукцию IFN-γ, повышая цитотоксическую активность лимфоцитов и ингибируя ангиогенез лимфоцитов (92, 117) . Оценка биоструктуры ИЛ-12 показала, что он состоит из двух разных субъединиц, названных р40 и р35, и сообщалось, что р40 участвует в облегчении процесса ухода опухолевых клеток от иммунного ответа, а также в гибели клеток, а также в остановке IL-12Rβ1, но не IL-12Rβ2 (93).Чтобы доказать эти утверждения, использовали моноклональное антитело против p40, и результаты показали, что гибель опухолевых клеток увеличивалась, а IL-12Rβ1 активировался, и инициировался нижележащий сигнальный путь IL-12/IFN-γ, что приводило к гибель раковых клеток (93). Исследования на животных моделях рака показывают, что системное введение IL-12, а также вирусных векторов, экспрессирующих IL-12, может оказывать значительное противоопухолевое действие. Однако неизвестные и скрытые аспекты токсичности и других побочных эффектов привели к предварительным исследованиям на людях (92, 94).Экспериментальное исследование выдвинуло гипотезу о том, что сочетание прямого онколитического и антиангиогенного действия IL-12, экспрессирующего онколитический вирус простого герпеса NV1042, с агентами, разрушающими микротрубочки, может быть эффективным методом повышения противоопухолевой эффективности при лечении РПЖ (95, 96). .

    Гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF) представляет собой мономерный гликопротеин, продуцируемый тучными клетками, Т-клетками, макрофагами, NK-клетками, фибробластами и эндотелиальными клетками, который действует как цитокин в иммунной системе (118).GM-CSF может стимулировать активацию макрофагов, дендритных клеток, NKT-клеток и гранулоцитов, улучшая презентацию опухолевых антигенов эффекторным Т-клеткам (102, 103). Кроме того, вакцины на основе GM-CSF также могут продуцировать Т-клетки CD4+, которые продуцируют широкий спектр цитокинов (104). Предыдущие исследования иммунотерапии рака с использованием цитокинов показали, что системное введение GM-CSF имело некоторые клинические преимущества при лечении РПЖ, легочных метастазов и меланомы, возможно, посредством стимуляции противоопухолевого ответа иммунной системы (105).

    Хотя цитокины типа Th3, такие как IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 и IL-13, более вовлечены в противопаразитарную защиту хозяина и аллергические реакции, данные свидетельствуют о том, что они могут вызывать антипаразитарные реакции. — опухолевый ответ через активацию эозинофилов, а также стимуляцию выработки антител. Однако активация Th3-зависимых ответов может быть не столь желательной, как Th2-ответы при иммунотерапии рака (104, 119). В связи с этим исследование на модели ПК с ксенотрансплантатами мышей показало, что ИЛ-4 может стимулировать активацию пути JNK и повышающую регуляцию сурвивина (антиапоптотический белок), прогрессирующий ПК (120).

    Имеющиеся данные показали, что IL-27, иммунорегуляторный цитокин, может способствовать противоопухолевым реакциям при некоторых видах рака без заметной токсичности. В мышиной модели РПЖ, обработанной IL-27, было обнаружено, что эта цитокиновая терапия может ингибировать рост и пролиферацию опухолевых клеток, уменьшая размер опухоли. Противоопухолевая активность IL-27 ингибирует ангиогенез и сдвигает фенотип опухолевых клеток в сторону антиангиогенного, что нарушает формирование микрососудистых сетей и ингибирует рост и инвазию опухоли (100).Интересно, что в нормальной эпителиальной ткани пациентов с РПЖ экспрессия рецептора IL-27 (IL-27R) высока, но при низкой степени РПЖ экспрессия IL-27R относительно ниже, чем в нормальной ткани, а при высокой степени опухолевой ткани, ее экспрессия полностью прекращается. Однако экспрессия IL-27R на инфильтрированных иммунных клетках CD11c + и CD4+ и CD8+ лимфоцитах в ТМО остается высокой, что при связывании IL-27 с рецепторами может запускать противоопухолевый ответ (100).

    Предыдущие исследования показали, что Fms-подобный лиганд тирозинкиназы-3 (flt3-L), гемопоэтический четырехспиральный цитокин, может индуцировать заметное ингибирование роста клеток опухоли предстательной железы, которые растут в эктопической области.У мышей с тяжелым комбинированным иммунодефицитом (SCID), получавших лечение flt3-L, рост, стабилизация опухоли и регрессия клеток пальпируемых эктопических опухолей предстательной железы (TRAMP-C1) были более быстрыми, чем у мышей дикого типа, получавших лечение flt3-L. Эти данные показали, что врожденный и адаптивный иммунные ответы участвуют в ингибировании роста опухоли, опосредованном flt3-L. Выявлено, что терапия flt3-L может приводить к инфильтрации CD4 + , CD8 + Т-клеток, NK-клеток и дендритных клеток (ДК) в ТМО.Однако было показано, что ассоциированные с опухолью DCs, а также иммуносупрессивная среда TME могут ослаблять эффекты Flt3-L и приводить к неэффективности лечения (101). Было обнаружено, что шесть трансмембранных белков предстательной железы 2 (STAMP2), важный фактор роста и выживания клеток РПЖ, и его экспрессия регулируется посредством воспалительной передачи сигналов. В связи с этим IL-1β и IL-6 могут синергически индуцировать экспрессию STAMP2. Удивительно, но нокдаун STAMP2 может повысить чувствительность клеток PC к цитокиновой терапии.Следовательно, опосредованная воспалением регуляция STAMP2 может влиять на прогрессирование РПЖ (74).

    В совокупности введение цитокинов при лечении рака может иметь серьезные побочные эффекты, как и при тяжелой инфекции. Кроме того, системное введение цитокинов имело мало терапевтических последствий из-за плейотропного действия цитокинов на ТМЭ.

    Роль цитокинов в других подходах к иммунотерапии РПЖ

    Фаза I клинического испытания биохимически рецидивирующего РПЖ с использованием ДНК-вакцин, кодирующих простатокислую фосфатазу (PAP) плюс GM-CSF (pTVG-HP), показала, что вакцинация безопасна и CD4 + и/или CD8 + PAP-специфические ответы развились у некоторых пациентов (106).В этом контексте в другом испытательном исследовании фазы I сообщалось, что вакцина на основе ретровирусов, экспрессирующая GM-CSF, может стимулировать анти-PC-антигенные ответы эффекторных Т- и В-клеток (107). Хотя клеточные вакцины GM-CSF не используются в клинике при РПЖ, этот цитокин широко используется в комбинированной терапии и других вакцинах против РПЖ в доклинических исследованиях, и исследования по применению GM-CSF при лечении РПЖ продолжаются (108). Например, клиническое исследование фазы II, в котором использовали PROSTVAC [активная иммунотерапевтическая вакцина, содержащая простат-специфический антиген (PSA)] и GM-CSF в группе мужчин с метастатическим резистентным к кастрации РПЖ, показало увеличение выживаемости пациентов (109). ).Подобные исследования также показали, что ПРОСТВАК сам по себе может быть неэффективен, поскольку иммуносупрессивные медиаторы и цитокины ингибируют индуцированные вакциной противоопухолевые реакции в ТМЭ; тем не менее, при совместном введении с GM-CSF он может вызывать более эффективный противоопухолевый ответ (110).

    Другим терапевтическим подходом к РПЖ, ведущим к стимуляции цитокинов, является реовирусная терапия. Было показано, что после реовирусной терапии секреция провоспалительных цитокинов, а также перенос и инфильтрация CD8 + T- и NK-клеток в TME увеличиваются, и это может привести к увеличению экспрессии MHC-I на поверхности. опухолевых клеток для распознавания АПК и последующей презентации опухолевого антигена эффекторным лимфоцитам (121, 122).

    Как упоминалось ранее, андрогены играют важную роль в развитии ПК. Соответственно, андрогенсупрессивная терапия (АСТ) всегда была эффективным методом лечения метастатического резистентного к кастрации РПЖ за счет модулирования чувствительности опухолевых клеток к Т-клеткам и накопления эффекторных ЦТЛ в ТМО при РПЖ (123). Доказательства продемонстрировали, что свойства прогрессирования опухоли при гормонорезистентном РПЖ могут быть изменены прямой цитокиновой терапией (124). Состояние иммунной системы может определять реакцию на гормональную терапию, а также может меняться с возрастом.Соответственно, оценка баланса между провоспалительными (Th2) и противовоспалительными (Th3) цитокинами в ответ на гормональную терапию имеет важное значение. Для повышения эффективности противоопухолевой терапии в последнее время применяют комбинированную терапию, включающую иммунотерапию и АСТ, и клинические испытания в этой области показали, что введение ДК-вакцины (Provenge) перед АСТ приводило к повышению уровня эффективных цитокинов, таких как IFN-γ. наряду с опухолеспецифическими Т-клетками у мужчин с гормоночувствительными больными биохимически рецидивирующим раком предстательной железы (115).Таким образом, можно сделать вывод, что цитокины играют положительную и противоопухолевую роль в этом терапевтическом подходе.

    Разработка терапии Т-клетками с химерным антигенным рецептором (CAR) предприняла важные шаги в лечении рака, особенно злокачественных новообразований крови (90, 125). Недавно этот метод иммунотерапии стал применяться при лечении рака предстательной железы. В исследовании использовали CAR-T-клетки, специфичные для PSMA, устойчивого к TGF-β, путем заражения CD8 + Т-клеток, полученных от пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным РПЖ (мКРРПЖ), ретровирусной конструкцией в модели ксенотрансплантата мыши, и результаты показали, что CAR-T-клетки могут лизировать опухолевые клетки PSMA + PC3, но не опухолевые клетки PSMA PC3.Интересно, что апоптоз опухолевых клеток, инфильтрация клеток CD8 + , а также амплифицированные уровни IFN-γ и IL-2 были реализованы только в опухолевых клетках PSMA + PC3 (89). Эти данные свидетельствуют о том, что CAR-T-клетки могут оказывать положительное терапевтическое действие при лечении РПЖ, устраняя опухолевые клетки, экспрессирующие специфические антигены, и повышая уровни цитокинов, которые эффективны в противоопухолевой защите. Хотя терапия CAR-T-клетками может успешно лечить рак, гематологические исследования показали, что терапия CAR-T-клетками также может иметь различные побочные эффекты и токсичность, одним из наиболее важных из которых является синдром высвобождения цитокинов (CRS) (126–129).Лихорадка и даже летальная капиллярная утечка, наряду с гипотензией и гипоксией, являются первичными проявлениями СВК. CRS представляет собой специфический спектр реакций, возникающих после введения таргетной терапии, такой как терапия CAR-T-клетками, которые вызывают значительную активацию иммунной системы. Появление клинических признаков СВК отсрочено и указывает на то, что эти клинические признаки, такие как лихорадка, направлены на активацию и пролиферацию Т-клеток благодаря идентификации целевых опухолевых антигенов. Выявлено, что CRS выявляется у пациентов, получающих CAR-T-клеточную терапию, и у пациентов, получающих блинатумомаб (130).

    Кроме того, у пациентов с тяжелым ХРС при CAR-T-клеточной терапии (90, 91). Доказательства показали, что использование антагониста рецептора IL-6 (тоцилизумаб) считается стандартной терапией для лечения CRS; однако время администрации имеет решающее значение и еще точно не определено (131). Было показано, что результаты исследований лечения РПЖ с использованием опухолеспецифических антигенных CAR-T клеток имеют ограниченные побочные эффекты и системные иммунные нежелательные явления (IRAE).Существуют различные тактики снижения IRAE и токсичности CAR-T-клеточной терапии, в том числе комбинирование высокоаффинных анти-PSMA и низкоаффинных анти-PSCA CAR-T-клеток, вставка суицидного гена для удаления гиперактивированных CAR-T-клеток, использование предложены другие клеточные источники, такие как NK-клетки, а также использование наночастиц для доставки CAR-T-клеток (132–137).

    Недавно проведенное исследование показало, что длинная некодирующая РНК (днРНК) OGFRP1 может быть вовлечена в развитие злокачественных новообразований при РПЖ.В этом контексте OGFRP1 способен секвестрировать миР-149-5p, стимулируя активацию IL-6 и способствуя химиорезистентности в опухолевых клетках РПЖ. Следовательно, ось OGFRP1/miR-149-5p/IL-6 может быть потенциальной терапевтической мишенью для лечения химиорезистентных клеток ПК (138).

    Заключение

    Согласно результатам обсуждаемых исследований, цитокины, как важная группа медиаторов иммунной системы, по-видимому, играют существенную и двоякую роль в патогенезе РПЖ. Вопреки нашим знаниям о роли различных цитокинов в патогенезе рака, некоторые воспалительные и иммунодепрессивные цитокины могут приводить к прогрессированию РПЖ.С другой стороны, половые гормоны и взаимодействие между этими гормонами и цитокинами могут быть вовлечены в патогенез РПЖ. Более того, при иммунотерапии ПК цитокины также могут влиять на исход лечения. Лечение цитокинами и их введение также имели различные эффекты, обусловленные плейотропным действием цитокинов на ТМЭ и, в зависимости от различных патологических состояний, усложнением их роли. Похоже, что необходимо провести дополнительные исследования этих многофункциональных молекул, чтобы принять более подходящую стратегию лечения РПЖ.

    Вклад авторов

    CM: Концепция, дизайн и приглашение соавторов к участию. YD: Написание черновика оригинальной рукописи. NX: критическое рассмотрение и редактирование рукописи на предмет важного интеллектуального содержания, а также предоставление комментариев и отзывов по научному содержанию рукописи. Все авторы внесли свой вклад в статью и одобрили представленную версию.

    Финансирование

    Эта работа была поддержана Китайским фондом естественных наук провинции Чжэцзян (No.LQ19h260027 на СМ).

    Конфликт интересов

    Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

    Примечания издателя

    Все претензии, изложенные в этой статье, принадлежат исключительно авторам и не обязательно представляют претензии их дочерних организаций или издателя, редакторов и рецензентов. Любой продукт, который может быть оценен в этой статье, или претензии, которые могут быть сделаны его производителем, не гарантируются и не поддерживаются издателем.

    Ссылки

    2. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Laversanne M, Soerjomataram I, Jemal A, et al. Глобальная статистика рака 2020: оценки GLOBOCAN заболеваемости и смертности во всем мире для 36 видов рака в 185 странах. CA: Cancer J Clin (2021) 71(3):209–49. doi: 10.3322/caac.21660

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    5. Хаггинс С., Ходжес CV. Исследования рака предстательной железы. I. Влияние кастрации, инъекции эстрогена и андрогена на фосфатазы сыворотки при метастатическом раке предстательной железы. Cancer Res (1941) 1(4):293–7. doi: 10. 1001/archsurg.1941.01210140043004

    CrossRef Full Text | Google Scholar

    6. Адлер А.Дж. Механизмы толерантности и подавления Т-клеток при раке, опосредованном опухолеассоциированными антигенами и гормонами. Curr Cancer Targets (2007) 7(1):3–14. doi: 10.2174/156800

  • 0006931

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    7. Sugimura Y, Cunha G, Donjacour A. Морфологическое и гистологическое исследование дегенерации, вызванной кастрацией, и регенерации, вызванной андрогенами, в простате мыши. Biol Reprod (1986) 34(5):973–83. doi: 10.1095/biolreprod34.5.973

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    8. Furuya Y, Lin XS, Walsh JC, Nelson WG, Isaacs JT. Запрограммированная гибель клеток предстательной железы, вызванная абляцией андрогенов, не связана с вовлечением в дефектный клеточный цикл или индукцией P53. Эндокринология (1995) 136 (5): 1898–906. doi: 10. 1210/endo.136.5.7720636

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    9.Нельсон В.Г., Де Марзо А.М., ДеВИЗ Т.Л., Исаакс В.Б. Роль воспаления в патогенезе рака предстательной железы. J Urol (2004) 172(5S):S6–12. doi: 10.1097/01.ju.0000142058.99614.ff

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    11. Павленко М., Роос А., Лундквист А., Палмборг А., Миллер А., Озенчи В. и соавт. Испытание фазы I ДНК-вакцинации с плазмидой, экспрессирующей простат-специфический антиген, у пациентов с гормонорезистентным раком простаты. Br J Cancer (2004) 91(4):688–94.doi: 10.1038/sj.bjc.6602019

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    12. Fong L, Brockstedt D, Benike C, Breen JK, Strang G, Ruegg CL, et al. Вакцинация ксеноантигеном на основе дендритных клеток для иммунотерапии рака предстательной железы. J Immunol (2001) 167(12):7150–6. doi: 10.4049/jimmunol. 167.12.7150

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    13. Бандер Н.Х., Миловский М.И., Нанус Д.М., Костакоглу Л., Валлабхайосула С., Голдсмит С.Дж.Фаза I испытания 177-лютеция-меченого J591, моноклонального антитела к специфичному для простаты мембранному антигену, у пациентов с андроген-независимым раком простаты. J Clin Oncol (2005) 23(21):4591–601. doi: 10.1200/JCO.2005.05.160

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    14. Hubert RS, Vivanco I, Chen E, Rastegar S, Leong K, Mitchell SC, et al. STEAP: антиген клеточной поверхности простаты, экспрессирующийся в высокой степени в опухолях предстательной железы человека. Proc Natl Acad Sci (1999) 96(25):14523–8.doi: 10.1073/pnas.96.25.14523

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    17. Гатла Х.Р., Мунирадж Н., Тевкар П., Яввари С., Сукхаваси С., Макена М.Р. Регуляция хемокинов и цитокинов гистондеацетилазами и обновленная информация об ингибиторах гистондецетилазы при заболеваниях человека. Int J Mol Sci (2019) 20(5):1110. doi: 10.3390/ijms20051110

    Полный текст CrossRef | Google Scholar

    19. Гулати К., Гухатакурта С., Джоши Дж., Рай Н., Рэй А. Цитокины и их роль в здоровье и болезни: краткий обзор. МЮ Иммунол (2016) 4(2):1–9. doi: 10.15406/moji.2016.04.00121

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    20. Чулпанова Д.С., Китаева К.В., Грин А.Р., Ризванов А.А., Соловьева В.В. Молекулярные аспекты и перспективы цитокиновой противораковой иммунотерапии. Front Cell Dev Biol (2020) 8:402. doi: 10.3389/fcell.2020.00402

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    21. Вальдманн Т.А. Цитокины в иммунотерапии рака. Cold Spring Harbour Perspect Biol (2018) 10(12):a028472. doi: 10.1101/cshperspect.a028472

    Полный текст CrossRef | Google Scholar

    23. Моув К.В., Голдберг М.С., Константинопулос П.А., Д’Андреа А.Д. Повреждение ДНК и восстановление биомаркеров ответа на иммунотерапию. Cancer Discovery (2017) 7(7):675–93. doi: 10.1158/2159-8290.CD-17-0226

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    24. Fridman WH, Zitvogel L, Sautès-Fridman C, Kroemer G.Иммунный контекст в прогнозировании и лечении рака. Nat Rev Clin Oncol (2017) 14(12):717. doi: 10.1038/nrclinonc.2017.101

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    26. Топалян С.Л., Таубе Дж.М., Андерс Р.А., Пардолл Д.М. Биомаркеры, управляемые механизмом, для управления блокадой иммунных контрольных точек при лечении рака. Nat Rev Cancer (2016) 16(5):275–87. doi: 10.1038/nrc.2016.36

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    27.Леклерк Б.Г., Шарлебуа Р., Шуинар Г., Аллард Б., Помми С., Саад Ф. и др. Экспрессия CD73 является независимым прогностическим фактором при раке предстательной железы. Clin Cancer Res (2016) 22(1):158–66. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-15-1181

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    28. Apetoh L, Smyth MJ, Drake CG, Abastado J-P, Apte RN, Ayyoub M, et al. Консенсусная номенклатура фенотипов CD8+ Т-клеток при раке. Онкоиммунология (2015) 4(4):e998538. дои: 10.1080/2162402X.2014.998538

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    30. Kiniwa Y, Miyahara Y, Wang HY, Peng W, Peng G, Wheeler TM, et al. Регуляторные Т-клетки CD8+ Foxp3+ опосредуют иммуносупрессию при раке предстательной железы. Clin Cancer Res (2007) 13(23):6947–58. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-07-0842

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    31. Нардоне В., Ботта С., Каралья М., Мартино Э.С., Амброзио М.Р., Карфаньо Т. и др.Опухоль, инфильтрирующая Т-лимфоциты, экспрессирующие FoxP3, CCR7 или PD-1, позволяет прогнозировать исход у пациентов с раком предстательной железы, подвергшихся спасительной лучевой терапии после биохимического рецидива. Cancer Biol Ther (2016) 17(11):1213–20. doi: 10.1080/15384047. 2016.1235666

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    32. Lundholm M, Hägglöf C, Wikberg ML, Stattin P, Egevad L, Bergh A, et al. Факторы, секретируемые клетками колоректального рака и рака предстательной железы, искажают иммунный ответ в противоположных направлениях. Научный представитель (2015) 5(1):1–12. doi: 10.1038/srep15651

    Полный текст CrossRef | Google Scholar

    33. Ройя Н., Фатемех Т., Фарамарз М.А., Милад С.Г., Мохаммад-Джавад С., Наджмех С.В. и др. Частота IL-10+ CD19+ В-клеток у пациентов с раком предстательной железы по сравнению с пациентами с доброкачественной гиперплазией предстательной железы. Afr Health Sci (2020) 20(3):1264–72. doi: 10.4314/ahs.v20i3.31

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    34. Mariathasan S, Turley SJ, Nickles D, Castiglioni A, Yuen K, Wang Y, et al.Tgfβ ослабляет ответ опухоли на блокаду PD-L1, способствуя исключению Т-клеток. Природа (2018) 554(7693):544–8. doi: 10.1038/nature25501

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    36. Адекойя Т.О., Ричардсон Р.М. Цитокины и хемокины как медиаторы метастазирования рака предстательной железы. Int J Mol Sci (2020) 21(12):4449. doi: 10.3390/ijms21124449

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    37. Armstrong AJ, Marengo MS, Oltean S, Kemeny G, Bitting RL, Turnbull JD, et al.Циркулирующие опухолевые клетки от пациентов с распространенным раком простаты и молочной железы обнаруживают как эпителиальные, так и мезенхимальные маркеры. Mol Cancer Res (2011) 9(8):997–1007. doi: 10.1158/1541-7786.MCR-10-0490

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    38. Steinestel K, Eder S, Schrader AJ, Steinestel J. Клиническое значение эпителиально-мезенхимального перехода. Clin Trans Med (2014) 3(1):1–13. doi: 10.1186/2001-1326-3-17

    Полный текст CrossRef | Академия Google

    40. Дэвид Дж. М., Домингес С., Гамильтон Д. Х., Палена С. Ось IL-8/IL-8R: двойной агент в опухолевой иммунной резистентности. Вакцины (2016) 4(3):22. doi: 10.3390/vaccines4030022

    Полный текст CrossRef | Google Scholar

    41. Wang H, Fang R, Wang X-F, Zhang F, Chen D-Y, Zhou B, et al. Стабилизация Snail посредством сигнального пути AKT/GSK-3β необходима для TNF-α-индуцированного эпителиально-мезенхимального перехода в клетках рака предстательной железы PC3. Eur J Pharmacol (2013) 714(1-3):48–55.doi: 10.1016/j.ejphar.2013.05.046

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    42. Seol MA, Kim J-H, Oh K, Kim G, Seo MW, Shin Y-K, et al. Интерлейкин-7 способствует инвазивности клеток рака предстательной железы, способствуя эпителиально-мезенхимальному переходу. Научный представитель (2019) 9(1):1–12. doi: 10.1038/s41598-019-43294-4

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    43. Giannoni E, Bianchini F, Masieri L, Serni S, Torre E, Calorini L, et al.Реципрокная активация клеток рака предстательной железы и ассоциированных с раком фибробластов стимулирует эпителиально-мезенхимальный переход и рост раковой опухоли. Cancer Res (2010) 70(17):6945–56. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-10-0785

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    45. Chen X-H, Liu Z-C, Zhang G, Wei W, Wang X-X, Wang H и другие. Индуцированное TGF-β и EGF подавление HLA-I связано с эпителиально-мезенхимальным переходом (EMT) посредством повышения активности Snail в клетках рака предстательной железы. Мол Иммунол (2015) 65(1):34–42. doi: 10.1016/j.molimm.2014.12.017

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    46. Zhau HE, Odero-Marah V, Lue H-W, Nomura T, Wang R, Chu G, et al. Эпителиально-мезенхимальный переход (EMT) при раке предстательной железы человека: уроки, извлеченные из модели ARCaP. Clin Exp Metastasis (2008) 25(6):601. doi: 10.1007/s10585-008-9183-1

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    48.Аалинкил Р., Наир М.П., ​​Суфрин Г., Махаджан С.Д., Чадха К.С., Чавда Р.П. и др. Экспрессия генов ангиогенных факторов коррелирует с метастатическим потенциалом клеток рака предстательной железы. Cancer Res (2004) 64(15):5311–21. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-2506-2

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    49. Гроуда Д., Никол Д., Гардинер Р. Роль ангиогенеза в развитии простаты и патогенезе рака предстательной железы. Urological Res (2003) 30(6):347–55.doi: 10.1007/s00240-002-0287-9

    Полный текст CrossRef | Google Scholar

    50. Zhang F, Lee J, Lu S, Pettaway CA, Dong Z. Блокада передачи сигналов трансформирующего фактора роста-β подавляет прогрессирование андроген-независимого рака простаты человека у голых мышей. Clin Cancer Res (2005) 11(12):4512–20. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-04-2571

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    51. Tuxhorn JA, McAlhany SJ, Yang F, Dang TD, Rowley DR.Ингибирование активности трансформирующего фактора роста-β снижает ангиогенез в модели ксенотрансплантата стромы, реагирующей на рак предстательной железы человека. Cancer Res (2002) 62(21):6021–5.

    Реферат PubMed | Google Scholar

    54. Mori K, Le Goff B, Charrier C, Battaglia S, Heymann D, Rédini F. DU145 Клетки рака предстательной железы человека экспрессируют активатор функционального рецептора Nfκb: новый взгляд на процесс метастазирования рака предстательной железы в кости. Кость (2007) 40(4):981–90. дои: 10.1016/j.bone.2006.11.006

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    55. Zhang J, Dai J, Qi Y, Lin DL, Smith P, Strayhorn C, et al. Остеопротегерин ингибирует остеокластогенез, вызванный раком предстательной железы, и предотвращает рост опухоли предстательной железы в костях. J Clin Invest (2001) 107(10):1235–44. doi: 10.1172/JCI11685

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    58. Ибрагим Т., Фламини Э., Меркатали Л., Саканна Э., Серра П., Амадори Д.Патогенез остеобластных костных метастазов рака предстательной железы. Рак: Interdiscip Int J Am Cancer Soc (2010) 116(6):1406–18. doi: 10.1002/cncr.24896

    Полный текст CrossRef | Google Scholar

    59. Руччи Н., Анджелуччи А. Рак предстательной железы и кости: избирательное сродство. BioMed Res Int (2014) 2014:1–15. doi: 10.1155/2014/167035

    Полный текст CrossRef | Google Scholar

    60. Bouraoui Y, Ricote M, García-Tunón I, Rodriguez-Berriguete G, Touffehi M, Rais NB, et al.Провоспалительные цитокины и простатоспецифический антиген при гиперплазии и раке предстательной железы человека. Обнаружение рака Пред. (2008) 32(1):23–32. doi: 10.1016/j.cdp.2008.02.007

    Полный текст CrossRef | Google Scholar

    61. Wang X, Yang L, Huang F, Zhang Q, Liu S, Ma L, et al. Воспалительные цитокины IL-17 и TNF-α повышают экспрессию PD-L1 в клетках рака предстательной железы и толстой кишки человека. Immunol Lett (2017) 184:7–14. doi: 10.1016/j.imlet.2017.02.006

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    62.Крамер Г., Марбергер М. Может ли воспаление быть ключевым компонентом прогрессирования доброкачественной гиперплазии предстательной железы? Curr Opin Urol (2006) 16(1):25–9. doi: 10.1097/01.mou.0000193368.

    .1b

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    63. Твилли Д.А., Айзенбергер М.А., Кардуччи М.А., Хсей В.С., Ким В.Ю., Саймонс Дж.В. Интерлейкин-6: кандидат в медиаторы заболеваемости раком простаты человека. Урология (1995) 45(3):542–9. doi: 10.1016/S0090-4295(99)80034-X

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    64.Шариат С.Ф., Эндрюс Б., Каттан М.В., Ким Дж., Уилер Т.М., Славин К.М. Плазменные уровни интерлейкина-6 и его растворимого рецептора связаны с прогрессированием и метастазированием рака предстательной железы. Урология (2001) 58(6):1008–15. doi: 10.1016/S0090-4295(01)01405-4

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    65. Adler HL, McCURDY MA, Kattan MW, Timme TL, Scardino PT, THOMPSON TC. Повышенные уровни циркулирующего интерлейкина-6 и трансформирующего фактора роста-бета-1 у пациентов с метастатической карциномой предстательной железы. Дж. Урол (1999) 161(1):182–7. doi: 10.1097/00005392-1990-00051

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    66. Накашима Дж., Татибана М., Хоригучи Ю., Оя М., Огигаси Т., Асакура Х. и др. Сывороточный интерлейкин 6 как прогностический фактор у пациентов с раком предстательной железы. Clin Cancer Res (2000) 6(7):2702–6.

    Реферат PubMed | Google Scholar

    67. Cheng J, Li L, Liu Y, Wang Z, Zhu X, Bai X. Интерлейкин-1α вызывает иммуносупрессию мезенхимальными стволовыми клетками, способствуя росту клеток рака предстательной железы. Mol Med Rep (2012) 6(5):955–60. doi: 10.3892/mmr.2012.1019

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    68. Mora LB, Buettner R, Seigne J, Diaz J, Ahmad N, Garcia R, et al. Конститутивная активация Stat3 в опухолях и клеточных линиях простаты человека: прямое ингибирование передачи сигналов Stat3 вызывает апоптоз клеток рака простаты. Cancer Res (2002) 62(22):6659–66.

    Реферат PubMed | Google Scholar

    69. Liu X-H, Kirschenbaum A, Lu M, Yao S, Klausner A, Preston C, et al.Простагландин E2 стимулирует рост клеток интраэпителиальной неоплазии предстательной железы посредством активации сигнального пути интерлейкина-6/GP130/STAT-3. Biochem Biophys Res Commun (2002) 290(1):249–55. doi: 10.1006/bbrc.2001.6188

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    70. Spiotto MT, Chung TD. STAT3 опосредует индуцированное IL-6 ингибирование роста в клеточной линии рака предстательной железы человека LNCaP. Простата (2000) 42(2):88–98. doi: 10.1002/(SICI)1097-0045(20000201)42:2<88::AID-PROS2>3.0.CO;2-P

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    71. Hobisch A, Eder IE, Putz T, Horninger W, Bartsch G, Klocker H, et al. Интерлейкин-6 регулирует экспрессию простат-специфического белка в клетках карциномы предстательной железы путем активации рецептора андрогена. Cancer Res (1998) 58(20):4640–5.

    Реферат PubMed | Google Scholar

    73. Djavan B, Eckersberger E, Espinosa G, Kramer G, Handisurya A, Lee C, et al. Сложные механизмы воспалительной реакции предстательной железы. Eur Urol Suppl (2009) 8(13):872–8. doi: 10.1016/j.eursup.2009.11.003

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    74. Pihlstrøm N, Jin Y, Nenseth Z, Kuzu OF, Saatcioglu F. Экспрессия STAMP2, опосредованная цитокинами, ослабляет их ограничивающие рост эффекты в клетках рака предстательной железы. Cancers (2021) 13(7):1579 doi: 10.3390/cancers13071579.

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    75. Гинграс С.Б., Симард Дж. Индукция экспрессии 3β-гидроксистероиддегидрогеназы/изомеразы типа 1 интерлейкином-4 в нормальных эпителиальных клетках предстательной железы человека, иммортализованных кератиноцитах, клеточных линиях рака толстой кишки и шейки матки. Endocrinology (1999) 140(10):4573–84. doi: 10.1210/endo.140.10.7038

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    76. Бриганти А., Капитанио У., Суарди Н., Галлина А., Салония А., Бьянки М. и др. Доброкачественная гиперплазия предстательной железы и ее этиология. Eur Urol Suppl (2009) 8(13):865–71. doi: 10.1016/j.eursup.2009.11.002

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    77. Роберт Г., Деказо А., Аллори Ю., Вашеро Ф., де ла Тай А.Должны ли мы исследовать воспаление предстательной железы для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы? Eur Urol Suppl (2009) 8(13):879–86. doi: 10.1016/j.eursup.2009.11.004

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    78. Kramer G, Steiner GE, Handisurya A, Stix U, Haitel A, Knerer B, et al. Повышенная экспрессия цитокинов, происходящих из лимфоцитов, в доброкачественной гиперпластической ткани предстательной железы, идентификация типов продуцирующих клеток и влияние дифференциально экспрессируемых цитокинов на пролиферацию стромальных клеток. Простата (2002) 52(1):43–58. doi: 10.1002/pros.10084

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    79. Handisurya A, Steiner GE, Stix U, Ecker RC, Pfaffeneder-Mantai S, Langer D, et al. Дифференциальная экспрессия интерлейкина-15, провоспалительного цитокина и фактора роста Т-клеток, и его рецептора в простате человека. Простата (2001) 49(4):251–62. doi: 10.1002/pros.10020

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    80.Tan S, Wang K, Sun F, Li Y, Gao Y. CXCL9 способствует прогрессированию рака простаты за счет ингибирования цитокинов из Т-клеток. Mol Med Rep (2018) 18(2):1305–10. doi: 10.3892/mmr.2018.9152

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    82. Penna G, Fibbi B, Amuchastegui S, Cossetti C, Aquilano F, Laverny G, et al. Стромальные клетки доброкачественной гиперплазии предстательной железы человека как индукторы и мишени хронического иммуноопосредованного воспаления. J Immunol (2009) 182(7):4056–64.doi: 10.4049/jimmunol.0801875

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    83. Wise GJ, Marella VK, Talluri G, Shirazian D. Цитокиновые вариации у пациентов с гормонально леченным раком простаты. J Urol (2000) 164(3 Часть 1):722–5. doi: 10.1097/00005392-200009010-00024

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    84. Файф Г., Фишер Р.И., Розенберг С.А., Шнол М., Паркинсон Д.Р., Луи А.С. Результаты лечения 255 пациентов с метастатическим почечно-клеточным раком, получавших терапию высокими дозами рекомбинантного интерлейкина-2. J Clin Oncol (1995) 13(3):688–96. doi: 10.1200/JCO.1995.13.3.688

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    85. Rosenberg SA, Lotze MT, Yang JC, Topalian SL, Chang AE, Schwartzentruber DJ, et al. Проспективное рандомизированное исследование высоких доз интерлейкина-2 отдельно или в сочетании с лимфокин-активированными клетками-киллерами для лечения пациентов с распространенным раком. JNCI: J Natl Cancer Institute (1993) 85(8):622–32. doi: 10.1093/jnci/85.8.622

    Полнотекстовая перекрестная ссылка | Google Scholar

    86. Sim GC, Martin-Orozco N, Jin L, Yang Y, Wu S, Washington E, et al. Терапия IL-2 способствует подавлению роста ICOS+ Treg у пациентов с меланомой. J Clin Invest (2014) 124(1):99–110. doi: 10.1172/JCI46266

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    87. Sugimoto Y, Hirota M, Yoshikawa K, Sumitomo M, Nakamura K, Ueda R, et al. Терапевтический потенциал нового антитела PSMA и его конъюгата IL-2 при раке предстательной железы. Anticancer Res (2014) 34(1):89–97.

    Реферат PubMed | Google Scholar

    88. Peng H, Zhao W, Tan H, Ji Z, Li J, Li K, et al. Прогнозирование эффективности лечения рака предстательной железы с использованием математической модели. Научный представитель (2016) 6(1):1–13. doi: 10.1038/srep21599

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    89. Zhang Q, Helfand BT, Carneiro BA, Qin W, Yang XJ, Lee C, et al. Эффективность против рака предстательной железы человека с помощью специфичных для простаты мембранных антигенов, нечувствительных к трансформирующему фактору роста-β, генетически нацеленных CD8+ Т-клеток, полученных от пациентов с метастатической кастрационно-резистентной болезнью. Евр Урол (2018) 73(5):648–52. doi: 10.1016/j.eururo.2017.12.008

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    90. Maude SL, Frey N, Shaw PA, Aplenc R, Barrett DM, Bunin NJ, et al. Т-клетки химерного антигенного рецептора для устойчивых ремиссий при лейкемии. N Engl J Med (2014) 371(16):1507–17. doi: 10.1056/NEJMoa1407222

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    91. Grupp SA, Kalos M, Barrett D, Aplenc R, Porter DL, Rheingold SR, et al.Т-клетки, модифицированные химерным антигенным рецептором, для лечения острого лимфоидного лейкоза. N Engl J Med (2013) 368(16):1509–18. doi: 10.1056/NEJMoa1215134

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    92. Atkins MB, Robertson MJ, Gordon M, Lotze MT, DeCoste M, DuBois JS, et al. Фаза I Оценка внутривенного рекомбинантного человеческого интерлейкина 12 у пациентов с запущенными злокачественными новообразованиями. Clin Cancer Res (1997) 3(3):409–17.

    Реферат PubMed | Академия Google

    93.Кунду М., Рой А., Пахан К. Селективная нейтрализация мономера IL-12 P40 вызывает гибель клеток рака предстательной железы посредством IL-12-IFN-γ. Proc Natl Acad Sci (2017) 114(43):11482–7. doi: 10.1073/pnas.1705536114

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    94. Garris CS, Arlauckas SP, Kohler RH, Trefny MP, Garren S, Piot C, et al. Успешная иммунотерапия рака против PD-1 требует перекрестных помех между Т- и дендритными клетками с участием цитокинов IFN-γ и IL-12. Иммунитет (2018) 49(6):1148–61.e7. doi: 10.1016/j.immuni.2018.09.024

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    95. Passer BJ, Cheema T, Wu S, Wu C, Rabkin SD, Martuza RL. Комбинация винбластина и онколитического вектора вируса простого герпеса, экспрессирующего IL-12, повышает противоопухолевый и антиангиогенный эффекты в моделях рака предстательной железы. Cancer Gene Ther (2013) 20(1):17–24. doi: 10.1038/cgt.2012.75

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    96.Варгезе С., Рабкин С., Лю Р., Нильсен П., Ипе Т., Мартуза Р. Повышенная терапевтическая эффективность ИЛ-12, но не ГМ-КСФ, экспрессирующего онколитический вирус простого герпеса при раке предстательной железы трансгенного мышиного происхождения. Cancer Gene Ther (2006) 13(3):253–65. doi: 10.1038/sj.cgt.7700900

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    97. Kramer G, Steiner GE, Sokol P, Handisurya A, Klingler HC, Maier U, et al. Локальный внутриопухолевый фактор некроза опухоли-α и системный IFN-α 2b у пациентов с местнораспространенным раком предстательной железы. J Interferon Cytokine Res (2001) 21(7):475–84. doi: 10.1089/107992434349

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    98. Лиенард Д., Эваленко П., Делмотт Дж.-Дж., Ренар Н., Лежен Ф.Дж. Высокодозированный рекомбинантный фактор некроза опухоли альфа в комбинации с гамма-интерфероном и мелфаланом в изолированной перфузии конечностей при меланоме и саркоме. J Clin Oncol (1992) 10(1):52–60. doi: 10.1200/JCO.1992.10.1.52

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    100.Ди Карло Э., Соррентино С., Зорцоли А., Ди Мео С. , Тупоне М.Г., Огнио Э. и др. Противоопухолевый потенциал интерлейкина-27 при раке предстательной железы. Онкотаргет (2014) 5(21):10332. doi: 10.18632/oncotarget.1425

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    101. Ciavarra RP, Brown RR, Holterman DA, Garrett M, Glass WF, Wright GL, et al. Влияние микроокружения опухоли на инфильтрирующие клетки-хозяева и эффективность комбинированной иммунотерапии Flt3-лиганд, оцененная на модели лечения рака предстательной железы у мышей. Cancer Immunol Immunother (2003) 52(9):535–45. doi: 10.1007/s00262-003-0383-x

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    102. Mach N, Gillessen S, Wilson SB, Sheehan C, Mihm M, Dranoff G. Различия в дендритных клетках, стимулированных In Vivo опухолями, сконструированными для выделения гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора или Flt3-лиганда. Cancer Res (2000) 60(12):3239–46.

    Реферат PubMed | Академия Google

    103. Gillessen S, Naumov YN, Nieuwenhuis EE, Exley MA, Lee FS, Mach N, et al. CD1d-рестриктированные Т-клетки регулируют функцию дендритных клеток и противоопухолевый иммунитет в зависимости от гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора. Proc Natl Acad Sci (2003) 100(15):8874–9. doi: 10.1073/pnas.1033098100

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    104. Хун К., Хаяши Р., Лафонд-Уокер А., Ловенштейн С., Пардолл Д., Левицкий Х. Центральная роль CD4+ Т-клеток в противоопухолевом иммунном ответе. J Exp Med (1998) 188(12):2357–68. doi: 10.1084/jem.188.12.2357

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    105. Spitler LE, Grossbard ML, Ernstoff MS, Silver G, Jacobs M, Hayes FA, et al. Адъювантная терапия злокачественной меланомы III и IV стадии с использованием гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора. J Clin Oncol (2000) 18(8):1614–21. doi: 10.1200/JCO. 2000.18.8.1614

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    106.McNeel DG, Dunphy EJ, Davies JG, Frye TP, Johnson LE, Staab MJ, et al. Безопасность и иммунологическая эффективность ДНК-вакцины, кодирующей кислую фосфатазу простаты, у пациентов с раком простаты стадии D0. J Clin Oncol (2009) 27(25):4047. doi: 10.1200/JCO.2008.19.9968

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    107. Simons JW, Mikhak B, Chang J-F, DeMarzo AM, Carducci MA, Lim M, et al. Индукция иммунитета к антигенам рака простаты: результаты клинических испытаний вакцинации облученными аутологичными опухолевыми клетками простаты, сконструированными для секреции гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора с использованием переноса генов ex vivo. Cancer Res (1999) 59(20):5160–8.

    Реферат PubMed | Google Scholar

    108. Mo L, Zhang X, Shi X, Wei L, Zheng D, Li H, et al. Норкантаридин усиливает противоопухолевый иммунитет вакцины против рака простаты GM-CSF, индуцируя апоптоз регуляторных Т-клеток. Cancer Sci (2018) 109(7):2109–18. doi: 10.1111/cas.13639

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    109. Kantoff PW, Schuetz TJ, Blumenstein BA, Glode LM, Bilhartz DL, Wyand M, et al.Общий анализ выживаемости в рандомизированном контролируемом исследовании фазы II основанной на поксвирусе иммунотерапии, нацеленной на ПСА, при метастатическом раке предстательной железы, резистентном к кастрации. J Clin Oncol (2010) 28(7):1099. doi: 10.1200/JCO.2009.25.0597

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    110. Gulley JL, Borre M, Vogelzang NJ, Ng S, Agarwal N, Parker CC, et al. Испытание III фазы PROSTVAC при бессимптомном или малосимптомном метастатическом раке предстательной железы, резистентном к кастрации. J Clin Oncol (2019) 37(13):1051. doi: 10.1200/JCO.18.02031

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    111. Группа CMLTC. Интерферон-альфа по сравнению с химиотерапией при хроническом миелоидном лейкозе: метаанализ семи рандомизированных исследований. J Natl Cancer Institute (1997) 89(21):1616–20. doi: 10.1093/jnci/89.21.1616

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    112. Кирквуд Дж.М., Строудерман М.Х., Эрнстофф М.С., Смит Т.Дж., Борден Э.К., Блюм Р.Х.Адъювантная терапия интерфероном альфа-2b резецированной меланомы кожи высокого риска: испытание Восточной кооперативной онкологической группы EST 1684. J Clin Oncol (1996) 14(1):7–17. doi: 10.1200/JCO.1996.14.1.7

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    113. Kirkwood JM, Ibrahim JG, Sosman JA, Sondak VK, Agarwala SS, Ernstoff MS, et al. Высокие дозы интерферона альфа-2b значительно продлевают безрецидивную и общую выживаемость по сравнению с вакциной GM2-KLH/QS-21 у пациентов с резецированной меланомой стадии IIB-III: результаты межгруппового исследования E1694/S9512/C509801. J Clin Oncol (2001) 19(9):2370–80. doi: 10.1200/JCO.2001.19.9.2370

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    114. Kuniyasu H, Yasui W, Pettaway CA, Yano S, Oue N, Tahara E, et al. Интерферон-альфа предотвращает селекцию доксорубицин-резистентных недифференцированных-андроген-нечувствительных метастатических клеток рака предстательной железы человека. Простата (2001) 49(1):19–29. doi: 10.1002/pros.1114

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    115.Антонаракис Э.С., Кибель А.С., Эван Ю.Ю., Карш Л.И., Эльфики А., Шор Н.Д. и соавт. Секвенирование Sipuleucel-T и андрогенной депривационной терапии у мужчин с гормоночувствительным биохимически рецидивирующим раком простаты: рандомизированное исследование фазы II. Clin Cancer Res (2017) 23(10):2451–9. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-16-1780

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    116. Бетчер А.Н., Усман А., Морганс А., Вандервиле Д.Дж., Сосман Дж., Ву Дж.Д. Прошлое, настоящее и будущее иммунотерапии рака предстательной железы. Фронт Онкол (2019) 9:884. doi: 10.3389/fonc.2019.00884

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    117. Boggio K, Nicoletti G, Di Carlo E, Cavallo F, Landuzzi L, Melani C, et al. Интерлейкин 12 – опосредованное предотвращение спонтанной аденокарциномы молочной железы у двух линий трансгенных мышей Her-2/Neu. J Exp Med (1998) 188(3):589–96. doi: 10.1084/jem.188.3.589

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    118.Лотфи Н., Томе Р., Резаи Н., Чжан Г-Х, Резаи А., Ростами А. и др. Роли GM-CSF в патогенезе аутоиммунных заболеваний: обновление. Фронт Иммунол (2019) 10:1265. doi: 10.3389/fimmu.2019.01265

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    119. Reilly RT, Machiels J-PH, Emens LA, Ercolini AM, Okoye FI, Lei RY, et al. Сотрудничество как гуморального, так и клеточного иммунного ответа, нацеленного на HER-2/Neu, необходимо для полной эрадикации опухолей, экспрессирующих HER-2/Neu. Cancer Res (2001) 61(3):880–3.

    Реферат PubMed | Google Scholar

    120. Roca H, Craig MJ, Ying C, Varsos ZS, Czarnieski P, Alva AS, et al. IL-4 индуцирует пролиферацию клеток PC3 рака предстательной железы в условиях стресса, связанного с истощением питательных веществ, посредством активации JNK-пути и повышающей регуляции сурвивина. J Cell Biochem (2012) 113(5):1569–80. doi: 10.1002/jcb.24025

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    122. Thirukkumaran CM, Nodwell MJ, Hirasawa K, Shi Z-Q, Diaz R, Luider J, et al.Онколитическая вирусная терапия рака предстательной железы: эффективность реовируса как биологического терапевтического средства. Cancer Res (2010) 70(6):2435–44. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-09-2408

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    123. Mercader M, Bodner BK, Moser MT, Kwon PS, Park ES, Manecke RG, et al. Т-клеточная инфильтрация предстательной железы, вызванная отменой андрогенов у пациентов с раком предстательной железы. Proc Natl Acad Sci (2001) 98(25):14565–70. doi: 10.1073/pnas.251140998

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    124. Sokoloff MH, Tso CL, Kaboo R, Taneja S, Pang S, DeKernion JB, et al. In Vitro Модуляция связанных с прогрессированием опухоли свойств клеточных линий гормонорезистентной карциномы простаты с помощью цитокинов. Рак: Interdiscip Int J Am Cancer Soc (1996) 77(9):1862–72. doi: 10.1002/(SICI)1097-0142(19960501)77:9<1862::AID-CNCR16>3.0.CO;2-Y

    CrossRef Полный текст | Академия Google

    125.Schepisi G, Cursano MC, Casadei C, Menna C, Altavilla A, Lolli C и др. CAR-T-клеточная терапия: потенциальная новая стратегия борьбы с раком простаты. J Immunother Cancer (2019) 7(1):1–11. doi: 10.1186/s40425-019-0741-7

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    126. Kochenderfer JN, Dudley ME, Carpenter RO, Kassim SH, Rose JJ, Telford WG, et al. Донорские Т-клетки, нацеленные на CD19, вызывают регрессию злокачественных новообразований, сохраняющихся после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Кровь J Am Soc Hematol (2013) 122(25):4129–39. doi: 10.1182/blood-2013-08-519413

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    127. Сюй X-J, Тан Ю-М. Синдром высвобождения цитокинов при иммунотерапии рака Т-клетками, сконструированными с использованием химерных антигенных рецепторов. Cancer Lett (2014) 343(2):172–8. doi: 10.1016/j.canlet.2013.10.004

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    128. Brentjens RJ, Davila ML, Riviere I, Park J, Wang X, Cowell LG, et al.Т-клетки, нацеленные на CD19, быстро вызывают молекулярные ремиссии у взрослых с резистентным к химиотерапии острым лимфобластным лейкозом. Sci Trans Med (2013) 5(177):177ra38–ra38. doi: 10.1126/scitranslmed.3005930

    Полный текст CrossRef | Google Scholar

    129. Maus MV, Haas AR, Beatty GL, Albelda SM, Levine BL, Liu X, et al. Т-клетки, экспрессирующие химерные антигенные рецепторы, могут вызывать анафилаксию у людей. Cancer Immunol Res (2013) 1(1):26–31. дои: 10.1158/2326-6066.CIR-13-0006

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    130. Porter D, Frey N, Wood PA, Weng Y, Grupp SA. Оценка синдрома высвобождения цитокинов, связанного с терапией CAR Т-клетками Tisagenlecleucel. J Hematol Oncol (2018) 11(1):1–12. doi: 10.1186/s13045-018-0571-y

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    132. Kloss CC, Lee J, Zhang A, Chen F, Melenhorst JJ, Lacey SF, et al. Доминантно-негативный рецептор TGF-β усиливает пролиферацию человеческих Т-клеток CAR, нацеленных на PSMA, и способствует эрадикации рака предстательной железы. Мол Тер (2018) 26(7):1855–66. doi: 10.1016/j.ymthe.2018.05.003

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    133. Ди Стази А., Тей С.К., Дотти Г., Фуджита Ю., Кеннеди-Насер А., Мартинес С. и др. Индуцибельный апоптоз как защитный переключатель для адоптивной клеточной терапии. N Engl J Med (2011) 365:1673–83. doi: 10. 1056/NEJMoa1106152

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    134. Deniger DC, Switzer K, Mi T, Maiti S, Hurton L, Singh H, et al.Биспецифические Т-клетки, экспрессирующие поликлональный репертуар эндогенных γδ Т-клеточных рецепторов и введенный CD19-специфический химерный антигенный рецептор. Мол Тер (2013) 21(3):638–47. doi: 10.1038/mt.2012.267

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    136. Сингх С., Асал Р., Бхагат С. Многофункциональная антиоксидантная опосредованная нанолипосомами доставка плазмид PTEN восстанавливает экспрессию белка-супрессора опухоли и индуцирует апоптоз в клетках рака предстательной железы. J Biomed Mater Res Part A (2018) 106(12):3152–64.doi: 10.1002/jbm.a.36510

    Полный текст CrossRef | Google Scholar

    137. Yu H, Pan J, Guo Z, Yang C, Mao L. Клеточная терапия CART для рака простаты: статус и перспективы. OncoTargets Ther (2019) 12:391. doi: 10.2147/OTT.S185556

    Полный текст CrossRef | Google Scholar

    138. Wang C, Ding T, Yang D, Zhang P, Hu X, Qin W, et al. Ось lncRNA OGFRP1/miR-149-5p/IL-6 регулирует химиорезистентность рака предстательной железы. Pathol-Res Practice (2021) 153535:1–8.doi: 10.1016/j.prp.2021.153535

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Цитокины | Иммунотерапия | Исследование рака Великобритании

    Цитокины представляют собой группу белков в организме, играющих важную роль в укреплении иммунной системы. Интерферон и интерлейкин являются типами цитокинов, обнаруженных в организме. Ученые разработали искусственные версии этих препаратов для лечения рака.

    Искусственная версия интерлейкина называется альдеслейкином.

    Как действуют интерферон и альдеслейкин

    Интерферон и альдеслейкин действуют несколькими способами, в том числе:

    • препятствующие росту и размножению раковых клеток
    • стимулирующие иммунную систему и побуждающие Т-клетки-киллеры и другие клетки атаковать раковые клетки
    • стимулирующие раковые клетки производить химические вещества, привлекающие к себе клетки иммунной системы

    интерферон

    Интерферон

    также называют альфа-интерфероном или интроном А.

    Врачи уже не так часто используют интерферон. Вместо этого они используют новые типы иммунотерапевтических препаратов. Но врачи иногда используют интерферон для лечения нескольких типов рака, в том числе:

    • рак почки (почечно-клеточный рак)
    • некоторые виды лейкемии
    • кожная (кожная) лимфома

    Скорее всего, вам введут интерферон в виде инъекции прямо под кожу (подкожно). Или он может попасть в кровоток через капельницу (инфузию).

    Частота его возникновения зависит от того, от какого типа рака вы проходите курс лечения. Большинство людей принимают интерферон 3 раза в неделю. Или у вас может быть это как ежедневная инъекция.

    На видео ниже показано, как делать инъекцию непосредственно под кожу (подкожно).

    Медсестра : Это короткометражный фильм, показывающий, как делать инъекции под кожу. Это называется подкожной или подкожной инъекцией.

    Это не заменяет того, что говорят вам ваши врачи и медсестры, поэтому всегда следуйте их советам.

    Голос за кадром : Подкожные инъекции могут быть частью лечения рака. Или они могут понадобиться вам для предотвращения побочных эффектов лечения, таких как образование тромбов после операции. Или помочь контролировать симптомы рака, такие как боль или недомогание.

    Большинство инъекций поставляются в предварительно заполненных шприцах.

    Медсестра : Сегодня я покажу вам, как делать подкожную инъекцию.Я начну с того, что положу его на тренировочную подушку, а затем вы сможете попробовать сделать ее сами.

    Прежде чем начать, вам нужно собрать свое снаряжение. Вам понадобится спиртовая салфетка для очистки кожи, немного ваты, предварительно заполненный шприц и контейнер для острых предметов.

    Перед началом работы важно вымыть руки с мылом и тщательно высушить их.

    Убедитесь, что вы приобрели нужный препарат и срок годности.

    Вы можете сделать инъекцию в тыльную сторону руки, живот, бедро или внешнюю часть ягодиц.

    Важно, чтобы вы меняли место инъекции. Так что может случиться так, что вы дадите его один день в живот, а на следующий день в бедро.

    Итак, вы начинаете с очистки кожи спиртовой салфеткой и даете ей высохнуть на воздухе.

    Затем вы снимаете колпачок с иглы, защипываете кожу и держите ее немного, как ручку, в вертикальном положении, быстрым резким движением втыкаете ее прямо в кожу.

    Затем вы нажимаете на поршень до упора, быстро вытаскиваете иглу, промокаете ее ватой, опускаете иглу в контейнер для острых предметов.А потом нужно снова помыть руки.

    Итак, вот что вам понадобится.

    Если начать с проверки препарата и срока годности. А затем спиртовой салфеткой очистите кожу. Вот и дайте ему несколько секунд, чтобы воздух высушил его.

    ОК, а затем, если хотите, возьмите шприц и снимите колпачок с иглы. Затем сожмите кожу и под углом девяносто градусов осторожно введите иглу… затем нажмите на поршень… и затем быстро извлеките ее… промокните кожу ватой и положите шприц в корзину для острых предметов.

    Альдеслейкин

    Альдеслейкин также называют интерлейкином 2, IL2 или пролейкином.

    При лечении рака врачи чаще всего используют его для лечения рака почки. Он также проходит клинические испытания для некоторых других видов рака.

    Скорее всего, вам сделали инъекцию под кожу (подкожно). Но вы можете ввести его в вену в виде инъекции или капельницы.

    Как часто вы принимаете этот препарат, зависит от того, какой у вас рак.

    Побочные эффекты интерферона и альдеслейкина

    Побочные эффекты интерферона и альдеслейкина включают:

    • снижение количества клеток крови, вызывающее повышенный риск инфицирования, проблемы с кровотечением, усталость и одышку
    • гриппоподобные симптомы
    • диарея
    • усталость и слабость (усталость)
    • плохое самочувствие
    • потеря аппетита
    • 2 Aldesuklein 900 также может вызвать низкое кровяное давление.

      Поговорите со своей медицинской бригадой или врачом общей практики о своих побочных эффектах. Они могут предложить способы или прописать лекарства для их лечения.

      Для получения дополнительной информации о побочных эффектах вашего лечения перейдите на страницы с отдельными лекарствами.

      Цитокины и их побочные эффекты

      Цитокины представляют собой небольшие белки, которые играют решающую роль в контроле роста и активности других клеток иммунной системы и клеток крови. Когда они высвобождаются, они сигнализируют иммунной системе, чтобы она выполняла свою работу.Цитокины влияют на рост всех клеток крови и других клеток, которые помогают иммунным и воспалительным реакциям организма. Они также помогают усилить противораковую активность, посылая сигналы, которые могут способствовать гибели аномальных клеток и увеличению продолжительности жизни нормальных клеток.

      Один специфический тип цитокина называется хемокином . Хемокин может заставить иммунные клетки двигаться к цели. Существуют различные виды хемокинов, включая интерлейкины , интерфероны, факторы некроза опухоли и факторы роста .

      Некоторые цитокины можно получить в лаборатории и использовать для лечения рака. Некоторые из них используются для предотвращения или лечения побочных эффектов химиотерапии. Их вводят либо под кожу, либо в мышцу, либо в вену. Наиболее распространены интерлейкины и интерфероны.

      Интерлейкины

      Интерлейкины представляют собой группу цитокинов, которые действуют как химические сигналы между лейкоцитами. Интерлейкин-2 (ИЛ-2) помогает клеткам иммунной системы расти и делиться быстрее. Искусственная версия ИЛ-2 одобрена для лечения распространенного рака почки и метастатической меланомы.ИЛ-2 можно использовать в качестве единственного лекарства для лечения этих видов рака, или его можно комбинировать с химиотерапией или другими цитокинами, такими как интерферон-альфа.

      Побочные эффекты IL-2 могут включать гриппоподобные симптомы, такие как озноб, лихорадка, усталость и спутанность сознания. У некоторых возникает тошнота, рвота или диарея. У многих людей развивается низкое кровяное давление, которое можно лечить с помощью других лекарств. Редкие, но потенциально серьезные побочные эффекты включают аномальное сердцебиение, боль в груди и другие проблемы с сердцем.Из-за этих возможных побочных эффектов, если ИЛ-2 вводится в высоких дозах, это необходимо делать в больнице.

      Другие интерлейкины, такие как IL-7, IL-12 и IL-21, также продолжают изучаться для использования против рака, как в качестве адъювантов, так и в качестве самостоятельных агентов.

      Интерфероны

      Интерфероны — это химические вещества, которые помогают организму противостоять вирусным инфекциям и раку. Типы интерферонов (ИФН) названы по первым 3 буквам греческого алфавита:

      • ИФН-альфа
      • ИФН-бета
      • ИФН-гамма

      Только IFN-alfa используется для лечения рака.Он повышает способность некоторых иммунных клеток атаковать раковые клетки. Это также может замедлить рост раковых клеток, а также кровеносных сосудов, необходимых для роста опухоли.

      ИФН-альфа можно использовать для лечения следующих видов рака:

      • Волосатоклеточный лейкоз
      • Хронический миелогенный лейкоз (ХМЛ)
      • Фолликулярная неходжкинская лимфома
      • Кожная Т-клеточная лимфома
      • Рак почки
      • Меланома
      • Саркома Капоши

      Побочные эффекты интерферонов могут включать:

      • Гриппоподобные симптомы (озноб, лихорадка, головная боль, утомляемость, потеря аппетита, тошнота, рвота)
      • Низкое количество лейкоцитов (увеличивающее риск инфекции)
      • Кожная сыпь
      • Редеющие волосы

      Эти побочные эффекты могут быть серьезными и могут затруднить переносимость лечения интерфероном для многих людей.Большинство побочных эффектов не длятся долго после прекращения лечения, но усталость может длиться дольше. Другие редкие долгосрочные последствия включают повреждение нервов, в том числе головного и спинного мозга.

      ClinicalThought — IL-2 при меланоме — ClinicalThought — Эволюция роли цитокиновой терапии — Онкология

      Несмотря на то, что лечение меланомы продвинулось семимильными шагами с появлением ингибирования иммунных контрольных точек и высокоэффективной таргетной терапии, значительная часть пациентов не отвечает на эти подходы или прогрессирует после первоначального ответа.Эти пациенты имеют прогрессирующее, резистентное заболевание, для которого существует огромная клиническая потребность в дополнительных методах лечения. В этом комментарии я исследую использование цитокиновой терапии для пациентов с прогрессирующей меланомой, которые чувствуют себя достаточно хорошо, чтобы пройти дополнительное лечение, но чье заболевание прогрессирует или резистентно к предыдущей терапии. В частности, использование высоких доз интерлейкина (ИЛ)-2 для значимой и долгосрочной стимуляции иммунной системы может позволить пациентам с резистентной или рефрактерной меланомой добиться очень стойкого ответа.

      Какое место занимает цитокиновая терапия в современных условиях лечения меланомы?
      Большинство пациентов с меланомой получают ингибиторы иммунных контрольных точек (ICI) и, если их опухоль имеет мутацию BRAF , терапию ингибиторами BRAF/MEK. Цитокиновая терапия по-прежнему играет роль при меланоме у тех пациентов, которые устойчивы к этим методам лечения или прогрессируют. Хотя частота ответа на цитокиновую терапию низкая, ответ может быть довольно длительным. Мои коллеги и я провели ретроспективный анализ терапии ИЛ-2 после ипилимумаба и после ингибирования PD-1 при меланоме и почечно-клеточном раке и выявили группу пациентов, которые не только реагировали на ИЛ-2, но и имели стойкий ответ.Таким образом, остается роль клинически одобренного использования ИЛ-2. Кроме того, существует возможность определить способы более эффективного использования этих агентов (т. е. лучшего воздействия на IL-2 и другие рецепторы цитокинов) таким образом, чтобы способствовать длительным и устойчивым ответам. Текущие исследования направлены на изменение IL-2, чтобы лучше воздействовать на рецепторы IL-2, чтобы было меньше негативной регуляции иммунного ответа. Целью этих подходов является усиление стимуляции активирующих Т-клеток и снижение стимуляции Т-регуляторных клеток.Кроме того, исследуются другие цитокины (например, интерферон, ИЛ-12), чтобы выяснить, есть ли более эффективные способы использования этих препаратов для стимуляции иммунной системы, создания устойчивых реакций и сочетания их с ИКИ. В целом, продолжающиеся исследования в области меланомы направлены на поиск новых способов использования цитокинов для стимуляции и активации иммунной системы при одновременном преодолении токсичности и отрицательной иммунной регуляции, которые могут возникнуть при использовании этих препаратов.

      Патентный отбор для терапии ИЛ-2 и лечения токсичности, связанной с ИЛ-2
      Когда для лечения меланомы стали доступны ИКИ и целевая терапия BRAF/MEK, использование ИЛ-2 несколько сократилось благодаря успеху этих других подходов. Но для пациентов, у которых эти подходы оказались неэффективными, требовалась дополнительная терапия, и некоторые из них получали ИЛ-2. Использование ИКИ и ИЛ-2 позволило нам лучше понять аутоиммунную токсичность, в том числе то, что происходит в организме, когда иммунная система чрезмерно активируется и выходит из-под контроля. Кроме того, использование CAR Т-клеток и других новых подходов к иммунотерапии при раке помимо меланомы также может вызывать гиперактивацию иммунной системы, в том числе «цитокиновый шторм»; здесь также понимание того, как противодействовать этому (например, с помощью тоцилизумаба), помогает улучшить лечение пациентов.Понимание этой динамики и управления ею помогло улучшить управление нежелательными явлениями, связанными с ИЛ-2.

      Хотя эра ICI расширила наше понимание иммунной системы, она также привела к новым осложнениям для безопасного и эффективного введения IL-2 пациентам с меланомой. Врачи должны тщательно отбирать пациентов, которым могут быть назначены высокие дозы ИЛ-2; в нашей клинике ИЛ-2 является одной из терапий, которые мы рассматриваем для пациентов, когда терапия ИКИ неэффективна. Использование ИЛ-2 часто зависит от характера заболевания пациента.Например, мы не используем ИЛ-2 у пациентов с меланомой и метастазами в головной мозг. Одной из основных проблем является возможное повторное появление аутоиммунной токсичности от предыдущей линии терапии. Это происходит редко, но риск представляет реальную проблему в безопасном лечении этих пациентов. Важно понимать предшествующую токсичность пациента и убедиться, что она полностью устранена. Может быть трудно отличить эту вновь возникающую токсичность ICI от самой токсичности IL-2; например, если гепатит возникает повторно, является ли он аутоиммунным гепатитом или это просто сосудистое перераспределение и утечка, которые происходят с IL-2?

      Для пациентов, принимающих активные стероиды, мы избегаем иммунотерапии и чаще выбираем таргетную терапию, если она показана, или химиотерапию.Пациенты с прогрессированием на предыдущей терапии с полностью устраненной токсичностью являются хорошими кандидатами на ИЛ-2, но это остается очень индивидуальным решением. Другие факторы, которые следует учитывать, включают характер заболевания, характер токсичности, другие рассматриваемые методы лечения и доступные клинические испытания экспериментальных методов лечения. Пациенты также должны быть своевременно госпитализированы для терапии IL-2, а ограничения COVID-19 усложнили госпитализацию пациентов. Трудно рассматривать плановую госпитализацию в то время, когда в больницах нет мест для таких пациентов.

      Заглядывая вперед: комбинированное лечение с ИЛ-2 и многое другое
      Идея использования цитокинов для стимуляции системы в целом при одновременном «отпускании тормозов» с ингибированием контрольных точек действительно захватывающая. Например, в продолжающемся исследовании фазы Ib/II изучается комбинация ИЛ-2 и ингибитора PD-1 пембролизумаб у пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой (приблизительно N = 65) (NCT02748564). Другой очень интересный новый подход предназначен для превращения иммунологически «холодных» опухолей в «горячие» с помощью инъекций цитокинов, которые могут стимулировать местное воспаление, что позволяет усилить иммунную стимуляцию в сочетании с ИКИ. В дополнение к местной инъекции, еще одним интересным подходом является упаковка IL-2 или других цитокинов в вирус или плазмиду для целенаправленной экспрессии. Все эти подходы направлены на то, чтобы лучше стимулировать иммунную систему для целенаправленного воздействия на рак без аутоиммунной токсичности.

      Я настоятельно рекомендую врачам направлять своих пациентов с резистентной или прогрессирующей меланомой в центры, оборудованные для введения высоких доз ИЛ-2. Многие из этих центров также могут предложить участие в клинических испытаниях или предложить другие методы лечения, которые они могут рассмотреть, если пациент не является кандидатом на высокие дозы ИЛ-2.Следует отметить, что пациенты, которые получали ингибиторы PD-1 или CTLA-4, могут получить пользу от высоких доз IL-2, и им следует предоставить этот вариант. Другими словами, эти рекомендации действительно важны.

      Несмотря на то, что высокие дозы ИЛ-2 были утвержденным вариантом для лечения меланомы в течение достаточно долгого времени, в важных аспектах он вновь активизируется по мере того, как мы узнаем больше об иммунотерапии, и остается важным вариантом лечения в нашем арсенале.

      Цитокинотерапия в лечении онкологии: Локальная цитокинотерапия в гинекологической практике (обзор литературы)
  • Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован.