Содержание

Сдать анализ на билирубин прямой в крови

Метод определения Колориметрический метод Ендрашика с диазореагентом.

Исследуемый материал Сыворотка крови

Билирубин прямой – водорастворимая конъюгированная форма билирубина, образуемая в печени и выводимая с желчью. Тест применяют для оценки функции печени, в дифференциальной диагностике желтух. 

Синонимы: Прямой билирубин; Конъюгированный билирубин; Связанный билирубин.

Direct bilirubin; Conjugated bilirubin. 

Краткая характеристика определяемого вещества Билирубин прямой 

Примерно 85% общего билирубина происходит из гемовой части гемоглобина, высвобождаемой стареющими эритроцитами, которые разрушаются в ретикулоэндотелиальных клетках печени, селезенки и костного мозга. Остальные 15% образуются из разрушенных в костном мозге предшественников эритроцитов (в результате неэффективного эритропоэза) и за счет катаболизма других гемсодержащих белков, таких как миоглобин, цитохромы и пероксидазы.

Окисляясь, гем превращается в зеленый пигмент биливердин, а затем в желтый – билирубин. Образующийся билирубин плохо растворим в водной среде и транспортируется в крови преимущественно в связанном с альбумином виде, вплоть до печени, где он переносится в гепатоциты и подвергается дальнейшим превращениям. В клетках печени билирубин соединяется с глюкуроновой кислотой с образованием глюкуронида билирубина (прямой, или коньюгированный, билирубин). Конъюгированный билирубин дает при исследовании прямую реакцию с диазореактивом, откуда и происходит название «прямой» билирубин, в отличие от неконъюгированного – «непрямого» билирубина. В этой форме он становится водорастворимым, что делает возможным экскрецию с желчью. Большая часть прямого билирубина поступает с желчью в тонкий кишечник, где под действием бактериальных ферментов превращается в уробилиноген. Некоторое количество уробилиногена всасывается в кровь и транспортируется в почки, где превращается в уробилин (вещество, придающее моче желтый цвет) и выводится из организма.
Уробилиноген, оставшийся в кишечнике, под действием анаэробной кишечной микробной флоры превращается в стеркобилин и выделяется с калом. Небольшое количество конъюгированного билирубина поступает из клеток печени в кровь. 

При каких состояниях может повышаться уровень прямого билирубина 

Повышение уровня прямого (конъюгированного) билирубина является высокоспецифичным показателем печеночной дисфункции. Увеличение концентрации прямого билирубина в крови выше порогового значения сопровождает развитие желтухи (иктеричности кожи и слизистых), так как при гипербилирубинемии прямой билирубин накапливается в эластической ткани, склере глазных яблок, мукозных мембранах и коже. 

Повышение уровня прямого билирубина в крови происходит как при обтурационной, так и при гепатоцеллюлярной желтухе. 

Обструкция желчных путей (из-за камня, опухоли, воспаления) приводит к нарушению оттока желчи и развитию обтурационной (механической, подпеченочной) желтухи. 

Скопление желчи в печеночных капиллярах способствует проникновению прямого билирубина в кровеносные капилляры, за счет чего уровень конъюгированного билирубина в крови повышается.  

При внутрипеченочной (гепатоцеллюлярной) желтухе уровень прямого билирубина в крови возрастает из-за нарушения способности гепатоцитов транспортировать конъюгированный билирубин против градиента в желчь. 

Гепатоцеллюлярная желтуха характерна для острого вирусного гепатита в токсической фазе, тяжелой бронхопневмонии, гриппа, токсикозов и других инфекционных заболеваний, при которых повреждается паренхима печени. Гипербилирубинемия обычно сопровождается увеличением содержания прямого билирубина в моче и исчезновением желчных пигментов в стуле. 

Повышение концентрации конъюгированного билирубина может быть обусловлено наследственными нарушениями метаболизма билирубина (синдром Дабина-Джонсона, синдром Ротора). 

С какой целью определяют уровень прямого билирубина в сыворотке крови 

Определение концентрации конъюгированного (прямого) билирубина в сыворотке крови используют в дифференциальной диагностике заболеваний, сопровождаемых желтухой (повышением уровня билирубина).  

Что может повлиять на результат исследования крови на прямой билирубин 

Уровень билирубина выше нормы может быть вызван приемом лекарственных препаратов, некоторыми продуктами питания или стать результатом интенсивных физических нагрузок.

Билирубин

Билирубин – это желто-коричневый пигмент, который образуется в результате распада гемоглобина, и содержится в сыворотке крови и в желчи. В обмене билирубина большую роль играет печень. Повышение уровня билирубина в крови сопровождается желтухой (пожелтение склер глаз, кожи тела и слизистых оболочек) и чаще всего является симптомом некоторых заболеваний печени (гепатит) или крови (гемолитическая анемия).

Эритроциты (красные клетки крови) человека содержат гемоглобин — вещество, которое переносит кислород из легких в ткани организма. Старые поврежденные эритроциты разрушаются в специальных клетках, расположенных в селезенке, костном мозге и в печени. При разрушении эритроцита гемоглобин высвобождается и после нескольких химических реакций превращается в билирубин. Билирубин, только что образованный из гемоглобина (непрямой билирубин), токсичен для организма (в особенности для центральной нервной системы), поэтому в печени билирубин «связывается» с глюкуроновой кислотой и становится безопасным (прямой билирубин). Присоединенная глюкуроновая кислота придает билирубину свойство растворятся в жидкости, что позволяет ему растворяться в желчи. После чего в составе желчи билирубин сначала выводится в кишечник, а затем удаляется оттуда вместе с калом. Темный цвет кала объясняется именно присутствием в нем измененного билирубина. При некоторых заболеваниях печени и желчевыводящих путей, когда выделение билирубина нарушается, кал становится бесцветным, как глина.

Таким образом, общий билирубин сыворотки крови представлен двумя фракциями: непрямой (свободный, или несвязанный) билирубин и прямой (связанный, или конъюгированный) билирубин.

При некоторых этапах превращения билирубина могут происходить нарушения обмена, при которых его количество в сыворотке увеличивается. Это называется гипербилирубинемией (превышение уровня билирубина в крови). Если концентрация билирубина в крови слишком велика, он может проникнуть из кровеносных сосудов в окружающие ткани, что приведет к симптомам желтухи.

Выделяют три основных типа нарушений обмена билирубина в организме, приводящих к увеличению его концентрации в крови:

• Усиление гемолиза (разрушения) эритроцитов. Это происходит при заболеваниях, когда разрушаются относительно молодые эритроциты и количество разрушенных клеток возрастает. При этом увеличивается количество гемоглобина, который выходит в кровь и затем подвергается расщеплению. В результате расщепления гемоглобина образуются большие концентрации непрямого билирубина. В итоге уровень общего билирубина в сыворотке крови увеличивается. Такие процессы характерны при некоторых заболеваниях крови, при токсическом действии на клетки крови некоторых химических веществ и др.

• Нарушение функции клеток печени и (или) их целостности. При этом повышается проницаемость внешней оболочки печеночных клеток или полное их разрушение. В результате содержимое печёночных клеток, в том числе большое количество билирубина, выходит в циркулирующую кровь. К таким нарушениям приводят заболевания, при которых поражаются клетки печени (например, вирусные гепатиты), острые и хронические воздействия токсических веществ (алкоголя, лекарственных средств, химикатов, применяемых в быту и промышленном производстве).

• Препятствие для свободного прохождения желчи по желчевыводящим путям до её попадания в кишечник. Это происходит в следующих случаях: желчные пути сдавливаются опухолями, увеличенными лимфоузлами, рубцовыми изменениями; происходит закупорка желчных протоков камнями, гельминтами; замедление двигательной активности желчевыводящих путей (дискинезия). Это приводит к повышению давления желчи внутри желчных капилляров, их перерастяжению (вплоть до микроразрывов), что сопровождается проникновением компонентов желчи (в том числе, билирубина) в кровь и приводит к увеличению концентрации билирубина.

Таким образом, анализ крови на общий билирубин в сыворотке крови позволяет диагностировать различные заболевания, прямо или косвенно связанные с нарушением процессов кроветворения, функции печени и желчевыводящих путей.

ГБУ РО «КБ им. Н.А. Семашко»

Клинико-диагностическая лаборатоия

Заведующая лабораторией Уварова Т.А.

что это значит, причины. Чем лечить?

Билирубин – вещество, которое образуется в печени при разрушении гемоглобина. Дело в том, что печень является не только фильтром, очищающим кровь и железой, производящей желчь, но и местом «последнего пристанища» эритроцитов – красных форменных элементов крови. Отжившие своё красные кровяные тельца разрушаются в целях утилизации в печени, а вещества, из которых они состоят, перерабатываются химически, превращаясь в различные продукты обмена, в том числе и билирубин.

У здорового человека билирубин вместе с желчью

попадает в кишечник, а оттуда выводится вместе с калом. Именно это вещество окрашивает каловые массы в характерный цвет.

Но при заболеваниях печени билирубин не может быть выведен из неё вместе с желчью, вместо этого он впитывается в кровь, как и другие продукты обмена в данной ситуации.

Хотя билирубин сам по себе не наносит большого вреда организму (в малых количествах в даже необходим, ибо является антиоксидантом), превышение нормы считается одним из основных симптомов заболеваний печени или крови.

Что это значит?

Как и в случае с другими веществами, постоянно образующимися и постоянно распадающимися в организме человека, превышение норм билирубина означает или то, что он перестал выводиться с желчью, или то, что его производится слишком много, то есть, что разрушение эритроцитов идёт слишком быстрыми темпами.

В первом случае речь идёт о заболеваниях печени (например, циррозе), а во втором – о болезнях крови (малярии, к примеру). Для более точной диагностики нужны будут другие анализы, которые помогут выявить заболевание и его причину.

Любопытно, что существует и врождённое заболевание (анемия), при которой эритроциты разрушаются быстрее обычного. При этом наблюдается и повышенный билирубин, и недостаток эритроцитов в крови. Такая анемия может быть связана, например, с неправильной формой эритроцитов, или врождённым нарушением обмена веществ в организме.

Бывают и аутоиммунные заболевания, при которых красные элементы крови атакуются «сбившимися с курса» белыми клетками (лейкоцитами), а так же случае, когда эритроциты плода атакуются иммунной системой матери (антитела способны проникать в организм плода). Такая болезнь называется гемолитической желтухой новорождённых.

Причины

Как видим, причин может быть множество, как врождённых, так и приобретённых, но чаще всего встречаются именно приобретённые в процессе жизни заболевания, которые поражают главным образом печень.

  • Распространённой причиной является цирроз печени. Это очень серьёзное заболевание, с которым редко живут больше четырёх лет. Самая распространённая причина цирроза – алкоголизм. Под действием этанола клетки печени мутируют, формируются скопления видоизменённых клеток, которые затем заменяются жировой тканью. В конце заболевания, перед смертью, больной испытывает страшные мучения, но своевременная постановка диагноза и начало лечения могут помочь, а повышенный билирубин – один из важных симптомов. Кроме алкоголя, цирроз провоцируют так же паразитарные, вирусные и онкологические заболевания.
  • Рак печени – другой не менее опасный недуг, который так же уносит тысячи жизней каждый год. Рак возникает по разным причинам: радиация, вещества-канцерогены и т.п., но без лечения результат один – смерть.
  • Нарушение оттока жёлчи может быть вызвано и другими факторами, корни которых лечат вне печени. Например, при болезнях жёлчного пузыря жёлчь не может вытекать из печени свободно, и накапливается в ней, обуславливая повышение билирубина. Это случается, например, при желчнокаменной болезни.
  • Что же касается повышения билирубина из-за разрушения эритроцитов, то здесь так же может быть множество факторов: малярия, укус гадюки, бактериальные инфекции и прочее. Поставить диагноз, основываясь лишь на знании о том, что билирубин повышен из-за разрушения эритроцитов, невозможно.

Чем лечить?

Лечение зависит от болезни, которая вызвала повышение билирубина. Конечно, есть желчегонные препараты, которые позволят вывести лишний билирубин (холеритин, сульфат магния и другие), но их применение позволит лишь победить побочный симптом, а не саму болезнь.

Есть и способы быстрого снижения билирубина, основанные на инъекциях дезинтоксикационных медикаментов и глюкозы. Так же существует фототерапия, которая помогает снизить количество билирубина у новорождённых.

Если печень отказывает вследствие приёма алкоголя, нужно первым делом прекратить пить. Впрочем, пьянство недопустимо при любых заболеваниях печени, даже если они возникли по другим причинам.

При бактериальных или вирусных инфекциях назначают специальные лекарства против возбудителей этих заболеваний (в случае с заболеваниями печени лечение может растянуться на десятки лет).

Мнение эксперта

Ковалева Елена Анатольевна

Врач-Лаборант. Опыт работы в клинико-диагностической службе 14 лет.

Задать вопрос эксперту

Если причиной стало разрушение эритроцитов вследствие действия яда, нужно принять антидот, если дело в малярии (встречается тропических странах, откуда может быть привезена туристами), то лечиться придётся хинином или его синтетическим аналогом – акрихином.


При раке печени велика вероятность того, что потребуется хирургическое вмешательство, или даже пересадка печени (достаточно редкая и опасная операция, долго время считавшаяся невозможной).

Но в любом случае самолечение может привести к тому, что болезнь будет запущена, а драгоценное время – потеряно, поэтому лечиться нужно только в соответствии с рекомендациями врачей.

У мужчин

У мужчин проблемы с билирубином чаще всего бывают вызваны алкоголизмом, поскольку мужчин-алкоголиков в разы больше, чем женщин. Причём, интересно, что алкоголь может вызывать как рак, так и цирроз печени. Обычно болезни (и рак, и цирроз) развиваются медленно.

Человек может употреблять алкоголь в течение многих лет, и не болеть, но затем, в возрасте 40-50-ти лет получить одно из двух этих смертельных заболеваний, или оба сразу.

Количество билирубина у мужчины в крови не должно быть ниже 3,4 мкмоль/литр или превышать 17, 1 мкмоль/литр.

У женщин

У женщин норма билирубина та же, что и у мужчин, но следует учитывать, что она может кратковременно выходить за пределы нормы как в большую, так и в меньшую сторону в разных фазах менструального цикла. Это нормально, и пугаться данного явления не следует.

Наиболее распространённой причиной повышения билирубина у женщин являются различные инфекционные заболевания, например, гепатиты, а так же желчнокаменная болезнь.

При беременности

При беременности норма билирубина составляет от 8,5 до 20,5 мкмоль/л. Повышение билирубина возможно по тем же причинам, что и у мужчин, а так же не беременных женщин. Повышение билирубина представляет опасность для женщины и для плода.

Кроме того, некоторые из болезней, которые вызывают повышение билирубина, могут быть опасными для плода и по другим причинам. Например, при всех формах анемии плод рискует недополучить кислорода и питательных веществ, что может привести к его гибели или преждевременным родам. Чтобы этого не случалось, следует немедля установить причину повышения билирубина и начинать лечение.

При этом следует помнить, что многие лекарства могут быть вредны для плода и даже представлять для него смертельную опасность, поэтому во время беременности особенно важно избегать самолечения и строго следовать предписаниям.

Мнение эксперта

Ковалева Елена Анатольевна

Врач-Лаборант. Опыт работы в клинико-диагностической службе 14 лет.

Задать вопрос эксперту

Отдельно нужно упомянуть о такой болезни как гемолитическая болезнь или гемолитическая желтуха новорождённых. Поражает она не мать, а плод. Болезнь является одним из проявлений резус-конфликта или следствием того, что у матери и плода разная группа крови. Антитела матери проникают в организм плода через плаценту и начинают атаковать эритроциты, вызывая их массовую гибель. В результате у плода уровень билирубина резко повышается, а количество эритроцитов – напротив, падает.


Дети рождаются с желтухой, которая может привести к их гибели в первые же часы жизни, но если ребёнок выживет в этот период, то потом разрушение эритроцитов прекратится, поскольку после рождения новые антитела в организм поступать уже не будут, количество эритроцитов со временем снова достигнет нормы, и ребёнок будет здоров. Для профилактики такого заболевания следует избегать рождения детей в парах, несовместимых по резус-фактору или применять специальные лекарства на основе антител, которые вводятся в организм матери.

Прямой и непрямой билирубин

Для уточнения диагноза применяют анализ на прямой и непрямой билирубин. Прямой билирубин называется так же связанным, потому он находится в крови не в свободном состоянии, а в соединении с глюкуроновой кислотой. Эта кислота делает его растворимым и менее токсичным.

Непрямой (несвязанный, свободный) билирубин – пигмент желчи, он должен выводиться в кишечник, а при попадании в кровь является токсином, который наносит серьёзные повреждения всем клеткам организма.

Заключение

Итак, билирубин образуется в любом человеческом организме, будь то мужчина, женщина или ребёнок. В малых количествах он нужен в крови в качестве антиоксиданта (вещества, которое способно подавить разрушительные процессы, вызванные окислением). Билирубин образуется после распада гемоглобина в печени, когда эритроциты отживают свой век и отправляются в этот орган на утилизацию.

Большая часть билирубина попадает в кишечник и выводится с калом. Но существуют заболевания, при которых вещество не может выделяться вместе с желчью в кишечник. Это может быть рак, цирроз, гепатиты, желчнокаменная болезнь и прочие заболевания.

Бывает ситуация, в которой билирубина образуется столько, что он просто не успевает выводиться из печени и впитывается обратно в кровь. Это случается, если эритроциты слишком активно разрушаются вследствие деятельности бактерий, простейших животных или отравления гемолитическими ядами.

Как видим, выделяется две независимых группы заболеваний, которые приводят к повышению концентрации билирубина. Причём, заболевания обеих групп очень серьёзные и требуют безотлагательного лечения, без которого с высокой долей вероятности они могут привести к смерти.

Поэтому при повышении уровня билирубина следует сразу же бить тревогу, сдавать другие необходимые анализы и начинать лечение.

Автор статьи

Врач-Лаборант. Опыт работы в клинико-диагностической службе 14 лет.

Написано статей

366

Отличная статья 0

Уровни билирубина как независимый предиктор миокардита у пациентов с COVID-19 | The Egypt Heart Journal

Результаты нашего исследования показали, что уровни общего билирубина, которые являются показателем активности фермента HO-1, и уровни СРБ были независимыми предикторами миокардита у пациентов с COVID-19. Кроме того, высокие уровни D-димера коррелировали с миокардитом.

SARS-CoV-2 проникает в клетки-хозяева посредством эндоцитоза, опосредованного рецепторами ангиотензинпревращающего фермента 2 (АПФ-2).Вирус вызывает ОРДС за счет рецепторов АПФ-2, обычно экспрессируемых в пневмоцитах 2-го типа легких [24]. Тот же механизм часто нацелен на миоциты в сердце и энтероциты в кишечнике, вторичные по отношению к легким [25]. Возможные механизмы, предложенные для объяснения патогенеза повреждения миокарда при COVID-19, включают прямое повреждение, связанное с вирусным миокардитом, системную гипервоспалительную реакцию, вызванную цитокиновым штормом, несоответствие потребности миокарда в кислороде из-за гипоксемии, снижение активности АПФ. 2, системный вирус-индуцированный эндотелиит, инфаркт миокарда 1-2 типа и ятрогенные эффекты вследствие применения кортикостероидов и гидроксихлорохина [26].Недавние исследования, основанные на вскрытии, также выявили, что микротромбы ответственны за этиопатогенез повреждения миокарда [27, 28]. Крупномасштабный метаанализ, подтверждающий эту информацию, подчеркнул важность антикоагулянтной терапии при COVID-19 из-за связи между D-димером и тромбозом [29].

Билирубин, обладающий эндогенным антиоксидантным и противовоспалительным действием, является конечным продуктом катаболизма гема. Фермент HO катализирует восстановление групп гема и превращает гем в монооксид углерода, двухвалентное железо и биливердин.Затем биливердин быстро расщепляется до билирубина и выводится с мочой, а двухвалентное железо инактивируется путем связывания с ферритином [30, 31]. Гем обладает высокой цитотоксичностью из-за своей реактивной природы, но билирубин, конечный продукт, образующийся после деградации ферментом HO, является поглотителем активных форм кислорода [32]. Было показано, что в нормальных условиях билирубин защищает от неблагоприятных сердечно-сосудистых событий благодаря своему антиоксидантному действию [33,34,35,36,37]. Фермент HO имеет три изоформы, причем HO-1 является ферментом, ограничивающим скорость в пути деградации гема.Активность фермента HO-1 значительно повышается в ответ на острый стресс. Высокие уровни гема и HO-1 были обнаружены у пациентов с тяжелым и гипоксическим течением COVID-19 [38]. Исходя из этого, иммуномодуляция пути HO-1 рассматривается как потенциальная терапевтическая стратегия против COVID-19 и связанных с ним осложнений [39]. И наоборот, другие изоформы (HO-2 и HO-3) являются структурными, и на их экспрессию не влияют внешние факторы, такие как стресс [18]. В настоящем исследовании мы оценивали уровни билирубина в сыворотке, а не активность HO-1, поскольку этот анализ недорогой, легкодоступный и часто используется в повседневной практике.Окухара и др. ранее была продемонстрирована взаимосвязь между активностью фермента НО-1 и уровнем билирубина в сыворотке крови при повреждении миокарда [40].

Высокие уровни билирубина в сыворотке крови коррелируют с бременем атеросклероза и тромбов, низким уровнем тромболизиса при инфаркте миокарда (TIMI) и высокой госпитальной серьезной сердечной недостаточностью (MACE) у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST ( ИМпST) [21, 41, 42]. О корреляции между уровнями общего билирубина и тропонина также сообщалось у пациентов без ИМпST [20].Хамур и др. подтвердили, что уровни общего билирубина коррелируют с тромбозом у пациентов с ИМпST и что билирубин является независимым предиктором высокого тромбоза. Основываясь на этом, они утверждали, что передовая антикоагулянтная терапия может быть использована у пациентов с повышенным уровнем билирубина в сыворотке и может способствовать лечению интракоронарной тромбозной нагрузки [21].

Как объяснялось выше, микротромбы играют важную роль в патогенезе COVID-19 и связанном с ним поражении миокарда, а уровни билирубина в сыворотке коррелируют с тромбозом в стрессовых состояниях, таких как острый коронарный синдром [21, 27, 28]. Мы разработали наше исследование на основе этих наблюдений и определили, что уровни общего билирубина являются независимым предиктором миокардита при COVID-19. Кроме того, уровни СРБ были подтверждены как независимый предиктор миокардита при COVID-19, наряду с билирубином. CRP является сильным индикатором воспаления, а высокие уровни в сыворотке крови являются сильным и независимым предиктором сердечно-сосудистых побочных эффектов [43]. Мы также обнаружили значительно более высокие уровни D-димера у пациентов с COVID-19 с миокардитом, что согласуется с предыдущими исследованиями.D-димер является косвенным маркером оборота коагуляции и служит индикатором внутрисосудистого тромбоза [44]. Предыдущие исследования показали связь между уровнями СРБ и D-димера и повреждением миокарда при COVID-19 [45, 46].

Ограничения исследования

Наиболее важным ограничением этого исследования является то, что мы не оценивали непосредственно активность фермента HO-1. Повреждение миокарда диагностировали только по повышению уровня тропонина, а коронароангиография показала проходимость эпикардиальных коронарных артерий. Отсутствие магнитно-резонансной томографии сердца или биопсии эндомиокарда для дальнейшего обследования является еще одним существенным ограничением. Однако давление пандемии на здравоохранение может объяснить эту ситуацию. Еще одним ограничением является небольшое количество пациентов, включенных в исследование. Это также было ретроспективное исследование; поэтому мы не анализировали долгосрочные события.

Уровни билирубина в сыворотке крови при поступлении в отделение интенсивной терапии связаны с развитием ОРДС и смертностью при сепсисе пациенты.1 Пациенты с сепсисом подвергаются наибольшему риску развития острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС).2 3 Однако мало что известно о биомаркерах, предсказывающих развитие ОРДС и смертность у пациентов с сепсисом.

Билирубин, конечный продукт катаболизма гема у млекопитающих, обычно считается жирорастворимым отходом, который необходимо выводить из организма. Однако появляется все больше данных, свидетельствующих о том, что билирубин в высоких концентрациях может вызывать воспаление, апоптоз и окислительный стресс. 4 5 6 7 8 Гипербилирубинемия, или желтуха, является хорошо известным осложнением сепсиса или небактериальной инфекции.9 На сепсис и бактериальную инфекцию приходится 20% случаев желтухи у пациентов всех возрастов в условиях районных больниц.10 Однако есть нет данных крупных проспективных исследований о точной частоте и прогностической значимости гипербилирубинемии у взрослых с сепсисом.11 Поскольку большинство врачей рассматривают гипербилирубинемию как поздний симптом критического состояния, гипербилирубинемию низкой степени часто упускают из виду у пациентов, не имеющих клинически выраженной желтухи. .12, 13 Хотя гипербилирубинемия в целом связана с неблагоприятными исходами при критических состояниях,12, 13, 14 связи билирубина с риском ОРДС и факторы, влияющие на колебания билирубина при сепсисе, остаются в значительной степени неизвестными.

У людей билирубин в основном метаболизируется уридиндифосфатглюкуронозилтрансферазой 1A1 (UGT1A1), которая способствует глюкуронизации билирубина и, таким образом, усиливает элиминацию билирубина. 15 Ген, кодирующий UGT1A1, расположен на хромосоме 2 (2q37) и охватывает приблизительно 160 т.п.н.Индивидуальные генетические вариации в гене UGT1A1 , такие как -53 ~ -42 (TA) 6-7 ( UGT1A1 * 28 , RS8175347), -3279T → G ( UGT1A1 * 60 , rs4124874), 211G→A ( UGT1A1*6 , rs4148323) и −3156G→A (rs10929302), как сообщалось, влияют на уровни фермента UGT1A1 901bin18 и экспрессию гена biru7. Однако также сообщалось о противоречивых ассоциациях с этими полиморфизмами.19 20 21 Очевидное несоответствие предполагает, что одного полиморфизма может быть недостаточно для определения вклада вариантов UGT1A1 в уровни билирубина в сыворотке. Никакие систематические исследования не изучали связь общей генетической изменчивости гена UGT1A1 с уровнями циркулирующего билирубина у пациентов в критическом состоянии.

Цели настоящего исследования состояли в том, чтобы оценить, во-первых, связаны ли уровни билирубина в сыворотке при поступлении в ОИТ с риском и смертностью от ОРДС, связанных с сепсисом; во-вторых, влияют ли клинические факторы и генетические варианты UGT1A1 на межиндивидуальные вариации билирубина в сыворотке крови при сепсисе; и, наконец, были ли полиморфизмы UGT1A1 связаны с риском и смертностью от ОРДС, что соответствовало их влиянию на уровни билирубина.

Методы

Субъекты исследования

Пациенты исследования были отобраны из проспективно включенной когорты, собранной для исследования молекулярной эпидемиологии ОРДС. сепсис с сентября 1999 г. по ноябрь 2006 г. Сепсис был диагностирован в соответствии с критериями консенсусной конференции Американского колледжа пульмонологов/Общества реаниматологии.23 Критерии исключения включали возраст <18 лет, диффузное альвеолярное кровотечение, хронические воздержаться от интубации, иммуносупрессии, за исключением вторичной по отношению к кортикостероидам, и лечения гранулоцитарным колониестимулирующим фактором (Г-КСФ).Злоупотребление алкоголем определялось как история активного злоупотребления алкоголем или диагноз алкогольной детоксикации и алкоголизма в прошлом году. ОРДС был определен в соответствии с критериями Американо-европейской консенсусной конференции (AECC)24. Дисфункция органов оценивалась по критериям сети ARDS25. Пациенты ежедневно наблюдались для выявления всех причин 28- и 60-дневной смертности. Исходная клиническая и лабораторная информация была собрана в первые 24 часа пребывания в отделении интенсивной терапии. Комитет субъектов MGH одобрил исследование, и от всех субъектов или суррогатов было получено информированное письменное согласие.

Лабораторный анализ

Общий билирубин в сыворотке и другие биомаркеры измеряли при поступлении в отделение интенсивной терапии с использованием анализатора Roche Hitachi 917 с реагентами от Roche Diagnostics (Индианаполис, Индиана, США). Серийные уровни билирубина в сыворотке измерялись с 1-го дня постановки диагноза ОРДС до выписки из отделения интенсивной терапии или смерти в течение 28 дней.

Критериями отбора для мечения однонуклеотидных полиморфизмов (tSNP) UGT1A1 были r 2 ⩾0,8 и частота минорного аллеля >5.0% по всему гену UGT1A1 на основе базы данных Международного проекта HapMap (http://www.hapmap.org). ДНК выделяли из цельной крови с использованием наборов PureGene (Gentra Systems, Миннеаполис, Миннесота, США). Генотипирование определяли с использованием анализа Taqman с системой обнаружения последовательностей ABI 7900HT (Applied Biosystems, Foster City, California, USA). Последовательности праймеров и зондов для каждого SNP доступны по запросу. В общей сложности 10 % образцов были генотипированы в двух экземплярах для контроля качества и показали 100 % соответствие.

Статистический анализ

Мы сравнили исходные переменные, используя критерий χ 2 , точный критерий Фишера, t-критерий Стьюдента или критерий Уилкоксона, в зависимости от ситуации. Для проверки связи клинических факторов и генетических вариантов с уровнями билирубина использовались одномерные и пошаговые многомерные модели линейной регрессии. Поскольку уровни билирубина в сыворотке имели асимметричное распределение, уровни билирубина были естественным образом преобразованы в логарифмические значения, а значения логарифмических значений билирубина использовались в моделях линейной регрессии в качестве зависимых переменных. Многовариантная логистическая регрессия использовалась для оценки связи уровней билирубина в сыворотке и генетических вариантов UGT1A1 с развитием и смертностью от ОРДС. Связь с развитием ОРДС была скорректирована с учетом ковариатов, включая возраст, пол, пневмонию, аспирацию, множественные переливания крови, диабет, хронические заболевания печени, злоупотребление алкоголем, употребление стероидов в анамнезе, септический шок и модифицированную оценку APACHE (острая физиология и хроническая оценка состояния здоровья) III баллов ( без учета билирубинового компонента).Связь со смертностью от ОРДС была скорректирована с учетом возраста, пола, септического шока, цирроза печени, употребления алкоголя в анамнезе, употребления стероидов в анамнезе, диабета, модифицированной шкалы APACHE III, дисфункций органов (дыхательной, сердечно-сосудистой, почечной и гематологической) и положительных результатов в конце выдоха. давление (ПДКВ, определяемое как лечение с ПДКВ >5 см H 2 O при поступлении в отделение интенсивной терапии). 26 Вероятность выживания оценивалась с использованием логарифмического рангового теста Каплана-Мейера. Серийные измерения были проанализированы с помощью модели обобщенного оценочного уравнения (GEE).

Равновесие Харди–Вайнберга определяли с помощью теста χ 2 . Гаплотипы рассчитывали с использованием программ SAS macro HAPPY (SAS Institute, Кэри, Северная Каролина, США).22 Генетические ковариаты анализировали с помощью аддитивной (дикий тип, гетерозиготы и гомозиготы кодировались как 0, 1 и 2 соответственно) и гаплотипических моделей. . Частота ложных открытий (FDR) оценивалась для учета множественных сравнений.27 Тест на колинеарность был выполнен с помощью процедуры SAS PROC PRINCOMP.

Все анализы проводились с использованием SAS версии 9.1. Значение р<0,05 считалось статистически значимым.

Результаты

Характеристики пациентов с сепсисом

Хотя для этого исследования были отобраны лица всех рас, мы ограничили наш анализ европеоидами, поскольку 92% госпитализаций в ОИТ в течение периода исследования в MGH были европеоидами. Всего было обследовано 26 580 последовательных госпитализаций в ОИТ. Среди них был набран 1931 больной, отвечающий критериям сепсиса и не имеющим критериев исключения. Согласие было получено от 1224 пациентов с сепсисом (доля согласия = 63.4%; Дополнительная таблица S1). В общей сложности 217 (18%) пациентов без данных о билирубине при поступлении в отделение интенсивной терапии и один пациент с неудачным генотипированием были исключены, оставив 1006 пациентов для анализа. Основываясь на размере выборки 1006, мощность этого исследования для определения минимального отношения шансов (ОШ) 1,50 (двусторонняя альфа = 0,05) составила >80%. Из 1006 пациентов с сепсисом у 326 (32,4%) развился ОРДС, из них 144 (44,2%) умерли в течение 60 дней наблюдения. Не было отмечено различий между пациентами с ОРДС и без него в отношении пола, распространенности грамположительных и грамотрицательных бактериальных инфекций, среднего уровня креатинина или использования стероидов (таблица 1).Пациенты, у которых развился ОРДС, были моложе, имели более высокие баллы по шкале APACHE III, более низкое количество тромбоцитов и более низкую распространенность диабета. Пневмония, хронические заболевания печени и септический шок чаще встречались у пациентов с ОРДС. Уровни сывороточного билирубина, а также частота гипербилирубинемии были значительно выше у пациентов с сепсисом, у которых развился ОРДС, чем у пациентов без ОРДС (таблица 1).

Таблица 1

Характеристика 1006 больных, поступивших в отделение интенсивной терапии с сепсисом

Ассоциации уровня общего билирубина сыворотки крови с развитием ОРДС и летальностью

Среди 1006 больных с сепсисом 169 (16.8%) имели уровень билирубина при поступлении ⩾2,0 мг/дл (гипербилирубинемия), а у остальных 837 пациентов билирубин был <2,0 мг/дл. Более высокие уровни билирубина в сыворотке при поступлении в ОИТ были в значительной степени связаны с увеличением частоты ОРДС (p , тренд <0,0001) и 60-дневной смертности от ОРДС (p , тренд  = 0,0002). Интересно, что частота ОРДС у пациентов со средним уровнем билирубина (⩾1,0 и <2,0 мг/дл) была значительно выше, чем у пациентов с билирубином <1,0 мг/дл (p = 0,037) (рис. 1).На каждое повышение уровня билирубина при поступлении на 1,0 мг/дл риск ОРДС увеличивался на 7% (ОШ = 1,07; 95% ДИ от 1,03 до 1,13; p = 0,003), 28-дневная смертность от ОРДС повышалась на 20% (ОШ = 1,20; 95). % ДИ от 1,07 до 1,35; р = 0,002), а 60-дневная смертность от ОРДС увеличилась на 18% (ОШ = 1,18; 95% ДИ от 1,05 до 1,31; p = 0,004). Точно так же значения логарифмического билирубина были в значительной степени связаны с развитием ОРДС и смертностью (таблица 2). Уровни билирубина при диагностике ОРДС также были связаны с повышенной смертностью от ОРДС, связанного с сепсисом.В анализе чувствительности путем ограничения анализа субъектами без хронического заболевания печени в анамнезе (n = 948) и пациентами, у которых не было ОРДС при поступлении в отделение интенсивной терапии (n = 867), связь уровней билирубина при поступлении с риском ОРДС, связанным с сепсисом, и смертность не изменилась (данные не представлены).

Рисунок 1

Распределение частоты случаев острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) (А) и 60-дневной смертности от ОРДС (В) по стратам уровня билирубина в сыворотке при поступлении в отделение интенсивной терапии. *p<0,05 по сравнению с больными с билирубином <1,0 мг/дл; **p<0,01 по сравнению с больными с билирубином <1,0 мг/дл. N, количество предметов.

Таблица 2

Связь уровня общего билирубина в сыворотке крови с риском и смертностью от ОРДС, связанного с сепсисом: многофакторный логистический регрессионный анализ от 1-го дня постановки диагноза ОРДС до конца всего периода наблюдения (рис. 2; критерий ГЭЭ, р<0.0001). Анализ выживаемости Каплана-Мейера показал, что пациенты с гипербилирубинемией имели более низкие показатели выживаемости, чем пациенты с билирубином ⩽2,0 мг/дл при поступлении (p = 0,002) (рис. 3).

Рисунок 2

Серийные средние уровни билирубина в сыворотке после постановки диагноза острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) за период наблюдения между выжившими (нижний) и невыжившими (верхний) у пациентов с ОРДС, связанным с сепсисом (n = 326) (p< 0,0001, анализ обобщенного оценочного уравнения (GEE)). День 1 представляет собой день постановки диагноза ОРДС.Столбики ошибок - это SE.

Рисунок 3

Расчетная вероятность выживания у пациентов с острым респираторным дистресс-синдромом (ОРДС), связанным с сепсисом, по уровням билирубина при поступлении.

Клинические корреляты уровней общего билирубина в сыворотке при поступлении в ОИТ у пациентов с сепсисом связаны с уровнем билирубина в сыворотке крови у больных с сепсисом (табл. 3).В пошаговом многовариантном линейном регрессионном анализе хронические заболевания печени, мужской пол и респираторная/почечная/гематологическая дисфункция были положительно связаны с уровнями билирубина при поступлении в ОИТ, в то время как диабет и пневмония были обратно связаны с уровнями билирубина при поступлении в ОИТ. Клинические корреляты объясняют 29,5% межиндивидуальных различий (R

2  = 0,295) уровней билирубина в сыворотке. Тест на колинеарность показал, что коллинеарность среди клинических факторов была слабой (число условий  = 7.48). Когда анализ был ограничен пациентами без хронических заболеваний печени в анамнезе, направление и величина ассоциаций были практически идентичны результатам, приведенным выше (данные не представлены).

Таблица 3

Клинические корреляты уровней общего билирубина в сыворотке у 1006 пациентов с сепсисом: линейный регрессионный анализ .от 0% до 99,5%. Все tSNP в этой исследуемой популяции соответствовали равновесию Харди-Вайнберга (p>0,05, χ 2 , качество соответствия). Паттерн неравновесия по сцеплению (LD) в локусе UGT1A1 показан на дополнительном рисунке S1. Были идентифицированы три области сильного LD: блок 1 (∼8 т.п.н.), блок 2 (<1 т.п.н.) и блок 3 (~2 т.п.н.). По сравнению с основными аллелями минорные аллели rs3755319, rs887829 и rs6742078 в LD-блоке 1 были значительно связаны с более высокими уровнями билирубина в сыворотке (FDR p = 0.005, p = 0,0005 и p = 0,0005 соответственно; таблицу 4). Минорные аллели rs17864705 и rs1018124 в LD блоке 1 также показали тенденцию ассоциации с более высокими уровнями билирубина, но эти ассоциации не достигли статистической значимости. tSNP объяснили 7,5% вариации билирубина в сыворотке (R 2  = 0,075) в моделях, которые включали все клинические ковариаты. Связи между билирубином сыворотки и tSNP в блоках LD 2 и 3 не наблюдалось.

Таблица 4

Ассоциации UGT1A1 мечения однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) с уровнями общего билирубина в сыворотке крови у пациентов с сепсисом: линейный регрессионный анализ .При использовании наиболее распространенного гаплотипа ATTTTG (52,8%) в качестве эталона гаплотип CCGTTG (32,8%), который содержал минорные аллели rs3755319, rs887829 и rs6742078, был значительно связан с более высокими уровнями билирубина (скорректировано p = 0,0002; глобальный тест р<0,0001). Никакой гаплотип в LD блоке 3 не был связан с уровнями билирубина.

Таблица 5

Ассоциации UGT1A1 гаплотипов с уровнями общего билирубина в сыворотке: линейный регрессионный анализ уровни билирубина и более высокие уровни билирубина были связаны с повышенным развитием и смертностью от ОРДС, мы оценили, связаны ли tSNP или гаплотипы UGT1A1 с развитием или смертностью от ОРДС.Распределение генотипов UGT1A1 tSNP между пациентами с ОРДС и без него существенно не различалось (все значения p>0,05). В логистической регрессии с использованием гомозигот по основному аллелю в качестве референтных генотипов rs17864705 и rs1018124 (в LD-блоке 1) были незначительно связаны с повышенным риском ОРДС (OR adj  = 1,52, p = 0,037 для rs17864705; OR 9,0028 adj = 1,5028 adj). p = 0,058 для rs1018124). Однако эти ассоциации больше не были значимыми в анализе FDR (дополнительная таблица S3).Точно так же два гаплотипа были незначительно связаны с повышенным риском ОРДС в общем анализе (дополнительная таблица S3). Значимых ассоциаций между любыми tSNP или гаплотипами UGT1A1 и смертностью от ОРДС обнаружено не было.

Обсуждение

Это исследование показывает, что более высокий уровень билирубина при поступлении в ОИТ связан с последующим развитием и смертностью от ОРДС, связанного с сепсисом. Кроме того, наше исследование показывает, что на уровни билирубина в сыворотке при сепсисе в основном влияют клинические факторы и частично генетические варианты UGT1A1 .

Несмотря на то, что сепсис является основным риском развития ОРДС,28 ни в одном из предшествующих исследований не были описаны прогностические биомаркеры развития ОРДС у пациентов с сепсисом. Наши результаты показали, что небольшое повышение уровня билирубина при поступлении в отделение интенсивной терапии было связано с заметным увеличением риска ОРДС и смертности у пациентов с сепсисом, что свидетельствует о том, что билирубин в сыворотке крови является ранним и чувствительным биомаркером ОРДС, связанного с сепсисом. Тот факт, что поправки на множественные ковариаты не изменили эти ассоциации, также свидетельствует о том, что билирубин является независимым предиктором ОРДС, связанного с сепсисом.Предыдущие исследования прогностического значения билирубина при сепсисе были сосредоточены в основном на выживаемости как на основном критерии исхода.29, 30 Хотя конечным критерием исхода для любого пациента является выживаемость, смерть не является единственным критерием исхода лечения в ОИТ. У пациентов в критическом состоянии идентификация биомаркеров риска развития ОРДС может помочь клиницистам как в диагностической оценке, так и в лечении. Например, сообщалось, что гипербилирубинемия предрасполагает хирургических пациентов ОИТ к инфекции, что указывает на необходимость более высокого уровня бдительности в отношении инфекции у пациентов ОИТ с гипербилирубинемией.12 31

Наши результаты, полученные на большой исследуемой популяции, подтвердили выводы предыдущих небольших исследований о том, что гипербилирубинемия связана с худшей выживаемостью у пациентов с ОРДС.29 30 В отличие от предыдущих отчетов, диагноз ОРДС в нашем исследовании был установлен проспективно с использованием широко распространенного определения AECC , и поэтому ошибочная классификация фенотипа была сведена к минимуму. Использование индивидуального фенотипа, а не критического заболевания, вызванного сочетанием причин, снижает путаницу из-за любых возможных ассоциаций между различными причинами и исходами. Более того, исходы ОРДС оценивались по 60-дневной смертности; таким образом, систематическая ошибка в расчете выживаемости из-за неполного наблюдения была сведена к минимуму.

Хотя физиологические уровни билирубина считаются мощным антиоксидантом,32 появляется все больше данных, свидетельствующих о том, что билирубин в высоких концентрациях может быть активным участником патологического процесса. Билирубин в крови может вызывать лизис клеток эритроцитов.33 Повышенный уровень билирубина может стимулировать окислительный стресс и снижать выживаемость клеток.34, 35 Билирубин способствует апоптозу в культивируемых клетках.5 Кроме того, билирубин также может индуцировать воспалительную реакцию, которая еще больше усиливается, когда клетки одновременно подвергаются воздействию липополисахарида.

В соответствии с предыдущим отчетом о пациентах в критическом состоянии,13 мы наблюдали, что несколько клинических факторов, включая пневмонию, прием стероидов до госпитализации, диабет в анамнезе и органную дисфункцию (дыхательную, почечную и гематологическую), были связаны с уровнями билирубина в сыворотке. В отличие от предыдущих исследований с использованием одномерного анализа, мы определили вклад клинических факторов в колебания билирубина с помощью многомерных регрессионных моделей и продемонстрировали, что клинические факторы объясняют 29.5% общей вариации уровня билирубина в сыворотке крови у больных с сепсисом. Следует отметить, что, хотя хроническое заболевание печени тесно связано с повышением уровня билирубина в сыворотке, дисфункция печени не является единственной органной дисфункцией, связанной с гипербилирубинемией при сепсисе. Холестаз, циркулирующий эндотоксин и гемолиз также могут играть важную роль в этиологии гипербилирубинемии при сепсисе. У пациентов без хронических заболеваний печени мы обнаружили, что другие клинические факторы также были в значительной степени связаны с уровнями билирубина в сыворотке.Сообщалось, что повышенный билирубин часто наблюдался у пациентов с сепсисом и септическим шоком при отсутствии первичного заболевания печени или желчевыводящих путей. 31

вклад этих вариантов был мал по сравнению с клиническими факторами. Подобно умеренному влиянию генетических вариантов UGT1A1 на уровни билирубина в сыворотке, сила общих ассоциаций между полиморфизмами UGT1A1 и риском ОРДС, связанным с сепсисом, также была умеренной.Учитывая, что <8% дисперсии уровней билирубина объясняется полиморфизмом UGT1A1 , неудивительно, что мы не обнаружили сильной связи этих полиморфизмов с риском ОРДС или смертностью, хотя связь уровня билирубина сыворотки с риском ОРДС и смертность относительно высока.

Большой размер выборки, поправка на множественные клинические ковариаты, всесторонняя оценка общих вариантов, окружающих ген UGT1A1 , и серийные измерения уровней билирубина являются сильными сторонами этого исследования.Несмотря на эти активы, наше исследование имеет некоторые ограничения. Во-первых, дизайн нашего исследования не позволил нам определить, является ли билирубин эффекторной молекулой в патогенезе ОРДС или просто маркером системного повреждения. Необходимы дальнейшие исследования для выяснения потенциальной патогенной роли билирубина при ОРДС. Во-вторых, это исследование не могло исключить возможность влияния медикаментов на уровень билирубина. Однако недавнее исследование, включающее 17 препаратов, потенциально вызывающих гепатотоксичность, показало, что прием лекарств во время пребывания в отделении интенсивной терапии не оказывает существенного влияния на уровень билирубина в сыворотке крови.13 В-третьих, мы не могли исключить возможность того, что наша когорта может включать пациентов с существующим синдромом Жильбера, потому что все участники этого исследования были пациентами в критическом состоянии. Вопрос о том, может ли синдром Жильбера быть связан с ОРДС, связанным с сепсисом, требует дальнейшего изучения. В-четвертых, 217 пациентов с сепсисом были исключены из анализа из-за отсутствия записей об билирубине при поступлении в отделение интенсивной терапии. Поскольку у большинства этих пациентов перед госпитализацией в ОИТ анализировали показатели билирубина <2,0 мг/дл, они считались пациентами с нормальным уровнем билирубина и не проверялись на билирубин клиницистами ОИТ. Сравнительный анализ показал, что у пациентов без поступления в ОИТ значения билирубина имели меньшую тяжесть заболевания и меньшую органную недостаточность, чем у пациентов с билирубином при поступлении, и были более похожи на пациентов с билирубином <1,0 мг/дл, чем у пациентов с билирубином >1,0 мг/дл (дополнительная информация). таблицу S2). Поэтому мы предположили, что пациенты без поступления в отделение интенсивной терапии значений билирубина, вероятно, были среди субъектов с билирубином <1,0 мг/дл, и исключение этих пациентов из нашего анализа не изменило результаты и, вероятно, ослабило силу ассоциаций, обнаруженных в этом исследовании.

В заключение мы показываем, что уровень билирубина в сыворотке крови при поступлении в ОИТ является независимым ранним предиктором развития ОРДС и смертности у пациентов с сепсисом. Несколько клинических характеристик и генетических вариантов UGT1A1 независимо влияют на уровни билирубина в сыворотке. Однако взаимосвязь между вариантами UGT1A1 и уровнями билирубина в значительной степени не приводила к соответствующему изменению исходов ОРДС.

Благодарности

Авторы выражают признательность за ценный вклад в данное исследование следующим лицам: Марсии Черток, Жанне Фрелих, Джулии Шин, Андреа Шафер, Лиа Шимада, Вейлин Чжан, Келли Маккой и Томасу Маккейбу.

Билирубин в сыворотке связан с функцией легких в выборке населения Швейцарии

Резюме

Билирубин является сильным антиоксидантом. Повышенные уровни в сыворотке были связаны с более низким риском респираторных заболеваний и смертности. Мы изучали связь билирубина с функцией легких в когорте швейцарского исследования загрязнения воздуха и заболеваний легких у взрослых (SAPALDIA).

Связь между натуральным логарифмическим билирубином и объемом форсированного выдоха за 1 с (ОФВ 1 ), форсированной жизненной емкостью легких (ФЖЕЛ), ОФВ 1 /ФЖЕЛ и средней скоростью форсированного выдоха в диапазоне 25–75 % от ФЖЕЛ (ОФВ 25 –75% ) были протестированы с использованием множественной линейной регрессии во всей исследуемой популяции (n = 4195) и слоях постоянно курящих людей с высоким индексом массы тела (ИМТ, ​​определяемым по наивысшему квартилю распределения). Ассоциации были повторно протестированы с однонуклеотидным полиморфизмом rs6742078, генетической детерминантой билирубина.

Высокие уровни билирубина были в значительной степени связаны с более высоким ОФВ 1 /ФЖЕЛ и ОФВ 25–75% в целом. При стратификации значимые ассоциации сохранялись у постоянно курящих, составляя 1,1% (95% ДИ 0,1-2,2%) увеличение ОФВ 1 /ФЖЕЛ и 116,2 мл·с -1 (95% ДИ -15,9-248,4). мл·с −1 ) в FEF 25–75% на межквартильный диапазон воздействия билирубина у курильщиков с высоким ИМТ.Ассоциации были положительными, но незначимыми у никогда не куривших людей с высоким ИМТ. Точно так же rs6742078 генотип TT был связан с повышенным FEV 1 / FVC и FEF 25–75% .

Наши результаты предполагают возможную защитную роль билирубина в легочной ткани, что может быть важно для профилактики и лечения.

Аннотация

Билирубин в сыворотке связан с функцией легких у субъектов с вялотекущим воспалением из общей популяции http://ow. ly/tD3FP

Введение

Билирубин является конечным продуктом деградации гема в организме, что вызвало значительный интерес в исследованиях за последнее десятилетие [1]. Повышенный билирубин в сыворотке неоднократно ассоциировался со снижением риска ишемической болезни сердца, инфаркта миокарда, заболевания периферических артерий и инсульта в ретроспективных и проспективных клинических исследованиях [2, 3]. Доказательства благотворного воздействия повышенного билирубина в сыворотке были подтверждены экспериментами на животных и in vitro , демонстрирующими антиоксидантные и противовоспалительные свойства [4].

Благоприятное влияние повышенного билирубина в сыворотке также наблюдалось на здоровье органов дыхания. Более высокие концентрации билирубина были связаны с более низкой заболеваемостью раком легких, хронической обструктивной болезнью легких и смертностью от рака легких, а также со стандартизованной по росту функцией легких в предыдущих популяционных исследованиях [5-7]. Эти результаты позволяют предположить, что билирубин может оказывать защитное действие на ткани, подвергающиеся воздействию внешней среды, такие как легкие, возможно, путем противодействия субклиническому воспалению.

Кроме того, уровни билирубина в сыворотке были обратно связаны с индексом массы тела (ИМТ) [8], были обнаружены ниже у курильщиков, чем у никогда не куривших, и снижались с увеличением продолжительности или интенсивности курения [9].

Основной генетической детерминантой сывороточного билирубина является UDP-глюкуронозилтрансфераза 1A1 ( UGT1A1 ) [10]. Фермент расщепляет билирубин путем глюкуронидации и обеспечивает его последующую экскрецию с желчью. Полиморфизмы в UGT1A1 объясняют 10–30% вариаций билирубина в сыворотке [1, 11].Функциональный полиморфизм повторов в промоторной области лежит в основе синдрома Жильбера, который распространен у 5–10% европеоидов. По сравнению с аллелем дикого типа, состоящим из шести тимин-аденозиновых динуклеотидов (ТА) на каждой хромосоме, у лиц, гомозиготных по семи повторам ТА, активность UGT1A1 снижена на 70% [11]. Полногеномное исследование уровней билирубина показало, что однонуклеотидный полиморфизм (SNP) rs6742078 около UGT1A1 находится в сильном неравновесии по сцеплению с полиморфизмом функциональных повторов промотора, при этом его Т-аллель увеличивает концентрацию билирубина [10].

В восьми исследованиях была предпринята попытка подтвердить причинно-следственную связь наблюдаемых ассоциаций между билирубином и сердечно-сосудистыми исходами с использованием менделевской рандомизации, метода инструментального анализа переменных, в котором анализируются варианта UGT1A1 для получения объективных оценок эффектов билирубина [12–19]. В самом последнем исследовании на 67 068 здоровых контролей и 11 686 больных ишемической болезнью сердца не было обнаружено значимой связи с генетически повышенным билирубином даже после метаанализа с более ранними исследованиями [19].

Сопоставимых генетических исследований в области органов дыхания не проводилось, и потенциальная роль билирубина в здоровье органов дыхания почти не оценивалась. Поэтому мы стремились изучить, были ли уровни билирубина в сыворотке связаны с функцией легких в общей популяционной выборке швейцарского когортного исследования загрязнения воздуха и заболеваний легких у взрослых (SAPALDIA). Уровень функции легких является ранним доклиническим маркером основных патологических процессов в легких, таких как воспаление и ремоделирование тканей.Мы априори проверили, была ли связь между билирубином и функцией легких изменена повышенной уязвимостью, возникающей из-за активного курения табака, или субклинического воспаления, связанного с избыточной массой тела. Чтобы оценить причинно-следственную связь наблюдаемых ассоциаций билирубина, мы изучили связь варианта rs6742078 около UGT1A1 с функцией легких в подгруппе населения.

Методы

Проектная и изучаемая популяция

SAPALDIA — это когортное исследование, в котором принимают участие взрослые в возрасте 18–60 лет из восьми швейцарских общин.Методы SAPALDIA подробно описаны ранее [20]. Настоящее исследование основано на 4195 участниках, прошедших оба обследования, с тестированием функции легких и полными данными о воздействии курения и измерении билирубина (рис. 1).

Фигура 1-

Отбор участников исследования. Высокий индекс массы тела (ИМТ) определяется как находящийся в самом высоком квартиле наблюдаемого распределения ИМТ (ИМТ ≥28,36 кг·м -2 ). SAPALDIA: Швейцарское исследование загрязнения воздуха и заболеваний легких у взрослых.

Письменное информированное согласие было получено от всех участников исследования, и исследование было одобрено Швейцарской академией медицинских наук, а также соответствующими региональными комитетами по этике.

Анкета здоровья

Все участники исследования были опрошены на предмет поведения в отношении курения, воздействия вторичного табачного дыма, профессионального воздействия, ранее существовавших респираторных, аллергических и сердечно-сосудистых заболеваний и симптомов, а также социально-экономических факторов.

Образование включало наивысшую полученную школьную степень до последующего экзамена и было сгруппировано в три категории: низкий (только начальная школа), средний (средняя школа) и высокий (диплом университета или колледжа) уровень образования.

Никогда не курившие были определены как выкурившие <20 пачек сигарет или 360 г табака в течение жизни. Бывшие курильщики бросили курить как минимум за 1 месяц до обследования, а нынешние курильщики сообщили об активном курении на момент опроса. У постоянно курящих пачек-лет курения рассчитывали путем деления количества сигарет в день на 20, давая количество пачек сигарет в день, которые умножались на количество лет курения.

Ранее существовавшее сердечно-легочное заболевание определялось как самостоятельная декларация болезни сердца, эмфиземы легких или хронического бронхита или обращение за медицинской помощью по поводу респираторных заболеваний в течение 12 месяцев до последующего обследования.Подробные вопросы приведены в дополнительном онлайн-материале.

ИМТ и спирометрия

Участники не были одеты в обувь или тяжелую одежду для измерения веса и роста. ИМТ рассчитывали путем деления веса (в килограммах) на квадрат роста (в метрах).

Проверка функции легких проводилась с использованием Sensormedics модели 2200 (устройства Sensormedics, Йорба Линда, Калифорния, США). Устройства калибровались ежедневно и проверялась сопоставимость между устройствами. Измерения проводились в соответствии с протоколом исследования респираторного здоровья Европейского сообщества.Участники выполняли от трех до восьми маневров форсированного выдоха, сидя в вертикальном положении. Маневры должны были соответствовать критериям качества Американского торакального общества [21], при этом регистрировались не менее двух допустимых значений объема форсированного выдоха за 1 с (ОФВ 1 ) и форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ). Отношение ОФВ 1 /ФЖЕЛ было получено из измерений того же маневра. Средняя скорость форсированного выдоха при 25–75% ФЖЕЛ (FEF 25–75% ) регистрировали по кривой, отображающей наибольшую сумму FEV 1 и FVC.

Биомаркеры

В 2002 г. было собрано

пробы цельной крови, и маркеры сыворотки крови были измерены с помощью автоматического анализатора Modular P (Roche Diagnostics, Роткройц, Швейцария). Общий билирубин определяли диазометодом [22]. Активность ферментов печени определяли ферментативным ультрафиолетовым (УФ) тестом (включая пиридоксальфосфат) на аланинаминотрансферазу (АЛТ) и аспартатаминотрансферазу (АСТ), а также фотометрическим тестом на γ-глутамилтрансферазу (ГГТ). Коэффициенты вариации колебались в пределах 1–3%.

Значения билирубина >17 мкмоль·л -1 (верхнее нормальное значение) с уровнями АЛТ, АСТ или ГГТ, равными или превышающими удвоенное значение верхнего нормального значения (50, 52 и 66 ЕД·л -1 , соответственно ) были признаны пропавшими без вести из-за возможного заболевания печени.

Данные генотипа rs6742078 рядом с UGT1A1 были получены в ходе полногеномного исследования астмы GABRIEL у 982 лиц, не страдающих астмой [23, 24]. Отсутствие астмы определялось как отсутствие астмы, о которой сообщали сами пациенты, и не диагностированной врачом с использованием стандартизированного опросника [20].Детали генотипирования доступны в дополнительных онлайн-материалах.

Определение восприимчивых групп

Были рассмотрены два состояния чувствительности в отношении функции легких. Первая включала постоянное курение. Вторая включала высокий ИМТ из-за ассоциированного субклинического воспаления, которое могло мешать защитным эффектам билирубина. По разным причинам это состояние определяли статистически, используя самый высокий квартиль распределения ИМТ (ИМТ ≥28.36 кг·м −2 ) в качестве порога. Во-первых, окружность талии, более тесно связанная с субклиническим воспалением, не была доступна; и, во-вторых, категоризация по наивысшему квартилю была разумной в отсутствие утвержденного порога ИМТ для регистрации воспаления, поскольку общепринятому определению избыточного веса ≥25 кг·м -2 соответствовала большая часть нашего исследования пожилых людей. население (отражаемое средним ИМТ 25,7 кг·м -2 ). Ожирение (ИМТ ≥30 кг·м -2 ) не было выбрано из-за небольшого размера выборки и его механического воздействия на функцию легких.Категоризация ИМТ также позволила определить подгруппы в сочетании с постоянным курением.

Мы определили три группы восприимчивости: никогда не курившие с высоким ИМТ, никогда не курившие без и постоянно курящие с высоким ИМТ. Контрольной группой служили никогда не курившие люди без высокого ИМТ.

Статистический анализ

Распределение следующих показателей было сведено в таблицу для всего исследуемого населения и восприимчивых групп: пол, возраст, уровень образования, статус курения, количество выкуренных пачек в год, рост, вес, ИМТ, ОФВ 1 , ФЖЕЛ, ОФВ 1 / FVC, FEF 25–75% , существовавшие ранее сердечно-легочные заболевания, билирубин, уровни С-реактивного белка и генотипы UGT1A1 SNP rs6742078.Чтобы учесть дифференциальное распределение по полу и возрасту, для каждой группы рассчитывали скорректированные средние концентрации билирубина и стандартные ошибки путем прогнозирования значений модели множественной линейной регрессии логарифмического билирубина в зависимости от пола, возраста и принадлежности к группе. Прогнозы были возведены в степень, чтобы получить единицы мкмоль·л -1 .

значения билирубина были преобразованы с использованием натурального логарифма для достижения более симметричного распределения. Поперечная связь между значениями логарифмически преобразованного билирубина и ОФВ 1 , ФЖЕЛ, ОФВ 1 /ФЖЕЛ и ОФВ 25–75% с 2002 г. оценивалась с использованием множественной линейной регрессии с пошаговой корректировкой по полу, возрасту, росту. и вес, затем уровень образования и область обучения, и, наконец, постоянно курящий статус и пачка лет.Для проверки взаимодействий в модели были включены фиктивные переменные, кодирующие принадлежность к группе восприимчивости, и мультипликативные условия с логарифмическим билирубином. Затем анализы были стратифицированы по группам восприимчивости. Контрольной группой служили никогда не курившие участники без высокого ИМТ.

В качестве анализа чувствительности были исключены участники с повышенным уровнем билирубина (но нормальные ферменты печени), чтобы оценить, сохраняются ли наблюдаемые ассоциации в пределах нормального диапазона билирубина в сыворотке. Анализы также были повторены после исключения участников, принимающих лекарства от астмы (определяется как положительный ответ на вопрос «Принимаете ли вы в настоящее время какие-либо лекарства, включая ингаляторы, аэрозоли или таблетки от астмы?»). Наконец, анализ был стратифицирован по наличию сердечно-легочного заболевания, чтобы оценить роль ранее существовавших патологий в изучаемых ассоциациях. Взаимодействие проверялось аналогично с мультипликативными членами взаимодействия.

Менделевский рандомизационный анализ основан на идее, что во время мейоза аллели генетического локуса случайно передаются следующему поколению.Если генетический локус сильно влияет на уровни биомаркеров, этот естественный рандомизированный эксперимент позволяет сделать выводы о причинно-следственной связи эффектов биомаркеров [25]. Соответственно, связь между генотипами rs6742078 и сывороточным билирубином была проверена с использованием критерия суммы рангов Уилкоксона. Связь между генотипами rs6742078 и функцией легких тестировали в регрессионных моделях с теми же ковариантами, что и для анализа билирубина в сыворотке. Были проанализированы рецессивные модели (аллель TT против GG/GT) на соответствие функциональному влиянию промотора UGT1A1 (TA) 7 гомозиготности [3].Ввиду небольшого размера выборки (n=982) стратифицированный анализ не проводился.

Все анализы проводились с использованием STATA версии 10.1 (StataCorp, Колледж-Стейшн, Техас, США). Скорректированные средние концентрации билирубина и стандартные ошибки были предсказаны с использованием команды «настроить» пострегрессионную оценку. Двусторонние значения α, равные 0,05 и 0,1, были выбраны в качестве порогов значимости для основных эффектов и взаимодействий соответственно.

Результаты

Характеристики исследуемой популяции

Наше исследование включало 4195 человек, из которых 1503 никогда не куривших без и 461 с высоким ИМТ, а также 1713 постоянно курящих без и 518 с высоким ИМТ.В целом, 53,2% были женщинами, 22,1% курили в настоящее время и 31,0% были бывшими курильщиками (таблица 1). Средний возраст составлял 51,9 года, а средние ОФВ 1 , ФЖЕЛ и ОФВ 25–75% составляли 3,2 л, 4,2 л и 2,6 л·с -1 соответственно. Среднее воздействие табачного дыма на курильщиков, когда-либо куривших, составляло 17,0 пачек в год (межквартильный диапазон 6–35). Медиана сывороточного билирубина у всех участников составила 7 мкмоль·л -1 (межквартильный диапазон 5–10 мкмоль·л -1 ). Во всех группах восприимчивости ОФВ 1 /ФЖЕЛ и ОФВ 25–75% снижались при высоком ИМТ и воздействии курения.Группы с высоким ИМТ были старше и менее образованны, в то время как в курящих группах было больше мужчин. Значения билирубина в сыворотке, по-видимому, были сопоставимы между группами, но после поправки на различия в распределении по полу и возрасту концентрации постепенно снижались с 7,84 до 6,77 мкмоль·л -1 с увеличением ИМТ и воздействием курения (дополнительная онлайн-таблица S1).

Таблица 1- Характеристики всей выборки исследования и подгрупп анализа

Ассоциации билирубина с показателями функции легких

В моделях базового анализа с поправкой на пол, возраст, рост и массу тела ОФВ 1 , ОФВ 1 /ФЖЕЛ и ОФВ 25–75% были значимо и положительно связаны с билирубином в сыворотке (таблица 2). Повышение билирубина на одну логарифмическую единицу, что соответствует 2,72-кратному увеличению концентрации в сыворотке, было связано со следующими увеличениями (оценка β (95% доверительный интервал)): ОФВ 1 36,4 (6,7–66,1) мл; ОФВ 1 /ФЖЕЛ 0,9 (0,5–1,4)%; и FEF 25–75% 115,2 (58,5–172,0) мл·с −1 . Оценки эффекта уменьшились после поправки на воздействие табачного дыма, что также привело к потере статистической значимости ассоциации ОФВ 1 . Напротив, ассоциации ОФВ 1 /ФЖЕЛ и ОФВ 25–75% оставались значимыми с предполагаемым увеличением на 0.5 (0,1–1,0)% и 66,9 (11,4–122,5) мл·с -1 на логарифмическую единицу билирубина. Это соответствует увеличению на 0,3 (0,1-0,7)% ОФВ 1 /ФЖЕЛ и 46,4 (7,9-84,9) мл·с -1 ОФВ 25-75% в наблюдаемом межквартильном диапазоне экспозиции (5-75%). 10 мкмоль·л -1 билирубина, т.е. удвоенная концентрация).

Таблица 2- Ассоциация логарифмированного билирубина с параметрами функции легких во всей исследуемой популяции

Для ОФВ 1 /ФЖЕЛ взаимодействие между логарифмом билирубина и тем, что человек постоянно курит с высоким ИМТ или постоянно курит без него, было статистически значимым (p взаимодействие 0.007–0,023, данные не показаны). Взаимодействия также были значимыми для FEF 25–75% (p взаимодействие 0,012–0,086), за исключением корректировки по пакету лет (p взаимодействие 0,111–0,163). Стратификация анализа по группам восприимчивости подтвердила взаимосвязь (таблица 3): у никогда не куривших людей без высокого ИМТ не было значимых ассоциаций. У никогда не куривших с высоким ИМТ более высокие, хотя и недостоверные оценки β наблюдались для ОФВ 1 , ОФВ 1 /ФЖЕЛ и ОФВ 25–75% .Связь между log билирубина и ОФВ 1 , ОФВ 1 /ФЖЕЛ и ОФВ 25–75% была значимой у курильщиков без высокого ИМТ. Они не выдержали поправку на «упаковку-лет» для ОФВ 1 и ОФВ 1 /ФЖЕЛ (21,7 (-23,6–67,0) мл и 0,6 (-0,1–1,2)% увеличения на логарифмическую единицу билирубина соответственно), но только ОФВ 25–75% (88,7 (3,6–173,8) мл·с -1 ). Наибольшие оценки β наблюдались у постоянно курящих людей с высоким ИМТ во всех моделях ОФВ 1 /ФЖЕЛ и ОФВ 25–75% .После поправки на количество упаковок-лет каждая логарифмическая единица билирубина достоверно ассоциировалась с повышением ОФВ на 1,6 (0,1–3,2)% 1 /ФЖЕЛ и незначительно ассоциировалась с повышением ОФВ на 167,6 (-23,0–358,3) мл·с −1 выше ОФВ 25 –75% . В наблюдаемом межквартильном диапазоне билирубина это соответствует увеличению на 1,1 (0,1-2,2)% ОФВ 1 /ФЖЕЛ и 116,2 (-15,9-248,4) мл·с -1 ОФВ 25-75% .

Таблица 3– Ассоциация логарифмированного билирубина с параметрами функции легких, стратифицированными по постоянному курению и высокому индексу массы тела (ИМТ)

Анализ чувствительности

Ассоциативные паттерны не были существенно затронуты исключением участников с уровнем билирубина выше нормального диапазона или тех, кто принимал лекарства от астмы (рис. 2). Значительные ассоциации наблюдались у лиц с ранее существовавшим сердечно-легочным заболеванием и без него (дополнительная онлайн-таблица S2). Для ОФВ 1 /ФЖЕЛ оценки были значительно выше в больной группе для моделей с поправкой на образование и курение (p взаимодействие 0,086 и 0069, соответственно; данные не показаны).

Фигура 2-

Анализ чувствительности ассоциаций билирубина с а) объемом форсированного выдоха за 1 с (ОФВ 1 )/форсированной жизненной емкостью легких (ФЖЕЛ) и б) скоростью форсированного выдоха при 25–75% ФЖЕЛ (ОФВ 25–75% ) .Оценки указаны на логарифмическую единицу увеличения билирубина. Модели скорректированы по полу, возрасту, росту, весу, образованию, району обучения, а в слоях постоянно курящих дополнительно по количеству выкуренных пачек лет. ИМТ: индекс массы тела.

Ассоциации Т-аллелей rs6742078 с билирубином сыворотки и показателями функции легких

Значения билирубина в сыворотке значительно различались в зависимости от количества Т-аллелей rs6742078 (онлайн-дополнительная таблица S3). Медианные концентрации составляли 6 и 7 мкмоль·л -1 для гентойпов GG и GT, по сравнению с 13 мкмоль·л -1 для гомозиготных Т-аллелей (значение p для критерия суммы рангов Вилкоксона <0.001).

Гомозиготные носители Т-аллеля rs6742078 имели значительно более высокие уровни ОФВ 1 /ФЖЕЛ и ОФВ 25–75% в прогрессивно скорректированных моделях линейной регрессии (таблица 4), что приводило к повышению ОФВ на 1,7 (0,4–3,0)% 1 /ФЖЕЛ и 192,5 (30,8–354,2) мл·с −1 выше FEF 25–75% , чем у носителей GT/GG после корректировки количества лет упаковки. Значимых ассоциаций для ОФВ 1 и ФЖЕЛ не наблюдалось.

Таблица 4– Ассоциации генотипов rs6742078 с функцией легких

Обсуждение

В популяционном исследовании SAPALDIA мы обнаружили значительную положительную связь между уровнями билирубина в сыворотке и параметрами функции легких ОФВ 1 /ФЖЕЛ и ОФВ 25–75% после поправки на влияние пола, возраста, образования, роста и вес, а также воздействие табачного дыма. При стратификации исследуемой популяции по состояниям повышенной восприимчивости ассоциации сохранялись только у участников с высоким ИМТ и были повышенными и значимыми в постоянно курящих слоях. Наши результаты были устойчивыми к анализу чувствительности, и наблюдались устойчивые ассоциации для генетически повышенного билирубина (из-за rs6742078).

Эти результаты согласуются с предыдущими эпидемиологическими данными, показывающими положительное влияние повышенного билирубина в сыворотке на респираторные исходы [5-7].Эти результаты свидетельствуют о благотворном влиянии на функцию легких, но ограничивают их охват людьми с субклиническим воспалением и воздействием окислительного стресса (или сердечно-легочными заболеваниями). Значимые ассоциации с FEF 25–75% и FEV 1 /FVC могут указывать на обратную связь с обструкцией мелких дыхательных путей. Из-за большой площади поверхности малые дыхательные пути являются важным компонентом развития хронических респираторных заболеваний [26, 27], где часто первыми проявляются субклинические изменения и, соответственно, самые сильные ассоциации, представленные на этом участке в нашей выборке общей популяции. Адаптация к курению значительно снизила оценки ассоциации, что было ожидаемо, учитывая известную обратную связь с функцией легких и билирубином в сыворотке, что привело к положительному искажению связи билирубина с функцией легких.

В настоящее время мы можем только строить предположения о механизмах, посредством которых билирубин сыворотки может влиять на функцию легких. Внутриклеточные механизмы могут быть более важными в легких, чем известные эффекты в сыворотке и кровеносных сосудах, поскольку билирубин проникает через клеточные стенки при физиологических значениях pH [28].Помимо поглощения оксидантов, билирубин ингибирует связанную с мембраной никотинамидадениндинуклеотидфосфатоксидазу, один из основных внутриклеточных источников активных форм кислорода [29]. Кроме того, было показано, что инфузии билирубина подавляют воспаление в моделях повреждения легких у мышей [30].

Из-за дизайна поперечного сечения наблюдаемые ассоциации не могут быть четко интерпретированы в отношении временной взаимосвязи исхода и воздействия: результаты могут быть связаны с защитным эффектом ранее существовавшего повышенного билирубина в сыворотке, предотвращающего повреждение тканей воспалительными и окислительными стрессовыми реакциями. , или уровни билирубина могут представлять собой реактивный маркер индивидуального бремени окислительного стресса и последующего потребления билирубина.Наши результаты скорее предполагают наличие причинно-следственной связи по разным причинам. Во-первых, наблюдаемые связи между уровнями билирубина в сыворотке и функцией легких постоянно повторялись у участников с генетически повышенным билирубином в сыворотке. Во-вторых, связи усиливались при возрастании состояний субклинического воспаления и окислительного стресса (, т.е. у лиц с высоким ИМТ, постоянно курящих или и того, и другого) и даже сохранялись у лиц с сердечно-легочными заболеваниями. Вероятно, это не относится к реактивному биомаркеру.Наконец, мы наблюдали аналогичные, но менее сильные ассоциации в нормальном диапазоне билирубина в сыворотке.

Наше исследование имеет несколько ограничений, помимо дизайна поперечного сечения. Данные генотипирования были доступны только в подмножестве населения. На наши данные потенциально повлияла ошибка измерения, поскольку функция легких была проверена только дважды, но возникающая в результате неправильная классификация будет случайной и в первую очередь повлияет на мощность исследования. Напротив, наше исследование имеет несколько сильных сторон. Популяционный дизайн позволил исследовать функцию легких как доклинический маркер болезненных процессов.Большая выборка исследования и подробные данные о маркерах крови, размерах тела и факторах образа жизни позволили стратифицировать анализ для изучения взаимосвязей между субклиническими состояниями воспаления и окислительного стресса. Это позволило по-новому взглянуть на возможное влияние билирубина на здоровье. Наша большая выборка исследования также означала возможность проведения различных анализов чувствительности. Наконец, наше исследование выиграло от стандартизированного протокола спирометрии и соблюдения строгих критериев контроля качества.

В заключение мы обнаружили значительную положительную связь уровней билирубина в сыворотке с функцией легких у лиц с повышенным воспалением и окислительным стрессом. С точки зрения общественного здравоохранения было бы важно уточнить, является ли наблюдаемая связь причинно-следственной, используя проспективные исследования, включающие генетическую информацию. Билирубин может иметь большой профилактический и терапевтический потенциал, учитывая распространенность курения и высокий ИМТ в западном населении.

Благодарности

Учебное управление было следующим: Т.Rochat (пульмонология; университетские больницы, Женева, HUG, Женева, Швейцария), NM. Probst Hensch (эпидемиология/генетическая и молекулярная биология; Швейцарский институт тропиков и общественного здравоохранения в Базеле, SwissTPH, Женева, Швейцария), JM. Гаспоз (кардиология; HUG), Н. Кюнцли (эпидемиология/воздействие; SwissTPH) и К. Шиндлер (статистика; SwissTPH).

В состав научной группы входили: Ж. К. Бартелеми (кардиология; Университет Жана Моне, Сент-Этьен, Франция), В. Бергер (генетическая и молекулярная биология; Цюрихский университет, Цюрих, Швейцария), Р.Bettschart (пульмонология; Hirslanden Klinik, Арау, Швейцария), A. Bircher (аллергология; Universitätsspital, Базель, Швейцария), O. Brändli (пульмонология; Schweizerische Lungenstiftung, Wald, Швейцария), C. Brombach (диетология; Zürcher Hochschule für Angewandte Wissenschaften) , Цюрих), M. Brutsche (пульмонология; Kantonsspital St. Gallen, Санкт-Галлен, Швейцария), L. Burdet (пульмонология; Hôpital intercantonal de la Broye, Пайерн, Швейцария), M. Frey (пульмонология; Klinik Barmelweid, Barmelweid, Швейцария), У.Frey (педиатрия; Universitäts-Kinderspital beider Basel, Базель), MW Gerbase (пульмонология; HUG), D. Gold (эпидемиология/кардиология/пульмонология; Гарвардская школа общественного здравоохранения, Бостон, Массачусетс, США), E. de Groot (кардиология Академический медицинский центр, Амстердам, Нидерланды), В. Каррер (пульмонология; Luzerner Höhenklinik Montana, Кран-Монтана, Швейцария), Р. Келлер (пульмонология; клиника Бармельвейд, Бармельвайд), Б. Мартин (физическая активность; Университет Цюриха, Цюрих), Д. Мидингер (гигиена труда; Schweizerische Unfallversicherungsanstalt SUVA, Люцерн), У.Neu (облучение; ProClim, Берн, Швейцария), L. Nicod (пульмонология; Centre Hospitalier Universitaire Vaudois, Лозанна, Швейцария), M. Pons (пульмонология; Ospedale Regionale di Lugano, Лугано, Швейцария), F. Roche (кардиология; Université Jean Monnet, Сент-Этьен, Франция), T. Rothe (пульмонология; Zürcher Höhenklinik Davos, Davos Clavadel, Швейцария), E. Russi (пульмонология; Universitätsspital Zürich, Цюрих), P. Schmid-Grendelmeyer (аллергология; Universitätsspital Zürich, Цюрих) ), A. Schmidt-Trucksäss (физическая активность; Universität Basel, Базель), A.Терк (пульмонология; Zürcher Höhenklinik Wald, Фальтигберг-Вальд, Швейцария), J. Schwartz (эпидемиология; Гарвардская школа общественного здравоохранения, Бостон), D. Stolz (пульмонология; Universitätsspital Basel, Basel), P. Straehl (облучение; Bundesamt für Umwelt BAFU, Берн), JM Tschopp (пульмонология; Госпитальный центр Центра Вале, Кран-Монтана), A. von Eckardstein (клиническая химия; Universitätsspital Zürich, Цюрих) и E. Zemp Stutz (эпидемиология; SwissTPH).

Научный коллектив в координационных центрах выглядел следующим образом: М.Адам (эпидемиология/генетическая и молекулярная биология; SwissTPH), Э. Боес (генетическая и молекулярная биология; SwissTPH), PO. Бридево (пульмонология; HUG), Д. Карбальо (кардиология; HUG), Э. Корради (эпидемиология; SwissTPH), И. Курьюрик (эпидемиология; SwissTPH), Дж. Дратва (эпидемиология; SwissTPH), А. Ди Паскуале (статистика; SwissTPH), E. Dupuis Lozeron (статистика; HUG), M. Germond (статистика; HUG), L. Grize (статистика; SwissTPH), D. Keidel (статистика; SwissTPH), S. Kriemler (физическая активность; SwissTPH), А.Кумар (генетическая и молекулярная биология; SwissTPH), М. Имбоден (генетическая и молекулярная биология; SwissTPH), Н. Майр (статистика; SwissTPH), А. Мехта (эпидемиология; SwissTPH), Х. Фулерия (воздействие; SwissTPH), Э. , Шаффнер (статистика; SwissTPH), Джорджия. Тун (генетическая и молекулярная биология; SwissTPH), А. Инейхен (воздействие; SwissTPH), М. Рагеттли (эпидемиология; SwissTPH), М. Риттер (воздействие; SwissTPH), Т. Шиковски (эпидемиология; SwissTPH), М. Тарантино ( статистика; SwissTPH), М. Цай (эпидемиология; SwissTPH) и М. Ваннер (физическая активность; SwissTPH).

Исследование было бы невозможно провести без помощи участников исследования, технической и административной поддержки, а также медицинских бригад и полевых работников на местных исследовательских участках.

Местные полевые работники были следующими. Учебный центр Арау: С. Брун, Г. Гигер, М. Сперисен и М. Стахел; Учебный центр Базеля: К. Бюрли, К. Далер, Н. Ортли, И. Харрех, Ф. Каррер, Г. Новичич и Н. Виттенбахер. Учебный центр в Давосе: А. Санер, П. Сенн и Р.Винзелер. Учебный центр в Женеве: Ф. Бонфилс, Б. Блихарц, К. Ландольт и Дж. Роша. Учебный центр Лугано: С. Бочча, Э. Гериг, М.Т. Мандиа, Г. Солари и Б. Вискарди. Учебный центр Монтаны: А. П. Биери, К. Дариоли и М. Мэр. Учебный центр Пайерна: Ф. Динг, П. Даниэли и А. Воннез. Учебный центр Вальд: Д. Бодмер, Э. Хохштрассер, Р. Кунц, К. Мейер, Дж. Ракич, У. Шафрот и А. Вальдер.

Административный персонал: К. Габриэль (HUG) и Р. Гуткнехт (SwissTPH).

Сноски

  • Дополнительные материалы к этой статье доступны на сайте www. erj.ersjournals.com

  • Заявление о поддержке: Работа выполнена при поддержке Швейцарского национального научного фонда (номера грантов 33CSCO-108796, 3247BO-104283, 3247BO-104288, 3247BO-104284, 3247-065006, 39302-0, -052720, 3200-042532, 4026-028099), Федеральное управление лесов, окружающей среды и ландшафта, Федеральное управление здравоохранения, Федеральное управление дорог и транспорта, правительство кантона Аргау, Базель-Штадт, Базель-Ланд , Женева, Люцерн, Тичино, Вале и Цюрих, Швейцарская лига легких, Кантонская лига легких Базеля/Базеля, Женева, Тичино, Вале и Цюрих, SUVA, Freiwillige Akademische Gesellschaft, UBS Wealth Foundation, Talecris Biotherapy GmbH, Abbott Диагностика, Европейская комиссия 018996 (GABRIEL), Wellcome Trust WT 084703MA.

  • Конфликт интересов: раскрытие информации можно найти вместе с онлайн-версией этой статьи на сайте www.erj.ersjournals.com

  • Получено 28 марта 2013 г. Пациент с эпилепсией с рецидивирующей гипербилирубинемией, вызванной синдромом Жильбера — Полный текст — Истории болезни в гастроэнтерологии 2020, Vol. 14, № 1

    Синдром Жильбера (СЖ) характеризуется периодическим повышением непрямого билирубина.Некоторые противоэпилептические препараты (АЭП) в разной степени нарушают функцию печени, например вальпроевая кислота, ламотриджин, фенобарбитал, фенитоин и карбамазепин. Здесь мы представляем случай 26-летнего пациента с эпилепсией с часто рецидивирующей легкой гипербилирубинемией во время приема противоэпилептических препаратов. После многократной корректировки доз и видов АЭП уровень билирубина оставался повышенным. Затем его направили в гастроэнтерологическое отделение. Результаты диагностических тестов, клинических проявлений, визуализирующих исследований, биопсии печени и полноэкзомного секвенирования внесли свой вклад в наш вывод о том, что GS играет важную роль в повышении уровня билирубина.В конечном итоге его приступ купировали леветирацетамом (500 мг в день), и ему посоветовали периодически проходить тесты функции печени.

    © 2020 Автор(ы). Опубликовано S. Karger AG, Basel

    Введение

    Синдром Жильбера (GS) представляет собой доброкачественную наследственную гипербилирубинемию. Он характеризуется периодическим повышением непрямого билирубина, что связано со сниженной активностью изоформы 1 УДФ-глюкуронозилтрансферазы 1А (UGT1A1) [1]. Его распространенность среди населения в целом составляет 3–10%, причем мужчины более уязвимы, чем женщины [2, 3].Эпилепсия является одним из наиболее распространенных хронических неврологических расстройств. Это вызвано гетерогенной этиологией, включающей генетические, структурные, инфекционные, метаболические, иммунные и другие неизвестные факторы, с устойчивой предрасположенностью к возникновению неспровоцированных эпилептических припадков [4]. Требуется непрерывная терапия противоэпилептическими препаратами (АЭП). Тем не менее, некоторые противоэпилептические препараты, такие как вальпроевая кислота (ВПК), ламотриджин (ЛТГ), фенобарбитал, фенитоин и карбамазепин, могут нарушать функцию печени в легкой или тяжелой степени, степень поражения печени варьируется от легкой гипербилирубинемии до фульминантной печеночной недостаточности. Поэтому при приеме больным АЭП, метаболизирующихся печеночными путями, если у него проявлялась незначительная гипербилирубинемия, как дифференцировать ее с ГС, требуется дополнительная диагностическая работа.

    Здесь мы сообщаем о случае 26-летнего мужчины, у которого была диагностирована идиопатическая генерализованная эпилепсия (ИГЭ) в сочетании с СГ. Наш опыт лечения пациента предупреждает клиницистов о том, что, когда у пациента с эпилепсией наблюдается повторное повышение билирубина, следует также учитывать ГС при подозрении на лекарственное поражение печени.

    Описание клинического случая

    26-летний мужчина, лечившийся от пароксизмальных судорог более 9 лет, имел одновременный 9-летний анамнез повышения билирубина. В декабре 2009 г., когда ему было 16 лет, у него внезапно появилась скованность всего тела без ауры, дрожание рук и ног и потеря сознания на 2–3 мин. Постиктальные симптомы включали головную боль, истощение, неспособность сконцентрироваться и сонливость. Однако для дальнейшего лечения пострадавшего не доставили в больницу.

    В марте 2010 года такие же неспровоцированные припадки, как описано выше, произошли дважды в течение 5 часов, и каждый эпизод длился несколько минут, но между двумя приступами он был в сознании. Он обратился за лечением в больницу третичного уровня и прошел 24-часовое видеоэлектроэнцефалографическое (ЭЭГ) обследование. На межприступной 24-часовой видеоЭЭГ на фоне нормы выявлен комплекс спайк-медленная волна в правом латеральном лобном полюсе, лобных и центрально-лобных областях. Магнитно-резонансная томография головного мозга была нормальной, в анамнезе не было семейной эпилепсии, структурных травм, инфекций, иммунных нарушений, цереброваскулярных заболеваний и фебрильных судорог.Затем ему поставили диагноз ИГЭ и прописали ВК пролонгированного действия (Депакин, ДПК) по 500 мг в сутки. После приема VPA в течение 3 месяцев его функциональные тесты печени показали аномальные показатели аланинаминотрансферазы (60 ЕД/л, норма: 9–50 ЕД/л), аспартатаминотрансферазы (47 ЕД/л, норма: 29–35 ЕД/л), общий билирубин (73,5 мкмоль/л, норма: 0–25 мкмоль/л), прямой билирубин (21,2 мкмоль/л, норма: 0–7 мкмоль/л) и непрямой билирубин (52,3 мкмоль/л, норма: 0–18). мкмоль/л). Таким образом, он немедленно прекратил самостоятельно принимать ДПК из-за этих аномальных результатов.

    Затем в июле 2010 года он был направлен в больницу Сицзин. Принимая во внимание повреждение печени, вероятно, вызванное VPA, ему прописали LTG. Дозировка была рассчитана в течение 6 недель и увеличена с 25 мг qd. до 50 мг два раза в день Однако в течение 6 мес приема ЛТГ уровень билирубина у пациентки оставался повышенным умеренно и периодически. Таким образом, мы выбрали альтернативный препарат леветирацетам (леветирацетам) как наиболее подходящее лекарство, и его дозировка была рассчитана в течение 2 недель, увеличиваясь с 250 мг б.я бы. до 250 мг утром и 500 мг на ночь при постепенной отмене ЛТГ. Пока же ему посоветовали пройти консультацию в отделении гастроэнтерологии по поводу гипербилирубинемии.

    В августе 2011 г. дозировка леветирацетама была изменена до 500 мг два раза в сутки. после очередного эпилептического припадка. Тем временем он был госпитализирован в гастроэнтерологическое отделение больницы Сицзин с периодически повышенным билирубином (общий билирубин 66,2 мкмоль/л, прямой билирубин 7. 5 мкмоль/л, непрямой билирубин 58,7 мкмоль/л). У него не было желтухи на коже или слизистых оболочках. Анализы сыворотки на гепатиты А, В и С были отрицательными, УЗИ органов брюшной полости также было нормальным. Тем не менее, результаты диагностических тестов, включая ограничение калорий, фенобарбитал и пероральную стимуляцию фенитоином натрия, были положительными (таблица 1), что предполагало возможность GS.

    Таблица 1.

    Динамика уровня билирубина в сыворотке крови при приеме пациентом различных АЭП в различных суточных дозах

    Для исключения поражения печени, индуцированного VPA и/или ЛТГ, и подтверждения диагноза СГ была проведена биопсия печени. .Патологические результаты показали, что гепатоциты были слегка отечны, и в них было лишь несколько инфильтратов эозинофилов (рис. 1). Также было рекомендовано, чтобы при рассмотрении GS исключалась недавняя история использования гепатотоксических препаратов или веществ. Это означает, что аномальный уровень билирубина мог быть вызван как VPA/LTG, так и GS. Поэтому для дальнейшей идентификации GS мы провели полноэкзомное секвенирование (WES) пациента. Геномную ДНК экстрагировали у пациента по стандартным протоколам.Амплифицированную ДНК пробанда улавливали с помощью биотинилированных олигозондов. Секвенирование парных концов проводили на секвенаторе нового поколения HiSeq2000 (Illumina, Сан-Диего, Калифорния, США) с глубиной ~200X. Файлы необработанных изображений обрабатывали с использованием программного обеспечения Bcl2Fastq (Bcl2Fastq 2.18.0.12, Illumina, Inc.) для базового вызова и генерации необработанных данных. Варианты низкого качества были отфильтрованы с использованием показателя качества ≥20. Чистые чтения Illumina были сопоставлены с эталонным геномом человека (hg19) с использованием программного пакета BWA (версия 0.7.15). Дубликаты полимеразной цепной реакции удаляли с помощью программы Picard, а делеции и вставки (InDels) выявляли с помощью пакета программ GATK (версия 3.7.). Идентифицированные SNP/inDels были аннотированы с помощью программы Exome-assistant и отфильтрованы, если они появлялись с частотой > 5% в нескольких базах данных, таких как dbSNP138, 1000 Genomes и 1000 MyGenostics, собственная база данных Азии. Несинонимичные варианты оценивали в соответствии с SIFT, PolyPhen и Mutation Taster.Наконец, была обнаружена гомозиготная мутация (p. A(TA)6TAA ins TA) в промоторе UGT1A1 локуса патогенного гена GS и не было генетической мутации, вызывающей эпилепсию (рис. 2). В сочетании с вышеупомянутыми тестами и его историей негемолитического нарушения метаболизма билирубина диагноз GS одновременно с ИГЭ был ясен.

    Рис. 1.

    В патологических данных из образца гепатоцитов окрашивание гематоксилином и эозином показало, что гепатоциты слегка отечны, и в них было лишь несколько инфильтратов эозинофилов (×20).

    Рис. 2.

    Гомозиготная мутация (p. A(TA)6TAA ins TA) в промоторе UGT1A1 локуса патогенного гена ГС: chr2 234668880-234668881.

    Чтобы найти баланс между контролем приступов и уменьшением степени повреждения печени, мы предлагаем, чтобы он постоянно принимал LEV. Впоследствии он был выписан из больницы, и ему было рекомендовано избегать голода, усталости, а также избегать приема VPA, LTG или некоторых других препаратов, которые метаболизируются путем глюкуронирования в печени. В течение следующих 8 лет у него не было приступов при приеме леветирацетама (500 мг в день). Однако это по-прежнему сопровождалось периодическим повышением уровня билирубина.

    ЭЭГ пациента обследована в 2017 г., отклонений от нормы обнаружено не было. В марте 2019 г. пациент прекратил прием леветирацетама на 17 мес, а результаты печеночных тестов через 1, 5, 10 и 17 мес после прекращения приема леветирацетама по-прежнему оставались аномальными (табл. 1).

    Обсуждение и заключение

    Этот клинический случай, насколько нам известно, является первым сообщением об эпилепсии одновременно с GS.Хотя между эпилепсией и СГ нет общей генетической и патофизиологической основы, мы все же хотим поделиться своим опытом лечения пациента. Как мы все знаем, эпилепсия — это состояние, которое требует постоянного лечения противоэпилептическими препаратами. Тем не менее, некоторые противоэпилептические препараты могут вызывать нарушения функциональных проб печени, включая аномальный уровень билирубина. Таким образом, когда у пациента с эпилепсией возникает рецидивирующая гипербилирубинемия, является ли это следствием побочных эффектов противоэпилептических препаратов?

    СЖ является доброкачественным заболеванием, лечение которого обычно не требуется [5].Патогенез СГ связан со сниженной активностью UGT1A1 [2], фермента метаболизма лекарственных средств фазы II, который прежде всего способен превращать ряд нерастворимых лекарственных средств, таких как иринотекан и атазанавир, в водорастворимые вещества, легко воздействующие на почки или почки. билиарная элиминация и экскреция [6, 7]. Кроме того, именно изофермент играет значительную роль в конъюгации билирубина. Активность UGT1A1 может быть снижена на 70% при СГ [8], что приводит к периодическому и умеренному повышению уровня неконъюгированного билирубина, в основном в пределах от 20 до 50 мкмоль/л, но редко превышающем 70 мкмоль/л [9, 10].

    В настоящее время GS обычно основывается на диагнозе исключения; его заметным клиническим проявлением является умеренное повышение уровня непрямого билирубина в сыворотке крови при отсутствии других причин неконъюгированной гипербилирубинемии [11]. Физикальное обследование, биохимические тесты, визуализирующие исследования и гистология печени (обычно не обязательные) — все это нормально при СГ. Примечательно, что генетическое выявление играет все более важную роль в дифференциации СГ от других наследственных состояний с гипербилирубинемией, таких как синдром Криглера-Наджара [2].В нашем случае по клинической картине больного, биохимии функции печени, результатам диагностических исследований, УЗИ органов брюшной полости, биопсии печени и СВГ можно сделать вывод, что за повышенный билирубин в первую очередь ответственен ГС.

    VPA и LTG являются препаратами первой линии при фокальных и генерализованных припадках [12]. VPA имеет широкий спектр метаболических путей: 30–40 % дозы приходится на конъюгацию с UDP-глюкуронилтрансферазами (UGT), такими как UGT1A3 и UGT2B7 [13], а на путь митохондриального бета-окисления приходится 40 %.В него также вовлечены другие окислительные пути, такие как омега и омега-1 [14]. Фермент UGT1A4 может участвовать в метаболизме LTG [15]. Таким образом, VPA и LTG следует избегать из-за их основных метаболических путей в печени, хотя и не вовлекающих UGT1A1.

    Clarkson and Choonara [16] и Su-Yin et al. [17] однажды сообщили, что VPA/LTG может вызывать повреждение печени различной степени. Повреждения печени, связанные с этими противоэпилептическими препаратами, можно разделить на два подтипа: обычный тип и фульминантный тип печеночной недостаточности.Первый характеризуется временным и обратимым повышением билирубина в сыворотке и концентрации печеночных ферментов, которые обычно действуют дозозависимо, и нарушения могут вернуться к норме вскоре после прекращения приема препаратов [18]. Последнее характерно для жизни, но встречается нечасто, как правило, в течение 2–8 недель (LTG) или 3 месяцев (VPA) после приема этих противоэпилептических препаратов [19, 20]. Это могло вызвать помехи до того, как мы определили точную причину повышенного уровня билирубина.Однако ЛЕВ метаболизируется ферментативным гидролизом ацетамидной группы в крови, а не ферментами цитохрома Р450 печени [21, 22]. Таким образом, он оказывает незначительное влияние на функцию печени. Сочетание незначительного влияния на печень и хорошего контроля судорог при ИГЭ делает леветирацетам лучшим выбором для лечения эпилепсии, сочетающейся с ГС, хотя его эффективность в контроле судорог при ИГЭ занимает лишь третье место после ВАП и ЛТГ [12].

    В данном случае сначала мы не сразу отменили ЛТГ, учитывая тот факт, что вред, причиняемый эпилептическими припадками, был намного серьезнее, чем признаки слегка аномальных показателей печеночных тестов, возможно, вызванных ЛТГ [23].Однако после приема LTG в течение нескольких недель билирубин по-прежнему оставался умеренно аномальным. Затем LTG был заменен на LEV. LEV, как новый противоэпилептический препарат широкого спектра действия с относительно меньшим количеством побочных эффектов и меньшим количеством лекарственных взаимодействий, все чаще используется в качестве дополнительной терапии для лечения генерализованной эпилепсии [24]. Более того, он не ингибирует активность UGT1A1, и около 34% его дозы метаболизируется путем ферментативного гидролиза ацетамидной группы в крови, а оставшаяся часть выводится с мочой [21, 22]. После направления больного в отделение гастроэнтерологии в связи с гипербилирубинемией как диагностические тесты, так и результаты исследования функции печени свидетельствовали о возможном диагнозе СГ. Более того, результаты биопсии его печени и WES подтвердили наше предположение. Таким образом, в течение нескольких месяцев после отмены LEV уровень непрямого билирубина оставался умеренным и периодически повышался. Насколько нам известно, до сих пор не было сообщений об аномалиях билирубина, вызванных только LEV.У больных эпилепсией с сопутствующей гипербилирубинемией своевременная диагностика, лечение и периодические печеночные тесты необходимы для выбора наиболее подходящих противоэпилептических препаратов.

    В заключение, этот клинический случай служит для того, чтобы подчеркнуть, что если у пациента, принимающего противоэпилептические препараты, была рецидивирующая гипербилирубинемия и не было улучшения после приема противоэпилептических препаратов, влияющих на внепеченочные метаболические пути, следует заподозрить наличие ГС. Своевременная диагностика и периодические печеночные пробы имеют важное практическое значение для лечения эпилепсии, сочетающейся с ГС.

    Заявление об этике

    От пациента получено письменное информированное согласие.

    Заявление о раскрытии информации

    Авторы заявляют, что у них нет конфликта интересов, о котором следует сообщать.

    Источники финансирования

    Для этого исследования не было назначено финансирование.

    Вклад авторов

    Яояо Чжан: концепция и дизайн исследования, написание первого проекта, сбор/анализ/интерпретация данных, критический пересмотр, контроль за исследованием.

    Yongli Jiang: сбор/анализ/интерпретация данных, критический пересмотр, руководство исследованием.

    Фан Юань: сбор/анализ/интерпретация данных, критический пересмотр, руководство исследованием.

    Changgeng Song: сбор/анализ/интерпретация данных, критический пересмотр, руководство исследованием.

    Zhihan Zhao: сбор/анализ/интерпретация данных, критический пересмотр, руководство исследованием.

    Вэнь Цзян: концепция и дизайн исследования, критический пересмотр, руководство исследованием.

    Эта статья находится под лицензией Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License (CC BY-NC). Использование и распространение в коммерческих целях требует письменного разрешения. Дозировка препарата: авторы и издатель приложили все усилия, чтобы гарантировать, что выбор препарата и дозировка, указанные в этом тексте, соответствуют текущим рекомендациям и практике на момент публикации. Тем не менее, в связи с продолжающимися исследованиями, изменениями в правительственных постановлениях и постоянным потоком информации, касающейся лекарственной терапии и реакций на лекарства, читателю настоятельно рекомендуется проверять вкладыш в упаковке для каждого лекарства на предмет любых изменений в показаниях и дозировке, а также для дополнительных предупреждений. и меры предосторожности.Это особенно важно, когда рекомендуемый агент является новым и/или редко используемым лекарственным средством. Отказ от ответственности: заявления, мнения и данные, содержащиеся в этой публикации, принадлежат исключительно отдельным авторам и участникам, а не издателям и редакторам. Появление рекламы и/или ссылок на продукты в публикации не является гарантией, одобрением или одобрением рекламируемых продуктов или услуг или их эффективности, качества или безопасности. Издатель и редактор(ы) отказываются от ответственности за любой ущерб, нанесенный людям или имуществу в результате любых идей, методов, инструкций или продуктов, упомянутых в содержании или рекламе.

    Новое приложение может использовать селфи со смартфона для выявления рака поджелудочной железы

    Инжиниринг  | Здоровье и медицина  | Пресс-релизы  | Исследования  | Наука  | Технология

    28 августа 2017 г.

    BiliScreen — это новое приложение для смартфонов, предназначенное для скрининга рака поджелудочной железы с помощью того, что пользователи делают селфи. Это показано здесь с напечатанной на 3D-принтере коробкой, которая помогает контролировать условия освещения, чтобы обнаруживать признаки желтухи в глазах человека. Деннис Уайз/Вашингтонский университет

    Рак поджелудочной железы имеет один из самых неблагоприятных прогнозов — с пятилетней выживаемостью 9 процентов — отчасти потому, что нет явных симптомов или неинвазивных инструментов скрининга, позволяющих выявить опухоль до ее распространения.

    Теперь исследователи из Вашингтонского университета разрабатывают приложение, которое позволит людям легко проверять наличие рака поджелудочной железы и других заболеваний, делая селфи на смартфоне.

    BiliScreen использует камеру смартфона, алгоритмы компьютерного зрения и инструменты машинного обучения для обнаружения повышенного уровня билирубина в склере человека или белой части глаза.Приложение описано в документе, который будет представлен 13 сентября на Ubicomp 2017, Международной объединенной конференции Ассоциации вычислительной техники по всеобъемлющим и вездесущим вычислениям.

    Одним из самых ранних симптомов рака поджелудочной железы, а также других заболеваний является желтуха, пожелтение кожи и глаз, вызванное накоплением билирубина в крови. Способность обнаруживать признаки желтухи при минимально повышенном уровне билирубина, но до того, как они станут видны невооруженным глазом, может позволить разработать совершенно новую программу скрининга для лиц из групп риска.

    В начальном клиническом исследовании с участием 70 человек приложение BiliScreen, используемое в сочетании с напечатанной на 3D-принтере коробкой, которая контролирует воздействие света на глаза, правильно идентифицировало вызывающие беспокойство случаи в 89,7% случаев по сравнению с используемым в настоящее время анализом крови. .

    «Проблема с раком поджелудочной железы заключается в том, что к тому времени, когда у вас появляются симптомы, часто бывает слишком поздно», — сказал ведущий автор Алекс Мариакакис, докторант Школы компьютерных наук и инженерии Пола Г. Аллена.«Надежда состоит в том, что если люди смогут проводить этот простой тест раз в месяц — в уединении своих собственных домов — некоторые из них могут заразиться болезнью достаточно рано, чтобы пройти курс лечения, который может спасти их жизни».

    BiliScreen основан на более ранней работе Лаборатории Ubiquitous Computing Lab Университета Вашингтона, которая ранее разработала BiliCam, приложение для смартфонов, которое выявляет желтуху новорожденных, фотографируя кожу ребенка. Недавнее исследование, опубликованное в журнале Pediatrics, показало, что BiliCam предоставил точные оценки уровня билирубина у 530 младенцев.

    В сотрудничестве с врачами UW Medicine лаборатория UbiComp специализируется на использовании камер, микрофонов и других компонентов обычных потребительских устройств, таких как смартфоны и планшеты, для выявления заболеваний.

    BiliScreen обеспечивает оценку уровня билирубина в крови человека. Повышенные уровни могут быть ранним предупреждающим признаком рака поджелудочной железы, гепатита и других заболеваний. Dennis Wise/University of Washington

    Анализ крови, который врачи в настоящее время используют для измерения уровня билирубина, который обычно не проводится у взрослых, если нет причин для беспокойства, требует доступа к медицинскому работнику и неудобен для частого скрининга.BiliScreen разработан как простой в использовании неинвазивный инструмент, который может помочь определить, следует ли кому-то обратиться к врачу для дальнейшего тестирования. Помимо диагностики, BiliScreen также потенциально может облегчить нагрузку на пациентов с раком поджелудочной железы, которым требуется частый контроль уровня билирубина.

    У взрослых белки глаз более чувствительны, чем кожа, к изменениям уровня билирубина, что может быть ранним предупреждающим признаком рака поджелудочной железы, гепатита или в целом безвредного синдрома Жильбера.В отличие от цвета кожи, изменения склеры более постоянны для всех рас и национальностей.

    Тем не менее, к тому времени, когда люди замечают желтоватую окраску склер, уровень билирубина уже не вызывает беспокойства. Команда Университета Вашингтона задалась вопросом, смогут ли компьютерное зрение и инструменты машинного обучения обнаружить эти изменения цвета в глазах до того, как их увидят люди.

    «Глаза — это действительно интересные ворота в тело — слезы могут сказать вам, сколько у вас глюкозы, склера может сказать вам, сколько билирубина в вашей крови», — сказал старший автор Шветак Патель, профессор Вашингтонского исследовательского фонда предпринимательства. Информатика и инженерия и электротехника.«Наш вопрос был: можем ли мы зафиксировать некоторые из этих изменений, которые могут привести к более раннему обнаружению, с помощью селфи?»

    BiliScreen использует встроенную камеру смартфона и вспышку для сбора изображений глаз человека, когда он делает селфи. Команда разработала систему компьютерного зрения для автоматического и эффективного выделения белых частей глаза, что является ценным инструментом для медицинской диагностики. Затем приложение вычисляет информацию о цвете склеры на основе длин волн света, который отражается и поглощается, и сопоставляет ее с уровнями билирубина с помощью алгоритмов машинного обучения.

    Команда Университета Вашингтона протестировала два разных аксессуара для BiliScreen: коробку, напечатанную на 3D-принтере, для управления условиями освещения и очки, помогающие приложению калибровать цвета. Цель состоит в том, чтобы устранить необходимость в дополнительных аксессуарах, возможно, путем извлечения данных из изображений лиц. Деннис Уайз/Вашингтонский университет

    .

    Чтобы учесть различные условия освещения, команда протестировала BiliScreen с двумя разными аксессуарами: бумажными очками с цветными квадратами, помогающими откалибровать цвет, и коробкой, напечатанной на 3D-принтере, которая блокирует окружающее освещение.Использование приложения с коробочным аксессуаром, напоминающим гарнитуру Google Cardboard, привело к немного лучшим результатам.

    Следующие шаги исследовательской группы включают в себя тестирование приложения на более широком круге людей, подверженных риску желтухи и сопутствующих заболеваний, а также дальнейшее улучшение удобства использования, в том числе устранение необходимости в аксессуарах, таких как коробка и очки.

    «Это относительно небольшое начальное исследование показывает, что технология перспективна», — сказал соавтор доктор Джим Тейлор, профессор медицинского факультета педиатрии Университета Вашингтона, чей отец умер от рака поджелудочной железы в возрасте 70 лет.

    «Рак поджелудочной железы — это ужасное заболевание, для которого в настоящее время нет эффективного скрининга», — сказал Тейлор. «Наша цель — сделать так, чтобы больше людей, которым не повезло заболеть раком поджелудочной железы, были достаточно удачливы, чтобы поймать его вовремя, чтобы сделать операцию, которая даст им больше шансов на выживание».

    Соавторами являются студентка бакалавриата Allen School Меган А. Бэнкс, координатор исследований Лорен Филлипи и доцент медицины Лей Ю.

    Исследование финансировалось Национальным научным фондом, Фондом Коултера и фондами пожертвований Вашингтонского исследовательского фонда.

    Для получения дополнительной информации свяжитесь с исследовательской группой по адресу [email protected] com или с Мариакакис по адресу [email protected]

    Теги: Инженерный колледж • Факультет электротехники и вычислительной техники • Факультет педиатрии • Джеймс Тейлор • Школа информатики и инженерии Пола Г. Аллена • Школа медицины • Шветак Патель

    Билирубин и воспаление при нейродегенеративных и других неврологических заболеваниях

  • 1.Газзин С., Масутти Ф., Витек Л., Тирибелли С. Молекулярная основа желтухи: новый взгляд на старый симптом. Междунар. печени 2017; 37:1094-102.

    DOIPubMed
  • 2. Газзин С., Витек Л., Ватко Дж., Шапиро С.М., Тирибелли С. Новый взгляд на биологию билирубина в норме и при заболеваниях. Trends Mol Med 2016;22:758-68.

    DOIPubMed
  • 3. Wagner KH, Wallner M, Mölzer C, Gazzin S, Bulmer AC, et al. Взгляд в горизонт: роль билирубина в развитии и профилактике возрастных хронических заболеваний.Clin Sci (Лондон) 2015; 129:1-25.

    DOIPubMed
  • 4. Баранано Д.Э., Рао М. , Феррис К.Д., Снайдер С.Х. Биливердинредуктаза: основной физиологический цитопротектор. Proc Natl Acad Sci U S A 2002;99:16093-8.

    DOIPubMed PMC
  • 5. Sedlak TW, Snyder SH. Преимущества билирубина: клеточная защита с помощью антиоксидантного цикла биливердинредуктазы. Педиатрия 2004;113:1776-82.

    DOIPubMed
  • 6. Седлак Т.В., Салех М., Хиггинсон Д.С., Пол Б.Д., Джулури К.Р. и соавт. Билирубин и глутатион дополняют друг друга антиоксидантными и цитопротекторными ролями.Proc Natl Acad Sci U S A 2009;106:5171-6.

    DOIPubMed PMC
  • 7. Takeda TA, Mu A, Tai TT, Kitajima S, Taketani S. Непрерывный биосинтез гема de novo и его быстрое превращение в билирубин необходимы для цитозащиты от повреждения клеток. Научный представитель 2015; 5:10488.

    DOIPubMed PMC
  • 8. Yuan X, Rietzschel N, Kwon H, Walter Nuno AB, Hanna DA, et al. Регуляция внутриклеточного транспорта гема, выявленная субклеточными репортерами. Proc Natl Acad Sci U S A 2016;113:E5144-52.

    DOIPubMed PMC
  • 9. Читнис Т., Вайнер Х.Л. Воспаление ЦНС и нейродегенерация. J Clin Invest 2017;127:3577-87.

    DOIPubMed PMC
  • 10. Stephenson J, Nutma E, van der Valk P, Amor S. Воспаление при нейродегенеративных заболеваниях ЦНС. Иммунология 2018;154:204-19.

    DOIPubMed PMC
  • 11. Янкнер Б.А., Лу Т., Лёрх П. Старение мозга. Анну Рев Патол 2008; 3:41-66.

    DOIPubMed
  • 12. Rawji KS, Mishra MK, Michaels NJ, Rivest S, Stys PK, et al.Иммунологическое старение микроглии и макрофагов: влияние на старение центральной нервной системы. Мозг 2016;139:653-61.

    DOIPubMed PMC
  • 13. Chinta SJ, Woods G, Rane A, Demaria M, Campisi J, et al. Клеточное старение и старение мозга. Экс Геронтол 2015;68:3-7.

    DOIPubMed PMC
  • 14. Фланари Б.Е., Саммонс Н.В., Нгуен С., Уокер Д., Стрейт В.Дж. Доказательства того, что старение и амилоид способствуют старению клеток микроглии. Rejuvenation Res 2007;10:61-74.

    DOIPubMed
  • 15. Сюй Л., Хе Д., Бай Ю. Опосредованное микроглией воспаление и нейродегенеративное заболевание. Мол Нейробиол 2016;53:6709-15.

    DOIPubMed
  • 16. Streit WJ. Микроглия как нейропротекторные, иммунокомпетентные клетки ЦНС. Глиа 2002;40:133-9.

    DOIPubMed
  • 17. Zhang W, Wang T, Pei Z, Miller DS, Wu X, et al. Агрегированный альфа-синуклеин активирует микроглию: процесс, ведущий к прогрессированию болезни Паркинсона. FASEB J 2005;19:533-42.

    DOIPubMed
  • 18.Бсибси М., Пефероен Л.А., Холтман И.Р., Накен П.Дж., Герритсен В.Х. и соавт. Демиелинизация при рассеянном склерозе связана с комбинированной активацией микроглии/макрофагов интерфероном-γ и альфа-В-кристаллином. Acta Neuropathol 2014; 128: 215-29.

    DOIPubMed
  • 19. Фишер Р., Майер О. Взаимосвязь окислительного стресса и воспаления при нейродегенеративных заболеваниях: роль ФНО. Oxid Med Cell Longev 2015; 2015:610813.

    DOIPubMed PMC
  • 20. Brown R, Benveniste H, Black SE, Charpak S, Dichgans M, et al. Понимание роли периваскулярного пространства при поражении мелких сосудов головного мозга. Cardiovasc Res 2018; 114:1462-73.

    DOIPubMed PMC
  • 21. Чой Ю.К., Ким К.В. Гемато-нейральный барьер: его разнообразие и скоординированная межклеточная связь. Представитель BMB 2008; 41:345-52.

    DOIPubMed
  • 22. Lee H, Choi YK. Регенеративные эффекты метаболитов гемоксигеназы при нейровоспалительных заболеваниях. Int J Mol Sci 2018; 20:78.

    DOIPubMed PMC
  • 23. Донг Дж., Джими Э., Цейсс С., Хайден М.С., Гош С.Конститутивно активный NF-kappaB запускает системное TNF-альфа-зависимое воспаление и локализованное TNF-альфа-независимое воспалительное заболевание. Гены Дев 2010; 24:1709-17.

    DOIPubMed PMC
  • 24. Мияока Т., Сено Х., Итога М., Иидзима М., Инагаки Т. и соавт. Шизофрения-ассоциированная идиопатическая неконъюгированная гипербилирубинемия (синдром Жильбера). Дж. Клин Психиатрия 2000; 61: 868-71.

    DOIPubMed
  • 25. Gama Marques J, Pedro I, Ouakinin S. Неконъюгированный билирубин и острый психоз: пятилетнее ретроспективное обсервационное и контролируемое исследование у пациентов с шизофренией, шизоаффективными и биполярными расстройствами.Int J Psychiatry Clin Pract 2019; 23: 281-5.

    DOIPubMed
  • 26. Радхакришнан Р., Канигере М., Менон Дж., Кальвин С., Джаниш А. и соавт. Связь между неконъюгированным билирубином и шизофренией. Психиатрия Res 2011;189:480-2.

    DOIPubMed
  • 27. Pradeep JR, ​​Acharya MS, Radhakrishnan R, Srinivasan K. Повышенный уровень неконъюгированного билирубина при шизофрении по сравнению с биполярным аффективным расстройством. Prim Care Companion CNS Disord 2019; 21:19m02448.

    DOIPubMed
  • 28.Pommerening Dornelles E, Gama Marques J, Ouakinin S. Неконъюгированный билирубин и шизофрения: систематический обзор. ЦНС Спектр 2019;24:577-88.

    DOIPubMed
  • 29. Гама Маркес Дж., Уакинин С. Клинический профиль шизофрении и шизоаффективного спектра: связь с неконъюгированным билирубином в проспективном и контролируемом исследовании с психопатологическими и психосоциальными переменными. ЦНС Спектр 2019:1-8.

    DOIPubMed
  • 30. Мияока Т., Сено Х., Итога М., Инагаки Т., Хоригучи Дж.Структурные изменения головного мозга при шизофрении, ассоциированной с идиопатической неконъюгированной гипербилирубинемией (синдром Жильбера): планиметрическое КТ-исследование. Schizoph Res 2001; 52: 291-3.

    DOIPubMed
  • 31. Мияока Т., Ясукава Р., Мизуно С., Сукегава Т., Инагаки Т. и соавт. Протонная магнитно-резонансная спектроскопия (1Н-МРС) гиппокампа, базальных ганглиев и червя мозжечка при шизофрении, ассоциированной с идиопатической неконъюгированной гипербилирубинемией (синдром Жильбера). J Psychiatr Res 2005; 39: 29-34.

    DOIPubMed
  • 32. Миллер Б.Дж., Бакли П., Сиболт В., Меллор А., Киркпатрик Б. Метаанализ изменений цитокинов при шизофрении: клиническое состояние и антипсихотические эффекты. Биол Психиатрия 2011;70:663-71.

    DOIPubMed PMC
  • 33. Steiner J, Mawrin C, Ziegeler A, Bielau H, Ullrich O, et al. Распределение HLA-DR-позитивной микроглии при шизофрении отражает нарушение латерализации головного мозга. Acta Neuropathol 2006; 112:305-16.

    DOIPubMed
  • 34.Ле Пишон Ж.Б., Риордан С.М., Ватко Ж., Шапиро С.М. Неврологические последствия неонатальной гипербилирубинемии: определения, диагностика и лечение нарушений спектра ядерной желтухи (KSDs). Curr Pediatr Rev 2017; 13:199-209.

    DOIPubMed
  • 35. Dalman C, Cullberg J. Неонатальная гипербилирубинемия – фактор уязвимости для психических расстройств? Acta Psychiatr Scand 1999; 100:469-71.

    DOIPubMed
  • 36. Чоудхури Дж. Р., Кондапалли Р., Чоудхури Н. Р. Крыса Ганна: модель наследственного дефицита глюкуронирования билирубина.Adv Vet Sci Comp Med 1993; 37: 149-73.

    PubMed
  • 37. Газзин С., Зеленка Дж., Здрахалова Л., Коничкова Р., Забетта С.С. и соавт. Накопление билирубина и экспрессия мРНК Cyp в выбранных областях мозга крысят Ганна с желтухой. Педиатр Рез 2012;71:653-60.

    DOIPubMed
  • 38. Лиаури К., Мияока Т., Цумори Т., Фуруя М., Уэйк Р. и соавт. Морфологические особенности клеток микроглии в зубчатой ​​извилине гиппокампа крыс Ганна: возможная животная модель шизофрении. Дж. Нейровоспаление 2012; 9:56.

    DOIPubMed PMC
  • 39. Hayashida M, Miyaoka T, Tsuchie K, Yasuda H, Wake R, et al. Связанные с гипербилирубинемией поведенческие и нейропатологические изменения у крыс: возможная животная модель шизофрении. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2009;33:581-8.

    DOIPubMed
  • 40. Pae CU, Paik IH, Lee C, Lee SJ, Kim JJ и соавт. Снижение антиоксидантов плазмы при шизофрении. Нейропсихобиология 2004;50:54-6.

    DOIPubMed
  • 41. Yin XL, Jia QF, Zhang GY, Zhang JP, Shirao T, et al.Связь между сниженной концентрацией TBIL в сыворотке и нарушением немедленной памяти у пациентов с шизофренией. Научный представитель 2019; 9:1622.

    DOIPubMed PMC
  • 42. Витек Л., Новотна М., Леничек М., Новотны Л., Эберова Дж. и соавт. Уровни билирубина в сыворотке и вариации промотора UGT1A1 у больных шизофренией. Психиатрия Res 2010;178:449-50.

    DOIPubMed
  • 43. Duan J, Göring HHH, Sanders AR, Moy W, Freda J и др. ; МГС. Транскриптомные признаки шизофрении, выявленные дофаминовым возмущением в модели ex vivo.Перевод психиатрии 2018; 8:158.

    DOIPubMed PMC
  • 44. Song W, Zukor H, Lin SH, Hascalovici J, Liberman A, et al. Шизофреноподобные признаки у трансгенных мышей со сверхэкспрессией человеческого HO-1 в астроцитарном компартменте. J Neurosci 2012; 32:10841-53.

    DOIPubMed PMC
  • 45. Масиас-Гарсия Д., Мендес-Дель Баррио С., Хесус С., Лабрадор М.А., Адармес-Гомес А. и др. Повышение уровня билирубина при болезни Паркинсона. Паркинсонизм Relat Disord 2019; 63: 213-6.

    DOIPubMed
  • 46.Мочча М., Писильо М., Эрро Р., Лонго К., Амбони М. и соавт. Повышение уровня билирубина при болезни Паркинсона de novo. Евр Дж Нейрол 2015;22:954-9.

    DOIPubMed
  • 47. Qin XL, Zhang QS, Sun L, Hao MW, Hu ZT. Более низкие концентрации билирубина и мочевой кислоты в сыворотке у пациентов с болезнью Паркинсона в Китае. Cell Biochem Biophys 2015; 72:49-56.

    DOIPubMed
  • 48. Scigliano G, Girotti F, Soliveri P, Musicco M, Radice D, et al. Повышение билирубина в плазме у пациентов с болезнью Паркинсона, принимающих леводопу: свидетельство против свободнорадикальной гипотезы? Ital J Neurol Sci 1997; 18:69-72.

    DOIPubMed
  • 49. Schipper HM, Song W, Zukor H, Hascalovici JR, Zeligman D. Гемоксигеназа-1 и нейродегенерация: расширение границ взаимодействия. Дж. Нейрохим 2009; 110:469-85.

    DOIPubMed
  • 50. Куадрадо А., Рохо А.И. Гемоксигеназа-1 как терапевтическая мишень при нейродегенеративных заболеваниях и инфекциях головного мозга. Curr Pharm Des 2008; 14:429-42.

    DOIPubMed
  • 51. Hung SY, Liou HC, Kang KH, Wu RM, Wen CC, et al. Сверхэкспрессия гемоксигеназы-1 защищает дофаминергические нейроны от нейротоксичности, вызванной 1-метил-4-фенилпиридинием.Мол Фармакол 2008;74:1564-75.

    DOIPubMed
  • 52. Гилл С.С., Патель Н.К., Хоттон Г.Р., О’Салливан К., МакКартер Р. и соавт. Прямая инфузия в головной мозг нейротрофического фактора, полученного из линии глиальных клеток, при болезни Паркинсона. Nat Med 2003;9:589-95.

    DOIPubMed
  • 53. Love S, Plaha P, Patel NK, Hotton GR, Brooks DJ, et al. Нейротрофический фактор глиальной клеточной линии индуцирует прорастание нейронов в головном мозге человека. Nat Med 2005; 11: 703-4.

    DOIPubMed
  • 54. Patel NK, Bunnage M, Plaha P, Svendsen CN, Heywood P, et al.Внутрикорневая инфузия нейротрофического фактора, полученного из линии глиальных клеток, при БП: двухлетнее исследование результатов. Энн Нейрол 2005; 57: 298-302.

    DOIPubMed
  • 55. Dal Ben M, Bongiovanni R, Tuniz S, Fioriti E, Tiribelli C, et al. Ранние механизмы поражения дофаминергических нейронов в новой медленно прогрессирующей ex vivo модели болезни Паркинсона в органотипических культурах черной субстанции крыс. Int J Mol Sci 2019;20:2224.

    DOIPubMed PMC
  • 56. Song W, Kothari V, Velly AM, Cressatti M, Liberman A, et al.Оценка гемоксигеназы-1 слюны как потенциального биомаркера ранней болезни Паркинсона. Mov Disord 2018; 33: 583-91.

    DOIPubMed
  • 57. Ortiz GG, Pacheco-Moisés FP, Bitzer-Quintero OK, Ramirez-Anguiano AC, Flores-Alvarado LJ, et al. Иммунология и окислительный стресс при рассеянном склерозе: клинический и базовый подход. Клин Дев Иммунол 2013; 2013:708659.

    DOIPubMed PMC
  • 58. Gonsette RE. Окислительный стресс и эксайтотоксичность: терапевтический вопрос при рассеянном склерозе? Мульт Склер 2008;14:22-34.

    DOIPubMed
  • 59. Любисавлевич С., Стоянович И., Войинович С., Милойкович М., Дунич О. и соавт. Ассоциация изменений уровня билирубина сыворотки крови и мочевой кислоты при нейровоспалении у больных с начальными и рецидивирующими приступами демиелинизации. Metab Brain Dis 2013;28:629-38.

    DOIPubMed
  • 60. Halliwell B, Zhao K, Whiteman M. Оксид азота и пероксинитрит. Уродливое, еще более уродливое и не очень хорошее: личный взгляд на недавние споры. Free Radic Res 1999; 31: 651-69.

    DOIPubMed
  • 61. van Horssen J, Schreibelt G, Drexhage J, Hazes T, Dijkstra CD, et al. Тяжелое окислительное повреждение при поражениях рассеянным склерозом совпадает с повышенной экспрессией антиоксидантных ферментов. Free Radic Biol Med 2008;45:1729-37.

    DOIPubMed
  • 62. Артемиадис AK, Anagnostouli MC. Апоптоз олигодендроцитов и посттрансляционные модификации основного белка миелина при рассеянном склерозе: возможная роль на ранних стадиях рассеянного склероза.Евро Нейрол 2010;63:65-72.

    DOIPubMed
  • 63. Костич М.С., Райкович Дж.С., Флоранович М.С.П., Димов И.Д., Павлович Д.Д. Рассеянный склероз и окислительный стресс — клиническая перспектива. Нейрохим Дж. 2013;7:76-86.

    DOI
  • 64. Liu Y, Zhu B, Wang X, Luo L, Li P, et al. Билирубин как мощный антиоксидант подавляет экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит: роль окислительного стресса в развитии рассеянного склероза. Дж. Нейроиммунол 2003; 139:27-35.

    DOIPubMed
  • 65. Гудин Д.С. Глава 21. Лечение рассеянного склероза глюкокортикоидами. В: Гудин Д.С., редактор. Справочник по клинической неврологии. Эльзевир; 2014. С. 455-64.

  • 66. Liu Y, Li P, Lu J, Xiong W, Oger J, et al. Билирубин обладает мощной иммуномодулирующей активностью и подавляет экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит. Дж. Иммунол 2008; 181:1887-97.

    DOIPubMed
  • 67. Chora AA, Fontoura P, Cunha A, Pais TF, Cardoso S, et al.Гемоксигеназа-1 и монооксид углерода подавляют аутоиммунное нейровоспаление. Дж. Клин Инвест 2007; 117: 438-47.

    DOIPubMed PMC
  • 68. Vitek L, Bellarosa C, Tiribelli C. Индукция легкой гипербилирубинемии: шумиха или реальная терапевтическая возможность? Clin Pharmacol Ther 2019;106:568-75.

    DOIPubMed
  • 69. Мухова Л., Вонг Р.Дж., Хсу М., Мориока И., Витек Л. и соавт. Лечение статинами увеличивает образование окиси углерода и билирубина у мышей: новый механизм антиоксидантной защиты in vivo.Can J Physiol Pharmacol 2007;85:800-10.

    DOIPubMed
  • 70. Nguyen NT, Hanieh H, Nakahama T, Kishimoto T. Роль арилуглеводородного рецептора в иммунных реакциях. Int Immunol 2013;25:335-43.

    DOIPubMed
  • 71. Витек Л. Билирубин как сигнальная молекула. Med Res Rev 2020. Epub перед печатью [PMID: 32017160 DOI: 10.1002/med.21660]

  • 72. Nakahama T, Hanieh H, Nguyen NT, Chinen I, Ripley B, et al. Опосредованная арильными углеводородными рецепторами индукция кластера микроРНК-132/212 способствует дифференцировке Т-хелперов, продуцирующих интерлейкин-17.Proc Natl Acad Sci U S A 2013;110:11964-9.

    DOIPubMed PMC
  • 73. Kimura A, Naka T, Nohara K, Fujii-Kuriyama Y, Kishimoto T. Арилуглеводородный рецептор регулирует активацию Stat1 и участвует в развитии клеток Th27. Proc Natl Acad Sci U S A 2008;105:9721-6.

    DOIPubMed PMC
  • 74. Quintana FJ, Basso AS, Iglesias AH, Korn T, Farez MF, et al. Контроль дифференцировки клеток T(reg) и T(H)17 с помощью арилуглеводородного рецептора. Природа 2008;453:65-71.

    DOIPubMed
  • 75. Sekine H, Mimura J, Oshima M, Okawa H, Kanno J, et al. Гиперчувствительность мышей с дефицитом арильных углеводородных рецепторов к липополисахарид-индуцированному септическому шоку. Мол Селл Биол 2009;29:6391-400.

    DOIPubMed PMC
  • 76. Кимура А., Нака Т., Накахама Т., Чинен И., Масуда К. и соавт. Арилуглеводородный рецептор в сочетании с Stat1 регулирует воспалительные реакции, индуцированные ЛПС. J Exp Med 2009;206:2027-35.

    DOIPubMed PMC
  • 77.Нгуен Н.Т., Кимура А., Накахама Т., Чинен И., Масуда К. и др. Арилуглеводородный рецептор негативно регулирует иммуногенность дендритных клеток посредством кинуренин-зависимого механизма. Proc Natl Acad Sci USA 2010;107:19961-6.

    DOIPubMed PMC
  • 78. Lee SS, Gao W, Mazzola S, Thomas MN, Csizmadia E, et al. Гемоксигеназа-1, окись углерода и билирубин вызывают у реципиентов толерантность к островковым аллотрансплантатам путем модулирования Т-регуляторных клеток. FASEB J 2007; 21:3450-7.

    DOIPubMed
  • 79.Дэн Дж., Лян С.М., Чжан С.Л., Линг С. К., Ян Т.Т. и др. Взаимосвязь между уровнями билирубина в сыворотке и невритом зрительного нерва. Chin Med J (англ.) 2013;126:3307-10.

    PubMed
  • 80. Peng F, Yang Y, Liu J, Jiang Y, Zhu C, et al. Низкий антиоксидантный статус мочевой кислоты, билирубина и альбумина в сыворотке крови у больных оптикомиелитом. Евр Дж Нейрол 2012;19:277-83.

    DOIPubMed
  • 81. Wang X, Jiao W, Lin M, Lu C, Liu C, et al. Разрешение воспаления при заболеваниях спектра оптикомиелита.Мульт Scler Relat Disord 2019;27:34-41.

    DOIPubMed
  • 82. Вингерчук Д.М., Леннон В.А., Питток С.Дж., Луккинетти С.Ф., Вайншенкер Б.Г. Пересмотренные диагностические критерии оптиконейромиелита. Неврология 2006;66:1485-9.

    DOIPubMed
  • 83. Цой В.Л., Хилл К.Е., Карлсон Н.Г., Уорнер Дж.Е., Роуз Дж.В. Иммуногистохимические признаки индуцибельной синтазы оксида азота и нитротирозина в случае клинически изолированного неврита зрительного нерва. Дж. Нейроофтальмол 2006; 26:87-94.

    DOIPubMed
  • 84.Чо ХК. Связь между гомоцистеином, билирубином и диабетической ретинопатией. Диабет Metab J 2011;35:595-601.

    DOIPubMed PMC
  • 85. Нарусэ К., Накамура Дж., Хамада Й., Накаяма М., Чая С. и соавт. Ингибирование альдозоредуктазы предотвращает индуцированный глюкозой апоптоз в культивируемых перицитах микрососудов сетчатки крупного рогатого скота. Exp Eye Res 2000; 71: 309-15.

    DOIPubMed
  • 86. Белтрамо Э., Порта М. Потеря перицитов при диабетической ретинопатии: механизмы и последствия. Curr Med Chem 2013;20:3218-25.

    DOIPubMed
  • 87. Peng F, Deng X, Yu Y, Chen X, Shen L, et al. Концентрация билирубина в сыворотке и рассеянный склероз. J Clin Neurosci 2011;18:1355-9.

    DOIPubMed
  • 88. Li RY, Cao ZG, Zhang JR, Li Y, Wang RT. Снижение билирубина в сыворотке связано с немым инфарктом мозга. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2014;34:946-51.

    DOIPubMed
  • 89. Higuchi S, Kabeya Y, Uchida J, Kato K, Tsukada N. Низкий уровень билирубина указывает на высокий риск поражения глубокого белого вещества головного мозга у внешне здоровых субъектов.Научный представитель 2018; 8: 6473.

    DOIPubMed PMC
  • 90. Гарде Э., Мортенсен Э.Л., Краббе К., Роструп Э., Ларссон Х.Б. Связь между возрастным снижением интеллекта и гиперинтенсивностью белого вещества головного мозга у здоровых восьмидесятилетних: продольное исследование. Ланцет 2000;356:628-34.

    DOIPubMed
  • 91. Дебетт С., Маркус Х.С. Клиническое значение гиперинтенсивности белого вещества при магнитно-резонансной томографии головного мозга: систематический обзор и метаанализ. BMJ 2010;341:c3666.

    DOIPubMed PMC
  • 92. Suwanwela NC, Chutinetr A. Факторы риска атеросклероза шейно-мозговых артерий: внутричерепные и экстракраниальные. Нейроэпидемиология 2003;22:37-40.

    DOIPubMed
  • 93. Вонг К.С., Ли Х, Чан ЮЛ, Ахуджа А, Лам ВВ и др. Использование транскраниальной допплерографии для прогнозирования исхода у пациентов с внутричерепным окклюзионным поражением крупных артерий. Инсульт 2000;31:2641-7.

    DOIPubMed
  • 94. Zhong K, Wang X, Ma X, Ji X, Sang S, et al.Связь между сывороточным билирубином и бессимптомным внутричерепным атеросклерозом: результаты популяционного исследования. Neurol Sci 2020. Epub перед печатью. doi: 10.1007/s10072-020-04268-x

  • 95. Jian Y, Zhao L, Wang H, Li T, Zhang L, et al. Билирубин: новый предиктор геморрагической трансформации и симптоматического внутричерепного кровоизлияния после механической тромбэктомии. Neurol Sci 2019. Epub перед печатью. doi:10.1007/s10072-019-04182-x

  • 96.Исикава К., Наваб М., Лейтингер Н., Фогельман А. М., Лусис А. Дж. Индукция гемоксигеназы-1 ингибирует трансмиграцию моноцитов, вызванную слабо окисленными ЛПНП. J Clin Invest 1997; 100:1209-16.

    DOIPubMed PMC
  • 97. Kawamura K, Ishikawa K, Wada Y, Kimura S, Matsumoto H, et al. Билирубин гемоксигеназы-1 ослабляет активацию и дисфункцию эндотелия сосудов. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2005;25:155-60.

    DOIPubMed
  • 98. Ollinger R, Bilban M, Erat A, Froio A, McDaid J, et al.Билирубин: естественный ингибитор пролиферации гладкомышечных клеток сосудов. Тираж 2005 г.; 112:1030-9.

    DOIPubMed
  • 99. Pae HO, Oh GS, Lee BS, Rim JS, Kim YM, et al. 3-Гидроксиантраниловая кислота, один из метаболитов L-триптофана, ингибирует секрецию хемоаттрактантного белка-1 моноцитов и экспрессию молекулы-1 адгезии сосудистых клеток посредством индукции гемоксигеназы-1 в эндотелиальных клетках пупочной вены человека. Атеросклероз 2006;187:274-84.

    DOIPubMed
  • 100.Basiglio CL, Arriaga SM, Pelusa HF, Almará AM, Roma MG и соавт. Защитная роль неконъюгированного билирубина в отношении комплемент-опосредованного гепатоцитолиза. Биохим Биофиз Акта 2007;1770:1003-10.

    DOIPubMed
  • 101. Ветвицка В., Милер И., Сима П., Таборски Л., Форнусек Л. Влияние билирубина на экспрессию рецептора Fc и фагоцитарную активность перитонеальных макрофагов мыши. Folia Microbiol (Прага) 1985;30:373-80.

    DOIPubMed
  • 102. Dohi K, Satoh K, Ohtaki H, Shioda S, Miyake Y, et al.Повышенные уровни билирубина в плазме у пациентов с нейротравмой отражают его патофизиологическую роль в нейтрализации свободных радикалов. В естественных условиях 2005;19:855-60.

    PubMed
  • 103. Wang J, Doré S. Гемоксигеназа-1 усугубляет раннее повреждение головного мозга после внутримозгового кровоизлияния. Мозг 2007; 130:1643-52.

    DOIPubMed PMC
  • 104. Orozco-Ibarra M, Estrada-Sánchez AM, Massieu L, Pedraza-Chaverrí J. Индукция гемоксигеназы-1 предотвращает повреждение нейронов, вызванное ингибированием митохондрий: роль CO и билирубина.Int J Biochem Cell Biol 2009;41:1304-14.

    DOIPubMed
  • 105. Zhao Q, Qu R, Teng L, Yin C, Yuan Y. HO-1 защищает нервы крыс с кровоизлиянием в мозг, регулируя сигнальный путь PI3K/AKT. Нейропсихиатр Dis Treat 2019;15:1459-68.

    DOIPubMed PMC
  • 106. Feng J, Zhang P, Chen X, He G. Пути PI3K и ERK/Nrf2 участвуют в индуцированной олеаноловой кислотой экспрессии гемоксигеназы-1 в гладкомышечных клетках сосудов крыс. J Cell Biochem 2011; 112:1524-31.

    DOIPubMed
  • 107. Li Q, Huai L, Zhang C, Wang C, Jia Y, et al. Икаритин индуцирует апоптоз клеток ОМЛ посредством сигнальных путей MAPK/ERK и PI3K/AKT. Int J Hematol 2013; 97: 617-23.

    DOIPubMed
  • 108. Доре С., Гото С., Сампеи К., Блэкшоу С., Хестер Л.Д. и соавт. Гемоксигеназа-2 предотвращает гибель нейронов в культурах головного мозга и преходящую церебральную ишемию. Неврология 2000;99:587-92.

    DOIPubMed
  • 109. Ван Дж., Чжуан Х., Доре С.Гемоксигеназа 2 обладает нейропротекторным действием против внутримозгового кровоизлияния. Нейробиол Дис 2006; 22:473-6.

    DOIPubMed
  • 110. Chang EF, Wong RJ, Vreman HJ, Igarashi T, Galo E, et al. Гемоксигеназа-2 защищает от потери клеток, опосредованной перекисным окислением липидов, и нарушения двигательного восстановления после черепно-мозговой травмы. J Neurosci 2003; 23:3689-96.

    PubMed PMC
  • 111. Zou ZY, Liu J, Chang C, Li JJ, Luo J и соавт. Введение биливердина регулирует экспрессионную сеть микроРНК-мРНК, связанную с нейропротекцией при церебральном ишемическом реперфузионном повреждении у крыс.Int J Mol Med 2019;43:1356-72.

    DOIPubMed PMC
  • 112. Wegiel B, Gallo D, Csizmadia E, Roger T, Kaczmarek E, et al. Биливердин ингибирует экспрессию Toll-подобного рецептора-4 (TLR4) посредством зависимой от оксида азота ядерной транслокации биливердинредуктазы. Proc Natl Acad Sci U S A 2011;108:18849-54.

    DOIPubMed PMC
  • 113. Holst B, Raby AC, Hall JE, Labéta MO. Комплемент берет свое: воспалительные перекрестные помехи между Toll-подобными рецепторами и рецепторами комплементарного анафилатоксина C5a.Анестезия 2012;67:60-4.

    DOIPubMed
  • 114. Pulliam JV, Xu Z, Ford GD, Liu C, Li Y, et al. Компьютерная идентификация консервативных сайтов связывания факторов транскрипции перед генами, индуцированными в мозге крыс транзиторным фокальным ишемическим инсультом. Мозг Res 2013; 1495: 76-85.

    DOIPubMed PMC
  • 115. Iłzecka J, Stelmasiak Z. Концентрация билирубина в сыворотке у пациентов с боковым амиотрофическим склерозом. Клин Нейрол Нейросург 2003;105:237-40.

    DOIPubMed
  • 116.Орен Д.А., Десан П.Х., Бутрос Н., Ананд А., Чарни Д.С. Влияние света на низкий ночной билирубин при зимней депрессии: предварительный отчет. Биол Психиатрия 2002;51:422-5.

    DOIPubMed
  • 117. Рашевский Г., Густав К., Хведорович Р. Статус эндогенных антиоксидантов у пациентов с деменцией с когнитивными нарушениями и нормальной когнитивной функцией. Клин Эндокринол 2011; 1:13-23.

    DOI
  • 118. Baierle M, Nascimento SN, Moro AM, Brucker N, Freitas F, et al. Взаимосвязь между воспалением и окислительным стрессом и снижением когнитивных функций у пожилых людей, находящихся в специализированных учреждениях.Oxid Med Cell Longev 2015; 2015:804198.

    DOIPubMed PMC
  • 119. Kim TS, Pae CU, Yoon SJ, Jang WY, Lee NJ, et al. Снижение антиоксидантов плазмы у пациентов с болезнью Альцгеймера. Int J Geriatr Psychiatry 2006; 21:344-8.

    DOIPubMed
  • 120. Di Domenico F, Barone E, Mancuso C, Perluigi M, Cocciolo A, et al. Системный анализ HO-1/BVR-a в плазме пациентов с вероятной болезнью Альцгеймера и субъектами с легкими когнитивными нарушениями: потенциальный биохимический маркер для прогнозирования заболевания.J Alzheimers Dis 2012; 32: 277-89.

    DOI
  • 121. Исидзука К., Кимура Т., Ёситаке Дж., Акаике Т., Шоно М. и соавт. Возможная оценка антиоксидантной способности при болезни Альцгеймера путем измерения экспрессии гемоксигеназы-1 лимфоцитов с помощью ОТ-ПЦР в реальном времени. Ann NY Acad Sci 2002;977:173-8.

    DOIPubMed
  • 122. Barone E, Di Domenico F, Sultana R, Coccia R, Mancuso C, et al. Посттрансляционные модификации гемоксигеназы-1 в головном мозге пациентов с болезнью Альцгеймера и легкими когнитивными нарушениями.Free Radic Bio Med 2012;52:2292-301.

    DOIPubMed PMC
  • 123. Бароне Э., Ди Доменико Ф., Манкузо С. , Баттерфилд Д.А. Лицо Януса системы гемоксигеназы/биливердинредуктазы при болезни Альцгеймера: пришло время для примирения. Нейробиол Дис 2014;62:144-59.

    DOIPubMed PMC
  • 124. Liu B, Moloney A, Meehan S, Morris K, Thomas SE, et al. Железо способствует токсичности бета-амилоидного пептида, препятствуя его упорядоченной агрегации. J Biol Chem 2011; 286:4248-56.

    DOIPubMed PMC
  • 125. Schipper HM. Экспрессия гемоксигеназы при заболеваниях центральной нервной системы человека. Free Radic Biol Med 2004;37:1995-2011.

    DOIPubMed
  • 126. Schipper HM. Гемоксигеназа-1: преобразователь патологической секвестрации железа в головном мозге при окислительном стрессе. Ann NY Acad Sci 2004;1012:84-93.

    DOIPubMed
  • 127. Buonocore G, Perrone S, Bracci R. Свободные радикалы и повреждение головного мозга у новорожденных. Биол новорожденных 2001;79:180-6.

    DOIPubMed
  • 128. Матиас М., Захари Г. Антиоксиданты у новорожденных. Антиоксиданты, 2019 г. Доступно по адресу: https://doi.org/10.5772/intechopen.85175 [Последний доступ 27 марта 2020 г.].

  • 129. Финкель Т., Холбрук, штат Нью-Джерси. Оксиданты, окислительный стресс и биология старения. Природа 2000;408:239-47.

    DOIPubMed
  • 130. Джемма С., Вила Дж., Бахстеттер А., Бикфорд, ПК. Окислительный стресс и старение мозга: от теории к профилактике. В: Риддл ДР, редактор.Старение мозга: модели, методы и механизмы. Флорида: CRC Press/Taylor & Francis; 2007.

  • 131. Нитти М., Пирас С., Маринари У.М., Моретта Л., Пронзато М.А. и соавт. Индукция HO-1 при прогрессировании рака: вопрос адаптации клеток. Антиоксиданты (Базель) 2017; 6:29.

    DOIPubMed PMC
  • 132. Attucks OC, Jasmer KJ, Hannink M, Kassis J, Zhong Z, et al. Индукция гемоксигеназы I (HMOX1) с помощью HPP-4382: новый модулятор активности Bach2. PLoS One 2014;9:e101044.

    DOIPubMed PMC
  • 133. Campbell NK, Fitzgerald HK, Malara A, Hambly R, Sweeney CM и соавт. Индукторы гем-оксигеназы 1 природного происхождения ослабляют воспалительные реакции в дендритных клетках и Т-клетках человека: актуальность для лечения псориаза. Научный представитель 2018; 8: 10287.

    DOIPubMed PMC
  • 134. Croft KD, Zhang D, Jiang R, Ayer A, Shengule S, et al. Структурные требования флавоноидов для индукции экспрессии гемоксигеназы-1. Free Radic Bio Med 2017; 113: 165-75.

    DOIPubMed
  • 135. Джордж Э.М., Стаут Дж.М., Стек Д.Э., Грейнджер Дж.П. Индукция гемоксигеназы ослабляет вызванную TNF-α гипертензию у беременных грызунов. Front Pharmacol 2015;6:165.

    DOIPubMed PMC
  • 136. Gerbitz A, Ewing P, Wilke A, Schubert T, Eissner G, et al. Индукция гемоксигеназы-1 перед кондиционированием приводит к улучшению выживаемости и уменьшению реакции «трансплантат против хозяина» после экспериментальной аллогенной трансплантации костного мозга. Biol Blood Marrow Transplant 2004; 10:461-72.

    DOIPubMed
  • 137. Hamamura RS, Ohyashiki JH, Kurashina R, Kobayashi C, Zhang Y, et al. Индукция гемоксигеназы-1 протопорфирином кобальта усиливает противоопухолевый эффект бортезомиба на взрослых клетках Т-клеточного лейкоза. Бр Дж Рак 2007;97:1099-105.

    DOIPubMed PMC
  • 138. Kirby RJ, Divlianska DB, Whig K, Bryan N, Morfa CJ, et al. Открытие новых низкомолекулярных индукторов гемоксигеназы-1, которые защищают кардиомиоциты, полученные из иПСК человека, от окислительного стресса.J Pharmacol Exp Ther 2018;364:87-96.

    DOIPubMed
  • 139. Maamoun H, Zachariah M, McVey JH, Green FR, Agouni A. Индукция гемоксигеназы (HO)-1 предотвращает опосредованную эндоплазматическим ретикулумом стресс-опосредованную гибель эндотелиальных клеток и нарушение ангиогенной способности. Биохим Фармакол 2017;127:46-59.

    DOIPubMed
  • 140. Миккельсен Р.Б., Рабендер С.С., Грейвс П., Аншер М.С. Индукция синтеза НО-1 и СО вызывает радиосенсибилизацию опухолевых эпителиальных клеток с помощью СО, действующего как миметик NO.Int J Radiat Oncol Biol Phys 2014;90:S105.

    DOI
  • 141. Мухова Л., Ванова К., Сук Дж., Микуда С., Долезелова Е. и соавт. Защитный эффект индукции гемоксигеназы при этинилэстрадиол-индуцированном холестазе. J Cell Mol Med 2015;19:924-33.

    DOIPubMed PMC
  • 142. Питтала В., Ванелла Л., Салерно Л., Ди Джакомо С., Аквавива Р. и соавт. Новые аналоги фенетилового эфира кофейной кислоты (Cape) в качестве индукторов гемоксигеназы-1. Curr Pharm Des 2017; 23:2657-64.

    DOIPubMed
  • 143.Рамма В., Ахмед А. Терапевтический потенциал статинов и индукция гемоксигеназы-1 при преэклампсии. J Reprod Immunol 2014;101-2:153-60.

    DOIPubMed PMC
  • 144. Schipper HM. Является ли подавление глиальной гемоксигеназы-1 при нейродегенеративных заболеваниях допустимым для восстановления нервной системы? Neural Regen Res 2015; 10: 208-10.

    DOIPubMed PMC
  • 145. Simon T, Pogu J, Rémy S, Brau F, Pogu S, et al. Ингибирование эффекторных антиген-специфических Т-клеток при внутрикожном введении индукторов гемоксигеназы-1. J Аутоиммун 2017;81:44-55.

    DOIPubMed
  • 146. Skrzypek K, Tertil M, Golda S, Ciesla M, Weglarczyk K, et al. Взаимодействие между гемоксигеназой-1 и миР-378 влияет на рост, васкуляризацию и метастазирование немелкоклеточной карциномы легкого. Antioxid Redox Signal 2013;19:644-60.

    DOIPubMed PMC
  • 147. Strasky Z, Zemankova L, Nemeckova I, Rathouska J, Wong RJ, et al. Spirulina platensis и фикоцианобилин активируют атерозащитную гемоксигеназу-1: возможное значение для атерогенеза.Food Funct 2013;4:1586-94.

    DOIPubMed
  • 148. Вон А.Н., Ким С.А., Ан Дж.И., Хан Дж.Х., Ким Ч.Х. и др. Индукция HO-1 экстрактом Selaginella tamariscina ингибирует воспалительную реакцию в липополисахарид-стимулированных макрофагах RAW 264.7. Комплемент на основе Evid Alternat Med 2018; 2018: 7816923.

    DOIPubMed PMC
  • Билирубин в сыворотке связывает полиморфизм UGT1A1*28 и прогнозирует долгосрочные сердечно-сосудистые события и смертность у пациентов с хроническим гемодиализом

    Резюме

    Предпосылки и цели Билирубин является защитным фактором с антиоксидантными и противовоспалительными свойствами, но его связь с клиническими исходами у пациентов, находящихся на гемодиализе, неизвестна. Деградация билирубина в основном определяется активностью печеночной билирубин уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазы (UGT1A1), на которую существенно влияет полиморфизм TA-повторов в промоторе гена, аллель, обозначенная UGT1A1 * 28 . Исследование было направлено на выяснение связи между сывороточным билирубином и полиморфизмом UGT1A1 * 28 и их соответствующим влиянием на исходы у пациентов с хроническим гемодиализом.

    Дизайн, условия, участники и измерения В когортное исследование был включен 661 пациент с хроническим гемодиализом, за которыми проспективно наблюдали в течение 12 лет.Конечными точками были сердечно-сосудистые события (ССЗ) и смертность от всех причин.

    Результаты После поправки на традиционные факторы риска и факторы риска, связанные с диализом, у лиц с билирубином в верхнем терциле скорректированный коэффициент риска 0,32 для сердечно-сосудистых заболеваний и 0,48 для смертности от всех причин по сравнению с лицами в нижнем терциле. Лица, гомозиготные по UGT1A1 * 28 (генотип 7/7), имели значительно более высокие уровни билирубина, чем лица с генотипами 6/6 и 7/6.В той же модели с поправкой на несколько переменных у лиц с 7/7 риск сердечно-сосудистых заболеваний был примерно на одну десятую меньше, а риск смертности от всех причин — на одну четверть по сравнению с носителями аллеля 6.

    Выводы У пациентов с хроническим гемодиализом была отмечена обратная связь степени А между билирубином сыворотки и неблагоприятными исходами. Более того, полиморфизм UGT1A1 * 28 оказывал сильное влияние на уровень билирубина, а генотип 7/7 мог иметь важное влияние на снижение сердечно-сосудистых заболеваний и смертности.

    Введение

    Влияние ТХПН на общественное здоровье и экономику здравоохранения уже много лет находится в центре внимания всего мира. Стандартизированная по возрасту смертность от сердечно-сосудистых (СС) и неССЗ среди диализных пациентов была, соответственно, в 8,8 и 8,1 раза выше, чем в общей популяции (1). Комбинированный эффект высокой сосудистой заболеваемости и наличия хронического воспаления и окислительного стресса (2, 3) может сделать пациентов с тХПН более склонными к развитию чрезмерных рисков сердечно-сосудистых событий и смерти.Хотя у пациентов с ХПН наблюдается высокая распространенность традиционных факторов риска, механизмы, лежащие в основе развития осложнений, до сих пор остаются неясными. Поэтому крайне важно распознать прогностический биомаркер сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, который можно было бы удобно измерить, и который позволил бы лучше идентифицировать группы высокого риска.

    Билирубин обладает как антиоксидантными (4,5), так и противовоспалительными (6,7) свойствами. Считается, что антиоксидантный и антиатерогенный эффекты билирубина обусловлены его способностью ингибировать окисление ЛПНП и других липидов (8, 9), улавливать радикалы кислорода (4) и противодействовать окислительному стрессу (10, 11).В 1994 г. возможная роль билирубина в развитии атеросклеротического поражения сосудов была впервые предложена в исследованиях, показывающих обратную зависимость концентрации общего билирубина в сыворотке крови от риска ишемической болезни сердца (ИБС) (12). Сходные обратные связи были обнаружены между концентрацией билирубина в сыворотке крови и ишемической болезнью сердца, заболеванием периферических сосудов и инсультом (13–15).

    Недавнее независимое полногеномное сканирование сцепления выявило главный локус в хромосомных теломерах 2q, контролирующий концентрацию билирубина в сыворотке (16,17).Идентифицированный участок хромосомы содержит ген уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазы ( UGT1A1 ). UGT1A1 является единственным ферментом, который вносит существенный вклад в глюкуронирование билирубина и, следовательно, является основным фактором, определяющим элиминацию билирубина у человека. Распространенной причиной снижения активности UGT1A1 является вставка ТА в блок TATAA в промоторной области гена UGT1A1 , обозначенного как UGT1A1 * 28 (18). Лица, гомозиготные по 7 повторам (7/7), имеют более высокие уровни билирубина в сыворотке, чем гетерозиготы (7/6) или лица с 6 повторами дикого типа (6/6) (18–20). Примечательно, что существуют этнические различия в отношении полиморфизма UGT1A1 * 28 (21). В нескольких исследованиях изучалась связь аллеля UGT1A1 * 28 с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) (22–26). Только в проспективном Framingham Heart Study (22), в котором наблюдали за пациентами в течение 24 лет, была обнаружена связь между полиморфизмом и конечными точками сердечно-сосудистых заболеваний. Однако мало что известно о том, связан ли билирубин сыворотки или UGT1A1 * 28 с риском сердечно-сосудистых событий и смерти у пациентов, находящихся на гемодиализе (ГД).В представленном здесь исследовании мы попытались выяснить связь между уровнями билирубина в сыворотке крови и полиморфизмом UGT1A1 * 28 , а также их влияние на сердечно-сосудистые события и смертность от всех причин.

    Материалы и методы

    Объекты исследования

    Это проспективное когортное исследование было проведено в шести диализных центрах в столичном районе Тайбэя. Субъекты исследования были набраны в период с марта 1997 г. по февраль 2003 г. Первоначально все пациенты ( n = 812), перенесшие ГД, были обследованы в шести центрах, а также 750 клинически стабильных пациентов старше 20 лет с возрастом ГД более 6 лет. месяцев до включения в исследование.Критерии исключения: еженедельный диализ менее 12 часов; неадекватность диализа мочевины Kt/V < 1,2; состояния злокачественного новообразования, инфекционного заболевания или сепсиса; гипербилирубинемия (общий билирубин > 2,0 мг/дл), вызванная лекарственным гепатитом и препаратами, влияющими на метаболизм билирубина; и гепатобилиарные расстройства, включая острое или хроническое гепатоцеллюлярное заболевание, цирроз печени, опухоль печени, камень или опухоль желчных путей и опухоль головки поджелудочной железы (рис. 1). Наконец, наша исследуемая популяция включала 661 пациента (335 мужчин и 326 женщин, средний возраст 58 лет).Причинами ХПН были ГН ( n = 241), интерстициальный нефрит ( n = 65), диабетическая нефропатия ( n = 195), нефросклероз ( n = 31), поликистозная болезнь почек ( n = 31). = 26), разные нефропатии ( n = 36) и сморщенная почка, вызванная неизвестными причинами ( n = 67). Всем пациентам был проведен стандартный сеанс бикарбонатного диализа. ГД проводили 3 раза в неделю с использованием одноразовых диализаторов с площадью поверхности мембраны 1.от 6 до 1,7 м 2 . Средняя продолжительность ГД до включения в исследование составляла 50 месяцев (межквартильный размах [IQR]: от 24 до 109). Контрольную группу составили 152 человека (82 мужчины и 70 женщин, средний возраст 59 лет) с нормальной функцией почек, определенной на основании расчетного значения СКФ >100 мл/мин на 1,73 м 2 с помощью упрощенной модификации диеты при заболеваниях почек. Уравнение болезни, которые были зарегистрированы для генотипирования промотора UGT1A1 * 28 . Эти предметы были набраны из числа добровольцев, проходящих медицинские осмотры.Комитет по исследованиям человека Главного госпиталя для ветеранов Тайбэя одобрил протокол. Информированное согласие было получено от каждого субъекта исследования перед включением в исследование.

    Рис. 1.

    Ход исследования и план для когортного и последующего этапов.

    Лабораторные измерения

    Образцы венозной крови были взяты у здоровых людей, находящихся натощак, или у пациентов с ГБ, которые голодали в течение ночи в начале сеанса диализа в середине недели перед введением гепарина. В начале исследования был взят образец венозной крови объемом 20 мл натощак.Общий билирубин сыворотки измеряли методом окисления метаванадата (Wako Pure Chemical Industries Ltd., Осака, Япония). Коэффициенты дисперсии внутри и между анализами для измерения билирубина были <5%. Альбумин измеряли методом бромкрезолового зеленого, а железо, общий холестерин, триглицериды, холестерин ЛПВП, холестерин ЛПНП, мочевину и креатинин в сыворотке определяли с использованием коммерческих наборов на автоанализаторе Hitachi 7600 (Roche Modular; Hitachi Ltd., Токио). , Япония). Общую железосвязывающую способность (TIBC) измеряли с помощью микротеста TIBC (Daiichi, Tokyo, Japan), а ферритин сыворотки определяли с помощью RIA (Incstar, Stillwater, MN).Насыщение трансферрина рассчитывали как концентрацию железа в сыворотке / TIBC × 100. Высокочувствительный С-реактивный белок (hsCRP) в сыворотке измеряли с помощью иммунотурбидиметрического анализа с использованием частотной нефрелометрии (IMMAGE; Beckman Coulter, Голуэй, Ирландия). Адекватность диализа оценивалась путем измерения клиренса мочевины в середине недели (Kt/V) с использованием стандартного метода (27).

    Генотипирование

    Генотипирование полиморфизма ТА-повторов промотора UGT1A1 в ТАТА-боксе в положении -53 проводили с использованием системы секвенирования ABI 3130 × l, как подробно описано недавно (22).Вкратце, ПЦР проводили с меченым 5-FAM (карбоксифлуоресцеином) прямым праймером (5′-CACGTGACACAGTCAAAC-3′) и немеченым обратным праймером (5′-CAACAGTATCTTCCCAGC-3′). Амплификацию проводили в течение 34 циклов, и каждый цикл включал денатурацию при 94°С в течение 45 секунд, отжиг при 62°С в течение 45 секунд и удлинение при 72°С в течение 60 секунд между начальной денатурацией при 94°С в течение 2 минут и окончательное удлинение при 72°С в течение 1 минуты. Наконец, продукты ПЦР секвенировали для определения количества повторов ТА над промотором гена UGT1A1 .

    Сбор клинических данных

    Исходные демографические данные были записаны во время вербовки. Все пациенты были зарегистрированы одним врачом, чтобы свести к минимуму различия между наблюдателями. Анамнез пациента, включая статус курения и лечение гипертонии и сахарного диабета на исходном уровне, был записан в ходе интервью и подтвержден проверкой истории болезни пациента. Эти данные были дополнены клинической оценкой массы тела, индекса массы тела (ИМТ), артериального давления (АД) и уровня глюкозы в крови натощак.Диабет был диагностирован на основании критериев Всемирной организации здравоохранения. Артериальная гипертензия определялась как АД > 140/90 мм рт.ст. и/или прием антигипертензивных препаратов.

    Сбор исходных данных

    Когорта наблюдалась до марта 2009 г. За время наблюдения 119 пациентов покинули диализные учреждения. Из 119 пациентов 35 пациентов получили трансплантацию почки и 5 были переведены на перитонеальный диализ. Остальные 79 пациентов, переведенных в другие диализные отделения, были обследованы с использованием анкет, заполненных лечащими врачами в отделениях.Врач получил информацию о возникновении промежуточных сердечно-сосудистых событий и причине смерти, изучив формы больничной документации, и эта информация затем была проанализирована. Составная категория сердечно-сосудистых событий включала фатальный и нефатальный инфаркт миокарда, инсульт, застойную сердечную недостаточность и аритмию, а также ИБС, транзиторную ишемическую атаку, ЗПА и внезапную смерть. Общая категория смертности включала смерть от сердечно-сосудистых событий, инфекции, сепсиса, злокачественных новообразований, желудочно-кишечного кровотечения, хронической обструктивной болезни легких и кахексии. В конце наблюдения было подтверждено, что 386 пациентов выжили при лечении ГД, а 235 пациентов умерли во время лечения (рис. 1). Медиана периода наблюдения составила 54 месяца (МКР: от 27 до 107).

    Статистический анализ

    Описательная статистика включала средние значения ± стандартное отклонение для непрерывных данных и проценты для категорийных данных. Значения вчСРБ и ферритина в сыворотке не имели нормального распределения и сообщались как медианы с IQR. Потенциальные различия между тремя группами пациентов по терцилям билирубина в сыворотке на исходном уровне оценивались с помощью ANOVA для данных с нормальным распределением, теста Крускала-Уоллиса для данных с ненормальным распределением или теста Пирсона χ 2 для категориальных переменных.Сравнение генотипов и частот аллелей полиморфизма UGT1A1 * 28 у больных БХ и здоровых лиц проводили с помощью теста χ 2 . Линейная регрессия использовалась для проверки различий средних уровней билирубина в сыворотке между тремя генотипами. Полная модель включала эффект генотипа (закодированный как рецессивная модель для аллеля 7) и ковариаты возраста, пола, продолжительности ГБ, систолического и диастолического АД, холестерина ЛПВП и ЛПНП, сывороточного альбумина и вчСРБ.Различия в уровне билирубина в сыворотке между пациентами с сердечно-сосудистыми событиями и без них, а также смертность анализировали с помощью теста t . Совокупные кривые выживаемости для первых сердечно-сосудистых событий и смертности от всех причин были построены с использованием метода Каплана-Мейера. В этом анализе пациенты, перенесшие трансплантацию почки или переведенные на перитонеальный диализ в течение 12 лет наблюдения, были подвергнуты цензуре на момент перевода на альтернативную заместительную почечную терапию. Межгрупповую выживаемость среди терцилей сывороточного билирубина и UGT1A1 * 28 генотипов сравнивали с помощью логарифмического рангового критерия.Многомерная модель пропорциональных рисков Кокса была использована для оценки отношения рисков комбинированных сердечно-сосудистых событий и смертности от всех причин по отношению к сывороточному билирубину и полиморфизму UGT1A1 * 28 . Анализ был поэтапно скорректирован с учетом традиционных факторов риска (возраст, мужской пол, курение в анамнезе, диабет, артериальная гипертензия, предшествующие сердечно-сосудистые заболевания, уровень холестерина ЛПНП и холестерина ЛПВП) и факторов риска, связанных с диализом (продолжительность ГД, Kt/V мочевины, ИМТ). , гемоглобин, сывороточный альбумин, hsCRP, ферритин и насыщение трансферрина).Из-за значительной связи между сывороточным билирубином и полиморфизмом UGT1A1 * 28 эти две переменные не предлагались одновременно в конкретной модели, чтобы избежать мультиколлинеарности. Была использована дополнительная модель (генотип 7/7 по сравнению с 7/6 + 6/6 в качестве контрольной группы), поскольку выживаемость без сердечно-сосудистых событий и смертности не показала различий между генотипами 6/6 и 7/6. Статистический анализ проводили с использованием компьютерной программы SPSS версии 16.0 (SPSS Inc., Чикаго, Иллинойс). Все значения P были двусторонними. P значения <0,05 считались статистически значимыми.

    Результаты

    Билирубин сыворотки (0,78 ± 0,15 мг/дл) в нашей когорте распределялся нормально. При разделении на терцили билирубин сыворотки распределялся следующим образом: 0,59 ± 0,09 мг/дл (нижний терциль), 0,76 ± 0,04 мг/дл (средний терциль) и 0,99 ± 0,25 мг/дл (верхний терциль). Исходные демографические характеристики, а также традиционные и связанные с диализом факторы риска исследуемой популяции представлены в таблице 1.Выявлено равномерное распределение характеристик среди трех терцилей билирубина, включая возраст, пол, курение в анамнезе, диабет, артериальную гипертензию, предшествующие сердечно-сосудистые заболевания, холестерин ЛПНП и ЛПВП, Kt/V мочевины, ИМТ, дозу эпоэтина и продолжительность ГД. Билирубин сыворотки отрицательно коррелировал с вчСРБ и ферритином и положительно коррелировал с сывороточным альбумином и гемоглобином.

    Таблица 1.

    Исходные демографические и лабораторные характеристики пациентов с ГБ, стратифицированных по терцилям билирубина в сыворотке

    В таблице 2 частота генотипов UGT1A1 * 28 составила 65. 9%, 32,8% и 2,3% для 6/6, 7/6 и 7/7 соответственно для пациентов с ГБ. Распределение частот и генотипов 7-аллелей было сопоставимо с контрольными субъектами. Распространенность генотипа 7/7 составляла от 2,0% до 2,3%, что намного ниже, чем в европеоидных популяциях, и встречается с такой же частотой в популяциях Юго-Восточной Азии (21). Среднее значение билирубина в сыворотке было самым высоким у 7/7 носителей (1,34 ± 0,64 мг/дл), промежуточным у 7/6 носителей (0,75 ± 0,15 мг/дл) и самым низким у 6/6 (0,68 ± 0,68 мг/дл).18 мг/дл) носителей ( P <0,001) (рис. 2). Уровень билирубина у носителей 7/7 был на 97% выше, чем у носителей 6/6.

    Таблица 2.

    UGT1A1 * 28 Частота генотипа и аллеля у больных ГБ и здоровых лиц

    Рисунок 2.

    Сывороточный билирубин на исходном уровне у 661 пациента с БХ, стратифицированного по генотипу UGT1A1 * 28 .

    В таблице 3 представлены сердечно-сосудистые события и причины смертности у пациентов с ГБ в конце исследования. Смертность от всех причин составила 35,6%, 108 смертей (46%) были связаны с сердечно-сосудистыми заболеваниями, тогда как 127 смертей (56%) не были связаны с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Соотношение сердечно-сосудистой и не сердечно-сосудистой смертности соответствует данным отчетов США (28) и Европы (1). Инфекции и злокачественные новообразования были наиболее важными причинами смертности не от сердечно-сосудистых заболеваний. У субъектов с сердечно-сосудистыми событиями и смертностью от всех причин (рис. 3) уровни билирубина в сыворотке были значительно ниже, чем у лиц, не достигших конечных точек ( P < 0.001) соответственно.

    Таблица 3.

    события сердечно-сосудистых заболеваний и причины смерти во время наблюдения

    Рисунок 3.

    Сывороточный билирубин на исходном уровне у 661 пациента с достижением или без достижения конечных точек (A) сердечно-сосудистых событий и (B) смертности от всех причин.

    В кривых анализа Каплана-Мейера для конечных точек первого сердечно-сосудистого события и смертности от всех причин среди 661 пациента с ГБ риск сердечно-сосудистых событий и смерти в нижнем терциле сывороточного билирубина был значительно выше, чем в среднем и верхнем терцилях ( Рисунок 4). Гомозиготы 7/7 UGT1A1 * 28 имели значительно более низкий риск сердечно-сосудистых событий, чем гомозиготы 6/6, и более низкий риск смертности от всех причин, чем носители аллеля 6 (рис. 5).

    Рисунок 4.

    кривые анализа Каплана-Мейера для конечных точек (A) первого сердечно-сосудистого события и (B) смертности от всех причин среди 661 пациента с БХ по отношению к терцилям сывороточного билирубина.

    Рисунок 5. Кривые анализа

    Каплана-Мейера для конечных точек (A) первого сердечно-сосудистого события и (B) смертности от всех причин среди 661 пациента с ГБ по отношению к генотипу UGT1A1 * 28 .

    В многомерном регрессионном анализе Кокса (рис. 6) по сравнению с нижним терцилем билирубина полностью скорректированные отношения рисков в среднем и верхнем терцилях сердечно-сосудистых событий составили 0,70 (95% доверительный интервал [ДИ], 0,51–0,97) и 0,32 ( 95% ДИ, от 0,21 до 0,48) соответственно. Связь уровней билирубина в сыворотке с каждым исходом дополнительно показала, что повышение уровня билирубина в сыворотке на 0,1 мг/дл снижало сердечно-сосудистые события и смертность от всех причин на 9% и 10% соответственно. В той же модели с поправкой на множество переменных у лиц с генотипом 7/7 риск сердечно-сосудистых событий был примерно на одну десятую выше, а риск смертности от всех причин — на одну четвертую по сравнению с носителями аллеля 6, что привело к коэффициенту риска, равному 0.12 (95% ДИ, от 0,04 до 0,43) и 0,25 (95% ДИ, от 0,08 до 0,79) соответственно. По сравнению с субъектами с генотипом 6/6 гомозиготы 7/7 также имели значительно более низкий риск развития сердечно-сосудистых заболеваний (отношение рисков 0,10 [95% ДИ, 0,03–0,36]) и смерти (отношение рисков 0,23 [95% ДИ, 0,07–0,75]). ]).

    Рисунок 6. Связь исходного уровня билирубина сыворотки

    и генотипа UGT1A1 * 28 с фатальными и нефатальными сердечно-сосудистыми событиями и смертностью от всех причин после наблюдения в течение 12 лет с использованием многомерного анализа пропорциональных рисков Кокса.

    Обсуждение

    В проспективном когортном исследовании мы впервые сообщили о дифференцированной обратной связи между билирубином в сыворотке и неблагоприятными клиническими исходами у пациентов с БГ. Более того, у субъектов, гомозиготных по аллелю 7, было значительно снижен риск сердечно-сосудистых заболеваний и смертности от всех причин, и такой эффект может быть выражен через его влияние на повышение уровня билирубина в сыворотке.

    Сердечно-сосудистые заболевания остаются основной причиной смерти среди людей с БГ, и их заболеваемость не снижается с годами, хотя были сделаны значительные улучшения в лекарствах и технологии диализа.Помимо традиционных факторов риска, ряд нетрадиционных факторов риска (2, 3, 29, 30), включая аномалии кальция и фосфатов, окислительный стресс, воспаление и недостаточность питания, может сделать пациентов с тХПН более склонными к развитию избыточного риска сердечно-сосудистых событий и смерти. . В таких группах высокого риска необходимы новые стратегии для выявления факторов риска, патофизиологических путей и целей вмешательства. Билирубин является защитным фактором с антиоксидантными (4,5) и противовоспалительными (6,7) свойствами.Накопленные данные показывают, что концентрации билирубина в сыворотке обратно пропорциональны ИБС, заболеваниям периферических сосудов и инсульту (13–15) в ретроспективных и проспективных исследованиях среди лиц без признаков заболевания почек. Информация о связи билирубина сыворотки с неблагоприятными исходами у пациентов, перенесших ГД, скудна.

    В представленном здесь исследовании было обнаружено, что сывороточный билирубин отрицательно коррелирует с маркером воспаления (hsCRP) и положительно с нутритивным индексом (сывороточный альбумин), что указывает на то, что сывороточный билирубин является суррогатным показателем комплекса недоедания и воспаления у пациентов с БХ (29,30). ).Кроме того, мы обнаружили, что чем ниже уровень билирубина в сыворотке, тем меньше реакция гемоглобина и тем выше повышение уровня ферритина в сыворотке. Наши данные подтверждают предыдущие выводы (30) о том, что у пациентов с недоеданием и воспалением наблюдается плохой ответ на эпоэтин и аномально высокий уровень ферритина в сыворотке. Наиболее убедительным наблюдением этого исследования является то, что при каждом снижении уровня билирубина на 0,1 мг/дл риск сердечно-сосудистых событий и общая смертность возрастали на 9% и 10% соответственно. Было показано, что неконъюгированные и конъюгированные билирубины являются эффективными коантиоксидантами для α-токоферола в ингибировании перекисного окисления липидов ЛПНП плазмы (8,9).В представленном здесь исследовании делается вывод, что сывороточный билирубин может быть заменителем неизмеряемых маркеров окислительного стресса или может действовать через механизмы, не связанные с окислительным стрессом (, например, , воспаление), для снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний. В дополнение к возможному патофизиологическому пониманию, наши результаты показывают, что сывороточный билирубин может предоставить полезную прогностическую информацию у хронических пациентов с БГ.

    Известно, что по сравнению с общей популяцией пациенты, перенесшие ГД, имеют более высокий годовой уровень смертности от ССЗ; на эти заболевания приходится более 40% смертности (1,24). Окислительный стресс и воспалительный атеросклероз чрезвычайно сложны. Однако этот подход может быть одним из способов исследования сдерживающего действия гена на такие расстройства в контексте прямой или косвенной метаболической активности гена. Предыдущие исследования предполагают, что повторы ТА могут быть ключевым полиморфизмом в гене UGT1A1 , контролирующем уровни билирубина у людей без почечной недостаточности (16,17). В представленном здесь исследовании мы впервые продемонстрировали, что полиморфизм UGT1A1 * 28 может изменять уровни билирубина в сыворотке и ассоциироваться с сердечно-сосудистыми событиями и смертностью среди пациентов, перенесших хронический БГ.Средний билирубин в сыворотке в нашей когорте был самым высоким у 7/7 носителей, средним у 7/6 носителей и самым низким у 6/6 носителей, что согласуется с предыдущими исследованиями у субъектов, не имеющих заболеваний почек. Хотя в большинстве предыдущих исследований была обнаружена связь между уровнями билирубина и исходом атеросклероза, только проспективное Framingham Heart Study (22) обнаружило связь между полиморфизмом и сердечно-сосудистыми конечными точками. Основное различие между этими исследованиями заключается в том, что Framingham Study (22) было проспективным популяционным когортным исследованием, в котором участники наблюдались в течение 24 лет, тогда как другие исследования (23–26) были ретроспективными перекрестными исследованиями случай-контроль.

    Существует несколько возможных причин значительной связи между полиморфизмом UGT1A1 * 28 и исходами в нашем исследовании в течение 12 лет. Во-первых, генетические факторы, влияющие на результаты, может быть легче обнаружить в проспективном исследовании с длительным наблюдением, чем в исследовании с коротким наблюдением, на которое могут существенно влиять многие другие факторы, включая факторы окружающей среды. Во-вторых, было показано, что воспаление и окислительный стресс заметно усиливаются при терминальной стадии почечной недостаточности.Постулируется, что более низкий уровень билирубина у больных БХ, вызванный снижением транскрипции гена аллеля 6, может действовать синергетически с другими факторами риска, повышая предрасположенность к развитию неблагоприятных исходов. В-третьих, в наше исследование были включены люди с генетическим фоном, отличным от субъектов предыдущих исследований, которые в основном проводились в западных странах. Следует отметить, что этнические различия существуют в полиморфизме UGT1A1 * 28 . Распространенность гомозиготного варианта 7/7 значительно выше в африканских популяциях (от 12% до 27%) и в популяциях европеоидов (от 5% до 15%), чем в популяциях Юго-Восточной Азии (1.от 2% до 5%) (21). Наконец, только небольшая популяция пациентов с хроническим заболеванием почек проживет достаточно долго, чтобы у них развилась терминальная почечная недостаточность и началась ГБ. Те выдерживают обычные факторы риска на протяжении всего прогрессирования хронического заболевания почек без летальных исходов. «Ошибка выживаемости» (31) может привести к тому, что особый эффект генотипа у пациентов с БХ будет отличаться от общей популяции. Эти отличительные черты могут объяснить расхождения в результатах нашего исследования и других исследований (23–26).

    В заключение мы обнаружили независимую связь между более низкими уровнями билирубина в сыворотке и неблагоприятными исходами у субъектов, перенесших хронический БГ. Кроме того, полиморфизм гена UGT1A1 оказывает сильное влияние на уровень билирубина, а генотип 7/7 может оказывать важное влияние на предотвращение развития сердечно-сосудистых заболеваний и смерти. Точная стратификация риска, учитывающая билирубин сыворотки и генетическую информацию, позволит выделить группы высокого риска. Тщательное наблюдение и более агрессивное лечение устранимых факторов риска могут улучшить результаты в таких группах высокого риска.

    Благодарности

    Это исследование было поддержано грантами Национального научного совета (NSC 94-2314-B010-033 и 96-2628-B010-001-MY3) и Главного госпиталя ветеранов Тайбэя (V96ER2-012, V99S5-002 и V99C1- 121) и Министерством образования, план «Стремиться к лучшему университету». Мы чрезвычайно благодарны докторам. Брайан Чен, Ф.Г. Hsieh, HH Liou и NY Hsiao за их любезную помощь в сборе образцов на их объектах HD.

    Билирубин у взрослого 28: Ваш браузер устарел

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.