Билирубин общий и прямой повышен причины: Билирубин прямой

Как снизить билирубин в крови

Обычно билирубин концентрируется в крови, если печень работает неправильно.

Билирубин повышается в крови при проблемах с печенью. Поэтому, чтобы снизить его уровень, нужно сначала разгрузить этот важный орган. Это можно сделать с помощью традиционной и народной медицины.

Что такое билирубин

Билирубин — это желто-зеленый пигмент желчи, который появляется при распаде эритроцитов в организме. Он фильтруется печенью и выходит из организма вместе с другими продуктами жизнедеятельности. Если печень работает неправильно, билирубин не успевает покидать организм и концентрируется в крови.

Симптомы повышенного билирубина в крови

Нормальный уровень билирубина в крови не должен превышать 17,1 мкмоль/л. Все, что выше, считается патологическим и плохо влияет на состояние организма.

О том, что билирубин повышен, можно догадаться без анализов. Один из основных признаков — пожелтение кожи и белков глаз. Второй важный симптом — моча стала темной.

Среди второстепенных симптомов называют тошноту, головокружения и боли в голове, дискомфорт в правом подреберье после приема пищи, боль в животе.

К какому врачу идти с повышенным билирубином

Если вы подозреваете, что у вас проблемы с печенью, либо анализ крови показывает повышение билирубина, не стоит откладывать визит к врачу. Постарайтесь как можно раньше посетить специалиста — с высоким билирубином надо идти к терапевту, гастроэнтерологу или гепатологу.

Опытный врач проведет дополнительные исследования, чтобы установить причину повышенного билирубина. В этом могут быть виноваты желтуха, цирроз печени, гепатит, анемия или нарушения оттока желчи в кишечник. Билирубин растет из-за некоторых лекарств, например, «Флуращепама», «Деазелама» и «Фенитоина».

Как лечить высокий билирубин

Для того, чтобы понизить уровень билирубина в крови, следует придерживаться врачебных предписаний. Для поддержания печени обычно назначают гепатопротекторы, например, экстракт расторопши, «ЛИВ52» или «Эссенциале форте».

Также предписывают прием препаратов с ферментами, которые улучшают работу пищеварения, например, «Мезим» или «Фестал».

Но главное, что нужно сделать, — восстановить здоровье печени. Для этого, в зависимости от диагноза, назначают курс противовоспалительных, противовирусных или иммуномодулирующих препаратов. Если концентрация билирубина в крови критически высокая, врач должен назначить прием сорбентов или антиоксидантов, чтобы очистить организм от вредных веществ.

Питание при повышенном билирубине

При любых проблемах с печенью нужно ограничивать свое питание. Диета достаточно строгая — никаких соков, газировок и других сладких напитков; нельзя есть жирное, жареное, соленое и острое. Категорически запрещены спиртные напитки, кофе и чай, а также соленья и маринады.

Ешьте часто и маленькими порциями. Пейте как можно больше воды. Можно выпивать компоты и морсы (кроме клюквенного) без сахара, а также травяные чаи. Вместо черного хлеба ешьте серый из муки грубого помола, а из каш исключите пшеничную.

При этом овсянку, рис и гречку есть можно.

Народные советы при повышенном билирубине

Заболевания печени — это серьезно, поэтому любые народные методы нужно в обязательном порядке согласовывать с врачом. В противном случае последствия могут быть печальными.

Обычно врачи поддерживают прием отваров трав — зверобоя, коры дуба, шиповника и мяты. Можно принимать настои женьшеня, лимонника, пустырника. Обычно их принимают несколько раз в сутки за полчаса до еды.

Обратите внимание на фототерапию. Приобретите небольшую переносную ультрафиолетовую лампу. Обычно такое светолечение применяют дважды в день — утром и вечером — по десять минут на сеанс.

Обратите внимание на свой образ жизни. Лечение заключается не только в строгой диете и приеме медикаментов. Организм будет чувствовать себя лучше, а иммунитет повышаться, если вы начнете ежедневно выходить на прогулки как минимум на тридцать минут в день. Откажитесь от тяжелой физической нагрузки, но регулярно делайте легкую разминку.

Старайтесь избегать нервных и стрессовых ситуаций. Каждый день делайте для себя что-то приятное — слушайте любимую музыку, посмотрите хороший фильм, позвоните старому другу или купите то, что давно хотели. Не забывайте, что физическое состояние нашего организма напрямую зависит от наших эмоций.

Билирубин общий повышен у взрослого: причины, и что делать

Билирубин является гемоглобиногенным пигментом, основная часть которого образуется при распаде эритроцитов в области печени, селезенки и костного мозга. Данное вещество очень токсично, и его повышенные показатели в крови могут говорить о серьезных нарушениях в организме. Это может происходить вследствие некоторых причин, и стоит понимать, какие симптомы могут указать на это, и как лечить.

Какая норма билирубина у взрослого человека, и причины его повышения

Билирубин является продуктом распада эритроцитов, поэтому он токсичен. Непрямая форма образовывается в крови и организмом никак не выводится. Ядовитое вещество перерабатывается в печени, и именно тут непрямая форма билирубина преобразуется в прямую форму, которая растворяется в воде и выводится из организма.

В каждом возрасте своя норма содержания билирубина в крови. Для взрослого человека нормальными считаются такие показатели:

• ·         непрямой билирубин – 19,9 мкмоль/л;
• ·         прямой – 4,9 мкмоль/л;
• ·         показатели общего билирубина должны быть в пределах от 0,6 до 20,4 мкмоль/л.

Существуют основные причины повышения уровня билирубина в крови, а именно:

• ·         в результате хронического или аутоиммунного гепатита;
• ·         если в области печени есть злокачественные новообразования;
• ·         билирубин может повыситься и из-за неправильной работы поджелудочной железы;
• ·         если человек отравился, и в организме в результате этого началась интоксикация.

Каждая причина требует немедленного вмешательства специалистов, так как это состояние может угрожать жизни.

Симптомы, которые могут указать на повышенный уровень билирубина

Существуют симптомы, которые могут указать на то, что у человека повышен уровень гемоглобина, а именно:

• ·         желтый оттенок белков глаз;
• ·         кожный покров также становится более желтушным;
• ·         кожа может зудеть, и это состояние усугубляется ночью.

Все эти симптомы могут подсказать человеку, что его организм отравляется желчью, и при первых таких проявлениях стоит обратиться к врачу, чтобы не допустить серьезных нарушений в работе организма.

Как проводится лечение и снижается уровень билирубина в крови

В случае, если у человека повышается уровень билирубина в крови, то предпринимаются действия, чтобы устранить факторы, которые к этому привели. Применяются элементы инфузионного лечения с некоторыми медикаментами. Назначаются также препараты, которые способствуют усилению активности печеночных ферментов.

Показатель билирубина в крови можно снизить, если соблюдать диетическое питание, а также поддерживать физическую активность.

Если человек заметил у себя симптомы, свидетельствующие о повышенном уровне билирубина, то следует незамедлительно обратиться к врачу, который сможет назначить необходимые анализы, и затем соответствующее лечение.

 

этиология, симптомы, диагностика, способы лечения

В данной статье мы расскажем о наследственном заболевании печени – синдроме Жильбера, также именуемым в медицинской литературе, как конституциональная печеночная дисфункция, семейная негемолитическая желтуха, простая семейная холемия и идиопатическая неконъюгированная гипербилирубинемия. Причиной к написанию этой статьи послужило недавнее обнаружение синдрома Жильбера у одного из сотрудников нашей компании, нежелательные проявления которого он успешно контролирует.

Но об этом позже.

Синдром Жильбера: этиология, симптоматика, диагностика

Синдром Жильбера – наследственное заболевание печени, при котором в крови пациента накапливается пигмент билирубин. У здоровых людей билирубин, продукт расщепления гемоглобина, перерабатывается печенью и выводится из организма естественным путем. При синдроме Жильбера в организме нарушаются процессы захвата, транспорта или коньюгации (обезвреживания) билирубина в гепатоцитах. Причиной этому является мутация гена и возникающий из-за нее дефект фермента уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы (УДФГТ), ответственного за вышеназванные процессы.

Симптоматика

Первые симптомы болезни обычно проявляются в 20-30 лет, при этом по статистике у мужчин данное заболевание встречается в 10 раз чаще, чем у женщин. Заболевание остается на всю жизнь, однако, 30 % больных не ощущают его, а при соблюдении режима и правильном питании купировать проявления болезни не очень тяжело. Для синдрома Жильбера свойственно:

• Небольшое повышение уровня непрямого билирубина в крови
• Снижение активности фермента УДФГТ на 70 % и больше
• Снижение высокого уровня билирубина под влиянием фенобарбитала
• Отсутствие иных функциональных или анатомических изменений печени
• Образование билирубинатных камней в желчном пузыре или желчных протоках.

 Проявляться синдром Жильбера может следующими путями:

• Быстрая утомляемость
• Частые головокружения, чувство слабости
• Приступы бессонницы, нарушения сна
• Ноющая боль или дискомфорт в правом подреберье
• Пожелтение склер различной степени, в редких случаях – проявление желтого оттенка на коже
• Реже больные жалуются на проблемы с пищеварением: горечь во рту, изжога, отрыжка, потеря аппетита, тошнота, иногда рвота, нарушения стула, вздутие, ощущение переполненности желудка.

Диагностика

Если у врача после сбора анамнеза и проведения осмотра появилось подозрение на синдром Жильбера, то пациенту назначают проведение ряда лабораторных и аппаратных исследований:

• Общий анализ крови – у здоровых людей нормой считаются показатели 5,1–17,1 мкмоль/л для общего билирубина; 1,7–5,1 мкмоль/л для прямого; 3,4–12 мкмоль/л для непрямого билирубина. Для людей с синдромом Жильбера оптимальным показателем общего билирубина является значение 21–24 мкмоль/л
• Общий анализ мочи с определением билирубина
• Копрограмма с определением стеркобилина
• Проба с голоданием – одним из признаков синдрома Жильбера является увеличение показателя общего билирубина на фоне голодания (на протяжении 48 часов пациент потребляет не более 400 ккал/сутки). Проба будет считаться положительной, если билирубин увеличится на 50–100 %
• Реже в условиях стационара применяют пробы с фенобарбиталом и с никотиновой кислотой: организм больного синдромом Жильбера реагирует повышением билирубина на никотиновую кислоту и, наоборот, понижением на фенобарбитал.
• Анализ ДНК гена УДФГТ на наличие мутаций
• УЗИ органов брюшной полости
• При наличии показаний назначаются дополнительные исследования: на протромбиновое время, на маркеры вирусов гепатита B, C, D, бромсульфалеиновая проба, биопсия печени и др.

Теперь, после того как вы получили некоторое представление о синдроме Жильбера, мы поделимся историей нашего коллеги.

История болезни Алексея

Пациент Алексей О., 27 лет. В сентябре 2015 года был поставлен диагноз «синдром Жильбера», на момент обследования показатель общего билирубина составлял 70 мкмоль/л.

Лечащий врач назначил: «Гептрал» 800 мг (внутривенно капельно, на 200 мл физраствора) – 10 дней, «Гептрал» 400 мг по 2 таблетки утром после еды – 10 дней, далее 1 таблетка – 10 дней, «Урсофальк» – 2 капсулы 3 раза в день после еды, питание по диете № 5 с исключением острой, копченой, жирной пищи, газированных напитков, кофе, томатов, уксуса, баранины, грибов, желтков и порекомендовал пить желчегонные чаи и сборы.

В течение первого месяца после постановки диагноза Алексей соблюдал диету, исключающую сильные стимуляторы секреции желудка и поджелудочной, жареные блюда, тугоплавкие жиры и продукты с высоким содержанием пурина и холестерина. С другой стороны, упор в питании был сделан на приеме овощей, некислых ягод и фруктов, круп, супов, молочных продуктов, нежирного мяса (куриное филе, индейка, телятина) и рыбы. Подобный рацион стимулировал усиление желчегонного действия, нормализовал перистальтику кишечника и поспособствовал выведению из организма холестерина. В результате, спустя месяц диеты и медикаментозного лечения в домашних условиях, уровень билирубина опустился до показателя 60 мкмоль/л.

Повторный курс медикаментозного лечения был рекомендован для повторения с периодичностью в полгода. Но весьма дорогостоящие капельницы весной и осенью 2016 года не принесли желаемого результата, поэтому было принято решение попробовать санаторное лечение в качестве альтернативы медикаментозному.

Следующим этапом в лечении стала поездка на 10 дней в декабре 2017 года в санаторий «Vytautas mineral SPA» в Бирштонасе (Литва). На протяжении всего срока пребывания в Литве Алексей продолжал соблюдать диету, проходил питьевой курс минеральной воды «Витаутас» и вел активный образ жизни: много гулял, бегал, выполнял различные упражнения. За 10 дней, проведенных в санатории, общий билирубин в крови снизился до 47 мкмоль/л. Для справки: минеральная вода «Витаутас» насыщена натрием, бромом, калием, кальцием, магнием, сульфатами, хлоридами и гидрокарбонатами. Вода «Витаутас» нормализует кислотность и процесс выделения желудочного сока, улучшает работу желудка. При заболеваниях печени вода помогает тем, что стимулирует образование желчи и ее отток в 12-перстную кишку, улучшает биофизические свойства и химический состав желчи.

Следующие 2 месяца Алексей провел дома, продолжая питаться в соответствии с диетой № 5, пил чаи, лекарственные отвары. Строгое соблюдение режима позволило сохранить к середине февраля билирубин на уровне 47 мкмоль/л.

Завершающим этапом длительного лечебного курса стала поездка в феврале в Карловы Вары. На протяжении 21 дня Алексей проживал в санатории «Pavlov», продолжал питаться по диете № 5, активно гулял и бегал и трижды в день пил минеральную воду из источника № 6 – «Мельничного» или «Млынского» источника. Итогом стало снижение уровня билирубина до уровня 27 мкмоль/л, что при норме 24 мкмоль/л является прекрасным результатом.

Подводя итоги, стоит сказать, что люди с синдромом Жильбера практически здоровы и в случае своевременного обнаружения, а также при соблюдении режима ведут нормальный образ жизни. Несмотря на то, что гипербилирубинемия сопровождает больных всю жизнь, она не влияет на сокращение продолжительности жизни, но если запустить болезнь, то могут развиться холелитиаз, психосоматические расстройства, желчнокаменная болезнь, хронический гепатит, иногда возникают дуоденальные язвы. При обнаружении первых симптомов незамедлительно обращайтесь к врачу, а если диагноз подтвердится, то строго следуйте рекомендациям врача и сможете быстро вернуться к привычному образу жизни. Помните, что болезнь поддается санаторно-курортному лечению. Желаем здоровья!

Метаболизм билирубина – обзор

Метаболизм билирубина

Гипербилирубинемию можно классифицировать на основе трех фаз метаболизма билирубина в печени: поглощение, конъюгация и экскреция в желчь (этап ограничения скорости). Кроме того, желтуху можно разделить на надпеченочную, печеночную и постпеченочную причины (табл. 41.1). Хотя подходы дополняют друг друга, последняя классификация может быть более полезной для практикующего клинициста.

Основным источником билирубина является гемоглобин, высвобождаемый из стареющих эритроцитов, а печень служит его основным местом метаболизма и выделения.Нарушения на любом этапе образования, метаболизма или экскреции билирубина могут привести к повышению уровня билирубина в сыворотке крови и клинической желтухе. В нормальных условиях эритроциты человека имеют продолжительность жизни около 120 дней. По мере старения эритроциты разрушаются и удаляются из кровообращения фагоцитами. Большая часть билирубина (80%) образуется в результате распада гемоглобина, высвобождаемого из этих клеток; остальная часть образуется в результате неэффективного эритропоэза в костном мозге и в результате катаболизма миоглобина и гемопротеинов печени, таких как изоферменты цитохрома Р-450.Нормальная скорость образования билирубина составляет приблизительно 4 мг/кг массы тела в день (E-рис. 41.1).

E-Рис. 41.1. Образование, метаболизм и экскреция билирубина. Подробности смотрите в тексте. УДФ, Уридин дифосфат; УДФГА, уридиндифосфат глюкуроновая кислота.

По мере разрушения эритроцитов в ретикулоэндотелиальной системе свободный гемоглобин поглощается макрофагами и затем расщепляется на гемовую и глобиновую части. Кольцо гема расщепляется ферментом микросомальной гемоксигеназой с образованием биливердина ( verde = «зеленый»), который затем под действием цитозольного фермента биливердинредуктазы превращается в тетрапиррольный пигмент билирубин. Этот неконъюгированный (или «непрямой») билирубин высвобождается в плазму, где он тесно связан с альбумином. Поскольку неконъюгированный билирубин нерастворим в воде, он не может выводиться с мочой или желчью. Однако он проникает через богатую липидами среду и, следовательно, может преодолевать гематоэнцефалический барьер и плаценту.

Неконъюгированный билирубин-альбуминовый комплекс транспортируется в печень. Оказавшись в пространстве Диссе, этот комплекс диссоциирует; неконъюгированный билирубин транспортируется через базолатеральную плазматическую мембрану клеток печени и присоединяется к внутриклеточным связывающим белкам (лигандинам).Затем он конъюгируется с глюкуроновой кислотой с помощью фермента уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы (УДФ-ГТ) с образованием моноглюкуронида и диглюкуронида билирубина, что делает молекулу водорастворимой. Этот конъюгированный (или «прямой») билирубин экскретируется в желчь посредством активного транспорта через канальцевую мембрану с помощью мультиспецифического канальцевого транспортного белка. У здоровых людей большая часть билирубина циркулирует в неконъюгированной форме, при этом менее 5% циркулирующего билирубина находится в конъюгированной форме.Если выделение конъюгированного билирубина с желчью нарушено, он может выйти из базолатеральной мембраны и снова попасть в кровоток, вызывая повышение уровня в плазме. Поскольку конъюгированный билирубин водорастворим и менее тесно связан с альбумином, чем его неконъюгированная форма, он легко фильтруется клубочками и появляется в моче, придавая ей темный цвет (холурия). Попадая с желчью, билирубин попадает в кишечник, где бактерии превращают его в бесцветные тетрапирролы (уробилиногены), которые выделяются с калом.До 20% уробилиногена реабсорбируется и подвергается энтерогепатической циркуляции или экскреции с мочой.

Желтуха и холестаз — Знание @ AMBOSS

Последнее обновление: 28 декабря 2021 г.

Резюме

Желтуха, или иктеричность, представляет собой желтоватое изменение цвета ткани, вызванное накоплением отложений билирубина. Отложение билирубина чаще всего происходит в коже и склере и становится очевидным, когда уровень билирубина достигает > 2 мг/дл. Желтуху можно разделить на надпеченочную, внутрипеченочную и постпеченочную этиологию.Надпеченочная желтуха возникает из-за накопления неконъюгированного билирубина, что связано либо с повышенным распадом гемоглобина, либо с нарушением захвата его печенью. Внутрипеченочная желтуха может быть вызвана внутрипеченочным холестазом, нарушением конъюгации билирубина или нарушением экскреции билирубина печенью. Постпеченочная желтуха вызывается накоплением конъюгированной гипербилирубинемии, обычно вследствие внепеченочного холестаза из-за обструкции желчевыводящих путей. При желтухе, возникающей из-за холестаза, пациенты могут иметь зуд, темную мочу и бледный стул.Диагноз ставится на основании лабораторных исследований (например, функциональных проб печени) и, в большинстве случаев, трансабдоминального УЗИ правого верхнего квадранта (ПВК). Лечение желтухи определяется основным патологическим процессом и часто может быть дополнено симптоматическим лечением (например, при зуде) или урсодезоксихолевой кислотой.

См. также «Неонатальная желтуха».

Определение

Этиология

Желтуха взрослых может быть подразделена на надпеченочную, внутрипеченочную и постпеченочную этиологию.См. «Обзор механизмов неонатальной желтухи» для получения информации об этиологии желтухи и ядерной желтухи у новорожденных, например, гемолитическая болезнь новорожденных, врожденный гипотиреоз, атрезия желчевыводящих путей.

Наиболее распространенные причины гипербилирубинемии у взрослых можно запомнить с помощью мнемоники «ГОРЯЧАЯ печень»: гемолиз, обструкция, опухоль и заболевание печени.

Надпеченочная желтуха

Надпеченочная желтуха характеризуется неконъюгированной гипербилирубинемией, чаще всего вызванной усиленным распадом гемоглобина.

Холедохолитиаз можно рассматривать как альтернативное объяснение желтухи у пациентов с хроническим гемолизом, поскольку у них часто встречаются пигментированные желчные камни (см. «Постпеченочная желтуха»). ^[1]

Внутрипеченочная желтуха

Внутрипеченочная желтуха может варьировать от неконъюгированной гипербилирубинемии до конъюгированной гипербилирубинемии или комбинации в зависимости от этиологии. См. также «Острая печеночная недостаточность».

Причин внутрипеченочной желтухи [1] [2]
Механизм	Типа гипербилирубинемии	Условия
Недостатков билирубина конъюгация	неконъюгированной гипербилирубинемия
Гепатоцеллюлярное повреждение	Смешанная неконъюгированная и конъюгированная гипербилирубинемия	Вирусный гепатит: e. ж., гепатит А–Е, ВЭБ, ЦМВ, желтая лихорадка Заболевания печени, например, алкогольный гепатит, неалкогольный стеатогепатит, цирроз, застойная гепатопатия, болезнь Вильсона, аутоиммунный гепатит Токсичность лекарственных средств: например, ацетаминофен, эстрогены, макролиды, мышьяк .г., первичный билиарный холангит, первичный склерозирующий холангит, синдром исчезающих желчных протоков, послеоперационный холестаз Инфильтративные заболевания: например, туберкулез, саркоидоз, амилоидоз, лимфома Прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз Внутрипеченочный холестаз беременных Полное парентеральное питание Негепатобилиарный сепсис Инфекционные болезни: например, малярия, желтушный лептоспироз

Гепатит и цирроз печени могут вызывать как конъюгированную, так и неконъюгированную гипербилирубинемию.

Подпеченочная желтуха

Подпеченочная желтуха характеризуется конъюгированной гипербилирубинемией, вызванной внепеченочным холестазом вследствие обструкции желчевыводящих путей.

Патофизиология

Клинические признаки

• Желтуха
  • Желтуха склер (окрашивание склер в желтый цвет) развивается при уровне билирубина в сыворотке > 2–3 мг/дл.
  • Изменение цвета кожи становится очевидным при уровне билирубина в сыворотке > 4–5 мг/дл.
• Сопутствующие признаки: различаются в зависимости от основной этиологии

Холестаз может наблюдаться при отсутствии желтухи, особенно на ранних стадиях холестаза.В зависимости от клинического сценария желтуха и холестаз могут возникать по отдельности или одновременно.

Диагностика

Подход

^[1]

• Обычно получают для начальной оценки всех пациентов с желтухой
• Предпочтительное исходное изображение при подозрении на холестаз

Дополнительные изображения

^{[10] [11] [13]}

• Методы: КТ брюшной полости с внутривенным контрастированием, МРХПГ
• Общие показания
  • Визуализация второго ряда, если УЗИ не дает результатов
  • Часто требуется для лучшей оценки холестаза
  • Для проведения диагностических или терапевтических вмешательств и процедур
• Выводы: в зависимости от этиологии

Диагностические процедуры

^{[10] [11]}

В зависимости от клинического подозрения и консультации со специалистом могут потребоваться дополнительные диагностические процедуры, в том числе:

Дифференциальные диагнозы

• Список основных причин желтухи у взрослых см. в разделе «Этиология».
• Псевдожелтуха ^[14]

В отличие от желтухи псевдожелтуха не приводит к иктеричности склер.

Перечисленные здесь дифференциальные диагнозы не являются исчерпывающими.

Скончагированная гипербилирубинемия

Background

Гилберт Синдром является причиной интрапеэпинемии, вызывающей несогласованную гидробилирубинемию

Диагностика

Общие лабораторные данные для гемолиза: ↑ Напряженные билирубин, ↑ LDH и ↓ Haptoglobin

Управление

Определить и лечить

основной причиной неконъюгированной гипербилирубинемии.

Состояния, связанные с неконъюгированной гипербилирубинемией, могут проявляться различной степенью желтухи и аномально повышенным непрямым билирубином. Те, которые вызывают надпеченочную желтуху, могут иметь низкое повышение прямого билирубина. Большинство состояний, вызывающих внутрипеченочную желтуху (за исключением синдрома Жильбера), также могут иметь некоторую степень неконъюгированной гипербилирубинемии, но обычно демонстрируют значительное повышение прямого билирубина (см. «Конъюгированная гипербилирубинемия»).

Конъюгированная гипербилирубинемия

Фон

• Определение: повышенный прямой билирубин (нормальный уровень прямого билирубина в сыворотке: ≤ 0,3 мг/дл) ^[20]
• Патогенез: связан с внутрипеченочными и/или постпеченочными состояниями

Диагностика

Определите, указывают ли биохимические анализы печени на гепатоцеллюлярную или холестатическую этиологию. Обратитесь к гастроэнтерологу за дальнейшими указаниями, если причина неясна.

Общие лабораторные признаки холестаза: ↑ щелочная фосфатаза (ЩФ), ↑ гамма-глутамилтрансфераза (ГГТ) и ↑ прямой билирубин

Гепатоцеллюлярная травма

Обеспечить поддерживающую терапию и выявить и лечить основное заболевание у всех пациентов.См. также «Острая печеночная недостаточность».

Повышенный уровень гепатоцеллюлярных ферментов (например, АСТ, АЛТ) и желтуха различной степени обычно наблюдаются при состояниях, вызывающих гипербилирубинемию из-за гепатоцеллюлярного повреждения. Хотя возможно повышение как прямого, так и непрямого билирубина, наиболее распространенным является преимущественно высокий уровень прямого билирубина, что приводит в основном к конъюгированной гипербилирубинемии.

Соотношение АСТ:АЛТ > 1,5:1 свидетельствует об алкогольном гепатите.

Холестаз

Определения

Лечение

Различная степень желтухи и повышение уровня холестатических ферментов (включая ЩФ, ГГТ и прямой билирубин) наблюдаются при состояниях, вызывающих конъюгированную гипербилирубинемию вследствие холестаза.

границ | Связь общего билирубина со смертностью от всех причин и сердечно-сосудистых заболеваний в общей популяции

Введение

В качестве конечного продукта деградации гема билирубин обладает антиоксидантным и противовоспалительным действием (1). Эксперименты на животных показали, что билирубин улучшает сосудистую дисфункцию при атеросклерозе и инфаркте миокарда (2). Многие исследования подтвердили обратную связь уровня билирубина в плазме с прогнозом многих заболеваний, таких как диабет (3, 4), атеросклеротические сердечно-сосудистые заболевания (5) и гипертония (6). Защитная функция может быть объяснена антиоксидантной, противовоспалительной и антиадипогенной ролью билирубина, что делает билирубин потенциальной терапевтической мишенью (7).

Однако исследования связи между уровнями билирубина и риском смертности дали противоречивые результаты. Предыдущие исследования предполагали, что билирубин является защитным маркером при сердечно-сосудистых заболеваниях (8, 9) и раке (10), демонстрируя обратную зависимость. В некоторых исследованиях сообщалось, что повышенный билирубин является фактором риска смертности у пациентов с ишемической сердечной недостаточностью (11), инсультом (12) или черепно-мозговой травмой (13).Кроме того, было обнаружено, что уровни общего билирубина связаны со смертностью от сердечно-сосудистых заболеваний в L-образной или U-образной зависимости (14, 15).

Кроме того, было недостаточно исследований связи между уровнями общего билирубина и смертностью от всех причин в общей популяции. Поэтому мы исследовали связь уровней общего билирубина со смертностью от всех причин и от конкретных причин. Мы также исследовали, были ли такие ассоциации линейными.

Методы

Исследуемая популяция

В исследование были включены лица из Национального обследования состояния здоровья и питания (NHANES) в период с 1999 по 2014 год, общенационального перекрестного исследования, проведенного Центром по контролю и профилактике заболеваний (CDC) в США (16).После исключения участников с отсутствующими данными об общем билирубине (90 287 n 90 288 = 30 307) на исходном уровне было доступно 51 784 участника. Участники с возрастом <18 лет ( n = 9720), раком или беременностью ( n = 4780) и отсутствием данных о смертности ( n = 48) были дополнительно исключены. Наконец, в нашем исследовании приняли участие 37 234 участника. На рис. 1 изображен процесс выбора. Все участники предоставили письменное информированное согласие, и протокол был одобрен Советом по этике исследований NCHS (протокол № 98-12, протокол № 2005–06 и протокол № 2011–17).

Рисунок 1 . Схема отбора участников.

Конечные точки

Первичной конечной точкой была смертность от всех причин, в то время как вторичная конечная точка включала смерть от сердечных и онкологических заболеваний. Статус смертности был получен путем привязки к Национальному индексу смертности по состоянию на 31 декабря 2015 г. Специфические сердечно-сосудистые заболевания определялись как коды МКБ-10 I00-I09, I11, I13 или I20-I51. Онкоспецифическое заболевание было определено как МКБ-10, коды C00-C97.

Коллекция ковариатов

Уровни билирубина в сыворотке были измерены с использованием диазо-метода с временной конечной точкой у всех людей.Вкратце, билирубин реагирует с диазореагентом в присутствии кофеина, бензоата и ацетата в качестве ускорителей с образованием азобилирубина. Система отслеживает изменение оптической плотности при 520 нм с фиксированным интервалом времени. Это изменение поглощения прямо пропорционально концентрации общего билирубина в образце.

Информация о возрасте, поле, расе, образовании, коэффициенте бедности (PIR), употреблении алкоголя, курении, физической активности, истории болезни (гипертония, диабет и сердечно-сосудистые заболевания), лекарствах (антигипертензивных препаратах, гипогликемических препаратах и ​​гиполипидемических препаратах). ) были доступны.Аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ), альбумин, холестерин, триглицериды, липопротеины высокой плотности (ЛПВП), липопротеины низкой плотности (ЛПНП) и С-реактивный белок (СРБ) были получены и измерены стандартными биохимическими анализами. АЛТ и АСТ измеряли с использованием метода ферментативной скорости. Альбумин измеряли с использованием биохроматического метода цифровой конечной точки. Холестерин измеряли с использованием метода временной конечной точки. Триглицериды и ЛПНП измеряли ферментативно с использованием химического анализатора Roche Modular P.ЛПВП измеряли методом прямого иммуноанализа. СРБ измеряли методом латексной нефелометрии. Подробная информация о лабораторной методологии доступна по адресу https://wwwn.cdc.gov/Nchs/Nhanes/2013-2014/BIOPRO_H.htm. Индекс массы тела (ИМТ) рассчитывали как вес в килограммах, деленный на квадрат роста в метрах. Раса была классифицирована как неиспаноязычный белый, неиспаноязычный черный, мексиканский американец, другой латиноамериканец или другие. Уровень образования был классифицирован как ниже средней школы, средней школы, колледжа или эквивалентного уровня или выше.Коэффициент бедности в доходах (PIR) был стратифицирован как <1, 1-3 и>3. Статус курения определялся как текущий, прошлый и никогда. Статус физической активности классифицировали как энергичный, умеренный и малоподвижный. Предполагаемую скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) рассчитывали в соответствии с уравнением Сотрудничества в области эпидемиологии хронических заболеваний почек (CKD-EPI) (17). Артериальная гипертензия определялась как гипертензия в анамнезе или артериальное давление ≥140/90 мм рт.ст. или прием антигипертензивных препаратов. Диабет определяли как диабет в анамнезе или уровень глюкозы натощак >7 ммоль/л или гликированный гемоглобин A _1c >6.5% или использование гипогликемических препаратов. Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) определялись как застойная сердечная недостаточность, ишемическая болезнь сердца, стенокардия, сердечный приступ и инсульт, о которых сообщали сами пациенты (18). У участника регистрировали наличие сердечно-сосудистых заболеваний, если он/она отвечал «да» на следующий вопрос: «Говорил ли вам врач или другой медицинский работник, что у вас застойная сердечная недостаточность/ишемическая болезнь сердца/стенокардия/инсульт?» в утвержденной анкете (https://wwwn.cdc.gov/Nchs/Nhanes/2013-2014/MCQ_H.хтм). Множественное вменение с использованием прогностического сопоставления средних (PMM) было выполнено для ковариат с отсутствующими значениями.

Статистический анализ

Описательная статистика была представлена ​​в соответствии с уровнями билирубина (Q1: ≤ 8,55 мкмоль/л; Q2: 8,55~11,97 мкмоль/л; Q3: 11,97~13,68 мкмоль/л; Q4: >13,68 мкмоль/л). исследуются с помощью однофакторного дисперсионного анализа и тестов хи-квадрат. Связи между уровнями билирубина и риском смертности от всех и конкретных причин оценивали с помощью многомерных регрессионных моделей Кокса с 95% доверительными интервалами.Модель 1 была скорректирована по возрасту и полу. Модель 2 была скорректирована с учетом возраста, пола, уровня образования, расы, PIR, ИМТ, курения, употребления алкоголя, физической активности, гипертонии, диабета, приема антигипертензивных препаратов, гипогликемических препаратов и гиполипидемических препаратов. Модель 3 была скорректирована по возрасту, полу, уровню образования, расе, PIR, ИМТ, курильщику, алкоголику, физической активности, гипертонии, диабету, сердечно-сосудистым заболеваниям, антигипертензивным препаратам, гипогликемическим препаратам, гиполипидемическим препаратам, АЛТ, АСТ, холестерину, триглицериды, ЛПВП, ЛПНП, СРБ и рСКФ.Связь между уровнями билирубина и всеми конечными точками оценивалась по непрерывной шкале с ограниченной кубической сплайновой кривой с 3 узлами (0,10, 0,50 и 0,90 соответственно) на основе моделей пропорциональных рисков Кокса. Критическая точка билирубина была выбрана исходя из коэффициента опасности, равного единице. Анализы подгрупп были проведены для изучения того, были ли изученные связи между билирубином и смертностью от всех причин изменены возрастом, полом, диабетом, гипертензией и сердечно-сосудистыми заболеваниями на основе полностью скорректированной многопараметрической регрессионной модели с взаимодействиями между билирубином и стратифицированными ковариатами.Программное обеспечение R версии 3.6.0 использовалось для всех статистических анализов, и p <0,05 считались значимыми.

Результаты

Исходные характеристики исследуемой популяции в соответствии с квартилями билирубина были показаны в таблице 1. Верхний квартиль, как правило, был пожилым, мужчиной и имел повышенные уровни АЛТ и АСТ. Однако уровень триглицеридов снижался с увеличением концентрации билирубина. Самая низкая концентрация билирубина характеризовалась более высоким процентом артериальной гипертензии и диабета и более низким процентом сердечно-сосудистых заболеваний.

Таблица 1 . Характеристики исследуемой популяции.

Как показано в таблице 2, после поправки на демографические данные, образ жизни, историю болезни и биохимический индекс общий билирубин был положительно связан со смертностью от всех причин [ОР 1,59, 95% ДИ (1,46–1,72), p < 0,001] . По сравнению с низшим квартилем участников (общий билирубин ≤ 8,55 мкмоль/л) скорректированный по многим параметрам ОР для смертности от всех причин составил 1,25 [95% ДИ (1,14, 1,14).37), p < 0,001] для лиц с общим билирубином >13,68 мкмоль/л. Кроме того, был повышен риск сердечно-сосудистой смертности [HR 1,53, 95% ДИ (1,26, 1,85), p < 0,001] и смертности от рака [HR 1,44, 95% ДИ (1,20, 1,74), p < 0,001]. также наблюдается при более высоком уровне билирубина.

Таблица 2 . Связь общего билирубина со смертностью от всех причин и от конкретных причин.

Нелинейная зависимость была исследована с использованием ограниченной регрессии кубических сплайнов. Уровни общего билирубина были линейно связаны с более высоким риском смертности от всех причин (рис. 2А; p для нелинейности = 0,118). Когда концентрация билирубина была <12,2 мкмоль/л (log12,2 = 2,5), билирубин проявлял защитную роль. Связь между уровнем билирубина и риском смертности от сердечно-сосудистых заболеваний и рака была нелинейной. Диапазон 12,2–18,0 мкмоль/л был в значительной степени связан с высоким риском смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, в то время как более высокие уровни билирубина не были (рис. 2В).Однако доверительный интервал 95% включал отношение рисков 1,0 выше концентрации 12,2 мкмоль/л для смертности от рака (рис. 2C).

Рисунок 2 . Многовариантные скорректированные коэффициенты риска для смертности от всех причин (A) , смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (B) и смертности от рака (C) в соответствии с уровнями общего билирубина в непрерывной шкале (логарифмически преобразованной) в общей популяции . Сплошные синие линии представляют собой многовариантные скорректированные отношения рисков, а теневые линии показывают 95% доверительные интервалы, полученные из ограниченных регрессий кубического сплайна.

Чтобы проследить значимые взаимосвязи между общим билирубином и смертностью от всех причин, мы разделили людей по возрасту, полу, гипертонии, диабету и сердечно-сосудистым заболеваниям. Анализ подгрупп (таблица 3) показал, что связь общего билирубина со смертностью от всех причин была последовательной в группах с полом, возрастом, высоким кровяным давлением, диабетом и сердечно-сосудистыми заболеваниями. Связь была более выражена у лиц в возрасте 65 лет и старше [ОР 1,66, 95% ДИ (1,49, 1,84), p для взаимодействия = 0,045] или популяции с гипертонией [ОР 1,96, 95% ДИ (1,71, 2,24), p для взаимодействия = 0,016].

Таблица 3 . Подгрупповой анализ связи общего билирубина со смертностью от всех причин.

Обсуждение

В этом крупном проспективном исследовании с участием 37 234 взрослых, набранных из репрезентативной на национальном уровне выборки США, наши результаты показали, что более высокие уровни билирубина были независимо связаны с повышенной смертностью от всех и конкретных причин. Такая связь оставалась значимой во всех подгруппах. Ограниченные кубические сплайны показали, что связь была нелинейной в смертности от сердечно-сосудистых заболеваний и смертности от рака, в то время как она была линейной в смертности от всех причин.

Билирубин является конечным продуктом катаболизма гема и обладает антиоксидантным и противовоспалительным действием (19). Однако наше исследование показало, что общий уровень билирубина увеличивает риск смертности от всех причин. Это согласуется с другими предыдущими исследованиями (15, 20). Высокий риск сердечно-сосудистых заболеваний может способствовать увеличению смертности.Кроме того, анализ подгрупп подтвердил, что наличие в анамнезе диабета, сердечно-сосудистых заболеваний и высокого кровяного давления увеличивает риск общего билирубина для смертности от всех причин. В связи с этим предыдущие исследования показали, что уровни общего билирубина положительно связаны с тяжестью ИБС у пациентов с ИМпST или без ИМпST (21, 22).

Однако несколько исследований, изучающих взаимосвязь между уровнями билирубина в плазме и риском смертности от всех причин, выявили обратную связь. Когорта HAPIEE подтвердила отрицательную связь между билирубином и общей смертностью и смертностью от рака (23). У мужской бельгийской популяции высокий уровень билирубина в сыворотке в пределах нормы был связан с более низкой смертностью от всех причин и раком (24). Исследование, в котором приняли участие пожилые люди из NHANES, показало, что связь уровней общего билирубина с общей смертностью была самой высокой среди тех, у кого уровень от 0,1 до 0,4 мг/дл, и не удалось выяснить, связаны ли более высокие уровни общего билирубина с более высокой смертностью. риск (25).В нашем исследовании была большая выборка взрослых американцев с более репрезентативными уровнями билирубина, и наша положительная корреляция оставалась неизменной для разных полов. Большое когортное исследование в Великобритании показало, что увеличение уровня билирубина на 0,1 мг/дл указывает на снижение смертности на 3% (26), но уровни билирубина были ниже по сравнению с нашим исследованием. Отрицательная связь была также обнаружена в определенных группах населения, таких как пациенты с хроническим гемодиализом (27) и больные диабетом (8). Некоторые заболевания могут привести к изменению метаболизма общего билирубина, тем самым влияя на ассоциацию.

Могут существовать некоторые возможные объяснения. Во-первых, высокий уровень билирубина может быть отражением повышенного окислительного стресса и хронической воспалительной реакции, что является предиктором плохого прогноза. Во-вторых, высокие уровни билирубина вызывают клеточную токсичность и повреждение тканей. В-третьих, билирубин был повышен при заболеваниях печени, что способствовало ассоциации с более высоким риском смертности. Наконец, циркулирующий билирубин как суррогатный биомаркер сердечной дисфункции и плохой печеночной перфузии может оказывать влияние на артериальное давление и другие сердечно-сосудистые риски (28).Однако эти предположения требуют дальнейшего изучения.

Наше исследование имеет некоторые ограничения. Во-первых, некоторые ковариаты были предоставлены самими исследователями с использованием утвержденных вопросников. Во-вторых, данные об общем билирубине собирались только один раз на исходном уровне, и было неясно, могут ли изменения билирубина с течением времени влиять на связь со смертностью.

Выводы

Таким образом, мы обнаружили, что высокие уровни билирубина были связаны с повышенным риском смертности от всех причин, сердечно-сосудистых заболеваний и рака у взрослых в США.Целесообразно контролировать общий билирубин ниже 12,2 мкмоль/л.

Заявление о доступности данных

Оригинальные материалы, созданные для исследования, включены в статью/дополнительные материалы, дальнейшие запросы можно направлять соответствующему автору/авторам.

Заявление об этике

Исследования с участием людей были рассмотрены и одобрены Национальным центром статистики здравоохранения. Пациенты/участники предоставили письменное информированное согласие на участие в этом исследовании.

Вклад авторов

QL разработал исследование. ZC написал основную рукопись. JH и CC подготовили рисунки и таблицы. Все авторы внесли свой вклад в статью и одобрили представленную версию.

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Благодарности

Это исследование было поддержано Муниципальным фондом естественных наук Наньтуна (Nos.MS22019004 и YYZ-16012).

Каталожные номера

1. Пинеда С., Банг О.Ю., Сэвер Дж.Л., Старкман С., Юн С.В., Либескинд Д.С. и соавт. Связь билирубина сыворотки с исходами ишемического инсульта. J Инсульт Цереброваскулярная дис. (2008) 17:147–52. doi: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2008.01.009

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

2. Bulmer AC, Bakrania B, Du Toit EF, Boon AC, Clark PJ, Powell LW, et al. Билирубин действует как многофункциональный защитник целостности сердечно-сосудистой системы: это больше, чем просто радикальная идея. Am J Physiol Heart Circ Physiol. (2018) 315:h529–47. doi: 10.1152/ajpheart.00417.2017

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

3. Нано Дж., Мука Т., Сепеда М., Воортман Т., Дхана К., Брахимадж А. и соавт. Связь циркулирующего общего билирубина с метаболическим синдромом и диабетом 2 типа: систематический обзор и метаанализ данных наблюдений. Диабет Метаб. (2016) 42:389–97. doi: 10.1016/j.diabet.2016.06.002

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

4.Zhu B, Wu X, Bi Y, Yang Y. Влияние концентрации билирубина на риск диабетических осложнений: метаанализ эпидемиологических исследований. Научный отчет (2017) 7:41681. дои: 10.1038/srep41681

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

5. Lan Y, Liu H, Liu J, Zhao H, Wang H. Является ли общий билирубин в сыворотке предиктором прогноза при атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваниях? Метаанализ. Медицина. (2019) 98:e17544. дои: 10.1097/MD.0000000000017544

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

6.Liu M, Li Y, Li J, Lv X, He Y. Повышенный уровень общего билирубина в сыворотке отрицательно связан с серьезными диабетическими осложнениями у китайских пациентов с диабетом старческого возраста. J Осложнения диабета. (2017) 31:213–7. doi: 10.1016/j.jdiacomp.2016.08.023

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

7. Новак П., Джексон А.О., Чжао Г.Дж., Инь К. Билирубин при метаболическом синдроме и ассоциированных воспалительных заболеваниях: новые перспективы. Науки о жизни. (2020) 257:118032.doi: 10.1016/j.lfs.2020.118032

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

8. Chen SC, Lin CP, Hsu HC, Shu JH, Liang Y, Hsu PF, et al. Билирубин в сыворотке улучшает прогнозы риска сердечно-сосудистой и общей смерти у пациентов с диабетом. Клин Чим Акта. (2019) 488:1–6. doi: 10.1016/j.cca.2018.10.028

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

9. Schwertner HA, Jackson WG, Tolan G. Связь низкой концентрации билирубина в сыворотке крови с повышенным риском ишемической болезни сердца. клин. хим. (1994) 40:18–23. doi: 10.1093/клинхем/40.1.18

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

10. Sun H, He B, Nie Z, Pan Y, Lin K, Peng H, et al. Номограмма, основанная на уровнях билирубина и альбумина в сыворотке, позволяет прогнозировать выживаемость больных раком желудка. Онкотаргет. (2017) 8:41305–18. doi: 10.18632/oncotarget.17181

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

11. Frikha Z, Ferreira JP, Bozec E, McMurray JJV, Pitt B, Dickstein K, et al.Связь высокого билирубина в сыворотке с краткосрочной смертностью после инфаркта миокарда, осложненного систолической дисфункцией левого желудочка (из инициативы по созданию базы данных инфаркта миокарда высокого риска). Am J Кардиол. (2018) 121:1015–20. doi: 10.1016/j.amjcard.2018.01.012

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

12. Luo Y, Li J, Zhang J, Xu Y. Повышенный билирубин после острого ишемического инсульта связан с тяжестью инсульта. Int J Dev Neurosci. (2013) 31:634–8. doi: 10.1016/j.ijdevneu.2013.08. 002

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

14. Horsfall LJ, Nazareth I, Petersen I. Сердечно-сосудистые события как функция уровня билирубина в сыворотке в большой когорте пациентов, получавших статины. Тираж. (2012) 126:2556–564. doi: 10.1161/РАСПИСАНИЕAHA.112.114066

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

15. Тротон Дж. А. Вудсайд Дж. В. Янг И. С. Арвейлер Д. Амуйель П. Феррьер Дж.Билирубин и риск ишемической болезни сердца в проспективном эпидемиологическом исследовании инфаркта миокарда (PRIME). Eur J Cardiovasc Prev Rehabil. (2007) 14:79–84. дои: 10.1097/01.hjr.0000230097.81202.9f

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

16. Джонсон С.Л., Дорманн С.М., Берт В.Л., Мохаджер Л.К. Национальное обследование состояния здоровья и питания: структура выборки, 2011–2014 гг. Жизненный показатель здоровья 2 . (2014) 1–33.

Реферат PubMed | Академия Google

17. Леви А.С., Стивенс Л.А., Шмид К.Х., Чжан Ю.Л., Кастро, 3-й А.Ф., Фельдман Х.И. и др. Новое уравнение для оценки скорости клубочковой фильтрации. Ann Intern Med. (2009) 150:604–12. дои: 10.7326/0003-4819-150-9-2000-00006

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

18. Zhang Y, Huang M, Zhuang P, Jiao J, Chen X, Wang J, et al. Воздействие акриламида и риск сердечно-сосудистых заболеваний в Национальном обследовании здоровья и питания за 2003–2006 гг. Окружающая среда, международный (2018) 117:154–63. doi: 10.1016/j.envint.2018.04.047

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

20. Гуль М., Уярел Х., Эргелен М., Акгуль О., Караджа Г., Турен С. и соавт. Прогностическое значение общего билирубина у больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, перенесших первичное коронарное вмешательство. Am J Кардиол. (2013) 111:166–71. doi: 10.1016/j.amjcard.2012.09.011

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

21. Кая М.Г., Сахин О., Акпек М., Дюран М., Уйсал О.К., Карадавут С. и др. Взаимосвязь между уровнями общего билирубина в сыворотке крови и тяжестью ишемической болезни сердца у пациентов с инфарктом миокарда без подъема сегмента ST. Ангиология. (2014) 65:245–9. дои: 10.1177/0003319713504820

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

22. Сахин О., Акпек М., Эльчик Д., Карадавут С., Симсек В., Тулмак М. и соавт. Уровни билирубина и бремя коронарного атеросклероза у пациентов с ИМпST. Ангиология. (2013) 64:200–4. дои: 10.1177/0003319712440619

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

23. Витек Л., Губачек Ю.А., Паяк А., Дорынская А., Козела М., Еремясова Л. и соавт. Связь между билирубином плазмы и смертностью. Энн Хепатол. (2019) 18:379–85. doi: 10.1016/j.aohep.2019.02.001

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

24. Temme EH, Zhang J, Schouten EG, Kesteloot H. Сывороточный билирубин и 10-летний риск смертности в бельгийском населении. Рак вызывает контроль. (2001) 12:887–94. дои: 10.1023/A:1013794407325

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

25. Онг К.Л., Эллисон М.А., Чунг Б.М., Ву Б.Дж., Бартер П.Дж., Рай К.А. Взаимосвязь между общим уровнем билирубина и общей смертностью у пожилых людей: Национальное обследование состояния здоровья и питания США (NHANES) 1999–2004 гг. ПЛОС ОДИН. (2014) 9:e94479. doi: 10.1371/journal.pone.0094479

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

26.Хорсфолл Л.Дж., Райт Г., Уолтерс К., Ласточка Д.М., Перейра С.П., Назарет И. и др. Билирубин сыворотки и риск респираторных заболеваний и смерти. ЯМА. (2011) 305:691–7. doi: 10.1001/jama.2011.124

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

27. Чен Ю.Х., Хун С.К., Тарнг, округ Колумбия. Билирубин в сыворотке связывает полиморфизм UGT1A1 ^* 28 и предсказывает долгосрочные сердечно-сосудистые события и смертность у пациентов с хроническим гемодиализом. Clin J Am Soc Нефрол. (2011) 6: 567–74.DOI: 10.2215/CJN.06130710

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

28. McCallum L, Panniyammakal J, Hastie CE, Hewitt J, Patel R, Jones GC, et al. Продольный контроль артериального давления, долгосрочная смертность и прогностическая ценность сывороточных ферментов печени и билирубина у пациентов с гипертонией. Гипертония. (2015) 66:37–43. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.114.04915

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Гипербилирубинемия: неотложная помощь

Срочное сообщение: Несмотря на то, что результаты рутинного анализа мочи часто игнорируются, они могут служить важным диагностическим индикатором основных и потенциально опасных для жизни системных заболеваний.

НАТАЛИ СМИТ, MS, PA-C
Анализ мочи является одним из наиболее распространенных диагностических тестов, используемых в медицине неотложной помощи. Результаты анализа мочи дают обычную клиническую информацию, необходимую для повседневной диагностики, локализованной в почечной и урологической системах; такие результаты, как пиурия, указывающая на цистит, или гематурия, связанная с почечными конкрементами, являются некоторыми распространенными примерами. Однако существуют известные ограничения интерпретации анализа мочи для этих рутинных диагнозов, включая ложноположительные результаты лейкоцитарной эстеразы из-за вагинального загрязнения (для инфекций мочевыводящих путей [ИМП], чувствительность 72–97% и специфичность 41–86%) и ложноположительные результаты на нитриты из-за загрязнения или контакта тест-полоски с воздухом (для ИМП чувствительность к нитриту составляет 19–48%, а специфичность — 92–100%). ¹ Эти несоответствия часто заставляют медицинских работников полагаться на результаты микроскопического анализа мочи для получения более объективной информации или основывать свои диагнозы на клинических показателях, согласующихся с подозрением на патологию, несмотря на кажущиеся нормальными результаты анализа мочи.

Несмотря на эти известные ограничения, анализ мочи не следует упускать из виду как потенциально мощный диагностический инструмент, выходящий за рамки этой узкой области применения. Часто он может служить первым достоверным клиническим индикатором системных болезненных состояний.Клиницистам неотложной помощи необходимо правильно интерпретировать результаты анализа мочи во всей их полноте, помимо поверхностных результатов, которые просто коррелируют с предъявляемой жалобой и предполагаемым диагнозом. Аномальные результаты анализа мочи, которые игнорируются, могут быть предвестником серьезной системной патологии.

Случай
Медицинский анамнез
65-летняя женщина сообщила, что у нее темная моча и дизурия в течение 1 недели. Пациентка говорит, что у нее были рецидивирующие инфекции мочевыводящих путей, и считает, что это является этиологией ее нынешних симптомов, и она немедленно требует антибактериальной терапии для своего состояния.В анамнезе пациента гипертония, гипертиреоз и гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь. У нее нет значительного прошлого хирургического анамнеза или соответствующей социальной истории. Ее текущие лекарства включают метопролол, 12,5 мг перорально два раза в день; левотироксин, 50 мкг перорально один раз в день; и эзомепразол, 40 мг перорально один раз в день.

Физикальное обследование
Во время осмотра систем поставщиком медицинских услуг пациент говорит, что у нее не было болей в животе, спине или боку, связанных с ее симптомами.Она также говорит, что у нее не было никаких конституциональных симптомов, таких как лихорадка, озноб или миалгия. При дальнейшем расспросе пациентка сообщает, что она испытывает генерализованный повсеместный зуд без признаков сыпи; однако она говорит, что у нее не было локализованного вагинального зуда, который был частью основной жалобы, задокументированной во время сортировки. В остальном результаты обзора систем отрицательные.

Результаты медицинского осмотра в основном ничем не примечательны. Во время обследования пациент сидит и не испытывает острого дистресса. Живот больного мягкий, безболезненный. Во всех 4 квадрантах выслушиваются нормальные кишечные шумы, признаков отскока, ограждающих или перитонеальных признаков нет. Признака Мерфи нет, органомегалии нет, двусторонней болезненности реберно-позвоночного угла нет. Однако у больного наблюдается легкая желтушность, о которой не подозревают ни сам больной, ни сопровождающие его члены семьи; они кажутся несколько сбитыми с толку предположением о таком состоянии, повторяя, что у пациента ИМП и просто требуется лечение антибиотиками.Жизненно важные показатели пациента следующие:

• Артериальное давление, 146/87 мм рт.ст.
• Пульс, 88 ударов/мин
• Частота дыхания, 16 вдохов/мин
• Температура, 36,8°C
• Насыщение кислородом на комнатном воздухе

Врач назначает анализ мочи; выводы показаны на рис. 1 .

Обсуждение
Анализ мочи этого пациента вызвал немедленную озабоченность. Я использую слово , относящееся к , в том смысле, который могут понять только клиницисты отделений неотложной помощи и неотложной помощи (ED). Эта демографическая группа клиницистов, как известно, не впечатлена и, как правило, не слишком обеспокоена хроническими болезненными состояниями, отмеченными отсутствием остроты зрения. «Обеспокоенный» работник отделения неотложной помощи или неотложной помощи обычно подразумевает признание непосредственной или неминуемой угрозы жизни или здоровью. Поверхностная оценка результатов анализа мочи может привести к тому, что клиницист в целом согласится с мнением пациентки о том, что у нее действительно ИМП и что ей будет полезно от антибиотикотерапии: 64 лейкоцита (лейкоцитов) при микроскопии (при этом >5 лейкоцитов являются значимыми у женщин) и 6 эритроцитов (эритроцитов) при микроскопии (при этом >3 эритроцитов считаются значимыми) также клинически коррелировали с сообщениями пациента «темной мочи», дизурии и частоты мочеиспускания.Кроме того, принимая во внимание заведомо ненадежный характер отрицательных результатов для нитритов и лейкоцитарной эстеразы (часто ложноотрицательных), это не является необоснованным выводом. Однако диагноз ИМП не является законным объяснением остальных результатов анализа мочи. Наиболее тревожной находкой, требующей объяснения, является проблема билирубинурии. Абсолюты трудно найти в медицине, но можно достоверно утверждать, что билирубин в моче никогда не бывает нормальным и часто указывает на лежащую в основе системную патологию.

Моча обычно не содержит определяемых количеств билирубина. ¹ Неконъюгированный билирубин не растворяется в воде и поэтому по определению не может проходить через клубочки. Однако конъюгированный билирубин растворим в воде, и его присутствие в моче свидетельствует о состоянии билирубинурии, что дает положительный результат анализа мочи на билирубин. Наличие билирубинурии напрямую указывает на основное заболевание гепатобилиарной системы, которое необходимо исследовать. ¹ Единственные ложноположительные результаты билирубинурии, которые могут возникнуть, могут наблюдаться, если пациент одновременно принимает препарат феназопиридин (пиридиум) или нестероидный противовоспалительный препарат этодолак. ^1,2 Обнаружение билирубинурии должно побудить клинициста собрать исчерпывающий анамнез, что поможет уточнить дифференциальный диагноз и определить этиологию гипербилирубинемического состояния.

Опрос должен включать подробный анамнез, включающий оценку любых состояний, которые могут быть связаны с заболеванием гепатобилиарной системы, таких как правосторонняя сердечная недостаточность, сахарный диабет и ожирение, беременность (камни в желчном пузыре), синдром раздраженного кишечника, целиакия и заболевания щитовидной железы .Все предписанные и безрецептурные лекарства, включая витамины или пищевые добавки, которые принимает пациент, должны быть зарегистрированы, поскольку они могут быть ответственны за изменение функции печени пациента. Хирургический анамнез (в частности, любой относящийся к делу абдоминальный хирургический анамнез) и семейный анамнез на предмет наследственных заболеваний печени или гемолитических нарушений должны быть изучены. Социальный анамнез должен быть направлен на получение любой медицинской информации, такой как поездки в любые эндемичные по гепатиту регионы и любое употребление рекреационных наркотиков или алкоголя, которые могут объяснить или способствовать печеночной дисфункции у пациента. Наиболее достоверным признаком при физикальном обследовании, связанным с бессимптомным гипербилирубинемическим состоянием, является безболезненная желтуха. Другие тревожные признаки хронического заболевания печени включают стигмы заболевания печени (паутинообразный невус, пальмарная эритема, гинекомастия и головка медузы) и признаки застоя в печени (абдоминальный асцит, повышенное давление в яремных венах, ощутимое увеличение печени). ² В условиях необъяснимой билирубинурии необходимо фундаментальное понимание метаболизма билирубина, чтобы сузить дифференциальный диагноз.

Понимание метаболизма билирубина
Что это такое?
Билирубин — желтый катаболический побочный продукт нормального распада эритроцитов. После окисления он отвечает за типичный желтый цвет мочи и типичный коричневый цвет стула. Существует две фракции билирубина, конъюгированная и неконъюгированная, которые составляют общее количество циркулирующего билирубина. Это общий билирубин, о котором обычно сообщается на комплексной метаболической панели.

Почему это важно?
Нормальное значение билирубина в сыворотке легко запомнить: обычно оно составляет около 1 мг/дл.Желтуха обычно коррелирует со значением в сыворотке 2,0 мг/дл. Желтуха обычно не может быть оценена при осмотре при значениях ниже этого порога. Не забудьте проверить склеру и область под языком, потому что эти области поражаются в первую очередь. ³ Желтуха часто является первым (и, возможно, единственным) при физикальном обследовании признаком заболевания печени и гипербилирубинемии, что делает ее обнаружение чрезвычайно важным для оценки состояния и прогноза заболевших.

Понятие о фракциях билирубина
Конъюгированный (прямой) билирубин
При распаде гема билирубин выводится из большого круга кровообращения, где он конъюгируется с молекулами глюкуроновой кислоты в гепатоцитах печени.Затем конъюгированный билирубин попадает из печени в билиарное дерево в виде желчи, которая хранится в желчном пузыре и периодически выделяется в тонкую кишку для облегчения пищеварения. Конъюгированный билирубин по определению является единственной формой билирубина, которую можно обнаружить в анализе мочи. Важным аспектом конъюгированного билирубина является то, что он растворим в воде , что означает, что он может выделяться с мочой клубочками и распознается при анализе мочи просто как «билирубин».

В норме билирубин не должен обнаруживаться на тест-полоске мочи , и даже очень небольшое повышение конъюгированного билирубина в сыворотке может дать положительные результаты, что делает этот ранним и очень чувствительным и специфичным маркером основной патологии . При его обнаружении билирубин в моче является явным показанием для дальнейшего исследования причин гипербилирубинемии. ³  

Преобладающее повышение конъюгированной (прямой) фракции общего билирубина:
Предполагают обратное просачивание конъюгированного билирубина (внепеченочный холестаз) или снижение экскреции конъюгированного билирубина (внутрипеченочный холестаз).

Внепеченочный холестаз: Это внешнее сдавление и, следовательно, обструкция билиарного дерева, вызывающая обратный поток уже обработанного (конъюгированного) билирубина. Дифференциальный диагноз может включать опухоли, вызванные злокачественными новообразованиями, холедохолитиаз, восходящий холангит, первичный склерозирующий холангит, панкреатит, холангиопатию, связанную с синдромом приобретенного иммунодефицита, и стриктуры желчевыводящих путей, все из которых способны вызывать обратный поток конъюгированного билирубина. ³  

Внутрипеченочный холестаз: Это почти любое заболевание печени или состояние, влияющее на функцию печени (гепатит, цирроз, лекарственные препараты или токсины, сепсис или гипоперфузия). ³ Обратите внимание, что при заболеваниях печени часто может наблюдаться смешанная конъюгированная и неконъюгированная гипербилирубинемия, в зависимости от стадии и локализации поражения печени. При обширном повреждении печени будет снижена функция печени и, следовательно, снижена конъюгирующая способность, а также снижено поглощение печенью билирубина, что приводит к увеличению неконъюгированных фракций. Однако большинство заболеваний печени в первую очередь влияют на канальцевую экскрецию. Если повреждение локализовано в желчных канальцах, будет преобладать конъюгированный паттерн гипербилирубинемии, поскольку не нарушается конъюгирующая способность печени, но нарушается экскреция конъюгированного билирубина через желчные канальцы ( Рисунок 2 ). По сути, это та же концепция, которая уже была описана для внепеченочного холестаза (конъюгированная гипербилирубинемия из-за препятствия нормальному прохождению желчи по желчевыводящим путям).Это просто чрезвычайно проксимальная анатомическая обструкция, в основном в месте начала самого билиарного дерева (печеночных канальцев). Эта канальцевая обструкция отвечает за отправку конъюгированного билирубина обратно в системный кровоток и, в конечном итоге, в почки для экскреции и обнаружения в анализе мочи. ^3,4
Неконъюгированный (непрямой) билирубин Неконъюгированный билирубин составляет большую часть циркулирующего билирубина. Он не обрабатывается печенью (и, следовательно, не конъюгирован), поэтому он нерастворим и физически не может быть выделен с мочой или обнаружен в анализе мочи.

Преобладающая высота в неконъюгированном (непрямой) доля общего количества билирубина:
. ^3,4
Нарушение поглощения печенью или нарушение способности печени конъюгировать:
Возможные причины включают хронический гепатит, цирроз печени, болезнь Вильсона, синдром Жильбера, некоторые антибиотики могут ингибировать глюкуронирование (в частности, гентамицин). ^3,4

Уробилиноген
Уробилиноген – это еще одна форма билирубина, также измеряемая в анализе мочи, которую не следует путать с билирубином в анализе мочи. Главный вывод относительно обнаружения уробилиногена в анализе мочи заключается в том, что он гораздо менее полезен, чем определение билирубина. Нормальная моча содержит небольшое количество уробилиногена; это то, что делает мочу желтой. Уровни уробилиногена повышаются, если имеется какое-либо сопутствующее необструктивное заболевание печени (билирубин должен попасть в кишечник, чтобы он вообще существовал), но тест чувствителен, но не специфичен для этого состояния, и уровень уробилиногена не повышается при пропорционально перепроизводству билирубина, потому что превращение билирубина в уробилиноген на самом деле не является прямым количественным. ^1,3 Уробилиноген представляет собой просто конъюгированный билирубин после того, как он прошел через билиарное дерево и, наконец, в кишечник, где он ферментативно превращается кишечными бактериями в бесцветный уробилиноген. Около половины кишечного уробилиногена возвращается в большой круг кровообращения и поэтому может фильтроваться почками (поскольку он растворим в воде). В почках бесцветный уробилиноген затем окисляется в желтый уробилин, который технически является конечным продуктом метаболизма билирубина, придающим моче ее типичный желтый оттенок и наблюдаемый у здоровых людей.

Уробилиноген, который остается в кишечнике, восстанавливается до коричневого стеркобилина и отвечает за цвет стула. ^3,5 Гемолитические процессы или заболевания печени (состояния, которые обычно производят больше билирубина), конечно, могут привести к повышению уровня уробилиногена в моче. Полная обструкция желчевыводящих путей или антибиотики широкого спектра действия, которые приводят к изменению кишечной флоры, могут привести к отсутствию уробилиногена в моче. ^3,5

Учитывая эту информацию, следует понимать, что «билирубин» в анализе мочи на самом деле означает конъюгированный билирубин: невозможно определить неконъюгированный билирубин в анализе мочи, поскольку он не растворяется в воде и поэтому не может проходить через клубочки. ⁴ Каков ваш дифференциальный диагноз с билирубинурией? Каков Ваш дифференциальный диагноз билирубинурии с безболевой желтухой? Какие анализы вы хотите заказать?
Последующие лабораторные анализы, заказанные для дальнейшего
Исследование
Результаты дополнительных лабораторных анализов, которые были заказаны для обсуждаемого здесь пациента, показаны на Рисунок 3 .
Другие анализы сыворотки, которые можно рассмотреть
Другие анализы сыворотки могут дать полезные результаты.

Протромбиновое время или международное нормализованное отношение:
Это маркеры синтетической способности печени производить факторы свертывания крови. Эти значения обычно не изменяются на ранних стадиях заболевания, поскольку в организме имеется много резервов фактора свертывания крови. Если нарушено протромбиновое время, это является маркером хронизации и тяжести. ²

Преальбумин:
Преальбумин также является маркером синтетической функции печени и имеет гораздо более короткий период полувыведения, чем альбумин (1.9 дней против 21 дня), что делает его гораздо более клинически полезным в качестве маркера острых изменений синтетической функции печени, поскольку уровни колеблются гораздо быстрее в ответ на повреждение печени. ²
Базовые метаболические и функциональные тесты (LFT) вместо полной метаболической панели (CMP):
Последующее лабораторное исследование пациента, обсуждаемого здесь, включало заказ на CMP, а не заказ на BMP плюс LFT. , что дало бы разбивку конъюгированного и неконъюгированного билирубина (фракционированный билирубин).Теоретически фракции билирубина кажутся полезными для классификации возможных этиологий гипербилирубинемии. Однако в этом изначально не было необходимости, поскольку мы знаем, что любой билирубин, обнаруженный в моче, по определению является конъюгированным билирубином, что говорит нам о преобладании конъюгированной гипербилирубинемии. Таким образом, положительные результаты анализа мочи на билирубин дают ту же информацию, что и любое фракционирование сыворотки, и они очень точны. ⁶ Кроме того, хотя у пациентов с гипербилирубинемией существуют известные закономерности и соответствующие дифференциальные диагнозы, часто эти закономерности перекрываются, что делает фракционирование менее клинически полезным. ⁴  Существуют также широко распространенные технические дилеммы относительно лабораторной точности, когда речь идет о фракционировании концентрации билирубина в сыворотке. ⁴

Исход
После изучения первоначальных результатов анализа мочи ваш дифференциальный диагноз для этого пациента должен включать причины конъюгированной гипербилирубинемии. Учитывая бессимптомное течение болезни, анамнез настоящего заболевания и стабильные показатели жизнедеятельности, ваш дифференциальный диагноз должен включать причины безболезненной желтухи (и, следовательно, должен быть сужен, чтобы исключить такие состояния, как холедо или билиарные болевые синдромы).Результаты последующего тестирования ( Рисунок 3) суммированы следующим образом:

• Резкое повышение уровня липазы в сыворотке крови при отсутствии болей в животе, что свидетельствует о продолжающемся вторичном воспалении поджелудочной железы (6272 ед/л, в отличие от нормального диапазона 0– 160 ед/л)
• Комбинированная невыразительная картина повышения LFT (повышенная, но не в 20 раз превышающая верхнюю границу нормы и резко непропорциональная щелочной фосфатазе, как обычно наблюдается при гепатоцеллюлярных причинах, таких как гепатит и цирроз)

Эти лабораторные данные имеют наибольшее клиническое значение и согласуются с безболезненным обструктивным поражением билиарного дерева. При дальнейшем расспросе пациентка говорит, что у нее была некоторая нежелательная потеря веса за последние несколько месяцев, и она отмечает, что ее стул становится все более светлым (ахолия), но ее моча становится темнее. Симптом разлитого повсеместного зуда в виде холестатического зуда у больного также совпадает с диагнозом гипербилирубинемии, обусловленной обструктивным поражением желчевыводящих путей. ⁷ Механизм холестатического зуда плохо изучен, но он возникает из-за нарушения секреции желчи и является частым симптомом при некоторых формах заболеваний печени. ⁷ После оценки этих лабораторных данных была назначена компьютерная томография брюшной полости и таза пациента с внутривенным контрастированием для подтверждения подозрения на обструктивную карциному поджелудочной железы; результаты появляются в Рисунок 4 .

Clinical Pearls
Уробилиноген является нормальным показателем анализа мочи, а билирубин – нет. Не игнорируйте положительный результат анализа мочи на билирубин.

Неожиданная билирубинурия, о чем свидетельствуют положительные результаты анализа мочи на «билирубин», может быть первым клиническим признаком серьезного основного заболевания гепатобилиарной системы еще до того, как клиническая желтуха будет оценена при физикальном обследовании.

Положительный билирубин в анализе мочи указывает на необходимость дальнейшего обследования для исключения заболевания гепатобилиарной системы. Это может включать более подробный анамнез для объяснения результатов или дальнейшего обследования и окончательной лабораторной оценки функции печени с помощью CMP или LFT).
 
Диспансеризация
Больной госпитализирован для дальнейшего лечения и лечебной эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии (ЭРХПГ). Диагнозы при поступлении включали следующие:

• Безболезненная механическая желтуха
• Масса головки поджелудочной железы с подозрением на карциному поджелудочной железы
• Острый обструктивный панкреатит
• Метаболический ацидоз

Пациенту была проведена ЭРХПГ для катетеризации протока поджелудочной железы с установкой стента, после чего он был направлен в хирургическую онкологическую службу для дальнейшего вмешательства и лечения.

Рак поджелудочной железы имеет 25% выживаемость в течение 1 года и только 5% в течение 5 лет, что является самой низкой выживаемостью среди всех основных видов рака. Мужчины и женщины страдают в равной степени, а факторы риска включают пожилой возраст (редко встречается у лиц моложе 50 лет), курение, ожирение, чрезмерное употребление алкоголя и любой семейный анамнез, значимый для рака поджелудочной железы. ⁸ За исключением преклонного возраста, у обсуждаемого здесь пациента не было выявлено ни одного из этих факторов риска; окончательным ключом к ее диагнозу была точная интерпретация ее результатов анализа мочи.Большинство этих опухолей возникают в головке поджелудочной железы, создавая анатомическую предрасположенность к обструктивным билиарным синдромам и положительным результатам анализа мочи на билирубинурию при поступлении, как это наблюдалось у этого пациента.

Обсуждаемый здесь случай является ярким напоминанием о том, что в медицине клиницисты всегда должны учитывать наихудший возможный исход. Даже когда состояние пациентки кажется ничем не примечательным и рутинным, клиницист должен подходить к каждому главному жалобе (даже предполагаемому вагинальному зуду) с высоким уровнем подозрения, что может присутствовать серьезная патология.Случай, подобный этому, может на первый взгляд показаться безобидным и несложным, но более тщательное расследование может просто выявить диагностического волка в, казалось бы, безобидной одежде ИМП.

 
Ссылки

1. Simerville JA, Maxted WC, Pahira JJ. Анализ мочи: всесторонний обзор. Семейный врач . 2005;71:1153–1162.
2. Пратт Д.С., Каплан М.М. Оценка аномальных результатов ферментов печени у бессимптомных пациентов. N Английский J Med .2000;342:1266–1271.
3. Зейднер Ю.Ф., Синдор Э. Безболезненная желтуха. Am J Med . 2010; 123:601–603.
4. Sticova E, Jirsa M. Новое понимание метаболизма билирубина и его клиническое значение. World J Гастроэнтерол . 2013;19:6398–6407.
5. Волков А.В. Гипербилирубинемии. В: Лонго Д.Л., Фаучи А.С., Каспер Д.Л. и др., ред. Harrison’s  Принципы внутренней медицины . 18-е изд. Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: McGraw-Hill; 2012: 2531–2536.
6. Пратт Д.С., Каплан М.М.Желтуха. В: Лонго Д.Л., Фаучи А.С., Каспер Д.Л. и др., ред. Harrison’s Принципы внутренней медицины . 18-е изд. Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: McGraw-Hill; 2012: 324–329.
7. Wang H, Yosipovitch G. Новое понимание патофизиологии и лечения хронического зуда у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, хронической болезнью печени и лимфомой. Int J Дерматол . 2010; 49:1–11.
8. Идальго М. Рак поджелудочной железы. N Английский J Med . 2010; 362:1605–1617.

 

состояние

Что такое гипербилирубинемия у новорожденного?

Гипербилирубинемия возникает, когда в крови ребенка слишком много билирубина.

Билирубин образуется при распаде эритроцитов. Младенцам сначала трудно избавиться от билирубина. Он может накапливаться в их крови, тканях и жидкостях.

Билирубин имеет цвет. Кожа, глаза и другие ткани ребенка становятся желтыми (желтуха). Желтуха может впервые появиться, когда ваш ребенок рождается.Или это может также проявиться в любое время после рождения.

Как это сказать

HI-per-BIH-lih-ROO-bih-NEE-mee-uh

Что вызывает гипербилирубинемию у новорожденного?

Во время беременности плацента удаляет билирубин из крови ребенка. Когда ребенок рождается, его печень берет на себя эту работу. У вашего ребенка может быть слишком много билирубина по многим причинам.

Физиологическая желтуха

В течение первых нескольких дней жизни дети не могут избавиться от большого количества билирубина.Этот нормальный тип желтухи возникает в ответ на снижение способности ребенка удалять билирубин. Но сначала может быть трудно сказать, вызвана ли желтуха другой проблемой.

Желтуха при отказе от грудного вскармливания

Некоторые дети поначалу плохо сосут грудь. Это вызывает желтуху при отказе от грудного вскармливания. Неправильное кормление приводит к обезвоживанию ребенка. Это также заставляет вашего ребенка меньше мочиться. Это заставляет билирубин накапливаться в организме вашего ребенка. Дети, рожденные между 34 и 36 неделями беременности, более склонны к этой проблеме.Этим детям часто не хватает координации и силы, чтобы хорошо сосать грудь. Но это состояние также часто встречается у доношенных новорожденных (от 37 до 38 недель). Это также может случиться у любых новорожденных, у которых было трудное начало, особенно если они были разлучены с матерью и не могли часто кормить. Обычно состояние улучшается, когда ребенок учится правильно сосать грудь.

Желтуха грудного молока

Около 2% детей, находящихся на грудном вскармливании, страдают желтухой. Это происходит позже, в первую неделю их жизни.Он достигает своего пика примерно в 2-недельном возрасте. Он может длиться от 3 до 12 недель. Это не опасно, но могут потребоваться тесты для других опасных проблем. Эта проблема может быть вызвана веществом в грудном молоке. Это вещество может увеличить количество билирубина, которое может реабсорбировать организм ребенка.

Желтуха от гемолиза

Если у вашего ребенка резус-фактор несовместимости по системе АВО, у него может развиться этот тип желтухи. Это состояние относится к гемолитическим заболеваниям новорожденных, вызванным наличием у ребенка другой группы крови, чем у матери.Эта проблема также может быть связана с наличием слишком большого количества эритроцитов. Или это может быть вызвано редкими проблемами, когда эритроциты более хрупкие, чем обычно. Гемолиз — это процесс, при котором эритроциты разрушаются и высвобождают билирубин.

Желтуха, вызванная плохой функцией печени

Желтуха может возникнуть, если печень вашего ребенка плохо работает. Это может быть связано с инфекцией или другими факторами. Печень является частью тела, наиболее ответственной за избавление от билирубина.Проблемы с печенью могут вызвать повышение уровня билирубина.

Какие новорожденные подвержены риску гипербилирубинемии?

Около 60% доношенных новорожденных страдают желтухой. Так делают 80% недоношенных детей. Дети, рожденные от матерей с диабетом или резус-фактором, чаще страдают этим заболеванием. Младенцы, перенесшие сложный родовой процесс, который привел к значительным синякам или кровотечениям под кожей головы, также подвержены риску гипербилирубинемии.

Каковы симптомы гипербилирубинемии у новорожденного?

Симптомы могут проявляться по-разному у каждого ребенка.Они могут включать:

Симптомы этой проблемы со здоровьем могут быть похожи на симптомы других состояний. Обязательно обратитесь к врачу для постановки диагноза.

Как диагностируется гипербилирубинемия у новорожденного?

Время появления желтухи у вашего ребенка имеет значение. Это может помочь лечащему врачу поставить диагноз.

• Первые 24 часа. Этот тип желтухи часто бывает серьезным. Скорее всего, вашему ребенку немедленно потребуется лечение.

• Второй или третий день.  Часто это физиологическая желтуха. Иногда это может быть более серьезный тип желтухи. В этот момент важно убедиться, что ребенок получает достаточно молока.

• Ближе к концу первой недели. Этот тип желтухи может быть вызван желтухой грудного молока, но может быть вызван инфекцией или другими редкими серьезными проблемами.

• На второй неделе.  Это часто вызвано желтухой грудного молока , но может быть вызвано редкими проблемами с печенью.

Лечащий врач вашего ребенка может провести следующие анализы для подтверждения диагноза:

• Уровни прямого и непрямого билирубина. Эти уровни показывают, связан ли билирубин с другими веществами в печени вашего ребенка. Нормальная физиологическая желтуха имеет непрямой билирубин. Желтуха из-за более серьезных проблем может иметь высокий уровень билирубина любого типа.

• Число эритроцитов

• Группа крови и определение резус-несовместимости (тест Кумбса)

Как проявляется гипербилирубин при гипербилирубине

Лечение будет зависеть от симптомов, возраста и общего состояния здоровья вашего ребенка.Это также будет зависеть от того, насколько тяжелым является состояние.

Фототерапия

Билирубин поглощает свет. Высокий уровень билирубина часто снижается, когда ребенка помещают под специальные лампы синего спектра. Это называется фототерапией. Ваш ребенок может получать это лечение днем ​​и ночью. Это может занять несколько часов, прежде чем он начнет работать. Во время лечения светом глаз вашего ребенка будет защищен. Лечащий врач вашего ребенка проверит температуру вашего ребенка. Он или она также проверит уровень билирубина у вашего ребенка.Это покажет, работает ли фототерапия.

Оптоволоконное одеяло

Оптоволоконное одеяло — еще одна форма фототерапии. Одеяло обычно кладут под ребенка. Его можно использовать отдельно или с регулярной фототерапией.

Обменное переливание

Эта процедура удаляет кровь вашего ребенка с высоким уровнем билирубина. Он заменяет ее свежей кровью с нормальным уровнем билирубина. Это повышает количество эритроцитов у вашего ребенка. Это также снижает их уровень билирубина.Во время процедуры ваш ребенок будет переключаться между сдачей и получением небольшого количества крови. Это будет сделано через вену или артерию в пуповине ребенка. Это делается только в отделении интенсивной терапии, когда уровень билирубина чрезвычайно высок. Вашему ребенку может потребоваться повторная процедура, если уровень билирубина остается высоким.

Кормление грудным молоком

Американская академия педиатрии рекомендует продолжать грудное вскармливание ребенка с желтухой. Если ваш ребенок не получает достаточного количества молока из груди, вам может потребоваться докорм сцеженным грудным молоком или смесью.

Лечение любой основной причины заболевания

Это может включать лечение инфекции. В очень редких случаях может потребоваться пересадка печени.

Какие возможны осложнения гипербилирубинемии у новорожденного?

Высокий уровень билирубина может попасть в мозг вашего ребенка. Это может вызвать судороги и повреждение головного мозга. Это называется ядерной желтухой.

Что я могу сделать, чтобы предотвратить гипербилирубинемию у моего новорожденного?

Это состояние невозможно предотвратить, за исключением случаев желтухи при отказе от грудного вскармливания.Кормление следует начинать в течение первого часа жизни и продолжать по крайней мере каждые 2–3 часа или раньше, если ребенок проявляет признаки желания есть. Чем более недоношенный ребенок, тем больше вероятность того, что ему сначала потребуются добавки сцеженного молока или смеси. Для всех детей ключевое значение имеет ранняя диагностика желтухи и немедленное начало лечения. Это может предотвратить повышение уровня билирубина у вашего ребенка до опасного уровня.

Основные сведения о гипербилирубинемии у новорожденных

• Гипербилирубинемия возникает, когда в крови вашего ребенка слишком много билирубина.

• Около 60% доношенных новорожденных и 80% недоношенных детей болеют желтухой.

• Наиболее распространенным симптомом является пожелтение кожи ребенка и белков глаз.

• Время появления желтухи у вашего ребенка имеет значение. Это может помочь лечащему врачу поставить диагноз.

• Кормите ребенка рано и часто.

• Ключевыми факторами являются ранняя диагностика желтухи и немедленное начало лечения.Это может предотвратить повышение уровня билирубина у вашего ребенка до опасного уровня.

Дальнейшие действия

Советы, которые помогут вам получить максимальную отдачу от визита к поставщику медицинских услуг вашего ребенка:

• Название теста или процедуры

• Причина, по которой ваш ребенок проходит тест или процедуру5 9000

• Каких результатов ожидать и что они означают

• Риски и преимущества теста или процедуры

• Когда и где вашему ребенку предстоит пройти тест или процедуру

• Кто будет проводить процедуру и какова квалификация этого человека

• Что произойдет, если ваш ребенок не пройдет тест или процедуру

• Любые альтернативные тесты или процедуры, о которых следует подумать

• Когда и как вы получите результаты

• Кому звонить после теста или процедуры, если у вас есть вопросы или проблемы у вашего ребенка

• Сколько у вас будет e для оплаты теста или процедуры

Заметно повышенный непрямой билирубин у 11-летнего афроамериканского мальчика: норма или отклонение от нормы? | Лабораторная медицина

ИСТОРИЯ ЛЕЧЕНИЯ

Пациент: 11-летний афроамериканский мальчик.

Анамнез настоящего заболевания: Пациент поступил с жалобами на тошноту и рвоту в течение 1 недели и желтуху в течение 1 дня; он сообщил об общей усталости.

Анамнез заболевания: У пациента в анамнезе была серповидно-клеточная анемия (тип SS), требующая семи переливаний крови за последние несколько лет.

Лекарства: Motrin PRN, отпускаемый без рецепта (300 мг, каждые 8 ​​часов).

Физикальное обследование: Наблюдались иктеричность склер и пожелтение слизистой оболочки полости рта.Гепатоспленомегалии или измененного психического статуса не наблюдалось.

Семейный анамнез: Признак серповидноклеточной анемии.

Социальная история: Ничего примечательного.

Основные результаты лабораторных исследований: Таблицы 1 и 2

Вопросы:

1. Каковы самые поразительно необычные результаты лабораторных исследований?

2. Надежны ли эти патологические лабораторные данные?

3. Что может быть причиной стойкой гипербилирубинемии у пациента?

4. Чем могло быть вызвано расхождение результатов собственной лаборатории и референс-лаборатории по билирубину?

5. Какой у вас диагноз?

Возможные ответы:

1.Наиболее ярким лабораторным признаком является заметно повышенный уровень общего билирубина (74 мг/дл), состоящего в основном из непрямого (неконъюгированного) билирубина и, в меньшей степени, из прямого (конъюгированного) билирубина (таблица 1).

2. Клинические и лабораторные данные свидетельствуют о сочетании пред-, внутри- и постпеченочного поражения. В нормальных физиологических условиях непрямой билирубин приблизительно равен количеству неконъюгированного билирубина. Заметное повышение уровня неконъюгированного билирубина в сочетании с серповидно-клеточной анемией в анамнезе и умеренно повышенными ферментами аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) указывает на предпеченочное повреждение из-за серповидно-клеточного серповидно-клеточного гемолиза или внутрипеченочное повреждение из-за к серповидноклеточной гепатопатии.Последнее является редким осложнением серповидно-клеточной анемии, которое может включать тяжелую печеночную дисфункцию и энцефалопатию. Кроме того, высокие уровни жирорастворимого неконъюгированного билирубина могут преодолевать гематоэнцефалический барьер и вызывать билирубиновую энцефалопатию. Однако у нашего пациента не было энцефалопатических симптомов; этот отрицательный результат уместен, учитывая наблюдаемый уровень неконъюгированного билибубина.

Ультразвуковое исследование брюшной полости выявило сладж желчного пузыря, желчнокаменную болезнь и расширение внепеченочных желчных протоков, что соответствовало постпеченочному обструктивному процессу, вызывающему высокий уровень билирубина у пациента.Эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография (ЭРХПГ) была использована для удаления желчных конкрементов пациента из общего желчного протока. Однако его уровень билирубина снизился только на 45% в течение 1 недели после процедуры ЭРХПГ. Преобладание несвязанного билирубина и нормальная активность щелочной фосфатазы не характерны для постпеченочного обструктивного процесса.

Таблица 1.

. Результаты биохимического анализа исходных и послеоперационных образцов

Таблица 1.

. Результаты биохимического анализа исходных и послеоперационных образцов. кроме того, высокий уровень билирубина снижался медленнее, чем ожидалось, в течение 1 недели после удаления камней из общего желчного протока и проведения поддерживающей терапии.Клинические и лабораторные данные свидетельствуют о пре-, внутри- и постпеченочной этиологии. Поэтому достоверность результатов теста на билирубин была поставлена ​​под сомнение.

3. Хотя в большинстве лабораторных тестов общий билирубин разделяется только на 2 категории (т. е. прямой и непрямой), билирубин может существовать в кровотоке в 4 формах: неконъюгированный билирубин, моноконъюгированный билирубин, диконъюгированный билирубин и билипротеин (иногда называемый дельта-билирубином). [Δбили]). В норме несвязанный билирубин преобладает над другими формами в кровеносной системе.Однако при колестатических болезненных состояниях избыток моноконъюгированного и диконъюгированного билирубина может попасть в системный кровоток. В плазме пропионовая группа моноконъюгированного билирубина может образовывать ковалентную амидную связь с остатком лизина на альбумине посредством нуклеофильной неферментативной реакции, в результате чего образуется соединение, называемое билипротеином (рис. 1). В этой ковалентно связанной форме альбумина билипротеин не может выводиться через билиарную систему или с мочой. Вместо этого билипротеин имеет период полураспада в плазме, аналогичный таковому у альбумина (т. е. примерно 3 недели), и может вызывать стойкое повышение уровня общего билирубина у пациента (т. е. не отражающее выздоровление пациента).Более того, билипротеин представляет собой стабильный комплекс, который слишком велик, чтобы проникнуть через гематоэнцефалический барьер и вызвать билирубиновую энцефалопатию. Билипротеин обычно включается в прямые измерения билирубина большинством лабораторных методов, особенно методом Ендрассика-Грофа. Для оценки стойких повышений билирубина исходные образцы и образцы после лечения были отправлены в референс-лабораторию для измерения билипротеина, что дало результаты, показанные в таблице 1.

Рисунок 1

Структура билипротеина: реакция нуклеофильной конденсации остатка лизина на альбумине с группой пропионовой кислоты на моноконъюгированном билирубине

Рисунок 1 билирубин

4.Сравнивая наши внутренние результаты измерения билирубина с результатами референс-лаборатории, мы отметили, что наша собственная лаборатория измеряет общий билирубин и прямой билирубин ¹ , а затем рассчитывает непрямой билирубин по следующей формуле:

непрямой билирубин=(общий билирубин)− (прямой билирубин)

С другой стороны, эталонная лаборатория измеряет общий билирубин, конъюгированный билирубин и неконъюгированный билирубин; затем вычисляет билипротеин по наблюдаемой разнице. ²

В начальных и последующих образцах референс-лаборатория получила несколько более низкий результат общего билирубина. Это могло быть вызвано непреднамеренным воздействием света на образец или осаждением фракций билирубина в результате длительного хранения в холодильнике. Сложнее объяснить тот факт, что референс-лаборатория сообщила о преобладании конъюгированного билирубина, в отличие от наших лабораторных результатов, которые показали избыток непрямого билирубина.Кроме того, несмотря на сообщение о билипротеине как об отдельном фрагменте, референс-лаборатория сообщила о более высоком уровне конъюгированного билирубина, чем уровень прямого билирубина, о котором сообщила наша лаборатория (рис. 2). Подобное несоответствие может повлиять на решение клинициста о том, объясняет ли желтуху пациента пре- или внутрипеченочный процесс или постпеченочный процесс.

Возможным объяснением несоответствия между лабораторными результатами могут быть интерференции, которые могут вызвать более низкое, чем фактическое, измерение билирубина в нашей лаборатории.Недостаточно измеренный прямой билирубин трансформируется в высокий уровень непрямого билирубина, поскольку он рассчитывается как разница между общим и прямым измерениями. Наш внутренний метод дает более низкие результаты из-за гемолиза; однако это было трудно оценить в сильно желтушных образцах этого пациента (Изображение 1). Два внутренних образца имели гемолитические сывороточные индексы, измеренные спектроскопически, равные 5 и 1 соответственно, что согласуется с высоким уровнем гемолиза в первом случае. Кроме того, загрязнение образцов, ошибки разбавления, недостаточное количество реагентов и другие проблемы, присущие нашему собственному тесту, также могли снизить точность измерения прямого билирубина.Образцы были разбавлены (максимум 1:4) физиологическим раствором, что, возможно, расширило пределы матрицы дизайна анализа производителем теста. Мы пришли к выводу, что наш внутренний метод определения прямого билирубина может давать ошибочные результаты при высоких уровнях билирубина, особенно в образцах, содержащих большое количество билипротеина.

Рисунок 2

Сравнение фракций билирубина, полученных в собственной лаборатории и в эталонной лаборатории.

Рисунок 2

Сравнение фракций билирубина, полученных в собственной лаборатории и в эталонной лаборатории.

Изображение 1

Образец пациента с выраженной итерией.

Изображение 1

Образец пациента с выраженной итерией.

Таблица 2

Другие основные лабораторные данные

Таблица 2

Другие основные лабораторные данные

5. У пациента явно развилась постпеченочная обструктивная желтуха, которая была диагностирована на ранней стадии (т. е. до того, как уровни щелочной фосфатазы и гамма-глутамилтрансферазы [ГГТ] стали значительно повышены).Неожиданно у пациента не наблюдалось быстрого разрешения желтухи после ЭРХПГ и никогда не развивались симптомы билирубиновой энцефалопатии. Мы полагаем, что последнее открытие связано с тем фактом, что значительная часть его билирубина находилась в недиффундирующей макроформе билипротеина, которая имеет приблизительно 3-недельный период полувыведения и не может преодолевать гематоэнцефалический барьер.

Последующее наблюдение за пациентом

Пациент был выписан, а затем повторно госпитализирован для проведения холецистэктомии.Хотя после этой процедуры у него снизился уровень билирубина, его уровни оставались относительно высокими (общий билирубин 14,5 мг/дл) при последнем обследовании.

Сокращения

• АСТ

• АЛТ

  аланинаминотрансфераза;

 

• ЭРХПГ

  эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография;

 

• ГГТ

  гамма-глутамилтрансфераза

Мы благодарим Джона Петерсена, MS, PhD, из Медицинского отделения Университета Техаса, Галвестон, за предоставленный нам анализ фракции билирубина.

Каталожные номера

1

.

Учебник клинической химии и молекулярной диагностики

. 4-е изд.

Сент-Луис, Миссури

:

Эльзевир Сондерс

;

2006

.2

и другие.

Оценка фракций неконъюгированного, конъюгированного и дельта-билирубина в сыворотке с использованием двух тонких пленок с покрытием

.

Клин Хим

.

1984

;

30

:

1314

–

1317

.

© Американское общество клинических патологов

Острые билиарные явления на фоне противотуберкулезного лечения: серия госпитальных случаев и общенациональное когортное исследование | BMC Infectious Diseases

1.

ВОЗ: Глобальный отчет по туберкулезу, 2016 г. In. Генва, Швейцария: ВОЗ Press; 2016.

2.

American Thoracic S, CDC, Американское общество инфекционных заболеваний: лечение туберкулеза.MMWR Recomm Rep 2003, 52 (RR-11): 1–77.

3.

Huang YS, Chern HD, Su WJ, Wu JC, Lai SL, Yang SY, et al. Полиморфизм гена N-ацетилтрансферазы 2 как фактор риска восприимчивости к гепатитам, индуцированным противотуберкулезными препаратами. Гепатология. 2002;35(4):883–9.

КАС Статья пабмед Google Scholar

4.

Wang JY, Liu CH, Hu FC, Chang HC, Liu JL, Chen JM, et al. Факторы риска гепатита при противотуберкулезном лечении и последствия вирусной нагрузки гепатита.J Inf Secur. 2011;62(6):448–55.

Google Scholar

5.

Wang JY, Lee LN, Yu CJ, Chien YJ, Yang PC, Tami G. Факторы, влияющие на время конверсии мазка у пациентов с туберкулезом легких с положительным мазком. Респирология. 2009;14(7):1012–9.

Артикул пабмед Google Scholar

6.

Шу К.С., Ли Ч., Ли М.С., Ван Д.Ю., Ю К.Дж., Ли Л.Н. Гепатотоксичность, вызванная противотуберкулезными препаратами первого ряда: пятилетний опыт тайваньского медицинского центра.Int J Tuberc Lung Dis. 2013;17(7):934–9.

Артикул пабмед Google Scholar

7.

Saukkonen JJ, Cohn DL, Jasmer RM, Schenker S, Jereb JA, Nolan CM, et al. Официальное заключение ОВД: гепатотоксичность противотуберкулезной терапии. Am J Respir Crit Care Med. 2006;174(8):935–52.

КАС Статья пабмед Google Scholar

8.

Шмидт М., Сонденаа К., Ветрус М., Берхане Т., Эйде Г.Э.Долгосрочное наблюдение рандомизированного контролируемого исследования по сравнению с хирургическим лечением острого холецистита: консервативное лечение является вариантом для некоторых пациентов. Scand J Гастроэнтерол. 2011;46(10):1257–62.

Артикул пабмед Google Scholar

9.

Wang JY, Lee MC, Shu CC, Lee CH, Lee LN, Chao KM, et al. Оптимальная продолжительность противотуберкулезного лечения у больных сахарным диабетом: девять или шесть месяцев? Грудь. 2015;147(2):520–8.

Артикул пабмед Google Scholar

10.

Wang JY, Sun HY, Wang JT, Hung CC, Yu MC, Lee CH и др. Девяти-двенадцатимесячное противотуберкулезное лечение связано с более низкой частотой рецидивов, чем 6-9-месячное лечение у пациентов, инфицированных вирусом иммунодефицита человека: ретроспективное популяционное когортное исследование на Тайване. ПЛОС Один. 2015;10(12):e0144136.

Артикул пабмед ПабМед Центральный Google Scholar

11.

Mitchell JR, Zimmerman HJ, Ishak KG, Thorgeirsson UP, Timbrell JA, Snodgrass WR, et al.Изониазидное поражение печени: клинический спектр, патология и вероятный патогенез. Энн Интерн Мед. 1976;84(2):181–92.

КАС Статья пабмед Google Scholar

12.

Kimura Y, Takada T, Strasberg SM, Pitt HA, Gouma DJ, Garden OJ, et al. TG13 современная терминология, этиология и эпидемиология острого холангита и холецистита. J Hepatobiliary Pancreat Sci. 2013;20(1):8–23.

Артикул пабмед Google Scholar

13.

Аттили А.Ф., Капокачча Р., Карулли Н., Фести Д., Рода Э., Барбара Л. и др. Факторы, связанные с желчнокаменной болезнью, по опыту MICOL. Многоцентровое итальянское исследование эпидемиологии желчнокаменной болезни. Гепатология. 1997;26(4):809–18.

КАС Статья пабмед Google Scholar

14.

Де Сантис А., Аттили А.Ф., Джинанни Коррадини С., Скафато Э., Кантагалли А., Де Лука С. и др. Камни в желчном пузыре и диабет: исследование методом случай-контроль в выборке свободноживущей популяции.Гепатология. 1997;25(4):787–90.

КАС Статья пабмед Google Scholar

15.

Кэмпбелл П.Т., Ньютон К.С., Патель А.В., Джейкобс Э.Дж., Гапстур С.М. Диабет и смертность от конкретных причин в предполагаемой когорте из одного миллиона взрослых жителей США. Уход за диабетом. 2012;35(9):1835–44.

Артикул пабмед ПабМед Центральный Google Scholar

16.

Chen JY, Hsu CT, Liu JH, Tung TH.Клинические предикторы возникновения желчнокаменной болезни у населения Китая в Тайбэе, Тайвань. БМК Гастроэнтерол. 2014;14:83.

КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google Scholar

17.

Festi D, Dormi A, Capodicasa S, Staniscia T, Attili AF, Loria P, et al. Заболеваемость желчнокаменной болезнью в Италии: результаты многоцентрового популяционного итальянского исследования (проект MICOL). Мир J Гастроэнтерол. 2008;14(34):5282–9.

Артикул пабмед ПабМед Центральный Google Scholar

18.

Ноэль Р.А., Браун Д.К., Паттерсон Р.Э., Блумгрен Г.Л. Повышенный риск острого панкреатита и заболевания желчевыводящих путей у пациентов с диабетом 2 типа: ретроспективное когортное исследование. Уход за диабетом. 2009;32(5):834–8.

Артикул пабмед ПабМед Центральный Google Scholar

19.

Boland LL, Folsom AR, Rosamond WD.Риск атеросклероза в сообществе исследование I: Гиперинсулинемия, дислипидемия и ожирение как факторы риска госпитализированного заболевания желчного пузыря. Перспективное исследование. Энн Эпидемиол. 2002;12(2):131–40.

Артикул пабмед Google Scholar

20.

Halldestam I, Kullman E, Borch K. Заболеваемость и потенциальные факторы риска желчнокаменной болезни в общей выборке населения. Бр Дж Сур. 2009;96(11):1315–22.

КАС Статья пабмед Google Scholar

21.

Ауне Д., Ваттен Л.Дж. Сахарный диабет и риск заболевания желчного пузыря: систематический обзор и метаанализ проспективных исследований. J Осложненный диабет. 2016 март; 30 (2): 368–73.

Артикул пабмед Google Scholar

22.

Gou XY, Xu XF, Zhang QZ, Li C, Deng Y, Jiang Y и др. Ингибирование переносчиков печеночных желчных кислот Ntcp и Bsep участвует в патогенезе гепатотоксичности, вызванной изониазидом/рифампицином.Токсикомеханические методы. 2015;25(5):382–7.

Артикул Google Scholar

23.

Kong FM, Sui CY, Li YG, Guo KJ, Guo RX. Транспортеры гепатобилиарной мембраны, участвующие в формировании холестериновых конкрементов. Гепатобилиарная система поджелудочной железы Dis Int. 2006 г., май; 5 (2): 286–9.

КАС пабмед Google Scholar

24.

Ван Эрпекум К.Дж. Патогенез холестериновых и пигментных желчных камней: обновление.Клин Рез Гепатол Гастроэнтерол. 2011;35(4):281–7.

КАС Статья пабмед Google Scholar

25.

Bennion LJ, Grundy SM. Влияние сахарного диабета на метаболизм холестерина у человека. N Engl J Med. 1977; 296(24):1365–71.

КАС Статья пабмед Google Scholar

26.

Ponz De Leon M, Ferenderes R, Carulli N. Состав желчи у пациентов с высоким риском желчнокаменной болезни.Минерва Мед. 1976; 67 (53): 3483–90.

КАС пабмед Google Scholar

27.

Пацци П., Скальярини Р., Гамберини С., Пеццоли А. Обзорная статья: моторная функция желчного пузыря при сахарном диабете. Алимент Фармакол Тер. 2000; 14 (Приложение 2): 62–5.

Артикул пабмед Google Scholar

28.

Shaw SJ, Hajnal F, Lebovitz Y, Ralls P, Bauer M, Valenzuela J, et al.Дисфункция желчного пузыря при сахарном диабете. Dig Dis Sci. 1993;38(3):490–6.

КАС Статья пабмед Google Scholar

29.

Catnach SM, Ballinger AB, Stevens M, Fairclough PD, Trembath RC, Drury PL, et al. Эритромицин вызывает сверхнормальное сокращение желчного пузыря при диабетической автономной нейропатии. Кишка. 1993;34(8):1123–7.

КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google Scholar

30.

Браверман ДЗ. Отсутствие влияния метоклопрамида на объем и сокращение желчного пузыря при диабетическом холецистопарезе. Am J Гастроэнтерол. 1986; 81 (10): 960–2.

КАС пабмед Google Scholar

31.

Mansi C, Savarino V, Vigneri S, Sciaba L, Perilli D, Mele MR, et al. Влияние антагониста D2-дофаминовых рецепторов левосульпирида на диабетический холецистопарез: двойное слепое перекрестное исследование. Алимент Фармакол Тер. 1995;9(2):185–9.

КАС Статья пабмед Google Scholar

32.

Капичиоглу С., Сентюрк О., Бамбул Н., Ильгун К. Действие цизаприда на сокращение желчного пузыря у пациентов с сахарным диабетом. Гепато-гастроэнтерология. 1998;45(23):1410–4.

КАС пабмед Google Scholar

33.

Бирн Дж.А., Страутниекс С.С., Миели-Вергани Г., Хиггинс С.Ф., Линтон К.Дж., Томпсон Р.Дж. Насос экспорта солей желчных кислот человека: характеристика субстратной специфичности и идентификация ингибиторов.Гастроэнтерология. 2002;123(5):1649–58.

КАС Статья пабмед Google Scholar

34.

Читтури С., Фаррелл Г.К. Медикаментозное заболевание печени. Варианты лечения Curr Гастроэнтерол. 2000;3(6):457–62.

КАС Статья пабмед Google Scholar

35.

Билирубин общий и прямой повышен причины: Билирубин прямой